▶ アペリス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-31
(54)【発明の名称】補体阻害剤投与レジメン
(51)【国際特許分類】
A61K 47/60 20170101AFI20241024BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241024BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20241024BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20241024BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20241024BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20241024BHJP
【ＦＩ】
A61K47/60
A61P43/00 111
A61K9/08
A61P7/00
A61P9/00
A61P13/12
A61P21/00
A61P25/00
A61P27/02
A61P7/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024526596
(86)(22)【出願日】2022-11-03
(85)【翻訳文提出日】2024-07-01
(86)【国際出願番号】 US2022048890
(87)【国際公開番号】W WO2023081318
(87)【国際公開日】2023-05-11
(31)【優先権主張番号】63/275,274
(32)【優先日】2021-11-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】513283268
【氏名又は名称】アペリス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＡＰＥＬＬＩＳ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(74)【代理人】
【識別番号】100221578
【弁理士】
【氏名又は名称】林 康次郎
(72)【発明者】
【氏名】フランソワ，セドリック
(72)【発明者】
【氏名】デシャテレッツ，パスカル
(72)【発明者】
【氏名】グロッシ，フェデリコ
【テーマコード（参考）】
4C076
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076AA95
4C076BB13
4C076BB16
4C076CC01
4C076CC09
4C076CC10
4C076CC11
4C076CC14
4C076CC17
4C076CC41
4C076EE59
4C076FF31
(57)【要約】
補体は、感染性病原体から体を守るのに重要な役割を果たす自然免疫系の武器である。補体を阻害する組成物は既知であるが、補体を急性的に阻害することができる組成物に対する必要性が依然として存在する。補体を阻害するための方法及びＰＥＧ化コンプスタチン類似体を含む組成物を記載する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象において補体を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、約１００ｍｇ～約２５００ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体を静脈内投与することを含み、補体が、投与後約２時間～約３３６時間、阻害または低減される（例えば、対照レベルに対して約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、またはそれ以下のレベルになる）、前記方法。
【請求項2】
単回用量の前記ＰＥＧ化コンプスタチン類似体を静脈内投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記単回用量が、注入である、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
約２００ｍｇ、約６００ｍｇ、約１５００ｍｇ、または約２３００ｍｇの前記ＰＥＧ化コンプスタチン類似体を静脈内投与することを含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項5】
約６．５ｍｇ／分～約８０ｍｇ／分の速度で前記注入を投与することを含む、請求項３または４に記載の方法。
【請求項6】
約６．５ｍｇ／分、約２０ｍｇ／分、約５０ｍｇ／分、または約７５ｍｇ／分の速度で前記注入を投与することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
約１５分～約１時間の時間にわたって前記注入を投与することを含む、請求項３～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
約３０分間にわたって、約２００ｍｇ、約６００ｍｇ、約１５００ｍｇ、または約２３００ｍｇの前記ＰＥＧ化コンプスタチン類似体を静脈内投与することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項9】
２回以上の用量の前記ＰＥＧ化コンプスタチン類似体を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
補体阻害が、前記対象の血清試料中の補体活性のレベルを測定することによって評価される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
補体活性のレベルが、代替的経路アッセイ、古典的経路アッセイ、またはそれらの両方を使用して測定される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記対象が、補体媒介性障害を有するか、またはそのリスクを有する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
前記補体媒介性障害が、溶血性貧血、温式抗体自己免疫性溶血性貧血、寒冷凝集素症、Ｃ３糸球体症、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、重症筋無力症、糸球体腎炎、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性神経障害、腎症、または血管炎であり、任意選択で、静脈内投与ステップの後に前記対象に前記ＰＥＧ化コンプスタチン類似体を皮下投与することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
補体媒介性障害の治療を必要とする対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に、約１００ｍｇ～約２５００ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体を静脈内投与し、それによって前記補体媒介性障害を治療することを含む、前記方法。
【請求項15】
前記補体媒介性障害が、溶血性貧血、温式抗体自己免疫性溶血性貧血、寒冷凝集素症、Ｃ３糸球体症、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、重症筋無力症、糸球体腎炎、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性神経障害、腎症、または血管炎である、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
投与ステップの後、前記対象における補体が、投与後約２時間～約３３６時間阻害または低減される（例えば、対照レベルに対して約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、またはそれ以下のレベルになる）、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項17】
単回用量の前記ＰＥＧ化コンプスタチン類似体を静脈内投与することを含む、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
前記単回用量が、注入である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
約２００ｍｇ、約６００ｍｇ、約１５００ｍｇ、または約２３００ｍｇの前記ＰＥＧ化コンプスタチン類似体を静脈内投与することを含む、請求項１４～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
約６．５ｍｇ／分～約８０ｍｇ／分の速度で前記注入を投与することを含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項21】
約６．５ｍｇ／分、約２０ｍｇ／分、約５０ｍｇ／分、または約７５ｍｇ／分の速度で前記注入を投与することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
約１５分～約１時間の時間にわたって前記注入を投与することを含む、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
約２００ｍｇ、約６００ｍｇ、約１５００ｍｇ、または約２３００ｍｇの前記ＰＥＧ化コンプスタチン類似体を約３０分間にわたって静脈内投与することを含む、請求項１４～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
２回以上の用量の前記ＰＥＧ化コンプスタチン類似体を投与することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項25】
補体阻害が、前記対象の血清試料中の補体活性のレベルを測定することによって評価される、請求項１４～２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
補体活性のレベルが、代替的経路アッセイ、古典的経路アッセイ、またはそれらの両方を使用して測定される、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
前記対象が、前記障害の増悪の治療を必要とする、請求項１４～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
ＰＮＨに罹患している対象において急性溶血を治療する方法であって、前記対象に集中療法を施すことを含み、前記集中療法が、（ｉ）約５４０ｍｇ～約２１６０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体を、前記対象に静脈内投与すること、または（ｉｉ）約５４０ｍｇ～約２１６０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体を、前記対象に３日間連続して各日に皮下投与することを含む、前記方法。
【請求項29】
前記集中療法が、約５４０ｍｇ～約２１６０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体を、前記対象に静脈内投与することを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記集中療法が、約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体を、前記対象に静脈内投与することを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記集中療法が、約５４０ｍｇ～約２１６０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体を前記対象に３日間連続して各日に皮下投与することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記集中療法が、約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体を前記対象に３日間連続して各日に皮下投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記急性溶血の前に、前記対象が、週に２回皮下投与される約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体で治療されており、前記集中療法の後、前記対象が、３日ごとに皮下投与される約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体での治療を受ける、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項34】
前記急性溶血の前に、前記対象が、３日ごとに皮下投与される約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体で治療されており、前記集中療法の後、前記対象が、週に３回皮下投与される約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体での治療を受ける、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項35】
前記急性溶血の前に、前記対象が、Ｃ５阻害剤で治療されており、前記集中療法の後、前記対象が、週に２回、３日ごとに、または週に３回皮下投与される約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体での治療を受ける、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
前記急性溶血の前に、前記対象が、Ｃ５阻害剤で治療されており、前記集中療法の後に、前記対象が、週に２回皮下投与される約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体での治療を受ける、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
前記対象が、前記集中療法を受けた後、前記Ｃ５阻害剤による治療を４週間継続し、次いで前記Ｃ５阻害剤による治療を中止する、請求項３５または請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記急性溶血の前に、前記対象が、補体阻害剤で治療されておらず、前記集中療法の後、前記対象が、週に２回、３日ごとに、または週に３回皮下投与される約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体での治療を受ける、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項39】
前記急性溶血の前に、前記対象が、補体阻害剤で治療されておらず、前記集中療法の後、前記対象が、週に２回皮下投与される約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体での治療を受ける、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記集中療法の前に、前記対象が、少なくとも２倍のＵＬＮのＬＤＨレベルを有していた、請求項２８～３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
前記集中療法の投与前に、前記対象から得られた血液試料中の少なくとも２倍のＵＬＮのＬＤＨレベルを検出することを含む方法によって、前記対象が急性溶血を経験していると決定することをさらに含む、請求項２８～４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項42】
前記集中療法後２週間以内に、前記対象から得られた血液試料中のＬＤＨを測定することをさらに含む、請求項２８～４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項43】
前記ＰＥＧ化コンプスタチン類似体が、それに結合された少なくとも２つのコンプスタチン類似体部分を有するＰＥＧを含む、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項44】
前記ＰＥＧ化コンプスタチン類似体が、各末端に結合したコンプスタチン類似体部分を有する直鎖状ＰＥＧを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
各コンプスタチン類似体部分が、配列番号３～３６、３７、６９、７０、７１、及び７２のうちの１つのアミノ酸配列を含む環状ペプチドを含む、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項46】
前記ＰＥＧ化コンプスタチン類似体が、１つ以上のコンプスタチン類似体部分に結合した１つ以上のＰＥＧ部分を含み、各コンプスタチン類似体部分が、Ｎ末端、Ｃ末端、またはその両方で１つ以上の末端アミノ酸によって伸長された、配列番号３～３６のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する環状ペプチドを含み、前記アミノ酸のうちの１つ以上が、一級または二級アミンを含む側鎖を有し、任意選択でオリゴ（エチレングリコール）部分を含む剛性または可撓性スペーサーによって前記環状ペプチドから分離され、各ＰＥＧが、結合部分を介して、１つ以上のコンプスタチン類似体部分に共有結合し、前記結合部分が、不飽和アルキル部分、非芳香族環状系を含む部分、芳香族部分、エーテル部分、アミド部分、エステル部分、カルボニル部分、イミン部分、チオエーテル部分、及び／またはアミノ酸残基を含む、請求項４３～４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項47】
各コンプスタチン類似体部分が、Ｎ末端、Ｃ末端、またはその両方で１つ以上のアミノ酸によって伸長された環状ペプチドを含み、前記１つ以上のアミノ酸が、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＥＥＡｃ）または１１－アミノ－３，６，９－トリオキサウンデカン酸を含む剛性または可撓性スペーサーによって前記ペプチドの前記環状部分から分離されている、請求項４３～４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項48】
前記環状ペプチドが、配列番号２８のアミノ酸配列を含み、前記スペーサーが、ＡＥＥＡｃを含む、請求項４３～４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項49】
前記ＰＥＧ化コンプスタチン類似体が、図１に示される構造を含む、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１１月３日に出願された米国仮特許出願第６３／２７５，２７４号の優先権を主張し、その全体の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年１１月３日に出願された米国仮特許出願第６３／２７５，２７４号の優先権を主張し、その全体の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
補体は、感染性病原体から体を守るのに重要な役割を果たす自然免疫系の武器である。補体系は、古典的経路、代替的経路、及びレクチン経路として知られる３つの主要な経路に関与する、３０を超える血清及び細胞タンパク質で構成されている。補体を阻害する組成物は既知であるが、補体を急性的に阻害することができる組成物に対する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【0003】
一態様では、本開示は、対象において補体を阻害する方法の方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、対象において補体を阻害する方法は、それを必要とする対象に、約１００ｍｇ～約２５００ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体を静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、補体は、投与後約２時間～約３３６時間、阻害または低減される（例えば、対照レベルに対して約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、またはそれ以下のレベルになる）。
【0004】
別の態様では、本開示は、補体媒介性障害の治療を必要とする対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に、約１００ｍｇ～約２５００ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体を静脈内投与することによって補体媒介性障害を治療することを含む、方法を特徴とする。
【0005】
いくつかの実施形態では、方法は、単回用量のＰＥＧ化コンプスタチン類似体を静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、２回以上の用量のＰＥＧ化コンプスタチン類似体を投与することを含む。
【0006】
いくつかの実施形態では、単回用量は、注入である。
【0007】
いくつかの実施形態では、方法は、約２００ｍｇ、約６００ｍｇ、約１５００ｍｇ、または約２３００ｍｇのＰＥＧ化コンプスタチン類似体を静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約２００ｍｇ、約６００ｍｇ、約１５００ｍｇ、または約２３００ｍｇのＰＥＧ化コンプスタチン類似体を約３０分間にわたって静脈内投与することを含む。
【0008】
いくつかの実施形態では、方法は、約６．５ｍｇ／分～約８０ｍｇ／分の速度で注入を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約６．５ｍｇ／分、約２０ｍｇ／分、約５０ｍｇ／分、または約７５ｍｇ／分の速度で注入を投与することを含む。
【0009】
いくつかの実施形態では、方法は、約１５分～約１時間の時間にわたって注入を投与することを含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、補体阻害は、対象の血清試料中の補体活性のレベルを測定することによって評価される。
【0011】
いくつかの実施形態では、補体活性のレベルは、代替的経路アッセイ、古典的経路アッセイ、またはその両方を使用して測定される。
【0012】
いくつかの実施形態では、対象は、補体媒介性障害を有するか、またはそのリスクを有する。いくつかの実施形態では、補体媒介性障害は、溶血性貧血、温式抗体自己免疫性溶血性貧血、寒冷凝集素症、Ｃ３糸球体症、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、重症筋無力症、糸球体腎炎、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性神経障害、腎症、または血管炎である。
【0013】
いくつかの実施形態では、方法は、任意選択で、静脈内投与ステップの後に、対象にＰＥＧ化コンプスタチン類似体を皮下投与することをさらに含む。
【0014】
いくつかの実施形態では、投与ステップの後、対象における補体は、投与後約２時間～約３３６時間、阻害または低減される（例えば、対照レベルに対して約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、またはそれ以下のレベルになる）。
【0015】
いくつかの実施形態では、対象は障害の憎悪の治療を必要とする。
【0016】
別の態様では、本開示は、対象、例えば、補体媒介性障害に罹患している対象、例えば、ＰＮＨに罹患している対象において急性溶血を治療する方法であって、対象に集中療法を施すことを含む方法を特徴とし、集中療法は、（ｉ）約５４０～約２１６０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体を、対象に静脈内投与すること、または（ｉｉ）約５４０～約２１６０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体を、対象に３日間連続して各日に皮下投与することを含む。
【0017】
いくつかの実施形態では、集中療法は、約５４０ｍｇ～約２１６０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体を対象に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、集中療法は、約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体を対象に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、集中療法は、約５４０ｍｇ～約２１６０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体を対象に３日間連続して各日に皮下投与することを含む。いくつかの実施形態では、集中療法は、約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体を対象に３日間連続して各日に皮下投与することを含む。
【0018】
いくつかの実施形態では、急性溶血の前に、対象は、週に２回皮下投与される約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体で治療され、集中療法の後に、対象は、３日ごとに皮下投与される約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体で治療される。いくつかの実施形態では、急性溶血の前に、対象は、３日ごとに皮下投与される約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体で治療され、集中療法の後に、対象は、週に３回皮下投与される約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体で治療される。いくつかの実施形態では、急性溶血の前に、対象は、Ｃ５阻害剤で治療され、集中療法の後に、対象は、週に２回、３日ごとに、または週に３回投与される約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体で治療される。いくつかの実施形態では、急性溶血の前に、対象は、Ｃ５阻害剤で治療され、集中療法の後に、対象は、週に２回皮下投与される約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体で治療される。いくつかの実施形態では、急性溶血の前に、対象は、補体阻害剤で治療されず、集中療法の後に、対象は、週に２回、３日ごとに、または週に３回投与される約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体で治療される。いくつかの実施形態では、急性溶血の前に、対象は、補体阻害剤で治療されず、集中療法の後に、対象は、週に２回皮下投与される約１０８０ｍｇの、約４０ｋＤのＰＥＧを含むＰＥＧ化コンプスタチン類似体で治療される。
【0019】
いくつかの実施形態では、対象は、集中療法を受けた後４週間、Ｃ５阻害剤による治療を継続し、次いで、Ｃ５阻害剤による治療を中止する。
【0020】
いくつかの実施形態では、集中療法の前に、対象は、少なくとも２倍のＵＬＮのＬＤＨレベルを有していた。
【0021】
いくつかの実施形態では、方法は、任意選択で、集中療法の投与前に対象から得られた血液試料中の少なくとも２倍のＵＬＮのＬＤＨレベルを検出することを含む方法によって、対象が急性溶血を経験していると決定することをさらに含む。
【0022】
いくつかの実施形態では、方法は、任意選択で、集中療法後２週間以内に、対象から得られた血液試料中のＬＤＨを測定することをさらに含む。
【0023】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体は、それに結合した少なくとも２つのコンプスタチン類似体部分を有するＰＥＧを含む。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体は、各末端に結合したコンプスタチン類似体部分を有する直鎖状ＰＥＧを含む。いくつかの実施形態では、各コンプスタチン類似体部分は、配列番号３～３６、３７、６９、７０、７１、及び７２のうちの１つのアミノ酸配列を含む環状ペプチドを含む。
【0024】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体は、１つ以上のコンプスタチン類似体部分に結合される１つ以上のＰＥＧ部分を含み、各コンプスタチン類似体部分は、Ｎ末端、Ｃ末端、またはその両方で１つ以上の末端アミノ酸によって伸長された、配列番号３～３６のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する環状ペプチドを含み、１つ以上のアミノ酸は、一級または二級アミンを含む側鎖を有し、任意選択でオリゴ（エチレングリコール）部分を含む剛性または可撓性スペーサーによって環状ペプチドから分離され、各ＰＥＧは、結合部分を介して１つ以上のコンプスタチン類似体部分に共有結合され、結合部分は、不飽和アルキル部分、非芳香族環状系を含む部分、芳香族部分、エーテル部分、アミド部分、エステル部分、カルボニル部分、イミン部分、チオエーテル部分、及び／またはアミノ酸残基を含む。
【0025】
いくつかの実施形態では、各コンプスタチン類似体部分は、Ｎ末端、Ｃ末端、またはその両方において１つ以上のアミノ酸によって伸長された環状ペプチドを含み、１つ以上のアミノ酸は、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＥＥＡｃ）または１１－アミノ－３，６，９－トリオキサウンデカン酸を含む剛性または可撓性スペーサーによってペプチドの環状部分から分離されている。
【0026】
いくつかの実施形態では、環状ペプチドは、配列番号２８のアミノ酸配列を含み、スペーサーは、ＡＥＥＡｃを含む。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体は、図１に示される構造を含む。
【0027】
本明細書に記載の本教示は、添付の図面とともに読んだ場合、以下の様々な例示的な実施形態の記載からより十分に理解される。なお、以下で説明する図面は単に説明を目的とするものであり、いかなる意味においても本教示の範囲を限定するように意図されるものではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【0028】
【図1】例示的なＰＥＧ化コンプスタチン類似体の構造を示す。
【図3】ＰＥＧ化コンプスタチン類似体コホートの平均ＡＨ５０（Ｕ／ｍＬ）レベルを示す。ＰＥＧ化コンプスタチン類似体は、図面においてＰＥＧと称される。
【図4】約４０キロダルトン（ｋＤ）のＰＥＧを有する、図１のＰＥＧ化コンプスタチン類似体（ペグセタコプラン）を使用した急性溶血（ＡＨ）患者の集中療法のための例示的な治療レジメンの図を示す。患者は、ペグセタコプランの静脈内（ＩＶ）（上部経路）または集中的な皮下（ＳＣ）（下部経路）投与を受けた。ＬＤＨ＝乳酸デヒドロゲナーゼ、Ｑ３Ｄ＝３日ごと、ＴＩＷ＝１週間に３回、ＵＬＮ＝正常値の上限。
【図5】急性溶血を有する患者における集中療法の１日目からの乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の変化のパーセントを示す。患者は、約４０キロダルトン（ｋＤ）のＰＥＧを有する図１のＰＥＧ化コンプスタチン類似体の集中的な皮下（ＳＣ）（破線）または静脈内（ＩＶ）（実線）投与を受けた。ＰＥＧ化コンプスタチン類似体は、図面においてＰＥＧと称される。
【図6】急性溶血を有する患者における集中療法の１日目からの平均ヘモグロビン（Ｈｂ（ｇ／Ｌ））レベルを示す。患者は、約４０キロダルトン（ｋＤ）のＰＥＧを有する、図１のＰＥＧ化コンプスタチン類似体の集中投与を受けた。上のデータライン（正方形）は、赤血球（ＲＢＣ）輸血を受けなかった患者（Ｎ＝９）を表し、下のデータライン（円）は、少なくとも１回のＲＢＣ輸血を受けた患者（Ｎ＝４）を表す。各時点についてＨｂレベルの測定値が収集された患者の数は、Ｘ軸のすぐ上の下部の数字によって示される（上の行＝輸血なし（Ｔｘ）、下の行＝輸血（Ｔｘ））。破線の水平線は、男性（上部）及び女性（下部）の正常下限（ＬＬＮ）を表す。Ｗ１＝１週目、Ｗ２＝２週目、Ｗ３＝３週目、Ｗ４＝４週目。
【0029】
定義
抗体：本明細書で使用されるとき、「抗体」という用語は、抗原に結合することができる免疫グロブリンドメインを含有する免疫グロブリンまたはその誘導体を指す。抗体は、任意の種、例えば、ヒト、げっ歯類、ウサギ、ヤギ、鶏などであり得る。該抗体は、以下のようなヒトクラスのうちのいずれをも含む、あらゆる免疫グロブリンクラスのメンバーであってもよい：ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥ、またはＩｇＧ１、ＩｇＧ２等のそれらのサブクラス。本発明の様々な実施形態では、抗体は、抗原結合部位を保持するＦａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ（一本鎖可変）または他の断片等の断片、または組換え産生断片を含む組換え産生ｓｃＦｖ断片である。例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｔ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．２，７５０－７６５，２００２、及びその中の参考文献を参照されたい。抗体は、一価、二価、または多価であり得る。抗体は、例えば、げっ歯動物起源の可変ドメインがヒト起源の定常ドメインに融合され、したがってげっ歯動物抗体の特異性を保持するキメラまたは「ヒト化」抗体であり得る。ヒト起源のドメインは、それがヒトで最初に合成されるという意味で、ヒトに直接由来する必要はない。代わりに、「ヒト」ドメインは、ゲノムにヒト免疫グロブリン遺伝子が組み込まれているげっ歯類で生成されてもよい。例えば、Ｖａｕｇｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，（１９９８），Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１６：５３５－５３９を参照されたい。抗体は、部分的または完全にヒト化され得る。抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルであり得るが、本発明の目的のためには、モノクローナル抗体が一般に好ましい。実質的に任意の目的の分子に特異的に結合する抗体を産生するための方法は、当該技術分野で既知である。例えば、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体は、（例えば、分子またはその抗原性断片への自然曝露またはそれによる免疫化に続いて）抗体を産生する動物の血液または腹水から精製することができ、細胞培養またはトランスジェニック生物において組換え技術を使用して産生することができ、または少なくとも部分的に化学合成によって作製することができる。
抗体：本明細書で使用されるとき、「抗体」という用語は、抗原に結合することができる免疫グロブリンドメインを含有する免疫グロブリンまたはその誘導体を指す。抗体は、任意の種、例えば、ヒト、げっ歯類、ウサギ、ヤギ、鶏などであり得る。該抗体は、以下のようなヒトクラスのうちのいずれをも含む、あらゆる免疫グロブリンクラスのメンバーであってもよい：ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥ、またはＩｇＧ１、ＩｇＧ２等のそれらのサブクラス。本発明の様々な実施形態では、抗体は、抗原結合部位を保持するＦａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ（一本鎖可変）または他の断片等の断片、または組換え産生断片を含む組換え産生ｓｃＦｖ断片である。例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｔ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．２，７５０－７６５，２００２、及びその中の参考文献を参照されたい。抗体は、一価、二価、または多価であり得る。抗体は、例えば、げっ歯動物起源の可変ドメインがヒト起源の定常ドメインに融合され、したがってげっ歯動物抗体の特異性を保持するキメラまたは「ヒト化」抗体であり得る。ヒト起源のドメインは、それがヒトで最初に合成されるという意味で、ヒトに直接由来する必要はない。代わりに、「ヒト」ドメインは、ゲノムにヒト免疫グロブリン遺伝子が組み込まれているげっ歯類で生成されてもよい。例えば、Ｖａｕｇｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，（１９９８），Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１６：５３５－５３９を参照されたい。抗体は、部分的または完全にヒト化され得る。抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルであり得るが、本発明の目的のためには、モノクローナル抗体が一般に好ましい。実質的に任意の目的の分子に特異的に結合する抗体を産生するための方法は、当該技術分野で既知である。例えば、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体は、（例えば、分子またはその抗原性断片への自然曝露またはそれによる免疫化に続いて）抗体を産生する動物の血液または腹水から精製することができ、細胞培養またはトランスジェニック生物において組換え技術を使用して産生することができ、または少なくとも部分的に化学合成によって作製することができる。
【0030】
およそ：本明細書で使用されるとき、数に関して「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」または「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、一般に、特段他に明記されていない限り、または文脈から他が明らかな場合を除いて、数のいずれかの方向（より大きいまたはより小さい）で５％、１０％、１５％、または２０％の範囲内にある数を含むと解釈される（ただし、かかる数が０％未満または可能な値の１００％を超える場合を除く）。
【0031】
併用療法：本明細書で使用されるとき、「併用療法」という用語は、２つ以上の異なる医薬品が重複したレジメンにおいて投与されて、対象が同時に両方の薬剤に曝露される状況のことを指す。併用療法において使用されるとき、２つ以上の異なる薬剤は、同時にまたは別個に投与され得る。この併用における投与は、同じ剤形における２つ以上の薬剤の同時投与、別個の剤形における同時投与、及び別個の投与を含むことができる。すなわち、２つ以上の薬剤は、同じ剤形において一緒に製剤化され、同時に投与されることができる。代替的に、２つ以上の薬剤は、同時に投与されることができ、その際、薬剤は、個の製剤中に存在する。別の代替では、第１の薬剤に続いて、１つ以上の追加の薬剤を投与することができる。別個の投与プロトコールでは、２つ以上の薬剤を、数分間隔、または数時間間隔、数日間隔、または数週間間隔で投与し得る。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤を１～２週間間隔で投与し得る。
【0032】
補体成分：本明細書で使用されるとき、「補体成分」または「補体タンパク質」という用語は、補体系の活性化に関与するか、または１つ以上補体媒介活性に関与する分子である。古典的補体経路の成分としては、例えば、Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒ、Ｃ１ｓ、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及び膜侵襲複合体（ＭＡＣ）とも称されるＣ５ｂ－９複合体、ならびに前述のいずれかの活性断片または酵素的切断産物（例えば、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ４ａ、Ｃ４ｂ、Ｃ５ａなど）が挙げられる。代替的経路の構成要素としては、例えば、因子Ｂ、Ｄ、Ｈ、及びＩ、及びプロペルジンが挙げられ、因子Ｈは経路の負の調節因子である。レクチン経路の構成要素としては、例えば、ＭＢＬ２、ＭＡＳＰ－１、及びＭＡＳＰ－２が挙げられる。補体成分としては、可溶性補体成分の細胞結合受容体も挙げられる。かかる受容体としては、例えば、Ｃ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）、Ｃ３ａ受容体（Ｃ３ａＲ）、補体受容体１（ＣＲ１）、補体受容体２（ＣＲ２）、補体受容体３（ＣＲ３）などが挙げられる。「補体成分」という用語は、補体活性化の「トリガー」として機能する分子及び分子構造、例えば、抗原－抗体複合体、微生物または人工表面に見られる外来構造などを含むことを意図していない。
【0033】
同時投与：本明細書で使用されるとき、２つ以上の薬剤、例えば、治療薬剤に関する「同時投与」という用語は、投与された薬剤が体内、例えば、体内の１つ以上の作用部位で、無視できない量で一定の時間間隔にわたって一緒に存在するように、用量及び時間間隔を使用して行われる投与である。時間間隔は、分（例えば、少なくとも１分、１～３０分、３０～６０分）、時間（例えば、少なくとも１時間、１～２時間、２～６時間、６～１２時間、１２～２４時間）、日（例えば、少なくとも１日、１～２日、２～４日、４～７日等）、週（例えば、少なくとも１週間、２週間、または３週間等）であり得る。したがって、薬剤は、単一の組成物の一部として一緒に投与され得るが、必ずしもそうではない。加えて、薬剤は、本質的に同時に（例えば、５分未満、または１分未満の間隔で）、または互いの短い時間内（例えば、１時間未満、３０分未満、１０分未満、約５分間隔で）投与されてもよいが、必ずしもそうではない。本開示の様々な実施形態によれば、かかる時間間隔内に投与される薬剤は、実質的に同じ時間に投与されるとみなされ得る。本開示のある特定の実施形態では、同時投与される薬剤は、時間間隔にわたって体内（例えば、血液中及び／または局所補体活性化部位）に有効濃度で存在する。同時に投与される場合、特定の生物学的応答を誘発するために必要な薬剤の各々の有効濃度は、単独で投与される場合の各薬剤の有効濃度よりも低くなり得、それによって、薬剤が単一の薬剤として投与される場合に必要とされる用量と比較して、１つ以上の薬剤の用量の減少が可能になる。複数の薬剤の効果は、相加的または相乗的であり得るが、必ずしもそうではない。薬剤は、複数回投与し得る。無視できない薬剤の濃度は、例えば、特定の生物学的応答、例えば、所望の生物学的応答を誘発するために必要となる濃度の約５％未満であり得る。
【0034】
連結される：本明細書で使用されるとき、「連結される」という用語は、２つ以上の部分に関して使用される場合、部分が物理的に結合または互いに接続されて、部分が、結合が形成される条件、好ましくは、新しい分子構造が使用される条件下、例えば、生理学的条件下で結合されたままであるように十分に安定な分子構造を形成することを意味する。本発明の特定の好ましい実施形態では、連結は、共有結合的な連結である。他の実施形態では、連結は、非共有結合的である。部分は、直接的または間接的に連結され得る。２つの部分が直接連結している場合、それらは、互いに共有結合しているか、または２つの部分間の分子間力がそれらの結合を維持するように十分に近接している。２つの部分が間接的に連結されている場合、それらは各々、第３の部分に共有結合または非共有結合のいずれかで連結されており、これにより、２つの部分間の結合が維持される。一般に、２つの部分が「リンカー」または「連結部分」または「連結部」によって連結されていると称される場合、２つの連結部分間の連結は間接的であり、典型的には、連結部分の各々は、リンカーに共有結合している。リンカーは、部分の安定性と一致する条件下で（条件に応じて適切に保護され得る）、十分な量で、合理的な期間内に連結される２つの部分と反応して合理的な収量を生じる、任意の好適な部分であり得る。
【0035】
逐次投与：本明細書で使用されるとき、２つ以上の薬剤の「逐次投与」という用語は、薬剤が対象の体内、または体内の関連する活性部位に、無視できない濃度を超えて一緒に存在しないように、対象に２つ以上の薬剤を投与することを指す。薬剤の投与は、代替することができるが、必ずしもそうではない。各薬剤は、複数回投与され得る。
【0036】
対象：本明細書で使用されるとき、「対象」または「被験者」という用語は、提供される化合物または組成物が、例えば、実験、診断、予防、及び／または治療の目的で、本発明に従って投与される任意の生物を指す。典型的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒト、昆虫、蠕虫など）が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害、及び／または状態に罹患している、及び／または罹患しやすい場合がある。
【0037】
実質的に：本明細書で使用されるとき、「実質的に」という用語は、目的の特徴または特性の全体またはほぼ全体の範囲または度合を示す、定性的な状態を指す。生物学分野の当業者は、生物学的及び化学的現象が、もし存在する場合、めったに完了しないこと、及び／またはめったに完全に進まないこと、または絶対的な結果を達成または回避することはめったにないことを理解するであろう。したがって、「実質的に」という用語は、多くの生物学的現象及び／または化学的現象に固有の完全性の潜在的な欠如を捕捉するために本明細書で使用される。
【0038】
罹患している：疾患、障害、及び／または状態に「罹患している」個人は、疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状があると診断されているか、及び／または疾患、障害、または状態の１つ以上の症状を示している。
【0039】
全身性：本明細書で使用されるとき、補体成分に関して「全身性」という用語は、補体タンパク質が、肝臓肝細胞によって合成されて血流に入るか、または循環マクロファージまたは単球または他の細胞によって合成されて血流に分泌されることを指す。
【0040】
治療薬剤：本明細書で使用されるとき、「治療薬剤」という語句は、対象に投与された際に、治療効果を有し、及び／または所望の生物学的及び／または薬理学的効果を誘発する、任意の薬剤を指す。いくつかの実施形態では、治療薬剤は、対象に投与されたときに、本明細書に記載のウイルスベクターに対する免疫応答等の望ましくない副作用を防止することができる薬剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療薬剤は、疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状または特徴を緩和する、改善する、軽減する、阻害する、予防する、発生を遅延させる、重症度を低減させる、及び／または発生率を低減させるために使用され得る、任意の物質である。
【0041】
治療有効量：本明細書で使用されるとき、「治療有効量」という用語は、治療レジメンの一部として投与されたときに所望の生物学的応答を誘発する物質（例えば、治療薬剤、組成物、及び／または製剤）の量を意味する。いくつかの実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害、及び／または病態に罹患しているまたは罹患しやすい対象に投与された場合に、疾患、障害、及び／または病態を治療する、診断する、予防する、及び／またはその発症を遅延するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害、及び／または病態に罹患しているまたは罹患しやすい対象に投与された場合に、本明細書に記載のウイルスベクターに対する免疫応答などの望ましくない副作用を、治療する、予防する、及び／またはその発症を遅延するのに十分な量である。当業者に理解されるであろうが、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的細胞または組織などの因子に応じて変化し得る。例えば、疾患、障害、及び／または病態を治療するための製剤中の化合物の有効量は、疾患、障害、及び／または病態の１つ以上の症状または徴候の発生を緩和、改善、緩和、阻害、予防、発症の遅延、重症度の低減、及び／または低減する量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、単回用量で投与され、いくつかの実施形態では、治療有効量を送達するために複数の単位用量が必要である。
【0042】
治療すること：本明細書で使用されるとき、「治療すること」という用語は、治療を提供すること、すなわち、対象の任意のタイプの医学的または外科的管理を提供することを指す。治療は、疾患、障害、もしくは状態の進行を逆転、緩和、阻害、予防もしくは低減するために、または疾患、障害、もしくは状態の１つ以上の症状もしくは徴候を逆転、緩和、その進行を予防、その可能性を低減するために、提供され得る。「予防する」とは、少なくとも一部の個人において、少なくとも一定期間、かかる疾患、障害、状態、または症状もしくは徴候が起こらないようにすることを指す。治療することは、補体媒介性状態を示す１つ以上の症状または徴候の発症後に、例えば、状態を逆転、緩和、重症度を軽減、及び／またはその進行を阻害もしくは予防するために、及び／または、状態の１つ以上の症状もしくは徴候を逆転、緩和、重症度を軽減、及び／または阻害するために、対象に薬剤を投与することを含むことができる。本開示の組成物は、補体媒介性障害を発症している、または一般集団のメンバーと比較してそのような障害を発症するリスクが高い対象に投与することができる。本開示の組成物は、予防的に、すなわち、症状の発症または状態の徴候の前に投与することができる。この場合、典型的には、対象は症状を発症するリスクを有するであろう。
【0043】
核酸：「核酸」という用語には、任意のヌクレオチド、その類似体、及びそれらのポリマーが含まれる。本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」という用語は、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれかの任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。これらの用語は分子の一次構造を指すため、二本鎖及び一本鎖ＤＮＡ、二本鎖及び一本鎖ＲＮＡが含まれる。これらの用語には、同等物として、ヌクレオチド類似体及び、例えばメチル化、保護及び／またはキャップされたヌクレオチドまたはポリヌクレオチド（ただし、これらに限定されない）などの修飾ポリヌクレオチドから作られたＲＮＡまたはＤＮＡの類似体が含まれる。この用語には、ポリまたはオリゴリボヌクレオチド（ＲＮＡ）及びポリまたはオリゴデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）、核酸塩基及び／または修飾核酸塩基のＮ－グリコシドまたはＣ－グリコシドから誘導されるＲＮＡまたはＤＮＡ、糖及び／または修飾糖から誘導される核酸、ならびにリン酸架橋及び／または修飾リン原子架橋（本明細書では「ヌクレオチド間結合」とも称される）から誘導される核酸が含まれる。この用語には、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾糖、リン酸架橋または修飾リン原子架橋の任意の組み合わせを含む核酸が含まれる。例としては、リボース部分を含有する核酸、デオキシリボース部分を含有する核酸、リボース部分及びデオキシリボース部分の両方を含有する核酸、リボース部分を含有する核酸、ならびに修飾リボース部分が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、接頭辞「ポリ」は、２～約１０，０００個、２～約５０，０００個、または２～約１００，０００個のヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指す。いくつかの実施形態では、接頭辞「オリゴ」は、２～約２００個のヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指す。
【0044】
ベクター：本明細書で使用されるとき、「ベクター」という用語は、それが連結している別の核酸を輸送することができる核酸分子を指す。１つの種類のベクターとして、さらなるＤＮＡセグメントをライゲートすることができる環状二本鎖ＤＮＡループのことを指す「プラスミド」がある。別の種類のベクターとして、さらなるＤＮＡセグメントをウイルスゲノムにライゲートすることができるウイルスベクターがある。特定のベクターは、ベクターが導入された宿主細胞内で自律的に複製することが可能である（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム性の哺乳動物ベクターなど）。他のベクター（例えば非エピソーム性の哺乳動物ベクター）は、宿主細胞内に導入されると宿主細胞のゲノムに組み込まれることができ、それにより、宿主ゲノムとともに複製される。さらに、特定のベクターはベクターが機能的に連結された遺伝子の発現を誘導することができる。かかるベクターは、本明細書では「発現ベクター」と称される。当業者は、本明細書に記載の「ウイルスベクター」が、本明細書に記載の導入遺伝子、例えば、カプシドタンパク質に加えてウイルス成分を含むことを理解する。
【0045】
組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養及び形質転換の標準的な技術が使用される（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）。酵素反応及び精製技術は、製造業者の仕様書に従って、または当該技術分野において一般的に行われるようにして、または本明細書に記載されるようにして行うことができる。上記の技術及び手順は一般に、当該技術分野では周知の従来の方法に従って、かつ本明細書全体を通して引用され、考察される、一般的かつより具体的な様々な参考文献に記載されるようにして行うことができる。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたく、これは、任意の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【0046】
本開示は、本明細書に記載されるＰＥＧ化コンプスタチン類似体の投与開始後、補体阻害レベルが比較的速やかに低下する、所定の期間にわたって補体を阻害する方法及び組成物を提供する。
【0047】
Ｉ．補体系
補体は、自然免疫と獲得免疫の両方で重要な役割を果たす、数多くの血漿タンパク質及び細胞結合タンパク質からなるシステムである。補体系のタンパク質は、様々なタンパク質相互作用及び切断事象によって一連の酵素カスケードで作用する。本開示の理解を容易にするために、本発明をいかなる意味でも限定しようとするものではないが、このセクションでは補体及びその活性化経路の概要を与える。さらなる詳細は、例えば、Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，２００６、Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；６ｔｈ ｅｄ．，２００８、及びＷａｌｐｏｒｔ ＭＪ．，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ．Ｆｉｒｓｔ ｏｆ ｔｗｏ ｐａｒｔｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，３４４（１４）：１０５８－６６，２００１に記載されている。
補体は、自然免疫と獲得免疫の両方で重要な役割を果たす、数多くの血漿タンパク質及び細胞結合タンパク質からなるシステムである。補体系のタンパク質は、様々なタンパク質相互作用及び切断事象によって一連の酵素カスケードで作用する。本開示の理解を容易にするために、本発明をいかなる意味でも限定しようとするものではないが、このセクションでは補体及びその活性化経路の概要を与える。さらなる詳細は、例えば、Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，２００６、Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；６ｔｈ ｅｄ．，２００８、及びＷａｌｐｏｒｔ ＭＪ．，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ．Ｆｉｒｓｔ ｏｆ ｔｗｏ ｐａｒｔｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，３４４（１４）：１０５８－６６，２００１に記載されている。
【0048】
補体は、感染性病原体から体を守るのに重要な役割を果たす自然免疫系の武器である。補体系は、古典的経路、代替的経路、及びレクチン経路として知られる３つの主要な経路に関与する、３０を超える血清及び細胞タンパク質で構成されている。古典的経路は通常、抗原とＩｇＭまたはＩｇＧ抗体の複合体がＣ１に結合することによって引き起こされる（ただし、特定の他の活性化因子も経路を開始することができる）。活性化されたＣ１は、Ｃ４とＣ２を切断して、Ｃ２ａとＣ２ｂに加えて、Ｃ４ａとＣ４ｂを生成する。Ｃ４ｂとＣ２ａは、結合してＣ３コンバターゼを形成し、それはＣ３を切断してＣ３ａとＣ３ｂを形成する。Ｃ３ｂがＣ３コンバターゼに結合すると、Ｃ５コンバターゼが生成され、Ｃ５がＣ５ａとＣ５ｂに切断される。Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、及びＣ５ａは、アナフィラトキシンであり、急性炎症反応における複数の反応を媒介する。Ｃ３ａとＣ５ａは、好中球などの免疫系細胞を誘引する走化性因子でもある。初期に用いられていた「Ｃ２ａ」及び「Ｃ２ｂ」の名称は、科学文献では後に逆になっている点が理解されよう。
【0049】
代替的経路は、例えば微生物表面及び様々な複合多糖類によって開始され、増幅される。この経路では、低レベルで自発的に発生する、Ｃ３からＣ３（Ｈ２Ｏ）への加水分解により、Ｂ因子の結合がもたらされ、それがＤ因子によって切断され、Ｃ３をＣ３ａとＣ３ｂに切断されることによって、補体を活性化する液相Ｃ３コンバターゼが生成される。Ｃ３ｂは細胞表面などの標的に結合し、因子Ｂと複合体を形成する。これは、後に因子Ｄによって切断され、Ｃ３コンバターゼになる。表面に結合したＣ３コンバターゼは、さらなるＣ３分子を切断して活性化し、活性化部位にごく近接した急速なＣ３ｂ沈着をもたらし、さらなるＣ３コンバターゼを形成し、これにより、さらなるＣ３ｂが生成される。このプロセスにより、Ｃ３切断とＣ３コンバターゼ形成のサイクルが生じ、応答が大幅に増幅される。Ｃ３の切断及びＣ３ｂの別の分子のＣ３コンバターゼへの結合は、Ｃ５コンバターゼを生じさせる。この経路のＣ３及びＣ５コンバターゼは、細胞分子ＣＲ１、ＤＡＦ、ＭＣＰ、ＣＤ５９、及びｆＨによって調節される。これらのタンパク質の作用様式は、崩壊加速活性（すなわち、コンバターゼを解離させる能力）、因子ＩによるＣ３ｂまたはＣ４ｂの分解における補因子として機能する能力、またはその両方のいずれかを伴う。通常、細胞表面に補体調節タンパク質が存在すると、その上で有意な補体活性化が起こるのを防ぐ。
【0050】
両方の経路で生成されたＣ５コンバターゼは、Ｃ５を切断してＣ５ａとＣ５ｂを生成する。次に、Ｃ５ｂは、Ｃ６、Ｃ７、及びＣ８に結合してＣ５ｂ－８を形成し、Ｃ９の重合を触媒してＣ５ｂ－９膜侵襲複合体（ＭＡＣ）を形成する。ＭＡＣは、それ自体を標的細胞膜に挿入し、細胞溶解を引き起こす。細胞膜上の少量のＭＡＣは、細胞死以外の様々な結果をもたらし得る。ＴＣＣが膜に挿入されない場合、可溶性ｓＣ５ｂ－９（ｓＣ５ｂ－９）として血液中を循環することができる。血中のｓＣ５ｂ－９のレベルは、補体活性化の指標として機能し得る。
【0051】
レクチン補体経路は、マンノース結合レクチン（ＭＢＬ）及びＭＢＬ関連セリンプロテアーゼ（ＭＡＳＰ）の炭水化物への結合によって開始される。ＭＢ１－１遺伝子（ヒトではＬＭＡＮ－１として知られる）は、小胞体とゴルジ体の間の中間領域に局在するＩ型膜内在性タンパク質をコードしている。ＭＢＬ－２遺伝子は、血清中に見られる可溶性マンノース結合タンパク質をコードしている。ヒトのレクチン経路では、ＭＡＳＰ－１とＭＡＳＰ－２は、Ｃ４とＣ２のタンパク質分解に関与し、上記のＣ３コンバターゼをもたらす。
【0052】
補体活性は、補体制御タンパク質（ＣＣＰ）または補体活性化（ＲＣＡ）タンパク質の調節因子と称される様々な哺乳動物タンパク質によって調節される（米国特許第６，８９７，２９０号）。これらのタンパク質は、リガンドの特異性と補体阻害のメカニズム（複数可）に関して異なる。それらは、コンバターゼの通常の崩壊を加速し、及び／または第Ｉ因子の補因子として機能し、Ｃ３ｂ及び／またはＣ４ｂをより小さな断片に酵素的に切断し得る。ＣＣＰは、ショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）、補体制御タンパク質（ＣＣＰ）モジュール、またはＳＵＳＨＩドメインとして知られる、４つのジスルフィド結合システイン（２つのジスルフィド結合）、プロリン、トリプトファン、及び多くの疎水性残基を含む保存されたモチーフを含む長さ約５０～７０アミノ酸の複数の（通常４～５６）相同モチーフの存在を特徴としている。ＣＣＰファミリーには、補体受容体１型（ＣＲ１、Ｃ３ｂ：Ｃ４ｂ受容体）、補体受容体２型（ＣＲ２）、膜補体タンパク質（ＭＣＰ、ＣＤ４６）、崩壊促進因子（ＤＡＦ）、補体因子Ｈ（ｆＨ）、及びＣ４ｂ結合タンパク質（Ｃ４ｂｐ）が含まれる。ＣＤ５９は、ＣＣＰとは構造的に無関係な膜結合型補体調節タンパク質である。補体調節タンパク質は通常、哺乳動物の細胞または組織、例えばヒト宿主で発生する可能性のある補体活性化を制限する働きをする。したがって、「自己」細胞は通常、補体の活性化がこれらの細胞で進行することで生じる有害な影響から保護される。補体調節タンパク質（複数可）の欠損または欠陥は、様々な補体媒介性障害の病因に関与している。
【0053】
ＩＩ．コンプスタチン類似体
本開示の方法は、コンプスタチン類似体の投与を含む。コンプスタチンは、Ｃ３に結合し、補体の活性化を阻害する環状ペプチドである。米国特許第６，３１９，８９７号は、Ｉｌｅ－［Ｃｙｓ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ－Ｔｒｐ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｈｉｓ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ］－Ｔｈｒ（配列番号１）の配列を有し、括弧で示された２つのシステイン間のジスルフィド結合を有するペプチドを記載している。「コンプスタチン」という名称は、米国特許第６，３１９，８９７号では使用されていないが、それはその後、科学文献及び特許文献（例えば、Ｍｏｒｉｋｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．，７（３）：６１９－２７，１９９８を参照されたい）で採用され、米国特許第６，３１９，８９７号で開示される配列番号２と同じ配列を有するが、表１に示されるようにＣ末端でアミド化されている（配列番号８）ペプチドを指すのに適用さられたことは理解されよう。「コンプスタチン」という用語は、本明細書ではかかる使用法と調和して使用される（すなわち、配列番号８を指す）。コンプスタチンよりも高い補体阻害活性を有するコンプスタチン類似体が開発された。例えば、ＷＯ２００４／０２６３２８（ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２９６５３）、Ｍｏｒｉｋｉｓ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ．３２（Ｐｔ １）：２８－３２，２００４、Ｍａｌｌｉｋ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７４－２８６，２００５、Ｋａｔｒａｇａｄｄａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９：４６１６－４６２２，２００６、ＷＯ２００７０６２２４９（ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４５５３９）、ＷＯ２００７０４４６６８（ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３９３９７）、ＷＯ／２００９／０４６１９８（ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７８５９３）、ＷＯ／２０１０／１２７３３６（ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３３４５）及び以下の考察を参照されたい。
本開示の方法は、コンプスタチン類似体の投与を含む。コンプスタチンは、Ｃ３に結合し、補体の活性化を阻害する環状ペプチドである。米国特許第６，３１９，８９７号は、Ｉｌｅ－［Ｃｙｓ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ－Ｔｒｐ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｈｉｓ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ］－Ｔｈｒ（配列番号１）の配列を有し、括弧で示された２つのシステイン間のジスルフィド結合を有するペプチドを記載している。「コンプスタチン」という名称は、米国特許第６，３１９，８９７号では使用されていないが、それはその後、科学文献及び特許文献（例えば、Ｍｏｒｉｋｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．，７（３）：６１９－２７，１９９８を参照されたい）で採用され、米国特許第６，３１９，８９７号で開示される配列番号２と同じ配列を有するが、表１に示されるようにＣ末端でアミド化されている（配列番号８）ペプチドを指すのに適用さられたことは理解されよう。「コンプスタチン」という用語は、本明細書ではかかる使用法と調和して使用される（すなわち、配列番号８を指す）。コンプスタチンよりも高い補体阻害活性を有するコンプスタチン類似体が開発された。例えば、ＷＯ２００４／０２６３２８（ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２９６５３）、Ｍｏｒｉｋｉｓ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ．３２（Ｐｔ １）：２８－３２，２００４、Ｍａｌｌｉｋ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７４－２８６，２００５、Ｋａｔｒａｇａｄｄａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９：４６１６－４６２２，２００６、ＷＯ２００７０６２２４９（ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４５５３９）、ＷＯ２００７０４４６６８（ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３９３９７）、ＷＯ／２００９／０４６１９８（ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７８５９３）、ＷＯ／２０１０／１２７３３６（ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３３４５）及び以下の考察を参照されたい。
【0054】
本明細書で使用されるとき、「コンプスタチン類似体」という用語は、コンプスタチン及びその任意の補体阻害類似体を含む。「コンプスタチン類似体」という用語には、コンプスタチン、ならびに、コンプスタチンに基づいて設計または同定され、その補体阻害活性が、例えば、当該技術分野で認められている任意の補体活性化アッセイまたは実質的に類似もしくは同等のアッセイを使用して測定したときに、コンプスタチンの補体阻害活性の少なくとも５０％の大きさである他の化合物、が包含される。特定の好適なアッセイは、米国特許第６，３１９，８９７号、ＷＯ２００４／０２６３２８、Ｍｏｒｉｋｉｓ，前出、Ｍａｌｌｉｋ，前出、Ｋａｔｒａｇａｄｄａ２００６，前出、ＷＯ２００７０６２２４９（ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４５５３９）、ＷＯ２００７０４４６６８（ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３９３９７）、ＷＯ／２００９／０４６１９８（ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７８５９３）、及び／またはＷＯ／２０１０／１２７３３６（ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３３４５）に記載されている。アッセイは、例えば、代替的経路または古典的経路により媒介される赤血球溶解を測定し得るか、またはＥＬＩＳＡアッセイであり得る。いくつかの実施形態では、ＷＯ／２０１０／１３５７１７（ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３５８７１）に記載されているアッセイが使用される。
【0055】
表１は、本開示において有用なコンプスタチン類似体の非限定的なリストを提供する。類似体は、親ペプチドであるコンプスタチンと比較して、指定された位置（１～１３）での特定の改変を示すことにより、左の列の省略形で参照される。当該技術分野での使用と調和して、本明細書で使用される「コンプスタチン」、及びコンプスタチンの活性と比較した本明細書に記載のコンプスタチン類似体の活性は、Ｃ末端でアミド化されたコンプスタチンペプチドのものを指す。別途示されない限り、表１のペプチドはＣ末端でアミド化されている。太字のテキストは、特定の改変を示すために使用される。コンプスタチンと比較した活性は、そこに記載されている公開されたデータ及びアッセイに基づいている（ＷＯ２００４／０２６３２８、ＷＯ２００７０４４６６８、Ｍａｌｌｉｋ，２００５、Ｋａｔｒａｇａｄｄａ，２００６）。特定の実施形態では、表１に列挙されたペプチドは、本開示の治療組成物及び方法において使用される場合、２つのＣｙｓ残基間のジスルフィド結合を介して環化される。ペプチドを環化するための代替手段もまた、本開示の範囲内である。
【表1-1】
【表1-2】
【0056】
本開示の組成物及び方法の特定の実施形態では、コンプスタチン類似体は、配列９～３６から選択される配列を有する。いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体は、配列番号２８の配列を有する。本明細書で使用されるとき、「Ｌ－アミノ酸」は、タンパク質に通常存在する天然に存在する左旋性アルファ－アミノ酸またはそれらのアルファ－アミノ酸のアルキルエステルのいずれかを指す。「Ｄ－アミノ酸」という用語は、右旋性アルファ－アミノ酸を指す。別段の定めがない限り、本明細書で言及される全てのアミノ酸はＬ－アミノ酸である。
【0057】
いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体（例えば、本明細書に開示されるコンプスタチン類似体のいずれか）の１つ以上のアミノ酸（複数可）は、Ｎ－アルキルアミノ酸（例えば、Ｎ－メチルアミノ酸）であり得る。例えば、非限定的に、ペプチドの環状部分内の少なくとも１つのアミノ酸、環状部分のＮ末端の少なくとも１つのアミノ酸、及び／または環状部分のＣ末端の少なくとも１つのアミノ酸は、Ｎ－アルキルアミノ酸、例えば、Ｎ－メチルアミノ酸であり得る。いくつかの実施形態では、例えば、コンプスタチン類似体は、例えば、コンプスタチンの位置８に対応する位置及び／またはコンプスタチンの位置１３に対応する位置に、Ｎ－メチルグリシンを含む。いくつかの実施形態では、表１のコンプスタチン類似体のうちの１つ以上は、例えば、コンプスタチンの位置８に対応する位置及び／またはコンプスタチンの位置１３に対応する位置に、少なくとも１つのＮ－メチルグリシンを含む。いくつかの実施形態では、表１のコンプスタチン類似体のうちの１つ以上は、例えば、コンプスタチンの位置１３に対応する位置に、少なくとも１つのＮ－メチルイソロイシンを含む。例えば、配列が表１に列挙されているペプチドまたは他の任意のコンプスタチン類似体の配列のＣ末端またはその近くのＴｈｒは、Ｎ－メチルＩｌｅで置き換えられ得る。理解されるように、いくつかの実施形態では、Ｎ－メチル化アミノ酸は、位置８にＮ－メチルＧｌｙ及び位置１３にＮ－メチルＩｌｅを含む。
【0058】
コンプスタチン類似体は、アミノ酸残基の縮合を介して当該技術分野で知られているペプチド合成の様々な合成方法によって調製することができ、例えば、従来のペプチド合成方法に従って、インビトロでの発現によって、または当該技術分野で知られている方法を使用して、生細胞において、コンプスタチン類似体をコードする適切な核酸配列から調製することができる。例えば、ペプチドは、Ｍａｌｉｋ、上記、Ｋａｔｒａｇａｄｄａ、上記、ＷＯ２００４０２６３２８、及び／またはＷＯ２００７０６２２４９に記載されるように、標準的な固相法を使用して合成され得る。アミノ及びカルボキシル基、反応性官能基等の潜在的に反応性の部分は、当該技術分野で既知の種々の保護基及び方法論を使用して保護され、その後脱保護され得る。例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ ｅｄ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，Ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９を参照されたい。ペプチドは、逆相ＨＰＬＣなどの標準的なアプローチを使用して精製され得る。ジアステレオマーペプチドの分離は、必要に応じて、逆相ＨＰＬＣなどの既知の方法を使用して実施され得る。調製物は、必要に応じて凍結乾燥し、その後、好適な溶媒、例えば水に溶解させ得る。得られた溶液のｐＨは、例えば、ＮａＯＨなどの塩基を使用して、生理学的ｐＨに調整することができる。ペプチド調製物は、必要に応じて、例えば、質量及び／またはジスルフィド結合の形成を確認するために、質量分析によって特徴付けられ得る。例えば、Ｍａｌｌｉｋ，２００５、及びＫａｔｒａｇａｄｄａ，２００６を参照されたい。
【0059】
コンプスタチン類似体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの分子を付加して、化合物を安定化し、その免疫原性を減少させ、体内でのその寿命を延ばし、その溶解度を増加及び減少させ、及び／または分解に対するその耐性を高めることによって改変できる。ペグ化の方法は当該技術分野でよく知られている（Ｖｅｒｏｎｅｓｅ，Ｆ．Ｍ．＆ Ｈａｒｒｉｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５４，４５３－４５６，２００２、Ｄａｖｉｓ，Ｆ．Ｆ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５４，４５７－４５８，２００２）、Ｈｉｎｄｓ，Ｋ．Ｄ．＆ Ｋｉｍ，Ｓ．Ｗ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５４，５０５－５３０（２００２）、Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｍ．Ｄ．＆ Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５４，４５９－４７６；２００２）、Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５４，５４７－５７０，２００２）。ポリペプチドを便利に結合できる誘導体化ＰＥＧを含む、ＰＥＧ及び修飾ＰＥＧなどの多種多様なポリマーは、Ｎｅｋｔａｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ ２００５－２００６ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃａｔａｌｏｇ，Ｎｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡに記載されており、適切なコンジュゲーション手順の詳細も提供されている。
【0060】
いくつかの実施形態では、配列番号９～３６のいずれかのコンプスタチン類似体は、Ｎ末端、Ｃ末端、またはその両方において１つ以上のアミノ酸によって伸長され、ここで、アミノ酸の少なくとも１つは、コンプスタチン類似体にＰＥＧを結合するための反応性官能基との結合を促進する、一級もしくは二級アミン、スルフヒドリル基、カルボキシル基（カルボキシレート基として存在し得る）、グアニジノ基、フェノール基、インドール環、チオエーテル、またはイミダゾール環などの反応性官能基を含む側鎖を有する。いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体は、一級または二級アミン、例えば、Ｌｙｓ残基を含む側鎖を有するアミノ酸を含む。例えば、Ｌｙｓ残基、またはＬｙｓ残基を含む配列は、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、配列番号９～３６のいずれか１つを含むコンプスタチン類似体）のＮ末端及び／またはＣ末端に付加される。
【0061】
いくつかの実施形態では、Ｌｙｓ残基は、剛性または可撓性スペーサーによってコンプスタチン類似体の環状部分から分離されている。スペーサーは、例えば、置換または非置換、飽和または不飽和のアルキル鎖、オリゴ（エチレングリコール）鎖、及び／または、例えば、リンカーに関して本明細書に記載されるような他の部分を含み得る。鎖の長さは、例えば、２～２０個の炭素原子であり得る。他の実施形態では、スペーサーは、ペプチドである。ペプチドスペーサーは、例えば、長さが１～２０アミノ酸、例えば、長さが４～２０アミノ酸であり得る。好適なスペーサーは、例えば、複数のＧｌｙ残基、Ｓｅｒ残基、またはその両方を含むか、またはそれらからなることができる。任意選択で、一級もしくは二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸及び／またはスペーサー中の少なくとも１つのアミノ酸は、Ｄ－アミノ酸である。様々なポリマー骨格または足場のいずれかを使用することができるであろう。例えば、ポリマー骨格または足場は、ポリアミド、多糖、ポリ無水物、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート、ポリペプチド、ポリエチレンオキシド、またはデンドリマーであり得る。好適な方法及びポリマー骨格は、例えば、ＷＯ９８／４６２７０（ＰＣＴ／ＵＳ９８／０７１７１）またはＷＯ９８／４７００２（ＰＣＴ／ＵＳ９８／０６９６３）に記載されている。いくつかの実施形態では、ポリマー骨格または足場は、カルボン酸、無水物、またはスクシンイミド基などの複数の反応性官能基を含む。ポリマー骨格または足場は、コンプスタチン類似体と反応する。いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体は、ポリマー骨格上の適切な基と反応する、カルボン酸、無水物、またはスクシンイミド基などの、いくつかの異なる反応性官能基のいずれかを含む。代替的には、互いに結合してポリマー骨格または足場を形成することができるモノマー単位を最初にコンプスタチン類似体と反応させ、得られたモノマーを重合させる。いくつかの実施形態では、短鎖は、予備重合され、官能化され、次いで、異なる組成の短鎖の混合物が、より長いポリマーに組み立てられる。
【0062】
いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体部分は、直鎖状ＰＥＧの各々の末端に付着している。鎖の各々の末端に反応性官能基を有する二官能性ＰＥＧを、例えば、本明細書に記載されるように使用し得る。いくつかの実施形態では、反応性官能基は同一であり、一方、いくつかの実施形態では、異なる反応性官能基が各々の末端に存在する。
【0063】
一般に、そして本明細書に示される化合物について、ポリエチレングリコール部分は、繰り返し単位の右側または繰り返し単位の左側に酸素原子を伴って描かれる。１つの配向のみが描かれている場合、本開示は、所与の化合物もしくは属のポリエチレングリコール部分の両方の配向（すなわち、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ及び（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ）を包含するか、または、化合物もしくは属が複数のポリエチレングリコール部分を含む場合、配向の全ての組み合わせが本開示に包含される。
【0064】
いくつかの実施形態では、二官能性直鎖状ＰＥＧは、その末端の各々に反応性官能基を含む部分を含む。反応性官能基は、同じ（ホモ二官能性）であっても、または異なるもの（ヘテロ二官能性）であってもよい。いくつかの実施形態では、二官能性ＰＥＧの構造は、対称的であり得、同じ部分が、反応性官能基を－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ鎖の各々の末端の酸素原子に接続するために使用される。いくつかの実施形態では、２つの反応性官能基を分子のＰＥＧ部分に接続するために、異なる部分が使用される。例示的な二官能性ＰＥＧの構造を以下に示す。説明のために、反応性官能基がＮＨＳエステルを含む式が示されているが、他の反応性官能基（複数可）を使用することもできるであろう。
【0065】
いくつかの実施形態では、二官能性直鎖状ＰＥＧは、式Ａのものである：
式中、各々のＴ及び「反応性官能基」は、独立して以下に定義され、本明細書のクラス及びサブクラスに記載され、ｎは、上記に定義され、本明細書のクラス及びサブクラスに記載される。
各Ｔは、独立して、共有結合またはＣ１－１２の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖であり、ここで、Ｔの１つ以上の炭素単位は、任意選択でかつ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒｘ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２－、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）－で置き換えられ、各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１－６脂肪族である。
反応性官能基は、構造－ＣＯＯ－ＮＨＳを有する。
【化1】
各Ｔは、独立して、共有結合またはＣ１－１２の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖であり、ここで、Ｔの１つ以上の炭素単位は、任意選択でかつ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒｘ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２－、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）－で置き換えられ、各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１－６脂肪族である。
反応性官能基は、構造－ＣＯＯ－ＮＨＳを有する。
【0066】
式Ａの例示的な二官能性ＰＥＧには以下が含まれる：
【化2】
【0067】
いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体上の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、またはチオール基）は、本明細書に記載の「反応性官能基」を有するＰＥＧ含有化合物と反応して、そのようなコンジュゲートを生成する。例として、式Ｉは、以下の構造を有するコンプスタチン類似体コンジュゲートを形成することができ：
式中、
は、コンプスタチン類似体上のアミン基の結合点を表す。特定の実施形態では、アミン基は、リジン側鎖基である。
【化3】
【化4】
【0068】
特定の実施形態では、そのようなコンジュゲートのＰＥＧ成分は、約５ｋＤ、約１０ｋＤ、約１５ｋＤ、約２０ｋＤ、約３０ｋＤ、または約４０ｋＤの平均分子量を有する。特定の実施形態では、かかるコンジュゲートのＰＥＧ成分は、約４０ｋＤの平均分子量を有する。
【0069】
「二機能性」または「二機能化」という用語は、本明細書では、ＰＥＧに連結した２つのコンプスタチン類似体部分を含む化合物を指すために使用されることがある。かかる化合物は、「ＢＦ」と略記し得る。いくつかの実施形態では、二官能化化合物は、対称的である。いくつかの実施形態では、二官能化化合物のＰＥＧと各々のコンプスタチン類似体部分との間の結合は、同じである。いくつかの実施形態では、二機能化化合物のＰＥＧとコンプスタチン類似体との間の各々の結合は、カルバメートを含む。いくつかの実施形態では、二官能化化合物のＰＥＧとコンプスタチン類似体との間の各々の結合は、カルバメートを含み、エステルを含まない。いくつかの実施形態では、二官能化化合物の各々のコンプスタチン類似体は、カルバメートを介してＰＥＧに直接連結されている。いくつかの実施形態では、二官能化化合物の各々のコンプスタチン類似体は、カルバメートを介してＰＥＧに直接連結され、二官能化化合物は、以下の構造を有する：
【化5】
【0070】
本明細書に記載の式及び実施形態のいくつかの実施形態では、
は、以下の構造を有するコンプスタチン類似体におけるリジン側鎖基の結合点を表す：
式中、記号「
」は、分子または化学式の残りの部分への化学的部分の結合点を表す。
【化6】
【化7】
【化8】
【0071】
１つ以上の反応性官能基を含むＰＥＧは、いくつかの実施形態では、とりわけ、ＮＯＦ Ａｍｅｒｉｃａ Ｃｏｒｐ．Ｗｈｉｔｅ Ｐｌａｉｎｓ，ＮＹまたはＢＯＣ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ４５－１６ Ｒａｍｓｅｙ Ｒｏａｄ Ｓｈｉｒｌｅｙ，ＮＹ １１９６７，ＵＳＡから得られてもよく、または当該技術分野で既知の方法を使用して調製されてもよい。
【0072】
いくつかの実施形態では、リンカーを使用して、本明細書に記載のコンプスタチン類似体と本明細書に記載のＰＥＧを接続する。コンプスタチン類似体とＰＥＧを接続するための好適なリンカーは、上記及び本明細書のクラス及びサブクラスで広範に記載されている。いくつかの実施形態では、リンカーは、複数の官能基を有し、１つの官能基は、コンプスタチン類似体に接続され、別の官能基は、ＰＥＧ部分に接続される。いくつかの実施形態では、リンカーは、二官能性化合物である。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（式中、ｎは１～１０００である）の構造を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＥＥＡｃ）である。いくつかの実施形態では、リンカーは、コンプスタチン類似体のポリマー部分または官能基とのコンジュゲーションのために活性化されている。例えば、いくつかの実施形態では、ＡＥＥＡｃのカルボキシル基は、リジン基の側鎖のアミン基とコンジュゲートする前に活性化されている。
【0073】
いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体上の好適な官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、チオール、またはカルボン酸基）は、直接またはリンカーを介して、ＰＥＧ部分とのコンジュゲーションのために使用される。いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体は、アミン基を介して、リンカーを通じて、ＰＥＧ部分にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、アミン基は、アミノ酸残基のα－アミノ基である。いくつかの実施形態では、アミン基は、リジン側鎖のアミン基である。いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体は、ＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（式中、ｎは１～１０００である）の構造を有するリンカーを通じて、リジン側鎖のアミノ基（ε－アミノ基）を介して、ＰＥＧ部分にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体は、ＡＥＥＡｃリンカーを介して、リジン側鎖のアミノ基を通じて、ＰＥＧ部分にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、ＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨリンカーは、コンジュゲート後に、コンプスタチンのリジン側鎖上に－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－部分を導入する。いくつかの実施形態では、ＡＥＥＡｃリンカーは、コンジュゲート後に、コンプスタチンのリジン側鎖上に－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－部分を導入する。
【0074】
いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体は、リンカーを介してＰＥＧ部分にコンジュゲートされ、リンカーは、ＡＥＥＡｃ部分及びアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体は、リンカーを介してＰＥＧ部分にコンジュゲートされ、リンカーは、ＡＥＥＡｃ部分及びリジン残基を含む。いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体のＣ末端は、ＡＥＥＡｃのアミノ基に接続されており、ＡＥＥＡｃのＣ末端は、リジン残基に接続されている。いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体のＣ末端は、ＡＥＥＡｃのアミノ基に接続されており、ＡＥＥＡｃのＣ末端は、リジン残基のα－アミノ酸に接続されている。いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体のＣ末端は、ＡＥＥＡｃのアミノ基に接続され、ＡＥＥＡｃのＣ末端は、リジン残基のα－アミノ基に接続され、ＰＥＧ部分は、上記リジン残基のε－アミノ基を通じてコンジュゲートされている。いくつかの実施形態では、リジン残基のＣ末端は、修飾されている。いくつかの実施形態では、リジン残基のＣ末端は、アミド化によって修飾されている。いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体のＮ末端は、修飾されている。いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体のＮ末端は、アセチル化されている。
【0075】
特定の実施形態では、コンプスタチン類似体は、Ｍ－ＡＥＥＡｃ－Ｌｙｓ－Ｂ２として表され得、式中、Ｂ２は、ブロッキング部分、例えば、ＮＨ２であり、Ｍは、配列番号９～３６のいずれかを表し、ただし、配列番号９～３６のいずれかのＣ末端アミノ酸は、ペプチド結合を介してＡＥＥＡｃ－Ｌｙｓ－Ｂ２に連結されている。単官能性または多官能性（例えば、二官能性）のＰＥＧのＮＨＳ部分は、リジン側鎖の遊離アミンと反応して、単官能化（１つのコンプスタチン類似体部分）または多官能化（複数のコンプスタチン類似体部分）のＰＥＧ化コンプスタチン類似体を生成する。様々な実施形態では、反応性官能基を含む側鎖を含む任意のアミノ酸を、Ｌｙｓの代わりに（またはＬｙｓに加えて）使用することができる。好適な反応性官能基を含む単官能性または多官能性ＰＥＧは、ＮＨＳ－エステル活性化ＰＥＧとＬｙｓとの反応と同様の方法でかかる側鎖と反応させることができる。
【0076】
上記の式及び構造のいずれかに関して、コンプスタチン類似体成分が本明細書に記載の任意のコンプスタチン類似体、例えば、配列番号９～３６の任意のコンプスタチン類似体を含む実施形態が明示的に開示されていると理解されるべきである。例えば、限定されないが、コンプスタチン類似体は、配列番号２８のアミノ酸配列を含み得る。コンプスタチン類似体成分が、配列番号２８のアミノ酸配列を含む、例示的なＰＥＧ化コンプスタチン類似体を図１に示す。ＰＥＧ部分は、本明細書に記載の様々な実施形態では、様々な異なる分子量または平均分子量を有し得ることが理解されるであろう。特定の目的のある特定の実施形態では、コンプスタチン類似体は、図１の化合物の構造を有するペグセタコプラン（「ＡＰＬ－２」）であり、ｎは、約８００～約１１００であり、ＰＥＧは、約４０ｋＤの平均分子量を有する。ペグセタコプランは、ポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）、α－ヒドロ－ω－ヒドロキシ－、Ｎ－アセチル－Ｌ－イソロイシル－Ｌ－システイン－Ｌ－バリル－１－メチル－Ｌ－トリプトフィル－Ｌ－グルタミニル－Ｌ－α－アスパルチル－Ｌ－トリプトフィルグリシル－Ｌ－アラニル－Ｌ－ヒスチジル－Ｌ－アルギニル－Ｌ－システイニル－Ｌ－トレオニル－２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］アセチル－Ｎ６－カルボキシ－Ｌ－リジンアミド環状（２－－＞１２）－（ジスルフィド）を有する１５，１５’－ジエステル、またはＯ，Ｏ’－ビス［（Ｓ２，Ｓ１２－シクロ｛Ｎアセチル－Ｌ－イソロイシル－Ｌ－システイニル－Ｌ－バリル－１－メチル－Ｌ－トリプトフィル－Ｌ－グルタミニル－Ｌ－α－アスパルチル－Ｌ－トリプトフィルグリシル－Ｌ－アラニル－Ｌ－ヒスチジル－Ｌ－アルギニル－Ｌ－システイン－Ｌ－トレオニル－２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］アセチル－Ｌ－リジンアミド｝）－Ｎ６．１５－カルボニル］ポリエチレングリコール（ｎ＝８００～１１００）とも称される。さらなるコンプスタチン類似体は、例えば、ＷＯ２０１２／１５５１０７、ＷＯ２０１４／０７８７３１、及びＷＯ２０１９／１６６４１１に記載されている。
【0077】
ＩＩＩ．投与方法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体、例えば、本明細書に記載のＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプランは、対象に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、対象は、比較的速い（例えば、投与の約１５分、３０分、４５分、１時間、または２時間以内の）補体の阻害及び／または規定の期間にわたる（例えば、投与開始後の少なくとも約４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１４４時間、１６８時間、またはそれ以上）補体の阻害を必要とする。ＰＥＧ化コンプスタチン類似体の投与に関する本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体は、ペグセタコプランであり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体、例えば、本明細書に記載のＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプランは、対象に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、対象は、比較的速い（例えば、投与の約１５分、３０分、４５分、１時間、または２時間以内の）補体の阻害及び／または規定の期間にわたる（例えば、投与開始後の少なくとも約４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１４４時間、１６８時間、またはそれ以上）補体の阻害を必要とする。ＰＥＧ化コンプスタチン類似体の投与に関する本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体は、ペグセタコプランであり得る。
【0078】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプランは、それを必要とする対象に、約１００ｍｇ～約２５００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２３００ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１２０～１４０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇ、約１６０～１８０ｍｇ、約１８０～２００ｍｇ、約２００～２２０ｍｇ、約２２０～２４０ｍｇ、約２４０～２６０ｍｇ、約２６０～２８０ｍｇ、約２８０～３００ｍｇ、約３００～３２０ｍｇ、約３２０～３４０ｍｇ、約３４０～３６０ｍｇ、約３６０～３８０ｍｇ、約３８０～４００ｍｇ、約４００～４２０ｍｇ、約４２０～４４０ｍｇ、約４４０～４６０ｍｇ、約４６０～４８０ｍｇ、約４８０～５００ｍｇ、約５００～５２０ｍｇ、約５２０～５４０ｍｇ、約５４０～５６０ｍｇ、約５６０～５８０ｍｇ、約５８０～６００ｍｇ、約６００～６２０ｍｇ、約６２０～６４０ｍｇ、約６４０～６６０ｍｇ、約６６０～６８０ｍｇ、約６８０～７００ｍｇ、約７００～７２０ｍｇ、約７２０～７４０ｍｇ、約７４０～７６０ｍｇ、約７６０～７８０ｍｇ、約７８０～８００ｍｇ、約８００～８２０ｍｇ、約８２０～８４０ｍｇ、約８４０～８６０ｍｇ、約８６０～８８０ｍｇ、約８８０～９００ｍｇ、約９００～９２０ｍｇ、約９２０～９４０ｍｇ、約９４０～９６０ｍｇ、約９６０～９８０ｍｇ、約９８０～１０００ｍｇ、約１０００～１０２０ｍｇ、約１０２０～１０４０ｍｇ、約１０４０～１０６０ｍｇ、約１０６０～１０８０ｍｇ、約１０８０～１１００ｍｇ、約１１００～１１２０ｍｇ、約１１２０～１１４０ｍｇ、約１１４０～１１６０ｍｇ、約１１６０～１１８０ｍｇ、約１１８０～１２００ｍｇ、約１２００～１２５０ｍｇ、約１２５０～１３００ｍｇ、約１３００～１３５０ｍｇ、約１３５０～１４００ｍｇ、約１４００～１４５０ｍｇ、約１４５０～１５００ｍｇ、約１５００～１５５０ｍｇ、約１５５０～１６００ｍｇ、約１６００～１６５０ｍｇ、約１６５０～１７００ｍｇ、約１７００～約１７５０ｍｇ、約１７５０～１８００ｍｇ、約１８００～１８５０ｍｇ、約１８５０～１９００ｍｇ、約１９００～１９５０ｍｇ、約１９５０～２０００ｍｇ、約２０００～２０５０ｍｇ、約２０５０～２１００ｍｇ、約２１００～２１５０ｍｇ、約２１５０～２２００ｍｇ、約２２００～２２５０ｍｇ、約２２５０～２３００ｍｇ、約２３００～２３５０ｍｇ、約２３５０～２４００ｍｇ、約２４００～２４５０ｍｇ、約２４５０～２５００ｍｇ）、またはそれ以上投与される。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプランを、約２００ｍｇで対象に静脈内投与する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプランを、約６００ｍｇで対象に静脈内投与する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体を、約１５００ｍｇで対象に静脈内投与する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体を、約２３００ｍｇで対象に静脈内投与する。いくつかの実施形態では、補体は、静脈内投与の開始後、少なくとも約４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４８時間、７２時間、１４４時間、１６８時間、１９２時間、２１６時間、２４０時間、２６４時間、２８８時間、３１２時間、３３６時間、またはそれ以上阻害される。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体の静脈内投与の後、補体が阻害または低減される（例えば、対照レベルに対して約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、またはそれ以下のレベルになる）。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体の静脈内投与後、ＡＨ５０及び／またはＣＨ５０が阻害または低減される（例えば、対照レベルに対して約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、またはそれ以下のレベルになる）。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体の静脈内投与後、補体は、投与後約１６８時間、１９２時間、２１６時間、２４０時間、２６４時間、２８８時間、３１２時間、３３６時間、３６０時間、４０８時間、４５６時間、５０４時間、またはそれ以上の後に、阻害または低減されない。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体は、例えば、本明細書に記載の注入として、持続時間にわたって静脈内投与され、補体は、投与開始から約３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、または４時間以内に阻害または低減される（例えば、対照レベルに対して約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、またはそれ以下のレベルになる）。いくつかの実施形態では、対照レベルは、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体の静脈内投与前に、同じ対象において検出または測定されるレベルである。いくつかの実施形態では、対照レベルは、参照レベルである。
【0079】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体は、単回用量として静脈内投与される。いくつかの実施形態では、単回用量は、ボーラスである。いくつかの実施形態では、ボーラスは、例えば、ＩＶ注入によって、約２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１０分、５分、またはそれ以下にわたって投与されるＰＥＧ化コンプスタチン類似体の量である。
【0080】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体は、約０．２５ｍｇ／分～約８５ｍｇ／分、例えば、約６．５ｍｇ／分～約８０ｍｇ／分、約２０ｍｇ／分～約５０ｍｇ／分の速度で注入として投与される。いくつかの実施形態では、注入速度は、約５ｍｇ／分、約６ｍｇ／分、約６．５ｍｇ／分、約７ｍｇ／分、約２０ｍｇ／分、約５０ｍｇ／分、約７０ｍｇ／分、約７５ｍｇ／分、または約８０ｍｇ／分である。いくつかの実施形態では、注入は、約１５分～約２時間、例えば、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、または約２時間の期間にわたって投与される。
【0081】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体は、２回以上の用量として静脈内投与される。例えば、上記の量のいずれかは、時間的に接近して、例えば、最大３０分間隔、最大６０分間隔、最大２時間間隔、または最大１２時間間隔で静脈内投与される２回の用量として投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、約２１６０ｍｇの量を、各々約１０８０ｍｇの２回の用量として、最大で約１２時間間隔で投与し得る。いくつかの実施形態では、第１の用量（例えば、負荷用量）及び第２の用量（例えば、維持用量）は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、第１の用量及び第２の用量は、同じ量のＰＥＧ化コンプスタチン類似体を含む。いくつかの実施形態では、第１の用量及び第２の用量は、異なる量のＰＥＧ化コンプスタチン類似体を含む。
【0082】
いくつかの実施形態では、対象は、成人である（すなわち、対象は少なくとも１８歳である）。いくつかの実施形態では、対象の年齢は、１８歳未満である。いくつかの実施形態では、対象の年齢は、少なくとも１２歳である。いくつかの実施形態では、対象の年齢は、１２～１８歳（例えば、１２～１７歳）である。いくつかの実施形態では、対象の年齢は、６～１２歳である。いくつかの実施形態では、対象の年齢は、１～１２歳である。
【0083】
いくつかの実施形態では、補体媒介性障害を治療する方法は、複数用量の本明細書に記載のＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプランを投与することを含み、その際、５００ｍｇ～２５００ｍｇの用量が静脈内投与され、及び追加の用量が皮下投与され、第１の皮下（ＳＣ）用量は、静脈内（ＩＶ）用量の３日以内、例えば、ＩＶ用量の投与後３日以内に投与される。第１の用量は、迅速に（例えば、投与後１時間以内に）コンプスタチン類似体の標的血清濃度を達成し、補体活性化を迅速に低減する負荷用量として機能し得る。維持療法と称され得る後続の用量は、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプランの治療上有効なレベルを維持するために投与され得る。いくつかの実施形態では、ペグセタコプランの負荷用量は、投与後１時間以内に、約５００μｇ／ｍＬ～約８００μｇ／ｍＬ、例えば、約５００μｇ／ｍＬ～約６２５μｇ／ｍＬ、または約６２５μｇ／ｍＬ～約７５０μｇ／ｍＬのペグセタコプラン血清濃度をもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、補体媒介性障害は、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプランのＩＶ負荷用量を投与し、続いて皮下投与される維持療法によって治療され得る。ある特定の実施形態では、補体媒介性障害の治療を必要とする対象は、所与の日に、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプランのＩＶ用量（複数可）を受け、これは、１日目と称され得、次いで、第２日目、第３日目、または第４日目に、ペグセタコプランの第１のＳＣ用量を受け、その後、本明細書に記載のＳＣ投与レジメンのいずれかに従って、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプランのＳＣ投与による治療を継続する。例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２６７５３（ＷＯ２０１８１８７８１３）及び米国特許第１１，０４０，１０７号に記載されるように、ペグセタコプランは、用量当たり９９０ｍｇ～１２１５ｍｇ、例えば、用量当たり約１０８０ｍｇの用量で週２回、３日ごと、週３回、または週１回皮下投与され得る。いくつかの実施形態では、ＳＣ用量は、約５４ｍｇ／ｍＬの濃度で約２０ｍＬの体積で投与される。いくつかの実施形態では、ＳＣ用量（例えば、２０ｍＬの体積における１０８０ｍｇ）は、シリンジポンプまたは体内送達デバイスを使用して投与される。いくつかの実施形態では、患者は、ＳＣ用量を自己投与し得る。
【0084】
いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体、例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプランは、本明細書に記載されるように、疾患の増悪を経験している補体媒介性障害に罹患している対象に静脈内投与される。「発作」、「発作」、または同様の用語とも称され得る「増悪」は、以前の状態、例えば、対象の通常の健康状態、例えば、安定状態からの慢性状態の比較的突然の悪化を指す。憎悪は、多くの慢性疾患の共通の特徴である。憎悪は通常、最長数時間、最長１日、最長１週間、または最長２週間の期間にわたって現れる。増悪は、典型的には、障害の１つ以上の症状の顕著な増加、及び／または健康な個体における患者の通常の状態と比較して、及び／またはパラメータの正常範囲と比較して、１つ以上の生理学的パラメータの顕著な変化（悪化を示す）を特徴とする。補体媒介性障害の増悪は、その対象に典型的であるか、または健康な個体に典型的である補体活性化のレベルと比較して、補体活性化のレベルの増加に少なくとも部分的に起因する、及び／または関連することがあり得る。いくつかの実施形態では、補体媒介性障害の増悪を経験する対象は、補体阻害剤、例えば、ペグセタコプランによる療法をまだ受けていないことがあり得る。いくつかの実施形態では、補体媒介性障害の増悪を経験する対象は、補体阻害剤、例えば、皮下投与されたペグセタコプランによる治療を既に受けていることがあり得る。障害は、通常、皮下投与されるペグセタコプランによって十分に制御され得るが、増悪の場合、対象は、本明細書に記載のペグセタコプランのＩＶ投与によって達成される補体の急速な減少から利益を得ることがあり得る。
【0085】
いくつかの実施形態では、方法は、対象が補体媒介性障害（例えば、本明細書に記載の補体媒介性障害のいずれか）の増悪を経験していることを決定することと、対象に、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプランを、５００ｍｇ～２５００ｍｇ、例えば、１１００ｍｇ～２５００ｍｇ、例えば、１５００ｍｇ～２５００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇまたは約２３００ｍｇの用量で１回以上静脈内投与することとを含む。いくつかの実施形態では、約２１６０ｍｇの用量が投与され得る。いくつかの実施形態では、９９０ｍｇ～１２１５ｍｇ、例えば、１０８０ｍｇの用量が投与され得る。いくつかの実施形態では、１２１５ｍｇ～２０００ｍｇ、例えば、１５００ｍｇの用量が投与され得る。いくつかの実施形態では、２０００ｍｇ～２５００ｍｇ、例えば、２１６０ｍｇまたは２３００ｍｇの用量が投与され得る。いくつかの実施形態では、用量は、所望の補体阻害の持続時間に少なくとも部分的に基づいて選択され得る。例えば、いくつかの実施形態では、１５００ｍｇの用量が、例えば、代替的経路補体活性化をほぼ完全にまたは完全に（例えば、検出不能なレベルまで）約２４～３６時間抑制するように選択され得る。いくつかの実施形態では、約２３００ｍｇの用量が、例えば、代替的経路補体活性化をほぼ完全にまたは完全に（例えば、検出できないレベルまで）約７２～９６時間抑制するように選択され得る。いくつかの実施形態では、例えば、より長い補体阻害期間が増悪の治療に望まれる場合、対象は、２回以上のＩＶ用量、例えば、２、３、４、または５回の用量で治療され得、この用量は、連続した日、または１日おき、または３日おきに投与される。増悪の治療のために、ＰＥＧ化コンプステイン類似体、例えば、ＩＶペグセタコプランのＩＶ投与を受けた対象は、その後の増悪のために、静脈内投与される、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ＩＶペグセタコプランによる後続の治療を受け得る。
【0086】
いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体、例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプランは、補体活性化に潜在的に関連する事象（例えば、手術、ワクチン接種）の前に、集中投与レジメンを使用して対象に投与される。いくつかの実施形態では、かかる事象（例えば、手術またはワクチン接種）の前に、対象は、約５００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約５４０ｍｇ～約２１６０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇまたは約２３００ｍｇの、ペグセタコプランの静脈内投与を含む集中投与レジメンで治療される。いくつかの実施形態では、集中投与レジメンは、約１０８０ｍｇのペグセタコプランの静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、集中投与レジメンは、約２１６０ｍｇのペグセタコプランの静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、ペグセタコプランは、補体活性化（例えば、手術、ワクチン接種）に潜在的に関連する事象の約１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日以上前に、対象に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ペグセタコプランは、補体活性化（例えば、手術、ワクチン接種）に潜在的に関連する事象の約１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日以下前に、対象に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、集中投与レジメンは、約５００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約５４０ｍｇ～約２１６０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇ～約２３００ｍｇのペグセタコプランを３日間連続して毎日皮下投与することを含む。いくつかの実施形態では、集中投与レジメンは、約１０８０ｍｇのペグセタコプランの３日間連続した毎日の皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、集中投与レジメンは、約２１６０ｍｇのペグセタコプランの３日間連続した毎日の皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、ペグセタコプランは、３日間連続して毎日対象に皮下投与され、連続日の３日目は、補体活性化（例えば、手術、ワクチン接種）に潜在的に関連する事象の約１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日以上前である。いくつかの実施形態では、ペグセタコプランは、３日間連続して毎日対象に皮下投与され、連続日の３日目は、補体活性化（例えば、手術、ワクチン接種）に潜在的に関連する事象の約１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日以下前である。
【0087】
いくつかの実施形態では、補体媒介性障害に罹患している対象は、既に治療、例えば、通常、対象の溶血を制御する補体阻害剤による治療を受けている間に、急性溶血を示す。いくつかの実施形態では、方法は、補体媒介性障害を有する対象が急性溶血を呈していることを決定する（すなわち、対象を急性溶血を呈しているとして特定する）ことと、集中投与レジメンを使用して対象にペグセタコプランを投与することとを含む。いくつかの実施形態では、対象は、約５００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約５４０ｍｇ～約２１６０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇまたは約２３００ｍｇのペグセタコプランを対象に静脈内投与することを含む集中投与レジメンで治療される。いくつかの実施形態では、集中投与レジメンは、約１０８０ｍｇのペグセタコプランを静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、集中投与レジメンは、約２１６０ｍｇのペグセタコプランを静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、集中投与レジメンは、約５００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約５４０ｍｇ～約２１６０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇ～約２３００ｍｇのペグセタコプランを、３日間連続して毎日、対象に皮下投与することを含む。いくつかの実施形態では、集中投与レジメンは、約１０８０ｍｇのペグセタコプランを３日間連続して毎日皮下投与することを含む。いくつかの実施形態では、集中投与レジメンは、約２１６０ｍｇのペグセタコプランを３日間連続して毎日皮下投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、急性溶血の事象の前に、既に療法、例えば、補体阻害剤による療法で治療されており、集中投与レジメンの投与後にかかる療法を継続する。
【0088】
いくつかの実施形態では、補体媒介性障害は、ＰＮＨであり、対象は、通常、対象における溶血を制御する補体阻害剤、例えば、ペグセタコプランによる皮下治療中に急性溶血を示す。いくつかの実施形態では、方法は、ＰＮＨを有する対象が急性溶血を呈していることを決定する（すなわち、対象を急性溶血を呈していると特定する）ことと、対象をペグセタコプランの集中投与レジメンで治療することとを含む。いくつかの実施形態では、集中投与レジメンは、約５００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約５４０ｍｇ～約２１６０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇまたは約２３００ｍｇのペグセタコプランを対象に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、集中投与レジメンは、約１０８０ｍｇのペグセタコプランを静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、集中投与レジメンは、約２１６０ｍｇのペグセタコプランを静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、集中投与レジメンは、約５００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約５４０ｍｇ～約２１６０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇ～約２３００ｍｇのペグセタコプランを、３日間連続して毎日、対象に皮下投与することを含む。いくつかの実施形態では、集中投与レジメンは、約１０８０ｍｇのペグセタコプランを３日間連続して毎日皮下投与することを含む。いくつかの実施形態では、集中投与レジメンは、約２１６０ｍｇのペグセタコプランを３日間連続して毎日皮下投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、急性溶血の事象の前に、週に２回投与される１０８０ｍｇの用量のＳＣペグセタコプランで既に治療されており、集中投与レジメンの投与後にかかる治療を継続する。いくつかの実施形態では、対象は、急性溶血の事象の前に、週に２回投与される１０８０ｍｇの用量のＳＣペグセタコプランで既に治療されており、集中投与レジメンの投与後３日ごとにペグセタコプランで治療される。いくつかの実施形態では、対象は、急性溶血の事象の前に、週に２回投与される１０８０ｍｇの用量のＳＣペグセタコプランで既に治療されており、集中投与レジメンの投与後に週に３回（すなわち、週３回）ペグセタコプランで治療される。いくつかの実施形態では、対象は、急性溶血の事象の前に、３日ごとに投与される１０８０ｍｇの用量のＳＣペグセタコプランで既に治療されており、集中投与レジメンの投与後にかかる治療を継続する。いくつかの実施形態では、対象は、急性溶血の事象の前に、３日ごとに投与される１０８０ｍｇの用量のＳＣペグセタコプランで既に治療されており、集中投与レジメンの投与後に週に３回（すなわち、週３回）ペグセタコプランで治療される。いくつかの実施形態では、対象は、急性溶血の事象の前に、週に３回（すなわち、週３回）投与される１０８０ｍｇの用量で既にＳＣペグセタコプランで治療されており、任意選択で、事象の前よりもより頻繁なＳＣ投与で、集中投与レジメンの投与後にかかる療法を継続する。いくつかの実施形態では、集中投与レジメンの最後の用量は、再開された維持用量の第１の用量である。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、１日目に、ペグセタコプランの静脈内投与を含む集中投与レジメンで治療され、１日目は、週に１回、週に２回、３日ごと、週に３回などの後続の投与レジメンの最初の日である。いくつかの実施形態では、対象は、３日間連続して（例えば、１日目、２日目、及び３日目に）ペグセタコプランを皮下投与することを含む集中投与レジメンで１日目に治療を開始し、３日目は、週に１回、週に２回、３日ごと、週に３回などの後続の投与レジメンの最初の日である。いくつかの実施形態では、対象が、正常上限（ＵＬＮ）の少なくとも２倍、すなわち、少なくとも２倍のＵＬＮである測定されたＬＤＨレベルを示す場合、対象は、溶血（例えば、急性溶血）を経験している（例えば、示すものとして識別されている）と判定され得る。いくつかの実施形態では、正常値の上限は約２２５Ｕ／Ｌであり、例えば、いくつかの実施形態では、２２５Ｕ／Ｌである。いくつかの実施形態では、対象は、溶血（例えば、ヘモグロビンの減少（例えば、少なくとも１ｇ／ｄＬまたは少なくとも２ｇ／ｄＬの減少、または１０ｇ／ｄＬ未満のＨｂの減少）、ヘモグロビン尿、または疲労の増加（例えば、より高い値がより少ない疲労を示す、ＦＡＣＩＴ上の少なくとも３点の減少）の少なくとも１つの追加の徴候または症状を追加的に示す場合、溶血（例えば、急性溶血）を示すと特定され得る。いくつかの実施形態では、対象は、かかる対象が、正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるＬＤＨの存在下で、溶血（例えば、疲労、ヘモグロビン尿症、腹痛、嚥下困難、呼吸困難、貧血（例えば、ヘモグロビン＜１０グラム（ｇ）／デシリットル（ｄＬ））、重大な有害血管事象（血栓症を含む）、または勃起不全）の少なくとも１つの新たなまたは悪化する症状または徴候を示す場合、溶血（例えば、急性溶血）を示すと特定され得る。いくつかの実施形態では、対象は、所定のレベル未満、例えば、１．５×ＵＬＮ未満のＬＤＨを一定期間、例えば、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間有した後、そのような対象が少なくとも２倍のＵＬＮのＬＤＨを示す場合、溶血（例えば、急性溶血）を示していると特定され得る。このように識別された対象を、本明細書に記載のＩＶペグセタコプランで治療してもよく、その治療の後に、ＳＣペグセタコプランで治療してもよい。いくつかの実施形態では、皮下投与されるペグセタコプランによる治療は、ＰＮＨの治療のために、１年以上、例えば、無期限に継続し得る。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の集中投与レジメンによる治療後にＬＤＨレベルの低下を示す。いくつかの実施形態では、対象は、集中投与レジメンの完了の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、及び／または１５日後に、ＬＤＨレベルの低下を示す。いくつかの実施形態では、対象は、集中投与レジメンの完了後約２日目に、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％のＬＤＨレベルの低下を示す。いくつかの実施形態では、対象は、集中投与レジメンの完了後約８日目に、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％のＬＤＨレベルの低下を示す。いくつかの実施形態では、対象は、集中用量レジメンの完了後約１５日目に、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％のＬＤＨレベルの低下を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ペグセタコプランの３日間連続した毎日のＳＣ投与後に、ＬＤＨレベルの低下を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ペグセタコプランの３日間連続した毎日のＳＣ投与の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、及び／または１５日後に、ＬＤＨの減少を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ペグセタコプランの３日間連続した毎日のＳＣ投与の約２日後に、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％の減少を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ペグセタコプランの３日間連続した毎日のＳＣ投与の約８日後に、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％の減少を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ペグセタコプランの３日間連続した毎日のＳＣ投与の約１５日後に、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％の減少を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ペグセタコプランのＩＶ投与後にＬＤＨの減少を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ペグセタコプランのＩＶ投与の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、及び／または１５日後に、ＬＤＨの減少を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ペグセタコプランのＩＶ投与の約２日後に、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％の減少を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ペグセタコプランのＩＶ投与の約８日後に、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％の減少を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ペグセタコプランのＩＶ投与の約１５日後に、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％の減少を示す。
【0089】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ＩＶペグセタコプランで静脈内に治療される補体媒介性障害に罹患している対象は、ＳＣペグセタコプランで既に治療されておらず、その後、対象は、ＳＣペグセタコプランで治療を開始してもよく、その際、ＳＣペグセタコプランの第１の用量は、ＩＶ投与と同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、対象が既にＳＣペグセタコプランで治療されていない場合、対象は、ＩＶ投与の翌日に第１用量のＳＣペグセタコプランが投与されるＳＣペグセタコプランで治療を開始してもよい。いくつかの実施形態では、対象が既にＳＣペグセタコプランで治療されていない場合、対象はＳＣペグセタコプランで治療を開始してもよく、ＳＣペグセタコプランの第１の用量は、ＩＶ用量の１日後の間隔で投与されてもよい。
【0090】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ＩＶ投与によるペグセタコプランで治療される対象が、既にＳＣペグセタコプランで（例えば、１０８０ｍｇの用量で、週に２回、３日ごと、週に３回、または週に１回投与される）治療されている場合、及び対象のＳＣペグセタコプランの次の用量が通常、ＩＶ用量の投与と同じ日に投与される場合、対象は、彼または彼女の通常のスケジュールに従って（すなわち、ＩＶ用量と同じ日に）ＳＣ用量を受け得る。いくつかの実施形態では、対象が既にＳＣペグセタコプランで治療されており、対象のＳＣペグセタコプランの次の用量が通常、ＩＶ用量の投与と同じ日に投与される場合、ＳＣペグセタコプランの次の用量は、代わりに、翌日に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、対象が既にＳＣペグセタコプランで治療されており、対象のＳＣペグセタコプランの次の用量が通常、ＩＶ用量の投与と同じ日に投与される場合、ＳＣペグセタコプランの次の用量は、代わりに、ＩＶ用量の後１日の間隔で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、対象が既にＳＣペグセタコプランで治療されており、対象のＳＣペグセタコプランの次の用量が通常、ＩＶ用量の投与の翌日に投与される場合、ＳＣペグセタコプランの次の用量は、１日遅らせてもよい。いくつかの実施形態では、ペグセタコプランを皮下投与した治療は、慢性補体媒介性障害の治療のために、１年以上、例えば、無期限に継続し得る。
【0091】
いくつかの実施形態では、補体活性化を誘発する急性事象、例えば、脳卒中、心筋梗塞、外科的手順、外傷、または遺伝子治療ベクター等の薬剤の投与、もしくは補体活性化を誘発する外来物質への他の曝露を経験する対象は、本明細書に記載のＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ＩＶペグセタコプランで静脈内治療され得、かかる治療は、対象が補体媒介性障害の新たな診断を受けたか、または補体活性化のための別の誘発事象を経験しない限り、補体阻害剤、例えば、ペグセタコプランのさらなる投与が続かない。いくつかの実施形態では、補体活性化を誘発する急性事象、例えば、脳卒中、心筋梗塞、外科的手順、外傷、または遺伝子治療ベクター等の薬剤の投与、もしくは補体活性化を誘発する外来物質への他の曝露を経験する対象は、本明細書に記載のＩＶペグセタコプランで治療され得、かかる治療に続いて、補体阻害剤、例えば、ペグセタコプラン（例えば、皮下投与）を限られた期間、例えば、最大１、２、３、または４週間、例えば、１ヶ月以下でさらに投与され得る。
【0092】
ＩＶ．医薬組成物
本明細書に記載の補体阻害剤、例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体は、医薬組成物に組み込むことができる。かかる医薬組成物は、とりわけ、インビボまたはエクスビボでの対象への投与及び送達に有用である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。かかる賦形剤としては、任意の医薬品、例えば、それ自体が組成物を投与される個体に有害な免疫応答を誘導せず、過度の毒性なしに投与され得る医薬品が挙げられる。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」及び「生理学的に許容される」という用語は、生物学的に許容される製剤、気体、液体もしくは固体、またはそれらの混合物であり、１つ以上の投与経路、インビボ送達または接触に好適であるものを意味する。薬学的に許容される賦形剤としては、水、生理食塩水、グリセロール、糖、及びエタノールなどの液体が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩などの有機酸の塩などもまた、そこに含めることができる。さらに、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質などの補助物質が、かかるビヒクルに存在してもよい。
本明細書に記載の補体阻害剤、例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体は、医薬組成物に組み込むことができる。かかる医薬組成物は、とりわけ、インビボまたはエクスビボでの対象への投与及び送達に有用である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。かかる賦形剤としては、任意の医薬品、例えば、それ自体が組成物を投与される個体に有害な免疫応答を誘導せず、過度の毒性なしに投与され得る医薬品が挙げられる。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」及び「生理学的に許容される」という用語は、生物学的に許容される製剤、気体、液体もしくは固体、またはそれらの混合物であり、１つ以上の投与経路、インビボ送達または接触に好適であるものを意味する。薬学的に許容される賦形剤としては、水、生理食塩水、グリセロール、糖、及びエタノールなどの液体が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩などの有機酸の塩などもまた、そこに含めることができる。さらに、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質などの補助物質が、かかるビヒクルに存在してもよい。
【0093】
医薬組成物は塩として提供することができ、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含むがこれらに限定されない多くの酸により形成することができる。塩は、対応する遊離塩基の形態よりも水性または他のプロトン性の溶媒に溶けやすい傾向にある。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥された粉末であり得る。
【0094】
医薬組成物は、医薬投与またはインビボでの接触もしくは送達と適合性がある、溶媒（水性または非水性）、溶液（水性または非水性）、エマルション（例えば、水中油型または油中水型）、懸濁液、シロップ、エリキシル、分散液及び懸濁媒体、コーティング、等張性及び吸収促進剤または吸収遅延剤を含み得る。水性及び非水性の溶媒、溶液及び懸濁液は、懸濁剤及び増粘剤を含み得る。かかる薬学的に許容される担体としては、錠剤（コーティングされたまたはコーティングされていない）、カプセル（ハードまたはソフト）、マイクロビーズ、粉末、顆粒及び結晶が挙げられる。補助的な活性化合物（例えば、防腐剤、抗菌剤、抗ウイルス剤及び抗真菌剤）もまた、組成物に組み込むことができる。
【0095】
医薬組成物は、本明細書に示されるかまたは当業者に既知の特定の投与または送達の経路と適合するように製剤化され得る。したがって、医薬組成物は、様々な経路による投与に好適な担体、希釈剤、または賦形剤を含む。
【0096】
非経口投与に好適な組成物は、活性化合物の水溶液及び非水溶液、懸濁液またはエマルションを含むことができ、これらの製剤は、典型的には無菌であり、意図されるレシピエントの血液と等張であることができる。非限定的な例示的な例としては、水、緩衝生理食塩水、ハンクス液、リンガー液、デキストロース、フルクトース、エタノール、動物油、植物油、または合成油が挙げられる。水性の注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、マンニトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでもよい。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油注射懸濁液として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。任意選択で、かかる懸濁液は、好適な安定剤または高度に濃縮された溶液の調製を可能にする医薬品の溶解度を増加させる薬剤も含有し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酢酸ナトリウム（例えば、約５ｍＭ～約３０ｍＭ、例えば、約１０ｍＭ）、ＮａＣｌ（例えば、約０．５％～約２％、例えば、約０．９％）及び水を含み、約４～約７、例えば、約５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、ＩＶ投与の前に、かかる医薬組成物を等張の生理食塩水中で希釈する。
【0097】
共溶媒及びアジュバントを製剤に加えることができる。共溶媒の非限定的な例としては、ヒドロキシル基または他の極性基、例えば、イソプロピルアルコールなどのアルコール；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテルなどのグリコール；グリセロール；ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルが挙げられる。アジュバントとしては、例えば、大豆レシチン及びオレイン酸などの界面活性剤、ソルビタントリオレエートなどのソルビタンエステル、及びポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【0098】
医薬組成物が調製された後、それらは適切な容器に入れられ、治療のために標識され得る。かかる標識には、用量、投与の頻度、及び投与方法を含めることができる。
【0099】
本開示の組成物、方法及び使用に適切な医薬組成物及び送達系は、当該技術分野で既知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５を参照されたい）。
【0100】
いくつかの態様では、コンプスタチン類似体、例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体（例えば、ペグセタコプラン）の単位用量は、本明細書に記載の量のいずれかを含有し得る。いくつかの実施形態では、この単位用量は、５４０ｍｇ超、例えば、少なくとも５４１ｍｇ、例えば、少なくとも５４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、この単位用量は、１０８０ｍｇ超、例えば、少なくとも１０８１ｍｇ、例えば、少なくとも１０８５ｍｇである。いくつかの実施形態では、この単位用量は、２１６０ｍｇ超、例えば、少なくとも２１６１ｍｇ、例えば、少なくとも２１６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、この単位用量は、５４０ｍｇ未満、例えば、最大５３９ｍｇ、例えば、最大５３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、この単位用量は、１０８０ｍｇ未満、例えば、最大１０７９ｍｇ、例えば、最大１０７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、この単位用量は、２１６０ｍｇ未満、例えば、最大２１５９ｍｇ、例えば、最大２１５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、この単位用量は、約５４０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約５４５ｍｇ～約１６９０ｍｇ、約６３０ｍｇ～約９３０ｍｇ、約７９５ｍｇ～約８８５ｍｇ、約５８５ｍｇ～約２５１０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１３９５ｍｇ、約９９０ｍｇ～約１２１５ｍｇ、約１２１５ｍｇ～約１３９５ｍｇ、約１０８０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２１６０ｍｇ、約２１６０ｍｇ～約２５２０ｍｇ、約１５００ｍｇ～約２５００ｍｇ、または約１０８０ｍｇ～約２１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、この単位用量は、約５４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、この単位用量は、約１０８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、この単位用量は、約２１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、この単位用量は、約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、この単位用量は、約２３００ｍｇである。単位用量は、本明細書に記載される範囲のいずれか内の量、または前記範囲内の任意の特定の値を含み得る。
【0101】
いくつかの実施形態では、本明細書において、かかる単位用量を含む容器、カートリッジ、注射器、または薬物送達デバイスが記載される。本開示を読む当業者は、当分野の標準的な慣行に従って、本明細書に記載の特定の容量を含む容器が、指定された特定の容量（例えば、単位用量）が投与のために容器から引き出されるのを可能にするのに十分な追加の容量を含み得ることを理解するであろう。
【0102】
本明細書に記載のペグ化コンプスタチン類似体は、任意の好適な経路によって投与することができる。投与経路及び／または投与様式は、望ましい結果に応じて変化し得る。本開示の方法及び使用には、全身的、局部的、もしくは局所的、または任意の経路、例えば注射または注入による送達及び投与が含まれる。投与方法は、施術者の裁量に委ねられる。インビボでの医薬組成物の送達は、一般に、従来の注射器を使用する注射を介して達成され得るが、対流増強送達などの他の送達方法も使用され得る（例えば、米国特許第５，７２０，７２０号を参照）。例えば、組成物は、皮下、表皮、硬膜外、脳内、皮内、鼻腔内、髄腔内、眼窩内、粘膜内、腹腔内、静脈内、胸膜内、網膜下、動脈内、舌下、肝内、門脈を介して、及び筋肉内に送達され得る。いくつかの実施形態では、投与は、静脈内注入、例えば、中枢または末梢の静脈内注入を介して行われる。臨床医は、投与のための最適な経路を決定できる。
【0103】
Ｖ．疾患、障害、及び状態
提供される技術は、様々な状態、障害または疾患、例えば、本明細書に記載される状態、障害または疾患を予防または治療するために有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、状態、障害または疾患に罹患しやすい対象に、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、有効量の本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を投与することを含む、状態、障害または疾患を予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、状態、障害または疾患に罹患している対象に、治療有効量の本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、治療有効量の本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を投与することを含む、状態、障害または疾患を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、Ｃ３を本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）と接触させることを含む、Ｃ３活性化を低減する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、Ｃ３コンバターゼを本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）と接触させることを含む、Ｃ３コンバターゼ活性を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を系に投与することを含む、系における補体活性化を低減するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を系に投与することを含む、系におけるＣ３活性化を低減するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を系に投与することを含む、系におけるＣ３コンバターゼ活性を低下させるための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を系に投与することを含む、系におけるＣ３ａの生成を低減するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、系は、対象における複数の細胞、組織、または臓器である。いくつかの実施形態では、系は、血液であるか、または血液を含む。いくつかの実施形態では、系は、動物である。いくつかの実施形態では、系は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
提供される技術は、様々な状態、障害または疾患、例えば、本明細書に記載される状態、障害または疾患を予防または治療するために有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、状態、障害または疾患に罹患しやすい対象に、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、有効量の本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を投与することを含む、状態、障害または疾患を予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、状態、障害または疾患に罹患している対象に、治療有効量の本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、治療有効量の本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を投与することを含む、状態、障害または疾患を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、Ｃ３を本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）と接触させることを含む、Ｃ３活性化を低減する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、Ｃ３コンバターゼを本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）と接触させることを含む、Ｃ３コンバターゼ活性を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を系に投与することを含む、系における補体活性化を低減するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を系に投与することを含む、系におけるＣ３活性化を低減するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を系に投与することを含む、系におけるＣ３コンバターゼ活性を低下させるための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を系に投与することを含む、系におけるＣ３ａの生成を低減するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、系は、対象における複数の細胞、組織、または臓器である。いくつかの実施形態では、系は、血液であるか、または血液を含む。いくつかの実施形態では、系は、動物である。いくつかの実施形態では、系は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【0104】
いくつかの実施形態では、状態、障害または疾患は、補体媒介性の状態、障害または疾患である。いくつかの実施形態では、状態、障害または疾患は、臓器、組織、または細胞に対する補体媒介性の損傷であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、別の治療薬剤、例えば、異なる補体阻害剤と併用投与される。
【0105】
Ａ．血液関連障害
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、単独で、または本明細書に記載の１つ以上の追加の補体阻害剤と組み合わせて、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、自己免疫性溶血性貧血、慢性寒冷凝集素症、ＨＥＬＬＰ症候群、及び／または温式自己免疫性溶血性貧血などの補体媒介性血液関連障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、循環器系に影響を与える補体媒介性障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、障害は、血栓性微小血管症（ＴＭＡ）または血管炎（例えば、ＩｇＡ血管炎）または血管炎症、例えば、血管及び／またはリンパ管炎症に関連する他の障害である。いくつかの実施形態では、血管炎は、結節性多発動脈炎、低相補性蕁麻疹性血管炎、肺血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨大細胞動脈炎、チュルクストラウス症候群、顕微鏡的多発血管炎、ポーシ免疫性血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、高安動脈炎、川崎病、またはベーチェット病である。いくつかの実施形態では、障害は、非定型溶血性尿毒症症候群に二次的なＴＭＡである。いくつかの実施形態では、対象は、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）に対して陽性である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、単独で、または本明細書に記載の１つ以上の追加の補体阻害剤と組み合わせて、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、自己免疫性溶血性貧血、慢性寒冷凝集素症、ＨＥＬＬＰ症候群、及び／または温式自己免疫性溶血性貧血などの補体媒介性血液関連障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、循環器系に影響を与える補体媒介性障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、障害は、血栓性微小血管症（ＴＭＡ）または血管炎（例えば、ＩｇＡ血管炎）または血管炎症、例えば、血管及び／またはリンパ管炎症に関連する他の障害である。いくつかの実施形態では、血管炎は、結節性多発動脈炎、低相補性蕁麻疹性血管炎、肺血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨大細胞動脈炎、チュルクストラウス症候群、顕微鏡的多発血管炎、ポーシ免疫性血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、高安動脈炎、川崎病、またはベーチェット病である。いくつかの実施形態では、障害は、非定型溶血性尿毒症症候群に二次的なＴＭＡである。いくつかの実施形態では、対象は、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）に対して陽性である。
【0106】
Ｂ．眼障害
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、黄斑変性（例えば、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）及びスターガルト黄斑ジストロフィー）、糖尿病性網膜症、緑内障、またはブドウ膜炎（例えば、後部ブドウ膜炎または前部ブドウ膜炎）などの補体媒介性眼障害の治療のために対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象はＡＭＤに罹患しているか、またはＡＭＤのリスクを有する。いくつかの実施形態では、ＡＭＤは、血管新生（滲出型）ＡＭＤである。いくつかの実施形態では、ＡＭＤは、乾性ＡＭＤである。当業者に理解されるように、乾性ＡＭＤには、地理的萎縮症（ＧＡ）、中期ＡＭＤ、及び初期ＡＭＤが含まれる。いくつかの実施形態では、ＧＡを有する対象は、疾患の進行を遅らせるかまたは停止させるために治療される。例えば、いくつかの実施形態では、ＧＡを有する対象の治療は、網膜細胞死の速度を低下させる。網膜細胞死速度の低下は、対照（例えば、偽投与を受けた患者）と比較して、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）で治療された患者におけるＧＡ病変成長速度の低下によって証明され得る。いくつかの実施形態では、対象は、中期ＡＭＤを有する。いくつかの実施形態では、対象は、初期ＡＭＤを有する。いくつかの実施形態では、中期または初期ＡＭＤを有する対象は、疾患の進行を遅らせるかまたは停止させるために治療される。例えば、いくつかの実施形態では、中期ＡＭＤを有する対象の治療は、進行型のＡＭＤ（血管新生ＡＭＤまたはＧＡ）への進行を遅らせるかまたは防止し得る。いくつかの実施形態では、初期ＡＭＤを有する対象の治療は、中期ＡＭＤへの進行を遅らせるかまたは防止し得る。いくつかの実施形態では、眼は、ＧＡ及び血管新生ＡＭＤの両方を有する。いくつかの実施形態では、眼は、ＧＡを有するが、滲出型ＡＭＤを有さない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、黄斑変性（例えば、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）及びスターガルト黄斑ジストロフィー）、糖尿病性網膜症、緑内障、またはブドウ膜炎（例えば、後部ブドウ膜炎または前部ブドウ膜炎）などの補体媒介性眼障害の治療のために対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象はＡＭＤに罹患しているか、またはＡＭＤのリスクを有する。いくつかの実施形態では、ＡＭＤは、血管新生（滲出型）ＡＭＤである。いくつかの実施形態では、ＡＭＤは、乾性ＡＭＤである。当業者に理解されるように、乾性ＡＭＤには、地理的萎縮症（ＧＡ）、中期ＡＭＤ、及び初期ＡＭＤが含まれる。いくつかの実施形態では、ＧＡを有する対象は、疾患の進行を遅らせるかまたは停止させるために治療される。例えば、いくつかの実施形態では、ＧＡを有する対象の治療は、網膜細胞死の速度を低下させる。網膜細胞死速度の低下は、対照（例えば、偽投与を受けた患者）と比較して、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）で治療された患者におけるＧＡ病変成長速度の低下によって証明され得る。いくつかの実施形態では、対象は、中期ＡＭＤを有する。いくつかの実施形態では、対象は、初期ＡＭＤを有する。いくつかの実施形態では、中期または初期ＡＭＤを有する対象は、疾患の進行を遅らせるかまたは停止させるために治療される。例えば、いくつかの実施形態では、中期ＡＭＤを有する対象の治療は、進行型のＡＭＤ（血管新生ＡＭＤまたはＧＡ）への進行を遅らせるかまたは防止し得る。いくつかの実施形態では、初期ＡＭＤを有する対象の治療は、中期ＡＭＤへの進行を遅らせるかまたは防止し得る。いくつかの実施形態では、眼は、ＧＡ及び血管新生ＡＭＤの両方を有する。いくつかの実施形態では、眼は、ＧＡを有するが、滲出型ＡＭＤを有さない。
【0107】
いくつかの実施形態では、対象は、黄斑変性、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜血管新生（ＲＮＶ）、眼の炎症、または前述の任意の組み合わせを特徴とする眼の障害を有する。黄斑変性症、ＣＮＶ、ＲＮＶ、及び／または眼炎症は、この障害の定義及び／または診断上の特徴となり得る。これらの特徴の１つ以上を特徴とする例示的な障害としては、これらに限定されるものではないが、黄斑変性関連症状、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、増殖性硝子体網膜症、ブドウ膜炎、角膜炎、結膜炎、及び強膜炎が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、眼炎症の治療を必要とする。眼炎症は、結膜（結膜炎）、角膜（角膜炎）、上強膜、強膜（強膜炎）、ブドウ膜路、網膜、血管系、及び／または視神経などの多くの眼の構造に生じ得る。眼炎症の証拠としては、眼内の白血球（例、好中球、マクロファージ）などの炎症関連細胞の存在、内因性炎症メディエーター（複数可）の存在、眼痛、充血、光過敏、かすみ目、及び飛蚊症などの１つ以上の症状が挙げられ得る。ブドウ膜炎は、眼のブドウ膜、例えば虹彩、毛様体、または脈絡膜を含むブドウ膜の構造のいずれかにおける炎症を指す一般用語である。ブドウ膜炎の特定の種類としては、虹彩炎、虹彩毛様体炎、毛様体炎、扁平部炎及び脈絡膜炎が挙げられる。いくつかの実施形態では、眼の障害は、ベーチェット病である。いくつかの実施形態では、眼の障害は、緑内障などの視神経損傷（例えば、視神経変性）を特徴とする眼の障害である。追加の眼の障害としては、例えば、網膜色素変性症、黄斑浮腫、Ｖｏｇｔ－Ｋｏｙａｎｇｉ－Ｈａｒａｄａ症候群、鳥ショット網膜絨毛膜炎、交感神経性眼炎、眼の二斑性天疱瘡様天疱瘡、眼の天疱瘡、非動脈性虚血性視神経障害、術後炎症、及び網膜静脈閉塞が挙げられる。
【0108】
Ｃ．神経系障害
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、神経系、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／または末梢神経系（ＰＮＳ）に影響を及ぼす補体媒介性障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、神経系（例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／または末梢神経系（ＰＮＳ））に影響を及ぼす補体媒介性障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象に投与される。このような障害の例としては、例えば、神経変性障害、例えば、多発性硬化症、他の脱髄性疾患（例えば、視神経脊髄炎または慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ））、筋萎縮性側索硬化症、慢性疼痛、線維筋痛、脳卒中、脳内出血、アレルギー性神経炎、糖尿病性神経障害、ハンチントン病、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、ルビー小体認知症（すなわち、ルビー小体を伴う認知症またはパーキンソン病認知症）、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、皮質基質底症候群、ピック病、軽度認知障害、外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷、多系萎縮、慢性外傷性脳炎、クルツェルトジャコブ病、ギルラインバレ症候群、自己免疫神経性脳炎、及び脳髄性転移症が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、神経因性疼痛、例えば、末梢神経の小繊維及び／またはＣＮＳの脊椎－視床皮質系への損傷を伴う体性感覚経路を伴う病変から生じる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、神経系、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／または末梢神経系（ＰＮＳ）に影響を及ぼす補体媒介性障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、神経系（例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／または末梢神経系（ＰＮＳ））に影響を及ぼす補体媒介性障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象に投与される。このような障害の例としては、例えば、神経変性障害、例えば、多発性硬化症、他の脱髄性疾患（例えば、視神経脊髄炎または慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ））、筋萎縮性側索硬化症、慢性疼痛、線維筋痛、脳卒中、脳内出血、アレルギー性神経炎、糖尿病性神経障害、ハンチントン病、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、ルビー小体認知症（すなわち、ルビー小体を伴う認知症またはパーキンソン病認知症）、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、皮質基質底症候群、ピック病、軽度認知障害、外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷、多系萎縮、慢性外傷性脳炎、クルツェルトジャコブ病、ギルラインバレ症候群、自己免疫神経性脳炎、及び脳髄性転移症が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、神経因性疼痛、例えば、末梢神経の小繊維及び／またはＣＮＳの脊椎－視床皮質系への損傷を伴う体性感覚経路を伴う病変から生じる。
【0109】
ある特定の実施形態では、障害は脳卒中であり、方法は、１つ以上の脳卒中症状の発症直後、例えば、１つ以上の脳卒中症状の発症（例えば、脱力の突然の発症、ぼやけたまたはそうでなければ視覚障害、マラリアまたはそうでなければ言語障害）から約５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、または４時間以内、に脳卒中を経験した対象に、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体（例えば、ペグセタコプラン）を投与することを含む。ある特定の実施形態では、障害は、急性の発症を有し、症状は、数分または数時間にわたって（例えば、２４時間以下の期間にわたって、または４８時間以下の期間にわたって）現れる。いくつかの実施形態では、方法は、脳卒中の診断後すぐに（例えば、約５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、または４時間以内に）脳卒中を経験した対象に、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用してＰＥＧ化コンプスタチン類似体を投与することを含む。
【0110】
Ｄ．腎臓障害
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、補体媒介性腎臓障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、補体媒介性腎臓障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象に投与される。かかる障害としては、例えば、腎炎、例えば、糸球体腎炎、例えば、膜増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）（例えば、ＭＰＧＮ Ｉ型、ＭＰＧＮ ＩＩ型、またはＭＰＧＮ ＩＩＩ型）、例えば、免疫複合体膜増殖性糸球体腎炎（ＩＣ－ＭＰＧＮ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、障害は、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、原発性膜性腎症、または糖尿病性腎症である。いくつかの実施形態では、障害は多嚢胞性腎疾患（ＰＫＤ）である。いくつかの実施形態では、障害は、Ｃ３糸球体症である。いくつかの実施形態では、障害は、腎臓における１つ以上の補体活性化産物、例えばＣ３ｂを含む糸球体沈着物によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療は、かかる沈着物のレベルを減少させる。いくつかの実施形態では、補体媒介性腎臓障害に罹患した対象は、タンパク尿（尿中の異常に高いレベルのタンパク質）及び／または異常に低い糸球体濾過量（ＧＦＲ）を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療は、タンパク尿の減少及び／またはＧＦＲの増加もしくは安定化をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、補体媒介性腎臓障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、補体媒介性腎臓障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象に投与される。かかる障害としては、例えば、腎炎、例えば、糸球体腎炎、例えば、膜増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）（例えば、ＭＰＧＮ Ｉ型、ＭＰＧＮ ＩＩ型、またはＭＰＧＮ ＩＩＩ型）、例えば、免疫複合体膜増殖性糸球体腎炎（ＩＣ－ＭＰＧＮ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、障害は、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、原発性膜性腎症、または糖尿病性腎症である。いくつかの実施形態では、障害は多嚢胞性腎疾患（ＰＫＤ）である。いくつかの実施形態では、障害は、Ｃ３糸球体症である。いくつかの実施形態では、障害は、腎臓における１つ以上の補体活性化産物、例えばＣ３ｂを含む糸球体沈着物によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療は、かかる沈着物のレベルを減少させる。いくつかの実施形態では、補体媒介性腎臓障害に罹患した対象は、タンパク尿（尿中の異常に高いレベルのタンパク質）及び／または異常に低い糸球体濾過量（ＧＦＲ）を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療は、タンパク尿の減少及び／またはＧＦＲの増加もしくは安定化をもたらす。
【0111】
Ｅ．呼吸器障害
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、補体媒介性腎臓障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、補体媒介性腎臓障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、急性呼吸窮迫症候群に罹患しているか、またはそのリスクを有する。いくつかの実施形態では、呼吸器疾患は、例えば、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、肺気腫、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症（例えば、特発性肺線維症）、放射線誘発性肺損傷、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺炎（アレルギー性肺炎としても知られる）、好酸球性肺炎、間質性肺炎、サルコイド、ウェゲナー肉芽腫症、肺塞栓症及び梗塞、呼吸困難、喀血、気管支収縮、または閉塞性気管支炎である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、補体媒介性腎臓障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、補体媒介性腎臓障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、急性呼吸窮迫症候群に罹患しているか、またはそのリスクを有する。いくつかの実施形態では、呼吸器疾患は、例えば、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、肺気腫、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症（例えば、特発性肺線維症）、放射線誘発性肺損傷、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺炎（アレルギー性肺炎としても知られる）、好酸球性肺炎、間質性肺炎、サルコイド、ウェゲナー肉芽腫症、肺塞栓症及び梗塞、呼吸困難、喀血、気管支収縮、または閉塞性気管支炎である。
【0112】
Ｆ．筋骨格障害
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、筋骨格系に影響を及ぼす補体媒介性障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、骨格筋系に影響を与える補体媒介性障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象に投与される。このような障害の例としては、炎症性関節状態（例えば、関節リウマチまたは乾癬性関節炎などの関節炎、若年性慢性関節炎、脊椎関節症、ライター症候群、痛風）が挙げられる。いくつかの実施形態では、筋骨格系疾患は、冒された身体部分（複数可）の痛み、硬直及び／または運動制限などの症状をもたらす。炎症性筋疾患としては、皮膚筋炎、多発性筋炎が挙げられ、その他の様々な疾患は、筋力低下を引き起こす原因不明の慢性筋肉炎症の障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介性筋骨格系障害は、重症筋無力症である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、筋骨格系に影響を及ぼす補体媒介性障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、骨格筋系に影響を与える補体媒介性障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象に投与される。このような障害の例としては、炎症性関節状態（例えば、関節リウマチまたは乾癬性関節炎などの関節炎、若年性慢性関節炎、脊椎関節症、ライター症候群、痛風）が挙げられる。いくつかの実施形態では、筋骨格系疾患は、冒された身体部分（複数可）の痛み、硬直及び／または運動制限などの症状をもたらす。炎症性筋疾患としては、皮膚筋炎、多発性筋炎が挙げられ、その他の様々な疾患は、筋力低下を引き起こす原因不明の慢性筋肉炎症の障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介性筋骨格系障害は、重症筋無力症である。
【0113】
Ｇ．移植
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、補体媒介性損傷から移植片を保護するために使用される。移植片は、本開示の様々な実施形態では、移植前、移植中、及び／または移植後に、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）と接触させることができる。別の実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、移植片の除去前に（例えば、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して）ドナーに投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、移植片の導入中及び／または導入後に（例えば、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して）レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、移植片の導入前に（例えば、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して）レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、対象は、移植片を受けた後（例えば、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して）、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を受ける。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、補体媒介性損傷から移植片を保護するために使用される。移植片は、本開示の様々な実施形態では、移植前、移植中、及び／または移植後に、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）と接触させることができる。別の実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、移植片の除去前に（例えば、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して）ドナーに投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、移植片の導入中及び／または導入後に（例えば、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して）レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、移植片の導入前に（例えば、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して）レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、対象は、移植片を受けた後（例えば、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して）、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を受ける。
【0114】
いくつかの実施形態では、移植片は、腎臓、肝臓、肺、膵臓、または心臓などの実質臓器であるかまたはこれらを含む。いくつかの実施形態では、移植片は、骨、軟骨、筋膜、腱、靱帯、角膜、強膜、心膜、皮膚、心臓弁、血管、羊膜、または硬膜であるかまたはこれらを含む。いくつかの実施形態では、移植片は、心肺移植片または膵臓腎臓移植片などの複数の臓器を含む。いくつかの実施形態では、移植片は、完全な臓器または組織未満を含む。例えば、移植片は、臓器または組織の一部、例えば、肝葉、血管の一部、皮弁、または心臓弁を含み得る。いくつかの実施形態では、移植片は、元の組織から単離されているが少なくとも一部の組織構造、例えば膵島を保持している単離細胞または組織断片を含む調製物を含む。いくつかの実施形態では、調製物は、結合組織を介して互いに付着していない単離細胞、例えば、末梢血及び／または臍帯血、または全血、または赤血球（ＲＢＣ）もしくは血小板などの任意の細胞含有血液製剤に由来する造血幹細胞または前駆細胞を含む。
【0115】
いくつかの実施形態では、移植片は、異種移植片（すなわち、ドナー及びレシピエントは異なる種である）、自己移植片（すなわち、体の一部から同じ個体における体の別の部分への移植片）、同移植片（すなわち、ドナー及びレシピエントは遺伝的に同一である）、または同種移植片（すなわち、ドナー及びレシピエントは遺伝的に同一でない同じ種のメンバーである）である。
【0116】
Ｈ．虚血／再灌流傷害
虚血再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、外傷後の組織損傷、ならびに心筋梗塞、脳卒中、重度の感染症、血管疾患、動脈瘤修復、心肺バイパス、移植などの一時的な血流の中断に伴うその他の状態における組織損傷の要因である。外傷の場面では、全身性低酸素血症、低血圧、打撲、コンパートメント症候群、血管損傷による局所的な血液供給の遮断により虚血が引き起こされ、代謝が活発な組織に傷害を与える。血液供給の回復は、強力な全身性炎症反応を引き起こす。再灌流後、３つの主要な補体経路は全て活性化され、協調的または独立して作用し、多数の臓器系に影響を及ぼすＩ／Ｒ関連の有害事象に関与する。
虚血再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、外傷後の組織損傷、ならびに心筋梗塞、脳卒中、重度の感染症、血管疾患、動脈瘤修復、心肺バイパス、移植などの一時的な血流の中断に伴うその他の状態における組織損傷の要因である。外傷の場面では、全身性低酸素血症、低血圧、打撲、コンパートメント症候群、血管損傷による局所的な血液供給の遮断により虚血が引き起こされ、代謝が活発な組織に傷害を与える。血液供給の回復は、強力な全身性炎症反応を引き起こす。再灌流後、３つの主要な補体経路は全て活性化され、協調的または独立して作用し、多数の臓器系に影響を及ぼすＩ／Ｒ関連の有害事象に関与する。
【0117】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、最近（例えば、以前の２、４、８、１２、２４、または４８時間以内に）外傷、例えば、例えば、全身性低酸素血症、低血圧、及び／または血液供給の局所的中断に起因して、対象をＩ／Ｒ傷害の危険にさらす外傷を経験した対象に（例えば、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して）投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、血管内に（例えば、本明細書に記載される用量及び／または投与レジメンを使用して）、任意選択で、負傷した身体部分を供給する血管内に、または身体部分に直接投与され得る。いくつかの実施形態では、対象は、脊髄傷害、外傷性脳傷害、熱傷、及び／または出血性ショックを有する。
【0118】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、外科的手順、例えば、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、組織、臓器、または体の部分への血流を一時的に阻害すると予想される外科的手順、例えば、一時的に阻害する外科的手順、例えば、組織、臓器、または体の部分への血流を一時的に阻害すると予想される外科的手順の前（例えば、その前の１、２、４、８、１２、２４、または４８時間以内）、または後（例えば、その後の１、２、４、８、１２，２４、または４８時間以内）に、対象に投与される。かかる手順の例としては、心肺バイパス術、血管形成術、心臓弁修復／置換術、動脈瘤修復、または他の血管手術が挙げられる。本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、外科的手順の前、後、及び／またはそれと重複する期間に（例えば、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して）投与され得る。
【0119】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、ＭＩ、血栓塞栓性脳卒中、深部静脈血栓症、または肺塞栓症に罹患している対象に投与される。いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体は、事象の後１、２、４、８、１２、２４、または４８時間以内に投与される。本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）（例えば、アルテプラーゼ（アクチベーターゼ）、レテプラーゼ（レタバーゼ）、テネクテプラーゼ（ＴＮＫａｓｅ））、アニストレプラーゼ（エミナーゼ）、ストレプトキナーゼ（カビキナーゼ、ストレプトカーゼ）、またはウロキナーゼ（アボキナーゼ）などの血栓溶解剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、血栓溶解剤の前、後、及び／またはそれと重複する期間に投与され得る。
【0120】
Ｉ．その他の障害
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、外皮系に影響を及ぼす補体媒介性障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、外皮系に影響を与える補体媒介性障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象に投与される。このような障害の例としては、例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、類天疱瘡、天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、強皮症、強皮筋炎、シェーグレン症候群、及び慢性蕁麻疹が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、外皮系に影響を及ぼす補体媒介性障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、外皮系に影響を与える補体媒介性障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象に投与される。このような障害の例としては、例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、類天疱瘡、天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、強皮症、強皮筋炎、シェーグレン症候群、及び慢性蕁麻疹が挙げられる。
【0121】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、胃腸系に影響を与える補体媒介性障害、例えば、炎症性腸疾患、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、消化器系に影響を及ぼす補体媒介性障害、例えば、炎症性腸疾患、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎に罹患している、またはそのリスクを有する対象に投与される。
【0122】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、鼻副鼻腔炎または心筋炎などの補体媒介性炎症性障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、鼻副鼻腔炎または心筋炎などの補体媒介性炎症性障害に罹患している、またはリスクを有する対象に投与される。
【0123】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、甲状腺炎（例えば、橋本甲状腺炎、グレーブス病、産後甲状腺炎）、肝炎（例えば、Ｃ型肝炎）、膵炎、パンニキュラ炎、またはＭＹＨ９関連障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して、甲状腺炎（例えば、橋本甲状腺炎、グレーブス病、産後甲状腺炎）、肝炎（例えば、Ｃ型肝炎）、膵炎、扁桃体炎、またはＭＹＨ９関連障害に罹患しているか、またはそのリスクを有する対象に投与される。
【0124】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）は、ＩＬ－２療法中のインターロイキン－２誘発性毒性、心筋梗塞、心肺バイパスもしくは腎バイパスにおけるポンプ後症候群、アテローム性動脈硬化、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症もしくは敗血症、免疫複合体障害及び自己免疫疾患、肝線維症、線維性粉塵疾患、鼻ポリーポシス、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、がん、歯周炎、歯肉炎、または肥満症を（例えば、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用して）治療するために使用される。
【0125】
いくつかの実施形態では、補体媒介性の状態、障害または疾患は、別の治療剤または診断剤の投与に二次的な補体活性化である。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介性の状態、障害または疾患は、遺伝子治療（例えば、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、アデノウイルス、またはレンチウイルスベクター等のウイルスベクターによる遺伝子治療）に二次的な補体活性化または細胞治療に二次的な補体活性化である。いくつかの実施形態では、対象は、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ－ＴＭＡ）に二次的にＴＭＡに罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、薬物誘発性ＴＭＡに罹患している。いくつかの実施形態では、別の治療薬剤の投与の前及び／または後における、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）の本明細書に記載のコンプスタチン類似体の投与は、かかる治療薬剤の有効性及び／または安全性を高め得る。
【0126】
いくつかの実施形態では、補体媒介性の状態、障害または疾患は、血液透析または体外膜酸素化（ＥＣＭＯ）中に生じるような、異物への血液の曝露に二次的に生じる補体活性化である。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）透析手順の開始前（例えば、透析の開始の約２時間、１時間、３０分、または１５分前）、及び／または（ｉｉ）透析手順中、及び／または（ｉｉｉ）透析手順の終了後（例えば、透析手順の終了後、約１５分、３０分、１時間、または２時間）、対象にＰＥＧ化コンプスタチン類似体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）ＥＣＭＯの開始前（例えば、ＥＣＭＯの開始前の約２時間、１時間、３０分、または１５分前）、及び／または（ｉｉ）ＥＣＭＯの間、及び／または（ｉｉｉ）ＥＣＭＯの終了後（例えば、透析手順の終了後の約１５分、３０分、１時間、または２時間）に、対象にＰＥＧ化コンプスタチン類似体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、透析またはＥＣＭＯ回路の１つ以上の成分（例えば、チューブ、膜）に血液が曝露される対象における補体活性化を阻害する方法は、本明細書に記載の対象にＰＥＧ化コンプスタチン類似体を静脈内投与することを含む（例えば、本明細書に記載の用量及び／または投与レジメンを使用する）。
【0127】
ＶＩ．併用療法
いくつかの態様では、本開示の方法は、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を単独で、または１つ以上の追加の療法と組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、免疫応答を調節する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ペグセタコプラン）は、別の免疫調節療法を用いた療法を既に受けている対象に投与される。いくつかの実施形態では、別の免疫調節療法が、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を受ける対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）及び別の免疫調節療法の両方が、対象に投与される。
いくつかの態様では、本開示の方法は、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を単独で、または１つ以上の追加の療法と組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、免疫応答を調節する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ペグセタコプラン）は、別の免疫調節療法を用いた療法を既に受けている対象に投与される。いくつかの実施形態では、別の免疫調節療法が、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）を受ける対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）及び別の免疫調節療法の両方が、対象に投与される。
【0128】
免疫調節療法の例としては、がんワクチン、養子縁組Ｔ細胞または抗体療法、免疫チェックポイント遮断またはそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫調節療法としては、インターロイキン等の薬剤（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２）；顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）等のサイトカイン、インターフェロン；ＣＸＣＬ１３、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ７等の様々なケモカイン；抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌｌ、抗ＬＡＧ３及び抗Ｂ７－Ｈ３等の免疫チェックポイント遮断のアンタゴニスト；合成シトシンホスフェート－グアノシン（ＣｐＧ）、オリゴデオキシヌクレオチド、グルカン、シクロホスファミド等の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のモジュレーター、または他の免疫調節剤が挙げられる。一実施形態では、免疫調節療法は、４－ＩＢＢに対するアゴニスト抗体（ＣＤ１３７）を含む。いくつかの実施形態では、免疫調節療法は、マクロファージモジュレーター、例えばビンダリットである。いくつかの実施形態では、免疫調節療法は、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒュミラである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ＰＥＧ化コンプスタチン類似体、例えば、ペグセタコプラン）の投与は、かかる第２の療法単独の投与と比較して、第２の療法の低減された投与レジメン（例えば、個々の用量のより少ない量、投与頻度の低減、用量の低減、及び／または全体的な曝露の低減を伴う）の投与を可能にし得る。理論に拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、第２の療法の低減投与レジメンは、それがなければ生じ得る１つ以上の望ましくない有害作用を回避し得る。
【0129】
いくつかの実施形態では、かかる低減された用量は、本明細書に記載のコンプスタチン類似体（例えば、ペグセタコプラン）の投与または第２の療法単独と比較して、より少ない体積で、またはより低い濃度を使用して、またはより長い投与間隔、または前述の任意の組み合わせを使用して投与することができる。
【0130】
ＧｅｎＢａｎｋ受託番号を含む、本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。さらに、材料、方法、及び実施例は、例示的なものにすぎず、限定的であることを意図するものではない。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において記載されているものと類似または同等の方法及び物質を本発明の実施または試験において使用することができるが、好適な方法及び物質を本明細書に記載する。
【0131】
本開示は、以下の実施例によってさらに説明される。実施例は、説明の目的のためにのみ提供される。それらは、本開示の範囲または内容をいかなる形でも限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【0132】
実施例１－例示的なＰＥＧ化コンプスタチン類似体の用量増加試験
方法
健康なヒトボランティアを４つのコホートに分け、その際、各コホートには、図１に示される約４０ｋＤのＰＥＧ（「ＰＥＧ」）を有するＰＥＧ化コンプスタチン類似体を受ける４人の対象を含ませ、また各コホートには、プラセボを受ける１人の対象を含ませた。ＰＥＧ化コンプスタチン類似体は、図面においてＰＥＧと称される。ＰＥＧ化コンプスタチン類似体（すなわち、ＰＥＧ）を、酢酸緩衝生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ中の１０ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．０）中で製剤化し、以下の投与スケジュールに従って、シリンジポンプを使用して約３０分間にわたって投与される単一のＩＶボーラス注射によって投与した。
方法
健康なヒトボランティアを４つのコホートに分け、その際、各コホートには、図１に示される約４０ｋＤのＰＥＧ（「ＰＥＧ」）を有するＰＥＧ化コンプスタチン類似体を受ける４人の対象を含ませ、また各コホートには、プラセボを受ける１人の対象を含ませた。ＰＥＧ化コンプスタチン類似体は、図面においてＰＥＧと称される。ＰＥＧ化コンプスタチン類似体（すなわち、ＰＥＧ）を、酢酸緩衝生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ中の１０ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．０）中で製剤化し、以下の投与スケジュールに従って、シリンジポンプを使用して約３０分間にわたって投与される単一のＩＶボーラス注射によって投与した。
【表2】
【0133】
分析の時点
ＰＥＧ化コンプスタチン類似体（「ＰＥＧ」）濃度の薬物動態分析、及び代替補体経路溶血活性（ＡＨ５０）、総補体溶血活性（ＣＨ５０）、Ｃ３及びＣ３ａレベルの薬物動態分析のための血液試料を、投与後１５、３０、及び６０分、４、８、１２、及び２４時間、ならびに３、４、５、６、７、８、１５、２２、２９、及び４３日目に採取した。対象は、身体検査、ＥＣＧ、血液学、血清化学、注射部位反応のモニタリング、及び治療突発性有害事象（ＴＥＡＥ）について、２日目から８日目までの安全性期間中にモニタリングされた。１５日目、２２日目、２９日目、及び４３日目にフォローアップ安全性評価を行った。
ＰＥＧ化コンプスタチン類似体（「ＰＥＧ」）濃度の薬物動態分析、及び代替補体経路溶血活性（ＡＨ５０）、総補体溶血活性（ＣＨ５０）、Ｃ３及びＣ３ａレベルの薬物動態分析のための血液試料を、投与後１５、３０、及び６０分、４、８、１２、及び２４時間、ならびに３、４、５、６、７、８、１５、２２、２９、及び４３日目に採取した。対象は、身体検査、ＥＣＧ、血液学、血清化学、注射部位反応のモニタリング、及び治療突発性有害事象（ＴＥＡＥ）について、２日目から８日目までの安全性期間中にモニタリングされた。１５日目、２２日目、２９日目、及び４３日目にフォローアップ安全性評価を行った。
【0134】
分析方法
ＡＨ５０の方法：細胞表面上の補体の活性化に起因するウサギ赤血球（ＲＡ）の溶解に基づく溶血アッセイによって、ＡＨ５０を測定した。ＡＨ５０（５０％代替補体溶血用量）を、試験血清または血漿の制限量を添加することによって、各成分について決定した。このアッセイでは、カルシウムを必要とする古典的経路の活性を遮断するような緩衝液を作製する。試験片の連続希釈液を等体積のＲＡと混合した。この機能的アッセイは、標的細胞が補体の作用によって溶解されたときに放出されたヘモグロビンの量を測定し、これから、溶解された細胞の割合を算出した。ヘモグロビンスペクトルの主要なピークを４１５ｎｍの波長で読み取った。各アッセイについて、ランを５点標準及び５点の特徴付けられたＱＣ対照で検証した。
ＡＨ５０の方法：細胞表面上の補体の活性化に起因するウサギ赤血球（ＲＡ）の溶解に基づく溶血アッセイによって、ＡＨ５０を測定した。ＡＨ５０（５０％代替補体溶血用量）を、試験血清または血漿の制限量を添加することによって、各成分について決定した。このアッセイでは、カルシウムを必要とする古典的経路の活性を遮断するような緩衝液を作製する。試験片の連続希釈液を等体積のＲＡと混合した。この機能的アッセイは、標的細胞が補体の作用によって溶解されたときに放出されたヘモグロビンの量を測定し、これから、溶解された細胞の割合を算出した。ヘモグロビンスペクトルの主要なピークを４１５ｎｍの波長で読み取った。各アッセイについて、ランを５点標準及び５点の特徴付けられたＱＣ対照で検証した。
【0135】
ＡＨ５０の計算：アッセイラン間の検証可能な連続性のために、ＡＨ５０アッセイは、既知のＡＨ５０活性を有するヒト血清標準を使用して行った。標準の連続希釈を使用して、その５０％溶解点（血清（Ｘ）の希釈の逆数に対するパーセント溶解（Ｙ）から形成された最良の適合線が５０％に達する点）を確立した。希釈系列が５０％ポイントにまたがる溶解を生じた場合、５０％ポイントに最も近い３つのポイントを使用して、線の傾き及び切片を線形回帰によって決定した。パーセント溶解が非常に低く、希釈液のいずれも５０％溶解を生じなかった場合、Ｓ状曲線がその下限に達するとスロープが劇的に変化するため、シリーズの２つの最高点を使用した。試験からの各検体を同じ方法で希釈し、個々の５０％溶解点を線形回帰によって決定した。
【0136】
Ｃ３ａ分割生成物の試験：Ｃ３ａに対する特異的モノクローナル抗体でプレコーティングしたマイクロタイタープレートを使用して、ＥＬＩＳＡ（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ｏｐｔＥＩＡ）によって、Ｃ３ａを測定した。標準試料、対照試料及び試験試料を希釈し、重複してウェル内に配置し、インキュベートして、ウェル内において分割生成物を抗体に結合させた。非結合タンパク質を洗い流した後、酵素（西洋ワサビペルオキシダーゼ）にコンジュゲートした抗分割生成物二次抗体を、プレート上の一次抗体に結合した分割生成物と反応させた。適切なインキュベーション時間及び洗浄後、酵素の発色基質をウェルに添加し、発生した色の強度を分光光度法で決定した。各アッセイにおいて３つのＱＣ検体のランを行った。
【0137】
Ｃ３ａ ＥＬＩＳＡの計算：アッセイのための標準を含有する各ウェルの光学密度（ＯＤ）を、標準の濃度（キットメーカー、ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎによって提供される）が独立変数（Ｘ）である線形回帰計算（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ）において従属変数（Ｙ）として入力した。次いで、ログ－ログの回帰分析から得られた勾配（ｍ）及び切片（ｂ）を使用して、未知数（対照及び試験片）の濃度を計算した。直線の式を使用して、ログ／ログ解を使用して未知の値を計算した。ＬｎＹ＝ｍＬｎＸ＋ｂ、Ｘに関する：Ｘ＝ｅｘｐ（ＬｎＹ－ｂ）／ｍ＊希釈。
【0138】
Ｃ３： Ｃ３レベルを、ＢｉｎｄｉｎｇＳｉｔｅ ＳＰＡ Ｐｌｕｓで測定した。ＳＰＡ Ｐｌｕｓは、比濁イムノアッセイによってタンパク質濃度を測定する。試験する検体を、目的とする分析物に対する過剰なポリクローナル抗体の固定濃度と混合する。これは、大きな抗原－抗体免疫複合体の形成をもたらす。検体を希釈して、抗原濃度が抗体と同等の点に近い点に到達する。光が懸濁液を通過すると、一部が透過し、光学レンズシステムによってフォトダイオード上に集束される。透過光の量は、試料中の特定のタンパク質濃度に間接的に比例する。濃度は、較正曲線を参照して自動的に計算される。したがって、試料中の分析物（凝集を引き起こしているＣ３）の量を容易に決定することができる。Ｃ３濃度は、ｇ／Ｌとして表される。
【0139】
Ｃ３の計算：比濁アッセイの場合、吸収される光の量の変化（透過量の逆）は、分析物と特定の抗体との間の凝集量に依存する。それによって、試料中の分析物（凝集を引き起こしているＣ３）の量が決定される。
【0140】
結果
２０人の対象を登録し、コホートごとに４：１でＰＥＧまたはプラセボに割り当てた（ＰＥＧ－２００ｍｇ、ｎ＝４；ＰＥＧ－６００ｍｇ、ｎ＝４；ＰＥＧ－１５００ｍｇ、ｎ＝４；ＰＥＧ－２３００ｍｇ、ｎ＝４；プールしたプラセボ、ｎ＝４）。単回のＩＶ投与後、ほとんどのコホートについて、投与後１時間（注入開始）にＰＥＧのピーク濃度（Ｃｍａｘ）が観察された（平均血清濃度：ＰＥＧ－２００ｍｇ、６１μｇ／ｍＬ；ＰＥＧ－６００ｍｇ、１９３μｇ／ｍＬ；ＰＥＧ－２３００ｍｇ、７０８μｇ／ｍＬ））が、ただしＰＥＧ－１５００ｍｇを除く（４時間で５４２μｇ／ｍＬ）。注入終了時のＰＥＧ濃度は、観察されたＣｍａｘと同様であった。ＰＥＧ濃度は、単一指数関数的に低下し、末端除去半減期は、コホート１～３で２００～２２２時間の範囲であり、コホート４では２８５時間に増加した（図２）。ＩＶ投与後のＰＥＧの全身クリアランスは、コホート間で類似していた。
２０人の対象を登録し、コホートごとに４：１でＰＥＧまたはプラセボに割り当てた（ＰＥＧ－２００ｍｇ、ｎ＝４；ＰＥＧ－６００ｍｇ、ｎ＝４；ＰＥＧ－１５００ｍｇ、ｎ＝４；ＰＥＧ－２３００ｍｇ、ｎ＝４；プールしたプラセボ、ｎ＝４）。単回のＩＶ投与後、ほとんどのコホートについて、投与後１時間（注入開始）にＰＥＧのピーク濃度（Ｃｍａｘ）が観察された（平均血清濃度：ＰＥＧ－２００ｍｇ、６１μｇ／ｍＬ；ＰＥＧ－６００ｍｇ、１９３μｇ／ｍＬ；ＰＥＧ－２３００ｍｇ、７０８μｇ／ｍＬ））が、ただしＰＥＧ－１５００ｍｇを除く（４時間で５４２μｇ／ｍＬ）。注入終了時のＰＥＧ濃度は、観察されたＣｍａｘと同様であった。ＰＥＧ濃度は、単一指数関数的に低下し、末端除去半減期は、コホート１～３で２００～２２２時間の範囲であり、コホート４では２８５時間に増加した（図２）。ＩＶ投与後のＰＥＧの全身クリアランスは、コホート間で類似していた。
【0141】
全てのＰＥＧコホートにおいて、平均ＡＨ５０値の早期、即時の減少が１時間以内に検出され、１５００ｍｇ及び２３００ｍｇの用量が、投与開始後１時間から検出不可能なレベルまでＡＨ５０を減少させた（図３）。平均ＡＨ５０値の減少は、それぞれ２００、６００、１５００、及び２３００ｍｇのＰＥＧの単回用量の後、少なくとも１２、７２、１４４、及び１６８時間維持された。全てのＰＥＧ群は、プラセボと比較して、統計的に有意に大きいＡＨ５０の平均最大減少を示した（ｐ＜０．０００１）。
【0142】
平均ＣＨ５０は、全てのコホートで投与すると直ちに減少した（データ示さず）。投与開始１時間後にＰＥＧ－２３００ｍｇ群でベースラインからの最大平均減少（－７１．３Ｕ／ｍＬ、－２８．２３％）が生じ、投与開始２４時間後までにベースラインに戻った。ＰＥＧ－１５００ｍｇ群における平均ＣＨ５０の減少（最大平均減少－５９．８Ｕ／ｍＬ、－２３．８０％）は、少なくとも４８時間保持された。ＰＥＧ－１５００ｍｇ用量群のみが統計的に有意であり（ｐ＜０．０５）、プラセボと比較して平均ＣＨ５０の平均最大減少幅が大きかったが、この結果は、投与後３３６時間でＣＨ５０の減少幅がはるかに大きかったこの群の１人の被験者によって歪んでいた可能性がある。
【0143】
遅延後、全てのＰＥＧ群において平均Ｃ３が増加し、ＰＥＧ－６００ｍｇ群を除く全てのＰＥＧ群において投与開始１６８時間後にピークに達し、投与開始１２０時間後にピークに達した（データ示さず）。平均Ｃ３レベルは、４週目をはるかに超えて上昇したままであった。Ｃ３レベルの最大平均増加は、ＰＥＧ－２３００ｍｇ群で生じた（＋１．０９２３ｍｇ／ｍＬ、＋９０．３３％）。Ｃ３の平均最大増加量は、用量とともに増加した。ＰＥＧ－６００ｍｇ、ＰＥＧ－１５００ｍｇ及びＰＥＧ－２３００ｍｇ群は全て、プラセボと比較して、統計的に有意に大きいＣ３の平均最大増加を達成した（ｐ＜０．０５）。
【0144】
全てのＰＥＧ群は、平均Ｃ３ａレベルにおいて１時間以内に初期の急速な低下を有し、全ての用量群は投与の２４時間以内にトラフ平均Ｃ３ａレベルを有した（データ示さず）。平均Ｃ３ａにおける用量関連の減少は観察されず、全ての用量は、投与開始４時間後にＰＥＧ－１５００ｍｇ群においてベースラインからの最大平均Ｃ３ａ減少（５７％の減少）を生じさせる、４７％～５７％の最大平均減少を記録した。プラセボでは、Ｃ３ａレベルの変化は見られず、全てのＰＥＧ群は、プラセボと比較して、統計学的に有意なＣ３ａの平均最大減少を示した（ｐ＜０．０５）。
【0145】
本試験に参加した２０名の被験者のうち、１１名（５５．０％）が治療関連有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した。ＰＥＧ群で最も一般的なＴＥＡＥは、頭痛（ｎ＝６、３７．５％）、季節性ウイルス感染に起因する上気道感染症（ｎ＝２、１２．５％）、下痢（ｎ＝２、１２．５％）であった。重篤な有害事象、死亡、または重篤なＴＥＡＥは発生しなかった。ＰＥＧ－２３００ｍｇコホートの１人の被験者（５．０％）は、中等度のＴＥＡＥ（注入関連反応、めまい、ぬるぬる、吐き気）を経験し、試験の中止に至った。
【0146】
これらの結果は、酢酸ナトリウム溶液中のＩＶ ＰＥＧの投与が、良好な安全性プロファイルを有し、健康な対象において、投与後１時間以内に補体活性を低下させながら、ＰＥＧ血清濃度を効果的に増加させることを示唆する。
【0147】
実施例２－例示的なＰＥＧ化コンプスタチン類似体の集中投与試験
方法
ペグセタコプラン（ＰＥＧＡＳＵＳ（ＮＣＴ０３５００５４９）、ＰＡＤＤＯＣＫ（ＮＣＴ０２５８８８３３）、及びＰＲＩＮＣＥ（ＮＣＴ０４０８５６０１）試験を含む）のＰＮＨオープンラベル拡張試験に登録した患者であって、急性介入を正当化する急性溶血を経験した患者には、治験責任医師の裁量で、約４０ｋＤのＰＥＧを有する、図１に示されるＰＥＧ化コンプスタチン類似体（「ＰＥＧ」）の集中的な皮下（ＳＣ）または集中的な静脈内（ＩＶ）投与を受ける機会を提供した。集中投与レジメンの適格性基準には、正常上限（ＵＬＮ）の２倍超の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、及び１つの新たなもしくは悪化する溶血の徴候もしくは症状（例えば、ヘモグロビン（Ｈｂ）の減少、ヘモグロビン尿症、または疲労）を含めた。
方法
ペグセタコプラン（ＰＥＧＡＳＵＳ（ＮＣＴ０３５００５４９）、ＰＡＤＤＯＣＫ（ＮＣＴ０２５８８８３３）、及びＰＲＩＮＣＥ（ＮＣＴ０４０８５６０１）試験を含む）のＰＮＨオープンラベル拡張試験に登録した患者であって、急性介入を正当化する急性溶血を経験した患者には、治験責任医師の裁量で、約４０ｋＤのＰＥＧを有する、図１に示されるＰＥＧ化コンプスタチン類似体（「ＰＥＧ」）の集中的な皮下（ＳＣ）または集中的な静脈内（ＩＶ）投与を受ける機会を提供した。集中投与レジメンの適格性基準には、正常上限（ＵＬＮ）の２倍超の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、及び１つの新たなもしくは悪化する溶血の徴候もしくは症状（例えば、ヘモグロビン（Ｈｂ）の減少、ヘモグロビン尿症、または疲労）を含めた。
【0148】
集中投与レジメンを図４に示す。１０８０ｍｇのＰＥＧ ＳＣを週に２回投与され、急性溶血を示した患者は、１０８０ｍｇの単回用量のＩＶ ＰＥＧ、または１０８０ｍｇのＳＣ ＰＥＧを２４時間ごとに３回用量（集中的なＰＥＧ治療）で受け、続いて３日ごとに１０８０ｍｇのＳＣ ＰＥＧの増加した維持レジメンを受けた。３日ごとまたは週３回１０８０ｍｇのＳＣ ＰＥＧを投与され、急性溶血を示した患者は、集中的なＰＥＧ治療を受け、続いて１０８０ｍｇのＳＣ ＰＥＧの維持用量を週３回受けた。集中的なＰＥＧ治療を受けた後に追加の急性溶血事象を経験した患者は、追加の用量の集中的なＳＣ ＰＥＧまたは集中的なＩＶ ＰＥＧを受けた。さらに、１３人の患者のうち４人（９人の集中的なＳＣ ＰＥＧのうち３人及び４人の集中的なＩＶ ＰＥＧ治療患者のうち１人）は、急性溶血の事象の管理中（１～１９日目の間）に少なくとも１回の赤血球（ＲＢＣ）輸血を受けた。解析されたデータは、患者が複数の急性溶血事象を経験した場合の第１の事象に関連する。
【0149】
急性溶血事象中のＨｂ（１日目）及びＬＤＨ（１日目、２日目、７～１２日目、１４～１９日目）のレベルを測定した。７～１２日目及び１４～１９日目の測定については、集中的なＰＥＧ治療の７日以上及び１４日以上後の最初の利用可能な測定をそれぞれ使用した。各患者について、少なくとも６日間は、７日目～１２日目及び１４日目～１９日目の測定の間であった。安全性は、有害事象の発生率及び重症度によって評価した。
【0150】
結果
合計で、２０～７２歳の非盲検拡張試験に参加した１３７人の患者のうち１３人が集中的なＰＥＧ治療を受けた。オープンラベル拡張試験に参加したとき、これらの１３人の患者は、平均ＬＤＨレベルが２４９Ｕ／Ｌ（５人の患者＞ＵＬＮ、１１人の患者＜１．５倍のＵＬＮ）であり、平均Ｈｂレベルが１２．０ｇ／ｄＬ（範囲：８～１５ｇ／ｄＬ）であった。
合計で、２０～７２歳の非盲検拡張試験に参加した１３７人の患者のうち１３人が集中的なＰＥＧ治療を受けた。オープンラベル拡張試験に参加したとき、これらの１３人の患者は、平均ＬＤＨレベルが２４９Ｕ／Ｌ（５人の患者＞ＵＬＮ、１１人の患者＜１．５倍のＵＬＮ）であり、平均Ｈｂレベルが１２．０ｇ／ｄＬ（範囲：８～１５ｇ／ｄＬ）であった。
【0151】
集中的なＰＥＧ治療の前から１日目まで、Ｈｂは、６人の患者で２ｇ／ｄＬ未満、７人の患者で２ｇ／ｄＬ超低下した。１人の患者における最大の低下は、４．９ｇ／ｄＬ（１１．４ｇ／ｄＬから６．５ｇ／ｄＬへ）であった。さらに、図６に示すように、平均Ｈｂは、少なくとも１回のＲＢＣ輸血を受けた患者において、及びＲＢＣ輸血を受けなかった患者において増加した。ＬＤＨレベルは、一連のローカルラボ及び中央ラボによって決定され、ローカルラボの値は、それぞれのラボからの通常の範囲に基づいて中央ラボに標準化された。１日目に、９人の患者は、ＬＤＨ＜１０倍のＵＬＮを有し、４人の患者は、ＬＤＨ＞１０倍のＵＬＮを有した（集中的なＳＣＰＥＧで治療された２人の患者、及び集中的なＩＶＰＥＧで治療された２人の患者）。急性溶血事象の管理には、９人の患者における集中的なＳＣＰＥＧ投与、及び４人の患者における単一の集中的なＩＶＰＥＧ投与が含まれる。図５に示すように、ＬＤＨレベルは、評価可能な患者１２人中８人（集中的なＳＣＰＥＧで治療された患者８人中４人、集中的なＩＶＰＥＧで治療された患者４人中４人）、及び７～１２日目の１３人全てで、１日目から２日目まで低下した。ＬＤＨレベルは、１３人の患者のうち１１人（集中的なＳＣＰＥＧで治療された９人の患者のうち７人、及び集中的なＩＶＰＥＧで治療された４人の患者のうち３人）において、７日目～１２日目から１４日目～１９日目までさらに低下した。
【0152】
有害事象の発生率及び重症度は、全体的な非盲検延長試験で見られたものと同様であった。１３人の患者のうち９人（６９％）が治療中に発生した有害事象を経験し、１３人の患者のうち４人（３１％）が重篤な有害事象を経験した。治療中に発生した有害事象の大部分（７６％）は軽度であった。髄膜炎や血栓症の有害事象は発生しなかった。重篤な有害事象を経験した４人の患者のうち、３人は、別のラウンドの集中療法につながる第２の溶血事象を経験した。有害事象のいずれも、治療中止に至らなかった。
【0153】
これらの結果は、ＰＥＧの集中的なＳＣまたは集中的なＩＶ投与レジメンが、急性溶血事象の効果的な管理及びＬＤＨレベルの潜在的な迅速な制御を提供し得ることを示唆する。さらに、ＰＥＧによる集中的な治療は、良好な安全性及び忍容性プロファイルを示した。
【0154】
均等物
当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識し、または日常的な実験のみを使用して確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、以下の特許請求の範囲に記述されるようなものである。
当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識し、または日常的な実験のみを使用して確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、以下の特許請求の範囲に記述されるようなものである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【配列表】
【国際調査報告】