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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-31
(54)【発明の名称】置換されたフェニルプロピオン酸誘導体及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 207/09 20060101AFI20241024BHJP
C07D 211/34 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/4025 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20241024BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20241024BHJP
【ＦＩ】
C07D207/09
C07D211/34 CSP
A61K31/4025
A61K31/4545
A61P9/00
A61P3/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024525662
(86)(22)【出願日】2022-11-03
(85)【翻訳文提出日】2024-04-30
(86)【国際出願番号】 CN2022129479
(87)【国際公開番号】W WO2023078333
(87)【国際公開日】2023-05-11
(31)【優先権主張番号】202111293711.9
(32)【優先日】2021-11-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202211033065.7
(32)【優先日】2022-08-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521218294
【氏名又は名称】上海拓界生物医薬科技有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＴＵＯＪＩＥ ＢＩＯＴＥＣＨ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ） ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ １０３， Ｎｏ．１４ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ， Ｎｏ．３７２８ Ｊｉｎｋｅ Ｒｏａｄ， Ｆｒｅｅ Ｔｒａｄｅ Ｐｉｌｏｔ Ｚｏｎｅ， Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ， Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(74)【代理人】
【識別番号】100103230
【弁理士】
【氏名又は名称】高山 裕貢
(72)【発明者】
【氏名】譚 亮
(72)【発明者】
【氏名】董 玉瓊
(72)【発明者】
【氏名】劉 敏
(72)【発明者】
【氏名】李 ▲ジアオ▼
(72)【発明者】
【氏名】李 健
(72)【発明者】
【氏名】張 ▲ジェン▼
(72)【発明者】
【氏名】林 暁燕
(72)【発明者】
【氏名】李 雲飛
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC07
4C086BC21
4C086GA07
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA36
4C086ZC33
(57)【要約】
置換されたフェニルプロピオン酸誘導体及びその使用を提供し、具体的に、式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩を提供し、心血管疾患を予防及び／又は治療する薬剤の調製に適用可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩であって、【化1】
Ｒ１２は独立的に水素、重水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ１２Ａで置換され、Ｒ１２Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ１３は独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、前記アルキル基又はアルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ１３Ａで置換され、Ｒ１３Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ１４は、独立的に水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｗは、３又は４から選ばれ、
Ｌ２は、
【化2】
ｎ１は、０～４から選ばれる整数である、
化合物又はその薬用可能な塩。
【請求項2】
Ｒ１２は、独立的に水素又は重水素から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬用可能な塩。
【請求項3】
Ｒ１２は独立的にハロゲンから選ばれ、例えば、フッ素又は塩素であり、或いは、Ｒ１２は独立的にＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ１２Ａで置換され、Ｒ１２Ａは請求項１に定義された通りである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬用可能な塩。
【請求項4】
Ｒ１１は独立的に水素から選ばれる、請求項１～３の何れか一項に記載の化合物又はその薬用可能な塩。
【請求項5】
Ｒ１３は独立的に水素又は重水素から選ばれる、請求項１～４の何れか一項に記載の化合物又はその薬用可能な塩。
【請求項6】
Ｒ１３は独立的に重水素又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、前記アルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ１３Ａで置換され、Ｒ１３Ａは請求項１に定義された通りであり、或いは、Ｒ１３は独立的にハロゲンから選ばれ、例えば、フッ素又は塩素である、請求項１～４の何れか一項に記載の化合物又はその薬用可能な塩。
【請求項7】
Ｌ２は、【化3】
【化4】
請求項１～６の何れか一項に記載の化合物又はその薬用可能な塩。
【請求項8】
【化5】
請求項１に記載の化合物又はその薬用可能な塩。
【請求項9】
【化6】
【化7】
請求項１に記載の化合物又はその薬用可能な塩。
【請求項10】
請求項１～９の何れか一項に記載の化合物又はその薬用可能な塩の同位体置換物であって、好ましくは、重水素化物である、同位体置換物。
【請求項11】
少なくとも１つの治療有効量の請求項１～９の何れか一項に記載の化合物又はその薬用可能な塩と、或いは請求項１０に記載の同位体置換物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項12】
ＬＰ（ａ）血漿レベルの上昇に関連する疾患又は病状を予防及び／又は治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１～９の何れか一項に記載の化合物又はその薬用可能な塩、若しくは請求項１０に記載の同位体置換物、或いは請求項１１に記載の医薬組成物を投与することにより行われる、方法。
【請求項13】
心血管疾患の患者を予防及び／又は治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１～９の何れか一項に記載の化合物又はその薬用可能な塩、或いは請求項１０に記載の同位体置換物、或いは請求項１１に記載の医薬組成物を投与することにより行われる、方法。
【請求項14】
請求項１～９の何れか一項に記載の化合物又はその薬用可能な塩、或いは請求項１０に記載の同位体置換物、或いは請求項１１に記載の医薬組成物の、ＬＰ（ａ）血漿レベルの上昇に関連する疾患又は病状を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における使用。
【請求項15】
請求項１～９の何れか一項に記載の化合物又はその薬用可能な塩、或いは請求項１０に記載の同位体置換物、或いは請求項１１に記載の医薬組成物の、心血管疾患を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は医薬分野に属し、置換されたフェニルプロピオン酸誘導体及びその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
リポタンパク質（ａ）［Ｌｐ（ａ）］は、主としてコレステロールエステルに富むコアと、特有のアポリポタンパク質（ａ）［Ａｐｏ（ａ）］とからなる低密度リポタンパク質様の脂質粒子であり、遺伝子多型と長期安定性という特徴を有し、ヒト集団において傾斜分布している。研究によると、Ｌｐ（ａ）の上昇は、心血管イベントに罹患するリスクの増加及び関連する血行再建に繋がっている。
【0003】
現在、ＬＤＬ－ｃの上昇、ＨＤＬ－ｃの低下及びトリグリセリドの上昇に対する様々な治療法が存在しているが、Ｌｐ（ａ）濃度の上昇した患者に対しては、まだ承認された治療薬がない。
【0004】
ＷＯ２０２０２４７４２９にはピロリドン系リポタンパク質阻害剤が報告されており、そのような化合物は、ヒトＡｐｏ（ａ）タンパク質に結合される。Ａｐｏ（ａ）タンパク質に結合することにより、ＬＤＬ粒子のａｐｏ（ａ）への結合が阻害され、血漿におけるＬｐ（ａ）レベルの低下が達成される。
【0005】
【化1】
【0006】
本開示の化合物は、如何なる文献にも開示されておらず、且つこのような化合物は、ヒトＡｐｏ（ａ）タンパク質への特異的結合を示し、さらに血漿におけるＬｐ（ａ）レベルの低下を達成させる。
【発明の概要】
【0007】
本開示（Ｔｈｅ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）は、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩を提供し、
そのうち、Ｒ１、Ｒ５は独立的に水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ１Ａで置換され、Ｒ１Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ２、Ｒ６は独立的に水素、重水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ２Ａで置換され、Ｒ２Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ３、Ｒ７は独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基又はアルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ３Ａで置換され、Ｒ３Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
且つ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７は、同時に水素又はメチル基ではなく、
Ｒ４、Ｒ８は、独立的に水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｌ１は、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ－、
から選ばれ、
Ｒａは、水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ４Ａで置換され、Ｒ４Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒｂは、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ５Ａで置換され、Ｒ５Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒｃは、独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基又はアルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ６Ａで置換され、Ｒ６Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒｄは、水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
ｎ、ｍ、ｏは、それぞれ独立的に０～４から選ばれる整数である。
【化2】
Ｒ２、Ｒ６は独立的に水素、重水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ２Ａで置換され、Ｒ２Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ３、Ｒ７は独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基又はアルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ３Ａで置換され、Ｒ３Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
且つ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７は、同時に水素又はメチル基ではなく、
Ｒ４、Ｒ８は、独立的に水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｌ１は、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ－、
【化3】
Ｒａは、水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ４Ａで置換され、Ｒ４Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒｂは、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ５Ａで置換され、Ｒ５Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒｃは、独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基又はアルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ６Ａで置換され、Ｒ６Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒｄは、水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
ｎ、ｍ、ｏは、それぞれ独立的に０～４から選ばれる整数である。
【0008】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２、Ｒ６は独立的に重水素から選ばれる。
【0009】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２、Ｒ６は独立的にハロゲンから選ばれ、例えば、フッ素又は塩素である。
【0010】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２、Ｒ６は独立的にＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ２Ａで置換され、Ｒ２Ａは上記に定義された通りである。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２、Ｒ６は独立的にメチル基、エチル基又はプロピル基から選ばれる。
【0011】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１、Ｒ５は独立的に水素から選ばれる。
【0012】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３、Ｒ７は独立的に重水素又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ３Ａで置換され、Ｒ３Ａは上記に定義された通りである。
【0013】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３、Ｒ７は独立的にハロゲンから選ばれ、例えば、フッ素又は塩素である。
【0014】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３、Ｒ７は独立的にＣ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基又はアルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ３Ａで置換され、Ｒ３Ａは上記に定義された通りである。
【0015】
さらに、幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｌ１は、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ－から選ばれ、好ましくは、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－である。
【0016】
別の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｌ１は、
から選ばれ、そのうち、ｏ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは上記に定義された通りである。
【化4】
【0017】
別の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒｂは重水素から選ばれる。
【0018】
別の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒｂはハロゲンから選ばれ、例えば、フッ素又は塩素である。
【0019】
別の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、ＲｂはＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ５Ａで置換され、Ｒ５Ａは上記に定義された通りである。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒｂは独立的にメチル基、エチル基又はプロピル基から選ばれる。
【0020】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒａは水素から選ばれる。
【0021】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒｃは独立的に水素又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ６Ａで置換され、Ｒ６Ａは上記に定義された通りである。
【0022】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒｃは独立的にハロゲンから選ばれ、例えば、フッ素又は塩素である。
【0023】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒｃは独立的にＣ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基又はアルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ６Ａで置換され、Ｒ６Ａは上記に定義された通りである。
【0024】
本開示において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩は、
を含むが、これらに限定されない。
【化5】
【化6】
【0025】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物又はその薬用可能な塩は、
から選ばれる。
【化7】
【化8】
【0026】
本開示の別の態様において、式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩をさらに提供し、
そのうち、Ｒ１１は独立的に水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ１１Ａで置換され、Ｒ１１Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ１２は独立的に水素、重水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ１２Ａで置換され、Ｒ１２Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ１３は独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基又はアルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ１３Ａで置換され、Ｒ１３Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ１４は、独立的に水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｗは、３又は４から選ばれ、
Ｌ２は、
から選ばれ、
ｎ１は、０～４から選ばれる整数である。
【化9】
Ｒ１２は独立的に水素、重水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ１２Ａで置換され、Ｒ１２Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ１３は独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基又はアルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ１３Ａで置換され、Ｒ１３Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ１４は、独立的に水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｗは、３又は４から選ばれ、
Ｌ２は、
【化10】
ｎ１は、０～４から選ばれる整数である。
【0027】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１２は独立的に水素又は重水素から選ばれる。
【0028】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１２は独立的にハロゲンから選ばれ、例えば、フッ素又は塩素である。
【0029】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１２は独立的にＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ１２Ａで置換され、Ｒ１２Ａは上記に定義された通りである。別の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２、Ｒ６は、独立的にメチル基、エチル基又はプロピル基から選ばれる。
【0030】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１１は独立的に水素から選ばれる。
【0031】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１３は独立的に重水素又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ１３Ａで置換され、Ｒ１３Ａは上記に定義された通りである。
【0032】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１３は独立的にハロゲンから選ばれ、例えば、フッ素又は塩素である。
【0033】
別の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｌ２は、
から選ばれる。別の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｌ２は、
から選ばれる。
【化11】
【化12】
【0034】
別の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｌ２は、
から選ばれる。
【化13】
【0035】
別の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｌ２は
である。
【化14】
【0036】
本開示において、式ＩＩの化合物又はその薬用可能な塩は、
を含むが、これらに限定されない。
【化15】
【0037】
幾つかの実施形態において、式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩は、
から選ばれる。
【化16】
【化17】
【0038】
本開示の別の態様において、式ＩＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩をさらに提供し、
そのうち、Ｒ２１、Ｒ２２は独立的に水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、４員ヘテロシクロアルキル基、６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、４員ヘテロシクロアルキル基又は６員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ２１Ａで置換され、Ｒ２１Ａはそれぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
或いは、Ｒ２１、Ｒ２２は、隣接する炭素原子と共に３～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、上記ヘテロシクロアルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ２２Ａで置換され、Ｒ２２Ａはそれぞれ独立的に重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２３は独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基又はアルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ２３Ａで置換され、Ｒ２３Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ２４は、独立的に水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｓは、２～４から選ばれる整数であり、
Ｌ３は、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ－、窒素原子、
から選ばれ、
ｎ１は、０～４から選ばれる整数である。
【化18】
或いは、Ｒ２１、Ｒ２２は、隣接する炭素原子と共に３～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、上記ヘテロシクロアルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ２２Ａで置換され、Ｒ２２Ａはそれぞれ独立的に重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２３は独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基又はアルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ２３Ａで置換され、Ｒ２３Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ２４は、独立的に水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｓは、２～４から選ばれる整数であり、
Ｌ３は、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ－、窒素原子、
【化19】
ｎ１は、０～４から選ばれる整数である。
【0039】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２１は独立的に４員ヘテロシクロアルキル基又は６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、Ｒ２２は独立的に水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、４員ヘテロシクロアルキル基又は６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ２１Ａで置換され、Ｒ２１Ａはそれぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基から選ばれる。
【0040】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２３は独立的に重水素又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ２３Ａで置換され、Ｒ２３Ａは上記に定義された通りである。
【0041】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２３は独立的にハロゲンから選ばれ、例えば、フッ素又は塩素である。
【0042】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物又はその薬用可能な塩は、
であり、そのうち、Ｌ３、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２１Ａ、ｎ２、ｍ２は上記に定義された通りである。
【化20】
【0043】
別の幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｌ３は、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ－及び
から選ばれる。
【化21】
【0044】
別の幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物又はその薬用可能な塩は、
であり、そのうち、Ｌ３、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２１Ａ、ｎ２は上記に定義された通りである。
【化22】
【0045】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２１、Ｒ２２は隣接する炭素原子と共に５又は６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、上記ヘテロシクロアルキル基は任意選択的に１つ又は複数のＲ２２Ａで置換され、Ｒ２２Ａはそれぞれ独立的に重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基から選ばれる。
【0046】
別の幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物又はその薬用可能な塩は、
であり、そのうち、Ｌ３、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２２Ａ、ｎ２は上記に定義された通りであり、ｐは独立的に０～２から選ばれる整数である。
【化23】
【0047】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｌ３は、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ－及び
から選ばれる。
【化24】
【0048】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物又はその薬用可能な塩は、
であり、そのうち、Ｌ３、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２１Ａ、ｎ２は上記に定義された通りである。
【化25】
【0049】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩ－ｃ若しくは式ＩＩＩ－ｃ１の化合物又はその薬用可能な塩では、ｐは独立的に１又は２から選ばれる。
【0050】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩ－ｃ若しくは式ＩＩＩ－ｃ１の化合物又はその薬用可能な塩では、Ｌ３は、窒素原子、
から選ばれる。
【化26】
【0051】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩ－ｃ若しくは式ＩＩＩ－ｃ１の化合物又はその薬用可能な塩では、Ｌ３は、窒素原子、
から選ばれる。
【化27】
【0052】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩ若しくは式ＩＩＩ－ｃ若しくは式ＩＩＩ－ｃ１の化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２４は水素から選ばれる。
【0053】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２３は水素又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ２３Ａで置換され、Ｒ２３Ａは上記に定義された通りである。
【0054】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２３はハロゲンから選ばれ、例えば、フッ素又は塩素である。
【0055】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２３はＣ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基又はアルコキシ基は任意選択的に１つ又は複数のＲ２３Ａで置換され、Ｒ２３Ａは上記に定義された通りである。
【0056】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２１Ａは水素から選ばれる。
【0057】
本開示において、式ＩＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩は、
を含むが、これらに限定されない。
【化28】
【0058】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物又はその薬用可能な塩は、
から選ばれる。
【化29】
【0059】
本開示は、上記化合物又はその薬用可能な塩の同位体置換物をさらに提供する。幾つかの実施形態において、上記同位体置換物は重水素化物である。
【0060】
競合結合試験において、予期される標的ヒトアポリポタンパク質（ａ）に対する化合物のインビトロ結合親和性が試験される。本開示に係る化合物は、アポリポタンパク質（ａ）への結合に良い結合力がある。幾つかの実施形態において、本開示に係る化合物は、アポリポタンパク質（ａ）に結合するＩＣ５０値が０．０１～５００ ｎＭである。幾つかの実施形態において、本開示に係る化合物は、アポリポタンパク質（ａ）に結合するＩＣ５０値が０．０１～１００ ｎＭである。幾つかの実施形態において、本開示に係る化合物は、アポリポタンパク質（ａ）に結合するＩＣ５０値が０．０１～２０ ｎＭである。幾つかの実施形態において、本開示に係る化合物は、アポリポタンパク質（ａ）に結合するＩＣ５０値が０．０１～２０ ｎＭである。０．１～３０ ｎＭである。幾つかの実施形態において、本開示に係る化合物は、アポリポタンパク質（ａ）に結合するＩＣ５０値が＜５０ ｎＭである。
【0061】
本開示において、少なくとも１種の治療有効量の上記式Ｉ若しくはＩＩ若しくはＩＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはその同位体置換物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。
【0062】
幾つかの実施形態において、上記医薬組成物の単位用量は０．００１～１０００ ｍｇである。
【0063】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、０．０１％～９９．９９％の上記化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換物を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．１％～９９．９％の上記化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換物を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．５％～９９．５％の上記化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換物を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、１％～９９％の上記化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換物を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、２％～９８％の上記化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換物を含む。
【0064】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、０．０１％～９９．９９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．１％～９９．９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．５％～９９．５％の薬学的に許容される賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、１％～９９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、２％～９８％の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0065】
本開示は、ＬＰ（ａ）血漿レベルの上昇に関連する疾患又は病状を予防及び／又は治療する方法をさらに提供し、それは、上記患者に治療有効量の上記式Ｉ若しくはＩＩ若しくはＩＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換物、或いは上記医薬組成物を投与することにより行われる。
【0066】
幾つかの実施形態において、ＬＰ（ａ）血漿レベルの上昇に関連する疾患又は病状は心血管疾患から選ばれ、脳卒中、高血圧性心疾患、冠動脈疾患を含むが、これらに限定されない。
【0067】
本開示は、心血管疾患に罹患した患者を予防及び／又は治療する方法をさらに提供し、それは、上記患者に治療有効量の上記式Ｉ若しくは式ＩＩ若しくは式ＩＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換物、或いは上記医薬組成物を投与することを含む。
【0068】
本開示は、上記式Ｉ若しくは式ＩＩ若しくは式ＩＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩或いは上記医薬組成物の、ＬＰ（ａ）血漿レベルの上昇に関連する疾患又は病状を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における使用をさらに提供する。幾つかの実施形態において、ＬＰ（ａ）血漿レベルの上昇に関連する疾患又は病状は心血管疾患から選ばれ、脳卒中、高血圧性心疾患、冠動脈疾患を含むが、これらに限定されない。
【0069】
本開示は、上記式Ｉ若しくは式ＩＩ若しくは式ＩＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩或いは上記医薬組成物の、心血管疾患を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における使用をさらに提供する。
【0070】
本開示に記載される化合物の薬用可能な塩は、無機塩又は有機塩から選ばれてもよい。
【0071】
本開示に係る化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態があってもよい。本開示は、シス異性体及びトランス異性体、（－）－と（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物と他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーに富む混合物を含み、このような化合物の全てが本開示の範囲に含まれることを意図する。アルキル基などの置換基には、他の不斉炭素原子があってもよい。このような異性体及びそれらの混合物の全ては、本開示の範囲に含まれる。本開示に係る不斉炭素原子を含む化合物は、光学活性純品の形態又はラセミ形態で単離されることができる。光学活性純品の形態は、ラセミ混合物から分割され、或いはキラル原料又はキラル試薬を使用することにより合成されてもよい。
【0072】
キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術により、光学活性の（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体及びＤとＬ異性体を調製することができる。本開示のある化合物の１つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル助剤を有する誘導作用により調製することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物を単離し、且つ基の分裂を補助することにより、必要なエナンチオマーの純品を提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合、適当な光学活性の酸又は塩基と共にジアステレオマーの塩を形成し、そしてこの分野でよく知られている通常の方法によりジアステレオマー分割を行い、その後、回収してエナンチオマーの純品を得る。なお、エナンチオマーとジアステレオマーの単離は、一般的にクロマトグラフィーを使用することにより完成され、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を採用し、且つ任意選択的に化学誘導法と組み合わせる（例えば、アミンからカルバメートを生成する）。
【0073】
本開示に記載される化合物の化学構造において、
という結合は配置が指定されていないことを示し、即ち、化学構造にキラル異性体が存在する場合、
という結合は
であってもよく、或いは
という２つの配置を同時に含んでもよい。
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
【0074】
本開示に記載される化合物の化学構造において、
という結合は、配置が指定されておらず、即ち、Ｚ配置又はＥ配置であってもよく、或いは２つの配置を同時に含んでもよい。
【化34】
【0075】
本開示に係る化合物と中間体はさらに、異なる互変異性体形態で存在してもよく、且つ、このような形態の全ては本開示の範囲内に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、低いエネルギー障壁により相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体ともいう）は、例えば、ケト－エノール及びイミン－エナミン、ラクタム－ラクチム異性化などのプロトリシスによる相互変換を含む。ラクタム－ラクチム平衡の実例は、以下に示すようなＡとＢの間である。
【0076】
【化35】
【0077】
本開示は、本願に記載されるものと同じであるが、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置換された同位体標識の幾つかの本開示の化合物をさらに含む。本開示の化合物に結合可能な同位体の実例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌなどである。
【0078】
特に説明のない限り、１つの位置が特に重水素（Ｄ）と指定される場合、当該位置は、重水素の天然存在度（０．０１５％である）よりも少なくとも１０００倍高い存在度を有する重水素（即ち、少なくとも１０％の重水素が組み込まれた）であると理解すべきである。例における化合物の、重水素の天然存在度よりも高い存在度を有することは、少なくとも１０００倍の存在度の重水素、少なくとも２０００倍の存在度の重水素、少なくとも３０００倍の存在度の重水素、少なくとも４０００倍の存在度の重水素、少なくとも５０００倍の存在度の重水素、少なくとも６０００倍の存在度の重水素又はそれ以上の存在度の重水素であってもよい。本開示は、種々の重水素化形態の式（Ｉ）の化合物をさらに含む。炭素原子に連結されるそれぞれの利用可能な水素原子は、独立的に重水素原子で置換されてもよい。当業者は、関連文献を参照して重水素化形態の式（Ｉ）の化合物を合成することができる。重水素化形態の式（Ｉ）の化合物は、調製する場合、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、或いは、通常の技術により重水素化試薬で合成されてもよく、重水素化試薬は、重水素化ボラン、三重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタンなどを含むが、これらに限定されない。
【0079】
「任意選択的に」又は「任意選択的」は、その後に説明される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されるＣ１－６アルキル基」は、ハロゲン又はシアノ基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、アルキル基がハロゲン又はシアノ基で置換された場合と、アルキル基がハロゲン又はシアノ基で置換されていない場合とを含む。
【0080】
用語の説明：
「医薬組成物」は、１種若しくは複数種の本願に記載される化合物又はその生理学的に薬用可能な塩若しくはプロドラッグと他の化学成分との混合物と、生理学的に薬用可能なベクター及び賦形剤などの他の成分とを含むものを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与してさらに生物活性を発揮するためのものである。
「医薬組成物」は、１種若しくは複数種の本願に記載される化合物又はその生理学的に薬用可能な塩若しくはプロドラッグと他の化学成分との混合物と、生理学的に薬用可能なベクター及び賦形剤などの他の成分とを含むものを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与してさらに生物活性を発揮するためのものである。
【0081】
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬品局によって承認された、ヒト又は家畜動物への使用が許容される任意の助剤、ベクター、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、着香剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。
【0082】
本開示に記載される「有効量」又は「治療有効量」は、医学病状の症状又は病状の改善又は予防に十分な量を含む。有効量は、さらに、診断の許容又は促進に十分な量を指す。特定の患者又は獣医学対象に用いられる有効量は、例えば、治療すべき病状、患者の全体的な健康状況、投与の方法経路と用量及び副作用の重症度などの要因によって変化することができる。有効量は、顕著な副作用又は毒性作用が回避される最大用量又は投与計画であってもよい。
【0083】
「アルキル基」は、１～６個の炭素原子の直鎖と分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。非限定的な実施例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、及びその様々な分岐鎖異性体などを含む。アルキル基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な接続部位で置換されてもよく、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0084】
「ヘテロシクロアルキル基（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」という用語は、３～６個の環原子を含む飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、「ヘテロシクロアルキル基」の非限定的な実例として、
などを含む。
【化36】
【0085】
ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的に水素、重水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキル基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0086】
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は、任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0087】
「ヘテロシクロ」という用語は、環を構成する原子に炭素原子だけでなく、他の原子もあることを意味し、ヘテロシクロアルキル基及びヘテロ芳香環を含む。
【0088】
「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨ基を指す。
【0089】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【0090】
「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。
【0091】
「アミノ基」という用語は、－ＮＨ２を指す。
【0092】
「オキソ」という用語は、＝Ｏ置換基を指す。
【0093】
「置換される」とは、基の中の１つ又は複数の水素原子、好ましくは５個以下、より好ましくは１～３個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることを指す。無論、置換基は、それらの化学的に可能な部位にしか位置せず、当業者はそれほど努力せずに（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を決定することができる。
【発明を実施するための形態】
【0094】
以下、実施例と合わせて本開示をさらに説明するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではない。
【0095】
本開示中の実施例において具体的な条件が明示されていない実験方法は、一般的に通常の条件、又は原料や商品メーカーに勧められた条件に従った。具体的な供給源が明示されていない試薬は、市販される通常の試薬である。
【0096】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で示されている。ＮＭＲの測定には核磁気共鳴装置Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００が使用され、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。化合物の光学異性体（異性体）の立体配置は、さらに、単結晶パラメータを測定することにより確認することができる。
【0097】
ＨＰＬＣの測定には、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ｕｌｔｒａ ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＨＴ ｓｅｒｉｅｓ又はアジレントＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ高速液体クロマトグラフ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ μｍ ２．１×５０ ｍｍカラム、Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８ ３．０×１５０ ｍｍカラム又はＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１×３０ ｍｍカラム）が使用された。
【0098】
ＭＳの測定には、質量分析装置Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２が使用され、正／負イオンモードで走査し、質量走査範囲が１００～１２００である。
【0099】
キラルＨＰＬＣ分析の測定には、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ １００×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－３ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ－Ｈ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍカラムが使用された。
【0100】
薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲル板用の仕様は、０．１５～０．２ ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の単離精製用の仕様は０．４～０．５ ｍｍである。
【0101】
フラッシュカラム精製系には、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ１５０（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）又はＩｓｏｌａｒａ ｏｎｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ）が使用された。
【0102】
順相カラムクロマトグラフィーには、一般的に煙台黄海シリカゲル１００～２００メッシュ、２００～３００メッシュ又は３００～４００メッシュのシリカゲルがベクターとして使用され、或いは、常州三泰製の予充填超高純度順相シリカゲルカラム（４０～６３ μｍ、６０、１２ ｇ、２５ ｇ、４０ ｇ、８０ ｇ又は他の仕様）が使用された。
【0103】
逆相カラムクロマトグラフィーには、一般的に常州三泰製の予充填超高純度Ｃ１８シリカゲルカラム（２０～４５ μｍ、１００ Å、４０ ｇ、８０ ｇ、１２０ ｇ、２２０ ｇ又は他の仕様）が使用された。
【0104】
高圧カラム精製系には、Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰが使用され、それに合わせてＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１３０ Å、５ μｍ、１９×１５０ ｍｍ又はＡｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１００ Å、５ μｍ、１９×１５０ ｍｍが使用された。
【0105】
キラル分取カラムには、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×３０ ｍｍ、１０ μｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０×３０ ｍｍ、５ μｍ）が使用された。
【0106】
本開示における既知の出発原料は、この分野で知られている方法で、又はそれに従って合成されてもよく、或いは上海泰坦科技、ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。
【0107】
実施例において、特に説明のない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。
【0108】
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１ Ｌのアルゴン又は窒素バルーンが連結されていることを指す。
【0109】
水素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１Ｌの水素バルーンが連結されていることを指す。
【0110】
加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置及び清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用された。
【0111】
水素化反応は、一般的に、真空引きして水素を充填する操作を３回繰り返した。
【0112】
マイクロ波反応には、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が使用された。
【0113】
実施例において、特に説明のない限り、溶液は水溶液を指す。
【0114】
実施例において、特に説明のない限り、反応温度は室温であり、２０～３０℃である。
【0115】
実施例における反応進行のモニターには薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が採用され、反応に使用された展開溶媒、化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーの溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、溶媒の体積比が化合物の極性によって調整されてもよく、少量のトリエチルアミンと酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調整してもよい。
【0116】
実施例１
（２Ｓ）－３－（３－｛［ビス（｛３－［（２Ｓ）－２－カルボキシ－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］－５－フルオロフェニル｝メチル）アミノ］メチル｝－５－フルオロフェニル）－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］プロピオン酸（化合物１）
【化37】
【化38】
【0117】
ステップ１：（Ｒ）－３－（２－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－オキソエチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｂ）の調製
原料である（Ｒ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピロリジン酢酸（化合物１ａ、９ ｇ、３９ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１３．６ ｍＬ、９８ ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間撹拌しながら反応させた。塩化ピバロイル（５．８ ｇ、４７．１ ｍｍｏｌ）を加え、加入中に温度が１０℃を超えないようにして、１５分間撹拌しながら反応させた後、塩化リチウム（１．９ ｇ、４７．１ ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノン（６．９ ｇ、３９ ｍｍｏｌ）が溶けたテトラヒドロフラン溶液（１００ ｍＬ）を加えた。反応液を室温に昇温し、２４時間撹拌した。２ Ｍの塩酸水溶液（５００ ｍＬ）を加え、単離して有機相を得て、濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製して油状液体化合物１ｂ（１２．５ ｇ、収率８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１１．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
原料である（Ｒ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピロリジン酢酸（化合物１ａ、９ ｇ、３９ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１３．６ ｍＬ、９８ ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間撹拌しながら反応させた。塩化ピバロイル（５．８ ｇ、４７．１ ｍｍｏｌ）を加え、加入中に温度が１０℃を超えないようにして、１５分間撹拌しながら反応させた後、塩化リチウム（１．９ ｇ、４７．１ ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノン（６．９ ｇ、３９ ｍｍｏｌ）が溶けたテトラヒドロフラン溶液（１００ ｍＬ）を加えた。反応液を室温に昇温し、２４時間撹拌した。２ Ｍの塩酸水溶液（５００ ｍＬ）を加え、単離して有機相を得て、濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製して油状液体化合物１ｂ（１２．５ ｇ、収率８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１１．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【0118】
ステップ２：（Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｃ）の調製
化合物１ｂ（３．５ ｇ、９ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶かし、窒素保護下、０℃に冷却し、１ Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（１０ ｍＬ、１０ ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分間反応させた後、３－フルオロ－５－ブロモベンジルブロミド（２．８ ｇ、１０．８ ｍｍｏｌ）が溶けたテトラヒドロフラン溶液（２５ ｍＬ）をゆっくりと滴下し、一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して化合物１ｃ（１．８ ｇ、収率３４．６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５９７．４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
化合物１ｂ（３．５ ｇ、９ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶かし、窒素保護下、０℃に冷却し、１ Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（１０ ｍＬ、１０ ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分間反応させた後、３－フルオロ－５－ブロモベンジルブロミド（２．８ ｇ、１０．８ ｍｍｏｌ）が溶けたテトラヒドロフラン溶液（２５ ｍＬ）をゆっくりと滴下し、一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して化合物１ｃ（１．８ ｇ、収率３４．６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５９７．４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【0119】
ステップ３：（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）プロピオン酸（１ｄ）の調製
氷浴下、化合物１ｃ（２ ｇ、３．５ ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶かし、１ Ｍの過酸化水素水（５ ｍＬ）を加えた後、０．５ Ｍの水酸化リチウム水溶液（１０ ｍＬ）をゆっくりと滴下し、ＬＣＭＳで反応をモニターした。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム（１０ ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、５～１０分間撹拌した。５ Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨ＞１２に調整し、水を加え、酢酸エチル（１００ ｍＬ）で抽出し、水相を収集し、２ Ｍの塩酸水溶液でｐＨを３程度に調整し、酢酸エチルで抽出し（１００ ｍＬ×２）、単離して有機相を得て、濃縮して黄色い油状液体化合物１ｄを得て、精製することなく、そのまま次のステップに使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６１．７ ［Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋。
氷浴下、化合物１ｃ（２ ｇ、３．５ ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶かし、１ Ｍの過酸化水素水（５ ｍＬ）を加えた後、０．５ Ｍの水酸化リチウム水溶液（１０ ｍＬ）をゆっくりと滴下し、ＬＣＭＳで反応をモニターした。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム（１０ ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、５～１０分間撹拌した。５ Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨ＞１２に調整し、水を加え、酢酸エチル（１００ ｍＬ）で抽出し、水相を収集し、２ Ｍの塩酸水溶液でｐＨを３程度に調整し、酢酸エチルで抽出し（１００ ｍＬ×２）、単離して有機相を得て、濃縮して黄色い油状液体化合物１ｄを得て、精製することなく、そのまま次のステップに使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６１．７ ［Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋。
【0120】
ステップ４：（Ｒ）－３－（（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｅ）の調製
化合物１ｄ（１．８ ｇ、４．３ ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（２５ ｍＬ）に溶かし、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルイソ尿素（２．１７ ｇ、１０．８ ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に昇温して３時間反応させた後、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルイソ尿素（８６２ ｍｇ、４．３ ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで反応が終了したことをモニターした後、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にかけて化合物１ｅ（１．３ ｇ、収率６４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３６１．７ ［Ｍ－２Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋。
化合物１ｄ（１．８ ｇ、４．３ ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（２５ ｍＬ）に溶かし、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルイソ尿素（２．１７ ｇ、１０．８ ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に昇温して３時間反応させた後、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルイソ尿素（８６２ ｍｇ、４．３ ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで反応が終了したことをモニターした後、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にかけて化合物１ｅ（１．３ ｇ、収率６４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３６１．７ ［Ｍ－２Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋。
【0121】
ステップ５：（Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（３－フルオロ－５－ホルミルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｆ）の調製
化合物１ｅ（４３０ ｍｇ、０．９ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４０ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（８３ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）、Ｎ－ホルミルサッカリン（４４２ ｍｇ、２．１ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２７０ ｍｇ、２．５ ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１７４ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのマイクロ波反応管に入れ、窒素保護下、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ ｍＬ）を加えて、直ちにプラスチックナットで密封した。室温で混合物を１０分間撹拌してから、反応液を７５℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣＭＳで反応が終了したことをモニターした後、反応液を室温に冷却し、遠心分離してろ過し、ろ液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して黄色い油状化合物１ｆ（１７３ ｍｇ、収率５０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４４．４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物１ｅ（４３０ ｍｇ、０．９ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４０ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（８３ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）、Ｎ－ホルミルサッカリン（４４２ ｍｇ、２．１ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２７０ ｍｇ、２．５ ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１７４ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのマイクロ波反応管に入れ、窒素保護下、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ ｍＬ）を加えて、直ちにプラスチックナットで密封した。室温で混合物を１０分間撹拌してから、反応液を７５℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣＭＳで反応が終了したことをモニターした後、反応液を室温に冷却し、遠心分離してろ過し、ろ液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して黄色い油状化合物１ｆ（１７３ ｍｇ、収率５０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４４．４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【0122】
ステップ６：（Ｒ）－３－（（Ｓ）－３－（３－（アミノメチル）－５－フルオロフェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ）の調製
化合物１ｆ（１００ ｍｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）を７ Ｍのアンモニアメタノール溶液（２ ｍＬ）に溶かし、１滴の酢酸を滴下してモレキュラシーブスを加え、室温で１５分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ ｍｇ、２．３ ｍｍｏｌ）を加え、封管してマイクロ波で８０℃で１時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、遠心分離してろ過し、ろ液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して黄色い油状化合物１ｇ（６０ ｍｇ、収率６０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１ｆ（１００ ｍｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）を７ Ｍのアンモニアメタノール溶液（２ ｍＬ）に溶かし、１滴の酢酸を滴下してモレキュラシーブスを加え、室温で１５分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ ｍｇ、２．３ ｍｍｏｌ）を加え、封管してマイクロ波で８０℃で１時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、遠心分離してろ過し、ろ液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して黄色い油状化合物１ｇ（６０ ｍｇ、収率６０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0123】
ステップ７：（３Ｒ）－３－［（２Ｓ）－３－（３－｛［ビス（｛３－［（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（３Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－イル］－３－プロピオニル］－５－フルオロフェニル｝メチル）アミノ］メチル｝－５－フルオロフェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｈ）の調製
化合物１ｇ（６０ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）を無水メタノール（８ ｍＬ）に溶かし、化合物１ｆ（１８０ ｍｇ、０．４１２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１滴の酢酸を滴下してモレキュラシーブスを加え、１５分間撹拌しながら反応させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ ｍｇ、１．４ ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に昇温して４時間反応させた後、室温で一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応が終了したことをモニターした後、少量のＤＭＦを加えて溶かし、遠心分離してろ過し、ろ液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して白い固体化合物１ｈ（１３０ ｍｇ、収率７４．２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １２３３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１ｇ（６０ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）を無水メタノール（８ ｍＬ）に溶かし、化合物１ｆ（１８０ ｍｇ、０．４１２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１滴の酢酸を滴下してモレキュラシーブスを加え、１５分間撹拌しながら反応させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ ｍｇ、１．４ ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に昇温して４時間反応させた後、室温で一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応が終了したことをモニターした後、少量のＤＭＦを加えて溶かし、遠心分離してろ過し、ろ液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して白い固体化合物１ｈ（１３０ ｍｇ、収率７４．２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １２３３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0124】
ステップ８：（２Ｓ）－３－（３－｛［ビス（｛３－［（２Ｓ）－２－カルボキシ－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］－５－フルオロフェニル｝メチル）アミノ］メチル｝－５－フルオロフェニル）－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］プロピオン酸（１）の調製
化合物１ｈ（１３０ ｍｇ、０．１０５ ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１ ｍＬ）に溶かし、４ Ｍの塩化水素ジオキサン溶液（３ ｍＬ）を加え、室温で反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、反応液を濃縮し、粗製品を逆相分取クロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋１％ギ酸）にかけて表題化合物１（４５ ｍｇ、収率５５．８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７６５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０６ - ７．００ （ｍ， ６Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６４ - ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９ - ３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２ - ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ - ２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ - ２．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５６ - ２．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２０ - ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物１ｈ（１３０ ｍｇ、０．１０５ ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１ ｍＬ）に溶かし、４ Ｍの塩化水素ジオキサン溶液（３ ｍＬ）を加え、室温で反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、反応液を濃縮し、粗製品を逆相分取クロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋１％ギ酸）にかけて表題化合物１（４５ ｍｇ、収率５５．８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７６５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０６ - ７．００ （ｍ， ６Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６４ - ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９ - ３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２ - ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ - ２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ - ２．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５６ - ２．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２０ - ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0125】
実施例２
（２Ｓ）－３－（３－｛［ビス（｛３－［（２Ｓ）－２－カルボン酸－２－（ピペリジン－４－イル）エチル］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）－２－（ピペリジン－４－イル）プロピオン酸（２）
【化39】
【化40】
【0126】
ステップ１：（Ｓ）－４－（２－（４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｂ）の調製
原料である１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジン酢酸（化合物２ａ、５ ｇ、２１ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、トリエチルアミン（７．５ ｍＬ、５１ ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間撹拌しながら反応させ、塩化ピバロイル（３．０ ｇ、２４ ｍｍｏｌ）を加えた。加入中に温度が１０℃を超えないようにして、１５分間撹拌した後、塩化リチウム（１．０ ｇ、２４ ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノン（３．６ ｇ、２２ ｍｍｏｌ）が溶けたテトラヒドロフラン溶液（５０ ｍＬ）を加えた。反応液を室温に昇温し、２４時間撹拌した。２ Ｍの塩酸水溶液（２５０ ｍＬ）を加え、単離して有機相を得て、濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製して油状液体化合物２ｂ（８ ｇ、収率９６．７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２５．６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
原料である１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジン酢酸（化合物２ａ、５ ｇ、２１ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、トリエチルアミン（７．５ ｍＬ、５１ ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間撹拌しながら反応させ、塩化ピバロイル（３．０ ｇ、２４ ｍｍｏｌ）を加えた。加入中に温度が１０℃を超えないようにして、１５分間撹拌した後、塩化リチウム（１．０ ｇ、２４ ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノン（３．６ ｇ、２２ ｍｍｏｌ）が溶けたテトラヒドロフラン溶液（５０ ｍＬ）を加えた。反応液を室温に昇温し、２４時間撹拌した。２ Ｍの塩酸水溶液（２５０ ｍＬ）を加え、単離して有機相を得て、濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製して油状液体化合物２ｂ（８ ｇ、収率９６．７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２５．６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【0127】
ステップ２：４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（３－ブロモフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｃ）の調製
化合物２ｂ（５ ｇ、１２ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８０ ｍＬ）に溶かし、窒素保護下、０℃に冷却し、
１ Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（１５ ｍＬ、１５ ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分間反応させた後、３－ブロモベンジルブロミド（３ ｇ、１２ ｍｍｏｌ）が溶けたテトラヒドロフラン溶液（１５ ｍＬ）をゆっくりと滴下し、一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して化合物２ｃ（１．８ ｇ、収率２５．３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５９３．５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物２ｂ（５ ｇ、１２ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８０ ｍＬ）に溶かし、窒素保護下、０℃に冷却し、
１ Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（１５ ｍＬ、１５ ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分間反応させた後、３－ブロモベンジルブロミド（３ ｇ、１２ ｍｍｏｌ）が溶けたテトラヒドロフラン溶液（１５ ｍＬ）をゆっくりと滴下し、一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して化合物２ｃ（１．８ ｇ、収率２５．３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５９３．５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【0128】
ステップ３：（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）プロピオン酸（２ｄ）の調製
氷浴下、化合物２ｃ（１．５ ｇ、２．６ ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）に溶かし、１ Ｍの過酸化水素水（３．５ ｍＬ）を加えた後、０．５ Ｍの水酸化リチウム水溶液（７ ｍＬ）をゆっくりと滴下し、ＬＣＭＳで反応をモニターした。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム（８ ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、５～１０分間撹拌した。５ Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨ＞１２に調整し、水を加え、酢酸エチル（８０ ｍＬ）で抽出し、水相を収集し、２ Ｍの塩酸水溶液でｐＨを３程度に調整し、酢酸エチルで抽出し（８０ ｍＬ×２）、単離して有機相を得て、濃縮して黄色い油状液体化合物２ｄを得て、精製することなく、そのまま次のステップに使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３５８．７ ［Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋。
氷浴下、化合物２ｃ（１．５ ｇ、２．６ ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）に溶かし、１ Ｍの過酸化水素水（３．５ ｍＬ）を加えた後、０．５ Ｍの水酸化リチウム水溶液（７ ｍＬ）をゆっくりと滴下し、ＬＣＭＳで反応をモニターした。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム（８ ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、５～１０分間撹拌した。５ Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨ＞１２に調整し、水を加え、酢酸エチル（８０ ｍＬ）で抽出し、水相を収集し、２ Ｍの塩酸水溶液でｐＨを３程度に調整し、酢酸エチルで抽出し（８０ ｍＬ×２）、単離して有機相を得て、濃縮して黄色い油状液体化合物２ｄを得て、精製することなく、そのまま次のステップに使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３５８．７ ［Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋。
【0129】
ステップ４：（Ｓ）－４－（３－（３－ブロモフェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｅ）の調製
化合物２ｄ（１．０ ｇ、２．４ ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶かし、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルイソ尿素（１．２１ ｇ、６ ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に昇温して３時間反応させた後、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルイソ尿素（４８１ ｍｇ、２．４ ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで反応が終了したことをモニターした後、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にかけて化合物２ｅ（６００ ｍｇ、収率５２．８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３５８．７ ［Ｍ－２Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋。
化合物２ｄ（１．０ ｇ、２．４ ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶かし、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルイソ尿素（１．２１ ｇ、６ ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に昇温して３時間反応させた後、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルイソ尿素（４８１ ｍｇ、２．４ ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで反応が終了したことをモニターした後、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にかけて化合物２ｅ（６００ ｍｇ、収率５２．８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３５８．７ ［Ｍ－２Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋。
【0130】
ステップ５：（Ｓ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（３－ホルミルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｆ）の調製
化合物２ｅ（６００ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５８ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１０２ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）、Ｎ－ホルミルサッカリン（６２２ ｍｇ、３．０ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３８０ ｍｇ、３．６ ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（２５６ ｍｇ、２．２ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのマイクロ波反応管に入れ、窒素保護下、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）を加えて、直ちにプラスチックナットで密封した。室温で混合物を１０分間撹拌してから、反応液を７５℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣＭＳで反応が終了したことをモニターした後、反応液を室温に冷却し、遠心分離してろ過し、ろ液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して黄色い油状化合物２ｆ（１８０ ｍｇ、収率３３．７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４０．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物２ｅ（６００ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５８ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１０２ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）、Ｎ－ホルミルサッカリン（６２２ ｍｇ、３．０ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３８０ ｍｇ、３．６ ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（２５６ ｍｇ、２．２ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのマイクロ波反応管に入れ、窒素保護下、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）を加えて、直ちにプラスチックナットで密封した。室温で混合物を１０分間撹拌してから、反応液を７５℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣＭＳで反応が終了したことをモニターした後、反応液を室温に冷却し、遠心分離してろ過し、ろ液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して黄色い油状化合物２ｆ（１８０ ｍｇ、収率３３．７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４０．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【0131】
ステップ６：（Ｓ）－４－（３－（３－（アミノメチル）フェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ）の調製
化合物２ｆ（８０ ｍｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）を７ Ｍのアンモニアメタノール溶液（２ ｍＬ）に溶かし、１滴の酢酸を滴下し、室温で１５分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ ｍｇ、２．３ ｍｍｏｌ）を加え、封管してマイクロ波で８０℃で１時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、遠心分離してろ過し、ろ液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して黄色い油状化合物２ｇ（４０ ｍｇ、収率５０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２ｆ（８０ ｍｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）を７ Ｍのアンモニアメタノール溶液（２ ｍＬ）に溶かし、１滴の酢酸を滴下し、室温で１５分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ ｍｇ、２．３ ｍｍｏｌ）を加え、封管してマイクロ波で８０℃で１時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、遠心分離してろ過し、ろ液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して黄色い油状化合物２ｇ（４０ ｍｇ、収率５０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0132】
ステップ７：４－［（２Ｓ）－３－（３－｛［ビス（｛３－［（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピペリジン－４－イル｝－３－プロピオニル］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｈ）の調製
化合物２ｇ（５０ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）を無水メタノール（８ ｍＬ）に溶かし、２ｆ（１２０ ｍｇ、０．４１２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１滴の酢酸を滴下してモレキュラシーブスを加え、１５分間撹拌しながら反応させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ ｍｇ、１．４ ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に昇温して４時間反応させた後、室温で一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応が終了したことをモニターした後、少量のＤＭＦを加えて溶かし、遠心分離してろ過し、ろ液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して白い固体化合物２ｈ（１００ ｍｇ、収率６８．５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １２２１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２ｇ（５０ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）を無水メタノール（８ ｍＬ）に溶かし、２ｆ（１２０ ｍｇ、０．４１２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１滴の酢酸を滴下してモレキュラシーブスを加え、１５分間撹拌しながら反応させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ ｍｇ、１．４ ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に昇温して４時間反応させた後、室温で一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応が終了したことをモニターした後、少量のＤＭＦを加えて溶かし、遠心分離してろ過し、ろ液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して白い固体化合物２ｈ（１００ ｍｇ、収率６８．５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １２２１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0133】
ステップ８：（２Ｓ）－３－（３－｛［ビス（｛３－［（２Ｓ）－２－カルボン酸－２－（ピペリジン－４－イル）エチル］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）－２－（ピペリジン－４－イル）プロピオン酸（２）の調製
化合物２ｈ（１００ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（０．８ ｍＬ）に溶かし、４ Ｍの塩化水素ジオキサン溶液（２．５ ｍＬ）を加え、室温で反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、反応液を濃縮し、粗製品を逆相分取クロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋１％ギ酸）にかけて表題化合物２（３０ ｍｇ、収率４８．７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７５３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ - ７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２７ - ７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５５ - ３．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０６ - ２．９１ （ｍ， ９Ｈ）， ２．７７ - ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ - ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ - ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ - １．７６ （ｍ， ６Ｈ）， １．６３ - １．４５ （ｍ， ６Ｈ）。
化合物２ｈ（１００ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（０．８ ｍＬ）に溶かし、４ Ｍの塩化水素ジオキサン溶液（２．５ ｍＬ）を加え、室温で反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、反応液を濃縮し、粗製品を逆相分取クロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋１％ギ酸）にかけて表題化合物２（３０ ｍｇ、収率４８．７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７５３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ - ７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２７ - ７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５５ - ３．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０６ - ２．９１ （ｍ， ９Ｈ）， ２．７７ - ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ - ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ - ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ - １．７６ （ｍ， ６Ｈ）， １．６３ - １．４５ （ｍ， ６Ｈ）。
【0134】
実施例３
３－［３－（｛ビス［（３－｛２－カルボキシ－２－フルオロ－２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］エチル｝フェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］－２－フルオロ－２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］プロピオン酸（３）
【化41】
【化42】
【0135】
ステップ１：（３Ｓ）－３－（３－（３－ブロモフェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－フルオロ－１－オキソプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｂ）の調製
特許ＷＯ２０２０２４７４２９における方法によって調製された化合物３ａ（２．４ ｇ、５．２８ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶かし、－７８℃に冷却し、２ Ｍのリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液（５．２８ ｍＬ）を加え、低温で３０分間反応させ、次にＮ－フルオロジベンゼンスルホンイミド（５．０ ｇ、１５．８５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応を徐々に室温に昇温し、１６時間反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことを検出した後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して化合物３ｂ（２ ｇ、収率８０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３７２．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋。
特許ＷＯ２０２０２４７４２９における方法によって調製された化合物３ａ（２．４ ｇ、５．２８ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶かし、－７８℃に冷却し、２ Ｍのリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液（５．２８ ｍＬ）を加え、低温で３０分間反応させ、次にＮ－フルオロジベンゼンスルホンイミド（５．０ ｇ、１５．８５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応を徐々に室温に昇温し、１６時間反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことを検出した後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して化合物３ｂ（２ ｇ、収率８０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３７２．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋。
【0136】
ステップ２：（３Ｓ）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－フルオロ－３－（３－ホルミルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｃ）の調製
化合物３ｂ（１０００ ｍｇ、２．１２ ｍｍｏｌ）、Ｎ－ホルミルサッカリン（８９４ ｍｇ、４．２３ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４８ ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１８１ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（９０２ ｍｇ、４．２３ ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、そしてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）を加えた。窒素ガスで置換した後、８０℃で一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことを検出した後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して化合物３ｃ（３５０ ｍｇ、収率３９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４４４．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物３ｂ（１０００ ｍｇ、２．１２ ｍｍｏｌ）、Ｎ－ホルミルサッカリン（８９４ ｍｇ、４．２３ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４８ ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１８１ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（９０２ ｍｇ、４．２３ ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、そしてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）を加えた。窒素ガスで置換した後、８０℃で一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことを検出した後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して化合物３ｃ（３５０ ｍｇ、収率３９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４４４．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【0137】
ステップ３：（３Ｓ）－３－（３－（３－（アミノメチル）フェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－フルオロ－１－オキソプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｄ）の調製
化合物３ｃ（１３０ ｍｇ、０．３１ ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、メタノール（２ ｍＬ）で溶かし、そして７ Ｍのアンモニアメタノール溶液（２ ｍＬ）及び１滴の酢酸を加え、室温で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９２ ｍｇ、１．５４ ｍｍｏｌ）を加え、８０℃でマイクロ波で１時間反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、減圧下で濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して淡黄色の油状物化合物３ｄ（５０ ｍｇ、収率３８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４２３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３ｃ（１３０ ｍｇ、０．３１ ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、メタノール（２ ｍＬ）で溶かし、そして７ Ｍのアンモニアメタノール溶液（２ ｍＬ）及び１滴の酢酸を加え、室温で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９２ ｍｇ、１．５４ ｍｍｏｌ）を加え、８０℃でマイクロ波で１時間反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、減圧下で濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して淡黄色の油状物化合物３ｄ（５０ ｍｇ、収率３８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４２３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0138】
ステップ４：（３Ｓ）－３－［３－（３－｛［ビス（｛３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（３Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－イル］－２－フルオロ－３－プロピオニル］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－フルオロ－１－オキソプロパン－２－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｅ）の調製
化合物３ｄ（５０ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）と３ｃ（１００ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ ｍＬ）に溶かし、１滴の酢酸を加え、室温で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９２ ｍｇ、１．５４ ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で５時間反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、減圧下で濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して淡黄色の油状物化合物３ｅ（８０ ｍｇ、収率５５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ １２３３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３ｄ（５０ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）と３ｃ（１００ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ ｍＬ）に溶かし、１滴の酢酸を加え、室温で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９２ ｍｇ、１．５４ ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で５時間反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、減圧下で濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して淡黄色の油状物化合物３ｅ（８０ ｍｇ、収率５５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ １２３３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0139】
ステップ５：３－［３－（｛ビス［（３－｛２－カルボキシ－２－フルオロ－２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］エチル｝フェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］－２－フルオロ－２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］プロピオン酸（３）の調製
化合物３ｅ（８０ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ ｍＬ）に溶かし、４ Ｍの塩化水素ジオキサン溶液（２ ｍＬ）を加え、室温で２時間反応させた。反応完了後、減圧下で濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相分取クロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋１％ギ酸）にかけて表題化合物３（２０ ｍｇ、収率４０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ７６５．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．４５ （ｓ， １．５Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３２ - ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５９ - ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ - ３．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ - ３．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０９ - ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ - ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ - ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ - １．９０ （ｍ， １Ｈ）。
化合物３ｅ（８０ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ ｍＬ）に溶かし、４ Ｍの塩化水素ジオキサン溶液（２ ｍＬ）を加え、室温で２時間反応させた。反応完了後、減圧下で濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相分取クロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋１％ギ酸）にかけて表題化合物３（２０ ｍｇ、収率４０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ７６５．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．４５ （ｓ， １．５Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３２ - ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５９ - ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ - ３．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ - ３．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０９ - ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ - ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ - ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ - １．９０ （ｍ， １Ｈ）。
【0140】
実施例４
（２Ｓ）－３－｛３－［（｛２－［ビス（｛３－［（２Ｓ）－２－カルボキシ－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝（｛３－［（２Ｓ）－２－カルボキシ－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］フェニル｝メチル）アミノ）メチル］フェニル｝－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］プロピオン酸（４）
【化43】
【化44】
【0141】
ステップ１：（Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（３－ホルミルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ａ）の調製
化合物３ａ（４００ ｍｇ、０．９ ｍｍｏｌ）、Ｎ－ホルミルサッカリン（４２８ ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４０ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（８３ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．２４ ｍＬ、１．５ ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、そしてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ ｍＬ）を加えた。窒素ガスで置換した後、７５℃で一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、反応液を室温に冷却し、遠心分離してろ過し、ろ液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して黄色い油状化合物４ａ（２７０ ｍｇ、収率７６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３ａ（４００ ｍｇ、０．９ ｍｍｏｌ）、Ｎ－ホルミルサッカリン（４２８ ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４０ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（８３ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．２４ ｍＬ、１．５ ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、そしてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ ｍＬ）を加えた。窒素ガスで置換した後、７５℃で一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、反応液を室温に冷却し、遠心分離してろ過し、ろ液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製して黄色い油状化合物４ａ（２７０ ｍｇ、収率７６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0142】
ステップ２：（３Ｒ）－３－［（２Ｓ）－３－｛３－［（｛２－［ビス（｛３－［（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（３Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－イル］－３－プロピオニル］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝（｛３－［（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（３Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－イル］－３－プロピオニル］フェニル｝メチル）アミノ）メチル］フェニル｝－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｂ）及び（３Ｒ）－３－［（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（３－｛［（｛３－［（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（３Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－イル］－３－プロピオニル］フェニル｝メチル）（｛２－［（｛３－［（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（３Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－イル］－３－プロピオニル］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝）アミノ］メチル｝フェニル）－１－オキソプロパン－２－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｃ）の調製
エチレンジアミン（１１ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）、化合物４ａ（３２０ ｍｇ、０．７９ ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ ｍＬ）に溶かし、１滴の酢酸を加え、室温で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０ ｍｇ、０．９９ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温して５時間反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、減圧下で濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により精製して淡黄色の油状物化合物４ｂ（５０ ｍｇ、収率１６％）及び化合物４ｃ（１５０ ｍｇ、収率６２％）を得た。
化合物４ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４ｃ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１２２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチレンジアミン（１１ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）、化合物４ａ（３２０ ｍｇ、０．７９ ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ ｍＬ）に溶かし、１滴の酢酸を加え、室温で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０ ｍｇ、０．９９ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温して５時間反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、減圧下で濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により精製して淡黄色の油状物化合物４ｂ（５０ ｍｇ、収率１６％）及び化合物４ｃ（１５０ ｍｇ、収率６２％）を得た。
化合物４ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４ｃ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１２２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0143】
ステップ３：（２Ｓ）－３－｛３－［（｛２－［ビス（｛３－［（２Ｓ）－２－カルボキシ－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝（｛３－［（２Ｓ）－２－カルボキシ－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］フェニル｝メチル）アミノ）メチル］フェニル｝－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］プロピオン酸（４）の調製
化合物４ｂ（５０ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ ｍＬ）に溶かし、４ Ｍの塩化水素ジオキサン溶液（２ ｍＬ）を加え、室温で２時間反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、減圧下で濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相分取クロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋１％ギ酸）にかけて表題化合物４（１０ ｍｇ、収率８７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ９８５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３９ - ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ - ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ - ７．０６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ８Ｈ）， ３．５５ - ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ - ３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ - ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ - ２．８７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８４ - ２．７１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５５ - ２．３７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２１ - ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ - １．６２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物４ｂ（５０ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ ｍＬ）に溶かし、４ Ｍの塩化水素ジオキサン溶液（２ ｍＬ）を加え、室温で２時間反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、減圧下で濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相分取クロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋１％ギ酸）にかけて表題化合物４（１０ ｍｇ、収率８７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ９８５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３９ - ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ - ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ - ７．０６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ８Ｈ）， ３．５５ - ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ - ３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ - ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ - ２．８７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８４ - ２．７１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５５ - ２．３７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２１ - ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ - １．６２ （ｍ， ４Ｈ）。
【0144】
実施例５
（２Ｓ）－３－（３－｛［（｛３－［（２Ｓ）－２－カルボキシ－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］フェニル｝メチル）（｛２－［（｛３－［（２Ｓ）－２－カルボキシ－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝）アミノ］メチル｝フェニル）－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］プロピオン酸（５）
化合物４ｃ（８０ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ ｍＬ）に溶かし、４ Ｍの塩化水素ジオキサン溶液（２ ｍＬ）を加え、室温で２時間反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことをモニターした後、減圧下で濃縮して粗製品を得て、粗製品を逆相分取クロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋１％ギ酸）にかけて表題化合物５（２０ ｍｇ、収率４０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ７５４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４４ - ７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３０ - ７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３ - ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６６ - ３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ - ３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３ - ２．９７ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９１ - ２．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５７ - ２．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２４ - ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ - １．６６ （ｍ， ３Ｈ）。
【化45】
【化46】
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ７５４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４４ - ７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３０ - ７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３ - ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６６ - ３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ - ３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３ - ２．９７ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９１ - ２．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５７ - ２．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２４ - ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ - １．６６ （ｍ， ３Ｈ）。
【0145】
実施例６
（２Ｓ）－３－（３－｛［（２－｛３－［（２Ｓ）－２－カルボキシ－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］フェノキシ｝エチル）（｛３－［（２Ｓ）－２－カルボキシ－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］プロピオン酸四塩酸塩（６）
【化47】
【化48】
【0146】
ステップ１：（Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ａ）の調製
窒素雰囲気下、化合物１ｂ（１０．０ ｇ、２５．７４ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶かし、－３０℃に降温し、１ Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（３１ ｍＬ、３１ ｍｍｏｌ）を滴下し、加入完了後、３０分間反応させ、３－ベンジルオキシベンジルブロミド（８．５６ ｇ、３０．８９ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）溶液を滴下し、１時間反応させ、０～５℃に昇温して一晩反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ ｍＬ）を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（５０ ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（７０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）、化合物６ａ（７．０８ ｇ、収率：４７．０％）を得た。
窒素雰囲気下、化合物１ｂ（１０．０ ｇ、２５．７４ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶かし、－３０℃に降温し、１ Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（３１ ｍＬ、３１ ｍｍｏｌ）を滴下し、加入完了後、３０分間反応させ、３－ベンジルオキシベンジルブロミド（８．５６ ｇ、３０．８９ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）溶液を滴下し、１時間反応させ、０～５℃に昇温して一晩反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ ｍＬ）を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（５０ ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（７０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）、化合物６ａ（７．０８ ｇ、収率：４７．０％）を得た。
【0147】
ステップ２：（Ｓ）－３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）プロピオン酸（６ｂ）の調製
化合物６ａ（７ ｇ、１１．９８３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ ｍＬ）、水（３５ ｍＬ）に溶かし、過酸化水素水（３０％）（４．０７ ｇ、３５．９５ ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（４３１ ｍｇ、１７．９７ ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。２ Ｍの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＞１３に調整し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（５０ ｍＬ×２）、水相を２ Ｍの塩酸溶液でｐＨ＜３に調整し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（５０ ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（７０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、乾燥になるまで減圧下で濃縮し、化合物６ｂの粗製品３．１１ ｇを得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応を行った。
化合物６ａ（７ ｇ、１１．９８３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ ｍＬ）、水（３５ ｍＬ）に溶かし、過酸化水素水（３０％）（４．０７ ｇ、３５．９５ ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（４３１ ｍｇ、１７．９７ ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。２ Ｍの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＞１３に調整し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（５０ ｍＬ×２）、水相を２ Ｍの塩酸溶液でｐＨ＜３に調整し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（５０ ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（７０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、乾燥になるまで減圧下で濃縮し、化合物６ｂの粗製品３．１１ ｇを得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応を行った。
【0148】
ステップ３：（Ｒ）－３－（（Ｓ）－３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｃ）の調製
前のステップの粗製品化合物６ｂ（３．１ ｇ、７．２９ ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（６０ ｍＬ）に溶かした後、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソ尿素（５．８４ ｇ、２９．１４ ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に昇温して一晩反応させた。ろ過し、ろ液を乾燥になるまで減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、化合物６ｃ（２．５ ｇ、２段階収率：４３．３％）を得た。
前のステップの粗製品化合物６ｂ（３．１ ｇ、７．２９ ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（６０ ｍＬ）に溶かした後、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソ尿素（５．８４ ｇ、２９．１４ ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に昇温して一晩反応させた。ろ過し、ろ液を乾燥になるまで減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、化合物６ｃ（２．５ ｇ、２段階収率：４３．３％）を得た。
【0149】
ステップ４：（Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｄ）の調製
水素雰囲気下、化合物６ｃ（２．５ ｇ、５．１９ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（０．８０ ｇ）を加え、室温で一晩反応させ、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物６ｄ（１．７８ ｇ、収率：８７．６％）を得た。
水素雰囲気下、化合物６ｃ（２．５ ｇ、５．１９ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（０．８０ ｇ）を加え、室温で一晩反応させ、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物６ｄ（１．７８ ｇ、収率：８７．６％）を得た。
【0150】
ステップ５：（Ｒ）－３－（（Ｓ）－３－（３－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｅ）の調製
化合物６ｄ（４００ ｍｇ、０．９９ ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－ブロモエチル）カルバミン酸ベンジル（２８０ ｍｇ、１．０９ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８０３ ｍｇ、２．４７ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ ｍＬ）に加え、８０℃に昇温して３時間反応させた。水（４０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（３０ ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、加圧濃縮して残留物を得て、カラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）、化合物６ｅ（３００ ｍｇ、収率５３．５％）を得た。
化合物６ｄ（４００ ｍｇ、０．９９ ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－ブロモエチル）カルバミン酸ベンジル（２８０ ｍｇ、１．０９ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８０３ ｍｇ、２．４７ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ ｍＬ）に加え、８０℃に昇温して３時間反応させた。水（４０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（３０ ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、加圧濃縮して残留物を得て、カラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）、化合物６ｅ（３００ ｍｇ、収率５３．５％）を得た。
【0151】
ステップ６：（Ｒ）－３－（（Ｓ）－３－（３－（２－アミノ基エトキシ）フェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｆ）の調製
水素雰囲気下、化合物６ｅ（３００ ｍｇ、０．５２８ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１００ ｍｇ）を加え、室温で一晩反応させた。ろ過し、減圧下で濃縮して化合物６ｆ（１５０ ｍｇ、収率６５．４％）を得た。
水素雰囲気下、化合物６ｅ（３００ ｍｇ、０．５２８ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１００ ｍｇ）を加え、室温で一晩反応させた。ろ過し、減圧下で濃縮して化合物６ｆ（１５０ ｍｇ、収率６５．４％）を得た。
【0152】
ステップ７：（３Ｒ）－３－［（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（３－｛［（２－｛３－［（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（３Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－イル］－３－オキソプロピル］フェノキシ｝エチル）（｛３－［（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（３Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－イル］－３－オキソプロピル］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）－１－オキソプロパン－２－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｇ）の調製
氷浴下、化合物６ｆ（１５０ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）と化合物４ａ（２７８．６ ｍｇ、０．６９ ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（６ ｍＬ）に溶かし、１滴の氷酢酸を加え、３０分間保温しながら反応させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９２．６ ｍｇ、１．３８ ｍｍｏｌ）を加え、室温にゆっくりと昇温し、一晩反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８～９に調整し、酢酸エチルで抽出し（４０ ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（６０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗製品４８０ ｍｇを得て、分取液体クロマトグラフィーにより精製して化合物６ｇ（２５０ ｍｇ、収率５９．９％）を得た。
氷浴下、化合物６ｆ（１５０ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）と化合物４ａ（２７８．６ ｍｇ、０．６９ ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（６ ｍＬ）に溶かし、１滴の氷酢酸を加え、３０分間保温しながら反応させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９２．６ ｍｇ、１．３８ ｍｍｏｌ）を加え、室温にゆっくりと昇温し、一晩反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８～９に調整し、酢酸エチルで抽出し（４０ ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（６０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗製品４８０ ｍｇを得て、分取液体クロマトグラフィーにより精製して化合物６ｇ（２５０ ｍｇ、収率５９．９％）を得た。
【0153】
ステップ８：（２Ｓ）－３－（３－｛［（２－｛３－［（２Ｓ）－２－カルボキシ－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］フェノキシ｝エチル）（｛３－［（２Ｓ）－２－カルボキシ－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］プロピオン酸四塩酸塩（６）の調製
化合物６ｇ（１００ ｍｇ、０．０８３ ｍｍｏｌ）を４ Ｍの塩酸ジオキサン溶液（４ ｍＬ）に加え、室温で一晩撹拌した。上清液を注ぎ出し、固体を得て、固体を酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥して、化合物６（５０ ｍｇ、収率６８．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．４２－７．１６ （ｍ， ９Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１４－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２－３．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４５－３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９－３．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７－２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３－２．６３ （ｍ， ９Ｈ）， ２．６１－２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４－２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．６４ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物６ｇ（１００ ｍｇ、０．０８３ ｍｍｏｌ）を４ Ｍの塩酸ジオキサン溶液（４ ｍＬ）に加え、室温で一晩撹拌した。上清液を注ぎ出し、固体を得て、固体を酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥して、化合物６（５０ ｍｇ、収率６８．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．４２－７．１６ （ｍ， ９Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１４－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２－３．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４５－３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９－３．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７－２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３－２．６３ （ｍ， ９Ｈ）， ２．６１－２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４－２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．６４ （ｍ， ３Ｈ）。
【0154】
実施例７
（２Ｓ）－３－［３－（｛［２－（｛３－［（２Ｓ）－２－カルボキシ－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］フェニル｝アミノ）エチル］（｛３－［（２Ｓ）－２－カルボキシ－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］フェニル｝メチル）アミノ｝メチル）フェニル］－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］プロピオン酸五塩酸塩（７）
【化49】
【化50】
【0155】
ステップ１：（Ｒ）－３－（（Ｓ）－３－（３－（（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ａ）の調製
化合物３ａ（７００ ｍｇ、１．５４ ｍｍｏｌ）、Ｎ－ベンジルオキシカルボニルエチレンジアミン（４４８．８１ ｍｇ、２．３１ ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４９．９ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３８．７ ｍｇ、４．６２ ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ ｍＬ）を秤量して反応フラスコに入れ、窒素ガスで３回置換し、１００℃で一晩反応させた。ＬＣＭＳで生成物が生成されたことを検出したら、反応液に酢酸エチルと水を加え、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにかけ、化合物７ａ（４００ ｍｇ、４５．７％）を得た。
化合物３ａ（７００ ｍｇ、１．５４ ｍｍｏｌ）、Ｎ－ベンジルオキシカルボニルエチレンジアミン（４４８．８１ ｍｇ、２．３１ ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４９．９ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３８．７ ｍｇ、４．６２ ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ ｍＬ）を秤量して反応フラスコに入れ、窒素ガスで３回置換し、１００℃で一晩反応させた。ＬＣＭＳで生成物が生成されたことを検出したら、反応液に酢酸エチルと水を加え、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにかけ、化合物７ａ（４００ ｍｇ、４５．７％）を得た。
【0156】
ステップ２：（Ｒ）－３－（（Ｓ）－３－（３－（（２－アミノエチル）アミノ）フェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ｂ）の調製
化合物７ａ（４００ ｍｇ、０．７１ ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ ｍｇ）を秤量して反応フラスコに入れ、メタノール（１０ ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、水素ガスで３回置換し、水素バルーンで一晩反応させた。ＬＣＭＳで生成物が生成されたことを検出した。ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品化合物７ｂ（２００ ｍｇ、６５．５％）を得た。
化合物７ａ（４００ ｍｇ、０．７１ ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ ｍｇ）を秤量して反応フラスコに入れ、メタノール（１０ ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、水素ガスで３回置換し、水素バルーンで一晩反応させた。ＬＣＭＳで生成物が生成されたことを検出した。ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品化合物７ｂ（２００ ｍｇ、６５．５％）を得た。
【0157】
ステップ３：（３Ｒ）－３－［（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－［３－（｛［２－（｛３－［（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（３Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－イル］－３－オキソプロピル］フェニル｝アミノ）エチル］（｛３－［（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（３Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－イル］－３－オキソプロピル］フェニル｝メチル）アミノ｝メチル）フェニル］－１－オキソプロパン－２－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ｃ）の調製
化合物７ｂ（１５０ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）、４ａ（３４９ ｍｇ、０．８７ ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコに入れ、イソプロパノール（１０ ｍＬ）を加え、１滴の酢酸を加え、氷浴下で１時間撹拌し、さらに酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２１８．９ ｍｇ、１．０４ ｍｍｏｌ）を加え、一晩反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品生成物を得て、分取液体クロマトグラフィーにより精製して化合物７ｃ（１００ ｍｇ、２３．９％）を得た。
化合物７ｂ（１５０ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）、４ａ（３４９ ｍｇ、０．８７ ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコに入れ、イソプロパノール（１０ ｍＬ）を加え、１滴の酢酸を加え、氷浴下で１時間撹拌し、さらに酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２１８．９ ｍｇ、１．０４ ｍｍｏｌ）を加え、一晩反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品生成物を得て、分取液体クロマトグラフィーにより精製して化合物７ｃ（１００ ｍｇ、２３．９％）を得た。
【0158】
ステップ４：（２Ｓ）－３－［３－（｛［２－（｛３－［（２Ｓ）－２－カルボキシ－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］フェニル｝アミノ）エチル］（｛３－［（２Ｓ）－２－カルボキシ－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］エチル］フェニル｝メチル）アミノ｝メチル）フェニル］－２－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］プロピオン酸五塩酸塩（７）の調製
化合物７ｃ（１００ ｍｇ、８．３ ｍｍｏｌ）を秤量し、室温で４ Ｍの塩酸ジオキサン溶液（１０ ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。上清液を捨て、固体を得て、固体を酢酸エチルで洗浄し、水を加えて溶かし、凍結乾燥して化合物７（７０ ｍｇ、７２．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７４０．４ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．４５－７．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３－６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６８－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８－３．１８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１５－２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－２．６７ （ｍ， ９Ｈ）， ２．６６－２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６－２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４－１．６９ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物７ｃ（１００ ｍｇ、８．３ ｍｍｏｌ）を秤量し、室温で４ Ｍの塩酸ジオキサン溶液（１０ ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。上清液を捨て、固体を得て、固体を酢酸エチルで洗浄し、水を加えて溶かし、凍結乾燥して化合物７（７０ ｍｇ、７２．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７４０．４ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．４５－７．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３－６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６８－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８－３．１８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１５－２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－２．６７ （ｍ， ９Ｈ）， ２．６６－２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６－２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４－１．６９ （ｍ， ３Ｈ）。
【0159】
生物学的試験
試験例１：Ｌｐ（ａ）の集合に対する化合物の阻害活性試験
本開示は、二重抗体ＥＬＩＳＡ方法によりＡｐｏ（ａ）とＡｐｏＢタンパク質の集合効率を検出し、抗体はそれぞれＡｐｏＢ－Ｃａｐｔｕｒｅ抗体（Ｍａｂｔｅｃｈ）とＡｐｏ（ａ）－Ｄｅｔｅｃｔｏｒ抗体（Ａｂｃａｍ）であり、検出試料はそれぞれヒトトランスジェニックｈＡｐｏ（ａ）とｈＡｐｏＢマウスの血漿であり、それぞれ５００倍希釈して使用した。
試験例１：Ｌｐ（ａ）の集合に対する化合物の阻害活性試験
本開示は、二重抗体ＥＬＩＳＡ方法によりＡｐｏ（ａ）とＡｐｏＢタンパク質の集合効率を検出し、抗体はそれぞれＡｐｏＢ－Ｃａｐｔｕｒｅ抗体（Ｍａｂｔｅｃｈ）とＡｐｏ（ａ）－Ｄｅｔｅｃｔｏｒ抗体（Ａｂｃａｍ）であり、検出試料はそれぞれヒトトランスジェニックｈＡｐｏ（ａ）とｈＡｐｏＢマウスの血漿であり、それぞれ５００倍希釈して使用した。
【0160】
実験の手順：等量のＡｐｏ（ａ）とＡｐｏＢ血清をそれぞれ、勾配濃度で希釈（最高濃度１００ ｎＭ、３倍勾配希釈）された測定待ちの化合物と混合し、混合液を３７℃インキュベーターに入れて２時間インキュベートし、そして最終濃度が１５０ ｍＭの６－アミノカプロン酸（ＥＡＣＡ、Ｓｉｇｍａから購入）を加えて反応を停止させた。反応した溶液を、予めＡｐｏＢ－Ｃａｐｔｕｒｅ抗体で被覆されたＥＬＩＳＡ検出プレートに入れ、室温で２時間インキュベートし、そして洗浄液によりプレートを４回洗浄し、ビオチンで標識されたＡｐｏ（ａ）－Ｄｅｔｅｃｔｏｒ抗体を加え、室温で１時間インキュベートした後、プレートを洗浄して発色基質である３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ、Ａｂｃａｍから購入）溶液を加え、室温で１５分間インキュベートした後、反応停止液を加え、均一に混合した後、直ちにプレートリーダーにより４５０ ｎｍでの吸光値を検出した。最後に、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９によりデータの分析とＩＣ５０の算出を行った。
【0161】
Ａｐｏ（ａ）とＡｐｏＢタンパク質の集合への０％阻害率は、化合物の濃度が０（１％ＤＭＳＯ）である時のＯＤ値に対応し、Ａｐｏ（ａ）とＡｐｏＢタンパク質の集合への１００％阻害率は、ＡｐｏＢタンパク質溶液（ｈＡｐｏＢマウスの血漿希釈液）のみを加えた時のＯＤ値に対応する。
【0162】
実験の結果：
【表1】
【0163】
結論：本開示に係る化合物は、Ｌｐ（ａ）の集合に顕著な阻害作用を示す。
（ＣＮ１１４００８０２１中の実施例１の方法を参照して調製した参照物１）
【化51】
【0164】
試験例２：ビーグル犬におけるインビボ薬物動態実験
ビーグル犬を被験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、本開示に係る化合物が胃内投与されたビーグル犬の異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のビーグル犬のインビボ薬物動態的挙動を研究し、その薬物動態的特徴を評価した。
ビーグル犬を被験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、本開示に係る化合物が胃内投与されたビーグル犬の異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のビーグル犬のインビボ薬物動態的挙動を研究し、その薬物動態的特徴を評価した。
【0165】
試験動物：健常な８～３６月齢の雄ビーグル犬２匹／群
薬剤の調製：薬剤を一定量秤量し、生理食塩水を加えて２ ｍｇ／ｍＬの無色透明な溶液に調製した。
薬剤の調製：薬剤を一定量秤量し、生理食塩水を加えて２ ｍｇ／ｍＬの無色透明な溶液に調製した。
【0166】
投与：ビーグル犬を一晩絶食させた後、胃内に投与し、投与量について、参照物１と化合物６は両方とも１０ ｍｇ／ｋｇである。
【0167】
操作：ビーグル犬に本開示に係る化合物を胃内投与し、投与後の０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に末梢静脈穿刺により約０．６ ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含む試験管に入れ、４℃程度で、２０００回転／分で１０分間遠心分離して血漿を得て、－７５℃で保存した。
【0168】
異なる採血時点でのビーグル犬血漿における測定待ちの化合物の含有量を測定した：投与後の各時点で採取したビーグル犬血漿３３ μＬ（３０ μＬの血漿と３ μＬのブランク）を取って濃度が６％の過塩素酸溶液１８ μＬに加え、ボルテックスで３０秒間混合し、４℃の温度で、３９００回転／分で１５分間遠心分離し、そして内部標準デキサメタゾンを含むアルカリ化（アンモニア水でｐＨを１０～１１に調整）したアセトニトリル溶液２００ μＬを加えてタンパク質を沈殿し、ボルテックスで３０秒間混合し、４℃で、３９００回転／分で１５分間遠心分離し、血漿試料から上清液を取り、水を加えて３倍希釈し、８ μＬを取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
【0169】
薬物動態パラメータの結果
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により血中薬物濃度を検出した後、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．１ソフトウェアを用いて、ノンコンパートメントモデル法により薬物動態パラメータを算出した。本開示に係る化合物のビーグル犬における薬物動態パラメータは、下記の表２に示す通りである。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により血中薬物濃度を検出した後、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．１ソフトウェアを用いて、ノンコンパートメントモデル法により薬物動態パラメータを算出した。本開示に係る化合物のビーグル犬における薬物動態パラメータは、下記の表２に示す通りである。
【0170】
【表2】
【0171】
結論：化合物６は、ビーグル犬のインビボ経口吸収がより優れ、血中薬物暴露量がより良く、半減期が長くて、優れた薬物動態的特徴を有し、経口投与に明らかな優位性がある。
【0172】
試験例３：カニクイザルにおけるインビボ薬物動態実験
カニクイザルを被験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、本開示に係る化合物が胃内投与されたカニクイザルの異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のカニクイザルのインビボ薬物動態的挙動を研究し、その薬物動態的特徴を評価した。
カニクイザルを被験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、本開示に係る化合物が胃内投与されたカニクイザルの異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のカニクイザルのインビボ薬物動態的挙動を研究し、その薬物動態的特徴を評価した。
【0173】
試験動物：健常な２４～３６月齢のカニクイザル２匹／群（雌雄１匹ずつ）
薬剤の調製：薬剤を一定量秤量し、生理食塩水を加えて１０ ｍｇ／ｍＬ（参照物１）及び３ ｍｇ／ｍＬ（化合物６）の無色透明な溶液に調製した。
薬剤の調製：薬剤を一定量秤量し、生理食塩水を加えて１０ ｍｇ／ｍＬ（参照物１）及び３ ｍｇ／ｍＬ（化合物６）の無色透明な溶液に調製した。
【0174】
投与：カニクイザルを一晩絶食させた後、胃内に投与し、投与量について、参照物１は５０ ｍｇ／ｋｇ、化合物６は１５ ｍｇ／ｋｇである。
【0175】
操作：カニクイザルに本開示に係る化合物を胃内投与し、投与後の０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に末梢静脈穿刺により約０．５ ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含む試験管に入れ、４℃程度で、２０００回転／分で１０分間遠心分離して血漿を得て、－７５℃で保存した。
【0176】
異なる採血時点でのカニクイザル血漿における測定待ちの化合物の含有量を測定した：投与後の各時点で採取したカニクイザル血漿３３ μＬ（３０ μＬの血漿と３ μＬのブランク）を取って濃度が６％の過塩素酸溶液１８ μＬに加え、ボルテックスで３０秒間混合し、４℃の温度で、３９００回転／分で１５分間遠心分離し、そして内部標準デキサメタゾンを含むアルカリ化（アンモニア水でｐＨを１０～１１に調整）したアセトニトリル溶液２００ μＬを加えてタンパク質を沈殿し、ボルテックスで３０秒間混合し、４℃で、３９００回転／分で１５分間遠心分離し、血漿試料から上清液を取り、水を加えて３倍希釈し、８ μＬを取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
【0177】
薬物動態パラメータの結果
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により血中薬物濃度を検出した後、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．１ソフトウェアを用いて、ノンコンパートメントモデル法により薬物動態パラメータを算出した。本開示に係る化合物のカニクイザルにおける薬物動態パラメータは、下記の表３に示す通りである。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により血中薬物濃度を検出した後、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．１ソフトウェアを用いて、ノンコンパートメントモデル法により薬物動態パラメータを算出した。本開示に係る化合物のカニクイザルにおける薬物動態パラメータは、下記の表３に示す通りである。
【0178】
【表3】
【0179】
結論：化合物６は、カニクイザルのインビボ経口吸収がより優れ、血中薬物暴露量が参照物１の５倍近くであり、本発明に係る化合物の薬物動態特性が参照物１よりも顕著に優れることを示している。
【0180】
試験例４：マウスにおける高用量単回耐性実験
Ｃ５７／６Ｊマウスを被験動物として、本開示に係る化合物を高用量で経口投与し、マウスに臨床観察を行い、本開示に係る化合物の安全性を評価した。
Ｃ５７／６Ｊマウスを被験動物として、本開示に係る化合物を高用量で経口投与し、マウスに臨床観察を行い、本開示に係る化合物の安全性を評価した。
【0181】
実験の方法：雄のＣ５７／６Ｊマウス８匹を取り、それぞれ１～８と番号付け、体重を秤量した。実験開始前に４時間絶食させ、絶食終了後に体重を秤量した（０時間）。体重が比較的均等である６匹を取って群分けし、３匹／群で２群に分けた。
【0182】
第１群（Ｇ１）に参照物１を投与し、第２群（Ｇ２）に本開示に係る化合物の実施例６を投与した。Ｇ１、Ｇ２群の化合物は何れも経口胃内投与され、用量が１０００ ｍｇ／ｋｇで、溶媒が何れも生理食塩水であり、投与後の１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、２４時間に実験群のマウスに臨床観察を行い、投与２時間後に両群とも食物が与えられた。マウスの体重を連続７日間モニターし、その結果は下記の表４に示す通りである。
【0183】
【表4】
【0184】
結論：高用量（１０００ ｍｇ／ｋｇ）で７日間投与した後、参照物１群のマウスは、有意な減少傾向を示したのに対して、化合物６群のマウスは、体重が変わらず、ひいては増加した。本開示に係る化合物は、より長い投与期間に、より優れた安全性を示し得ることが期待される。
【国際調査報告】