特表 2024-540053 癌を治療する方法及びＧＰＲＣ５ＤＸＣＤ３二重特異性抗体の有効性を向上させる方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】癌を治療する方法及びＧＰＲＣ５ＤＸＣＤ３二重特異性抗体の有効性を向上させる方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20241024BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241024BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20241024BHJP

   C07K 19/00 20060101ALN20241024BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 T

A61P35/00

A61P43/00 121

C07K16/28 ZNA

C07K19/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024525208

(86)(22)【出願日】2022-11-02

(85)【翻訳文提出日】2024-05-29

(86)【国際出願番号】 US2022079144

(87)【国際公開番号】W WO2023081704

(87)【国際公開日】2023-05-11

(31)【優先権主張番号】63/275,356

(32)【優先日】2021-11-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】509087759

【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100196966

【弁理士】

【氏名又は名称】植田 渉

(72)【発明者】

【氏名】ゴールドバーグ，ジェナ

(72)【発明者】

【氏名】ワン リン，シュン シン

(72)【発明者】

【氏名】プライアー，トーマス ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ヴェローナ，ラルカ

(72)【発明者】

【氏名】ウェイス，ブレンダン

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085AA16

4C085BB11

4C085DD62

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG04

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA41

4H045DA76

4H045EA20

(57)【要約】

癌を治療する方法及びＴ細胞リダイレクト治療薬の有効性を向上させる方法が開示される。特に、癌を治療するためにＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体、ＣＤ３８抗体、及び／又はポマリドミドを使用する方法が開示される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

治療を必要とする対象を治療する方法であって、
（１）ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を６０μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇの用量で１～２週間毎に前記対象に投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に前記対象に投与することとを含む、方法。

【請求項2】

前記方法が、
（１）前記ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を３００μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇの用量で１～２週間毎に前記対象に皮下投与することと、
（２）前記抗ＣＤ３８抗体を１６００ｍｇ～２０００ｍｇの用量で１～４週間毎に前記対象に皮下投与することとを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

工程（１）の前に、前記対象に前記ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を工程（１）で使用される用量よりも低い用量で皮下投与することを更に含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、約３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、若しくは１０００μｇ／ｋｇの用量、又は約３００μｇ／ｋｇ～約１０００μｇ／ｋｇの任意の用量で１週間に１回若しくは２週間に１回、前記対象に皮下投与される、請求項２又は３に記載の方法。

【請求項5】

前記ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、毎週若しくは隔週４００μｇ／ｋｇ、又は隔週８００μｇ／ｋｇの用量で前記対象に皮下投与される、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、毎週４００μｇ／ｋｇ又は隔週８００μｇ／ｋｇの用量で前記対象に皮下投与される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記抗ＣＤ３８抗体が、１８００ｍｇの用量で前記治療の１週目～８週目の間は１週間に１回、前記治療の９週目～２４週目の間は２週間に１回、及び前記治療の２４週目の後は４週間に１回、前記対象に皮下投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記抗ＣＤ３８抗体が、ｒＨｕＰＨ２０、例えば、約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と一緒に投与されるか、又はｒＨｕＰＨ２０、例えば、約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と一緒の投与のために提供される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、
（１）それぞれ配列番号２７、配列番号２８、及び配列番号２９のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、並びにそれぞれ配列番号３０、配列番号３１、及び配列番号３２のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに
（２）それぞれ配列番号１７、配列番号１８、及び配列番号１９のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有するＶＨ、並びにそれぞれ配列番号２０、配列番号２１、及び配列番号２２のアミノ酸配列のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号３４のアミノ酸配列を有するＶＬを含み、前記ＣＤ３結合ドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＬを含む、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号３５のアミノ酸配列を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号３６のアミノ酸配列を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２５のアミノ酸配列を有する第１０の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２６のアミノ酸配列を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）とを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号７、配列番号８、及び配列番号９のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有するＶＨと、それぞれ配列番号１０、配列番号１１、及び配列番号１２のアミノ酸配列のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を有するＶＬとを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記ＣＤ３８抗体が、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む、請求項１２に記載の抗体。

【請求項14】

前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

治療を必要とする対象において多発性骨髄腫を治療する方法であって、
（１）毎週４００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を、又は隔週８００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を前記対象に皮下投与することと、
（２）１８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を、前記治療の１週目～８週目の間は１週間に１回、前記治療の９週目～２４週目の間は２週間に１回、前記治療の２４週目以降は４週間に１回前記対象に皮下投与することとを含み、
前記ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号３５の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号３６の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号２５の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号２６の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含み、前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１３のＨＣ及び配列番号１４のＬＣを含む、方法。

【請求項16】

４００μｇ／ｋｇの前記ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の初回用量の前に、治療の２日目に１０μｇ／ｋｇ及び治療の４日目に６０μｇ／ｋｇなどの１つ以上の漸増用量の前記ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与すること、又は８００μｇ／ｋｇの前記ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の初回用量の前に、治療の２日目に１０μｇ／ｋｇ、治療の４日目に６０μｇ／ｋｇ、及び治療の８日目に３００μｇ／ｋｇなどの１つ以上の漸増用量の前記ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを更に含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記対象が、多発性骨髄腫に対する少なくとも１回の以前の治療を受けたことがあるか、又は前記対象が、前記少なくとも１回の以前の治療に対して再発性若しくは難治性であり、前記以前の治療が、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）又は免疫調節剤（ＩＭｉＤ）のうちの少なくとも１つを含むことができる、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドマイド、ボルテゾミブ、ポマリドマイド、カルフィルゾミブ、エロツズマブ、イキサゾミブ、イサツキシマブ、メルファラン及びサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される治療に対して難治性又は再発性であり、好ましくは、対象はレナリドマイド難治性である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

追加の治療薬、例えば、ポマリドミド及び／又はデキサメタゾンを前記対象に投与することを更に含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記治療が、ＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞上のＣＤ２５、ＰＤ－１、ＣＤ３８のうちの少なくとも１つの増加などのＴ細胞活性化をもたらすか、又は前記治療が、ＣＤ３８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ３８＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、及びＴｒｅｇｓ Ｔ細胞のうちの少なくとも１つの頻度の増加をもたらす、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年１１月３日出願の米国特許仮出願第６３／２７５，３５６号に基づく利益を主張し、当該出願の内容をその全容において援用するものである。

【0002】

（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出済みである、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２２年１０月２８日に作成された上記ＸＭＬコピーは、「２５８１９９．０６０８０２＿ＰＲＤ４１８９ＷＯＰＣＴ１＿ＳＬ．ｘｍｌ」というファイル名で、サイズは６４．２キロバイトである。

【0003】

（発明の分野）
癌を治療し、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の有効性を向上させる方法が開示される。

【背景技術】

【0004】

１９９０年～２０１６年に、世界中で、多発性骨髄腫（ＭＭ）の発生症例は１２６％増加し、死亡は９４％増加した。２０２０年のアメリカ合衆国では、３２，２７０人が新たにＭＭと診断され、１４０，７７９人がＭＭに罹患して生活していると推定される。欧州では、多発性骨髄腫は２番目に多い血液悪性腫瘍であり、２０２０年に欧州２７カ国で３５，８４２件の新たな症例が推定されている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ ２０２０）。複数の治療選択肢にもかかわらず、この疾患は非常に頻繁に再発し、不治のままである。連続的な再発のたびに、症状が戻り、生活の質が悪化し、奏効の可能性及び持続時間が典型的には低下する。

【0005】

再発性及び難治性の多発性骨髄腫は、未解決の特殊な医学的ニーズを構成する。標準療法（プロテアソーム阻害剤［ＰＩ］又は免疫調節薬［ＩＭｉＤ］など）を投与された後に進行する患者は、２つの主要な薬物クラスに既に曝露されているため、治療が困難であり、新たな有効かつ好都合な治療選択肢が必要とされている。骨髄腫は不治の疾患のままであるにもかかわらず、患者の４０％未満しか三次治療を受けない。レナリドマイドを含むレジメンは、米国及び欧州のほとんどにおいて、移植適格患者及び移植不適格患者の両方において、ますます標準療法の一次治療になっている。これらの実施パターンの結果として、再発性多発性骨髄腫を有するほとんどの患者は、最初に再発したときにレナリドマイドに曝露される。

【0006】

Ｔ細胞リダイレクト殺傷は、多くの治療領域において望ましい作用様式である。一般的には、Ｔ細胞リダイレクト分子は、一方の部位が標的細胞上の表面抗原に結合し、他方の部位がＴ細胞表面抗原に結合する、少なくとも２つの抗原結合部位を有するよう操作される。Ｔ細胞表面抗原の中でも、ＴＣＲタンパク質複合体のヒトＣＤ３イプシロンサブユニットは、Ｔ細胞殺傷をリダイレクトするように最も標的化されている。様々な二重特異性抗体形式が、前臨床試験及び臨床試験の両方において、Ｔ細胞リダイレクトを媒介することが示されている。

【0007】

腫瘍は、免疫抑制腫瘍微小環境（tumor microenvironment、ＴＭＥ）を作製することによって免疫認識を回避する。ＴＭＥでは、持続的な抗原及び炎症の条件下で、Ｔ細胞は、消耗されるか、又は機能不全になり、それらのエフェクター機能及び増殖能力を漸進的に失う。治療薬媒介性Ｔ細胞リダイレクト殺傷に関与する利用可能なＴ細胞の損なわれた機能及び数は、治療薬の抗腫瘍有効性を損なう場合がある。Ｔ細胞リダイレクト殺傷を媒介する治療薬の最適な有効性のために、Ｔ細胞機能性を向上させる必要性が存在する。

【0008】

タルケタマブ（Ｔａｌ）は、Ｇタンパク質共役受容体クラスＣグループ５メンバーＤ（G Protein-Coupled Receptor Class C Group 5 Member D、ＧＰＲＣ５Ｄ）及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体である。ダラツムマブ（Ｄａｒａ）は、ＭＭ細胞上のＣＤ３８を標的とし、ＭＭ細胞の直接的な細胞毒性をもたらす、ＭＭ治療用に承認されたモノクローナル抗体である。癌、特に多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療するための新規薬剤が必要とされているが、これは依然として不治であり、ほとんどの患者（ｐｔｓ）が再発するか、又は標準療法に対して難治性になる。

【発明の概要】

【0009】

本出願に記載される投与レジメンを使用して、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体と抗ＣＤ３８抗体ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）と（それぞれ、同じ細胞上での標的結合時に多発性骨髄腫細胞の死滅を媒介する）の組み合わせが、癌、特に再発性／難治性ＭＭを治療するために対象に安全に投与され得ることが発見された。

【0010】

一般的な一態様では、本発明は、治療を必要とする対象において多発性骨髄腫のような癌を治療する方法であって、
（１）ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を６０μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇの用量で１～２週間毎に対象に投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む、方法に関する。

【0011】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、６０μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇの用量、例えば、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、１０５０μｇ／ｋｇ、１１００μｇ／ｋｇ、１１５０μｇ／ｋｇ、若しくは１２００μｇ／ｋｇ、又はその間の任意の用量で１～２週間毎に対象に投与される。

【0012】

いくつかの実施形態では、本方法は、
（１）ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を３００μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇの用量で１～２週間毎に対象に皮下投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１６００ｍｇ～２０００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む。

【0013】

いくつかの実施形態では、本方法は、工程（１）の前に、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を、工程（１）において使用される用量よりも低い用量で対象に皮下投与することを更に含む。

【0014】

本出願の実施形態によれば、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、約３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、若しくは１０００μｇ／ｋｇの用量又はその間の任意の用量で１週間に１回又は２週間に１回、対象に皮下投与される。例えば、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、毎週若しくは隔週４００μｇ／ｋｇ、又は隔週８００μｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与され得る。

【0015】

本出願の一実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、毎週４００μｇ／ｋｇ又は隔週８００μｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与され、抗ＣＤ３８抗体は、治療の１週目～８週目の間は１週間に１回、治療の９週目～２４週目の間は２週間に１回、及び治療の２４週目以降は４週間に１回、１８００ｍｇの用量で対象に皮下投与される。抗ＣＤ３８抗体は、ｒＨｕＰＨ２０、例えば、約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と一緒に投与されるか、又はｒＨｕＰＨ２０、例えば、約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と一緒の投与のために提供される。

【0016】

任意の適切なＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、本出願の方法において使用され得る。いくつかの実施形態では、本出願に有用なＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、
（ｉ）それぞれ配列番号２７、配列番号２８、及び配列番号２９のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有する重鎖可変領域（ＶＨ）と、それぞれ配列番号３０、配列番号３１、及び配列番号３２のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに
（ｉｉ）それぞれ配列番号１７、配列番号１８、及び配列番号１９のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有するＶＨ、並びにそれぞれ配列番号２０、配列番号２１、及び配列番号２２のアミノ酸配列のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0017】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインは、配列番号３３のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号３４のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。ＣＤ３結合ドメインは、配列番号２３のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。好ましくは、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号３５のアミノ酸配列を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号３６のアミノ酸配列を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２５のアミノ酸配列を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２６のアミノ酸配列を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む。より好ましくは、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、タルケタマブである。

【0018】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号７、配列番号８、及び配列番号９のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有するＶＨと、それぞれ配列番号１０、配列番号１１、及び配列番号１２のアミノ酸配列のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を有するＶＬとを含む。好ましくは、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。より好ましくは、ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。

【0019】

一実施形態では、本出願は、治療を必要とする対象において多発性骨髄腫を治療する方法であって、
（１）毎週４００μｇ／ｋｇの体重ベースの治療用量のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を、又は隔週８００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を対象に毎週皮下投与することと、
（２）１８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を、治療の１週目～８週目の間は１週間に１回、治療の９週目～２４週目の間は２週間に１回、治療の２４週目以降は４週間に１回対象に皮下投与することとを含み、
ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号３５の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号３６の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号２５の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号２６の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含み、抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１３のＨＣ及び配列番号１４のＬＣを含む、方法に関する。

【0020】

いくつかの実施形態では、本方法は、４００μｇ／ｋｇの体重ベースの治療用量のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与の前に、１０μｇ／ｋｇ及び６０μｇ／ｋｇの漸増用量のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与する工程を更に含むか、又は本方法は、８００μｇ／ｋｇの体重ベースの治療用量のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与の前に、１０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、及び３００μｇ／ｋｇの漸増用量のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与する工程を更に含む。

【0021】

本出願のいくつかの実施形態では、対象は、多発性骨髄腫の少なくとも１つの以前の治療を受けており、好ましくは、対象は、少なくとも１つの以前の治療に対して再発又は難治性であり、より好ましくは、以前の治療は、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）及び免疫調節剤（ＩＭｉＤ）のうちの少なくとも１つを含む。対象は、抗ＣＤ３８抗体、レナリドマイド、ボルテゾミブ、ポマリドマイド、カルフィルゾミブ、エロツズマブ、イキサゾミブ、メルファラン及びサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される治療などの治療に対して、難治性又は再発性であり得る。好ましくは、対象が以前に１回のみの治療を受けている場合、対象はレナリドミド難治性である。

【0022】

一部の実施形態では、本出願の方法は、ポマリドミド及び／又はデキサメタゾンなどの、癌のための別の治療を対象に投与することを更に含む。

【0023】

いくつかの実施形態では、本出願の実施形態による方法は、ＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞上のＣＤ２５、ＰＤ－１、ＣＤ３８のうちの少なくとも１つの増加などのＴ細胞活性化をもたらす。本出願の実施形態による方法はまた、ＣＤ３８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ３８＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、及びＴｒｅｇｓ Ｔ細胞のうちの少なくとも１つの頻度の増加をもたらし得る。

【0024】

本出願の別の一般的な態様は、癌、例えばＭＭ、より具体的には再発又は難治性ＭＭを治療する方法において使用するための、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体に関し、本方法は、
（１）ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を６０μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇ又は３００μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇの用量で１～２週間毎に対象に投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む。

【0025】

本出願の別の一般的な態様は、癌、例えばＭＭ、より具体的には再発又は難治性ＭＭの治療における使用のための、本明細書に記載されるＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体に関し、治療は、
（１）ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を６０μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇ又は３００μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇの用量で１～２週間毎に対象に投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む。

【0026】

本出願の更に別の一般的な態様は、癌、例えばＭＭ、より具体的には再発又は難治性ＭＭの治療において使用するための、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体と本明細書に記載されるＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体との組み合わせ又はキットであって、治療が、
（１）ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を６０μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇ又は３００μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇの用量で１～２週間毎に対象に投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む、組み合わせ又はキットに関する。

【0027】

本出願は更に、癌、例えばＭＭ、より具体的には再発又は難治性ＭＭを治療するための医薬の製造における、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体と本明細書に記載されるＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体との組み合わせの使用であって、治療が、
（１）ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を６０μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇ又は３００μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇの用量で１～２週間毎に対象に投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む、使用に関する。

【0028】

上述の「発明の概要」及び以降の「発明を実施するための形態」は、添付の図面と併せて読むことでより良好に理解されるであろう。本発明は、図面に示される正確な実施形態に限定されない点を理解する必要がある。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1】再発又は難治性多発性骨髄腫のために皮下ダラツムマブと組み合わせて投与されたタルケタマブの第１相試験のパート１及びパート２の概要の概略図である。

【図2】ダラツムマブ及びタルケタマブで治療された患者の奏効率を示す（分析の締切日は２０２１年９月２０日）。^ａ１回以上の試験治療を受け、１回以上のベースライン後奏効評価を有した患者。Ｄａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔａｌ（４００μｇ／ｋｇ毎週＋４００μｇ／ｋｇ及び８００μｇ／ｋｇ隔週）^ｂＤａｒａ＝ダラツムマブ；Ｔａｌ＝タルケタマブ；ｓＣＲ＝厳密な完全奏効；ＣＲ＝完全奏効、ＰＲ＝部分奏効、ＶＧＰＲ＝非常に良好な部分奏効。

【図3】サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome、ＣＲＳ）が、全ての患者においてグレード１又は２に限定され、概して、漸増用量及び最初の完全用量に限定されたことを示す。^ｅ米国移植細胞療法学会（American Society for Transplantation and Cellular Therapy、ＡＳＴＣＴ）基準に従ってＣＲＳを等級付けした。ＣＲＳは、８９人の患者全てで消散した。

【図4】再発又は難治性多発性骨髄腫を有する患者におけるダラツムマブの存在におけるタルケタマブ投薬後のＣＤ３８＋Ｔ細胞の頻度の増加を示す。ダラツムマブ（Ｄａｒａ）を、Ｃ１Ｄ１（サイクル１の１日目）から毎週投与した。^Ａ各線は異なる患者を表す。全ての患者が、Ｄａｒａ１８００ｍｇ＝Ｔａｌ（タルケタマブ）ＳＣを投与された。^ｂＴａｌの漸増用量。

【図5】４００μｇ／ｋｇのタルケタマブ及びダラツムマブで治療されたＲＲＭＭを有する患者における、示された時点でのＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞の数の対数倍変化を示す。１人の代表的な対象からのデータが示されている。

【図6】４００μｇ／ｋｇのタルケタマブ及び１８００ｍｇのダラツムマブで治療されたＲＲＭＭを有する患者における、示された時点でのＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ２５＋ＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセントを示す。１人の代表的な対象からのデータが示されている。

【図7A】ダラツムマブ１８００ｍｇ＋漸増用量のタルケタマブＳＣ（１０μｇ／ｋｇ及び６０μｇ／ｋｇ）、続いて週１回（ＱＷ）４００μｇ／ｋｇのタルケタマブで治療したＲＲＭＭ患者における選択サイトカインのレベルを示す。インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－ｇ）レベルを示す。

【図7B】ダラツムマブ１８００ｍｇ＋漸増用量のタルケタマブＳＣ（１０μｇ／ｋｇ及び６０μｇ／ｋｇ）、続いて週１回（ＱＷ）４００μｇ／ｋｇのタルケタマブで治療したＲＲＭＭ患者における選択サイトカインのレベルを示す。腫瘍壊死因子－アルファ（ＴＮＦ－α）レベルを示す。

【図7C】ダラツムマブ１８００ｍｇ＋漸増用量のタルケタマブＳＣ（１０μｇ／ｋｇ及び６０μｇ／ｋｇ）、続いて週１回（ＱＷ）４００μｇ／ｋｇのタルケタマブで治療したＲＲＭＭ患者における選択サイトカインのレベルを示す。インターロイキン－６（ＩＬ－６）レベルを示す。

【図7D】ダラツムマブ１８００ｍｇ＋漸増用量のタルケタマブＳＣ（１０μｇ／ｋｇ及び６０μｇ／ｋｇ）、続いて週１回（ＱＷ）４００μｇ／ｋｇのタルケタマブで治療したＲＲＭＭ患者における選択サイトカインのレベルを示す。インターロイキン－８（ＩＬ－８）レベルを示す。各パネルについて、１人の代表的な対象からのデータを示す。

【図8】ダラツムマブ１８００ｍｇ＋タルケタマブ（４００μｇ／ｋｇＳＣＱＷ又は４００μｇ／ｋｇＳＣＱ２Ｗ又は８００μｇ／ｋｇＳＣＱ２Ｗ（隔週に１回））で治療された患者における奏効期間を示す。＋、５難治性；ＡＥ、有害事象；ＣＤ３８Ｅ、抗ＣＤ３８曝露ＣＤ３８ＲＥ、抗ＣＤ３８療法に難治性；ＣＲ、完全奏効；Ｄ／Ｃ＝中断；ＭＲ、最小応答；ＰＤ、進行性疾患；ＰＲ、部分奏効；ＳＣ＝皮下；ｓＣＲ、厳密な完全奏効；ＳＤ、安定した疾患；ＴＲ、３クラス難治性；ＶＧＰＲ、非常に良好な部分奏効。

【発明を実施するための形態】

【0030】

本開示の方法は、本開示の一部を形成する、添付の図面に関連してなされる以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。本開示の方法は、本明細書に記載及び／又は示される特定の方法に限定されないこと、更に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を例によって説明することのみを目的とし、特許請求された方法に限定することを意図しないことを理解されたい。本明細書に引用される全ての特許、公開された特許出願及び刊行物は、あたかも本明細書に完全に記載されているように参照により組み込まれる。

【0031】

本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数を含むものとする。

【0032】

本明細書の態様に関する様々な用語が、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される。別段の指示がない限り、このような用語には、当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられるものとする。他の具体的に定義される用語は、本明細書で提供される定義と一致する様式で解釈されるものとする。

【0033】

「約」は、数値範囲、カットオフ、又は特定の値を参照して使用するとき、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味し、これは、その値が測定又は決定される方法、すなわち測定システムの制限事項に部分的に依存する。アッセイ、結果、又は実施形態の文脈において実施例又は明細書のその他の箇所に別途明示的に記載のない限り、「約」は、当該技術分野の実施に従う１つの標準偏差内又は５％までの範囲内のいずれか大きい方を意味する。

【0034】

「抗体」は、広義の意味を有し、マウス、ヒト、ヒト化、及びキメラモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体、抗原結合断片、二重特異性、三重特異性、四重特異性などの多特異性抗体、二量体、四量体、又は多量体抗体、一本鎖抗体、ドメイン抗体、並びに必要とされる特異性の抗原結合部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された形態を含む免疫グロブリン分子を含む。「完全長抗体」は、ジスルフィド結合により相互接続された、２本の重鎖（heavy chain、ＨＣ）及び２本の軽鎖（light chain、ＬＣ）、並びにこれらの多量体（例えばＩｇＭ）で構成される。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）、及び重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３からなる）で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び軽鎖定常領域（light chain constant region、ＣＬ）で構成される。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（framework region、ＦＲ）が散在しており相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）と呼称される超可変領域に更に細分化され得る。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲセグメントで構成される。免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、５つの主要なクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプのＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４として更に細分類される。どのような脊椎動物種の抗体軽鎖も、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの明確に異なるタイプ、すなわち、カッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に割り当てることができる。

【0035】

「抗原結合断片」又は「抗原結合ドメイン」とは、抗原に結合するイムノグロブリン分子の一部を指す。抗原結合断片は合成ポリペプチド、酵素により入手可能なポリペプチド、又は遺伝子組換えされたポリペプチドであってもよく、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨ及びＶＬ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ及びＦｖ断片、１つのＶＨドメイン又は１つのＶＬドメインからなるドメイン抗体（domain antibody、ｄＡｂ）、サメ可変性ＩｇＮＡＲドメイン、ラクダ化ＶＨドメイン、ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４部分などの、抗体のＣＤＲを再現したアミノ酸残基からなる最小の認識単位、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ３、並びにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３が挙げられる。ＶＨ及びＶＬドメインは互いに、合成リンカーを介して結合し、様々なタイプの一本鎖抗体設計を形成することができ、ＶＨ及びＶＬドメインが、別個の一本鎖抗体構築物により発現される場合では、ＶＨ／ＶＬドメインが分子内、又は分子間で対形成し、一価の抗原結合部位、例えば一本鎖Ｆｖ（single chain Fv、ｓｃＦｖ）又はダイアボディを形成することができ、これらは、例えば国際公開第１９９８／４４００１号、同第１９８８／０１６４９号、同第１９９４／１３８０４号、及び同第１９９２／０１０４７号に記載されている。

【0036】

「二重特異性」は、２つの異なる抗原、又は同じ抗原中の２つの異なるエピトープと特異的に結合する抗体を指す。二重特異性抗体は、他の関連抗原、例えば、ヒト又はサル、例えば、カニクイザル（Macaca cynomolgus）（例えば、カニクイザル（cynomolgus、ｃｙｎｏ）又はチンパンジーなどの他の種由来の同じ抗原（ホモログ）に対して交差反応性を有し得る、あるいは２つ以上の異なる抗原間で共有されているエピトープに結合し得る。

【0037】

「癌」とは、身体における異常細胞の制御されていない成長を特徴とする、様々な疾患の広範な群を指す。制御されていない細胞分裂及び成長は、隣接組織を浸潤する悪性腫瘍の形成をもたらし、リンパ系又は血流を介して身体の遠位部分にも転移し得る。「癌」又は「癌組織」は、腫瘍を含み得る。

【0038】

「ＣＤ３」とは、多分子Ｔ細胞受容体（T cell receptor、ＴＣＲ）複合体の一部としてＴ細胞上で発現され、２つ又は４つの受容体鎖：ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３ゼータ、及びＣＤ３ガンマの会合から形成されたホモ二量体又はヘテロ二量体からなるヒトの抗原を指す。ヒトＣＤ３イプシロンは、配列番号１のアミノ酸配列を含む。配列番号２は、ＣＤ３イプシロンの細胞外ドメインを示す。

【0039】

「ＣＤ３８」とは、ヒトＣＤ３８タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２８９０７）（同義語：ＡＤＰ－リボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒヒドロラーゼ１、環状ＡＤＰ－リボースヒドロラーゼ１）を指す。ヒトＣＤ３８は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する。ＣＤ３８は、アミノ酸残基１～２１が細胞質ドメインを表し、アミノ酸残基２２～４２が膜貫通ドメインを表し、残基４３～３００が細胞外ドメインを表す、シングルパスＩＩ型膜貫通タンパク質である。

【0040】

「ＧＰＲＣ５Ｄ」は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有するヒトＧタンパク質結合受容体ファミリーＣグループ５メンバーＤを指す。

【0041】

「ＣＨ３領域」又は「ＣＨ３ドメイン」とは、免疫グロブリンのＣＨ３の領域を指す。ヒトＩｇＧ１抗体のＣＨ３領域は、アミノ酸残基３４１～４４６に対応する。しかしながら、ＣＨ３領域はまた、本明細書に記載の他の抗体アイソタイプのいずれであってもよい。

【0042】

「キメラ抗原受容体」又は「ＣＡＲ」とは、Ｔ細胞上にリガンド又は抗原特異性を移植する、操作されたＴ細胞受容体（例えば、ナイーブＴ細胞、セントラルメモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＴ細胞、又はこれらの組み合わせ）を指す。ＣＡＲはまた、人工Ｔ細胞受容体、キメラＴ細胞受容体、又はキメラ免疫受容体としても知られている。ＣＡＲは、抗原、膜貫通ドメイン、及び少なくとも１つの細胞内ドメインに結合することができる、細胞外ドメインを含む。ＣＡＲ細胞内ドメインは、細胞内の生物学的プロセスの活性化又は阻害を引き起こすシグナルを伝達するドメインとして機能することが知られている、ポリペプチドを含む。膜貫通ドメインは、細胞膜に及ぶことが知られており、かつ細胞外ドメイン及びシグナル伝達ドメインを結合するように機能し得る、任意のペプチド又はポリペプチドを含む。キメラ抗原受容体は、任意選択的に、細胞外ドメインと膜貫通ドメインとの間のリンカーとして機能する、ヒンジドメインを含み得る。

【0043】

「組み合わせ」とは、２つ以上の治療薬を、混合物の状態で一緒に、単剤として同時に、又は単剤として任意の順序で逐次、対象に投与することを意味する。

【0044】

「相補性決定領域（ＣＤＲ）」とは、抗原に結合する抗体の領域である。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １３２：２１１－５０，１９７０）（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１），Ｃｈｏｔｈｉａ（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９６：９０１－１７，１９８７），ＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：５５－７７，２００３）、及びＡｂＭ（Ｍａｒｔｉｎ ａｎｄ Ｔｈｏｒｎｔｏｎ Ｊ Ｂｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２６３：８００－１５，１９９６）などの様々な記述を使用して定義し得る。様々な記述と、可変領域の番号付けとの対応が記載されている（例えば、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：５５－７７，２００３、Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ３０９：６５７－７０，２００１、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース；ウェブリソース、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇを参照されたい）。ＵＣＬ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ ＰＬＣによるａｂＹｓｉｓなどの利用可能なプログラムを使用して、ＣＤＲを記述することができる。本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ」、「ＨＣＤＲ１」、「ＨＣＤＲ２」、「ＨＣＤＲ３」、「ＬＣＤＲ１」、「ＬＣＤＲ２」、及び「ＬＣＤＲ３」という用語は、明細書で別途明示的に記載されない限り、上述したＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、又はＡｂＭの方法のいずれかにより定義されるＣＤＲを含む。例えば、Ｋａｂａｔ番号付け及びＩＭＧＴ固有の番号付けシステムを含む番号付けシステム間の対応関係は、当業者に周知である（例えば、Ｋａｂａｔ；Ｃｈｏｔｈｉａ；Ｍａｒｔｉｎ；Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．を参照）。

【0045】

【表1】

【0046】

「を含む（comprising）」とは、用語「から本質的になる（consisting essentially of）」及び用語「からなる（consisting of）」によって包含される例を含むことを意図する。同様に、「から本質的になる」という用語は、「からなる」という用語によって包含される例を含むことを意図する。文脈上明白に他の意味に解すべき場合を除き、明細書及び特許請求の範囲を通して、単語「含む（comprise）」、「含む（comprising）」などは、排他的又は排外的な意味とは対照的に、包括的な意味で、すなわち、「～を含むがこれらに限定されない」という意味で解釈されるべきである。

【0047】

「向上させる」又は「向上した」とは、１つの対照分子と比較したときの試験分子の１つ若しくは２つ以上の機能の向上、又は１つ以上の対照分子と比較したときの試験分子の組み合わせの１つ以上の機能の向上を指す。測定され得る例示的な機能は、腫瘍細胞殺傷、Ｔ細胞活性化、相対的若しくは絶対的Ｔ細胞数、Ｆｃ媒介性エフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、及び／若しくはＡＤＣＰ）、又はＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）若しくはＦｃＲｎへの結合である。「向上した」とは、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、若しくはそれ以上の向上、又は統計的に有意な向上であることができる。

【0048】

「Ｆｃガンマ受容体」（ＦｃγＲ）とは、周知のＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、又はＦｃγＲＩＩＩのことを指す。活性化ＦｃγＲに、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、及びＦｃγＲＩＩＩが含まれる。

【0049】

「ヒト抗体」とは、ヒト被検体に投与される場合に、最小の免疫応答を有するように最適化された抗体を指す。ヒト抗体の可変領域は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する。ヒト抗体が定常領域又は定常領域の一部を含む場合、その定常領域もヒト免疫グロブリン配列に由来する。ヒト抗体は、ヒト抗体の可変領域がヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られた場合、ヒト起源の配列に「由来する」重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。このような例示的な系は、ファージにディスプレイされたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座を保有するトランスジェニック非ヒト動物、例えばマウス又はラットである。「ヒト抗体」は、典型的には、ヒト抗体及びヒト免疫グロブリン遺伝子座を得るために使用した系の違い、フレームワーク若しくはＣＤＲへの体細胞変異の導入若しくは置換の意図的な導入、又はこれらの両方により、ヒトで発現した免疫グロブリンと比較したときにアミノ酸の違いを含有する。典型的には、「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子によってコードされているアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列が少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である。場合によっては、「ヒト抗体」は、例えばＫｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６：５７－８６に記載されるヒトフレームワーク配列分析から得られたコンセンサスフレームワーク配列、又は例えばＳｈｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｊ ＭｏｌＢｉｏｌ ３９７：３８５－９６及び国際公開第２００９／０８５４６２号に記載される、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた合成ＨＣＤＲ３を含有し得る。少なくとも１つのＣＤＲが非ヒト種に由来する抗体は、「ヒト抗体」の定義には含まれない。

【0050】

「ヒト化抗体」とは、少なくとも１つのＣＤＲが非ヒト種に由来し、少なくとも１つのフレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体を指す。ヒト化抗体は、フレームワークに置換を含むことができるため、フレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又はヒト免疫グロブリン生殖細胞系列遺伝子配列の厳密なコピーではない場合がある。

【0051】

「単離された」とは、組換え細胞などの分子が産生されるシステムに関係する他の成分から実質的に分離及び／又は精製されている、分子の均質な集団（例えば、合成ポリヌクレオチド又は抗体などのタンパク質）に加えて、少なくとも１つの精製又は単離工程に供されたタンパク質を指す。「単離抗体」とは、他の細胞材料及び／又は化学物質を実質的に含まない抗体を指し、より高い純度、例えば８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の純度まで単離された抗体を包含する。

【0052】

「モノクローナル抗体」とは、抗体分子の実質的に均質な母集団（すなわち、母集団を含む個別の抗体が、抗体重鎖からＣ末端リジンを除去する、又は、アミノ酸異性化若しくはアミド分解、メチオニン酸化若しくはアスパラギン若しくはグルタミンアミド分解などの翻訳後修飾といった、可能な周知の変更を除いて同一である）から入手される抗体を意味する。モノクローナル抗体は、典型的には、１つの抗原性エピトープに結合する。二重特異性モノクローナル抗体は、２つの異なる抗原性エピトープに結合する。モノクローナル抗体は、抗体集団内で不均一なグリコシル化を有し得る。モノクローナル抗体は、単一特異性であってもよく、又は、二重特異性などの多重特異性であってもよく、一価、二価、又は多価であってもよい。

【0053】

「変異」とは、参照配列と比較したときのポリペプチド又はポリヌクレオチド配列における、人工操作によるか又は自然発生による変更を指す。変更は、１つ又は２つ以上のアミノ酸又はポリヌクレオチドの置換、挿入、又は欠失であってもよい。

【0054】

「非固定組み合わせ」とは、Ｔ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体の別々の医薬組成物又は単位剤形が、異なる実体として、特定の中断時間の制限なしに同時に、併行的に、又は逐次のいずれかで投与されることを指し、ここで、そのような投与は、対象の体内で２つの化合物の有効なレベルを提供する。

【0055】

「多重特異性」とは、少なくとも２種の異なる抗原と特異的に結合する抗体、又は同じ抗原内の少なくとも２箇所の異なるエピトープと結合する抗体を指す。多重特異性抗体は、例えば、２つ、３つ、４つ、若しくは５つの異なる抗原、又は同じ抗原内の異なるエピトープに結合し得る。

【0056】

投与量を指す場合、「μｇ／ｋｇ」又は「ｍｇ／ｋｇ」は、対象の体重１キログラム（ｋｇ）当たりの対象に投与されるマイクログラム（μｇ）又はミリグラム（ｍｇ）単位の二重特異性抗体又は抗体などの活性薬剤の量を指す。

【0057】

「医薬組成物」とは、有効成分と薬学的に許容される担体とを含む組成物を指す。

【0058】

「医薬的に許容される担体」又は「賦形剤」は、対象に対して毒性のない、活性成分以外の医薬組成物中の成分を指す。

【0059】

「フィラデルフィア染色体」又は「Ｐｈ」は、構成的に活性なチロシンキナーゼ活性を有する癌原性ＢＣＲ－ＡＢＬ遺伝子融合をもたらす、染色体９と２２との間の周知の染色体転座を指す。この転座により、染色体２２ｑ１１のＢＣＲ遺伝子の一部分が染色体９ｑ３４のＡＢＬ遺伝子の一部分と融合され、これは、国際ヒト細胞遺伝学命名法（International System for Human Cytogenetic Nomenclature、ＩＳＣＮ）の下、ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１）と名付けられている。融合の正確な位置に応じて、得られる融合タンパク質の分子量は、１８５～２１０ｋＤａの範囲であり得る。「フィラデルフィア染色体」は、（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１）転座により形成される全てのＢＣＲ－ＡＢＬ融合タンパク質を指す。

【0060】

「組換え物」は、異なる供給源由来のセグメントが結合されて組換えＤＮＡ、抗体、又はタンパク質を産生するときに、組換え手段によって調製、発現、作製、又は単離されるＤＮＡ、抗体、及び他のタンパク質を指す。

【0061】

「低減する」又は「低減した」とは、対照分子と比較したときの試験分子の１つ若しくは２つ以上の機能の低減、又は１つ以上の対照分子と比較したときの試験分子の組み合わせの１つ以上の機能の低減を指す。測定され得る例示的な機能は、腫瘍細胞殺傷、Ｔ細胞活性化、相対的若しくは絶対的Ｔ細胞数、Ｆｃ媒介性エフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、及び／若しくはＡＤＣＰ）、又はＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）若しくはＦｃＲｎへの結合である。「低減した」は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、若しくはそれ以上の低減、又は統計的に有意な向上であり得る。「ｒＨｕＰｈ２０」は、配列番号３７のアミノ酸を有する組換えヒトヒアルロニダーゼを指し、これは国際公開第２００４／０７８１４０号に記載されている組換えヒアルロニダーゼ（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標））である。

【0062】

「難治性」とは、外科的介入によっても修復可能ではなく、初期には療法に対して奏効しない癌を指す。

【0063】

「再発性」とは、治療に奏効するが、その後再発する癌を指す。

【0064】

「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」には、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳動物及び非哺乳動物などの全ての脊椎動物が含まれる。記載されている場合を除き、「患者」及び「対象」という用語は、互換的に使用される。

【0065】

「ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体」は、２つ以上の結合領域を含有する分子を指し、結合領域のうちの１つは、標的細胞又は組織上の細胞表面抗原Ｇタンパク質結合受容体クラスＣグループ５メンバーＤ抗原（ＧＰＲＣ５Ｄ）に特異的に結合し、分子の第２の結合領域は、Ｔ細胞抗原ＣＤ３に特異的に結合する。この二重／多重標的結合能力は、Ｔ細胞を標的細胞又は組織に動員して、標的細胞又は組織の根絶をもたらす。

【0066】

「治療に有効な量」とは、必要な用量及び期間で所望の治療結果を得るための有効量を指す。治療有効量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の応答を誘発する治療薬又は治療薬の組み合わせの能力によって変動し得る。有効な治療薬又は治療薬の組み合わせの例示的な指標としては、例えば、患者の改善された健康が挙げられる。

【0067】

「治療する」、又は「治療」とは、治療的処置、及び予防的（prophylactic）若しくは予防的（preventative）手段の両方を意味し、対象は、望ましくない生理学的変化又は疾患を予防する、又は低減させる（少なくする）予定である。有益な又は所望の臨床結果としては、検出可能又は検出不可能にかかわらず、症状の緩和、疾患の程度の軽減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的又は全体的にかかわらず）が挙げられる。「治療」はまた、対象が治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味し得る。治療を必要とする者には、既に病態若しくは疾患を有している者、及び、病態若しくは疾患を有しやすい者、又は病態若しくは疾患を予防しようとする者が含まれる。

【0068】

「腫瘍細胞」又は「癌細胞」とは、インビボ、エクスビボ、又は組織培養のいずれかにおいて、自然発生的な又は誘発された表現型の変化を有する癌性、前癌性、又は形質転換細胞を指す。これらの変化は、必ずしも新たな遺伝物質の取り込みを伴うものではない。形質転換は、形質転換ウイルスの感染及び新たなゲノム核酸の組み込み、外因性核酸の取り込みにより発生させることもでき、自然発生的に又は発癌物質に曝露した後に発生し、それによって内因性の遺伝子が変異する場合もある。形質転換／癌は、インビトロ、インビボ、及びエクスビボにおける、形態学的変化、細胞の不死化、異常な増殖制御、病巣の形成、増殖、悪性病変、腫瘍特異的マーカーレベルの調節、浸潤性、ヌードマウスなどの好適な動物宿主における腫瘍の増殖などによって例示される。

【0069】

本明細書全体を通して、抗体定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、本明細書に別途明示的に記載されない限り、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１）に記載のＥＵインデックスに従う。抗体定常鎖の番号付けは、例えば、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓのウェブサイトで、ＩＭＧＴ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃチャートのＩＭＧＴ Ｗｅｂリソースに見出すことができる。

【0070】

ＣＨ３領域における置換は、第１の重鎖の第１のＣＨ３ドメインにおける修飾された位置（複数可）／第２の重鎖の第２のＣＨ３ドメインにおける修飾された位置（複数可）として表現される。例えば、Ｆ４０５Ｌ／Ｋ４０９Ｒは、第１のＣＨ３領域におけるＦ４０５Ｌ変異及び第２のＣＨ３領域におけるＫ０９Ｒ変異を指す。Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗは、第１のＣＨ３領域におけるＬ３５１Ｙ、Ｆ４０ＦＡ、及びＹ４０７Ｖ変異、並びに第２のＣＨ３領域におけるＴ３９４Ｗ変異を指す。Ｄ３９９ＦＨＫＲＱ／Ｋ４０９ＡＧＲＨは、Ｄ３９９がＦ、Ｈ、ＫＲ、又はＱによって置換され得、Ｋ４０９がＡ、Ｇ、Ｒ、又はＨによって置換され得る変異を指す。

【0071】

従来の２文字及び３文字のアミノ酸コードを、表１に示す通りに本明細書で使用する。

【0072】

【表2】

【0073】

「ポマリドミド」は、「ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）」とも呼ばれ、サリドマイドの類似体を指し、これは抗腫瘍活性を有する第３世代ＩＭｉＤ（免疫調節薬）である。レナリドマイド及びポマリドマイドなどのＩＭｉＤは、いくつかの現在の多発性骨髄腫治療レジメンの主軸を形成する。それらの正確な作用機序は完全には理解されていないが、ＩＭｉＤは多発性骨髄腫腫瘍微小環境に対して免疫調節効果を有し、腫瘍抑制遺伝子の発現に影響を及ぼし、骨髄腫細胞のアポトーシスを促進し、ＮＫ媒介骨髄腫細胞溶解を増強し得る。ダラツムマブとＩＭｉＤとの組み合わせは、複数の試験において評価されており、有効性の有意な改善を実証した。

【0074】

一般的な一態様では、本出願は、癌、例えばＭＭ、好ましくは難治性又は再発性ＭＭを治療する方法であって、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を６０μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇの用量で１～２週間毎に対象に投与することと、抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む、方法に関する。

【0075】

本開示はまた、必要とする対象における腫瘍細胞を死滅させる方法であって、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を６０μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇの用量で１～２週間毎に対象に投与することと、抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与し、それによって対象における腫瘍細胞を死滅させることとを含む、方法を提供する。

【0076】

本開示は更に、必要とする対象においてＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体のうちの少なくとも１つの活性を増強する方法であって、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を６０μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇの用量で１～２週間毎に対象に投与することと、抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与し、それによって対象において腫瘍を死滅させることとを含む、方法を提供する。

【0077】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を投与する前に投与される。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を投与する約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０時間前に投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及びＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、同日に投与され、抗ＣＤ３８抗体は、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の皮下投与の約３時間前に投与される。

【0078】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、毎週又は隔週投与される。

【0079】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、治療されている疾患を緩和するか又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量（「治療有効量」）で、癌、例えば、多発性骨髄腫を有する対象にそれぞれ投与される。

【0080】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、６０μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇの用量で毎週又は隔週投与される。例えば、ＧＰＲＣＤ５ｘＣＤ３二重特異性抗体は、６０～１００μｇ／ｋｇ、例えば、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、又はその間の任意の値の用量で静脈内投与され得、投与は、毎週、隔週、又はその間の任意の頻度であり得る。ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体はまた、３００～１２００μｇ／ｋｇ、例えば、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、若しくは１２００μｇ／ｋｇ、又はその間の任意の値の用量で皮下投与され得、投与は、毎週、隔週。又はその間の任意の頻度であり得る。

【0081】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、４００μｇ／ｋｇの用量で毎週皮下投与される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、８００μｇ／ｋｇの用量で毎週又は隔週皮下投与される。

【0082】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、４００μｇ／ｋｇの用量で隔週皮下投与される。

【0083】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、第１の治療の投与前に、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、又は３００μｇ／ｋｇなどの１０～３００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の少なくとも１、２、又は３漸増用量で皮下投与される。

【0084】

いくつかの実施形態では、本方法は、４００μｇ／ｋｇの体重ベースの治療用量のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与の前に、１０μｇ／ｋｇ及び６０μｇ／ｋｇの漸増用量のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを更に含む。別の実施形態では、本方法は、８００μｇ／ｋｇの体重ベースの治療用量のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与の前に、１０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、及び３００μｇ／ｋｇの漸増用量のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを更に含む。

【0085】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、１～４週間毎に約８ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、８ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１０．５ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１１．５ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１３．５ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１４．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１５．５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、又はその間の任意の値の用量で皮下投与され得、投与は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、若しくは４週間に１回、又はその間の任意の頻度であり得る。

【0086】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、１～４週間毎に１２００～２４００ｍｇの固定用量で皮下投与される。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２０５０ｍｇ、２１００ｍｇ、２１５０ｍｇ、２２００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２３００ｍｇ、２３５０ｍｇ、２４００ｍｇ、又はその間の任意の値の用量で皮下投与され得、投与は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、若しくは４週間に１回、又はその間の任意の頻度であり得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、１～４週間毎に１６００～２０００ｍｇの用量範囲で皮下投与される。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇ、又はその間の任意の値の用量で皮下投与され得、投与は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、若しくは４週間に１回、又はその間の任意の頻度であり得る。

【0087】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、毎週、隔週、２週間に１回、又は４週間に１回、１８００ｍｇの用量で皮下投与される。

【0088】

漸増用量のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、最初のサイクルにおいて投与され得る。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の漸増用量の投与は、時間遅延後に繰り返され得る。より低い投与量でのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の１回以上の漸増用量が、本出願の実施形態による毎週又は隔週の治療のための投与量レベルの初回投与の前に対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異体は、最初の毎週又は隔週の治療の投与前に、５～３００μｇ／ｋｇ、例えば、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、若しくは３００μｇ／ｋｇ、又はＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体のその間の任意の値の少なくとも１、２、又は３漸増用量で対象に皮下投与される。

【0089】

特定の実施形態では、本出願による方法は、４００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異体の初回皮下投与の前に、５～１００μｇ／ｋｇ、例えば、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、若しくは１００μｇ／ｋｇ、又はその間の任意の値のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを更に含む。他の実施形態では、本出願による方法は、８００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の初回投与前に、５～３５０μｇ／ｋｇ、例えば、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、若しくは３５０μｇ／ｋｇ、又はその間の任意の値のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを更に含む。他の実施形態では、本方法は、治療の２日目に第１の漸増用量を投与し、４日目に第２の漸増用量を投与し、場合により、８日目に第３の漸増用量を投与することを含む。

【0090】

特定の実施形態では、本出願の方法は、毎週又は隔週の４００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与の前に、治療の２日目に１０μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体及び治療の４日目に６０μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを含む。特定の実施形態では、本出願の方法は、毎週又は隔週の８００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与の前に、治療の２日目に１０μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体、治療の４日目に６０μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体、及び治療の８日目に３００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを含む。

【0091】

ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、２８日サイクルで投与され得、治療は、複数サイクル、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０サイクル又はそれ以上を含み得る。また、治療過程を繰り返すことも、長期にわたる投与として可能である。反復投与は、同じ用量又は異なる用量で行うことができる。例えば、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、８週間にわたって毎週４００μｇ／ｋｇ又は８００μｇ／ｋｇで、更なる期間にわたって隔週４００μｇ／ｋｇ又は８００μｇ／ｋｇで皮下投与され得る。別の例では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、８週間にわたって隔週４００μｇ／ｋｇ又は８００μｇ／ｋｇで皮下投与され得、その後、同じ用量又は異なる用量での隔週投与の更なる期間が続く。他の実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、８週間にわたって毎週２００μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、又は４００μｇ／ｋｇを、好ましくは毎週４００μｇ／ｋｇを皮下投与され、その後、８００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が隔週皮下投与される。他の実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、８週間にわたって毎週４００μｇ／ｋｇで皮下投与され、その後、隔週４００μｇ／ｋｇ又は８００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が皮下投与される。

【0092】

本出願の実施形態によれば、抗ＣＤ３８抗体の投与の頻度は、治療の時間と共に減少させ得る。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、１８００ｍｇの用量で治療の１週目～８週目の間は１週間に１回、治療の９週目～２４週目の間は２週間に１回、及び治療の２４週目の後は４週間に１回、対象に皮下投与される。

【0093】

ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、例えば、６ヶ月又はそれ以上の期間にわたって１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回などの維持療法によって投与され得る。

【0094】

ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体はまた、多発性骨髄腫などの癌を発症するリスクを低減し、癌の進行における事象の発生の開始を遅延させ、かつ／又は癌が緩解した際の再発リスクを低減するために、予防的に投与され得る。

【0095】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、対象に抗ＣＤ３８抗体を投与した後に対象に投与される。ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体と抗ＣＤ３８抗体は、同日に投与され得る。ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、抗ＣＤ３８抗体の投与後、１日以上、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、又はそれ以上後に投与され得る。

【0096】

いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ以上の抗癌療法を施すことを更に含む。

【0097】

いくつかの実施形態では、１つ以上の抗癌療法は、自家幹細胞移植（autologous stem cell transplant、ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される。

【0098】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）である。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、放射線である。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、手術である。いくつかの実施形態では、１つ以上の抗癌治療は、化学療法剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の抗癌治療は、免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、標的化癌療法である。いくつかの実施形態では、１つ以上の抗癌療法は、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、イサツキシマブ、ＣＥＬＭｏＤｓ、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、プレドニゾン、リツキシマブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ又はダヌセルチブ、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシ尿素、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６－チオグアニン、コルチコステロイド、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素及びオールトランスレチノイン酸、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0099】

いくつかの実施形態では、１つ以上の抗癌治療は、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、プレドニゾン、若しくはデキサメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0100】

いくつかの実施形態では、１つ以上の抗癌治療は、ポマリドミドである。

【0101】

いくつかの実施形態では、ポマリドミドは、２ｍｇ又は４ｍｇの用量で経口投与される。

【0102】

いくつかの実施形態では、１つ以上の抗癌治療は、ポマリドミド及びデキサメタゾンである。

【0103】

いくつかの実施形態では、ポマリドミドは、遅延投薬スケジュールで投与される。遅延投薬スケジュールは、サイクル１の１５日目（Ｃ１Ｄ１５）又はサイクル２の１日目（Ｃ２Ｄ１）に行われてもよい。

【0104】

いくつかの実施形態では、ポマリドミドは、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体と同時に投与される。

【0105】

いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、少なくとも３回の完全な初期ＩＭｉＤ含有サイクル中に投与される。

【0106】

ＣＤ３８は、受容体媒介接着及びシグナル伝達における機能を有すると共に、そのエクト型酵素活性を介してカルシウム動員を媒介し、環状ＡＤＰ－リボース（ｃＡＤＰＲ）及びＡＤＰＲの形成を触媒する、多機能タンパク質である。ＣＤ３８は、サイトカインの分泌並びにリンパ球の活性化及び増殖を媒介する（Ｆｕｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４５：２３９０－６，１９９０；Ｔｅｒｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ７７１－８０，１９８１；Ｇｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３９８：７０－３，１９９９）。ＣＤ３８はまた、そのＮＡＤグリコヒドラーゼ活性を介して、調節性のＴ細胞区画を調節することに関与するとされている細胞外ＮＡＤ^＋レベルを調節する（Ａｄｒｉｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｅｓ ｉｎｆｅｃｔ １４：１２８４－９２，２０１２；Ｃｈｉａｒｕｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ １２：７４１－５２，２０１２）。Ｃａ^２＋を介したシグナル伝達に加えて、ＣＤ３８シグナル伝達は、Ｔ及びＢ細胞上の抗原受容体複合体又は他の種類の受容体複合体、例えば、主要組織適合遺伝子複合体（major histocompatibility complex、ＭＨＣ）分子とのクロストークを介して生じ、このようにして、ＣＤ３８は、いくつかの細胞応答並びにＩｇＧ１のスイッチング及び分泌にも関与している。

【0107】

任意の適切な抗ＣＤ３８抗体が、本発明の方法で使用され得る。

【0108】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含む。

【0109】

上記のＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付けシステムのものである。しかしながら、本明細書で提供されるように、本開示のＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、又はＡｂＭナンバリングシステムなどの任意の適切なナンバリングシステムによって提供されてもよい。表３は、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、及びＡｂＭナンバリングシステムを利用する例示的なＣＤＲを提供する。

【0110】

【表3】

【0111】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含む。

【0112】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４６のＨＣＤＲ１、配列番号４７のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含む。

【0113】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４８のＨＣＤＲ１、配列番号４９のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含む。

【0114】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号５０のＨＣＤＲ１、配列番号５１のＨＣＤＲ２、配列番号５２のＨＣＤＲ３、配列番号５３のＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＡＳを有するＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含む。

【0115】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号５のＶＨ及び配列番号６のＶＬを含む。

【0116】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１３のＨＣ及び配列番号１４のＬＣを含む。

【0117】

本発明の方法において使用される他の抗ＣＤ３８抗体は、米国特許第７，８２９，６７３号に記載のｍＡｂ００３などの公知の抗体であってもよい。ｍＡｂ００３のＶＨ及びＶＬは、米国特許第７，８２９，６７３号に記載のＩｇＧ１／κ；ｍＡｂ０２４として表現されてもよい。ｍＡｂ０２４のＶＨ及びＶＬは、米国特許第８，０８８，８９６号に記載のＩｇＧ１／κ；ＭＯＲ－２０２（ＭＯＲ－０３０８７）として表現されてもよい。ＭＯＲ－２０２のＶＨ及びＶＬは、米国特許第８，１５３，７６５号に記載のＩｇＧ１／κ；又はイサツキシマブ；として表現されてもよい。イサツキシマブのＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現されてもよい。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ａ）配列番号３８のＶＨ及び配列番号３９のＶＬ、ｂ）配列番号４０のＶＨ及び配列番号４１のＶＬ、ｃ）配列番号４２のＶＨ及び配列番号４３のＶＬ、又はｄ）配列番号４４のＶＨ及び配列番号４５のＶＬを含む。

【0118】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）である。

【0119】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号５のＶＨ及び配列番号６のＶＬを含む。

【0120】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号１３のＨＣ及び配列番号１４のＬＣを含む。

【0121】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、キメラ、ヒト化、又はヒトである。

【0122】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである。

【0123】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。

【0124】

Ｇタンパク質共役受容体クラスＣグループ５メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）は、配列相同性スコアに基づいてＣ型Ｇタンパク質共役受容体として分類される７回膜貫通型受容体タンパク質であり、リガンド及びシグナル伝達機構がまだ同定されていないオーファン受容体である。ＧＰＲＣ５Ｄメッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）は、形質細胞表現型を有する細胞において主に発現され、多発性骨髄腫を有する患者由来の全ての悪性形質細胞においても発現される。形質細胞系列上でのＧＰＲＣ５Ｄの発現は、多発性骨髄腫のような形質細胞障害を治療するためのＴ細胞媒介療法の標的となる。ＧＰＲＣ５Ｄ ｘＣＤ３二重特異性抗体は、Ｔ細胞上のＣＤ３受容体複合体及び形質細胞上のＧＰＲＣ５Ｄを標的とする。二重結合部位は、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異体が、Ｔ受容体特異性に関係なく、又は活性化のための抗原提示細胞の表面上のＭＨＣクラス１分子への依存に関係なく、ＣＤ３＋Ｔ細胞を骨髄腫細胞に近接して引き込むことを可能にし、ＧＰＲＣ５Ｄ陽性細胞の細胞死をもたらす。

【0125】

任意の適切なＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、本出願の方法において使用され得る。例示的な多重特異性及び／又は二重特異性形式は、二重標的分子を含むは、二重標的（Dual Targeting、ＤＴ）－Ｉｇ（ＧＳＫ／Ｄｏｍａｎｔｉｓ）、２ｉｎ１（Two-in-one）抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、及びｍＡｂ２（Ｆ－Ｓｔａｒ）、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔｓ２Ａｂ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ）、及びＢｓＡｂ（Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＨＥＲＣＵＬＥＳ（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、及びＴｖＡｂ（Ｒｏｃｈｅ）、ＳｃＦｖ／Ｆｃ融合体（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）、ＳＣＯＲＰＩＯＮ（Ｅｍｅｒｇｅｎｔ ＢｉｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ／Ｔｒｕｂｉｏｎ、Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ／ＢＭＳ）、及び二重親和性再標的技術（Ｄｕａｌ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｆｃ－ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、Ｆ（ａｂ）２（Ｍｅｄａｒｅｘ／ＡＭＧＥＮ）、二重活性又はＢｉｓ－Ｆａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｄｏｃｋ－ａｎｄ－Ｌｏｃｋ（ＤＮＬ）（ＩｍｍｕｎｏＭｅｄｉｃｓ）、二価二重特異性（Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ）、及びＦａｂ－Ｆｖ（ＵＣＢ－Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ（Bispecific T Cell Engager、ＢＩＴＥ）（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ）、タンデムダイアボディ（Ｔａｎｄｅｍ Ｄｉａｂｏｄｙ、Ｔａｎｄａｂ）（Ａｆｆｉｍｅｄ）、二重親和性再標的技術（ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、一本鎖ダイアボディ（Ａｃａｄｅｍｉｃ）、ＴＣＲ様抗体（ＡＩＴ、ＲｅｃｅｐｔｏｒＬｏｇｉｃｓ）、ヒト血清アルブミンＳｃＦｖ融合体（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ）、及びＣＯＭＢＯＤＹ（Ｅｐｉｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、二重標的ナノボディ（Ａｂｌｙｎｘ）、二重標的重鎖のみドメイン抗体を含む。二重特異性抗体の様々なフォーマットは、例えば、Ｃｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｂａｔｙ（２００９）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｄｅｖ １２：２７６及びＮｕｎｅｚ－Ｐｒａｄｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２０（５）：５８８－５９４に記載されている。

【0126】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ ｘＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、抗原結合断片である。例示的な抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、及びＦｖ断片である。

【0127】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、キメラ、ヒト化、又はヒトである。

【0128】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、
配列番号２７のＨＣＤＲ１、配列番号２８のＨＣＤＲ２、配列番号２９のＨＣＤＲ３を有するＶＨ及び配列番号３０のＬＣＤＲ１、配列番号３１のＬＣＤＲ２、及び配列番号３２のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号１７のＨＣＤＲ１、配列番号１８のＨＣＤＲ２、配列番号１９のＨＣＤＲ３を有するＶＨ及び配列番号２０のＬＣＤＲ１、配列番号２１のＬＣＤＲ２、配列番号２２のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを、以下の表４に列挙する。

【0129】

【表4】

【0130】

上記の表に列挙されるＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付けシステムのものである。しかしながら、本明細書で提供されるように、本開示のＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、又はＡｂＭナンバリングシステムのいずれかなどの任意の適切なナンバリングシステムによって提供されてもよい。以下の表５～７は、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、及びＩＭＧＴナンバリングシステムを利用する例示的なＣＤＲを提供する。

【0131】

【表5】

【0132】

【表6】

【0133】

【表7】

【0134】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号２７のＨＣＤＲ１、配列番号２８のＨＣＤＲ２、配列番号２９のＨＣＤＲ３を有するＶＨ及び配列番号３０のＬＣＤＲ１、配列番号３１のＬＣＤＲ２、及び配列番号３２のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号１７のＨＣＤＲ１、配列番号１８のＨＣＤＲ２、配列番号１９のＨＣＤＲ３を有するＶＨ及び配列番号２０のＬＣＤＲ１、配列番号２１のＬＣＤＲ２、配列番号２２のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0135】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号５４のＨＣＤＲ１、配列番号５５のＨＣＤＲ２、配列番号２９のＨＣＤＲ３を有するＶＨ及び配列番号３０のＬＣＤＲ１、配列番号３１のＬＣＤＲ２、及び配列番号３２のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号５６のＨＣＤＲ１、配列番号５７のＨＣＤＲ２、配列番号１９のＨＣＤＲ３を有するＶＨ及び配列番号２０のＬＣＤＲ１、配列番号２１のＬＣＤＲ２、配列番号２２のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0136】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号５８のＨＣＤＲ１、配列番号５９のＨＣＤＲ２、配列番号２９のＨＣＤＲ３を有するＶＨ及び配列番号３０のＬＣＤＲ１、配列番号３１のＬＣＤＲ２、及び配列番号３２のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号６０のＨＣＤＲ１、配列番号６１のＨＣＤＲ２、配列番号１９のＨＣＤＲ３を有するＶＨ及び配列番号２０のＬＣＤＲ１、配列番号２１のＬＣＤＲ２、配列番号２２のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0137】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号６２のＨＣＤＲ１、配列番号６３のＨＣＤＲ２、配列番号６４のＨＣＤＲ３を有するＶＨ、配列番号６５のＬＣＤＲ１を有するＶＬ、アミノ酸配列ＳＡＳを有するＬＣＤＲ２、及び配列番号３２のＬＣＤＲ３を有するＶＨを含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号６６のＨＣＤＲ１、配列番号６７のＨＣＤＲ２、配列番号６８のＨＣＤＲ３を有するＶＨ、配列番号６９のＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＧＴＮを有するＬＣＤＲ２、及び配列番号２２のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0138】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号３３のＶＨ及び配列番号３４のＶＬを含むＢＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号２３のＶＨ及び配列番号２４のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0139】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号３５の第１の重鎖（first heavy chain、ＨＣ１）、配列番号３６の第１の軽鎖（first light chain、ＬＣ１）、配列番号２５の第２の重鎖（second heavy chain、ＨＣ２）、及び配列番号２６の第２の軽鎖（second light chain、ＬＣ２）を含む。

【0140】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体のＣＤ３結合アーム及びＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体のＧＰＲＣ５Ｄ結合アームは、表８ａ及び８ｂに提供されているアミノ酸配列を含む。

【0141】

【表8】

【0142】

【表9】

【0143】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、タルケタマブ（別名ＪＮＪ－５６４又はＪＮＪ－６４４０７５６４）、Ｋｏｄａｍａ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１９．１８（９）：１５５５－１５６４（その全内容が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体、又は米国特許第１０，５９０，１９６号（その全内容が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のヒトＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、又はヒトＧＰＲＣ５Ｄへの結合についてタルケタマブ若しくは米国特許第１０，５９０，１９６号に記載のヒトＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインと競合するＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインを使用する二重特異性抗体であってもよいが、これらに限定されない。

【0144】

いくつかの実施形態では、タルケタマブは、第１の重鎖（ＨＣ１）、第１の軽鎖（ＬＣ１）、第２の重鎖（ＨＣ２）、及び第２の軽鎖（ＬＣ２）を含み、ＨＣ１はＬＣ１と会合し、ＨＣ２はＬＣ２と会合し、ＨＣ１及びＬＣ１は、ＧＰＲＣ５Ｄに免疫特異的に結合する第１の抗原結合性部位を形成し、ＨＣ２及びＬＣ２は、ＣＤ３に免疫特異的に結合する第２の抗原結合性部位を形成する。いくつかの実施形態では、タルケタマブは、配列番号３５のＨＣ１、配列番号３６のＬＣ１、配列番号２５のＨＣ２、及び配列番号２６のＬＣ２を含む。いくつかの実施形態では、タルケタマブのＣＤ３アーム及びタルケタマブのＧＰＲＣ５Ｄアームは、それらのそれぞれのＦｃドメイン間の相互作用を介して機能的二重特異性抗体を形成する。

【0145】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第１０，９０６，９５６号又は国際公開第２０２０／０９２８５４号に記載のＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、又はヒトＧＰＲＣ５Ｄへの結合についてそのようなＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインと競合するＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインのいずれか１つを含む。

【0146】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである。

【0147】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。

【0148】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプである。

【0149】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ３アイソタイプである。

【0150】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。

【0151】

ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、任意のアロタイプのものとすることができる。治療用抗体の免疫原性は、注入反応のリスクの高さ及び治療奏効の期間短縮に関連している（Ｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４８：６０２－０８）。宿主において治療用抗体が免疫応答を誘導する程度は、抗体のアロタイプによって部分的に決定されてもよい（Ｓｔｉｃｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １２：２１３－２１）。抗体のアロタイプは、抗体の定常領域配列における特定の位置のアミノ酸配列の変異に関連する。表９は、選択されたＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ４アロタイプを示す。

【0152】

【表10】

【0153】

いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、多重特異性抗体のＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）への結合を低減する１つ以上のＦｃ置換を含む。多重特異性抗体のＦｃγＲへの結合を低減する置換は、多重特異性抗体のＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、及び／又はＣＤＣなどのＦｃエフェクター機能を低減する。特定の置換は、配列番号１５の野生型ＩｇＧ１又は配列番号１６の野生型ＩｇＧ４と比較して行われ得る。

【0154】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全てのＩｇアイソタイプ上のＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓからなる群から選択され、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。

【0155】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａである。

【0156】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａである。

【0157】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓである。

【0158】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａである。

【0159】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａである。

【0160】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、全てのＩｇアイソタイプ上のＮ２９７Ａである。

【0161】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａである。

【0162】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍである。

【0163】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓである。

【0164】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆである。いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａである。

【0165】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓである。

【0166】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓである。

【0167】

いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、Ｓ２２８Ｐ置換を更に含む。

【0168】

いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、第１のＣＨ３ドメイン若しくは第２のＣＨ３ドメインに、又は第１のＣＨ３ドメイン及び第２のＣＨ３ドメインの両方に、１つ又は２つ以上の非対称置換を含む。

【0169】

いくつかの実施形態では、１つ以上の非対称置換は、Ｆ４５０Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、野生型／Ｆ４０９Ｌ＿Ｒ４０９Ｋ、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、並びにＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗからなる群から選択される。

【0170】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｆ４５０Ｌ／Ｋ４０９Ｒである。

【0171】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、野生型／Ｆ４０９Ｌ＿Ｒ４０９Ｋである。

【0172】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａである。

【0173】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗである。

【0174】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａである。

【0175】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔである。

【0176】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａである。

【0177】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓである。

【0178】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓである。

【0179】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖである。

【0180】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗである。

【0181】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖである。

【0182】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖである。

【0183】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆである。

【0184】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆである。

【0185】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆである。

【0186】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗである。

【0187】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプであり、第１の重鎖（ＨＣ１）の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びに第２の重鎖（ＨＣ２）の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。

【0188】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＨＣ１及びＨＣ２の両方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む。

【0189】

いくつかの実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である。

【0190】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、良性単クローン性γグロブリン血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance、ＭＧＵＳ）、急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia、ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（Burkitt's lymphoma、ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma、ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（mantle-cell lymphoma、ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、形質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome、ＭＤＳ）、慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia、ＣＭＬ）、毛状細胞白血病（hairy cell leukemia、ＨＣＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（marginal zone B-cell lymphoma、ＭＺＬ）、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（mucosa-associated lymphatic tissue、ＭＡＬＴ）、形質細胞白血病、未分化大細胞リンパ腫（anaplastic large-cell lymphoma、ＡＬＣＬ）、白血病、又はリンパ腫である。

【0191】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である。

【0192】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、新たに診断された多発性骨髄腫である。

【0193】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、再発又は難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）である。

【0194】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、高リスク多発性骨髄腫である。高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、早期に再発し、不良予後及び転帰を有することが知られている。対象は、以下の細胞遺伝学的異常のうちの１つ以上を有する場合、高リスク多発性骨髄腫を有すると分類され得る：ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｄｅｌ１７ｐ、１ｑＡｍｐ、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又はｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐ。

【0195】

いくつかの実施形態では、高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｄｅｌ１７ｐ、１ｑＡｍｐ、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ；若しくはｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ以上の染色体異常を有し得る。

【0196】

様々な定性的及び／又は定量的方法が、疾患の再発性又は難治性を判定するために使用できる。関連し得る症状は、例えば、患者の健康状態の低下若しくはプラトー状態、固形腫瘍に関連する様々な症状の復元若しくは悪化、及び／又は１つの場所から他の臓器、組織、若しくは細胞への体内の癌性細胞の転移である。

【0197】

細胞遺伝学的異常は、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（fluorescent in situ hybridization、ＦＩＳＨ）によって検出され得る。染色体転座において、癌遺伝子は、染色体１４ｑ３２上のＩｇＨ領域に転座され、これらの遺伝子の制御不全がもたらされる。ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）は、線維芽細胞成長因子受容体３（fibroblast growth factor receptor 3、ＦＧＦＲ３）及び多発性骨髄腫ＳＥＴドメイン含有タンパク質（multiple myeloma SET、ＭＭＳＥＴ）（別名、ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２）の転座を伴い、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）は、ＭＡＦ転写因子Ｃ－ＭＡＦの転座を伴う。１７ｐ欠失（ｄｅｌ１７ｐ）は、ｐ５３遺伝子座の喪失を伴う。

【0198】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ、イサツキシマブなど）、レナリノミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である。

【0199】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、レナリドミドによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、ボルテゾミブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、ポマリドミドによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、カルフィルゾミブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、エロツズマブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、イキサゾミブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、メルファランによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、サリドマイドによる治療に対して再発又は難治性である。

【0200】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。

【0201】

いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、少なくとも１つの遺伝的異常を有するＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、多系統異形成を伴うＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは治療関連ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、未分化ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、最小成熟を伴うＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、成熟型ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、急性骨髄性単球性白血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、急性単球性白血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、急性赤白血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、急性巨核芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、急性好塩基球性白血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、線維症を伴う急性汎骨髄症である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、骨髄性肉腫である。

【0202】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、８番染色体と２１番染色体との間の転座、１６番染色体の転座若しくは逆位、１５番染色体と１７番染色体との間の転座、１１番染色体の変化、又はｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（fms-related tyrosine kinase 3、ＦＬＴ３）、ヌクレオフォスミン（nucleophosmin、ＮＰＭ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（isocitrate dehydrogenase 1、ＩＤＨ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（isocitrate dehydrogenase 2、ＩＤＨ２）、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３（DNA(cytosine-5)-methyltransferase 3、ＤＮＭＴ３Ａ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ（CCAAT/enhancer binding protein alpha、ＣＥＢＰＡ）、Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子１（U2 small nuclear RNA auxiliary factor 1、Ｕ２ＡＦ１）、ｚｅｓｔｅ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットエンハンサー（enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit、ＥＺＨ２）、染色体構造維持１Ａ（structural maintenance of chromosomes 1A、ＳＭＣ１Ａ）、若しくは染色体構造維持３（structural maintenance of chromosomes 3、ＳＭＣ３）における変異である。

【0203】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、８番染色体と２１番染色体との間の転座である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、１６番染色体の転座又は逆位である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、１５番染色体と１７番染色体との間の転座である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、第１１染色体における変化である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）における変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）における変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）における変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）における変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）における変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ（ＣＥＢＰＡ）における変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子１（Ｕ２ＡＦ１）における変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ｚｅｓｔｅ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットエンハンサー（ＥＺＨ２）の変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、染色体１Ａ（ＳＭＣ１Ａ）の構造維持における変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、第３染色体の構造維持（ＳＭＣ３）における変異である。

【0204】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は転座ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、逆位ｉｎｖ（１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）、ＦＬＴ３－ＩＴＤの変異、ＩＤＨ１内のＲ１３２Ｈ若しくはＲ１００Ｑ／Ｒ１０４Ｖ／Ｆ１０８Ｌ／Ｒ１１９Ｑ／Ｉ１３０Ｖの変異、又はＩＤＨ２内のＲ１４０Ｑ若しくはＲ１７２の変異である、請求項１３に記載の方法。

【0205】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、転座ｔ８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、反転ｉｎｖ（１６）（ｐ１３；ｑ２２）。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、転座ｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、転座ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、変異ＦＬＴ３－ＩＴＤである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、ＩＤＨ１における変異Ｒ１３２Ｈである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、ＩＤＨ１におけるＲ１００Ｑ／Ｒ１０４Ｖ／Ｆ１０８Ｌ／Ｒ１１９Ｑ／Ｉ１３０Ｖである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ＩＤＨ２における変異Ｒ１４０Ｑである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ＩＤＨ２における変異Ｒ１７２である。

【0206】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである。

【0207】

いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、Ｂ細胞系列ＡＬＬ、Ｔ細胞系列ＡＬＬ、成人ＡＬＬ、又は小児ＡＬＬである。

【0208】

いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、Ｂ細胞系列ＡＬＬである。いくつかの実施形態では、ＡＬＬはＴ細胞系列ＡＬＬである。いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、成人ＡＬＬである。いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、小児ＡＬＬである。

【0209】

いくつかの実施形態では、ＡＬＬを有する対象は、フィラデルフィア染色体を有するか、又はＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤による治療に対して耐性であるか若しくはそれに対する後天耐性を有する。

【0210】

いくつかの実施形態では、ＡＬＬを有する対象は、フィラデルフィア染色体を有する。いくつかの実施形態では、ＡＬＬを有する対象は、ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤による治療に対して耐性であるか、又はそれに対する後天耐性を有する。

【0211】

Ｐｈ染色体は、ＡＬＬを有する成人の約２０％及びＡＬＬを有する小児の小さな割合に存在し、予後不良に関連する。再発時には、Ｐｈ＋陽性ＡＬＬを有する患者は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）レジメンにある場合があり、したがってＴＫＩに対して耐性となる場合がある。したがって、抗ＣＤ３８抗体は、選択的又は部分的に選択的なＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤に対して耐性となった対象に投与され得る。例示的なＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤は、例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ、又はダヌセルチブである。

【0212】

Ｂ系列ＡＬＬ患者において特定される他の染色体再編成は、ｔ（ｖ；１１ｑ２３）（ＭＬＬ再構成）、ｔ（１；１９）（ｑ２３；ｐ１３．３）；ＴＣＦ３－ＰＢＸ１（Ｅ２Ａ－ＰＢＸ１）、ｔ（１２；２１）（ｐ１３；ｑ２２）；ＥＴＶ６－ＲＵＮＸ１（ＴＥＬ－ＡＭＬ１）及びｔ（５；１４）（ｑ３１；ｑ３２）；ＩＬ３－ＩＧＨ）である。

【0213】

いくつかの実施形態では、対象は、ｔ（ｖ；１１ｑ２３）（ＭＬＬ再構成）、ｔ（１；１９）（ｑ２３；ｐ１３．３）；ＴＣＦ３－ＰＢＸ１（Ｅ２Ａ－ＰＢＸ１）、ｔ（１２；２１）（ｐ１３；ｑ２２）；ＥＴＶ６－ＲＵＮＸ１（ＴＥＬ－ＡＭＬ１）又はｔ（５；１４）（ｑ３１；ｑ３２）；ＩＬ３－ＩＧＨ染色体再構成を有するＡＬＬを有する。

【0214】

染色体再構成は、周知の方法、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション、核型分析、パルスフィールドゲル電気泳動、又はシークエンシングを使用して特定することができる。

【0215】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、くすぶり型多発性骨髄腫である。

【0216】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＭＧＵＳである。

【0217】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである。

【0218】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＤＬＢＬＣである。

【0219】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＢＬである。

【0220】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＦＬである。

【0221】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＭＣＬである。

【0222】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症である。

【0223】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、形質細胞白血病である。

【0224】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＬである。

【0225】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病である。

【0226】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病である。

【0227】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。

【0228】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＣＬＬである。

【0229】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。

【0230】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＣＭＬである。

【0231】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＨＣＬである。

【0232】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍である。

【0233】

いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、ホジキンリンパ腫である。

【0234】

いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、非ホジキンリンパ腫である。

【0235】

いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、ＭＺＬである。

【0236】

いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、ＭＡＬＴである。

【0237】

いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、形質細胞白血病である。

【0238】

いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、ＡＬＣＬである。

【0239】

いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、白血病である。

【0240】

いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、リンパ腫である。

【0241】

一実施形態では、本開示は、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の投与前に抗ＣＤ３８抗体で治療されている、方法を提供する。

【0242】

本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法も提供する。

【0243】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３抗体を投与した対象は、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して耐性及び／又は難治性である。

【0244】

いくつかの実施形態では、癌は、ＧＰＲＣ５Ｄ発現癌である。

【0245】

いくつかの実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍である。

【0246】

いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、良性単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、形質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス、又は非ホジキンリンパ腫である。経験のある医師が、癌診断を行う。

【0247】

いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体若しくはレナリドミド、又はこれらの組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である。

【0248】

いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発ＧＰＲＣ５Ｄ又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、レナリドミドによる治療に対して再発又は難治性である。

【0249】

いくつかの実施形態では、対象は、多発性骨髄腫又は他の血液悪性腫瘍を治療するために使用される治療薬などの、以前の抗癌治療による治療に対して再発性又は難治性である。

【0250】

いくつかの実施形態では、対象が、ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）（サリドマイド）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドマイド）、ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）（ポマリドミド）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＮＩＮＬＡＲＯ（イキサゾミブ）、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、ＦＡＲＡＤＹＫ（登録商標）（パノビノスタット）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロネート）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）、Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（登録商標）（エロツズマブ）、ＳＡＲＣＬＩＳＡ（登録商標）（イサツキシマブ）、又はＡｌｋｅｒａｎ（登録商標）（メルファラン）による治療に対して難治性又は再発性である。

【0251】

いくつかの実施形態では、対象は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）による治療に対して再発性である。

【0252】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体をｐＨ約５．５で含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。

【0253】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。

【0254】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。

【0255】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約５ｍＭ～約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを、ｐＨ約５．５～５．６で含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。

【0256】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である医薬組成物である。

【0257】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物である。

【0258】

本発明はまた、本明細書に記載されるＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異体とＣＤ３８抗体とを含む医薬組成物を提供する。例えば、本組成物は、配列番号３３のＶＨ及び配列番号３４のＶＬを含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、配列番号２３のＶＨ及び配列番号２４のＶＬを含むＣＤ３結合ドメイン、配列番号５のＶＨ及び配列番号６のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を含み得る。

【0259】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、配列番号３５のＨＣ１、配列番号３６のＬＣ１、配列番号２５のＨＣ２、配列番号２６のＬＣ２を含むＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体、並びに配列番号１３のＨＣ及び配列番号１４のＬＣを含む抗ＣＤ３８抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプであり、第１の重鎖（ＨＣ１）の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びに第２の重鎖（ＨＣ２）の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＨＣ１及びＨＣ２の両方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む。

【0260】

本開示はまた、本出願の方法において使用するための、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体と抗ＣＤ３８抗体とを含むキット又は組み合わせを提供する。

【0261】

本発明の方法で使用される抗体を生成する方法
特定の抗原に結合する本発明の方法で使用される抗体は、例えば、ファージディスプレイライブラリから新たに選択されてもよく、その場合、ファージは、ヒト免疫グロブリン又はその一部分（Ｆａｂ、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、又は対をなさない若しくは対をなした抗体可変領域など）を発現するように操作される（Ｋｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６：５７－８６，２０００；Ｋｒｅｂｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈ ２５４：６７－８４，２００１；Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：３０９－１４，１９９６；Ｓｈｅｅｔｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＩＴＡＳ（ＵＳＡ）９５：６１５７－６２（１９９８）；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２７：３８１，１９９１；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２２：５８１，１９９１）。Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ（２０１０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３９７：３８５－９６及び国際公開第２００９／０８５４６２号に記載のバクテリオファージｐＩＸコートタンパク質との融合タンパク質として抗体重鎖及び軽鎖可変領域を発現するファージディスプレイライブラリ。抗体ライブラリをＧＰＲＣ５Ｄなどの所望の抗原への結合に関してスクリーニングし、得られた陽性クローンを更に特徴付け、クローンライセートからＦａｂを単離した後、完全長抗体としてクローニングしてもよい。ヒト抗体を単離するためのそのようなファージディスプレイ法は、当該技術分野にて確立されている。例えば、米国特許第５，２２３，４０９号、米国特許第５，４０３，４８４号、米国特許第５，５７１，６９８号、米国特許第５，４２７，９０８号、米国特許第５，５８０，７１７号、米国特許第５，９６９，１０８号、米国特許第６，１７２，１９７号、米国特許第５，８８５，７９３号、米国特許第６，５２１，４０４号、米国特許第６，５４４，７３１号、米国特許第６，５５５，３１３号、米国特許第６，５８２，９１５号、及び米国特許第６，５９３，０８１号を参照されたい。

【0262】

Ｔ細胞リダイレクト二重特異性抗体は、国際公開第２０１１／１３１７４６号に記載された方法に従って、で無細胞環境下、２種類の単一特異性ホモ二量体抗体のＣＨ３領域中に非対称な変異を導入し、ジスルフィド結合を異性化させる還元条件下において、２種類の親単一特異性ホモ二量体抗体から二重特異性ヘテロ二量体抗体を形成することにより生成されてもよい。この方法では、ヘテロ二量体の安定性を促進する特定の置換をＣＨ３ドメインに有するように、２つの単一特異性二価抗体を遺伝子操作する。これらの抗体は、ヒンジ領域におけるシステインがジスルフィド結合を異性化させるために十分な還元条件下において一緒にインキュベートされ、それにより、Ｆａｂアーム交換により二重特異性抗体が生成される。インキュベート条件は、最適には、非還元条件に戻され得る。使用され得る代表的な還元剤は、２－メルカプトエチルアミン（2-mercaptoethylamine、２－ＭＥＡ）、ジチオスレイトール（dithiothreitol、ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（dithioerythritol、ＤＴＥ）、グルタチオン、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（tris(2-carboxyethyl)phosphine、ＴＣＥＰ）、Ｌ－システイン、及びβ－メルカプトエタノールであり、好ましくは、２－メルカプトエチルアミン、ジチオスレイトール、及びトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィンからなる群から選択される還元剤である。例えば、少なくとも２０℃の温度で、少なくとも２５ｍＭの２－ＭＥＡの存在下又は少なくとも０．５ｍＭのジチオスレイトールの存在下で、ｐＨ５～８、例えばｐＨ７．０又はｐＨ７．４で、少なくとも９０分間のインキュベートを使用することができる。

【0263】

二重特異性抗体の第１の重鎖及び第２の重鎖に使用され得る代表的なＣＨ３の変異は、Ｋ４０９Ｒ及び／又はＦ４０５Ｌである。

【0264】

使用され得る追加のＣＨ３変異には、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）変異（Ｇｅｎｍａｂ）、ノブインホール変異（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、静電的マッチ変異（Ｃｈｕｇａｉ、Ａｍｇｅｎ、ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ、Ｏｎｃｏｍｅｄ）、鎖交換操作ドメインボディ（ＳＥＥＤボディ）（ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）、及び他の非対称変異（例えば、Ｚｙｍｅｗｏｒｋｓ）などの技術が含まれる。

【0265】

Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）変異（Ｇｅｎｍａｂ）は、例えば、米国特許第９１５０６６３号及び米国特許出願公開第２０１４／０３０３３５６号に開示されており、Ｆ４０５Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、野生型／Ｆ４０５Ｌ＿Ｒ４０９Ｋ、Ｔ３５０Ｉ＿Ｋ３７０Ｔ＿Ｆ４０５Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、Ｋ３７０Ｗ／Ｋ４０９Ｒ、Ｄ３９９ＡＦＧＨＩＬＭＮＲＳＴＶＷＹ／Ｋ４０９Ｒ、Ｔ３６６ＡＤＥＦＧＨＩＬＭＱＶＹ／Ｋ４０９Ｒ、Ｌ３６８ＡＤＥＧＨＮＲＳＴＶＱ／Ｋ４０９ＡＧＲＨ、Ｄ３９９ＦＨＫＲＱ／Ｋ４０９ＡＧＲＨ、Ｆ４０５ＩＫＬＳＴＶＷ／Ｋ４０９ＡＧＲＨ、及びＹ４０７ＬＷＱ／Ｋ４０９ＡＧＲＨの変異が含まれる。

【0266】

ノブインホール変異は、例えば、国際公開第１９９６／０２７０１１号に開示されており、小さい側鎖（ホール）を有するアミノ酸が第１のＣＨ３領域に導入され、大きい側鎖（ノブ）を有するアミノ酸が第２のＣＨ３領域に導入され、第１のＣＨ３領域と第２のＣＨ３領域との間に優先的な相互作用をもたらす、ＣＨ３領域の界面上の変異が含まれる。ノブ及びホールを形成する例示的なＣＨ３領域変異は、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖである。

【0267】

重鎖ヘテロ二量体形成は、米国特許出願公開第２０１０／００１５１３３号、米国特許出願公開第２００９／０１８２１２７号、米国特許出願公開第２０１０／０２８６３７号、又は米国特許出願公開第２０１１／０１２３５３２号に記載のように、第１のＣＨ３領域上の正に荷電した残基及び第２のＣＨ３領域上の負に荷電した残基を置換することにより、静電相互作用を使用することによって促進され得る。

【0268】

重鎖ヘテロ二量体化を促進するために使用され得る他の非対称変異は、米国特許出願公開第２０１２／０１４９８７６号又は同第２０１３／０１９５８４９号に記載のＬ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、又はＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗである。

【0269】

ＳＥＥＤボディ変異は、米国特許出願公開第２００７０２８７１７０号に記載のように、選択されたＩｇＧ残基をＩｇＡ残基と置換して、重鎖ヘテロ二量体化を促進することを伴う。

【0270】

使用され得る他の例示的な変異は、国際公開第２００７／１４７９０１号、国際公開第２０１１／１４３５４５号、国際公開第２０１３１５７９５４号、国際公開第２０１３０９６２９１号、及び米国特許出願公開第２０１８／０１１８８４９号に記載のＲ４０９Ｄ＿Ｋ３７０Ｅ／Ｄ３９９Ｋ＿Ｅ３５７Ｋ、Ｓ３５４Ｃ＿Ｔ３６６Ｗ／Ｙ３４９Ｃ＿Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｙ３４９Ｃ＿Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃ＿Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｋ／Ｌ３５１Ｄ、Ｌ３５１Ｋ／Ｙ３４９Ｅ、Ｌ３５１Ｋ／Ｙ３４９Ｄ、Ｌ３５１Ｋ／Ｌ３６８Ｅ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｋ３９２Ｄ／Ｄ３９９Ｋ、Ｋ３９２Ｄ／Ｅ３５６Ｋ、Ｋ２５３Ｅ＿Ｄ２８２Ｋ＿Ｋ３２２Ｄ／Ｄ２３９Ｋ＿Ｅ２４０Ｋ＿Ｋ２９２Ｄ、Ｋ３９２Ｄ＿Ｋ４０９Ｄ／Ｄ３５６Ｋ＿Ｄ３９９Ｋである。

【0271】

ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体として使用され得る追加の二重特異性又は多重特異性構造には、二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ）（国際公開第２００９／１３４７７６号、ＤＶＤは、ＶＨ１－リンカー－ＶＨ２－ＣＨ構造を有する重鎖と、ＶＬ１－リンカー－ＶＬ２－ＣＬ構造を有する軽鎖とを含む完全長抗体であり、リンカーは任意選択的である）、異なる特異性を有する２つの抗体アームを結合するための様々な二量化ドメインを含む構造、例えば、ロイシンジッパー又はコラーゲン二量化ドメイン（国際公開第２０１２／０２２８１１号、米国特許第５，９３２，４４８号、同第６，８３３，４４１号）、一緒にコンジュゲートされた２つ又は３つ以上のドメイン抗体（ｄＡｂ）、ダイアボディ、ラクダ科抗体及び遺伝子操作されたラクダ科抗体などの重鎖のみ抗体、二重標的化（ＤＴ）－Ｉｇ（ＧＳＫ／Ｄｏｍａｎｔｉｓ）、ツーインワン抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、架橋Ｍａｂ（Ｋａｒｍａｎｏｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）、ｍＡｂ２（Ｆ－Ｓｔａｒ）及びＣｏｖＸ－ｂｏｄｙ（ＣｏｖＸ／Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩｇＧ様二重特異性（ＩｎｎＣｌｏｎｅ／Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、Ｔｓ２Ａｂ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ）及びＢｓＡｂ（Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＨＥＲＣＵＬＥＳ（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）及びＴｖＡｂ（Ｒｏｃｈｅ）、ＳｃＦｖ／Ｆｃ融合体（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）、ＳＣＯＲＰＩＯＮ（Ｅｍｅｒｇｅｎｔ ＢｉｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ／Ｔｒｕｂｉｏｎ，Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ／ＢＭＳ））、二重親和性再標的化技術（Ｆｃ－ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）及びＤｕａｌ（ＳｃＦｖ）_２－Ｆａｂ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ－－Ｃｈｉｎａ）、Ｄｕａｌ－Ａｃｔｉｏｎ又はＢｉｓ－Ｆａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｄｏｃｋ－ａｎｄ－Ｌｏｃｋ（ＤＮＬ）（ＩｍｍｕｎｏＭｅｄｉｃｓ）、Ｂｉｖａｌｅｎｔ Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ（Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ）並びにＦａｂ－Ｆｖ（ＵＣＢ－Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）が挙げられる。ＳｃＦｖ抗体、ダイアボディに基づく抗体、及びドメイン抗体は、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ（Bispecific T Cell Engager、ＢｉＴＥ）（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ）、タンデムダイアボディ（Ｔａｎｄｅｍ Ｄｉａｂｏｄｙ、Ｔａｎｄａｂ）（Ａｆｆｉｍｅｄ）、二重親和性再標的化技術（ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、一本鎖ダイアボディ（Ａｃａｄｅｍｉｃ）、ＴＣＲ様抗体（ＡＩＴ、ＲｅｃｅｐｔｏｒＬｏｇｉｃｓ）、ヒト血清アルブミンＳｃＦｖ融合体（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ）、及びＣＯＭＢＯＤＹ（Ｅｐｉｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、二重標的ナノボディ（Ａｂｌｙｎｘ）、二重標的重鎖のみドメイン抗体を含むが、これらに限定されない。

【0272】

抗体のＦｃ操作
二重特異性若しくは多重特異性抗体又は抗ＣＤ３８抗体などのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体のＦｃ領域は、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の活性化Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）への結合を低減する、かつ／又はＣ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害（complement dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）、若しくは貪食作用（antibody-dependent cell-mediated phagocytosis、ＡＤＣＰ）などのＦｃエフェクター機能を低減する、Ｆｃ領域における少なくとも１つの置換を含み得る。

【0273】

Ｆｃの活性化ＦｃγＲへの結合を低減させ、次に、エフェクター機能を低減するように置換され得るＦｃ位置は、ＩｇＧ１におけるＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２におけるＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４におけるＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全てのＩｇアイソタイプにおけるＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２におけるＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１におけるＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２におけるＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ１におけるＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１におけるＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、ＩｇＧ１におけるＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＩｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓの置換であり、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。

【0274】

ＣＤＣを低減するために使用され得るＦｃ置換は、Ｋ３２２Ａ置換である。

【0275】

ＩｇＧ４の安定性を向上させるために、周知のＳ２２８Ｐ置換をＩｇＧ４抗体に更に行うことができる。

【0276】

例示的な野生型ＩｇＧ１は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。例示的な野生型ＩｇＧ４は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む。

【0277】

「抗体依存性細胞傷害」、「抗体依存性細胞介在性細胞傷害」、又は（ＡＤＣＣ）は、抗体で被覆された標的細胞と、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）、単球、マクロファージ、及び好中球などの溶解活性を有するエフェクター細胞との、エフェクター細胞上で発現するＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）を介した相互作用に依存する細胞死を誘導するための機序である。例えば、ＮＫ細胞はＦｃγＲＩＩＩａを発現し、一方、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩａを発現する。抗体のＡＤＣＣ活性は、抗体が結合するタンパク質を発現する細胞を標的細胞として、及びＮＫ細胞をエフェクター細胞として使用するインビトロアッセイを使用して評価されてもよい。細胞溶解は、溶解した細胞からの標識（例えば、放射性基質、蛍光染料、又は天然細胞内タンパク質）の放出によって検出することができる。例示的なアッセイでは、標的細胞を、１つの標的細胞の、４つのエフェクター細胞に対する比で使用する。標的細胞はＢＡＴＤＡで予め標識し、エフェクター細胞及び試験抗体と組み合わせる。サンプルを２時間インキュベートし、上清に放出したＢＡＴＤＡを測定することにより、細胞溶解を測定する。０．６７％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）による最大の細胞傷害に対してデータを正規化し、またあらゆる抗体の非存在下における標的細胞からのＢＡＴＤＡの自然放出によって最小対照を求める。

【0278】

「抗体依存性細胞貪食作用」（「ＡＤＣＰ」）とは、例えばマクロファージ又は樹状細胞などの貪食細胞による取り込みにより、抗体被覆標的細胞を排除する機序を指す。ＡＤＣＰは、単球由来マクロファージをエフェクター細胞として、及び抗体が結合するタンパク質を発現する細胞をＧＦＰ又は別の標識分子を発現するようにも操作された標的細胞として使用することによって評価することができる。例示的なアッセイでは、エフェクター：標的細胞比は、例えば４：１とすることができる。エフェクター細胞は、本発明の抗体を添加して、又は添加せずに、標的細胞と共に４時間インキュベートしてもよい。インキュベーション後、細胞は、アクターゼを使用して剥離され得る。マクロファージは、蛍光標識に結合した抗ＣＤ１１ｂ抗体及び抗ＣＤ１４抗体を用いて特定することができ、貪食作用の割合は、標準的な方法を使用して、ＣＤ１１^＋ＣＤ１４^＋マクロファージにおけるＧＦＰ蛍光％に基づいて求めることができる。

【0279】

「補体依存性細胞傷害」すなわち「ＣＤＣ」は、標的結合抗体のＦｃエフェクタードメインが補体成分Ｃ１ｑに結合してこれを活性化し、かかる補体成分Ｃ１ｑが次に補体カスケードを活性化して標的細胞の細胞死をもたらす、細胞死を誘導するための機序を指す。補体の活性化はまた、標的細胞表面に対する補体成分の沈着を生じさせ得、白血球への補体受容体（例えば、ＣＲ３）の結合によって、ＣＤＣを容易にする。細胞のＣＤＣは、例えば、Ｄａｕｄｉ細胞を、ＲＰＭＩ－Ｂ（１％のＢＳＡを補給したＲＰＭＩ）に１×１０^５個の細胞／ウェル（５０μＬ／ウェル）でプレーティングし、５０μＬの試験タンパク質を０～１００μｇ／ｍＬの最終濃度でウェルに添加し、反応物を室温で１５分間インキュベートし、１１μＬのプールヒト血清をウェルに添加し、反応物を３７℃で４５分間インキュベートすることによって測定され得る。溶解した細胞の割合（％）は、標準法を使用して、ＦＡＣＳアッセイにおけるヨウ化プロピジウム染色細胞の％として検出され得る。

【0280】

抗体のＦｃγＲ又はＦｃＲｎへの結合は、フローサイトメトリーを使用して、各受容体を発現するように遺伝子操作された細胞にて評価されてもよい。例示的な結合アッセイでは、９６ウェルプレートに２×１０^５個／ウェルの細胞を播種し、ＢＳＡ染色緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＵＳＡ）中、４℃で３０分間ブロッキングする。細胞を、氷上で、４℃で１．５時間、試験抗体と共にインキュベートする。ＢＳＡ染色緩衝液で２回洗浄した後、細胞を、Ｒ－ＰＥ標識抗ヒトＩｇＧ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と共に４℃で４５分間、インキュベートする。細胞を、染色緩衝液で２回洗浄し、次いで、１：２００希釈したＤＲＡＱ７生／死細胞染色試薬（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ，ＵＳＡ）を含有する１５０μＬの染色緩衝液中に再懸濁する。染色された細胞のＰＥ及びＤＲＡＱ７シグナルを、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣＳＱｕａｎｔフローサイトメータ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，米国オーバーン）によってそれぞれＢ２及びＢ４チャンネルを使用して検出した。生細胞をＤＲＡＱ７除外でゲーティングし、収集された少なくとも１０，０００生細胞イベントについて、幾何平均蛍光シグナルを決定する。分析にはＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ）を使用する。データを、平均蛍光シグナルに対する抗体濃度の対数としてプロットする。非線形回帰分析を実行する。

【0281】

キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、遺伝子操作された受容体である。これらの操作された受容体は、当該技術分野で既知の技術に従って、Ｔ細胞を含む免疫細胞に容易に挿入し、それらによって発現させることができる。ＣＡＲによって、単一の受容体は、特定の抗原を認識し、その抗原に結合したときに、免疫細胞を活性化して、その抗原を担持する細胞を攻撃及び破壊するようにプログラミングすることができる。これらの抗原が腫瘍細胞上に存在する場合、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、腫瘍細胞を標的とし、それらを殺傷することができる。

【0282】

ＣＡＲは、典型的には、抗原（例えば、前立腺新生抗原又はＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ））に結合する細胞外ドメイン、任意のリンカー、膜貫通ドメイン、並びに共刺激ドメイン及び／又はシグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメインを含む。

【0283】

ＣＡＲの細胞外ドメインは、所望の抗原（例えば、前立腺新生抗原）に結合する任意のポリペプチドを含有してもよい。細胞外ドメインは、抗体の一部分又は選択的スカフォールドであるｓｃＦｖを含み得る。ＣＡＲはまた、タンデムに配置され、リンカー配列によって分離され得る２つ又は３つ以上の所望の抗原に結合するように操作されてもよい。例えば、１つ以上のドメイン抗体、ｓｃＦｖ、ラマＶＨＨ抗体、又は他のＶＨのみ抗体断片を、リンカーを介してタンデムに構成して、ＣＡＲに二重特異性又は多重特異性を提供してもよい。

【0284】

ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ＣＤ８の膜貫通ドメイン、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ、若しくはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＬＦＡ－１（ＣＤＩ ｌａ、ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦＩ）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒ ａ、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤＩ Ｉｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤＩ ｌａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤＩ ｌｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤＩ ｌｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（触覚）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙｌ０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、及び／又はＮＫＧ２Ｃに由来し得る。

【0285】

ＣＡＲの細胞内共刺激ドメインは、１つ以上の共刺激分子の細胞内ドメインに由来し得る。共刺激分子は、抗原への結合時にＴリンパ球の効率的な活性化及び機能に必要な第２のシグナルを提供する、抗原受容体又はＦｃ受容体以外の周知の細胞表面分子である。ＣＡＲに使用され得る例示的な共刺激ドメインは、４－１ＢＢ、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ）、ＣＤ８３、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）、ＣＤ２２３（ＬＡＧ３）、ＣＤ２７０（ＨＶＥＭ）、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＤＡＰ１０、ＬＡＴ、ＮＫＤ２Ｃ ＳＬＰ７６、ＴＲＩＭ、及びＺＡＰ７０の細胞内ドメインである。

【0286】

ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、例えば、

【0287】

【化1】

ＣＤ３ε、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ６６ｄ、又はＣＤ３９のシグナル伝達ドメインに由来し得る。「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、エフェクター細胞機能を誘発するために、標的抗原への有効なＣＡＲ結合のメッセージの、免疫エフェクター細胞の内部への形質導入に関与して、エフェクター細胞機能、例えば、活性化、サイトカイン産生、増殖、及び細胞傷害性活性（細胞傷害性因子のＣＡＲ結合標的細胞への放出、又は細胞外ＣＡＲドメインへの抗原結合後に引き出される他の細胞応答を含む）を引き出すＣＡＲポリペプチドの一部を指す。

【0288】

細胞外ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置付けられる任意のＣＡＲのリンカーは、約２～１００アミノ酸長のポリペプチドであり得る。リンカーは、隣接するタンパク質ドメインが互いに対して自由に移動するように、グリシン及びセリンなどの可撓性残基を含み得るか、又はそれで構成され得る。２つの隣接するドメインが互いに立体的に干渉しないことを確実にすることが望ましい場合、より長いリンカーを使用することができる。リンカーは、開裂可能又は開裂不可能であり得る。開裂可能なリンカーの例には、２Ａリンカー（例えば、Ｔ２Ａ）、２Ａ様リンカー、又はこれらの機能的等価物及びこれらの組み合わせが含まれる。リンカーはまた、任意の免疫グロブリンのヒンジ領域又はヒンジ領域の一部分に由来し得る。

【0289】

使用することができる例示的なＣＡＲは、例えば、本開示の多発性骨髄腫ネオ抗原に結合する細胞外ドメイン、ＣＤ８膜貫通ドメイン、及びＣＤ３εシグナル伝達ドメインを含有するＣＡＲである。他の例示的なＣＡＲは、本開示の卵巣ネオ抗原に結合する細胞外ドメイン、ＣＤ８又はＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８、４１ＢＢ、又はＯＸ４０共刺激ドメイン、及びＣＤ３εシグナル伝達ドメインを含有する。

【0290】

ＣＡＲは、標準的な分子生物学的技術によって生成される。所望の抗原に結合する細胞外ドメインは、本明細書に記載の技術を使用して生成された抗体又はそれらの抗原結合断片に由来し得る。

【0291】

転帰
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法によって治療される対象は、部分奏効（ＰＲ）以上を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法によって治療される対象は、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）以上を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法によって治療される対象は、完全奏効（ＣＲ）以上を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法によって治療される対象は、厳密な完全奏効（ｓＣＲ）以上を有する。いくつかの実施形態では、ＰＲ、ＶＧＰＲ、ＣＲ、及びｓＣＲは、ＩＭＷＧ２０１６基準によって定義される通りである。いくつかの実施形態では、ＰＲは、血清Ｍタンパク質の５０％超の低減及び２４時間尿Ｍタンパク質の９０％超又は２００ｍｇ未満／２４時間までの低減として定義される。いくつかの実施形態では、ＶＧＰＲは、免疫固定によって検出可能であるが電気泳動では検出可能でない血清及び尿中Ｍタンパク質レベル、又は血清Ｍタンパク質＋尿中Ｍタンパク質レベルの９０％超＜１００ｍｇ未満／２４時間の低減を有すると定義される。いくつかの実施形態では、ＣＲは、血清及び尿に対する負の免疫固定、並びに骨髄中の任意の軟組織形質細胞腫及び＜５％の形質細胞の消失を有すると定義される。いくつかの実施形態では、ｓＣＲは、上記のようなＣＲ定義＋正常なＦＬＣ比及び免疫組織化学又は免疫蛍光法による骨髄中のクローン細胞の非存在として定義される。

【0292】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法による治療は、Ｔ細胞活性化をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞活性化は、ＣＤ２５、ＰＤ－１、ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＣＤ３８、ＣＤ８＋Ｔ細胞上のＣＤ３８、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞活性化は、ＣＤ２５の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞活性化は、ＰＤ－１の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞活性化は、ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＣＤ３８の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞活性化は、ＣＤ８＋Ｔ細胞上のＣＤ３８の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による治療は、ＣＤ３８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ３８＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｔｒｅｇｓ Ｔ細胞、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つの頻度の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による治療は、ＣＤ３８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による治療は、ＣＤ３８＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の頻度の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による治療は、Ｔｒｅｇｓ Ｔ細胞の頻度の増加をもたらす。

【0293】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、単剤療法として投与された場合、本方法の成分の活性の増強をもたらすか、又はその有効性の向上をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による治療は、抗ＣＤ３８抗体を用いない治療と比較して、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の活性の増強をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による治療は、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を用いない治療と比較して、抗ＣＤ３８抗体の活性の増強をもたらす。

【0294】

番号付き実施形態
本開示はまた、以下の番号付きの実施形態を提供する。
１．治療を必要とする対象を治療する方法であって、
（１）ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を６０μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇの用量で１～２週間毎に対象に投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む、方法。
１ａ．治療を必要とする対象を治療する方法であって、
（１）ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を６０μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇの用量で１～２週間毎に対象に静脈内投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む、方法。
１ａ１．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、６０μｇ／ｋｇの用量で毎週対象に静脈内投与される、実施形態１ａに記載の方法。
１ａ２．抗ＣＤ３８抗体が、１８００ｍｇの用量で毎週、隔週、３週間毎、又は４週間毎に皮下投与される、実施形態１ａ又は１ａ１に記載の方法。
１ａ３．抗ＣＤ３８抗体が、１８００ｍｇの用量で治療の１週目～８週目の間は１週間に１回、治療の９週目～２４週目の間は２週間に１回、及び治療の２４週目の後は４週間に１回皮下投与される、実施形態１ａ１に記載の方法。
２．
（１）ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を３００μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇの用量で１～２週間毎に対象に皮下投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１６００ｍｇ～２０００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む、実施形態１に記載の方法。
３．工程（１）の前に、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を、工程（１）で使用される用量よりも低い用量で対象に皮下投与することを更に含む、実施形態２に記載の方法。
３ａ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、抗ＣＤ３８抗体の初回投与後に、工程（１）で使用される用量よりも低い用量で対象に皮下投与され、好ましくは、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、抗ＣＤ３８抗体の初回投与の少なくとも２０時間後に、工程（１）で使用される用量よりも低い用量で対象に最初に投与される、実施形態３に記載の方法。
３ｂ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、工程（１）の４００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与の前に、５～１００μｇ／ｋｇ、例えば、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００μｇ／ｋｇ又はその間の任意の値で対象に皮下投与される、実施形態３又は３ａに記載の方法。
３ｃ．少なくとも２つの漸増用量のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３が投与され、好ましくは、第１の漸増用量が治療の２日目に投与され、第２の漸増用量が治療の４日目に投与される、実施形態３ｂに記載の方法。
３ｄ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、工程（１）における４００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与の前に、例えば、治療の２日目に１０μｇ／ｋｇの用量で、例えば、治療の４日目に６０μｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態３ｃに記載の方法。
３ｅ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、工程（１）における８００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与の前に、５～３５０μｇ／ｋｇ、例えば、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、若しくは３５０μｇ／ｋｇ又はその間の任意の値の用量で対象に皮下投与される、実施形態３～３ｄのいずれか１つに記載の方法。
３ｆ．少なくとも３つの漸増用量のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３が投与され、好ましくは、第１の漸増用量が治療の２日目に投与され、第２の漸増用量が治療の４日目に投与され、第３の漸増用量が治療の８日目に投与される、実施形態３ｅに記載の方法。
３ｇ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、工程（１）における８００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与の前に、例えば、治療の２日目に１０μｇ／ｋｇの用量、例えば、治療の４日目に６０μｇ／ｋｇの用量、及び例えば、治療の８日目に３００μｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態３ｆに記載の方法。
４．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、１０５０μｇ／ｋｇ、１２００μｇ／ｋｇの用量又はその間の任意の用量で１週間に１回又は２週間に１回、対象に皮下投与される、実施形態２～３ｇのいずれか１つに記載の方法。
４ａ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、１０５０μｇ／ｋｇ、又は１２００μｇ／ｋｇの用量で毎週対象に皮下投与される、実施形態４に記載の方法。
４ｂ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、隔週３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、１０５０μｇ／ｋｇ、又は１２００μｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態４に記載の方法。
５．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、毎週４００μｇ／ｋｇ、又は隔週４００μｇ／ｋｇ、又は隔週８００μｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態４に記載の方法。
６．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、毎週４００μｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態５に記載の方法。
６ａ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、隔週４００μｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態５に記載の方法。
６ｂ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、隔週４００μｇ／ｋｇ、又は隔週８００μｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態５に記載の方法。
６ｃ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、隔週８００μｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態５に記載の方法。
６ｄ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、最初の８週間は毎週４００μｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与され、その後、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、隔週８００μｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態５に記載の方法。
６ｅ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、４００μｇ／ｋｇの用量で８週間にわたって毎週対象に皮下投与され、その後、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、隔週４００μｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態５に記載の方法。
７．抗ＣＤ３８抗体が、１８００ｍｇの用量で治療の１週目～８週目の間は１週間に１回、治療の９週目～２４週目の間は２週間に１回、及び治療の２４週目の後は４週間に１回、対象に皮下投与される、実施形態１～６ｅのいずれか１つに記載の方法。
７ａ．抗ＣＤ３８抗体が、１８００ｍｇの用量で１週間に１回、対象に皮下投与される、実施形態１～６ｅのいずれか１つに記載の方法。
７ｂ．抗ＣＤ３８抗体が、２週間に１回、１８００ｍｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態１～６ｅのいずれか１つに記載の方法。
７ｃ．抗ＣＤ３８抗体が、３週間に１回、１８００ｍｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態１～６ｅのいずれか１つに記載の方法。
７ｄ．抗ＣＤ３８抗体が、４週間に１回、１８００ｍｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態１～６ｅのいずれか１つに記載の方法。
８．抗ＣＤ３８抗体が、ｒＨｕＰＨ２０、例えば、約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と一緒に投与されるか、又はｒＨｕＰＨ２０、例えば、約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と一緒の投与のために提供される、実施形態１～７ｄのいずれか１つに記載の方法。
８ａ．ｒＨｕＰＨ２０を対象に投与して、必要とされる注射体積を減少させ、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与を容易にすることを更に含む、実施形態１～７ｄのいずれか１つに記載の方法。
８ｂ．ｒＨｕＰＨ２０が、抗ＣＤ３８抗体と一緒に皮下投与される、実施形態８ａに記載の方法。
８ｃ．ｒＨｕＰＨ２０が、抗ＣＤ３８抗体とは別個に皮下投与される、実施形態８ａに記載の方法。
８ｄ．ｒＨｕＰＨ２０が、１０，０００～５００００Ｕ、例えば、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、若しくは５０，０００Ｕ、又はその間の任意の値の用量で皮下投与される、実施形態８ａ～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
８ｅ．ｒＨｕＰＨ２０が、３０，０００Ｕの用量で皮下投与される、実施形態８ａ～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
８ｄ．ｒＨｕＰＨ２０及び抗ＣＤ３８抗体が、同じ医薬組成物中で一緒に投与される、実施形態８～８ｅのいずれか１つに記載の方法。
９．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、
（ｉ）それぞれ配列番号２７、配列番号２８、及び配列番号２９のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有する重鎖可変領域（ＶＨ）と、それぞれ配列番号３０、配列番号３１、及び配列番号３２のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに
（ｉｉ）それぞれ配列番号１７、配列番号１８、及び配列番号１９のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有するＶＨ、並びにそれぞれ配列番号２０、配列番号２１、及び配列番号２２のアミノ酸配列のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態１～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
９ａ．ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号３４のアミノ酸配列を有するＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＬを含む、実施形態９に記載の方法。
１０．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号３５のアミノ酸配列を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号３６のアミノ酸配列を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２５のアミノ酸配列を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２６のアミノ酸配列を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む、実施形態９ａに記載の方法。
１１．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、ＪＮＪ－５６４又はＪＮＪ－６４４０７５６４とも呼ばれるタルケタマブ、Ｋｏｄａｍａ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１９．１８（９）：１５５５－１５６４に記載のＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体、１８（９）：１５５５－１５６４に記載されている）、又は米国特許第１０，５９０，１９６号、同第１０，９０６，９５６号、若しくは国際公開第２０２０／０９２８５４号に記載のＧＰＲＣ５Ｄヒト結合ドメイン、又はタルケタマブ若しくはヒトＧＰＲＣ５Ｄへの結合についてそのようなＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインと競合するＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインを使用する二重特異性抗体を含む、実施形態１～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
１１ａ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、又はＦｖ断片などの抗原結合断片を含む、実施形態１～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
１１ｂ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、キメラ、ヒト化、又はヒトである、実施形態１～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
１１ｃ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである、実施形態１～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
１１ｄ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプである、実施形態１～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
１２．抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ、配列番号７、配列番号８、及び配列番号９のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有するＶＨと、それぞれ、配列番号１０、配列番号１１、及び配列番号１２のアミノ酸配列のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を有するＶＬとを含む、実施形態１～１１ｄのいずれか１つに記載の方法。
１２ａ．抗ＣＤ３８抗体が、ａ）配列番号３８のＶＨ及び配列番号３９のＶＬ、ｂ）配列番号４０のＶＨ及び配列番号４１のＶＬ、ｃ）配列番号４２のＶＨ及び配列番号４３のＶＬ、ｄ）配列番号４４のＶＨ及び配列番号４５のＶＬを含む、実施形態１～１１ｄのいずれか１つに記載の方法。
１２ｂ．ＣＤ３８抗体が、配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣ２及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣ２を含む、実施形態１～１１ｄのいずれか１つに記載の方法。
１３．抗ＣＤ３８抗体が、米国特許第７，８２９，６７３号に記載のｍＡｂ００３、米国特許第７，８２９，６７３号に記載のｍＡｂ０２４、米国特許第８，０８８，８９６号に記載のＭＯＲ－２０２（ＭＯＲ－０３０８７）、又は米国特許第８，１５３，７６５号に記載のイサツキシマブと、ダラツムマブとからなる群から選択される、実施形態１～１１ｄのいずれか１つに記載の方法。
１３ａ．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１３のＨＣ及び配列番号１４のＬＣを含む、実施形態１～１１ｄのいずれか１つに記載の方法。
１３ｂ．抗ＣＤ３８抗体が、キメラ、ヒト化、又はヒトである、実施形態１～１１ｄのいずれか１つに記載の方法。
１３ｃ．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである、実施形態１～１１ｄのいずれか１つに記載の方法。
１３ｄ．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態１～１１ａのいずれか１つに記載の方法。
１３ｅ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体が、本明細書に記載される１つ以上のＦｃ置換を含む、実施形態１～１３ｄのいずれか１つに記載の方法。
１３ｆ．Ｆｃ置換が、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全てのＩｇアイソタイプ上のＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓからなる群から選択され、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う、実施形態１３ｅに記載の方法。
１３ｇ．Ｆｃ置換が、
（１）ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ；
（２）ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ；
（３）ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ；
（４）ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ；
（５）ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ；
（６）全てのＩｇアイソタイプ上のＮ２９７Ａ；
（７）ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ；
（８）ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ；
（９）ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ；
（１０）ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ；
（１１）ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ；
（１２）ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ；
（１３）ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ；及び／又は
（１４）Ｓ２２８Ｐ置換からなる群から選択される、実施形態１３ｅに記載の方法。
１３ｈ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３多重特異性抗体が、第１のＣＨ３ドメイン若しくは第２のＣＨ３ドメインに、又は第１のＣＨ３ドメイン及び第２のＣＨ３ドメインの両方に、１つ以上の非対称置換を含む、実施形態１～１３ｅのいずれか１つに記載の方法。
１３ｉ．１つ以上の非対称置換が、Ｆ４５０Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、野生型／Ｆ４０９Ｌ＿Ｒ４０９Ｋ、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、並びにＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗからなる群から選択される、実施形態１３ｈに記載の方法。
１３ｊ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであり、第１の重鎖（ＨＣ１）の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びに第２の重鎖（ＨＣ２）の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う、実施形態１～１３ｅのいずれか１つに記載の方法。
１３ｋ．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、ＨＣ１及びＨＣ２の両方において、２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む、実施形態１３ｊに記載の方法。
１４．癌が、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である、実施形態１～１３ｋのいずれか１つに記載の方法。
１４ａ．血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、良性単クローン性γグロブリン血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance、ＭＧＵＳ）、急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia、ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（Burkitt’s lymphoma、ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma、ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（mantle-cell lymphoma、ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、形質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome、ＭＤＳ）、慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia、ＣＭＬ）、毛状細胞白血病（hairy cell leukemia、ＨＣＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（marginal zone B-cell lymphoma、ＭＺＬ）、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（mucosa-associated lymphatic tissue、ＭＡＬＴ）、形質細胞白血病、未分化大細胞リンパ腫（anaplastic large-cell lymphoma、ＡＬＣＬ）、白血病、又はリンパ腫である、実施形態１４に記載の方法。
１４ｂ．血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫を含む、実施形態１４ａに記載の方法。
１４ｃ．多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、実施形態１４ｂに記載の方法。
１４ｄ．多発性骨髄腫が、再発性又は難治性多発性骨髄腫である、実施形態１４ｂに記載の方法。
１４ｅ．多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、実施形態１４ｂに記載の方法。
１４ｆ．高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｄｅｌ１７ｐ、１ｑＡｍｐ、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ；若しくはｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ以上の染色体異常を有し得る、実施形態１４ｂに記載の方法。
１４ｇ．癌が、治療に対して再発又は難治性である多発性骨髄腫を含む、実施形態１～１４ｆのいずれか１つに記載の方法。
１４ｈ．多発性骨髄腫が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、イサツキシマブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である、実施形態１４ｇに記載の方法。
１４ｉ．癌が、ＡＭＬを含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１４ｊ．ＡＭＬが、少なくとも１つの遺伝子異常を伴うＡＭＬ、多系列異形成を伴うＡＭＬ、療法関連ＡＭＬ、未分化ＡＭＬ、最未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、線維症を伴う急性汎骨髄症、又は骨髄肉腫である、実施形態１４ｉに記載の方法。
１４ｋ．癌が、任意のＧＰＲＣ５Ｄ発現癌、例えば、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、良性単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、形質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス、又は非ホジキンリンパ腫を含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１４ｌ．対象が、抗ＣＤ３８抗体若しくはレナリドミド、又はこれらの組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１４ｍ．対象が、ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）（サリドマイド）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドマイド）、ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）（ポマリドミド）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＮＩＮＬＡＲＯ（イキサゾミブ）、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、ＦＡＲＡＤＹＫ（登録商標）（パノビノスタット）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロネート）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）、Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（登録商標）（エロツズマブ）、ＳＡＲＣＬＩＳＡ（登録商標）（イサツキシマブ）、又はＡｌｋｅｒａｎ（登録商標）（メルファラン）による治療に対して難治性又は再発性である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１４ｎ．対象が、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）による治療に対して再発性である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１５．治療を必要とする対象において多発性骨髄腫を治療する方法であって、
（１）毎週４００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体、又は隔週８００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体のうちの少なくとも１つを対象に皮下投与することと、
（２）１８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を、治療の１週目～８週目の間は１週間に１回、治療の９週目～２４週目の間は２週間に１回、治療の２４週目以降は４週間に１回対象に皮下投与することとを含み、
ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号３５の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号３６の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号２５の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号２６の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含み、抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１３のＨＣ及び配列番号１４のＬＣを含む、方法。
１６．４００μｇ／ｋｇ又は８００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与の前に、１０～３００μｇ／ｋｇのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを更に含む、実施形態１５に記載の方法。
１７．対象が多発性骨髄腫の少なくとも１つの前治療を受けており、好ましくは、対象が少なくとも１つの前治療に対して再発又は難治性であり、より好ましくは、前治療がプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）及び免疫調節剤（ＩＭｉＤ）の少なくとも１つを含む、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドマイド、ボルテゾミブ、ポマリドマイド、カルフィルゾミブ、エロツズマブ、イキサゾミブ、イサツキシマブ、メルファラン及びサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される治療に対して難治性又は再発性であり、好ましくは、対象はレナリドマイド難治性である、実施形態１７の方法。
１９．ポマリドミド及び／又はデキサメタゾンなどの別の治療を対象に投与することを更に含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．治療が、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞上のＣＤ２５、ＰＤ－１、ＣＤ３８のうちの少なくとも１つの増加などのＴ細胞活性化をもたらす、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．治療が、ＣＤ３８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ３８＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、及びＴｒｅｇｓ Ｔ細胞のうちの少なくとも１つの頻度の増加をもたらす、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２２．治療が、抗ＣＤ３８抗体を用いない治療と比較して、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の活性の増強をもたらす、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２３．治療が、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体を用いない治療と比較して、抗ＣＤ３８抗体の活性の増強をもたらす、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２４．実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法を使用して、それを必要とする対象において癌を治療する際に使用するためのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体。
２５．実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法を使用して、それを必要とする対象において癌を治療する際に使用するための抗ＣＤ３８抗体。
２６．実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法を使用して、それを必要とする対象において癌を治療する際に使用するためのＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体と抗ＣＤ３８抗体との組み合わせ。
２７．実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法を使用して、それを必要とする対象において癌を治療するための医薬の製造におけるＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体の使用。
２８．実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法を使用して、それを必要とする対象において癌を治療するための医薬の製造における抗ＣＤ３８抗体の使用。
２９．実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法を使用して、それを必要とする対象において癌を治療するための医薬の製造における、ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体と抗ＣＤ３８抗体との組み合わせの使用。
３０．ＧＰＲＣ５ＤｘＣＤ３二重特異性抗体と、抗ＣＤ３８抗体と、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法を使用して、必要とする対象において癌を治療する際に抗体を使用することに関する指示とを含むキット。

【0295】

本発明は一般論として記述されてきたが、本発明の実施形態は、特許請求の範囲の範囲を限定するように解釈されるべきではない以下の実施例で更に開示される。

【実施例】

【0296】

本明細書において開示した実施形態のいくつかを更に説明するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例示を目的とするものであって、本開示の実施形態を制限するものではない。

【0297】

一般的な材料及び方法
抗体及び試薬
抗ＧＰＲＣ５Ｄ／抗ＣＤ３抗体ＪＮＪ－５６４（ＪＮＪ－６４４０７５６４とも呼ばれる、タルケタマブ）及びダラツムマブは、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｔｕｉｃａｌｓによって作製された。３９３０（ＩｇＧアイソタイプ対照）、ＧＰＦＣ５ＤｘＮｕｌｌ対照、及び７００８（ＮｕｌｌｘＣＤ３対照）は全て、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって作製され、対照抗体として使用された。

【0298】

ＪＮＪ－５６４は、ＣＤ３結合アームＣＤ３Ｂ２１９及びＧＰＲＣ５Ｄ結合アームＧＣ５Ｂ５９６を含み、それらのアミノ酸配列をそれぞれ、表８ａ及び表８ｂに示す。

【0299】

骨髄及び末梢血単核細胞
健康なドナー及びＭＭ患者の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、並びにＭＭ患者ＢＭ吸引液の骨髄単核細胞（ＢＭ－ＭＮＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｈｙｐａｑｕｅ密度勾配遠心分離によって単離した。

【0300】

ＭＭ患者の骨髄及び血液サンプルのフローサイトメトリー分析
ＢＭ局在ＭＭ細胞を特定し、１．０×１０^６細胞／ｍＬを、ＨｕＭａｘ－００３（ＣＤ３８）ＦＩＴＣ（この抗体は、ダラツムマブによって結合されるエピトープとは異なるエピトープに結合する、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＤ１３８ ＰＥ、ＣＤ５６ ＰＣ７、ＣＤ４５ Ｋｒｏｍｅ Ｏｒａｎｇｅ（全てＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）、ＣＤ２６９（ＢＣＭＡ）ＡＰＣ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）ＢＶ４２１、及びＣＤ１９ ＡＰＣ－Ｈ７（共にＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で染色することによって、細胞表面マーカー発現レベルについて分析した。ＢＭ又はＰＢ免疫細胞サブセットを特定し、１．０×１０^６細胞／ｍＬを、ＣＤ４５クロムオレンジ、ＣＤ５６ ＰＣ７（共にＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）、ＣＤ１４ ＡＰＣ－Ｈ７、ＣＤ１９ ＡＰＣ－Ｈ７、ＣＤ３ Ｖ４５０、ＣＤ４ ＡＰＣ－Ｈ７若しくはＰＥ、ＣＤ８ ＦＩＴＣ、ＣＤ４５－ＲＡ ＡＰＣ、ＣＤ１２７ ＰＥ．Ｃｙ７、ＣＤ６２Ｌ ＰＥ、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）ＢＶ４２１、ＣＤ１６ ＡＰＣ、ＨＬＡ－ＤＲ ＡＰＣ－Ｈ７（全てＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）及びＣＤ２５ ＰＥ（Ｄａｋｏ）、又はＣＤ４ ＢＵＶ３９５（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ８ ＢＵＶ７３７（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＰＤ－１ ＢＶ４２１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＴＩＭ－３ ＢＶ６５０（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ３ ＢＶ７１１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ４５ＲＯ ＢＶ７８６（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ３８ Ｈｕｍａｂ－００３－ＦＩＴＣ（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＣＤ４５ＲＡ ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＨＬＡ－ＤＲ ＰＥ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＡＧ－３ ＰＥ－ｅＦ６１０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、ＣＤ２５ ＰＥ－Ｃｙ７（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＣＲ７ ＡＦ６４７（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ１２７ ＡＰＣ－ｅＦ７８０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で染色することによって細胞表面マーカー発現レベルについて分析した。全てのＢＭサンプルを、サンプルを収集した時点から２４時間以内に分析した。

【0301】

フローサイトメトリーは、７レーザーＬＳＲＦＯＲＴＥＳＳＡ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して実行した。蛍光標識ビーズ（ＣＳ＆Ｔビーズ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を毎日使用して、フローサイトメータの性能を監視し、光路及び流量を検証した。この手順は、制御された標準化結果を可能にし、フローサイトメータ内の長期のドリフト及び偶発的な変化の決定を可能にする。結果に影響を及ぼし得る変化は、観察されなかった。補償ビーズを使用して、スペクトル重複を決定し、補償は、Ｄｉｖａソフトウェアを使用して自動的に算出した。ＦＡＣＳ Ｄｉｖａソフトウェアを使用して、フローサイトメトリーデータを分析した。

【0302】

細胞遺伝学的分析
蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）及び単一ヌクレオチド多型（single nucleotide polymorphism、ＳＮＰ）アレイによって、細胞遺伝学的異常を、精製ＭＭ細胞において評価した。高リスク疾患は、ｄｅｌ（１７ｐ）、ｄｅｌ（１ｐ）、ａｍｐｌ（１ｑ）、ｔ（４；１４）、又はｔ（１４；１６－２の存在によって定義した。

【0303】

多重サイトカインアッセイ
Ｖ－Ｐｌｅｘ炎症促進性パネル１ヒトキット（Meso Scale Diagnostics）を製造業者のプロトコルに従って使用して、細胞培養上清中のサイトカイン［インターフェロン－ガンマ（interferon-gamma、ＩＦＮ－γ）、インターロイキン（interleukin、ＩＬ）－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、及び腫瘍壊死因子－アルファ（tumor necrosis factor-alpha（ＴＮＦ－α）］を分析した。

【0304】

統計データ
データが正常な分布に従わない場合、変数間の比較は、両側（対応のある）スチューデントｔ検定、又はマン・ホイットニーＵ検定、又はウィルコクソンマッチドペア符号順位検定を使用して実行した。変数間の相関は、スピアマンの順位相関係数を使用して行った。０．０５未満のｐ値を有意と見なした。ＪＮＪ－５６４及びダラツムマブのコンビナトリアル治療の場合、予想される溶解値を算出して、以下の式：予想溶解％＝（ＪＮＪ－５６４による溶解％＋ダラツムマブによる溶解％）－（ＪＮＪ－５６４による溶解％×ダラツムマブによる溶解％）を使用して、ＪＮＪ－５６４とダラツムマブとの間には相加効果のみが存在するという虚無仮説を試験した。観察値が予想値よりも有意に高い（Ｐ＜０．０５）場合、「相加効果」の虚無仮説は却下された。

【0305】

実施例１再発又は難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）（ＴＲＩＭＭ－２）のための皮下ダラツムマブと組み合わせて投与されたタルケタマブ（ＪＮＪ－５６４）の第１相試験
多発性骨髄腫を有する成人対象に投与されるダラツムマブの皮下（ＳＣ）投薬レジメンと組み合わせたタルケタマブの第１ｂ相非盲検多施設多コホート試験を実施した。２つの治療の組み合わせはまた、ポマリドミド（及び少なくとも最初のサイクルのための併用デキサメタゾン）を含んだ。ポマリドミド含有治療組み合わせにおいて、デキサメタゾン投与は、ＩＭｉＤ駆動性抗骨髄腫効果を増強し、ダラツムマブ及びタルケタマブのための前治療剤として機能するために、最初の３回の完全免疫調節剤（ＩＭｉＤ）含有サイクルを通して必要とされた。試験の全体的な目的は、ポマリドミドを伴う又は伴わないタルケタマブ（及び少なくとも最初のサイクルのための併用デキサメタゾン）と組み合わせたダラツムマブの安全性を評価すること、及び予備的な抗癌活性を評価することであった。安全性は、試験評価チーム（Study Evaluation Team、ＳＥＴ）によって監視された。

【0306】

目的及びエンドポイント

【0307】

【表11】

略語：ＭＲ＝最小奏効；ＭＲＤ＝最小残存病変；ＯＲＲ＝全応答率；ＰＦＳ＝無増悪生存期間；ＲＰ２Ｄ＝第２相推奨用量

【0308】

研究デザイン
試験は、２つのパートで行った。
● パート１：各治療組み合わせのＲＰ２Ｄ（複数可）を確立する用量漸増
● パート２：選択された治療組み合わせ（複数可）に対するＲＰ２Ｄ（複数可）での用量拡大

【0309】

パート１及びパート２の概略図を図１に示す。以下の治療の組み合わせを試験した。
● ＳＣダラツムマブ及びＩＶタルケタマブ
● ＳＣダラツムマブ及びＳＣタルケタマブ
● ＳＣダラツムマブ、ＳＣタルケタマブ、及びポマリドマイド。

【0310】

パート１（用量漸増）
パート１（用量漸増）では、全ての対象が、多発性骨髄腫において承認された用量でダラツムマブを投与される。ポマリドミドを投与される対象は、適用可能な場合、その承認された用量又はより低い修正用量でそれを投与される。投薬スケジュールＢは、サイクル１の２日目に漸増投薬を開始する試験での使用が承認された。その後のコホートについて、安全かつ認容可能なＲＰ２Ｄ（複数可）を特定するために全ての利用可能な安全性、薬物動態、及び薬力学的データを使用する統計モデルに基づいて、漸増投薬レジメン及び治療用量を決定する。この試験において試験された漸増用量及び治療用量は、タルケタマブの単一療法治療においてＳＥＴによって以前にクリアされた用量を超えない。関連する治療用量は、漸増用量（複数可）に続いて２８日サイクルで週ベースで投与されるように計画した。しかしながら、隔週投与を含む他のスケジュールもコホートにおいて試験した。少なくとも３０人の対象がパート１で評価される。治療される対象の総数は、ＲＰ２Ｄ（複数可）を特定するために探索される用量レベルの数、及び各用量レベルで登録された対象者の数に依存する。

【0311】

パート２（用量拡大）
パート２（ＮＣＴ０４１０８１９５ＣＴＸ）における更なる試験のために選択された各治療組み合わせについてのＲＰ２Ｄ（複数可）は、パート１からの知見に基づくＢＬＲＭ（ベイズロジスティック回帰モデル）によって推奨される用量に基づく。更に、ＳＥＴは、適用可能な場合、パート２におけるその治療組み合わせについてのＲＰ２Ｄ（複数可）を決定する前に、パート１における各治療組み合わせについての全ての利用可能な安全性、薬物動態、薬力学、及び有効性データを検討する。ＳＥＴは、各治療組み合わせに対して１つ以上のＲＰ２Ｄ（複数可）を選択してもよい。最大約４０人の対象が、パート２の試験のために選択された各治療組み合わせについて、ＲＰ２Ｄの各々において評価される。

【0312】

対象集団
本試験は、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）及びＩＭｉＤを含む少なくとも３つの事前の治療ラインを受けたことがあるか、又はＰＩ及びＩＭｉＤに対して二重難治性である疾患を有する、多発性骨髄腫を有する１８歳以上の対象に対して実施した。抗ＣＤ３８療法を９０日間以下受けた対象は除外した。ポマリドミドを含む治療組み合わせに登録された対象については、以前のＩＭｉＤ療法はレナリドミドを含むべきである。

【0313】

本試験に対象を登録するための組み入れ基準及び除外基準を以下に記述する。全ての試験組み入れ／除外基準は、スクリーニング時及び試験薬の最初の投与前に満たされていることを確認した。

【0314】

組み入れ基準
各対象は、この試験に登録されるために、以下の基準の全てを満たすことを必要とした。
１．１８歳以上。
２．ＩＭＷＧ診断基準による多発性骨髄腫の文書化された最初の診断。
３．以下のいずれかを有さなければならない。
● 治療中に任意の順序でＰＩ（２サイクル又は２ヶ月以上の治療）及びＩＭｉＤ（２サイクル又は２ヶ月以上の治療）を含む少なくとも３回の事前の治療ライン（以下の定義を参照）を受けた（最初の２サイクル／ヶ月以内に重度のアレルギー反応のためにこれらの治療のいずれかを中止した対象を除く）。
○ 進行性疾患が治療ラインに対する最良奏効でない限り、治療ライン毎に少なくとも１回の完全な治療サイクルを受けた。
○ ＰＩ及び／又はＩＭｉＤを伴わない事前の治療ラインについて、少なくとも３つの事前の治療ラインについての基準を満たすために、進行性疾患が治療ラインに対して最良奏効であった場合を除き、又は対象が有害反応のために中止した場合を除き、対象は少なくとも１つの完全なサイクル又は１ヶ月の治療を受けていなければならない；又は
● ＰＩ及びＩＭｉＤに対して二重に難治性である疾患２つ以上のタイプのＰＩを受けた対象については、疾患は直近のタイプに対して難治性でなければならない。同様に、２つ以上のタイプのＩＭｉＤを受けた患者については、疾患は直近のタイプに対して難治性でなければならない。
注：対象は、最後の治療ラインの１２ヶ月以内に、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．２０１６（Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；１７（８）：ｅ３２８－３４６．）に記載されるＩＭＷＧ２０１６基準による治験責任医師の奏効判定に基づいて、進行性疾患の証拠の記録を残さなければならない。確認は、中央テスト又は地元テストのいずれかから行われてもよい。また、過去６ヶ月以内に進行性疾患の証明された証拠を有し、その後直近の治療ラインに対して難治性又は非応答性である対象が適格である。ポマリドミドを含む治療組み合わせに登録される対象については、以前のＩＭｉＤ療法はレナリドミドを含むべきである。単一の治療ラインは、１つ以上の薬剤からなり得、誘導、造血幹細胞移植、及び維持療法を含んでもよい。詳細には、治療ラインは、単一薬剤の１回以上の完全なサイクル、いくつかの薬物の組み合わせからなるレジメン、又は様々なレジメンの計画された継続治療からなる（例えば、ボルテゾミブ－デキサメタゾンによる初期治療の３～６サイクル、その後の幹細胞移植、強化、及びレナリドマイド維持は、１ラインと考えられる）。
放射線療法、ビスホスホネート、又はステロイドの単回短期コース（すなわち、デキサメタゾン４０ｍｇ／日の等価物以下を４日間）は、事前の治療ラインとは見なされない。
４．スクリーニング時に測定可能な疾患は、以下のうちのいずれかとして定義される。
● 血清モノクローナルタンパク質（Ｍタンパク質）レベル≧１．０ｇ／ｄＬ（非ＩｇＧ骨髄腫において、Ｍタンパク質レベル０．５ｇ／ｄＬ）；又は
● 尿Ｍ－タンパク質レベル≧２００ｍｇ／２４時間；又は
● 軽鎖多発性骨髄腫：血清Ｉｇ遊離軽鎖（ＦＬＣ）≧１０ｍｇ／ｄＬ及び異常な血清ＩｇカッパラムダＦＬＣ比。
５．スクリーニング時及び投与前サイクル１の１日目の米国東海岸癌臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group、ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスグレード０又は１
６．サイクル１の１日目にダラツムマブを投与する前に、以下の基準を満たす臨床検査値：

【0315】

【表12】

１． 略語：Ｇ－ＣＳＦ＝顆粒球コロニー刺激因子；ＧＭ－ＣＳＦ＝顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子；ＵＬＮ＝基準値上限；ＲＢＣ＝赤血球
７．妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時に陰性の高感受性血清βヒト絨毛性ゴナドトロピン（β－ｈＣＧ）妊娠検査（＜５ＩＵ／ｍＬ）を受けなければならず、試験薬の最初の投与前１日以内に陰性の尿又は血清妊娠検査を受けなければならず、試験中に更なる血清又は尿妊娠検査に同意しなければならない。
８．女性は以下のいずれかでなければならない。
ａ． 妊娠の可能性がない
ｂ． 出産能力がある、かつ
－ 真の禁欲を実践する、
－ 又は精管切除された唯一のパートナーを有する、
－ 又は少なくとも１つの非常に有効な使用者非依存的避妊法（例えば、子宮内避妊具（ＩＵＤ）、子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）、両側性卵管結紮術／閉塞、又は排卵の阻害に関連する埋め込み型プロゲストゲンのみのホルモン避妊法）を実施する。ホルモン避妊が使用される場合（例えば、経口エストロゲン／プロゲスチン）、殺精子剤（例えば、殺精子フォーム／ゲル／フィルム／クリーム／坐剤）を伴う又は伴わない男性又は女性のコンドームも使用されなければならない。
－ ポマリドミドを受けている対象に関して、妊娠の可能性がある女性は、試験治療を受けている間と同時に、試験治療の最終投与の１００日後まで、信頼できる避妊法の２つの方法を受けていなければならない：１つは、顕著な有効形態の避妊法（卵管結紮術、子宮内器具、ホルモン［経口、注射、経皮パッチ、膣リング、若しくはインプラント）、又はパートナーの精管切除）、及びもう１つは、追加の有効な避妊法（男性ラテックス若しくは合成コンドーム、ペッサリー、又は子宮頸部キャップ）。
－ ポマリドミドを投与されていない対象について、経口避妊薬を使用している妊娠の可能性のある女性は、追加の避妊法を使用しなければならない。
対象は、試験薬を受けている間及び最後の投薬の１００日後まで上記を続けることに同意しなければならない。妊娠の可能性がある女性は、最後の試験薬投与後１００日以内に妊娠検査（血清又は尿）に同意しなければならない。
注：女性が試験の開始後に妊娠の可能性がある場合、女性は上記の項目（ｂ．）に従わなければならない。
経口避妊薬を使用する女性は、上記に列挙した要件に加えて、追加の避妊法を使用しなければならない。
９．男性は、別の人への射精精液の通過を可能にする行為に従事するとき、試験の間及び試験薬物の最後の投与後１００日間、コンドーム（殺精子フォーム／ゲル／フィルム／クリーム／坐剤あり又はなし）を着用しなければならない。女性パートナーは、妊娠の可能性がある場合、非常に有効な避妊法（例えば、子宮内避妊具（ＩＵＤ）、子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）、排卵の阻害に関連する複合（エストロゲン及びプロゲストゲン含有）ホルモン避妊法など）も実施していなければならない。
男性が精管切除している場合、引き続きコンドーム（殺精子フォーム／ゲル／フィルム／クリーム／坐薬を含む又は含まない）を使用しなければならないが、その女性パートナーは避妊法を使用する必要はない。
１０．女性は、試験期間において介助生殖のため、又は将来の使用のために、試験薬の最後の投与を受けた後少なくとも１００ヶ月間、卵子（卵子、卵母細胞）を提供又は凍結してはならない。
１１．男性参加者は、試験中、及び試験薬の最後の用量を受けた後の少なくとも１００日間、生殖の目的で精液を提供しないと同意しなければならない。
１２．対象が試験の目的及びそれに必要な手順を理解し、試験に参加する意思があり、かつ参加できることを示すインフォームドコンセントフォーム（informed consent form、ＩＣＦ）に署名する。同意は、対象の疾患に対する標準的なケアの一部ではない、任意の試験関連試験又は手順の開始前に得なければならない。
１３．このプロトコルに指定された禁止事項及び制限事項を守る意思があり、それが可能でなければならない。

【0316】

除外基準
以下の基準のいずれかに該当する潜在対象は、試験への参加から除外される。すなわち、
１．抗ＣＤ３８療法（例えば、ダラツムマブ）による過去９０日間の治療、又は抗ＣＤ３８療法に関連する有害事象による任意の時点での以前の抗ＣＤ３８療法の中止。
２．試験薬の最初の投与前の、以下のような抗腫瘍療法：
● 標的療法、エピジェネティック療法、又は治験薬による治療、又は２１日以内若しくは少なくとも５半減期以内の侵襲的医療デバイス。
● ２１日以内のモノクローナル抗体（治療過去９０日以内に抗ＣＤ３８治療は使用できない）。
● ２１日以内の細胞毒性療法。
● １４日以内のＰＩ療法。
● ７日以内のＩＭｉＤ療法。
● ２１日以内の放射線療法。しかしながら、放射線ポータルが骨髄リザーブの５％以下であった場合、対象は放射線療法の終了日に関係なく適格とする。
● ９０ヶ月以内の遺伝子改変養子細胞療法（例えば、キメラ抗原受容体改変Ｔ細胞、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞）。
３．試験薬の最初の投与前１４日の期間内の１４０ｍｇ以上のプレドニゾンに相当するコルチコステロイドの累積投与。
４．治験依頼者によって承認されない限り、試験薬の最初の投与前４週間以内の弱毒生ワクチン。
５．ベースラインレベル又はグレード１以下（脱毛症［任意のグレード］又は末梢神経障害グレード３以下を除く）まで消散していない以前の抗癌療法からの毒性。
６．幹細胞移植：
● 同種移植を受けた対象は、移植片対宿主病の兆候なしで４２日間以上全ての免疫抑制薬をオフにしなければならない。
● 試験薬の最初の投与から１２週間以内の自己幹細胞移植。
７．多発性骨髄腫の中枢神経系関与又は髄膜関与の臨床徴候。いずれかが疑われる場合、脳磁気共鳴画像法（magnetic resonance imaging、ＭＲＩ）及び腰部細胞診が必要とされる。
８．活性形質細胞白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経障害、臓器肥大症、内分泌障害、Ｍタンパク、及び皮膚変化）、又は一次アミロイド軽鎖アミロイドーシス。
９．ヒト免疫不全ウイルスに対して血清陽性であることが知られている。
１０．Ｂ型肝炎について血清陽性（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］についての陽性試験によって定義される）。消散した感染を有する対象（すなわち、Ｂ型肝炎表面抗体［抗ＨＢｓ］の存在を伴うか又は伴わない全Ｂ型肝炎コア抗原［抗ＨＢｃ］に対する抗体を有するＨＢｓＡｇ陰性である対象）は、ＨＢＶ ＤＮＡレベルのリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）測定を使用してスクリーニングされなければならない。ＰＣＲ陽性であるものは除外される。例外：ＨＢＶワクチン接種を示唆する血清学的所見（唯一の血清学的マーカーとしての抗ＨＢｓ陽性）及び以前のＨＢＶワクチン接種の既知の病歴を有する対象は、ＰＣＲによってＨＢＶ ＤＮＡについて試験される必要はない。
１１．活動性Ｃ型肝炎への感染は、陽性Ｃ型肝炎ウイルス（hepatitis C virus、ＨＣＶ）－ＲＮＡ試験によって測定した。Ｃ型肝炎ウイルス抗体陽性の病歴を有する対象は、ＨＣＶ－ＲＮＡ試験を受けなければならない。
１２．以下のいずれか。
● １秒内の努力性肺活量（ＦＥＶ１）が予想正常値の５０％未満である、既知の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）。注：ＦＥＶ１試験が、ＣＯＰＤを有する疑いのある対象に対して必要であり、ＦＥＶ１が予測正常値の５０％未満である場合、対象は除外されなければならないことに留意されたい。
● 過去２年以内の中等度若しくは重度の持続性喘息、又は任意の分類の制御されない喘息。注：現在、制御された間欠性喘息又は制御された軽度な持続性喘息を有している対象は、試験において許容されることに留意されたい。
１３．試験介入又はその賦形剤に対する既知のアレルギー、過敏症、又は不耐性（治験責任医師のパンフレット及び添付文書を参照）。
１４．何らかの重篤な基礎的な疾患、例えば：
● 重篤な活性ウイルス、細菌、又は制御されない全身性真菌感染の証拠；
● 試験治療の開始前６ヶ月以内に全身免疫抑制療法を必要とする活動性自己免疫性疾患。例外：白斑、Ｉ型糖尿病、並びに臨床症状及び臨床検査に基づいて現在は甲状腺機能正常である以前の自己免疫性甲状腺炎を有する参加者は、これらの状態がいつ診断されたかにかかわらず適格である。
● 精神状態の障害（例えば、アルコール又は薬物乱用）、認知症、又は異常な精神状態
● 対象が治療施設で計画された治療を受ける、引き受ける、又は許容する能力を損なうことになるか、対象がインフォームドコンセント又は、治験責任医師の判断によれば、対象にとって参加が最良ではない（例えば、生活の質を損なう）あらゆる条件を理解する能力を損なうことになるか、又はプロトコルに定められた評価を妨害、制限、又は混同しかねない、任意の他の問題。
１５．以下の心臓の症状：
● ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のステージＩＩＩ又はＩＶの心不全
● 登録前６ヶ月以内の心筋梗塞又は不安定狭心症
● 自然な血管迷走神経又は脱水によるとは考えられない、臨床的に重要な心室性不整脈又は説明されない仮死の病歴
● 重度の非虚血性心筋症の病歴
● フリデリシアの式（ＱＴｃ）によって補正された平均ベースラインＱＴ間隔＞４７０ミリ秒を示すスクリーニング１２誘導心電図（ＥＣＧ）
１６．この試験に登録している間、又は試験薬の最後の投与後１００日以内に妊娠している、授乳している、又は妊娠を計画している。
１７．この試験に登録している間、又は試験薬の最後の投与後１００日以内に子供の父親となることを計画している。
１８．最初の投与の２週間以内に大手術を受けているか、又は手術から完全に回復する予定にないか、又は対象が試験での治療を予想される時期に手術を予定している。
注：局所麻酔下で施行される外科治療が計画されている対象は、参加可能である。
以下の基準のうちのいずれかを満たす可能性のある対象は、この試験の参加から除外される。
１９．対象は、治療の中止を必要とするポマリドミドに関連する有害事象を以前に経験した。

【0317】

試験介入
治療は２８日サイクルで行った。ダラツムマブを、以下のように１８００ｍｇの用量でＳＣ注射によって全ての対象に投与した。サイクル１～２は毎週、サイクル３～６は２週間毎（Ｑ２Ｗ）、その後は４週間毎である。組換えヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０（ｒＨｕＰＨ２０）を使用して、必要とされる注射体積を減少させ、ダラツムマブのＳＣ投与を容易にしたことに留意されたい。

【0318】

ダラツムマブＳＣ（Ｄａｒａ）を、毎週Ｄａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔａｌ６０μｇ／ｋｇＳＣ、毎週Ｄａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔａｌ４００μｇ／ｋｇＳＣ、サイクル３の１日目から隔週Ｄａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔａｌ４００μｇ／ｋｇＳＣ（サイクル１～２において毎週Ｔａｌ４００μｇ／ｋｇＳＣ）、及び隔週Ｄａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔａｌ８００μｇ／ｋｇＳＣを含む、異なる用量レベルのタルケタマブ（Ｔａｌ）と組み合わせて投与した。Ｄａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔａｌ４００μｇ／ｋｇＳＣ毎週コホートの何人かの対象は、サイクル３の１日目の後にＴａｌ８００μｇ／ｋｇの隔週ＳＣ投薬に切り替えた。サイクル１の９日目に漸増投薬を開始した６０μｇ／ｋｇタルケタマブＳＣ毎週コホートを除いて、タルケタマブの漸増投与はサイクル１の２日目に開始した。ダラツムマブ及びタルケタマブを同日に投与する場合、ダラツムマブを最初に投与した。タルケタマブの漸増用量１を、ＳＣダラツムマブの少なくとも２０時間後に投与した。該当する場合、その後の漸増用量（複数可）及びタルケタマブの第１の治療用量を、ＳＣダラツムマブの約３時間後に投与した。タルケタマブのその後の治療用量は、ＳＣダラツムマブの約１時間後に投与された（両方の試験薬が同日に投与される場合）。

【0319】

ダラツムマブＳＣ、タルケタマブＳＣ、及びポマリドミドの組み合わせを含む治療のために、ポマリドミドは、２ｍｇ、４ｍｇ、又はこれらの組み合わせで１日１回経口投与された。ポマリドミドコホートは、Ｃ２Ｄ１で開始する２ｍｇ、治療開始で開始する４ｍｇ、及びＣ２Ｄ１で開始する２ｍｇからＣ４Ｄ１で開始する増量した４ｍｇを含んだ。ポマリドミドは、併用治療において試験薬の前又は後に服用され得る。二重特異性抗体及びポマリドミドの同時投与によるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のリスク増加の可能性を最小限にするために、対象の最初のコホートは、ポマリドミドの遅延投薬スケジュールを受ける。ＳＥＴによって適切であると見なされる場合、減少した開始用量又はより遅い開始日（例えば、サイクル２の１日目の開始）が、レジメンについての安全性データのレビューに基づいて、将来のコホートについてポマリドミドに関して実施され得る。デキサメタゾンは、最初の３回の完全なＩＭｉＤ含有サイクルと同時に与えられる。サイクル１の第１週の間、デキサメタゾン２０ｍｇが、ダラツムマブＳＣの前のサイクル１の１日目に与えられ、デキサメタゾン１６ｍｇの２回の追加用量が、二重特異性抗体の漸増用量１及び漸増用量２の前にそれぞれ１回与えられる。サイクル１の残り及びその後の必要とされるサイクルについて、デキサメタゾンは、毎週４０ｍｇ（経口又はＩＶ）で与えられる（７５歳を超えるか、又はボディマス指数［ＢＭＩ］＜１８．５を有する対象であって、ダラツムマブのＳＣ投与のみの前に２０ｍｇのデキサメタゾンを受けるべき対象を除く）。デキサメタゾンは、ダラツムマブＳＣ（又はダラツムマブＳＣが投与されない日の二重特異性抗体）の約１～３時間前に与えられる。上記の必要なデキサメタゾンサイクルの後、ＩＭｉＤ駆動抗骨髄腫効果を増強するためのデキサメタゾンの継続及び投与スケジュールは、治験責任医師の臨床判断に基づくであろう。ポマリドミドが毒性又は不耐性のために恒久的に中止される場合、高用量デキサメタゾンも治験責任医師の臨床判断に基づいて中止されてもよい。

【0320】

二重特異性抗体及びポマリドミドの同時投与によるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のリスク増加の可能性を最小化するために、対象の最初のコホートは、ポマリドミドの遅延投薬スケジュール（Ｃ２Ｄ１（サイクル２、１日目）又はＣ１Ｄ１５（サイクル１、１５日目））を受けた。パート１の各コホートにおける最初の対象は、タルケタマブの最初の投与後、又は治療用量で後続の対象を治療する前に、少なくとも３６時間観察された。

【0321】

治療はまた、ＳＣダラツムマブ及びポマリドマイドに関連する、必要とされる及び任意の前治療及び後治療薬剤を含む。ダラツムマブのための必要かつ任意の前治療及び後治療薬剤は、２週間のグルココルチコイド漸減であり得る。それは、例えば、ポマリドミドを投与されていない対象に対するダラツムマブ投与の前及び後のＩＶ又は経口グルココルチコイド（例えば、メチルプレドニゾロン２０～１００ｍｇ、デキサメタゾン４～１２ｍｇ）；全ての対象についてダラツムマブ投与前に、必要とされるＩＶ又は経口抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇ又は同等物）又は解熱剤（アセトアミノフェン６５０～１０００ｍｇ）；及び全ての対象についてダラツムマブ投与前に、任意選択のＩＶ又は経口グルココルチコイド（メチルプレドニゾロン６０ｍｇ（又はデキサメタゾン１２ｍｇ）、又は経口ロイコトリエン阻害剤（例えば、モンテルカスト１０ｍｇ）による必要な治療であり得る。ＩＶ又は経口グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン、８～１６ｍｇ）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇ若しくはその同等物）又は解熱薬（アセトアミノフェン６５０～１０００ｍｇ）はまた、例えば、全ての漸増用量及び第１の治療用量の前に、タルケタマブのための前治療として、又はタルケタマブの次の２つの後続用量のためにグレード２以上のＣＲＳ／ＩＲＲを経験する対象のために必要とされ得る。

【0322】

呼吸器合併症のリスクがより高い任意の治療組み合わせの対象（例えば、スクリーニング時にＦＥＶ１が８０％未満であるか、又は試験中にＦＥＶ１が８０％未満になり、病歴が全くない軽度喘息の対象又はＣＯＰＤの対象）については、以下の注射後薬物を考慮すべきである。抗ヒスタミン、短時間作用型β２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルブタモール、肺疾患のための対照薬（例えば、喘息を有する対象のための吸入コルチコステロイド±長時間作用型β２アドレナリン受容体アゴニスト；長時間作用型気管支拡張剤、例えばチオトロピウム又はサルメテロール±ＣＯＰＤを有する対象のための吸入コルチコステロイド）。

【0323】

研究評価
安全性、薬物動態、免疫原性、バイオマーカー、有効性、及び他の測定が行われる。

【0324】

安全は、例えば、身体検査（神経学的評価を含む）、米国東海岸癌臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group、ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、臨床検査、バイタルサイン、有害事象モニタリング、及び併用薬使用によって評価される。重篤であるか非重篤であるかにかかわらず、全ての有害事象及び特別な報告状況は、署名され、かつ日付を記入したＩＣＦが取得された時間から、試験薬の最後の用量後１００日まで、又は早期の場合は、後続の全身抗癌剤療法の開始まで報告され、また安全性のフォローアップのための連絡を含んでもよい。有害事象（ＡＥ）は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）を除いて、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ５．０によって評価され、これらは米国移植細胞療法協会（American Society for Transplantation and Cellular Therapy）（ＡＳＴＣＴ）ガイドラインに従って等級付けされた。ＣＲＳ（任意のグレード）の事象は、回復するまで、又は更なる改善がなくなるまでフォローされる。

【0325】

薬物動態及び免疫原性（例えば、ダラツムマブ、ｒＨｕＰＨ２０、又はタルケタマブに対する抗体）の評価のために、血中及び血清中又は血漿中の試料を採取した。用量拡大のための用量レジメン（用量レベル及び頻度）の選択は、用量漸増中に得られた薬物動態及び薬力学的情報に基づいて決定した。薬物動態及び免疫原性分析のための試料を、計画された時間、及び疑わしいＩＲＲ又はＣＲＳ事象（ＣＲＳ事象の場合、試料は、発症時、２４時間後、及び７２時間後に収集した）が試験中に観察された任意の時間に収集した。

【0326】

各血清試料を３つのアリコート（ダラツムマブの薬物動態及び免疫原性のために１つ、タルケタマブの薬物動態及び免疫原性のために１つ、及びバックアップ１つ）に均等に分割した。抗ｒＨｕＰＨ２０抗体についての各血漿試料を５つのアリコート（抗ｒＨｕＰＨ２０抗体について３つ、及びｒＨｕＰＨ２０について中和抗体について２つ）に分割した。薬物動態及び免疫原性の分析のために収集された試料は、免疫原性の更なる特徴付けのために、ｓＢＣＭＡなどの疾患のマーカーを評価するため、又は試験期間中若しくは試験期間後に生じる懸念に対処する安全面若しくは有効性面を評価するために使用され得る。薬物動態分析のために、血清中試料を分析して、検証された特異的かつ高感度のアッセイ法を用いてダラツムマブ及びタルケタマブの濃度を決定した。薬物動態パラメータとしては、曲線下面積（ＡＵＣ）_{（０－ｔ）}、ＡＵＣ_ｔａｕ、Ｃ_ｍａｘ、及びＴ_ｍａｘが挙げられるが、これらに限定されず、十分なデータが推定に利用可能である場合に計算される。免疫原性分析のために、ダラツムマブ、ｒＨｕＰＨ２０、及びタルケタマブに対する抗体の検出及び特徴付けを、検証されたアッセイ方法を使用して実施した。結合抗体について陽性の試料を、ダラツムマブ又はタルケタマブに対する中和抗体について試験した。ｒＨｕＰＨ２０免疫原性評価のために、血漿試料をｒＨｕＰＨ２０に結合する抗体についてスクリーニングし、必要に応じて確認アッセイ及び力価アッセイにおいて評価した。

【0327】

バイオマーカー評価は、パート１及びパート２の両方で行った。バイオマーカー評価は、いくつかの主な目的に焦点を当てた：（１）試験薬に対する奏効への潜在的な寄与のためのＴ細胞リダイレクトを示す免疫応答；（２）ＣＲを達成した多発性骨髄腫を有する対象においてＭＲＤ陰性を誘導する各治療組み合わせの能力；（３）サイトカイン（ＩＬ－６、ＩＬ－２、及びＩＬ－１０など）又は免疫応答を示す他の血清タンパク質の血清プロテオミクスプロファイリング；（４）骨髄腫細胞に対する奏効／耐性のバイオマーカー（例えば、ＧＰＲＣ５Ｄ及びＰＤ－Ｌ１）；（５）細胞遺伝学的改変（ｄｅｌ１７ｐ、ｔ４；１４；１６）又は他の高リスク分子サブタイプ）を有する対象における各治療組み合わせの臨床的利益（ＯＲＲ、応答持続時間［ＤＯＲ］及び奏効までの時間）；１４）、ｔ（１４；１６）、又は他の高リスク分子サブタイプ）を有する対象における試験薬の臨床的利益を決定する；（６）ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞などの免疫細胞サブセットの免疫表現型、並びに作用機序に直接影響を及ぼし得る制御性Ｔ細胞。説明できない有害事象の理解を助けるために、追加のバイオマーカー試料を収集することができる。サイトカインについての追加の試料（複数可）もまた、疑わしいＩＲＲ又はＣＲＳ事象が試験中に観察又は報告された任意の時点で収集することができた。

【0328】

疾患の評価は、疾患が進行するまで、中央検査室によって行われる（追加の試料が、地元検査室による分析のために収集されてもよい）。この試験は、Ｋｕｍａｒらによって記載されたＩＭＷＧベースの奏効基準（２０１６）を使用した（Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；１７（８）：ｅ３２８－３４６）。血清免疫固定電気泳動（ＩＦＥ）におけるダラツムマブ干渉が疑われる対象については、抗イディオタイプモノクローナル抗体を使用する第２の反射アッセイを使用して、ＩＦＥにおけるダラツムマブ移動を確認した。ＣＲに関する全ての他のＩＭＷＧ基準を満たし、その陽性ＩＦＥがダラツムマブ干渉であることが確認された対象は、完全奏効者と見なされる。軽鎖多発性骨髄腫を有する対象については、血清及び尿の両方のＩＦＥ及び血清ＦＬＣアッセイを４週間毎に行った。追加の血清試料を利用して、ＩＦＥとの潜在的ダラツムマブ干渉、及びＩＭＷＧに基づく奏効基準に従って判定された奏効をモニタリングしてもよい。定量的免疫グロブリン（ＱＩｇ、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、及びＩｇＤ）、Ｍタンパク質を電気泳動（ＳＰＥＰ）によって測定した血清及び尿並びに血清β－ミクログロブリンにおけるＦＬＣ及びＩＦＥ測定は、中央検査室によって分析された。実験室試験の１つのみに基づく疾患進行は、１～３週間後に実施された少なくとも１回の反復調査によって確認された。疾患評価は、疾患進行が確認されるまで、ＣＲからの再発を超えて継続される。血清及び尿ＩＦＥ及び血清ＦＬＣアッセイは、スクリーニング時及びその後、ＣＲ又はｓＣＲが疑われる場合（血清又は２４時間尿Ｍ－タンパク質電気泳動［ＳＰＥＰ又はＵＰＥＰによる］が０又は定量不可能である場合）に行われる。高カルシウム血症（補正血清カルシウム＞１１ｍｇ／ｄＬ）の発症は、それが任意の他の原因に起因しない場合、疾患の進行又は再発を示し得る。したがって、補正された血清カルシウム又は遊離イオン化カルシウムもまた、確認された疾患進行の発生まで血液試料において分析された。

【0329】

骨髄穿刺液又は生検が、臨床評価及びバイオマーカー評価のために行われる。臨床病期分類（形態学、細胞遺伝学、及び免疫組織化学又は免疫蛍光又はフローサイトメトリー）は、地元の実験室によって行われてもよい。骨髄穿刺液の一部を免疫表現型検査に使用し、ＣＤ１３８陽性多発性骨髄腫細胞におけるＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＤ３８、及びチェックポイントリガンド発現、並びにＴ細胞上のチェックポイント発現をモニターした。試験薬の次の予定された用量の前に、ＣＲ及びｓＣＲを確認するために、骨髄穿刺液試料が必要であった。ＭＲＤ陰性は、無増悪生存期間（progression-free survival、ＰＦＳ）の潜在的な代用物として当該分野で評価されていた。ベースライン骨髄穿刺液を使用して骨髄腫クローンを定義し、治療後試料を使用して、ＣＲ／ｓＣＲ）を経験する対象におけるＭＲＤ陰性を評価した。骨髄穿刺液ＤＮＡが、次世代配列決定を使用してＭＲＤを監視するために使用され得る一方、血清ＭＲＤ陰性は、質量分析を介して評価される。

【0330】

完全な骨格調査（頭蓋、全脊柱、骨盤、胸部、上腕骨、大腿骨、及び治験責任医師が疾患による関与を疑う任意の他の骨を含む）をスクリーニング段階中に実施し、ＩＶ造影剤を使用せずに、Ｘ線撮影又は低線量コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン（又は陽電子放出断層撮影［ＰＥＴ］／ＣＴ）のいずれかによって評価した。治療期間中の進行を評価する場合、ベースラインで使用したのと同じ方法論を使用すべきである。ＭＲＩも、骨疾患の評価のために含めてもよい。

【0331】

統計分析
この試験において公式な統計的仮説検定は実施しない。パート１（用量漸増）は、過投与量制御を伴う漸増（Escalation with Overdosage Control、ＥＷＯＣ）原理を用いた、統計モデル、ベイズロジスティック回帰モデル（Bayesian Logistic Regression Model、ＢＬＲＭ）に基づく修正された連続再評価法（Continual Reassessment Method、ｍＣＲＭ）によってサポートされた。各治療の組み合わせについて１つ以上のＲＰ２Ｄ（複数可）が特定されてもよい。パート２（用量拡大）では、対象を各ＲＰ２Ｄ（複数可）で治療して、選択された治療組み合わせ（複数可）の安全性及び抗腫瘍活性を更に評価した。

【0332】

エンドポイント定義
● ＯＲＲは、ＩＭＷＧ基準に従ってＰＲ以上を有する対象の割合として定義される。治療に対する応答は、治験担当者によって評価される。
● 臨床的有用率（ＯＲＲ＋ＭＲ）は、治験責任医師によって評価されるように、ＩＭＷＧ基準に従ってＭＲ以上を有する対象の割合として定義される。
● ＭＲＤ陰性率は、ＭＲＤ陰性状態を達成する対象の割合として定義される。
● ＤＯＲは、ＩＭＷＧ基準に定義されるような、奏効（ＰＲ以上）の最初の文書化日から、いずれが先に到来するにせよ、進行性疾患の証拠の最初の文書化日又は進行性疾患による死亡のいずれかまでの時間として定義される。ＣＲからの再発は、疾患進行とは見なされない。進行していない対象については、任意の後続の抗骨髄腫療法の開始前の最後の疾患評価時にデータを打ち切る。
● 奏効までの時間は、試験薬の最初の投与日と、対象がＰＲ以上について全ての基準を満たした最初の有効性評価との間の時間として定義される。
● ＰＦＳは、試験薬の最初の投与の日から、ＩＭＷＧ基準で定義されるような最初に記録された疾患の進行、又はいずれかの原因による死亡のいずれかが最初に起こる日までの時間として定義される。進行しておらず生存している対象については、任意の後続の抗骨髄腫療法の開始前の最後の疾患評価時にデータを打ち切る。

【0333】

予備的結果（分析の締切日２０２２年４月６日）。
試験は進行中であり、分析の締切日の時点で、タルケタマブ及びダラツムマブ＋／－ポマリドマイドで治療された１２９人の患者を評価した。

【0334】

タルケタマブＳＣ＋ダラツムマブＳＣコホート
ダラツムマブ及びタルケタマブによるＳＣ治療は、２８日サイクルで投与された（タルケタマブについての漸増投薬を伴う）。データを、ダラツムマブ１８００ｍｇ＋タルケタマブ（４００μｇ／ｋｇ週＋４００μｇ／ｋｇ又は８００μｇ／ｋｇ隔週＋／－ポマリドマイド）にプールした。

【0335】

２０２２年４月６日現在の予備的データは、ダラツムマブ１８００ｍｇＳＣと組み合わせて毎週４００μｇ／ｋｇのＳＣタルケタマブ治療用量で治療された１４人の参加者についての結果を含んだ。５人の参加者は、ダラツムマブ１８００ｍｇのＳＣと組み合わせて、Ｃ２Ｄ１（サイクル２の１日目）から隔週４００μｇ／ｋｇのＳＣタルケタマブ治療用量で治療された。４４人の参加者の追加のコホートは、ダラツムマブ１８００ｍｇＳＣと組み合わせて、Ｃ１Ｄ１５（サイクル１の１５日目）から隔週８００μｇ／ｋｇのＳＣタルケタマブ治療用量を投与された。ポマリドミドを含むコホートについて、参加者は、ダラツムマブ１８００ｍｇＳＣ及びＣ２Ｄ１（サイクル２の１日目；ｎ＝１８）から２ｍｇポマリドミド又はＣ１Ｄ１５（サイクル１の１５日目；ｎ＝８）から４ｍｇポマリドミドと組み合わせて、毎週４００μｇ／ｋｇ（ｎ＝２６）又は隔週８００μｇ／ｋｇ（ｎ＝３２）のダラツムマブを投与された。加えて、８人の参加者は、ダラツムマブ１８００ｍｇＳＣ及びＣ２Ｄ１（サイクル２の１日目）から２ｍｇポマリドミド、Ｃ４Ｄ１（サイクル４の１日目）からの計画された用量増加で４ｍｇポマリドミドと組み合わせて隔週ＳＣタルケタマブ８００μｇ／ｋｇを投与された。全ての参加者は、１８００ｍｇのダラツムマブＳＣと組み合わせてタルケタマブを投与された。デキサメタゾンを、漸増投薬の間及びタルケタマブＳＣの最初の治療用量のために、並びにダラツムマブＳＣの最初の２用量のために前治療薬剤として与え、その後、デキサメタゾンを中止した。タルケタマブ及びダラツムマブ投薬コホートの概要を表１２に示す。

【0336】

【表13】

ＳＣ＝皮下、ＱＷ＝週１回、Ｑ２Ｗ＝２週間に１回、ｐｏｍ＝ポマリドミド；Ｃ２Ｄ１＝サイクル２の１日目；Ｃ４Ｄ１＝サイクル４の１日目
ａ．完全用量の投与の１週間前までに、１～３回の漸増用量を与えた。前投薬（例えば、グルココルチコイド、抗ヒスタミン剤、及び解熱剤）は、漸増用量及び最初の完全用量（最初の完全用量の後にステロイドを必要としない）に限定されたことに留意されたい。

【0337】

評価された１２９人の対象の年齢範囲中央値は６３歳であり（３３～８１歳の範囲）、５８人の対象が女性であった（４５．０％）。以前の療法の中央値は５（範囲２～１８）であり、対象の７９．１％が最終選択の治療に対して難治性であり、６５．１％が３クラス難治性であり、６７．４％が５クラス曝露され、３３．３％が５クラス難治性であった。対象の人口統計及びベースライン特徴の概要を表１３に示す。

【0338】

【表14】

^ａＤａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔａｌ（４００μｇ／ｋｇＳＣＱＷ又は４００μｇ／ｋｇＳＣＱ２Ｗ又は８００μｇ／ｋｇＳＣＱ２Ｗ）；^ｂＤａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔａｌ（４００μｇ／ｋｇＳＣ又は８００μｇ／ｋｇＳＣ）＋ポマリドミド
^ｃＤａｒａ＋Ｔａｌについてｎ＝５０、Ｄａｒａ＋Ｔａｌ＋Ｐｏｍについてｎ＝６０、全体についてｎ＝１１０から計算されたパーセンテージ；^ｄｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４：１４）、及び／又はｔ（１４；１６）；Ｄａｒａ＋Ｔａｌについてはｎ＝４１、Ｄａｒａ＋Ｔａｌ＋Ｐｏｍについてはｎ＝５０、全体についてはｎ＝１００から計算されるパーセンテージ；^ｅ骨に関連しない軟組織形質細胞腫が含まれていた；^ｆＤａｒａ又はＩｓａ；^ｇサリドマイド、ｌｅｎ、及び／又はｐｏｍ；^ｈＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ療法又はＢＣＭＡ非ＣＡＲ－Ｔ療法；^ｉ≧１ ＰＩ、≧１ ＩＭｉＤ、及び１抗ＣＤ３８ｍＡｂ；^ｊ≧２ ＰＩ、≧２ ＩＭｉＤ、及び１抗ＣＤ３８ｍＡｂ。
ＢＣＭＡ、Ｂ細胞成熟抗原；ＣＡＲ－Ｔ、キメラ抗原Ｔ細胞；ダラ、ダラツムマブ；ＩＭｉＤ、免疫調節剤；Ｉｓａ、イサツキシマブ；ＩＳＳ、国際病期分類；Ｌｅｎ、レナリドミド；ｍＡｂ、モノクローナル抗体；ＰＩ、プロテアソーム阻害剤；Ｐｏｍ、ポマリドミド；Ｑ２Ｗ、隔週；ＱＷ、毎週；ＳＣ、皮下；Ｔａｌ、タルケタマブ。

【0339】

全てのダラツムマブ＋タルケタマブコホート（１８００ｍｇダラツムマブ＋タルケタマブ（４００μｇ／ｋｇＳＣＱ１Ｗ又は４００μｇ／ｋｇＳＣＱ２Ｗ又は８００μｇ／ｋｇＳＣＱ２Ｗ））の中で、併用療法は忍容性があり、両方の単独療法に匹敵する安全プロファイルを示した。新たな毒性は同定されず、有害事象（ＡＥ）の大部分はグレード１又は２であった。ＡＥを経験した患者は６２人（９８．４％）であり、グレード３又は４のＡＥを経験した患者は４９人（７７．８％）であった。感染は、３４人（５４％）の患者で報告された（グレード３以上：１９％）。皮膚関連ＡＥ（例えば、爪障害、爪線状隆起、爪甲剥離症、爪甲剥離症、及び爪ジストロフィーを除外した「皮膚及び皮下障害」についてのＳＯＣ）は、５１人（８１％）の患者において生じ、ほとんどがグレード１又は２であった。３人の患者（１０．３％）がグレード３の斑状丘疹状発疹を有し、患者の３１％が爪障害（爪障害、爪線状隆起、爪甲剥離症、爪甲剥離症、及び爪ジストロフィーを含む）を経験したことに留意されたい。３人（４．８％）の患者がＩＣＡＮＳ事象（グレード３以上：１（１．６％））を有し、全ての事象が消散した。１人の患者におけるグレード３のＩＣＡＮＳ事象は、タルケタマブに関連する治療の中断をもたらした。タルケタマブ及びダラツムマブで治療された患者の有害事象（ＡＥ）の概要を表１４に示す。

【0340】

【表15】

^ａＤａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔａｌ（４００μｇ／ｋｇＳＣＱＷ又は４００μｇ／ｋｇＳＣＱ２Ｗ又は８００μｇ／ｋｇＳＣＱ２Ｗ）
ＡＥ、有害事象；ＣＲＳ、サイトカイン放出症候群；ダラ、ダラツムマブ；ＩＣＡＮＳ、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群；Ｎ／Ａ、該当なし；ＰＤ、進行性疾患；Ｑ２Ｗ、隔週；ＱＷ、毎週；ＳＣ、皮下；ＳＯＣ、器官別大分類；Ｔａｌ、タルケタマブ。

【0341】

全てのダラツムマブ＋タルケタマブコホート（１８００ｍｇダラツムマブ＋タルケタマブ（４００μｇ／ｋｇＳＣＱＷ又は４００μｇ／ｋｇＳＣＱ２Ｗ又は８００μｇ／ｋｇＳＣＱ２Ｗ））の中で、グレード３又は４のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象はなかった。全てのＣＲＳ事象はグレード１及び２に限定され、大部分はタルケタマブの漸増用量及び完全用量に限定された。全てのＣＲＳ事象が消散した。表１５は、ＣＲＳ事象を要約する。

【0342】

【表16】

^ａＤａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔａｌ（４００μｇ／ｋｇＱＷ＋４００μｇ／ｋｇ及び８００μｇ／ｋｇＱ２Ｗ）；^ｂ直近の用量に対して；^ｃ患者は、＞１の支持療法を受けることができる；^ｄトシリズマブが全てのＣＲＳ事象に対して許可された
Ｑ２Ｗ、隔週；ＱＷ、毎週。

【0343】

ダラツムマブ＋タルケタマブ４００μｇ／ｋｇ毎週コホートにおいて、６人（４２．９％）の参加者がタルケタマブ治療を中止した。４人（２８．６％）の参加者が進行性疾患に起因しており、２人（１４．３％）の参加者が更なる試験治療を拒絶した。ダラツムマブ＋タルケタマブ４００μｇ／ｋｇ隔週コホートの５人の参加者のうち４人は、死亡（ｎ＝２［４０％］）、ＴＥＡＥ（ｎ＝１［２０％］）（治療下で発生した有害事象）、及び医師の決定（ｎ＝１［２０％］）のために治療を中止した。ダラツムマブ＋タルケタマブ８００μｇ／ｋｇ隔週コホートでは、５人（１１．４％）の参加者が疾患の進行のためにタルケタマブ治療を中断し、１人（２．３％）が死亡、ＴＥＡＥ、及び医師の決定のためにそれぞれ中断した。

【0344】

ダラツムマブ＋毎週４００μｇ／ｋｇ（ｎ＝１０［７１．４％］）、隔週８００μｇ／ｋｇ（ｎ＝３４［７７．３％］）ＳＣタルケタマブ、及び隔週４００μｇ／ｋｇ（ｎ＝１［２０％］）の各コホートの参加者は、治療下発現ＣＲＳの事象を経験し、その全ては、重篤でなく、グレード１～２の事象であり、消散した。ＣＲＳのグレード３又は４の治療下発現症状を経験した参加者はいなかった。ＳＣタルケタマブを投与された全ての参加者は、ダラツムマブ＋タルケタマブ４００μｇ／ｋｇ週コホートにおける１人を除いて、１つ以上のＴＥＡＥを経験した。

【0345】

ＴＥＡＥは、ダラツムマブ＋タルケタマブ４００μｇ／ｋｇ毎週、４００μｇ／ｋｇ隔週、及び８００μｇ／ｋｇ隔週のコホートにおいて、それぞれ１４人（１００％）、５人（１００％）、及び４３人（９７．７％）の参加者において報告された。ＴＥＡＥの最も高い割合は、味覚異常、リンパ球減少、好中球減少、血小板減少、爪障害、発疹（３人の参加者がグレード３以上を有した）、皮膚剥離、及びＣＲＳであった。最も一般的な全グレード非血液学的ＡＥは、貧血（いずれかのグレードで４６％、グレード３又は４で２２．２％）、血小板減少（いずれかのグレードで３６．５％、グレード３又は４で２０．６％）、及び好中球減少（いずれかのグレードで３４．９％、グレード３又は４で２５．４％）であった。最も一般的な全グレード非血液学的ＡＥは、ＣＲＳ（いずれかのグレードで７１．４％、グレード３又は４で０％）、味覚異常（いずれかのグレードで５８．７％、グレード３又は４で該当なし）、及び口渇（いずれかのグレードで４４．４％、グレード３で０、グレード４で該当なし）であった。３４人（５４％）の参加者が、感染関連ＴＥＡＥを経験した。１９％の参加者が、グレード３以上の感染関連ＴＥＡＥを有していた。感染のＴＥＡＥは、肺炎、ＣＯＶＩＤ－１９、及び上気道感染であった。注射関連反応のＴＥＡＥが報告されており、全てグレード１～２であった。隔週８００μｇ／ｋｇのタルケタマブで治療されたコホートにおける１人の対象が、ＤＬＴ（用量制限毒性）を示した。

【0346】

全てのタルケタマブ用量レベル及びダラツムマブにわたる５６人の参加者が、２０２２年４月６日現在、１回以上の投薬後疾患評価を有していた（すなわち、有効性について評価可能であった）。奏効は、厳密な完全奏効（ｓＣＲ）を有する７人の対象（１２．５％）、完全奏効（ＣＲ）を有する９人の対象（１６．１％）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）を有する２０人の対象（３５．７％）、及び部分奏効（ＰＲ）を有する９人の対象（１６．１％）を含んだ。加えて、８人の対象（１４．３％）が安定した疾患を有し、３人の対象（５．４％）が最良奏効としては進行性疾患を有していた。ダラツムマブ及びタルケタマブで治療された患者の全体的な奏効率は、８０．４％（４５人の対象）であった。４００及び８００μｇ／ｋｇのタルケタマブで治療した患者についての全体的な奏効率の概要を表１０に示す。

【0347】

１８００ｍｇのＳＣダラツムマブ及び４００μｇ／ｋｇのＳＣタルケタマブ毎週治療用量を投与された対象（ｎ＝１４人の評価可能な対象）について、奏効は、ｓＣＲを有する２人の対象（１４．３％）、ＣＲを有する２人の対象（１４．３％）、ＶＧＰＲを有する４人の対象（２８．６％）、ＰＲを有する２人の対象（１４．３％）、及び安定した疾患を有する４人の対象（２８．６％）を含んだ。１８００ｍｇのＳＣダラツムマブ及び４００μｇ／ｋｇのＳＣタルケタマブの隔週治療用量を投与された対象（ｎ＝５人の評価可能な対象）について、奏効は、ＣＲを有する１人の対象（２０％）、ＶＧＰＲを有する３人の対象（６０％）、及び進行性疾患を有する１人の対象（２０％）を含んだ。１８００ｍｇのＳＣダラツムマブ及び８００μｇ／ｋｇのＳＣタルケタマブの隔週治療用量を投与された対象（ｎ＝３７人の評価可能な対象）について、奏効は、５人（１３．５％）のｓＣＲ、６人（１６．２％）のＣＲ、ＶＧＰＲを有する１３人の対象（３５．１％）、ＰＲを有する７人の対象（１８．９％）、及び安定した疾患を有する４人の対象（２８．６％）を含んだ。ダラツムマブ及びタルケタマブ（毎週４００μｇ／ｋｇ又は隔週４００μｇ／ｋｇ及び８００μｇ／ｋｇ）で治療された患者に関する追加情報については、表１１を参照されたい。

【0348】

その結果、ダラツムマブ（１８００ｍｇ）及びタルケタマブ（毎週４００μｇ／ｋｇ又は隔週４００μｇ／ｋｇ又は８００μｇ／ｋｇ）による治療は、重度に多発性骨髄腫を前治療された患者（事前抗ＣＤ３８治療を受けた患者を含む）において予備的有効性を示した。奏効までの時間の中央値は５．５９ヶ月（範囲０．２～１９．６）であった。奏効は早期（１ヶ月以内）に起こり、時間と共に深まり続けた。１回以上の試験治療を受け、１回以上のベースライン後奏効評価を有した患者の応答率を図２に示す。最初に確認された奏効までの時間の中央値は１ヶ月（範囲０．９～６．５）であった。奏効は耐久性があり、時間と共に深くなった（図８）。タルケタマブ及びダラツムマブ投薬コホートにおいて、進行性疾患（ＰＤ）による死亡は起こらなかった。奏効についての６．５ヶ月（１．６～１９．６）の追跡中央値で、奏効者４１人中３７人（９０．２％）が治療を継続した。４１人の奏効のうち３１人（７５．６％）が以前に抗ＣＤ３８曝露を有していたことに留意されたい。

【0349】

バイオマーカーデータは、タルケタマブ及びダラツムマブの作用機序の特徴である薬力学的変化を示し、これはタルケタマブ単独治療と一致した。これらには、ＣＤ３＋Ｔ細胞の絶対数の変化によって示されるＴ細胞再分布、並びにＣＤ３＋Ｔ細胞上のＰＤ－１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ３８、及びＣＤ２５などのいくつかのＴ細胞活性化マーカーの発現の増加が含まれた。特に、ダラツムマブ３８＋／ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合は、ダラツムマブでの以前のデータと一致して、Ｃ１Ｄ１への初回ダラツムマブ投薬後に減少したが、注目すべきことに、タルケタマブ投薬は、同時ダラツムマブ投与にもかかわらず、タルケタマブの初回用量後にＣＤ３８＋／ＣＤ８＋Ｔ細胞の誘導をもたらした。サイトカインの増加は、タルケタマブ及びダラツムマブの投与後にも観察され、タルケタマブ単独治療と一致した。これらは、ＩＬ－１０、ＩＬ－６、及びＩＬ－２Ｒαを含んでいた。加えて、ダラツムマブの存在におけるタルケタマブの薬物動態プロファイルは、第１相タルケタマブ単独治療において観察されたプロファイルと一致した。

【0350】

タルケタマブ及びダラツムマブ投薬後早期にＴ細胞数が一時的に減少し、その後、１週間以内にＴ細胞数が回復した（図５）。サイクル３の１日目（Ｃ３Ｄ１）までにＴ細胞数の増大もあった。更に、ダラツムマブとのタルケタマブ併用によってＴ活性化が誘導された（図６）。炎症促進性サイトカインの誘導は、ダラツムマブ及びタルケタマブでの治療後に生じた（図７）。

【0351】

予備的データはまた、以下についての結果を含んだ：１８００ｍｇダラツムマブＳＣ及び４ｍｇポマリドマイド（Ｔａｌ４００ｑｗＤａｒａＰｏｍ４）と組み合わせて、毎週４００μｇ／ｋｇＳＣタルケタマブで治療された８人の参加者；１８００ｍｇダラツムマブＳＣ及び２ｍｇポマリドマイド（Ｔａｌ４００ｑｗＤａｒａＰｏｍ２）と組み合わせて、毎週４００μｇ／ｋｇＳＣタルケタマブで治療された１８名の参加者；６０人の参加者が、１８００ｍｇのダラツムマブＳＣ及び２ｍｇのポマリドマイド（Ｔａｌ８００ｑ２ｗＤａｒａＰｏｍ２）と組み合わせて、隔週８００μｇ／ｋｇのＳＣタルケタマブで治療された。４００μｇ／ｋｇ及び８００μｇ／ｋｇの隔週コホートにおいて、ポマリドミドをサイクル２の１日目に開始して投与した。デキサメタゾンは、漸増投薬の間及びタルケタマブＳＣの最初の治療用量の間、並びにサイクル４を通じて前治療薬剤として与えられた。参加者の人口統計を表１３に詳述する。タルケタマブ、ダラツムマブ、及びポマリドマイドで治療された患者についての奏効率の詳細な概要を表１６に示す。

【0352】

安全性データは、ダラツムマブ１８００ｍｇと組み合わせたポマリドミド対象のタルケタマブについての以下の３つの別個の集団で提示されている：タルケタマブ８００μｇ／ｋｇとサイクル２の１日目から２ｍｇポマリドミド、続いて特定の基準が満たされた場合にはＣ４Ｄ１で４ｍｇに増加させたもの（コホート１９、ｎ＝８）；毎週タルケタマブ４００μｇ／ｋｇとサイクル１の１５日目からポマリドミド４ｍｇ（コホート８、ｎ＝８）；及び毎週プールされたタルケタマブ４００μｇ／ｋｇ又は毎週タルケタマブ８００μｇ／ｋｇとサイクル２の１日目からＰｏｍ２ｍｇ（コホート１２、１３及び１８、ｎ＝５０）。

【0353】

ダラツムマブ１８００ｍｇと組み合わせたタルケタマブ８００μｇ／ｋｇ及び第２サイクルの１日目からｐｏｍを投与された８人の参加者のうち、５人（６２．５％）の参加者が重篤な有害事象を報告した。５人（６２．５％）の参加者がＣＲＳを経験し、その全員がグレード１であった。６人の参加者（７５％）が１つ以上のＴＥＡＥを有し、最も一般的な事象は、リンパ球減少症（５０％）、頭痛（３７．５％）、皮膚剥離（２５％）、及び味覚異常（２５％）であった。

【0354】

ダラツムマブ１８００ｍｇ、毎週タルケタマブ４００μｇ／ｋｇ、サイクル４の１日目からＰｏｍ４ｍｇを投与された８人の対象のうち、血小板減少の１つのＤＬＴが報告された。４人（５０％）の参加者が重篤な有害事象を報告した。５人（６２．５％）の参加者がＣＲＳを経験し、その全員がグレード１～２であった。タルケタマブＳＣに関連する神経毒性を報告した参加者はいなかった。８人の参加者（１００％）が１以上のＴＥＡＥを有し、最も一般的な事象は、好中球減少（７５％）、味覚異常（７５％）、発熱（７５％）、倦怠感（６２．５％）、貧血症（５０％）、下痢（５０％）、頭痛（５０％）、口渇（３７．５％）、食欲減退（３７．５％）、掻痒（３７．５％）、爪障害（３７．５％）、不眠（３７．５％）、及びＣＯＶＩＤ－１９（３７．５％）であった。

【0355】

ダラツムマブ１８００ｍｇと併用したＰｏｍ２ｍｇと共に毎週４００μｇ／ｋｇのタルケタマブ又は毎週又は８００μｇ／ｋｇのタルケタマブを投与されたプール集団における５０人の参加者のうち、好中球減少の１つのＤＬＴが報告された。２２人（４４％）の参加者が、重篤な有害事象を報告した。３４人（６８％）の参加者がＣＲＳを経験し、その全員がグレード１～２であった。４８人の参加者（９６％）が１以上のＴＥＡＥを有していた。最も一般的な事象は、味覚異常（７２％）、好中球減少（６４％）、口渇（６２％）、皮膚剥離（４４％）、倦怠感（４２％）、リンパ球減少（３６％）、頭痛（３４％）、血小板減少（３０％）、及び貧血症（３０％）であった。

【0356】

【表17】

【0357】

【表18-1】

【0358】

【表18-2】

【0359】

全てのタルケタマブ、ダラツムマブ、及びポマリドマイドの用量レベルにわたる４４人の参加者が、２０２２年４月６日現在、投与後の疾患評価が１以上であった（すなわち、有効性について評価可能であった）。奏効は、厳密な完全奏効（ｓＣＲ）を有する６人の対象（１３．６％）、ＣＲを有する３人の対象（６．８％）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）を有する１９人の対象（４３．２％）、及び部分奏効（ＰＲ）を有する８人の対象（１８．２％）を含んだ。加えて、７人の対象（１５．９％）は安定した疾患を有し、１人の対象（２．３％）は最良奏効として進行性疾患を有していた。図２も参照されたい。

【0360】

１８００ｍｇのＳＣダラツムマブ、毎週４００μｇ／ｋｇのＳＣタルケタマブ、及び４ｍｇのポマリドミド治療用量を投与された対象（ｎ＝８人の評価可能な対象）について、奏効は、ｓＣＲを有する１人の対象（１２．５％）、ＣＲを有する２人の対象（２５％）、ＶＧＰＲを有する４人の対象（５０％）、及び奏効応答を有する１人の対象（１２．５％）を含んだ。１８００ｍｇのＳＣダラツムマブ、毎週４００μｇ／ｋｇのＳＣタルケタマブ、及び２ｍｇのポマリドミド治療用量を投与された対象（ｎ＝１８人の評価可能な対象）について、奏効は、ｓＣＲを有する３人の対象（１６．７％）、ＶＧＰＲを有する８人の対象（４４．４％）、ＰＲを有する５人の対象（２７．８％）、及び安定した疾患を有する２人の対象（１１．１％）を含んだ。１８００ｍｇのＳＣダラツムマブ、隔週８００μｇ／ｋｇのＳＣタルケタマブ、及び２ｍｇのポマリドミド治療用量を投与された対象（ｎ＝２６人の評価可能な対象）について、奏効は、ｓＣＲを有する３人の対象（１１．５％）、ＣＲを有する３人の対象（１１．５％）、ＶＧＰＲを有する１１人の対象（５４２．３％）、ＰＲを有する３人の対象（１１．５％）、安定疾患を有する５人の対象（１９．２％）、及び進行性疾患を有する１人の対象（３．８％）が含んだ。毎週のタルケタマブ４００μｇ／ｋｇ及びサイクル４の１日目、２０２２年４月６日から２ｍｇ、次いで４ｍｇのポマリドミドを投与した８人の対象のコホートについて、有効性データは入手できなかった。

【0361】

全体として、データは有望であり、更なる調査を保証した。したがって、ＲＲＭＭを有する患者におけるタルケタマブ、ダラツムマブＳＣ、及びポマリドマイド（Ｔａｌ－Ｄａｒａ－Ｐｏｍ）対タルケタマブ、及びダラツムマブＳＣ（Ｔａｌ－Ｄａｒａ）対ダラツムマブＳＣ、ポマリドマイド、並びにデキサメタゾン（ｄｐＤ）の投与を調べる第３相試験を行う。

【0362】

当業者であれば、本発明の好ましい実施形態に対して、多数の変更及び修正を加えることができ、このような変更及び修正を、本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行うことができることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨及び範囲に収まる、このような同等の変化を全て網羅することが意図されている。

【0363】

本明細書に引用又は記載されている各特許、特許出願、及び刊行物の開示は、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図7D】

【図8】

【配列表】

2024540053000001.xml

【国際調査報告】