特表 2024-540017 抗ＰＤ－１抗体と、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートとの組合せを用いてがんを処置する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】抗ＰＤ－１抗体と、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートとの組合せを用いてがんを処置する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/68 20170101AFI20241024BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20241024BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20241024BHJP

【ＦＩ】

A61K47/68

A61P35/00

A61P35/04

C07K16/28 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024525063

(86)(22)【出願日】2022-10-27

(85)【翻訳文提出日】2024-06-21

(86)【国際出願番号】 US2022078767

(87)【国際公開番号】W WO2023076989

(87)【国際公開日】2023-05-04

(31)【優先権主張番号】63/273,411

(32)【優先日】2021-10-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】505314468

【氏名又は名称】シージェン インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107489

【弁理士】

【氏名又は名称】大塩 竹志

(72)【発明者】

【氏名】ハイザー， ライアン

(72)【発明者】

【氏名】ノウルズ， スコット

(72)【発明者】

【氏名】プールマン， マーカス

【テーマコード（参考）】

4C076

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076BB13

4C076BB31

4C076CC27

4C076CC41

4C076EE41

4C076EE59

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA72

4H045DA76

4H045EA20

(57)【要約】

本発明は、抗ＰＤ－１抗体およびＣＤ３０に結合する抗体－薬物コンジュゲートおよび固形腫瘍を処置する方法におけるその使用を提供する。本発明はまた、固形腫瘍の処置における使用のための、抗ＰＤ－１抗体およびＣＤ３０に結合する抗体－薬物コンジュゲートを含む組成物およびキットも提供する。本明細書には、対象におけるがんを処置する方法が提供され、対象に、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを投与することを含み、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、頭頸部がん、腎細胞癌、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、胃食道接合部癌、食道がん、子宮頸がん、肝細胞癌、子宮内膜癌、メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、乳がん、および腫瘍遺伝子変異量高スコアがんからなる群から選択される固形腫瘍である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを投与することを含み、前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、頭頸部がん、腎細胞癌、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、胃食道接合部癌、食道がん、子宮頸がん、肝細胞癌、子宮内膜癌、メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、乳がん、および腫瘍遺伝子変異量高スコアがんからなる群から選択される固形腫瘍であり、前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、
（ｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
（ｉｉｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
を含み、
前記軽鎖可変領域が、
（ｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｉｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む、方法。

【請求項2】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、ＰＤ－１の活性を阻害する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１または請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、ペムブロリズマブである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートが、治療剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記抗ＣＤ３０抗体薬物コンジュゲートの前記抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合断片が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
を含み、
前記軽鎖可変領域が、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記抗ＣＤ３０抗体薬物コンジュゲートの前記抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合断片が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項６または請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記抗ＣＤ３０抗体薬物コンジュゲートの前記抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合断片が、ｃＡＣ１０またはそのバイオシミラーである、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記抗ＣＤ３０抗体薬物コンジュゲートの前記抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合断片が、ｃＡＣ１０である、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートが、前記抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合断片と、前記治療剤との間にリンカーをさらに含む、請求項６～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記リンカーが切断性ペプチドリンカーである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記切断性ペプチドリンカーが、式：－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－
（式中、
ａ）ＭＣは、

【化12】

であり、
ｂ）ｖｃは、バリン－シトルリンジペプチドであり、
ｃ）ＰＡＢは、

【化13】

である）
を有する、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記治療剤がアウリスタチンである、請求項６～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記アウリスタチンがモノメチルアウリスタチンＥである、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートが、ブレンツキシマブベドチンまたはそのバイオシミラーである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートが、ブレンツキシマブベドチンである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの範囲の均一用量で投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、約２００ｍｇの均一用量で投与される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、２００ｍｇの均一用量で投与される、請求項１８に記載の方法。

【請求項21】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、約４００ｍｇの均一用量で投与される、請求項１８に記載の方法。

【請求項22】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、４００ｍｇの均一用量で投与される、請求項１８に記載の方法。

【請求項23】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、約１週毎に１回、約２週毎に１回、約３週毎に１回、約４週毎に１回、約５週毎に１回、または約６週毎に１回投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、約３週毎に１回投与される、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、３週毎に１回投与される、請求項２３に記載の方法。

【請求項26】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、約６週毎に１回投与される、請求項２３に記載の方法。

【請求項27】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、６週毎に１回投与される、請求項２３に記載の方法。

【請求項28】

前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートが、前記対象の体重１ｋｇ当たり約０．６ｍｇ～約２．３ｍｇの用量で投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートが、前記対象の体重１ｋｇ当たり約１．８ｍｇの用量で投与される、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートが、前記対象の体重１ｋｇ当たり１．８ｍｇの用量で投与される、請求項２８に記載の方法。

【請求項31】

前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートが、約１週毎に１回、約２週毎に１回、約３週毎に１回、約４週毎に１回、約５週毎に１回、または約６週毎に１回投与される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートが、約３週毎に１回投与される、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートが、３週毎に１回投与される、請求項３１に記載の方法。

【請求項34】

前記対象が、前記がんについて以前に処置されたことがない、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記対象が、前記がんについて以前に処置されたことがあり、前記対象が処置に失敗した、処置に応答しなかった、処置中に進行した、または第一選択処置後に再発した、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記対象が処置に失敗した、処置に応答しなかった、処置中に進行した、または抗ＰＤ－１モノクローナル抗体を用いた処置後に再発した、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記対象が現在、ＰＤ－１チェックポイント阻害剤治療中にある、請求項３５または請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記対象が、前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片と前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートとの組合せを投与される９０日以内に前回の最後の治療ラインとしてのＰＤ－１チェックポイント阻害剤治療を受けた、請求項３５または請求項３６に記載の方法。

【請求項39】

前記対象が、外科手術で前記がんに対して以前に処置された、請求項３５または請求項３６に記載の方法。

【請求項40】

前記対象が、外科手術後にＰＤ－１チェックポイント阻害剤アジュバント治療で処置された、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記がんが転移性である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記がんがＮＳＣＬＣである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記がんが扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記がんが非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項４２に記載の方法。

【請求項45】

前記がんが原発性難治性ＮＳＣＬＣである、請求項４２～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記対象が、先の客観的奏効なしで進行したか、または６ヶ月未満にわたる安定疾患を有する、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記がんが再発性ＮＳＣＬＣである、請求項４２～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記対象が、少なくとも３ヶ月にわたる完全奏効もしくは部分奏効（ＣＲ／ＰＲ）の先の客観的奏効または少なくとも６ヶ月にわたる安定疾患を呈した後に進行した、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記対象が、既知の標的化可能なＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、またはＢＲＡＦ変異を有しない、請求項４２～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記がんが黒色腫である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記がんが皮膚黒色腫である、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記がんが原発性難治性黒色腫である、請求項５０または請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記対象が、先の客観的奏効なしで進行したか、または６ヶ月未満にわたる安定疾患を有する、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記がんが再発性黒色腫である、請求項５０または請求項５１に記載の方法。

【請求項55】

前記対象が、少なくとも３ヶ月にわたる完全奏効もしくは部分奏効（ＣＲ／ＰＲ）の先の客観的奏効または少なくとも６ヶ月にわたる安定疾患を呈した後に進行した、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記対象が、標的化可能な遺伝子変異を有しない、請求項５０～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記対象が、標的化治療に失敗したＢＲＡＦ－Ｖ６６０Ｅ／Ｖ６００Ｋの対象である、請求項５０～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記がんが頭頸部がんである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記頭頸部がんが扁平上皮癌である、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記がんが腎細胞癌である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

前記がんが高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損がんである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

前記がんが高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損結腸直腸がんである、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記がんが膀胱がんである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記膀胱がんが尿路上皮がんである、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記がんが高リスク筋層非浸潤性膀胱がんである、請求項６３または請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記がんが結腸がんである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記がんが直腸がんである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

前記がんが胃がんである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

前記がんが胃食道接合部癌である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

前記がんが胃食道接合部腺癌である、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記がんが食道がんである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記がんが子宮頸がんである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記がんが肝細胞癌である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

前記がんが子宮内膜癌である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

前記がんがメルケル細胞癌である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記がんが皮膚扁平上皮癌である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記がんが乳がんである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

前記がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項７７に記載の方法。

【請求項79】

前記がんが腫瘍遺伝子変異量高スコアがんである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

前記対象が、前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを用いて以前に処置されたことがない、請求項１～７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

前記対象が、既知の活動性中枢神経系転移および／または癌性髄膜炎を有しない、請求項１～８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与経路が、静脈内または皮下である、請求項１～８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与経路が静脈内である、請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与経路が皮下である、請求項８２に記載の方法。

【請求項85】

前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの投与経路が静脈内である、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートが逐次的に投与される、請求項１～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートが同時に投与される、請求項１～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

前記対象由来のがん細胞のうちの少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％が、ＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１～８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

前記対象がＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍（ＴＰＳ≧１）を有する、請求項１～８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記対象が高いＰＤ－Ｌ１発現を有する腫瘍（ＴＰＳ≧５０）を有する、請求項１～８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

前記対象がＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍（ＣＰＳ≧１）を有する、請求項１～９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

前記がんに由来する腫瘍が、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＰＤ－Ｌ１とＰＤ－Ｌ２との両方を発現する１つまたは複数の細胞を含む、請求項１～９１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項93】

前記対象由来のＴ細胞のうちの少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％が、ＰＤ－１を発現する、請求項１～９２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項94】

前記対象由来のがん細胞の約０．１％未満、約０．５％未満、約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、または約５％未満が、ＣＤ３０を発現する、請求項１～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

前記対象由来の前記がん細胞がＣＤ３０を発現しない、請求項１～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

前記対象由来の前記がん細胞がＣＤ３０を発現しないと決定されている、請求項１～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項97】

前記対象由来の前記がん細胞がＣＤ３０発現について評価されている、請求項１～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項98】

前記対象由来の前記がん細胞がＣＤ３０発現について評価されていない、請求項１～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

前記対象由来の前記がん細胞が、ＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、前記がん細胞がＣＤ３０を発現しないと決定されている、請求項１～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

前記対象由来の前記がん細胞がＣＤ３０発現についてスクリーニングされていない、請求項１～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項101】

前記対象由来の前記がん細胞がＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、前記がん細胞の約０．１％未満、約０．５％未満、約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、または約５％未満が、ＣＤ３０を発現すると決定されている、請求項１～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項102】

前記対象における１つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与後に改善される、請求項１～１０１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項103】

前記１つまたは複数の治療効果が、前記がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効期間、奏効までの時間、無増悪生存期間および全生存期間からなる群から選択される、請求項１０２に記載の方法。

【請求項104】

前記がんに由来する前記腫瘍のサイズが、前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与前の前記がんに由来する前記腫瘍の前記サイズと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％減少する、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項105】

前記客観的奏効率が、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％である、請求項１～１０４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項106】

前記対象が、前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す、請求項１～１０５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項107】

前記対象が、前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の全生存期間を示す、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項108】

前記抗体－薬物コンジュゲートの前記奏効期間が、前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年である、請求項１～１０７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項109】

前記対象が、１つまたは複数の有害事象を有し、前記１つまたは複数の有害事象を消失させるか、またはその重症度を低減させるためにさらなる治療剤をさらに投与される、請求項１～１０８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項110】

前記対象が、１つまたは複数の有害事象を生じるリスクがあり、前記１つまたは複数の有害事象を防止するか、またはその重症度を低減させるためにさらなる治療剤をさらに投与される、請求項１～１０９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項111】

前記１つまたは複数の有害事象が、グレード３の、またはそれより高い有害事象である、請求項１０９または請求項１１０に記載の方法。

【請求項112】

前記１つまたは複数の有害事象が、重篤な有害事象である、請求項１０９～１１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項113】

前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを投与することが、前記対象におけるＣＤ３０＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の数を減少させる、請求項１～１１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項114】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与が、前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与前のＴｒｅｇによって発現されるＣＤ３０の量と比較して、Ｔｒｅｇによって発現されるＣＤ３０の量の、少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％の上方調節をもたらす、請求項１～１１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項115】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを投与することが、前記対象における骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の数を減少させる、請求項１～１１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項116】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを投与することが、前記対象におけるＴ細胞の増殖を増加させる、請求項１～１１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項117】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを投与することが、前記がんにおけるＴ細胞の浸潤を増加させる、請求項１～１１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項118】

前記対象がヒトである、請求項１～１１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項119】

前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートが、前記抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中にある、請求項１～１１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項120】

前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中にある、請求項１～１１９のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／２７３，４１１号の利益を主張する。

【0002】

配列表の参照
本出願は、２０２２年１０月４日に作成され、３２Ｋｂを含有する、ファイル名００３０－０２０１１ＰＣ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇの電子的配列表を含み、これは参照により本明細書に組み込まれる。

【0003】

技術分野
本発明は、抗ＰＤ－１抗体と、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートとの組合せを用いて固形腫瘍を処置する方法に関する。

【背景技術】

【0004】

背景
ＣＤ３０は、１２０キロダルトンの膜糖タンパク質（Froese et al., 1987, J. Immunol. 139: 2081-87）であり、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＣＤ３０は、ホジキンリンパ腫および未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）における悪性細胞の証明されたマーカーである。ＣＤ３０は、モノクローナル抗体Ｋｉ－１を使用して培養されたＨｏｄｇｋｉｎ’ｓ－Ｒｅｅｄ Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ（Ｈ－ＲＳ）細胞において元々同定された（Schwab et al., 1982, Nature 299:65-67）。

【0005】

ＣＤ３０は、ヒトにおける正常組織では発現が限られている。これは、ＣＤ３０を、がん治療のための魅力的な標的にする。しかしながら、ＣＤ３０の発現は、ほんの少数のがんにおいてのみ同定されている。

【0006】

ヒトのがんは、いくつかの遺伝的変更およびエピジェネティックな変更を持ち、免疫系によって潜在的に認識され得るネオ抗原を生成する（Sjoblom et al., 2006, Science 314:268-74）。ＴおよびＢリンパ球を含む、適応免疫系は、強力な抗がん潜在性を有し、多様な腫瘍抗原に応答する広い能力および精巧な特異性を有する。さらに、免疫系は、かなりの可塑性および記憶構成要素を示す。適応免疫系のこれらの全ての属性の利用の成功は、免疫療法を、全てのがん処置モダリティ間で独自のものにする。最近まで、がん免疫療法は、活性化されたエフェクター細胞の養子移入によって抗腫瘍免疫応答を増強するアプローチ、関連抗原に対する免疫、またはサイトカインなどの非特異的免疫刺激剤の提供に関する実質的な努力に焦点を当ててきた。しかしながら、過去１０年で、進行性黒色腫を有する患者の処置のためのＣＴＬＡ－４に結合し、これを阻害する抗体イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））の開発（Hodi et al., 2010, N Engl J Med 363:711-23）およびプログラム死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、阻害的ＰＤ－１／ＰＤ－１リガンド経路を遮断する抗体ペムブロリズマブ（以前はラムブロリズマブ；USAN Council Statement, 2013）の開発（Hamid and Carvajal, Expert Opin Biol Ther 13(6):847-61 (2013)；およびMcDermott and Atkins, Cancer Med 2(5):662-73 (2013)）を含む、特異的な免疫チェックポイント経路阻害剤を開発するための集中的な努力により、がんを処置するための新しい免疫療法のアプローチが提供され始めている。

【0007】

ペムブロリズマブなどのチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）に対する臨床応答を最初は示す有意な割合の患者が、時間と共に耐性を獲得する。耐性の発生は、免疫療法の抗腫瘍効果を回避するために生じる腫瘍微小環境（ＴＭＥ）内の代償メカニズムに起因すると推定される。

【0008】

調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）は、Ｔ細胞免疫応答の必須のモジュレーターであり、慢性炎症を制限し、自己免疫から正常組織を保護する。調節性Ｔ細胞はまた、腫瘍微小環境における免疫抑制状態の維持にも関与し、細胞傷害性抗腫瘍免疫監視を無効化する。臨床腫瘍試料の分析は、いくつかのがん型における臨床転帰不良と関連する腫瘍内Ｔｒｅｇの密度の増加を示した（Fridman, 2012, Nature Reviews Cancer; Charoentong,2017, Cell Reports 18: 248-262）。乳がん、肺がん、および結腸直腸がん組織から単離された腫瘍内Ｔｒｅｇの最近のトランスクリプトーム分析は、ＴＮＦＳＦＲ８（ＣＤ３０）が、隣接する正常組織および血中循環から単離されたＴｒｅｇと比較して、転写物のうちでも示差的に上方調節されることを示した（Plitas, 2016, Immunity, 45: 1122-1134；De Simone, 2016, Immunity, 45: 1135-1147）。Ｔｒｅｇにおける高度なＣＤ３０転写物発現の機能的意義は依然として不明である。正常組織における免疫恒常性の促進におけるＴｒｅｇの保護的役割を考慮すると、腫瘍内Ｔｒｅｇを優先的に標的とするが、その一方、非疾患組織におけるものを温存するがん治療剤を開発することにはかなりの関心がある。したがって、調節性Ｔ細胞の活性などの、がんの病因に関与する免疫細胞の活性を選択的に制御することができる治療について必要があると考えられる。

【0009】

免疫応答を調節する複数の非冗長分子経路の標的化治療は、抗腫瘍免疫療法を増強することができる。しかしながら、全ての組合せが許容される安全性および／または有効性を有するわけではない。単剤治療および他の免疫療法の組合せと比較して抗腫瘍免疫応答を増強する許容される安全性プロファイルおよび高い有効性を有する併用療法が依然として必要である。
特許出願、特許刊行物、および科学文献を含む、本明細書で引用される全ての参考文献は、あたかもそれぞれ個々の参考文献が具体的かつ個別的に参照により組み込まれると示されたかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Froese et al., 1987, J. Immunol. 139: 2081-87

【非特許文献2】Schwab et al., 1982, Nature 299:65-67

【非特許文献3】Sjoblom et al., 2006, Science 314:268-74

【非特許文献4】Hodi et al., 2010, N Engl J Med 363:711-23

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0011】

概要
本明細書には、対象におけるがんを処置する方法が提供され、対象に、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを投与することを含み、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、頭頸部がん、腎細胞癌、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、胃食道接合部癌、食道がん、子宮頸がん、肝細胞癌、子宮内膜癌、メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、乳がん、および腫瘍遺伝子変異量高スコアがんからなる群から選択される固形腫瘍であり、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、
（ｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
（ｉｉｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
を含み、
軽鎖可変領域は、
（ｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｉｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、ＰＤ－１の活性を阻害する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、ペムブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、治療剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合断片を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物コンジュゲートの抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
を含み、
軽鎖可変領域は、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物コンジュゲートの抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物コンジュゲートの抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合断片は、ｃＡＣ１０またはそのバイオシミラーである、。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物コンジュゲートの抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合断片は、ｃＡＣ１０である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合断片と、治療剤との間にリンカーをさらに含む。一部の実施形態では、リンカーは切断性ペプチドリンカーである。一部の実施形態では、切断性ペプチドリンカーは、式：－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－（式中、ａ）ＭＣは、

【化1】

であり、
ｂ）ｖｃは、バリン－シトルリンジペプチドであり、
ｃ）ＰＡＢは、

【化2】

である）を有する。一部の実施形態では、治療剤はアウリスタチンである。一部の実施形態では、アウリスタチンはモノメチルアウリスタチンＥである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、ブレンツキシマブベドチンまたはそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、ブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの範囲の均一用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、約２００ｍｇの均一用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、２００ｍｇの均一用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、約４００ｍｇの均一用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、４００ｍｇの均一用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、約１週毎に１回、約２週毎に１回、約３週毎に１回、約４週毎に１回、約５週毎に１回、または約６週毎に１回投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、約３週毎に１回投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、３週毎に１回投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、約６週毎に１回投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、６週毎に１回投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、対象の体重１ｋｇ当たり約０．６ｍｇ～約２．３ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、対象の体重１ｋｇ当たり約１．８ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、対象の体重１ｋｇ当たり１．８ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、約１週毎に１回、約２週毎に１回、約３週毎に１回、約４週毎に１回、約５週毎に１回、または約６週毎に１回投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、約３週毎に１回投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、３週毎に１回投与される。一部の実施形態では、対象は、がんについて以前に処置されたことがない。一部の実施形態では、対象は、がんについて以前に処置されたことがあり、対象が処置に失敗した、処置に応答しなかった、処置中に進行した、または第一選択処置後に再発した。一部の実施形態では、対象は処置に失敗した、処置に応答しなかった、処置中に進行した、または抗ＰＤ－１モノクローナル抗体を用いた処置後に再発した。一部の実施形態では、対象は現在、ＰＤ－１チェックポイント阻害剤治療中にある。一部の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片と抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートとの組合せを投与される９０日以内に前回の最後の治療ラインとしてのＰＤ－１チェックポイント阻害剤治療を受けた。一部の実施形態では、対象は、外科手術でがんに対して以前に処置された。一部の実施形態では、対象は、外科手術後にＰＤ－１チェックポイント阻害剤アジュバント治療で処置された。一部の実施形態では、がんは転移性である。一部の実施形態では、がんはＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、がんは扁平上皮ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、がんは非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、がんは原発性難治性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、対象は、先の客観的奏効なしで進行したか、または６ヶ月未満にわたる安定疾患を有する。一部の実施形態では、がんは再発性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、対象は、少なくとも３ヶ月にわたる完全奏効もしくは部分奏効（ＣＲ／ＰＲ）の先の客観的奏効または少なくとも６ヶ月にわたる安定疾患を呈した後に進行した。一部の実施形態では、対象は、既知の標的化可能なＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、またはＢＲＡＦ変異を有しない。一部の実施形態では、がんは黒色腫である。一部の実施形態では、がんは皮膚黒色腫である。一部の実施形態では、がんは原発性難治性黒色腫である。一部の実施形態では、対象は、先の客観的奏効なしで進行したか、または６ヶ月未満にわたる安定疾患を有する。一部の実施形態では、がんは再発性黒色腫である。一部の実施形態では、対象は、少なくとも３ヶ月にわたる完全奏効もしくは部分奏効（ＣＲ／ＰＲ）の先の客観的奏効または少なくとも６ヶ月にわたる安定疾患を呈した後に進行した。一部の実施形態では、対象は、標的化可能な遺伝子変異を有しない。一部の実施形態では、対象は、標的化治療に失敗したＢＲＡＦ－Ｖ６６０Ｅ／Ｖ６００Ｋの対象である。一部の実施形態では、がんは頭頸部がんである。一部の実施形態では、頭頸部がんは扁平上皮癌である。一部の実施形態では、がんは腎細胞癌である。一部の実施形態では、がんは高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損がんである。一部の実施形態では、がんは高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損結腸直腸がんである。一部の実施形態では、がんは膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは尿路上皮がんである。一部の実施形態では、がんは高リスク筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態では、がんは結腸がんである。一部の実施形態では、がんは直腸がんである。一部の実施形態では、がんは胃がんである。一部の実施形態では、がんは胃食道接合部癌である。一部の実施形態では、がんは胃食道接合部腺癌である。一部の実施形態では、がんは食道がんである。一部の実施形態では、がんは子宮頸がんである。一部の実施形態では、がんは肝細胞癌である。一部の実施形態では、がんは子宮内膜癌である。一部の実施形態では、がんはメルケル細胞癌である。一部の実施形態では、がんは皮膚扁平上皮癌である。一部の実施形態では、がんは乳がんである。一部の実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がんである。一部の実施形態では、がんは腫瘍遺伝子変異量高スコアがんである。一部の実施形態では、対象は、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを用いて以前に処置されたことがない。一部の実施形態では、対象は、既知の活動性中枢神経系転移および／または癌性髄膜炎を有しない。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与経路は、静脈内または皮下である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与経路は静脈内である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与経路は皮下である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの投与経路は静脈内である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは逐次的に投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは同時に投与される。一部の実施形態では、対象由来のがん細胞のうちの少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％は、ＰＤ－Ｌ１を発現する。一部の実施形態では、対象はＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍（ＴＰＳ≧１）を有する。一部の実施形態では、対象が高いＰＤ－Ｌ１発現を有する腫瘍（ＴＰＳ≧５０）を有する。一部の実施形態では、対象はＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍（ＣＰＳ≧１）を有する。一部の実施形態では、がんに由来する腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＰＤ－Ｌ１とＰＤ－Ｌ２との両方を発現する１つまたは複数の細胞を含む。一部の実施形態では、対象由来のＴ細胞のうちの少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％は、ＰＤ－１を発現する。一部の実施形態では、対象由来のがん細胞の約０．１％未満、約０．５％未満、約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、または約５％未満は、ＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、対象由来のがん細胞はＣＤ３０を発現しない。一部の実施形態では、対象由来のがん細胞はＣＤ３０を発現しないと決定されている。一部の実施形態では、対象由来のがん細胞はＣＤ３０発現について評価されている。一部の実施形態では、対象由来のがん細胞はＣＤ３０発現について評価されていない。一部の実施形態では、対象由来のがん細胞は、ＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞がＣＤ３０を発現しないと決定されている。一部の実施形態では、対象由来のがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされていない。一部の実施形態では、対象由来のがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞の約０．１％未満、約０．５％未満、約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、または約５％未満は、ＣＤ３０を発現すると決定されている。一部の実施形態では、対象における１つまたは複数の治療効果は、ベースラインと比較して、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与後に改善される。一部の実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効期間、奏効までの時間、無増悪生存期間および全生存期間からなる群から選択される。一部の実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％減少する。一部の実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％である。一部の実施形態では、対象は、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少
なくとも約４年、または少なくとも約５年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートの奏効期間は、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年である。一部の実施形態では、対象は、１つまたは複数の有害事象を有し、１つまたは複数の有害事象を消失させるか、またはその重症度を低減させるためにさらなる治療剤をさらに投与される。一部の実施形態では、対象は、１つまたは複数の有害事象を生じるリスクがあり、１つまたは複数の有害事象を防止するか、またはその重症度を低減させるためにさらなる治療剤をさらに投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、グレード３の、またはそれより高い有害事象である。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、重篤な有害事象である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを投与することは、対象におけるＣＤ３０＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の数を減少させる。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与前のＴｒｅｇによって発現されるＣＤ３０の量と比較して、Ｔｒｅｇによって発現されるＣＤ３０の量の、少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％の上方調節をもたらす。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを投与することは、対象における骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の数を減少させる。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを投与することは、対象におけるＴ細胞の増殖を増加させる。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを投与することは、がんにおけるＴ細胞の浸潤を増加させる。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中にある。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中にある。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1-1】図１Ａ～１Ｈは、様々な適応症においてブレンツキシマブベドチンとペムブロリズマブとの組合せを用いて処置された対象に関する腫瘍測定におけるベースラインからのパーセント変化を示す一連のグラフである。図１Ａおよび図１Ｅは、難治性転移性皮膚黒色腫である。図１Ｂおよび図１Ｆは、再発性転移性皮膚黒色腫である。図１Ｃおよび図１Ｇは、難治性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。図１Ｄおよび図１Ｈは、再発性ＮＳＣＬＣである。

【図1-2】図１Ａ～１Ｈは、様々な適応症においてブレンツキシマブベドチンとペムブロリズマブとの組合せを用いて処置された対象に関する腫瘍測定におけるベースラインからのパーセント変化を示す一連のグラフである。図１Ａおよび図１Ｅは、難治性転移性皮膚黒色腫である。図１Ｂおよび図１Ｆは、再発性転移性皮膚黒色腫である。図１Ｃおよび図１Ｇは、難治性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。図１Ｄおよび図１Ｈは、再発性ＮＳＣＬＣである。

【図1-3】図１Ａ～１Ｈは、様々な適応症においてブレンツキシマブベドチンとペムブロリズマブとの組合せを用いて処置された対象に関する腫瘍測定におけるベースラインからのパーセント変化を示す一連のグラフである。図１Ａおよび図１Ｅは、難治性転移性皮膚黒色腫である。図１Ｂおよび図１Ｆは、再発性転移性皮膚黒色腫である。図１Ｃおよび図１Ｇは、難治性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。図１Ｄおよび図１Ｈは、再発性ＮＳＣＬＣである。

【図1-4】図１Ａ～１Ｈは、様々な適応症においてブレンツキシマブベドチンとペムブロリズマブとの組合せを用いて処置された対象に関する腫瘍測定におけるベースラインからのパーセント変化を示す一連のグラフである。図１Ａおよび図１Ｅは、難治性転移性皮膚黒色腫である。図１Ｂおよび図１Ｆは、再発性転移性皮膚黒色腫である。図１Ｃおよび図１Ｇは、難治性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。図１Ｄおよび図１Ｈは、再発性ＮＳＣＬＣである。

【図1-5】図１Ａ～１Ｈは、様々な適応症においてブレンツキシマブベドチンとペムブロリズマブとの組合せを用いて処置された対象に関する腫瘍測定におけるベースラインからのパーセント変化を示す一連のグラフである。図１Ａおよび図１Ｅは、難治性転移性皮膚黒色腫である。図１Ｂおよび図１Ｆは、再発性転移性皮膚黒色腫である。図１Ｃおよび図１Ｇは、難治性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。図１Ｄおよび図１Ｈは、再発性ＮＳＣＬＣである。

【図1-6】図１Ａ～１Ｈは、様々な適応症においてブレンツキシマブベドチンとペムブロリズマブとの組合せを用いて処置された対象に関する腫瘍測定におけるベースラインからのパーセント変化を示す一連のグラフである。図１Ａおよび図１Ｅは、難治性転移性皮膚黒色腫である。図１Ｂおよび図１Ｆは、再発性転移性皮膚黒色腫である。図１Ｃおよび図１Ｇは、難治性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。図１Ｄおよび図１Ｈは、再発性ＮＳＣＬＣである。

【図1-7】図１Ａ～１Ｈは、様々な適応症においてブレンツキシマブベドチンとペムブロリズマブとの組合せを用いて処置された対象に関する腫瘍測定におけるベースラインからのパーセント変化を示す一連のグラフである。図１Ａおよび図１Ｅは、難治性転移性皮膚黒色腫である。図１Ｂおよび図１Ｆは、再発性転移性皮膚黒色腫である。図１Ｃおよび図１Ｇは、難治性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。図１Ｄおよび図１Ｈは、再発性ＮＳＣＬＣである。

【図1-8】図１Ａ～１Ｈは、様々な適応症においてブレンツキシマブベドチンとペムブロリズマブとの組合せを用いて処置された対象に関する腫瘍測定におけるベースラインからのパーセント変化を示す一連のグラフである。図１Ａおよび図１Ｅは、難治性転移性皮膚黒色腫である。図１Ｂおよび図１Ｆは、再発性転移性皮膚黒色腫である。図１Ｃおよび図１Ｇは、難治性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。図１Ｄおよび図１Ｈは、再発性ＮＳＣＬＣである。

【0013】

【図2】図２は、様々なＴ細胞集団中でのＣＤ３０発現を示す一連のプロットである。

【0014】

【図3】図３は、対照抗体－薬物コンジュゲートまたは抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを用いた処置後の、ＣＴ２６同系結腸癌腫瘍細胞を埋め込んだｈｕＣＤ３０＋／－マウスにおける経時的な腫瘍体積の変化を示すグラフである。

【0015】

【図4-1】図４Ａ～４Ｃは、ＣＤ３０発現が、解離したＮＳＣＬＣ腫瘍における調節性Ｔ細胞上で富化され、抗ＰＤ－１遮断抗体を用いた処置後に上方調節されることを示す一連のグラフである。

【図4-2】図４Ａ～４Ｃは、ＣＤ３０発現が、解離したＮＳＣＬＣ腫瘍における調節性Ｔ細胞上で富化され、抗ＰＤ－１遮断抗体を用いた処置後に上方調節されることを示す一連のグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0016】

詳細な説明
Ｉ．定義
本開示をより容易に理解することができるようにするために、ある特定の用語を最初に定義する。本出願で使用される場合、本明細書で別途明示的に提供される場合を除いて、以下の用語はそれぞれ、以下に記載される意味を有する。さらなる定義は、本出願を通して記載される。

【0017】

本明細書で使用される用語「および／または」は、他方を含む、または含まない、２つの特定された特徴または成分のそれぞれの特定の開示とみなされるべきである。かくして、本明細書で「Ａおよび／またはＢ」などの語句において使用される用語「および／または」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（のみ）、および「Ｂ」（のみ）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句において使用される用語「および／または」は、以下の態様のそれぞれ：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（のみ）；Ｂ（のみ）；およびＣ（のみ）を包含することが意図される。

【0018】

本明細書に記載される本発明の態様および実施形態は、「含む（comprising）」、「なる（consisting）」および「から本質的になる（consisting essentially of）」態様および実施形態を含むと理解される。

【0019】

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が関係する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。例えば、the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; およびthe Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、本開示で使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。

【0020】

単位、接頭辞、および記号は、その国際単位系（ＳＩ）の許容される形態で表示される。数値範囲は、その範囲を規定する数を包含する。本明細書で提供される見出しは、全体として本明細書を参照することによって有することができる、本開示の様々な態様の限定ではない。したがって、直下で定義される用語は、全体として本明細書を参照することによってより完全に定義される。

【0021】

用語「免疫グロブリン」とは、４つ全部がジスルフィド結合によって相互に接続された、１対の低分子量の軽（Ｌ）鎖および１対の重（Ｈ）鎖の２対のポリペプチド鎖からなる構造的に関連する糖タンパク質のクラスを指す。免疫グロブリンの構造は、よく特徴付けられている。例えば、Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)を参照されたい。簡単に述べると、それぞれの重鎖は、典型的には、重鎖可変領域（本明細書ではＶ_ＨまたはＶＨと省略）および重鎖定常領域（Ｃ_ＨまたはＣＨ）を含む。重鎖定常領域は、典型的には、３つのドメイン、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２、およびＣ_Ｈ３を含む。重鎖は、一般的には、いわゆる「ヒンジ領域」においてジスルフィド結合を介して相互接続されている。それぞれの軽鎖は、典型的には、軽鎖可変領域（本明細書ではＶ_ＬまたはＶＬと省略）および軽鎖定常領域（Ｃ_ＬまたはＣＬ）を含む。軽鎖定常領域は、典型的には、１つのドメイン、Ｃ_Ｌを含む。ＣＬは、κ（カッパ）またはλ（ラムダ）アイソタイプのものであってよい。用語「定常ドメイン」および「定常領域」は、本明細書では互換的に使用される。別途記述されない限り、定常領域中のアミノ酸残基のナンバリングは、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)に記載されたようなＥＵインデックスによるものである。免疫グロブリンは、限定されるものではないが、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧ、およびＩｇＭを含む、一般に公知のアイソタイプのいずれかに由来してもよい。ＩｇＧサブクラスも当業者には周知であり、限定されるものではないが、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４が挙げられる。「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。

【0022】

用語「可変領域」または「可変ドメイン」とは、抗体の抗原への結合に関与する抗体重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖および軽鎖の可変領域（それぞれ、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ）は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる、超可変性の領域（または配列において超可変性である、および／または構造的に定義されたループの形態であってもよい、超可変領域）にさらに細分することができる。用語「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」は、「超可変領域」または「ＨＶＲ」と同義であり、抗原特異性および／または結合親和性を付与する、抗体可変領域内のアミノ酸の非連続的配列を指すことが当技術分野で公知である。一般に、それぞれの重鎖可変領域中には３個のＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）が存在し、それぞれの軽鎖可変領域中には３個のＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）が存在する。「フレームワーク領域」および「ＦＲ」は、重鎖および軽鎖の可変領域の非ＣＤＲ部分を指すことが当技術分野で公知である。一般に、それぞれの完全長重鎖可変領域中には４個のＦＲ（ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、およびＦＲ－Ｈ４）が存在し、それぞれの完全長軽鎖可変領域中には４個のＦＲ（ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、およびＦＲ－Ｌ４）が存在する。それぞれのＶ_ＨおよびＶ_Ｌ内で、３個のＣＤＲおよび４個のＦＲは、典型的には、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、以下の順序で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４（Chothia and Lesk J. Mot. Biol., 195, 901-917 (1987)も参照されたい）。

【0023】

本発明の文脈における用語「抗体」（Ａｂ）とは、例えば、少なくとも約３０ｍｉｎ、少なくとも約４５ｍｉｎ、少なくとも約１時間（ｈ）、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間（ｈ）、約２４時間もしくはそれより長い、約４８時間もしくはそれより長い、約３日、４日、５日、６日、７日もしくはそれより長い日数などの有意な期間の半減期、または他の任意の関連する機能的に定義された期間（抗原への抗体結合と関連する生理的応答を誘導する、促進する、増強する、および／もしくはモジュレートするのに十分な時間ならびに／または抗体がエフェクター活性を動員するのに十分な時間など）で典型的な生理的条件下で抗原に特異的に結合する能力を有する、免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の断片、またはそのいずれかの誘導体を指す。免疫グロブリン分子の重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体（Ａｂ）の定常領域は、免疫系の様々な細胞（エフェクター細胞など）および補体活性化の古典的経路の第１の成分であるＣ１ｑなどの補体系の成分を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。抗体はまた、二特異性抗体、ダイアボディ、多特異性抗体または同様の分子であってもよい。

【0024】

本明細書で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」とは、単一の一次アミノ酸配列で組換え的に産生される抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を示す。したがって、用語「ヒトモノクローナル抗体」とは、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する単一の結合特異性を示す抗体を指す。ヒトモノクローナル抗体を、不死化細胞に融合された、ヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有する、トランスジェニックマウスなどのトランスジェニックまたは染色体導入非ヒト動物から得られたＢ細胞を含むハイブリドーマによって生成することができる。

【0025】

「単離された抗体」とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＣＤ３０またはＰＤ－１に特異的に結合する単離された抗体は、ＣＤ３０またはＰＤ－１以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。ＣＤ３０またはＰＤ－１に特異的に結合する単離された抗体は、しかしながら、異なる種に由来するＣＤ３０またはＰＤ－１分子などの他の抗原に対する交差反応性を有し得る。さらに、単離された抗体は、他の細胞材料および／または化学物質を実質的に含まない可能性がある。一実施形態では、単離された抗体は、別の薬剤（例えば、低分子薬物）に結合した抗体コンジュゲートを含む。一部の実施形態では、単離された抗ＣＤ３０抗体は、低分子薬物（例えば、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦ）との抗ＣＤ３０抗体のコンジュゲートを含む。一部の実施形態では、単離された抗ＰＤ－１抗体は、低分子薬物（例えば、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦ）との抗ＰＤ－１抗体のコンジュゲートを含む。

【0026】

「ヒト抗体」（ＨｕＭＡｂ）は、ＦＲとＣＤＲとの両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を指す。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、定常領域も、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの無作為もしくは部位特異的変異誘発によって、またはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞変異によって導入される変異）を含んでもよい。しかしながら、本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含むことを意図しない。用語「ヒト抗体」および「完全ヒト抗体」は、同義的に使用される。

【0027】

本明細書で使用される場合、用語「ヒト化抗体」とは、ヒト可変ドメインに対する高レベルの配列相同性を含有するように改変されたヒト抗体定常ドメインおよび非ヒト可変ドメインを含有する遺伝子操作された非ヒト抗体を指す。これは、相同なヒトアクセプターフレームワーク領域（ＦＲ）上への、抗原結合部位を一緒に形成する、６個の非ヒト抗体相補性決定領域（ＣＤＲ）の移植によって達成され得る（ＷＯ９２／２２６５３およびＥＰ０６２９２４０を参照されたい）。親抗体の結合親和性および特異性を完全に再構成するためには、親抗体（すなわち、非ヒト抗体）に由来するフレームワーク残基の、ヒトフレームワーク領域への置換（復帰変異）を必要としてもよい。構造ホモロジーモデリングは、抗体の結合特性にとって重要であるフレームワーク領域中のアミノ酸残基を同定するのに役立ち得る。かくして、ヒト化抗体は、非ヒトＣＤＲ配列、必要に応じて、非ヒトアミノ酸配列への１つまたは複数のアミノ酸復帰変異を含む主にヒトフレームワーク領域、および完全ヒト定常領域を含んでもよい。必要に応じて、必ずしも復帰変異ではないさらなるアミノ酸改変を適用して、親和性および生化学特性などの好ましい特徴を有するヒト化抗体を取得することができる。

【0028】

本明細書で使用される場合、用語「キメラ抗体」とは、可変領域が非ヒト種に由来し（例えば、齧歯類に由来する）、定常領域がヒトなどの異なる種に由来する抗体を指す。キメラ抗体を、抗体エンジニアリングによって生成することができる。「抗体エンジニアリング」は、抗体の様々な種類の改変に関する一般的に使用される用語であり、当業者には周知のプロセスである。特に、キメラ抗体を、Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning: A laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, Ch. 15に記載された標準的なＤＮＡ技術を使用することによって生成することができる。かくして、キメラ抗体は、遺伝的または酵素的に操作された組換え抗体であってもよい。キメラ抗体を生成することは当業者の知識の範囲内にあり、かくして、本発明によるキメラ抗体の生成は、本明細書に記載されるもの以外の方法によって実施することができる。治療適用のためのキメラモノクローナル抗体は、抗体免疫原性を低減させるように開発されている。それらは典型的には、目的の抗原に特異的である非ヒト（例えば、ネズミ）可変領域、ならびにヒト定常抗体重鎖および軽鎖ドメインを含有してもよい。キメラ抗体の文脈で使用される場合、用語「可変領域」または「可変ドメイン」とは、免疫グロブリンの重鎖と軽鎖との両方のＣＤＲおよびフレームワーク領域を含む領域を指す。

【0029】

「抗抗原抗体」とは、抗原に結合する抗体を指す。例えば、抗ＣＤ３０抗体は、抗原ＣＤ３０に結合する抗体である。別の例では、抗ＰＤ－１抗体は、抗原ＰＤ－１に結合する抗体である。

【0030】

抗体の「抗原結合部分」または「抗原結合断片」とは、全抗体によって結合される抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つまたは複数の断片を指す。抗体断片（例えば、抗原結合断片）の例としては、限定されるものではないが、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２；ダイアボディ；直鎖状抗体；単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；および抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化は、それぞれ、単一の抗原結合部位を有する、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片、およびその名称が容易に結晶化するその能力を反映する、残りの「Ｆｃ」断片を産生する。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原と交差結合することができるＦ（ａｂ’）_２断片が得られる。

【0031】

参照ポリペプチド配列に関する「配列同一性パーセント（％）」は、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入して、配列同一性の部分として任意の保存的置換を考慮せずに、最大の配列同一性パーセントを達成した後の、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージと定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアラインメントを、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に利用可能なコンピューターソフトウェアを使用する、当技術分野における技術の範囲内にある様々な方法で達成することができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含む、配列を整列させるための適切なパラメーターを決定することができる。例えば、所与のアミノ酸配列Ａの、所与のアミノ酸配列Ｂへの、該Ｂとの、または該Ｂに対する配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、該Ｂとの、または該Ｂに対するある特定の配列同一性％を有する、または含む所与のアミノ酸配列Ａと表現することもできる）は、以下のように算出される：
分数Ｘ／Ｙの１００倍
（式中、Ｘは、ＡとＢとのそのプログラムのアラインメントにおける配列による同一の一致としてスコア化されるアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である）。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢに対する配列同一性％は、ＢのＡに対する配列同一性％と等しくないことが理解される。

【0032】

本明細書で使用される場合、抗体の、所定の抗原に対する結合の文脈における用語「結合」、「結合する」または「特異的に結合する」は、典型的には、例えば、リガンドとしての抗体および分析物としての抗原を使用するＯｃｔｅｔ ＨＴＸ機器におけるＢｉｏＬａｙｅｒ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｙ（ＢＬＩ）技術によって決定された場合、約１０^－６Ｍもしくはそれ未満、例えば、１０^－７Ｍもしくはそれ未満、例えば、約１０^－８Ｍもしくはそれ未満、例えば、約１０^－９Ｍもしくはそれ未満、約１０^－１０Ｍもしくはそれ未満、または約１０^－１１Ｍもしくはさらにそれ未満のＫ_Ｄに対応する親和性を有する結合であり、ここで、抗体は、所定の抗原または密接に関連する抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合のそのＫ_Ｄよりも、少なくとも１０倍低い、例えば、少なくとも１００倍低い、例えば、少なくとも１，０００倍低い、例えば、少なくとも１０，０００倍低い、例えば、少なくとも１００，０００倍低いＫ_Ｄに対応する親和性で所定の抗原に結合する。結合のＫ_Ｄがより低い量は抗体のＫ_Ｄに依存し、したがって、抗体のＫ_Ｄが非常に低い場合、抗原への結合のＫ_Ｄが、非特異的抗原への結合のＫ_Ｄよりも低い量は、少なくとも１０，０００倍であってよい（すなわち、抗体は高度に特異的である）。

【0033】

本明細書で使用される場合、用語「Ｋ_Ｄ」（Ｍ）は、特定の抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指す。本明細書で使用される場合、親和性、およびＫ_Ｄは逆相関している、すなわち、より高い親和性は、より低いＫ_Ｄを指すことが意図され、より低い親和性は、より高いＫ_Ｄを指すことが意図される。

【0034】

用語「ＡＤＣ」とは、抗体－薬物コンジュゲートを指す。

【0035】

略語「ｖｃ」および「ｖａｌ－ｃｉｔ」とは、バリン－シトルリンジペプチドを指す。

【0036】

略語「ＰＡＢ」とは、自壊性スペーサー：

【化3】

を指す。

【0037】

略語「ＭＣ」とは、ストレッチャーマレイミドカプロイル：

【化4】

を指す。

【0038】

用語「Ａｂ－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ」とは、ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢリンカーによって薬物ＭＭＡＥにコンジュゲートされた抗体を指す。

【0039】

用語「ｃＡＣ１０－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ」とは、ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢリンカーによって薬物ＭＭＡＥにコンジュゲートされたキメラＡＣ１０抗体を指す。

【0040】

「抗ＣＤ３０ ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ抗体－薬物コンジュゲート」とは、バリンシトルリンジペプチドおよび米国特許第９，２１１，３１９号の式（Ｉ）に示された自壊性スペーサーＰＡＢを含むリンカーによって薬物ＭＭＡＥにコンジュゲートされた抗ＣＤ３０抗体を指す。

【0041】

「ＣＤ３０」または「ＴＮＦＲＳＦ８」とは、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーである受容体を指す。ＣＤ３０は、活性化されたＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞およびＢ細胞、ならびにウイルス感染したリンパ球上で発現される膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ３０は、ＴＲＡＦ２およびＴＲＡＦ３と相互作用して、ＮＦ－κＢの活性化をもたらすシグナル伝達を媒介する。ＣＤ３０は、アポトーシスの正の調節因子として作用し、自己反応性ＣＤ８エフェクターＴ細胞の増殖潜在性を制限することが示されている。ＣＤ３０は、ホジキンリンパ腫（ＣＤ３０はＲｅｅｄ－Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ細胞によって発現される）および非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ））を含む、様々な形態のリンパ腫によっても発現される。

【0042】

「プログラム死－１」（ＰＤ－１）とは、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害的受容体を指す。ＰＤ－１は、主にｉｎ ｖｉｖｏで予め活性化されたＴ細胞上で発現され、２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。本明細書で使用される用語「ＰＤ－１」は、ヒトＰＤ－１（ｈＰＤ－１）、ｈＰＤ－１のバリアント、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ－１との少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。一部の実施形態では、ｈＰＤ－１は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ６４８６３の下で見出されるアミノ酸配列を含む。

【0043】

「プログラム死リガンド－１」（ＰＤ－Ｌ１）は、ＰＤ－１への結合の際にＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方調節する、ＰＤ－１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの１つである（他方はＰＤ－Ｌ２である）。本明細書で使用される場合、用語「ＰＤ－Ｌ１」は、ヒトＰＤ－Ｌ１（ｈＰＤ－Ｌ１）、ｈＰＤ－Ｌ１のバリアント、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ－Ｌ１との少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。一部の実施形態では、ｈＰＤ－Ｌ１は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７の下で見出されるアミノ酸配列を含む。

【0044】

「複合陽性スコア（combined positive score）」または「ＣＰＳ」は、腫瘍細胞の総数（分母、すなわち、ＰＤ－Ｌ１陽性およびＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍細胞の数）と比較した、腫瘍巣および隣接する支持間質内のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞およびＰＤ－Ｌ１陽性単核炎症細胞（ＭＩＣ）の数（分子）の比である。

【0045】

「腫瘍割合スコア（tumor proportion score）」または「ＴＰＳ」は、任意の強度での免疫組織化学アッセイにおいて部分的または完全なＰＤ－Ｌ１膜染色を示す生きた腫瘍細胞のパーセンテージである。

【0046】

「がん」とは、体内での異常細胞の制御されない成長を特徴とする幅広い様々な疾患群を指す。「がん」または「がん組織」は、腫瘍を含んでもよい。調節されない細胞分裂および成長は、近隣の組織に侵入し、また、リンパ系または血流を介して体の遠い部分に転移し得る、悪性腫瘍の形成をもたらす。転移後、遠位腫瘍は、転移前腫瘍「に由来する」と言うことができる。

【0047】

用語「免疫療法」とは、免疫応答を誘導すること、増強すること、抑制すること、またはそうでなければ改変することを含む方法によって、疾患に罹患した、疾患にかかるリスクがある、または疾患の再発を患う対象の処置を指す。

【0048】

対象の「処置」または「治療」とは、疾患と関連する症状、合併症、状態、または生化学的指標の開始、進行、発達、重症度、または再発を逆転させる、軽減する、改善する、阻害する、減速させる、または防止する目的で、対象に対して実施される任意の型の介入もしくはプロセス、または対象への活性薬剤の投与を指す。一部の実施形態では、疾患は、がんである。

【0049】

「対象」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は、限定されるものではないが、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ならびにマウス、ラット、およびモルモットなどの齧歯類などの脊椎動物を含む。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。用語「対象」および「患者」および「個体」は、本明細書では互換的に使用される。

【0050】

薬物または治療剤の「有効量」または「治療有効量」または「治療有効投与量」は、単独で、または別の治療剤と組み合わせて使用される場合、疾患の開始に対して対象を保護する、または疾患症状の重症度の低下、疾患症状のない期間の頻度および持続時間の増加、もしくは疾患の苦痛に起因する障害もしくは身体障害の防止によって証明される疾患退縮を促進する薬物の任意の量である。治療剤が疾患退縮を促進する能力を、臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系において、またはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて薬剤の活性をアッセイすることによるなど、当業者には公知の様々な方法を使用して評価することができる。

【0051】

例として、腫瘍の処置のために、治療有効量の抗がん剤は、細胞成長または腫瘍成長を、未処置の対象（複数可）（例えば、１または複数の未処置の対象）と比較して、処置された対象（複数可）（例えば、１または複数の処置された対象）において、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％阻害する。一部の実施形態では、治療有効量の抗がん剤は、細胞成長または腫瘍成長を、未処置の対象（複数可）（例えば、１または複数の未処置の対象）と比較して、処置された対象（複数可）（例えば、１または複数の処置された対象）において１００％阻害する。

【0052】

本開示の他の実施形態では、腫瘍退縮を観察することができ、それは少なくとも約２０日、少なくとも約３０日、少なくとも約４０日、少なくとも約５０日、または少なくとも約６０日の期間にわたって継続する。治療有効性のこれらの最終的な測定値にも拘わらず、免疫治療薬の評価も、「免疫関連応答パターン」を考慮に入れるべきである。

【0053】

薬物（例えば、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたは抗ＰＤ－１抗体）の治療有効量は、単独で、または抗がん剤と共に、がんを発症するリスクがある対象（例えば、前悪性状態を有する対象）またはがんの再発を患うリスクがある対象に投与した場合、がんの発症または再発を阻害する薬物の任意の量である「予防有効量」を含む。一部の実施形態では、予防有効量は、がんの発症または再発を完全に防止する。がんの発症または再発を「阻害すること」は、がんの発症もしくは再発の可能性を減らすこと、またはがんの発症もしくは再発を完全に防止することを意味する。

【0054】

本明細書で使用される場合、「治療量以下の用量」は、過増殖性疾患（例えば、がん）の処置のために単独で投与される場合の治療化合物の通常の、または典型的な用量よりも低い治療化合物（例えば、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたは抗ＰＤ－１抗体）の用量を意味する。

【0055】

「免疫関連応答パターン」とは、がん特異的免疫応答を誘導することによって、または天然の免疫プロセスを改変することによって抗腫瘍効果をもたらす免疫治療剤で処置されたがん患者において観察されることが多い臨床応答パターンを指す。この応答パターンは、従来の化学療法剤の評価では疾患進行として分類され、薬物の失敗と同義でとなるであろう、腫瘍量の初期増加または新しい病変の出現に続く有益な治療効果を特徴とする。したがって、免疫治療剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれらの薬剤の効果の長期的モニタリングを必要とし得る。

【0056】

例として、「抗がん剤」は、対象におけるがん退縮を促進する。一部の実施形態では、治療有効量の薬物は、がんを消失させる点までがん退縮を促進する。「がん退縮を促進すること」は、単独での、または抗がん剤と組み合わせた、有効量の薬物の投与が、腫瘍成長もしくはサイズの低減、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度の低下、疾患症状がない期間の頻度および持続時間の増加、または疾患の苦痛に起因する障害もしくは身体障害の防止をもたらすことを意味する。さらに、処置に関する用語「有効な」および「有効性」は、薬理学的有効性と、生理学的安全性との両方を含む。薬理学的有効性とは、患者におけるがん退縮を促進する薬物の能力を指す。生理学的安全性とは、薬物の投与の結果もたらされる、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性のレベルまたは他の有害な生理学的作用（有害作用）を指す。

【0057】

「持続的応答」とは、処置の停止後に腫瘍成長を低減させる持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与段階の開始時のサイズと比較して同じであるか、またはより小さいままであってもよい。一部の実施形態では、持続的応答は、処置期間と少なくとも同じである、または処置期間よりも少なくとも１．５、２．０、２．５、もしくは３倍長い持続時間を有する。

【0058】

本明細書で使用される場合、「完全奏効」または「ＣＲ」とは、全ての標的病変の消失を指す；「部分奏効」または「ＰＲ」とは、ベースライン最長直径和（ＳＬＤ）を参照として取る、標的病変のＳＬＤの少なくとも３０％の減少を指す；「安定疾患」または「ＳＤ」とは、処置が開始して以来の最小のＳＬＤを参照として取る、ＰＲと認定するには標的病変が十分に縮小しておらず、ＰＤと認定するには十分に増加していないことを指す。

【0059】

本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」または「ＰＦＳ」とは、処置される疾患（例えば、がん）が悪化しない処置中および処置後の時間の長さを指す。無増悪生存期間は、患者が完全奏効または部分奏効を経験した時間量、ならびに患者が安定疾患を経験した時間量を含んでもよい。

【0060】

本明細書で使用される場合、「客観的奏効率」または「ＯＲＲ」とは、完全奏効（ＣＲ）率と部分奏効（ＰＲ）率との和を指す。

【0061】

本明細書で使用される場合、「全生存」または「ＯＳ」とは、特定の期間後に生存している可能性がある群の個体のパーセンテージを指す。

【0062】

本明細書で言及される用語「重量ベースの用量」とは、対象に投与される用量が、対象の重量に基づいて算出されることを意味する。

【0063】

本開示の方法に関する用語「固定用量」の使用は、２つのまたはそれより多い異なる抗体（例えば、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲート）が、互いに特定の（固定）比で対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、固定用量は、抗体の量（例えば、ｍｇ）に基づく。ある特定の実施形態では、固定用量は、抗体の濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）に基づく。例えば、対象に投与される、抗ＰＤ－１抗体の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートに対する３：１の比は、約２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および約８０ｍｇの抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたは約３ｍｇ／ｍｌの抗ＰＤ－１抗体および約１ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートが対象に投与されることを意味し得る。

【0064】

本開示の方法および投与量に関する用語「均一用量」の使用は、対象の重量または体表面積（ＢＳＡ）に関係なく対象に投与される用量を意味する。均一用量は、したがって、ｍｇ／ｋｇ用量として提供されないが、むしろ、薬剤（例えば、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または抗ＰＤ－１抗体）の絶対量として提供される。例えば、６０ｋｇの体重を有する対象および１００ｋｇの体重を有する対象は、同じ用量の抗体または抗体－薬物コンジュゲートを受けるであろう。

【0065】

語句「薬学的に許容される」は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分と化学的および／もしくは毒性的に、ならびに／またはそれを用いて処置される哺乳動物と適合する必要があることを示す。

【0066】

本明細書で使用される語句「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。例示的な塩としては、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩（acid phosphate）、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩（acid citrate）、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、「メシル酸」塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、４，４’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、ならびにアンモニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の含有を含んでもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機または無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に１つより多い荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である例は、複数の対イオンを有してもよい。したがって、薬学的に許容される塩は、１つもしくは複数の荷電原子および／または１つもしくは複数の対イオンを有してもよい。

【0067】

「投与すること」または「投与」とは、当業者には公知の様々な方法および送達系のいずれかを使用する、対象への治療剤の物理的導入を指す。例示的な投与経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口投与経路、例えば、注射もしくは輸注（例えば、静脈内輸注）が挙げられる。本明細書で使用される語句「非経口投与」は、通常は注射による、腸および局所投与以外の投与様式を意味し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病変内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および輸注、ならびにｉｎ ｖｉｖｏでの電気穿孔が挙げられる。治療剤を、非経口経路により、または経口的に投与することができる。他の非経口経路としては、局所、表皮または粘膜投与経路、例えば、鼻内、膣内、直腸、舌下または局所が挙げられる。投与を、例えば、１回、複数回、および／または１つもしくは複数の延長期間にわたって実施することもできる。

【0068】

本明細書で互換的に使用される用語「ベースライン」または「ベースライン値」は、治療の施行前、または治療の施行の開始時の症状の測定値または特徴付けを指すことができる。ベースライン値を、参照値と比較して、症状の低減または改善を決定することができる。本明細書で互換的に使用される用語「参照」または「参照値」は、治療の施行後の症状の測定値または特徴付けを指すことができる。参照値を、投与量レジメンもしくは処置サイクルの間に、または投与量レジメンもしくは処置サイクルの完了時に１回または複数回測定することができる。「参照値」は、絶対値；相対値；上限および／もしくは下限を有する値；値の範囲；平均（average）値；中央値；平均（mean）値；またはベースライン値と比較した値であってもよい。

【0069】

同様に、「ベースライン値」は、絶対値；相対値；上限および／もしくは下限を有する値；値の範囲；平均（average）値；中央値；平均（mean）値；または参照値と比較した値であってもよい。参照値および／またはベースライン値を、１の個体から、２の異なる個体から、または個体群（例えば、２、３、４、５の、またはそれより多い個体の群）から取得することができる。

【0070】

本明細書で使用される場合、用語「単剤治療」は、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたは抗ＰＤ－１抗体が、処置サイクルの間に対象に投与される唯一の抗がん剤であることを意味する。しかしながら、他の治療剤を対象に投与してもよい。例えば、炎症、疼痛、体重減少、および全身倦怠感を含む、基礎となるがん自体ではなく、がんと関連する症状を処置するために、例えば、がんを有する対象に投与される抗炎症剤または他の薬剤を、単剤治療の期間中に投与することができる。

【0071】

本明細書で使用される場合、「有害事象」（ＡＥ）は、医学的処置の使用と関連する、任意の好ましくない、一般的には、意図しない、または望ましくない兆候（検査所見異常を含む）、症状、または疾患である。医学的処置は、１つまたは複数の関連するＡＥを有し得、それぞれのＡＥは同じか、または異なるレベルの重症度を有し得る。「有害事象を変化させる」ことができる方法に対する参照は、異なる処置レジメンの使用と関連する１つまたは複数のＡＥの発生率および／または重症度を低下させる処置レジメンを意味する。

【0072】

本明細書で使用される場合、「重篤有害事象」または「ＳＡＥ」は、以下の基準のうちの１つを満たす有害事象である：
・致死的、または生命を脅かすものである（重篤有害事象の定義で使用されるように、「生命を脅かす」とは、患者が事象の時点で死亡のリスクがあった事象を指す；それは、それが仮により重篤であった場合に死亡を引き起こしたかもしれない事象を指すものではない）。
・持続的または有意な身体障害／無能力をもたらす。
・先天異常／出生時欠損である。
・医学的に有意である、すなわち、患者を危険にさらすか、または上に列挙された転帰の１つを防止するために内科的もしくは外科的介入を必要とし得る事象と定義される。医学的および科学的判断は、ＡＥが「医学的に有意」であるかどうかの決定において訓練する必要がある。
・以下：１）状態の悪化と関連しない、基礎疾患の日常的な処置またはモニタリング；２）試験中の適応症と関連せず、インフォームドコンセントに署名して以来悪化していない、元々存在する状態の待機的処置または予め計画された処置；および３）患者の全身状態の悪化が存在しない中での社会的理由およびレスパイトケアを除く、入院患者の入院または現行の入院の延長を必要とする。

【0073】

選択肢（alternative）（例えば、「または」）の使用は、選択肢のいずれか１つ、両方、またはそれらの任意の組合せを意味することが理解されるべきである。本明細書で使用される場合、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、「１つまたは複数」の任意の記載される、または列挙される成分を指すことが理解されるべきである。

【0074】

用語「約」または「本質的に含む」は、当業者によって決定される特定の値または組成に関する許容される誤差の範囲内である値または組成を指し、その値または組成がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定系の限界に一部依存する。例えば、「約」または「本質的に含む」は、当技術分野における実務当たり、１または１を超える標準偏差以内を意味してもよい。あるいは、「約」または「本質的に含む」は、最大で２０％の範囲を意味してもよい。さらに、特に生物システムまたはプロセスに関して、この用語は、ある値の１桁分まで、または５倍までを意味してもよい。特定の値または組成が本出願および特許請求の範囲で提供される場合、別途記述しない限り、「約」または「本質的に含む」の意味は、その特定の値または組成に関する許容される誤差の範囲内にあると仮定されるべきである。

【0075】

本明細書で使用される場合、用語「約毎週１回」、「約２週毎に１回」または他の任意の類似する投与間隔の用語は、近似数を意味する。「約毎週１回」は、７日±１日毎、すなわち、６日毎～８日毎を含んでもよい。「約２週毎に１回」は、１４日±２日毎、すなわち、１２日毎～１６日毎を含んでもよい。「約３週毎に１回」は、２１日±３日毎、すなわち、１８日毎～２４日毎を含んでもよい。同様の近似は、例えば、約４週毎に１回、約５週毎に１回、約６週毎に１回、および約１２週毎に１回にも適用される。一部の実施形態では、約６週毎に１回または約１２週毎に１回の投与間隔は、初回用量を、第１週の任意の日に投与した後、次の用量を、それぞれ、第６週または第１２週の任意の日に投与してもよいことを意味する。他の実施形態では、約６週毎に１回または約１２週毎に１回の投与間隔は、初回用量が第１週の特定の日（例えば、月曜日）に投与され、次いで、次の用量が、それぞれ、第６週または第１２週の同じ日（すなわち、月曜日）に投与されることを意味する。

【0076】

本明細書に記載されるように、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比範囲、または整数範囲は、別途指摘しない限り、記載される範囲内の任意の整数の値、および適切な場合、その分数（整数の１／１０および１／１００など）を含むことが理解されるべきである。

【0077】

本開示の様々な態様は、以下の小節でさらに詳細に説明される。
ＩＩ．併用療法

【0078】

本発明の一態様は、がんの処置における使用のためのＣＤ３０に結合する抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートであって、この抗体－薬物コンジュゲートが、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片と組み合わせて投与するためのものであるか、またはそれと組み合わせて投与され、ここで、がんが固形腫瘍である、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを提供する。一部の実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、頭頸部がん、腎細胞癌、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、胃食道接合部癌、食道がん、子宮頸がん、肝細胞癌、子宮内膜癌、メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、乳がん、および腫瘍遺伝子変異量高スコアがん（tumor mutational burden-high cancer）からなる群から選択される。
Ａ．抗ＣＤ３０抗体

【0079】

一態様では、本開示の治療は、抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合断片を利用する。ＣＤ３０受容体は、自己反応性ＣＤ８エフェクターＴ細胞の増殖潜在性の制限に関与する腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＣＤ３０を標的とする抗体は、潜在的にはこれらのＣＤ３０により媒介される活性のアゴニストまたはアンタゴニストであり得る。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、治療剤（例えば、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲート）にコンジュゲートされる。

【0080】

当技術分野で公知のネズミ抗ＣＤ３０ ｍＡｂは、ホジキン病（ＨＤ）細胞系または精製されたＣＤ３０抗原を用いたマウスの免疫によって生成された。元々はＣ１０と呼ばれた、ＡＣ１０（Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:58965906）は、この抗ＣＤ３０ ｍＡｂがヒトＮＫ様細胞系であるＹＴ（Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896 5906）に対して調製されたという点で異なる。最初は、このｍＡｂのシグナル伝達活性は、ＣＤ２８およびＣＤ４５分子の細胞表面発現の下方調節、細胞表面ＣＤ２５発現の上方調節、ならびにＣ１０のＹＴ細胞への結合後の同型接着の誘導によって証明された。ＡＣ１０抗体の配列は、配列番号１～１６に記載される。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，０９０，８４３号も参照されたい。

【0081】

一般に、本開示の抗ＣＤ３０抗体は、ＣＤ３０、例えば、ヒトＣＤ３０に結合し、ＣＤ３０を発現する細胞に対する細胞増殖抑制効果および細胞傷害効果を発揮する。本開示の抗ＣＤ３０抗体は、好ましくはモノクローナルであり、多特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体、単鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって産生される断片、および上記のいずれかのＣＤ３０結合断片であってもよい。一部の実施形態では、本開示の抗ＣＤ３０抗体は、ＣＤ３０に特異的に結合する。本開示の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意の型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスのものであってよい。

【0082】

本開示のある特定の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、本明細書に記載される抗原結合断片（例えば、ヒト抗原結合断片）であり、限定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）_２、Ｆｄ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）ならびにＶ_ＬまたはＶ_Ｈドメインのいずれかを含む断片が挙げられる。単鎖抗体を含む抗原結合断片は、可変領域（複数可）のみ、または以下：ヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＬドメインの全部もしくは一部と組み合わせて可変領域（複数可）を含んでもよい。また、可変領域（複数可）と、ヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＬドメインとの任意の組合せを含む抗原結合断片も本開示に含まれる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合断片は、ヒト、ネズミ（例えば、マウスおよびラット）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ科、ウマ、またはニワトリである。

【0083】

本開示の抗ＣＤ３０抗体は、単一特異性、二特異性、三特異性またはそれより大きい多特異性のものであってよい。多特異性抗体は、ＣＤ３０の異なるエピトープに特異的であり得るか、またはＣＤ３０ならびに異種タンパク質の両方に特異的であり得る。例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９３／１７７１５；ＷＯ９２／０８８０２；ＷＯ９１／００３６０；ＷＯ９２／０５７９３；Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:6069；米国特許第４，４７４，８９３号；第４，７１４，６８１号；第４，９２５，６４８号；第５，５７３，９２０号；第５，６０１，８１９号；Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:15471553を参照されたい。

【0084】

本開示の抗ＣＤ３０抗体は、それらが含む特定のＣＤＲに関して記載または特定されてもよい。ある特定の実施形態では、本開示の抗体は、ＡＣ１０の１つまたは複数のＣＤＲを含む。所与のＣＤＲまたはＦＲの正確なアミノ酸配列境界を、Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Kabat」ナンバリングスキーム）；Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948（「Chothia」ナンバリングスキーム）；MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745（「Contact」ナンバリングスキーム）；Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55- 77（「IMGT」ナンバリングスキーム）； Honegger A and Plueckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70, （「Aho」ナンバリングスキーム）；およびMartin et al., "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm," PNAS, 1989, 86(23):9268-9272（「AbM」ナンバリングスキーム）によって記載されたものを含む、いくつかの周知のスキームのいずれかを使用して容易に決定することができる。所与のＣＤＲの境界は、同定のために使用されるスキームに応じて変化してもよい。一部の実施形態では、所与の抗体またはその領域（例えば、その可変領域）の、「ＣＤＲ」または「相補性決定領域」または個々の特定のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）は、上記のスキームのいずれかによって定義されるＣＤＲ（または特定のＣＤＲ）を包含することが理解されるべきである。例えば、特定のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ３）が所与のＶＨまたはＶＬ領域アミノ酸配列中に対応するＣＤＲのアミノ酸配列を含有すると記述される場合、そのようなＣＤＲは、上記のスキームのいずれかによって定義される可変領域内に対応するＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ３）の配列を有することが理解される。Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭまたはＩＭＧＴ法によって定義されるＣＤＲなどの、特定のＣＤＲまたは複数のＣＤＲの同定のためのスキームを指定できる。

【0085】

本開示は、重鎖または軽鎖可変ドメインを含む抗体またはその誘導体であって、前記可変ドメインが、（ａ）ＣＤＲのセットがモノクローナル抗体ＡＣ１０に由来する、３個のＣＤＲの前記セット、および（ｂ）フレームワーク領域のセットがモノクローナル抗体ＡＣ１０におけるフレームワーク領域のセットと異なる４個のフレームワーク領域の前記セットを含み、ＣＤ３０に免疫特異的に結合する、前記抗体またはその誘導体を包含する。

【0086】

一態様では、抗ＣＤ３０抗体は、ＡＣ１０である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、ｃＡＣ１０である。ｃＡＣ１０は、ＣＤ３０に特異的に結合するキメラＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ｃＡＣ１０は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣＤ３０^＋細胞系の成長停止を誘導し、ホジキン病の重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウス異種移植モデルにおいて顕著な抗腫瘍活性を有する。Francisco et al., Blood 102(4):1458-64 (2003)を参照されたい。ＡＣ１０抗体およびｃＡＣ１０抗体は、米国特許第９，２１１，３１９号および米国特許第７，０９０，８４３号に記載されている。

【0087】

一態様では、ＣＤ３０に結合するＡＣ１０抗体および／またはｃＡＣ１０抗体と競合する抗ＣＤ３０抗体が提供される。ＡＣ１０抗体およびｃＡＣ１０抗体と同じエピトープに結合する抗ＣＤ３０抗体も提供される。

【0088】

一態様では、ＡＣ１０抗体の１、２、３、４、５、または６つのＣＤＲ配列を含む抗ＣＤ３０抗体が本明細書で提供される。一態様では、ｃＡＣ１０抗体の１、２、３、４、５、または６つのＣＤＲ配列を含む抗ＣＤ３０抗体が本明細書で提供される。一部の実施形態では、ＣＤＲは、ＫａｂａｔのＣＤＲまたはＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲである。

【0089】

一態様では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３０抗体であって、重鎖可変領域が、（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む；ならびに／または軽鎖可変領域が、（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、抗ＣＤ３０抗体が本明細書で提供される。

【0090】

本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体は、該抗体がＣＤ３０（例えば、ヒトＣＤ３０）に結合する能力を保持するという条件で、任意の好適なフレームワーク可変ドメイン配列を含んでもよい。本明細書で使用される場合、重鎖フレームワーク領域は「ＨＣ－ＦＲ１～ＦＲ４」と指定され、軽鎖フレームワーク領域は「ＬＣ－ＦＲ１～ＦＲ４」と指定される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、配列番号９、１０、１１、および１２の重鎖可変ドメインフレームワーク配列（それぞれ、ＨＣ－ＦＲ１、ＨＣ－ＦＲ２、ＨＣ－ＦＲ３、およびＨＣ－ＦＲ４）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、配列番号１３、１４、１５、および１６の軽鎖可変ドメインフレームワーク配列（それぞれ、ＬＣ－ＦＲ１、ＬＣ－ＦＲ２、ＬＣ－ＦＲ３、およびＬＣ－ＦＲ４）を含む。

【0091】

一実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、フレームワーク配列および超可変領域を含む重鎖可変ドメインであって、フレームワーク配列が、それぞれ、配列番号９（ＨＣ－ＦＲ１）、配列番号１０（ＨＣ－ＦＲ２）、配列番号１１（ＨＣ－ＦＲ３）、および配列番号１２（ＨＣ－ＦＲ４）のＨＣ－ＦＲ１－ＨＣ－ＦＲ４アミノ酸配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ１が配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ２が配列番号２のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ３が配列番号３のアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。

【0092】

一実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、フレームワーク配列および超可変領域を含む軽鎖可変ドメインであって、フレームワーク配列が、それぞれ、配列番号１３（ＬＣ－ＦＲ１）、配列番号１４（ＬＣ－ＦＲ２）、配列番号１５（ＬＣ－ＦＲ３）、および配列番号１６（ＬＣ－ＦＲ４）のＬＣ－ＦＲ１－ＬＣ－ＦＲ４アミノ酸配列を含み、ＣＤＲ－Ｌ１が配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ－Ｌ２が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ－Ｌ３が配列番号６のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変ドメインを含む。

【0093】

本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体の一部の実施形態では、重鎖可変ドメインは、ＱＩＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＴＷＶＫＱＫＰＧＱＧＬＥＷＩＧＷＩＹＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＴＳＳＳＴＡＦＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＮＹＧＮＹＷＦＡＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＡ（配列番号７）のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＫＡＳＱＳＶＤＦＤＧＤＳＹＭＮＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＶＬＩＹＡＡＳＮＬＥＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＳＮＥＤＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）のアミノ酸配列を含む。

【0094】

本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体の一部の実施形態では、重鎖ＣＤＲ配列は、以下：
ａ）ＣＤＲ－Ｈ１（ＤＹＹＩＴ（配列番号１））；
ｂ）ＣＤＲ－Ｈ２（ＷＩＹＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号２））；および
ｃ）ＣＤＲ－Ｈ３（ＹＧＮＹＷＦＡＹ（配列番号３））
を含む。

【0095】

本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体の一部の実施形態では、重鎖ＦＲ配列は、以下：
ａ）ＨＣ－ＦＲ１（ＱＩＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号９））；
ｂ）ＨＣ－ＦＲ２（ＷＶＫＱＫＰＧＱＧＬＥＷＩＧ（配列番号１０））；
ｃ）ＨＣ－ＦＲ３（ＫＡＴＬＴＶＤＴＳＳＳＴＡＦＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＮ（配列番号１１））；および
ｄ）ＨＣ－ＦＲ４（ＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＡ（配列番号１２））
を含む。

【0096】

本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体の一部の実施形態では、軽鎖ＣＤＲ配列は、以下：
ａ）ＣＤＲ－Ｌ１（ＫＡＳＱＳＶＤＦＤＧＤＳＹＭＮ（配列番号４））；
ｂ）ＣＤＲ－Ｌ２（ＡＡＳＮＬＥＳ（配列番号５））；および
ｃ）ＣＤＲ－Ｌ３（ＱＱＳＮＥＤＰＷＴ（配列番号６））
を含む。

【0097】

本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体の一部の実施形態では、軽鎖ＦＲ配列は、以下：
ａ）ＬＣ－ＦＲ１（ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣ（配列番号１３））；
ｂ）ＬＣ－ＦＲ２（ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＶＬＩＹ（配列番号１４））；
ｃ）ＬＣ－ＦＲ３（ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号１５））；および
ｄ）ＬＣ－ＦＲ４（ＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１６））
を含む。

【0098】

一部の実施形態では、ＣＤ３０（例えば、ヒトＣＤ３０）に結合する抗ＣＤ３０抗体であって、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
（ａ）（１）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＦＲ１；
（２）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（３）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＦＲ２；
（４）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（５）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＦＲ３；
（６）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および
（７）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＦＲ４
を含む重鎖可変ドメイン、ならびに／または
（ｂ）（１）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＦＲ１；
（２）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（３）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＦＲ２；
（４）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；
（５）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＦＲ３；
（６）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および
（７）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＦＲ４
を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＣＤ３０抗体が本明細書で提供される。

【0099】

一態様では、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および／または配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＣＤ３０抗体が、本明細書で提供される。

【0100】

一部の実施形態では、配列番号７のアミノ酸配列に対する少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む抗ＣＤ３０抗体が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、配列番号７のアミノ酸配列に対する少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインは、参照配列と比較した置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有し、ＣＤ３０（例えば、ヒトＣＤ３０）に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号７において、合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入および／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失（例えば、１、２、３、４、または５個のアミノ酸）は、ＣＤＲの外部の領域（すなわち、ＦＲ）中に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、配列番号７の翻訳後改変を含む、その配列の重鎖可変ドメイン配列を含む。特定の実施形態では、重鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３から選択される１、２または３個のＣＤＲを含む。

【0101】

一部の実施形態では、配列番号８のアミノ酸配列に対する少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＣＤ３０抗体が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、配列番号８のアミノ酸配列に対する少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインは、参照配列と比較した置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有し、ＣＤ３０（例えば、ヒトＣＤ３０）に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号８において、合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入および／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失（例えば、１、２、３、４、または５個のアミノ酸）は、ＣＤＲの外部の領域（すなわち、ＦＲ）中に存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、配列番号８の軽鎖可変ドメイン配列を含み、その配列の翻訳後改変を含む。特定の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３から選択される１、２または３個のＣＤＲを含む。

【0102】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、上記に提供された実施形態のいずれかにおける重鎖可変ドメイン、および上記に提供された実施形態のいずれかにおける軽鎖可変ドメインを含む。一実施形態では、抗体は、配列番号７の重鎖可変ドメイン配列および配列番号８の軽鎖可変ドメイン配列を含み、これらの配列の翻訳後改変を含む。

【0103】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの抗ＣＤ３０抗体は、ｉ）配列番号１に記載の重鎖ＣＤＲ１、配列番号２に記載の重鎖ＣＤＲ２、配列番号３に記載の重鎖ＣＤＲ３；およびｉｉ）配列番号４に記載の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５に記載の軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６に記載の軽鎖ＣＤＲ３を含む。

【0104】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの抗ＣＤ３０抗体は、ｉ）配列番号７に記載の重鎖可変領域と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列、およびｉｉ）配列番号８に記載の軽鎖可変領域と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む。

【0105】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの抗ＣＤ３０抗体は、モノクローナル抗体である。

【0106】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの抗ＣＤ３０抗体は、キメラＡＣ１０抗体である。

【0107】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの抗ＣＤ３０抗体は、ブレンツキシマブまたはそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの抗ＣＤ３０抗体は、ブレンツキシマブである。

【0108】

本発明の抗体は、ＣＤ３０に対するその結合親和性に関して記載または特定することもできる。好ましい結合親和性としては、５×１０^２Ｍ、１０^－２Ｍ、５×１０^－３Ｍ、１０^－３Ｍ、５×１０^－４Ｍ、１０^－４Ｍ、５×１０^－５Ｍ、１０^－５Ｍ、５×１０^－６Ｍ、１０^－６Ｍ、５×１０^－７Ｍ、１０^－７Ｍ、５×１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ、５×１０^－９Ｍ、１０^－９Ｍ、５×１０^－１０Ｍ、１０^－１０Ｍ、５×１０^－１１Ｍ、１０^－１１Ｍ、５×１０^－１２Ｍ、１０^－１２Ｍ、５×１０^－１３Ｍ、１０^－１３Ｍ、５×１０^－１４Ｍ、１０^－１４Ｍ、５×１０^－１５Ｍ、または１０^－１５Ｍ未満の解離定数またはＫｄを有するものが挙げられる。

【0109】

５つのクラスの免疫グロブリンが存在する：それぞれ、α、δ、ε、γおよびμと指定された重鎖を有する、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ。γおよびαクラスは、サブクラスにさらに分割され、例えば、ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２を発現する。ＩｇＧ１抗体は、アロタイプと呼ばれる複数の多型バリアントで存在してもよく（Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7に概説されている）、そのいずれも、本明細書の一部の実施形態における使用にとって好適である。ヒト集団における共通のアロタイプバリアントは、文字ａ、ｆ、ｎ、ｚまたはその組合せによって指定されるものである。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、抗体は、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域を含む重鎖Ｆｃ領域を含んでもよい。さらなる実施形態では、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１を含む。

【0110】

本発明の一態様では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体などの、抗ＣＤ３０抗体をコードするポリヌクレオチドが提供される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。ある特定の実施形態では、そのようなベクターを含む宿主細胞が提供される。本発明の別の態様では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体または本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体をコードするポリヌクレオチドを含む組成物が提供される。

【0111】

抗体はまた、すなわち（i.e.）、共有結合が、抗体がＣＤ３０に結合するか、またはＨＤ細胞に対する細胞増殖抑制効果もしくは細胞傷害効果を発揮するのを妨げないような、抗体への任意の型の分子の共有結合によって改変されている誘導体も含む。例えば、限定されるものではないが、抗体誘導体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／遮断基による誘導体化、タンパク質分解的切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への連結などによって改変された抗体を含む。いくつかの化学的改変のいずれかを、限定されるものではないが、特異的化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などを含む、公知の技術によって実行することができる。さらに、誘導体は、１つまたは複数の非古典的アミノ酸を含有してもよい。
Ｂ．抗体－薬物コンジュゲート構造

【0112】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、治療剤（例えば、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲート）にコンジュゲートされる。一部の実施形態では、治療剤は、抗腫瘍剤（例えば、抗有糸分裂剤）を含む。ある特定の実施形態では、治療剤は、アウリスタチンである。ある特定の実施形態では、治療剤は、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、アウリスタチン薬物アナログ、カンタンシノイド、メイタンシノイド（例えば、メイタンシン；ＤＭ）、ドラスタチン、クリプトフィシン、デュオカルマイシン、デュオカルマイシン誘導体、エスペラミシン、カリケアミシン、ピロロベノジアゼピン（ＰＢＤ）、およびその任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、治療剤は、ＭＤＲ１の発現を必要とする排出ポンプの基質である。ＭＭＡＥは、ＭＤＲ１の発現を必要とする排出ポンプの基質である。一部の実施形態では、治療剤は、他のＴ細胞集団と比較して調節性Ｔ細胞に対する細胞傷害性が増加している。１つの特定の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、ＭＭＡＥにコンジュゲートされる。抗体を、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０分子の治療剤（例えば、ＭＭＡＥ）にコンジュゲートすることができる。一実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、４分子の治療剤、例えば、４分子のＭＭＡＥにコンジュゲートされる。１つの特定の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、ＭＭＡにコンジュゲートされる。抗体は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０分子の治療剤（例えば、ＭＭＡＦ）にコンジュゲートされてもよい。一実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、４分子の治療剤、例えば、４分子のＭＭＡＦにコンジュゲートされる。

【0113】

一実施形態では、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）：

【化5】

（式中、波線はリンカーの結合部位を示す）
である。

【0114】

一実施形態では、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）：

【化6】

（式中、波線はリンカーの結合部位を示す）
である。

【0115】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、治療剤と抗体との間にリンカーをさらに含む。一部の実施形態では、リンカーは、１つもしくは複数の天然に存在するアミノ酸、１つもしくは複数の天然に存在しない（例えば、合成）アミノ酸、化学的リンカー、またはその任意の組合せを含む。ある特定の実施形態では、リンカーは、切断性リンカー、例えば、プロテアーゼ切断性リンカーである。ある特定の実施形態では、リンカーは、標的細胞による取込みの際に、例えば、ＣＤ３０を発現する細胞による取込みの際に特異的に切断される。ある特定の実施形態では、リンカーは、式：「－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－」または「－ＭＣ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢ－」（式中、「ＭＣ」は、以下の構造：

【化7】

を有するストレッチャーマレイミドカプロイルを指し、
「ｖｃ」および「ｖａｌ－ｃｉｔ」は、バリン－シトルリンジペプチドを指し、ＰＡＢは、以下の構造：

【化8】

を有する自壊性スペーサーを指す）
を有する切断性ペプチドリンカーである。

【0116】

一部の実施形態では、リンカーの切断は、治療剤の細胞傷害活性を活性化する。ある特定の実施形態では、リンカーは、非切断性リンカーである。ある特定の実施形態では、非切断性リンカーは、式：「－ＭＣ－」（式中、「ＭＣ」は、以下の構造：

【化9】

を有するストレッチャーマレイミドカプロイルを指す）
を有する。

【0117】

一部の実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、ｖｃ－ＰＡＢリンカーを介してＭＭＡＥに共有結合で連結された、抗ＣＤ３０抗体を含む。一部の実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、医薬組成物として対象に送達される。一部の実施形態では、本明細書で企図されるＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，２１１，３１９号に記載された通りである。

【0118】

一実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、ブレンツキシマブベドチンを含む。１つの特定の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、ブレンツキシマブベドチンまたはそのバイオシミラーである。１つの特定の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、ブレンツキシマブベドチンである。ブレンツキシマブベドチン（ＢＶ；「ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標）」としても公知である）は、以下の構造：

【化10】

に示されるような、キメラ抗ＣＤ３０抗体（ｃＡＣ１０）、治療剤（ＭＭＡＥ）、およびｃＡＣ１０とＭＭＡＥとの間のプロテアーゼ切断性リンカーを含むＣＤ３０指向性抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。抗体に対する薬物の比または薬物負荷は、ブレンツキシマブベドチンの構造において「ｐ」で表され、１～８の整数値の範囲である。医薬組成物中のブレンツキシマブベドチンの平均薬物負荷は、約４である。ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標）は、自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）の失敗後またはＡＳＣＴ候補ではない患者における少なくとも２つの以前の多剤化学療法レジメンの失敗後のホジキンリンパ腫を有する患者の処置のために、および少なくとも１つの以前の多剤化学療法レジメンの失敗後の全身性未分化大細胞リンパ腫を有する患者の処置のためにＦＤＡによって承認されている。調節性Ｔ細胞などの、様々なＴ細胞集団および免疫原性細胞死に対する効果を含む、ブレンツキシマブベドチンおよびＭＭＡＥの作用機構が報告されている。ＷＯ２０１９／１８３４３８およびＷＯ２０１９／０７５１８８を参照されたい。

【0119】

一実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、ｃＡＣ１０と同じエピトープ、例えば、ブレンツキシマブベドチンと同じエピトープに結合する、抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合断片である。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、ｃＡＣ１０と同じＣＤＲ、例えば、ブレンツキシマブベドチンと同じＣＤＲを有する抗体である。同じエピトープに結合する抗体は、ＣＤ３０の同じエピトープ領域へのその結合により、ｃＡＣ１０のものと非常に類似する機能特性を有すると予想される。これらの抗体は、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリーなどの、標準的なＣＤ３０結合アッセイにおいてｃＡＣ１０と交差競合するその能力に基づいて容易に同定することができる。

【0120】

ある特定の実施形態では、ヒトＣＤ３０への結合について、ｃＡＣ１０と同じヒトＣＤ３０のエピトープ領域と交差競合するか、またはそれに結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体であってよいか、またはヒト化もしくはヒト抗体であってもよい。そのようなキメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒトモノクローナル抗体を、当技術分野で周知の方法によって調製および単離することができる。開示された本開示の方法において使用可能な抗ＣＤ３０抗体もまた、上記抗体の抗原結合部分を含む。

【0121】

他の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合部分は、キメラ抗体、ヒト化抗体、もしくはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ヒト対象を処置するためのある特定の実施形態では、抗体はヒト化抗体である。ヒト対象を処置するための他の実施形態では、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体を使用することができる。

【0122】

一実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、ブレンツキシマブベドチンまたはそのバイオシミラーである。一実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、ブレンツキシマブベドチンである。
Ｃ．抗ＰＤ－１抗体

【0123】

一態様では、本開示の治療は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を利用する。

【0124】

一般的には、本開示の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、ＰＤ－１、例えば、ヒトＰＤ－１に結合する。本開示の抗ＰＤ－１抗体は、好ましくはモノクローナルであり、多特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体、単鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって産生される断片、および上記のいずれかのＰＤ－１結合断片であってもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブのＣＤＲを含み、ＰＤ－１（例えば、ヒトＰＤ－１）に特異的に結合する。本開示の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意の型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスのものであってよい。

【0125】

本開示のある特定の実施形態では、抗体は、本明細書に記載される抗原結合断片（例えば、ヒト抗原結合断片）であり、限定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）_２、Ｆｄ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）ならびにＶ_ＬまたはＶ_Ｈドメインのいずれかを含む断片が挙げられる。単鎖抗体を含む抗原結合断片は、可変領域（複数可）のみ、または以下：ヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＬドメインの全部もしくは一部と組み合わせて可変領域（複数可）を含んでもよい。また、可変領域（複数可）と、ヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＬドメインとの任意の組合せを含む抗原結合断片も本開示に含まれる。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、ヒト、ネズミ（例えば、マウスおよびラット）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ科、ウマ、またはニワトリである。

【0126】

本開示の抗ＰＤ－１抗体は、単一特異性、二特異性、三特異性またはそれより大きい多特異性のものであってよい。多特異性抗体は、ＰＤ－１の異なるエピトープに特異的であり得るか、またはＰＤ－１ならびに異種タンパク質の両方に特異的であり得る。例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９３／１７７１５；ＷＯ９２／０８８０２；ＷＯ９１／００３６０；ＷＯ９２／０５７９３；Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69；米国特許第４，４７４，８９３号；第４，７１４，６８１号；第４，９２５，６４８号；第５，５７３，９２０号；第５，６０１，８１９号；Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553を参照されたい。

【0127】

本開示の抗ＰＤ－１抗体は、それらが含む特定のＣＤＲに関して記載または特定されてもよい。所与のＣＤＲまたはＦＲの正確なアミノ酸配列境界を、Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Kabat」ナンバリングスキーム）；Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948（「Chothia」ナンバリングスキーム）；MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745（「Contact」ナンバリングスキーム）；Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55- 77（「IMGT」ナンバリングスキーム）； Honegger A and Pluckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70, （「Aho」ナンバリングスキーム）；およびMartin et al., "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm," PNAS, 1989, 86(23):9268-9272（「AbM」ナンバリングスキーム）によって記載されたものを含む、いくつかの周知のスキームのいずれかを使用して容易に決定することができる。所与のＣＤＲの境界は、同定のために使用されるスキームに応じて変化してもよい。一部の実施形態では、所与の抗体またはその領域（例えば、その可変領域）の、「ＣＤＲ」または「相補性決定領域」または個々の特定のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）は、上記のスキームのいずれかによって定義されるＣＤＲ（または特定のＣＤＲ）を包含することが理解されるべきである。例えば、特定のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ３）が所与のＶ_ＨまたはＶ_Ｌ領域アミノ酸配列中に対応するＣＤＲのアミノ酸配列を含有すると記述される場合、そのようなＣＤＲは、上記のスキームのいずれかによって定義される可変領域内に対応するＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ３）の配列を有することが理解される。Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭまたはＩＭＧＴ法によって定義されるＣＤＲなどの、特定のＣＤＲまたは複数のＣＤＲの同定のためのスキームを指定できる。

【0128】

本明細書に提供される抗ＰＤ－１抗体および抗原結合断片のＣＤＲ配列中のアミノ酸残基のナンバリングは一般に、Kabat E. A., et al., 1991, Sequences of proteins of Immunological interest, In: NIH Publication No. 91-3242, US Department of Health and Human Services, Bethesda, MDに記載されたＫａｂａｔナンバリングスキームによるものである。

【0129】

一部の実施形態では、本開示の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、Ａｍｐ－５１４、チスレリズマブ、セミプリマブ、ＴＳＲ－０４２、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＣＢＴ－５０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＪＳ－００１、カムレリズマブ、ＰＤＲ００１、ＢＣＤ－１００、ＡＧＥＮ２０３４、ＩＢＩ－３０８、ＢＩ－７５４０９１、ＧＬＳ－０１０、ＬＺＭ－００９、ＡＫ－１０３、ＭＧＡ－０１２、Ｓｙｍ－０２１およびＣＳ１００３からなる群から選択される抗体または抗原結合断片、またはそのバイオシミラーの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、Ａｍｐ－５１４、チスレリズマブ、セミプリマブ、ＴＳＲ－０４２、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＣＢＴ－５０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＪＳ－００１、カムレリズマブ、ＰＤＲ００１、ＢＣＤ－１００、ＡＧＥＮ２０３４、ＩＢＩ－３０８、ＢＩ－７５４０９１、ＧＬＳ－０１０、ＬＺＭ－００９、ＡＫ－１０３、ＭＧＡ－０１２、Ｓｙｍ－０２１およびＣＳ１００３からなる群から選択される抗体または抗原結合断片の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。

【0130】

一部の実施形態では、本開示の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、抗体ペムブロリズマブのＣＤＲを含む。米国特許第８，３５４，５０９号および第８，９００，５８７号を参照されたい。本開示は、重鎖または軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体またはその誘導体であって、前記可変ドメインが、（ａ）ＣＤＲのセットがモノクローナル抗体ペムブロリズマブに由来する、３個のＣＤＲの前記セット、および（ｂ）フレームワーク領域のセットがモノクローナル抗体ペムブロリズマブにおけるフレームワーク領域のセットと異なる４個のフレームワーク領域の前記セットを含み、ＰＤ－１に結合する、前記抗ＰＤ－１抗体またはその誘導体を包含する。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。抗体ペムブロリズマブは、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ、ＵＳＡ）としても公知である。

【0131】

一態様では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片であって、重鎖可変領域が、（ｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む；ならびに軽鎖可変領域が、（ｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および（ｉｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含み、抗ＰＤ－１抗体のＣＤＲが、Ｋａｂａｔナンバリングスキームによって一般に定義される、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が本明細書で提供される。

【0132】

一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、フレームワーク配列および超可変領域を含む重鎖可変ドメインであって、フレームワーク配列が、それぞれ、配列番号２３（ＨＣ－ＦＲ１）、配列番号２４（ＨＣ－ＦＲ２）、配列番号２５（ＨＣ－ＦＲ３）、および配列番号２６（ＨＣ－ＦＲ４）のＨＣ－ＦＲ１－ＨＣ－ＦＲ４アミノ酸配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ１が配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ２が配列番号１８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ３が配列番号１９のアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。

【0133】

一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、フレームワーク配列および超可変領域を含む軽鎖可変ドメインであって、フレームワーク配列が、それぞれ、配列番号２７（ＬＣ－ＦＲ１）、配列番号２８（ＬＣ－ＦＲ２）、配列番号２９（ＬＣ－ＦＲ３）、および配列番号３０（ＬＣ－ＦＲ４）のＬＣ－ＦＲ１－ＬＣ－ＦＲ４アミノ酸配列を含み、ＣＤＲ－Ｌ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ－Ｌ２が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ－Ｌ３が配列番号２２のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変ドメインを含む。

【0134】

本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の一部の実施形態では、重鎖可変ドメインは、ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含む。

【0135】

本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の一部の実施形態では、重鎖ＣＤＲ配列は、以下：
ａ）ＣＤＲ－Ｈ１（ＮＹＹＭＹ（配列番号１７））；
ｂ）ＣＤＲ－Ｈ２（ＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮ（配列番号１８））；および
ｃ）ＣＤＲ－Ｈ３（ＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹ（配列番号１９））
を含む。

【0136】

本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の一部の実施形態では、重鎖ＦＲ配列は、以下：
ａ）ＨＣ－ＦＲ１（ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２３））；
ｂ）ＨＣ－ＦＲ２（ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号２４））；
ｃ）ＨＣ－ＦＲ３（ＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２５））；および
ｄ）ＨＣ－ＦＲ４（ＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号２６））
を含む。

【0137】

本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の一部の実施形態では、軽鎖ＣＤＲ配列は、以下：
ａ）ＣＤＲ－Ｌ１（ＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨ（配列番号２０））；
ｂ）ＣＤＲ－Ｌ２（ＬＡＳＹＬＥＳ（配列番号２１））；および
ｃ）ＣＤＲ－Ｌ３（ＱＨＳＲＤＬＰＬＴ（配列番号２２））
を含む。

【0138】

本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の一部の実施形態では、軽鎖ＦＲ配列は、以下：
ａ）ＬＣ－ＦＲ１（ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２７））；
ｂ）ＬＣ－ＦＲ２（ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２８））；
ｃ）ＬＣ－ＦＲ３（ＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２９））；および
ｄ）ＬＣ－ＦＲ４（ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３０））
を含む。

【0139】

一部の実施形態では、ＰＤ－１（例えば、ヒトＰＤ－１）に結合する抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片であって、抗体が重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
（ａ）（１）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＦＲ１；
（２）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（３）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＦＲ２；
（４）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（５）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＦＲ３；
（６）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および
（７）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＦＲ４
を含む重鎖可変ドメイン、
ならびに／または
（ｂ）（１）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＦＲ１；
（２）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（３）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＦＲ２；
（４）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；
（５）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＦＲ３；
（６）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および
（７）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＦＲ４
を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が本明細書で提供される。

【0140】

一態様では、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、または配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、本明細書で提供される。一態様では、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、本明細書で提供される。一態様では、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインのＣＤＲと、配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインのＣＤＲとを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、本明細書で提供される。

【0141】

一部の実施形態では、配列番号３１のアミノ酸配列に対する少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、配列番号３１のアミノ酸配列に対する少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインは、参照配列と比較した置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有し、ＰＤ－１（例えば、ヒトＰＤ－１）に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号３１において、合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入および／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失（例えば、１、２、３、４、または５個のアミノ酸）は、ＣＤＲの外部の領域（すなわち、ＦＲ）中に存在する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３１の重鎖可変ドメイン配列を含み、その配列の翻訳後改変を含む。特定の実施形態では、重鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および（ｃ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む。

【0142】

一部の実施形態では、配列番号３２のアミノ酸配列に対する少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、配列番号３２のアミノ酸配列に対する少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインは、参照配列と比較した置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有し、ＰＤ－１（例えば、ヒトＰＤ－１）に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号３２において、合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入および／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失（例えば、１、２、３、４、または５個のアミノ酸）は、ＣＤＲの外部の領域（すなわち、ＦＲ）中に存在する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３２の軽鎖可変ドメイン配列を含み、その配列の翻訳後改変を含む。特定の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および（ｃ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。

【0143】

一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、上記に提供された実施形態のいずれかにおける重鎖可変ドメイン、および上記に提供された実施形態のいずれかにおける軽鎖可変ドメインを含む。一実施形態では、抗体は、配列番号３１の重鎖可変ドメイン配列および配列番号３２の軽鎖可変ドメイン配列を含み、これらの配列の翻訳後改変を含む。

【0144】

一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、ｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３；およびｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含み、抗ＰＤ－１抗体のＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングスキームによって一般に定義される。

【0145】

一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、ｉ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に対する少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列、およびｉｉ）配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に対する少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0146】

一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含む重鎖
および
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む。

【0147】

一部の実施形態では、配列番号３３のアミノ酸配列に対する少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＰＤ－１抗体が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、配列番号３３のアミノ酸配列に対する少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖は、参照配列と比較した置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有し、ＰＤ－１（例えば、ヒトＰＤ－１）に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号３３において、合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入および／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失（例えば、１、２、３、４、または５個のアミノ酸）は、ＣＤＲの外部の領域（すなわち、ＦＲ）中に存在する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３３の重鎖配列を含み、その配列の翻訳後改変を含む。特定の実施形態では、重鎖は、（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および（ｃ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む。

【0148】

一部の実施形態では、配列番号３４のアミノ酸配列に対する少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、配列番号３４のアミノ酸配列に対する少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖は、参照配列と比較した置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有し、ＰＤ－１（例えば、ヒトＰＤ－１）に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号３４において、合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入および／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失（例えば、１、２、３、４、または５個のアミノ酸）は、ＣＤＲの外部の領域（すなわち、ＦＲ）中に存在する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号３４の軽鎖配列を含み、その配列の翻訳後改変を含む。特定の実施形態では、軽鎖は、（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および（ｃ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。

【0149】

一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、ペムブロリズマブのＣＤＲを含み、モノクローナル抗体である。

【0150】

一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、ＰＤ－１の活性を阻害する。

【0151】

一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、ペムブロリズマブ、またはそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、米国特許第８，３５４，５０９号および第８，９００，５８７号に記載された抗体ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても公知であるペムブロリズマブである。

【0152】

ペムブロリズマブのＣＤＲを含む本発明の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を、ＰＤ－１（例えば、ヒトＰＤ－１）に対するその結合親和性に関して記載または指定できる。好ましい結合親和性としては、５×１０^－２Ｍ、１０^－２Ｍ、５×１０^－３Ｍ、１０^－３Ｍ、５×１０^－４Ｍ、１０^－４Ｍ、５×１０^－５Ｍ、１０^－５Ｍ、５×１０^－６Ｍ、１０^－６Ｍ、５×１０^－７Ｍ、１０^－７Ｍ、５×１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ、５×１０^－９Ｍ、１０^－９Ｍ、５×１０^－１０Ｍ、１０^－１０Ｍ、５×１０^－１１Ｍ、１０^－１１Ｍ、５×１０^－１２Ｍ、１０^－１２Ｍ、５×１０^－１３Ｍ、１０^－１３Ｍ、５×１０^－１４Ｍ、１０^－１４Ｍ、５×１０^－１５Ｍ、または１０^－１５Ｍ未満の解離定数またはＫｄを有するものが挙げられる。

【0153】

５つのクラスの免疫グロブリンが存在する：それぞれ、α、δ、ε、γおよびμと指定された重鎖を有する、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ。γおよびαクラスは、サブクラスにさらに分割され、例えば、ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２を発現する。ＩｇＧ１抗体は、アロタイプと呼ばれる複数の多型バリアントで存在してもよく（Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7に概説されている）、そのいずれも、本明細書の一部の実施形態における使用にとって好適である。ヒト集団における共通のアロタイプバリアントは、文字ａ、ｆ、ｎ、ｚまたはその組合せによって指定されるものである。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、抗体は、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域を含む重鎖Ｆｃ領域を含んでもよい。さらなる実施形態では、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１を含む。

【0154】

抗体はまた、すなわち（i.e.）、共有結合が、抗体がＰＤ－１に結合するのを妨げないような、抗体への任意の型の分子の共有結合によって改変されている誘導体も含む。例えば、限定されるものではないが、抗体誘導体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／遮断基による誘導体化、タンパク質分解的切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への連結などによって改変された抗体を含む。いくつかの化学的改変のいずれかを、限定されるものではないが、特異的化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などを含む、公知の技術によって実行することができる。さらに、誘導体は、１つまたは複数の非古典的アミノ酸を含有してもよい。
Ｄ．核酸、宿主細胞および産生方法

【0155】

一部の態様では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合断片をコードする核酸も本明細書で提供される。さらに、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合断片をコードする核酸を含むベクターが本明細書で提供される。さらに、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合断片をコードする核酸を発現する宿主細胞が本明細書で提供される。さらに、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合断片をコードする核酸を含むベクターを含む宿主細胞が本明細書で提供される。抗ＣＤ３０抗体、リンカーおよび抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを産生する方法は、米国特許第９，２１１，３１９号に記載されている。

【0156】

本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体を、周知の発現ベクター系および宿主細胞を使用する周知の組換え技術によって調製することができる。一実施形態では、抗体は、De la Cruz Edmunds et al., 2006, Molecular Biotechnology 34; 179-190、ＥＰ２１６８４６、米国特許第５，９８１，２１６号、ＷＯ８７／０４４６２、ＥＰ３２３９９７、米国特許第５，５９１，６３９号、米国特許第５，６５８，７５９号、ＥＰ３３８８４１、米国特許第５，８７９，９３６号、および米国特許第５，８９１，６９３号に開示されたＧＳ発現ベクター系を使用してＣＨＯ細胞において調製される。

【0157】

当技術分野で周知の技術を使用して細胞培地から抗ＣＤ３０抗体を単離および精製した後、それらを、リンカーを介してモノメチルアウリスタチンＥとコンジュゲートする。

【0158】

本明細書に記載のモノクローナル抗ＣＤ３０抗体または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体を、例えば、Kohler et al., Nature, 256, 495 (1975)によって初めて記載されたハイブリドーマ法によって産生するか、または組換えＤＮＡ法によって産生することができる。モノクローナル抗体を、例えば、Clackson et al., Nature, 352, 624-628 (1991)およびMarks et al., J. Mol. Biol., 222(3):581-597 (1991)に記載された技術を使用してファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。モノクローナル抗体を、任意の好適な供給源から取得することができる。かくして、例えば、モノクローナル抗体を、例えば、表面上の抗原を発現する細胞、または目的の抗原をコードする核酸の形態の、目的の抗原を用いて免疫されたマウスから得られたネズミ脾臓Ｂ細胞から調製されたハイブリドーマから取得することができる。モノクローナル抗体を、免疫されたヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、ラット、イヌ、霊長類などの抗体を発現する細胞に由来するハイブリドーマから取得することもできる。

【0159】

一実施形態では、本発明の抗体（例えば、抗ＣＤ３０抗体または抗ＰＤ－１抗体）は、ヒト抗体である。ＣＤ３０またはＰＤ－１に対するヒトモノクローナル抗体を、マウス系よりもむしろヒト免疫系の部分を保有するトランスジェニックまたは染色体導入マウスを使用して生成することができる。そのようなトランスジェニックおよび染色体導入マウスは、それぞれ、本明細書ではＨｕＭＡｂマウスおよびＫＭマウスと称されるマウスを含み、本明細書では集合的に「トランスジェニックマウス」と称される。

【0160】

ＨｕＭＡｂマウスは、内因性μおよびκ鎖遺伝子座を不活化する標的化変異と一緒に、再配置されていないヒト重鎖（μおよびγ）ならびにκ軽鎖免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子ミニ遺伝子座を含有する（Lonberg, N. et al., Nature, 368, 856-859 (1994)）。したがって、マウスは、マウスＩｇＭまたはκの発現の低下を示し、免疫に応答して、導入されたヒト重鎖および軽鎖導入遺伝子は、クラススイッチングおよび体細胞変異を受けて、高親和性ヒトＩｇＧ、κモノクローナル抗体を生成する（Lonberg, N. et al. (1994)、上掲；Lonberg, N. Handbook of Experimental Pharmacology 113, 49-101 (1994)、Lonberg, N. and Huszar. D., Intern. Rev. Immunol, Vol. 13 65-93 (1995)およびHarding, F. and Lonberg, N. Ann, N.Y. Acad. Sci 764:536-546 (1995)に概説されている）。ＨｕＭＡｂマウスの調製は、Taylor, L. et al., Nucleic Acids Research. 20:6287-6295 (1992)、Chen, J. et al., International Immunology. 5:647-656 (1993)、Tuaillon at al., J. Immunol, 152:2912-2920 (1994)、Taylor, L. et al., International Immunology, 6:579-591 (1994)、Fishwild, D. et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)に詳細に記載されている。また、米国特許第５，５４５，８０６号、米国特許第５，５６９，８２５号、米国特許第５，６２５，１２６号、米国特許第５，６３３，４２５号、米国特許第５，７８９，６５０号、米国特許第５，８７７，３９７号、米国特許第５，６６１，０１６号、米国特許第５，８１４，３１８号、米国特許第５，８７４，２９９号、米国特許第５，７７０，４２９号、米国特許第５，５４５，８０７号、ＷＯ９８／２４８８４、ＷＯ９４／２５５８５、ＷＯ９３／１２２７、ＷＯ９２／２２６４５、ＷＯ９２／０３９１８およびＷＯ０１／０９１８７も参照されたい。

【0161】

ＨＣｏ７マウスは、その内因性軽鎖（カッパ）遺伝子中にＪＫＤ破壊（Chen et al, EMBO J. 12:821-830 (1993)に記載されている）、その内因性重鎖遺伝子中にＣＭＤ破壊（ＷＯ０１／１４４２４の実施例１に記載されている）、ＫＣｏ５ヒトカッパ軽鎖導入遺伝子（Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)に記載されている）、およびＨＣｏ７ヒト重鎖導入遺伝子（米国特許第５，７７０，４２９号に記載されている）を有する。

【0162】

ＨＣｏ１２マウスは、その内因性軽鎖（カッパ）遺伝子中にＪＫＤ破壊（Chen et al, EMBO J. 12:821-830 (1993)に記載されている）、その内因性重鎖遺伝子中にＣＭＤ破壊（ＷＯ０１／１４４２４の実施例１に記載されている）、ＫＣｏ５ヒトカッパ軽鎖導入遺伝子（Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)に記載されている）、およびＨＣｏ１２ヒト重鎖導入遺伝子（ＷＯ０１／１４４２４の実施例２に記載されている）を有する。

【0163】

ＨＣｏ１７トランスジェニックマウス株（ＵＳ２０１０／００７７４９７も参照されたい）は、ｐＨＣ２の８０ｋｂ挿入物（Taylor et al. (1994) Int. Immunol., 6:579-591）、ｐＶＸ６のＫｂ挿入物、およびｙＩｇＨ２４染色体の－４６０ｋｂ酵母人工染色体断片の共注射によって生成された。この系は、（ＨＣｏ１７）２５９５０と指定された。次いで、（ＨＣｏ１７）２５９５０系を、ＣＭＤ変異（ＰＣＴ公開ＷＯ０１１０９１８７の実施例１に記載された）、ＪＫＤ変異（Chen et al, (1993) EMBO J. 12:811-820）、および（ＫＣ０５）９２７２導入遺伝子（Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851）を含むマウスと交配させた。得られるマウスは、内因性マウス重鎖およびカッパ軽鎖遺伝子座の破壊についてホモ接合性のバックグラウンドでヒト免疫グロブリン重鎖およびカッパ軽鎖導入遺伝子を発現する。

【0164】

ＨＣｏ２０トランスジェニックマウス株は、ミニ遺伝子座３０重鎖導入遺伝子ｐＨＣ２、生殖系列可変領域（Ｖｈ）含有ＹＡＣ ｙＩｇＨ１０、およびミニ遺伝子座構築物ｐＶｘ６（ＷＯ０９０９７００６に記載された）の共注射の結果である。次いで、（ＨＣｏ２０）系を、ＣＭＤ変異（ＰＣＴ公開ＷＯ０１／０９１８７の実施例１に記載された）、ＪＫＤ変異（Chen et al. (1993) EMBO J. 12:811-820）、および（ＫＣＯ５）９２７２導入遺伝子（Fishwild eta. (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851）を含むマウスと交配させた。得られるマウスは、内因性マウス重鎖およびカッパ軽鎖遺伝子座の破壊についてホモ接合性のバックグラウンドでヒト１０免疫グロブリン重鎖およびカッパ軽鎖導入遺伝子を発現する。

【0165】

Ｂａｌｂ／ｃ株の有益な効果を有するＨｕＭａｂマウスを生成するために、ＨｕＭａｂマウスを、ＫＣ０５株（Fishwild et (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851に記載された）を野生型Ｂａｌｂ／ｃマウスに戻し交配させてＷＯ０９０９７００６に記載されたマウスを生成することによって生成されたＫＣＯ０５［ＭＩＫ］（Ｂａｌｂ）マウスと交配させた。この交配を使用して、Ｂａｌｂ／ｃハイブリッドを、ＨＣｏ１２、ＨＣｏ１７、およびＨＣｏ２０株について作出した。

【0166】

ＫＭマウス株では、内因性マウスカッパ軽鎖遺伝子は、Chen et al., EMBO J. 12:811-820 (1993)に記載されたようにホモ接合的に破壊されており、内因性マウス重鎖遺伝子は、ＷＯ０１／０９１８７の実施例１に記載されたようにホモ接合的に破壊されている。このマウス株は、Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)に記載されたように、ヒトカッパ軽鎖導入遺伝子ＫＣｏ５を保有する。このマウス株はまた、ＷＯ０２／４３４７８に記載されたように第１４染色体断片ｈＣＦ（ＳＣ２０）から構成されるヒト重鎖導入染色体も保有する。

【0167】

これらのトランスジェニックマウスに由来する脾細胞を使用して、周知の技術に従ってヒトモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを生成することができる。本発明のヒトモノクローナルもしくはポリクローナル抗体、または他の種を起源とする本発明の抗体を、目的の免疫グロブリン重鎖および軽鎖配列についてトランスジェニックである別の非ヒト哺乳動物または植物の生成ならびにそれからの回収可能な形態での抗体の産生によってトランスジェニックに生成することもできる。哺乳動物中でのトランスジェニック産生と関連して、抗体を、ヤギ、ウシ、または他の哺乳動物のミルク中で産生させ、それから回収することができる。例えば、米国特許第５，８２７，６９０号、米国特許第５，７５６，６８７号、米国特許第５，７５０，１７２号および米国特許第５，７４１，９５７号を参照されたい。

【0168】

さらに、本発明のヒト抗体または他の種に由来する本発明の抗体を、限定されるものではないが、当技術分野で周知の技術を使用する、ファージディスプレイ、レトロウイルスディスプレイ、リボソームディスプレイ、および他の技術を含むディスプレイ型技術によって生成し、得られた分子を、当技術分野で周知の技術などの、親和性成熟などの追加の成熟にかけることができる（例えば、Hoogenboom et al., J. Mol, Biol. 227(2):381-388 (1992)（ファージディスプレイ）、Vaughan et al., Nature Biotech, 14:309 (1996)（ファージディスプレイ）、Hanes and Plucthau, PNAS USA 94:4937-4942 (1997)（リボソームディスプレイ）、Parmley and Smith, Gene, 73:305-318 (1988)（ファージディスプレイ）、Scott, TIBS. 17:241-245 (1992)、Cwirla et al., PNAS USA, 87:6378-6382 (1990)、Russel et al., Nucl. Acids Research, 21:1081-4085 (1993)、Hogenboom et al., Immunol, Reviews, 130:43-68 (1992)、Chiswell and McCafferty, TIBTECH, 10:80-84 (1992)、および米国特許第５，７３３，７４３号を参照されたい）。ディスプレイ技術を使用してヒトではない抗体を産生する場合、そのような抗体をヒト化してもよい。
ＩＩＩ．結合アッセイおよび他のアッセイ

【0169】

一態様では、本発明の抗体は、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、イムノブロッティング（例えば、ウェスタンブロッティング）、フローサイトメトリー（例えば、ＦＡＣＳ（商標））、免疫組織化学、免疫蛍光などの公知の方法によって、その抗原結合活性について試験される。

【0170】

別の態様では、競合アッセイを使用して、ＣＤ３０（例えば、ブレンツキシマブ）またはＰＤ－１（例えば、ペムブロリズマブ）への結合について本明細書に記載の抗体のいずれか１つと競合する抗体を同定することができる。Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的なＣＤ３０またはＰＤ－１結合アッセイにおいて交差競合するその能力に基づいて、交差競合抗体を容易に同定することができる（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照されたい）。ある特定の実施形態では、そのような競合抗体は、本明細書に開示される抗体のいずれか１つ（例えば、ブレンツキシマブまたはペムブロリズマブ）によって結合される同じエピトープ（例えば、線状または立体エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的方法は、Morris "Epitope Mapping Protocols," in Methods in Molecular Biology Vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ, 1996)に提供されている。

【0171】

例示的な競合アッセイにおいては、固定されたＰＤ－１を、ＰＤ－１に結合する第１の標識抗体（例えば、ペムブロリズマブ）およびＰＤ－１への結合について第１の抗体と競合するその能力について試験される第２の未標識抗体を含む溶液中でインキュベートする。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在してもよい。対照として、固定されたＰＤ－１を、第２の未標識抗体ではなく、第１の標識抗体を含む溶液中でインキュベートする。第１の抗体のＰＤ－１への結合を可能にする条件下でインキュベートした後、過剰の未結合の抗体を除去し、固定されたＰＤ－１と結合した標識の量を測定する。固定されたＰＤ－１と結合した標識の量が、対照試料と比較して試験試料中で実質的に減少している場合、それは第２の抗体がＰＤ－１への結合について第１の抗体と競合していることを示す。例えば、Harlow et al. Antibodies: A Laboratory Manual. Ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, 1988)を参照されたい。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、該抗体が競合アッセイにおいてＰＤ－１への他の抗体の結合を２０％より多く、２５％より多く、３０％より多く、３５％より多く、４０％より多く、４５％より多く、５０％より多く、５５％より多く、６０％より多く、６５％より多く、７０％より多く、７５％より多く、８０％より多く、８５％より多く、９０％より多く、９５％より多く遮断する場合、別のＰＤ－１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）とＰＤ－１への結合について競合する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、該抗体が競合アッセイにおいてＰＤ－１への他の抗体の結合を２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満遮断する場合、別のＰＤ－１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）とＰＤ－１への結合について競合しない。一部の実施形態では、ＰＤ－１は、ヒトＰＤ－１である。

【0172】

同様の競合アッセイを実施して、抗ＣＤ３０抗体がＣＤ３０への結合についてブレンツキシマブと競合するかどうかを決定することができる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、該抗体が競合アッセイにおいてＣＤ３０への他の抗体の結合を２０％より多く、２５％より多く、３０％より多く、３５％より多く、４０％より多く、４５％より多く、５０％より多く、５５％より多く、６０％より多く、６５％より多く、７０％より多く、７５％より多く、８０％より多く、８５％より多く、９０％より多く、９５％より多く遮断する場合、別のＣＤ３０抗体（例えば、ブレンツキシマブ）とＣＤ３０への結合について競合する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、該抗体が競合アッセイにおいてＣＤ３０への他の抗体の結合を２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満遮断する場合、別のＣＤ３０抗体（例えば、ブレンツキシマブ）とＣＤ３０への結合について競合しない。一部の実施形態では、ＣＤ３０は、ヒトＣＤ３０である。
ＩＶ．処置方法

【0173】

本発明は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体を用いて対象におけるがんを処置するための方法であって、がんが固形腫瘍である、方法を提供する。一部の実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、頭頸部がん、腎細胞癌、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、胃食道接合部癌、食道がん、子宮頸がん、肝細胞癌、子宮内膜癌、メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、乳がん、および腫瘍遺伝子変異量高スコアがんからなる群から選択される。一態様では、抗体－薬物コンジュゲートは、ブレンツキシマブベドチンである。一態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。

【0174】

別の態様では、本発明は、がんの処置における使用のための本明細書に記載のＣＤ３０に結合する抗体－薬物コンジュゲートであって、抗体－薬物コンジュゲートが、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片と組み合わせて投与するためのものであるか、またはそれと組み合わせて投与され、ここで、がんが固形腫瘍である、抗体－薬物コンジュゲートを提供する。一部の実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、頭頸部がん、腎細胞癌、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、胃食道接合部癌、食道がん、子宮頸がん、肝細胞癌、子宮内膜癌、メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、乳がん、および腫瘍遺伝子変異量高スコアがんからなる群から選択される。一態様では、抗体－薬物コンジュゲートは、ブレンツキシマブベドチンである。一態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。

【0175】

別の態様では、本発明は、がんの処置における使用のための本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片であって、抗ＰＤ－１抗体が、ＣＤ３０に結合する抗体－薬物コンジュゲートと組み合わせて投与するためのものであるか、またはそれと組み合わせて投与され、ここで、がんが固形腫瘍である、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を提供する。一部の実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、頭頸部がん、腎細胞癌、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、胃食道接合部癌、食道がん、子宮頸がん、肝細胞癌、子宮内膜癌、メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、乳がん、および腫瘍遺伝子変異量高スコアがんからなる群から選択される。一態様では、抗体－薬物コンジュゲートは、ブレンツキシマブベドチンである。一態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。

【0176】

一部の態様では、本発明は、対象におけるがんを処置する方法であって、対象に、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを投与することを含み、がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、頭頸部がん、腎細胞癌、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、胃食道接合部癌、食道がん、子宮頸がん、肝細胞癌、子宮内膜癌、メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、乳がん、および腫瘍遺伝子変異量高スコアがんからなる群から選択される固形腫瘍である、方法を提供する。

【0177】

一部の実施形態では、がんは、転移性である。一部の実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。一部の実施形態では、がんは、扁平上皮ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、がんは、非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、がんは、原発性難治性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、対象は、先の客観的奏効なしで進行したか、または６ヶ月未満にわたる安定疾患を有する。一部の実施形態では、がんは、再発性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、対象は、少なくとも３ヶ月にわたる完全奏効もしくは部分奏効（ＣＲ／ＰＲ）の先の客観的奏効または少なくとも６ヶ月にわたる安定疾患を呈した後に進行した。一部の実施形態では、対象は、既知の標的化可能なＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、またはＢＲＡＦ変異を有しない。一部の実施形態では、対象は、既知の標的化可能なＥＧＦＲ変異を有しない。一部の実施形態では、対象は、既知の標的化可能なＡＬＫ変異を有しない。一部の実施形態では、対象は、既知の標的化可能なＲＯＳ１変異を有しない。一部の実施形態では、対象は、既知の標的化可能なＢＲＡＦ変異を有しない。一部の実施形態では、がんは、黒色腫である。一部の実施形態では、がんは、皮膚黒色腫である。一部の実施形態では、がんは、原発性難治性黒色腫である。一部の実施形態では、対象は、先の客観的奏効なしで進行したか、または６ヶ月未満にわたる安定疾患を有する。一部の実施形態では、がんは、再発性黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、切除不能である。一部の実施形態では、対象は、少なくとも３ヶ月にわたる完全奏効もしくは部分奏効（ＣＲ／ＰＲ）の先の客観的奏効または少なくとも６ヶ月にわたる安定疾患を呈した後に進行した。一部の実施形態では、対象は、標的化可能な遺伝子変異を有しない。一部の実施形態では、対象は、標的化治療に失敗したＢＲＡＦ－Ｖ６６０Ｅ／Ｖ６００Ｋの対象である。一部の実施形態では、対象は、標的化治療に失敗したＢＲＡＦ－Ｖ６６０Ｅの対象である。一部の実施形態では、対象は、標的化治療に失敗したＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｋの対象である。一部の実施形態では、がんは、頭頸部がんである。一部の実施形態では、頭頸部がんは、扁平上皮癌である。一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌である。一部の実施形態では、がんは、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損がんである。一部の実施形態では、がんは、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損結腸直腸がんである。一部の実施形態では、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損結腸直腸がんは、切除不能である。一部の実施形態では、がんは、膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、尿路上皮がんである。一部の実施形態では、がんは、高リスク筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態では、がんは、結腸がんである。一部の実施形態では、がんは、直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、胃がんである。一部の実施形態では、がんは、胃食道接合部癌である。一部の実施形態では、がんは、胃食道接合部腺癌である。一部の実施形態では、がんは、食道がんである。一部の実施形態では、がんは、子宮頸がんである。一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌である。一部の実施形態では、がんは、子宮内膜癌である。一部の実施形態では、子宮内膜癌は、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損ではない。一部の実施形態では、がんは、メルケル細胞癌である。一部の実施形態では、がんは、皮膚扁平上皮癌である。一部の実施形態では、がんは、乳がんである。一部の実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳がんである。一部の実施形態では、がんは、腫瘍遺伝子変異量高スコアがんである。

【0178】

一部の実施形態では、対象は、既知の活動性中枢神経系転移および／または癌性髄膜炎を有しない。一部の実施形態では、対象は、既知の活動性中枢神経系転移および癌性髄膜炎を有しない。一部の実施形態では、対象は、既知の活動性中枢神経系転移または癌性髄膜炎を有しない。一部の実施形態では、対象は、既知の活動性中枢神経系転移を有しない。一部の実施形態では、対象は、癌性髄膜炎を有しない。

【0179】

一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞は、ＣＤ３０を発現しない。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞のうちの約０．１％未満、約０．５％未満、約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、または約３０％未満がＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞のうちの約０．１％未満がＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞のうちの約０．５％未満がＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞のうちの約１．０％未満がＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞のうちの約２．０％未満がＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞のうちの約３．０％未満がＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞のうちの約４．０％未満がＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞のうちの約５．０％未満がＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞のうちの０．１％未満、０．５％未満、１％未満、２％未満、３％未満、４％未満、５％未満、６％未満、７％未満、８％未満、９％未満、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、または３０％未満がＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞のうちの０．１％未満がＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞のうちの０．５％未満がＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞のうちの１．０％未満がＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞のうちの２．０％未満がＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞のうちの３．０％未満がＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞のうちの４．０％未満がＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞のうちの５．０％未満がＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、ＣＤ３０を発現するがん細胞のパーセンテージは、免疫組織化学（ＩＨＣ）を使用して決定される。一部の実施形態では、ＣＤ３０を発現するがん細胞のパーセンテージは、フローサイトメトリーを使用して決定される。一部の実施形態では、ＣＤ３０を発現するがん細胞のパーセンテージは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定される。

【0180】

一部の実施形態では、対象由来のがん細胞は、ＣＤ３０を発現しないと決定されている。一部の実施形態では、対象由来のがん細胞は、ＣＤ３０発現について評価されている。一部の実施形態では、対象由来のがん細胞は、ＣＤ３０発現について評価されていない。一部の実施形態では、対象由来のがん細胞は、ＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞はＣＤ３０を発現しないと決定されている。一部の実施形態では、対象由来のがん細胞は、ＣＤ３０発現についてスクリーニングされていない。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞のうちの約０．１％未満、約０．５％未満、約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、または約５％未満がＣＤ３０を発現すると決定されている。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞のうちの約０．１％未満がＣＤ３０を発現すると決定されている。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞のうちの約０．５％未満がＣＤ３０を発現すると決定されている。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞のうちの約１％未満がＣＤ３０を発現すると決定されている。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞のうちの約２％未満がＣＤ３０を発現すると決定されている。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞のうちの約３％未満がＣＤ３０を発現すると決定されている。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞のうちの約４％未満がＣＤ３０を発現すると決定されている。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞のうちの約５％未満がＣＤ３０を発現すると決定されている。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞のうちの０．１％未満、０．５％未満、１％未満、２％未満、３％未満、４％未満、または５％未満がＣＤ３０を発現すると決定されている。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞のうちの０．１％未満がＣＤ３０を発現すると決定されている。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞のうちの０．５％未満がＣＤ３０を発現すると決定されている。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞のうちの１％未満がＣＤ３０を発現すると決定されている。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞のうちの２％未満がＣＤ３０を発現すると決定されている。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞のうちの３％未満がＣＤ３０を発現すると決定されている。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞のうちの４％未満がＣＤ３０を発現すると決定されている。一部の実施形態では、対象に由来するがん細胞はＣＤ３０発現についてスクリーニングされており、がん細胞のうちの５％未満がＣＤ３０を発現すると決定されている。一部の実施形態では、ＣＤ３０を発現するがん細胞のパーセンテージは、免疫組織化学（ＩＨＣ）を使用して決定された。一部の実施形態では、ＣＤ３０を発現するがん細胞のパーセンテージは、フローサイトメトリーを使用して決定された。一部の実施形態では、ＣＤ３０を発現するがん細胞のパーセンテージは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定された。

【0181】

一部の実施形態では、方法は、対象由来のがん細胞におけるのＣＤ３０発現を評価することをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、対象由来のがん細胞におけるＣＤ３０発現について対象をスクリーニングすることをさらに含む。一部の実施形態では、対象由来のがん細胞は、ＣＤ３０を発現しない。一部の実施形態では、ＣＤ３０発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）を使用して決定される。一部の実施形態では、ＣＤ３０発現は、フローサイトメトリーを使用して決定される。一部の実施形態では、ＣＤ３０を発現するがん細胞のパーセンテージは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定される。

【0182】

一部の実施形態では、対象由来のＴｒｅｇのうちの少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％が、ＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、対象由来のＴｒｅｇのうちの少なくとも０．１％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％が、ＣＤ３０を発現する。一部の実施形態では、ＣＤ３０を発現する細胞のパーセンテージは、免疫組織化学（ＩＨＣ）を使用して決定される。一部の実施形態では、ＣＤ３０を発現する細胞のパーセンテージは、フローサイトメトリーを使用して決定される。一部の実施形態では、ＣＤ３０を発現する細胞のパーセンテージは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定される。

【0183】

一部の実施形態では、対象由来のがん細胞のうちの少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％がＰＤ－Ｌ１を発現する。一部の実施形態では、対象由来のがん細胞のうちの少なくとも０．１％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％がＰＤ－Ｌ１を発現する。本明細書の実施形態のいずれかの一部では、対象の腫瘍は、１％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）でＰＤ－Ｌ１を発現する。本明細書の実施形態の一部では、対象の腫瘍は、高いＰＤ－Ｌ１発現を有する（ＴＰＳ≧５０％）。本明細書の実施形態の一部では、対象の腫瘍は、１％以上の複合陽性スコア（ＣＰＳ）でＰＤ－Ｌ１を発現する。ＵＳ２０１７／０２８５０３７を参照されたい。本明細書の実施形態の一部では、対象の腫瘍は、１０％以上の複合陽性スコア（ＣＰＳ）でＰＤ－Ｌ１を発現する。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１を発現する細胞のパーセンテージは、免疫組織化学（ＩＨＣ）を使用して決定される。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１を発現する細胞のパーセンテージは、フローサイトメトリーを使用して決定される。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１を発現する細胞のパーセンテージは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定される。

【0184】

一部の実施形態では、がんに由来する腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＰＤ－Ｌ１とＰＤ－Ｌ２との両方を発現する１つまたは複数の細胞を含む。

【0185】

一部の実施形態では、対象由来のＴ細胞のうちの少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％が、ＰＤ－１を発現する。一部の実施形態では、対象由来のＴ細胞のうちの少なくとも０．１％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％が、ＰＤ－１を発現する。一部の実施形態では、ＰＤ－１を発現する細胞のパーセンテージは、免疫組織化学（ＩＨＣ）を使用して決定される。一部の実施形態では、ＰＤ－１を発現する細胞のパーセンテージは、フローサイトメトリーを使用して決定される。一部の実施形態では、ＰＤ－１を発現する細胞のパーセンテージは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定される。

【0186】

本明細書で提供される方法または使用または使用のための生成物の一部の実施形態では、対象は、がんについて以前に処置されたことがない。一部の実施形態では、対象はがんについて以前に処置されたことがあり、対象は処置に失敗した、処置に応答しなかった、処置中に進行した、または第一選択処置後に再発した。一部の実施形態では、対象は処置に失敗した、処置に応答しなかった、処置中に進行した、または抗ＰＤ－１モノクローナル抗体を用いた処置後に再発した。一部の実施形態では、対象は現在、ＰＤ－１チェックポイント阻害剤治療中にある。一部の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片と抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートとの組合せを投与される９０日以内に前回の最後の治療ラインとしてのＰＤ－１チェックポイント阻害剤治療を受けた。一部の実施形態では、対象は、外科手術でがんに対して以前に処置された。一部の実施形態では、対象は、外科手術後にＰＤ－１チェックポイント阻害剤アジュバント治療で処置された。

【0187】

本明細書で提供される方法または使用または使用のための生成物の一部の実施形態では、対象は、がんについて先の治療を受けたことがない。一部の実施形態では、対象は、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートを用いて以前に処置されたことがない。一部の実施形態では、対象は、化学療法および／または放射線療法で以前に処置されたことがある。一部の実施形態では、対象は、化学療法および放射線療法を用いた処置に応答しなかった。一部の実施形態では、対象は、化学療法を用いたがんのための処置を受け、化学療法に応答しなかった。一部の実施形態では、対象は、照射を用いたがんのための処置を受け、照射に応答しなかった。一部の実施形態では、対象は、化学療法および放射線療法を用いた処置後に再発した。一部の実施形態では、対象は、化学療法を用いたがんのための処置を受け、化学療法を用いた処置後に再発した。一部の実施形態では、対象は、照射を用いたがんのための処置を受け、照射を用いた処置後に再発した。一部の実施形態では、対象は、化学療法および／または放射線療法を用いた処置後に疾患進行を経験した。一部の実施形態では、対象は、化学療法を用いたがんのための処置を受け、化学療法を用いた処置後に疾患進行を経験した。一部の実施形態では、対象は、照射を用いたがんのための処置を受け、照射を用いた処置後に疾患進行を経験した。一部の実施形態では、対象は、１つまたは複数の治療剤を用いてがんについて以前に処置されたことがある。一部の実施形態では、対象は、１つまたは複数の治療剤で以前に処置されたことがあり、その処置に応答しなかった。一部の実施形態では、対象は、１つまたは複数の治療剤で以前に処置されたことがあり、その処置の後に再発した。一部の実施形態では、対象は、１つまたは複数の治療剤で以前に処置されたことがあり、処置の間に疾患進行を経験した。一部の実施形態では、対象は、治癒的療法のための候補ではない。一部の実施形態では、治癒的療法は、放射線療法および／または摘出療法（exenterative therapy）である。一部の実施形態では、治癒的療法は、放射線療法である。一部の実施形態では、治癒的療法は、摘出療法である。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
Ａ．投与経路

【0188】

本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートもしくはその抗原結合断片を、任意の好適な経路および様式によって投与することができる。本発明の抗体および／または抗体－薬物コンジュゲートを投与する好適な経路は、当技術分野で周知であり、当業者によって選択することができる。一実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体および／または本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、非経口投与される。非経口投与とは、通常は注射による、腸および局所投与以外の投与様式を指し、表皮、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、腱内、気管内、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、硬膜外および胸骨内注射および輸注が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたは抗原結合断片の投与経路は、静脈内注射または輸注である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたは抗原結合断片の投与経路は、静脈内輸注である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体または抗原結合断片の投与経路は、静脈内注射または輸注である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体または抗原結合断片の投与経路は、静脈内輸注である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体または抗原結合断片の投与経路は、皮下である。
Ｂ．投与量および投与頻度

【0189】

一態様では、本発明は、特定の用量の本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を用いて本明細書に記載のがんを有する対象を処置する方法であって、対象が、本明細書に記載の抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を特定の頻度で投与される、方法を提供する。

【0190】

本明細書に提供され記載される方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．６ｍｇ～約２．３ｍｇの範囲の用量で対象に投与される。ある特定の実施形態では、用量は、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０５ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．１５ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．３５ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、または約２．３ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態では、用量は、約１．２ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態では、用量は、約１．８ｍｇ／ｋｇである。

【0191】

ある特定の実施形態では、用量は、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．６５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．８５ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．０５ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．１５ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．３５ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、または２．３ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態では、用量は、０．６５ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態では、用量は、０．９ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態では、用量は、１．２ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態では、用量は、１．８ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、用量は、０．９ｍｇ／ｋｇであり、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、用量は、１．２ｍｇ／ｋｇであり、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、用量は、１．８ｍｇ／ｋｇであり、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、１００ｋｇを超える体重の対象については、投与される抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの用量は、対象が１００ｋｇの体重である場合に投与されるであろう量である。一部の実施形態では、１００ｋｇを超える体重の対象について、投与される抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの用量は、９０ｍｇである。一部の実施形態では、１００ｋｇを超える体重の対象については、投与される抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの用量は、１２０ｍｇである。一部の実施形態では、１００ｋｇを超える体重の対象については、投与される抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの用量は、１８０ｍｇである。

【0192】

本明細書に提供され記載される方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片は、約１～４週間毎に一回対象に投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片は、約１週間毎に一回、約２週間毎に一回、約３週間毎に一回または約４週間毎に一回投与される。１つの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片は、約２週間毎に一回投与される。１つの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片は、２週間毎に一回投与される。１つの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片は、約３週間毎に一回投与される。１つの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片は、３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．６５ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．６５ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．６５ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．６５ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．７ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．７ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．７ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．７ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．７５ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．７５ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．７５ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．７５ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．８ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．８ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．８ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．８ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．８５ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．８５ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．８５ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．８５ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．９ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．９ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．９ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．９ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．９５ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．９５ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．９５ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約０．９５ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．０ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．０ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．０ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．０ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．０５ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．０５ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．０５ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．０５ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．１ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．１ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．１ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．１ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．１５ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．１５ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．１５ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．１５ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．２ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．２ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．２ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．２ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．２５ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．２５ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．２５ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．２５ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．３ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．３ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．３ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．３ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．３５ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．３５ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．３５ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．３５ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．４ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．４ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．４ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．４ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．５ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．５ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．５ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．５ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．６ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．６ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．６ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．６ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．７ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．７ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．７ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．７ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．８ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．８ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．８ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．８ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．９ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．９ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．９ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約１．９ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約２．０ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約２．０ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約２．０ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約２．０ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約２．１ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約２．１ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約２．１ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約２．１ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約２．２ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約２．２ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約２．２ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約２．２ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約２．３ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約２．３ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約２．３ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約２．３ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．６５ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．６５ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．６５ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．６５ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．７ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．７ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．７ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．７ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．７５ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．７５ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．７５ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．７５ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．８ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．８ｍｇ／ｋｇ
であり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．８ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．８ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．８５ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．８５ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．８５ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．８５ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．９ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．９ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．９ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．９ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．９５ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．９５ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．９５ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、０．９５ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．０ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．０ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．０ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．０ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．０５ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．０５ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．０５ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．０５ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．１ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．１ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．１ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．１ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．１５ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．１５ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．１５ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．１５ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．２ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．２ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．２ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．２ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．２５ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．２５ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．２５ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．２５ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．３ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．３ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．３ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．３ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．４ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．４ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．４ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．４ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．５ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．５ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．５ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．５ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．６ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．６ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．６ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．６ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．７ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．７ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．７ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．７ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．８ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．８ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．８ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．８ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．９ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．９ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．９ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．９ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、２．０ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、２．０ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、２．０ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、２．０ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、２．１ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、２．１ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、２．１ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、２．１ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、２．２ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、２．２ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、２．２ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、２．２ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、２．３ｍｇ／ｋｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、２．３ｍｇ／ｋｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、２．３ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、２．３ｍｇ／ｋｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．８ｍｇ／ｋｇであり、約３週間毎（例えば、±３日）に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．８ｍｇ／ｋｇであり、３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、１．８ｍｇ／ｋｇであり、３週間毎に一回投与され、抗体－薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、用量は１．８ｍｇ／ｋｇであり、約２１日の処置サイクルの約１日目に投与され、抗体－薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。本発明は、対象が少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２またはそれより多いサイクルにわたって依然として２１日の処置サイクル上にある実施形態を包含する。別の実施形態では、対象は、２～４８サイクル、例えば、２～３５サイクル、例えば、２～２４サイクル、例えば、２～１５サイクル、例えば、２～１２サイクル、例えば、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクルまたは１２サイクルにわたって依然として２１日の処置サイクル上にある。一部の実施形態では、対象は、１２サイクルまたはそれより多いサイクル、例えば、１６サイクルまたはそれより多いサイクル、例えば、２４サイクルまたはそれより多いサイクル、例えば、３６サイクルまたはそれより多いサイクルにわたって依然として２１日の処置サイクル上にある。一部の実施形態では、２１日の処置サイクルは、３以下、４以下、５以下、または６以下の３週の処置サイクルにわたって投与される。当業者、典型的には、医師であれば、任意の特定の対象または対象群にとって好適な処置サイクルの数を決定することができる。一部の実施形態では、１００ｋｇを超える体重の対象については、投与される抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの用量は、対象が１００ｋｇの体重である場合に投与される量である。一部の実施形態では、１００ｋｇを超える体重の対象について、投与される抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの用量は、９０ｍｇである。一部の実施形態では、１００ｋｇを超える体重の対象については、投与される抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの用量は、１２０ｍｇである。一部の実施形態では、１００ｋｇを超える体重の対象については、投与される抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの用量は、１８０ｍｇである。

【0193】

本明細書に提供され記載される方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの範囲の均一用量で、例えば、約５０ｍｇの均一用量または約６０ｍｇの均一用量または約７０ｍｇの均一用量または約８０ｍｇの均一用量または約９０ｍｇの均一用量または約１００ｍｇの均一用量または約１２０ｍｇの均一用量または約１４０ｍｇの均一用量または約１６０ｍｇの均一用量または約１８０ｍｇの均一用量または約２００ｍｇの均一用量または約２２０ｍｇの均一用量または約２４０ｍｇの均一用量または約２６０ｍｇの均一用量または約２８０ｍｇの均一用量または約３００ｍｇの均一用量または約３２０ｍｇの均一用量または約３４０ｍｇの均一用量または約３６０ｍｇの均一用量または約３８０ｍｇの均一用量または約４００ｍｇの均一用量または約４２０ｍｇの均一用量または約４４０ｍｇの均一用量または約４６０ｍｇの均一用量または約４８０ｍｇの均一用量または約５００ｍｇの均一用量で対象に投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約２００ｍｇである。一部の実施形態では、均一用量は、約４００ｍｇである。本明細書に提供され記載される方法または使用または使用のための生成物の一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、５０ｍｇ～５００ｍｇの範囲の均一用量で、例えば、５０ｍｇの均一用量または６０ｍｇの均一用量または７０ｍｇの均一用量または８０ｍｇの均一用量または９０ｍｇの均一用量または１００ｍｇの均一用量または１２０ｍｇの均一用量または１４０ｍｇの均一用量または１６０ｍｇの均一用量または１８０ｍｇの均一用量または２００ｍｇの均一用量または２２０ｍｇの均一用量または２４０ｍｇの均一用量または２６０ｍｇの均一用量または２８０ｍｇの均一用量または３００ｍｇの均一用量または３２０ｍｇの均一用量または３４０ｍｇの均一用量または３６０ｍｇの均一用量または３８０ｍｇの均一用量または４００ｍｇの均一用量または４２０ｍｇの均一用量または４４０ｍｇの均一用量または４６０ｍｇの均一用量または４８０ｍｇの均一用量または５００ｍｇの均一用量で対象に投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２００ｍｇである。一部の実施形態では、均一用量は、２００ｍｇであり、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。一部の実施形態では、均一用量は、４００ｍｇである。一部の実施形態では、均一用量は、４００ｍｇであり、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。一部の実施形態では、均一用量は、約１４０ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約１４０ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約１４０ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約１４０ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約１６０ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約１６０ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約１６０ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約１６０ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約１８０ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約１８０ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約１８０ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約１８０ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約２００ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約２００ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約２００ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約２００ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約２２０ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約２２０ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約２２０ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約２２０ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約２４０ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、用量は、約２４０ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約２４０ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約２４０ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約２６０ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約２６０ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約２６０ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約２６０ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約３６０ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約３６０ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約３６０ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約３６０ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約３６０ｍｇであり、約５週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約３６０ｍｇであり、約６週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約４００ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約４００ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約４００ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約４００ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約４００ｍｇであり、約５週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約４００ｍｇであり、約６週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約４４０ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約４４０ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約４４０ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約４４０ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約４４０ｍｇであり、約５週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、約４４０ｍｇであり、約６週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、１４０ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、１４０ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、１４０ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、１４０ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、１６０ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、１６０ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、１６０ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、１６０ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、１８０ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、１８０ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、１８０ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、１８０ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２００ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２００ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２００ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２００ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２２０ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２２０ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２２０ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２２０ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２４０ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２４０ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２４０ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２４０ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２６０ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２６０ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２６０ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２６０ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、３６０ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、３６０ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、３６０ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、３６０ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、３６０ｍｇであり、約５週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、３６０ｍｇであり、約６週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、４００ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、４００ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、４００ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、４００ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、４００ｍｇであり、約５週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、４００ｍｇであり、約６週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、４４０ｍｇであり、約１週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、４４０ｍｇであり、約２週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、４４０ｍｇであり、約３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、４４０ｍｇであり、約４週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、４４０ｍｇであり、約５週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、４４０ｍｇであり、約６週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２００ｍｇであり、約３週間毎（例えば、±３日）に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２００ｍｇであり、３週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、２００ｍｇであり、３週間毎に一回投与され、抗体はペンブロリズマブである。一部の実施形態では、均一用量は、４００ｍｇであり、約６週間毎（例えば、±６日）に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、４００ｍｇであり、６週間毎に一回投与される。一部の実施形態では、均一用量は、４００ｍｇであり、６週間毎に一回投与され、抗体はペンブロリズマブである。

【0194】

本明細書に提供される方法または使用または使用のための生成物の一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片および本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片は、固定用量で対象に投与される。一部の実施形態では、固定用量は、抗体の量（例えば、ｍｇ）に基づく。ある特定の実施形態では、固定用量は、抗体の濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）に基づく。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片の量（例えば、ｍｇ）に対する本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の量（例えば、ｍｇ）の比は、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片の量（例えば、ｍｇ）に対する本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の量（例えば、ｍｇ）の比は、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０、１：３０、１：４０、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０、１：１００、１：１２０、１：１４０、１：１６０、１：１８０、１：２００、２００：１、１８０：１、１６０：１、１４０：１、１２０：１、１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１５：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、または２：１である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片の濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）に対する本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）の比は、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片の濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）に対する本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）の比は、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０、１：３０、１：４０、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０、１：１００、１：１２０、１：１４０、１：１６０、１：１８０、１：２００、２００：１、１８０：１、１６０：１、１４０：１、１２０：１、１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１５：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、または２：１である。

【0195】

一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの用量は１．８ｍｇ／ｋｇであり、約３週毎に１回（例えば、±３日）投与され、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の用量は２００ｍｇであり、約３週毎に１回（例えば、±３日）投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの用量は１．８ｍｇ／ｋｇであり、３週毎に１回投与され、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の用量は２００ｍｇであり、３週毎に１回投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの用量は１．８ｍｇ／ｋｇであり、３週毎に１回投与され、抗体－薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、抗ＰＤ－１抗体の用量は２００ｍｇであり、３週毎に１回投与され、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブである。

【0196】

一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、共投与される。一部の実施形態では、共投与は、同時または逐次的である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体と同時に投与される。一部の実施形態では、同時とは、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体が、約１時間未満の間隔を空けて、例えば、約３０分未満の間隔を空けて、約１５分未満の間隔を空けて、約１０分未満の間隔を空けてまたは約５分未満の間隔を空けて対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、同時とは、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体が、１時間未満の間隔を空けて、例えば、３０分未満の間隔を空けて、１５分未満の間隔を空けて、１０分未満の間隔を空けてまたは５分未満の間隔を空けて対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体と逐次的に投与される。一部の実施形態では、連続的投与とは、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体が、少なくとも（a least）１時間の間隔を空けて、少なくとも２時間の間隔を空けて、少なくとも３時間の間隔を空けて、少なくとも４時間の間隔を空けて、少なくとも５時間の間隔を空けて、少なくとも６時間の間隔を空けて、少なくとも７時間の間隔を空けて、少なくとも８時間の間隔を空けて、少なくとも９時間の間隔を空けて、少なくとも１０時間の間隔を空けて、少なくとも１１時間の間隔を空けて、少なくとも１２時間の間隔を空けて、少なくとも１３時間の間隔を空けて、少なくとも１４時間の間隔を空けて、少なくとも１５時間の間隔を空けて、少なくとも１６時間の間隔を空けて、少なくとも１７時間の間隔を空けて、少なくとも１８時間の間隔を空けて、少なくとも１９時間の間隔を空けて、少なくとも２０時間の間隔を空けて、少なくとも２１時間の間隔を空けて、少なくとも２２時間の間隔を空けて、少なくとも２３時間の間隔を空けて、少なくとも２４時間の間隔を空けて、少なくとも２日の間隔を空けて、少なくとも３日の間隔を空けて、少なくとも４日の間隔を空けて、少なくとも５日の間隔を空けて、少なくとも５日の間隔を空けて、少なくとも７日の間隔を空けて、少なくとも２週間の間隔を空けて、少なくとも３週間の間隔を空けてまたは少なくとも４週間の間隔を空けて投与されることを意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの前に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の前に投与される。

【0197】

一部の実施形態では、本明細書に記載の処置または使用の方法は、１つまたは複数のさらなる治療剤の投与をさらに含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤は、ブレンツキシマブベドチンなどの、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片およびペムブロリズマブなどの、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片と同時に投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤および本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、逐次的に投与される。
Ｃ．処置の転帰

【0198】

一態様では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を用いてがんを処置する方法は、ベースラインと比較して、抗体－薬物コンジュゲートの投与後に対象における１つまたは複数の治療効果の改善をもたらす。一部の実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、固形腫瘍に由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効期間、奏効までの時間、無増悪生存期間、全生存期間、またはその任意の組合せである。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、がんに由来する腫瘍のサイズである。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、腫瘍サイズの減少である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、安定疾患である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、部分奏効である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、完全奏効である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、客観的奏効率である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、奏効期間である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、奏効までの時間である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、無増悪生存期間である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、全生存期間である。一実施形態では、１つまたは複数の治療効果は、がん退縮である。

【0199】

本明細書に提供される方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を用いた処置に対する応答は、以下の基準（ＲＥＣＩＳＴ基準１．１）を含んでもよい：

【表5】

【0200】

本明細書に提供される方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を用いた処置の有効性は、客観的奏効率を測定することによって評価される。一部の実施形態では、客観的奏効率は、規定量の、かつ最小の期間にわたる腫瘍サイズ減少を示す患者の割合である。一部の実施形態では、客観的奏効率は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づく。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約２０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約３０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約４０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約５０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約６０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約７０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約８０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約８５％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約９０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約９５％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約９８％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約９９％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも２０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも３０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも４０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも５０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも６０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも７０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも８０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも８５％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも９０％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも９５％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも９８％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも９９％である。１つの実施形態では、客観的奏効率は、１００％である。

【0201】

本明細書に提供される方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を用いた処置に対する応答は、固形腫瘍に由来する腫瘍のサイズを測定することによって評価される。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約１０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約２０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約３０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約４０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約５０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約６０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約７０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約８５％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約９０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約９５％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約９８％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約９９％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与前のがんに由来する腫瘍の前記サイズと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも１０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも２０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも３０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも４０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも５０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも６０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも７０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも８５％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも９０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも９５％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも９８％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも９９％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、１００％減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって測定される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、コンピューター断層撮影（ＣＴ）によって測定される。一部の実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与前の腫瘍のサイズと比較して低減する。一部の実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体薬物コンジュゲートの投与前の腫瘍のサイズと比較して低減する。一部の実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与前の腫瘍のサイズと比較して低減する。

【0202】

本明細書に提供され記載される方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、例えば、ブレンツキシマブベドチンなどの、本明細書に記載の抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片、および例えば、ペムブロリズマブなどの、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を用いた処置に対する応答は、がんに由来する腫瘍の退縮を促進する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約１０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約２０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約３０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約４０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約５０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約６０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約７０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約８５％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約９０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約９５％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約９８％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約９９％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも１０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも２０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも３０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも４０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも５０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも６０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも７０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも８５％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも９０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも９５％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも９８％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも９９％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、１００％退縮する。一実施形態では、腫瘍の退縮は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって腫瘍のサイズを測定することによって決定される。一実施形態では、腫瘍の退縮は、コンピューター断層撮影（ＣＴ）によって腫瘍のサイズを測定することによって決定される。一部の実施形態では、がんに由来する腫瘍は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与前の腫瘍のサイズと比較して退縮する。一部の実施形態では、がんに由来する腫瘍は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体薬物コンジュゲートの投与前の腫瘍のサイズと比較して退縮する。一部の実施形態では、がんに由来する腫瘍は、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与前の腫瘍のサイズと比較して退縮する。

【0203】

本明細書に記載の方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を用いた処置に対する応答は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後に無増悪生存期間の時間を測定することによって評価される。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約６ヶ月の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約１年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約２年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約３年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約４年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、または少なくとも５年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも６ヶ月の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも１年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも２年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも３年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも４年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも５年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、処置に対する応答は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後の無増悪生存期間の時間を測定することによって評価される。一部の実施形態では、処置に対する応答は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの投与後の無増悪生存期間の時間を測定することによって評価される。一部の実施形態では、処置に対する応答は、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後の無増悪生存期間の時間を測定することによって評価される。

【0204】

本明細書に記載の方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を用いた処置に対する応答は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後に全生存期間の時間を測定することによって評価される。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約６ヶ月の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約１年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約２年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約３年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約４年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約５年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、または少なくとも５年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも６ヶ月の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも１年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも２年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも３年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも４年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも５年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、処置に対する応答は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後の全生存期間の時間を測定することによって評価される。一部の実施形態では、処置に対する応答は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの投与後の全生存期間の時間を測定することによって評価される。一部の実施形態では、処置に対する応答は、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後の全生存期間の時間を測定することによって評価される。

【0205】

本明細書に記載の方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を用いた処置に対する応答は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後に本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体への応答の持続時間を測定することによって評価される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体への応答の持続時間は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体への応答の持続時間は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約６ヶ月である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体への応答の持続時間は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約１年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体への応答の持続時間は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約２年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体への応答の持続時間は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約３年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体への応答の持続時間は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約４年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体への応答の持続時間は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも約５年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体への応答の持続時間は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、または少なくとも５年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体への応答の持続時間は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも６ヶ月である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体への応答の持続時間は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも１年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体への応答の持続時間は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも２年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体への応答の持続時間は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも３年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体への応答の持続時間は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも４年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体への応答の持続時間は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後、少なくとも５年である。一部の実施形態では、応答の持続時間は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後に測定される。一部の実施形態では、応答の持続時間は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの投与後に測定される。一部の実施形態では、応答の持続時間は、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の投与後に測定される。

【0206】

本明細書に記載の方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片を用いた処置は、対象におけるＣＤ３０＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の数を減少させる。一部の実施形態では、ＣＤ３０＋Ｔｒｅｇの数は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片の投与前のＣＤ３０＋Ｔｒｅｇの数と比較して、少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％減少する。一部の実施形態では、ＣＤ３０＋Ｔｒｅｇの数は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片の投与前のＣＤ３０＋Ｔｒｅｇの数と比較して、少なくとも０．１％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少する。

【0207】

本明細書に記載の方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を用いた処置は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与前のＴｒｅｇにより発現されるＣＤ３０の量と比較して、少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％のＴｒｅｇにより発現されるＣＤ３０の量の上方調節をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を用いた処置は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与前のＴｒｅｇにより発現されるＣＤ３０の量と比較して、少なくとも０．１％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％のＴｒｅｇにより発現されるＣＤ３０の量の上方調節をもたらす。

【0208】

本明細書に記載の方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートもしくはその抗原結合断片および／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合断片を用いた処置は、対象における骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の数を減少させる。一部の実施形態では、ＭＤＳＣの数は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与前のＭＤＳＣの数と比較して、少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％減少する。一部の実施形態では、ＭＤＳＣの数は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与前のＭＤＳＣの数と比較して、少なくとも０．１％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少する。

【0209】

本明細書に記載の方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートもしくはその抗原結合断片および／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合断片を用いた処置は、対象におけるＴ細胞の増殖を増加させる。一部の実施形態では、Ｔ細胞の増殖は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与前のＴ細胞の増殖と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、または少なくとも約４００％増大する。一部の実施形態では、Ｔ細胞の増殖は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与前のＴ細胞の増殖と比較して、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％増大する。

【0210】

本明細書に記載の方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートもしくはその抗原結合断片および／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合断片を用いた処置は、がんにおけるＴ細胞の浸潤を増加させる。一部の実施形態では、Ｔ細胞の浸潤は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与前のＴ細胞の浸潤と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、または少なくとも約４００％増大する。一部の実施形態では、Ｔ細胞の浸潤は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与前のＴ細胞の浸潤と比較して、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％増大する。
Ｄ．有害事象

【0211】

一態様では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を用いてがんを処置する方法は、対象において１つまたは複数の有害事象の発生をもたらす。一部の実施形態では、対象は、有害事象を消失させるか、またはその重症度を低減させるためのさらなる治療剤を投与される。一部の実施形態では、対象が生じる１つまたは複数の有害事象は、悪心、疲労、輸注関連反応、掻痒症、頭痛、下痢、発疹、嘔吐、咳、呼吸困難、発熱、鼻づまり、不安、筋肉痛、悪寒、胸部不快感、めまい、掻痒性皮疹、脱毛症、関節痛、顔面紅潮、末梢神経障害、またはその任意の組合せである。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、グレード１の、またはそれより高い有害事象である。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、グレード２の、またはそれより高い有害事象である。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、グレード３の、またはそれより高い有害事象である。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、グレード１の有害事象である。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、グレード２の有害事象である。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、グレード３の有害事象である。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、グレード４の有害事象である。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、重篤な有害事象である。

【0212】

一態様では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片および本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を用いて処置される対象は、１つまたは複数の有害事象の発生のリスクがある。一部の実施形態では、対象は、有害事象の発生を防止するため、または有害事象の重症度を低減させるためのさらなる治療剤を投与される。一部の実施形態では、対象が生じるリスクがある１つまたは複数の有害事象は、悪心、疲労、輸注関連反応、掻痒症、頭痛、下痢、発疹、嘔吐、咳、呼吸困難、発熱、鼻づまり、不安、筋肉痛、悪寒、胸部不快感、めまい、掻痒性皮疹、脱毛症、関節痛、顔面紅潮、末梢神経障害、またはその任意の組合せである。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、グレード１の、またはそれより高い有害事象である。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、グレード２の、またはそれより高い有害事象である。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、グレード３の、またはそれより高い有害事象である。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、グレード１の有害事象である。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、グレード２の有害事象である。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、グレード３の有害事象である。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、グレード４の有害事象である。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象は、重篤な有害事象である。
Ｖ．組成物

【0213】

一部の態様では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートもしくはその抗原結合断片および／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合断片のいずれかを含む組成物（例えば、医薬組成物および治療製剤）も本明細書に提供される。

【0214】

治療製剤は、所望の純度を有する活性成分と、必要に応じた薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤とを混合することによって、保存のために調製される（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, Pa. 2000）。

【0215】

許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投与量および濃度でレシピエントにとって非毒性的であり、バッファー、アスコルビン酸、メチオニン、ビタミンＥ、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む酸化防止剤；保存剤、等張化剤、安定剤、金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ＥＤＴＡなどのキレート剤および／または非イオン性界面活性剤が挙げられる。

【0216】

特に、安定性がｐＨ依存的である場合、バッファーを使用して、治療有効性を最適化する範囲でｐＨを制御することができる。バッファーは、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭの範囲の濃度で存在してもよい。本発明と共に使用するための好適な緩衝剤は、有機酸と無機酸との両方およびその塩を含む。例えば、シトレート、ホスフェート、スクシネート、タータレート、フマレート、グルコネート、オキサレート、ラクテート、アセテートである。さらに、バッファーは、ヒスチジンおよびＴｒｉｓなどのトリメチルアミン塩で構成されもよい。

【0217】

保存剤を添加して、微生物の成長を防止することができ、保存剤は典型的には、約０．２％～１．０％（ｗ／ｖ）の範囲で存在する。本発明と共に使用するための好適な保存剤としては、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ハロゲン化ベンザルコニウム（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、塩化ベンゼトニウム；チメロサール、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール、３－ペンタノール、およびｍ－クレゾールが挙げられる。

【0218】

等張化剤は、「安定剤」としても公知であることがあり、組成物中の液体の張度を調整または維持するために存在してもよい。タンパク質および抗体などの大きな荷電した生体分子と共に使用される場合、それらはアミノ酸側鎖の荷電した基と相互作用することによって、分子間および分子内相互作用の電位を低下させることができるため、それらは「安定剤」と呼ばれることが多い。等張化剤は、他の成分の相対量を考慮に入れて、約０．１重量％～約２５重量％または約１重量％～約５重量％の任意の量で存在してもよい。一部の実施形態では、等張化剤としては、多価糖アルコール、三価またはそれより高い糖アルコール、例えば、グリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトールが挙げられる。

【0219】

さらなる賦形剤としては、以下：（１）増量剤、（２）可溶性増強剤、（３）安定剤および（４）変性または容器壁への付着を防止する剤のうちの１つまたは複数として役立ち得る剤が挙げられる。そのような賦形剤としては、多価糖アルコール（上で列挙された）；アミノ酸、例えば、アラニン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リシン、オルニチン、ロイシン、２－フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニンなど；有機糖または糖アルコール、例えば、スクロース、ラクトース、ラクチトール、トレハロース、スタキオース、マンノース、ソルボース、キシロース、リボース、リビトール、ミオイニシトース（myoinisitose）、ミオイニシトール（myoinisitol）、ガラクトース、ガラクチトール、グリセロール、シクリトール（例えば、イノシトール）、ポリエチレングリコール；硫黄含有還元剤、例えば、尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、ａ－モノチオグリセロールおよびチオ硫酸ナトリウム；低分子量タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチンまたは他の免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；単糖類（例えば、キシロース、マンノース、フルクトース、グルコース）；二糖類（例えば、ラクトース、マルトース、スクロース）；三糖類、例えば、ラフィノース；ならびに多糖類、例えば、デキストリンまたはデキストランが挙げられる。

【0220】

非イオン性界面活性剤または洗剤（「湿潤剤」としても公知である）は、治療剤の可溶化を助けるため、ならびに撹拌により誘導される凝集に対して治療タンパク質を保護するために存在してもよく、活性治療タンパク質または抗体の変性を引き起こすことなく剪断表面応力への製剤の曝露も可能にする。非イオン性界面活性剤は、約０．０５ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌまたは約０．０７ｍｇ／ｍｌ～約０．２ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、約０．００１％～約０．１％ｗ／ｖまたは約０．０１％～約０．１％ｗ／ｖまたは約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの範囲で存在する。

【0221】

好適な非イオン性界面活性剤としては、ポリソルベート（２０、４０、６０、６５、８０など）、ポリオキサマ－（１８４、１８８など）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）ポリオール、ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）、ポリオキシエチレンソルビタンモノエーテル（ＴＷＥＥＮ（登録商標）－２０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）－８０など）、ラウロマクロゴール４００、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油１０、５０および６０、グリセロールモノステアレート、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。使用することができるアニオン性洗剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムおよびスルホン酸ジオクチルナトリウムが挙げられる。カチオン性洗剤としては、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムが挙げられる。

【0222】

本明細書に提供される一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－コンジュゲートまたは本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体を含む製剤は、界面活性剤を含まない（すなわち、界面活性剤フリーである）。

【0223】

製剤をｉｎ ｖｉｖｏでの投与に使用するためには、それらは滅菌されている必要がある。滅菌濾過膜を介する濾過によって、製剤を無菌にすることができる。本明細書の治療組成物は一般に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針で穿孔可能なストッパーを有する点滴静注液バッグまたはバイアル内に入れられる。

【0224】

投与経路は、好適な様式で長期間にわたる単一もしくは複数のボーラスもしくは輸注、例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、病変内もしくは関節内経路による注射もしくは輸注、局所投与、吸入または持続放出もしくは徐放手段などによる、公知かつ許容される方法に従う。

【0225】

本明細書の製剤はまた、処置される特定の適応症にとって必要な１つより多い活性化合物、好ましくは、互いに有害に影響しない相補的活性を有するものを含有してもよい。あるいは、またはさらに、組成物は、細胞傷害剤、サイトカインまたは成長阻害剤を含んでもよい。そのような分子は、好適には、意図される目的にとって有効である量の組み合わせで存在する。

【0226】

本発明は、本明細書に記載の固形腫瘍を処置する方法における使用のための、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片の集団を含む組成物を提供する。一部の態様では、抗体－薬物コンジュゲートが、ＭＭＡＥに結合したリンカーを含み、以下の構造：

【化11】

（式中、ｐは、１～８の数、例えば、１、２、３、４、５、６、７または８を示し、Ｓは抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合断片のスルフヒドリル残基を表し、Ａｂはブレンツキシマブなどの、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体またはその抗原結合断片を指す）
を有する、抗体－薬物コンジュゲートの集団を含む組成物が本明細書に提供される。一部の実施形態では、ｐは、３～５の数を示す。一部の実施形態では、組成物中のｐの平均値は、約４である。一部の実施形態では、集団は、それぞれの抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートについて、ｐが１～８まで変化する、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの混合集団である。一部の実施形態では、集団は、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの均質な集団であり、それぞれの抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、ｐについて同じ値を有する。

【0227】

一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片を含む組成物は、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を含む組成物と共投与される。一部の実施形態では、共投与は、同時または逐次的である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体と同時に投与される。一部の実施形態では、同時とは、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体が、約１時間未満の間隔を空けて、例えば、約３０分未満の間隔を空けて、約１５分未満の間隔を空けて、約１０分未満の間隔を空けてまたは約５分未満の間隔を空けて対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、同時とは、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体が、１時間未満の間隔を空けて、例えば、３０分未満の間隔を空けて、１５分未満の間隔を空けて、１０分未満の間隔を空けてまたは５分未満の間隔を空けて対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体と逐次的に投与される。一部の実施形態では、連続的投与とは、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体が、少なくとも１時間の間隔を空けて、少なくとも２時間の間隔を空けて、少なくとも３時間の間隔を空けて、少なくとも４時間の間隔を空けて、少なくとも５時間の間隔を空けて、少なくとも６時間の間隔を空けて、少なくとも７時間の間隔を空けて、少なくとも８時間の間隔を空けて、少なくとも９時間の間隔を空けて、少なくとも１０時間の間隔を空けて、少なくとも１１時間の間隔を空けて、少なくとも１２時間の間隔を空けて、少なくとも１３時間の間隔を空けて、少なくとも１４時間の間隔を空けて、少なくとも１５時間の間隔を空けて、少なくとも１６時間の間隔を空けて、少なくとも１７時間の間隔を空けて、少なくとも１８時間の間隔を空けて、少なくとも１９時間の間隔を空けて、少なくとも２０時間の間隔を空けて、少なくとも２１時間の間隔を空けて、少なくとも２２時間の間隔を空けて、少なくとも２３時間の間隔を空けて、少なくとも２４時間の間隔を空けて、少なくとも２日の間隔を空けて、少なくとも３日の間隔を空けて、少なくとも４日の間隔を空けて、少なくとも５日の間隔を空けて、少なくとも５日の間隔を空けて、少なくとも７日の間隔を空けて、少なくとも２週間の間隔を空けて、少なくとも３週間の間隔を空けてまたは少なくとも４週間の間隔を空けて投与されることを意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートの前に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の前に投与される。

【0228】

一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体を含む組成物は、１つまたはさらなる治療剤と共投与される。一部の実施形態では、共投与は、同時または逐次的である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体は、１つまたはさらなる治療剤と同時に投与される。一部の実施形態では、同時とは、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体および１つまたはさらなる治療剤が、約１時間未満の間隔を空けて、例えば、約３０分未満の間隔を空けて、約１５分未満の間隔を空けて、約１０分未満の間隔を空けてまたは約５分未満の間隔を空けて対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、同時とは、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体および１つまたはさらなる治療剤が、１時間未満の間隔を空けて、例えば、３０分未満の間隔を空けて、１５分未満の間隔を空けて、１０分未満の間隔を空けてまたは５分未満の間隔を空けて対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体は、１つまたはさらなる治療剤と逐次的に投与される。一部の実施形態では、連続的投与とは、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体および１つまたはさらなる治療剤が、少なくとも１時間の間隔を空けて、少なくとも２時間の間隔を空けて、少なくとも３時間の間隔を空けて、少なくとも４時間の間隔を空けて、少なくとも５時間の間隔を空けて、少なくとも６時間の間隔を空けて、少なくとも７時間の間隔を空けて、少なくとも８時間の間隔を空けて、少なくとも９時間の間隔を空けて、少なくとも１０時間の間隔を空けて、少なくとも１１時間の間隔を空けて、少なくとも１２時間の間隔を空けて、少なくとも１３時間の間隔を空けて、少なくとも１４時間の間隔を空けて、少なくとも１５時間の間隔を空けて、少なくとも１６時間の間隔を空けて、少なくとも１７時間の間隔を空けて、少なくとも１８時間の間隔を空けて、少なくとも１９時間の間隔を空けて、少なくとも２０時間の間隔を空けて、少なくとも２１時間の間隔を空けて、少なくとも２２時間の間隔を空けて、少なくとも２３時間の間隔を空けて、少なくとも２４時間の間隔を空けて、少なくとも２日の間隔を空けて、少なくとも３日の間隔を空けて、少なくとも４日の間隔を空けて、少なくとも５日の間隔を空けて、少なくとも５日の間隔を空けて、少なくとも７日の間隔を空けて、少なくとも２週間の間隔を空けて、少なくとも３週間の間隔を空けてまたは少なくとも４週間の間隔を空けて投与されることを意味する。

【0229】

一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体を含む組成物は、１つまたは複数の有害事象を消失させるか、またはその重症度を低減させるための１つまたは複数の治療剤と共投与される。一部の実施形態では、共投与は、同時または逐次的である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体は、１つまたは複数の有害事象を消失させるか、またはその重症度を低減させるための１つまたは複数の治療剤と同時に投与される。一部の実施形態では、同時とは、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体および１つまたは複数の有害事象を消失させるか、またはその重症度を低減させるための１つまたは複数の治療剤が、約１時間未満の間隔を空けて、例えば、約３０分未満の間隔を空けて、約１５分未満の間隔を空けて、約１０分未満の間隔を空けてまたは約５分未満の間隔を空けて対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、同時とは、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体および１つまたは複数の有害事象を消失させるか、またはその重症度を低減させるための１つまたは複数の治療剤が、１時間未満の間隔を空けて、例えば、３０分未満の間隔を空けて、１５分未満の間隔を空けて、１０分未満の間隔を空けてまたは５分未満の間隔を空けて対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体は、１つまたは複数の有害事象を消失させるか、またはその重症度を低減させるための１つまたは複数の治療剤と逐次的に投与される。一部の実施形態では、連続的投与とは、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体および１つまたはさらなる治療剤が、少なくとも１時間の間隔を空けて、少なくとも２時間の間隔を空けて、少なくとも３時間の間隔を空けて、少なくとも４時間の間隔を空けて、少なくとも５時間の間隔を空けて、少なくとも６時間の間隔を空けて、少なくとも７時間の間隔を空けて、少なくとも８時間の間隔を空けて、少なくとも９時間の間隔を空けて、少なくとも１０時間の間隔を空けて、少なくとも１１時間の間隔を空けて、少なくとも１２時間の間隔を空けて、少なくとも１３時間の間隔を空けて、少なくとも１４時間の間隔を空けて、少なくとも１５時間の間隔を空けて、少なくとも１６時間の間隔を空けて、少なくとも１７時間の間隔を空けて、少なくとも１８時間の間隔を空けて、少なくとも１９時間の間隔を空けて、少なくとも２０時間の間隔を空けて、少なくとも２１時間の間隔を空けて、少なくとも２２時間の間隔を空けて、少なくとも２３時間の間隔を空けて、少なくとも２４時間の間隔を空けて、少なくとも２日の間隔を空けて、少なくとも３日の間隔を空けて、少なくとも４日の間隔を空けて、少なくとも５日の間隔を空けて、少なくとも５日の間隔を空けて、少なくとも７日の間隔を空けて、少なくとも２週間の間隔を空けて、少なくとも３週間の間隔を空けてまたは少なくとも４週間の間隔を空けて投与されることを意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体は、１つまたは複数の有害事象を消失させるか、またはその重症度を低減させるための１つまたは複数の治療剤の前に投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害事象を消失させるか、またはその重症度を低減させるための１つまたは複数の治療剤は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の前に投与される。
ＶＩ．製品およびキット

【0230】

別の態様では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体を含む製品またはキットが提供される。製品またはキットは、本発明の方法における本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の使用のための指示をさらに含んでもよい。かくして、ある特定の実施形態では、製品またはキットは、対象におけるがんを処置するための方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み、がんが固形腫瘍である、方法における本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の使用のための指示を含む。一部の実施形態では、がんは、転移性である。一部の実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。一部の実施形態では、がんは、扁平上皮ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、がんは、非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、がんは、原発性難治性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、対象は、先の客観的奏効なしで進行したか、または６ヶ月未満にわたる安定疾患を有する。一部の実施形態では、がんは、再発性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、対象は、少なくとも３ヶ月にわたる完全奏効もしくは部分奏効（ＣＲ／ＰＲ）の先の客観的奏効または少なくとも６ヶ月にわたる安定疾患を呈した後に進行した。一部の実施形態では、対象は、既知の標的化可能なＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、またはＢＲＡＦ変異を有しない。一部の実施形態では、対象は、既知の標的化可能なＥＧＦＲ変異を有しない。一部の実施形態では、対象は、既知の標的化可能なＡＬＫ変異を有しない。一部の実施形態では、対象は、既知の標的化可能なＲＯＳ１変異を有しない。一部の実施形態では、対象は、既知の標的化可能なＢＲＡＦ変異を有しない。一部の実施形態では、がんは、黒色腫である。一部の実施形態では、がんは、皮膚黒色腫である。一部の実施形態では、がんは、原発性難治性黒色腫である。一部の実施形態では、対象は、先の客観的奏効なしで進行したか、または６ヶ月未満にわたる安定疾患を有する。一部の実施形態では、がんは、再発性黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、切除不能である。一部の実施形態では、対象は、少なくとも３ヶ月にわたる完全奏効もしくは部分奏効（ＣＲ／ＰＲ）の先の客観的奏効または少なくとも６ヶ月にわたる安定疾患を呈した後に進行した。一部の実施形態では、対象は、標的化可能な遺伝子変異を有しない。一部の実施形態では、対象は、標的化治療に失敗したＢＲＡＦ－Ｖ６６０Ｅ／Ｖ６００Ｋの対象である。一部の実施形態では、対象は、標的化治療に失敗したＢＲＡＦ－Ｖ６６０Ｅの対象である。一部の実施形態では、対象は、標的化治療に失敗したＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｋの対象である。一部の実施形態では、がんは、頭頸部がんである。一部の実施形態では、頭頸部がんは、扁平上皮癌である。一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌である。一部の実施形態では、がんは、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損がんである。一部の実施形態では、がんは、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損結腸直腸がんである。一部の実施形態では、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損結腸直腸がんは、切除不能である。一部の実施形態では、がんは、膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、尿路上皮がんである。一部の実施形態では、がんは、高リスク筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態では、がんは、結腸がんである。一部の実施形態では、がんは、直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、胃がんである。一部の実施形態では、がんは、胃食道接合部癌である。一部の実施形態では、がんは、胃食道接合部腺癌である。一部の実施形態では、がんは、食道がんである。一部の実施形態では、がんは、子宮頸がんである。一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌である。一部の実施形態では、がんは、子宮内膜癌である。一部の実施形態では、子宮内膜癌は、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損ではない。一部の実施形態では、がんは、メルケル細胞癌である。一部の実施形態では、がんは、皮膚扁平上皮癌である。一部の実施形態では、がんは、乳がんである。一部の実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳がんである。一部の実施形態では、がんは、腫瘍遺伝子変異量高スコアがんである。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。

【0231】

製品またはキットは、容器をさらに含んでもよい。好適な容器としては、例えば、ビン、バイアル（例えば、デュアルチャンバーバイアル）、シリンジ（単一またはデュアルチャンバーシリンジなど）および試験管が挙げられる。一部の実施形態では、容器は、バイアルである。容器を、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成させることができる。容器は、製剤を保持する。

【0232】

製品またはキットは、容器上にある、または容器と結合している、製剤の再構成および／または使用に関する指示を示し得る、ラベルまたは添付文書をさらに含んでもよい。ラベルまたは添付文書は、製剤が、本明細書に記載の対象において固形腫瘍を処置するために皮下、静脈内（例えば、静脈内輸注）、または他の投与様式にとって有用であるか、またはそれを意図されることをさらに示し得る。製剤を保持する容器は、再構成された製剤の反復投与を可能にする、単回使用バイアルまたは複数回使用バイアルであってもよい。製品またはキットは、好適な希釈剤を含む第２の容器をさらに含んでもよい。製品またはキットは、使用のための指示と共に、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および添付文書を含む、商業的、治療的、およびユーザー観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。

【0233】

本明細書の製品またはキットは必要に応じて、第２の医薬を含む容器をさらに含み、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートが第１の医薬であり、上記製品またはキットが、ラベルまたは添付文書上に、有効量の第２の医薬を用いて対象を処置するための指示をさらに含む。一部の実施形態では、第２の医薬は、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体である。一部の実施形態では、ラベルまたは添付文書は、第１および第２の医薬が、本明細書に記載されるように、逐次的または同時に投与されることを示す。

【0234】

本明細書の製品またはキットは必要に応じて、第３の医薬を含む容器をさらに含み、第３の医薬が、１つまたは複数の有害事象を消失させるか、またはその重症度を低減させるためのものであり、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートが第１の医薬であり、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体が第２の医薬であり、上記製品またはキットが、ラベルまたは添付文書上に、有効量の第３の医薬を用いて対象を処置するための指示をさらに含む。一部の実施形態では、ラベルまたは添付文書は、第１、第２および第３の医薬が、本明細書に記載されるように、逐次的または同時に投与されることを示し、例えば、ラベルまたは添付文書は、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートが最初に投与され、次いで、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体が投与され、次いで、第３の医薬が投与されることを示す。

【0235】

一部の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲートおよび／または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体は、凍結乾燥粉末として容器中に存在する。一部の実施形態では、凍結乾燥粉末は、活性薬剤の量を示す、バイアル、アンプルまたはサシェなどの密閉シールされている容器中にある。医薬品が注射により投与される場合、成分を投与前に混合することができるように、必要に応じて、キットの一部として、滅菌注射用水または生理食塩水のアンプルを、例えば、提供することができる。そのようなキットは、当業者には容易に理解されるように、必要であれば、例えば、１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む容器、さらなる容器などの１つまたは複数の様々な従来の医薬品成分をさらに含んでもよい。投与される成分の量、投与のための指針、および／または成分を混合するための指針を示す、インサートまたはラベルとしての印刷された指示を、キットに含有させることもできる。

【0236】

本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本明細書に記載の実施例および実施形態は、例示目的に過ぎず、その観点で様々な改変または変化が当業者に提唱され、本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。

【実施例】

【0237】

（実施例１）
転移性固形悪性腫瘍を有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの第ＩＩ相試験
これは、前回の最後の治療ラインとしてのＰＤ－１阻害剤療法を用いた処置中に、またはその後で進行した、転移性ＮＳＣＬＣ（既知の標的化可能なＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、もしくはＢＲＡＦ変異を有しない）または転移性皮膚黒色腫（標的化可能な遺伝子変異を有しない対象および標的化治療に失敗したＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ／Ｖ６００Ｋの対象を含む）を有する対象の処置のための、ペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの安全性および抗腫瘍活性を評価するために設計された、進行中の非盲検、多コホート、多施設、第２相臨床試験である。

【0238】

対象は、適応症（ＮＳＣＬＣまたは黒色腫）および疾患が再発している／先のＰＤ－１処置に対して難治性である対象に基づいて、コホート当たりおよそ１５の対象の４つのコホートに分割される。全ての対象は、最大３５サイクルにわたって３週毎のペムブロリズマブ２００ｍｇと組み合わせた３週毎の静脈内輸注によるブレンツキシマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇで処置されている。再発した黒色腫を有する１５／１５の対象および再発したＮＳＣＬＣを有する９／１５の対象が登録され、本実施例に記載されるようにブレンツキシマブベドチンおよびペムブロリズマブを投与された。原発性難治性黒色腫を有する４／１５の対象および原発性難治性ＮＳＣＬＣを有する５／１５の対象が登録され、本実施例に記載されるようにブレンツキシマブベドチンおよびペムブロリズマブを投与された。

【0239】

ブレンツキシマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇは、およそ３０分かけて与えられるＩＶ輸注によって２１日毎のサイクルの１日目に投与されている。輸注関連反応がない場合、全ての対象に関する輸注速度を算出して、３０分の輸注期間を達成するべきである。治験薬はＩＶプッシュまたはボーラスとして投与してはならない。治験薬は他の薬剤と混合するべきではない。ブレンツキシマブベドチンの投与は、ペムブロリズマブの輸注の完了の少なくとも３０分後に開始する。

【0240】

体重ベースの投薬は、対象の実際の体重に基づく。ベースラインからの体重の１０％以上の変化を経験する対象については、用量を調整する必要がある。対象の体重を、イベントのスケジュールに記載された全ての関連する評価ウィンドウの間に測定する必要がある。体重の変化に関する他の用量調整は、施設の基準に従って許容される。丸めは、名目上の用量の５％以内で許容される。体重ベースの投薬の例外は、１００ｋｇを超える体重の対象について為される；用量は、これらの個体については１００ｋｇに基づく。この試験におけるサイクル当たりに算出されるブレンツキシマブベドチンの最大用量は、１８０ｍｇである。

【0241】

表１は、全ての対象についての試験処置関連毒性に関する推奨用量改変を記載する。ペムブロリズマブの投薬は、ブレンツキシマブベドチンの投薬が改変される場合、継続してもよいか、または対象が臨床利益を得る場合、停止されてもよい。しかしながら、ペムブロリズマブを中止する対象は、ブレンツキシマブベドチンも中止する。

【0242】

処置関連毒性のために低減する用量は、スポンサーとの議論なしに再漸増させるべきではない。用量の遅延／改変に関する詳細な推奨については、ブレンツキシマブベドチンの添付文書を参照されたい。

【表1】

^ａ １．２ ｍｇ／ｋｇ未満への用量低減は許容されず、毒性は用量遅延によって管理すべきである。
^ｂ グレード３または４の電解質臨床検査異常を生じる対象は、中断なく試験処置を継続してもよい。
^ｃ グレード４の輸注関連反応を経験する対象については、処置を中止すべきである。
^ｄ 施設の標準治療に従って血液製剤の輸注によるサポートが許容されている。
^ｅ グレード３または４のリンパ球減少症を生じる対象は、中断なく試験処置を継続してもよい。

【0243】

ペムブロリズマブの試験処置は、それぞれの２１日のサイクルの１日目に投与されている。ペムブロリズマブは、３０分のＩＶ輸注を使用して２００ｍｇの用量として投与される；ペムブロリズマブの投与は、ブレンツキシマブベドチンの輸注の少なくとも３０分前に完了すべきである。現場は、できるだけ３０分に近い輸注のタイミングを目標とするためにあらゆる努力を払うべきである。しかしながら、現場間での輸注ポンプの変動性を考慮すると、－５分～＋１０分の枠が許容される（すなわち、輸注時間は３０分－５ｍｉｎ／＋１０ｍｉｎである）。

【0244】

ブレンツキシマブベドチンの投薬は、ペムブロリズマブの投薬が中止される場合には中止すべきである。しかしながら、ブレンツキシマブベドチンを中止する対象は、対象が臨床利益を得ている場合にはペムブロリズマブを受けるのを継続してもよい。

【0245】

ペムブロリズマブと関連するｉｒＡＥに関する用量改変および毒性管理指針は、表２に提供される。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

ＡＥ（ｓ）＝有害事象（ｓ）； ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ； ＡＳＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ； ＣＴＣＡＥ＝有害事象共通用語規準； ＤＲＥＳＳ＝好酸球増多症および全身症状を伴う薬剤性発疹； ＧＩ＝胃腸； ＩＯ＝免疫腫瘍学； ｉｒ＝免疫関連； ＩＶ＝静脈内； ＳＪＳ＝Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群； Ｔ１ＤＭ＝１型糖尿病； ＴＥＮ＝中毒性表皮壊死症； ＵＬＮ＝正常上限

注： 非ｉｒＡＥは、臨床実務の推奨に従って適切に管理される。

^ａ ＡＳＴ／ＡＬＴ： ベースライン正常の場合、ＵＬＮの３．０倍超～５．０倍； ベースライン異常の場合、ベースラインの３．０倍超～５．０倍； ビリルビン：ベースライン正常の場合、ＵＬＮの１．５倍超～３．０倍； ベースライン異常の場合、ベースラインの１．５倍超～３．０倍
^ｂ ＡＳＴ／ＡＬＴ： ベースライン正常の場合、ＵＬＮの５．０倍超～２０．０倍； ベースライン異常の場合、ベースラインの５．０倍超～２０．０倍； ビリルビン： ベースライン正常の場合、ＵＬＮの３．０倍超～１０．０倍； ベースライン異常の場合、ベースラインの３．０倍超～１０．０倍
^ｃ ＡＳＴ／ＡＬＴ： ベースライン正常の場合、ＵＬＮの２０．０倍を超える； ベースライン異常の場合、ベースラインの２０．０倍を超える； ビリルビン： ベースライン正常の場合、ＵＬＮの１０．０倍を超える； ベースライン異常の場合、ベースラインの１０．０倍を超える
^ｄ ペムブロリズマブを保留するか、または永久に中止するための決定は、治験責任医師または治療担当医師の指示である。制御が達成されたか、またはグレード２以下である場合、ペムブロリズマブを再開してもよい。
^ｅ 中止を必要とする事象としては、限定されるものではないが、脳炎および他の臨床的に重要なｉｒＡＥ（例えば、血管炎および硬化性胆管炎）が挙げられる。

【0246】

ペムブロリズマブと関連する輸注反応に関する用量改変および毒性管理指針は、表３に提供される。

【表3-1】

【表3-2】

適切な蘇生装置がベッドサイドで利用可能であり、医師が薬物投与の期間中に容易に利用可能であるべきである

【0247】

ＰＤ－１阻害剤療法中にＸ線撮影により確認された進行を有していた適格対象が分割されるコホートは、以下の通りである：
コホート１：原発性難治性転移性ＮＳＣＬＣを有し（既知の標的化可能なＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、もしくはＢＲＡＦ変異を有しない）、アジュバント抗ＰＤ－１療法の間に進行した、またはそれぞれの先の抗ＰＤ－１含有治療ラインにおいて６ヶ月未満のＳＤを有する対象。
コホート２：再発性転移性ＮＳＣＬＣを有し（既知の標的化可能なＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、もしくはＢＲＡＦ変異を有しない）、任意の先のＰＤ－１含有治療ラインに対して少なくとも３ヶ月にわたるＣＲ／ＰＲの先の客観的奏効または少なくとも６ヶ月にわたるＳＤを呈した後に進行した対象。測定可能な疾患を有しない治療のアジュバント経過は、少なくとも６ヶ月の基準についてＳＤには適用されない。
コホート３：原発性難治性転移性皮膚黒色腫を有し（標的化可能な遺伝子変異を有しない対象および標的化治療に失敗したＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ／Ｖ６００Ｋの対象を含む）、アジュバント抗ＰＤ－１療法の間に進行した、またはそれぞれの先の抗ＰＤ－１含有治療ラインにおいて６ヶ月未満のＳＤを有する対象。
コホート４：任意の先のＰＤ－１含有治療ラインに対して少なくとも３ヶ月にわたるＣＲ／ＰＲの先の客観的奏効または少なくとも６ヶ月にわたるＳＤを呈した後に再発性転移性皮膚黒色腫を有する対象（標的化可能な遺伝子変異を有しない対象および標的化治療に失敗したＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ／Ｖ６００Ｋの対象を含む）。測定可能な疾患を有しない治療のアジュバント経過は、少なくとも６ヶ月の基準についてＳＤには適用されない。

【0248】

抗腫瘍活性および安全性データに基づいて、各コホートは、ペムブロリズマブとともにブレンツキシマブベドチンの安全性および抗腫瘍活性をさらに特徴付けるための拡大フェーズ（コホート当たりさらに４０の対象まで）を有してもよい。

【0249】

応答は、全ての対象について初回投与から４８週目まで６週毎に、次いで、その後の疾患進行まで１２週毎にコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンまたは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される。造影剤を用いる、および用いないＣＴスキャンは、胸部、腹部、および骨盤に対して実施される。脳転移の病歴を有する対象は、初回投与日からおよそ１２週毎に、または臨床的に指示される場合にはもっと早く、造影剤を用いる脳ＭＲＩを有するべきである。対象は、試験薬の最後の投与後、３０日にわたって安全性について追跡される。再発した黒色腫を有する１１／１５の対象および再発したＮＳＣＬＣを有する６／１５の対象が、本実施例に記載されるように有効性について評価された。原発性難治性黒色腫を有する４／１５の対象および原発性難治性ＮＳＣＬＣを有する１／１５の対象が、本実施例に記載されるように有効性について評価された。
組み入れ基準
１．再発性もしくは難治性転移性扁平上皮もしくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ（既知の標的化可能なＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、もしくはＢＲＡＦ変異を有しない）を有する対象または転移性皮膚黒色腫を有する対象（標的化可能な遺伝子変異を有しない対象および標的化治療に失敗したＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ／Ｖ６００Ｋの対象を含む）。
２．対象は、現在、ＰＤ－１チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法（例えば、ニボルマブもしくはペムブロリズマブ）を受けているか、または登録前の９０日以内にＰＤ－１ ＣＰＩ療法の最後の投与を受けている必要がある；ＰＤ－１阻害剤療法は、前回の最後の治療ラインである必要がある。
３．ローカルサイトの治験責任医師／Ｘ線撮影によって評価された場合、ＲＥＣＩＳＴ １．１によって測定可能な疾患を有すること。以前に照射された領域にある病変は、そのような病変において進行が証明された場合、測定可能と考えられる。
４Ａまたは４Ｂのいずれか
４Ａ．対象は、単剤治療として、または他のチェックポイント阻害剤もしくは他の治療と組み合わせて投与される抗ＰＤ－１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を用いた処置に関して進行している必要がある。ＰＤ－１処置の進行は、以下の基準の全てを満たすことによって定義される。
ａ．難治性疾患を有する対象は、アジュバント抗ＰＤ－１療法の間に、または先の客観的奏効を有しない測定可能な疾患を有する、もしくはそれぞれの先の抗ＰＤ－１含有治療ラインにおいて６ヶ月未満のＳＤを有する対象について進行している必要がある。
ｂ．再発性疾患を有する対象は、任意の先のＰＤ－１含有治療ラインに対して少なくとも３ヶ月にわたるＣＲ／ＰＲの先の客観的奏効または少なくとも６ヶ月にわたるＳＤを呈した後に進行している必要がある。測定可能な疾患を有しない治療のアジュバント経過は、少なくとも６ヶ月の基準についてＳＤには適用されない。
４Ｂ．対象は、単剤治療として、または他のチェックポイント阻害剤もしくは他の治療と組み合わせて投与される抗ＰＤ－１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を用いた転移状況における処置に関して進行している必要がある。ＰＤ－１処置の進行は、以下の基準の全てを満たすことによって定義される。
ａ．難治性疾患を有する対象は、３ヶ月以内の以前のＰＤ－１阻害剤療法の間もしくは後に先の客観的奏効なしで進行しているか、または６ヶ月未満のＳＤを有している必要がある。
または
ｂ．再発性疾患を有する対象は、少なくとも３ヶ月にわたるＣＲ／ＰＲの先の客観的奏効または少なくとも６ヶ月にわたるＳＤを呈した後に進行している必要がある。
および
ｃ．少なくとも２用量の承認された抗ＰＤ－１ ｍＡｂを受けた。
ｉ．ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によって定義されたようにＰＤ－１後に疾患進行（ＰＤ）を示した。進行性疾患が、抗ＰＤ－１ ｍＡｂの最後の投与から９０日以内に記述されている。
ｉｉ．登録前の進行性疾患は、１２週未満にわたる抗ＰＤ－１含有治療中にある患者についてｉＲＥＣＩＳＴに従って決定される。１２週未満の抗ＰＤ－１含有治療を有する患者については、ＰＤの最初の証拠は、急速な臨床進行の非存在下で、最初の記述されたＰＤの日から４週以上の２回目の評価によって確定される。
ｉｉｉ．この決定は、治験責任医師によって行われる。ＰＤが確認されたら、ＰＤの記述の最初の日を、疾患の日と考える。
５．３ヶ月以内に得られた腫瘍組織試料が、登録の前に必要である。骨生検および吸引物は、腫瘍組織の許容される供給源ではない。腫瘍試料アーカイブが利用可能ではない場合、医学的に実現不可能であり、医学的モニターの以前の同意がある場合を除いて、試験薬の初回投与の前に新鮮な生検試料を収集する必要がある。
６．１８歳またはそれより上の年齢。
７．１に等しい、または１未満の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコア。
８．試験処置の開始前の１０日以内の以下のベースライン検査データ：
・１５００／μＬ以上の絶対好中球数（ＡＮＣ）
・１００，０００／μＬ以上の血小板数
・９．０ｇ／ｄＬ以上または５．６ｍｍｏｌ／Ｌ以上のヘモグロビン
・正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍以下の血清ビリルビンまたはＵＬＮの１．５倍を超える総ビリルビンレベルを有する参加者については、ＵＬＮ以下の直接ビリルビン
・適用できる場合、Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＤＲＤ）試験式を使用した場合の、４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２以上の推算糸球体濾過量（ＧＦＲ）
・ＵＬＮの２．５倍以下のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）（肝転移を有する参加者については、ＵＬＮの５倍以下）
・国際標準比（ＩＮＲ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）もしくは活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）が抗凝固剤の意図される使用の治療範囲内にある限り、参加者が抗凝固剤療法を受けている場合を除いて、ＵＬＮの１．５倍以下のＰＴ。
９．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性である対象については、以下の要件：
・３５０細胞／μＬ以上のＣＤ４＋Ｔ細胞計数
・過去１２ヶ月以内にＡＩＤＳによる日和見感染がない
・確立された高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）を受けており、５０コピー／ｍＬ未満の確定されたＨＩＶ ＲＮＡレベルと定義されるウイルス抑制を達成および維持していた。
１０．以下の条件下で妊娠の可能性がある対象：
ａ．試験薬の初回投与の前の７日以内に、血清または尿による妊娠検査（最大感度２５ｍＩＵ／ｍＬまたは同等の単位のベータヒト絨毛性ゴナドトロピン［β－ｈＣＧ］）の結果が陰性である必要がある。偽陽性の結果を示し、対象が妊娠していないことの検証が記述された対象は、参加について適格である。
ｂ．試験中およびペムブロリズマブまたはブレンツキシマブベドチンの最後の投与後のうちいずれか遅い方で少なくとも１２０日間妊娠を試みないことに同意する必要がある。
ｃ．インフォームドコンセントの時点で開始し、ペムブロリズマブまたはブレンツキシマブベドチンの最後の投与後のうちいずれか遅い方で１２０日間継続して、授乳または卵子提供しないことに同意する必要がある。
ｄ．妊娠をもたらし得る方法で性交渉する場合、インフォームドコンセントの時点で開始し、試験の間ずっと、ペムブロリズマブまたはブレンツキシマブベドチンのいずれか遅い方の最後の投与後の少なくとも１２０日間にわたって継続して、２つの非常に有効な避妊方法を一貫して使用する必要がある。
１１．以下の条件下で、子どもをもうけることができる対象：
ａ．インフォームドコンセントの時点で開始し、試験期間を通じて、ペムブロリズマブまたはブレンツキシマブベドチンのいずれか遅い方の最後の投与後の少なくとも１２０日間にわたって継続して、精子提供しないことに同意する必要がある。
ｂ．妊娠をもたらし得る方法で妊娠可能性がある人と性交渉する場合、インフォームドコンセントの時点で開始し、試験の間ずっと、ペムブロリズマブまたはブレンツキシマブベドチンのいずれか遅い方の最後の投与後の少なくとも１２０日間にわたって継続して、２つの非常に有効な避妊方法を一貫して使用する必要がある。
ｃ．妊娠または授乳している人と性交渉する場合、インフォームドコンセントの時点で開始し、試験の間ずっと、ペムブロリズマブまたはブレンツキシマブベドチンのいずれか遅い方の最後の投与後の少なくとも１２０日間にわたって継続して、２つの避妊選択肢のうちの１つを一貫して使用する必要がある。
除外基準
１．既知の活動性ＣＮＳ転移および／または癌性髄膜炎を有すること。以前に処置された脳転移を有する参加者は、彼らが放射線学的に安定である、すなわち、反復的イメージングによって少なくとも４週にわたって進行の証拠がない（なお、反復的イメージングは試験スクリーニング中に実施すべきである）、臨床的に安定であり、試験処置の初回投与の前に少なくとも１４日にわたってステロイド処置を必要としないという条件で参加してもよい。
２．初回試験薬投与の４週以内の、以前の免疫抑制化学療法、治療的放射線、または任意の免疫療法（例えば、免疫グロブリン補充療法、他のモノクローナル抗体療法）。
３．初回投与の試験薬の前の３年以内の別の悪性腫瘍の病歴または以前に診断された悪性腫瘍に由来する残存疾患の証拠。例外は、転移または死亡のリスクが無視できる程度（例えば、９０％以上の５年全生存率）の悪性腫瘍、例えば、十分に処置された子宮頸部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、限局性前立腺がん、非浸潤性乳管癌、またはステージＩの子宮がんなどである。
４．進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の病歴。
５．基礎となる悪性腫瘍と関連する活動性大脳／髄膜疾患。基礎となる悪性腫瘍と関連する大脳／髄膜疾患の病歴を有する対象は、以前のＣＮＳ疾患が明確に処置された場合には許容される。
６．試験薬の初回投与の前の２週以内の任意の制御されないグレード３の、またはそれより高い（米国立がん研究所の有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ’ｓ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ））、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン５．０による）、ウイルス、細菌、または真菌感染。日常的な抗微生物予防は許可される。
７．授乳している対象。
８．ブレンツキシマブベドチンまたはペムブロリズマブの薬物製剤中に含有される賦形剤に対する既知の過敏性。
９．表面抗原発現によりＢ型肝炎陽性であることが既知であること。Ｃ型肝炎感染が陽性（最後の６ヶ月以内にＣ型肝炎についてポリメラーゼ連鎖反応または抗ウイルス療法による陽性）であることが既知であること。Ｃ型肝炎感染について処置された対象は、彼らが１２週の持続的ウイルス学的応答を記述した場合、許可される。
１０．ブレンツキシマブベドチンを用いた以前の処置。
１１．他の全身性抗腫瘍剤または治験薬を用いた現在の治療。
１２．基礎となる悪性腫瘍と関連しないグレード３の、またはそれより高い肺疾患。
１３．ブレンツキシマブベドチンの初回投与の前の６ヶ月以内の、ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）クラスＩＩＩ－ＩＶと一致する脳血管イベント（脳卒中または一過性虚血発作）、不安定狭心症、心筋梗塞、または心臓症状の記述された病歴。
１４．ニューヨーク心臓協会基準による、鬱血性心不全、クラスＩＩＩまたはＩＶ。
１５．ベースライン時にグレード２の、またはそれより高い末梢感覚または運動神経障害。
１６．特発性間質性肺炎または５０％未満の一酸化炭素に関する肺の拡散能力（ＤＬＣＯ；ヘモグロビンについて調整）の予測。
１２．試験薬の初回投与の前の７日以内に、免疫不全の診断を有する、または慢性全身性ステロイド療法（１日当たり１０ｍｇを超えるプレドニゾン等価物の投薬）もしくは他の任意の形態の免疫抑制療法を受けていること。
１３．過去２年で全身処置（すなわち、疾患修飾剤、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬を使用する）を必要とした活動性自己免疫疾患を有すること。補充療法（例えば、副腎機能不全または下垂体機能不全のためのチロキシン、インスリン、または生理学的コルチコステロイド補充療法）は、全身処置の形態と考慮されず、許容される。
１４．カポジ肉腫および／または多中心性キャッスルマン病の病歴を有するＨＩＶに感染した参加者。
１５．試験処置の開始の２週以内に先の放射線療法を受けたこと。参加者は、全ての放射線関連毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を有していないことが必要である。非ＣＮＳ疾患に対する緩和的放射線（２週以下の放射線療法）については、１週間のウォッシュアウトが許可される。
１６．試験薬の初回投与の前の３０日以内に生ワクチンを受けたこと。生ワクチン例としては、限定されるものではないが、以下のもの：麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘／帯状疱疹（水疱瘡）、黄熱病、狂犬病、カルメット・ゲラン菌（ＢＣＧ）、および腸チフスワクチンが挙げられる。注射用の季節性インフルエンザワクチンは一般に、殺滅ウイルスワクチンであり、許容される；しかしながら、鼻内インフルエンザワクチン（例えば、ＦｌｕＭｉｓｔ（登録商標））は、弱毒化生ワクチンであり、許容されない。
１７．ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎の病歴を有する、または現在の肺炎を有すること。
１８．ＮＳＣＬＣの対象については、試験処置の初回投与の６ヶ月以内に３０Ｇｙを超える、肺に対する放射線療法を受けていたこと。
１９．試験の結果を混乱させ得る、試験の全期間にわたって参加者の参加を妨げ得る、または処置する治験責任医師の意見で、参加することが参加者にとって最大の利益とならない、任意の状態、治療、または検査異常の病歴または現在の証拠を有すること。
２０．試験の要件と連携する参加者の能力を妨げ得る既知の精神障害または薬物乱用障害を有すること。
２１．同種異系組織／固形臓器移植を有していたこと。
２２．抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、もしくは抗ＰＤ－Ｌ２剤を用いた、または別の刺激性もしくは共阻害性Ｔ細胞受容体（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＯＸ４０、ＣＤ１３７）に対する薬剤を用いた以前の治療を受け、グレード３の、またはそれより高い免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）に起因してその処置を中止したこと。
２３．治験責任医師の意見で、計画された処置およびフォローアップを受ける、または許容する対象の能力を低下させ得る、他の重篤な基礎となる病状。
応答／有効性評価

【0250】

応答は、４８週目までは６週毎に、次いで、その後は疾患進行まで１２週毎にＸ線撮影による腫瘍評価によって評価される。応答評価は、サイクル１の１日目から算出するべきである。

【0251】

腫瘍評価は、胸部、腹部および骨盤のＣＴスキャンによって実施される。頸部の関与が記述されるか、または疑われる場合、この領域のＣＴも取得する必要がある。ＣＴスキャンは診断品質のものである必要があり、医学的禁忌でない限り、ＩＶ造影剤を使用する必要がある。全てのプロトコールで必要とされる応答／有効性評価について一貫して使用される場合、ＣＴによって評価できない対象については、ＭＲＩが許容される。脳転移の病歴を有する対象は、初回投与日からおよそ１２週毎に、または臨床的に指示される場合にはもっと早く、造影剤を用いる脳ＭＲＩを有するべきである。

【0252】

末梢血および腫瘍生検は、プロトコールで特定された時点で収集される。生検は、ベースライン時および初回投与の６週後（±１週；投薬の少なくとも１週後が好ましい）に必要である。６週での生検が実現可能でない場合、生検はメディカルモニターでの考察後に延期してもよい。腫瘍組織アーカイブは、それが登録前の３ヶ月以内および全身療法後に収集された場合、ベースライン時に許容される。腫瘍組織アーカイブが利用可能でない場合、医学的に実現不可能である場合および医学的モニターの以前の同意がある場合を除いて、ベースライン腫瘍生検が必要である。必要に応じた腫瘍生検は、疾患進行の時点で、または処置の終わりに収集される。軟部組織生検（例えば、切除生検、針生検、パンチ生検）のみが許容される。微細針吸引生検および骨生検は許容されない。

【0253】

応答、耐性、または安全性の観察と関連する探索、予測、および予後バイオマーカーは、ブレンツキシマブベドチンおよびＣＰＩ療法を用いた処置の前および間に評価される。処置中の生検は、ブレンツキシマブベドチンおよびペムブロリズマブ療法のＭＯＡおよび耐性機構を特徴付けるために使用される。

【0254】

末梢血中でのバイオマーカー評価は、限定されるものではないが、循環血液細胞サブ集団（ＣＤ８、ＣＤ４、Ｔｒｅｇ、およびＭＤＳＣ）、免疫メディエーター（サイトカイン、ケモカイン、および他の可溶性因子、例えば、ｓＣＤ３０、ｓＣＤ１５３、ｓＰＤ－１およびｓＰＤ－Ｌ１）、および循環疾患マーカーのベースラインおよび薬物誘導性変化の測定を含んでもよい。また、末梢血液細胞および組織とのブレンツキシマブベドチン相互作用をモニタリングしてもよい。アッセイは、限定されるものではないが、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、Ｌｕｍｉｎｅｘ、次世代配列決定、プロテオミック法、および他のイムノアッセイを含んでもよい。Ｔｒｅｇ、ＭＤＳＣ、ならびに活性化および増殖中のＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞の評価のためのフローサイトメトリー染色パネルは、以下に列挙される：
Ｔｒｅｇパネル：ＣＤ３／ＣＤ４／ＣＤ８／ＣＤ２５／ＣＤ１２７／ＣＤ３０／ＣＤ１５３／ＣＤ１８３／ＣＤ１９４／ＣＤ１９６
ＭＤＳＣパネル：ＣＤ３３／ＣＤ３－ＣＤ１９－ＣＤ５６／ＣＤ１５／ＣＤ１６／ＣＤ１４／ＨＬＡ－ＤＲ／ＣＤ１１ｂ／ＣＤ６６ｂ／ＣＤ４５
ＣＤ４およびＣＤ８パネル：ＣＤ３／ＣＤ４／ＣＤ８／Ｋｉ６７／ＨＬＡ－ＤＲ／ＣＤ３０／ＣＤ１５３／ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１。

【0255】

腫瘍組織でのバイオマーカー評価は、限定されるものではないが、ＣＤ３０、ＰＤ－Ｌ１、Ｆｏｘｐ３（Ｔｒｅｇ）、ＣＤ８、ＭＤＳＣおよび他の免疫細胞または腫瘍細胞マーカー、ブレンツキシマブベドチンおよびその潜在的な代謝物の測定ならびに腫瘍微小環境の特徴付け、腫瘍サブタイピング、体細胞変異またはがんにおいて一般的に変化する遺伝子もしくはＲＮＡの変化、および薬物の効果のプロファイリングを含んでもよい。アッセイは、限定されるものではないが、免疫組織化学染色ならびにＲＮＡおよびＤＮＡの次世代配列決定を含んでもよい。

【0256】

少なくとも１用量のいずれかの試験薬を投与された対象は、安全性評価に含まれる。安全性評価は、有害事象の監視および記録ならびに身体検査所見および臨床検査の測定値からなる。

【0257】

試験の目的および対応する評価項目は、表４にまとめられる。

【表4】

【0258】

この試験の主要評価項目は、治験責任医師の評価に基づくＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による確定ＯＲＲである。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による確定ＯＲＲは、最良総合効果がＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による確定ＣＲまたはＰＲである対象の割合と定義される。少なくとも２つ（初期応答および確認スキャン）のベースライン後の応答評価を有しない対象は、確定ＯＲＲを算出するための非応答者としてスコア化される。ｉＲＥＣＩＳＴ指針に基づく確定ＣＲまたはＰＲを有する対象の割合をまとめるｉＲＥＣＩＳＴによるＯＲＲの別の副次的評価項目も分析される。

【0259】

ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によるＤＯＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による確定客観的腫瘍応答（ＣＲまたはＰＲ）の最初の記述の開始から、ＰＤ（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による）の最初の記述までの時間、または任意の原因に起因する死亡までの時間のいずれか早い方の時間と定義される。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による進行がない対象または死亡は打ち切られる；詳細は、統計分析計画（ＳＡＰ）において提供される。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によるＤＯＲは、ＣＲまたはＰＲを達成する対象のサブセットについてのみ算出される。

【0260】

ｉＲＥＣＩＳＴによるＤＯＲの別の評価項目も分析され、ここで、ｉＲＥＣＩＳＴによるＤＯＲは、治験責任医師の評価によるｉＲＥＣＩＳＴ指針に基づく確定客観的奏効（ＣＲまたはＰＲ）の最初の記述から、治験責任医師の評価によるｉＲＥＣＩＳＴによる確定客観的腫瘍進行の最初の記述までの時間、または任意の原因に起因する死亡までの時間のいずれか早い方の時間として定義される。

【0261】

ＰＦＳは、試験処置の開始から、客観的腫瘍進行（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によるＰＤ）の最初の記述までの時間、または任意の原因に起因する死亡までの時間のいずれか早い方の時間として定義される。ＰＦＳデータは、客観的腫瘍進行を有せず、分析の時点で依然として試験されており、試験処置以外の抗腫瘍処置を与えられる、または客観的腫瘍進行の記述の前に試験から除去される対象に関するＰＤの非存在を記述する測定された病変の最後のＸ線撮影評価の日で打ち切られる。最初の投与後に腫瘍応答の評価を欠く対象は、１日で打ち切られたそのイベント時間を有する。

【0262】

全生存期間（ＯＳ）は、最初の投与から、任意の原因に起因する死亡までの時間として定義される。具体的には、ＯＳ＝死亡日－初回投与日＋１。試験フォローアップの終了までに死亡したことが不明である対象については、ＯＳの観察は、対象が生存していることが最後に知られた日（すなわち、最後の接触日）に打ち切られる。最初の投与の日を越えたデータを欠く対象は、初回投与日に打ち切られたその生存時間（すなわち、１日のＯＳ期間）を有する。

【0263】

末梢血と腫瘍組織との両方においてバイオマーカーが分析される。末梢血は、ベースライン時および処置後の異なる時点で収集される。調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）、ＣＤ８ Ｔ細胞および他の免疫サブセットのレベルは、確立された染色パネルを使用するフローサイトメトリーによって測定される。経時的な各免疫サブセットのパーセンテージまたは絶対数の潜在的な変化が評価される。腫瘍組織において、ＣＤ３０、ＰＤ－Ｌ１、Ｔｒｅｇ、およびＣＤ８ Ｔ細胞のレベルは、免疫組織化学（ＩＨＣ）染色および遺伝子発現分析を使用して測定される。ＣＤ３０、Ｔｒｅｇ、ＰＤ－Ｌ１、およびＣＤ８のレベルは、腫瘍微小環境の潜在的な変化について、ベースラインと処置後との生検試料の間で比較される。ＣＤ３０のベースライン腫瘍発現とＯＲＲとの間の潜在的な関係が調査される。
結果

【0264】

図１Ａおよび図１Ｅは、有効性について評価された難治性転移性皮膚黒色腫を有する対象に関する腫瘍測定におけるベースラインからのパーセント変化を示す。図１Ａにおける最良総合効果について、２人の対象がＳＤを示し、２人の対象がＰＤを示した。図１Ｂおよび図１Ｆは、有効性について評価された再発性転移性皮膚黒色腫を有する対象に関する腫瘍測定におけるベースラインからのパーセント変化を示す。図１Ｂにおける最良総合効果について、３人の対象がＰＲを示し、７人の対象がＳＤを示し、１人の対象がＰＤを示した。図１Ｃおよび図１Ｇは、有効性について評価された難治性ＮＳＣＬＣを有する対象に関する腫瘍測定におけるベースラインからのパーセント変化を示す。図１Ｃにおける最良総合効果について、１人の対象がＰＤを示した。図１Ｄおよび図１Ｈは、有効性について評価された再発性ＮＳＣＬＣを有する対象に関する腫瘍測定におけるベースラインからのパーセント変化を示す。図１Ｄにおける最良総合効果について、１人の対象がＰＲを示し、４人の対象がＳＤを示し、１人の対象がＰＤを示した。図１Ａ～１Ｈにおけるそれぞれの直線は、個々の対象を表す。
（実施例２）
転移性頭頸部がんを有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの第ＩＩ相試験

【0265】

再発性転移性頭頸部扁平上皮癌を有する対象の処置のための、ペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの安全性および抗腫瘍活性を評価するように設計された追加の非盲検、多コホート、多施設、第２相臨床試験である。対象は、実施例１に記載されたように３週毎のペムブロリズマブ２００ｍｇと組み合わせた３週毎の静脈内輸注によるブレンツキシマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇを用いて処置される。応答および有効性は、実施例１に記載されたように評価される。目的および対応する評価項目は、実施例１に記載された通りである。
（実施例３）
転移性腎細胞癌を有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの第ＩＩ相試験

【0266】

再発性転移性腎細胞癌を有する対象の処置のための、ペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの安全性および抗腫瘍活性を評価するように設計された追加の非盲検、多コホート、多施設、第２相臨床試験である。対象は、実施例１に記載されたように３週毎のペムブロリズマブ２００ｍｇと組み合わせた３週毎の静脈内輸注によるブレンツキシマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇを用いて処置される。応答および有効性は、実施例１に記載されたように評価される。目的および対応する評価項目は、実施例１に記載された通りである。
（実施例４）
転移性膀胱がんを有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの第ＩＩ相試験

【0267】

再発性転移性膀胱がんを有する対象の処置のための、ペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの安全性および抗腫瘍活性を評価するように設計された追加の非盲検、多コホート、多施設、第２相臨床試験である。対象は、実施例１に記載されたように３週毎のペムブロリズマブ２００ｍｇと組み合わせた３週毎の静脈内輸注によるブレンツキシマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇを用いて処置される。応答および有効性は、実施例１に記載されたように評価される。目的および対応する評価項目は、実施例１に記載された通りである。
（実施例５）
高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損がんを有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの第ＩＩ相試験

【0268】

高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復機能欠損がんを有する対象の処置のための、ペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの安全性および抗腫瘍活性を評価するように設計された追加の非盲検、多コホート、多施設、第２相臨床試験である。対象は、実施例１に記載されたように３週毎のペムブロリズマブ２００ｍｇと組み合わせた３週毎の静脈内輸注によるブレンツキシマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇを用いて処置される。応答および有効性は、実施例１に記載されたように評価される。目的および対応する評価項目は、実施例１に記載された通りである。
（実施例６）
転移性結腸直腸がんを有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの第ＩＩ相試験

【0269】

再発性転移性結腸直腸がんを有する対象の処置のための、ペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの安全性および抗腫瘍活性を評価するように設計された追加の非盲検、多コホート、多施設、第２相臨床試験である。対象は、実施例１に記載されたように３週毎のペムブロリズマブ２００ｍｇと組み合わせた３週毎の静脈内輸注によるブレンツキシマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇを用いて処置される。応答および有効性は、実施例１に記載されたように評価される。目的および対応する評価項目は、実施例１に記載された通りである。
（実施例７）
転移性胃がんを有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの第ＩＩ相試験

【0270】

再発性転移性胃がんを有する対象の処置のための、ペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの安全性および抗腫瘍活性を評価するように設計された追加の非盲検、多コホート、多施設、第２相臨床試験である。対象は、実施例１に記載されたように３週毎のペムブロリズマブ２００ｍｇと組み合わせた３週毎の静脈内輸注によるブレンツキシマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇを用いて処置される。応答および有効性は、実施例１に記載されたように評価される。目的および対応する評価項目は、実施例１に記載された通りである。
（実施例８）
転移性食道がんを有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの第ＩＩ相試験

【0271】

再発性転移性食道がんを有する対象の処置のための、ペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの安全性および抗腫瘍活性を評価するように設計された追加の非盲検、多コホート、多施設、第２相臨床試験である。対象は、実施例１に記載されたように３週毎のペムブロリズマブ２００ｍｇと組み合わせた３週毎の静脈内輸注によるブレンツキシマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇを用いて処置される。応答および有効性は、実施例１に記載されたように評価される。目的および対応する評価項目は、実施例１に記載された通りである。
（実施例９）
転移性子宮頸がんを有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの第ＩＩ相試験

【0272】

再発性転移性子宮頸がんを有する対象の処置のための、ペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの安全性および抗腫瘍活性を評価するように設計された追加の非盲検、多コホート、多施設、第２相臨床試験である。対象は、実施例１に記載されたように３週毎のペムブロリズマブ２００ｍｇと組み合わせた３週毎の静脈内輸注によるブレンツキシマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇを用いて処置される。応答および有効性は、実施例１に記載されたように評価される。目的および対応する評価項目は、実施例１に記載された通りである。
（実施例１０）
転移性肝細胞癌を有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの第ＩＩ相試験

【0273】

再発性転移性肝細胞癌を有する対象の処置のための、ペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの安全性および抗腫瘍活性を評価するように設計された追加の非盲検、多コホート、多施設、第２相臨床試験である。対象は、実施例１に記載されたように３週毎のペムブロリズマブ２００ｍｇと組み合わせた３週毎の静脈内輸注によるブレンツキシマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇを用いて処置される。応答および有効性は、実施例１に記載されたように評価される。目的および対応する評価項目は、実施例１に記載された通りである。
（実施例１１）
転移性子宮内膜癌を有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの第ＩＩ相試験

【0274】

再発性転移性子宮内膜癌を有する対象の処置のための、ペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの安全性および抗腫瘍活性を評価するように設計された追加の非盲検、多コホート、多施設、第２相臨床試験である。対象は、実施例１に記載されたように３週毎のペムブロリズマブ２００ｍｇと組み合わせた３週毎の静脈内輸注によるブレンツキシマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇを用いて処置される。応答および有効性は、実施例１に記載されたように評価される。目的および対応する評価項目は、実施例１に記載された通りである。
（実施例１２）
転移性メルケル細胞癌を有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの第ＩＩ相試験

【0275】

再発性転移性メルケル細胞癌を有する対象の処置のための、ペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの安全性および抗腫瘍活性を評価するように設計された追加の非盲検、多コホート、多施設、第２相臨床試験である。対象は、実施例１に記載されたように３週毎のペムブロリズマブ２００ｍｇと組み合わせた３週毎の静脈内輸注によるブレンツキシマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇを用いて処置される。応答および有効性は、実施例１に記載されたように評価される。目的および対応する評価項目は、実施例１に記載された通りである。
（実施例１３）
転移性皮膚扁平上皮癌を有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの第ＩＩ相試験

【0276】

再発性転移性皮膚扁平上皮癌を有する対象の処置のための、ペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの安全性および抗腫瘍活性を評価するように設計された追加の非盲検、多コホート、多施設、第２相臨床試験である。対象は、実施例１に記載されたように３週毎のペムブロリズマブ２００ｍｇと組み合わせた３週毎の静脈内輸注によるブレンツキシマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇを用いて処置される。応答および有効性は、実施例１に記載されたように評価される。目的および対応する評価項目は、実施例１に記載された通りである。
（実施例１４）
転移性乳がんを有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの第ＩＩ相試験

【0277】

再発性転移性乳がんを有する対象の処置のための、ペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの安全性および抗腫瘍活性を評価するように設計された追加の非盲検、多コホート、多施設、第２相臨床試験である。対象は、実施例１に記載されたように３週毎のペムブロリズマブ２００ｍｇと組み合わせた３週毎の静脈内輸注によるブレンツキシマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇを用いて処置される。応答および有効性は、実施例１に記載されたように評価される。目的および対応する評価項目は、実施例１に記載された通りである。
（実施例１５）
転移性腫瘍遺伝子変異量高スコアがんを有する対象におけるペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの第ＩＩ相試験

【0278】

再発性転移性腫瘍遺伝子変異量高スコアがんを有する対象の処置のための、ペムブロリズマブと組み合わせたブレンツキシマブベドチンの安全性および抗腫瘍活性を評価するように設計された追加の非盲検、多コホート、多施設、第２相臨床試験である。対象は、実施例１に記載されたように３週毎のペムブロリズマブ２００ｍｇと組み合わせた３週毎の静脈内輸注によるブレンツキシマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇを用いて処置される。応答および有効性は、実施例１に記載されたように評価される。目的および対応する評価項目は、実施例１に記載された通りである。
（実施例１６）
ＣＤ３０発現は、同系Ａ２０腫瘍において活性化されたＴｒｅｇに限定される

【0279】

Ａ２０腫瘍を、マウスＣＤ３０の代わりに１コピーのヒトＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）を発現するように遺伝子操作されたマウス、ｈｕＣＤ３０Ｔｇ＋／－マウスの左脇腹へと皮下（ｓ．ｃ．）埋め込みした。腫瘍が２００ｍｍ^３に達したとき、腫瘍および脾臓をマウスから採取し、ＣＤ４ Ｔｒｅｇおよび非ＴｒｅｇにおけるＣＤ３０の発現についてフローサイトメトリーによって分析した。Ｔｒｅｇおよび非Ｔｒｅｇサブ集団の群を、ＦＯＸＰ３およびＣＤ２５発現に基づいてゲーティングした（ゲート１～４）。図２に示されるように、第１群の腫瘍Ｔｒｅｇ ＦＯＸＰ３^ｈｉＣＤ２５^ｈｉは、腫瘍（第１群～第３群）または脾臓ＣＤ４ Ｔ細胞（第１群～第４群）において、あまり活性化されていないＴｒｅｇまたは非Ｔｒｅｇ ＣＤ４と比較して高レベルのＣＤ３０発現を示す。ＣＤ３０発現は、Ａ２０モデルでの腫瘍においてＴｒｅｇの高度に活性化されたサブセットに限定される。
（実施例１７）
ＣＤ３０を標的化するＡＤＣは腫瘍成長を有意に遅くする

【0280】

ＣＴ２６同系結腸癌腫瘍細胞を、ｈｕＣＤ３０Ｔｇ＋／－マウスの左脇腹へとｓ．ｃ．埋め込みした。マウスは、２用量のヒトＣＤ３０標的化ＡＤＣ（ＣＤ３０－ＡＤＣ）１ｍｇ／ｋｇまたは非特異的対照ＡＤＣ ５ｍｇ／ｋｇを４日間隔で受け、腫瘍体積が平均５０ｍｍ^３になったときに初回用量を投与した。対照群の平均が８００ｍｍ^３を超えるまで腫瘍体積をモニタリングした。このモデルでは、埋め込まれたＣＴ２６細胞は、ヒトまたはマウスＣＤ３０を発現せず、ｈｕＣＤ３０は免疫細胞によって内因性に発現されると予想されるに過ぎない。図３に示されるように、ヒトＣＤ３０標的化ＡＤＣは、ＣＴ２６同系結腸癌腫瘍細胞の腫瘍成長を有意に遅らせる。
（実施例１８）
ＣＤ３０発現は解離したＮＳＣＬＣ腫瘍における調節性Ｔ細胞において富化され、ＰＤ１遮断抗体を用いた処置後に上方調節される

【0281】

単一細胞懸濁液中に解離させたＮＳＣＬＣ腫瘍を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。解離した腫瘍細胞（ＤＴＣ）を、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＣＳ中に再懸濁し、非接着性９６ウェル丸底プレートに播種して、ＤＴＣスフェロイドを形成させた。細胞を未処理のままにしたか、または２０μｇ／ｍｌの抗ＰＤ１遮断抗体で処理した。３７℃での培養の４日後、ＤＴＣスフェロイドをＦＡＣＳ分析のために染色した。ＤＴＣを、生存率色素ならびにＣＤ３、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ３０、ＦｏｘＰ３、およびＣＤ２５を標的化する蛍光標識された抗体で染色して、ＣＤ４、ＣＤ８、およびＴｒｅｇ（ＣＤ４＋、ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ２５＋）Ｔ細胞ならびにＣＤ３０を発現する細胞の割合を識別した。ＤＴＣ培養物中で、ＣＤ３０発現は、ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞と比較してＴｒｅｇにおいて富化された（図４Ａ）。抗ＰＤ－１遮断抗体で処理されたＤＴＣスフェロイドは、７つのＤＴＣ試料のうちの５つにおいてＣＤ３０を発現するＴｒｅｇの割合の増加を示したが、ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞はＣＤ３０発現の増加を示さなかった（図４Ｃ）。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図1-4】

【図1-5】

【図1-6】

【図1-7】

【図1-8】

【図2】

【図3】

【図4-1】

【図4-2】

【配列表】

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【国際調査報告】