特表 2024-540275 ＢＣＭＡを標的とする、多発性骨髄腫のためのＣＡＲ－Ｔ細胞療法関連出願の相互参照

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】ＢＣＭＡを標的とする、多発性骨髄腫のためのＣＡＲ－Ｔ細胞療法関連出願の相互参照

(51)【国際特許分類】

   A61K 35/17 20150101AFI20241024BHJP

   A61K 47/64 20170101ALI20241024BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/7076 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/135 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 47/65 20170101ALI20241024BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 38/02 20060101ALI20241024BHJP

【ＦＩ】

A61K35/17

A61K47/64

A61P35/00

A61K45/00

A61P43/00 121

A61P43/00 111

A61K31/4439

A61K39/395 N

A61K31/573

A61P43/00 105

A61K31/675

A61K31/7076

A61K31/167

A61K31/135

A61K47/65

A61P25/00

A61K38/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024526511

(86)(22)【出願日】2022-11-03

(85)【翻訳文提出日】2024-06-12

(86)【国際出願番号】 US2022079216

(87)【国際公開番号】W WO2023081752

(87)【国際公開日】2023-05-11

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/128578

(32)【優先日】2021-11-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】63/275,471

(32)【優先日】2021-11-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523202185

【氏名又は名称】ヤンセン バイオテック， インク．

(71)【出願人】

【識別番号】522232824

【氏名又は名称】ナンジン レジェンド バイオテック シーオー．， エルティーディー．

(71)【出願人】

【識別番号】523322298

【氏名又は名称】レジェンド バイオテック ユーエスエー インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100097456

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 徹

(72)【発明者】

【氏名】ムハンマド アクラム

(72)【発明者】

【氏名】ケビン デブラガンサ

(72)【発明者】

【氏名】シャオフー ファン

(72)【発明者】

【氏名】ドング ゲング

(72)【発明者】

【氏名】トニア ネシェワット

(72)【発明者】

【氏名】リダ パコー

(72)【発明者】

【氏名】ジョーダン シェクター

(72)【発明者】

【氏名】ヘレン バルソス

(72)【発明者】

【氏名】エンリケ ズダイレ ウバニ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C086

4C087

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076BB01

4C076BB13

4C076CC01

4C076CC27

4C076CC41

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4C076FF70

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4C084MA66

4C084NA13

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4C085GG02

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4C087NA13

4C087ZA02

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4C087ZC75

4C206AA01

4C206AA02

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4C206MA86

4C206NA13

4C206ZA02

4C206ZB26

4C206ZC41

4C206ZC75

(57)【要約】

本明細書は、多発性骨髄腫に罹患しており、以前の治療を受け、且つ治療の選択肢が限られている被験者を治療する方法を提供する。ポリペプチドを含有する抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞の注入を被験者に投与する。いくつかの実施例において、被験者に投与されるＣＡＲ－Ｔ細胞の用量は、１．０ × １０^５～５．０ × １０^６個のＣＡＲ－Ｔ細胞／キログラムの被験者の質量である。治療方法は、微小残存病変の陰性状態並びに有効性及び安全性に関連する他の有益な臨床結果を効果的に得て維持する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

被験者を治療する方法であって、前記方法は、前記被験者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む治療有効量のＴ細胞を含む組成物を投与することを含み、前記キメラ抗原受容体は、
（ａ）
（１） 配列番号１８のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号１９のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２０のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第１の抗ＢＣＭＡ結合部分と、
（２） 配列番号２１のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第２のＢＣＭＡ結合部分とを含む細胞外抗原結合ドメインと、
（ｂ） 膜貫通ドメインと、
（ｃ） 細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、
それにより、ＣＡＲを発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）を一定の用量で前記被験者に送達し、
ここで、前記被験者は、
（ｉ） 多発性骨髄腫に罹患しており、
（ｉｉ） すでに１種類、２種類又は３種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受け、
（ｉｉｉ） レナリドミドに対して難治性である、方法。

【請求項2】

被験者を治療する方法であって、前記方法は、前記被験者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む治療有効量のＴ細胞を含む組成物を投与することを含み、前記キメラ抗原受容体は、
（ａ）
（１） 配列番号１８のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号１９のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２０のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第１の抗ＢＣＭＡ結合部分と、
（２） 配列番号２１のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第２のＢＣＭＡ結合部分とを含む細胞外抗原結合ドメインと、
（ｂ） 膜貫通ドメインと、
（ｃ） 細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、
それにより、ＣＡＲを発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）を一定の用量で前記被験者に送達し、
ここで、前記被験者は、
（ｉ） 多発性骨髄腫に罹患しており、
（ｉｉ） すでに１種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受け、前記１種類の以前の治療ラインは、プロテアソーム阻害剤と免疫調節薬物とを含む少なくとも２種類の薬物による治療を含み、
（ｉｉｉ） 以前に早期再発があった、方法。

【請求項3】

被験者を治療する方法であって、前記方法は、前記被験者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む治療有効量のＴ細胞を含む組成物を投与することを含み、前記キメラ抗原受容体は、
（ａ）
（１） 配列番号１８のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号１９のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２０のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第１の抗ＢＣＭＡ結合部分と、
（２） 配列番号２１のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第２のＢＣＭＡ結合部分とを含む細胞外抗原結合ドメインと、
（ｂ） 膜貫通ドメインと、
（ｃ） 細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、
それにより、ＣＡＲを発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）を一定の用量で前記被験者に送達し、
ここで、前記被験者は、
（ｉ） 多発性骨髄腫に罹患しており、
（ｉｉ） すでに少なくとも１種類の以前の治療ラインを受け、前記少なくとも１種類の以前の治療ラインは、非細胞ＢＣＭＡ標的薬物を含む少なくとも４種類の薬物による治療を含む、方法。

【請求項4】

前記被験者は、少なくとも１種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受け、前記少なくとも１種類の以前の治療ラインは、レナリドミド及び少なくとも１種類の非レナリドミド薬物による治療を含み、前記少なくとも１種類の非レナリドミド薬物は、
（ａ） プロテアソーム阻害剤、
（ｂ） 免疫調節薬、又は
（ｃ） 抗ＣＤ３８抗体のうちの少なくとも一つを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記被験者は、少なくとも２種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記被験者は、３種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記被験者は、デキサメタゾン、アルキル化剤又はダラツムマブによる以前の治療を受けた、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記多発性骨髄腫は、最後の治療ラインに対して難治性である、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記被験者は、前記１種類、２種類又は３種類の以前の治療ライン後に再発した、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記多発性骨髄腫は、３種類の薬物に対して難治性である、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後に、骨髄において評定される前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９日から約１８４日までの第１の追跡期間に得られる、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５７日から約１９１日までの第２の追跡期間に、前記骨髄において評定される前記被験者の前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持し、さらにここで、前記第１の追跡期間は前記第２の追跡期間より早い、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記方法は、１０^－４、１０^－５又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約２４％～約６１％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、請求項１１に記載の方法。

【請求項15】

前記方法は、１０^－４、１０^－５又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約４１％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、請求項１１に記載の方法。

【請求項16】

前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約６４％～約９９％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、請求項１１に記載の方法。

【請求項17】

前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約９２％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、請求項１１に記載の方法。

【請求項18】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後、前記被験者の少なくとも１種類の奏効を効果的に得、ここで、前記少なくとも１種類の奏効は、良いものから悪いものへの順序で、
（ｉ） 厳格な完全奏効、
（ｉｉ） 完全奏効、
（ｉｉｉ） 最良部分奏効、
（ｉｖ） 部分奏効、又は、
（ｖ） 最小奏効を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項19】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２１日から約９９日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２１日から約５５日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る、請求項１８に記載の方法。

【請求項21】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３６日前に、初回奏効を効果的に得る、請求項１８に記載の方法。

【請求項22】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３０日前に、初回奏効を効果的に得る、請求項１８に記載の方法。

【請求項23】

前記方法は、最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項１８に記載の方法。

【請求項24】

前記方法は、約５２％～約８７％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記方法は、約７２％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項２３に記載の方法。

【請求項26】

前記方法は、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項１８に記載の方法。

【請求項27】

前記方法は、約４９％～約８４％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記方法は、約６９％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項２６に記載の方法。

【請求項29】

前記方法は、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項１８に記載の方法。

【請求項30】

前記方法は、約４９％～約８４％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記方法は、約６９％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項２９に記載の方法。

【請求項32】

前記方法は、完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、請求項１８に記載の方法。

【請求項33】

前記方法は、約３９％～約７６％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記方法は、約５８％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、請求項３２に記載の方法。

【請求項35】

前記方法は、厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、請求項１８に記載の方法。

【請求項36】

前記方法は、約３３％～約７０％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記方法は、約５２％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、請求項３５に記載の方法。

【請求項38】

前記方法は、前記被験者の無増悪生存期間を効果的に得る、請求項１に記載の方法。

【請求項39】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５５日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９７日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る、請求項３８に記載の方法。

【請求項41】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約６２％～約９５％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る、請求項３８に記載の方法。

【請求項42】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約８６％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る、請求項３８に記載の方法。

【請求項43】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から約３日を超えて前記被験者のサイトカイン放出症候群を治療することをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項44】

前記方法は、前記サイトカイン放出症候群が初めて観察されてから約７日の期間に、前記サイトカイン放出症候群の約１％～約９０％の回復率を効果的に得る、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記方法は、免疫エフェクター細胞に関連する神経毒性の約２０％～約９９％の比率を効果的に得る、請求項１に記載の方法。

【請求項46】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約２３７日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る、請求項２３～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４６日から約１７２日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る、請求項２３～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１０９日前に、前記最良効果を効果的に得る、請求項２３～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約８７日前に、前記最良効果を効果的に得る、請求項２３～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記方法は、前記初回奏効の時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７０日までの追跡期間に、前記被験者における奏効を効果的に維持する、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約７０％～約９９％の比率で奏効を効果的に維持する、請求項１８～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約９５％の比率で奏効を効果的に維持する、請求項１８～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月の追跡期間に、約７％～約９２％の比率で奏効を効果的に維持する、請求項１８～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月の追跡期間に、約６３％の比率で奏効を効果的に維持する、請求項１８～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

さらに、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３ヶ月までの間に、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、前記骨髄において評定される前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、請求項３２～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９１日間の追跡期間に、約１８％～約５４％の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９１日間の追跡期間に、約３５％の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る、請求項５５に記載の方法。

【請求項58】

前記被験者は、さらに抗ＣＤ３８抗体で治療される、請求項２に記載の方法。

【請求項59】

前記多発性骨髄腫は、少なくとも１種類の薬物に対して難治性である、請求項２に記載の方法。

【請求項60】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後に、前記骨髄において評定される前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、請求項２に記載の方法。

【請求項61】

前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３５日から約５８日までの第１の追跡期間に、前記骨髄において評定される、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約７８日から約３５９日までの第２の追跡期間に、前記骨髄において評定される前記被験者の前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持し、さらにここで、前記第１の追跡期間は前記第２の追跡期間より早い、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記方法は、１０^－４又は１０^－５の感度閾値レベルにおいて約２６％～約７４％の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約１７％～約６４％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、請求項６０に記載の方法。

【請求項64】

前記方法は、１０^－４又は１０^－５の感度閾値レベルにおいて約５０％の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約３９％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、請求項６０に記載の方法。

【請求項65】

前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約６６％～約１００％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、請求項６０に記載の方法。

【請求項66】

前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約１００％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、請求項６０に記載の方法。

【請求項67】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後、前記被験者の少なくとも１種類の奏効を効果的に得、ここで、前記少なくとも１種類の奏効は、良いものから悪いものへの順序で、
（ｉ） 厳格な完全奏効、
（ｉｉ） 完全奏効、
（ｉｉｉ） 最良部分奏効、
（ｉｖ） 部分奏効、又は、
（ｖ） 最小奏効を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項68】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約７８日の間の期間前に、初回奏効を有効に得る、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約４７日の間の期間前に、初回奏効を有効に得る、請求項６７に記載の方法。

【請求項70】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３３日前に、初回奏効を効果的に得る、請求項６７に記載の方法。

【請求項71】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２８日前に、初回奏効を効果的に得る、請求項６７に記載の方法。

【請求項72】

前記方法は、最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項６７に記載の方法。

【請求項73】

前記方法は、約６５％～約９９％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記方法は、約８９％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項７２に記載の方法。

【請求項75】

前記方法は、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項６７に記載の方法。

【請求項76】

前記方法は、約６５％～約９９％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項７５に記載の方法。

【請求項77】

前記方法は、約８９％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項７５に記載の方法。

【請求項78】

前記方法は、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項６７に記載の方法。

【請求項79】

前記方法は、約４１％～約８７％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

前記方法は、約６７％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項７８に記載の方法。

【請求項81】

前記方法は、完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、請求項６７に記載の方法。

【請求項82】

前記方法は、約１０％～約５４％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

前記方法は、約２８％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、請求項８１に記載の方法。

【請求項84】

前記方法は、厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、請求項６７に記載の方法。

【請求項85】

前記方法は、約６％～約４８％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、請求項８４に記載の方法。

【請求項86】

前記方法は、約２２％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、請求項８４に記載の方法。

【請求項87】

前記方法は、前記被験者の無増悪生存期間を効果的に得る、請求項２に記載の方法。

【請求項88】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１８２日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る、請求項８７に記載の方法。

【請求項89】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約１００％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る、請求項８７に記載の方法。

【請求項90】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約５％～約９５％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る、請求項８７に記載の方法。

【請求項91】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約６７％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る、請求項８７に記載の方法。

【請求項92】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から約３日を超えて前記被験者のサイトカイン放出症候群を治療することをさらに含む、請求項２に記載の方法。

【請求項93】

前記方法は、前記サイトカイン放出症候群が初めて観察されてから約７日の期間に、前記サイトカイン放出症候群の約１％～約１００％の回復率を効果的に得る、請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約３５４日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る、請求項７２～８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約１５５日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る、請求項７２～８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約７１日前に、前記最良効果を効果的に得る、請求項７２～８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項97】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４２日前に、前記最良効果を効果的に得る、請求項７２～８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項98】

前記方法は、前記初回奏効の時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１５６日までの追跡期間に、前記被験者における奏効を効果的に維持する、請求項６８～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月、約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約５％～約９５％の比率で奏効を効果的に維持する、請求項６５～８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月、約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に約６７％の比率で奏効を効果的に維持する、請求項６７～８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項101】

さらに、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３ヶ月までの間に、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、前記骨髄において評定される前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、請求項８１～８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項102】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１４１日間の追跡期間に、約１％～約３５％の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１４１日間の追跡期間に、約１１％の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る、請求項１０１に記載の方法。

【請求項104】

前記被験者は、少なくとも２種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた、請求項３に記載の方法。

【請求項105】

前記被験者は、少なくとも４種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた、請求項３に記載の方法。

【請求項106】

前記被験者は、少なくとも８種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた、請求項３に記載の方法。

【請求項107】

前記被験者は、少なくとも１２種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた、請求項３に記載の方法。

【請求項108】

前記被験者は、前記少なくとも１種類の以前の治療ラインの後に再発した、請求項３に記載の方法。

【請求項109】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後に、前記骨髄において評定される前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、請求項３に記載の方法。

【請求項110】

前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５６日から約５８日までの第１の追跡期間に、前記骨髄において評定される、請求項１０９に記載の方法。

【請求項111】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１８３日から約１８６日までの第２の追跡期間に、前記骨髄において評定される前記被験者の前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持し、さらにここで、前記第１の追跡期間は前記第２の追跡期間より早い、請求項１１０に記載の方法。

【請求項112】

前記方法は、１０^－４の感度閾値レベルにおいて約９％～約４９％の比率で、１０^－５の感度閾値レベルにおいて約６％～約４４％の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約１％～約３１％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、請求項１０９に記載の方法。

【請求項113】

前記方法は、１０^－４の感度閾値レベルにおいて約２５％の比率で、１０^－５の感度閾値レベルにおいて約２０％の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約１０％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、請求項１０９に記載の方法。

【請求項114】

前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約２２％～約９６％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、請求項１０９に記載の方法。

【請求項115】

前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約６７％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、請求項１０９に記載の方法。

【請求項116】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後、前記被験者の少なくとも１種類の奏効を効果的に得、ここで、前記少なくとも１種類の奏効は、良いものから悪いものへの順序で、
（ｉ） 厳格な完全奏効、
（ｉｉ） 完全奏効、
（ｉｉｉ） 最良部分奏効、
（ｉｖ） 部分奏効、又は、
（ｖ） 最小奏効を含む、請求項３に記載の方法。

【請求項117】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約１５３日の間の期間前に、初回奏効を有効に得る、請求項１１６に記載の方法。

【請求項118】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約８８日の間の期間前に、初回奏効を有効に得る、請求項１１６に記載の方法。

【請求項119】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４３日前に、初回奏効を効果的に得る、請求項１１６に記載の方法。

【請求項120】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２８日前に、初回奏効を効果的に得る、請求項１１６に記載の方法。

【請求項121】

前記方法は、最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項１１６に記載の方法。

【請求項122】

前記方法は、約２３％～約６９％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項１２１に記載の方法。

【請求項123】

前記方法は、約４５％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項１２１に記載の方法。

【請求項124】

前記方法は、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項１１６に記載の方法。

【請求項125】

前記方法は、約１９％～約６４％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項１２４に記載の方法。

【請求項126】

前記方法は、約４０％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項１２４に記載の方法。

【請求項127】

前記方法は、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項１１６に記載の方法。

【請求項128】

前記方法は、約１５％～約５９％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項１２７に記載の方法。

【請求項129】

前記方法は、約３５％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、請求項１２７に記載の方法。

【請求項130】

前記方法は、完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、請求項１１６に記載の方法。

【請求項131】

前記方法は、約３％～約３８％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、請求項１３０に記載の方法。

【請求項132】

前記方法は、厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、請求項１１６に記載の方法。

【請求項133】

前記方法は、約１％～約３２％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、請求項１３２に記載の方法。

【請求項134】

前記方法は、前記被験者の無増悪生存期間を効果的に得る、請求項３に記載の方法。

【請求項135】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１５日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る、請求項１３４に記載の方法。

【請求項136】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４４日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る、請求項１３４に記載の方法。

【請求項137】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１５９日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る、請求項１３４に記載の方法。

【請求項138】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約２９％～約７５％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る、請求項１３４に記載の方法。

【請求項139】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約５５％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る、請求項１３４に記載の方法。

【請求項140】

前記方法は、サイトカイン放出症候群の約６０％～約９９％の比率を効果的に得る、請求項３に記載の方法。

【請求項141】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から約３日を超えて前記被験者のサイトカイン放出症候群を治療することをさらに含む、請求項１４０に記載の方法。

【請求項142】

前記方法は、免疫エフェクター細胞に関連する神経毒性の約２０％～約９９％の比率を効果的に得る、請求項３に記載の方法。

【請求項143】

前記少なくとも４種類の薬物は、プロテアソーム阻害剤と、免疫調節薬と、抗ＣＤ３８抗体とをさらに含む、請求項３に記載の方法。

【請求項144】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約１７１日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る、請求項１２１～１３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項145】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約１３３日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る、請求項１２１～１３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項146】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約７８日前に、前記最良効果を効果的に得る、請求項１２１～１３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項147】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５６日前に、前記最良効果を効果的に得る、請求項１２１～１３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項148】

前記方法は、前記初回奏効の時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１３２日までの追跡期間に、前記被験者における奏効を効果的に維持し、さらにここで、前記初回奏効は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１３１日までの間に得られる、請求項１１７～１２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項149】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約２０％～約９６％の比率で奏効を効果的に維持する、請求項１１７～１３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項150】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約８０％の比率で奏効を効果的に維持する、請求項１１７～１３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項151】

前記多発性骨髄腫は、少なくとも２種類の薬物に対して難治性である、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項152】

前記多発性骨髄腫は、少なくとも３種類の薬物に対して難治性である、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項153】

前記多発性骨髄腫は、少なくとも４種類の薬物に対して難治性である、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項154】

前記多発性骨髄腫は、少なくとも５種類の薬物に対して難治性である、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項155】

前記被験者は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与前に約１０％～約３０％の骨髄形質細胞を有する、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項156】

前記用量は、前記被験者の質量１キログラムあたりに１．０ × １０^５～５．０ × １０^６個の前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項157】

前記用量は、前記被験者の質量１キログラムあたりに５．０ × １０^５～１．０ × １０^６個の前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項158】

前記用量は、前記被験者の質量１キログラムあたりに約０．７５ × １０^６個の前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項159】

前記用量は、被験者あたりに１．０ × １０^８個未満の前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項160】

前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与は、単回静脈内注入によるものである、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項161】

前記単回静脈内注入は、１バッグの前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を用いて投与する、請求項１６０に記載の方法。

【請求項162】

前記１バッグの前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与は、前記１バッグのＣＡＲ－Ｔ細胞の解凍時点から前記１バッグのＣＡＲ－Ｔ細胞の解凍後３時間までの間に完了する、請求項１６１に記載の方法。

【請求項163】

前記単回静脈内投与は、２バッグの前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を用いて投与する、請求項１６０に記載の方法。

【請求項164】

前記２バッグの前記ＣＡＲ－Ｔ細胞のうちの各バッグの前記投与は、前記２バッグのＣＡＲ－Ｔ細胞のうちの１バッグ目の解凍時点から前記１バッグ目のＣＡＲ－Ｔ細胞の解凍後３時間までの間に完了する、請求項１６３に記載の方法。

【請求項165】

リンパ枯渇レジメンは、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞投与前の約５日～約７日に行われる、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項166】

前記リンパ枯渇レジメンは、静脈内投与によるものである、請求項１６５に記載の方法。

【請求項167】

前記リンパ枯渇レジメンは、
（ａ） シクロホスファミドの投与、又は、
（ｂ） フルダラビンの投与を含む、請求項１６６に記載の方法。

【請求項168】

前記シクロホスファミドは、３００ ｍｇ／ｍ^２で静脈内投与される、請求項１６７に記載の方法。

【請求項169】

前記フルダラビンは、３０ ｍｇ／ｍ^２で静脈内投与される、請求項１６７に記載の方法。

【請求項170】

シクロホスファミドの３００ ｍｇ／ｍ^２での静脈内投与とフルダラビンの３０ ｍｇ／ｍ^２での静脈内投与とを含むリンパ枯渇レジメンは、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞投与前の約５日～約７日に行われる、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項171】

前記被験者はさらに、架橋療法を受け、ここで、前記架橋療法は、アフェレシスと前記リンパ枯渇レジメンとの間の少なくとも一つの架橋薬物による短期治療を含み、且つここで、前記少なくとも一つの架橋薬物は、以前に、前記被験者の疾患安定、最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効の結果がすでに得られた、請求項１６５に記載の方法。

【請求項172】

前記被験者は、前記架橋療法を受けているにもかかわらず、腫瘍負荷が増加した、請求項１７１に記載の方法。

【請求項173】

前記被験者は、前記架橋療法を受けているにもかかわらず、腫瘍負荷が約２５％以上増加した、請求項１７１に記載の方法。

【請求項174】

前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞のインビボ増幅を有意に減少させることなく、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から約３日を超えて前記被験者のサイトカイン放出症候群を治療することをさらに含む、請求項４３、９２又は１４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項175】

前記サイトカイン放出症候群の治療は、前記被験者にＩＬ－６Ｒ阻害剤を投与することを含む、請求項４３、９２又は１４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項176】

前記ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、抗体である、請求項１７５に記載の方法。

【請求項177】

前記抗体は、ＩＬ－６Ｒの細胞外ドメインに結合することによってＩＬ－６Ｒを阻害する、請求項１７６に記載の方法。

【請求項178】

前記ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、ＩＬ－６とＩＬ－６Ｒとの結合を阻止する、請求項１７５に記載の方法。

【請求項179】

前記ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、トシリズマブである、請求項１７５に記載の方法。

【請求項180】

前記被験者は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与前多くとも約１時間に、解熱剤と抗ヒスタミン剤とを含む投与プロドラッグで治療される、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項181】

前記解熱剤は、パラセタモール又はアセトアミノフェンを含む、請求項１８０に記載の方法。

【請求項182】

前記解熱剤は、前記被験者に経口投与又は静脈内投与される、請求項１８０に記載の方法。

【請求項183】

前記解熱剤は、６５０ ｍｇ～１０００ ｍｇの用量で前記被験者に投与される、請求項１８０に記載の方法。

【請求項184】

前記抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンを含む、請求項１８０に記載の方法。

【請求項185】

前記抗ヒスタミン剤は、前記被験者に経口投与又は静脈内投与される、請求項１８０に記載の方法。

【請求項186】

前記抗ヒスタミン剤は、２５ ｍｇ～５０ ｍｇの用量又はその等価用量で投与される、請求項１８０に記載の方法。

【請求項187】

前記解熱剤は、パラセタモール又はアセトアミノフェンを含み、且つ前記解熱剤は、６５０ ｍｇ～１０００ ｍｇの用量で前記被験者に経口投与又は静脈内投与され、且つここで、前記抗ヒスタミン剤はジフェンヒドラミンを含み、且つ前記抗ヒスタミン剤は、２５ ｍｇ～５０ ｍｇの用量又はその等価用量で前記被験者に経口投与又は静脈内投与される、請求項１８０に記載の方法。

【請求項188】

前記被験者に投与される、ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む前記組成物は、ジメチルスルホキシド又はデキストラン－４０から選択される賦形剤をさらに含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項189】

前記第１のＢＣＭＡ結合部分及び／又は前記第２のＢＣＭＡ結合部分は、抗ＢＣＭＡ ＶＨＨである、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項190】

前記第１のＢＣＭＡ結合部分は、第１の抗ＢＣＭＡ ＶＨＨであり、且つ前記第２のＢＣＭＡ結合部分は、第２の抗ＢＣＭＡ ＶＨＨである、請求項１８９に記載の方法。

【請求項191】

前記第１のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項192】

前記第１のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１０の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項193】

前記第２のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号４のアミノ酸配列を含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項194】

前記第２のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１２の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項195】

前記第１のＢＣＭＡ結合部分と前記第２のＢＣＭＡ結合部分は、ペプチドリンカーを介して互いに連結される、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項196】

前記ペプチドリンカーは、配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項１９５に記載の方法。

【請求項197】

前記ペプチドリンカーは、配列番号１１の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む、請求項１９５に記載の方法。

【請求項198】

前記ＣＡＲポリペプチドは、前記ポリペプチドのＮ末端に位置するシグナルペプチドをさらに含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項199】

前記シグナルペプチドは、ＣＤ８αに由来するものである、請求項１９８に記載の方法。

【請求項200】

前記シグナルペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を含む、請求項１９８に記載の方法。

【請求項201】

前記シグナルペプチドは、配列番号９の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む、請求項１９８に記載の方法。

【請求項202】

前記膜貫通ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項203】

前記膜貫通ドメインは、配列番号１４の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項204】

前記細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項205】

前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζに由来するものである、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項206】

前記細胞内シグナル伝達ドメインは、少なくとも一つの共刺激シグナル伝達ドメインを含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項207】

前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項208】

前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１６の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項209】

前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項210】

前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１５の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項211】

前記ＣＡＲポリペプチドは、前記細胞外抗原結合ドメインのＣ末端と前記膜貫通ドメインのＮ末端との間に位置するヒンジドメインをさらに含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項212】

前記ヒンジドメインは、配列番号５のアミノ酸配列を含む、請求項２１１に記載の方法。

【請求項213】

前記ヒンジドメインは、配列番号１３の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む、請求項２１１に記載の方法。

【請求項214】

前記ＣＡＲは、配列番号１７のアミノ酸配列を含む、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項215】

前記Ｔ細胞は、自家Ｔ細胞である、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項216】

前記Ｔ細胞は、同種異系Ｔ細胞である、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項217】

前記被験者は、ヒトである、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項218】

前記被験者は、以前にＢＣＭＡ標的薬物に曝露されていなかった、請求項１～４５又は５８～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項219】

前記多発性骨髄腫は進行性である、請求項１～４５、５８～９３又は１０４～１４３のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年１１月４日に提出された米国特許出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１２８５７８及び２０２１年１１月４日に提出された米国特許出願番号６３／２７５，４７１の優先権を主張し、ここで、それぞれの開示内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

配列表
本出願は、すでにＸＭＬというファイル形式で本出願と共に提出された、コンピュータ読み取り可能な配列表を含有し、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。本出願と共に提出された配列表は、ＸＭＬファイル名が「１４６５１－０４８－２２８＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ｘｍｌ」であり、２０２２年１０月２７日に作成され、且つサイズが２８，４０１バイトである。

【背景技術】

【0003】

１．背景
多発性骨髄腫は、侵襲性形質細胞腫瘍である。多発性骨髄腫は、骨髄中で制御不能に増殖するＢ細胞腫瘍であると考えられている。症状としては、高カルシウム血症、腎不全、貧血、骨病巣、細菌感染、過粘稠血及びアミロイドーシスのうちの一つの又は複数が挙げられる。プロテアソーム阻害剤と、免疫調節薬と、モノクローナル抗体とを含む利用可能な新規療法が患者の転帰を有意に改善したが、多発性骨髄腫は依然として治癒不能な疾患であると考えられている。ほとんどの患者が再発したり、難治性になったりするため、多発性骨髄腫のための新規療法は、継続的に必要とされている。

【発明の概要】

【0004】

２．本開示の概要
一態様では、被験者を治療する方法を提供し、前記方法は、該被験者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む治療有効量のＴ細胞を含む組成物を投与することを含み、該キメラ抗原受容体は、
（ａ）
（１） 配列番号１８のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号１９のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２０のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第１の抗ＢＣＭＡ結合部分と、
（２） 配列番号２１のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第２のＢＣＭＡ結合部分とを含む細胞外抗原結合ドメインと、
（ｂ） 膜貫通ドメインと、
（ｃ） 細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、
それにより、ＣＡＲを発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）を一定の用量で該被験者に送達し、
ここで、前記被験者は、多発性骨髄腫に罹患しており、すでに１種類、２種類又は３種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受け、且つレナリドミドに対して難治性である。

【0005】

いくつかの実施例において、多発性骨髄腫は、最後の治療ラインに対して難治性である。いくつかの実施例において、被験者は、前記１種類、２種類又は３種類の以前の治療ラインの後に再発した。いくつかの実施例において、被験者は、少なくとも１種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受け、該少なくとも１種類の以前の治療ラインは、レナリドミド及び少なくとも１種類の非レナリドミド薬物による治療を含み、前記少なくとも１種類の非レナリドミド薬物は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬又は抗ＣＤ３８抗体のうちの少なくとも一つを含む。いくつかの実施例において、被験者は、少なくとも２種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた。いくつかの実施例において、被験者は、３種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた。

【0006】

いくつかの実施例において、被験者は、デキサメタゾン、アルキル化剤又はダラツムマブによる以前の治療を受けた。いくつかの実施例において、多発性骨髄腫は、３種類の薬物に対して難治性である。

【0007】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後に、骨髄において評定される前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９日から約１８４日までの第１の追跡期間に得られる。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５７日から約１９１日までの第２の追跡期間に、骨髄において評定される前記被験者の前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持し、さらにここで、前記第１の追跡期間は前記第２の追跡期間より早い。

【0008】

いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４、１０^－５又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約２４％～約６１％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４、１０^－５又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約４１％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。

【0009】

いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約６４％～約９９％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約９２％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。

【0010】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後、被験者における少なくとも１種類の奏効を効果的に得、ここで、前記少なくとも１種類の奏効は、良いものから悪いものへの順序で、厳格な完全奏効、完全奏効、最良部分奏効、部分奏効又は最小奏効を含む。

【0011】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２１日から約９９日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２１日から約５５日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３６日前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３０日前に、初回奏効を効果的に得る。

【0012】

いくつかの実施例において、前記方法は、最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約５２％～約８７％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約７２％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0013】

いくつかの実施例において、前記方法は、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約４９％～約８４％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６９％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0014】

いくつかの実施例において、前記方法は、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約４９％～約８４％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６９％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0015】

いくつかの実施例において、前記方法は、完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約３９％～約７６％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約５８％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。

【0016】

いくつかの実施例において、前記方法は、厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約３３％～約７０％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約５２％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。

【0017】

いくつかの実施例において、前記方法は、被験者の無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５５日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９７日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る。

【0018】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約６２％～約９５％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約８６％の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。

【0019】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から約３日を超えて前記被験者のサイトカイン放出症候群を治療することをさらに含む。いくつかの実施例において、前記方法は、前記サイトカイン放出症候群が初めて観察されてから約７日の期間に、前記サイトカイン放出症候群の約１％～約９０％の回復率を効果的に得る。

【0020】

いくつかの実施例において、前記方法は、免疫エフェクター細胞に関連する神経毒性の約２０％～約９９％の比率を効果的に得る。

【0021】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約２３７日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４６日から約１７２日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１０９日前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約８７日前に、前記最良効果を効果的に得る。

【0022】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記初回奏効の時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７０日までの追跡期間に、被験者における奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約７０％～約９９％の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約９５％の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月の追跡期間に、約７％～約９２％の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月の追跡期間に、約６３％の比率で奏効を効果的に維持する。

【0023】

いくつかの実施例において、前記方法はさらに、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３ヶ月までの間に、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、骨髄において評定される前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９１日間の追跡期間に、約１８％～約５４％の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９１日間の追跡期間に、約３５％の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る。

【0024】

一態様では、被験者を治療する方法を提供し、前記方法は、該被験者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む治療有効量のＴ細胞を含む組成物を投与することを含み、該キメラ抗原受容体は、
（ａ）
（１） 配列番号１８のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号１９のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２０のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第１の抗ＢＣＭＡ結合部分と、
（２） 配列番号２１のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第２のＢＣＭＡ結合部分とを含む細胞外抗原結合ドメインと、
（ｂ） 膜貫通ドメインと、
（ｃ） 細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、
それにより、ＣＡＲを発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）を一定の用量で該被験者に送達し、
ここで、前記被験者は、多発性骨髄腫に罹患しており、以前に早期再発があり、且つすでに１種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受け、前記１種類の以前の治療ラインは、プロテアソーム阻害剤と免疫調節薬とを含む少なくとも２種類の薬物による治療を含む。

【0025】

いくつかの実施例において、被験者は、さらに抗ＣＤ３８抗体で治療される。いくつかの実施例において、多発性骨髄腫は、少なくとも１種類の薬物に対して難治性である。

【0026】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後に、骨髄において評定される前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３５日から約５８日までの第１の追跡期間に、骨髄において評定される。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約７８日から約３５９日までの第２の追跡期間に、骨髄において評定される前記被験者の前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持し、さらにここで、前記第１の追跡期間は前記第２の追跡期間より早い。

【0027】

いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４又は１０^－５の感度閾値レベルにおいて約２６％～約７４％の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約１７％～約６４％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４又は１０^－５の感度閾値レベルにおいて約５０％の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約３９％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。

【0028】

いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約６６％～約１００％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約１００％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。

【0029】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後、被験者における少なくとも１種類の奏効を効果的に得、ここで、前記少なくとも１種類の奏効は、良いものから悪いものへの順序で、厳格な完全奏効、完全奏効、最良部分奏効、部分奏効又は最小奏効を含む。

【0030】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約７８日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約４７日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３３日前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２８日前に、初回奏効を効果的に得る。

【0031】

いくつかの実施例において、前記方法は、最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６５％～約９９％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約８９％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0032】

いくつかの実施例において、前記方法は、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６５％～約９９％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約８９％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0033】

いくつかの実施例において、前記方法は、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約４１％～約８７％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６７％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0034】

いくつかの実施例において、前記方法は、完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約１０％～約５４％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約２８％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。

【0035】

いくつかの実施例において、前記方法は、厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６％～約４８％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約２２％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。

【0036】

いくつかの実施例において、前記方法は、被験者の無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１８２日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る。

【0037】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約１００％の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約５％～約９５％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約６７％の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。

【0038】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から約３日を超えて前記被験者のサイトカイン放出症候群を治療することをさらに含む。いくつかの実施例において、前記方法は、前記サイトカイン放出症候群が初めて観察されてから約７日の期間に、前記サイトカイン放出症候群の約１％～約１００％の回復率を効果的に得る。

【0039】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約３５４日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約１５５日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約７１日前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４２日前に、前記最良効果を効果的に得る。

【0040】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記初回奏効の時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１５６日までの追跡期間に、被験者における奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月、約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約５％～約９５％の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月、約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約６７％の比率で奏効を効果的に維持する。

【0041】

いくつかの実施例において、前記方法はさらに、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３ヶ月までの間に、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、骨髄において評定される前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１４１日間の追跡期間に、約１％～約３５％の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１４１日間の追跡期間に、約１１％の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る。

【0042】

一態様では、被験者を治療する方法を提供し、前記方法は、該被験者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む治療有効量のＴ細胞を含む組成物を投与することを含み、該キメラ抗原受容体は、
（ａ）
（１） 配列番号１８のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号１９のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２０のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第１の抗ＢＣＭＡ結合部分と、
（２） 配列番号２１のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第２のＢＣＭＡ結合部分とを含む細胞外抗原結合ドメインと、
（ｂ） 膜貫通ドメインと、
（ｃ） 細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、
それにより、ＣＡＲを発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）を一定の用量で該被験者に送達し、
ここで、前記被験者は、多発性骨髄腫に罹患しており、且つすでに少なくとも１種類の以前の治療ラインを受け、該少なくとも１種類の以前の治療ラインは、非細胞ＢＣＭＡ標的薬物を含む少なくとも４種類の薬物による治療を含む。

【0043】

いくつかの実施例において、前記少なくとも４種類の薬物は、プロテアソーム阻害剤と、免疫調節薬と、抗ＣＤ３８抗体とをさらに含む。

【0044】

いくつかの実施例において、被験者は、少なくとも２種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた。いくつかの実施例において、被験者は、少なくとも４種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた。いくつかの実施例において、被験者は、少なくとも８種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた。いくつかの実施例において、被験者は、少なくとも１２種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた。いくつかの実施例において、被験者は、前記少なくとも１種類の以前の治療ラインの後に再発した。

【0045】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後に、骨髄において評定される前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５６日から約５８日までの第１の追跡期間に、骨髄において評定される。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１８３日から約１８６日までの第２の追跡期間に、骨髄において評定される前記被験者の前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持し、さらにここで、前記第１の追跡期間は前記第２の追跡期間より早い。

【0046】

いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４の感度閾値レベルにおいて約９％～約４９％の比率で、１０^－５の感度閾値レベルにおいて約６％～約４４％の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約１％～約３１％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４の感度閾値レベルにおいて約２５％の比率で、１０^－５の感度閾値レベルにおいて約２０％の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約１０％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。

【0047】

いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約２２％～約９６％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約６７％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。

【0048】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後、被験者における少なくとも１種類の奏効を効果的に得、ここで、前記少なくとも１種類の奏効は、良いものから悪いものへの順序で、厳格な完全奏効、完全奏効、最良部分奏効、部分奏効又は最小奏効を含む。

【0049】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約１５３日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約８８日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４３日前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２８日前に、初回奏効を効果的に得る。

【0050】

いくつかの実施例において、前記方法は、最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約２３％～約６９％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約４５％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0051】

いくつかの実施例において、前記方法は、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約１９％～約６４％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約４０％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0052】

いくつかの実施例において、前記方法は、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約１５％～約５９％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約３５％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0053】

いくつかの実施例において、前記方法は、完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約３％～約３８％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。

【0054】

いくつかの実施例において、前記方法は、厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約１％～約３２％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。

【0055】

いくつかの実施例において、前記方法は、被験者の無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１５日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４４日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１５９日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約２９％～約７５％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約５５％の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。

【0056】

いくつかの実施例において、前記方法は、サイトカイン放出症候群の約６０％～約９９％の比率を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から約３日を超えて前記被験者のサイトカイン放出症候群を治療することをさらに含む。

【0057】

いくつかの実施例において、前記方法は、免疫エフェクター細胞に関連する神経毒性の約２０％～約９９％の比率を効果的に得る。

【0058】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約１７１日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約１３３日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約７８日前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５６日前に、前記最良効果を効果的に得る。

【0059】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記初回奏効の時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１３２日までの追跡期間に、被験者における奏効を効果的に維持し、さらにここで、前記初回奏効は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１３１日までの間に得られる。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約２０％～約９６％の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約８０％の比率で奏効を効果的に維持する。

【0060】

いくつかの実施例において、多発性骨髄腫は、少なくとも２種類の薬物に対して難治性である。いくつかの実施例において、多発性骨髄腫は、少なくとも３種類の薬物に対して難治性である、いくつかの実施例において、多発性骨髄腫は、少なくとも４種類の薬物に対して難治性である。いくつかの実施例において、多発性骨髄腫は、少なくとも５種類の薬物に対して難治性である。

【0061】

いくつかの実施例において、被験者は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与前に、約１０％～約３０％の骨髄形質細胞を有する。

【0062】

いくつかの実施例において、用量は、前記被験者の質量１キログラムあたりに１．０ × １０^５～５．０ × １０^６個の前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。いくつかの実施例において、用量は、前記被験者の質量１キログラムあたりに５．０ × １０^５～１．０ × １０^６個の前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。いくつかの実施例において、用量は、前記被験者の質量１キログラムあたりに約０．７５ × １０^６個の前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。いくつかの実施例において、用量は、被験者あたりに１．０ × １０^８個未満の前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。

【0063】

いくつかの実施例において、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与は、単回静脈内注入によるものである。いくつかの実施例において、前記単回静脈内注入は、１バッグの前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を用いて投与する。いくつかの実施例において、前記１バッグの前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与は、前記１バッグのＣＡＲ－Ｔ細胞の解凍時点から前記１バッグのＣＡＲ－Ｔ細胞の解凍後３時間までの間に完了する。いくつかの実施例において、前記単回静脈内投与は、２バッグの前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を用いて投与する。いくつかの実施例において、前記２バッグの前記ＣＡＲ－Ｔ細胞のうちの各バッグの前記投与は、前記２バッグＣＡＲ－Ｔ細胞のうちの１バッグ目の解凍時点から前記１バッグ目のＣＡＲ－Ｔ細胞の解凍後３時間までの間に完了する。

【0064】

いくつかの実施例において、リンパ枯渇レジメンは、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞投与前の約５日～約７日に行われる。いくつかの実施例において、前記リンパ枯渇レジメンは、静脈内投与によるものである。いくつかの実施例において、前記リンパ枯渇レジメンは、シクロホスファミドの投与又はフルダラビンの投与を含む。いくつかの実施例において、前記シクロホスファミドは、３００ ｍｇ／ｍ^２で静脈内投与される。いくつかの実施例において、前記フルダラビンは、３０ ｍｇ／ｍ^２で静脈内投与される。いくつかの実施例において、シクロホスファミドの３００ ｍｇ／ｍ^２での静脈内投与とフルダラビンの３０ ｍｇ／ｍ^２での静脈内投与とを含むリンパ枯渇レジメンは、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞投与前の約５日～約７日に行われる。

【0065】

いくつかの実施例において、被験者はさらに、架橋療法を受け、ここで、前記架橋療法は、アフェレシスと前記リンパ枯渇レジメンとの間の少なくとも一つの架橋薬物による短期治療を含み、且つここで、前記少なくとも一つの架橋薬物は、以前に、被験者の疾患安定、最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効の結果がすでに得られた。いくつかの実施例において、被験者は、前記架橋療法を受けているにもかかわらず、腫瘍負荷が増加した。いくつかの実施例において、被験者は、前記架橋療法を受けているにもかかわらず、腫瘍負荷が約２５％以上増加した。

【0066】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞のインビボ増幅を有意に減少させることなく、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から約３日を超えて前記被験者のサイトカイン放出症候群を治療することをさらに含む。いくつかの実施例において、前記サイトカイン放出症候群の治療は、被験者にＩＬ－６Ｒ阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施例において、前記ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、抗体である。いくつかの実施例において、前記抗体は、ＩＬ－６Ｒの細胞外ドメインに結合することによってＩＬ－６Ｒを阻害する。いくつかの実施例において、前記ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、ＩＬ－６とＩＬ－６Ｒとの結合を阻止する。いくつかの実施例において、ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、トシリズマブである。

【0067】

いくつかの実施例において、前記被験者は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与前多くとも約１時間に、解熱剤と抗ヒスタミン剤とを含む投与プロドラッグで治療される。いくつかの実施例において、前記解熱剤は、パラセタモール又はアセトアミノフェンを含む。いくつかの実施例において、前記解熱剤は被験者に経口投与又は静脈内投与される。いくつかの実施例において、前記解熱剤は、６５０ ｍｇ～１０００ ｍｇの用量で被験者に投与される。いくつかの実施例において、前記抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンを含む。いくつかの実施例において、前記抗ヒスタミン剤は、被験者に経口投与又は静脈内投与される。いくつかの実施例において、前記抗ヒスタミン剤は、２５ ｍｇ～５０ ｍｇの用量又はその等価用量で投与される。いくつかの実施例において、前記解熱剤は、パラセタモール又はアセトアミノフェンを含み、且つ前記解熱剤は、６５０ ｍｇ～１０００ ｍｇの用量で、被験者に経口投与又は静脈内投与され、且つここで、前記抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンを含み、且つ前記抗ヒスタミン剤は、２５ ｍｇ～５０ ｍｇの用量又はその等価用量で被験者に経口投与又は静脈内投与される。

【0068】

いくつかの実施例において、被験者に投与される、ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む組成物は、ジメチルスルホキシド又はデキストラン－４０から選択される賦形剤をさらに含む。

【0069】

いくつかの実施例において、第１のＢＣＭＡ結合部分及び／又は第２のＢＣＭＡ結合部分は、抗ＢＣＭＡ ＶＨＨである。いくつかの実施例において、第１のＢＣＭＡ結合部分は、第１の抗ＢＣＭＡ ＶＨＨであり、且つ第２のＢＣＭＡ結合部分は、第２の抗ＢＣＭＡ ＶＨＨである。いくつかの実施例において、第１のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、第１のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１０の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む。いくつかの実施例において、第２のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、第２のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１２の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む。

【0070】

いくつかの実施例において、第１のＢＣＭＡ結合部分と第２のＢＣＭＡ結合部分は、ペプチドリンカーを介して互いに連結される。いくつかの実施例において、ペプチドリンカーは、配列番号３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、ペプチドリンカーは、配列番号１１の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む。

【0071】

いくつかの実施例において、ＣＡＲポリペプチドは、前記ポリペプチドのＮ末端に位置するシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施例において、シグナルペプチドは、ＣＤ８αに由来するものである。いくつかの実施例において、シグナルペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、シグナルペプチドは、配列番号９の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む。

【0072】

いくつかの実施例において、膜貫通ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、膜貫通ドメインは、配列番号１４の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む。

【0073】

いくつかの実施例において、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施例において、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζに由来するものである。いくつかの実施例において、細胞内シグナル伝達ドメインは、少なくとも一つの共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施例において、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１６の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む。いくつかの実施例において、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１５の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む。

【0074】

いくつかの実施例において、ＣＡＲポリペプチドは、細胞外抗原結合ドメインのＣ末端と膜貫通ドメインのＮ末端との間に位置するヒンジドメインをさらに含む。いくつかの実施例において、ヒンジドメインは、配列番号５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、ヒンジドメインは、配列番号１３の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む。

【0075】

いくつかの実施例において、ＣＡＲは、配列番号１７のアミノ酸配列を含む。

【0076】

いくつかの実施例において、Ｔ細胞は、自家Ｔ細胞である。いくつかの実施例において、Ｔ細胞は、同種異系Ｔ細胞である。

【0077】

いくつかの実施例において、被験者は、ヒトである。

【0078】

いくつかの実施例において、被験者は、以前にＢＣＭＡ標的薬物に曝露されていなかった。

【0079】

いくつかの実施例において、多発性骨髄腫は進行性である。

【図面の簡単な説明】

【0080】

３．図面の簡単な説明

【図1】ＢＣＭＡ抗原の、リンパ節におけるＧＣ、記憶細胞及び形質芽細胞表面、骨髄ＬＮ及びＭＡＬＴにおける長寿命形質細胞表面並びに多発性骨髄腫細胞での発現を示した図である。ＢＡＦＦ－Ｒ抗原は、形質芽細胞、長寿命形質細胞又は多発性骨髄腫細胞で発現しない。ＴＡＣＩは、記憶細胞及び形質芽細胞、長寿命形質細胞並びに多発性骨髄腫細胞で発現する。ＣＤ１３８は、長寿命形質細胞及び多発性骨髄腫細胞のみで発現する。

【0081】

【図2】シルタカブタジンオートルーセル（ｃｉｌｔａｃａｂｔａｇｅｎｅ ａｕｔｏｌｅｕｃｅｌ）ＣＡＲの設計を示した図である。シルタカブタジンオートルーセルは、様々な他のＣＡＲで発現する単一のＶＬドメイン及び単一のＶＨドメインではなく、二つのＶＨＨドメインを含む。シルタカブタジンオートルーセルは、細胞内ＣＤ１３７とヒトＣＤ３ζドメインとを含む。

【0082】

【図3】シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲをコードするウイルスを製造し、ウイルスを患者からのＴ細胞中に形質導入し、且つそしてシルタカブタジンオートルーセルを発現するＣＡＲ Ｔ細胞を製造するための概略図である。

【0083】

【図4】シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ Ｔ細胞の研究設計を示した概略図である。患者集団は、再発性又は難治性多発性骨髄腫に罹患しており、３種類の前ライン又はＰＩ／ＩＭｉＤの両方に対して難治性であり、以前にＰＩ、ＩＭｉＤ、抗ＣＤ３８に曝露された患者を含む。主な目標は、安全性とＲＰ２Ｄの確立、例えば、有害事象の発生率と重症度（ステージ１ｂ）の調査である。別の主な目標は、有効性である：ＩＭＷＧで定義されている（ステージ２）ように、ＯＲＲ－ＰＲ又はより良いものである。以下は副次的な目標である：有害事象の発生率及び重症度（ステージ２）並びに任意のさらなる有効性の特徴づけ。

【0084】

【図5】全ての治療解析集団におけるコーホートＡの奏効者の疾患負荷（測定可能な疾患のタイプ、即ち血清Ｍタンパク質、尿中Ｍタンパク質、又は損なわれた遊離軽鎖と損なわれていない遊離軽鎖（ｄＦＬＣ）との間の差異を表す）の減少を示した図である。「ａ」は、ベースラインにおけるベンスジョーンズタンパク（Ｂｅｎｃｅ－Ｊｏｎｅｓ ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ）を表し、ここで、架橋療法中に一過性奏効が起こり、出力はｄＦＬＣ値を表す。

【0085】

【図6】全ての治療解析集団におけるコーホートＢの奏効者の疾患負荷（測定可能な疾患のタイプ、即ち血清Ｍタンパク質、尿中Ｍタンパク質、又は損なわれた遊離軽鎖と損なわれていない遊離軽鎖（ｄＦＬＣ）との間の差異を表す）の減少を示した図である。

【0086】

【図7】全ての治療解析集団におけるコーホートＣの奏効者の疾患負荷（測定可能な疾患のタイプ、即ち血清Ｍタンパク質、尿中Ｍタンパク質、又は損なわれた遊離軽鎖と損なわれていない遊離軽鎖（ｄＦＬＣ）との間の差異を表す）の減少を示した図である。「ａ」は、ベースラインにおけるベンスジョーンズタンパクを表し、ここで、架橋療法中に一過性奏効が起こり、出力はｄＦＬＣ値を表す。「ｂ」は、推定不能の（ＮＥ）測定可能な疾患タイプを表し、出力はｄＦＬＣ値を表す。

【0087】

【図8】全ての治療解析集団におけるコーホートＡの奏効者の奏効評定及び奏効持続期間を示した図である。

【0088】

【図9】全ての治療解析集団におけるコーホートＢの奏効者の奏効評定及び奏効持続期間を示した図である。

【0089】

【図10】全ての治療解析集団におけるコーホートＣの奏効者の奏効評定及び奏効持続期間を示した図である。

【0090】

【図11】全ての治療解析集団におけるコーホートＡの奏効者の奏効持続期間を評定するＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ図である。

【0091】

【図12】全ての治療解析集団におけるコーホートＢの奏効者の奏効持続期間を評定するＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ図である。

【0092】

【図13】全ての治療解析集団におけるコーホートＡの奏効者の奏効持続期間を評定するＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ図である。

【0093】

【図14】全ての治療解析集団におけるコーホートＡの奏効者の無増悪生存期間を評定するＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ図である。

【0094】

【図15】全ての治療解析集団におけるコーホートＢの奏効者の無増悪生存期間を評定するＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ図である。

【0095】

【図16】全ての治療解析集団におけるコーホートＣの奏効者の無増悪生存期間を評定するＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ図である。

【発明を実施するための形態】

【0096】

４．詳細な説明
本開示は、多発性骨髄腫に罹患している患者をＣＡＲ－Ｔ細胞により治療する方法を提供する。いくつかの実施例において、これらの方法は、以前の治療を受け、全生存率が約５０％以下である、多発性骨髄腫に罹患している患者を治療することに関する。本開示は、関連する核酸、組換え発現ベクター、宿主細胞、細胞集団、抗体又はその抗原結合部分及び医薬組成物をさらに提供し、それは、本開示の免疫細胞及びＣＡＲ発現Ｔ細胞に関する。用量プロトコル及び剤形も提供される。

【0097】

以下では、本発明のいくつかの態様を、説明のみを目的とした例を参照して説明する。理解すべきこととして、本開示の十分な理解を提供するために、多くの特定の詳細、関係及び方法が記述されている。しかしながら、当業者であれば容易に認識できるように、本開示は、一つ又は複数の特定の詳細なしに実践され、又は他の方法、レジメン、試薬、細胞株及び動物を用いて実践され得る。本開示は、一部の動作が、異なる順序で発生し、及び／又は他の動作又は事象と同時に発生し得るため、説明される動作又は事象の順序に限定されない。なお、本開示による方法を実施するためには、説明される全ての動作、ステップ又は事象が必要とされるわけではない。

【0098】

特に定義しない限り、本明細書で使用される当分野の全ての用語、注釈及び他の科学用語又は語彙は、いずれも当業者に一般に理解される意味を有することが意図される。いくつかの場合に、明確さ及び／又は参照の便宜のために、本明細書は、一般的に理解される意味を有する用語を定義し、且つこのような定義を含む本明細書は、必ずしも、当分野で一般的に理解される意味と有意な差異を示すものとして解釈されるべきではない。さらに理解されるように、用語（一般的な辞書で定義されているような用語）は、関連分野の文脈におけるその意味と一致する意味及び／又は本明細書で別途定義される意味を有するものとして解釈されるべきである。

【0099】

４．１． 定義
「約」（「ａｂｏｕｔ」）又は「大体」（「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ」）という用語は、統計学的に有意な値の範囲内に含まれる。このような範囲は、所定の値又は範囲のオーダー内であってもよく、好ましくは５０％内であり、より好ましくは２０％内であり、さらにより好ましくは１０％内であり、且つなおさらに好ましくは５％内である。「約」（「ａｂｏｕｔ」）又は「大体」（「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ」）という用語に包含される許容可能な変化は、研究対象の特定の系に依存し、且つ当業者に容易に理解され得る。

【0100】

本明細書で使用される「タンパク質」又は「ポリペプチド」という用語は、全ての種類の、天然に存在するタンパク質及び合成タンパク質を包含し、全ての長さのタンパク質断片、融合タンパク質及び修飾されたタンパク質を含み、糖タンパク質及び全ての他のタイプの修飾されたタンパク質（例えば、リン酸化、アセチル化、ミリストイル化、パルミトイル化、グリコシル化、酸化、ホルミル化、アミド化、ポリグルタミル化、ＡＤＰ－リボシル化、ペグ化、ビオチン化などによって産生されるタンパク質）を含むが、それらに限らない。

【0101】

別段の説明がない限り、「核酸」、「ヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、ＤＮＡ及びＲＮＡの両方を包含する。「核酸配列」又は「ヌクレオチド配列」は、アミノ酸をコードする核酸配列を意味し、これらの用語は、また、クローン生成物として付加される任意のアミノ酸（リンカーによりコードされる任意のアミノ酸を含む）をコードする部分を含む核酸配列を指すことができる。

【0102】

「抗体」という用語は、モノクローナル抗体（全長４鎖抗体又は全長重鎖のみの抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する）を含む）と、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物と、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディー及び単鎖分子）と、抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ´）２及びＦｖ）とを含む。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）と「抗体」という用語は、本明細書で交換可能に使用される。本明細書で考慮される抗体は、単一ドメイン抗体、例えば、重鎖のみ抗体を含む。「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ及びａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」という用語は、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ′）断片、ジスルフィド結合を介して連結されるＦｖ（ｓｄＦｖ）、細胞内抗体、ミニ抗体、ダイアボディー及び抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、抗原特異的ＴＣＲに対する抗Ｉｄ抗体を含む）、及び上記のいずれかのエピトープ結合断片を指す。「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ及びａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」という用語はさらに、共有結合型ダイアボディー（例えば、米国特許出願公開第２００７／０００４９０９号に開示されるもの）及びＩｇ－ＤＡＲＴＳ（例えば、米国特許出願公開第２００９／００６０９１０号に開示されるもの）を指す。免疫グロブリン分子は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ１、ＩｇＭ２、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスであってもよい。

【0103】

「全長抗体」は、ジスルフィド結合を介して互いに連結される二本の重鎖（ＨＣ）と二本の軽鎖（ＬＣ）及びそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）からなる。各本の重鎖は、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び重鎖定常ドメインからなり、重鎖定常ドメインは、サブドメインＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２及びＣＨ３からなる。各本の軽鎖は、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）及び軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）からなる。ＶＨ及びＶＬは、超可変領域にさらに細分されてもよく、それは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれ、フレームワーク領域（ＦＷ）が散在している。各ＶＨ及びＶＬは、三つのＣＤＲ及び四つのＦＷセグメントからなり、それらは、アミノ基からカルボキシ末端まで、ＦＷ１、ＣＤＲ１、ＦＷ２、ＣＤＲ２、ＦＷ３、ＣＤＲ３及びＦＷ４の順で並べられている。

【0104】

「相補性決定領域（ＣＤＲ）」は、抗体における抗原結合部位である。ＣＤＲは、様々な用語で定義されてもよく、（ｉ） 相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＶＨにおける三つ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）及びＶＬにおける三つ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３））は、配列可変性に基づく（Ｗｕ及びＫａｂａｔ， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １３２：２１１－５０， １９７０；Ｋａｂａｔら， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．， １９９１）。（ｉｉ） 「超可変領域」、「ＨＶＲ」又は「ＨＶ」（ＶＨにおける三つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬにおける三つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３））は、構造が高度に可変な抗体可変ドメインの領域を指し、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋにより定義されたとおりである（Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ， Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－１７， １９８７）。国際ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇ）は、抗原結合部位の標準番号付け及び定義を提供する。ＣＤＲ、ＨＶ及びＩＭＧＴ記述の間の対応関係は、Ｌｅｆｒａｎｃら， Ｄｅｖ． Ｃｏｍｐａｒａｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２７：５５－７７， ２００３に記述されている。本明細書で使用されるように、「ＣＤＲ」、「ＨＣＤＲ１」、「ＨＣＤＲ２」、「ＨＣＤＲ３」、「ＬＣＤＲ１」、「ＬＣＤＲ２」及び「ＬＣＤＲ３」という用語は、本明細書で別段の明確な指示がない限り、以上に説明した任意の方法、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はＩＭＧＴにより定義されるＣＤＲを含む。フレームワーク領域（ＦＷ）は、ＶＬ（ＬＦＷ１、ＬＦＷ２、ＬＦＷ３、ＬＦＷ４）及びＶＨ（ＨＦＷ１、ＨＦＷ２、ＨＦＷ３、ＨＦＷ４）におけるＣＤＲのいずれかにも隣接しており、これらのＣＤＲの間に位置する。

【0105】

「重鎖のみ抗体」又は「ＨＣＡｂ」という用語は、機能性抗体を含み、それは、重鎖を含むが、通常、４鎖抗体に見られる軽鎖を欠く。ラクダ科動物（例えば、ラクダ、ラマ、アルパカ）は、ＨＣＡｂを産生することが知られている。

【0106】

「単一ドメイン抗体」又は「ｓｄＡｂ」という用語は、三つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する単一抗原結合ポリペプチドを指す。単独のｓｄＡｂは、抗原に結合することができるが、ＣＤＲ含有の対応するポリペプチドとペアリングしない。いくつかの場合に、単一ドメイン抗体は、ラクダＨＣＡｂからエンジニアリングされ、且つその重鎖可変ドメインは、本明細書で「ＶＨＨ」と呼ばれる。いくつかのＶＨＨは、「ナノ抗体」とも呼ばれる。ラクダｓｄＡｂは、既知の最も小さい抗原結合抗体断片の一つである（例えば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎら， Ｎａｔｕｒｅ ３６３：４４６－８ （１９９３）、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇら， Ｎａｔｕｒｅ ３７４：１６８－７３ （１９９５）、Ｈａｓｓａｎｚａｄｅｈ－Ｇｈａｓｓａｂｅｈら， Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ （Ｌｏｎｄ）， ８：１０１３－２６ （２０１３）を参照されたい）。基本的なＶＨＨは、Ｎ末端からＣ末端へ、ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４構造を有し、ここで、ＦＲ１からＦＲ４は、それぞれフレームワーク領域１～４を指し、且つここで、ＣＤＲ１からＣＤＲ３は、相補性決定領域１～３を指す。

【0107】

抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」は、該抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖と軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「ＶＨ」と「ＶＬ」と呼ばれてもよい。これらのドメインは、通常、抗体の最も可変な部分（同じクラスの他の抗体と比較する）であり、且つ抗原結合部位を含有する。ラクダ種からの重鎖のみ抗体は、「ＶＨＨ」と呼ばれる単一の重鎖可変領域を有する。そのため、ＶＨＨは、特殊なタイプのＶＨである。

【0108】

「可変」という用語は、可変ドメインのいくつかのセグメントの配列が抗体間で大きく異なるという事実を指す。Ｖドメイン（即ち可変ドメイン）は、抗原結合を媒介し、特定の抗体のその特定の抗原に対する特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメインの全スパンにわたって均一に分布しない。逆に、それは、軽鎖と重鎖可変ドメイン中の超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる三つのセグメントに集中している。可変ドメインのより保存的な部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、主にβシート構造を用いる、三つのＨＶＲを介して連結される四つのＦＲ領域を含み、この三つのＨＶＲは、連結して、βシート構造を連結するループを形成し、且ついくつかの場合にβシート構造の一部を形成する。各本の鎖におけるＨＶＲは、ＦＲ領域によって緊密に保持され、且つ抗体の抗原結合部位（抗体がｓｄＡｂではない場合、別の鎖からＨＶＲを用いる）の形成に役立つ（Ｋａｂａｔら， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， 第五版， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗体と抗原との結合に直接関与しないが、抗体依存性細胞傷害での抗体の関与などの様々なエフェクター機能を示す。

【0109】

「抗体の断片」、「抗体断片」、「抗体の機能断片」及び「抗原結合部分」という用語は、本明細書に交換可能に使用され、抗体の一つ又は複数の断片又は部分を意味し、これらの断片又は部分は、抗原に特異的に結合する能力を保持する（通常、Ｈｏｌｌｉｇｅｒら， Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈ．， ２３（９）： １ １２６－１１２９ （２００５）を参照されたい）。本明細書に開示される核酸配列によりコードされるＣＡＲの抗原認識部分は、任意のＢＣＭＡ結合抗体断片を含有してもよい。抗体断片は、望ましくは例えば、一つ又は複数のＣＤＲ、可変領域（又はその一部）、定常領域（又はその一部）又はそれらの組み合わせを含む。抗体断片の例は、 （ｉ） ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨＩドメインで構成される１価断片であるＦａｂ断片と、（ｉｉ） ヒンジ領域位置のジスルフィド結合により連結される二つのＦａｂ断片を含む２価断片であるＦ（ａｂ´）２断片と、（ｉｉｉ） 抗体の単一アームのＶＬとＶＨドメインで構成されるＦｖ断片と、（ｉｖ）合成リンカーを介して連結されるＦｖ断片の二つのドメイン（即ちＶＬとＶＨ）で構成される１価分子である単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）であって、該合成リンカーは、二つのドメインを単一のポリペプチド鎖に合成することができる（例えば、Ｂｉｒｄら， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２４２： ４２３－４２６ （１９８８）、Ｈｕｓｔｏｎら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８５： ５８７９－５８８３ （１９８８）、及びＯｓｂｏｕｒｎら， Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ， １６： ７７８ （１９９８）を参照されたい）と、 （ｖ） ポリペプチド鎖の二量体であるダイアボディーであって、各ポリペプチド鎖は、ペプチドリンカーを介してＶＬに連結されるＶＨを含み、該ペプチドリンカーは、同一のポリペプチド鎖におけるＶＨとＶＬとの間のペアリングを可能にするには短すぎ、それによって異なるＶＨ－ＶＬポリペプチド鎖における相補的ドメインの間のペアリングを駆動して、二つの機能的抗原結合部位を有する二量体分子を産生するダイアボディーとを含むが、それらに限らない。抗体断片は、当分野で既知のものであり、且つ例えば、米国特許出願公開第２００９／００９３０２４ Ａ１号により詳しく記述されている。抗原結合断片は、合成されたポリペプチド、酵素的に入手可能なポリペプチド又は遺伝子操作されたポリペプチドであってもよく、且つ抗原に結合する免疫グロブリンの一部、例えば、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨ及びＶＬ、Ｆａｂ、Ｆａｂ´、Ｆ（ａｂ´）_２、Ｆｄ及びＦｖ断片、一つのＶＨドメイン又は一つのＶＬドメインからなるドメイン抗体（ｄＡｂ）、サメ可変ＩｇＮＡＲドメイン、ラクダ化ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、抗体ＣＤＲを模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４部分）、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及び／又はＨＣＤＲ３及びＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及び／又はＬＣＤＲ３、抗原に結合する代替足場、並びに抗原結合断片を含む多重特異性タンパク質を含む。抗原結合断片（例えば、ＶＨ及びＶＬ）は、合成リンカーを介して一緒に連結されて様々なタイプの単一抗体設計を形成することができ、ここで、ＶＨ／ＶＬドメインは、分子内でペアリングするか、又はＶＨ及びＶＬドメインが別々の単鎖により発現される場合に分子の間でペアリングすることができ、それによって１価の抗原結合ドメイン、例えば、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）又はダイアボディーを形成する。抗原結合断片はさらに、他の抗体、タンパク質、抗原結合断片又は代替足場（それは、単一特異性又は多重特異性であってもよい）にコンジュゲートされて、二重特異性及び多重特異性タンパク質をエンジニアリングすることができる。

【0110】

本明細書で使用されるように、「特異的結合」、「特異的認識」又は「……に対して特異性を有する」という用語は、測定と再現が可能である相互作用を指し、例えば、標的と抗原結合タンパク質（例えば、ＣＡＲ又はＶＨＨ）との結合であり、それは、生体分子を含むヘテロ分子集団の存在下での標的の存在を決定する。

【0111】

「特異性」という用語は、抗原結合タンパク質（例えば、ＣＡＲ又はＶＨＨ）による抗原の特定のエピトープに対する選択的認識を指す。例えば、天然抗体は、単一特異的である。「多重特異性」という用語は、抗原結合タンパク質（例えば、ＣＡＲ又は抗体）が、二つ又はそれ以上の抗原結合部位を有することを示し、ここで、少なくとも二つの抗原結合部位が、異なる抗原結合特異性に結合する。本明細書で使用されるように、「二重特異性」は、抗原結合タンパク質（例えば、ＣＡＲ又は抗体）が、二つの異なる抗原結合特異性を有することを示す。

【0112】

本明細書で使用されるように、用語「作動可能に連結される」及び同様の語句は、核酸又はアミノ酸を指すために用いられる場合、それぞれ核酸配列又はアミノ酸配列の作動可能な連結を指し、それらは互いに機能的関係に置かれている。例えば、プロモーター、エンハンサーエレメント、オープンリーディングフレーム、５´及び３´ＵＴＲ並びにターミネーター配列が作動可能に連結されると、核酸分子（例えば、ＲＮＡ）の正確な産生が起こる。いくつかの実施例において、作動可能に連結された核酸エレメントは、オープンリーディングフレームの転写を引き起こし、最終的にポリペプチドの産生（即ち、オープンリーディングフレームの発現）を引き起こす。別の例として、作動可能に連結されたペプチドは、その機能ドメインが互いに適切な距離に置かれており、各ドメインに所期の機能を付与するペプチドである。

【0113】

「キメラ抗原受容体」又は「ＣＡＲ」は、人工的に構築されたハイブリッドタンパク質又はポリペプチドであり、それは、Ｔ細胞シグナル伝達ドメインに連結される少なくとも一つの抗体（又は抗体断片）の抗原結合ドメインを含有する。ＣＡＲの特徴は、選択された標的に、Ｔ細胞の特異性と反応性を非ＭＨＣ拘束的にリダイレクトする能力（モノクローナル抗体の抗原結合特性を利用する）を含んでもよい。非ＭＨＣ拘束的な抗原認識は、ＣＡＲを発現するＴ細胞に、抗原を認識する能力を与える（抗原プロセシングに依存しない）ため、腫瘍エスケープの主なメカニズムを回避した。なお、Ｔ細胞で発現する場合、ＣＡＲは、内因性Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）α及びβ鎖と二量体化しないことに有利である。ＣＡＲを発現するＴ細胞は、本明細書において、ＣＡＲ Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ細胞又はＣＡＲ修飾Ｔ細胞と呼ばれ、且つこれらの用語は、本明細書に交換可能に使用される。該細胞は、遺伝子修飾されてその表面で少なくとも一つの抗原抗体結合ドメインを安定的に発現することによって、ＭＨＣに依存しない新規抗原特異性を付与することができる。「ＢＣＭＡ ＣＡＲ」は、ＢＣＭＡに対して特異な細胞外結合ドメインを有するＣＡＲを指す。「二重エピトープＣＡＲ」は、抗原（例えば、ＢＣＭＡ）の二つの異なるエピトープに対して特異的細胞外結合ドメインを有するＣＡＲを指す。

【0114】

「Ｔ細胞」及び「Ｔリンパ球」という用語は、本明細書において交換し同義的に使用され得る。本明細書で使用されるように、Ｔ細胞は、胸腺細胞、ナイーブＴリンパ球、未熟Ｔリンパ球、成熟Ｔリンパ球、休止Ｔリンパ球又は活性化Ｔリンパ球を含む。Ｔ細胞は、Ｔヘルパー（Ｔｈ）細胞、例えば、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）又はＴヘルパー２（Ｔｈ２）細胞であってもよい。Ｔ細胞は、ヘルパーＴ細胞（ＨＴＬ；ＣＤ４＋ Ｔ細胞）ＣＤ４＋ Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ；ＣＤ８＋ Ｔ細胞）、腫瘍浸潤細胞傷害性Ｔ細胞（ＴＩＬ；ＣＤ８＋ Ｔ細胞）、ＣＤ４＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞、又は任意の他のＴ細胞サブグループであってもよい。特定の実施例での使用に適した他の例示的Ｔ細胞集団は、ナイーブＴ細胞と記憶Ｔ細胞とを含む。「ＮＫＴ細胞」をさらに含み、それは、半不変αβ Ｔ細胞受容体を発現するが、典型的にはＮＫ細胞に関連する様々な分子マーカー（例えば、ＮＫ１．１）をも発現する特殊なＴ細胞集団を指す。ＮＫＴ細胞は、ＮＫ１．１＋及びＮＫ１．１－、並びにＣＤ４＋、ＣＤ４－、ＣＤ８＋及びＣＤ８－細胞を含む。ＮＫＴ細胞におけるＴＣＲは、ＭＨＣ Ｉ様分子ＣＤ１ｄが提示した糖脂質抗原を認識するため、独特である。ＮＫＴ細胞は、炎症又は免疫寛容を促進するサイトカインを産生することができるため、保護作用又は有害作用を有することができる。「γ－δ Ｔ細胞（γδ Ｔ細胞）」をさらに含み、それは、特殊な集団を指し、その表面に独特のＴＣＲがあるごく一部のＴ細胞であり、且つほとんどのＴ細胞と異なっており、ほとんどのＴ細胞におけるＴＣＲは、二本の糖タンパク質鎖（α－及びβ－ＴＣＲ鎖と呼ばれる）からなり、γδ Ｔ細胞におけるＴＣＲは、一本のγ－鎖と一本のδ－鎖からなる。γδ Ｔ細胞は、免疫監視及び免疫調節において役割を果たすことができ、且つＩＬ－１７の重要な供給源であり、強力なＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞反応を誘導することが発見される。「制御性Ｔ細胞」又は「Ｔｒｅｇ」をさらに含み、それは、異常又は過剰な免疫反応を抑制し、免疫寛容において役割を果たすＴ細胞を指す。Ｔｒｅｇは、典型的には、転写因子Ｆｏｘｐ３陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞であり、且つ転写因子Ｆｏｘｐ３陰性の制御性Ｔ細胞（ＩＬ－１０を産生するＣＤ４＋Ｔ細胞）を含んでもよい。

【0115】

「シルタカブタジンオートルーセル」（「ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ」）は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法であり、それは、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に対するアビディティを付与するように設計される、ＢＣＭＡを標的とする二つのＶＨＨドメインを含む。ｃｉｌｔａ－ｃｅｌは、シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ（レンチウイルスベクターによりコードされるＣＡＲ）により形質導入されたＴリンパ球を含んでもよい。該ＣＡＲは、ヒトＢ細胞成熟抗原（抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ）を標的とする。図２は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ ＣＡＲをコードするレンチウイルスベクターの概略図を提供した。ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ ＣＡＲのアミノ酸配列は、配列番号１７のアミノ酸配列である。

【0116】

「腫瘍細胞」又は「癌細胞」は、インビボ、エクスビボ又は組織培養における癌性細胞、前癌細胞又は形質転換細胞であり、それは、自然発生的又は誘導された表現型変化を有する。これらの変化は、新規遺伝物質の取り込みに関与するとは限らない。形質転換は、形質転換ウイルスの感染及び新規ゲノム核酸の取り込み、外因性核酸の取り込みによって引き起こされ得るが、自然に発生するか又は発癌物質に曝露した（それによって内因性遺伝子を突然変異させる）後に生じることもある。形質転換／癌は、インビトロ、インビボ、及びエクスビボでの形態学的変化、細胞不死化、異常な増殖制御、病変形成、増殖、悪性腫瘍、腫瘍特異的マーカーレベルの調節、侵襲性、ヌードマウスのような適切な動物宿主における腫瘍増殖などによって例示される。

【0117】

「発現（ｅｘｐｒｅｓｓとｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）」という用語は、遺伝子又はＤＮＡ配列における情報の生成を許容する、又は引き起こすことを意味する。例えば、発現は、対応する遺伝子又はＤＮＡ配列の転写と翻訳に関与する細胞機能を活性化することによってタンパク質を産生する形態を用い得る。ＤＮＡ配列は、細胞において、又は細胞発現によって、タンパク質などの「発現生成物」を形成する。発現生成物自体、例えば、得られたタンパク質は、細胞により「発現」されるとも呼ばれ得る。発現生成物は、細胞内、細胞外又は膜貫通として特徴付けられてもよい。

【0118】

「治療（ｔｒｅａｔ又はｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、治療性治療を指し、ここで、目的は、望ましくない生理的変化もしくは疾患を緩和もしくは軽減し、又は治療期間に有益なもしくは望ましい臨床結果を提供することである。有益な又は望ましい臨床結果は、症状の軽減、疾患程度の低下、疾患状態の安定化（即ち、悪化の停止）、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和、及び／又は寛解（部分的寛解又は完全寛解、及び検出可能又は検出不可能にかかわらず）を含む。「治療」はさらに、被験者が治療を受けていない場合の予想生存期間と比較して生存期間を延長することを意味してもよい。治療を必要とする被験者は、望ましくない生理的変化又は疾患にすでに罹患している被験者、及び生理的変化又は疾患に罹患する傾向がある被験者を含む。治療は、本明細書で「薬物（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ又はｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）」と呼ばれる治療剤に関してもよく、それは、その作用によって、関心のある有益な又は望ましい臨床結果の実現に役立つことを意図してもよい。治療剤又は薬物は、多くの経路を介して被験者に投与することができ、少なくとも静脈内と経口経路を含む。治療剤又は薬物の投与に関連する用語「静脈内」は、一つ又は複数の静脈内に前記治療剤又は薬物を投与することを指す。治療剤又は薬物の投与に関連する用語「経口」は、口などの口腔通路を介して前記治療剤又は薬物を投与することを指す。

【0119】

本明細書に使用されるように、「被験者」という用語は、動物を指す。「被験者」と「患者」という用語は、被験者を言及する場合に、本明細書に交換可能に使用される。そのため、「被験者」は、患者として疾患を治療しているか又は疾患を予防している人を指す。本明細書に記載の方法は、任意の分類に属する動物被験者を治療するために用いられてもよい。このような動物の例は、哺乳動物を含む。哺乳動物は、マウスとハムスターなどの齧歯目（ｏｒｄｅｒ Ｒｏｄｅｎｔｉａ）哺乳動物、及びウサギなどの兎形目（ｏｒｄｅｒ Ｌｏｇｏｍｏｒｐｈａ）哺乳動物を含むが、それらに限らない。哺乳動物は、ネコ科動物（ネコ）とイヌ科動物（イヌ）を含む食肉目（ｏｒｄｅｒ Ｃａｒｎｉｖｏｒａ）であってもよい。哺乳動物は、ウシ科動物（ウシ）とブタ科動物（ブタ）とを含む偶蹄目（ｏｒｄｅｒ Ａｒｔｉｏｄａｃｔｙｌａ）、又はウマ科動物（ウマ）を含む奇蹄目（ｏｒｄｅｒ Ｐｅｒｓｓｏｄａｃｔｙｌａ）であってもよい。哺乳動物は、霊長目（ｏｒｄｅｒ Ｐｒｉｍａｔｅ）、セボイド目（ｏｒｄｅｒ Ｃｅｂｏｉｄ）又はシモイド目（ｏｒｄｅｒ Ｓｉｍｏｉｄ）（サル）又は類人猿目（ｏｒｄｅｒ Ａｎｔｈｒｏｐｏｉｄ）（ヒト及びサル）であってもよい。いくつかの実施例において、哺乳動物はヒトである。

【0120】

用量又は量に適用される用語「有効」は、それを必要とする被験者に投与された後に、望ましい活性を産生するのに十分な化合物又は薬物組成物の量を指す。なお、活性成分の組み合わせを投与する場合、組み合わせの有効量は、個々に投与される場合に有効となる各成分の量を含んでもよいし、含まなくてもよい。必要とされる正確な量は、被験者によって変化し、被験者の種、年齢及び一般的な状況、治療される病態の重症度、用いられる一つの又は複数の特定の薬物、投与パターンなどに依存する。

【0121】

本明細書に記載の組成物と結合して使用される語句「薬学的に許容される」は、生理学的に許容され且つ哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される場合に有害反応を典型的に生じない、組成物の分子実体及び他の成分を指す。好ましくは、「薬学的に許容される」という用語は、米国連邦もしくは州政府の規制当局によって承認されるか、又は動物、より具体的にはヒトにおける使用のために米国薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に列挙されることを意味する。

【0122】

本明細書の治療方法と結合して使用される用語「治療ライン」は、計画された治療手順の一つ又は複数のサイクルを指し、それは、単一薬剤療法又は組み合わせ療法の一つ又は複数の計画サイクル及び計画の方式で投与される治療順序で構成され得る。例えば、誘導療法、続いて自家由来幹細胞移植、続いて維持される計画治療方法は、一つの治療ラインである。疾患進行、再発又は毒性のため、計画された治療コースを、他の治療剤又は薬物（単独又は組み合わせ）を含むように修正した場合、新な治療ラインを開始したと考えられる。新な治療ラインは、計画された療法後の観察期が、疾患に対して追加の治療を行う必要があるため中断した場合に、既に開始されたと考えられる。

【0123】

本明細書において特定の治療剤又は薬物又は治療ラインによる治療と組み合わせて使用される「難治性」という用語は、前記治療剤又は薬物又は治療ラインに奏効しない疾患又は疾患被験者を指す。「難治性骨髄腫」という語句は、主要又は救急療法では奏効しないか又は最後の療法から６０日以内に進行した多発性骨髄腫を指す。

【0124】

「不応性疾患」という語句は、療法において最小奏効が達成されないか又は疾患進行まで発展するものを指す。

【0125】

「増強」又は「促進」又は「増加」又は「拡大」又は「改善」は、通常、ビヒクル又は対照分子／組成物による応答に比べて、本明細で考慮した組成物がより大きな生理学的応答（即ち下流効果）を生成し、誘発するか又は引き起こす能力を指す。測定可能な生理学的応答は、Ｔ細胞増幅、活性化、エフェクター機能、持続的増加及び／又は癌細胞死滅殺傷能力の増加、及び当分野の理解及び本明細書の記述から明らかなものを含む。いくつかの実施例において、「増加した」又は「増強した」量は、「統計学的に有意な」量であってもよく、且つビヒクル又は対照組成物による応答の１．１倍、１．２倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍又はそれ以上（例えば、５００倍、１０００倍）（その間の１より大きい全ての整数及び小数点、例えば、１．５、１．６、１．７、１．８などを含む）の増加を含んでもよい。

【0126】

「減少」又は「低減」又は「軽減」又は「低下」又は「減弱」は、通常、ビヒクル又は対照分子／組成物による応答に比べて、本明細書で考慮した組成物がより小さい生理学的応答（即ち下流効果）を生成し、誘発するか又は引き起こす能力を指す。いくつかの実施例において、「減少した」又は「低下した」量は、「統計学的に有意な」量であってもよく、且つビヒクル、対照組成物による応答（基準応答）又は特定の細胞株における応答の１．１倍、１．２倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍又はそれ以上（例えば、５００倍、１０００倍）（その間の１より大きい全ての整数及び小数点、例えば、１．５、１．６、１．７、１．８などを含む）の減少を含んでもよい。

【0127】

本明細書で使用される用語は、特定の実施例を説明する目的のためだけであり、限定することを意図していない。本明細書に使用されるように、不定冠詞「一つ／種（ａ／ａｎ）」と「該／前記」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の参照を含むと理解されるべきである。

【0128】

開示全体を通じて、本開示の各態様は、範囲の形で提示され得る。理解すべきこととして、範囲形式の記述は、単に便宜及び簡潔性のためのものであり、本開示の範囲に対する不柔軟な制限として解釈されるべきではない。そのため、範囲の記述は、正確に開示された全ての可能なサブ範囲及び該範囲内の個々の数値を有すると見なされるべきである。例えば、１～６などの範囲の記述は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などの正確に開示されたサブ範囲、及び該範囲内の個々の数字、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、及び６を有すると見なされるべきである。別の例として、例えば、９５％～９９％の同一性の範囲は、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を有するものを含み、且つ９６％～９９％、９６％～９８％、９６％～９７％、９７％～９９％、９７％～９８％及び９８％～９９％の同一性などのサブ範囲を含む。これは、範囲の幅に関わらず適用される。

【0129】

４．２． ベクター
標準組換え技術を用いて、本出願に記載のＣＡＲをコードするポリヌクレオチド配列を得ることができる。ハイブリドーマ細胞などの抗体産生細胞から、所望のポリヌクレオチド配列を単離し配列決定することができる。代替的に、ヌクレオチド合成装置又はＰＣＲ技術を用いて、ポリヌクレオチドを合成することができる。

【0130】

本開示は、本明細書に開示されるＣＡＲをコードする核酸配列を含むベクターをさらに提供した。ベクターは、例えば、プラスミド、コスミド、ウイルスベクター（例えば、レトロウイルス又はアデノウイルス）又はファージであってもよい。適切なベクターとベクター製造方法は、当分野でよく知られているものである（例えば、ＳａｍｂｒｏｏｋらとＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたい）。

【0131】

本明細書に開示されるＣＡＲをコードする核酸配列以外、ベクターは、好ましくは、宿主細胞において核酸配列の発現を提供する発現制御配列、例えば、プロモーター、エンハンサー、ポリアデニル化シグナル、転写ターミネーター、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）などを含む。例示的な発現制御配列は、当分野で既知のものであり、且つ例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ， Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ： Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １８５， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆ． （１９９０）に記述されている。

【0132】

いくつかの実施例において、ベクターは、プロモーターを含む。多くの潜在的な宿主細胞に認識される多数のプロモーターは周知である。選択されたプロモーターは、制限酵素消化により、ソースＤＮＡからプロモーターを除去し、単離されたプロモーター配列を本出願のベクターに挿入することによって、本明細書に開示されるＣＡＲをコードするシストロンＤＮＡに操作可能に連結され得る。多くの異なるソースからの多数のプロモーターは、構成性、誘導性及び阻害性プロモーターを含むことが当分野でよく知られている。代表的なプロモーターソースは、例えば、ウイルス、哺乳動物、昆虫、植物、酵母及び細菌を含み、且つこれらのソースからの適切なプロモーターは、容易に入手可能であり、又は例えば、ＡＴＣＣのような寄託センター及び他の商業的もしくは個人的ソースからの公的に利用可能な配列に基づいて合成して製造することができる。プロモーターは、一方向性（即ち、一つの方向に転写を開始する）又は二方向性（即ち、３´又は５´方向に転写を開始する）であり得る。プロモーターの非限定的例としては、例えば、Ｔ７細菌発現系、ｐＢＡＤ（ａｒａＡ）細菌発現系、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター、ＳＶ４０プロモーター及びＲＳＶプロモーターが挙げられる。誘導性プロモーターは、例えば、Ｔｅｔ系（米国特許第５，４６４，７５８と５，８１４，６１８号）、エクジソン誘導性系（Ｎｏら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ９３： ３３４６－３３５１ （１９９６））、Ｔ－ＲＥＸ（商標）系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）、ＬＡＣＳＷＩＴＣＨ（商標）系（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）及びＣｒｅ－ＥＲＴタモキシフェン誘導性リコンビナーゼ系（Ｉｎｄｒａら， Ｎｕｃ． Ａｃｉｄ． Ｒｅｓ．， ２７： ４３２４－ ４３２７ （１９９９）、Ｎｕｃ． Ａｃｉｄ． Ｒｅｓ．， ２８： ｅ９９ （２０００）、米国特許第７，１１２，７１５号、及びＫｒａｍｅｒとＦｕｓｓｅｎｅｇｇｅｒ， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ， ３０８： １２３－１４４ （２００５））を含む。

【0133】

いくつかの実施例において、ベクターは、「エンハンサー」を含む。本明細書に使用されるように、「エンハンサー」という用語は、例えば、それに操作可能に連結される核酸配列の転写を増加させるＤＮＡ配列を指す。エンハンサーは、核酸配列のコード領域から数キロベース離れて位置してもよく、且つ調節因子の結合、ＤＮＡメチル化パターン又はＤＮＡ構造の変化を媒介することができる。多くの異なるソースからの多数のエンハンサーは、当分野でよく知られており、且つクローニングされたポリヌクレオチドとして又はクローニングされたポリヌクレオチド内で（例えば、ＡＴＣＣなどの寄託センター及び他の商業的ソース又は個人的ソースから）入手可能である。プロモーター（例えば、一般的に使用されるＣＭＶプロモーター）を含む多くのポリヌクレオチドは、エンハンサー配列をも含む。エンハンサーは、コード配列の上流、内部又は下流に位置し得る。「Ｉｇエンハンサー」という用語は、エンハンサー領域に由来するエンハンサー要素を指し、該エンハンサー領域は、免疫グロブリン（Ｉｇ）遺伝子座内にマップされる。このようなＩｇエンハンサーは、例えば、重鎖（μ）５´エンハンサー、軽鎖（κ）５´エンハンサー、κ及びμイントロンエンハンサー、並びに３´エンハンサーを含む（通常、Ｐａｕｌ Ｗ．Ｅ． （ｅｄ）， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９３）， ｐａｇｅｓ ３５３－３６３、及び米国特許第５，８８５，８２７号を参照されたい）。

【0134】

いくつかの実施例において、ベクターは、「選択可能マーカー遺伝子」を含む。本明細書に使用されるように、「選択可能マーカー遺伝子」という用語は、核酸配列を発現する細胞が、対応する選択剤の存在下で特異的に選択されるか、又は標的とされることを可能にする核酸配列を指す。適切な選択可能マーカー遺伝子は、当分野で既知であり、且つ例えば、国際特許出願公報ＷＯ １９９２／０８７９６とＷＯ １９９４／２８１４３、Ｗｉｇｌｅｒら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ７７： ３５６７ （１９８０）、Ｏ´Ｈａｒｅら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ７８： １５２７ （１９８１）、ＭｕｌｌｉｇａｎとＢｅｒｇ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ７８： ２０７２ （１９８１）、Ｃｏｌｂｅｒｒｅ－Ｇａｒａｐｉｎら， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， １５０： １ （１９８１）、Ｓａｎｔｅｒｒｅら， Ｇｅｎｅ， ３０： １４７ （１９８４）、Ｋｅｎｔら， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２３７： ９０１－９０３ （１９８７）、Ｗｉｇｌｅｒら， Ｃｅｌｌ， ＩＰ． ２２３ （１９７７）、ＳｚｙｂａｌｓｋａとＳｚｙｂａｌｓｋｉ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ４８： ２０２６ （１９６２）、Ｌｏｗｙら， Ｃｅｌｌ， ２２： ８１７ （１９８０）、及び米国特許第５，１２２，４６４と５，７７０，３５９号に記述されている。

【0135】

いくつかの実施例において、ベクターは、「エピソーム発現ベクター」又は「エピソーム」であり、それは、宿主細胞において複製可能であり、適切な選択圧の存在下で、宿主細胞内のＤＮＡの染色体外セグメントとして存続する（例えば、Ｃｏｎｅｓｅら， Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ， １１： １７３５－１７４２ （２００４）を参照されたい）。代表的な市販のエピソーム発現ベクターは、エプスタイン－バーウイルス核抗原１（ＥＢＮＡ１）とエプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）複製始点（ｏｒｉＰ）を利用するエピソームプラスミドを含むが、それらに限らない。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）からのベクターｐＲＥＰ４、ｐＣＥＰ４、ｐＲＥＰ７及びｐｃＤＮＡ３．１並びにＳｔｒａｔａｇｅｎｅ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ， ＣＡ）からのｐＢ－ＣＭＶは、ＥＢＮＡｌとｏｒｉＰの代わりに、Ｔ抗原とＳＶ４０複製始点を使用するエピソームベクターの非限定的例を示す。

【0136】

いくつかの実施例において、ベクターは、「組込み発現ベクター」であり、それは、宿主細胞のＤＮＡ中にランダムに組込まれ得るか、又は発現ベクターと宿主細胞の染色体ＤＮＡにおける特定の部位との間の組換えを可能にするように、組換え部位を含んでもよい。このような組込み発現ベクターは、宿主細胞染色体の内因性発現制御配列を利用して所望のタンパク質の発現を実現することができる。部位特異的な方式で組込まれるベクターの例としては、例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）からのｆｌｐ－ｉｎ系の成分（例えば、ｐｃＤＮＡ^TM５／ＦＲＴ）、又は例えば、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ， ＣＡ）からのｐＥｘｃｈａｎｇｅ－６コアベクターから見だされ得るｃｒｅ－ｌｏｘ系が挙げられる。宿主細胞染色体にランダムに組込まれたベクターの例としては、例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）からのｐｃＤＮＡ３．１（Ｔ抗原が存在しない場合に導入される）、及びＰｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）からのｐＣＩ又はｐＦＮＩ ＯＡ （ＡＣＴ） ＦＬＥＸＩ^TMが挙げられる。

【0137】

いくつかの実施例において、ベクターは、ウイルスベクターである。代表的なウイルス発現ベクターは、アデノウイルスベースのベクター（例えば、Ｃｒｕｃｅｌｌ， Ｉｎｃ．（Ｌｅｉｄｅｎ， Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から入手可能なアデノウイルスベースのＰｅｒ．Ｃ６系）、レンチウイルスベースのベクター（例えば、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）からのレンチウイルスベースのｐＬＰｌ）及びレトロウイルスベースのベクター（例えば、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ， ＣＡ）からのｐＦＢ－ＥＲＶプラスｐＣＦＢ－ＥＧＳＨ）を含むが、それらに限らない。好ましい実施例において、ベクターは、レンチウイルスベクターである。

【0138】

いくつかの実施例において、本明細書に開示されるＣＡＲをコードする核酸を含むベクターを、異種核酸を含有し得る宿主細胞に導入する。本明細書で使用されるように、「宿主細胞」という用語は、異種核酸を含有する任意の細胞を意味する。異種核酸は、ベクター（例えば、発現ベクター）であってもよい。例えば、宿主細胞は、任意の生体からの細胞であってもよく、任意の方式で選択され、修飾され、形質転換され、増殖し、使用されるか又は操作され、細胞、例えば、細胞発現遺伝子、ＤＮＡ又はＲＮＡ配列、タンパク質又は酵素によって物質を産生するためのものである。適切な宿主は確定され得る。例えば、ベクター骨格及び所望の結果に基づいて宿主細胞を選択することができる。例えば、プラスミド又はコスミドを原核宿主細胞に導入して、いくつかのタイプのベクターを複製することができる。ＤＨ５α、ＪＭ１０９及びＫＣＢ、ＳＵＲＥ（登録商標）コンピテント細胞及びＳＯＬＯＰＡＣＫ Ｇｏｌｄ細胞のような（それらに限らない）細菌細胞は、ベクターを複製及び／又は発現するための宿主細胞として用いられてもよい。また、大腸菌ＬＥ３９２のような細菌細胞は、ファージウイルスの宿主細胞として用いられてもよい。宿主細胞として用いられ得る真核細胞は、酵母（例えば、ＹＰＨ４９９、ＹＰＨ５００及びＹＰＨ５０１）、昆虫及び哺乳動物を含むが、それらに限らない。ベクターを複製及び／又は発現するための哺乳動物真核宿主細胞の例は、ＨｅＬａ、ＮＩＨ３Ｔ３、Ｊｕｒｋａｔ、２９３、ＣＯＳ、ＣＨＯ、Ｓａｏｓ及びＰＣ１２を含むが、それらに限らない。好ましくは、宿主細胞は、発現ベクターを含有する細胞であってもよい。好ましい実施例において、宿主細胞は、容易且つ確実に増殖することができ、非常に速い増殖速度を有し、良好に特徴付けられた発現系を有し、且つ容易且つ効果的に形質転換又はトランスフェクトされ得るものである。宿主細胞は、真核細胞、例えば、植物、動物、真菌もしくは藻類であってもよく、又は原核細胞、例えば、細菌もしくは原生動物であってもよい。宿主細胞は、培養細胞又は初代細胞、即ち生体例えば、ヒトから直接単離されたものであってもよい。宿主細胞は、接着細胞又は浮遊細胞、即ち浮遊液中で増殖する細胞であってもよい。適切な宿主細胞は、当分野で既知であり、例えば、ＤＨ５α大腸菌細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、サルＶＥＲＯ細胞、ＣＯＳ細胞、ＨＥＫ ２９３細胞などを含む。好ましい実施例において、宿主細胞は、ＨＥＫ ２９３細胞である。いくつかの実施例において、ＨＥＫ ２９３細胞は、ＡＴＣＣ ＳＤ－３５１５系に由来するものである。いくつかの実施例において、ＨＥＫ ２９３細胞は、ＩＵ－ＶＰＦ ＭＣＢ系に由来するものである。いくつかの実施例において、ＨＥＫ ２９３細胞は、ＩＵ－ＶＰＦ ＭＷＣＢ系に由来するものである。いくつかの実施例において、宿主細胞は、末梢血リンパ球（ＰＢＬ）、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）又はナチュラルキラー細胞（ＮＫ）であってもよい。好ましくは、宿主細胞は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。さらに好ましくは、宿主細胞は、Ｔ細胞である。

【0139】

組換え発現ベクターを増幅又は複製するために、宿主細胞は、原核細胞、例えば、ＤＨ５α細胞であってもよい。ウイルス発現ベクターからウイルスを産生するために、宿主細胞は、真核細胞、例えば、ＨＥＫ ２９３細胞であってもよい。組換えＣＡＲを産生するために、宿主細胞は、哺乳動物細胞であってもよい。哺乳動物宿主細胞は、好ましくは、ヒト細胞である。宿主細胞は、任意の細胞タイプであってもよく、任意のタイプの組織からのものであってもよく、且つ任意の発生段階のものであってもよい。適切な哺乳動物宿主細胞を選択するための方法、及び細胞を形質転換、培養、増幅、スクリーニング、精製するための方法は、当分野で既知である。

【0140】

いくつかの実施例において、本開示は、本明細書に記載のＣＡＲをコードする核酸配列を発現する、単離された宿主細胞を提供する。

【0141】

いくつかの実施例において、宿主細胞は、Ｔ細胞である。本開示のＴ細胞は、任意のＴ細胞、例えば、培養されたＴ細胞、例えば、初代Ｔ細胞、又は培養されたＴ細胞株からのＴ細胞、又は哺乳動物から得られたＴ細胞であってもよい。哺乳動物から得られた場合、Ｔ細胞は、多くのソースから得ることができ、血液、骨髄、リンパ節、胸腺、又は他の組織もしくは体液を含むが、それらに限らない。さらに、Ｔ細胞を濃縮又は精製してもよい。Ｔ細胞は、好ましくは、ヒトＴ細胞（例えば、ヒトから単離されるもの）である。Ｔ細胞は、任意の発生段階であってもよく、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋ダブルポジティブＴ細胞、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞、例えば、ＴｈとＴｈ２細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞）、腫瘍浸潤細胞、記憶Ｔ細胞、ナイーブＴ細胞などを含むが、それらに限らない。一実施例において、Ｔ細胞は、ＣＤ８＋ Ｔ細胞又はＣＤ４＋ Ｔ細胞である。Ｔ細胞株は、例えば、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ， Ｍａｎａｓｓａｓ， ＶＡ）とドイツ微生物細胞培養コレクション（ＤＳＭＺ）から入手可能であり、且つ例えば、Ｊｕｒｋａｔ細胞（ＡＴＣＣ ＴＩＢ－ １５２）、Ｓｕｐ－Ｔｌ細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１９４２）、ＲＰＭＩ ８４０２細胞（ＤＳＭＺ ＡＣＣ－２９０）、Ｋａｒｐａｓ ４５細胞（ＤＳＭＺ ＡＣＣ－５４５）及びその誘導体を含む。

【0142】

いくつかの実施例において、宿主細胞は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。ＮＫ細胞は、先天性免疫系において機能する細胞傷害性リンパ球である。ＮＫ細胞は、大顆粒リンパ球として定義され、共通リンパ前駆細胞から分化した第３クラスの細胞を構成し、該共通リンパ前駆細胞は、またＢリンパ球及びＴリンパ球を産生する（例えば、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ， ５ｔｈ ｅｄ．， Ｊａｎｅｗａｙら， ｅｄｓ．， Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ （２００１）を参照されたい）。ＮＫ細胞は、骨髄、リンパ節、脾臓、扁桃体、胸腺で分化し成熟する。成熟した後、ＮＫ細胞は、独特の細胞傷害性顆粒を有する大リンパ球としてサイクルに入る。ＮＫ細胞は、いくつかの異常な細胞、例えば、いくつかの腫瘍細胞とウイルスに感染した細胞を認識し死滅することができ、且つ細胞内の病原体に対する先天性免疫防御において重要であると考えられる。以上でＴ細胞に関して述べたように、ＮＫ細胞は、任意のＮＫ細胞、例えば、培養されたＮＫ細胞、例えば、初代ＮＫ細胞、又は培養されたＮＫ細胞株からのＮＫ細胞、又は哺乳動物から得られたＮＫ細胞であってもよい。哺乳動物から得られた場合、ＮＫ細胞は、多くのソースから得ることができ、血液、骨髄、リンパ節、胸腺、又は他の組織もしくは体液を含むが、それらに限らない。さらに、ＮＫ細胞を濃縮又は精製してもよい。ＮＫ細胞は、好ましくは、ヒトＮＫ細胞（例えば、ヒトから単離されたもの）である。ＮＫ細胞株は、例えば、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ， Ｍａｎａｓｓａｓ， ＶＡ）から入手可能であり、例えば、ＮＫ－９２細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２４０７）、ＮＫ９２ＭＩ細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２４０８）及びその誘導体を含む。

【0143】

本明細書に開示されるＣＡＲをコードする核酸配列は、「トランスフェクション」、「形質転換」又は「形質導入」によって細胞に導入され得る。本明細書に使用されるように、「トランスフェクション」、「形質転換」又は「形質導入」は、物理的又は化学的方法を使用することによって、一つ又は複数の外因性ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入することを指す。

【0144】

「形質転換」という用語は、例えば、ジメチルスルホキシド、２価のカチオン（例えば、カルシウム）又はポリエチレングリコールを使用することにより、一つ又は複数の外因性ポリヌクレオチドを、すでに形質転換能力を有する細菌細胞に導入することを意味する。多くの形質転換技術は、当分野で既知のものであり、且つ熱ショックと電気ショックとを含む。

【0145】

「トランスフェクション」という用語は、組換えＤＮＡ技術を用いて「外来」（即ち、外因性又は細胞外）核酸を細胞に導入することを意味する。「遺伝子修飾」という用語は、「外来」（即ち、外因性又は細胞外）遺伝子、ＤＮＡ又はＲＮＡ配列を宿主細胞に導入し、それにより宿主細胞が、導入された遺伝子又は配列を発現させて初望の物質、典型的には導入された遺伝子又は配列によりコードされるタンパク質又は酵素を産生することを意味する。導入された遺伝子又は配列は、「クローン」又は「外来」遺伝子又は配列と呼ばれてもよく、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに操作可能に連結される調節又は制御配列、例えば、開始配列、終結配列、プロモーター配列、シグナル配列、分泌配列又は細胞の遺伝機構に使用される他の配列を含んでもよい。遺伝子又は配列は、非機能性配列又は既知の機能のない配列を含んでもよい。導入されたＤＮＡ又はＲＮＡを受け取り、発現させる宿主細胞は、すでに「遺伝子操作された」。宿主細胞に導入されるＤＮＡ又はＲＮＡは、宿主細胞と同じ属又は種である細胞、又は異なる属又は種からの細胞を含む任意の供給源に由来してもよい。多くのトランスフェクション技術は、当分野で既知のものであり、且つ例えば、リン酸カルシウムＤＮＡ共沈殿（例えば、Ｍｕｒｒａｙ Ｅ．Ｊ． （ｅｄ．）， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ７， Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ， Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ （１９９１）を参照されたい）、ＤＥＡＥ－デキストラン、エレクトロポレーション、カチオン性リポソーム媒介トランスフェクト、タングステン粒子促進微粒子衝撃（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ， Ｎａｔｕｒｅ， ３４６： ７７６－７７７ （１９９０））、及びストロンチウムホスフェートＤＮＡ共沈殿（Ｂｒａｓｈら， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， ７： ２０３１－２０３４ （１９８７））を含む。

【0146】

「形質導入」という用語は、ウイルスベクターを用いて外来核酸を細胞に導入することを意味する。ファージ又はウイルスベクターは、感染性ウイルス粒子の形質導入を介して宿主細胞に導入され得る。前記感染性ウイルス粒子は、適切なパッケージング細胞中で増殖することができ、ここで、多くのパッケージング細胞は、市販されており、且つ当分野で既知のものである。

【0147】

「調節エレメント」という用語は、核酸配列の発現を制御するいくつかの態様の任意のシス作用性遺伝エレメントを指す。いくつかの実施例において、「プロモーター」という用語は、転写開始に必要な最小配列を実質的に含む。いくつかの実施例において、「プロモーター」という用語は、転写を開始する配列を含み、且つまた、通常それぞれ「エンハンサーエレメント」と「リプレッサーエレメント」と呼ばれる、転写を上方制御又は下方制御できる配列をさらに含む。

【0148】

４．３． 抗体及びその誘導タンパク質
抗体を製造する適切な方法は、当分野で既知のものである。例えば、標準ハイブリドーマ方法は、例えば、Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ５， ５１１－５１９ （１９７６）、ＨａｒｌｏｗとＬａｎｅ （ｅｄｓ．）， Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， ＣＳＨ Ｐｒｅｓｓ （１９８８）、及びＣ． Ａ． Ｊａｎｅｗａｙら （ｅｄｓ．）， Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ， ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ． （２００１）に記述されている。代替的に、他の方法、例えば、ＥＢＶ－ハイブリドーマ方法（ＨａｓｋａｒｄとＡｒｃｈｅｒ， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， ７４（２）， ３６１－６７ （１９８４）、及びＲｏｄｅｒら， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．， １２１， １４０－６７ （１９８６））、及びファージベクター発現系（例えば、Ｈｕｓｅら， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２４６， １２７５－８１ （１９８９）を参照されたい）は、当分野で既知のものである。また、非ヒト動物で抗体を産生する方法は、例えば、米国特許第５，５４５，８０６号、５，５６９，８２５号及び５，７１４，３５２号、並びに米国特許出願公開第２００２／０１９７２６６ Ａ１号に記述されている。

【0149】

ファージディスプレイは、抗体の生成に用いられてもよい。これに関して、抗体の抗原結合可変（Ｖ）ドメインをコードするファージライブラリーは、標準的な分子生物学及び組換えＤＮＡ技術を用いて生成することができる（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら， 同上、及びＡｕｓｕｂｅｌら， 同上を参照されたい）。所望の特異性を有する可変領域をコードするファージを選択して所望の抗原に特異的に結合させ、選択された可変ドメインを含む完全又は部分抗体を再構築する。再構築抗体をコードする核酸配列を適切な細胞株（例えば、ハイブリドーマを産生するための骨髄腫細胞）に導入し、それによりモノクローナル抗体特徴を有する抗体は細胞から分泌される（例えば、Ｊａｎｅｗａｙら， 同上、Ｈｕｓｅら， 同上、及び米国特許第６，２６５，１５０号を参照されたい）。

【0150】

本開示の実施例の抗体、ポリペプチド及びタンパク質（機能的部分及び機能的変異体を含む）は、翻訳後修飾されてもよい。それらは、例えば、ジスルフィド架橋による環化、又は酸付加塩に変換されることを介してグリコシル化、エステル化、Ｎ－アシル化、アミド化、カルボキシル化、リン酸化され得る。いくつかの実施例において、それらは、二量体化されるか又は重合されるか、又はコンジュゲート化されたものである。

【0151】

本開示の実施例の抗体、ポリペプチド及び／又はタンパク質（その機能的部分及び機能的変異体を含む）は、当分野で既知の方法で得られ得る。ポリペプチド及びタンパク質をデノボ合成する適切な方法は、以下の参考文献、例えば、Ｃｈａｎら， Ｆｍｏｃ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ， ２０００、Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ａｎａｌｙｓｉｓ， ｅｄ． Ｒｅｉｄ， Ｒ．， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， ２０００、及びＥｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ， ｅｄ． Ｗｅｓｔｗｏｏｄら， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ， ２００１に記述されている。なお、産生されたポリペプチド及びタンパク質は、本明細書に記載の核酸を用いて標準組換え方法により組換えられ得る。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， ３ｒｄ ｅｄ．， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎ．Ｙ．２００１、及びＡｕｓｕｂｅｌら， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＹ， １９９４を参照されたい。また、本開示のいくつかの抗体、ポリペプチド及びタンパク質（その機能的部分及び機能的変異体を含む）は、供給源（例えば、植物、細菌、昆虫、哺乳動物など）から単離及び／又は精製され得る。単離及び精製の方法は、当分野で既知のものである。代替的に、本明細書に記載の抗体、ポリペプチド及び／又はタンパク質（その機能的部分及び機能的変異体を含む）は、商業的に合成され得る。これに関して、抗体、ポリペプチド及びタンパク質は、合成され、組換えられ、単離され及び／又は精製されたものであってもよい。

【0152】

４．４． キメラ抗原受容体
国際特許第ＷＯ ２０１８／０２８６４７号は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。米国特許第２０１８／０２３０２２５号は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１３３５９８号は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【0153】

本開示は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞で被験者を治療する方法を提供した。ＣＡＲは、一つ又は複数の単一ドメイン抗体を含有する細胞外抗原結合ドメインを含む。様々な実施例において、ＢＣＭＡを標的とするＣＡＲ（本明細書において「ＢＣＭＡ ＣＡＲ」とも呼ばれる）を提供し、それは、ポリペプチドを含み、該ポリペプチドは、（ａ） 抗ＢＣＭＡ結合部分を含む細胞外抗原結合ドメインと、（ｂ） 膜貫通ドメインと、（ｃ） 細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。いくつかの実施例において、抗ＢＣＭＡ結合部分は、ラクダ、キメラ、ヒト又はヒト化である。いくつかの実施例において、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施例において、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ４に由来するものである。いくつかの実施例において、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζに由来するものである。いくつかの実施例において、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施例において、共刺激シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ３、ＬＦＡ－１、ＩＣＯＳ、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ８３のリガンド及びそれらの組み合わせからなる群から選択される共刺激分子に由来する。いくつかの実施例において、共刺激シグナル伝達ドメインは、ＣＤ１３７に由来するものである。

【0154】

いくつかの実施例において、ＢＣＭＡ ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメインのＣ末端と膜貫通ドメインのＮ末端との間に位置するヒンジドメイン（例えば、ＣＤ８αヒンジドメイン）をさらに含む。いくつかの実施例において、ＢＣＭＡ ＣＡＲは、ポリペプチドのＮ末端に位置するシグナルペプチド（例えば、ＣＤ８αシグナルペプチド）をさらに含む。いくつかの実施例において、ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端まで、ＣＤ８αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、ＣＤ８αヒンジドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８に由来する第１の共刺激シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１３７に由来する第２の共刺激シグナル伝達ドメイン及びＣＤ４に由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施例において、ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端まで、ＣＤ８αシグナルペプチド、細胞外抗原結合ドメイン、ＣＤ８αヒンジドメイン、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ１３７に由来する第２の共刺激シグナル伝達ドメイン及びＣＤ３ζに由来する一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施例において、ＢＣＭＡ ＣＡＲは、単一特異性である。いくつかの実施例において、ＢＣＭＡ ＣＡＲは１価である。

【0155】

本出願は、ＢＣＭＡなどの抗原に特異的に結合する二つ以上（２、３、４、５、６又はより多くのうちのいずれか一つを含むが、それらに限らない）の結合部分を有するＣＡＲをさらに提供した。いくつかの実施例において、一つ又は複数の結合部分は、抗原結合断片である。いくつかの実施例において、一つ又は複数の結合部分は、単一ドメイン抗体を含む。いくつかの実施例において、一つ又は複数の結合部分は、ＶＨＨを含む。

【0156】

いくつかの実施例において、ＣＡＲは、ポリペプチドを含む多価（例えば、２価、３価又はより高い価数の）ＣＡＲであり、該ポリペプチドは、（ａ）抗原（例えば、腫瘍抗原）に特異的に結合する複数（例えば、少なくとも約２、３、４、５、６又はより多くのうちのいずれか一つ）の結合部分を含む細胞外抗原結合ドメインと、（ｂ） 膜貫通ドメインと、（ｃ） 細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。

【0157】

いくつかの実施例において、結合部分、例えば、ＶＨＨ（複数のＶＨＨ、又は第１のＶＨＨ及び／又は第２のＶＨＨを含む）は、ラクダ、キメラ、ヒト又はヒト化である。いくつかの実施例において、結合部分又はＶＨＨは、ペプチド結合又はペプチドリンカーを介して互いに連結される。いくつかの実施例において、各ペプチドリンカーの長さは、約５０（例えば、約３５、２５、２０、１５、１０又は５のうちのいずれか一つ以下）個のアミノ酸以下である。

【0158】

いくつかの実施例において、第１のＢＣＭＡ結合部分及び／又は第２のＢＣＭＡ結合部分は、抗ＢＣＭＡ ＶＨＨである。いくつかの実施例において、第１のＢＣＭＡ結合部分は、第１の抗ＢＣＭＡ ＶＨＨであり、且つ第２のＢＣＭＡ結合部分は、第２の抗ＢＣＭＡ ＶＨＨである。

【0159】

いくつかの実施例において、第１の抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１８のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）を含む。いくつかの実施例において、第１の抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１９のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）を含む。いくつかの実施例において、第１の抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号２０のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）を含む。いくつかの実施例において、第１のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、第１のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１０の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む。いくつかの実施例において、第１の抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０及び配列番号２のうちの一つもしくは複数又は全てを含む。これらの配列は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌに存在する配列に対応している。

【0160】

いくつかの実施例において、第２のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号２１のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）を含む。いくつかの実施例において、第２のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号２２のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）を含む。いくつかの実施例において、第２のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号２３のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）を含む。いくつかの実施例において、第２のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、第２のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１２の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む。いくつかの実施例において、第２の抗ＢＣＭＡ結合部分は、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３及び配列番号４のうちの一つもしくは複数又は全てを含む。これらの配列は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌに存在する配列に対応している。

【0161】

いくつかの実施例において、第１のＢＣＭＡ結合部分と第２のＢＣＭＡ結合部分は、ペプチドリンカーを介して互いに連結される。いくつかの実施例において、ペプチドリンカーは、配列番号３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、ペプチドリンカーは、配列番号１１の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む。

【0162】

いくつかの実施例において、ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメインのＣ末端と膜貫通ドメインのＮ末端との間に位置するヒンジドメイン（例えば、ＣＤ８αヒンジドメイン）をさらに含む。いくつかの実施例において、ＣＡＲは、ポリペプチドのＮ末端に位置するシグナルペプチド（例えば、ＣＤ８αシグナルペプチド）をさらに含む。

【0163】

理論に束縛されることを望むものではないが、多価ＣＡＲ又は第１のＢＣＭＡ結合部分と第２のＢＣＭＡ結合部分を含有する細胞外抗原結合ドメインを含むそれらのＣＡＲは、異なる抗原結合部位の相乗結合を介して多量体抗原を標的とすることに特に適し、又は抗原に対する結合親和性又はアビディティを強化することに適し得る。改善されたアビディティは、治療効果を実現するために必要なＣＡＲ－Ｔ細胞の用量を有意に低下させることを可能にすることができ、例えば、範囲は、４．０ × １０^４～１．０ × １０^６個のＣＡＲ－Ｔ細胞／キログラムの被験者の質量、又は合計３．０ × １０^６～１．０ × １０^８個のＣＡＲ－Ｔ発現細胞の用量である。１価ＣＡＲ、例えば、ｂｂ２１２１は、同等な効果を実現するために、これらの量の５～１０倍で投与する必要があり得る。様々な実施例において、低下した用量範囲は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）とＣＡＲ－Ｔ療法の他の潜在的危険な副作用の有意な減少を提供することができる。

【0164】

本明細書に記載のＣＡＲにおける様々な結合部分（例えば、第１のＢＣＭＡ結合部分と第２のＢＣＭＡ結合部分とを含む細胞外抗原結合ドメイン）は、ペプチドリンカーを介して互いに連結され得る。異なる結合部分（例えば、ＶＨＨ）を連結するペプチドリンカーは、同じであってもよく、又は異なってもよい。ＣＡＲの異なるドメインもペプチドリンカーを介して互いに連結され得る。いくつかの実施例において、結合部分（例えば、ＶＨＨ）は、いかなるペプチドリンカーもなしに、互いに直接連結される。

【0165】

本明細書に記載のＣＡＲにおけるペプチドリンカーは、任意の適切な長さを有してもよい。いくつかの実施例において、ペプチドリンカーの長さは、少なくとも約以下のうちのいずれか一つであり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、５０、７５、１００個又はより多くのアミノ酸。いくつかの実施例において、ペプチドリンカーの長さは、約以下のうちのいずれか一つ以下であり、１００、７５、５０、４０、３５、３０、２５、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５個又はより少ないアミノ酸。いくつかの実施例において、ペプチドリンカーの長さは、約１個のアミノ酸から約１０個のアミノ酸、約１個のアミノ酸から約２０個のアミノ酸、約１個のアミノ酸から約３０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸から約１５個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸から約２５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸から約３０個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸から約３０個のアミノ酸、約３０個のアミノ酸から約５０個のアミノ酸、約５０個のアミノ酸から約１００個のアミノ酸又は約１個のアミノ酸から約１００個のアミノ酸のうちのいずれか一つである。

【0166】

本出願のＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメインに直接又は間接的に連結され得る膜貫通ドメインを含む。

【0167】

ＣＡＲは、Ｔ細胞活性化部分を含んでもよい。Ｔ細胞活性化部分は、任意の適切な分子に由来するか又は得られた任意の適切な部分であってもよい。一実施例において、例えば、Ｔ細胞活性化部分は、膜貫通ドメインを含む。膜貫通ドメインは、当分野で既知の任意の分子に由来するか又は得られた任意の膜貫通ドメインであってもよい。例えば、膜貫通ドメインは、ＣＤ８α分子又はＣＤ２８分子から得られたか又はそれに由来したものであってもよい。理論に束縛されることを望むものではないが、ＣＤ８は、膜貫通糖タンパク質であり、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の共受容体として機能し、且つ主に細胞傷害性Ｔ細胞の表面で発現する。ＣＤ８の最も一般的な形態は、ＣＤ８αとＣＤ８β鎖から構成される二量体として存在する。ＣＤ２８は、Ｔ細胞で発現し、Ｔ細胞の活性化に必要な共刺激シグナルを提供する。ＣＤ２８は、ＣＤ８０（Ｂ７．１）とＣＤ８６（Ｂ７．２）の受容体である。好ましい実施例において、ＣＤ８αとＣＤ２８は、ヒトである。

【0168】

膜貫通ドメインに加えて、Ｔ細胞活性化部分は、細胞内（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ、即ちｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ）Ｔ細胞シグナル伝達ドメインをさらに含んでもよい。細胞間Ｔ細胞シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２８分子、ＣＤ３ζ分子又はその修飾形態、ヒトＦｃ受容体γ（ＦｃＲγ）鎖、ＣＤ２７分子、ＯＸ４０分子、４－１ＢＢ分子又は当分野で既知の他の細胞内シグナル伝達分子から得られたか又はそれらに由来するものであってもよい。理論に束縛されることを望むものではないが、（１） ＣＤ２８は、Ｔ細胞共刺激に重要なＴ細胞マーカーであり、（２） ＣＤ３ζは、ＴＣＲと会合してシグナルを産生し、免疫受容体チロシンに基づく活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有し、且つ （３） ４－１ＢＢは、ＣＤ１３７とも呼ばれ、強力な共刺激シグナルをＴ細胞に伝達し、Ｔリンパ球の分化を促進し、且つＴリンパ球の長期生存期間を向上させる。好ましい実施例において、ＣＤ２８、ＣＤ３ζ、４－ＩＢＢ、ＯＸ４０及びＣＤ２７は、ヒトである。

【0169】

本明細書に開示される核酸配列によりコードされるＣＡＲのＴ細胞活性化ドメインは、任意の組み合わせのいずれか一つの上記膜貫通ドメインと、いずれか一つ又は複数の上記細胞間Ｔ細胞シグナル伝達ドメインとを含んでもよい。例えば、本明細書に開示される核酸配列は、ＣＤ２８膜貫通ドメインと、ＣＤ２８及びＣＤ３ζの細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメインとを含むＣＡＲをコードすることができる。代替的に、例えば、本明細書に開示される核酸配列は、ＣＤ８α膜貫通ドメインと、ＣＤ２８、ＣＤ３ζ、Ｆｃ受容体γ（ＦｃＲｙ）鎖及び／又は４－１ ＢＢの細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメインとを含むＣＡＲをコードすることができる。

【0170】

いくつかの実施例において、ＣＡＲポリペプチドは、前記ポリペプチドのＮ末端に位置するシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの実施例において、シグナルペプチドは、ＣＤ８α（ＣＤ８α ＳＰ）に由来するものである。いくつかの実施例において、シグナルペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、シグナルペプチドは、配列番号９の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む。

【0171】

いくつかの実施例において、膜貫通ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、膜貫通ドメインは、配列番号１４の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む。

【0172】

いくつかの実施例において、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施例において、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζに由来するものである。いくつかの実施例において、細胞内シグナル伝達ドメインは、少なくとも一つの共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施例において、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１６の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む。いくつかの実施例において、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１５の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む。

【0173】

いくつかの実施例において、ＣＡＲポリペプチドは、細胞外抗原結合ドメインのＣ末端と膜貫通ドメインのＮ末端との間に位置するヒンジドメインをさらに含む。いくつかの実施例において、ヒンジドメインは、配列番号５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施例において、ヒンジドメインは、配列番号１３の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む。

【0174】

いくつかの実施例において、ＣＡＲは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２及び配列番号２３のうちの一つ又は複数又は全部を含む。一実施例において、ＣＡＲは、配列番号１７を含む。いくつかの実施例において、ＣＡＲは、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号 ：１４、配列番号１５及び配列番号１６のうちの一つもしくは複数又は全ての核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む。

【0175】

４．５． 免疫エフェクター細胞組成物
「免疫エフェクター細胞」は、免疫エフェクター機能を発揮し得る免疫細胞を指す。いくつかの実施例において、免疫エフェクター細胞は、少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、且つＡＤＣＣエフェクター機能を発揮する。ＡＤＣＣを媒介する免疫エフェクター細胞の例としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単核細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、好中球、及び好酸球が挙げられる。いくつかの実施例において、免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞である。いくつかの実施例において、Ｔ細胞は、自家Ｔ細胞である。いくつかの実施例において、Ｔ細胞は、同種異系Ｔ細胞である。いくつかの実施例において、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋／ＣＤ８－、ＣＤ４－／ＣＤ８＋、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋、ＣＤ４－／ＣＤ８－、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施例において、Ｔ細胞は、ＣＡＲを発現し標的細胞（例えば、ＣＤ２０＋又はＣＤ１９＋腫瘍細胞）と結合した後に、ＩＬ－２、ＴＦＮ及び／又はＴＮＦを産生する。いくつかの実施例において、ＣＤ８＋ Ｔ細胞は、ＣＡＲを発現し標的細胞に結合した後に、抗原特異性標的細胞を溶解する。

【0176】

ベクターを免疫エフェクター細胞に導入する生物学的方法は、ＤＮＡとＲＮＡベクターを用いることを含む。ウイルスベクターは、遺伝子を哺乳動物、例えば、ヒトの細胞に挿入するための最も広く使用されている方法となっている。ベクターを免疫エフェクター細胞に導入するための化学的方法は、高分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフェア、ビーズなどのコロイド分散系と、水中油型エマルジョン、ミセル、混合ミセル及びリポソームを含む脂質ベースの系とを含む。インビトロ送達ビヒクルとしての例示的なコロイド系は、リポソーム（例えば、人工膜小胞）である。

【0177】

本明細書は、３．０ × １０^７～１．０ × １０^８個のＣＡＲ－Ｔ細胞を含む剤形を提供し、これらのＣＡＲ－Ｔ細胞は、ポリペプチドを含有するＣＡＲを含み、該ポリペプチドは、（ａ） ＢＣＭＡの第１のエピトープに特異的に結合する第１のＢＣＭＡ結合部分と、ＢＣＭＡの第２のエピトープに特異的に結合する第２のＢＣＭＡ結合部分とを含む細胞外抗原結合ドメインと、（ｂ） 膜貫通ドメインと、（ｃ） 細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、ここで、第１のエピトープと第２のエピトープとは異なっている。いくつかの実施例において、３．０ × １０^７～１．０ × １０^８個のエンジニアリングされた免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）を含む剤形を提供し、これらのエンジニアリングされた免疫エフェクター細胞は、ポリペプチドを含有するＣＡＲを含み、該ポリペプチドは、（ａ） ＢＣＭＡの第１のエピトープに特異的に結合する第１の抗ＢＣＭＡ ＶＨＨと、ＢＣＭＡの第２のエピトープに特異的に結合する第２の抗ＢＣＭＡ ＶＨＨとを含む細胞外抗原結合ドメインと、（ｂ） 膜貫通ドメインと、（ｃ） 細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、ここで、第１のエピトープと第２のエピトープとは異なっている。いくつかの実施例において、剤形は、３．０ × １０^７～４．０ × １０^７個のＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。いくつかの実施例において、剤形は、３．５ × １０^７～４．５ × １０^７個のＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。いくつかの実施例において、剤形は、４．０ × １０^７～５．０ × １０^７個のＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。いくつかの実施例において、剤形は、４．５ × １０^７～５．５ × １０^７個のＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。いくつかの実施例において、剤形は、５．０ × １０^７～６．０ × １０^７個のＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。いくつかの実施例において、剤形は、５．５ × １０^７～６．５ × １０^７個のＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。いくつかの実施例において、剤形は、６．０ × １０^７～７．０ × １０^７個のＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。いくつかの実施例において、剤形は、６．５ × １０^７～７．５ × １０^７個のＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。いくつかの実施例において、剤形は、７．０ × １０^７～８．０ × １０^７個のＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。いくつかの実施例において、剤形は、７．５ × １０^７～８．５ × １０^７個のＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。いくつかの実施例において、剤形は、８．０ × １０^７～９．０ × １０^７個のＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。いくつかの実施例において、剤形は、８．５ × １０^７～９．５ × １０^７個のＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。いくつかの実施例において、剤形は、９．０ × １０^７～１．０ × １０^８個のＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。

【0178】

いくつかの実施例において、本明細書に記載のＣＡＲ－Ｔ剤形の細胞集団は、例えば、分化の異なる段階、Ｔ細胞又はＴ細胞集団を含む。Ｔ細胞分化の段階は、最低の分化度から最高の分化度までのナイーブＴ細胞、幹中央記憶Ｔ細胞、中央記憶Ｔ細胞、エフェクター記憶Ｔ細胞及び最終エフェクターＴ細胞を含む。抗原曝露後、ナイーブＴ細胞は、増殖し、記憶Ｔ細胞、例えば、幹中央記憶Ｔ細胞と中央記憶Ｔ細胞に分化し、そしてエフェクター記憶Ｔ細胞に分化する。適切なＴ細胞受容体、共刺激シグナルと炎症シグナルを受けた後、記憶Ｔ細胞は、最終エフェクターＴ細胞にさらに分化する。例えば、Ｒｅｓｔｉｆｏ． Ｂｌｏｏｄ． １２４．４（２０１４）：４７６－７７、とＪｏｓｈｉら Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １８０．３（２００８）：１３０９－１５を参照されたい。

【0179】

ナイーブＴ細胞は、細胞表面マーカーの以下の発現パターンを有し得る：ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＤ９５－。幹中央記憶Ｔ細胞（Ｔｓｃｍ）は、細胞表面マーカーの以下の発現パターンを有し得る：ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＤ９５＋。中央記憶Ｔ細胞（Ｔｃｍ）は、細胞表面マーカーの以下の発現パターンを有し得る：ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＤ９５＋。エフェクター記憶Ｔ細胞（Ｔｅｍ）は、細胞表面マーカーの以下の発現パターンを有し得る：ＣＣＲ７－、ＣＤ６２Ｌ－、ＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＤ９５＋。最終エフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆ）は、細胞表面マーカーの以下の発現パターンを有し得る：ＣＣＲ７－、ＣＤ６２Ｌ－、ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＤ９５＋。例えば、Ｇａｔｔｉｎｏｎｉら Ｎａｔ． Ｍｅｄ． １７（２０１１）：１２９０－７、とＦｌｙｎｎら Ｃｌｉｎ． Ｔｒａｎｓｌａｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３（２０１４）：ｅ２０を参照されたい。

【0180】

４．６． 医薬組成物及び製剤
本出願は、医薬組成物をさらに提供し、それは、本開示のいずれか一つの抗ＢＣＭＡ抗体を含むか、又は本明細書に記載のいずれか一つのＣＡＲ（例えば、ＢＣＭＡ ＣＡＲ）のいずれか一つのエンジニアリングされた免疫エフェクター細胞と、薬学的に許容されるキャリア剤とを含む。医薬組成物は、本明細書に記載の、所望の純度を有する任意の免疫エフェクター細胞を、任意選択的な薬学的に許容されるキャリア剤、賦形剤又は安定化剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｏｓｏｌ， Ａ． Ｅｄ． （１９８０））と混合し、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で製造され得る。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞の薬物組成物は、ジメチルスルホキシド又はデキストラン－４０から選択される賦形剤をさらに含む。

【0181】

本明細書に記載の組成物は、一つ又は複数のキャリア剤を含む医薬組成物の一部として投与され得る。キャリア剤の選択は、本明細書に開示されるＣＡＲを発現する特定の核酸配列、ベクター又は宿主細胞、及び本明細書に開示されるＣＡＲを発現する核酸配列、ベクター又は宿主細胞を投与するための特定の方法によって部分的に決定される。そのため、本開示の医薬組成物の複数の適切な製剤が存在する。

【0182】

例えば、薬物組成物は、防腐剤を含有してもよい。適切な防腐剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを含んでもよい。二つ又はより多くの防腐剤の混合物を任意選択に用いてもよい。防腐剤又はその混合物は、典型的に、総組成物の重量に対して、約０．０００１％から約２％の量で存在する。

【0183】

また、組成物に緩衝剤を使用してもよい。適切な緩衝剤は、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸カリウム及び様々な他の酸と塩を含む。二つ又はより多くの緩衝剤の混合物を任意選択に用いてもよい。緩衝剤又はその混合物は、典型的に、総組成物の重量に対して、約０．００１％から約４％の量で存在する。

【0184】

本明細書に開示されるＣＡＲをコードする核酸配列又は本明細書に開示されるＣＡＲを発現する宿主細胞を含む組成物は、包接複合体、例えば、シクロデキストリン包接複合体、又はリポソームとして製剤化されてもよい。リポソームは、宿主細胞（例えば、Ｔ細胞又はＮＫ細胞）又は本明細書に開示される核酸配列を特定の組織に標的化するために用いられてもよい。リポソームはまた、本明細書に開示される核酸配列の半減期を増加させるために用いられてもよい。例えば、Ｓｚｏｋａら， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｂｉｏｅｎｇ．， ９： ４６７ （１９８０）、並びに米国特許第４，２３５，８７１号、４，５０１，７２８号、４，８３７，０２８号、及び５，０１９，３６９号に記述されているもののような、多くの方法は、リポソームの製造に用いられ得る。組成物は、本明細書に開示される組成物の送達が治療対象部位の感作前に発生し、且つ治療対象部位の感作を引き起こすのに十分な時間を有するように、時限放出送達システム、遅延放出送達システム及び持続放出送達システムを用いてもよい。多くのタイプの放出送達システムは、利用可能であり、当業者に知られているものである。このようなシステムは、組成物の反復投与を回避することによって、被験者及び医師に対する利便性を増加させ、且つ本開示のいくつかの組成物の実施例に特に適することができる。

【0185】

いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約１．０ × １０^５～２．０ × １０^５個の細胞／ｋｇ、１．５ × １０^５～２．５ × １０^５個の細胞／ｋｇ、２．０ × １０^５～３．０ × １０^５個の細胞／ｋｇ、２．５ × １０^５～３．５ × １０^５個の細胞／ｋｇ、３．０ × １０^５～４．０ × １０^５個の細胞／ｋｇ、３．５ × １０^５～４．５ × １０^５個の細胞／ｋｇ、４．０ × １０^５～５．０ × １０^５個の細胞／ｋｇ、４．５ × １０^５～５．５ × １０^５個の細胞／ｋｇ、５．０ × １０^５～６．０ × １０^５個の細胞／ｋｇ、５．５ × １０^５～６．５ × １０^５個の細胞／ｋｇ、６．０ × １０^５～７．０ × １０^５個の細胞／ｋｇ、６．５ × １０^５～７．５ × １０^５個の細胞／ｋｇ、７．０ × １０^５～８．０ × １０^５個の細胞／ｋｇ、７．５ × １０^５～８．５ × １０^５個の細胞／ｋｇ、８．０ × １０^５～９．０ × １０^５個の細胞／ｋｇ、８．５ × １０^５～９．５ × １０^５個の細胞／ｋｇ、９．０ × １０^５～１．０ × １０^６個の細胞／ｋｇの用量で製剤化される。好ましい実施例において、用量は、約０．７５ × １０^６個の細胞／ｋｇで製剤化される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、１．０ × １０^８個の細胞／被験者より少ない用量で製剤化される。

【0186】

４．７． 被験者を治療する方法
本出願はさらに、細胞免疫療法に使用するための方法と組成物に関する。いくつかの実施例において、細胞免疫療法は、被験者の癌を治療するためのものであり、血液悪性腫瘍と固形腫瘍とを含むが、それらに限らない。いくつかの実施例において、被験者は、ヒトである。いくつかの実施例において、これらの方法は、成人と小児科集団を治療するのに適しており、全ての年齢サブグループを含み、且つ第１のライン又は後続のラインを含む任意の治療ラインとして使用され得る。

【0187】

本明細書に記載の任意の抗ＢＣＭＡ ＶＨＨ、ＣＡＲ及びエンジニアリングされた免疫エフェクター細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）は、癌を治療する方法での使用のために用いることができる。いくつかの実施例において、免疫エフェクター細胞は、自家由来である。いくつかの実施例において、免疫エフェクター細胞は、同種異系である。

【0188】

いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約１．０ × １０^５～２．０ × １０^５個の細胞／ｋｇ、１．５ × １０^５～２．５ × １０^５個の細胞／ｋｇ、２．０ × １０^５～３．０ × １０^５個の細胞／ｋｇ、２．５ × １０^５～３．５ × １０^５個の細胞／ｋｇ、３．０ × １０^５～４．０ × １０^５個の細胞／ｋｇ、３．５ × １０^５～４．５ × １０^５個の細胞／ｋｇ、４．０ × １０^５～５．０ × １０^５個の細胞／ｋｇ、４．５ × １０^５～５．５ × １０^５個の細胞／ｋｇ、５．０ × １０^５～６．０ × １０^５個の細胞／ｋｇ、５．５ × １０^５～６．５ × １０^５個の細胞／ｋｇ、６．０ × １０^５～７．０ × １０^５個の細胞／ｋｇ、６．５ × １０^５～７．５ × １０^５個の細胞／ｋｇ、７．０ × １０^５～８．０ × １０^５個の細胞／ｋｇ、７．５ × １０^５～８．５ × １０^５個の細胞／ｋｇ、８．０ × １０^５～９．０ × １０^５個の細胞／ｋｇ、８．５ × １０^５～９．５ × １０^５個の細胞／ｋｇ、９．０ × １０^５～１．０ × １０^６個の細胞／ｋｇ、１．０ × １０^６～２．０ × １０^６個の細胞／ｋｇ、１．５ × １０^６～２．５ × １０^６個の細胞／ｋｇ、２．０ × １０^６～３．０ × １０^６個の細胞／ｋｇ、２．５ × １０^６～３．５ × １０^６個の細胞／ｋｇ、３．０ × １０^６～４．０ × １０^６個の細胞／ｋｇ、３．５ × １０^６～４．５ × １０^６個の細胞／ｋｇ、４．０ × １０^６～５．０ × １０^６個の細胞／ｋｇ、４．５ × １０^６～５．５ × １０^６個の細胞／ｋｇ又は５．０ × １０^６～６．０ × １０^６個の細胞／ｋｇの用量で投与される。好ましい実施例において、用量は、約０．７５ × １０^６個の細胞／ｋｇである。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約１．０ × １０^８個の細胞／被験者の用量で投与される。

【0189】

いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、１．０ × １０^８個の細胞／被験者より少ない用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約３．０～４．０ × １０^７個の細胞の用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約３．５～４．５ × １０^７個の細胞の用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約４．０～５．０ × １０^７個の細胞の用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約４．５～５．５ × １０^７個の細胞の用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約５．０～６．０ × １０^７個の細胞の用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約５．５～６．５ × １０^７個の細胞の用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約６．０～７．０ × １０^７個の細胞の用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約６．５～７．５ × １０^７個の細胞の用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約７．０～８．０ × １０^７個の細胞の用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約７．５～８．５ × １０^７個の細胞の用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約８．０～９．０ × １０^７個の細胞の用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約８．５～９．５ × １０^７個の細胞の用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約９．０ × １０^７～１．０ × １０^８個の細胞の用量で投与される。

【0190】

いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約０．６９３ × １０^６個のＣＡＲ陽性生Ｔ細胞／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約０．５２ × １０^６個のＣＡＲ陽性生Ｔ細胞／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約０．９４ × １０^６個のＣＡＲ陽性生Ｔ細胞／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約０．７０９ × １０^６個のＣＡＲ陽性生Ｔ細胞／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約０．５１ × １０^６個のＣＡＲ陽性生Ｔ細胞／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、約０．９５ × １０^６個のＣＡＲ陽性生Ｔ細胞／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、外来診療環境で投与される。

【0191】

いくつかの実施例において、一回又は複数回の静脈内注入において、ＣＡＲ－Ｔ細胞を（例えば、任意の上記の用量で）投与する。いくつかの実施例において、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与は、単回静脈内注入によるものである。いくつかの実施例において、前記単回静脈内注入は、１バッグの前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を用いて投与する。いくつかの実施例において、前記１バッグの前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与は、前記１バッグのＣＡＲ－Ｔ細胞の解凍時点から前記１バッグのＣＡＲ－Ｔ細胞の解凍後３時間までの間に完了する。いくつかの実施例において、単回静脈内投与は、２バッグの前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を用いて投与する。いくつかの実施例において、前記２バッグの前記ＣＡＲ－Ｔ細胞のうちの各バッグの前記投与は、前記２バッグＣＡＲ－Ｔ細胞のうちの１バッグ目の解凍時点から前記１バッグ目のＣＡＲ－Ｔ細胞の解凍後３時間までの間に完了する。

【0192】

いくつかの実施例において、初期のアフェレシスからＣＡＲ－Ｔ細胞の投与までの時間は、４１、４７、５４、６１、６８、７５、８２、８９、９６、１０３、１１０、１１７、１２４、１３１、１３８、１４５、１５２、１５９、１６６又は１６７日より短い。いくつかの実施例において、初期のアフェレシスからＣＡＲ－Ｔ細胞の投与までの時間は、４１、４７、５４、６１、６８、７５、８２、８９、９６、１０３、１１０、１１７、１２４、１３１、１３８、１４５、１５２、１５９、１６６又は１６７日より長い。

【0193】

標準投与技術を用いて、組成物を哺乳動物に投与してもよく、該組成物は、本明細書に開示されるＣＡＲコード核酸配列を発現する宿主細胞、又は本明細書に開示されるＣＡＲコード核酸配列を含むベクターを含み、これらの標準投与技術は、経口、静脈内、腹膜内、皮下、肺、経皮、筋肉内、鼻腔内、経頬、舌下、又は坐薬投与を含む。組成物は、好ましくは、非経口投与に適する。本明細書に使用されるように、「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、皮下、直腸、膣内と腹膜内投与を含む。さらに好ましくは、末梢性全身送達を用いて、静脈内、腹膜内又は皮下注射により、組成物を哺乳動物に投与する。最も好ましくは、組成物は、静脈内注入により投与される。

【0194】

本明細書に開示されるＣＡＲコード核酸配列を発現する宿主細胞又は本明細書に開示されるＣＡＲコード核酸配列を含むベクターを含む組成物は、一つの又は複数の別の治療剤と共に投与することができ、これらの治療剤は、哺乳動物に共投与され得る。「共投与」は、本明細書に開示されるＣＡＲが一つの又は複数の他の治療剤の効果を強化することができ、又はその逆も同様であるように、一つの又は複数の別の治療剤と、本明細書に開示される宿主細胞又は本明細書に開示されるベクターを含む組成物を、十分に近い時間で投与することを指す。この態様では、まず本明細書に開示される宿主細胞又は本明細書に開示されるベクターを含む組成物を投与してもよく、且つ次に一つの又は複数の別の治療剤を投与してもよく、又はその逆も同様である。

【0195】

本明細書に記載のＣＡＲ発現細胞と少なくとも一つの別の治療剤を、同時に（同じ又は個別の組成物で）、又は順次投与してもよい。順次投与の場合、まず本明細書に記載のＣＡＲ発現細胞を投与してもよく、且つ次に別の薬剤を投与してもよく、又は投与順序を逆にしてもよい。

【0196】

いくつかの実施例において、リンパ枯渇レジメンは、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞投与前の約５日～約７日に行われる。いくつかの実施例において、リンパ枯渇レジメンは、静脈内投与によるものである。いくつかの実施例において、前記リンパ枯渇レジメンは、シクロホスファミドの投与又はフルダラビンの投与を含む。いくつかの実施例において、前記シクロホスファミドは、３００ ｍｇ／ｍ^２で静脈内投与される。いくつかの実施例において、前記フルダラビンは、３０ ｍｇ／ｍ^２で静脈内投与される。いくつかの実施例において、シクロホスファミドの３００ ｍｇ／ｍ^２での静脈内投与とフルダラビンの３０ ｍｇ／ｍ^２での静脈内投与とを含むリンパ枯渇レジメンは、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞投与の約５日から約７日前に行われる。

【0197】

いくつかの実施例において、被験者はさらに、架橋療法を受け、ここで、前記架橋療法は、アフェレシスと前記リンパ枯渇レジメンとの間の少なくとも一つの架橋薬物による短期治療を含み、且つここで、前記少なくとも一つの架橋薬物は、以前に、被験者の疾患安定、最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効の結果がすでに得られた。いくつかの実施例において、前記架橋療法が行われたにもかかわらず、被験者の腫瘍負荷が増加した。いくつかの実施例において、被験者は、前記架橋療法を受けているにもかかわらず、腫瘍負荷が約２５％以上増加した。

【0198】

いくつかの実施例において、被験者は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与前多くとも約１時間に、解熱剤と抗ヒスタミン剤とを含む投与プロドラッグで治療される。いくつかの実施例において、前記解熱剤は、パラセタモール又はアセトアミノフェンを含む。いくつかの実施例において、前記解熱剤は、被験者に経口投与又は静脈内投与される。いくつかの実施例において、前記解熱剤は、６５０ ｍｇ～１０００ ｍｇの用量で被験者に投与される。いくつかの実施例において、前記抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンを含む。いくつかの実施例において、前記抗ヒスタミン剤は、被験者に経口投与又は静脈内投与される。いくつかの実施例において、前記抗ヒスタミン剤は、２５ ｍｇ～５０ ｍｇの用量又はその等価用量で投与される。いくつかの実施例において、前記解熱剤は、パラセタモール又はアセトアミノフェンを含み、且つ前記解熱剤は、６５０ ｍｇ～１０００ ｍｇの用量で、被験者に経口投与又は静脈内投与され、且つここで、前記抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンを含み、且つ前記抗ヒスタミン剤は、２５ ｍｇ～５０ ｍｇの用量又はその等価用量で被験者に経口投与又は静脈内投与される。

【0199】

いくつかの実施例において、該方法は、前記被験者のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を診断することをさらに含む。好ましい実施例において、診断は、以前に米国血液骨髄移植学会（ＡＳＢＭＴ）であった米国移植細胞治療学会（ＡＳＴＣＴ）コンセンサス分類に基づいて行われる。表３０は、ＣＲＳ診断のためのＡＳＴＣＴコンセンサス分類の非限定的まとめを提供した。いくつかの実施例において、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）とフェリチンのうちの一つの又は複数又は全てのレベルを評価することによってＣＲＳを評定する。

【0200】

いくつかの実施例において、該方法は、前記被験者のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を治療することをさらに含む。いくつかの実施例において、解熱剤でＣＲＳを治療する。いくつかの例において、抗サイトカイン療法でＣＲＳを治療する。いくつかの実施例において、ＣＲＳの治療は、注入から約３日超経過した後に発生する。いくつかの実施例において、ＣＲＳの治療は、ＣＡＲ－Ｔ細胞のインビボ増幅を有意に減少させることなく行われる。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞のインビボ増幅を有意に減少させることなく、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から約３日を超えて前記被験者のサイトカイン放出症候群を治療することをさらに含む。いくつかの実施例において、ＣＲＳの治療は、被験者にＩＬ－６Ｒ阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施例において、ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、抗体である。いくつかの実施例において、抗体は、ＩＬ－６Ｒの細胞外ドメインとの結合によってＩＬ－６Ｒを阻害する。いくつかの実施例において、ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、ＩＬ－６とＩＬ－６Ｒとの結合を阻止する。いくつかの実施例において、ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、トシリズマブである。いくつかの実施例において、抗サイトカイン療法は、トシリズマブの投与を含む。いくつかの実施例において、抗サイトカイン療法は、ステロイドの投与を含む。いくつかの実施例において、ＣＲＳの治療は、トシリズマブ以外のモノクローナル抗体による治療を含む。いくつかの実施例において、トシリズマブ以外の抗体は、サイトカインを標的とする。いくつかの実施例において、トシリズマブ以外の抗体により標的化されるサイトカインは、ＩＬ－１である。いくつかの実施例において、ＩＬ－１を標的とする抗体は、アナキンラである。いくつかの実施例において、トシリズマブ以外の抗体により標的化されるサイトカインは、ＴＮＦαである。いくつかの実施例において、ＣＲＳの治療は、被験者にコルチコステロイドを投与することを含む。いくつかの実施例において、ＣＲＳ的治療は、血管収縮薬の使用を含む。いくつかの実施例において、ＣＲＳの治療は、挿管又は機械的換気を含む。いくつかの実施例において、ＣＲＳの治療は、被験者にシクロホスファミドを投与することを含む。いくつかの実施例において、ＣＲＳの治療は、被験者にエタネルセプトを投与することを含む。いくつかの実施例において、ＣＲＳの治療は、被験者にレベチラセタムを投与することを含む。いくつかの実施例において、ＣＲＳの治療は、サポートケアを含む。

【0201】

いくつかの実施例において、該方法は、前記被験者の免疫細胞エフェクター関連神経毒性（ＩＣＡＮＳ）を診断することをさらに含む。いくつかの実施例において、診断は、米国国立がん研究所有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）の規準に基づいて行われる。いくつかの実施例において、診断は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ規準バージョン５．０に基づいて行われる。いくつかの実施例において、診断は、米国移植細胞治療学会（ＡＳＴＣＴ）コンセンサス分類システムに基づいて行われる。いくつかの実施例において、実施例は、ＩＣＡＮと一致する神経毒性を有する。表３１は、ＩＣＡＮＳ診断のためのＡＳＴＣＴコンセンサス分類システムの非限定的まとめを提供した。いくつかの実施例において、ＩＣＡＮＳの治療は、被験者にＩＬ－６Ｒ阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施例において、ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、抗体である。いくつかの実施例において、抗体は、ＩＬ－６Ｒの細胞外ドメインとの結合によってＩＬ－６Ｒを阻害する。いくつかの実施例において、ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、ＩＬ－６とＩＬ－６Ｒとの結合を阻止する。いくつかの実施例において、ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、トシリズマブである。いくつかの実施例において、ＩＣＡＮＳの治療は、被験者にＩＬ－１阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施例において、ＩＬ－１阻害剤は、抗体である。好ましい実施例において、ＩＬ－１阻害性抗体は、アナキンラである。いくつかの実施例において、ＩＣＡＮＳの治療は、被験者にコルチコステロイドを投与することを含む。いくつかの実施例において、ＩＣＡＮＳの治療は、被験者にレベチラセタムを投与することを含む。いくつかの実施例において、ＩＣＡＮＳの治療は、被験者にデキサメタゾンを投与することを含む。いくつかの実施例において、ＩＣＡＮＳの治療は、被験者にメチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムを投与することを含む。いくつかの実施例において、ＩＣＡＮＳの治療は、被験者にペチジンを投与することを含む。いくつかの実施例において、ＩＣＡＮＳの治療は、被験者にトシリズマブ、アナキンラ、コルチコステロイド、レベチラセタム、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム又はペチジンのうちの一つのもしくは複数又は全てを投与することを含む。

【0202】

いくつかの実施例において、該方法は、前記被験者の血球減少を診断することをさらに含む。いくつかの実施例において、血球減少は、リンパ球減少、好中球減少と血小板減少のうちの一つの又は複数又は全てを含む。理論に束縛されるものではないが、グレード２以下ではなくグレード３又はグレード４のリンパ球減少は、リンパ球数が０．５ × １０^９個の細胞／リットルの被験者血液試料未満であることを特徴とし、グレード２以下ではなくグレード３又はグレード４の好中球減少は、好中球数が１０００個の細胞／マイクロリットルの被験者血液試料未満であることを特徴とし、且つグレード２以下ではなくグレード３又はグレード４の血小板減少は、血小板数が５０，０００個の細胞／マイクロリットルの被験者血液試料未満であることを特徴とする。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後にグレード３又はグレード４のリンパ球減少に罹患した被験者の７５％超は、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後６０日目にグレード２以下のリンパ球減少に回復した。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後にグレード３又はグレード４のリンパ球減少に罹患した被験者の８０％超は、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後６０日目にグレード２以下のリンパ球減少に回復した。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後にグレード３又はグレード４のリンパ球減少に罹患した被験者の８５％超は、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後６０日目にグレード２以下のリンパ球減少に回復した。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後にグレード３又はグレード４のリンパ球減少に罹患した被験者の９０％超は、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後６０日目にグレード２以下のリンパ球減少に回復した。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後にグレード３又はグレード４の好中球減少に罹患した被験者の７０％超は、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後６０日目にグレード２以下の好中球減少に回復した。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後にグレード３又はグレード４の好中球減少に罹患した被験者の７５％超は、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後６０日目にグレード２以下の好中球減少に回復した。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後にグレード３又はグレード４の好中球減少に罹患した被験者の８０％超は、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後６０日目にグレード２以下の好中球減少に回復した。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後にグレード３又はグレード４の好中球減少に罹患した被験者の８５％超は、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後６０日目にグレード２以下の好中球減少に回復した。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後にグレード３又はグレード４の血小板減少に罹患した被験者の３０％超は、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後６０日目にグレード２以下の血小板減少に回復した。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後にグレード３又はグレード４の血小板減少に罹患した被験者の３４％超は、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後６０日目にグレード２以下の血小板減少に回復した。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後にグレード３又はグレード４の血小板減少に罹患した被験者の３８％超は、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後６０日目にグレード２以下の血小板減少に回復した。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後にグレード３又はグレード４の血小板減少に罹患した被験者の４２％超は、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後６０日目にグレード２以下の血小板減少に回復した。

【0203】

本明細書に開示されるＣＡＲコード核酸配列を発現する宿主細胞又は本明細書に開示されるＣＡＲコード核酸配列を含むベクターを含む組成物を哺乳動物（例えば、ヒト）に投与すると、当分野で既知の任意の適切な方法によってＣＡＲの生物学的活性を測定することができる。本明細書に開示される方法によると、ＣＡＲは、多発性骨髄腫細胞におけるＢＣＭＡに結合し、且つこれらの多発性骨髄腫細胞は破壊される。ＣＡＲと多発性骨髄腫細胞表面におけるＢＣＭＡとの結合は、例えば、ＥＬＩＳＡとフローサイトメトリーを含む、当分野で既知の任意の適切な方法によって測定することができる。ＣＡＲが多発性骨髄腫細胞を破壊する能力は、例えば、Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒら， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ， ３２（７）：６８９－７０２ （２００９）及びＨｅｒｍａｎらＪ． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ， ２８５（１）：２５－４０ （２００４）に記述されている細胞傷害性アッセイなどの当分野で既知の任意の適切な方法来によって測定することができる。ＣＡＲの生物学的活性はまた、いくつかのサイトカイン、例えば、ＣＤ １０７ａ、ＩＦＮγ、ＩＬ－２及びＴＮＦの発現のアッセイによって測定することができる。

【0204】

本明細書に記載の方法は、固形癌と液体癌とを含む様々な癌の治療に用いられ得る。いくつかの実施例において、これらの方法は、多発性骨髄腫を治療するためのものである。本明細書に記載の方法は、補助治療又は新規な補助治療において、第１の療法、第２の療法、第３の療法又は当分野で既知の他のタイプの癌療法（例えば、化学療法、手術、放射線、遺伝子療法、免疫療法、骨髄移植、幹細胞移植、標的療法、凍結療法、超音波療法、光線力学的療法、ラジオ波焼灼など）との組み合わせ療法として用いられてもよい。

【0205】

いくつかの実施例において、癌は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施例において、癌は、Ｄｕｒｉｅ－Ｓａｌｍｏｎ分類系に基づくステージＩ、ステージＩＩ又はステージＩＩＩ、及び／又はステージＡ又はステージＢの多発性骨髄腫である。いくつかの実施例において、癌は、国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）によって公表された国際分類系に基づくステージＩ、ステージＩＩ又はステージＩＩＩの多発性骨髄腫である。いくつかの実施例において、多発性骨髄腫は進行性である。

【0206】

いくつかの実施例において、被験者は、少なくとも１種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた。いくつかの実施例において、少なくとも１種類の以前の治療ラインは、薬物による治療を含み、該薬物はプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）である。ＰＩの非限定的例は、ボルテゾミブと、カルベンゾミブと、イゾミブとを含む。いくつかの実施例において、少なくとも１種類の以前の治療ラインは、薬物による治療を含み、該薬物は免疫調節薬（ＩＭｉＤ）である。ＩＭｉＤの非限定的例としては、レナリドミド、ポマリドミド及びサリドマイドが挙げられる。いくつかの実施例において、少なくとも１種類の以前の治療ラインは、薬物による治療を含み、該薬物はコルチコステロイドである。コルチコステロイドの非限定的例としては、デキサメタゾンとプレドニゾンが挙げられる。いくつかの実施例において、少なくとも１種類の以前の治療ラインは、薬物による治療を含み、該薬物はアルキル化剤である。いくつかの実施例において、少なくとも１種類の以前の治療ラインは、薬物による治療を含み、該薬物はアントラサイクリンである。いくつかの実施例において、少なくとも１種類の以前の治療ラインは、薬物による治療を含み、該薬物は抗ＣＤ３８抗体である。抗ＣＤ３８抗体の非限定的例としては、ダラツムマブ、イサツキシマブ及び研究抗体ＴＡＫ－０７９が挙げられる。いくつかの実施例において、少なくとも１種類の以前の治療ラインは、薬物による治療を含み、該薬物はエロツズマブである。いくつかの実施例において、少なくとも１種類の以前の治療ラインは、薬物による治療を含み、該薬物はパノビノスタットである。いくつかの実施例において、被験者は、前記少なくとも１種類の以前の治療ラインの後に再発した。いくつかの実施例において、癌は、ボルテゾミブ、カルベンゾミブ、イゾミブ、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、アルキル化剤、ダラツムマブ、イサツキシマブ、ＴＡＫ－０７９、エロツズマブ及びパノビノスタットのうちの一つもしくは複数又は全てに対して難治性である。いくつかの実施例において、以前の治療ラインは、手術、放射線療法、又は自家移植もしくは同種異系移植、又はこのような治療の任意の組み合わせを含む。

【0207】

いくつかの実施例において、多発性骨髄腫は、少なくとも２種類の薬物に対して難治性である。いくつかの実施例において、多発性骨髄腫は、少なくとも３種類の薬物に対して難治性である、いくつかの実施例において、多発性骨髄腫は、少なくとも４種類の薬物に対して難治性である。いくつかの実施例において、多発性骨髄腫は、少なくとも５種類の薬物に対して難治性である。

【0208】

いくつかの実施例において、被験者は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与前に、約１０％～約３０％の骨髄形質細胞を有する。

【0209】

いくつかの実施例において、骨髄吸引又は生検は、臨床評定のために行われてもよく、又は骨髄吸引は、バイオマーカー評価のために行われてもよい。いくつかの実施例において、臨床分類（形態学、細胞遺伝学、免疫組織化学又は免疫蛍光又はフローサイトメトリー）を行ってもよい。いくつかの実施例において、骨髄吸引物の一部に対して免疫表現型分析を行い、ＢＣＭＡ、ＣＤ１３８陽性多発性骨髄腫細胞におけるチェックポイントリガンド発現及びＴ細胞におけるチェックポイント発現をモニタリングしてもよい。いくつかの実施例において、骨髄吸引物ＤＮＡの次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を用いて、被験者において微小残存病変（ＭＲＤ）をモニタリングすることができる。骨髄吸引物ＤＮＡのＮＧＳは、当業者に知られているものである。いくつかの実施例において、ｃｌｏｎｏＳＥＱを介してＮＧＳを行う。いくつかの実施例において、ベースライン骨髄吸引物を用いて骨髄腫クローンを定義することができ、且つ治療後試料を用いてＭＲＤ陰性を評価することができる。いくつかの実施例において、ＭＲＤ陰性状態は、評価可能な試料に基づくものであってもよい。いくつかの実施例において、評価可能な試料は、補正、品質管理及び特定の感度レベル下で評価可能な細胞十分性のうちの一つもしくは複数又は全てによるものである。いくつかの実施例において、感度レベルは、１０^－６である。いくつかの実施例において、感度レベルは、１０^－６であり、感度レベルは、１０^－５である。いくつかの実施例において、感度レベルは、１０^－４である。いくつかの実施例において、感度レベルは、１０^－３である。

【0210】

いくつかの実施例において、国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）に基づく効果基準を用いて、治療方法に対する被験者の奏効を評定し、該効果基準は、表２にまとめられている。いくつかの実施例において、奏効を厳格な完全奏効（ｓＣＲ）に分類してもよい。いくつかの実施例において、奏効を完全奏効（ＣＲ）に分類してもよく、それは、厳格な完全奏効（ｓＣＲ）よりも悪い。いくつかの実施例において、奏効を最良部分奏効（ＶＧＰＲ）に分類してもよく、それは、完全奏効（ＣＲ）よりも悪い。いくつかの実施例において、奏効を部分奏効（ＰＲ）に分類してもよく、それは、最良部分奏効（ＶＧＰＲ）よりも悪い。いくつかの実施例において、奏効を最小奏効（ＭＲ）に分類してもよく、それは、部分奏効（ＰＲ）よりも悪い。いくつかの実施例において、奏効を疾患安定（ＳＤ）に分類してもよく、それは、最小奏効（ＭＲ）よりも悪い。いくつかの実施例において、奏効を疾患進行（ＰＤ）に分類してもよく、それは、疾患安定よりも悪い。

【0211】

いくつかの実施例において、国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）に基づく効果基準を評定するための試験は、血清と尿における骨髄腫タンパク質（Ｍ－タンパク質）の測定、アルブミンに対して補正された血清カルシウム、骨髄検査、骨調査と髄外性形質細胞腫の文書記録である。

【0212】

血液と尿におけるＭ－タンパク質測定のための試験の非限定的な例は、当業者に知られているものであり、且つ血清定量Ｉｇ、血清タンパク質電気泳動（ＳＰＥＰ）、血清免疫固定電気泳動、血清ＦＬＣアッセイ、２４時間尿Ｍタンパク質電気泳動定量（ＵＰＥＰ）、尿免疫固定電気泳動及び血清β２－ミクログロブリンを含む。

【0213】

高カルシウム血症を検出するために、血液試料における、アルブミンに対して補正された血清カルシウムを計算することは、当業者に知られているものである。理論に束縛されることを望むものではないが、カルシウムは、アルブミンに結合し、且つ結合していない（遊離している）カルシウムのみは、生物学的活性を有し、そのため、異常なアルブミンレベルに対して、血清カルシウムレベルを調整しなければならない（「補正された血清カルシウム」）。

【0214】

いくつかの実施例において、頭蓋骨、脊柱全体、骨盤、胸部、上腕骨、大腿骨及び任意の他の骨のうちのいずれか一つ又は全ての骨調査を行い、ＩＶ造影を使用することなく、Ｘ線撮影（「Ｘ線」）又は低線量コンピュータ断層撮影（ＣＴ）診断品質スキャンによって評価することができ、この両方は、当業者に知られているものである。いくつかの実施例において、Ｔ細胞投与後と疾患進行が確認される前に、症状に基づく臨床指示の有無にかかわらず、奏効又は進行を記録するために、Ｘ線又はＣＴスキャンを局所的に行ってもよい。いくつかの実施例において、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、骨疾患を評価するために用いられてもよいが、骨調査を代替するものではない。ＭＲＩは、当業者に知られているものである。いくつかの実施例において、完全な骨調査に加えて、スクリーニング時に放射性核種骨スキャンを使用すれば、二つの方法で疾患状態を記録することができる。放射性核種骨スキャンは、当業者に知られているものである。いくつかの実施例において、放射性核種骨スキャンと完全な骨調査は、同時に行われてもよい。いくつかの実施例において、放射性核種骨スキャンは、完全な骨調査を代替しない可能性がある。いくつかの実施例において、被験者が骨の変化で疼痛症状により表される疾患進行を示した場合、被験者が経験する症状に応じて、骨調査又は他の放射線撮影によって疾患進行を記録することができる。

【0215】

いくつかの実施例において、臨床検査又はＭＲＩによって髄外性形質細胞腫を記録することができる。いくつかの実施例において、ＩＶ造影使用の禁忌症がない場合、ＣＴスキャンによって髄外性形質細胞腫を記録することができる。いくつかの実施例において、ＣＴ部分が十分な診断品質を有する場合、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンとＣＴスキャンとの融合によって髄外性形質細胞腫を記録することができる。いくつかの実施例において、確診されたＣＲ又は確診された疾患進行が発生するまで、被験者の髄外疾患の測定可能部位に対する評定を、４週間ごとに局所的に行い、測定又は評価することができる。いくつかの実施例において、髄外性形質細胞腫の評価を１２週間ごとに行ってもよい。

【0216】

いくつかの実施例において、ＶＧＰＲ又はＰＲ又はＭＲに適合するために、従来の髄外性形質細胞腫の垂直直径の積の合計を、それぞれ９０％超又は少なくとも５０％減少させてもよい。いくつかの実施例において、疾患進行に適合するために、従来の髄外性形質細胞腫の垂直直径の積の合計は、少なくとも５０％増加しなければならないか、又は（短軸で）＞ １ ｃｍである以前の病巣の最長直径は、少なくとも５０％増加しなければならないか、又は新たな形質細胞腫が発生していなければならない。いくつかの実施例において、存在する全ての髄外性形質細胞腫がいずれも報告されるとは限らない場合、疾患進行に適合するために、報告された形質細胞腫の垂直直径の積の合計は、少なくとも５０％増加した。いくつかの実施例において、研究治療が免疫固定アッセイを干渉する場合、ＣＲは、免疫固定時に、多発性骨髄腫に関連するオリジナルのＭタンパク質が消失すると定義されてもよい。

【0217】

いくつかの実施例において、疾患負荷又は腫瘍負荷の変化に基づいて、治療方法に対する被験者における奏効を評定する。疾患負荷又は腫瘍負荷は、被験者における測定可能疾患のタイプを表す。いくつかの実施例において、治療後パラタンパク質レベルの変化に基づいて、腫瘍負荷の変化を評定することができる。いくつかの実施例において、パラタンパク質は、血清におけるＭ－タンパク質である。いくつかの実施例において、パラタンパク質は、血清におけるＭ－タンパク質である。いくつかの実施例において、損なわれた遊離軽鎖と損なわれていない遊離軽鎖（ｄＦＬＣ）との間の差異に基づいて、腫瘍負荷の変化を評定することができる。いくつかの実施例において、ベースラインに対する（即ちＣＡＲ－Ｔ細胞を投与する前に対する）最大パラタンパク質減少に基づいて、腫瘍負荷の変化を評定する。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後２８日以上のメジアン追跡期間に腫瘍負荷の変化を評定する。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後１ヶ月以上のメジアン追跡期間に腫瘍負荷の変化を評定する。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後３ヶ月以上のメジアン追跡期間に腫瘍負荷の変化を評定する。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後６ヶ月以上のメジアン追跡期間に腫瘍負荷の変化を評定する。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後９ヶ月以上のメジアン追跡期間に腫瘍負荷の変化を評定する。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後１２ヶ月以上のメジアン追跡期間に腫瘍負荷の変化を評定する。

【0218】

いくつかの実施例において、第２の用量のＣＡＲ－Ｔ細胞の第２の静脈内注入による投与によって、被験者を再治療する。いくつかの実施例において、再治療用量は、被験者の質量１キログラムあたりに１．０ × １０^５～５．０ × １０^６個のＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。いくつかの実施例において、再治療用量は、被験者の質量１キログラムあたりに約０．７５ × １０^５個のＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。いくつかの実施例において、被験者は、ＣＡＲ－Ｔ細胞の最初注入後、最小奏効又はより良好な奏効の最良効果後に疾患進行を示す場合に、再治療される。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞の最初の注入から疾患進行の検出までの時間は、少なくとも六ヶ月を含む。

【0219】

４．８． レナリドミドに対して難治性である被験者を治療する方法
一態様では、被験者を治療する方法を提供し、前記方法は、該被験者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む治療有効量のＴ細胞を含む組成物を投与することを含み、ここで、前記被験者は、多発性骨髄腫に罹患しており、且つレナリドミドに対して難治性である。いくつかの実施例において、被験者は、１種類、２種類又は３種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた。

【0220】

いくつかの実施例において、多発性骨髄腫は、最後の治療ラインに対して難治性である。いくつかの実施例において、被験者は、前記１種類、２種類又は３種類の以前の治療ラインの後に再発した。いくつかの実施例において、被験者は、少なくとも１種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受け、該少なくとも１種類の以前の治療ラインは、レナリドミド及び少なくとも１種類の非レナリドミド薬物による治療を含み、前記少なくとも１種類の非レナリドミド薬物は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬又は抗ＣＤ３８抗体のうちの少なくとも一つを含む。いくつかの実施例において、被験者は、以前にＢＣＭＡ標的薬物に曝露されていなかった。いくつかの実施例において、被験者は、少なくとも２種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた。いくつかの実施例において、被験者は、３種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた。

【0221】

いくつかの実施例において、被験者は、デキサメタゾン、アルキル化剤又はダラツムマブによる以前の治療を受けた。いくつかの実施例において、多発性骨髄腫は、３種類の薬物に対して難治性である。

【0222】

いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、減少した腫瘍負荷を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約１００％、約６０％～約１００％、約６５％～約１００％、約７０％～約１００％、約７５％～約１００％、約８０％～約１００％、約８５％～約１００％、約９０％～約１００％、約９２％～約１００％、約９５％～約１００％、約９６％～約１００％、約９７％～約１００％、約９８％～約１００％、又は約９９％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約１００％の比率で約１％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約１００％の比率で、約６０％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約９２％の比率で、約６５％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約８８％の比率で、約７０％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約８８％の比率で、約９０％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約８８％の比率で、約９５％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約８８％の比率で、約９９％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約８３％の比率で、約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。

【0223】

いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、微小残存病変（ＭＲＤ）の陰性状態を効果的に得るか、又は前記微小残存病変（ＭＲＤ）の状態を効果的に維持する。

【0224】

いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、微小残存病変（ＭＲＤ）の陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、１０^－６の感度レベルにおいて、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、１０^－５の感度レベルにおいて、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、１０^－４の感度レベルにおいて、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、１０^－３の感度レベルにおいて、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、骨髄において評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、評価可能な骨髄試料で評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、骨髄ＤＮＡで評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９日以上、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２ヶ月以上、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３ヶ月以上、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月以上、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月以上、又は前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１２ヶ月以上の追跡期間に骨髄において評定された前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）の陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９日から約１８４日までの第１の追跡期間に得られる。

【0225】

いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、初めて得られた微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、治療方法は、１０^－５の感度レベルにおいて、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、１０^－６の感度レベルにおいて、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、１０^－４の感度レベルにおいて、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、治療方法は、１０^－３の感度レベルにおいて、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、骨髄試料で評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、評価可能な骨髄試料で評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、骨髄ＤＮＡで評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９日から約２９１日、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９日から約９ヶ月、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９日から約６ヶ月、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９日から約３ヶ月、又は前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９日から約２ヶ月までの追跡期間に骨髄において評定される前記被験者の前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５７日から約１９１日までの第２の追跡期間に、骨髄において評定される前記被験者の前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持し、さらにここで、前記第１の追跡期間は前記第２の追跡期間より早い。

【0226】

いくつかの実施例において、ＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－６の感度レベルでＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－５の感度レベルでＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－４の感度レベルでＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－３の感度レベルでＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約２９１日、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約９ヶ月、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約６ヶ月、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約３ヶ月、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約２ヶ月、又はＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約２９日までのメジアン追跡期間に、ＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４、１０^－５又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約２４％又はそれ未満の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４、１０^－５又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約４１％又はそれ未満の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４、１０^－５又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約６１％又はそれ未満の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４、１０^－５又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約２４％～約６１％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４、１０^－５又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約４１％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。

【0227】

いくつかの実施例において、評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－６の感度レベルで評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－５の感度レベルで評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－４の感度レベルで評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－３の感度レベルで評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約２９１日、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約９ヶ月、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約６ヶ月、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約３ヶ月、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約２ヶ月、又はＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約２９日までのメジアン追跡期間に、評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約６４％又はそれ未満の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約９２％又はそれ未満の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約９９％又はそれ未満の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約６４％～約９９％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約９２％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。

【0228】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後、被験者における少なくとも１種類の奏効を効果的に得、ここで、前記少なくとも１種類の奏効は、良いものから悪いものへの順序で、厳格な完全奏効、完全奏効、最良部分奏効、部分奏効又は最小奏効を含む。

【0229】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２１日以内又はそれ以上の期間に初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３０日以内又はそれ以上の期間に初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３６日以内又はそれ以上の期間に初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５６日以内又はそれ以上の期間に初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９９日以内又はそれ以上の期間に初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２１日から約９９日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２１日から約５５日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３６日前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３０日前に、初回奏効を効果的に得る。

【0230】

いくつかの実施例において、厳格な完全奏効を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、完全奏効又はより良好な奏効を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、最良部分奏効又はより良好な奏効を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、部分奏効又はより良好な奏効を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、最小奏効又はより良好な奏効を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。

【0231】

いくつかの実施例において、前記方法は、最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果、即ち最小奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法が最小奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る比率は、臨床的有用率と称される。いくつかの実施例において、前記方法は、約５２％又はそれ未満の比率で、前記最小奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約７２％又はそれ未満の比率で、前記最小奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約８７％又はそれ未満の比率で、前記最小奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約５２％～約８７％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約７２％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0232】

いくつかの実施例において、前記方法は、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果、即ち部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法が部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る比率を全体生存率又は全奏効率と称する。いくつかの実施例において、前記方法は、約４９％又はそれ未満の比率で、前記部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６９％又はそれ未満の比率で、前記部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約８４％又はそれ未満の比率で、前記部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約４９％～約８４％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６９％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0233】

いくつかの実施例において、前記方法が、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果、即ち最良部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約４９％又はそれ未満の比率で、前記最良部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６９％又はそれ未満の比率で、前記最良部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約８４％又はそれ未満の比率で、前記最良部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約４９％～約８４％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６９％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0234】

いくつかの実施例において、前記方法は、完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果、即ち完全奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約３９％又はそれ未満の比率で、前記完全奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約５８％又はそれ未満の比率で、前記完全奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約７６％又はそれ未満の比率で、前記完全奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約３９％～約７６％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約５８％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。

【0235】

いくつかの実施例において、前記方法は、厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約３３％又はそれ未満の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約５２％又はそれ未満の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約７０％又はそれ未満の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約３３％～約７０％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約５２％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。

【0236】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日又はそれ以上の期間に前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約８７日又はそれ以上の期間に前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１０９日又はそれ以上の期間に前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１７２日又はそれ以上の期間に前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２３７日又はそれ以上の期間に前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約２３７日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４６日から約１７２日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１０９日前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約８７日前に、前記最良効果を効果的に得る。

【0237】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記初回奏効の時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７０日までの追跡期間に、被験者における奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約７０％～約９９％の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約９５％の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月の追跡期間に、約７％～約９２％の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月の追跡期間に、約６３％の比率で奏効を効果的に維持する。

【0238】

いくつかの実施例において、ここで、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２６９日以内又はそれ以前に、前記初回奏効を効果的に得て、前記方法は、前記初回奏効の時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７０日までの追跡期間に、被験者における奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後６ヶ月の追跡期間に、約７０％又はそれ未満の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後６ヶ月の追跡期間に、約９５％又はそれ未満の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後６ヶ月の追跡期間に、約９９％又はそれ未満の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後９ヶ月の追跡期間に、約６３％又はそれ未満の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後９ヶ月の追跡期間に、約９２％又はそれ未満の比率で奏効を効果的に維持する。

【0239】

いくつかの実施例において、前記方法はさらに、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３ヶ月までの間に、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、骨髄において評定される前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９１日間の追跡期間に、約１８％又はそれ未満の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９１日間の追跡期間に、約３５％又はそれ未満の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９１日間の追跡期間に、約５４％又はそれ未満の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９１日間の追跡期間に、約１８％～約５４％の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９１日間の追跡期間に、約３５％の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る。

【0240】

いくつかの実施例において、前記方法は、被験者の無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５５日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９７日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約６２％又はそれ未満の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約８６％又はそれ未満の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約９５％又はそれ未満の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約６２％～約９５％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約８６％の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。

【0241】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から約３日を超えて前記被験者のサイトカイン放出症候群を治療することをさらに含む。いくつかの実施例において、前記サイトカイン放出症候群が初めて観察されてから７日後に、サイトカイン放出症候群の回復率は約９０％又はそれ未満である。いくつかの実施例において、前記方法は、前記サイトカイン放出症候群が初めて観察されてから約７日の期間に、前記サイトカイン放出症候群の約１％～約９０％の回復率を効果的に得る。

【0242】

いくつかの実施例において、免疫エフェクター細胞に関連する神経毒性の比率は約２０％又はそれ以上である。いくつかの実施例において、前記方法は、免疫エフェクター細胞に関連する神経毒性の約２０％～約９９％の比率を効果的に得る。
４．９． 以前に早期再発があった被験者を治療する方法

【0243】

一態様では、被験者を治療する方法を提供し、前記方法は、該被験者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む治療有効量のＴ細胞を含む組成物を投与することを含み、ここで、前記被験者は、多発性骨髄腫に罹患しており、且つ以前に早期再発があった。「以前の早期再発」という用語は、国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）による効果基準に基づいて、（ｉ） すでに自家造血幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を受けた参加者に対して、自家造血幹細胞移植（ＡＳＣＴ）治療時点から前記自家造血幹細胞移植（ＡＳＣＴ）治療後約１２ヶ月まで、又は （ｉｉ） 自家造血幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を受けていない参加者に対して、抗骨髄腫療法の開始時点から抗骨髄腫療法の開始後約１２ヶ月までの期間での疾患進行を意味する。

【0244】

いくつかの実施例において、被験者は、すでに１種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた。いくつかの実施例において、前記１種類の以前の治療ラインは、少なくとも２種類の薬物による治療を含む。いくつかの実施例において、前記少なくとも２種類の薬物は、プロテアソーム阻害剤と、免疫調節薬とを含む。いくつかの実施例において、被験者は、さらに抗ＣＤ３８抗体で治療される。いくつかの実施例において、被験者は、以前にＢＣＭＡ標的薬物に曝露されていなかった。いくつかの実施例において、多発性骨髄腫は、少なくとも１種類の薬物に対して難治性である。

【0245】

いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、減少した腫瘍負荷を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約１００％、約６０％～約１００％、約６５％～約１００％、約７０％～約１００％、約７５％～約１００％、約８０％～約１００％、約８５％～約１００％、約９０％～約１００％、約９２％～約１００％、約９５％～約１００％、約９６％～約１００％、約９７％～約１００％、約９８％～約１００％、又は約９９％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約１００％の比率で、約１％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約１００％の比率で、約８０％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約１００％の比率で、約８５％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約８８％の比率で、約９０％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約８８％の比率で、約９５％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約８２％の比率で、約９６％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約８２％の比率で、約９９％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約７６％の比率で、約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。

【0246】

いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、微小残存病変（ＭＲＤ）の陰性状態を効果的に得るか、又は前記微小残存病変（ＭＲＤ）の状態を効果的に維持する。

【0247】

いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、微小残存病変（ＭＲＤ）の陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、１０^－６の感度レベルにおいて、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、１０^－５の感度レベルにおいて、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、１０^－４の感度レベルにおいて、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、１０^－３の感度レベルにおいて、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、骨髄において評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、評価可能な骨髄試料で評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、骨髄ＤＮＡで評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３５日以上、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２ヶ月以上、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３ヶ月以上、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月以上、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月以上、又は前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１２ヶ月以上の追跡期間に骨髄において評定された前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）の陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３５日から約５８日までの第１の追跡期間に、骨髄において評定される。

【0248】

いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、初めて得られた微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、治療方法は、１０^－５の感度レベルにおいて、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、１０^－６の感度レベルにおいて、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、１０^－４の感度レベルにおいて、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、治療方法は、１０^－３の感度レベルにおいて、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、骨髄試料で評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、評価可能な骨髄試料で評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、骨髄ＤＮＡで評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３５日から約３５９日、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３５日から約９ヶ月、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３５日から約６ヶ月、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３５日から約３ヶ月、又は前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３５日から約２ヶ月までの追跡期間に骨髄において評定される前記被験者の前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約７８日から約３５９日までの第２の追跡期間に、骨髄において評定される前記被験者の前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持し、さらにここで、前記第１の追跡期間は前記第２の追跡期間より早い。

【0249】

いくつかの実施例において、ＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－６の感度レベルでＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－５の感度レベルでＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－４の感度レベルでＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－３の感度レベルでＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。

【0250】

いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約１４１日、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約４ヶ月、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約３ヶ月、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約２ヶ月、又はＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約３５日までのメジアン追跡期間に、ＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４又は１０^－５の感度閾値レベルにおいて約２６％又はそれ未満の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約１７％又はそれ未満の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４又は１０^－５の感度閾値レベルにおいて約５０％又はそれ未満の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約３９％又はそれ未満の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４又は１０^－５の感度閾値レベルにおいて約７４％又はそれ未満の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約６４％又はそれ未満の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４又は１０^－５の感度閾値レベルにおいて約２６％～約７４％の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約１７％～約６４％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４又は１０^－５の感度閾値レベルにおいて約５０％の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約３９％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。

【0251】

いくつかの実施例において、評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－６の感度レベルで評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－５の感度レベルで評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－４の感度レベルで評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－３の感度レベルで評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約１４１日、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約４ヶ月、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約３ヶ月、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約２ヶ月、又はＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約３５日までのメジアン追跡期間に、評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約６６％又はそれ未満の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約１００％又はそれ未満の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約６６％～約１００％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約１００％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。

【0252】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後、被験者における少なくとも１種類の奏効を効果的に得、ここで、前記少なくとも１種類の奏効は、良いものから悪いものへの順序で、厳格な完全奏効、完全奏効、最良部分奏効、部分奏効又は最小奏効を含む。

【0253】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日又はそれ以上の期間に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２８日又はそれ以上の期間に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３３日又はそれ以上の期間に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４６日又はそれ以上の期間に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約７８日又はそれ以上の期間に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約７８日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約４７日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３３日前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２８日前に、初回奏効を効果的に得る。

【0254】

いくつかの実施例において、厳格な完全奏効を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、完全奏効又はより良好な奏効を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、最良部分奏効又はより良好な奏効を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、部分奏効又はより良好な奏効を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、最小奏効又はより良好な奏効を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。

【0255】

いくつかの実施例において、前記方法は、最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果、即ち最小奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法が最小奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る比率は、臨床的有用率と称される。いくつかの実施例において、前記方法は、約６５％又はそれ未満の比率で、前記最小奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約８９％又はそれ未満の比率で、前記最小奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約９９％又はそれ未満の比率で、前記最小奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６５％～約９９％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約８９％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0256】

いくつかの実施例において、前記方法は、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果、即ち部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法が部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る比率を全体生存率又は全奏効率と称する。いくつかの実施例において、前記方法は、約６５％又はそれ未満の比率で、前記部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約８９％又はそれ未満の比率で、前記部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約９９％又はそれ未満の比率で、前記部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６５％～約９９％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約８９％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0257】

いくつかの実施例において、前記方法が、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果、即ち最良部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約４１％又はそれ未満の比率で、前記最良部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６７％又はそれ未満の比率で、前記最良部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約８７％又はそれ未満の比率で、前記最良部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約４１％～約８７％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６７％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0258】

いくつかの実施例において、前記方法は、完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果、即ち完全奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約１０％又はそれ未満の比率で、前記完全奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約２８％又はそれ未満の比率で、前記完全奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約５４％又はそれ未満の比率で、前記完全奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約１０％～約５４％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約２８％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。

【0259】

いくつかの実施例において、前記方法は、厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６％又はそれ未満の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約２２％又はそれ未満の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約４８％又はそれ未満の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６％～約４８％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約２２％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。

【0260】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日又はそれ以上の期間に前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４２日又はそれ以上の期間に前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約７１日又はそれ以上の期間に前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１５４日又はそれ以上の期間に前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３５４日又はそれ以上の期間に前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約３５４日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約１５５日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約７１日前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４２日前に、前記最良効果を効果的に得る。

【0261】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記初回奏効の時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１５６日までの追跡期間に、被験者における奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月、約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約５％～約９５％の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月、約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約６７％の比率で奏効を効果的に維持する。

【0262】

いくつかの実施例において、ここで、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２６９日以内又はそれ以前に、前記初回奏効を効果的に得て、前記方法は、前記初回奏効の時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１５６日までの追跡期間に、被験者における奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後６ヶ月、９ヶ月又は１２ヶ月の追跡期間に、約５％又はそれ未満の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後６ヶ月、９ヶ月又は１２ヶ月の追跡期間に、約６７％又はそれ未満の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後６ヶ月、９ヶ月又は１２ヶ月の追跡期間に、約９５％又はそれ未満の比率で奏効を効果的に維持する。

【0263】

いくつかの実施例において、前記方法はさらに、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３ヶ月までの間に、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、骨髄において評定される前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１４１日間の追跡期間に、約１％又はそれ未満の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１４１日間の追跡期間に、約１１％又はそれ未満の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１４１日間の追跡期間に、約３５％又はそれ未満の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１４１日間の追跡期間に、約１％～約３５％の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１４１日間の追跡期間に、約１１％の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る。

【0264】

いくつかの実施例において、前記方法は、被験者の無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１８２日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後６ヶ月の追跡期間に、約１００％又はそれ未満の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約５％又はそれ未満の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約６７％又はそれ未満の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約９５％又はそれ未満の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約１００％の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約５％～約９５％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約６７％の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。

【0265】

いくつかの実施例において、前記サイトカイン放出症候群が初めて観察されてから７日後に、サイトカイン放出症候群の回復率は約１００％又はそれ未満である。いくつかの実施例において、前記方法は、前記サイトカイン放出症候群が初めて観察されてから約７日の期間に、前記サイトカイン放出症候群の約１％～約１００％の回復率を効果的に得る。

【0266】

４．１０． 以前に非細胞ＢＣＭＡ標的治療を受けた被験者を治療する方法
一態様では、被験者を治療する方法を提供し、前記方法は、該被験者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む治療有効量のＴ細胞を含む組成物を投与することを含み、ここで、前記被験者は、多発性骨髄腫に罹患しており、且つすでに非細胞ＢＣＭＡ標的薬物による治療を含む少なくとも１種類の以前の治療ラインを受けた。いくつかの実施例において、前記少なくとも１種類の以前の治療ラインは、非細胞ＢＣＭＡ標的薬物を含む少なくとも４種類の薬物による治療を含む。いくつかの実施例において、前記少なくとも４種類の薬物は、プロテアソーム阻害剤と、免疫調節薬と、抗ＣＤ３８抗体とをさらに含む。

【0267】

いくつかの実施例において、被験者は、少なくとも２種類の以前の治療ライン、少なくとも３種類の以前の治療ライン、少なくとも４種類の以前の治療ライン、少なくとも５種類の以前の治療ライン、少なくとも６種類の以前の治療ライン、少なくとも７種類の以前の治療ライン、少なくとも８種類の以前の治療ライン、少なくとも９種類の以前の治療ライン、少なくとも１０種類の以前の治療ライン、少なくとも１１種類の以前の治療ライン又は少なくとも１２種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた。いくつかの実施例において、被験者は、前記少なくとも１種類の以前の治療ライン、少なくとも２種類の以前の治療ライン、少なくとも３種類の以前の治療ライン、少なくとも４種類の以前の治療ライン、少なくとも５種類の以前の治療ライン、少なくとも６種類の以前の治療ライン、少なくとも７種類の以前の治療ライン、少なくとも８種類の以前の治療ライン、少なくとも９種類の以前の治療ライン、少なくとも１０種類の以前の治療ライン、少なくとも１１種類の以前の治療ライン又は少なくとも１２種類の以前の治療ラインの後に再発した。

【0268】

いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、減少した腫瘍負荷を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約１００％、約２０％～約１００％、約６０％～約１００％、約６５％～約１００％、約７０％～約１００％、約７５％～約１００％、約８０％～約１００％、約８５％～約１００％、約９０％～約１００％、約９２％～約１００％、約９５％～約１００％、約９６％～約１００％、約９７％～約１００％、約９８％～約１００％、又は約９９％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約８３％の比率で、約１％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約７７％の比率で、約５％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約７７％の比率で、約２０％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約７７％の比率で、約３０％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約７７％の比率で、約４０％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約７７％の比率で、約５０％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約７２％の比率で、約６０％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約７２％の比率で、約７０％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約６７％の比率で、約８０％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約６７％の比率で、約９０％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約６１％の比率で、約９５％～約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、約１％～約５０％の比率で、約１００％の腫瘍負荷低減を効果的に得る。

【0269】

いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、微小残存病変（ＭＲＤ）の陰性状態を効果的に得るか、又は前記微小残存病変（ＭＲＤ）の状態を効果的に維持する。

【0270】

いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、微小残存病変（ＭＲＤ）の陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、１０^－６の感度レベルにおいて、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、１０^－５の感度レベルにおいて、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、１０^－４の感度レベルにおいて、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、１０^－３の感度レベルにおいて、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、骨髄において評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、評価可能な骨髄試料で評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、骨髄ＤＮＡで評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日以上、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２ヶ月以上、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３ヶ月以上、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月以上、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月以上、又は前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１２ヶ月以上の追跡期間に骨髄において評定された前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）の陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５６日から約５８日までの第１の追跡期間に、骨髄において評定される。

【0271】

いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、初めて得られた微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、治療方法は、１０^－５の感度レベルにおいて、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、治療方法は、被験者において、１０^－６の感度レベルにおいて、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、治療方法は、１０^－４の感度レベルにおいて、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、治療方法は、１０^－３の感度レベルにおいて、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、骨髄試料で評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、評価可能な骨髄試料で評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、骨髄ＤＮＡで評定する場合、治療方法は、ＭＲＤ陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約１８６日、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９日から約６ヶ月、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９日から約３ヶ月、又は前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９日から約２ヶ月までの追跡期間に、骨髄において評定される前記被験者の前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１８３日から約１８６日までの第２の追跡期間に、骨髄において評定される前記被験者の前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持し、さらにここで、前記第１の追跡期間は前記第２の追跡期間より早い。

【0272】

いくつかの実施例において、ＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－６の感度レベルでＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－５の感度レベルでＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－４の感度レベルでＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－３の感度レベルでＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約１８６日、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約６ヶ月、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約３ヶ月、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約２ヶ月、又はＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約２７日までのメジアン追跡期間に、ＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４の感度閾値レベルにおいて約９％又はそれ未満の比率で、１０^－５の感度閾値レベルにおいて約６％又はそれ未満の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約１％又はそれ未満の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４の感度閾値レベルにおいて約２５％又はそれ未満の比率で、１０^－５の感度閾値レベルにおいて約２０％又はそれ未満の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約１０％又はそれ未満の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４の感度閾値レベルにおいて約４９％又はそれ未満の比率で、１０^－５の感度閾値レベルにおいて約４４％又はそれ未満の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約３１％又はそれ未満の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４の感度閾値レベルにおいて約９％～約４９％の比率で、１０^－５の感度閾値レベルにおいて約６％～約４４％の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約１％～約３１％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－４の感度閾値レベルにおいて約２５％の比率で、１０^－５の感度閾値レベルにおいて約２０％の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約１０％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。

【0273】

いくつかの実施例において、評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－６の感度レベルで評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－５の感度レベルで評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－４の感度レベルで評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、１０^－３の感度レベルで評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約１８６日、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約６ヶ月、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約３ヶ月、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約２ヶ月、又はＣＡＲ－Ｔ細胞投与からＣＡＲ－Ｔ細胞投与後約２７日までのメジアン追跡期間に、評価可能な骨髄とＭＲＤ陰性状態を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約２２％又はそれ未満の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約６７％又はそれ未満の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約９６％又はそれ未満の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約２２％～約９６％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約６７％の比率で前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る。

【0274】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後、被験者における少なくとも１種類の奏効を効果的に得、ここで、前記少なくとも１種類の奏効は、良いものから悪いものへの順序で、厳格な完全奏効、完全奏効、最良部分奏効、部分奏効又は最小奏効を含む。

【0275】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日又はそれ以上の期間に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２８日又はそれ以上の期間に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４３日又はそれ以上の期間に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約８７日又はそれ以上の期間に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１５３日又はそれ以上の期間に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約１５３日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約８８日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４３日前に、初回奏効を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２８日前に、初回奏効を効果的に得る。

【0276】

いくつかの実施例において、厳格な完全奏効を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、完全奏効又はより良好な奏効を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、最良部分奏効又はより良好な奏効を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、部分奏効又はより良好な奏効を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。いくつかの実施例において、最小奏効又はより良好な奏効を有する被験者の割合を評価することによって、治療方法の有効性を評定する。

【0277】

いくつかの実施例において、前記方法は、最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果、即ち最小奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法が最小奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る比率は、臨床的有用率と称される。いくつかの実施例において、前記方法は、約２３％又はそれ未満の比率で、前記最小奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約４５％又はそれ未満の比率で、前記最小奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６８％又はそれ未満の比率で、前記最小奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約２３％～約６９％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約４５％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0278】

いくつかの実施例において、前記方法は、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果、即ち部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法が部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る比率を全体生存率又は全奏効率と称する。いくつかの実施例において、前記方法は、約１９％又はそれ未満の比率で、前記部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約４０％又はそれ未満の比率で、前記部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約６３％又はそれ未満の比率で、前記部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約１９％～約６４％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約４０％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0279】

いくつかの実施例において、前記方法が、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果、即ち最良部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約１５％又はそれ未満の比率で、前記最良部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約３５％又はそれ未満の比率で、前記最良部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約５９％又はそれ未満の比率で、前記最良部分奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約１５％～約５９％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約３５％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る。

【0280】

いくつかの実施例において、前記方法は、完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果、即ち完全奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約３％又はそれ未満の比率で、前記完全奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約１５％又はそれ未満の比率で、前記完全奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約３８％又はそれ未満の比率で、前記完全奏効又はより良好な奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約３％～約３８％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約１５％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。

【0281】

いくつかの実施例において、前記方法は、厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約１％又はそれ未満の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約１０％又はそれ未満の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約３２％又はそれ未満の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約１％～約３２％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、約１０％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る。

【0282】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日又はそれ以上の期間に前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５６日又はそれ以上の期間に前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約７７日又はそれ以上の期間に前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１３２日又はそれ以上の期間に前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１７１日又はそれ以上の期間に前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約１７１日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約１３３日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約７８日前に、前記最良効果を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５６日前に、前記最良効果を効果的に得る。

【0283】

いくつかの実施例において、前記方法は、前記初回奏効の時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１３２日までの追跡期間に、被験者における奏効を効果的に維持し、さらにここで、前記初回奏効は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１３１日までの間に得られる。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約２０％～約９６％の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約８０％の比率で奏効を効果的に維持する。

【0284】

いくつかの実施例において、ここで、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１３１日以内又はそれ以前に、前記初回奏効を効果的に得て、前記方法は、前記初回奏効の時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１３２日までの追跡期間に、被験者における奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後６ヶ月の追跡期間に、約２０％又はそれ未満の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後６ヶ月の追跡期間に、約８０％又はそれ未満の比率で奏効を効果的に維持する。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後６ヶ月の追跡期間に、約９６％又はそれ未満の比率で奏効を効果的に維持する。

【0285】

いくつかの実施例において、前記方法は、被験者の無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１５日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４４日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１５９日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後６ヶ月又は９ヶ月の追跡期間に、約２９％又はそれ未満の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後６ヶ月又は９ヶ月の追跡期間に、約５５％又はそれ未満の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後６ヶ月又は９ヶ月の追跡期間に、約７５％又はそれ未満の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約２９％～約７５％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約５５％の比率で、前記無増悪生存期間を効果的に得る。

【0286】

いくつかの実施例において、サイトカイン放出症候群の比率は、約６０％又はそれ以上である。いくつかの実施例において、前記方法は、サイトカイン放出症候群の約６０％～約９９％の比率を効果的に得る。いくつかの実施例において、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から約３日を超えて前記被験者のサイトカイン放出症候群を治療することをさらに含む。

【0287】

いくつかの実施例において、免疫エフェクター細胞に関連する神経毒性の比率は約２０％又はそれ以上である。いくつかの実施例において、前記方法は、免疫エフェクター細胞に関連する神経毒性の約２０％～約９９％の比率を効果的に得る。

【0288】

４．１１． キット（ｋｉｔ）及び製品
本明細書に記載の任意の組成物は、キットに含まれていてもよい。いくつかの実施例において、エンジニアリングされた不死化ＣＡＲ－Ｔ細胞は、キットにおいて提供され、該キットは、細胞の増幅に適した試薬、例えば、培地をさらに含んでもよい。

【0289】

非限定的例において、キメラ受容体発現構築体、キメラ受容体発現構築体を産生するための一つ又は複数の試薬、発現構築体をトランスフェクトするための細胞、及び／又は発現構築体をトランスフェクトするための不死化Ｔ細胞を得るための一つ又は複数の機器（このような機器は、シリンジ、ピペット、鉗子及び／又はこのような医学的に承認された任意の装置であってもよい）である。

【0290】

いくつかの態様では、キットは、細胞エレクトロポレーションのための試薬又は装置を含む。

【0291】

いくつかの実施例において、キットは、人工抗原提示細胞を含む。

【0292】

キットは、適切に等分された一つの又は複数の本開示の組成物又は本開示の組成物を産生するための試薬を含んでもよい。キットの成分は、水性媒体又は凍結乾燥の形式で包装されてもよい。キットの容器装置は、少なくとも一つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジ又は他の容器装置を含んでもよい（成分は、その中に入れることができ、且つ好ましくは適切に等分される）。キットに一つより多くの成分が存在する場合、キットは、通常、第２、第３又は他の追加の容器（追加の成分をその中に別々に入れることができる）をさらに含む。しかしながら、成分の様々な組み合わせは、バイアルに含まれ得る。本開示のキットは、典型的には、キメラ受容体構築体を収容するための装置と、商業的に販売するための他の任意の密閉された試薬容器とをさらに含む。このような容器は、例えば、所望のバイアルがその中に保持されている、射出成形又はブロー成形されたプラスチック容器を含んでもよい。

【0293】

４．１２． 特定の実施例
本開示の特定の実施例は、以下の番号の段落に記述されている：
１． 被験者を治療する方法であって、前記方法は、前記被験者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む治療有効量のＴ細胞を含む組成物を投与することを含み、前記キメラ抗原受容体は、
（ａ）
（１） 配列番号１８のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号１９のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２０のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第１の抗ＢＣＭＡ結合部分と、
（２） 配列番号２１のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第２のＢＣＭＡ結合部分とを含む細胞外抗原結合ドメインと、
（ｂ） 膜貫通ドメインと、
（ｃ） 細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、
それにより、ＣＡＲを発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）を一定の用量で前記被験者に送達し、
ここで、前記被験者は、
（ｉ） 多発性骨髄腫に罹患しており、
（ｉｉ） すでに１種類、２種類又は３種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受け、
（ｉｉｉ） レナリドミドに対して難治性である、方法。
２． 被験者を治療する方法であって、前記方法は、前記被験者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む治療有効量のＴ細胞を含む組成物を投与することを含み、前記キメラ抗原受容体は、
（ａ）
（１） 配列番号１８のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号１９のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２０のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第１の抗ＢＣＭＡ結合部分と、
（２） 配列番号２１のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第２のＢＣＭＡ結合部分とを含む細胞外抗原結合ドメインと、
（ｂ） 膜貫通ドメインと、
（ｃ） 細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、
それにより、ＣＡＲを発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）を一定の用量で前記被験者に送達し、
ここで、前記被験者は、
（ｉ） 多発性骨髄腫に罹患しており、
（ｉｉ） すでに１種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受け、前記１種類の以前の治療ラインは、プロテアソーム阻害剤と免疫調節薬物とを含む少なくとも２種類の薬物による治療を含み、
（ｉｉｉ） 以前に早期再発があった、方法。
３． 被験者を治療する方法であって、前記方法は、前記被験者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む治療有効量のＴ細胞を含む組成物を投与することを含み、前記キメラ抗原受容体は、
（ａ）
（１） 配列番号１８のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号１９のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２０のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第１の抗ＢＣＭＡ結合部分と、
（２） 配列番号２１のアミノ酸配列を含有する第１の相補性決定領域（ＣＤＲ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列を含有する第２の相補性決定領域（ＣＤＲ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列を含有する第３の相補性決定領域（ＣＤＲ３）とを含む第２のＢＣＭＡ結合部分とを含む細胞外抗原結合ドメインと、
（ｂ） 膜貫通ドメインと、
（ｃ） 細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、
それにより、ＣＡＲを発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）を一定の用量で前記被験者に送達し、
ここで、前記被験者は、
（ｉ） 多発性骨髄腫に罹患しており、
（ｉｉ） すでに少なくとも１種類の以前の治療ラインを受け、前記少なくとも１種類の以前の治療ラインは、非細胞ＢＣＭＡ標的薬物を含む少なくとも４種類の薬物による治療を含む、方法。
４． 前記被験者は、少なくとも１種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受け、前記少なくとも１種類の以前の治療ラインは、レナリドミド及び少なくとも１種類の非レナリドミド薬物による治療を含み、前記少なくとも１種類の非レナリドミド薬物は、
（ａ） プロテアソーム阻害剤、
（ｂ） 免疫調節薬、又は、
（ｃ） 抗ＣＤ３８抗体のうちの少なくとも一つを含む、段落１に記載の方法。
５． 前記被験者は、少なくとも２種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた、段落１又は段落４に記載の方法。
６． 前記被験者は、３種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた、段落１、段落４又は段落５に記載の方法。
７． 前記被験者は、デキサメタゾン、アルキル化剤又はダラツムマブによる以前の治療を受けた、段落１又は４～６のいずれか一項に記載の方法。
８． 前記多発性骨髄腫は、最後の治療ラインに対して難治性である、段落１又は４～７のいずれか一項に記載の方法。
９． 前記被験者は、前記１種類、２種類又は３種類の以前の治療ライン後に再発した、段落１又は４～８のいずれか一項に記載の方法。
１０． 前記多発性骨髄腫は、３種類の薬物に対して難治性である、段落１又は４～９のいずれか一項に記載の方法。
１１． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後に、骨髄において評定される前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、段落１又は４～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２． 前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９日から約１８４日までの第１の追跡期間に得られる、段落１１に記載の方法。
１３． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５７日から約１９１日までの第２の追跡期間に、前記骨髄において評定される前記被験者の前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持し、さらにここで、前記第１の追跡期間は前記第２の追跡期間より早い、段落１２に記載の方法。
１４． 前記方法は、１０^－４、１０^－５又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約２４％～約６１％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、段落１１に記載の方法。
１５． 前記方法は、１０^－４、１０^－５又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約４１％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、段落１１に記載の方法。
１６． 前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約６４％～約９９％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、段落１１に記載の方法。
１７． 前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約９２％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、段落１１に記載の方法。
１８． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後、前記被験者における少なくとも１種類の奏効を効果的に得、ここで、前記少なくとも１種類の奏効は、良いものから悪いものへの順序で、
（ｉ） 厳格な完全奏効、
（ｉｉ） 完全奏効、
（ｉｉｉ） 最良部分奏効、
（ｉｖ） 部分奏効、又は、
（ｖ） 最小奏効を含む、段落１又は４～１７に記載の方法。
１９． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２１日から約９９日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る、段落１８に記載の方法。
２０． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２１日から約５５日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る、段落１８に記載の方法。
２１． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３６日前に、初回奏効を効果的に得る、段落１８に記載の方法。
２２． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３０日前に、初回奏効を効果的に得る、段落１８に記載の方法。
２３． 前記方法は、最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落１８～２２のいずれか一項に記載の方法。
２４． 前記方法は、約５２％～約８７％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落２３に記載の方法。
２５． 前記方法は、約７２％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落２３に記載の方法。
２６． 前記方法は、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落１８～２５のいずれか一項に記載の方法。
２７． 前記方法は、約４９％～約８４％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落２６に記載の方法。
２８． 前記方法は、約６９％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落２６に記載の方法。
２９． 前記方法は、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落１８～２８のいずれか一項に記載の方法。
３０． 前記方法は、約４９％～約８４％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落２９に記載の方法。
３１． 前記方法は、約６９％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落２９に記載の方法。
３２． 前記方法は、完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、段落１８～３１のいずれか一項に記載の方法。
３３． 前記方法は、約３９％～約７６％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、段落３２に記載の方法。
３４． 前記方法は、約５８％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、段落３２に記載の方法。
３５． 前記方法は、厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、段落１８～３４のいずれか一項に記載の方法。
３６． 前記方法は、約３３％～約７０％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、段落３５に記載の方法。
３７． 前記方法は、約５２％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、段落３５に記載の方法。
３８． 前記方法は、前記被験者の無増悪生存期間を効果的に得る、段落１又は４～３７のいずれか一項に記載の方法。
３９． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５５日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る、段落３８に記載の方法。
４０． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９７日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る、段落３８に記載の方法。
４１． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約６２％～約９５％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る、段落３８に記載の方法。
４２． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約８６％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る、段落３８に記載の方法。
４３． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から約３日を超えて前記被験者のサイトカイン放出症候群を治療することをさらに含む、段落１又は４～４２のいずれか一項に記載の方法。
４４． 前記方法は、前記サイトカイン放出症候群が初めて観察されてから約７日の期間に、前記サイトカイン放出症候群の約１％～約９０％の回復率を効果的に得る、段落４３に記載の方法。
４５． 前記方法は、免疫エフェクター細胞に関連する神経毒性の約２０％～約９９％の比率を効果的に得る、段落１又は４～４４のいずれか一項に記載の方法。
４６． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約２３７日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る、段落２３～４５のいずれか一項に記載の方法。
４７． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４６日から約１７２日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る、段落２３～４５のいずれか一項に記載の方法。
４８． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１０９日前に、前記最良効果を効果的に得る、段落２３～４５のいずれか一項に記載の方法。
４９． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約８７日前に、前記最良効果を効果的に得る、段落２３～４５のいずれか一項に記載の方法。
５０． 前記方法は、前記初回奏効の時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７０日までの追跡期間に、前記被験者における奏効を効果的に維持する、段落１９～４９のいずれか一項に記載の方法。
５１． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約７０％～約９９％の比率で奏効を効果的に維持する、段落１８～５０のいずれか一項に記載の方法。
５２． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約９５％の比率で奏効を効果的に維持する、段落１８～５０のいずれか一項に記載の方法。
５３． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月の追跡期間に、約７％～約９２％の比率で奏効を効果的に維持する、段落１８～５０のいずれか一項に記載の方法。
５４． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月の追跡期間に、約６３％の比率で奏効を効果的に維持する、段落１８～５０のいずれか一項に記載の方法。
５５． さらに、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３ヶ月までの間に、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、前記骨髄において評定される前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、段落３２～５４のいずれか一項に記載の方法。
５６． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９１日の追跡期間に、約１８％～約５４％の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性厳格な完全奏効を効果的に得る、段落５５に記載の方法。
５７． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２９１日間の追跡期間に、約３５％の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る、段落５５に記載の方法。
５８． 前記被験者は、さらに抗ＣＤ３８抗体で治療される、段落２に記載の方法。
５９． 前記多発性骨髄腫は、少なくとも１種類の薬物に対して難治性である、段落２又は段落５８に記載の方法。
６０． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後に、骨髄において評定される前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、段落２又は５８～５９のいずれか一項に記載の方法。
６１． 前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３５日から約５８日までの第１の追跡期間に、前記骨髄において評定される、段落６０に記載の方法。
６２． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約７８日から約３５９日までの第２の追跡期間に、前記骨髄において評定される前記被験者の前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持し、さらにここで、前記第１の追跡期間は前記第２の追跡期間より早い、段落６１に記載の方法。
６３． 前記方法は、１０^－４又は１０^－５の感度閾値レベルにおいて約２６％～約７４％の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約１７％～約６４％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、段落６０に記載の方法。
６４． 前記方法は、１０^－４又は１０^－５の感度閾値レベルにおいて約５０％の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約３９％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、段落６０に記載の方法。
６５． 前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約６６％～約１００％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、段落６０に記載の方法。
６６． 前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約１００％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、段落６０に記載の方法。
６７． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後、前記被験者における少なくとも１種類の奏効を効果的に得、ここで、前記少なくとも１種類の奏効は、良いものから悪いものへの順序で、
（ｉ） 厳格な完全奏効、
（ｉｉ） 完全奏効、
（ｉｉｉ） 最良部分奏効、
（ｉｖ） 部分奏効、又は、
（ｖ） 最小奏効を含む、段落２又は５８～６６のいずれか一項に記載の方法。
６８． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約７８日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る、段落６７に記載の方法。
６９． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約４７日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る、段落６７に記載の方法。
７０． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３３日前に、初回奏効を効果的に得る、段落６７に記載の方法。
７１． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２８日前に、初回奏効を効果的に得る、段落６７に記載の方法。
７２． 前記方法は、最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落６７～７１のいずれか一項に記載の方法。
７３． 前記方法は、約６５％～約９９％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落７２に記載の方法。
７４． 前記方法は、約８９％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落７２に記載の方法。
７５． 前記方法は、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落６７～７４のいずれか一項に記載の方法。
７６． 前記方法は、約６５％～約９９％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落７５に記載の方法。
７７． 前記方法は、約８９％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落７５に記載の方法。
７８． 前記方法は、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落６７～７７のいずれか一項に記載の方法。
７９． 前記方法は、約４１％～約８７％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落７８に記載の方法。
８０． 前記方法は、約６７％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落７８に記載の方法。
８１． 前記方法は、完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、段落６７～８０のいずれか一項に記載の方法。
８２． 前記方法は、約１０％～約５４％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、段落８１に記載の方法。
８３． 前記方法は、約２８％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、段落８１に記載の方法。
８４． 前記方法は、厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、段落６７～８３のいずれか一項に記載の方法。
８５． 前記方法は、約６％～約４８％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、段落８４に記載の方法。
８６． 前記方法は、約２２％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、段落８４に記載の方法。
８７． 前記方法は、前記被験者の無増悪生存期間を効果的に得る、段落２又は５８～８６のいずれか一項に記載の方法。
８８． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１８２日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る、段落８７に記載の方法。
８９． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約１００％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る、段落８７に記載の方法。
９０． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約５％～約９５％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る、段落８７に記載の方法。
９１． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約６７％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る、段落８７に記載の方法。
９２． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から約３日を超えて前記被験者のサイトカイン放出症候群を治療することをさらに含む、段落２又は５８～９１のいずれか一項に記載の方法。
９３． 前記方法は、前記サイトカイン放出症候群が初めて観察されてから約７日の期間に、前記サイトカイン放出症候群の約１％～約１００％の回復率を効果的に得る、段落９２に記載の方法。
９４． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約３５４日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る、段落７２～９３のいずれか一項に記載の方法。
９５． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約１５５日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る、段落７２～９３のいずれか一項に記載の方法。
９６． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約７１日前に、前記最良効果を効果的に得る、段落７２～９３のいずれか一項に記載の方法。
９７． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４２日前に、前記最良効果を効果的に得る、段落７２～９３のいずれか一項に記載の方法。
９８． 前記方法は、前記初回奏効の時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１５６日までの追跡期間に、前記被験者における奏効を効果的に維持する、段落６８～９７のいずれか一項に記載の方法。
９９． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月、約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約５％～約９５％の比率で奏効を効果的に維持する、段落６８～９８のいずれか一項に記載の方法。
１００． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月、約９ヶ月又は約１２ヶ月の追跡期間に、約６７％の比率で奏効を効果的に維持する、段落６８～９８のいずれか一項に記載の方法。
１０１． さらに、前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約３ヶ月までの間に、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、前記骨髄において評定される前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、段落８１～１００のいずれか一項に記載の方法。
１０２． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後の約１４１日間の追跡期間に、約１％～約３５％の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の厳格な完全奏効を効果的に得る、段落１０１に記載の方法。
１０３． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１４１日間の追跡期間に、約１１％の比率で、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性完全奏効又は微小残存病変（ＭＲＤ）陰性厳格な完全奏効を効果的に得る、段落１０１に記載の方法。
１０４． 前記被験者は、少なくとも２種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた、段落３に記載の方法。
１０５． 前記被験者は、少なくとも４種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた、段落３又は段落１０４に記載の方法。
１０６． 前記被験者は、少なくとも８種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた、段落３又は１０４～１０５のいずれか一項に記載の方法。
１０７． 前記被験者は、少なくとも１２種類の以前の治療ラインによる以前の治療を受けた、段落３又は１０４～１０６のいずれか一項に記載の方法。
１０８． 前記被験者は、前記少なくとも１種類の以前の治療ラインの後に再発した、段落３又は１０４～１０７のいずれか一項に記載の方法。
１０９． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後に、骨髄において評定される前記被験者の微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、段落３又は１０４～１０８のいずれか一項に記載の方法。
１１０． 前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５６日から約５８日までの第１の追跡期間に、前記骨髄において評定される、段落１０９に記載の方法。
１１１． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１８３日から約１８６日までの第２の追跡期間に、前記骨髄において評定される前記被験者の前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に維持し、さらにここで、前記第１の追跡期間は前記第２の追跡期間より早い、段落１１０に記載の方法。
１１２． 前記方法は、１０^－４の感度閾値レベルにおいて約９％～約４９％の比率で、１０^－５の感度閾値レベルにおいて約６％～約４４％の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約１％～約３１％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、段落１０９に記載の方法。
１１３． 前記方法は、１０^－４の感度閾値レベルにおいて約２５％の比率で、１０^－５の感度閾値レベルにおいて約２０％の比率で、又は１０^－６の感度閾値レベルにおいて約１０％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、段落１０９に記載の方法。
１１４． 前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約２２％～約９６％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、段落１０９に記載の方法。
１１５． 前記方法は、１０^－５の感度閾値レベルにおいて、評価可能な試料を有する被験者において、約６７％の比率で、前記微小残存病変（ＭＲＤ）陰性状態を効果的に得る、段落１０９に記載の方法。
１１６． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後、前記被験者における少なくとも１種類の奏効を効果的に得、ここで、前記少なくとも１種類の奏効は、良いものから悪いものへの順序で、
（ｉ） 厳格な完全奏効、
（ｉｉ） 完全奏効、
（ｉｉｉ） 最良部分奏効、
（ｉｖ） 部分奏効、又は、
（ｖ） 最小奏効を含む、段落３又は１０４～１１５のいずれか一項に記載の方法。
１１７． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約１５３日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る、段落１１６に記載の方法。
１１８． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約８８日までの期間前に、初回奏効を効果的に得る、段落１１６に記載の方法。
１１９． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４３日前に、初回奏効を効果的に得る、段落１１６に記載の方法。
１２０． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２８日前に、初回奏効を効果的に得る、段落１１６に記載の方法。
１２１． 前記方法は、最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落１１６～１２０のいずれか一項に記載の方法。
１２２． 前記方法は、約２３％～約６９％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落１２１に記載の方法。
１２３． 前記方法は、約４５％の比率で、前記最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落１２１に記載の方法。
１２４． 前記方法は、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落１１６～１２３のいずれか一項に記載の方法。
１２５． 前記方法は、約１９％～約６４％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落１２４に記載の方法。
１２６． 前記方法は、約４０％の比率で、前記部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落１２４に記載の方法。
１２７． 前記方法は、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落１１６～１２６のいずれか一項に記載の方法。
１２８． 前記方法は、約１５％～約５９％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落１２７に記載の方法。
１２９． 前記方法は、約３５％の比率で、前記最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効のうちのいずれか一つの最良効果を効果的に得る、段落１２７に記載の方法。
１３０． 前記方法は、完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、段落１１６～１２９のいずれか一項に記載の方法。
１３１． 前記方法は、約３％～約３８％の比率で、前記完全奏効又は厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、段落１３０に記載の方法。
１３２． 前記方法は、厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、段落１１６～１３１のいずれか一項に記載の方法。
１３３． 前記方法は、約１％～約３２％の比率で、前記厳格な完全奏効の最良効果を効果的に得る、段落１３２に記載の方法。
１３４． 前記方法は、前記被験者の無増悪生存期間を効果的に得る、段落３又は１０４～１３３のいずれか一項に記載の方法。
１３５． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１５日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る、段落１３４に記載の方法。
１３６． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約４４日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る、段落１３４に記載の方法。
１３７． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１５９日までの期間に、前記被験者の前記無増悪生存期間を効果的に得る、段落１３４に記載の方法。
１３８． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約２９％～約７５％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る、段落１３４に記載の方法。
１３９． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月又は約９ヶ月の追跡期間に、約５５％の比率で前記無増悪生存期間を効果的に得る、段落１３４に記載の方法。
１４０． 前記方法は、サイトカイン放出症候群の約６０％～約９９％の比率を効果的に得る、段落３又は１０４～１３９のいずれか一項に記載の方法。
１４１． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から約３日を超えて前記被験者のサイトカイン放出症候群を治療することをさらに含む、段落１４０に記載の方法。
１４２． 前記方法は、免疫エフェクター細胞に関連する神経毒性の約２０％～約９９％の比率を効果的に得る、段落３又は１０４～１４１のいずれか一項に記載の方法。
１４３． 前記少なくとも４種類の薬物は、プロテアソーム阻害剤と、免疫調節薬と、抗ＣＤ３８抗体とをさらに含む、段落３又は１０４～１４２のいずれか一項に記載の方法。
１４４． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約１７１日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る、段落１２１～１４３のいずれか一項に記載の方法。
１４５． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約２７日から約１３３日までの期間前に、前記最良効果を効果的に得る、段落１２１～１４３のいずれか一項に記載の方法。
１４６． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約７８日前に、前記最良効果を効果的に得る、段落１２１～１４３のいずれか一項に記載の方法。
１４７． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約５６日前に、前記最良効果を効果的に得る、段落１２１～１４３のいずれか一項に記載の方法。
１４８． 前記方法は、前記初回奏効の時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１３２日までの追跡期間に、前記被験者における奏効を効果的に維持し、さらにここで、前記初回奏効は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与時点から前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約１３１日までの間に得られる、段落１１７～１４７のいずれか一項に記載の方法。
１４９． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約２０％～約９６％の比率で奏効を効果的に維持する、段落１１７～１４７のいずれか一項に記載の方法。
１５０． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与後約６ヶ月の追跡期間に、約８０％の比率で奏効を効果的に維持する、段落１１７～１４７のいずれか一項に記載の方法。
１５１． 前記多発性骨髄腫は、少なくとも２種類の薬物に対して難治性である、段落１～１５０のいずれか一項に記載の方法。
１５２． 前記多発性骨髄腫は、少なくとも３種類の薬物に対して難治性である、段落１～１５１のいずれか一項に記載の方法。
１５３． 前記多発性骨髄腫は、少なくとも４種類の薬物に対して難治性である、段落１～１５２のいずれか一項に記載の方法。
１５４． 前記多発性骨髄腫は、少なくとも５種類の薬物に対して難治性である、段落１～１５３のいずれか一項に記載の方法。
１５５． 前記被験者は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与前に約１０％～約３０％の骨髄形質細胞を有する、段落１～１５４のいずれか一項に記載の方法。
１５６． 前記用量は、前記被験者の質量１キログラムあたりに１．０ × １０^５～５．０ × １０^６個の前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、段落１～１５５のいずれか一項に記載の方法。
１５７． 前記用量は、前記被験者の質量１キログラムあたりに５．０ × １０^５～１．０ × １０^６個の前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、段落１～１５６のいずれか一項に記載の方法。
１５８． 前記用量は、前記被験者の質量１キログラムあたりに約０．７５ × １０^６個の前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、段落１～１５７のいずれか一項に記載の方法。
１５９． 前記用量は、被験者あたりに１．０ × １０^８個未満の前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む、段落１～１５８のいずれか一項に記載の方法。
１６０． 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与は、単回静脈内注入によるものである、段落１～１５９のいずれか一項に記載の方法。
１６１． 前記単回静脈内注入は、１バッグの前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を用いて投与する、段落１６０に記載の方法。
１６２． 前記１バッグの前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与は、前記１バッグのＣＡＲ－Ｔ細胞の解凍時点から前記１バッグのＣＡＲ－Ｔ細胞の解凍後３時間までの間に完了する、段落１６１に記載の方法。
１６３． 前記単回静脈内投与は、２バッグの前記ＣＡＲ－Ｔ細胞を用いて投与する、段落１６０に記載の方法。
１６４． 前記２バッグの前記ＣＡＲ－Ｔ細胞のうちの各バッグの前記投与は、前記２バッグのＣＡＲ－Ｔ細胞のうちの１バッグ目の解凍時点から前記１バッグ目のＣＡＲ－Ｔ細胞の解凍後３時間までの間に完了する、段落１６３に記載の方法。
１６５． リンパ枯渇レジメンは、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞投与前の約５日～約７日に行われる、段落１～１６４のいずれか一項に記載の方法。
１６６． 前記リンパ枯渇レジメンは、静脈内投与によるものである、段落１６５に記載の方法。
１６７． 前記リンパ枯渇レジメンは、
（ａ） シクロホスファミドの投与、又は、
（ｂ） フルダラビンの投与を含む、段落１６６に記載の方法。
１６８． 前記シクロホスファミドは、３００ ｍｇ／ｍ^２で静脈内投与される、段落１６７に記載の方法。
１６９． 前記フルダラビンは、３０ ｍｇ／ｍ^２で静脈内投与される、段落１６７に記載の方法。
１７０． シクロホスファミドの３００ ｍｇ／ｍ^２での静脈内投与とフルダラビンの３０ ｍｇ／ｍ^２での静脈内投与とを含むリンパ枯渇レジメンは、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞投与前の約５日～約７日に行われる、段落１～１６９のいずれか一項に記載の方法。
１７１． 前記被験者はさらに、架橋療法を受け、ここで、前記架橋療法は、アフェレシスと前記リンパ枯渇レジメンとの間の少なくとも一つの架橋薬物による短期治療を含み、且つここで、前記少なくとも一つの架橋薬物は、以前に、被験者の疾患安定、最小奏効、部分奏効、最良部分奏効、完全奏効又は厳格な完全奏効の結果がすでに得られた、段落１６５～１７０のいずれか一項に記載の方法。
１７２． 前記被験者は、前記架橋療法を受けているにもかかわらず、腫瘍負荷が増加した、段落１７１に記載の方法。
１７３． 前記被験者は、前記架橋療法を受けているにもかかわらず、腫瘍負荷が約２５％以上増加した、段落１７１に記載の方法。
１７４． 前記方法は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞のインビボ増幅を有意に減少させることなく、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与から約３日を超えて前記被験者のサイトカイン放出症候群を治療することをさらに含む、段落４３～４４、９２～９３又は１４１のいずれか一項に記載の方法。
１７５． 前記サイトカイン放出症候群の治療は、前記被験者にＩＬ－６Ｒ阻害剤を投与することを含む、段落４３～４４、９２～９３、１４１又は１７４のいずれか一項に記載の方法。
１７６． 前記ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、抗体である、段落１７５に記載の方法。
１７７． 前記抗体は、ＩＬ－６Ｒの細胞外ドメインとの結合によってＩＬ－６Ｒを阻害する、段落１７６に記載の方法。
１７８． 前記ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、ＩＬ－６とＩＬ－６Ｒとの結合を阻止する、段落１７５～１７７のいずれか一項に記載の方法。
１７９． 前記ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、トシリズマブである、段落１７５～１７８のいずれか一項に記載の方法。
１８０． 前記被験者は、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞の前記投与前多くとも約１時間に、解熱剤と抗ヒスタミン剤とを含む投与プロドラッグで治療される、段落１～１７９のいずれか一項に記載の方法。
１８１． 前記解熱剤は、パラセタモール又はアセトアミノフェンを含む、段落１８０に記載の方法。
１８２． 前記解熱剤は、前記被験者に経口投与又は静脈内投与される、段落１８０に記載の方法。
１８３． 前記解熱剤は、６５０ ｍｇ～１０００ ｍｇの用量で前記被験者に投与される、段落１８０に記載の方法。
１８４． 前記抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンを含む、段落１８０に記載の方法。
１８５． 前記抗ヒスタミン剤は、前記被験者に経口投与又は静脈内投与される、段落１８０に記載の方法。
１８６． 前記抗ヒスタミン剤は、２５ ｍｇ～５０ ｍｇの用量又はその等価用量で投与される、段落１８０に記載の方法。
１８７． 前記解熱剤は、パラセタモール又はアセトアミノフェンを含み、且つ前記解熱剤は、６５０ ｍｇ～１０００ ｍｇの用量で前記被験者に経口投与又は静脈内投与され、且つここで、前記抗ヒスタミン剤はジフェンヒドラミンを含み、且つ前記抗ヒスタミン剤は、２５ ｍｇ～５０ ｍｇの用量又はその等価用量で前記被験者に経口投与又は静脈内投与される、段落１８０に記載の方法。
１８８． 前記被験者に投与される、ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む前記組成物は、ジメチルスルホキシド又はデキストラン－４０から選択される賦形剤をさらに含む、段落１～１８７のいずれか一項に記載の方法。
１８９． 前記第１のＢＣＭＡ結合部分及び／又は前記第２のＢＣＭＡ結合部分は、抗ＢＣＭＡ ＶＨＨである、段落１～１８８のいずれか一項に記載の方法。
１９０． 前記第１のＢＣＭＡ結合部分は、第１の抗ＢＣＭＡ ＶＨＨであり、且つ前記第２のＢＣＭＡ結合部分は、第２の抗ＢＣＭＡ ＶＨＨである、段落１８９に記載の方法。
１９１． 前記第１のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号２のアミノ酸配列を含む、段落１～１９０のいずれか一項に記載の方法。
１９２． 前記第１のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１０の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む、段落１～１９１のいずれか一項に記載の方法。
１９３． 前記第２のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号４のアミノ酸配列を含む、段落１～１９２のいずれか一項に記載の方法。
１９４． 前記第２のＢＣＭＡ結合部分は、配列番号１２の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む、段落１～１９３のいずれか一項に記載の方法。
１９５． 前記第１のＢＣＭＡ結合部分と前記第２のＢＣＭＡ結合部分は、ペプチドリンカーを介して互いに連結される、段落１～１９４のいずれか一項に記載の方法。
１９６． 前記ペプチドリンカーは、配列番号３のアミノ酸配列を含む、段落１９５に記載の方法。
１９７． 前記ペプチドリンカーは、配列番号１１の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む、段落１９５に記載の方法。
１９８． 前記ＣＡＲポリペプチドは、前記ポリペプチドのＮ末端に位置するシグナルペプチドをさらに含む、段落１～１９７のいずれか一項に記載の方法。
１９９． 前記シグナルペプチドは、ＣＤ８αに由来するものである、段落１９８に記載の方法。
２００． 前記シグナルペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を含む、段落１９８に記載の方法。
２０１． 前記シグナルペプチドは、配列番号９の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む、段落１９８に記載の方法。
２０２． 前記膜貫通ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含む、段落１～２０１のいずれか一項に記載の方法。
２０３． 前記膜貫通ドメインは、配列番号１４の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む、段落１～２０２のいずれか一項に記載の方法。
２０４． 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫エフェクター細胞の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む、段落１～２０３のいずれか一項に記載の方法。
２０５． 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζに由来するものである、段落１～２０４のいずれか一項に記載の方法。
２０６． 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、少なくとも一つの共刺激シグナル伝達ドメインを含む、段落１～２０５のいずれか一項に記載の方法。
２０７． 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号８のアミノ酸配列を含む、段落１～２０６のいずれか一項に記載の方法。
２０８． 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１６の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む、段落１～２０７のいずれか一項に記載の方法。
２０９． 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含む、段落１～２０８のいずれか一項に記載の方法。
２１０． 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１５の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む、段落１～２０９のいずれか一項に記載の方法。
２１１． 前記ＣＡＲポリペプチドは、前記細胞外抗原結合ドメインのＣ末端と前記膜貫通ドメインのＮ末端との間に位置するヒンジドメインをさらに含む、段落１～２１０のいずれか一項に記載の方法。
２１２． 前記ヒンジドメインは、配列番号５のアミノ酸配列を含む、段落２１１に記載の方法。
２１３． 前記ヒンジドメインは、配列番号１３の核酸配列によりコードされるポリペプチドを含む、段落２１１に記載の方法。
２１４． 前記ＣＡＲは、配列番号１７のアミノ酸配列を含む、段落１～２１３のいずれか一項に記載の方法。
２１５． 前記Ｔ細胞は、自家Ｔ細胞である、段落１～２１４のいずれか一項に記載の方法。
２１６． 前記Ｔ細胞は、同種異系Ｔ細胞である、段落１～２１５のいずれか一項に記載の方法。
２１７． 前記被験者は、ヒトである、段落１～２１６のいずれか一項に記載の方法。
２１８． 前記被験者は、以前にＢＣＭＡ標的薬物に曝露されていなかった、段落１～１０３のいずれか一項に記載の方法。
２１９． 前記多発性骨髄腫は進行性である、段落１～２１８のいずれか一項に記載の方法。

【0294】

５． 例
以下の例は、本明細書に開示されるいくつかの実施例をさらに説明するために提供される。例は、開示される実施例を限定するものではなく、説明することを意図している。

【0295】

５．１． 例１：シルタカブタジンオートルーセル
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡであり、ＣＤ２６９とＴＮＦＲＳＦ１７とも呼ばれる）は、２０キロダルトンのＩＩＩ型膜タンパク質であり、それは、腫瘍壊死受容体スーパーファミリーの一部である。ＢＣＭＡは、主にＢ系細胞において高レベルで発現する細胞表面抗原である。図１は、様々な免疫由来細胞でのＢＣＭＡの発現を示す。比較研究によると、ＢＣＭＡはほとんどの正常な組織で欠乏し、ＣＤ３４陽性造血幹細胞では発現しない。ＢＣＭＡは、Ｂ細胞の増殖を誘導する２つのリガンドに結合し、Ｂ細胞の成熟と後続の形質細胞への分化において肝心な役割を果たす。ＢＣＭＡは、選択的発現及び骨髄腫細胞の増殖と生存に対する生物学的重要性により、ＣＡＲ－Ｔに基づく免疫療法（シルタカブタジンオートルーセル）の有望な標的となった。

【0296】

シルタカブタジンオートルーセルは、ＢＣＭＡを標的とする自家キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法である。シルタカブタジンオートルーセルキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、アビディティを付与するように設計され、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を標的とする二つのＶＨＨドメインを含む。図２は、構築体のチャートを示した。

【0297】

５．２． 例２：シルタカブタジンオートルーセルでコーホートＡ、コーホートＢ及びコーホートＣを治療する方法
マルチコホート、オープンラベル、第２相研究では、発明者らは、様々な臨床環境において、早急に治療する必要がある、全生存率が約５０％以下である、多発性骨髄腫に罹患している患者に対するｃｉｌｔａ－ｃｅｌの安全性及び有効性を評定した。図４では、研究フローチャートの概略的要約が記述されており、それは、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入前のリンパ枯渇レジメンからなる。

【0298】

末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を収集するために、条件を満たす被験者に対してアフェレシスを行った。試験に参加することは、アフェレシス当日と定義された。シルタカブタジンオートルーセル薬物製品（ＤＰ）は、アフェレシスから選択されたＴ細胞により産生された。アフェレシス又は生産に失敗した被験者がアフェレシスを再び試みることを許容する。

【0299】

臨床的指示がある場合に（即ち、シルタカブタジンオートルーセルの製造を待っている間、疾患の安定性を維持するために）、架橋療法（アフェレシスと第１の用量コンディショニングレジメンとの間の抗形質細胞指向治療）は許容された。被験者の臨床状態及びＣＡＲ－Ｔ製品の利用可能な時間に基づいて、追加のサイクルの架橋療法を考慮した。架橋療法は、以前に被験者に少なくとも疾患安定奏効を引き起こした短期治療として定義される。

【0300】

治療の安全基準を満たした後、被験者によるリンパ枯渇の実現を補助し、ＣＡＲ－Ｔ細胞の増幅を促進するために、被験者にコンディショニングレジメンを投与した。リンパ枯渇レジメンは、シクロホスファミド３００ ｍｇ／ｍ^２とフルダラビン３０ ｍｇ／ｍ^２を、３日間にわたり毎日静脈内（ＩＶ）投与することを含む。ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入前のシクロホスファミド３００ ｍｇ／ｍ^２及びフルダラビン３０ ｍｇ／ｍ^２は、市販のＣＡＲ－Ｔ製品Ｋｙｍｒｉａｈ及びＹｅｓｃａｒｔａに使用されるリンパ枯渇レジメンと一致した。

【0301】

コンディショニングレジメン開始から５～７日後、図３に示すようにウイルス形質導入を介してアフェレシス材料から製造されたｃｉｌｔａ－ｃｅｌを、１日目と定義された日に投与した。ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入前の約１時間に、被験者は、前投薬（ｐｒｅｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）を受けた。コルチコステロイドは、注入前の間に使用されなかった。注入プロドラッグは、表１にリストされている。注入プロドラッグで治療した後、０．７５ × １０^６個のＣＡＲ陽性生Ｔ細胞／ｋｇ（範囲：０．５～１．０ × １０^６個のＣＡＲ陽性生Ｔ細胞／ｋｇ）の総目標用量でｃｉｌｔａ－ｃｅｌを単回注入投与し、最大総用量は１．０ × １０^８個のＣＡＲ陽性生Ｔ細胞であった。

【0302】

冷凍保存された１つ又は２つの患者指定輸液バッグには、一定の用量のシルタカブタジンオートルーセルが含有されていた。ｃｉｌｔａ－ｃｅｌの解凍時間は、注入時間と一致した。注入時間を予め確認し、患者の準備ができた時に注入のためのｃｉｌｔａ－ｃｅｌが得られるように解凍開始時間を調整した。１バッグ以上を受けて治療注入を行う場合、一度に１バッグ解凍した 。前のバッグが安全に投与されると確定してから、次のバッグを解凍／注入した。

【0303】

５．３． 例３：シルタカブタジンオートルーセルを用いてコーホートＡ、コーホートＢ及びコーホートＣを治療する方法の有効性評価
表２にまとめられているＩＭＷＧに基づく効果基準を用い、本研究は、奏効を良いものから悪いものへの順序で、厳格な完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、最良部分奏効（ＶＧＰＲ）、部分奏効（ＰＲ）、最小奏効（ＭＲ）、疾患安定又は疾患進行に分けた。疾患進行は、臨床研究の現場にわたって一貫して記録された。ＩＭＷＧに基づく効果基準を評定するために行われた試験は以下のとおりである：
・ 血清及び尿における骨髄腫タンパク質の測定：血液と２４時間尿サンプルからの以下の試験を用いて、骨髄腫タンパク質（Ｍタンパク質）の測定を行う：血清定量Ｉｇ、血清タンパク質電気泳動（ＳＰＥＰ）、血清免疫固定電気泳動、血清ＦＬＣアッセイ（ＣＲ／ｓＣＲが疑われる被験者及び血清ＦＬＣ疾患のみに罹患している被験者に対して毎回の疾患評定を行う）、２４時間尿Ｍタンパク質電気泳動定量（ＵＰＥＰ）、尿免疫固定電気泳動、血清β２－ミクログロブリン。少なくとも一回の反復研究により、一つのみの実験室試験に基づく疾患進行を証明した。ＣＲから再発した後、疾患進行が確認されるまで、疾患の評価を継続した。スクリーニング時及びこの後にＣＲが疑われる時（血清又は２４時間尿Ｍタンパク質電気泳動［ＳＰＥＰ又はＵＰＥＰによる］が０又は定量不可能である場合）に、血清と尿免疫固定及び血清遊離軽鎖（ＦＬＣ）アッセイを行った。軽鎖多発性骨髄腫に罹患している被験者に対して、一般的には、血清と尿免疫固定試験を行った。
・ アルブミンに対して補正された血清カルシウム：証明された疾患進行が進行するまで、アルブミンに対して補正された血清カルシウムを計算するための血液サンプルを収集し分析し、任意の他の原因がない場合、高カルシウム血症（補正された血清カルシウム＞ １１．５ ｍｇ／ｄＬ ［＞ ２．９ ｍｍｏｌ／Ｌ］）の進行は、疾患進行又は再発を指示する可能性がある。カルシウムは、アルブミンに結合し、且つ結合していない（遊離している）カルシウムのみは、生物学的活性を有し、そのため、異常なアルブミンレベルに対して、血清カルシウムレベルを調整しなければならない（「補正された血清カルシウム」）。
・ 骨髄検査：臨床評定のために骨髄吸引又は生検を行った。バイオマーカー評価のために骨髄吸引を行った。臨床分類（形態学、細胞遺伝学、免疫組織化学又は免疫蛍光又はフローサイトメトリー）を行った。骨髄吸引物の一部に対して免疫表現型分析を行い、ＢＣＭＡ、ＣＤ１３８陽性多発性骨髄腫細胞におけるチェックポイントリガンド発現及びＴ細胞におけるチェックポイント発現をモニタリングした。可能であれば、ＣＲとｓＣＲ及び疾患進行を確認するために骨髄吸引を行った。なお、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性が、多発性骨髄腫治療におけるＰＦＳとＯＳの潜在的代替物であると評価されるため、骨髄吸引物ＤＮＡに対して次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を使用して被験者におけるＭＲＤをモニタリングした。ベースライン骨髄吸引物を用いて骨髄腫クローンを定義し、且つ治療後試料を用いてＭＲＤ陰性を評価した。第１剤のコンディショニングレジメン前に（≦ ７日）新鮮な骨髄吸引物を収集した。
・ 骨調査：スクリーニング段階に骨調査（頭蓋骨、脊柱全体、骨盤、胸部、上腕骨、大腿骨及び研究者により疾患に関すると疑われる任意の他の骨を含む）を行い、ＩＶ造影剤を使用することなく、Ｘ線撮影（「Ｘ線」）又は低線量コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって評価した。ＣＴスキャンを使用する場合、診断品質を有する。ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入後、且つ疾患進行を確認する前、症状に基づく臨床指示の有無にかかわらず、奏効又は進行を記録するために、Ｘ線又はＣＴスキャンを局所的に行った。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、骨疾患を評価するための許容可能な方法であり、必要に応じて組み込まれ、しかしながら、それは骨調査を代替していなかった。完全な骨調査に加えて、スクリーニング時に放射性核種骨スキャンを使用すれば、二つの方法で疾患状態を記録した。これらの試験は、同時に行われた。放射性核種骨スキャンは、完全な骨調査を代替できない。被験者が骨の変化で疼痛症状により表される疾患進行を示した場合、被験者が経験する症状に応じて、骨調査又は他の放射線撮影によって疾患進行を記録した。放射線学的調査によって疾患進行を明らかに診断できる場合、反復的な確認性Ｘ線を行う必要があると考えられなかった。変化が明確ではない場合、１～３週間内に反復的なＸ線を行った。
・ 髄外性形質細胞腫の文書記録：第１剤のコンディショニングレジメン前≦ １４日に、既知の髄外性形質細胞腫の部位を記録した。臨床検査又はＭＲＩを用いて疾患の髄外部位を記録した。ＩＶ造影使用の禁忌症がない場合、ＣＴスキャン評価は、許容可能な代替レジメンであると考えられた。陽電子放出断層撮影スキャン又は超音波試験は、髄外性形質細胞腫の大きさを記録することができない。しかしながら、ＰＥＴ／ＣＴ融合スキャンのＣＴ部分は、十分な診断品質を有する場合、ＰＥＴ／ＣＴ融合スキャンは、任意選択的に、髄外性形質細胞腫を記録するためのものであった。形質細胞腫病歴を有するか又は第１剤のコンディショニングレジメン前≦１４日に臨床指示を受けた全ての被験者に対して、臨床検査又は放射線画像化によって髄外性形質細胞腫を評定した。形質細胞腫病歴を有する被験者又は治療中に臨床指示を受けた他の被験者に対して、確診されたＣＲ又は確診された疾患進行が発生するまで、髄外疾患の測定可能部位の局所的評定、測定又は評価を、（身体検査のために）４週間ごとに行った。放射線学的評定のみを行い得る場合、髄外性形質細胞腫の評価を１２週間ごとに行った。放射線照射されたか又は切除された病巣は、測定不可能であると考えられ、且つ疾患進行のみをモニタリングした。ＶＧＰＲ又はＰＲ／最小奏効（ＭＲ）に適合するために、従来の髄外性形質細胞腫の垂直直径の積の合計は、それぞれ９０％超又は少なくとも５０％減少しなければならず、且つ新たな形質細胞腫が発生しないようにしなければならなかった。疾患進行に適合するために、従来の髄外性形質細胞腫の垂直直径の積の合計は、少なくとも５０％増加しなければならないか、又は＞ １ ｃｍである以前の病巣の最長直径は、少なくとも５０％増加しなければならないか（短軸）、又は新たな形質細胞腫が発生していなければならなかった。存在する全ての髄外性形質細胞腫がいずれも報告されるわけではないが、報告された形質細胞腫の垂直直径の積の合計が少なくとも５０％増加した場合、疾患進行基準に適合した。

【0304】

研究治療が免疫固定アッセイを干渉すると確認した場合、ＣＲは、免疫固定時に、多発性骨髄腫に関連するオリジナルのＭタンパク質が消失すると定義され、且つＣＲの確定は、研究治療に続発する、関連しないＭタンパク質に影響されなかった。

【0305】

研究のエンドポイントは、（独立審査委員会（ＩＲＣ）に評定されたように）以下のとおりである：
・ 全奏効率（ＯＲＲ）は、ＩＭＷＧ基準に基づいてＰＲ又はより良好な奏効に達した被験者の割合であると定義された。
・ ＶＧＰＲ又はより良好な奏効（ｓＣＲ＋ＣＲ＋ＶＧＰＲ）の奏効率は、ＩＭＷＧ基準に基づいてＶＧＰＲ又はより良好な奏効に達した被験者の割合であると定義された。
・ 奏効持続期間（ＤＯＲ）は、奏効者（ＰＲ又はより良好な奏効を有する）において、奏効（ＰＲ又はより良好な奏効）の初期記録日から進行疾患（ＩＭＷＧ基準に定義されたように）の証拠が最初に記録された日までの時間から計算された。陽性免疫固定又は微量Ｍタンパク質によるＣＲからの再発は、疾患進行であると考えられなかった。ＣＲから再発した後、疾患進行が確認されるまで、疾患の評価を継続した。
・ 奏効期間（ＴＴＲ）は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌの初期注入日から被験者がＰＲ又はより良好な奏効の全ての基準を満たす初回の有効性評価までの時間であると定義された。
・ 無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌの初期注入日から疾患進行（ＩＭＷＧ基準に定義されたように）又は任意の原因による死亡（先に発生したものに準じる）が最初に記録された日までの時間であると定義された。
・ 全生存期間（ＯＳ）は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌの初期注入日から被験者が死亡した日まで測定された。

【0306】

ＯＲＲに対して、奏効率及びその９５％正確な信頼区間（ＣＩ）は、二項分布に基づいて計算され、信頼区間の下限が３０％を超える場合、帰無仮説を棄却した。ＶＧＰＲ又はより良好な奏効の奏効率、ＤＯＲ、ＰＦＳ及びＯＳの分析は、ＯＲＲと同じカットオフ値で行われた。ＤＯＲの分布（メジアンとＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線）は、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定値を用いて提供された。ＯＳ、ＰＦＳ及びＴＴＲに対して類似した分析を行った。

【0307】

５．４． 例４：シルタカブタジンオートルーセルを用いてコーホートＡ、コーホートＢ及びコーホートＣを治療する方法の安全性評価
米国国立がん研究所有害事象共通用語規準（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ バージョン５．０）に従って、ＣＲＳ及びＣＡＲ－Ｔ細胞に関連する神経毒性（例えば、ＩＣＡＮＳ）を除く有害事象に対して追跡、報告及び分類を行った。表３０にまとめられているＡＳＴＣＴコンセンサス分類に基づいてＣＲＳを評価した。最初のＣＲＳ徴候（例えば、発熱）があった場合、被験者はすぐに入院して評価した。他の発熱原因が排除された場合、発熱の症状を呈する被験者の治療に必要に応じてトシリズマブ介入を使用した。トシリズマブは、重症ＣＲＳのリスクが高い被験者の早期治療（例えば、高ベースライン腫瘍負荷、早期に開始する発熱又は対症療法２４時間後の持続的発熱）に必要に応じて使用された。特にＣＲＳがトシリズマブに反応しない場合、サイトカインを標的とする他のモノクローナル抗体（例えば、抗ＩＬ１及び／又は抗ＴＮＦα）を任意選択的に使用した。

【0308】

表３１にまとめられているＡＳＴＣＴコンセンサス分類を用いて、ＣＡＲ－Ｔ細胞に関連する神経毒性（例えば、ＩＣＡＮＳ）を分類した。なお、ＣＲＳ（例えば、発熱、低血圧）とＩＣＡＮＳ（例えば、意識レベル低下、癲癇）の全ての個体症状は、いずれも個体有害事象として得られ、ＣＴＣＡＥ基準に基づいて分類された。ＣＲＳに一時的に関連しない神経毒性又はＩＣＡＮＳに適合しない任意の他の神経系有害事象を、ＣＴＣＡＥ基準に基づいて分類した。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ バージョン５．０に列挙されていない任意の有害事象又は重篤な有害事象を、研究者の臨床的判断に基づいて、以下の基準グレードで分類した：
・ グレード１：軽度、無症状または軽度の症状、臨床的又は診断的観察のみ、介入は指示されていない。
・ グレード２：中度、最小限の、局所的な、又は非侵襲的な介入を指示し、年齢に合った日常生活の道具的な活動を制限する。
・ グレード３：重篤であるか、又は医学的に有意であるが、直ちに生命に危険を及ぼすものではなく、入院又は入院期間の延長を指示し、障害、セルフケアの日常生活活動を制限する。
・ グレード４：命を危険にさらす結果、緊急介入を指示する。
・ グレード５：有害事象に関連する死亡。

【0309】

５．５． 例５：シルタカブタジンオートルーセルの、１～３種類の以前の治療ライン後にレナリドミドに対して難治性である進行性多発性骨髄腫患者（コーホートＡ）における有効性及び安全性
レナリドミド及び／又はプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）に対して難治性である進行性多発性骨髄腫（ＭＭ）患者の治療選択は限られている。コーホートＡにおける患者は、１～３種類の以前の治療ライン（ＰＩと免疫調節薬（ＩＭｉＤ）とを含む）後に進行性ＭＭを罹患し、レナリドミドに対して難治性であり、且つ以前にＢＣＭＡ標的薬剤に曝露されていなかった。リンパ枯渇（シクロホスファミド［３００ ｍｇ／ｍ^２］及びフルダラビン［３０ ｍｇ／ｍ^２］を３日間続けて毎日投与する）開始から５～７日後に単回ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入（目標用量０．７５ × １０^６個のＣＡＲ＋生Ｔ細胞／ｋｇ）を行った。アフェレシス後に架橋療法を行うことを可能にした。主なエンドポイントは、１０^－５の感度レベルでの微小残存病変（ＭＲＤ）陰性であった。副次的エンドポイントは、全奏効率（ＯＲＲ ＝ 部分奏効又はより良好な奏効の奏効率）、奏効持続期間、ＭＲＤ陰性の時間及び持続期間、並びに有害事象の発生率及び重症度であった。ＭＲＤは、次世代シーケンシングによって評定され、奏効は、ＩＭＷＧ基準に基づいて評定され、且つ米国国立がん研究所有害事象共通用語規準バージョン５．０（ＣＴＣＡＥｖ５．０）を用いて有害事象を分類した。サイトカイン放出症候群［ＣＲＳ］、及び免疫エフェクター細胞に関連する神経毒性［ＩＣＡＮＳ］は、米国移植細胞治療学会（ＡＳＴＣＴ）コンセンサス分類系に基づいて分類された。

【0310】

２０２１年４月１５日のデータカットオフ（メジアン追跡期間：９．７ヶ月、範囲３．３～１３．４ヶ月）まで、２０名の患者（６５％男性；年齢中央値：６０歳［範囲３８～７５歳］）はｃｉｌｔａ－ｃｅｌを受け、１名の患者は外来診療環境で治療を受けた。患者は、以前の治療ライン（種類中央値：２、範囲１～３）を受け、６０％の患者は１～２種類の以前の治療ラインを受けたが、４０％の患者は３種類の以前の治療ラインを受けた。全ての患者はＰＩ、ＩＭｉＤ及びデキサメタゾンに曝露され、９５％の患者はアルキル化剤に曝露され、６５％の患者はダラツムマブに曝露された。全ての患者において、９５％の患者は、最後の治療ラインに対して難治性であり、４０％の患者は、３種類の薬物に対して難治性であった。

【0311】

以下の有効性パラメータを評定した：
・ 腫瘍負荷：ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入時の腫瘍負荷は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入当日又はそれ以前、及びアフェレシス後の最後の非欠損値に基づくものである。血清Ｍタンパク質及び尿中Ｍタンパク質で測定できる疾患に罹患している被験者は、腫瘍負荷変化における最悪状況を示し、即ち、腫瘍負荷の増加が観察される被験者は、腫瘍負荷の増加が最も大きく、且つ腫瘍負荷の減少が観察された被験者は、腫瘍負荷の減少が最も小さかった。図５は、全ての治療解析集団におけるコーホートＡの奏効者の疾患負荷（測定可能な疾患のタイプ、即ち血清Ｍタンパク質、尿中Ｍタンパク質、又は損なわれた遊離軽鎖と損なわれていない遊離軽鎖（ｄＦＬＣ）との間の差異を表す）の減少を示した図である。「ａ」は、ベースラインにおけるベンスジョーンズタンパクを表し、ここで、架橋療法中に一過性奏効が起こり、出力はｄＦＬＣ値を表す。表３は、全ての治療解析集団において、コーホートＡ奏効者のスクリーニングからｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入までの腫瘍負荷変化を示した。
・ 微小残存病変（ＭＲＤ）：表６は、全ての治療解析集団におけるコーホートＡ奏効者のＭＲＤデータリストを示した。研究日数はｃｉｌｔａ－ｃｅｌの再治療（１日目）を参照されたい。表９は、全ての治療解析集団においてコーホートＡ奏効者の骨髄における全体ＭＲＤ陰性率のまとめを示した。表１２は、１０^－５の感度レベルにおいて、全ての治療解析集団において、評価可能な試料を有するコーホートＡ奏効者の骨髄における全体ＭＲＤ陰性率のまとめを示した。評価可能な試料は、較正され品質管理された試料であり、且つそれぞれの試験閾値下で評価するための十分な細胞を有する。データカットオフ時、１０^－５でＭＲＤ評価可能試料を有する１３名の患者において、１２名の患者（９２．３％ ［９６％ ＣＩ ６４％～１００％］）はＭＲＤ陰性であった。
・ 奏効：国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）コンセンサス基準（２０１６）に基づいて奏効を評定した。パーセントは、全ての治療解析集団における被験者の数を分母として計算された。ＭＲＤ陰性ＣＲ／ｓＣＲの評定について、ＣＲ／ｓＣＲを達成から死亡、進行又は後続療法（ｃｉｌｔａ－ｃｅｌを含まない）までの３ヶ月以内のＭＲＤ評定のみを（１０^－５試験閾値で）考慮した。表１５は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌの初期注入日（１日目）を参照する全ての治療解析集団におけるコーホートＡ奏効者の疾患奏効評定リストを示した。図８は、全ての治療解析集団におけるコーホートＡ奏効者の奏効及び奏効持続期間を示した。表１８は、全ての治療解析集団におけるコーホートＡ奏効者の総合最良効果を示した。ＯＲＲは９５％（９５％ ＣＩ ７５～１００）であり、≧ＣＲ比率は８５％（９５％ ＣＩ ６２～９７）であり、≧ＶＧＰＲ比率は９５％（９５％ ＣＩ ７５～１００）であった。表２１は、全ての治療解析集団におけるコーホートＡ奏効者の初回奏効、最良効果及び完全奏効又はより良好な奏効の時間を示した。初回奏効のメジアン期間は１．０ヶ月（範囲０．７～３．３）であり、最良効果のメジアン期間は３．３ヶ月（範囲０．９～７．９）であった。表２４は、全ての治療解析集団におけるコーホートＡ奏効者の奏効持続期間の評定を示した。図１１は、全ての治療解析集団におけるコーホートＡの奏効者の奏効持続期間を評定するＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ図を示した。奏効持続期間中央値に達していなかった。
・ 無増悪生存期間（ＰＦＳ）：図１４は、全ての治療解析集団におけるコーホートＡの奏効者の無増悪生存期間を評定するＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ図を示した。表２７は、全ての治療解析集団におけるコーホートＡ奏効者の無増悪生存期間の評定を示した。

【0312】

さらに安全性パラメータを評定した。≧２０％の患者の血液学的有害事象は、好中球減少（９５％、グレード３／４ ９５％）、血小板減少（８０％、グレード３／４ ３５％）、貧血（７５％、グレード３／４ ４５％）、リンパ球減少（６５％、グレード３／４ ６０％）及び白血球減少（５５％、グレード３／４ ５５％）であった。９５％の患者はＣＲＳ（グレード３／４：１０％）を示した。ＣＲＳ発症のメジアン期間は、７日（範囲５～９）であり、ここで、持続期間中央値は４．０日間（範囲２～１１）であった。９０％の患者のＣＲＳは、７日以内に寛解した。４名（２０％）の患者（３名グレード１／２）は、ＣＡＲ Ｔ細胞神経毒性を示した。３名の患者（１５％）はＩＣＡＮＳ（いずれもグレード１／２）を罹患し、発症のメジアン期間は、８日（範囲７～１０日）であり、且つ持続期間中央値は３日間（範囲１～３日）であった。１名の患者は、グレード２顔面麻痺に罹患し、発症時間は２９日であり、持続期間は５１日間であった。運動又は神経認知有害事象は観察されなかった。ＣＯＶＩＤ－１９による死亡が１例発生した（治療に関連すると研究者により評定された）。外来診療環境で治療する患者において、安全性特徴は制御可能であった。

【0313】

要するに、メジアン追跡期間が９．７ヶ月である場合、単回ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入は、１～３種類の以前の治療ラインを受けた、レナリドミドに対して難治性である、多発性骨髄腫に罹患している患者に早期及び深い奏効を引き出した。時間の経過とともに、奏効は深くなり、ここで、９３％の患者はデータカットオフ時にＭＲＤ １０^－５陰性に達した。安全性特徴は制御可能であり、ここで、ほとんどのＣＲＳは、グレード１／２であり、且つ運動又は神経認知有害事象が観察されず、これは、本明細書に開示される臨床研究計画における第２／３相研究にわたって実施されるモニタリング及び患者管理ポリシーの成功を示した。該患者集団の早期及び深い奏効は、標準ケア治療ラインの予想結果よりも予想外に優れていた。

【0314】

５．６． 例６：シルタカブタジンオートルーセルの、フロントライン療法後に早期再発した患者（コーホートＢ）における有効性及び安全性
多発性骨髄腫（ＭＭ）に罹患している患者の標準フロントライン療法は、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）と免疫調節薬（ＩＭｉＤ）とを含む。しかしながら、いくつかの患者は、自家造血幹細胞移植（ＡＳＣＴ）又はフロントライン療法開始後≦１２ヶ月に早期再発を経験し、それを疾患進行として定義した。これらの患者は、全生存率が低く、且つ不良転帰のリスクが高いことが証明された。ここで、本発明者らは、コーホートＢ（即ち１種類の以前の治療ライン（ＰＩとＩＭｉＤとを含む）後に早期再発した患者）の結果を示した。

【0315】

適格な患者は、すでに国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）基準に基づいて多発性骨髄腫を記録し、１種類の以前の治療ライン（ＰＩとＩＭｉＤとを含む）を受け、ＡＳＣＴ後≦１２ヶ月又は抗骨髄腫療法開始後≦１２ヶ月に（ＡＳＣＴを行っていなかった患者に対して）疾患進行し（ＩＭＷＧ基準に基づく）、且つ以前にＣＡＲ－Ｔ又はＢＣＭＡ標的治療に曝露していなかった。リンパ枯渇（３００ ｍｇ／ｍ^２シクロホスファミド及び３０ ｍｇ／ｍ^２フルダラビンを３日間続けて毎日投与）開始から５～７日後に単回ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入（目標用量０．７５ × １０^６個のＣＡＲ＋生Ｔ細胞／ｋｇ）を行った。臨床的に必要であれば、アフェレシス後の架橋療法は許容された。主な目標は、次世代シーケンシングにより評定されたように、１０^－５での微小残存病変（ＭＲＤ）陰性であった。副次的な結果は、全奏効率（ＯＲＲ）、奏効持続期間、奏効期間及び有害事象の発生率及び重症度であった。ＣＴＣＡＥｖ５．０を用いて、有害事象を分類した（ＡＳＴＣＴのＣＲＳ及びＩＣＡＮＳ）。

【0316】

２０２１年４月１５日のデータカットオフ（メジアン追跡期間：４．７ヶ月［範囲、０．６～１３．５ヶ月］）まで、１８名の患者（年齢中央値：５７．０歳［範囲、４４～６７歳］、７８％男性）はｃｉｌｔａ－ｃｅｌを受け、７２％の患者のベースライン骨髄形質細胞は≦３０％であった。該コーホートにおいて、８９％の患者は架橋療法を受け、架橋療法を行ったが、３８％の患者の腫瘍負荷は≧２５％増加した。

【0317】

以下の有効性パラメータを評定した：
・ 腫瘍負荷：ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入時の腫瘍負荷は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入当日又はそれ以前、及びアフェレシス後の最後の非欠損値に基づくものである。血清Ｍタンパク質及び尿中Ｍタンパク質で測定できる疾患に罹患している被験者は、腫瘍負荷変化における最悪状況を示し、即ち、腫瘍負荷の増加が観察される被験者は、腫瘍負荷の増加が最も大きく、且つ腫瘍負荷の減少が観察された被験者は、腫瘍負荷の減少が最も小さかった。図６は、全ての治療解析集団におけるコーホートＢの奏効者の疾患負荷（測定可能な疾患のタイプ、即ち血清Ｍタンパク質、尿中Ｍタンパク質、又は損なわれた遊離軽鎖と損なわれていない遊離軽鎖（ｄＦＬＣ）との間の差異を表す）の減少を示した図である。「ａ」は、ベースラインにおけるベンスジョーンズタンパクを表し、ここで、架橋療法中に一過性奏効が起こり、出力はｄＦＬＣ値を表す。表４は、全て治療解析集団において、コーホートＢ奏効者のスクリーニングからｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入までの腫瘍負荷変化を示した。
・ 微小残存病変（ＭＲＤ）：表７は、全ての治療解析集団におけるコーホートＢ奏効者のＭＲＤデータリストを示した。研究日数はｃｉｌｔａ－ｃｅｌの再治療（１日目）を参照されたい。表１０は、全ての治療解析集団において、コーホートＢ奏効者の骨髄における全体ＭＲＤ陰性率のまとめを示した。表１３は、１０^－５の感度レベルにおいて、全ての治療解析集団において、評価可能な試料を有するコーホートＢ奏効者の骨髄における全体ＭＲＤ陰性率のまとめを示した。評価可能な試料は、較正され品質管理された試料であり、且つそれぞれの試験閾値下で評価するための十分な細胞を有する。
・ 奏効：国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）コンセンサス基準（２０１６）に基づいて奏効を評定した。パーセントは、全ての治療解析集団における被験者の数を分母として計算された。ＭＲＤ陰性ＣＲ／ｓＣＲの評定について、ＣＲ／ｓＣＲを達成から死亡、進行又は後続療法（ｃｉｌｔａ－ｃｅｌを含まない）までの３ヶ月以内のＭＲＤ評定のみを（１０^－５試験閾値で）考慮した。表１６は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌの初期注入日（１日目）を参照する全ての治療解析集団におけるコーホートＢ奏効者の疾患奏効評定リストを示した。図９は、全ての治療解析集団におけるコーホートＢ奏効者の奏効及び奏効持続期間を示した。表１９は、全ての治療解析集団におけるコーホートＢ奏効者の総合最良効果を示した。ＯＲＲは８８．９％（９５％ ＣＩ：６５．３％～９８．６％）であった。２７．８％の患者（９５％ ＣＩ：９．７％～５３．５％）は完全奏効又はより良好な奏効（≧ＣＲ）に達し、且つ６６．７％の患者（９５％ ＣＩ：４１．０％～８６．７％）は最良部分奏効又はより良好な奏効に達した。表２２は、全ての治療解析集団におけるコーホートＢ奏効者の初回奏効、最良効果及び完全奏効又はより良好な奏効の時間を示した。初回奏効のメジアン期間は０．９ヶ月（範囲、０．９～２．６ヶ月）であり、最良効果のメジアン期間は１．４ヶ月（範囲、０．９～１１．８ヶ月）であり、≧ＣＲのメジアン期間は１．８ヶ月（範囲、０．９～１１．６ヶ月）であった。表２５は、全ての治療解析集団におけるコーホートＢ奏効者の奏効持続期間の評定を示した。図１２は、全ての治療解析集団におけるコーホートＢの奏効者の奏効持続期間を評定するＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ図を示した。
・ 無増悪生存期間（ＰＦＳ）：図１５は、全ての治療解析集団におけるコーホートＢの奏効者の無増悪生存期間を評定するＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ図を示した。表２８は、全ての治療解析集団におけるコーホートＢ奏効者の無増悪生存期間の評定を示した。

【0318】

さらに安全性パラメータを評定した。≧２０％の患者の血液学的治療に発生した有害事象は、好中球減少（８８．９％、グレード３／４：８３．３％）、血小板減少（６１．１％、グレード３／４：２７．８％）、貧血（５０％、グレード３／４：４４．４％）、白血球減少（２７．８％、いずれもグレード３／４）及びリンパ球減少（２２．２％、いずれもグレード３／４）であった。１５名（８３．３％）の患者（１名がグレード３／４）からＣＲＳを観察した。ＣＲＳ発症のメジアン期間は８日（範囲、５～１１日）であり、且つＣＲＳ持続期間中央値は４日間（範囲、１～７日間）であった。全ての患者のＣＲＳは、いずれも７日内に寛解した。１名（５．６％）の患者からグレード１のＩＣＡＮＳが観察され、発症のメジアン期間は１１日であり、持続期間中央値は４日間であった。１名の患者にグレード４の運動及び神経認知治療に現れる有害事象が発生し、運動緩慢と運動機能障害を示し、該患者は、複数の療法のいずれにも難治性であり、架橋療法を行ったが、スクリーニングとベースラインとの間に疾患進行を示した。該患者は、高用量のメチルプレドニゾロン、血漿交換法及びＩＶ免疫グロブリンによる治療を受け、且つ現在、病症が安定していることが報告されている。運動及び神経認知治療に現れる有害事象のリスクを可能な限り低下させるために、ベースライン腫瘍負荷を低減するための有効な架橋療法、ＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの早期積極治療、神経毒性症状を早期検出するための手書き評定ツール並びにｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入後のＣＡＲ－Ｔ細胞神経毒性のモニタリング及び報告時間を最大１年に延長することを含む、いくつかの患者管理ポリシーが実施された。コーホートＢには死亡報告がなかった。

【0319】

要するに、単回ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入は、フロントライン療法（ＰＩとＩＭｉＤとを含む）を受けた後に早期再発した患者に早期及び深い奏効を引き起こし、安全性特徴が制御できる。ｃｉｌｔａ－ｃｅｌに関連する神経毒性は、警戒的モニタリングによって検出することができ、且つ早期発見時には、通常、成功した患者管理ポリシーによって制御することができる。該患者集団の早期及び深い奏効は、標準ケア治療ラインの予想結果よりも予想外に優れていた。

【0320】

５．７． 例７：シルタカブタジンオートルーセルの、他のＢＣＭＡ標的薬剤に曝露された後に進行性多発性骨髄腫に罹患した患者（コーホートＣ）における有効性及び安全性
抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）療法は、多発性骨髄腫（ＭＭ）に対する有望な新規治療である。しかしながら、これらの療法後に、患者は依然として再発し、且つさらなる治療選択肢が限られている。本明細書に記載のマルチコホート、オープンラベル第 ２ 相研究では、本発明者らは、様々な臨床環境において、多発性骨髄腫患者に対するｃｉｌｔａ－ｃｅｌの安全性及び有効性を評価し、様々なＢＣＭＡ指向薬剤の治療順序を検討した。ここで、本発明者らは、先前に他の抗ＢＣＭＡ薬剤に曝露されたコーホートＣ患者の初期結果を提示した。

【0321】

適格な患者は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬、抗ＣＤ３８抗体及びＢＣＭＡ標的薬（非細胞療法）による治療を受けた後に進行性ＭＭに罹患した≧ １８歳の患者である。リンパ枯渇（シクロホスファミド［３００ ｍｇ／ｍ^２］及びフルダラビン［３０ ｍｇ／ｍ^２］を３日間続けて毎日投与する）開始から５～７日後に単回ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入（目標用量０．７５ × １０^６個のＣＡＲ＋生Ｔ細胞／ｋｇ）を行った。主な目標は、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性（１０^－５、次世代シーケンシングにより評定される）であった。副次的な結果は、有効性（ＩＭＷＧ基準に基づく）及びＣＴＣＡＥに基づく有害事象（ＡＳＴＣＴのＣＲＳ及びＩＣＡＮＳ）であった。

【0322】

２０２１年４月１５日のデータカットオフ（メジアン追跡期間：６．２ヶ月、範囲０．４～１０．５ヶ月）まで、コーホートＣ中の２０名の患者（６０％男性、年齢中央値６３歳［範囲４４～８１歳］）はｃｉｌｔａ－ｃｅｌを受けた。患者は、以前の治療ライン（種類中央値：８、範囲４～１３）を受けた。全ての患者は、以前に抗ＢＣＭＡ薬剤に曝露され、４０％の患者は、抗ＢＣＭＡ二重特異性抗体（Ａｂ）を受け、且つ６５％の患者は、抗ＢＣＭＡ抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を受けた。９０％の患者は、最後の治療ラインに対して難治性であり、９０％の患者は、３種類の薬物に対して難治性であり、且つ８０％の患者は、抗ＢＣＭＡ薬剤に対して難治性であった。全ての患者は、ベースライン（ＢＬ）時にいずれも可溶性ＢＣＭＡ発現を有し、５３％の患者のＢＬ骨髄形質細胞は≦３０％であった。ほとんどの患者（９０％）は、架橋療法を受け、架橋療法中に、３５％の患者の腫瘍負荷は≧ ２５％増加した。
・ 腫瘍負荷：ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入時の腫瘍負荷は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入当日又はそれ以前、及びアフェレシス後の最後の非欠損値に基づくものである。血清Ｍタンパク質及び尿中Ｍタンパク質で測定できる疾患に罹患している被験者は、腫瘍負荷変化における最悪状況を示し、即ち、腫瘍負荷の増加が観察される被験者は、腫瘍負荷の増加が最も大きく、且つ腫瘍負荷の減少が観察された被験者は、腫瘍負荷の減少が最も小さかった。図７は、全ての治療解析集団におけるコーホートＣの奏効者の疾患負荷（測定可能な疾患のタイプ、即ち血清Ｍタンパク質、尿中Ｍタンパク質、又は損なわれた遊離軽鎖と損なわれていない遊離軽鎖（ｄＦＬＣ）との間の差異を表す）の減少を示した図である。「ａ」は、ベースラインにおけるベンスジョーンズタンパクを表し、ここで、架橋療法中に一過性奏効が起こり、出力はｄＦＬＣ値を表す。表５は、全ての治療解析集団において、コーホートＣ奏効者のスクリーニングからｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入までの腫瘍負荷変化を示した。
・ 微小残存病変（ＭＲＤ）：表８は、全ての治療解析集団におけるコーホートＣ奏効者のＭＲＤデータリストを示した。研究日数はｃｉｌｔａ－ｃｅｌの再治療（１日目）を参照されたい。表１１は、全ての治療解析集団において、コーホートＣ奏効者の骨髄における全体ＭＲＤ陰性率のまとめを示した。表１４は、１０^－５の感度レベルにおいて、全ての治療解析集団において、評価可能な試料を有するコーホートＣ奏効者の骨髄における全体ＭＲＤ陰性率のまとめを示した。評価可能な試料は、較正され品質管理された試料であり、且つそれぞれの試験閾値下で評価するための十分な細胞を有する。データカットオフ時、１０^－５でＭＲＤ評価可能試料を有する６名の患者において、４名の患者（６７％ ［９６％ ＣＩ ２２％～９６％］）はＭＲＤ陰性であった。
・ 奏効：国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）コンセンサス基準（２０１６）に基づいて奏効を評定した。パーセントは、全ての治療解析集団における被験者の数を分母として計算された。ＭＲＤ陰性ＣＲ／ｓＣＲの評定について、ＣＲ／ｓＣＲを達成から死亡、進行又は後続療法（ｃｉｌｔａ－ｃｅｌを含まない）までの３ヶ月以内のＭＲＤ評定のみを（１０^－５試験閾値で）考慮した。表１７は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌの初期注入日（１日目）を参照する全ての治療解析集団におけるコーホートＣ奏効者の疾患奏効評定リストを示した。図１０は、全ての治療解析集団におけるコーホートＣ奏効者の奏効及び奏効持続期間を示した。表２０は、全ての治療解析集団におけるコーホートＣ奏効者の総合最良効果を示した。ＯＲＲは４０％であり、ここで、３５％は≧ ＶＧＰＲに達した。表２３は、全ての治療解析集団におけるコーホートＣ奏効者の初回奏効、最良効果及び完全奏効又はより良好な奏効の時間を示した。初回奏効のメジアン期間は０．９ヶ月（範囲０．９～５．１ヶ月）であった。以前に二重特異性Ａｂを受けた患者の半分以上（５７％）及び以前にＡＤＣ療法を受けた患者の３８％は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌに奏効した（即ち、それらは奏効者であった）。表２６は、全ての治療解析集団におけるコーホートＣ奏効者の奏効持続期間の評定を示した。図１３は、全ての治療解析集団におけるコーホートＣの奏効者の奏効持続期間を評定するＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ図を示した。
・ 無増悪生存期間（ＰＦＳ）：図１６は、全ての治療解析集団におけるコーホートＣの奏効者の無増悪生存期間を評定するＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ図を示した。表２９は、全ての治療解析集団におけるコーホートＣ奏効者の無増悪生存期間の評定を示した。

【0323】

表３２は、コーホートＣにおいてｃｉｌｔａ－ｃｅｌに対する奏効を示し、これは以前の抗ＢＣＭＡ曝露のパラメータに依存する。非奏効者に比べて、奏効者の奏効の潜在的な予測因子は、以前の抗ＢＣＭＡ療法への曝露の持続期間中央値が短いことと、以前の暴露とアフェレシス及び以前の曝露と注入との間の間隔が長いことと（表）を含む。ベースラインでの血清ＢＣＭＡ発現は、以前の抗ＢＣＭＡ療法を受けた患者の後続の治療に対する奏効を予測するようであり、非奏効者（＜ ２５ ｎｇ／ｍＬ）に比べて、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ奏効者のベースライン血清ＢＣＭＡレベルは高かった（＞ ２５ ｎｇ／ｍＬ）。非奏効者に比べて、奏効者のＣＡＲ Ｔ細胞増幅はより高く、ここで、以前にＡＤＣ療法を受けた患者に比べて、二重特異性Ａｂを受けた患者のＣＡＲ Ｔ細胞増幅はより堅調であった。

【0324】

安全性特徴は、通常、制御可能であった。グレード３／４の血液学的有害事象は、好中球減少（８０％）、血小板減少（６５％）、貧血（５５％）、白血球減少（５０％）、及びリンパ球減少（３０％）であった。１２名（６０％）の患者にはＣＲＳが発生し、全ての患者はグレード１／２であった。ＣＲＳ発症のメジアン期間は７．５日（範囲２～１０日）であり、持続期間中央値は７日間（範囲２～１１日間）であった。４名の患者（２０％、２名がグレード３／４である）にはＣＡＲ Ｔ細胞神経毒性が発生し、３名の患者はＩＣＡＮＳ（２名がグレード３／４である）に罹患しており、発症のメジアン期間は１１日（範囲１０～１３日）であり、持続期間中央値は９日間（範囲４～１４日間）であった。運動及び神経認知治療に現れる有害事象は発生しなかった。４名の患者は研究中に死亡した：疾患進行、急性呼吸不全（Ｃｏｖｉｄ－１９）、クモ膜下出血及び治療に関連するクロストリジオイデス・ディフィシル（Ｃ． ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）大腸炎はそれぞれ１例であった。

【0325】

要するに、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌは、以前に他のＢＣＭＡ標的療法に曝露した患者に早期及び効果的な奏効を引き起こし、以前に二重特異性Ａｂ及びＡＤＣ療法を受けた患者に堅調な奏効を引き起こすことを含む。該患者集団の早期及び効果的な奏効は、標準ケア治療ラインの予想結果よりも予想外に優れていた。

【0326】

本明細書に援用された全ての特許、開示された出願及び参照文献の教示は、いずれも全体として参照により本明細書に組込まれる。

【0327】

例示的な実施例が特に示され、説明されたが、当業者であれば理解できるように、添付の特許請求の範囲に包含される実施例の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細において様々な変更がなされ得る。
テーブル

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【表14】

【表15】

【表16】

【表17】

【表18】

【表19】

【表20】

【表21】

【表22】

【表23】

【表24】

【表25】

【表26】

【表27】

【表28】

【表29】

【表30】

【表31】

【表32】

配列
配列番号１ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＣＤ８αシグナルペプチド、ＣＤ８α ＳＰアミノ酸配列
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰ
配列番号２ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＢＣＭＡ結合ドメイン、ＶＨＨ１アミノ酸配列
ＱＶＫＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＥＨＴＦＳＳＨＶＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＳＶＡＶＩＧＷＲＤＩＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＫＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＲＩＤＡＡＤＦＤＳＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号３ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＢＣＭＡ結合ドメイン、Ｇ４Ｓリンカーアミノ酸配列
ＧＧＧＧＳ
配列番号４ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＢＣＭＡ結合ドメイン、ＶＨＨ２アミノ酸配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＳＬＳＰＴＬＡＹＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＶＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＬＹＹＣＡＡＤＲＫＳＶＭＳＩＲＰＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号５ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＣＤ８αヒンジアミノ酸配列
ＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤ
配列番号６ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＣＤ８α膜貫通アミノ酸配列
ＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣ
配列番号７ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＣＤ１３７細胞内アミノ酸配列
ＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬ
配列番号８ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＣＤ３ｚ細胞内アミノ酸配列
ＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号９ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＣＤ８αシグナルペプチドＣＤ８α ＳＰ核酸配列
ＡＴＧＧＣＴＣＴＧＣＣＣＧＴＣＡＣＣＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＡＣＧＣＴＧＣＴＣＧＣＣＣＴ
配列番号１０ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＢＣＭＡ結合ドメイン、ＶＨＨ１核酸配列
ＣＡＧＧＴＣＡＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＡＧＧＡＣＧＧＡＧＣＣＴＧＣＧＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＣＡＧＣＡＴＣＣＧＡＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＣＡＣＧＴＧＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＴＣＧＧＣＡＧＧＣＣＣＣＡＧＧＣＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＡＧＡＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＡＴＣＧＧＣＴＧＧＡＧＧＧＡＣＡＴＣＴＣＣＡＣＡＴＣＴＴＡＣＧＣＣＧＡＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＧＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＣＧＧＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＣＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＣＧＣＡＧＣＡＡＧＧＡＧＡＡＴＣＧＡＣＧＣＡＧＣＡＧＡＣＴＴＴＧＡＴＴＣＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＧＴＧＡＣＡＧＴＧＴＣＴＡＧＣ
配列番号１１ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＢＣＭＡ結合ドメイン、Ｇ４Ｓリンカー核酸配列
ＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＣＴ
配列番号１２ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＢＣＭＡ結合ドメイン、ＶＨＨ２核酸配列
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＣＧＧＡＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＧＣＴＧＡＧＣＴＧＴＧＣＡＧＣＡＴＣＣＧＧＡＡＧＡＡＣＣＴＴＣＡＣＡＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＴＡＧＧＣＡＧＧＣＡＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＴＣＧＴＧＧＣＡＧＣＡＡＴＣＡＧＣＣＴＧＴＣＣＣＣＴＡＣＣＣＴＧＧＣＣＴＡＣＴＡＴＧＣＣＧＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＧＧＴＴＴＡＣＣＡＴＣＴＣＣＣＧＣＧＡＴＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＴＡＣＡＧＴＧＧＴＧＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＡＣＴＣＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＣＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＴＧＣＣＧＣＣＧＡＴＣＧＧＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＴＧＡＧＣＡＴＴＡＧＡＣＣＡＧＡＣＴＡＴＴＧＧＧＧＧＣＡＧＧＧＡＡＣＡＣＡＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣ
配列番号１３ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＣＤ８αヒンジ核酸配列
ＡＣＣＡＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＧＣＣＧＣＧＡＣＣＡＣＣＡＡＣＡＣＣＧＧＣＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＧＣＧＴＣＧＣＡＧＣＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＧＣＧＣＣＣＡＧＡＧＧＣＧＴＧＣＣＧＧＣＣＡＧＣＧＧＣＧＧＧＧＧＧＣＧＣＡＧＴＧＣＡＣＡＣＧＡＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＴＧＴＧＡＴ
配列番号１４ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＣＤ８α膜貫通核酸配列
ＡＴＣＴＡＣＡＴＣＴＧＧＧＣＧＣＣＣＴＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＴＴＧＴＧＧＧＧＴＣＣＴＴＣＴＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＧＴＴＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣ
配列番号１５ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＣＤ１３７細胞内核酸配列
ＡＡＡＣＧＧＧＧＣＡＧＡＡＡＧＡＡＡＣＴＣＣＴＧＴＡＴＡＴＡＴＴＣＡＡＡＣＡＡＣＣＡＴＴＴＡＴＧＡＧＡＣＣＡＧＴＡＣＡＡＡＣＴＡＣＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＴＡＧＣＴＧＣＣＧＡＴＴＴＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＴＧＴＧＡＡＣＴＧ
配列番号１６ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＣＤ３ｚ細胞内核酸配列
ＡＧＡＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＴＡＡ
配列番号１７ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲアミノ酸配列
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＱＶＫＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＥＨＴＦＳＳＨＶＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＳＶＡＶＩＧＷＲＤＩＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＫＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＲＩＤＡＡＤＦＤＳＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＳＬＳＰＴＬＡＹＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＶＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＬＹＹＣＡＡＤＲＫＳＶＭＳＩＲＰＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＴＳＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号１８ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＢＣＭＡ結合ドメイン、ＶＨＨ１ ＣＤＲ１アミノ酸配列
ＳＨＶＭＧ
配列番号１９ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＢＣＭＡ結合ドメイン、ＶＨＨ１ ＣＤＲ２アミノ酸配列
ＶＩＧＷＲＤＩＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号２０ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＢＣＭＡ結合ドメイン、ＶＨＨ１ ＣＤＲ３アミノ酸配列
ＡＲＲＩＤＡＡＤＦＤＳ
配列番号２１ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＢＣＭＡ結合ドメイン、ＶＨＨ２ ＣＤＲ１アミノ酸配列
ＴＦＴＭＧ
配列番号２２ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＢＣＭＡ結合ドメイン、ＶＨＨ２ ＣＤＲ２アミノ酸配列
ＡＩＳＬＳＰＴＬＡＹＹＡＥＳＶＫＧ
配列番号２３ － シルタカブタジンオートルーセルＣＡＲ ＢＣＭＡ結合ドメイン、ＶＨＨ２ ＣＤＲ３アミノ酸配列
ＡＤＲＫＳＶＭＳＩＲＰＤＹ

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【配列表】

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【国際調査報告】