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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-31
(54)【発明の名称】ヘンプ抽出物を使用する子宮内膜がんを処置する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 36/185 20060101AFI20241024BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/05 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/192 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/352 20060101ALI20241024BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20241024BHJP
A61K 31/045 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/01 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/202 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/353 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/355 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/56 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/337 20060101ALI20241024BHJP
A61K 33/243 20190101ALI20241024BHJP
A61K 31/282 20060101ALI20241024BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241024BHJP
【ＦＩ】
A61K36/185
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K31/05
A61K31/192
A61K31/352
A61K47/44
A61K31/045
A61K31/01
A61K31/202
A61K31/353
A61K31/355
A61K31/56
A61K31/337
A61K33/243
A61K31/282
A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024525630
(86)(22)【出願日】2022-10-26
(85)【翻訳文提出日】2024-05-31
(86)【国際出願番号】 US2022078698
(87)【国際公開番号】W WO2023076935
(87)【国際公開日】2023-05-04
(31)【優先権主張番号】63/263,018
(32)【優先日】2021-10-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/263,020
(32)【優先日】2021-10-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/263,026
(32)【優先日】2021-10-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524152148
【氏名又は名称】エコファイバー ユーエスエイ インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＥＣＯＦＩＢＲＥ ＵＳＡ ＩＮＣ．
(71)【出願人】
【識別番号】524153178
【氏名又は名称】ザ ユニバーシティ オブ ニューカッスル
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＮＥＷＣＡＳＴＬＥ
(74)【代理人】
【識別番号】100105957
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100068755
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 博宣
(74)【代理人】
【識別番号】100142907
【弁理士】
【氏名又は名称】本田 淳
(74)【代理人】
【識別番号】100152489
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 美樹
(72)【発明者】
【氏名】カパノ、アレクサンドラ エム
(72)【発明者】
【氏名】タンワル、プラディープ シン
(72)【発明者】
【氏名】ナンス、アレックス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
4C088
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076BB01
4C076BB03
4C076BB07
4C076BB13
4C076BB30
4C076EE51
4C084AA22
4C084MA52
4C084MA56
4C084MA57
4C084MA59
4C084MA60
4C084NA05
4C084ZB26
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA02
4C086BA08
4C086BA09
4C086DA08
4C086HA12
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA05
4C086MA52
4C086MA56
4C086MA57
4C086MA59
4C086MA60
4C086NA05
4C086ZB26
4C086ZC75
4C088AB12
4C088AC03
4C088BA08
4C088MA02
4C088MA52
4C088MA56
4C088MA57
4C088NA05
4C088ZB26
4C088ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206BA04
4C206CA03
4C206CA08
4C206CA19
4C206DA05
4C206DA19
4C206MA02
4C206MA03
4C206MA04
4C206MA05
4C206MA72
4C206MA76
4C206MA77
4C206MA79
4C206MA80
4C206MA86
4C206NA05
4C206ZB26
4C206ZC75
(57)【要約】
患者に大麻抽出物（ＣＥ）を投与するステップを含む、子宮内膜がんを処置する方法であって、大麻抽出物が、ＣＥの５０重量％～９９重量％でカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む、方法。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者における、子宮内膜がんを処置する方法に使用するための大麻抽出物であって、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む、大麻抽出物。
【請求項2】
フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）、ブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）、ＣＢＤアイソレート及びカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）から選択される、請求項１に記載の使用のための大麻抽出物であって、場合により、前記ＢＳＨＥ又はＦＳＨＥが、（ｉ）５０重量％～９０重量％のＣＢＤ、及び（ｉｉ）Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、Δ－８－テトラヒドロカンナビノール（Δ８－ＴＨＣ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１種の他のカンナビノイドを含む、大麻抽出物。
【請求項3】
用量あたり１０ｍｇ～５００ｍｇのＣＢＤを含む、請求項１又は２に記載の使用のための大麻抽出物。
【請求項4】
ａ．前記方法が、経口用量、口腔粘膜用量、膣内用量又はそれらの組み合わせによる、前記患者への前記大麻抽出物の投与を含む、及び／又はｂ．前記方法が、少なくとも３日ごとに１回、好ましくは少なくとも１日１回、少なくとも１日２回又は少なくとも１日３回の、前記患者へのある用量の前記大麻抽出物の投与を含む、及び／又は
ｃ．前記方法が、前記患者における標的組織において、少なくとも１０μｇ／ｍＬとなる前記大麻抽出物の濃度を生じるのに十分な前記大麻抽出物の量の投与であって、好ましくは、前記標的組織が女性生殖管のがん性組織である、投与を含む、及び／又は
ｄ．前記方法が、全身血漿中レベルのＣＢＤにより測定される有効治療レベルに到達するのに十分な量の前記大麻抽出物の投与を含む、及び／又は
ｅ．前記方法が、前記患者に１日あたり２０ｍｇ～５００ｍｇのＣＢＤの投与を含む、及び／又は
ｆ．前記大麻抽出物が、酸性ｐＨ、好ましくは３．５～６のｐＨにおいて製剤化される、
請求項１～３のいずれかに記載の使用のための大麻抽出物。
【請求項5】
ａ．前記子宮内膜がんが、グレード１、グレード２又はグレード３の子宮内膜がんである、及び／又はｂ．前記子宮内膜がんが、化学療法抵抗性子宮内膜がんである、
請求項１～４のいずれかに記載の使用のための大麻抽出物。
【請求項6】
前記大麻抽出物が、１％～９９．９％のＣＢＤを含み、前記方法が、膣内投与により、前記患者に前記大麻抽出物を投与するステップを含み、好ましくは、ａ．前記大麻抽出物が、６０％～９９．９％のＣＢＤを含む、及び／又は
ｂ．前記大麻抽出物が、フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）、ブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）及びＣＢＤアイソレートから選択される、及び／又は
ｃ．前記大麻抽出物がＣＢＤＡを含む、
請求項１～５のいずれかによる使用のための大麻抽出物。
【請求項7】
患者における子宮内膜がんを処置する方法に使用するための膣内用組成物であって、請求項１～３及び６のいずれか一項に記載の大麻抽出物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、膣内用組成物。
【請求項8】
前記組成物が、（ｉ）担体として油若しくは脂肪、及び／又は（ｉｉ）少なくとも１種のテルペン、少なくとも１種のポリフェノール、少なくとも１種の必須脂肪酸、少なくとも１種の植物栄養素又はそれらの組み合わせを含み、場合により、前記少なくとも１種のテルペン、少なくとも１種のポリフェノール、少なくとも１種の必須脂肪酸、少なくとも１種の植物栄養素又はそれらの組み合わせが、前記組成物の総重量の１重量％～５０重量％を構成し、
更に場合により、
・前記テルペンが、β－ミルセン、β－カリオフィレン、リナロール、α－ピネン、シトラール、Ｄ－リモネン、ユーカリプトール及びそれらの組み合わせから選択される、及び／又は
・前記ポリフェノールが、カテキン、ケルセチン、カンフラビンＡ／Ｂ／Ｃ、ルチン、クロロゲン酸及びそれらの組み合わせから選択される、及び／又は
・前記必須脂肪酸が、オメガ３酸、オメガ６酸、オメガ９酸及びそれらの組み合わせから選択される、及び／又は
・前記植物栄養素が、トコフェロール、ステロール、カロテン、脂肪族アルコール、ミネラル及びそれらの組み合わせから選択される、
請求項７に記載の使用のための膣内用組成物。
【請求項9】
ａ．前記膣内用組成物が、２５ｍｇ～５００ｍｇの用量の大麻抽出物を含み、前記方法が、膣への挿入により、前記患者に前記組成物を投与するステップを含む、及び／又はｂ．前記方法が、前記膣内用組成物の少なくとも２つの用量を１日あたり前記患者に投与するステップを含み、前記膣内用組成物の各用量が、１０ｍｇ～２５０ｍｇの大麻抽出物を含む、及び／又は
ｃ．前記膣内用組成物が、酸性ｐＨ、好ましくは３．５～６のｐＨを有する、
請求項７又は８に記載の使用のための膣内用組成物。
【請求項10】
前記方法が、子宮内膜がん及び子宮内膜症を同時に処置するための方法であり、前記方法が、経口用製剤及び膣内用製剤により、前記患者に同時に前記大麻抽出物を投与するステップを含み、好ましくは、前記大麻抽出物が、フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）又はブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための大麻抽出物。
【請求項11】
前記方法が、患者に有効量の前記大麻抽出物及び有効量の化学治療剤を同時投与するステップを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための大麻抽出物。
【請求項12】
子宮内膜がんを処置する方法に使用するための化学治療剤であって、前記方法が、患者に、有効量の前記化学治療剤及び請求項１～６のいずれか一項に記載の有効量の大麻抽出物を同時投与するステップを含む、化学治療剤。
【請求項13】
ａ．前記化学治療剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン及びそれらの組み合わせから選択される、及び／又はｂ．前記子宮内膜がんが、化学療法抵抗性がんである、及び／又は
ｃ．前記方法が、患者における、がん性組織の化学療法抵抗性を判定する第１のステップ、及び化学療法抵抗性が確認されると、前記患者に有効量の前記大麻抽出物及び有効量の前記化学治療剤を投与するその後のステップを含む、及び／又は
ｄ．前記有効量の前記化学治療剤が、前記大麻抽出物の非存在下で投与されると、表示用量の前記化学治療剤よりも少なくとも５０％少ない、及び／又は
ｅ．前記方法が、前記患者に前記大麻抽出物を１日あたり２０ｍｇ～５００ｍｇの量で投与するステップを含む、
請求項１１に記載の使用のための大麻抽出物、又は請求項１２に記載の使用のための化学治療剤。
【請求項14】
婦人科系がんを処置する方法に使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が大麻抽出物及び有効量のＣＢＤを含む、医薬組成物。
【請求項15】
前記組成物が、ａ．担体、及び／又は
ｂ．ＣＢＤＶ、ＴＨＣ、ＣＢＧ、ＣＢＮ、ＣＢＣ、ＣＢＤＡ及びそれらの組み合わせから選択される、少なくとも１種の追加のカンナビノイド、及び／又は
ｃ．好ましくは、β－ミルセン、β－カリオフィレン、リナロール、α－ピネン、シトラール、Ｄ－リモネン、ユーカリプトール及びそれらの組み合わせから選択される、少なくとも１種のテルペン、及び／又は
ｄ．好ましくは、カテキン、ケルセチン、カンフラビンＡ／Ｂ／Ｃ、ルチン、クロロゲン酸及びそれらの組み合わせから選択される、少なくとも１種のポリフェノール、及び／又は
ｅ．好ましくは、オメガ３酸、オメガ６酸、オメガ９酸及びそれらの組み合わせから選択される、必須脂肪酸、及び／又は
ｆ．好ましくは、トコフェロール、ステロール、カロテン、脂肪族アルコール、ミネラル及びそれらの組み合わせから選択される、植物栄養素
を更に含む、請求項１４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項16】
患者に有効量の、大麻抽出物（ＣＥ）を含む組成物を投与するステップを含む、子宮内膜がんを処置する方法。
【請求項17】
前記ＣＥが５０％～９９．９％のカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記ＣＥが、フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）、ブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）、ＣＢＤアイソレート及びカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）アイソレートからなる群から選択される、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項19】
前記ＣＥが、経口形態、口腔粘膜形態、膣内形態、鼻粘膜形態、直腸形態、注射可能形態又はそれらの組み合わせにより投与される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
ＣＢＤを含む前記有効量の前記大麻抽出物が、１日あたり、１０ｍｇ～４，２５０ｍｇのＣＢＤを含む、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記ＣＥの投与が、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回又は少なくとも１日３回、投与される用量である、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記子宮内膜がんが、グレード１、グレード２又はグレード３の子宮内膜がんである、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記子宮内膜がんが化学療法抵抗性子宮内膜がんである、請求項１６～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記ＣＥが、０．１％～１０％の濃度のＣＢＤＡを含む、請求項１６～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記ＣＥが、フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）及び／又はブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）であり、前記ＢＳＨＥ又はＦＳＨＥがそれぞれ、５０重量％～９９重量％のＣＢＤ及び０．１％～１０％の濃度の少なくとも１種の他のカンナビノイドを含み、前記少なくとも１種の他のカンナビノイドが、Δ９－ＴＨＣ、ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶ、Δ８－ＴＨＣ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＮ、ＣＢＬ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記ＣＥが、６０％～９９％の濃度のＣＢＤ、及び０．１％～１０％の濃度の少なくとも１種の他のカンナビノイドを含み、前記少なくとも１種の他のカンナビノイドが、Δ９－ＴＨＣ、ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶ、Δ８－ＴＨＣ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＮ、ＣＢＬ及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、前記ＣＥが、６５％～９９％のカンナビノイドの全濃度を含む、請求項１６～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記組成物が、テルペン、ポリフェノール、必須脂肪酸、植物栄養素及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の追加の化合物を含み、前記少なくとも１種の追加の化合物が、前記組成物の総重量の０．１％～５０％を構成する、請求項１６～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記組成物が、担体として、油又は脂肪を含む、請求項１６～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記組成物の前記有効量が、全身血漿中レベルにより測定すると、有効治療レベルのＣＢＤに到達するのに十分な量である、請求項１６～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記組成物が、酸性ｐＨで投与される、請求項１６～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記酸性ｐＨが、３．５～６である、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
患者に有効量の化学治療剤を投与するステップ、及び有効量の大麻抽出物（ＣＥ）を同時投与するステップを含む、子宮内膜がんを処置する方法。
【請求項33】
前記化学治療剤及び前記ＣＥが、１種の組成物として、又は２種の異なる組成物として投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記化学治療剤が、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ドセタキセル、ゲムシタビン、カペシタビン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項35】
前記ＣＥを含む組成物が、経口、直腸、膣内、口腔粘膜又は鼻腔の送達用の組成物である、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記経口用組成物の前記有効量が、ＣＢＤの全身血漿中レベルにより測定すると、有効治療レベルに到達するのに十分な量である、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記子宮内膜がんが化学療法抵抗性がんである、請求項３２～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
化学治療剤の前記有効量が、表示された個々の用量よりも少なくとも５０％少なく、前記ＣＥが、１日あたり２０ｍｇ～４，２５０ｍｇで投与される、請求項３２～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記大麻抽出物が酸性ｐＨの組成物中で投与される、請求項３２～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記酸性ｐＨが、３．５～６である、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記患者に由来するがん性組織の化学療法抵抗性を判定する第１のステップ、及び化学療法抵抗性が確認されると、前記患者に有効量の前記ＣＥを投与するステップを含む、請求項３２～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記ＣＥが、Δ９－ＴＨＣ、ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶ、Δ８－ＴＨＣ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＮ、ＣＢＬ及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるカンナビノイドを含む、請求項３２～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
少なくとも１種のテルペンを更に含む、請求項３２～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記テルペンが、β－ミルセン、β－カリオフィレン、リナロール、α－ピネン、シトラール、Ｄ－リモネン、ユーカリプトール及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
少なくとも１種のポリフェノールを更に含む、請求項３２～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記ポリフェノールが、カテキン、ケルセチン、カンフラビンＡ／Ｂ／Ｃ、ルチン、クロロゲン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
オメガ３、オメガ６、オメガ９及びそれらの組み合わせからなる群から選択される必須脂肪酸を更に含む、請求項３２～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
植物栄養素を更に含む、請求項３２～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記植物栄養素が、トコフェロール、ステロール、カロテン、脂肪族アルコール、ミネラル及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
前記ＣＢＤが、大麻抽出物に由来する植物性カンナビノイドに由来する、請求項３２～４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
子宮内膜がん処置する方法であって、ａ．患者からがん性細胞を採取し、前記がん性細胞に由来するオルガノイドを形成するステップと、
ｂ．前記オルガノイドに対してスクリーニングを行い、前記化学治療薬のＩＣ５０用量で生存オルガノイドの存在を５０％、低減することができる化学治療薬を決定するステップと、
ｃ．前記患者に、５０％～９９．９％のＣＢＤを有する大麻抽出物（ＣＥ）を含む有効量の組成物と共に前記化学治療薬を投与するステップと
を含む、方法。
【請求項52】
子宮内膜がん処置する方法であって、ａ．患者から子宮内膜細胞を採取し、前記子宮内膜細胞に由来する少なくとも１種のオルガノイドを形成するステップと、
ｂ．前記少なくとも１種のオルガノイドに対してスクリーニングを行い、前記患者のオルガノイドに応答性の化学治療薬を決定するステップと、
ｃ．前記患者に、５０％～９９．９％のＣＢＤを有する大麻抽出物（ＣＥ）を含む有効量の組成物と共に前記化学治療薬を投与するステップと
を含む、方法。
【請求項53】
前記ＣＥが、前記患者に、経口形態、口腔粘膜形態、鼻腔形態、直腸形態、膣内形態、注射可能形態又はそれらの組み合わせ物として投与される、請求項５１又は５２に記載の方法。
【請求項54】
前記ＣＥが、口腔粘膜及び膣内に投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
１重量％～９９重量％の大麻抽出物（ＣＥ）を含む、子宮内膜がんを処置する方法に使用するための組成物。
【請求項56】
前記組成物の前記ＣＥが、ａ．フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）、ブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）、ＣＢＤアイソレート、ＣＢＤＡアイソレート又はそれらの組み合わせ、及び／又は
ｂ．前記組成物が、前記組成物の１重量％～９９重量％で担体を含む、及び／又は
ｃ．前記組成物が、前記組成物の１重量％～５０重量％で１種以上の賦形剤を更に含む、
ことを含む、
請求項５５に記載の組成物。
【請求項57】
前記組成物が大麻抽出物（ＣＥ）を含み、前記ＣＥが、前記組成物の１重量％～１００重量％及びそれらのうちのすべての割合を構成する、子宮内膜がんの処置のための組成物。
【請求項58】
前記ＣＥが、前記組成物の１０重量％～９０重量％、又は２０重量％～９０重量％、及び好ましくは４０重量％～８０重量％を構成する、請求項５７に記載の組成物。
【請求項59】
前記ＣＥが、好ましくは、フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）、ブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）、ＣＢＤアイソレート又はＣＢＤＡアイソレートである、請求項５７又は５８に記載の組成物。
【請求項60】
前記ＢＳＨＥ及び／又はＦＳＨＥ及び／又はＣＢＤアイソレート及び／又はＣＢＤＡアイソレートが、前記ＣＥの５０重量％～９９．９重量％を構成する、請求項５９に記載の組成物。
【請求項61】
前記組成物の１重量％～９９重量％で担体を含む、請求項５７～６０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項62】
少なくとも１種以上の追加の賦形剤を更に含む、請求項５７～６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項63】
前記組成物が粘膜用組成物である、請求項５７～６２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項64】
２０ｍｇ～４，２５０ｍｇのＣＢＤを含む、請求項５７～６３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項65】
患者に有効量の請求項５５～６４のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、子宮内膜がんを処置する方法。
【請求項66】
前記有効量が、１日あたり２０ｍｇ～４，２５０ｍｇのＣＢＤである、請求項６５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願への相互参照）
本出願は、米国特許商標庁に、２０２１年１０月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／２６３，０１８号、２０２１年１０月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／２６３，０２６号、及び２０２１年１０月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／２６３，０２０号の利益を主張し、それらの内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれている。
本出願は、米国特許商標庁に、２０２１年１０月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／２６３，０１８号、２０２１年１０月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／２６３，０２６号、及び２０２１年１０月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／２６３，０２０号の利益を主張し、それらの内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれている。
【0002】
（発明の分野）
本明細書において開示されている発明は、有効量の大麻抽出物を単独で又は化学治療剤と組み合わせて投与することによる、子宮内膜がんの組成物及び治療的処置に関する。大麻抽出物は、１種の以上のカンナビノイド、具体的には治療量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を含み、多くの場合、大麻抽出物内に１種以上の追加のカンナビノイド、テルペン又は他の分子を含む。
本明細書において開示されている発明は、有効量の大麻抽出物を単独で又は化学治療剤と組み合わせて投与することによる、子宮内膜がんの組成物及び治療的処置に関する。大麻抽出物は、１種の以上のカンナビノイド、具体的には治療量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を含み、多くの場合、大麻抽出物内に１種以上の追加のカンナビノイド、テルペン又は他の分子を含む。
【背景技術】
【0003】
がんと診断されることは、死亡宣告を手渡されるように感じることがある。多くの場合そうである。そうでない場合でも、化学療法及び／又は放射線による処置の厳しさは、疾患に屈することとは対照的に、患者に処置を受けるという賢明さに疑問を抱くことがある。これは、とりわけ、処置が失敗した場合、及び／又は患者の身体に非常に多くの損傷を与え、最終的に死に至る場合である。実際に、化学療法関連死に関する最近の調査により、化学療法を受けてから３０日以内に死亡した患者のほぼ１／２（すなわち、４３％）が、顕著な処置関連毒性を有していたことが示された。この毒性が、患者の少なくとも一部の死因であり、がん自体ではなかったと考えられた。言い換えると、調査中の患者の約１／４が、がんを処置しないで放置した場合よりも早く、処置が理由で死亡したと考えられた。
【0004】
ＥＣは、世界中で最も高い頻度で診断される婦人科系がんの１つであり、その有病率は、過去２０年間にわたり、５０％超で増加している。子宮内膜がんとも呼ばれる子宮内膜がんは、子宮内膜である子宮の内張りの細胞において始まる。ＥＣの症状はたとえあったとしてもほとんどないことがあるので、又は症状が更年期を含む女性の正常な生殖周期によって隠されることがあるので、一部の女性は、ＥＣの初期兆候を見逃し、この疾患をその後期段階でしか発見しない。しかし、他の患者は、子宮の異常出血を呈し、これは疾患の早期診断をもたらすことがある。一旦、検出されると、ＥＣ処置は、ほとんど常に、がん性組織又は子宮全体の外科的除去（すなわち、子宮摘出）となる。多くの場合、患者は、全摘又は広汎性子宮全摘出を受けるように、並びにその卵管及び卵巣もまた除去する（両側卵管卵巣摘除術）ように助言される。その後、患者は、化学療法、放射線療法、別のアジュバント療法又はそれらの組み合わせを選択することができる。ＥＣの早期検出は、がんが子宮に留まっているので、化学療法又は放射線療法を行う必要性を抑えることができる。しかし、ＥＣが非常に悪性である場合、初期段階の診断及び組織／器官除去でさえも、少数の見逃された細胞が子宮から移動して、罹患組織の増殖を可能にするおそれがある。この場合、がんが初期に発見され、罹患組織が除去されている場合でさえも、化学療法が妥当である。更に、一次外科的処置は、大部分の場合、有益であるが、ＥＣ診断時に進行した転移性疾患の症状が存在しない場合でさえも、患者の約１５～２０％が再発性疾患を発症する。具体的には、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｅｄｅｒａｌ ｏｆ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ（ＦＩＧＯ）によれば、ステージＩ～ＩＩのＥＣにおける再発の可能性は、１０～２０％である一方、ステージＩＩＩ～ＩＶのＥＣにおける再発は５０～７０％である。
【0005】
したがって、一次処置を改善するＥＣ処置、すなわち、ＥＣ細胞を破壊してＥＣ細胞負荷を低減し、ひいては、体内での転移の可能性を低減することができ、任意の非切除腫瘍の腫瘍サイズを縮小することが必要である。前述の各々は、ＥＣ寛解又は腫瘍管理のいずれかにより、余命を延長する一方、生活の質を増大するよう、処置の二次的作用を軽減するという最終目標を有する。これらの転帰のいずれも、１名以上の患者における処置の成功を意味し得る。
【0006】
したがって、ＥＣ処置選択肢、とりわけ、少なくとも化学療法と同様に又は化学療法と組み合わせて罹患細胞／組織を根絶することが依然として可能でありながら、化学療法よりも健常な細胞／組織に対する毒性／損傷が少ない処置選択肢が引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【0007】
実施形態では、本発明は、患者における子宮内膜がんを処置する方法に使用するための大麻抽出物であって、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む、大麻抽出物を提供する。
【0008】
実施形態では、本発明は、患者における子宮内膜がんを処置する方法に使用するための膣内用組成物であって、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む大麻抽出物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、膣内用組成物を提供する。
【0009】
実施形態では、本発明は、患者における子宮内膜がんを処置する方法に使用するための大麻抽出物であって、当該大麻抽出物がカンナビジオール（ＣＢＤ）を含み、当該方法が、子宮内膜がん及び子宮内膜症を同時に処置するための方法であり、該方法が、経口用製剤及び膣内用製剤により、大麻抽出物を患者に同時に投与するステップを含む、大麻抽出物を提供する。本明細書で定義されているとおり、用語「同時に」とは、経口用製剤及び膣内用製剤が、患者に、７２時間以下の間隔を空けて、好ましくは４８時間以下の間隔を空けて、より好ましくは２４時間以下の間隔を空けて、例えば１２時間以下の間隔を空けて、６時間以下の間隔を空けて、４時間以下の間隔を空けて、３時間以下の間隔を空けて、２時間以下の間隔を空けて、１時間以下の間隔を空けて、３０分以下の間隔を空けて、又は同時に投与されることを意味する。したがって、実施形態では、本発明は、子宮内膜がん及び子宮内膜症を同時に処置する方法において使用するための経口用製剤であって、当該経口用製剤が、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む大麻抽出物及び薬学的に許容される賦形剤を含み、当該方法が、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む大麻抽出物及び薬学的に許容される賦形剤を含む膣内用製剤と同時の経口用製剤の投与を含む、経口用製剤を提供する。更なる実施形態では、本発明は、子宮内膜がん及び子宮内膜症を同時に処置する方法において使用するための、膣内用製剤であって、当該膣内用製剤が、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む大麻抽出物及び薬学的に許容される賦形剤を含み、当該方法が、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む大麻抽出物及び薬学的に許容される賦形剤を含む経口用製剤と同時の膣内用製剤の投与を含む、膣内用製剤を提供する。
【0010】
実施形態では、本発明は、子宮内膜がんを処置する方法に使用するための大麻抽出物であって、当該大麻抽出物がカンナビジオール（ＣＢＤ）を含み、当該方法が、患者に、有効量の当該大麻抽出物及び有効量の化学治療剤を同時投与するステップを含む、大麻抽出物を提供する。本明細書で定義されているとおり、用語「同時投与すること」とは、大麻抽出物及び化学治療剤が、患者に、７２時間以下の間隔を空けて、好ましくは４８時間以下の間隔を空けて、より好ましくは２４時間以下の間隔を空けて、例えば１２時間以下の間隔を空けて、６時間以下の間隔を空けて、４時間以下の間隔を空けて、３時間以下の間隔を空けて、２時間以下の間隔を空けて、１時間以下の間隔を空けて、３０分以下の間隔を空けて、又は同時に投与されることを意味する。
【0011】
実施形態では、本発明は、子宮内膜がんを処置する方法に使用するための化学治療剤であって、当該方法が、患者に、有効量の当該化学治療剤及び有効量の大麻抽出物を同時投与するステップを含み、当該大麻抽出物がカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む、化学治療剤を提供する。
【0012】
実施形態では、本発明は、婦人科系がんを処置する方法に使用するための医薬組成物であって、大麻抽出物及び有効量のＣＢＤを含む、医薬組成物を提供する。
【0013】
実施形態では、本発明は、子宮内膜がんを処置する方法に使用するための医薬の製造における、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む大麻抽出物の使用を提供する。
【0014】
実施形態では、本発明は、子宮内膜がんを処置する方法に使用するための医薬の製造における、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む大麻抽出物及び薬学的に許容される賦形剤を含む膣内用組成物の使用を提供する。
【0015】
実施形態では、本発明は、子宮内膜がんを処置する方法に使用するための医薬の製造における、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む大麻抽出物の使用であって、当該大麻抽出物が化学治療剤と同時投与される、使用を提供する。
【0016】
実施形態では、本発明は、子宮内膜がんを処置する方法に使用するための医薬の製造における、化学治療剤の使用であって、当該化学治療剤が、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む大麻抽出物と同時投与される、使用を提供する。
【0017】
実施形態では、本発明は、婦人科系がんを処置する方法に使用するための医薬の製造における、大麻抽出物及び有効量のＣＢＤを含む医薬組成物の使用を提供する。
【0018】
膣内施用により、１～９９．９％のＣＢＤを含む大麻抽出物を含む、有効量の医薬組成物を患者に投与するステップを含む、子宮内膜がんを処置する方法。
【0019】
ＣＢＤを含むＢＳＨＥ又はＦＳＨＥを含む、有効量の医薬組成物を、膣内施用により、患者に投与するステップ、及びカンナビジオール（ＣＢＤ）を含むフルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）又はブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）を含む、有効量の併用経口用組成物を当該患者に投与するステップを含む、子宮内膜症及び子宮内膜がんを同時処置する方法。
【0020】
有効用量が、標的組織において、少なくとも１０μｇ／ｍＬとなるＢＳＨＥ又はＦＳＨＥの濃度を生じるのに十分な、前述の実施形態のいずれか１つの方法。標的組織が女性生殖管のがん性組織である、方法。
【0021】
好ましい実施形態では、大麻抽出物がカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む、患者における、子宮内膜がんを処置する方法に使用するための大麻抽出物。
【0022】
更なる実施形態では、フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）、ブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）、ＣＢＤアイソレート及びカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）から選択される、使用のための大麻抽出物であって、場合により、ＢＳＨＥ又はＦＳＨＥが、（ｉ）５０重量％～９０重量％のＣＢＤ、及び（ｉｉ）Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、Δ－８－テトラヒドロカンナビノール（Δ８－ＴＨＣ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１種の他のカンナビノイドを含む、大麻抽出物。
【0023】
更なる実施形態では、用量あたり１０ｍｇ～５００ｍｇのＣＢＤを含む、使用のための大麻抽出物。
【0024】
更なる実施形態では、（ａ）方法が、経口用量、口腔粘膜用量、膣内用量又はそれらの組み合わせによる、患者への大麻抽出物の投与を含む、及び／又は（ｂ）方法が、少なくとも３日ごとに１回、好ましくは少なくとも１日１回、少なくとも１日２回又は少なくとも１日３回、患者へのある用量の大麻抽出物の投与を含む、及び／又は（ｃ）方法が、患者における標的組織において、少なくとも１０μｇ／ｍＬとなる大麻抽出物の濃度を生じるのに十分な大麻抽出物の量の投与であって、好ましくは、標的組織が女性生殖管のがん性組織である、投与を含む、及び／又は（ｄ）方法が、全身血漿中レベルのＣＢＤにより測定される有効治療レベルに到達するのに十分な量の大麻抽出物の投与を含む、及び／又は（ｅ）方法が、患者に１日あたり２０ｍｇ～５００ｍｇのＣＢＤの投与を含む、及び／又は（ｆ）大麻抽出物が、酸性ｐＨ、好ましくは３．５～６のｐＨにおいて製剤化される、使用のための大麻抽出物。
【0025】
更なる実施形態では、（ａ）子宮内膜がんが、グレード１、グレード２又はグレード３の子宮内膜がんである、及び／又は（ｂ）子宮内膜がんが、化学療法抵抗性子宮内膜がんである、使用のための大麻抽出物。
【0026】
更なる実施形態では、大麻抽出物が、１％～９９．９％のＣＢＤを含み、方法が、膣内投与により患者に大麻抽出物を投与するステップを含み、好ましくは、（ａ）大麻抽出物が、６０％～９９．９％のＣＢＤを含む、及び／又は（ｂ）大麻抽出物が、フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）、ブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）及びＣＢＤアイソレートから選択される、及び／又は（ｃ）大麻抽出物が、ＣＢＤＡを含む、使用のための大麻抽出物。
【0027】
好ましい実施形態では、患者における子宮内膜がんを処置する方法に使用するための膣内用組成物であって、大麻抽出物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、膣内用組成物。
【0028】
更なる実施形態では、組成物が、（ｉ）担体として、油又は脂肪、及び／又は（ｉｉ）少なくとも１種のテルペン、少なくとも１種のポリフェノール、少なくとも１種の必須脂肪酸、少なくとも１種の植物栄養素又はそれらの組み合わせを含み、場合により、少なくとも１種のテルペン、少なくとも１種のポリフェノール、少なくとも１種の必須脂肪酸、少なくとも１種の植物栄養素又はそれらの組み合わせが、組成物の総重量の１重量％～５０重量％を構成し、更に場合により、テルペンが、β－ミルセン、β－カリオフィレン、リナロール、α－ピネン、シトラール、Ｄ－リモネン、ユーカリプトール及びそれらの組み合わせから選択される、及び／又はポリフェノールが、カテキン、ケルセチン、カンフラビンＡ／Ｂ／Ｃ、ルチン、クロロゲン酸及びそれらの組み合わせから選択される、及び／又は必須脂肪酸が、オメガ３酸、オメガ６酸、オメガ９酸及びそれらの組み合わせから選択される、及び／又は植物栄養素が、トコフェロール、ステロール、カロテン、脂肪族アルコール、ミネラル及びそれらの組み合わせから選択される、使用のための膣内用組成物。
【0029】
更なる実施形態では、（ａ）膣内用組成物が、２５ｍｇ～５００ｍｇの用量の大麻抽出物を含み、方法が、膣内への挿入により患者に組成物を投与するステップを含む、及び／又は（ｂ）方法が、１日あたり、患者に少なくとも２つの用量の膣内用組成物を投与するステップを含み、膣内用組成物の各用量が、１０ｍｇ～２５０ｍｇの大麻抽出物を含む、及び／又は（ｃ）膣内用組成物が、酸性ｐＨ、好ましくは３．５～６のｐＨを有する、使用のための膣内用組成物。
【0030】
更なる実施形態では、当該方法が、子宮内膜がん及び子宮内膜症を同時に処置するための方法であり、方法が、経口用製剤及び膣内用製剤により、患者に同時に大麻抽出物を投与するステップを含み、好ましくは、大麻抽出物が、フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）又はブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）である、使用のための大麻抽出物。
【0031】
更なる実施形態では、当該方法が、患者に有効量の当該大麻抽出物及び有効量の化学治療剤を同時投与するステップを含む、使用のための大麻抽出物。
【0032】
好ましい実施形態では、子宮内膜がんを処置する方法に使用するための化学治療剤であって、当該方法が、患者に、有効量の当該化学治療剤及び有効量の大麻抽出物を同時投与するステップを含む、化学治療剤。
【0033】
更なる実施形態では、（ａ）化学治療剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン及びそれらの組み合わせから選択される、及び／又は（ｂ）子宮内膜がんが、化学療法抵抗性がんである、及び／又は（ｃ）方法が、患者における、がん性組織の化学療法抵抗性を判定する第１のステップ、及び化学療法抵抗性が確認されると、患者に有効量の大麻抽出物及び有効量の化学治療剤を投与するその後のステップを含む、及び／又は（ｄ）有効量の化学治療剤が、大麻抽出物の非存在下で投与されると、表示用量の化学治療剤よりも少なくとも５０％少ない、及び／又は（ｅ）方法が、患者に大麻抽出物を１日あたり２０ｍｇ～５００ｍｇの量で投与するステップを含む、使用のための大麻抽出物又は使用のための化学治療剤。
【0034】
好ましい実施形態では、婦人科系がんを処置する方法に使用するための医薬組成物であって、大麻抽出物及び有効量のＣＢＤを含む、医薬組成物。
【0035】
更なる実施形態では、組成物が、（ａ）担体；及び／又は（ｂ）ＣＢＤＶ、ＴＨＣ、ＣＢＧ、ＣＢＮ、ＣＢＣ、ＣＢＤＡ及びそれらの組み合わせから選択される、少なくとも１種の追加のカンナビノイド、及び／又は（ｃ）好ましくは、β－ミルセン、β－カリオフィレン、リナロール、α－ピネン、シトラール、Ｄ－リモネン、ユーカリプトール及びそれらの組み合わせから選択される、少なくとも１種のテルペン、及び／又は（ｄ）好ましくは、カテキン、ケルセチン、カンフラビンＡ／Ｂ／Ｃ、ルチン、クロロゲン酸及びそれらの組み合わせから選択される、少なくとも１種のポリフェノール、及び／又は（ｅ）好ましくは、オメガ３酸、オメガ６酸、オメガ９酸及びそれらの組み合わせから選択される、必須脂肪酸、及び／又は（ｆ）好ましくは、トコフェロール、ステロール、カロテン、脂肪族アルコール、ミネラル及びそれらの組み合わせから選択される、植物栄養素を更に含む、使用のための医薬組成物。
【0036】
好ましい実施形態では、患者に有効量の、大麻抽出物（ＣＥ）を含む組成物を投与するステップを含む、子宮内膜がんを処置する方法。
【0037】
ＣＥが５０％～９９．９％のカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む、方法。
【0038】
更なる実施形態では、ＣＥが、フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）、ブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）、ＣＢＤアイソレート及びカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）アイソレートからなる群から選択される、方法。
【0039】
更なる実施形態では、ＣＥが、経口形態、口腔粘膜形態、膣内形態、鼻粘膜形態、直腸形態、注射可能形態又はそれらの組み合わせにより投与される、方法。
【0040】
更なる実施形態では、ＣＢＤを含む有効量の大麻抽出物が、１日あたり、１０ｍｇ～４，２５０ｍｇのＣＢＤを含む、方法。
【0041】
更なる実施形態では、ＣＥの投与が、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回又は少なくとも１日３回、投与される用量である、方法。
【0042】
更なる実施形態では、子宮内膜がんが、グレード１、グレード２又はグレード３の子宮内膜がんである、方法。更なる実施形態では、子宮内膜がんが化学療法抵抗性子宮内膜がんである、方法。
【0043】
更なる実施形態では、ＣＥが、０．１％～１０％の濃度のＣＢＤＡを含む、方法。
【0044】
更なる実施形態では、ＣＥが、フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）及び／又はブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）であり、ＢＳＨＥ又はＦＳＨＥがそれぞれ、５０重量％～９９重量％のＣＢＤ及び０．１％～１０％の濃度の少なくとも１種の他のカンナビノイドを含み、少なくとも１種の他のカンナビノイドが、Δ９－ＴＨＣ、ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶ、Δ８－ＴＨＣ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＮ、ＣＢＬ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
【0045】
更なる実施形態では、ＣＥが、６０％～９９％の濃度のＣＢＤ、及び０．１％～１０％の濃度の少なくとも１種の他のカンナビノイドを含み、少なくとも１種の他のカンナビノイドが、Δ９－ＴＨＣ、ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶ、Δ８－ＴＨＣ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＮ、ＣＢＬ及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、ＣＥが、６５％～９９％のカンナビノイドの全濃度を含む、方法。
【0046】
更なる実施形態では、組成物が、テルペン、ポリフェノール、必須脂肪酸、植物栄養素及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の追加の化合物を含み、少なくとも１種の追加の化合物が、組成物の総重量の０．１％～５０％を構成する、方法。
【0047】
更なる実施形態では、組成物が、担体として、油又は脂肪を含む、方法。
【0048】
更なる実施形態では、組成物の有効量が、全身血漿中レベルにより測定すると、有効治療レベルのＣＢＤに到達するのに十分な量である、方法。
【0049】
更なる実施形態では、組成物が、酸性ｐＨで投与される、方法。更なる実施形態では、酸性ｐＨが、３．５～６である、方法。
【0050】
好ましい実施形態では、患者に有効量の化学治療剤を投与するステップ、及び有効量の大麻抽出物（ＣＥ）を同時投与するステップを含む、子宮内膜がんを処置する方法。
【0051】
更なる実施形態では、化学治療剤及びＣＥが、１種の組成物として、又は２種の異なる組成物として投与される、方法。
【0052】
更なる実施形態では、化学治療剤が、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ドセタキセル、ゲムシタビン、カペシタビン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
【0053】
更なる実施形態では、ＣＥを含む組成物が、経口、直腸、膣内、口腔粘膜又は鼻腔の送達用の組成物である、方法。
【0054】
更なる実施形態では、経口用組成物の有効量が、ＣＢＤの全身血漿中レベルにより測定すると、有効治療レベルに到達するのに十分な量である、方法。
【0055】
更なる実施形態では、子宮内膜がんが化学療法抵抗性がんである、方法。
【0056】
更なる実施形態では、化学治療剤の有効量が、表示された個々の用量よりも少なくとも５０％少なく、ＣＥが、１日あたり２０ｍｇ～４，２５０ｍｇで投与される、方法。
【0057】
更なる実施形態では、大麻抽出物が酸性ｐＨの組成物中で投与される、方法。更なる実施形態では、酸性ｐＨが、３．５～６である、方法。
【0058】
更なる実施形態では、当該患者に由来するがん性組織の化学療法抵抗性を判定する第１のステップ、及び化学療法抵抗性が確認されると、患者に有効量のＣＥを投与するステップを含む、方法。
【0059】
更なる実施形態では、ＣＥが、Δ９－ＴＨＣ、ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶ、Δ８－ＴＨＣ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＮ、ＣＢＬ及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるカンナビノイドを含む、方法。
【0060】
更なる実施形態では、少なくとも１種のテルペンを更に含む、方法。更なる実施形態では、テルペンが、β－ミルセン、β－カリオフィレン、リナロール、α－ピネン、シトラール、Ｄ－リモネン、ユーカリプトール及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
【0061】
更なる実施形態では、少なくとも１種のポリフェノールを更に含む、方法。更なる実施形態では、ポリフェノールが、カテキン、ケルセチン、カンフラビンＡ／Ｂ／Ｃ、ルチン、クロロゲン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
【0062】
更なる実施形態では、オメガ３、オメガ６、オメガ９及びそれらの組み合わせからなる群から選択される必須脂肪酸を更に含む、方法。
【0063】
更なる実施形態では、植物栄養素を更に含む、方法。更なる実施形態では、植物栄養素が、トコフェロール、ステロール、カロテン、脂肪族アルコール、ミネラル及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
【0064】
更なる実施形態では、ＣＢＤが、大麻抽出物に由来する植物性カンナビノイドに由来する、方法。
【0065】
好ましい実施形態では、（ａ）患者からがん性細胞を採取し、がん性細胞に由来するオルガノイドを形成するステップと、（ｂ）オルガノイドに対してスクリーニングを行い、化学治療薬のＩＣ５０用量で生存オルガノイドの存在を５０％、低減することができる化学治療薬を決定するステップと、（ｃ）患者に、５０％～９９．９％のＣＢＤを有する大麻抽出物（ＣＥ）を含む有効量の組成物と共に化学治療薬を投与するステップとを含む、子宮内膜がんを処置する方法。
【0066】
好ましい実施形態では、（ａ）患者から子宮内膜細胞を採取し、子宮内膜細胞に由来する少なくとも１種のオルガノイドを形成するステップと、（ｂ）少なくとも１種のオルガノイドに対してスクリーニングを行い、患者のオルガノイドに応答性の化学治療薬を決定するステップと、（ｃ）患者に、５０％～９９．９％のＣＢＤを有する大麻抽出物（ＣＥ）を含む有効量の組成物と共に化学治療薬を投与するステップとを含む、子宮内膜がんを処置する方法。
【0067】
更なる実施形態では、ＣＥが、患者に、経口形態、口腔粘膜形態、鼻腔形態、直腸形態、膣内形態、注射可能形態又はそれらの組み合わせ物として投与される、方法。更なる実施形態では、ＣＥが、口腔粘膜及び膣内に投与される、方法。
【0068】
好ましい実施形態では、１重量％～９９重量％の大麻抽出物（ＣＥ）を含む、子宮内膜がんを処置する方法に使用するための組成物。
【0069】
更なる実施形態では、組成物のＣＥが、（ａ）フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）、ブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）、ＣＢＤアイソレート、ＣＢＤＡアイソレート又はそれらの組み合わせを含む、及び／又は（ｂ）組成物が、組成物の１重量％～９９重量％の担体を含む、及び／又は（ｃ）組成物が、組成物の１重量％～５０重量％の１種以上の賦形剤を更に含む、組成物。
【0070】
好ましい実施形態では、組成物が大麻抽出物（ＣＥ）を含み、ＣＥが、組成物の１重量％～１００重量％及びそれらのうちのすべての割合を構成する、子宮内膜がんの処置のための組成物。
【0071】
更なる実施形態では、ＣＥが、組成物の１０重量％～９０重量％、又は２０重量％～９０重量％、及び好ましくは４０重量％～８０重量％を構成する、組成物。
【0072】
更なる実施形態では、ＣＥが、好ましくは、フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）、ブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）、ＣＢＤアイソレート又はＣＢＤＡアイソレートである、組成物。更なる実施形態では、ＢＳＨＥ及び／又はＦＳＨＥ及び／又はＣＢＤアイソレート及び／又はＣＢＤＡアイソレートが、ＣＥの５０重量％～９９．９重量％を構成する、組成物。
【0073】
更なる実施形態では、組成物の１重量％～９９重量％で担体を含む、組成物。更なる実施形態では、少なくとも１種以上の追加の賦形剤を更に含む、組成物。
【0074】
更なる実施形態では、粘膜用組成物である、組成物。
【0075】
更なる実施形態では、２０ｍｇ～４，２５０ｍｇのＣＢＤを含む、組成物。
【0076】
好ましい実施形態では、患者に有効量の組成物を投与するステップを含む、子宮内膜がんを処置する方法。更なる実施形態では、有効量が、１日あたり２０ｍｇ～４，２５０ｍｇのＣＢＤである、方法。
【図面の簡単な説明】
【0077】
【図1C】ＣＢＤを含む大麻抽出物により処理された子宮内膜がん細胞を図示しており、図１Ｃは、ビヒクル中で上方調節及び下方調節されたタンパク質発現、及びＣＢＤを含む大麻抽出物による処置により上方調節及び下方調節されたタンパク質発現を図示する。
【図2B】大麻抽出物により処理された子宮内膜がんをベースとするオルガノイドを図示しており、とりわけ、図２Ｂは、１０μｇ／ｍＬという低い値、及び上記のすべての値において、子宮内膜がんオルガノイドの実質的な根絶を示す結果を要約する。
【図3B】大麻抽出物により処理された高いグレードの子宮内膜がんをベースとするオルガノイドを図示しており、とりわけ、図３Ｂは、１０μｇ／ｍＬ以上において、オルガノイドが治療的処理によって破壊されたことを示す結果を要約する。
【図4A】ビヒクルと比較した、２、３、４及び５μｇ／ｍＬを含む、ＢＳＨＥとして送達される、さまざまな濃度の大麻抽出物により処理された子宮内膜がんオルガノイドの場合のオルガノイド数の減少を図示する。図４Ａは、グレード１の結果を図示する。
【図4B】ビヒクルと比較した、２、３、４及び５μｇ／ｍＬを含む、ＢＳＨＥとして送達される、さまざまな濃度の大麻抽出物により処理された子宮内膜がんオルガノイドの場合のオルガノイド数の減少を図示する。図４Ｂは、グレード２の子宮内膜がんオルガノイドの結果を図示する。
【図5A】ビヒクルと比較した、３、５、７及び１０μｇ／ｍＬを含む、ＢＳＨＥとして送達される、さまざまな濃度の大麻抽出物により処理された子宮内膜がんオルガノイドの場合のオルガノイド数の減少を示す図であり、図５Ａは、グレード１の結果を図示する。
【図5B】ビヒクルと比較した、３、５、７及び１０μｇ／ｍＬを含む、ＢＳＨＥとして送達される、さまざまな濃度の大麻抽出物により処理された子宮内膜がんオルガノイドの場合のオルガノイド数の減少を示す図であり、図５Ｂは、グレード２の子宮内膜がんをベースとするオルガノイドに関する結果を図示する。
【図6A】２μｇ／ｍＬ及び１０μｇ／ｍＬの範囲の濃度での２つの試験における、ＢＳＨＥにより処理したグレード３の子宮内膜がんオルガノイドの結果を図示する。
【図6B】２μｇ／ｍＬ及び１０μｇ／ｍＬの範囲の濃度での２つの試験における、ＢＳＨＥにより処理したグレード３の子宮内膜がんオルガノイドの結果を図示する。
【図7A】４種の異なる大麻抽出物、すなわち、ブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）（図７Ａ）、フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）（図７Ｂ）、ＣＢＤアイソレート（図７Ｃ）及びＣＢＤＡ（図７Ｄ）に対して試験した、化学療法感受性子宮内膜がん患者由来オルガノイドを図示する。
【図7B】４種の異なる大麻抽出物、すなわち、ブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）（図７Ａ）、フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）（図７Ｂ）、ＣＢＤアイソレート（図７Ｃ）及びＣＢＤＡ（図７Ｄ）に対して試験した、化学療法感受性子宮内膜がん患者由来オルガノイドを図示する。
【図7C】４種の異なる大麻抽出物、すなわち、ブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）（図７Ａ）、フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）（図７Ｂ）、ＣＢＤアイソレート（図７Ｃ）及びＣＢＤＡ（図７Ｄ）に対して試験した、化学療法感受性子宮内膜がん患者由来オルガノイドを図示する。
【図7D】４種の異なる大麻抽出物、すなわち、ブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）（図７Ａ）、フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）（図７Ｂ）、ＣＢＤアイソレート（図７Ｃ）及びＣＢＤＡ（図７Ｄ）に対して試験した、化学療法感受性子宮内膜がん患者由来オルガノイドを図示する。
【図8】マウスに患者由来の子宮内膜がん細胞を注射した、マウス内の子宮内膜がんの腫瘍体積のグラフ表示のチャートを図示する。データは、７日目から２１日目の腫瘍体積の変化を示しており、腫瘍体積に対するさまざまな大麻抽出物の治療効力を図示する。
【図9A】化学治療剤がパクリタキセルであり、大麻抽出物と共に投与される、患者由来の子宮内膜がんオルガノイドに対して試験した、併用療法処理を図示する。図９Ａは、グレード２の子宮内膜がんに関する一方、図９Ｂは、グレード３の子宮内膜がんに関する。各々は、個別化された処理の代わりの併用処理により、劇的に低下した生存率を示す。
【図9B】化学治療剤がパクリタキセルであり、大麻抽出物と共に投与される、患者由来の子宮内膜がんオルガノイドに対して試験した、併用療法処理を図示する。図９Ａは、グレード２の子宮内膜がんに関する一方、図９Ｂは、グレード３の子宮内膜がんに関する。各々は、個別化された処理の代わりの併用処理により、劇的に低下した生存率を示す。
【図10】化学治療剤がカルボプラチンであり、３種の異なる大麻抽出物と共に投与される、患者由来の子宮内膜がんオルガノイドに対して試験した、併用療法処理を図示する。個別化された処理と比較した、併用療法に対して劇的に低下した生存率を示す結果。
【図11】パクリタキセル及び４種の異なる大麻抽出物のうちの１種の投与を受けたマウスに関する腫瘍体積のデータを図示しており、これは、大麻抽出物と組み合わせた化学療法の複合的影響に関する相乗作用を図示する。２１日目までに、併用療法は、単独と比べ、腫瘍体積のほとんど２倍の変化をもたらす。
【図12】ＣＢＤを含む大麻抽出物による治療的処置が、正常な生殖管及び肝臓細胞を損傷しないことを示す、ＣＢＤを含む大麻抽出物により処置されたマウス組織の組織学的画像を図示する。
【図13】ＣＢＤを含む大麻抽出物の治療効力に対するｐＨの影響を示すチャートを図示する。
【発明を実施するための形態】
【0078】
さまざまな実施形態が、本明細書の一部を形成する添付の図面を参照しながら、本明細書のこれ以降に一層十分に記載される。しかし、実施形態は、多くの異なる形態で具現化することができ、本明細書において記載されている実施形態に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、本開示が十分かつ完全であるように提示され、実施形態の範囲を当業者に十分に伝達するものである。とりわけ、さまざまな実施形態が、子宮内膜がんの１つ以上の障害の処置における、治療生成物、処置の方法、治療剤の使用であり得る。したがって、以下の説明は、限定的な意味で解釈されるべきではない。
【0079】
子宮内膜がん
大部分の子宮内膜がんは、上皮組織に由来するがんであるがん腫として分類される。上皮細胞は、身体の内部表面及び外部表面を内張りする組織を形成する。特殊な上皮細胞は、汗、涙液及び粘液などの物質を分泌する腺を形成する。このような腺組織から生じるがんは、腺がんと呼ばれる。最も一般的なタイプの腺がんは、類内膜がんとして分類される。類内膜がんの例としては、分泌性乳がん、繊毛がん及び子宮頸部絨毛管状腺がんが挙げられる。別のタイプの上皮細胞は、扁平上皮細胞である。多くの人々が、扁平上皮細胞のタイプである頬細胞を見たことがある。扁平上皮細胞から生じるがんは、上皮細胞がんと呼ばれる。一部の類内膜がんには、腺上皮細胞、並びに扁平分化腺がん、腺扁平上皮がん及び腺棘細胞腫などの扁平上皮細胞が含まれる。他のタイプの子宮内膜がんは、小細胞がん、移行上皮がん及び漿液状がんである。それほど一般的ではないタイプの子宮内膜腺がんには、明細胞がん、膠様腺がん、未分化がん、脱分化がん及び漿液性腺がんが含まれる。後者のそれほど一般的でないタイプの子宮内膜腺がんは、ほとんどのタイプの子宮内膜がんよりも速く成長及び拡散する傾向がある。それらは、診断される時点までに、子宮の外側にまで広がっている。
大部分の子宮内膜がんは、上皮組織に由来するがんであるがん腫として分類される。上皮細胞は、身体の内部表面及び外部表面を内張りする組織を形成する。特殊な上皮細胞は、汗、涙液及び粘液などの物質を分泌する腺を形成する。このような腺組織から生じるがんは、腺がんと呼ばれる。最も一般的なタイプの腺がんは、類内膜がんとして分類される。類内膜がんの例としては、分泌性乳がん、繊毛がん及び子宮頸部絨毛管状腺がんが挙げられる。別のタイプの上皮細胞は、扁平上皮細胞である。多くの人々が、扁平上皮細胞のタイプである頬細胞を見たことがある。扁平上皮細胞から生じるがんは、上皮細胞がんと呼ばれる。一部の類内膜がんには、腺上皮細胞、並びに扁平分化腺がん、腺扁平上皮がん及び腺棘細胞腫などの扁平上皮細胞が含まれる。他のタイプの子宮内膜がんは、小細胞がん、移行上皮がん及び漿液状がんである。それほど一般的ではないタイプの子宮内膜腺がんには、明細胞がん、膠様腺がん、未分化がん、脱分化がん及び漿液性腺がんが含まれる。後者のそれほど一般的でないタイプの子宮内膜腺がんは、ほとんどのタイプの子宮内膜がんよりも速く成長及び拡散する傾向がある。それらは、診断される時点までに、子宮の外側にまで広がっている。
【0080】
別のタイプの子宮内膜がんは、子宮がん肉腫又はＣＳである。過去において、ＣＳは、上皮細胞ではなく子宮筋細胞に由来すると考えられていたので、肉腫として分類されていた。現在では、医師は、ＣＳは、子宮内膜がんに起因する細胞の分化が不十分であるようにはもはや見えないほど異常な子宮内膜がんであると考えている。実際、ＣＳは子宮内膜において始まるが、子宮内膜がんと肉腫の両方の特徴を有する。
【0081】
子宮内膜がんは、グレード及び／又はステージによって特徴付けることもできる。グレードは、正常で健常な子宮内膜に見られる腺に似た腺への組織化などのがん細胞の組織化に基づく。グレード１及び２などのよりグレードのより低いがんでは、がん細胞の多くは、組織化されて、腺を形成する。例えば、グレード１の腫瘍では、がん組織の９５％以上が腺を形成し、グレード２の腫瘍では、がん組織の５０％～９４％が腺を形成する。グレード３などのより一層グレードの高いがんでは、がん細胞は、一般に組織化せず、腺を形成しない。実際、グレード３の腫瘍では、がん組織の半分未満しか、腺を形成しない。グレード３のがんは、急速に侵襲的に成長して拡散する傾向があり、したがって、グレードが一層低いがんよりも悪い外観を有する。
【0082】
グレード１及び２の類内膜がんもまた、１型子宮内膜がんである。１型がんは、通常、あまり侵襲的ではない。１型がんは、他の組織に迅速には広がらない。１型子宮内膜がんは、過剰なエストロゲンによって引き起こされると考えられており、時には、子宮内膜における細胞の異常な過成長である異型過形成から発症する。少数の子宮内膜がんは、２型子宮内膜がんである。２型子宮内膜がんは、過剰なエストロゲンによって引き起こされるとは思われない。１型子宮内膜がんと比べ、２型がんは、子宮外で成長及び広がる可能性がより高く、外観がより悪い。したがって、医師は、１型よりも２型がんをより積極的に処置する傾向がある。２型子宮内膜がんの例には、乳頭状漿液性がん、明細胞がん、未分化がん及びグレード３の類内膜がんなどの、１型ではないすべての子宮内膜がんが含まれる。２型子宮内膜がんは、分化が不十分であり得るか、又は高悪性度であり得、正常な子宮内膜のようにはまったく見えない。ＣＳは、２型子宮内膜がんの例である。ＣＳ腫瘍は、悪性混合型中胚葉性腫瘍又は混合ミュラー腫瘍（ＭＭＭＴ）としても知られている。それらは、子宮がんの約３％を構成する。
【0083】
上述したように、ＥＣの第一選択処置は、ほとんど常に、グレード又はステージにかかわらず、子宮摘出及び両側卵管卵巣摘出を含む。大部分の場合、手術後に化学療法が推奨される。化学療法の顕著な副作用を考慮して、一部のステージＩ及びＩＩの患者は、化学療法処置を省略又は低減する場合がある。しかし、化学療法は、ほとんど常に、ステージＩＩＩ及びステージＩＶのＥＣ患者に施される。後期ＥＣ患者は、リスク及び恩恵を最適化する目的で、数回の治療を受けることが多い。子宮内膜がん細胞は、多くの場合、子宮から既に移動しているので、リスクは転移性疾患を捕捉するための化学療法処置を含む。化学治療剤は、健常な組織及びがん性組織を攻撃して死滅する際には、いくらか無差別であるので、化学療法はリスクがあると見なされることがある。その結果、化学療法は、患者の生活の質及び寿命に対する影響を含め、顕著な二次的影響を及ぼす。実際に、化学療法ががんの処置に有効である場合でさえも、化学療法の毒性作用は、経時的に、致命的であることが判明することが多い。これらのリスクがあるにもかかわらず、潜在的な恩恵は、良好な生活の質を伴う、がんのない状態である。
【0084】
化学療法は、通常、周期で与えられ、薬物又は薬物の組み合わせ物は、通常、２～６週間の期間にわたって投与される。休止期間の後、患者は、もう１回の治療を受ける。現在、子宮内膜がん処置のための化学療法としては、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ドセタキセル、ゲムシタビン、カペシタビン、及びカルボプラチン又はシスプラチンとパクリタキセルなどとの併用療法法が挙げられる。化学療法薬は、通常、異なるクラス：アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、植物アルカロイド及び抗新生物剤に分類される。上述の治療剤は、以下のとおり分類される：パクリタキセル及びドセタキセルは、抗腫瘍性植物アルカロイドであり；ドキソルビシンは、抗腫瘍性アントラサイクリン抗生物質であり；カルボプラチン及びシスプラチンは、白金ベースの抗腫瘍性アルキル化剤であり；ゲムシタビン及びカペシタビンは、抗腫瘍性代謝拮抗剤である。パクリタキセルは、シスプラチン又はカルボプラチンのうちの１つ以上と組み合わせて投与されることが多い。ＥＣ患者の６０％超が、最初に白金ベースの化学療法に応答するが、大部分は再発し、「白金抵抗性」になる。白金抵抗性は、白金ベースの治療の６か月以内に退行する代わりに進行するＥＣを有する患者を指す。これらの患者は、積極的な処置を用いた場合でさえも、とりわけステージＩＩＩ又はＩＶのがんまで検出されない場合、疾患に関連する死亡のリスクが最も高い。これらのステージでは、ＥＣは、多くの場合、転移し、最初の診断及び治療から２年及び５年後に低い生存率をもたらす。健常な細胞に対する毒性並びに化学療法抵抗性ＥＣの存在を含む化学療法に伴うリスクのために、化学療法を低減又は置き換える方法を含めた、新たな治療的処置が大いに必要とされている。
【0085】
潜在的治療剤のために、細胞シグナル伝達経路を標的とする努力がなされてきた。がん細胞は、制御不能に成長するので、子宮内膜がんの成長及び転移を推進する主要なシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物が、臨床試験の対象となってきた。しかし、これらの試験は、不良な転帰となることを報告している。子宮内膜がんの不均一的な性質又は複合的な性質が、標的治療の失敗の主要な理由の１つであると推測される。例えば、分子レベルでは、ＥＣの４つの異なるサブタイプが存在し得る。サブタイプの１つは、ＰＯＬＥ（例えば、ＤＮＡポリメラーゼ）遺伝子を有する超変異症例を含み、２５～３０％が、ミスマッチ修復の欠損（ｄＭＭＲ）を有するマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）表現型を有する。これらのサブタイプのいくつかは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤又は免疫チェックポイント阻害剤、及びペンブロリズマブ又はレンバチニブなどの他の分子により処置される。これらの分子は、第１選択化学治療剤と同様に、高い毒性プロファイルを有し、したがって、それらの使用に伴う重大な共存症を有する。更に、標的化されると、それらは、がんの不均一な性質を時として見落とす。
【0086】
大部分のＥＣ患者は、子宮摘出及び両側卵管卵巣摘出を受けるので、そのＥＣ組織は、個別化医薬などの試験に利用可能である。例えば、切除された腫瘍は、腫瘍成長が異なる化学治療薬にどのように応答するかを判定するために使用され得る。一般に、腫瘍細胞は、化学療法に応答する（例えば、化学療法感受性）か、又は化学療法に応答しない（例えば、化学療法抵抗性）かのいずれか一方であり得る。腫瘍が化学療法抵抗性である場合、特定の化学治療薬が処置に意図される場合、治療的処置を修正する必要があることがある。更に又は代替的に、処置の開始時に、化学処置の有効性を確認するために特定の試験が利用されることがあり、その時点で、以前にはない場合、患者／がんは、化学療法感受性又は化学療法抵抗性であると見なされ得る。これは、患者／がんが化学療法抵抗性であると考えられる処置の効力に影響を及ぼすので、重要な差別化要因となる。
【0087】
より詳細には、化学療法抵抗性により、がん細胞は、疾患が進行するように治療剤の作用に抵抗する。化学療法抵抗性疾患は、依然としてある程度の臨床応答を有することがあるが、処置が好適なものにならないほどの高用量の化学療法に頼ることなく疾患進行を予防するレベルにはない。したがって、化学療法感受性は化学療法抵抗性の反対であり、この場合、がん細胞は、化学治療剤に対して感受性であり、その結果、疾患が管理又は軽減される。しかし、化学療法感受性の特徴付けは変わり易い。ＥＣは、ある時点で化学療法感受性であり、化学療法のための典型的なオン／オフサイクルを通じて治療が進行するにつれて、化学療法抵抗性になることがある。実際、現在、化学療法抵抗性腫瘍が存在する場合、緩和医療又は特定時の更なる腫瘍の除去以外の治療計画は、あったとしてもほとんどない。しかし、腫瘍が転移すると、腫瘍の除去はほぼ不可能になる。驚くべきことに、本発明者らは、ＣＢＤを含む１種以上の大麻抽出物が、化学療法感受性、化学療法抵抗性及び化学療法ナイーブ（化学療法に接触したことがない）腫瘍に効果的に作用することを見出した。その結果は、このような抽出物を化学療法の補助剤として、化学療法と組み合わせて、更にはＥＣの優れた処置として使用することを支持する。
【0088】
大麻抽出物
大麻抽出物は、疾患の処置のための治療作用に詳細な検討を開始したばかりである。最も関心の高い大麻抽出物中に、通常、見出される２つの分子は、通常、カンナビジオール（ＣＢＤ）及びΔ－９テトラヒドロカンナビジオール（ＴＨＣ）である。しかし、抽出物は、多数の他のカンナビノイドを含有しており、現在まで、科学者は、ヘンプ植物を含む大麻属の植物によって産生される少なくとも１４４種のカンナビノイドを同定してきた。ヘンプは、米国では、Δ９－ＴＨＣ含有率が、乾燥重量基準で０．３％以下である大麻植物として定義されており、したがって、政治的定義であり、科学的な定義ではない。カンナビノイドを含めたヘンプ植物の副産物は、２０１４農業法案のセクション７６０６において規定されているとおり、連邦政府によれば合法であり、２０１８農業法案において恒久化されている。異なるカンナビノイドのわずか数例としては、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビノール（ＣＢＮ）が挙げられる。
大麻抽出物は、疾患の処置のための治療作用に詳細な検討を開始したばかりである。最も関心の高い大麻抽出物中に、通常、見出される２つの分子は、通常、カンナビジオール（ＣＢＤ）及びΔ－９テトラヒドロカンナビジオール（ＴＨＣ）である。しかし、抽出物は、多数の他のカンナビノイドを含有しており、現在まで、科学者は、ヘンプ植物を含む大麻属の植物によって産生される少なくとも１４４種のカンナビノイドを同定してきた。ヘンプは、米国では、Δ９－ＴＨＣ含有率が、乾燥重量基準で０．３％以下である大麻植物として定義されており、したがって、政治的定義であり、科学的な定義ではない。カンナビノイドを含めたヘンプ植物の副産物は、２０１４農業法案のセクション７６０６において規定されているとおり、連邦政府によれば合法であり、２０１８農業法案において恒久化されている。異なるカンナビノイドのわずか数例としては、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビノール（ＣＢＮ）が挙げられる。
【0089】
大麻抽出物は、原料物質として１種以上の大麻植物株に由来し得る。とりわけ、異なる株は、異なる比率の所望の化合物を有する緑色物質を産生し得るが、成育条件の違いが、同じ株であっても各化合物の正確な量に影響を及ぼし得る。大麻抽出物は、分離ＣＢＤなどの特定の化合物のアイソレートを含んでもよく、又は広範囲のさまざまなカンナビノイド及び他の物質（フルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）及びブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）と呼ばれるものなど）を含有する生成物を含んでもよく、これらはそれぞれ、一連のカンナビノイド、及び必須脂肪酸、フラボノイド、テルペン及び必須ビタミン及びミネラルなどの他の植物栄養素を含有することがある。ＢＳＨＥは、検出可能なΔ９－テロヒドロカンナビノール（terohydrocannabinol、ＴＨＣ）が存在しない場合に利用される。ＦＳＨＥは、ある程度ＴＨＣが抽出物中に残留する場合に利用される。ＢＳＨＥ及びＦＳＨＥはそれぞれ、カンナビノイドの組み合わせ物を含有し、天然化合物が連携して消費される場合に現れる不可解な相乗作用を説明するためにＲａｌｐｈ Ｍｅｃｈｏｕｌａｍによって作成された用語である「アントラージュ効果」として知られるものを提供する。この効果は、大麻抽出物中のさまざまな栄養素からの多経路活性化及びシグナル伝達の結果であると考えられる。
【0090】
本検討において利用される大麻抽出物は、カンナビノイド、テルペン、フラボノイド、及び他の生物活性化合物の最も豊富な供給源である植物の花に主に由来する。植物の他の部分、すなわち種子又はおがら（hurd）は、ある程度のカンナビノイドを有することがあるが、最も可能性の高い供給源は、上記の花からの落下物である。多価不飽和脂肪酸などの他の栄養素が豊富な大麻種子は、有意な濃度でカンナビノイドを含有していない。
【0091】
カンナビノイドは、エンドカンナビノイドシステムに影響を及ぼし、カンナビノイド受容体（ＣＢ１及びＣＢ２が、現在、確認されている受容体である）からの応答を誘発する多様なクラスの化学化合物のうちのいずれか１つである。これらの受容体に加えて、それらを活性化するカンナビノイドは、エンドカンナビノイドシステム（ＥＣＳ）を含む。３つの主要なタイプのカンナビノイド－エンドカンナビノイド、植物性カンナビノイド及び合成カンナビノイドが存在する。内因性カンナビノイドとしても知られるエンドカンナビノイドは、体内で天然に産生されるカンナビノイドである。植物性カンナビノイドは、植物内で産生されるカンナビノイドである。カンナビノイドを産生する植物としては、以下に限定されないが、カバ、ローズマリー、イベルウォート、エレクトリックデイジー、エキナセア、カカオ、ヘリクリサム、コショウの木、ブラックトリュフ、大麻及び酵母の株（ピキア・パストリス（Pichia pastoris））が挙げられる。更に、ある特定のカンナビノイドを合成することができる。しかし、合成カンナビノイドは、今日まで、植物性カンナビノイドと合成カンナビノイドの安全性及び耐容性を比較する複数の系統的総説によって共有される結論である、有害作用という一層大きなリスクがあること、及び治療可能性が一層低いことを示す。
【0092】
植物におけるカンナビノイドの目的は不明のままであるが、最も一般的な仮説は、それらが昆虫、細菌、真菌、紫外線及び乾燥から植物を保護するように作用することを示唆している。対照的に、ヒト身体は、エンドカンナビノイドシステム（ＥＣＳ）として知られている高度な生理系を有する。この中枢調節系は、身体内のほぼすべての生物系全体にわたる細胞バランスを助長するカンナビノイド（エンドカンナビノイド）を身体内部で作る。ＥＣＳは、ヒトの生理の全体に広く分布しており、３つの主要部分から構成される。これらは：（ｉ）カンナビノイド受容体（ＣＢ１及びＣＢ２）；（ｉｉ）内因性のカンナビノイド（エンドカンナビノイド）、並びに最もとりわけ、アナンダミド及び２－ＡＧ；並びに（ｉｉｉ）エンドカンナビノイドを分解する酵素（ＦＡＡＨ及びＭＡＧＬ）である。細胞の表面に見出されるカンナビノイド受容体は、身体全体に広がっており、各細胞の周囲の環境に耳を傾ける。それらは、現在の状態に関する情報を細胞に送信し、それによって適切な細胞応答を活性化させる。適切に機能するカンナビノイド受容体は、身体の細胞においてホメオスタシスを生み出す重要な機能を有する。
【0093】
ＣＢ１及びＣＢ２受容体は、ＥＣＳにおける主な受容体である。ＣＢ１受容体は、脳及び中枢神経系に豊富に存在するが、ＣＢ２受容体は、中枢神経系にはわずかであるが、末梢全体、主に免疫細胞上に共通している。カンナビノイド受容体は、身体全体のほとんどすべての器官及び器官系に存在する。それらは、生殖系、心臓、肺、脳、血管、ＧＩ管、肝臓、胃などにおける活性に影響を及ぼす。ＣＢＤなどのヘンプ（植物性カンナビノイド）に見出されるカンナビノイドは、幅広い身体機能に影響を及ぼし得る。これらの植物性カンナビノイドは、カンナビノイド受容体と相互作用し、それらの活性をモジュレートし、同時にエンドカンナビノイドのレベルを亢進する。例えば、ＣＢＤは、天然に産生されるエンドカンナビノイドアナンダミドを分解する酵素であるＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）を阻害することによって、カンナビノイド受容体と共に作用し、したがって、その半減期を延長する。アナンダミドは、身体におけるその他の意味の中でも、ヒトの生殖の調節を部分的に担う。
【0094】
エンドカンナビノイド受容体は、女性生殖器及び中枢神経系に豊富に存在する。それらのシグナル伝達及び輸送は、濾胞形成、卵母細胞成熟、細胞骨格再構成、子宮内膜運動性、子宮内膜遊走及び増殖、脱落膜化、可塑性並びに末梢神経支配を含む、女性生殖の複数の生理的及び病態生理的機能に影響を及ぼす。したがって、カンナビノイドは、深部浸潤性子宮内膜症に対して抗増殖作用を発揮し、カンナビノイドシグナル伝達の増加は、子宮内膜の病変の増殖を低減することができ、その病因は、卵巣がん及び子宮内膜がんといくつかの遺伝的基礎及び病態生理学的重複を共有する。骨盤、卵巣、子宮内膜、外陰、並びに中枢神経系及び末梢神経系におけるカンナビノイド受容体は、これらの治療標的における炎症、侵害受容及び覚醒に影響を及ぼす。カンナビノイドは、病理的な平滑筋収縮及び／又は痙性の局所血管拡張及び弛緩を引き起こす。
【0095】
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属する。それらは、７回膜貫通α－ヘリックスを有する単一ポリペプチドであり、細胞外グリコシル化Ｎ末端及び細胞内Ｃ末端を有する。ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド受容体はどちらも、Ｇ１／０タンパク質に結合している。これらの受容体に加えて、ＴＨＣの薬理学的作用を模倣することができるこれらの受容体の内因性リガンドも発見されている。このようなリガンドは、エンドカンナビノイドと呼ばれ、アナンダミド及び２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）を含んでいた。アナンダミドは、脳、及び脾臓などの末梢免疫組織において産生される。
【0096】
ＣＢ１及びＣＢ２に結合することによってその作用を発揮するＴＨＣとは異なり、ＣＢＤは、これらの受容体に容易に結合せず、したがって、向精神性活性を有さない。代わりに、カンナビジオールは、アナンダミドを分解する酵素（脂肪酸アミドヒドロキシラーゼ、「ＦＡＡＨ」）を抑制することによって、内因性カンナビノイドシグナル伝達を間接的に刺激する。ＣＢＤはまた、２－ＡＧの放出を刺激する。したがって、ＣＢＤの作用機序は複雑であり、多様であり、依然として部分的にしか理解されていない。ＣＢＤはアンタゴニストであり、ＣＢ１受容体の部分アロステリックモジュレーターである。ＣＢＤが５ＨＴ１Ａ／２Ａ／３Ａセロトニン受容体、ＴＲＰＶ１－２バニロイド受容体及びグリシンチャネルを刺激するという証拠が存在する。ＣＢＤは、ＣＢ１受容体もＣＢ２受容体にも結合せず、したがって、ＣＢＤ機構のすべてではないにしても大部分は、ＣＢ受容体によって直接媒介されない。
【0097】
したがって、ＣＢＤは、身体のシグナル伝達経路に関与している可能性がある。例えば、ＣＢＤは、サイトカインに関して調節的役割を果たし得る。サイトカインは、刺激の際に免疫細胞によって合成及び分泌されるシグナル伝達タンパク質である。したがって、ＣＢＤによる免疫制御の可能な機構の１つは、ＴヘルパーサブセットであるＴｈ１及びＴｈ２によって産生されるサイトカイン間のバランスを乱すことによるものである。ある特定の以前の検討において、抗炎症作用及び炎症誘発性作用の両方が示された。
【0098】
慢性炎症の間、ＩＬ－６抑制は、組織損傷を低減することができる。ＣＢＤ及びＴＨＣを含むカンナビノイドは、ＩＬ－６、ＴＮＦα、ＧＭ－ＣＳＦ及びＩＦＮγを低減することが示されている。したがって、ＣＢＤ又はＴＨＣの１つ以上が、炎症を軽減し、疼痛を低減するために複合効果が必要な場合の特定の用途において必要な構成成分であり得る。低用量のＴＨＣは、ＣＢＤと組み合わせると、これらの治療作用をもたらすのに好適であり得る。
【0099】
ＣＢＤはまた、疼痛知覚、炎症及び体温を媒介することが知られているバニロイド疼痛受容体（ＴＲＰＶ－１受容体）を刺激することも知られている。ＣＢＤはまた、ある特定のアデノシン受容体に影響を及ぼすことがあり、このアデノシン受容体は、心血管機能において重要な役割を果たし、全身の抗炎症作用に広く影響を及ぼし、不安及びうつを調節並びに減少させ、幸福感を増大させる。
【0100】
体内への植物性カンナビノイドの取り込みは、その物理的特性によって撹乱される。植物性カンナビノイドは、水にほとんど不溶性であるが、脂質、アルコール、及び非極性有機溶媒に可溶であり、エマルジョン中に懸濁させることもできる。これらの天然カンナビノイドは、ヘンプ植物内の毛状突起として知られる腺構造において産生される粘性樹脂中に濃縮される。カンナビノイドに加えて、樹脂は、カンナビス科の植物の臭気の主な原因であるテルペンに富む。これらの物質は、植物の更なる組織、最もとりわけ、植物の花及び葉にも存在する。
【0101】
本明細書における方法での治療的使用のための大麻抽出物は、大麻属内の植物に由来する毛状突起及び他の緑色物質から所望の物質を除去するための抽出プロセスによって生成される。抽出プロセスにおいて、幅広いカンナビノイドが、大麻植物から単離されており、一部は、大麻植物中に存在することが知られている４８３種の同定可能な化学構成成分を報告しており、それらの多くは、定量レベル未満のレベルで生成される。しかし、本明細書において利用される大麻抽出物は、好ましくは、高濃度のＣＢＤを有する大麻の株を利用し、生成される生成物は、通常、ｍｇ単位のＣＢＤ含有量に基づいて評価される。大麻抽出物は更に、好ましくは、ある量の一連のカンナビノイド、並びに必須脂肪酸、フラボノイド、テルペン及び必須ビタミン及びミネラルなどの他の植物栄養素を含む。
【0102】
本開示の大麻抽出物の代表的な非限定的試料は、以下の範囲内のある特定の化合物の濃度を含む：
【0103】
【表1】
【0104】
【表2】
【0105】
好ましくは、製剤は以下のフィンガープリントを有する：製剤への簡略化手法は、ＢＳＨＥが、６０～９５％のＣＢＤ、０～５％のΔ９－ＴＨＣ及び０．１～２０％の追加のカンナビノイドを含むことである。追加の要素としては、０．１～２０％のさまざまな脂肪酸及びワックスが挙げられる。ＢＳＨＥが、好ましくは検出可能なΔ９－ＴＨＣを有さない場合、ＦＳＨＥは、通常０．０１～０．３％の検出可能なΔ９－ＴＨＣを有することと対照的であるが、量は一層高くてもよい。
【0106】
更に好ましい実施形態では、合計で０．１～２０％を構成する追加のカンナビノイドは、Δ９－ＴＨＣ、ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶ、Δ８－ＴＨＣ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＮ、ＣＢＬ及びそれらの組み合わせを含む群から選択される。したがって、この意味は、これらのカンナビノイドの１つ以上を含むが、追加のカンナビノイドを除外するものではない。更に好ましい実施形態では、Δ８－ＴＨＣ、Δ９－ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＣ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＡ、ＣＢＮ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の追加のカンナビノイドが、製剤中に、０．１％～１０％の間で存在する。
【0107】
哺乳動物の身体、特に生殖系におけるＥＣＳの広範な存在を考慮して、子宮内膜がん細胞タンパク質発現に対するＣＢＤを含む大麻抽出物（ＣＥ）の効果を調べた。プロテオミクスは、タンパク質の大規模検討であり、プロテオームは、検討下にある試料によって産生されるタンパク質の全セットである。プロテオームは、細胞ごと及び時間ごとに異なる。したがって、処理細胞と比較した未処理細胞におけるタンパク質発現量の比較により、どのタンパク質が子宮内膜がん細胞において発現量を変化させ、どのタンパク質が同じままであるかに関する洞察がもたらされる。この知識を用いることにより、更なる標的研究が続いて起こり得る。図１Ａを参照すると、子宮内膜がん細胞（ＥＣＣ）を、ＣＢＤ（１μｇ／ｍＬ）を含むＣＥで処理するか、又は対照（ビヒクル）として未処理のままのどちらか一方にした。処理後、タンパク質を試験細胞及び対照細胞から抽出し、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）タンデム質量分析法（ＭＳ／ＭＳ）による分析を行うために消化した。図１Ｂを参照すると、ベン図は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の結果を示し、これは、処理細胞が未処理細胞とは２，８４２種の異なるタンパク質を発現し、未処理細胞が処理細胞とは２，６８１種の異なるタンパク質を発現し、処理及び未処理の両方が３，７４７種の共通タンパク質を発現したことである。明らかに、タンパク質発現量の差に基づくと、ＣＢＤを含むわずか１μｇ／ｍＬのＣＥによる処理は、専ら発現されるタンパク質及びもはや発現されないタンパク質に対して明らかに影響を及ぼした。図１Ｃは、特定のタンパク質が未処理細胞及び処理細胞において発現された（又は発現されなかった）程度を比較する。
【0108】
図１Ｄを参照すると、処理細胞及び未処理細胞で差次的に発現された数千種のタンパク質のうち、上方調節された（例えば、処理細胞のみにおける）及び下方調節された（例えば、未処理細胞さけにおいて）上位２０が同定されて列挙されている。ここで図１Ｅを参照すると、さまざまな生理学的及び病態生理学的経路のシグナル伝達及び輸送に対する、ＣＢＤを有するＣＥによる処置の効果が示されている。一例として、エンドカンナビノイドニューロンのシナプスに関連するタンパク質は、未処理細胞において上方制御され、処理細胞において下方制御されることが示されている。最後に、図１Ｆを参照すると、子宮内膜がんを有する患者から採取した組織試料を選択的に染色すると、ＣＢ１受容体が発現することを示した。図１Ｇは、ＣＢ２受容体発現を示すために、選択的に染色された同様の組織試料である。
【0109】
上記の実験が行われるのとほぼ同時に、ＣＢＤを含むＣＥに対する子宮内膜がんに由来するオルガノイドの応答も検討した。一般に、ＥＣを有する患者を特定し、腫瘍細胞を採集した。ＥＣ腫瘍細胞を使用して、患者由来オルガノイドを生成し、その方法を以下の方法の項目に記載する。名称が示唆するように、オルガノイドは、それらすべての複雑さにおいて器官を模倣する小型構造をしている。それらは、生検及び／又は切除された健常な組織若しくは腫瘍により採集された幹細胞に由来する。培養において、それらは、それらが由来する個々の患者の組織を模倣する三次元組織に自己組織化した。すなわち、オルガノイドは、それらが由来する個体と同じ遺伝的指示を有し、したがって、それらのヒト対応物と同一の突然変異、増殖及び疾患進行を実証する。オルガノイドは、分化した細胞タイプを有する器官を複製するように、又は目的の特定された細胞の選択された態様を発現するように作製され得る。臨床試験における高い失敗率に関連する伝統的な細胞系モデルとは異なり、オルガノイドの応答は、正確かつ直接的にヒト応答に転換する。オルガノイドは、十分に確立されており、嚢胞性線維症、膵臓がん、糖尿病及び他の疾患の処置におけるブレークスルーの実現において、医学研究を既に変えた。単純化された例では、オルガノイドを個体の器官のクローンと考える。本質的に、オルガノイドは、身体外に存在する別個の患者の生存している成長中のアバターである。アバターは、腫瘍成長を模倣し、身体内と同様にがんの治療に応答する。この個別化された複製識別子により、数日のうちに、個別化された標的処置の識別が可能となる。それによって、患者が、無効な治療による時間の浪費及び毒性のリスクを回避することが可能になる。
【0110】
グレード１のＥＣ細胞に由来する子宮内膜がんオルガノイドに対する初期実験は、処置のための最低用量としてＣＢＤを含む２５０μｇ／ｍＬのＢＳＨＥを使用した。この投与量は、子宮内膜がんオルガノイドを死滅させるのに１００％有効であり、これは確かに予想外であった。その後の実験は、処理のため、最低用量として１００μｇ／ｍＬのＢＳＨＥを使用した。やはり、１００μｇ／ｍＬは、子宮内膜がんオルガノイドを死滅させるのに１００％有効であった。その後、子宮内膜がんオルガノイドを、より少ない用量のＢＳＨＥ、試験した最高用量として５０μｇ／ｍＬで処理した。図２Ａにおいて観察することができるように、グレード１の子宮内膜がんから作製されたオルガノイドを、オルガノイドが成長する成長培地である培地のみ、ＢＳＨＥを他のオルガノイドに送達するために使用されるまさに溶媒であるビヒクルで処理し、次いで、１μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、２５μｇ／ｍＬ及び５０μｇ／ｍＬの試験投与量（各濃度は、ビヒクルに送達される）で処理した。図２Ｂ（及び２Ａ）にあるように、ビヒクル及び１μｇ／ｍＬの投与量は、ほぼ同数のオルガノイドを有した。しかし、１０μｇ／ｍＬという低い濃度で、ＢＳＨＥはＥＣオルガノイドを完全に死滅させることができた。２５μｇ／ｍＬ及び５０μｇ／ｍＬのより高い用量のＢＳＨＥもまた、ＥＣオルガノイドの１００％死滅率を示した。図２の各試験は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であるビヒクル単独を含めて、少なくとも三連で行った。
【0111】
比較のため、オルガノイドを処置した用量を、それぞれ、１日あたり、０、２０、２００、５００及び１０００ｍｇのヒト等価用量に変換する。現在、処方されているＣＢＤアイソレートの投与量（米国）は、５～５０ｍｇのＣＢＤ／ｋｇである。６５～８５ｋｇ（約１４３ポンド～約１８７ポンド）の平均体重は、１日あたり３２５～４２５０ｍｇのＣＢＤをもたらす。したがって、本発明者らの実際の試験は、これらの処方用量よりも十分に少ない用量から、許容可能な用量の約１／４までの範囲である。本発明者らは、ヒト投薬範囲の上限が、この場合（子宮内膜がん）にもやはり十分に適切であり、１００μｇ／ｍＬ以上で実施された実験を再現すると考える。とりわけ、このようなＣＢＤ用量の代替として、ほとんど常に化学療法があり、これは、実質的に任意の濃度において、ＣＢＤの最高用量よりも有意に悪い副作用プロファイルを有する。
【0112】
図２に要約した実験の驚くべき結果のために、追加の実験を高悪性度子宮内膜がんから形成されたオルガノイドに対して実施し、その結果を図３Ａ及び３Ｂに詳述する。これらの実験は、オルガノイドの供給源を除いて、前述したものと本質的に同じとした。とりわけ、特に、より低いグレードのオルガノイド実験における対照と比較して、培地のみ（バックグラウンド材料の一部を示す）及びＤＭＳＯビヒクル対照において、かなり多くのオルガノイドが成長した。１μｇ／ｍＬは、オルガノイドのわずかな減少の可能性を示したが（図３Ｂのデータによって証明される）、ＣＢＤを含む、１０、２５及び５０μｇ／ｍＬのＢＳＨＥによる処理は、成長中のオルガノイドを完全に破壊した。言い換えると、子宮内膜がんのより侵襲的な形態からのオルガノイドの成長は、単純に管理されなかった。それは、完全に逆転した。より驚くべき結果を期待することができなかった。したがって、図３Ａに示される画像及び図３Ｂのデータの概要は、少なくとも約１０μｇ／ｍＬの量のＣＢＤを含む大麻抽出物及び一層高い濃度のＣＢＤも含む大麻抽出物を用いる処理による高悪性度子宮内膜がんオルガノイドの除去の成功の全体像を示す。
【0113】
子宮内膜がんを有する患者
上に詳述した実験の直後に、３１歳の白人女性が本発明者らを訪れた。彼女は、著しい疼痛及び不快感を呈した後に子宮内膜がんと診断された。彼女は、子宮全摘及び両側卵管卵巣摘出、続いて５ラウンドの化学療法を既に受けていた。化学療法の最初の５ラウンドのそれぞれは、パクリタキセル／カルボプラチンとの併用化学療法であった。この処置は、最終的に無効となり、以前のラウンドが無効であったために、これらの薬剤を用いた６回目のラウンドの化学療法に進まなかった。その後、彼女は、アベマシクリブ、続いてアテゾリズマブで処置されたが、これもまた失敗し、重篤な有害作用をもたらした。彼女の化学療法に対する応答の欠如の結果として、彼女は、化学療法抵抗性子宮内膜がんを有すると考えられた。
上に詳述した実験の直後に、３１歳の白人女性が本発明者らを訪れた。彼女は、著しい疼痛及び不快感を呈した後に子宮内膜がんと診断された。彼女は、子宮全摘及び両側卵管卵巣摘出、続いて５ラウンドの化学療法を既に受けていた。化学療法の最初の５ラウンドのそれぞれは、パクリタキセル／カルボプラチンとの併用化学療法であった。この処置は、最終的に無効となり、以前のラウンドが無効であったために、これらの薬剤を用いた６回目のラウンドの化学療法に進まなかった。その後、彼女は、アベマシクリブ、続いてアテゾリズマブで処置されたが、これもまた失敗し、重篤な有害作用をもたらした。彼女の化学療法に対する応答の欠如の結果として、彼女は、化学療法抵抗性子宮内膜がんを有すると考えられた。
【0114】
彼女が本発明者らを訪れた際に、彼女の子宮内膜がんはステージＩＶであり、がんの化学療法抵抗性及び侵襲的性質のために、彼女は身体全体にわたり広範な転移性疾患も有していた。罹患領域は、彼女の脳、乳房、心臓、胃、肺、腹膜及びリンパ系を含んだ。ＰＥＴスキャン及び他の技法を使用して、１１×７ｍｍ～２９×１０ｍｍの範囲の転移性リンパ節のサイズを求めた。以下の表３及び４を参照されたい。上に詳述した実験を考慮して、オルガノイドを患者の子宮内膜がんから作製して、彼女の化学療法抵抗性を考慮して代替化学療法（７ラウンドの化学療法に失敗後）に対する彼女の応答、及び試験されているＢＳＨＥに対する彼女の応答を評価した。彼女のオルガノイドは、ゲムシタビン／カペシタビン（ＧｅｍＣａｐ）に対する部分奏効、彼女が未だ提供を受けていない併用化学療法、及びＢＳＨＥに対する有意な応答を実証した。したがって、彼女は、口腔粘膜送達を介して１日２回の３０ｍｇのＢＳＨＥ及び送達を介する１日１回の７５ｍｇのＦＳＨＥのレジメンと組み合わせた標準プロトコルＧｅｍＣａｐ処置を開始した。こうして、ＣＢＤを含む大麻抽出物の彼女の総１日分用量は、１３５ｍｇであった。１２週間の処置後、経過観察ＰＥＴスキャンにより、驚くべき結果が報告され、これを表３及び４に詳述する。
【0115】
【表3】
【0116】
【表4】
【0117】
驚くべきことに、放射線医学は、処置に対する完全な代謝応答を結論付けた。とりわけ、転移のサイズの有意な低下が記録された。更に、頸部、胸部、腹部、骨盤又は鼠径部内には、転移性アデノパシーの新たな部位を示唆する新たな拡大又は代謝亢進結節は存在しなかった。また、新たな代謝亢進性肺転移はなく、リンパ管炎もなく、胸膜又は心嚢液貯留もなく、固形腹部器官における代謝異常もなく、診断ＣＴ上での固形腹部内臓疾患又は転移性疾患の証拠もなかった。以前に実証された骨盤領域における悪性腹水は、ほぼ完全に消散し、腹膜沈着物において完全な代謝応答があった。例えば、腹膜は、処置前に２２×１０ｍｍの最大沈着物のうちの１つを有し、ＳＵＶ最大は７．２であり、処置後にはもはやＰＥＴによって測定不能であり、新たな代謝亢進腹膜沈着物はなかった。更に、脳に代謝異常はなく、低用量非造影ＣＴで疑わしい病変がなく、骨転移を示唆する骨に代謝異常はなかった。
【0118】
上記の特許に由来するオルガノイドに対する試験剤からの更なる結果を表５に示す。ＩＣ５０値は、このような試験から計算した。この値は、オルガノイドの５０％が処置により死滅した用量を示す。表中で見ることができるように、残りの薬剤はＩＣ５０値を求めることができるほどの十分な阻害作用を有さなかったので、いくつかのＩＣ５０値しか計算することができなかった。言い換えると、それらの薬剤は、患者のオルガノイドを死滅させるのに有効ではなかった。
【0119】
【表5】
【0120】
試験した薬剤のうちのいくつかは、オルガノイド試料に対してわずかに有効であったが、ＩＣ５０数はＣｍａｘ未満のままであり、これらを治療的使用にとって不十分な選択肢と特定した。とりわけ、表５に列挙した薬剤のいずれも、患者を治療するために使用した大麻抽出物ほど有効ではなかった。
【0121】
上に列挙した薬剤に加え、いくつかの他の薬物を試験して、それらがオルガノイド成長に影響を及ぼすかどうかを調べた。それらの結果を表６に示す。この場合、結果を、対照と比較して死滅した細胞の％として示す。とりわけ、パクリタキセルは完全に無効であることが示され、したがって、３９％の細胞死は、処置を成功させるために投与量を大幅に増加させる必要があることを示す。これは、パクリタキセルによる処置に対する患者の実際の応答の欠如と一致する。
【0122】
【表6】
【0123】
患者は、１３０ｍｇ／日のＧｅｍＣａｐとＢＳＨＥとを組み合わせて処置された後に寛解を達成したが、その患者は、多数のラウンドの化学療法が理由の広い範囲にわたる器官損傷を有した。この患者は、最終的に器官損傷による合併症で死亡したが、この患者の寿命は約１年、延長されたと推定される。この患者の死亡時に、がん性成長はなかった。したがって、化学療法とＣＢＤを含む大麻抽出物との併用療法が腫瘍成長の低減に非常に有効であることが証明された場合でさえも、化学療法に起因する既存の損傷は致命的であることが判明した。この患者が、化学療法のより早いラウンドの間にＣＢＤを含む大麻抽出物により処置されていれば、この患者が一層早い寛解を達成できたかどうかは分からない。もしそうであれば、この患者は数ラウンドの成功しない化学療法を受けなかったであろう。しかし、本発明者らは、この患者の最後の処置が、化学療法とＣＢＤを有する大麻抽出物との併用療法で有効であったことの証明を確認することができる。
【0124】
本発明者らの初期実験の成功及び生存患者を、ＣＢＤを含む大麻抽出物により処置された際に達成された結果により、本発明者らは、非常に精力的に更なる研究を求めた。本発明者らの初期実験により、約１０μｇ／ｍＬのＢＳＨＥ投与量において、オルガノイド数の完全な低下が示されたので、本発明者らは、本発明者らが、たとえあったとしてもほとんど応答を認めなかった１μｇ／ｍＬと、本発明者らが１００％の応答を認めた１０μｇ／ｍＬとの間の用量のＢＳＨＥ濃度において、オルガノイドがどのように応答するかを観察することに関心を持った。
【0125】
本発明者らは、異なるグレードの子宮内膜がんを有する多数の患者から組織試料を得ることができた。グレード１の腫瘍は、５％未満の固形非腺、非扁平上皮成長を有すると記載された。言い換えると、グレード１の腫瘍の大部分は、腺及び／又は扁平上皮細胞のようなものを有するものとして示された。対照的に、グレード２の腫瘍は、６％～５０％の固形、非腺、非扁平上皮成長を示したが、グレード３の腫瘍は、５０％を超える固形、非腺、非扁平上皮成長を示した。本発明者らは、参加者の数及び異なるグレードの腫瘍を用いて、さまざまな用量のＢＳＨＥで多数のオルガノイドの成長を試験することができた。オルガノイドを作製するための方法及び実験プロトコルは、以下の方法の項目に記載されている。
【0126】
このセットの実験の場合、グレード１及びグレード３の患者由来試料のそれぞれの６つの異なるセットが存在し、２、３、４及び５μｇ／ｍＬのＢＳＨＥを試験するために、グレード２の患者由来試料の少なくとも９つの異なるセットを調製した。代表的な結果を、図４Ａ、４Ｂ及び６Ａにおけるグラフ作成のために選択した。図４Ａを参照すると、グレード１の子宮内膜がん試料を用いた実験の結果は、ビヒクル中で観察された平均オルガノイド数と比較した、平均オルガノイド数の減少率として示されている。患者１Ａ、４Ａ、５Ａ及び６Ａのデータを示す。各場合において、オルガノイドの成長は２μｇ／ｍＬという低い用量で阻害され、患者１由来の細胞は、この低い用量で最も感受性が高く、こうして、オルガノイド数が５０％を超えて減少した。残りの患者に関すると、約３μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬで５０％の減少が生じた。５μｇ／ｍＬでは、オルガノイド形成は、少なくとも約８０％阻害された。図４Ｂを参照すると、グレード２のオルガノイド数は、大部分のグレード２の組織が約３μｇ／ｍＬ～４μｇ／ｍＬで平均オルガノイド数の５０％の減少を示したことを除くと、類似のパターンに従った。試料はすべて、５μｇ／ｍＬで平均オルガノイド数の約８０％の減少を示した。図６Ａに転じると、驚くべきことに、グレード３の子宮内膜がん腫瘍に由来する６セットの試料のすべてが、３μｇ／ｍＬという低い値で平均オルガノイド数の５０％超の減少を示し、５μｇ／ｍＬでは、１００％の減少に近づいた。腫瘍試料の各グレード内において、ＢＳＨＥによる治療に対する個々の応答はさまざまであった。それにもかかわらず、それらはすべて、投薬スペクトルの下端において応答し、ほとんどの場合、非常に良好であった。
【0127】
同時に、患者由来の試料を、３、５、７及び１０μｇ／ｍＬのＢＳＨＥに対する応答についても試験した。図５Ａを参照すると、グレード１の組織の代表的な試料は、患者２Ｂに由来する細胞を除いて、３μｇ／ｍＬ～５μｇ／ｍＬのオルガノイドの平均数に対して約５０％の減少をほとんどが再び示した。しかし、７μｇ／ｍＬのＢＳＨＥによって、すべてのグレード１の患者由来試料は、患者２Ｂでさえも、オルガノイド数の完全な阻害を示した。図５Ｂを参照すると、驚くべきことに、このセットにおけるグレード２の試料は、３μｇ／ｍＬのＢＳＨＥによって影響を受け、こうして、示された代表的な試料のうち、４つすべてが平均オルガノイド数の約５０％以上の減少を有した。再び、５μｇ／ｍＬでは、この応答は８０％を超える減少となり、７μｇ／ｍＬのＢＳＨＥではオルガノイド形成が１００％阻害された。図６Ｂを参照すると、このセットにおけるグレード３の患者由来試料もまた、驚くべきことに、低用量のＢＳＨＥに対して感受性が高く、すべての患者試料に関する平均オルガノイド数の５０％減少は３μｇ／ｍＬ未満であった。５μｇ／ｍＬ投与量のＢＳＨＥは、平均オルガノイド数の８０％を超える減少をやはり示し、７μｇ／ｍＬではオルガノイドは存在しなかった。
【0128】
したがって、図４Ａ、４Ｂ、５Ａ、５Ｂ、６Ａ及び６Ｂに基づくと、グレード１、２及び３のＥＣに由来するオルガノイドは、２μｇ／ｍＬという低い濃度、及び各場合において、７μｇ／ｍＬという低い濃度で、ビヒクルと比較してオルガノイドの平均数の劇的な減少を示すことができた。したがって、規定濃度のＣＢＤでＣＢＤを含む大麻抽出物の施用は、ＥＣに由来する生存患者由来オルガノイドの数の減少に有効である。データは、既知量のＣＢＤを有する所与の用量の大麻抽出物が、子宮内膜がんオルガノイド成長を低下させるのに有効であることを明らかにしている。
【0129】
本発明者らは、子宮内膜がんオルガノイドの５０％の形成が、ＢＳＨＥの存在下で阻害される範囲を絞り込んだ後、次に、ＣＢＥを含む他の大麻抽出物に注目して、がん性オルガノイド形成の阻害におけるそれらの効力を判定した。したがって、すべての以前の検討の基礎であったブロードスペクトラムヘンプ抽出物（ＢＳＨＥ）を再試験することに加えて、本発明者らは、通常、０．３％未満のΔ９－ＴＨＣを含有するフルスペクトラムヘンプ抽出物（ＦＳＨＥ）、天然由来の分離ＣＢＤである分離ＣＢＤ、及び最後にＣＢＤの前駆体である分離ＣＢＤＡも試験した。
【0130】
このセットの実験のために、本発明者らは、それぞれ、グレード１、グレード２又はグレード３の子宮内膜がんを有する１２人の患者からなる新しいセットから組織試料を得た。これらの患者由来の細胞を、以下の方法の項目に記載されるように調製した。一般に、細胞を各患者から調製して、１、２、３、４、５、７及び１０μｇ／ｍＬのＢＳＨＥ（図７Ａ）、ＦＳＨＥ（図７Ｂ）、ＣＢＤアイソレート（図７Ｃ）、並びに１、５、１０、１５、２０、２５、３５及び５０μｇ／ｍＬのＣＢＤＡ（図７Ｄ）の効力を試験した。ＣＢＤＡは、より低い用量では一般的に感受性が欠如しているので、一層高い濃度で試験した。
【0131】
図７Ａを参照すると、グレード１、グレード２及びグレード３の子宮内膜がんオルガノイドに由来する代表的な試料を示す。これらのグラフにおいて、投与量を、各セットの患者由来の試料について１００％に設定されたそれぞれのビヒクルと比べた生存オルガノイドの％に対してプロットされている。興味深いことに、グレード２の組織由来のオルガノイドは、ＢＳＨＥに対して最も感受性が高く、グレード１の組織由来のオルガノイドは、ＢＳＨＥに対して最も感受性が低く、それぞれおよそ１μｇ／ｍＬ及び４μｇ／ｍＬのＢＳＨＥにおいて、５０％の生存率が得られた。グレード３のＥＣは、およそ３μｇ／ｍＬで５０％の生存率であった。したがって、これらの試料において観察された応答に変動があった場合でさえも、５０％応答が観察された投与量は、以前に観察されたものと依然として一致していた。更に、代表的な試料のそれぞれについて、１０μｇ／ｍＬで実質的に成長しなかった。すなわち、グレード１の試料に関すると、１０μｇ／ｍＬで最小量の成長があったが、それはわずか約４％であり、これはバックグラウンドノイズのため無視できる。１０％未満の生存率は、死滅細胞及びマトリゲルからの残留シグナル伝達に起因して、これらの実験では、９５～１００％の細胞死と見なされる。
【0132】
図７Ｂを参照すると、グレード１、グレード２及びグレード３の子宮内膜がんの代表的な試料に関すると、ＦＳＨＥの投与量に対するオルガノイド生存率への応答が示されている。興味深いことに、図７Ａに示される同じ患者に由来するグレード１の細胞は、４μｇ／ｍＬのＢＳＨＥと比べ、およそ２μｇ／ｍＬのＦＳＨＥで５０％の生存率を有するＢＳＨＥよりもＦＳＨＥに対して感受性であった。それにもかかわらず、わずかな割合のオルガノイドが、１０μｇ／ｍＬのＦＳＨＥで依然として生存可能であった。グレード２のＥＣ細胞について示されたデータは、２～３μｇ／ｍＬのＦＳＨＥにおいて５０％の減少を示し、７及び１０μｇ／ｍＬのＦＳＨＥの両方において、ほぼ０個の生存オルガノイドが観察された。グレード３の試料は、４～５μｇ／ｍＬのＦＳＨＥの投与量において、５０％の生存オルガノイドであることを示し、７μｇ／ｍＬ及び１０μｇ／ｍＬのＦＳＨＥの両方において、無視できる％の生存オルガノイドをやはり示した。したがって、子宮内膜がんの３つのグレードすべてに関して、５０％のオルガノイド生存率が、低用量のＦＳＨＥにおいて観察された。
【0133】
図７Ｃは、ＣＢＤアイソレートによる処置に応答したグレード１、グレード２及びグレード３の子宮内膜がん由来のオルガノイドの％生存率を示す。興味深いことに、ＦＳＨＥの場合の約４μｇ／ｍＬと比べ、同じグレード２の患者由来の細胞の場合の５０％生存率が約３μｇ／ｍＬのＣＢＤアイソレートにおいて観察され、同じグレード３の患者からの細胞の場合の５０％生存率がＣＢＤの場合に約３μｇ／ｍＬであり、ＦＳＨＥの場合に４～５μｇ／ｍＬであったので、グレード２及びグレード３の代表的な試料はＣＢＤアイソレートに対していくらか感受性が高いように思われる。それにもかかわらず、グレード２及び３のＥＣ腫瘍の両方に由来するオルガノイドは、７及び１０μｇ／ｍＬのＣＢＤアイソレートの両方において実質的に０であった。興味深いことに、後に一層低い応答者と特定されるグレード１の患者由来の組織は、１０μｇ／ｍＬの場合でさえも完全な応答を示さない。しかし、次に、この患者の組織を１５及び２０μｇ／ｍＬのＣＢＤアイソレートに曝露したところ、他の試験と一致して完全奏効を示した。
【0134】
図７Ｄは、処置薬物としてＣＢＤＡを使用する。より低い用量のＣＢＤＡは、全体的にオルガノイド生存率に影響を及ぼさなかったので、より高い用量のＣＢＤＡを使用したところ、１０μｇ／ｍＬ及び１５μｇ／ｍＬの用量でさえも、更に強い患者分化が示され、すべての患者由来オルガノイドにおいて強い応答は見られなかった。したがって、最大で５０μｇ／ｍＬまでの追加投薬は、全患者がほぼ０％の生存オルガノイドの形成を示す前に完了した。ＣＢＤＡは、ＣＢＤの未加工形態であり、植物自体に豊富に存在するが、ほとんど消費されない。ＣＢＤＡは、脱炭酸を引き起こす熱への曝露により、容易にＣＢＤに変換される。太陽光でさえ、ＣＢＤＡからＣＢＤへの脱炭酸を引き起こすのに十分な熱を供給することができる。それにもかかわらず、ＣＢＤＡは、その強力な治療作用及び既知の副作用がほとんどないか０である非中毒性物質として良性性質のために、依然として科学的な関心を集めている。更に、最近の薬物動態学試験により、経口送達されたＣＢＤ及び他のカンナビノイドの血清生体利用率が、化合物がＣＢＤＡと共に消費される場合に実質的に向上することが実証された。更に、ＣＢＤＡは、ＦＳＨＥ中で他のカンナビノイドと共に摂取された場合、同用量の分離ＣＢＤＡを投与した場合と比較して、生体利用率が向上することを実証した。これらのデータは、「アントラージュ効果」を裏付けるものであり、ＣＢＤＡが、経口摂取されたカンナビノイドの他の不十分な生体利用率を最適化する際に主要な役割を果たすことを示唆する。
【0135】
ＣＢＤを含む大麻抽出物の効果に関する検討を更に進めるために、本発明者らは、マウスにおける子宮内膜がん腫瘍体積を調べた。一般に、図７のオルガノイド検討に参加した同じ患者由来のＥＣ幹細胞をマウスに注射し、成長させた。腫瘍が特定のサイズに達した後、マウスに抽出物－送達ビヒクル又は特定の大麻抽出物のいずれかを注射した（３回／週）。一定時間経過後、腫瘍の大きさを測定した。患者由来異種移植片の方法論及び実験プロトコルに関する詳細は、方法の項目に提示する。
【0136】
図８を参照すると、ビヒクル、ＢＳＨＥ、ＦＳＨＥ、ＣＢＤアイソレート及びＣＢＤＡのそれぞれについて、腫瘍体積の変化率％に対して治療日数をプロットしている。変化％は、処置０日目の開始平均腫瘍体積と比較した、３匹のマウスの腫瘍体積から得た数平均である。変化は、陽性（腫瘍のサイズの増加）又は陰性（腫瘍サイズの縮小）のいずれかであり得る。予想したとおり、ビヒクル（処置なし対照）は、２１日間にわたりサイズが連続的に増大し、処置を開始した日からほとんど１５０％増大した。対照的に、ＣＢＤを含む大麻抽出物により処置されたマウスの腫瘍は、サイズが減少した。したがって、少なくとも、本発明者らは、ＣＢＤを含む大麻抽出物の全身送達を使用して子宮内膜がんを処置することができることを示した。これは、ＣＢＤを含むさまざまな大麻抽出物の生体利用率を確認するので、重要な検証である。
【0137】
しかし、ＣＢＤを含むさまざまな大麻抽出物の送達の成功は、腫瘍体積の観察された変化によって検証される。例えば、処置（すなわち、約３０ｍｇ／ｋｇ抽出物を３用量）の１週間後、すべての腫瘍平均値は、サイズの初期増大を示す。しかし、１０日目までに、ほとんどの平均腫瘍体積が減少し始め、ＣＢＤＡで処置したマウスの腫瘍は、３日間にわたり、３０％をわずかに超える増加から３０％を超える減少までの最大の減少を示した。わずか３日間で６０％を超える全体的な縮小があった。ＢＳＨＥ及びＦＳＨＥにより処置したマウスは、平均腫瘍体積の増加から平均腫瘍体積の減少への同様の切り替えを示したが、ＣＢＤＡで観察されたものほど劇的ではなかった。興味深いことに、ＣＢＤアイソレートで処置したマウスにおける腫瘍は、他の大麻抽出物で処置したマウスにおける腫瘍ほど応答性ではなく、これは、ＣＢＤＡがＣＢＤの前駆体であるので、とりわけ驚くべきことである。２週間以内（１４日間－合計で６用量）に、大部分の腫瘍は、それらの開始サイズと比較して体積が少なくとも５０％減少した。ただし、ＣＢＤで処置したマウスは５０％未満であったが、平均腫瘍体積は依然として減少した。対照的に、ＣＢＤＡで処置したマウスは、開始腫瘍体積平均値と比較して７０％の腫瘍体積という平均減少を示した。２１日目までに、わずか３週間の処置、合計で９用量、処置群の各々における平均腫瘍体積が少なくとも５０％減少し、ＣＢＤＡで処置した群は１００％の消散に近づいた。更に驚くべきことは、処置しない状態の場合、平均腫瘍体積が１５０％超の増大よりもわずかに少なかったことである。したがって、ＣＢＤを含む大麻抽出物は、子宮内膜腫瘍体積が増大するのを防止しただけでなく、腫瘍体積を、一部の場合、ほぼ完全に逆転させた。これらの結果により、オルガノイド実験において観察されたこと、及びＢＳＨＥで処置されたヒト患者において観察されたことが確認される。
【0138】
とりわけ、マウスモデル実験において使用されるＣＢＤを含む大麻抽出物の濃度は、ヒト患者又はマウスに投与するための治療用量と考えられるものの下限にある。例えば、マウスに投与される３０ｍｇ／ｋｇは、平均サイズのヒトの場合、約１７０ｍｇに換算される。ＣＢＤアイソレートは、現在、米国では、１日あたり５～５０ｍｇ／ｋｇの濃度で処方されていることを想起されたい。本発明者らは、マウスを処置するために意図的に低用量を使用し、データを０にするのではなく、マウスに投与される用量の２倍、３倍又はそれ以上の用量（これらの用量の各々は適切なヒト等価用量である）を使用することによって、これらの低用量のＣＢＤを含むさまざまな大麻抽出物の腫瘍体積に対する経時的な影響を示した。更に、低投薬量を用いた場合でさえも、処置の３週間以内に、実質的にすべての試料（とりわけ、ＣＢＤＡで処置された試料）が、０に向かって進行する腫瘍体積を有した。したがって、マウスで使用した投与量をオルガノイドに適用した用量と比較すると、本発明者らは、マウスにおける各試料がオルガノイドデータからの効力を保持していたことを認めた。言い換えると、同じ患者から得られた子宮内膜がん細胞は、オルガノイド形態と患者由来異種移植片形態の両方において、ＣＢＤを含む大麻抽出物に対して応答性であった。したがって、ＣＢＤを含むより高い用量の大麻抽出物を投与することにより、マウスモデルにおいて腫瘍体積の一層大きな減少がもたらされる。これらの全実験から、ＣＢＤを含む大麻抽出物の投与は、子宮内膜がん腫瘍の体積を大幅に減少させるのに有効であり、これは、本発明者らのマウスモデルにおいて実証されているように、子宮内膜がん腫瘍の成長を遅延せるだけではなく、腫瘍細胞を一緒に根絶することができることがかなり明確である。
【0139】
更に、本発明者らは、ＣＢＤを含む大麻抽出物の特定の施用によって、経口、口腔粘膜、膣粘膜によるか、又はＥＣを処置して腫瘍サイズを縮小させるための他の投与によるかにかかわらず、婦人科組織を標的とすることができることを示した。婦人科組織に対する標的手法のために、当業者は、特定の治療剤が膣粘膜を通過して、膣壁上の組織だけでなく、非限定的な組織として子宮、子宮頸部、卵巣などを含む婦人科系管の全体を含む膣壁に隣接する組織の両方に接触することができることを認識している。実際に、これらの組織は一般につながってはいるが、膣への施用は、治療剤が子宮又は卵巣にも移動して影響を与えることを常に保証するわけではない。しかし、図１Ｅ及び１Ｆに示されるように、投与されたカンナビノイドのそのような組織への可能な治療的影響を可能にするために、女性生殖管には豊富なエンドカンナビノイド受容体が存在する。更に、カンナビノイドの経膣送達は、鼠径リンパ節を経由する取り込みをもたらし、生殖管からの更なる全身取り込みをもたらすことがある。
【0140】
ＣＢＤを単独で含む大麻抽出物を用いて得られた結果によって促され、本発明者らは、ＣＢＤを含む大麻抽出物及び化学治療剤を用いた併用療法がどのように働くかを観察するよう徹底的に促された。化学療法は、健常な組織及びがん性組織に対して非常に有害となるおそれがある。高用量の化学療法、化学療法による長期処置、又はそれらの両方が、処置された者の間で高い罹患率をもたらし得る。化学療法の副作用は、多くの場合、慢性であり、主要器官／器官系（例えば、神経系、循環系、消化系、生殖管など）への損傷を含む。化学療法はまた、経時的に続発性がんをもたらし、最悪の場合、とりわけ化学療法が高用量で投与される場合、早死をもたらすおそれがある。化学療法の期間及び／又は強度を低減させることができることは、患者の生活の質及び期間の両方を改善することを目的として、そのような処置の短期及び長期の両方の有害作用を有意に改善することができる。
【0141】
本発明者らは、再び、患者がＣＢＤ療法を含む大麻抽出物と組み合わせて化学治療剤を服用することから利益を得るであろうという本発明者らの考えを試験するために、本発明者らのオルガノイド実験に戻った。これらの実験を実施するために、本発明者らは、患者４由来の細胞（例えば、図７Ａ及び７Ｃを参照されたい）を使用してグレード２の子宮内膜がんを試験し、患者１２由来の細胞（例えば、図７Ｂ～７Ｄを参照されたい）を使用してグレード３の子宮内膜がんを試験した。本発明者らは、本発明者らの以前のオルガノイド検討からのデータを使用して、ＣＢＤを含む各大麻抽出物について、両方の患者のＩＣ５０用量を計算した。それらの結果を以下の表７に示す。オルガノイドを、化学治療剤単独で、又はＣＢＤを含む特定の大麻抽出物のＩＣ５０濃度と共に化学治療剤で処理した。ヒト組織試料からオルガノイドを産生することに関する方法は、本明細書の最後の方法の項目に提示されている。
【0142】
【表7】
【0143】
図９Ａを参照すると、パクリタキセル又はパクリタキセルと表示された大麻抽出物との存在下でのオルガノイド生存率に対する応答が示されている。グラフの一番左端の列は、特定の大麻抽出物のＩＣ５０投与量を提供することから予想されるオルガノイド生存率の理論５０％低下を示す。グラフの中央の列は、ＩＣ５０用量の所与の大麻抽出物と４ｎＭ／ｍＬのパクリタキセル又は４ｎＭ／ｍＬのパクリタキセル単独で処理した場合の対照と比較した生存オルガノイドの割合を示しており、グラフの一番右端の列は、パクリタキセルの用量が２０ｎＭ／ｍＬであることを除いて中央の列と同じである。パクリタキセルもまた、８、１２及び１６ｎＭ／ｍＬで試験したが、直線的な変化は中程度に過ぎず、したがって図面には図示していない。言い換えると、本発明者らは、試験した大麻抽出物がオルガノイド生存率に及ぼす顕著な作用を強調することを選択した。
【0144】
４ナノモル濃度のパクリタキセル単独は、オルガノイド生存率を約３０％（１００％との比較）に低下させ、これは、それ自体かなり相当大きいように思われる。しかし、所与の大麻抽出物と組み合わせた場合、オルガノイド生存率の割合は、約１２～１４％に低下した。すなわち、４ｎＭ／ｍＬのパクリタキセルと組み合わせた、ＩＣ５０投与量での各大麻抽出物は、対照と比較して、子宮内膜がんオルガノイドの形成を、ほぼ９０％阻止することができ、同じ濃度のパクリタキセル単独よりも約１７％～１９％高かった。したがって、４ｎＭ／ｍＬパクリタキセルと組み合わせて、試験した各大麻抽出物のＩＣ５０濃度は、５０％を超える阻害作用を実現することができた。更に、より高い投与量のパクリタキセル（２０ｎＭ／ｍＬ）は、投与量が５倍多い場合でさえも、より低い用量のパクリタキセルよりも約１２％の改善しか示さなかった。２０ｎＭ／ｍＬのパクリタキセル単独の結果を、４ｎＭ／ｍＬのパクリタキセル＋試験した大麻抽出物のいずれかの結果と比較すると、複合阻害作用が、一層高い用量のパクリタキセル単独の場合よりも４％～６％良好である。別の言い方をすれば、５倍多いパクリタキセルだけを投与すると、阻害応答を１２％だけ改善したのに対して、４ｎＭ／ｍＬのパクリタキセルをＩＣ５０用量の所与の大麻抽出物と組み合わせて投与すると、阻害応答を１７％～１９％改善した。ＣＢＤを含む大麻抽出物と組み合わせて、より多くの毒性剤を投与すると、より少ない毒性剤を投与した場合よりも悪い結果が得られるのはなぜかという疑問が起こる。供給された大麻抽出物と組み合わせた２０ｎＭ／ｍＬのパクリタキセルの結果を無視するわけではなく、結果は驚くべきものであり、わずか約４％～約６％の生存オルガノイドの割合、がん性オルガノイド産生のほぼ完全な阻害を示した。したがって、ＩＣ５０用量の大麻抽出物のいずれかを採用し、それをパクリタキセルと同時に投与することによって、驚くべき相乗作用が認められ、これは、子宮内膜がんオルガノイドについて低生存率から生存率なしを達成するために、又は一層高い効力を実現するために必要なパクリタキセルの量を劇的に低下させることができ、一層有効な処置をもたらす。
【0145】
図９Ｂを参照すると、同様であるが、より劇的な結果が観察された。この場合、細胞をグレード３の子宮内膜がん組織から採取し、グレード３の子宮内膜がん由来の細胞と同じ処理を施した。すなわち、４ｎＭ／ｍＬ及び２０ｎＭ／ｍＬのパクリタキセルを投与した場合、生存オルガノイドの割合の減少にわずか約５％の改善があった。対照的に、４ｎＭ／ｍＬのパクリタキセルを大麻抽出物と組み合わせた場合、生存オルガノイドの％は、ＦＳＨＥを用いた場合で少なくとも９％、ＣＢＤアイソレートを用いた場合で最大１９％減少する。したがって、再度、試験した大麻抽出物の１つの存在下でのパクリタキセルのより低い用量は、パクリタキセルの用量の５倍の増加よりも良好な結果をもたらす。更に、パクリタキセルの存在下での試験した大麻抽出物の効果は、いずれか一方が単独である場合よりも実質的に大きい。すなわち、４ｎＭ／ｍＬ及び２０ｎＭ／ｍＬのパクリタキセルの存在下の両方で試験した大麻抽出物のＩＣ５０用量は、オルガノイド生存率を５０％超で阻害した。実際に、２０ｎＭ／ｍＬのパクリタキセルの存在下では、わずか約８％～５％の生存オルガノイドしか観察されなかった。
【0146】
カルボプラチン単独、並びにＢＳＨＥ、ＦＳＨＥ、ＣＢＤアイソレート及びＣＢＤＡの各々のＩＣ５０と組み合わせて、患者４に由来する子宮内膜がん細胞の生存率も試験した。図１０を参照すると、結果は、パクリタキセルを用いた結果とほぼ同様にグラフ表示で示されている。しかし、この場合、３つの用量：５０、１００及び２５０μＭ／ｍＬのカルボプラチンがグラフに示されている。カルボプラチン単独の存在下でのオルガノイドの生存率％を見ると、５０μＭ／ｍＬでは、生存オルガノイドが約５０％低下した一方、１００μＭ／ｍＬでは、５０μＭ／ｍＬと比べ、２％低下し、２５０μＭ／ｍＬ（５０μＭ／ｍＬの５倍である）では、オルガノイド生存率は、約３２％であり、５０μＭ／ｍＬで達成されたものから１７％しか低下していない。５０μＭ／ｍＬのカルボプラチンをＩＣ５０用量のＢＳＨＥ及びＦＳＨＥと組み合わせた場合、５０μＭ／ｍＬのカルボプラチン単独と比べ、２６％及び３６％、低下した。カルボプラチンの２倍の用量（１００μＭ／ｍＬ）では、生存オルガノイドの割合の低下は更に一層、顕著である。すなわち、ＢＳＨＥのＩＣ５０用量と組み合わせた場合、カルボプラチン単独と比べ、２６％低下し、ＩＣ５０用量のＦＳＨＥと組み合わせた場合、カルボプラチン単独よりも４０％低下した。更に、ＩＣ５０用量のＣＢＤアイソレートの存在下でのカルボプラチンもまた、約３２％改善された。したがって、１００μＭ／ｍＬのカルボプラチンでは、ＩＣ５０用量のＢＳＨＥ、ＦＳＨＥ及びＣＢＤアイソレートの存在において、生存オルガノイド％の結果として生じる低下は、カルボプラチン単独の用量の２倍超によって達成される低下よりも大きい。５０μＭ／ｍＬのカルボプラチンとのＩＣ５０用量のＢＳＨＥ又はＦＳＨＥのいずれか一方は、２５０μＭ／ｍＬのカルボプラチン単独よりも優れた結果を依然としてもたらした。そこで、ＣＢＤを含む大麻抽出物の存在下で、より低い用量の化学治療剤が、より高い用量の化学治療剤単独よりも良好な結果をもたらすという傾向が続く。最良の結果は、ＢＳＨＥ、ＦＳＨＥ及びＣＢＤアイソレートのそれぞれと組み合わせたカルボプラチンの最高用量の場合に得られ、生存細胞の割合は１．３と低かったことに留意すべきである。明らかに、ＣＢＤを含む大麻抽出物と化学治療剤との相乗効果は、いずれか一方の薬剤単独よりも良好な結果を生じる。すなわち、併用療法薬は、驚くべきことに、いずれか一方の単独よりもはるかに有効である。
【0147】
したがって、オルガノイドの例を見ると、大麻抽出物を化学治療剤と共に添加すると、パクリタキセル又はカルボプラチンと組み合わせた場合のオルガノイドの数が劇的に減少する。したがって、この結果に基づくと、患者は、ＥＣ細胞の同様の破壊を得るために、ＣＢＤを含む有効量の大麻抽出物と組み合わせて、大幅に減量した化学治療薬のいずれかを服用することができ、最も高い有効用量であっても、化学治療剤を単独で服用するよりもはるかに大きな影響及び高い死滅率を示す。更に、ＥＣに対して利用される最も一般的な化学治療薬（一方は植物ベースのアルカロイドであり、もう一方は白金ベースである）を試験することによって、本発明者らは、結果が、互いに異なる様式で機能する異なる化学治療剤全体に転換可能であることを認識している。
【0148】
オルガノイドモデルの効力を確認するために、本発明者らは、マウスにおける患者由来異種移植片に再び目を向け、これらの方法は、これらの実験において、本発明者らがやはり体重１ｋｇあたり１０ｍｇのパクリタキセルを単独で、又は体重１ｋｇあたり３０ｍｇ（ヒト用量の場合、約１７０ｍｇ／日である）のＣＢＤを含む大麻抽出物と組み合わせて使用したことを除いて、以前と実質的に同じである。マウスに与えられるパクリタキセルの投与量は、わずか３０ｍｇ／ｍ２の臨床用量に関連しており、これは、有効な治療的処置を実現するためにヒト患者に投与される１７５ｍｇ／ｍ２よりもかなり少ない。
【0149】
図１１は、パクリタキセル単独と、パクリタキセル及び大麻抽出物の組み合わせ物で処理したものとを比較する、マウス腫瘍体積の結果を詳述する。対照又は未処置は図１１に示されていないが、初期腫瘍体積と比べ、２１日間にわたり、１００％を超える成長をもたらす。例えば、図８を参照されたい。特筆すべきことは、オルガノイドデータにおいて見られ、次に、ここで繰り返されたことである。低用量のパクリタキセルを有効用量の大麻抽出物のいずれかと組み合わせると、パクリタキセル単独と比べ、又は所与の用量の大麻抽出物と比べた場合でさえ、腫瘍体積の劇的により大きな減少をもたらす。図１１に示されるとおり、パクリタキセルは、腫瘍体積を縮小するのにそれほど有効ではない。１０日目に、約３７％の体積の減少があり、これは次の１１日間にわたり、実際には変化していない。対照的に、ＢＳＨＥと組み合わせた場合、パクリタキセルと比べ、腫瘍体積は一層大きく減少する。したがって、より多くのパクリタキセル（例えば、６用量多い）は、ＢＳＨＥと組み合わせて、より少ないパクリタキセル（例えば、合計６用量）ほど良好な効果をもたらさない。処置の１４日目に、パクリタキセル単独で処置したマウスと比べ、ＢＳＨＥにより処置したマウスでは、平均腫瘍体積が約１３％減少し、パクリタキセル単独で処置したマウスと比べ多場合、ＣＢＤＡにより処置したマウスにおいて平均腫瘍体積が約２０％減少した。これは、ＣＢＤＡにより処置したマウスにおける平均腫瘍体積が４０％近く増加する数日前であるので、非常に驚くべきことである。処置の２１日目までに、併用療法を受けたマウスの場合の平均腫瘍体積は、パクリタキセル単独での処置の平均腫瘍体積よりも約２２％～約３９％小さく、最初の測定値からほぼ８０％減少した。したがって、既知量のＣＢＤを含む大麻抽出物及びパクリタキセルの同時投与は、驚くべきことに、それらの単独投与よりも有効であった。更に、このデータは、ヒト患者に供給されたＣＢＤを含む大麻抽出物が、実際に患者の寛解の獲得に役立ち、それが化学療法処置単独によるものではなかったという提案を裏付ける。
【0150】
本発明者らの検討において使用したものなどの大麻抽出物は、患者由来異種移植片実験で使用したマウスの組織を損傷もしないし、組織に悪影響も及ぼさなかった。例えば、図１２は、ＣＢＤを含む大麻抽出物で処置したマウスから採取した組織学的組織試料と健常なマウス組織とを比較している。図１２Ａは、卵巣及び卵管からの未処置試料及び処置試料を示している。化学療法は、卵母細胞及び卵胞に悪影響を及ぼすことが知られている。ここで、処置マウスは、どちらも健常な成熟卵母細胞及び卵胞を有する。同様に、健常な上皮組織もまた、化学療法によって損傷を受けることが知られており、多くの場合、致死的になり得る、重度の器官／器官系損傷をもたらす。マウスの卵管中の未処置上皮組織と処置上皮組織とを比較すると、どちらも健常に見える。同様に、処置マウス及び未処置マウスの子宮、膣及び肝臓からの組織を図１２Ｂにおいて比較する。肝臓は、とりわけ、化学療法によって損傷を受けた場合に影響を受ける。図１２Ｂにおいて分かるとおり、肝臓試料は、実質的に同じである。これは、非常に重要であり、なぜなら、高用量の化学療法による処置は、時間をかけて投与された場合、無差別であり、これらの細胞を損傷するからである。したがって、低用量であろうとなかろうと、大麻抽出物と組み合わせた化学治療薬の量の低下により、より大きな割合で腫瘍体積を減少させ、化学療法単独よりも大きな総割合まで腫瘍体積を減少させることによって患者の転帰が改善されることができ、そうでなければ、化学療法の使用から生じると思われる生殖管及び肝臓の対応する健常な組織への損傷を引き起こさない。ＣＢＤは、非形質転換細胞において非毒性であり、生理学的パラメータ（心拍数、血圧及び体温）、胃腸管の通過又は精神運動又は心理学的機能に影響を及ぼさない。ＣＢＤの長期使用及び最大で１，５００ｍｇ／日までの用量は、ヒトにおいて十分に許容されると確立されている。
【0151】
更に、ＣＢＤが優勢な大麻抽出物は、乱用又は依存の可能性がない。これは、２０１８年１１月にジュネーブ（スイス）で開催された世界保健機関の薬物依存に関する第４１回専門家委員会の間に最も強調されたことである。会議の報告書の付録１は、「カンナビジオールは国際薬物管理規則内で計画されるべきではない」と述べている。カンナビジオールは、大麻及び大麻樹脂中に見出されるが、精神活性特性を有さず、乱用の可能性がなく、依存を生じる可能性がない。カンナビジオールは、重大な悪影響を有しない。
【0152】
オルガノイドの生存率に対するＣＢＤを含む大麻抽出物の効力に対するｐＨの影響を見ることによって、更に興味深い観察を行った。図１３を参照すると、ｐＨ並びにそれぞれ１０μｇ／ｍＬのＢＳＨＥ及びＣＢＤアイソレートによる処置の関数としての生存オルガノイド％が示されている。この一連の実験では、オルガノイドは、卵巣がん組織に由来した。興味深いことに、担体単独は、オルガノイドを破壊せず、したがってデータは図示されていない。抽出物の天然ｐＨでは、１０μｇ／ｍＬのＢＳＨＥの存在下でのオルガノイドの産生は約２％に制限され、同量のＣＢＤアイソレートの存在下では、約１２％であった。しかし、ｐＨが向上すると、ｐＨ１２及び１４において示されるように、効力の実質的な改善をもたらした。ｐＨスケールのこの端点、物質は腐食性である傾向があり、１４のｐＨでは、非常に腐食性であり、治療的使用に好適ではないアルカリ濃縮物である。実際、このようなｐＨは、等張性ではなく、膣内用途にも適切でもない。膣は、細菌のバランスを維持するために必要な酸性ｐＨを有する。しかし、ｐＨの強い改変は、タンパク質の変性又は他の問題をもたらすおそれがある。直ちに明らかなことは、緩衝させようとする最初の試みは、わずかであっても、より悪い結果をもたらしたことである。実際に、この試験において検査した２種の大麻抽出物はそれぞれ、ｐＨを１０．５から約１０のｐＨに低下させることによって効力は小さくなった。更に、ｐＨを再び８に低下させると、ＢＳＨＥはオルガノイドを死滅させる点で天然ｐＨのほぼ２倍弱くなった一方、ＣＢＤアイソレートは実質的に変化を示さなかった。中性ｐＨである７のｐＨでさえも、変化はせいぜい最小である。
【0153】
そのような状況では、ｐＨを更に低下させても、その変化は、通常、天然ｐＨと比べて、一層良くないか又は実質的に変化がなかったので、治療効力の更なる向上には何らつながらない可能性が高いと思われる。代わりに、ｐＨを４に更に低下させることによって、ＢＳＨＥ及びＣＢＤアイソレートのそれぞれについて、生存率（％）の劇的な改善が観察され、こうして、それぞれが、１％未満の生存率となったが、これは、応答が一層悪くなる又は応答への実質的な変化がないという傾向を示す以前のデータに基づくと、予想外であった。したがって、大麻抽出物を供給する場合、とりわけ、大麻抽出物が膣内又は口腔粘膜内に供給される場合、ｐＨを２～６に変更するために緩衝液を利用すると、その天然のｐＨにおいて大麻抽出物を与える場合と比較して、優れた応答をもたらす。好ましくは、大麻抽出物は、３．５～５．５のｐＨ、より好ましくは４～５のｐＨを有する担体中で提供される。
【0154】
患者試料の概要：治療法を試験するためのオルガノイドの使用は、本発明者らは、他の種におけるアナログモデルに依存する代わりに、さまざまな治療法に対する応答を判定するために代表的な細胞を使用することができるので面白い。したがって、オルガノイドは、ＢＳＨＥ、又はＣＢＤを含むＦＳＨＥと接触させると、さまざまな濃度にわたり破壊されたが、５、７、１０又は２０μｇ／ｍＬという低い濃度であることが多いという結果が示される。これは、子宮内膜がんのさまざまなステージ及びグレードのいくつかの異なる患者において示され、すべて同じ成功率であった。これらの数をマウスモデルに変換することにより、同じ効力が確認され、腫瘍成長が停止し、腫瘍体積が総じて減少した。
【0155】
患者
グレード１の子宮内膜がんを有する患者が３名、グレード２の子宮内膜腺扁平上皮がんを有する患者が１名、グレード２の子宮内膜腺がんを有する患者が３名、グレード２の子宮内膜がんを有する患者が３名、グレード３の子宮内膜腺がんを有する患者が１名、及びグレード３の子宮内膜がんを有する患者が１名の、合計１２名である。グレード２のがんを有する１名の患者は、未分化がんである。患者はすべて、３９～８０歳である。手術（子宮全摘出又は子宮全摘出両側卵管卵巣摘出）時に組織試料を採取し、病理学者が疾患を確認した。患者は、子宮起源の疑いのある骨盤塊を有すると診断された場合、連続的かつ予測的に含ませ、臨床的に疑わしい悪性子宮内膜成長の手術のために入院する。登録に適格であるためには、患者は１８歳以上であること、及び計画された外科的介入を伴う子宮内膜がんの診断を有することを必要とする。４７～５６歳の女性の場合、１年の無月経として定義される閉経状態を確認する。４７歳未満の患者は、閉経前と考え、５６歳を超える女性は閉経後と考える。除外基準は、妊娠、慢性心不全、重度の慢性肝臓又は腎臓疾患などの重大な併発疾患、過去の両側卵巣摘出、骨盤子宮内膜症又は子宮腺筋症又は卵巣原発腫瘍、及びプロトコルの遵守を妨げる可能性のある重症な医学的又は精神医学的状態とした。
グレード１の子宮内膜がんを有する患者が３名、グレード２の子宮内膜腺扁平上皮がんを有する患者が１名、グレード２の子宮内膜腺がんを有する患者が３名、グレード２の子宮内膜がんを有する患者が３名、グレード３の子宮内膜腺がんを有する患者が１名、及びグレード３の子宮内膜がんを有する患者が１名の、合計１２名である。グレード２のがんを有する１名の患者は、未分化がんである。患者はすべて、３９～８０歳である。手術（子宮全摘出又は子宮全摘出両側卵管卵巣摘出）時に組織試料を採取し、病理学者が疾患を確認した。患者は、子宮起源の疑いのある骨盤塊を有すると診断された場合、連続的かつ予測的に含ませ、臨床的に疑わしい悪性子宮内膜成長の手術のために入院する。登録に適格であるためには、患者は１８歳以上であること、及び計画された外科的介入を伴う子宮内膜がんの診断を有することを必要とする。４７～５６歳の女性の場合、１年の無月経として定義される閉経状態を確認する。４７歳未満の患者は、閉経前と考え、５６歳を超える女性は閉経後と考える。除外基準は、妊娠、慢性心不全、重度の慢性肝臓又は腎臓疾患などの重大な併発疾患、過去の両側卵巣摘出、骨盤子宮内膜症又は子宮腺筋症又は卵巣原発腫瘍、及びプロトコルの遵守を妨げる可能性のある重症な医学的又は精神医学的状態とした。
【0156】
一部の患者に関しては、ＥＣの遺伝的基礎を確認するため、突然変異の検討を決定した。ＥＣ患者は５名で、ＥＣをサンプリングして、以下の突然変異が生じた：患者１：ＡＲＩＤ１Ａ、ＨＲＡＳ、ＫＭＴ２Ｄ、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３；患者２：ＫＲＡＳ、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２、ＴＰ５３；患者３：ＥＲＢＢ３、ＪＡＫ１、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３；患者４：ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＯＬＥ、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３；及び患者５：ＭＡＰＫ３、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３。これらの患者の各々は子宮内膜がんを有する。
【0157】
生物学的試料の採集及び手術の前に、患者はすべて、完全な書面のインフォームドコンセントを提出することが求められる。手術後、腫瘍は、国際産婦人科連合（ＦＩＧＯ）基準にしたがって、診断、組織学、グレード及びステージ（Ｉ～ＩＶ）について、熟練した婦人科病理学者によって検査される。病期分類はまた、骨盤洗浄液を得て、両側骨盤及び傍大動脈リンパ節郭清を行うことによって行われる。リンパ節数は必要ではない。完全な外科的病期分類及び病理学的に確認された子宮内膜がんを有する患者だけを本検討に含める。
【0158】
実施形態
したがって、転移性子宮内膜がん性成長の治療的処置は、腫瘍サイズの縮小及び子宮内膜がん細胞の選択的破壊によって処置した。したがって、子宮内膜がんは、膣内用途としてのＢＳＨＥ又はＦＳＨＥの施用によるＣＢＤの膣内施用を介して処置することができる。しかし、用量は１日あたり数回繰り返すことができ、総用量は、１日あたり２０～４２５０ｍｇであってもよい。好ましい実施形態では、ＦＳＨＥ又はＢＳＨＥから２５～１２５０ｍｇの用量となるＣＢＤが、少なくとも１日１回、投与される。好ましい実施形態では、ＦＳＨＥ又はＢＳＨＥは、膣内用途のための担体として脂肪又は油を含む。少なくとも１種のテルペンを更に含む。
したがって、転移性子宮内膜がん性成長の治療的処置は、腫瘍サイズの縮小及び子宮内膜がん細胞の選択的破壊によって処置した。したがって、子宮内膜がんは、膣内用途としてのＢＳＨＥ又はＦＳＨＥの施用によるＣＢＤの膣内施用を介して処置することができる。しかし、用量は１日あたり数回繰り返すことができ、総用量は、１日あたり２０～４２５０ｍｇであってもよい。好ましい実施形態では、ＦＳＨＥ又はＢＳＨＥから２５～１２５０ｍｇの用量となるＣＢＤが、少なくとも１日１回、投与される。好ましい実施形態では、ＦＳＨＥ又はＢＳＨＥは、膣内用途のための担体として脂肪又は油を含む。少なくとも１種のテルペンを更に含む。
【0159】
膣内送達は、十分に検討されており、安全であり、有効であり、かつ十分に耐容されると考えられている。膣内送達は、胃腸管吸収を回避し、初回通過代謝を迂回する一方、局在効果及び安定した持続的治療滴応答を容易にする。膣上皮を介する吸収及び全身送達は、同様の親油性化合物を用いて迅速に行われる。膣上皮の厚さ、並びにｐＨ、子宮頸部粘液の存在及び微生物叢を含む膣液特徴の変動は、吸収速度及び生体利用率に影響を及ぼし得る。
【0160】
直腸坐剤送達は、ＣＢＤの経口経路に対して、生体利用率の向上（５１～６０％）をもたらす。口腔粘膜又は舌下送達に関するデータは、ＣＢＤが１．６時間の最大血漿中濃度を有するが、これは一部の個体において遅延され得ることを実証している。経口ＣＢＤは約２．５～５時間の最大血漿中濃度を有するが、一部の個体の場合、最大で６時間まで遅延され得る。高脂肪食との同時投与により、最大５倍の濃度でＣｍａｘが向上することが示された。高度に血管新生された鼻粘膜を介するＣＢＤの送達は、急速な取り込み及びおよそ１０分間のＴｍａｘをもたらす。しかし、膣粘膜は、治療的処置のためには未だ利用されていない。したがって、膣内吸収によるＣＢＤ取り込みは、本明細書に詳述されるように、依然として日和見的な投与経路のままである。
【0161】
したがって、粘膜投薬、特に膣内投薬は、ＥＣ細胞の標的処置を可能にすることができる治療効力を有し、これは、局在化腫瘍及び転移腫瘍の両方を処置する。これらのデータは、ヒト患者内での更なる試験によって確認され、これは、ＣＢＤによる処置が、身体内で転移した化学療法抵抗性ＥＣの低下に有効であることを示した。
【0162】
したがって、入院患者の処置は、全身に広がっていた子宮内膜がんの有病率の低下に有効であった。膣内による投与及び口腔粘膜投与は、ＰＥＴスキャンによりがん細胞のサイズの完全な縮小を示した。したがって、第１の方法は、ＣＢＤを含む有効量の大麻抽出物を１日あたり５ｍｇ～５０００ｍｇの用量で、それを必要とする患者に投与するステップを含む、子宮内膜がんを処置する方法であって、用量が、経口、膣粘膜、口腔粘膜若しくは他の粘膜などの粘膜、皮膚又は別の形態、あるいはそれらの組み合わせを介して投与される方法を対象とする。
【0163】
したがって、転移性子宮内膜がん性成長の治療的処置は、腫瘍サイズの縮小及び子宮内膜がん細胞の選択的破壊によって処置した。膣内用途としてのＢＳＨＥ又はＦＳＨＥの施用によるＣＢＤの膣内施用によって治療され得る。しかし、用量は１日あたり数回、繰り返すことができ、総用量は、１日あたり２０～５００ｍｇであってもよい。好ましい実施形態では、ＦＳＨＥ又はＢＳＨＥから２５～２５０ｍｇの用量となるＣＢＤが、少なくとも１日１回、投与される。好ましい実施形態では、ＦＳＨＥ又はＢＳＨＥは、膣内用途のための担体として脂肪又は油を含み、少なくとも１種のテルペンを更に含む。
【0164】
したがって、入院患者の処置は、全身に広がっていた子宮内膜がんの有病率の低下に有効であった。膣内による投与及び口腔粘膜投与は、ＰＥＴスキャンによりがん細胞のサイズの完全な縮小を示した。したがって、第１の方法は、ＣＢＤを含む有効量の大麻抽出物を１日あたり５ｍｇ～５０００ｍｇの用量で、それを必要とする患者に投与するステップを含む、子宮内膜がんを処置する方法であって、用量が、経口、膣粘膜、口腔粘膜若しくは他の粘膜などの粘膜、皮膚又は別の形態、あるいはそれらの組み合わせを介して投与される方法を対象とする。
【0165】
好ましい実施形態では、ＢＳＨＥ又はＦＳＨＥは、５０～９９．９％のＣＢＤを含む。したがって、１０ｍｇ用量のＢＳＨＥ又はＦＳＨＥは、５～９．９ｍｇのＣＢＤを含む。ＢＳＨＥ又はＦＳＨＥの残りの構成成分は、追加のカンナビノイド、テルペン、ポリフェノール、必須脂肪酸及び植物栄養素を含む。ＣＢＤの濃度は、医薬組成物中で提供される場合、通常、医薬組成物の５～５０ｍｇ／ｍＬである。ある特定の組成物は、脂肪、油、ＭＣＴ油、長鎖トリグリセリド油、超長鎖トリグリセリド油を含むが、これらに限定されない、追加の賦形剤及び成分を含む。β－ミルセン、β－カリオフィレン、リナロール、αピネン、シトラール、Ｄ－リモネン、ユーカリプトールを含むが、これらに限定されない、テルペン構成成分。ポリフェノールは、カテキン、ケルセチン、カンフラビンＡ／Ｂ／Ｃ、ルチン及びクロロゲン酸を含むことができるが、これらに限定されない。オメガ３、オメガ６、及びオメガ９脂肪酸、並びにトコフェロール、ステロール、カロテン、脂肪族アルコール及び特定のミネラルなどの追加の植物栄養素が存在してもよい。担体を含むこれらの構成成分は、本医薬組成物の９０重量％まで構成することができるが、より好ましくは、ＣＢＤを含むＣＥは、本医薬組成物の１～９０重量％を構成する。
【0166】
したがって、好ましい実施形態は、有効量の、ＣＢＤを含む薬学的に許容される組成物を患者に投与するステップを含む、子宮内膜がんを処置する方法であって、組成物がＢＳＨＥ又はＦＳＨＥを含む、方法に関する。好ましい実施形態では、有効量とは、標的組織において少なくとも１０μｇ／ｍＬの濃度のＢＳＨＥ又はＦＳＨＥを生成するのに有効な量のことである。更に好ましい実施形態では、有効用量は、１日あたり１０～４２５０ｍｇのＣＢＤであり、当該ＣＢＤは、粘膜投薬により、ＢＳＨＥ又はＦＳＨＥなどのＣＥで提供される。本明細書における処置の方法は、不適切な病変、すなわち身体におけるその元の位置から移動した細胞をなくすのに有効である。更に、これらの方法は、親細胞に許容されない損傷を与えることなく、その正常な位置の外側の扁平上皮細胞又は親細胞の成長を停止又は遅延させる。
【0167】
更なる実施形態では、処置の方法は、腺がん、分泌性乳がん、繊毛がん腫、子宮頸部絨毛管状腺がん、扁平上皮がん、腺上皮細胞、扁平分化を伴う腺がん、腺扁平上皮がん、腺棘細胞腫、小細胞がん、移行上皮がん、漿液性がん、明細胞がん、膠様腺がん、未分化がん、脱分化がん、漿液性腺がん、子宮がん肉腫及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるがんを軽減及び処置するためのであってもよい。
【0168】
更なる実施形態では、処置の方法は、口腔粘膜、鼻粘膜、膣内投与又は直腸投与のうちの１つから選択される粘膜投与による薬学的に許容される組成物の施用によって、これらの疾患を処置するステップを含み、当該薬学的に許容される組成物が、ＣＥ、及び好ましくはＢＳＨＥ又はＦＳＨＥの総重量の７５～９９％となるＣＢＤを含むＢＳＨＥ又はＦＳＨＥのうちの１つ、又はＣＢＤアイソレート又はＣＢＤＡアイソレートを含む。好ましい実施形態では、有効量とは、標的組織において少なくとも１０μｇ／ｍＬの濃度のＣＢＤを生成するのに有効な量のことである。更に好ましい実施形態では、有効用量は、１日あたり１０～４２５０ｍｇのＣＢＤであり、当該ＣＢＤは、薬学的に許容される担体中のＣＥで提供される。好ましい実施形態において、併用療法は、膣内又は直腸投与に加えて、経口又は口腔粘膜治療薬を含む。
【0169】
好ましい実施形態では、膣内投薬のために穏やかとなるように、治療的投与のための組成物のオスモル濃度を改変することが有利である。更に好ましい実施形態では、通常、酸性である膣のｐＨにより適切に適合するよう、担体のｐＨを改変することが適切となることがある。したがって、好ましい実施形態は、膣内用途に好適な担体内で、酸性ｐＨ、好ましくは３．５～６を有する組成物である。
【0170】
経口投与の場合、生体利用率を向上するために高脂肪構成成分を添加するか、若しくはこれと同時投与すること、又は口腔粘膜へのＣＢＤの吸収又は取り込みの速度を増大させるためにｐＨ又はオスモル濃度を改変することが好適となることがある。
【0171】
したがって、子宮内膜がんの治療的処置は、腫瘍サイズの減少及び子宮内膜がん細胞の選択的破壊によって処置された。ＣＢＤを含むＣＥを投与することによって治療され得る。患者の必要性に基づいて、好ましくは、投与は、膣内、口腔粘膜、直腸、若しくは鼻道内などの粘膜投薬経路、又はこれらの投薬経路のうちの２つ以上を介する。用量は、３日に１回、２日に１回、１日に１回、毎日、又は１日に２回、３回、４回以上などの１日に数回、提供され得る。治療用量は、好ましくは１日あたり２０～４２５０ｍｇである。好ましい実施形態では、ＦＳＨＥ又はＢＳＨＥから２５～１２５０ｍｇの用量となるＣＢＤが、少なくとも１日１回、投与される。好ましい実施形態では、ＦＳＨＥ又はＢＳＨＥは、ＣＥの投与を助ける担体を含む組成物の一部である。好ましくは、担体は、粘膜送達用担体としての脂肪又は油である。好ましい実施形態では、ＦＳＨＥ又はＢＳＨＥは、粘膜施用のための担体としての脂肪又は油を含む。別の好ましい実施形態では、ＦＳＨＥ又はＢＳＨＥは少なくとも１種のテルペンを含む。より好ましい実施形態では、ＦＳＨＥ又はＢＳＨＥは、膣内用途のための担体として脂肪又は油を含み、少なくとも１種のテルペンを更に含む。投与経路に基づいて、追加の賦形剤又は送達マトリックスが更に添加されてもよい。ＣＥは、好ましくは、ＣＥの重量の５０～９９．９％のＣＢＤを含む。しかし、ＣＥは、好ましくは、ＣＢＣ、ＣＢＧ、ＣＢＤ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、Δ９－ＴＨＣなどの少なくとも１種の追加のカンナビノイドを更に含み、１種の追加のカンナビノイドの全濃度は、０．１～４９％である。更なる実施形態では、ＣＥはまた、テルペン、ポリフェノール、脂肪酸又は植物栄養素のうちの少なくとも１種を含んでもよい。これらの各々は、好ましくは、大麻植物に由来し、抽出プロセスにより存在する。
【0172】
好ましい実施形態では、子宮内膜がんの処置は、化学治療剤、及びまたＣＢＤを含むＣＥの両方による処置を含む。ＣＥは、上記のように投与される。化学治療剤は、その通常の投与経路で投与される。しかし、化学治療剤は、好ましくは、その通常の用量と比較して低減された用量で投与される。低減した用量は、化学治療剤とＣＥとの間の求められた相乗作用に基づいて可能である。ＣＥの投与は、任意の好適な経路によるものであってもよいが、好ましくは、口腔粘膜処置の場合、口腔及び咽喉におけるリンパ節に隣接して、ＣＢＤの高い生体利用率を可能にし、粘膜投薬による初回通過代謝を低減する。ＣＥは、好ましくは、ＦＳＨＥ又はＢＳＨＥであり、ＣＢＤの濃度は、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％であり、ＦＳＨＥ又はＢＳＨＥの残りの部分は、少なくとも１種の追加のカンナビノイドをＣＥの０．１～４０重量％の濃度で含む。最も好ましくは、ＦＳＨＥ又はＢＳＨＥは、少なくとも２種のカンナビノイドを含み、それぞれがＣＥの少なくとも０．１重量％の濃度を有する。最も好ましくは、追加のカンナビノイドは、Δ９－ＴＨＣ、ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶ、Δ８－ＴＨＣ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＮ、ＣＢＬ及びそれらの組み合わせのうちの１種以上である。
【0173】
ある特定の実施形態では、処置は、化学的感受性子宮内膜がんに適応される。このような場合、ＣＢＤだけを含むＣＥが、十分であり得るか、又は化学治療剤と一緒に投与されてもよい。ある特定の他の実施形態では、処置は、転移性化学療法感受性子宮内膜がんに適応され、子宮内膜がん細胞は、転移しており、子宮を越えて広がっている。ある特定の実施形態では、子宮内膜がんは、化学療法抵抗性がんである。
【0174】
ある特定の実施形態では、個別化医薬は、最適化された治療的処置を実現する際に重要な役割を果たし得る。したがって、子宮内膜がんを有する患者は、オルガノイドの作製のための組織試料を得ることができる。組織試料は、通常、生検又は切除されたがん性組織から採取される。次に、オルガノイドを成長させて、化学治療剤のパネルに対して試験を行い、最適化された処置計画を特定することができる。好ましい計画は、オルガノイドを根絶するために、ＣＥと組み合わせて、できるかぎり低用量の化学治療剤を利用することである。その後、最適化された化学治療剤及びＣＥによる患者の処置は、最適化された治療的処置計画を実現する。本明細書中に記載されるように、化学治療剤は非常に毒性であり、化学療法ラウンドの量及び数を少なくする能力により、化学療法からの重大な副作用が低減され得るので、がん処置に対する有意な改善が実現される。
【0175】
好ましい方法では、大麻抽出物はＢＳＨＥである。好ましい方法では、ＢＳＨＥは、５０～９９％のＣＢＤと、少なくとも１種の追加のカンナビノイドとを含む。ある特定の実施形態では、ＢＳＨＥは、少なくとも２種の追加のカンナビノイドを含む。更なる実施形態では、ＣＥは、少なくとも３種の追加のカンナビノイドを含む。好ましい実施形態では、追加のカンナビノイドは、Δ９－ＴＨＣ、ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶ、Δ８－ＴＨＣ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＮ、ＣＢＬ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0176】
ある特定の実施形態では、大麻抽出物は、少なくとも０．０１～５．０％のΔ９－ＴＨＣを含むＦＳＨＥである。好ましい実施形態では、ＦＳＨＥは、５０～９９％のＣＢＤ、及び０．０１～０．３％のΔ９－ＴＨＣを含む。好ましくは、ＦＳＨＥは、合計５１～９９．９％の総カンナビノイドを含み、Δ８－ＴＨＣ、Δ９－ＴＨＣ、Δ９－ＴＨＣＶ、ＴＨＣＶ及びＴＨＣＶＡを含むＴＨＣの合計は、ＣＥの０．１～１０重量％を構成する。
【0177】
更に好ましい方法では、ＣＥは、大麻抽出物に由来するＣＢＤのアイソレートである。したがって、ＣＢＤアイソレートはＣＢＤを濃縮するよう求められ、ＣＢＤはＣＥの７０～９９．９重量％で存在する。ある特定の好ましい実施形態では、ＣＢＤのアイソレートは、少なくとも１種の追加のカンナビノイドを更に含む。好ましい実施形態では、分離ＣＢＤは、ＣＢＮ、ＣＢＤＡ又はその両方を０．１～１０％の濃度で更に含む。
【0178】
ＴＨＣとＣＢＤのどちらも、非常に親油性であり、嚥下されると、６～１０パーセントの低い経口生体利用率を有し、その量は特定の調製物によって増大させることができる。経口ＴＨＣ製剤は、さまざまな吸収を示し、広範な肝臓初回通過代謝を受け、吸入と比較してより低いピーク血漿ＴＨＣ濃度及びピーク濃度に到達するにはより長い開始（約１２０分）をもたらす。ＣＢＤの経口投与後、経口ＴＨＣと同様の血漿中濃度－時間プロファイルが観察された。この状況に基づいて、経口用製剤は、吸入などの代替送達方法と比べ、治療血漿中濃度に達するために、より高い濃度が必要であり得るが、より長い期間にわたり症状軽減を必要とする患者にとって有用となり得る。更に、治療レベルのために一層高い投与量が必要とされる場合、広範な初回通過代謝のために、ある特定の肝臓毒性が存在することがある。
【0179】
しかし、カンナビノイドの経皮投与は、初回通過代謝を回避するが、カンナビノイドの極めて疎水性の性質及び高分子量は、真皮の水層を通過する拡散を制限する。この速度制限工程は、透過増強によって、又は送達ツールにおけるような分子の増強若しくは操作によって、又はプロドラッグとしてだけによって改変され得る。有効な皮膚輸送は、通常、透過増強によってのみ得られる。しかし、口腔粘膜、鼻粘膜、膣粘膜又は直腸粘膜のいずれかを介する粘膜輸送は、真皮層と比較して異なる特性を有しており、したがって、これらの組織にわたるより大きな拡散が可能となる。たとえそうであったとしても、ヒト皮膚を用いたインビトロ試験は、ＣＢＤの透過能がΔ９－ＴＨＣ及びΔ８－ＴＨＣの透過能よりも１０倍高いことを決定し、ＣＢＤが比較的親油性が低いことと一致する。これは、Δ９－ＴＨＣの場合に比較的利用することができない局所投与の機会をもたらし、これは、真皮皮膚層のバリア機能を克服するという全身拡散の課題のすべてを含まない粘膜投与の場合、更に改善されると思われる。
【0180】
口腔粘膜調製物は、口腔粘膜を介して迅速に吸収を受け（したがって、迅速な軽減を必要とする症状に有用である）、経口送達と比較してより高いが、大麻物質の吸入（喫煙）消費と比べ、低下した血漿中薬物濃度を生じる。しかし、口腔粘膜調製物を利用する場合でさえも、用量の一部が嚥下され、したがって胃を介して摂取され、したがって一部が標準的な経口用製剤になる。
【0181】
カンナビノイドは、良好に血管新生された器官（例えば、肺、心臓、脳、肝臓）に急速に分布し、その後にそれほど血管新生されていない組織に平衡となる。分布は、身体サイズ及び組成、並びに血液組織関門の透過性に影響を及ぼす疾患状態によって影響を受けることがある。したがって、血管新生の少ない器官を標的とする場合、分布及び取り込みは、他の器官と比べて減少し得る。これはまた、治療的処置の典型的な用途の場合のように胃又は口腔粘膜を単に介する代わりに、ＥＣ処置するため局所投与という意味合いを暗示する。
【0182】
ＣＢＤは、主にアイソザイムＣＹＰ４５０、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４、更に、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｄ６によって肝臓により代謝される。７－ヒドロキシカンナビジオール（７－ＯＨ－ＣＢＤ）がヒドロキシル化された後に、更なる肝臓での代謝及びその後の糞便があり、一層少ない程度で、尿、これらの代謝産物の排出がある。ＣＢＤは、ＴＨＣと同様に、長い終末消失半減期を有することも報告されており、静脈内投薬後の平均半減期は２４±６時間、及び吸入後は、３１±４時間であると観察されている。ＣＢＤの毎日の反復経口投与の検討により、２～５日の範囲の排出半減期が導き出された。比較的長い排出半減期が、重度の使用者において観察され、脂肪組織などの深部区画からの遅い再分布に起因する。実際、ＴＨＣ及びＣＢＤのどちらも、反復投与により脂肪組織に蓄積することが知られている。したがって、ＴＨＣ及びＣＢＤ濃度１μｇｌ－１は、最後の大麻使用後の２４時間を超えて、ヘビーユーザーの血液中で測定可能となり得る。
【0183】
用量－応答及び薬物－薬物相互作用情報が欠如している。酵素又は輸送体の阻害又は誘導による、ＴＨＣ及びＣＢＤの両方と他の薬物との間の薬物動態学的相互作用、及び更には薬力学的薬物－薬物相互作用の可能性が存在する。ＣＢＤは、ＣＹＰ４５０経路を介して代謝される薬物、具体的には酵素ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ２Ｄ６と相互作用する薬物と競合する可能性がある。ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｂ６の基質を用いた場合、用量調整が必要となることがある。現在の文献は、２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で臨床的に有意な薬物相互作用を実証している。１つの公開されたケーススタディは、１０ｍｇ／ｋｇの用量でワルファリンと有意な相互作用があると結論付けた。
【0184】
インビトロ試験により、ＣＢＤがＰ－糖タンパク質媒介性薬物輸送を顕著に阻害することが報告されており、ＣＢＤが潜在的に、他の同時投与された薬物の吸収及び体内動態に影響を及ぼし得ることを示唆する。リファンピシン（ＣＹＰ３Ａ４誘導因子）の同時投与は、ＣＢＤのピーク血漿中濃度を顕著に低下させたが、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤であるケトコナゾールの同時投与は、ピーク血漿中薬物濃度をほぼ２倍にした。したがって、より高い血漿中濃度に達するために、又は治療レベルに達するように投与されるＣＢＤの総量を低下させるために、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤をＣＢＤと同時投与することが有用となり得る。更に、インビトロでは、ＣＢＤは、ＣＹＰ２Ｃ１９酵素の強力な阻害剤であることが観察された。
【0185】
ＴＨＣは、ＣＢ１受容体の部分アゴニストであり、大麻の中毒及び向精神作用が起こり得るメカニズムである。ＣＢＤはＣＢ１受容体と結合しないので、ＴＨＣは、不安、不快気分、鎮静、精神病症状、主観的中毒及び心拍数増加を誘発した一方、ＣＢＤは分子の対照試験においてゼロの有害作用となることを実証した。したがって、ＣＢＤは、ＴＨＣに関連する中毒、依存又は離脱のリスクを有さない。ＣＢＤは、ＣＢ１受容体の強力なアンタゴニスト及びアロステリックモジュレーターであり、したがって、同時投与された場合にＴＨＣの中毒性及び他の有害作用の一部を阻害する。したがって、ＣＢＤの同時投与は、ＴＨＣに関連する有害な向精神作用及び心血管作用（頻脈）を低減することが報告されている。ＣＢＤは、報告によれば、疲労及び傾眠に関連しており、ＣＮＳ活性薬との同時投与によって潜在的に悪化する。
【0186】
婦人科系がんの患者へのＣＢＤの施用は、広域スペクトルＣＢＤの膣内用途を特に標的とされる。とりわけ、手術後の患者には、切除によって完全に除去されなかった残存病変及び成長の両方を標的とするためだけでなく、転移性細胞の拡散を防止することによって転移性疾患に特異的に対処するために、又は身体全体に既に拡散したものを再排除するために、膣内広域スペクトルＣＢＤが提供された。大麻抽出物の投薬及び投与に関すると、膣内用途は、がん細胞又はがん細胞の隣接部における取り込みによって婦人科系がんを特異的に標的とし、次いで迅速な全身取り込みをもたらすので、優れている可能性がある。これは、婦人科系器官への直接施用、並びに局在化したがん及び転移したがんの両方に達するための全身的影響をもたらす。ヒト試験において、これは、身体器官のいずれにおいても、以前に特定された腫瘍のすべてにおいて腫瘍体積を減少させるのに有効であった。
【0187】
患者への投与のための組成物の調製では、ＣＥは、ある特定の実施形態では、追加の担体を必要とすることなく、投与することができる。したがって、患者への投与に好適な組成物は、任意の更なる担体又は賦形剤を含まないＣＥであってもよい。
【0188】
しかし、好ましい実施形態では、ＣＥは、子宮内膜がんの処置のための組成物中に提供され、組成物は、大麻抽出物（ＣＥ）であって、組成物の１～９９重量％及びそれらのうちのすべての割合を構成するＣＥ、及び担体を含む。好ましい実施形態では、ＣＥは、組成物の１０～９０重量％、又は２０～９０重量％、好ましくは４０～８０重量％を構成する。ＣＥは、本明細書に詳述されるように、好ましくはＢＳＨＥ、ＦＳＨＥ、ＣＢＤアイソレート又はＣＢＤＡアイソレートである。これらの異なるＣＥ、ＢＳＨＥ、ＦＳＨＥ、ＣＢＤアイソレート又はＣＢＤＡアイソレートのそれぞれにおいて、それらは、ＣＥの５０～９９．９重量％を構成し、残りはワックス、脂肪、脂肪酸などである。しかし、好ましい実施形態は、組成物の使用症例に応じて、組成物の１～９９重量％の担体、及び好ましくは１種以上の追加の賦形剤を利用する。次いで、組成物は、通常、投与されるＣＢＤの投与量（ｍｇ）に基づいて投与される。この場合、ＣＢＤのｍｇを満たすのに必要な組成物の量は、各ＣＥ内のＣＢＤの量に依存する。
【0189】
したがって、子宮内膜がんの処置の方法は、膣内用途及び口腔粘膜用量との同時投与によって有効である。好ましい実施形態では、大麻抽出物は、５０～１００％のＣＢＤを含み、残りは賦形剤であり、追加のカンナビノイド、テルペン、ポリフェノール、必須脂肪酸及び植物栄養素を更に含んでもよい。したがって、１０ｍｇ用量のＢＳＨＥ又はＦＳＨＥは、５～１０ｍｇのＣＢＤを含む。
【0190】
好ましくは、組成物はＣＥを含み、ＣＥは組成物の１～９９．９重量％であり、最も好ましくは、組成物の５０～９９重量％である。ＣＢＤの濃度は、医薬組成物中で提供される場合、通常、医薬組成物の５～５０ｍｇ／ｍＬである。ある特定の組成物は、脂肪、油、ＭＣＴ油、長鎖トリグリセリド油、超長鎖トリグリセリド油を含むが、これらに限定されない、追加の賦形剤及び成分を含む。β－ミルセン、β－カリオフィレン（ca.ryophyllene）、リナロール、αピネン、シトラール、Ｄ－リモネン、ユーカリプトールを含むが、これらに限定されない、テルペン構成成分。ポリフェノールは、カテキン、ケルセチン、カンフラビンＡ／Ｂ／Ｃ、ルチン及びクロロゲン酸を含むことができるが、これらに限定されない。オメガ３、オメガ６、及びオメガ９脂肪酸、並びにトコフェロール、ステロール、カロテン、脂肪族アルコール及び特定のミネラルなどの追加の植物栄養素が存在してもよい。担体を含むこれらの構成成分は、本医薬組成物の９０重量％まで構成することができるが、より好ましくは、ＣＢＤを含むＣＥは、本医薬組成物の１～９９．９重量％を構成する。
【0191】
したがって、好ましい実施形態は、子宮内膜がんの処置の方法であって、大麻抽出物を含む薬学的に許容される組成物の有効量を患者に投与するステップを含む方法に関する。好ましい実施形態では、有効量とは、標的組織において少なくとも１０μｇ／ｍＬの濃度のＢＳＨＥ又はＦＳＨＥを生成するのに有効な量のことである。更に好ましい実施形態では、有効用量は、１日あたり１０～１０００ｍｇのＣＢＤであり、当該ＣＢＤは、大麻抽出物として提供される。好ましい実施形態では、大麻抽出物は、ＢＳＨＥ、ＦＳＨＥ、ＣＢＤアイソレート又はＣＢＤＡからなる群から選択される。好ましい実施形態では、大麻抽出物は、膣内用途により、経口的に、又は粘膜基質を介して患者に投与される。
【0192】
更に好ましい実施形態では、子宮内膜がんの処置の方法は、有効量の、ＢＳＨＥ又はＦＳＨＥに由来するＣＢＤを患者に投与することを含む。好ましい実施形態では、有効用量は、標的組織において少なくとも１０μｇ／ｍＬの濃度のＢＳＨＥ又はＦＳＨＥを生じるのに有効な用量である。更に好ましい実施形態では、有効用量は、患者に１日１回、２回、３回又はそれ以上の回数、投与される２５～５００ｍｇのＣＢＤであり、当該ＣＢＤは、膣内用途によって、又は経口若しくは口腔粘膜用途によって、又はそれらの組み合わせによって、大麻抽出物中で提供される。
【0193】
更に好ましい実施形態では、化学療法抵抗性子宮内膜がんの処置の方法は、大麻抽出物からの有効量のＣＢＤを患者に投与するステップを含む。好ましい実施形態では、有効用量は、標的組織において少なくとも１０μｇ／ｍＬの濃度のＢＳＨＥ又はＦＳＨＥを生じるのに有効な用量である。更に好ましい実施形態では、有効用量は２５～５００ｍｇのＣＢＤであり、当該ＣＢＤは、膣内、経口、若しくは口腔粘膜用途、又はそれらの組み合わせを介して大麻抽出物中で提供される。ある特定の実施形態では、患者は、最初に、その特定のがんに対する化学療法抵抗性について試験され、化学療法抵抗性が確認されると、有効量のＣＢＤで処置する。
【0194】
好ましい実施形態では、大麻抽出物は、膣内投薬のための好適な担体及び賦形剤を含む薬学的に許容される組成物で提供され、大麻抽出物に由来する活性成分が、膣膜を通過して女性生殖系の標的組織に至り、全身への分布のための活性成分の全身取り込みを得る。
【0195】
ある特定の他の用途において、大麻抽出物処置を、進行中の放射線処置又は化学療法処置と同時投与することが好適となり得る。治療的同時投与は、効力を増加させる、かつ／又は用量を低減し、したがって化学療法処置に関連する毒性を低下させるのに好適であり得る。
【0196】
更に好ましい実施形態では、通常、酸性である膣のｐＨにより適切に適合するよう、担体のｐＨを改変することが適切となることがある。好ましくは、投与される組成物のｐＨは３．５～６であり、より好ましくは３．７５～５．５である。
【0197】
定義
本明細書において使用する場合、「約」という用語は、それが使用されている数の数値の＋５％又は－５％を意味する。したがって、約５０％は、４５％～５５％の範囲を意味し、約２０ｍｇは、１９ｍｇ～２１ｍｇを含む範囲を意味する、などである。
本明細書において使用する場合、「約」という用語は、それが使用されている数の数値の＋５％又は－５％を意味する。したがって、約５０％は、４５％～５５％の範囲を意味し、約２０ｍｇは、１９ｍｇ～２１ｍｇを含む範囲を意味する、などである。
【0198】
「投与すること」とは、治療剤と併せて使用される場合、治療剤を対象に直接投与することを意味し、それによって、薬剤が標的に正の影響を及ぼす。治療薬物又は化合物を「投与すること」は、例えば、注射、経口投与、局所投与、粘膜投与によって、及び／又は他の公知技法と組み合わせて達成され得る。投与技法は、加熱、放射線、化学療法、超音波及び送達剤の使用を更に含むことができる。好ましくは、本開示において、投与は、経口、口腔粘膜／舌下及び／又は膣内用剤形による。そのような膣内形態は、通常、担体と共に膣に挿入されることが意図されており、活性成分は膣粘膜を通過する。活性成分はまた、嚥下される経口形態で提供されてもよい。別の経口形態は口腔粘膜用途であり、これは、多くの場合、舌下用途として提供され、これは最終的に嚥下されて胃に入るが、口内、例えば舌下に保持されることが意図されており、活性成分は嚥下される前に口腔粘膜を通過するか、又は唾液作用若しくは物質の能動的嚥下又はそれらの両方によって胃内を通過する。
【0199】
本明細書において使用する場合、「ブロードスペクトラムヘンプ抽出物」（ＢＳＨＥ）は、抽出物を精製するために、少なくともある程度の精製を受けた大麻属の植物に由来する組成物である。通常、ＢＳＨＥは、６０～９９．９％のＣＢＤと、０．１～４０％のΔ９－ＴＨＣ、ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶ、Δ８－ＴＨＣ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＮ、ＣＢＬ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１種の追加のカンナビノイドとを含む。
【0200】
本明細書において使用する場合、「大麻抽出物」（ＣＥ）及び「ＣＢＤを含む大麻抽出物」は、大麻属の植物（ヘンプを含む）に由来する組成物である。通常、大麻抽出物はカンナビジオール（ＣＢＤ）を含有し、より典型的には、ＣＢＤと、Δ９－ＴＨＣ、ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶ、Δ８－ＴＨＣ、ＣＢＣ、ＣＢＣＡ、ＣＢＧ、ＣＢＧＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＮ、ＣＢＬ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の追加のカンナビノイドとの両方を０．１～４０％で含む。本発明による大麻抽出物は、通常、カンナビジオールが富化されており、１～９９．９％のＣＢＤ、好ましくは２０～９９．９％のＣＢＤ、より好ましくは５０～９９．９％のＣＢＤ、更により好ましくは７０～９９．９％のＣＢＤ、最も好ましくは９０～９９．９％のＣＢＤを含んでもよい。フルスペクトラムヘンプ抽出物、ブロードスペクトラムヘンプ抽出物、ＣＢＤアイソレート、及びＣＢＤＡアイソレートは、ＣＥの非限定例として、本明細書において利用される大麻抽出物の形態である。本出願の全体を通して、ＣＢＤという用語は、特定の量のＣＢＤを含有するＣＥ製品を意味するために、ＣＥと互換的に使用されることが多い。他の場合には、読み手には明らかであるが、ＣＢＤとはＣＢＤアイソレートを指し、これは、ＣＥが処理されて、ＣＢＤを取り出してこれを単離し、ＣＥの実質的にすべての他の構成成分を除去することを意味する。
【0201】
本明細書において使用する場合、「同時投与」とは、大麻抽出物及び化学治療剤を、７２時間以下の間隔を空けて、好ましくは４８時間以下の間隔を空けて、より好ましくは２４時間以下の間隔を空けて、例えば１２時間以下の間隔を空けて、６時間以下の間隔を空けて、４時間以下の間隔を空けて、３時間以下の間隔を空けて、２時間以下の間隔を空けて、１時間以下の間隔を空けて、３０分以下の間隔を空けて、又は同時に投与することを意味する。
【0202】
本明細書において使用する場合、「同時に」とは、第１の製剤及び第２の製剤が患者に、７２時間以下の間隔を空けて、好ましくは４８時間以下の間隔を空けて、より好ましくは２４時間以下の間隔を空けて、例えば１２時間以下の間隔を空けて、６時間以下の間隔を空けて、４時間以下の間隔を空けて、３時間以下の間隔を空けて、２時間以下の間隔を空けて、１時間以下の間隔を空けて、３０分以下の間隔を空けて、又は同時に投与されることを意味する。
【0203】
本明細書において使用する場合、「フルスペクトラムヘンプ抽出物」（ＦＳＨＥ）は、ＣＢＤと、０を超える、好ましくは０．０１～５％、最も好ましくは０．０１％～０．３％の量のΔ９－ＴＨＣとを含有する、大麻属の植物に由来する組成物である。ＦＳＨＥは、追加のカンナビノイドを含み、少なくとも５０～９９％のＣＢＤ、少なくとも０．０１～１０％のＴＨＣ（Δ９－ＴＨＣ、ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶ、Δ８－ＴＨＣ）、及びＣＥの重量の５０％～９９％の総カンナビノイドを含む生成物をもたらすことができる。
【0204】
本出願の目的のために、「ヘンプ」は、乾燥重量基準で０．３％以下のΔ－９－ＴＨＣ含有率を有する大麻植物である。
【0205】
「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤を含むがこれらに限定されない構成成分が、製剤の他の成分と適合可能でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【0206】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、指定した成分を指定量で含む生成物、並びに指定した成分の指定量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。「医薬組成物」に関するこのような用語は、担体を構成する活性成分（複数可）及び不活性成分（複数可）を含む生成物、並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体形成若しくは凝集から、又は１種以上の成分の解離から、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物（単数又は複数）及び薬学的に許容される担体を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【0207】
本明細書において使用する場合、用語「薬剤」、「活性剤」、「治療剤」又は「治療薬」は、患者の望ましくない状態又は疾患を処置する、これらと戦う、これらを好転させる、予防する又は改善するために利用される化合物又は組成物を意味する。更に、用語「薬剤」、「活性剤」、「治療剤」又は「治療薬」は、本開示に記載されている大麻抽出物及び／又は追加剤を包含する。
【0208】
組成物の「治療有効量」又は「有効量」は、所望の効果を達成するために、すなわち、細胞機能の活性化、遊走、増殖、改変を阻害、遮断又は逆転させて、細胞の正常機能を保存するために計算された所定の量である。本明細書に記載されている方法によって企図される活性は、必要に応じて、医学的な治療的処置及び／又は予防的処置の両方を含み、本発明の組成物は、記載される状態のいずれかにおける改善をもたらすよう使用され得る。本明細書に記載されている組成物は、症状を示さないが特定の障害を発症するリスクがあるおそれがある健常な対象又は個体に投与され得ることも企図される。治療効果及び／又は予防効果を得るために本発明により投与される化合物の具体的な用量は、当然ながら、例えば、投与される化合物、投与経路及び処置される状態を含む、症例を取り巻く特定の状況によって決定される。しかし、選択された投与量範囲は、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではないことが理解されよう。本発明の化合物の治療有効量は、通常、生理学的に耐容される賦形剤組成物中で投与される場合に、治療的応答を達成するために有効な全身濃度又は組織中の局所濃度を実現するのに十分となるような量である。具体的には、この治療薬は、子宮内膜がんに関連するがん性成長及びそれに関連する転移性疾患の処置において有効となろう。
【0209】
本明細書において使用される用語「処置する」、「処置された」又は「処置すること」という用語は、治療的処置と予防的又は防止的手段の両方を指し、この場合、その目的は、望ましくない生理的状態、障害若しくは疾患を予防又は減速（軽減）させること、あるいは有益な若しくは所望の臨床結果を得ることである。本開示の目的のために、有益な結果又は所望の結果としては、症状の緩和、腫瘍のサイズの縮小などの状態、障害又は疾患の程度の減少；状態、障害又は疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）；状態、障害若しくは疾患の開始の遅延又はそれらの進行の緩徐；状態、障害又は疾患状態の改善；及び検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず寛解（部分的であるか全体的であるかにかかわらない）、あるいは状態、障害若しくは疾患の増強又は改善が挙げられるが、これらに限定されない。
【0210】
方法及び算出
患者由来オルガノイド
患者由来オルガノイドは、手術後に子宮内膜がん組織試料を採集することによって作製した。採集した組織を、氷上で、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１５０７０－０６３）を含むハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３００３１．０２）に浸した。組織試料を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）及び１％Ｐ／Ｓを用いてシェーカー（７０ｒｐｍ）上で、各洗浄につき１５分間で３回、洗浄した。その後、組織試料を、あらかじめ滅菌した細胞培養フード内に入れたまま、滅菌ブレードを用いて細かく切り刻んだ。すべての切り刻んだ部分を、室温で約２．５時間、酵素（Ａｃｃｕｍａｘ（商標）－Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、ＡＭ１０５－５００）により消化した。２．５時間後、消化後の組織の切り刻み物全体を、３７℃の水浴中で更に４５分間、ＴｒｙｐＬＥ（商標）ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｇｉｂｃｏ、１２６０４－０２１）により、更なる酵素消化のために移した。この間、溶液を５分間隔で連続的に撹拌した。この後、消化後の組織の溶液を５０ｍＬのｆａｌｃｏｎ管上の７０μｍフィルターに通した。フィルターを除去し、細胞を含むフロースルーを５％ＦＢＳ ＡＤ＋＋＋培地（１％ＩＴＳ、２％Ｂ２７、１％Ｎ２、２５％ＷＲＮ、ｈｅｇｆ－５０ｎｇ／ｍＬ、ｈｆｇｆ－１０－１００ｎｇ／ｍＬ、ニコチンアミド－１ｍＭ、Ｎ－アセチルシステイン－１．２５ｍＭ、プリモシン－０．２％、エストロゲン－２ｎｍ、Ａ８３０１－０．５μＭ及びＹ２７６３２を含む）に採集した。この細胞懸濁液を室温で５分間、１０００ｒｐｍで遠心分離し、計数のための細胞ペレットを得た。血球計数器で確認すると、細胞数を計算し、オルガノイド培養に処理した。最終的な細胞懸濁液をＲＢＣ混入について顕微鏡下で確認し、見出された場合、赤血球溶解緩衝液（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，１１８１４３８９００１）を使用してＲＢＣを溶解した。ヒト患者から得られた子宮内膜がん細胞を成長させて、５％ＣＯ２を含む３７℃の加湿チャンバ内に維持した。
患者由来オルガノイド
患者由来オルガノイドは、手術後に子宮内膜がん組織試料を採集することによって作製した。採集した組織を、氷上で、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１５０７０－０６３）を含むハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３００３１．０２）に浸した。組織試料を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）及び１％Ｐ／Ｓを用いてシェーカー（７０ｒｐｍ）上で、各洗浄につき１５分間で３回、洗浄した。その後、組織試料を、あらかじめ滅菌した細胞培養フード内に入れたまま、滅菌ブレードを用いて細かく切り刻んだ。すべての切り刻んだ部分を、室温で約２．５時間、酵素（Ａｃｃｕｍａｘ（商標）－Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、ＡＭ１０５－５００）により消化した。２．５時間後、消化後の組織の切り刻み物全体を、３７℃の水浴中で更に４５分間、ＴｒｙｐＬＥ（商標）ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｇｉｂｃｏ、１２６０４－０２１）により、更なる酵素消化のために移した。この間、溶液を５分間隔で連続的に撹拌した。この後、消化後の組織の溶液を５０ｍＬのｆａｌｃｏｎ管上の７０μｍフィルターに通した。フィルターを除去し、細胞を含むフロースルーを５％ＦＢＳ ＡＤ＋＋＋培地（１％ＩＴＳ、２％Ｂ２７、１％Ｎ２、２５％ＷＲＮ、ｈｅｇｆ－５０ｎｇ／ｍＬ、ｈｆｇｆ－１０－１００ｎｇ／ｍＬ、ニコチンアミド－１ｍＭ、Ｎ－アセチルシステイン－１．２５ｍＭ、プリモシン－０．２％、エストロゲン－２ｎｍ、Ａ８３０１－０．５μＭ及びＹ２７６３２を含む）に採集した。この細胞懸濁液を室温で５分間、１０００ｒｐｍで遠心分離し、計数のための細胞ペレットを得た。血球計数器で確認すると、細胞数を計算し、オルガノイド培養に処理した。最終的な細胞懸濁液をＲＢＣ混入について顕微鏡下で確認し、見出された場合、赤血球溶解緩衝液（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，１１８１４３８９００１）を使用してＲＢＣを溶解した。ヒト患者から得られた子宮内膜がん細胞を成長させて、５％ＣＯ２を含む３７℃の加湿チャンバ内に維持した。
【0211】
腹水試料に由来するオルガノイドをいくらか、異なる処理を行った。腹水を室温で１０分間、１０００ｒｐｍで遠心分離して細胞懸濁液を得た。次に、細胞懸濁液を赤血球溶解緩衝液（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、１１８１４３８９００１）で処理して、最終細胞懸濁液からＲＢＣを除去した。
【0212】
患者由来オルガノイドを培養するために、２～３×１０＾３個の細胞を、ウェルあたり１０μＬのマトリゲル（５％ＦＢＳ ＡＤ＋＋＋培地）中、事前加温（３７℃）した９６ウェルプレートにプレート培養した。個々の患者細胞オルガノイドを異なるプレートにおいて個別に培養した。交差汚染の機会を低減するため、個々の患者細胞を個別に取り扱った。細胞をマトリゲルと混合した後、１０μＬの液滴をウェルに入れ、５％ＣＯ２を含む３７℃のインキュベーターに３０分間、入れた。内部に細胞を有するマトリゲル液滴が固化すると、プレートを滅菌フード内に置き、マトリゲル液滴を２００μＬのオルガノイド成長培地に浸漬した。細胞を成熟オルガノイドへと１４日間、成長させた。個々のＣＢＤ剤（広域スペクトル、フルスペクトル、ＣＢＤアイソレート及びＣＢＤＡ）による処置、又は化学治療剤（パクリタキセル又はカルボプラチン）と組み合わせた処置は、通常、５日目に開始し、個々の薬物又は組み合わせ薬物を成長培地に添加した。ビヒクルのみの対照（薬物処理に使用される最高濃度の培養培地中のジメチルスルホキシド）を含めて、すべての処理を三連で行った。
【0213】
標準式：（Ｍ＝ｍ／ＭＷ＊１／Ｖ、式中、ｍ＝グラム単位の質量、ＭＷ＝物質の分子量、及びＶ＝リットル単位の希釈剤の体積）を使用して、いくつかのヒト等価用量を計算した。例えば、オルガノイドに５４．３５μＭの薬物Ｘを投与する場合、１００μＬ又は０．０００１Ｌ（Ｖ）の溶質中に０．００３２ｍｇの薬物Ｘが必要である。これは、０．００００５４３５Ｍ又は５４．３５μＭの濃度に相当し、この場合、薬物ＸのＭＷ＝５８８．７２ｇ／ｍｏｌ及びｍ＝０．０００００３２ｇである。
【0214】
９６ウェルプレートを使用する場合、所与の用量をヒト投与量に変換するために、以下の式を使用する。９６ウェルプレート中の単一ウェルの表面積は、０．３２ｃｍ２である。したがって、臨床用量当量（ｍｇ／ｍ２）は、以下の式により１００ｍｇ／ｍ２である：臨床用量（ｍｇ／ｍ２）＝（ＰＤＯ投与量（ｍｇ）／培養プレートの表面積（ｃｍ２））×１００２。オルガノイド用量をヒト用量に変換する２つの異なる方法を比較すると、２つの計算は、類似のヒト等価用量、例えば、１０μｇ／ｍＬの当量のオルガノイドの場合、約２００ｍｇ／日を示す。
【0215】
ＩＣ５０とは、細胞ベースの細胞毒性試験で薬物効力を決定するために、慣用的に使用されている５０％阻害濃度のことである。特定の患者由来オルガノイドのＩＣ５０を決定するために、個々の患者オルガノイドを、上記のＢＳＨＥ、ＦＳＨＥ、ＣＢＤアイソレート及びＣＢＤＡの各々により処理した。このような処理の結果を使用して、阻害剤（すなわち、特定の大麻抽出物）対正規化後の応答変数勾配に対する最小二乗回帰（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ９における）を使用することによって、個々のＩＣ５０を見出した。したがって、各カンナビノイド抽出物及び選択した患者由来オルガノイドのＩＣ５０を求めた。その後、ＣＢＤを有する大麻抽出物を化学治療剤と組み合わせて試験するために選択した患者由来のオルガノイドのそれぞれについて、オルガノイドを、化学治療剤単独で、又は特定の抽出物／オルガノイドの組み合わせ物について計算したＩＣ５０に等価な投与量のカンナビノイド抽出物と組み合わせた化学治療剤のいずれかで処理した。同じＩＣ５０用量を、化学治療剤の各漸増用量で投与した。とりわけ、オルガノイド中の各化学治療剤に関して投与される用量は、ヒト投与に好適な最大用量の当量未満である。このように、本発明者らは、ＣＢＤを含む所与の大麻抽出物及び低減した量の化学治療剤（パクリタキセル、ドキソルビシン又はカルボプラチン）の具体的なＩＣ５０を使用して、標準的なヒト用量の化学治療剤と同量のがん細胞死を得ることができるかどうかを判定することができた。
【0216】
細胞生存アッセイ
処理後のオルガノイドにおける細胞生存率を評価するために、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７２）を使用した。簡単に説明すると、オルガノイド培養の１４日目に、オルガノイドを内部に有する各ウェル中のマトリゲル液滴を、製造業者のガイドラインにしたがって、１００μＬの新しい成長培地及び１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬に浸漬した。培地及びＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）試薬しか含まないブランクウェル（細胞なし）も各プレートに含めた。次いで、プレートを１１０ｒｐｍのシェーカー上に室温で５分間、置き、細胞溶解を誘導し、続いて室温で２５分間、置き、発光シグナルを安定化させた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加した後の各工程は、暗所で行った。ＦＬＵＯｓｔａｒ ＯＰＴＩＭＡプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、オッフェンブルク、ドイツ）で発光を測定した。処理値をビヒクル対照に対して正規化し、ビヒクル対照の百分率としてこれらの値をプロットすることによって解析を行った。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ９において最小二乗回帰を使用して、阻害剤対正規化後応答変数勾配によって、薬物のＩＣ５０値を求めた。
処理後のオルガノイドにおける細胞生存率を評価するために、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７２）を使用した。簡単に説明すると、オルガノイド培養の１４日目に、オルガノイドを内部に有する各ウェル中のマトリゲル液滴を、製造業者のガイドラインにしたがって、１００μＬの新しい成長培地及び１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬に浸漬した。培地及びＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）試薬しか含まないブランクウェル（細胞なし）も各プレートに含めた。次いで、プレートを１１０ｒｐｍのシェーカー上に室温で５分間、置き、細胞溶解を誘導し、続いて室温で２５分間、置き、発光シグナルを安定化させた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加した後の各工程は、暗所で行った。ＦＬＵＯｓｔａｒ ＯＰＴＩＭＡプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、オッフェンブルク、ドイツ）で発光を測定した。処理値をビヒクル対照に対して正規化し、ビヒクル対照の百分率としてこれらの値をプロットすることによって解析を行った。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ９において最小二乗回帰を使用して、阻害剤対正規化後応答変数勾配によって、薬物のＩＣ５０値を求めた。
【0217】
患者由来異種移植片（ＰＤＸ）マウスの作製
子宮内膜がん由来のヒト患者細胞を、１００μＬ溶液に再懸濁した後、雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤガンママウスに皮下注射した。腫瘍が目視可能なサイズに成長すると、すべてのマウスに、ＣＢＤ剤を含む単一の大麻抽出物を、体重１ｋｇあたり１０～３０ｍｇの抽出物を単独で使用して、又はＣＢＤ剤を含む大麻抽出物を所与の化学治療剤と共に用いて腹腔内に注射し、この場合、所与の大麻抽出物を体重１ｋｇあたり１０～３０ｍｇ／ｋｇで投与し、パクリタキセルを体重１ｋｇあたり最大で２０ｍｇ／ｋｇ投与する、又はビヒクルを週３回、５週間まで投与した。腫瘍サイズを処置前に測定し、次いで、週２回、測定した。すべての処置群のマウスを、薬物注射後１０週間まで、又は腫瘍体積が２５００ｍｍ３より大きく成長するまで生存させた。
子宮内膜がん由来のヒト患者細胞を、１００μＬ溶液に再懸濁した後、雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤガンママウスに皮下注射した。腫瘍が目視可能なサイズに成長すると、すべてのマウスに、ＣＢＤ剤を含む単一の大麻抽出物を、体重１ｋｇあたり１０～３０ｍｇの抽出物を単独で使用して、又はＣＢＤ剤を含む大麻抽出物を所与の化学治療剤と共に用いて腹腔内に注射し、この場合、所与の大麻抽出物を体重１ｋｇあたり１０～３０ｍｇ／ｋｇで投与し、パクリタキセルを体重１ｋｇあたり最大で２０ｍｇ／ｋｇ投与する、又はビヒクルを週３回、５週間まで投与した。腫瘍サイズを処置前に測定し、次いで、週２回、測定した。すべての処置群のマウスを、薬物注射後１０週間まで、又は腫瘍体積が２５００ｍｍ３より大きく成長するまで生存させた。
【0218】
腫瘍サイズを、組織採集時に体重と共に測定した。安楽死させたマウスの体から、すべての腫瘍組織を注意深く取り出した。腫瘍組織試料を、組織学、プロテオミクス、ゲノミクス及び他の下流処理のために保存した。下流処理はすべて、ＮＣＩ患者由来モデルリポジトリＳＯＰに準拠して完了した。
【0219】
マウスＰＤＸからヒトへの用量変換
米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、動物用量のヒト用量への外挿が、ｍｇ／ｍ２で表されることが多い身体表面積（ＢＳＡ）への正規化によってのみ正確に行われることを示唆している。ヒト等価用量（ＨＥＤ）は、以下の式を用いることによって、より適切に計算することができる：ヒト等価投与量（ｍｇ／ｋｇ）＝マウスへの投与量（ｍｇ／ｋｇ）×（マウスＫｍ／ヒトＫｍ）。補正係数（Ｋｍ）は、種の平均体重（ｋｇ）をその身体表面積（ｍ２）で除算することによって推定される。例えば、ヒトの平均体重は６０ｋｇであり、身体表面積は１．６２ｍ２である。したがって、ヒトの場合のＫｍ係数は、６０を１．６２によって除算することによって計算され、これは３７であり、同じ方法でマウスのＫｍ係数を計算し、これは３である。ここで、動物又はヒトの用量の単位（ｍｇ／ｋｇからｍｇ／ｍ２）の交換は、ＢＳＡにしたがって、Ｋｍ係数を使用して行う：投与量（ｍｇ／ｍ２）＝Ｋｍ×投与量（ｍｇ／ｋｇ）。
米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、動物用量のヒト用量への外挿が、ｍｇ／ｍ２で表されることが多い身体表面積（ＢＳＡ）への正規化によってのみ正確に行われることを示唆している。ヒト等価用量（ＨＥＤ）は、以下の式を用いることによって、より適切に計算することができる：ヒト等価投与量（ｍｇ／ｋｇ）＝マウスへの投与量（ｍｇ／ｋｇ）×（マウスＫｍ／ヒトＫｍ）。補正係数（Ｋｍ）は、種の平均体重（ｋｇ）をその身体表面積（ｍ２）で除算することによって推定される。例えば、ヒトの平均体重は６０ｋｇであり、身体表面積は１．６２ｍ２である。したがって、ヒトの場合のＫｍ係数は、６０を１．６２によって除算することによって計算され、これは３７であり、同じ方法でマウスのＫｍ係数を計算し、これは３である。ここで、動物又はヒトの用量の単位（ｍｇ／ｋｇからｍｇ／ｍ２）の交換は、ＢＳＡにしたがって、Ｋｍ係数を使用して行う：投与量（ｍｇ／ｍ２）＝Ｋｍ×投与量（ｍｇ／ｋｇ）。
【0220】
本明細書に記載されている実施形態及び例示は、例として提示されていること、及び本発明は、具体的に開示されたものに限定されないことが理解されよう。むしろ、本発明の範囲は、本明細書の上に説明されているさまざまな特徴の組み合わせ及び部分組み合わせの両方、並びに前述の説明を一読すると当業者に思い付くと思われる、先行技術において開示されていないそれらの変形例及び変更例を含むものである。したがって、さまざまな組成物及び方法は、本明細書に詳述されるさまざまな方法及びシステムを実施するものによって理解されるように、実施形態の限定のうちの１つ又はすべてを含んでもよく、任意の順序で行われてもよく、又は異なる実施形態からの限定を組み合わせてもよい。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図1F】
【図1G】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図7D】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【図10】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図13】
【国際調査報告】