特表 2024-540082 バルベナジン組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】バルベナジン組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4745 20060101AFI20241024BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 9/58 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 9/14 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20241024BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20241024BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20241024BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4745

A61P25/18

A61P25/00

A61P25/24

A61P25/28

A61P21/00

A61K9/58

A61P9/14

A61K47/34

A61K47/10

A61K47/02

A61K47/38

A61K47/26

A61K47/36

A61K47/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024525337

(86)(22)【出願日】2022-10-28

(85)【翻訳文提出日】2024-06-25

(86)【国際出願番号】 US2022048181

(87)【国際公開番号】W WO2023076568

(87)【国際公開日】2023-05-04

(31)【優先権主張番号】63/273,561

(32)【優先日】2021-10-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】398005054

【氏名又は名称】ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ムーア， リチャード アレクサンダー ジュニア

(72)【発明者】

【氏名】ショート， アメリア エム．

(72)【発明者】

【氏名】ファン， ジョンフイ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA31

4C076AA44

4C076AA53

4C076BB01

4C076DD21

4C076DD27

4C076DD38

4C076DD41

4C076DD66

4C076DD69

4C076EE06

4C076EE23

4C076EE31

4C076EE32

4C076FF04

4C076FF05

4C076FF06

4C076FF23

4C076GG04

4C076GG09

4C076GG16

4C076GG33

4C086AA01

4C086CB09

4C086GA07

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA52

(57)【要約】

本出願は、Ｌ－バリン，（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－イルエステル（バルベナジン）またはその薬学的に受容可能な塩の医薬組成物および固体剤形（その調製プロセスを含む）に関し、それらは、神経疾患もしくは神経障害または精神疾患もしくは精神障害（例えば、多動性運動障害）の処置において有用である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

複数の顆粒を含む医薬剤形であって、各顆粒は、
（ａ）少なくとも１ｍｍの平均直径；
（ｂ）少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア；
（ｃ）一定量のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩；および
（ｄ）フィルムコーティング
を含む、医薬剤形。

【請求項2】

各顆粒が平均直径約１．５ｍｍ～約５ｍｍを有する、請求項１に記載の医薬剤形。

【請求項3】

各顆粒が平均直径約２ｍｍ～約３ｍｍを有する、請求項１に記載の医薬剤形。

【請求項4】

各顆粒が平均直径約２．１５ｍｍ～約２．２５ｍｍを有する、請求項１に記載の医薬剤形。

【請求項5】

各顆粒が平均直径約２．１８ｍｍ～約２．２３ｍｍを有する、請求項１に記載の医薬剤形。

【請求項6】

各顆粒が平均直径約２．１９ｍｍ～約２．２１ｍｍを有する、請求項１に記載の医薬剤形。

【請求項7】

各顆粒が平均直径約２．２ｍｍを有する、請求項１に記載の医薬剤形。

【請求項8】

各顆粒が前記平均直径から２０％以下の直径変動を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項9】

各顆粒が前記平均直径から１０％以下の直径変動を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項10】

各顆粒が最大約２．８ｍｍのｄ９９粒子径分布を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項11】

各顆粒が最大約２．５ｍｍのｄ９９粒子径分布を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項12】

各顆粒が少なくとも約０．５ｇ／ｃｍ^３の平均密度を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項13】

各顆粒が少なくとも約１ｇ／ｃｍ^３の平均密度を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬剤形

【請求項14】

各顆粒が平均密度約１ｇ／ｃｍ^３～約２ｇ／ｃｍ^３を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項15】

各顆粒が、
（ａ）最大約２．５ｍｍの平均直径；
（ｂ）最大約２．８ｍｍのｄ９９粒子径分布；および
（ｃ）平均密度約０．７５ｇ／ｃｍ^３～約２．５ｇ／ｃｍ^３
を有する、請求項１に記載の医薬剤形。

【請求項16】

各顆粒が、約０．５ｋｐ～約３ｋｐの平均硬度を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項17】

各顆粒が、約０．８ｋｐ～約２．６ｋｐの平均硬度を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項18】

各顆粒が、約１ｋｐ～約２．４ｋｐの平均硬度を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項19】

各顆粒が、約１．２ｋｐ～約２ｋｐの平均硬度を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項20】

各顆粒が、約１．４ｋｐ～約１．８ｋｐの平均硬度を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項21】

各顆粒が、約１．５ｋｐ～約１．７ｋｐの平均硬度を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項22】

各顆粒が、約１．６ｋｐの平均硬度を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項23】

各顆粒が、約８ｍｇ～約１０．２ｍｇの平均重量を有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項24】

各顆粒が、約８．２ｍｇ～約１０．１ｍｇの平均重量を有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項25】

各顆粒が、約８．３ｍｇ～約９．９ｍｇの平均重量を有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項26】

各顆粒が、約８．５ｍｇ～約９．７ｍｇの平均重量を有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項27】

各顆粒が、約８．７ｍｇ～約９．５ｍｇの平均重量を有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項28】

各顆粒が、約８．９ｍｇ～約９．３ｍｇの平均重量を有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項29】

各顆粒が、約９ｍｇ～約９．２ｍｇの平均重量を有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項30】

各顆粒が、約９．１ｍｇの平均重量を有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項31】

各顆粒がフィルムコーティングプロセスに対して安定である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項32】

各顆粒が経口投与に適している、請求項１～３１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項33】

前記フィルムコーティングがフィルム形成ポリマーを含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項34】

前記フィルム形成ポリマーがポリ（ビニルアルコール）である、請求項３３に記載の医薬剤形。

【請求項35】

前記フィルムコーティングがフィルム形成ポリマーを含み、該フィルム形成ポリマーは該フィルムコーティングの重量の約２５重量％～約５５重量％である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項36】

前記フィルムコーティングが可塑剤を含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項37】

前記可塑剤がポリエチレングリコール、グリセリン、またはそれらの混合物である、請求項３６に記載の医薬剤形。

【請求項38】

前記可塑剤がポリエチレングリコールである、請求項３６に記載の医薬剤形。

【請求項39】

前記フィルムコーティングが可塑剤を含み、該可塑剤は該フィルムコーティングの重量の約５重量％～約３０重量％である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項40】

前記フィルムコーティングが充填剤を含む、請求項１～３９のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項41】

前記充填剤がタルクである、請求項４０に記載の医薬剤形。

【請求項42】

前記フィルムコーティングが充填剤を含み、該充填剤は該フィルムコーティングの重量の約５重量％～約４５重量％である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項43】

前記フィルムコーティングが顔料／乳白剤を含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項44】

前記顔料／乳白剤が二酸化チタンである、請求項４３に記載の医薬剤形。

【請求項45】

前記フィルムコーティングが顔料／乳白剤を含み、該顔料／乳白剤は該フィルムコーティングの重量の約４０重量％までである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項46】

前記フィルムコーティングが、前記フィルムコーティングの重量に基づいて、
（ａ）約２５重量％～約５５重量％のフィルム形成ポリマー；
（ｂ）約５重量％～約３０重量％の可塑剤；
（ｃ）約５重量％～約４５重量％の充填剤；および
（ｄ）約４０重量％までの顔料／乳白剤
を含む、請求項１～４５のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項47】

前記フィルムコーティングが、前記フィルムコーティングの重量に基づいて、
（ａ）約２５重量％～約５５重量％のポリ（ビニルアルコール）；
（ｂ）約５重量％～約３０重量％のポリエチレングリコール；
（ｃ）約５重量％～約４５重量％のタルク；および
（ｄ）約４０重量％までの二酸化チタン
を含む、請求項１～４５のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項48】

前記フィルムコーティングがＯＰＡＤＲＹ^{（登録商標）}ＩＩを含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項49】

前記フィルムコーティングがＯＰＡＤＲＹ^{（登録商標）}ＩＩである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項50】

前記フィルムコーティングが各顆粒の重量の約３．５重量％～約１５重量％を構成する、請求項１～４９のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項51】

前記少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアが希釈剤を含む、請求項１～５０のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項52】

前記希釈剤がケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、またはそれらの混合物である、請求項５１に記載の医薬剤形。

【請求項53】

前記希釈剤がケイ化微結晶性セルロースとイソマルトとの混合物である、請求項５１に記載の医薬剤形。

【請求項54】

各顆粒が、約２５重量％～約６５重量％の前記希釈剤を含む、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項55】

各顆粒が、約３５重量％～約５５重量％の前記希釈剤を含む、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項56】

各顆粒が、約４０重量％～約５０重量％の前記希釈剤を含む、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項57】

各顆粒が、約４５重量％の前記希釈剤を含む、請求項５１～５３のいずれか一項に記載

【請求項58】

前記少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアが崩壊剤を含む、請求項１～５７のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項59】

前記崩壊剤が部分アルファ化トウモロコシデンプンである、請求項５８に記載の医薬剤形。

【請求項60】

各顆粒が、約２重量％～約１２重量％の前記崩壊剤を含む、請求項５８または５９に記載の医薬剤形。

【請求項61】

各顆粒が、約５重量％～約１０重量％の前記崩壊剤を含む、請求項５８または５９に記載の医薬剤形。

【請求項62】

各顆粒が、約６重量％～約９重量％の前記崩壊剤を含む、請求項５８または５９に記載の医薬剤形。

【請求項63】

各顆粒が、約７重量％～約８重量％の前記崩壊剤を含む、請求項５８または５９に記載の医薬剤形。

【請求項64】

各顆粒が、約７．５重量％の前記崩壊剤を含む、請求項５８または５９に記載の医薬剤形。

【請求項65】

前記少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアが結合剤を含む、請求項１～６４のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項66】

前記結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項６５に記載の医薬剤形。

【請求項67】

各顆粒が、約０．５重量％～約１０重量％の前記結合剤を含む、請求項６５または６６に記載の医薬剤形。

【請求項68】

各顆粒が、約２重量％～約８重量％の前記結合剤を含む、請求項６５または６６に記載の医薬剤形。

【請求項69】

各顆粒が、約３重量％～約７重量％の前記結合剤を含む、請求項６５または６６に記載の医薬剤形。

【請求項70】

各顆粒が、約４重量％～約６重量％の前記結合剤を含む、請求項６５または６６に記載の医薬剤形。

【請求項71】

各顆粒が、約４．５重量％～約５．５重量％の前記結合剤を含む、請求項６５または６６に記載の医薬剤形。

【請求項72】

各顆粒が、約５重量％の前記結合剤を含む、請求項６５または６６に記載の医薬剤形。

【請求項73】

前記少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアが、滑沢剤を含む、請求項１～７２のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項74】

前記滑沢剤ｉｓステアリン酸マグネシウム、請求項７３に記載の医薬剤形。

【請求項75】

各顆粒が、約０．５重量％～約５重量％の前記滑沢剤を含む、請求項７３または７４に記載の医薬剤形。

【請求項76】

各顆粒が、約１重量％～約３重量％の前記滑沢剤を含む、請求項７３または７４に記載の医薬剤形。

【請求項77】

各顆粒が、約２重量％～約２．８重量％の前記滑沢剤を含む、請求項７３または７４に記載の医薬剤形。

【請求項78】

各顆粒が、約２．２重量％～約２．６重量％の前記滑沢剤を含む、請求項７３または７４に記載の医薬剤形。

【請求項79】

各顆粒が、約２．３重量％～約２．５重量％の前記滑沢剤を含む、請求項７３または７４に記載の医薬剤形。

【請求項80】

各顆粒が、約２．４重量％～約２．４重量％の前記滑沢剤を含む、請求項７３または７４に記載の医薬剤形。

【請求項81】

各顆粒が、約２．５重量％の前記滑沢剤を含む、請求項７３または７４に記載の医薬剤形。

【請求項82】

各顆粒が、遊離塩基の重量に基づいて、約５重量％～約４０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１～８１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項83】

各顆粒が、遊離塩基の重量に基づいて、約１０重量％～約４０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１～８１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項84】

各顆粒が、遊離塩基の重量に基づいて、約１５重量％～約３０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１～８１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項85】

各顆粒が、遊離塩基の重量に基づいて、約１９重量％～約２５重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１～８１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項86】

各顆粒が、遊離塩基の重量に基づいて、約２０重量％～約２４重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１～８１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項87】

各顆粒が、遊離塩基の重量に基づいて、約２１重量％～約２３重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１～８１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項88】

各顆粒が、遊離塩基の重量に基づいて、約２１．５重量％～約２２．５重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１～８１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項89】

各顆粒が、遊離塩基の重量に基づいて、約２１．９重量％～約２２．１重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１～８１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項90】

各顆粒が、遊離塩基の重量に基づいて、約２２重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１～８１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項91】

バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩がバルベナジン二トシル酸塩である、請求項１～９０のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項92】

各顆粒が、
（ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約５重量％～約４０重量％のバルベナジン、またはその薬学的に受容可能な塩；
（ｂ）約２５重量％～約６５重量％の希釈剤；
（ｃ）約０．５重量％～約１５重量％の崩壊剤；
（ｄ）約０．５重量％～約１０重量％の結合剤；および
（ｅ）約０．５重量％～約５重量％の滑沢剤
を含む、請求項１～９１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項93】

各顆粒が、
（ａ）約３０重量％～約５０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；
（ｂ）約２５重量％～約６５重量％の希釈剤；
（ｃ）約０．５重量％～約１５重量％の崩壊剤；
（ｄ）約０．５重量％～約１０重量％の結合剤；および
（ｅ）約０．５重量％～約５重量％の滑沢剤
を含む、請求項１～９１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項94】

各顆粒が、
（ａ）約３０重量％～約５０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；
（ｂ）約１５重量％～約３５重量％のケイ化微結晶性セルロース；
（ｃ）約１０重量％～約３０重量％のイソマルト；
（ｄ）約０．５重量％～約１５重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；
（ｅ）約０．５重量％～約１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；および
（ｆ）約０．５重量％～約５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項１～９１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項95】

各顆粒が、
（ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約５重量％～約４０重量％のバルベナジン、またはその薬学的に受容可能な塩；
（ｂ）約２５重量％～約６５重量％の希釈剤；
（ｃ）約０．５重量％～約１５重量％の崩壊剤；
（ｄ）約０．５重量％～約１０重量％の結合剤；
（ｅ）約０．５重量％～約５重量％の滑沢剤；および
（ｆ）約３．５重量％～約１５重量％の前記フィルムコーティング
を含む、請求項１～９１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項96】

各顆粒が、
（ａ）約３０重量％～約５０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；
（ｂ）約２５重量％～約６５重量％の希釈剤；
（ｃ）約０．５重量％～約１５重量％の崩壊剤；
（ｄ）約０．５重量％～約１０重量％の結合剤；
（ｄ）約０．５重量％～約５重量％の滑沢剤；および
（ｅ）フィルム形成ポリマー；
可塑剤；および
充填剤
を含む、約３．５重量％～約１５重量％のフィルムコーティング
を含む、請求項１～９１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項97】

各顆粒が、
（ａ）約３０重量％～約５０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；
（ｂ）約１５重量％～約３５重量％のケイ化微結晶性セルロース；
（ｃ）約１０重量％～約３０重量％のイソマルト；
（ｄ）約０．５重量％～約１５重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；
（ｅ）約０．５重量％～約１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；および
（ｆ）約０．５重量％～約５重量％のステアリン酸マグネシウム；および
（ｇ）ポリ（ビニルアルコール）；
ポリエチレングリコール；および
タルク
を含む、約３．５重量％～約１５重量％のフィルムコーティング
を含む、請求項１～９１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項98】

各顆粒が、
（ａ）約３３重量％～約４０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；
（ｂ）約２０重量％～約２５重量％のケイ化微結晶性セルロース；
（ｃ）約１６重量％～約２０重量％のイソマルト；
（ｄ）約６重量％～約８重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；
（ｅ）約４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（ｆ）約２重量％～約２．５重量％のステアリン酸マグネシウム；および
（ｇ）約８重量％～約１１重量％の前記フィルムコーティング
を含む、請求項１～９１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項99】

各顆粒が、
（ａ）約３３重量％～約４０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；
（ｂ）約２０重量％～約２５重量％のケイ化微結晶性セルロース；
（ｃ）約１６重量％～約２０重量％のイソマルト；
（ｄ）約６重量％～約８重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；
（ｅ）約４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（ｆ）約２重量％～約２．５重量％のステアリン酸マグネシウム；および
（ｅ）約８重量％～約１１重量％の前記フィルムコーティングであって、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、タルク、および二酸化チタンを含む、フィルムコーティング
を含む、請求項１～９１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項100】

各顆粒が、
（ａ）約３３重量％～約４０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；
（ｂ）約２０重量％～約２５重量％のケイ化微結晶性セルロース；
（ｃ）約１６重量％～約２０重量％のイソマルト；
（ｄ）約６重量％～約８重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；
（ｅ）約４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（ｆ）約２重量％～約２．５重量％のステアリン酸マグネシウム；および
（ｇ）約８重量％～約１１重量％のＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ
を含む、請求項１～９１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項101】

各顆粒が、
（ａ）約３４．５重量％～約３８．２重量％のバルベナジン二トシル酸塩；
（ｂ）約２２．６重量％～約２４重量％のケイ化微結晶性セルロース；
（ｃ）約１７．３重量％～約１９．２重量％のイソマルト；
（ｄ）約６．５重量％～約７．２重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；
（ｅ）約４．４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（ｆ）約２重量％～約２．３重量％のステアリン酸マグネシウム；および
（ｇ）約８．２重量％～約１０．５重量％の前記フィルムコーティング
を含む、請求項１～９１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項102】

各顆粒が、
（ａ）約３４．５重量％～約３８．２重量％のバルベナジン二トシル酸塩；
（ｂ）約２２．６重量％～約２４重量％のケイ化微結晶性セルロース；
（ｃ）約１７．３重量％～約１９．２重量％のイソマルト；
（ｄ）約６．５重量％～約７．２重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；
（ｅ）約４．４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（ｆ）約２重量％～約２．３重量％のステアリン酸マグネシウム；および
（ｇ）約８．２重量％～約１０．５重量％の前記フィルムコーティングであって、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、タルク、および二酸化チタンを含む、フィルムコーティング
を含む、請求項１～９１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項103】

各顆粒が、
（ａ）約３４．５重量％～約３８．２重量％のバルベナジン二トシル酸塩；
（ｂ）約２２．６重量％～約２４重量％のケイ化微結晶性セルロース；
（ｃ）約１７．３重量％～約１９．２重量％のイソマルト；
（ｄ）約６．５重量％～約７．２重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；
（ｅ）約４．４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（ｆ）約２重量％～約２．３重量％のステアリン酸マグネシウム；および
（ｇ）約８．２重量％～約１０．５重量％のＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ
を含む、請求項１～９１のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項104】

各顆粒が、遊離塩基の重量に基づいて、平均量約１．５ｍｇ～約２．５ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項105】

各顆粒が、遊離塩基の重量に基づいて、平均量約１．８ｍｇ～約２．２ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項106】

各顆粒が、遊離塩基の重量に基づいて、平均量約１．８５ｍｇ～約２．１５ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項107】

各顆粒が、遊離塩基の重量に基づいて、平均量約１．９ｍｇ～約２．１ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項108】

各顆粒が、遊離塩基の重量に基づいて、平均量約１．９５ｍｇ～約２．０５ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項109】

各顆粒が、遊離塩基の重量に基づいて、平均量約２ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項110】

各顆粒が平均量約３ｍｇ～約４．５ｍｇのバルベナジン二トシル酸塩を含む、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項111】

各顆粒が平均量約３．４ｍｇ～約４ｍｇのバルベナジン二トシル酸塩を含む、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項112】

各顆粒が平均量約３．５ｍｇ～約３．９ｍｇのバルベナジン二トシル酸塩を含む、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項113】

各顆粒が平均量約３．６ｍｇ～約３．８ｍｇのバルベナジン二トシル酸塩を含む、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項114】

各顆粒が平均量約３．７ｍｇのバルベナジン二トシル酸塩を含む、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項115】

カプセル剤である、請求項１～１１４のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項116】

前記カプセル剤がサイズ００であるかまたはそれより小さい、請求項１１５に記載の医薬剤形。

【請求項117】

前記カプセル剤がサイズ００である、請求項１１５に記載の医薬剤形。

【請求項118】

前記カプセル剤がサイズ０である、請求項１１５に記載の医薬剤形。

【請求項119】

前記カプセル剤がサイズ１である、請求項１１５に記載の医薬剤形。

【請求項120】

前記カプセル剤がサイズ２である、請求項１１５に記載の医薬剤形。

【請求項121】

前記カプセル剤がスプリンクルカプセルである、請求項１１５～１２０のいずれか一項に記載の医薬剤形。

【請求項122】

請求項１～１２１のいずれか一項に記載の医薬剤形を含む単位剤形であって、前記バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約１０ｍｇ～約２００ｍｇの量で存在する、単位剤形。

【請求項123】

前記バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約２０ｍｇ～約８０ｍｇの量で存在する、請求項１２２に記載の単位剤形。

【請求項124】

前記バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約１０ｍｇの量で存在する、請求項１２２に記載の単位剤形。

【請求項125】

前記バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約２０ｍｇの量で存在する、請求項１２２に記載の単位剤形。

【請求項126】

前記バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約４０ｍｇの量で存在する、請求項１２２に記載の単位剤形。

【請求項127】

前記バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約６０ｍｇの量で存在する、請求項１２２に記載の単位剤形。

【請求項128】

前記バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約８０ｍｇの量で存在する、請求項１２２に記載の単位剤形。

【請求項129】

前記バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇの量で存在する、請求項１２２に記載の単位剤形。

【請求項130】

バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）請求項１～１２１のいずれか一項に記載の医薬剤形または請求項１２２～１２９に記載の単位剤形を提供する工程；
（ｂ）複数の顆粒を柔らかい食物に散布する工程；および
（ｃ）該柔らかい食物を経口投与する工程
を含む、方法。

【請求項131】

前記柔らかい食物が、アップルソース、ヨーグルト、プディング、アイスクリーム、ベビーフード、およびダイズをベースとする製品または穀物をベースとする製品から選択される、請求項１３０に記載の方法。

【請求項132】

バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する方法であって、請求項１～１２１のいずれか一項に記載の医薬剤形または請求項１２２～１２９に記載の単位剤形を経口投与する工程を含む、方法。

【請求項133】

バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する方法であって、請求項１～１２１のいずれか一項に記載の医薬剤形を含むカプセル剤または請求項１２２～１２９に記載の単位剤形を含むカプセル剤を経口投与する工程を含む、方法。

【請求項134】

神経疾患もしくは神経障害または精神疾患もしくは精神障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、該患者に治療有効量の請求項１～１２１のいずれか一項に記載の医薬剤形または請求項１２２～１２９に記載の単位剤形を投与する工程を含む、方法。

【請求項135】

前記患者が嚥下障害を有する、請求項１３４に記載の方法。

【請求項136】

前記患者が小児患者である、請求項１３４または１３５に記載の方法。

【請求項137】

前記神経疾患もしくは神経障害または精神疾患もしくは精神障害が、多動性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁病、気分障害における抑うつ、治療抵抗性強迫性障害、レッシュ・ナイハン症候群に関連する神経機能障害、アルツハイマー病に関連する激越、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加症である、請求項１３４～１３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項138】

前記神経疾患もしくは神経障害または精神疾患もしくは精神障害が多動性運動障害である、請求項１３４～１３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項139】

前記多動性運動障害が遅発性ジスキネジアである、請求項１３８に記載の方法。

【請求項140】

前記多動性運動障害がトゥレット症候群である、請求項１３８に記載の方法。

【請求項141】

前記多動性運動障害がハンチントン病である、請求項１３８に記載の方法。

【請求項142】

前記多動性運動障害がチックである、請求項１３８に記載の方法。

【請求項143】

前記多動性運動障害が、ハンチントン病に関連する舞踏病である、請求項１３８に記載の方法。

【請求項144】

前記多動性運動障害が運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、請求項１３８に記載の方法。

【請求項145】

前記患者が２２ｑ１１．２欠失症候群を有する、請求項１３４～１４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項146】

前記患者が、該患者が２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して精神障害を発症する素因がある、請求項１３４～１４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項147】

前記患者がＣＯＭＴハプロ不全を有する、請求項１３４～１４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項148】

前記患者が、該患者がＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して精神障害を発症する素因がある、請求項１３４～１４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項149】

一定量のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む顆粒を調製するためのプロセスであって、
（１）製粉されたイソマルト（物品３）と製粉されたバルベナジン二トシル酸塩（物品１）と製粉されたケイ化微結晶性セルロース（物品２）と製粉された部分アルファ化トウモロコシデンプン（物品４）と製粉されたヒプロメロース（物品５）と篩分けされたステアリン酸マグネシウム（物品６）とを含むブレンドをローラー圧縮して、ローラー圧縮されたリボン材料を得る工程；
（２）該ローラー圧縮されたリボン材料を製粉する工程；
（３）追加の篩分けされたステアリン酸マグネシウムと工程（２）の製粉されたローラー圧縮されたリボン材料とをブレンドして、最終ブレンドを得る工程；および
（４）該最終ブレンドをプレスして、顆粒を得る工程
を含む、プロセス。

【請求項150】

一定量のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む顆粒を調製するためのプロセスであって、
（１）イソマルト（物品３）と、バルベナジン二トシル酸塩（物品１）と、ケイ化微結晶性セルロース（物品２）とをブレンドする工程；
（２）工程（１）の混合物を製粉し、製粉された材料をビンに移す工程；
（３）工程（２）の混合物をブレンドする工程；
（４）部分アルファ化トウモロコシデンプン（物品４）およびヒプロメロース（物品５）を製粉し、物品４と物品５とを含む製粉された混合物を工程（３）の混合物に添加する工程；
（５）工程（４）の混合物をブレンドする工程；
（６）篩分けされたステアリン酸マグネシウム（物品６）を工程（５）の混合物に添加する工程；
（７）工程（６）の混合物をブレンドする工程；
（８）工程（７）の混合物をローラー圧縮して、ローラー圧縮されたリボン材料を得る工程；
（９）該ローラー圧縮されたリボン材料を製粉する工程；
（１０）追加の篩分けされたステアリン酸マグネシウムと工程（９）の製粉されたローラー圧縮されたリボン材料とをブレンドして、最終ブレンドを得る工程；ならびに
（１１）該最終ブレンドをプレスして、顆粒を得る工程
を含む、プロセス。

【請求項151】

前記顆粒をフィルムコーティングでコーティングする工程をさらに含む、請求項１４９または１５０に記載のプロセス。

【請求項152】

前記フィルムコーティングがＯＰＡＤＲＹ^{（登録商標）}ＩＩを含む、請求項１５１に記載のプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０２１年１０月２９日に出願された米国特許仮出願第６３／２７３，５６１号の利益を主張し、この米国特許仮出願第６３／２７３，５６１号は、その全体が参照により援用される。

【0002】

（分野）
本出願は、Ｌ－バリン，（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－イルエステル（バルベナジン、もしくは「ＶＢＺ」）またはその薬学的に受容可能な塩の医薬組成物および固体剤形（その調製プロセスを含む）に関し、それらは、神経疾患もしくは神経障害または精神疾患もしくは精神障害（例えば、多動性運動障害）の処置において有用である。

【背景技術】

【0003】

（背景）
ドーパミン作動系の調節不全は、いくつかの中枢神経系（ＣＮＳ）障害（神経疾患および神経障害ならびに精神疾患および精神障害が挙げられる）に不可欠である。これらの神経疾患および神経障害ならびに精神疾患および精神障害としては、多動性運動障害、ならびに統合失調症および気分障害などの状態が挙げられる。トランスポータータンパク質である小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）は、シナプス前ドーパミン放出において重要な役割を果たし、貯蔵および放出のために細胞質からシナプス小胞へのモノアミン取込みを調節する。

【0004】

Ｌ－バリン，（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－イルエステル（バルベナジンとしても知られている）は選択的ＶＭＡＴ２インヒビターである。バルベナジン：４－メチルベンゼンスルホナート（１：２）（バルベナジントシル酸塩またはバルベナジン二トシル酸塩（ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ）とも呼ばれる）の製剤は、ＩＮＧＲＥＺＺＡ^{（登録商標）}についてＦＤＡ承認薬物表示で以前に報告された。それは、遊離塩基として測定した場合に４０ｍｇ単位投与量のためのサイズ１の硬ゼラチンカプセル剤の形態で製造される。バルベナジンは、熱および水の存在下で容易に加水分解する。その安定性に一部起因して、バルベナジンを製剤化する試みは、特に、錠剤およびカプセル剤を嚥下する際に困難を経験する患者（例えば、嚥下障害を有する患者、または小児患者）への経口投与に適する製剤について、困難であることが証明されている。

【0005】

多くの患者が、錠剤およびカプセル剤を嚥下する際に困難を経験する。この問題は、種々の有害事象および患者が処置レジメンを遵守しないことをもたらし得る。錠剤およびカプセル剤を嚥下する際の困難に関する成人の調査は、この問題が４０パーセントもの多くの米国人に影響を与え得ると示唆している。錠剤およびカプセル剤を嚥下するのが困難だと思う個人は、嚥下する際の困難についての主要な理由として、そのサイズに頻繁に言及する。

【0006】

より大きな錠剤およびカプセル剤は咽頭および食道を通る薬物製品の通過に影響を与えることもまた、示されている。より大きな錠剤およびカプセル剤は、長い食道通過時間を有することが示されており、患者が特定の薬物製品を嚥下する能力に直接的に影響を与え得る。これは、食道におけるその製品の崩壊をもたらし得、かつ／または食道に対する損傷を引き起こし得る。アメリカ食品医薬品局（「ＦＤＡ」）は、「サイズは、単一の製品リスク／ベネフィットプロファイルの一部として考慮されるべきである」と示している。ＦＤＡは、「錠剤またはカプセル剤の最大寸法は２２ｍｍを越えるべきではないこと、およびカプセル剤は標準的００サイズを越えるべきではないこと」をさらに推奨している。

【0007】

したがって、神経疾患もしくは神経障害または精神疾患もしくは精神障害の処置における経口投与に適した、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば、バルベナジン二トシル酸塩）の改善された医薬組成物の必要性が、存在する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

（概要）
複数の顆粒を含む医薬剤形が提供され、各顆粒は、
（ａ）少なくとも１ｍｍの平均直径；
（ｂ）少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア；
（ｃ）一定量のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩；および
（ｄ）フィルムコーティング
を含む。

【0009】

本明細書において記載されている医薬剤形を含む単位剤形もまた提供され、そのバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、その遊離塩基の重量に基づいて約１０ｍｇ～約２００ｍｇの量で存在する。

【0010】

バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する方法もまた提供され、その方法は、
（ａ）本明細書において記載されている医薬剤形または本明細書において記載されている単位剤形を提供する工程；
（ｂ）その複数の顆粒を柔らかい食物に散布する工程；および
（ｃ）その柔らかい食物を経口投与する工程
を含む。

【0011】

バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する方法もまた提供され、その方法は、本明細書において記載されている医薬剤形または本明細書において記載されている単位剤形を経口投与する工程を含む。

【0012】

バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する方法もまた提供され、その方法は、本明細書において記載されている医薬剤形を含むカプセル剤または本明細書において記載されている単位投与量を含むカプセル剤を経口投与する工程を含む。

【0013】

神経疾患もしくは神経障害または精神疾患もしくは精神障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法もまた提供され、その方法は、その患者に治療有効量の本明細書において記載されている医薬剤形または本明細書において記載されている単位剤形を投与する工程を含む。本開示はまた、治療における使用のための本明細書において開示されている医薬剤形を提供する。本開示はまた、神経疾患もしくは神経障害または精神疾患もしくは精神障害を処置するための医薬の調製における本明細書において開示されている医薬剤形の使用を提供する。

【0014】

本開示のこれらの目的および他の目的が以下の段落に記載される。これらの目的は、本開示の範囲を狭くすると考えられるべきではない。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】図１は、バルベナジン二トシル酸塩の経口顆粒の経口溶解プロファイルを示す。

【0016】

【図2】図２は、最終ブレンド粉末と、顆粒を得るために打錠機において圧縮された最終ブレンド粉末との溶解プロファイルの比較を示す。

【発明を実施するための形態】

【0017】

（詳細な説明）
本開示は、経口投与のための改善された特性を有する、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば、バルベナジン二トシル酸塩）の医薬剤形に関する。詳細には、その医薬剤形は、高温および水性環境を伴うプロセスによって調製され得、その医薬剤形は、ビヒクル（例えば、柔らかい食物）を使用して、例えば、嚥下障害患者および小児患者に容易に経口投与され得る。本明細書において記載されている医薬剤形はバルベナジンの他の剤形（例えば、粉末充填カプセル剤）に匹敵する溶解プロファイルを有し得るが、柔らかい食物に散布することによって、投与により良く適した物理的特性（例えば、均一なサイズ、重量、および／または硬度）を有し得る。その医薬剤形は複数の顆粒を含み、各顆粒は水溶性フィルムコーティングを含み、このことは、その散布された医薬組成物の感覚受容特性をさらに改善し得る。

【0018】

バルベナジンの既知の剤形は、粉末充填カプセル剤を含む。その粉末充填カプセル製剤中の滑沢剤の量が原因で、その中にブレンドされた粉末は、剪断に起因して過剰滑沢する傾向を有し得る。したがって、そのカプセル剤中に充填された粉末ブレンドは、ドーシングディスク（ｄｏｓｉｎｇ ｄｉｓｋ）／ドセーター（ｄｏｓａｔｏｒ）によってスラグへと圧縮されない場合は、放出（溶解速度）の変動を受け得る。「散布（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）」を意図された製品はそのカプセルのカプセルシェルから取り出され、嚥下を容易にするために崩壊されるので、剪断の衝撃から生じる変動は、その粉末がカプセルシェルから取り出された場合に制御されていない可能性がある。

【0019】

対照的に、本明細書において記載されている顆粒は、自動化打錠機において最終粉末ブレンドを圧縮することによって調製され、それにより、剪断に関連する変動を取り除く。崩壊剤成分の圧縮は、この散布形式であってさえ、一貫した迅速な溶解を生じる。

【0020】

図２は、本明細書において記載されている顆粒がその粉末と比較して遅い溶解速度を有することを示す。

【0021】

絶食状態で、バルベナジンについてのＣ_ｍａｘは、アップルソースに散布されて本明細書において記載されている顆粒として投与された場合に、バルベナジンの市販の粉末充填カプセル剤（参照）と比較した場合に約２８％減少した。この所見は、わずかに減少した吸収速度だが類似する吸収の程度と一致する。有利には、バルベナジン吸収速度の遅延および関連するＣ_ｍａｘ減少は、バルベナジンの全体的薬物動態には影響を与えなかった。さらに、本明細書において記載されている経口顆粒は、チューブを詰まらせることなく胃瘻チューブ（ｇａｓｔｒｏｎｏｍｙ ｔｕｂｅ）を通るために十分な崩壊時間を可能にする。

【0022】

（組成物および医薬剤形）
バルベナジンおよびその薬学的に受容可能な塩の医薬組成物が、提供される。バルベナジンの遊離塩基形態は、式：

【化1】

を有する。

【0023】

バルベナジンはまた、［（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－イル］（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノアート、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１ｌｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，ｌ－ａ］イソキノリン－２－イルエステル、またはＮＢＩ－９８８５４とも呼ばれ得る。バルベナジンはまた、Ｌ－バリン，（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－イルエステルとも呼ばれ得る。バルベナジンの特定の活性代謝生成物／分解生成物が以下に示される：

【化2】

。

【0024】

バルベナジン二トシル酸塩（ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ）とはバルベナジンの４－メチルベンゼンスルホン酸塩を指し、これはまたＩＮＧＲＥＺＺＡ^{（登録商標）}、バルベナジントシル酸塩、バルベナジン：４－メチルベンゼンスルホナート（１：２）、またはＬ－バリン，（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－イルエステル，４－メチルベンゼンスルホナート（１：２）としても知られている。

【0025】

複数の顆粒を含む医薬剤形が提供され、各顆粒は、
（ａ）少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア；
（ｂ）一定量のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば、バルベナジン二トシル酸塩）；および
（ｃ）フィルムコーティング
を含む。

【0026】

複数の顆粒を含む医薬剤形が提供され、各顆粒は、
（ａ）少なくとも１ｍｍの平均直径；
（ｂ）少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア；および
（ｃ）一定量のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば、バルベナジン二トシル酸塩）
を含む。

【0027】

複数の顆粒を含む医薬剤形が提供され、各顆粒は、
（ａ）少なくとも１ｍｍの平均直径；
（ｂ）少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア；
（ｃ）一定量のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば、バルベナジン二トシル酸塩）；および
（ｄ）必要に応じて、フィルムコーティング
を含む。

【0028】

複数の顆粒を含む医薬剤形が提供され、各顆粒は、
（ａ）少なくとも１ｍｍの平均直径；
（ｂ）少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア；
（ｃ）一定量のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩；および
（ｄ）フィルムコーティング
を含む。

【0029】

一部の実施形態において、各顆粒はフィルムコーティングを含む。

【0030】

一部の実施形態では、各顆粒は、約１．５ｍｍ～約５ｍｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約２ｍｍ～約３ｍｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約２．１５ｍｍ～約２．２５ｍｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約２．１８ｍｍ～約２．２３ｍｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約２．１９ｍｍ～約２．２１ｍｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約２．２ｍｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約２ｍｍの平均直径を有する。

【0031】

一部の実施形態では、各顆粒は、約１ｍｍ～約５ｍｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約１ｍｍ～約４ｍｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約１ｍｍ～約３．５ｍｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約１．２ｍｍ～約５ｍｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約１．２ｍｍ～約４ｍｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約１．２ｍｍ～約３．５ｍｍの平均直径を有する。

【0032】

一部の実施形態では、各顆粒は、約１．２ｍｍ、約１．４ｍｍ、約１．６ｍｍ、約１．８ｍｍ、約１．９ｍｍ、約２ｍｍ、約２．１ｍｍ、約２．２ｍｍ、約２．３ｍｍ、約２．４ｍｍ、約２．５ｍｍ、約２．６ｍｍ、約２．８ｍｍ、または約３ｍｍの平均直径を有する。

【0033】

一部の実施形態では、各顆粒は、平均直径から２０％以下の直径変動を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、平均直径から１５％以下、１０％以下、７．５％以下、または５％以下の直径変動を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、最大約２．８ｍｍのｄ９９粒子径分布を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、最大約２．５ｍｍのｄ９９粒子径分布を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約１．２～約２．８ｍｍ、約１．２ｍｍ～約２．５ｍｍ、約１．６ｍｍ～約２．８ｍｍ、約１．６ｍｍ～約２．５ｍｍ、約１．８ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約１．８ｍｍ～約２．５ｍｍのｄ９９粒子径分布を有する。

【0034】

一部の実施形態では、各顆粒は、少なくとも約０．５ｇ／ｃｍ^３の平均密度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、少なくとも約０．７５ｇ／ｃｍ^３、少なくとも約１ｇ／ｃｍ^３、少なくとも約１．２５ｇ／ｃｍ^３、または少なくとも約１．５ｇ／ｃｍ^３の平均密度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約０．５ｇ／ｃｍ^３～約２．５ｇ／ｃｍ^３の平均密度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約０．５ｇ／ｃｍ^３～約２ｇ／ｃｍ^３、約０．７５ｇ／ｃｍ^３～約２．５ｇ／ｃｍ^３、約０．７５ｇ／ｃｍ^３～約２ｇ／ｃｍ^３、約１ｇ／ｃｍ^３～約２．５ｇ／ｃｍ^３、または約１ｇ／ｃｍ^３～約２ｇ／ｃｍ^３の平均密度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約１ｇ／ｃｍ^３、約１．２５ｇ／ｃｍ^３、約１．５ｇ／ｃｍ^３、約１．７５ｇ／ｃｍ^３、約２ｇ／ｃｍ^３、または約２．２５ｇ／ｃｍ^３、または約２．５ｇ／ｃｍ^３の平均密度を有する。

【0035】

一部の実施形態では、各顆粒は、約１．２ｍｍ～約４ｍｍの平均直径、平均直径から１０％以下の平均直径変動、および約０．５ｇ／ｃｍ^３～約２．５ｇ／ｃｍ^３の平均密度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約１．２ｍｍ～約４ｍｍの平均直径、平均直径から１０％以下の平均直径変動、および約０．７５ｇ／ｃｍ^３～約２．５ｇ／ｃｍ^３の平均密度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約１．２ｍｍ～約３．５ｍｍの平均直径、平均直径から１０％以下の平均直径変動、および約０．７５ｇ／ｃｍ^３～約２．５ｇ／ｃｍ^３の平均密度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約１．２ｍｍ～約３．５ｍｍの平均直径、平均直径から１０％以下の平均直径変動、および約１ｇ／ｃｍ^３～約２ｇ／ｃｍ^３の平均密度を有する。

【0036】

一部の実施形態では、各顆粒は、最大約２．５ｍｍの平均直径、最大約２．８ｍｍのｄ９９粒子径分布、および約０．７５ｇ／ｃｍ^３～約２．５ｇ／ｃｍ^３の平均密度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、最大約２．５ｍｍの平均直径、最大約２．８ｍｍのｄ９９粒子径分布、および約１ｇ／ｃｍ^３～約２．５ｇ／ｃｍ^３の平均密度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、最大約２．２ｍｍの平均直径、最大約２．５ｍｍのｄ９９粒子径分布、および約０．７５ｇ／ｃｍ^３～約２ｇ／ｃｍ^３の平均密度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、最大約２．２ｍｍの平均直径、最大約２．５ｍｍのｄ９９粒子径分布、および約１ｇ／ｃｍ^３～約２ｇ／ｃｍ^３の平均密度を有する。

【0037】

一部の実施形態では、各顆粒は、約０．５ｋｐ～約３ｋｐの平均硬度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約０．８ｋｐ～約２．６ｋｐの平均硬度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約１ｋｐ～約２．４ｋｐの平均硬度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約１．２ｋｐ～約２ｋｐの平均硬度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約１．４ｋｐ～約１．８ｋｐの平均硬度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約１．５ｋｐ～約１．７ｋｐの平均硬度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約１．６ｋｐの平均硬度を有する。

【0038】

一部の実施形態では、各顆粒は、約１ｋｐ～約２．５ｋｐの平均硬度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約１ｋｐ～約２ｋｐ、約１．２ｋｐ～約２．５ｋｐ、または約１．２ｋｐ～約２ｋｐの平均硬度を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約１ｋｐ、約１．１ｋｐ、約１．２ｋｐ、約１．３ｋｐ、約１．４ｋｐ、約１．５ｋｐ、約１．６ｋｐ、約１．７ｋｐ、約１．８ｋｐ、約１．９ｋｐ、または約２ｋｐの平均硬度を有する。

【0039】

一部の実施形態では、各顆粒は、約８ｍｇ～約１１ｍｇの平均重量を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約８ｍｇ～約１０．２ｍｇの平均重量を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約８ｍｇ～約１０ｍｇの平均重量を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約８．２ｍｇ～約１０．１ｍｇの平均重量を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約８．３ｍｇ～約９．９ｍｇの平均重量を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約８．５ｍｇ～約９．７ｍｇの平均重量を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約８．７ｍｇ～約９．５ｍｇの平均重量を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約８．９ｍｇ～約９．３ｍｇの平均重量を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約９ｍｇ～約９．２ｍｇの平均重量を有する。一部の実施形態では、各顆粒は、約９．１ｍｇの平均重量を有する。

【0040】

一部の実施形態において、各顆粒はフィルムコーティングプロセスに対して安定である。一部の実施形態において、各顆粒は、水の存在下で（例えば、４０℃よりも高い）高温にてフィルムコーティングプロセスに対して安定である。各顆粒は、水の存在下で高温にてバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩の（例えば、加水分解による）顕著な分解を生じることのないフィルムコーティングプロセスを受け得るフィルムコーティングプロセスに対して安定である。一部の実施形態において、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩の約１０重量％未満、約７．５重量％未満、約５重量％未満、約２．５重量％未満、または約１重量％未満が、そのフィルムコーティングプロセスによって分解される。各顆粒が安定であるフィルムコーティングプロセスとしては、例えば、Ｗｕｒｓｔｅｒ技術が挙げられ、これは、水の存在下で（例えば、４０℃よりも高い）高温の使用を含み得る。

【0041】

一部の実施形態において、各顆粒はフィルムコーティングを含む。本明細書において記載されているフィルムコーティングはフィルム形成ポリマーを含み得る。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングはフィルム形成ポリマーを含む。本明細書において使用される場合、用語「フィルム形成ポリマー」とは、水性コーティング技術（例えば、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング）を使用して各顆粒上に薬学的に受容可能なフィルムコーティングを提供するために本明細書において記載されている各顆粒の表面に（例えば、フィルムコーティングの成分として）適用され得るポリマーを指す。例示的なフィルム形成ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースとも呼ばれる）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（ビニルアルコール）、およびメタクリル酸コポリマーが挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態において、そのフィルム形成ポリマーはポリ（ビニルアルコール）である。

【0042】

一部の実施形態において、そのフィルムコーティングはフィルム形成ポリマーを含み、そのフィルム形成ポリマーはそのフィルムコーティングの重量の約２５重量％～約５５重量％である。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングはフィルム形成ポリマーを含み、そのフィルム形成ポリマーはそのフィルムコーティングの重量の約２５重量％～約４５重量％である。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングはフィルム形成ポリマーを含み、そのフィルム形成ポリマーはそのフィルムコーティングの重量の約３５重量％～約５５重量％である。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングはフィルム形成ポリマーを含み、そのフィルム形成ポリマーはそのフィルムコーティングの重量の約３５重量％～約４５重量％である。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングはフィルム形成ポリマーを含み、そのフィルム形成ポリマーはそのフィルムコーティングの重量の約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、または約５０重量％である。一部の実施形態において、そのフィルム形成ポリマーはポリ（ビニルアルコール）である。

【0043】

一部の実施形態において、そのフィルムコーティングは可塑剤を含む。本明細書において使用される場合、用語「可塑剤」とは、そのフィルム形成ポリマーのガラス転移温度および最小フィルム形成温度を減少させるためにフィルムコーティングに添加され得る化合物を指す。例示的な可塑剤としては、ポリエチレングリコール、グリセリン、クエン酸トリエチル、およびフタル酸ジエチルが挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態において、その可塑剤はポリエチレングリコール、、グリセリン、、またはそれらの混合物である。一部の実施形態において、その可塑剤はポリエチレングリコールである。一部の実施形態において、その可塑剤は（例えば、分子量約１，０００ｇ／ｍｏｌ～約４，０００ｇ／ｍｏｌを有する）ポリエチレングリコールである。

【0044】

一部の実施形態において、そのフィルムコーティングは可塑剤を含み、その可塑剤はそのフィルムコーティングの重量の約５重量％～約３０重量％である。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングは可塑剤を含み、その可塑剤はそのフィルムコーティングの重量の約５重量％～約２５重量％、約１０重量％～約３０重量％、または約１０重量％～約２５重量％である。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングは可塑剤を含み、その可塑剤はそのフィルムコーティングの重量の約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、または約２５重量％である。一部の実施形態において、その可塑剤はポリエチレングリコールである。

【0045】

そのフィルムコーティングは、充填剤をさらに含み得る。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングは充填剤を含む。本明細書において使用される場合、用語「充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）」とは、組成物中の他の成分の量を減少させるためにフィルムコーティングに添加され得る化合物を指す。特定の充填剤は、そのフィルムコーティングの流動性を改善し得る。例示的な充填剤としては、タルク、フュームドシリカ、ベントナイト、および食用水素添加植物油が挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態において、その充填剤はタルクである。

【0046】

一部の実施形態において、そのフィルムコーティングは充填剤を含み、その充填剤はそのフィルムコーティングの重量の約５重量％～約４５重量％である。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングは充填剤を含み、その充填剤ははそのフィルムコーティングの重量の約５重量％～約２０重量％、約１０重量％～約４５重量％、または約１０重量％～約２０重量％である。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングは充填剤を含み、その充填剤はそのフィルムコーティングの重量の約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、または約４０重量％である。一部の実施形態において、その充填剤はタルクである。

【0047】

そのフィルムコーティングは顔料／乳白剤をさらに含み得る。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングは顔料／乳白剤を含む。本明細書において使用される場合、用語「顔料／乳白剤」とは、不透明度を増加させるためおよび／またはフィルムコーティングから形成されるコーティングに色を提供するために、フィルムコーティングに添加され得る化合物を指す。例示的な顔料／乳白剤としては、アルミニウムフレーク、酸化鉄、二酸化チタン、および天然顔料が挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態において、その顔料／乳白剤は二酸化チタンである。

【0048】

一部の実施形態では、フィルムコーティングは、顔料／乳白剤を含み、顔料／乳白剤は、フィルムコーティングの重量の約４０重量％までである。一部の実施形態では、フィルムコーティングは、顔料／乳白剤を含み、顔料／乳白剤は、フィルムコーティングの重量の約５重量％～約４０重量％、約１０重量％～約４０重量％、２０重量％～約４０重量％、または約２０重量％～約３０重量％である。一部の実施形態では、フィルムコーティングは、顔料／乳白剤を含み、顔料／乳白剤は、フィルムコーティングの重量の約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、または約３５重量％である。一部の実施形態では、顔料／乳白剤は二酸化チタンである。

【0049】

一部の実施形態では、フィルムコーティングの重量に基づいて、フィルムコーティングは、（ａ）約２５重量％～約５５重量％のフィルム形成ポリマー；（ｂ）約５重量％～約３０重量％の可塑剤；（ｃ）約５重量％～約４５重量％の充填剤；および（ｄ）約４０重量％までの顔料／乳白剤を含む。一部の実施形態では、フィルムコーティングの重量に基づいて、フィルムコーティングは、（ａ）約２５重量％～約５５重量％のポリ（ビニルアルコール）；（ｂ）約５重量％～約３０重量％のポリエチレングリコール；（ｃ）約５重量％～約４５重量％のタルク；および（ｄ）約４０重量％までの二酸化チタンを含む。

【0050】

一部の実施形態において、そのフィルムコーティングはｐＨ非依存性水溶性ポリマー性フィルムコーティングシステムを含み、このシステムは、ポリマー、可塑剤を含み、必要に応じて顔料（例えば、ＯＰＡＤＲＹ^{（登録商標）}ＩＩ）を含む。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングはＯＰＡＤＲＹ^{（登録商標）}ＩＩから本質的になる。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングはＯＰＡＤＲＹ^{（登録商標）}ＩＩである。

【0051】

一部の実施形態において、そのフィルムコーティングは各顆粒の重量の約３．５重量％～約１５重量％を構成する。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングは各顆粒の重量の約３．５重量％～約１２．５重量％、約５重量％～約１５重量％、または約５重量％～約１２．５重量％を構成する。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングは各顆粒の重量の約５重量％、約７．５重量％、約１０重量％、または約１２．５重量％を構成する。

【0052】

一部の実施形態において、その少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアは希釈剤を含む。本明細書において使用される場合、用語「希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）」とは、組成物を希釈し得る化合物を指す。希釈剤はまた、充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）、希釈剤（ｄｉｌｕｔａｎｔ）またはシンナーとも呼ばれ得る。例示的な希釈剤としては、ラクトース、ラクトース一水和物、噴霧乾燥一水和物ラクトース、ラクトース－３１６ Ｆａｓｔ Ｆｌｏ^{（登録商標）}、マンニトール、イソマルト、スクロース、デキストロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース（ｓｉｌｉｃｉｆｉｅｄ ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、酸性化セルロース、スターチ１５００、ｐｒｏｓｏｌｖｅ ＭＣＣ、コロイド状シリカ、リン酸水素カルシウム二水和物（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）、および炭酸カルシウム、またはそれらの任意の組合せが挙げられるが、それらに限定されない。

【0053】

一部の実施形態において、その希釈剤はケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、またはそれらの混合物である。一部の実施形態において、その希釈剤は、ケイ化微結晶性セルロースとイソマルトとの混合物である。

【0054】

一部の実施形態では、各顆粒は、約２５重量％～約６５重量％の希釈剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約３０重量％～約６０重量％の希釈剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約３５重量％～約５５重量％の希釈剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約４０重量％～約５０重量％の希釈剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約４５重量％の希釈剤（例えば、ケイ化微結晶性セルロースと、イソマルトとの混合物）を含む。

【0055】

一部の実施形態では、各顆粒は、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、または約６０重量％の希釈剤（例えば、ケイ化微結晶性セルロースと、イソマルトとの混合物）を含む。

【0056】

一部の実施形態では、各顆粒は、約１５重量％～約４０重量％のケイ化微結晶性セルロースと、約１０重量％～約３５重量％のイソマルトとの混合物を希釈剤として含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約２０重量％～約３５重量％のケイ化微結晶性セルロースと、約１０重量％～約３５重量％のイソマルトとの混合物を希釈剤として含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約２０重量％～約３０重量％のケイ化微結晶性セルロースと、約１０重量％～約３５重量％のイソマルトとの混合物を希釈剤として含む。

【0057】

一部の実施形態では、各顆粒は、約１５重量％～約４０重量％のケイ化微結晶性セルロースと、約１５重量％～約３０重量％のイソマルトとの混合物を希釈剤として含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約２０重量％～約３５重量％のケイ化微結晶性セルロースと、約１５重量％～約３０重量％のイソマルトとの混合物を希釈剤として含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約２０重量％～約３０重量％のケイ化微結晶性セルロースと、約１５重量％～約３０重量％のイソマルトとの混合物を希釈剤として含む。

【0058】

一部の実施形態では、各顆粒は、約１５重量％～約４０重量％のケイ化微結晶性セルロースと、約１５重量％～約２５重量％のイソマルトとの混合物を希釈剤として含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約２０重量％～約３５重量％のケイ化微結晶性セルロースと、約１５重量％～約２５重量％のイソマルトとの混合物を希釈剤として含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約２０重量％～約３０重量％のケイ化微結晶性セルロースと、約１５重量％～約２５重量％のイソマルトとの混合物を希釈剤として含む。

【0059】

一部の実施形態において、その少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアは崩壊剤を含む。本明細書において使用される場合、用語「崩壊剤」とは、（例えば、水分と接触した際に）組成物が崩壊しその薬物物質を放出することを引き起こし得る化合物を指す。崩壊剤は、例えば、剤形を経口投与後に崩壊することを促進する。例示的な崩壊剤としては、、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン（例えば、部分アルファ化トウモロコシデンプン（ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｐｒｅｇｅｌｅｔａｎｉｚｅｄ ｍａｉｚｅ ｓｔａｒｃｈ））、セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、および酸－炭酸塩発泡系が挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態において、その崩壊剤は部分アルファ化トウモロコシデンプンである。

【0060】

一部の実施形態では、各顆粒は、約２重量％～約１２重量％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約５重量％～約１０重量％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約６重量％～約９重量％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約７重量％～約８重量％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約７．５重量％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約０．５重量％～約１５重量％、約０．５重量％～約１２．５重量％、約２．５重量％～約１５重量％、または約２．５重量％～約１２．５重量％の崩壊剤（例えば、部分アルファ化トウモロコシデンプン）を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約１．５重量％、約２．５重量％、約５重量％、約７重量％、約７．５重量％、約８重量％、約１０重量％、または約１２．５重量％の崩壊剤（例えば、部分アルファ化トウモロコシデンプン）を含む。

【0061】

一部の実施形態では、医薬剤形は、約０．５重量％～約１５重量％、約０．５重量％～約１２．５重量％、約２．５重量％～約１５重量％、または約２．５重量％～約１２．５重量％の崩壊剤（例えば、部分アルファ化トウモロコシデンプン）を含む。一部の実施形態では、医薬剤形は、約１．５重量％、約２．５重量％、約５重量％、約７重量％、約７．５重量％、約８重量％、約１０重量％、または約１２．５重量％の崩壊剤（例えば、部分アルファ化トウモロコシデンプン）を含む。

【0062】

一部の実施形態において、その少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアは結合剤を含む。本明細書において使用される場合、用語「結合剤」とは、組成物が一緒に保持することを引き起こし得る化合物を指す。例示的な結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースとも呼ばれる）、ポリビニルピロリドン、天然ガム（例えば、アカシアガム）、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、スクロース、デンプン、およびゼラチンが挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態において、その結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

【0063】

一部の実施形態では、各顆粒は、約０．５重量％～約１０重量％の結合剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約２重量％～約８重量％の結合剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約３重量％～約７重量％の結合剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約４重量％～約６重量％の結合剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約４．５重量％～約５．５重量％の結合剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約５重量％の結合剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約０．５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約７．５重量％、約２．５重量％～約１０重量％、または約２．５重量％～約７．５重量％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約１．５重量％、約２．５重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、または約７．５重量％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含む。

【0064】

一部の実施形態では、医薬剤形は、約０．５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約７．５重量％、約２．５重量％～約１０重量％、または約２．５重量％～約７．５重量％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含む。一部の実施形態では、医薬剤形は、約１．５重量％、約２．５重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、または約７．５重量％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含む。

【0065】

一部の実施形態において、その少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアは滑沢剤を含む。本明細書において使用される場合、用語「滑沢剤」とは、組成物中の物質間の摩擦を減少し得る化合物（例えば、有機化合物）を指す。例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸（ステアリン）、タルク、デンプン、フュームドシリカ、水素添加油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、およびベヘン酸グリセリルが挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態において、その滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。

【0066】

一部の実施形態では、各顆粒は、約０．５重量％～約５重量％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約１重量％～約３重量％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約２重量％～約２．８重量％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約２．２重量％～約２．６重量％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約２．３重量％～約２．５重量％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約２．４重量％～約２．４重量％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約２．５重量％の滑沢剤を含む。

【0067】

一部の実施形態では、各顆粒は、約０．５重量％～約５重量％、約０．５重量％～約４重量％、約１重量％～約５重量％、または約１重量％～約４重量％の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約１重量％、約２重量％、約３重量％、または約４重量％の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む。一部の実施形態では、医薬剤形は、約０．５重量％～約５重量％、約０．５重量％～約４重量％、約１重量％～約５重量％、または約１重量％～約４重量％の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む。一部の実施形態では、医薬剤形は、約１重量％、約２重量％、約３重量％、または約４重量％の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む。

【0068】

一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約５重量％～約４０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば、バルベナジン二トシル酸塩）を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約１０重量％～約４０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約１５重量％～約３０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約１９重量％～約２５重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約２０重量％～約２４重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約２１重量％～約２３重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約２１．５重量％～約２２．５重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約２１．９重量％～約２２．１重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約２２重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。

【0069】

一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約５重量％～約４０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば、バルベナジン二トシル酸塩）を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約３０重量％、約１０重量％～約４０重量％、約１０重量％～約３５重量％、約１０重量％～約３０重量％、約１５重量％～約４０重量％、約１５重量％～約３５重量％、または約１５重量％～約３０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば、バルベナジン二トシル酸塩）を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、または約３５重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば、バルベナジン二トシル酸塩）を含む。

【0070】

一部の実施形態では、各顆粒は、約２０重量％～約５０重量％のバルベナジン二トシル酸塩を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約１０重量％～約６０重量％、約２５重量％～約６０重量％、約２５重量％～約５０重量％、約１０重量％～約４０重量％、約２５重量％～約３５重量％、または約３５重量％～約５５重量％のバルベナジン二トシル酸塩を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、約３０重量％、約３２重量％、約３５重量％、または約４０重量％のバルベナジン二トシル酸塩を含む。

【0071】

一部の実施形態では、医薬剤形は、遊離塩基の重量に基づいて、約５重量％～約４０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば、バルベナジン二トシル酸塩）を含む。一部の実施形態では、医薬剤形は、遊離塩基の重量に基づいて、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約３０重量％、約１０重量％～約４０重量％、約１０重量％～約３５重量％、約１０重量％～約３０重量％、約１５重量％～約４０重量％、約１５重量％～約３５重量％、または約１５重量％～約３０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば、バルベナジン二トシル酸塩）を含む。一部の実施形態では、医薬剤形は、遊離塩基の重量に基づいて、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、または約３５重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば、バルベナジン二トシル酸塩）を含む。

【0072】

一部の実施形態では、医薬剤形は、約２０重量％～約５０重量％のバルベナジン二トシル酸塩を含む。一部の実施形態では、医薬剤形は、約１０重量％～約６０重量％、約２５重量％～約６０重量％、約２５重量％～約５０重量％、約１０重量％～約４０重量％、約２５重量％～約３５重量％、または約３５重量％～約５５重量％のバルベナジン二トシル酸塩を含む。一部の実施形態では、医薬剤形は、約３０重量％、約３２重量％、約３５重量％、または約４０重量％のバルベナジン二トシル酸塩を含む。

【0073】

一部の実施形態では、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩はバルベナジン二トシル酸塩である。

【0074】

一部の実施形態では、各顆粒は、（ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約５重量％～約４０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩；（ｂ）約２５重量％～約６５重量％の希釈剤；（ｃ）約０．５重量％～約１５重量％の崩壊剤；（ｄ）約０．５重量％～約１０重量％の結合剤；および（ｅ）約０．５重量％～約５重量％の滑沢剤を含む。

【0075】

一部の実施形態では、各顆粒は、（ａ）約３０重量％～約５０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２５重量％～約６５重量％の希釈剤；（ｃ）約０．５重量％～約１５重量％の崩壊剤；（ｄ）約０．５重量％～約１０重量％の結合剤；および（ｅ）約０．５重量％～約５重量％の滑沢剤を含む。

【0076】

一部の実施形態では、各顆粒は、（ａ）約３０重量％～約５０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約１５重量％～約３５重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１０重量％～約３０重量％のイソマルト；（ｄ）約０．５重量％～約１５重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約０．５重量％～約１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；および（ｆ）約０．５重量％～約５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0077】

一部の実施形態では、各顆粒は、（ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約５重量％～約４０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩；（ｂ）約２５重量％～約６５重量％の希釈剤；（ｃ）約０．５重量％～約１５重量％の崩壊剤；（ｄ）約０．５重量％～約１０重量％の結合剤；（ｅ）約０．５重量％～約５重量％の滑沢剤；および（ｆ）約３．５重量％～約１５重量％のフィルムコーティングを含む。

【0078】

一部の実施形態では、各顆粒は、（ａ）約３０重量％～約５０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２５重量％～約６５重量％の希釈剤；（ｃ）約０．５重量％～約１５重量％の崩壊剤；（ｄ）約０．５重量％～約１０重量％の結合剤；（ｄ）約０．５重量％～約５重量％の滑沢剤；および（ｅ）フィルム形成ポリマー；可塑剤；および充填剤を含む約３．５重量％～約１５重量％のフィルムコーティングを含む。

【0079】

一部の実施形態では、各顆粒は、（ａ）約３０重量％～約５０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約１５重量％～約３５重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１０重量％～約３０重量％のイソマルト；（ｄ）約０．５重量％～約１５重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約０．５重量％～約１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；および（ｆ）約０．５重量％～約５重量％のステアリン酸マグネシウム；および（ｇ）ポリ（ビニルアルコール）；ポリエチレングリコール；およびタルクを含む約３．５重量％～約１５重量％のフィルムコーティングを含む。

【0080】

一部の実施形態では、各顆粒は、（ａ）約３３重量％～約４０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２０重量％～約２５重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１６重量％～約２０重量％のイソマルト；（ｄ）約６重量％～約８重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｆ）約２重量％～約２．５重量％のステアリン酸マグネシウム；および（ｇ）約８重量％～約１１重量％のフィルムコーティングを含む。

【0081】

一部の実施形態では、各顆粒は、（ａ）約３３重量％～約４０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２０重量％～約２５重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１６重量％～約２０重量％のイソマルト；（ｄ）約６重量％～約８重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｆ）約２重量％～約２．５重量％のステアリン酸マグネシウム；および（ｅ）約８重量％～約１１重量％のフィルムコーティングを含み、フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、タルク、および二酸化チタンを含む。

【0082】

一部の実施形態では、各顆粒は、（ａ）約３３重量％～約４０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２０重量％～約２５重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１６重量％～約２０重量％のイソマルト；（ｄ）約６重量％～約８重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｆ）約２重量％～約２．５重量％のステアリン酸マグネシウム；および（ｇ）約８重量％～約１１重量％のＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩを含む。

【0083】

一部の実施形態では、各顆粒は、（ａ）約３４．５重量％～約３８．２重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２２．６重量％～約２４重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１７．３重量％～約１９．２重量％のイソマルト；（ｄ）約６．５重量％～約７．２重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約４．４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｆ）約２重量％～約２．３重量％のステアリン酸マグネシウム；および（ｇ）約８．２重量％～約１０．５重量％のフィルムコーティングを含む。

【0084】

一部の実施形態では、各顆粒は、（ａ）約３４．５重量％～約３８．２重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２２．６重量％～約２４重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１７．３重量％～約１９．２重量％のイソマルト；（ｄ）約６．５重量％～約７．２重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約４．４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｆ）約２重量％～約２．３重量％のステアリン酸マグネシウム；および（ｇ）約８．２重量％～約１０．５重量％のフィルムコーティングを含み、フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、タルク、および二酸化チタンを含む。

【0085】

一部の実施形態では、各顆粒は、（ａ）約３４．５重量％～約３８．２重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２２．６重量％～約２４重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１７．３重量％～約１９．２重量％のイソマルト；（ｄ）約６．５重量％～約７．２重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約４．４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｆ）約２重量％～約２．３重量％のステアリン酸マグネシウム；および（ｇ）約８．２重量％～約１０．５重量％のＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩを含む。

【0086】

一部の実施形態では、医薬剤形は、（ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約５重量％～約４０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩；（ｂ）約２５重量％～約６５重量％の希釈剤；（ｃ）約０．５重量％～約１５重量％の崩壊剤；（ｄ）約０．５重量％～約１０重量％の結合剤；および（ｅ）約０．５重量％～約５重量％の滑沢剤を含む。

【0087】

一部の実施形態では、医薬剤形は、（ａ）約３０重量％～約５０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２５重量％～約６５重量％の希釈剤；（ｃ）約０．５重量％～約１５重量％の崩壊剤；（ｄ）約０．５重量％～約１０重量％の結合剤；および（ｅ）約０．５重量％～約５重量％の滑沢剤を含む。

【0088】

一部の実施形態では、医薬剤形は、（ａ）約３０重量％～約５０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約１５重量％～約３５重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１０重量％～約３０重量％のイソマルト；（ｄ）約０．５重量％～約１５重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約０．５重量％～約１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；および（ｆ）約０．５重量％～約５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0089】

一部の実施形態では、医薬剤形は、（ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約５重量％～約４０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩；（ｂ）約２５重量％～約６５重量％の希釈剤；（ｃ）約０．５重量％～約１５重量％の崩壊剤；（ｄ）約０．５重量％～約１０重量％の結合剤；（ｅ）約０．５重量％～約５重量％の滑沢剤；および（ｆ）約３．５重量％～約１５重量％のフィルムコーティングを含む。

【0090】

一部の実施形態では、医薬剤形は、（ａ）約３０重量％～約５０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２５重量％～約６５重量％の希釈剤；（ｃ）約０．５重量％～約１５重量％の崩壊剤；（ｄ）約０．５重量％～約１０重量％の結合剤；（ｄ）約０．５重量％～約５重量％の滑沢剤；および（ｅ）フィルム形成ポリマー；可塑剤；および充填剤を含む約３．５重量％～約１５重量％のフィルムコーティングを含む。

【0091】

一部の実施形態では、医薬剤形は、（ａ）約３０重量％～約５０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約１５重量％～約３５重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１０重量％～約３０重量％のイソマルト；（ｄ）約０．５重量％～約１５重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約０．５重量％～約１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；および（ｆ）約０．５重量％～約５重量％のステアリン酸マグネシウム；および（ｇ）ポリ（ビニルアルコール）；ポリエチレングリコール；およびタルクを含む約３．５重量％～約１５重量％のフィルムコーティングを含む。

【0092】

一部の実施形態では、医薬剤形は、（ａ）約３３重量％～約４０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２０重量％～約２５重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１６重量％～約２０重量％のイソマルト；（ｄ）約６重量％～約８重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｆ）約２重量％～約２．５重量％のステアリン酸マグネシウム；および（ｇ）約８重量％～約１１重量％のフィルムコーティングを含む。

【0093】

一部の実施形態では、医薬剤形は、（ａ）約３３重量％～約４０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２０重量％～約２５重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１６重量％～約２０重量％のイソマルト；（ｄ）約６重量％～約８重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｆ）約２重量％～約２．５重量％のステアリン酸マグネシウム；および（ｅ）約８重量％～約１１重量％のフィルムコーティングを含み、フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、タルク、および二酸化チタンを含む。

【0094】

一部の実施形態では、医薬剤形は、（ａ）約３３重量％～約４０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２０重量％～約２５重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１６重量％～約２０重量％のイソマルト；（ｄ）約６重量％～約８重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｆ）約２重量％～約２．５重量％のステアリン酸マグネシウム；および（ｇ）約８重量％～約１１重量％のＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩを含む。

【0095】

一部の実施形態では、医薬剤形は、（ａ）約３４．５重量％～約３８．２重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２２．６重量％～約２４重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１７．３重量％～約１９．２重量％のイソマルト；（ｄ）約６．５重量％～約７．２重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約４．４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｆ）約２重量％～約２．３重量％のステアリン酸マグネシウム；および（ｇ）約８．２重量％～約１０．５重量％のフィルムコーティングを含む。

【0096】

一部の実施形態では、医薬剤形は、（ａ）約３４．５重量％～約３８．２重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２２．６重量％～約２４重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１７．３重量％～約１９．２重量％のイソマルト；（ｄ）約６．５重量％～約７．２重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約４．４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｆ）約２重量％～約２．３重量％のステアリン酸マグネシウム；および（ｇ）約８．２重量％～約１０．５重量％のフィルムコーティングを含み、フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、タルク、および二酸化チタンを含む。

【0097】

一部の実施形態では、医薬剤形は、（ａ）約３４．５重量％～約３８．２重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２２．６重量％～約２４重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１７．３重量％～約１９．２重量％のイソマルト；（ｄ）約６．５重量％～約７．２重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約４．４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｆ）約２重量％～約２．３重量％のステアリン酸マグネシウム；および（ｇ）約８．２重量％～約１０．５重量％のＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩを含む。

【0098】

一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約１．５ｍｇ～約２．５ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩の平均量を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約１．８ｍｇ～約２．２ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩の平均量を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約１．８５ｍｇ～約２．１５ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩の平均量を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約１．９ｍｇ～約２．１ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩の平均量を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約１．９５ｍｇ～約２．０５ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩の平均量を含む。一部の実施形態では、各顆粒は、遊離塩基の重量に基づいて、約２ｍｇのバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩の平均量を含む。

【0099】

一部の実施形態において、各顆粒は、平均量約３ｍｇ～約４．５ｍｇのバルベナジン二トシル酸塩を含む。一部の実施形態において、各顆粒は、平均量約３．４ｍｇ～約４ｍｇのバルベナジン二トシル酸塩を含む。一部の実施形態において、各顆粒は、平均量約３．５ｍｇ～約３．９ｍｇのバルベナジン二トシル酸塩を含む。一部の実施形態において、各顆粒は、平均量約３．６ｍｇ～約３．８ｍｇのバルベナジン二トシル酸塩を含む。一部の実施形態において、各顆粒は、平均量約３．７ｍｇのバルベナジン二トシル酸塩を含む。

【0100】

一部の実施形態において、その医薬剤形はカプセル剤である。一部の実施形態において、そのカプセル剤はサイズ００であるかまたはそれより小さい。一部の実施形態において、そのカプセル剤はサイズ００である。一部の実施形態において、そのカプセル剤はサイズ０であるかまたはそれより小さい。一部の実施形態において、そのカプセル剤はサイズ０である。一部の実施形態において、そのカプセル剤はサイズ１であるかまたはそれより小さい。一部の実施形態において、そのカプセル剤はサイズ１である。一部の実施形態において、そのカプセル剤はサイズ２である。一部の実施形態において、そのカプセル剤はサイズ２であるかまたはそれより小さい。一部の実施形態において、そのカプセル剤はスプリンクルカプセル（ｓｐｒｉｎｋｅ ｃａｐｓｕｌｅ）である。本明細書において使用される場合、「カプセルサイズ」とは、米国の承認された薬品において使用されるカプセルサイズについての国際的に受け入れられている番号付けシステムを指す。

【0101】

本明細書において記載されている医薬剤形を含む単位剤形もまた本明細書において提供され、そのバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、その遊離塩基の重量に基づいて約１０ｍｇ～約２００ｍｇの量で存在する。用語「単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」とは、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、望まれる治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を、適切な薬学的キャリアとともに含む。一部の実施形態では、単位剤形中のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約２０ｍｇ～約１００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、単位剤形中のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約２０ｍｇ～約８０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、単位剤形中のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約１０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、単位剤形中のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約２０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、単位剤形中のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約４０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、単位剤形中のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約６０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、単位剤形中のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約８０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、単位剤形中のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇの量で存在する。

【0102】

一部の実施形態では、単位剤形中のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２００ｍｇ、または約６０ｍｇ～約１６０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、単位剤形中のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、または約１６０ｍｇの量で存在する。

【0103】

一部の実施形態において、その単位剤形はカプセル剤である。一部の実施形態において、そのカプセル剤はサイズ００であるかまたはそれより小さい。一部の実施形態において、そのカプセル剤はサイズ００である。一部の実施形態において、そのカプセル剤はサイズ０であるかまたはそれより小さい。一部の実施形態において、そのカプセル剤はサイズ０である。一部の実施形態において、そのカプセル剤はサイズ１であるかまたはそれより小さい。一部の実施形態において、そのカプセル剤はサイズ１である。一部の実施形態において、そのカプセル剤はサイズ２であるかまたはそれより小さい。一部の実施形態において、そのカプセル剤はサイズ２である。一部の実施形態において、そのカプセル剤はスプリンクルカプセル（ｓｐｒｉｎｋｅ ｃａｐｓｕｌｅ）である。本明細書において使用される場合、「カプセルサイズ」とは、米国の承認された薬品において使用されるカプセルサイズについての国際的に受け入れられている番号付けシステムを指す。

【0104】

（医薬剤形を調製するためのプロセス）
一定量のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む顆粒を調製するためのプロセスが提供され、そのプロセスは、
（１）製粉されたイソマルト（物品３）と製粉されたバルベナジン二トシル酸塩（物品１）と製粉されたケイ化微結晶性セルロース（物品２）と製粉された部分アルファ化トウモロコシデンプン（物品４）と製粉されたヒプロメロース（物品５）と篩分けされたステアリン酸マグネシウム（物品６）とを含むブレンドをローラー圧縮して、ローラー圧縮されたリボン材料を得る工程；
（２）そのローラー圧縮されたリボン材料を製粉する工程；
（３）追加の篩分けされたステアリン酸マグネシウムと工程（２）の製粉されたローラー圧縮されたリボン材料とをブレンドして、最終ブレンドを得る工程；および
（４）その最終ブレンドをプレスして、顆粒を得る工程
を含む。

【0105】

一部の実施形態において、一定量のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む顆粒を調製するためのプロセスが提供され、そのプロセスは、
（１）イソマルト（物品３）と、バルベナジン二トシル酸塩（物品１）と、ケイ化微結晶性セルロース（物品２）とをブレンドする工程；
（２）工程（１）の混合物を製粉し、その製粉された材料をビンに移す工程；
（３）工程（２）の混合物をブレンドする工程；
（４）部分アルファ化トウモロコシデンプン（物品４）およびヒプロメロース（物品５）を製粉し、物品４と物品５とを含むその製粉された混合物を工程（３）の混合物に添加する工程；
（５）工程（４）の混合物をブレンドする工程；
（６）篩分けされたステアリン酸マグネシウム（物品６）を工程（５）の混合物に添加する工程；
（７）工程（６）の混合物をブレンドする工程；
（８）工程（７）の混合物をローラー圧縮して、ローラー圧縮されたリボン材料を得る工程；
（９）そのローラー圧縮されたリボン材料を製粉する工程；
（１０）追加の篩分けされたステアリン酸マグネシウムと工程（９）の製粉されたローラー圧縮されたリボン材料とをブレンドして、最終ブレンドを得る工程；ならびに
（１１）その最終ブレンドをプレスして、顆粒を得る工程
を含む。

【0106】

ローラー圧縮する工程は、例えば、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ ＩＲ ２２０ Ｒｏｌｌｅｒ Ｃｏｍｐａｃｔｏｒなどの任意の適切な装置において実行され得て、リボン材料を提供し得る。そのローラー圧縮されたリボンは、Ｆｉｔｚｍｉｌｌに通すことによって製粉されて、顆粒化された材料を提供する。

【0107】

その最終ブレンドのプレスは、例えば、Ｆｅｔｔｅ ５２ｉ Ｐｒｅｓｓなどの適切な打錠機において実行される。一部の実施形態において、その最終ブレンドがプレスされて顆粒を得た後に、そのプロセスは、その顆粒をフィルムコーティングでコーティングする工程をさらに含む。

【0108】

本開示は、本明細書において開示されている医薬剤形のフィルムコーティングされた顆粒を調製するためのプロセスをさらに提供し、そのプロセスは、顆粒コアをフィルムコーティングでコーティングする工程を含む。

【0109】

一部の実施形態において、そのフィルムコーティングは、フィルム形成ポリマーと、可塑剤、充填剤、および顔料／乳白剤のうちの１種以上とを含む。

【0110】

一部の実施形態では、フィルムコーティングは、フィルム形成ポリマーを含む。一部の実施形態では、フィルムコーティングは、フィルム形成ポリマーを含み、フィルム形成ポリマーは、フィルムコーティングの重量の約２５重量％～約５５重量％、約２５重量％～約４５重量％、約３５重量％～約５５重量％または約３５重量％～約４５重量％である。一部の実施形態では、フィルムコーティングは、フィルム形成ポリマーを含み、フィルム形成ポリマーは、フィルムコーティングの重量の約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、または約５０重量％である。一部の実施形態では、フィルム形成ポリマーはポリ（ビニルアルコール）である。

【0111】

一部の実施形態では、フィルムコーティングは、可塑剤を含む。一部の実施形態では、フィルムコーティングは、可塑剤を含み、可塑剤は、フィルムコーティングの重量の約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約１０重量％～約３０重量％、または約１０重量％～約２５重量％である。一部の実施形態では、フィルムコーティングは、可塑剤を含み、可塑剤は、フィルムコーティングの重量の約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、または約２５重量％である。一部の実施形態では、可塑剤はポリエチレングリコールである。

【0112】

一部の実施形態では、フィルムコーティングは、充填剤を含み、充填剤は、フィルムコーティングの重量の約５重量％～約４５重量％、約５重量％～約２０重量％、約１０重量％～約４５重量％、または約１０重量％～約２０重量％である。一部の実施形態では、フィルムコーティングは、充填剤を含み、充填剤は、フィルムコーティングの重量の約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、または約４０重量％である。一部の実施形態では、充填剤はタルクである。

【0113】

一部の実施形態では、フィルムコーティングは、顔料／乳白剤を含み、顔料／乳白剤は、フィルムコーティングの重量の約５重量％～約４０重量％、約１０重量％～約４０重量％、２０重量％～約４０重量％、または約２０重量％～約３０重量％である。一部の実施形態では、フィルムコーティングは、顔料／乳白剤を含み、顔料／乳白剤は、フィルムコーティングの重量の約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、または約３５重量％である。一部の実施形態では、顔料／乳白剤は二酸化チタンである。

【0114】

一部の実施形態では、フィルムコーティングの重量に基づいて、フィルムコーティングは、（ａ）約２５重量％～約５５重量％のフィルム形成ポリマー；（ｂ）約５重量％～約３０重量％の可塑剤；（ｃ）約５重量％～約４５重量％の充填剤；および（ｄ）約４０重量％までの顔料／乳白剤を含む。一部の実施形態では、フィルムコーティングの重量に基づいて、フィルムコーティングは、（ａ）約２５重量％～約５５重量％のポリ（ビニルアルコール）；（ｂ）約５重量％～約３０重量％のポリエチレングリコール；（ｃ）約５重量％～約４５重量％のタルク；および（ｄ）約４０重量％までの二酸化チタンを含む。

【0115】

一部の実施形態において、そのフィルムコーティングはＯＰＡＤＲＹ^{（登録商標）}ＩＩを含む。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングはＯＰＡＤＲＹ^{（登録商標）}ＩＩを含む。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングはＯＰＡＤＲＹ^{（登録商標）}ＩＩから本質的になる。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングはＯＰＡＤＲＹ^{（登録商標）}ＩＩである。

【0116】

一部の実施形態において、そのフィルムコーティングは、各顆粒の重量の約３．５重量％～約１５重量％を構成する。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングは、各顆粒の重量の約３．５重量％～約１２．５重量％、約５重量％～約１５重量％、または約５重量％～約１２．５重量％を構成する。一部の実施形態において、そのフィルムコーティングは、各顆粒の重量の約５重量％、約７．５重量％、約１０重量％、または約１２．５重量％を構成する。

【0117】

一部の実施形態において、その顆粒コアをフィルムコーティングでコーティングする工程は、水とフィルムコーティングとを含む混合物をその顆粒コアの表面上に噴霧すること、およびその顆粒と、高温（例えば、少なくとも約４０℃の温度）を有するプロセス気体とを接触させることを含む。本明細書において使用される場合、用語「プロセス気体」とは、本明細書において記載されているプロセスにおける使用に適した気体または気体混合物を指す。

【0118】

一部の実施形態において、その顆粒をフィルムコーティングでコーティングする工程は、少なくとも約４０℃、少なくとも約４５℃、または少なくとも約５０℃の温度を有するプロセス気体を使用してその顆粒を流動化すること、および水とそのフィルムコーティングとを含む混合物を、その流動化された顆粒の表面上に噴霧することを含む。一部の実施形態において、その温度は約４０℃～約６５℃である。一部の実施形態において、その温度は約４５℃～約６０℃である。一部の実施形態において、その温度は約５０℃～約５４℃である。一部の実施形態において、そのプロセス気体は１種以上の不活性ガス（例えば、窒素）を含む。一部の実施形態において、そのプロセス気体は空気を含む。

【0119】

その顆粒コアは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む前駆組成物を圧縮することによって形成され得、その前駆組成物は、約１ｍｍ未満の平均直径を有する粒子を含む粒子を含む。

【0120】

一部の実施形態において、その前駆組成物を圧縮することは、打錠機においてその前駆組成物をプレスすることを含む。その前駆組成物を圧縮することは、本明細書において記載されいる顆粒コアを形成し得る。

【0121】

一部の実施形態において、その前駆組成物を圧縮することは、平均直径約１．５ｍｍ～約５ｍｍ、約２ｍｍ～約３ｍｍ、約２．１５ｍｍ～約２．２５ｍｍ、約２．１８ｍｍ～約２．２３ｍｍ、または約２．１９ｍｍ～約２．２１ｍｍを有する顆粒を形成する。

【0122】

一部の実施形態において、その前駆組成物を圧縮することは、平均直径約１ｍｍ～約５ｍｍ、約１ｍｍ～約４ｍｍ、約１ｍｍ～約３．５ｍｍ、約１．２ｍｍ～約５ｍｍ、約１．２ｍｍ～約４ｍｍ、または約１．２ｍｍ～約３．５ｍｍを有する顆粒を形成する。一部の実施形態において、その前駆組成物を圧縮することは、平均直径約１．２ｍｍ、約１．４ｍｍ、約１．６ｍｍ、約１．８ｍｍ、約２ｍｍ、約２．２ｍｍ、約２．４ｍｍ、約２．６ｍｍ、約２．８ｍｍ、または約３ｍｍを有する顆粒を形成する。

【0123】

一部の実施形態において、その前駆組成物を圧縮することは、平均直径約１．２ｍｍ～約４ｍｍ、その平均直径から１０％以下の平均直径変動、および平均密度約０．５ｇ／ｃｍ^３～約２．５ｇ／ｃｍ^３を有する、顆粒を形成する。一部の実施形態において、その前駆組成物を圧縮することは、平均直径約１．２ｍｍ～約４ｍｍ、その平均直径から１０％以下の平均直径変動、および平均密度約０．７５ｇ／ｃｍ^３～約２．５ｇ／ｃｍ^３を有する、顆粒を形成する。一部の実施形態において、その前駆組成物を圧縮することは、平均直径約１．２ｍｍ～約３．５ｍｍ、その平均直径から１０％以下の平均直径変動、および平均密度約０．７５ｇ／ｃｍ^３～約２．５ｇ／ｃｍ^３を有する、顆粒を形成する。一部の実施形態において、その前駆組成物を圧縮することは、平均直径約１．２ｍｍ～約３．５ｍｍ、その平均直径から１０％以下の平均直径変動、および平均密度約１ｇ／ｃｍ^３～約２ｇ／ｃｍ^３を有する、顆粒を形成する。

【0124】

一部の実施形態において、その前駆組成物を圧縮することは、最大約２．５ｍｍの平均直径、最大約２．８ｍｍのｄ９９粒子径分布、および平均密度約０．７５ｇ／ｃｍ^３～約２．５ｇ／ｃｍ^３を有する、顆粒を形成する。一部の実施形態において、その前駆組成物を圧縮することは、最大約２．５ｍｍの平均直径、最大約２．８ｍｍのｄ９９粒子径分布、および平均密度約１ｇ／ｃｍ^３～約２．５ｇ／ｃｍ^３を有する、顆粒を形成する。一部の実施形態において、その前駆組成物を圧縮することは、最大約２．２ｍｍの平均直径、最大約２．５ｍｍのｄ９９粒子径分布、および平均密度約０．７５ｇ／ｃｍ^３～約２ｇ／ｃｍ^３を有する、顆粒を形成する。一部の実施形態において、その前駆組成物を圧縮することは、最大約２．２ｍｍの平均直径、最大約２．５ｍｍのｄ９９粒子径分布、および平均密度約１ｇ／ｃｍ^３～約２ｇ／ｃｍ^３を有する、顆粒を形成する。

【0125】

一部の実施形態において、その前駆組成物を圧縮することは、平均硬度約１ｋｐ～約２．５ｋｐを有する顆粒を形成する。一部の実施形態において、その前駆組成物を圧縮することは、平均硬度約１ｋｐ～約２ｋｐ、約１．２ｋｐ～約２．５ｋｐ、または約１．２ｋｐ～約２ｋｐを有する顆粒を形成する。一部の実施形態において、その前駆組成物を圧縮することは、平均硬度約１ｋｐ、約１．２ｋｐ、約１．４ｋｐ、約１．６ｋｐ、約１．８ｋｐ、または約２ｋｐを有する顆粒を形成する。

【0126】

その前駆組成物は、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩と少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、希釈剤、崩壊剤、結合剤、または滑沢剤）とのブレンドを圧縮すること；およびその圧縮されたブレンドを製粉することによって、形成され得る。

【0127】

一部の実施形態では、その前駆組成物は、遊離塩基の重量に基づいて、約５重量％～約４０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば、バルベナジン二トシル酸塩）を含む。一部の実施形態では、その前駆組成物は、遊離塩基の重量に基づいて、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約３０重量％、約１０重量％～約４０重量％、約１０重量％～約３５重量％、約１０重量％～約３０重量％、約１５重量％～約４０重量％、約１５重量％～約３５重量％、または約１５重量％～約３０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば、バルベナジン二トシル酸塩）を含む。一部の実施形態では、その前駆組成物は、遊離塩基の重量に基づいて、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、または約３０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば、バルベナジン二トシル酸塩）を含む。

【0128】

一部の実施形態において、その前駆組成物は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア（（例えば、本明細書において記載されている顆粒コアを提供するために選択される）希釈剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤のうちの１種以上など）を含む。一部の実施形態において、本明細書において記載されている前駆組成物は、その遊離塩基の重量に基づいて、約５重量％～約４０重量％のバルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩、約２５重量％～約６５重量％の希釈剤、約０．５重量％～約１５重量％の崩壊剤、約０．５重量％～約１０重量％の結合剤，および約０．５重量％～約５重量％の滑沢剤を含む。

【0129】

一部の実施形態では、本明細書に記載される前駆組成物は、約３０重量％～約５０重量％のバルベナジン二トシル酸塩、約２５重量％～約６５重量％の希釈剤、約０．５重量％～約１５重量％の崩壊剤、約０．５重量％～約１０重量％の結合剤、および約０．５重量％～約５重量％の滑沢剤を含む。

【0130】

一部の実施形態では、本明細書に記載される前駆組成物は、約３０重量％～約５０重量％のバルベナジン二トシル酸塩、約１５重量％～約３５重量％のケイ化微結晶性セルロース、約１０重量％～約３０重量％のイソマルト、約０．５重量％～約１５重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；約０．５重量％～約１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．５重量％～約５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0131】

一部の実施形態では、本明細書に記載される前駆組成物は、（ａ）約３３重量％～約４０重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２０重量％～約２５重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１６重量％～約２０重量％のイソマルト；（ｄ）約６重量％～約８重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；および（ｆ）約２重量％～約２．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0132】

一部の実施形態では、本明細書に記載される前駆組成物は、約４０重量％のバルベナジン二トシル酸塩、約２５重量％のケイ化微結晶性セルロース、約２０重量％のイソマルト、約７．５重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン、約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約２．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0133】

一部の実施形態では、本明細書に記載される前駆組成物は、（ａ）約３４．５重量％～約３８．２重量％のバルベナジン二トシル酸塩；（ｂ）約２２．６重量％～約２４重量％のケイ化微結晶性セルロース；（ｃ）約１７．３重量％～約１９．２重量％のイソマルト；（ｄ）約６．５重量％～約７．２重量％の部分アルファ化トウモロコシデンプン；（ｅ）約４．４重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；および（ｆ）約２重量％～約２．３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0134】

一部の実施形態において、その前駆組成物は、最大約０．９ｍｍの平均粒子径を有する粒子を含む。一部の実施形態において、その前駆組成物は、平均粒子径約１μｍ～約０．９ｍｍ、約１０μｍ～約０．９ｍｍ、約５０μｍ～約０．９ｍｍ、約１μｍ～約０．８ｍｍ、約１０μｍ～約０．８ｍｍ、または約５０μｍ～約０．８ｍｍを有する粒子を含む。一部の実施形態において、その前駆組成物は、平均粒子径約５０μｍ、約１００μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、または約５００μｍを有する粒子を含む。

【0135】

一部の実施形態において、その前駆組成物は、最大約０．９ｍｍのｄ９９粒子径分布を有する。一部の実施形態において、その前駆組成物は、約５０μｍ～約０．９ｍｍ、または約５０μｍ～約０．８ｍｍのｄ９９粒子径分布を有する。一部の実施形態において、その前駆組成物は、最大約５００μｍ、最大約２５０μｍ、または最大約１００μｍのｄ９０粒子径分布を有する。一部の実施形態において、その前駆組成物は、約１０μｍ～約５００μｍ、約１０μｍ～約２５０μｍ、または約１０μｍ～約１００μｍのｄ９０粒子径分布を有する。

【0136】

（定義）
本明細書において使用される場合、別途に特定されていない場合には、用語「約」とは、特定の組成物、塩、または固体形態を記載するために提供される数値または値の範囲（例えば、融解、水和、またはガラス転移；質量変化（例えば、温度または湿度の関数としての質量変化など）；（例えば、質量またはパーセンテージの点での）溶媒もしくは水の含量；あるいは（例えば、^１３Ｃ ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ およびＸＲＰＤによる分析などにおける）ピーク位置を記載するなどの、特定のサイズ測定値、特定の温度もしくは特定温度範囲）と組み合わせて使用される場合は、その特定の固体形態を依然として記載しながら、当業者にとって妥当と考えられる程度にその値または値の範囲が変化し得ることを、示す。詳細には、用語「約」とは、本文脈において使用される場合は、その数値または値の範囲が、その特定の固体形態を依然として記載しながら、記載された値または値の範囲の５％、４％、３％、２％、または１％変化し得ることを示す。一部の実施形態において、用語「約」とは、その数値または値の範囲が５％変化し得ることを示す。本明細書において使用される場合、用語「ブレンドする（ｂｌｅｎｄ）」、「ブレンドすること（ｂｌｅｎｄｉｎｇ）」および「ブレンドされた（ｂｌｅｎｄｅｄ）」とは、混合物を得るために種々の物質を合わせることまたは混合することを指す。生じたブレンドされた混合物は均一であり得る。

【0137】

本明細書において使用される場合、本明細書において記載されている顆粒の直径とは、その最大寸法（例えば、球状粒子の直径、卵形粒子の長さ、円筒状粒子の高さおよび直径のうちの大きい方など）を指す。本明細書において使用される場合、ｄ９９粒子径分布とは、サンプル中の粒子の約９９％がそのｄ９９値よりも低い値を有し、サンプル中の粒子の約１％がそのｄ９９値よりも高い値を有する、その粒子径（例えば、顆粒の直径）の値を指す。本明細書において記載されている顆粒の平均直径粒子径分布は、従来の粒度分析技術（例えば、篩分け分析、レーザー回折分析、または顕微鏡計数）を使用して測定され得る。さらなる測定方法は、米国薬局方（「ＵＳＰ」）９０５（Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｕｎｉｔｓ（２０１６））およびＵＳＰ４２９（Ｌｉｇｈｔ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ（２０１６））（これらの各々はすべての目的のために参考により本明細書に援用される）において記載されている。

【0138】

本明細書において使用される場合、用語「直径変動」とは、ある分布中の粒子の直径がその分布の平均直径から変化する最大量を示す。例えば、２０％以下の直径変動を有する顆粒のサンプルについて、そのサンプル中の各顆粒の直径は、その顆粒の示された平均直径の２０％以上かつ２０％以下である。

【0139】

本明細書において使用される場合、顆粒の「平均硬度」とは、顆粒の破壊点および構造的完全性の尺度を指す。詳細には、その平均硬度とは、顆粒が破砕し始めることを引き起こすためにその顆粒に適用される必要がある力の平均量を指す。平均硬度は、当該分野における慣行的実務（例えば、圧縮試験）を使用して、またはＭｏｎｓａｎｔｏテスターもしくはＰｆｉｚｅｒテスターなどのデバイスを使用して、測定され得る。

【0140】

句「薬学的に受容可能」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性も、刺激も、アレルギー反応も、免疫原性も、他の問題も、合併症も伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当なベネフィット／リスク比に見合っている、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書において使用される。

【0141】

種々の薬学的に受容可能なキャリアが、本明細書において記載されている製剤において使用され得る。本明細書において使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、
薬学的に受容可能な材料、組成物、またはビヒクル（例えば、液体もしくは固体の、充填剤、希釈剤、溶媒、または封入材料）を指す。薬学的に受容可能なキャリアはまた、「薬学的に受容可能な賦形剤」としても知られている。キャリアは、一般的には安全で、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないわけではなく、キャリアとしては、獣医学的用途ならびにヒトの医薬用途のために受容可能なキャリアが挙げられる。一実施形態において、各成分は、本明細書において定義されているとおり「薬学的に受容可能」である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．、２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第６版；Ｒｏｗｅら編；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、第３版；ＡｓｈおよびＡｓｈ編；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、第２版；Ｇｉｂｓｏｎ編；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．、２００９を参照のこと。

【0142】

本出願はまた、本明細書において記載されている化合物の薬学的に受容可能な塩を含む。本明細書において使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」とは、開示された化合物の誘導体を指し、その親化合物は、既存の酸部分または塩基部分をその塩形態へと変換することによって改変されている。薬学的に受容可能な塩の例としては、塩基性残基（例えば、アミン）の無機酸塩または有機酸塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩または有機塩など挙げられるが、それらに限定されない。本出願の薬学的に受容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性の塩が挙げられる。本出願の薬学的に受容可能な塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成され得る。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中またはそれら２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって、調製され得る；一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）などの非水性媒体が、好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、１９８５）、ｐ．１４１８、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６（１）、１～１９、およびＳｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、（Ｗｉｌｅｙ、２００２）において見出される。

【0143】

本明細書において使用される場合、互換可能に使用される用語「個体」、「患者」、または「対象」とは任意の動物を指し、これには、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、サル、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類が挙げられ、最も好ましくはヒトが挙げられる。

【0144】

本明細書において使用される場合、句「治療有効量」とは、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって組織、系、動物、個体またはヒトにおいて探求されている生物学的反応または医学的反応を惹起する、活性化合物または薬剤の量を指す。その治療有効量は、化合物、疾患、障害または状態およびその重篤度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、処置される哺乳動物の体重などに依存して変化する。その投与量は、例えば、１日に４回までの分割用量で、または持続放出形態で、従来どおり投与され得る。

【0145】

本明細書において使用される場合、用語「処置する」または「処置」とは、疾患を阻害すること（例えば、疾患、状態もしくは障害の病態または症候を経験または呈している個体においてその疾患、状態もしくは障害を阻害すること（すなわち、その病態および／または症候のさらなる発展を停止すること））；あるいはその疾患を好転させる（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）こと（例えば、疾患、状態もしくは障害の病態または症候を経験または呈している個体においてその疾患、状態もしくは障害を好転させること（すなわち、その病態および／または症候を逆転すること）（例えば、疾患の重篤度を減少すること））を指す。

【0146】

（使用方法）
本開示はまた、神経疾患もしくは神経障害または精神疾患もしくは精神障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法に関し、その方法は、その患者に治療有効量の本明細書において記載されている医薬剤形または本明細書において記載されている単位剤形を投与する工程を含む。

【0147】

一部の実施形態において、その患者は、嚥下障害（ｄｙｓｐｈａｇｉａ）または他の嚥下の障害（ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に罹患している。一部の実施形態において、その患者は嚥下障害に罹患している。一部の実施形態において、その患者は嚥下障害を有する。

【0148】

一部の実施形態において、その患者は小児患者、例えば、１２歳以下、６歳以下、５歳以下、４歳以下、３歳以下、２歳以下、または１歳以下の小児である。一部の実施形態において、その小児患者の年齢は、約６か月～約５歳、約６か月～約４歳、約６か月～約３歳、約６か月～約２歳、または約６か月～約１歳である。

【0149】

一部の実施形態において、その患者は老年患者、例えば、嚥下障害（ｄｙｓｐｈａｇｉａ）または他の嚥下の障害（ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に罹患している老年患者である。一部の実施形態において、その老年患者は少なくとも５０歳、少なくとも６０歳、少なくとも７０歳、または少なくとも８０歳である。

【0150】

バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する方法が開示され、その方法は、
（ａ）本明細書において記載されている医薬剤形または本明細書において記載されている単位剤形を提供する工程；
（ｂ）その複数の顆粒を柔らかい食物に散布する工程；および
（ｃ）その柔らかい食物を経口投与する工程
を含む。

【0151】

一部の実施形態において、その柔らかい食物は、アップルソース、ヨーグルト、プディング、アイスクリーム、ベビーフード、およびダイズをベースとする製品または穀物をベースとする製品から選択される。

【0152】

バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する方法が開示され、その方法は、本明細書において記載されている医薬剤形または本明細書において記載されている単位投与形態を経口投与する工程を含む。

【0153】

バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する方法が開示され、その方法は、本明細書において記載されている医薬剤形を含むカプセル剤または本明細書において記載されている単位投与量を含むカプセル剤を経口投与する工程を含む。

【0154】

一部の実施形態において、各顆粒は経口投与に適している。

【0155】

一部の実施形態において、本明細書において記載されている医薬組成物を経口投与する工程は、その組成物を食物（例えば、柔らかい食物）に散布することを含む。

【0156】

一部の実施形態において、その神経疾患もしくは神経障害または精神疾患もしくは精神障害は、多動性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁病、気分障害における抑うつ、治療抵抗性強迫性障害、レッシュ・ナイハン症候群に関連する神経機能障害、アルツハイマー病に関連する激越、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加症である。

【0157】

一部の実施形態において、その神経疾患もしくは神経障害または精神疾患もしくは精神障害は多動性運動障害である。一部の実施形態において、その多動性運動障害は遅発性ジスキネジアである。一部の実施形態において、その多動性運動障害はトゥレット症候群である。一部の実施形態において、その多動性運動障害はハンチントン病（ハンチントン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ）病とも呼ばれる）である。一部の実施形態において、その多動性運動障害はチックである。一部の実施形態において、その多動性運動障害は、ハンチントン病に関連する舞踏病（すなわち、ハンチントン舞踏病、ハンチントン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ）舞踏病、またはハンチントン慢性進行性遺伝性舞踏病）である。一部の実施形態において、その多動性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である。

【0158】

一部の実施形態において、本開示の医薬組成物は、疾患を予防することまたは疾患を発症するリスクを減少すること（例えば、疾患、状態もしくは障害の素因があり得るが未だにその疾患の病理または症候を経験も提示もしていない個体において、その疾患、状態もしくは障害を予防することまたはその疾患、状態もしくは障害を発症するリスクを減少すること）において、有用であり得る。

【0159】

一部の実施形態において、その患者は２２ｑ１１．２欠失症候群を有する。一部の実施形態において、その患者は、その患者が２２ｑ１１．２欠失症候群を有することに起因して精神障害を発症する素因がある。

【0160】

一部の実施形態において、その患者は、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）ハプロ不全を有する。一部の実施形態において、その患者は、その患者がＣＯＭＴハプロ不全を有することに起因して精神障害を発症する素因がある。

【0161】

多動性運動障害は、望ましくなく制御不能であるかまたは不十分にしか制御できない不随意運動によって特徴付けられる種類の神経障害を示す。これらの障害の現象はとても変化しやすく、舞踏病、振戦、ジストニア、ミオクローヌス、チック、他のジスキネジア、痙動および震え（ｓｈａｋｅ）を含む。多動性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、片側顔面痙攣、ハンチントン病、ハンチントン病に関連する舞踏病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、遅発性ジスキネジア、チック、トゥレット症候群、および振戦を含む。

【0162】

気分障害は、基礎となる問題が主に人の持続的感情状態（その人の気分）に影響を与える種類の精神障害を示す。気分障害は、大うつ病性障害（大うつ病とも呼ばれる）、双極性障害、持続性抑うつ障害（持続性軽度抑うつ）、気分循環症（軽症型の双極性障害）、緊張病性うつ病、産後うつ病、躁病、および季節性感情障害（ＳＡＤ）を含む。気分障害は、物質誘発性気分障害、および医学的状態（例えば、甲状腺機能低下症またはパーキンソン病）に起因する気分障害を含む。

【0163】

双極性障害（双極性感情障害または躁うつ病としても知られている）は、気分高揚期間と抑うつ期間とによって特徴付けられる精神障害である。その気分高揚期間は、その重篤度もしくは精神病が存在するか否かに依存して、躁病または軽躁病として知られている。躁病または躁病エピソードの症状としては、長期間の「高揚」感もしくは過度の幸福感または社交的な気分、極度の易刺激性、非常に早口で話すこと、競争思考（ｒａｃｉｎｇ ｔｈｏｕｇｈｔ）、次から次にアイデアが移り変わること（ｊｕｍｐｉｎｇ ｆｒｏｍ ｏｎｅ ｉｄｅａ ｔｏ ａｎｏｔｈｅｒ）、容易に気が散ること（ｂｅｉｎｇ ｅａｓｉｌｙ ｄｉｓｔｒａｃｔｅｄ）、活動が増加すること、過度に不穏であること、睡眠が少ないこと、自身の才能に非現実的な信頼を有すること、衝動的な行動、および快楽的な高リスクの行動に没頭することが挙げられる。抑うつまたは抑うつエピソードの症状としては、過度に長期間の悲嘆または無希望、活動への関心の欠如、疲労感、集中または記憶に関連する問題、決断困難、不穏であるかまたは易刺激的であること、食事習慣または睡眠週間の変化、および自殺の観念化が挙げられる。双極性障害の患者は、自殺および自傷の高いリスクを有する。

【0164】

統合失調感情障害は、統合失調症の症状（例えば、幻覚または妄想）および気分障害の症状（例えば、躁病および抑うつ）によって主に特徴付けられるメンタルヘルスの状態である。

【0165】

強迫性障害（ＯＣＤ）は、強迫思考によって引き起こされる苦悩を軽減することに関心を集中する反復的行動（強迫行為）をもたらす再発的で持続的な不安を引き起こす思考（強迫観念）によって特徴付けられる不安症である。患者は、その強迫観念および強迫行為が不合理であること、ならびにこれらの思考および行動が時間のかかるものになり得、機能を損ない得ることを、認識している可能性もあり、認識していない可能性もある。

【0166】

レッシュ・ナイハン症候群は、神経機能障害、認知障害および行動障害、ならびに尿酸過剰産生によって特徴付けられ、１：３８０，０００の有病率を有する。この症状を有する患者は、認知障害、運動障害、および自傷行動に苦しむ。レッシュ・ナイハン症候群の最も一般的に現れる症状は、生後１年間の発達の遅滞であり；筋緊張低下および運動技能遅滞が、通常は３か月齢～６か月齢までに明らかである。レッシュ・ナイハン症候群を有する小児は、典型的には、座ること、腹這いすること、および歩くことができず、最終的には車椅子生活に制限される。症状を有効に管理した場合でさえ、ほとんどの罹患した個人は、２０代または３０代までしか生存しない。

【0167】

アルツハイマー病における激越とは、この疾患に関連する一群のいくつかの行動症状を指す。激越は、この疾患が進行するにつれて発症し、認知の喪失に加えて生じる。その一群の症状としては、不安、抑うつ、易刺激性、および運動不穏（例えば、ペーシング（ｐａｃｉｎｇ）、徘徊、一定の運動）が挙げられる。生じ得る他の症状としては、睡眠障害、妄想、幻覚、強迫行動、攻撃性、および全般的感情的苦悩が挙げられる。激越は、アルツハイマー病を有するすべての個体のうちの半分で生じ得る。激越は、不十分な生活の質を有する患者に関連し、家族の関係性および専門の介護従事者を損ない、最終的には居住介護施設への入所に到る。

【0168】

脆弱Ｘ症候群（マーティン・ベル症候群とも呼ばれる）は、一定範囲の発達の問題（学習障害および認知障害が挙げられる）を引き起こす遺伝的状態である。通常は、男性が、女性よりも重篤にこの障害に罹患する。脆弱Ｘ症候群はＸ連鎖顕性パターンで遺伝される。罹患個体は、通常は、２歳までに発語および言語の発達遅滞を有する。脆弱Ｘ症候群を有するほとんどの男性は軽度～中程度の知的障害を有し、一方、罹患女性の約３分の１が知的障害を有する。脆弱Ｘ症候群を有する小児はまた、行動の問題（不安、注意欠陥、不安、および多動性行動（例えば、そわそわすること（ｆｉｄｇｅｔｉｎｇ）または衝動的行為）が挙げられる）を示し得る。

【0169】

自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、社会性の障害；コミュニケーション困難；ならびに制限され反復的で常同的な行動パターン（常同症）によって特徴付けられる、一定範囲の複合性神経発達障害である。自閉症性障害（自閉症または古典的ＡＳＤと時には呼ばれる）が、最も重篤な型のＡＳＤである。他の状態としては、アスペルガー症候群として知られる、より軽度の型、小児期崩壊性障害、広汎性発達障害（これは、他の点で特定されていない（通常はＰＤＤ－ＮＯＳと呼ばれる））が挙げられる。ＡＳＤは特徴および重篤度が顕著に変化するが、ＡＳＤは、すべての民族および社会経済的集団で生じ、どの年齢群も罹患する。

【0170】

大うつ病性障害は、最も一般的な精神疾患のうちの１つである。抑うつは、人々が日常生活から楽しみを失うことを引き起こし、他の医学的状態を複雑にし得、自殺に到るのに十分に深刻でさえあり得る。抑うつは、誰にも、どの年齢でも、どの人種または民族の人々にも起こり得る。

【0171】

レット症候群（ＲＴＴ）（元々は脳萎縮性高アンモニア血症（ｃｅｒｅｂｒｏａｔｒｏｐｈｉｃ ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ）と呼ばれた）は、女性患者および男性患者の両方が罹患する脳の灰白質の稀な遺伝的出生後神経障害であり、女性患者が優勢である。レット症候群は、認知、感覚、感情、運動、および自律神経の機能を担う脳機能において問題を引き起こす。生じる最も頻繁な問題としては、学習、発語、感覚機能、気分、運動、呼吸、心機能、咀嚼、嚥下、および消化に関する問題が挙げられる。それは、正常な初期の成長および発達、その後に続く発達の緩徐化、手の意図的な使用の喪失、特徴的な手の運動、脳および手の成長の緩徐化、歩行に関する問題、発作、ならびに知的障害によって特徴付けられ得る。

【0172】

舞踏病有棘赤血球増加症（ＣｈＡｃ）は、身体の多くの部分における運動に影響を与える神経障害である。舞踏病とは、この障害を有する人々によって行われる不随意痙動運動を指す。この状態を有する人々はまた、異常な星型の赤血球を有する（有棘赤血球増加症）。この障害は、神経の問題および異常な赤血球を伴う、神経有棘赤血球症と呼ばれる一群の状態の一つである。

【0173】

本明細書において使用される場合、「２２ｑ１１．２欠失症候群」（２２ｑ１１．２ ＤＳ）は、口蓋心臓顔面症候群（「ＶＣＦＳ」）、ディジョージ症候群、またはＣＡＴＣＨ２２としても知られており、頻度は低いが、ディジョージ配列（ＤｉＧｅｏｒｇｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、微小欠失２２ｑ１１．２、モノソミー２２ｑ１１、円錐動脈幹異常顔貌症候群（Ｃｏｎｏｔｒｕｎｃａｌ ａｎｏｍａｌｙ ｆａｃｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、セドラコワ症候群、シュプリンツェン症候群、高尾症候群、またはケイラー心臓顔面症候群と呼ばれる。

【0174】

本明細書において使用される場合、「ＣＯＭＴ」は、カテコール化合物（ドーパミン、エピネフリンおよびノルエピネフリンが挙げられる）を調節するための重要な酵素である。ＶＣＦＳを有する個体は、正常対象と比較して約５０％少ないＣＯＭＴ ｍＲＮＡ、ＣＯＭＴタンパク質発現、および酵素活性を有する。ＶＣＦＳの特徴的な行動上の症状発現は、ＣＯＭＴハプロ不全から生じるドーパミン調節不全に関連し得る。

【実施例】

【0175】

（実施例）
本開示は、特定の実施例をさらに提供する。以下の実施例は、例示的目的のために提供され、本開示を限定することはいかなる様式でも意図されない。本質的に同じ結果を生じるために変更または改変され得る重要ではない種々のパラメータを、当業者は容易に認識する。
（実施例１．顆粒の調製）
（材料）

【表1A】

【0176】

（ブレンド前、３０Ｌビン、Ｃｏｍｉｌ、およびＦｉｔｚｍｉｌ）
３０Ｌビンブレンダーに、以下の成分を順番に添加した：イソマルト（ＧａｌｅｎＩＱ^（商標）７２０、１．８２０ｋｇ、物品３）、バルベナジン二トシル酸塩（３．６４０ｋｇ、物品１）、およびケイ化微結晶性セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ^{（登録商標）}９０、２．２７５ｋｇ、物品２）。そのビンに蓋を固定し、それらの成分を２０ｒｐｍにて４分間ブレンドした。０．８ｍｍスクリーンと０．１５０インチスペーサとを備えて約１５００ｒｐｍで構成した円錐型スクリーンミル（ＣＯＭＩＬ^{（登録商標）}）に、それらのブレンドした成分を移した。それらの製粉した成分をそのビンに添加し、その蓋を固定した。２０ｒｐｍに設定したブレンダー回転速度で、それらの成分を２５分３０秒間ブレンドした。

【0177】

０．８ｍｍスクリーンと０．１５０インチスペーサとを備えた約１５００ｒｐｍの円錐型スクリーンミルに、以下の成分を順番に移した：部分アルファ化トウモロコシデンプン（ＳＴＡＲＣＨ １５００（登録商標）、０．６８３ｋｇ、物品４）およびヒプロメロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ^（商標）Ｅ５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、０．４５５ｋｇ、物品５）。その製粉した材料をそのビンに移し、その蓋を固定した。２０ｒｐｍに設定したブレンダー回転速度で、それらの成分を１０分１５秒間ブレンドした。

【0178】

ステアリン酸マグネシウム（Ｌｉｇａｍｅｄ ＭＦ－２－Ｖ、０．１３６ｋｇ、物品６）を、手で１８メッシュスクリーンに通して篩にかけた。その篩にかけた材料をその３０Ｌビンに添加し、その蓋を固定した。２０ｒｐｍに設定したブレンダー回転速度で、それらの成分を３分間ブレンドした。ブレンド後に、それらのブレンドした成分（すなわち、物品１～６）を、ポリエチレンで内張された工程内容器（ｉｎ－ｐｒｏｃｅｓｓ ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）に排出した。

【0179】

（ローラー圧縮およびＦｉｔｚｍｉｌｌ処理）
Ｆｉｔｚｍｉｌｌ ＩＲ ２２０ Ｒｏｌｌｅｒ Ｃｏｍｐａｃｔｏｒ（ポリエチレンで内張された工程内容器をそのローラーコンパクターの排出部に固定した）を、以下の操作パラメータで設定した：１）３．０ｒｐｍのロール速度、２）２５０ｒｐｍのＶＦＳスクリュー速度、３）５５ｒｐｍのＨＦＳスクリュー速度、および４）２７１０ｌｂ／インチの圧下力（ｒｏｌｌ ｆｏｒｃｅ）。そのローラーコンパクターおよびホッパーバイブレーターを開始し、それらのブレンドした成分（すなわち、物品１～６）をそのローラーコンパクターに少しずつ充填した。

【0180】

ナイフ構成のＭｏｄｅｌ Ｍ５Ａ Ｆｉｔｚｍｉｌｌに２０メッシュスクリーンを備えて、１２００ｒｐｍに設定した。そのローラー圧縮したリボンをこのＦｉｔｚｍｉｌｌに通してゆっくり移動させて、７．４４８ｋｇの顆粒化した材料を得、これをポリエチレンで内張された工程内容器の中に配置した。

【0181】

（最終ブレンド、３０Ｌビンブレンダー）
３０Ｌビンブレンダーに、以下の成分を順番に添加した：上記のとおり調製した製粉したリボン材料、および篩分けしたステアリン酸マグネシウム（Ｌｉｇａｍｅｄ ＭＦ－２－Ｖ、顆粒内収率に基づいて１．０％に調整し、０．０７５ｋｇを添加した、物品７）。そのビンに蓋を固定し、それらの成分を２０ｒｐｍにて３分間ブレンドした。その最終ブレンドを二重のポリエチレンで内張された容器（その２つのライナー間に２個の４ユニット乾燥剤バッグを含む）中に排出して、その最終ブレンドを７．３４５ｋｇ得た。

【0182】

（プレスバッチ設定）
Ｆｅｔｔｅ ５２ｉ Ｐｒｅｓｓを、６ｍｍ充填カム（ｆｉｌｌ ｃａｍ）、ドーシングシム（ｄｏｓｉｎｇ ｓｈｉｍ）、およびマルチチップパンチ（２．２ｍｍ）を備えた構成にした。設定中に収集するために、ポリエチレン製ごみ袋を錠剤排出シュートの下に配置した。このプレスを以下の操作パラメータで設定した：１）３５ｒｐｍのターレット速度、２）３．４２ｍｍでの充填深さ設定、３）１．８３ｍｍでの予圧設定、４）０．７０ｋＮでの予圧設定、５）１．６６ｍｍでの本圧縮設定（ｍａｉｎ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｅｔｔｉｎｇ）、６）５．００ｋＮでの本圧縮設定、７）５０ｒｐｍでのフィーダー１設定、および８）各々１０個のチップを備えたパンチ数１６。このＦｅｔｔｅ ５２ｉ Ｐｒｅｓｓのホッパーに最終ブレンドを充填し、このプレスを開始した。およそ５ｇの錠剤を収集した後、このプレスを停止し、それらの錠剤を調べ、必要に応じてこのプレスを調整した。顆粒についての標的および標的範囲は以下のとおりである：各顆粒の重量、９．１２ｍｇ、範囲８．２１ｍｇ～１０．０３ｍｇ；１０個の顆粒についての総重量、９１．２０ｍｇ、範囲８６．６４ｍｇ～９５．７６ｍｇ；硬度、１．６キロポンド（ｋｐ）；破砕性、１．０％以下（ＮＭＴ）；および外観、欠損なし。

【0183】

（顆粒の圧縮）
いったん標的範囲の顆粒特性を提供するようにプレスを調整した後に、そのごみ袋を取り除き、新しいポリエチレン袋を錠剤排出シュートの下に配置して、許容できる顆粒を収集した。プレスを開始し、その顆粒を収集した。

【0184】

（金属検査）
それらの顆粒を金属検出器に通した。合格して許容できると考えた顆粒をすべて、８ユニット乾燥剤１つを含む二重のポリエチレンで内張された容器中に収集して、６．９０４ｋｇ（工程内試験材料の重量０．１０９ｋｇを除く）を得た；その仕上がった顆粒（未コーティング）について総重量は７．０１３ｋｇ（７７％収率）であった。顆粒についての平均重量は９．１９５ｍｇ（３．７ｍｇのバルベナジン二トシル酸塩または２．０ｍｇのバルベナジン遊離塩基）であると決定し、このプロセスから生成した顆粒の理論上の個数は７５０，８４３個（６．９０４ｋｇ／９．１９５ｍｇ×１，０００，０００）であった。
（実施例２．コーティングした顆粒の調製）
（材料）

【表2】

【0185】

（コーティング溶液の調製）
ステンレス鋼容器（ＮＬＴ ２０－Ｌ）に１０．３１２ｋｇの精製水（ＵＳＰ）（物品番号２）を充填した。穏やかな撹拌を開始して渦を生じさせ、ＯＰＡＤＲＹ^{（登録商標）}ＩＩ Ｗｈｉｔｅ（１．８２０ｋｇ、物品番号３）をゆっくり添加した。いったんＯＰＡＤＲＹ^{（登録商標）}ＩＩ Ｗｈｉｔｅの添加が完了した後に、それらの内容物を、３０分間以上、溶液を得るまで（３４分間）混合した。この溶液が依然として動くようにこの撹拌を減らし、わずかな渦の出現を認めた。この溶液を調製の２４時間以内に使用した。

【0186】

（噴霧システムの準備）
ＧＰＣＧ－５ Ｗｕｒｓｔｅｒ Ｓｐｒａｙ Ｓｙｓｔｅｍを以下のとおりに構成した：仕切りの長さ、１８インチ；空気分配プレート、Ｄ；製品支持スクリーン、１００メッシュ；分配プレートからの仕切りの高さ、２５＋／－２ｍｍ；ノズルチップポートサイズ、１．０ｍｍ；ノズルキャップの高さ、ノズルチップと同じ高さ；溶液チュービングのサイズ、ＭＡＳＴＥＲＦＬＥＸ^{（登録商標）}１４ｍｍ；プロセス、水性；フィルターバッグ振盪の間隔／持続期間、３０秒間／５秒間。以下の設定値を使用して、そのノズルを手で精製水（ＵＳＰ）により検査した：噴霧速度について６ｍＬ／分、および噴霧化空気圧について１．０ｂａｒ。
（コーティングプロセスパラメータ）

【表3】

【0187】

表３中のコーティングプロセスパラメータは代表であり、他のパラメータもまた使用し得ることが、理解される。例えば、このコーティングプロセス中に、そのプロセス空気温度（℃）は、製品の質に対して何の影響もなく５５℃～７２℃の範囲であり得る；そのプロセス空気体積（ｃｆｍ）は、製品の質に対して何の影響もなく６００ｃｆｍ～９００ｃｆｍの範囲であり得る；１７０ｇ／分までの噴霧速度を、製品の質に対して何の影響もなく使用し得る；４８℃を超える製品温度の逸脱が、製品の質に対して何の影響もなく５分～８分まで（最大５１℃～５２℃まで）生じ得る。

【0188】

（装置の準備および顆粒の充填）
ＧＰＣＧ－５ Ｗｕｒｓｔｅｒ Ｓｐｒａｙ Ｓｙｓｔｅｍを以下の処理パラメータに事前調整した：約６０℃のプロセス空気温度；１４０ｃｆｍのプロセス空気体積；および約６℃の露点。いったん、その製品温度が５０℃に達した後で、このＧＰＣＧ－５を停止し、実施例１の未コーティング顆粒（物品番号１）をその製品チャンバ中に充填した。そのチャンバの背面をＧＰＣＧ－５ユニット中に挿入し、その後、その噴霧伝達ライン、温度プローブ、および噴霧化空気ラインをそのノズル入口に取り付けた。その製品ボウルを圧縮して顆粒を予熱し、そのドライヤー送風機を開始した。

【0189】

（コーティング）
流動化を達成した後に、４０個の顆粒をＧＰＣＧ－５サンプルポートから収集し、その平均重量を決定した（９．１２５ｍｇ）。その平均顆粒重量に基づいて、標的とした１０％コーティング重量を１０．０３８ｍｇと計算した。その噴霧速度を８ｍＬ／分で開始し、２０ｍＬ／分の噴霧速度を達成するまで、１０分毎に４ｍＬ／分ずつ増加した。いったん、その２０ｍＬ／分の噴霧速度を達成すると、その後は１５分毎にそのサンプルポートの製品を凝集について点検した。その温度、空気フロー、および製品床温度を必要に応じて調整して、標的範囲内に入るようにした。いったん標的コーティング重量を達成すると、その溶液ポンプを停止し、フローを逆転し、そのポンプを再始動して、そのラインを清浄にした。同時に、その製品温度が２℃増加するまで追加の乾燥時間の間はその顆粒の流動化を継続させ、そのユニットを停止した。そのコーティングした顆粒を製品ボウルから排出し、専用の米国標準サイズ７メッシュおよび１０メッシュの篩に通して篩分けした。＜７メッシュかつ＞１０メッシュのサイズである材料が保持された。篩上（＞７メッシュ）材料も篩下（＜１０メッシュ）材料も、特定されなかった。８ユニット乾燥剤１つを含む二重のポリエチレンで内張された容器中に、それらのコーティングした顆粒を配置した、７．５２３ｋｇ（重量は０．０２０ｋｇの分析サンプルを含む）（９９％収率）。

【0190】

（カプセル化）
コーティングした顆粒を、Ｓｉｚｅ ００ペレット投入器（ｐｅｌｌｅｔ ｄｏｓｅｒ）とそのＳｉｚｅ ０ペレット投入器からのピストンとを備える構成のペレットドセーター（ｐｅｌｌｅｔ ｄｏｓａｔｏｒ）を備える構成のＩＭＡ Ａｄａｐｔａカプセル化装置を使用して、開口状態であるように設計したスプリンクルカプセル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ ｃａｐｓｕｌｅ）（すなわち、ＣＡＰＳＵＧＥＬ^{（登録商標）}Ｓｉｚｅ ０ ＣＯＮＩ－ＳＮＡＰ^{（登録商標）}Ｓｐｒｉｎｋｌｅカプセル）中に充填して、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、および８０ｍｇのバルベナジンの標的投与量強度を達成した。顆粒投入（ｇｒａｎｕｌｅ ｄｏｓｉｎｇ）を体積により制御して、８０ｍｇ強度を達成した。顆粒を手でもまた計数して充填し、それよりも低い強度を達成した。

【0191】

（同等の上流プロセスを利用する）追加バッチが、計数ホイールおよび減圧を備える構成のＩＭＡ Ａｄａｐｔａカプセル化装置を使用した。ドセーターおよび穴を備えたホイールを使用して、投入を計数により制御して、自動カプセル化と、単位投入に対するより良い制御とを提供した。
したがって、そのコーティングした顆粒は、表１Ｂに示す組成を有する：

【表1B】

【0192】

（実施例３．コーティングした顆粒の溶解プロファイル）
（材料）

【表4】

【0193】

（一般的方法）
下記の溶解標準物およびサンプル調製物をＨＰＬＣによって分析した。器具のパラメータは以下の表５に記載するとおりであった：

【表5】

【0194】

その移動相勾配は、以下の表６に記載するとおりであった：

【表6】

【0195】

そのカラムを各サンプルシーケンスの前に初期条件で平衡化し、各サンプルシーケンスの後に、カラム温度５０℃にて１．０ｍＬ／分で流れるアセトニトリルおよびＨ_２Ｏ／アセトニトリル（９０／１０（ｖ／ｖ））の勾配を使用して洗浄した。

【0196】

下記の各サンプル調製物について、下記の各時点で、ａ％のバルベナジン（遊離塩基）放出値を以下のとおりに計算した：

【数1】

この式において、
Ａｓ＝サンプル中のバルベナジン面積
Ａｓｔｄ＝溶解標準物のバルベナジンピークの平均面積
Ｃｓｔｄ＝溶解標準物中のバルベナジン二トシル酸塩の濃度（ｍｇ／ｍＬ）
Ｐ＝バルベナジン二トシル酸塩標準品の純度
ＬＣ＝バルベナジンの表示量（２０ｍｇ、４０ｍｇ、または８０ｍｇ）。

【0197】

（バルベナジンについての溶解標準物の調製）
（８０ｍｇ用量）
４０．５±４．０ｍｇのバルベナジン二トシル酸塩標準品（２２．２２ｍｇのバルベナジン遊離塩基と同等）を２５０ｍＬメスフラスコに添加した。希釈剤（０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体）をこのフラスコの体積の約７５％までこのフラスコに添加した。このフラスコの内容物を十分に混合し、必要な場合は超音波処理して、０．０８８９ｍｇ／ｍＬのバルベナジン遊離塩基を含む標準溶液を提供した。この標準物は、周囲実験室条件で保管して、１７日間安定であった。

【0198】

（２０ｍｇ用量および４０ｍｇ用量）
１０．１２±１．０ｍｇのバルベナジン二トシル酸塩標準品（５．５５ｍｇのバルベナジン遊離塩基と同等）を２５０ｍＬメスフラスコに添加した。希釈剤（０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体）をこのフラスコの体積の約７５％までこのフラスコに添加した。このフラスコの内容物を十分に混合し、必要な場合は超音波処理して、０．０２２２ｍｇ／ｍＬのバルベナジン遊離塩基を含む標準溶液を提供した。この標準物は、周囲実験室条件で保管して、７日間安定であった。
（溶解試験）
（試験基準）

【表7】

【0199】

ステージＳ_１で、６つのユニットをＴｉｅｒ Ｉ媒体（０．１Ｎ ＨＣｌ）で試験した。

【0200】

ステージＳ_１基準が満たされなかったが架橋の証拠が存在しなかった（薄膜（ｐｅｌｌｉｃｌｅ）が観察されなかった）場合は、ステージＳ_２試験を追加の６つのユニットについてＴｉｅｒ Ｉ媒体で実行し、Ｔｉｅｒ Ｉ媒体で試験したこれらの１２ユニットからの結果を評価し、報告した。ステージＳ_２基準が満たされなかった場合は、ステージＳ_３試験を追加の１２ユニットについてＴｉｅｒ Ｉ媒体で実行し、Ｔｉｅｒ Ｉ媒体で試験したこれらの２４ユニットからの結果を評価し、報告した。

【0201】

ステージＳ_１基準が満たされず、架橋の証拠が存在する（薄膜が観察される）場合は、ステージＳ_１試験をＴｉｅｒ ＩＩ媒体（ペプシンを含む０．１Ｎ ＨＣｌ、媒体１Ｌ当たり７００，０００～７５０，０００活性単位）で反復した。ステージＳ_１基準がＴｉｅｒ ＩＩ媒体で満たされなかった場合は、ステージＳ_２試験を追加の６つのユニットについてＴｉｅｒ ＩＩ媒体で実行し、Ｔｉｅｒ ＩＩ媒体で試験したこれらの１２ユニットからの結果を評価し、報告した。ステージＳ_２基準が満たされなかった場合は、ステージＳ_３試験を追加の１２ユニットについてＴｉｅｒ ＩＩ媒体で実行し、Ｔｉｅｒ ＩＩ媒体で試験したこれらの２４ユニットからの結果を評価し、報告した。

【0202】

（試験パラメータ）
実施例２にしたがって調製した８０ｍｇ用量、４０ｍｇ用量、および２０ｍｇ用量のコーティングした経口顆粒をそのカプセル剤から取り出し、以下の表８にしたがって試験した：

【表8】

【0203】

実施例２にしたがって調製した８０ｍｇ用量、４０ｍｇ用量、および２０ｍｇ用量のコーティングした経口顆粒を、以下の表９にしたがってカプセル剤全体として試験した：

【表9】

【0204】

（試験手順－８０ｍｇ用量、カプセルを除去）
各溶解容器に９００ｍＬの脱気済み溶解媒体を充填した。各容器についての媒体の温度を、溶解実行を開始する前に記録した。

【0205】

６つのバルベナジンスプリンクルカプセルを秤量し、その重量を記録した。各カプセル剤の内容物を注意深く取り出し、それぞれのバスケットに移した。各々の空のカプセルシェルの重量を記録した。

【0206】

溶解を上記の表８にしたがって測定した。その溶解が完了した後に、各容器についての終了温度および所見を記録した。その溶解サンプルは、周囲実験室条件で保管して１２日間安定であった。

【0207】

図１に示すＴｉｅｒ Ｉ媒体中での溶解は、ステージＳ_１受け入れ基準を満たした。

【0208】

（試験手順－４０ｍｇ用量および２０ｍｇ用量、カプセルを除去）
各溶解容器に９００ｍＬの脱気済み溶解媒体を充填した。各容器についての媒体の温度を、溶解実行を開始する前に記録した。

【0209】

６つのバルベナジンスプリンクルカプセルを秤量し、その重量を記録した。各カプセル剤の内容物を注意深く取り出し、それぞれのバスケットに移した。各々の空のカプセルシェルの重量を記録した。

【0210】

溶解を上記の表８にしたがって測定した。その溶解が完了した後に、各容器についての終了温度および所見を記録した。その溶解サンプルは、周囲実験室条件で保管して７日間安定であった。

【0211】

図１に示すＴｉｅｒ Ｉ媒体中での溶解は、ステージＳ_１受け入れ基準を満たした。

【0212】

（試験手順－８０ｍｇ用量、カプセル剤全体）
各溶解容器に９００ｍＬの脱気済み溶解媒体を充填した。各容器についての媒体の温度を、溶解実行を開始する前に記録した。６つのバルベナジンスプリンクルカプセルを秤量し、その重量を記録した。各カプセル剤にワイヤヘリックスシンカーを取り付け、それぞれの容器に導入した。

【0213】

溶解を上記の表９にしたがって測定した。その溶解が完了した後に、各容器についての終了温度および所見を記録した。その溶解サンプルは、周囲実験室条件で保管してＴｉｅｒ Ｉ媒体中で１２日間安定であった。その溶解サンプルは、周囲実験室条件で保管してＴｉｅｒ ＩＩ媒体中で７日間安定であった。

【0214】

図１に示すＴｉｅｒ ＩＩ媒体中での溶解は、ステージＳ_１受け入れ基準を満たした。

【0215】

（試験手順－４０ｍｇおよび２０ｍｇ用量、カプセル剤全体）
各溶解容器に９００ｍＬの脱気済み溶解媒体を充填した。各容器についての媒体の温度を、溶解実行を開始する前に記録した。６つのバルベナジンスプリンクルカプセルを秤量し、その重量を記録した。各カプセル剤にワイヤヘリックスシンカーを取り付け、それぞれの容器に導入した。

【0216】

溶解を上記の表９にしたがって測定した。その溶解が完了した後に、各容器についての終了温度および所見を記録した。その溶解サンプルは、周囲実験室条件で保管してＴｉｅｒ Ｉ媒体中で７日間安定であった。その溶解サンプルは、周囲実験室条件で保管してＴｉｅｒ ＩＩ媒体中で７日間安定であった。

【0217】

図１に示すＴｉｅｒ ＩＩ媒体中での溶解は、ステージＳ_１受け入れ基準を満たした。

【0218】

（実施例４．スプリンクルカプセル用経口顆粒のＧチューブ適合性評価）
この研究の目的は、臨床用途のための胃瘻チューブ（Ｇチューブ）による投与についてスプリンクルカプセル用バルベナジン経口顆粒の適合性を決定することであった。この研究のための用量は、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、および８０ｍｇであった。

【0219】

（胃瘻チューブの選択）
シリコーン材料を、それが一般的に使用される胃瘻チューブ材料であるという理由で選択し、患者集団の必要性に基づいて、サイズ範囲１２Ｆｒ～１８Ｆｒを選択した。胃瘻チューブの長さ８インチを、この研究全体にわたって使用した。

【0220】

（分散媒体および分散物の調製）
水を、介護従事者／患者にとっての容易性および利用可能性のために、分散媒体として選択した。水は、容易に利用可能であり、すべての食事に適合する。温水（触れると温かい）が、胃瘻チューブを通した製品の投与のために必要である。その温水は、十分な用量が送達されることを確実にし、胃瘻チューブの詰まりを防止する。なぜなら、温水は、製品を懸濁するのではなく製品を分散媒体中に溶解するからである

【0221】

介護従事者／患者は、典型的には、薬物と分散媒体とを混合すること、その後、それをシリンジ中に吸い上げること、および胃瘻チューブに押し通すことによって、その胃瘻チューブを通して医薬を投与する。その後、その分散媒体を用いて洗い流しを実施して、残ったあらゆる物質をその胃瘻チューブから除去する。

【0222】

（胃瘻チューブ適合性評価）
この適合性評価は、回収試験を実施することによって実行した。回収試験は、Ｇチューブを通す投与、ならびにその最小用量および最大用量での回収％を決定することによって、実行した。受け入れ基準は、９０．０％～１１０．０％の回収％に設定した。

【0223】

周囲温度の水道水での浸漬時間（３０分間および４５分間）を、一群とする（ｂｒａｃｋｅｔｉｎｇ）胃瘻チューブサイズ寸法１２Ｆｒおよび１８Ｆｒ、ならびに一群とする用量２０ｍｇおよび８０ｍｇについて、最初に評価した。この８０ｍｇの試験はこの周囲温度の水道水の浸漬時間３０分間および４５分間について不合格であったので、温かい水道水（触れると温かい）を用いて進めることを決定した。周囲温度の水道水を４５分間よりも長い浸漬時間で使用し得ることが、可能である。しかし、この経路は、それが介護従事者／患者に長い準備時間をもたらすという不都合が原因で、さらに探求はしなかった。

【0224】

表１０は、この回収％試験からの結果を示す。

【表10】

【0225】

温水を用い、カップをリンスせずに最初の投与（１０ｍＬ）の評価を実施して、意図した用量を送達するためにそのカップのリンスが必要であったか否かを決定した。この評価は、１２Ｆｒ胃瘻チューブと、一群とする用量２０ｍｇおよび８０ｍｇとを使用して実施した。この評価は、投与後にカップを５ｍＬでリンスすることが、十分な回収を達成するためには必要であると決定した。

【0226】

（実施例５．安定性試験）
剤形を、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、３０℃／７５％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨにて３か月間保管した。６０ｍｇ粉末充填カプセル剤をスプリンクルカプセル中の６０ｍｇ経口顆粒と比較した。安定性試験からの結果を表１１に示す。この試験条件下では、本明細書において記載されている経口顆粒は３か月目で許容可能な安定性を有する。

【表11】

【0227】

本明細書において記載されている改変のほかにも、種々の改変が、上記の説明から当業者には明らかである。そのような改変もまた、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。本出願において引用された各々の参考文献（すべての特許、特許出願、公開物を含む）は、その全体が参照により本明細書に援用される。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】