特表 2024-540172 心血管状態を処置するための方法および心臓の代謝効率を増大させる方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】心血管状態を処置するための方法および心臓の代謝効率を増大させる方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/496 20060101AFI20241024BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20241024BHJP

【ＦＩ】

A61K31/496

A61P9/10

A61P3/06

A61P9/10 101

A61P9/12

A61P3/04

A61K9/20

A61K9/48

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024525619

(86)(22)【出願日】2022-10-31

(85)【翻訳文提出日】2024-06-19

(86)【国際出願番号】 US2022048401

(87)【国際公開番号】W WO2023076665

(87)【国際公開日】2023-05-04

(31)【優先権主張番号】63/274,389

(32)【優先日】2021-11-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519453777

【氏名又は名称】インブリア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】パテル， ジャイクリシュナ

(72)【発明者】

【氏名】チェンバリン， ポール

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA38

4C076AA67

4C076BB01

4C076CC11

4C076FF32

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC50

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA36

(57)【要約】

本発明は、心血管状態を処置する方法および心臓の代謝効率を増大させる方法を提供する。特に、本発明は、心臓ミトコンドリア機能を改善して心臓状態を処置する化合物を含有する組成物の使用についての予想外の知見を活用する。本組成物は、独立であるが協同的な機序によって心臓ミトコンドリア代謝を改善する複数の生成物に体内で代謝される化合物を含有する。トリメタジジンおよびその誘導体を含み得る一組の代謝産物は、心臓の代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化にシフトする。別の組の代謝産物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）の合成のための前駆体として働き、したがって、ミトコンドリア呼吸を促進する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象における心臓脂肪症または心臓脂肪症に関連する障害を処置する方法であって、心臓脂肪症または心臓脂肪症に関連する障害を有しているか、または発症するリスクがある対象に、式（Ｘ）の化合物

【化3】

または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を提供するステップを含む、方法。

【請求項2】

前記組成物が、経口的に提供される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記組成物が、１日当たり少なくとも１つの用量で提供される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記組成物が、１日当たり複数用量で、好適な間隔で提供される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記少なくとも１つの用量が、少なくとも２週間にわたって毎日提供される、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

前記少なくとも１つの用量が、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項３に記載の方法。

【請求項7】

前記少なくとも１つの用量が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記少なくとも１つの用量が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記少なくとも１つの用量が、約２００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記組成物が、調節放出製剤を構成する、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

対象における心筋トリグリセリドを低下させる方法であって、心筋疾患を有しているか、または発症するリスクがある対象に、式（Ｘ）の化合物

【化4】

または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を提供するステップを含む、方法。

【請求項12】

前記組成物が、経口的に提供される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記組成物が、１日当たり少なくとも１つの用量で提供される、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

前記組成物が、１日当たり複数用量で、好適な間隔で提供される、請求項１１に記載の方法。

【請求項15】

前記少なくとも１つの用量が、少なくとも２週間にわたって毎日提供される、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

前記少なくとも１つの用量が、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項17】

前記少なくとも１つの用量が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記少なくとも１つの用量が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記少なくとも１つの用量が、約２００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記組成物が、調節放出製剤を構成する、請求項１１に記載の方法。

【請求項21】

前記心血管状態が、急性冠症候群；動脈瘤；狭心症；アテローム性動脈硬化症；大動脈弁狭窄、ＨＩＶ／ＡＲＴ関連心筋脂肪症、高血圧性心疾患、肺動脈性肺高血圧症、冠状動脈微小血管機能不全および全身性リポジストロフィーなどの状態を含む、心臓肥満症または脂肪症；心虚血再灌流傷害；心筋症（閉塞性肥大型、非閉塞性肥大型、拡張型、および拘束型を含む、遺伝性または後天性）；心臓保護（心肺バイパスを用いる心臓外科手術中を含む）；脳血管疾患；慢性冠症候群；先天性心疾患；冠動脈疾患；冠状動脈性心疾患；冠状動脈微小血管機能不全；糖尿病性心筋症（無症状性の顕在前心不全を含む）；心発作；心疾患；心不全（すべてのステージおよび駆出率が低下している、軽度に低下している、または保持されているもの）；糖尿病における心臓移植後の心不全；高血圧；高血圧性心疾患；虚血性心疾患；閉塞性冠動脈疾患を伴わない虚血；脂肪毒性による心筋症；メタボリック症候群；微小血管狭心症；ミトコンドリア心筋症；心筋梗塞、肥満心筋症；心膜疾患；心膜（または心外膜）脂肪蓄積；末梢動脈疾患；肺動脈性肺高血圧症、右室不全；リウマチ性心疾患；脳卒中；一過性虚血性発作；心臓弁膜症（弁修復術または弁置換術前および／または後の医学的治療としてのものを含む）；ならびに血管攣縮性狭心症からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。

【請求項22】

対象における脂肪毒性を低減する方法であって、脂肪毒性を有しているか、または発症するリスクがある対象に、式（Ｘ）の化合物

【化5】

または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を提供するステップを含む、方法。

【請求項23】

前記組成物が、経口的に提供される、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記組成物が、１日当たり少なくとも１つの用量で提供される、請求項２２に記載の方法。

【請求項25】

前記組成物が、１日当たり複数用量で、好適な間隔で提供される、請求項２２に記載の方法。

【請求項26】

前記少なくとも１つの用量が、少なくとも２週間にわたって毎日提供される、請求項２４に記載の方法。

【請求項27】

前記少なくとも１つの用量が、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項28】

前記少なくとも１つの用量が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記少なくとも１つの用量が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記少なくとも１つの用量が、約２００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記組成物が、調節放出製剤を構成する、請求項２２に記載の方法。

【請求項32】

対象における体重減少を誘発する方法であって、対象に、式（Ｘ）の化合物

【化6】

または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を提供するステップを含む、方法。

【請求項33】

前記組成物が、経口的に提供される、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記組成物が、１日当たり少なくとも１つの用量で提供される、請求項３２に記載の方法。

【請求項35】

前記組成物が、１日当たり複数用量で、好適な間隔で提供される、請求項３２に記載の方法。

【請求項36】

前記少なくとも１つの用量が、少なくとも２週間にわたって毎日提供される、請求項３４に記載の方法。

【請求項37】

前記少なくとも１つの用量が、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項３４に記載の方法。

【請求項38】

前記少なくとも１つの用量が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記少なくとも１つの用量が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記少なくとも１つの用量が、約２００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記組成物が、調節放出製剤を構成する、請求項３２に記載の方法。

【請求項42】

対象における心機能不全を処置する方法であって、ＨｂＡ１ｃの上昇したレベルを有している対象に、１日当たり少なくとも１つの用量の式（Ｘ）の化合物

【化7】

または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を提供するステップを含む、方法。

【請求項43】

前記対象の前記ＨｂＡ１ｃレベルをモニタリングするステップをさらに含む、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記少なくとも１つの用量が、経口的に提供される、請求項４２に記載の方法。

【請求項45】

前記組成物が、１日当たり複数用量で提供される、請求項４２に記載の方法。

【請求項46】

前記１日当たりの複数用量が、好適な間隔で提供される、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記少なくとも１つの用量が、少なくとも２週間にわたって毎日提供される、請求項４２に記載の方法。

【請求項48】

前記少なくとも１つの用量が、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項４２に記載の方法。

【請求項49】

前記少なくとも１つの用量が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記少なくとも１つの用量が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記少なくとも１つの用量が、約２００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記組成物が、調節放出製剤を構成する、請求項４２に記載の方法。

【請求項53】

前記ＨｂＡ１ｃの上昇したレベルが、６．０％、６．５％または７％よりも大きい、請求項４２に記載の方法。

【請求項54】

対象における糖尿病性心筋症を処置する方法であって、糖尿病性心筋症または糖尿病性心筋症に関連する障害を有しているか、または発症するリスクがある対象に、式（Ｘ）の化合物

【化8】

を含む組成物を提供するステップを含む、方法。

【請求項55】

前記組成物が、経口的に提供される、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記組成物が、１日当たり少なくとも１つの用量で提供される、請求項５４に記載の方法。

【請求項57】

前記組成物が、１日当たり複数用量で、好適な間隔で提供される、請求項５４に記載の方法。

【請求項58】

前記少なくとも１つの用量が、少なくとも２週間にわたって毎日提供される、請求項５６に記載の方法。

【請求項59】

前記少なくとも１つの用量が、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項５６に記載の方法。

【請求項60】

前記少なくとも１つの用量が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記少なくとも１つの用量が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記少なくとも１つの用量が、約２００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記組成物が、調節放出製剤を構成する、請求項５４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、心血管状態を処置する方法および心臓の代謝効率を増大させる方法に関する。

【背景技術】

【0002】

背景
心疾患は、世界的に主要な死因であり、２０１５年には全世界で１５００万の死亡数を数える。最も一般的な心血管疾患である冠動脈疾患（ＣＡＤ）では、心臓動脈におけるプラークの蓄積に起因して、心筋への血流が低下する。経時的に、ＣＡＤは、心筋を弱めて心不全を引き起こし得る。心不全は、心臓が身体の必要を満たすのに十分な血液を送り出すことができなくなる、慢性の進行性状態である。心不全をもたらし得る状態には、心筋疾患、例えば、心臓の２つの心室の間の筋肉壁が異常に肥厚し、したがって心臓からの血流を閉塞させる肥大型心筋症が含まれる。糖尿病または糖尿病前症などの状態は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、心不全、および心筋症のリスクを上昇させる。

【0003】

心不全、虚血性心疾患、および糖尿病性心疾患において、心臓の効率の低下は、ミトコンドリアのエネルギー代謝の変化から生じる。ミトコンドリアは、グルコースおよび脂肪酸から誘導された代謝産物が酸化されて高エネルギー分子を産生する、細胞内区画である。心臓における脂肪酸酸化が増加すると、グルコース酸化は減少し、逆もまた同様である。グルコース酸化は、より効率的なエネルギー源であるが、ある特定の種類の心疾患、例えば心不全、虚血性心疾患、糖尿病性心筋症では、心臓ミトコンドリアにおいて脂肪酸酸化が優勢である。結果として、心臓の送り出し能力が低下する。

【0004】

心血管疾患を処置するための既存の治療には問題がある。血流を回復させることに焦点を当てたいくつかの手法は、リスクを伴う外科手術介入を必要とする。例えば、冠動脈バイパスグラフトは、種々の合併症に関連する大きな外科手術である。閉塞性肥大型心筋症の処置には、中隔心筋切除術、エタノールアブレーション、または植込み型除細動器が含まれるが、すべて、関連する合併症リスクを伴う。

【0005】

多くのクラスの薬物、例えば、コレステロール低下薬、ベータ遮断薬、およびカルシウムチャネル遮断薬は、心臓エネルギー代謝の変化を是正することができない。心臓ミトコンドリアにおけるグルコース酸化と脂肪酸酸化との間のバランスを矯正するそれらの既存の薬物は、重大な欠点を有している。それらの中で真っ先に挙げられるのが、そのような薬物が問題の一部にしか対処しないということであり、グルコース酸化の代わりに脂肪酸酸化に頼ることにより、エネルギー産生効率が１０％低下するが、心疾患を有している患者は、多くの場合、３０％まで心臓の効率の低下を示す。結果的に、ミトコンドリア代謝を変えることによって心機能を改善するための既存の手法では、不十分である。したがって、心臓におけるグルコース酸化を修復しない薬物は、有効性が限られており、毎年心疾患で亡くなり続けている数百万の人のための、安全で有効な治療はまだない。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

要旨
本発明は、心血管状態を処置する方法および心臓の代謝効率を増大させる方法に関する。特に、本発明は、心臓ミトコンドリア機能を改善して心臓状態を処置する化合物を含有する組成物の使用についての予想外の知見を活用する。本組成物は、独立であるが協同的な機序によって心臓ミトコンドリア代謝を改善する複数の生成物に体内で代謝される化合物を含有する。トリメタジジンおよびその誘導体を含み得る一組の代謝産物は、心臓の代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化にシフトする。別の組の代謝産物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）の合成のための前駆体として働き、したがって、ミトコンドリア呼吸を促進する。本組成物は、経口的に送達することができ、特別な装置または人員の必要性を除去する。本方法は、本明細書に記載される通り、多種多様な心血管状態を処置するのに有用である。

【0007】

本発明の方法は、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）
Ａ－Ｃ（ＶＩＩ）またはＡ－Ｌ－Ｃ（ＶＩＩＩ）
によって表される化合物の使用を含み、式中、Ａは、心臓の代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化にシフトする化合物であり、Ｌはリンカーであり、ＣはＮＡＤ^＋前駆体分子である。Ａは、ＣまたはＬに共有結合により連結することができ、Ｌは、Ｃに共有結合により連結することができる。

【0008】

心臓の代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化にシフトする化合物は、トリメタジジン、エトモキシル、オクスフェニシン、ペルヘキシリン、ＰＰＡＲアゴニスト、マロニルＣｏＡデカルボキシラーゼ阻害剤、またはジクロロアセテートであり得る。

【0009】

ＮＡＤ^＋前駆体分子は、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、またはニコチンアミドリボシドであり得る。

【0010】

式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物は、エチレングリコール部分でＰＥＧ化され得る。エチレングリコール部分は、Ａ、Ｌ、およびＣの１つまたは複数に結合することができる。Ｌは、エチレングリコール部分であり得るか、またはそれを含み得る。化合物は、複数のエチレングリコール部分、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、またはそれよりも多いエチレングリコール部分を有することができる。エチレングリコール部分は、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｘ（ｘ＝１～１５である）によって表され得る。エチレングリコール部分は、心臓の代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化にシフトする化合物とＮＡＤ^＋前駆体分子との間に共有結合による連結を形成することができる。エチレングリコール部分は、心臓の代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化にシフトする化合物とＮＡＤ^＋前駆体分子との間の共有結合による連結とは別個であってもよい。心臓の代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化にシフトする化合物は、トリメタジジンのＰＥＧ化形態であり得る。

【0011】

式（ＶＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物は、トリメタジジンのＰＥＧ化形態に共有結合により連結しているニコチン酸を含み得る。ニコチン酸は、ＰＥＧ化部分を介して、すなわちエチレングリコール連結を介して共有結合により連結し得る。ニコチン酸は、トリメタジジン部分を介して共有結合により連結し得る。

【0012】

式（ＶＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）

【化1】

によって表される構造を有することができる。

【0013】

化合物および組成物は、剤形で提供することができ、用量は、いずれかの好適な経路または投与方法によって提供され得る。用量は、経口的、静脈内、経腸的、非経口的、経皮的（dermally）、口腔内頬側に、局所的、経皮的（transdermally）、注射により、皮下的、経鼻的、経肺的、または植込み型医療デバイス（例えば、ステントまたは薬物溶出ステントまたはバルーン等価物）を用いてもしくはその上に提供され得る。

【0014】

組成物は、１日当たり１つの用量で提供され得る。組成物は、１日当たり複数用量で提供され得る。組成物は、１日当たり２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、８つ、またはそれよりも多い用量で提供され得る。

【0015】

用量は、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約８００ｍｇ、約２５ｍｇ～約６００ｍｇ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇの化合物を含有し得る。用量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの化合物を含有し得る。

【0016】

１つまたは複数の用量は、規定された期間にわたって提供され得る。１つまたは複数の用量は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間またはそれよりも長期間にわたって毎日提供され得る。

【0017】

ある特定の態様では、本発明は、対象における心臓脂肪症または心臓脂肪症に関連する障害を処置する方法を提供する。この方法は、心臓脂肪症または心臓脂肪症に関連する障害を有しているか、または発症するリスクがある対象に、式（Ｘ）によって表される構造を有する化合物の組成物を提供するステップを含む。この方法では、組成物は、経口的に提供され得る。組成物は、１日当たり少なくとも１つの用量で提供され得るか、または１日当たり複数用量で、好適な間隔で提供され得る。一例として、組成物は、少なくとも１つの用量で少なくとも２週間にわたって毎日提供され得る。式（Ｘ）の化合物の用量は、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、および約１００ｍｇ～約４００ｍｇであり得る。好ましくは、用量は、約２００ｍｇであり得る。組成物は、調節放出製剤であり得る。

【0018】

別の態様では、本発明は、心筋疾患を有しているか、または発症するリスクがある対象に、式（Ｘ）によって表される構造を有する化合物の組成物を提供することによって、対象における心筋トリグリセリドを低下させる方法を提供する。この方法では、組成物は、経口的に提供され得る。組成物は、１日当たり少なくとも１つの用量で提供され得るか、または１日当たり複数用量で、好適な間隔で提供され得る。一例として、組成物は、少なくとも１つの用量で少なくとも２週間にわたって毎日提供され得る。式（Ｘ）の化合物の用量は、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、および約１００ｍｇ～約４００ｍｇであり得る。好ましくは、用量は、約２００ｍｇであり得る。組成物は、調節放出製剤であり得る。

【0019】

心血管状態には、急性冠症候群；動脈瘤；狭心症；アテローム性動脈硬化症；大動脈弁狭窄、ＨＩＶ／ＡＲＴ関連心筋脂肪症、高血圧性心疾患、肺動脈性肺高血圧症、冠状動脈微小血管機能不全および全身性リポジストロフィーなどの状態を含む、心臓肥満症または脂肪症；心虚血再灌流傷害；心筋症（閉塞性肥大型、非閉塞性肥大型、拡張型、および拘束型を含む、遺伝性または後天性）；心臓保護（心肺バイパスを用いる心臓外科手術中を含む）；脳血管疾患；慢性冠症候群；先天性心疾患；冠動脈疾患；冠状動脈性心疾患；冠状動脈微小血管機能不全；糖尿病性心筋症（無症状性の顕在前心不全を含む）；心発作；心疾患；心不全（すべてのステージおよび駆出率が低下している、軽度に低下している、または保持されているもの）；糖尿病における心臓移植後の心不全；高血圧；高血圧性心疾患；虚血性心疾患；閉塞性冠動脈疾患を伴わない虚血；脂肪毒性による心筋症；メタボリック症候群；微小血管狭心症；ミトコンドリア心筋症；心筋梗塞、肥満心筋症；心膜疾患；心膜（または心外膜）脂肪蓄積；末梢動脈疾患；肺動脈性肺高血圧症、右室不全；リウマチ性心疾患；脳卒中；一過性虚血性発作；心臓弁膜症（弁修復術または弁置換術前および／または後の医学的治療としてのものを含む）；ならびに血管攣縮性狭心症が含まれ得る。

【0020】

大動脈弁狭窄は、Mahmod M, Bull S, Suttie JJ, Pal N, Holloway C, Dass S, Myerson SG, Schneider JE, De Silva R, Petrou M, Sayeed R, Westaby S, Clelland C, Francis JM, Ashrafian H, Karamitsos TD, Neubauer S. Myocardial steatosis and left ventricular contractile dysfunction in patients with severe aortic stenosis. Circ Cardiovasc Imaging. 2013 Sep;6(5):808-16. doi: 10.1161/circimaging.113.000559. Epub 2013 Jul 5. PMID: 23833283に論じられており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0021】

ＨＩＶ／ＡＲＴ関連心筋脂肪症は、Neilan TG, Nguyen KL, Zaha VG, Chew KW, Morrison L, Ntusi NAB, Toribio M, Awadalla M, Drobni ZD, Nelson MD, Burdo TH, Van Schalkwyk M, Sax PE, Skiest DJ, Tashima K, Landovitz RJ, Daar E, Wurcel AG, Robbins GK, Bolan RK, Fitch KV, Currier JS, Bloomfield GS, Desvigne-Nickens P, Douglas PS, Hoffmann U, Grinspoon SK, Ribaudo H, Dawson R, Goetz MB, Jain MK, Warner A, Szczepaniak LS, Zanni MV. Myocardial Steatosis Among Antiretroviral Therapy-Treated People With Human Immunodeficiency Virus Participating in the REPRIEVE Trial. J Infect Dis. 2020 Jul 9;222(Suppl 1):S63-S69. doi: 10.1093/infdis/jiaa245. PMID: 32645158; PMCID: PMC7347082およびHolloway CJ, Ntusi N, Suttie J, Mahmod M, Wainwright E, Clutton G, Hancock G, Beak P, Tajar A, Piechnik SK, Schneider JE, Angus B, Clarke K, Dorrell L, Neubauer S. Comprehensive cardiac magnetic resonance imaging and spectroscopy reveal a high burden of myocardial disease in HIV patients. Circulation. 2013 Aug 20;128(8):814-22. doi: 10.1161/circulationaha.113.001719. Epub 2013 Jul 1. PMID: 23817574に論じられており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0022】

高血圧性心疾患は、Sai E, Shimada K, Yokoyama T, Hiki M, Sato S, Hamasaki N, Maruyama M, Morimoto R, Miyazaki T, Fujimoto S, Tamura Y, Aoki S, Watada H, Kawamori R, Daida H. Myocardial triglyceride content in patients with left ventricular hypertrophy: comparison between hypertensive heart disease and hypertrophic cardiomyopathy. Heart Vessels. 2017 Feb;32(2):166-174. doi: 10.1007/s00380-016-0844-8. Epub 2016 May 3. PMID: 27142065に論じられており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0023】

肺動脈性肺高血圧症は、Brittain EL, Talati M, Fessel JP, Zhu H, Penner N, Calcutt MW, West JD, Funke M, Lewis GD, Gerszten RE, Hamid R, Pugh ME, Austin ED, Newman JH, Hemnes AR. Fatty Acid Metabolic Defects and Right Ventricular Lipotoxicity in Human Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation. 2016 May 17;133(20):1936-44. doi: 10.1161/circulationaha.115.019351. Epub 2016 Mar 22. PMID: 27006481; PMCID: PMC4870107に論じられており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0024】

冠状動脈微小血管機能不全は、Wei J, Nelson MD, Szczepaniak EW, Smith L, Mehta PK, Thomson LE, Berman DS, Li D, Bairey Merz CN, Szczepaniak LS. Myocardial steatosis as a possible mechanistic link between diastolic dysfunction and coronary microvascular dysfunction in women. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2016 Jan 1;310(1):H14-9. doi: 10.1152/ajpheart.00612.2015. Epub 2015 Oct 30. PMID: 26519031; PMCID: PMC4865076に論じられており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0025】

全身性リポジストロフィーは、Nelson MD, Victor RG, Szczepaniak EW, Simha V, Garg A, Szczepaniak LS. Cardiac steatosis and left ventricular hypertrophy in patients with generalized lipodystrophy as determined by magnetic resonance spectroscopy and imaging. Am J Cardiol. 2013 Oct 1;112(7):1019-24. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.05.036. Epub 2013 Jun 22. PMID: 23800548; PMCID: PMC3779507に論じられており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0026】

糖尿病における心臓移植後の心不全は、Marfella R, Amarelli C, Cacciatore F, Balestrieri ML, Mansueto G, D'Onofrio N, Esposito S, Mattucci I, Salerno G, De Feo M, D'Amico M, Golino P, Maiello C, Paolisso G, Napoli C. Lipid Accumulation in Hearts Transplanted From Nondiabetic Donors to Diabetic Recipients. J Am Coll Cardiol. 2020 Mar 24;75(11):1249-1262. doi: 10.1016/j.jacc.2020.01.018. PMID: 32192650に論じられており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0027】

別の態様では、本発明は、脂肪毒性を有しているか、または発症するリスクがある対象に、式（Ｘ）によって表される構造を有する化合物の組成物を提供することによって、対象における心臓脂肪毒性を含む脂肪毒性を低減する方法を提供する。この方法では、組成物は、経口的に提供され得る。組成物は、１日当たり少なくとも１つの用量で提供され得るか、または１日当たり複数用量で、好適な間隔で提供され得る。一例として、組成物は、少なくとも１つの用量で少なくとも２週間にわたって毎日提供され得る。式（Ｘ）の化合物の用量は、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、および約１００ｍｇ～約４００ｍｇであり得る。好ましくは、用量は、約２００ｍｇであり得る。組成物は、調節放出製剤であり得る。

【0028】

別の態様では、本発明は、糖尿病性心筋症を有しているか、または発症するリスクがある対象に、式（Ｘ）によって表される構造を有する化合物の組成物を提供することによって、対象における糖尿病性心筋症を処置する方法を提供する。この方法では、組成物は、経口的に提供され得る。組成物は、１日当たり少なくとも１つの用量で提供され得るか、または１日当たり複数用量で、好適な間隔で提供され得る。一例として、組成物は、少なくとも１つの用量で少なくとも２週間にわたって毎日提供され得る。式（Ｘ）の化合物の用量は、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、および約１００ｍｇ～約４００ｍｇであり得る。好ましくは、用量は、約２００ｍｇであり得る。組成物は、調節放出製剤であり得る。

【0029】

さらに別の態様では、本発明は、対象に、式（Ｘ）によって表される構造を有する化合物の組成物を提供することによって、対象における体重減少を誘発する方法を提供する。この方法では、組成物は、経口的に提供され得る。組成物は、１日当たり少なくとも１つの用量で提供され得るか、または１日当たり複数用量で、好適な間隔で提供され得る。一例として、組成物は、少なくとも１つの用量で少なくとも２週間にわたって毎日提供され得る。式（Ｘ）の化合物の用量は、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、および約１００ｍｇ～約４００ｍｇであり得る。好ましくは、用量は、約２００ｍｇであり得る。組成物は、調節放出製剤であり得る。

【0030】

別の態様では、本発明は、ＨｂＡ１ｃの上昇したレベルを有している対象（すなわち、糖尿病性または前糖尿病性）に、１日当たり少なくとも１つの用量の式（Ｘ）によって表される構造を有する化合物の組成物を提供することによって、対象における心機能不全（無症候性または症候性）を防止もしくは処置し、および／または心臓エナジェティクスを改善する方法を提供する。ＨｂＡ１ｃの上昇したレベルは、６．０％、６．５％または７％よりも大きくてもよい。式（Ｘ）の化合物の用量は、経口的に提供される少なくとも１つの用量であり得る。一例として、式（Ｘ）の化合物は、１日当たり少なくとも１つの用量で提供され得るか、または１日当たり複数用量で、好適な間隔で提供され得る。組成物は、少なくとも１つの用量で少なくとも２週間にわたって毎日提供され得る。式（Ｘ）の化合物の用量は、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、および約１００ｍｇ～約４００ｍｇであり得る。好ましくは、用量は、約２００ｍｇであり得る。組成物は、調節放出製剤であり得る。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1】図１は、ＩＭＢ－１０１８９７２の安全性および有効性を試験するための研究設計の概略図を示す。

【0032】

【図2】図２は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究の対象の処遇の表である。

【0033】

【図3】図３は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパートのＡ５群のための査定スケジュールである。

【0034】

【図4】図４は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）のＡ１～Ａ４群のために与えられた査定表である。

【0035】

【図5】図５は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパートのために与えられた査定表である。

【0036】

【図6】図６は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＩＭＢ－１０１８９７２に関する１用量レベル当たりおよび合計の、ＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）についての解析データセットの表である。

【0037】

【図7】図７は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＩＭＢ－１０１８９７２に関する１用量レベル当たりおよび合計の、ＭＡＤパートについての解析データセットの表である。

【0038】

【図8】図８は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）（安全性対象集団）に関する、人口統計的特徴の概要表である。

【0039】

【図9】図９は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパート（安全性対象集団）に関する、人口統計的特徴の概要表である。

【0040】

【図10】図１０は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）（安全性対象集団）に関する、曝露の程度の表である。

【0041】

【図11】図１１は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパートに関する、曝露の程度の表である。

【0042】

【図12】図１２は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0043】

【図13】図１３は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数）である。

【0044】

【図14】図１４は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0045】

【図15】図１５は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数）である。

【0046】

【図16】図１６は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数）である。

【0047】

【図17】図１７は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数）である。

【0048】

【図18】図１８は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジン、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿薬物動態パラメーターの要約統計量（幾何平均［範囲］）の表である。

【0049】

【図19】図１９は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたるＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンについての用量比例性の探索的解析の表である。

【0050】

【図20】図２０は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたる個々のおよび幾何平均の用量標準化ＩＭＢ－１０２８８１４のＣ_ｍａｘの組合せのプロットのグラフである。

【0051】

【図21】図２１は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたる個々のおよび幾何平均の用量標準化ＩＭＢ－１０２８８１４のＡＵＣ_０－ｔの組合せのプロットのグラフである。

【0052】

【図22】図２２は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたる個々のおよび幾何平均の用量標準化ＩＭＢ－１０２８８１４のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}の組合せのプロットのグラフである。

【0053】

【図23】図２３は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたる個々のおよび幾何平均の用量標準化トリメタジジンのＣ_ｍａｘの組合せのプロットのグラフである。

【0054】

【図24】図２４は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたる個々のおよび幾何平均の用量標準化トリメタジジンのＡＵＣ_０－ｔの組合せのプロットのグラフである。

【0055】

【図25】図２５は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたる個々のおよび幾何平均の用量標準化トリメタジジンのＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}の組合せのプロットのグラフである。

【0056】

【図26】図２６は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパートのＦＥアーム（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0057】

【図27】図２７は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパートのＦＥアーム（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0058】

【図28】図２８は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパートのＦＥアーム（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0059】

【図29】図２９は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパートのＦＥアーム（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0060】

【図30】図３０は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパートのＦＥアーム（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0061】

【図31】図３１は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパートのＦＥアーム（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0062】

【図32】図３２は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパートのＦＥアーム（ＰＫ対象集団）に関する、ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジン、およびＩＭＢ－１２８８１４＋トリメタジジン、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿薬物動態パラメーターの要約統計量（幾何平均［範囲］）の表である。

【0063】

【図33】図３３は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパートのＦＥアーム（ＰＫ対象集団）に関する、１５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２の投与後のＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンについての食品効果の探索的解析の表である。

【0064】

【図34】図３４は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジン、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンの尿中薬物動態パラメーターの要約統計量（算術平均［ＳＤ］）の表である。

【0065】

【図35】図３５は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0066】

【図36】図３６は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0067】

【図37】図３７は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0068】

【図38】図３８は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0069】

【図39】図３９は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0070】

【図40】図４０は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0071】

【図41】図４１は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0072】

【図42】図４２は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0073】

【図43】図４３は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの投与後の幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0074】

【図44】図４４は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの投与後の幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0075】

【図45】図４５は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの投与後の幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0076】

【図46】図４６は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの投与後の幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0077】

【図47】図４７は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジン、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿薬物動態パラメーターの要約統計量（幾何平均［範囲］）の表である。

【0078】

【図48-1】図４８Ａおよび図４８Ｂは、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究という届出を有するＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）（安全性対象集団）に関する、器官別大分類の基本語および処置によるすべてのＴＥＡＥの概要表である。

【図48-2】同上。

【0079】

【図49-1】図４９Ａおよび図４９Ｂは、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパート（安全性対象集団）に関する、器官別大分類の基本語および処置によるすべてのＴＥＡＥの概要表である。

【図49-2】同上。

【0080】

【図50】図５０は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）（安全性対象集団）に関する、処置、関係、および重症度によるすべてのＴＥＡＥの概要表である。

【0081】

【図51】図５１は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ研究のＭＡＤパート（安全性対象集団）に関する、処置、関係、および重症度によるすべてのＴＥＡＥの概要表である。

【0082】

【図52】図５２は、２型糖尿病における心筋エナジェティクスおよび代謝に対する式（Ｘ）の影響を評価するための、実施例３の薬力学的研究についての無作為化参加者のベースライン特徴である。

【0083】

【図53】図５３は、４週間にわたって処置された対象におけるベースライン心臓イメージングの所見を含む、２型糖尿病における心筋エナジェティクスおよび代謝に対する式（Ｘ）の影響を評価するための、実施例３の薬力学的研究を完了した対象のベースライン特徴である。

【0084】

【図54】図５４は、２型糖尿病における心筋エナジェティクスおよび代謝に対する式（Ｘ）の影響を評価するための、実施例３の薬力学的研究についての２０２１年９月２０日のデータカットオフ日の時点の有害効果である。

【0085】

【図55】図５５は、２型糖尿病における心筋エナジェティクスおよび代謝に対する式（Ｘ）の影響を評価するための、実施例３の薬力学的研究についての４週および８週コホートの安静時心筋ＰＣｒ／ＡＴＰの組合せのグラフである。

【0086】

【図56】図５６は、２型糖尿病における心筋エナジェティクスおよび代謝に対する式（Ｘ）の影響を評価するための、実施例３の薬力学的研究についての４週および８週コホートの心筋トリグリセリド（ＭＴＧ）の組合せのグラフである。

【0087】

【図57】図５７は、２型糖尿病における心筋エナジェティクスおよび代謝に対する式（Ｘ）の影響を評価するための、実施例３の薬力学的研究についての４週および８週コホートの体重の組合せのグラフである。

【0088】

【図58】図５８は、２型糖尿病における心筋エナジェティクスおよび代謝に対する式（Ｘ）の影響を評価するための、実施例３の薬力学的研究についてのＰＣｒ／ＡＴＰの変化およびベースラインＨｂＡ１ｃおよびベースライン絶食時グルコースのプロットを含む相関解析データである。

【0089】

【図59】図５９は、２型糖尿病における心筋エナジェティクスおよび代謝に対する式（Ｘ）の影響を評価するための、実施例３の薬力学的研究についてのＰＣｒ／ＡＴＰの変化および心筋トリグリセリドの変化およびベースライン心筋トリグリセリドのプロットを含む相関解析データである。

【0090】

【図60】図６０は、２型糖尿病における心筋エナジェティクスおよび代謝に対する式（Ｘ）の影響を評価するための、実施例３の薬力学的研究についての体重の変化およびベースラインＨｂＡ１ｃおよびＰＣｒ／ＡＴＰの変化のプロットを含む相関解析データである。

【0091】

【図61】図６１は、２型糖尿病における心筋エナジェティクスおよび代謝に対する式（Ｘ）の影響を評価するための、実施例３の薬力学的研究についての心筋トリグリセリドの変化およびベースライン心筋トリグリセリドおよびベースラインＨｂＡ１ｃのプロットを含む相関解析データである。

【0092】

【図62】図６２は、２型糖尿病における心筋エナジェティクスおよび代謝に対する式（Ｘ）の影響を評価するための、実施例３の薬力学的研究についての体重の変化および心筋トリグリセリドの変化のプロットを含む相関解析データである。

【0093】

【図63】図６３は、２型糖尿病における心筋エナジェティクスおよび代謝に対する式（Ｘ）の影響を評価するための、実施例３の薬力学的研究についてのＰＣｒ／ＡＴＰの変化と心筋トリグリセリドの変化（絶対変化％）との相関解析データおよびプロットである。

【0094】

【図64】図６４は、２型糖尿病における心筋エナジェティクスおよび代謝に対する式（Ｘ）の影響を評価するための、実施例３の薬力学的研究についての外れ値を除去した後のＰＣｒ／ＡＴＰの変化と心筋トリグリセリドの変化（絶対変化パーセント）のプロットを含む相関解析である。

【0095】

【図65】図６５は、２型糖尿病における心筋エナジェティクスおよび代謝に対する式（Ｘ）の影響を評価するための、実施例３の薬力学的研究についてのベースライン心筋トリグリセリドとＨｂＡ１ｃ（％）のプロットおよび比較のための他の関連プロットを含む相関解析データである。

【発明を実施するための形態】

【0096】

詳細な説明
本発明は、心臓ミトコンドリア機能を改善して心臓状態を処置する化合物を含有する組成物を投与するための方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、このような組成物を、対象に１日１回または複数回提供するステップを含む。組成物は、経口投与のために製剤化され得るので、本方法は簡素であり、直接的な医学的監視なしに患者によって実施され得る。本方法を使用して、本明細書に記載される心血管状態を処置することができる。

【0097】

多くの種類の心疾患において、心臓ミトコンドリアによるエネルギー産生の全効率が低下している。一つには、これは、多くの種類の心疾患においてグルコース酸化よりも脂肪酸酸化への依存が高まることに起因する。この原型的な例として、糖尿病性心筋症および肥満心筋症が挙げられる。グルコース酸化は、消費されたＯ_２分子１個につき産生されたＡＴＰ分子の数（Ｐ／Ｏ約２．５８）によって測定される通り、脂肪酸酸化の場合（Ｐ／Ｏ約２．３）およびケトン体β－ヒドロキシブチレートの場合（Ｐ／Ｏ約２．５）よりもエネルギー産生が効率的な経路である。このことの重要性は、心臓が、いずれの他の臓器よりも組織１グラム当たりより多くの酸素を利用するという観察によって浮き彫りにされる。グルコース酸化はまた、長鎖脂肪酸であるパルミチン酸の酸化よりも少ないＮＡＤ^＋を消費し（それぞれ１０および３１）、したがって、グルコース酸化へのシフトは、心筋細胞のＮＡＤ^＋プールおよびＮＡＤ^＋／ＮＡＤＨ比を増大させると予想され、これは、ＮＡＤ^＋前駆体、例えばニコチン酸の併用によってさらに増強され得る。心臓のＮＡＤ^＋およびＮＡＤ^＋／ＮＡＤＨ比は、心不全などの病理、心臓圧力の過負荷、および糖尿病性心筋症において低下する。しかし、他の代謝性変化も、心疾患を有する患者の心臓効率の低下に寄与する。例えば、心不全においては、全体的なミトコンドリア酸化的代謝が損なわれることがあり、虚血性心疾患においては、安静時のまたは心筋酸素必要量が増大している状態、例えば運動誘発性虚血の状態下での酸素供給が制限されていることに起因して、エネルギー産生が低下する。当然の帰結として、心筋グルコース酸化の刺激により、虚血および再灌流期間後の虚血後回復および心臓効率は改善される。心不全は、ミトコンドリア酸化能力の低下に加えて、グルコース酸化から脱共役された解糖の増大、エネルギー産生の低下（解糖からピルビン酸が酸化される場合のグルコース分子１個当たりＡＴＰ分子３１個と比較して、２個）、ならびに細胞内Ｈ^＋蓄積をもたらして細胞機能および細胞内Ｃａ^２＋ホメオスタシスを損なう乳酸の生成によって特徴付けられる。

【0098】

脂肪酸への心筋の依存度が増大すると、ミトコンドリアの脱共役タンパク質の活性化（酸化的代謝からの脱共役ＡＴＰ産生）を含む他の機序を介して、および収縮力以外の目的でＡＴＰ消費を消費する脂肪酸中間体の不毛の循環により、心臓効率が低下する。

【0099】

収縮能の要求を満たすための、弱まることのない心臓の高エネルギー要件を考えると（心臓は、そのＡＴＰ含量を、もし置き換えられなければ約２～１０秒で使い果たすと思われる）、心臓によるエネルギー産生効率の低下および続いて起こるエネルギー欠損は、計り知れない有害な結果をもたらす。当然の帰結として、エネルギー機能障害（ホスホクレアチン／ＡＴＰ比によって非侵襲的に測定することができる）は、大きな特色であり、ほとんどの形態の心疾患の一因となっている。

【0100】

グルコース酸化および脂肪酸酸化は、基質を巡って互いに競合するエネルギー産生代謝経路である。グルコース酸化では、グルコースは、細胞のサイトゾル内で解糖を介してピルビン酸に分解される。次に、ピルビン酸はミトコンドリアに入り、そこでアセチル補酵素Ａ（アセチルＣｏＡ）に変換される。ミトコンドリアにおいて生じる脂肪酸のベータ酸化では、長鎖脂肪酸からの２炭素の単位が、アセチルＣｏＡに順次変換される。

【0101】

グルコースのグルコース酸化および脂肪酸酸化からのエネルギー産生における残りのステップは、２つの経路に共通している。アセチルＣｏＡは、クエン酸回路を介して二酸化炭素（ＣＯ_２）に酸化され、それによって、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）がその還元形態であるＮＡＤＨに変換される。次に、ＮＡＤＨが、ミトコンドリアの電子伝達鎖を駆動する。電子伝達鎖は、レドックス反応を介して電子を移動させる４つの一連のミトコンドリア膜結合複合体を含む。そうすることで、複合体は、膜を横切ってプロトンを汲み出してプロトン勾配を生じる。電子伝達鎖のレドックス反応は、分子酸素（Ｏ_２）を必要とする。ミトコンドリアのエネルギー産生の最終ステップでは、プロトン勾配により、別の膜結合酵素複合体が、ほとんどの細胞反応のエネルギー源である高エネルギーＡＴＰ分子を形成することが可能になる。

【0102】

本発明の方法は、複数の機序を使用してミトコンドリア代謝を変えることによって心臓の効率を改善する。ある特定の実施形態では、本方法は、異なる効果を有する複数の生成物に体内で代謝される化合物を提供することを必然的に伴う。第１の代謝産物または第１の組の代謝産物は、心臓の代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化にシフトさせ、第２の生成物または第２の組の生成物は、ＮＡＤ^＋／ＮＡＤＨレドックス対をモジュレートし、ミトコンドリア呼吸を促進する。したがって、そのような化合物を投与することにより、エネルギーを産生するために使用される経路において変化を誘発し、同時にミトコンドリアの全体的な酸化的機能を改善する。結果的に、本発明の方法は、心疾患を有する患者における心臓の能力を回復させるのに、代謝欠陥だけを標的にする他の方法よりも有効である。さらに、このような方法は、重篤な合併症をもたらすおそれがある、リスクのある外科手技の使用を回避する。
投与方法

【0103】

ある特定の実施形態では、本発明の方法は、心臓ミトコンドリア機能を改善する化合物を含有する組成物を対象に提供するステップを含む。

【0104】

用量は、いずれかの好適な経路または投与方法によって提供され得る。用量は、経口的、静脈内、経腸的、非経口的、経皮的（dermally）、口腔内頬側に、局所的、経皮的（transdermally）、注射により、皮下的、経鼻的、経肺的、または植込み型医療デバイス（例えば、ステントまたは薬物溶出ステントまたはバルーン等価物）を用いてもしくはその上に提供され得る。

【0105】

用量は、いずれかの好適な間隔で提供され得る。例えば、限定されるものではないが、用量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日８回、４８時間ごとに１回、３６時間ごとに１回、２４時間ごとに１回、１２時間ごとに１回、８時間ごとに１回、６時間ごとに１回、４時間ごとに１回、３時間ごとに１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回、提供され得る。

【0106】

用量は、心臓ミトコンドリア機能を改善する、規定量の化合物を含有し得る。例えば、限定されるものではないが、用量は、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約８００ｍｇ、約２５ｍｇ～約６００ｍｇ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇの化合物を含有し得る。用量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの化合物を含有し得る。

【0107】

用量は、単一投与量で提供することができ、すなわち用量は、単一の錠剤、カプセル剤、丸剤等として提供され得る。代替として、用量は、分割投与量で提供することができ、すなわち用量は、複数の錠剤、カプセル剤、丸剤等として提供され得る。

【0108】

投与は、規定された期間にわたって継続し得る。例えば、限定されるものではないが、用量は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間またはそれよりも長期間にわたって提供され得る。

【0109】

対象は、ヒトであり得る。対象は、心血管状態、例えば下記の心血管状態のうちの１つを有しているヒトであり得る。対象は、心血管状態、例えば下記の心血管状態のうちの１つを発症するリスクがあるヒトであり得る。対象は、対象がある状態の診断について確立された基準を満たしていないが、将来、その状態の診断基準を満たす可能性が高いことを示す１つまたは複数の症状、マーカー、または他の因子を有している場合、状態を発症するリスクがあり得る。対象は、小児、新生児（newborn）、新生児（neonate）、乳幼児、子ども、青年、プレティーン、ティーンエイジャー、成人、または高齢対象であり得る。対象は、救命救急室、集中治療室、新生児集中治療室、小児集中治療室、冠疾患集中治療室、心胸郭集中治療室、外科集中治療室、内科集中治療室、長期集中治療室、手術室、救急車、野戦病院、または病院外環境、例えば外来もしくは社会環境にあってもよい。

【0110】

化合物
本発明のある特定の実施形態は、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）
Ａ－Ｃ（ＶＩＩ）またはＡ－Ｌ－Ｃ（ＶＩＩＩ）
によって表される化合物を含有する組成物を対象に提供するステップを含み、式中、Ａは、心臓の代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化にシフトする化合物であり、Ｌはリンカーであり、ＣはＮＡＤ^＋前駆体分子である。各構成成分の例は、以下に詳細に記載される。Ａは、ＣまたはＬに共有結合により連結することができ、Ｌは、Ｃに共有結合により連結することができる。

【0111】

式（ＶＩＩ）の化合物は、トリメタジジンのＰＥＧ化形態に共有結合により連結しているニコチン酸を含み得る。ニコチン酸は、ＰＥＧ化部分を介して、すなわちエチレングリコール連結を介して共有結合により連結し得る。ニコチン酸は、トリメタジジン部分を介して共有結合により連結し得る。

【0112】

式（ＶＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）によって表される構造を有することができる。

【化2】

【0113】

式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（Ｘ）の化合物は、例えば、国際公開第２０１８／２３６７４５号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0114】

心臓の代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化にシフトする化合物
構成成分Ａは、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化にシフトする好適ないずれの化合物であってもよい。そのような化合物は、それらの作用機序に基づいて分類することができる。その内容が参照により本明細書に組み込まれるFillmore, N., et al., Mitochondrial fatty acid oxidation alterations in heart failure, ischemic heart disease and diabetic cardiomyopathy, Brit. J. Pharmacol. 171:2080-2090 (2014)を参照されたい。

【0115】

グルコースにシフトするあるクラスの化合物には、脂肪酸酸化を直接阻害する化合物が含まれる。このクラスの化合物には、マロニルＣｏＡデカルボキシラーゼ（ＭＣＤ）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ－１）、またはミトコンドリア脂肪酸酸化の阻害剤が含まれる。ミトコンドリア脂肪酸酸化阻害剤には、トリメタジジン、およびその内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００２／０６４５７６号に記載されている他の化合物が含まれる。トリメタジジンは、ミトコンドリアの内膜および外膜上の別個の部位に結合し、ミトコンドリアのイオン透過性および代謝機能の両方に影響を及ぼす。その内容が参照により本明細書に組み込まれるMorin, D., et al., Evidence for the existence of [³H]-trimetazidine binding sites involved in the regulation of the mitochondrial permeability transition pore, Brit. J. Pharmacol. 123:1385-1394 (1998)。ＭＣＤ阻害剤には、ＣＢＭ－３０１１０６、ＣＢＭ－３００８６４、ＣＢＭ－３０１９４０、５－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－カルボキサミド、メチル５－（Ｎ－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）モルホリン－４－カルボキサミド）ペンタノエート、ならびにそれぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれるChung, J.F., et al., Discovery of Potent and Orally Available Malonyl-CoA Decarboxylase Inhibitors as Cardioprotective Agents, J. Med. Chem. 49:4055-4058 (2006)、Cheng J.F. et al., Synthesis and structure-activity relationship of small-molecule malonyl coenzyme A decarboxylase inhibitors, J. Med. Chem. 49:1517-1525 (2006)、米国特許出願公開第２００４／００８２５６４号、および国際公開第２００２／０５８６９８号に記載されている他の化合物が含まれる。ＣＰＴ－１阻害剤には、オクスフェニシン、ペルヘキシリン、エトモキシル、ならびにそれぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５／０１８６６０号、国際公開第２００８／１０９９９１号、国際公開第２００９／０１５４８５号、および国際公開第２００９／１５６４７９、および米国特許出願公開第２０１１／０２１２０７２号に記載されている他の化合物が含まれる。

【0116】

グルコースにシフトする別のクラスの化合物には、グルコース酸化を直接刺激する化合物が含まれる。そのような化合物の例は、米国特許出願公開第２００３／０１９１１８２号、国際公開第２００６／１１７６８６号、米国特許第８，２０２，９０１号に記載されており、それぞれの内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0117】

グルコースにシフトする別のクラスの化合物には、心臓に供給する循環脂肪酸のレベルを低下させる化合物が含まれる。そのような化合物の例として、フィブレート薬物、例えばクロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブレート、ベザフィブレートおよびフェノフィブレート、ならびにチアゾリジンジオン、ＧＷ－９６６２、ならびにその内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，０９６，５３８号に記載されている他の化合物を含む、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのアゴニストが挙げられる。

【0118】

リンカー
構成成分Ｌは、好適ないずれのリンカーであってもよい。好ましくは、リンカーは、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、構成成分ＡおよびＢを放出することができる。リンカーは、アルコキシ基であってもよい。リンカーは、いずれの長さのポリエチレングリコールであってもよい。リンカーは、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｘ（ｘ＝１～１５である）または（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｘ（ｘ＝１～３である）によって表され得る。他の好適なリンカーには、１，３－プロパンジオール、ジアゾリンカー、ホスホロアミダイトリンカー、ジスルフィドリンカー、切断可能なペプチド、イミノ二酢酸リンカー、チオエーテルリンカー、ならびにそれぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれる、Leriche, G., et al., Cleavable linkers in chemical biology, Bioorg. Med. Chem. 20:571-582 (2012)、国際公開第１９９５０００１６５号および米国特許第８，４６１，１１７号に記載されている他のリンカーが含まれる。

【0119】

ＮＡＤ^＋前駆体分子
構成成分Ｃは、ｉｎ ｖｉｖｏでＮＡＤ^＋前駆体として働くことができるいかなる分子であってもよい。ＮＡＤ^＋は、クエン酸回路および解糖の複数の反応における、ならびにピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）によるピルビン酸からアセチルＣｏＡへの変換における補酵素として作用する重要な酸化作用物質である。これらの反応において、ＮＡＤ^＋は、ＮＡＤＨに還元される。逆に、ＮＡＤＨは、ミトコンドリアの電子伝達鎖に電子を供与すると、酸化されてＮＡＤ^＋に戻る。ヒトにおいて、ＮＡＤ^＋は、トリプトファンからデノボで合成することができるが、ＮＡＤ^＋の継続的な細胞要求量を満たすのに十分な分量ではない。結果的に、ＮＡＤ^＋は、食事から供給されなければならない前駆体を使用するサルベージ経路を介しても合成される。サルベージ経路によってＮＡＤ^＋合成に使用される前駆体には、ニコチン酸（Ｐｒｅｉｓｓ－Ｈａｎｄｌｅｒ経路を介する）、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドが含まれ、後者の２つは ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を生じる。化合物は、ＮＡＤ^＋前駆体、例えばニコチン酸、ニコチンアミド、ＮＭＮ、またはニコチンアミドリボシドを提供することによって、ＮＡＤ^＋の合成、安定化および／または細胞内ＮＡＤ^＋プールの拡大を容易にし、中間代謝の主な水素化物アクセプターとしてのＮＡＤ^＋の役割を反映して、サイトゾルおよびミトコンドリアの両方における細胞エネルギー産生代謝経路を支える。この手法はまた、ＮＡＤ＋を補助基質として利用するシグナル伝達経路、例えば、ＤＮＡ修復および翻訳後タンパク質修飾を制御するＡＤＰ－リボーストランスフェラーゼおよびサーチュイン（ＮＡＤ^＋依存性タンパク質デアセチラーゼ）を支える。ＮＡＤ^＋レドックスの不均衡は、糖尿病性心筋症および心不全を含む様々な心血管、代謝的、老化および変性状態の病変形成に関与するとされてきた。

【0120】

ＮＡＤ^＋前駆体を本発明の化合物に組み入れることにより、化合物は、心臓ミトコンドリアにおけるエネルギー産生を複数のやり方で刺激することが可能になる。構成成分Ａは、心臓代謝を、脂肪酸酸化から本質的により効率的なグルコース酸化にシフトする。ＮＡＤ^＋前駆体は、酸化形態と還元形態との間を循環する必須補酵素を提供して、呼吸を促進する。酸化形態では、ＮＡＤ^＋がクエン酸回路の反応を駆動する。還元形態では、ＮＡＤＨが電子伝達を促進して、ＡＴＰ合成を可能にするプロトン勾配を生じる。結果的に、アセチルＣｏＡの酸化から生じる化学ポテンシャルは、種々の細胞機能のために使用することができるＡＴＰに効率的に変換される。

【0121】

ＮＡＤ^＋前駆体分子は、化合物に、いずれかの好適な方式で共有結合により結合し得る。例えば、ＮＡＤ^＋前駆体分子は、ＡまたはＬに連結していてもよく、直接的にまたは別のリンカーを介して結合していてもよい。好ましくは、ＮＡＤ^＋前駆体分子は、ｉｎ ｖｉｖｏで切断され得るリンカーを介して結合している。ＮＡＤ^＋前駆体分子は、１，３－プロパンジオール連結を介して結合していてもよい。

【0122】

ＰＥＧ化
化合物を、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の１つまたは複数の分子に共有結合により結合することができ、すなわち、化合物はＰＥＧ化され得る。多くの実例において、分子をＰＥＧ化すると、その免疫原性が低下し、それによって分子は身体から除去されにくくなり、循環により長時間留まることが可能になる。エチレングリコール部分は、構成成分Ｌに関して前述されているリンカーとして働くことができ、または化合物の１つの構成成分だけ、例えば、構成成分Ａ、ＬもしくはＣに結合することができる。エチレングリコール部分は、心臓の代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化にシフトする化合物とＮＡＤ^＋前駆体分子との間の共有結合による連結とは別個であってもよい。

【0123】

化合物は、いかなるサイズのＰＥＧポリマーでも含有し得る。例えば、ＰＥＧポリマーは、１～５００個の（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）単位を有していてもよい。エチレングリコール部分は、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｘ（ｘ＝１～１５である）によって表され得る。ＰＥＧポリマーは、直鎖、分岐鎖、星型立体配置、櫛形立体配置などのいかなる好適な幾何構造でも有することができる。化合物は、いかなる部位でもＰＥＧ化され得る。例えば、化合物は、構成成分Ａ、構成成分Ｌ（存在する場合）、またはＮＡＤ^＋前駆体上でＰＥＧ化され得る。化合物は、複数の部位でＰＥＧ化され得る。複数の部位でＰＥＧ化されている化合物について、種々のＰＥＧポリマーは、同じサイズであっても異なるサイズであってもよく、同じ立体配置のものであっても異なる立体配置のものであってもよい。

【0124】

心臓の代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化にシフトする化合物は、エチレングリコール部分でＰＥＧ化され得る。心臓の代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化にシフトする化合物は、複数のエチレングリコール部分、例えば、１個、２個 ３個、４個、５個、またはそれよりも多いエチレングリコール部分を有することができる。エチレングリコール部分は、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｘ（ｘ＝１～１５である）によって表され得る。エチレングリコール部分は、心臓の代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化にシフトする化合物とＮＡＤ^＋前駆体分子との間に共有結合による連結を形成することができる。エチレングリコール部分は、心臓の代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化にシフトする化合物とＮＡＤ^＋前駆体分子との間の共有結合による連結とは別個であってもよい。

【0125】

式（ＶＩＩ）の化合物は、トリメタジジンのＰＥＧ化形態に共有結合により連結しているニコチン酸を含み得る。ニコチン酸は、ＰＥＧ化部分を介して、すなわちエチレングリコール連結を介して共有結合により連結し得る。ニコチン酸は、トリメタジジン部分を介して共有結合により連結し得る。

【0126】

同位体濃縮化合物
化合物は、同位体が濃縮されている１または複数の原子を含み得る。例えば、化合物は、１つまたは複数の水素原子が重水素またはトリチウムで置き換えられていてもよい。同位体置換または濃縮は、炭素、硫黄もしくはリン、または他の原子に存在し得る。化合物は、化合物の１もしくは複数の位置において所与の原子が同位体で置換もしくは濃縮されていてもよく、または化合物は、化合物の所与の原子のすべての実例において同位体で置換もしくは濃縮されていてもよい。

【0127】

組成物
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、前述の化合物の１つまたは複数を含有する医薬組成物を提供するステップを含む。化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、即溶性製剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤として、経口使用に好適な形態であり得る。経口使用を意図された組成物は、医薬組成物を製造するための当分野で公知のいずれかの方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から選択される１種または複数の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な、薬学的に許容される非毒性の賦形剤との混合物として化合物を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。化合物の調製および投与については、米国特許第６，２１４，８４１および米国特許出願公開第２００３／０２３２８７７号に論じられており、それぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0128】

経口使用のための製剤は、化合物が、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤として、または化合物が、水もしくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤として提示することもできる。

【0129】

水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に好適な賦形剤との混合物として化合物を含有し得る。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散剤または湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁液剤は、１種または複数の防腐剤、例えばｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ－プロピル、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤、および１種または複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有することもできる。

【0130】

油性懸濁液剤は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱物油、例えば流動パラフィンに化合物を懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。口当たりの良い経口調製物を提供するために、甘味剤、例えば上記のもの、および香味剤を添加することができる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することによって保存され得る。

【0131】

水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに好適な分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数の防腐剤との混合物として化合物を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、例示されており、例えば甘味剤、香味剤および着色剤が存在することもできる。

【0132】

本発明の方法において使用するための医薬組成物は、水中油エマルションの形態にすることもできる。油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガムまたはトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルション剤は、甘味剤および香味剤を含有することもできる。

【0133】

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化され得る。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、ならびに香味剤および／または着色剤を含有することもできる。医薬組成物は、水性または油性の注射可能な滅菌懸濁液剤の形態であってもよい。この懸濁液剤は、前述されている好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。注射可能な滅菌調製物は、例えば、１，３－ブタンジオール溶液としての、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液剤または懸濁液剤にすることもできる。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に用いられる。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを含む無刺激性のいかなる固定油を用いてもよい。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製において使用される。

【0134】

心臓の効率の増大
本発明の化合物は、心臓の効率を改善するのに有用である。心臓の効率については、医学文献に様々な定義が存在する。例えば、参照により本明細書に組み込まれるSchipke, J.D. Cardiac efficiency, Basic Res. Cardiol. 89:207-40 (1994)およびGibbs, C.L. and Barclay, C.J. Cardiac efficiency, Cardiovasc. Res. 30:627-634 (1995)を参照されたい。心臓の機械効率の１つの定義は、左心室による心臓エネルギー消費量に対する心臓外的仕事量の比である。参照により本明細書に組み込まれるLopaschuk G.D., et al., Myocardial Fatty Acid Metabolism in Health and Disease, Phys. Rev. 90:207-258 (2010)を参照されたい。別の定義は、一回仕事量と酸素消費量の比であり、正常なヒト心臓では、２０～２５％の範囲である。参照により本明細書に組み込まれるVisser, F., Measuring cardiac efficiency: is it useful? Hear Metab. 39:3-4 (2008)。別の定義は、平均動脈圧に対する一回拍出量の比である。本発明の化合物の効果を測定するために、心臓の効率についての好適ないずれの定義を使用してもよい。

【0135】

心臓脂肪症の処置および心筋トリグリセリドの低下
本発明の方法は、心臓脂肪症または心臓脂肪症に関連する障害を処置するのに有用である。心臓脂肪症は、心臓内での脂質の異所性堆積および異常な保持である。心臓脂肪症は、筋細胞膜内での脂肪酸小滴として組織学的に可視化され、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるSzczepaniak LS, Victor RG, Orci L, Unger RH. Forgotten but not gone: the rediscovery of fatty heart, the most common unrecognized disease in America. Circ Res. 2007 Oct 12;101(8):759-67. doi: 10.1161/circresaha.107.160457. PMID: 17932333に論じられている通り、^１Ｈ－磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）を使用する心筋トリグリセリド（ＭＴＧ）の非侵襲的イメージングを使用して定量化することができる。心臓脂肪症は、一般に、糖尿病および／または肥満に関連し、心臓への過度の遊離脂肪酸送達を反映すると考えられている。過度の異所性脂質沈着（脂肪症）のこのプロセスは、他の非脂肪臓器（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患または脂肪肝に寄与する肝臓、膵臓）ならびに心外膜および心膜にも影響を及ぼし得る。ヒトでは、耐糖能障害には心臓脂肪症が伴い、この心臓脂肪症には、２型真性糖尿病および左心室収縮機能障害の開始が先行する。ヒト心筋細胞における脂質の過剰貯蔵は、２型真性糖尿病の病変形成における初期徴候であり、心不全がなくても明らかである。Jonathan M. McGavock. Circulation. Cardiac Steatosis in Diabetes, Mellitus, Volume: 116, Issue: 10, Pages: 1170-1175, DOI:(10.1161/circulationaha.106.645614)。心臓脂肪症は、トリグリセリド脂肪の合成および排除の正常なプロセスの機能障害を反映している。過度の心筋細胞質トリグリセリドの貯蔵の加水分解は、細胞の遊離脂肪酸プールまで及んで、有害な細胞脂肪酸経路のための基質、例えば、心筋細胞（および膵臓β細胞）においてアポトーシスを誘発し、インスリン抵抗性を促進することがあるセラミドをもたらす。脂質代謝の副産物、例えばセラミドまたは他の脂肪酸誘導体に続発する、細胞死をもたらすこれらの有害なシグナル伝達カスケードの活性化は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるMcGavock JM, Victor RG, Unger RH, Szczepaniak LS; American College of Physicians and the American Physiological Society. Adiposity of the heart, revisited. Ann Intern Med. 2006 Apr 4;144(7):517-24. doi: 10.7326/0003-4819-144-7-200604040-00011. PMID: 16585666に論じられている通り、脂肪毒性と呼ばれる。その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるMarfella R, Amarelli C, Cacciatore F, Balestrieri ML, Mansueto G, D'Onofrio N, Esposito S, Mattucci I, Salerno G, De Feo M, D'Amico M, Golino P, Maiello C, Paolisso G, Napoli C. Lipid Accumulation in Hearts Transplanted From Nondiabetic Donors to Diabetic Recipients. J Am Coll Cardiol. 2020 Mar 24;75(11):1249-1262. doi: 10.1016/j.jacc.2020.01.018. PMID: 32192650に論じられている通り、糖尿病を有する患者における非糖尿病性個体から移植された心臓の検査は、心筋細胞脂質蓄積（トリグリセリドおよびセラミドを含む）が、糖尿病環境の状況における初期の進行性の病理学的事象であり、移植の４８週間後にドナー心機能を悪化させることが示されている。心筋トリグリセリド含量は、独立に、２型糖尿病における左心室の拡張機能障害に関連し（Rijzewijk et al、JACC 2008）、右心室のより大きい機能障害および左心室ストレインに関連する（Ng et al, Circ 2010）。

【0136】

２型糖尿病を有する肥満個体における安静時心筋エナジェティクス（ＰＣｒ／ＡＴＰ）に対する、式（Ｘ）を有する化合物の組成物の２００ｍｇ ＢＩＤの影響を評価するための薬力学的研究の結果は、図５２～６５に詳述されている。研究の非常に重要なエンドポイントは、グルコース酸化を促進し、グルコース酸化を解糖と再び結び付ける化合物の能力の尺度として、代謝的応答、特にＰＤＨフラックスに対する影響を、超偏極^１３Ｃ－ピルビン酸ＭＲＳを使用して評価することであった。また、心臓磁気共鳴（ＣＭＲ）および経胸壁心エコー検査（ＴＴＥ）によって測定される心臓の収縮および拡張機能に対する効果を査定し、心臓脂肪症に対する効果を、^１Ｈ－ＭＲＳを使用して査定した。

【0137】

本発明の方法は、心筋脂肪症に対して確固たる急速な影響をもたらし、すなわち心筋脂質過負荷を低下させて、肥満および／または糖尿病性心筋のより良好な機能を支える。この方法は、心臓脂肪症または心臓脂肪症に関連する障害を有しているか、または発症するリスクがある対象に、式（Ｘ）によって表される構造を有する化合物の組成物を提供するステップを含む。この方法では、組成物は、経口的に提供され得る。組成物は、１日当たり少なくとも１つの用量で提供され得るか、または１日当たり複数用量で、好適な間隔で提供され得る。一例として、組成物は、少なくとも１つの用量で少なくとも２週間にわたって毎日提供され得る。式（Ｘ）の化合物の用量は、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、および約１００ｍｇ～約４００ｍｇであり得る。好ましくは、用量は、約２００ｍｇであり得る。組成物は、調節放出製剤であり得る。

【0138】

本発明の方法は、対象における心筋トリグリセリドを低下させるのに有用である。この方法は、心筋疾患（myocardial）を有しているか、または発症するリスクがある対象に、式（Ｘ）によって表される構造を有する化合物の組成物を提供するステップを含む。この方法では、組成物は、経口的に提供され得る。組成物は、１日当たり少なくとも１つの用量で提供され得るか、または１日当たり複数用量で、好適な間隔で提供され得る。一例として、組成物は、少なくとも１つの用量で少なくとも２週間にわたって毎日提供され得る。式（Ｘ）の化合物の用量は、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、および約１００ｍｇ～約４００ｍｇであり得る。好ましくは、用量は、約２００ｍｇであり得る。組成物は、調節放出製剤であり得る。

【0139】

脂肪毒性の低減
細胞内トリグリセリドは、脂肪毒性と呼ばれるプロセスにおいて、毒性副産物（例えばジアシルグリセロールおよびセラミド）に代謝され得る。心臓脂肪毒性は、心臓での筋細胞内トリグリセリド（ＴＧ）の過度の蓄積を伴うだけでなく、脂質クラスおよびそれらの脂肪酸プロファイルの変化も伴う。本方法は、脂肪毒性を有しているか、または発症するリスクがある対象に、式（Ｘ）によって表される構造を有する化合物の組成物を提供するステップを含む。この方法では、組成物は、経口的に提供され得る。組成物は、１日当たり少なくとも１つの用量で提供され得るか、または１日当たり複数用量で、好適な間隔で提供され得る。一例として、組成物は、少なくとも１つの用量で少なくとも２週間にわたって毎日提供され得る。式（Ｘ）の化合物の用量は、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、および約１００ｍｇ～約４００ｍｇであり得る。好ましくは、用量は、約２００ｍｇであり得る。組成物は、調節放出製剤であり得る。

【0140】

体重減少の誘発
式（Ｘ）は、短期投与であっても、有意義で急速な全身代謝効果に関連する。実施例３を参照されたい。研究の対象の大半が体重減少し、高いベースラインＨｂＡ１ｃを有する対象ほど、体重減少が大きかった。それらのコホートでは平均絶食時グルコースの有意な低下も達成された。

【0141】

心臓エネルギー代謝応答の予測因子として
本発明の方法は、心機能不全を処置するのに有用である。本発明の方法を使用するベースラインＨｂＡ１ｃおよびＨｂＡ１ｃの低下は、ＰＣｒ／ＡＴＰの上昇と正の関連を示す。本方法は、上昇したレベルのＨｂＡ１ｃを有している対象に、１日当たり少なくとも１つの用量の式（Ｘ）によって表される構造を有する化合物を提供するステップを含む。６．０％、６．５％または７％よりも大きいカットオフベースラインＨｂＡ１ｃは、ＰＣｒ／ＡＴＰ応答の予測因子として使用され得る。

【実施例】

【0142】

（実施例１）
簡単な研究設計
健康な対象におけるＩＭＢ－１０１８９７２の安全性、耐容性、および薬物動態（食品効果を含む）を調査するための、第１相ファースト・イン・ヒューマンの、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の単一増加用量および複数増加用量研究。

【0143】

目的
一次目的は、ＩＭＢ－１０１８９７２の単一および複数増加経口用量、ならびにトリメタジジンの単一経口用量の安全性および耐容性を査定することである。

【0144】

二次目的には、以下が含まれる。ＩＭＢ－１０１８９７２の単一および複数増加経口用量、ならびにトリメタジジンの単一経口用量の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを査定すること；健康な対象におけるＩＭＢ－１０１８９７２の単一経口用量後のＩＭＢ－１０１８９７２の吸収およびＰＫプロファイルに対する食品効果を査定すること；健康な対象におけるＩＭＢ－１０１８９７２の単一経口用量後のＩＭＢ－１０１８９７２の安全性および耐容性に対する食品効果を評価すること。

【0145】

設計および処置
これは、ＩＭＢ－１０１８９７２（ＳＡＤおよびＭＡＤパートにおける即時放出［ＩＲ］製剤）の単一および複数増加経口用量の安全性、耐容性、およびＰＫを査定するための、統合食品効果（ＦＥ）アームを含む単一増加用量（ＳＡＤ）パート、複数増加用量（ＭＡＤ）パートからなる二重盲検、無作為化、プラセボ対照研究であった。研究はＳＡＤパートで開始された。

【0146】

ＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）
ＳＡＤパートには、８人の健康な対象の５つの群（Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４群において活性薬物で６人の対象およびプラセボで２人、ならびにＡ５群において活性薬物で８人の対象）が含まれていた。Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４群では、対象は、絶食状態（少なくとも１０時間の一晩の絶食）下で単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤またはプラセボを受けた。Ａ５群では、すべての対象が、絶食状態（少なくとも１０時間の一晩の絶食）下で単一経口用量のトリメタジジンのＭＲ製剤を受けた。各対象は、研究中、１群だけに参加した。

【0147】

Ａ４群に割り当てられた対象は、ＦＥアームにも参加し、ＳＡＤパートの絶食状態下での薬物投与の後少なくとも１週間後の第２の期間において、摂食状態（少なくとも１０時間の一晩の絶食後、食品医薬局［ＦＤＡ］により定義された高脂肪朝食）下で同じ単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２またはプラセボを受けた。

【0148】

以下の処置を、ＳＡＤパートにおいて絶食状態下で投与した。
Ａ１群：１日目に５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤（ｎ＝６）またはマッチングプラセボ（ｎ＝２）
Ａ２群：１日目に１５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤（ｎ＝６）またはマッチングプラセボ（ｎ＝２）
Ａ３群：１日目に４００ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤（ｎ＝６）またはマッチングプラセボ（ｎ＝２）
Ａ４群：１日目に１５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤（ｎ＝６）またはマッチングプラセボ（ｎ＝２）（ＦＥ群）
Ａ５群：１日目に３５ｍｇの単一経口用量のトリメタジジンのＭＲ製剤（Ｖａｓｔａｒｅｌ；ｎ＝８）
以下の処置を、ＦＥアームにおいて摂食状態（ＦＤＡにより定義された高脂肪朝食）下で投与した。
Ａ４群：１日目に１５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤（ｎ＝５）またはマッチングプラセボ（ｎ＝２）（ＳＡＤパートと同じ用量）

【0149】

ＩＭＢ－１０１８９７２用量漸増は、先行群の少なくとも５人の投与対象の入手可能な安全性、耐容性、およびＰＫの結果に基づいていた。治験責任医師とスポンサーとの間で用量漸増ミーティングが開かれた。さらに、用量漸増報告書（ＤＥＲ）が、各用量レベルの完了後に治験責任医師によって独立倫理委員会（ＩＥＣ）に提供された。停止基準のいずれにも達しておらず、先行群の少なくとも５人の投与対象の入手可能な安全性、耐容性、およびＰＫの結果（投与後４８時間までの結果）が治験責任医師およびスポンサーに許容され、ＩＥＣからのＤＥＲの異議記述書がなかった場合に初めて、次の高用量への漸増に進んだ。

【0150】

このファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）研究では、最低用量レベルで参加している対象、すなわちＡ１群の対象には、最適な安全性を確保するために、センチネル投与設計に従って投与した。このことは、まず２人の対象に投与し、そのうちの１人の対象にはＩＭＢ－１０１８９７２を投与し、１人の対象にはプラセボを投与したことを意味する。初期の２人の対象については、投与後最初の２４時間の安全性および耐容性の結果が治験責任医師に許容されたので、最低用量レベルのその他の６人の対象（活性薬物５人およびプラセボ１人）にも投与した。

【0151】

ＭＡＤパート
ＭＡＤパートには、１２人の健康な対象の２つの群（各群において活性薬物で９人の対象およびプラセボで３人）が含まれていた。対象は、複数経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤またはプラセボを、１２時間ごとに１回（ｑ１２ｈ）、１４日間連続で受けた。各対象は、研究中、１つの群だけに参加した。

【0152】

以下の処置を、ＦＥアームのＡ４群の結果に基づいて決定される通り、摂食状態下で投与した。用量は、ＳＡＤパートからの安全性、耐容性、およびＰＫデータに基づいて選択した。
Ｂ１群 １５０ｍｇの複数経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤（ｎ＝９）またはマッチングプラセボ（ｎ＝３）を、１日２回（ｑ１２ｈ）で１４日間；１４日目は朝の単一用量だけを投与した。
Ｂ２群 ５０ｍｇの複数経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤（ｎ＝９）またはマッチングプラセボ（ｎ＝３）を、ｑ１２ｈで１４日間；１４日目は朝の単一用量だけを投与した。

【0153】

ＩＭＢ－１０１８９７２用量漸増は、先行群の少なくとも８人の投与対象の入手可能な安全性、耐容性、およびＰＫの結果に基づいていた。治験責任医師とスポンサーとの間で用量漸増ミーティングが開かれた。さらに、ＤＥＲが、各用量レベルの完了後に治験責任医師によってＩＥＣに提供された。停止基準のいずれにも達しておらず、先行群の少なくとも８人の投与対象の入手可能な安全性、耐容性、およびＰＫの結果（１４日目の最終的な朝の用量後４８時間までの結果）が治験責任医師およびスポンサーに許容され、ＩＥＣからのＤＥＲの異議記述書がなかった場合に初めて、次の高用量への漸増に進んだ。

【0154】

研究スケジュール
スクリーニング：－３５日目～－１日目（入院）の間
拘束期間：ＳＡＤパート：クリニックにおける－１日目（入院）から研究薬物投与のおよそ４８時間後（３日目）までの１つの期間；例外は、対象が２つの期間にわたってクリニックに滞在していた、ＦＥアームにも参加しているＡ４群であり、それぞれ、－１日目（入院）からＭＡＤパートの研究薬物投与のおよそ４８時間後（３日目）までと、クリニックにおける－１日目（入院）から１４日目の最終研究薬物投与のおよそ４８時間後（１６日目）までの１つの期間であった。
追跡調査：ＳＡＤパート：最終ＰＫ血液試料の７～１４日後（１０日目～１７日目の間）；ＦＥアーム：第２の期間における最終ＰＫ血液試料の７～１４日後（１０日目～１７日目の間）；ＭＡＤパート：最終ＰＫ血液試料の７～１４日後（２３日目～３０日目の間）。

【0155】

対象
ＳＡＤパート：４０人の健康な男性または女性対象（これには、ＦＥアームにも参加している８人の対象が含まれていた）；Ａ４群以降、１群当たり男性および女性対象について５０：５０の比を有するようにあらゆる努力が行われたが、１群当たり最少で少なくとも３人の各性別の対象に投与された。
ＭＡＤパート：２４人の健康な男性または女性対象；群ごとに、男性および女性対象について５０：５０の比を有するようにあらゆる努力が行われたが、１群当たり最少で少なくとも４人の各性別の対象に投与された。

【0156】

主な組み入れ基準
年齢：スクリーニング時に両端を含み１８歳～６５歳
肥満度指数（ＢＭＩ）：両端を含み１８．０ｋｇ／ｍ^２～３２．０ｋｇ／ｍ^２
状況：健康な対象
研究薬物
活性医薬
薬物製品：ＩＭＢ－１０１８９７２
活性：脂肪酸酸化阻害剤
次の発症において：虚血性心血管疾患
強度：２５ｍｇ、１００ｍｇ、および２００ｍｇのＩＲ製剤（遊離塩基に基づく）
剤形：ＳＡＤおよびＭＡＤパートで使用されることになる経口ＩＲカプセル剤
製造者：ＰＲＡの薬局
バッチ番号：２４７９－１８１０－００４４１（薬物物質）
ＩＭＢ－１０１８９７２プラセボ（活性医薬と視覚的にマッチしている）
活性物質：適用なし
活性：適用なし
強度：適用なし
剤形：経口カプセル剤
製造者：ＰＲＡの薬局
バッチ番号：適用なし
活性医薬
薬物製品：Ｖａｓｔａｒｅｌ ＭＲ（トリメタジジン二塩酸塩）
活性：脂肪酸酸化阻害剤
次の発症において：狭心症
強度：３５ｍｇ
剤形：経口調節放出錠剤
製造者：Ｓｅｒｖｉｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｐａｋｉｓｔａｎ）（Ｐｖｔ．）Ｌｔｄ．
バッチ番号：２７３７８２（薬物製品）

【0157】

変数
安全性：有害事象、臨床検査、バイタルサイン、１２誘導心電図、継続的心臓モニタリング（遠隔測定）、および身体検査
薬物動態：ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４、およびトリメタジジンの血漿中濃度。ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの尿中濃度（ＳＡＤパートだけ）。非コンパートメント解析を適宜使用して推定される血漿中ＰＫパラメーター。ＳＡＤパート、統合ＦＥアーム：Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔ、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、ＡＵＣ_{ｅｘｔｒａ}％、ｋ_ｅｌ、ｔ_１／２、ＣＬ／Ｆ（ＩＭＢ－１０２８８１４だけ）、およびＶ_ｚ／Ｆ（ＩＭＢ－１０２８８１４だけ）。ＭＡＤパートの１日目：Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、およびＡＵＣ_０－Ｔ。ＭＡＤパートの１４日目：Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍｉｎ、ｋ_ｅｌ、ｔ_１／２、ＡＵＣ_０－Ｔ、ＣＬ_ｓｓ／Ｆ（ＩＭＢ－１０２８８１４だけ）、Ｖ_ｚ／Ｆ（ＩＭＢ－１０２８８１４だけ）、およびＲ_ａｃ。非コンパートメント解析を適宜使用して推定される尿中ＰＫパラメーター：Ａｅ_{ｕｒｉｎｅ}、Ｆｅ_{ｕｒｉｎｅ}、およびＣＬ_Ｒ。

【0158】

統計方法
標本サイズの計算：このＦＩＨ研究について、統計的検出力の前向き計算は行われなかった。標本サイズは、単一および複数用量のＩＭＢ－１０１８９７２、単一用量のトリメタジジン後の安全性、耐容性、およびＰＫに関する情報を提供するように選択され、ＦＩＨ研究に典型的なものである。統計解析計画に従って計算されることになるいずれのｐ値も、この研究の探索的特徴の観点で解釈した。
安全性パラメーター：記述統計
ＰＫパラメーター：関連するすべてのＰＫパラメーターについての記述統計：ｎ、平均、ＳＤ、最小、中央値、最大、幾何平均、および変動係数；用量比例性およびＦＥを決定するためのＣ_ｍａｘおよびＡＵＣパラメーターに関する分散分析

【0159】

結果
対象の処遇
スクリーニングを受けた２２０人の対象のうち、８８人の対象が研究に含まれ、研究薬物を受けた。６６人の対象が、ある用量のＩＭＢ－１０１８９７２を受け、８人がトリメタジジンを受け、１４人がプラセボを受けた。８８人の対象のうち８５人が、研究を完了した。ＦＥアームのＡ４群の対象１人が、摂食状態下で１５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２を受けた後、第２の期間の１日目に同意を撤回した。ＦＥアームのＡ４群の別の対象が、第１の期間にインフルエンザ様疾病の重篤な有害事象（ＳＡＥ）（中等度の重症度であり、関係する可能性が低かった）に起因して研究から離脱し、絶食状態下で１５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２だけを受け、第２の処置期間では供給された用量を受けなかった。中断したこれらの対象は、いずれも交代されなかった。８８人のすべての対象が、ＰＫおよび安全性対象集団に含まれていた。
表１

【表1】

【0160】

人口統計
ＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）
ＩＭＢ－１０１０８９７２およびプラセボ
３２人の対象が含まれ、そのうち２３人が女性であり、９人が男性であった。プラセボを含むすべての処置にわたって、平均年齢は２９～４６歳の間の範囲であり、平均ＢＭＩは２３．０～２６．６ｋｇ／ｍ２の間の範囲であった。個々の年齢は１８～６５歳の間の範囲であり、個々のＢＭＩは１９．５～３０．３ｋｇ／ｍ２の間の範囲であった。２９人の対象は白人人種であり、１人の対象はアジア人であり、１人の対象は黒人またはアフリカ系アメリカ人であり、１人の対象はハワイ先住民または他の太平洋諸島民であった。

【0161】

トリメタジジン群
８人の対象が含まれ、そのうち５人が女性であり、３人が男性であった。平均年齢は３２歳であり、平均ＢＭＩは２３．７ｋｇ／ｍ２であった。個々の年齢は、２０～６５歳の間の範囲であり、個々のＢＭＩは１９．４～２６．７ｋｇ／ｍ２の間の範囲であった。７人の対象は白人人種であり、１人の対象は複数人種であった。

【0162】

ＭＡＤパート
２４人の対象が含まれ、そのうち１２人が女性であり、１２人が男性であった。プラセボを含むすべての処置にわたって、平均年齢は３８～４４歳の間の範囲であり、平均ＢＭＩは２５．２～２６．７ｋｇ／ｍ２の間の範囲であった。個々の年齢は１８～６４歳の間の範囲であり、個々のＢＭＩは１９．１～３０．９ｋｇ／ｍ２の間の範囲であった。１８人の対象は白人人種であり、２人の対象は複数人種であり、２人の対象はアメリカ先住民またはアラスカ先住民であり、１人の対象はアジア人であり、１人の対象は黒人またはアフリカ系アメリカ人であった。

【0163】

安全性
ＳＡＤパートでは、絶食状態下で５０ｍｇ、１５０ｍｇ、および４００ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２を用いる処置、摂食状態下で１５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２を用いる処置、ならびに３５ｍｇの単一経口用量のトリメタジジンを用いる処置は、健康な男性および女性対象によって良好な耐容性が示された。ＳＡＤパート中、最も一般的なＡＥは、フラッシュの６件のＴＥＡＥであり（報告された用語は「ナイアシンフラッシュ」および「頸部フラッシュ」であった）、そのうちの５件のＴＥＡＥは中等度の重症度であり、１件のＴＥＡＥは軽度の重症度であった。４人の対象が、絶食状態下での４００ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２後にフラッシュを報告し、ＦＥアームの２人の対象が、絶食状態下での１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２後にフラッシュを報告した。これらのＴＥＡＥは、すべてが治験責任医師によって研究薬物に関係すると考えられた。フラッシュに起因して脱落した対象はおらず、フラッシュは安全性の問題とは考えられなかった。身体検査、バイタルサイン、臨床検査、またはＥＣＧの結果に臨床的に重要な傾向はなかった。４００ｍｇ群の標的曝露レベルを超えるＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンのＰＫ曝露レベル、ならびにその用量でのフラッシュの所見に基づいて計画された通り、４００ｍｇを超える用量漸増のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲには進まなかった。予め定義された標的曝露レベルは、およそ３～４の「トリメタジジン当量」、すなわち、既刊文献から分かる通り、３５ｍｇの単一経口用量のＭＲトリメタジジンに対するＩＭＢ－１０１８９７２の活性代謝産物の曝露量を合わせた比であった。

【0164】

ＭＡＤパートでは、摂食状態下で５０ｍｇおよび１５０ｍｇの経口ｑ１２ｈ用量のＩＭＢ－１０１８９７２を用いる１４日間の処置は、健康な男性および女性対象によって良好な耐容性が示された。最も一般的なＡＥは、フラッシュの７件の偶発的な軽度ＴＥＡＥであり、これは１５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２をｑ１２ｈで受けていた６人の対象において生じた。これらの６人の対象のうちの５人は、１４日間の投与期間中、フラッシュのＴＥＡＥを１回だけ報告した。１人の対象は、２日目および１４日目の２回、フラッシュを報告した。５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２をｑ１２ｈで投与した後、フラッシュのＴＥＡＥは報告されなかった。フラッシュのＴＥＡＥに起因して脱落した対象はおらず、用量調節は必要なかった。

【0165】

全体的に、研究中に死亡は報告されなかった。報告されたＴＥＡＥの大半は一過性であり、追跡調査によれば後遺症なしに回復した。ＴＥＡＥの大部分は軽度の重症度であり、研究中に重度のＴＥＡＥは報告されなかった。中等度の重症度のＴＥＡＥは、前述のフラッシュの５件のＴＥＡＥ、ならびに不穏状態、背部痛、悪心、扁桃炎、手技後出血、ＡＬＴ上昇、およびインフルエンザ様疾病のそれぞれ１件のＴＥＡＥであった。インフルエンザ様疾病の中等度のＴＥＡＥは、ＳＡＥであると考えられ、ＳＡＤパートにおいて絶食状態下で１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２を受けていたＳＡＤパートの対象によって報告された。この対象は、このＳＡＥの結果として研究から離脱した。このＳＡＥは、治験責任医師によって研究薬物に関係する可能性が低いと考えられた。

【0166】

ＳＡＤパートおよびＭＡＤパートの両方で、ＴＥＡＥの数および発生率の明確な用量依存性はなかった。ＳＡＤパートのＦＥアームでは、摂食状態下での投与は、ＴＥＡＥの数および発生率を減弱するように見えた。

【0167】

研究中に最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、器官別大分類の血管障害（主にフラッシュのＴＥＡＥ）、全身性障害および投与部位の状態、神経系障害、胃腸障害、ならびに筋骨格および結合組織障害であった。

【0168】

研究中に報告されたＴＥＡＥの大半は、治験責任医師によって研究薬物に関係しないと考えられた。

【0169】

臨床検査、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、継続的心臓モニタリング（遠隔測定）、または身体検査に関して臨床的関連の所見はなかった。

【0170】

薬物動態
この研究でＩＭＢ－１０１８９７２を受けた対象のすべての血液試料を、血漿中のＩＭＢ－１０１８９７２について解析したが、ＩＭＢ－１０１８９７２は、ごくわずかの血漿試料においてしか測定することができなかった。したがって、この臨床研究報告書には、ＩＭＢ－１０１８９７２濃度だけが収載され、記述統計または濃度－時間プロファイルは提示されなかった。加えて、ＰＫパラメーターは、血漿中ＩＭＢ－１０１８９７２については計算されなかった。結果として、尿試料は、ＩＭＢ－１０１８９７２濃度については解析されなかった。

【0171】

ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの薬力学的効果は同じなので、データは、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンについて個々に、ならびにＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジン濃度の合計について提示される。

【0172】

ＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）
絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の投与後の血漿中ＰＫ
ＩＭＢ－１０１８９７２からＩＭＢ－１０２８８１４への初期加水分解およびその後のＩＭＢ－１０２８８１４の全身バイオアベイラビリティは、相対的に急速であり、ｔ_ｍａｘ中央値は、絶食状態下で研究されたＩＭＢ－１０１８９７２の単一用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたって、ＩＭＢ－１０２８８１４については投与の約１時間後であり、トリメタジジンについては投与後１．５時間～２時間の間であった。ｔ_ｍａｘ中央値は、ＩＭＢ－１０１８９７２用量の増大に伴って増大することはなかった。

【0173】

幾何平均Ｃ_ｍａｘは、用量に伴って上昇し、絶食状態下で研究されたＩＭＢ－１０１８９７２の単一用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたって、ＩＭＢ－１０２８８１４については１０４ｎｇ／ｍＬ～８７０ｎｇ／ｍＬの間、トリメタジジンについては３６．９ｎｇ／ｍＬ～２７４ｎｇ／ｍＬの間、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンについては５１６ｎｍｏｌ／Ｌ～３，８３９ｎｍｏｌ／Ｌの間（分子量の差を説明するためにモル単位）の範囲であった。同様に、幾何平均ＡＵＣ_０－ｔは、用量に伴って増大し、絶食状態下で研究されたＩＭＢ－１０１８９７２の単一用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたって、ＩＭＢ－１０２８８１４については２９０ｎｇ．時／ｍＬ～２，７９５ｎｇ．時／ｍＬの間、トリメタジジンについては４２４ｎｇ．時／ｍＬ～３，３０５ｎｇ．時／ｍＬの間、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンについては２，９７０ｎｍｏｌ．時／Ｌ～２２，３６５ｎｍｏｌ．時／Ｌの間の範囲であった。男性および女性についてそれぞれ４１７，７３３および６５２，８４９ｎｇ．時／ｍＬのＩＭＢ－１０２８８１４血漿曝露量の予め定義された停止判断基準には、ＳＡＤパート中、いずれの対象によっても達しなかった。

【0174】

ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンについての用量比例性を、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔ、およびＡＵＣ０－ｉｎｆについて探索した。３つのすべての曝露パラメーターのスロープの９５％ＣＩは、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの両方について１を含んでおり、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の単一用量範囲５０～４００ｍｇにわたって、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンについて用量比例性からの逸脱の証拠がなかったことを示している。

【0175】

ＩＭＢ－１０２８８１４の幾何平均ｔ_１／２は、相対的に短く、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の単一用量範囲にわたって２．６時間～３時間の間の範囲であった。代謝産物であるトリメタジジンについて、幾何平均ｔ_１／２はより長く、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の単一用量範囲にわたって６．７６時間～８時間の間の範囲であった。ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの幾何平均ｔ_１／２は、ＩＭＢ－１０１８９７２用量の増大に伴って増大することはなく、２つの部分のＰＫが線形であったことを示した。

【0176】

トリメタジジンの投与後の血漿中ＰＫ
３５ｍｇの単一経口用量のトリメタジジンの投与後、トリメタジジンのｔｍａｘ中央値は５時間であり、幾何平均値は、Ｃｍａｘについては６８．６ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ_０－ｔについては９１２ｎｇ．時／ｍＬ、およびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}については９２９ｎｇ．時／ｍＬであった。トリメタジジンの幾何平均ｔ１／２は７．４９時間であった。

【0177】

食品効果
ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンのＰＫに対して可能性がある食品効果は、１５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２の投与を、ＦＤＡにより定義された高脂肪朝食後と、絶食状態下とで比較することによって探索した。

【0178】

血漿中ＩＭＢ－１０２８８１４のｔ_ｍａｘ中央値には、絶食状態下では投与の１時間に達したのに対して、摂食状態下では投与の２時間後に達した。血漿中トリメタジジンのｔ_ｍａｘ中央値には、絶食状態下では投与の１．５時間後に達したのに対して、摂食状態下では投与の４時間後に達した。

【0179】

ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの食品効果を、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔ、およびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}について探索した。ＩＭＢ－１０２８８１４曝露パラメーターＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}（共に推定値１．１２および９０％ＣＩ範囲１．０２～１．２３を有していた）に対する食品効果についての証拠は観察されなかった。しかし、Ｃ_ｍａｘは、絶食状態下での投与に対して、ＦＤＡにより定義された高脂肪朝食後の、１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２の投与後、およそ３６％低かった（推定値０．６４；９０％ＣＩ範囲０．３９～１．０４）。

【0180】

１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２の投与後、トリメタジジン曝露パラメーターＣ_ｍａｘ（推定値０．９１；９０％ＣＩ範囲０．８５～０．９８）、ならびにＡＵＣ０－ｔおよびＡＵＣ０－ｉｎｆ（共に推定値１．０４および９０％ＣＩ範囲０．９８～１．１０を有していた）に対する食品効果についての証拠は観察されなかった。
尿中ＰＫ

【0181】

単一経口ＩＭＢ－１０１８９７２用量後４８時間以内に尿中に排泄された用量の算術平均パーセントは、研究された５０ｍｇ～４００ｍｇの用量範囲にわたって、ＩＭＢ－１０２８８１４については３．９９％～５．７４％の間、およびトリメタジジンについては２３．１１％～３２．５５％の間の範囲であった。３５ｍｇの単一経口用量のトリメタジジンの投与後４８時間以内に、尿中に算術平均５４．４７％がトリメタジジンとして排泄された。これらの結果は、ＩＭＢ－１０２８８１４については代謝が一次クリアランス機序であり、一方、トリメタジジンについては腎排泄が一次クリアランス機序であることを示している。

【0182】

幾何平均腎クリアランス（ＣＬＲ）は、研究されたＩＭＢ－１０１８９７２の単一用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたって、ＩＭＢ－１０２８８１４については３．７６Ｌ／時～５．３７Ｌ／時の間、およびトリメタジジンについては１８．１Ｌ／時～２０．８Ｌ／時の間の範囲であった。トリメタジジンについての幾何平均ＣＬＲは、３５ｍｇの単一経口用量のトリメタジジンの投与後、２０．４Ｌ／時であった。トリメタジジンの腎クリアランスは、糸球体濾過率（１２５ｍＬ／分または７．５Ｌ／時）よりも大きく、トリメタジジンが全体として尿細管分泌を受けることを示している。

【0183】

ＭＡＤパート
２つの複数用量レベルにわたって、ｔ_ｍａｘ中央値は、１日目のＩＭＢ－１０２８８１４については投与後０．５時間～１時間の間の範囲であり、１日目のトリメタジジンについては投与の３時間後であった。１４日目に、ｔ_ｍａｘ中央値は、ＩＭＢ－１０２８８１４については投与の０．５時間後であり、トリメタジジンについては投与の２時間後であった。

【0184】

１日目の曝露パラメーター
ＭＡＤパートでは、摂食状態下で、ｑ１２ｈで１４日間の５０ｍｇまたは１５０ｍｇの複数経口用量の、２つのＩＭＢ－１０１８９７２用量レベルしかなかったので、用量比例性解析は行われなかった。

【0185】

幾何平均Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ０_－Ｔは、５０ｍｇを供給された後よりも１５０ｍｇを供給された後の方が高く、ＩＭＢ－１０２８８１４（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０－Ｔについてそれぞれ２９７％および３３６％高かった）、トリメタジジン（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０－Ｔについてそれぞれ１５４％および１６３％高かった）、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０－Ｔについてそれぞれ２５７％および２３９％高かった）であった。

【0186】

ＭＡＤパートおよびＳＡＤパートを比較した場合、幾何平均Ｃ_ｍａｘは、ＩＭＢ－１０２８８１４についてＳＡＤパートで供給された単一用量の１５０ｍｇの後よりも、ＭＡＤパートで１日目に１５０ｍｇを供給された後の方が９７％高かった。しかし、トリメタジジンについては、幾何平均Ｃ_ｍａｘは、ＳＡＤパートで供給された単一用量の１５０ｍｇの後よりも、ＭＡＤパートで１日目に１５０ｍｇを供給された後の方が３２％低かった。
ｑ１２ｈの投与を反復した後、１４日目の曝露パラメーター

【0187】

幾何平均Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０－Ｔは、５０ｍｇを供給された後よりも１５０ｍｇを供給された後の方が高く、ＩＭＢ－１０２８８１４（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０－Ｔについてそれぞれ３７７％および３６７％高かった）、トリメタジジン（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０－Ｔについてそれぞれ１２７％および１２６％高かった）、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン（ＣｍａｘおよびＡＵＣ_０－Ｔについてそれぞれ２８６％および２１１％高かった）であった。

【0188】

男性および女性についてそれぞれ４１７，７３３および６５２，８４９ｎｇ．時／ｍＬのＩＭＢ－１０２８８１４血漿曝露量の予め定義された停止判断基準には、ＭＡＤパート中、いずれの対象によっても達しなかった。
投与をｑ１２ｈで反復した後のトラフ濃度

【0189】

幾何平均血漿中濃度－時間プロファイルおよび幾何平均トラフ濃度の視覚的検査に基づいて、供給された１５０ｍｇおよび供給された５０ｍｇの両方について、１４日目のＩＭＢ－１０１８９７２用量は、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの濃度の定常状態下で投与されたと結論付けることができる。

【0190】

投与をｑ１２ｈで反復した後の蓄積
供給された５０ｍｇおよび１５０ｍｇの両方の用量レベルについて、ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジン、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンの幾何平均ＡＵＣ_０－Ｔ値は、１日目に対して１４日目の方が高かった。ＩＭＢ－１０２８８１４についての幾何平均Ｒａｃは、供給された１５０ｍｇ用量および５０ｍｇ用量後に、それぞれ１．１８および１．１０であり、血漿中にＩＭＢ－１０２８８１４が最小限に蓄積したことを示している。トリメタジジンについての幾何平均Ｒａｃは、供給された１５０ｍｇ用量および５０ｍｇ用量後に、それぞれ１．６３および１．８９であり、血漿中にトリメタジジンが中程度に蓄積したことを示している。ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンについての幾何平均Ｒａｃは、供給された１５０ｍｇ用量および５０ｍｇ用量後に、それぞれ１．３９および１．５２であり、血漿中にＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンが中程度に蓄積したことを示している。

【0191】

投与をｑ１２ｈで反復した後の終末相排泄半減期
ＩＭＢ－１０２８８１４について、１５０ｍｇを供給された後の４．４８時間の幾何平均ｔ１／２は、５０ｍｇを供給された後の２．７９時間よりも長かった。トリメタジジンについて、１５０ｍｇを供給された後の９．３６時間の幾何平均ｔ１／２は、５０ｍｇを供給された後の９．３２時間に類似していた。ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンについて、１５０ｍｇを供給された後のＩＭＢ－１０２８８１４についての８．９０時間の幾何平均ｔ_１／２は、５０ｍｇを供給された後の９．０８時間に類似していた。

【0192】

結論
安全性
・全体的に、単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２および複数経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤は、一般に、健康な男性および女性対象によって良好な耐容性が示された。臨床検査、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、継続的心臓モニタリング（遠隔測定）、または身体検査に関して臨床的関連の所見はなかった。ＩＭＢ－１０１８９７２をＩＲとして投与した後、血行動態変化の所見もＱＴｃ間隔の変化もなかったことに留意すべきである。
・ＳＡＤパート中、最も一般的なＡＥは、フラッシュの６件のＴＥＡＥであり（報告された用語は「ナイアシンフラッシュ」および「頸部フラッシュ」であった）、そのうちの５件のＴＥＡＥは中等度の重症度であり、１件のＴＥＡＥは軽度の重症度であった。４人の対象が、絶食状態下での４００ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２後にフラッシュを報告し、ＦＥアームの２人の対象が、絶食状態下での１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２後にフラッシュを報告した。これらのＴＥＡＥは、すべてが治験責任医師によって研究薬物に関係すると考えられた。フラッシュに起因して脱落した対象はおらず、フラッシュは安全性の問題とは考えられなかった。４００ｍｇ群の標的曝露レベルを超えるＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンのＰＫ曝露レベル、ならびにその用量でのフラッシュの所見に基づいて計画された通り、４００ｍｇを超える用量漸増のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲには進まなかった。予め定義された標的曝露レベルは、およそ３～４の「トリメタジジン当量」、すなわち、既刊文献から分かる通り、３５ｍｇの単一経口用量のＭＲトリメタジジンに対するＩＭＢ－１０１８９７２の活性代謝産物の曝露量を合わせた比であった。
・研究中に死亡は報告されなかった。ＴＥＡＥの大部分は軽度の重症度であり、研究中に重度のＴＥＡＥは報告されなかった。全体的に、合計１８１件のＴＥＡＥのうちの１２件が、中等度の重症度であった。
・２人の対象が研究から離脱し、そのうちの１人の対象はインフルエンザ様疾病の中等度のＳＡＥ（関係する可能性が低かった）に起因しており、１人はＡＬＴ上昇の中等度のＴＥＡＥ（関係している可能性があった）に起因していた。
・全体的に、ＴＥＡＥの数および発生率に明確な用量依存性はなかった。
・ＳＡＤパートのＦＥアームでは、摂食状態下での投与は、ＴＥＡＥの数および発生率を減弱するように見えた。

【0193】

薬物動態
・ＩＭＢ－１０１８９７２は、この研究中に採取されたごくわずかの血漿試料においてしか測定することができなかった。
・絶食および摂食状態下での単一および複数ＩＭＢ－１０１８９７２用量の結果を合わせると、ＩＭＢ－１０１８９７２からＩＭＢ－１０２８８１４への初期加水分解およびその後のＩＭＢ－１０２８８１４の全身バイオアベイラビリティは、相対的に急速であり、ｔｍａｘ中央値は、ＩＭＢ－１０２８８１４については投与後０．５時間～５時間の間の範囲であり、トリメタジジンについては投与後１．５時間～８時間の間の範囲であった。ｔｍａｘ中央値は、ＩＭＢ－１０１８９７２用量の増大に伴って増大することはなかった。
・男性および女性についてそれぞれ４１７，７３３および６５２，８４９ｎｇ．時／ｍＬのＩＭＢ－１０２８８１４血漿曝露量の予め定義された停止判断基準には、ＳＡＤパートまたはＭＡＤパート中、いずれの対象によっても達しなかった。
・絶食状態下での５０～４００ｍｇの範囲の単一経口ＩＭＢ－１０１８９７２用量後、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンへの全身曝露は、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔ、およびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}について用量比例的であった。
・１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２の投与後、ＩＭＢ－１０２８８１４曝露パラメーターＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に対する食品効果についての証拠は観察されなかった。しかし、Ｃ_ｍａｘは、絶食状態下での投与に対して、摂食状態下での１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２の投与後、およそ３６％低かった。
・１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２の投与後、トリメタジジン曝露パラメーターＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔ、およびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に対する食品効果についての証拠は観察されなかった。
・絶食および摂食状態下での単一および複数ＩＭＢ－１０１８９７２用量の結果を合わせると、幾何平均ｔ１／２は、ＩＭＢ－１０２８８１４については２．５時間～４．５時間の間の範囲であり、トリメタジジンについては６．５時間～９．５時間の間の範囲であった。幾何平均ｔ_１／２は、ＩＭＢ－１０１８９７２用量の増大に伴って増大することはなかった。
・５０ｍｇ～４００ｍｇの範囲にわたる単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２の投与後４８時間以内に、平均で用量の３．９９％～５．７４％の間が、ＩＭＢ－１０２８８１４として尿中に排泄され、平均で用量の２３．１１％～３２．５５％の間が、トリメタジジンとして排泄された。
・３５ｍｇの単一経口用量のトリメタジジンの投与後４８時間以内に、平均で用量の５４．４７％が、トリメタジジンとして尿中に排泄された。
・摂食状態下で１５０ｍｇおよび５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２を１日２回で１４日間投与した後、関連するＩＭＢ－１０２８８１４の蓄積は観察されず（１５０ｍｇおよび５０ｍｇについてそれぞれＲａｃ１．１８および１．１０）、トリメタジジンの蓄積は中程度であった（１５０ｍｇおよび５０ｍｇについてそれぞれＲａｃ１．６３および１．８９）。

【0194】

全体
ポジティブなリスク／ベネフィットプロファイル、ならびにこの単一用量および複数用量ＦＩＨ研究において観察されたＩＭＢ－１０１８９７２の代謝産物であるＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンのＰＫ特徴を考慮すると、ＩＭＢ－１０１８９７２のさらなる臨床開発が保証される。

【0195】

詳細な研究設計
導入
ＩＭＢ－１０１８９７２は、虚血性心血管疾患および関連する異常な細胞エナジェティクスの処置として開発されている、経口投与される小分子である。潜在的な適応症には、狭心症、心不全、および末梢血管疾患が含まれる。ＩＭＢ－１０１８９７２は、低酸素症または虚血に曝露された細胞におけるエネルギー代謝を保存または増強するように作用する、部分的脂肪酸酸化（ｐＦＯＸ）阻害剤の薬物クラスの新しい化学実体（ＮＣＥ）である。他のｐＦＯＸ阻害剤には、ラノラジン（Ｒａｎｅｘａ）、ペルヘキシリン、およびトリメタジジンが含まれる。グルコース酸化は、脂肪酸酸化と比較して、消費される酸素分子１個当たりのアデノシン三リン酸をより効率的に産生するものである。

【0196】

ＩＭＢ－１０１８９７２は、投与後に加水分解を受け、加水分解生成物は、ニコチン酸（ナイアシンまたはビタミンＢ３としても公知）およびＩＭＢ－１０２８８１４と命名された３－ケトアシルＣｏＡチオラーゼ（３－ＫＡＴ）の阻害剤である。ＩＭＢ－１０１８９７２に加えて、ＩＭＢ－１０２８８１４も非臨床研究で大規模に研究され、特徴付けられてきた。ＩＭＢ－１０２８８１４は、さらなる代謝を受け、その代謝産物の１つがトリメタジジンであり、これは１９８７年以来、狭心症の処置のために欧州で販売されている薬物である。

【0197】

ＩＭＢ－１０２８８１４の主要な作用機序は、心筋において脂肪酸酸化からグルコース酸化への基質利用のシフトをもたらす、３－ＫＡＴの競合的阻害であると考えられる。ニコチン酸の送達は、細胞エナジェティクスをさらに増強するように働くことができる。

【0198】

非臨床薬理および毒性データは、ＣＳＰが、ヒトにおけるＩＭＢ－１０１８９７２の安全性、耐容性、ＰＫ、および薬力学を査定するために４週間までにわたってＩＭＢ－１０１８９７２を投与する、支援を受けて実施している臨床研究を仕上げた時点で収集されていたものである。

【0199】

この研究で投与されたトリメタジジンは、１９８７年以来、狭心症の処置のために欧州で販売されている薬物である。

【0200】

研究の理論的根拠
このＣＳＲに記載される研究の前に、ＩＭＢ－１０１８９７２を用いる臨床研究は実施されていなかった。したがって、単一用量および複数用量漸増設計（単一増加用量［ＳＡＤ］パートおよび複数増加用量［ＭＡＤ］パート）を含むこのファースト・イン・ヒューマン研究（ＦＩＨ）、ならびに単一用量での食品効果（ＦＥ）研究を実施して、単一および複数増加用量の投与後の、即時放出（ＩＲ）製剤としてのＩＭＢ－１０１８９７２の安全性、耐容性、およびＰＫを査定した。

【0201】

研究中、単一の３５ｍｇ調節放出（ＭＲ）用量のトリメタジジン（Ｖａｓｔａｒｅｌ）を試験するＳＡＤパートに、１群を加えた。この群を加える主要な理論的根拠は、Ｖａｓｔａｒｅｌから生じたトリメタジジンおよびＩＭＢ－１０２８８１４の代謝から生じたもののＰＫプロファイルの直接比較を可能にし得る、現行の研究において利用されているものと同じ解析アッセイを用いて、商業的に入手可能なトリメタジジンのＰＫプロファイルを研究することであった。解析アッセイは、主要な排除経路である血液および尿中のトリメタジジンの検出を含む。これらのデータは、ＭＡＤパートから作成されたデータと一緒に、治療抵抗性狭心症を有する患者における第２相概念実証研究においてさらに調査するための用量をスポンサーが選択する助けにすることができた。

【0202】

研究目的
一次的
ＩＭＢ－１０１８９７２の単一および複数増加経口用量、トリメタジジンの単一経口用量の安全性および耐容性を査定すること。

【0203】

二次的
・ＩＭＢ－１０１８９７２の単一および複数増加経口用量、トリメタジジンの単一経口用量のＰＫプロファイルを査定すること。
・健康な対象におけるＩＭＢ－１０１８９７２の単一経口用量後のＩＭＢ－１０１８９７２の吸収およびＰＫプロファイルに対する食品効果を査定すること。
・健康な対象におけるＩＭＢ－１０１８９７２の単一経口用量後のＩＭＢ－１０１８９７２の安全性および耐容性に対する食品効果を評価すること。

【0204】

調査計画
全体的な研究設計および計画
研究の種類
これは、単一および複数増加経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２（ＳＡＤおよびＭＡＤパートにおけるＩＲ製剤）、ならびに単一経口用量のトリメタジジンのＭＲ製剤の安全性、耐容性、およびＰＫを査定するための、統合ＦＥアームを含むＳＡＤパート、ＭＡＤパートからなる二重盲検、無作為化、プラセボ対照研究であった。研究はＳＡＤパートで開始された。

【0205】

ＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）
ＳＡＤパートには、８人の健康な対象の５つの群（Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４群において活性薬物で６人の対象およびプラセボで２人、ならびにＡ５群において活性薬物で８人の対象）が含まれていた。Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４群では、対象は、絶食状態（少なくとも１０時間の一晩の絶食）下で単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤またはプラセボを受けた。Ａ５群では、すべての対象が、絶食状態（少なくとも１０時間の一晩の絶食）下で単一経口用量のトリメタジジンのＭＲ製剤を受けた。各対象は、研究中、１群だけに参加した。

【0206】

Ａ４群に割り当てられた対象は、ＦＥアームにも参加し、ＳＡＤパートの絶食状態下での薬物投与の後少なくとも１週間後の第２の期間において、摂食状態（少なくとも１０時間の一晩の絶食後、食品医薬局［ＦＤＡ］により定義された高脂肪朝食）下で同じ単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２またはプラセボを受けた。

【0207】

このファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）研究では、最低用量レベルで参加している対象、すなわちＡ１群の対象には、最適な安全性を確保するために、センチネル投与設計に従って投与した。このことは、まず２人の対象に投与し、そのうちの１人の対象にはＩＭＢ－１０１８９７２を投与し、１人の対象にはプラセボを投与したことを意味する。初期の２人の対象については、投与後最初の２４時間の安全性および耐容性の結果が治験責任医師に許容されたので、最低用量レベルのその他の６人の対象（活性薬物５人およびプラセボ１人）にも投与した。新たに得られた安全性データに応じて、他の群についても同様にこのセンチネル投与設計を実施することを決めることができたが、これは行われなかった。

【0208】

ＳＡＤパートは、以下からなっていた。
・３５日間までの適格性スクリーニング期間
・単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２またはプラセボ（またはＡ５群ではトリメタジジン）の投与を含む１つの研究期間；これは、ＦＥアームにも参加しているＡ４群の対象については２つの期間であった
・投与前から薬物投与後４８時間までのＰＫ目的での安全性査定および血液サンプリング
・研究薬物投与の４８時間後の退院（ＦＥアームにも参加しているＡ４群の対象については各期間において）
・最終ＰＫ血液試料の７～１４日後の追跡調査のための訪問；これは、ＦＥアームにも参加しているＡ４群の対象については第２の期間における最終ＰＫ血液試料の７～１４日後であった。

【0209】

ＭＡＤパート
ＭＡＤパートには、１２人の健康な対象の２つの群（各群において活性薬物で９人の対象およびプラセボで３人）が含まれていた。対象は、複数経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤またはプラセボを、１２時間ごとに１回（ｑ１２ｈ）、１４日間連続で受けた。各対象は、研究中、１つの群だけに参加した。

【0210】

研究薬物投与は、ＦＥアームのＡ４群の結果に基づいて決定される通り、摂食状態下で投与した。
ＭＡＤパートは、以下からなっていた。
・３５日間までの適格性スクリーニング期間
・複数用量のＩＭＢ－１０１８９７２またはプラセボの１４日間連続での投与を含む１つの研究期間
・投与前から最終研究薬物投与後４８時間までの、ＰＫ目的での安全性査定および血液サンプリング
・最終研究薬物投与の４８時間後の退院
・最終ＰＫ血液試料の７～１４日後の追跡調査のための訪問

【0211】

スクリーニング期間
対象は、適格性スクリーニングのために、（初回）研究薬物投与前の５週間以内に医学的スクリーニング施設に報告した。

【0212】

対象は、研究に特有のいずれかのスクリーニング手順が実施される前に、研究に特有のＩＣＦに署名した。書面によるインフォームドコンセントを、研究についての対象の適格性に関わらず、すべての対象について得た。署名されたＩＣＦをＰＲＡで保持し、アーカイブに保存し、コピーを対象に提供した。

【0213】

処置期間
対象は、１つの処置期間（ＦＥアームにも参加しているＡ４群の対象については２つの処置期間）にわたってクリニックに滞在した。対象は、－１日目の午後に臨床研究センターに入院した。１日目は、（初回）薬物投与日であった。

【0214】

ＳＡＤパートの対象は、３日目（研究薬物投与の４８時間後）、査定の完了後に退院した。ＦＥアームにも参加しているＡ４群の対象については、退院は、各期間の３日目であった。ＭＡＤパートの対象は、１６日目（１４日目の最終研究薬物投与の４８時間後）、査定の完了後に退院した。

【0215】

追跡調査
ＳＡＤパートについては、追跡調査査定を、最終ＰＫ血液試料の７～１４日後に（１０日目～１７日目の間に）実施した。ＦＥアームについては、追跡調査査定を、第２の期間における最終ＰＫ血液試料の７～１４日後に（１０日目～１７日目の間に）実施した。ＭＡＤパートについては、追跡調査査定を、最終ＰＫ血液試料の７～１４日後に（２３日目～３０日目の間に）実施した。

【0216】

研究設計の考察
研究パート内での用量漸増
漸増用量研究設計を、先行群の入手可能な安全性、耐容性、およびＰＫの結果の査定後にＩＭＢ－１０１８９７２用量を注意深く増大させることができるように、ＳＡＤおよびＭＡＤパートに合わせて選択した。

【0217】

治験責任医師とスポンサーとの間で用量漸増ミーティングが開かれた。さらに、用量漸増報告書（ＤＥＲ）が、各用量レベルの完了後に治験責任医師によってＩＥＣに提供された。停止基準のいずれにも達しておらず、先行群の入手可能な安全性、耐容性、およびＰＫの結果が治験責任医師およびスポンサーに許容され、ＩＥＣからのＤＥＲの異議記述書がなかった場合に初めて、次の高用量への漸増に進んだ。安全性、耐容性、およびＰＫの結果は、ＳＡＤパートについては投与後４８時間までおよびＭＡＤパートについては１４日目の最終的な朝の用量後４８時間まで入手可能でなければならなかった。加えて、これらの結果は、ＳＡＤパートの先行群の少なくとも５人の投与対象およびＭＡＤパートの先行群の少なくとも８人の投与対象から入手可能でなければならなかった。

【0218】

投与されることになる計画用量レベルは、以前の群の安全性、耐容性、および血漿中ＰＫの結果に基づいて変更することができた。

【0219】

ＭＡＤパートの用量レベルは、ＳＡＤパートにおいて良好な耐容性が示された用量レベルを超えることはできなかった。

【0220】

１つの用量レベルから次の用量レベルへの増大は、３倍を超えることはできなかった。

【0221】

これは増加用量研究であったが、安全性または耐容性の問題が経験された場合、次の群では、より低い用量を投与することができた。また、２つの群で同じ用量を試験することができ、または安全性、耐容性、および／またはＰＫに関するさらなる情報を入手するために中間用量を試験することができた。

【0222】

用量漸増についての停止規則
ある群内での投与および次の群への用量漸増は、以下の環境のうちの１つが生じた場合にはいつでも休止された。
・１人の対象における薬物関連の重篤な有害反応（すなわち、重篤な有害事象［ＳＡＥ］が、少なくとも研究薬物投与に関係している可能性があると考えられる）。
・同じ群の２人の対象における、またはある群のセンチネル群の１人の対象における薬物関連の重度有害反応（すなわち、重度有害事象［ＡＥ］が、少なくとも研究薬物投与に関係している可能性があると考えられる）。
・治験責任医師および／またはスポンサーの医療モニターの裁量で、さらなる投与が停止されなければならないことを示した他の所見。

【0223】

ある群について停止規則が満たされた場合、停止規則を満たしている対象の無作為化コードは、非盲検にされることになった。非盲検後に、活性医薬を受けている対象が停止規則を満たしたと考えられる場合、その群の投与は停止されることになり、さらなる用量漸増は実施されないことになった。入手可能なデータのその後の統合解析により、さらなる注意深い漸増が保証されるという結論に至った場合、研究の継続前に実質的な修正が必要であった。研究パート（ＳＡＤ、ＭＡＤ）における用量漸増は、以下の場合、永久的に停止された。
・盲検ＰＫデータにより、用量漸増後に個々の対象が、ＩＭＢ－１０２８８１４について男性および女性でそれぞれ４１７，７３３および６５２，８４９ｎｇ．時／ｍＬのＡＵＣ_{０－８ｘ２}の予め定義された最大曝露レベルを超え得ると見込まれることが示された場合。

【0224】

センチネル投与
ＩＭＢ－１０１８９７２は、臨床開発の初期ステージで用いられ、研究のＳＡＤパートは、ヒトに化合物が投与される初めてのパートになった。このＦＩＨ研究では、ＳＡＤパートの最低用量レベルで参加している対象、すなわちＡ１群の対象には、最適な安全性を確保するために、センチネル投与設計に従って投与した。このことは、まず２人の対象に投与したことを意味する。これらの対象のうちの一方は、活性医薬であるＩＭＢ－１０１８９７２を受け、他方の対象はプラセボを受けた。対象は、薬物投与後、最初の２４時間にわたって治験責任医師によって厳密に観察された。研究薬物の全般的耐容性は、この時間の間にモニタリングされ、心電図（ＥＣＧ）およびバイタルサイン記録が審査された。報告されたいかなるＡＥもまた、治験責任医師の評価において考慮された。初期の２人の対象については、投与後最初の２４時間の安全性および耐容性の結果が治験責任医師に許容された場合、最低用量レベルのその他の対象にもプラセボ対照無作為化方式で投与することができた（活性薬物５人およびプラセボ１人）。新たに得られた安全性データに応じて、他のＳＡＤ群についても同様にこのセンチネル投与設計を実施することを決めることができた（ＦＥアームのＡ４群の第２の期間およびＡ５群を除く；これらの２つの群のすべての対象には、同日に投与することができた）。

【0225】

食品効果
ＳＡＤパートのＡ４群からの対象を、統合ＦＥアームに割り当てた。ＳＡＤパートの絶食中の対象に薬物を投与した後、ＦＥアームでは同じ対象および実験手順を使用した。例外は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＰＫに対して可能性がある食品効果を評価するために、対象が投与前にＦＤＡにより定義された高脂肪朝食を消費したことであった。これにより、絶食および摂食状態における投与後の、ＩＭＢ－１０１８９７２の血漿中ＰＫおよび耐容性の対象内比較が可能になった。

【0226】

研究のＭＡＤパートへの継続
ＭＡＤパートは、ＦＥアームからの結果が入手可能になった後に開始することができた。ＭＡＤパートの第１の群は、以前のＳＡＤ群の安全性および入手可能なＰＫデータをまとめているＤＥＲにより、第１のＭＡＤ群における予想された定常状態曝露における／それを上回る曝露での単一用量に良好な耐容性が示されたと結論付けられた場合に開始することができた。

【0227】

ＭＡＤパートでは、対象は１日２回の投与を受け、これは、ヒト半減期が短いと見込まれることおよび長期作用持続期間が存在しないことを考慮して見込まれた臨床投与レジメンであった。用量はｑ１２ｈで与えられた。ＭＡＤパートでは、投与は１４日間継続され、これは曝露の定常状態をもたらすと見込まれた。

【0228】

計画された最高複数用量群は、ＳＡＤパートの計画された最高単一用量１６００ｍｇ／日または最高耐性用量を超えることはできなかった。これは、患者における将来の用量設定研究における用量を十分に網羅すると予測された。

【0229】

その他
計画された拘束期間、退院日、および追跡調査期間は、新たに得られた研究結果に応じて適応させることができた。また、安全性およびＰＫ査定のタイミング、種類、および回数は、研究中に変更することができた。

【0230】

各群にプラセボで処置した対象を含む目的は（プラセボを投与しなかったＡ５群を除く）、観察されたあらゆる異常が、研究薬物に起因するまたは研究手順に起因するか否かの医学的査定を支援することであり、活性物質対象とプラセボ対象の正式な統計比較のためではなかった。

【0231】

経口避妊薬との相互作用については、ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究（シトクロムＰ４５０［ＣＹＰ］３Ａ４／ＧＴ１Ａ１／ＣＹＰ２Ｃ１９／ＣＹＰ２Ｃ９）からの徴候はなかった。女性標的患者集団に関連するこのＦＩＨ研究の転帰を得るために、本発明の研究には、適正な避妊薬を使用している妊娠可能な女性が含まれていた。

【0232】

患者とは対照的な健康な対象の使用により、病状および／または併用医薬の変化から結果として生じる交絡因子が存在しなかったので、研究結果のより明確な解釈が可能になった。

【0233】

試験されることになる用量の数、およびこれらのセッションに関連するすべての査定は、参加している対象の単一群において反復して実施するには広範過ぎるとみなされたので、研究は、様々な群の対象において実施された。

【0234】

治験責任医師は、新しい薬物の開発における初期ステージで、研究に必要なあらゆる通常の予防措置を取った。

【0235】

研究集団の選択
全体的な研究集団は、８８人の対象からなっていた。

【0236】

ＳＡＤパート（および統合ＦＥパート）には、合計４０人の健康な男性または女性対象が含まれていた。ＳＡＤパートのＡ４群からの８人の対象が、ＦＥアームに参加した。Ａ４群以降、１群当たり男性および女性対象について５０：５０の比を有するようにあらゆる努力が行われたが、１群当たり最少で少なくとも３人の各性別の対象に投与された。

【0237】

ＭＡＤパートには、合計２４人の健康な男性または女性対象が含まれていた。群ごとに、男性および女性対象について５０：５０の比を有するようにあらゆる努力が行われたが、１群当たり最少で少なくとも４人の各性別の対象に投与された。

【0238】

各パートにおいて、男性および女性対象について５０：５０の比を有するようにあらゆる努力が行われたが、最少で少なくとも４人の各性別の対象に投与された。

【0239】

組み入れ基準
対象は、以下の組み入れ基準のすべてを満たす場合、研究への組み入れに適格とされた。

【0240】

１．性別：男性または女性。

【0241】

２．年齢：スクリーニング時に両端を含み１８歳～６５歳。

【0242】

３．肥満度指数（ＢＭＩ）：両端を含み１８．０ｋｇ／ｍ２～３２．０ｋｇ／ｍ２。

【0243】

４．状況：健康な対象。

【0244】

５．スクリーニング時に、女性は、妊娠可能であり得（しかし、妊娠中または授乳中ではない）、または出産不可能であり得る（外科的に不妊処置しているか、または生理的に妊娠することができないか、または閉経後少なくとも１年［１２カ月間連続の無月経持続期間］が経過しているかのいずれか）；非妊娠は、すべての女性について、スクリーニングおよび各入院時に実施される血清妊娠検査によって確認された。

【0245】

６．生殖能のある男性の性交渉パートナーがいる妊娠可能な女性対象は、スクリーニングから追跡調査のための訪問後９０日間まで、適正な避妊法を使用することに同意しなければならない。適正な避妊法とは、ホルモン避妊薬または子宮内デバイスを、以下の避妊形態：ペッサリー、子宮頸管キャップ、またはコンドームのうちの少なくとも１つと組み合わせて使用するものとして定義された。対象のライフスタイルによる全禁欲も許容された。

【0246】

７．男性対象は、外科的に不妊処置されていない場合、臨床研究センターへの（初回）入院から追跡調査のための訪問後９０日間まで、適正な避妊法を使用し、精子を提供しないことに同意しなければならない。男性対象（およびその女性パートナー）の適正な避妊法とは、ホルモン避妊薬または子宮内デバイスを、以下の避妊形態：ペッサリー、子宮頸管キャップ、またはコンドームのうちの少なくとも１つと組み合わせて使用するものとして定義された。対象のライフスタイルによる全禁欲も許容された。

【0247】

８．処方されたすべての医薬は、臨床研究センターへの（初回）入院の少なくとも３０日前に停止されなければならない。ホルモン避妊薬については例外が認められ、研究全体を通して使用することができた。

【0248】

９．すべての市販医薬、ビタミン調製物および他の栄養補助食品、または植物薬（例えば、セイヨウオトギリソウ）は、臨床研究センターへの（初回）入院の少なくとも１４日前に停止されなければならない。パラセタモールについては例外が認められ、臨床研究センターへの入院まで許可された。

【0249】

１０．臨床研究センターへの（各）入院の４８時間前から、アルコール、メチルキサンチン含有飲料または食品（コーヒー、茶、コーラ、チョコレート、エネルギードリンク）、グレープフルーツ（ジュース）、およびタバコ製品を控える意思があること。

【0250】

１１．治験責任医師によって判断される通り、病歴、身体検査、臨床検査、およびバイタルサインに基づいて、身体的および精神的に良好な健康であること。

【0251】

１２．男性および女性について、スクリーニング時に臨床的に有意な異常な１２誘導ＥＣＧ（不完全な右脚ブロックは許容され得る）：ＰＲ間隔＜２１０ミリ秒、ＱＲＳ持続期間＜１２０ミリ秒、およびＱＴｃ間隔（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ）≦４５０ミリ秒を有していないこと。

【0252】

１３．ＩＣＦに署名する意思があり、署名できること。

【0253】

除外基準
対象は、以下の除外基準のいずれかが適用される場合、参加から除外された。

【0254】

１．現行の研究への過去の参加。

【0255】

２．ＰＲＡの従業員またはスポンサー。

【0256】

３．関連薬物の病歴および／または食物アレルギー。

【0257】

４．（初回）薬物投与前の３カ月以内のタバコ製品の使用。

【0258】

５．アルコール乱用または薬物依存症の病歴（カンナビス生成物などのソフトドラッグを含む）。

【0259】

６．スクリーニングおよび臨床研究センターへの（各）入院時の、薬物およびアルコールスクリーニング（オピエート、メタドン、コカイン、アンフェタミン［エクスタシーを含む］、カンナビノイド、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、三環系抗うつ薬、およびアルコール）の陽性。

【0260】

７．週に２４単位超のアルコール平均摂取量（アルコール１単位は、ビールおよそ２５０ｍＬ、ワイン１００ｍＬ、またはスピリッツ３５ｍＬに等しい）。

【0261】

８．Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、抗Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体、または抗ＨＩＶ１および２抗体のスクリーニングの陽性。

【0262】

９．現行の研究の（初回）薬物投与前の６０日以内の、薬物研究への参加。現行の研究の（初回）薬物投与前の１２カ月以内の、４つを超える他の薬物研究への参加。

【0263】

１０．（初回）薬物投与前の６０日以内の１００ｍＬ超の献血または失血。現行の研究の（初回）薬物投与前の１０カ月以内の、１．５リットル超（男性対象について）／１．０リットル超（女性対象について）の献血または失血。

【0264】

１１．治験責任医師の意見において安全性査定に影響を及ぼし得る、（初回）薬物投与前の５日間以内の重大なおよび／または急性の疾病。

【0265】

１２．静脈が注入または血液サンプリングに好適でない。

【0266】

１３．ＦＥのＡ４群および単一用量のＭＲパートだけについて：ＦＤＡ朝食を消費する意思がないこと。

【0267】

対象は、薬物スクリーニング結果の偽陽性を回避するために、臨床研究センターへのスクリーニング前の４８時間（２日間）以内に、ケシの実を含有するいずれの食物も消費を控えるべきであることに留意されたい。加えて、激しい運動は異常な臨床検査値をもたらし得るので、対象は、スクリーニング前の９６時間（４日間）以内は激しい運動を控えるべきである。

【0268】

査定からの対象の除去
研究への参加は、厳密に自発的であった。対象は、いかなる理由でいつでも研究から離脱する権利を有していた。

【0269】

治験責任医師は、以下の理由のいずれかで、対象の参加を終了させる権利を有していた：血液試料を得ることが困難、プロトコール違反、重度のＡＥもしくはＳＡＥ、または対象の安全性もしくは研究データの完全性に関する何らかの他の理由。

【0270】

対象が研究から離脱した場合、スポンサーにすぐに知らせるべきである。離脱の医学的理由があった場合、対象は、満足な健康を取り戻すまで、治験責任医師の監視の下に留まった。

【0271】

すべてのスクリーニング評価を首尾よく完了することなく何らかの理由で脱落したまたは離脱した対象は、スクリーニング不合格と考えられた。

【0272】

対象番号を受け取った後に、研究薬物に関係するか否かに関わらず何らかの理由で研究から離脱したまたは自発的に離脱した対象は、初期停止対象と考えられた。対象が、治験責任医師の判断に従って研究薬物に関係する理由で離脱した場合、初期停止対象は交代されなかった。対象が、研究薬物に無関係な理由で研究を完了しなかった場合、初期停止対象は、スポンサーとＰＲＡの間の双方合意後に交代することができた。

【0273】

対象の置換えに関する決定は、文書化された。

【0274】

ＰＲＡは、研究薬物を受けていた初期停止対象が安全性追跡調査査定を完了するように、あらゆる努力を行った。

【0275】

個々の対象についての停止規則
対象への投与は、以下の環境のいずれかが生じた場合には、研究中、いつでも停止された。
・重篤な有害反応（すなわち、ＳＡＥが、少なくとも研究薬物投与に関係している可能性があると考えられる）。
・個々の事象に関しては小さいように見えたが、スポンサーまたは治験責任医師の意見において集合的に安全性の懸念があるとされた、あらゆる安全性パラメーターの臨床的に有意な変化の全体的パターン（例えば、中等度のまたは重度のＡＥが＞１人の対象で生じた）。
・治験責任医師および／またはスポンサーの医療モニターの裁量で、さらなる投与が停止されるべきであることを示した他の所見。

【0276】

処置
ＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）
以下の処置を、絶食状態下で無作為化コードに従って投与した。
Ａ１群：１日目に５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤（ｎ＝６）またはマッチングプラセボ（ｎ＝２）
Ａ２群：１日目に１５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤（ｎ＝６）またはマッチングプラセボ（ｎ＝２）
Ａ３群：１日目に４００ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤（ｎ＝６）またはマッチングプラセボ（ｎ＝２）
Ａ４群：１日目に１５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤（ｎ＝６）またはマッチングプラセボ（ｎ＝２）（ＦＥ群）
Ａ５群：１日目に３５ｍｇの単一経口用量のトリメタジジンのＭＲ製剤（Ｖａｓｔａｒｅｌ；ｎ＝８）

【0277】

以下の処置を、ＦＥアームにおいて摂食状態（ＦＤＡにより定義された高脂肪朝食）下で無作為化コードに従って投与した。
Ａ４群：１日目に１５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤（ｎ＝５）またはマッチングプラセボ（ｎ＝２）（ＳＡＤパートと同じ用量）
より低い用量、中間用量もしくは反復用量レベルを評価するために、または用量漸増停止基準が満たされていないという条件でより高い用量レベルを評価するために、２つまでの追加のＳＡＤ群を含むことができた。

【0278】

ＭＡＤパート
以下の処置を、ＦＥアームのＡ４群の結果に基づいて決定される通り、摂食状態下で無作為化コードに従って投与した。用量は、ＳＡＤパートからの安全性、耐容性、およびＰＫデータに基づいて選択した。
Ｂ１群：１５０ｍｇの複数経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤（ｎ＝９）またはマッチングプラセボ（ｎ＝３）を、１日２回（ｑ１２ｈ）で１４日間；１４日目は朝の単一用量だけを投与した。
Ｂ２群：５０ｍｇの複数経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤（ｎ＝９）またはマッチングプラセボ（ｎ＝３）を、ｑ１２ｈで１４日間；１４日目は朝の単一用量だけを投与した。
より低い用量、中間用量もしくは反復用量レベルを評価するために、または用量漸増停止基準が満たされていないという条件でより高い用量レベルを評価するために、２つまでの追加のＭＡＤ群を含むことができた。

【0279】

治験薬の同一性
活性医薬
薬物製品：ＩＭＢ－１０１８９７２
活性：脂肪酸酸化阻害剤
次の発症において：虚血性心血管疾患
強度：２５ｍｇ、１００ｍｇ、および２００ｍｇのＩＲ製剤（遊離塩基に基づく）
剤形：ＳＡＤおよびＭＡＤパートで使用されることになる経口ＩＲカプセル剤
製造者：ＰＲＡの薬局
バッチ番号：２４７９－１８１０－００４４１（薬物物質）
ＩＭＢ－１０１８９７２プラセボ（活性医薬と視覚的にマッチしている）
活性物質：適用なし
活性：適用なし
強度：適用なし
剤形：経口カプセル剤
製造者：ＰＲＡの薬局
バッチ番号：適用なし
活性医薬
薬物製品：Ｖａｓｔａｒｅｌ ＭＲ（トリメタジジン二塩酸塩）
活性：脂肪酸酸化阻害剤
次の発症において：狭心症
強度：３５ｍｇ
剤形：経口ＭＲ錠剤
製造者：Ｓｅｒｖｉｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｐａｋｉｓｔａｎ）（Ｐｖｔ．）Ｌｔｄ．
バッチ番号：２７３７８２（薬物製品）

【0280】

研究薬物は、施錠された施設内のＰＲＡの薬局で、必要とされる保管条件下で継続的にモニタリングしながら保管された。研究薬物は、薬剤師によって治験責任医師または公認の被指名人に分配された。

【0281】

ＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）およびＭＡＤパートにおいて１つの用量レベルにつき与えられたＩＭＢ－１０１８９７２カプセル剤の総数は、表２に与えられている。特定の群のプラセボ対象に投与されたプラセボカプセル剤の数は、その群のＩＭＢ－１０１８９７２人の対象に与えられたＩＭＢ－１０１８９７２カプセル剤の数と同じであった。
表2: SADパート(および統合FEアーム)およびMADパートにおいて1つの用量レベルにつき与えられたIMB-1018972カプセル剤の数

【表2】

対象を処置群に割り当てる方法

【0282】

インフォームドコンセントを得た後、対象を組み入れおよび除外基準に従ってスクリーニングした。すべての適格性基準を満たした対象は、研究への組み入れ時に対象番号を受け取った。対象は、ＰＲＡのＢｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔによって作成された無作為コードに従って、投与直前に対象番号を受け取った。対象番号により、研究全体を通して特定が確実になった。

【0283】

対象番号は、ＳＡＤパートについては１０１～１４０番であり、ＭＡＤパートについては２０１～２２４番であった。ＳＡＤパートに含まれることになる任意の追加の対象は、対象番号１４１番から開始して付番され、ＭＡＤパートの任意の追加の対象は、対象番号２２５番から開始して付番されることになった。

【0284】

いずれの交代用の対象も、交代されることになる対象の番号に２００番増やした番号を受け取り、同じ処置が投与されることになった。対象は、対象の利用可能性に基づいて、研究パートおよび群に割り当てられた。ある群内における処置は、ＰＲＡのＢｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔによって作成された無作為コードに従って割り当てられた。

【0285】

Ａ５群を除く各ＳＡＤ群には、６人の対象がＩＭＢ－１０１８９７２を受けるように無作為に割り当てられ、２人の対象がプラセボを受けるように無作為に割り当てられた。Ａ５群では、８人のすべての対象がトリメタジジンを受けた。各ＭＡＤ群には、９人の対象がＩＭＢ－１０１８９７２を受けるように無作為に割り当てられ、３人の対象がプラセボを受けるように無作為に割り当てられた。

【0286】

ＳＡＤパートのＡ１群の２人のセンチネル対象については、無作為化により、１人の対象がＩＭＢ－１０１８９７２を受け、他方の対象がプラセボを受けることを確実にした。Ａ１群の残りの６人の対象については、無作為化により、５人がＩＭＢ－１０１８９７２を受け、１人がプラセボを受けることを確実にした。新たに得られた安全性データに応じて、他のＳＡＤ群についても同様にこのセンチネル投与設計を実施することを決めることができた（ＦＥアームのＡ４群の第２の期間およびＡ５群を除く；これらの２つの群のすべての対象には、同日に投与することができた）。

【0287】

すべてのスクリーニング評価を首尾よく完了することなく、何らかの理由で脱落または離脱した対象は、スクリーニング不合格と考えられた。そのような対象、および研究への組み入れに適格とされたが研究薬物を受けなかった対象も、対象番号を受け取らず、適用できるデータだけがｅＣＲＦに入力された。
研究における用量の選択

【0288】

非臨床的毒物学データに基づいて、この臨床研究における対象は、有害効果の不合理なリスクにはないと考えられた。２８日間のイヌ無有害効果量（ＮＯＡＥＬ）が２００ｍｇ／ｋｇ／日（経口）であることに基づいて計算されたヒト等価用量（ＨＥＤ）は、１０８ｍｇ／ｋｇ／日である。６０ｋｇの個体の場合、ＮＯＡＥＬ用量は、６４８０ｍｇになると思われる。１０倍の安全係数を適用した場合、これにより、最大推奨開始用量（ＭＲＳＤ）を６４８ｍｇ／日にすることができると思われる。７、８。現行の第１相研究における計画開始用量は、６０ｋｇの対象については０．８３ｍｇ／ｋｇ／日に等価な５０ｍｇであった。この開始用量は、イヌＮＯＡＥＬから決定されたＭＲＳＤの１０％未満およびイヌＮＯＡＥＬの１％未満である。

【0289】

健康なボランティアでは、この研究における最大計画用量１６００ｍｇは、ＨＥＤ ＮＯＡＥＬ用量６４８０ｍｇの２５％であり、ＭＲＳＤよりも２．５倍高いだけであった。保存的投与マージンは、例えば、腎臓もしくは肝臓機能障害を有する患者、またはＩＭＢ－１０１８９７２との薬物相互作用の潜在的可能性がある場合、潜在的な治療量以上の曝露を包含すると予想された。これらの曝露レベルにおける健康なボランティアについてのこのリスクは、センチネル安全バイオマーカーを使用することなく、不可逆的なまたは著しい毒性がないことに基づいて許容されると決定された。

【0290】

関連する動物研究は、２８日間のイヌ研究であり、ＩＭＢ－１０１８９７２についてのＮＯＡＥＬは２００ｍｇ／ｋｇ／日であった。この用量での２６日目のＩＭＢ－１０２８８１４のＡＵＣ_{０－８ｘ２}は、男性および女性についてそれぞれ４１７，７３３および６５２，８４９ｎｇ．時／ｍＬであった。この用量での２６日目のトリメタジジンのＡＵＣ_{０－８ｘ２}は、男性および女性についてそれぞれ１５，０４２および１３，８３４ｎｇ．時／ｍＬであった。

【0291】

コホートは、トリメタジジンの３５ｍｇの単一用量のＭＲ（Ｖａｓｔａｒｅｌ）を試験しているスポンサーによって追加された。この用量は、狭心症の処置において最も一般に使用されるトリメタジジン用量であり、したがって、有効なＰＫプロファイルを有することが公知であったので選択された。

【0292】

研究における用量のタイミング
研究薬物は、直立位の対象に２４０ｍＬの水道水と共に投与された。必要な場合には、カプセル剤／錠剤を快適に消費できるように、追加体積の水が許可された。この追加体積をｅＣＲＦに文書化した。用量は、午後／夜の用量について、０８：００時～１１：００時の間および２０：００時～２３：００時の間に与えられた。個々の対象ごとの投与は、各投与日、ほぼ同じ時間（±１５分間）であった。研究薬物は咀嚼されなかった。

【0293】

研究薬物の投与は、治験責任医師または公認の被指名人によって監督された。薬物投与後、口および手の検査が行われた。

【0294】

絶食状態下での投与
ＳＡＤパートおよび統合ＦＥアーム
投与前、対象は、前夜の軽い夕食後、少なくとも１０時間にわたって一晩絶食した。投与後、対象は、昼食までの４時間絶食した。絶食の間、水以外の液体は許可されなかった。しかし、水は、投与の２時間前から投与の１時間後まで許可されなかった（用量と共に摂取される水は別として）。

【0295】

ＦＥアームにも参加しているＡ４群の対象は、査定を実施することが必要な場合を除いて、投与後４時間にわたって横になることは許可されなかった。

【0296】

摂食状態下での投与
ＦＥアーム
投与前、対象は、前夜の軽食後、少なくとも１０時間にわたって一晩絶食した。次に、対象は、２０分以内に消費されなければならないＦＤＡにより定義された高脂肪朝食を取った。朝食はすべて対象によって消費されなければならなかった。朝食を開始して３０分後に投与を行った。投与後、対象は、昼食まで４時間にわたって絶食した。絶食中、水以外の液体は許可されなかった。

【0297】

ＦＥアームにも参加しているＡ４群の対象は、査定を実施することが必要な場合を除いて、投与後４時間にわたって横になることは許可されなかった。

【0298】

ＭＡＤアーム
朝の用量
各朝の用量の前、対象は、前夜の軽食後、少なくとも１０時間にわたって一晩絶食した。１日目および１４日目に、対象は、２０分以内に消費されなければならない標準化された朝食を取った。朝食を開始して３０分後に投与を行った。投与後、対象は、昼食まで４時間にわたって絶食した。絶食中、水以外の液体は許可されなかった。２～１３日目は、朝食は標準化されず、投与前の最大１時間以内に与えられ、投与前に消費された。これらの日には、投与後の絶食は適用できなかった。

【0299】

夜の用量
すべての投与日に、夜の軽食が投与の最大１時間以内に与えられ、投与前に消費された。

【0300】

研究中の食事
すべての時点で、臨床検査試料を得る前に少なくとも４時間の絶食期間が必要であった。

【0301】

絶食しない場合、ＰＲＡ標準操作手順（ＳＯＰ）に従って、食事および軽食（例えば、カフェイン抜きのコーヒー、ハーブティー、フルーツおよびビスケット）が提供された。昼食時間まで絶食が必要とされる日の前夜に軽い夕食が提供された（絶食状態）。ＦＤＡにより定義された高脂肪朝食または朝食まで絶食が必要とされる日の前の前夜に、軽食が提供された（摂食状態）。

【0302】

ＦＥアームのＡ４群の第２の期間について、９１８ｋｃａｌのＦＤＡにより定義された高脂肪朝食は、以下からなっていた。
・目玉焼き２個（１５ｇのバター／マーガリン中）（およそ１００ｇ）
・ベーコン１人前（４０ｇ）（または、ベジタリアンについてはブリチーズ６０＋）
・フライドポテト１人前（１１５ｇ）
・１５ｇのマーガリン付きの２枚の（トーストした）（小麦）パン（およそ７０ｇ）
・コップ１杯の全乳（２４０ｍＬ）

【0303】

合計９１８ｋｃａｌ（ベジタリアンバージョンは９１５ｋｃａｌ）は、以下の通り分類することができた。
・３９ｇタンパク質＝１５６ｋｃａｌ
・５９ｇ脂肪＝５２７ｋｃａｌ
・５９ｇ炭水化物＝２３５ｋｃａｌ

【0304】

盲検化
Ａ５群を除くＳＡＤパートの各群では、無作為化コードに従って、６人の対象がＩＭＢ－１０１８９７２を受け、２人の対象がプラセボを受けた。Ａ５群では、８人のすべての対象がトリメタジジンを受けた。ＭＡＤパートの各群では、無作為化コードに従って、９人の対象がＩＭＢ－１０１８９７２を受け、３人の対象がプラセボを受けた。以下の規制を用いて、研究の二重盲検状況を維持した。
・活性薬物またはプラセボを含有する経口カプセル剤を、外観および味で区別できないようにした。
・無作為化コードを、分配目的でＰＲＡの薬剤師に提供し、薬剤師および薬局アシスタントだけが出入り可能な薬局内で保管した。

【0305】

個々の暗号解読用の封筒が、ＰＲＡによってすべての対象に提供された。無作為化コードを入れて封止した各封筒を、施錠して出入りを制限した医薬保管室内で保管した。医学的緊急事態の場合の対象の状態を管理するために、治験責任医師は、どの対象がＩＭＢ－１０１８９７２またはプラセボを受けたかを知るためのコードを解くことが許可された。開かれた場合、それを開いた人の名前、開いた日時、および開いた理由が、封筒に記載されることになった。非盲検の場合には、スポンサーは知らされることになった。

【0306】

活性薬物ＩＭＢ－１０１８９７２を受けていた対象の試料だけが解析されることになっていたので、ＰＫ試料を解析するＰＲＡの生物解析研究室には、薬局によって無作為コードのコピーが提供された。

【0307】

過去の治療および併用治療、ならびに研究中の他の制限
すべての処方医薬の使用は、臨床研究センターへの（初回）入院から追跡調査まで許可されなかった。ホルモン避妊薬については例外が認められ、研究全体を通して許可された。あらゆる市販医薬、ビタミン調製物および他の栄養補助食品、または植物薬（例えば、セイヨウオトギリソウ）の使用が、臨床研究センターへの（初回）入院から追跡調査まで許可されなかった。パラセタモールについては例外が認められ、（初回）入院以降、治験責任医師は、頭痛またはいずれかの他の疼痛の処置のために、限られた量のパラセタモールを許可することができた。治験責任医師によって必要であるとみなされた場合だけ、ＡＥを処置するための他の医薬を処方することができた。医薬が使用された場合、薬物の名称、用量および投薬量レジメンを、ｅＣＲＦに記録した。

【0308】

臨床研究センターに滞在中、アルコール、メチルキサンチン含有飲料または食物（コーヒー、茶、コーラ、チョコレート、エネルギードリンク）、グレープフルーツ（ジュース）、およびタバコ製品の使用は許可されなかった。

【0309】

激しい運動は、（各）入院前の９６時間（４日間）以内、および臨床研究センターでの滞在中には許可されなかった。

【0310】

ケシの実を含有するいかなる食物も、偽陽性の薬物スクリーニング結果を引き起こすことがあったので、対象は、臨床研究センターへの（各）入院前の４８時間（２日間）以内にこれを消費することは許可されなかった。

【0311】

生殖能のある男性の性交渉パートナーがいる妊娠可能な女性対象は、スクリーニングから追跡調査のための訪問後９０日間まで、適正な避妊法（以下の説明を参照されたい）を使用することが必要であった。

【0312】

男性対象は、外科的に不妊処置されていない場合、臨床研究センターへの（初回）入院から追跡調査のための訪問後９０日間まで、適正な避妊法（以下の説明を参照されたい）を使用し、精子を提供しないように求められた。

【0313】

適正な避妊法とは、ホルモン避妊薬または子宮内デバイスを、以下の避妊形態：ペッサリー、子宮頸管キャップ、またはコンドームのうちの少なくとも１つと組み合わせて使用するものとして定義された。対象のライフスタイルによる全禁欲も許容された。

【0314】

対象は、研究中、追跡調査のための訪問まで献血することは許可されなかった（この研究のために計画された血液サンプリング以外）。

【0315】

処置服薬遵守
研究薬物は、臨床研究センターで投与された。処置服薬遵守を確実にするために、研究薬物の投与は、治験責任医師または公認の被指名人によって監督された。服薬遵守は、血漿および尿試料中のＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの生物解析査定によってさらに確認された。

【0316】

研究薬物投与の正確な時間および投与した単位数は、ｅＣＲＦに記録された。ＣＳＰにおいて特定された薬物管理手順に従った。

【0317】

安全性および薬物動態の測定および変数
本発明の研究は、ＩＭＢ－１０１８９７２の単一および複数経口用量、トリメタジジンの単一経口用量後の安全性、耐容性およびＰＫを査定するために実施された。この研究は、有効性または薬力学的査定を含んでいなかった。

【0318】

有害事象
ＡＥは、（初回）入院から追跡調査のための訪問の完了まで記録された。臨床検査、１２誘導ＥＣＧ、バイタルサイン、または身体検査の結果における臨床的に有意ないずれの観察も、ＡＥとして記録された。

【0319】

処置により発生したＡＥ（ＴＥＡＥ）は、研究薬物の（初回）投与前には現れなかったあらゆる事象、または研究薬物への曝露後に、重症度または頻度のいずれかが悪化した、既に現れているあらゆる事象として定義された。

【0320】

研究薬物の（初回）投与前に生じたＡＥは、処置前のＡＥと考えられた。

【0321】

薬物投与前およびその後のいくつかの時点において、対象に非誘導質問を行って、ＡＥの発生を決定した。対象は、研究中、一定間隔で何らかのＡＥに関する一般用語で質問を受けた。加えて、研究過程中に自発的に報告されたすべてのＡＥが記録された。その詳細には、事象の説明、開始日時、終了日時、全持続期間、重症度、研究薬物との関係、介入、重篤度、および転帰が含まれていた。すべての回答が治験責任医師によって解釈され、ｅＣＲＦに記録された。すべてのＡＥが、ＡＥに関する医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ；バージョン２２．０）に従って分類された。

【0322】

ＡＥの重症度は、軽度、中等度または重度と等級付けられた。ＡＥと研究薬物との間の関係は、なし、可能性が低い、可能性がある、可能性が高い、または確実と示された。可能性がある、可能性が高い、または確実として査定された有害事象は、研究薬物に関係すると考えられた。なし、または可能性が低いとして査定されたＡＥは、研究薬物に関係しないと考えられた。

【0323】

いかなるＡＥの場合でも、必要とされた併用医薬または他の治療が記録された。併用医薬は、世界保健機関医薬品辞書（バージョン２２．０）に従って分類された。

【0324】

すべてのＡＥが、その回復または安定化まで追跡調査された。

【0325】

臨床検査
臨床検査査定のための血液および尿試料は、ＰＲＡ ＳＯＰに従って収集された。

【0326】

以下のパラメーターを測定した。
・臨床化学（血清定量）：総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、乳酸デヒドロゲナーゼ、クレアチニン、ウレア、総タンパク質、グルコース、無機リン酸塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、および塩化物
・血液学（血液定量）：白血球、赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板、部分自動識別（リンパ球、単球、好酸球、好塩基球および好中球）、平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン、および平均赤血球ヘモグロビン濃度
・凝固（血液定量）：プロトロンビン時間（秒単位で国際標準化比として報告）、活性化部分トロンボプラスチン時間、およびフィブリノゲン
・尿検査（尿、質的に）：ヘモグロビン、ウロビリノーゲン、ケトン、グルコース、およびタンパク質
・血清学：ＨＢｓＡｇ、抗ＨＣＶ、ならびに抗ＨＩＶ１および２
・薬物およびアルコールのスクリーニング：オピエート、メタドン、コカイン、アンフェタミン（エクスタシーを含む）、カンナビノイド、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、三環系抗うつ剤、およびアルコール
・妊娠検査（女性だけ）：血清中のβ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン

【0327】

尿検査のための尿は、収集間隔の終了時にＰＫ採尿容器から採取した。

【0328】

臨床検査値が解明できないまたは予想外である場合、可能な限り速やかにこの検査を繰り返し、結果が正常範囲に戻るまで、および／または異常についての適正な説明が見出されるまで追跡調査を行った。臨床検査では、正常範囲外のすべての臨床検査値が明確に記され、治験責任医師は、これらの逸脱のいずれが臨床的に有意であるかを示した。臨床的に有意な臨床検査結果の逸脱は、ＡＥとして記録され、処置との関係が示された。

【0329】

バイタルサイン
対象が、仰臥位で少なくとも５分間安静にした後、収縮期および拡張期血圧、ならびに脈拍を記録した。これらの査定は、自動化デバイスを使用して行った。その後、体温および呼吸数を測定した。

【0330】

心電図
対象が、仰臥位で少なくとも５分間安静にした後、標準１２誘導ＥＣＧを記録した。ＥＣＧは、コンピュータを装備したＥＣＧ機器をベースとする間隔測定を使用して記録した（手順による乱れがないように／最小限に抑えて）。以下のＥＣＧパラメーターを記録した：心拍数、ＰＲ間隔、ＱＲＳ持続期間、ＱＴ間隔、ＱＴｃＦ間隔、および治験責任医師によるＥＣＧプロファイルの解釈。

【0331】

継続的心臓モニタリング（遠隔測定）
ＳＡＤパート（ＦＥのＡ４群の第２の期間およびＡ５群では行われない）では、１２誘導ＥＣＧを１日目の薬物投与の２時間前から投与の２４時間後まで、遠隔測定によって継続的に記録した。

【0332】

ＭＡＤパートでは、１２誘導ＥＣＧを、１日目の薬物投与の２時間前から投与の１２時間後まで、および１４日目の薬物投与の２時間前から投与の２４時間後まで、遠隔測定によって継続的に記録した。

【0333】

すべての関連する、または有意な不整脈事象をリズムストリップ（１０秒）で記録した。ＥＣＧは、臨床的に有意な事象について治験責任医師によって評価された。

【0334】

遠隔測定を用いる日の間、食事が標準化され、対象は、ＰＫサンプリング直前に計画されたＥＣＧ査定ごとに、１０分間、続いて５分間まで、静かに仰臥位を保った（手順による乱れがないように／最小限に抑えて）。（合計）１５分間の期間の開始時間および停止時間を記録した。継続的モニタリング（遠隔測定）によって収集したＥＣＧを、後に使用する可能性のために保管した。

【0335】

これらのＥＣＧは、ＩＭＢ－１０１８９７２の将来的な開発の決定に基づいて、濃度効果モデル化の目的で解析されても解析されなくてもよい。解析された場合、モデル化の結果はこのＣＳＲに含まれることはなかったが、別個の報告書には含まれることになった。

【0336】

身体検査
身体検査は、ＰＲＡ ＳＯＰに従って実施した。加えて、体重および身長を、ＰＲＡ ＳＯＰに従って測定した。

【0337】

薬物動態測定
血液サンプリング
血漿試料中のＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４、およびトリメタジジンを解析するために、査定のスケジュールに規定された時点に、１時点当たり３ｍＬの血液試料を採取した。血液試料は、静脈内カテーテルの留置を介して、または直接静脈穿刺によって採取した。血液サンプリングの正確な時間をｅＣＲＦに記録した。

【0338】

遠隔測定を用いる日の間、対象は、ＰＫサンプリング直前に計画されたＥＣＧ査定ごとに、１０分間、続いて５分間まで、静かに仰臥位を保った（手順による乱れがないように／最小限に抑えて）。（合計）１５分間の期間の開始時間および停止時間を記録した。

【0339】

試料収集、試料の等量分割、試料の取扱い、試料の保管、および試料の輸送に関する詳細は、ＰＲＡによって用意された研究室マニュアルに見出すことができる。

【0340】

血漿試料はまた、ＩＭＢ－１０１８９７２およびトリメタジジンの活性の評価、活性を予測する探索的バイオマーカーの特定、シトクロムＰ４５０のプロファイリング、またはＩＭＢ－１０１８９７２およびトリメタジジンの分子機構を特徴付ける助けになり得る他の探索的評価などの研究目的で、（将来）使用されてもよい。試料は、この目的で、最長１５年間保管される。

【0341】

採尿
ＰＫのための採尿は、ＳＡＤパートだけで実施され、ＦＥのＡ４群の第２の期間には実施されなかった。

【0342】

ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４、およびトリメタジジンを解析するために、査定のスケジュールに規定された間隔の間に、尿を収集した。対象は、研究薬物投与前および各収集間隔の終了時に、膀胱を完全に空にするよう指示された。ブランク尿試料を、研究薬物投与前の１２時間以内に収集した。間隔全体（使用される場合、任意の尿安定剤の添加前および添加後）の採尿の正確な時間および尿重量をｅＣＲＦに記録した。

【0343】

試料収集、試料の等量分割、試料の取扱い、試料の保管、および試料の輸送に関する詳細は、ＰＲＡによって用意された研究室マニュアルに見出すことができる。

【0344】

尿試料は、未知の代謝産物が血漿中に発見されることに備えて、尿中の代謝産物をさらに解析するために最長１年間保存することができる。
遺伝子型判定

【0345】

ＰＫデータに対する遺伝子型、例えばＣＹＰ対立遺伝子の効果をより良く理解するために、査定のスケジュールに規定された時点に、遺伝子型判定のために最大７ｍＬの血液試料を収集した。この血液試料は、プロトコールバージョン３．０のＩＥＣ承認（２０１９年３月２５日）前に既にスクリーニングされていた対象については必要に応じて得られ、一方、プロトコールバージョン３．０のＩＥＣ承認（２０１９年３月２５日）後にスクリーニングされたこの研究に参加している対象については必須であった。

【0346】

血液試料は、二重コード化され（ＰＲＡに１コードおよびスポンサーに１コード）、試料は、研究を完了してから１５年後まで保存された。

【0347】

血液試料は、静脈内カテーテルの留置を介して、または直接静脈穿刺によって採取した。血液サンプリングの正確な時間をｅＣＲＦに記録した。

【0348】

試料収集、試料の等量分割、試料の取扱い、試料の保管および試料の輸送に関する詳細は、ＰＲＡによって用意された実験室マニュアルに見出すことができる。

【0349】

安全性および薬物動態変数
測定される安全性変数は以下を含んでいた。
・ＡＥ
・臨床検査
・バイタルサイン
・１２誘導ＥＣＧ
・継続的心臓モニタリング（遠隔測定法）
・身体検査
薬物動態変数
薬物動態変数は、ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４、およびトリメタジジンの血漿中濃度および尿中濃度、ならびにそれらのＰＫパラメーターであった。非コンパートメント解析を使用して決定または計算されたＰＫパラメーターを、表３に示す。
表3: 血漿中IMB-1018972、IMB-1028814、およびトリメタジジンのパラメーター

【表3-1】

【表3-2】

【0350】

ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジン濃度の合計、ならびにＰＫパラメーターは、ＩＭＢ－１０２８８１４については３１０ｋＤａ、およびトリメタジジンについては２６６ｋＤａの分子量に補正して計算した。

【0351】

ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４、およびトリメタジジンの血漿のトラフレベルも決定された（ＭＡＤパートだけ）。

【0352】

ＡＵＣは、濃度×時間の単位で表される、線形アップ／対数ダウン台形法則を使用して計算した。
表4: 尿中IMB-1018972、IMB-1028814、およびトリメタジジンのパラメーター

【表4】

【0353】

薬物濃度測定
検証済み液体クロマトグラフィー－質量分析／質量分析法を使用して、血漿および尿試料中のＩＭＢ１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４、およびトリメタジジンの解析をＰＲＡの生物解析研究室で実施した。較正試料および品質管理試料からの結果により、実験期間全体を通して、本方法の性能が許容されることが実証された。本方法の性能および安定性に関するデータは、報告された試料結果が信頼できることを示している。

【0354】

安全性および薬物動態進展のための統計的および解析的計画
安全性対象集団
少なくとも１用量のＩＭＢ１０１８９７、トリメタジジン、またはプラセボを受けていたすべての対象。

【0355】

薬物動態対象集団
少なくとも１用量のＩＭＢ－１０１８９７２またはトリメタジジンを受けており、ＰＫパラメーターの信頼できる推定値を計算するのに十分な生物解析査定結果をもたらしたすべての対象。
安全性および薬物動態評価についての統計的および解析的計画

【0356】

一覧および概要表および図の調製に関する詳細は、ＳＡＰに見出すことができ、ＰＲＡのＢｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔによって作成された。ＳＡＰは、データベースロック（および研究処置コードの非盲検化）の前に仕上げられた。

【0357】

すべての安全性およびＰＫデータを収載した。加えて、すべてのデータを表形式および／またはグラフ形式でまとめ、適宜、記述統計を提示した。
安全性および耐容性の進展

【0358】

安全性および耐容性を、ＡＥ、臨床検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、継続的心臓モニタリング（遠隔測定）および身体検査の所見、ならびに安全性査定に関連する任意の他のパラメーターにより査定した。

【0359】

個々のすべての安全性の結果を収載し、適用できる場合には、ベースラインからの変化を含めた記述統計を計算した。

【0360】

薬物動態評価
記述統計（数、算術平均、ＳＤ、変動係数、最小値、最大値、中央値、および幾何平均）は、適用できる場合には、ＰＫ集団において、ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジン、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンの血漿および尿中ＰＫパラメーターについて計算した。

【0361】

ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの用量比例性を、対数変換したＣｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔ、およびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}を関係付ける回帰（パワー）モデルを使用して、ＳＡＤのＡ１～Ａ４群（絶食）について探索した。Ｒ２が０．８０未満であるか、またはＡＵＣｅｘｔｒａ％＞２０％である対象は、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に基づく用量比例性評価から除外されなかった。点推定値および９５％ＣＩをスロープのために生成した。スロープが１である（すなわち、９５％ＣＩが１を含有する）ということは、用量比例性からの逸脱の証拠が見出されなかったことを意味する。ＭＡＤパートには２つの用量レベルしかなかったので、ＭＡＤパートについては、用量比例性解析は実施されなかった。

【0362】

単一経口投与後のＩＭＢ－１０１８９７２の相対的経口生体利用能に対する食物効果を探索した。これは、ＳＡＤパートのＡ４群において行われ、ここで対象は、最初に絶食状態下で、次に摂食状態下で同じ用量を受けた。評価は、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}について対数変換したデータに基づく幾何平均の比に関する９０％ＣＩに基づいていた。

【0363】

標本サイズの決定
このＦＩＨ研究について、統計的検出力の前向き計算は行われなかった。標本サイズは、単一および複数用量のＩＭＢ－１０１８９７２、単一用量のトリメタジジン後の安全性、耐容性およびＰＫに関する情報を提供するように選択され、ＦＩＨ研究に典型的なものである。ＳＡＰに従って計算されることになるいずれのｐ値も、この研究の探索的特徴の観点で解釈した。

【0364】

研究対象
スクリーニングを受けた２２０人の対象のうち、８８人の対象が研究に含まれ、研究薬物を受けた。６６人の対象が、ある用量のＩＭＢ－１０１８９７２を受け、８人がトリメタジジンを受け、１４人がプラセボを受けた。

【0365】

８８人の対象のうち８５人が、研究を完了した。ＦＥアームのＡ４群の対象１２９番が、摂食状態下で１５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２を受けた後、第２の期間の１日目に同意を撤回した。ＦＥアームのＡ４群の対象１３１番が、第１の期間にインフルエンザ様疾病のＳＡＥ（中等度の重症度であり、関係する可能性が低かった）に起因して研究から離脱し、絶食状態下で１５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２だけを受け、第２の処置期間では供給された用量を受けなかった。

【0366】

図２は、対象の処遇の表である。

【0367】

プロトコール逸脱／違反
有意とみなされなかったいくつかのプロトコール逸脱は、上記で与えられた一覧に記載されている。これらは、この節ではこれ以上記載されない。

【0368】

２件の大きな逸脱が研究で記録された。
・ＧＣＰおよびＰＲＡ手順からの大きな逸脱が１件あった。３人のボランティアが、研究開始訪問が実施される１日前にスクリーニングを受けた。この逸脱は、関与したボランティアの安全性についていかなる影響も及ぼしていないと考えられた。
・ＰＲＡの薬局は、ＣＳＰのバージョン２．０および３．０に記載されている処置を用いるＳＡＤパートに関する、元々の一組の無作為化一覧だけを受け取っていた。薬局は、Ａ４群およびＡ５の設計を変更したＣＳＰのバージョン４．０および５．０に基づく最新の無作為化一覧は受け取っていなかった。同様に、ＰＲＡの生物解析研究室も、薬局から最新の無作為化一覧を受け取っていなかった。しかし、Ａ４およびＡ５群のすべての対象が正確な用量を受けており、したがって、この逸脱は、関与したボランティアの安全性についていかなる影響も及ぼしていなかった。

【0369】

加えて、以下のプロトコール逸脱を文書化する、２０１９年１０月２２日付けのメモ・トゥ・ファイルが出された。
・ＭＡＤパートのＢ１およびＢ２群のすべての対象について、夜の用量が時間内に投与されないことがあるリスクがあるので、１日目の朝の用量の１２時間後のバイタルサインを、ＥＣＧおよびＰＫ血液サンプリング後ではなくその前に記録した。
・ＭＡＤパートのＢ１およびＢ２群のすべての対象について、朝の用量が時間内に投与されないことがあるリスクがあるので、１４日目の朝のバイタルサインを、計画していたよりも２５分間早くスケジュールした。

【0370】

遺伝子型判定
ＳＡＤパートの１人の対象を除くすべての対象が、遺伝子型判定のための血液試料を提供した。ＰＫデータの差異をより良く理解するために、血液試料を使用して、ＣＹＰ２Ｄ６に関して特に関心が持たれる対象について遺伝子型判定した。遺伝子型とＰＫデータとの間の関係のいずれの解析結果も、このＣＳＲから別々に提示される。

【0371】

処置服薬遵守の測定
研究薬物は、臨床研究センターで投与された。処置服薬遵守を確実にするために、研究薬物の投与は、治験責任医師または公認の被指名人によって監督された。研究薬物投与中、観察に基づく服薬非遵守の徴候はなかった。加えて、血漿および尿試料中のＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４、およびトリメタジジンの生物解析査定により、処置服薬遵守が確認された。

【0372】

臨床検査評価
経時的な検査値
ベースラインからのいくつかの個々の変化が、臨床検査値に観察されたが、臨床的に重要な傾向は見られなかった。

【0373】

個々の対象の変化
対象の大半は、研究中の様々な時間において、臨床検査の１つまたは複数の範囲外の値を有していた。これらの大部分は、些細なものであり、治験責任医師によって臨床的影響がないと考えられた。１人の対象について測定されたいくつかのＡＬＴレベルは、正常範囲よりも高く、臨床的に有意な異常と考えられた。

【0374】

バイタルサイン、ＥＣＧ、身体所見、および安全性に関する他の観察
バイタルサイン
ベースラインからのいくつかの個々の変化が観察されたが、血圧、脈拍、体温、および呼吸数は、研究パートのいずれの間にも、傾向または臨床的に関連する変化が示されなかった。

【0375】

心電図
研究パートのいずれの間にも、心拍数、ＰＲ間隔、ＱＲＳ持続期間、ＱＴ間隔、またはＱＴｃＦ間隔に、臨床的有意性の変化または傾向は見られなかった。すべての１２誘導ＥＣＧ評価が、正常として記録され、または異常な記録がある場合、これらは臨床的に有意であるとは考えられなかった。

【0376】

継続的心臓モニタリング（遠隔測定）
ＳＡＤおよびＭＡＤのパートにおいて得られたすべての遠隔測定方式のＥＣＧ評価が、正常として記録され、または異常な記録がある場合、これらは臨床的に有意であるとは考えられなかった。

【0377】

身体検査
スクリーニング時に観察されたすべての異常および身体検査のためのスクリーニング後に観察されたすべての変化は、臨床的有意性がないものと考えられた。

【0378】

即時放出製剤に関する詳細な結果
図３は、ＳＡＤパートのＡ５群のための査定スケジュールであり、以下の表記を含む。
ＢＭＩ＝肥満度指数
ＥＣＧ＝心電図
ＨＢｓＡｇ＝Ｂ型肝炎表面抗原
ＨＣＶ＝Ｃ型肝炎ウイルス
ＰＫ＝薬物動態

【0379】

ａ．身体検査：スクリーニング時、－１日目（入院；これは、治験責任医師の裁量でのみ行われた指示された検査であった）、３日目の退院時（これは、治験責任医師の裁量でのみ行われた指示された検査であった）、および追跡調査時。

【0380】

ｂ．臨床検査（臨床化学、血液学、凝固、および尿検査を含む）：スクリーニング時、－１日目（入院）および投与の２４時間後、ならびに追跡調査時。

【0381】

ｃ．１２誘導ＥＣＧ：スクリーニング時、－１日目（入院）、投与の４８時間後、および追跡調査時。

【0382】

ｄ．バイタルサイン（仰臥位収縮期および拡張期血圧、脈拍、体温、ならびに呼吸数）：スクリーニング時、－１日目（入院）、投与の４８時間後、および追跡調査時。
ｅ．研究薬物投与は、絶食状態下で実施された。

【0383】

図４は、ＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）Ａ１～Ａ４群のために与えられた査定表であり、以下の表記を含む。
ＢＭＩ＝肥満度指数
ＥＣＧ＝心電図
ＦＤＡ＝食品医薬局
ＦＥ＝食品効果
ＨＢｓＡｇ＝Ｂ型肝炎表面抗原
ＨＣＶ＝Ｃ型肝炎ウイルス
ＰＫ＝薬物動態
ＳＡＤ＝単一増加用量

【0384】

ａ．対象は、２つの期間にわたってクリニックに滞在していた、ＦＥアームにも参加しているＡ４群の対象を除いて、１つの期間にわたってクリニックに滞在し、期間は－１日目から投与の４８時間後（３日目）までであった。

【0385】

ｂ．計画された拘束期間、退院日、および追跡調査期間は、新たに得られた研究結果に応じて適応させることができた。また、安全性およびＰＫ査定のタイミング、種類、および回数は、研究中に変更することができた。

【0386】

ｃ．身体検査：スクリーニング時、各期間の－１日目（入院；これは、治験責任医師の裁量でのみ行われた指示された検査であった）、３日目の退院時（これは、治験責任医師の裁量でのみ行われた指示された検査であった）、および追跡調査時。

【0387】

ｄ．臨床検査（臨床化学、血液学、凝固、および尿検査を含む）：スクリーニング時、各期間の－１日目（入院）および投与の２４時間後、ならびに追跡調査時。

【0388】

ｅ．Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４群（第１の期間だけ）の１２誘導ＥＣＧ：スクリーニング時、－１日目（入院）、投与の４８時間後、および追跡調査時。投与前、ならびに投与の１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後および２４時間後の１２誘導ＥＣＧのデータを、遠隔測定による１２誘導ＥＣＧプリントから取り出した。投与前ベースライン値は、投与の－１．２５時間前、－１．０時間前、および－０．７５時間前の、投与前の遠隔測定による３回の１２誘導ＥＣＧの平均値であった。Ａ４群（第２の期間だけ）の１２誘導ＥＣＧ：－１日目（入院）、投与前、ならびに投与の１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後および４８時間後、ならびに追跡調査時。

【0389】

ｆ．ＳＡＤパートだけ；ＦＥアームにも参加しているＡ４群の第２の期間では行われない：継続的心臓モニタリング（１２誘導遠隔測定）：投与の少なくとも２時間前から投与の少なくとも２４時間後まで。１２誘導ＥＣＧの読取り値を、投与の－１．２５時間前、－１．０時間前および－０．７５時間前、ならびに投与の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後および２４時間後（２日目）のＰＫサンプリング時点の直前に印刷した。

【0390】

ｇ．バイタルサイン（仰臥位収縮期および拡張期血圧、脈拍、体温、ならびに呼吸数）：スクリーニング時、各期間の－１日目（入院）、各期間の投与前、ならびに投与の１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後および４８時間後、ならびに追跡調査時。

【0391】

ｈ．Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４群において、ならびにＦＥアームにも参加しているＡ４群の第１の期間において、研究薬物投与は絶食状態下で実施された。Ａ４群の第２の期間では、薬物投与は摂食状態（ＦＤＡにより定義された高脂肪朝食）下で実施された。

【0392】

ｉ．血漿中ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４、およびトリメタジジンのＰＫのための血液サンプリング：各期間の投与前、ならびに投与の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１６時間後、２４時間後、３６時間後および４８時間後。

【0393】

ｊ．ＳＡＤパートだけ；ＦＥアームにも参加しているＡ４群の第２の期間では行われない：尿中ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４、およびトリメタジジンのＰＫのための採尿：各期間の投与前（投与前１２時間以内）、ならびに投与後０～６時間、６～１２時間、１２～２４時間、２４～３６時間および３６～４８時間の収集間隔にわたって。

【0394】

ｋ．ＡＥを（初回）入院から追跡調査のための訪問の完了まで記録した。遺伝子型判定のための１つの血液サンプリングは、プロトコールバージョン３．０のＩＥＣ承認（２０１９年３月２５日）前に既にスクリーニングされていた対象については必要に応じて得られ、一方、プロトコールバージョン３．０のＩＥＣ承認（２０１９年３月２５日）後にスクリーニングされたこの研究に参加している対象については必須であった。この試料が必須であった対象については、試料を第１の期間の１日目だけ採取した。この試料が必要に応じたものであり、この試料を提供することに同意した対象については、試料を研究中のいずれかの日に採取することができ、必要な場合には、この試料を採取するために、追跡調査後に別個の訪問を計画することができた。

【0395】

図５は、ＭＡＤパートのために与えられた査定表であり、以下の表記を含む。
ＢＭＩ＝肥満度指数
ＥＣＧ＝心電図
ＦＥ＝食品効果
ＨＢｓＡｇ＝Ｂ型肝炎表面抗原
ＨＣＶ＝Ｃ型肝炎ウイルス
ＭＡＤ＝複数増加用量
ＰＫ＝薬物動態
ｑ８ｈ＝８時間ごと
ｑ１２ｈ＝１２時間ごと
ｑｄ＝１日１回
ＳＡＤ＝単一増加用量
ｔｉｄ＝１日３回

【0396】

ａ．計画された拘束期間、退院日、および追跡調査期間は、新たに得られた研究結果に応じて適応させることができた。また、安全性およびＰＫ査定のタイミング、種類、および回数は、研究中に変更することができた。

【0397】

ｂ．身体検査：スクリーニング時、－１日目（入院；これは、治験責任医師の裁量でのみ行われた指示された検査であった）、および追跡調査時。他の日には、身体検査は、治験責任医師の裁量で指示がある際だけ行うことができた。

【0398】

ｃ．臨床検査（臨床化学、血液学、凝固、および尿検査を含む）：スクリーニング時、－１日目（入院）、８日目の朝の用量の前および１５日目の同じ時間に、ならびに追跡調査時。

【0399】

ｄ．１２誘導ＥＣＧ：スクリーニング時、－１日目（入院）、１日目の朝の用量の２４時間後、８日目の投与前ならびに朝の用量の１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後（夜の用量の前）および２４時間後、１６日目（退院日）に投与日の朝の用量の前と同じ時間に、ならびに追跡調査時。１日目の投与前ならびに投与の１時間後、２時間後、４時間後、６時間後および１２時間後、ならびに１４日目の投与前ならびに投与の１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後および２４時間後の１２誘導ＥＣＧのデータを、遠隔測定による１２誘導ＥＣＧプリントから取り出した。１日目および１４日目の投与前ベースライン値は、投与の－１．２５時間前、－１．０時間前、および－０．７５時間前の、投与前の遠隔測定による３回の１２誘導ＥＣＧのそれぞれの平均値であった。

【0400】

ｅ．継続的心臓モニタリング（１２誘導遠隔測定）：１日目の朝の用量の少なくとも２時間前から朝の用量の少なくとも１２時間後まで、および１４日目の朝の用量の少なくとも２４時間後まで。１２誘導ＥＣＧの読取り値を、朝の用量の－１．２５時間前、－１．０時間前および－０．７５時間前、ならびに朝の用量の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後および２４時間後（１４日目のみ）のＰＫサンプリング時点の直前に印刷した。

【0401】

ｆ．バイタルサイン（仰臥位収縮期および拡張期血圧、脈拍、体温、ならびに呼吸数）：スクリーニング時、－１日目（入院）、１日目、８日目および１４日目の投与前、ならびに朝の用量の１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後（１日目および８日目は夜の用量の前）および２４時間後、１６日目（退院日）に投与日の朝の用量の前と同じ時間に、ならびに追跡調査時。

【0402】

ｇ．研究薬物を１４日間にわたって１日２回投与し、１４日目は朝の単一用量だけを投与した。研究薬物投与は、ＦＥアームのＡ４群の結果に基づいて決定される通り、摂食状態下で実施した。注記：研究薬物は１４日間連続で与えられたが、これは、ＳＡＤパートおよびＭＡＤパートの以前の群の安全性および耐容性の結果（および入手可能な場合は血漿中ＰＫ結果）に基づいて修正することができた。同様に、ｑ１２ｈ投与をｑｄまたはｔｉｄ（ｑ８ｈ）投与に変更することを決めることができた。

【0403】

ｈ．血漿中ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４、およびトリメタジジンのＰＫのための血液サンプリング：１日目および１４日目の朝の用量の前、ならびに朝の用量の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後（１日目は夜の用量の前）、１６時間後、２４時間後、３６時間後および４８時間後、ならびに４日目、６日目、８日目、１０日目および１２日目の朝の用量の前。

【0404】

ｉ．ＡＥは、入院から追跡調査のための訪問の完了まで記録した。

【0405】

ｊ．遺伝子型判定のための血液サンプリングは、必須であった。

【0406】

図６は、ＩＭＢ－１０１８９７２に関する１用量レベル当たりおよび合計の、ＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）についての解析データセットの表である。

【0407】

図７は、ＩＭＢ－１０１８９７２に関する１用量レベル当たりおよび合計の、ＭＡＤパートについての解析データセットの表である。

【0408】

人口統計的特徴および他のベースライン特徴
ＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）
統合ＦＥアームを含むＳＡＤパートには、合計４０人の対象が含まれていた。

【0409】

ＩＭＢ－１０１８９７２およびプラセボ
３２人の対象が含まれ、そのうち２３人が女性であり、９人が男性であった。プラセボを含むすべての処置にわたって、平均年齢は２９～４６歳の間の範囲であり、平均ＢＭＩは２３．０～２６．６ｋｇ／ｍ２の間の範囲であった。個々の年齢は１８～６５歳の間の範囲であり、個々のＢＭＩは１９．５～３０．３ｋｇ／ｍ２の間の範囲であった。２９人の対象は白人人種であり、１人の対象はアジア人であり、１人の対象は黒人またはアフリカ系アメリカ人であり、１人の対象はハワイ先住民または他の太平洋諸島民であった。３１人の対象は、ヒスパニック系民族でもラテン系民族でもなく、一方、１人の対象は、ヒスパニック系またはラテン系民族であった。ＰＫ対象集団の概要は、安全性対象集団からプールされたプラセボ群を引いたものと同一であった。

【0410】

トリメタジジン群
８人の対象が含まれ、そのうち５人が女性であり、３人が男性であった。平均年齢は３２歳であり、平均ＢＭＩは２３．７ｋｇ／ｍ２であった。個々の年齢は、２０～６５歳の間の範囲であり、個々のＢＭＩは１９．４～２６．７ｋｇ／ｍ２の間の範囲であった。７人の対象は白人人種であり、１人の対象は複数人種であった。７人の対象は、ヒスパニック系民族でもラテン系民族でもなく、一方、１人の対象は、ヒスパニック系またはラテン系民族であった。ＰＫ対象集団の概要は、安全性対象集団のものと同一であった。

【0411】

図８は、ＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）（安全性対象集団）に関する、人口統計的特徴の概要表である。

【0412】

ＭＡＤパート
２４人の対象が含まれ、そのうち１２人が女性であり、１２人が男性であった。プラセボを含むすべての処置にわたって、平均年齢は３８～４４歳の間の範囲であり、平均ＢＭＩは２５．２～２６．７ｋｇ／ｍ２の間の範囲であった。個々の年齢は１８～６４歳の間の範囲であり、個々のＢＭＩは１９．１～３０．９ｋｇ／ｍ２の間の範囲であった。１８人の対象は白人人種であり、２人の対象は複数人種であり、２人の対象はアメリカ先住民またはアラスカ先住民であり、１人の対象はアジア人であり、１人の対象は黒人またはアフリカ系アメリカ人であった。２１の対象は、ヒスパニック系民族でもラテン系民族でもなく、一方、３人の対象は、ヒスパニック系またはラテン系民族であった。ＰＫ対象集団の概要は、安全性対象集団からプールされたプラセボ群を引いたものと同一であった。

【0413】

図９は、ＭＡＤパート（安全性対象集団）に関する、人口統計的特徴の概要表である。

【0414】

他のベースライン特徴
すべての対象が、組み入れ基準および除外基準に適合した。病歴または過去の医薬に関して、臨床的に有意な所見はなかった。スクリーニング時および（各）入院時の薬物およびアルコールのスクリーニング結果は、すべての対象について陰性であった。血清学パラメーターに関する結果は、すべての対象について、スクリーニング時に陰性であった。この研究に参加したすべての女性についての妊娠検査結果が、スクリーニング時、（各）入院時、および追跡調査時に陰性であった。

【0415】

曝露の程度
合計８８人の対象がこの研究で投与を受け、統合ＦＥアームを含むＳＡＤパートには４０人の対象、ＭＡＤパートには２４人の対象がいた。

【0416】

ＳＡＤパートのＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４群のそれぞれにおいて、絶食状態下で６人の対象が単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２を受け、２人の対象が単一用量のマッチングプラセボを受けた。ＩＭＢ－１０１８９７２用量は、これらの４つの群にわたって５０ｍｇ～４００ｍｇの範囲であった。ＳＡＤのＡ１、Ａ２およびＡ３群の対象は、単一用量での１つの処置期間に参加し、ＳＡＤのＡ４群（ＦＥ群）の対象は、単一用量での２つの処置期間に参加し、第１の期間では絶食状態であり、第２の期間では摂食状態であった。ＦＥアームのＡ４群の対象１３１番だけは、第１の期間に中等度のインフルエンザ様疾病のＳＡＥ（関係する可能性が低かった）に起因して研究から離脱したため、第１の処置期間において絶食状態下でＩＭＢ－１０１８９７２用量を受け、第２の処置期間では供給された用量を受けなかった。

【0417】

ＳＡＤパートのＡ５群では、８人の対象が、絶食状態下で３５ｍｇの単一経口用量のトリメタジジンを受けた。

【0418】

図１０は、ＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）（安全性対象集団）に関する、曝露の程度の表である。

【0419】

ＭＡＤパートの両方の群では、摂食状態下で、９人の対象がＩＭＢ－１０１８９７２（Ｂ１群については１５０ｍｇおよびＢ２群については５０ｍｇ）を受け、３人の対象がマッチングプラセボを受けた。両方の群では、複数経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２またはマッチングプラセボを、１～１３日目にｑ１２ｈで投与し、続いて１４日目は朝の単一用量を投与した。

【0420】

図１１は、ＭＡＤパートに関する、曝露の程度の表である。

【0421】

薬物動態評価
定量化下限（ＬＬＯＱ）は、ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジン血漿中濃度については０．５ｎｇ／ｍＬであり、ＩＭＢ－１０２８８１４尿中濃度については１０ｎｇ／ｍＬであり、トリメタジジン尿中濃度については５０ｎｇ／ｍＬであった。

【0422】

特定の時点の血漿値の５０％超がＬＬＯＱ未満であった場合、幾何平均は求められなかった。

【0423】

この研究でＩＭＢ－１０１８９７２を受けた対象のすべての血液試料を、血漿中のＩＭＢ－１０１８９７２について解析したが、ＩＭＢ－１０１８９７２は、ごくわずかの血漿試料においてしか測定することができなかった。したがって、このＣＳＲには、ＩＭＢ－１０１８９７２濃度だけが収載され、記述統計または濃度－時間プロファイルは提示されなかった。加えて、ＰＫパラメーターは、血漿中ＩＭＢ－１０１８９７２については計算されなかった。結果として、尿試料は、ＩＭＢ－１０１８９７２濃度については解析されなかった。ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの薬力学的効果は同じなので、データは、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンについて個々に、ならびにＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジン濃度の合計について提示される。ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジン濃度の合計、ならびにＰＫパラメーターは、ＩＭＢ－１０２８８１４については３１０ｋＤａ、およびトリメタジジンについては２６６ｋＤａの分子量に補正して計算した。

【0424】

ＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）
絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の投与後の血漿中ＰＫ
ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジン血漿中濃度について、すべての投与前試料がＬＬＯＱ未満であった。

【0425】

ＩＭＢ－１０２８８１４、代謝産物であるトリメタジジン、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンについての幾何平均濃度－時間プロファイルは、５０ｍｇ～４００ｍｇの用量範囲のＩＭＢ－１０１８９７２で、絶食状態下でＩＭＢ－１０１８９７２の単一用量の投与後に、血漿中濃度の明確な用量依存的上昇を示した。

【0426】

ＩＭＢ－１０１８９７２からＩＭＢ－１０２８８１４への初期加水分解およびその後のＩＭＢ－１０２８８１４の全身バイオアベイラビリティは、相対的に急速であり、検出可能な濃度は、一般に投与後１５～３０分の間に見られた。トリメタジジンの検出可能な濃度も、一般に投与後１５～３０分の間に見られた。ｔ_ｍａｘ中央値は、絶食状態下で研究されたＩＭＢ－１０１８９７２の単一用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたって、ＩＭＢ－１０２８８１４については投与の約１時間後であり、トリメタジジンについては投与後１．５時間～２時間の間であった。ｔ_ｍａｘ中央値は、ＩＭＢ－１０１８９７２用量の増大に伴って増大することはなかった。

【0427】

幾何平均Ｃ_ｍａｘは、用量と共に上昇し、絶食状態下で研究されたＩＭＢ－１０１８９７２の単一用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたって、ＩＭＢ－１０２８８１４については１０４ｎｇ／ｍＬ～８７０ｎｇ／ｍＬの間、トリメタジジンについては３６．９ｎｇ／ｍＬ～２７４ｎｇ／ｍＬの間、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンについては５１６ｎｍｏｌ／Ｌ～３，８３９ｎｍｏｌ／Ｌの間（分子量の差を説明するためにモル単位）の範囲であった。同様に、幾何平均ＡＵＣ０－ｔも用量と共に上昇し、絶食状態下で研究されたＩＭＢ－１０１８９７２の単一用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたって、ＩＭＢ－１０２８８１４については２９０ｎｇ．時／ｍＬ～２，７９５ｎｇ．時／ｍＬの間、トリメタジジンについては４２４ｎｇ．時／ｍＬ～３，３０５ｎｇ．時／ｍＬの間、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンについては２，９７０ｎｍｏｌ．時／Ｌ～２２，３６５ｎｍｏｌ．時／Ｌの間の範囲であった。男性および女性についてそれぞれ４１７，７３３および６５２，８４９ｎｇ．時／ｍＬのＩＭＢ－１０２８８１４血漿曝露量の予め定義された停止判断基準には、ＳＡＤパート中、いずれの対象によっても達しなかった。

【0428】

ＩＭＢ－１０２８８１４の排除は二相的に生じ、一方、トリメタジジンの排除は単相的に生じた。ＩＭＢ－１０２８８１４の幾何平均ｔ_１／２は、相対的に短く、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の単一用量範囲にわたって２．６時間～３時間の間の範囲であった。代謝産物であるトリメタジジンについて、幾何平均ｔ１／２はより長く、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の単一用量範囲にわたって６．７６時間～８時間の間の範囲であった。ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの幾何平均ｔ_１／２は、ＩＭＢ－１０１８９７２用量の増大に伴って増大することはなく、２つの部分のＰＫが線形であったことを示している。

【0429】

検出可能な個々のＩＭＢ－１０２８８１４濃度を、５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７後、投与の１０時間後、１２時間後、１６時間後、または２４時間後まで、ならびに１５０ｍｇおよび４００ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７後、投与の１６時間後または２４時間後まで観察した。検出可能な個々のトリメタジジン濃度を、５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７後、投与の２４時間後、３６時間後、または４８時間後まで、１５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７後、投与の３６時間後または４８時間後まで、および４００ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２後、投与の４８時間後まで観察した。

【0430】

異常なＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジン濃度－時間プロファイルが、絶食状態下で５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２を受けていた対象１０８番で観察された。ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンのｔ_ｍａｘは、この対象（ＩＭＢ－１０２８８１４について５．００時間およびトリメタジジンについて８．００時間）の方が、同じ用量を受けたその他の対象（ＩＭＢ－１０２８８１４について０．５０～１．０２時間の間およびトリメタジジンについて１．００～２．００時間の間）よりもかなり遅かった。したがって、この対象によるＩＭＢ－１０１８９７２の吸収は、同じ用量を受けたその他の対象よりもかなり緩慢である。

【0431】

ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンについての用量比例性を、用量標準化曝露パラメーターＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔ、およびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}を線形スケールでプロットすることによって探索した。３つのすべての曝露パラメーターのスロープの９５％ＣＩは、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの両方について１を含んでいた。このことは、ＩＭＢ－１０１８９７２の単一用量範囲５０～４００ｍｇにわたって、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの用量比例性からの逸脱の証拠が見出されなかったことを示している。

【0432】

トリメタジジンの投与後の血漿中ＰＫ
トリメタジジン血漿中濃度について、すべての投与前試料がＬＬＯＱ未満であった。３５ｍｇの単一経口用量のトリメタジジンの投与後、検出可能なトリメタジジン濃度は、一般に投与後１５～３０分の間に見られた。トリメタジジンのｔ_ｍａｘ中央値は５時間であり、幾何平均値は、Ｃ_ｍａｘについては６８．６ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔについては９１２ｎｇ．時／ｍＬ、およびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}については９２９ｎｇ．時／ｍＬであった。

【0433】

トリメタジジンの排除は、ＬＬＯＱを超える最終時点まで単相式で生じ、幾何平均ｔ_１／２は７．４９時間であった。投与の４８時間後の最終サンプリング時点まで、検出可能な個々のトリメタジジン濃度が観察された。

【0434】

図１２は、ＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0435】

図１３は、ＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数）である。

【0436】

図１４は、ＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0437】

図１５は、ＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数）である。

【0438】

図１６は、ＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数）である。

【0439】

図１７は、ＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数）である。

【0440】

図１８は、ＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジン、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿薬物動態パラメーターの要約統計量（幾何平均［範囲］）の表である。

【0441】

図１９は、ＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたるＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンについての用量比例性の探索的解析の表である。

【0442】

図２０は、ＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたる個々のおよび幾何平均の用量標準化ＩＭＢ－１０２８８１４のＣ_ｍａｘの組合せのプロットのグラフである。

【0443】

図２１は、ＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたる個々のおよび幾何平均の用量標準化ＩＭＢ－１０２８８１４のＡＵＣ_０－ｔの組合せのプロットのグラフである。

【0444】

図２２は、ＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたる個々のおよび幾何平均の用量標準化ＩＭＢ－１０２８８１４のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}の組合せのプロットのグラフである。

【0445】

図２３は、ＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたる個々のおよび幾何平均の用量標準化トリメタジジンのＣ_ｍａｘの組合せのプロットのグラフである。

【0446】

図２４は、ＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたる個々のおよび幾何平均の用量標準化トリメタジジンのＡＵＣ_０－ｔの組合せのプロットのグラフである。

【0447】

図２５は、ＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、絶食状態下でのＩＭＢ－１０１８９７２の用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたる個々のおよび幾何平均の用量標準化トリメタジジンのＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}の組合せのプロットのグラフである。

【0448】

食品効果
ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンのＰＫに対して可能性がある食品効果は、１５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２の投与を、ＦＤＡにより定義された高脂肪朝食後と、絶食状態下とで比較することによって探索した。

【0449】

ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジン血漿中濃度について、すべての投与前試料がＬＬＯＱ未満であった。

【0450】

摂食状態下での研究薬物投与後、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４血漿中濃度は、最初は絶食状態下と同じ速度で上昇したが、次にプラトーに達した。個々のプロファイルで見ると、プラトーは観察されなかったが、個々のＩＭＢ－１０２８８１４のｔｍａｘ値は０．４２～５時間の間の範囲であった。ｔｍａｘ中央値には、絶食状態下では投与の１時間後に達したのに対して、摂食状態下では投与の２時間後に達した。

【0451】

摂食状態下でのトリメタジジン血漿中濃度は、絶食状態下での研究薬物投与後ほど急速に上昇せず、ｔｍａｘ中央値には、絶食状態下では投与の１．５時間後に達したのに対して、摂食状態下では投与の４時間後に達した。

【0452】

ＩＭＢ－１０２８８１４曝露パラメーターＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}（共に推定値１．１２および９０％ＣＩ範囲１．０２～１．２３を有していた）に対する食品効果についての証拠は観察されなかった。しかし、Ｃｍａｘは、絶食状態下での投与に対して、ＦＤＡにより定義された高脂肪朝食後の１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２の投与後、およそ３６％低かった（推定値０．６４；９０％ＣＩ範囲０．３９～１．０４）。

【0453】

トリメタジジン曝露パラメーターＣｍａｘ（推定値０．９１；９０％ＣＩ範囲０．８５～０．９８）、ならびにＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}（共に推定値１．０４および９０％ＣＩ範囲０．９８～１．１０を有していた）に対する食品効果についての証拠は観察されなかった。

【0454】

図２６は、ＳＡＤパートのＦＥアーム（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0455】

図２７は、ＳＡＤパートのＦＥアーム（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0456】

図２８は、ＳＡＤパートのＦＥアーム（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0457】

図２９は、ＳＡＤパートのＦＥアーム（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0458】

図３０は、ＳＡＤパートのＦＥアーム（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0459】

図３１は、ＳＡＤパートのＦＥアーム（ＰＫ対象集団）に関する、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0460】

図３２は、ＳＡＤパートのＦＥアーム（ＰＫ対象集団）に関する、ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジン、およびＩＭＢ－１２８８１４＋トリメタジジン、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿薬物動態パラメーターの要約統計量（幾何平均［範囲］）の表である。

【0461】

図３３は、ＳＡＤパートのＦＥアーム（ＰＫ対象集団）に関する、１５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２の投与後のＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンについての食品効果の探索的解析の表である。

【0462】

尿中ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの薬物動態結果
ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの尿中排泄を、絶食状態下で５０ｍｇ～４００ｍｇの範囲の単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２を受けた対象からの尿試料で決定した。さらに、トリメタジジンの尿中排泄を、３５ｍｇの単一経口用量のトリメタジジンを受けた対象からの尿試料で決定した。

【0463】

単一経口ＩＭＢ－１０１８９７２用量後４８時間以内に尿中に排泄された用量の算術平均パーセントは、研究された５０ｍｇ～４００ｍｇの用量範囲にわたって、ＩＭＢ－１０２８８１４については３．９９％～５．７４％の間、およびトリメタジジンについては２３．１１％～３２．５５％の間の範囲であった。３５ｍｇの単一経口用量のトリメタジジンの投与後４８時間以内に、尿中に算術平均５４．４７％がトリメタジジンとして排泄された。これらの結果は、ＩＭＢ－１０２８８１４については代謝が一次クリアランス機序であり、一方、トリメタジジンについては腎排泄が一次クリアランス機序であることを示している。

【0464】

幾何平均腎クリアランス（ＣＬＲ）は、研究されたＩＭＢ－１０１８９７２の単一用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたって、ＩＭＢ－１０２８８１４については３．７６Ｌ／時～５．３７Ｌ／時の間、およびトリメタジジンについては１８．１Ｌ／時～２０．８Ｌ／時の間の範囲であった。トリメタジジンについての幾何平均ＣＬＲは、３５ｍｇの単一経口用量のトリメタジジンの投与後、２０．４Ｌ／時であった。トリメタジジンの腎クリアランスは、糸球体濾過率（１２５ｍＬ／分または７．５Ｌ／時）よりも大きく、トリメタジジンが全体として尿細管分泌を受けることを示している。

【0465】

図３４は、ＳＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジン、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンの尿中薬物動態パラメーターの要約統計量（算術平均［ＳＤ］）の表である。

【0466】

尿中のＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの薬物動態結果
ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの尿中排泄を、絶食状態下で５０ｍｇ～４００ｍｇの範囲の単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２を受けた対象からの尿試料で決定した。さらに、トリメタジジンの尿中排泄を、３５ｍｇの単一経口用量のトリメタジジンを受けた対象からの尿試料で決定した。

【0467】

単一経口ＩＭＢ－１０１８９７２用量後４８時間以内に尿中に排泄された用量の算術平均パーセントは、研究された５０ｍｇ～４００ｍｇの用量範囲にわたって、ＩＭＢ－１０２８８１４については３．９９％～５．７４％の間、およびトリメタジジンについては２３．１１％～３２．５５％の間の範囲であった。３５ｍｇの単一経口用量のトリメタジジンの投与後４８時間以内に、尿中に算術平均５４．４７％がトリメタジジンとして排泄された。これらの結果は、ＩＭＢ－１０２８８１４については代謝が一次クリアランス機序であり、一方、トリメタジジンについては腎排泄が一次クリアランス機序であることを示している。

【0468】

幾何平均腎クリアランス（ＣＬＲ）は、研究されたＩＭＢ－１０１８９７２の単一用量範囲５０ｍｇ～４００ｍｇにわたって、ＩＭＢ－１０２８８１４については３．７６Ｌ／時～５．３７Ｌ／時の間、およびトリメタジジンについては１８．１Ｌ／時～２０．８Ｌ／時の間の範囲であった。トリメタジジンについての幾何平均ＣＬＲは、３５ｍｇの単一経口用量のトリメタジジンの投与後、２０．４Ｌ／時であった。トリメタジジンの腎クリアランスは、糸球体濾過率（１２５ｍＬ／分または７．５Ｌ／時）よりも大きく、トリメタジジンが全体として尿細管分泌を受けることを示している。

【0469】

ＭＡＤパート
血漿中のＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジンおよびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンの薬物動態結果
ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジン血漿中濃度について、１日目のすべての投与前試料がＬＬＯＱ未満であった。

【0470】

１日目および１４日目のＩＭＢ－１０２８８１４、代謝産物であるトリメタジジン、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンについての幾何平均濃度－時間プロファイルは、摂食状態下で５０ｍｇ ｑ１２ｈおよび１５０ｍｇ ｑ１２ｈのＩＭＢ－１０１８９７２の複数用量の投与後に、血漿中濃度の用量依存的上昇を示した。

【0471】

ＳＡＤパートと同様に、１日目および１４日目のＩＭＢ－１０１８９７２からＩＭＢ－１０２８８１４への初期加水分解およびその後のＩＭＢ－１０２８８１４の全身バイオアベイラビリティは、相対的に急速であった。２つの複数用量レベルにわたって、ｔｍａｘ中央値は、１日目のＩＭＢ－１０２８８１４については投与後０．５時間～１時間の間の範囲であり、１日目のトリメタジジンについては投与の３時間後であった。１４日目に、ｔｍａｘ中央値は、ＩＭＢ－１０２８８１４については投与の０．５時間後であり、トリメタジジンについては投与の２時間後であった。

【0472】

１日目の曝露パラメーター
ＭＡＤパートでは、摂食状態下で、ｑ１２ｈで１４日間の５０ｍｇまたは１５０ｍｇの複数経口用量の、２つのＩＭＢ－１０１８９７２用量レベルしかなかったので、用量比例性解析は行われなかった。

【0473】

幾何平均Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０－Ｔは、５０ｍｇを供給された後よりも１５０ｍｇを供給された後の方が高く、ＩＭＢ－１０２８８１４（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０－Ｔについてそれぞれ２９７％および３３６％高かった）、トリメタジジン（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０－Ｔについてそれぞれ１５４％および１６３％高かった）、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０－Ｔについてそれぞれ２５７％および２３９％高かった）であった。

【0474】

ＭＡＤパートおよびＳＡＤパートを比較した場合、幾何平均Ｃｍａｘは、ＩＭＢ－１０２８８１４についてＳＡＤパートで供給された単一用量の１５０ｍｇの後よりも、ＭＡＤパートで１日目に１５０ｍｇを供給された後の方が９７％高かった。しかし、トリメタジジンについては、幾何平均Ｃｍａｘは、ＳＡＤパートで供給された単一用量の１５０ｍｇの後よりも、ＭＡＤパートで１日目に１５０ｍｇを供給された後の方が３２％低かった。

【0475】

投与をｑ１２ｈで反復した後の１４日目の曝露パラメーター
幾何平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ_０－Ｔは、５０ｍｇを供給された後よりも１５０ｍｇを供給された後の方が高く、ＩＭＢ－１０２８８１４（ＣｍａｘおよびＡＵＣ_０－Ｔについてそれぞれ３７７％および３６７％高かった）、トリメタジジン（ＣｍａｘおよびＡＵＣ_０－Ｔについてそれぞれ１２７％および１２６％高かった）、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン（ＣｍａｘおよびＡＵＣ_０－Ｔについてそれぞれ２８６％および２１１％高かった）であった。

【0476】

男性および女性についてそれぞれ４１７，７３３および６５２，８４９ｎｇ．時／ｍＬのＩＭＢ－１０２８８１４血漿曝露量の予め定義された停止判断基準には、ＭＡＤパート中、いずれの対象によっても達しなかった。

【0477】

投与をｑ１２ｈで反復した後のトラフ濃度
幾何平均血漿中濃度－時間プロファイルおよび幾何平均トラフ濃度の視覚的検査に基づいて、供給された１５０ｍｇおよび供給された５０ｍｇの両方について、１４日目のＩＭＢ－１０１８９７２用量は、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの濃度の定常状態下で投与されたと結論付けることができる。

【0478】

投与をｑ１２ｈで反復した後の蓄積
供給された５０ｍｇおよび１５０ｍｇの両方の用量レベルについて、ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジン、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンの幾何平均ＡＵＣ_０－Ｔ値は、１日目に対して１４日目の方が高かった。

【0479】

ＩＭＢ－１０２８８１４についての幾何平均Ｒ_ａｃは、供給された１５０ｍｇ用量および５０ｍｇ用量後に、それぞれ１．１８および１．１０であり、血漿中にＩＭＢ－１０２８８１４が最小限に蓄積したことを示している。トリメタジジンについての幾何平均Ｒ_ａｃは、供給された１５０ｍｇ用量および５０ｍｇ用量後に、それぞれ１．６３および１．８９であり、血漿中にトリメタジジンが中程度に蓄積したことを示している。ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンについての幾何平均Ｒ_ａｃは、供給された１５０ｍｇ用量および５０ｍｇ用量後に、それぞれ１．３９および１．５２であり、血漿中にＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンが中程度に蓄積したことを示している。

【0480】

投与をｑ１２ｈで反復した後の終末相排泄半減期
ＩＭＢ－１０２８８１４について、１５０ｍｇを供給された後の４．４８時間の幾何平均ｔ１／２は、５０ｍｇを供給された後の２．７９時間よりも長かった。トリメタジジンについて、１５０ｍｇを供給された後の９．３６時間の幾何平均ｔ１／２は、５０ｍｇを供給された後の９．３２時間に類似していた。ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンについて、１５０ｍｇを供給された後のＩＭＢ－１０２８８１４についての８．９０時間の幾何平均ｔ１／２は、５０ｍｇを供給された後の９．０８時間に類似していた。

【0481】

図３５は、ＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0482】

図３６は、ＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0483】

図３７は、ＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0484】

図３８は、ＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0485】

図３９は、ＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0486】

図４０は、ＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0487】

図４１は、ＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0488】

図４２は、ＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0489】

図４３は、ＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの投与後の幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0490】

図４４は、ＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの投与後の幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0491】

図４５は、ＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの投与後の幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である。

【0492】

図４６は、ＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、１日目から１４日目までの投与後の幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（片対数スケール）である。

【0493】

図４７は、ＭＡＤパート（ＰＫ対象集団）に関する、ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジン、およびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿薬物動態パラメーターの要約統計量（幾何平均［範囲］）の表である。

【0494】

図４８Ａおよび図４８Ｂは、ＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）（安全性対象集団）に関する、器官別大分類の基本語および処置によるすべてのＴＥＡＥの概要表であり、以下の表記を含む。
％＝処置１つ当たりの対象の人数（Ｎ）のパーセンテージとしての対象の人数（ｎ）；ＡＥ＝有害事象；Ｅ＝ＡＥの数；ＦＥ＝食品効果；ＭｅｄＤＲＡ＝医薬品規制用語集；Ｎ＝曝露された対象の人数；ｎ＝ＡＥを経験した対象の人数；ＳＡＤ＝単一増加用量；ＴＥＡＥ＝処置により発生した有害事象
有害事象はＭｅｄＤＲＡ ２２．０に従って分類された。
対象は、特定のＭｅｄＤＲＡ用語の複数の発生について、基本語１つ当たり１件と数えた。

【0495】

図４９Ａおよび図４９Ｂは、ＭＡＤパート（安全性対象集団）に関する、器官別大分類の基本語および処置によるすべてのＴＥＡＥの概要表である。

【0496】

図５０は、ＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）（安全性対象集団）に関する、処置、関係、および重症度によるすべてのＴＥＡＥの概要表である。

【0497】

図５１は、ＭＡＤパート（安全性対象集団）に関する、処置、関係、および重症度によるすべてのＴＥＡＥの概要表である。

【0498】

有害事象の概要
ＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）
ＩＭＢ－１０１８９７２またはプラセボの投与で報告されたＴＥＡＥ
合計４５件のＴＥＡＥが、ＩＭＢ－１０１８９７２を受けた２４人の対象のうちの１６人（６６．７％）によって報告され、合計３件のＴＥＡＥが、プラセボを受けた８人の対象のうちの２人（２５％）によって報告された。死亡は報告されず、すべてのＴＥＡＥが一過性であり、追跡調査によれば後遺症なしに回復した。ＦＥアームのＡ４群の対象１３１番が、第１の期間に、絶食状態下で１５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２を受けた後に、インフルエンザ様疾病の中等度のＳＡＥ（関係する可能性が低かった）に起因して研究から離脱した。

【0499】

ＩＭＢ－１０１８９７２またはプラセボで報告された４８件のＴＥＡＥのうちの３７件が、軽度の重症度であり、１１件のＴＥＡＥが中等度の重症度であった。重度のＴＥＡＥは報告されなかった。１１件の中等度のＴＥＡＥは、以下の通りであった。
・フラッシュの５件の中等度のＴＥＡＥ（報告された用語は「ナイアシンフラッシュ」であった）が、５人の対象（対象１１７、１２２、１２３、１２４、および１３２番）によって報告された。対象１１７、１２２、１２３、および１２４番は、絶食状態下での４００ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２の後にフラッシュを報告した。ＦＥアームの対象１３２番が、絶食状態下での１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２の後にフラッシュを報告した。これらのＴＥＡＥは、すべてが治験責任医師によって研究薬物に確実に関係すると考えられた。この研究で観察されたナイアシンフラッシュ事象は、典型的に、全身皮膚血管拡張を伴って短期間持続し、様々な度合いで皮膚の強烈な灼熱感およびピリピリ感、熱感、ならびに／または全身紅斑に関連するものであり、薬物摂取から間もなくして始まり、約１～２．５時間継続した。
・フラッシュの中等度のＴＥＡＥも報告した１人の対象（対象１２２番）によって、不穏状態、背部痛、および悪心のそれぞれ１件の中等度のＴＥＡＥが報告された。この対象は、絶食状態下で４００ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２を受けていた。背部痛および悪心のＴＥＡＥは、治験責任医師によって研究薬物に関係している可能性があると考えられ、一方、治験責任医師は、不穏状態のＴＥＡＥは関係している可能性が高いと考えた。
・扁桃炎および手技後出血（報告された用語は「扁桃摘出術後出血」であった）のそれぞれ１件の中等度のＴＥＡＥが、１人の対象（対象１２９番）によって報告された。この対象は、摂食状態下で１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２を受けていた。扁桃炎および手技後出血のＴＥＡＥは、治験責任医師によって研究薬物に関係しないと考えられた。
・中等度の重症度のインフルエンザ様疾病の１件のＴＥＡＥが、１人の対象（対象１３１番）によって報告され、治験責任医師によって、ＳＡＥであり、研究薬物に関係する可能性が低いと考えられた。この対象は、絶食状態下で１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２を受けており、摂食状態での計画投与は受けなかった。

【0500】

４８件のＴＥＡＥのうち、３件がプラセボを受けている２人（２５．０％）の対象によって報告され、３件が、絶食状態下で５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２を受けている３人（５０．０％）の対象によって報告され、５件が、絶食状態下で１５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２を受けている３人（５０．０％）の対象によって報告され、１６件が、絶食状態下で４００ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２を受けている６人（１００％）の対象によって報告され、１７件が、絶食状態下で１５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２を受けている４人（６６．７％）の対象によって報告され（絶食－摂食群において）、４件が、摂食状態下で１５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２を受けている１人（２０％）の対象によって報告された（絶食－摂食群において）。ＴＥＡＥの数および発生率に明確な用量依存性はなかった。ＴＥＡＥの数および発生率について絶食状態でのＩＭＢ－１０１８９７２の投与と摂食状態でのＩＭＢ－１０１８９７２の投与との間に、いかなる明確な差異もなかった。

【0501】

器官別大分類（ＳＯＣ）によりＩＭＢ－１０１８９７２で最も頻繁に報告されたＴＥＡＥ（すなわち、対象の≧１５％によって報告された）は、以下であった。
・７人（２９．２％）の対象によって報告された９件のＴＥＡＥを含む神経系障害（浮動性めまいの４件のＴＥＡＥ、頭痛の３件のＴＥＡＥ、ならびに灼熱感および傾眠のそれぞれ１件のＴＥＡＥ）。
・７人（２９．２％）の対象によって報告された７件のＴＥＡＥを含む血管障害（フラッシュの６件のＴＥＡＥおよび１件の末梢冷感のＴＥＡＥ）。
・５人（２０．８％）の対象によって報告された９件のＴＥＡＥを含む全身性障害および投与部位の状態（医療デバイス部位掻痒の３件のＴＥＡＥ、インフルエンザ様疾病の２件のＴＥＡＥ、ならびにカテーテル部位関連反応、疲労、熱感、および発熱のそれぞれ１件のＴＥＡＥ）。
・４人（１６．７％）の対象によって報告された９件のＴＥＡＥを含む胃腸障害（悪心の４件のＴＥＡＥ、ならびに下痢、口内乾燥、嚥下障害、歯肉痛、および嘔吐のそれぞれ１件のＴＥＡＥ）。
・４人（１６．７％）の対象によって報告された４件のＴＥＡＥを含む皮膚および皮下組織障害（接触性皮膚炎の３件のＴＥＡＥおよび紅斑の１件のＴＥＡＥ）。

【0502】

ＩＭＢ－１０１８９７２で報告された４５件のＴＥＡＥのうち、２４人のうちの７人（２９．２％）の対象によって報告された２１件のＴＥＡＥは、治験責任医師によって研究薬物に関係すると考えられた。５０ｍｇおよび１５０ｍｇ（絶食だけの群）のＩＭＢ－１０１８９７２後に薬物関連ＴＥＡＥは報告されなかった。ＳＯＣによりＩＭＢ－１０１８９７２で最も頻繁に報告された薬物関連ＴＥＡＥ（すなわち、対象の≧１５％によって報告された）は、以下であった。
・６人（２５％）の対象によって報告されたフラッシュの６件のＴＥＡＥを含む血管障害。
・４人（１６．７％）の対象によって報告された５件のＴＥＡＥを含む神経系障害（頭痛の３件のＴＥＡＥおよび浮動性めまいの２件のＴＥＡＥ）。

【0503】

トリメタジジンの投与で報告されたＴＥＡＥ
合計４件のＴＥＡＥが、トリメタジジンを受けた８人のうち３人（３７．５％）の対象によって報告された。死亡は報告されず、すべてのＴＥＡＥが一過性であり、追跡調査によれば後遺症なしに回復した。報告されたすべての４件のＴＥＡＥ（頸部疼痛、腹痛、頻尿、および頭痛のそれぞれ１件のＴＥＡＥ）が軽度の重症度であり、治験責任医師によって研究薬物に関係しないと考えられた。

【0504】

全体的な耐容性
ＳＡＤパートでは、絶食状態下で５０ｍｇ、１５０ｍｇ、および４００ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２を用いる処置、摂食状態下で１５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２を用いる処置、ならびに３５ｍｇの単一経口用量のトリメタジジンを用いる処置は、健康な男性および女性対象によって良好な耐容性が示された。ＳＡＤパートのＦＥアームでは、摂食状態下での投与は、ＴＥＡＥの数および発生率を減弱するように見えた。ＳＡＤパート中、最も一般的なＡＥは、フラッシュの６件のＴＥＡＥであり（報告された用語は「ナイアシンフラッシュ」および「頸部フラッシュ」であった）、そのうちの５件のＴＥＡＥは中等度の重症度であり、１件のＴＥＡＥは軽度の重症度であった。４人の対象が、絶食状態下での４００ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２後にフラッシュを報告し、ＦＥアームの２人の対象が、絶食状態下での１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２後にフラッシュを報告した。これらのＴＥＡＥは、すべてが治験責任医師によって研究薬物に関係すると考えられた。フラッシュに起因して脱落した対象はおらず、フラッシュは安全性の問題とは考えられなかった。身体検査、バイタルサイン、臨床検査、またはＥＣＧの結果に臨床的に重要な傾向はなかった。４００ｍｇ群の標的曝露レベルを超えるＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンのＰＫ曝露レベル、ならびにその用量でのフラッシュの所見に基づいて計画された通り、４００ｍｇを超える用量漸増のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲには進まなかった。予め定義された標的曝露レベルは、およそ３～４の「トリメタジジン当量」、すなわち、既刊文献から分かる通り、３５ｍｇの単一経口用量のＭＲトリメタジジンに対するＩＭＢ１０１８９７２の活性代謝産物の曝露量を合わせた比であった。

【0505】

ＭＡＤパート
合計３５件のＴＥＡＥが、ＩＭＢ－１０１８９７２を受けた１８人のうちの１４人（７７．８％）の対象によって報告され、合計１７件のＴＥＡＥが、プラセボを受けた６人のうちの５人（８３．３％）の対象によって報告された。すべてのＴＥＡＥが軽度の重症度であり、死亡は報告されなかった。ＴＥＡＥの大半は一過性であり、追跡調査によれば後遺症なしに回復した。血管穿刺部位の血腫、医療デバイス部位刺激、および左手の異常知覚の３件のＴＥＡＥが、追跡調査時もまだ進行中であった。

【0506】

ＩＭＢ－１０１８９７２を受けている対象によって報告された３５件のＴＥＡＥのうち、１４件が、摂食状態下で１５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２をｑ１２ｈで受けている７人（７７．８％）の対象によって報告され、２１件が、摂食状態下で５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２をｑ１２ｈで受けている７人（７７．８％）の対象によって報告された。ＴＥＡＥの数および発生率に明確な用量依存性はなかった。

【0507】

ＳＯＣによりＩＭＢ－１０１８９７２で最も頻繁に報告されたＴＥＡＥ（すなわち、対象の≧２５％によって報告された）は、以下であった。
・６人（３３．３％）の対象によって報告されたフラッシュの７件のＴＥＡＥを含む血管障害。
・５人（２７．８％）の対象によって報告された７件のＴＥＡＥを含む全身性障害および投与部位の状態（カテーテル部位血腫、胸部不快感、疲労、熱感、医療デバイス部位紅斑、医療デバイス部位刺激、および血管穿刺部位血腫のそれぞれ１件のＴＥＡＥ）。
・５人（２７．８％）の対象によって報告された７件のＴＥＡＥを含む筋骨格および結合組織障害（筋肉痛の２件のＴＥＡＥ、ならびに筋攣縮、筋脱力、筋骨格痛、頸部疼痛および四肢疼痛のそれぞれ１件のＴＥＡＥ）。

【0508】

ＩＭＢ－１０１８９７２で報告された３５件のＴＥＡＥのうち、１８人のうちの６人（３３．３％）の対象によって報告された７件のＴＥＡＥは、治験責任医師によって研究薬物に関係すると考えられ、１８人のうちの１１人（６１．１％）の対象によって報告された２８件のＴＥＡＥは、治験責任医師によって研究薬物に関係しないと考えられた。報告されたすべての７件の薬物関連ＴＥＡＥは、フラッシュの事象であり、これらのすべてが、摂食状態下で最高複数用量の１５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２をｑ１２ｈで受けた後に報告された。

【0509】

全体的な耐容性
摂食状態下で５０ｍｇおよび１５０ｍｇの経口ｑ１２ｈ用量のＩＭＢ－１０１８９７２を用いる１４日間の処置は、健康な男性および女性対象によって良好な耐容性が示された。フラッシュの偶発的な軽度ＴＥＡＥが、１５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２をｑ１２ｈで受けていた６人の対象において生じた。これらの６人の対象のうちの５人は、１４日間の投与期間中、フラッシュのＴＥＡＥを１回だけ報告した。１人の対象は、２日目および１４日目の２回、フラッシュを報告した。フラッシュの重症度は、４００ｍｇのＩＲのＳＡＤ群に対して、１５０ｍｇのＩＲのＭＡＤ群の方が低かった。５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２をｑ１２ｈで投与した後、フラッシュのＴＥＡＥは報告されなかった。フラッシュのＴＥＡＥに起因して脱落した対象はおらず、用量調節は必要なかった。

【0510】

死亡、他の重篤な有害事象、および他の有意な有害事象
１人の対象が研究中に離脱した。

【0511】

対象１３１番は、ＢＭＩ２１．９ｋｇ／ｍ２を有する２５歳の白色男性であった。対象は、ＦＥアームのＡ４群に参加し、第１の処置期間において絶食状態下で１５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２を受け、第２の処置期間において摂食状態下で１５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２を受けるよう計画された。最初に、彼は、関連病歴を報告しておらず、ベースラインでは併用医薬を受けていなかった。対象は、第１の期間の１日目に絶食状態下で１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２を受けた。投与後３０分以内に、対象は、浮動性めまい、熱感、フラッシュ、悪心、および嚥下障害の短期間持続する軽度のＴＥＡＥを報告し、それらはすべて、治験責任医師によって関係する可能性が高いと考えられた。彼は、速やかに完全に回復し、臨床検査結果を含む安全性査定では、院内期間全体を通して異常は示されなかった。対象は、計画通り、３日目はクリニックから退院した。５日目に、対象は、インフルエンザ様症状および自然発生的な全身筋肉痛の事象について、医療従事者によって査定された。６日目に、対象は、水分を十分に摂取したにも関わらず無尿であった事象についても査定された。７日目に、対象は病院に委ねられ、そこで静脈からの水分補給を直ちに受けた。利尿はすぐには再開せず、結果的に彼は病院に入院した。入院時の対象の体温は３８℃であった。水分補給が継続され、夕方から夜の間に利尿が再開した。対象の臨床状態は急速に改善され、対象は８日目に退院した。さらなる病歴では、臨床研究前の数カ月以内にデング熱（２０１８年１２月）および未知の起源のウイルス感染（２０１９年１月）が明らかになり、対象の病歴に加えられた（この病歴は、データベースに加えられていなかった）。院内では、非特異的な診断が確立された。病院では、その事象を無尿としてまとめ、腎臓機能は正常であり、尿検査には異常がなく、入院中に利尿が再開した。治験責任医師は、腎臓機能は正常であり、横紋筋融解はなかったと報告した。５日目に始まり、およそ８日後の１３日目に終わったインフルエンザ様症状、筋肉痛、および無尿の事象は、まとめて「インフルエンザ様疾病」のＳＡＥとして記録された。このＳＡＥは、中等度の重症度であり、治験責任医師によって研究薬物に関係する可能性が低いと考えられた。対象は、第２の処置期間における摂食状態下での１５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２の計画用量を受けなかった。対象は、計画通り実施された安全性査定を含む追跡調査のために、１５日目に戻ってきた。対象は、インフルエンザ様症状により、６日目および７日目に３７．５ｍｇのトラマドールを１日２回受け、７日目および８日目に１０００ｍｇのパラセタモールを１日２回受けた。対象は、１日目～２日目に背部痛の軽度のＴＥＡＥ（関係がなかった）、２日目に医療デバイス部位掻痒（関係がなかった）、２日目に紅斑（関係する可能性が低かった）、および２日目～５日目に灼熱感（関係する可能性が低かった）も報告した。

【0512】

対象１３１番が研究から離脱することになった「インフルエンザ様疾病」のＳＡＥは、研究薬物投与との時間的関係が弱かったことにより、治験責任医師によって、研究薬物に関係する可能性が低いと考えられた。治験責任医師は、このＳＡＥが感染によって引き起こされたおそれがあると考えている。

【0513】

併用処置
ＳＡＤパート（および統合ＦＥアーム）
ＳＡＤパート（統合ＦＥアームを含む）の１８人の対象が、併用医薬を受けるかまたは摂取した。１５人の女性対象が、研究中、避妊薬を使用した。加えて、４人の対象が、以下の通り併用医薬を受けた。
・１人の対象（対象１０３番；絶食状態下で５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２）は、胸部の接触性皮膚炎（基本語：接触性皮膚炎）のために、トリアムシノロンを２日間にわたって１日１回受けた。
・１人の対象（対象１１６番；絶食状態下で１５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２）は、浮動性めまいのために、５００ｍｇのパラセタモールを１回受けた。
・１人の対象（対象１２９番；絶食状態下で１５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２［絶食－摂食群］）は、頭痛のために１０００ｍｇのパラセタモールを１日１回または２回受け、上腿の筋痙攣（基本語：筋痙縮）のために１回受けた。また同じ対象が、扁桃炎のために５ｍｇのオキシコドンを１２日間にわたって１日４回、１０００ｍｇのパラセタモールを５日間にわたって１日４回、８０ｍｇのマクロゴールを１２日間にわたって１日４回、および２００ｍｇのセレコキシブを５日間にわたって１日１回受けた。
・１人の対象（対象１３１番；絶食状態下で１５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２［絶食－摂食群］）は、インフルエンザ様疾患（基本語：インフルエンザ様疾病）のために３７．５ｍｇのトラマドールを２日間にわたって１日２回および１０００ｍｇのパラセタモールを２日間にわたって１日２回受けた。

【0514】

これらの医薬は、研究の転帰に影響したとは考えられなかった。

【0515】

ＭＡＤパート
ＭＡＤパートの７人の対象が、併用医薬を受けるかまたは摂取した。６人の女性対象が、研究中、避妊薬を使用した。加えて、１人の対象（対象２２１番；摂食状態下でプラセボ、ｑ１２ｈ）が、咽喉痛（基本語：中咽頭疼痛）のために５００ｍｇの併用パラセタモールを１回受けた。

【0516】

これらの医薬は、研究の転帰に影響したとは考えられなかった。

【0517】

安全性の結論
全体的に、単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２および複数経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤は、一般に、健康な男性および女性対象によって良好な耐容性が示された。臨床検査、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、継続的心臓モニタリング（遠隔測定）、または身体検査に関して臨床的関連の所見はなかった。ＩＭＢ－１０１８９７２をＩＲ製剤として投与した後、血行動態変化の所見もＱＴｃ間隔の変化もなかったことに留意すべきである。
・ＳＡＤパート中、最も一般的なＡＥは、フラッシュの６件のＴＥＡＥであり（報告された用語は「ナイアシンフラッシュ」および「頸部フラッシュ」であった）、そのうちの５件のＴＥＡＥは中等度の重症度であり、１件のＴＥＡＥは軽度の重症度であった。４人の対象が、絶食状態下での４００ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２後にフラッシュを報告し、ＦＥアームの２人の対象が、絶食状態下での１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２後にフラッシュを報告した。これらのＴＥＡＥは、すべてが治験責任医師によって研究薬物に関係すると考えられた。フラッシュに起因して脱落した対象はおらず、フラッシュは安全性の問題とは考えられなかった。４００ｍｇ群の標的曝露レベルを超えるＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンのＰＫ曝露レベル、ならびにその用量でのフラッシュの所見に基づいて計画された通り、４００ｍｇを超える用量漸増のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲには進まなかった。予め定義された標的曝露レベルは、およそ３～４の「トリメタジジン当量」、すなわち、既刊文献から分かる通り、３５ｍｇの単一経口用量のＭＲトリメタジジンに対するＩＭＢ－１０１８９７２の活性代謝産物の曝露量を合わせた比であった。
・研究中に死亡は報告されなかった。ＴＥＡＥの大部分は軽度の重症度であり、研究中に重度のＴＥＡＥは報告されなかった。全体的に、合計１８１件のＴＥＡＥのうちの１２件が、中等度の重症度であった。
・２人の対象が研究から離脱し、そのうちの１人の対象はインフルエンザ様疾病の中等度のＳＡＥ（関係する可能性が低かった）に起因しており、１人はＡＬＴ上昇の中等度のＴＥＡＥ（関係している可能性があった）に起因していた。
・全体的に、ＴＥＡＥの数および発生率に明確な用量依存性はなかった。
・ＳＡＤパートのＦＥアームでは、摂食状態下での投与は、ＴＥＡＥの数および発生率を減弱するように見えた。

【0518】

考察および全体的結論
これは、単一および複数増加経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２（ＳＡＤおよびＭＡＤパートにおけるＩＲ製剤）、ならびに単一経口用量のトリメタジジンのＭＲ製剤の安全性、耐容性、およびＰＫを査定するための、統合ＦＥアームを含むＳＡＤパートおよびＭＡＤパートからなる二重盲検、無作為化、プラセボ対照研究であった。研究はＳＡＤパートで開始された。

【0519】

安全性の考察
全体的に、単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２および複数経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤は、一般に、健康な男性および女性対象によって良好な耐容性が示された。臨床検査、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、継続的心臓モニタリング（遠隔測定）、または身体検査に関して臨床的関連の所見はなかった。ＩＭＢ－１０１８９７２をＩＲ製剤として投与した後、血行動態変化の所見もＱＴｃ間隔の変化もなかったことに留意すべきである。

【0520】

ニコチン酸（ナイアシン）は、ＩＭＢ－１０１８９７２の即時加水分解生成物であり、ＩＭＢ－１０１８９７２の分子量のおよそ３０％を構成する。この研究では、ナイアシンの投与で見られるフラッシュと一致する特徴のフラッシュのＴＥＡＥが報告された。すべての事象が一過性であり、介入なしに回復した。フラッシュのＴＥＡＥに起因して脱落した対象はおらず、用量調節は必要なかった。

【0521】

研究のＳＡＤ（ＩＲ）パートでは、最も一般的なＡＥは、フラッシュの６件のＴＥＡＥであり（報告された用語は「ナイアシンフラッシュ」および「頸部フラッシュ」であった）、そのうちの５件のＴＥＡＥは中等度の重症度であり、１件のＴＥＡＥは軽度の重症度であった。４人の対象が、絶食状態下での４００ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２後にフラッシュを報告し、ＦＥアームの２人の対象が、絶食状態下での１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２後にフラッシュを報告した。

【0522】

研究の１４日間の複数用量パートでは、対象は、摂食状態で１５０ｍｇまたは５０ｍｇのＩＲのＩＭＢ－１０１８９７２をｑ１２ｈで受けた。１５０ｍｇのｑ１２ｈ群における６人の対象が、フラッシュの実例をそれぞれ報告したが、それらは軽度の重症度であった。５０ｍｇのＩＲのＩＭＢ－１０１８９７２をｑ１２ｈで投与した後、フラッシュのＴＥＡＥは報告されなかった。

【0523】

１人の対象が、研究から離脱した。ＦＥアームのＡ４群の１人の対象が、絶食状態下での１５０ｍｇの単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２の投与後に、「インフルエンザ様疾病」の中等度のＳＡＥに起因して研究から離脱した。インフルエンザ様疾病のＳＡＥは、治験責任医師によって研究薬物に関係する可能性が低いと考えられた。

【0524】

研究中に最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、ＳＯＣの血管障害（主にフラッシュのＴＥＡＥ）、全身性障害および投与部位の状態、神経系障害、胃腸障害、ならびに筋骨格および結合組織障害であった。研究中に報告されたＴＥＡＥの大半は、治験責任医師によって研究薬物に関係しないと考えられた。

【0525】

薬物動態
この研究においてＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンについて得られた単一用量および複数用量のＰＫの結果に基づいた。

【0526】

安全性の結論
・全体的に、単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２および複数経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲ製剤は、一般に、健康な男性および女性対象によって良好な耐容性が示された。臨床検査、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、継続的心臓モニタリング（遠隔測定）、または身体検査に関して臨床的関連の所見はなかった。ＩＭＢ－１０１８９７２をＩＲ製剤またはＭＲ製剤のいずれかとして投与した後、血行動態変化の所見もＱＴｃ間隔の変化もなかったことに留意すべきである。
・ＳＡＤパート中、最も一般的なＡＥは、フラッシュの６件のＴＥＡＥであり（報告された用語は「ナイアシンフラッシュ」および「頸部フラッシュ」であった）、そのうちの５件のＴＥＡＥは中等度の重症度であり、１件のＴＥＡＥは軽度の重症度であった。４人の対象が、絶食状態下での４００ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２後にフラッシュを報告し、ＦＥアームの２人の対象が、絶食状態下での１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２後にフラッシュを報告した。これらのＴＥＡＥは、すべてが治験責任医師によって研究薬物に関係すると考えられた。フラッシュに起因して脱落した対象はおらず、フラッシュは安全性の問題とは考えられなかった。４００ｍｇ群の標的曝露レベルを超えるＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンのＰＫ曝露レベル、ならびにその用量でのフラッシュの所見に基づいて計画された通り、４００ｍｇを超える用量漸増のＩＭＢ－１０１８９７２のＩＲには進まなかった。予め定義された標的曝露レベルは、およそ３～４の「トリメタジジン当量」、すなわち、既刊文献から分かる通り、３５ｍｇの単一経口用量のＭＲトリメタジジンに対するＩＭＢ－１０１８９７２の活性代謝産物の曝露量を合わせた比であった。
・研究中に死亡は報告されなかった。ＴＥＡＥの大部分は軽度の重症度であり、研究中に重度のＴＥＡＥは報告されなかった。全体的に、合計１８１件のＴＥＡＥのうちの１２件が、中等度の重症度であった。
・１人の対象が研究から離脱し、１人の対象はインフルエンザ様疾病の中等度のＳＡＥ（関係する可能性が低かった）に起因し、１人はＡＬＴ上昇の中等度のＴＥＡＥ（関係している可能性があった）に起因した離脱であった。
・全体的に、ＴＥＡＥの数および発生率に明確な用量依存性はなかった。
・ＳＡＤパートのＦＥアームでは、摂食状態下での投与は、ＴＥＡＥの数および発生率を減弱するように見えた。

【0527】

薬物動態の結論
ＩＭＢ－１０１８９７２は、この研究中に採取されたごくわずかの血漿試料においてしか測定することができなかった。
・ＭＲ製剤の結果を含む、絶食および摂食状態下での単一および複数ＩＭＢ－１０１８９７２用量の結果を合わせると、ＩＭＢ－１０１８９７２からＩＭＢ－１０２８８１４への初期加水分解およびその後のＩＭＢ－１０２８８１４の全身バイオアベイラビリティは、相対的に急速であり、ｔｍａｘ中央値は、ＩＭＢ－１０２８８１４については投与後０．５時間～５時間の間の範囲であり、トリメタジジンについては投与後１．５時間～８時間の間の範囲であった。ｔｍａｘ中央値は、ＩＭＢ－１０１８９７２用量の増大に伴って増大することはなかった。
・男性および女性についてそれぞれ４１７，７３３および６５２，８４９ｎｇ．時／ｍＬのＩＭＢ－１０２８８１４血漿曝露の予め定義された停止判断基準には、ＳＡＤパートまたはＭＡＤパート中、いずれの対象によっても達しなかった。
・絶食状態下での５０～４００ｍｇの範囲の単一経口ＩＭＢ－１０１８９７２用量後、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンへの全身曝露は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔ、およびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}について用量比例的であった。
・１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２の投与後、ＩＭＢ－１０２８８１４曝露パラメーターＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に対する食品効果についての証拠は観察されなかった。しかし、Ｃ_ｍａｘは、絶食状態下での投与に対して、摂食状態下での１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２の投与後、およそ３６％低かった。
・１５０ｍｇの単一用量のＩＭＢ－１０１８９７２の投与後、トリメタジジン曝露パラメーターＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔ、およびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に対する食品効果についての証拠は観察されなかった。
・５０ｍｇ～４００ｍｇの範囲にわたる単一経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２の投与後４８時間以内に、平均で用量の３．９９％～５．７４％の間が、ＩＭＢ－１０２８８１４として尿中に排泄され、平均で用量の２３．１１％～３２．５５％の間が、トリメタジジンとして尿中に排泄された。
・３５ｍｇの単一経口用量のトリメタジジンの投与後４８時間以内に、平均で用量の５４．４７％が、トリメタジジンとして尿中に排泄された。
・摂食状態下で１５０ｍｇおよび５０ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２を１日２回で１４日間投与した後、関連するＩＭＢ－１０２８８１４の蓄積は観察されず（１５０ｍｇおよび５０ｍｇについてそれぞれＲ_ａｃ１．１８および１．１０）、トリメタジジンの蓄積は中程度であった（１５０ｍｇおよび５０ｍｇについてそれぞれＲ_ａｃ１．６３および１．８９）。

【0528】

全体
ポジティブなリスク／ベネフィットプロファイル、ならびにこの単一用量および複数用量ＦＩＨ研究において観察されたＩＭＢ－１０１８９７２の代謝産物であるＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンのＰＫ特徴を考慮すると、ＩＭＢ－１０１８９７２のさらなる臨床開発が保証される。

【0529】

（実施例２）
簡単な研究概要
２型糖尿病を有する肥満患者における心筋エナジェティクスおよび代謝に対する式（Ｘ）の化合物の影響を評価するための薬力学的研究。

【0530】

目的
一次目的は、安静時およびストレス時心筋エナジェティクス（ＰＣｒ／ＡＴＰ）に対する２００ｍｇの式（Ｘ）の影響を評価することである。他の目的には、グルコース酸化を促進する化合物の能力の尺度として、代謝的応答、特にＰＤＨフラックスに対する影響を、超偏極^１３Ｃ－ピルビン酸ＭＲＳを使用して評価すること、心臓磁気共鳴（ＣＭＲ）および経胸壁心エコー検査（ＴＴＥ）によって測定される心臓の収縮および拡張機能に対する効果を査定すること、心臓脂肪症に対する影響を測定することが含まれる。

【0531】

設計および処置
これは、２型糖尿病およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ^２を有する２０人の患者の集団からなる無作為化研究であった。最初に５人の患者が４週間処置され、その後、１５人の患者（患者６～２０番）が８週間処置された（必要であれば追加で５人の患者を用いる）。１０人の患者が超偏極^１３Ｃ－ピルビン酸ＭＲＳを受けた。

【0532】

安全性予備データ
無作為化参加者の予備ベースライン特徴は、図５２に詳述されている。完了した者の予備ベースライン特徴は、図５３に詳述されている。図５４は、９月２０日のデータカットオフ日の時点の有害事象を詳述している。１９人の患者が、およそ１～８週間、薬物を受けた。ＳＡＥはなかった。７人の対象が９件の有害事象を報告した。２人の対象は、３件の薬物関連ＡＥを有していた。すべてのＡＥが軽度または中等度の重症度であった。フラッシュは報告されなかった。全体的に、化合物は、良好な耐容性が示された。

【0533】

薬力学的予備データ
研究からの中間データの解析では、心臓ミトトロープ、すなわち心筋性能を改善する潜在的可能性を有する、心臓エナジェティクスに影響を及ぼす作用機序を有する作用物質としての標的関与および概念化を支える証拠により、式（Ｘ）の化合物が確固たる代謝モジュレーターであることが確認される。中間データの非常に重要な結果には、以下が含まれる。
・２型糖尿病を有する肥満患者における心臓エナジェティクス（ＰＣｒ／ＡＴＰ）の、有意かつ有意義な上昇が、４週および８週コホートから組み合わされたデータで明らかである。
〇エネルギー応答は、８週コホート（ｎ＝８）よりも４週コホート（ｎ＝５）の方が大きいように見える。このことは、コホート間の差異によって説明され得る。
〇図５５は、４週および８週コホートについての安静時ＰＣｒ／ＡＴＰの組合せを詳述している。
・ＰＣｒ／ＡＴＰ応答は、ＨｂＡ１ｃ＞６．０％、６．５％または７％を有する患者においてより大きいように見える。したがって、ＨｂＡ１ｃは、心臓エネルギー応答の予測因子であるように見える。これらのデータは、確認された場合には、糖尿病患者の将来の研究における、例えば駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）を有する患者の、患者選択のガイドになろう。
・ベースラインイメージング時に、より重度の心筋エネルギー機能障害を有していた患者は、最も大きい絶対的ＰＣｒ／ＡＴＰ応答を経験し、すなわち、エネルギー欠損が重度であるほど、ミトトロープの応答が大きかった。
・心筋脂肪症の高度に有意な低減が、事実上すべての対象において、心筋トリグリセリドの低下と共に実証された。図５６。ベースライン心筋トリグリセリドおよびベースラインＨｂＡ１ｃについての心筋トリグリセリドの変化の相関解析は、図６１に詳述されている。
・心筋トリグリセリド（ＴＧ）の低下が最も大きかった患者は、より小さいＰＣｒ／ＡＴＰの変化を有する傾向があった。ＰＣｒ／ＡＴＰの変化と心筋トリグリセリドの変化との相関解析（絶対％）は、図６３に詳述されており、図６４は単一外れ値を除去した後のものである。
・この臨床的関連を強調するように、心筋ＴＧ含量は、ＨＦｐＥＦにおける心臓性能障害に寄与する非常に重要な要素である２型糖尿病におけるＬＶ拡張機能障害に、独立に関連することが公知である。
・式（Ｘ）の化合物の影響は、脂肪毒性を低減して、糖尿病性心筋、また推測では心筋脂肪症に関連する他の状態のより良好な機能を支える潜在的可能性を有する。

【0534】

・式（Ｘ）の短期投与は、有意な体重減少に関連しており、心臓以外に広がる急速な薬理学的効果と一致している。図５７。
・体重減少は、より高いベースラインＨｂＡ１ｃを有する（すなわち、グルコースホメオスタシスのベースライン障害がより大きい）患者について、より大きかった。体重の変化、ならびにベースラインＨｂＡ１ＣおよびＰＣｒ／ＡＴＰの変化との相関解析は、図６０に詳述されている。心筋トリグリセリドの変化との体重の変化の相関解析は、図６２に詳述されている。
・文献に基づく予想とは反対に、この予備データセットでは、ベースラインＨｂＡ１ｃが高いほど、少ない心筋トリグリセリドに関連していた。
・ベースラインＨｂＡ１ｃ、および式（Ｘ）でのＨｂＡ１ｃの低下は、心筋ＰＣｒ／ＡＴＰの上昇と正の関連を示し、６．０％、６．５％または７％よりも大きいベースラインＨｂＡ１ｃのカットオフは、ＰＣｒ／ＡＴＰ（すなわち、エネルギー代謝）応答の予測因子となる。図５８。
・心筋トリグリセリドの変化は有意でなく、ごく弱い逆相関ｐ＝０．７１７７、ｒ＝０．１３があった。図５９。
・ベースライン心筋トリグリセリドとＨｂＡ１および比較のための他のプロットの相関解析は、図６５に詳述されている。

【0535】

参考による援用
本開示全体を通して、他の文献、例えば、特許、特許出願、特許公報、学術誌、書籍、論文、ウェブコンテンツへの参照および引用が行われている。そのような文献はすべて、あらゆる目的でそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0536】

均等物
本明細書に示され記載されているものに加えて、本発明およびそのさらなる多くの実施形態の種々の修正が、本明細書に引用される科学文献および特許への参照を含む本文書の内容全体から当業者に明らかになろう。本明細書の主題は、本発明の種々の実施形態およびその均等物において本発明の実施に適応させることができる重要な情報、例証、および指針を含有する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【図44】

【図45】

【図46】

【図47】

【図48-1】

【図48-2】

【図49-1】

【図49-2】

【図50】

【図51】

【図52】

【図53】

【図54】

【図55】

【図56】

【図57】

【図58】

【図59】

【図60】

【図61】

【図62】

【図63】

【図64】

【図65】

【国際調査報告】