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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-31
(54)【発明の名称】ＲＸＦＰ１アゴニスト
(51)【国際特許分類】
C07C 237/24 20060101AFI20241024BHJP
A61K 31/167 20060101ALI20241024BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20241024BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20241024BHJP
C07D 498/04 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/424 20060101ALI20241024BHJP
C07C 275/34 20060101ALI20241024BHJP
【ＦＩ】
C07C237/24
A61K31/167
A61P9/00
A61P9/04
A61P9/10
C07D498/04 101
A61K31/424
C07C275/34
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024525583
(86)(22)【出願日】2022-10-28
(85)【翻訳文提出日】2024-06-28
(86)【国際出願番号】 US2022078836
(87)【国際公開番号】W WO2023077041
(87)【国際公開日】2023-05-04
(31)【優先権主張番号】63/273,290
(32)【優先日】2021-10-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】391015708
【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100162695
【弁理士】
【氏名又は名称】釜平 双美
(74)【代理人】
【識別番号】100156155
【弁理士】
【氏名又は名称】水原 正弘
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(72)【発明者】
【氏名】ピント，ドナルド ジェイ ピー
(72)【発明者】
【氏名】スー，シュン
(72)【発明者】
【氏名】マトゥアー，アルビンド
(72)【発明者】
【氏名】マイヤーズ，マイケル シー
(72)【発明者】
【氏名】リー，ジャンチン
(72)【発明者】
【氏名】パビセティ，クマール バラシャンムガ
(72)【発明者】
【氏名】ショー，スコット エイ
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB22
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA36
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA03
4C206GA06
4C206GA30
4C206GA31
4C206MA01
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZA36
4H006AA01
4H006AA03
4H006AB20
4H006BJ30
4H006BJ50
4H006BM10
4H006BM30
4H006BM71
4H006BN10
4H006BP10
4H006BU42
4H006BV24
4H006BV44
(57)【要約】
本開示は、ＲＸＦＰ１受容体アゴニストである、式（Ｉ）の化合物に、それらを含有する組成物に、および例えば、心不全、線維形成疾患、ならびに肺疾患（例えば、特発性肺線維症）、腎疾患（例えば、慢性腎臓病）、または肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪肝炎および門脈圧亢進症）などの関連疾患の治療にてそれらを用いる方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化1】
Ｒ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－７アルキル(０～３個のＲ６で置換される）、Ｃ２－７アルケニル(０～３個のＲ６で置換される）、Ｃ２－７アルキニル(０～３個のＲ６で置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル（０～３個のＲ１４で置換される）、Ｃ３－６シクロアルケニル（０～３個のＲ１４で置換される）、アリール（０～３個のＲ１４で置換される）、または４ないし６員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲ１４ａから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、０～３個のＲ１４で置換される）であり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３は、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）（ＣＲｄＲｄ）１－２Ｒ７、または－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ７であり；
Ｒ４は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル（０～５個のハロ置換基で置換される）、－ＯＨ、－ＯＣ１－４アルキル（０～５個のハロ置換基で置換される）、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、またはアリールであり；
Ｒ５は、Ｃ１－８アルキル（０～４個のＲ１１で置換される）またはＣ３－６シクロアルキル（０～４個のＲ８および０～２個のＲ９で置換される）であり；
Ｒ６は、ハロ、ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、またはアリールであり；
Ｒ７は、アリール（０～４個のＲ８および０～２個のＲ９で置換される）であり；
Ｒ８は－ＯＲｂであり；
Ｒ９は、ハロ、ＣＮ、フェニル（０～３個のＲ１０および０～２個のＲ１１で置換される）、または３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲ１１ａから選択される１～５個のヘテロ原子を含み、０～３個のＲ１０および０～２個のＲ１１で置換される）であり；
Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｃ１－３アルキル（０～１個のＲ１２および０～１個のＲ１３で置換される）、－ＯＲｂ、－ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、Ｃ３－１０カルボシクリル（０～５個のＲｅで置換される）、４ないし６員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、ＮおよびＮＲ１５から選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～５個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ１１ａは、Ｈ、またはＣ１－４アルキル（０～２個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ１２は、ハロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲｂ、またはＣ１－４アルキル（０～３個のハロまたはＯＨ置換基で置換される）であり；
Ｒ１３は、－ＯＲｂ、－ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、または－Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
Ｒ１４は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル（０～３個のハロ置換基で置換される）、－ＯＣ１－４アルキル（０～３個のハロ置換基で置換される）、－（ＣＨ２）０－３－ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）０－３－アリール（０～３個のＲｅで置換される）、－Ｏ－アリール（０～３個のＲｅで置換される）、または－（ＣＨ２）０－３－３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～３個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ１４ａは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－３アルキル（０～２個のハロ置換基で置換される０～３個のアリール置換基で置換される）であり；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、またはアリールであり；
Ｒ１６は、Ｃ１－３アルキル（０～１個のＲｅで置換される）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、または－Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１－５アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルケニル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルキニル（０～５個のＲｅで置換される）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０カルボシクリル（０～５個のＲｅで置換される）、または－（ＣＨ２）ｎ－３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～５個のＲｅで置換される）であるか；あるいはＲａとＲａとが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１－５アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルケニル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルキニル（０～５個のＲｅで置換される）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０カルボシクリル（０～５個のＲｅで置換される）、または－（ＣＨ２）ｎ－３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～５個のＲｅで置換される）であり；
Ｒｃは、Ｃ１－５アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルケニル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルキニル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ３－６カルボシクリル、または３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）であり；
Ｒｄは、Ｈ、－ＯＲｂ、またはＣ１－５アルキル（０～５個のＲｅで置換される）であり；
Ｒｅは、ハロ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｇで置換される）、Ｃ２－６アルケニル（０～５個のＲｇで置換される）、Ｃ２－６アルキニル（０～５個のＲｇで置換される）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０ カルボシクリル（０～５個のＲｇで置換される）、－（ＣＨ２）ｎ－３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～５個のＲｇで置換される）、－（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、－ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｆ、－ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、または－（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆであり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはアリールであるか；あるいはＲｆとＲｆとが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）を形成し；
Ｒｇは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはアリールであり；
ｎは０、１、２、または３であって；
ｐは０、１、または２である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
式（ＩＩ）：【化2】
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１－４アルキル（０～４個のハロで置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は、ハロまたはＣ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）であり；
Ｒ５はＣ３－６シクロアルキル（０～１個のＲ９で置換される）であり；
Ｒ９は、ハロ、ＣＮ、またはフェニル（０～１個のＲ１０および０～１個のＲ１１で置換される）、
【化3】
Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１１は、－ＯＨ、－ＯＣ１－４アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ１１ａは、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；
Ｒａは、ＨまたはＣ１－４アルキルであって；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１－４アルキルである］
で示される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項3】
式（ＩＩ）：【化4】
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は、ハロまたはＣ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）であり；
Ｒ５はＣ１－７アルキル（０～１個のＲ１１で置換される）であり；
Ｒ１１は、－ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａであり；
Ｒａは、ＨまたはＣ１－４アルキルであって；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１－４アルキルである］
で示される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項4】
式（ＩＩＩ）：【化5】
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は、ハロまたはＣ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）であり；
Ｒ７はアリール（０～１個のＲ８および０～１個のＲ９で置換される）であり；
Ｒ８は－ＯＲｂであり；
Ｒ９は、ハロ、ＣＮ、またはフェニル（０～３個のＲ１０および０～２個のＲ１１で置換される）であり；
Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、－ＯＨ、または－ＯＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１１は、－ＯＲｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒａは、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはフェニルであって；
Ｒｄは、－ＯＨまたは－ＯＣ１－４アルキルである］
で示される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項5】
式（ＩＶ）：【化6】
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は、ハロまたはＣ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）であり；
Ｒ７はアリール（０～１個のＲ８および０～１個のＲ９で置換される）であり；
Ｒ８は－ＯＣ１－４アルキル（０～５個のハロまたはＯＨ置換基で置換される）であり；
Ｒ９は、ハロ、ＣＮ、またはフェニル（０～３個のＲ１０および０～２個のＲ１１で置換される）であり；
Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、－ＯＨ、または－ＯＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１１は、－ＯＲｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒａは、ＨまたはＣ１－４アルキルであって；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはフェニルである］
で示される、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項6】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項7】
リラキシンに関連する疾患を治療する方法であって、治療的に効果的な量の請求項６に記載の医薬組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項8】
疾患が、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、急性冠動脈疾患、急性心不全、慢性心不全、および心臓異所性損傷からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
疾患が心不全である、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
疾患が線維症である、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、２０２１年１０月２９日付け出願の米国仮特許出願番号６３／２７３,２９０号の利益を主張するものであり、その開示のすべてを出典明示により本明細書に組み込むものとする。
【0002】
本開示は、リラキシン（relaxin）ファミリーペプチド受容体１（ＲＸＦＰ１）アゴニストである、新規な化合物、それらを含有する組成物、およびそれらを、例えば、心不全、線維化疾患、および肺疾患（例えば、特発性肺線維症）、腎臓病（例えば、慢性腎疾患）および肝臓病（例えば、非アルコール性脂肪肝炎および門脈圧亢進症）などの関連疾患の治療にて使用する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
ヒトリラキシンホルモン（リラキシンまたはＨ２リラキシンとも称される）は、Frederick Hisawが、１９２６年に、ブタ黄体から由来の粗抽出物をバージンモルモットに注射した時に、線維軟骨性恥骨結合関節の弛緩が観察されたことでその活性が最初に発見された、５３個のアミノ酸から構成される６ｋＤａのペプチドである（Hisaw FL、Proc. Soc. Exp. Biol.Med., 1926, 23, 661-663）。リラキシン受容体は、以前はＬｇｒ７として知られていたが、今では正式にはリラキシンファミリーペプチド受容体１（ＲＸＦＰ１）と称され、２００２年にリラキシンの受容体としてオーファンではなくなった（Hsu SY.ら、Science, 2002, 295, 671-674）。ＲＸＦＰ１はマウスとヒトとの間で８５％アミノ酸同一性で合理的によく保存されており、ヒトと他の種において本質的に偏在的に発現する（Halls ML.ら、Br. J.Pharmacol., 2007, 150, 677-691）。リラキシンおよびＲＸＦＰ１の細胞シグナル伝達経路は細胞型依存性であり、非常に複雑である（Halls ML.ら、Br. J.Pharmacol., 2007, 150, 677-691；Halls ML.ら、Ann. NY Acad. Sci., 2009, 1160, 108-111；Halls ML.ら、Ann. NY Acad. Sci., 2007, 1160, 117-120）。最も研究されている経路は、リラキシンがＲＸＦＰ１アゴニストとして機能し、ＧαＳカップリングおよびアデニル酸シクラーゼの活性化を促進する、ｃＡＭＰの細胞レベルがリラキシン依存的に増加する経路である（Halls ML.ら、Mol. Pharmacol., 2006, 70, 214-226）。
【0004】
リラキシンを最初に発見して以来、多くの実験的研究は、リラキシンが女性の生殖生物学において果たす役割を明確にすること、および哺乳動物の妊娠中に生じる生理的変化を明らかにすることに焦点を当ててきた（Sherwood OD.、Endocr. Rev., 2004, 25, 205-234）。ヒト妊娠の間には、胎児から課せられる栄養要求を満たすために、女性の身体は全身血管抵抗（ＳＶＲ）が有意に約３０％低下し、それに付随して心拍出力が約５０％上昇する（Jeyabalan AC.、K.P.、Reanl and Electrolyte Disorders. 2010, 462-518）、（Clapp JF & Capeless E.、Am. J. Cardio., 1997, 80, 1469-1473）。さらなる血管適応には、効果的な心室－動脈のカップリングを維持するのに重要である全身の動脈コンプライアンスが約３０％増加すること、ならびに代謝性老廃物の排出に重要である腎血流量（ＲＢＦ）と糸球体濾過量（ＧＦＲ）の両方が約５０％増加することが含まれる（Jeyabalan AC.、K.P.、Reanl and Electrolyte Disorders. 2010, 462-518）、（Poppas A.ら、Circ., 1997, 95, 2407-2415）。齧歯動物での前臨床実験ならびに種々の患者セッティングで行われる臨床実験の両方で、これらの適応的な生物学的変化を媒介するにおいて、リラキシンが少なくともある程度まで関与しているという証拠が得られている（Conrad KP.、Regul Integr. Comp. Physiol., 2011, 301, R267-275）、（Teichman SL.ら、Heart Fail. Rev., 2009, 14, 321-329）。重要なことは、これらの適応応答の多くが、過度の線維化、低い動脈コンプライアンス、および腎機能の低下のすべてが心不全の患者に共通する特性であるという点で、ＨＦ患者に利益のある可能性があるということである（Mohammed SF.ら、Circ., 2015, 131, 550-559）、（Wohlfahrt P.ら、Eur. J. Heart Fail., 2015, 17, 27-34）、（Damman K.ら、Prog. Cardiovasc. Dis., 2011, 54, 144-153）。
【0005】
心不全（ＨＦ）は、血行動態学的に「心臓ポンプ機能が損傷した結果、全身のかん流が不十分となり、人体の代謝需要を満たせない状態」として定義され、米国にて推定５８０万人に、世界中で２３００万人より多くに普及しており、今日の健康管理システムにて莫大な負担を示す（Roger VL.ら、Circ. Res., 2013, 113, 646-659）。２０３０年までに米国だけでさらに３００万人がＨＦとなり、２０１０年から２５％増であろうと推定される。２０１０年にＨＦに関連する直接的な推定費用（２００８ドル）は２５０億ドルであり、２０３０年には７８０億ドルに膨れ上がると推測された（Heidenreich PA.ら、Circ., 2011, 123, 933-944）。意外にも、米国では９件の死亡のうちの１件がその死亡診断書にＨＦと示されており（Roger VL.ら、Circ., 2012, 125, e2-220）、ＨＦと診断された後の生存率は時代と共に改善されているが（Matsushita K.ら、Diabetes, 2010, 59, 2020-2026）、（Roger VL.ら、JAMA, 2004, 292, 344-350）、その死亡率は高いままであり、診断から５年以内にＨＦ患者の約５０％が死亡する（Roger VL.ら、Circ., 2012, 125, e2-220）、（Roger VL.ら、JAMA, 2004, 292, 344-350）。
【0006】
ＨＦの徴候は不十分な心拍出力の結果であり、疾患の進行段階に応じてかなり衰弱し得る。ＨＦの主たる徴候および兆候には：１）左心室から前方への流れが効果的でなく、肺毛細血管床での圧が増加することに起因する肺浮腫からもたらされる呼吸困難（苦しそうな呼吸）；２）右心室が全身の静脈リターンに適合できない場合に起こる下肢浮腫；および３）心不全のため身体の代謝上の要求を満たすの十分な心拍出力（ＣＯ）を維持できないことによる疲労が含まれる（Kemp CD. & Conte JV.、Cardiovasc. Pathol., 2011, 21, 365-371）。また、徴候の重篤度に関連して、ＨＦ患者は、しばしば、「代償性」または「非代償性」と記載される。代償性心不全では、徴候は安定しており、流体貯留および肺浮腫などの多くの明らかな特徴は見られない。非代償性心不全は、肺浮腫の急性エピソード、運動耐容能の減少、および運動の際の息切れの増加として存在し得る、悪化をいう（Millane T.ら、BMJ, 2000, 320, 559-562）。
【0007】
心機能の低下により代謝要求を満たすことができなくなり得るとの単純な定義とは対照的に、極めて多くの原因疾患、多数の危険因子、および最終的に心不全に至る多くの病理学的変化が、この疾患を極めて複雑なものとしている（Jessup M. & Brozena S., N. Engli. J. Med., 2003, 348, 3007-2018）。ＨＦの病態生理に関与すると考えられる有害な事象は、心筋梗塞などの極めて急性な事象から生涯続く高血圧などの慢性の損傷にまで及ぶ。歴史的に、ＨＦは、主に、左心室（ＬＶ）収縮機能の低下が血液の排出を制限し、その結果として駆出率（ＥＦは１回拍出量／拡張末期容量）の低下をもたらす「収縮期ＨＦ」として、または活動的弛緩が拡張期のＬＶ充満を減少させ、受動的スティフネスがそれを増大させるが、全体的なＥＦは維持される「拡張期ＨＦ」として説明されてきた（Borlaug BA. & Paulus WJ.、Eur Heart J., 2011, 32, 670-679）。最近になって、拡張期および収縮期ＬＶの機能不全はこれらの２つのグループに独特で特異的なものではないと理解されるようになったため、新たな用語：「駆出率が低下した心不全」（ＨＦｒＥＦ）および「駆出率が保たれた心不全」（ＨＦｐＥＦ）が採用された（Borlaug BA. & Paulus WJ.、Eur Heart J., 2011, 32, 670-679）。これら２つの患者の集団は極めて類似する徴候および症状を示すが、ＨＦｒＥＦおよびＨＦｐＥＦがＨＦの２つの異なる形態を表すか、または共通する病態を共有する単一のスペクトルの２つの極端な形態を表すかのいずれであるかは、現在のところ、循環器社会のうちでは議論中である（Borlaug BA. & Redfield MM.、Circ., 2011, 123, 2006-2013）、（De Keulenaer GW. & Brutsaert DL.、Circ., 2011, 123, 1996-2004）。
【0008】
セレラキシン（Serelaxin）は、第１相薬物動態学的半減期が０.０９時間と相対的に短いヒト組換えリラキシンペプチドの静脈内（ＩＶ）製剤であって、現在、ＨＦを治療するために開発中にある（ノバルティス、２０１４）。セレラキシンを健常者のボランティア（ＮＨＶ）に投与すると、ＲＢＦ（Smith MC.ら、J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, 3192-3197）およびＧＦＲの推定値（Dahlke M.ら、J. Clin. Pharmacol.,2015, 55, 415-422）が増加することが証明された。ＲＢＦの増加は安定した代償性ＨＦ患者でも観察された（Voors AA.ら、Cir. Heart Fail., 2014, 7, 994-1002）。大規模な臨床試験では、セレラキシンの院内での４８時間に及ぶ静脈内注入に応答して、腎機能の悪化、ＨＦの悪化、ならびに少ない死亡において望ましい変化が急性非代償性ＨＦ（ＡＤＨＦ）患者にて観察された（Teerlink JR.ら、Lancet, 2013, 381, 29-39）、（Ponikowski P.ら、Eur Heart, 2014, 35, 431-441）。セレラキシンの慢性投与がＨＦ患者に対して持続的な利益を提供し得ることを示唆するものとして、皮下ポンプを用いてセレラキシンを６カ月にわたって連続して投与した強皮症の患者にて、クレアチンの血清中レベルに基づく腎機能の改善が観察された（Teichman SL.ら、Heart Fail. Rev., 2009, 14, 321-329）。ＨＦを治療するためのその治療剤としての可能性に加えて、リラキシンの持続皮下投与もまた、肺損傷（Unemori EN.ら、J. Clin. Invet. 1996, 98, 2739-2745）、腎損傷（Garber SL.ら、Kidney Int., 2001, 59, 876-882）、および肝損傷（Bennett RG.、Liver Int., 2014, 34, 416-426）の種々の動物実験にて効果的であることが証明されている。
【0009】
要約すれば、多くの証拠は、哺乳動物の妊娠中に起こる適応的変化を媒介するＲＸＦＰ１のリラキシン依存性アゴニスト作用の役割を支持しており、リラキシンがＨＦ患者に投与された場合に、これらの変化が好ましい生理学的効果および結果となることを支持する。肺、腎臓および肝臓の損傷の種々の疾患実験におけるさらなる前臨床動物実験から、リラキシンが、慢性的に投与された場合に、ＨＦに加えて、複数の適応症に治療効果を提供する可能性のある証拠が提供される。より具体的には、リラキシンの慢性投与は、肺疾患（例えば、特発性肺線維症）、腎疾患（例えば、慢性腎疾患）または肝臓病（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎および門脈圧亢進症）に罹患している患者に対して利益があり得る。
【発明の概要】
【0010】
本発明は、ＲＸＦＰ１受容体アゴニストとして有用である、新規な置換ノルボルニル化合物、その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む、そのアナログを提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物の少なくとも一つを含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物の少なくとも一つを含む、医薬組成物を提供する。
【0011】
本発明の化合物は、例えば、心不全、線維性疾患、および肺疾患（例えば、特発性肺線維症）、腎疾患（例えば、慢性腎疾患）、または肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎および門脈圧亢進症）の治療および／または予防にて使用されてもよい。
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
本発明の化合物は心不全の治療および／または予防のための医薬の製造に使用されてもよい。
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
本発明の化合物は心不全の治療および／または予防のための医薬の製造に使用されてもよい。
【0012】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１または複数の、好ましくは１ないし２種の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、開示が進むにつれて、拡大された形態にて記載されるであろう。
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、開示が進むにつれて、拡大された形態にて記載されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【0013】
本発明は、ＲＸＦＰ１受容体アゴニストである、式（Ｉ）の化合物、該化合物を含有する組成物、および該化合物または組成物を使用する方法を包含する。
【0014】
第１の態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－７アルキル(０～３個のＲ６で置換される）、Ｃ２－７アルケニル(０～３個のＲ６で置換される）、Ｃ２－７アルキニル(０～３個のＲ６で置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル（０～３個のＲ１４で置換される）、Ｃ３－６シクロアルケニル（０～３個のＲ１４で置換される）、アリール（０～３個のＲ１４で置換される）、または４ないし６員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲ１４ａから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、０～３個のＲ１４で置換される）であり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３は、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）（ＣＲｄＲｄ）１－２Ｒ７、または－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ７であり；
Ｒ４は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル（０～５個のハロ置換基で置換される）、－ＯＨ、－ＯＣ１－４アルキル（０～５個のハロ置換基で置換される）、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、またはアリールであり；
Ｒ５は、Ｃ１－８アルキル（０～４個のＲ１１で置換される）またはＣ３－６シクロアルキル（０～４個のＲ８および０～２個のＲ９で置換される）であり；
Ｒ６は、ハロ、ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、またはアリールであり；
Ｒ７は、アリール（０～４個のＲ８および０～２個のＲ９で置換される）であり；
Ｒ８は－ＯＲｂであり；
Ｒ９は、ハロ、ＣＮ、フェニル（０～３個のＲ１０および０～２個のＲ１１で置換される）、または３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲ１１ａから選択される１～５個のヘテロ原子を含み、０～３個のＲ１０および０～２個のＲ１１で置換される）であり；
Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｃ１－３アルキル（０～１個のＲ１２および０～１個のＲ１３で置換される）、－ＯＲｂ、－ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、Ｃ３－１０カルボシクリル（０～５個のＲｅで置換される）、４ないし６員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、ＮおよびＮＲ１５から選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～５個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ１１ａは、Ｈ、またはＣ１－４アルキル（０～２個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ１２は、ハロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲｂ、またはＣ１－４アルキル（０～３個のハロまたはＯＨ置換基で置換される）であり；
Ｒ１３は、－ＯＲｂ、－ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、または－Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
Ｒ１４は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル（０～３個のハロ置換基で置換される）、－ＯＣ１－４アルキル（０～３個のハロ置換基で置換される）、－（ＣＨ２）０－３－ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）０－３－アリール（０～３個のＲｅで置換される）、－Ｏ－アリール（０～３個のＲｅで置換される）、または－（ＣＨ２）０－３－３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～３個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ１４ａは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－３アルキル（０～２個のハロ置換基で置換される０～３個のアリール置換基で置換される）であり；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、またはアリールであり；
Ｒ１６は、Ｃ１－３アルキル（０～１個のＲｅで置換される）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、または－Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１－５アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルケニル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルキニル（０～５個のＲｅで置換される）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０カルボシクリル（０～５個のＲｅで置換される）、または－（ＣＨ２）ｎ－３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～５個のＲｅで置換される）であるか；あるいはＲａとＲａとが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１－５アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルケニル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルキニル（０～５個のＲｅで置換される）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０カルボシクリル（０～５個のＲｅで置換される）、または－（ＣＨ２）ｎ－３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～５個のＲｅで置換される）であり；
Ｒｃは、Ｃ１－５アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルケニル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルキニル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ３－６カルボシクリル、または３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）であり；
Ｒｄは、Ｈ、－ＯＲｂ、またはＣ１－５アルキル（０～５個のＲｅで置換される）であり；
Ｒｅは、ハロ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｇで置換される）、Ｃ２－６アルケニル（０～５個のＲｇで置換される）、Ｃ２－６アルキニル（０～５個のＲｇで置換される）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０カルボシクリル（０～５個のＲｇで置換される）、－（ＣＨ２）ｎ－３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～５個のＲｇで置換される）、－（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、－ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｆ、－ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、または－（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆであり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはアリールであるか；あるいはＲｆとＲｆとが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）を形成し；
Ｒｇは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはアリールであり；
ｎは０、１、２、または３であって；
ｐは０、１、または２である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【化1】
Ｒ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－７アルキル(０～３個のＲ６で置換される）、Ｃ２－７アルケニル(０～３個のＲ６で置換される）、Ｃ２－７アルキニル(０～３個のＲ６で置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル（０～３個のＲ１４で置換される）、Ｃ３－６シクロアルケニル（０～３個のＲ１４で置換される）、アリール（０～３個のＲ１４で置換される）、または４ないし６員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲ１４ａから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、０～３個のＲ１４で置換される）であり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３は、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）（ＣＲｄＲｄ）１－２Ｒ７、または－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ７であり；
Ｒ４は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル（０～５個のハロ置換基で置換される）、－ＯＨ、－ＯＣ１－４アルキル（０～５個のハロ置換基で置換される）、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、またはアリールであり；
Ｒ５は、Ｃ１－８アルキル（０～４個のＲ１１で置換される）またはＣ３－６シクロアルキル（０～４個のＲ８および０～２個のＲ９で置換される）であり；
Ｒ６は、ハロ、ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、またはアリールであり；
Ｒ７は、アリール（０～４個のＲ８および０～２個のＲ９で置換される）であり；
Ｒ８は－ＯＲｂであり；
Ｒ９は、ハロ、ＣＮ、フェニル（０～３個のＲ１０および０～２個のＲ１１で置換される）、または３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲ１１ａから選択される１～５個のヘテロ原子を含み、０～３個のＲ１０および０～２個のＲ１１で置換される）であり；
Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｃ１－３アルキル（０～１個のＲ１２および０～１個のＲ１３で置換される）、－ＯＲｂ、－ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、Ｃ３－１０カルボシクリル（０～５個のＲｅで置換される）、４ないし６員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、ＮおよびＮＲ１５から選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～５個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ１１ａは、Ｈ、またはＣ１－４アルキル（０～２個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ１２は、ハロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲｂ、またはＣ１－４アルキル（０～３個のハロまたはＯＨ置換基で置換される）であり；
Ｒ１３は、－ＯＲｂ、－ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、または－Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
Ｒ１４は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル（０～３個のハロ置換基で置換される）、－ＯＣ１－４アルキル（０～３個のハロ置換基で置換される）、－（ＣＨ２）０－３－ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）０－３－アリール（０～３個のＲｅで置換される）、－Ｏ－アリール（０～３個のＲｅで置換される）、または－（ＣＨ２）０－３－３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～３個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ１４ａは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－３アルキル（０～２個のハロ置換基で置換される０～３個のアリール置換基で置換される）であり；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、またはアリールであり；
Ｒ１６は、Ｃ１－３アルキル（０～１個のＲｅで置換される）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、または－Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１－５アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルケニル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルキニル（０～５個のＲｅで置換される）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０カルボシクリル（０～５個のＲｅで置換される）、または－（ＣＨ２）ｎ－３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～５個のＲｅで置換される）であるか；あるいはＲａとＲａとが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１－５アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルケニル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルキニル（０～５個のＲｅで置換される）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０カルボシクリル（０～５個のＲｅで置換される）、または－（ＣＨ２）ｎ－３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～５個のＲｅで置換される）であり；
Ｒｃは、Ｃ１－５アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルケニル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ２－５アルキニル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ３－６カルボシクリル、または３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）であり；
Ｒｄは、Ｈ、－ＯＲｂ、またはＣ１－５アルキル（０～５個のＲｅで置換される）であり；
Ｒｅは、ハロ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｇで置換される）、Ｃ２－６アルケニル（０～５個のＲｇで置換される）、Ｃ２－６アルキニル（０～５個のＲｇで置換される）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－１０カルボシクリル（０～５個のＲｇで置換される）、－（ＣＨ２）ｎ－３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、０～５個のＲｇで置換される）、－（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、－ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｆ、－ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、または－（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆであり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはアリールであるか；あるいはＲｆとＲｆとが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって３ないし１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）を形成し；
Ｒｇは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはアリールであり；
ｎは０、１、２、または３であって；
ｐは０、１、または２である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【0015】
第１の態様の範囲内にある第２の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
［式中：
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は、ハロまたはＣ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）であり；
Ｒ５は、Ｃ３－６シクロアルキル（０～１個のＲ９で置換される）であり；
Ｒ９は、ハロ、ＣＮ、またはフェニル（０～１個のＲ１０および０～１個のＲ１１で置換される）、
であり；
Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１１は、－ＯＨ、－ＯＣ１－４アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ１１ａは、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；
Ｒａは、ＨまたはＣ１－４アルキルであって；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１－４アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【化2】
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は、ハロまたはＣ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）であり；
Ｒ５は、Ｃ３－６シクロアルキル（０～１個のＲ９で置換される）であり；
Ｒ９は、ハロ、ＣＮ、またはフェニル（０～１個のＲ１０および０～１個のＲ１１で置換される）、
【化3】
Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１１は、－ＯＨ、－ＯＣ１－４アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ１１ａは、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；
Ｒａは、ＨまたはＣ１－４アルキルであって；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１－４アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【0016】
第１ないし第２の態様の範囲内にある第３の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
［式中：
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は、ハロまたはＣ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）であり；
Ｒ５は、Ｃ１－７アルキル（０～１個のＲ１１で置換される）であり；
Ｒ１１は、－ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａであり；
Ｒａは、ＨまたはＣ１－４アルキルであって；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１－４アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【化4】
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は、ハロまたはＣ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）であり；
Ｒ５は、Ｃ１－７アルキル（０～１個のＲ１１で置換される）であり；
Ｒ１１は、－ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａであり；
Ｒａは、ＨまたはＣ１－４アルキルであって；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１－４アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【0017】
第１の態様の範囲内にある第４の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
［式中：
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は、ハロまたはＣ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）であり；
Ｒ７はアリール（０～１個のＲ８および０～１個のＲ９で置換される）であり；
Ｒ８は－ＯＲｂであり；
Ｒ９は、ハロ、ＣＮ、またはフェニル（０～３個のＲ１０および０～２個のＲ１１で置換される）であり；
Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、－ＯＨ、または－ＯＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１１は、－ＯＲｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒａは、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはフェニルであって；
Ｒｄは－ＯＨまたは－ＯＣ１－４アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【化5】
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は、ハロまたはＣ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）であり；
Ｒ７はアリール（０～１個のＲ８および０～１個のＲ９で置換される）であり；
Ｒ８は－ＯＲｂであり；
Ｒ９は、ハロ、ＣＮ、またはフェニル（０～３個のＲ１０および０～２個のＲ１１で置換される）であり；
Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、－ＯＨ、または－ＯＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１１は、－ＯＲｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒａは、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはフェニルであって；
Ｒｄは－ＯＨまたは－ＯＣ１－４アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【0018】
第１の態様の範囲内にある第５の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
［式中：
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は、ハロまたはＣ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）であり；
Ｒ７はアリール（０～１個のＲ８および０～１個のＲ９で置換される）であり；
Ｒ８は－ＯＣ１－４アルキル（０～５個のハロまたはＯＨ置換基で置換される）であり；
Ｒ９は、ハロ、ＣＮ、またはフェニル（０～３個のＲ１０および０～２個のＲ１１で置換される）であり；
Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、－ＯＨ、または－ＯＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１１は、－ＯＲｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒａは、ＨまたはＣ１－４アルキルであって；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはフェニルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【化6】
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は、ハロまたはＣ１－４アルキル（０～４個のハロ置換基で置換される）であり；
Ｒ７はアリール（０～１個のＲ８および０～１個のＲ９で置換される）であり；
Ｒ８は－ＯＣ１－４アルキル（０～５個のハロまたはＯＨ置換基で置換される）であり；
Ｒ９は、ハロ、ＣＮ、またはフェニル（０～３個のＲ１０および０～２個のＲ１１で置換される）であり；
Ｒ１０は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、－ＯＨ、または－ＯＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１１は、－ＯＲｂまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒａは、ＨまたはＣ１－４アルキルであって；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはフェニルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【0019】
式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇを含む、可変的な置換基の例としてのいずれの範囲も、可変的な置換基の他の任意の範囲とも独立して使用され得る。このように、本発明は異なる態様の組み合わせを包含する。
【0020】
特記されない限り、これらの用語は次の意味を有する。
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
「アルキル」または「アルキレン」は、特定された数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１－１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を包含するものとする。加えて、例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」または「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は１～６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は、非置換とすることができ、あるいは少なくとも１つの水素がもう一つ別の化学基と置き換えられるように置換され得る。例示的なアルキル基としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、それは直接結合を示すものとする。「アルキル」はまた、ＣＤ３などの重水素アルキルも包含する。
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
「アルキル」または「アルキレン」は、特定された数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１－１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を包含するものとする。加えて、例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」または「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は１～６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は、非置換とすることができ、あるいは少なくとも１つの水素がもう一つ別の化学基と置き換えられるように置換され得る。例示的なアルキル基としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、それは直接結合を示すものとする。「アルキル」はまた、ＣＤ３などの重水素アルキルも包含する。
【0021】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、１または複数の、好ましくは１～３個の炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとし、その二重結合は該鎖に沿った任意の安定な点で生じてもよい。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２－６アルケニル」（またはアルケニレン）は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどの、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、１または複数の、好ましくは１～３個の炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとし、その三重結合は該鎖に沿った任意の安定な点で生じてもよい。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２－６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキチニルなどの、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、１または複数の、好ましくは１～３個の炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとし、その三重結合は該鎖に沿った任意の安定な点で生じてもよい。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２－６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキチニルなどの、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
【0022】
「炭素環」、「カルボシクリル」、または「炭素環式残基」は、任意の安定した３員、４員、５員、６員、７員、または８員の単環式または二環式、あるいは７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味するものとし、そのいずれもが飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかるカルボシクリルの例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環もカルボシクリル（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の炭素原子が２つの隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意されたい。環が架橋される場合、環について列挙される置換基はまた、架橋上に存在してもよい。「カルボシクリル」なる語が用いられる場合、それは「アリール」、「シクロアルキル」、「スピロシクロアルキル」を包含するものとする。好ましいカルボシクリルは、特記されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。
【0023】
「シクロアルキル」は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環化アルキル基を意味するものとする。「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３－７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を包含するものとする。単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１－デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。
「スピロシクロアルキル」は、両方の環が単一の原子を介して接続されている、炭化水素二環式環系を意味するものとする。環の大きさおよび性質は異なるものとすることができ、大きさおよび性質が同じとすることもできる。例として、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、またはスピロデカンが挙げられる。
「スピロシクロアルキル」は、両方の環が単一の原子を介して接続されている、炭化水素二環式環系を意味するものとする。環の大きさおよび性質は異なるものとすることができ、大きさおよび性質が同じとすることもできる。例として、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、またはスピロデカンが挙げられる。
【0024】
「二環式カルボシクリル」または「二環式炭素環基」は、２つの縮合環を含有し、炭素原子からなる、安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２つの縮合環のうち、１つの環は別の環に縮合したベンゾ環であり、その別の環は、飽和、部分不飽和、または不飽和である、５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は、安定した構造をもたらす任意の炭素原子でそのペンダント基に結合していてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、限定されないが、ナフチル、１,２－ジヒドロナフチル、１,２,３,４－テトラヒドロナフチル、およびインダニルが挙げられる。
【0025】
「アリール」基は、例えば、フェニル、ナフチル、およびフェナントラニルを含む、単環式または多環式芳香族炭化水素をいう。アリール部分は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York（1997）。
「ベンジル」は、水素原子の１つがフェニル基で置換されているメチル基を意味するものであり、ここで該フェニル基は、所望により、１～５個の基、好ましくは１～３個の基で置換されてもよい。
「ベンジル」は、水素原子の１つがフェニル基で置換されているメチル基を意味するものであり、ここで該フェニル基は、所望により、１～５個の基、好ましくは１～３個の基で置換されてもよい。
【0026】
「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式環」は、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和であって、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含有する、安定した３員、４員、５員、６員、または７員の単環式または二環式の、あるいは７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員、または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし、ここで、上記したヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合しているいずれの多環式基も含むものとする。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により、酸化されてもよい（すなわち、
およびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、いなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義するとすれば、Ｈまたはもう一つ別の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定した構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素上または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロシクリルにある窒素は、所望により、四級化されてもよい。ヘテロシクリル中にあるＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、その時にはこれらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロシクリル中にあるＳおよびＯ原子の総数は多くても１であることが好ましい。架橋環もヘテロシクリルの定義に含まれる。「ヘテロシクリル」なる語が使用される場合、ヘテロアリールを含むものとする。
【化7】
【0027】
ヘテロシクリルの例として、限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ－１,５,２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３－ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３－オキサジアゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,２,５－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペルイミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、ピペロニル、フテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２－ピロリドニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１,２,５－チアジアジニル、１,２,３－チアジアゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、１,２,５－チアジアゾリル、１,３,４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３－トリアゾリル、１,２,４－トリアゾリル、１,２,５－トリアゾリル、１,３,４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。また、上記のヘテロシクリルを含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【0028】
「二環式ヘテロサイクル」、「二環式ヘテロシクリル」または「二環式ヘテロ環基」は、２つの縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなる、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２つの縮合環のうちの１つの環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環からなる５員または６員の単環式芳香族環であり、各々が第２の環に縮合している。第２の環は、飽和、部分的に不飽和、不飽和であって、５員のヘテロシクリル、６員のヘテロシクリルまたはカルボシクリルからなる５員または６員の多環式環である（ただし、第２の環がカルボシクリルである場合、第１の環はベンゾ以外の環である）。
【0029】
二環式ヘテロ環基は安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合していてもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素上または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロシクリル中にあるＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、その時にはこれらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロシクリル中にあるＳおよびＯ原子の総数は多くても１であることが好ましい。
【0030】
二環式ヘテロ環基の例は、限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ－インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４－テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８－テトラヒドロキノリニル、２,３－ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４－テトラヒドロキノキサリニル、および１,２,３,４－テトラヒドロキナゾリニルである。
【0031】
「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子の環員を含む、安定した単環式および多環式の芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基には、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが含まれる。ヘテロアリール基は置換されているか、されていないかである。窒素原子は置換されているか、いないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義するとすれば、Ｈまたはもう一つ別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により、酸化されてもよい（すなわち、
およびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【化8】
【0032】
本明細書に言及される場合、「置換される」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基で置換されることを意味する：ただし、正常な原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを条件とする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その時には原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環式環系またはヘテロ環式環系）がカルボニル基または二重結合で置換されていそうである場合、カルボニル基または二重結合は環の一部である（すなわち、環内にある）ものとする。本明細書にて使用される場合、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
【0033】
本発明の化合物上に窒素原子（例えば、アミン）がある場合には、これらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ－オキシドに変換し、本発明の他の化合物を得ることができる。かくして、表示かつ請求される窒素原子は、表示される窒素と、そのＮ－オキシド
誘導体の両方に及ぶと考えられる。
【化9】
【0034】
任意の可変基が化合物のいずれかの構成要素または式中に複数回出現する場合、各出現でのその定義は他のすべての出現でのその定義から独立している。かくして、例えば、基が０～３個のＲ基で置換されていると示されている場合、その時には、該基は、所望により、３個までのＲ基で置換されてもよく、各出現で、ＲはＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ、許容される。
【0035】
置換基との結合が環での２個の原子を連結する結合を横切って示される場合、その時にはかかる置換基は環上のいずれの原子と結合していてもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式の化合物の残りの部分に結合している原子を示すことなく、記載されている場合、その時にはかかる置換基はそのような置換基のいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ、許容される。
【0036】
本発明は化合物のすべての医薬的に許容される塩の形態を包含する。医薬的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理学的活性または毒性に有意に寄与せず、それ自体が薬学的均等物として作用する、塩である。これらの塩は、一般的な有機技術に従い、市販の試薬を利用して製造され得る。アニオン型塩のいくつかの形態には、アセテート、アシストレート、ベシレート、ブロミド、クロリド、シトレート、フマレート、グルコウロネート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロヨーダイド、ヨーダイド、ラクテート、マレエート、メシレート、ニトレート、パモエート、ホスフェート、スクシネート、サルフェート、タートレート、トシレート。およびキシノホエートが含まれる。カチオン型塩のいくつかの形態には、アンモニウム、アルミニウム、バンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４－フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛が含まれる。
【0037】
明細書および添付した特許請求の範囲を通して、所定の化学式または化学名は、異性体が存在する場合には、そのようなすべての立体異性体および光学異性体ならびにラセミ体を包含する。特記されない限り、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、互いの鏡像であり、重なり合わせることのできない、一対の分子種の一方をいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像でない、立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２種のエナンチオマー種からなる組成物をいい、ここで該組成物は光学活性を欠いている。
【0038】
本発明は、化合物の互変異性体、アトロプ異性体および回転異性体のすべてを包含する。
本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法、およびその途中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。
「Ｒ」および「Ｓ」なる記号は、キラル炭素原子の回りの置換基の配置を表す。異性体記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書にて記載される場合に、コア分子に対する原子配置を示すために使用され、文献（IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68：2193-2222 (1996)）にて定義されるように使用されるものとする。
本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法、およびその途中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。
「Ｒ」および「Ｓ」なる記号は、キラル炭素原子の回りの置換基の配置を表す。異性体記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書にて記載される場合に、コア分子に対する原子配置を示すために使用され、文献（IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68：2193-2222 (1996)）にて定義されるように使用されるものとする。
【0039】
「キラル」なる語は、一の分子をその鏡像と重ね合わせることを不可能とする、該分子の構造的特徴をいう。「ホモキラル」なる語はエナンチオマー的に純粋である状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる角度をいう。
【0040】
本発明は化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体には、原子番号は同じであるが、質量数の異なる、それらの原子が含まれる。一例として、限定するものではないが、水素の同位体は重水素および三重水素を包含する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によって、または他の方法にて利用される非標識の試薬の代わりに同位体で適切に標識された試薬を用いる、本明細書に記載の方法と類似する方法によって製造され得る。かかる化合物は、例えば、生物学的活性を決定するにおいて漂体または試薬として、種々の使用の可能性があり得る。安定した同位体の場合には、かかる化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を有利に修飾する可能性があり得る。
【0041】
生物学的方法
ＲＸＦＰ１ 環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）アッセイ
ヒト胚性腎細胞２９３（ＨＥＫ２９３細胞）およびヒトＲＸＦＰ１を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％の適格性のあるＦＢＳ、および３００μｇ／ｍｌのヒグロマイシン（Life Technologies）を添加したＭＥＭ培地にて培養した。細胞を解離させ、アッセイ緩衝液に懸濁させた。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０.０５％ＢＳＡ、および０.５ｍＭ ＩＢＭＸを含有するＨＢＳＳ緩衝液（カルシウムとマグネシウムとを含む）であった。細胞（ヒトＲＸＦＰ１を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞ではウェルに付き１５００個の細胞とするのを除き、ウェルに付き３０００個の細胞）を３８４ウェルのプロキシプレート（Proxiplates）（Perkin-Elmer）に加えた。細胞をＤＭＳＯ中試験化合物（２％最終）を用いて０.０１０ｎＭから５０μＭの範囲にて最終濃度で直ちに処理した。細胞を室温で３０分間にわたってインキュベートした。細胞内ｃＡＭＰのレベルを、ＨＴＲＦ ＨｉＲａｎｇｅ ｃＡＭＰアッセイ試薬キット（Cisbio）を用い、メーカーの指示に従って、測定した。クリプテート結合抗－ｃＡＭＰおよびｄ２蛍光標識ｃＡＭＰの溶液を、供給されている溶解緩衝液で別々に製造した。反応の終了後、細胞を等容量のｄ２－ｃＡＭＰ溶液および抗－ｃＡＭＰ溶液で溶解させた。室温で１時間にわたってインキュベートした後、Envision（Perkin-Elmer）を用い、４００ｎｍの励起波長と、５９０ｎｍおよび６６５ｎｍのデュアル発光波長とで時間分解蛍光強度を測定した。検量線は、２.７μＭ～０.１ｐＭの範囲にある濃度で、外部ｃＡＭＰ漂体を用い、６６５ｎｍの発光の蛍光強度と、５９０ｎｍの発光の蛍光強度との割合をｃＡＭＰ濃度に対してプロットすることによって作成した。次に、ｃＡＭＰレベルを化合物濃度に対してプロットして４パラメトリックロジスティック方程式に当て嵌めることにより、ｃＡＭＰ産生を阻害する化合物の効能と活性を測定した。
ＲＸＦＰ１ 環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）アッセイ
ヒト胚性腎細胞２９３（ＨＥＫ２９３細胞）およびヒトＲＸＦＰ１を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％の適格性のあるＦＢＳ、および３００μｇ／ｍｌのヒグロマイシン（Life Technologies）を添加したＭＥＭ培地にて培養した。細胞を解離させ、アッセイ緩衝液に懸濁させた。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０.０５％ＢＳＡ、および０.５ｍＭ ＩＢＭＸを含有するＨＢＳＳ緩衝液（カルシウムとマグネシウムとを含む）であった。細胞（ヒトＲＸＦＰ１を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞ではウェルに付き１５００個の細胞とするのを除き、ウェルに付き３０００個の細胞）を３８４ウェルのプロキシプレート（Proxiplates）（Perkin-Elmer）に加えた。細胞をＤＭＳＯ中試験化合物（２％最終）を用いて０.０１０ｎＭから５０μＭの範囲にて最終濃度で直ちに処理した。細胞を室温で３０分間にわたってインキュベートした。細胞内ｃＡＭＰのレベルを、ＨＴＲＦ ＨｉＲａｎｇｅ ｃＡＭＰアッセイ試薬キット（Cisbio）を用い、メーカーの指示に従って、測定した。クリプテート結合抗－ｃＡＭＰおよびｄ２蛍光標識ｃＡＭＰの溶液を、供給されている溶解緩衝液で別々に製造した。反応の終了後、細胞を等容量のｄ２－ｃＡＭＰ溶液および抗－ｃＡＭＰ溶液で溶解させた。室温で１時間にわたってインキュベートした後、Envision（Perkin-Elmer）を用い、４００ｎｍの励起波長と、５９０ｎｍおよび６６５ｎｍのデュアル発光波長とで時間分解蛍光強度を測定した。検量線は、２.７μＭ～０.１ｐＭの範囲にある濃度で、外部ｃＡＭＰ漂体を用い、６６５ｎｍの発光の蛍光強度と、５９０ｎｍの発光の蛍光強度との割合をｃＡＭＰ濃度に対してプロットすることによって作成した。次に、ｃＡＭＰレベルを化合物濃度に対してプロットして４パラメトリックロジスティック方程式に当て嵌めることにより、ｃＡＭＰ産生を阻害する化合物の効能と活性を測定した。
【0042】
下記に開示の実施例を、上記のヒトＲＸＦＰ１（ｈＲＸＦＰ１）ＨＥＫ２９３ ｃＡＭＰアッセイにて試験し、アゴニスト活性のあることが見出された。表１には、実施例について測定されたｈＲＸＦＰ１ ＨＥＫ２９３ ｃＡＭＰアッセイにおけるＥＣ５０値を列挙する。
【0043】
表１
【表1】
【0044】
医薬組成物および使用方法
式（Ｉ）の化合物はＲＸＦＰ１受容体アゴニストであり、心不全（例えば、ＨＦＲＥＦおよびＨＦｐＥＦ）、線維化疾患、ならびに肺疾患（例えば、特発性肺線維症または肺高血圧）、腎疾患（例えば、慢性腎疾患）、または肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪肝炎、および門脈圧亢進症）などの関連疾患等の医学的適応症の治療にて用途を見出し得る。式（Ｉ）の化合物はまた、高血圧、腎疾患、末梢動脈疾患、頸動脈疾患および脳血管疾患（すなわち、脳卒中および認知症）、糖尿病、末端臓器損傷をもたらす微小血管疾患、冠動脈疾患、および心不全を含む、動脈スティフネス、動脈弾性の低下、動脈コンプライアンスおよび伸展性の減少の結果または原因である障害を治療するのに使用され得る。本明細書に記載の化合物はまた、子癇前症の治療にも使用され得る。
式（Ｉ）の化合物はＲＸＦＰ１受容体アゴニストであり、心不全（例えば、ＨＦＲＥＦおよびＨＦｐＥＦ）、線維化疾患、ならびに肺疾患（例えば、特発性肺線維症または肺高血圧）、腎疾患（例えば、慢性腎疾患）、または肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪肝炎、および門脈圧亢進症）などの関連疾患等の医学的適応症の治療にて用途を見出し得る。式（Ｉ）の化合物はまた、高血圧、腎疾患、末梢動脈疾患、頸動脈疾患および脳血管疾患（すなわち、脳卒中および認知症）、糖尿病、末端臓器損傷をもたらす微小血管疾患、冠動脈疾患、および心不全を含む、動脈スティフネス、動脈弾性の低下、動脈コンプライアンスおよび伸展性の減少の結果または原因である障害を治療するのに使用され得る。本明細書に記載の化合物はまた、子癇前症の治療にも使用され得る。
【0045】
本発明のもう一つ別の態様は、式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物にある。
本発明のもう一つ別の態様は、リラキシン関連障害を治療するための式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物にある。
本発明のもう一つ別の態様は、効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、リラキシンと関連する疾患を治療する方法にある。
本発明のもう一つ別の態様は、リラキシン関連障害を治療するための式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物にある。
本発明のもう一つ別の態様は、効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、リラキシンと関連する疾患を治療する方法にある。
【0046】
本発明のもう一つ別の態様は、心血管疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法にある。
本発明のもう一つ別の態様は、心不全を治療する方法であって、それを必要とする患者に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法にある。
本発明のもう一つ別の態様は、線維症を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法にある。
本発明のもう一つ別の態様は、心不全を治療する方法であって、それを必要とする患者に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法にある。
本発明のもう一つ別の態様は、線維症を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法にある。
【0047】
本発明のもう一つ別の態様は、線維症に付随する疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法にある。
本発明のもう一つ別の態様は、特発性肺線維症を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法にある。
本発明のもう一つ別の態様は、特発性肺線維症を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法にある。
本発明のもう一つ別の態様は、特発性肺線維症を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法にある。
本発明のもう一つ別の態様は、特発性肺線維症を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法にある。
【0048】
本発明のもう一つ別の態様は、腎不全を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法にある。
本発明のもう一つ別の態様は、腎機能の改善、安定化または回復を必要とする患者にてその機能を改善、安定化または回復させる方法であって、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を該患者に投与することを含む、方法にある。
本発明のもう一つ別の態様は、肝疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法にある。
本発明のもう一つ別の態様は、腎機能の改善、安定化または回復を必要とする患者にてその機能を改善、安定化または回復させる方法であって、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を該患者に投与することを含む、方法にある。
本発明のもう一つ別の態様は、肝疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法にある。
【0049】
本発明のもう一つ別の態様は、非アルコール性脂肪肝炎および門脈圧亢進症を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法にある。
本発明のもう一つ別の態様は、リラキシン関連の障害を予防および／または治療するための式（Ｉ）の化合物の使用にある。
本発明のもう一つ別の態様は、リラキシン関連の障害の予防および／または治療にて用いるための式（Ｉ）の化合物にある。
本発明のもう一つ別の態様は、リラキシン関連の障害を予防および／または治療するための式（Ｉ）の化合物の使用にある。
本発明のもう一つ別の態様は、リラキシン関連の障害の予防および／または治療にて用いるための式（Ｉ）の化合物にある。
【0050】
特記されない限り、以下の用語は記載の意味を有する。
「患者」または「対象」なる語は、この分野の当業者によって置換されるように、ＲＸＦＰ１アゴニストを用いる治療から利益を受け得る可能性のある、任意のヒトまたはヒト以外の生体をいう。例示的な対象には、心血管疾患の危険因子を有するいずれの年齢のヒトも含まれる。一般的な危険因子には、限定されないが、年齢、性別、体重、家族歴、睡眠時無呼吸、アルコールまたはタバコの使用、身体的不活動、不整脈、または黒色表皮腫、高血圧、脂質異常症、または多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）などのインスリン耐性の徴候が挙げられる。
「患者」または「対象」なる語は、この分野の当業者によって置換されるように、ＲＸＦＰ１アゴニストを用いる治療から利益を受け得る可能性のある、任意のヒトまたはヒト以外の生体をいう。例示的な対象には、心血管疾患の危険因子を有するいずれの年齢のヒトも含まれる。一般的な危険因子には、限定されないが、年齢、性別、体重、家族歴、睡眠時無呼吸、アルコールまたはタバコの使用、身体的不活動、不整脈、または黒色表皮腫、高血圧、脂質異常症、または多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）などのインスリン耐性の徴候が挙げられる。
【0051】
「治療する」または「治療」は、この分野の当業者によって理解されるように、病態の治療に及び、以下：（ａ）病態を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること；（ｂ）病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせること；および／または（ｃ）哺乳動物にて、特にかかる哺乳動物が病態に罹患する素因を有するが、まだそうだとは診断されていない時に、その疾患を発症するのを防止することを含む。
【0052】
「予防する」または「予防」は、この分野の当業者によって理解されるように、臨床的病態の発生する確率を減少させることを目的とした亜臨床的病態の予防的治療（すなわち、予防および／またはリスク軽減）に及ぶ。患者は、一般集団と比べて、臨床的病態に罹患するリスクを増大させるのが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防」療法は、（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、未だに臨床的病態を呈していない対象での治療と定義され、それに対して二次予防は、同じまたは類似する臨床的病態の二次的な発症を予防することとして定義される。「リスク軽減」または「リスクを減らす」は、臨床的病態の発症率を下げる療法に及ぶ。一次および二次予防療法は、それ自体が、リスク軽減の例である。
【0053】
「治療的に効果的な量」は、この分野の当業者によって理解されるように、障害を治療するために単独で、または他の薬剤と組み合わせて投与された場合に効果的である、本発明の化合物の量を含むものとする。組み合わせに適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるいずれであっても、予防的または治療的効果をもたらす、活性成分を組み合わせた量をいう。
【0054】
「心血管系の障害」または「心血管障害」には、例えば、以下の障害：高血圧症（高い血圧）、末梢血管および心血管障害、冠状動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、心臓発作、心筋不全、異常な心臓リズム（または不整脈）、持続的虚血性機能不全（「冬眠心筋」）、一時的虚血後機能不全（「気絶心筋」）、心不全、末梢血流の障害、急性冠状動脈症候群、心不全、心筋疾患（心筋症）、心筋梗塞および血管の病気（血管疾患）が含まれる。
【0055】
「心不全」には、心不全の急性および慢性の両方の症状、ならびに進行性心不全、急性心不全後の心臓－腎臓症候群、腎機能障害を伴う心不全、慢性心不全、駆出率が中程度の慢性心不全（ＨＦｍＥＦ）、代償性心不全、非代償性心不全、右心不全、左心不全、グローバル不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心損傷に付随する心不全、心臓弁膜症、心臓弁膜症に付随する心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、兵動脈弁閉鎖不全症、複合型心臓弁障害に付随する心不全、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害に付随する心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性期の悪化している心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、駆出率が低下した慢性心不全（ＨＦｒＥＦ）、駆出率が保たれた慢性心不全（ＨＦｐＥＦ）、心筋リモデリング後の狭窄症、高血圧、肺高血圧および肺動脈高血圧などのより特異的な型または関連する型の疾患が含まれる。
【0056】
「線維性障害」は、とりわけ、以下の疾患および障害：肝線維症、肝硬変、ＮＡＳＨ、肺線維症、心筋線維症、心内膜線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病に起因する線維性障害、骨髄線維症および類似する線維性障害、強皮症モルフェア、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手術の後でも）、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）を含む、線維形成によって特徴付けられる疾患および障害を包含する。
リラキシン関連障害には、限定されないが、心臓血管系の障害および線維形成障害が含まれる。
リラキシン関連障害には、限定されないが、心臓血管系の障害および線維形成障害が含まれる。
【0057】
本発明の化合物は、任意の適切な手段、例えば、経口的には、錠剤、カプセル（その各々は、徐放性または時間放出性製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥分散液）、シロップ、およびエマルジョンなどの手段；舌下的手段；バッカル的手段；非経口的には、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射または注入技法による（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液として）などの手段；経鼻的には、吸入スプレーによるなどの鼻腔膜への投与を含む手段；局所的には、クリームまたは軟膏の形態でのような手段；あるいは経直腸的には、坐剤の形態でのような手段によって投与され得る。該化合物は単独で投与され得るが、一般には、選択される投与経路および標準的な薬務を基礎として選択される医薬用担体と一緒に投与されるであろう。
【0058】
「医薬組成物」は、本発明の化合物と、少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体とを組み合わせて含む、組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与様式および剤形の特性に応じて、すなわち、希釈剤、保存剤、充填剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、甘未剤、香味剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはビヒクルを含め、生物学的に活性な薬剤を動物に、特に哺乳動物に送達するための当該分野にて一般的に許容される媒体をいう。
【0059】
医薬的に許容される担体は、当業者の視野の範囲に十分に入る多くの因子に従って処方される。これらの因子は、限定されないが、製剤化される活性剤の型および性質；薬剤含有の組成物が投与される予定の対象；組成物の投与を意図する経路；および標的とされる治療適応症を包含する。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体の剤形を包含する。かかる担体は、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を含めることができ、かかる付加的な成分は種々の理由で、例えば、当業者に周知の、活性剤、結合剤等の安定化を理由として製剤中に配合される。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する因子の記載は、例えば、Allen, L.V.ら、Remington：The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012）などの様々な容易に入手可能な供給源に記載されている。
【0060】
本発明の化合物の投与レジメンは、もちろん、特定の薬剤の薬理学的特性、ならびにその投与様式および経路；レシピエントの種類、年齢、性別、健康状態、病状、および体重；徴候の性質および程度；同時治療の種類；治療の頻度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および所望する効果などの既知の因子に応じて変化するであろう。
【0061】
一般的な指針によれば、各活性成分の一日当たりの経口投与量は、指示される効果を得るのに使用される場合、一日当たり約０.０１～約５０００ｍｇの間の範囲に、好ましくは一日当たり約０.１～約１０００ｍｇの間の範囲に、最も好ましくは一日当たり約０.１～約２５０ｍｇの間の範囲にあるであろう。静脈内投与では、最も好ましい用量は、定速点滴で約０.０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあるであろう。本発明の化合物は一日に１回の用量で投与されてもよく、あるいは一日の総投与量を一日２回、３回または４回の分割用量で投与されてもよい。
【0062】
化合物は、典型的には、意図する投与形態、例えば、経口用錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップに関して適切に選択され、従来の製薬慣行と一致する、適切な医薬用希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書にて総称して医薬用担体と称される）と混和して投与される。
【0063】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、投与単位当たり約１ミリグラム～約２０００ミリグラムの活性成分を含有してもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、組成物の総重量に基づいて、通常、約０.１重量％－９５重量％の量で配合されるであろう。経口投与用の典型的なカプセルは、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。混合物を６０メッシュの篩に通し、Ｎｏ.１ゼラチンカプセルに充填する。典型的な注射製剤は、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）を無菌状態でバイアルに入れ、無菌状態で凍結乾燥させて密封することころにより製造される。使用時には、バイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を製造する。
【0064】
本発明の化合物は、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗脂血症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓剤、抗網膜症剤、抗神経障害剤、抗腎障害剤、抗虚血剤、抗高血圧剤、抗肥満剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質低下剤、食欲不振剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認知促進剤、食欲抑制剤、心不全治療剤、末梢動脈疾患治療剤、悪性腫瘍治療剤、および抗炎症剤を含め、疾患または障害の治療に有用な他の適切な治療剤と組み合わせて利用され得る。
【0065】
さらなる治療剤には、ＡＣＥ阻害剤、β－遮断剤、利尿剤、ミネラロコルチコイド受容体アンタゴニスト、リアノジン受容体モジュレーター、ＳＥＲＣＡ２ａアクチベーター、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、アデノシンＡ１受容体アゴニスト、部分アデノシンＡ１受容体、ドーパミンβ－ヒドロキシラーゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、細胞シグナル伝達経路を選択するためにアゴニスト作用にバイアスを付したアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとネプリライシン酵素阻害剤との組み合わせ、ネプリライシン酵素阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、ミオシンＡＴＰａｓｅ活性化剤、ｒｈｏ－キナーゼ１阻害剤、ｒｈｏ－キナーゼ２阻害剤、アペリン受容体アゴニスト、ニトロキシル供与性化合物、カルシウム依存性キナーゼＩＩ阻害剤、抗線維形成剤、ガレクチン－３阻害剤、バソプレシン受容体アンタゴニスト、ＦＰＲ２受容体モジュレーター、ナトリウム利尿ペプチド受容体アゴニスト、一過性受容体電位バニロイド－４チャネル遮断剤、抗不整脈剤、仮の（If ）「ファニー電流」チャネルｓ遮断剤、ニトレート、ジギタリス化合物、強心剤およびβ－受容体アゴニスト、細胞膜再封鎖剤、例えば、ポロキサマー１８８、抗高脂血症剤、血漿中ＨＤＬ－上昇剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤）、ＬＸＲアゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、アニオン交換樹脂、四級アミン、コレスチルアミン、コレスチポール、低密度リポタンパク質受容体誘導剤、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、抗糖尿病剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンおよびフィブリン酸誘導体、ＰＣＳＫ９阻害剤、アスピリン、およびＰ２Ｙ１２阻害剤、例えば、クロピドグレルが含まれてもよい。
【0066】
さらなる治療剤にはまた、ニンテダニブ、ピルフェニドン、ＬＰＡ１アンタゴニスト、ＬＰＡ１受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ１アナログ、トラロキヌカブ（ＩＬ－１３、AstraZeneca製）、ビスモデギブ（ヘッジホッグアンタゴニスト、Roche製）、ＰＲＭ－１５１（ペントラキシン－２、ＴＧＦ ベータ－１、Promedior製）、ＳＡＲ－１５６５９７（二特異性Ｍａｂ ＩＬ－４＆ＩＬ－１３、Sanofi製）、シムツズマブ（（抗リシルオキシダーゼ様２（抗ＬＯＸＬ２）抗体、Gilead製）、ＣＫＤ－９４２、ＰＴＬ－２０２（ＰＤＥ阻害剤／ペントキシフィリン／ＮＡＣ経口用制御放出剤、Pacific Ther.製）、オミパリシブ（経口用ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、GSK製）、ＩＷ－００１（経口用溶液、ウシＶ型コラーゲン修飾、ImmuneWorks製）、ＳＴＸ－１００（インテグリンアルファＶ／ベータ－６アント、Stromedix/Biogen製）、アクチムン（ＩＦＮガンマ）、ＰＣ－ＳＯＤ（ミジスマーゼ；吸入剤、LTT Bio-Pharma/CKD Pharm製）、レブリキズマブ（抗－ＩＬ－１３ ＳＣ ヒト化ｍＡｂ、Roche製）、ＡＱＸ－１１２５ （ＳＨＩＰ１アクチベータ、Aquinox製）、ＣＣ－５３９（ＪＮＫ阻害剤、Celgene製）、ＦＧ－３０１９（FibroGen製）、ＳＡＲ－１００８４２（Sanofi製）、およびオベチコール酸（ＯＣＡまたはＩＮＴ－７４７、Intercept製）を含めることもできる。
【0067】
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、例えば、上記した特許にあるように、Physicians’ Desk Referenceにて示されるそれらの量で、あるいはそうでなければ当業者によって決定される量で使用されてもよい。
【0068】
特に、単一の投与単位として提供される場合、組み合わせた活性成分の間で化学的相互作用のある可能性が存在する。このために、本発明の化合物と、別の治療剤とが単一の投与単位中にて組み合わされる場合には、その活性成分は単一の投与単位にて組み合わされるのであるが、活性成分間での物理的接触が最小となる（すなわち、縮小する）ようにそれらは製剤化される。例えば、活性成分の１つを腸溶コーティングしてもよい。活性成分の１つを腸溶コーティングすることで、組み合わされた活性成分の間の接触を最小とすることができるだけでなく、これらの成分の一方が胃で放出されずに、むしろ腸で放出されるように、これらの成分の一方を消化管で放出するように調節することも可能である。また、活性成分の一方を、消化管全体を介する徐放性に影響を及ぼし、さらに組み合わされた活性成分の間の物理的接触を最小とするのに供する、材料でコーティングしてもよい。さらには、徐放性成分を、この成分の放出が腸でのみ起こるように、さらに腸溶コーティングすることもできる。さらにもう一つ別の解決方法は、活性成分をさらに分離するために、一方の成分を徐放性および／または腸溶性ポリマーでコーティングし、他方の成分も低粘度のグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当該分野にて公知の他の適切な材料などのポリマーでコーティングする、組み合わせの生成物に製剤化することにも関与するであろう。ポリマーコーティングは他の成分との相互作用に対してさらなる障壁を形成するのに供する。
【0069】
本発明の化合物はまた、ＲＸＦＰ１の関与する試験またはアッセイにおいて、漂体または対照の化合物として、例えば、品質の漂体または対照として有用である。かかる化合物は、例えば、ＲＸＦＰ１の関与する医薬の研究にて用いるための市販のキットにて提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性の化合物と比較するためにアッセイにて対照として使用され得る。これにより、該アッセイが適切に行われたことを、実験の研究者は確認でき、特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体であった場合に、比較する根拠が提供される。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合に、本発明に係る化合物を用いてその有効性を試験することができる。本発明の化合物はまた、ＲＸＦＰ１の関与する診断アッセイにて使用することもできる。
【0070】
本発明はまた製品をも包含する。本明細書にて使用される場合、製品はキットおよびパッケージを含むが、それらに限定されるものではない。本発明の製品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に入れられた医薬組成物であって、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療剤を含む、組成物；および（ｃ）医薬組成物が脂質異常症およびその後遺症の治療に使用され得ることを記載する添付文書を含む。もう一つ別の実施態様において、添付文書には、医薬組成物が脂質異常症およびその後遺症の治療用の第２の治療剤と（上記されるように）組み合わせて使用され得ることが記載される。製品はさらに、（ｄ）第２の容器であって、成分（ａ）および（ｂ）を第２の容器内に入れ、成分（ｃ）を第２の容器の内側または外側に置く、ところの第２の容器を含み得る。第１および第２の容器の内側に置かれるとは、各容器がその境界内にアイテムを保持することを意味する。
【0071】
第１の容器は医薬組成物を保持するために使用される容器である。この容器は、製造し、貯蔵し、および／または個別に／大量に販売するためとすることができる。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、（例えば、クリーム製剤用の）チューブ、あるいは医薬製品を製造、保持、貯蔵または流通させるのに使用される他の任意の容器にも及ぶものとする。
【0072】
第２の容器は、第１の容器を保持し、所望により添付文書を保持するために使用される容器である。第２の容器の例として、限定されないが、箱（例えば、段ボール箱またはプラスチック箱）、木枠、カートン、袋（例えば、紙袋またはプラスチック袋）、ポーチおよびサックが挙げられる。添付文書は、テープ、接着剤、ステープル、またはもう一つ別の取り付け手段を介して第１の容器の外側に物理的に取り付けることができ、あるいは何らかの物理的手段で第１の容器に取り付けることもなく第２の容器の内側に留めることもできる。あるいはまた、添付文書を第２の容器の外側に位置付ける。第２の容器の外側に位置付けられる場合、その添付文書はテープ、接着剤、ステープル、またはもう一つ別の取り付け手段を介して物理的に取り付けられるのが好ましい。あるいはまた、添付文書を、物理的に取り付けられることなく、第２の容器の外側に隣接させることも、外側と接触させることもできる。
【0073】
添付文書は、第１の容器の中に位置付けられる医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、マーカー等である。記載される情報は、通常、製品を販売する予定の地域を統括する規制機関（例えば、合衆国食品医薬品局）のよって決定されるであろう。添付文書には、医薬組成物が承認されている適応症を具体的に記載するのが好ましい。添付文書は任意の材料で製造されてもよく、その材料で人はその中にまたはその上に含まれる情報を読むことができる。好ましくは、添付文書は、その上に所望の情報が形成されている（例えば、印刷または塗布されている）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、段ボール、ホイール、接着剤を裏打ちした紙またはプラスチック等）である。
【0074】
化学的方法
本発明の化合物は、以下のスキームに記載の方法、および具体的な実施態様のセクションに記載の方法を含む、当該分野にて公知の種々の方法によって製造され得る。合成スキームにて示される構造物の番号および可変基の番号は、特許請求の範囲または明細書の残りの部分での構造物または可変基の番号とは異なっており、混同されるべきではない。スキーム中の可変基はいくつかの本発明の化合物をどのようにして製造するかを説明することだけを意味するものである。
本発明の化合物は、以下のスキームに記載の方法、および具体的な実施態様のセクションに記載の方法を含む、当該分野にて公知の種々の方法によって製造され得る。合成スキームにて示される構造物の番号および可変基の番号は、特許請求の範囲または明細書の残りの部分での構造物または可変基の番号とは異なっており、混同されるべきではない。スキーム中の可変基はいくつかの本発明の化合物をどのようにして製造するかを説明することだけを意味するものである。
【0075】
本開示は例示的な実施例に限定されるものではなく、実施例はあらゆる点で例示であって、制限的ではないとみなすべきであり、かくして、特許請求の範囲の意義およびその均等の範囲内に入るすべての変更は包含されるものとする。
【0076】
この分野における任意の合成経路を計画するにおいてもう一つ別の主として考慮すべきことは、本発明に記載の化合物にて存在する反応性官能基の保護に使用される保護基の賢明な選択であることも理解されるであろう。当業者にとって多数の選択肢を記載する権威ある著書は、Greene, T.W.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)）である。
【0077】
略語は、次のように：１回については「１ｘ」と、２回については「２ｘ」と、３回については「３ｘ」と、摂氏については「℃」と、水性について「ａｑ」と、当量については「ｅｑ」または「ｅｑｕｉｖ」と、グラムについては「ｇ」と、ミリグラムについては「ｍｇ」と、リットルについては「Ｌ」と、ミリリットルについては「ｍＬ」と、マイクロリットルについては「μＬ」と、規定については「Ｎ」と、モルについては「Ｍ」と、ナノモルについては「ｎＭ」と、ピコモルについては「ｐＭ」と、モルについては「ｍｏｌ」と、ミリモルについては「ｍｍｏｌ」と、分については「ｍｉｎ」と、時間については「ｈ」と、室温については「ｒｔ」と、保持時間については「ＲＴ」と、大気については「ａｔｍ」と、ポンド毎平方インチについては「ｐｓｉ」と、濃縮については「ｃｏｎｃ.」と、水性について「ａｑ」と、飽和については「ｓａｔ.」と、分子量については「ＭＷ」と、質量分析については「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」と、電子噴射イコンか質量分析については「ＥＳＩ」と、液体クロマトグラフィー－質量分析については「ＬＣ－ＭＳ」と、高圧液体クロマトグラフィーについては「ＨＰＬＣ」と、逆相ＨＰＬＣについては「ＲＰ ＨＰＬＣ」と、核磁気共鳴分光法については「ＮＭＲ」と、超臨界流体クロマトグラフィーについては「ＳＦＣ」と、プロトンについては「１Ｈ」と、デルタについては「δ」と、一重項については「ｓ」と、二重項については「ｄ」と、三重項については「ｔ」と、四重項については「ｑ」と、多重項については「ｍ」と、「広範」については「ｂｒ」と、ヘルツについては「Ｈｚ」と、メガヘルツについては「ＭＨｚ」と、および「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者に馴染みのある立体化学的呼称である。
【0078】
【表2】
【0079】
例示した実施例では、特記されない限り、以下の方法を用いた。中間体および最終生成物の精製は、順相クロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーのいずれかを介して実施された。順相クロマトグラフィーは、特記されない限り、ヘキサンと酢酸エチルの勾配、またはＤＣＭとＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶出する、ＳｉＯ２を予め充填したカートリッジを用いて実施された。逆相分取性ＨＰＬＣはＣ１８カラムを用いてＵＶ２２０ｎｍで実施するか、あるいは溶媒Ａ（９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）の勾配で、または溶媒Ａ（９５％水、５％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（５％水、９５％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ）の勾配で、または溶媒Ａ（９５％水、２％ＡＣＮ、０.１％ＨＣＯＯＨ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％水、０.１％ＨＣＯＯＨ）の勾配で、または溶媒Ａ（９５％水、５％ＡＣＮ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％水、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）の勾配で、溶媒Ａ（９８％水、２％ＡＣＮ、０.１％ＮＨ４ＯＨ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％水、０.１％ＮＨ４ＯＨ）の勾配で溶出する分取性ＬＣＭＳ検出を行った。
【0080】
実施例の特性評価に利用したＬＣ／ＭＳ法を以下に列挙する。
方法Ａ：
装置：ウォーターズ・マイクロマス（Waters MICROMSS（登録商標））ＺＱ質量分光計と組み合わせたウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）
１分間にわたって２～９８％Ｂの線状勾配に付し、９８％Ｂで０.５分間保持する
２２０ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：ウォーターズ（Waters）ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ
流速：０.８ｍＬ／分（方法Ａ）
移動相Ａ：０.０５％ＴＦＡ、１００％水
移動相Ｂ：０.０５％ＴＦＡ、１００％アセトニトリル
方法Ａ：
装置：ウォーターズ・マイクロマス（Waters MICROMSS（登録商標））ＺＱ質量分光計と組み合わせたウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）
１分間にわたって２～９８％Ｂの線状勾配に付し、９８％Ｂで０.５分間保持する
２２０ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：ウォーターズ（Waters）ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ
流速：０.８ｍＬ／分（方法Ａ）
移動相Ａ：０.０５％ＴＦＡ、１００％水
移動相Ｂ：０.０５％ＴＦＡ、１００％アセトニトリル
【0081】
方法Ｂ：
装置：島津製ＬＣＭＳ－２０２０質量分光計と組み合わせた島津製プロミネンスＨＰＬＣ
３分間にわたって０～１００％Ｂの線状勾配に付し、１００％Ｂで０.７５分間保持する
２２０ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters Xbridge）Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子
流速：１ｍＬ／分
移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、９５：５ 水：アセトニトリル
移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、５：９５ 水：アセトニトリル
装置：島津製ＬＣＭＳ－２０２０質量分光計と組み合わせた島津製プロミネンスＨＰＬＣ
３分間にわたって０～１００％Ｂの線状勾配に付し、１００％Ｂで０.７５分間保持する
２２０ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters Xbridge）Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子
流速：１ｍＬ／分
移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、９５：５ 水：アセトニトリル
移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、５：９５ 水：アセトニトリル
【0082】
方法Ｃ：
装置：島津製ＬＣＭＳ－２０２０質量分光計と組み合わせた島津製プロミネンスＨＰＬＣ
３分間にわたって０～１００％Ｂの線状勾配に付し、１００％Ｂで０.７５分間保持する
２２０ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子
流速：１ｍＬ／分
移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ、９５：５ 水：アセトニトリル
移動相Ｂ：０.１％ＴＦＡ、５：９５ 水：アセトニトリル
装置：島津製ＬＣＭＳ－２０２０質量分光計と組み合わせた島津製プロミネンスＨＰＬＣ
３分間にわたって０～１００％Ｂの線状勾配に付し、１００％Ｂで０.７５分間保持する
２２０ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子
流速：１ｍＬ／分
移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ、９５：５ 水：アセトニトリル
移動相Ｂ：０.１％ＴＦＡ、５：９５ 水：アセトニトリル
【0083】
方法Ｄ：
装置：ウォーターズ・マイクロマス（登録商標）ＺＱ質量分光計と組み合わせたウォーターズ・アクイティ
１分間にわたって１０％Ｂ～９８％Ｂの線状勾配に付し、９８％Ｂで０.５分間保持する
２２０ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：ウォーターズ・アクイティ ＧＥＮ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子
流速：１ｍＬ／分
移動相Ａ：０.０５％ＴＦＡ、１００％水
移動相Ｂ：０.０５％ＴＦＡ、１００％アセトニトリル
装置：ウォーターズ・マイクロマス（登録商標）ＺＱ質量分光計と組み合わせたウォーターズ・アクイティ
１分間にわたって１０％Ｂ～９８％Ｂの線状勾配に付し、９８％Ｂで０.５分間保持する
２２０ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：ウォーターズ・アクイティ ＧＥＮ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子
流速：１ｍＬ／分
移動相Ａ：０.０５％ＴＦＡ、１００％水
移動相Ｂ：０.０５％ＴＦＡ、１００％アセトニトリル
【0084】
方法Ｅ：
装置：Ｇ６１３５Ｂ質量分光計を備えたアジレント（Agilent）１２９０インフィニティＩＩ
３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂの線状勾配に付す
２２０ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：エックスブリッジ（Xbridge）ＢＥＨ ＸＰ Ｃ１８ ５０ｘ２.１ｍｍ、２.５ｍＭ
流速：５０℃で１.１ｍＬ／分
移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ（９５：０５）
移動相Ｂ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ（０５：９５）
装置：Ｇ６１３５Ｂ質量分光計を備えたアジレント（Agilent）１２９０インフィニティＩＩ
３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂの線状勾配に付す
２２０ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：エックスブリッジ（Xbridge）ＢＥＨ ＸＰ Ｃ１８ ５０ｘ２.１ｍｍ、２.５ｍＭ
流速：５０℃で１.１ｍＬ／分
移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ（９５：０５）
移動相Ｂ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ（０５：９５）
【0085】
方法Ｆ：
装置：Ｇ６１３５Ｂ質量分光計を備えたアジレント１２９０インフィニティＩＩ
３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂの線状勾配に付す
２２０ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：エックスブリッジ ＢＥＨ ＸＰ Ｃ１８ ５０ｘ２.１ｍｍ、２.５ｍＭ
流速：５０℃で１.１ｍＬ／分
移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ：ＡＣＮ（９５：０５）
移動相Ｂ：水中０.１％ＴＦＡ：ＡＣＮ（０５：９５）
装置：Ｇ６１３５Ｂ質量分光計を備えたアジレント１２９０インフィニティＩＩ
３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂの線状勾配に付す
２２０ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：エックスブリッジ ＢＥＨ ＸＰ Ｃ１８ ５０ｘ２.１ｍｍ、２.５ｍＭ
流速：５０℃で１.１ｍＬ／分
移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ：ＡＣＮ（９５：０５）
移動相Ｂ：水中０.１％ＴＦＡ：ＡＣＮ（０５：９５）
【0086】
実施例の特性評価にて利用するＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下の周波数：１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（ブルカー（Bruker）またはＪＥＯＬ（登録商標））または５００ＭＨｚ（ブルカーまたはＪＥＯＬ（登録商標））で作動する、ブルカーまたはＪＥＯＬ（登録商標）フーリエ変換スペクトロメーターを用いて得られた。スペクトルデータは、フォーマット：化学シフト（多重度、カップリング定数、水素の数）で報告される。化学シフトは、テトラメチルシランの内部漂体（δ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）のダウンフィールドｐｐｍで特定されるか、および／または１Ｈ ＮＭＲにおいて、ＤＭＳＯ－ｄ６では２.５１ｐｐｍで、ＣＤ３ＯＤでは３.３０ｐｐｍで、ＣＤ３ＣＮでは１.９４ｐｐｍで、およびＣＤＣｌ３では７.２４ｐｐｍで現れる、溶媒ピークを基準とする。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下の周波数：１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（ブルカー（Bruker）またはＪＥＯＬ（登録商標））または５００ＭＨｚ（ブルカーまたはＪＥＯＬ（登録商標））で作動する、ブルカーまたはＪＥＯＬ（登録商標）フーリエ変換スペクトロメーターを用いて得られた。スペクトルデータは、フォーマット：化学シフト（多重度、カップリング定数、水素の数）で報告される。化学シフトは、テトラメチルシランの内部漂体（δ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）のダウンフィールドｐｐｍで特定されるか、および／または１Ｈ ＮＭＲにおいて、ＤＭＳＯ－ｄ６では２.５１ｐｐｍで、ＣＤ３ＯＤでは３.３０ｐｐｍで、ＣＤ３ＣＮでは１.９４ｐｐｍで、およびＣＤＣｌ３では７.２４ｐｐｍで現れる、溶媒ピークを基準とする。
【0087】
主要なノルボルニル中間体の合成をスキームＩ－Ｖにて概説する。ノルボルニル中間体は、スキームＩにて説明されるように、Ｉ－１から出発してイソプロピリデン架橋置換で製造され得る。無水マレイン酸を用いてディールズ・アルダー（Diels-Alder）環化反応で化合物Ｉ－２を得、それを還元して脱保護し、Ｉ－３を得た。トリメチルシリルエタノールの存在下、遊離酸でのＤＰＰＡを用いるクルチウス（Curtius）反応にてＩ－４を生成した。トリメチルシリルカルバメートをＴＦＡで切断し、アミンをトリフルオロアセトアミドＩ－５として再保護した。メチルエステルを４－フルオロ－３－トリフルオロメチルアニリンおよびトリメチルアルミニウムとの処理を介してアミドに変換し、Ｉ－６を得た。そのトリフルオロアセトアミドをＫ２ＣＯ３およびＭｅＯＨで脱保護し、アミンＩ－７を得た。
【0088】
スキーム１
【化10】
【0089】
中間体Ｉ－２：
０℃で、反応容器に、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）、５－（プロパン－２－イリデン）シクロペンタ－１,３－ジエン（１０ｇ、９４ミリモル）、およびフラン－２,５－ジオン（１０ｇ、１００ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１８時間にわたって攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、Ｉ－２（３.７４ｇ、１８.３ミリモル、収率１９.０％）を得た。中間体Ｉ－２は既知の化合物である；ＰＣＴ国際出願、２０１１１６３５０２、２０１１年１２月２９日を参照のこと。
０℃で、反応容器に、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）、５－（プロパン－２－イリデン）シクロペンタ－１,３－ジエン（１０ｇ、９４ミリモル）、およびフラン－２,５－ジオン（１０ｇ、１００ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１８時間にわたって攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、Ｉ－２（３.７４ｇ、１８.３ミリモル、収率１９.０％）を得た。中間体Ｉ－２は既知の化合物である；ＰＣＴ国際出願、２０１１１６３５０２、２０１１年１２月２９日を参照のこと。
【0090】
中間体Ｉ－３：
反応容器に、Ｉ－２（２.７４ｇ、１３.４ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、ピリジン（０.５４０ｍＬ、６.７１ミリモル）、およびＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ、０.０７０ミリモル）を添加した。反応混合物を１ａｔｍのＨ２（Ｈ２バルーン）下、２３℃で６０分間にわたって攪拌し、セライトを介してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、５０℃で１２時間にわたって加熱した。溶液を減圧下で濃縮し（トルエン ３ｘ１５ｍＬとの共沸蒸留に付し）Ｉ－３（３.２１ｇ、１３.５ミリモル、収率１００％）を得、それをさらに精製することなく用いた。
反応容器に、Ｉ－２（２.７４ｇ、１３.４ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、ピリジン（０.５４０ｍＬ、６.７１ミリモル）、およびＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ、０.０７０ミリモル）を添加した。反応混合物を１ａｔｍのＨ２（Ｈ２バルーン）下、２３℃で６０分間にわたって攪拌し、セライトを介してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、５０℃で１２時間にわたって加熱した。溶液を減圧下で濃縮し（トルエン ３ｘ１５ｍＬとの共沸蒸留に付し）Ｉ－３（３.２１ｇ、１３.５ミリモル、収率１００％）を得、それをさらに精製することなく用いた。
【0091】
中間体Ｉ－４：
反応容器に、Ｉ－３（３.２１ｇ、１３.５ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（３.３８ｍＬ、２４.２ミリモル）、トルエン（７５ｍＬ）、およびジフェニルホスホリルアジド（４.３５ｍＬ、２０.２ミリモル）を添加した。反応混合物を２３℃で１時間にわたって攪拌し、その後で８５℃で３０分間加熱した。２－（トリメチルシリル）エタノール（４.８３ｍＬ、３３.７ミリモル）を反応混合物に加え、８５℃で６６時間攪拌した後、反応混合物を２３℃に冷却させ、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、ラセミ体Ｉ－４（３.７１ｇ、１０.５ミリモル、収率７８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ＲＴ＝１.２５分；（Ｍ＋Ｈ）＝３５４.１；方法Ａ；ラセミ体Ｉ－４をキラルＳＦＣを用いて個々のエナンチオマーに分離した。分取性クロマトグラフィー条件：装置：Ｔｈａｒ ３５０ ＳＦＣ；カラム：Ｗｈｅｌｋｏ－ＲＲ、５ｘ５０ｃｍ、１０ミクロン；移動相：１３％ＩＰＡ／８７％ＣＯ２；フロー条件：３００ｍＬ／分、１００Ｂａｒ、３５℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：ＩＰＡ中１２０ｍｇ／ｍＬの５９ｇ／４９０ｍＬ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：１）を３.５ｍＬにて４回注入；分析性クロマトグラフィー条件：装置：Ｔｈａｒ分析ＳＦＣ；カラム：Ｗｈｅｌｋｏ－ＲＲ（０.４６ｘ２５ｃｍ、５ミクロン；移動相：５％ＩＰＡ／９５％ＣＯ２；フロー条件：３ｍＬ／分、１４０Ｂａｒ、４０℃；検出器波長：２００－４００ｎｍ ＵＶ；ＲＴ＝３.５０ ピーク＃１、４.４２ ピーク＃２；中間体Ｉ－４の生成物のピーク＃１を集めて持ち越し、キラルＩ－５を生成した。
反応容器に、Ｉ－３（３.２１ｇ、１３.５ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（３.３８ｍＬ、２４.２ミリモル）、トルエン（７５ｍＬ）、およびジフェニルホスホリルアジド（４.３５ｍＬ、２０.２ミリモル）を添加した。反応混合物を２３℃で１時間にわたって攪拌し、その後で８５℃で３０分間加熱した。２－（トリメチルシリル）エタノール（４.８３ｍＬ、３３.７ミリモル）を反応混合物に加え、８５℃で６６時間攪拌した後、反応混合物を２３℃に冷却させ、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、ラセミ体Ｉ－４（３.７１ｇ、１０.５ミリモル、収率７８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ＲＴ＝１.２５分；（Ｍ＋Ｈ）＝３５４.１；方法Ａ；ラセミ体Ｉ－４をキラルＳＦＣを用いて個々のエナンチオマーに分離した。分取性クロマトグラフィー条件：装置：Ｔｈａｒ ３５０ ＳＦＣ；カラム：Ｗｈｅｌｋｏ－ＲＲ、５ｘ５０ｃｍ、１０ミクロン；移動相：１３％ＩＰＡ／８７％ＣＯ２；フロー条件：３００ｍＬ／分、１００Ｂａｒ、３５℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：ＩＰＡ中１２０ｍｇ／ｍＬの５９ｇ／４９０ｍＬ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：１）を３.５ｍＬにて４回注入；分析性クロマトグラフィー条件：装置：Ｔｈａｒ分析ＳＦＣ；カラム：Ｗｈｅｌｋｏ－ＲＲ（０.４６ｘ２５ｃｍ、５ミクロン；移動相：５％ＩＰＡ／９５％ＣＯ２；フロー条件：３ｍＬ／分、１４０Ｂａｒ、４０℃；検出器波長：２００－４００ｎｍ ＵＶ；ＲＴ＝３.５０ ピーク＃１、４.４２ ピーク＃２；中間体Ｉ－４の生成物のピーク＃１を集めて持ち越し、キラルＩ－５を生成した。
【0092】
中間体Ｉ－５：
中間体Ｉ－４（２.８７ｇ、８.１２ミリモル）のピーク＃１を１０：１のＤＣＭ／ＴＦＡに溶かし、室温で７２時間にわたって攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）－メチル ３－アミノ－７－（プロパン－２－イリデン）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１.６９９ｇ、８.１２０ミリモル、収率１００％）を生成し、それをさらに精製することなく使用した。（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）－メチル ３－アミノ－７－（プロパン－２－イリデン）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１.７ｇ、８.１ミリモル）にＤＣＭ（４１ｍＬ）を加え、フラスコを氷浴を通して０℃に冷却した。ＴＦＡＡ（１.２６ｍＬ、８.９０ミリモル）およびＤＩＥＡ（５.７ｍＬ、３３ミリモル）を添加した。反応混合物を２３℃までの加温に供し、３０分間にわたって攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してＩ－５（２.４８ｇ、８.１２ミリモル、収率１００％）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣ－ＭＳ ＲＴ＝１.１１分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝３０６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ａ
中間体Ｉ－４（２.８７ｇ、８.１２ミリモル）のピーク＃１を１０：１のＤＣＭ／ＴＦＡに溶かし、室温で７２時間にわたって攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）－メチル ３－アミノ－７－（プロパン－２－イリデン）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１.６９９ｇ、８.１２０ミリモル、収率１００％）を生成し、それをさらに精製することなく使用した。（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）－メチル ３－アミノ－７－（プロパン－２－イリデン）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１.７ｇ、８.１ミリモル）にＤＣＭ（４１ｍＬ）を加え、フラスコを氷浴を通して０℃に冷却した。ＴＦＡＡ（１.２６ｍＬ、８.９０ミリモル）およびＤＩＥＡ（５.７ｍＬ、３３ミリモル）を添加した。反応混合物を２３℃までの加温に供し、３０分間にわたって攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してＩ－５（２.４８ｇ、８.１２ミリモル、収率１００％）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣ－ＭＳ ＲＴ＝１.１１分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝３０６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ａ
【0093】
中間体Ｉ－６：
中間体Ｉ－５（２.７ｇ、８.８ミリモル）のトルエン（８８ｍｌ）中溶液に、４－フルオロ－３（トリフルオロメチル）アニリン（２９.２ミリモル）と予め混合したトリメチルアルミニウム（２６.５ミリモル）をトルエン中溶液（アミン中０.２７５Ｍ、トリメチルアルミニウム中０.２５Ｍ）として添加した。反応混合物を６０℃で３０分間にわたって攪拌した。室温に冷却して、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ロッシェル（Rochelle）塩（１００ｍＬ）を添加した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製に供し、残渣を分取性逆相ＨＰＬＣに付してさらに精製し、（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（プロパン－２－イリデン）－３－（２,２,２－トリフルオロアセトアミド）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボキシアミド Ｉ－６（２.５ｇ、５.５ミリモル、収率６３％）を黄色の泡沫体として得た。ＬＣ－ＭＳ ＲＴ＝１.２０分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４５３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ａ
中間体Ｉ－５（２.７ｇ、８.８ミリモル）のトルエン（８８ｍｌ）中溶液に、４－フルオロ－３（トリフルオロメチル）アニリン（２９.２ミリモル）と予め混合したトリメチルアルミニウム（２６.５ミリモル）をトルエン中溶液（アミン中０.２７５Ｍ、トリメチルアルミニウム中０.２５Ｍ）として添加した。反応混合物を６０℃で３０分間にわたって攪拌した。室温に冷却して、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ロッシェル（Rochelle）塩（１００ｍＬ）を添加した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製に供し、残渣を分取性逆相ＨＰＬＣに付してさらに精製し、（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（プロパン－２－イリデン）－３－（２,２,２－トリフルオロアセトアミド）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボキシアミド Ｉ－６（２.５ｇ、５.５ミリモル、収率６３％）を黄色の泡沫体として得た。ＬＣ－ＭＳ ＲＴ＝１.２０分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４５３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ａ
【0094】
中間体Ｉ－７：
中間体Ｉ－６（１３３ｍｇ、０.２９０ミリモル）を水（２.９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２.９ｍＬ）に溶かし、次にＫ２ＣＯ３（２.０３ｇ、１.４７ミリモル）を添加した。反応混合物を４０℃で４時間にわたって攪拌し、次に水（５ｍＬ）との間で分配し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してＩ－７（１０５ｍｇ、０.２９０ミリモル、収率１００％）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣ－ＭＳ ＲＴ＝０.８２分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝３５７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ａ
中間体Ｉ－６（１３３ｍｇ、０.２９０ミリモル）を水（２.９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２.９ｍＬ）に溶かし、次にＫ２ＣＯ３（２.０３ｇ、１.４７ミリモル）を添加した。反応混合物を４０℃で４時間にわたって攪拌し、次に水（５ｍＬ）との間で分配し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してＩ－７（１０５ｍｇ、０.２９０ミリモル、収率１００％）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣ－ＭＳ ＲＴ＝０.８２分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝３５７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ａ
【0095】
スキームＩａ
ノルボルニル中間体ＩＩａ－８はまた、スキームＩａに示される一般的経路にて、フラン－２,５－ジオンおよびフェロセニウムヘキサフルオロホスフェートから製造され得る。ディールズ・アルダー縮合に、つづいてＩＩａ－２への加水分解に、中間体のアミンへのクルチウス転位に付し、それを水素化添加条件下で還元し、その後で保護して中間体ＩＩａ－３を生成した。ベンジルエステルを切断し、ＮＨＲ１Ｒ２にクロスカップリングさせ、一般構造式：ＩＩａ－５で示される中間体を生成した。Ｃ７ヒドロキシ基をケトンに変換し、つづいてウィッティヒ（Wittig）オレフィン化に供し、主たる異性体の中間体ＩＩａ－８を生成した。主たる異性体を、クロマトグラフィーによって従たる異性体と分離し、ラセミ体をエナンチオピュア－なＩＩａ－８（－）に分離した。
ノルボルニル中間体ＩＩａ－８はまた、スキームＩａに示される一般的経路にて、フラン－２,５－ジオンおよびフェロセニウムヘキサフルオロホスフェートから製造され得る。ディールズ・アルダー縮合に、つづいてＩＩａ－２への加水分解に、中間体のアミンへのクルチウス転位に付し、それを水素化添加条件下で還元し、その後で保護して中間体ＩＩａ－３を生成した。ベンジルエステルを切断し、ＮＨＲ１Ｒ２にクロスカップリングさせ、一般構造式：ＩＩａ－５で示される中間体を生成した。Ｃ７ヒドロキシ基をケトンに変換し、つづいてウィッティヒ（Wittig）オレフィン化に供し、主たる異性体の中間体ＩＩａ－８を生成した。主たる異性体を、クロマトグラフィーによって従たる異性体と分離し、ラセミ体をエナンチオピュア－なＩＩａ－８（－）に分離した。
【0096】
【化11】
【0097】
スキームＩＩは、中間体Ｉ－６が、Ｃ－７メチリデンでのクロスカップリングを可能とする、オレフィンブロミド中間体にどのように変換されるかを示す。
スキームＩＩ
スキームＩＩ
【化12】
【0098】
中間体ＩＩ－１
反応容器に、中間体Ｉ－６（１１０ｍｇ、０.２４３ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を－７８℃に冷却し、溶液が淡紫色／青色となるまで、その溶液にＯ３を通気した。その後で該溶液にＮ２を－７８℃で通気し、過剰量のＯ３を除去した（溶液は無色となった）。その後でジメチルスルフィド（０.４３ｍＬ、４.８ミリモル）を－７８℃で添加し、反応混合物を室温までの加温に供し、室温で１２時間にわたって攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、シリカゲルを介してろ過し、溶媒を減圧下で除去した後、（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキソ－３－（２,２,２－トリフルオロアセトアミド）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボキシアミド（ＩＩ－１、１０１ｍｇ、０.２３７ミリモル、収率９７.０％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.６１（ｂｒｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝５.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｔ，Ｊ＝８.９、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｄｔ，Ｊ＝１０.３、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｔ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４２（ｔ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０－２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.０６－１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９６－１.８１（ｍ，２Ｈ）
反応容器に、中間体Ｉ－６（１１０ｍｇ、０.２４３ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を－７８℃に冷却し、溶液が淡紫色／青色となるまで、その溶液にＯ３を通気した。その後で該溶液にＮ２を－７８℃で通気し、過剰量のＯ３を除去した（溶液は無色となった）。その後でジメチルスルフィド（０.４３ｍＬ、４.８ミリモル）を－７８℃で添加し、反応混合物を室温までの加温に供し、室温で１２時間にわたって攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、シリカゲルを介してろ過し、溶媒を減圧下で除去した後、（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキソ－３－（２,２,２－トリフルオロアセトアミド）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボキシアミド（ＩＩ－１、１０１ｍｇ、０.２３７ミリモル、収率９７.０％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.６１（ｂｒｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝５.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｔ，Ｊ＝８.９、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｄｔ，Ｊ＝１０.３、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｔ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４２（ｔ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０－２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.０６－１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９６－１.８１（ｍ，２Ｈ）
【0099】
中間体ＩＩ－２：
反応容器に、ブロモ（メチル）トリフェニルホスホラン（４１９ｍｇ、１.１７ミリモル）（市販品を粉砕した微粉末）およびＴＨＦ（７ｍＬ）を添加した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（１.２ｍＬ、１.２ミリモル）を加えた。反応混合物を－７８℃で３０分間にわたって激しく攪拌させ、ＩＩ－１（１００ｍｇ、０.２４ミリモル）を－７８℃で添加した。－７８℃でさらに１０分間にわたって攪拌した後、反応混合物を２３℃までの加温に供し、さらに１.５時間攪拌した。反応混合物を－４０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加してクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製してＩＩ－２（７１ｍｇ、０.１７ミリモル、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.１６分；（Ｍ＋Ｈ）＝４２５.０；方法Ａ
反応容器に、ブロモ（メチル）トリフェニルホスホラン（４１９ｍｇ、１.１７ミリモル）（市販品を粉砕した微粉末）およびＴＨＦ（７ｍＬ）を添加した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（１.２ｍＬ、１.２ミリモル）を加えた。反応混合物を－７８℃で３０分間にわたって激しく攪拌させ、ＩＩ－１（１００ｍｇ、０.２４ミリモル）を－７８℃で添加した。－７８℃でさらに１０分間にわたって攪拌した後、反応混合物を２３℃までの加温に供し、さらに１.５時間攪拌した。反応混合物を－４０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加してクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製してＩＩ－２（７１ｍｇ、０.１７ミリモル、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.１６分；（Ｍ＋Ｈ）＝４２５.０；方法Ａ
【0100】
中間体ＩＩ－３およびＩＩ－４：
反応容器に、ＩＩ－２（７１ｍｇ、０.１７ミリモル）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、およびＢｒ２（０.０３ｍＬ、０.６ミリモル）を添加した。反応混合物を２３℃で２０分間にわたって攪拌し、減圧下で濃縮し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でのトラップを利用して過剰量のＢｒ２をクエンチさせた。得られたジブロミドをＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした。－７８℃に冷却した後、ＫＨＭＤＳ（１.０ｍＬ、１.０ミリモル）を添加した。反応混合物を－７８℃で１２時間、および－４０℃で２時間保持し、飽和ＮａＨＣＯ３を－４０℃で添加してクエンチさせ、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、ＩＩ－４（２７ｍｇ、０.０５０ミリモル、収率３２％）（ピーク２）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.１９分；（Ｍ＋Ｈ）＝５０４.９；方法Ａ：および対応するＥ－異性体ＩＩ－３（２８ｍｇ、０.０６ミリモル、収率３３％）（ピーク１）を得た。
反応容器に、ＩＩ－２（７１ｍｇ、０.１７ミリモル）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、およびＢｒ２（０.０３ｍＬ、０.６ミリモル）を添加した。反応混合物を２３℃で２０分間にわたって攪拌し、減圧下で濃縮し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でのトラップを利用して過剰量のＢｒ２をクエンチさせた。得られたジブロミドをＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした。－７８℃に冷却した後、ＫＨＭＤＳ（１.０ｍＬ、１.０ミリモル）を添加した。反応混合物を－７８℃で１２時間、および－４０℃で２時間保持し、飽和ＮａＨＣＯ３を－４０℃で添加してクエンチさせ、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、ＩＩ－４（２７ｍｇ、０.０５０ミリモル、収率３２％）（ピーク２）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.１９分；（Ｍ＋Ｈ）＝５０４.９；方法Ａ：および対応するＥ－異性体ＩＩ－３（２８ｍｇ、０.０６ミリモル、収率３３％）（ピーク１）を得た。
【0101】
ラセミＩＩ－４（４グラム）を上記のように生成し、キラルＳＦＣを用いて個々のエナンチオマーに分離した。分取性クロマトグラフィー条件：装置：Ｔｈａｒ ３５０ ＳＦＣ；カラム：キラルセル（Chiralcel）ＯＤ－Ｈ、５ｘ５０ｃｍ、５ミクロン；移動相：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２；フロー条件：３４０ｍＬ／分、１００Ｂａｒ、３５℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：ＭｅＯＨ中３０ｍｇ／ｍＬを３.７５ｍＬにて注入：ピーク＃１ ＲＴ＝７.８１分、ピーク＃２ ＲＴ＝１０.９７分：ＩＩ－４（１.９グラム）のピーク＃１を集め、キラルＩＩ－５を生成するのに持ち越した。
【0102】
中間体ＩＩ－５：
反応容器に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＡｃＣｌ（０.３ｍＬ、４.２ミリモル）を添加した。５分間にわたって攪拌した後、キラルピーク＃１ ＩＩ－４（７５ｍｇ、０.１５ミリモル）を添加し、反応混合物を４０℃で４８時間にわたって攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＩＩ－５（６７ｍｇ、０.１６ミリモル、１００％）を生成し、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣ－ＭＳ ＲＴ＝０.７８分；（Ｍ＋Ｈ）＝４０８.９；方法Ａ
反応容器に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＡｃＣｌ（０.３ｍＬ、４.２ミリモル）を添加した。５分間にわたって攪拌した後、キラルピーク＃１ ＩＩ－４（７５ｍｇ、０.１５ミリモル）を添加し、反応混合物を４０℃で４８時間にわたって攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＩＩ－５（６７ｍｇ、０.１６ミリモル、１００％）を生成し、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣ－ＭＳ ＲＴ＝０.７８分；（Ｍ＋Ｈ）＝４０８.９；方法Ａ
【0103】
スキームＩＩＩ
【化13】
【0104】
中間体ＩＩＩ－１：
反応容器に、ベンジルホスホン酸ジエチル（３７５ｍｇ、１.６４ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（１.６ｍＬ、１.６ミリモル）を添加した。この反応混合物を－７８℃で１０分間にわたって攪拌し、中間体ＩＩ－１（１４０ｍｇ、０.３２８ミリモル）を添加した。２０分後、反応混合物を室温までの加温に供し、室温で２時間にわたって攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を添加することでクエンチさせ、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製に供し、Ｅ－異性体の副生成物（１１１ｍｇ、０.２２２ミリモル、収率６７.５％）および（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,Ｚ）－７－ベンズイリデン－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２,２,２－トリフルオロアセトアミド）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボキシアミド（ＩＩＩ－１、４９ｍｇ、０.０９８ミリモル、収率３０％）を得た。ＲＴ＝１.２３分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝５０１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ａ
反応容器に、ベンジルホスホン酸ジエチル（３７５ｍｇ、１.６４ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（１.６ｍＬ、１.６ミリモル）を添加した。この反応混合物を－７８℃で１０分間にわたって攪拌し、中間体ＩＩ－１（１４０ｍｇ、０.３２８ミリモル）を添加した。２０分後、反応混合物を室温までの加温に供し、室温で２時間にわたって攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を添加することでクエンチさせ、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製に供し、Ｅ－異性体の副生成物（１１１ｍｇ、０.２２２ミリモル、収率６７.５％）および（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,Ｚ）－７－ベンズイリデン－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２,２,２－トリフルオロアセトアミド）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボキシアミド（ＩＩＩ－１、４９ｍｇ、０.０９８ミリモル、収率３０％）を得た。ＲＴ＝１.２３分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝５０１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ａ
【0105】
中間体ＩＩＩ－２：
０℃（氷／水浴）に冷却したＭｅＯＨ（３ｍＬ）含有のバイアルに、塩化アセチル（０.３ｍＬ、４ミリモル）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で１０分間攪拌し、次にＩＩＩ－１（９４ｍｇ、０.１９ミリモル）に添加した。反応混合物を４０℃で４８時間にわたって攪拌し、減圧下で濃縮して（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）－３－アミノ－７－（（Ｚ）－ベンズイリデン）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボキシアミド（ＩＩＩ－２、７３ｍｇ、０.１８ミリモル、収率９６％）を得た。ＲＴ＝０.８７分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４０５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ａ：それをさらに精製することなく用いた。
０℃（氷／水浴）に冷却したＭｅＯＨ（３ｍＬ）含有のバイアルに、塩化アセチル（０.３ｍＬ、４ミリモル）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で１０分間攪拌し、次にＩＩＩ－１（９４ｍｇ、０.１９ミリモル）に添加した。反応混合物を４０℃で４８時間にわたって攪拌し、減圧下で濃縮して（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）－３－アミノ－７－（（Ｚ）－ベンズイリデン）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボキシアミド（ＩＩＩ－２、７３ｍｇ、０.１８ミリモル、収率９６％）を得た。ＲＴ＝０.８７分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４０５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ａ：それをさらに精製することなく用いた。
【0106】
スキームＩＶは、スキームＩＩと同じような方法で、Ｃ７架橋の官能基、例えば、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびｎＢｕを導入する、一般的な経路を示す。
【0107】
スキームＩＶ
【化14】
【0108】
中間体ＩＶ－１ａ：
ＩＩ－４（１.００ｇ、１.９８ミリモル）のＴＨＦ（９.９ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下にてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.０７３ｇ、０.０９９ミリモル）で処理し、次にシクロプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１５.９ｍＬ、７.９５ミリモル）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間にわたって加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃでブラインから抽出し、有機部分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,Ｚ）－７－（シクロプロピルメチレン）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２,２,２－トリフルオロアセトアミド）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボキシアミド（ＩＶ－１ａ、６４６ｍｇ、１.３９ミリモル、収率７０.０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ＲＴ＝１.０７分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４９２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ａ
ＩＩ－４（１.００ｇ、１.９８ミリモル）のＴＨＦ（９.９ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下にてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.０７３ｇ、０.０９９ミリモル）で処理し、次にシクロプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１５.９ｍＬ、７.９５ミリモル）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間にわたって加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃでブラインから抽出し、有機部分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,Ｚ）－７－（シクロプロピルメチレン）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２,２,２－トリフルオロアセトアミド）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボキシアミド（ＩＶ－１ａ、６４６ｍｇ、１.３９ミリモル、収率７０.０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ＲＴ＝１.０７分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４９２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ａ
【0109】
中間体ＩＶ－２：
ＩＶ－１ａ（６４６ｍｇ、１.３９ミリモル）のＭｅＯＨ（９.３ｍＬ）中溶液をＫ２ＣＯ３（９６１ｍｇ、６.９６ミリモル）／水（４.６ｍＬ）で処理し、反応混合物を１８時間にわたって攪拌した。反応混合物をリン酸緩衝液からＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,Ｚ）－３－アミノ－７－（シクロプロピルメチレン）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボキシアミドを得、それをさらに精製することなく用いた（ＩＶ－２ａ、５１２ｍｇ、１.３９ミリモル、収率１００％）。ＲＴ＝０.８４分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝３６９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ａ
ＩＶ－１ａ（６４６ｍｇ、１.３９ミリモル）のＭｅＯＨ（９.３ｍＬ）中溶液をＫ２ＣＯ３（９６１ｍｇ、６.９６ミリモル）／水（４.６ｍＬ）で処理し、反応混合物を１８時間にわたって攪拌した。反応混合物をリン酸緩衝液からＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,Ｚ）－３－アミノ－７－（シクロプロピルメチレン）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボキシアミドを得、それをさらに精製することなく用いた（ＩＶ－２ａ、５１２ｍｇ、１.３９ミリモル、収率１００％）。ＲＴ＝０.８４分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝３６９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ａ
【0110】
中間体ＩＶ－１ｂ、ｃおよびＩＶ－２ｂ、ｃは市販の有機亜鉛試薬から同様にして製造された。
【0111】
スキームＶ
【化15】
【0112】
中間体Ｖ－１：
中間体Ｖ－１はＩＩ－４から製造された。２,２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル（２.５ｍＬ、２０ミリモル）／無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）を充填した２５０ｍＬの丸底フラスコに、滴下漏斗を介して、ＩＩ－４およびＣｕＩ（２.３ｇ、１２ミリモル）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液およびＨＭＰＡ（８.０ｍＬ、１９ミリモル）を滴下して加え、反応混合物を７５℃の不活性窒素雰囲気下にて１６時間にわたって加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過してシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、Ｖ－１（３.０ｇ、６.１ミリモル、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.３８（ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７－７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｄｔ，Ｊ＝１０.５、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０－３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.１３－３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２－１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.７６－１.６０（ｍ，２Ｈ）
中間体Ｖ－１はＩＩ－４から製造された。２,２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル（２.５ｍＬ、２０ミリモル）／無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）を充填した２５０ｍＬの丸底フラスコに、滴下漏斗を介して、ＩＩ－４およびＣｕＩ（２.３ｇ、１２ミリモル）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液およびＨＭＰＡ（８.０ｍＬ、１９ミリモル）を滴下して加え、反応混合物を７５℃の不活性窒素雰囲気下にて１６時間にわたって加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過してシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、Ｖ－１（３.０ｇ、６.１ミリモル、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.３８（ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７－７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｄｔ，Ｊ＝１０.５、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０－３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.１３－３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２－１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.７６－１.６０（ｍ，２Ｈ）
【0113】
中間体Ｖ－２：
中間体Ｖ－２をＶ－１から製造した。ＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）および塩化アセチル（２.１ミリモル）を２ドラムのバイアルに充填し、２３℃で５分間にわたって攪拌した。Ｖ－１を該反応バイアルに添加し、中身を４０℃で２４時間にわたって加熱した。窒素流で濃縮してＶ－２をＨＣｌ塩として得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣ－ＭＳ ＲＴ＝０.７５分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝３９７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ａ
中間体Ｖ－２をＶ－１から製造した。ＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）および塩化アセチル（２.１ミリモル）を２ドラムのバイアルに充填し、２３℃で５分間にわたって攪拌した。Ｖ－１を該反応バイアルに添加し、中身を４０℃で２４時間にわたって加熱した。窒素流で濃縮してＶ－２をＨＣｌ塩として得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣ－ＭＳ ＲＴ＝０.７５分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝３９７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ａ
【0114】
実施例２
【化16】
【0115】
中間体ＶＩ－１
【化17】
【0116】
４－メトキシベンゼンスルホノヒドラジド（５９５ｍｇ、２.９４ミリモル）、エチル ３－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２.９４ミリモル）のジオキサン（１４.７ｍＬ）中スラリーを８０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、エチル （Ｚ）－３－（２－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）ヒドラジンイリデン）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＶＩ－１、９０４ｍｇ、２.５５ミリモル、収率８７％）を得、それをさらに精製することなく用いた。
【0117】
中間体ＶＩ－２
【化18】
【0118】
（３－（tert－ブトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（０.３２９ｇ、１.４８ミリモル）、中間体ＶＩ－１（０.３５０ｇ、０.９８８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.８０４ｇ、２.４７ミリモル）のジオキサン（４.９ｍＬ）中スラリーを１１０℃で１８時間にわたって加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、tert－ブチル ３－（３－（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）ベンゾエート（ＶＩ－２、１９２ｍｇ、０.５７８ミリモル、収率５８.５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）＋
【0119】
中間体ＶＩ－３
【化19】
【0120】
中間体ＶＩ－２（１４０ｍｇ、０.４２１ミリモル）のＴＨＦ（３.５ｍＬ）中溶液をＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０.８４ミリモル）／水（０.７ｍＬ）で処理した。反応混合物を希ＨＣｌ（１Ｎ）を添加することでｐＨ３に調整し、セライトを介してろ過し、減圧下で濃縮して３－（３－（tert－ブトキシカルボニル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ＶＩ－３、１２８ｍｇ、０.４２１ミリモル、収率１００％）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）＋
【0121】
中間体１－１
【化20】
【0122】
ＭｅＣＮ（２.８ｍＬ）に溶かした中間体ＶＩ－３（１２１ｍｇ、０.２８０ミリモル）に、ヒューニッヒ塩基（０.２５ｍＬ、１.４ミリモル）、中間体Ｖ－２（１２８ｍｇ、０.４２１ミリモル）、およびＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０.３３６ミリモル）を添加し、混合物を１８時間にわたって攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで水から抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、tert－ブチル ３－（３－（（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,Ｚ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－７－（２,２,２－トリフルオロエチリデン）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）ベンゾエート（２－１、１３０ｍｇ、０.１９０ミリモル、収率６７.９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝６２７（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）＋
【0123】
実施例１
１－１（１３０ｍｇ、０.１９０ミリモル）のＤＣＭ（０.７ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（０.３ｍＬ）で処理した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、３－（３－（（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,Ｚ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－７－（２,２,２－トリフルオロエチリデン）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）安息香酸を４つの立体異性体の混合物として生成した。ジアステレオマーをＳＦＣ（キラル（Chiral）ＡＳ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、１００ｍＬ／分、４０℃、１２０Ｂａｒ、８５％ＣＯ２／１５％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ（イソクラティック））によって一部分割した。
１－１（１３０ｍｇ、０.１９０ミリモル）のＤＣＭ（０.７ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（０.３ｍＬ）で処理した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、３－（３－（（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,Ｚ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－７－（２,２,２－トリフルオロエチリデン）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）安息香酸を４つの立体異性体の混合物として生成した。ジアステレオマーをＳＦＣ（キラル（Chiral）ＡＳ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、１００ｍＬ／分、４０℃、１２０Ｂａｒ、８５％ＣＯ２／１５％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ（イソクラティック））によって一部分割した。
【0124】
実施例１：ピーク１（単一の異性体、ＲＴ＝４.４９分）：３－（３－（（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,Ｚ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－７－（２,２,２－トリフルオロエチリデン）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）安息香酸（１.１ｍｇ、１.６マイクロモル、収率０.８７％）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.５６（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６－８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.８２－７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.５６－７.３７（ｍ，３Ｈ）、５.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２－４.３５（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０.４、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９－２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１５－１.９３（ｍ，４Ｈ）、１.８９－１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.７４－１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.５５－１.４０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ ＲＴ２.０２分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝６２７.１４（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ｃ
【0125】
実施例２：ピーク２（単一の異性体、ＲＴ＝６.３３分）：３－（３－（（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,Ｚ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－７－（２,２,２－トリフルオロエチリデン）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）安息香酸（７.７ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率６.２％）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.４７（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５－８.０８（ｍ，１Ｈ）、７.８１－７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.５３－７.３５（ｍ，３Ｈ）、５.８５（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.１９－３.０６（ｍ，１Ｈ）、３.０１－２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.４７－２.３６（ｍ，１Ｈ）、２.２０－１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.８７－１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.５３－１.１６（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ ＲＴ２.４０分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝６２７.１７（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ｃ
【0126】
実施例３
ピーク３（２つのジアステレオマーの混合物、ＲＴ＝１７.３４分）：３－（３－（（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,Ｚ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－７－（２,２,２－トリフルオロエチリデン）ビシクロ ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）安息香酸（１３.６ｍｇ、０.０２１ミリモル、収率１１.２％）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９－７.５７（ｍ，３Ｈ）、７.３７－７.１８（ｍ，３Ｈ）、５.８８－５.７９（ｍ，１Ｈ）、４.４６－４.３５（ｍ，１Ｈ）、３.０８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１－２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.４９－２.３８（ｍ，２Ｈ）、２.２６－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.８７－１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.５３－１.１８（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ ＲＴ２.４２分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝６２７.１７（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ｃ
ピーク３（２つのジアステレオマーの混合物、ＲＴ＝１７.３４分）：３－（３－（（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,Ｚ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－７－（２,２,２－トリフルオロエチリデン）ビシクロ ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）安息香酸（１３.６ｍｇ、０.０２１ミリモル、収率１１.２％）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９－７.５７（ｍ，３Ｈ）、７.３７－７.１８（ｍ，３Ｈ）、５.８８－５.７９（ｍ，１Ｈ）、４.４６－４.３５（ｍ，１Ｈ）、３.０８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１－２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.４９－２.３８（ｍ，２Ｈ）、２.２６－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.８７－１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.５３－１.１８（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ ＲＴ２.４２分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝６２７.１７（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ｃ
【0127】
実施例４
【化21】
【0128】
中間体Ｖ－２（１０ｍｇ、０.０２５ミリモル）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中溶液をヒューニッヒ塩基（５μＬ、０.０３ミリモル）および４－クロロ－２－イソシアナト－１－メトキシベンゼン（６.０ｍｇ、０.０３３ミリモル）およびＢＯＰ試薬を用いて処理し、反応混合物を室温で１８時間にわたって攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,Ｚ）－３－（３－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）ウレイド）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（２,２,２－トリフルオロエチリデン）ビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボキシアミド（５、５.６ｍｇ、８.７マイクロモル、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.３２（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０－７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.５２－７.３５（ｍ，２Ｈ）、６.９５－６.８０（ｍ，２Ｈ）、５.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２－４.３９（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.２１－３.１０（ｍ，１Ｈ）、３.０１－２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.０５（ｂｒｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ ＲＴ２.５２分；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝５８０.１１（Ｍ＋Ｈ）＋；方法Ｃ
【0129】
実施例１２
【化22】
【0130】
中間体１２－１
【化23】
【0131】
（１Ｓ,３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（０.２００ｇ、１.０７ミリモル）のＴＨＦ（３.６ｍＬ）中溶液をボラン・テトラヒドロフラン複合体（１.６ｍＬ、１.６ミリモル）を用いて０℃で処理した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣をさらなる操作を行うことなく、メチル （１Ｒ,３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（０.１８５ｇ、１.０７ミリモル、収率１００％）として用いた。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１７３.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９１分；方法Ａ
【0132】
中間体１２－２
【化24】
【0133】
１ｍＬのＤＣＭに溶かした塩化オキサリル（０.４５ｍＬ、５.１ミリモル）の溶液をＤＣＭ（１ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０.７２ｍＬ、１０.ミリモル）を用いて－７８℃で処理した。１５分後、反応混合物を３ｍＬのＤＣＭに溶かした１２－１（１７５ｍｇ、１.０２ミリモル）で処理した。３０分後、得られた溶液をＴＥＡ（２.１ｍＬ、１５ミリモル）で処理し、室温までのゆっくりとした加温に供した。１Ｎ ＨＣｌを反応混合物に加え、溶液をＤＣＭで抽出した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣をさらなる操作を行うことなく、メチル （１Ｒ,３Ｓ）－３－ホルミルシクロヘキサン－１－カルボキシレート（１７３ｍｇ、１.０２ミリモル、収率１００％）として用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.６４（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、２.６２－２.５５（ｍ，４Ｈ）、２.０６－１.９４（ｍ，４Ｈ）、１.４１－１.３６（ｍ，２Ｈ）
【0134】
中間体１２－３
【化25】
【0135】
ＤＣＭ（１.０ｍＬ）に溶かした１２－２（１７０ｍｇ、０.９９９ミリモル）の溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩（６９.４ｍｇ、０.９９９ミリモル）で、つづいてＴＥＡ（０.２５ｍＬ、１.８ミリモル）で処理し、１４時間にわたって攪拌した。次に反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機部分を減圧下で濃縮し、残渣をさらに操作を行うことなくメチル （１Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（１８５ｍｇ、０.９９９ミリモル、収率１００％）として用いた。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１８６.１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９６分；方法Ａ
【0136】
中間体１２－４
ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした１２－３（０.１９ｇ、１.０ミリモル）の溶液をＮＣＳ（０.１３３ｇ、０.９９９ミリモル）で処理した。３時間後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機部分を減圧下で濃縮し、ついで残渣のメチル （１Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｚ）－クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレートをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、２,５－ジヒドロフラン（８４ｍｇ、１.２ミリモル）で、つづいてＴＥＡ（２.０ｍＬ、１４ミリモル）で処理し、１４時間にわたって攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ついで残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（インライン光散乱検出）に付して精製し、メチル （１Ｒ,３Ｓ）－３－（３ａ,４,６,６ａ－テトラヒドロフロ［３,４－ｄ］イソキサゾール－３－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（５３ｍｇ、０.２１ミリモル、収率２１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５４.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.９６分；方法Ａ
【化26】
【0137】
中間体１２－５
【化27】
【0138】
２、３滴のＭｅＯＨを含むＴＨＦ（３.４ｍＬ）に溶かした１２－４（５２ｍｇ、０.２１ミリモル）を、水（０.７ｍＬ）に溶かしたＬｉＯＨ（２６ｍｇ、０.６２ミリモル）で処理し、反応混合物を１４時間にわたって攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを反応混合物に添加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を濃縮して（１Ｒ,３Ｓ）－３－（３ａ,４,６,６ａ－テトラヒドロフロ［３,４－ｄ］イソキサゾール－３－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（４９ｍｇ、０.２１ミリモル、収率１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４０.２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.８３分；方法Ａ
【0139】
実施例１２：中間体１－１について詳細に記載される一般的な操作に従って、中間体１２－５とＩＶ－２ａとから製造して４つの異性体の生成物を得、それをＳＦＣ分離で分割した：分取性クロマトグラフィー条件：カラム：キラルＩＣ、２１ｘ２５０ｍｍ ５ミクロン、移動相：６５％ＣＯ２／３５％ＩＰＡ ｗ／０.１％ＤＥＡ、フロー条件：６０ｍＬ／分；分析性クロマトグラフィー条件（分取前）：カラム：キラルＩＣ、４.６ｘ１５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：６５％ＣＯ２／３５％ＩＰＡ ｗ／０.１％ＤＥＡ ＲＴ（ピーク１）：３.２分、ピーク１（実施例１２、１.７ｍｇ、２.８マイクロモル、収率１.５％）：ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０.４、ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５３分；方法Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.１２（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５.０、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｂｒｔ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７（ｄｄ，Ｊ＝９.２、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７－３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.５０（ｂｒｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０－３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.７９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０.７、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，１Ｈ）、２.１９－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.７３－１.５９（ｍ，３Ｈ）、１.５７－１.４７（ｍ，３Ｈ）、１.３１－０.９７（ｍ，６Ｈ）、０.８５（ｑ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.５３－０.４１（ｍ，２Ｈ）数個のプロトンは溶媒抑制によって不明瞭となった
【0140】
ＲＴ（ピーク２）：４.１分、実施例１３（２.６ｍｇ、４.４マイクロモル、収率２.４％）、特性情報に関する表を参照のこと。
ＲＴ（ピーク３）：５.０分、実施例１４（２.２ｍｇ、３.７マイクロモル、収率２.０％）、特性情報に関する表を参照のこと。
ＲＴ（ピーク４）：８.１分、実施例１５（２.５ｍｇ、４.２マイクロモル、収率２.３％）、特性情報に関する表を参照のこと。
ＲＴ（ピーク３）：５.０分、実施例１４（２.２ｍｇ、３.７マイクロモル、収率２.０％）、特性情報に関する表を参照のこと。
ＲＴ（ピーク４）：８.１分、実施例１５（２.５ｍｇ、４.２マイクロモル、収率２.３％）、特性情報に関する表を参照のこと。
【0141】
本発明のさらなる化合物を表２および３に列挙する。
表２
表２
【表3】
【表4】
【表5】
【0142】
表３
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【表13】
【表14】
【0143】
本開示が、上記した例示としての実施例に限定されるものではなく、その本質的な属性から逸脱することなく、他の具体的な形態にて具現化され得ることは、当業者にとって明らかであろう。従って、実施例はあらゆる点で例示であって限定されるものではないと考えられ、上記した実施例よりもむしろ、添付した特許請求の範囲に言及されることが望ましく、かくして、特許請求の範囲の意義に含まれ、均等の範囲内にあるすべての変更は本発明に含まれるものとする。
【国際調査報告】