特表 2024-540142 慢性副鼻腔炎を治療するためのある特定のＮ－（１－シアノ－２－フェニルエチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】慢性副鼻腔炎を治療するためのある特定のＮ－（１－シアノ－２－フェニルエチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/553 20060101AFI20241024BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 11/08 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/56 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/7048 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/7052 20060101ALI20241024BHJP

【ＦＩ】

A61K31/553

A61P11/02

A61P11/00

A61P31/12

A61P37/08

A61P11/08

A61P31/18

A61P37/02

A61P43/00 105

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/56

A61K31/58

A61P1/00

A61P27/16

A61K39/395 N

A61K31/7048

A61K31/7052

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024525528

(86)(22)【出願日】2022-10-28

(85)【翻訳文提出日】2024-06-11

(86)【国際出願番号】 US2022048249

(87)【国際公開番号】W WO2023076615

(87)【国際公開日】2023-05-04

(31)【優先権主張番号】63/273,540

(32)【優先日】2021-10-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513204012

【氏名又は名称】インスメッド インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】テパー，アリエル

(72)【発明者】

【氏名】フェルナンデス，カルロス

(72)【発明者】

【氏名】シポラ，デビッド

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA122

4C084ZB322

4C084ZC032

4C084ZC412

4C084ZC751

4C085AA14

4C085BB11

4C085BB17

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC75

4C086DA08

4C086DA12

4C086EA12

4C086EA13

4C086GA09

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA59

4C086MA60

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA34

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZB07

4C086ZB13

4C086ZB21

4C086ZB33

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、有効量の式（Ｉ）のＮ－（１－シアノ－２－フェニルエチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミドＤＰＰ１阻害剤化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物で、慢性副鼻腔炎を治療するための方法に関する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（ブレンソカチブ）である。
【化１】

【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）を有する対象、又はＣＲＳを発症するリスクがある対象においてジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ１）を阻害する方法であって、
前記対象に、投与期間中に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与し、

【化1】

式中、
Ｒ^１は、

【化2】

であり、
Ｒ^２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ_２Ｃ_１－_３アルキル、又はＣ_１－_３アルキルであり、
Ｒ^３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｃ_１－_３アルキル、ＣＯＮＨ_２、又はＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５であり、
Ｒ^４及びＲ^５は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジン環を形成し、又は
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ_２であり、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、前記Ｃ_１－３アルキルが、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、かつＯＨ、ＯＣ_１－_３アルキル、Ｎ（Ｃ_１－３アルキル）_２、シクロプロピル、及びテトラヒドロピランからなる群から選択される一つの置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ^７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ_３であり、
それによって、前記対象においてＤＰＰ１を阻害することを含む、方法。

【請求項2】

前記対象がＣＲＳを発症するリスクがある、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ＣＲＳを発症するリスクがある前記対象が、以下：急性鼻副鼻腔炎、ウイルス性気道感染症、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息、気管支炎、肺炎、胃食道逆流症、アデノ扁桃炎、睡眠時無呼吸症候群、中耳炎、アレルギー性又は非アレルギー性上気道疾患、アレルギー性又は非アレルギー性下気道疾患、上皮細胞障害、分類不能免疫不全症、ＨＩＶ感染症、嚢胞性線維症（ＣＦ）、線毛機能不全症、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、及び慢性閉塞性肺疾患のうちの一つ又は複数を有するか、又は有していた、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記対象が、たばこの煙に繰り返し曝露されている、又は曝露された、請求項２又は３に記載の方法。

【請求項5】

慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、
前記対象に、投与期間中に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与し、

【化3】

式中、
Ｒ^１は、

【化4】

であり、
Ｒ^２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ_２Ｃ_１－_３アルキル、又はＣ_１－_３アルキルであり、
Ｒ^３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｃ_１－_３アルキル、ＣＯＮＨ_２、又はＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５であり、
Ｒ^４及びＲ^５は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジン環を形成し、又は
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ_２であり、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、前記Ｃ_１－３アルキルが、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、かつＯＨ、ＯＣ_１－_３アルキル、Ｎ（Ｃ_１－３アルキル）_２、シクロプロピル、及びテトラヒドロピランからなる群から選択される一つの置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ^７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ_３であり、
それによって、前記対象において慢性副鼻腔炎を治療することを含む、方法。

【請求項6】

前記ＣＲＳが、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、喘息、尿路感染症、皮膚感染症及び軟組織感染症からなる群から選択される一つ又は複数の状態の存在又は発症に関連する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記対象が、二つ以上のＣＲＳ症状を有するＣＲＳを有する成人であり、前記症状のうちの一つが、鼻閉、鼻閉塞、鼻づまり、又は鼻汁である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記二つ以上のＣＲＳ症状が、顔面痛又は圧迫感を更に含む、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記二つ以上のＣＲＳ症状が、顔面痛又は圧迫感を含まない、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

前記二つ以上のＣＲＳ症状が、嗅覚の低減又は喪失を更に含む、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記二つ以上のＣＲＳ症状が、嗅覚の低減又は喪失を含まない、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記鼻閉、鼻閉塞、鼻づまり、又は鼻汁が１２週間以上存在する、請求項７～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記鼻汁が、前鼻漏又は後鼻漏を含む、請求項７～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記対象が、二つ以上の症状を有するＣＲＳを有する子供であり、前記症状のうちの一つが、鼻閉、鼻閉塞、鼻づまり、又は鼻汁である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記二つ以上のＣＲＳ症状が、顔面痛又は圧迫感を更に含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記二つ以上のＣＲＳ症状が、顔面痛又は圧迫感を含まない、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

前記二つ以上のＣＲＳ症状が、咳を更に含む、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記二つ以上のＣＲＳ症状が、咳を含まない、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記鼻閉、鼻閉塞、鼻づまり、又は鼻汁が１２週間以上存在する、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記鼻汁が、前鼻漏又は後鼻漏を含む、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記対象が、治療が困難なＣＲＳを有する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記ＣＲＳが、鼻ポリープを伴わないＣＲＳ（ＣＲＳｓＮＰ）、又は鼻ポリープを伴うＣＲＳ（ＣＲＳｗＮＰ）である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記ＣＲＳがＣＲＳｓＮＰである、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記対象が、前記投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記ＣＲＳがＣＲＳｗＮＰである、請求項２２に記載の方法。

【請求項26】

前記ＣＲＳが、難治性ＣＲＳである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記ＣＲＳが、ステロイド難治性である、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記難治性ＣＲＳが難治性ＣＲＳｓＮＰである、請求項２６又は２７に記載の方法。

【請求項29】

前記難治性ＣＲＳが難治性ＣＲＳｗＮＰである、請求項２６又は２７に記載の方法。

【請求項30】

前記対象がＣＲＳを発症するリスクがあり、前記治療がＣＲＳに対する予防を提供することを含む、請求項５に記載の方法。

【請求項31】

前記対象のＣＲＳの一つ又は複数の症状の重症度を、前記投与期間前のＣＲＳの前記一つ又は複数の症状と比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、減少させることを更に含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記投与期間中又は前記投与期間後に、ＣＲＳの一つ又は複数の症状の発症が遅延する、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

ＣＲＳの前記一つ又は複数の症状は、鼻づまり、鼻閉塞、鼻汁、後鼻漏、顔面圧迫感、顔面痛、顔面膨満感、嗅覚の低減、うつ病、粘膜浮腫、粘液膿性分泌物、中鼻道閉塞、中鼻道自然口ルート及び副鼻腔内の粘膜変化、鼻漏、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項３１又は３２に記載の方法。

【請求項34】

前記鼻漏が、前鼻漏である、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記鼻漏が、後鼻漏である、請求項３３に記載の方法。

【請求項36】

前記方法が、前記対象のＬｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコアを、前記投与期間前の前記対象のＬｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に減少させることを含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記投与期間中又は前記投与期間後の前記対象の前記Ｌｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコアが、４未満である、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記方法が、前記対象の前記Ｌｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコアを、前記投与期間前の前記対象の前記Ｌｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約１００％減少させることを含む、請求項３６又は３７に記載の方法。

【請求項39】

前記方法が、前記対象の前記Ｌｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコアを、前記投与期間前の前記対象の前記Ｌｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４減少させることを含む、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記方法が、前記対象の前記Ｌｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコアを、前記投与期間前の前記対象の前記Ｌｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、１～２４、１～２０、１～１６、１～１２、１～８、又は１～４減少させることを含む、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記方法が、前記対象の前記Ｌｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコアを、前記投与期間前の前記対象の前記Ｌｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、４～２４、８～２４、１２～２４、１６～２４、又は２０～２４減少させることを含む、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記投与期間前の前記Ｌｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコア、及び前記投与期間中又は前記投与期間後の前記Ｌｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコアが、前記対象のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンに基づいて計算される、請求項３６～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記ＣＴスキャンが、前記対象の副鼻腔、前記対象の中鼻道自然口ルートの一方若しくは両方、又はそれらの組み合わせに対して実施される、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記ＣＴスキャンが、前記対象の右中鼻道自然口ルート、前記対象の左中鼻道自然口ルート、又はそれらの組み合わせに対して実施される、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記ＣＴスキャンが、右前頭洞、左前頭洞、右前篩骨洞、左前篩骨洞、右後篩骨洞、左後篩骨洞、右上顎洞、左上顎洞、前記対象の右蝶形骨洞、前記対象の左蝶形骨洞、又はそれらの組み合わせのうちの一つ又は複数に対して実施される、請求項４３に記載の方法。

【請求項46】

前記投与期間前の前記対象の前記Ｌｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコアが、４以上である、請求項３６～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記方法が、前記対象の鼻鏡検査合計スコアを、前記投与期間前の前記対象の鼻鏡検査合計スコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に減少させることを含む、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記投与期間前の前記対象の前記鼻鏡検査合計スコアは、ＣＲＳを有していない対照対象の鼻鏡検査合計スコアよりも大きい、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記投与期間前の前記対象の前記鼻鏡検査合計スコアが１よりも大きい、請求項４７又は４８に記載の方法。

【請求項50】

前記投与期間中又は前記投与期間後の前記対象の前記鼻鏡検査合計スコアが、１以下である、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記方法が、前記対象の副鼻腔転帰試験－２２（ＳＮＯＴ－２２）スコアを、前記投与期間前の前記対象のＳＮＯＴ－２２スコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に減少させることを含む、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記投与期間前の前記対象の前記ＳＮＯＴ－２２スコアが、ＣＲＳを有していない対照対象のＳＮＯＴ－２２スコアよりも高い、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記投与期間前、前記対象の前記ＳＮＯＴ－２２スコアが２０以上である、請求項５１又は５２に記載の方法。

【請求項54】

前記投与期間前、前記対象の前記ＳＮＯＴ－２２スコアが３０以上である、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記投与期間中又は前記投与期間後の前記対象の前記ＳＮＯＴ－２２スコアが、３０未満である、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記投与期間中又は前記投与期間後の前記対象の前記ＳＮＯＴ－２２スコアが、２０未満である、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記方法が、前記対象の前記ＳＮＯＴ－２２スコアを、前記投与期間前の前記対象の前記ＳＮＯＴ－２２スコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約１００％減少させることを含む、請求項５１～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記方法が、前記対象の前記ＳＮＯＴ－２２スコアを、前記投与期間前の前記対象の前記ＳＮＯＴ－２２スコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、８点以上、９点以上、又は１０点以上減少させることを含む、請求項５１～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記方法が、前記対象の前記ＳＮＯＴ－２２スコアを、前記投与期間前の前記対象の前記ＳＮＯＴ－２２スコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約８～約２０点、約８～約１８点、約８～約１６点、又は約８～約１４点減少させることを含む、請求項５１～５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記対象のペンシルバニア大学嗅覚識別試験（ＵＰＳＩＴ）スコアを、前記投与期間前の前記対象のＵＰＳＩＴスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に増加させることを含む、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

前記投与期間前の前記対象の前記ＵＰＳＩＴスコアが、ＣＲＳを有していない対照対象のＵＰＳＩＴスコアよりも低い、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記投与期間前の前記対象の前記ＵＰＳＩＴスコアが、３３未満である、請求項６０又は６１に記載の方法。

【請求項63】

前記投与期間中又は前記投与期間後の前記対象の前記ＵＰＳＩＴスコアが、３３よりも大きい、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記投与期間中又は前記投与期間後の前記対象の前記ＵＰＳＩＴスコアが、１８よりも大きい、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記方法が、前記対象の前記ＵＰＳＩＴスコアを、前記投与期間前の前記対象の前記ＵＰＳＩＴスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％増加させることを含む、請求項６０～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記方法が、前記対象の前記ＵＰＳＩＴスコアを、前記投与期間前の前記対象の前記ＵＰＳＩＴスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０増加させることを含む、請求項６０～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記方法が、前記対象の前記ＵＰＳＩＴスコアを、前記投与期間前の前記対象の前記ＵＰＳＩＴスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約５～約４０、約１０～約４０、約１５～約４０、約２０～約４０、約２５～約４０、約３０～約４０、又は約３５～約４０増加させることを含む、請求項６０～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

前記方法が、前記対象の前記ＵＰＳＩＴスコアを、前記投与期間前の前記対象の前記ＵＰＳＩＴスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約１～約５、約５～約１０、約１５～約２０、約５～約１５、約５～約２０、約１０～約２０、又は約１０～約２５増加させることを含む、請求項６０～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

前記対象の修正版Ｌｕｎｄ－Ｋｅｎｎｅｄｙ（ＭＬＫ）スコアを、前記投与期間前の前記対象のＭＬＫスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に減少させることを含む、請求項１～６８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

前記投与期間前の前記対象の前記ＭＬＫスコアが、４以上である、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記投与期間前の前記対象の前記ＭＬＫスコアが、ＣＲＳを有していない対照対象のＭＬＫスコアよりも大きい、請求項６９又は７０に記載の方法。

【請求項72】

前記投与期間中又は前記投与期間後の前記対象の前記ＭＬＫスコアが、４未満である、請求項６９～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記方法が、前記対象の前記ＭＬＫスコアを、前記投与期間前の前記対象の前記ＭＬＫスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約１００％減少させることを含む、請求項６９～７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

前記方法が、前記対象の前記ＭＬＫスコアを、前記投与期間前の前記対象の前記ＭＬＫスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２減少させることを含む、請求項６９～７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

前記方法が、前記対象の前記ＭＬＫスコアを、前記投与期間前の前記対象の前記ＭＬＫスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約２～約１２、約２～約１０、約２～約８、約２～約６、又は約２～約４減少させることを含む、請求項６９～７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記方法が、前記対象の副鼻腔排液を、前記投与期間前の前記対象の副鼻腔排液と比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に促進させることを更に含む、請求項１～７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記対象の二つ以上のＣＲＳ症状の複合重症度スコアを、前記投与期間前の前記対象の複合重症度スコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に減少させることを含む、請求項１～７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

前記方法が、前記対象の前記複合重症度スコアを、前記投与期間前の前記対象の前記複合重症度スコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％減少させることを含む、請求項７７に記載の方法。

【請求項79】

前記投与期間中又は前記投与期間後に、前記対象の前記複合重症度スコアを少なくとも約１０％減少させることを含む、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

前記投与期間中又は前記投与期間後に、前記対象の前記複合重症度スコアを約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約１０％～約３０％、又は約１０％～約２０％減少させることを含む、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

前記対象の前記複合重症度スコアを、前記投与期間前の前記対象の前記複合重症度スコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、又は約９点減少させることを含む、請求項７７～８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

前記対象の前記複合重症度スコアを、前記投与期間前の前記対象の前記複合重症度スコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約１～約９点、約２～約９点、約３～約９点、約４～約９点、約５～約９点、約６～約９点、約２～約７点、約２～約６点、又は約２～約５点減少させることを含む、請求項７７～８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

前記対象の副鼻腔総症状スコア（ｓＴＳＳ）を、前記投与期間前の前記対象のｓＴＳＳと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に減少させることを更に含む、請求項１～８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記対象が、前記投与期間前に５以上のｓＴＳＳを有する、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記方法が、前記対象の前記ｓＴＳＳを、前記投与期間前の前記対象の前記ｓＴＳＳと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％減少させることを含む、請求項８３又は８４に記載の方法。

【請求項86】

前記対象の前記ｓＴＳＳを、前記投与期間中又は前記投与期間後に、少なくとも約１０％減少させることを含む、請求項８５に記載の方法。

【請求項87】

前記対象の前記ｓＴＳＳを、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約１０％～約３０％、又は約１０％～約２０％減少させることを含む、請求項８６に記載の方法。

【請求項88】

前記対象の前記ｓＴＳＳを、前記投与期間前の前記対象の前記ｓＴＳＳと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、又は約９点減少させることを含む、請求項８３～８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

前記対象の前記ｓＴＳＳを、前記投与期間前の前記対象の前記ｓＴＳＳと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約１～約９点、約２～約９点、約３～約９点、約４～約９点、約５～約９点、約６～約９点、約２～約７点、約２～約６点、又は約２～約５点減少させることを含む、請求項８３～８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記対象の鼻づまりスコア（ＮＣＳ）を、前記投与期間前の前記対象のＮＣＳと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に減少させることを含む、請求項１～８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

前記投与期間前の前記対象の前記ＮＣＳが、２以上である、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

前記対象の前記ＮＣＳを、前記投与期間前の前記対象の前記ＮＣＳと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％減少させることを含む、請求項９０又は９１に記載の方法。

【請求項93】

前記対象の前記ＮＣＳを、前記投与期間中又は前記投与期間後に、少なくとも約１０％減少させることを含む、請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

前記対象の前記ＮＣＳを、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約１０％～約３０％、又は約１０％～約２０％減少させることを含む、請求項９３に記載の方法。

【請求項95】

前記対象の前記ＮＣＳを、前記投与期間前の前記対象の前記ＮＣＳと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、又は約３点減少させることを含む、請求項９０～９４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

前記対象の前鼻漏／後鼻漏重症度スコアを、前記投与期間前の前記対象の前鼻漏／後鼻漏重症度スコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に減少させることを含む、請求項１～９５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項97】

前記対象の前記前鼻漏／後鼻漏重症度スコアを、前記投与期間前の前記対象の前記前鼻漏／後鼻漏重症度スコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％減少させることを含む、請求項９６に記載の方法。

【請求項98】

前記方法が、前記対象の前記前鼻漏／後鼻漏重症度スコアを、前記投与期間中又は前記投与期間後に、少なくとも約１０％減少させることを含む、請求項９７に記載の方法。

【請求項99】

前記対象の前記前鼻漏／後鼻漏重症度スコアを、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約１０％～約３０％、又は約１０％～約２０％減少させることを含む、請求項９８に記載の方法。

【請求項100】

前記方法が、前記対象の前記前鼻漏／後鼻漏重症度スコアを、前記投与期間前の前記対象の前記前鼻漏／後鼻漏重症度スコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、又は約３点減少させることを含む、請求項９６～９９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項101】

前記対象の顔面痛／圧迫感重症度スコアを、前記投与期間前の前記対象の顔面痛／圧迫感重症度スコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に減少させることを含む、請求項１～１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項102】

前記対象の前記顔面痛／圧迫感重症度スコアを、前記投与期間前の前記対象の前記顔面痛／圧迫感重症度スコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％減少させることを含む、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

前記対象の前記顔面痛／圧迫感重症度スコアを、前記投与期間中又は前記投与期間後に、少なくとも約１０％減少させることを含む、請求項１０２に記載の方法。

【請求項104】

前記対象の前記顔面痛／圧迫感重症度スコアを、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約１０％～約３０％、又は約１０％～約２０％減少させることを含む、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

前記対象の前記顔面痛／圧迫感重症度スコアを、前記投与期間前の前記対象の前記顔面痛／圧迫感重症度スコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、又は約３点減少させることを含む、請求項１０１～１０４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項106】

前記対象の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアを、前記投与期間前の前記対象のＶＡＳスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に減少させることを含む、請求項１～１０５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項107】

前記対象の前記ＶＡＳスコアを、前記投与期間前の重度のスコアから、前記投与期間中又は前記投与期間後の中等度のスコアまで減少させることを含む、請求項１０６に記載の方法。

【請求項108】

前記対象の前記ＶＡＳスコアを、前記投与期間前の重度のスコアから、前記投与期間中又は前記投与期間後の軽度のスコアまで減少させることを含む、請求項１０６に記載の方法。

【請求項109】

前記対象の前記ＶＡＳスコアを、前記投与期間前の中等度のスコアから、前記投与期間中又は前記投与期間後の軽度のスコアまで減少させることを含む、請求項１０６に記載の方法。

【請求項110】

前記対象の前記ＶＡＳスコアが、前記投与期間前に５以上である、請求項１０６～１０９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項111】

前記対象の前記ＶＡＳスコアを、前記投与期間前の前記対象の前記ＶＡＳスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％減少させることを含む、請求項１０６～１１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項112】

前記対象の前記ＶＡＳスコアを、前記投与期間中又は前記投与期間後に、少なくとも約１０％減少させることを含む、請求項１１１に記載の方法。

【請求項113】

前記対象の前記ＶＡＳスコアを、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約１０％～約３０％、又は約１０％～約２０％減少させることを含む、請求項１１２に記載の方法。

【請求項114】

前記対象のピーク鼻吸気流量（ＰＮＩＦ）を、前記投与期間前の前記対象のＰＮＩＦと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に増加させることを含む、請求項１～１１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項115】

前記対象の前記ＰＮＩＦを、前記投与期間前の前記対象の前記ＰＮＩＦと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％増加させることを含む、請求項１１４に記載の方法。

【請求項116】

前記対象の前記ＰＮＩＦを、前記投与期間中又は前記投与期間後に、少なくとも約１０％増加させることを含む、請求項１１５に記載の方法。

【請求項117】

前記対象の前記ＰＮＩＦを、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約１０％～約３０％、又は約１０％～約２０％増加させることを含む、請求項１１６に記載の方法。

【請求項118】

ＣＴスキャン容積測定によって測定される前記対象の副鼻腔混濁の割合を、前記投与期間前の前記対象の副鼻腔混濁の割合と比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に減少させることを含む、請求項１～１１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項119】

前記対象の患者全般重症度印象（ＰＧＩ－Ｓ）スコア又は患者全般変化印象（ＰＧＩ－Ｃ）スコアを、前記投与期間前の前記対象のＰＧＩ－Ｓスコア又はＰＧＩ－Ｃスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に改善させることを含む、請求項１～１１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項120】

前記対象の前記ＰＧＩ－Ｓスコア又は前記ＰＧＩ－Ｃスコアを、前記投与期間前の前記対象の前記ＰＧＩ－Ｓスコア又は前記ＰＧＩ－Ｃスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％改善させることを含む、請求項１１９に記載の方法。

【請求項121】

前記対象の前記ＰＧＩ－Ｓスコア又は前記ＰＧＩ－Ｃスコアを、前記投与期間中又は前記投与期間後に、少なくとも約１０％改善させることを含む、請求項１２０に記載の方法。

【請求項122】

前記対象の前記ＰＧＩ－Ｓスコア又は前記ＰＧＩ－Ｃスコアを、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約１０％～約３０％、又は約１０％～約２０％改善させることを含む、請求項１２１に記載の方法。

【請求項123】

前記対象の前記ＰＧＩ－Ｓスコアを、前記投与期間前の前記対象の前記ＰＧＩ－Ｓスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、又は約４．５点改善させることを含む、請求項１１９～１２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項124】

前記対象の前記ＰＧＩ－Ｃスコアを、前記投与期間前の前記対象の前記ＰＧＩ－Ｃスコアと比較して、前記投与期間中又は前記投与期間後に、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５点、約５、約５．５、約６、又は約６．５点改善させることを含む、請求項１１９～１２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項125】

前記対象の全身性コルチコステロイド、抗生物質、又は鼻手術によるレスキューの最初の使用までの期間を、対照対象と比較して延長することを含み、前記対照対象がＣＲＳを有し、前記医薬組成物を投与されない、請求項１～１２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項126】

ＣＲＳ症状の悪化による前記対象の全身性コルチコステロイド、抗生物質、又は鼻手術によるレスキューの頻度を、対照対象と比較して減少させることを含み、前記対照対象がＣＲＳを有し、前記医薬組成物を投与されない、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項127】

前記投与期間前に前記対象から得られた生体サンプル中の好中球数が、ＣＲＳを有していない対照対象から得られた対応する生体サンプル中の好中球数よりも多い、請求項１～１２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項128】

前記投与期間前に前記対象から得られた生体サンプル中のＩＣＡＭ１のレベルが、ＣＲＳを有していない対照対象から得られた対応する生体サンプル中のＩＣＡＭ１のレベルよりも高い、請求項１～１２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項129】

前記投与期間前に、前記対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１のレベルが、約１ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬの範囲内である、請求項１～１２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項130】

前記投与期間中又は前記投与期間後に前記対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１の活性が、（ａ）前記投与期間前に前記対象から得られた対応する生体サンプル中のＤＰＰ１の活性、及び／又は（ｂ）対照対象から得られた対応する生体サンプル中のＤＰＰ１の活性よりも低く、前記対照対象がＣＲＳを有し、前記医薬組成物を投与されない、請求項１～１２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項131】

前記投与期間前に、前記対象から得られた生体サンプル中の好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）のレベルが、約１ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬの範囲内である、請求項１～１３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項132】

前記投与期間中又は前記投与期間後に前記対象から得られた生体サンプル中の好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）の活性が、（ａ）前記投与期間前に前記対象から得られた対応する生体サンプル中の前記ＮＳＰの活性、及び／又は（ｂ）対照対象から得られた対応する生体サンプル中の前記ＮＳＰの活性よりも低く、前記対照対象がＣＲＳを有し、前記医薬組成物を投与されない、請求項１～１３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項133】

前記ＮＳＰが、好中球エラスターゼ（ＮＥ）、プロテイナーゼ３（ＰＲ３）、カテプシンＧ（ＣａｔＧ）、好中球セリンプロテアーゼ４（ＮＳＰ４）、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１３１又は１３２に記載の方法。

【請求項134】

前記投与期間前に、前記対象から得られた生体サンプル中の好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）のレベルが、約１ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬの範囲内である、請求項１～１３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項135】

前記投与期間中又は前記投与期間後の前記対象から得られた生体サンプル中の好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）のレベルが、（ａ）前記投与期間前に前記対象から得られた対応する生体サンプル中のＮＥＴのレベル、及び／又は（ｂ）対照対象から得られた対応する生体サンプル中のＮＥＴのレベルよりも低く、前記対照対象がＣＲＳを有し、前記医薬組成物を投与されない、請求項１～１３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項136】

前記生体サンプルが、血液、副鼻腔組織、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１２７～１３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項137】

前記生体サンプルが血液を含む、請求項１３６に記載の方法。

【請求項138】

前記生体サンプルが副鼻腔組織を含む、請求項１３６に記載の方法。

【請求項139】

前記生体サンプルが、血液と副鼻腔組織の組み合わせを含む、請求項１３６に記載の方法。

【請求項140】

ＤＰＰ１が好中球によって発現される、請求項１～１３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項141】

前記対象が、Ｒｉｎｇ１Ａ及びＹＹ１結合タンパク質（ＲＹＢＰ）、アシルオキシアシルヒドロラーゼ（ＡＯＡＨ）、ＩＬ－１受容体関連キナーゼ４、ＩＬ－１受容体様１、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）－２、ＴＬＲ－１、ＴＬＲ－５、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）、及び形質転換成長因子ベータ－１からなる群から選択されるタンパク質をコードする遺伝子に一つ又は複数の変異を有する、請求項１～１４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項142】

前記一つ又は複数の変異が、一塩基多型である、請求項１４１に記載の方法。

【請求項143】

前記一塩基多型が、ＡＯＡＨをコードする前記遺伝子ではｒｓ４５０４５４３、又はＲＹＢＰをコードする前記遺伝子ではｒｓ４５３２０９９である、請求項１４２に記載の方法。

【請求項144】

二次療法を前記対象に投与することを更に含む、請求項１～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項145】

前記二次療法が、ステロイド、抗ヒスタミン剤、抗生物質、抗うつ剤、生物学的製剤、抗ロイコトリエン薬、鼻腔生理食塩水洗浄、及び外科的介入のうちの一つ又は複数を含む、請求項１４４に記載の方法。

【請求項146】

前記外科的介入が、機能的内視鏡副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）である、請求項１４５に記載の方法。

【請求項147】

前記ステロイドが、プロピオン酸フルチカゾン又はフロ酸モメタゾンである、請求項１４５に記載の方法。

【請求項148】

前記ステロイドが、局所、鼻腔内、全身、又は経口投与される、請求項１４５又は１４７に記載の方法。

【請求項149】

前記生物学的製剤がデュピルマブ、オマリズマブ、ベンラリズマブ、レスリズマブ、又はメポリズマブである、請求項１４５に記載の方法。

【請求項150】

前記抗生物質がマクロライド抗生物質である、請求項１４５に記載の方法。

【請求項151】

前記マクロライド抗生物質が、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、又はクラリスロマイシンである、請求項１５０に記載の方法。

【請求項152】

前記投与期間前が、前記投与期間直前である、請求項１～１５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項153】

前記投与期間前が、前記投与期間の約１日～約１４日前である、請求項１～１５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項154】

前記投与期間前が、前記投与期間の約１日～約１０日前である、請求項１～１５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項155】

前記投与期間前が、前記投与期間の約１日～約７日前である、請求項１～１５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項156】

前記投与期間前が、前記投与期間の約１日～約４日前である、請求項１～１５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項157】

前記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が、Ｓ，Ｓジアステレオマーである、請求項１～１５６のいずれか一項に記載の方法。

【化5】

【請求項158】

前記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が、Ｓ，Ｒジアステレオマーである、請求項１～１５６のいずれか一項に記載の方法。

【化6】

【請求項159】

前記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が、Ｒ，Ｓジアステレオマーである、請求項１～１５６のいずれか一項に記載の方法。

【化7】

【請求項160】

前記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が、Ｒ，Ｒジアステレオマーである、請求項１～１５６のいずれか一項に記載の方法。

【化8】

【請求項161】

前記医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物のＳ，Ｓジアステレオマーと、式（Ｉ）の化合物のＳ，Ｒジアステレオマーとの混合物を含む、請求項１～１５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項162】

前記医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物のＳ，Ｓジアステレオマーと、式（Ｉ）の化合物のＲ，Ｓジアステレオマーとの混合物を含む、請求項１～１５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項163】

前記医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物のＳ，Ｓジアステレオマーと、式（Ｉ）の化合物のＲ，Ｒジアステレオマーとの混合物を含む、請求項１～１５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項164】

式中、
Ｒ^１は、

【化9】

であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ_２であり、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、前記Ｃ_１－３アルキルが、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、かつＯＨ、ＯＣ_１－_３アルキル、Ｎ（Ｃ_１－３アルキル）_２、シクロプロピル、及びテトラヒドロピランからなる群から選択される一つの置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ^７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ_３である、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項165】

式中、
Ｒ^１は、

【化10】

であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ_２であり、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、前記Ｃ_１－３アルキルが、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、かつＯＨ、ＯＣ_１－_３アルキル、Ｎ（Ｃ_１－３アルキル）_２、シクロプロピル、及びテトラヒドロピランからなる群から選択される一つの置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ^７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ_３である、請求項１～１６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項166】

Ｒ^１が、

【化11】

である、請求項１～１６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項167】

ＸがＯであり、Ｒ^６がＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^７が水素である、請求項１６６に記載の方法。

【請求項168】

式中、
Ｒ^１は、

【化12】

であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、前記Ｃ_１－３アルキルが、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、
Ｒ^７は水素である、請求項１～１６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項169】

式中、
Ｒ^１は、

【化13】

であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^７は水素である、請求項１～１６８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項170】

前記式（Ｉ）の化合物が、（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－ｙ－ｌ）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド

【化14】

又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１５７に記載の方法。

【請求項171】

前記式（Ｉ）の化合物が、（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－ｙ－ｌ）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミドである、請求項１５７に記載の方法。

【化15】

【請求項172】

前記式（Ｉ）の化合物が、（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－ｙ－ｌ）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミドの水和物である、請求項１５７に記載の方法。

【化16】

【請求項173】

前記式（Ｉ）の化合物が、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－シアノビフェニル－４－イル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３，７－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
４’－［（２Ｓ）－２－シアノ－２－｛［（２Ｓ）－１，４－オキサゼパン－２－イルカルボニル］アミノ｝エチル］ビフェニル－３－イルメタンスルホネート、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（３’，４’－ジフルオロビフェニル－４－イル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（６－シアノピリジン－３－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－６－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－エチル－７－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（４－｛３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル｝フェニル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２－メトキシエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［２－オキソ－３－（プロパン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－６－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２－メトキシエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（５－シアノチオフェン－２－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－（４’－カルバモイル－３’－フルオロビフェニル－４－イル）－１－シアノエチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－７－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［２－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］－１－シアノエチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２，２－ジフルオロエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［２－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４’－（メチルスルホニル）ビフェニル－４－イル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４’－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ビフェニル－４－イル］－１－シアノエチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－フルオロビフェニル－４－イル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）フェニル］－１－シアノエチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－シアノビフェニル－４－イル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１５７に記載の方法。

【請求項174】

前記式（Ｉ）の化合物が、（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【化17】

又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１５８に記載の方法。

【請求項175】

前記式（Ｉ）の化合物が、（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【化18】

又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１５９に記載の方法。

【請求項176】

前記式（Ｉ）の化合物が、（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【化19】

又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１６０に記載の方法。

【請求項177】

前記医薬組成物が、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩と、（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：

【化20】

又はその薬学的に許容可能な塩との混合物を含む、請求項１～１５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項178】

前記医薬組成物が、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩と、（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：

【化21】

又はその薬学的に許容可能な塩との混合物を含む、請求項１～１５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項179】

前記医薬組成物が、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩と、（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：

【化22】

又はその薬学的に許容可能な塩との混合物を含む、請求項１～１５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項180】

前記医薬組成物が、前記投与期間中に、一日一回、一日二回、又は隔日投与される、請求項１～１７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項181】

前記医薬組成物が、前記投与期間中に、一日一回投与される、請求項１～１８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項182】

前記医薬組成物が、前記投与期間中に、経口投与される、請求項１～１８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項183】

前記医薬組成物が、前記投与期間中に、非経口的に、経腸的に、又は経鼻胃管を介して投与される、請求項１～１８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項184】

前記式（Ｉ）の化合物が、前記医薬組成物中に約１ｍｇ～約１００ｍｇで存在する、請求項１～１８３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項185】

前記式（Ｉ）の化合物が、前記医薬組成物中に約１０ｍｇで存在する、請求項１８４に記載の方法。

【請求項186】

前記式（Ｉ）の化合物が、前記医薬組成物中に約２５ｍｇで存在する、請求項１８４に記載の方法。

【請求項187】

前記式（Ｉ）の化合物が、前記医薬組成物中に約４０ｍｇで存在する、請求項１８４に記載の方法。

【請求項188】

前記式（Ｉ）の化合物が、前記医薬組成物中に約５ｍｇ～約５０ｍｇで存在する、請求項１８４に記載の方法。

【請求項189】

前記式（Ｉ）の化合物が、前記医薬組成物中に約１０ｍｇ～約４０ｍｇで存在する、請求項１８４に記載の方法。

【請求項190】

前記式（Ｉ）の化合物が、前記医薬組成物中に約１０ｍｇ～約２５ｍｇで存在する、請求項１８４に記載の方法。

【請求項191】

前記投与期間が、約３０日、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１８か月、約２４か月、約３０か月、約３６か月、約４年、約５年、約１０年、約１５年、又は約２０年である、請求項１～１９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項192】

前記投与期間が、少なくとも約３０日間、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２４か月、少なくとも約３０か月、少なくとも約３６か月、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約１０年、少なくとも約１５年、又は少なくとも約２０年である、請求項１～１９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項193】

前記投与期間が、約６か月である、請求項１～１９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項194】

前記投与期間が、約１２か月である、請求項１～１９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項195】

前記投与期間が、約６か月～約３６か月である、請求項１～１９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項196】

前記投与期間が、約１２か月～約３６か月である、請求項１～１９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項197】

前記投与期間が、約１８か月～約３６か月である、請求項１～１９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項198】

前記投与期間が、約１年～約５０年である、請求項１～１９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項199】

前記投与期間が、約１年～約４０年である、請求項１９８に記載の方法。

【請求項200】

前記投与期間が、約１年～約３０年である、請求項１９８に記載の方法。

【請求項201】

前記投与期間が、約１年～約２５年である、請求項１９８に記載の方法。

【請求項202】

前記投与期間が、約１年～約２０年である、請求項１９８に記載の方法。

【請求項203】

前記投与期間が、約１年～約１５年である、請求項１９８に記載の方法。

【請求項204】

前記投与期間が、約１年～約１０年である、請求項１９８に記載の方法。

【請求項205】

前記投与期間が、約１年～約５年である、請求項１９８に記載の方法。

【請求項206】

前記投与期間が、約１年～約３年である、請求項１９８に記載の方法。

【請求項207】

前記投与期間が、約１年～約２年である、請求項１９８に記載の方法。

【請求項208】

前記投与期間が、約２年～約１５年である、請求項１９８に記載の方法。

【請求項209】

前記投与期間が、約２年～約１０年である、請求項１９８に記載の方法。

【請求項210】

前記投与期間が、約２年～約８年である、請求項１９８に記載の方法。

【請求項211】

前記投与期間が、約２年～約５年である、請求項１９８に記載の方法。

【請求項212】

前記投与期間が、約２年～約４年である、請求項１９８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／２７３，５４０号の優先権を主張するものであり、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）は、世界中の５，０００万人以上の人々の身体及び精神の健康に影響を及ぼす一般的な上気道状態である。ＣＲＳ患者は、鼻づまり、顔面痛又は圧迫感、鼻閉塞、鼻汁、及び嗅覚喪失などの症状を有し、１２週間以上持続し得る。したがって、ＣＲＳは、健康、活力、及び社会的機能に対するその有害作用により生活の質の低下をもたらし、また鬱病及び抗鬱剤の使用率の増加と関連している。

【0003】

現在の治療には、鼻腔内又は経口ステロイド、抗ヒスタミン剤、経口抗生物質、及び内視鏡副鼻腔手術（ＥＳＳ）が含まれる。ＣＲＳ患者のわずかな割合（約２０％）が鼻ポリープ（鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎又はＣＲＳｗＮＰと呼ばれる状態）を発症する一方で、ほとんどのＣＲＳ患者は鼻ポリープを発症せず、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）を有する。慢性副鼻腔炎、特にＣＲＳｓＮＰは、好中球性炎症の優勢な偏った１型免疫応答と関連しており、ＣＲＳ患者の治療転帰に影響を与え得る。好中球増加は、コルチコステロイド療法に対する反応不良と関連している。

【0004】

ＣＲＳｓＮＰは、最も一般的な鼻副鼻腔炎のタイプであり、副鼻腔粘膜及び副鼻腔の慢性炎症を特徴とする。最も一般的な症状には、鼻づまり、鼻からの粘液排出又は喉の奥に滴下する粘液、鼻又は粘液は、顔面痛、及び嗅覚の低下が含まれる。現在、ＣＲＳｓＮＰに対する承認された治療法はなく、重大なアンメットメディカルニーズが残されている。

【0005】

したがって、慢性副鼻腔炎、特に難治性慢性副鼻腔炎並びにＣＲＳｓＮＰを有する患者に対して効果的な介入を直ちに開発する必要がある。

【発明の概要】

【0006】

本開示は、一態様では、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）を治療する方法であって、対象に、投与期間中に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与することを含み、

【化1】

式中、
Ｒ^１は、

【化2】

であり、
Ｒ^２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ_２Ｃ_１－_３アルキル、又はＣ_１－_３アルキルであり、
Ｒ^３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｃ_１－_３アルキル、ＣＯＮＨ_２、又はＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５であり、
Ｒ^４及びＲ^５は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジン環を形成し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ_２であり、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、該Ｃ_１－３アルキルが、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、かつＯＨ、ＯＣ_１－_３アルキル、Ｎ（Ｃ_１－３アルキル）_２、シクロプロピル、及びテトラヒドロピランからなる群から選択される一つの置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ^７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ_３である。

【0007】

本明細書に提供される方法の一実施形態では、ＣＲＳは、鼻ポリープを伴わないＣＲＳ（ＣＲＳｓＮＰ）である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。別の実施形態では、治療されるＣＲＳは、ステロイド難治性ＣＲＳ、例えばステロイド難治性ＣＲＳｓＮＰである。

【0008】

一実施形態では、ＣＲＳを治療するための方法は、対象のＬｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコアを、投与期間前の対象のＬｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。

【0009】

別の実施形態では、方法は、対象の鼻鏡検査合計スコアを、投与期間前の対象の鼻鏡検査合計スコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。

【0010】

別の実施形態では、方法は、対象の副鼻腔転帰試験－２２（ＳＮＯＴ－２２）スコアを、投与期間前の対象のＳＮＯＴ－２２スコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。

【0011】

更に別の実施形態では、方法は、対象のペンシルバニア大学嗅覚識別試験（ＵＰＳＩＴ）スコアを、投与期間前の対象のＵＰＳＩＴスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に増加させることを含む。

【0012】

更に別の実施形態では、方法は、対象の修正版Ｌｕｎｄ－Ｋｅｎｎｅｄｙ（ＭＬＫ）スコアを、投与期間前の対象のＭＬＫスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。

【0013】

一実施形態では、方法は、対象の二つ以上のＣＲＳ症状の複合重症度スコアを、投与期間前の対象の複合重症度スコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。

【0014】

一実施形態では、方法は、対象の副鼻腔総症状スコア（ｓＴＳＳ）を、投与期間前の対象のｓＴＳＳと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。

【0015】

一実施形態では、方法は、対象の鼻づまりスコア（ＮＣＳ）を、投与期間前の対象のＮＣＳと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。

【0016】

一実施形態では、方法は、対象の前鼻漏／後鼻漏重症度スコアを、投与期間前の対象の前鼻漏／後鼻漏重症度スコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。

【0017】

一実施形態では、方法は、対象の顔面痛／圧迫感重症度スコアを、投与期間前の対象の顔面痛／圧迫感重症度スコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。

【0018】

一実施形態では、方法は、対象の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアを、投与期間前の対象のＶＡＳスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。

【0019】

一実施形態では、方法は、対象のピーク鼻吸気流量（ＰＮＩＦ）を、投与期間前の対象のＰＮＩＦと比較して、投与期間中又は投与期間後に増加させることを含む。

【0020】

一実施形態では、方法は、ＣＴスキャン容積測定によって測定される対象の副鼻腔混濁の割合を、投与期間前の対象の副鼻腔混濁の割合と比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。

【0021】

一実施形態では、方法は、対象の患者全般重症度印象（ＰＧＩ－Ｓ）スコア又は患者全般変化印象（ＰＧＩ－Ｃ）スコアを、投与期間前の対象のＰＧＩ－Ｓスコア又はＰＧＩ－Ｃスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に改善させることを含む。

【0022】

本明細書に提供される方法の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ，Ｓジアステレオマーであり、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、以下の立体化学を有する。

【化3】

【0023】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、

【化4】

である。更なる実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^６はＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^７は水素である。

【0024】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンズオキサゾール－５－ｙ－ｌ）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミドであり、本明細書においてその国際一般名称（ＩＮＮ）である、ブレンソカチブ（以前はＩＮＳ１００７及びＡＺＤ７９８６として知られた）と呼ばれ：

【化5】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0025】

一実施形態では、医薬組成物は、投与期間中に一日一回投与される。

【0026】

一実施形態では、医薬組成物は、投与期間中に経口投与される。

【0027】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物中に約１ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、又は約４０ｍｇ存在する。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブである。

【0028】

一実施形態では、投与期間は、ＣＲＳの初期診断後の対象の全生存期間である。別の実施形態では、投与期間は、約１年～約５０年、約１年～約３０年、又は約１年～約１０年である。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1】図１は、実施例１に記載の試験設計の概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0030】

本開示は、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）などの慢性副鼻腔炎を治療するための、カテプシンＣとしても知られるジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１）の可逆的阻害剤を使用する方法を提供する。ＤＰＰ１は、タンパク質基質及びペプチド基質のＮ末端からのジペプチドの除去を触媒する。この酵素機能を通して、ＤＰＰ１は、好中球エラスターゼ（ＮＥ）、プロテイナーゼ３（ＰＲ３）、カテプシンＧ（ＣａｔＧ）、及び好中球セリンプロテアーゼ４（ＮＳＰ４）を含む、好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）などの免疫／炎症細胞において多くのセリンプロテアーゼを活性化する。好中球セリンプロテアーゼは、好中球性炎症を媒介することがあり、これは慢性副鼻腔炎、例えばＣＲＳｓＮＰを有する患者にしばしば見られる。したがって、いくつかの実施形態では、使用方法は、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）、例えば、ＣＲＳｓＮＰを治療する方法である。更なる実施形態では、治療されるＣＲＳは、ステロイド難治性ＣＲＳ、例えばステロイド難治性ＣＲＳｓＮＰである。

【0031】

理論に束縛されることを望むものではないが、開示されたＤＰＰ１阻害剤によるＤＰＰ１機能の阻害は、ＮＳＰの阻害をもたらし、及び／又は好中球性炎症を低減させ、したがって慢性副鼻腔炎を治療することができると考えられる。制御不良のＣＲＳ、例えばＣＲＳｓＮＰでは、好中球がリモデリング及び炎症プロセスの主な推進力である。好中球の活性化及び浸潤を標的とすることは、好中球性炎症又は好酸球性－好中球性混合型炎症を特徴とするステロイド難治性ＣＲＳを有する患者の臨床転帰を改善する潜在的な治療アプローチを提供し得るため（Ａｈｅｒｎ ａｎｄ Ｃｅｒｖｉｎ（２０１９）．Ｍｅｄｉｃｉｎａ（Ｋａｕｎａｓ）５５（４），９５；Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ．４（４），５７５－５８２；Ｄｅ Ｇｒｅｖｅ ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ａｌｌｅｒｇｙ．７，２２；ａｎｄ Ｄｅｌｅｍａｒｒｅ ｅｔ ａｌ．（２０２０）．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６（２），３３７－４３．ｅ６を参照のこと。それら各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、開示されたＤＰＰ１阻害剤を投与することによってＤＰＰ１の阻害は、ＮＳＰ活性を低下させることができ、その結果、ＣＲＳｓＮＰ患者における好中球媒介性炎症、組織損傷、及び粘液産生の減少をもたらし、症状（例えば、鼻づまり、顔面痛、鼻汁）の改善及び炎症カスケードの有意な減少をもたらす。

【0032】

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、概して、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の任意の方法及び材料を、本出願の実施又は試験に使用することができるが、代表的な方法及び材料を本明細書に記載する。

【0033】

長期特許法の規則に従って、用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「一つ又は複数」を指す。したがって、例えば、「担体」への言及は、一つ又は複数のキャリア、二つ以上の担体などの混合物を含み、「方法」への言及は、当業者に公知の同等の工程及び／又は方法への言及を含む。

【0034】

別途示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分、反応条件等の量を表す全ての数は、全ての場合において「約」という用語によって修正されるものとして理解されるべきである。したがって、特に断りのない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは近似値であり、本出願によって取得されることが求められる所望の特性に応じて変化し得る。概して、本明細書で使用される場合、「約」という用語は、重量、時間、用量などの測定可能な値を参照して、当技術分野で許容可能な変動の程度内の値を包含することを意味する。いくつかの実施形態では、変動の程度は、ＦＤＡガイドラインに基づく。

【0035】

また、本明細書で使用される場合、「及び／又は」は、関連する列挙された項目のうちの一つ又は複数のあらゆる可能な組み合わせを指し、並びに代替（「又は」）で解釈される場合には組み合わせの欠如を包含する。

【0036】

本明細書で使用される場合、「Ｃ_１－３」は、１つ、２つ、又は３つの炭素原子を有する炭素基を意味する。

【0037】

「アルキル」という用語は、別段の記載がない限り、直鎖アルキル基及び分岐鎖アルキル基の両方を含み、置換又は非置換であってもよい。「アルキル」基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0038】

「薬学的に許容可能な」という用語は、別段の記載がない限り、部分（例えば、塩、剤形、又は賦形剤）を、健全な医学的判断に従って使用するのに適切であると特徴付けるために使用される。概して、薬学的に許容可能な部分は、その部分が有し得る任意の有害な効果を上回る一つ又は複数の利益を有する。有害な効果としては、例えば、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、並びに他の問題及び合併症が挙げられ得る。

【0039】

本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療する」又は「改善する」は互換的に使用される。これらの用語は、治療的利益及び／又は予防的利益を含むがこれに限定されない、有益又は望ましい結果を得るためのアプローチを指す。治療的利益は、治療中の一つ又は複数の疾患、状態、又は症状に対する、任意の治療上関連する改善、又は効果を指す。一実施形態では、用語「治療する」は、（１）状態、障害、若しくは病態に苦しむ又は罹患する可能性があるが、状態、障害、若しくは病態の臨床症状又は亜臨床症状をまだ経験していないか又はまだ示していない患者において発現する、状態、障害、若しくは病態の臨床症状の出現を防止又は遅延させることと、（２）状態、障害、又は病態を阻害することと（例えば、少なくとも一つのその臨床症状又は亜臨床症状に関し、疾患の発現を停止、低下、若しくは遅延させるか、又は維持治療の場合においては、その再発を停止、低下、若しくは遅延させること）、（３）病態を緩和することと（例えば、状態、障害若しくは病態、又はその臨床症状若しくは亜臨床症状のうちの少なくとも一つの退行、又は重症度の軽減をもたらすことによって）、を含む。

【0040】

「有効量」又は「治療有効量」という用語は、例えば、有益な結果又は所望の結果をもたらすのに充分な薬剤の量を指す。治療有効量は、治療される対象及び疾患状態、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与方法などのうちの一つ又は複数に応じて変化し得る。

【0041】

本明細書において、「対象」、「個人」、及び「患者」という用語は、哺乳類などの脊椎動物を指すために互換的に使用される。哺乳類は、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウマ、非ヒト霊長類（例えば、カニクイザル、チンパンジー）、又はヒトであってもよい。インビボで得られたか、又はインビトロで培養された対象の組織、細胞、又はその誘導体も包含される。ヒト対象は、成人、十代、小児（２歳～１４歳）、乳児（１か月～２４か月）、又は新生児（１か月まで）であってもよい。いくつかの実施形態では、成人は、約６５歳以上、又は約６０歳以上の高齢者である。いくつかの実施形態では、対象は、妊婦又は妊娠を意図する女性である。一実施形態では、対象は１８歳以上～８５歳以下である。

【0042】

一態様では、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）を有する対象、又は慢性副鼻腔炎を発症するリスクがある対象においてジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ１）を阻害するための方法が提供され、方法は、投与期間中に対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ１は、好中球によって発現される。いくつかの実施形態では、投与は、対象におけるＣＲＳの発症の遅延をもたらす。

【0043】

別の態様では、慢性副鼻腔炎の治療を必要とする対象において、これを治療する方法が提供される。方法は、一実施形態では、対象に、投与期間中に、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。更なる実施形態では、方法は、対象における好中球性炎症を低減することを含む。

【0044】

いくつかの実施形態では、ＣＲＳは、鼻ポリープを伴わないＣＲＳ（ＣＲＳｓＮＰ）である。いくつかの実施形態では、ＣＲＳは、鼻ポリープを伴うＣＲＳ（ＣＲＳｗＮＰ）である。いくつかの実施形態では、ＣＲＳは難治性ＣＲＳである。いくつかの実施形態では、難治性ＣＲＳは、鼻ポリープを伴わない難治性ＣＲＳ（ＣＲＳｓＮＰ）である。いくつかの実施形態では、難治性ＣＲＳは、鼻ポリープを伴う難治性ＣＲＳ（ＣＲＳｗＮＰ）である。

【0045】

一態様では、ＣＲＳの治療を必要とする対象においてこれを治療する方法が提供される。方法は、対象に、投与期間中に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与することを含み、

【化6】

式中、
Ｒ^１は、

【化7】

であり、
Ｒ^２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、又はＣ_１－３アルキルであり、
Ｒ^３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、ＣＯＮＨ_２、又はＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジン環を形成するか、又は
Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、及び／又はＯＨ、ＯＣ_１－３アルキル、Ｎ（Ｃ_１－３アルキル）_２、シクロプロピル、又はテトラヒドロピランによって任意選択的に置換され、
Ｒ^７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ_３であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ_２であり、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｑは、ＣＨ又はＮである。

【0046】

本明細書に提供される方法の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ，Ｓジアステレオマーである。言い換えれば、式（Ｉ）の化合物は、以下の立体化学を有する。

【化8】

【0047】

他のジアステレオマー形態も本発明によって企図される。例えば、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ，Ｒジアステレオマーである。

【化9】

【0048】

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ，Ｓジアステレオマーである。

【化10】

【0049】

更に別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ，Ｒジアステレオマーである。

【化11】

【0050】

本明細書に提供される方法の一実施形態では、Ｒ^１は、

【化12】

であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ_２であり、Ｙは、Ｏ又はＳであり、Ｑは、ＣＨ又はＮであり、Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、該Ｃ_１－３アルキルは、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、かつＯＨ、ＯＣ_１－_３アルキル、Ｎ（Ｃ_１－３アルキル）_２、シクロプロピル、及びテトラヒドロピランによって任意選択的に置換され、Ｒ^７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ_３である。

【0051】

一実施形態では、Ｒ^１は、

【化13】

であり、Ｒ^２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、又はＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、ＣＯＮＨ_２、又はＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジン環を形成する。

【0052】

更なる実施形態では、Ｒ^１は、

【化14】

であり、Ｒ^２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、又はＳＯ_２Ｃ_１－３アルキルである。

【0053】

更なる実施形態では、Ｒ^１は、

【化15】

であり、Ｒ^２は、水素、Ｆ、又はＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^３は、水素、Ｆ、又はＣＮである。

【0054】

別の実施形態では、Ｒ^１は

【化16】

であり、

【0055】

Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ_２であり、Ｙは、Ｏ又はＳであり、Ｑは、ＣＨ又はＮであり、Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、Ｃ_１－３アルキルは、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、かつ／又はＯＨ、ＯＣ_１－３アルキル、Ｎ（Ｃ_１－３アルキル）_２、シクロプロピル、又はテトラヒドロピランによって任意選択的に置換され、Ｒ^７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ_３である。

【0056】

一実施形態では、Ｒ^１は、

【化17】

である。

【0057】

別の実施形態では、Ｒ^１は

【化18】

であり、ＸはＯであり、Ｒ^６はＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^７は水素である。更なる実施形態では、Ｒ^６は、メチルである。

【0058】

一実施形態では、Ｒ^１は

【化19】

であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ_２であり、Ｙは、Ｏ又はＳであり、Ｒ^６は、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、かつＯＨ、ＯＣ_１－３アルキル、Ｎ（Ｃ_１－３アルキル）_２、シクロプロピル、又はテトラヒドロピランによって任意選択的に置換されたＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ_３である。

【0059】

別の実施形態では、Ｒ^１は

【化20】

であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ_２であり、Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、Ｃ_１－３アルキルは、１つ、２つ、又は３つのＦで任意選択的に置換され、Ｒ^７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ_３である。

【0060】

一実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^６はＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^７は水素である。

【0061】

一実施形態では、Ｒ^１は、

【化21】

である。更なる実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^６はＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^７は水素である。

【0062】

一実施形態では、Ｒ^１は

【化22】

であり、ＸはＯであり、Ｒ^６はＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^７は水素である。

【0063】

別の実施形態では、Ｒ^１は、

【化23】

であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、Ｃ_１－３アルキルは、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、Ｒ^７は、水素である。

【0064】

一実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、又はＣ_１－３アルキルである。

【0065】

更なる実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ_１－３アルキルである。

【0066】

更に更なる実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｆ、又はＣ_１－３アルキルである。

【0067】

一実施形態では、Ｒ^３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｃ_１－３アルキル、ＣＯＮＨ_２、又はＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジン環を形成する。

【0068】

更なる実施形態では、Ｒ^３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、又はＳＯ_２Ｃ_１－３アルキルである。

【0069】

更に更なる実施形態では、Ｒ^３は、水素、Ｆ、又はＣＮである。

【0070】

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、該Ｃ_１－３アルキルが、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、かつＯＨ、ＯＣ_１－３アルキル、Ｎ（Ｃ_１－３アルキル）_２、シクロプロピル、及びテトラヒドロピランからなる群から選択される一つの置換基によって任意選択的に置換され、

【0071】

更なる実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、該Ｃ_１－３アルキルは、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換される。更に更なる実施形態では、Ｒ^６は、メチル又はエチルである。更に更なる実施形態では、Ｒ^６は、メチルである。

【0072】

一実施形態では、Ｒ^７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ_３である。更なる実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

【0073】

本明細書に提供される方法の一実施形態では、患者に投与される組成物は、有効量の（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（その国際一般名（ＩＮＮ）ブレンソカチブによって本明細書で言及される）、

【化24】

又はその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0074】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

【0075】

（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－シアノビフェニル－４－イル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0076】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0077】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３，７－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0078】

４’－［（２Ｓ）－２－シアノ－２－｛［（２Ｓ）－１，４－オキサゼパン－２－イルカルボニル］アミノ｝エチル］ビフェニル－３－イルメタンスルホネート、

【0079】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0080】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0081】

（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（３’，４’－ジフルオロビフェニル－４－イル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0082】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（６－シアノピリジン－３－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0083】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－６－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0084】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－エチル－７－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0085】

（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0086】

（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0087】

（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（４－｛３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル｝フェニル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0088】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0089】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0090】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0091】

（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0092】

（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２－メトキシエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0093】

（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［２－オキソ－３－（プロパン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0094】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－６－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0095】

（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２－メトキシエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0096】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（５－シアノチオフェン－２－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0097】

（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－（４’－カルバモイル－３’－フルオロビフェニル－４－イル）－１－シアノエチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0098】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－７－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0099】

（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［２－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0100】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］－１－シアノエチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0101】

（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２，２－ジフルオロエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0102】

（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［２－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0103】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0104】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４’－（メチルスルホニル）ビフェニル－４－イル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0105】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４’－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ビフェニル－４－イル］－１－シアノエチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0106】

（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－フルオロビフェニル－４－イル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

【0107】

（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）フェニル］－１－シアノエチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、若しくは

【0108】

（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－シアノビフェニル－４－イル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
又は前述の化合物のうちの一つの薬学的に許容可能な塩である。

【0109】

式（Ｉ）の特定の化合物が、溶媒和形態、例えば、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩の溶媒和物を含む水和物中に存在し得ることも理解されたい。

【0110】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で提供される式（Ｉ）の化合物は、水和物である。更なる実施形態では、化合物は、ブレンソカチブの水和物である。

【0111】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマー混合物である。本開示は、全てのそのような異性体形態、例えば、本明細書に開示されるＳ，Ｓジアステレオマー、Ｓ，Ｒジアステレオマー、Ｒ，Ｓジアステレオマー、及びＲ，Ｒジアステレオマー、並びに前述のジアステレオマーのうちのいずれか二つ以上の混合物を包含することが理解されるべきである。

【0112】

したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下に示される（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（すなわち、ブレンソカチブ）、

【化25】

又はその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、ブレンソカチブは、水和物である。

【0113】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下に示される（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（すなわち、Ｒ，Ｒ異性体）、

【化26】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0114】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下に示される（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（すなわち、Ｓ，Ｒ異性体）、

【化27】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0115】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下に示される（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（すなわち、Ｒ，Ｓ異性体）、

【化28】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0116】

一実施形態では、組成物は、前述の立体異性体のうちの一つ又は複数の混合物を含む。一実施形態での混合物は、式（Ｉ）の化合物のＳ，Ｓ異性体（ブレンソカチブ）とＳ，Ｒ異性体との混合物を含む。別の実施形態では、組成物は、Ｓ，Ｓ異性体（ブレンソカチブ）とＲ，Ｓ異性体との混合物を含む。更に別の実施形態では、組成物は、Ｓ，Ｓ異性体（ブレンソカチブ）とＲ，Ｒ異性体との混合物を含む。

【0117】

式（Ｉ）のある特定の化合物はまた、連結（例えば、炭素－炭素結合、アミド結合などの炭素－窒素結合）を含有してもよく、結合回転は、その特定の連結について制限される（例えば、環結合又は二重結合の存在から生じる制限）。したがって、本開示が、全てのそのような異性体を包含することを理解されたい。式（Ｉ）のある特定の化合物はまた、複数の互変異性型を含有してもよい。本開示が、全てのそのような互変異性型を包含することを理解されたい。立体異性体は、従来の技術、例えばクロマトグラフィー若しくは分別結晶化を使用して分離されてもよく、又は立体異性体は、立体選択的合成によって作製されてもよい。

【0118】

更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の任意の同位体標識（又は放射標識）誘導体を包含する。そのような誘導体は、一つ又は複数の原子が、自然界で典型的に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられる、式（Ｉ）の化合物の誘導体である。組み込まれ得る放射性核種の例としては、^２Ｈ（重水素については「Ｄ」としても表される）が挙げられる。したがって、一実施形態では、一つ又は複数の水素原子が一つ又は複数の重水素原子によって置き換えられ、重水素化化合物が、本明細書に提供される方法のうちの一つで使用される、式（Ｉ）の化合物が提供される。

【0119】

更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグの形態で投与され、ヒト又は動物の体内で分解されて、最終的に式（Ｉ）の化合物を提供する。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルが挙げられる。

【0120】

カルボキシ基又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性（又は切断可能）エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて親酸又はアルコールを産生する、薬学的に許容可能なエステルである。エステルプロドラッグ誘導体の例については、例えば、Ｂｅａｕｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．（２００３）．Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂ．４，４６１－４８５（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。

【0121】

様々な他の形態のプロドラッグが当該技術分野で公知であり、本明細書に提供される方法で使用され得る。プロドラッグ誘導体の例については、例えば、Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．（２００８）．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，７，２５５－２７０（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。

【0122】

式（Ｉ）の化合物の用量は、用いられる化合物、投与様式、所望の治療、及び治療されるＣＲＳのタイプ、症状、又は重症度によって変化する。いくつかの実施形態では、対象は、投与期間中、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、又は約１００ｍｇ（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）の一日用量で式（Ｉ）の化合物を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約１０ｍｇ～約６５ｍｇの一日用量で式（Ｉ）の化合物を投与される。一実施形態では、対象は、約１０ｍｇの一日用量で式（Ｉ）の化合物を投与される。別の実施形態では、対象は、約４０ｍｇの一日用量で式（Ｉ）の化合物を投与される。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブである。

【0123】

いくつかの実施形態では、投与期間中の式（Ｉ）の化合物の一日用量が、体重１キログラム当たり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）～体重１キログラム当たり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲内、例えば、約０．０５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、又は１００ｍｇ／ｋｇ（その間にある全ての値及び部分範囲を含む）である。

【0124】

一実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、経口剤形である。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１０ｍｇ～５０ｍｇの剤形、例えば、５ｍｇの剤形、１０ｍｇの剤形、１５ｍｇの剤形、２０ｍｇの剤形、２５ｍｇの剤形、３０ｍｇの剤形、３５ｍｇの剤形、４０ｍｇの剤形、４５ｍｇの剤形、又は５０ｍｇの剤形として投与される。更なる実施形態では、剤形は、１０ｍｇ、２５ｍｇ、又は４０ｍｇの剤形である。更なる実施形態では、剤形は、一日一回投与される。更なる実施形態では、化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0125】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はブレンソカチブであり、約１ｍｇ～約１００ｍｇの範囲内、例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、又は約１００ｍｇ（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のブレンソカチブの量は、約１０ｍｇ～約４０ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のブレンソカチブの量は、約２５ｍｇ～約４０ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のブレンソカチブの量は、約１０ｍｇ～約２５ｍｇの範囲内である。

【0126】

好ましい一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブであり、約１０ｍｇで医薬組成物中に存在する。更なる実施形態では、医薬組成物は、投与期間の間、対象に一日一回投与される。

【0127】

好ましい別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブであり、約２５ｍｇで医薬組成物中に存在する。更なる実施形態では、医薬組成物は、投与期間の間、対象に一日一回投与される。

【0128】

好ましい別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブであり、約４０ｍｇで医薬組成物中に存在する。更なる実施形態では、医薬組成物は、投与期間の間、対象に一日一回投与される。

【0129】

本明細書に提供される方法は、投与期間中、ＣＲＳの治療又は予防を必要とする患者への、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の投与を含む。式（Ｉ）の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１）活性の阻害剤である。一実施形態では、化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。更なる実施形態では、化合物は、ブレンソカチブである。

【0130】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法のうちの一つを受けている対象は、ＣＲＳの一つ又は複数の症状を示す。更なる実施形態では、ＣＲＳの一つ又は複数の症状は、（ａ）鼻づまり、（ｂ）鼻閉塞、（ｃ）鼻汁、（ｄ）後鼻漏、（ｅ）顔面圧迫感、（ｆ）顔面痛、（ｇ）顔面膨満感、（ｈ）嗅覚の低減、（ｉ）うつ病、（ｊ）粘膜浮腫、（ｋ）粘液膿性分泌物、（ｌ）中鼻道閉塞、（ｍ）中鼻道自然口ルート及び副鼻腔内の粘膜変化、（ｎ）鼻漏、又は（ｏ）それらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、中鼻道の閉塞は、粘膜閉塞、浮腫性閉塞、又はそれらの組み合わせである。

【0131】

いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与は、ＣＲＳの一つ又は複数の症状を軽減、重症度を低減、発症を遅延、又は消失させる。更なる実施形態では、ＣＲＳの一つ又は複数の症状は、（ａ）鼻づまり、（ｂ）鼻閉塞、（ｃ）鼻汁、（ｄ）後鼻漏、（ｅ）顔面圧迫感、（ｆ）顔面痛、（ｇ）顔面膨満感、（ｈ）嗅覚の低減、（ｉ）うつ病、（ｊ）粘膜浮腫、（ｋ）粘液膿性分泌物、（ｌ）中鼻道閉塞、（ｍ）中鼻道自然口ルート及び副鼻腔内の粘膜変化、（ｎ）鼻漏、（ｏ）又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与は、副鼻腔排液を強化する。いくつかの実施形態では、対象によって呈されるＣＲＳの一つ又は複数の症状は、本明細書に記載される、又はＣＲＳに関連することが当該技術分野で公知の任意の症状であってもよい。いくつかの実施形態では、ＣＲＳの一つ又は複数の症状は、鼻づまり、嗅覚の低減、鼻漏、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、鼻漏は、前鼻漏である。いくつかの実施形態では、鼻漏は、後鼻漏である。

【0132】

本明細書に提供されるＣＲＳを治療するための方法のいくつかの実施形態では、対象の症状、生活の質、又はその他の特徴は、（ｉ）医薬組成物の投与期間前、（ｉｉ）医薬組成物の投与期間中、（ｉｉｉ）医薬組成物の投与期間後、又はそれらの組み合わせで評価される。例えば、一実施形態では、対象の症状、生活の質、又はその他の特徴は、（ｉ）医薬組成物の投与期間前、及び（ｉｉ）医薬組成物の投与期間中に評価される。別の実施形態では、対象の症状、生活の質、又はその他の特徴は、（ｉ）医薬組成物の投与期間前、及び（ｉｉ）医薬組成物の投与期間後に評価される。

【0133】

投与期間前に対象の症状、生活の質、又はその他の特徴を評価する場合、投与期間の直前に評価を行うことができる。本明細書で使用される場合、「投与期間の直前」は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の対象への初回投与の０～２４時間前を指す。一実施形態では、投与期間前に対象の症状、生活の質、又はその他の特徴を評価する場合、評価は、投与期間の１～１４日前、投与期間の１～１３日前、投与期間の１～１２日前、投与期間の１～１１日前、投与期間の１～１０日前、投与期間の１～９日前、投与期間の１～８日前、投与期間の１～７日前、投与期間の１～６日前、投与期間の１～５日前、投与期間の１～４日前、投与期間の１～３日前、又は投与期間の１～２日前に実施される。更に別の実施形態では、投与期間前に対象の症状、生活の質、又はその他の特徴を評価する場合、評価は、投与期間の１、２、３、４、５、６、又は７日前に実施される。

【0134】

一実施形態では、対象の症状、生活の質、又はその他の特徴の評価は、二回以上、例えば、（ｉ）投与期間前に二回以上、（ｉｉ）投与期間中に二回以上、及び／又は（ｉｉｉ）投与期間後に二回以上実施される。これらの実施形態では、二つ以上の評価の平均出力を使用して、対象の症状、生活の質、又はその他の特徴を決定する。例えば、評価は、二日以上連続して、例えば、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、又は１０日間連続して行われ得る。別の実施形態では、評価は二回以上、隔日、又は三日毎に実施される。

【0135】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＣＲＳを治療するための方法は、ＣＲＳの二つ以上の症状の複合重症度スコアを低減することを含む。本明細書で使用される場合、「複合重症度スコア」は、対象が呈するＣＲＳの症状の定量的スケールである。一実施形態では、複合重症度スコアは、対象によって示される全ての日常症状の合計である。一実施形態では、複合重症度スコアは、鼻づまり、前鼻漏及び／又は後鼻漏、並びに嗅覚の喪失の症状に基づく０～９点スコアである。例えば、Ｂａｃｈｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（２０１９）．Ｌａｎｃｅｔ ３９４，１６３８－１６５０、特にｐ．１６４１右列及び表２を参照されたい。いくつかの実施形態では、複合重症度スコアは、投与期間前に測定された複合重症度スコアと比較して、投与期間中又は投与後に低減される。

【0136】

いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与期間中又は投与期間後の対象の複合重症度スコアは、投与期間前（例えば、投与期間の直前）の対象の複合重症度スコアよりも低い。いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象の複合重症度スコアは、投与期間前、例えば、投与期間１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、又は複数の日の平均の対象の複合重症度スコアよりも、少なくとも約２％、例えば、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）低い。いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与期間中又は投与期間後の対象の複合重症度スコアは、投与期間前の対象の複合重症度スコアよりも、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、又は約９点低い。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。別の実施形態では、対象は難治性ＣＲＳ患者、例えば難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0137】

一実施形態では、投与期間前、又は投与期間中／投与期間後の対象の複合重症度スコアは、対象の平均複合重症度スコアであり、二日以上連続して、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日間連続して取得され、複合重症度スコアは、これらの測定値の平均、すなわち、一日平均複合重症度スコアとして計算される。一実施形態では、投与期間前、又は投与期間中／投与期間後の複合重症度スコアを評価するために、複合重症度スコアは、二日以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日間毎日評価され、複合重症度スコアは、対応する期間におけるこれらの測定値の平均値、すなわち、投与期間前、又は投与期間中／投与期間後の一日平均複合重症度スコアとして計算される。

【0138】

ＣＲＳを治療するための方法の一実施形態では、治療は、ＣＲＳの二つ以上の症状の複合重症度スコアを低減することを含み、複合重症度スコアは、副鼻腔総症状スコア（ｓＴＳＳ）である。一実施形態では、ｓＴＳＳは、ＣＲＳｓＮＰを有する患者の兆候及び症状を反映し、明確に定義され、信頼できる患者報告鼻症状スコアとみなされる。一実施形態では、ｓＴＳＳは、過去２４時間にわたる以下の項目から導出される：鼻づまり、前鼻漏及び／又は後鼻漏、並びに顔面痛／圧迫感。一実施形態では、ｓＴＳＳに含まれる各症状の重症度は、例えば、電子装置において、対象によって毎日スコア付けされる。一実施形態では、評価は、午前（ＡＭ）に実施される。一実施形態では、治療前（すなわち、投与期間前）に、対象は５以上のｓＴＳＳを有する。

【0139】

一実施形態では、ｓＴＳＳを評価するために、対象は、０～３のカテゴリースケール（０＝症状なし、１＝軽度の症状、２＝中等度の症状、及び３＝重度の症状）を使用して、過去２４時間にわたって以下の症状を評価する：（ｉ）つまり及び／又は閉塞；（ｉｉ）前鼻漏／後鼻漏（鼻水）；（ｉｉｉ）顔面痛／圧迫感。Ｆｏｋｋｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，（２０２０）．Ｒｈｉｎｏｌｏｇｙ ５８（２），８２－１１１を参照されたい。その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0140】

一実施形態では、ｓＴＳＳを評価するとき、投与期間前に、対象は、投与期間直前の二日以上、例えば、投与期間直前の２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日間、ｓＴＳＳを毎日自己評価し、ｓＴＳＳは、これらの測定値の平均として計算される。更なる実施形態では、ｓＴＳＳを評価するとき、投与期間前に、対象は、投与期間直前の二日以上連続して、例えば、投与期間直前の２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日間連続して、ｓＴＳＳを毎日自己評価し、ｓＴＳＳは、これらの測定値の平均として計算される。別の実施形態では、一日一回ｓＴＳＳ評価が、例えば、投与期間直前の１日、２日、又は３日前に実施され、一回のスコアが、投与期間直前の一日ｓＴＳＳとして使用される。一実施形態では、投与期間中又は投与後のｓＴＳＳを評価するために、対象は、ｓＴＳＳを二日以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日間毎日自己評価し、ｓＴＳＳは、これらの測定値の平均、すなわち、投与期間中又は投与後の平均一日ｓＴＳＳとして計算される。更なる実施形態では、投与期間中又は投与後のｓＴＳＳを評価するために、対象は、ｓＴＳＳを二日以上連続して、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日間連続して毎日自己評価し、ｓＴＳＳは、これらの測定値の平均として計算される。別の実施形態では、一日一回ｓＴＳＳ評価が実施され、一回のスコアが、投与期間中又は投与期間後の一日ｓＴＳＳスコアとして使用される。

【0141】

一実施形態では、本明細書に開示されるＣＲＳを治療するための方法は、ＣＲＳｓＮＰ対象の一日又は一日平均のｓＴＳＳを、投与期間前の対象のｓＴＳＳと比較して、投与期間中又は投与期間後に低減することを含む。一実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。別の実施形態では、対象は以前に鼻手術を受けたＣＲＳｓＮＰ患者である。別の実施形態では、対象は以前に鼻手術を受けていないＣＲＳｓＮＰ患者である。別の実施形態では、対象は、投与期間前に５以上のｓＴＳＳ（鼻づまり、前鼻漏／後鼻漏、顔面痛／圧迫感を含む）を有するＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0142】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＣＲＳを治療するための方法は、対象のｓＴＳＳを、投与期間前の対象のｓＴＳＳと比較して、投与期間中又は投与期間後に、少なくとも約２％、例えば、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）低下させることを含む。いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象のｓＴＳＳは、医薬組成物の投与前（すなわち、投与期間前）の対象のｓＴＳＳよりも、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、又は約９点低い。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。別の実施形態では、対象は難治性ＣＲＳ患者、例えば難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0143】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＣＲＳを治療するための方法は、対象の鼻づまりスコア（ＮＣＳ）を、投与期間前の対象のＮＣＳと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。一実施形態では、投与期間前にＮＣＳを評価するとき、対象は、二日以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日間、ＮＣＳを毎日自己評価し、ＮＣＳは、これらの測定値の平均として計算される。更なる実施形態では、投与期間前にＮＣＳを評価するとき、対象は、二日以上連続して、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日間連続して、ＮＣＳを毎日自己評価し、ＮＣＳは、これらの測定値の平均として計算される。別の実施形態では、一日一回ＮＣＳ評価が実施され、一回のスコアが、投与期間前の一日ＮＣＳスコアとして使用される。一実施形態では、投与期間中又は投与期間後にＮＣＳを評価するために、対象は、二日以上、例えば、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日間、ＮＣＳを毎日自己評価し、ＮＣＳは、これらの測定値の平均として計算される。更なる実施形態では、対象は、二日以上連続して、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日間連続して、ＮＣＳを毎日自己評価し、ＮＣＳは、これらの測定値の平均として計算される。別の実施形態では、一日一回ＮＣＳ評価が投与期間中又は投与期間後に実施され、一回のスコアが、投与期間中又は投与期間後の一日ＮＣＳスコアとして使用される。

【0144】

一実施形態では、ＮＣＳは、２４時間の期間（すなわち、一日ＮＣＳ）にわたる鼻づまり／閉塞重症度スコアである。更なる実施形態では、ＮＣＳは、対象によって評価される一日副鼻腔総症状スコア（ｓＴＳＳ）の一部である。ＮＣＳスコアは、一実施形態では、以下のスケールで評価される：
０（＝症状なし）、
１（＝軽度の症状（症状は明らかに存在するが、自覚症状はほとんどなく、容易に耐えられる））、
２（＝中等度の症状（煩わしいが耐えられる程度の明確な自覚症状））、及び
３（＝重度の症状（耐え難く、活動又は日常生活に支障をきたす症状））。

【0145】

一実施形態では、ＮＣＳは、一日ＮＣＳとして評価される。別の実施形態では、ＮＣＳは、例えば、２日以上、例えば、２日以上連続した日数の期間、一日平均ＮＣＳとして評価される。

【0146】

一実施形態では、対象は、ベースラインＮＣＳが２以上あるＣＲＳｓＮＰ患者である（すなわち、投与期間前の対象のＮＣＳは２以上である）。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象のＮＣＳを、投与期間前の対象のＮＣＳと比較して、投与期間中又は投与期間後に、少なくとも約２％、例えば、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）低下させることを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与期間中又は投与期間後の対象のＮＣＳは、投与期間前の対象のＮＣＳよりも約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、又は約３点低い。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。別の実施形態では、対象は難治性ＣＲＳ患者、例えば難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0147】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＣＲＳを治療する方法は、対象の前鼻漏／後鼻漏重症度スコアを、投与期間前の対象の前鼻漏／後鼻漏重症度スコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。一実施形態では、投与期間前の前鼻漏／後鼻漏重症度スコアを評価するとき、対象は、２日以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日間、毎日前鼻漏／後鼻漏重症度スコアを自己評価し、前鼻漏／後鼻漏重症度スコアは、これらの測定値の平均、すなわち、投与期間前の一日平均前鼻漏／後鼻漏重症度スコアとして計算される。更なる実施形態では、一日平均前鼻漏／後鼻漏重症度スコアは、２日以上連続して取得されたスコアの平均である。別の実施形態では、一日一回前鼻漏／後鼻漏重症度スコア評価が実施され、一回のスコアが、投与期間前の一日の前鼻漏／後鼻漏重症度スコアとして使用される。一実施形態では、投与期間中又は投与期間後の前鼻漏／後鼻漏重症度スコアを評価するために、対象は、２日以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日間、毎日前鼻漏／後鼻漏重症度スコアを自己評価し、前鼻漏／後鼻漏重症度スコアは、これらの測定値の平均、すなわち、投与期間中又は投与期間後の一日平均前鼻漏／後鼻漏重症度スコアとして計算される。更なる実施形態では、一日平均前鼻漏／後鼻漏重症度スコアは、２日以上連続して取得されたスコアの平均である。別の実施形態では、一日一回前鼻漏／後鼻漏重症度スコア評価が実施され、一回のスコアが、投与期間中又は投与期間後の一日の前鼻漏／後鼻漏重症度スコアとして使用される。

【0148】

一実施形態では、評価される前鼻漏／後鼻漏重症度スコアは、一日の前鼻漏／後鼻漏重症度スコアである。別の実施形態では、評価される前鼻漏／後鼻漏重症度スコアは、一日平均の前鼻漏／後鼻漏重症度スコアである。一実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0149】

一実施形態では、前鼻漏／後鼻漏重症度スコアは、ｓＴＳＳスコアの構成要素である。一実施形態では、前鼻漏／後鼻漏重症度スコアがｓＴＳＳスコアの構成要素であるかどうかにかかわらず、前者は以下のように評価される。
０（＝症状なし）、
１（＝軽度の症状（症状は明らかに存在するが、自覚症状はほとんどなく、容易に耐えられる））、
２（＝中等度の症状（煩わしいが耐えられる程度の明確な自覚症状））、及び
３（＝重度の症状（耐え難く、活動又は日常生活に支障をきたす症状））。

【0150】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象の前鼻漏／後鼻漏重症度スコアを、投与期間前の対象の前鼻漏／後鼻漏重症度スコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に、少なくとも約２％、例えば、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）低下させることを含む。いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象の前鼻漏／後鼻漏重症度スコアは、投与期間前の対象の前鼻漏／後鼻漏重症度スコアよりも約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、又は約３点低い。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。別の実施形態では、対象は難治性ＣＲＳ患者、例えば難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0151】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＣＲＳを治療する方法は、対象の顔面痛／圧迫感重症度スコアを、投与期間前の対象の顔面痛／圧迫感重症度スコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。一実施形態では、投与期間前に顔面痛／圧迫感重症度スコアを評価するとき、対象は、二日以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日間、毎日顔面痛／圧迫感重症度スコアを自己評価し、顔面痛／圧迫感重症度スコアは、これらの測定値の平均、すなわち、投与期間前の一日平均顔面痛／圧迫感重症度スコアとして計算される。更なる実施形態では、一日平均顔面痛／圧迫感重症度スコアは、２日以上連続して取得されたスコアの平均である。別の実施形態では、一日一回顔面痛／圧迫感重症度スコア評価が実施され、一回のスコアが、投与期間前の一日顔面痛／圧迫感重症度スコアとして使用される。一実施形態では、投与期間中又は投与期間後に顔面痛／圧迫感重症度スコアを評価するために、対象は、二日以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日間、毎日顔面痛／圧迫感重症度スコアを自己評価し、顔面痛／圧迫感重症度スコアは、これらの測定値の平均、すなわち、投与期間中又は投与期間後の一日平均顔面痛／圧迫感重症度スコアとして計算される。更なる実施形態では、一日平均顔面痛／圧迫感重症度スコアは、２日以上連続して取得されたスコアの平均である。別の実施形態では、一日一回顔面痛／圧迫感重症度スコア評価が実施され、一回のスコアが、投与期間中又は投与期間後の一日顔面痛／圧迫感重症度スコアとして使用される。一実施形態では、評価される顔面痛／圧迫感重症度スコアは、一日顔面痛／圧迫感重症度スコア、すなわち、過去２４時間にわたる顔面痛／圧迫感重症度に基づいて評価されるスコアである。別の実施形態では、評価される顔面痛／圧迫感重症度スコアは、一日平均顔面痛／圧迫感重症度スコアである。一実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0152】

一実施形態では、顔面痛／圧迫感重症度スコアは、ｓＴＳＳスコアの一部である。一実施形態では、顔面痛／圧迫感重症度スコアは、以下のように評価される。
０（＝症状なし）、
１（＝軽度の症状（症状は明らかに存在するが、自覚症状はほとんどなく、容易に耐えられる））、
２（＝中等度の症状（煩わしいが耐えられる程度の明確な自覚症状））、及び
３（＝重度の症状（耐え難く、活動又は日常生活に支障をきたす症状））。

【0153】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象の顔面痛／圧迫感重症度スコアを、投与期間前の対象の顔面痛／圧迫感重症度スコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に、少なくとも約２％、例えば、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）低下させることを含む。いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象の顔面痛／圧迫感重症度スコアは、投与期間前の対象の顔面痛／圧迫感重症度スコアよりも約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、又は約３点低い。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。別の実施形態では、対象は難治性ＣＲＳ患者、例えば難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0154】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＣＲＳを治療する方法は、対象のＬｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙ（ＬＭＫ）スコアを、投与期間前の対象のＬｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙ（ＬＭＫ）スコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0155】

ＬＭＫ合計スコアは、対象の各副鼻腔領域に対するコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン所見の評価に基づく。不透明化の程度は、０（正常）、１（部分的不透明化）～２（完全不透明化）の間で評価される。次いで、これらの点は、各側の上顎洞、前篩骨洞、後篩骨洞、蝶形骨洞、及び前頭洞に適用され得る。中鼻道自然口ルートはまた、ＬＭＫスコアにおいて、０（閉塞なし）又は２（閉塞あり）として評価され得る。したがって、次に、側方当たり１２の最大スコアが、２４の総スコアについて導出される（Ｌｕｎｄ ａｎｄ Ｍａｃｋａｙ（１９９３）．Ｒｈｉｎｏｌｏｇｙ ３１，１８３－１８４を参照のこと。その全体は参照により本明細書に組み込まれる）。

【0156】

いくつかの実施形態では、ＣＴスキャンは、対象の副鼻腔、対象の中鼻道自然口ルートの一方若しくは両方、又はそれらの組み合わせのものである。いくつかの実施形態では、ＣＴスキャンは、対象の右中鼻道自然口ルート、対象の左中鼻道自然口ルート、又はそれらの組み合わせのものである。いくつかの実施形態では、ＣＴスキャンは、（ａ）右前頭洞、（ｂ）左前頭洞、（ｃ）右前篩骨洞、（ｄ）左前篩骨洞、（ｅ）右後篩骨洞、（ｆ）左後篩骨洞、（ｇ）右上顎洞、（ｈ）左上顎洞、（ｉ）対象の右蝶形骨洞、（ｊ）対象の左蝶形骨洞、又は（ｋ）それらの組み合わせのうちの一つ又は複数のものである。

【0157】

いくつかの実施形態では、投与期間前の対象のＬＭＫスコアは、ＣＲＳを有していない対象のＬＭＫスコアよりも大きい。いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与期間前の対象のＬｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコアは、４以上である。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与期間前の、治療を必要とする対象のＬｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙスコアは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４である。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0158】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＣＲＳを治療するための方法は、対象のＬｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙ（ＬＭＫ）スコアを、投与期間前の対象のＬＭＫスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。更なる実施形態では、治療することは、ＬＭＫスコアを４未満に減少させることを含む。いくつかの実施形態では、治療することは、投与期間中又は投与期間後の対象のＬＭＫスコアを０、１、２、又は３に減少させることを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象のＬＭＫスコアを、投与期間前、例えば、投与期間の１、２、３、４、５、６、又は７日前の対象のＬＭＫスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に、少なくとも約２％、例えば、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）低下させることを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、投与期間中又は投与期間後に対象のＬＭＫスコアを１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４減少させることを含む。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。一実施形態では、対象は難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0159】

ＣＴスキャンは、副鼻腔粘膜の変化を評価するのに有用である。ＣＴ上の粘膜肥厚は現在、ＣＲＳの客観的診断基準とみなされる。ＣＴ画像から疾患体積の割合を決定する３次元評価は、ＣＴ画像上の疾患の重症度について得ることができる最も包括的かつ正確な情報である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＣＲＳを治療する方法は、ＣＴスキャン容積測定によって測定される対象の副鼻腔混濁の割合を、投与期間前の対象の副鼻腔混濁の割合と比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前、例えば、投与期間の１、２、３、４、５、６、又は７日前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。一実施形態では、対象は難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0160】

いくつかの実施形態では、ＣＲＳの一つ又は複数の症状は、鼻鏡検査によって対象において評価される。一実施形態では、対象の鼻鏡検査により、（ｉ）鼻の乾燥、（ｉｉ）乾燥した鼻粘液、（ｉｉｉ）フィブリン沈着、（ｉｖ）鼻閉塞、又は（ｖ）それらの任意の組み合わせのうちの一つ又は複数を明らかにすることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＣＲＳを治療する方法は、対象の鼻鏡検査合計スコアを、投与期間前、例えば、投与期間の１、２、３、４、５、６、又は７日前の対象の鼻鏡検査合計スコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。本明細書で使用される場合、「鼻鏡検査合計スコア」は、（ｉ）鼻の乾燥、（ｉｉ）乾燥した鼻粘液、（ｉｉｉ）フィブリン沈着、及び（ｉｖ）鼻閉塞に基づいて、客観的に記録された臨床内視鏡所見から達成される合計スコアを指す。鼻鏡検査の粘膜所見に関する全ての変数を、以下のように４点スケールを使用して評価する：なし＝０、軽度＝１、中等度＝２、及び重度＝３。鼻鏡検査合計スコアの更なる詳細は、Ｇｏｕｔｅｖａ ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ（Ｃａｉｒｏ）．２０１４，６３５４９０に提供されている。その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象に対して鼻鏡検査を実施することを含み、鼻鏡検査は、（Ｉ）投与期間前、及び（ｉｉ）投与期間中又は投与期間後の両方で実施される。

【0161】

いくつかの実施形態では、投与期間前の対象の鼻鏡検査合計スコアは、ＣＲＳを有していない対照対象のそれよりも大きい。いくつかの実施形態では、投与期間前、例えば、投与期間の１、２、３、４、５、６、又は７日前の対象の鼻鏡検査合計スコアは、１よりも大きい。例えば、いくつかの実施形態では、投与期間前、例えば、投与期間の１、２、３、４、５、６、又は７日前の対象の鼻鏡検査合計スコアは、２又は３である。

【0162】

いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象の鼻鏡検査合計スコアは、１以上である。更なる実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象の鼻鏡検査合計スコアは、０又は１である。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。一実施形態では、対象は難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0163】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＣＲＳ治療方法は、対象の副鼻腔転帰試験－２２（ＳＮＯＴ－２２）スコアを、投与期間前、例えば、投与期間の１、２、３、４、５、６、又は７日前の対象のＳＮＯＴ－２２スコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。「Ｓｎｏｔ－２２」は、鼻ポリープの有無に関わらず、ＣＲＳで使用するために開発された患者報告式の転帰測定法であり、５カテゴリースケールで２２の個別の質問を含む。質問は、身体的問題、機能的制限、及び感情的影響など、健康及び健康関連の生活の質に関する幅広い問題を対象としている。ＳＮＯＴ－２２スコアの範囲は０～１１０であり、臨床的に重要な最小差（ＭＣＩＤ）は８．９点以上である。スコアが低いと、影響が小さく、生活の質が良好であることを示す。ＳＮＯＴ－２２スコアを報告する対象の想起期間は、過去２週間である。ＳＮＯＴ－２２の２２の個別の質問は、五（５）つのドメインにグループ化され、鼻、耳、睡眠、一般／実用、及び感情ドメインを含む。ＳＮＯＴ－２２の更なる詳細は、Ｈｏｐｋｉｎｓ，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．３４，４４７－４５４，ａｎｄ Ｋｅｎｎｅｄｙ ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１１（４），２４６－２５１に提供されており、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0164】

いくつかの実施形態では、ＣＲＳを治療するための方法は、対象のＳＮＯＴ－２２スコアを、投与期間前の対象のＳＮＯＴ－２２スコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に８点以上、９点以上、又は１０点以上低減することを含む。一実施形態では、ＳＮＯＴ－２２スコアは、治療方法を受ける直前に測定される。別の実施形態では、ＳＮＯＴ－２２スコアは、投与期間の１、２、３、４、５、６、又は７日前に測定される。

【0165】

いくつかの実施形態では、ＣＲＳを治療するための方法は、対象のＳＮＯＴ－２２スコアを、投与期間前の対象のＳＮＯＴ－２２スコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に約８～約４０点、約８～約３０点、約８～約２０点、約８～約１８点、約８～約１６点、又は約８～約１４点低減することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＳを治療するための方法は、対象のＳＮＯＴ－２２スコアを、投与期間前の対象のＳＮＯＴ－２２スコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に約９～約４０点、約９～約３０点、約９～約２０点、約９～約１８点、約９～約１６点、又は約９～約１４点低減することを含む。

【0166】

いくつかの実施形態では、投与期間前の対象のＳＮＯＴ－２２スコアは、ＣＲＳを有していない対照対象のそれよりも大きい。いくつかの実施形態では、投与期間前の対象のＳＮＯＴ－２２スコアは、３０以上である。例えば、いくつかの実施形態では、投与期間前の対象のＳＮＯＴ－２２スコアは、約３０～約１１０、約３０～約１００、約３０～約９０、約３０～約８０、約３０～約７０、約３０～約６０、又は約３０～約５０である。別の実施形態では、対象のＳＮＯＴ－２２スコアは、約４０～約１１０、約４０～約１００、約４０～約９０、約４０～約８０、約４０～約７０、又は約４０～約６０である。更に別の実施形態では、投与期間前の対象のＳＮＯＴ－２２スコアは、約５０～約１１０、約６０～約１１０、約７０～約１１０、約８０～約１１０、又は約９０～約１１０である。

【0167】

いくつかの実施形態では、投与期間前の対象のＳＮＯＴ－２２スコアは、ＣＲＳを有していない対照対象のそれよりも大きい。いくつかの実施形態では、投与期間前の対象のＳＮＯＴ－２２スコアは、３０以上である。例えば、いくつかの実施形態では、投与期間前の対象のＳＮＯＴ－２２スコアは、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、又は１１０である。いくつかの実施形態では、投与期間前の対象のＳＮＯＴ－２２スコアは、２０以上である。

【0168】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＣＲＳを治療するための方法は、対象のＳＮＯＴ－２２スコアを、投与期間前の対象のＳＮＯＴ－２２スコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に、少なくとも約２％、例えば、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）低下させることを含む。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。一実施形態では、対象は難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0169】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＣＲＳを治療するための方法は、投与期間中又は投与期間後に対象のＳＮＯＴ－２２スコアを少なくとも約１０％低下させることを含む。いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象のＳＮＯＴ－２２スコアは、３０未満である。例えば、いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象のＳＮＯＴ－２２スコアは、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、又は０である。いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象のＳＮＯＴ－２２スコアは、２０未満である。ＣＲＳの治療が対象のＳＮＯＴ－２２スコアを低下させることを含む一実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。一実施形態では、対象は難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0170】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＣＲＳを治療する方法は、対象の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアを、投与期間前の対象のＶＡＳスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に減少させることを含む。一実施形態では、対象は、例えば、治療方法の直前、又は投与期間の１、２、３、４、５、６、又は７日前など、投与期間前に５以上のＶＡＳスコアを有する。別の実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。一実施形態では、対象は難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0171】

ＶＡＳは、ＣＲＳを有する成人における使用について検証され、疾患の総重症度を評価する。Ｆｏｋｋｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）．Ｒｈｉｎｏｌ Ｓｕｐｐｌ．；５０（２３），１－２９８に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。参加者には、「鼻副鼻腔炎の症状はどの程度煩わしいですか？」という質問に答えてもらう。ＶＡＳは、０（煩わしくない）から１０（思いつく限り最も煩わしい）までランク付けされる。ＶＡＳスケールを使用して、疾患の重症度（軽度、中等度、又は重度）を決定することができる。５未満のＶＡＳスコアは、生活の質に影響を及ぼすとみなされ（すなわち、制御不能な症状）、２超～５以下のＶＡＳスコアは、部分的に制御された症状とみなされ、２未満は、良好に制御された症状とみなされる。Ｍｕｌｌｏｌ ｅｔ ａｌ．（２０２２）．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ．１０（６），１４３４－１４５３に記載され、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。総重症度に基づいて、ＶＡＳスコアは以下の通りである。

【0172】

軽度＝ＶＡＳ ０～３

【0173】

中等度＝ＶＡＳ ３超～７

【0174】

重度＝ＶＡＳ ７超～１０

【0175】

一実施形態では、ＶＡＳスコアを使用して、過去２４時間にわたる対象の症状を評価する。更なる実施形態では、ＶＡＳは、対象によって自己投与される。更なる実施形態では、ＶＡＳは、電子的に自己投与される。

【0176】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＣＲＳを治療するための方法は、対象のＶＡＳスコアを、投与期間前、例えば、治療方法の直前、又は投与期間の１、２、３、４、５、６、又は７日前の対象のＶＡＳスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に、少なくとも約２％、例えば、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）低下させることを含む。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。一実施形態では、対象は難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0177】

一実施形態では、ＣＲＳを治療するための方法は、対象のＶＡＳスコアを重度のスコアから中等度のスコアに低減することを含む。別の実施形態では、ＣＲＳを治療するための方法は、対象のＶＡＳスコアを重度のスコアから軽度のスコアに低減することを含む。更に別の実施形態では、ＣＲＳを治療するための方法は、対象のＶＡＳスコアを中等度のスコアから軽度のスコアに低減することを含む。

【0178】

一実施形態では、投与期間前、対象のＶＡＳスコアは５以上である。

【0179】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象のピーク鼻吸気流量（ＰＮＩＦ）を、投与期間前の対象のＰＮＩＦと比較して、投与期間中又は投与期間後に増加させることを含む。ＰＮＩＦは、毎分リットルで表される強制吸気中の両方の鼻腔を通る空気流を測定することによる鼻腔閉塞の評価である。ＰＮＩＦは、鼻を通る鼻流を評価するための十分に検証された技術である（Ｓｃａｄｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１１）。Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ａｌｌｅｒｇｙ １：２、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。一実施形態では、ＰＮＩＦは、インチェック携帯型鼻吸気流量計を使用して測定される。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。一実施形態では、対象は難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0180】

一実施形態では、一日以内に三つのＰＮＩＦ読み取り値を取得し、最も高い読み取り値を評価に使用する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象のＰＮＩＦを、投与期間前の対象のＰＮＩＦと比較して、投与期間中又は投与期間後に、少なくとも約２％、例えば、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）増加させることを含む。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。一実施形態では、対象は難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0181】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象の患者全般重症度印象（ＰＧＩ－Ｓ）スコア又は患者全般変化印象（ＰＧＩ－Ｃ）スコアを、投与期間前の対象のそれぞれのスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に改善させることを含む。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。ＰＧＩ－Ｓ及びＰＧＩ－Ｃは両方とも、ＣＲＳの重症度を参加者に評価するように求める、バランスの取れたリッカートスケールを使用した１項目の質問票である。具体的には、ＰＧＩ－Ｓは、単一状態の５点カテゴリースケールを使用し、スコアが高いほど、ＣＲＳが重度であることを示す。ＰＧＩ－Ｃは、特定の時点で、移行７点カテゴリースケールを介した治療に応答したＣＲＳ状態の知覚される変化を評価するために使用される。ＰＧＩ－Ｃの場合、スコアの減少はＣＲＳの改善を示し、スコアの増加はＣＲＳの悪化を示す。

【0182】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象のＰＧＩ－Ｓスコア又はＰＧＩ－Ｃスコアを、投与期間前の対象のＰＧＩ－Ｓスコア又はＰＧＩ－Ｃスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に、少なくとも約２％、例えば、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）改善させることを含む。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。一実施形態では、対象は難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0183】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象のＰＧＩ－Ｓスコアを、投与期間前の対象のＰＧＩ－Ｓスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、又は約４．５点改善させることを含む。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象のＰＧＩ－Ｓスコアを、投与期間前の対象のＰＧＩ－Ｓスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に、約０．５～約４．５点、約１～約４．５点、約１．５～約４．５点、約２～約４．５点、約２．５～約４．５点、約３～約４．５点、約０．５～約４点、約０．５～約３．５点、約０．５～約３点、約０．５～約２．５点、約０．５～約２点、約１～約４点、約１～約３．５点、約１．５～約３点、約１．５～約２．５点、約１．５～約２点改善させることを含む。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。一実施形態では、対象は難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0184】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象のＰＧＩ－Ｃスコアを、投与期間前の対象のＰＧＩ－Ｃスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、又は約６．５点改善させることを含む。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象のＰＧＩ－Ｃスコアを、投与期間前の対象のＰＧＩ－Ｃスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に、約０．５～約６．５点、約１～約６．５点、約１．５～約６．５点、約２～約６．５点、約２．５～約６．５点、約３～約６．５点、約３．５～約６．５点、約４～約６．５点、約４．５～約６．５点、約５～約６．５点、約０．５～約６点、約０．５～約５．５点、約０．５～約５点、約０．５～約４．５点、約０．５～約４点、約１～約６．５、約１．５～約６、約２～約５．５、約２．５～約５、約３～約４．５点改善させることを含む。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。一実施形態では、対象は難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0185】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象の全身性コルチコステロイド、抗生物質、又は鼻手術によるレスキューの最初の使用までの期間を、対照対象と比較して延長することを含み、対照対象はＣＲＳを有し、医薬組成物を投与されない。更なる実施形態では、対象及び対照対象はそれぞれ、ＣＲＳｓＮＰ患者、例えば難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。一実施形態では、レスキューの最初の使用までの期間は、約１日、約３日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、又は約６週間増加する。別の実施形態では、レスキューの最初の使用までの期間は、少なくとも約１日、少なくとも約３日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、又は少なくとも約６週間増加する。別の実施形態では、レスキューの最初の使用までの期間は約２０日～約１００日、約３０日～約１００日、約２０日～約７５日、約２０日～約５０日、又は約２０日～約４０日増加する。別の実施形態では、レスキューの最初の使用までの期間は、少なくとも１か月、例えば、約１か月～約６か月、約１か月～約４か月、又は約１か月～約３か月増加する。

【0186】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＣＲＳを治療する方法は、ＣＲＳ症状の悪化による対象の全身性コルチコステロイド、抗生物質、若しくは鼻手術によるレスキューの頻度を、対照対象と比較して減少させることを含み、対照対象はＣＲＳを有し、医薬組成物を投与されない。更なる実施形態では、対象及び対照対象はそれぞれ、ＣＲＳｓＮＰ患者、例えば難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。一実施形態では、レスキューの頻度は、約１週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１５か月、約１８か月、約２１か月、又は約２４か月の期間にわたって計算される。一実施形態では、対象のレスキューの頻度は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、又は約５０％低減される。別の実施形態では、対象のレスキューの頻度は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％低減される。

【0187】

いくつかの実施形態では、方法は、対象のペンシルバニア大学嗅覚識別試験（ＵＰＳＩＴ）スコアを、投与期間前、例えば、治療方法直前、又は投与期間の１、２、３、４、５、６、又は７日前の対象のＵＰＳＩＴスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に増加させることを含む。「ＵＰＳＩＴ」は、個人の嗅覚システムの嗅覚識別機能を評価するための市販の試験である。ＵＰＳＩＴスコアの理論範囲は、０～４０の範囲に収まる。更なる詳細は、Ｄｏｔｙ ｅｔ ａｌ．（１９８９）．Ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ＆Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｃｓ ４５，３８１－３８４ ａｎｄ Ｓａｌｔａｇｉ ｅｔ ａｌ．（２０２１）．Ａｌｌｅｒｇｙ＆Ｒｈｉｎｏｌｏｇｙ，１２，１－１７に提供されており、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0188】

いくつかの実施形態では、ＣＲＳを治療する方法は、対象のＵＰＳＩＴスコアを、投与期間前の対象のＵＰＳＩＴスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に増加させることを含む。いくつかの実施形態では、投与期間前の対象のＵＰＳＩＴスコアは、３３未満である。一実施形態では、投与期間前の対象のＵＰＳＩＴスコアは、１８未満である。いくつかの実施形態では、投与期間前の対象のＵＰＳＩＴスコアは、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、又は０である。

【0189】

いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象のＵＰＳＩＴスコアは、投与期間前の対象のＵＰＳＩＴスコアよりも大きい。いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象のＵＰＳＩＴスコアは、３３超である。いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象のＵＰＳＩＴスコアは、１８超である。いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象のＵＰＳＩＴスコアは、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、投与期間中又は投与期間後に対象のＵＰＳＩＴスコアを、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０増加させることを含む。別の実施形態では、本明細書に提供される方法は、投与期間中又は投与期間後に対象のＵＰＳＩＴスコアを、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約２～約３０、約２～約２０、約５～約４０、約５～約３０、約５～約２０、又は約５～約１０増加させることを含む。

【0190】

いくつかの実施形態では、方法は、対象のＵＰＳＩＴスコアを、投与期間前、例えば、治療方法の直前、又は投与期間の１、２、３、４、５、６、又は７日前の対象のＵＰＳＩＴスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に、少なくとも約２％、例えば、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）低下させることを含む。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。別の実施形態では、対象は難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0191】

いくつかの実施形態では、方法は、対象のＵＰＳＩＴスコアを、投与期間前、例えば、治療方法の直前、又は投与期間の１、２、３、４、５、６、又は７日前の対象のＵＰＳＩＴスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に、少なくとも約２倍、例えば、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約２５倍、約３０倍、約３５倍、又は約４０倍（その間の全ての値及び部分範囲を含む）増加させることを含む。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。別の実施形態では、対象は難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0192】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＣＲＳを治療するための方法は、例えば、修正版Ｌｕｎｄ－Ｋｅｎｎｅｄｙ（ＭＬＫ）内視鏡スコアリングシステムを介して、対象の副鼻腔内視鏡スコアを決定することを含む。本明細書で使用される場合、「ＭＬＫ」内視鏡スコアリングシステムは、Ｐｓａｌｔｉｓ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｔｈｅ Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ １２４，２２１６－２２２３に記載され、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。ＭＬＫ内視鏡スコアリングシステムの理論範囲は、０～１２である。

【0193】

それを必要とする対象においてＣＲＳを治療する方法の一実施形態は、対象のＭＬＫ内視鏡スコアを、投与期間前、例えば、治療方法の直前又は投与期間の１、２、３、４、５、６、又は７日前の対象のＭＬＫ内視鏡スコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に低下させることを含む。いくつかの実施形態では、投与期間前の対象のＭＬＫスコアは、４以上である。例えば、いくつかの実施形態では、投与期間前の対象のＭＬＫスコアは、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２である。別の実施形態では、投与期間前の対象のＭＬＫスコアは、約５～約１２、約６～約１２、約７～約１２、約８～約１２、又は約１０～約１２である。いくつかの実施形態では、投与期間前の対象のＭＬＫスコアは、ＣＲＳを有していない対照対象のそれよりも高い。

【0194】

いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象の副鼻腔内視鏡のＭＬＫスコアは、４未満である。例えば、いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象の副鼻腔内視鏡のＭＬＫスコアは、３、２、１又は０である。いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象のＭＬＫスコアは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２減少する。別の実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象のＭＬＫスコアは、約１～約１２、約２～約１２、約３～約１２、約４～約１２、約５～約１２、約６～約１２、約７～約１２、約８～約１２、又は約９～約１２減少する。更に別の実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象のＭＬＫスコアは、１～約１２、約２～約１１、約３～約１０、約４～約９減少する。

【0195】

いくつかの実施形態では、それを必要とする対象においてＣＲＳを治療するための方法は、対象のＭＬＫスコアを、投与期間前の対象のＭＬＫスコアと比較して、投与期間中又は投与期間後に、少なくとも約２％、例えば、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約１００％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）減少させることを含む。更なる実施形態では、対象はＣＲＳｓＮＰ患者である。更なる実施形態では、対象は、投与期間前に好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰ患者である。一実施形態では、対象は難治性ＣＲＳｓＮＰ患者である。

【0196】

いくつかの実施形態では、投与期間前の対象から得られた生体サンプル中の好中球数は、ＣＲＳを有していない対照対象から得られた生体サンプル中の好中球数よりも多い。いくつかの実施形態では、投与期間前に対象から得られた生体サンプル中の好中球数は、ＣＲＳを有していない対照対象から得られた生体サンプル中の好中球数より少なくとも約１．２倍、例えば、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約２５倍、又は約３０倍（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）多い。いくつかの実施形態では、投与期間前に対象から得られた生体サンプル中の好中球数は、ＣＲＳを有していない対照対象から得られた生体サンプル中の好中球数より少なくとも約２％、例えば、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、又は約１０００％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）多い。

【0197】

いくつかの実施形態では、投与期間前の対象から得られた生体サンプル中の細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ１）のレベルは、ＣＲＳを有していない対照対象と比較して大きい。いくつかの実施形態では、投与期間前に対象から得られた生体サンプル中のＩＣＡＭ１のレベルは、ＣＲＳを有していない対照対象から得られた生体サンプル中のＩＣＡＭ１のレベルより少なくとも約１．２倍、例えば、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約２５倍、又は約３０倍（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）大きい。いくつかの実施形態では、投与期間前に対象から得られた生体サンプル中のＩＣＡＭ１のレベルは、ＣＲＳを有していない対照対象から得られた生体サンプル中のＩＣＡＭ１のレベルより少なくとも約２％、例えば、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、又は約１０００％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）大きい。

【0198】

いくつかの実施形態では、一つ又は複数の遺伝子の発現は、ＣＲＳを有していない対照対象から得られた組織における一つ又は複数の遺伝子の発現と比較して、投与期間前の対象の組織において変化する。いくつかの実施形態では、一つ又は複数の遺伝子の発現は、ＣＲＳを有していない対照対象と比較して、投与期間前の対象の組織において増加する。いくつかの実施形態では、投与期間前に対象から得られた組織における一つ又は複数の遺伝子の発現は、ＣＲＳを有していない対照対象から得られた組織における一つ又は複数の発現と比較して、少なくとも約１．２倍、例えば、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約２５倍、又は約３０倍（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）高い。

【0199】

いくつかの実施形態では、投与期間前に対象から得られた組織における一つ又は複数の遺伝子の発現は、ＣＲＳを有していない対照対象から得られた組織における一つ又は複数の遺伝子の発現と比較して、少なくとも約２％、例えば、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、又は約１０００％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）高い。

【0200】

いくつかの実施形態では、一つ又は複数の遺伝子の発現は、ＣＲＳを有していない対照対象と比較して、投与期間前の対象の組織において減少する。いくつかの実施形態では、投与期間前に対象から得られた組織における一つ又は複数の遺伝子の発現は、ＣＲＳを有していない対照対象から得られた組織における一つ又は複数の遺伝子の発現より、少なくとも約２％、例えば、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約１００％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）少ない。

【0201】

いくつかの実施形態では、組織は副鼻腔組織である。いくつかの実施形態では、一つ又は複数の遺伝子は、Ｔ－ｂｅｔ、ＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ－３）、ＲＡＲ関連オーファン受容体Ｃ、ＩＦＮ－γ、インターロイキン（ＩＬ）－５、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－８、ＴＬＲ－２、及びＩＬ－１０からなる群から選択されるタンパク質をコードする。

【0202】

いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、ＣＲＳを発症するリスクがある。したがって、治療を必要とする対象がＣＲＳを発症するリスクがある場合、本明細書に提供される方法は、予防的とみなされ得る。いくつかの実施形態では、ＣＲＳを発症するリスクがある対象は、以下の状態のうちの一つ又は複数を有するか、又は有していた。急性鼻副鼻腔炎、ウイルス性気道感染症、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息、気管支炎、肺炎、胃食道逆流症、アデノ扁桃炎、睡眠時無呼吸症候群、中耳炎、アレルギー性又は非アレルギー性上気道疾患、アレルギー性又は非アレルギー性下気道疾患、上皮細胞障害、分類不能免疫不全症、ＨＩＶ感染症、嚢胞性線維症（ＣＦ）、線毛機能不全症、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、サルコイドーシス、及び慢性閉塞性肺疾患。

【0203】

いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、たばこの煙に繰り返し曝露されているか、又は曝露されていた。本明細書で使用される場合、タバコの煙への「反復曝露」は、タバコの煙を吸入することによる一つ又は複数の有害作用と関連する、これを結果的に生じる、又はこれを発症するリスクを増加させるのに十分に頻繁である曝露に関する。たばこの煙を吸入する非限定的な有害作用は、癌（例えば、肺癌）、冠動脈心疾患、呼吸器感染症、脳卒中、肺疾患、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、慢性気管支炎、結核、眼疾患、免疫機能不全、及び関節リウマチである。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも月に一回、例えば、少なくとも二週間に一回、少なくとも一週間に一回、少なくとも一日おきに、少なくとも毎日、又は一日数回、たばこの煙に曝露される。いくつかの実施形態では、対象は、紙巻たばこなどのたばこ含有製品の能動的喫煙者である。いくつかの実施形態では、対象はたばこの煙に受動的に曝露される。

【0204】

いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、Ｒｉｎｇ１Ａ及びＹＹ１結合タンパク質（ＲＹＢＰ）、アシルオキシアシルヒドロラーゼ（ＡＯＡＨ）、ＩＬ－１受容体関連キナーゼ４、ＩＬ－１受容体様１、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）－２、ＴＬＲ－１、ＴＬＲ－５、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）、及び形質転換成長因子ベータ－１からなる群から選択されるタンパク質をコードする遺伝子に一つ又は複数の変異を有する。いくつかの実施形態では、一つ又は複数の変異は、一塩基多型である。いくつかの実施形態では、一塩基多型は、ＡＯＡＨをコードする遺伝子ではｒｓ４５０４５４３、又はＲＹＢＰをコードする遺伝子ではｒｓ４５３２０９９である。ＣＲＳに関連する変異及びリスク因子に関する更なる詳細は、Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ．２０１６に提供され、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0205】

本明細書に提供されるＣＲＳを治療する方法のいくつかの実施形態では、ＣＲＳは、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、喘息、尿路感染症、及び皮膚／軟組織感染症からなる群から選択される一つ又は複数の状態の存在又は発症に関連する。

【0206】

一実施形態では、治療を必要とする対象は、鼻閉、鼻閉塞、鼻づまり、又は鼻汁（前鼻漏／後鼻漏）のいずれか一つ、（ｉ）顔面痛及び／又は圧迫感の有無、及び（ｉｉ）嗅覚の低減又は喪失の有無を問わず、二つ以上の症状を１２週間以上有するＣＲＳを有する成人である。

【0207】

一実施形態では、治療を必要とする対象は、鼻閉、鼻閉塞、鼻づまり、又は鼻汁（前鼻漏／後鼻漏）のいずれか一つ、（ｉ）顔面痛及び／又は圧迫感の有無、及び（ｉｉ）咳の有無を問わず、二つ以上の症状を１２週間以上有するＣＲＳを有する子供である。

【0208】

一実施形態では、治療を必要とする対象は、治療が困難なＣＲＳを有し、すなわち、推奨医薬品（例えば、鼻腔内コルチコステロイド治療、及び過去一年間に最大二回の抗生物質又は全身性コルチコステロイドの短いコース）及び手術で治療されているにもかかわらず、ＣＲＳの持続性症状を有する。治療困難ＣＲＳは、本明細書では「難治性ＣＲＳ」とも呼ばれる。

【0209】

一実施形態では、治療を必要とする対象は、原発性ＣＲＳを有し、これは局所原発性ＣＲＳ又はびまん性原発性ＣＲＳであり得る。別の実施形態では、治療を必要とする対象は、局所性二次ＣＲＳ又はびまん性二次ＣＲＳであり得る二次ＣＲＳを有する（Ｆｏｋｋｅｎｓ ｅｔ ａｌ．（２０２０）。Ｒｈｉｎｏｌｏｇｙ．５８（２），８２－１１１に記載され、その全体は参照により本明細書に組み込まれる）。

【0210】

いくつかの実施形態では、対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１のレベルは、投与期間前の約１ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬの範囲内である。本開示は更に、それを必要とする対象においてＣＲＳを治療する方法を提供し、当該方法は、（ａ）対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１のレベルを決定すること、及び（ｂ）当該対象に、有効量の本明細書に開示される化合物のいずれか一つを含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）で決定されたＤＰＰ１のレベル、又は投与期間前の対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１のレベルは、約１ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬの範囲内であり、例えば、約３ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約１３ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約１７ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、約４５０ｎｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ、約５５０ｎｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ、約６５０ｎｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ、約７５０ｎｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ、約８５０ｎｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ、約９５０ｎｇ／ｍＬ、又は約１０００ｎｇ／ｍＬ（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）である。いくつかの実施形態では、工程（ａ）で決定されたＤＰＰ１のレベル、又は組成物の投与前の対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１のレベルは、約５ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬの範囲内である。いくつかの実施形態では、工程（ａ）で決定されたＤＰＰ１のレベル、又は組成物の投与前の対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１のレベルは、約１ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬの範囲内である。

【0211】

いくつかの実施形態では、工程（ａ）で決定されたＤＰＰ１のレベル若しくは活性、又は投与期間前に対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１のレベル若しくは活性は、ＣＲＳを有していない対照対象のＤＰＰ１のレベル若しくは活性より、それぞれ少なくとも約１．２倍、例えば、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約２５倍、又は約３０倍（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）高い。

【0212】

いくつかの実施形態では、工程（ａ）で決定されたＤＰＰ１のレベル若しくは活性、又は組成物の投与前に対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１のレベル若しくは活性は、ＣＲＳを有していない対照対象のＤＰＰ１のレベル若しくは活性より、それぞれ少なくとも約２％、例えば、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、又は約１０００％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）高い。

【0213】

いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１の活性は、（ａ）組成物の投与前に対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１の活性、及び／又は（ｂ）対照対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１の活性よりも小さく、対照対象はＣＲＳを有し、組成物を投与されない。いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後に対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１の活性は、（ａ）投与期間前に対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１の活性、及び／又は（ｂ）対照対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１の活性より、少なくとも約２％（例えば、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約１００％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）低く、対照対象はＣＲＳを有し、医薬組成物を投与されない。

【0214】

いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１のレベルは、（ａ）組成物の投与前に対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１のレベル、及び／又は（ｂ）対照対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１のレベルよりも低く、対照対象はＣＲＳを有し、組成物を投与されない。いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後に対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１のレベルは、（ａ）投与期間前に対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１のレベル、及び／又は（ｂ）対照対象から得られた生体サンプル中のＤＰＰ１のレベルより、少なくとも約２％（例えば、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約１００％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）低く、対照対象はＣＲＳを有し、医薬組成物を投与されない。

【0215】

いくつかの実施形態では、ＤＰＰ１及びそのレベルは、例えば、ウェスタンブロッティング及び酵素活性アッセイなどの方法を使用して検出及び／又は定量化され得る。更なる詳細は、Ｐｈａｍ ｅｔ ａｌ．（１９９９）．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ９６（１５），８６２７－３２；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０２１）．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６４，１１８５７－１１８８５；Ｈａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２９１（１６），８４８６－９９、及び国際特許出願公開第２０２１／１５４８１２号に提供され、それら各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0216】

いくつかの実施形態では、対象から得られた生体サンプル中の好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）のレベルは、投与期間前の約１ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬの範囲内である。本開示は更に、それを必要とする対象においてＣＲＳを治療する方法を提供し、当該方法は、（ａ）対象から得られた生体サンプル中のＮＥＴのレベルを決定すること、及び（ｂ）当該対象に、有効量の本明細書に開示される化合物のいずれか一つを含む医薬組成物を投与期間にわたって投与することを含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）で決定されたＮＥＴのレベル、又は投与期間前の対象から得られた生体サンプル中の好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）のレベルは、約１ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬの範囲内であり、例えば、約３ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約１３ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約１７ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、約４５０ｎｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ、約５５０ｎｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ、約６５０ｎｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ、約７５０ｎｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ、約８５０ｎｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ、約９５０ｎｇ／ｍＬ、又は約１０００ｎｇ／ｍＬ（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）である。

【0217】

いくつかの実施形態では、工程（ａ）で決定されたＮＥＴのレベル、又は投与期間前に対象から得られた生体サンプル中のＮＥＴのレベルは、ＣＲＳを有していない健康対象のＮＥＴのレベルより、少なくとも約１．２倍、例えば、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約２５倍、又は約３０倍（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）高い。

【0218】

いくつかの実施形態では、工程（ａ）で決定されたＮＥＴのレベル、又は投与期間前に対象から得られた生体サンプル中のＮＥＴのレベルは、ＣＲＳを有していない対照対象のＮＥＴのレベルより、少なくとも約２％、例えば、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、又は約１０００％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）高い。

【0219】

いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象から得られた生体サンプル中の好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）のレベルは、（ａ）投与期間前に対象から得られた生体サンプル中のＮＥＴのレベル、及び／又は（ｂ）対照対象から得られた生体サンプル中のＮＥＴのレベルよりも低く、対照対象はＣＲＳを有し、医薬組成物を投与されない。いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後に対象から得られた生体サンプル中のＮＥＴのレベルは、（ａ）投与期間前に対象から得られた生体サンプル中のＮＥＴのレベル、及び／又は（ｂ）対照対象から得られた生体サンプル中のＮＥＴのレベルより、少なくとも約２％（例えば、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約１００％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）低く、対照対象はＣＲＳを有し、医薬組成物を投与されない。

【0220】

いくつかの実施形態では、ＮＥＴのレベルは、循環血漿ＮＥＴのレベルである。いくつかの実施形態では、ＮＥＴのレベルは、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ－ＤＮＡ）又は好中球エラスターゼ（ＮＥ－ＤＮＡ）などのＮＥＴ分子と複合体化されたＤＮＡを測定することによって、蛍光顕微鏡法によりシトルリン化ヒストンの存在を測定することによって、フローサイトメトリーによるＮＥＴ成分の検出、免疫蛍光法によるＮＥＴ関連分子（ＮＥ、ＭＰＯ、ＣｉｔＨ３）と細胞外ＤＮＡとの局在化の検出、又はフローサイトメトリー若しくは共焦点顕微鏡ベースの方法を使用して決定される。ＮＥＴのレベルの決定に関する更なる詳細は、Ａｒｅｎｄｓ ｅｔ ａｌ．（２０１９）．Ｊ．Ｖｉｓ．Ｅｘｐ．１４３，ｅ５９１５０；Ｇａｌ ｅｔ ａｌ．（２０２０）．Ｓｃｉ Ｒｅｐ １０，４３２０；ａｎｄ Ｔｈａｌｉｎ，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３９，１７２４－１７３８に提供され、それら各々は、全ての目的のためにその全体で参照により本明細書に組み込まれる。

【0221】

いくつかの実施形態では、対象から得られた生体サンプル中の好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）のレベルは、投与期間前の約１ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬの範囲内である。本開示は更に、それを必要とする対象においてＣＲＳを治療する方法を提供し、当該方法は、（ａ）対象から得られた生体サンプル中のＮＳＰのレベルを決定すること、及び（ｂ）当該対象に、有効量の本明細書に開示される化合物のいずれか一つを含む医薬組成物を投与期間にわたって投与することを含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）で決定されたＮＳＰのレベル、又は投与期間前の対象から得られた生体サンプル中のＮＳＰのレベルは、約１ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬの範囲内であり、例えば、約３ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約１３ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約１７ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、約４５０ｎｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ、約５５０ｎｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ、約６５０ｎｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ、約７５０ｎｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ、約８５０ｎｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ、約９５０ｎｇ／ｍＬ、又は約１０００ｎｇ／ｍＬ（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）である。

【0222】

いくつかの実施形態では、工程（ａ）で決定されたＮＳＰのレベル若しくは活性、又は投与期間前に対象から得られた生体サンプル中のＮＳＰのレベル若しくは活性は、ＣＲＳを有していない対照対象のＮＳＰのレベル若しくは活性より、それぞれ少なくとも約１．２倍、例えば、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約２５倍、又は約３０倍（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）高い。

【0223】

いくつかの実施形態では、工程（ａ）で決定されたＮＳＰのレベル若しくは活性、又は投与期間前に対象から得られた生体サンプル中のＮＳＰのレベル若しくは活性は、ＣＲＳを有していない対照対象のＮＳＰのレベル若しくは活性より、それぞれ少なくとも約２％、例えば、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、少なくとも約６００％、少なくとも約７００％、少なくとも約８００％、少なくとも約９００％、又は少なくとも約１０００％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）高い。

【0224】

いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象から得られた生体サンプル中の好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）の活性は、（ａ）投与期間前に対象から得られた生体サンプル中のＮＳＰの活性、及び／又は（ｂ）対照対象から得られた生体サンプル中のＮＳＰの活性よりも低く、対照対象はＣＲＳを有し、医薬組成物を投与されない。いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後に対象から得られた生体サンプル中のＮＳＰの活性は、（ａ）投与期間前に対象から得られた生体サンプル中のＮＳＰの活性、及び／又は（ｂ）対照対象から得られた生体サンプル中のＮＳＰの活性より、少なくとも約２％（例えば、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）低く、対照対象はＣＲＳを有し、医薬組成物を投与されない。

【0225】

いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後の対象から得られた生体サンプル中の好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）のレベルは、（ａ）投与期間前に対象から得られた生体サンプル中のＮＳＰのレベル、及び／又は（ｂ）対照対象から得られた生体サンプル中のＮＳＰのレベルよりも低く、対照対象はＣＲＳを有し、医薬組成物を投与されない。いくつかの実施形態では、投与期間中又は投与期間後に対象から得られた生体サンプル中のＮＳＰのレベルは、（ａ）投与期間前に対象から得られた生体サンプル中のＮＳＰのレベル、及び／又は（ｂ）対照対象から得られた生体サンプル中のＮＳＰのレベルより、少なくとも約２％（例えば、少なくとも約３％、約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）低く、対照対象はＣＲＳを有し、医薬組成物を投与されない。

【0226】

いくつかの実施形態では、ＮＳＰは、分泌型ＮＳＰ、又は細胞質顆粒内のＮＳＰである。いくつかの実施形態では、ＮＳＰは、ＮＳＰのプロフォームである。いくつかの実施形態では、ＮＳＰは、ＮＳＰの活性形態である。いくつかの実施形態では、ＮＳＰは、ＮＳＰの分泌型プロフォームである。いくつかの実施形態では、ＮＳＰは、好中球エラスターゼ（ＮＥ）、プロテイナーゼ３（ＰＲ３）、カテプシンＧ（ＣａｔＧ）、好中球セリンプロテアーゼ４（ＮＳＰ４）、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＮＳＰは、細胞表面局在化ＮＳＰ、細胞内ＮＳＰ、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、細胞表面局在化ＮＳＰ又は細胞内ＮＳＰのレベルは、フローサイトメトリーを使用して測定される。

【0227】

いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ（ＮＥ）、プロテイナーゼ３（ＰＲ３）、カテプシンＧ（ＣａｔＧ）、又はそれらのレベルは、例えば、ウェスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡアッセイ、酵素活性アッセイ、又はそれらの任意の組み合わせなどの方法を使用して検出及び／又は定量化され得る。ＥＬＩＳＡアッセイの非限定的な例としては、ＰｒｏＡｘｓｉｓ社（ベルファスト、北アイルランド）からのＰｒｏｔｅａｓｅＴａｇ（登録商標）Ａｃｔｉｖｅ ＮＥ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ、ＰｒｏｔｅａｓｅＴａｇ（登録商標）Ａｃｔｉｖｅ ＰＲ３ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ、及びＰｒｏｔｅａｓｅＴａｇ（登録商標）Ａｃｔｉｖｅ ＣａｔＧ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙが挙げられる。活性アッセイの非限定的な例としては、ＮＥ酵素動態アッセイ、ＰＲ３酵素動態アッセイ、及びＣａｔＧ酵素動態アッセイが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＮＳＰ４及びそのレベルは、例えば、ウェスタンブロッティング及び酵素活性アッセイなどの方法を使用して検出及び／又は定量化され得る。更なる詳細は、Ｐｅｒｅｒａ ｅｔ ａｌ．（２０１２）．ＰＮＡＳ １０９，６２２９－６２３４；Ｐｅｒｅｒａ ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９１，２７００－２７０７；Ｋａｓｐｅｒｋｉｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．（２０１５）．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １０（７）：ｅ０１３２８１８に提供され、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0228】

いくつかの実施形態では、生体サンプルは、副鼻腔組織、血液、血清、白血球（ＷＢＣ）、好中球、又はそれらの任意の組み合わせを含む。

【0229】

本明細書に提供されるＣＲＳを治療する方法では、医薬組成物は、好適な投与経路によって投与される。投与経路としては、経口、経腸、経粘膜、直腸、経鼻、吸入（例えば、エアロゾルを介して）、頬（例えば、舌下）、膣内、髄腔内、眼内、経皮、子宮内（又は胎内）、非経口（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋肉内（骨格筋、横隔膜の筋肉、及び／又は心筋への投与を含む）、皮内、胸膜内、脳内、関節内、血管内、又は注入を介して）、局所（例えば、気道表面を含む、皮膚表面と粘膜表面の両方に、及び経皮投与）、リンパ内など、並びに組織又は器官への直接注射（例えば、肝臓、骨格筋、心筋、横隔膜の筋肉、又は脳に）が挙げられる。いくつかの実施形態では、投与は、中枢神経系への注射による。一実施形態では、投与は経腸経路を介し、経鼻胃（ＮＧ）管を介して行われる。

【0230】

好ましい実施形態では、投与経路は経口である。更なる実施形態では、投与は、一日一回、経口投与される。より更なる実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇ、２５ｍｇ、又は４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。なおもより更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブである。

【0231】

任意の所与の事例における投与期間の長さは、治療又は予防されるＣＲＳの性質及び重症度に依存してもよく、処方医師によって決定されてもよい。いくつかの実施形態では、投与期間は、約３０日、約３５日、約４０日、約４５日、約５０日、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１３か月、約１４か月、約１５か月、約１６か月、約１７か月、約１８か月、約１９か月、約２０か月、約２１か月、約２２か月、約２３か月、約２４か月、約３０か月、約３６か月、約４年、約５年、約１０年、約１５年、又は約２０年である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物又は組成物は、約２４週間投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物又は組成物は、約５２週間投与され得る。更に別の実施形態では、投与期間は、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１３か月、少なくとも約１４か月、少なくとも約１５か月、少なくとも約１６か月、少なくとも約１７か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約１９か月、少なくとも約２０か月、少なくとも約２１か月、少なくとも約２２か月、少なくとも約２３か月、少なくとも約２４か月、少なくとも約３０か月、少なくとも約３６か月、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約１０年、少なくとも約１５年、又は少なくとも約２０年である。

【0232】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法の投与期間は、少なくとも約３０日、少なくとも約３５日、少なくとも約４０日、少なくとも約４５日、少なくとも約５０日、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約３年間、少なくとも約４年、少なくとも約５年である。別の実施形態では、本明細書に提供される方法に対する投与期間は約３０日～約１８０日である。別の実施形態では、投与期間は、約３０日～約３６か月、約３０日～約３０か月、又は約３０日～約２４か月、又は約３０日～約１８か月、又は約３０日～約１２か月、又は約３０日～約６か月、又は約６か月～約３０か月、又は約６か月～約２４か月、又は約６か月～約１８か月、又は約１２か月～約３６か月、又は約１２か月～約２４か月である。

【0233】

一実施形態では、投与期間は約１年～約５０年である。例えば、投与期間は、一実施形態では、約１年～約４０年、約１年～約２５年、１年～約２０年、約１年～約１５年、約１年～約１０年、約１年～約５年、約１年～約３年、約１年～約２年、約２年～約１５年、約２年～約１０年、約２年～約８年、約２年～約５年、約２年～約４年、又は約２年～約３年である。

【0234】

一実施形態では、対象は、医薬組成物を慢性的に投与される。すなわち、対象は、ＣＲＳの治療が開始されると、その全生涯にわたって組成物を投与される。

【0235】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、投与期間中、一日一回又は一日二回以上対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、投与期間中、一日二回対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、投与期間中、毎日、隔日、三日毎、四日毎、五日毎、又は六日毎に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、投与期間中、毎週、隔週、又は三週間毎に対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、投与期間中、毎日ほぼ同じ時間に投与される。

【0236】

好ましい実施形態では、医薬組成物の投与は、一日一回である。別の実施形態では、医薬組成物の投与は、一日二回である。別の実施形態では、投与は週に一回、週に二回、週に三回、週に四回、週に五回、又は週に六回である。

【0237】

式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、それ自体で、又は治療医師によって投与される標準治療と併せて使用され得る。任意の標準治療剤を、本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＲＳを治療するための手術をすでに受けているか、又はこれから手術を受ける。

【0238】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、対象に二次療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、二次療法は、ステロイド、抗ヒスタミン剤、抗生物質、抗うつ剤、生物学的製剤、抗ロイコトリエン薬、鼻腔生理食塩水洗浄、及び外科的介入のうちの一つ又は複数を含む。いくつかの実施形態では、ステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン又はフロ酸モメタゾンである。更なる実施形態では、ステロイドは、フロ酸モメタゾンである。いくつかの実施形態では、ステロイドは、局所、鼻腔内、全身、又は経口投与される。抗ヒスタミン剤の非限定的な例としては、プソイドエフェドリン、ロラタジン、セチリジン、及びジフェンヒドラミンが挙げられる。いくつかの実施形態では、抗生物質はマクロライド抗生物質である。いくつかの実施形態では、マクロライド抗生物質は、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、又はクラリスロマイシンである。いくつかの実施形態では、抗うつ剤は、デシプラミン、又はフルオキセチンである。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、デュピルマブ、オマリズマブ、ベンラリズマブ、レスリズマブ、又はメポリズマブである。抗ロイコトリエンの非限定的な例としては、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びプランルカスト、並びに５－リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン）が挙げられる。いくつかの実施形態では、外科的介入は、機能的内視鏡副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）である。

【0239】

本明細書で使用される場合、「組み合わせて」投与されるという用語は、対象が障害（ＣＲＳなど）に罹患している間に、二つ（又はそれ以上）の異なる治療が対象に送達され、その結果、患者に対する治療の効果がある時点で重複することを意味すると理解される。特定の実施形態では、第二の送達が開始した時に一つの治療の送達がまだ行われているため、投与の点で重複がある。これは、本明細書では、「同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）」又は「同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）」送達と呼ばれることがある。他の実施形態では、一方の治療の送達は、他方の治療の送達が始まる前に終了し、これは、「連続（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ）」又は「連続（ｓｅｒｉａｌ）」送達と呼んでもよい。

【0240】

いくつかの実施形態では、併用投与により、治療はより効果的である。例えば、第二の治療はより効果的である。例えば、第一の治療なしで第二の治療が投与された場合よりも、第二の治療がより少ない量で同等の効果が見られるか、又は第二の治療が症状をより大幅に低減するか、又は第一の治療で類似の状況が見られる。二つの治療の効果は、部分的に相加的、全体的に相加的、又は相加的（相乗的）よりも大きい場合がある。

【0241】

本明細書で使用される組成物は、本明細書に開示される化合物のうちのいずれか一つ又は複数、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含む。

【0242】

式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、それら自体で使用されてもよいが、概して、式（Ｉ）の化合物／塩（活性医薬成分（ＡＰＩ））が、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤、及び／又は担体を含む医薬組成物中にある医薬組成物の形態で一般的に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、国際出願公開第２０１９／１６６６２６号に記載される医薬組成物のうちの一つであり、この開示は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0243】

好適な医薬製剤の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．２００２（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。適切な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な医薬テキストに見出すことができる。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ｅｄｓ．Ｍ．Ａｓｈ ａｎｄ Ｉ．Ａｓｈ），２００１（Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｎｄｉｃｏｔｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９４を参照されたい。

【0244】

投与方法に応じて、医薬組成物は、約０．０５～約９９重量％、例えば、約０．０５～約８０重量％、又は約０．１０～約７０重量％、又は約０．１０～約５０重量％のＡＰＩを含み得、全ての重量パーセントは、医薬組成物の総重量に基づく。本明細書に別段の記載がない限り、本明細書に提供されるＡＰＩ重量パーセントは、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの遊離塩基形態に対するものである。

【0245】

一実施形態では、医薬組成物は、フィルムコーティング経口錠剤の経口剤形である。別の実施形態では、経口剤形は、インビトロ試験条件下での急速な溶解特徴を有する即放性剤形である。一実施形態では、経口剤形は、本明細書に開示される一日用量に達するように一日一回投与される。更なる実施形態では、経口剤形は、毎日ほぼ同じ時間に、例えば、朝食前に投与される。別の実施形態では、経口剤形は、本明細書に開示される一日用量に達するように一日２回投与される。

【0246】

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を使用して製剤化される。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、無機酸、例えば、塩酸若しくはリン酸、又は有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などに由来する酸付加塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、塩は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、又は水酸化第二鉄）、又は有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカイン）などに由来し得る。

【0247】

本開示は、本明細書に提供される方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含む組成物を提供する。本明細書に提供される化合物のいずれかは、本明細書に提供される方法のうちの一つを介した送達のために、組成物で使用され得る。

【0248】

いくつかの実施形態では、組成物は、再構成に適した凍結乾燥粉末、液体溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸剤、カプセル、徐放性製剤、又は粉末などの固体形態である。いくつかの実施形態では、リポソーム、ナノカプセル、微粒子、マイクロスフェア、脂質粒子、小胞などの送達ビヒクルが使用され得る。

【0249】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤、及び／又はビヒクル、例えば、溶媒、緩衝剤、溶液、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤を更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、及び／又はビヒクルは、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、滅菌等張水性緩衝液、及びそれらの組み合わせを含んでもよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、及び／又はビヒクルは、リン酸緩衝生理食塩水、滅菌生理食塩水、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、デキストラン、寒天、ペクチン、ピーナッツ油、ゴマ油、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、又はそれらの適切な混合物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、少量の乳化剤若しくは湿潤剤、又はｐＨ緩衝剤を更に含む。

【0250】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、防腐剤などの他の従来の医薬成分、又はクロロブタノール、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、二酸化硫黄、没食子酸プロピル、パラベン、エチルバニリン、グリセリン、フェノール、パラクロロフェノール、若しくはアルブミンなどの化学安定剤を更に含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、若しくはチメロサールなどの抗菌剤及び抗真菌剤、糖類若しくは塩化ナトリウムなどの等張剤、及び／又はモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収遅延剤を更に含み得る。

【0251】

いくつかの実施形態では、医薬組成物中に存在する式（Ｉ）の化合物の量は、投与様式に依存する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０５重量％～約９９重量％（重量パーセント）、例えば、約０．５重量％、約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、約９０重量％、約９５重量％、約９８重量％、又は約９９重量％（その間に存在する全ての値及び部分範囲を含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０５重量％～約８０重量％、又は約０．１０重量％～約７０重量％、又は約０．１０重量％～約５０重量％の活性成分（式（Ｉ）の化合物）を含み、全ての重量パーセントは、総組成物に基づく。

【0252】

いくつかの実施形態では、医薬組成物中に存在するアジュバント、希釈剤、又は担体は、投与様式に基づいて選択される。例えば、経口投与については、本開示の化合物は、アジュバント、希釈剤、又は担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、若しくはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチン若しくはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、セルロース誘導体、及び／又は滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ろう、パラフィンなどと混合され、次いで、錠剤に圧縮されてもよい。コーティング錠剤が必要とされる場合、上述のように調製されたコアは、水又は容易に揮発性の有機溶媒中に溶解又は分散される好適なポリマーでコーティングされてもよい。あるいは、錠剤は、例えば、アラビアガム、ゼラチン、タルカム、及び二酸化チタンを含有し得る濃縮糖溶液でコーティングされてもよい。

【0253】

軟質ゼラチンカプセルの調製のために、本開示の化合物は、例えば、植物油又はポリエチレングリコールと混合されてもよい。硬質ゼラチンカプセルは、錠剤のための上述の賦形剤のような薬学的賦形剤を使用して、化合物の顆粒を含有してもよい。また、本開示の化合物の液体又は半固体製剤が、硬質ゼラチンカプセルに充填されてもよい。

【0254】

いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態は、投与様式に依存する。例えば、一つの経口投与実施形態では、経口剤形は、フィルムコーティング経口錠剤である。更なる実施形態では、剤形は、インビトロ試験条件下での急速な溶解特徴を有する即放性剤形である。

【0255】

一実施形態では、組成物は、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）である。ＯＤＴは、丸ごと嚥下されるのではなく舌上で溶解されるように設計されているという点で、従来の錠剤とは異なる。

【0256】

一実施形態では、組成物は、口腔内薄型フィルム又は口腔内崩壊フィルム（ＯＤＦ）である。そのような製剤は、舌上に配置されたとき、喀痰との相互作用を介して水和し、剤形から活性化合物を放出する。ＯＤＦは、一実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、プルラン、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ペクチン、デンプン、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、又はアルギン酸ナトリウムなどのフィルム形成ポリマーを含有する。

【0257】

経口投与のための液体調製物は、シロップ、溶液、又は懸濁液の形態にあってもよい。溶液は、例えば、本開示の化合物を含有してもよく、均衡は、糖、並びにエタノール、水、グリセロール、及びプロピレングリコールの混合物である。任意選択的に、そのような液体調製物は、着色剤、香味剤、サッカリン、及び／又は増粘剤としてカルボキシメチルセルロースを含有してもよい。更に、経口使用のための製剤を作製する場合、当業者に公知の他の賦形剤が使用されてもよい。

【0258】

本開示の化合物は、公知の様式で、様々な方法で調製され得る。例えば、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、米国特許第９，５２２，８９４号（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載される方法に従って調製される。

【0259】

全体を通して提供されるように、本明細書に提供される方法に従って、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、異なる温度及び湿度における安定性、又はＨ_２Ｏ、油、若しくは他の溶媒における望ましい溶解度などの、その化学的又は物理的特性のうちの一つ又は複数により有利であり得る。いくつかの場合では、式（Ｉ）の化合物の単離又は精製を補助するために、塩が使用されてもよい。

【0260】

式（Ｉ）の化合物が十分に酸性である場合、薬学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩、例えば、Ｎａ若しくはＫ、アルカリ土類金属塩、例えば、Ｃａ若しくはＭｇ、又は有機アミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物が十分に塩基性である場合、薬学的に許容可能な塩としては、無機酸又は有機酸の付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。

【0261】

荷電した官能基の数及びカチオン又はアニオンの原子価に応じて、二つ以上のカチオン又はアニオンが存在し得る。好適な塩、及び本明細書での使用に適している薬学的に許容可能な塩に関するレビューについては、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１－１９、又は“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ”，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｇ．Ｖｅｒｍｕｔｈ，ＩＵＰＡＣ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物は、その塩と共結晶形態との混合物を形成し得る。本明細書に提供される方法が、式（Ｉ）の化合物のそのような塩／共結晶混合物を用いることができることも理解されたい。

【0262】

塩及び共結晶は、周知の技術、例えば、Ｘ線粉末回折、単結晶Ｘ線回折（例えば、プロトン位置、結合長さ、若しくは結合角度を評価するため）、固体ＮＭＲ（例えば、Ｃ、Ｎ、若しくはＰ化学シフトを評価するため）、又は分光技術（例えば、Ｏ－Ｈ、Ｎ－Ｈ、若しくはＣＯＯＨ信号、及び水素結合から生じるＩＲピークシフトを測定するため）を使用して特徴付けられてもよい。

【0263】

方法の別の実施形態では、患者に投与される医薬組成物は、
（ａ）約１～約３０重量％の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、
（ｂ）約４５～約８５重量％の医薬希釈剤と、
（ｃ）約６～約３０重量％の圧縮補助剤と、
（ｄ）約１～約１５重量％の医薬崩壊剤と、
（ｅ）約０．００～約２重量％の医薬流動促進剤と、
（ｆ）約１～約１０重量％の医薬滑沢剤と、を含む組成物（Ａ）であり、
構成成分は、合計して１００重量％になる。

【0264】

更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブである。一実施形態では、ブレンソカチブは、米国特許第９，５２２，８９４号に開示される多型形態Ａである。別の実施形態では、ブレンソカチブは、国際出願公開第２０１９／１６６６２６号に記載のＸ線粉末回折パターンのうちの一つによって特徴付けられる。

【0265】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約１～約２５重量％、約１～約２０重量％、約１～約１５重量％、約１～約１０重量％、約１～約５重量％、又は約１～約３重量％の量で、式（Ｉ）の化合物、例えば、ブレンソカチブを含む。

【0266】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約１．５～約３０重量％、約１．５～約２５重量％、約１．５～約２０重量％、約１．５～約１５重量％、約１．５～約１０重量％、又は約１．５～約５重量％の量で、式（Ｉ）の化合物、例えば、ブレンソカチブを含む。

【0267】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約３～約３０重量％、約３～約２５重量％、約３～約２０重量％、約３～約１５重量％、約３～約１０重量％、又は約３～約５重量％の量で、式（Ｉ）の化合物、例えば、ブレンソカチブを含む。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、組成物の総重量の約３～約１０重量％で存在する。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0268】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、又は約３０重量％の量で、式（Ｉ）の化合物、例えば、ブレンソカチブを含む。

【0269】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、プルラン、シメチコン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、トレハロース、キシリトール、及び前述の組み合わせからなる群から選択される、一つ又は複数の医薬希釈剤を含む。一実施形態では、組成物（Ａ）は、二つ以上の医薬希釈剤を含む。別の実施形態では、組成物（Ａ）は、一つの医薬希釈剤を含む。更なる実施形態では、医薬希釈剤は、微結晶セルロースである。微結晶セルロースは、経口錠剤及びカプセル製剤中の結合剤／希釈剤であり、乾式造粒、湿式造粒、及び直接圧縮プロセスで使用され得る。

【0270】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約４５～約８０重量％、約４５～約７５重量％、約４５～約７０重量％、約４５～約６５重量％、約４５～約６０重量％、又は約４５～約５５重量％の量で、一つ又は複数の医薬希釈剤を含む。更なる実施形態では、一つ又は複数の医薬希釈剤は、微結晶セルロースを含む。なお更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0271】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約５０～約８５重量％、約５０～約７５重量％、約５５～約８５重量％、約５５～約７０重量％、約６０～約８５重量％、約６５～約８５重量％、約７０～約８５重量％、又は約７５～約８５重量％の量で、一つ又は複数の医薬希釈剤を含む。更なる実施形態では、一つ又は複数の医薬希釈剤は、組成物の総重量の約５５～約７０重量％で存在する。更なる実施形態では、一つ又は複数の医薬希釈剤は、微結晶セルロースを含む。なお更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0272】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、又は約８５重量％の量で、一つ又は複数の医薬希釈剤を含む。

【0273】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬希釈剤は、微結晶セルロースである。他の実施形態では、一つ又は複数の医薬希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、プルラン、シメチコン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、トレハロース、及びキシリトールを含む。

【0274】

本開示では、「崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）」及び「複数の崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）」という用語は、医薬製剤科学の文脈で解釈されることが意図される。したがって、組成物（Ａ）中の崩壊剤は、例えば、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、キトサン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリシン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、又はそれらの組み合わせであってもよい。

【0275】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。一実施形態では、組成物（Ａ）中に存在する崩壊剤の量は、組成物の総重量の２％～８％である。更なる実施形態では、崩壊剤の量は、組成物の総重量の約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、又は約４．５重量％である。デンプングリコール酸ナトリウムの物理的特性、及びしたがって、崩壊剤としてのその有効性は、架橋の程度、カルボキシメチル化の程度、及び純度の影響を受ける。

【0276】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む。

【0277】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約２～約１４重量％、約２～約１３重量％、約２～約１２重量％、約２～約１１重量％、約２～約１０重量％、約２～約９重量％、約２～約８重量％、約２～約７重量％、約２～約６重量％、約２～約５重量％、約３．５～約４．５重量％の量で、一つ又は複数の医薬崩壊剤を含む。更なる実施形態では、一つ又は複数の医薬崩壊剤は、医薬組成物の総重量の約３．５～約４．５重量％で存在する。更なる実施形態では、一つ又は複数の医薬崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。更なる実施形態では、一つ又は複数の医薬希釈剤は、微結晶セルロースを含む。なお更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0278】

本開示では、「流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）」及び「流動促進剤（ｇｌｉｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」という用語は、医薬製剤科学の文脈で解釈されることが意図される。したがって、組成物（Ａ）中の流動促進剤は、例えば、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、疎水性コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、及びタルクであってもよい。

【0279】

したがって、方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬流動促進剤は、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、疎水性コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、タルク、又は前述の組み合わせから選択される。一実施形態では、流動促進剤は、二酸化ケイ素である。その小さな粒径及び大きな比表面積は、錠剤成形及びカプセル充填などの多数のプロセスにおける乾燥粉末の流動特性を改善するために利用される望ましい流動特徴を与える。本明細書で使用するための典型的な二酸化ケイ素濃度は、約０．０５～約１．０重量％の範囲である。多孔質シリカゲル粒子もまた、流動促進剤として使用されてもよく、これは、０．２５～１％の典型的な濃度で、いくつかの製剤にとって有利であり得る。

【0280】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約０．００～約１．７５重量％、約０．００～約１．５０重量％、約０．００～約１．２５重量％、約０．００～約１．００重量％、約０．００～約０．７５重量％、約０．００～約０．５０重量％、約０．００～約０．２５重量％、約０．００～約０．２０重量％の量で、一つ又は複数の医薬流動促進剤を含む。更なる実施形態では、一つ又は複数の医薬流動促進剤は、二酸化ケイ素を含む。更なる実施形態では、一つ又は複数の医薬崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。更なる実施形態では、一つ又は複数の医薬希釈剤は、微結晶セルロースを含む。なお更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0281】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約０．０５～約２重量％、約０．０５～約１．７５重量％、約０．０５～約１．５０重量％、約０．０５～約１．２５重量％、約０．０５～約１．００重量％、約０．０５～約０．７５重量％、約０．０５～約０．５０重量％、約０．０５～約０．２５重量％、又は約０．０５～約０．２０重量％の量で、一つ又は複数の医薬流動促進剤を含む。更なる実施形態では、一つ又は複数の医薬流動促進剤は、組成物の総重量の約０．０５～約０．２５重量％で存在する。更なる実施形態では、一つ又は複数の医薬流動促進剤は、二酸化ケイ素を含む。更なる実施形態では、一つ又は複数の医薬崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。更なる実施形態では、一つ又は複数の医薬希釈剤は、微結晶セルロースを含む。なお更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0282】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約０．０５～約２重量％、約０．１０～約２重量％、約０．２～約２重量％、約０．３～約２重量％、又は約０．４０～約２重量％の量で、一つ又は複数の医薬流動促進剤を含む。更なる実施形態では、一つ又は複数の医薬流動促進剤は、二酸化ケイ素を含む。更なる実施形態では、一つ又は複数の医薬崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。更なる実施形態では、一つ又は複数の医薬希釈剤は、微結晶セルロースを含む。なお更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0283】

本開示では、本明細書で使用される場合、「滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）」及び「複数の滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）」という用語は、医薬製剤科学の文脈で解釈されることが意図される。したがって、滑沢剤は、例えば、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセリンのベヘン酸エステルの混合物（例えば、グリセリルビヘネヘート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｉｈｅｎｅｈａｔｅ）、トリベヘニン、及びベヘン酸グリセリルの混合物）、ロイシン、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、トリベヘニン、及びステアリン酸亜鉛であってもよい。

【0284】

したがって、方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセリンのベヘン酸エステルの混合物（例えば、グリセリルビヘネヘート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｉｈｅｎｅｈａｔｅ）、トリベヘニン、及びベヘン酸グリセリルの混合物）、ロイシン、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、トリベヘニン、及びステアリン酸亜鉛からなる群から選択される。他の実施形態では、一つ又は複数の医薬滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセリンのベヘン酸エステルの混合物（例えば、グリセリルビヘネヘート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｉｈｅｎｅｈａｔｅ）、トリベヘニン、及びベヘン酸グリセリルの混合物）、ロイシン、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、トリベヘニン、及びステアリン酸亜鉛からなる群から選択される。

【0285】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、一つ又は複数の医薬滑沢剤を含み、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムではない。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0286】

方法の一実施形態では、組成物（Ａ）は、滑沢剤としてベヘン酸グリセロールを含む。

【0287】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬滑沢剤は、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はそれらの組み合わせを含む。

【0288】

方法の一実施形態では、組成物（Ａ）中の滑沢剤は、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、又はそれらの組み合わせである。

【0289】

方法の一実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム及び／又はグリセリンの一つ又は複数のベヘン酸エステルを含む。

【0290】

方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約１重量％～約９重量％、約１重量％～約８重量％、約１重量％～約７重量％、約１重量％～約６重量％、約１重量％～約５重量％、約２重量％～約１０重量％、約２．５重量％～約１０重量％、約２重量％～約８重量％、約２重量％～約７重量％、約２重量％～約６重量％、約２重量％～約５重量％、約２重量％～約４．５重量％、又は約２．５重量％～約４．５重量％の量で、一つ又は複数の医薬滑沢剤を含む。更なる実施形態では、一つ又は複数の医薬滑沢剤は、組成物の総重量の約２．５～約４．５重量％で存在する。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬滑沢剤は、ベヘン酸グリセロールである。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬流動促進剤は、二酸化ケイ素を含む。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬希釈剤は、微結晶セルロースを含む。なお更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0291】

方法の一実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム及び／若しくはグリセリンの一つ又は複数のベヘン酸エステル、又はそれらの混合物からなる。

【0292】

方法の別の実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ジベヘン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、トリベヘニン、又はそれらの任意の混合物からなる。

【0293】

方法の一実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムを含む。別の実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムからなる。

【0294】

方法の一実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬滑沢剤は、グリセリンの一つ又は複数のベヘン酸エステル（すなわち、ジベヘン酸グリセリル、トリベヘニン、及びベヘン酸グリセリルのうちの一つ又は複数）を含む。

【0295】

方法の一実施形態では、組成物（Ａ）中の圧縮補助剤は、リン酸二カルシウム二水和物（二塩基性リン酸カルシウム二水和物としても知られる）（ＤＣＰＤ）である。ＤＣＰＤは、賦形剤として、並びに栄養補助食品中のカルシウム及びリンの供給源として、錠剤製剤中で使用される。

【0296】

方法の一実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約１０～約３０重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、又は約２４重量％の量で、圧縮補助剤、例えばＤＣＰＤを含む。更なる実施形態では、圧縮補助剤は、組成物の総重量の約２０重量％で存在する。

【0297】

方法の一実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約１０～約２５重量％、約１０～約２０重量％、約１０～約１５重量％、約１５～約２５重量％、又は約２０～約２５重量％、又は約１８～約２２重量％の量で、圧縮補助剤、例えばＤＣＰＤを含む。更なる実施形態では、圧縮補助剤は、組成物の総重量の約１８～約２２重量％で存在する。更なる実施形態では、圧縮補助剤は、ＤＣＰＤである。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬滑沢剤は、ベヘン酸グリセロールである。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬流動促進剤は、二酸化ケイ素を含む。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の一つ又は複数の医薬希釈剤は、微結晶セルロースを含む。なお更なる実施形態では、例示的な組成物中の式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0298】

方法の一実施形態では、患者に投与される医薬組成物は、
（ａ）約１～約３０重量％の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、
（ｂ）約５５～約７５重量％の医薬希釈剤と、
（ｃ）約１５～約２５重量％の圧縮補助剤と、
（ｄ）約３～約５重量％の医薬崩壊剤と、
（ｅ）約０．００～約１重量％の医薬流動促進剤と、
（ｆ）約２～約６重量％の医薬滑沢剤と、を含む組成物（Ｂ）であり、
構成成分は、合計して１００重量％になる。

【0299】

組成物（Ｂ）が患者に投与される方法のいくつかの実施形態では、組成物中の医薬希釈剤、圧縮補助剤、医薬崩壊剤、医薬流動促進剤、及び医薬滑沢剤の同一性は、組成物（Ａ）について上述したもののうちの一つであってもよい。他の実施形態では、組成物（Ｂ）中の医薬希釈剤、圧縮補助剤、医薬崩壊剤、医薬流動促進剤、及び医薬滑沢剤の量もまた、その量が組成物（Ｂ）について上に列挙した対応するより広い範囲内にある限り、組成物（Ａ）について上述したもののうちの一つであってもよい。

【0300】

組成物（Ａ）及び（Ｂ）を含む本明細書に開示される医薬組成物は、ヒトへの経口投与に適した固形剤形にあってもよい。例えば、医薬組成物は、医薬錠剤である。医薬錠剤は、例えば、国際出願公開第２０１９／１６６６２６号に記載される乾式混合／直接圧縮プロセスを含む、当業者に公知の方法を使用して調製されてもよい。いくつかの実施形態では、医薬錠剤は、錠剤コアを含み、錠剤コアは、本明細書に開示される医薬組成物を含み、錠剤コアは、コーティングを有する。いくつかの実施形態では、コーティングは、フィルムコーティングである。フィルムコーティングは、当業者に公知の従来の方法を使用して適用され得る。機能性コーティングを使用して、例えば、湿気侵入又は光による劣化に対する保護を提供することができる。更に、機能性コーティングを使用して、組成物からの式（Ｉ）の化合物、例えばブレンソカチブの放出を改変又は制御し得る。コーティングは、例えば、医薬組成物の総重量の約０．２～約１０重量％、例えば、医薬組成物の総重量の約０．２～約４重量％、約０．２～約３重量％、約１～約６重量％、又は約２～約５重量％を含んでもよい。

【実施例】

【0301】

本開示は、以下の実施例を参照することにより、更に解説される。しかしながら、実施例は、上述の実施形態のように、例示的なものであり、本発明の範囲を何ら制限するものと解釈されるべきではないことに留意されたい。

【0302】

実施例１－鼻ポリープを伴わない中等度から重度の慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）を有する参加者における、ブレンソカチブの有効性及び安全性の第２ｂ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験
式（Ｉ）の化合物であるブレンソカチブは、経口可逆性ＤＰＰ１阻害剤である。ＤＰＰ１は、骨髄における好中球成熟中に、好中球における好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）の活性化を触媒する。ＮＳＰは、好中球媒介性炎症、組織損傷、及び過剰な粘液産生の主要な薬剤である。ＤＰＰ１を阻害することにより、ブレンソカチブはＮＳＰの活性化を防止し、好中球が成熟し、活性ＮＳＰなしで放出されることを可能にする。したがって、ブレンソカチブは、ＤＰＰ１を遮断することによって、ＣＲＳｓＮＰに関連する好中球性炎症成分を阻害する可能性がある。

【0303】

本実施例は、鼻ポリープを伴わない中等度から重度の慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）を有する参加者における、ブレンソカチブの有効性及び安全性を評価するための、第２ｂ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を説明する。ブレンソカチブは、（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミドの国際一般名であり

【化29】

中等度から重度のＣＲＳｓＮＰを有するおよそ３６０人の成人男女参加者（１８歳以上～８５歳以下）において、一日一回（ＱＤ）２４週間投与し、その後、４週間の追跡期間を設ける。適格参加者は、１：１：１の比率で三つの治療群に無作為化され、治療群当たり約１２０人の参加者は、それぞれ１０ｍｇのブレンソカチブ、４０ｍｇのブレンソカチブ、及び対応するプラセボの一日一回の経口投与を２４週間受ける。約１８０人の参加者は、血中好酸球数が３００細胞／μＬ未満（一次的集団）であり、結果として一次的集団の治療群当たり約６０人が参加し、約１８０人の参加者は、血中好酸球数が３００以上であるが７５０細胞／μＬ以下である。参加者は、現在、モメタゾンフロエート経鼻剤使用、又はモメタゾンフロエート経鼻剤の使用歴の欠如に関係なく、試験登録のためにスクリーニングされ得る。スクリーニング来院では、使用歴にかかわらず、全ての参加者は、治療期間を含む試験期間を通して、モメタゾンフロエート経鼻剤２００μｇの一日二回（ＢＩＤ）、又はＢＩＤに耐えられない場合、一日一回（ＱＤ）の治療を開始する。

【0304】

ブレンソカチブ経口錠剤を試験で使用する。錠剤は、丸く、両凸で、褐色のフィルムコーティングされており、即放性剤形とみなされる。錠剤は、１０ｍｇ又は４０ｍｇのブレンソカチブ原薬と同等物を含有し、サイズ及び外観が同一である。各フィルムコーティング錠剤は、ブレンソカチブ原薬の活性成分及び公定成分：微結晶セルロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素、及びベヘン酸グリセリルを含有する。活性成分を含まない対応するプラセボは、ブレンソカチブフィルムコーティング錠剤の形状、サイズ、及び色と同一のフィルムコーティング錠剤である。

【0305】

有効性パラメータには、鼻症状を評価するための副鼻腔総症状スコア（ｓＴＳＳ）、ＣＴ副鼻腔混濁を評価するためのＬｕｎｄ－ＭａｃＫａｙ（ＬＭＫ）コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンスコア及びＣＴスキャン容積測定、生活の質を評価するための副鼻腔転帰試験（Ｓｎｏｔ－２２）、鼻づまりを評価するための鼻づまりスコア（ＮＣＳ）、（ｅＤｉａｒｙ）鼻症状を評価するための視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコア、ピーク鼻吸気流量を評価するための鼻吸気流量（ＰＮＩＦ）、及び臨床的悪化／急性鼻副鼻腔炎を評価するために、全身性コルチコステロイド、抗生物質、又は鼻手術によるレスキュー療法の使用が含まれる。理論に束縛されることを望むものではないが、ブレンソカチブの投与は、炎症及び粘液分泌過多の減少を介してＣＲＳｓＮＰに罹患している患者に有益な効果をもたらし、症状（例えば、鼻づまり、顔面痛、鼻汁）及び生活の質の改善をもたらし得る。ブレンソカチブはＮＳＰの成熟を阻害するため、理論に束縛されることを意図するものではないが、ブレンソカチブは炎症カスケードの有意な減少をもたらし得る。

【0306】

対象適格性基準
以下の表１は、試験についてのある特定の選択基準を提供する。

【表1】

【0307】

試験デザイン
図１は、試験デザイン及び治療期間の概略図を提供する。この無作為化、二重盲検、並行群、プラセボ対照試験では、中等度から重度のＣＲＳｓＮＰを有するおよそ３６０人の成人男女参加者（１８歳以上～８５歳以下）に、ブレンソカチブを一日一回２４週間投与し、その後、４週間の追跡期間を設ける。治験責任医師（参加者に治療を提供する臨床医を含む）、スポンサー、及び参加者／医療提供者は、治験薬について盲検化される。約１８０人の参加者は、３００細胞／μＬ未満の血中好酸球数を有し、約１８０人の参加者は、３００以上であるが７５０細胞／μＬ以下の血中好酸球数を有する。

【0308】

無作為化は、スクリーニング前のＣＲＳｓＮＰの手術歴（あり／なし）、地域（北米、欧州、及び他の地域）、及び合併症としての現在の喘息の診断によって層別化される。次いで、好酸球数３００細胞／μＬ以上の集団に対する追加の層別因子は、それらの細胞数に基づく（３００～５００細胞／μＬ対５０１～７５０細胞／μＬ）。好酸球数の層別化は、スクリーニング時に取得された血中好酸球数に基づく。

【0309】

本試験には、以下の３つの試験期間が含まれる：

【0310】

スクリーニング期間－参加者の適格性は、少なくとも２週間～最大４週間のスクリーニング期間中に決定される。

【0311】

治療期間－適格参加者は、二重盲検でブレンソカチブ１０ｍｇ、ブレンソカチブ４０ｍｇ、又はプラセボフィルムコーティング錠剤を、一日一回、２４週間経口投与されるように無作為化される。

【0312】

追跡期間－参加者は、治験薬の最終投与後４週間追跡される。

【0313】

参加者は、現在、モメタゾンフロエート経鼻剤使用、又はモメタゾンフロエート経鼻剤の使用歴の欠如に関係なく、試験登録のためにスクリーニングされ得る。スクリーニング来院では、使用歴にかかわらず、全ての参加者は、バックグラウンド療法として、治療期間を含む試験期間を通して、モメタゾンフロエート経鼻剤２００μｇをＢＩＤ、又はＢＩＤに耐えられない場合、ＱＤで治療を開始する。

【0314】

ＰＤサブスタディは、参加者のサブセットで実施される。鼻汁サンプルは、スクリーニング時に血液好酸球数が３００細胞／μＬ未満の集団から３０人の参加者、及び血液好酸球数が３００細胞／μＬ以上の集団から３０人の参加者を含む、約６０人の参加者から採取される。サンプルは、１日目、４週目、及び２４週目にクリニック来院で採取される。

【0315】

最大試験期間は、最大４週間のスクリーニング期間、２４週間の二重盲検治療期間、及び４週間の追跡期間を含む、個々の参加者について約３２週間である。

【0316】

結果評価
試験の目的及び評価項目が表２に示される。別段の記載がない限り、主要有効性推定の集団属性は、ベースライン好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰを有する参加者である。ＣＲＳｓＮＰを有する参加者の集団全体は、有効性推定については二次的であり、安全性、薬物動態、及び薬力学の推定については一次的である。全ての推定について、治療レジメンは、無作為化された試験治療（すなわち、ブレンソカチブ１０ｍｇ ＱＤ、ブレンソカチブ４０ｍｇ ＱＤ、又はプラセボＱＤ）である。ＰＫ目的は、ＣＲＳｓＮＰを有する参加者におけるブレンソカチブの全身曝露を評価することである。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【0317】

有効性評価
１．ｓＴＳＳ
参加者は、２８週目（試験終了（ＥＯＳ））まで試験全体を通して、毎朝ｅＤｉａｒｙでｓＴＳＳを自己管理する。

【0318】

参加者は、スクリーニング時、及び無作為化前の週の週平均スコアにおいて、ｓＴＳＳ（鼻づまり、前鼻漏／後鼻漏、顔面痛／圧迫感）が５以上であり、これは治験責任医師によって適格性を判断するために使用される。治療終了（ＥＯＴ）解析については、症状スコアの４週間平均を使用する。

【0319】

毎日、参加者はｅＤｉａｒｙを使用して、朝の個々の鼻副鼻腔炎の症状の質問に、０～３のカテゴリースケール（０＝症状なし、１＝軽度の症状、２＝中等度の症状、及び３＝重度の症状）を使用して回答し、過去２４時間にわたる症状を評価する。

【0320】

つまり及び／又は閉塞

【0321】

前鼻漏／後鼻漏（鼻水）

【0322】

顔面痛／圧迫感

【0323】

２．Ｌｕｎｄ－ＭａｃＫａｙ（ＬＭＫ）ＣＴスキャンスコア
ＬＭＫ合計スコアは、各副鼻腔領域についてのＣＴスキャン所見の評価に基づく。不透明化の程度は、０（正常）、１（部分的不透明化）～２（完全不透明化）の間で評価される。次いで、これらの点は、各側の上顎洞、前篩骨洞、後篩骨洞、蝶形骨洞、及び前頭洞に適用される。中鼻道自然口ルートは、０（閉塞なし）又は２（閉塞あり）として評価される。次いで、側面当たり１２の最大スコアが導出される。

【0324】

ＣＴスキャンは、無作為化前のスクリーニング期間中いつでも、及び２４週目（ＥＯＴ）に再び実施される。参加者は、無作為化前に両側の篩骨洞不透明化を有していなければならない。

【0325】

３．ＣＴスキャン容積評価
スクリーニング期間中及び２４週目に実施されたＣＴスキャンは、ＣＴスキャン容積評価に使用される。

【0326】

４．ＳＮＯＴ－２２
ＳＮＯＴ－２２は、検証済みの患者報告結果（ＰＲＯ）質問票である。質問票は、５カテゴリースケールで２２の評価項目を含む。スコアは０～１１０の範囲であり、より高いスコアは鼻副鼻腔炎に関連するより大きな健康負担を示す。

【0327】

ＳＮＯＴ－２２には、副鼻腔状態及び外科的治療に適用される５カテゴリースケールの２２項目がある。グローバルスコアの範囲は０～１１０であり、臨床的に重要な最小差（ＭＣＩＤ）、つまり重要であると解釈される、ベースラインからの臨床試験群間の平均変化（点推定値）の最小の差は、８．９点以上である。スコアが低いと、影響が少なくなり、リコール期間は過去２週間である。鼻、耳、睡眠、一般的／実践的、及び情動を含む、ＳＮＯＴ－２２内に説明できる５つのドメインがある。

【0328】

ＳＮＯＴ－２２ ＰＲＯは、過去２週間にわたる症状を評価するために、２８週目（ＥＯＳ）まで試験全体を通してｅＤｉａｒｙで完了される。参加者は、スクリーニング及びベースライン来院時のＳＮＯＴ－２２スコアが２０以上なければならない。

【0329】

５．鼻づまりスコア（ＮＣＳ）
鼻づまり症状重症度スコアは、参加者によって毎日評価される。各２４時間にわたる鼻づまり／閉塞症状の重症度は、以下のように参加者によってスコア付けされる。

【0330】

０＝症状なし

【0331】

１＝軽度の症状（症状は明らかに存在するが、自覚症状はほとんどなく、容易に耐えられる）

【0332】

２＝中等度の症状（煩わしいが耐えられる程度の明確な自覚症状）

【0333】

３＝重度の症状（耐え難く、活動又は日常生活に支障をきたす症状）

【0334】

ＮＣ症状重症度スコアは、ｓＴＳＳの一部として、毎朝２８週目（ＥＯＳ）までｅＤｉａｒｙに記録される。参加者は、スクリーニング前に少なくとも１２週間連続してＮＣ／閉塞の症状が進行中であり、スクリーニング時及び無作為化前の週の週平均スコアでＮＣＳが２以上でなければならない。

【0335】

６．ＶＡＳスコア
参加者は、ＶＡＳを電子的に自己管理し、過去２４時間にわたる症状を評価する。参加者は、スクリーニング及びベースライン来院時のＶＡＳスコアが５以上なければならない。
７．ピーク鼻吸気流量（ＰＮＩＦ）

【0336】

ＰＮＩＦは、インチェック携帯型鼻吸気流量計を使用して測定される。スクリーニング時、参加者には、ＰＮＩＦメーターが提供され、朝の吸気流量測定値を記録する。参加者は、デバイスの使用について指示され、治験責任医師は参加者に、毎日のｅＤｉａｒｙに以下の変数を記録する方法を指示する。

【0337】

朝のＰＮＩＦは、モメタゾンフロエート鼻腔スプレーを摂取する前に、起床から１５分以内に実施される（正午前）。

【0338】

三つのＰＮＩＦ読み取り値が参加者によって実行され、３つの値全てが参加者によってｅＤｉａｒｙに記録される。３つの記録された値の最高値が評価に使用される。

【0339】

ベースラインの朝のＰＮＩＦは、治験薬（ＩＭＰ）の初回投与前の７日間に記録された朝の平均測定値である。ＰＮＩＦは、２８週目（ＥＯＳ）まで毎日実施される。

【0340】

８．ＰＧＩ－Ｓ及びＰＧＩ－Ｃ
ＰＧＩ－Ｓ及びＰＧＩ－Ｃスケールを使用して、ＣＲＳｓＮＰ状態の重症度及び変化に関する参加者の全体的な認識を評価する。これらのスケールは、ｓＴＳＳ及び他の関連評価項目について、意義のある変化閾値を確認することを目的としている。

【0341】

参加者は、ＰＧＩ－Ｓ及びＰＧＩ－Ｃを完了し、過去２週間にわたる症状を評価する。

【0342】

９．レスキュー治療を受けている参加者の割合
ＣＲＳ症状の悪化によりレスキュー治療を必要とする参加者は記録される。レスキュー治療には、抗生物質、ステロイド、及び／又は鼻手術が含まれる。

【0343】

１０．前鼻漏／後鼻漏重症度スコア
前鼻漏／後鼻漏重症度スコアは、ｓＴＳＳの一部として毎日記録される。

【0344】

１１．毎日の顔面痛／圧迫感重症度スコア
毎日の顔面痛／圧迫感重症度スコアは、ｓＴＳＳの一部として毎日記録される。

【0345】

１２．ペンシルバニア大学嗅覚識別試験（ＵＰＳＩＴ）スコア
ＵＰＳＩＴ試験は、嗅覚機能を４０項目で評価する迅速で実施しやすい検査である。ＵＰＳＩＴは、高い試験－再試験の信頼性（ｒ：０．９８１）を示し、この試験のスコアは、同じ個体におけるフェニルエチルアルコールの検出閾値と強く相関する。ＵＰＳＩＴを標準化された方法で実施すると、臨床参加者は、異なる実験室で試験した場合、ＵＰＳＩＴの性能に高い均一性を示す。この試験の特定の強みは、患者の試験スコアと標準データの比較に基づいて嗅覚診断が提供され、同年齢の正常群に対する個人のパーセンタイルスコアが提供されることである。ＵＰＳＩＴ試験スコアによって、正常な嗅覚を有する患者（「正常な嗅覚」）、嗅覚が低下した患者（「軽度、中等度、重度の嗅覚不全」）、又は嗅覚が完全に失われている患者（「無嗅覚症」）を区別することができる。

【0346】

試験は４つの小冊子から成り、それぞれが１０種類の臭気剤を含む。刺激は、各ページの下部にある褐色の細片上の直径１０～５０（ｍｕ）のプラスチックマイクロカプセルに埋め込まれる。参加者は、埋め込まれた臭気剤を擦ることによって臭気剤を放出する。各臭気剤の上には、その臭気を説明するための４つの単語を用いた多項選択式問題がある。この研究で利用されるＵＰＳＩＴ試験の臭気剤は、文化の違いを考慮に入れる。参加者は、４０通りの正解の中からスコアを受け取る。

【0347】

１３．修正版Ｌｕｎｄ－Ｋｅｎｎｅｄｙ内視鏡スコア
Ｌｕｎｄ－Ｋｅｎｎｅｄｙ内視鏡スコアリングシステムは、ポリープ、分泌物、浮腫、瘢痕化、及び痂皮形成を含む、鼻及び副鼻腔内の病理学的状態を視覚的に評価する。瘢痕化及び痂皮形成のサブスコアを除く修正版ＬＫシステムは、患者の報告結果との信頼性を改善する。Ｐｓａｌｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ １２４（１０）：２２１６－２３（２０１４）を参照されたく、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0348】

修正版Ｌｕｎｄ－Ｋｅｎｎｅｄｙ評価システムは以下の通りである。

【表3】

【0349】

評価項目解析については、スクリーニング時の内視鏡読取値を２４週目の読取値と比較する。
１４．鼻手術を必要とする参加者の割合

【0350】

ＣＲＳ症状の悪化のために鼻手術を必要とする参加者は、手術の種類、手術の理由、手術日、及び手術の結果を含めて記録される。

【0351】

薬物動態評価
ブレンソカチブの血漿濃度の測定及びＰＫ分析のために、それぞれ約６ｍＬの血液サンプルを収集する。ＰＫサンプル収集のための時点には、１日目の投与前、１時間（±５分）、２時間（±１０分）、及び６時間（±２時間）；４週目の投与後；８週目の投与前；１２週目の投与後；１６週目の投与前；２０週目の投与後；及び２４週目の投与前が含まれる。

【0352】

薬理学的評価
１．ＰＤバイオマーカー
血液サンプル及び鼻汁を収集して、ＮＳＰ及びＮＥＴ活性に対するブレンソカチブの効果をプラセボと比較して評価する。バイオマーカーには、ＮＥ、ＣａｔＧ、ＰＲ３、及び他の関連するバイオマーカーが含まれる。サンプルは、以下の時点で採取される：１日目、並びに４、８、１２、１６、２０、２４、及び２８週目。

【0353】

ベースラインからの変化は、バイオマーカーに対するブレンソカチブの阻害効果について調査される。

【0354】

２．ＰＤサブスタディ
ＰＤサブスタディは、参加者のサブセットで実施される。鼻汁サンプルは、約６０人の参加者：スクリーニング時に血液好酸球数が３００細胞／μＬ未満の集団から３０人の参加者、及び血液好酸球数が３００細胞／μＬ以上の集団から３０人の参加者から採取される。サンプルは、１日目、４週目、及び２４週目にクリニック来院で採取される。

【0355】

副鼻腔パックを両側の鼻腔に５分間挿入する。二つのパッキングを管に移し、３ｍＬの生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）を添加し、続いて遠心分離することによって、吸着した分析物をパッキングから溶出する。上清アリコートを－７０°Ｃで保存する。

【0356】

集団ＰＫ及びＰＫ／ＰＤ評価
本研究からの血漿中濃度データは、探索的スケールとして集団ＰＫ解析で利用される。Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０～２４、消失ｔ_1/2、ＣＬ／Ｆ、及びＶ_ｄ／Ｆなどの個々のＰＫパラメータは、集団ＰＫモデルを使用して決定される。

【0357】

集団ＰＫモデルから予測される全身曝露に基づいて、有効性（例えば、ｓＴＳＳなど）、安全性（ＡＥＳＩ）、及び血液ＮＳＰ活性（ＮＥ、ＣａｔＧ、ＰＲ３）の反応指標など、ＰＫ有効性及びＰＫ安全性の関係が評価される。特定されたＰＫ－ＰＤ関係は、モンテカルロシミュレーションによる臨床転帰を予測するために使用され、将来の臨床試験の用量及び投与レジメンの選択をサポートする。

【0358】

主要有効性推定の集団属性は、ベースライン好酸球数が３００細胞／μＬ未満のＣＲＳｓＮＰを有する参加者である。ＣＲＳｓＮＰを有する参加者の集団全体は、有効性推定については二次的であり、安全性、薬物動態、及び薬力学の推定については一次的である。全ての推定について、治療レジメンは、無作為化された試験治療（すなわち、ブレンソカチブ１０ｍｇ ＱＤ、ブレンソカチブ４０ｍｇ ＱＤ、又はプラセボＱＤ）である。

【0359】

安全性パラメータ
安全性パラメータには、ＡＥ、臨床検査結果、バイタルサイン測定値、ＥＣＧ測定値、及び身体検査結果が含まれる。特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）には、過角化症、歯周炎／歯肉炎、及び重度の感染症が含まれる。
データ解析

【0360】

解析セット
スクリーニングされた解析セット－書面によるインフォームドコンセントを提供する全ての参加者を含む。

【0361】

全解析セット－無作為化された全ての参加者を含む。参加者は、割り当てられた治療に従って分析される。

【0362】

安全性解析セット－少なくとも１用量の試験治療を受ける無作為化された全ての参加者を含む。参加者は、受けた治療に従って分析される。

【0363】

ＰＫ濃度解析セット－ブレンソカチブを少なくとも１回投与され、かつ投与後の濃度値を少なくとも１つ有する全ての参加者を含む。

【0364】

ＰＤ解析セット－割り当てられた試験治療の投与を少なくとも１回受け、かつバイオマーカーの測定を少なくとも投与前１回及び投与後１回受けた全ての参加者を含む。

【0365】

有効性解析
有効性の推定は、レスキュー（すなわち、全身性コルチコステロイド、抗生物質、又は鼻手術）に関連する介入性事象（ＩＣＥ）の取り扱いのための複合戦略を利用する。鼻手術のＩＣＥ後のデータは、可能な限り最悪のスコアを使用して帰属させ、レスキュー薬（全身性コルチコステロイド又は抗生物質）のＩＣＥ後のデータは、今後の最悪の観察（ＷＯＣＦ）を使用して帰属させる。レスキューに関連するＩＣＥを伴わない治療を早期に中止する場合は、治療方針戦略を使用して対処する。

【0366】

主要有効性評価項目は、ベースラインの好酸球数が３００細胞／μＬ未満であるＣＲＳｓＮＰを有する参加者における、ベースラインから２４週目での一日のｓＴＳＳの２８日間平均までの変化であり、治療の主効果、ベースラインの日平均値の連続共変量、及びＣＲＳｓＮＰの手術歴（あり／なし）、地理、及び現在の喘息の診断（あり／なし）に関する無作為化層別因子を用いた共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して解析する。ブレンソカチブ１０ｍｇ対プラセボ、及びブレンソカチブ４０ｍｇ対プラセボについて、最小二乗平均差、両側９５％信頼区間（ＣＩ）、並びに対応するｐ値を要約する。

【0367】

主要評価項目の二次的解析は、ＣＲＳｓＮＰを有する参加者集団全体を対象とし、同様のＡＮＣＯＶＡモデルを用いて解析する。しかしながら、ベースラインの血中好酸球数の連続共変量が追加される。更に、喘息の診断と血中好酸球数との間の交絡の確認を行う。

【0368】

２４週目に評価される二次的変数（すなわち、ＬＭＫ ＣＴスコアのベースラインからの変化、容積測定により測定された副鼻腔混濁の割合のベースラインからの変化、及びＳＮＯＴ－２２のベースラインからの変化、一日のＮＣＳのベースラインから２８日間平均までの変化、一日のＶＡＳスコアのベースラインから２８日間平均までの変化、及び一日のＰＮＩＦのベースラインから２８日間平均までの変化）については、別個のＡＮＣＯＶＡモデルが、各変数のデータに適合される。一次的集団のモデルは、治療に対する主な効果、対応するベースライン値に対する連続共変量、及びＣＲＳｓＮＰの手術歴（あり／なし）、地理、及び現在の喘息の診断に対する無作為化層別因子を含む。集団全体の分析モデルには、ベースラインの血中好酸球数に対する連続共変量も含まれる。ブレンソカチブ１０ｍｇ対プラセボ、及びブレンソカチブ４０ｍｇ対プラセボについて、最小二乗平均差、９５％ ＣＩ、並びに対応するｐ値を要約する。

【0369】

レスキュー（全身性コルチコステロイド、抗生物質、又は鼻手術）の最初の使用までの時間を、Ｃｏｘ比例的危険回帰を使用した治療間で比較する。対応する９５％信頼限界及びＣｏｘモデルからの両側Ｗａｌｄ ｐ値を有する推定ハザード比を、各比較について報告する。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロットは、経時的な治療ごとの各レスキュー事象（全身性コルチコステロイド、抗生物質、又は鼻手術）の確率を要約する。

【0370】

レスキュー（全身性コルチコステロイド、抗生物質、又は鼻手術）を必要とする参加者の割合を、ロジスティック回帰を使用した治療間で比較する。ブレンソカチブ１０ｍｇ対プラセボ、及びブレンソカチブ４０ｍｇ対プラセボの比較について、ロジスティック回帰モデルからの対応する９５％信頼限界及び両側Ｗａｌｄ ｐ値を有する推定されたオッズ比を報告する。

【0371】

薬物動態分析
ブレンソカチブの血漿中濃度は、記述統計を使用して、予定された各サンプリング時点における用量レベルごとにリスト化され、要約される。個々の血漿中濃度データ対時間は、線形スケール及び半対数スケールで提示される個々の及び平均血漿中濃度－時間プロットのグラフプロットと共に、リスト化される。

【0372】

薬力学分析
血液及び鼻汁（ＮＥ、ＣａｔＧ、及びＰＲ３）中のＮＳＰ活性を、ベースラインからの阻害率として評価する。データは、記述統計を使用して、予定された各サンプリング時点における治療群ごとにリスト化され、要約される。サンプルサイズが許す場合、モデルベースの分析を実施することができる。他のバイオマーカーを評価してもよい。

【0373】

安全性解析
安全性解析は、ＳＡＥ及びＡＥＳＩを含む、治験薬投与後に発現した有害事象の頻度及び重症度、臨床検査結果のベースラインからの変化、及びバイタルサイン、並びにＥＣＧを評価する。全ての安全性解析は、安全性解析セットで受けた治療ごとに実施される。
＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊

【0374】

本明細書に引用される全ての論文、刊行物、及び特許は、各個々の論文、刊行物、又は特許が、参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれ、引用された刊行物に関連する方法及び／又は材料を開示及び説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、本明細書に引用される任意の参考文献、記事、刊行物、特許、特許公開、及び特許出願の言及は、それらが有効な先行技術を構成するか、又は世界中のどの国においても共通の一般知識の一部を形成するという承認、又はいかなる形態の示唆ではなく、またそのように受け取られるべきではない。

【0375】

本明細書に記載され論じられた実施形態は、本発明を実施かつ使用するために、発明者に公知の最良の方法を当業者に教示することのみが意図される。上述の本発明の実施形態は、上記の教示に鑑みて当業者によって理解されるように、本発明から逸脱することなく修正及び変更することが可能である。したがって、本発明が、本特許請求の範囲及びその均等物の範囲内で、具体的に記載された以外の方法で実施され得ると理解される。

【図1】

【国際調査報告】