特表 2024-540054 癌を治療する方法及びＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の有効性を向上させる方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】癌を治療する方法及びＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の有効性を向上させる方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20241024BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/45 20060101ALI20241024BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20241024BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20241024BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P35/00

A61K39/395 T

A61P43/00 121

A61K31/573

A61K31/45

C07K16/46 ZNA

C07K16/28

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024525209

(86)(22)【出願日】2022-11-02

(85)【翻訳文提出日】2024-06-25

(86)【国際出願番号】 US2022079147

(87)【国際公開番号】W WO2023081705

(87)【国際公開日】2023-05-11

(31)【優先権主張番号】63/275,368

(32)【優先日】2021-11-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/288,279

(32)【優先日】2021-12-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/348,036

(32)【優先日】2022-06-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】509087759

【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100196966

【弁理士】

【氏名又は名称】植田 渉

(72)【発明者】

【氏名】ゴールドバーグ，ジェナ

(72)【発明者】

【氏名】ジャシエレック，ジャゴダ

(72)【発明者】

【氏名】ヴェローナ，ラルカ

(72)【発明者】

【氏名】ウェイス，ブレンダン

【テーマコード（参考）】

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA16

4C085BB01

4C085BB11

4C085CC23

4C085EE03

4C085GG04

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC22

4C086DA10

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA55

4C086MA66

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC75

4H045AA11

(57)【要約】

癌、特に再発又は難治性多発性骨髄腫を治療し、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の有効性を向上させる方法が開示される。特に、癌を治療するためにＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体、ＣＤ３８抗体、及び／又はポマリドミドを使用する方法が開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、
（１）ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を２００μｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ～６００ｍｇの用量で１～４週間毎に前記対象に投与することと、及び
（２）抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に前記対象に投与することとを含む、方法。

【請求項2】

前記方法が、
（１）前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を１ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ～６００ｍｇの用量で１～４週間毎に前記対象に皮下投与することと、及び
（２）前記抗ＣＤ３８抗体を１６００ｍｇ～２０００ｍｇの用量で１～４週間毎に前記対象に皮下投与することとを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

工程（１）の前に、前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を０．５ｍｇ／ｋｇよりも低い用量で前記対象に皮下投与することを更に含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体が、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、５、５．５、若しくは６ｍｇ／ｋｇの用量、又は６０、１００、１５０、２００、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０，３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００ｍｇ、又は約１ｍｇ～約６００ｍｇの任意の用量で１週間に１回又は２週間に１回、前記対象に皮下投与される、請求項２又は３に記載の方法。

【請求項5】

前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、毎週１．５ｍｇ／ｋｇ、毎週若しくは隔週３．０ｍｇ／ｋｇ、毎月６．０ｍｇ／ｋｇ、毎週６０～１５０ｍｇ、隔週１５０～３００ｍｇ、又は毎月３００～６００ｍｇの用量で前記対象に皮下投与される、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、毎週１．５ｍｇ／ｋｇ又は６０～１５０ｍｇの用量で対象に皮下投与される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、毎週３ｍｇ／ｋｇ又は隔週１５０～３００ｍｇの用量で前記対象に皮下投与される、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、毎週６ｍｇ／ｋｇ又は毎月３００～６００ｍｇの用量で前記対象に皮下投与される、請求項５に記載の方法。

【請求項9】

前記抗ＣＤ３８抗体が、１８００ｍｇの用量で前記治療の１週目～８週目の間は１週間に１回、前記治療の９週目～２４週目の間は２週間に１回、及び前記治療の２４週目の後は４週間に１回、前記対象に皮下投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記抗ＣＤ３８抗体が、ｒＨｕＰＨ２０、例えば、約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と一緒に投与されるか、又は投与のために提供される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、
（１）それぞれ配列番号１８、配列番号１９、及び配列番号２０のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、並びにそれぞれ配列番号２１、配列番号２２、及び配列番号２３のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに
（２）それぞれ配列番号２８、配列番号２９、及び配列番号３０のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有するＶＨ、並びにそれぞれ配列番号３１、配列番号３２、及び配列番号３３のアミノ酸配列のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記ＢＣＭＡ結合ドメインが、配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号２５のアミノ酸配列を有するＶＬを含み、前記ＣＤ３結合ドメインが、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＬを含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号２６のアミノ酸配列を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号２７のアミノ酸配列を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号３６のアミノ酸配列を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号３７のアミノ酸配列を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項14】

前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号８、配列番号９、及び配列番号１０のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有するＶＨと、それぞれ配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３のアミノ酸配列のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を有するＶＬとを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記ＣＤ３８抗体が、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬを含む、請求項１４に記載の抗体。

【請求項16】

前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

治療を必要とする対象において多発性骨髄腫を治療する方法であって、
（ｉ）前記治療の第１週目～第８週目の間に、１．５ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を１週間に１回、並びに前記治療の第８週目以降は、３．０ｍｇ／ｋｇの前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を２週間に１回及び／又は６．０ｍｇ／ｋｇの前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を１月に１回前記対象に皮下投与することと、
（ｉｉ）１８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を、前記治療の１週目～８週目の間は１週間に１回、前記治療の９週目～２４週目の間は２週間に１回、前記治療の２４週目以降は４週間に１回前記対象に皮下投与することとを含み、
前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号２６の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号２７の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号３６の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号３７の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含み、前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、方法。

【請求項18】

１．５ｍｇ／ｋｇの前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与の前に、前記治療の２日目に０．０６ｍｇ／ｋｇの前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び前記治療の４日目に０．３ｍｇ／ｋｇの前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを更に含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記対象が、多発性骨髄腫に対する少なくとも１回の以前の治療を受けたことがあるか、又は前記対象が、前記少なくとも１回の以前の治療に対して再発性若しくは難治性であり、前記以前の治療が、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）又は免疫調節剤（ＩＭｉＤ）のうちの少なくとも１つを含むことができる、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロツズマブ、イキサゾミブ、イサツキシマブ、メルファラン及びサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される治療に対して難治性又は再発性であり、好ましくは、対象はレナリドミド難治性である、請求項１６に記載の方法。

【請求項21】

追加の治療薬、例えば、ポマリドミド及び／又はデキサメタゾンを前記対象に投与することを更に含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記治療が、ＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞上のＣＤ２５、ＰＤ－１、ＣＤ３８のうちの少なくとも１つの増加などのＴ細胞活性化をもたらすか、又は前記治療が、ＣＤ３８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ３８＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、及びＴｒｅｇｓ Ｔ細胞のうちの少なくとも１つの頻度の増加をもたらす、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年１１月０３日に出願された米国仮出願第６３／２７５，３６８号、２０２１年１２月１０日に出願された米国仮出願第６３／２８８，２７９号、及び２０２２年６月２日に出願された米国仮出願第６３／３４８，０３６号に対する優先権を主張するものであり、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出済みである、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２２年１０月２８日に作成された上記ＸＭＬコピーは、「２５８１９９．０６０９０２＿ＰＲＤ４１９０ＷＯＰＣＴ１＿ＳＬ．ｘｍｌ」というファイル名で、サイズは６４．１キロバイトである。

【0003】

（発明の分野）
癌を治療し、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の有効性を向上させる方法が開示される。

【背景技術】

【0004】

１９９０年～２０１６年に、世界中で、多発性骨髄腫（ＭＭ）の発生症例は１２６％増加し、死亡は９４％増加した。２０２０年のアメリカ合衆国では、３２，２７０人が新たにＭＭと診断され、１４０，７７９人が罹患して生活していると推定される。欧州では、多発性骨髄腫は２番目に多い血液悪性腫瘍であり、２０２０年に欧州２７カ国で３５，８４２件の新たな症例が推定されている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ ２０２０）。複数の治療選択肢にもかかわらず、この疾患は非常に頻繁に再発し、不治のままである。連続的な再発のたびに、症状が戻り、生活の質が悪化し、奏効の可能性及び持続時間が典型的には低下する。

【0005】

再発性及び難治性の多発性骨髄腫は、未解決の特殊な医学的ニーズを構成する。標準療法（プロテアソーム阻害剤［ＰＩ］又は免疫調節薬［ＩＭｉＤ］など）を投与された後に進行する患者は、２つの主要な薬物クラスに既に曝露されているため、治療が困難であり、新たな有効かつ好都合な治療選択肢が必要とされている。骨髄腫は不治の疾患のままであるにもかかわらず、患者の４０％未満しか三次治療を受けない。レナリドマイドを含むレジメンは、米国及び欧州のほとんどにおいて、移植適格患者及び移植不適格患者の両方において、ますます標準療法の一次治療になっている。これらの実施パターンの結果として、再発性多発性骨髄腫を有するほとんどの患者は、最初に再発したときにレナリドマイドに曝露される。

【0006】

Ｔ細胞リダイレクト殺傷は、多くの治療領域において望ましい作用様式である。一般的には、Ｔ細胞リダイレクト分子は、一方の部位が標的細胞上の表面抗原に結合し、他方の部位がＴ細胞表面抗原に結合する、少なくとも２つの抗原結合部位を有するよう操作される。Ｔ細胞表面抗原の中でも、ＴＣＲタンパク質複合体のヒトＣＤ３イプシロンサブユニットは、Ｔ細胞殺傷をリダイレクトするように最も標的化されている。様々な二重特異性抗体形式が、前臨床試験及び臨床試験の両方において、Ｔ細胞リダイレクトを媒介することが示されている。

【0007】

腫瘍は、免疫抑制腫瘍微小環境（tumor microenvironment、ＴＭＥ）を作製することによって免疫認識を回避する。ＴＭＥでは、持続的な抗原及び炎症の条件下で、Ｔ細胞は、消耗されるか、又は機能不全になり、それらのエフェクター機能及び増殖能力を漸進的に失う。治療薬媒介性Ｔ細胞リダイレクト殺傷に関与する利用可能なＴ細胞の損なわれた機能及び数は、治療薬の抗腫瘍有効性を損なう場合がある。Ｔ細胞リダイレクト殺傷を媒介する治療薬の最適な有効性のために、Ｔ細胞機能性を向上させる必要性が存在する。

【0008】

テクリスタマブ（Ｔｅｃ）は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体である。ダラツムマブ（Ｄａｒａ）は、ＭＭ細胞上のＣＤ３８を標的とし、ＭＭ細胞の直接的な細胞毒性をもたらす、ＭＭ治療用に承認されたモノクローナル抗体である。癌、特に多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療するための新規薬剤が必要とされているが、これは依然として不治であり、ほとんどの患者（ｐｔｓ）が再発するか、又は標準療法に対して難治性になる。

【発明の概要】

【0009】

本出願に記載される投与レジメンを使用して、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体と抗ＣＤ３８抗体ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）と（それぞれ、同じ細胞上での標的結合時に多発性骨髄腫細胞の死滅を媒介する）の組み合わせが、癌、特に再発性／難治性ＭＭを治療するために対象に安全に投与され得ることが発見された。

【0010】

一般的な一態様では、本発明は、治療を必要とする対象において多発性骨髄腫のような癌を治療する方法であって、
（１）ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を２００μｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ～６００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む、方法に関する。

【0011】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、２００μｇ／ｋｇ～３５０μｇ／ｋｇの用量、例えば、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０μｇ／ｋｇ又はその間の任意の用量で、１～４週間毎に対象に静脈内投与される。

【0012】

いくつかの実施形態では、本方法は、
（１）ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を１ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ又は２００ｍｇ～４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１６００ｍｇ～２０００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む。

【0013】

いくつかの実施形態では、本方法は、工程（１）の前に、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を０．５ｍｇ／ｋｇよりも低い用量で対象に皮下投与することを更に含む。

【0014】

本出願の実施形態によれば、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、５、５．５、若しくは６ｍｇ／ｋｇの用量で、又は６０、１００、１５０、２００、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、若しくは６００ｍｇの固定用量、又はその間の任意の用量で、１週間に１回、２週間に１回、又は４週間に１回、対象に皮下投与される。例えば、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、毎週若しくは隔週１．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ又は隔週３００ｍｇの用量で対象に皮下投与され得る。

【0015】

本出願の一実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、毎週１．５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与され、抗ＣＤ３８抗体は、治療の１週目～８週目の間は１週間に１回、治療の９週目～２４週目の間は２週間に１回、及び治療の２４週目以降は４週間に１回、１８００ｍｇの用量で対象に皮下投与される。

【0016】

本出願の別の実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、治療の１週目～８週目の間、１．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間に１回、治療の８週目以降は、例えば、治療の９週目～２４週目の間、３．０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回、対象に皮下投与され、抗ＣＤ３８抗体は、治療の１週目～８週目の間、１８００ｍｇの用量で１週間に１回、治療の９週目～２４週目の間、２週間に１回、治療の２４週目の後、４週間に１回、対象に皮下投与される。

【0017】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、治療の８週目後は、例えば、６．０ｍｇ／ｋｇの隔週皮下投与の４～１２週後に、３．０ｍｇ／ｋｇで１月に１回皮下投与される。

【0018】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ｒＨｕＰＨ２０、例えば、約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と一緒に投与されるか、又は投与のために提供される。

【0019】

任意の適切なＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、本出願の方法において使用され得る。いくつかの実施形態では、本出願に有用なＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、
（ｉ）それぞれ配列番号１８、配列番号１９、及び配列番号２０のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、並びにそれぞれ配列番号２１、配列番号２２、及び配列番号２３のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに
（ｉｉ）それぞれ配列番号２８、配列番号２９、及び配列番号３０のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有するＶＨ、並びにそれぞれ配列番号３１、配列番号３２、及び配列番号３３のアミノ酸配列のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0020】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号２５のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。ＣＤ３結合ドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。好ましくは、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号２７のアミノ酸配列を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号３６のアミノ酸配列を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号３７のアミノ酸配列を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）とを含む。より好ましくは、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、テクリスタマブである。

【0021】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号８、配列番号９、及び配列番号１０のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有するＶＨと、それぞれ配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３のアミノ酸配列のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を有するＶＬとを含む。好ましくは、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。より好ましくは、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。

【0022】

一実施形態では、本出願は、治療を必要とする対象において多発性骨髄腫を治療する方法であって、
（１）治療の第１週目～第８週目の間に、１．５ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を１週間に１回、並びに治療の第８週目以降は、３．０ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を２週間に１回及び／又は６．０ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を１月に１回、対象に皮下投与することと、
（２）１８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を、治療の１週目～８週目の間は１週間に１回、治療の９週目～２４週目の間は２週間に１回、治療の２４週目以降は４週間に１回、対象に皮下投与することとを含み、
ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号２６の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号２７の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号３６の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号３７の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含み、抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、方法に関する。

【0023】

本出願のいくつかの実施形態では、対象は、多発性骨髄腫の少なくとも１つの以前の治療を受けており、好ましくは、対象は、少なくとも１つの以前の治療に対して再発又は難治性であり、より好ましくは、以前の治療は、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）及び免疫調節剤（ＩＭｉＤ）のうちの少なくとも１つを含む。対象は、抗ＣＤ３８抗体、レナリドマイド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロツズマブ、イキサゾミブ、メルファラン及びサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される治療などの治療に対して、難治性又は再発性であり得る。好ましくは、対象が以前に１回のみの治療を受けている場合、対象はレナリドミド難治性である。

【0024】

いくつかの実施形態では、本出願の方法は、ポマリドミド、ダラツムマブ、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、及びレナリドミドを含むがこれらに限定されない、癌のための別の治療を対象に施すことを更に含む。

【0025】

いくつかの実施形態では、本出願の実施形態による方法は、ＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞上のＣＤ２５、ＰＤ－１、ＣＤ３８のうちの少なくとも１つの増加などのＴ細胞活性化をもたらす。本出願の実施形態による方法はまた、ＣＤ３８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ３８＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、及びＴｒｅｇｓ Ｔ細胞のうちの少なくとも１つの頻度の増加をもたらし得る。

【0026】

本出願の別の一般的な態様は、癌、例えばＭＭ、より具体的には再発又は難治性ＭＭを治療する方法において使用するための、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体に関し、本方法は、
（１）ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を２００μｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ～６００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む。

【0027】

本出願の別の一般的な態様は、癌、例えばＭＭ、より具体的には再発又は難治性ＭＭの治療における使用のための、本明細書に記載されるＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体に関し、治療は、
（１）ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を２００μｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ～６００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む。

【0028】

本出願の更に別の一般的な態様は、癌、例えばＭＭ、より具体的には再発又は難治性ＭＭの治療において使用するための、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体と本明細書に記載されるＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体との組み合わせ又はキットであって、治療が、
（１）ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を２００μｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ～６００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む。

【0029】

本出願は更に、癌、例えばＭＭ、より具体的には再発又は難治性ＭＭを治療するための医薬の製造における、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体と本明細書に記載されるＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体との組み合わせの使用であって、治療が、
（１）ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を２００μｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ～６００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む。

【図面の簡単な説明】

【0030】

上述の「発明の概要」及び以降の「発明を実施するための形態」は、添付の図面と併せて読むことでより良好に理解されるであろう。本発明は、図面に示される正確な実施形態に限定されない点を理解する必要がある。

【図1】再発又は難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）のために皮下ダラツムマブと組み合わせて投与されたテクリスタマブの第１相試験のパート１及びパート２の概要の概略図である。

【図2】試験のパート１及びパート２（分析の締切日は２０２２年４月０６日）においてダラツムマブ及びテクリスタマブで治療された患者の奏効率を示す。Ｄａｒａ ＳＣ １８００ｍｇ＋Ｔｅｃ ＳＣ（１．５ｍｇ／ｋｇ ＱＷ又は３ｍｇ／ｋｇ ＱＷ又は３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ）；ＣＲ、完全奏効；Ｄ／Ｃ＝中断；ｄａｒａ、ダラツムマブ；ＭＲ、最小応答；ＰＤ、進行性疾患；ＰＲ、部分奏効；ＱＷ、毎週：Ｑ２Ｗ、隔週；ｓＣＲ、厳密な完全奏効；ＳＤ、安定した疾患；ｔｅｃ、テクリスタマブ；ＴＲ、３クラス難治性；ＶＧＰＲ、非常に良好な部分奏効。

【図3】本出願の一実施形態による、１８００ｍｇのＳＣダラツムマブ及び１．５ｍｇ／ｋｇのＳＣテクリスタマブで毎週治療されたＲＲＭＭを有する患者内のＣＤ８＋及びＣＤ４＋Ｔ細胞数を示す。

【図4】本出願の一実施形態による、１８００ｍｇのＳＣダラツムマブ及びＳＣテクリスタマブで毎週治療されたＲＲＭＭの患者内のＴ細胞活性化（ＣＤ２５＋）を示す。

【図5】本出願の一実施形態による、１８００ｍｇのＳＣダラツムマブ及びＳＣテクリスタマブで毎週治療されたＲＲＭＭ患者におけるサイトカイン誘導を示す図である。ＴＮＦ－α＝組織壊死因子α；ＩＬ－８＝インターロイキン８；ＩＦＮ－ｇ＝インターフェロンγ；ＩＬ－６＝インターロイキン６。

【図6】本出願の一実施形態による、１８００ｍｇのＳＣダラツムマブ及びＳＣテクリスタマブで治療されたＲＲＭＭを有する４人の対象におけるＣＤ３８＋Ｔ細胞の頻度の増加を示す。

【図7】本出願の実施形態による、臨床試験のＡ群（Ｔｅｃ－Ｄａｒａ）の投与スケジュールの概略図であり、太い矢印はダラツムマブのＳＣ投薬日を示し、細い矢印はテクリスタマブ投薬日を示す（短い方が漸増用量である）。Ｄａｒａ、ダラツムマブ、Ｔｅｃ、テクリスタマブ。

【発明の詳細な説明】

【0031】

本開示の方法は、本開示の一部を形成する、添付の図面に関連してなされる以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。本開示の方法は、本明細書に記載及び／又は示される特定の方法に限定されないこと、更に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を例によって説明することのみを目的とし、特許請求された方法に限定することを意図しないことを理解されたい。本明細書に引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物は、あたかも本明細書に完全に記載されているように参照により組み込まれる。

【0032】

本明細書の態様に関する様々な用語が、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される。別段の指示がない限り、このような用語には、当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられるものとする。他の具体的に定義される用語は、本明細書で提供される定義と一致する様式で解釈されるものとする。

【0033】

本明細書で使用するとき、文脈上特に明記されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数の指示物を含むものとする。したがって、例えば、「細胞（ａ ｃｅｌｌ）」という言及には、２つ以上の細胞の組み合わせなどが含まれる。

【0034】

特に断らない限り、本明細書に記載される濃度又は濃度範囲などのあらゆる数値は、全ての場合において、「約」という用語によって修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、数値は、典型的には、記載される値の±１０％を含む。例えば、投薬量１０ｍｇは、９ｍｇ～１１ｍｇを含む。本明細書で使用するとき、数値範囲の使用は、文脈上そうでない旨が明確に示されない限り、その範囲内の整数及び値の分数を含む、全ての可能な部分範囲、その範囲内の全ての個々の数値を明示的に含む。

【0035】

「約」は、数値範囲、カットオフ、又は特定の値を参照して使用するとき、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味し、これは、その値が測定又は決定される方法、すなわち測定システムの制限事項に部分的に依存する。アッセイ、結果、又は実施形態の文脈において実施例又は明細書のその他の箇所に別途明示的に記載のない限り、「約」は、当該技術分野の実施に従う１つの標準偏差内又は１０％までの範囲内のいずれか大きい方を意味する。

【0036】

「抗体」は、広義の意味を有し、マウス、ヒト、ヒト化、及びキメラモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体、抗原結合断片、二重特異性、三重特異性、四重特異性などの多特異性抗体、二量体、四量体、又は多量体抗体、一本鎖抗体、ドメイン抗体、並びに必要とされる特異性の抗原結合部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された形態を含む免疫グロブリン分子を含む。「完全長抗体」は、ジスルフィド結合により相互接続された、２本の重鎖（heavy chain、ＨＣ）及び２本の軽鎖（light chain、ＬＣ）、並びにこれらの多量体（例えばＩｇＭ）で構成される。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）、及び重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３からなる）で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び軽鎖定常領域（light chain constant region、ＣＬ）で構成される。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（framework region、ＦＲ）が散在しており相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）と呼称される超可変領域に更に細分化され得る。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲセグメントで構成される。免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、５つの主要なクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプのＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４として更に細分類される。どのような脊椎動物種の抗体軽鎖も、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの明確に異なるタイプ、すなわち、カッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に割り当てることができる。

【0037】

「抗原結合断片」又は「抗原結合ドメイン」とは、抗原に結合するイムノグロブリン分子の一部を指す。抗原結合断片は合成ポリペプチド、酵素により入手可能なポリペプチド、又は遺伝子組換えされたポリペプチドであってもよく、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨ及びＶＬ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ及びＦｖ断片、１つのＶＨドメイン又は１つのＶＬドメインからなるドメイン抗体（domain antibody、ｄＡｂ）、サメ可変性ＩｇＮＡＲドメイン、ラクダ化ＶＨドメイン、ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４部分などの、抗体のＣＤＲを再現したアミノ酸残基からなる最小の認識単位、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ３、並びにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３が挙げられる。ＶＨ及びＶＬドメインは互いに、合成リンカーを介して結合し、様々なタイプの一本鎖抗体設計を形成することができ、ＶＨ及びＶＬドメインが、別個の一本鎖抗体構築物により発現される場合では、ＶＨ／ＶＬドメインが分子内、又は分子間で対形成し、一価の抗原結合部位、例えば一本鎖Ｆｖ（single chain Fv、ｓｃＦｖ）又はダイアボディを形成することができ、これらは、例えば国際公開第１９９８／４４００１号、同第１９８８／０１６４９号、同第１９９４／１３８０４号、及び同第１９９２／０１０４７号に記載されている。

【0038】

「ＢＣＭＡ」は、ヒトＢ細胞成熟抗原を指し、これはＣＤ２６９又はＴＮＦＲＳＦ１７としても公知である。ヒトＢＣＭＡ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ０２２２３）は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。ヒトＢＣＭＡの細胞外ドメインは、配列番号１の残基１～５４に及ぶ。

【0039】

「二重特異性」は、２つの異なる抗原、又は同じ抗原中の２つの異なるエピトープと特異的に結合する抗体を指す。二重特異性抗体は、他の関連抗原、例えば、ヒト又はサル、例えば、カニクイザル（Macaca cynomolgus）（例えば、カニクイザル（cynomolgus、ｃｙｎｏ）又はチンパンジーなどの他の種由来の同じ抗原（ホモログ）に対して交差反応性を有し得る、あるいは２つ以上の異なる抗原間で共有されているエピトープに結合し得る。

【0040】

「癌」とは、身体における異常細胞の制御されていない成長を特徴とする、様々な疾患の広範な群を指す。制御されていない細胞分裂及び成長は、隣接組織を浸潤する悪性腫瘍の形成をもたらし、リンパ系又は血流を介して身体の遠位部分にも転移し得る。「癌」又は「癌組織」は、腫瘍を含み得る。

【0041】

「ＣＤ３」とは、多分子Ｔ細胞受容体（T cell receptor、ＴＣＲ）複合体の一部としてＴ細胞上で発現され、２つ又は４つの受容体鎖：ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３ゼータ、及びＣＤ３ガンマの会合から形成されたホモ二量体又はヘテロ二量体からなるヒトの抗原を指す。ヒトＣＤ３イプシロンは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。配列番号３は、ＣＤ３イプシロンの細胞外ドメインを示す。

【0042】

「ＣＤ３８」は、ＣＤ３８タンパク質（同義語：ＡＤＰリボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒヒドロラーゼ１、環状ＡＤＰリボースヒドロラーゼ１）を指す。ヒトＣＤ３８（ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ２８９０７）のは、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する。ＣＤ３８は、アミノ酸残基１～２１が細胞質ドメインを表し、アミノ酸残基２２～４２が膜貫通ドメインを表し、残基４３～３００が細胞外ドメインを表す、シングルパスＩＩ型膜貫通タンパク質である。

【0043】

「ＣＨ３領域」又は「ＣＨ３ドメイン」とは、免疫グロブリンのＣＨ３の領域を指す。ヒトＩｇＧ１抗体のＣＨ３領域は、アミノ酸残基３４１～４４６に対応する。しかしながら、ＣＨ３領域はまた、本明細書に記載の他の抗体アイソタイプのいずれであってもよい。

【0044】

「キメラ抗原受容体」又は「ＣＡＲ」とは、Ｔ細胞上にリガンド又は抗原特異性を移植する、操作されたＴ細胞受容体（例えば、ナイーブＴ細胞、セントラルメモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＴ細胞、又はこれらの組み合わせ）を指す。ＣＡＲはまた、人工Ｔ細胞受容体、キメラＴ細胞受容体、又はキメラ免疫受容体としても知られている。ＣＡＲは、抗原、膜貫通ドメイン、及び少なくとも１つの細胞内ドメインに結合することができる、細胞外ドメインを含む。ＣＡＲ細胞内ドメインは、細胞内の生物学的プロセスの活性化又は阻害を引き起こすシグナルを伝達するドメインとして機能することが知られている、ポリペプチドを含む。膜貫通ドメインは、細胞膜に及ぶことが知られており、かつ細胞外ドメイン及びシグナル伝達ドメインを結合するように機能し得る、任意のペプチド又はポリペプチドを含む。キメラ抗原受容体は、任意選択的に、細胞外ドメインと膜貫通ドメインとの間のリンカーとして機能する、ヒンジドメインを含み得る。

【0045】

「組み合わせ」とは、２つ以上の治療薬を、混合物の状態で一緒に、単剤として同時に、又は単剤として任意の順序で逐次、対象に投与することを意味する。

【0046】

「相補性決定領域（ＣＤＲ）」とは、抗原に結合する抗体の領域である。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １３２：２１１－５０，１９７０）（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１），Ｃｈｏｔｈｉａ（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９６：９０１－１７，１９８７），ＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：５５－７７，２００３）、及びＡｂＭ（Ｍａｒｔｉｎ ａｎｄ Ｔｈｏｒｎｔｏｎ Ｊ Ｂｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２６３：８００－１５，１９９６）などの様々な記述を使用して定義し得る。様々な記述と、可変領域の番号付けとの対応が記載されている（例えば、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：５５－７７，２００３；Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ３０９：６５７－７０，２００１；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース；ウェブリソース、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇを参照されたい）。ＵＣＬ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ ＰＬＣによるａｂＹｓｉｓなどの利用可能なプログラムを使用して、ＣＤＲを記述することができる。本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ」、「ＨＣＤＲ１」、「ＨＣＤＲ２」、「ＨＣＤＲ３」、「ＬＣＤＲ１」、「ＬＣＤＲ２」、及び「ＬＣＤＲ３」という用語は、明細書で別途明示的に記載されない限り、上述したＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、又はＡｂＭの方法のいずれかにより定義されるＣＤＲを含む。例えば、Ｋａｂａｔ番号付け及びＩＭＧＴ固有の番号付けシステムを含む番号付けシステム間の対応関係は、当業者に周知である（例えば、Ｋａｂａｔ；Ｃｈｏｔｈｉａ；Ｍａｒｔｉｎ；Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．を参照）。

【0047】

【表1】

【0048】

「を含む（comprising）」とは、用語「から本質的になる（consisting essentially of）」及び用語「からなる（consisting of）」によって包含される例を含むことを意図する。同様に、「から本質的になる」という用語は、「からなる」という用語によって包含される例を含むことを意図する。文脈上明白に他の意味に解すべき場合を除き、明細書及び特許請求の範囲を通して、単語「含む（comprise）」、「含む（comprising）」などは、排他的又は排外的な意味とは対照的に、包括的な意味で、すなわち、「～を含むがこれらに限定されない」という意味で解釈されるべきである。

【0049】

「向上させる」又は「向上した」とは、１つの対照分子と比較したときの試験分子の１つ若しくは２つ以上の機能の向上、又は１つ以上の対照分子と比較したときの試験分子の組み合わせの１つ以上の機能の向上を指す。測定され得る例示的な機能は、腫瘍細胞殺傷、Ｔ細胞活性化、相対的若しくは絶対的Ｔ細胞数、Ｆｃ媒介性エフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、及び／若しくはＡＤＣＰ）、又はＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）若しくはＦｃＲｎへの結合である。「向上した」とは、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、若しくはそれ以上の向上、又は統計的に有意な向上であることができる。

【0050】

「Ｆｃガンマ受容体」（ＦｃγＲ）とは、周知のＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、又はＦｃγＲＩＩＩのことを指す。活性化ＦｃγＲに、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、及びＦｃγＲＩＩＩが含まれる。

【0051】

「ヒト抗体」とは、ヒト被検体に投与される場合に、最小の免疫応答を有するように最適化された抗体を指す。ヒト抗体の可変領域は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する。ヒト抗体が定常領域又は定常領域の一部を含む場合、その定常領域もヒト免疫グロブリン配列に由来する。ヒト抗体は、ヒト抗体の可変領域がヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られた場合、ヒト起源の配列に「由来する」重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。このような例示的な系は、ファージにディスプレイされたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座を保有するトランスジェニック非ヒト動物、例えばマウス又はラットである。「ヒト抗体」は、典型的には、ヒト抗体及びヒト免疫グロブリン遺伝子座を得るために使用した系の違い、フレームワーク若しくはＣＤＲへの体細胞変異の導入若しくは置換の意図的な導入、又はこれらの両方により、ヒトで発現した免疫グロブリンと比較したときにアミノ酸の違いを含有する。典型的には、「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子によってコードされているアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列が少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である。場合によっては、「ヒト抗体」は、例えばＫｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６：５７－８６に記載されるヒトフレームワーク配列分析から得られたコンセンサスフレームワーク配列、又は例えばＳｈｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｊ ＭｏｌＢｉｏｌ ３９７：３８５－９６及び国際公開第２００９／０８５４６２号に記載される、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた合成ＨＣＤＲ３を含有し得る。少なくとも１つのＣＤＲが非ヒト種に由来する抗体は、「ヒト抗体」の定義には含まれない。

【0052】

「ヒト化抗体」とは、少なくとも１つのＣＤＲが非ヒト種に由来し、少なくとも１つのフレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体を指す。ヒト化抗体は、フレームワークに置換を含むことができるため、フレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又はヒト免疫グロブリン生殖細胞系列遺伝子配列の厳密なコピーではない場合がある。

【0053】

「単離された」とは、組換え細胞などの分子が産生されるシステムに関係する他の成分から実質的に分離及び／又は精製されている、分子の均質な集団（例えば、合成ポリヌクレオチド又は抗体などのタンパク質）に加えて、少なくとも１つの精製又は単離工程に供されたタンパク質を指す。「単離抗体」とは、他の細胞材料及び／又は化学物質を実質的に含まない抗体を指し、より高い純度、例えば８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の純度まで単離された抗体を包含する。

【0054】

「モノクローナル抗体」とは、抗体分子の実質的に均質な母集団（すなわち、母集団を含む個別の抗体が、抗体重鎖からＣ末端リジンを除去する、又は、アミノ酸異性化若しくはアミド分解、メチオニン酸化若しくはアスパラギン若しくはグルタミンアミド分解などの翻訳後修飾といった、可能な周知の変更を除いて同一である）から入手される抗体を意味する。モノクローナル抗体は、典型的には、１つの抗原性エピトープに結合する。二重特異性モノクローナル抗体は、２つの異なる抗原性エピトープに結合する。モノクローナル抗体は、抗体集団内で不均一なグリコシル化を有し得る。モノクローナル抗体は、単一特異性であってもよく、又は、二重特異性などの多重特異性であってもよく、一価、二価、又は多価であってもよい。

【0055】

「変異」とは、参照配列と比較したときのポリペプチド又はポリヌクレオチド配列における、人工操作によるか又は自然発生による変更を指す。変更は、１つ又は２つ以上のアミノ酸又はポリヌクレオチドの置換、挿入、又は欠失であってもよい。

【0056】

「非固定組み合わせ」とは、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体の別々の医薬組成物又は単位剤形が、異なる実体として、特定の中断時間の制限なしに同時に、併行的に、又は逐次のいずれかで投与されることを指し、ここで、そのような投与は、対象の体内で２つの化合物の有効なレベルを提供する。

【0057】

「多重特異性」とは、少なくとも２種の異なる抗原と特異的に結合する抗体、又は同じ抗原内の少なくとも２箇所の異なるエピトープと結合する抗体を指す。多重特異性抗体は、例えば、２つ、３つ、４つ、若しくは５つの異なる抗原、又は同じ抗原内の異なるエピトープに結合し得る。

【0058】

「医薬組成物」とは、有効成分と薬学的に許容される担体とを含む組成物を指す。

【0059】

「医薬的に許容される担体」又は「賦形剤」は、対象に対して毒性のない、活性成分以外の医薬組成物中の成分を指す。

【0060】

「フィラデルフィア染色体」又は「Ｐｈ」は、構成的に活性なチロシンキナーゼ活性を有する癌原性ＢＣＲ－ＡＢＬ遺伝子融合をもたらす、染色体９と２２との間の周知の染色体転座を指す。この転座により、染色体２２ｑ１１のＢＣＲ遺伝子の一部分が染色体９ｑ３４のＡＢＬ遺伝子の一部分と融合され、これは、国際ヒト細胞遺伝学命名法（International System for Human Cytogenetic Nomenclature、ＩＳＣＮ）の下、ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１）と名付けられている。融合の正確な位置に応じて、得られる融合タンパク質の分子量は、１８５～２１０ｋＤａの範囲であり得る。「フィラデルフィア染色体」は、（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１）転座により形成される全てのＢＣＲ－ＡＢＬ融合タンパク質を指す。

【0061】

「組換え物」は、異なる供給源由来のセグメントが結合されて組換えＤＮＡ、抗体、又はタンパク質を産生するときに、組換え手段によって調製、発現、作製、又は単離されるＤＮＡ、抗体、及び他のタンパク質を指す。

【0062】

「低減する」又は「低減した」とは、対照分子と比較したときの試験分子の１つ若しくは２つ以上の機能の低減、又は１つ以上の対照分子と比較したときの試験分子の組み合わせの１つ以上の機能の低減を指す。測定され得る例示的な機能は、腫瘍細胞殺傷、Ｔ細胞活性化、相対的若しくは絶対的Ｔ細胞数、Ｆｃ媒介性エフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、及び／若しくはＡＤＣＰ）、又はＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）若しくはＦｃＲｎへの結合である。「低減した」は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、若しくはそれ以上の低減、又は統計的に有意な向上であり得る。

【0063】

「ｒＨｕＰｈ２０」は、配列番号５のアミノ酸を有する組換えヒトヒアルロニダーゼを指し、これは国際公開第２００４／０７８１４０号に記載されている組換えヒアルロニダーゼ（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標））である。

【0064】

「治療に難治性」とは、外科的介入によっても修復可能ではなく、初期には療法に対して奏効しない癌を指す。

【0065】

「再発性」とは、治療に奏効するが、その後再発する癌を指す。

【0066】

「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」には、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳動物及び非哺乳動物などの全ての脊椎動物が含まれる。記載されている場合を除き、「患者」及び「対象」という用語は、互換的に使用される。

【0067】

「ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体」は、２つ以上の結合領域を含有する分子を指し、結合領域のうちの１つは、標的細胞又は組織上の細胞表面抗原Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合し、分子の第２の結合領域は、Ｔ細胞抗原ＣＤ３に特異的に結合する。この二重／多重標的結合能力は、Ｔ細胞を標的細胞又は組織に動員して、標的細胞又は組織の根絶をもたらす。

【0068】

「治療に有効な量」とは、必要な用量及び期間で所望の治療結果を得るための有効量を指す。治療有効量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の応答を誘発する治療薬又は治療薬の組み合わせの能力によって変動し得る。有効な治療薬又は治療薬の組み合わせの例示的な指標としては、例えば、患者の改善された健康が挙げられる。

【0069】

「治療する」、又は「治療」とは、治療的処置、及び予防的（prophylactic）若しくは予防的（preventative）手段の両方を意味し、対象は、望ましくない生理学的変化又は疾患を予防する、又は低減させる（少なくする）予定である。有益な又は所望の臨床結果としては、検出可能又は検出不可能にかかわらず、症状の緩和、疾患の程度の軽減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的又は全体的にかかわらず）が挙げられる。「治療」はまた、対象が治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味し得る。治療を必要とする者には、既に病態若しくは疾患を有している者、及び、病態若しくは疾患を有しやすい者、又は病態若しくは疾患を予防しようとする者が含まれる。

【0070】

「腫瘍細胞」又は「癌細胞」とは、インビボ、エクスビボ、又は組織培養のいずれかにおいて、自然発生的な又は誘発された表現型の変化を有する癌性、前癌性、又は形質転換細胞を指す。これらの変化は、必ずしも新たな遺伝物質の取り込みを伴うものではない。形質転換は、形質転換ウイルスの感染及び新たなゲノム核酸の組み込み、外因性核酸の取り込みにより発生させることもでき、自然発生的に又は発癌物質に曝露した後に発生し、それによって内因性の遺伝子が変異する場合もある。形質転換／癌は、インビトロ、インビボ、及びエクスビボにおける、形態学的変化、細胞の不死化、異常な増殖制御、病巣の形成、増殖、悪性病変、腫瘍特異的マーカーレベルの調節、浸潤性、ヌードマウスなどの好適な動物宿主における腫瘍の増殖などによって例示される。

【0071】

本明細書全体を通して、抗体定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、本明細書に別途明示的に記載されない限り、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１）に記載のＥＵインデックスに従う。抗体定常鎖の番号付けは、例えば、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓのウェブサイトで、ＩＭＧＴ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃチャートのＩＭＧＴ Ｗｅｂリソースに見出すことができる。

【0072】

ＣＨ３領域における置換は、第１の重鎖の第１のＣＨ３ドメインにおける修飾された位置（複数可）／第２の重鎖の第２のＣＨ３ドメインにおける修飾された位置（複数可）として表現される。例えば、Ｆ４０５Ｌ／Ｋ４０９Ｒは、第１のＣＨ３領域におけるＦ４０５Ｌ変異及び第２のＣＨ３領域におけるＫ０９Ｒ変異を指す。Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗは、第１のＣＨ３領域におけるＬ３５１Ｙ、Ｆ４０ＦＡ、及びＹ４０７Ｖ変異、並びに第２のＣＨ３領域におけるＴ３９４Ｗ変異を指す。Ｄ３９９ＦＨＫＲＱ／Ｋ４０９ＡＧＲＨは、Ｄ３９９がＦ、Ｈ、ＫＲ、又はＱによって置換され得、Ｋ４０９がＡ、Ｇ、Ｒ、又はＨによって置換され得る変異を指す。

【0073】

従来の２文字及び３文字のアミノ酸コードを、表１に示すとおりに本明細書で使用する。

【0074】

【表2】

【0075】

「ポマリドミド」は、「ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）」とも呼ばれ、サリドマイドの類似体を指し、これは抗腫瘍活性を有する第３世代ＩＭｉＤ（免疫調節薬）である。レナリドマイド及びポマリドミドなどのＩＭｉＤは、いくつかの現在の多発性骨髄腫治療レジメンの主軸を形成する。それらの正確な作用機序は完全には理解されていないが、ＩＭｉＤは多発性骨髄腫腫瘍微小環境に対して免疫調節効果を有し、腫瘍抑制遺伝子の発現に影響を及ぼし、骨髄腫細胞のアポトーシスを促進し、ＮＫ媒介骨髄腫細胞溶解を増強することができる。ダラツムマブとＩＭｉＤとの組み合わせは、複数の試験において評価されており、有効性の有意な改善を実証した。

【0076】

本明細書で提供される投薬頻度は、当技術分野における標準的な用語と同義であると理解される。例えば、「毎週」投薬は、「ＱＷ」と同義であると理解される。例えば、「隔週」投薬は、「Ｑ２Ｗ」と同義であると理解される。例えば、「４週間に１回」は、「Ｑ４Ｗ」と同義であると理解される。反対のことが明示的に述べられていない限り、「４週間に１回」及び「毎月」は、投薬頻度の文脈において互換的に使用される。したがって、「毎月」又は「１月に１回」もまた、明示的に別段の定めがない限り、「Ｑ４Ｗ」と同義であると理解される。

【0077】

一般的な一態様では、本出願は、癌、例えばＭＭ、好ましくは難治性又は再発性ＭＭを治療する方法であって、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を１００μｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇの用量で又は６０ｍｇ～６００ｍｇの固定用量で１～４週間毎に対象に投与することと、抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む、方法に関する。

【0078】

本開示はまた、必要とする対象における腫瘍細胞を死滅させる方法であって、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を２００μｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇの用量で又は６０ｍｇ～６００ｍｇの固定用量で１～４週間毎に対象に投与することと、抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与し、それによって対象における腫瘍細胞を死滅させることとを含む、方法を提供する。

【0079】

本開示は更に、必要とする対象においてＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体のうちの少なくとも１つの活性を増強する方法であって、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を２００μｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇの用量で又は６０ｍｇ～６００ｍｇの固定用量で１～４週間毎に対象に投与することと、抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与し、それによって対象において腫瘍を死滅させることとを含む、方法を提供する。

【0080】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を投与する前に投与される。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を投与する約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０時間前に投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及びＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、同日に投与され、抗ＣＤ３８抗体は、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の皮下投与の約３時間前に投与される。

【0081】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、毎週、隔週、又は４週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、隔週投与される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、４週間に１回投与される。

【0082】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、治療されている疾患を緩和するか又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量（「治療有効量」）で、癌、例えば、多発性骨髄腫を有する対象にそれぞれ投与される。

【0083】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、１００μｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇの用量、又は６０ｍｇ～６００ｍｇの固定用量で、毎週、隔週、毎月、又はその間の任意の頻度で投与される。例えば、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、１００μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、若しくは９５０μｇ／ｋｇ、又はその間の任意の値の用量で静脈内投与され得、投与は、毎週、隔週、又はその間の任意の頻度であり得る。ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、１０００μｇ／ｋｇ、１１００μｇ／ｋｇ、１２００μｇ／ｋｇ、１３００μｇ／ｋｇ、１４００μｇ／ｋｇ、１５００μｇ／ｋｇ、１６００μｇ／ｋｇ、１７００μｇ／ｋｇ、１８００μｇ／ｋｇ、１９００μｇ／ｋｇ、２０００μｇ／ｋｇ、２１００μｇ／ｋｇ、２２００μｇ／ｋｇ、２３００μｇ／ｋｇ、２４００μｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ、２６００μｇ／ｋｇ、２７００μｇ／ｋｇ、２８００μｇ／ｋｇ、２９００μｇ／ｋｇ、３０００μｇ／ｋｇ、３１００μｇ／ｋｇ、３２００μｇ／ｋｇ、３３００μｇ／ｋｇ、３４００μｇ／ｋｇ、３５００μｇ／ｋｇ、３６００μｇ／ｋｇ、３７００μｇ／ｋｇ、３８００μｇ／ｋｇ、３９００μｇ／ｋｇ、４０００μｇ／ｋｇ、４１００μｇ／ｋｇ、４２００μｇ／ｋｇ、４３００μｇ／ｋｇ、４４００μｇ／ｋｇ、４５００μｇ／ｋｇ、４６００μｇ／ｋｇ、４７００μｇ／ｋｇ、４８００μｇ／ｋｇ、４９００μｇ／ｋｇ、５０００μｇ／ｋｇ、５１００μｇ／ｋｇ、５２００μｇ／ｋｇ、５３００μｇ／ｋｇ、５４００μｇ／ｋｇ、５５００μｇ／ｋｇ、５６００μｇ／ｋｇ、５７００μｇ／ｋｇ、５８００μｇ／ｋｇ、５９００μｇ／ｋｇ、６０００μｇ／ｋｇ、又はその間の任意の値の用量で静脈内投与され得、投与は、毎週、隔週、又はその間の任意の頻度であり得る。ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、６０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、又はその間の任意の値の固定用量で更に皮下投与され得、投与は、毎週、隔週、毎月、又はその間の任意の頻度であり得る。

【0084】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、１５００μｇ／ｋｇの用量で毎週皮下投与される。

【0085】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、３０００μｇ／ｋｇの用量で毎週又は隔週皮下投与される。

【0086】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、約６ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば４週間に１回皮下投与される。

【0087】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、６００μｇ／ｋｇの用量で、例えば４週間に１回皮下投与される。

【0088】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、３００μｇ／ｋｇの用量で隔週皮下投与される。

【0089】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の固定用量は、対象の体重によって決定され、ある特定の体重閾値以下の対象には、特定の固定用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が投与され、ある特定の体重閾値を超える対象には、別の特定の固定用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が投与される。いくつかの実施形態では、重量閾値は、５０ｋｇ、５５ｋｇ、６０ｋｇ、６５ｋｇ、７０ｋｇ、７０ｋｇ超、又はその間の任意の値である。

【0090】

いくつかの実施形態では、対象は、５０ｋｇ、５５ｋｇ、６０ｋｇ、６５ｋｇ、又は７０ｋｇから選択される体重閾値以下の体重を有し、６０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、又はこれらの間の任意の値の固定用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を皮下投与され、投与は、は、毎週、隔週、毎月、又はこれらの間の任意の頻度であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、５０ｋｇ、５５ｋｇ、６０ｋｇ、６５ｋｇ、又は７０ｋｇから選択される体重閾値を超える体重を有し、６０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、又はこれらの間の任意の値の固定用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を皮下投与され、投与は、毎週、隔週、毎月、又はこれらの間の任意の頻度であり得る。いくつかの実施形態では、体重閾値以下の体重を有する対象及び体重閾値を超える体重を有する対象には、同じ固定用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が投与される。いくつかの実施形態では、体重閾値以下の体重を有する対象及び体重閾値を超える体重を有する対象には、異なる固定用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が投与される。

【0091】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、１～４週間毎に約８ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、８ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１０．５ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１１．５ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１３．５ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１４．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１５．５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、又はその間の任意の値の用量で皮下投与され得、投与は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、若しくは４週間に１回、又はその間の任意の頻度であり得る。

【0092】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、１～４週間毎に１２００～２４００ｍｇの固定用量で皮下投与される。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２０５０ｍｇ、２１００ｍｇ、２１５０ｍｇ、２２００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２３００ｍｇ、２３５０ｍｇ、２４００ｍｇ、又はその間の任意の値の用量で皮下投与され得、投与は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、若しくは４週間に１回、又はその間の任意の頻度であり得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、１～４週間毎に１６００～２０００ｍｇの用量範囲で皮下投与される。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇ、又はその間の任意の値の用量で皮下投与され得、投与は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、若しくは４週間に１回、又はその間の任意の頻度であり得る。

【0093】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、毎週、隔週、２週間に１回、又は４週間に１回、１８００ｍｇの用量で皮下投与される。

【0094】

漸増用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、最初のサイクルにおいて投与され得る。より低い投与量でのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の１回以上の漸増用量が、本出願の実施形態による毎週又は隔週の治療のための投与量レベルの初回投与の前に対象に投与され得る。特定の実施形態では、本出願による方法は、治療の１日目又は２日目に、好ましくは１日目の抗ＣＤ３８抗体の最初の投与後の治療の２日目に、０．０１～０．１０ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、及び０．１０ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを更に含む。他の実施形態では、本出願による方法は、治療の３日目、４日目又は５日目、好ましくは４日目に、毎週又は隔週投与のための用量でのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与の前に、０．１０～０．５０ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５若しくは０．５０ｍｇ／ｋｇ、又はこれらの間の任意の値のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを更に含む。

【0095】

特定の実施形態では、本出願による方法は、治療の１日目又は２日目に、好ましくは１日目の抗ＣＤ３８抗体の最初の投与後の治療の２日目に、１～１０ｍｇ、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０ｍｇの固定用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを更に含む。他の実施形態では、本出願による方法は、治療の３日目、４日目又は５日目、好ましくは４日目に、毎週又は隔週投与のための固定用量でのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与の前に、１０～５０ｍｇ、例えば１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、若しくは５０ｍｇ、又はこれらの間の任意の値のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを更に含む。

【0096】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の固定用量は、対象の体重によって決定され、ある特定の体重閾値以下の対象には、特定の固定用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が投与され、ある特定の体重閾値を超える対象には、別の特定の固定用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が投与される。いくつかの実施形態では、重量閾値は、５０ｋｇ、５５ｋｇ、６０ｋｇ、６５ｋｇ、７０ｋｇ、７０ｋｇ超、又はその間の任意の値である。

【0097】

いくつかの実施形態では、対象は、５０ｋｇ、５５ｋｇ、６０ｋｇ、６５ｋｇ、又は７０ｋｇから選択される体重閾値以下の体重を有し、治療の１日目又は２日目に、好ましくは１日目の抗ＣＤ３８抗体の最初の投与後の治療の２日目に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０ｍｇの固定用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が皮下投与される。いくつかの実施形態では、対象は、５０ｋｇ、５５ｋｇ、６０ｋｇ、６５ｋｇ、又は７０ｋｇから選択される体重閾値を超える体重を有し、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０ｍｇの固定用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、治療の１日目又は２日目に、好ましくは１日目の抗ＣＤ３８抗体の初回投与後の治療の２日目に皮下投与される。いくつかの実施形態では、体重閾値以下の体重を有する対象及び体重閾値を超える体重を有する対象には、同じ固定用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が投与される。いくつかの実施形態では、体重閾値以下の体重を有する対象及び体重閾値を超える体重を有する対象には、異なる固定用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が投与される。

【0098】

いくつかの実施形態では、対象は、５０ｋｇ、５５ｋｇ、６０ｋｇ、６５ｋｇ、又は７０ｋｇから選択される体重閾値以下の体重を有し、毎週又は隔週投与のための用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与前に、治療の３日目、４日目、又は５日目、好ましくは４日目に、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、若しくは５０ｍｇ、又はこれらの間の任意の値の固定用量でＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が皮下投与される。いくつかの実施形態では、対象は、５０ｋｇ、５５ｋｇ、６０ｋｇ、６５ｋｇ、又は７０ｋｇから選択される体重閾値を超える体重を有し、毎週又は隔週投与のための用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与前に、治療の３日目、４日目、又は５日目、好ましくは４日目に、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５若しくは５０ｍｇ、又はこれらの間の任意の値の固定用量でＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が皮下投与される。いくつかの実施形態では、体重閾値以下の体重を有する対象及び体重閾値を超える体重を有する対象には、同じ固定用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が投与される。いくつかの実施形態では、体重閾値以下の体重を有する対象及び体重閾値を超える体重を有する対象には、異なる固定用量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が投与される。

【0099】

特定の実施形態では、本出願の方法は、毎週又は隔週の１．５ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与の前に、治療の２日目に０．０６ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び治療の４日目に０．３ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを更に含む。

【0100】

ある特定の実施形態では、本方法は、３ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を隔週で対象に皮下投与することを含む。

【0101】

ある特定の実施形態では、本出願の方法は、８週間にわたって週１回（２サイクル）１．５ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与し、その後、４週間にわたって２週間に１回（１サイクル）３．０ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与し、１８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を、治療の第１週目～第８週目の間は１週間に１回、治療の第９週目～第２４週目の間は２週間に１回、治療の第２４週以降は４週間に１回対象に皮下投与することを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、３サイクルの完了後、次の計画された２８日周期の１日目に、３ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を隔週で投与することを含む。

【0102】

ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、２８日サイクルで投与され得、治療は、複数サイクル、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０サイクル又はそれ以上を含み得る。ある特定の実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体は、対象が進行性疾患（ＰＤ）を経験しない限り、サイクルで連続的に投与される。また、治療過程を繰り返すことも、長期にわたる投与として可能である。反復投与は、同じ用量又は異なる用量で行うことができる。例えば、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、８週間にわたって毎週１５００μｇ／ｋｇ又は３０００μｇ／ｋｇで、更なる期間にわたって隔週１５００μｇ／ｋｇ又は３０００μｇ／ｋｇで皮下投与され得る。別の例では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、８週間にわたって隔週３０００μｇ／ｋｇ又は３００μｇ／ｋｇで皮下投与され得、その後、同じ用量又は異なる用量での隔週投与の更なる期間が続く。別の例では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、８週間にわたって隔週又は毎月、３０００μｇ／ｋｇ又は６０００μｇ／ｋｇで皮下投与され得る。他の実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、８週間にわたって毎週６０ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇを、好ましくは毎週１５０ｍｇを皮下投与され、その後、３００ｍｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が隔週皮下投与される。他の実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、８週間にわたって毎週１５００μｇ／ｋｇで皮下投与され、その後、隔週３０００μｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が皮下投与される。

【0103】

本出願の実施形態によれば、抗ＣＤ３８抗体の投与の頻度は、治療の時間と共に減少させ得る。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、１８００ｍｇの用量で治療の１週目～８週目の間は１週間に１回、治療の９週目～２４週目の間は２週間に１回、及び治療の２４週目の後は４週間に１回、対象に皮下投与される。

【0104】

ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、例えば、６ヶ月又はそれ以上の期間にわたって１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回などの維持療法によって投与され得る。

【0105】

ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体はまた、多発性骨髄腫などの癌を発症するリスクを低減し、癌の進行における事象の発生の開始を遅延させ、かつ／又は癌が緩解した際の再発リスクを低減するために、前癌状況において投与され得る。

【0106】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、対象に抗ＣＤ３８抗体を投与した後に対象に投与される。ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体と抗ＣＤ３８抗体は、同日に投与され得る。ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、抗ＣＤ３８抗体の投与後、１日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、又はそれ以上後に投与され得る。

【0107】

いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ以上の抗癌療法を施すことを更に含む。

【0108】

いくつかの実施形態では、１つ以上の抗癌療法は、自家幹細胞移植（autologous stem cell transplant、ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される。

【0109】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）である。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、放射線である。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、手術である。いくつかの実施形態では、１つ以上の抗癌治療は、化学療法剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の抗癌治療は、免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、標的化癌療法である。いくつかの実施形態では、１つ以上の抗癌療法は、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、イサツキシマブ、ＣＥＬＭｏＤｓ、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、プレドニゾン、リツキシマブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ又はダヌセルチブ、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシ尿素、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６－チオグアニン、コルチコステロイド、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素及びオールトランスレチノイン酸、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0110】

いくつかの実施形態では、１つ以上の抗癌治療は、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、プレドニゾン、若しくはデキサメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0111】

いくつかの実施形態では、１つ以上の抗癌治療は、ポマリドミドである。

【0112】

いくつかの実施形態では、ポマリドミドは、２ｍｇ又は４ｍｇの用量で経口投与される。

【0113】

いくつかの実施形態では、１つ以上の抗癌治療は、ポマリドミド及びデキサメタゾンである。

【0114】

いくつかの実施形態では、ポマリドミドは、遅延投薬スケジュールで投与される。遅延投薬スケジュールは、サイクル１の１５日目（Ｃ１Ｄ１５）又はサイクル２の１日目（Ｃ２Ｄ１）に行われてもよい。

【0115】

いくつかの実施形態では、ポマリドミドは、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体と同時に投与される。

【0116】

いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、少なくとも３回の完全な初期ＩＭｉＤ含有サイクル中に投与される。

【0117】

ＣＤ３８は、受容体媒介接着及びシグナル伝達における機能を有すると共に、そのエクト型酵素活性を介してカルシウム動員を媒介し、環状ＡＤＰ－リボース（ｃＡＤＰＲ）及びＡＤＰＲの形成を触媒する、多機能タンパク質である。ＣＤ３８は、サイトカインの分泌並びにリンパ球の活性化及び増殖を媒介する（Ｆｕｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４５：２３９０－６，１９９０；Ｔｅｒｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ７７１－８０，１９８１；Ｇｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３９８：７０－３，１９９９）。ＣＤ３８はまた、そのＮＡＤグリコヒドラーゼ活性を介して、調節性のＴ細胞区画を調節することに関与するとされている細胞外ＮＡＤ＋レベルを調節する（Ａｄｒｉｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｅｓ ｉｎｆｅｃｔ １４：１２８４－９２，２０１２；Ｃｈｉａｒｕｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ １２：７４１－５２，２０１２）。Ｃａ２＋を介したシグナル伝達に加えて、ＣＤ３８シグナル伝達は、Ｔ及びＢ細胞上の抗原受容体複合体又は他の種類の受容体複合体、例えば、主要組織適合遺伝子複合体（major histocompatibility complex、ＭＨＣ）分子とのクロストークを介して生じ、このようにして、ＣＤ３８は、いくつかの細胞応答並びにＩｇＧ１のスイッチング及び分泌にも関与している。

【0118】

任意の適切な抗ＣＤ３８抗体が、本発明の方法で使用され得る。

【0119】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号８のＨＣＤＲ１、配列番号９のＨＣＤＲ２、配列番号１０のＨＣＤＲ３、配列番号１１のＬＣＤＲ１、配列番号１２のＬＣＤＲ２、及び配列番号１３のＬＣＤＲ３を含む。

【0120】

上記のＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付けシステムのものである。しかしながら、本明細書で提供されるように、本開示のＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、又はＡｂＭナンバリングシステムなどの任意の適切なナンバリングシステムによって提供されてもよい。表３は、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、及びＡｂＭナンバリングシステムを利用する例示的なＣＤＲを提供する。

【0121】

【表3】

【0122】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号８のＨＣＤＲ１、配列番号９のＨＣＤＲ２、配列番号１０のＨＣＤＲ３、配列番号１１のＬＣＤＲ１、配列番号１２のＬＣＤＲ２、及び配列番号１３のＬＣＤＲ３を含む。

【0123】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４６のＨＣＤＲ１、配列番号４７のＨＣＤＲ２、配列番号１０のＨＣＤＲ３、配列番号１１のＬＣＤＲ１、配列番号１２のＬＣＤＲ２、及び配列番号１３のＬＣＤＲ３を含む。

【0124】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４８のＨＣＤＲ１、配列番号４９のＨＣＤＲ２、配列番号１０のＨＣＤＲ３、配列番号１１のＬＣＤＲ１、配列番号１２のＬＣＤＲ２、及び配列番号１３のＬＣＤＲ３を含む。

【0125】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号５０のＨＣＤＲ１、配列番号５１のＨＣＤＲ２、配列番号５２のＨＣＤＲ３、配列番号５３のＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＡＳを有するＬＣＤＲ２、及び配列番号１３のＬＣＤＲ３を含む。

【0126】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号６のＶＨ及び配列番号７のＶＬを含む。

【0127】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む。

【0128】

本発明の方法において使用される他の抗ＣＤ３８抗体は、米国特許第７，８２９，６７３号に記載のｍＡｂ００３などの公知の抗体であってもよい。ｍＡｂ００３のＶＨ及びＶＬは、米国特許第７，８２９，６７３号に記載のＩｇＧ１／κ；ｍＡｂ０２４として表現されてもよい。ｍＡｂ０２４のＶＨ及びＶＬは、米国特許第８，０８８，８９６号に記載のＩｇＧ１／κ；ＭＯＲ－２０２（ＭＯＲ－０３０８７）として表現されてもよい。ＭＯＲ－２０２のＶＨ及びＶＬは、米国特許第８，１５３，７６５号に記載のＩｇＧ１／κ；又はイサツキシマブ；として表現されてもよい。イサツキシマブのＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現されてもよい。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ａ）配列番号３８のＶＨ及び配列番号３９のＶＬ、ｂ）配列番号４０のＶＨ及び配列番号４１のＶＬ、ｃ）配列番号４２のＶＨ及び配列番号４３のＶＬ、又はｄ）配列番号４４のＶＨ及び配列番号４５のＶＬを含む。

【0129】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）である。

【0130】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号６のＶＨ及び配列番号７のＶＬを含む。

【0131】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む。

【0132】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、キメラ、ヒト化、又はヒトである。

【0133】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである。

【0134】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。

【0135】

Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）は、Ｂ細胞の形質細胞への分化に関与する細胞膜結合腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバーである。ＢＣＭＡの発現は、Ｂ細胞系統に制限され、その系統では、主に胚中心の濾胞内領域内、及び分化した形質細胞及び形質芽球上で発現される。ＢＣＭＡは、ナイーブＢ細胞及びメモリーＢ細胞上には実質的に存在しない（Ｔａｉ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ７：１１８７－９９，２０１５）。ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、Ｔ細胞上のＣＤ３受容体複合体及び形質細胞上のＢＣＭＡを標的とする。二重結合部位は、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、Ｔ受容体特異性に関係なく、又は活性化のための抗原提示細胞の表面上のＭＨＣクラス１分子への依存に関係なく、ＣＤ３＋Ｔ細胞を骨髄腫細胞に近接して引き込むことを可能にし、ＢＣＭＡ陽性細胞の細胞死をもたらす。

【0136】

任意の適切なＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、本出願の方法において使用され得る。例示的な多重特異性及び／又は二重特異性形式は、二重標的分子を含むは、二重標的（Dual Targeting、ＤＴ）－Ｉｇ（ＧＳＫ／Ｄｏｍａｎｔｉｓ）、２ｉｎ１（Ｔｗｏ－ｉｎ－ｏｎｅ）抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、及びｍＡｂ２（Ｆ－Ｓｔａｒ）、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔｓ２Ａｂ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ）、及びＢｓＡｂ（Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＨＥＲＣＵＬＥＳ（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、及びＴｖＡｂ（Ｒｏｃｈｅ）、ＳｃＦｖ／Ｆｃ融合体（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）、ＳＣＯＲＰＩＯＮ（Ｅｍｅｒｇｅｎｔ ＢｉｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ／Ｔｒｕｂｉｏｎ、Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ／ＢＭＳ）、及び二重親和性再標的技術（Ｄｕａｌ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｆｃ－ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、Ｆ（ａｂ）２（Ｍｅｄａｒｅｘ／ＡＭＧＥＮ）、二重活性又はＢｉｓ－Ｆａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｄｏｃｋ－ａｎｄ－Ｌｏｃｋ（ＤＮＬ）（ＩｍｍｕｎｏＭｅｄｉｃｓ）、二価二重特異性（Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ）、及びＦａｂ－Ｆｖ（ＵＣＢ－Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（Bispecific T Cell Engager、ＢＩＴＥ）（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ）、タンデムダイアボディ（Tandem Diabody、Ｔａｎｄａｂ）（Ａｆｆｉｍｅｄ）、二重親和性再標的技術（ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、一本鎖ダイアボディ（Ａｃａｄｅｍｉｃ）、ＴＣＲ様抗体（ＡＩＴ、ＲｅｃｅｐｔｏｒＬｏｇｉｃｓ）、ヒト血清アルブミンＳｃＦｖ融合体（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ）、及びＣＯＭＢＯＤＹ（Ｅｐｉｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、二重標的ナノボディ（Ａｂｌｙｎｘ）、二重標的重鎖のみドメイン抗体を含む。二重特異性抗体の様々なフォーマットは、例えば、Ｃｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｂａｔｙ（２００９）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｄｅｖ １２：２７６及びＮｕｎｅｚ－Ｐｒａｄｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２０（５）：５８８－５９４に記載されている。

【0137】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、抗原結合断片である。例示的な抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、及びＦｖ断片である。

【0138】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、キメラ、ヒト化、又はヒトである。

【0139】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号１８のＨＣＤＲ１、配列番号１９のＨＣＤＲ２、配列番号２０のＨＣＤＲ３を有するＶＨ及び配列番号２１のＬＣＤＲ１、配列番号２２のＬＣＤＲ２、及び配列番号２３のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号２８のＨＣＤＲ１、配列番号２９のＨＣＤＲ２、配列番号３０のＨＣＤＲ３を有するＶＨ及び配列番号３１のＬＣＤＲ１、配列番号３２のＬＣＤＲ２、配列番号３３のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体のＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを、以下の表４に列挙する。

【0140】

【表4】

【0141】

上記の表に列挙されるＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付けシステムのものである。しかしながら、本明細書で提供されるように、本開示のＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、又はＡｂＭナンバリングシステムのいずれかなどの任意の適切なナンバリングシステムによって提供されてもよい。以下の表５～７は、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、及びＩＭＧＴナンバリングシステムを利用する例示的なＣＤＲを提供する。

【0142】

【表5】

【0143】

【表6】

【0144】

【表7】

【0145】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号１８のＨＣＤＲ１、配列番号１９のＨＣＤＲ２、配列番号２０のＨＣＤＲ３を有するＶＨ及び配列番号２１のＬＣＤＲ１、配列番号２２のＬＣＤＲ２、及び配列番号２３のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号２８のＨＣＤＲ１、配列番号２９のＨＣＤＲ２、配列番号３０のＨＣＤＲ３を有するＶＨ及び配列番号３１のＬＣＤＲ１、配列番号３２のＬＣＤＲ２、配列番号３３のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0146】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号５４のＨＣＤＲ１、配列番号５５のＨＣＤＲ２、配列番号２０のＨＣＤＲ３を有するＶＨ及び配列番号２１のＬＣＤＲ１、配列番号２２のＬＣＤＲ２、及び配列番号２３のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号５６のＨＣＤＲ１、配列番号５７のＨＣＤＲ２、配列番号３０のＨＣＤＲ３を有するＶＨ及び配列番号３１のＬＣＤＲ１、配列番号３２のＬＣＤＲ２、配列番号３３のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0147】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号５８のＨＣＤＲ１、配列番号５９のＨＣＤＲ２、配列番号２０のＨＣＤＲ３を有するＶＨ及び配列番号２１のＬＣＤＲ１、配列番号２２のＬＣＤＲ２、及び配列番号２３のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号６０のＨＣＤＲ１、配列番号６１のＨＣＤＲ２、配列番号３０のＨＣＤＲ３を有するＶＨ及び配列番号３１のＬＣＤＲ１、配列番号３２のＬＣＤＲ２、配列番号３３のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0148】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号６２のＨＣＤＲ１、配列番号６３のＨＣＤＲ２、配列番号６４のＨＣＤＲ３を有するＶＨ、配列番号６５のＬＣＤＲ１を有するＶＬ、アミノ酸配列ＤＤＳを有するＬＣＤＲ２、及び配列番号２３のＬＣＤＲ３を有するＶＨを含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号６６のＨＣＤＲ１、配列番号６７のＨＣＤＲ２、配列番号６８のＨＣＤＲ３を有するＶＨ、配列番号６９のＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＧＴＮを有するＬＣＤＲ２、及び配列番号３３のＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0149】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号２４のＶＨ及び配列番号２５のＶＬを含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３４のＶＨ及び配列番号３５のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0150】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡに結合するＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号２６の第１の重鎖（first heavy chain、ＨＣ１）、配列番号２７の第１の軽鎖（first light chain、ＬＣ１）、配列番号３６の第２の重鎖（second heavy chain、ＨＣ２）、及び配列番号３７の第２の軽鎖（second light chain、ＬＣ２）を含む。

【0151】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体のＢＣＭＡ結合アーム及びＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体のＣＤ３結合アームは、表８ａ及び８ｂに提供されているアミノ酸配列を含む。

【0152】

【表8】

【0153】

【表9】

【0154】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、Ｓｅａｔｔｌｅ ＧｅｎｅｔｉｃｓによるＡＣＴＲ癌療法のＢＣＭＡ結合ドメイン、ＡＦＭ－２６、ＡＬＬＯ－７１５、ＣＲＩＳＰＲ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによる抗ＢＣＭＡ同種ＣＡＲ－Ｔ癌療法、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによる抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ、Ｈｒａｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによる抗ＣＤ１９／ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ癌療法、Ｃｈｉｎｅｏ Ｍｅｄ（北京）によるＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ療法、Ｔｒｉｕｍｖｉｒａ ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃｓによるＢＣＭＡ ＴＡＣ－Ｔ癌療法、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｕｎｉｃａｒ－Ｔｈｅｒａｐｙ ＢｉｏｍｅｄによるＢＣＭＡ－ＣＡＲ Ｔ癌療法、ＲｅｇｅｎｅｒｏｎによるＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体、ＮａｎｔＫｗｅｓｔによるＣＡＲ－ＮＫ癌療法、ＣＣ－９３６２９、ＣＭＤ－５０５、ＣＴＸ－４４１９、ＣＹＡＤ－２１１、ＨＤＰ－１０１、ＨＰＮ－２１７、Ｐ－ＢＣＭＡ－ＡＬＬＯ１、ＴＮＢ－３８３Ｂ、ｂｂ－２１２１、ＡＵＴＯ－２、ＰｒｅｇｅｎｅによるＢＣＭＡキメラ抗原受容体療法、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｉｏｒａｙ ＬａｂｏｒａｔｏｒｙによるＢＣＭＡ－ＣＡＲ Ｔ細胞、ＣＡＲｓｇｅｎ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによるＢＣＭＡ－ＣＡＲ－Ｔ細胞、Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＢｉｎＤｅＢｉｏによるＣＡＲ－Ｔ／ＴＣＲ－Ｔ細胞免疫療法、ＥＴ－１４０、Ｐ－ＢＣＭＡ－１０１、ＲＥＧＮ－５４５８、ＡＭＧ－７０１、Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｇｒｏｕｐによる抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ癌療法、ｂｂ－２１２１７、ＢＩ－８３６９０９、ＣＣ－９３２６９、Ｄｅｓｃａｒｔｅｓ－０８、ＩＭ－２１、ＪＮＪ－６４００７９５７、ＭＥＤＩ－２２２８、又はＰＦ－０６８６３１３５からなる群から選択されるＢＣＭＡに結合するＢＣＭＡ結合ドメインを含む。

【0155】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、エルラナタマブ（別名ＰＦ－０６８６３１３５）、テネオビオ（別名ＴＮＢ－３８３Ｂ）、ＲＥＧＮ５４５８、ＲＥＧＮ５４５９、パブルタマブ（別名ＡＭＧ－７０１）、ＢＩ ８３６９０９、ＣＣ－９３２６９、ＷＶＴ０７８、又はテクリスタマブ（別名ＪＮＪ－９５７又はＪＮＪ－６４００７９５７）であってもよいが、これらに限定されない。

【0156】

いくつかの実施形態では、テクリスタマブは、第１の重鎖（ＨＣ１）、第１の軽鎖（ＬＣ１）、第２の重鎖（ＨＣ２）、及び第２の軽鎖（ＬＣ２）を含み、ＨＣ１はＬＣ１と会合し、ＨＣ２はＬＣ２と会合し、ＨＣ１及びＬＣ１は、ＢＣＭＡに免疫特異的に結合する第１の抗原結合性部位を形成し、ＨＣ２及びＬＣ２は、ＣＤ３に免疫特異的に結合する第２の抗原結合性部位を形成する。いくつかの実施形態では、テクリスタマブは、配列番号２６のＨＣ１、配列番号２７のＬＣ１、配列番号３６のＨＣ２、及び配列番号３７のＬＣ２を含む。いくつかの実施形態では、テクリスタマブのＢＣＭＡアーム及びＣＤ３アームは、それらのそれぞれのＦｃドメイン間の相互作用を介して機能的二重特異性抗体を形成する。

【0157】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、国際公開第２０１７／０３１１０４号に記載されるＣＤ３結合ドメインのいずれか１つを含む。

【0158】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである。

【0159】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。

【0160】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプである。

【0161】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ３アイソタイプである。

【0162】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。

【0163】

ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、任意のアロタイプのものとすることができる。アロタイプは、結合又はＦｃ媒介性エフェクター機能などのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の特性に影響を与えないことが予想される。治療用抗体の免疫原性は、注入反応のリスクの高さ及び治療奏効の期間短縮に関連している（Ｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４８：６０２－０８）。宿主において治療用抗体が免疫応答を誘導する程度は、抗体のアロタイプによって部分的に決定されてもよい（Ｓｔｉｃｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １２：２１３－２１）。抗体のアロタイプは、抗体の定常領域配列における特定の位置のアミノ酸配列の変異に関連する。表９は、選択されたＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ４アロタイプを示す。

【0164】

【表10】

【0165】

いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、多重特異性抗体のＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）への結合を低減する１つ以上のＦｃ置換を含む。多重特異性抗体のＦｃγＲへの結合を低減する置換は、多重特異性抗体のＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、及び／又はＣＤＣなどのＦｃエフェクター機能を低減する。特定の置換は、配列番号１６の野生型ＩｇＧ１又は配列番号１７の野生型ＩｇＧ４と比較して行うことができる。

【0166】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全てのＩｇアイソタイプ上のＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓからなる群から選択され、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。

【0167】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａである。

【0168】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａである。

【0169】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓである。

【0170】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａである。

【0171】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａである。

【0172】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、全てのＩｇアイソタイプ上のＮ２９７Ａである。

【0173】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａである。

【0174】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍである。

【0175】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓである。

【0176】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆである。いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａである。

【0177】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓである。

【0178】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓである。

【0179】

いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、Ｓ２２８Ｐ置換を更に含む。

【0180】

いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、第１のＣＨ３ドメイン若しくは第２のＣＨ３ドメインに、又は第１のＣＨ３ドメイン及び第２のＣＨ３ドメインの両方に、１つ又は２つ以上の非対称置換を含む。

【0181】

いくつかの実施形態では、１つ以上の非対称置換は、Ｆ４５０Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、野生型／Ｆ４０９Ｌ＿Ｒ４０９Ｋ、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、並びにＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗからなる群から選択される。

【0182】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｆ４５０Ｌ／Ｋ４０９Ｒである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、野生型／Ｆ４０９Ｌ＿Ｒ４０９Ｋである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗである。

【0183】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプであり、第１の重鎖（ＨＣ１）の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びに第２の重鎖（ＨＣ２）の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。

【0184】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＨＣ１及びＨＣ２の両方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む。

【0185】

いくつかの実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である。

【0186】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、良性単クローン性γグロブリン血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance、ＭＧＵＳ）、急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia、ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（Burkitt’s lymphoma、ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma、ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（mantle-cell lymphoma、ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、形質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome、ＭＤＳ）、慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia、ＣＭＬ）、毛状細胞白血病（hairy cell leukemia、ＨＣＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（marginal zone B-cell lymphoma、ＭＺＬ）、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（mucosa-associated lymphatic tissue、ＭＡＬＴ）、形質細胞白血病、未分化大細胞リンパ腫（anaplastic large-cell lymphoma、ＡＬＣＬ）、白血病、又はリンパ腫である。

【0187】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、新たに診断された多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、再発又は難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）である。

【0188】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、高リスク多発性骨髄腫である。高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、早期に再発し、不良予後及び転帰を有することが知られている。対象は、以下の細胞遺伝学的異常のうちの１つ以上を有する場合、高リスク多発性骨髄腫を有すると分類され得る：ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｄｅｌ１７ｐ、１ｑＡｍｐ、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又はｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐ。

【0189】

いくつかの実施形態では、高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｄｅｌ１７ｐ、１ｑＡｍｐ、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ；若しくはｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ以上の染色体異常を有し得る。

【0190】

様々な定性的及び／又は定量的方法が、疾患の再発性又は難治性を判定するために使用できる。関連し得る症状は、例えば、患者の健康状態の低下若しくはプラトー状態、固形腫瘍に関連する様々な症状の復元若しくは悪化、及び／又は１つの場所から他の臓器、組織、若しくは細胞への体内の癌性細胞の転移である。

【0191】

細胞遺伝学的異常は、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（fluorescent in situ hybridization、ＦＩＳＨ）によって検出され得る。染色体転座において、癌遺伝子は、染色体１４ｑ３２上のＩｇＨ領域に転座され、これらの遺伝子の制御不全がもたらされる。ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）は、線維芽細胞成長因子受容体３（fibroblast growth factor receptor 3、ＦＧＦＲ３）及び多発性骨髄腫ＳＥＴドメイン含有タンパク質（multiple myeloma SET、ＭＭＳＥＴ）（別名、ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２）の転座を伴い、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）は、ＭＡＦ転写因子Ｃ－ＭＡＦの転座を伴う。１７ｐ欠失（ｄｅｌ１７ｐ）は、ｐ５３遺伝子座の喪失を伴う。

【0192】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロツズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である。

【0193】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、レナリドミドによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、ボルテゾミブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、ポマリドミドによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、カルフィルゾミブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、エロツズマブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、イキサゾミブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、メルファランによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、サリドマイドによる治療に対して再発又は難治性である。

【0194】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。

【0195】

いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、少なくとも１つの遺伝的異常を有するＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、多系統異形成を伴うＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは治療関連ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、未分化ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、最小成熟を伴うＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、成熟型ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、急性骨髄性単球性白血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、急性単球性白血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、急性赤白血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、急性巨核芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、急性好塩基球性白血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、線維症を伴う急性汎骨髄症である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、骨髄性肉腫である。

【0196】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、８番染色体と２１番染色体との間の転座、１６番染色体の転座若しくは逆位、１５番染色体と１７番染色体との間の転座、１１番染色体の変化、又はｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（fms-related tyrosine kinase 3、ＦＬＴ３）、ヌクレオフォスミン（nucleophosmin、ＮＰＭ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（isocitrate dehydrogenase 1、ＩＤＨ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（isocitrate dehydrogenase 2、ＩＤＨ２）、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３（DNA（cytosine-5）-methyltransferase 3、ＤＮＭＴ３Ａ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ（CCAAT/enhancer binding protein alpha、ＣＥＢＰＡ）、Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子１（U2 small nuclear RNA auxiliary factor 1、Ｕ２ＡＦ１）、ｚｅｓｔｅ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットエンハンサー（enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit、ＥＺＨ２）、染色体構造維持１Ａ（structural maintenance of chromosomes 1A、ＳＭＣ１Ａ）、若しくは染色体構造維持３（structural maintenance of chromosomes 3、ＳＭＣ３）における変異である。

【0197】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、８番染色体と２１番染色体との間の転座である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、１６番染色体の転座又は逆位である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、１５番染色体と１７番染色体との間の転座である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、第１１染色体における変化である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）における変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）における変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）における変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）における変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）における変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ（ＣＥＢＰＡ）における変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子１（Ｕ２ＡＦ１）における変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ｚｅｓｔｅ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットエンハンサー（ＥＺＨ２）の変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、染色体１Ａ（ＳＭＣ１Ａ）の構造維持における変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、第３染色体の構造維持（ＳＭＣ３）における変異である。

【0198】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は転座ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、逆位ｉｎｖ（１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）、ＦＬＴ３－ＩＴＤの変異、ＩＤＨ１内のＲ１３２Ｈ若しくはＲ１００Ｑ／Ｒ１０４Ｖ／Ｆ１０８Ｌ／Ｒ１１９Ｑ／Ｉ１３０Ｖの変異、又はＩＤＨ２内のＲ１４０Ｑ若しくはＲ１７２の変異である、請求項１３に記載の方法。

【0199】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、転座ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、反転ｉｎｖ（１６）（ｐ１３；ｑ２２）。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、転座ｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、転座ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、変異ＦＬＴ３－ＩＴＤである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、ＩＤＨ１における変異Ｒ１３２Ｈである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝的異常は、ＩＤＨ１におけるＲ１００Ｑ／Ｒ１０４Ｖ／Ｆ１０８Ｌ／Ｒ１１９Ｑ／Ｉ１３０Ｖである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ＩＤＨ２における変異Ｒ１４０Ｑである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ＩＤＨ２における変異Ｒ１７２である。

【0200】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである。

【0201】

いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、Ｂ細胞系列ＡＬＬ、Ｔ細胞系列ＡＬＬ、成人ＡＬＬ、又は小児ＡＬＬである。

【0202】

いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、Ｂ細胞系列ＡＬＬである。いくつかの実施形態では、ＡＬＬはＴ細胞系列ＡＬＬである。いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、成人ＡＬＬである。いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、小児ＡＬＬである。

【0203】

いくつかの実施形態では、ＡＬＬを有する対象は、フィラデルフィア染色体を有するか、又はＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤による治療に対して耐性であるか若しくはそれに対する後天耐性を有する。

【0204】

いくつかの実施形態では、ＡＬＬを有する対象は、フィラデルフィア染色体を有する。いくつかの実施形態では、ＡＬＬを有する対象は、ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤による治療に対して耐性であるか、又はそれに対する後天耐性を有する。

【0205】

Ｐｈ染色体は、ＡＬＬを有する成人の約２０％及びＡＬＬを有する小児の小さな割合に存在し、予後不良に関連する。再発時には、Ｐｈ＋陽性ＡＬＬを有する患者は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）レジメンにある場合があり、したがってＴＫＩに対して耐性となる場合がある。したがって、抗ＣＤ３８抗体は、選択的又は部分的に選択的なＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤に対して耐性となった対象に投与され得る。例示的なＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤は、例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ、又はダヌセルチブである。

【0206】

Ｂ系列ＡＬＬ患者において特定される他の染色体再編成は、ｔ（ｖ；１１ｑ２３）（ＭＬＬ再構成）、ｔ（１；１９）（ｑ２３；ｐ１３．３）；ＴＣＦ３－ＰＢＸ１（Ｅ２Ａ－ＰＢＸ１）、ｔ（１２；２１）（ｐ１３；ｑ２２）；ＥＴＶ６－ＲＵＮＸ１（ＴＥＬ－ＡＭＬ１）及びｔ（５；１４）（ｑ３１；ｑ３２）；ＩＬ３－ＩＧＨ）である。

【0207】

いくつかの実施形態では、対象は、ｔ（ｖ；１１ｑ２３）（ＭＬＬ再構成）、ｔ（１；１９）（ｑ２３；ｐ１３．３）；ＴＣＦ３－ＰＢＸ１（Ｅ２Ａ－ＰＢＸ１）、ｔ（１２；２１）（ｐ１３；ｑ２２）；ＥＴＶ６－ＲＵＮＸ１（ＴＥＬ－ＡＭＬ１）又はｔ（５；１４）（ｑ３１；ｑ３２）；ＩＬ３－ＩＧＨ染色体再構成を有するＡＬＬを有する。

【0208】

染色体再構成は、周知の方法、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション、核型分析、パルスフィールドゲル電気泳動、又はシークエンシングを使用して特定することができる。

【0209】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、くすぶり型多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＭＧＵＳである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＤＬＢＬＣである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＢＬである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＦＬである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＭＣＬである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、形質細胞白血病である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＬである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＣＬＬである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＣＭＬである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＨＣＬである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＭＺＬである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＭＡＬＴである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、形質細胞白血病である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＬＣＬである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病である。いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、リンパ腫である。

【0210】

一実施形態では、本開示は、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の投与前に抗ＣＤ３８抗体で治療されている、方法も提供する。

【0211】

本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法も提供する。

【0212】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３抗体を投与した対象は、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して耐性及び／又は難治性である。

【0213】

いくつかの実施形態では、癌は、ＢＣＭＡ発現癌である。

【0214】

いくつかの実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍である。

【0215】

いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、良性単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、形質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス、又は非ホジキンリンパ腫である。経験のある医師が、癌診断を行う。

【0216】

いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体若しくはレナリドミド、又はこれらの組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である。

【0217】

いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、レナリドミドによる治療に対して再発又は難治性である。

【0218】

いくつかの実施形態では、対象は、多発性骨髄腫又は他の血液悪性腫瘍を治療するために使用される治療薬などの、以前の抗癌治療による治療に対して再発性又は難治性である。

【0219】

いくつかの実施形態において、対象は、ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）（サリドマイド）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）（ポマリドミド）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ＮＩＮＬＡＲＯ（イキサゾミブ）、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、ＦＡＲＡＤＹＫ（登録商標）（パノビノスタット）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロネート）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（登録商標））、ＳＡＲＣＬＩＳＡ（登録商標）（イサツキシマブ）、又はメルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））による治療に対して抵抗性又は再発性である。

【0220】

いくつかの実施形態では、対象は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）による治療に対して再発性である。

【0221】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体をｐＨ約５．５で含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。

【0222】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。

【0223】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。

【0224】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約５ｍＭ～約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを、ｐＨ約５．５～５．６で含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。

【0225】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物である。

【0226】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である医薬組成物である。

【0227】

本発明はまた、本明細書に記載されるＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体と抗ＣＤ３８抗体とを含む医薬組成物を提供する。例えば、本組成物は、配列番号２４のＶＨ及び配列番号２５のＶＬを含むＢＣＭＡ結合ドメイン、配列番号３４のＶＨ及び配列番号３５のＶＬを含むＣＤ３結合ドメイン、配列番号６のＶＨ及び配列番号７のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を含み得る。

【0228】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、配列番号２６のＨＣ１、配列番号２７のＬＣ１、配列番号３６のＨＣ２、配列番号３７のＬＣ２を含むＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体、並びに配列番号１４のＨＣ及び配列番号１５のＬＣを含む抗ＣＤ３８抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプであり、第１の重鎖（ＨＣ１）の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びに第２の重鎖（ＨＣ２）の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＨＣ１及びＨＣ２の両方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む。

【0229】

本開示はまた、本出願の方法において使用するための、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体と抗ＣＤ３８抗体とを含むキット又は組み合わせを提供する。

【0230】

本発明の方法で使用される抗体を生成する方法
特定の抗原に結合する本発明の方法で使用される抗体は、例えば、ファージディスプレイライブラリから新たに選択されてもよく、その場合、ファージは、ヒト免疫グロブリン又はその一部分（Ｆａｂ、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、又は対をなさない若しくは対をなした抗体可変領域など）を発現するように操作される（Ｋｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６：５７－８６，２０００；Ｋｒｅｂｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈ ２５４：６７－８４，２００１；Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：３０９－１４，１９９６；Ｓｈｅｅｔｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＩＴＡＳ（ＵＳＡ）９５：６１５７－６２（１９９８）；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２７：３８１，１９９１；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２２：５８１，１９９１）。Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ（２０１０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３９７：３８５－９６及び国際公開第２００９／０８５４６２号に記載のバクテリオファージｐＩＸコートタンパク質との融合タンパク質として抗体重鎖及び軽鎖可変領域を発現するファージディスプレイライブラリ。抗体ライブラリをＢＣＭＡなどの所望の抗原への結合に関してスクリーニングし、得られた陽性クローンを更に特徴付け、クローンライセートからＦａｂを単離した後、完全長抗体としてクローニングしてもよい。ヒト抗体を単離するためのそのようなファージディスプレイ法は、当該技術分野にて確立されている。例えば、米国特許第５，２２３，４０９号、米国特許第５，４０３，４８４号、米国特許第５，５７１，６９８号、米国特許第５，４２７，９０８号、米国特許第５，５８０，７１７号、米国特許第５，９６９，１０８号、米国特許第６，１７２，１９７号、米国特許第５，８８５，７９３号、米国特許第６，５２１，４０４号、米国特許第６，５４４，７３１号、米国特許第６，５５５，３１３号、米国特許第６，５８２，９１５号、及び米国特許第６，５９３，０８１号を参照されたい。

【0231】

Ｔ細胞リダイレクト二重特異性抗体は、国際公開第２０１１／１３１７４６号に記載された方法に従って、無細胞環境下、２種類の単一特異性ホモ二量体抗体のＣＨ３領域中に非対称な変異を導入し、ジスルフィド結合を異性化させる還元条件下において、２種類の親単一特異性ホモ二量体抗体から二重特異性ヘテロ二量体抗体を形成することにより生成されてもよい。この方法では、ヘテロ二量体の安定性を促進する特定の置換をＣＨ３ドメインに有するように、２つの単一特異性二価抗体を遺伝子操作する。これらの抗体は、ヒンジ領域におけるシステインがジスルフィド結合を異性化させるために十分な還元条件下において一緒にインキュベートされ、それにより、Ｆａｂアーム交換により二重特異性抗体が生成される。インキュベート条件は、最適には、非還元条件に戻され得る。使用され得る代表的な還元剤は、２－メルカプトエチルアミン（2-mercaptoethylamine、２－ＭＥＡ）、ジチオスレイトール（dithiothreitol、ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（dithioerythritol、ＤＴＥ）、グルタチオン、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（tris（2-carboxyethyl）phosphine、ＴＣＥＰ）、Ｌ－システイン、及びβ－メルカプトエタノールであり、好ましくは、２－メルカプトエチルアミン、ジチオスレイトール、及びトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィンからなる群から選択される還元剤である。例えば、少なくとも２０℃の温度で、少なくとも２５ｍＭの２－ＭＥＡの存在下又は少なくとも０．５ｍＭのジチオスレイトールの存在下で、ｐＨ５～８、例えばｐＨ７．０又はｐＨ７．４で、少なくとも９０分間のインキュベートを使用することができる。

【0232】

二重特異性抗体の第１の重鎖及び第２の重鎖に使用され得る代表的なＣＨ３の変異は、Ｋ４０９Ｒ及び／又はＦ４０５Ｌである。

【0233】

使用され得る追加のＣＨ３変異には、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）変異（Ｇｅｎｍａｂ）、ノブインホール変異（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、静電的マッチ変異（Ｃｈｕｇａｉ、Ａｍｇｅｎ、ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ、Ｏｎｃｏｍｅｄ）、鎖交換操作ドメインボディ（ＳＥＥＤボディ）（ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）、及び他の非対称変異（例えば、Ｚｙｍｅｗｏｒｋｓ）などの技術が含まれる。

【0234】

Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）変異（Ｇｅｎｍａｂ）は、例えば、米国特許第９１５０６６３号及び米国特許出願公開第２０１４／０３０３３５６号に開示されており、Ｆ４０５Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、野生型／Ｆ４０５Ｌ＿Ｒ４０９Ｋ、Ｔ３５０Ｉ＿Ｋ３７０Ｔ＿Ｆ４０５Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、Ｋ３７０Ｗ／Ｋ４０９Ｒ、Ｄ３９９ＡＦＧＨＩＬＭＮＲＳＴＶＷＹ／Ｋ４０９Ｒ、Ｔ３６６ＡＤＥＦＧＨＩＬＭＱＶＹ／Ｋ４０９Ｒ、Ｌ３６８ＡＤＥＧＨＮＲＳＴＶＱ／Ｋ４０９ＡＧＲＨ、Ｄ３９９ＦＨＫＲＱ／Ｋ４０９ＡＧＲＨ、Ｆ４０５ＩＫＬＳＴＶＷ／Ｋ４０９ＡＧＲＨ、及びＹ４０７ＬＷＱ／Ｋ４０９ＡＧＲＨの変異が含まれる。

【0235】

ノブインホール変異は、例えば、国際公開第１９９６／０２７０１１号に開示されており、小さい側鎖（ホール）を有するアミノ酸が第１のＣＨ３領域に導入され、大きい側鎖（ノブ）を有するアミノ酸が第２のＣＨ３領域に導入され、第１のＣＨ３領域と第２のＣＨ３領域との間に優先的な相互作用をもたらす、ＣＨ３領域の界面上の変異が含まれる。ノブ及びホールを形成する例示的なＣＨ３領域変異は、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖである。

【0236】

重鎖ヘテロ二量体形成は、米国特許出願公開第２０１０／００１５１３３号、米国特許出願公開第２００９／０１８２１２７号、米国特許出願公開第２０１０／０２８６３７号、又は米国特許出願公開第２０１１／０１２３５３２号に記載のように、第１のＣＨ３領域上の正に荷電した残基及び第２のＣＨ３領域上の負に荷電した残基を置換することにより、静電相互作用を使用することによって促進され得る。

【0237】

重鎖ヘテロ二量体化を促進するために使用され得る他の非対称変異は、米国特許出願公開第２０１２／０１４９８７６号又は同第２０１３／０１９５８４９号に記載のＬ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、又はＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗである。

【0238】

ＳＥＥＤボディ変異は、米国特許出願公開第２００７０２８７１７０号に記載のように、選択されたＩｇＧ残基をＩｇＡ残基と置換して、重鎖ヘテロ二量体化を促進することを伴う。

【0239】

使用され得る他の例示的な変異は、国際公開第２００７／１４７９０１号、国際公開第２０１１／１４３５４５号、国際公開第２０１３１５７９５４号、国際公開第２０１３０９６２９１号、及び米国特許出願公開第２０１８／０１１８８４９号に記載のＲ４０９Ｄ＿Ｋ３７０Ｅ／Ｄ３９９Ｋ＿Ｅ３５７Ｋ、Ｓ３５４Ｃ＿Ｔ３６６Ｗ／Ｙ３４９Ｃ＿Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｙ３４９Ｃ＿Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃ＿Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｋ／Ｌ３５１Ｄ、Ｌ３５１Ｋ／Ｙ３４９Ｅ、Ｌ３５１Ｋ／Ｙ３４９Ｄ、Ｌ３５１Ｋ／Ｌ３６８Ｅ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｋ３９２Ｄ／Ｄ３９９Ｋ、Ｋ３９２Ｄ／Ｅ３５６Ｋ、Ｋ２５３Ｅ＿Ｄ２８２Ｋ＿Ｋ３２２Ｄ／Ｄ２３９Ｋ＿Ｅ２４０Ｋ＿Ｋ２９２Ｄ、Ｋ３９２Ｄ＿Ｋ４０９Ｄ／Ｄ３５６Ｋ＿Ｄ３９９Ｋである。

【0240】

ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体として使用され得る追加の二重特異性又は多重特異性構造には、二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ）（国際公開第２００９／１３４７７６号、ＤＶＤは、ＶＨ１－リンカー－ＶＨ２－ＣＨ構造を有する重鎖と、ＶＬ１－リンカー－ＶＬ２－ＣＬ構造を有する軽鎖とを含む完全長抗体であり、リンカーは任意選択的である）、異なる特異性を有する２つの抗体アームを結合するための様々な二量化ドメインを含む構造、例えば、ロイシンジッパー又はコラーゲン二量化ドメイン（国際公開第２０１２／０２２８１１号、米国特許第５，９３２，４４８号、同第６，８３３，４４１号）、一緒にコンジュゲートされた２つ又は３つ以上のドメイン抗体（ｄＡｂ）、ダイアボディ、ラクダ科抗体及び遺伝子操作されたラクダ科抗体などの重鎖のみ抗体、二重標的化（ＤＴ）－Ｉｇ（ＧＳＫ／Ｄｏｍａｎｔｉｓ）、ツーインワン抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、架橋Ｍａｂ（Ｋａｒｍａｎｏｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）、ｍＡｂ２（Ｆ－Ｓｔａｒ）及びＣｏｖＸ－ｂｏｄｙ（ＣｏｖＸ／Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩｇＧ様二重特異性（ＩｎｎＣｌｏｎｅ／Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、Ｔｓ２Ａｂ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ）及びＢｓＡｂ（Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＨＥＲＣＵＬＥＳ（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）及びＴｖＡｂ（Ｒｏｃｈｅ）、ＳｃＦｖ／Ｆｃ融合体（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）、ＳＣＯＲＰＩＯＮ（Ｅｍｅｒｇｅｎｔ ＢｉｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ／Ｔｒｕｂｉｏｎ，Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ／ＢＭＳ））、二重親和性再標的化技術（Ｆｃ－ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）及びＤｕａｌ（ＳｃＦｖ）_２－Ｆａｂ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ－－Ｃｈｉｎａ）、Ｄｕａｌ－Ａｃｔｉｏｎ又はＢｉｓ－Ｆａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｄｏｃｋ－ａｎｄ－Ｌｏｃｋ（ＤＮＬ）（ＩｍｍｕｎｏＭｅｄｉｃｓ）、Ｂｉｖａｌｅｎｔ Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ（Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ）並びにＦａｂ－Ｆｖ（ＵＣＢ－Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）が挙げられる。ＳｃＦｖ抗体、ダイアボディに基づく抗体、及びドメイン抗体は、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（Bispecific T Cell Engager、ＢｉＴＥ）（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ）、タンデムダイアボディ（Tandem Diabody、Ｔａｎｄａｂ）（Ａｆｆｉｍｅｄ）、二重親和性再標的化技術（ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、一本鎖ダイアボディ（Academic）、ＴＣＲ様抗体（ＡＩＴ、ＲｅｃｅｐｔｏｒＬｏｇｉｃｓ）、ヒト血清アルブミンＳｃＦｖ融合体（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ）、及びＣＯＭＢＯＤＹ（Ｅｐｉｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、二重標的ナノボディ（Ａｂｌｙｎｘ）、二重標的重鎖のみドメイン抗体を含むが、これらに限定されない。

【0241】

抗体のＦｃ操作
二重特異性若しくは多重特異性抗体又は抗ＣＤ３８抗体などのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体のＦｃ領域は、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の活性化Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）への結合を低減する、かつ／又はＣ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害（complement dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）、若しくは貪食作用（antibody-dependent cell-mediated phagocytosis、ＡＤＣＰ）などのＦｃエフェクター機能を低減する、Ｆｃ領域における少なくとも１つの置換を含み得る。

【0242】

Ｆｃの活性化ＦｃγＲへの結合を低減させ、次に、エフェクター機能を低減するように置換され得るＦｃ位置は、ＩｇＧ１におけるＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２におけるＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４におけるＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全てのＩｇアイソタイプにおけるＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２におけるＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１におけるＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２におけるＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ１におけるＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１におけるＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、ＩｇＧ１におけるＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＩｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓの置換であり、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。

【0243】

ＣＤＣを低減するために使用され得るＦｃ置換は、Ｋ３２２Ａ置換である。

【0244】

ＩｇＧ４の安定性を向上させるために、周知のＳ２２８Ｐ置換をＩｇＧ４抗体に更に行うことができる。

【0245】

例示的な野生型ＩｇＧ１は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。例示的な野生型ＩｇＧ４は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む。

【0246】

「抗体依存性細胞傷害」、「抗体依存性細胞介在性細胞傷害」、又は（ＡＤＣＣ）は、抗体で被覆された標的細胞と、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）、単球、マクロファージ、及び好中球などの溶解活性を有するエフェクター細胞との、エフェクター細胞上で発現するＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）を介した相互作用に依存する細胞死を誘導するための機序である。例えば、ＮＫ細胞はＦｃγＲＩＩＩａを発現し、一方、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩａを発現する。抗体のＡＤＣＣ活性は、抗体が結合するタンパク質を発現する細胞を標的細胞として、及びＮＫ細胞をエフェクター細胞として使用するインビトロアッセイを使用して評価されてもよい。細胞溶解は、溶解した細胞からの標識（例えば、放射性基質、蛍光染料、又は天然細胞内タンパク質）の放出によって検出することができる。例示的なアッセイでは、標的細胞を、１つの標的細胞の、４つのエフェクター細胞に対する比で使用する。標的細胞はＢＡＴＤＡで予め標識し、エフェクター細胞及び試験抗体と組み合わせる。サンプルを２時間インキュベートし、上清に放出したＢＡＴＤＡを測定することにより、細胞溶解を測定する。０．６７％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）による最大の細胞傷害に対してデータを正規化し、またあらゆる抗体の非存在下における標的細胞からのＢＡＴＤＡの自然放出によって最小対照を求める。

【0247】

「抗体依存性細胞貪食作用」（「ＡＤＣＰ」）とは、例えばマクロファージ又は樹状細胞などの貪食細胞による取り込みにより、抗体被覆標的細胞を排除する機序を指す。ＡＤＣＰは、単球由来マクロファージをエフェクター細胞として、及び抗体が結合するタンパク質を発現する細胞をＧＦＰ又は別の標識分子を発現するようにも操作された標的細胞として使用することによって評価することができる。例示的なアッセイでは、エフェクター：標的細胞比は、例えば４：１とすることができる。エフェクター細胞は、本発明の抗体を添加して、又は添加せずに、標的細胞と共に４時間インキュベートしてもよい。インキュベーション後、細胞は、アクターゼを使用して剥離され得る。マクロファージは、蛍光標識に結合した抗ＣＤ１１ｂ抗体及び抗ＣＤ１４抗体を用いて特定することができ、貪食作用の割合は、標準的な方法を使用して、ＣＤ１１^＋ＣＤ１４^＋マクロファージにおけるＧＦＰ蛍光％に基づいて求めることができる。

【0248】

「補体依存性細胞傷害」即ち「ＣＤＣ」は、標的結合抗体のＦｃエフェクタードメインが補体成分Ｃ１ｑに結合してこれを活性化し、かかる補体成分Ｃ１ｑが次に補体カスケードを活性化して標的細胞の細胞死をもたらす、細胞死を誘導するための機序を指す。補体の活性化はまた、標的細胞表面に対する補体成分の沈着を生じさせ得、白血球への補体受容体（例えば、ＣＲ３）の結合によって、ＣＤＣを容易にする。細胞のＣＤＣは、例えば、Ｄａｕｄｉ細胞を、ＲＰＭＩ－Ｂ（１％のＢＳＡを補給したＲＰＭＩ）に１×１０^５個の細胞／ウェル（５０μＬ／ウェル）でプレーティングし、５０μＬの試験タンパク質を０～１００μｇ／ｍＬの最終濃度でウェルに添加し、反応物を室温で１５分間インキュベートし、１１μＬのプールヒト血清をウェルに添加し、反応物を３７℃で４５分間インキュベートすることによって測定され得る。溶解した細胞の割合（％）は、標準法を使用して、ＦＡＣＳアッセイにおけるヨウ化プロピジウム染色細胞の％として検出され得る。

【0249】

抗体のＦｃγＲ又はＦｃＲｎへの結合は、フローサイトメトリーを使用して、各受容体を発現するように遺伝子操作された細胞にて評価することができる。例示的な結合アッセイでは、９６ウェルプレートに２×１０^５個／ウェルの細胞を播種し、ＢＳＡ染色緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＵＳＡ）中、４℃で３０分間ブロッキングする。細胞を、氷上で、４℃で１．５時間、試験抗体と共にインキュベートする。ＢＳＡ染色緩衝液で２回洗浄した後、細胞を、Ｒ－ＰＥ標識抗ヒトＩｇＧ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と共に４℃で４５分間、インキュベートする。細胞を、染色緩衝液で２回洗浄し、次いで、１：２００希釈したＤＲＡＱ７生／死細胞染色試薬（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ，ＵＳＡ）を含有する１５０μＬの染色緩衝液中に再懸濁する。染色された細胞のＰＥ及びＤＲＡＱ７シグナルを、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣＳＱｕａｎｔフローサイトメーター（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，米国オーバーン）によってそれぞれＢ２及びＢ４チャンネルを使用して検出した。生細胞をＤＲＡＱ７除外でゲーティングし、収集された少なくとも１０，０００生細胞イベントについて、幾何平均蛍光シグナルを決定する。分析にはＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ）を使用する。データを、平均蛍光シグナルに対する抗体濃度の対数としてプロットする。非線形回帰分析を実行する。

【0250】

キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、遺伝子操作された受容体である。これらの操作された受容体は、当該技術分野で既知の技術に従って、Ｔ細胞を含む免疫細胞に容易に挿入し、それらによって発現させることができる。ＣＡＲによって、単一の受容体は、特定の抗原を認識し、その抗原に結合したときに、免疫細胞を活性化して、その抗原を担持する細胞を攻撃及び破壊するようにプログラミングすることができる。これらの抗原が腫瘍細胞上に存在する場合、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、腫瘍細胞を標的とし、それらを殺傷することができる。

【0251】

ＣＡＲは、典型的には、抗原（例えば、前立腺新生抗原又はＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ））に結合する細胞外ドメイン、任意のリンカー、膜貫通ドメイン、並びに共刺激ドメイン及び／又はシグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメインを含む。

【0252】

ＣＡＲの細胞外ドメインは、所望の抗原（例えば、前立腺新生抗原）に結合する任意のポリペプチドを含有してもよい。細胞外ドメインは、抗体の一部分又は選択的スカフォールドであるｓｃＦｖを含み得る。ＣＡＲはまた、タンデムに配置され、リンカー配列によって分離され得る２つ又は３つ以上の所望の抗原に結合するように操作されてもよい。例えば、１つ以上のドメイン抗体、ｓｃＦｖ、ラマＶＨＨ抗体、又は他のＶＨのみ抗体断片を、リンカーを介してタンデムに構成して、ＣＡＲに二重特異性又は多重特異性を提供してもよい。

【0253】

ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ＣＤ８の膜貫通ドメイン、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ、若しくはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＬＦＡ－１（ＣＤＩ ｌａ、ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦＩ）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒ ａ、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤＩ Ｉｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤＩ ｌａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤＩ ｌｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤＩ ｌｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（触覚）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙｌ０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、及び／又はＮＫＧ２Ｃに由来し得る。

【0254】

ＣＡＲの細胞内共刺激ドメインは、１つ以上の共刺激分子の細胞内ドメインに由来し得る。共刺激分子は、抗原への結合時にＴリンパ球の効率的な活性化及び機能に必要な第２のシグナルを提供する、抗原受容体又はＦｃ受容体以外の周知の細胞表面分子である。ＣＡＲに使用され得る例示的な共刺激ドメインは、４－１ＢＢ、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ）、ＣＤ８３、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）、ＣＤ２２３（ＬＡＧ３）、ＣＤ２７０（ＨＶＥＭ）、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＤＡＰ１０、ＬＡＴ、ＮＫＤ２Ｃ ＳＬＰ７６、ＴＲＩＭ、及びＺＡＰ７０の細胞内ドメインである。

【0255】

ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、例えば、Ｏ’Ｏ３ζ、ＣＤ３ε、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ６６ｄ、又はＣＤ３９のシグナル伝達ドメインに由来し得る。「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、エフェクター細胞機能を誘発するために、標的抗原への有効なＣＡＲ結合のメッセージの、免疫エフェクター細胞の内部への形質導入に関与して、エフェクター細胞機能、例えば、活性化、サイトカイン産生、増殖、及び細胞傷害性活性（細胞傷害性因子のＣＡＲ結合標的細胞への放出、又は細胞外ＣＡＲドメインへの抗原結合後に引き出される他の細胞応答を含む）を引き出すＣＡＲポリペプチドの一部を指す。

【0256】

細胞外ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置付けられる任意のＣＡＲのリンカーは、約２～１００アミノ酸長のポリペプチドであり得る。リンカーは、隣接するタンパク質ドメインが互いに対して自由に移動するように、グリシン及びセリンなどの可撓性残基を含み得るか、又はそれで構成され得る。２つの隣接するドメインが互いに立体的に干渉しないことを確実にすることが望ましい場合、より長いリンカーを使用することができる。リンカーは、開裂可能又は開裂不可能であり得る。開裂可能なリンカーの例には、２Ａリンカー（例えば、Ｔ２Ａ）、２Ａ様リンカー、又はこれらの機能的等価物及びこれらの組み合わせが含まれる。リンカーはまた、任意の免疫グロブリンのヒンジ領域又はヒンジ領域の一部分に由来し得る。

【0257】

使用することができる例示的なＣＡＲは、例えば、本開示の多発性骨髄腫ネオ抗原に結合する細胞外ドメイン、ＣＤ８膜貫通ドメイン、及びＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを含有するＣＡＲである。他の例示的なＣＡＲは、本開示の卵巣ネオ抗原に結合する細胞外ドメイン、ＣＤ８又はＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８、４１ＢＢ、又はＯＸ４０共刺激ドメイン、及びＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを含有する。

【0258】

ＣＡＲは、標準的な分子生物学的技術によって生成される。所望の抗原に結合する細胞外ドメインは、本明細書に記載の技術を使用して生成された抗体又はそれらの抗原結合断片に由来し得る。

【0259】

転帰
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法によって治療される対象は、部分奏効（ＰＲ）以上を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法によって治療される対象は、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）以上を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法によって治療される対象は、完全奏効（ＣＲ）以上を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法によって治療される対象は、厳密な完全奏効（ｓＣＲ）以上を有する。いくつかの実施形態では、ＰＲ、ＶＧＰＲ、ＣＲ、及びｓＣＲは、ＩＭＷＧ２０１６基準によって定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、ＰＲは、血清Ｍタンパク質の５０％超の低減及び２４時間尿Ｍタンパク質の９０％超又は２００ｍｇ未満／２４時間までの低減として定義される。いくつかの実施形態では、ＶＧＰＲは、免疫固定によって検出可能であるが電気泳動では検出可能でない血清及び尿中Ｍタンパク質レベル、又は血清Ｍタンパク質＋尿中Ｍタンパク質レベルの９０％超＜１００ｍｇ未満／２４時間の低減を有すると定義される。いくつかの実施形態では、ＣＲは、血清及び尿に対する負の免疫固定、並びに骨髄中の任意の軟組織形質細胞腫及び＜５％の形質細胞の消失を有すると定義される。いくつかの実施形態では、ｓＣＲは、上記のようなＣＲ定義＋正常なＦＬＣ比及び免疫組織化学又は免疫蛍光法による骨髄中のクローン細胞の非存在として定義される。

【0260】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法による治療は、Ｔ細胞活性化をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞活性化は、ＣＤ２５、ＰＤ－１、ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＣＤ３８、ＣＤ８＋Ｔ細胞上のＣＤ３８、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞活性化は、ＣＤ２５の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞活性化は、ＰＤ－１の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞活性化は、ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＣＤ３８の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞活性化は、ＣＤ８＋Ｔ細胞上のＣＤ３８の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による治療は、ＣＤ３８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ３８＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｔｒｅｇｓ Ｔ細胞、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つの頻度の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による治療は、ＣＤ３８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による治療は、ＣＤ３８＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の頻度の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による治療は、Ｔｒｅｇｓ Ｔ細胞の頻度の増加をもたらす。

【0261】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、単剤療法として投与された場合、本方法の成分の活性の増強をもたらすか、又はその有効性の向上をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による治療は、抗ＣＤ３８抗体を用いない治療と比較して、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の活性の増強をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による治療は、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を用いない治療と比較して、抗ＣＤ３８抗体の活性の増強をもたらす。

【0262】

番号付き実施形態
本開示はまた、以下の番号付きの実施形態を提供する。
１．治療を必要とする対象を治療する方法であって、
（１）ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を２００μｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ～６００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む、方法。
１ａ．治療を必要とする対象を治療する方法であって、
（１）ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を２００μｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの用量で１～２週間毎に対象に静脈内投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む、方法。
１ａ１．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、２７０μｇ／ｋｇの用量で毎週対象に静脈内投与される、実施形態１ａに記載の方法。
１ａ２．抗ＣＤ３８抗体が、１８００ｍｇの用量で毎週、隔週、３週間毎、又は４週間毎に皮下投与される、実施形態１ａ又は１ａ１に記載の方法。
１ａ３．抗ＣＤ３８抗体が、１８００ｍｇの用量で治療の１週目～８週目の間は１週間に１回、治療の９週目～２４週目の間は２週間に１回、及び治療の２４週目の後は４週間に１回皮下投与される、実施形態１ａ１に記載の方法。
２．
（１）ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を１ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ～６００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に投与することと、
（２）抗ＣＤ３８抗体を１６００ｍｇ～２０００ｍｇの用量で１～４週間毎に対象に皮下投与することとを含む、実施形態１に記載の方法。
３．工程（１）の前に、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を０．５ｍｇ／ｋｇよりも低い用量で対象に皮下投与することを更に含む、実施形態２に記載の方法。
３ａ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、抗ＣＤ３８抗体の初回投与後に、０．５ｍｇ／ｋｇよりも低い用量で対象に皮下投与され、好ましくは、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、抗ＣＤ３８抗体の初回投与の少なくとも２０時間後に、０．５ｍｇ／ｋｇよりも低い用量で対象に最初に投与される、実施形態３に記載の方法。
３ｂ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、治療の１日目に、０．０１～０．１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、及び０．１０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態３又は３ａに記載の方法。
３ｃ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、治療の２日目に、０．０１～０．１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、及び０．１０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態３又は３ａに記載の方法。
３ｄ．０．１０～０．５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、若しくは０．５０ｍｇ／ｋｇ、又はその間の任意の値のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、治療の３日目に投与される、実施形態３～３ｃのいずれか１つに記載の方法。
３ｅ．０．１０～０．５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、若しくは０．５０ｍｇ／ｋｇ、又はその間の任意の値のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、治療の４日目に投与される、実施形態３～３ｃのいずれか１つに記載の方法。
３ｆ．０．１０～０．５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、若しくは０．５０ｍｇ／ｋｇ、又はその間の任意の値のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、治療の５日目に投与される、実施形態３～３ｃのいずれか１つに記載の方法。
３ｇ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の１ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ又は２００ｍｇ～６００ｍｇの初回用量が、治療の６日目、７日目、又は８日目に対象に皮下投与される、実施形態３～３ｆのいずれか１つに記載の方法。
４．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、若しくは３．０ｍｇ／ｋｇの用量、又は１００、１５０、２００、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、又はその間の任意の用量で、１週間に１回又は２週間に１回、対象に皮下投与される、実施形態２～３ｇのいずれか１つに記載の方法。
４ａ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．１ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．７ｍｇ／ｋｇ、３．８ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．１ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．３ｍｇ／ｋｇ、４．４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．６ｍｇ／ｋｇ、４．７ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、４．９ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ、５．３ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ、５．８ｍｇ／ｋｇ、５．９ｍｇ／ｋｇ、又は６．０ｍｇ／ｋｇの用量で毎週対象に皮下投与される、実施形態４に記載の方法。
４ｂ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．１ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．７ｍｇ／ｋｇ、３．８ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．１ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．３ｍｇ／ｋｇ、４．４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．６ｍｇ／ｋｇ、４．７ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、４．９ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ、５．３ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ、５．８ｍｇ／ｋｇ、５．９ｍｇ／ｋｇ、又は６．０ｍｇ／ｋｇの用量で隔週対象に皮下投与される、実施形態４に記載の方法。
４ｃ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．１ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．７ｍｇ／ｋｇ、３．８ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．１ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．３ｍｇ／ｋｇ、４．４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．６ｍｇ／ｋｇ、４．７ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、４．９ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ、５．３ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ、５．８ｍｇ／ｋｇ、５．９ｍｇ／ｋｇ、又は６．０ｍｇ／ｋｇの用量で３週間毎に対象に皮下投与される、実施形態４に記載の方法。
４ｄ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．１ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．７ｍｇ／ｋｇ、３．８ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．１ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．３ｍｇ／ｋｇ、４．４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．６ｍｇ／ｋｇ、４．７ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、４．９ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ、５．３ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ、５．８ｍｇ／ｋｇ、５．９ｍｇ／ｋｇ、又は６．０ｍｇ／ｋｇの用量で毎月対象に皮下投与される、実施形態４に記載の方法。
４ｅ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、１００、１５０、２００、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、若しくは３５０ｍｇの用量、又はその間の任意の用量で、１週間に１回、対象に皮下投与される、実施形態４に記載の方法。
４ｆ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、１００、１５０、２００、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００ｍｇの用量、又はその間の任意の用量で、２週間に１回、対象に皮下投与される、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法。
５．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、毎週１．５ｍｇ／ｋｇ、毎週１５０ｍｇ、毎週若しくは隔週３．０ｍｇ／ｋｇ、隔週若しくは毎月６．０ｍｇ／ｋｇ、隔週３００ｍｇ、又は隔週若しくは毎月６００ｍｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態４に記載の方法。
６．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、毎週１．５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態５に記載の方法。
６ａ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、毎週６０～１５０ｍｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態５に記載の方法。
６ｂ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、毎週３ｍｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態５に記載の方法。
６ｃ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、隔週又は３週間毎に３．０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態５に記載の方法。
６ｄ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、毎週１５０～３００ｍｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態５に記載の方法。
６ｅ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、隔週又は３週間毎に１５０～３００ｍｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態５に記載の方法。
６ｆ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、隔週６．０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態５に記載の方法。
６ｇ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、３週間毎又は毎月６．０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態５に記載の方法。
６ｈ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、隔週３００～６００ｍｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態５に記載の方法。
６ｉ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、３週間毎又は毎月３００～６００ｍｇの用量で対象に皮下投与される、実施形態５に記載の方法。
６ｊ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、最初の８週間は毎週６０～１５０ｍｇの用量で対象に皮下投与され、その後、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、隔週１５０～３００ｍｇの用量で投与される、実施形態５に記載の方法。
６ｋ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、１．５ｍｇ／ｋｇの用量で８週間（２サイクル）にわたって毎週対象に皮下投与され、その後、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、例えば４～１２週間（１～３サイクル）にわたって隔週３．０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される、実施形態５に記載の方法。
６ｌ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、８週間（２サイクル）にわたって１．５ｍｇ／ｋｇの用量で毎週対象に皮下投与され、続いて、例えば４～１２週間にわたって３．０ｍｇ／ｋｇの用量でＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が隔週皮下投与され、続いて、６．０ｍｇ／ｋｇの用量でＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が毎月皮下投与される、実施形態６ｋに記載の方法。
６ｍ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、６０～１５０ｍｇの用量で８週間（２サイクル）にわたって毎週対象に皮下投与され、その後、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、例えば４～１２週間（１～３サイクル）にわたって隔週１５０～３００ｍｇの用量で皮下投与される、実施形態５に記載の方法。
６ｎ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、８週間（２サイクル）にわたって６０～１５０ｍｇの用量で毎週対象に皮下投与され、続いて、例えば、４～１２週間（１～３サイクル）にわたって、１５０～３００ｍｇの用量でＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が隔週皮下投与され、更に続いて、３００～６００ｍｇの用量でＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が毎月皮下投与される、実施形態５に記載の方法。
７．抗ＣＤ３８抗体が、１８００ｍｇの用量で治療の１週目～８週目の間は１週間に１回、治療の９週目～２４週目の間は２週間に１回、及び治療の２４週目の後は４週間に１回、対象に皮下投与される、実施形態１～６ｎのいずれか１つに記載の方法。
７ａ．抗ＣＤ３８抗体が、１８００ｍｇの用量で１週間に１回、対象に皮下投与される、実施形態１～６ｎのいずれか１つに記載の方法。
７ｂ．抗ＣＤ３８抗体が、１８００ｍｇの用量で２週間に１回、対象に皮下投与される、実施形態１～６ｎのいずれか１つに記載の方法。
７ｃ．抗ＣＤ３８抗体が、１８００ｍｇの用量で３週間に１回、対象に皮下投与される、実施形態１～６ｎのいずれか１つに記載の方法。
７ｄ．抗ＣＤ３８抗体が、１８００ｍｇの用量で４週間に１回、対象に皮下投与される、実施形態１～６ｎのいずれか１つに記載の方法。
８．抗ＣＤ３８抗体が、ｒＨｕＰＨ２０、例えば、約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と一緒に投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態１～７ｄのいずれか１つに記載の方法。
８ａ．ｒＨｕＰＨ２０を対象に投与して、必要とされる注射体積を減少させ、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与を容易にすることを更に含む、実施形態１～７ｄのいずれか１つに記載の方法。
８ｂ．ｒＨｕＰＨ２０が、抗ＣＤ３８抗体と一緒に皮下投与される、実施形態８ａに記載の方法。
８ｃ．ｒＨｕＰＨ２０が、抗ＣＤ３８抗体とは別個に皮下投与される、実施形態８ａに記載の方法。
８ｄ．ｒＨｕＰＨ２０が、１０，０００～５００００Ｕ、例えば、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、若しくは５０，０００Ｕ、又はその間の任意の値の用量で皮下投与される、実施形態８ａ～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
８ｅ．ｒＨｕＰＨ２０が、３０，０００Ｕの用量で皮下投与される、実施形態８ａ～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
８ｄ．ｒＨｕＰＨ２０及び抗ＣＤ３８抗体が、同じ医薬組成物中で一緒に投与される、実施形態８～８ｅのいずれか１つに記載の方法。
９．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、
（ｉ）それぞれ配列番号１８、配列番号１９、及び配列番号２０のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、並びにそれぞれ配列番号２１、配列番号２２、及び配列番号２３のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに
（ｉｉ）それぞれ配列番号２８、配列番号２９、及び配列番号３０のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有するＶＨ、並びにそれぞれ配列番号３１、配列番号３２、及び配列番号３３のアミノ酸配列のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を有するＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態１～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
９ａ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、Ｓｅａｔｔｌｅ ＧｅｎｅｔｉｃｓによるＡＣＴＲ癌療法のＢＣＭＡ結合ドメイン、ＡＦＭ－２６、ＡＬＬＯ－７１５、ＣＲＩＳＰＲ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによる抗ＢＣＭＡ同種ＣＡＲ－Ｔ癌療法、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによる抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ、Ｈｒａｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによる抗ＣＤ１９／ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ癌療法、Ｃｈｉｎｅｏ Ｍｅｄ（北京）によるＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ療法、Ｔｒｉｕｍｖｉｒａ ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃｓによるＢＣＭＡ ＴＡＣ－Ｔ癌療法、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｕｎｉｃａｒ－Ｔｈｅｒａｐｙ ＢｉｏｍｅｄによるＢＣＭＡ－ＣＡＲ Ｔ癌療法、ＲｅｇｅｎｅｒｏｎによるＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体、ＮａｎｔＫｗｅｓｔによるＣＡＲ－ＮＫ癌療法、ＣＣ－９３６２９、ＣＭＤ－５０５、ＣＴＸ－４４１９、ＣＹＡＤ－２１１、ＨＤＰ－１０１、ＨＰＮ－２１７、Ｐ－ＢＣＭＡ－ＡＬＬＯ１、ＴＮＢ－３８３Ｂ、ｂｂ－２１２１、ＡＵＴＯ－２、ＰｒｅｇｅｎｅによるＢＣＭＡキメラ抗原受容体療法、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｉｏｒａｙ ＬａｂｏｒａｔｏｒｙによるＢＣＭＡ－ＣＡＲ Ｔ細胞、ＣＡＲｓｇｅｎ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによるＢＣＭＡ－ＣＡＲ－Ｔ細胞、Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＢｉｎＤｅＢｉｏによるＣＡＲ－Ｔ／ＴＣＲ－Ｔ細胞免疫療法、ＥＴ－１４０、Ｐ－ＢＣＭＡ－１０１、ＲＥＧＮ－５４５８、ＡＭＧ－７０１、Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｇｒｏｕｐによる抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ癌療法、ｂｂ－２１２１７、ＢＩ－８３６９０９、ＣＣ－９３２６９、Ｄｅｓｃａｒｔｅｓ－０８、ＩＭ－２１、ＪＮＪ－６４００７９５７、ＭＥＤＩ－２２２８、又はＰＦ－０６８６３１３５からなる群から選択されるＢＣＭＡに結合するＢＣＭＡ結合ドメインを含む、実施形態１～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
９ｂ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、国際公開第２０１７／０３１１０４号に記載されるＢＣＭＡ結合ドメインを含む、実施形態１～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
１０．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号２４のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号２５のアミノ酸配列を有するＶＬを含むＢＣＭＡ結合ドメインと、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号３５のアミノ酸配列を有するＶＬを含むＣＤ３結合ドメインとを含む、実施形態９に記載の方法。
１１．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号２６のアミノ酸配列を有する第１の重鎖（ＨＣ１）及び配列番号２７のアミノ酸配列を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）を含むＢＣＭＡ結合ドメインと、配列番号３６のアミノ酸配列を有する第２の重鎖（ＨＣ２）及び配列番号３７のアミノ酸配列を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）を含むＣＤ３結合ドメインとを含む、実施形態１０に記載の方法。
１１ａ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、エルラナタマブ（別名ＰＦ－０６８６３１３５）、テネオビオ（別名ＴＮＢ－３８３Ｂ）、ＲＥＧＮ５４５８、ＲＥＧＮ５４５９、パブルタマブ（別名ＡＭＧ－７０１）、ＢＩ ８３６９０９、ＣＣ－９３２６９、ＷＶＴ０７８、又はテクリスタマブ（別名ＪＮＪ－９５７又はＪＮＪ－６４００７９５７）を含む、実施形態１～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
１１ｂ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、又はＦｖ断片などの抗原結合断片を含む、実施形態１～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
１１ｃ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、キメラ、ヒト化、又はヒトである、実施形態１～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
１１ｄ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである、実施形態１～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
１１ｅ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプである、実施形態１～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
１２．抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ、配列番号８、配列番号９、及び配列番号１０のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を有するＶＨと、それぞれ、配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３のアミノ酸配列のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を有するＶＬとを含む、実施形態１～１１ｅのいずれか１つに記載の方法。
１２ａ．抗ＣＤ３８抗体が、ａ）配列番号３８のＶＨ及び配列番号３９のＶＬ、ｂ）配列番号４０のＶＨ及び配列番号４１のＶＬ、ｃ）配列番号４２のＶＨ及び配列番号４３のＶＬ、又はｄ）配列番号４４のＶＨ及び配列番号４５のＶＬを含む、実施形態１～１１ａのいずれか１つに記載の方法。
１３．ＣＤ３８抗体が、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬを含む、実施形態１２に記載の方法。
１３ａ．抗ＣＤ３８抗体が、米国特許第７，８２９，６７３号に記載のｍＡｂ００３、米国特許第７，８２９，６７３号に記載のｍＡｂ０２４、米国特許第８，０８８，８９６号に記載のＭＯＲ－２０２（ＭＯＲ－０３０８７）、又は米国特許第８，１５３，７６５号に記載のイサツキシマブと、ダラツムマブとからなる群から選択される、実施形態１～１１ａのいずれか１つに記載の方法。
１３ｂ．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、実施形態１～１１ａのいずれか１つに記載の方法。
１３ｃ．抗ＣＤ３８抗体が、キメラ、ヒト化、又はヒトである、実施形態１～１１ａのいずれか１つに記載の方法。
１３ｄ．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである、実施形態１～１１ａのいずれか１つに記載の方法。
１３ｅ．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態１～１１ａのいずれか１つに記載の方法。
１３ｆ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体が、本明細書に記載される１つ以上のＦｃ置換を含む、実施形態１～１３ｅのいずれか１つに記載の方法。
１３ｇ．Ｆｃ置換が、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全てのＩｇアイソタイプ上のＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓからなる群から選択され、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う、実施形態１３ｆに記載の方法。
１３ｈ．Ｆｃ置換が、
（１）ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ；
（２）ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ；
（３）ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ；
（４）ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ；
（５）ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ；
（６）全てのＩｇアイソタイプ上のＮ２９７Ａ；
（７）ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ；
（８）ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ；
（９）ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ；
（１０）ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ；
（１１）ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ；
（１２）ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ；
（１３）ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ；及び／又は
（１４）Ｓ２２８Ｐ置換からなる群から選択される、実施形態１３ｆに記載の方法。
１３ｉ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３多重特異性抗体が、第１のＣＨ３ドメイン若しくは第２のＣＨ３ドメインに、又は第１のＣＨ３ドメイン及び第２のＣＨ３ドメインの両方に、１つ以上の非対称置換を含む、実施形態１～１３ｅのいずれか１つに記載の方法。
１３ｊ．１つ以上の非対称置換が、Ｆ４５０Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、野生型／Ｆ４０９Ｌ＿Ｒ４０９Ｋ、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、並びにＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗからなる群から選択される、実施形態１３ｉに記載の方法。
１３ｋ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであり、第１の重鎖（ＨＣ１）の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びに第２の重鎖（ＨＣ２）の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う、実施形態１～１３ｅのいずれか１つに記載の方法。
１３ｌ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＨＣ１及びＨＣ２の両方において、２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む、実施形態１３ｋに記載の方法。
１４．癌が、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である、実施形態１～１３ｌのいずれか１つに記載の方法。
１４ａ．血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、良性単クローン性γグロブリン血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance、ＭＧＵＳ）、急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia、ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（Burkitt’s lymphoma、ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma、ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（mantle-cell lymphoma、ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、形質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome、ＭＤＳ）、慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia、ＣＭＬ）、毛状細胞白血病（hairy cell leukemia、ＨＣＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（marginal zone B-cell lymphoma、ＭＺＬ）、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（mucosa-associated lymphatic tissue、ＭＡＬＴ）、形質細胞白血病、未分化大細胞リンパ腫（anaplastic large-cell lymphoma、ＡＬＣＬ）、白血病、又はリンパ腫である、実施形態１４に記載の方法。
１４ｂ．血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫を含む、実施形態１４ａに記載の方法。
１４ｃ．多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、実施形態１４ｂに記載の方法。
１４ｄ．多発性骨髄腫が、再発又は難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）である、実施形態１４ｂに記載の方法。
１４ｅ．多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、実施形態１４ｂに記載の方法。
１４ｆ．高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｄｅｌ１７ｐ、１ｑＡｍｐ、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ；若しくはｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ以上の染色体異常を有する、実施形態１４ｂに記載の方法。
１４ｇ．癌が、治療に対して再発又は難治性である多発性骨髄腫を含む、実施形態１～１４ｆのいずれか１つに記載の方法。
１４ｈ．多発性骨髄腫が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロツズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である、実施形態１４ｇに記載の方法。
１４ｉ．癌が、ＡＭＬを含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１４ｊ．ＡＭＬが、少なくとも１つの遺伝子異常を伴うＡＭＬ、多系列異形成を伴うＡＭＬ、療法関連ＡＭＬ、未分化ＡＭＬ、最未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、線維症を伴う急性汎骨髄症、又は骨髄肉腫である、実施形態１４ｉに記載の方法。
１４ｋ．癌が、任意のＢＣＭＡ発現癌、例えば、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、良性単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、形質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス、又は非ホジキンリンパ腫を含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１４ｌ．対象が、抗ＣＤ３８抗体若しくはレナリドミド、又はこれらの組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１４ｍ．対象が、ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）（サリドマイド）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）（ポマリドミド）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＮＩＮＬＡＲＯ（イキサゾミブ）、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、ＦＡＲＡＤＹＫ（登録商標）（パノビノスタット）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロネート）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（登録商標））、ＳＡＲＣＬＩＳＡ（登録商標）（イサツキシマブ）、又はメルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））による治療に対して難治性又は再発性である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１４ｎ．対象が、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）による治療に対して再発性である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１５．治療を必要とする対象において多発性骨髄腫を治療する方法であって、
（１）治療の第１週目～第８週目の間に、１．５ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を１週間に１回、並びに治療の第８週目以降は、３．０ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を２週間に１回及び／又は６．０ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を１月に１回、対象に皮下投与することと、
（２）１８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を、治療の１週目～８週目の間は１週間に１回、治療の９週目～２４週目の間は２週間に１回、治療の２４週目の後は４週間に１回、対象に皮下投与することとを含み、
ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号２６の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号２７の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号３６の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号３７の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含み、抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、方法に関する。
１５ａ．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、１．５ｍｇ／ｋｇの用量で治療の１週目～８週目の間は１週間に１回、３．０ｍｇ／ｋｇの用量で治療の９週目～２０週目の間は２週間に１回、及びそれ以降は６．０ｍｇ／ｋｇ、対象に皮下投与される、請求項１５に記載の方法。
１６．毎週又は隔週の１．５ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の初回皮下投与の前に、治療の２日目に０．０６ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び治療の４日目に０．３ｍｇ／ｋｇのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを更に含む、実施形態１５又は１５ａに記載の方法。
１７．次に計画された２８日サイクルの１日目に、３ｍｇ／ｋｇの二重特異性抗体を隔週で投与することを更に含む、実施形態１５又は１５ａに記載の方法。
１８．対象が多発性骨髄腫の少なくとも１つの前治療を受けており、好ましくは、対象が少なくとも１つの前治療に対して再発又は難治性であり、より好ましくは、前治療がプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）及び免疫調節剤（ＩＭｉＤ）の少なくとも１つを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロツズマブ、イキサゾミブ、イサツキシマブ、メルファラン及びサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される治療に対して難治性又は再発性であり、好ましくは、対象はレナリドミド難治性である、実施形態１８に記載の方法。
２０．ポマリドミド及び／又はデキサメタゾンなどの別の治療を対象に投与することを更に含む、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．治療が、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞上のＣＤ２５、ＰＤ－１、ＣＤ３８のうちの少なくとも１つの増加などのＴ細胞活性化をもたらす、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．治療が、ＣＤ３８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ３８＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、及びＴｒｅｇｓ Ｔ細胞のうちの少なくとも１つの頻度の増加をもたらす、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．治療が、抗ＣＤ３８抗体を用いない治療と比較して、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の活性の増強をもたらす、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２４．治療が、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を用いない治療と比較して、抗ＣＤ３８抗体の活性の増強をもたらす、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２５．実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法を使用して、それを必要とする対象において癌を治療する際に使用するためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
２６．実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法を使用して、それを必要とする対象において癌を治療する際に使用するための抗ＣＤ３８抗体。
２７．実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法を使用して、それを必要とする対象において癌を治療する際に使用するためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体と抗ＣＤ３８抗体との組み合わせ。
２８．実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法を使用して、それを必要とする対象において癌を治療するための医薬の製造におけるＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の使用。
２９．実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法を使用して、それを必要とする対象において癌を治療するための医薬の製造における抗ＣＤ３８抗体の使用。
３０．実施形態１～２４３のいずれか１つに記載の方法を使用して、それを必要とする対象において癌を治療するための医薬の製造における、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体と抗ＣＤ３８抗体との組み合わせの使用。
３１．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体と、抗ＣＤ３８抗体と、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法を使用して、必要とする対象において癌を治療する際に抗体を使用することに関する指示とを含むキット。

【0263】

本発明は一般論として記述されてきたが、本発明の実施形態は、特許請求の範囲の範囲を限定するように解釈されるべきではない以下の実施例で更に開示される。

【実施例】

【0264】

本明細書において開示した実施形態のいくつかを更に説明するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例示を目的とするものであって、本開示の実施形態を制限するものではない。

【0265】

一般的な材料及び方法
抗体及び試薬
抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３抗体ＪＮＪ－６４００７９５７（ＪＮＪ－９５７と称される）（国際公開第２０１７０３１１０４（Ａ１）号に記載される）及びダラツムマブは、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって製造された。全てＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＣＮＴＯ７００８（ＣＤ３×ｎｕｌｌ）、ＢＣ３Ｂ４（ＢＣＭＡ×ｎｕｌｌ）、及び３９３０（ＩｇＧアイソタイプ対照）を対照抗体として使用した。

【0266】

ＪＮＪ－９５７（ＢＣＭＡ）は、ＢＣＭＡ結合アームＢＣＭＢ６９及びＣＤ３結合アームＣＤ３Ｂ２１９を含み、それらのアミノ酸配列をそれぞれ、表８ａ及び表８ｂに示す。

【0267】

骨髄及び末梢血単核細胞
健康なドナー及びＭＭ患者の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、並びにＭＭ患者ＢＭ吸引液の骨髄単核細胞（ＢＭ－ＭＮＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｈｙｐａｑｕｅ密度勾配遠心分離によって単離した。

【0268】

ＭＭ患者の骨髄及び血液サンプルのフローサイトメトリー分析
ＢＭ局在ＭＭ細胞を特定し、１．０×１０^６細胞／ｍＬを、ＨｕＭａｘ－００３（ＣＤ３８）ＦＩＴＣ（この抗体は、ダラツムマブによって結合されるエピトープとは異なるエピトープに結合する、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＤ１３８ ＰＥ、ＣＤ５６ ＰＣ７、ＣＤ４５ Ｋｒｏｍｅ Ｏｒａｎｇｅ（全てＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）、ＣＤ２６９（ＢＣＭＡ）ＡＰＣ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）ＢＶ４２１、及びＣＤ１９ ＡＰＣ－Ｈ７（共にＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で染色することによって、細胞表面マーカー発現レベルについて分析した。ＢＭ又はＰＢ免疫細胞サブセットを特定し、１．０×１０^６細胞／ｍＬを、ＣＤ４５クロムオレンジ、ＣＤ５６ ＰＣ７（共にＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）、ＣＤ１４ ＡＰＣ－Ｈ７、ＣＤ１９ ＡＰＣ－Ｈ７、ＣＤ３ Ｖ４５０、ＣＤ４ ＡＰＣ－Ｈ７若しくはＰＥ、ＣＤ８ ＦＩＴＣ、ＣＤ４５－ＲＡ ＡＰＣ、ＣＤ１２７ ＰＥ．Ｃｙ７、ＣＤ６２Ｌ ＰＥ、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）ＢＶ４２１、ＣＤ１６ ＡＰＣ、ＨＬＡ－ＤＲ ＡＰＣ－Ｈ７（全てＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）及びＣＤ２５ ＰＥ（Ｄａｋｏ）、又はＣＤ４ ＢＵＶ３９５（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ８ ＢＵＶ７３７（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＰＤ－１ ＢＶ４２１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＴＩＭ－３ ＢＶ６５０（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ３ ＢＶ７１１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ４５ＲＯ ＢＶ７８６（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ３８ Ｈｕｍａｂ－００３－ＦＩＴＣ（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＣＤ４５ＲＡ ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＨＬＡ－ＤＲ ＰＥ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＡＧ－３ ＰＥ－ｅＦ６１０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、ＣＤ２５ ＰＥ－Ｃｙ７（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＣＲ７ ＡＦ６４７（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ１２７ ＡＰＣ－ｅＦ７８０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で染色することによって細胞表面マーカー発現レベルについて分析した。全てのＢＭサンプルを、サンプルを収集した時点から２４時間以内に分析した。

【0269】

フローサイトメトリーは、７レーザーＬＳＲＦＯＲＴＥＳＳＡ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して実行した。蛍光標識ビーズ（ＣＳ＆Ｔビーズ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を毎日使用して、フローサイトメーターの性能を監視し、光路及び流量を検証した。この手順は、制御された標準化結果を可能にし、フローサイトメーター内の長期のドリフト及び偶発的な変化の決定を可能にする。結果に影響を及ぼし得る変化は、観察されなかった。補償ビーズを使用して、スペクトル重複を決定し、補償は、Ｄｉｖａソフトウェアを使用して自動的に算出した。ＦＡＣＳ Ｄｉｖａソフトウェアを使用して、フローサイトメトリーデータを分析した。

【0270】

ＬＵＣを形質導入したＭＭ細胞株を使用する生物発光イメージング（ＢＬＩ）に基づく溶解アッセイ
ＬＵＣを形質導入したＭＭ細胞株を、新たに診断されたＭＭ患者（ｎ＝１２）から得たプールしたＢＭ間質細胞（BM stromal cell、ＢＭＳＣ）の存在下又は非存在下で１６時間培養してから、９：１のエフェクター対標的比で、エフェクター細胞（健康なドナーから新たに単離したＰＢＭＣ）と共にインキュベートし、９６ウェル平底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ－Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）において、ＪＮＪ－９５７（０．００２５６～４．０μｇ／ｍＬ）又は対照抗体を４８時間連続希釈した。その後、ＬＵＣ^＋－ＭＭ細胞の生存を、基質のルシフェリン（１５０μｇ／ｍＬ；Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した１０分後に判定した。ＭＭ細胞の溶解を、以下の式：溶解％＝１－（エフェクター細胞及びＪＮＪ－９５７の存在下での平均ＢＬＩシグナル／エフェクター細胞及び未処理の抗体の存在下での平均ＢＬＩシグナル）×１００％を使用して求めた。

【0271】

ＪＮＪ－９５７の有効性に対するダラツムマブ単剤療法によるＰＢ ＭＮＣのインビボ前治療の効果を評価するために、ＬＵＣを形質導入したＭＭ細胞株４はまた、ダラツムマブ単剤療法の開始前及びダラツムマブ単剤療法に対する最良奏効時点でＭＭ患者から得たＰＢ ＭＮＣと共に共培養した（９：１のエフェクター対標的比）。ＢＬＩアッセイは、前述のように実行した。

【0272】

細胞遺伝学的分析
蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）及び単一ヌクレオチド多型（single nucleotide polymorphism、ＳＮＰ）アレイによって、細胞遺伝学的異常を、精製ＭＭ細胞において評価した。高リスク疾患は、ｄｅｌ（１７ｐ）、ｄｅｌ（１ｐ）、ａｍｐｌ（１ｑ）、ｔ（４；１４）、又はｔ（１４；１６－２の存在によって定義した。

【0273】

可溶性ＢＣＭＡアッセイ
ＭＳＤ ＧＯＬＤ（商標）９６ウェルＳｍａｌｌ Ｓｐｏｔ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ ＳＥＣＴＯＲプレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を製造業者の推奨するプロトコルに従って使用して、細胞培養上清中の可溶性ＢＣＭＡ（ｓＢＣＭＡ）を測定した。

【0274】

多重サイトカインアッセイ
Ｖ－Ｐｌｅｘ炎症促進性パネル１ヒトキット（Meso Scale Diagnostics）を製造業者のプロトコルに従って使用して、細胞培養上清中のサイトカイン［インターフェロン－ガンマ（interferon-gamma、ＩＦＮ－γ）、インターロイキン（interleukin、ＩＬ）－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、及び腫瘍壊死因子－アルファ（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ－ａｌｐｈａ（ＴＮＦ－α）］を分析した。

【0275】

統計データ
データが正常な分布に従わない場合、変数間の比較は、両側（対応のある）スチューデントｔ検定、又はマン・ホイットニーＵ検定、又はウィルコクソンマッチドペア符号順位検定を使用して実行した。変数間の相関は、スピアマンの順位相関係数を使用して行った。０．０５未満のｐ値を有意と見なした。ＪＮＪ－９５７及びダラツムマブのコンビナトリアル治療の場合、予想される溶解値を算出して、以下の式：予想溶解％＝（ＪＮＪ－９５７による溶解％＋ダラツムマブによる溶解％）－（ＪＮＪ－９５７による溶解％×ダラツムマブによる溶解％）を使用して、ＪＮＪ－９５７とダラツムマブとの間には相加効果のみが存在するという虚無仮説を試験した。観察値が予想値よりも有意に高い（Ｐ＜０．０５）場合、「相加効果」の虚無仮説は却下された。

【0276】

実施例１再発又は難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）のための皮下ダラツムマブと組み合わせて投与されたテクリスタマブ（ＪＮＪ－９５７）の第１相試験
多発性骨髄腫を有する成人対象に投与されるダラツムマブの皮下（ＳＣ）投薬レジメンと組み合わせたテクリスタマブの第１ｂ相非盲検多施設多コホート試験を実施した。２つの治療の組み合わせはまた、ポマリドミド（及び少なくとも最初のサイクルのための併用デキサメタゾン）を含んだ。ポマリドミド含有治療組み合わせにおいて、デキサメタゾン投与は、ＩＭｉＤ駆動性抗骨髄腫効果を増強し、ダラツムマブ及びテクリスタマブのための前治療剤として機能するために、最初の３回の完全免疫調節剤（ＩＭｉＤ）含有サイクルを通して必要とされた。試験の全体的な目的は、ポマリドミドを伴う又は伴わないテクリスタマブ（及び少なくとも最初のサイクルのための併用デキサメタゾン）と組み合わせたダラツムマブの安全性を評価すること、及び予備的な抗癌活性を評価することであった。安全性は、試験評価チーム（Study Evaluation Team、ＳＥＴ）によって監視された。

【0277】

目的及びエンドポイント

【0278】

【表11】

略語：ＭＲ＝最小奏効；ＭＲＤ＝最小残存病変；ＯＲＲ＝全応答率、ＰＦＳ＝無増悪生存期間；ＲＰ２Ｄ＝第２相推奨用量

【0279】

研究デザイン
試験は、２つのパートで行った。
・パート１：各治療組み合わせのＲＰ２Ｄ（複数可）を確立する用量漸増
・パート２：選択された治療組み合わせ（複数可）に対するＲＰ２Ｄ（複数可）での用量拡大

【0280】

パート１及びパート２の概略図を図１に示す。以下の治療の組み合わせを試験した。
・ＳＣダラツムマブ及びＩＶテクリスタマブ
・ＳＣダラツムマブ及びＳＣテクリスタマブ
・ＳＣダラツムマブ、ＳＣテクリスタマブ、及びポマリドミド。

【0281】

パート１（用量漸増）
パート１（用量漸増）では、全ての対象が、多発性骨髄腫において承認された用量でダラツムマブを投与される。ポマリドミドを投与される対象は、適用可能な場合、その承認された用量又はより低い修正用量でそれを投与される。（２７０μｇ／ｍｇのＩＶテクリスタマブの治療用量が評価された）試験において治療された対象の最初のコホートについて、二重特異性抗体の漸増投与は、漸増投薬がサイクル１の９日目に開始される投薬スケジュールＡに従った。このコホートは、漸増投薬レジメン（すなわち、用量、漸増用量［複数可］の数、及び漸増用量［複数可］間の日数）及び進行中の単剤療法試験において適切な投与経路について最後にクリアされた用量レベル未満の治療用量レベルに関連する治療用量（例えば、２７０μｇ／ｋｇ ＩＶテクリスタマブの治療用量）を利用した。新たなデータに基づいて、ＳＥＴは、漸増投薬がサイクル１の２日目に開始する投薬スケジュールＢの実施を承認した。その後のコホートについて、安全かつ認容可能なＲＰ２Ｄ（複数可）を特定するために全ての利用可能な安全性、薬物動態、及び薬力学的データを使用する統計モデルに基づいて、漸増投薬レジメン及び治療用量を決定する。この試験において試験された漸増用量及び治療用量は、テクリスタマブの単剤療法試験においてＳＥＴによって以前にクリアされた用量を超えない。関連する治療用量は、漸増用量（複数可）に続いて２８日サイクルで週ベースで投与されるように計画した。しかしながら、隔週投与を含む他のスケジュールもコホートにおいて試験した。少なくとも３０人の対象がパート１で評価される。治療される対象の総数は、ＲＰ２Ｄ（複数可）を特定するために探索される用量レベルの数、及び各用量レベルで登録された対象者の数に依存する。

【0282】

パート２（用量拡大）
パート２（ＮＣＴ０４１０８１９５ＣＴＸ）における更なる試験のために選択された各治療組み合わせについてのＲＰ２Ｄ（複数可）は、パート１からの知見に基づくＢＬＲＭ（ベイズロジスティック回帰モデル）によって推奨される用量に基づく。更に、ＳＥＴは、適用可能な場合、パート２におけるその治療組み合わせについてのＲＰ２Ｄ（複数可）を決定する前に、パート１における各治療組み合わせについての全ての利用可能な安全性、薬物動態、薬力学、及び有効性データを検討する。ＳＥＴは、各治療組み合わせに対して１つ以上のＲＰ２Ｄ（複数可）を選択してもよい。最大約４０人の対象が、パート２の試験のために選択された各治療組み合わせについて、ＲＰ２Ｄの各々において評価される。

【0283】

対象集団
本試験は、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）及びＩＭｉＤを含む少なくとも３つの事前の治療ラインを受けたことがあるか、又はＰＩ及びＩＭｉＤに対して二重難治性である疾患を有する、多発性骨髄腫を有する１８歳以上の対象に対して実施した。抗ＣＤ３８療法を９０日間以下受けた対象は除外した。ポマリドミドを含む治療組み合わせに登録された対象については、以前のＩＭｉＤ療法はレナリドミドを含むべきである。

【0284】

本試験に対象を登録するための組み入れ基準及び除外基準を以下に記述する。全ての試験組み入れ／除外基準は、スクリーニング時及び試験薬の最初の投与前に満たされていることを確認した。

【0285】

組み入れ基準
各対象は、この試験に登録されるために、以下の基準の全てを満たすことを必要とした。
１．１８歳以上。
２．ＩＭＷＧ診断基準による多発性骨髄腫の文書化された最初の診断。
３．以下のいずれかを有さなければならない。
●治療中に任意の順序でＰＩ（２サイクル又は２カ月以上の治療）及びＩＭｉＤ（２サイクル又は２ヶ月以上の治療）を含む少なくとも３回の事前の治療ライン（以下の定義を参照）を受けた（最初の２サイクル／カ月以内に重度のアレルギー反応のためにこれらの治療のいずれかを中止した対象を除く）。
○進行性疾患が治療に対する最良奏効でない限り、治療毎に少なくとも１回の完全な治療サイクルを受けた。
○ＰＩ及び／又はＩＭｉＤを伴わない事前治療について、少なくとも事前治療についての基準を満たすために、進行性疾患が治療に対して最良奏効であった場合を除き、又は対象が有害反応のために中止した場合を除き、対象は少なくとも１つの完全なサイクル又は１ヶ月の治療を受けていなければならない；又は
●ＰＩ及びＩＭｉＤに対して二重に難治性である疾患２つ以上のタイプのＰＩを受けた対象については、疾患は直近のタイプに対して難治性でなければならない。同様に、２つ以上のタイプのＩＭｉＤを受けた患者については、疾患は直近のタイプに対して難治性でなければならない。
注：対象は、最後の治療の１２ヶ月以内に、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．２０１６（Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；１７（８）：ｅ３２８－３４６．）に記載されるＩＭＷＧ２０１６基準による治験責任医師の奏効判定に基づいて、進行性疾患の証拠の記録を残さなければならない。確認は、中央テスト又は地元テストのいずれかから行われてもよい。また、（上記のような）過去６ヶ月以内に進行性疾患の証明された証拠を有し、その後直近の治療に対して難治性又は非応答性である対象が適格である。
注：ポマリドミドを含む治療組み合わせに登録される対象については、以前のＩＭｉＤ療法はレナリドミドを含むべきである。
４．スクリーニング時に測定可能な疾患は、以下のうちのいずれかとして定義される。
●血清モノクローナルタンパク質（Ｍタンパク質）レベル≧１．０ｇ／ｄＬ（非ＩｇＧ骨髄腫において、Ｍタンパク質レベル≧０．５ｇ／ｄＬ）；又は
●尿Ｍ－タンパク質レベル≧２００ｍｇ／２４時間；又は
●軽鎖多発性骨髄腫：血清Ｉｇ遊離軽鎖（ＦＬＣ）≧１０ｍｇ／ｄＬ及び異常な血清ＩｇカッパラムダＦＬＣ比。
５．スクリーニング時及び投与前サイクル１の１日目の米国東海岸癌臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group、ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスグレード０又は１
６．サイクル１の１日目にダラツムマブを投与する前に、以下の基準を満たす臨床検査値：

【0286】

【表12】

略語：Ｇ－ＣＳＦ＝顆粒球コロニー刺激因子；ＧＭ－ＣＳＦ＝顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子；ＵＬＮ＝基準値上限；ＲＢＣ＝赤血球。
７．妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時に陰性の高感受性血清βヒト絨毛性ゴナドトロピン（β－ｈＣＧ）妊娠検査（＜５ＩＵ／ｍＬ）を受けなければならず、試験薬の最初の投与前２４時間以内に陰性の尿又は血清妊娠検査を受けなければならず、試験中に更なる血清又は尿妊娠検査に同意しなければならない。
８．女性は以下のいずれかでなければならない。
ａ．妊娠の可能性がない
ｂ．出産能力がある、かつ
－真の禁欲を実践する、
－又は精管切除された唯一のパートナーを有する、
－又は少なくとも１つの非常に有効な使用者非依存的避妊法（例えば、子宮内避妊具（ＩＵＤ）、子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）、両側性卵管結紮術／閉塞、又は排卵の阻害に関連する埋め込み型プロゲストゲンのみのホルモン避妊法）を実施する。ホルモン避妊が使用される場合（例えば、経口エストロゲン／プロゲスチン）、殺精子剤（例えば、殺精子フォーム／ゲル／フィルム／クリーム／坐剤）を伴う又は伴わない男性又は女性のコンドームも使用されなければならない。
－ポマリドミドを受けている対象に関して、妊娠の可能性がある女性は、試験治療を受けている間と同時に、試験治療の最終投与の１００日後まで、信頼できる避妊法の２つの方法を受けていなければならない：１つは、顕著な有効形態の避妊法（卵管結紮術、子宮内器具、ホルモン［経口、注射、経皮パッチ、膣リング、若しくはインプラント）、又はパートナーの精管切除）、及びもう１つは、追加の有効な避妊法（男性ラテックス若しくは合成コンドーム、ペッサリー、又は子宮頸部キャップ）。
－ポマリドミドを投与されていない対象について、経口避妊薬を使用している妊娠の可能性のある女性は、追加の避妊法を使用しなければならない。
対象は、試験薬を受けている間及び最後の投薬の１００日後まで上記を続けることに同意しなければならない。妊娠の可能性がある女性は、最後の試験薬投与後１００日以内に妊娠検査（血清又は尿）に同意しなければならない。
注：女性が試験の開始後に妊娠の可能性がある場合、女性は上記の項目（ｂ．）に従わなければならない。経口避妊薬を使用する女性は、上記に列挙した要件に加えて、更なる避妊法を使用しなければならない。
９．男性は、別の人への射精精液の通過を可能にする行為に従事するとき、試験の間及び試験薬物の最後の投与後１００日間、コンドーム（殺精子フォーム／ゲル／フィルム／クリーム／坐剤あり又はなし）を着用しなければならない。女性パートナーは、妊娠の可能性がある場合、非常に有効な避妊法（例えば、子宮内避妊具（ＩＵＤ）、子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）、排卵の阻害に関連する複合（エストロゲン及びプロゲストゲン含有）ホルモン避妊法など）も実施していなければならない。
男性が精管切除している場合、引き続きコンドーム（殺精子フォーム／ゲル／フィルム／クリーム／坐薬を含む又は含まない）を使用しなければならないが、その女性パートナーは避妊法を使用する必要はない。
１０．女性は、試験期間において介助生殖のため、又は将来の使用のために、試験薬の最後の投与を受けた後少なくとも１００ヶ月間、卵子（卵子、卵母細胞）を提供又は凍結してはならない。
１１．男性参加者は、試験中、及び試験薬の最後の用量を受けた後の少なくとも１００日間、生殖の目的で精液を提供しないと同意しなければならない。
１２．対象が試験の目的及びそれに必要な手順を理解し、試験に参加する意思があり、かつ参加できることを示すインフォームドコンセントフォーム（informed consent form、ＩＣＦ）に署名する。同意は、対象の疾患に対する標準的なケアの一部ではない、任意の試験関連試験又は手順の開始前に得なければならない。
１３．このプロトコルに指定された禁止事項及び制限事項を守る意思があり、それが可能でなければならない。
注：単一の治療は、１つ以上の薬剤からなり得、誘導、造血幹細胞移植、及び維持療法を含んでもよい。放射線療法、ビスホスホネート、又はステロイドの単回短期コース（すなわち、デキサメタゾン４０ｍｇ／日の等価物以下を４日間）は、事前の治療ラインとは見なされない。

【0287】

除外基準
以下の基準のいずれかに該当する潜在対象は、試験への参加から除外される。すなわち、
１．抗ＣＤ３８療法（例えば、ダラツムマブ）による過去９０日間の治療、又は抗ＣＤ３８療法に関連する有害事象による任意の時点での以前の抗ＣＤ３８療法の中止。
２．試験薬の最初の投与前の、以下のような抗腫瘍療法：
・標的療法、エピジェネティック療法、又は治験薬による治療、又は２１日以内若しくは少なくとも５半減期以内の侵襲的医療デバイス。
・２１日以内のモノクローナル抗体（治療過去９０日以内に抗ＣＤ３８治療は使用できない）。
・２１日以内の細胞毒性療法。
・１４日以内のＰＩ療法。
・７日以内のＩＭｉＤ療法。
・２１日以内の放射線療法。しかしながら、放射線ポータルが骨髄リザーブの５％以下であった場合、対象は放射線療法の終了日に関係なく適格とする。
・９０ヶ月以内の遺伝子改変養子細胞療法（例えば、キメラ抗原受容体改変Ｔ細胞、ＮＫ細胞）。
３．試験薬の最初の投与前１４日の期間内の１４０ｍｇ以上のプレドニゾンに相当するコルチコステロイドの累積投与。
４．治験依頼者によって承認されない限り、試験薬の最初の投与前４週間以内の弱毒生ワクチン。
５．ベースラインレベル又はグレード１以下（脱毛症［任意のグレード］又は末梢神経障害グレード３以下を除く）まで消散していない以前の抗癌療法からの毒性。
６．幹細胞移植：
・同種移植を受けた対象は、移植片対宿主病の兆候なしで４２日間以上全ての免疫抑制薬をオフにしなければならない。
・試験薬の最初の投与から１２週間以内の自己幹細胞移植。
７．多発性骨髄腫の中枢神経系関与又は髄膜関与の臨床兆候。いずれかが疑われる場合、脳磁気共鳴画像法（magnetic resonance imaging、ＭＲＩ）及び腰部細胞診が必要とされる。
８．活性形質細胞白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経障害、臓器肥大症、内分泌障害、Ｍタンパク、及び皮膚変化）、又は一次アミロイド軽鎖アミロイドーシス。
９．ヒト免疫不全ウイルスに対して血清陽性であることが知られている。
１０．Ｂ型肝炎について血清陽性（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］についての陽性試験によって定義される）。消散した感染を有する対象（すなわち、Ｂ型肝炎表面抗体［抗ＨＢｓ］の存在を伴うか又は伴わない全Ｂ型肝炎コア抗原［抗ＨＢｃ］に対する抗体を有するＨＢｓＡｇ陰性である対象）は、ＨＢＶ ＤＮＡレベルのリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）測定を使用してスクリーニングされなければならない。ＰＣＲ陽性であるものは除外される。例外：ＨＢＶワクチン接種を示唆する血清学的所見（唯一の血清学的マーカーとしての抗ＨＢｓ陽性）及び以前のＨＢＶワクチン接種の既知の病歴を有する対象は、ＰＣＲによってＨＢＶ ＤＮＡについて試験される必要はない。
１１．活動性Ｃ型肝炎への感染は、陽性Ｃ型肝炎ウイルス（hepatitis C virus、ＨＣＶ）－ＲＮＡ試験によって測定した。Ｃ型肝炎ウイルス抗体陽性の病歴を有する対象は、ＨＣＶ－ＲＮＡ試験を受けなければならない。
１２．以下のいずれか。
・１秒内の努力性肺活量（ＦＥＶ１）が予想正常値の５０％未満である、既知の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）。注：ＦＥＶ１試験が、ＣＯＰＤを有する疑いのある対象に対して必要であり、ＦＥＶ１が予測正常値の５０％未満である場合、対象は除外されなければならないことに留意されたい。
・過去２年以内の中等度若しくは重度の持続性喘息、又は任意の分類の制御されない喘息。注：現在、制御された間欠性喘息又は制御された軽度な持続性喘息を有している対象は、試験において許容されることに留意されたい。
１３．試験介入又はその賦形剤に対する既知のアレルギー、過敏症、又は不耐性（治験責任医師のパンフレット及び添付文書を参照）。
１４．何らかの重篤な基礎的な疾患、例えば：
・重篤な活性ウイルス、細菌、又は制御されない全身性真菌感染の証拠；
・試験治療の開始前６ヶ月以内に全身免疫抑制療法を必要とする活動性自己免疫性疾患。例外：白斑、Ｉ型糖尿病、並びに臨床症状及び臨床検査に基づいて現在は甲状腺機能正常である以前の自己免疫性甲状腺炎を有する参加者は、これらの状態がいつ診断されたかにかかわらず適格である。
・精神状態の障害（例えば、アルコール又は薬物乱用）、認知症、又は異常な精神状態
・対象が治療施設で計画された治療を受ける、引き受ける、又は許容する能力を損なうことになるか、対象がインフォームドコンセント又は、治験責任医師の判断によれば、対象にとって参加が最良ではない（例えば、生活の質を損なう）あらゆる条件を理解する能力を損なうことになるか、又はプロトコルに定められた評価を妨害、制限、又は混同しかねない、任意の他の問題。
１５．以下の心臓の症状：
・ニューヨーク心臓協会（New York Heart Association）のステージＩＩＩ又はＩＶの心不全
・登録前６ヶ月以内の心筋梗塞又は不安定狭心症
・自然な血管迷走神経又は脱水によるとは考えられない、臨床的に重要な心室性不整脈又は説明されない仮死の病歴
・重度の非虚血性心筋症の病歴
・フリデリシアの式（ＱＴｃ）によって補正された平均ベースラインＱＴ間隔＞４７０ミリ秒を示すスクリーニング１２誘導心電図（ＥＣＧ）
１６．この試験に登録している間、又は試験薬の最後の投与後１００日以内に妊娠している、授乳している、又は妊娠を計画している。
１７．この試験に登録している間、又は試験薬の最後の投与後１００日以内に子供の父親となることを計画している。
１８．最初の投与の２週間以内に大手術を受けているか、又は手術から完全に回復する予定にないか、又は対象が試験での治療を予想される時期に手術を予定している。
注：局所麻酔下で施行される外科処置が計画されている対象は、参加可能である。
以下の基準のうちのいずれかを満たす可能性のある対象は、この試験の参加から除外される。
１９．対象は、治療の中止を必要とするポマリドミドに関連する有害事象を以前に経験した。
注：治験担当者は、全ての試験登録基準がスクリーニング時及び試験薬の第１の用量前に満たされていることを確実にするべきである。スクリーニング後であるが、試験薬の最初の投与が行われる前に、対象の臨床状態が変化し（任意の利用可能な検査結果又は追加の医療記録の受信を含む）、対象がもはや全ての適格基準を満たさない場合、適格基準が満たされ、検査試験が１回繰り返されて、対象が試験に適格であるかどうかを決定するように、必要に応じて、地域の標準治療に従って支持療法が施されてもよい。更なる評価の後に組み入れ／除外基準が満たされなかった場合、対象は試験への参加から除外されるべきである。

【0288】

試験介入
治療は２８日サイクルで施された。ダラツムマブを、以下のように１８００ｍｇの用量でＳＣ注射によって全ての対象に投与した。サイクル１～２は毎週、サイクル３～６は２週間毎（Ｑ２Ｗ）、その後は４週間毎である。組換えヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０（ｒＨｕＰＨ２０）を使用して、必要とされる注射体積を減少させ、ダラツムマブのＳＣ投与を容易にしたことに留意されたい。

【0289】

ダラツムマブＳＣ（Ｄａｒａ）を、以下の異なる用量レベルのテクリスタマブ（Ｔｅｃ）：毎週Ｄａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔｅｃ２７０μｇ／ｋｇ ＩＶ；毎週Ｄａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔｅｃ１５００μｇ／ｋｇ ＳＣ；毎週Ｄａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔｅｃ３０００μｇ／ｋｇ ＳＣ；サイクル３の１日目から開始して隔週Ｄａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔｅｃ３００ｍｇ ＳＣ（サイクル１－２では、毎週Ｔｅｃ１５０ｍｇ ＳＣ）；隔週Ｄａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔｅｃ３０００μｇ／ｋｇ ＳＣ；Ｄａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔｅｃ６０００μｇ／ｋｇ（サイクル１及び２では毎週、サイクル３～６では隔週、サイクル７及びその後のサイクルでは４週間毎に１回）；サイクル１～２では毎週Ｄａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔｅｃ１００ｍｇを、サイクル３～７では隔週Ｔｅｃ２００ｍｇ、サイクル７及びその後のサイクルではＴｅｃ２００ｍｇを４週間に１回（対象は≦６０ｋｇでなければならない）；サイクル１～２では毎週Ｄａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔｅｃ１５０ｍｇ、サイクル３～７では隔週Ｔｅｃ３００ｍｇ、サイクル７及びその後のサイクルではＴｅｃ３００ｍｇを４週間に１回（対象は＞６０ｋｇでなければならない）と組み合わせて投与した。毎週Ｄａｒａ１８００ｍｇ＋Ｔａｌ１５００μｇ／ｋｇＳＣコホートの何人かの対象は、サイクル３の１日目の後にＴａｌ３０００μｇ／ｋｇの隔週ＳＣ投薬に切り替えた。サイクル１の９日目に漸増投薬を開始した２７０μｇ／ｋｇテクリスタマブＩＶ毎週コホートを除いて、テクリスタマブの漸増投与はサイクル１の２日目に開始した。ダラツムマブ及びテクリスタマブを同日に投与する場合、ダラツムマブを最初に投与した。漸増用量１のテクリスタマブを、ＳＣダラツムマブの少なくとも２０時間後に投与した。該当する場合、その後の漸増用量（複数可）及びテクリスタマブの第１の治療用量を、ＳＣダラツムマブの約３時間後に投与した。テクリスタマブのその後の治療用量は、ＳＣダラツムマブの約１時間後に投与された（両方の試験薬が同日に投与される場合）。

【0290】

ダラツムマブＳＣ、テクリスタマブＳＣ、及びポマリドミドの組み合わせを含む治療のために、４ｍｇのポマリドミドを１日１回経口投与した。ポマリドミドは、併用治療において試験薬の前又は後に服用され得る。二重特異性抗体及びポマリドミドの同時投与によるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のリスク増加の可能性を最小限にするために、対象の最初のコホートは、ポマリドミドの遅延投薬スケジュールを受ける。ＳＥＴによって適切であると見なされる場合、減少した開始用量又はより遅い開始日（例えば、サイクル２の１日目の開始）が、レジメンについての安全性データのレビューに基づいて、将来のコホートについてポマリドミドに関して実施され得る。デキサメタゾンは、最初の３回の完全なＩＭｉＤ含有サイクルと同時に与えられる。サイクル１の第１週の間、デキサメタゾン２０ｍｇが、ダラツムマブＳＣの前のサイクル１の１日目に与えられ、デキサメタゾン１６ｍｇの２回の追加用量が、二重特異性抗体の漸増用量１及び漸増用量２の前にそれぞれ１回与えられる。サイクル１の残り及びその後の必要とされるサイクルについて、デキサメタゾンは、毎週４０ｍｇ（経口又はＩＶ）で与えられる（７５歳を超えるか、又はボディマス指数［ＢＭＩ］＜１８．５を有する対象であって、ダラツムマブのＳＣ投与のみの前に２０ｍｇのデキサメタゾンを受けるべき対象を除く）。デキサメタゾンは、ダラツムマブＳＣ（又はダラツムマブＳＣが投与されない日の二重特異性抗体）の約１～３時間前に与えられる。上記の必要なデキサメタゾンサイクルの後、ＩＭｉＤ駆動抗骨髄腫効果を増強するためのデキサメタゾンの継続及び投与スケジュールは、治験責任医師の臨床判断に基づくであろう。ポマリドミドが毒性又は不耐性のために恒久的に中止される場合、高用量デキサメタゾンも治験責任医師の臨床判断に基づいて中止されてもよい。

【0291】

二重特異性抗体及びポマリドミドの同時投与によるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のリスク増加の可能性を最小化するために、対象の最初のコホートは、ポマリドミドの遅延投薬スケジュール（Ｃ２Ｄ１（サイクル２、１日目）又はＣ１Ｄ１５（サイクル１、１５日目））を受けた。パート１の各コホートにおける最初の対象は、テクリスタマブの最初の投与後、又は治療用量で後続の対象を治療する前に、少なくとも３６時間観察した。

【0292】

治療はまた、ＳＣダラツムマブ及びポマリドマイドに関連する、必要とされる及び任意の前治療及び後治療薬剤を含む。ダラツムマブのための必要かつ任意の前治療及び後治療薬剤は、２週間のグルココルチコイド漸減であり得る。それは、例えば、ポマリドミドを投与されていない対象に対するダラツムマブ投与の前及び後のＩＶ又は経口グルココルチコイド（例えば、メチルプレドニゾロン２０～１００ｍｇ、デキサメタゾン４～１２ｍｇ）；全ての対象についてダラツムマブ投与前に、必要とされるＩＶ又は経口抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇ又は同等物）又は解熱剤（アセトアミノフェン６５０～１０００ｍｇ）；及び全ての対象についてダラツムマブ投与前に、任意選択のＩＶ又は経口グルココルチコイド（メチルプレドニゾロン６０ｍｇ（又はデキサメタゾン１２ｍｇ）、又は経口ロイコトリエン阻害剤（例えば、モンテルカスト１０ｍｇ）による必要な治療であり得る。ＩＶ又は経口グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン、８～１６ｍｇ）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇ若しくはその同等物）又は解熱薬（アセトアミノフェン６５０～１０００ｍｇ）はまた、例えば、全ての漸増用量及び第１の治療用量の前に、テクリスタマブのための前治療として、又はテクリスタマブの次の２つの後続用量のためにグレード２以上のＣＲＳ／ＩＲＲを経験する対象のために必要とされ得る。

【0293】

呼吸器合併症のリスクがより高い任意の治療組み合わせの対象（例えば、スクリーニング時にＦＥＶ１が８０％未満であるか、又は試験中にＦＥＶ１が８０％未満になり、病歴が全くない軽度喘息の対象又はＣＯＰＤの対象）については、以下の注射後薬物を考慮すべきである。抗ヒスタミン、短時間作用型β２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルブタモール、肺疾患のための対照薬（例えば、喘息を有する対象のための吸入コルチコステロイド±長時間作用型β２アドレナリン受容体アゴニスト；長時間作用型気管支拡張剤、例えばチオトロピウム又はサルメテロール±ＣＯＰＤを有する対象のための吸入コルチコステロイド）。

【0294】

研究評価
安全性、薬物動態、免疫原性、バイオマーカー、有効性、及び他の測定が行われる。

【0295】

安全は、例えば、身体検査（神経学的評価を含む）、米国東海岸癌臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group、ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、臨床検査、バイタルサイン、有害事象モニタリング、及び併用薬使用によって評価される。重篤であるか非重篤であるかにかかわらず、全ての有害事象及び特別な報告状況は、署名され、かつ日付を記入したＩＣＦが取得された時間から、試験薬の最後の用量後１００日まで、又は早期の場合は、後続の全身抗癌剤療法の開始まで報告され、また安全性のフォローアップのための連絡を含んでもよい。有害事象（ＡＥ）は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）を除いて、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ５．０によって評価され、これらは米国移植細胞療法協会（American Society for Transplantation and Cellular Therapy）（ＡＳＴＣＴ）ガイドラインに従って等級付けされた。ＣＲＳ（任意のグレード）の事象は、回復するまで、又は更なる改善がなくなるまでフォローされる。

【0296】

薬物動態及び免疫原性（例えば、ダラツムマブ、ｒＨｕＰＨ２０、又はテクリスタマブに対する抗体）の評価のために、血中及び血清中又は血漿中の試料を採取した。用量拡大のための用量レジメン（用量レベル及び頻度）の選択は、用量漸増中に得られた薬物動態及び薬力学的情報に基づいて決定した。薬物動態及び免疫原性分析のための試料を、計画された時間、及び疑わしいＩＲＲ又はＣＲＳ事象（ＣＲＳ事象の場合、試料は、発症時、２４時間後、及び７２時間後に収集した）が試験中に観察された任意の時間に収集した。

【0297】

各血清試料を３つのアリコート（ダラツムマブの薬物動態及び免疫原性のために１つ、テクリスタマブの薬物動態及び免疫原性のために１つ、及びバックアップ１つ）に均等に分割した。抗ｒＨｕＰＨ２０抗体についての各血漿試料を５つのアリコート（抗ｒＨｕＰＨ２０抗体について３つ、及びｒＨｕＰＨ２０について中和抗体について２つ）に分割した。薬物動態及び免疫原性の分析のために収集された試料は、ｓＢＣＭＡを評価するため、又は免疫原性の更なる特性決定のために試験期間中若しくは試験期間後に生じる懸念に対処する安全面若しくは有効性面を評価するために使用されてもよい。薬物動態分析のために、血清中試料を分析して、検証された特異的かつ高感度のアッセイ法を用いてダラツムマブ及びテクリスタマブの濃度を求めた。薬物動態パラメータとしては、曲線下面積（ＡＵＣ）_{（０－ｔ）}、ＡＵＣ_ｔａｕ、Ｃ_ｍａｘ、及びＴ_ｍａｘが挙げられるが、これらに限定されず、十分なデータが推定に利用可能である場合に計算される。免疫原性分析のために、ダラツムマブ、ｒＨｕＰＨ２０、及びテクリスタマブに対する抗体の検出及び特徴付けを、検証されたアッセイ方法を使用して実施した。結合抗体について陽性の試料を、ダラツムマブ又はテクリスタマブに対する中和抗体について試験した。ｒＨｕＰＨ２０免疫原性評価のために、血漿試料をｒＨｕＰＨ２０に結合する抗体についてスクリーニングし、必要に応じて確認アッセイ及び力価アッセイにおいて評価した。

【0298】

バイオマーカー評価は、パート１及びパート２の両方で行った。バイオマーカー評価は、いくつかの主な目的に焦点を当てた：（１）試験薬に対する奏効への潜在的な寄与のためのＴ細胞リダイレクトを示す免疫応答；（２）ＣＲを達成した多発性骨髄腫を有する対象においてＭＲＤ陰性を誘導する各治療組み合わせの能力；（３）サイトカイン（ＩＬ－６、ＩＬ－２、及びＩＬ－１０など）又は免疫応答を示す他の血清タンパク質の血清プロテオミクスプロファイリング；（４）骨髄腫細胞に対する奏効／耐性のバイオマーカー（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ３８及びＰＤ－Ｌ１）；（５）細胞遺伝学的改変（ｄｅｌ１７ｐ、ｔ４；１４；１６）又は他の高リスク分子サブタイプ）を有する対象における各治療組み合わせの臨床的利益（ＯＲＲ、応答持続時間［ＤＯＲ］及び奏効までの時間）；１６）、又は他の高リスク分子サブタイプ）を有する対象における試験薬の臨床的利益を決定する；（６）ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞などの免疫細胞サブセットの免疫表現型、並びに作用機序に直接影響を及ぼし得る制御性Ｔ細胞。説明できない有害事象の理解を助けるために、追加のバイオマーカー試料を収集することができる。サイトカインについての更なる試料（複数可）もまた、疑わしいＩＲＲ又はＣＲＳ事象が試験中に観察又は報告された任意の時点で収集することができた。

【0299】

疾患の評価は、疾患が進行するまで、中央検査室によって行われる（更なるサンプルが、地元検査室による分析のために収集されてもよい）。この試験は、Ｋｕｍａｒらによって記載されたＩＭＷＧベースの奏効基準（２０１６）を使用する（Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；１７（８）：ｅ３２８－３４６）。血清免疫固定電気泳動（ＩＦＥ）におけるダラツムマブ干渉が疑われる対象については、抗イディオタイプモノクローナル抗体を使用する第２の反射アッセイを使用して、ＩＦＥにおけるダラツムマブ移動を確認する。ＣＲに関する全ての他のＩＭＷＧ基準を満たし、その陽性ＩＦＥがダラツムマブ干渉であることが確認された対象は、完全奏効者と見なされる。軽鎖多発性骨髄腫を有する対象については、血清及び尿の両方のＩＦＥ及び血清ＦＬＣアッセイを４週間毎に行う。追加の血清試料を利用して、ＩＦＥとの潜在的ダラツムマブ干渉、及びＩＭＷＧに基づく奏効基準に従って判定された奏効をモニタリングしてもよい。定量的免疫グロブリン（ＱＩｇ、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、及びＩｇＤ）、Ｍタンパク質を電気泳動（ＳＰＥＰ）によって測定した血清及び尿並びに血清β－ミクログロブリンにおけるＦＬＣ及びＩＦＥ測定は、中央検査室によって分析される。実験室試験の１つのみに基づく疾患進行は、１～３週間後に実施された少なくとも１回の反復調査によって確認された。疾患評価は、疾患進行が確認されるまで、ＣＲからの再発を超えて継続される。血清及び尿ＩＦＥ及び血清ＦＬＣアッセイは、スクリーニング時及びその後、ＣＲ又はｓＣＲが疑われる場合（血清又は２４時間尿Ｍ－タンパク質電気泳動［ＳＰＥＰ又はＵＰＥＰによる］が０又は定量不可能である場合）に行われる。高カルシウム血症（補正血清カルシウム＞１１ｍｇ／ｄＬ）の発症は、それが任意の他の原因に起因しない場合、疾患の進行又は再発を示し得る。したがって、補正された血清カルシウム又は遊離イオン化カルシウムもまた、確認された疾患進行の発生まで血液サンプルにおいて分析された。

【0300】

骨髄穿刺液又は生検が、臨床評価及びバイオマーカー評価のために行われる。臨床病期分類（形態学、細胞遺伝学、及び免疫組織化学又は免疫蛍光又はフローサイトメトリー）は、地元の実験室によって行われてもよい。骨髄穿刺液の一部を免疫表現型検査に使用し、ＣＤ１３８陽性多発性骨髄腫細胞におけるＢＣＭＡ、ＣＤ３８、及びチェックポイントリガンド発現、並びにＴ細胞上のチェックポイント発現をモニターした。試験薬の次の予定された用量の前に、ＣＲ及びｓＣＲを確認するために、骨髄穿刺液試料が必要であった。ＭＲＤ陰性は、無増悪生存期間（progression-free survival、ＰＦＳ）の潜在的な代用物として当該分野で評価されていた。ベースライン骨髄穿刺液を使用して骨髄腫クローンを定義し、治療後試料を使用して、ＣＲ／ｓＣＲ）を経験する対象におけるＭＲＤ陰性を評価した。骨髄穿刺液ＤＮＡが、次世代配列決定を使用してＭＲＤを監視するために使用され得る一方、血清ＭＲＤ陰性は、質量分析を介して評価される。

【0301】

完全な骨格調査（頭蓋、全脊柱、骨盤、胸部、上腕骨、大腿骨、及び治験責任医師が疾患による関与を疑う任意の他の骨を含む）をスクリーニング段階中に実施し、ＩＶ造影剤を使用せずに、Ｘ線撮影又は低線量コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン（又は陽電子放出断層撮影［ＰＥＴ］／ＣＴ）のいずれかによって評価した。治療期間中の進行を評価する場合、ベースラインで使用したのと同じ方法論を使用すべきである。ＭＲＩも、骨疾患の評価のために含めてもよい。

【0302】

統計分析
この試験において公式な統計的仮説検定は実施しない。パート１（用量漸増）は、過投与量制御を伴う漸増（Escalation with Overdosage Control、ＥＷＯＣ）原理を用いた、統計モデル、ベイズロジスティック回帰モデル（Bayesian Logistic Regression Model、ＢＬＲＭ）に基づく修正された連続再評価法（Continual Reassessment Method、ｍＣＲＭ）によってサポートされる。各治療の組み合わせについて１つ以上のＲＰ２Ｄ（複数可）が特定されてもよい。パート２（用量拡大）では、対象を各ＲＰ２Ｄ（複数可）で治療して、選択された治療組み合わせ（複数可）の安全性及び抗腫瘍活性を更に評価する。

【0303】

エンドポイント定義
・ＯＲＲは、ＩＭＷＧ基準に従ってＰＲ以上を有する対象の割合として定義される。治療に対する応答は、治験担当者によって評価される。
・臨床的有用率（ＯＲＲ＋ＭＲ）は、治験責任医師によって評価されるように、ＩＭＷＧ基準に従ってＭＲ以上を有する対象の割合として定義される。
・ＭＲＤ陰性率は、ＭＲＤ陰性状態を達成する対象の割合として定義される。
・ＤＯＲは、ＩＭＷＧ基準に定義されるような、奏効（ＰＲ以上）の最初の文書化日から、いずれが先に到来するにせよ、進行性疾患の証拠の最初の文書化日又は進行性疾患による死亡のいずれかまでの時間として定義される。ＣＲからの再発は、疾患進行とは見なされない。進行していない対象については、任意の後続の抗骨髄腫療法の開始前の最後の疾患評価時にデータを打ち切る。
・奏効までの時間は、試験薬の最初の投与日と、対象がＰＲ以上について全ての基準を満たした最初の有効性評価との間の時間として定義される。
・ＰＦＳは、試験薬の最初の投与の日から、ＩＭＷＧ基準で定義されるような最初に文書化された疾患の進行、又はいずれかの原因による死亡のいずれかが最初に起こる日までの時間として定義される。進行しておらず生存している対象については、任意の後続の抗骨髄腫療法の開始前の最後の疾患評価時にデータを打ち切る。

【0304】

体重ベースのコホートについての予備的結果（分析の締切２０２２年４月６日）。

【0305】

試験は進行中であり、分析の締切日の時点で、テクリスタマブ及びダラツムマブで治療された６５人の患者を評価した。

【0306】

テクリスタマブＳＣ（１．５ｍｇ／ｋｇ ＱＷ及び３．０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ）＋ダラツムマブＳＣコホート
ダラツムマブ及びテクリスタマブによるＳＣ治療は、２８日サイクルで投与された（テクリスタマブについての漸増投薬を伴う）。２０２２年４月６日現在の予備データは、１８００ｍｇのＳＣダラツムマブ及びテクリスタマブ（毎週１．５ｍｇ／ｋｇ（１５００μｇ／ｋｇ）＋毎週又は隔週３ｍｇ／ｋｇ（３０００μｇ／ｋｇ））で治療された６５人の対象についての結果を含んでいた。テクリスタマブ及びダラツムマブ投薬コホートの概要を表１２に示す。

【0307】

【表13】

ａ．テクリスタマブ（ＰＩ及びＩＭｉＤを含む）に使用し、１～３回の漸増用量を全用量前の１週間以内に与えた。注：９人の患者を、サイクル４～９において、１．５ｍｇ／ｋｇ ＳＣ Ｑ１Ｗから３ｍｇ／ｋｇ ＳＣ Ｑ２Ｗに切り替えた。前投薬（グルココルチコイド、抗ヒスタミン薬、及び解熱薬）は、テクリスタマブの漸増用量及び最初の完全用量に限定した。最初の全用量の後、テクリスタマブに対するステロイド要求はなかった。ＩＭｉＤ、免疫調節剤；ＰＩ、プロテアソーム阻害剤；ｑｗ、週１回；Ｑ２Ｗ、２週間に１回

【0308】

評価された６５人の対象の年齢範囲中央値は６７歳であり（４０～８１歳の範囲）、３０人の対象が女性であった（４６．２％）。以前の療法の中央値は５（範囲１～１５）であり、対象の８０％が最終治療に対して難治性であり、５８．５％が３クラス難治性であり、５５．４％が５クラス曝露され、３０．８％が５クラス難治性であった。対象の人口統計及びベースライン特徴の概要を表１３に示す。

【0309】

【表14】

ａ．ダラツムマブＳＣ１８００ｍｇ＋テクリスタマブＳＣ（１．５ｍｇ／ｋｇ ＱＷ又は３ｍｇ／ｋｇ ＱＷ又は３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ）
ｂ．アジア人と報告された１人の患者及びその人種が報告されなかった患者を含む。
ｃ．骨に関連しない軟組織形質細胞腫が含まれていた；
ｄ．ｄｅｌ（１７ｐ）、ｔ（４：１４）、及び／又はｔ（１４；１６）；ｎ＝４８から計算されるパーセンテージ；
ｅ．ｎ＝５４から計算されるパーセンテージ；
ｆ．ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ療法又はＢＣＭＡ非ＣＡＲ－Ｔ療法；
ｇ．ダラツムマブ又はイサツキシマブ；
ｈ．サリドマイド、レナリドミド、及び／又はポマリドミド；
ｉ．≧１ ＰＩ、≧１ ＩＭｉＤ、及び≧１抗ＣＤ３８ｍＡｂ；
ｊ．≧２ ＰＩ、≧２ ＩＭｉＤ、及び≧１抗ＣＤ３８ｍＡｂ；
ＢＣＭＡ、Ｂ細胞成熟抗原；ＣＡＲ－Ｔ、キメラ抗原Ｔ細胞；ＩＭｉＤ、免疫調節剤；ＩＳＳ、国際病期分類ＰＩ、プロテアソーム阻害剤；ＱＷ、毎週；Ｑ２Ｗ、隔週；ＳＣ、皮下；ｍＡｂ、モノクローナル抗体。

【0310】

テクリスタマブとダラツムマブの組み合わせは、良好に忍容される管理可能な安全プロファイルを示し、単剤と比較して新たな安全シグナルは観察されず、重複する毒性もなかった。ＡＥによる治療中断は起こらず、重複する毒性は観察されなかった。全てのＣＲＳ事象は、グレード１又は２であった。感染は、４４人（６７．７％）の患者で報告された（グレード３以上：２７．７％）。１人の患者（１．５％）はグレード１のＩＣＡＮＳ事象を有し、これは１日で完全に消散した。最も一般的な全グレード非血液学的ＡＥは、好中球減少（いずれかのグレードで４９．２％、グレード３又は４で４１．５％）、貧血（いずれかのグレードで４１．５％、グレード３又は４で２７．７％）、及び血小板減少症（いずれかのグレードで３２．３％、グレード３又は４で２４．６％）であった。最も一般的な全グレードの血液学的ＡＥは、ＣＲＳ（任意のグレードで６７．７％、グレード３又は４で０）、下痢（任意のグレードで３２．３％、グレード３又は４で１．５％）、悪心（任意のグレードで２７．７％、グレード３又は４で０）、及び無力症（任意のグレードで２０．０％、グレード３又は４で１．５％）であった。テクリスタマブ及びダラツムマブで治療された患者のＡＥの概要を表１４に示す。

【0311】

【表15】

ａ．ダラツムマブＳＣ１８００ｍｇ＋テクリスタマブＳＣ（１．５ｍｇ／ｋｇ ＱＷ又は３ｍｇ／ｋｇ ＱＷ又は３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ）ＱＷ、毎週：Ｑ２Ｗ、隔週；ＳＣ＝皮下；ＣＲＳ、サイトカイン放出症候群；ＩＣＡＮ、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群；ＡＥは、ＣＴＣＡＥ ｖ ５によって等級付けされ、ＣＲＳ及びＩＣＡＮＳ事象は、米国移植細胞療法学会（American Society for Transplantation and Cellular Therapy）２０１９基準に従って等級付けされた。ＡＥ：有害事象。

【0312】

奏効評価可能な対象は５１人だった。全奏効率（ＯＲＲ）は、テクリスタマブ単剤療法について第２相推奨用量と比較して改善された。ダラツムマブＳＣ １８００ｍｇ及びテクリスタマブＳＣ Ｑ２Ｗ ３ｍｇ／ｋｇで治療した患者（ｎ＝２７）のＯＲＲは、７４．１％であった。ダラツムマブＳＣ １８００ｍｇ及びテクリスタマブＳＣ ＱＷ １．５ｍｇ／ｋｇで治療した患者（ｎ＝２０）のＯＲＲは、７５．０％であった。ダラツムマブＳＣ １８００ｍｇ及びテクリスタマブＳＣ ３ｍｇ／ｋｇで治療された患者（ｎ＝４）のＯＲＲは１００％であった。追跡期間の中央値は８．６ヶ月（範囲：０．３～１９．６）であり、最初に確認された奏効までの期間の中央値は１ヶ月（範囲：０．９～３．５）であった。以下の表１５に、ＯＲＲの概略を示す。

【0313】

【表16】

ａ．患者は、少なくとも１回の試験治療を受けており、治験責任医師による少なくとも１回のベースライン後奏効評価を有し、未確認の奏効を含む。
ｂ．奏効評価可能な患者においてＰＲ以上であり、未確認奏効を含む。
ＣＲ、完全奏効；ＯＲＲ、全奏効率；ＰＲ、部分奏効；ＱＷ、毎週：Ｑ２Ｗ、隔週；ＳＣ、皮下；ＳＤ、安定した疾患；ＰＤ、進行性疾患；ＲＰ２Ｄ、第２相推奨用量；ｔｅｃ、テクリスタマブ；ＶＧＰＲ、非常に良好な部分奏効。

【0314】

奏効は耐久性があり、図２に示すように時間と共に深くなった。奏効は、ＣＤ３８曝露又は難治性のいずれかであった患者を含む、高度に前治療された患者において観察された。奏効者の追跡期間中央値は９．６ヶ月（範囲１．５～１９．６）であり、２６の奏効が締切時点で進行中の治療であった。加えて、１人の参加者が、締切時に、有害事象に起因して治療を中止した後に奏効を継続した。

【0315】

ポマリドミドを伴う又は伴わないダラツムマブと組み合わせて、１８００ｍｇのダラツムマブ及びテクリスタマブ（毎週１５００μｇ／ｋｇ又は３０００μｇ／ｋｇ、及び隔週３００ｍｇ及び３０００μｇ／ｋｇ）で治療された患者の全奏効率の詳細な概要を表１６に示す。全てのテクリスタマブ用量レベルにわたる６３人の参加者が、２０２２年４月６日現在、投与後の疾患評価が１以上であった（すなわち、有効性について評価可能であった）。１８００ｍｇのダラツムマブＳＣと組み合わせて３００ｍｇのＳＣテクリスタマブを隔週で受けている患者を、サイクル１の１５日目からサイクル２まで毎週治療し、続いてサイクル３の１日目から隔週で治療した（Ｃ３Ｄ１）。１８００ｍｇのダラツムマブと組み合わせて３０００μｇ／ｋｇ ＳＣテクリスタマブを隔週投与される患者を、サイクル１の１５日目に開始して隔週で治療した。１８００ｍｇのＳＣダラツムマブ及び２又は４ｍｇのポマリドミドと組み合わせて７２０μｇ／ｋｇ又は７５０μｇ／ｋｇ ＳＣテクリスタマブを隔週投与される患者を、サイクル１の１５日目に開始して隔週で治療した。

【0316】

【表17-1】

【0317】

【表17-2】

【0318】

１８００ｍｇのＳＣダラツムマブと組み合わせて週１回３０００μｇ／ｋｇのＳＣ テクリスタマブを投与された対象（ｎ＝４人の評価可能な対象）について、奏効は、ＣＲ／ｓＣＲの２人の対象（５０．０％）及びＶＧＰＲの２人の対象（５０．０％）を含んだ。１８００ｍｇのＳＣダラツムマブ及び４ｍｇのポマリドミドと組み合わせて７２０μｇ／ｋｇ ＳＣテクリスタマブを毎週投与された対象について（ｎ＝９人の奏効評価可能対象）、奏効は、ｓＣＲの２人の対象（２２．２％）、ＣＲの３人の対象（３３．３％）、ＶＧＰＲの２人の対象（２２．２％）、ＰＲの１人の対象（１１．１％）、及び進行性疾患の２人の対象（２２．２％）を含む。１８００ｍｇのＳＣダラツムマブ及びＳＤを伴う２ｍｇのポマリドミドと組み合わせて７５０μｇ／ｋｇのＳＣテクリスタマブを毎週投与された１人の奏効評価可能な対象が存在した。１８００ｍｇのＳＣダラツムマブと組み合わせて３００ｍｇのＳＣ テクリスタマブを隔週投与された対象（ｎ＝２の奏効評価可能対象）について、奏効は、ＶＧＰＲの２人の対象（１００％）を含む。

【0319】

バイオマーカーデータは、ダラツムマブの存在におけるテクリスタマブの薬力学的プロファイルが、これらの薬剤の作用機序及びテクリスタマブ単剤治療試験（ＭａｊｅｓＴＥＣ－１）において観察されたプロファイルと一致することを示した。バイオマーカー分析の締切日（２０２２年４月６日）の時点で、バイオマーカーを３５人の対象について評価した［１５００μｇ／ｋｇ ＱＷ（ｎ＝２１）及び３０００μｇ／ｋｇ ＱＷ（ｎ＝５）；３０００μｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ（ｎ＝９）］。テクリスタマブ及びダラツムマブ投薬後早期にＴ細胞数が一時的に減少し、その後、１週間以内にＴ細胞数が回復した（図３）。サイクル３の１日目（Ｃ３Ｄ１）までにＴ細胞数の２倍の増殖もあった。更に、ダラツムマブとのテクリスタマブ併用によってＴ活性化が誘導された（図４）。炎症促進性サイトカインの誘導は、ダラツムマブ及びテクリスタマブ（漸増及び完全用量）治療の後に起こった（図５）。２人の対象において、ＣＤ３８＋Ｔ細胞サブセットは、ダラツムマブの最初の投与後に減少する。

【0320】

テクリスタマブ＋ダラツムマブ投与は、ＣＤ３８＋／ＣＤ８＋Ｔ細胞の誘導によって実証されるように、末梢Ｔ細胞活性化をもたらした（図６）。ＣＤ３８＋／ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合は、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）の最初のダラツムマブ投与後に減少し、これは以前のデータと一致したが、特にテクリスタマブ投与は、テクリスタマブの第１の漸増用量（Ｃ１Ｄ２）後にＣＤ３８＋Ｔ細胞の誘導をもたらした。

【0321】

テクリスタマブＳＣ（６．０ｍｇ／ｋｇ）＋ダラツムマブＳＣコホート
ダラツムマブ及びテクリスタマブによるＳＣ治療は、２８日サイクルで投与された（テクリスタマブについての漸増投薬を伴う）。２０２２年４月６日現在の予備データは、１８００ｍｇのＳＣダラツムマブ及びテクリスタマブ６．０ｍｇ／ｋｇ（６０００μｇ／ｋｇ）で治療された１２人の対象についての結果を含んでいた。テクリスタマブ及びダラツムマブ投薬コホートの概要を表１７に示す。

【0322】

【表18】

【0323】

過去の治療ライン数の中央値は６．０（範囲、２～１５ライン）であり、経過観察期間の中央値は５．３９ヶ月（範囲１．０～６．０ヶ月）であった。参加者は、中央値２．０サイクルのＴｅｃ－Ｄａｒａ治療（範囲：１～４サイクル）を受けていた。２人の参加者が、死亡のために治療を中止した。これらの参加者のうちの１人が、グレード５の血球貪食症候群（両方の試験薬に関連する）のために死亡し、他の参加者が、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎（試験薬に関連しない）のために死亡した。１人の参加者が、グレード４のＣＯＶＩＤ－１９肺炎のＴＥＡＥのために試験治療を中止し、その後、グレード５のＣＯＶＩＤ－１９肺炎のために死亡した。

【0324】

全ての参加者（１００．０％）が、１以上のＴＥＡＥを有していた。４人の参加者（３３．３％）が、グレード３の最大重症度を有するＴＥＡＥを有していた。５人の対象（４１．７％）が、グレード４の最大重症度を有するＴＥＡＥを有していた。２人の参加者が、グレード５のＴＥＡＥを有していた。７人の参加者（５８．３％）が、重篤なＴＥＡＥを報告した。１人の参加者が、グレード５の致死的血球貪食症候群のＤＬＴを経験した。

【0325】

最も頻繁に報告されたＴＥＡＥ（対象の２０％以上）は、疲労（７５％；全てグレード１又は２）、ＣＲＳ（５８．３％；全てグレード１又は２）、及び好中球減少症（５８．３％；グレード３／４：５０％）、食欲減退（５０％、全グレード１又は２）、サイトメガロウイルス感染症再発（４１．７％；グレード３／４：２５％）、発熱、悪心、及び下痢（全て４１．７％；全てのグレード１又は２）、悪寒（３３．３％；全てのグレード１又は２）、口渇、呼吸異常、体重減少、嘔吐、低カルシウム血症、及び味覚異常（２５％；全てグレード１又は２）、血中カリウム不足症（２５％；グレード３／４、８．３％）、並びに貧血（２５％、グレード３／４：１６．７％）であった。ＩＣＡＮＳは報告されなかった。４人の参加者（３３．３％）が、局所注射部位反応を経験した。全身注入／注射関連反応を経験した者はいなかった。

【0326】

全体として、第１ｂ相試験のデータは、予備的有効性データとして有望であり、高度に前治療された患者において有望なＯＲＲ（７０～１００％）を示唆した。更に、ダラツムマブの存在における細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ３８＋／ＣＤ８＋）のテクリスタマブ媒介性誘導は、併用レジメンの原理を裏付ける。結果として、ＲＲＭＭ患者におけるテクリスタマブとダラツムマブの併用の更なる調査が正当化される。例えば、無作為化第３相ＭａｊｅｓＴＥＣ－３試験（ＮＣＴ０５０８３１６９）は、テクリスタマブ及びダラツムマブＳＣ（Ｔｅｃ－Ｄａｒａ）対ダラツムマブＳＣ、ポマリドミド、及びデキサメタゾン（ＤＰｄ）、又はダラツムマブ、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン（ＤＶｄ）で治療されたＲＲＭＭ患者を評価する。

【0327】

実施例２ ＲＲＭＭを有する参加者において、ダラツムマブＳＣ（Ｔｅｃ－Ｄａｒａ）と組み合わせたテクリスタマブと、ダラツムマブＳＣ、ポマリドミド、及びデキサメタゾン（ＤＰｄ）、又はダラツムマブＳＣ、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン（ＤＶｄ）とを比較する第３相無作為化試験
再発性又は難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を有する参加者において、ダラツムマブＳＣと組み合わせたテクリスタマブ（Ｔｅｃ－Ｄａｒａ）と、ダラツムマブＳＣ、ポマリドミド、及びデキサメタゾン（ＤＰｄ）又はダラツムマブＳＣ、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン（ＤＶｄ）とを比較する第３相無作為化試験を行う。参加者は、ＰＩ及びレナリドミドを含む１～３回の事前治療を受けていなければならない。

【0328】

目的及びエンドポイント
試験の主な目的は、ＰＦＳによって評価される際に、ダラツムマブＳＣ（Ｔｅｃ－Ｄａｒａ；Ａ群、図７）と組み合わせたテクリスタマブの効能と、治験責任医師が選択したＤＰｄ又はＤＶｄ（Ｂ群；以下、ＤＰｄ／ＤＶｄと称する）とを比較することである。主要な第２の目的は、全奏効（ＰＲ以上）率、ＣＲ以上率、ＭＲＤ（微小残存病変）陰性率、ＰＦＳ２（次の治療ラインにおける無増悪生存期間）、及びＯＳ（全生存期間）によって評価される有効性の更なる比較を含む。試験は、各参加者について以下の３段階で行われる：スクリーニング（２８日まで）、治療（確認された進行性疾患、死亡、耐えられない毒性、同意の撤回、又は試験の終了のいずれかが最初に起こるまで）、及び追跡（死亡、同意の撤回、追跡の喪失、又は試験の終了のいずれかが最初に起こるまで）。進行性疾患又は同意の撤回以外の任意の理由で試験治療を中止する参加者は、進行性疾患が確認されるまで、又はその後の抗骨髄腫治療の開始まで、奏効評価のために追跡され続ける。進行性疾患が確認された後、参加者は、生存状態、その後の抗骨髄腫治療、及び第２の原発性悪性腫瘍の発生について、試験の終了まで１６週間毎に追跡される。

【0329】

対象集団
本試験は、ＰＩ及びレナリドミドを含む１～３回の事前治療ラインを以前に受けた多発性骨髄腫患者を用いて行われる。参加者が以前に１回の治療ラインしか受けていない場合、彼又は彼女の疾患はレナリドミド不応性でなければならない。本試験に対象を登録するための組み入れ基準及び除外基準を以下に記述する。

【0330】

組み入れ基準
１．１８歳以上。
２．以下の基準によって定義される文書化された多発性骨髄腫：
ａ．ＩＭＷＧ診断基準に従う多発性骨髄腫診断
ｂ．以下のうちのいずれかとして定義されるスクリーニング時に測定可能な疾患
１）血清Ｍ－タンパク質レベル≧０．５ｇ／ｄＬ（中央検査室）；又は
２）尿Ｍ－タンパク質レベル≧２００ｍｇ／２４時間（中央検査室）；又は
３）血清免疫グロブリン遊離軽鎖≧１０ｍｇ／ｄＬ（中央検査室）及び異常な血清免疫グロブリンカッパラムダ遊離軽鎖比。
注：全ての試みは、血液及び尿Ｍ－タンパク質測定のスクリーニングの中央検査室結果に基づいて参加者の適格性を決定するために行われるべきである。例外的な状況では、治験依頼者との討議及び治験依頼者による書面による承認の後に、血液及び尿のＭタンパク質測定の現地の検査結果を使用して、最初の適格性を判定してもよいが、これは、結果が測定可能性の閾値を２５％以上上回る場合のみである。そのような場合、中央検査室結果も、ベースライン中央検査室値を確立し、ローカル検査室からの結果を確認するために、試験治療の投与の開始前に依然として得られるべきである。
３．ＰＩ及びレナリドミドを含む抗骨髄腫療法の１～３回の事前治療ラインを受けた。
ａ．以前の抗骨髄腫療法ラインを１ラインだけ受けた参加者は、レナリドミド不応性でなければならない（すなわち、レナリドミド含有レジメンの治療中又は完了の６０日以内にＩＭＷＧ基準によって進行性疾患を示した）。維持として投与されるレナリドミドの最後の用量の６０日目又は６０日以内の進行は、この基準を満たす。
注記：参加者は、進行性疾患がレジメンに対する最良奏効でない限り、各レジメンについて１回以上の完全な治療サイクルを受けていなければならない。
単一治療ラインは、１つ以上の薬剤からなり得、誘導、造血幹細胞移植、及び維持療法を含んでもよい。放射線療法、ビスホスホネート、又はステロイドの単回短期コース（すなわち、デキサメタゾン４０ｍｇ／日の等価物以下を４日間）は、事前治療ラインとは見なされない。
４．最後のレジメン時又はその後のＩＭＷＧ基準による奏効に関する治験責任医師の判定に基づく進行性疾患の文書化された証拠。
５．スクリーニング時及び試験治療の投与開始直前に０、１、又は２のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有する。
６．スクリーニング段階中及び試験治療の投与開始時にも、以下の基準を満たす臨床検査値を有する。

【0331】

【表19】

ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＳＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；ＣｒＣｌ＝クレアチニンクリアランス；Ｇ－ＣＳＦ＝顆粒球コロニー刺激因子；ＧＭ－ＣＳＦ＝顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子；ＲＢＣ＝赤血球；ＵＬＮ＝基準値上限。
加えて、これらの検査値は７２時間以内に再評価されなければならない。
最初の投与の前に、参加者はまた、全ての基準を満たさなければならない。１つ以上の
基準が投薬の７２時間前に満たされない場合、検査試験の１回の反復が許容される。
１回を超える反復検査試験が必要である場合、治験依頼者は投薬前に相談されなければならない。
７．妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時及び試験治療の開始から２４時間以内に再び陰性の高感度血清妊娠検査を受けなければならず、試験中に更なる血清又は尿妊娠検査に同意しなければならない。
８．女性は、以下の条件を満たさなければならない。
ａ．妊娠の可能性がない、又は
ｂ．出産能力があり、かつ
１）真の禁欲を実践する、若しくは
２）２つの有効な避妊法（少なくとも１つは、卵管結紮術、子宮内避妊具（ＩＵＤ）、ホルモン（避妊薬、ホルモンパッチ、注射パッチ、注射など）などの非常に有効な方法でなければならない）。
注記：参加者は、試験全体を通して、及び試験治療の最後の投与後９０日間、上記を継続することに同意しなければならない。
注：女性が試験の開始後に妊娠の可能性がある場合、女性は上記の項目（ｂ．）に従わなければならない。
注：ホルモン避妊法とテクリスタマブとの間の相互作用は、正式に試験されなかった。
したがって、Ａ群に無作為化された女性がホルモン
避妊薬を使用している場合、追加のバリア法を使用しなければならない。
注：性的禁欲は、試験治療に関連するリスクの全期間中、異性間の性交を控えることとして定義される場合にのみ、非常に有効な方法と考えられる。
性的禁欲の信頼性は、試験期間並びに参加者好ましい及び通常の生活パターンに関連して評価する必要がある。
９．女性は、将来の使用のために、試験中及び試験治療の最後の投与を受けた後９０日間の補助生殖の目的で、卵（卵子、卵母細胞）を提供しないこと、又は凍結しないことに同意しなければならない。
１０．男性は、別の人への射精精液の通過を可能にする行為に従事するとき、試験の間及び試験治療の最後の投与後最低９０日間、コンドーム（殺精子フォーム／ゲル／フィルム／クリーム／坐剤を伴って）を着用しなければならない。女性パートナーが妊娠の可能性がある場合、彼女は非常に有効な避妊法を実施しなければならない。
注：男性参加者が精管切除している場合、引き続きコンドーム（殺精子フォーム／ゲル／フィルム／クリーム／坐薬を伴って）を使用しなければならないが、その女性パートナーは避妊法を使用する必要はない。
１１．男性参加者は、試験の間及び試験治療の最後の投与後後最低９０日間、生殖の目的で精子を提供しないことに同意しなければならない。
１２．このプロトコルで指定された生活様式の制限事項を守る意思があり、それが可能である。
１３．参加者は、対象が試験の目的とそれに必要な手順を理解し、試験に参加する意思があることを示すＩＣＦに署名しなければならない（又はその法的に許容される代理人が署名しなければならない）。

【0332】

除外基準
以下の基準のいずれかに該当する潜在対象は、試験への参加から除外される。すなわち、
１．治験薬又はその賦形剤（テクリスタマブ治験責任医師のパンフレット及び適切な添付文書を参照）に対する禁忌又は生命を脅かすアレルギー、過敏症、又は不耐性。
特定の試験薬に関する追加の除外基準は、以下を含む。
ａ．参加者は、以下のいずれかが存在する場合、対照療法としてＤＰｄを受ける資格がない：
１）ポマリドミドに対する禁忌又は生命を脅かすアレルギー、過敏症、又は不耐性（ポマリドミドに関連する任意のＡＥに起因して以前の治療が中止されたこととして定義される不耐性）
２）ＩＭＷＧによるポマリドミドに対して難治性であると考えられる疾患（ポマリドミドによる治療中又は治療完了から６０日以内に進行）
ｂ．参加者は、以下のいずれかが存在する場合、対照療法としてＤＶｄを受ける資格がない：
１）ボルテゾミブに対する禁忌又は生命を脅かすアレルギー、過敏症、又は不耐性（ボルテゾミブに関連する任意のＡＥに起因して以前の治療が中止されたこととして定義される不耐性）
２）ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥバージョン５．０によって定義される、疼痛を伴うグレード１の末梢神経障害又はグレード２以上の末梢神経障害
３）ＩＭＷＧによるボルテゾミブに対して不応性であると考えられる疾患（ボルテゾミブによる治療中又は治療完了から６０日以内に進行）
４）無作為化前の５半減期以内に強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質を投与された。
ｃ．参加者は、ポマリドミド及びボルテゾミブの両方に対して不応性である場合、本試験に適格ではない。
２．任意の事前のＢＣＭＡ指向療法を受けた。
３．ＩＭＷＧによる抗ＣＤ３８モノクローナル抗体に対して不応性であると考えられる疾患（抗ＣＤ３８モノクローナル抗体による治療中又は治療完了から６０日以内の進行）を有する。
４．無作為化前の特定の時間枠において、以下の事前抗骨髄腫療法を受けた。
ａ．２１日以内若しくは少なくとも５以上の半減期以内のいずれか短い方での標的療法、エピジェネティック療法、又は治験薬若しくは侵襲的治験医療デバイスによる治療
ｂ．４週間以内の治験ワクチン
ｃ．２１日以内のモノクローナル抗体療法
ｄ．２１日以内の細胞毒性療法
ｅ．１４日以内のＰＩ療法
ｆ．１４日以内のＩＭｉＤ剤療法
ｇ．１４日以内の放射線療法又は７日以内の焦点放射線
ｈ．３ヶ月以内の遺伝子改変養子細胞療法（例えば、キメラ抗原受容体改変Ｔ細胞、ＮＫ細胞）
５．幹細胞移植：
ａ．６ヶ月以内の同種異系幹細胞移植。同種移植を受けた参加者は、移植片対宿主病の兆候なしで４２日間以上全ての免疫抑制薬をオフにしなければならない。
ｂ．無作為化前１２週間以内の自己幹細胞移植。
６．無作為化前の１４日以内に１４０ｍｇ以上のプレドニゾンに相当するコルチコステロイドの累積用量を投与された。
７．無作為化前の４週間以内に生弱毒化ワクチンを投与された。
８．再発性／難治性多発性骨髄腫以外の骨髄異形成症候群又は活動性悪性腫瘍（すなわち、最近２４ヶ月間に進行しているか、又は治療変更を必要とする）。唯一許される例外は以下の通りである。
ａ．完全に治癒したと考えられる最近２４ヶ月以内に治療された非筋肉浸潤性膀胱癌
ｂ．完全に治癒したと考えられる最近２４ヶ月以内に治療された皮膚癌（非黒色腫又は黒色腫）
ｃ．完全に治癒したと考えられる最近２４ヶ月以内に治療された非侵襲性子宮頸癌
ｄ．限局性前立腺癌（Ｎ０Ｍ０）：
１）グリーソンスコアが６以下であり、最近２４ヶ月以内に治療されているか、又は治療されておらず監視下である、
２）グリーソンスコアが３＋４であり、完全な試験スクリーニングの６ヶ月以上前に治療されており、再発のリスクが非常に低いと考えられる、又は
３）限局性前立腺癌の病歴があり、アンドロゲン除去療法を受けており、再発のリスクが非常に低いと考えられる。
ｅ．乳癌：適切に治療された非浸潤性小葉癌若しくは非浸潤性乳癌、又は限局性乳癌の病歴及び抗ホルモン剤の投与を受けており、再発のリスクが非常に低いと考えられるもの。
ｆ．最小限の再発リスクで治癒したと考えられる他の悪性腫瘍。
９．スクリーニング時点の形質細胞白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経障害、臓器肥大症、内分泌障害、Ｍタンパク、及び皮膚変化）、又は一次アミロイド軽鎖アミロイドーシス。
１０．ＣＮＳの関与又は多発性骨髄腫の髄膜関与の臨床兆候を示した。いずれかが疑われる場合、陰性全脳ＭＲＩ及び腰部細胞診が必要とされる。
１１．ＩＣＦに署名する前６ヶ月以内の脳卒中又は発作。
１２．参加者が、この試験に登録している間、又は試験薬の最後の用量後９０日以内に妊娠している、授乳している、又は妊娠を計画している。
１３．参加者が、この試験に登録している間、又は試験介入の最後の投与後９０日以内に子供の父親となることを計画している。
１４．以下の心臓の症状の存在：
ａ．ニューヨーク心臓協会（New York Heart Association）のステージＩＩＩ又はＩＶの心不全
ｂ．無作為化前６ヶ月以内の心筋梗塞又は冠状動脈バイパス移植
ｃ．自然な血管迷走神経又は脱水によるとは考えられない、臨床的に重要な心室性不整脈又は説明されない仮死の病歴
ｄ．制御されていない心不整脈又は臨床的に有意なＥＣＧ異常
１５．以下のいずれか：
ａ．ヒト免疫不全ウイルスについて血清陽性。
ｂ．Ｂ型肝炎感染（すなわち、ＨＢｓＡｇ又はＨＢＶ－ＤＮＡ陽性）。感染状態が不明である場合、感染状態を判定するために定量的レベルが必要である。
ｃ．活性型のＣ型肝炎への感染は、陽性ＨＣＶ－ＲＮＡ試験によって測定した。ＨＣＶ抗体陽性の病歴を有する対象は、ＨＣＶ－ＲＮＡ試験を受けなければならない。慢性Ｃ型肝炎感染（ＨＣＶ抗体及びＨＣＶ－ＲＮＡ陽性の両方として定義される）の病歴を有する参加者が抗ウイルス療法を完了し、療法の完了の１２週間後に検出不可能なＨＣＶ－ＲＮＡを有する場合、その参加者は試験に適格である。
ｄ．予測正常の５０％未満のＦＥＶ１を有するＣＯＰＤ。ＦＥＶ１試験が、ＣＯＰＤ又は喘息を有することが既知である又は疑われる参加者に対して必要であり、ＦＥＶ１が予測正常値の５０％未満である場合、参加者は除外されなければならないことに留意されたい。
ｅ．過去２年以内の中等度若しくは重度の持続性喘息、又は任意の分類の制御されない喘息。ＦＥＶ１試験が、喘息を有することが既知である又は疑われる参加者に対して必要であり、ＦＥＶ１が予測正常値の５０％未満である場合、参加者は除外されなければならないことに留意されたい。
注：現在、制御された間欠性喘息又は制御された軽度な持続性喘息を有している対象は、試験において許容されることに留意されたい。
１６．試験手順若しくは結果に干渉する可能性がある、
又は治験責任医師の意見において本試験に参加することについて以下の危険性を有する、併発する医学的又は精神的状態又は疾患。
ａ．制御されていない糖尿病
ｂ．急性びまん性浸潤性肺疾患
ｃ．全身性抗菌療法を必要とする活性全身性ウイルス、真菌、又は細菌感染の証拠
ｄ．白斑、Ｉ型糖尿病、並びに臨床症状及び臨床検査に基づいて現在は甲状腺機能正常である以前の自己免疫性甲状腺炎を除く、活動性自己免疫疾患又は自己免疫疾患の記録された病歴
ｅ．精神状態の障害（例えば、アルコール又は薬物乱用）、認知症、又は異常な精神状態
ｆ．参加者が治療施設で計画された治療を受ける又はそれに耐える能力を損なうことになるか、参加者がインフォームドコンセント又は、治験責任医師の判断によれば、対象にとって参加が最良ではない（例えば、生活の質を損なう）あらゆる条件を理解する能力を損なうことになるか、又はプロトコルに定められた評価を妨害、制限、又は混同しかねない、任意の他の問題。
ｇ．推奨される医学的処置の不遵守の病歴
１７．最初の投与の２週間以内に大手術を受けているか、又は手術から完全に回復する予定にないか、又は対象が試験への参加を期待される時期に若しくは検査薬剤投与の最後の投与後２週間以内に、手術を予定している。
注：局所麻酔下で施行される外科処置が計画されている参加者は、参加可能である。椎体形成術（Kyphoplasty）又は椎体形成術（vertebroplasty）は、大手術とは見なされない。これらの基準について疑問がある場合、治験担当者は、適切な治験依頼者担当者に相談し、試験に参加者を登録する前に問題を解決しなければならない。

【0333】

試験介入
およそ５６０人の参加者を、Ｔｅｃ－Ｄａｒａ（Ａ群）又は治験責任医師のＤＰｄ／ＤＶｄの選択（Ｂ群）に対して１：１の比で無作為化する。試験治療は、Ｔｅｃ－Ｄａｒａ（Ａ群）及びＤＰｄ（Ｂ群）について２８日サイクルで投与される。ＤＶｄ（Ｂ群）については、試験治療は、サイクル１～８については２１日サイクルで、サイクル９＋については２８日サイクルで投与される。群Ａ及び群Ｂの参加者は、表１９に示される投薬レジメンで治療される。

【0334】

【表20】

【0335】

テクリスタマブＳＣ投薬スケジュールは、２回の漸増用量（０．０６及び０．３ｍｇ／ｋｇ）と、それに続く１．５ｍｇ／ｋｇの毎週の治療用量からなるＲＰ２Ｄ用量である。

【0336】

無作為化は、治験責任医師のＤＰｄ又はＤＶｄの選択、ＩＳＳ毎のスクリーニングの段階（Ｉ対ＩＩ対ＩＩＩ）、以前の抗ＣＤ３８モノクローナル抗体曝露、及び以前治療ラインの数（１対２又は３）によって階層化される。

【0337】

試験評価
有効性評価
有効性評価は、血清、尿、骨髄、及びイメージング（適用可能な場合）からのデータを使用して、プロトコルにおいて定義されているＩＭＷＧ基準（２０１６）に従って行われる。奏効又は進行は、治験責任医師、検証されたアルゴリズムの使用、及び独立審査委員会（Independent Review Committee、ＩＲＣ）によって評価される。

【0338】

薬物動態及び免疫原性評価
ＰＫ分析のためのテクリスタマブ（Ａ群［Ｔｅｃ－Ｄａｒａ］のみ）及びダラツムマブ（両方の治療群）の血清中濃度の測定のために、まばらな血液試料を採取する。集団ＰＫ分析を行い、結果を別々に報告してもよい。テクリスタマブ及びダラツムマブに対する抗薬物抗体の検出及び特徴付けは、検証された又は適切に認定されたアッセイ方法を使用して実施される。

【0339】

薬力学的及びバイオマーカー評価
末梢血及び骨髄穿刺液を、両方の治療群の参加者から収集する。バイオマーカー評価は、以下の目的に焦点を合わせる：１）テクリスタマブ及びダラツムマブの作用機序を示す薬力学的バイオマーカーを評価すること；２）ＭＲＤ陰性を誘導及び維持する試験治療の能力を判定すること；３）骨髄腫細胞に対する奏効／耐性のバイオマーカー（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、及びＰＤ－Ｌ１発現のレベル）及び免疫細胞に対する奏効／耐性のバイオマーカー（例えば、Ｔ細胞上の活性化／消耗マーカー）を調査すること；４）細胞遺伝学的変化又は他の高リスク分子サブタイプを有する参加者における試験治療の臨床的利益を判定すること。

【0340】

安全性の評価
ダラツムマブＳＣと組み合わせたテクリスタマブの安全は、身体検査、神経検査、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、臨床検査試験、バイタルサイン、及びＡＥモニタリングによって評価される。ＡＥの重症度は、ＡＳＴＣＴガイドラインに基づいて評価されるＣＲＳ及びＩＣＡＮＳのグレード付けを除いて、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥバージョン５．０を使用して評価される。併用薬が記録される。

【0341】

統計方法
有効性分析のための一次集団は、治療意図（ＩＴＴ）集団であり、これは、全ての無作為化された参加者を含む。安全性セットは、任意の試験治療を受けた無作為化された全ての参加者からなる。治療を唯一の説明変数とする層別ログランク検定、カプラン・マイヤー法、及び層別コックス回帰を、ＰＦＳの主要有効性エンドポイントの分析に使用する。二元型二次エンドポイント（例えば、全奏効、ＶＧＰＲ以上、ＣＲ、及びＭＲＤ陰性）については、層別コクラン・マンテル・ヘンツェル検定が使用される。事象までの時間の二次エンドポイント（例えば、ＯＳ、ＰＦＳ２、ＰｒｏＳの悪化までの時間、及び次の治療までの時間）については、ＰＦＳと同様の方法が採用される。２１８回のＰＦＳ事象（オブライエン＆フレミング型アルファ消費）後のＰＦＳについて、１つの中間分析を計画する。ＰＦＳについての最終分析は、３３５回のＰＦＳ事象が報告された後に行われる。試験の終了は、最終ＯＳ（全生存期間）分析によって定義され、これは、３３５事象の初期又は最後の参加者が無作為化された５年後に行われる。

【0342】

当業者であれば、本発明の好ましい実施形態に対して、多数の変更及び修正を加えることができ、このような変更及び修正を、本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行うことができることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨及び範囲に収まる、このような同等の変化を全て網羅することが意図されている。

【0343】

本明細書に引用又は記載されている各特許、特許出願、及び刊行物の開示は、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【配列表】

2024540054000001.xml

【手続補正書】

【提出日】2024-07-04

【手続補正1】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図1】

【手続補正2】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図2】

【手続補正3】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図3】

【手続補正4】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図4】

【手続補正5】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図5】

【手続補正6】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図6】

【手続補正7】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図7】

【国際調査報告】