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▶ エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-31
(54)【発明の名称】抗タウ抗体組成物、投薬形態、及び方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20241024BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241024BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241024BHJP
C07K 16/18 20060101ALI20241024BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20241024BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P25/28
A61P25/00
A61K39/395 M
A61K39/395 D
C07K16/18 ZNA
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024525880
(86)(22)【出願日】2022-11-03
(85)【翻訳文提出日】2024-06-18
(86)【国際出願番号】 IB2022060604
(87)【国際公開番号】W WO2023079485
(87)【国際公開日】2023-05-11
(31)【優先権主張番号】63/275,045
(32)【優先日】2021-11-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/290,278
(32)【優先日】2021-12-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/316,582
(32)【優先日】2022-03-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/316,616
(32)【優先日】2022-03-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】506137147
【氏名又は名称】エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100088155
【弁理士】
【氏名又は名称】長谷川 芳樹
(74)【代理人】
【識別番号】100128381
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 義憲
(74)【代理人】
【識別番号】100126653
【弁理士】
【氏名又は名称】木元 克輔
(72)【発明者】
【氏名】レイダーマン， ラリサ
(72)【発明者】
【氏名】ラワル， スミット
(72)【発明者】
【氏名】ワイルドスミス， クリスティン ルース
(72)【発明者】
【氏名】ジョウ， ジン
(72)【発明者】
【氏名】バルド， ポー アセベス
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085EE01
4C085GG02
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA09
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045EA50
4H045FA74
(57)【要約】
【課題】本明細書には、タウに特異的に結合する抗体を含む投薬形態、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、タウに特異的に結合する抗体をヒト対象に投与することを含む方法、及びタウに特異的に結合する抗体を含むタウオパチーと診断された対象の治療用医薬組成物が提供される。
【解決手段】タウに特異的に結合する抗体を約３ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇの単回用量の量で含む静脈内投薬形態。
【選択図】図２
【解決手段】タウに特異的に結合する抗体を約３ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇの単回用量の量で含む静脈内投薬形態。
【選択図】図２
【特許請求の範囲】
【請求項1】
タウに特異的に結合する抗体を約３ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇの単回用量の量で含む静脈内投薬形態。
【請求項2】
前記単回用量の量が、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約９０ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の静脈内投薬形態。
【請求項3】
タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態であって、前記抗体の前記量が約７５０ｍｇ～約４５００ｍｇである、静脈内投薬形態。
【請求項4】
前記抗体の前記量が、約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇである、請求項３に記載の静脈内投薬形態。
【請求項5】
前記静脈内投薬形態が、タウオパチーと診断された対象の治療における使用のためのものである、請求項１～４のいずれか一項に記載の静脈内投薬形態。
【請求項6】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、又は進行性核上性麻痺である、請求項５に記載の静脈内投薬形態。
【請求項7】
前記前頭側頭型認知症がピック病である、請求項６に記載の静脈内投薬形態。
【請求項8】
前記アルツハイマー病が、優性遺伝性アルツハイマー病又は散発性アルツハイマー病である、請求項６に記載の静脈内投薬形態。
【請求項9】
タウオパチーと診断されたヒト対象の治療方法であって、前記ヒト対象にタウに特異的に結合する抗体を静脈内投与することを含み、前記抗体が、約３ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇの単回用量として投与される、方法。
【請求項10】
前記抗体が、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約９０ｍｇ／ｋｇの単回用量として投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
タウオパチーと診断されたヒト対象の治療方法であって、前記ヒト対象にタウに特異的に結合する抗体を投与することを含み、前記抗体が、約７５０ｍｇ～約４５００ｍｇの用量として投与される、方法。
【請求項12】
前記抗体が、約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの用量として投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記用量が、４週間に１回投与される、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項14】
前記用量が、静脈内投与される、請求項９～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、又は進行性核上性麻痺である、請求項９～１４のいずれか一項に記載のヒト対象の治療方法。
【請求項16】
前記前頭側頭型認知症がピック病である、請求項１５に記載のヒト対象の治療方法。
【請求項17】
前記アルツハイマー病が、優性遺伝性アルツハイマー病又は散発性アルツハイマー病である、請求項１５に記載のヒト対象の治療方法。
【請求項18】
タウに特異的に結合する抗体を含む、タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物であって、前記タウに特異的に結合する抗体が、約３ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇの単回用量として前記対象に投与される、医薬組成物。
【請求項19】
前記タウに特異的に結合する抗体が、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約９０ｍｇ／ｋｇの単回用量として前記対象に投与される、請求項１８に記載のタウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物。
【請求項20】
タウに特異的に結合する抗体を含む、タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物であって、前記タウに特異的に結合する抗体が、約７５０ｍｇ～約４５００ｍｇの用量として前記対象に投与される、医薬組成物。
【請求項21】
前記タウに特異的に結合する抗体が、約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの用量として投与される、請求項１６に記載のタウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物。
【請求項22】
前記タウに特異的に結合する抗体が、４週間に１回投与される、請求項２０又は２１に記載のタウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物。
【請求項23】
前記タウに特異的に結合する抗体が静脈内投与される、請求項１８～２２のいずれか一項に記載のタウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物。
【請求項24】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、又は進行性核上性麻痺である、請求項１８～２３のいずれか一項に記載のタウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物。
【請求項25】
前頭側頭型認知症がピック病である、請求項２４に記載のタウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物。
【請求項26】
前記アルツハイマー病が、優性遺伝性アルツハイマー病又は散発性アルツハイマー病である、請求項２４に記載のタウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物。
【請求項27】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、請求項１８～２６のいずれか一項に記載のタウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物。
【請求項28】
前記抗タウ抗体が、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の静脈内投薬形態、請求項９～１７のいずれか一項に記載のタウオパチーと診断されたヒト対象の治療方法、又は請求項１８～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項29】
前記抗タウ抗体が、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）と３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）とを含み、前記ＨＣＤＲ１が配列番号７のアミノ酸配列を含み；前記ＨＣＤＲ２が配列番号８のアミノ酸配列を含み；前記ＨＣＤＲ３が配列番号９のアミノ酸配列を含み；前記ＬＣＤＲ１が配列番号１０のアミノ酸配列を含み；前記ＬＣＤＲ２が配列番号１１のアミノ酸配列を含み；及び前記ＬＣＤＲ３が配列番号１２のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲがＫａｂａｔの方法に従い定義される、請求項１～８のいずれか一項に記載の静脈内投薬形態、請求項９～１７のいずれか一項に記載のタウオパチーと診断されたヒト対象の治療方法、又は請求項１８～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項30】
前記抗タウ抗体が、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）と３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）とを含み、前記ＨＣＤＲ１が配列番号１３のアミノ酸配列を含み；前記ＨＣＤＲ２が配列番号１４のアミノ酸配列を含み；前記ＨＣＤＲ３が配列番号１５のアミノ酸配列を含み；前記ＬＣＤＲ１が配列番号１６のアミノ酸配列を含み；前記ＬＣＤＲ２が配列番号１７のアミノ酸配列を含み；及び前記ＬＣＤＲ３が配列番号１８のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲがＩＭＧＴ方法に従い定義される、請求項１～８のいずれか一項に記載の静脈内投薬形態、請求項９～１７のいずれか一項に記載のタウオパチーと診断されたヒト対象の治療方法、又は請求項１８～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項31】
前記抗タウ抗体が、配列番号２を含むＶＨと、配列番号５を含むＶＬとを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の静脈内投薬形態、請求項９～１７のいずれか一項に記載のタウオパチーと診断されたヒト対象の治療方法、又は請求項１８～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項32】
前記抗タウ抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖及び／又は配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の静脈内投薬形態、請求項９～１７のいずれか一項に記載のタウオパチーと診断されたヒト対象の治療方法、又は請求項１８～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項33】
前記抗タウ抗体が、抗体Ｅ２８１４又はそのバイオシミラーである、請求項１～８のいずれか一項に記載の静脈内投薬形態、請求項９～１７のいずれか一項に記載のタウオパチーと診断されたヒト対象の治療方法、又は請求項１８～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０２１年１１月３日に出願された米国仮特許出願第６３／２７５，０４５号明細書、２０２１年１２月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／２９０，２７８号明細書、２０２２年３月４日に出願された米国仮特許出願第６３／３１６，５８２号明細書、及び２０２２年３月４日に出願された米国仮特許出願第６３／３１６，６１６号明細書の利益を主張する。これらの出願の各々は、全体として参照により本明細書に援用される。
本願は、２０２１年１１月３日に出願された米国仮特許出願第６３／２７５，０４５号明細書、２０２１年１２月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／２９０，２７８号明細書、２０２２年３月４日に出願された米国仮特許出願第６３／３１６，５８２号明細書、及び２０２２年３月４日に出願された米国仮特許出願第６３／３１６，６１６号明細書の利益を主張する。これらの出願の各々は、全体として参照により本明細書に援用される。
【0002】
配列表
本願は、本明細書と共にＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は、本明細書によって全体として参照により援用される。２０２２年１０月２６日に作成された前記ＡＳＣＩＩ複製物は、１０４０１８００１２０１＿ＳＥＱＵＥＮＣＥ ＬＩＳＴＩＮＧ．ｘｍｌという名称であり、サイズが１７，３４５バイトである。
本願は、本明細書と共にＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は、本明細書によって全体として参照により援用される。２０２２年１０月２６日に作成された前記ＡＳＣＩＩ複製物は、１０４０１８００１２０１＿ＳＥＱＵＥＮＣＥ ＬＩＳＴＩＮＧ．ｘｍｌという名称であり、サイズが１７，３４５バイトである。
【0003】
本発明は、タウに特異的に結合する抗体を含む投薬形態、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、タウに特異的に結合する抗体を対象に投与することを含む方法、及びタウに特異的に結合する抗体を含むタウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0004】
微小管結合タンパク質（ＭＡＰ）ファミリーに属するタウタンパク質は、主にニューロンに発現し、軸索及び樹状突起に見られる。タウタンパク質は、細胞骨格を構成して軸索輸送路として働く微小管となるようチューブリン単量体が集合するにおいて重要な役割を果たしている。タウタンパク質は、１７番染色体に位置する単一の遺伝子から翻訳され、ここでは選択的ｍＲＮＡスプライシングが６つの異なる中枢神経系タウアイソフォームの形成につながり、そのうち５つはヒト成熟脳に見られる。これらのアイソフォームは、カルボキシ（Ｃ）末端部分のリピート領域が３つ（Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４）又は４つ（Ｒ１～Ｒ４）のいずれかであるという違いがあり、可変的な微小管結合領域（ＭＴＢＲ）が存在する。アミノ（Ｎ）末端ドメインは、微小管と細胞骨格の他の部分、又は細胞膜との間のつながりを確立するドメインであり、可変的な０、１、又は２個の２９アミノ酸挿入が存在する。
【0005】
タウタンパク質は、アルツハイマー病（ＡＤ）及び他のタウオパチーと称される神経変性障害において記載されている細胞内原線維のもつれの鍵となる構成要素である。過剰リン酸化タウが凝集して不溶性の対らせんフィラメント（ＰＨＦ）となり、それが神経細胞に蓄積するというのは、神経原線維のもつれ（ＮＦＴ）の形成において決定的に重要な過程であり、ＮＦＴは、続発性タウオパチーであるＡＤの病理所見のホールマークである。ＮＦＴはまた、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、及び進行性核上性麻痺など、原発性タウオパチーの病理所見でもある。ＰＨＦ及びＮＦＴの発生に関する最近のインビトロ及びインビボ研究では、病態生理学的タウ過程が細胞外タウシードの存在によって惹起されるように見えることが示されている。ＭＴＢＲを含有するこれらの小さい可溶性タウシードが、脳全体へのタウ病変の広がりを恐らくは経シナプス的に引き起こすことで、細胞内不溶性タウ凝集の形成が誘発され、それによってＮＦＴ病変の発生が促される。ＡＤでは、神経解剖学的に特徴のある重症度増加パターンでＮＦＴが存在し、重症度は、一般的には、進行性のニューロン脱落及び臨床的衰退と十分に相関するブラークステージ１～６に従い定義される。結果的に、タウシードの選択的標的化及び除去が、タウオパチー又はＡＤ関連タウオパチーにおける疾患の進行を止める、又は遅らせると予想される。しかしながら、現時点では、これらの疾患に対する治療法はなく、その進行を遅らせる手段はない。このように、タウオパチーの進行を緩徐にする又は予防する薬物が医学分野で喫緊に必要とされているが、未だ対処されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の目的は、タウに特異的に結合する抗体を含む投薬形態、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、タウに特異的に結合する抗体を対象に投与することを含む方法、及びタウに特異的に結合する抗体を含むタウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本明細書には、タウに特異的に結合する抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここで単回用量中の抗体の量は、約３ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体を含む静脈内投薬形態であって、単回用量中の抗体の量が、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ又は約９０ｍｇ／ｋｇである静脈内投薬形態が提供される。
【0008】
本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に６．２９μｇ／ｍＬ～１９６０μｇ／ｍＬの範囲の血清Ｃｍａｘを実現する単回用量である。更に本明細書には、タウに特異的に結合する抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここで抗体の量は、ヒト対象への投与後に約９．５５μｇ／ｍＬ～約１４５０μｇ／ｍＬの幾何平均血清Ｃｍａｘを実現する単回用量である。
【0009】
更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に１２３００μｇ・ｈｒ／ｍＬ～１９４０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）を実現する単回用量である。更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に約１２３００μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１３００００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）を実現する単回用量である。
【0010】
更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に８３９μｇ・ｈｒ／ｍＬ～２０３０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する単回用量である。更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に約１５８０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１２２０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する単回用量である。
【0011】
本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に１３．５ｎｇ／ｍＬ～６７２ｎｇ／ｍＬの範囲のＣＳＦ Ｃｍａｘを実現する単回用量である。更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に約１５．９ｎｇ／ｍＬ～約４０４ｎｇ／ｍＬの幾何平均ＣＳＦ Ｃｍａｘを実現する単回用量である。
【0012】
更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に１５９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～７６９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲のＣＳＦ ＡＵＣ（０－２４ｈ）を実現する単回用量である。更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に約１９１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５３２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均ＣＳＦ ＡＵＣ（０－２４ｈ）を実現する単回用量である。
【0013】
また、本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を静脈内投与することを含む方法も提供され、ここでこの量は、約３ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇの単回用量である。本方法の一部の実施形態によれば、この量は、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約９０ｍｇ／ｋｇの単回用量である。
【0014】
また、本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を静脈内投与することを含む方法も提供され、ここでこの量は、投与後に６．２９μｇ／ｍＬ～１９６０μｇ／ｍＬの範囲の血清Ｃｍａｘを実現する単回用量である。また、本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を静脈内投与することを含む方法も提供され、ここでこの量は、投与後に約９．５５μｇ／ｍＬ～約１４５０μｇ／ｍＬの幾何平均血清Ｃｍａｘを実現する単回用量である。
【0015】
また、本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を静脈内投与することを含む方法も提供され、ここでこの量は、投与後に１２３００μｇ・ｈｒ／ｍＬ～１９４０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）を実現する単回用量である。また、本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を静脈内投与することを含む方法も提供され、ここでこの量は、投与後に約１２３００μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１３００００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）を実現する単回用量である。
【0016】
更に本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を静脈内投与することを含む方法が提供され、ここでこの量は、投与後に８３９μｇ・ｈｒ／ｍＬ～２０３０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する単回用量である。更に本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を静脈内投与することを含む方法が提供され、ここでこの量は、投与後に約１５８０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１２２０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する単回用量である。
【0017】
また、本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を静脈内投与することを含む方法も提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に１３．５ｎｇ／ｍＬ～６７２ｎｇ／ｍＬの範囲のＣＳＦ Ｃｍａｘを実現する単回用量である。また、本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を静脈内投与することを含む方法も提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に約１５．９ｎｇ／ｍＬ～約４０４ｎｇ／ｍＬの幾何平均ＣＳＦ Ｃｍａｘを実現する単回用量である。
【0018】
また、本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を静脈内投与することを含む方法も提供され、ここでこの量は、投与後に１５９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～７６９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲のＣＳＦ ＡＵＣ（０－２４ｈ）を実現する単回用量である。また、本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を静脈内投与することを含む方法も提供され、ここでこの量は、投与後に約１９１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５３２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均ＣＳＦ ＡＵＣ（０－２４ｈ）を実現する単回用量である。
【0019】
更に本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物であって、タウに特異的に結合する抗体を含む医薬組成物が提供され、ここでタウに特異的に結合する抗体は、約３ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇの単回用量として対象に投与される。タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約９０ｍｇ／ｋｇの単回用量として対象に投与される。
【0020】
タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に６．２９μｇ／ｍＬ～１９６０μｇ／ｍＬの範囲の血清Ｃｍａｘを実現する単回用量で対象に投与される。タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に約９．５５μｇ／ｍＬ～約１４５０μｇ／ｍＬの幾何平均血清Ｃｍａｘを実現する単回用量で対象に投与される。
【0021】
タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に１２３００μｇ・ｈｒ／ｍＬ～１９４０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）を実現する単回用量で対象に投与される。タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に約１２３００μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１３００００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）を実現する単回用量で対象に投与される。
【0022】
タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に８３９μｇ・ｈｒ／ｍＬ～２０３０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する単回用量で対象に投与される。タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に約１５８０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１２２０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する単回用量で対象に投与される。
【0023】
タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に１３．５ｎｇ／ｍＬ～６７２ｎｇ／ｍＬの範囲のＣＳＦ Ｃｍａｘを実現する単回用量で対象に投与される。タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に約１５．９ｎｇ／ｍＬ～約４０４ｎｇ／ｍＬの幾何平均血清Ｃｍａｘを実現する単回用量で対象に投与される。
【0024】
タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に１５９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～７６９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲のＣＳＦ ＡＵＣ（０－２４ｈ）を実現する単回用量で対象に投与される。タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に約１９１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５３２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均ＣＳＦ ＡＵＣ（０－２４ｈ）を実現する単回用量で対象に投与される。
【0025】
本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、約７５０ｍｇ～約４５００ｍｇの用量である。タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態の一部の実施形態によれば、ここでこの量は、約１５００ｍｇ～約４５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、又は約３０００ｍｇ～約４５００ｍｇの用量である。一部の実施形態によれば、抗体の用量は、対象に４週間に１回投与される。一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態であって、量が、約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの用量である投薬形態が提供される。
【0026】
本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に２１．１μｇ／ｍＬ～６５５μｇ／ｍＬの範囲の血清Ｃｍａｘを実現する用量である。更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に約３５．６μｇ／ｍＬ～約５０９μｇ／ｍＬの幾何平均血清Ｃｍａｘを実現する用量である。
【0027】
また、本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態も提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に２６９０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～５８９００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する用量である。更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に約５３６０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約３０３００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する用量である。
【0028】
また、本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を投与することを含む方法も提供され、ここでタウに特異的に結合する抗体の量は、約７５０ｍｇ～約４５００ｍｇの用量である。本方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、約１５００ｍｇ～約４５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、又は約３０００ｍｇ～約４５００ｍｇの用量である。一部の実施形態によれば、抗体の用量は、対象に４週間に１回投与される。一部の実施形態によれば、抗体の用量は、対象に静脈内投与される。本方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの用量である。本方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、４週間に１回投与される約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの用量である。本方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、静脈内投与される約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの用量である。
【0029】
本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を投与することを含む方法が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に２１．１μｇ／ｍＬ～６５５μｇ／ｍＬの範囲の血清Ｃｍａｘを実現する用量である。一部の実施形態によれば、本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を投与することを含む方法が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に約３５．６μｇ／ｍＬ～約５０９μｇ／ｍＬの幾何平均血清Ｃｍａｘを実現する用量である。
【0030】
更に本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を投与することを含む方法が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に２６９０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～５８９００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する用量である。一部の実施形態によれば、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を投与することを含む方法が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に約５３６０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約３０３００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する用量である。
【0031】
更に本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物であって、タウに特異的に結合する抗体を含む医薬組成物が提供され、ここでタウに特異的に結合する抗体は、約７５０～約４５００ｍｇの量で対象に投与される。医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、約１５００ｍｇ～約４５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、又は約３０００ｍｇ～約４５００ｍｇの量で対象に投与される。一部の実施形態によれば、抗体は、対象に４週間に１回投与される。一部の実施形態によれば、抗体は、対象に静脈内投与される。医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの量で投与される。医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの量で４週間に１回投与される。医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、静脈内約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの量で投与される。
【0032】
タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、ヒト対象への投与後に２１．１μｇ／ｍＬ～６５５μｇ／ｍＬの範囲の血清Ｃｍａｘを実現する用量で対象に投与される。タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、ヒト対象への投与後に約３５．６μｇ／ｍＬ～約５０９μｇ／ｍＬの幾何平均血清Ｃｍａｘを実現する用量で対象に投与される。
【0033】
タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、ヒト対象への投与後に２６９０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～５８９００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する用量で対象に投与される。タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、ヒト対象への投与後に約５３６０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約３０３００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する用量で対象に投与される。
【0034】
概要、並びに以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むと更に理解される。本開示の方法を図解する目的で、図面中には本方法の例示的実施形態が示されている；しかしながら、本方法は、開示されている具体的な実施形態に限定されない。
【図面の簡単な説明】
【0035】
【図1A】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の単回漸増用量（ＳＡＤ）コンポーネントの手順及び評価スケジュールを提供する。
【図1B】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の単回漸増用量（ＳＡＤ）コンポーネントの手順及び評価スケジュールを提供する。
【図1C】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の単回漸増用量（ＳＡＤ）コンポーネントの手順及び評価スケジュールを提供する。
【図2】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の単回漸増用量コンポーネントの研究デザインの概要を提供する。
【図3A】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の複数回漸増用量（ＭＡＤ）コンポーネントの手順及び評価スケジュールを提供する。
【図3B】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の複数回漸増用量（ＭＡＤ）コンポーネントの手順及び評価スケジュールを提供する。
【図4】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の複数回漸増用量コンポーネントの研究デザインの概要を提供する。
【図5A】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の単回漸増用量コンポーネントのコホート別の研究対象の人口統計学的特性及びベースライン特性を要約する。
【図5B】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の複数回漸増用量コンポーネントのコホート別の研究対象の人口統計学的特性及びベースライン特性を要約する。
【図6】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の単回漸増用量コンポーネントの研究コホート別の幾何平均値（ＣＶ％）Ｅ２８１４血清ＰＫパラメータを要約する。
【図7】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の単回漸増用量コンポーネントのマトリックス別及び用量別の平均値（＋ＳＤ）Ｅ２８１４血清濃度－時間プロファイルを示す（予備的データ）。
【図8】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の単回漸増用量コンポーネントの研究コホート別の幾何平均値（ＣＶ％）Ｅ２８１４血清ＣＳＦパラメータを要約する。
【図9】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の単回漸増用量コンポーネントの研究コホート別の平均値（＋ＳＤ）Ｅ２８１４ ＣＳＦ濃度－時間プロファイルを示す。
【図10】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の複数回漸増用量コンポーネントからの複数回ＩＶ用量投与後の幾何平均値（ｇＣＶ％）Ｅ２８１４血清ＰＫパラメータを提供する。
【図11A】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の単回漸増用量コンポーネントにおける時間に対する個々のＣＳＦ％結合タウ２９９を示す。
【図11B】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の単回漸増用量コンポーネントにおける時間に対する個々のＣＳＦ％結合タウ３５４を示す。
【図12A】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の複数回漸増用量コンポーネントの用量別の時間に対する個別のＣＳＦ結合（合計に対する％）ＭＴＢＲタウ２９９を示す。
【図12B】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の複数回漸増用量コンポーネントの用量別の時間に対する個別のＣＳＦ結合（合計に対する％）ＭＴＢＲタウ３５４を示す。ＭＡＤ用量コホートの記号：白抜きの丸７５０ｍｇ、塗り潰した三角１５００ｍｇ、塗り潰した丸３０００ｍｇ。
【図13A】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の単回漸増用量（ＳＡＤ）コンポーネント及び複数回漸増用量（ＭＡＤ）コンポーネントのＥ２８１４ ＣＳＦ濃度に対する個別のＣＳＦ結合（合計に対する％）ＭＴＢＲタウ２９９を示す。
【図13B】単回漸増用量コンポーネント及び研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の複数回漸増用量コンポーネントのＥ２８１４ ＣＳＦ濃度に対する個別のＣＳＦ結合（合計に対する％）ＭＴＢＲタウ３５４を示す。ＳＡＤ用量コホート記号：塗り潰した三角３ｍｇ／ｋｇ、塗り潰した丸１０ｍｇ／ｋｇ、白抜きの四角３０ｍｇ／ｋｇ、白抜きの菱形６０ｍｇ／ｋｇ、白抜きの丸９０ｍｇ／ｋｇ。ＭＡＤ用量コホート記号：白抜きの三角７５０ｍｇ、星印１５００ｍｇ、プラス符号３０００ｍｇ。予備的データに基づき３つのＰＫ外れ値を除外する。
【図14A】用量、重症度、関連性、及び用語別の研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の単回漸増用量コンポーネントの有害事象を要約する。
【図14B】用量、重症度、関連性、及び用語別の研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の複数回漸増用量コンポーネントの有害事象を要約する。
【図15】研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の複数回漸増用量コンポーネントの日数別の及び用量別にファセットを示した平均値（＋ＳＤ）Ｅ２８１４血清濃度－時間プロファイルを示す。
【図16】非盲検第１ｂ／２相研究（研究Ｅ２８１４－Ｇ０００－１０３）の研究デザインの概要を提供する。
【図17A】研究Ｅ２８１４－Ｇ０００－１０３の手順及び評価スケジュールを提供する。
【図17B】研究Ｅ２８１４－Ｇ０００－１０３の手順及び評価スケジュールを提供する。
【発明を実施するための形態】
【0036】
以下の説明は、タウに特異的に結合する抗体の投薬形態、使用方法、及び医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、提供される投薬形態、方法、及び医薬組成物は、対象のタウオパチーの治療に使用されてもよい。
【0037】
開示される投薬形態、方法、及び医薬組成物は、以下の詳細な説明を、本開示の一部を成す添付の図と併せて考慮して参照することにより一層容易に理解し得る。開示される投薬形態、方法、及び医薬組成物は、本明細書に具体的に説明され及び／又は図示されるものに限定されないこと、及び本明細書で使用される用語法は詳細な実施形態を単に例として説明する目的であり、特許請求される投薬形態、方法、及び医薬組成物を限定するように意図するものではないことが理解されるべきである。
【0038】
特に具体的に明記されない限り、可能な作用機序若しくは作用様式又は改良の理由に関する任意の説明は、例示的に過ぎないことが意図され、本開示の方法が、任意のかかる提案される作用機序若しくは作用様式又は改良の理由の正確さ又は不正確さによって制約を受けてはならない。
【0039】
本明細書において数値の範囲が挙げられ、又は定められる場合、その範囲には、その端点並びにその範囲内にある全ての個別の整数及び分数が含まれ、また、明記されている範囲内にあるより大きい一群の値の部分的一群を形成するそれらの端点及び内部的な整数及び分数の様々な可能な組み合わせ全てによって形成されるそこにあるより狭い範囲もまた、そうしたより狭い範囲が明示的に挙げられたとみなすのと同程度に含まれる。本明細書において数値の範囲が明記されている値よりも大きいと明記されている場合、それにも関わらずその範囲は有限であり、本明細書に記載されるとおりの本発明の文脈内で演算可能な値によってその上限が境界付けられる。本明細書において数値の範囲が明記されている値よりも小さいと明記されている場合、それにも関わらずその範囲は、ゼロでない値によってその下限が境界付けられる。本発明の範囲が、範囲を定義するときに挙げられる具体的な値に限定されることは意図されない。全ての範囲は端点を含み、組み合わせることが可能である。
【0040】
先行語「約」の使用によって値が近似値として表されるとき、その特定の値が別の実施形態を成すことは理解されるであろう。ある特定の数値への言及には、文脈上特に明確に指示されない限り、少なくともその特定の値が含まれる。
【0041】
明確にするため、本明細書に別々の実施形態の文脈で説明されている本開示の方法の特定の特徴がまた、単一の実施形態に組み合わせて提供されてもよいことが理解されるべきである。逆に、簡略にするため、単一の実施形態の文脈で説明されている本開示の方法の様々な特徴がまた、別々に、又は任意の部分的な組み合わせで提供されてもよい。
【0042】
本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて、本説明の態様に関する様々な用語が用いられる。特に指示されない限り、かかる用語には、当該技術分野におけるその通常の意味が与えられるべきである。他の具体的に定義される用語は、本明細書に提供される定義と整合するように解釈されるべきである。
【0043】
本明細書で使用されるとき、単数形「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」には、複数形が含まれる。
【0044】
用語「約」は、数値範囲、カットオフ、又は具体的な値に関連して使用されるとき、挙げられる値が、列挙中の値から最大で１０％ものばらつきがあり得ることを指し示して使用される。従って、用語「約」は、指定される値から±１０％以下の変動、±５％以下の変動、±１％以下の変動、±０．５％以下の変動、又は±０．１％以下の変動を包含して使用される。
【0045】
用語「抗体」は、本明細書で使用されるとき、広義の意味であり、免疫グロブリン又は抗体分子であって、ポリクローナル抗体、マウス、ヒト、ヒト適応、ヒト化、及びキメラモノクローナル抗体を含めたモノクローナル抗体並びに抗体断片を含む。一般に、抗体は、特異的抗原に対して結合特異性を呈するタンパク質又はペプチド鎖である。インタクトな抗体は、２つの同一の軽鎖と２つの同一の重鎖とで構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。典型的には、各軽鎖が１つの共有結合性ジスルフィド結合によって重鎖に連結されている一方、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間ではジスルフィド結合の数が変わる。各重鎖及び軽鎖がまた、規則的間隔の鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は一端に可変ドメイン（可変領域）（ＶＨ）を有し、続いて幾つもの定常ドメイン（定常領域）を有する。各軽鎖は一端に可変ドメインを有し（ＶＬ）、その他端に定常ドメインを有する；軽鎖の定常ドメインは重鎖の第１の定常ドメインと整列し、軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列する。任意の脊椎動物種の抗体軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの明確に異なる種類、即ち、カッパ（κ）及びラムダ（λ）の一方に割り当てることができる。
【0046】
免疫グロブリンは、その重鎖が持つ定常ドメインの種類、即ち、重鎖定常ドメインアミノ酸配列に応じたＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭに応じて、５つの主要なクラス又はアイソタイプに割り当てることができる。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４として更に細かく分類される。異なる免疫グロブリンクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
【0047】
免疫グロブリン軽鎖可変領域又は重鎖可変領域は、３つの「抗原結合部位」によって分断される「フレームワーク」領域からなる。抗原結合部位は、以下のとおりの様々な用語を用いて定義される：（ｉ）用語の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列多様性に基づく（Ｗｕ ａｎｄ Ｋａｂａｔ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１３２：２１１－２５０，１９７０）。概して、抗原結合部位は６つのＣＤＲ；ＶＨに３つ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）、及びＶＬに３つ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を有する。（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１）。Ｌｅｆｒａｎｃ（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐａｒａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５－７７，２００３）によって提案されるとおりの「ＩＭＧＴ－ＣＤＲ」は、免疫グロブリン及びＴ細胞受容体からのＶドメインの比較に基づいている。国際免疫遺伝学（ＩＭＧＴ）データベース（ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇ）は、これらの領域の標準化された番号付け及び定義を提供する。ＣＤＲとＩＭＧＴ表記との間の対応については、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐａｒａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５－７７，２００３に記載されている。
【0048】
抗原結合断片は、ある特定の抗原に結合親和性を呈し得る任意のタンパク質構造体である。一部の抗原結合断片は、インタクトな抗体のうち、親抗体分子の抗原結合特異性を保持している部分で構成される。例えば、抗原結合断片は、ある特定の抗原に結合することが公知の抗体の少なくとも１つの可変領域（重鎖又は軽鎖のいずれかの可変領域）又は１つ以上のＣＤＲを含み得る。好適な抗原結合断片の例としては、限定なしに、ダイアボディ及び単鎖分子並びにＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆａｂｃ、及びＦｖ分子、単鎖（Ｓｃ）抗体、個別の抗体軽鎖、個別の抗体重鎖、抗体鎖又はＣＤＲと他のタンパク質との間のキメラ融合体、タンパク質足場、重鎖単量体又は二量体、軽鎖単量体又は二量体、１つの重鎖と１つの軽鎖とからなる二量体などが挙げられる。あらゆる抗体アイソタイプを抗原結合断片の作製に使用し得る。加えて、抗原結合断片は、タンパク質足場など、目的とする所与の抗原に対する親和性を付与する向きでのポリペプチドセグメントの取込みを成功させ得る非抗体タンパク質フレームワークを含み得る。抗原結合断片は、組換え的に作製されてもよく、又はインタクトな抗体の酵素的若しくは化学的切断により作製されてもよい。語句「抗体又はその抗原結合断片」は、所与の抗原結合断片がその語句において言及されている抗体の１つ以上のアミノ酸セグメントを取り込むことを指して使用されてもよい。
【0049】
「バイオシミラー」（既承認の先発品／バイオ薬、即ち、既収載薬のバイオシミラー）とは、臨床的に不活性な成分に僅かな違いがあるにもかかわらず、先発品と極めて良く似ているバイオ製品を指し、（ａ）臨床的に不活性な成分の点で僅かな違いがあるにもかかわらず、バイオ製品が先発品と極めて良く似ていることを実証する分析的研究；（ｂ）動物試験（毒性評価を含む）；及び／又は（ｃ）先発品の認可が下りている、及びその使用が意図される１つ以上の適切な使用条件であって、バイオシミラーの認可を求めようとしている使用条件において安全性、純度、及び効力を実証するのに十分な１つ又は複数の臨床試験（免疫原性及び薬物動態又は薬力学の評価を含む）から導き出されるデータに基づけば、安全性、純度及び効力の点でバイオシミラーと先発品との間に臨床的に有意味な違いはない。バイオシミラーは、処方する医療専門家の介入なしに薬局で先発品の代わりに置き換え得る互換性のある製品であり得る。更なる「互換性」の規格を満たすため、バイオシミラーは、いずれか所与の患者において先発品と同じ臨床結果を生み出すと予想されるべきである、バイオシミラーが個体に２回以上投与される場合、安全性又は有効性低下の点で見たバイオシミラー及び先発品の使用を代用する又はそれらの間を切り替えるリスクが、かかる代用又は切り替えなしに先発品を使用するリスクを超えて大きくなることはない。バイオシミラーは、提案される使用病態に対する同じ作用機序を、先発品についてそれらの機序が公知である程度にまで利用する。バイオシミラーについて提案される表示に処方、推奨、又は提案される１つ又は複数の使用病態は、先発品について既承認のものである。バイオシミラーの投与経路、投薬形態、及び／又は強度は先発品と同じであり、バイオシミラーは、バイオシミラーの安全性、純度及び効力が維持されることが確実となるように設計された規格を満たす施設で製造され、加工され、包装され、又は保管される。バイオシミラーは、アミノ酸配列に、Ｎ末端又はＣ末端トランケーションなど、先発品と比較したときバイオシミラーの性能を変えないと予想される僅かな修飾を含み得る。
【0050】
「特異的結合」又は「特異的に結合する」は、抗体がある抗原に対し、他の抗原に対するよりも高い親和性で結合することを指す。典型的には、抗体は、約５×１０－８Ｍ以下、例えば約５×１０－９Ｍ以下、約１×１０－９Ｍ以下、約１×１０－１０Ｍ以下、又は約１×１０－１１Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで抗原に結合する。
【0051】
用語「～を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、用語「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」に包含される例を含むことが意図される；同様に、用語「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、用語「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」に包含される例を含むことが意図される。
【0052】
「有害事象」又は「ＡＥ」は、タウに特異的に結合する抗体を投与した臨床試験対象における任意の厄介な医学的発生を指す。ＡＥは、必ずしも治療と因果関係があるわけではない。従ってＡＥは、タウに特異的に結合する抗体に関係するか否かにかかわらず、医学的（臨床試験用又は非臨床試験用）製品の使用に時間的に関連性のある任意の不都合な意図せぬ徴候（異常所見を含む）、症状、又は疾患であり得る。
【0053】
「投薬量」は、対象が服用すべき治療薬又は薬物の量及び対象が服用すべき治療薬の回数の頻度を指す。
【0054】
「用量」は、毎回服用すべき治療薬又は薬物の量又は分量を指す。
【0055】
用語「生物学的に同等な」又は「生物学的同等性」は、専門用語であり、米国保健福祉省（Ｕ．Ｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）が発行する「治療的同等性評価のある承認医薬品（Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ）」第３４版、通称「オレンジブック（Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ）」に従い定義されることが意図される。同じ原薬で異なる製剤の生物学的同等性には、薬物吸収の速度及び程度に関する同等性が関わる。被験製剤の吸収の程度及び速度が参照製剤と比較され、これらの２つの製剤が生物学的に同等かどうかが決定される。標準的な生物学的同等性試験は、単回用量の被験薬及び参照薬を幾例ものボランティア、通常は１２～２４例の正常な健常成人に投与すること、次に時間の経過に伴う薬物の血中、血清又は血漿レベルを測定することを含む広範な試験によってクロスオーバー方式で行われる。ある製剤の参照製剤との生物学的同等性を確立するための詳細なガイドラインが、ＦＤＡジェネリック医薬品局生物学的同等性部（ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｇｅｎｅｒｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）から発行されている。
【0056】
吸収の速度及び程度の差が－２０％／＋２５％以下である２つの投薬形態は、概して「生物学的に同等」であると見なされる。平均的生物学的同等性の別の手法には、被験製品及び参照製品の測定値の平均（集団幾何平均値）の比についての９０％信頼区間の計算が関わる。ＢＥを確立するには、計算した信頼区間が製品平均の比の通常８０～１２５％の範囲内になければならない。この一般的手法に加えて、他の手法が、（１）薬物動態データの対数変換、（２）順序効果を判定する方法、及び（３）外れ値データを判定する方法を含め、生物学的同等性の確立に有用であり得る。例えば、上記（１）では、対数変換したＰＫパラメータの平均値の差について信頼区間が通常８０～１２５％の範囲内になければならない。
【0057】
「ｍｇ／ｋｇ」は、対象のボディマス１キログラム当たりのミリグラム単位での薬物の用量設定を指す。
【0058】
用語「平均値」は、幾何平均値を指す。「平均Ｃｍａｘ」又は「平均ＡＵＣ」などの薬物動態パラメータは、Ｃｍａｘ又はＡＵＣの幾何平均値を指す。
【0059】
用語「治療すること」又は「治療」は、症状の軽減、寛解、縮小又は病態を患者にとってより忍容性の高いものにすること、変性又は衰退速度を緩徐にすること、最終的な変性点の消耗を軽くすること、対象の身体的又は精神的ウェルビーイングを向上させること、又は生存期間の長さを延ばすことなど、いずれかの他覚的又は自覚的パラメータを含め、傷害、病変又は病態の減弱又は改善のいずれかの成功又は成功した証拠を指す。治療は、理学的検査、神経学的診察、又は精神医学的判定の結果を含め、他覚的又は自覚的パラメータにより評価し得る。詳細な実施形態において、タウオパチーの症状は、認知の機能障害である。具体的な実施形態において、タウオパチーの症状は、学習及び／又は記憶の機能障害である。具体的な実施形態において、タウオパチーの症状は、長期記憶喪失である。具体的な実施形態において、タウオパチーの症状は、認知症である。一部の実施形態において、タウオパチーの症状は、錯乱、被刺激性、攻撃性、気分変動、又は言語機能障害である。一部の実施形態において、タウオパチーの症状は、推論、状況判断（ｓｉｔｕａｔｉｏｎａｌ ｊｕｄｇｍｅｎｔ）、記憶能力、及び／又は学習など、１つ以上の認知機能の機能障害又は喪失である。
【0060】
「治療レジメン」は、投薬量、投与頻度、及び／又は治療継続期間の組み合わせを指す。「有効な治療レジメン」は、その治療の投与を受ける患者に有益な反応をもたらすであろう治療レジメンを指す。薬剤の「有効量」又は「有効用量」とは、所望の結果を実現するのに有効な量又は用量、そのために必要な期間を指す。例えば、「治療有効量」は、ヒト対象において治療効果を生み出すのに有効な抗体の量、そのために必要な期間を指す。
【0061】
本明細書で使用されるとき、「治療効果」は、その結果が望ましく有益であると判断されるような任意の種類の医学的治療の帰結である。これは、その結果が予想どおりであれ、予想外であれ、又は更には治療の意図せぬ帰結であったとしても当てはまる。治療効果はまた、臨床医又は他の適格な観察者が注目するとおりの他覚的に同定可能な向上であってもよい。詳細な実施形態において、タウに特異的に結合する抗体の治療効果は、抗体によるＭＴＢＲタウへの結合を判定することにより検出し得る。ＭＴＢＲタウ断片は、ＡＤ患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）で測定可能である（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｖｏｌｕｍｅ １５，Ｉｓｓｕｅ ７，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，Ｊｕｌｙ ２０１９，Ｐａｇｅｓ Ｐ１５９８－Ｐ１５９９）。ＭＴＢＲタウは、健常成人と比較してＡＤ患者のＣＳＦ中で有意に増加する。
【0062】
本明細書で使用されるとき、「投与すること」及び類似の用語は、医薬製剤を対象に注射する手順を指示している。
【0063】
用語「対象」は、本明細書で使用されるとき、任意の動物、詳細には、哺乳類を意味するように意図される。本方法はヒト及び非ヒト動物に適用可能であるが、最も好ましくはヒトでの適用である。一部の実施形態において、対象は、３つの遺伝子、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、プレセニリン１（ＰＳＥＮ１）、又はプレセニリン２（ＰＳＥＮ２）のうちの少なくとも１つに突然変異を有する。一部の実施形態において、対象はＡＰＰ遺伝子に突然変異を有する。一部の実施形態において、対象はＰＳＥＮ１遺伝子に突然変異を有する。一部の実施形態において、対象はＰＳＥＮ２遺伝子に突然変異を有する。ＤＩＡＤに寄与するＡＰＰ、ＰＳＥＮ１、又はＰＳＥＮ２遺伝子の具体的な突然変異は、当該技術分野において公知である（例えば、Ｃｒｕｔｓ ＆ Ｖａｎ Ｂｒｏｅｃｋｈｏｖｅｎ，Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ．１９９８；１１（３）：１８３－９０；Ｃｒｕｔｓ，Ｔｈｅｕｎｓ，＆ Ｖａｎ Ｂｒｏｅｃｋｈｏｖｅｎ，Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ．，２０１２ Ｓｅｐ；３３（９）：１３４０－４；Ｒｙｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｍｐｔｏｍ ｏｎｓｅｔ ｉｎ ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，８３（３），２５３－２６０；Ｓｈｅｒｖａ，Ｒ．，＆ Ｋｏｗａｌｌ，Ｎ．（２０１８）．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ－ＵｐＴｏＤａｔｅ．Ｉｎ Ｊ．Ｗｉｌｔｅｒｄｉｎｋ（Ｅｄ．），ＵｐＴｏＤａｔｅ．Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ ｆｒｏｍ ｗｗｗ＿ｕｐｔｏｄａｔｅ＿ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔｓ／ｇｅｎｅｔｉｃｓ－ｏｆ－ａｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ？ｓｅｃｔｉｏｎＮａｍｅ＝ＧＥＮＥＴＩＣ％２０ＴＥＳＴＩＮＧ＆ｔｏｐｉｃＲｅｆ＝５０７１＆ａｎｃｈｏｒ＝Ｈ９０００５６＆ｓｏｕｒｃｅ＝ｓｅｅ＿ｌｉｎ ｋ＃Ｈ９０００５６）。「対象」及び「患者」は、本明細書では同義的に使用することができる。
【0064】
本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、約３ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇの単回用量である。一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態であって、この量が約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ又は約９０ｍｇ／ｋｇの単回用量である静脈内投薬形態が提供される。
【0065】
本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に６．２９μｇ／ｍＬ～１９６０μｇ／ｍＬの範囲の血清Ｃｍａｘを実現する単回用量である。更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に約９．５５μｇ／ｍＬ～約１４５０μｇ／ｍＬの幾何平均血清Ｃｍａｘを実現する単回用量である。
【0066】
更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に１２３００μｇ・ｈｒ／ｍＬ～１９４０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）を実現する単回用量である。更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に約１２３００μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１３００００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）を実現する単回用量である。
【0067】
更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に８３９μｇ・ｈｒ／ｍＬ～２０３０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する単回用量である。更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に約１５８０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１２２０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する単回用量である。
【0068】
本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に１３．５ｎｇ／ｍＬ～６７２ｎｇ／ｍＬの範囲のＣＳＦ Ｃｍａｘを実現する単回用量である。更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に約１５．９ｎｇ／ｍＬ～約４０４ｎｇ／ｍＬの幾何平均ＣＳＦ Ｃｍａｘを実現する単回用量である。
【0069】
更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に１５９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～７６９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲のＣＳＦ ＡＵＣ（０－２４ｈ）を実現する単回用量である。更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に約１９１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５３２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均ＣＳＦ ＡＵＣ（０－２４ｈ）を実現する単回用量である。
【0070】
本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、約７５０ｍｇ～約４５００ｍｇの用量である。タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態の一部の実施形態によれば、この量は、約１５００ｍｇ～約４５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、又は約３０００ｍｇ～約４５００ｍｇの用量である。一部の実施形態によれば、抗体の用量は、対象に４週間に１回投与される。一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態であって、量が約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの用量である静脈内投薬形態が提供される。
【0071】
本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に２１．１μｇ／ｍＬ～６５５μｇ／ｍＬの範囲の血清Ｃｍａｘを実現する用量である。更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に約３５．６μｇ／ｍＬ～約５０９μｇ／ｍＬの幾何平均血清Ｃｍａｘを実現する用量である。
【0072】
また、本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態も提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に２６９０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～５８９００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する用量である。更に本明細書には、タウに特異的に結合するある量の抗体を含む静脈内投薬形態が提供され、ここでこの量は、ヒト対象への投与後に約５３６０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約３０３００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する用量である。
【0073】
また、本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を静脈内投与することを含む方法も提供され、ここでこの量は、約３ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇの単回用量である。本方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約９０ｍｇ／ｋｇの単回用量である。
【0074】
タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、投与後に６．２９μｇ／ｍＬ～１９６０μｇ／ｍＬの範囲の血清Ｃｍａｘを実現する単回用量である。タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、投与後に約９．５５μｇ／ｍＬ～約１４５０μｇ／ｍＬの幾何平均血清Ｃｍａｘを実現する単回用量である。
【0075】
タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、投与後に１２３００μｇ・ｈｒ／ｍＬ～１９４０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）を実現する単回用量である。タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、投与後に約１２３００μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１３００００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）を実現する単回用量である。
【0076】
タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、投与後に８３９μｇ・ｈｒ／ｍＬ～２０３０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する単回用量である。タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、投与後に約１５８０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１２２０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する単回用量である。
【0077】
タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、ヒト対象への投与後に１３．５ｎｇ／ｍＬ～６７２ｎｇ／ｍＬの範囲のＣＳＦ Ｃｍａｘを実現する単回用量である。タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、ヒト対象への投与後に約１５．９ｎｇ／ｍＬ～約４０４ｎｇ／ｍＬの幾何平均ＣＳＦ Ｃｍａｘを実現する単回用量である。
【0078】
タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、投与後に１５９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～７６９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲のＣＳＦ ＡＵＣ（０－２４ｈ）を実現する単回用量である。タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、投与後に約１９１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５３２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均ＣＳＦ ＡＵＣ（０－２４ｈ）を実現する単回用量である。
【0079】
また、本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象にタウに特異的に結合するある量の抗体を投与することを含む方法も提供され、ここでタウに特異的に結合する抗体の量は、約７５０ｍｇ～約４５００ｍｇの用量である。本方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、約１５００ｍｇ～約４５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、又は約３０００ｍｇ～約４５００ｍｇの用量である。一部の実施形態によれば、抗体の用量は、対象に４週間に１回投与される。一部の実施形態によれば、抗体の用量は、対象に静脈内投与される。本方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの用量である。本方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、４週間に１回投与される約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの用量である。本方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、静脈内投与される約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの用量である。
【0080】
本方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、３投与サイクル又は１２週間にわたって４週間に１回投与される約７５０ｍｇと、続く４週間に１回投与される約１５００ｍｇの用量である。本方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、３投与サイクル又は１２週間にわたって４週間に１回投与される約１５００ｍｇと、続く４週間に１回投与される約３０００ｍｇの用量である。本方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、３投与サイクル又は１２週間にわたって４週間に１回投与される約３０００ｍｇと、続く４週間に１回投与される約４５００ｍｇの用量である。本方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、３投与サイクル又は１２週間にわたって４週間に１回投与される約７５０ｍｇと、続く３投与サイクル又は１２週間にわたって４週間に１回投与される１５００ｍｇと、続く４週間に１回投与される約３０００ｍｇの用量である。本方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、３投与サイクル又は１２週間にわたって４週間に１回投与される約７５０ｍｇと、続く３投与サイクル又は１２週間にわたって４週間に１回投与される１５００ｍｇと、続く３投与サイクル又は１２週間にわたって４週間に１回投与される約３０００ｍｇと、続く４週間毎の約４５００ｍｇの用量である。
【0081】
タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、ヒト対象への投与後に２１．１μｇ／ｍＬ～６５５μｇ／ｍＬの範囲の血清Ｃｍａｘを実現する用量である。タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、ヒト対象への投与後に約３５．６μｇ／ｍＬ～約５０９μｇ／ｍＬの幾何平均血清Ｃｍａｘを実現する用量である。
【0082】
タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法の一部の実施形態によれば、この量は、ヒト対象への投与後に２６９０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～５８９００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する用量である。タウオパチーと診断されたヒト対象を治療する方法の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体の量は、ヒト対象への投与後に約５３６０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約３０３００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する用量である。
【0083】
更に本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物であって、タウに特異的に結合する抗体を含む医薬組成物が提供され、ここでタウに特異的に結合する抗体は、約３ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇの単回用量として対象に投与される。タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約９０ｍｇ／ｋｇの単回用量として対象に投与される。
【0084】
タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に６．２９μｇ／ｍＬ～１９６０μｇ／ｍＬの範囲の血清Ｃｍａｘを実現する単回用量で対象に投与される。タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に約９．５５μｇ／ｍＬ～約１４５０μｇ／ｍＬの幾何平均血清Ｃｍａｘを実現する単回用量で対象に投与される。
【0085】
タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に１２３００μｇ・ｈｒ／ｍＬ～１９４０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）を実現する単回用量で対象に投与される。タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に約１２３００μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１３００００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）を実現する単回用量で対象に投与される。
【0086】
タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に８３９μｇ・ｈｒ／ｍＬ～２０３０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する単回用量で対象に投与される。タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に約１５８０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１２２０００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する単回用量で対象に投与される。
【0087】
タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に１３．５ｎｇ／ｍＬ～６７２ｎｇ／ｍＬの範囲のＣＳＦ Ｃｍａｘを実現する単回用量で対象に投与される。タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に約１５．９ｎｇ／ｍＬ～約４０４ｎｇ／ｍＬの幾何平均血清Ｃｍａｘを実現する単回用量で対象に投与される。
【0088】
タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に１５９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～７６９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲のＣＳＦ ＡＵＣ（０－２４ｈ）を実現する単回用量で対象に投与される。タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、投与後に約１９１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５３２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均ＣＳＦ ＡＵＣ（０－２４ｈ）を実現する単回用量で対象に投与される。
【0089】
更に本明細書には、タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物であって、タウに特異的に結合する抗体を含む医薬組成物が提供され、ここでタウに特異的に結合する抗体は、約７５０～約４５００ｍｇの量で対象に投与される。医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、約１５００ｍｇ～約４５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、又は約３０００ｍｇ～約４５００ｍｇの量で対象に投与される。一部の実施形態によれば、抗体は、対象に４週間に１回投与される。一部の実施形態によれば、抗体は、対象に静脈内投与される。医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの量で投与される。医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの量で４週間に１回投与される。医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、静脈内約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの量で投与される。医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、３投与サイクル又は１２週間にわたって４週間に１回の約７５０ｍｇと、続く４週間に１回投与される約１５００ｍｇの量で投与される。医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、３投与サイクル又は１２週間にわたって４週間に１回の約１５００ｍｇと、続く４週間に１回投与される約３０００ｍｇの量で投与される。医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、３投与サイクル又は１２週間にわたって４週間に１回投与される約３０００ｍｇと、続く４週間に１回投与される約４５００ｍｇの量で投与される。医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、３投与サイクル又は１２週間にわたって４週間に１回の約７５０ｍｇと、続く３投与サイクル又は１２週間にわたって４週間に１回投与される１５００ｍｇと、続く４週間に１回投与される約３０００ｍｇの量で投与される。医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、３投与サイクル又は１２週間にわたって４週間に１回投与される約７５０ｍｇと、続く３投与サイクル又は１２週間にわたって４週間に１回投与される１５００ｍｇと、続く３投与サイクル又は１２週間にわたって４週間に１回投与される約３０００ｍｇと、続く４週間毎の約４５００ｍｇの量で投与される。
【0090】
タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、ヒト対象への投与後に２１．１μｇ／ｍＬ～６５５μｇ／ｍＬの範囲の血清Ｃｍａｘを実現する用量で対象に投与される。タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、ヒト対象への投与後に約３５．６μｇ／ｍＬ～約５０９μｇ／ｍＬの幾何平均血清Ｃｍａｘを実現する用量で対象に投与される。
【0091】
タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、ヒト対象への投与後に２６９０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～５８９００μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する用量で対象に投与される。タウオパチーと診断されたヒト対象の治療用医薬組成物の一部の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体は、ヒト対象への投与後に約５３６０μｇ・ｈｒ／ｍＬ～約３０３００μｇ・ｈｒ／ｍＬの幾何平均血清ＡＵＣ（０－６７２ｈ）を実現する用量で対象に投与される。
【0092】
一部の実施形態によれば、提供される投薬形態、方法、及び医薬組成物は、対象のタウオパチーの治療に使用されてもよい。開示される抗タウ抗体で治療することのできる例示的タウオパチーとしては、アルツハイマー病（ＡＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、及び前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）が挙げられる。治療することのできる例示的ＦＴＤは、ピック病（ＰｉＤ）である。治療することのできる例示的ＡＤは、優性遺伝性ＡＤ（ＤＩＡＤ）又は散発性ＡＤである。
【0093】
提供される投薬形態、方法、及び医薬組成物の特定の実施形態によれば、タウに特異的に結合する抗体（本明細書では「抗タウ抗体」とも称される）は、表１～表５に示されるとおりのアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、及び／又は相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。特定の例示的実施形態において、開示される投薬形態、方法、及び医薬組成物の文脈で使用することのできる抗タウ抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む。特定の実施形態によれば、抗タウ抗体は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）と３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）とを含み、ここでＨＣＤＲ１は配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号８のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号９のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号１０のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号１１のアミノ酸配列を含み；及びＬＣＤＲ３は配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ここでＣＤＲは、Ｋａｂａｔの方法に従い定義される。特定の実施形態によれば、抗タウ抗体は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）と３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）とを含み、ここでＨＣＤＲ１は配列番号１３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号１４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号１５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号１６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号１７のアミノ酸配列を含み；及びＬＣＤＲ３は配列番号１８のアミノ酸配列を含み、ここでＣＤＲは、ＩＭＧＴ方法に従い定義される。更に他の実施形態において、抗タウ抗体は、配列番号２を含むＶＨと配列番号５を含むＶＬとを含む。特定の実施形態において、抗タウ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖及び／又は配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む例示的抗タウ抗体は、抗体Ｅ２８１４、別名、国際公開第２０１９／０７７５００号パンフレット（全体として参照により本明細書に援用される）に開示される抗体７Ｇ６－ＨＣｚｕ２５－ＬＣｚｕ１８である。特定の例示的実施形態によれば、抗タウ抗体は、抗体Ｅ２８１４又はそのバイオシミラーである。
【0094】
【表1】
【0095】
【表2】
【0096】
【表3】
【0097】
【表4】
【0098】
【表5】
【0099】
更なる態様において、本発明は、例えば、本明細書に提供される方法のいずれかにおける使用のための、本明細書に記載されるとおりのタウに特異的に結合する抗体のいずれかを含む医薬製剤を提供する。一部の実施形態において、医薬製剤は、本明細書に提供されるタウに特異的に結合する抗体のいずれかと、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、及び／又は賦形剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））とを含む。薬学的に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤は、用いられる投薬量及び濃度で被投与者にとって概して非毒性である。生体内投与に使用されることになる製剤は、概して無菌である。本明細書に提供されるタウに特異的に結合する抗体（又はその製剤）のいずれも、本開示の方法において使用し得る。
【0100】
特定の実施形態において、タウオパチーの治療方法における使用のための抗タウ抗体が提供される。
【0101】
一部の実施形態によれば、タウオパチーの治療方法における使用のための抗タウ抗体の用量は、約３ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態によれば、タウオパチーの治療方法における使用のための抗タウ抗体の用量は、約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約６０ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇである。例えば、抗タウ抗体の用量は、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約９０ｍｇ／ｋｇであってもよい。特定の実施形態において、タウオパチーは、上記に記載されるタウオパチーのいずれか１つである。
【0102】
更なる態様において、また、本明細書には、医薬の製造又は調製における本明細書に記載されるとおりの抗タウ抗体の使用も提供される。一部の実施形態において、この医薬は、タウオパチーの治療用医薬である。一部の実施形態によれば、医薬は、約３ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇの用量の抗タウ抗体を含む。一部の実施形態によれば、医薬は、約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約６０ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇの用量の抗タウ抗体を含む。例えば、抗タウ抗体の用量は、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約９０ｍｇ／ｋｇであってもよい。特定の実施形態において、タウオパチーは、上記に記載されるタウオパチーのいずれか１つである。
【0103】
一部の実施形態によれば、タウオパチーの治療方法における使用のための抗タウ抗体の用量は、約７５０ｍｇ～約４５００ｍｇである。一部の実施形態によれば、タウオパチーの治療方法における使用のための抗タウ抗体の用量は、約１５００ｍｇ～約４５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、又は約３０００ｍｇ～約４５００ｍｇである。例えば、抗タウ抗体の用量は、約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇであってもよい。特定の実施形態において、タウオパチーは、上記に記載されるタウオパチーのいずれか１つである。
【0104】
更なる態様において、また、本明細書には、医薬の製造又は調製における本明細書に記載されるとおりの抗タウ抗体の使用も提供される。一部の実施形態において、この医薬は、タウオパチーの治療用医薬である。一部の実施形態によれば、医薬は、約７５０ｍｇ～約４５００ｍｇの用量の抗タウ抗体を含む。一部の実施形態によれば、医薬は、約１５００ｍｇ～約４５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、又は約３０００ｍｇ～約４５００ｍｇの用量の抗タウ抗体を含む。例えば、抗タウ抗体の用量は、約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇであってもよい。特定の実施形態において、タウオパチーは、上記に記載されるタウオパチーのいずれか１つである。
【0105】
好適な投与経路としては、非経口投与が挙げられる。本発明の一部の態様によれば、本明細書に記載されるとおりの抗タウ抗体は、非経口的に、例えば、静脈内注射など、注射によって投与される。
【0106】
一部の態様において、本明細書に記載されるとおりの抗タウ抗体は、単回投与で投与される。
【0107】
疾患の種類及び重症度に応じて、約３ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を患者に単回投与で投与することができる。１回の治療セッション又は来院で投与される抗タウ抗体の例示的用量は、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約９０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態によれば、抗タウ抗体は、約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約６０ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇの用量として対象に投与される。
【0108】
疾患の種類及び重症度に応じて、約７５０ｍｇ～約４５００ｍｇの抗タウ抗体を患者に単回投与で投与することができる。１回の治療セッション又は来院で投与される抗タウ抗体の例示的用量は、約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇである。一部の実施形態によれば、抗タウ抗体は、対象に４週間に１回投与される。一部の実施形態によれば、抗タウ抗体は、約１５００ｍｇ～約４５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、又は約３０００ｍｇ～約４５００ｍｇの用量として対象に投与される。一部の実施形態によれば、抗タウ抗体は、約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの用量として対象に投与される。一部の実施形態によれば、抗タウ抗体は、約７５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、又は約４５００ｍｇの用量として対象に４週間に１回投与される。
【0109】
一部の実施形態によれば、対象に投与される抗タウ抗体の用量は、３回目の投与後に増加させる。例えば、対象は、７５０ｍｇの抗タウ抗体３用量を４週間毎に受けた後、続いて１５００ｍｇの用量を４週間毎に受けてもよい。対象は、１５００ｍｇの抗タウ抗体３用量を４週間毎に受けた後、続いて３０００ｍｇの用量を４週間毎に受けてもよい。一部の実施形態によれば、対象は、３０００ｍｇの抗タウ抗体３用量を４週間毎に受けた後、続いて４５００ｍｇの用量を４週間毎に受けてもよい。
【0110】
本明細書に開示される実施形態の一部を更に説明するため、以下に例を提供する。この例は、開示される実施形態を限定するのでなく、例示することを意図している。
［実施例］
［実施例］
【0111】
実施例１．健常対象におけるＥ２８１４の静脈内注入の安全性、忍容性、薬物動態、免疫原性、及び薬力学を評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ対照、組み合わせ単回漸増用量及び複数回漸増用量研究（研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１）
【0112】
研究の理論的根拠及びデザイン：
研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１は、健常対象におけるＥ２８１４の静脈内注入の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、免疫原性、及び薬力学（ＰＤ）（ターゲットエンゲージメント［ＴＥ］）を評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ対照、組み合わせ単回漸増用量（ＳＡＤ）及び複数回漸増用量（ＭＡＤ）研究である。
研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１は、健常対象におけるＥ２８１４の静脈内注入の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、免疫原性、及び薬力学（ＰＤ）（ターゲットエンゲージメント［ＴＥ］）を評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ対照、組み合わせ単回漸増用量（ＳＡＤ）及び複数回漸増用量（ＭＡＤ）研究である。
【0113】
本研究は、２つのコンポーネントで構成される：
１）ＳＡＤコンポーネントでは、健常対象における３、１０、３０、６０、及び９０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量を判定することにより、Ｅ２８１４の安全性、忍容性、ＰＫ、免疫原性、及び探索的ＴＥを評価する。ＳＡＤコンポーネントは、２つのフェーズからなる：無作為化前フェーズ（スクリーニング期間（－２８日目～－２日目）からなる）及び無作為化フェーズ（治療期間及びフォローアップ期間からなる）。
この治療期間中、スクリーニング手順が完了した後、－１日目に対象のベースライン評価を行った／行うことになる（図１）。ＳＡＤコンポーネントは、５つの用量コホート（３、１０、３０、６０、及び９０ｍｇ／ｋｇ）からなる；各コホートにおいて８例の対象が単回用量のＥ２８１４又はＥ２８１４対応プラセボ（Ｅ２８１４に対応するプラセボ溶液）を受けるように無作為化（３：１）する／した。
全ての対象が、１日目に単回Ｅ２８１４又はＥ２８１４対応プラセボ静脈内注入を受けることになる／受けた。１日目、各用量レベルにつき２例の対象が、１例の対象はＥ２８１４を受け、及び１例対象はプラセボを受けるように無作為化されることになる。各コホートの残り６例の対象は、少なくとも２４時間後に無作為化された／無作為化されることになり、投与された／投与されることになる。本研究のＳＡＤコンポーネントの終了は、最後の対象についての最終回の研究評価日であることになる。本研究のＳＡＤコンポーネントについてのデザインの概要は、図２に提示する。
２）ＭＡＤコンポーネントでは、４週間毎に（Ｑ４Ｗ）３回の機会に分けて静脈内投与される４つの固定用量を判定することにより、健常対象における複数回用量静脈内投与後のＥ２８１４の安全性、忍容性、ＰＫ、及び免疫原性を評価することになる。用量は、７５０、１５００、３０００、及び４５００ｍｇ（Ｑ４Ｗ）である。このＭＡＤコンポーネントは、２つのフェーズ：無作為化前フェーズ（スクリーニング期間（－２８日目～－２日目）からなる）及び無作為化フェーズ（治療期間及びフォローアップ期間からなる）からなる。
この治療期間中、スクリーニング手順が完了した後、－１日目に対象のベースライン評価を行った／行うことになる（図３）。各コホートにおいて（７５０、１５００、３０００、及び４５００ｍｇ（Ｑ４Ｗ））、８例の健常対象が３回のＱ４Ｗ用量のＥ２８１４又はＥ２８１４対応プラセボ（Ｅ２８１４に対応するプラセボ溶液）を受けるように無作為化（３：１）した／することになる。計画される用量漸増スキームは、７５０、１５００、３０００、及び４５００ｍｇである。ＴＥは、脳脊髄液（ＣＳＦ）中の遊離型及び結合型タウ種を測定することにより判定した／判定されることになる。
本研究のＭＡＤコンポーネントの終了は、最後の対象についての最終回の研究来院評価日であることになる。本研究のＭＡＤコンポーネントについての研究デザインの概要は、図４に提示する。
１）ＳＡＤコンポーネントでは、健常対象における３、１０、３０、６０、及び９０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量を判定することにより、Ｅ２８１４の安全性、忍容性、ＰＫ、免疫原性、及び探索的ＴＥを評価する。ＳＡＤコンポーネントは、２つのフェーズからなる：無作為化前フェーズ（スクリーニング期間（－２８日目～－２日目）からなる）及び無作為化フェーズ（治療期間及びフォローアップ期間からなる）。
この治療期間中、スクリーニング手順が完了した後、－１日目に対象のベースライン評価を行った／行うことになる（図１）。ＳＡＤコンポーネントは、５つの用量コホート（３、１０、３０、６０、及び９０ｍｇ／ｋｇ）からなる；各コホートにおいて８例の対象が単回用量のＥ２８１４又はＥ２８１４対応プラセボ（Ｅ２８１４に対応するプラセボ溶液）を受けるように無作為化（３：１）する／した。
全ての対象が、１日目に単回Ｅ２８１４又はＥ２８１４対応プラセボ静脈内注入を受けることになる／受けた。１日目、各用量レベルにつき２例の対象が、１例の対象はＥ２８１４を受け、及び１例対象はプラセボを受けるように無作為化されることになる。各コホートの残り６例の対象は、少なくとも２４時間後に無作為化された／無作為化されることになり、投与された／投与されることになる。本研究のＳＡＤコンポーネントの終了は、最後の対象についての最終回の研究評価日であることになる。本研究のＳＡＤコンポーネントについてのデザインの概要は、図２に提示する。
２）ＭＡＤコンポーネントでは、４週間毎に（Ｑ４Ｗ）３回の機会に分けて静脈内投与される４つの固定用量を判定することにより、健常対象における複数回用量静脈内投与後のＥ２８１４の安全性、忍容性、ＰＫ、及び免疫原性を評価することになる。用量は、７５０、１５００、３０００、及び４５００ｍｇ（Ｑ４Ｗ）である。このＭＡＤコンポーネントは、２つのフェーズ：無作為化前フェーズ（スクリーニング期間（－２８日目～－２日目）からなる）及び無作為化フェーズ（治療期間及びフォローアップ期間からなる）からなる。
この治療期間中、スクリーニング手順が完了した後、－１日目に対象のベースライン評価を行った／行うことになる（図３）。各コホートにおいて（７５０、１５００、３０００、及び４５００ｍｇ（Ｑ４Ｗ））、８例の健常対象が３回のＱ４Ｗ用量のＥ２８１４又はＥ２８１４対応プラセボ（Ｅ２８１４に対応するプラセボ溶液）を受けるように無作為化（３：１）した／することになる。計画される用量漸増スキームは、７５０、１５００、３０００、及び４５００ｍｇである。ＴＥは、脳脊髄液（ＣＳＦ）中の遊離型及び結合型タウ種を測定することにより判定した／判定されることになる。
本研究のＭＡＤコンポーネントの終了は、最後の対象についての最終回の研究来院評価日であることになる。本研究のＭＡＤコンポーネントについての研究デザインの概要は、図４に提示する。
【0114】
研究の目的
本研究のＳＡＤコンポーネントの主要目的は、健常成人対象におけるＥ２８１４の単回静脈内注入の安全性及び忍容性を判定することである。本研究のＭＡＤコンポーネントの主要目的は、健常成人対象におけるＥ２８１４の３回のＱ４Ｗ静脈内注入の安全性及び忍容性を判定することである。
本研究のＳＡＤコンポーネントの主要目的は、健常成人対象におけるＥ２８１４の単回静脈内注入の安全性及び忍容性を判定することである。本研究のＭＡＤコンポーネントの主要目的は、健常成人対象におけるＥ２８１４の３回のＱ４Ｗ静脈内注入の安全性及び忍容性を判定することである。
【0115】
本研究のＳＡＤコンポーネントの副次的目的は、血清、血漿、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＥ２８１４のＰＫを評価すること；及びＥ２８１４の免疫原性（血清［又は血漿］抗Ｅ２８１４抗体の産生）を評価することである。本研究のＭＡＤコンポーネントの副次的目的は、３回のＱ４Ｗ静脈内注入後の血清、血漿、及びＣＳＦ中のＥ２８１４のＰＫを評価すること；及び３回のＱ４Ｗ静脈内注入後のＥ２８１４の免疫原性（血清［又は血漿］抗Ｅ２８１４抗体の産生）を評価することである。
【0116】
本研究のＳＡＤ及びＭＡＤの両方のコンポーネントとも、その探索的目的は、健常成人非日本人対象と日本人対象との間でＥ２８１４のＰＫ、安全性、及び忍容性を比較すること；ＣＳＦ中ＭＴＢＲタウ種に対するＥ２８１４のＴＥを判定すること；及びＥ２８１４がＣＳＦ及び／又は血漿バイオマーカーに及ぼす効果を探索することである。
【0117】
研究対象集団
組入れ基準。本研究への組入れには、対象は以下の基準を満たしていなければならない：
１．非喫煙者である健常な男性又は女性対象。
２．インフォームドコンセント時点で年齢２０歳以上５５歳以下
組入れ基準。本研究への組入れには、対象は以下の基準を満たしていなければならない：
１．非喫煙者である健常な男性又は女性対象。
２．インフォームドコンセント時点で年齢２０歳以上５５歳以下
【0118】
除外基準。以下の基準のいずれかが該当する対象は、本研究から除外されることになる：
１．投与から８週間以内の医学的治療を必要とする臨床的に重大な病気又は４週間以内の医学的治療を必要とする臨床的に重大な感染症。
２．スクリーニング時又はベースライン時に授乳中又は妊娠中の女性
３．妊娠の可能性がある女性であって：
研究登録前の２８日間、極めて有効な避妊方法を使用しなかった者、
本研究期間全体を通じた、及び研究薬中止後１６週間にわたる極めて有効な避妊方法の使用に同意しない者。
４．精管切除術が成功していない男性又は男性及びその女性パートナーが上記基準（即ち、妊娠の可能性がない、又は研究期間中を通じて及び研究薬中止後研究薬の半減期の５倍＋９０日間にわたって極めて有効な避妊法を実施すること）を満たさない。女性パートナーが妊娠中である場合に、そのとき、研究期間を通じた、及び研究薬中止後９０日間にわたるラテックス製コンドーム、又は合成コンドームの使用に合意しない男性。
５．投与前４週間以内の研究のアウトカムに影響を与え得る疾患のエビデンス；例えば、精神障害及び胃腸管、肝臓、腎臓、呼吸器系、内分泌系、血液系、神経系、又は心血管系の障害、又は代謝に先天性異常のある対象
６．スクリーニング時又はベースライン時に、病歴、理学的検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）所見、又は臨床検査結果から見つかる医学的治療を必要とする任意の臨床的に異常な症状又は臓器機能障害
７．スクリーニング時又はベースライン時にＥＣＧで実証されるＱＴ延長（即ち、フリデリシア補正ＱＴｃ間隔＞４５０ｍｓ）。トルサード・ド・ポアンツのリスク因子の既往歴（例えば、心不全、低カリウム血症、ＱＴ延長症候群の家族歴）。
８．スクリーニング時又はベースライン時に持続性の収縮期血圧（ＳＢＰ）＞１３０ｍｍＨｇ又は拡張期血圧（ＤＢＰ）＞８５ｍｍＨｇ。
９．スクリーニング時又はベースライン時に心拍数４５拍／分未満又は１００拍／分超。
１０．スクリーニング時又はベースライン時に既知の臨床的に重大な薬物アレルギー歴
１１．スクリーニング時又はベースライン時に既知の食物アレルギー歴又は現在抱えている重大な季節性若しくは通年性アレルギー
１２．国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）－有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ：ＣＴＣＡＥ）第５．０版に記載されるとおりのグレード２～４の臨床的特徴を伴う異種タンパク質に対する任意の過敏性反応歴、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）欠乏、又は重大な自己免疫疾患若しくは障害。
１３．スクリーニング時にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性であることが分かっている。
１４．スクリーニング時に陽性血清により実証されるとおりの活動性又は慢性（無症候性を含む）ウイルス性肝炎（Ａ型、Ｂ型又はＣ型）。
１５．スクリーニング前２年以内の薬物又はアルコール依存歴又は乱用歴、又はスクリーニング時又はベースライン時に尿薬物検査又は呼気（又は尿）アルコール検査が陽性である者。
１６．投与前２週間以内の市販薬の服用。
１７．現在別の臨床試験に登録している、又はインフォームドコンセントに先立つ３０日以内（又は５半減期以内、いずれか長い方）にいずれかの治験薬又は治験装置を使用した
１８．スクリーニング前の９０日以内又は少なくとも５半減期以内（いずれか長い方）、又はワクチンについては４週間以内のいずれかの生物学的薬物への曝露、但し、インフルエンザ及びＣＯＶＩＤ－１９ワクチン接種は例外とし、これらは投与の７日前までであれば許容される。
１９．入院手続き前２週間以内の激しい運動への関与。
２０．腰部カテーテルの留置によるか又は腰椎穿刺（ＬＰ）による連続的ＣＳＦ試料採取のいずれかの禁忌
２１．スクリーニング時又はベースライン時に、血小板数＜５０，０００、国際標準化比（ＩＮＲ）＞１．３、又は部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）＞正常上限（ＵＬＮ）、又はフィブリノゲン＜１．８ｇ／Ｌ又は＞４．３ｇ／Ｌを含めた、適切なコントロール下にない血液凝固又は出血性障害のいずれかの既往歴又は現在の持病。抗凝固療法を受けている、又は出血のリスクがあると同定された対象。
２２．いずれかの一生涯続く自殺行動又は精神疾患。
２３．いずれかの現在又は過去の自殺行動歴又はスクリーニング来院時に精神科医が同定した精神疾患。
１．投与から８週間以内の医学的治療を必要とする臨床的に重大な病気又は４週間以内の医学的治療を必要とする臨床的に重大な感染症。
２．スクリーニング時又はベースライン時に授乳中又は妊娠中の女性
３．妊娠の可能性がある女性であって：
研究登録前の２８日間、極めて有効な避妊方法を使用しなかった者、
本研究期間全体を通じた、及び研究薬中止後１６週間にわたる極めて有効な避妊方法の使用に同意しない者。
４．精管切除術が成功していない男性又は男性及びその女性パートナーが上記基準（即ち、妊娠の可能性がない、又は研究期間中を通じて及び研究薬中止後研究薬の半減期の５倍＋９０日間にわたって極めて有効な避妊法を実施すること）を満たさない。女性パートナーが妊娠中である場合に、そのとき、研究期間を通じた、及び研究薬中止後９０日間にわたるラテックス製コンドーム、又は合成コンドームの使用に合意しない男性。
５．投与前４週間以内の研究のアウトカムに影響を与え得る疾患のエビデンス；例えば、精神障害及び胃腸管、肝臓、腎臓、呼吸器系、内分泌系、血液系、神経系、又は心血管系の障害、又は代謝に先天性異常のある対象
６．スクリーニング時又はベースライン時に、病歴、理学的検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）所見、又は臨床検査結果から見つかる医学的治療を必要とする任意の臨床的に異常な症状又は臓器機能障害
７．スクリーニング時又はベースライン時にＥＣＧで実証されるＱＴ延長（即ち、フリデリシア補正ＱＴｃ間隔＞４５０ｍｓ）。トルサード・ド・ポアンツのリスク因子の既往歴（例えば、心不全、低カリウム血症、ＱＴ延長症候群の家族歴）。
８．スクリーニング時又はベースライン時に持続性の収縮期血圧（ＳＢＰ）＞１３０ｍｍＨｇ又は拡張期血圧（ＤＢＰ）＞８５ｍｍＨｇ。
９．スクリーニング時又はベースライン時に心拍数４５拍／分未満又は１００拍／分超。
１０．スクリーニング時又はベースライン時に既知の臨床的に重大な薬物アレルギー歴
１１．スクリーニング時又はベースライン時に既知の食物アレルギー歴又は現在抱えている重大な季節性若しくは通年性アレルギー
１２．国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）－有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ：ＣＴＣＡＥ）第５．０版に記載されるとおりのグレード２～４の臨床的特徴を伴う異種タンパク質に対する任意の過敏性反応歴、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）欠乏、又は重大な自己免疫疾患若しくは障害。
１３．スクリーニング時にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性であることが分かっている。
１４．スクリーニング時に陽性血清により実証されるとおりの活動性又は慢性（無症候性を含む）ウイルス性肝炎（Ａ型、Ｂ型又はＣ型）。
１５．スクリーニング前２年以内の薬物又はアルコール依存歴又は乱用歴、又はスクリーニング時又はベースライン時に尿薬物検査又は呼気（又は尿）アルコール検査が陽性である者。
１６．投与前２週間以内の市販薬の服用。
１７．現在別の臨床試験に登録している、又はインフォームドコンセントに先立つ３０日以内（又は５半減期以内、いずれか長い方）にいずれかの治験薬又は治験装置を使用した
１８．スクリーニング前の９０日以内又は少なくとも５半減期以内（いずれか長い方）、又はワクチンについては４週間以内のいずれかの生物学的薬物への曝露、但し、インフルエンザ及びＣＯＶＩＤ－１９ワクチン接種は例外とし、これらは投与の７日前までであれば許容される。
１９．入院手続き前２週間以内の激しい運動への関与。
２０．腰部カテーテルの留置によるか又は腰椎穿刺（ＬＰ）による連続的ＣＳＦ試料採取のいずれかの禁忌
２１．スクリーニング時又はベースライン時に、血小板数＜５０，０００、国際標準化比（ＩＮＲ）＞１．３、又は部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）＞正常上限（ＵＬＮ）、又はフィブリノゲン＜１．８ｇ／Ｌ又は＞４．３ｇ／Ｌを含めた、適切なコントロール下にない血液凝固又は出血性障害のいずれかの既往歴又は現在の持病。抗凝固療法を受けている、又は出血のリスクがあると同定された対象。
２２．いずれかの一生涯続く自殺行動又は精神疾患。
２３．いずれかの現在又は過去の自殺行動歴又はスクリーニング来院時に精神科医が同定した精神疾患。
【0119】
研究評価
１．薬物動態（ＰＫ）評価。
バリデートされた電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイ方法によるか、又はバリデートされた免疫沈降／精製によるのと、可能な場合には続く液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）方法により、Ｅ２８１４の血清、血漿、及びＣＳＦ濃度を測定した／測定することになる。
１．薬物動態（ＰＫ）評価。
バリデートされた電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイ方法によるか、又はバリデートされた免疫沈降／精製によるのと、可能な場合には続く液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）方法により、Ｅ２８１４の血清、血漿、及びＣＳＦ濃度を測定した／測定することになる。
【0120】
ＳＡＤ：投与前、注入終了直後、並びに注入終了後０．５、１、２、４、８、１２、及び２４時間に血清及び血漿ＰＫ評価用の血液試料を採取し、並びに４、８、１５、２２、２９、４３、５７、８５、及び１１３日目（ＥＯＳ／ＥＴ来院）（該当する場合）の各々に単回の試料を採取した／採取することになる。血清Ｅ２８１４濃度をノンコンパートメント法により分析して、関連性のあるＰＫパラメータを決定することになる。加えて、コホート１～３においてのみ、ＰＤバイオマーカー用に採取した血漿試料もまた使用して、血漿中のＥ２８１４濃度を決定することになる。投与前、注入終了後２、４、８、１２、及び２４時間でＰＫ／ＰＤ評価用のＣＳＦ試料を髄腔内経路により採取し、２９日目にＬＰにより単回の試料を採取することになる。
【0121】
ＭＡＤ：図３に指定されるとおり、各対象から血液試料及びＣＳＦ試料を採取した／採取することになる。血清及び血漿ＰＫ評価用の血液試料は、以下のスケジュールに従い採取した／採取することになる：
・１日目の投与前及び１回目の注入終了直後、及び注入終了後０．５、１、２、４、８、１２、２４時間（２日目）、及び７２時間（４日目）。８及び１５日目の外来来院時には、単回の試料を採取した／採取することになる。
・２９日目（２回目の注入）の投与前及び４３日目における単回の試料
・５７日目の投与前及び３回目の注入終了直後、並びに注入終了後０．５、１、２、４、８、１２、２４時間（５８日目）、及び７２時間（６０日目）。６４、７１、８５、１１３、１４１、及び１６９日目（研究終了時／早期中止（ＥＯＳ／ＥＴ）来院）（該当する場合）の外来来院時に単回の試料を採取した／採取することになる。
・１日目の投与前及び１回目の注入終了直後、及び注入終了後０．５、１、２、４、８、１２、２４時間（２日目）、及び７２時間（４日目）。８及び１５日目の外来来院時には、単回の試料を採取した／採取することになる。
・２９日目（２回目の注入）の投与前及び４３日目における単回の試料
・５７日目の投与前及び３回目の注入終了直後、並びに注入終了後０．５、１、２、４、８、１２、２４時間（５８日目）、及び７２時間（６０日目）。６４、７１、８５、１１３、１４１、及び１６９日目（研究終了時／早期中止（ＥＯＳ／ＥＴ）来院）（該当する場合）の外来来院時に単回の試料を採取した／採取することになる。
【0122】
血清及び血漿Ｅ２８１４濃度をノンコンパートメント法により分析して、関連性のあるＰＫパラメータを決定した／決定することになる。
【0123】
１日目の投与前、５７日目の投与前、及び８５日目に、ＰＫ及びＰＤ評価用にＬＰによりＣＳＦ試料を採取した／採取することになる。
【0124】
薬物動態分析。血清、血漿、及びＣＳＦ中Ｅ２８１４濃度を名目上の試料採取時間別に一覧表にし、要約統計量を用いて用量別に要約した／要約することになる。血清、血漿、及びＣＳＦ濃度－時間プロファイルをプロットした／プロットすることになる。ノンコンパートメント解析を用いて血清／血漿中（ＳＡＤ及びＭＡＤ）及びＣＳＦ中（ＳＡＤのみ）のＥ２８１４濃度を分析することにより、ＰＫパラメータを決定した／決定することになる。
【0125】
表６に示されるとおり、ＳＡＤ及びＭＡＤコンポーネントの血清及び血漿ＰＫパラメータには、（限定はされないが）Ｃｍａｘ、最高薬物濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）、ＡＵＣ（０－２４ｈ）、ＡＵＣ（０－７２ｈ）、終末相消失半減期（ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）、及び分布容積（Ｖｚ）が含まれた／含まれることになる。ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）は、ＳＡＤコンポーネントについてのみ推定した／推定することになり、及びＡＵＣ（０－タウ）、Ｃｍａｘの蓄積比（Ｒａｃ（Ｃｍａｘ）、及びＡＵＣの蓄積比（Ｒａｃ（ＡＵＣ））は、ＭＡＤコンポーネントについてのみ推定した／推定することになる。ＣＳＦ Ｅ２８１４のＰＫパラメータには、（限定はされないが）Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、及びＡＵＣ（０－２４ｈ）が含まれる。ＭＡＤコンポーネントについては、ＣＳＦ ＰＫパラメータは推定されないことになる。
【0126】
【表6】
【0127】
【0128】
ＳＡＤ：結合型ＭＴＢＲタウ種（例えば、ＭＴＢＲタウ３５４及びＭＴＢＲタウ２９９）及び遊離型ＭＴＢＲタウ種の測定及び全ＭＴＢＲタウの計算を通じてヒトにおけるＴＥ分析手法の確立のためのくも膜下腔カテーテル留置によりＣＳＦ試料を採取した／採取することになる。２９日目、ＬＰを実施した／実施することになる。投与前、注入終了直後、並びに注入終了後０．５、１、２、４、８、１２及び、２４時間にＰＤバイオマーカー用の血漿試料を採取し、並びに４、８、１５、２２、２９、４３、５７、８５、及び１１３日目（ＥＯＳ／ＥＴ来院）に単回の試料を採取した／採取することになる。ＰＤバイオマーカー用の血漿試料はまた、血漿中のＥ２８１４濃度及び必要に応じて、抗Ｅ２８１４抗体の決定にも使用し得る。
【0129】
ＭＡＤ：ＴＥを判定するため、１日目の投与前、５７日目の投与前、及び８５日目に、ＬＰ試料採取によってＣＳＦ試料を採取した／採取することになる。血漿ＰＤバイオマーカー用の血液試料を１、２９、及び５７日目の投与前及び注入終了直後に採取した／採取することになる。８５日目の外来来院時、及び１６９日目のＥＯＳ／ＥＴ来院時に単回の試料を採取した／採取することになる。
【0130】
薬力学的分析。バイオマーカー測定値及びベースラインからの変化を時点別及び用量別及び／又は治療群別に要約し、グラフで提示した／提示することになる。これらの分析は、データが許容すれば、ＣＳＦ及び血漿の両方について行った／行われることになる。必要に応じて用量反応関係を判定した／判定することになる。ＣＳＦ及び血漿中のバイオマーカーについての更なる探索的分析を実施し得る。
【0131】
３．薬物動態－薬力学評価
Ｅ２８１４曝露とＣＳＦ及び／又は血漿バイオマーカーとの間のＰＫ－ＰＤ関係を評価した／評価することになる。この評価には、限定はされないが、ＣＳＦ中のＥ２８１４濃度とＭＴＢＲタウ結合との間のＰＫ／ＴＥ関係の特徴付けが含まれ得る。
Ｅ２８１４曝露とＣＳＦ及び／又は血漿バイオマーカーとの間のＰＫ－ＰＤ関係を評価した／評価することになる。この評価には、限定はされないが、ＣＳＦ中のＥ２８１４濃度とＭＴＢＲタウ結合との間のＰＫ／ＴＥ関係の特徴付けが含まれ得る。
【0132】
ＰＫ－ＰＤ分析。データ上許容されれば、ＰＫとＰＤとの間の関係をプロットを用いた目視検査によって判定した／判定することになる。これには、限定はされないが、ＣＳＦ中のＥ２８１４濃度とＭＴＢＲタウ結合との間のＰＫ／ＴＥ関係のグラフによる探索が含まれ得る。
【0133】
４．安全性評価
安全性評価は、全てのＡＥのモニタリング及び記録からなった／それからなることになる；血液学（ＳＡＤ［コホート４及び５］コンポーネント及びＭＡＤのみのコンポーネントの全コホートにおける凝固を含む）、臨床化学、及び尿値の定期的モニタリング；バイタルサイン及びＥＣＧの定期的測定；Ｃ－ＳＳＲＳを使用した自殺傾向の定期的な判定（ＭＡＤのみ）、及び理学的検査の実施（精神医学的判定を含む）は、ＳＡＤコンポーネントについて（図１）及びＭＡＤコンポーネントについて（図３）の手順／評価スケジュールに詳述するとおり実施することになる。
安全性評価は、全てのＡＥのモニタリング及び記録からなった／それからなることになる；血液学（ＳＡＤ［コホート４及び５］コンポーネント及びＭＡＤのみのコンポーネントの全コホートにおける凝固を含む）、臨床化学、及び尿値の定期的モニタリング；バイタルサイン及びＥＣＧの定期的測定；Ｃ－ＳＳＲＳを使用した自殺傾向の定期的な判定（ＭＡＤのみ）、及び理学的検査の実施（精神医学的判定を含む）は、ＳＡＤコンポーネントについて（図１）及びＭＡＤコンポーネントについて（図３）の手順／評価スケジュールに詳述するとおり実施することになる。
【0134】
安全性分析。判定した／判定することになる安全性データとしては、ＡＥ、臨床検査結果、バイタルサイン、ＥＣＧ、Ｃ－ＳＳＲＳ（ＭＡＤのみ）、及び理学的検査（精神医学的判定を含む）が挙げられる。臨床検査、バイタルサイン、及びＥＣＧの記述統計量（例えば、連続変数について平均値、ＳＤ、中央値、最小値、及び最大値、並びにカテゴリー変数について数及び割合）、及びベースラインからの変化を用量別に判定した／判定することになる。
【0135】
５．検査室測定
実施されるべき臨床検査には、血液学（ＭＡＤコンポーネントにおいてのみ凝固を含む）、臨床化学、及び検尿が含まれる。手順／評価スケジュール（ＳＡＤコンポーネントについて図１及びＭＡＤコンポーネントについて図３）に、本研究において臨床検査用の血液及び検尿用の尿を採取した／採取することになる来院及び時点を示す。
実施されるべき臨床検査には、血液学（ＭＡＤコンポーネントにおいてのみ凝固を含む）、臨床化学、及び検尿が含まれる。手順／評価スケジュール（ＳＡＤコンポーネントについて図１及びＭＡＤコンポーネントについて図３）に、本研究において臨床検査用の血液及び検尿用の尿を採取した／採取することになる来院及び時点を示す。
【0136】
６．免疫原性
適切にバリデートされたＥＣＬアッセイ方法により、抗Ｅ２８１４抗体を測定した／測定することになる。免疫原性は、投与後様々な時点における血清（及び／又は血漿）中の抗Ｅ２８１４抗体の存在を測定することにより評価することになる。加えて、本研究では、白血球（ＷＢＣ）／赤血球（ＲＢＣ）数・分画の変化並びに２つの急性期炎症マーカー、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、及びフィブリノゲンの血中濃度の変化に関する緊密なモニタリングを含め、免疫原性との関連性があり得る炎症に関してモニタするための臨床測定を実施した／実施することになる。免疫応答を有する疑いがある対象の更なる安全性評価には、サイトカイン応答、リンパ球数及びサブセットの測定、免疫電気泳動法、又は任意の他の臨床的に適切な評価が含まれ得る。
適切にバリデートされたＥＣＬアッセイ方法により、抗Ｅ２８１４抗体を測定した／測定することになる。免疫原性は、投与後様々な時点における血清（及び／又は血漿）中の抗Ｅ２８１４抗体の存在を測定することにより評価することになる。加えて、本研究では、白血球（ＷＢＣ）／赤血球（ＲＢＣ）数・分画の変化並びに２つの急性期炎症マーカー、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、及びフィブリノゲンの血中濃度の変化に関する緊密なモニタリングを含め、免疫原性との関連性があり得る炎症に関してモニタするための臨床測定を実施した／実施することになる。免疫応答を有する疑いがある対象の更なる安全性評価には、サイトカイン応答、リンパ球数及びサブセットの測定、免疫電気泳動法、又は任意の他の臨床的に適切な評価が含まれ得る。
【0137】
来院別及び用量別に抗薬物抗体（ＡＤＡ）陽性及び陰性並びにＡＤＡ力価カテゴリー（＞０、５、２５、１２５等）で対象の数（割合）を要約することになる。加えて、抗薬物抗体（ＡＤＡ）力価とＰＫプロファイルとの間の相関を最低でも記述統計量及び要約プロットを用いて判定した／判定することになる。
【0138】
研究評価項目
１．主要評価項目。
ＳＡＤ及びＭＡＤコンポーネントの主要評価項目は、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）及び治療中に発生した重篤有害事象（ＳＡＥ）の発生率、臨床検査パラメータ、バイタルサイン、及びＥＣＧである。
１．主要評価項目。
ＳＡＤ及びＭＡＤコンポーネントの主要評価項目は、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）及び治療中に発生した重篤有害事象（ＳＡＥ）の発生率、臨床検査パラメータ、バイタルサイン、及びＥＣＧである。
【0139】
２．副次的評価項目
ＳＡＤ：
・血清、血漿、及びＣＳＦ中Ｅ２８１４濃度を使用したノンコンパートメント解析によって導き出されるＰＫパラメータ；
・血清（及び／又は血漿）抗Ｅ２８１４抗体濃度。
ＳＡＤ：
・血清、血漿、及びＣＳＦ中Ｅ２８１４濃度を使用したノンコンパートメント解析によって導き出されるＰＫパラメータ；
・血清（及び／又は血漿）抗Ｅ２８１４抗体濃度。
【0140】
ＭＡＤ：
・１及び５７日目の注入後の血清及び血漿Ｅ２８１４濃度、並びに５７日目の投与前及び８５日目（即ち、それぞれ、２回目及び３回目の注入から２８日後）のＣＳＦ Ｅ２８１４濃度を使用したノンコンパートメント解析によって導き出されるＰＫパラメータ；
・血清（及び／又は血漿）抗Ｅ２８１４抗体濃度。
・１及び５７日目の注入後の血清及び血漿Ｅ２８１４濃度、並びに５７日目の投与前及び８５日目（即ち、それぞれ、２回目及び３回目の注入から２８日後）のＣＳＦ Ｅ２８１４濃度を使用したノンコンパートメント解析によって導き出されるＰＫパラメータ；
・血清（及び／又は血漿）抗Ｅ２８１４抗体濃度。
【0141】
３．探索的評価項目
ＳＡＤ及びＭＡＤ：
・ＣＳＦ遊離型及び結合型ＭＴＢＲタウ及び総ＭＴＢＲタウのベースラインからの変化
・ｔ－タウ及びｐ－タウを含めたＣＳＦ及び／又は血漿バイオマーカーのベースラインからの変化
ＳＡＤ及びＭＡＤ：
・ＣＳＦ遊離型及び結合型ＭＴＢＲタウ及び総ＭＴＢＲタウのベースラインからの変化
・ｔ－タウ及びｐ－タウを含めたＣＳＦ及び／又は血漿バイオマーカーのベースラインからの変化
【0142】
解析対象集団：
安全性解析対象集団は、少なくとも１用量の研究薬を受けた、且つ少なくとも１つの投与後安全性評価を有した対象の群であった。ＰＫ解析対象集団は、少なくとも１用量の研究薬を受けた、且つ少なくとも１つのＰＫパラメータを導き出すのに十分なＰＫデータを有した対象の群であった。ＰＤ解析対象集団は、少なくとも１用量の研究薬を受けた、且つ少なくとも１つのＰＤパラメータを導き出すのに十分なＰＤデータを有した対象の群であった。
安全性解析対象集団は、少なくとも１用量の研究薬を受けた、且つ少なくとも１つの投与後安全性評価を有した対象の群であった。ＰＫ解析対象集団は、少なくとも１用量の研究薬を受けた、且つ少なくとも１つのＰＫパラメータを導き出すのに十分なＰＫデータを有した対象の群であった。ＰＤ解析対象集団は、少なくとも１用量の研究薬を受けた、且つ少なくとも１つのＰＤパラメータを導き出すのに十分なＰＤデータを有した対象の群であった。
【0143】
予備的結果：臨床上の安全性。
ＳＡＤコンポーネント（研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１）：
研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１のＳＡＤコンポーネントは、３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇのＥ２８１４用量レベルに対応する３コホートの判定が完了済みである。各コホートの中で、６例の対象がＥ２８１４を受け、及び２例の対象がＥ２８１４対応プラセボを受けた。合計２４例の健常対象が研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１のＳＡＤコンポーネントに無作為化されており、そのうち１８例にＥ２８１４が投与され、６例にプラセボが投与された。本研究に登録した２４例の対象全てが、少なくとも１用量のプラセボ又はＥ２８１４を受け、安全性解析対象集団に組み入れた。対象の人口統計学的特性及びベースライン特性を図５Ａに要約する。
ＳＡＤコンポーネント（研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１）：
研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１のＳＡＤコンポーネントは、３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇのＥ２８１４用量レベルに対応する３コホートの判定が完了済みである。各コホートの中で、６例の対象がＥ２８１４を受け、及び２例の対象がＥ２８１４対応プラセボを受けた。合計２４例の健常対象が研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１のＳＡＤコンポーネントに無作為化されており、そのうち１８例にＥ２８１４が投与され、６例にプラセボが投与された。本研究に登録した２４例の対象全てが、少なくとも１用量のプラセボ又はＥ２８１４を受け、安全性解析対象集団に組み入れた。対象の人口統計学的特性及びベースライン特性を図５Ａに要約する。
【0144】
ＳＡＤコンポーネント安全性結果（コホート１～５；図１４Ａ）は、判定した３、１０、３０、６０、及び９０ｍｇ／ｋｇの全用量で臨床的に重大な薬物関連の臨床検査上、ＥＣＧ上又は診察上の安全性所見又は用量制限有害事象（ＡＥ）が存在しないことによって示されるとおり、Ｅ２８１４が適切な安全性及び忍容性プロファイルを有することを実証している。治療中に発生した重篤な有害事象又は重度のＡＥはなかった。２つのＡＥ、皮膚発疹及び頭痛は、両方とも重症度が軽度であり、治験責任医師により、研究薬に関係があると見なされた。コホート３の１例の対象は、特に２及び３日目に、ベースラインと比較してＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）高値を有したが、これは無症候であり、治療することなく解消した。最大耐量（ＭＴＤ）は同定されなかった。
【0145】
更には、コホート４（６０ｍｇ／ｋｇ）及びコホート５（９０ｍｇ／／ｋｇ）の各々において、現在までに６例の対象がＥ２８１４を受けたところであり、２例の対象がＥ２８１４対応プラセボを受けたところである。これらのコホートからの予備的データによれば、治療中に発生した重篤な有害事象又は重度の有害事象はなく、バイタルサイン、ＥＥＧ、及び臨床検査データ上の臨床的に重大な所見はなかったことが実証された。
【0146】
ＭＡＤコンポーネント（研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１）：
対象の人口統計学的特性及びベースライン特性を図５Ｂに要約する。
対象の人口統計学的特性及びベースライン特性を図５Ｂに要約する。
【0147】
研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１のＭＡＤコンポーネントでは、データがそれぞれ１６９日目（最終回の研究来院）及び８５日目まで利用可能な、４週間毎（Ｑ４Ｗ）に合計３用量にわたる７５０ｍｇ及び１５００ｍｇのＥ２８１４用量レベルに対応する２つのコホートが判定された。各ＭＡＤコホートにおいて、６例の対象がＥ２８１４を受け、２例の対象がＥ２８１４対応プラセボを受けた。合計１６例の健常対象を無作為化し、そのうち１２例の対象が静脈内Ｅ２８１４（１コホートにつき６例の実薬）を受け、及び４例の対象がプラセボ（１コホートにつき２例）を受けた。合計３例の対象が薬物関連の安全性事象以外の理由で脱落した：２例の対象は、１日目の投与後に、ベースライン来院時及び研究薬投与前には同定されなかった既存の病態（１例は感染性皮膚発疹［７５０ｍｇ］及び１例は無症候性Ｍスパイク［１５００ｍｇ］）に起因して脱落した。３番目の対象は、投与のための来院スケジュールをパー・プロトコルの許容ウィンドウ内に調整できなかったため、３回目の用量を受ける前に脱落した。この対象には軽度の呼吸器症状が見られ（ＣＯＶＩＤ－１９ ＰＣＲは陰性）、これは研究薬とは無関係と見なされた。
【0148】
ＭＡＤコンポーネント安全性結果は、判定した７５０及び１５００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量全般で臨床的に重大な薬物関連の臨床検査上、バイタルサイン上、ＥＣＧ上若しくは理学的検査上の安全性所見又は用量制限ＡＥが存在しないことにより示されるとおり、Ｅ２８１４が適切な安全性及び忍容性プロファイルを有することを実証している。合計では、本研究中、Ｅ２８１４で治療した１２例の対象中８例（６６．７％）及びプラセボで治療した４例の対象中２例（５０．０％）に少なくとも１件のＴＥＡＥが認められた。治療中に発生した重篤なＡＥ又は重度のＡＥはなかった。異常な検査所見はいずれも、対象の症状に関連するものではなく、主任治験責任医師により臨床的に重大でないと見なされた。Ｅ２８１４で治療したＭＡＤコホートの全ての対象で、最もよく見られるＴＥＡＥは、頭痛（１６．７％、２例の対象）、背痛（１６．７％、２例の対象）、及び皮膚発疹（１６．７％、２例の対象）であった。最大耐量（ＭＴＤ）は同定されなかった。
【0149】
更に、コホート３（３０００ｍｇ Ｑ４Ｗ）においては、現在までのところ、このコホートで５例の対象がＥ２８１４を受け、２例の対象がＥ２８１４対応プラセボを受けたところである。このコホートからの予備的データによれば、健常ボランティアにおいて３０００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量のＥ２８１４が許容できる安全性及び忍容性プロファイルを呈したこともまた実証された。治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の強度は概して軽度であり、３例の中等度（２例の頭痛［１例は関連あり］、１例の悪心［関連あり］）であった。治療中に発生した重篤な有害事象又は重度の有害事象はなく、バイタルサイン、ＥＥＧ、及び臨床検査データに臨床的に重大な所見はなかった。研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１のＭＡＤコンポーネントの安全性データは、図１４Ｂに要約する。
【0150】
研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１のＳＡＤ及びＭＡＤコンポーネントからの安全性結果は、判定した全コホートで、Ｅ２８１４が適切な単回及び複数回用量安全性及び忍容性プロファイルを有し、臨床的に重大な薬物関連の臨床検査上、凝固パラメータ上（フィブリノゲン、ＩＮＲ、ＰＴ、ａＰＴＴ）、バイタルサイン上、ＥＣＧ上又は理学的検査上の安全性所見又は用量制限有害事象（ＡＥ）はないことを実証している。ＳＡＤ及びＭＡＤコンポーネントにおけるそれぞれ９０ｍｇ／ｋｇ及び３０００ｍｇ Ｑ４Ｗの判定した最も高い用量に至るまでの用量で、用量制限事象（ＤＬＥ）はなかった。
【0151】
予備的結果：臨床薬理学
研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１のＳＡＤコンポーネントにおいて、合計１８例の健常成人男性及び女性対象でＥ２８１４の単回用量ＰＫ及びＴＥを調べた。同じ研究のＭＡＤコンポーネントにおける合計１２例の対象で、３回の繰り返しＱ４Ｗ注入の後にＰＫ及びＴＥを判定した。
研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１のＳＡＤコンポーネントにおいて、合計１８例の健常成人男性及び女性対象でＥ２８１４の単回用量ＰＫ及びＴＥを調べた。同じ研究のＭＡＤコンポーネントにおける合計１２例の対象で、３回の繰り返しＱ４Ｗ注入の後にＰＫ及びＴＥを判定した。
【0152】
予備的結果：臨床薬物動態（ＰＫ）
ＳＡＤコンポーネント－ＰＫ及びＡＤＡ（研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１）
ＳＡＤコンポーネントにおける単回静脈内用量投与後のＥ２８１４の平均血清濃度－時間プロファイルを図７に示す。幾何平均血清ＰＫパラメータを図６に提示する。
ＳＡＤコンポーネント－ＰＫ及びＡＤＡ（研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１）
ＳＡＤコンポーネントにおける単回静脈内用量投与後のＥ２８１４の平均血清濃度－時間プロファイルを図７に示す。幾何平均血清ＰＫパラメータを図６に提示する。
【0153】
ＰＫ結果は、血清Ｅ２８１４曝露量の用量依存的増加があったことを指示している（図６）。観察された血清ＡＵＣ及びＣｍａｘは、３～３０ｍｇ／ｋｇまでほぼ用量比例的であり、６０ｍｇ／ｋｇ及び９０ｍｇ／ｋｇのそれより高い用量では、用量比例性を超えた（図６）。血清中最高Ｅ２８１４濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）の中央値は、１～２．５時間であった。全用量群で見ると、Ｅ２８１４は、約３６Ｌ～５５Ｌの分布容積（Ｖｚ）、０．０４～０．０７Ｌ／時間のクリアランス（ＣＬ）、及び２０～２５日の半減期（ｔ１／２）の範囲を呈した。血清対ＣＳＦ濃度比は、０．１％～０．３％の範囲であった（図６）。Ｅ２８１４の平均ＣＳＦ濃度－時間プロファイルを図９に示す。幾何平均ＣＳＦ ＰＫパラメータは図８に提示する。ＣＳＦ ＰＫ結果は、３～６０ｍｇ／ｋｇの用量範囲の間でＣｍａｘ及びＡＵＣ（０－２４ｈ）の用量比例性を超えた増加を指示しており、これらの用量群全てで見ると、ｔｍａｘ中央値は２５時間であった。
【0154】
２４例のＥ２８１４治療対象中８例で（３例の対象は３ｍｇ／ｋｇコホート、１例の対象は３０ｍｇ／ｋｇコホート、及び４例の対象は６０ｍｇ／ｋｇコホート）、血清中に抗Ｅ２８１４抗体（ＡＤＡ）の存在が確認された。これらの合計８例の対象のうち、５例の対象には、１１３日目（研究終了、ＥＯＳ）までに一過性の低レベル血清抗Ｅ２８１４抗体力価が見られた。陽性対象は全て、３ｍｇ／ｋｇコホートの１例を除き、フォローアップ中にベースライン状態に戻った。ＡＤＡ陽性対象における観察されたＥ２８１４薬物動態は、ＡＤＡ陰性対象と同等であった。
【0155】
ＭＡＤコンポーネント－ＰＫ及びＡＤＡ（研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１）
ＭＡＤコンポーネントにおける複数回静脈内用量投与後のＥ２８１４の平均血清濃度－時間プロファイルを図１５に示す。幾何平均血清ＰＫパラメータを図１０に提示する。１日目及び５７日目の投与後のＥ２８１４濃度－時間プロファイルは、毎回注入の終了直後に血清濃度がピークに達したことを示している。調べた３つのＭＡＤ用量で、血清中Ｅ２８１４濃度の用量依存性の増加があった。血清中最高Ｅ２８１４濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）の中央値は１日目に１．５～２．２５時間であり、３回目の注入後はｔｍａｘ中央値に遅延があるように見えた（５～７時間）。観察された１日目及び５７日目血清幾何平均ＡＵＣ値は用量比例的に増加した。Ｃｍａｘの増加は、用量比例性を超えているように見えた。Ｅ２８１４は、約２８～３２Ｌの分布容積（Ｖｚ）、約０．０４～０．０６Ｌ／時間のクリアランス（ＣＬ）、及び約１６～１９日の血清中半減期（ｔ１／２）の範囲を呈し、これは観察されたＳＡＤコンポーネント値とほぼ同等であった。蓄積係数は、Ｃｍａｘについて１．２８～１．４３、及びＡＵＣ（０－６７２ｈ）について１．２７～１．７９の範囲であった。
ＭＡＤコンポーネントにおける複数回静脈内用量投与後のＥ２８１４の平均血清濃度－時間プロファイルを図１５に示す。幾何平均血清ＰＫパラメータを図１０に提示する。１日目及び５７日目の投与後のＥ２８１４濃度－時間プロファイルは、毎回注入の終了直後に血清濃度がピークに達したことを示している。調べた３つのＭＡＤ用量で、血清中Ｅ２８１４濃度の用量依存性の増加があった。血清中最高Ｅ２８１４濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）の中央値は１日目に１．５～２．２５時間であり、３回目の注入後はｔｍａｘ中央値に遅延があるように見えた（５～７時間）。観察された１日目及び５７日目血清幾何平均ＡＵＣ値は用量比例的に増加した。Ｃｍａｘの増加は、用量比例性を超えているように見えた。Ｅ２８１４は、約２８～３２Ｌの分布容積（Ｖｚ）、約０．０４～０．０６Ｌ／時間のクリアランス（ＣＬ）、及び約１６～１９日の血清中半減期（ｔ１／２）の範囲を呈し、これは観察されたＳＡＤコンポーネント値とほぼ同等であった。蓄積係数は、Ｃｍａｘについて１．２８～１．４３、及びＡＵＣ（０－６７２ｈ）について１．２７～１．７９の範囲であった。
【0156】
７５０ｍｇ及び１５００ｍｇ用量群で血清ＡＤＡを判定した。７５０ｍｇ用量群の１例の対象のみに、１日目の用量投与前に陽性が確認された。
【0157】
予備的結果：ヒトにおけるターゲットエンゲージメント
Ｅ２８１４結合型及び遊離型ＭＴＢＲタウ代理ペプチド濃度（Ｒ４及びＲ２における、それぞれＭＴＢＲタウ３５４及びＭＴＢＲタウ２９９含有エピトープ）を測定することにより、ターゲットエンゲージメント（ＴＥ）をＣＳＦ中で判定した。健常対象の予備的データは、Ｅ２８１４の投与後、単回３～９０ｍｇ／ｋｇ投与、並びに複数回７５０ｍｇ、１５００ｍｇ、及び３０００ｍｇ投与に続いてＥ２８１４濃度に関連するＣＳＦ中の結合型ＭＴＢＲタウの増加及び遊離型ＭＴＢＲタウレベルの低下があることを指示している。ターゲットエンゲージメントは、パーセントとして表される総（遊離型＋結合型）ＭＴＢＲタウに対するＥ２８１４結合型ＭＴＢＲタウの比として計算した。ターゲットエンゲージメントレベルは、単回用量投与後に２４時間から約６７２時間（２８日）まで（図１１Ａ及び図１１Ｂ）及び複数回用量投与後に５６日目から８４日目まで（図１２Ａ及び図１２Ｂ）持続するように見えた。健常ボランティアにおける研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の利用可能なＣＳＦ ＴＥデータに基づけば、ＣＳＦ濃度が２００～４００ｎｇ／ｍＬの範囲となる最も高い複数回用量３０００ｍｇでは、ＭＴＢＲタウ２９９に対して約８０％の結合飽和及びＭＴＢＲタウ３５４に対して約７０％の結合飽和となるように見える（図１３Ａ及び図１３Ｂ）。
Ｅ２８１４結合型及び遊離型ＭＴＢＲタウ代理ペプチド濃度（Ｒ４及びＲ２における、それぞれＭＴＢＲタウ３５４及びＭＴＢＲタウ２９９含有エピトープ）を測定することにより、ターゲットエンゲージメント（ＴＥ）をＣＳＦ中で判定した。健常対象の予備的データは、Ｅ２８１４の投与後、単回３～９０ｍｇ／ｋｇ投与、並びに複数回７５０ｍｇ、１５００ｍｇ、及び３０００ｍｇ投与に続いてＥ２８１４濃度に関連するＣＳＦ中の結合型ＭＴＢＲタウの増加及び遊離型ＭＴＢＲタウレベルの低下があることを指示している。ターゲットエンゲージメントは、パーセントとして表される総（遊離型＋結合型）ＭＴＢＲタウに対するＥ２８１４結合型ＭＴＢＲタウの比として計算した。ターゲットエンゲージメントレベルは、単回用量投与後に２４時間から約６７２時間（２８日）まで（図１１Ａ及び図１１Ｂ）及び複数回用量投与後に５６日目から８４日目まで（図１２Ａ及び図１２Ｂ）持続するように見えた。健常ボランティアにおける研究Ｅ２８１４－Ａ００１－００１の利用可能なＣＳＦ ＴＥデータに基づけば、ＣＳＦ濃度が２００～４００ｎｇ／ｍＬの範囲となる最も高い複数回用量３０００ｍｇでは、ＭＴＢＲタウ２９９に対して約８０％の結合飽和及びＭＴＢＲタウ３５４に対して約７０％の結合飽和となるように見える（図１３Ａ及び図１３Ｂ）。
【0158】
実施例２．優性遺伝性アルツハイマー病に起因する軽度から中等度の認知障害を有する対象におけるＥ２８１４の安全性及びターゲットエンゲージメントを評価する非盲検第１ｂ／２相研究（研究Ｅ２８１４－Ｇ０００－１０３）
研究の理論的根拠及び研究デザイン
この研究は、優性遺伝性アルツハイマー病（ＤＩＡＤ）を有し、軽度から中等度の認知障害を呈する対象における脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＭＴＢＲタウ種に関する２つの異なる用量のＥ２８１４の静脈内（ＩＶ）注入後の安全性及びターゲットエンゲージメント（ＴＥ）を判定する非盲検第１ｂ／２相研究である。この研究は、遺伝子検査によって確認された疾患原因突然変異を有することが分かっている個体を標的とすることになる。この研究の対象は、ＤＩＡＤに関連することが公知の遺伝子に関して突然変異陽性が確認された者である。ＤＩＡＤに関連するプレセニリン１（ＰＳＥＮ１）、プレセニリン２（ＰＳＥＮ２）及びアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の突然変異は、極めて高い浸透度を有する（ほぼ１００％）。
研究の理論的根拠及び研究デザイン
この研究は、優性遺伝性アルツハイマー病（ＤＩＡＤ）を有し、軽度から中等度の認知障害を呈する対象における脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＭＴＢＲタウ種に関する２つの異なる用量のＥ２８１４の静脈内（ＩＶ）注入後の安全性及びターゲットエンゲージメント（ＴＥ）を判定する非盲検第１ｂ／２相研究である。この研究は、遺伝子検査によって確認された疾患原因突然変異を有することが分かっている個体を標的とすることになる。この研究の対象は、ＤＩＡＤに関連することが公知の遺伝子に関して突然変異陽性が確認された者である。ＤＩＡＤに関連するプレセニリン１（ＰＳＥＮ１）、プレセニリン２（ＰＳＥＮ２）及びアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の突然変異は、極めて高い浸透度を有する（ほぼ１００％）。
【0159】
本研究はまた、Ｅ２８１４の薬物動態（ＰＫ）、免疫原性、及び他の薬力学（ＰＤ）効果についても評価することになる。
【0160】
本研究は、スクリーニング期間（－６０日目～－２日目；スクリーニング評価には、タウＰＥＴ、アミロイドＰＥＴ、及び安全性磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及び突然変異状態を確認するための遺伝子検査が含まれることになる）からなる治療前フェーズと、３期間：１ｂ、２、及びフォローアップからなる治療フェーズとの２つのフェーズからなることになる。
【0161】
第１ｂ相治療期間。第１ｂ相治療期間は、最初は８例の対象に、７５０ｍｇ Ｅ２８１４ ４週間毎（Ｑ４Ｗ）の静脈内注入を３回の１２週間にわたる非盲検治療を受けさせることになる。８４日目、第１ｂ相治療期間の結論として、対象は安全性評価を行うことになる。１日目及び８４日目、ＴＥ及びＣＳＦ中Ｅ２８１４濃度の評価用にＣＳＦ試料を採取することになる。対象は、次に第２相治療期間に進むことになる。
【0162】
第２相治療期間。第２相治療期間は、７５０ｍｇ用量のＥ２８１４を忍容した、且つ第１ｂ相治療期間の全ての評価を完了した対象に、少なくとも３用量（１２週間）にわたる１５００ｍｇ Ｑ４Ｗの初期用量と、続く残りの週にわたる３０００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量での更なる９６週間のＩＶ Ｅ２８１４を受けさせることになる。
【0163】
８６日目以降、本研究の継続期間中、後続の来院は全て４週間毎に行われることになる。８４日目（１２週目）、ＴＥ及びＣＳＦ中Ｅ２８１４濃度の評価用にＣＳＦ試料を採取することになる；その後、用量調節を行う度に、それから１２週間経った後の１６９日目（２４週目、即ち、１５００ｍｇ用量の開始から１２週間後）、２５３日目（３６週目、即ち、３０００ｍｇ用量の開始から１２週間後［３０００ｍｇ用量への増加が１６９日目より後に行われる場合には、この採取は後の研究日に行うことができる］）に、並びにバイオマーカー及びＰＫ評価項目の評価用に４２１日目（６０週目）及び７５７日目（１０８週目）に、腰椎穿刺（ＬＰ）試料採取を行うことになる。対象はまた、年１回のタウＰＥＴスキャン及びアミロイドＰＥＴスキャン（研究全体では３回：スクリーニング、４２１日目、及び７５７日目）及び半年に１回の認知パフォーマンス評価も行うことになる。早期中断する対象については、過去３ヵ月間のうちにＰＥＴ評価が実施されたのでない限り、早期中止ＣＳＦ採取及びＰＥＴスキャンが実施されることになる。
【0164】
フォローアップ期間。対象は、最終回用量後１２週間の期間にわたって安全性に関して追跡されることになる。
【0165】
研究終了は、本研究の最後の対象の最終回研究来院日であることになる。
【0166】
研究デザインの概要を図１６に提示する。
【0167】
研究の目的
本研究の主要目的は、以下である：
・ＤＩＡＤを有する対象におけるＥ２８１４の静脈内（ＩＶ）注入の安全性及び忍容性を評価すること；
・ＤＩＡＤを有する対象におけるＣＳＦ中のＭＴＢＲタウ種に対するＥ２８１４のＴＥを判定すること。
本研究の主要目的は、以下である：
・ＤＩＡＤを有する対象におけるＥ２８１４の静脈内（ＩＶ）注入の安全性及び忍容性を評価すること；
・ＤＩＡＤを有する対象におけるＣＳＦ中のＭＴＢＲタウ種に対するＥ２８１４のＴＥを判定すること。
【0168】
本研究の副次的目的は、以下である：
・血清、血漿、及びＣＳＦ中のＥ２８１４のＰＫを評価すること；
・Ｅ２８１４の免疫原性（抗Ｅ２８１４抗体の産生）を評価すること；
・Ｅ２８１４がＣＳＦ、血液、及びイメージングバイオマーカーに及ぼす効果を評価すること。
・血清、血漿、及びＣＳＦ中のＥ２８１４のＰＫを評価すること；
・Ｅ２８１４の免疫原性（抗Ｅ２８１４抗体の産生）を評価すること；
・Ｅ２８１４がＣＳＦ、血液、及びイメージングバイオマーカーに及ぼす効果を評価すること。
【0169】
本研究の探索的目的は、以下である：
・臨床的認知症尺度－項目合計（ＣＤＲ－ＳＢ）などの臨床テスト並びに複数の認知及び臨床評価項目を用いて評価したときのＤＩＡＤの臨床的進行にＥ２８１４が及ぼす効果を評価すること；
・薬物応答及び疾患の臨床的特徴における不均一性に関する潜在的な探索的研究用のゲノム試料を収集すること。
・臨床的認知症尺度－項目合計（ＣＤＲ－ＳＢ）などの臨床テスト並びに複数の認知及び臨床評価項目を用いて評価したときのＤＩＡＤの臨床的進行にＥ２８１４が及ぼす効果を評価すること；
・薬物応答及び疾患の臨床的特徴における不均一性に関する潜在的な探索的研究用のゲノム試料を収集すること。
【0170】
研究対象集団
組入れ基準。本研究への組入れには、対象は以下の基準を全て満たしていなければならない：
１．男性又は女性、インフォームドコンセント時点で年齢１８～８０歳
２．ＤＩＡＤに関連するＰＳＥＮ１、ＡＰＰ、又はＰＳＥＮ２遺伝子に関して突然変異陽性であると確認されている個体
３．スクリーニング時に臨床的認知症尺度－項目合計（ＣＤＲ－ＳＢ）スコア５～１２
４．記録上又はスクリーニング時のアミロイドＰＥＴに基づくアミロイド状態陽性のエビデンスがある
５．ＭＲＩ、ＬＰ、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）を受け、全ての研究関連の検査及び判定を完了することが可能である
６．治験責任医師の判断によれば、対象の認知的及び機能的能力に関して正確な情報を提供することが可能な、尺度の記入に情報提供者の入力を必要とする研究来院の際に情報を提供することに合意する研究パートナーがいる
組入れ基準。本研究への組入れには、対象は以下の基準を全て満たしていなければならない：
１．男性又は女性、インフォームドコンセント時点で年齢１８～８０歳
２．ＤＩＡＤに関連するＰＳＥＮ１、ＡＰＰ、又はＰＳＥＮ２遺伝子に関して突然変異陽性であると確認されている個体
３．スクリーニング時に臨床的認知症尺度－項目合計（ＣＤＲ－ＳＢ）スコア５～１２
４．記録上又はスクリーニング時のアミロイドＰＥＴに基づくアミロイド状態陽性のエビデンスがある
５．ＭＲＩ、ＬＰ、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）を受け、全ての研究関連の検査及び判定を完了することが可能である
６．治験責任医師の判断によれば、対象の認知的及び機能的能力に関して正確な情報を提供することが可能な、尺度の記入に情報提供者の入力を必要とする研究来院の際に情報を提供することに合意する研究パートナーがいる
【0171】
除外基準。以下の基準のいずれかに該当する対象は、本研究から除外されることになる：
１．初回用量前８週間以内の医学的治療を必要とする臨床的に重大な病気又は初回用量前４週間以内の医学的治療を必要とする臨床的に重大な感染症
２．スクリーニング時又はベースライン時に授乳中又は妊娠中の女性
３．妊娠の可能性がある女性であって、スクリーニング前の３ヵ月以内に極めて有効な避妊方法を使用しなかった者又は本研究期間全体を通じた、及び研究薬中止後１６週間にわたる極めて有効な避妊方法の使用に同意しない者。
４．対象のＡＤによって引き起こされる以上の認知障害に寄与し得る任意の神経学的状態
５．スクリーニングから１２ヵ月以内の一過性脳虚血発作、脳卒中、又は発作の既往歴
６．臨床的に重要な頸動脈又は椎骨脳底狭窄、プラーク、又は他の顕著な脳卒中若しくは脳出血リスク要因（心房細動及び抗凝固を含む）の既往歴。
７．対象において研究手順を妨げる可能性のある任意の現在の精神医学的診断又は症状（例えば、幻覚、大うつ病、又は妄想）
８．スクリーニング時に高齢者うつ尺度（ＧＤＳ）スコアが８以上
９．限定はされないが、ペースメーカー／除細動器、神経刺激器、強磁性金属インプラント（例えば、ＭＲＩスキャナにおける使用が安全であると承認されたもの以外の頭蓋及び心臓装置）を含めたＭＲＩスキャンの禁忌
１０．ＡＤ以外の認知症診断を指示している可能性のあるスクリーニング時における他の臨床的に重大な脳ＭＲＩ上病変のエビデンス
１１．スクリーニング時における他の重大な脳ＭＲＩ上病理所見、限定はされないが、以下：１５～２０ヵ所を超える微小出血（最大直径が１０ｍｍ以下として定義される）；スクリーニング時における現在症候性の任意の肉眼的出血（最大直径が１０ｍｍを超える）；スクリーニング時における現在症候性の任意の表在性鉄沈着範囲、血管原性浮腫のエビデンス；脳挫傷、脳軟化、動脈瘤、血管奇形、又は感染病巣のエビデンス；主要な血管領域、重度の小血管、若しくは白質疾患が関わる２つ以上のラクナ梗塞ラクナ梗塞又は脳卒中のエビデンス；占拠性病変；又は脳腫瘍（しかしながら、髄膜腫又はくも膜嚢胞と診断される、その最大直径が１ｃｍ未満の病変は除外しなくてもよい）
１２．Ｅ２８１４又は賦形剤のいずれかに対する、又は任意のｍＡｂ治療に対する過敏症
１３．適切にコントロールされていないか、又は本研究中に免疫グロブリン、全身性モノクローナル抗体（又はモノクローナル抗体の誘導体）、全身性免疫抑制薬、又はプラスマフェレーシスによる治療を必要とする任意の免疫疾患
１４．抗凝固薬（例えば、ワルファリン、ダビガトラン、リバーロキサバン又はアピキサバン）又はクロピドグレルを現在慢性使用中の出血性障害を伴う者は除外する。外科手技などの場合における抗凝固薬／抗血小板化合物の限定的な（不定期の又は単発的な）使用。
１５．甲状腺刺激ホルモンが正常範囲外である。他の甲状腺機能検査で結果が正常範囲外となるのは、治験責任医師が臨床的に重大であると見なす場合に限り除外されなければならない。これは、甲状腺補充療法剤を服用中であるか否かにかかわらず、全ての対象に適用される。
１６．ＨｇｂＡ１ｃ＞８％（上昇が僅かである場合、再検査が許可される）又はコントロール不良のインスリン依存性糖尿病（低血糖エピソードを含む）。対象は、糖尿病コントロールの最適化を可能にするため、３ヵ月後に再びスクリーニングにかけられてもよい。
１７．検査室の異常な低値の血清ビタミンＢ１２レベル（対象がビタミンＢ１２注射を服用中である場合、レベルは検査室の正常下限［ＬＬＮ］以上でなければならない）。ビタミンＢ１２レベルは、地域で利用可能であれば、メチルマロン酸分析が含まれるような反射検査で確認されてもよい。
１８．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の既往歴、過去１年以内のＢ型肝炎感染症の既往歴、適切に治療されたことのないＣ型肝炎感染症の既往歴、又は中枢神経系のスピロヘータ感染症（例えば、梅毒、ライム病、又はボレリア症）の既往歴
１９．治験責任医師の意見によれば、更なる調査又は治療を必要とする、又は研究手順又は安全性の妨げとなり得るような、スクリーニング時又はベースライン時における理学的検査、バイタルサイン、臨床検査、又はＥＣＧの任意の他の臨床的に重大な異常
２０．スクリーニングから３年以内の悪性新生物（皮膚の基底細胞癌又は扁平上皮内癌、又は男性対象の限局性前立腺癌、又は女性対象の限局性乳癌を除く）。悪性新生物を有したことがあるが、しかしスクリーニング前の少なくとも３年間にわたって寛解が途切れなく続いているという文書記録がある対象は、除外されなくてもよい。
２１．スクリーニング前６ヵ月以内、スクリーニング時、又はベースライン来院時におけるコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）自殺念慮タイプ４又は５、又は任意の自殺行動評価への回答が「はい」である、又は生涯において任意の自殺行動に対する入院歴若しくは治療歴がある。
２２．スクリーニング前２年以内の薬物又はアルコール乱用歴又は依存歴が既知である、又はその疑いがある、又はスクリーニング時の尿薬物検査陽性。尿薬物検査におけるベンゾジアゼピン系薬又はオピオイド系薬の検査結果が陽性である対象は、それが治験責任医師の臨床的見解上、医学的状態に対するベンゾジアゼピン系薬又はオピオイド系薬を含有する過去の／併用している薬物療法を対象が服用することに起因するのであって、薬物乱用に起因するのでない場合、除外しなくてもよい。
２３．安定した適切なコントロールがなされていない、又は治験責任医師の意見によれば、対象の安全性に影響が及んだり、又は研究評価の妨げとなったりする可能性のある任意の他の医学的病態（例えば、心疾患、呼吸器疾患、胃腸疾患、腎疾患）
２４．スクリーニング前６ヵ月以内の任意の抗アミロイド療法（任意のｍＡｂ療法を含む）が関わる臨床試験への同時参加
２５．任意の抗タウ療法が関わる臨床試験への同時参加。
２６．スクリーニング前の３ヵ月又は薬物療法の５半減期（いずれか長い方）にわたる任意の他の治験薬療法又は装置研究への参加
２７．研究中に行われるであろう全身麻酔を必要とする予定されている手術。
２８．対象が心理検査法を正確に実施する妨げとなるであろう視覚又は聴覚障害。
１．初回用量前８週間以内の医学的治療を必要とする臨床的に重大な病気又は初回用量前４週間以内の医学的治療を必要とする臨床的に重大な感染症
２．スクリーニング時又はベースライン時に授乳中又は妊娠中の女性
３．妊娠の可能性がある女性であって、スクリーニング前の３ヵ月以内に極めて有効な避妊方法を使用しなかった者又は本研究期間全体を通じた、及び研究薬中止後１６週間にわたる極めて有効な避妊方法の使用に同意しない者。
４．対象のＡＤによって引き起こされる以上の認知障害に寄与し得る任意の神経学的状態
５．スクリーニングから１２ヵ月以内の一過性脳虚血発作、脳卒中、又は発作の既往歴
６．臨床的に重要な頸動脈又は椎骨脳底狭窄、プラーク、又は他の顕著な脳卒中若しくは脳出血リスク要因（心房細動及び抗凝固を含む）の既往歴。
７．対象において研究手順を妨げる可能性のある任意の現在の精神医学的診断又は症状（例えば、幻覚、大うつ病、又は妄想）
８．スクリーニング時に高齢者うつ尺度（ＧＤＳ）スコアが８以上
９．限定はされないが、ペースメーカー／除細動器、神経刺激器、強磁性金属インプラント（例えば、ＭＲＩスキャナにおける使用が安全であると承認されたもの以外の頭蓋及び心臓装置）を含めたＭＲＩスキャンの禁忌
１０．ＡＤ以外の認知症診断を指示している可能性のあるスクリーニング時における他の臨床的に重大な脳ＭＲＩ上病変のエビデンス
１１．スクリーニング時における他の重大な脳ＭＲＩ上病理所見、限定はされないが、以下：１５～２０ヵ所を超える微小出血（最大直径が１０ｍｍ以下として定義される）；スクリーニング時における現在症候性の任意の肉眼的出血（最大直径が１０ｍｍを超える）；スクリーニング時における現在症候性の任意の表在性鉄沈着範囲、血管原性浮腫のエビデンス；脳挫傷、脳軟化、動脈瘤、血管奇形、又は感染病巣のエビデンス；主要な血管領域、重度の小血管、若しくは白質疾患が関わる２つ以上のラクナ梗塞ラクナ梗塞又は脳卒中のエビデンス；占拠性病変；又は脳腫瘍（しかしながら、髄膜腫又はくも膜嚢胞と診断される、その最大直径が１ｃｍ未満の病変は除外しなくてもよい）
１２．Ｅ２８１４又は賦形剤のいずれかに対する、又は任意のｍＡｂ治療に対する過敏症
１３．適切にコントロールされていないか、又は本研究中に免疫グロブリン、全身性モノクローナル抗体（又はモノクローナル抗体の誘導体）、全身性免疫抑制薬、又はプラスマフェレーシスによる治療を必要とする任意の免疫疾患
１４．抗凝固薬（例えば、ワルファリン、ダビガトラン、リバーロキサバン又はアピキサバン）又はクロピドグレルを現在慢性使用中の出血性障害を伴う者は除外する。外科手技などの場合における抗凝固薬／抗血小板化合物の限定的な（不定期の又は単発的な）使用。
１５．甲状腺刺激ホルモンが正常範囲外である。他の甲状腺機能検査で結果が正常範囲外となるのは、治験責任医師が臨床的に重大であると見なす場合に限り除外されなければならない。これは、甲状腺補充療法剤を服用中であるか否かにかかわらず、全ての対象に適用される。
１６．ＨｇｂＡ１ｃ＞８％（上昇が僅かである場合、再検査が許可される）又はコントロール不良のインスリン依存性糖尿病（低血糖エピソードを含む）。対象は、糖尿病コントロールの最適化を可能にするため、３ヵ月後に再びスクリーニングにかけられてもよい。
１７．検査室の異常な低値の血清ビタミンＢ１２レベル（対象がビタミンＢ１２注射を服用中である場合、レベルは検査室の正常下限［ＬＬＮ］以上でなければならない）。ビタミンＢ１２レベルは、地域で利用可能であれば、メチルマロン酸分析が含まれるような反射検査で確認されてもよい。
１８．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の既往歴、過去１年以内のＢ型肝炎感染症の既往歴、適切に治療されたことのないＣ型肝炎感染症の既往歴、又は中枢神経系のスピロヘータ感染症（例えば、梅毒、ライム病、又はボレリア症）の既往歴
１９．治験責任医師の意見によれば、更なる調査又は治療を必要とする、又は研究手順又は安全性の妨げとなり得るような、スクリーニング時又はベースライン時における理学的検査、バイタルサイン、臨床検査、又はＥＣＧの任意の他の臨床的に重大な異常
２０．スクリーニングから３年以内の悪性新生物（皮膚の基底細胞癌又は扁平上皮内癌、又は男性対象の限局性前立腺癌、又は女性対象の限局性乳癌を除く）。悪性新生物を有したことがあるが、しかしスクリーニング前の少なくとも３年間にわたって寛解が途切れなく続いているという文書記録がある対象は、除外されなくてもよい。
２１．スクリーニング前６ヵ月以内、スクリーニング時、又はベースライン来院時におけるコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）自殺念慮タイプ４又は５、又は任意の自殺行動評価への回答が「はい」である、又は生涯において任意の自殺行動に対する入院歴若しくは治療歴がある。
２２．スクリーニング前２年以内の薬物又はアルコール乱用歴又は依存歴が既知である、又はその疑いがある、又はスクリーニング時の尿薬物検査陽性。尿薬物検査におけるベンゾジアゼピン系薬又はオピオイド系薬の検査結果が陽性である対象は、それが治験責任医師の臨床的見解上、医学的状態に対するベンゾジアゼピン系薬又はオピオイド系薬を含有する過去の／併用している薬物療法を対象が服用することに起因するのであって、薬物乱用に起因するのでない場合、除外しなくてもよい。
２３．安定した適切なコントロールがなされていない、又は治験責任医師の意見によれば、対象の安全性に影響が及んだり、又は研究評価の妨げとなったりする可能性のある任意の他の医学的病態（例えば、心疾患、呼吸器疾患、胃腸疾患、腎疾患）
２４．スクリーニング前６ヵ月以内の任意の抗アミロイド療法（任意のｍＡｂ療法を含む）が関わる臨床試験への同時参加
２５．任意の抗タウ療法が関わる臨床試験への同時参加。
２６．スクリーニング前の３ヵ月又は薬物療法の５半減期（いずれか長い方）にわたる任意の他の治験薬療法又は装置研究への参加
２７．研究中に行われるであろう全身麻酔を必要とする予定されている手術。
２８．対象が心理検査法を正確に実施する妨げとなるであろう視覚又は聴覚障害。
【0172】
研究評価
スクリーニング評価。スクリーニング評価は、手順／評価スケジュールに指定されるとおり行われることになる（図１７）。スクリーニング来院時に、対象の人口統計学的情報（年齢、性別、人種／民族）が収集されることになる。スクリーニング来院時に病歴及び手術歴並びに現在の医学的状態が記録されることになる。スクリーニング来院時、Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎ウイルス抗体（ＨＣＶＡｂ）及びＨＩＶ検査用の血液の試料を取ることになる。
スクリーニング評価。スクリーニング評価は、手順／評価スケジュールに指定されるとおり行われることになる（図１７）。スクリーニング来院時に、対象の人口統計学的情報（年齢、性別、人種／民族）が収集されることになる。スクリーニング来院時に病歴及び手術歴並びに現在の医学的状態が記録されることになる。スクリーニング来院時、Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎ウイルス抗体（ＨＣＶＡｂ）及びＨＩＶ検査用の血液の試料を取ることになる。
【0173】
臨床的有効性評価及び分析。ベースライン時（－１日目）、本研究全体を通じて２４週間毎、及び研究終了来院時に認知評価を行うことになる。これらの評価には、大域的臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）、ＣＤＲ－ＳＢ、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、並びに複数の認知及び臨床評価項目が含まれることになる。複数の認知及び臨床評価項目には、以下の検査：自由及び手掛りによる選択的想起検査（ＦＣＳＲＴ）、ウェクスラー記憶尺度－改訂版（ＷＭＳ－Ｒ）論理的記憶、ウェクスラー成人知能尺度－改訂版（ＷＡＩＳ－Ｒ）数字符号置換検査、トレイルメイキングテストＡ及びＢ、アニマルネーミング、ＷＭＳ－Ｒ数唱、記憶評価質問票（ＭＡＣ－Ｑ）、機能評価尺度（ＦＡＳ）、ＧＤＳ、神経精神病インベントリー－質問票（ＮＰＩ－Ｑ）が含まれる。認知評価のベースラインからの変化を来院別に要約することになる。
【0174】
薬物動態（ＰＫ）評価。第１ｂ相治療期間中（７５０ｍｇ Ｅ２８１４投与）、以下のスケジュールに従いＰＫ評価用の血液試料を採取することになる：
・１日目の投与前及び１回目の注入終了直後、並びに注入終了後４、８、及び２４時間
・１５日目、２９日目（投与前）、及び５７日目（投与前）における外来来院時に単回の試料を採取することになる。
・１日目の投与前及び１回目の注入終了直後、並びに注入終了後４、８、及び２４時間
・１５日目、２９日目（投与前）、及び５７日目（投与前）における外来来院時に単回の試料を採取することになる。
【0175】
第２相治療期間中（１５００ｍｇ及び３０００ｍｇ Ｅ２８１４投与）、以下のＰＫ試料を取ることになる：
・８５日目の投与前及び注入終了直後並びに注入終了後４、８、及び２４時間、次に１６９日目の投与前及び注入終了直後、及びその後１２週間毎。
・８５日目の投与前及び注入終了直後並びに注入終了後４、８、及び２４時間、次に１６９日目の投与前及び注入終了直後、及びその後１２週間毎。
【0176】
血清及び血漿Ｅ２８１４濃度をノンコンパートメント法により分析して、関連性のあるＰＫパラメータを決定することになる。
【0177】
１日目の投与前、８４日目（１２週目［この採取は、それが投与前に行われる限りは、８５日目に行ってもよい］）に、ＬＰによってＣＳＦ試料を採取することになる。その後、ＬＰ試料採取は、用量調節を行う度に、それから１２週間経った後；例えば、１６９日目（１５００ｍｇ用量の開始から１２週間後）、２５３日目（３０００ｍｇ用量の開始から１２週間後［３０００ｍｇ用量への増加が１６９日目より後に行われる場合には、この採取は後の研究日に行うことができる］）に、ＰＫ及び薬力学（ＰＤ）評価用に４２１日目、及び７５７日目に行うことになる。
【0178】
バリデートされた電気化学発光アッセイ、及び／又はバリデートされた免疫沈降／精製と、利用可能な場合には、続く液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法により、血清、血漿、及びＣＳＦ中Ｅ２８１４濃度を測定することになる。抗Ｅ２８１４抗体をバリデートされた電気化学発光アッセイにより測定することになる。
【0179】
血清及び血漿Ｅ２８１４濃度は、名目上の試料採取時間別に一覧表にして、要約統計量を用いて用量別に要約することになる。血清及び血漿濃度－時間プロファイルをプロットすることになる。血清及び血漿Ｅ２８１４ ＰＫパラメータには、（限定はされないが）１及び８５日目におけるＣｍａｘ、最高薬物濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）及び時間０から投与間隔終了までの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ（０－６７２ｈ））が含まれることになる。Ｅ２８１４ ＰＫの総合母集団分析は、全ての利用可能な研究からのデータをプールすることによって実施されることになる。
【0180】
薬力学評価。１日目及び８４日目（１２週目［このＬＰは、それが投与前である限りにおいて８５日目に行われてもよい］）の投与前、ＬＰによりＣＳＦ試料を採取することになる。その後、ＬＰ試料採取は、用量調節を行う度に、それから１２週間経った後；例えば、１６９日目（１５００ｍｇ用量の開始から１２週間後）、２５３日目（３０００ｍｇ用量の開始から１２週間後［３０００ｍｇ用量への増加が１６９日目より後に行われる場合には、この採取は後の研究日に行うことができる］）の投与前に、ＭＴＢＲタウＴＥ（遊離型／結合型ＭＴＢＲタウ種）及びＣＳＦ中Ｅ２８１４濃度を判定するために行い、続いてバイオマーカー及びＰＫ評価項目の評価用に４２１日目（６０週目）及び７５７日目（１０８週目）に年１回のＣＳＦ採取を行うことになる。血漿ＰＤバイオマーカー用の血液試料は、１、２９、５７、及び８５日目の投与前及び注入終了直後に採取することになる。血漿ＰＤバイオマーカー用の血液試料もまた、１５日目、１６９日目に、及びその後は第２相治療期間中、１２週間毎に取ることになる。
【0181】
バイオマーカー測定値（体液及びイメージング）及びベースラインからの変化を時点別及び用量別に要約し、グラフで提示することになる。これらの分析が、ＣＳＦ、血漿及び血清について行われることになる。用量反応関係を判定することになる。
【0182】
ＰＫとＰＤとの間の関係をプロットを使用して目視検査により判定することになる。これには、限定はされないが、Ｅ２８１４濃度とＣＳＦ中のＭＴＢＲ－タウ結合との間のＰＫ／ＴＥ関係のグラフによる探索が含まれ得る。
【0183】
薬理ゲノム学（ＰＧｘ）評価。スクリーニング中、確認のためのＰＳＥＮ１、ＡＰＰ、又はＰＳＥＮ２遺伝子突然変異検査用のＰＧｘ血液試料を取ることになる。ＣＳＦ及び血漿バイオマーカー。ＡＤ関連バイオマーカーのＣＳＦ及び血漿濃度（限定はされないが、Ａβ４０、Ａβ４２、ニューログラニン、神経フィラメント軽鎖、総タウ［ｔタウ］、及びリン酸化タウバイオマーカーを含む）を測定することになる。
【0184】
イメージングバイオマーカー。縦断的タウ（ＭＫ－６２４０）及びアミロイドＰＥＴ（例えば、Ｃ－ピッツバーグ化合物Ｂ又はＮＡＶ４６９４）をスクリーニング時に、次に第２相治療期間中は毎年、実施することになる。過去３ヵ月以内にＰＥＴ評価を実施したのでない限り、早期中止ＰＥＴスキャンを実施することになる。
【0185】
安全性評価。第１ｂ相及び第２相の両方の治療期間について、安全性評価は、全ての有害事象（ＡＥ）のモニタリング及び記録からなることになる；血液学、臨床化学、及び尿値の定期的モニタリング；バイタルサイン及びＥＣＧの定期的測定；Ｃ－ＳＳＲＳを使用した自殺傾向の定期的な判定、及び理学的検査の実施。スクリーニング時、第１ｂ相治療期間の完了時、及び次に第２相治療期間中は毎年、安全性ＭＲＩを行うことになる。
【0186】
判定することになる安全性データには、ＡＥ、臨床検査結果、バイタルサイン、ＥＣＧ、Ｃ－ＳＳＲＳ、及び理学的検査が含まれる。第１ｂ相及び第２相治療期間からの安全性データは、別個に要約することになる。ＴＥＡＥは、用量別に要約することになる。臨床検査、バイタルサイン、及びＥＣＧの記述統計量（例えば、連続変数について平均値、ＳＤ、中央値、最小値、及び最大値、並びにカテゴリー変数について数及び割合）、及びベースラインからの変化は、用量別に判定することになる。
【0187】
免疫原性評価。１、１５、２９、５７、８５、１１３、１６９日目の投与前、及び第２相治療期間中は１２週間毎に、抗Ｅ２８１４抗体の存在を測定することにより免疫原性を評価することになる。加えて、本研究では、免疫原性に関連し得る炎症をモニタするための臨床測定を実施することになる。これらの評価には、白血球数／赤血球数・分画の変化並びに２つの急性期炎症マーカー：Ｃ反応性タンパク質、及びフィブリノゲンの血中濃度の変化に関する緊密なモニタリングが含まれることになる。免疫学的応答を有する疑いがある対象についての追加的な安全性評価には、サイトカイン応答、リンパ球数及びサブセットの測定、免疫電気泳動法、又は任意の他の臨床的に適切な評価が含まれ得る。
【0188】
統計及び分析計画
主要評価項目：
・治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）及びＳＡＥの発生率、臨床検査パラメータ、バイタルサイン、及びＥＣＧ
・１２週間におけるＣＳＦ遊離型及び結合型ＭＴＢＲタウ並びに総ＭＴＢＲタウのベースラインからの変化
主要評価項目：
・治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）及びＳＡＥの発生率、臨床検査パラメータ、バイタルサイン、及びＥＣＧ
・１２週間におけるＣＳＦ遊離型及び結合型ＭＴＢＲタウ並びに総ＭＴＢＲタウのベースラインからの変化
【0189】
副次的評価項目：
・１及び８５日目の投与後の血清及び血漿ＰＫパラメータ
・ＣＳＦ Ｅ２８１４濃度
・血清（又は血漿）抗Ｅ２８１４抗体濃度
・総タウ（ｔ－タウ）及びリン酸化タウバイオマーカーを含めたＣＳＦ及び／又は血漿バイオマーカーのベースラインからの変化
・タウＰＥＴシグナルのベースラインからの変化
・１及び８５日目の投与後の血清及び血漿ＰＫパラメータ
・ＣＳＦ Ｅ２８１４濃度
・血清（又は血漿）抗Ｅ２８１４抗体濃度
・総タウ（ｔ－タウ）及びリン酸化タウバイオマーカーを含めたＣＳＦ及び／又は血漿バイオマーカーのベースラインからの変化
・タウＰＥＴシグナルのベースラインからの変化
【0190】
探索的評価項目：
・認知及び臨床評価のベースラインからの変化
・アミロイドＰＥＴシグナルのベースラインからの変化
・認知及び臨床評価のベースラインからの変化
・アミロイドＰＥＴシグナルのベースラインからの変化
【0191】
解析対象集団の定義
安全性解析対象集団は、少なくとも１用量の研究薬を受けた全ての割り付けられた対象の群である。具体的な各パラメータの分析への組入れには、少なくとも１用量の研究治療後に入手された少なくとも１つの臨床検査、バイタルサイン、又はＥＣＧ測定値が必要である。ベースラインからの変化を評価するため、ベースライン測定値もまた必要である。これは、ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄの原則に基づくことになるであろう全ての安全性解析に使用される解析対象集団である。
安全性解析対象集団は、少なくとも１用量の研究薬を受けた全ての割り付けられた対象の群である。具体的な各パラメータの分析への組入れには、少なくとも１用量の研究治療後に入手された少なくとも１つの臨床検査、バイタルサイン、又はＥＣＧ測定値が必要である。ベースラインからの変化を評価するため、ベースライン測定値もまた必要である。これは、ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄの原則に基づくことになるであろう全ての安全性解析に使用される解析対象集団である。
【0192】
ＰＫ解析対象集団は、少なくとも１用量の研究薬を受けた、且つ少なくとも１つのＰＫパラメータを導き出すのに十分なＰＫデータのある対象の群である。
【0193】
ＰＤ解析対象集団は、少なくとも１用量の研究薬を受けた、且つ少なくとも１つのＰＤパラメータを導き出すのに十分なＰＤデータのある対象の群である。
【0194】
これらの解析対象集団の定義は、第１ｂ相及び第２相治療期間の両方について同じである；これらの解析対象集団の実際の決定は、研究期間毎に別個に行うことになる。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図12A】
【図12B】
【図13A】
【図13B】
【図14A】
【図14B】
【図15】
【図16】
【図17A】
【図17B】
【配列表】
【国際調査報告】