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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-31
(54)【発明の名称】アルツハイマー病を治療するための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20241024BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241024BHJP
C07K 16/18 20060101ALI20241024BHJP
G01N 33/68 20060101ALI20241024BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P25/28
C07K16/18 ZNA
G01N33/68
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024526586
(86)(22)【出願日】2022-11-02
(85)【翻訳文提出日】2024-06-04
(86)【国際出願番号】 US2022048684
(87)【国際公開番号】W WO2023081194
(87)【国際公開日】2023-05-11
(31)【優先権主張番号】63/275,442
(32)【優先日】2021-11-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/277,127
(32)【優先日】2021-11-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/309,796
(32)【優先日】2022-02-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/343,029
(32)【優先日】2022-05-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514198367
【氏名又は名称】バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｂｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ニセンバウム， ローラ
(72)【発明者】
【氏名】チェン， ティアンルー
(72)【発明者】
【氏名】ラジャゴビンダン， ラジ
【テーマコード（参考）】
2G045
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
2G045AA25
2G045CA26
2G045DA36
4C085AA14
4C085BB11
4C085EE01
4C085GG03
4C085GG04
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045DA76
4H045EA20
4H045EA50
(57)【要約】
アルツハイマー病を治療することを必要とするヒト対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、抗ベータアミロイド抗体（例えば、アデュカヌマブ）を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することと、１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を前記ヒト対象に投与することと、を含む方法であって、前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む前記方法。
【請求項2】
前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することが、第１の時点であり、第２の時点で前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記第１の時点が、前記ヒト対象が前記抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記第２の時点が、前記ヒト対象が少なくとも１回の用量の前記抗ベータアミロイド抗体を受けた後である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
血漿ｐ－タウの前記レベルを決定するための前記第２の時点が、（ｉ）少なくとも１０回の用量の抗ベータアミロイド抗体が前記ヒト対象に投与された後、
（ｉｉ）少なくとも１４回の用量の抗ベータアミロイド抗体が前記ヒト対象に投与された後、及び／または
（ｉｉｉ）少なくとも１９回の用量の抗ベータアミロイド抗体が前記ヒト対象に投与された後である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
前記第１の時点が、前記第２の時点の前に生じ、第１の時点での前記血漿ｐ－タウのレベルが、前記第２の時点での前記血漿ｐ－タウのレベルよりも高い場合、前記方法が、前記ヒト対象への前記抗ベータアミロイド抗体の第２の投与をさらに含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
前記抗ベータアミロイド抗体の前記第２の投与が、第１の投与において前記ヒト対象に投与された前記抗ベータアミロイド抗体の前記用量以上である前記抗ベータアミロイド抗体の用量を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記第１の時点が、前記第２の時点の前に生じ、第１の時点での前記血漿ｐ－タウのレベルが、前記第２の時点での前記血漿ｐ－タウのレベルよりも低い場合、前記方法が、前記ヒト対象への前記抗ベータアミロイド抗体の第２の投与をさらに含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
前記抗ベータアミロイド抗体の前記第２の投与が、第１の投与において前記ヒト対象に投与された前記抗ベータアミロイド抗体の前記用量以下である前記抗ベータアミロイド抗体の用量を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
ヒト対象の血漿中のベースラインｐ－タウレベルを決定することと、血漿ｐ－タウレベルが基準レベルを超えるヒト対象に、１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含む、方法であって、
前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記方法。
【請求項11】
前記対象が、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記対象が、治療前の０．５のＣＤＲ全体スコア及び０．５以上のメモリボックススコアによって中程度の可能性がある、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記対象が、例えば、介護者によって確認されるように、治療前の最後の１年間にわたって、緩やかな発症及びゆっくりとした進行を伴う主観的記憶低下の病歴によって中程度の可能性がある、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項14】
前記対象が、推定アルツハイマー病認知症のＮＩＡ－ＡＡコア臨床基準によって、軽度のアルツハイマー病認知症と診断されている、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項15】
前記対象が、治療前の０．５～１．０のＣＤＲスコア及び０．５以上のメモリボックススコアによって、軽度のアルツハイマー病認知症と診断されている、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項16】
前記抗ベータアミロイド抗体が、静脈内または皮下に投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
前記抗ベータアミロイド抗体の用量を、（ｉ）前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体、
（ｉｉ）前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体、及び／または
（ｉｉｉ）前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量で投与することを含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
ヒト患者の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与され、前記ヒト患者の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与され、前記ヒト患者の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与されることを含む複数回用量レジメンとして、前記抗ベータアミロイド抗体を投与することを含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
（ａ）前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、（ｂ）工程（ａ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｃ）工程（ｂ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｄ）工程（ｃ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｅ）工程（ｄ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｆ）工程（ｅ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｇ）工程（ｆ）の後に、４週間の連続した間隔で、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、を含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
少なくとも５２週間にわたって４週間ごとに、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量で投与することを含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
少なくとも１１２週間にわたって４週間ごとに、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で投与することを含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
前記抗体を、複数回用量で前記ヒト対象に投与することを含み、前記複数回用量が、（ａ）４週間ごとの、前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の少なくとも２回の用量と、
（ｂ）４週間ごとの、前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の少なくとも３０回の用量と、を含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記ヒト対象が、治療の過程で、治療の中断を必要とするアミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）を発症しない、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
前記方法が、前記ヒト対象におけるアルツハイマー病（ＡＤ）を治療する方法である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
前記方法が、前記ヒト対象における治療応答をモニタリングする方法である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
前記方法が、前記ヒト対象に対する治療計画を決定する方法である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
前記方法が、前記ヒト対象の認知状態をモニタリングする方法である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
前記方法が、前記抗ベータアミロイド抗体による治療のための患者を選択するための方法である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
少なくとも１回の用量の抗ベータアミロイド抗体を受けたヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することと、前記ヒト対象の血漿中の前記ｐ－タウレベルを、基準血漿ｐ－タウレベルと比較することと、を含み、
前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、方法。
【請求項30】
前記基準血漿ｐ－タウレベルが、抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前の前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記基準血漿ｐ－タウレベルが、複数のヒト対象の血漿中の平均ｐ－タウレベルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項32】
前記複数のヒト対象が、（ｉ）ＡＤの証拠を有しない複数の健康なヒト対象であるか、
（ｉｉ）既知のアミロイドプラークのレベルを有する複数のヒト対象であるか、
（ｉｉｉ）既知のタウタングルのレベルを有する複数のヒト対象であるか、または
（ｉｖ）所定の認知のレベルを有する複数のヒト対象である、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記ヒト対象の血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象が、認知の悪化の影響を受けやすいと分類される、請求項２９～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項34】
前記ヒト対象の血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象が、アミロイドプラークの増加した数の影響を受けやすいと分類される、請求項２９～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項35】
前記ヒト対象の血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象が、タウタングルの増加した数の影響を受けやすいと分類される、請求項２９～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
前記ヒト対象の血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象に前記抗ベータアミロイド抗体の別の用量を投与することを含む、請求項２９～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
前記ヒト対象に前記抗ベータアミロイド抗体の別の用量を投与することが、前記ヒト対象によって受けられた前記抗ベータアミロイド抗体の以前の用量以上である前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象に投与することを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記抗ベータアミロイド抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項39】
前記抗ベータアミロイド抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項40】
前記ヒト対象が、ＡｐｏＥキャリアである、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
前記ヒト対象が、ＡｐｏＥ非キャリアである、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項42】
前記ヒト対象が、（ｉ）ベースラインで６５歳以上であるか、
（ｉｉ）ベースラインで６５～７４歳であるか、または
（ｉｉｉ）７５歳以上である、請求項１～４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項43】
前記血漿ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１またはｐ－タウ２１７レベルである、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項44】
請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法で使用するための、組成物。
【請求項45】
請求項４４に記載の組成物と、使用説明書と、を含む、キット。
【請求項46】
ヒト対象におけるアルツハイマー病（ＡＤ）を治療するための薬物の製造における抗ベータアミロイド抗体の使用であって、前記治療が、前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することと、
１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を前記ヒト対象に投与することと、を含み、前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記使用。
【請求項47】
ヒト対象におけるアルツハイマー病（ＡＤ）を治療するための薬物の製造における抗ベータアミロイド抗体の使用であって、前記治療が、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することと、血漿ｐ－タウレベルが基準レベルを超えるヒト対象に、
１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含み、
前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記使用。
【請求項48】
前記対象が、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている、請求項４６または４７に記載の使用。
【請求項49】
前記アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害が、（ｉ）治療前の０．５のＣＤＲ全体スコア及び０．５以上のメモリボックススコア、
（ｉｉ）例えば、介護者によって確認されるように、治療前の最後の１年間にわたって、緩やかな発症及びゆっくりとした進行を伴う主観的記憶低下の病歴、
（ｉｉｉ）推定アルツハイマー病認知症のＮＩＡ－ＡＡコア臨床基準、及び／または
（ｉｖ）治療前の０．５～１．０のＣＤＲスコア及び０．５以上のメモリボックススコアによって診断される、請求項４８に記載の使用。
【請求項50】
前記抗ベータアミロイド抗体が、静脈内または皮下に投与される、請求項４６～４９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項51】
前記抗ベータアミロイド抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項４６～５０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項52】
前記抗ベータアミロイド抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項４６～５１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項53】
前記ヒト対象が、ＡｐｏＥキャリアである、請求項４６～５２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項54】
前記ヒト対象が、ＡｐｏＥ非キャリアである、請求項４６～５２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項55】
前記ヒト対象が、（ｉ）ベースラインで６５歳以上であるか、
（ｉｉ）ベースラインで６５～７４歳であるか、または
（ｉｉｉ）７５歳以上である、請求項４６～５４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項56】
前記血漿ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１またはｐ－タウ２１７レベルである、請求項４６～５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項57】
ヒト対象におけるアルツハイマー病（ＡＤ）を治療するための方法で使用するための抗ベータアミロイド抗体であって、前記治療が、前記ヒト対象からの試料中の血漿ｐ－タウレベルを決定することと、
１回以上の用量の前記抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含み、
前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記抗ベータアミロイド抗体。
【請求項58】
アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象における治療応答をモニタリングするための方法で使用するための抗ベータアミロイド抗体であって、前記方法が、前記ヒト対象からの試料中の血漿ｐ－タウレベルを決定することと、
１回以上の用量の前記抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含み、
前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記抗ベータアミロイド抗体。
【請求項59】
アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象に対する治療計画を決定するための方法で使用するための抗ベータアミロイド抗体であって、前記方法が、前記ヒト対象からの試料中の血漿ｐ－タウレベルを決定することと、
１回以上の用量の前記抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含み、
前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記抗ベータアミロイド抗体。
【請求項60】
アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象の認知状態をモニタリングするための方法で使用するための抗ベータアミロイド抗体であって、前記方法が、前記ヒト対象からの試料中の血漿ｐ－タウレベルを決定することと、
１回以上の用量の前記抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含み、
前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記抗ベータアミロイド抗体。
【請求項61】
前記血漿ｐ－タウレベルが、第１及び第２の時点で決定される、請求項５７～６０のいずれか１項に記載の抗ベータアミロイド抗体。
【請求項62】
前記血漿ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１またはｐ－タウ２１７レベルである、請求項５７～６１のいずれか１項に記載の抗ベータアミロイド抗体。
【請求項63】
方法で使用するための抗ベータアミロイド抗体を含む投与レジメンとして製剤化された薬物であって、前記投与レジメンが、複数回用量の抗ベータアミロイド抗体を含み、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルが、第１の時点及び第２の時点で決定されており、前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記薬物。
【請求項64】
前記方法が、（ｉ）アルツハイマー病（ＡＤ）を治療する方法、
（ｉｉ）アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象における治療応答をモニタリングする方法、
（ｉｉｉ）アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象に対する治療計画を決定する方法、
（ｉｖ）アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象の認知状態をモニタリングする方法、及び／または
（ｖ）前記抗ベータアミロイド抗体による治療のためにアルツハイマー病患者を選択する方法、である、請求項６３に記載の薬物。
【請求項65】
前記血漿ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１またはｐ－タウ２１７レベルである、請求項６３または６４に記載の薬物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、概して、アルツハイマー病を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【0002】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知障害、行動障害、精神症状、及び日常生活の活動における障害を臨床的に特徴とする進行性神経変性障害である。これらの臨床症状は、ＡＤ認知症を構成する。
【0003】
ＡＤ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌは、世界の認知症患者数が現在の４７００万人から２０５０年までに１億３１００万人に増加すると推定している。認知症の最も一般的な原因であるＡＤは、認知症症例の６０～８０％を占める。米国では、５２０万人のアメリカ人がＡＤによって引き起こされる認知症に苦しんでいると推定されており、効果的な治療法が見つからない限り、２０５０年までに有病率は２倍または３倍になると推定されている。
【0004】
したがって、アルツハイマー病患者を治療する方法の継続的な必要性が存在する。
【発明の概要】
【0005】
本開示は、とりわけ、抗ベータアミロイド抗体を投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を記載する。本開示は、抗ベータアミロイド抗体、例えば、アデュカヌマブで治療されている対象における、例えば、血漿ｐ－タウレベル、アミロイドベータプラークレベル、及びアルツハイマー病の臨床的進行との間に相関があるという認識を包含する。したがって、本開示は、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを使用して、抗ベータアミロイド抗体による治療を評価及び／または調整することができるという洞察を提供する。
【0006】
さらに、本開示は、血漿ｐ－タウレベルが、抗ベータアミロイド抗体、例えば、アデュカヌマブによる治療からの改善された利益を経験し得るサブグループを識別するのに有用であり得るという認識を提供する。したがって、本開示は、血漿ｐ－タウレベルが、抗ベータアミロイド抗体、例えば、アデュカヌマブによる治療のための患者を識別及び／または選択するのに有用であり得るという洞察を提供する。本開示はまた、血漿ｐ－タウレベルが、抗ベータアミロイド抗体、例えば、アデュカヌマブによる治療を受ける対象をモニタリングする、及び／またはそのような対象が、抗ベータアミロイド抗体、例えば、アデュカヌマブを含む治療を継続して受けるべきかどうかを決定するのに有用であり得るということを提供する。
【0007】
血漿ｐ－タウ測定は、侵襲的、痛みを伴う、及び時間がかかる可能性がある、存在している技法を上回る利益を提供することができる。対象（例えば、患者）及び医師が、対象が抗ベータアミロイド抗体、例えば、アデュカヌマブによる治療にどのように応答しているかに関する情報にアクセスできるようにすることで、本明細書に記載される技術は、対象の転帰を改善し、かつ既に困難な徴候及び症状を経験しており、治療中の過失を起こしやすい場合がある対象集団の対象コンプライアンスを高めることができる。
【0008】
さらに、本開示は、対象における血漿ｐ－タウレベルが、アデュカヌマブ治療との用量依存性及び時間依存性の相関を示すという洞察を提供する。これらの相関は、対象及び医師に、アデュカヌマブの投与が対象におけるアルツハイマー病の治療に有効であるかどうかを決定する有意義な方法を提供する。例えば、対象の血漿中の血漿ｐ－タウレベルは、有害事象（例えば、ＡＲＩＡ）を最小限に抑えながら、対象のアルツハイマー病を治療する結果をもたらすアデュカヌマブ治療レジメンを決定するのに有用であり得る。
【0009】
さらに、本開示は、血漿ｐ－タウレベルが、ある特定の評価及び／またはモニタリングを実施するのに十分であり得ることを証明する。したがって、本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、方法は、他のバイオマーカーの評価及び／またはモニタリングを含まず、例えば、本明細書に記載される方法は、ＣＳＦ ｐ－タウレベル、アミロイドプラーク、またはαβ４２／４０比の評価及び／またはモニタリングを含まない場合がある。
【0010】
いくつかの実施形態では、本開示は、血漿ｐ－タウのベースラインレベルが、アデュカヌマブ治療応答と相関し得ることを示唆する証拠を提供する。本開示は、ベースラインでより高い血漿ｐ－タウレベルを有する患者（例えば、ベースライン血漿ｐ－タウレベルの第４の四分位にある患者）が、アデュカヌマブ治療に対する改善された応答を示すことを実証する。本開示は、血漿ｐ－タウのベースラインレベルが、アデュカヌマブの投与が対象におけるアルツハイマー病の治療に有効であるかどうかを決定するのに有用であり得るという認識を包含する。したがって、いくつかの実施形態では、血漿ｐ－タウのベースラインレベルを使用して、アデュカヌマブによる治療のための患者または患者集団を選択することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、血漿ｐ－タウのベースラインレベルを測定することを含み得る。
【0011】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することと、（ｉｉ）１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体をヒト対象に投与することと、を含む方法を提供する。
【0012】
いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルは、ヒト対象が抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前に決定される。いくつかの実施形態では、第１及び第２の時点でヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することをさらに含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、ｐ－タウレベルを決定するための第１の時点は、ヒト対象が抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前である。いくつかの実施形態では、ｐ－タウレベルを決定するための第２の時点は、ヒト対象が抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１回の用量を受けた後である。いくつかの実施形態では、血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点は、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１０回の用量がヒト対象に投与された後である。いくつかの実施形態では、血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点は、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１４回の用量がヒト対象に投与された後である。いくつかの実施形態では、血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点は、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１９回の用量がヒト対象に投与された後である。
【0013】
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、周期的に、例えば、５６週間、７８週間、１０４週間、１２８週間、１３４週間、またはそれ以上の期間にわたって、４週間ごとに抗ベータアミロイド抗体を投与される。
【0014】
いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルは、第１及び第２の時点で決定され、第１の時点は、第２の時点の前に生じ、第１の時点での血漿ｐ－タウのレベルが、第２の時点での血漿ｐ－タウのレベルよりも高い場合、方法は、ヒト対象への抗ベータアミロイド抗体の第２またはその後の投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体の第２またはその後の投与は、第１の投与においてヒト対象に投与された抗ベータアミロイド抗体の用量以上である抗ベータアミロイド抗体の用量を含む。
【0015】
いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルは、第１の時点及び第２の時点で決定され、第１の時点は、第２の時点の前に生じ、第１の時点での血漿ｐ－タウのレベルが、第２の時点での血漿ｐ－タウのレベルよりも低い場合、方法は、ヒト対象への抗ベータアミロイド抗体の第２またはその後の投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体の第２またはその後の投与は、第１の投与においてヒト対象に投与される抗ベータアミロイド抗体の用量以下である抗ベータアミロイド抗体の用量を含む。
【0016】
いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルは、第１及び第２の時点で決定され、第１の時点はベースラインまたは基準測定値であり、第２の時点は、抗ベータアミロイド抗体の１回以上の投与後に発生する。いくつかの実施形態では、第１の時点は、抗ベータアミロイド抗体を投与する前に生じる時点でのベースラインである。いくつかの実施形態では、第１の時点での血漿中のｐ－タウレベルは、調整されているベースラインである。いくつかの実施形態では、第１の時点での血漿中のｐ－タウレベルは、調整されていないベースラインである。いくつかの実施形態では、第２の時点での血漿中のｐ－タウレベルは、第１の時点（例えば、ベースライン）と比較して、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、または少なくとも１５％減少している。いくつかの実施形態では、第２の時点での血漿中のｐ－タウレベルは、第１の時点（例えば、ベースライン）と比較して少なくとも１０％減少している。
【0017】
いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルが、血漿中のｐ－タウの基準測定値と比較される。いくつかの実施形態では、血漿中のｐ－タウの基準測定値は、例えば、健康なヒト対象、または治療を受けていないＡＤと診断されたヒト対象からのものである。
【0018】
いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを、プラセボを投与された被験者のｐ－タウの基準レベルと比較する。いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルは、同じ時点でのプラセボ群の患者のｐ－タウレベルと比較して、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２４％、または少なくとも２５％減少している。
【0019】
いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルは、同じ時点でのプラセボ群の患者のベースラインからの調整された平均変化と比較して減少している、ベースラインからの調整された平均変化を有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルは、同じ時点でのプラセボ群の患者のベースラインからの調整された平均変化と比較して、少なくとも－０．２、－０．２５、－０．３、－０．３５、－０．４、－０．４５、－０．５、－０．５５、－０．６、－０．６５、－０．７、－０．７５、－０．８、－０．８５、－０．９、－０．９５減少している、ベースラインからの調整された平均変化を有する。いくつかの実施形態では、時点は、５６週間、７８週間、１０４週間、１２８週間、１３４週間、またはそれ以上の期間の後である。
【0020】
いくつかの実施形態では、５６週間の投与後、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルは、同じ時点でのプラセボ群の患者のベースラインからの調整された平均変化と比較して、－０．１～－０．６の範囲内で減少している、ベースラインからの調整された平均変化を有する。
【0021】
いくつかの実施形態では、７８週間の投与後、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルは、同じ時点でのプラセボ群の患者のベースラインからの調整された平均変化と比較して、－０．２～－０．７の範囲内で減少した、ベースラインからの調整された平均変化を有する。
【0022】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）ベースラインでのヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することと、血漿ｐ－タウレベルが基準レベルを上回る対象に、（ｉｉ）１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含む方法を提供する。
【0023】
いくつかの実施形態では、血漿中のｐ－タウレベルは、Ｙ１８、Ｓ４６、Ｔ５０、Ｓ６９、Ｔ７１、Ｓ１１３、Ｔ１２３、Ｔ１５３、Ｔ１７５、Ｔ１８１、Ｓ１８４、Ｓ８５、Ｓ１９１、Ｙ１９７、Ｓ１９８、Ｓ１９９、Ｓ２０２、Ｔ２０５、Ｓ２０８、Ｓ２１０、Ｔ２１２、Ｓ２１４、Ｔ２１７、Ｔ２３１、Ｓ２３５、Ｓ２３７、Ｓ２３８、Ｓ２５８、Ｓ２６２、Ｓ２８９、Ｓ３５６、Ｙ３９７、Ｓ４００、Ｔ４０３、Ｓ４０４、Ｓ４０９、Ｓ４１２、Ｓ４１３、Ｔ４１４／Ｓ４１６、Ｓ４２２、Ｔ４２７、Ｓ４３３、及びＳ４３５から選択される１つ以上の部位でのリン酸化反応を有するタウを含む。いくつかの実施形態では、血漿中のｐ－タウレベルはｐ－タウ１８１及び／またはｐ－タウ２１７を含む。いくつかの実施形態では、ｐ－タウレベルは、血漿ｐ－タウ１８１レベルである。
【0024】
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度の認知障害、脳アミロイド血管症、血管性認知症、及び／または多発性梗塞性認知症などのベータアミロイドの蓄積及び沈着に関連する疾患を有するか、または有する疑いがある。
【0025】
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、治療前の０．５のＣＤＲ全体スコア及び０．５以上のメモリボックススコアによって中程度の可能性がある、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、介護者によって確認されるように、治療前の最後の１年間にわたって、緩やかな発症及びゆっくりとした進行を伴う主観的記憶低下の病歴によって中程度の可能性がある、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、推定アルツハイマー病認知症のＮＩＡ－ＡＡコア臨床基準によって軽度のアルツハイマー病認知症と診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、治療前の０．５～１．０のＣＤＲスコア及び０．５以上のメモリボックススコアによって軽度のアルツハイマー病認知症と診断されている。
【0026】
いくつかの実施形態では、ヒト対象に投与される１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体は、アデュカヌマブ、レカネマブ、ガンテネルマブ、ドナネマブ、ＬＹ３００２８１３、バピネウズマブ、クレネズマブ、ＭＥＤＩ－１８１４、及びソラネズマブから選択される１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を含む。
【0027】
いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体は、アデュカヌマブである。
【0028】
いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体を投与することは、静脈内投与によるものである。いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体を投与することは、皮下投与によるものである。
【0029】
いくつかの実施形態では、提供される方法は、抗ベータアミロイド抗体の用量をヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、抗ベータアミロイド抗体の用量をヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、抗ベータアミロイド抗体の用量をヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量で投与することを含む。
【0030】
いくつかの実施形態では、提供される方法は、ヒト患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔でヒト患者に投与され、ヒト患者の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔でヒト患者に投与され、ヒト患者の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔でヒト患者に投与され、ヒト患者の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔でヒト患者に投与されることを含む複数回用量レジメンとして、抗ベータアミロイド抗体を投与することを含む。
【0031】
いくつかの実施形態では、提供される方法は、（ａ）抗ベータアミロイド抗体の用量を、ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の量でヒト対象に投与することと、（ｂ）工程（ａ）の４週間後に、抗体の用量をヒト対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の量でヒト対象に投与することと、（ｃ）工程（ｂ）の４週間後に、抗体の用量をヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の量でヒト対象に投与することと、（ｄ）工程（ｃ）の４週間後に、抗体の用量をヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の量でヒト対象に投与することと、（ｅ）工程（ｄ）の４週間後に、抗体の用量をヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量でヒト対象に投与することと、（ｆ）工程（ｅ）の４週間後に、抗体の用量をヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量でヒト対象に投与することと、（ｇ）工程（ｆ）の後に、４週間の連続した間隔で、抗体の用量をヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量でヒト対象に投与することと、を含む。
【0032】
いくつかの実施形態では、提供される方法は、抗体の用量をヒト対象の体重１ｋｇ当たり少なくとも１５０ｍｇの抗体の累積用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、抗体の用量をヒト対象の体重１ｋｇ当たり少なくとも２００ｍｇの抗体の累積用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、少なくとも５２週間にわたって４週間ごとに、抗体の用量をヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、少なくとも１１２週間にわたって４週間ごとに、抗体の用量をヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、抗体をヒト対象に複数回用量で投与することを含み、複数回用量は、（ａ）４週間ごとに、ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の少なくとも２回の用量と、（ｂ）４週間ごとに、ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の少なくとも３０回の用量と、を含む。
【0033】
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡｐｏＥキャリアである。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ダウン症候群を有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、６５歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、６５～７４歳である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、７５歳以上である。
【0034】
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、６５～７４歳であり、当該ヒト対象は、第１のベースライン時点と比較して、少なくとも５％～少なくとも２０％減少している、第２の時点での血漿ｐ－タウレベルを有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、６５～７４歳であり、当該対象は、第１のベースライン時点と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、または少なくとも１５％減少している、第２の時点での血漿ｐ－タウレベルを有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、６５～７４歳であり、当該対象は、同じ時点でのプラセボ群の患者と比較して、少なくとも１０％～少なくとも３０％減少している血漿ｐ－タウレベルを有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、６５～７４歳であり、当該対象は、同じ時点でのプラセボ群の患者と比較して、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、または少なくとも２５％減少している血漿ｐ－タウレベルを有する。
【0035】
いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルは、同じ時点でのプラセボ群の患者のベースラインからの調整された平均変化と比較して、少なくとも－０．２、－０．２５、－０．３、－０．３５、－０．４、－０．４５、－０．５、－０．５５、－０．６、－０．６５、－０．７、－０．７５、－０．８、－０．８５、－０．９、－０．９５減少している、ベースラインからの調整された平均変化を有する。いくつかの実施形態では、時点は、５６週間、７８週間、１０４週間、１２８週間、１３４週間、またはそれ以上の期間の後である。
【0036】
いくつかの実施形態では、５６週間の投与後、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルは、同じ時点でのプラセボ群の患者のベースラインからの調整された平均変化と比較して、－０．１～－０．６の範囲内で減少している、ベースラインからの調整された平均変化を有する。
【0037】
いくつかの実施形態では、７８週間の投与後、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルは、同じ時点でのプラセボ群の患者のベースラインからの調整された平均変化と比較して、－０．２～－０．７の範囲内で減少している、ベースラインからの調整された平均変化を有する。
【0038】
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、７５歳以上であり、当該対象は、第１のベースライン時点と比較して、少なくとも５％～少なくとも２５％減少している、第２の時点での血漿ｐ－タウレベルを有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、７５歳以上であり、当該対象は、第１のベースライン時点と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、または少なくとも２０％減少している、第２の時点での血漿ｐ－タウレベルを有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、７５歳以上であり、当該対象は、同じ時点でのプラセボ群の患者と比較して、少なくとも２０％～少なくとも４０％減少している血漿ｐ－タウレベルを有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、７５歳以上であり、当該対象は、同じ時点でのプラセボ群の患者と比較して、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、または少なくとも３５％減少している血漿ｐ－タウレベルを有する。
【0039】
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡｐｏＥ非キャリアであり、当該対象は、第１のベースライン時点と比較して、少なくとも５％～少なくとも２５％減少している、第２の時点での血漿ｐ－タウレベルを有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡｐｏＥ非キャリアであり、当該対象は、第１のベースライン時点と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、または少なくとも２０％減少している、第２の時点での血漿ｐ－タウレベルを有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡｐｏＥ非キャリアであり、当該対象は、同じ時点でのプラセボ群の患者と比較して、少なくとも１０％～少なくとも４０％減少している血漿ｐ－タウレベルを有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡｐｏＥ非キャリアであり、当該対象は、同じ時点でのプラセボ群の患者と比較して、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、または少なくとも３５％減少している血漿ｐ－タウレベルを有する。
【0040】
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡｐｏＥキャリアであり、当該対象は、第１のベースライン時点と比較して、少なくとも５％～少なくとも２０％減少している、第２の時点での血漿ｐ－タウレベルを有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡｐｏＥキャリアであり、当該対象は、第１のベースライン時点と比較して、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、または少なくとも１５％減少している、第２の時点での血漿ｐ－タウレベルを有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡｐｏＥキャリアであり、当該対象は、同じ時点でプラセボ群の患者と比較して、少なくとも１０％～少なくとも３０％減少している血漿ｐ－タウレベルを有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡｐｏＥキャリアであり、当該対象は、同じ時点でプラセボ群の患者と比較して、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、または少なくとも２５％減少している血漿ｐ－タウレベルを有する。
【0041】
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、治療の過程で、治療の中断を必要とするアミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）を発症しない。
【0042】
いくつかの実施形態では、提供される方法は、ヒト対象におけるアルツハイマー病（ＡＤ）を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、ヒト対象における治療応答をモニタリングする方法を含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、ヒト対象に対する治療計画を決定する方法を含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、ヒト対象の認知状態をモニタリングする方法を含む。
【0043】
いくつかの実施形態では、提供される方法は、ヒト対象における抗ベータアミロイド抗体の有効性を特徴付けるか、または評価する方法を含む。
【0044】
いくつかの実施形態では、本開示は、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１回の用量を受けたヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することと、決定された血漿ｐ－タウレベルに基づいて、ヒト対象に投与される用量の抗ベータアミロイド抗体の量を調整することと、を含む方法を提供する。
【0045】
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、抗ベータアミロイド抗体による治療のための患者を選択するための方法を提供する。
【0046】
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、ヒト対象に投与される抗ベータアミロイド抗体の投与量を決定する方法を提供する。
【0047】
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、認知支援サービスのために抗ベータアミロイド抗体を受ける患者を選択するための方法を提供する。
【0048】
いくつかの実施形態では、本開示は、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１回の用量を受けたヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、提供される方法は、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを、基準血漿ｐ－タウレベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、基準血漿ｐ－タウレベルは、抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前のヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルである。いくつかの実施形態では、基準血漿ｐ－タウレベルは、複数のヒト対象の血漿中の平均ｐ－タウレベルである。
【0049】
いくつかの実施形態では、複数のヒト対象は、ＡＤの証拠を有しない複数の健康なヒト対象である。いくつかの実施形態では、複数のヒト対象は、既知のアミロイドプラークのレベルを有する複数のヒト対象である。いくつかの実施形態では、複数のヒト対象は、既知のタウタングルのレベルを有する複数のヒト対象である。いくつかの実施形態では、複数のヒト対象は、所定の認知のレベルを有する複数のヒト対象である。
【0050】
いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、ヒト対象は、認知の悪化の影響を受けやすいと分類される。いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、ヒト対象は、アミロイドプラークの増加した数の影響を受けやすいと分類される。いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、ヒト対象は、タウタングルの増加した数の影響を受けやすいと分類される。
【0051】
いくつかの実施形態では、提供される方法は、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、抗ベータアミロイド抗体の別の用量をヒト対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体の別の用量をヒト対象に投与することは、ヒト対象によって受けられた抗ベータアミロイド抗体の以前の用量以上である抗ベータアミロイド抗体の用量をヒト対象に投与することを含む。
【0052】
いくつかの実施形態では、血漿中のｐ－タウレベルは、Ｙ１８、Ｓ４６、Ｔ５０、Ｓ６９、Ｔ７１、Ｓ１１３、Ｔ１２３、Ｔ１５３、Ｔ１７５、Ｔ１８１、Ｓ１８４、Ｓ８５、Ｓ１９１、Ｙ１９７、Ｓ１９８、Ｓ１９９、Ｓ２０２、Ｔ２０５、Ｓ２０８、Ｓ２１０、Ｔ２１２、Ｓ２１４、Ｔ２１７、Ｔ２３１、Ｓ２３５、Ｓ２３７、Ｓ２３８、Ｓ２５８、Ｓ２６２、Ｓ２８９、Ｓ３５６、Ｙ３９７、Ｓ４００、Ｔ４０３、Ｓ４０４、Ｓ４０９、Ｓ４１２、Ｓ４１３、Ｔ４１４／Ｓ４１６、Ｓ４２２、Ｔ４２７、Ｓ４３３、及びＳ４３５から選択される１つ以上の部位でのリン酸化反応を有するタウを含む。いくつかの実施形態では、血漿中のｐ－タウレベルはｐ－タウ１８１及び／またはｐ－タウ２１７を含む。いくつかの実施形態では、ｐ－タウレベルは、血漿ｐ－タウ１８１レベルである。
【0053】
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡｐｏＥキャリアである。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ダウン症候群を有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、６５歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、６５～７４歳である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、７５歳以上である。
【0054】
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト対象への投与のための抗ベータアミロイド抗体を含む組成物と、使用説明書と、を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、説明書は、１つ以上の特徴を有するヒト対象への投与を指示する。
【0055】
いくつかの実施形態では、説明書は、ダウン症候群を有するヒト対象への投与を指示する。いくつかの実施形態では、説明書は、６５歳以上であるヒト対象への投与を指示する。いくつかの実施形態では、説明書は、６５～７４歳であるヒト対象への投与を指示する。いくつかの実施形態では、説明書は、７５歳以上であるヒト対象への投与を指示する。
【0056】
いくつかの実施形態では、指示は、血漿ｐ－タウレベルが基準レベルまたは閾値レベルを超えているヒト対象への投与を指示する。いくつかの実施形態では、血漿中のｐ－タウレベルはｐ－タウ１８１及び／またはｐ－タウ２１７を含む。いくつかの実施形態では、ｐ－タウレベルは、血漿ｐ－タウ１８１レベルである。
【0057】
いくつかの実施形態では、本開示に従って使用するためのキットには、試料の処理、試料のテストの実行、結果の解釈などの指示が含まれる場合がある。
【0058】
いくつかの実施形態では、指示は、第１及び第２の時点でヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定するためのものである。いくつかの実施形態では、ｐ－タウレベルを決定するための第１の時点は、ヒト対象が抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前である。いくつかの実施形態では、ｐ－タウレベルを決定するための第２の時点は、ヒト対象が抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１回の用量を受けた後である。いくつかの実施形態では、血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点は、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１０回の用量がヒト対象に投与された後である。いくつかの実施形態では、血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点は、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１４回の用量がヒト対象に投与された後である。いくつかの実施形態では、血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点は、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１９回の用量がヒト対象に投与された後である。
【0059】
いくつかの実施形態では、指示は、第１の時点と第２の時点との間の血漿ｐ－タウレベルの変化が基準レベルまたは閾値レベルを満たすか、またはそれを上回ったヒト対象への継続的な投与を指示する。いくつかの実施形態では、血漿中のｐ－タウレベルはｐ－タウ１８１及び／またはｐ－タウ２１７を含む。いくつかの実施形態では、ｐ－タウレベルは、血漿ｐ－タウ１８１レベルである。
【0060】
本開示に提供されるこれら及び他の特色及び利点は、添付の特許請求の範囲と併せて以下の詳細な説明からより完全に理解されるであろう。特許請求の範囲は、本説明に記載されている特色及び利点の具体的な議論によってではなく、該特許請求の範囲における記述によって定義されることに留意されたい。
【0061】
以下の図で構成される、本明細書に含まれる図面は、単に例示目的であり、限定するためではない。
【図面の簡単な説明】
【0062】
【図1】例えば、アデュカヌマブなどの例示的な抗Ａベータ（Ａβ）抗体を投与するための研究デザインの概略図を示す。
【図2】研究１の１８Ｆ－フロルベタピルアミロイドＰＥＴ分析集団のＭＭＲＭによるＡβ ＰＥＴ複合体標準取り込み値比（ＳＵＶＲ）におけるベースラインからの変化を示す。＊＊＊プラセボと比較してｐ＜０．０００１（公称値）。
【図3】研究２の１８Ｆ－フロルベタピルＡβ ＰＥＴ分析集団のＭＭＲＭによるＡβ ＰＥＴ複合体ＳＵＶＲにおけるベースラインからの変化を示す。＊＊＊プラセボと比較してｐ＜０．０００１（公称値）。
【図4】研究１の集団の血漿ｐ－タウ１８１レベルの調整された平均変化を示す。
【図5】研究２の集団の血漿ｐ－タウ１８１レベルの調整された平均変化を示す。
【図6】７８週目での研究１の集団について、ベースラインの血漿ｐ－タウ１８１対ベースラインのフロルベタピルアミロイドＰＥＴ複合体ＳＵＶＲ（参照領域＝小脳）からの変化の散布図を示す。丸はプラセボを受けた対象を表し、四角は「低用量」の例示的な抗Ａβ抗体治療を受けた対象を表し、三角形は「高用量」の例示的な抗Ａβ抗体治療を受けた対象を表す。
【図7】７８週目での研究２の集団について、ベースラインの血漿ｐ－タウ１８１対ベースラインのフロルベタピルアミロイドＰＥＴ複合体ＳＵＶＲ（参照領域＝小脳）からの変化の散布図を示す。丸はプラセボを受けた対象を表し、四角は「低用量」の例示的な抗Ａβ抗体治療を受けた対象を表し、三角形は「高用量」の例示的な抗Ａβ抗体治療を受けた対象を表す。
【図8A】研究１からの患者の集団について、ベースラインのフロルベタピルアミロイドＰＥＴ複合体ＳＵＶＲが１．１０超（白抜きの丸、破線）であった対象、及びベースラインのフロルベタピルアミロイドＰＥＴ複合体ＳＵＶＲが１．１０以下（塗りつぶしの丸、実線）であった対象における、ベースラインの血漿ｐ－タウ１８１からの変化を示す。
【図8B】研究２からの患者の集団について、ベースラインのフロルベタピルアミロイドＰＥＴ複合体ＳＵＶＲが１．１０超（白抜きの丸、破線）であった対象、及びベースラインのフロルベタピルアミロイドＰＥＴ複合体ＳＵＶＲが１．１０以下（塗りつぶしの丸、実線）であった対象における、ベースラインの血漿ｐ－タウ１８１からの変化を示す。
【図9】「低用量」の例示的な抗Ａβ抗体治療を受ける対象についての血漿ｐ－タウ１８１サブグループ分析のフォレストプロットを示す。
【図10】「高用量」の例示的な抗Ａβ抗体治療を受ける対象についての血漿ｐ－タウ１８１サブグループ分析のフォレストプロットを示す。
【図11】「高用量」の例示的な抗Ａβ抗体治療を受ける対象についての、ベースラインのアミロイドＰＥＴ ＳＵＶＲに基づく、血漿ｐ－タウ１８１サブグループ分析のフォレストプロットを示す。
【図12】「低用量」の例示的な抗Ａβ抗体治療を受ける対象についての、ベースラインのアミロイドＰＥＴ ＳＵＶＲに基づく、血漿ｐ－タウ１８１サブグループ分析のフォレストプロットを示す。
【図13】「高用量」の例示的な抗Ａβ抗体治療を受ける対象についての、ベースラインの血漿ｐ－タウ１８１に基づく、血漿ｐ－タウ１８１サブグループ分析のフォレストプロットを示す。
【図14】「低用量」の例示的な抗Ａβ抗体治療を受ける対象についての、ベースラインの血漿ｐ－タウ１８１に基づく、血漿ｐ－タウ１８１サブグループ分析のフォレストプロットを示す。
【図15】プラセボを対照とし、長期延長期間にわたる研究１の対象についての、経時的な、ベースラインからの血漿ｐ－タウ１８１の調整された平均変化のラインプロットを示す。
【図16】プラセボを対照とし、長期延長期間にわたる研究２の対象についての、経時的な、ベースラインからの血漿ｐ－タウ１８１の調整された平均変化のラインプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【0063】
アデュカヌマブは、Ａβ凝集体を標的とするヒトモノクローナル抗体である。２０２１年６月、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）は、脳内のアミロイドベータプラークを減少させることによって疾患の特徴的な病変に対処する最初で唯一のアルツハイマー病治療として、ＡＤＵＨＥＬＭ（商標）（アデュカヌマブ－ａｖｗａ）の迅速な承認を与えた。ＡＤＵＨＥＬＭの有効性は、アミロイドの病変の存在が確認されたアルツハイマー病の初期段階（軽度の認知障害及び軽度の認知症）の患者における２つの第３相臨床試験、ＥＭＥＲＧＥ（研究１）及びＥＮＧＡＧＥ（研究２）で評価された。ＡＤＵＨＥＬＭの効果は、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、用量設定第１ｂ相試験、ＰＲＩＭＥ（研究３）においても評価された。これらの研究では、ＡＤＵＨＥＬＭは、一貫して、アミロイドベータプラークの低下に対して用量及び時間依存的な効果を示した（ＥＮＧＡＧＥで５９パーセント［ｐ＜０．０００１］、ＥＭＥＲＧＥで７１パーセント［ｐ＜０．０００１］、ＰＲＩＭＥで６１パーセント［ｐ＜０．０００１］）。ＥＭＥＲＧＥ及びＥＮＧＡＧＥの第３相アデュカヌマブ試験からのデータを使用して、本開示は、早期アルツハイマー病を有する１８１５人の患者からの約７，０００個の血漿試料中の血漿ｐ－タウ１８１に対する、アデュカヌマブ治療の効果の調査を記載する。
【0064】
特定の定義
本開示に従って利用される場合、別段示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有すると理解されるものとする。別段文脈によって要求されない限り、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。
本開示に従って利用される場合、別段示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有すると理解されるものとする。別段文脈によって要求されない限り、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。
【0065】
さらに、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上、そうではないという指示がない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「方法」への言及は、本明細書に記載され、及び／または本開示を読むと当業者に明らかになるであろう１つ以上の方法、及び／またはその種類の工程を含む。
【0066】
「約」または「およそ」という用語は、値の意味のある範囲内にあることを含む。「約」または「およそ」という用語によって包含される許容される変形は、研究中の特定のシステムに依存し、当業者によって容易に理解され得る。
【0067】
本明細書で使用される場合、「投与する」または「投与」という用語は、典型的には、対象に組成物（例えば、本明細書に記載される抗Ａβ抗体を含む）を投与して、組成物であるか、または組成物に含まれる薬剤を、標的部位または治療される部位に送達することを指す。当業者は、適切な状況において、対象、例えば、ヒト対象への投与のために利用され得る様々な経路を認識するであろう。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、非経口であり得る。いくつかの実施形態では、投与は、単回用量または複数回用量を伴い得る。いくつかの実施形態では、投与は、固定数の用量の適用を伴い得る。いくつかの実施形態では、投与は、断続的（例えば、時間的に分離された複数の用量）及び／または周期的（例えば、共通の期間によって分離された個々の用量）投与である投与を伴い得る。
【0068】
本明細書で使用される「決定すること」という用語は、例えば、本明細書で明示的に言及される特定の技法を含む、当業者に利用可能な様々な技法のうちのいずれかの使用を利用するか、またはそれを通じて達成することができる。いくつかの実施形態では、決定することは、物理的な試料の操作を伴う。いくつかの実施形態では、決定することは、データまたは情報の考察及び／または操作を伴う。いくつかの実施形態では、決定することは、供給源からの関連する情報及び／または材料を入手することを伴う。いくつかの実施形態では、決定することは、試料または実体の１つ以上の特色を比較可能な参照と比較することを伴う。
【0069】
本明細書で使用される場合、「改善する」、「増加する」、「阻害する」、「減少する」という用語、またはそれらの文法的同等物は、ベースラインまたは他の基準測定値に対する値を示す。いくつかの実施形態では、適切な基準測定値は、特定の薬剤もしくは治療の存在なし（例えば、その前及び／または後に）、または適切な比較可能な参照薬剤の存在下での他の点では比較可能な条件下での特定のシステム（例えば、単一の個体）における測定であってもよいか、またはそれを含んでもよい。いくつかの実施形態では、適切な基準測定値は、関連する薬剤または治療法の存在下で、特定の方法で応答することが既知であるか、または予想される比較可能なシステムにおける測定値であってもよいか、またはそれを含み得る。
【0070】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、または「治療すること」という用語は、疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状または特色を、部分的にまたは完全に緩和する、改善する、軽減する、阻害する、予防する、発症を遅らせる、重症度を低下させる、及び／または発生を減少させるために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患、障害、及び／または状態の徴候を呈さない対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、治療は、例えば、疾患、障害、及び／または状態と関連する病変を発症するリスクを低減する目的で、疾患、障害、及び／または状態の初期徴候のみを呈する対象に投与され得る。
【0071】
アルツハイマー病
本開示は、本明細書でＡＤと略されるアルツハイマー病を有するか、または有する疑いのある患者を治療するための方法を提供する。ＡＤは、主に臨床診断によって識別され、疾患のある特定のマーカーによって確立される認知症である。
本開示は、本明細書でＡＤと略されるアルツハイマー病を有するか、または有する疑いのある患者を治療するための方法を提供する。ＡＤは、主に臨床診断によって識別され、疾患のある特定のマーカーによって確立される認知症である。
【0072】
ＡＤは、疾患進行のある特定の操作上定義された段階を有する連続体である。ＡＤの病変は、臨床症状の発症前に開始する。例えば、ＡＤの病変の１つのマーカーであるアミロイドプラークは、ＡＤ認知症の発症の１０～２０年前に形成される。現在認識されているＡＤの段階は、前臨床、前駆性、軽度、中等度、及び重度を含む。これらの段階は、症状の重症度及びＡＤ進行の尺度に基づいてサブカテゴリにさらに分割され得る。
【0073】
ＡＤは、別個の段階では発生しないため、当業者は、患者群間の違いが特定の臨床環境では明確でない場合があることを認識するであろう。それにもかかわらず、臨床疾患段階は、Ａβ蓄積（ＣＳＦ／ＰＥＴ）、シナプス機能障害（ＦＤＧ－ＰＥＴ／ｆＭＲＩ）、タウ媒介性神経損傷（ＣＳＦ）、脳構造（容積ＭＲＩ）、認知、及び臨床機能などの測定、及び経時的なこれらの測定の変化によって特徴付けることができる。（Ｊａｃｋ ＣＲ，ｅｔ ａｌ．Ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｙｎａｍｉｃ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃａｓｃａｄｅ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１０；９（１）：１１９－２８）。
【0074】
ＮＩＮＣＤＳ－ＡＤＲＤＡ基準（ＭｃＫｈａｎｎ ＧＭ，Ｖ．ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｄｕｅ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔ．ｏｎ Ａｇｉｎｇ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｏｒｋｇｒｏｕｐｓ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ，７（２０１１）２６３－２６９）と称される、全ての認知量に対する現在のコア臨床基準は、当該技術分野で既知であり、本発明を実施する際に使用することができる。これには、新しい情報を取得し、記憶する能力の障害、複雑なタスクの推論及び処理の障害、視空間能力の障害、言語機能（話す、読む、書く）の障害、性格、行動、または態度の変化を伴う認知障害または行動障害が含まれる。アルツハイマー病は、現在、コア基準を使用して診断されており、典型的には、数時間または数日にわたって突然ではなく、数ヶ月から数年にわたって緩やかな発症を有する症状（潜行性の発症）によって特徴付けられる。通常、アルツハイマー病の対象には、報告または観察による認知の悪化の明確な病歴がある。
【0075】
他の診断分類システムは、ＡＤに関する新しい情報が利用可能になるにつれて進化してきた。これらのシステムには、ＡＤの診断のための国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）の新しい研究基準（Ｄｕｂｏｉｓ Ｂ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．，２００７；６（８）：７３４－７３６）、ＩＷＧ研究基準（Ｄｕｂｏｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１０；９（１１）：１１１８－２７）、ＮＩＡ／ＡＡ基準（Ｊａｃｋ ＣＲ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｅｍｅｎｔ．，２０１１；７（３）：２５７－６２）、及びＤＳＭ－５基準（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＤＳＭ－５，２０１３）が含まれる。これらの分類システムはまた、本開示の方法に従って、治療のためのＡＤ対象を診断する際に用いることができる。
【0076】
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病は、軽度のアルツハイマー病、早期アルツハイマー病、前駆性アルツハイマー病、軽度のアルツハイマー病認知症、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害、中間期アルツハイマー病、または後期アルツハイマー病である。
【0077】
患者
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、抗ベータアミロイド抗体による治療から利益を得ることができる任意のヒト対象を含む。いくつかの実施形態では、患者は、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度の認知障害、脳アミロイド血管症、血管性認知症、及び／または多発性梗塞性認知症などのベータアミロイドの蓄積及び沈着に関連する疾患を有するか、または有する疑いがある。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、抗ベータアミロイド抗体による治療から利益を得ることができる任意のヒト対象を含む。いくつかの実施形態では、患者は、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度の認知障害、脳アミロイド血管症、血管性認知症、及び／または多発性梗塞性認知症などのベータアミロイドの蓄積及び沈着に関連する疾患を有するか、または有する疑いがある。
【0078】
いくつかの実施形態では、患者は、アルツハイマー病の診断、予後、予防、または療法が望まれる患者であり、治療を必要とするヒト対象を含む。治療を必要とする患者としては、ＡＤを既に有する患者、ならびにＡＤを有する傾向にある患者、またはＡＤの兆候を予防されるべき患者が挙げられる。典型的な患者は、４０～９０歳（例えば、４５～９０、５０～９０、５５～９０、６０～９０）の男性または女性であるであろう。いくつかの実施形態では、患者は、６５歳以上である。いくつかの実施形態では、患者は、６５～７４歳である。いくつかの実施形態では、患者は、７５歳以上である。
【0079】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＤを有する患者（前臨床、前駆性、軽度、中等度、または重度のＡＤを有する患者を含むが、これらに限定されない）を治療する方法を提供する。ある特定の事例では、本開示は、前駆性アルツハイマー病を有する患者を治療する方法を提供する。いくつかの場合では、本開示は、早期アルツハイマー病を有する患者を治療する方法を提供する。いくつかの場合では、本開示は、アルツハイマー病の臨床的衰退を減少させるために患者を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有する患者はまた、ダウン症候群を有する。
【0080】
いくつかの事例では、本開示は、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害を有する患者を治療する方法を提供する。他の場合では、本開示は、軽度のアルツハイマー病認知症を有する患者を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージングによって確認されるアミロイドの病変を有する。いくつかの場合では、アミロイドβの病変は、［１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴイメージングによって確認される。いくつかの場合では、アミロイドβの病変は、［１８Ｆ］－フルテメトモールＰＥＴイメージングによって確認される。いくつかの場合では、アミロイドβの病変は、［１８Ｆ］－フロルベタベンＰＥＴイメージングによって確認される。いくつかの場合では、アミロイドβの病変は、ＣＳＦアミロイドβ分析によって確認される。いくつかの場合では、アミロイドβの病変は、血液アミロイドβ分析によって確認される。いくつかの場合では、アミロイドβの病変は、コンゴ赤染色及び偏光顕微鏡下での複屈折によって確認される。いくつかの場合では、アミロイドβの病変は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、電子顕微鏡、または質量分析によって確認される。いくつかの場合では、アミロイドβの病変は、アミロイドβのレベルを評価する任意の方法によって確認される。
【0081】
いくつかの事例では、本開示は、ベータアミロイド沈着物の蓄積を有するか、または有することが疑われるダウン症候群を有する患者を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ダウン症候群を有する患者は、確認されたアミロイドの病変を有する。いくつかの実施形態では、ダウン症候群を有する患者は、ＡＤと診断されている。
【0082】
ある特定の事例では、治療される患者は、２４～３０（境界値を含む）のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する。いくつかの事例では、治療される患者は、０．５のＣＤＲ全体スコアを有する。いくつかの事例では、治療される患者は、８５以下のＲＢＡＮＳスコアを有する（遅延記憶指数スコアに基づく）。いくつかの事例では、治療される患者は、少なくとも６年の職務経験を有する。いくつかの場合では、治療される患者は、２４～３０（境界値を含む）のＭＭＳＥスコア、０．５のＣＤＲ全体スコア、及び８５以下のＲＢＡＮＳスコア（遅延記憶指数スコアに基づく）を有する。ある特定の事例では、患者は、ＡｐｏＥキャリア（例えば、ＡｐｏＥ４陽性）である。ある特定の事例では、患者は、ＡｐｏＥ非キャリア（例えば、ＡｐｏＥ４陰性）である。
【0083】
いくつかの実施形態では、治療される患者は、約１０～２０のＭＭＳＥスコア、または他のスケールでの同等のスコアを特徴とする、中期アルツハイマー病を有する。いくつかの実施形態では、後期アルツハイマー病は、約９以下のＭＭＳＥスコア、または他のスケールでの同等のスコアを特徴とする。
【0084】
いくつかの実施形態では、患者は、ｐ－タウタングル、ｐ－タウスレッド、及び／またはｐ－タウ神経炎プラークを有する。いくつかの実施形態では、患者は、新皮質ｐ－タウタングル、新皮質ｐ－タウスレッド、及び／または新皮質ｐ－タウ神経炎プラークを有する。いくつかの実施形態では、ｐ－タウタングル、ｐ－タウスレッド、及び／またはｐ－タウ神経炎プラークは、ヒト対象の脳の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンによって患者において検出される。いくつかの実施形態では、ｐ－タウタングル、ｐ－タウスレッド、及び／またはｐ－タウ神経炎プラークは、ヒト対象のＣＳＦ及び／または血漿中のｐ－タウ及び／またはｔ－タウの量の分析によって患者において検出される。
【0085】
治療を必要とするＡＤ患者は、アミロイドの病変及び早期神経変性を有する対象から、進行性認知及び機能障害を伴う広範囲の神経変性及び不可逆的な神経損失を有する対象、認知症を有する対象に及ぶ。
【0086】
前臨床ＡＤを有する患者は、記憶愁訴を伴うか、または伴わない無症候性段階、ならびに新たに出現したエピソード記憶及び遂行機能障害によって識別され得る。この段階は、典型的には、ＡＤのインビボ分子バイオマーカーの出現及び臨床症状の不在を特徴とする。
【0087】
前駆性ＡＤ患者は、主に認知障害、及び疾患進行を伴う新たに出現した機能障害を特徴とする認知症前段階である。前駆性ＡＤ患者は、典型的には、２４～３０（境界値を含む）のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア、自発的記憶愁訴、自由及び手がかり選択想起試験（ＦＣＳＲＴ）で２７未満の自由回想スコアとして定義される客観的記憶喪失、０．５の全体臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）スコア、他の認知領域における著しいレベルの障害の不在、及び本質的に維持された日常生活活動、ならびに認知症の不在を有する。
【0088】
軽度のＡＤを有する患者は、典型的には、２０～２６（境界値を含む）のＭＭＳＥスコア、０．５または１．０の全体ＣＤＲを有し、推定ＡＤについての国立老化研究所－アルツハイマー病協会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のコア臨床基準を満たす（セクション２２を参照されたい）。
【0089】
ＡＤの診断は臨床症状に基づいており、軽度の段階のＡＤ患者は、職場での顕著な行動、物忘れ、気分変動、及び注意障害を呈するであろう。中等度の段階のＡＤ患者は、認知障害、制限された日常活動、オリエンテーション障害、無力症、失認症、失語症、及び行動異常を呈する。重度の段階のＡＤ患者は、独立性の喪失、記憶及び言語の低下、ならびに失禁を特徴とする。
【0090】
ある特定の実施形態では、治療は、［１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴスキャンによって評価されるように、アミロイド陽性である初期段階の患者のものである。ある特定の実施形態では、治療は、１８Ｆ－フルテメトモールＰＥＴスキャンによって評価されるように、アミロイド陽性である初期段階の患者のものである。ある特定の実施形態では、治療は、１８Ｆ－フロルベタベンＰＥＴスキャンによって評価されるように、アミロイド陽性である初期段階の患者のものである。ある特定の事例では、ヒト対象は、治療の開始前に、脳アミロイドベータの病変を有することが確認される。患者は、頭痛、混乱、歩行困難、または視覚障害について無症候性であり得るか、またはそれらの一過性の症状のみを呈し得る。患者は、ＡｐｏＥ遺伝子型決定によって決定されるように、ＡｐｏＥキャリア（例えば、ＡｐｏＥ４キャリア）であってもなくてもよい。
【0091】
他の実施形態では、治療は、脳卒中もしくは他の脳血管疾患、他の神経変性疾患、臨床的に著しい精神疾患の病歴、急性もしくは亜急性の微小もしくは大出血、以前の大出血、または脳表ヘモジデリン沈着症などの、対象の認知障害の一因となり得る任意の医学的または神経学的状態（ＡＤ以外）を有する患者のものである。これらの患者は、資格のある臨床医によるスクリーニング及び選択の後に治療することができる。
【0092】
抗Ａβ抗体
例えば、アデュカヌマブ、レカネマブ、ガンテネルマブ、ドナネマブ、ＬＹ３００２８１３、バピネウズマブ、クレネズマブ、ＭＥＤＩ－１８１４、及びソラネズマブを含む、当該技術分野で既知の多数の抗ベータアミロイド抗体が存在する。
例えば、アデュカヌマブ、レカネマブ、ガンテネルマブ、ドナネマブ、ＬＹ３００２８１３、バピネウズマブ、クレネズマブ、ＭＥＤＩ－１８１４、及びソラネズマブを含む、当該技術分野で既知の多数の抗ベータアミロイド抗体が存在する。
【0093】
いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される抗ベータアミロイド抗体は、レカネマブであるか、またはレカネマブを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される抗ベータアミロイド抗体は、ガンテネルマブであるか、またはガンテネルマブを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される抗ベータアミロイド抗体は、ドナネマブであるか、またはドナネマブを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される抗ベータアミロイド抗体は、ＬＹ３００２８１３であるか、またはＬＹ３００２８１３を含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される抗ベータアミロイド抗体は、バピネウズマブであるか、またはバピネウズマブを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される抗ベータアミロイド抗体は、クレネズマブであるか、またはクレネズマブを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される抗ベータアミロイド抗体は、ＭＥＤＩ－１８１４であるか、またはＭＥＤＩ－１８１４を含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される抗ベータアミロイド抗体は、ソラネズマブであるか、またはソラネズマブを含む。
【0094】
いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される抗ベータアミロイド抗体は、アデュカヌマブ（別名、ＢＩＩＢ０３７）を含む。アデュカヌマブは、プラークを含む、Ａβの凝集形態を認識する抗Ａβ抗体である。ＢＩＩＢ０３７は、ヒトカッパ軽鎖を含有する。ＢＩＩＢ０３７は、鎖間ジスルフィド結合によって接続された２つの重鎖及び２つのヒトカッパ軽鎖からなる。「ＢＩＩＢ０３７」または「アデュカヌマブ」とは、配列番号１０及び１１に示されるアミノ酸配列を含む抗Ａβ抗体を意味する。
【0095】
インビトロ特性評価研究により、抗体ＢＩＩＢ０３７がＡβ凝集体中に存在するコンフォメーションエピトープを認識することが確認されており、その蓄積は、ＡＤの発症及び進行の基礎となると考えられている。
【0096】
インビボ薬理学研究は、類似の特性を有するマウスＩｇＧ２ａキメラバージョンの抗体（ｃｈ１２Ｆ６Ａ）が、ＡＤのマウスモデルである高齢Ｔｇ２５７６マウスの脳におけるアミロイドプラーク負荷を著しく低下させることを示す。実質アミロイドの減少は、ある特定の抗Ａβ抗体について報告されているように、血管アミロイドの変化を伴わなかった（Ｗｉｌｃｏｃｋ ＯＭ、Ｃｏｌｔｏｎ ＣＡ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，ｖａｓｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ａｎｄ ｍｉｃｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ．ＣＮＳ ＆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２００９ Ｍａｒ；８（１）：５０－６４）。
【0097】
抗体ＢＩＩＢ０３７のＶＨ及びＶＬは、米国特許第８，９０６，３６７号（表２～４を参照されたく、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載される抗体ＮＩ－１０１．１２Ｆ６ＡのＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を有する。具体的には、抗体ＢＩＩＢ０３７は、表Ａ（ＶＨ）及び表Ｂ（ＶＬ）に示されるＶＨ及びＶＬ可変領域、表Ｃに示される対応する相補性決定領域（ＣＤＲ）、ならびに表Ｄ（Ｈ）及び表Ｅ（Ｌ）に示される重鎖及び軽鎖を含む抗原結合ドメインを有する。
【0098】
【表A】
【0099】
【表B】
【0100】
【表C】
【0101】
ＢＩＩＢ０３７の成熟重鎖のアミノ酸配列を以下の表Ｄに提供する。
【0102】
【表D】
【0103】
ＢＩＩＢ０３７の成熟軽鎖のアミノ酸配列は、以下の表Ｅに提供される。
【0104】
【表E】
【0105】
抗体ＢＩＩＢ０３７に加えて、本開示は、配列番号１を含むか、もしくはそれからなるＶＨ領域、または配列番号２を含むか、もしくはそれからなるＶＬ領域のいずれかを含む抗体、または配列番号１を含むか、もしくはそれからなるＶＨ領域及び配列番号２を含むか、もしくはそれからなるＶＬ領域を含む抗体など他の抗Ａベータアミロイド抗体の使用を企図し、ＶＨ及び／またはＶＬ領域は、１つ以上の置換、欠失、及び／または挿入を有する。いくつかの実施形態では、これらのＶＨ及びＶＬ領域は、最大２５、最大２０、最大１５、最大１０、最大５、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０個のアミノ酸置換を有し、依然としてベータ－アミロイドに結合し得る。特定の実施形態では、これらのアミノ酸置換は、フレームワーク領域においてのみ生じる。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換（複数可）は、保存的アミノ酸置換である。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬ領域は、１～５（１、２、３、４、５）のアミノ酸欠失及び／または付加を含み、依然としてベータ－アミロイドに結合し得る。ある特定の実施形態において、これらの欠失及び／または付加は、ＶＨ及び／またはＶＬ領域のＮ末端及び／またはＣ末端で行われる。いくつかの実施形態では、１つのアミノ酸は、ＶＨ領域のＮ末端及び／またはＣ末端で欠失及び／または付加される。いくつかの実施形態では、１つのアミノ酸は、ＶＬ領域のＮ末端及び／またはＣ末端で欠失及び／または付加される。
【0106】
本開示で使用することが企図される他の抗体としては、表Ｃの可変重鎖（ＶＨ）ＣＤＲ及び可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲを含む抗体が挙げられる。したがって、抗ベータアミロイド抗体は、配列番号３～８のアミノ酸配列を含むか、またはそれらからなるＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体は、配列番号４～８のアミノ酸配列を含むか、またはそれらからなるＣＤＲを含み、ＧＦＡＦＳＳＹＧＭＨ（配列番号９）を含むか、またはそれからなるアミノ酸配列をＶＨ ＣＤＲ１として含む。いくつかの事例では、本開示は、任意のＣＤＲ定義（例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、増強Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、または接触定義）に基づいてＢＩＩＢ０３７のＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗Ａベータアミロイド抗体を包含する。例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌを参照されたい。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に基づいてＢＩＩＢ０３７のＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗Ａベータアミロイド抗体を包含する。いくつかの実施形態では、本開示は、強化されたＣｈｏｔｈｉａ定義に基づいてＢＩＩＢ０３７のＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗Ａベータアミロイド抗体を包含する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＡｂＭ定義に基づいてＢＩＩＢ０３７のＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗Ａベータアミロイド抗体を包含する。さらに別の実施形態では、本開示は、接触定義に基づいてＢＩＩＢ０３７のＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗Ａベータアミロイド抗体を包含する。
【0107】
本発明で使用する抗体ＢＩＩＢ０３７及び他の抗体は、既知の方法を使用して調製することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株で発現される。
【0108】
抗Ａβ抗体の最大許容量は、安全性と一致するアルツハイマー病の治療において臨床的に著しい応答を生じるであろう抗体の量である。本発明の方法による患者を治療する際の主な安全性の懸念は、ＡＲＩＡ、特にＡＲＩＡ－ＥまたはＡＲＩＡ－Ｈの発生である。本発明の方法は、ＡＤの患者の治療のために、以前に知られているプロトコルを使用することが可能であった用量よりも高い用量の抗体ＢＩＩＢ０３７を使用することを可能にする。
【0109】
用量調整は、治療プロトコル中に実施することができることが理解されるであろう。例えば、安全性または有効性の理由から、用量は、ＡＤに対する抗Ａβ抗体の効果が増強され得るように、増加することができるか、または用量は、ＡＲＩＡ率及び重症度が軽減され得るように、減少され得る。用量を逃した場合、患者は、好ましくは、逃した用量を受け、その後、記載されたレジメンに従って継続することによって投与を再開するべきである。
【0110】
ある特定の実施形態では、抗Ａβ抗体は、生理食塩水に希釈した後、静脈内注入によって患者に投与される。この投与方法を使用する場合、本発明の滴定レジームにおける各注入工程は、典型的には、約１時間かかるであろう。
【0111】
本明細書における用量範囲及び他の数値は、患者におけるアルツハイマー病の治療によって示される数値的に記載された量と同じ効果を有する量、及び本発明の方法によって治療されない個体と比較した場合のＡＲＩＡに対する患者の発生率または感受性の低下を含む。少なくとも、各数値パラメータは、通常の四捨五入技法を適用して、有効桁数に照らして解釈されるべきである。加えて、任意の数値は、その測定値の標準偏差からのある特定の誤差を本質的に含み、そのような値は、本発明の範囲内である。
【0112】
治療
本開示は、とりわけ、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、軽度の認知障害、脳アミロイド血管症、血管性認知症、及び／または多発性梗塞性認知症などのベータアミロイドの蓄積及び沈着に関連する疾患の治療のための方法及び組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＤの治療の方法は、（ａ）ＡＤを阻害すること、例えば、その発症を阻止すること、（ｂ）ＡＤを軽減すること、例えば、ＡＤの退縮を引き起こすこと、または（ｃ）治療を受けない場合、予想される生存と比較して生存を延長すること、を含む。
本開示は、とりわけ、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、軽度の認知障害、脳アミロイド血管症、血管性認知症、及び／または多発性梗塞性認知症などのベータアミロイドの蓄積及び沈着に関連する疾患の治療のための方法及び組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＤの治療の方法は、（ａ）ＡＤを阻害すること、例えば、その発症を阻止すること、（ｂ）ＡＤを軽減すること、例えば、ＡＤの退縮を引き起こすこと、または（ｃ）治療を受けない場合、予想される生存と比較して生存を延長すること、を含む。
【0113】
いくつかの実施形態では、薬剤は、治療薬である。いくつかの実施形態では、治療は、疾患修飾効果を有する。本明細書で使用される場合、疾患修飾効果は、治療が、基礎となる病理学的または病態生理学的疾患プロセスを遅延もしくは遅らせること、及び／またはプラセボと比較してＡＤの臨床徴候及び症状の改善があることを意味する。
【0114】
いくつかの実施形態では、治療は、症候性改善をもたらす。これは、たとえ限られた期間であっても、認知の強化、より多くの自律性、及び／または神経精神及び行動機能障害の改善からなり得る。
【0115】
いくつかの実施形態では、本開示は、臨床的衰退または疾患の進行を遅らせるため、または症状の緩和のための方法に関する。臨床的衰退または疾患の進行を遅らせることは、患者及び介護者に直接影響を及ぼす。障害を遅らせ、独立性を維持し、患者がより長い期間にわたって正常な生活を送ることを可能にする。症状を可能な限り緩和することで、認知、機能、及び行動上の症状、ならびに気分を徐々に改善することができる。
【0116】
本開示は、とりわけ、アルツハイマー病を治療するための滴定レジメン（抗ベータアミロイド抗体の漸増用量の連続投与）を記載する。いくつかの事例では、アルツハイマー病は、軽度のアルツハイマー病、早期アルツハイマー病、前駆性アルツハイマー病、軽度のアルツハイマー病認知症、またはアルツハイマー病に起因する軽度の認知障害である。
【0117】
いくつかの提供されるアルツハイマー病の治療の方法において、抗ベータアミロイド抗体は、一定期間にわたって漸増量でヒト患者に投与される。抗体を患者に順次投与する手順は、その手順が完了するまで、既知の濃度の標準化された調剤を、慎重に測定された量で投与することを伴うため、本明細書において「滴定」と称される。
【0118】
本発明の滴定レジメンの利点のうちの１つは、標準用量レジメンで観察されるのと同じ程度のＡＲＩＡを負担することなく、ＡＤ患者により高い用量のモノクローナル抗体を投与することを可能にすることである。ある特定の実施形態では、より高い用量は、対象の体重の１０ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体の用量または複数の用量を含む。任意の特定の機構に限定されることを意図するものではないが、滴定は、全体的な治療中に、より低い初期アミロイド除去及びより遅い除去をもたらすと考えられる。
【0119】
抗Ａβ抗体（例えば、ＢＩＩＢ０３７）の滴定は、複数回用量で行われる。例えば、抗体の２回の用量が、最小治療量よりも少ない１回当たりの用量で患者に投与することができ、その後、抗体の４回の用量が、最小治療量にほぼ等しい１回当たり用量で投与することができる。次いで、このレジームに続いて、患者のＡＤに許容可能な変化があるまで、最小治療量を超えるが最大許容量未満の１回当たりの用量で複数回の用量を投与することができる。例えば、用量は、およそ４週間の間隔で、およそ５２週間にわたって投与することができる（合計１４回の用量）。進捗は、定期的な評価によってモニタリングされ得る。
【0120】
いくつかの事例では、本開示は、タウを減少させるか、またはアルツハイマー病を治療することを必要とするヒト患者において、Ａベータ及び／またはタウを減少させることによってタウを減少させるか、またはアルツハイマー病を治療するための方法であって、本方法は、複数回用量の抗Ａβ抗体（例えば、ＢＩＩＢ０３７）をヒト患者に一定期間にわたって漸増量で順次投与することを含み、ヒト患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の複数回用量が約４週間の間隔でヒト患者に投与され、ヒト患者の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の複数回用量が約４週間の間隔でヒト患者に投与され、ヒト患者の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の複数回用量が約４週間の間隔でヒト患者に投与され、ヒト患者の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の複数回用量が約４週間の間隔でヒト患者に投与される、方法を特色とする。複数回用量とは、少なくとも２回（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１２３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０）の用量を意味する。
【0121】
本開示による例示的なプロトコルである、指定されたプロトコルＡは、
（Ａ）抗ベータアミロイド抗体を患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの量で患者に投与することと、
（Ｂ）工程（Ａ）の４週間後に、抗ベータアミロイド抗体を患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの量で患者に投与することと、
（Ｃ）工程（Ｂ）の４週間後に、抗ベータアミロイド抗体を患者の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの量で患者に投与することと、
（Ｄ）工程（Ｃ）の４週間後に、抗ベータアミロイド抗体を患者の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの量で患者に投与することと、
（Ｅ）工程（Ｄ）の４週間後に、抗ベータアミロイド抗体を患者の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの量で患者に投与することと、
（Ｆ）工程（Ｅ）の４週間後に、抗ベータアミロイド抗体を患者の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの量で患者に投与することと、
（Ｇ）工程（Ｆ）の後に、４週間の連続した間隔で、抗ベータアミロイド抗体を患者の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量で患者に投与することと、を含む。
（Ａ）抗ベータアミロイド抗体を患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの量で患者に投与することと、
（Ｂ）工程（Ａ）の４週間後に、抗ベータアミロイド抗体を患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの量で患者に投与することと、
（Ｃ）工程（Ｂ）の４週間後に、抗ベータアミロイド抗体を患者の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの量で患者に投与することと、
（Ｄ）工程（Ｃ）の４週間後に、抗ベータアミロイド抗体を患者の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの量で患者に投与することと、
（Ｅ）工程（Ｄ）の４週間後に、抗ベータアミロイド抗体を患者の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの量で患者に投与することと、
（Ｆ）工程（Ｅ）の４週間後に、抗ベータアミロイド抗体を患者の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの量で患者に投与することと、
（Ｇ）工程（Ｆ）の後に、４週間の連続した間隔で、抗ベータアミロイド抗体を患者の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量で患者に投与することと、を含む。
【0122】
言い換えれば、プロトコルＡは、患者に、抗ベータアミロイド抗体の第１の用量を、患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの量で投与し、続いて第１の用量の４週間後に、第２の用量を体重１ｋｇ当たり１ｍｇの量で投与することを含む。第２の用量の後の４週間の間隔で、抗体用量３及び４が、体重１ｋｇ当たり３ｍｇの量で患者に投与される。用量４の投与後４週間の間隔で、用量５及び６の抗体が、体重１ｋｇ当たり６ｍｇの量で患者に投与される。次いで、用量６の投与後４週間後に、抗体用量７が体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量で患者に投与される。
【0123】
いくつかの事例では、プロトコルＡの用量７の後に、抗ベータアミロイド抗体の５、６、７、８、９、または１０回の用量が体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量で患者に投与される。ある特定の事例では、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、または少なくとも１４回の用量が対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量で患者に投与される。ある特定の事例では、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０回の用量が、対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量で患者に投与される。ある特定の事例では、抗ベータアミロイド抗体の１５～１６、１５～１７、１５～１８、１５～１９、１５～２０、１５～２１、１５～２２、１５～２３、１５～２４、または１５～２５回の用量が対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量で患者に投与される。ある特定の事例では、上記の用量は、４週間の連続した間隔で投与される。ある特定の事例では、上記の用量は、患者に静脈内投与される。
【0124】
いくつかの事例では、プロトコルＡの用量７の後に、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１０回の用量が、対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量で、中断なしに４週間の間隔で患者に投与される（例えば、静脈内に）。
【0125】
本開示による別の例示的なプロトコルである、指定されたプロトコルＢは、
（ａ）抗Ａベータアミロイド抗体を対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの量で対象に投与することと、
（ｂ）工程（ａ）の４週間後に、抗Ａベータアミロイド抗体を対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの量で対象に投与することと、
（ｃ）工程（ｂ）の４週間後に、抗Ａベータアミロイド抗体を対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの量で対象に投与することと、
（ｄ）工程（ｃ）の後に、４週間の連続した間隔で、抗Ａベータアミロイド抗体の少なくとも１０回の用量を対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量で投与することと、を含む。
（ａ）抗Ａベータアミロイド抗体を対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの量で対象に投与することと、
（ｂ）工程（ａ）の４週間後に、抗Ａベータアミロイド抗体を対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの量で対象に投与することと、
（ｃ）工程（ｂ）の４週間後に、抗Ａベータアミロイド抗体を対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの量で対象に投与することと、
（ｄ）工程（ｃ）の後に、４週間の連続した間隔で、抗Ａベータアミロイド抗体の少なくとも１０回の用量を対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量で投与することと、を含む。
【0126】
いくつかの事例では、プロトコルＢの工程（ｄ）の後に、抗ベータアミロイド抗体の追加用量が、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量で患者に投与される。ある特定の事例では、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０回の用量が、対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量で患者に投与される。ある特定の事例では、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２４、または少なくとも２５回の用量が、対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量で患者に投与される。ある特定の事例では、抗ベータアミロイド抗体の１１～１２、１１～１３、１１～１４、１１～１５、１１～１６、１１～１７、１１～１８、１１～１９、１１～２０、または１１～２５回の用量が対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量で患者に投与される。ある特定の事例では、上記の追加の用量が、４週間の連続した間隔で投与される。ある特定の事例では、上記の用量は、患者に静脈内投与される。
【0127】
ある特定の事例では、治療の過程で、患者がアミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）、例えば、ＡＲＩＡ－Ｅを発症するとき、ＡＲＩＡが解決するまで、中断される。いくつかの事例では、治療は、ＡＲＩＡが解決するために１～１５（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５）週間中断され、その後、再開される。ある特定の場合では、対象が、重篤な臨床症状を伴うＡＲＩＡ－Ｅ及び／またはＡＲＩＡ－Ｈ、または１０回以上の小出血及び／または２つ以上の脳表ヘモジデリン沈着症の焦点領域を伴うＡＲＩＡ－Ｈ、または任意の新たな付随的な大出血を発症する場合、治療は永久に中止される。
【0128】
ある特定の事例では、患者がプロトコルＡまたはＢに基づく治療の過程でアミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）を発症するとき、患者は、投与量を減少させることなく、上記の用量を投与され続ける。いくつかの事例では、投与量は、ＡＲＩＡが解決した後に投与されてもよい。
【0129】
何らかの理由で治療が中断された場合（例えば、医師への訪問を逃したか、またはＡＲＩＡもしくは他の副作用による医師の推奨）、治療の再開時に患者は、同じか、またはより高い用量で継続するべきである。例えば、中断する前に、患者が既に３ｍｇ／ｋｇの用量の抗ベータアミロイド抗体を２回受けている場合、患者は、治療の再開時に６ｍｇ／ｋｇの用量を投与されるべきである。中断する前に、患者が既に６ｍｇ／ｋｇの用量の抗ベータアミロイド抗体を２回受けている場合、患者は、治療の再開時に１０ｍｇ／ｋｇの用量を投与されるべきである。中断する前に、患者が既に１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ベータアミロイド抗体を２回受けている場合、患者は、治療の再開時に１０ｍｇ／ｋｇの用量を投与され、可能な限り長く１０ｍｇ／ｋｇの用量を継続して投与されるべきである。
【0130】
本開示はまた、軽度のアルツハイマー病、早期アルツハイマー病、前駆性アルツハイマー病、軽度のアルツハイマー病認知症、またはアルツハイマー病に起因する軽度の認知障害を治療することを必要とするヒト対象において、それらを治療するための方法及び組成物を特色とする。本方法は、ヒト対象に、複数回用量の抗Ａベータアミロイド抗体を投与することを含み、本方法は、４週間の連続した間隔で、少なくとも６回の用量の抗体を投与することを含み、各用量は、対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量である。いくつかの事例では、本方法は、４週間の連続した間隔で、少なくとも７回の用量の抗体を投与することを含み、各用量は、対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量である。いくつかの事例では、本方法は、４週間の連続した間隔で、少なくとも８回の用量の抗体を投与することを含み、各用量は、対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量である。いくつかの事例では、本方法は、４週間の連続した間隔で、少なくとも９回の用量の抗体を投与することを含み、各用量は、対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量である。いくつかの事例では、本方法は、４週間の連続した間隔で、少なくとも１０回の用量の抗体を投与することを含み、各用量は、対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量である。いくつかの事例では、本方法は、４週間の連続した間隔で、少なくとも１１回の用量の抗体を投与することを含み、各用量は、対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量である。いくつかの事例では、本方法は、４週間の連続した間隔で、少なくとも１２回の用量の抗体を投与することを含み、各用量は、対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量である。いくつかの事例では、本方法は、４週間の連続した間隔で、少なくとも１３回の用量の抗体を投与することを含み、各用量は、対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量である。いくつかの事例では、本方法は、４週間の連続した間隔で、少なくとも１４回の用量の抗体を投与することを含み、各用量は、対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量である。いくつかの事例では、本方法は、４週間の連続した間隔で、少なくとも１５回の用量の抗体を投与することを含み、各用量は、対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの量である。ある特定の事例では、特定される用量の全ては、ヒト対象が治療の過程でＡＲＩＡを発症しても中断することなく投与される。ある特定の事例では、ＡＲＩＡまたは他の副作用のために用量が中断されても、治療は、同じか、またはより高い用量の抗体で継続される。患者がプロトコルＡの最高用量（１０ｍｇ／ｋｇ）であった場合、患者は、中断後の治療再開時に１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗体を継続して投与される。
【0131】
いくつかの事例では、上記のプロトコル及び方法の抗ベータアミロイド抗体は、ＢＩＩＢ０３７の６つのＣＤＲを含むＶＨ及びＶＬを含む。ある特定の事例では、抗ベータアミロイド抗体は、ＢＩＩＢ０３７のＶＨ及びＶＬを含む。他の事例では、抗ベータアミロイド抗体は、ＢＩＩＢ０３７の重鎖及び軽鎖を含む。いくつかの事例では、抗Ａベータアミロイド抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。いくつかの事例では、抗ベータアミロイド抗体は、配列番号１を含むか、またはそれからなるＶＨ、及び配列番号２を含むか、またはそれからなるＶＬを含む。いくつかの場合では、抗Ａベータアミロイド抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は、配列番号１０を含むか、またはそれからなり、軽鎖は、配列番号１１を含むか、またはそれからなる。
【0132】
血漿ｐ－タウ
リン酸化タウ（ｐ－タウ）の血漿レベルは、軽度の認知障害を有するＡβ陽性ヒト患者で増加し、ＡＤを有するＡβ陽性ヒト患者でさらに増加する。ＡＤの臨床的進行は、ＭＲＩによる萎縮の尺度の検出前のいくつかの異なるバイオマーカーの変化、または全体的な認知及びＡＤＬ機能の変化と関連している。例えば、Ａβ４２（ＣＳＦ及び血漿）レベルは、皮質Ａβの病変に関連する最初の検出可能な変化の中にあり、ＰＥＴによって検出されるアミロイドの変化、次いでＣＳＦ及び血漿中のｐ－タウの変化が続く。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｈａｎｓｓｏｎ Ｏ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０２１；２７：９５４－９６３を参照されたい。
リン酸化タウ（ｐ－タウ）の血漿レベルは、軽度の認知障害を有するＡβ陽性ヒト患者で増加し、ＡＤを有するＡβ陽性ヒト患者でさらに増加する。ＡＤの臨床的進行は、ＭＲＩによる萎縮の尺度の検出前のいくつかの異なるバイオマーカーの変化、または全体的な認知及びＡＤＬ機能の変化と関連している。例えば、Ａβ４２（ＣＳＦ及び血漿）レベルは、皮質Ａβの病変に関連する最初の検出可能な変化の中にあり、ＰＥＴによって検出されるアミロイドの変化、次いでＣＳＦ及び血漿中のｐ－タウの変化が続く。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｈａｎｓｓｏｎ Ｏ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０２１；２７：９５４－９６３を参照されたい。
【0133】
理論に拘束されることを望むものではないが、可溶性ｐ－タウは、アミロイド凝集体とタウ凝集体との間の関係を媒介し得ることが示唆されている。例えば、アミロイド凝集体の増加したレベルは、可溶性ｐ－タウの増加したレベルをもたらし得、これは、次いで、増加したタウタングル密度をもたらし得る。Ｍａｔｔｓｓｏｎ－Ｃａｒｌｇｒｅｎ Ｎ，ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０２１；１３：ｅ１４０２２ ａｎｄ Ｍａｔｔｓｓｏｎ－Ｃａｒｌｇｒｅｎ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ａｄｖ．２０２０；６：ｅａａｚ２３８７を参照されたい。一緒に、これは、アミロイド誘導性タウ凝集及び広がり（及び結果として生じる認知衰退）が、可溶性ｐ－タウレベルの増加によって駆動され得ることを示唆する。
【0134】
逆に、本開示は、アミロイド凝集体の減少がｐ－タウレベルの減少をもたらし得、これは、タウ凝集体の蓄積を遅くし得る（及び結果として生じる臨床的衰退）という認識を包含する。
【0135】
本開示の様々な方法は、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定する工程を含む。タウは、様々な異なる位置でリン酸化され得る。いくつかの実施形態では、ｐ－タウは、Ｙ１８、Ｓ４６、Ｔ５０、Ｓ６９、Ｔ７１、Ｓ１１３、Ｔ１２３、Ｔ１５３、Ｔ１７５、Ｔ１８１、Ｓ１８４、Ｓ８５、Ｓ１９１、Ｙ１９７、Ｓ１９８、Ｓ１９９、Ｓ２０２、Ｔ２０５、Ｓ２０８、Ｓ２１０、Ｔ２１２、Ｓ２１４、Ｔ２１７、Ｔ２３１、Ｓ２３５、Ｓ２３７、Ｓ２３８、Ｓ２５８、Ｓ２６２、Ｓ２８９、Ｓ３５６、Ｙ３９７、Ｓ４００、Ｔ４０３、Ｓ４０４、Ｓ４０９、Ｓ４１２、Ｓ４１３、Ｔ４１４／Ｓ４１６、Ｓ４２２、Ｔ４２７、Ｓ４３３、及びＳ４３５から選択される１つ以上の部位でのリン酸化反応を有するタウを含む。
【0136】
いくつかの実施形態では、ｐ－タウは、本明細書ではｐ－タウ１８１とも称される、１８１位でのリン酸化であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、ｐ－タウは、本明細書ではｐ－タウ２１７とも称される、２１７位でのリン酸化であるか、またはそれを含む。
【0137】
いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルは、１つ以上の時点で決定される。
【0138】
いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルは、第１及び第２の時点で決定され、第１の時点はベースラインまたは基準測定値であり、第２の時点は、抗ベータアミロイド抗体の１回以上の投与後に発生する。いくつかの実施形態では、第１の時点は、抗ベータアミロイド抗体を投与する前に生じる時点でのベースラインである。いくつかの実施形態では、第１の時点での血漿中のｐ－タウレベルは、調整されているベースラインである。いくつかの実施形態では、第１の時点での血漿中のｐ－タウレベルは、調整されていないベースラインである。
【0139】
いくつかの実施形態では、第２の時点での血漿中のｐ－タウレベルは、第１の時点（例えば、ベースライン）と比較して、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、または少なくとも１５％減少している。いくつかの実施形態では、第２の時点での血漿中のｐ－タウレベルは、第１の時点（例えば、ベースライン）と比較して少なくとも１０％減少している。
【0140】
いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルが、血漿中のｐ－タウの基準測定値と比較される。いくつかの実施形態では、血漿中のｐ－タウの基準測定値は、例えば、健康なヒト対象、または治療を受けていないＡＤと診断されたヒト対象からのものである。
【0141】
いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを、プラセボを投与された被験者のｐ－タウの基準レベルと比較する。いくつかの実施形態では、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルは、同じ時点でのプラセボ群の患者のｐ－タウレベルと比較して、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２４％、または少なくとも２５％減少している。
【0142】
方法
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度の認知障害、脳アミロイド血管症、血管性認知症、及び／または多発性梗塞性認知症などのベータアミロイドの蓄積及び沈着に関連する疾患を治療、モニタリング、及び／または評価する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度の認知障害、脳アミロイド血管症、血管性認知症、及び／または多発性梗塞性認知症などのベータアミロイドの蓄積及び沈着に関連する疾患を治療、モニタリング、及び／または評価する方法を提供する。
【0143】
いくつかの実施形態では、提供される方法は、ヒト対象を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、ヒト対象における治療応答をモニタリングする方法を含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、ヒト対象に対する治療計画を決定する方法を含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、ヒト対象の認知状態をモニタリングする方法を含む。
【0144】
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、抗ベータアミロイド抗体による治療のための患者を選択するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、ヒト対象に投与される抗ベータアミロイド抗体の投与量を決定する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、認知支援サービスのために抗ベータアミロイド抗体を受ける患者を選択するための方法を提供する。
【0145】
いくつかの実施形態では、提供される方法は、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、ヒト対象における抗ベータアミロイド抗体の有効性を特徴付けるか、または評価する方法を含む。
【0146】
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度の認知障害、脳アミロイド血管症、血管性認知症、及び／または多発性梗塞性認知症などのベータアミロイドの蓄積及び沈着に関連する疾患を有するか、または有する疑いのあるヒト対象における治療応答をモニタリングする方法を提供する。
【0147】
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度の認知障害、脳アミロイド血管症、血管性認知症、及び／または多発性梗塞性認知症などのベータアミロイドの蓄積及び沈着に関連する疾患を有するか、または有する疑いのあるヒト対象における血漿ｐ－タウを減少させる方法を提供する。
【0148】
いくつかの実施形態では、提供される方法は、ヒト対象に有効量の抗ベータアミロイド抗体を投与することを含む。本開示の抗ベータアミロイド抗体の投与経路は、静脈内、皮下を含む任意の好適な経路によるものであり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ベータアミロイド抗体は、注入を介してヒト対象に全身投与される。いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体は、皮下注射によってヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体は、静脈内注入によってヒト対象に投与される。
【0149】
いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の抗ベータアミロイド抗体をヒト対象に投与することを含む方法を提供し、血漿ｐ－タウレベルのレベルは、ヒト対象において決定されているか、または決定されるであろう。
【0150】
いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体は、１回以上の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ベータアミロイド抗体は、複数回用量レジメンとして対象に投与される。
【0151】
組成物
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度の認知障害、脳アミロイド血管症、血管性認知症、及び／または多発性梗塞性認知症などのベータアミロイドの蓄積及び沈着に関連する疾患を有するヒト対象を治療する際に使用するための組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度の認知障害、脳アミロイド血管症、血管性認知症、及び／または多発性梗塞性認知症などのベータアミロイドの蓄積及び沈着に関連する疾患を有するヒト対象を治療する際に使用するための組成物を提供する。
【0152】
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、１つ以上の特徴を有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡｐｏＥキャリアである。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ダウン症候群を有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、６５歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、６５～７４歳である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、７５歳以上である。
【0153】
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有するヒト対象を治療する際に使用するための組成物を提供し、血漿ｐ－タウのレベルは、治療前に決定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、投与前の血漿ｐ－タウレベルが、基準レベルまたは閾値レベルであるか、またはそれを超える。いくつかの実施形態では、血漿中のｐ－タウレベルはｐ－タウ１８１及び／またはｐ－タウ２１７を含む。いくつかの実施形態では、ｐ－タウレベルは、血漿ｐ－タウ１８１レベルである。
【0154】
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有するヒト対象を治療する際に使用するための組成物を提供し、血漿ｐ－タウのレベルは、治療前に生じる第１の時点で、及び第２の時点で決定されている。いくつかの実施形態では、ｐ－タウレベルを決定するための第２の時点は、ヒト対象が抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１回の用量を受けた後である。いくつかの実施形態では、血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点は、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１０回の用量がヒト対象に投与された後である。いくつかの実施形態では、血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点は、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１４回の用量がヒト対象に投与された後である。いくつかの実施形態では、血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点は、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１９回の用量がヒト対象に投与された後である。いくつかの実施形態では、本開示は、第１の時点と第２の時点との間の血漿ｐ－タウレベルの変化が、基準レベルまたは閾値レベルを満たすか、またはそれを上回るヒト対象を治療するための組成物を提供する。いくつかの実施形態では、血漿中のｐ－タウレベルはｐ－タウ１８１及び／またはｐ－タウ２１７を含む。いくつかの実施形態では、ｐ－タウレベルは、血漿ｐ－タウ１８１レベルである。
【0155】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、５０ｍｇ／ｍｌ～２５０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ベータアミロイド抗体、５ｍＭ～１５０ｍＭの濃度のメチオニン、５０ｍＭ～２００ｍＭの濃度のＡｒｇ．ＨＣｌ、１０ｍＭ～３０ｍＭの濃度のヒスチジン、０．０１％～０．１％の濃度のＰＳ８０、及び０～３％の濃度のスクロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．０２ｍＭ～４ｍＭの濃度のチオール含有抗酸化剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５．２～６．２のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は、５．２～６．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は、５．３～５．７のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は、５．５のｐＨを有する。いくつかの事例では、チオール含有抗酸化剤は、ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、ＧＳＨとＧＳＳＧとの組み合わせ、シスチン、システイン、及びシステインとシスチンとの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの場合では、チオール含有抗酸化剤は、ＧＳＨである。いくつかの場合では、チオール含有抗酸化剤は、ＧＳＳＧである。場合によっては、チオール含有抗酸化剤はＧＳＨとＧＳＳＧとの組み合わせである。
【0156】
いくつかの実施形態では、組成物は、１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ベータアミロイド抗体、１５０ｍＭの濃度のＡｒｇ．ＨＣｌ、１０ｍＭの濃度のメチオニン、１０ｍＭ～３０ｍＭの濃度のヒスチジン、０．０１％～０．１％の濃度のＰＳ８０、及び０～３％の濃度のスクロースを含む。
【0157】
いくつかの実施形態では、組成物は、１００ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ベータアミロイド抗体、１５０ｍＭの濃度のＡｒｇ．ＨＣｌ、１０ｍＭの濃度のメチオニン、２０ｍＭの濃度のヒスチジン、及び０．０５％の濃度のＰＳ８０を含む。
【0158】
いくつかの実施形態では、組成物は、１７５ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ベータアミロイド抗体、１５０ｍＭの濃度のＡｒｇ．ＨＣｌ、１０ｍＭの濃度のメチオニン、１０ｍＭ～３０ｍＭの濃度のヒスチジン、０．０１％～０．１％の濃度のＰＳ８０、及び０～３％の濃度のスクロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．０２ｍＭ～４ｍＭの濃度のチオール含有抗酸化剤をさらに含む。いくつかの事例では、チオール含有抗酸化剤は、ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、ＧＳＨとＧＳＳＧとの組み合わせ、シスチン、システイン、及びシステインとシスチンとの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの場合では、チオール含有抗酸化剤は、ＧＳＨである。いくつかの場合では、チオール含有抗酸化剤は、ＧＳＳＧである。場合によっては、チオール含有抗酸化剤はＧＳＨとＧＳＳＧとの組み合わせである。
【0159】
いくつかの実施形態では、組成物は、１７５ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ベータアミロイド抗体、１５０ｍＭの濃度のＡｒｇ．ＨＣｌ、１０ｍＭの濃度のメチオニン、２０ｍＭの濃度のヒスチジン、及び０．０５％の濃度のＰＳ８０を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．０２ｍＭ～４ｍＭの濃度のチオール含有抗酸化剤をさらに含む。いくつかの事例では、チオール含有抗酸化剤は、ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、ＧＳＨとＧＳＳＧとの組み合わせ、シスチン、システイン、及びシステインとシスチンとの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの場合では、チオール含有抗酸化剤は、ＧＳＨである。いくつかの場合では、チオール含有抗酸化剤は、ＧＳＳＧである。場合によっては、チオール含有抗酸化剤はＧＳＨとＧＳＳＧとの組み合わせである。
【0160】
キット
ヒト対象への投与のための抗ベータアミロイド抗体を含む組成物を含むキット、及び使用説明書も本開示によって提供される。いくつかの実施形態では、説明書は、１つ以上の特徴を有するヒト対象への投与を指示する。いくつかの実施形態では、説明書は、ＡｐｏＥキャリアであるヒト対象への投与を指示する。いくつかの実施形態では、説明書は、ダウン症候群を有するヒト対象への投与を指示する。いくつかの実施形態では、説明書は、６５歳以上であるヒト対象への投与を指示する。いくつかの実施形態では、説明書は、６５～７４歳であるヒト対象への投与を指示する。いくつかの実施形態では、説明書は、７５歳以上であるヒト対象への投与を指示する。
ヒト対象への投与のための抗ベータアミロイド抗体を含む組成物を含むキット、及び使用説明書も本開示によって提供される。いくつかの実施形態では、説明書は、１つ以上の特徴を有するヒト対象への投与を指示する。いくつかの実施形態では、説明書は、ＡｐｏＥキャリアであるヒト対象への投与を指示する。いくつかの実施形態では、説明書は、ダウン症候群を有するヒト対象への投与を指示する。いくつかの実施形態では、説明書は、６５歳以上であるヒト対象への投与を指示する。いくつかの実施形態では、説明書は、６５～７４歳であるヒト対象への投与を指示する。いくつかの実施形態では、説明書は、７５歳以上であるヒト対象への投与を指示する。
【0161】
いくつかの実施形態では、指示は、血漿ｐ－タウレベルが基準レベルまたは閾値レベルを超えているヒト対象への投与を指示する。いくつかの実施形態では、血漿中のｐ－タウレベルはｐ－タウ１８１及び／またはｐ－タウ２１７を含む。いくつかの実施形態では、ｐ－タウレベルは、血漿ｐ－タウ１８１レベルである。
【0162】
いくつかの実施形態では、本開示に従って使用するためのキットには、試料の処理、試料のテストの実行、結果の解釈などの指示が含まれる場合がある。
【0163】
いくつかの実施形態では、指示は、第１及び第２の時点でヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定するためのものである。いくつかの実施形態では、ｐ－タウレベルを決定するための第１の時点は、ヒト対象が抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前である。いくつかの実施形態では、ｐ－タウレベルを決定するための第２の時点は、ヒト対象が抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１回の用量を受けた後である。いくつかの実施形態では、血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点は、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１０回の用量がヒト対象に投与された後である。いくつかの実施形態では、血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点は、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１４回の用量がヒト対象に投与された後である。いくつかの実施形態では、血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点は、抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１９回の用量がヒト対象に投与された後である。
【0164】
いくつかの実施形態では、指示は、第１の時点と第２の時点との間の血漿ｐ－タウレベルの変化が基準レベルまたは閾値レベルを満たすか、またはそれを上回ったヒト対象への継続的な投与を指示する。いくつかの実施形態では、血漿中のｐ－タウレベルはｐ－タウ１８１及び／またはｐ－タウ２１７を含む。いくつかの実施形態では、ｐ－タウレベルは、血漿ｐ－タウ１８１レベルである。
【実施例】
【0165】
本発明はさらに、以下の非限定的な実施例によって説明される。これらの実施例は、本発明の理解を助けるために記載されるが、本発明の範囲をいかようにも制限することを意図せず、またそのように解釈されるべきではない。実施例は、当業者に周知であろう従来の方法の詳細な説明を含まない（分子クローニング技術など）。特に記載されない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏で示される。当業者は、工程の順序が必ずしも絶対的ではなく、ある特定の実施形態において同じ結果を達成するために変化し得ることを理解するであろう。
【0166】
実施例１：第３相研究の概要
アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害（ＭＣＩ）、または軽度のアルツハイマー病認知症を有する対象におけるアデュカヌマブの有効性及び安全性を、２つの同一に設計された第３相研究である研究１及び研究２において評価した。研究は、アデュカヌマブの作用機序の理解、以前の研究の結果、ならびに疾患プロセス及び基礎となる病変の現在の理解に基づいて設計された。表１は、研究デザインの概要を提供する。
アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害（ＭＣＩ）、または軽度のアルツハイマー病認知症を有する対象におけるアデュカヌマブの有効性及び安全性を、２つの同一に設計された第３相研究である研究１及び研究２において評価した。研究は、アデュカヌマブの作用機序の理解、以前の研究の結果、ならびに疾患プロセス及び基礎となる病変の現在の理解に基づいて設計された。表１は、研究デザインの概要を提供する。
【表1】
【0167】
これらの第３相研究は、Ａβ ＰＥＴスキャンによって（視覚的読み取りによって）評価されたＡβ陽性であり、かつアルツハイマー病に起因するＭＣＩか、または軽度のアルツハイマー病認知症（ＮＩＡ－ＡＡ基準によって定義される）のいずれかの臨床基準を満たした初期段階の患者を募集した。第３相研究集団の約８０％が、（治験責任医師の臨床評価に従って）アルツハイマー病に起因するＭＣＩのベースラインの臨床病期を有する対象を含むように、登録をモニタリングした。対象はまた、０．５のＣＤＲ全体スコア、８５以下のＲＢＡＮＳスコア（遅延記憶指数スコアに基づく）、及び２４～３０（境界値を含む）のＭＭＳＥスコアを有することが必要とされ、少なくとも６年の教育または職務経験を有していなければならなかった。対象は、スクリーニング時に５０～８５歳であった。参加者の認知障害に寄与した可能性があるアルツハイマー病以外の医学的または神経学的状態を有する対象は除外した。参加者は、アルツハイマー病を除いて良好な健康状態であった。
【0168】
注目すべきことに、第３相プロトコルはまた、ε４対立遺伝子がアルツハイマー病の主要な危険因子であることを考慮して、対象がＡｐｏＥ遺伝子型決定を受けることを必要とした。ＡｐｏＥ ε４キャリア及び非キャリアの両方が、両方の第３相研究に登録されたが、キャリア状態に基づく差別投与は、アデュカヌマブの「低」用量のみに限定された。図１を参照されたい。
【0169】
実施例２：研究１のエンドポイント
７８週目の来院を完了する機会を有した、修正された治療意図（ｍＩＴＴ）及び完了機会（ＯＴＣ）の対象についての主要エンドポイント結果を表２に要約する。
７８週目の来院を完了する機会を有した、修正された治療意図（ｍＩＴＴ）及び完了機会（ＯＴＣ）の対象についての主要エンドポイント結果を表２に要約する。
【0170】
高用量群では、ＣＤＲ－ＳＢに対する平均変化におけるプラセボと比較したアデュカヌマブの利点は、－０．４０であった（２３％少ない衰退、公称ｐ＝０．０１０１）。
【0171】
低用量群もまた、プラセボよりもＣＤＲ－ＳＢに対する衰退が少なかったが、高用量群よりも差は小さく、統計的有意性は得られなかった。
【0172】
【表2】
【0173】
ｍＩＴＴデータセット及びＯＴＣデータセットについて副次的有効性エンドポイント結果を表３に要約する。
【0174】
高用量群では、プラセボからの統計的有意差（公称ｐ値＜０．０５）が、ｍＩＴＴデータセットのＭＭＳＥを除く両方のデータセットにおいて、全ての副次的エンドポイントについて観察された。低用量群は、ｍＩＴＴデータセットまたはＯＴＣデータセットのいずれにおいても、３つの副次的エンドポイントのうちのいずれに対しても統計的有意性を示さなかった。しかしながら、ＭＭＳＥを除く全てのエンドポイントに対して、プラセボと比較して、低用量についての小さな数値的利点が観察された。
【0175】
【表3】
【0176】
研究１の三次エンドポイントとして、脳ＡβをＰＥＴで測定し、標準取り込み値比（ＳＵＶＲ）として定量化した。Ａβ ＰＥＴによって測定され、ＳＵＶＲとして定量化された脳Ａβプラークレベルの連続評価を、長期的なＡβ ＰＥＴサブ研究に参加する対象のサブセットにおいて実施した。長期的なサブ研究におけるＰＥＴスキャンは、１８Ｆ－フロルベタピルＡβ ＰＥＴトレーサーを使用して実施した（別のトレーサーが使用された少数の対象を除く）。１８Ｆ－フロルベタピルＰＥＴスキャンを行った参加者の結果を、ここに要約する。
【0177】
ＰＥＴによって測定される、脳Ａβプラークレベルに対するアデュカヌマブの効果の解析について、標準取り込み値比（ＳＵＶＲ；Ａβの病変を有すると予想される領域と、Ａβの病変が最小限であるか、またはそれを有しない基準領域との放射線トレーサー取り込みの比）を、基準領域として全小脳を用いて、脳の主要な皮質領域（前頭部、頭頂部、外側側頭部、感覚運動部、前部、及び後部帯状膜の一部）を含む関心複合体領域について計算した［Ｏｓｔｒｏｗｉｔｚｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．８；９（１）：９５（２０１７）、Ｃｈｉａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．６０（１）：１００－１０６（２０１９）、Ｓｅｖｉｇｎｙ，Ｎａｔｕｒｅ ５３７（７６１８）：５０－６（２０１６）］。領域の複合体に関するこのＳＵＶＲを、Ａβ ＰＥＴ分析の主要エンドポイントとして使用した。複合体ＳＵＶＲにおけるベースラインからの陰性変化は、Ａβプラークレベルの低下を示し、陰性治療差（アデュカヌマブ－プラセボ）は、アデュカヌマブに有利に働く。
【0178】
図２は、脳Ａβレベルの時間及び用量依存的な減少を示す。滴定段階の終了と一致する２６週目に、Ａβ ＰＥＴ複合体ＳＵＶＲにおけるベースラインからの調整された平均変化は、プラセボ群の０．００７と比較して、低用量群及び高用量群でそれぞれ－０．０７０及び－０．０７６であった。滴定段階における投与量の類似性のため、低用量群及び高用量群間の区別は予想されなかった。７８週目に、Ａβ ＰＥＴ複合体ＳＵＶＲにおけるベースラインからの調整された平均変化は、プラセボ群の０．０１９と比較して、低用量群及び高用量群でそれぞれ－０．１６５及び－０．２７２であった。
【0179】
実施例３：研究２のエンドポイント
主要エンドポイントのｍＩＴＴ及びＯＴＣ分析の結果は、アデュカヌマブの高用量がプラセボと比較して衰退を減少させなかったことを示す（表４）。低用量群は、主要エンドポイントに対して公称統計学的有意性を示さなかった。しかしながら、プラセボよりも低用量について小さな数値的利点が観察された。この差は、実施例１における低用量とプラセボとの間の差と、大きさにおいて同様であった。
主要エンドポイントのｍＩＴＴ及びＯＴＣ分析の結果は、アデュカヌマブの高用量がプラセボと比較して衰退を減少させなかったことを示す（表４）。低用量群は、主要エンドポイントに対して公称統計学的有意性を示さなかった。しかしながら、プラセボよりも低用量について小さな数値的利点が観察された。この差は、実施例１における低用量とプラセボとの間の差と、大きさにおいて同様であった。
【0180】
【表4】
【0181】
副次的エンドポイントのｍＩＴＴ及びＯＴＣ分析の結果は、プラセボと比較して、ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３、またはＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩに対して、衰退において統計的有意差を示さない（表５）。しかしながら、これらのエンドポイントに対して、プラセボよりも低用量について小さな数値的利点が観察された。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３、またはＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩの場合、高用量群の結果は、低用量群と同様であった。
【0182】
【表5】
【0183】
研究２の三次エンドポイントとして、脳ＡβをＰＥＴで測定し、標準取り込み値比（ＳＵＶＲ）として定量化した。実施例２の研究と同様に、１８Ｆ－フロルベタピルＡβ ＰＥＴトレーサーを使用して、長期的なＡβ ＰＥＴサブ研究を行った。図３で見ることができるように、アデュカヌマブは、脳Ａβレベルの時間及び用量依存的な減少をもたらした。滴定段階の終了と一致する２６週目に、Ａβ ＰＥＴ複合体ＳＵＶＲにおけるベースラインからの調整された平均変化は、プラセボ群における－０．００２と比較して、アデュカヌマブの低用量群及び高用量群の両方で－０．０６６であった。滴定段階における投与量の類似性のため、低用量群及び高用量群間の区別は予想されなかった。７８週目に、Ａβ ＰＥＴ複合体ＳＵＶＲにおけるベースラインからの調整された平均変化は、プラセボ群の－０．００５と比較して、アデュカヌマブの低用量群及び高用量群でそれぞれ－０．１６８及び－０．２３８であった。
【0184】
実施例４：研究１及び研究２からのｐ－タウの血漿レベル
本実施例は、実施例１～３に記載される第３相アデュカヌマブ試験からのデータを使用して、例示的な抗Ａβ抗体であるアデュカヌマブによる治療が、血漿ｐ－タウレベル、具体的には、血漿ｐ－タウ１８１レベルに及ぼす影響の分析について説明する。
本実施例は、実施例１～３に記載される第３相アデュカヌマブ試験からのデータを使用して、例示的な抗Ａβ抗体であるアデュカヌマブによる治療が、血漿ｐ－タウレベル、具体的には、血漿ｐ－タウ１８１レベルに及ぼす影響の分析について説明する。
【0185】
ベースライン及び７８週目での血漿試料を有する参加者を評価した。研究１及び研究２の対象からの合計６４４７個の血漿試料を、Ｆｒｏｎｔａｇｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）のＣＬＩＡラボでＱｕａｎｔｅｒｉｘ Ｓｉｍｏａ ｐ－タウ１８１ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｖ２キットを使用して分析した。各研究集団からの対象の要約を、以下の表６に提供する。
【0186】
【表6】
【0187】
これらの患者のより詳細な記載は、血漿ｐ－タウ１８１分析集団において、アルツハイマー病のベースラインの人口統計及び特徴が群間で類似していたことを示し、表７に示される。
【0188】
【表7】
【0189】
プラセボ、低用量の抗Ａβ抗体、及び高用量の抗Ａβ抗体により治療した患者について、血漿ｐ－タウ１８１レベルにおける調整された平均変化を評価し、結果を、それぞれ、研究１及び研究２の集団について図４及び図５に示す。治療群と研究１及び２との間の平均ベースライン血漿ｐ－タウ１８１レベルは、それぞれ、３．２６４ｐｇ／ｍＬ及び３．１８５ｐｇ／ｍＬであり、ベースラインレベルの中央値は、研究１で２．９８０ｐｇ／ｍＬ及び研究２で３．０８０ｐｇ／ｍＬであった。プラセボ群では、研究１及び研究２の両方で、ベースラインからの血漿ｐ－タウ１８１における時間依存的な増加が見られた（それぞれ、ベースラインからの８％及び９％の増加）。高用量のアデュカヌマブ群対プラセボにおける７８週目での血漿ｐ－タウ１８１レベルにおけるベースラインからの平均変化は、研究１では－０．４２４（９５％ＣＩ、－０．５６０７～－０．２８８０；Ｐ＜０．０００１）であり、研究２では－０．４８４対プラセボ（９５％ＣＩ、－０．５９７８～－０．３６９２；Ｐ＜０．０００１）であり、それぞれベースラインからの１３％及び１５％の低減を反映した。
【0190】
血漿ｐ－タウ１８１レベルに対するアデュカヌマブの効果は、総累積用量が増加するにつれて増加した。７８週目までに受けた平均累積用量は、研究１では１２７であり、研究２では１２２であった。７８週目までに受けた総累積用量によって定義される高用量対象のサブセットのサブグループ分析を実施した。血漿ｐ－タウ１８１のベースラインからの平均変化におけるアデュカヌマブ治療群間のプラセボに対する相対的減少は、３つの累積用量群（１００ｍｇ／ｋｇ未満、１１０～１４９ｍｇ／ｋｇ、及び１５０ｍｇ／ｋｇ以上）全てにわたって見られた。また、より大きな総累積用量では、血漿ｐ－タウ１８１レベルに対する治療効果はより大きい（データは示されず）。７８週目での最大合計累積用量（１５０ｍｇ／ｋｇ以上）について、血漿ｐ－タウ１８１レベルにおけるベースラインからの減少は、研究１及び研究２の両方において観察された（それぞれ１７％及び１９％の減少）。
【0191】
本分析は、例示的な抗Ａβ抗体であるアデュカヌマブによる治療が、血漿ｐ－タウ１８１レベルを著しく低下させることを明らかにした。さらに、血漿ｐ－タウ１８１レベルに対するアデュカヌマブの効果は、時間及び用量の両方に依存することが観察された。
【0192】
実施例５：血漿ｐ－タウは、アミロイドＰＥＴ ＳＵＶＲの変化と相関する
この実施例は、血漿ｐ－タウレベル、ここではｐ－タウ１８１における抗ベータアミロイド抗体誘導性変化と、アミロイドＰＥＴ標準取り込み値比（ＳＵＶＲ）として表される脳アミロイドレベルとの関係を説明する。
この実施例は、血漿ｐ－タウレベル、ここではｐ－タウ１８１における抗ベータアミロイド抗体誘導性変化と、アミロイドＰＥＴ標準取り込み値比（ＳＵＶＲ）として表される脳アミロイドレベルとの関係を説明する。
【0193】
図６及び図７は、それぞれ、研究１及び研究２の集団について、ベースラインの血漿ｐ－タウ１８１からの変化対ベースラインのフロルベタピルアミロイドＰＥＴ複合体ＳＵＶＲ（参照領域＝小脳）からの変化の散布図を示す。対象を７８週目に評価し、対象を、プラセボを受ける対象（丸）、「低用量」の抗Ａβ抗体治療を受ける対象（四角）、及び「高用量」の抗Ａβ抗体治療を受ける対象（三角形）のカテゴリに分けた。ｐ－タウ１８１レベルの減少及びアミロイド沈着物の減少の用量依存的相関があった。
【0194】
さらに、より低いＳＵＶＲを有したそれらの対象もまた、血漿ｐ－タウ１８１のベースラインからのより大きな低減を有することが観察された。図８Ａ及び図８Ｂに示されるように、ベースラインのフロルベタピルアミロイドＰＥＴ複合体ＳＵＶＲが１．１０超（白抜きの丸、破線）であった対象と比較して、ベースラインのフロルベタピルアミロイドＰＥＴ複合体ＳＵＶＲが１．１０以下（塗りつぶしの丸、実線）であった対象において、ベースラインの血漿ｐ－タウ１８１からのより大きな変化があり、これは、患者の研究１及び研究２の両方の集団において観察された。
【0195】
この実施例は、血漿ｐ－タウ１８１に対するアデュカヌマブの治療効果が、アミロイドＰＥＴ ＳＵＶＲの低下と関連付けられたことを実証する。
【0196】
実施例６：血漿ｐ－タウのより大きな減少は、改善された臨床的尺度と関連している
本実施例は、血漿ｐ－タウレベルと臨床転帰との間の関係を説明する。具体的には、血漿ｐ－タウ、例えば、血漿ｐ－タウ１８１のより大きな減少は、臨床的有効性の複数の尺度によって、より少ない臨床的衰退と関連付けられた。以下の表８に示すように、血漿ｐ－タウ１８１と臨床的有効性との間の相関は、研究１及び研究２の両方からの患者における４つの異なる臨床的尺度にわたって、予想される方向で観察された。
本実施例は、血漿ｐ－タウレベルと臨床転帰との間の関係を説明する。具体的には、血漿ｐ－タウ、例えば、血漿ｐ－タウ１８１のより大きな減少は、臨床的有効性の複数の尺度によって、より少ない臨床的衰退と関連付けられた。以下の表８に示すように、血漿ｐ－タウ１８１と臨床的有効性との間の相関は、研究１及び研究２の両方からの患者における４つの異なる臨床的尺度にわたって、予想される方向で観察された。
【0197】
【表8】
【0198】
これらの知見は、基礎疾患病変に基本的なバイオマーカー（例えば、ｐ－タウ、例えば、ｐ－タウ１８１）の変更が、ＣＤＲ－ＳＢ、ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３、及びＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩによって測定される臨床的衰退の統計的に有意な減速と関連付けられたことを実証する。したがって、血漿ｐ－タウ１８１に対するアデュカヌマブの治療効果は、認知及び機能衰退の減少と関連付けられた。
【0199】
合わせて、これらの実施例は、早期アルツハイマー病を有する患者における、血漿リン酸化タウ１８１（ｐ－タウ１８１）に対するアデュカヌマブの効果ならびに臨床的衰退のエンドポイントによって測定される、アミロイドベータプラーク及び疾患進行とのその相関を初めて検査するアデュカヌマブ第３相試験からの約７，０００個の血漿試料からの重要な新しいデータを強調する。脳細胞におけるアミロイドベータプラーク及びタウタンパク質のタングルの蓄積は、アルツハイマー病の２つの特徴的病理であり、本開示は、血漿ｐ－タウ減少、アミロイドベータプラークレベル、及びアルツハイマー病における臨床的衰退の間の相関を実証する。
【0200】
実施例７：血漿ｐ－タウのサブグループ分析
本実施例は、７８週目に評価された異なるサブグループにおける血漿ｐ－タウレベルに対する、抗ベータアミロイド抗体であるアデュカヌマブによる治療の効果の分析を説明する。具体的には、本実施例は、研究１及び研究２からの対象における血漿ｐ－タウ１８１レベルのサブグループ分析を提供し、サブグループは年齢（６４歳以下、６５～７４歳、または７５歳以上）、ＡｐｏＥ ε４の状態（キャリアまたは非キャリア）、及びベースラインの臨床病期（ＡＤに起因するＭＣＩまたは軽度ＡＤ認知症）によって区別される。
本実施例は、７８週目に評価された異なるサブグループにおける血漿ｐ－タウレベルに対する、抗ベータアミロイド抗体であるアデュカヌマブによる治療の効果の分析を説明する。具体的には、本実施例は、研究１及び研究２からの対象における血漿ｐ－タウ１８１レベルのサブグループ分析を提供し、サブグループは年齢（６４歳以下、６５～７４歳、または７５歳以上）、ＡｐｏＥ ε４の状態（キャリアまたは非キャリア）、及びベースラインの臨床病期（ＡＤに起因するＭＣＩまたは軽度ＡＤ認知症）によって区別される。
【0201】
結果を、図９（低用量治療患者について）及び図１０（高用量治療患者について）に示す。結果は、ベースラインからの変化を従属変数として、各サブグループのＭＭＲＭ（反復測定のための混合モデル）モデルに基づいた。また、性別（男性／女性）及びベースラインのＡＤ薬物使用に基づいてサブグループ分析を実施した（データは示されず）。
【0202】
血漿ｐ－タウ１８１レベルの減少が、研究１及び研究２の両方のサブグループにわたって、プラセボと比較して、高用量及び低用量のアデュカヌマブ治療群の両方で観察された。結果は、上記の全ての対象からの全体的な血漿ｐ－タウ１８１結果と一致した。全体として、サブグループ分析は、調査した全てのサブグループについて、アデュカヌマブで治療した対象における血漿ｐ－タウ１８１レベルの減少を明らかにした。これらのデータは、アデュカヌマブが対象全体にわたって治療効果を有することを支持する。
【0203】
血漿ｐ－タウ１８１の減少は、プラセボと比較して、男性対象及び女性対象の両方、ならびにベースラインでのＡＤ対症療法によって層別化された対象に見られた。この減少は、７８週目で両方の試験において、治療群にわたって（低用量及び高用量の両方）見られ、性別またはベースラインとしてのＡＤ療法によって層別化された対象間に明らかな傾向は見られなかった。
【0204】
さらに、ベースラインで７５歳以上であった個体及びＡｐｏＥ ε４非キャリアにおいて、血漿ｐ－タウ１８１レベルにより大きな減少があったことが一貫して観察された。７５歳以上の対象における血漿ｐ－タウ１８１レベルの減少もまた、以下の表９に反映され、ベースライン及びプラセボからの血漿ｐ－タウ１８１レベルの相対変化率を提供する。同様に、表１０は、ＡｐｏＥキャリア及び非キャリアについての、ベースライン及びプラセボからの血漿ｐ－タウ１８１レベルの相対変化率を提供する。
【0205】
【表9】
【0206】
【表10】
【0207】
上述のように、血漿ｐ－タウ１８１の減少は、改善された臨床的尺度に関連付けられる。したがって、本開示は、ある特定のサブグループ（例えば、ベースラインで７５歳以上の対象及び／またはＡｐｏＥ ε４非キャリアである対象）が、抗ベータアミロイド抗体（例えば、アデュカヌマブ）による治療からの改善された利益を有し得ることを認識する。
【0208】
要約すると、本実施例の血漿ｐ－タウ１８１サブグループ分析は、アデュカヌマブで治療された全ての参加者における血漿ｐ－タウ１８１レベルの一貫した減少を明らかにし、これはベースラインで７５歳以上の患者及びＡｐｏＥ ε４非キャリアにおいてさらに大きな低下を示し、これは、アデュカヌマブによる治療からの改善された利益と関連付けることができる。
【0209】
実施例８：ベースラインのアミロイド及びベースラインのｐ－タウレベルに基づくサブグループ分析
本実施例は、血漿ｐ－タウレベルに対する抗ベータアミロイド抗体であるアデュカヌマブによる治療の効果のさらなるサブグループ分析を説明する。具体的には、本実施例は、７８週目での研究１及び研究２からの対象における血漿ｐ－タウ１８１レベルのサブグループ分析を提供し、ベースラインのアミロイドＰＥＴ ＳＵＶＲ及びベースラインの血漿ｐ－タウ１８１レベルによって区別される。
本実施例は、血漿ｐ－タウレベルに対する抗ベータアミロイド抗体であるアデュカヌマブによる治療の効果のさらなるサブグループ分析を説明する。具体的には、本実施例は、７８週目での研究１及び研究２からの対象における血漿ｐ－タウ１８１レベルのサブグループ分析を提供し、ベースラインのアミロイドＰＥＴ ＳＵＶＲ及びベースラインの血漿ｐ－タウ１８１レベルによって区別される。
【0210】
対象を、相対ベースラインレベルの四分位に層別化した。ベースラインのアミロイドＰＥＴ ＳＵＶＲのサブグループ分析の結果を、図１１（高用量治療患者について）及び図１２（低用量治療患者について）に示す。ベースラインの血漿ｐ－タウ１８１レベルのサブグループ分析の結果を、図１３（高用量治療患者について）及び図１４（低用量治療患者について）に示す。
【0211】
血漿ｐ－タウ１８１レベルの減少は、ベースラインのアミロイドＰＥＴ ＳＵＶＲの四分位全てにわたって、かつベースラインの血漿ｐ－タウ１８１の四分位全てにわたって、研究１及び研究２の両方で、プラセボと比較して、高用量及び低用量のアデュカヌマブ治療群の両方で一貫して観察された。これらの結果は、アデュカヌマブが、ＰＥＴ ＳＵＶＲの全てのベースラインレベル及び全てのベースラインの血漿ｐ－タウ１８１レベルでの対象にとって有効な治療であることを支持する。
【0212】
さらに、図１３及び図１４に示すように、最も高いベースラインの血漿ｐ－タウ１８１レベルを有するサブグループ、すなわち第４の四分位にあるものにおいて、血漿ｐ－タウ１８１レベルにより大きな減少があったことが一貫して観察された。上述のように、血漿ｐ－タウ１８１レベルの減少は、臨床応答に関連付けられる。このデータは、ベースラインでより高い血漿ｐ－タウ１８１レベルを有する対象が、抗ベータアミロイド抗体（例えば、アデュカヌマブ）による治療に対する増加した応答を示し得ることを支持する。
【0213】
実施例９：長期延長研究における血漿ｐ－タウレベルに対する治療の効果
本実施例は、長期延長研究における血漿ｐ－タウレベルに対する抗ベータアミロイド抗体であるアデュカヌマブによる治療の効果の分析を説明する。長期延長研究には、プラセボ対照試験期間と、長期延長（ＬＴＥ）期間が含まれる。対象を「早期開始」及び「後期開始」治療群に無作為化した。早期開始対象は、プラセボ対照期間の開始時にアデュカヌマブに無作為化され、ＬＴＥ期間に当初割り当てられた治療を継続した対象であり、「早期開始低用量」及び「早期開始高用量」対象を含む。後期開始対象は、プラセボ対照期間の開始時にプラセボに無作為化され、次いで、ＬＴＥ期間中に、用量盲検アデュカヌマブを受けるように無作為化された対象であり（低：高１：１）、「後期開始低用量」及び「後期開始高用量」対象を含む。
本実施例は、長期延長研究における血漿ｐ－タウレベルに対する抗ベータアミロイド抗体であるアデュカヌマブによる治療の効果の分析を説明する。長期延長研究には、プラセボ対照試験期間と、長期延長（ＬＴＥ）期間が含まれる。対象を「早期開始」及び「後期開始」治療群に無作為化した。早期開始対象は、プラセボ対照期間の開始時にアデュカヌマブに無作為化され、ＬＴＥ期間に当初割り当てられた治療を継続した対象であり、「早期開始低用量」及び「早期開始高用量」対象を含む。後期開始対象は、プラセボ対照期間の開始時にプラセボに無作為化され、次いで、ＬＴＥ期間中に、用量盲検アデュカヌマブを受けるように無作為化された対象であり（低：高１：１）、「後期開始低用量」及び「後期開始高用量」対象を含む。
【0214】
結果を図１５及び図１６に示す。研究１及び研究２の両方において、後期開始対象の血漿ｐ－タウ１８１レベルは、プラセボ対照期間中に増加し、対象がアデュカヌマブ治療を受け始めると、長期延長期間に減少し始めた。１２８週目に、後期開始高用量群の対象は、後期開始低用量群よりも血漿ｐ－タウ１８１レベルの減少が大きく、１２８週目までの長期延長におけるより大きな曝露と一致した。
【0215】
早期開始群の対象の血漿ｐ－タウ１８１レベルは、研究１及び研究２の両方において、長期延長において減少し続けた。各研究内の後期開始群と早期開始群の比較は、１０４週目と１２８週目の両方で統計的有意差を明らかにした。例えば、後期開始高用量群と比較した早期開始高用量群の血漿ｐ－タウ１８１のベースラインからの変化は、１０４週目に－０．５４１（ｐ＜０．０００１）及び－０．９０８（ｐ＜０．０００１）であり、研究１及び研究２については、それぞれ－０．２８９（ｐ＝０．１２６５）及び－０．６４０（ｐ＜０．０００１）であった。同様の傾向は、１３４週までの対象について観察された（データは示されず）。
【0216】
この実施例は、高用量のアデュカヌマブが血漿ｐ－タウレベルのより大きな減少と関連付けられ、より長い治療期間が７８週間を超えて血漿ｐ－タウ１８１レベルを減少させ続けたことを実証する。
例示的な実施形態
１．ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することと、１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体をヒト対象に投与することと、を含む、方法。
２．前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルが、前記ヒト対象が前記抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前に決定される、実施形態１に記載の方法。
３．前記方法が、第１及び第２の時点でヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することをさらに含む、実施形態１または２に記載の方法。
４．前記第１の時点が、前記ヒト対象が前記抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前である、実施形態３に記載の方法。
５．前記第２の時点が、前記ヒト対象が少なくとも１回の用量の前記抗ベータアミロイド抗体を受けた後である、実施形態３または４に記載の方法。
６．血漿ｐ－タウの前記レベルを決定するための前記第２の時点が、少なくとも１０回の用量の抗ベータアミロイド抗体が前記ヒト対象に投与された後である、実施形態３～５のいずれか１つに記載の方法。
７．血漿ｐ－タウの前記レベルを決定するための前記第２の時点が、少なくとも１４回の用量の抗ベータアミロイド抗体が前記ヒト対象に投与された後である、実施形態３～６のいずれか１つに記載の方法。
８．血漿ｐ－タウの前記レベルを決定するための前記第２の時点が、少なくとも１９回の用量の抗ベータアミロイド抗体が前記ヒト対象に投与された後である、実施形態３～７のいずれか１つに記載の方法。
９．前記第１の時点が、前記第２の時点の前に生じ、第１の時点での前記血漿ｐ－タウのレベルが、前記第２の時点での前記血漿ｐ－タウのレベルよりも高い場合、前記方法が、前記ヒト対象への前記抗ベータアミロイド抗体の第２の投与をさらに含む、実施形態５～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．前記抗ベータアミロイド抗体の前記第２の投与が、第１の投与において前記ヒト対象に投与された前記抗ベータアミロイド抗体の前記用量以上である前記抗ベータアミロイド抗体の用量を含む、実施形態９に記載の方法。
１１．前記第１の時点が、前記第２の時点の前に生じ、第１の時点での前記血漿ｐ－タウのレベルが、前記第２の時点での前記血漿ｐ－タウのレベルよりも低い場合、前記方法が、前記ヒト対象への前記抗ベータアミロイド抗体の第２の投与をさらに含む、実施形態５～８のいずれか１つに記載の方法。
１２．前記抗ベータアミロイド抗体の前記第２の投与が、第１の投与において前記ヒト対象に投与された前記抗ベータアミロイド抗体の前記用量以下である前記抗ベータアミロイド抗体の用量を含む、実施形態１１に記載の方法。
１３．前記ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１または血漿ｐ－タウ２１７レベルである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．前記ヒト対象が、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．前記対象が、治療前の０．５のＣＤＲ全体スコア及び０．５以上のメモリボックススコアによって中程度の可能性がある、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１６．前記対象が、例えば、介護者によって確認されるように、治療前の最後の１年間にわたって、緩やかな発症及びゆっくりとした進行を伴う主観的記憶低下の病歴によって中程度の可能性がある、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１７．前記対象が、推定アルツハイマー病認知症のＮＩＡ－ＡＡコア臨床基準によって、軽度のアルツハイマー病認知症と診断されている、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１８．前記対象が、治療前の０．５～１．０のＣＤＲスコア及び０．５以上のメモリボックススコアによって、軽度のアルツハイマー病認知症と診断されている、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１９．前記抗ベータアミロイド抗体が、アデュカヌマブ、レカネマブ、ガンテネルマブ、ドナネマブ、ＬＹ３００２８１３、バピネウズマブ、クレネズマブ、ＭＥＤＩ－１８１４、及びソラネズマブから選択される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．前記抗ベータアミロイド抗体が、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２１．前記抗ベータアミロイド抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２２．前記抗ベータアミロイド抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２３．前記抗ベータアミロイド抗体が、静脈内または皮下に投与される、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．ヒト患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与され、前記ヒト患者の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与され、前記ヒト患者の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与され、前記ヒト患者の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与されることを含む複数回用量レジメンとして、前記抗ベータアミロイド抗体を投与することを含む、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．
（ａ）前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｂ）工程（ａ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｃ）工程（ｂ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｄ）工程（ｃ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｅ）工程（ｄ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｆ）工程（ｅ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｇ）工程（ｆ）の後に、４週間の連続した間隔で、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、を含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり少なくとも１５０ｍｇの抗体の累積用量で投与することを含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
３０．前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり少なくとも２００ｍｇの抗体の累積用量で投与することを含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
３１．少なくとも５２週間にわたって４週間ごとに、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
３２．少なくとも１１２週間にわたって４週間ごとに、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
３３．前記抗体を前記ヒト対象に複数回用量で投与することを含み、前記複数回用量が、
（ａ）４週間ごとの、前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の少なくとも２回の用量と、
（ｂ）４週間ごとの、前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の少なくとも３０回の用量と、を含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
３４．前記ヒト対象が、ＡｐｏＥキャリアである、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．前記ヒト対象が、ＡｐｏＥ非キャリアである、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
３６．前記ヒト対象が、
（ｉ）ベースラインで６５歳以上であるか、
（ｉｉ）ベースラインで６５～７４歳であるか、または
（ｉｉｉ）７５歳以上である、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．前記ヒト対象が、治療の過程で、治療の中断を必要とするアミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）を発症しない、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．前記方法が、前記ヒト対象におけるアルツハイマー病（ＡＤ）を治療する方法である、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．前記方法が、前記ヒト対象における治療応答をモニタリングする方法である、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．前記方法が、前記ヒト対象に対する治療計画を決定する方法である、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。
４１．前記方法が、前記ヒト対象の認知状態をモニタリングする方法である、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。
４２．少なくとも１回の用量の抗ベータアミロイド抗体を受けたヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することと、決定された血漿ｐ－タウレベルに基づいて、前記ヒト対象に投与される用量中の抗ベータアミロイド抗体の量を調整することと、を含む、方法。
４３．ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、抗ベータアミロイド抗体による治療のための患者を選択するための方法。
４４．ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、ヒト対象に投与される抗ベータアミロイド抗体の用量を決定するための方法。
４５．ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、認知支援サービスのために抗ベータアミロイド抗体を受ける患者を選択するための方法。
４６．少なくとも１回の用量の抗ベータアミロイド抗体を受けたヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、方法。
４７．前記ヒト対象の血漿中の前記ｐ－タウレベルを基準血漿ｐ－タウレベルと比較することを含む、実施形態４６に記載の方法。
４８．前記基準血漿ｐ－タウレベルが、抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前の前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルである、実施形態４７に記載の方法。
４９．前記基準血漿ｐ－タウレベルが、複数のヒト対象の血漿中の平均ｐ－タウレベルである、実施形態４７に記載の方法。
５０．前記複数のヒト対象が、ＡＤの証拠を有しない複数の健康なヒト対象である、実施形態４９に記載の方法。
５１．前記複数のヒト対象が、既知のアミロイドプラークのレベルを有する複数のヒト対象である、実施形態４９に記載の方法。
５２．前記複数のヒト対象が、既知のタウタングルのレベルを有する複数のヒト対象である、実施形態４９に記載の方法。
５３．前記複数のヒト対象が、所定の認知のレベルを有する複数のヒト対象である、実施形態４９に記載の方法。
５４．前記ヒト対象の血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象が、認知の悪化の影響を受けやすいと分類される、実施形態４７～５３のいずれか１つに記載の方法。
５５．前記ヒト対象の血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象が、アミロイドプラークの増加した数の影響を受けやすいと分類される、実施形態４７～５３のいずれか１つに記載の方法。
５６．前記ヒト対象の血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象が、タウタングルの増加した数の影響を受けやすいと分類される、実施形態４７～５３のいずれか１つに記載の方法。
５７．前記ヒト対象の血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象に、前記抗ベータアミロイド抗体の別の用量を投与することを含む、実施形態４７～５３のいずれか１つに記載の方法。
５８．前記ヒト対象に前記抗ベータアミロイド抗体の別の用量を投与することが、前記ヒト対象によって受けられた前記抗ベータアミロイド抗体の以前の用量以上である前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態５７に記載の方法。
５９．前記血漿ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１またはｐ－タウ２１７レベルである、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の方法。
６０．ベースラインにおけるヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することと、血漿ｐ－タウレベルが基準レベルを超える対象に、１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含む、方法。
６１．実施形態１～６０のいずれか１つに記載の方法で使用するための、組成物。
６２．実施形態６１に記載の組成物と、使用説明書と、を含む、キット。
６３．ヒト対象における疾患を治療するための薬物の製造における抗ベータアミロイド抗体の使用であって、前記治療が、前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することと、１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を前記ヒト対象に投与することと、を含み、前記疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）を含む、前記使用。
６４．前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルが、前記ヒト対象が前記抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前に決定される、実施形態６３に記載の使用。
６５．前記治療が、第１及び第２の時点で前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することをさらに含む、実施形態６３または６４に記載の使用。
６６．前記第１の時点が、前記ヒト対象が前記抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前である、実施形態６５に記載の使用。
６７．前記第２の時点が、前記ヒト対象が少なくとも１回の用量の前記抗ベータアミロイド抗体を受けた後である、実施形態６５または６６に記載の使用。
６８．血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点が、少なくとも１０回の用量の抗ベータアミロイド抗体が前記ヒト対象に投与された後である、実施形態６５～６７のいずれか１つに記載の使用。
６９．血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点が、少なくとも１４回の用量の抗ベータアミロイド抗体が前記ヒト対象に投与された後である、実施形態６５～６８のいずれか１つに記載の使用。
７０．血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点が、少なくとも１９回の用量の抗ベータアミロイド抗体が前記ヒト対象に投与された後である、実施形態６５～６９のいずれか１つに記載の使用。
７１．前記第１の時点が、前記第２の時点の前に生じ、第１の時点の前記血漿ｐ－タウのレベルが、前記第２の時点の前記血漿ｐ－タウのレベルよりも高い場合、前記治療が、前記ヒト対象への前記抗ベータアミロイド抗体の第２の投与をさらに含む、実施形態６７～７０のいずれか１つに記載の使用。
７２．前記抗ベータアミロイド抗体の前記第２の投与が、第１の投与において前記ヒト対象に投与された前記抗ベータアミロイド抗体の前記用量以上である前記抗ベータアミロイド抗体の用量を含む、実施形態７１に記載の使用。
７３．前記第１の時点が、前記第２の時点の前に生じ、第１の時点での前記血漿ｐ－タウのレベルが、前記第２の時点での前記血漿ｐ－タウのレベルよりも低い場合、前記治療が、前記ヒト対象への前記抗ベータアミロイド抗体の第２の投与をさらに含む、実施形態６７～７０のいずれか１つに記載の使用。
７４．前記抗ベータアミロイド抗体の前記第２の投与が、第１の投与において前記ヒト対象に投与された前記抗ベータアミロイド抗体の前記用量以下である前記抗ベータアミロイド抗体の用量を含む、実施形態７３に記載の使用。
７５．前記ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１レベルまたは血漿ｐ－タウ２１７レベルである、実施形態６３～７４のいずれか１つに記載の使用。
７６．前記ヒト対象が、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている、実施形態６３～７５のいずれか１つに記載の使用。
７７．前記対象が、治療前の０．５のＣＤＲ全体スコア及び０．５以上のメモリボックススコアによって中程度の可能性がある、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている、実施形態６３～７５のいずれか１つに記載の使用。
７８．前記対象が、例えば、介護者によって確認されるように、治療前の最後の１年間にわたって、緩やかな発症及びゆっくりとした進行を伴う主観的記憶低下の病歴によって中程度の可能性がある、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている、実施形態６３～７５のいずれか１つに記載の使用。
７９．前記対象が、推定アルツハイマー病認知症のＮＩＡ－ＡＡコア臨床基準によって、軽度のアルツハイマー病認知症と診断されている、実施形態６３～７５のいずれか１つに記載の使用。
８０．前記対象が、治療前の０．５～１．０のＣＤＲスコア及び０．５以上のメモリボックススコアによって、軽度のアルツハイマー病認知症と診断されている、実施形態６３～７５のいずれか１つに記載の使用。
８１．前記抗ベータアミロイド抗体が、アデュカヌマブ、レカネマブ、ガンテネルマブ、ドナネマブ、ＬＹ３００２８１３、バピネウズマブ、クレネズマブ、ＭＥＤＩ－１８１４、及びソラネズマブから選択される、実施形態６３～８０のいずれか１つに記載の使用。
８２．前記抗ベータアミロイド抗体が、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、実施形態６３～８０のいずれか１つに記載の使用。
８３．前記抗ベータアミロイド抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、実施形態６３～８０のいずれか１つに記載の使用。
８４．前記抗ベータアミロイド抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施形態６３～８０のいずれか１つに記載の使用。
８５．前記抗ベータアミロイド抗体が、静脈内または皮下に投与される、実施形態６３～８４のいずれか１つに記載の使用。
８６．前記治療が、前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態６３～８５のいずれか１つに記載の使用。
８７．前記治療が、前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態６３～８６のいずれか１つに記載の使用。
８８．前記治療が、前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態６３～８７のいずれか１つに記載の使用。
８９．前記治療が、ヒト患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与され、前記ヒト患者の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与され、前記ヒト患者の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与され、前記ヒト患者の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与されることを含む複数回用量レジメンとして、前記抗ベータアミロイド抗体を投与することを含む、実施形態６３～８８のいずれか１つに記載の使用。
９０．前記治療が、
（ａ）前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｂ）工程（ａ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｃ）工程（ｂ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｄ）工程（ｃ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｅ）工程（ｄ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｆ）工程（ｅ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｇ）工程（ｆ）の後に、４週間の連続した間隔で、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、を含む、実施形態６３～８９のいずれか１つに記載の使用。
９１．前記治療が、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり少なくとも１５０ｍｇの抗体の累積用量で投与することを含む、実施形態６３～８９のいずれか１つに記載の使用。
９２．前記治療が、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり少なくとも２００ｍｇの抗体の累積用量で投与することを含む、実施形態６３～８９のいずれか１つに記載の使用。
９３．前記治療が、少なくとも５２週間にわたって４週間ごとに、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態６３～８９のいずれか１つに記載の使用。
９４．前記治療が、少なくとも１１２週間にわたって４週間ごとに、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態６３～８９のいずれか１つに記載の使用。
９５．前記治療が、前記抗体を前記ヒト対象に複数回用量で投与することを含み、前記複数回用量が、
（ａ）４週間ごとの、前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の少なくとも２回の用量と、
（ｂ）４週間ごとの、前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の少なくとも３０回の用量と、を含む、実施形態６３～８９のいずれか１つに記載の使用。
９６．前記ヒト対象が、ＡｐｏＥキャリアである、実施形態６３～９５のいずれか１つに記載の使用。
９７．前記ヒト対象が、ＡｐｏＥ非キャリアである、実施形態６３～９５のいずれか１つに記載の使用。
９８．前記ヒト対象が、
（ｉ）ベースラインで６５歳以上であるか、
（ｉｉ）ベースラインで６５～７４歳であるか、または
（ｉｉｉ）７５歳以上である、実施形態６３～９７のいずれか１つに記載の使用。
９９．前記ヒト対象が、治療の過程で、治療の中断を必要とするアミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）を発症しない、実施形態６３～９８のいずれか１つに記載の使用。
１００．前記治療が、前記ヒト対象における治療応答をモニタリングすることを含む、実施形態６３～９９のいずれか１つに記載の使用。
１０１．前記治療が、前記ヒト対象に対する治療計画を決定することを含む、実施形態６３～９９のいずれか１つに記載の使用。
１０２．前記治療が、前記ヒト対象の認知状態をモニタリングすることを含む、実施形態６３～９９のいずれか１つに記載の使用。
１０３．血漿中のｐ－タウレベルを決定することであって、前記血漿が、少なくとも１回の用量の抗ベータアミロイド抗体を受けたヒト対象から得られたインビトロ試料である、前記決定することと、決定された血漿ｐ－タウレベルに基づいて、前記ヒト対象に投与される用量中の抗ベータアミロイド抗体の量を調整することと、を含む、方法。
１０４．血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、抗ベータアミロイド抗体による治療のための患者を選択する方法であって、前記血漿が、ヒト対象から得られたインビトロ試料である、前記方法。
１０５．血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、ヒト対象に投与される抗ベータアミロイド抗体の用量を決定するための方法であって、前記血漿が、ヒト対象から得られたインビトロ試料である、前記方法。
１０６．血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、認知支援サービスのために抗ベータアミロイド抗体を受ける患者を選択するための方法であって、前記血漿が、ヒト対象から得られたインビトロ試料である、前記方法。
１０７．血漿中のｐ－タウレベルを決定することであって、前記血漿が、少なくとも１回の用量の抗ベータアミロイド抗体を受けたヒト対象から得られたインビトロ試料である、前記決定することを含む、方法。
１０８．前記血漿中の前記ｐ－タウレベルを基準血漿ｐ－タウレベルと比較することを含む、実施形態１０７に記載の方法。
１０９．前記基準血漿ｐ－タウレベルが、抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前の前記ヒト対象から得られた、血漿中のｐ－タウレベルである、実施形態１０８に記載の方法。
１１０．前記基準血漿ｐ－タウレベルが、複数のヒト対象から得られた血漿中の平均ｐ－タウレベルである、実施形態１０８に記載の方法。
１１１．前記複数のヒト対象が、ＡＤの証拠を有しない複数の健康なヒト対象である、実施形態１１０に記載の方法。
１１２．前記複数のヒト対象が、既知のアミロイドプラークのレベルを有する複数のヒト対象である、実施形態１１０に記載の方法。
１１３．前記複数のヒト対象が、既知のタウタングルのレベルを有する複数のヒト対象である、実施形態１１０に記載の方法。
１１４．前記複数のヒト対象が、所定の認知のレベルを有する複数のヒト対象である、実施形態１１０に記載の方法。
１１５．前記血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象が、認知の悪化の影響を受けやすいと分類される、実施形態１０８～１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１６．前記血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象が、アミロイドプラークの増加した数の影響を受けやすいと分類される、実施形態１０８～１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１７．前記血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象が、タウタングルの増加した数の影響を受けやすいと分類される、実施形態１０８～１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１８．前記血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、抗ベータアミロイド抗体の別の用量を前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１０８～１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１９．前記ヒト対象に前記抗ベータアミロイド抗体の別の用量を投与することが、前記ヒト対象によって受けられた前記抗ベータアミロイド抗体の以前の用量以上である前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１１８に記載の方法。
１２０．前記抗ベータアミロイド抗体が、アデュカヌマブ、レカネマブ、ガンテネルマブ、ドナネマブ、ＬＹ３００２８１３、バピネウズマブ、クレネズマブ、ＭＥＤＩ－１８１４、及びソラネズマブから選択される、実施形態１０３～１１９のいずれか１つに記載の方法。
１２１．前記血漿ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１またはｐ－タウ２１７レベルである、実施形態６３～１０２のいずれか１つに記載の使用。
１２２．前記血漿ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１またはｐ－タウ２１７レベルである、実施形態１０３～１２０のいずれか１つに記載の方法。
１２３．疾患を治療するための薬物の製造における抗ベータアミロイド抗体の使用であって、前記治療が、ベースラインにおけるヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することと、血漿ｐ－タウレベルが基準レベルを超える対象に、１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含む、前記使用。
１２４．ヒト対象におけるアルツハイマー病（ＡＤ）を治療するための方法で使用するための抗ベータアミロイド抗体を含む投与レジメンとして製剤化された薬物であって、前記投与レジメンが、複数回用量の抗ベータアミロイド抗体を含み、前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルが、第１の時点及び第２の時点で決定されている、前記薬物。
１２５．前記抗ベータアミロイド抗体が、アデュカヌマブ、レカネマブ、ガンテネルマブ、ドナネマブ、ＬＹ３００２８１３、バピネウズマブ、クレネズマブ、ＭＥＤＩ－１８１４、及びソラネズマブから選択される、実施形態１２４に記載の薬物。
１２６．方法で使用するための抗ベータアミロイド抗体を含む投与レジメンとして製剤化された薬物であって、前記投与レジメンが、複数回用量の抗ベータアミロイド抗体を含み、前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルが、第１の時点及び第２の時点で決定されており、
前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記薬物。
１２７．方法が、
（ｉ）アルツハイマー病（ＡＤ）を治療する方法、
（ｉｉ）アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象における治療応答をモニタリングする方法、
（ｉｉｉ）アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象に対する治療計画を決定する方法、
（ｉｖ）アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象の認知状態をモニタリングする方法、及び／または
（ｖ）抗ベータアミロイド抗体による治療のためにアルツハイマー病患者を選択する方法、である、実施形態１２６に記載の薬物。
１２８．前記血漿ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１またはｐ－タウ２１７レベルである、実施形態１２４～１２７のいずれか１つに記載の薬物。
１２９．ヒト対象におけるアルツハイマー病（ＡＤ）を治療するための方法で使用するための抗ベータアミロイド抗体であって、前記治療が、
前記ヒト対象からの試料中の血漿ｐ－タウレベルを決定することと、
１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含み、
前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記抗ベータアミロイド抗体。
１３０．アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象における治療応答をモニタリングするための方法で使用するための抗ベータアミロイド抗体であって、前記方法が、
前記ヒト対象からの試料中の血漿ｐ－タウレベルを決定することと、
１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含み、
前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記抗ベータアミロイド抗体。
１３１．アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象に対する治療計画を決定するための方法で使用するための抗ベータアミロイド抗体であって、前記方法が、
前記ヒト対象からの試料中の血漿ｐ－タウレベルを決定することと、
１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含み、
前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記抗ベータアミロイド抗体。
１３２．アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象の認知状態をモニタリングするための方法で使用するための抗ベータアミロイド抗体であって、前記方法が、
前記ヒト対象からの試料中の血漿ｐ－タウレベルを決定することと、
１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含み、
前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記抗ベータアミロイド抗体。
１３３．前記血漿ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１またはｐ－タウ２１７レベルである、実施形態１２９～１３２に記載の抗ベータアミロイド抗体。
例示的な実施形態
１．ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することと、１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体をヒト対象に投与することと、を含む、方法。
２．前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルが、前記ヒト対象が前記抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前に決定される、実施形態１に記載の方法。
３．前記方法が、第１及び第２の時点でヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することをさらに含む、実施形態１または２に記載の方法。
４．前記第１の時点が、前記ヒト対象が前記抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前である、実施形態３に記載の方法。
５．前記第２の時点が、前記ヒト対象が少なくとも１回の用量の前記抗ベータアミロイド抗体を受けた後である、実施形態３または４に記載の方法。
６．血漿ｐ－タウの前記レベルを決定するための前記第２の時点が、少なくとも１０回の用量の抗ベータアミロイド抗体が前記ヒト対象に投与された後である、実施形態３～５のいずれか１つに記載の方法。
７．血漿ｐ－タウの前記レベルを決定するための前記第２の時点が、少なくとも１４回の用量の抗ベータアミロイド抗体が前記ヒト対象に投与された後である、実施形態３～６のいずれか１つに記載の方法。
８．血漿ｐ－タウの前記レベルを決定するための前記第２の時点が、少なくとも１９回の用量の抗ベータアミロイド抗体が前記ヒト対象に投与された後である、実施形態３～７のいずれか１つに記載の方法。
９．前記第１の時点が、前記第２の時点の前に生じ、第１の時点での前記血漿ｐ－タウのレベルが、前記第２の時点での前記血漿ｐ－タウのレベルよりも高い場合、前記方法が、前記ヒト対象への前記抗ベータアミロイド抗体の第２の投与をさらに含む、実施形態５～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．前記抗ベータアミロイド抗体の前記第２の投与が、第１の投与において前記ヒト対象に投与された前記抗ベータアミロイド抗体の前記用量以上である前記抗ベータアミロイド抗体の用量を含む、実施形態９に記載の方法。
１１．前記第１の時点が、前記第２の時点の前に生じ、第１の時点での前記血漿ｐ－タウのレベルが、前記第２の時点での前記血漿ｐ－タウのレベルよりも低い場合、前記方法が、前記ヒト対象への前記抗ベータアミロイド抗体の第２の投与をさらに含む、実施形態５～８のいずれか１つに記載の方法。
１２．前記抗ベータアミロイド抗体の前記第２の投与が、第１の投与において前記ヒト対象に投与された前記抗ベータアミロイド抗体の前記用量以下である前記抗ベータアミロイド抗体の用量を含む、実施形態１１に記載の方法。
１３．前記ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１または血漿ｐ－タウ２１７レベルである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．前記ヒト対象が、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．前記対象が、治療前の０．５のＣＤＲ全体スコア及び０．５以上のメモリボックススコアによって中程度の可能性がある、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１６．前記対象が、例えば、介護者によって確認されるように、治療前の最後の１年間にわたって、緩やかな発症及びゆっくりとした進行を伴う主観的記憶低下の病歴によって中程度の可能性がある、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１７．前記対象が、推定アルツハイマー病認知症のＮＩＡ－ＡＡコア臨床基準によって、軽度のアルツハイマー病認知症と診断されている、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１８．前記対象が、治療前の０．５～１．０のＣＤＲスコア及び０．５以上のメモリボックススコアによって、軽度のアルツハイマー病認知症と診断されている、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１９．前記抗ベータアミロイド抗体が、アデュカヌマブ、レカネマブ、ガンテネルマブ、ドナネマブ、ＬＹ３００２８１３、バピネウズマブ、クレネズマブ、ＭＥＤＩ－１８１４、及びソラネズマブから選択される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．前記抗ベータアミロイド抗体が、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２１．前記抗ベータアミロイド抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２２．前記抗ベータアミロイド抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２３．前記抗ベータアミロイド抗体が、静脈内または皮下に投与される、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．ヒト患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与され、前記ヒト患者の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与され、前記ヒト患者の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与され、前記ヒト患者の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与されることを含む複数回用量レジメンとして、前記抗ベータアミロイド抗体を投与することを含む、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．
（ａ）前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｂ）工程（ａ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｃ）工程（ｂ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｄ）工程（ｃ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｅ）工程（ｄ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｆ）工程（ｅ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｇ）工程（ｆ）の後に、４週間の連続した間隔で、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、を含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり少なくとも１５０ｍｇの抗体の累積用量で投与することを含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
３０．前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり少なくとも２００ｍｇの抗体の累積用量で投与することを含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
３１．少なくとも５２週間にわたって４週間ごとに、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
３２．少なくとも１１２週間にわたって４週間ごとに、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
３３．前記抗体を前記ヒト対象に複数回用量で投与することを含み、前記複数回用量が、
（ａ）４週間ごとの、前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の少なくとも２回の用量と、
（ｂ）４週間ごとの、前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の少なくとも３０回の用量と、を含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
３４．前記ヒト対象が、ＡｐｏＥキャリアである、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．前記ヒト対象が、ＡｐｏＥ非キャリアである、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
３６．前記ヒト対象が、
（ｉ）ベースラインで６５歳以上であるか、
（ｉｉ）ベースラインで６５～７４歳であるか、または
（ｉｉｉ）７５歳以上である、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．前記ヒト対象が、治療の過程で、治療の中断を必要とするアミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）を発症しない、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．前記方法が、前記ヒト対象におけるアルツハイマー病（ＡＤ）を治療する方法である、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．前記方法が、前記ヒト対象における治療応答をモニタリングする方法である、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．前記方法が、前記ヒト対象に対する治療計画を決定する方法である、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。
４１．前記方法が、前記ヒト対象の認知状態をモニタリングする方法である、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。
４２．少なくとも１回の用量の抗ベータアミロイド抗体を受けたヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することと、決定された血漿ｐ－タウレベルに基づいて、前記ヒト対象に投与される用量中の抗ベータアミロイド抗体の量を調整することと、を含む、方法。
４３．ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、抗ベータアミロイド抗体による治療のための患者を選択するための方法。
４４．ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、ヒト対象に投与される抗ベータアミロイド抗体の用量を決定するための方法。
４５．ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、認知支援サービスのために抗ベータアミロイド抗体を受ける患者を選択するための方法。
４６．少なくとも１回の用量の抗ベータアミロイド抗体を受けたヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、方法。
４７．前記ヒト対象の血漿中の前記ｐ－タウレベルを基準血漿ｐ－タウレベルと比較することを含む、実施形態４６に記載の方法。
４８．前記基準血漿ｐ－タウレベルが、抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前の前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルである、実施形態４７に記載の方法。
４９．前記基準血漿ｐ－タウレベルが、複数のヒト対象の血漿中の平均ｐ－タウレベルである、実施形態４７に記載の方法。
５０．前記複数のヒト対象が、ＡＤの証拠を有しない複数の健康なヒト対象である、実施形態４９に記載の方法。
５１．前記複数のヒト対象が、既知のアミロイドプラークのレベルを有する複数のヒト対象である、実施形態４９に記載の方法。
５２．前記複数のヒト対象が、既知のタウタングルのレベルを有する複数のヒト対象である、実施形態４９に記載の方法。
５３．前記複数のヒト対象が、所定の認知のレベルを有する複数のヒト対象である、実施形態４９に記載の方法。
５４．前記ヒト対象の血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象が、認知の悪化の影響を受けやすいと分類される、実施形態４７～５３のいずれか１つに記載の方法。
５５．前記ヒト対象の血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象が、アミロイドプラークの増加した数の影響を受けやすいと分類される、実施形態４７～５３のいずれか１つに記載の方法。
５６．前記ヒト対象の血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象が、タウタングルの増加した数の影響を受けやすいと分類される、実施形態４７～５３のいずれか１つに記載の方法。
５７．前記ヒト対象の血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象に、前記抗ベータアミロイド抗体の別の用量を投与することを含む、実施形態４７～５３のいずれか１つに記載の方法。
５８．前記ヒト対象に前記抗ベータアミロイド抗体の別の用量を投与することが、前記ヒト対象によって受けられた前記抗ベータアミロイド抗体の以前の用量以上である前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態５７に記載の方法。
５９．前記血漿ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１またはｐ－タウ２１７レベルである、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の方法。
６０．ベースラインにおけるヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することと、血漿ｐ－タウレベルが基準レベルを超える対象に、１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含む、方法。
６１．実施形態１～６０のいずれか１つに記載の方法で使用するための、組成物。
６２．実施形態６１に記載の組成物と、使用説明書と、を含む、キット。
６３．ヒト対象における疾患を治療するための薬物の製造における抗ベータアミロイド抗体の使用であって、前記治療が、前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することと、１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を前記ヒト対象に投与することと、を含み、前記疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）を含む、前記使用。
６４．前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルが、前記ヒト対象が前記抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前に決定される、実施形態６３に記載の使用。
６５．前記治療が、第１及び第２の時点で前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することをさらに含む、実施形態６３または６４に記載の使用。
６６．前記第１の時点が、前記ヒト対象が前記抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前である、実施形態６５に記載の使用。
６７．前記第２の時点が、前記ヒト対象が少なくとも１回の用量の前記抗ベータアミロイド抗体を受けた後である、実施形態６５または６６に記載の使用。
６８．血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点が、少なくとも１０回の用量の抗ベータアミロイド抗体が前記ヒト対象に投与された後である、実施形態６５～６７のいずれか１つに記載の使用。
６９．血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点が、少なくとも１４回の用量の抗ベータアミロイド抗体が前記ヒト対象に投与された後である、実施形態６５～６８のいずれか１つに記載の使用。
７０．血漿ｐ－タウのレベルを決定するための第２の時点が、少なくとも１９回の用量の抗ベータアミロイド抗体が前記ヒト対象に投与された後である、実施形態６５～６９のいずれか１つに記載の使用。
７１．前記第１の時点が、前記第２の時点の前に生じ、第１の時点の前記血漿ｐ－タウのレベルが、前記第２の時点の前記血漿ｐ－タウのレベルよりも高い場合、前記治療が、前記ヒト対象への前記抗ベータアミロイド抗体の第２の投与をさらに含む、実施形態６７～７０のいずれか１つに記載の使用。
７２．前記抗ベータアミロイド抗体の前記第２の投与が、第１の投与において前記ヒト対象に投与された前記抗ベータアミロイド抗体の前記用量以上である前記抗ベータアミロイド抗体の用量を含む、実施形態７１に記載の使用。
７３．前記第１の時点が、前記第２の時点の前に生じ、第１の時点での前記血漿ｐ－タウのレベルが、前記第２の時点での前記血漿ｐ－タウのレベルよりも低い場合、前記治療が、前記ヒト対象への前記抗ベータアミロイド抗体の第２の投与をさらに含む、実施形態６７～７０のいずれか１つに記載の使用。
７４．前記抗ベータアミロイド抗体の前記第２の投与が、第１の投与において前記ヒト対象に投与された前記抗ベータアミロイド抗体の前記用量以下である前記抗ベータアミロイド抗体の用量を含む、実施形態７３に記載の使用。
７５．前記ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１レベルまたは血漿ｐ－タウ２１７レベルである、実施形態６３～７４のいずれか１つに記載の使用。
７６．前記ヒト対象が、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている、実施形態６３～７５のいずれか１つに記載の使用。
７７．前記対象が、治療前の０．５のＣＤＲ全体スコア及び０．５以上のメモリボックススコアによって中程度の可能性がある、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている、実施形態６３～７５のいずれか１つに記載の使用。
７８．前記対象が、例えば、介護者によって確認されるように、治療前の最後の１年間にわたって、緩やかな発症及びゆっくりとした進行を伴う主観的記憶低下の病歴によって中程度の可能性がある、アルツハイマー病に起因する軽度の認知障害と診断されている、実施形態６３～７５のいずれか１つに記載の使用。
７９．前記対象が、推定アルツハイマー病認知症のＮＩＡ－ＡＡコア臨床基準によって、軽度のアルツハイマー病認知症と診断されている、実施形態６３～７５のいずれか１つに記載の使用。
８０．前記対象が、治療前の０．５～１．０のＣＤＲスコア及び０．５以上のメモリボックススコアによって、軽度のアルツハイマー病認知症と診断されている、実施形態６３～７５のいずれか１つに記載の使用。
８１．前記抗ベータアミロイド抗体が、アデュカヌマブ、レカネマブ、ガンテネルマブ、ドナネマブ、ＬＹ３００２８１３、バピネウズマブ、クレネズマブ、ＭＥＤＩ－１８１４、及びソラネズマブから選択される、実施形態６３～８０のいずれか１つに記載の使用。
８２．前記抗ベータアミロイド抗体が、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、実施形態６３～８０のいずれか１つに記載の使用。
８３．前記抗ベータアミロイド抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、実施形態６３～８０のいずれか１つに記載の使用。
８４．前記抗ベータアミロイド抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施形態６３～８０のいずれか１つに記載の使用。
８５．前記抗ベータアミロイド抗体が、静脈内または皮下に投与される、実施形態６３～８４のいずれか１つに記載の使用。
８６．前記治療が、前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態６３～８５のいずれか１つに記載の使用。
８７．前記治療が、前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態６３～８６のいずれか１つに記載の使用。
８８．前記治療が、前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態６３～８７のいずれか１つに記載の使用。
８９．前記治療が、ヒト患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与され、前記ヒト患者の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与され、前記ヒト患者の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与され、前記ヒト患者の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の複数回用量が４週間の間隔で前記ヒト患者に投与されることを含む複数回用量レジメンとして、前記抗ベータアミロイド抗体を投与することを含む、実施形態６３～８８のいずれか１つに記載の使用。
９０．前記治療が、
（ａ）前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｂ）工程（ａ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｃ）工程（ｂ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｄ）工程（ｃ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｅ）工程（ｄ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｆ）工程（ｅ）の４週間後に、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、
（ｇ）工程（ｆ）の後に、４週間の連続した間隔で、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量で前記ヒト対象に投与することと、を含む、実施形態６３～８９のいずれか１つに記載の使用。
９１．前記治療が、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり少なくとも１５０ｍｇの抗体の累積用量で投与することを含む、実施形態６３～８９のいずれか１つに記載の使用。
９２．前記治療が、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり少なくとも２００ｍｇの抗体の累積用量で投与することを含む、実施形態６３～８９のいずれか１つに記載の使用。
９３．前記治療が、少なくとも５２週間にわたって４週間ごとに、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態６３～８９のいずれか１つに記載の使用。
９４．前記治療が、少なくとも１１２週間にわたって４週間ごとに、前記抗体の用量を前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の量で投与することを含む、実施形態６３～８９のいずれか１つに記載の使用。
９５．前記治療が、前記抗体を前記ヒト対象に複数回用量で投与することを含み、前記複数回用量が、
（ａ）４週間ごとの、前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり３ｍｇの抗体の少なくとも２回の用量と、
（ｂ）４週間ごとの、前記ヒト対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇの抗体の少なくとも３０回の用量と、を含む、実施形態６３～８９のいずれか１つに記載の使用。
９６．前記ヒト対象が、ＡｐｏＥキャリアである、実施形態６３～９５のいずれか１つに記載の使用。
９７．前記ヒト対象が、ＡｐｏＥ非キャリアである、実施形態６３～９５のいずれか１つに記載の使用。
９８．前記ヒト対象が、
（ｉ）ベースラインで６５歳以上であるか、
（ｉｉ）ベースラインで６５～７４歳であるか、または
（ｉｉｉ）７５歳以上である、実施形態６３～９７のいずれか１つに記載の使用。
９９．前記ヒト対象が、治療の過程で、治療の中断を必要とするアミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）を発症しない、実施形態６３～９８のいずれか１つに記載の使用。
１００．前記治療が、前記ヒト対象における治療応答をモニタリングすることを含む、実施形態６３～９９のいずれか１つに記載の使用。
１０１．前記治療が、前記ヒト対象に対する治療計画を決定することを含む、実施形態６３～９９のいずれか１つに記載の使用。
１０２．前記治療が、前記ヒト対象の認知状態をモニタリングすることを含む、実施形態６３～９９のいずれか１つに記載の使用。
１０３．血漿中のｐ－タウレベルを決定することであって、前記血漿が、少なくとも１回の用量の抗ベータアミロイド抗体を受けたヒト対象から得られたインビトロ試料である、前記決定することと、決定された血漿ｐ－タウレベルに基づいて、前記ヒト対象に投与される用量中の抗ベータアミロイド抗体の量を調整することと、を含む、方法。
１０４．血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、抗ベータアミロイド抗体による治療のための患者を選択する方法であって、前記血漿が、ヒト対象から得られたインビトロ試料である、前記方法。
１０５．血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、ヒト対象に投与される抗ベータアミロイド抗体の用量を決定するための方法であって、前記血漿が、ヒト対象から得られたインビトロ試料である、前記方法。
１０６．血漿中のｐ－タウレベルを決定することを含む、認知支援サービスのために抗ベータアミロイド抗体を受ける患者を選択するための方法であって、前記血漿が、ヒト対象から得られたインビトロ試料である、前記方法。
１０７．血漿中のｐ－タウレベルを決定することであって、前記血漿が、少なくとも１回の用量の抗ベータアミロイド抗体を受けたヒト対象から得られたインビトロ試料である、前記決定することを含む、方法。
１０８．前記血漿中の前記ｐ－タウレベルを基準血漿ｐ－タウレベルと比較することを含む、実施形態１０７に記載の方法。
１０９．前記基準血漿ｐ－タウレベルが、抗ベータアミロイド抗体の用量を受ける前の前記ヒト対象から得られた、血漿中のｐ－タウレベルである、実施形態１０８に記載の方法。
１１０．前記基準血漿ｐ－タウレベルが、複数のヒト対象から得られた血漿中の平均ｐ－タウレベルである、実施形態１０８に記載の方法。
１１１．前記複数のヒト対象が、ＡＤの証拠を有しない複数の健康なヒト対象である、実施形態１１０に記載の方法。
１１２．前記複数のヒト対象が、既知のアミロイドプラークのレベルを有する複数のヒト対象である、実施形態１１０に記載の方法。
１１３．前記複数のヒト対象が、既知のタウタングルのレベルを有する複数のヒト対象である、実施形態１１０に記載の方法。
１１４．前記複数のヒト対象が、所定の認知のレベルを有する複数のヒト対象である、実施形態１１０に記載の方法。
１１５．前記血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象が、認知の悪化の影響を受けやすいと分類される、実施形態１０８～１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１６．前記血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象が、アミロイドプラークの増加した数の影響を受けやすいと分類される、実施形態１０８～１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１７．前記血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、前記ヒト対象が、タウタングルの増加した数の影響を受けやすいと分類される、実施形態１０８～１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１８．前記血漿中の前記ｐ－タウレベルが、基準血漿ｐ－タウレベルよりも高い場合、抗ベータアミロイド抗体の別の用量を前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１０８～１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１９．前記ヒト対象に前記抗ベータアミロイド抗体の別の用量を投与することが、前記ヒト対象によって受けられた前記抗ベータアミロイド抗体の以前の用量以上である前記抗ベータアミロイド抗体の用量を前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態１１８に記載の方法。
１２０．前記抗ベータアミロイド抗体が、アデュカヌマブ、レカネマブ、ガンテネルマブ、ドナネマブ、ＬＹ３００２８１３、バピネウズマブ、クレネズマブ、ＭＥＤＩ－１８１４、及びソラネズマブから選択される、実施形態１０３～１１９のいずれか１つに記載の方法。
１２１．前記血漿ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１またはｐ－タウ２１７レベルである、実施形態６３～１０２のいずれか１つに記載の使用。
１２２．前記血漿ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１またはｐ－タウ２１７レベルである、実施形態１０３～１２０のいずれか１つに記載の方法。
１２３．疾患を治療するための薬物の製造における抗ベータアミロイド抗体の使用であって、前記治療が、ベースラインにおけるヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルを決定することと、血漿ｐ－タウレベルが基準レベルを超える対象に、１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含む、前記使用。
１２４．ヒト対象におけるアルツハイマー病（ＡＤ）を治療するための方法で使用するための抗ベータアミロイド抗体を含む投与レジメンとして製剤化された薬物であって、前記投与レジメンが、複数回用量の抗ベータアミロイド抗体を含み、前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルが、第１の時点及び第２の時点で決定されている、前記薬物。
１２５．前記抗ベータアミロイド抗体が、アデュカヌマブ、レカネマブ、ガンテネルマブ、ドナネマブ、ＬＹ３００２８１３、バピネウズマブ、クレネズマブ、ＭＥＤＩ－１８１４、及びソラネズマブから選択される、実施形態１２４に記載の薬物。
１２６．方法で使用するための抗ベータアミロイド抗体を含む投与レジメンとして製剤化された薬物であって、前記投与レジメンが、複数回用量の抗ベータアミロイド抗体を含み、前記ヒト対象の血漿中のｐ－タウレベルが、第１の時点及び第２の時点で決定されており、
前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記薬物。
１２７．方法が、
（ｉ）アルツハイマー病（ＡＤ）を治療する方法、
（ｉｉ）アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象における治療応答をモニタリングする方法、
（ｉｉｉ）アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象に対する治療計画を決定する方法、
（ｉｖ）アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象の認知状態をモニタリングする方法、及び／または
（ｖ）抗ベータアミロイド抗体による治療のためにアルツハイマー病患者を選択する方法、である、実施形態１２６に記載の薬物。
１２８．前記血漿ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１またはｐ－タウ２１７レベルである、実施形態１２４～１２７のいずれか１つに記載の薬物。
１２９．ヒト対象におけるアルツハイマー病（ＡＤ）を治療するための方法で使用するための抗ベータアミロイド抗体であって、前記治療が、
前記ヒト対象からの試料中の血漿ｐ－タウレベルを決定することと、
１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含み、
前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記抗ベータアミロイド抗体。
１３０．アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象における治療応答をモニタリングするための方法で使用するための抗ベータアミロイド抗体であって、前記方法が、
前記ヒト対象からの試料中の血漿ｐ－タウレベルを決定することと、
１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含み、
前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記抗ベータアミロイド抗体。
１３１．アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象に対する治療計画を決定するための方法で使用するための抗ベータアミロイド抗体であって、前記方法が、
前記ヒト対象からの試料中の血漿ｐ－タウレベルを決定することと、
１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含み、
前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記抗ベータアミロイド抗体。
１３２．アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒト対象の認知状態をモニタリングするための方法で使用するための抗ベータアミロイド抗体であって、前記方法が、
前記ヒト対象からの試料中の血漿ｐ－タウレベルを決定することと、
１回以上の用量の抗ベータアミロイド抗体を投与することと、を含み、
前記抗ベータアミロイド抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、ならびに
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、前記抗ベータアミロイド抗体。
１３３．前記血漿ｐ－タウレベルが、血漿ｐ－タウ１８１またはｐ－タウ２１７レベルである、実施形態１２９～１３２に記載の抗ベータアミロイド抗体。
【0217】
参照による組み込み
本明細書で述べられる全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各々の個々の刊行物、特許、または特許出願が参照によって組み込まれることが具体的かつ個別に示されるかのように、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書におけるあらゆる定義を含め、本出願が優先するであろう。
本明細書で述べられる全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各々の個々の刊行物、特許、または特許出願が参照によって組み込まれることが具体的かつ個別に示されるかのように、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書におけるあらゆる定義を含め、本出願が優先するであろう。
【0218】
均等物
当業者は、ほんの日常的な実験を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの同等物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
当業者は、ほんの日常的な実験を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの同等物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【国際調査報告】