特表2024-540304抗ＣＤ３８抗体による治療におけるコルチコステロイドの減少
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-31
(54)【発明の名称】抗ＣＤ３８抗体による治療におけるコルチコステロイドの減少
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20241024BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20241024BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241024BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241024BHJP
A61K 38/47 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20241024BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20241024BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P35/00
A61P35/02
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K39/395 D
A61K38/47
A61K31/573
C07K16/28 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024526616
(86)(22)【出願日】2022-11-03
(85)【翻訳文提出日】2024-07-01
(86)【国際出願番号】 IB2022060616
(87)【国際公開番号】W WO2023079494
(87)【国際公開日】2023-05-11
(31)【優先権主張番号】63/275,157
(32)【優先日】2021-11-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/280,791
(32)【優先日】2021-11-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/288,785
(32)【優先日】2021-12-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/394,726
(32)【優先日】2022-08-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509087759
【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100196966
【弁理士】
【氏名又は名称】植田 渉
(72)【発明者】
【氏名】ヘルマンズ，ピーター
(72)【発明者】
【氏名】チー，ミン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA19
4C084DC22
4C084MA65
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4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC75
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA75
4H045DA76
4H045EA20
(57)【要約】
本開示は、血液悪性腫瘍を治療する方法に関し、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体及びコルチコステロイドを、被験体に投与するステップを含み、投与計画には、被験体へのコルチコステロイド投与の減少、排除、又は減少に続く排除が含まれる。本開示はまた、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体、及びコルチコステロイド用量＜０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、又は同等の用量を、被験体に投与するステップを含む、血液悪性腫瘍を治療する方法にも関する。本開示はまた、血液悪性腫瘍を治療する方法に関し、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体を、被験体に投与するステップを含み、投与計画は、被験体によるコルチコステロイドの使用の減少、排除、又は減少及び排除をもたらす。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
血液悪性腫瘍を治療する方法であって、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体及びコルチコステロイドを、それを必要とする被験体に投与するステップを含み、投与計画には、被験体へのコルチコステロイド投与の減少、除去、又は減少に続く除去が含まれる、方法。
【請求項2】
前記被験体に投与される前記コルチコステロイドが、ａ）２８日間の治療周期中に、約６０％減少し、その後、消失し、
ｂ）２８日間の治療周期中に約６０％、次に約３０％減少し、その後、消失し、又は
ｃ）２８日間の治療周期中に、一度投与され、その後、消失する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記抗ＣＤ３８抗体が、２８日間の周期中に、週１回、２週間毎、又は４週間毎に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記抗ＣＤ３８抗体が、周期１中に週１回、周期２～周期５中に２週間毎、及びその後は４週間毎に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
２８日間の周期中に、前記被験体に治療を行うステップを含み、前記治療が、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１５日目に投与するステップと、及び
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、２８日間の周期の１５日目に投与するステップと、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
２８日間の周期中に、前記治療が、約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前メチルプレドニゾロン（ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、８日目に、経口投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前ＭＰを、１５日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、及び
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、２８日間の周期の１５日目に、経口投与するステップと、を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
２８日間の周期中に、前記被験体に治療を行うステップを含み、前記治療が、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０ヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、及び
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、２８日間の周期の８日目に投与するステップと、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
２８日間の周期中に、前記治療が、約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前メチルプレドニゾロン（ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、及び
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、２８日間の周期の８日目に、経口投与するステップと、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
２８日間の周期中に、前記被験体に治療を行うことを含み、前記治療が、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に皮下投与するステップと、及び
約２０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、２８日間の周期の１日目に、静脈内投与するステップと、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
２８日間の周期中に、前記治療が、ａ）約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、及び
ｂ）約２０ｍｇの投与前デキサメタゾンを、２８日間の周期の１日目に、静脈内投与するステップと、を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記コルチコステロイドが、ベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記血液悪性腫瘍が、ＣＤ３８陽性の血液悪性腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ａ）それぞれ、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８の、重鎖相補的決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びに、それぞれ、配列番号９、配列番号１０、及び配列番号１１の、軽鎖相補的決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列、
ｂ）配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）配列、及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）配列、若しくは
ｃ）配列番号１２の重鎖配列及び配列番号１３の軽鎖配列、又は
前述の組み合わせ、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
血液悪性腫瘍を治療する方法であって、前記血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体、及びコルチコステロイド用量＜０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、又は同等の用量を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む、血液悪性腫瘍を治療する方法。
【請求項16】
＜０．０１ｍｇ／ｋｇ／日又は同等のコルチコステロイド用量が投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記コルチコステロイドが、ベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
血液悪性腫瘍を治療する方法であって、前記血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする被験体に投与するステップを含み、疾患制御若しくは完全寛解が、≦０．０５ｍｇ／ｋｇ／日若しくは同等のコルチコステロイド用量で、達成及び／又は維持される、方法。
【請求項19】
前記疾患制御若しくは前記完全寛解が、≦０．０１ｍｇ／ｋｇ／日若しくは同等のコルチコステロイド用量で、達成及び／又は維持される、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記疾患制御若しくは前記完全寛解が、コルチコステロイドを同時投与することなく、達成及び／又は維持される、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（電子的に提出された配列表の参照）
本出願には配列表が含まれているが、これは、ファイル名「ＪＢＩ６６４８ＷＯＰＣＴ１ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌ」、作成日が２０２２年１１月２日、及びサイズが３９Ｋｂの、ＸＭＬ形式の配列表として、アメリカ合衆国特許商標庁のＰａｔｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒを介して、電子的に提出される。Ｐａｔｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願には配列表が含まれているが、これは、ファイル名「ＪＢＩ６６４８ＷＯＰＣＴ１ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌ」、作成日が２０２２年１１月２日、及びサイズが３９Ｋｂの、ＸＭＬ形式の配列表として、アメリカ合衆国特許商標庁のＰａｔｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒを介して、電子的に提出される。Ｐａｔｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
ＣＤ３８は、受容体媒介接着及びシグナル伝達における機能を有すると共に、そのエクト型酵素活性を介してカルシウム動員を媒介し、ＮＡＤ＋からの環状ＡＤＰ－リボース（ｃＡＤＰＲ）の形成を触媒し、また、ｃＡＤＰＲをＡＤＰ－リボース（ＡＤＰＲ）へと加水分解するＩＩ型膜タンパク質である。ＣＤ３８は、サイトカインの分泌並びにリンパ球の活性化及び増殖を媒介する（Ｆｕｎａｒｏら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４５（８）：２３９０－９６（１９９０年）、Ｔｅｒｈｏｒｓｔら、Ｃｅｌｌ ２３（３）：７７１－８０（１９８１年）、Ｇｕｓｅら、Ｎａｔｕｒｅ ３９８：７０－７３、１９９９年））、及びそのＮＡＤグリコヒドラーゼ活性を介して、調節性のＴ細胞区画を調節することに関与するとされている細胞外ＮＡＤ＋レベルを調節する（Ａｄｒｉｏｕｃｈら、Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ．１４（１４）：１２８４－９２（２０１２年）、及びＣｈｉａｒｕｇｉら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．１２（１１）：７４１－５２（２０１２年））。
【0003】
ＣＤ３８は、Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia、ＡＬＬ）、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、及びＴ細胞ＡＬＬを含む多くの血液悪性腫瘍において、発現する。ＣＤ３８は、軽鎖アミロイドーシス、未確定モノクローナルγグロブリン異常症（、ＭＧＵＳ）、くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）などのＢ細胞疾患においてもまた、発現する。
【0004】
Ｂ細胞悪性腫瘍としては、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、原発性滲出液リンパ腫、及びＡＩＤＳ関連非ホジキンリンパ腫が挙げられる。Ｂ細胞悪性腫瘍は、診断されたリンパ腫のうちの８５％超を構成する。
【0005】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、低い増殖指数及び延長された寿命を伴う、骨髄中の分泌形質細胞の潜在性蓄積を特徴とする、Ｂ細胞悪性腫瘍である。この疾患は、最終的に骨及び骨髄を攻撃し、骨格系の至るところで多数の腫瘍及び病変を生じる。全ての癌のおよそ１％及び全ての血液悪性腫瘍の１０％をわずかに超えるものが、ＭＭに起因し得る。ＭＭの発生率は高齢人口において増加し、診断時の年齢中央値は約６１歳である。
【発明の概要】
【0006】
ＭＭ及びその他のＢ細胞悪性腫瘍などの血液悪性腫瘍の治療については、抗ＣＤ３８抗体に基づく追加の治療が必要とされている。
【0007】
本開示は、一般に、血液悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫などの血液癌）を治療するために有用な方法に関する。
【0008】
一態様では、本開示は、血液悪性腫瘍を治療する方法であって、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体及びコルチコステロイドを、それを必要とする被験体に投与することを含み、投与計画には、被験体へのコルチコステロイド投与の減少、除去、又は減少に続く除去が含まれる方法、を提供する。
【0009】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、ベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、ＭＰ、デキサメタゾン、プレドニゾン、又はこれらの組み合わせを含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、被験体に投与されるコルチコステロイドは、２８日間の治療周期中に約６０％減少し、その後、除去される。
【0011】
いくつかの実施形態では、被験体に投与されるコルチコステロイドは、２８日間の治療周期中に約６０％減少し、次に、３０％減少し、その後、除去される。
【0012】
いくつかの実施形態では、被験体に投与されるコルチコステロイドは、２８日間の治療周期中に、一度投与され、その後、除去される。
【0013】
ある種の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、２８日間の周期中に、週１回、２週間毎、又は４週間毎に投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、周期１中に週１回、周期２～５中に２週間毎、及びその後は４週間毎に投与される。
【0014】
いくつかの実施形態では、本方法は、
ａ）約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、並びに
ｂ）約２０ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）を、１日目に、静脈内投与するステップと、を含む。
ａ）約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、並びに
ｂ）約２０ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）を、１日目に、静脈内投与するステップと、を含む。
【0015】
いくつかの実施形態では、本方法は、
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、８日目に、経口投与するステップと、を含む。
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、８日目に、経口投与するステップと、を含む。
【0016】
いくつかの実施形態では、本方法は、
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、８日目に、経口投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１５日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１５日目に、経口投与するステップと、を含む。
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、８日目に、経口投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１５日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１５日目に、経口投与するステップと、を含む。
【0017】
別の態様では、本開示は、それを必要とする被験体に対して、血液悪性癌を治療し、当該被験体に、２８日周期で治療を施すステップを含む方法であって、当該治療が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１５日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１５日目に投与するステップと、を含む方法を、提供する。
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１５日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１５日目に投与するステップと、を含む方法を、提供する。
【0018】
別の態様では、本開示は、それを必要とする被験体に対して、血液悪性癌を治療し、当該被験体に、２８日周期で治療を施すステップを含む方法であって、当該治療が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０ヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、を含む方法を、提供する。
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０ヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、を含む方法を、提供する。
【0019】
別の態様では、本開示は、それを必要とする被験体において、血液悪性癌を治療する方法であって、当該方法が、当該被験体に、２８日周期で治療を施すステップを含み、当該治療が、
ａ）約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、並びに
ｂ）約２０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、を含む方法を、提供する。
ａ）約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、並びに
ｂ）約２０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、を含む方法を、提供する。
【0020】
別の態様では、本開示は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法は、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする被験体に投与するステップを含み、投与計画は、被験体によるコルチコステロイドの使用の減少、除去、又は減少及び除去をもたらす。
【0021】
別の態様では、本開示は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法は、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体、及びコルチコステロイド用量＜２ｍｇ／ｋｇ／日、又は同等の用量を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、コルチコステロイド用量＜０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、又は同等の用量が投与される。
【0022】
別の態様では、本開示は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法は、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、コルチコステロイドを同時投与することなく、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む。
【0023】
別の態様では、本開示は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法は、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする被験体に投与するステップを含み、疾患制御若しくは完全寛解が、≦２ｍｇ／ｋｇ／日若しくは同等のコルチコステロイド用量で、達成及び／又は維持される。いくつかの実施形態では、疾患制御若しくは完全寛解が、≦０．０５ｍｇ／ｋｇ／日若しくは同等のコルチコステロイド用量で、達成及び／又は維持される。
【0024】
いくつかの実施形態では、本方法は、２８日間の周期中に、被験体に前治療を施すステップを更に含み、当該前治療は、
ａ）約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、並びに
ｂ）約２０ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）を、１日目に、静脈内投与するステップと、を含む。
ａ）約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、並びに
ｂ）約２０ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）を、１日目に、静脈内投与するステップと、を含む。
【0025】
いくつかの実施形態では、本方法は、２８日間の周期中に、被験体に前治療を施すステップを更に含み、当該前治療は、
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、８日目に、経口投与するステップと、を含む。
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、８日目に、経口投与するステップと、を含む。
【0026】
いくつかの実施形態では、本方法は、２８日間の周期中に、被験体に前治療を施すステップを含み、当該前治療は、
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、８日目に、経口投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１５日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１５日目に、経口投与するステップと、を含む。
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、８日目に、経口投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１５日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイド（例えば、ＭＰ）を、１５日目に、経口投与するステップと、を含む。
【0027】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＣＤ３８陽性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態では、ＣＤ３８陽性血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性又は難治性の多発性骨髄腫である。
【0028】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
ａ）それぞれ、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８の重鎖相補的決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びに／又は
ｂ）それぞれ、配列番号９、配列番号１０、及び配列番号１１の軽鎖相補的決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む。
ａ）それぞれ、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８の重鎖相補的決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びに／又は
ｂ）それぞれ、配列番号９、配列番号１０、及び配列番号１１の軽鎖相補的決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む。
【0029】
ある種の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）配列、配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）配列、又は両方を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２の重鎖配列、配列番号１３の軽鎖配列、又は両方を含む。
【0030】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４サブタイプのものである。ある種の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１サブタイプのものである。特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１／κサブタイプのものである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
【0031】
ある種の実施形態では、医薬組成物は、ヒアルロニダーゼを更に含む。特定の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼである。
【0032】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約１，２００ｍｇ～約５，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組成物として、投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【0033】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ヒアルロニダーゼを更に含む。いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７５０Ｕ～約７５，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。
【0034】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼは、共製剤として投与される。
【0035】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む医薬組成物として、投与される。
【0036】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約４．９ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
約１８．４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩一水和物と、
約１３．５ｍｇのＬ－メチオニンと、
約６ｍｇのポリソルベート２０（ＰＳ－２０）と、及び
約７３５．１ｍｇのソルビトールと、を更に含む。
約４．９ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
約１８．４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩一水和物と、
約１３．５ｍｇのＬ－メチオニンと、
約６ｍｇのポリソルベート２０（ＰＳ－２０）と、及び
約７３５．１ｍｇのソルビトールと、を更に含む。
【0037】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約ｐＨ５．５のｐＨを有する。その他の実施形態では、医薬組成物は、約ｐＨ５．６のｐＨを有する。
【0038】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍＬの総量を有する。
【0039】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与される。
【0040】
いくつかの実施形態では、被験体は１８歳以上である。
【0041】
いくつかの実施形態では、被験体は、抗ＣＤ３８抗体治療の経験がない。
【0042】
いくつかの実施形態では、被験体は、少なくとも２種の系統の抗骨髄腫治療を以前に受けている。ある種の実施形態では、以前に受けた少なくとも２種の系統の抗骨髄腫治療は、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）の投与、造血幹細胞移植（Hematopoietic Stem Cell Transplantation、ＨＳＣＴ）、維持療法、又はこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、ＩＭｉｄはレナリドミドである。いくつかの実施形態では、ＰＩは、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ又はイキサゾミブである。ある種の実施形態では、ＨＳＣＴは、自己由来ＨＳＣＴであり、２つの治療系統は、ＩＭｉｄ及びＰＩを含む。
【0043】
いくつかの実施形態では、被験体は、少なくとも１つの治療系統に対して、治療抵抗性である。
【0044】
いくつかの実施形態では、本方法は、被験体において、少なくとも部分的奏効を誘発する。ある種の実施形態では、被験体における部分的奏効である。
【0045】
いくつかの実施形態では、本方法は、被験体において、少なくとも非常に良好な部分的奏効を誘発する。ある種の実施形態では、被験体において、完全奏効を誘発する。特定の実施形態では、本方法は、被験体において、厳格な完全奏効を誘発する。
【0046】
いくつかの実施形態では、本方法は、被験体の１つ以上の転帰測定値を改善する。いくつかの実施形態では、１つ以上の転帰測定値は、無増悪生存、奏効期間、若しくは少なくとも部分的奏効、又はこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の転帰測定値は、部分的奏効、非常に良好な部分的奏効、完全奏効、又は厳格な完全奏効を含む。
【0047】
いくつかの実施形態では、被験体は、抗ＣＤ３８抗体投与及び継続的なコルチコステロイド投与を受けている被験体と一致する、１つ以上の転帰測定値の改善を経験する。換言すれば、本明細書に記載の方法で治療された被験体と、コルチコステロイド投与の減少又は除去なしで治療された被験体における改善の差は、（統計的に）有意ではない。
【0048】
いくつかの実施形態では、被験体は、抗ＣＤ３８抗体投与及び継続的なコルチコステロイド投与を受けている被験体と比較して、１つ以上の転帰測定値の向上した改善を経験する。換言すれば、本明細書に記載の方法で治療された被験体、及びコルチコステロイド投与の減少又は除去なしで治療された被験体には、改善が見られる。
【0049】
いくつかの実施形態では、本方法は、被験体に１種以上の追加の治療薬を投与することを、更に含む。ある種の実施形態では、１種以上の追加の治療薬は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）、ＣＡＲを発現するナチュラルキラー細胞（ＣＡＲ－ＮＫ細胞）、ＣＡＲを発現するマクロファージ（ＣＡＲ－Ｍ細胞）、化学治療剤、二重特異性抗体、免疫チェックポイント阻害剤、又はこれらの組み合わせを含む。
【0050】
いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞（ＣＡＲＴ細胞）、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、又はＣＡＲ－Ｍ細胞は、同種異系である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインは、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ３ゼータ鎖成分を含む。
【0051】
いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、Ｇタンパク質共役受容体ファミリーＣグループ５メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）抗原に結合する。ある種の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ＧＰＲＣ５Ｄ及びＣＤ３に結合する。特定の実施形態では、１種以上の追加の治療薬は、抗ＧＰＲＣ５Ｄ ＣＡＲ－Ｔ、及び抗ＧＰＲＣ５Ｄ ＣＡＲ－ＮＫを含む。
【0052】
いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）抗原に結合する。ある種の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ＢＣＭＡ及びＣＤ３に結合する。特定の実施形態では、１種以上の追加の治療薬は、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ、及び抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－ＮＫを含む。
【0053】
特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗－ＬＡＧ３抗体、抗－ＴＩＭ３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、又はこれらの組み合わせを含む。
【0054】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクタは、可溶性二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）若しくは膜アンカ型キメラ抗原受容体、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＧＰＲＣ５Ｄに結合する。ある種の実施形態では、二重特異性抗体は、ＧＰＲＣ５Ｄ及びＣＤ３に結合する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＢＣＭＡに結合する。ある種の実施形態では、二重特異性抗体は、ＢＣＭＡ及びＣＤ３に結合する。
【図面の簡単な説明】
【0055】
本特許又は出願書類は、カラーで作成した少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を有する本特許又は特許出願公開の複製は、申請すれば、必要な手数料を支払うことにより、特許庁によって提供されるであろう。
【0056】
前述したことは、異なる図を通して同様の参照記号が同じ部分を表す付属の図に例示されているように、以下の例示的な実施形態のより具体的な説明から、明白になるであろう。図面は、必ずしも縮尺どおりではなく、代わりに、実施形態を例示することが重視されている。
【図1】ＰＡＶＯパート３の研究計画を示す図である。患者は、３週間の漸減スケジュール、２週間の漸減スケジュール、又は１週間の漸減スケジュールのいずれかを受けた。ＲＲＭＭ、再発性又は難治性の多発性骨髄腫、ＤＡＲＡ ＳＣ、皮下ダラツムマブ、ｒＨｕＰＨ２０、組換えヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０、ＩＶ、静脈内、ＯＲＲ、全奏効率、ＣＲ、完全奏効。投与前後の薬剤には、アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミン、モンテルカスト、メチルプレドニゾロンが含まれていた。周期１及び周期２においては週に１度で、周期３～周期６においては２週間毎に、その後は４週間毎。
【図2A】各コホートのコルチコステロイド漸減スケジュールを示す図である。３週間の漸減コホートにおける患者は、周期１の２２日目までにコルチコステロイドを使用しておらず（図２Ａ）、２週間の漸減コホートにおける患者は、周期１の１５日目までにコルチコステロイドを使用しておらず（図２Ｂ）、１週間の漸減グループにおける患者は、周期１の８日目までにコルチコステロイドを使用していなかった（図２Ｃ）。Ｃ、周期、ＣＳ、コルチコステロイド、Ｄ、日、ＤＥＸ、デキサメタゾン、ＤＬＴ、用量制限的毒性、ＩＶ、静脈内、ＭＰ、メチルプレドニゾロン、ＰＯ、経口。
【図2B】各コホートのコルチコステロイド漸減スケジュールを示す図である。３週間の漸減コホートにおける患者は、周期１の２２日目までにコルチコステロイドを使用しておらず（図２Ａ）、２週間の漸減コホートにおける患者は、周期１の１５日目までにコルチコステロイドを使用しておらず（図２Ｂ）、１週間の漸減グループにおける患者は、周期１の８日目までにコルチコステロイドを使用していなかった（図２Ｃ）。Ｃ、周期、ＣＳ、コルチコステロイド、Ｄ、日、ＤＥＸ、デキサメタゾン、ＤＬＴ、用量制限的毒性、ＩＶ、静脈内、ＭＰ、メチルプレドニゾロン、ＰＯ、経口。
【図2C】各コホートのコルチコステロイド漸減スケジュールを示す図である。３週間の漸減コホートにおける患者は、周期１の２２日目までにコルチコステロイドを使用しておらず（図２Ａ）、２週間の漸減コホートにおける患者は、周期１の１５日目までにコルチコステロイドを使用しておらず（図２Ｂ）、１週間の漸減グループにおける患者は、周期１の８日目までにコルチコステロイドを使用していなかった（図２Ｃ）。Ｃ、周期、ＣＳ、コルチコステロイド、Ｄ、日、ＤＥＸ、デキサメタゾン、ＤＬＴ、用量制限的毒性、ＩＶ、静脈内、ＭＰ、メチルプレドニゾロン、ＰＯ、経口。
【図3】経時的な（ベースラインから、周期１、２２日目まで）、血清ダラツムマブ濃度（μｇ／ｍＬ）を示す図である。薬物動態評価可能な集団における、経時的な血清ダラツムマブ濃度のボックス図である。
【図4】経時的な（周期２、１日目から、それ以降）、血清ダラツムマブ濃度（μｇ／ｍＬ）を示す図である。薬物動態評価可能な集団における、経時的な血清ダラツムマブ濃度のボックス図である。
【図5】全治療を受けた患者集団全体における奏効率を示す図である。ＰＲ、部分的奏効、ＶＧＰＲ、非常に良好な部分的奏効、ＣＲ、完全奏効、ＯＲＲ、全奏効率。
【発明の詳細な説明】
【0057】
例示的実施形態の記述が、以下に続く。
【0058】
例示的実施形態について具体的に示し、記載してきたが、当業者らには、添付の特許請求の範囲に包含される実施形態の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細における様々な変更を行い得ることが、理解されよう。
【0059】
「背景技術」において、また、本明細書全体を通じて、各種刊行物、論文及び特許が引用又は記載され、これらの参照文献のそれぞれは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文書、行為、材料、装置、物品などについての考察は、本発明のコンテキストを与えるためのものである。このような考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示又は特許請求されるいずれかの発明に対する先行技術の一部を構成することを容認するものではない。
【0060】
本開示は、少なくとも部分的に、ダラツムマブ治療により、再発性又は難治性の多発性骨髄腫患者において、ステロイドを迅速に漸減できるという発見に、基づいている。
【0061】
「再発（relapse）」とは、先行治療に対する初期反応後の、治療中止後６０日以上経過した後の疾患の進行を指す。「難治性疾患」とは、治療中又は治療中止後６０日以内のＭタンパク質の減少又は疾患の進行が、２５パーセント（％）未満であることを指す。
【0062】
一態様では、本開示は、血液悪性腫瘍を治療する方法であって、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体及びコルチコステロイドを、それを必要とする被験体に投与するステップを含み、投与計画には、患者へのコルチコステロイド投与の減少、除去、又は減少に続く除去が含まれる。
【0063】
別の態様では、本開示は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法は、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする被験体に投与するステップを含み、投与計画は、患者によるコルチコステロイドの使用の減少、除去、又は減少及び除去をもたらす。
【0064】
別の態様では、本開示は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法は、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体、及び＜２ｍｇ／ｋｇ／日、又は同等の用量のコルチコステロイド用量を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む。
【0065】
別の態様では、本開示は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法は、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、コルチコステロイドを同時投与することなく、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む。
【0066】
別の態様では、本開示は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法は、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする被験体に投与するステップを含み、疾患制御若しくは完全寛解が、≦２ｍｇ／ｋｇ／日若しくは同等のコルチコステロイド用量で、達成及び／又は維持される。
【0067】
抗ＣＤ３８抗体
「ＣＤ３８」という用語は、ＣＤ３８タンパク質（同義語として、ＡＤＰリボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒヒドロラーゼ１、環状ＡＤＰリボースヒドロラーゼ１が挙げられる）を指す。いくつかの実施形態では、ＣＤ３８は、ヒトＣＤ３８（配列番号１）である。ヒトＣＤ３８は、アミノ酸残基１～アミノ酸残基２１が細胞質ドメインを表し、アミノ酸残基２２～アミノ酸残基４２が膜貫通ドメインを表し、アミノ酸残基４３～アミノ酸残基３００が細胞外ドメインを表す、シングルパスＩＩ型膜タンパク質である。ヒトＣＤ３８は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ００１７６６に示されているアミノ酸配列を有する。配列番号１～配列番号４０のアミノ酸配列を、表１に示す。
「ＣＤ３８」という用語は、ＣＤ３８タンパク質（同義語として、ＡＤＰリボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒヒドロラーゼ１、環状ＡＤＰリボースヒドロラーゼ１が挙げられる）を指す。いくつかの実施形態では、ＣＤ３８は、ヒトＣＤ３８（配列番号１）である。ヒトＣＤ３８は、アミノ酸残基１～アミノ酸残基２１が細胞質ドメインを表し、アミノ酸残基２２～アミノ酸残基４２が膜貫通ドメインを表し、アミノ酸残基４３～アミノ酸残基３００が細胞外ドメインを表す、シングルパスＩＩ型膜タンパク質である。ヒトＣＤ３８は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ００１７６６に示されているアミノ酸配列を有する。配列番号１～配列番号４０のアミノ酸配列を、表１に示す。
【0068】
【表1-1】
【0069】
【表1-2】
【0070】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８（配列番号１）に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８エピトープに特異的である。「エピトープ」とは、抗体が特異的に結合する抗原の一部分を指す。エピトープは、典型的には、化学的に活性（極性、非極性、又は疎水性など）な部分の表面集団、例えばアミノ酸又は多糖側鎖からなり、特定の三次元構造特性並びに特定の電荷特性を有してもよい。エピトープは、立体配座上の空間単位を形成する連続的な及び／又は不連続なアミノ酸によって、構成されてもよい。不連続なエピトープでは、抗原の直鎖配列の異なる部分にあるアミノ酸が、タンパク質分子の折り畳みにより三次元空間で近接するようになる。ある種の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体が、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）、及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に、少なくとも結合する。ヒトＣＤ３８（配列番号１）のＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）の配列を有する領域、及びＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）の配列を有する領域に結合する抗体は、例えば、標準的な方法及び本明細書に記載の方法を用いて、配列番号２及び配列番号３に示すアミノ酸配列を有するペプチドでマウスを免疫し、例えば、ＥＬＩＳＡ又は変異誘発試験を用いて、得られた抗体を、当該ペプチドとの結合に関して特徴付けることによって、生成してもよい。
【0071】
本明細書で使用される場合、「抗ＣＤ３８抗体」という用語は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する、少なくとも１つの抗原認識部位を介して、ＣＤ３８に特異的に結合することができる、免疫グロブリン分子を指す。典型的には、抗体は、平衡解離定数（ＫＤ）が、典型的には非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に対する結合についてのＫＤよりも少なくとも１００倍小さい、約１×１０－８Ｍ以下、例えば、約１×１０－９Ｍ以下、約１×１０－１０Ｍ以下、約１×１０－１１Ｍ以下、約１×１０－１２Ｍ以下のＫＤで、ＣＤ３８に結合する。ＫＤは、標準的な手順を使用して、測定されてもよい。しかしながら、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体は、その他の関連抗原、例えば、サル、例えばカニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ、ｃｙｎｏ）、チンパンジー（ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅ、ｃｈｉｍｐ）、又はコモンマーモセット（ｃｏｍｍｏｎ ｍａｒｍｏｓｅｔ、ｍａｒｍｏｓｅｔ）などのその他の種由来の同じ抗原（ホモログ）に対して、交差反応性を有する場合がある。一実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８のアミノ酸残基２３３～アミノ酸残基２４６及びアミノ酸残基２６７～アミノ酸残基２８０を含む、ヒトＣＤ３８上のエピトープに結合する。
【0072】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、全長抗体又は全長抗体の抗原結合断片を指す。
【0073】
全長抗体は、ジスルフィド結合又はその多量体（例えば、ＩｇＭ）によって相互接続された、２つの重（Heavy、Ｈ）鎖と２つの軽（Light、Ｌ）鎖と、を含む。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）、及び重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ヒンジＣＨ２、及びＣＨ３を含む）を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）、及び軽鎖定常領域（ＣＬ）を含む。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）内で散在しており、相補的決定領域（Complementarity Determining Regions、ＣＤＲ）と呼称される、超可変領域に、更に分類されてもよい。ＶＨ及びＶＬは、それぞれ、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順序で配置された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲセグメントで構成される。
【0074】
「相補的決定領域（ＣＤＲ）」は、抗体における「抗原結合部位」である。「ＣＤＲ」は、抗体のＣＤＲ残基を同定するための当該技術分野で認められた方法、例えば、Ｋａｂａｔ（配列可変性に基づくＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、Ｗｕ及びＫａｂａｔ、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １３２：２１１－５０（１９７０年）、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、米国保健福祉省（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ＮＩＨ公開番号９１－３２４２号（１９９１年））、Ｃｈｏｔｈｉａ著（「Ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ」（ＨＶＲ又はＨＶ）Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３、Ｃｈｏｔｈｉａ＆Ｌｅｓｋ、Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９６：９０１－１７（１９８７年）、Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７））、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース（抗原結合部位の標準化された番号付けと定義、ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇ）、ＡｂＭ定義、又は接触定義によって、定義される任意のＣＤＲを包含する。ＣＤＲ、ＨＶ、及びＩＭＧＴの記述間の対応については、Ｌｅｆｒａｎｃら、Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐａｒａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５－７７（２００３年）に記載されている。Ａｌ－ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ Ｍｏｌｅｃ Ｂｉｏｌ ２７３：９２７－４８（１９９７年）、Ａｌｍａｇｒｏ、Ｊ Ｍｏｌ Ｒｅｃｏｇｎｉｔ １７：１３２－４３（２００４年）、及びｈｇｍｐ．ｍｒｃ．ａｃ．ｕｋ及びｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／もまた、参照されたい。フレームワーク及び／又はＣＤＲ領域を特定するための公的及び／又は市販のツールとしては、ＩｇＢｌａｓｔ（ｗｗｗ＿ｎｃｂｉ＿ｎｌｍ＿ｎｉｈ＿ｇｏｖ／ｉｇｂｌａｓｔ／）、Ｓｃａｌｉｇｎｅｒ（ｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｔｅｃｈ、ｗｗｗ＿ｓｃａｌｉｇｎｅｒ＿ｃｏｍ／）、ＩＭＧＴルール及び／又はツール（ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇ／ＩＭＧＴＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＣｈａｒｔ／Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ／ＩＭＧＴ－ＦＲＣＤＲｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ）、Ｃｈｏｔｈｉａ ｃａｎｏｎｉｃａｌ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ（ｗｗｗ＿ｂｉｏｉｎｆ＿ｏｒｇ＿ｕｋ／ａｂｓ／Ｃｈｏｔｈｉａ＿ｈｔｍｌ）、Ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ Ａｎｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣａｌｓｓｉｆｉｃａｔｉＩｏｎ（ＡＮＡＲＣＩ、ｏｐｉｇ．ｓｔａｔｓ．ｏｘ．ａｃ．ｕｋ／ｗｅｂａｐｐｓ／ｎｅｗｓａｂｄａｂ／ｓａｂｐｒｅｄ／ａｎａｒｃｉ／）、又はＰａｒａｔｏｍｅ Ｗｅｂサーバ（ｗｗｗ＿ｏｆｒａｎｌａｂ＿ｏｒｇ）／ｐａｒａｔｏｍｅ／、Ｋｕｎｉｋら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４０（Ｗ１）：Ｗ５２１－Ｗ５２４（２０１２年）を参照されたい）が、挙げられる。別途明示的記載のない限り、本明細書で使用されている「ＣＤＲ」、「ＨＣＤＲ１」、「ＨＣＤＲ２」、「ＨＣＤＲ３」、「ＬＣＤＲ１」、「ＬＣＤＲ２」、及び「ＬＣＤＲ３」という用語は、上述の、例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ、又はＩＭＧＴによって記載されている方法のいずれかによって定義されるＣＤＲを含む。２つの抗体は、同じ方法を使用して両方の抗体についてそのＣＤＲの同一性が決定される場合、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及び／又はＬＣＤＲ３に関して互いに同じＣＤＲを有すると、決定される。
【0075】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
ａ）それぞれ、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８の重鎖相補的決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と、
ｂ）それぞれ、配列番号９、配列番号１０、及び配列番号１１の軽鎖相補的決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と、又は
ｃ）ａ）及びｂ）の両方を、含む。
ａ）それぞれ、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８の重鎖相補的決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と、
ｂ）それぞれ、配列番号９、配列番号１０、及び配列番号１１の軽鎖相補的決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と、又は
ｃ）ａ）及びｂ）の両方を、含む。
【0076】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
ａ）それぞれ、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びに
ｂ）それぞれ、配列番号９、配列番号１０、及び配列番号１１のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を、含む。
ａ）それぞれ、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びに
ｂ）それぞれ、配列番号９、配列番号１０、及び配列番号１１のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を、含む。
【0077】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４と少なくとも９０％同一である、例えば、配列番号４と約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％同一である、ＶＨアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、配列同一性は、約９０～９９．９％、９０～９９．８％、９２～９９．８％、９２～９９．６％、９４～９９．６％、９４～９９．５％、９５～９９．５％、９５～９９．４％、９６～９９．４％、９６～９９．２％、９７～９９．２％、又は９７～９９％である。
【0078】
本明細書で使用される場合、「同一」又は「配列同一性を有する」という用語は、最大レベルの同一性を達成するために配列をアライメントさせた場合に、２つのアミノ酸配列が、同じ位置に同じ残基を有する程度を指し、パーセンテージで表される。配列のアライメントと比較では、典型的には、１つの配列が参照配列として指定され、それに対して試験配列が比較される。参照配列と試験配列との間の配列同一性は、最大レベルの同一性を達成するための参照配列と試験配列とのアライメントの際に、参照配列と試験配列とが同じアミノ酸を共有する参照配列の全長にわたる位置のパーセンテージとして、表される。例として、最大レベルの同一性を達成するためのアラインメントにおいて、試験配列が参照配列の全長にわたって同じ位置の７０％で同じアミノ酸残基を有する場合、２つの配列は、７０％の配列同一性を有すると、みなされる。
【0079】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号５と少なくとも９０％同一である、例えば、配列番号５と約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％同一である、ＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、配列同一性は、約９０～９９．９％、９０～９９．８％、９２～９９．８％、９２～９９．６％、９４～９９．６％、９４～９９．５％、９５～９９．５％、９５～９９．４％、９６～９９．４％、９６～９９．２％、９７～９９．２％、又は９７～９９％である。
【0080】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
ａ）配列番号４と少なくとも９５％同一である、ＶＨアミノ酸配列、
ｂ）配列番号５と少なくとも９５％同一である、ＶＬアミノ酸配列、又は
ｃ）ａ）及びｂ）の両方、を含む。
ａ）配列番号４と少なくとも９５％同一である、ＶＨアミノ酸配列、
ｂ）配列番号５と少なくとも９５％同一である、ＶＬアミノ酸配列、又は
ｃ）ａ）及びｂ）の両方、を含む。
【0081】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
ａ）配列番号４と少なくとも９５％同一である、ＶＨアミノ酸配列、及び
ｂ）配列番号５と少なくとも９５％同一である、ＶＬアミノ酸配列を、含む。
ａ）配列番号４と少なくとも９５％同一である、ＶＨアミノ酸配列、及び
ｂ）配列番号５と少なくとも９５％同一である、ＶＬアミノ酸配列を、含む。
【0082】
ある種の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
ａ）配列番号４のＶＨアミノ酸配列、
ｂ）配列番号５のＶＬアミノ酸配列、又は
ｃ）ａ）及びｂ）の両方を、含む。
ａ）配列番号４のＶＨアミノ酸配列、
ｂ）配列番号５のＶＬアミノ酸配列、又は
ｃ）ａ）及びｂ）の両方を、含む。
【0083】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
ａ）配列番号４のＶＨアミノ酸配列、及び
ｂ）配列番号５のＶＬアミノ酸配列を、含む。
ａ）配列番号４のＶＨアミノ酸配列、及び
ｂ）配列番号５のＶＬアミノ酸配列を、含む。
【0084】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２と少なくとも８０％同一である、例えば、配列番号４と約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％同一である、重鎖アミノ酸配列を含む。ある種の実施形態では、配列同一性は、約８０～９９．９％、８０～９９．８％、８５～９９．８％、８５～９９．６％、９０～９９．６％、９０～９９．５％、９５～９９．５％、９５～９９．４％、９６～９９．４％、９６～９９．２％、９７～９９．２％、又は９７～９９％である。特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２の重鎖アミノ酸配列を含む。
【0085】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１３と少なくとも８０％同一である、例えば、配列番号１３と約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％同一である、軽鎖アミノ酸配列を含む。ある種の実施形態では、配列同一性は、約８０～９９．９％、８０～９９．８％、８５～９９．８％、８５～９９．６％、９０～９９．６％、９０～９９．５％、９５～９９．５％、９５～９９．４％、９６～９９．４％、９６～９９．２％、９７～９９．２％、又は９７～９９％である。特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列を含む。
【0086】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
ａ）配列番号１２と少なくとも９５％同一である、重鎖アミノ酸配列、
ｂ）配列番号１３と少なくとも９５％同一である、軽鎖アミノ酸配列、又は
ｃ）ａ）及びｂ）の両方を、含む。
ａ）配列番号１２と少なくとも９５％同一である、重鎖アミノ酸配列、
ｂ）配列番号１３と少なくとも９５％同一である、軽鎖アミノ酸配列、又は
ｃ）ａ）及びｂ）の両方を、含む。
【0087】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
ａ）配列番号１２と少なくとも９５％同一である、重鎖アミノ酸配列、及び
ｂ）配列番号１３と少なくとも９５％同一である、軽鎖アミノ酸配列を、含む。
ａ）配列番号１２と少なくとも９５％同一である、重鎖アミノ酸配列、及び
ｂ）配列番号１３と少なくとも９５％同一である、軽鎖アミノ酸配列を、含む。
【0088】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
ａ）配列番号１２の重鎖アミノ酸配列、
ｂ）配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列、又は
ｃ）ａ）及びｂ）の両方を、含む。
ａ）配列番号１２の重鎖アミノ酸配列、
ｂ）配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列、又は
ｃ）ａ）及びｂ）の両方を、含む。
【0089】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
ａ）配列番号１２の重鎖アミノ酸配列、及び
ｂ）配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列を、含む。
ａ）配列番号１２の重鎖アミノ酸配列、及び
ｂ）配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列を、含む。
【0090】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
ａ）配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
ｂ）配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
ｃ）配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
ｄ）配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬの、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む。
ａ）配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
ｂ）配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
ｃ）配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
ｄ）配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬの、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む。
【0091】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
ａ）それぞれ、配列番号１４及び配列番号１５、
ｂ）それぞれ、配列番号１６及び配列番号１７、
ｃ）それぞれ、配列番号１８及び配列番号１９、又は
ｄ）それぞれ、配列番号２０及び配列番号２１の、ＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列を含む。
ａ）それぞれ、配列番号１４及び配列番号１５、
ｂ）それぞれ、配列番号１６及び配列番号１７、
ｃ）それぞれ、配列番号１８及び配列番号１９、又は
ｄ）それぞれ、配列番号２０及び配列番号２１の、ＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列を含む。
【0092】
免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、５つの主要なクラス、即ち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられてもよい。ＩｇＡは、アイソタイプＩｇＡ１、ＩｇＡ２として、更に下位分類される。ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４として、更に下位分類される。いずれの脊椎動物種の抗体軽鎖も、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて２つの明確に異なるタイプ、すなわち、カッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に割り当てられ得る。
【0093】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４サブタイプのものである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１サブタイプのものである。ＩｇＧ１定常ドメイン内にはいくらかのバリエーション（例えば、周知のアロタイプ）が存在し、２１４位、３５６位、３５８位、４２２位、４３１位、４３５位、又は４３６位（ＥＵ付番に従った残基の付番）にバリエーションがある（例えば、ＩＭＧＴ Ｗｅｂ ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、ＩＭＧＴ Ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ（ＩＧ ａｎｄ ＴＲ）、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ａｌｌｅｌｅｓ、ａｌｌｏｔｙｐｅｓを、参照されたい）。抗ＣＤ３８抗体は、Ｇ１ｍ１７、Ｇ１ｍ３、Ｇ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ２７、又はＧ１ｍ２８などの任意のＩｇＧ１アロタイプであってもよい。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、κサブタイプのものである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１／κサブタイプのものである。
【0094】
抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、キメラ抗体（例えば、ヒト化抗体）などの任意の種のものであり得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒト抗体である。
【0095】
「ヒト化抗体」とは、抗原結合部位がヒト以外の種に由来し、かつ可変領域フレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する、抗体を指す。ヒト化抗体は、フレームワーク領域内に意図的に導入された変異を含む可能性があることから、このようなフレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又は生殖系列遺伝子配列の完全な複製物でなくてもよい。
【0096】
「ヒト抗体」とは、フレームワーク及び抗原結合部位の両方がヒト起源の配列に由来する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗体を指す。抗体が定常領域又は定常領域の一部を含む場合、定常領域もまた、ヒト起源の配列に由来する。抗原結合部位がヒト以外の種に由来する抗体は、「ヒト抗体」の定義には含まれない。
【0097】
ヒト抗体は、抗体の可変領域が、ヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られた場合の、ヒト起源の配列に由来する、重鎖可変領域又は軽鎖可変領域を含む。非限定的な例示的な系としては、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座を保有するトランスジェニック非ヒト動物、例えば、マウス又はラットが挙げられる。ヒト抗体は、典型的には、例えば、天然に存在する体細胞変異、フレームワーク若しくは抗原結合部位における意図的な置換、及び非ヒト動物におけるクローニング又はＶＤＪ組換え中に導入された置換に起因して、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン配列と比較した場合のアミノ酸の相違を含む。典型的には、ヒト抗体は、アミノ酸配列において、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一である。例えば、約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である。場合によっては、ヒト抗体は、ヒトフレームワーク配列分析から得られたコンセンサスフレームワーク配列（例えば、Ｋｎａｐｐｉｋら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９６：５７－８６（２０００年）を参照されたい）、又はファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた合成ＨＣＤＲ３（例えば、Ｓｈｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３９７：３８５－９６（２０１０年）、及び国際公開第２００９／０８５４６２号を参照されたい）を含有してもよい。
【0098】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。ダラツムマブは、ＩｇＧ１／κサブタイプであり、米国特許第７，８２９，６７３号に記載されている。ダラツムマブは、それぞれ、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びに、それぞれ、配列番号９、配列番号１０、及び配列番号１１のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む。ダラツムマブは、配列番号４のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号５のＶＬアミノ酸配列を含む。ダラツムマブは、配列番号１２の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列を含む。
【0099】
いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、ダラツムマブのＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）ブランド、又はダラツムマブのＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）ブランドのバイオ後続品である。ダラツムマブは、ハイブリドーマの産生を含むがこれに限定されない、モノクローナル抗体を調製するための当該技術分野において公知の任意の方法によって調製することができる。例えば、ダラツムマブは、組換えＤＮＡ技術を使用して、哺乳類細胞株（例えば、ＣＨＯ細胞株）において産生され得る。ダラツムマブ及びダラツムマブの産生方法は、例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２００６０９９８７５号、米国特許第７，８２９，６７３号、同第２０１５２４６１２３号、及びｄｅ Ｗｅｅｒｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６：１８４０－４８（２０１１年）に、更に記載されている。
【0100】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、エフェクタ機能を増加させるために、ヒトＩｇＧ１重鎖のＦｃ領域におけるＥ３４５、Ｅ４３０、Ｓ４４０、Ｑ３８６、Ｐ２４７、Ｉ２５３、Ｓ２５４、Ｑ３１１、Ｄ／Ｅ３５６、Ｔ３５９、Ｅ３８２、Ｙ４３６、及びＫ４４７に対応するアミノ酸残基から選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基における、変異を含む。エフェクタ機能の非限定的な例としては、抗体依存性細胞媒介性細胞障害作用（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、抗体によって媒介されるオプソニン化抗体の補体受容体への結合、Ｃ１ｑ結合、補体活性化、補体依存性細胞障害作用（ＣＤＣＣ）、補体依存性細胞障害作用（ＣＤＣ）、補体増強細胞障害作用、発現低下、Ｆｃγ受容体結合、ＦｃＲｎ結合、アポトーシスの誘導、内部移行、オリゴマー（例えば、六量体）形成、オリゴマー（例えば、六量体）安定性、オプソニン作用、プロテインＡ結合及びプロテインＧ結合が、挙げられる。変異の非限定的な例、例えば、六量体形成、六量体安定性又はその両方を増加させる変異は、国際公開第１３／００４８４２号及び同第２０／０１２０３６号に見出され得るが、これらは、参照によりその全体が組み込まれる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＨｅｘａＢｏｄｙ－ＣＤ３８（ＧＥＮ３０１４）である。
【0101】
本発明の方法において使用され得る抗ＣＤ３８抗体のその他の非限定的な例としては、ｍＡｂ００３、ｍＡｂ０２４、ＭＯＲ－２０２（ＭＯＲ－０３０８７）、イサツキシマブ、並びに国際公開第０５／１０３０８３号、同第０６／１２５６４０号、同第０７／０４２３０９号、同第０８／０４７２４２号及び同第１４／１７８８２０号などに記載されている抗ＣＤ３８抗体が挙げられる。それぞれ、配列番号１４及び配列番号１５のＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列を含むｍＡｂ００３は、米国特許第７，８２９，６７３号に記載されている。配列番号１６及び配列番号１７のＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列を含むｍＡｂ０２４は、それぞれ、米国特許第７，８２９，６７３号に記載されている。配列番号１８及び配列番号１９のＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列を含むＭＯＲ－２０２（ＭＯＲ－０３０８７）は、それぞれ、米国特許第８，０８８，８９６号に記載されている。配列番号２０及び配列番号２１のＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列を含むイサツキシマブは、それぞれ、米国特許第８，１５３，７６５号に記載されている。ｍＡｂ００３、ｍＡｂ０２４、ＭＯＲ－２０２又はイサツキシマブのＶＨ及びＶＬ、又はこれらの組み合わせは、ＩｇＧ１／κとして発現されてもよい。
【0102】
本発明の方法で使用される抗ＣＤ３８抗体は、例えば、ファージディスプレイライブラリから新たに選択されてもよく、その場合、ファージは、ヒト免疫グロブリン又はその一部、例えば、Ｆａｂ、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、又は対をなさない若しくは対をなした抗体可変領域を発現するように、操作される（Ｋｎａｐｐｉｋら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９６：５７－８６（２０００年）、Ｋｒｅｂｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．２５４：６７－８４（２００１年）、Ｖａｕｇｈａｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：３０９－１４（１９９６年）、Ｓｈｅｅｔｓら、ＰＩＴＡＳ（米国）９５：６１５７－６２（１９９８年）、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ＆ Ｗｉｎｔｅｒ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１（１９９１年）、Ｍａｒｋｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１（１９９１年））。ＣＤ３８結合可変ドメインは、例えば、Ｓｈｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３９７：３８５－９６（２０１０年）及び国際公開第０９／０８５４６２号に記載されるバクテリオファージｐＩＸ被覆タンパク質との融合タンパク質として、抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を発現する、ファージ提示ライブラリから、単離され得る。抗体ライブラリは、ヒトＣＤ３８細胞外ドメインへの結合についてスクリーニングし、得られた陽性クローンを更に特徴付け、Ｆａｂをクローン溶解物から単離し、続いて、完全長抗体としてクローニングしてもよい。ヒト抗体を単離するためのこのようなファージディスプレイ法は、当該技術分野にて確立されている。例えば、米国特許第５，２２３，４０９号、同第５，４０３，４８４号、同第５，４２７，９０８号、同第５，５７１，６９８号、同第５，５８０，７１７号、同第５，８８５，７９３号、同第５，９６９，１０８号、同第６，１７２，１９７号、同第６，５２１，４０４号、同第６，５４４，７３１号、同第６，５５５，３１３号、同第６，５８２，９１５号及び同第６，５９３，０８１号を、参照されたい。
【0103】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、当業者によって実施されるように、表面プラズモン共鳴法又はＫｉｎＥｘＡ法によって決定される場合、約１×１０－７、１×１０－８、１×１０－９、１×１０－１０、１×１０－１１、１×１０－１２、１×１０－１３、１×１０－１４、又は１×１０－１５未満の解離定数（ＫＤ）で、ヒトＣＤ３８に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約１×１０－８Ｍ未満のＫＤでヒトＣＤ３８に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約１×１０－９Ｍ未満のＫＤでヒトＣＤ３８に結合する。
【0104】
ＫｉｎＥｘＡ装置、ＥＬＩＳＡ又は競合的結合アッセイは、当業者には周知のものである。特定の抗体／ＣＤ３８相互作用の測定された親和性は、異なる条件下（例えば、浸透圧、ｐＨ）で測定された場合に、異なってもよい。したがって、親和性及びその他の結合パラメータ（例えば、ＫＤ、Ｋｏｎ、Ｋｏｆｆ）の測定は、典型的には、標準化条件及び標準化緩衝液を用いて行われる。当業者には、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ ３０００又はＰｒｏｔｅＯｎを使用した親和性測定の内部誤差（標準偏差（Standard Deviation、ＳＤ）として測定される）が、通常は、典型的な検出限界内の測定結果の５～３３％の範囲内であり得ることが、理解されよう。したがって、ＫＤとの関連での「約（about）」という用語は、アッセイにおける典型的な標準偏差を反映する。例えば、ＫＤが１×１０－９Ｍの場合の典型的なＳＤは、最大±０．３３×１０－９Ｍである。
【0105】
「抗原結合断片」という用語は、親の完全長抗体の抗原結合特性を保持する免疫グロブリン分子（例えば、抗体）の一部を指す。抗原結合断片の非限定的な例としては、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及び／又はＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及び／又はＬＣＤＲ３、ＶＨ領域、ＶＬ領域、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖフラグメント、並びに１つのＶＨドメイン又は１つのＶＬドメインからなるドメイン抗体（ｄＡｂ）が、挙げられる。ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、合成リンカを介して１つに連結されることによって、様々な種類の一本鎖抗体の設計を形成可能であり、ここで、ＶＨ／ＶＬドメインは、分子内で対形成するか、あるいはＶＨドメイン及びＶＬドメインが別々の鎖によって発現される場合には分子間で対形成して、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）などの一価の抗原結合部位又はダイアボディを形成する。例えば、国際公開第１９９８／４４００１号、同第１９８８／０１６４９号、同第１９９４／１３８０４号、及び同第１９９２／０１０４７号を、参照されたい。
【0106】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合断片である。
【0107】
「抗ＣＤ３８抗体（anti-CD38 antibody）」という用語は、広範な意味合いで意味され、多重パラトピック抗体（multiparatopic antibodies）と、単一特異性及び多重特異性（例えば、二重特異性）抗体と、モノクローナル抗体（マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、及びキメラ抗体を含む）と、二量体抗体、四量体抗体、及び多量体抗体と、一本鎖抗体と、ドメイン抗体、並びに必要な特異性の抗原結合部位を含む免疫グロブリン分子のその他の修飾された構成又は操作された構成と、を含む。
【0108】
「モノクローナル抗体」は、抗体重鎖からＣ末端リジンを除去するなどの可能な周知の変更を除き、各重鎖及び各軽鎖において単一のアミノ酸組成を有する抗体集団を指す。モノクローナル抗体は、抗体集団内で不均一なグリコシル化を有してもよい。モノクローナル抗体は、一価、二価又は多価であってもよい。モノクローナル抗体は、単一特異性又は多重特異性（例えば、二重特異性）であってもよい。単一特異性抗体は、１つの抗原エピトープに結合する。用語モノクローナル抗体には、二重特異性抗体又は三重特異性抗体などの多重特異性抗体が含まれる。
【0109】
「多重特異性」とは、少なくとも２つの異なる抗原、又は抗原内の少なくとも２つの異なるエピトープ、例えば、３つ、４つ又は５つの異なる抗原又はエピトープと特異的に結合する抗体を指す。「二重特異性」は、２つの異なる抗原、又は同じ抗原中の２つの異なるエピトープと特異的に結合する抗体を指す。
【0110】
「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有するその他の抗体を実質的に含まない抗体又は抗原結合断片を指す（例えば、単離された抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８以外の抗原に特異的に結合する抗体を、実質的に含まない）。二重特異性抗体の場合、二重特異性抗体は、被験体の２つの抗原に特異的に結合し、被験体のその２つの抗原以外の抗原に特異的に結合する抗体を、実質的に含まない。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、少なくとも８０％純粋であり、例えば、約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％純粋である。
【0111】
「組換え」には、組換え法によって調製、発現、作製、又は単離される抗体及びその他のタンパク質が含まれる。
【0112】
「変異体」とは、例えば、置換、挿入、又は欠失又はこれらの組み合わせなどの１つ以上の改変により、参照ポリペプチド又は参照ポリヌクレオチドとは異なる、ポリペプチド又はポリヌクレオチドを指す。
【0113】
医薬組成物
抗ＣＤ３８抗体
本開示の方法において、抗ＣＤ３８抗体は、好適な医薬組成物として提供されてもよい。
抗ＣＤ３８抗体
本開示の方法において、抗ＣＤ３８抗体は、好適な医薬組成物として提供されてもよい。
【0114】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，２００ｍｇ～約５，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体、例えば、約１，２００～４，０００、１，３００～４，０００、１，３００～３，５００、１，４００～３，５００、１，４００～３，０００、１，５００～３，０００、１，５００～２，５００、１，６００～２，５００、１，６００～２，０００、１，７００～２，０００、１，７００～１，９００、又は１，８００～１，９００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。ある種の実施形態では、医薬組成物は、約７００、８００、９００、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００、１，５００、１，６００、１，７００、１，８００、１，９００、２，０００、２，１００、２，２００、２，３００、２，４００、２５００、３，０００、３，５００、４，０００、４，５００、又は５，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，２００、１，５００、１，８００、又は２，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【0115】
医薬組成物中に含まれる抗ＣＤ３８抗体の濃度は、変動し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、例えば、約２～１８０、２～１７５、５～１７５、５～１７０、１０～１８０、１０～１７０、１０～１６５、２０～１６５、２０～１６０、２０～１４０、２０～１２０、４０～１６０、４０～１５５、４０～１２０、６０～１５５、６０～１５０、６０～１２０、８０～１５０、８０～１４５、８０～１２０、１００～１４５、１００～１４０、１００～１２０、１１０～１４０、１１０～１３５、１１５～１３５、１１５～１３０、１２０～１３０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【0116】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１、２、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、又は１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。ある種の実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。
【0117】
抗ＣＤ３８抗体は、保存のために凍結乾燥され、使用前に好適な担体に溶解されてもよい。この技術は、従来のタンパク質調製物に関して有効であることが示されており、周知の凍結乾燥及び再構成技術を用い得る。
【0118】
ヒアルロニダーゼ
いくつかの実施形態では、本開示の方法での使用に好適な医薬組成物は、皮下投与用に製剤化される。皮下投与に好適な製剤の非限定的な例としては、溶液、懸濁液、エマルション、及び注射用の薬学的に許容される担体中に溶解又は懸濁し得る乾燥製品が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示の方法での使用に好適な医薬組成物は、皮下投与用に製剤化される。皮下投与に好適な製剤の非限定的な例としては、溶液、懸濁液、エマルション、及び注射用の薬学的に許容される担体中に溶解又は懸濁し得る乾燥製品が挙げられる。
【0119】
典型的には、抗体溶液及び組成物に必要である際に、より大きな体積を皮下投与する場合、皮下組織の細胞外マトリックスが問題となる。皮下組織における脂肪細胞の外側の空間は、流体ではなく、対流力を緩衝するグリコサミノグリカンが豊富な粘弾性ゲル内に埋め込まれたコラーゲン原線維の固体細胞外マトリックスである。細胞外マトリックスは、単一部位に注射され得る薬物の体積、並びに血管区画に到達する速度及び量を制限する。ヒアルロニダーゼは、ヒアルロン酸（ＥＣ３．２．１．３５）を分解し、細胞外マトリクス中のヒアルロナンの粘性を低下させることによって組織の透過性を高める酵素である。したがって、抗体とｒＨｕＰＨ２０などの組換えヒトヒアルロニダーゼとを、共製剤化又は共投与することにより、注射体積及び皮下注射からの生物学的利用能を増加させることができた。
【0120】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ヒアルロニダーゼを更に含む。特定の実施形態では、ヒアルロニダーゼはｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼである。ｒＨｕＰＨ２０は、組換えヒアルロニダーゼ（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）組換え体）であり、国際公開第２００４／０７８１４０号に記載されている。いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、配列番号２２のアミノ酸配列を有するｒＨｕＰＨ２０である。
【0121】
ｒＨｕＰＨ２０を含むヒアルロニダーゼの酵素活性は、１ｍＬ当たりの単位（Ｕ／ｍＬ）又は特定の製剤における全酵素活性（Ｕ）によって、定義され得る。１単位（Ｕ）の酵素活性の標準的な定義は、１分間当たり１ｎｍｏｌの基質の反応を触媒する酵素の量である。
【0122】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７５０Ｕ～約７５，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。ある種の実施形態では、医薬組成物は、約７，５００Ｕ～約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約３０，０００Ｕ～約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。
【0123】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７，５００、８，０００、８，５００、９，０００、１０，０００、１５，０００、２０，０００、２１，０００、２２，０００、２３，０００、２４，０００、２５，０００、２６，０００、２７，０００、２８，０００、２９，０００、３０，０００、３１，０００、３２，０００、３３，０００、３４，０００、３５，０００、３６，０００、３７，０００、３８，０００、３９，０００、４０，０００、４１，０００、４２，０００、４３，０００、４４，０００、４５，０００、４６，０００、４７，０００、４８，０００、４９，０００、５０，０００、５５，０００、６０，０００、６５，０００、７０，０００、又は７５，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。
【0124】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０Ｕ／ｍＬ～約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、例えば、約５０～２，０００、５００～５，０００、５００～４，０００、５００～２，０００、８００～４，０００、８００～３，５００、１，０００～５，０００、１，０００～３，５００、１，０００～３，０００、１，２００～３，０００、１，２００～２，５００、１，５００～２，５００、１，５００～２，２００、１，８００～２，２００、１，８００～２，０００、２，０００～５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。
【0125】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５００Ｕ／ｍＬ、５００、６００、７００、８００、９００、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００、１，５００、１，６００、１，７００、１，８００、１，９００、２，０００、２，１００、２，２００、２，３００、２，４００、２，５００、２，６００、２，７００、２，８００、２，９００、３，０００、３，１００、３，２００、３，３００、３，４００、３，５００、３，６００、３，７００、３，８００、３，９００、４，０００、４，１００、４，２００、４，３００、４，４００、４，５００、４，６００、４，７００、４，８００、４，９００、又は５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。
【0126】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。ある種の実施形態では、医薬組成物は、約５００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。その他の実施形態では、医薬組成物は、約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約２，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。
【0127】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，２００、１，４００、１，６００、１，８００、２，０００、２，２００、２，４００、２，６００、２，８００、３，０００又は５，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約１，２００、１，４００、１，６００、１，８００、２，０００、２，２００、２，４００、２，６００、２，８００、３，０００又は５，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。
【0128】
ダラツムマブ及びヒアルロニダーゼに関する追加の情報は、例えば、ＤＡＲＺＡＬＥＸ ＦＡＳＰＲＯ（登録商標）の製品添付文書の処方情報（ｗｗｗ＿ｊａｎｓｓｅｎｌａｂｅｌｓ＿ｃｏｍ／ｐａｃｋａｇｅ－ｉｎｓｅｒｔ／ｐｒｏｄｕｃｔ－ｍｏｎｏｇｒａｐｈ／ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ＤＡＲＺＡＬＥＸ＋Ｆａｓｐｒｏ－ｐｉ．ｐｄｆ）に見出され得るが、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
【0129】
医薬組成物とは、抗ＣＤ３８抗体とヒアルロニダーゼとを組み合わせることによって得られた生成物を指し、固定組み合わせ及び非固定組み合わせの両方を含む。
【0130】
「固定組み合わせ」とは、２つ以上の化合物、例えば、単一の実体又は投薬量の形態で同時に投与される抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む、単一の医薬組成物を指す。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物は、固定組み合わせである。
【0131】
「非固定組み合わせ」とは、それぞれが１つ以上の化合物、例えば、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼ又は単位剤形を含む別々の医薬組成物であって、異なる実体として同時、併行的に、又は逐次のいずれかで特定の中断時間の制限なしに投与され、このような投与が、被験体の体内で２つの化合物の有効なレベルを提供する、別々の医薬組成物を指す。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物は、非固定組み合わせである。
【0132】
薬学的に許容される担体
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、溶液として製剤化される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、溶液として製剤化される。
【0133】
「薬学的に許容される担体」とは、被験体に対して毒性のない有効成分以外の医薬組成物中の成分を指す。薬学的に許容される担体は、緩衝剤、賦形剤、安定剤又は防腐剤を含むが、これらに限定されない。担体は、抗ＣＤ３８抗体と一緒に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は溶剤であってもよい。このような溶剤は、水、及び石油、動物、植物、又は合成物由来のものを含む油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの液体であってもよい。例えば、０．４％生理食塩水及び０．３％グリシンが用いられ得る。これらの溶液は滅菌され、一般に、粒子状物質を含まない。これらは、従来周知の滅菌技術（例えば、濾過）によって、滅菌されてもよい。本組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる薬学的に許容される補助物質、例えば、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤等を含有してもよい。このような医薬製剤中の抗ＣＤ３８抗体の濃度は幅広く異なってもよい、すなわち、約０．５重量％未満から、少なくとも約１重量％まで、最大で１５重量％又は２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、又は５０重量％までであってもよい。濃度は、投与様式に従って、必要とされる用量、液量、粘度等に主に基づいて、選択される。その他のヒトタンパク質、例えば、ヒト血清アルブミンを含む好適な溶剤及び製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ，Ｔｒｏｙ，Ｄ．Ｂ．ｅｄ．，Ｌｉｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ ２００６，Ｐａｒｔ ５，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｐ６９１－１０９２（例えば、９５８－８９ページ）に記載されている。
【0134】
いくつかの実施形態では、本開示の方法での使用に好適な医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を更に含む。「薬学的に許容される担体」という用語は、被験体に対して非毒性であり、有効成分の有効性を妨げるべきではない、有効成分以外の医薬組成物中の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、医薬品製造、特に、抗体医薬品製造の分野で広く使用されているものが挙げられるが、これらに限定されない。担体は、抗ＣＤ３８抗体と一緒に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は溶剤であってもよい。このような溶剤は、水、及び石油、動物、植物、又は合成物由来のものを含む油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの液体であってもよい。例えば、０．４％生理食塩水及び０．３％グリシンを用いてもよい。これらの溶液は滅菌され、一般に、粒子状物質を含まない。これらは、従来周知の滅菌技術（例えば、濾過）によって、滅菌されてもよい。本組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる薬学的に許容される補助物質、例えば、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤等を含有してもよい。このような医薬製剤中の抗ＣＤ３８抗体の濃度は幅広く異なってもよい、例えば、約０．５重量％未満から、通常は、少なくとも約１重量％、最大で１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、又は５０重量％までであってもよい。濃度は、選択された特定の投与様式に従って、必要とされる用量、液量、粘度などに主に基づいて選択される。その他のヒトタンパク質、例えばヒト血清アルブミンを含む、適切な溶剤及び製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｒｏｙ，Ｄ．Ｂ．ｅｄ．，Ｌｉｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．２００６年、Ｐａｒｔ ５，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｐ ６９１－１０９２（特にｐｐ．９５８－８９を参照されたい）に記載されている。
【0135】
薬学的に許容される担体の非限定的な例は、生理学的に適合する溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などであり、例えば、塩、緩衝液、抗酸化剤、糖類、水性若しくは非水性担体、防腐剤、湿潤剤、界面活性剤若しくは乳化剤、又はこれらの組み合わせである。
【0136】
使用され得る緩衝液の非限定的な例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、コハク酸、リン酸、炭酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、ホウ酸、トリス緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ、及びＨＥＰＥＳである。
【0137】
使用され得る抗酸化剤の非限定的な例は、アスコルビン酸、メチオニン、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、レシチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、及び酒石酸である。
【0138】
使用され得るアミノ酸の非限定的な例は、ヒスチジン、イソロイシン、メチオニン、グリシン、アルギニン、リシン、Ｌ－ロイシン、トリロイシン、アラニン、グルタミン酸、Ｌ－スレオニン、及び２－フェニルアミンである。
【0139】
使用され得る界面活性剤の非限定的な例は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート－２０又はポリソルベート－８０）と、ポリオキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）と、トリトンと、オクチル配糖体ナトリウムと、ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－又はステアリル－スルホベタインと、ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－又はステアリル－サルコシンと、リノレイル－、ミリスチル－又はセチル－ベタインと、ラウロアミドプロピル－、コカミドプロピル－、リノレアミドプロピル－、ミリストアミドプロピル－、パルミドプロピル－又はイソステアラミドプロピル－ベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）と、ミリストアミドプロピル－、パルミドプロピル－又はイソステアラミドプロピル－ジメチルアミンと、ナトリウム＝メチルココイル－又はジナトリウム＝メチルオレイル－タウレート、並びにＭＯＮＡＱＵＡ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．））、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、及びエチレンとプロピレングリコールとのコポリマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、ＰＦ６８等）と、である。
【0140】
使用され得る防腐剤の非限定的な例は、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール、又はこれらの混合物である。
【0141】
使用され得る糖類の非限定的な例は、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、又はイソマルツロースなどの、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非還元糖である。
【0142】
使用され得る塩の非限定的な例は、酸付加塩及び塩基付加塩である。酸付加塩としては、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無毒性無機酸由来、並びに、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの無毒性有機酸由来のものが、挙げられる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属由来、並びに、例えばＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどの非毒性有機アミン類由来のものが、挙げられる。いくつかの実施形態では、塩は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）である。
【0143】
医薬組成物中の薬学的に許容される担体（複数可）の量は、担体（複数可）の活性及び製剤の所望の特性、例えば、安定性及び／又は最小酸化に基づいて、実験的に決定されてもよい。
【0144】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、例えば、約２～５０、２～４０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２０、５～１５、５～１０、１０～３０又は１０～２０ｍＭの濃度で、ヒスチジンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０ｍＭの濃度で、ヒスチジンを含む。ある種の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭの濃度で、ヒスチジンを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約２．１ｍＭの濃度のＬ－ヒスチジン及び約５．９（例えば、５．８～５．９）ｍＭの濃度で、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物を含む。
【0145】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、例えば、約０．１～４．５、０．１～４．０、０．１～２．５、０．２～５．０、０．２～４．０、０．２～３．５、０．３～３．５、０．３～３．０、０．４～３．０、０．４～２．５、０．５～２．５、０．５～４．０、０．５～３．０、０．５～２．０、０．６～２．０、０．６～１．５、０．７～１．５、０．７～１．２、０．８～１．２、０．８～１．０、１．０～３．０、又は１．０～２．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、メチオニンを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、又は５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、メチオニンを含む。
【0146】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリソルベートを含む。
【0147】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．１％（ｗ／ｖ）、例えば、約０．０１～０．０８％、０．０１～０．０６％、０．０１～０．０５％、０．０１～０．０４％、０．０２～０．１％、０．０２～０．０８％、０．０２～０．０６％、０．０３～０．０６％、０．０３～０．０５％、０．０４～０．０８％、又は０．０４～０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度で、ＰＳ－２０を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約０．０４％（ｗ／ｖ）～の濃度で、ＰＳ－２０を含む。
【0148】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリソルベート－８０（ＰＳ－８０）を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）、例えば、約０．０１～０．０４％、０．０２～０．１％、０．０２％～０．０８％、又は０．０４～０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度で、ＰＳ－８０を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０２％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０４％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．０６％（ｗ／ｖ）、０．０７％（ｗ／ｖ）、０．０８％（ｗ／ｖ）、０．０９％（ｗ／ｖ）、又は０．１％（ｗ／ｖ）の濃度で、ＰＳ－８０を含む。
【0149】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＰＳ－２０及びＰＳ－８０を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）、例えば、約０．０１～０．０４％、０．０２～０．１％、０．０２％～０．０８％、又は０．０４～０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度で、ＰＳ－２０及びＰＳ－８０を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０２％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０４％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．０６％（ｗ／ｖ）、０．０７％（ｗ／ｖ）、０．０８％（ｗ／ｖ）、０．０９％（ｗ／ｖ）、又は０．１％（ｗ／ｖ）の濃度で、ＰＳ－２０及びＰＳ－８０を含む。
【0150】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、糖類を含む。
【0151】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ～約５００ｍＭ、例えば、約５０～４５０、５０～４００、５０～３５０、６０～５００、６０～４５０、７０～４５０、７０～４００、８０～４００、８０～３５０、９０～３５０、９０～３００、１００～４５０、１００～４００、１００～３５０、１００～３００、１５０～４００、１５０～３５０、２００～３５０、２００～３２５、２２５～３２５、２２５～３００、２５０～３００、又は２５０～２７５ｍＭの濃度で、糖類を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、又は５００ｍＭの濃度で、糖類を含む。
【0152】
いくつかの実施形態では、糖類は、ソルビトールである。
【0153】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ～約５００ｍＭ、例えば、約５０～４５０、５０～４００、５０～３５０、１００～４５０、１００～４００、１００～３５０、１００～３００、１５０～４００、１５０～３５０、２００～３５０、２００～３２５、２２５～３２５、２２５～３００、２５０～３００、又は２５０～２７５ｍＭの濃度で、ソルビトールを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約５０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、又は５００ｍＭの濃度で、ソルビトールを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約２７０ｍＭの濃度のソルビトールを含む。
【0154】
いくつかの実施形態では、糖類は、スクロースである。
【0155】
ある種の実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ～約５００ｍＭ、例えば、５０～４５０、５０～４００、５０～３５０、１００～３５０、又は１００～２００ｍＭの濃度で、ショ糖を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、又は５００ｍＭの濃度で、ショ糖を含む。
【0156】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、マンニトールを含む。
【0157】
ある種の実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ～約１８０ｍＭ、例えば、約１０５～１８０、１０５～１７５、１１０～１７５、１１０～１７０、１１５～１７０、１１５～１６５、１２０～１６５、１２０～１６０、１２５～１６０、１２５～１５５、１３０～１５５、１３０～１５０、又は１４０～１８０ｍＭの濃度で、マンニトールを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、又は１８０ｍＭの濃度で、マンニトールを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１４０ｍＭの濃度で、マンニトールを含む。
【0158】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酢酸を含む。
【0159】
ある種の実施形態では、医薬組成物は、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、例えば、約２～５０、２～４５、５～４５、５～４０、１０～４０、１０～３５、１５～３５、１５～３０、又は２０～３０ｍＭの濃度で、酢酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０ｍＭの濃度で、酢酸を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約２５ｍＭの濃度で、酢酸を含む。
【0160】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＮａＣｌを含む。
【0161】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍＭ～約１００ｍＭ、例えば、約２０～９０、３０～９０、３０～８０、４０～８０、４０～７０又は５０～７０ｍＭの濃度で、ＮａＣｌを含む。ある種の実施形態では、医薬組成物は、約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は１００ｍＭの濃度で、ＮａＣｌを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。
【0162】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酢酸ナトリウムを含む。
【0163】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、例えば、約１５～５０、１５～４５、２０～４５、２０～４０、２５～４０、又は２５～３５の濃度で、酢酸ナトリウムを含む。ある種の実施形態では、医薬組成物は、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０ｍＭの濃度で、酢酸ナトリウムを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムを含む。
【0164】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約ｐＨ５．０～約ｐＨ７．０、例えば、約ｐＨ５．０～約ｐＨ６．０、約ｐＨ５．３～約ｐＨ５．８である。ある種の実施形態では、医薬組成物は、約ｐＨ５．５である。その他の実施形態では、医薬組成物は、約ｐＨ５．６である。
【0165】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、ヒスチジン、メチオニン、マンニトール、ソルビトール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、又はこれらの組み合わせ、及び１種以上の塩（例えば、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、酢酸ナトリウム等）を含み、医薬組成物は、５～７のｐＨを有する。
【0166】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１，８００ｍｇのダラツムマブと、
約３０，０００ユニットのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼと、
約４．９ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
約１８．４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩一水和物と、
約１３．５ｍｇのＬ－メチオニンと、
約６ｍｇのポリソルベート２０と、及び
約７３５．１ｍｇのソルビトールと、を含み、
医薬組成物は、約５．５のｐＨを有する。
約１，８００ｍｇのダラツムマブと、
約３０，０００ユニットのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼと、
約４．９ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
約１８．４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩一水和物と、
約１３．５ｍｇのＬ－メチオニンと、
約６ｍｇのポリソルベート２０と、及び
約７３５．１ｍｇのソルビトールと、を含み、
医薬組成物は、約５．５のｐＨを有する。
【0167】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１２０ｍｇ／ｍｌのダラツムマブと、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼと、
約２．１ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
約５．８ｍＭのＬ－ヒスチジン塩酸塩一水和物と、
約６．０ｍＭのＬ－メチオニンと、
約０．０４％のｗ／ｖのポリソルベート２０、及び
約２７０ｍＭのソルビトールと、を含み、
医薬組成物は、約５．５のｐＨを有する。
約１２０ｍｇ／ｍｌのダラツムマブと、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼと、
約２．１ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
約５．８ｍＭのＬ－ヒスチジン塩酸塩一水和物と、
約６．０ｍＭのＬ－メチオニンと、
約０．０４％のｗ／ｖのポリソルベート２０、及び
約２７０ｍＭのソルビトールと、を含み、
医薬組成物は、約５．５のｐＨを有する。
【0168】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１，８００ｍｇのダラツムマブと、
約３０，０００ユニットのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼと、
約４．９ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
約１８．４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩一水和物と、
約１３．５ｍｇのＬ－メチオニンと、
約６ｍｇのポリソルベート２０と、及び
約７３５．１ｍｇのソルビトールと、を含み、
医薬組成物は、約５．６のｐＨを有する。
約１，８００ｍｇのダラツムマブと、
約３０，０００ユニットのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼと、
約４．９ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
約１８．４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩一水和物と、
約１３．５ｍｇのＬ－メチオニンと、
約６ｍｇのポリソルベート２０と、及び
約７３５．１ｍｇのソルビトールと、を含み、
医薬組成物は、約５．６のｐＨを有する。
【0169】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１２０ｍｇ／ｍｌのダラツムマブと、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼと、
約２．１ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
約５．８ｍＭのＬ－ヒスチジン塩酸塩一水和物と、
約６．０ｍＭのＬ－メチオニンと、
約０．０４％のｗ／ｖのポリソルベート２０と、及び
約２７０ｍＭのソルビトールと、を含み、
医薬組成物は、約５．６のｐＨを有する。
約１２０ｍｇ／ｍｌのダラツムマブと、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼと、
約２．１ｍＭのＬ－ヒスチジンと、
約５．８ｍＭのＬ－ヒスチジン塩酸塩一水和物と、
約６．０ｍＭのＬ－メチオニンと、
約０．０４％のｗ／ｖのポリソルベート２０と、及び
約２７０ｍＭのソルビトールと、を含み、
医薬組成物は、約５．６のｐＨを有する。
【0170】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）約ｐＨ５．５における、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０ｍＭのマンニトール及び約０．０４％のｗ／ｖのＰＳ－２０中の、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１２０ｍｇ／ｍＬ）の、抗ＣＤ３８抗体、及び
ｂ）約ｐＨ６．５における、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、１３０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＬ－メチオニン、０．０２％のｗ／ｖのＰＳ－８０中の、約３０，０００Ｕ～約４５，０００Ｕの、ヒアルロニダーゼを、含む。
ａ）約ｐＨ５．５における、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０ｍＭのマンニトール及び約０．０４％のｗ／ｖのＰＳ－２０中の、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１２０ｍｇ／ｍＬ）の、抗ＣＤ３８抗体、及び
ｂ）約ｐＨ６．５における、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、１３０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＬ－メチオニン、０．０２％のｗ／ｖのＰＳ－８０中の、約３０，０００Ｕ～約４５，０００Ｕの、ヒアルロニダーゼを、含む。
【0171】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）約ｐＨ５．５における、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０ｍＭのマンニトール及び約０．０４％のｗ／ｖのＰＳ－２０中の、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１２０ｍｇ／ｍＬ）の、抗ＣＤ３８抗体、及び
ｂ）ｐＨ６．５における、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、１３０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＬ－メチオニン、０．０２％のｗ／ｖのＰＳ－８０中の、約３０，０００Ｕの、ヒアルロニダーゼを、含む。
ａ）約ｐＨ５．５における、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０ｍＭのマンニトール及び約０．０４％のｗ／ｖのＰＳ－２０中の、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１２０ｍｇ／ｍＬ）の、抗ＣＤ３８抗体、及び
ｂ）ｐＨ６．５における、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、１３０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＬ－メチオニン、０．０２％のｗ／ｖのＰＳ－８０中の、約３０，０００Ｕの、ヒアルロニダーゼを、含む。
【0172】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）約ｐＨ５．５における、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０ｍＭのマンニトール及び約０．０４％のｗ／ｖのＰＳ－２０中の、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１２０ｍｇ／ｍＬ）の、抗ＣＤ３８抗体、及び
ｂ）約ｐＨ６．５における、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、１３０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＬ－メチオニン、０．０２％のｗ／ｖのＰＳ－８０中の、約４５，０００Ｕの、ヒアルロニダーゼを、含む。
ａ）約ｐＨ５．５における、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０ｍＭのマンニトール及び約０．０４％のｗ／ｖのＰＳ－２０中の、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１２０ｍｇ／ｍＬ）の、抗ＣＤ３８抗体、及び
ｂ）約ｐＨ６．５における、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、１３０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＬ－メチオニン、０．０２％のｗ／ｖのＰＳ－８０中の、約４５，０００Ｕの、ヒアルロニダーゼを、含む。
【0173】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）約１ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約５０Ｕ／ｍＬ～約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼと、
ｃ）約５ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約５０ｍＭ～約４００ｍＭのソルビトールと、を含み、
任意選択で、医薬組成物は、
ｅ）約０．０１％のｗ／ｖ～約０．１％のｗ／ｖのＰＳ－２０と、及び／又は
ｆ）約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を更に含む。
ａ）約１ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約５０Ｕ／ｍＬ～約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼと、
ｃ）約５ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約５０ｍＭ～約４００ｍＭのソルビトールと、を含み、
任意選択で、医薬組成物は、
ｅ）約０．０１％のｗ／ｖ～約０．１％のｗ／ｖのＰＳ－２０と、及び／又は
ｆ）約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を更に含む。
【0174】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）約１００ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１２０ｍｇ／ｍＬ）の抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約５０Ｕ／ｍＬ～約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼと、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、及び
ｄ）約１００ｍＭ～約３００ｍＭのソルビトールと、を含む。
ａ）約１００ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１２０ｍｇ／ｍＬ）の抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約５０Ｕ／ｍＬ～約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼと、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、及び
ｄ）約１００ｍＭ～約３００ｍＭのソルビトールと、を含む。
【0175】
任意選択で、医薬組成物は、
ｅ）約０．０１％のｗ／ｖ～約０．０４％のｗ／ｖのＰＳ－２０と、及び
ｆ）約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を更に含む。
ｅ）約０．０１％のｗ／ｖ～約０．０４％のｗ／ｖのＰＳ－２０と、及び
ｆ）約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を更に含む。
【0176】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、及び
ｆ）約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨは、約５．５である。
ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、及び
ｆ）約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨは、約５．５である。
【0177】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、及び
ｆ）約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨは、約５．５である。
ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、及び
ｆ）約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨは、約５．５である。
【0178】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０１％のｗ／ｖのＰＳ－２０と、及び
ｆ）約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨは、約５．５である。
ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０１％のｗ／ｖのＰＳ－２０と、及び
ｆ）約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨは、約５．５である。
【0179】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０２％のｗ／ｖのＰＳ－２０と、及び
ｆ）約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨは、約５．５である。
ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０２％のｗ／ｖのＰＳ－２０と、及び
ｆ）約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨは、約５．５である。
【0180】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０６％のｗ／ｖのＰＳ－２０と、及び
ｆ）約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨは、約５．５である。
ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
ｂ）約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
ｃ）約１０ｍＭのヒスチジンと、
ｄ）約３００ｍＭのソルビトールと、
ｅ）約０．０６％のｗ／ｖのＰＳ－２０と、及び
ｆ）約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンと、を含み、ｐＨは、約５．５である。
【0181】
抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組成物は、本開示を考慮して当該技術分野において周知の任意の方法によって、調製され得る。例えば、抗ＣＤ３８抗体を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して、溶液を得ることができる。溶液は、被験体に投与するまで、適切なバイアル瓶内において遮光下で、約２℃～８℃の温度にて、液体として保存され得る。
【0182】
いくつかの実施形態では、約２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を約１．０ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０（７５～１５０ｋＵ／ｍＬ）と混合することによって医薬組成物を調製した後、混合物を被験体に投与し、当該抗ＣＤ３８抗体は、約２５ｍＭの酢酸ナトリウム、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０ｍＭのＤ－マンニトール、約０．０４％のポリソルベート２０中に存在し、約ｐＨ５．５であり、ｒＨｕＰＨ２０は、約１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約１３０ｍＭのＮａＣｌ、約１０ｍＭのＬ－メチオニン、及び約０．０２％のポリソルベート８０中に存在し、約ｐＨ６．５である。
【0183】
投与
「治療する（treat）」、「治療中である（treating）」又は「治療（treatment）」とは、その目的が、望ましくない生理学的変化又は疾患の進行（例えば、腫瘍又は腫瘍細胞が発生又は伝播することを遅らせる）を遅らせる（減らす）ことであったり、あるいは、治療の間に有益な又は所望の臨床的転帰を提供することであったりする、治療的処置を指す。有益な又は所望の臨床的転帰としては、検出可能であろうと又は検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の軽減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、転移の欠如、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的であろうと又は全体的であろうと）が、挙げられる。「治療」はまた、被験体が治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味する場合がある。治療を必要とする被験体としては、望ましくない生理学的変化又は疾患を既に有している被験体、並びに生理学的変化又は疾患を有しやすい傾向がある被験体が含まれる。
「治療する（treat）」、「治療中である（treating）」又は「治療（treatment）」とは、その目的が、望ましくない生理学的変化又は疾患の進行（例えば、腫瘍又は腫瘍細胞が発生又は伝播することを遅らせる）を遅らせる（減らす）ことであったり、あるいは、治療の間に有益な又は所望の臨床的転帰を提供することであったりする、治療的処置を指す。有益な又は所望の臨床的転帰としては、検出可能であろうと又は検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の軽減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、転移の欠如、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的であろうと又は全体的であろうと）が、挙げられる。「治療」はまた、被験体が治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味する場合がある。治療を必要とする被験体としては、望ましくない生理学的変化又は疾患を既に有している被験体、並びに生理学的変化又は疾患を有しやすい傾向がある被験体が含まれる。
【0184】
ダラツムマブは、多発性骨髄腫を有する成人患者の治療に適応される。例えば、単剤治療としては、プロテアソーム阻害剤（Proteasome Inhibitor、ＰＩ）及び免疫調節剤を含む少なくとも３つの先行治療を受けているか、あるいはＰＩ及び免疫調節剤に対して二重不応性である患者における。ダラツムマブに関する追加の情報は、例えば、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）の製品添付文書の処方情報（ｗｗｗ＿ｊａｎｓｓｅｎｌａｂｅｌｓ＿ｃｏｍ／ｐａｃｋａｇｅ－ｉｎｓｅｒｔ／ｐｒｏｄｕｃｔ－ｍｏｎｏｇｒａｐｈ／ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ＤＡＲＺＡＬＥＸ－ｐｉ．ｐｄｆ）に見出され得るが、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
【0185】
「治療有効量（therapeutically effective amount）」とは、必要とされる用量及び期間において、所望の治療結果を達成するために有効な量を指す。治療有効量は、個体の病状、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の奏効を引き出す治療薬又は治療薬の組み合わせの能力によって、様々であってもよい。有効な治療薬又は治療薬の組み合わせを示す例示的な指標としては、例えば、患者の健康状態の改善、腫瘍量の減少、腫瘍の増殖の停止若しくは鈍化、及び／又は体内の他の場所への癌細胞の転移の不在が、挙げられる。
【0186】
「増殖を阻害する（inhibits growth）」（例えば、腫瘍細胞に言及する場合）は、治療薬又は治療薬剤の組み合わせの非存在下で、同一の腫瘍細胞又は腫瘍組織の増殖と比較して治療薬又は治療薬若しくは薬剤の組み合わせと接触される場合のインビトロ又はインビボでの腫瘍細胞増殖又は腫瘍組織における測定可能な減少を指す。インビトロ又はインビボでの腫瘍細胞又は腫瘍組織の増殖の阻害は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は１００％であってもよい。
【0187】
抗ＣＤ３８抗体はまた、癌の進行リスクを低下させ、癌の進行におけるイベントの発生の開始を遅延させ、かつ／又は癌が緩解した際の再発リスクを低下させるために、予防的に投与されてもよい。これは、その他の生物学的要因のために、存在することが知られている腫瘍の位置を特定することが難しい患者において特に有用であり得る。
【0188】
抗ＣＤ３８抗体の投与様式は、任意の適切な非経口投与であってもよい。投与の非限定的な例としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、肺、経粘膜（経口、鼻腔内、膣内、直腸）等が、挙げられる。
【0189】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与される。「皮下投与（subcutaneous administration）」とは、薬物又は治療薬を皮膚と筋肉との間の組織層に注射する、皮膚の下への投与を指す。皮下投与を介して投与される薬剤は、通常、静脈内に注射される場合よりもゆっくりと吸収される。
【0190】
「投薬量（dosage）」とは、被験体によって摂取される治療薬又は薬物の量、及び被験体によって摂取される治療薬の回数の頻度に関する情報を指す。「用量（dose）」とは、各回に摂取される治療薬又は薬物の量又は数量を指す。
【0191】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の用量は、１回の投与当たり、約１０ｍｇ～約２，４００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり、約１０～２，４００、１０～２，０００、２０～２，０００、２０～１，５００、５０～１，５００、５０～１，０００、１００～１，０００、１００～５００、又は２００～５００ｍｇである。ある種の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の用量は、１回の投与当たり、約７００、８００、９００、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００、１，５００、１，６００、１，７００、１，８００、１，９００、２，０００、２，１００、２，２００、２，３００、又は２，４００ｍｇである。特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の用量は、１回の投与当たり、約１，８００ｍｇである。
【0192】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、組換えヒトヒアルロニダーゼなしで皮下投与される。その他の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、組換えヒトヒアルロニダーゼと共に皮下投与される。
【0193】
投与される医薬組成物は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含んでもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体の濃度は、約１２０ｍｇ／ｍｌである。抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物は、腹部に皮下投与されてもよい。
【0194】
本発明の医薬組成物は、非固定組み合わせとして投与されてもよい。本発明の医薬組成物はまた、固定組み合わせ、例えば単位剤形（又は投与単位形態）として投与されてもよい。固定組み合わせは、投与の容易さ及び投薬量の均一性において、有利であり得る。
【0195】
いくつかの実施形態では、（例えば、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む）医薬組成物は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、又は１２０ｍＬの総量で、投与される。ある種の実施形態では、医薬組成物は、約８０、９０、１００、１１０、又は１２０ｍＬの総量で、投与される。その他の実施形態では、医薬組成物は、約１０～２０ｍＬ、例えば、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０ｍＬの総量で、投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍＬの総量を有する。投与の総量は、典型的には、非固定組み合わせと比較して、固定組み合わせの方がより少ない。
【0196】
本開示の医薬組成物はまた、固定組み合わせ、例えば単位剤形として投与されてもよい。
【0197】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、
約１，２００ｍｇ～約４，０００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体、及び
任意選択で、約３０，０００Ｕ～約７５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０を、含む。
約１，２００ｍｇ～約４，０００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体、及び
任意選択で、約３０，０００Ｕ～約７５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０を、含む。
【0198】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、
約１，２００ｍｇ～約２，４００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体、及び
任意選択で、約３０，０００Ｕ～約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０を、含む。
約１，２００ｍｇ～約２，４００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体、及び
任意選択で、約３０，０００Ｕ～約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０を、含む。
【0199】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、
約１，２００ｍｇ～約１，８００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体、及び
任意選択で、約３０，０００Ｕ～約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０を、含む。
約１，２００ｍｇ～約１，８００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体、及び
任意選択で、約３０，０００Ｕ～約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０を、含む。
【0200】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、
約１，２００ｍｇ～約５，０００ｍｇ（例えば、約１，８００ｍｇ）の量の抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ～約１５ｍＭ（例えば、約７．９ｍＭ）の濃度のヒスチジンと、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭ（例えば、約２７０ｍＭ）の濃度のソルビトールと、
約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．０４％（ｗ／ｖ））の濃度のＰＳ－２０と、
約０．８ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．９ｍｇ／ｍＬ）の濃度のメチオニンと、及び
任意選択で、約３０，０００Ｕ～約７５，０００Ｕ（例えば、約３０，０００Ｕ）の量のｒＨｕＰＨ２０と、を含み、
医薬組成物は、約５．５又は約５．６のｐＨを有する。
約１，２００ｍｇ～約５，０００ｍｇ（例えば、約１，８００ｍｇ）の量の抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ～約１５ｍＭ（例えば、約７．９ｍＭ）の濃度のヒスチジンと、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭ（例えば、約２７０ｍＭ）の濃度のソルビトールと、
約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．０４％（ｗ／ｖ））の濃度のＰＳ－２０と、
約０．８ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．９ｍｇ／ｍＬ）の濃度のメチオニンと、及び
任意選択で、約３０，０００Ｕ～約７５，０００Ｕ（例えば、約３０，０００Ｕ）の量のｒＨｕＰＨ２０と、を含み、
医薬組成物は、約５．５又は約５．６のｐＨを有する。
【0201】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、
約１，２００ｍｇ～約２，４００ｍｇ（例えば、約１，８００ｍｇ）の量の抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ～約１０ｍＭ（例えば、約７．９ｍＭ）の濃度のヒスチジンと、
約２５０ｍＭ～約３００ｍＭ（例えば、約２７０ｍＭ）の濃度のソルビトールと、
約０．０３～０．０５％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．０４％（ｗ／ｖ））の濃度のＰＳ－２０と、
約０．８～１ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．９ｍｇ／ｍＬ）の濃度のメチオニンと、及び
任意選択で、約３０，０００Ｕ～約４５，０００Ｕ（例えば、約３０，０００Ｕ）の量のｒＨｕＰＨ２０と、を含み、
医薬組成物は、約５．５又は約５．６のｐＨを有する。
約１，２００ｍｇ～約２，４００ｍｇ（例えば、約１，８００ｍｇ）の量の抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ～約１０ｍＭ（例えば、約７．９ｍＭ）の濃度のヒスチジンと、
約２５０ｍＭ～約３００ｍＭ（例えば、約２７０ｍＭ）の濃度のソルビトールと、
約０．０３～０．０５％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．０４％（ｗ／ｖ））の濃度のＰＳ－２０と、
約０．８～１ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．９ｍｇ／ｍＬ）の濃度のメチオニンと、及び
任意選択で、約３０，０００Ｕ～約４５，０００Ｕ（例えば、約３０，０００Ｕ）の量のｒＨｕＰＨ２０と、を含み、
医薬組成物は、約５．５又は約５．６のｐＨを有する。
【0202】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、
約１，８００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約７．９ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約２７０ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ－２０と、
約０．９ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、及び
任意選択で、約３０，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含み、
医薬組成物は、約５．５又は約５．６のｐＨを有する。
約１，８００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約７．９ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約２７０ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ－２０と、
約０．９ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、及び
任意選択で、約３０，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含み、
医薬組成物は、約５．５又は約５．６のｐＨを有する。
【0203】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、
約１，８００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約７．９ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約２７０ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ－２０と、
約０．９ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、及び
任意選択で、約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含み、
医薬組成物は、約５．５又は約５．６のｐＨを有する。
約１，８００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約７．９ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約２７０ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ－２０と、
約０．９ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、及び
任意選択で、約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含み、
医薬組成物は、約５．５又は約５．６のｐＨを有する。
【0204】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の単位剤形は、バイアル瓶、カートリッジ、注射器、充填済みシリンジ、又は使い捨てペンから選択される容器内に保存される。
【0205】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、単回皮下注射で、又は複数回、例えば、１、２、３、４、５回又はそれ以上の皮下注射で被検体に投与され得る。
【0206】
いくつかの実施形態では、各皮下注射は、約１分～約６０分、例えば、約１０～５５、１５～５５、１５～５０、２０～５０、２０～４５、２５～４５、２５～４０、３０～４０、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、又は３～５分間、継続する。ある種の実施形態では、各皮下注射は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は６０分間、継続する。特定の実施形態では、各皮下注射は、約３分～約５分間、継続する。
【0207】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１年間、１８ヶ月間、若しくは２年間、又はそれ以上の期間にわたって、１日に１回、１週間に１回、２週間毎に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、４ヶ月毎に１回、６ヶ月毎に１回、９ヶ月毎に１回、投与される。
【0208】
（例えば、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む）医薬組成物の投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、又はそれよりも長い期間の後に、繰り返されてもよい。また、治療過程を繰り返すことも、長期にわたる投与として可能である。繰り返し投与は、同一用量であっても異なる用量であってもよい。例えば、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物は、週１回を８週間、その後に２週に１回を１６週間、その後に４週に１回投与されてもよい。
【0209】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体が、２８日間の周期中に、週１回、２週間毎、又は４週間毎に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体が、周期１中に週１回、周期２～５中に２週間毎、及びその後は４週間毎に投与される。
【0210】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の総投薬量は、投与１回当たり単回皮下注射で、被験体に投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍＬの総量で投与される。
【0211】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の総投薬量は、投与１回当たり複数回、例えば、２、３、４、又は５回の皮下注射で、被験体に投与される。
【0212】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、静脈内に（例えば、静脈内注入によって）投与される。
【0213】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総用量は、１回の投与当たり、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、１回の投与当たり、約１０～５５０、１５～５５０、１５～５００、２５～５００、２５～４５０、４０～４５０、４０～４００、６０～４００、６０～３５０、１００～３５０、１００～３００、１５０～３００、１５０～２５０、又は２００～２５０ｍｇである。ある種の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総用量は、１回の投与当たり、約１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、又は６００ｍｇである。
【0214】
抗ＣＤ３８抗体の投与を繰り返してもよい。例えば、１、２、３、４、５若しくは６日後、１、２、３、４、５、６若しくは７週間後、又は１、２、３、４、５若しくは６ヶ月後、又はそれ以上である。また、治療過程を繰り返すことも、長期にわたる投与として可能である。繰り返し投与は、同一用量であっても異なる用量であってもよい。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、静脈内注入により、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで１週間間隔で８週間にわたり投与され、続いて、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで２週間毎に更に１６週間の投与を行い、その後、４週間毎に８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇの投与を続けて行ってもよい。
【0215】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、１６ｍｇ／ｋｇで週１回、８週間にわたり投与され、続いて、１６ｍｇ／ｋｇを２週間毎に１回、１６週間にわたり投与され、その後、１６ｍｇ／ｋｇを４週間毎に１回、中断するまで投与される。
【0216】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、８ｍｇ／ｋｇを週１回、８週間にわたり投与され、その後、８ｍｇ／ｋｇを２週間毎に１回、１６週間にわたり投与され、その後、８ｍｇ／ｋｇを４週間毎に１回、中断するまで投与される。
【0217】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、１６ｍｇ／ｋｇで週１回、４週間にわたり投与され、続いて、１６ｍｇ／ｋｇを２週間毎に１回、１６週間にわたり投与され、その後、１６ｍｇ／ｋｇを４週間毎に１回、中断するまで投与される。
【0218】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、８ｍｇ／ｋｇを週１回、４週間にわたり投与され、続いて、８ｍｇ／ｋｇを２週間毎に１回、１６週間にわたり投与され、その後、８ｍｇ／ｋｇを４週間毎に１回、中断するまで投与される。
【0219】
いくつかの実施形態では、静脈内注入は、１５分、３０分、４５分又は６０分にわたって行われる。いくつかの実施形態では、静脈内注入は、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２時間にわたって行われる。
【0220】
患者に投与される抗ＣＤ３８抗体の用量は、治療される疾患を緩和するか、又は少なくとも部分的に阻止するために十分な量（「治療有効量」）である。治療有効量の非限定的な例としては、約０．００５ｍｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０５～３０、５～２５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ｍｇ／ｋｇが、挙げられる。
【0221】
例えば、抗ＣＤ３８抗体は、２４、１２、８、６、４、又は２時間毎の単回投与又は分割投与を用いて、若しくはこれらの併用を用いて、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇの量の１日用量として、例えば、１日当たり約０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｋｇで、治療開始後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０日目のうちの少なくとも１日に、あるいは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０週目のうちの少なくとも１週に、あるいはこれらの組み合わせで、提供されてもよい。
【0222】
例えば、５０、１００、２００、５００、又は１０００ｍｇの一定の単位用量が、所与されてもよい。いくつかの実施形態では、用量は、患者の表面積、例えば、５００、４００、３００、２５０、２００、又は１００ｍｇ／ｍ２に基づく。投与量はまた、疾患に依存し得る。通常、ＭＭを処置するために１～８回の用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は８回の用量が投与されてもよい。いくつかの実施形態では、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれ以上の用量が投与されてもよい。
【0223】
抗ＣＤ３８抗体は、例えば、６ケ月以上の期間に週１回など、維持治療として投与されてもよい。
【0224】
特定の実施形態では、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼ（例えば、ｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼ）を含む医薬組成物が、２８日周期で、周期１中に週１回、周期２～周期５中に２週間毎、その後は４週間毎に、投与される。
【0225】
特定の実施形態では、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼ（例えば、ｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼ）を含む医薬組成物が、２８日周期で、周期１中に週１回（例えば、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目）、周期２～周期５中に２週間毎（例えば、１日目及び１５日目）、及びその後は４週間毎（例えば、１日目）に、投与される。
【0226】
いくつかの実施形態では、本方法の投与計画は、被験体によるコルチコステロイドの使用の減少、除去、又は減少及び除去をもたらす。
【0227】
コルチコステロイド漸減
一態様では、本開示は、血液悪性腫瘍（例えば、ＭＭなどのＣＤ３８陽性血液悪性腫瘍）を治療する方法であって、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体及びコルチコステロイドを、それを必要とする被験体に投与するステップを含み、投与計画には、被験体へのコルチコステロイド投与の減少、除去、又は減少に続く除去が含まれる方法を、提供する。
一態様では、本開示は、血液悪性腫瘍（例えば、ＭＭなどのＣＤ３８陽性血液悪性腫瘍）を治療する方法であって、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体及びコルチコステロイドを、それを必要とする被験体に投与するステップを含み、投与計画には、被験体へのコルチコステロイド投与の減少、除去、又は減少に続く除去が含まれる方法を、提供する。
【0228】
抗ＣＤ３８抗体は、本明細書に記載の抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つであり得る。
【0229】
コルチコステロイドの非限定的な例としては、ベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びトリアムシノロンが、挙げられる。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、副腎皮質で産生される、又は合成的に産生されるステロイドホルモンのクラスを指す。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むか、本質的にそれらからなるか、又はそれらからなる。
【0230】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、抗ＣＤ３８抗体の投与（例えば、皮下投与）と同時に投与される。
【0231】
コルチコステロイドは、当該技術分野において周知の任意の好適な方法によって、投与され得る。
【0232】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、経口投与される。
【0233】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、非経口（例えば、静脈内）投与される。
【0234】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、抗ＣＤ３８抗体の投与と同時に再投与される。
【0235】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、抗ＣＤ３８抗体の投与後に（例えば、直後に）再投与される。
【0236】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、抗ＣＤ３８抗体の投与の約１分～約１５分後に、再投与される。
【0237】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、抗ＣＤ３８抗体の投与の約０．５時間～約１０時間後、例えば、抗ＣＤ３８抗体の投与の約１～１０時間後、２～１０時間後、４～１０時間後、６～１０時間後、又は７～９時間後に、再投与される。
【0238】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、抗ＣＤ３８抗体の投与の約０．５時間後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、又は１０時間後に、再投与される。
【0239】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与前に投与されるコルチコステロイドと抗ＣＤ３８抗体の投与後に再投与されるコルチコステロイドとは、同じである。
【0240】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与前に投与されるコルチコステロイドと抗ＣＤ３８抗体の投与後に再投与されるコルチコステロイドとは、異なる。
【0241】
いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約１時間～約２時間前に経口投与され、抗ＣＤ３８抗体の投与の約７～９時間後に経口的に再投与される。
【0242】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、２８日間の周期中に、週１回、２週間毎、又は４週間毎に投与される。ある種の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、周期１中に週１回、周期２～５中に２週間毎、及びその後は４週間毎に投与される。
【0243】
いくつかの実施形態では、被験体に投与されるコルチコステロイドは、（例えば、２８日の治療周期中）少なくとも約２０％減少し、例えば、（例えば、２８日の治療周期中）少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、減少する。いくつかの実施形態では、被験体に投与されるコルチコステロイドは、（例えば、２８日の治療周期中）約２０～９５％、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約２５～９５％、２５～９０％、３０～９０％、３０～８５％、３５～８５％、３５～８０％、４０～８０％、４０～７５％、４５～７５％、４５～７０％、５０～７０％、５５～６５％、又は５５～６０％、減少する。いくつかの実施形態では、被験体に投与されるコルチコステロイドは、約６０％減少する。ある種の実施形態では、コルチコステロイドは除去される。特定の実施形態では、２８日間の治療周期中に、被験体に投与されるコルチコステロイドは、約６０％減少し、その後、除去される。
【0244】
いくつかの実施形態では、被験体に投与されるコルチコステロイドは、２８日間の治療周期中に、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、又は６回投与され、その後除去される。いくつかの実施形態では、被験体に投与されるコルチコステロイドは、２８日間の治療周期中に、一度投与され、その後、除去される。
【0245】
いくつかの実施形態では、本方法は、２８日間の周期中に、被験体に、
ａ）約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に皮下投与するステップと、及び
ｂ）約２０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、２８日間の周期の１日目に、静脈内投与するステップと、を含む治療を施すステップを、更に含む。
ａ）約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に皮下投与するステップと、及び
ｂ）約２０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、２８日間の周期の１日目に、静脈内投与するステップと、を含む治療を施すステップを、更に含む。
【0246】
いくつかの実施形態では、本方法は、２８日間の周期中に、被験体に、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０ヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、２８日間の周期の８日目に投与するステップと、を含む方法を、更に含む。
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０ヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、２８日間の周期の８日目に投与するステップと、を含む方法を、更に含む。
【0247】
いくつかの実施形態では、本方法は、２８日間の周期中に、被験体に、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１５日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、２８日間の周期の１５日目に投与するステップと、を含む方法を、更に含む。
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１５日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、２８日間の周期の１５日目に投与するステップと、を含む方法を、更に含む。
【0248】
別の態様では、本開示は、それを必要とする被験体において、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法が、当該被験体に、２８日周期で治療を施すステップを含み、当該治療は、
ａ）約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、並びに
ｂ）約２０ｍｇ（又は同等の用量）の投与前コルチコステロイドを、２８日間の周期の１日目に投与するステップと、を含む。
ａ）約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、並びに
ｂ）約２０ｍｇ（又は同等の用量）の投与前コルチコステロイドを、２８日間の周期の１日目に投与するステップと、を含む。
【0249】
別の態様では、本開示は、それを必要とする被験体において、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法が、当該被験体に、２８日周期で治療を施すステップを含み、当該治療は、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０ヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、２８日間の周期の８日目に投与するステップと、を含む。
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０ヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、２８日間の周期の８日目に投与するステップと、を含む。
【0250】
別の態様では、本開示は、それを必要とする被験体において、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法は、当該被験体に、２８日周期で治療を施すステップを含み、当該治療は、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１５日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、２８日間の周期の１５日目に投与するステップと、を含む。
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１５日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、２８日間の周期の１５日目に投与するステップと、を含む。
【0251】
デキサメサゾン
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンを含む、デキサメタゾンから本質的になる、又はデキサメタゾンからなる。デキサメタゾンは、商品名ＤＥＣＡＲＯＮ（登録商標）にて販売されている。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンを含む、デキサメタゾンから本質的になる、又はデキサメタゾンからなる。デキサメタゾンは、商品名ＤＥＣＡＲＯＮ（登録商標）にて販売されている。
【0252】
デキサメタゾンと併用したダラツムマブは、多発性骨髄腫又は軽鎖アミロイドーシスの成人患者の治療に適応される。「～と併用して」とは、２つ以上の治療薬を、混合物の状態で一緒に、単剤として同時に、又は単剤として任意の順序で逐次、被験体に投与することを意味する。例えば、自己幹細胞移植に不適格であると新たに診断された多発性骨髄腫の患者において、及び少なくとも１つの先行治療を受けた再発性又は難治性の多発性骨髄腫を有する患者においては、レナリドミドとデキサメタゾンの併用、自己幹細胞移植に適格であると新たに診断された多発性骨髄腫の患者においては、ボルテゾミブと、サリドマイドと、デキサメタゾンの併用、少なくとも１つの先行治療を受けた多発性骨髄腫の患者においては、ボルテゾミブとデキサメタゾンの併用、１～３つの一連の先行治療を受けた多発性骨髄腫の患者においては、カルフィルゾミブとデキサメタゾンの併用、レナリドマイド及びプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２つの先行治療を受けた多発性骨髄腫の患者においては、ポマリドマイドとデキサメタゾンの併用、新たに診断された軽鎖アミロイド症患者においては、ボルテゾミブと、シクロホスファミドと、デキサメタゾンの併用、である。デキサメタゾンと併用したダラツムマブに関する追加情報は、例えば、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）の製品添付文書の処方情報（ｗｗｗ．ｊａｎｓｓｅｎｌａｂｅｌｓ．ｃｏｍ／ｐａｃｋａｇｅ－ｉｎｓｅｒｔ／ｐｒｏｄｕｃｔ－ｍｏｎｏｇｒａｐｈ／ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ＤＡＲＺＡＬＥＸ－ｐｉ．ｐｄｆ）に見出され得るが、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
【0253】
いくつかの実施形態では、被験体に（例えば、経口又は静脈内）投与されるデキサメタゾンは、（例えば、２８日の治療周期中）少なくとも約２０％減少し、例えば、（例えば、２８日の治療周期中）少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、減少する。いくつかの実施形態では、被験体に投与されるデキサメタゾンは、（例えば、２８日の治療周期中）約２０～９５％、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約２５～９５％、２５～９０％、３０～９０％、３０～８５％、３５～８５％、３５～８０％、４０～８０％、４０～７５％、４５～７５％、４５～７０％、５０～７０％、５５～６５％、又は５５～６０％、減少する。いくつかの実施形態では、被験体に投与されるデキサメタゾンは、少なくとも約６０％減少する。ある種の実施形態では、デキサメタゾンは除外される。特定の実施形態では、被験体に投与されるデキサメタゾンは少なくとも約６０％減少し、その後、２８日間の治療周期中に除外される。
【0254】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与（例えば、ＤＡＲＺＡＬＥＸ ＦＡＳＰＲＯ（登録商標）投与）前のデキサメタゾン投与は、軽減される。
【0255】
いくつかの実施形態では、被験体に投与されるデキサメタゾンは、（例えば、２８日間の治療周期中）約２０ｍｇ（又は同等の用量）未満、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１ｍｇ（又は同等の用量）未満である。いくつかの実施形態では、被験体に投与されるデキサメタゾンは、（例えば、２８日間の治療周期中）約０～２０ｍｇ（又は同等の用量）、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約０～１９、１～１９、１～１８、２～１８、２～１７、３～１７、３～１６、４～１６、４～１５、５～１５、５～１４、６～１４、６～１３、７～１３、７～１２、８～１２、８～１１、９～１１、又は９～１０ｍｇ（又は同等の用量）である。いくつかの実施形態では、被験体に投与されるデキサメタゾンは、（例えば、２８日間の治療周期中）約８ｍｇ（又は同等の用量）未満である。ある種の実施形態では、デキサメタゾンは除外される。特定の実施形態では、被験体に投与されるデキサメタゾンは約８ｍｇ（又は同等の用量）未満であり、その後、２８日の治療周期中に除外される。
【0256】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与（例えば、ＤＡＲＺＡＬＥＸ ＦＡＳＰＲＯ（登録商標）投与）後のデキサメタゾン投与は、軽減される。
【0257】
いくつかの実施形態では、本方法は、２８日間の周期中に、被験体に治療を施すステップを含み、当該治療は、
ａ）約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、及び
ｂ）約２０ｍｇ（又は同等の用量）の投与前デキサメタゾンを、２８日間の周期の１日目に、静脈内投与するステップと、を含む。
ａ）約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、及び
ｂ）約２０ｍｇ（又は同等の用量）の投与前デキサメタゾンを、２８日間の周期の１日目に、静脈内投与するステップと、を含む。
【0258】
別の態様では、本開示は、それを必要とする被験体において、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法は、当該被験体に、２８日周期で治療を施すステップを含み、当該治療は、
ａ）約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、並びに
ｂ）約２０ｍｇ（又は同等の用量）の投与前デキサメサゾンを、２８日間の周期の１日目に投与するステップと、を含む。
ａ）約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、並びに
ｂ）約２０ｍｇ（又は同等の用量）の投与前デキサメサゾンを、２８日間の周期の１日目に投与するステップと、を含む。
【0259】
メチルプレドニゾロン（ＭＰ）
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドはメチルプレドニゾロン（ＭＰ）である。投薬前又は投薬後としてのＭＰの投与については、例えば、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）の処方情報製品の添付文書を参照されたい。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドはメチルプレドニゾロン（ＭＰ）である。投薬前又は投薬後としてのＭＰの投与については、例えば、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）の処方情報製品の添付文書を参照されたい。
【0260】
いくつかの実施形態では、被験体に（例えば、経口又は静脈内）投与されるＭＰは、（例えば、２８日の治療周期中）少なくとも約２０％減少し、例えば、（例えば、２８日の治療周期中）少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、減少する。いくつかの実施形態では、被験体に投与されるＭＰは、（例えば、２８日の治療周期中）約２０～９５％、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約２５～９５％、２５～９０％、３０～９０％、３０～８５％、３５～８５％、３５～８０％、４０～８０％、４０～７５％、４５～７５％、４５～７０％、５０～７０％、５５～６５％、又は５５～６０％、減少する。いくつかの実施形態では、被験体に投与されるＭＰは、少なくとも約６０％減少する。ある種の実施形態では、ＭＰは除外される。特定の実施形態では、被験体に投与されるＭＰは少なくとも約６０％減少し、その後、２８日間の治療周期中に排除される。
【0261】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与（例えば、ＤＡＲＺＡＬＥＸ ＦＡＳＰＲＯ（登録商標）投与）前のＭＰ投与は、軽減される。
【0262】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されるＭＰは、（例えば、２８日間の治療周期中）約１００ｍｇ（又は同等の用量）未満、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約９０、８０、７０、６０、５０、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、４、３、２又は１ｍｇ（又は同等の用量）未満である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されるＭＰは、（例えば、２８日間の治療周期中）約０～１００ｍｇ（又は同等の用量）、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約０～９０、１～９０、１～８０、２～８０、２～７０、３～７０、３～６０、４～６０、４～５０、５～５０、５～４０、１０～４０、１０～３５、１５～３５、１５～３０、２０～３０、又は２０～２５ｍｇ（又は同等の用量）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されるＭＰは、（例えば、２８日間の治療周期中）約４０ｍｇ（又は同等の用量）未満である。ある種の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されたＭＰは、排除される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されるＭＰは、約４０ｍｇ（又は同等の用量）未満であり、その後、２８日間の治療周期中に排除される。
【0263】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されるＭＰは、（例えば、２８日間の治療周期中）約６０ｍｇ（又は同等の用量）未満、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、又は１ｍｇ（又は同等の用量）未満である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されるＭＰは、（例えば、２８日間の治療周期中）約０～６０ｍｇ（又は同等の用量）、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約０～５５、１～５５、１～５０、２～５０、２～４５、３～４５、３～４０、４～４０、４～３５、５～３５、５～３０、１０～３０、１０～２５、１５～２５、又は１５～２０ｍｇ（又は同等の用量）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されるＭＰは、（例えば、２８日間の治療周期中）約２４ｍｇ（又は同等の用量）未満である。ある種の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されるＭＰは、排除される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されるＭＰは、約２４ｍｇ（又は同等の用量）未満であり、その後、２８日間の治療周期中に排除される。
【0264】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されるＭＰは、（例えば、２８日間の治療周期中）約３０ｍｇ（又は同等の用量）未満、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約２５、２０、１８、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１ｍｇ（又は同等の用量）未満である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されるＭＰは、（例えば、２８日間の治療周期中）約０～３０ｍｇ（又は同等の用量）、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約０～２５、１～２５、１～２０、２～２０、２～１８、３～１８、３～１５、４～１５、４～１０、５～１０、５～９、６～９、６～８又は７～８ｍｇ（又は同等の用量）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されるＭＰは、（例えば、２８日間の治療周期中）約１２ｍｇ（又は同等の用量）未満である。ある種の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されたＭＰは、排除される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されるＭＰは、約１２ｍｇ（又は同等の用量）未満であり、その後、２８日間の治療周期中に排除される。
【0265】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与（例えば、ＤＡＲＺＡＬＥＸ ＦＡＳＰＲＯ（登録商標）投与）後のＭＰ投与は、軽減される。
【0266】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与後に被験体に投与されるＭＰは、（例えば、２８日間の治療周期中）約２０ｍｇ（又は同等の用量）未満、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２又は１ｍｇ（又は同等の用量）未満である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与後に被験体に投与されたＭＰは、（例えば、２８日間の治療周期中）約０～２０ｍｇ（又は同等の用量）、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約０～１９、１～１９、１～１８、２～１８、２～１７、３～１７、３～１６、４～１６、４～１５、５～１５、５～１４、６～１４、６～１３、７～１３、７～１２、８～１２、８～１１、９～１１、又は９～１０ｍｇ（又は同等の用量）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与後に被験体に投与されるＭＰは、（例えば、２８日間の治療周期中）約８ｍｇ（又は同等の用量）未満である。ある種の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与後に被験体に投与されたＭＰは、排除される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与後に被験体に投与されるＭＰは、約８ｍｇ（又は同等の用量）未満であり、その後、２８日間の治療周期中に排除される。
【0267】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前のＭＰ投与と抗ＣＤ３８抗体投与後のＭＰ投与の両方が、低減される。
【0268】
いくつかの実施形態では、本方法は、２８日間の周期中に、被験体に治療を施すステップを含み、当該治療は、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０ヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前ＭＰを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、２８日間の周期の８日目に投与するステップと、を含む。
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０ヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前ＭＰを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、２８日間の周期の８日目に投与するステップと、を含む。
【0269】
いくつかの実施形態では、本方法は、２８日間の周期中に、被験体に治療を施すステップを含み、当該治療は、
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前ＭＰを、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、８日目に、経口投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前ＭＰを、１５日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、２８日間の周期の１５日目に、経口投与するステップと、を含む。
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前ＭＰを、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、８日目に、経口投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前ＭＰを、１５日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、２８日間の周期の１５日目に、経口投与するステップと、を含む。
【0270】
プレドニゾン
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドトはプレドニゾンである。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドトはプレドニゾンである。
【0271】
プレドニゾンと併用するダラツムマブは、多発性骨髄腫の成人患者の治療に適応される。例えば、自己幹細胞移植に不適格であると新たに診断された患者においては、ボルテゾミブと、メルファランと、プレドニゾンとの併用である。プレドニゾンと併用するダラツムマブに関する追加情報は、例えば、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）の処方情報製品の添付文書に見出され得る。
【0272】
いくつかの実施形態では、被験体に（例えば、経口）投与されるプレドニゾンは、（例えば、２８日の治療周期中）少なくとも約２０％減少し、例えば、（例えば、２８日の治療周期中）少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、減少する。いくつかの実施形態では、被験体に投与されるプレドニゾンは、（例えば、２８日の治療周期中）約２０～９５％、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約２５～９５％、２５～９０％、３０～９０％、３０～８５％、３５～８５％、３５～８０％、４０～８０％、４０～７５％、４５～７５％、４５～７０％、５０～７０％、５５～６５％、又は５５～６０％、減少する。いくつかの実施形態では、被験体に投与されるプレドニゾンは、少なくとも約６０％減少する。ある種の実施形態では、被験体に投与されるプレドニゾンは、排除される。特定の実施形態では、被験体に投与されるプレドニゾンは少なくとも約６０％減少し、その後、２８日間の治療周期中に排除される。
【0273】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与（例えば、ＤＡＲＺＡＬＥＸ ＦＡＳＰＲＯ（登録商標）投与）後のプレドニゾン投与は、軽減される。
【0274】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与後に被験体に投与されるプレドニゾンは、（例えば、２８日間の治療周期中）約６０ｍｇ／ｍ２（又は同等の用量）未満、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、又は１ｍｇ／ｍ２（又は同等の用量）未満である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与後に被験体に投与されるプレドニゾンは、（例えば、２８日間の治療周期中）約０～６０ｍｇ／ｍ２（又は同等の用量）、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約０～５５、１～５５、１～５０、２～５０、２～４５、３～４５、３～４０、４～４０、４～３５、５～３５、５～３０、１０～３０、１０～２５、１５～２５、又は１５～２０ｍｇ／ｍ２（又は同等の用量）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与後に被験体に投与されるプレドニゾンは、（例えば、２８日間の治療周期中）約２４ｍｇ／ｍ２（又は同等の用量）未満である。ある種の実施形態では、被験体に投与されるプレドニゾンは、排除される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与後に被験体に投与されるプレドニゾンは、約２４ｍｇ／ｍ２（又は同等の用量）未満であり、その後、２８日間の治療周期中に排除される。
【0275】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与（例えば、ＤＡＲＺＡＬＥＸ ＦＡＳＰＲＯ（登録商標）投与）前のプレドニゾン投与は、軽減される。
【0276】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されるプレドニゾンは、（例えば、２８日間の治療周期中）約６０ｍｇ／ｍ２（又は同等の用量）未満、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、又は１ｍｇ／ｍ２（又は同等の用量）未満である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されるプレドニゾンは、（例えば、２８日間の治療周期中）約０～６０ｍｇ／ｍ２（又は同等の用量）、例えば、（例えば、２８日間の治療周期中）約０～５５、１～５５、１～５０、２～５０、２～４５、３～４５、３～４０、４～４０、４～３５、５～３５、５～３０、１０～３０、１０～２５、１５～２５、又は１５～２０ｍｇ／ｍ２（又は同等の用量）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されるプレドニゾンは、（例えば、２８日間の治療周期中）約２４ｍｇ／ｍ２（又は同等の用量）未満である。ある種の実施形態では、プレドニゾンは排除される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前に被験体に投与されるプレドニゾンは、約２４ｍｇ／ｍ２（又は同等の用量）未満であり、その後、２８日間の治療周期中に排除される。
【0277】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体投与前のプレドニゾン投与と抗ＣＤ３８抗体投与後のプレドニゾン投与の両方は、低減される。
【0278】
「コルチゾン不使用」治療
別の態様では、本開示は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法は、コルチコステロイドを同時投与せずに、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む。
別の態様では、本開示は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法は、コルチコステロイドを同時投与せずに、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む。
【0279】
別の態様では、本開示は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体、及びコルチコステロイド用量＜２．０ｍｇ／ｋｇ／日、又は同等の用量を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む。
【0280】
別の態様では、本開示は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする被験体に投与するステップを含み、疾患制御若しくは完全寛解が、≦２．０ｍｇ／ｋｇ／日若しくは同等のコルチコステロイド用量で、達成及び／又は維持される。
【0281】
コルチコステロイドの非限定的な例としては、ベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びトリアムシノロンが、挙げられる。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、副腎皮質で産生される、又は合成的に産生されるステロイドホルモンのクラスを指す。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。
【0282】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドの用量は、約２．０、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１．０、０．８、０．５、０．２、０．１、０．０８、０．０５、０．０２、０．０１、０．００８、０．００５、０．００２、若しくは０．００１ｍｇ／ｋｇ／日未満、又は同等の用量である。
【0283】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドの用量は、約２．０、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１．０、０．８、０．５、０．２、０．１、０．０８、０．０５、０．０２、０．０１、０．００８、０．００５、０．００２、若しくは０．００１ｍｇ／ｍ２／日未満、又は同等の用量である。
【0284】
いくつかの実施形態では、本方法は、被験体に先行治療を施すステップを、更に含む。いくつかの実施形態では、先行治療は、２８日間の周期を有する。
【0285】
いくつかの実施形態では、先行治療は、２８日間の周期を有し、
ａ）約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、並びに
ｂ）約２０ｍｇの投与前デキサメタゾンを、２８日間の周期の１日目に、静脈内投与するステップと、を含む。
ａ）約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、並びに
ｂ）約２０ｍｇの投与前デキサメタゾンを、２８日間の周期の１日目に、静脈内投与するステップと、を含む。
【0286】
ある種の実施形態では、先行治療は、２８日間の周期を有し、
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前メチルプレドニゾロン（ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、２８日間の周期の８日目に、経口投与するステップと、を含む。
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前メチルプレドニゾロン（ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、２８日間の周期の８日目に、経口投与するステップと、を含む。
【0287】
特定の実施形態では、先行治療は、２８日間の周期を有し、
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前メチルプレドニゾロン（ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、８日目に、経口投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前ＭＰを、１５日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、２８日間の周期の１５日目に、経口投与するステップと、を含む。
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前メチルプレドニゾロン（ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、８日目に、経口投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前ＭＰを、１５日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、２８日間の周期の１５日目に、経口投与するステップと、を含む。
【0288】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、抗ＣＤ３８抗体の投与（例えば、皮下投与）の前（例えば、直前）に、投与される。
【0289】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、抗ＣＤ３８抗体の投与の約１分～約５時間前、例えば、抗ＣＤ３８抗体の投与（例えば、皮下投与）の約１～１５分前、５～１５分前、１０～１５分前、０．５～５時間前、０．５分～４時間前、１～４時間前、又は１～２時間前に、投与される。ある種の実施形態では、コルチコステロイドは、抗ＣＤ３８抗体の投与（例えば、皮下投与）の約０．５時間前、１時間前、１．５時間前、２時間前、２．５時間前、３時間前、３．５時間前、４時間前、４．５時間前、又は５時間前に、投与される。
【0290】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾンを含む、又はプレドニゾンからなる。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、先行治療における抗ＣＤ３８抗体の投与（例えば、皮下投与）の翌日に、投与される。
【0291】
血液悪性腫瘍
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＣＤ３８陽性血液悪性腫瘍である。「ＣＤ３８陽性血液悪性腫瘍」とは、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫を含む、ＣＤ３８を発現する腫瘍細胞の存在によって特徴付けられる血液系悪性腫瘍を指す。このようなＣＤ３８陽性血液悪性腫瘍の非限定的な例としては、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病並びに成熟Ｂ細胞腫瘍、例えばＢ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（低悪性度、中悪性度及び高悪性度ＦＬを含む）、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ型、節性及び脾性型）、有毛細胞白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、形質細胞腫、多発性骨髄腫、形質細胞白血病、移植後リンパ増殖性障害、軽鎖アミロイドーシス、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、及び未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）が、挙げられる。
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＣＤ３８陽性血液悪性腫瘍である。「ＣＤ３８陽性血液悪性腫瘍」とは、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫を含む、ＣＤ３８を発現する腫瘍細胞の存在によって特徴付けられる血液系悪性腫瘍を指す。このようなＣＤ３８陽性血液悪性腫瘍の非限定的な例としては、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病並びに成熟Ｂ細胞腫瘍、例えばＢ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（低悪性度、中悪性度及び高悪性度ＦＬを含む）、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ型、節性及び脾性型）、有毛細胞白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、形質細胞腫、多発性骨髄腫、形質細胞白血病、移植後リンパ増殖性障害、軽鎖アミロイドーシス、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、及び未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）が、挙げられる。
【0292】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液悪性腫瘍は、形質細胞疾患である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）、又はこれらの組み合わせである。ある種の実施形態では、形質細胞疾患は、軽鎖アミロイドーシス、ＭＭ、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。
【0293】
特定の実施形態では、形質細胞疾患は、ＭＭである。いくつかの実施形態では、ＭＭは、軽鎖ＭＭ（ＬＣＭＭ）、非分泌性ＭＭ（ＮＳＭＭ）、単発性形質細胞腫（ＳＰ）、髄外性形質細胞腫（ＥＭＰ）、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、くすぶり型ＭＭ（ＳＭＭ）、免疫グロブリンＤ ＭＭ（ＩｇＤ ＭＭ）若しくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）ＭＭ、又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＭＭは、新たに診断されたＭＭ（ＮＤＭＭ）である。いくつかの実施形態では、ＭＭは、再発性又は難治性のＭＭ（ＲＲＭＭ）である。
【0294】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、血液悪性腫瘍である。「癌」という用語は、体の一部における細胞の無制御な分裂によって引き起こされる疾患を指す。
【0295】
追加の治療薬
いくつかの実施形態では、本方法は、被験体に１種以上の追加の治療薬を投与するステップを、更に含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、被験体に１種以上の追加の治療薬を投与するステップを、更に含む。
【0296】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及び１種以上の追加の治療薬は、同時に投与される。その他の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及び１種以上の追加の治療薬は、別々に（例えば、連続的に）投与される。
【0297】
いくつかの実施形態では、１種以上の追加の治療薬は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）、ＣＡＲを発現するナチュラルキラー細胞（ＣＡＲ－ＮＫ細胞）、ＣＡＲを発現するマクロファージ（ＣＡＲ－Ｍ細胞）、化学治療剤、二重特異性抗体、免疫チェックポイント阻害剤、Ｔ細胞リダイレクタ、放射線療法、手術、標準治療薬、又はこれらの組み合わせを含む。
【0298】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）
いくつかの実施形態では、１種以上の追加の治療薬は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）を含む。ＣＡＲ Ｔ細胞は、国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／００１６１９号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、１種以上の追加の治療薬は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）を含む。ＣＡＲ Ｔ細胞は、国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／００１６１９号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0299】
いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
【0300】
一実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ３ゼータ鎖成分を含む。
【0301】
いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、Ｇタンパク質共役受容体ファミリーＣグループ５メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）に結合する。「Ｇタンパク質共役受容体ファミリーＣグループ５メンバーＤ」及び「ＧＰＲＣ５Ｄ」という用語は、特に、例えばＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＢＣ０６９３４１、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿０６１１２４．１及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＮＺＤ１に記載のとおりのヒトＧＰＲＣ５Ｄタンパク質を包含する（Ｂｒａｕｎｅｒ－Ｏｓｂｏｒｎｅら、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．１５１８（３）：２３７－４８（２００１年）もまた、参照されたい）。「ＧＰＲＣ５Ｄ」という用語は、完全長野生型ヒトＧＰＲＣ５Ｄの変異（例えば、点変異）、断片、挿入、欠失、及びスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。「ＧＰＲＣ５Ｄ」という用語は、ＧＰＲＣ５Ｄアミノ酸配列の翻訳後修飾もまた包含する。翻訳後修飾としては、Ｎ－結合グリコシル化及びＯ－結合グリコシル化が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0302】
いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ＧＰＲＣ５Ｄ及びＣＤ３に結合する。いくつかの実施形態では、１種以上の追加の治療薬は、抗ＧＰＲＣ５Ｄ ＣＡＲ－Ｔ、及び／若しくは抗ＧＰＲＣ５Ｄ ＣＡＲ－ＮＫ、又はこれらの組み合わせを含む。ＧＰＲＣ５Ｄを標的とするＣＡＲの非限定的な例は、ＰＣＴ国際公開第２０１６０９０３１２号及び同第２０２０１４８６７７号に見出され得、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0303】
いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に結合する。ＢＣＭＡのヒト及びマウスのアミノ酸並びに核酸配列は、公共データベース（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ、ＵｎｉＰｒｏｔ、又はＳｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ）において、見出され得る。例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ０２２２３（ヒトＢＣＭＡ）及びＯ８８４７２（マウスＢＣＭＡ）を参照されたい。
【0304】
いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ＢＣＭＡ及びＣＤ３に結合する。いくつかの実施形態では、１種以上の追加の治療薬は、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ、及び／若しくは抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－ＮＫ、又はこれらの組み合わせを含む。ＢＣＭＡを標的とするＣＡＲの非限定的な例は、国際公開第２０１３１５４７６０号、同第２０１６０１４７８９号、同第２０１６０９４３０４号、同第２０１７０２５０３８号、及び同第２０１８０２８６４７号に見出され得、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0305】
Ｔ細胞リダイレクタ
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクタは、可溶性二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）若しくは膜アンカ型キメラ抗原受容体、又はこれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクタは、可溶性二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）若しくは膜アンカ型キメラ抗原受容体、又はこれらの組み合わせを含む。
【0306】
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＧＰＲＣ５Ｄ及びＣＤ３に結合する。ＧＰＲＣ５Ｄ及びＣＤ３に結合する二重特異性抗原結合分子の非限定的な例は、国際公開第２０１８０１７７８６号に見出され得、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0307】
いくつかの実施形態では、可溶性二重特異性抗体は、ＢＣＭＡ及びＣＤ３に結合する。ＢＣＭＡ及びＣＤ３に結合する二重特異性抗原結合分子の非限定的な例は、国際公開第２０１７０３１１０４号に見出され得、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0308】
免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態では、１種以上の追加の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、１種以上の追加の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤を含む。
【0309】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＴＩＭ３抗体、又は抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
【0310】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、以下のＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列を含む。
ａ）それぞれ、配列番号２３及び配列番号２４、
ｂ）それぞれ、配列番号２５及び配列番号２６、
ｃ）それぞれ、配列番号３３及び配列番号３４、又は
ｄ）それぞれ、配列番号３５及び配列番号３６。
ａ）それぞれ、配列番号２３及び配列番号２４、
ｂ）それぞれ、配列番号２５及び配列番号２６、
ｃ）それぞれ、配列番号３３及び配列番号３４、又は
ｄ）それぞれ、配列番号３５及び配列番号３６。
【0311】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列を含む。
ａ）それぞれ、配列番号２７及び配列番号２８、
ｂ）それぞれ、配列番号２９及び配列番号３０、又は
ｃ）それぞれ、配列番号３１及び配列番号３２。
ａ）それぞれ、配列番号２７及び配列番号２８、
ｂ）それぞれ、配列番号２９及び配列番号３０、又は
ｃ）それぞれ、配列番号３１及び配列番号３２。
【0312】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。
【0313】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＬＡＧ３抗体である。抗ＬＡＧ－３抗体の非限定的な例としては、国際公開特許第２０１０／０１９５７０号に記載されているものが挙げられる。
【0314】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＴＩＭ－３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体は、以下のＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列を含む。
ａ）それぞれ、配列番号３７及び配列番号３８、又は
ｂ）それぞれ、配列番号３９及び配列番号４０。
ａ）それぞれ、配列番号３７及び配列番号３８、又は
ｂ）それぞれ、配列番号３９及び配列番号４０。
【0315】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。抗ＣＴＬＡ－４抗体の非限定的な例は、イピリムマブである。
【0316】
抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＰＤ－Ｌ２、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ３及び抗ＣＴＬＡ－４抗体を新規に生成してもよい。
【0317】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及び免疫チェックポイント阻害剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及び免疫チェックポイント阻害剤は、逐次又は別々に投与される。
【0318】
造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）
いくつかの実施形態では、１種以上の追加の治療薬は、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を含む。「造血幹細胞移植」は、骨髄（このケースでは骨髄移植として周知である）、血液（例えば、末梢血及び臍帯血）、又は、羊水由来の、血幹細胞の移植である。「造血幹細胞移植を受けること」は、患者が既にＨＳＣＴを受けたか、受けつつあるか、又は受ける予定であることを意味する。
いくつかの実施形態では、１種以上の追加の治療薬は、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を含む。「造血幹細胞移植」は、骨髄（このケースでは骨髄移植として周知である）、血液（例えば、末梢血及び臍帯血）、又は、羊水由来の、血幹細胞の移植である。「造血幹細胞移植を受けること」は、患者が既にＨＳＣＴを受けたか、受けつつあるか、又は受ける予定であることを意味する。
【0319】
いくつかの実施形態では、ＨＳＣＴは、同種異系である。いくつかの実施形態では、ＨＳＣＴは、自己由来の、又は同系間（すなわち、ドナーは双胎児である）のものである。自己由来のＨＳＣＴは、被験体からのＨＳＣの抽出と、採取したＨＳＣの凍結とを含む。骨髄除去後、保存された被験体のＨＳＣが、被験体に移植される。同種異系のＨＳＣＴは、被験体と適合するＨＬＡ型を有する同種異系のＨＳＣドナーから得られたＨＳＣを含む。
【0320】
いくつかの実施形態では、被験体は、ＨＳＣＴに先立って化学治療及び／又は放射線治療を完了している。
【0321】
患者は、移植前に患者の造血細胞の一部又は全部を根絶するために、ＨＳＣＴに先立ち化学治療及び／又は放射線治療で治療（いわゆる、移植前準備）されていてもよい。患者はまた、同種異系のＨＳＣＴの場合に、免疫抑制薬によって治療されていてもよい。例示的な移植前準備治療は、高用量メルファランである（例えば、Ｓｋｉｎｎｅｒら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１４０：８５－９３（２００４年）、Ｇｅｒｔｚら、Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ３４：１０２５－３１（２００４年）、Ｐｅｒｆｅｔｔｉら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ９１：１６３５－４３（２００６年）を参照されたい。移植前治療において用いられ得る放射線治療は、本分野で一般に周知のプロトコルに従って、実行されてもよい。放射線治療は、抗ＣＤ３８抗体と同時、逐次、又は別々に提供されてもよい。
【0322】
放射線治療
いくつかの実施形態では、本発明の本方法は、放射線治療、手術又はこれらの組み合わせの形態を施すステップを、更に含む。放射線治療の非限定的な例としては、体外照射治療、強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）、合焦放射線照射法、及びガンマナイフ、サイバーナイフ、Ｌｉｎａｃ、並びに組織内放射線照射（例えば、放射性シードの埋め込み、ＧｌｉａＳｉｔｅバルーン）を含む任意の形態の放射線手術が、挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の本方法は、放射線治療、手術又はこれらの組み合わせの形態を施すステップを、更に含む。放射線治療の非限定的な例としては、体外照射治療、強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）、合焦放射線照射法、及びガンマナイフ、サイバーナイフ、Ｌｉｎａｃ、並びに組織内放射線照射（例えば、放射性シードの埋め込み、ＧｌｉａＳｉｔｅバルーン）を含む任意の形態の放射線手術が、挙げられる。
【0323】
使用され得る集中照射方法としては、定位放射線手術、分割定位放射線手術、及び強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）が、挙げられる。定位放射線手術では、周囲の腫瘍ではない正常な組織を避けながら、放射線が腫瘍組織、例えば脳腫瘍への正確な照射を含むことが明らかである。定位放射線手術により適用される放射線の線量は異なり得るが、典型的には、１Ｇｙ～約３０Ｇｙであり、例えば１～５、１０、１５、２０、２５、最大３０Ｇｙを含む、中間的な範囲を包含してもよい。非侵襲的な固定デバイスのために、定位放射線は、１回の治療で照射される必要はない。処置計画は、その日毎に確実に再現され得、それにより、複数回の分割放射線量を照射することが可能となる。時間をかけて腫瘍を治療するために使用される場合、放射線手術は、「分割定位放射線手術」又はＦＳＲと称される。対照的に、定位放射線手術は、１回のセッションでの治療を指す。分割定位放射線手術は、高い治療可能比、すなわち、高い比率で腫瘍細胞を死滅させ、かつ正常組織への影響が少ないこと、をもたらし得る。腫瘍及び正常組織は、高い放射線量の単回照射与と低い放射線量の複数回照射に対して、異なる反応を示す。多量の放射線量の単回照射では、低い放射線量の複数回照射よりも多くの正常組織が死滅し得る。したがって、低い放射線量の複数回照射では、正常組織を温存しながらより多くの腫瘍細胞を死滅させ得る。分割定位放射線手術を施すことにより適用される放射線の線量は、１Ｇｙ～約５０Ｇｙの範囲で変化し得、例えば、１～５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、及び最大５０Ｇｙを含む、少分割の線量における中間的な範囲を包含してもよい。強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）もまた、使用されてもよい。ＩＭＲＴは、高精度三次元原体照射治療（３ＤＣＲＴ）の上級モードであり、コンピュータ制御直線加速器を用いて、正確な放射線量を、悪性腫瘍、又は腫瘍内の特定の領域に照射するものである。３ＤＣＲＴにおいては、それぞれの放射線ビームのプロファイルは、マルチリーフコリメータ（ＭＬＣ）を用いてビーム方向像（ＢＥＶ）から標的のプロファイルに適合するように成形され、それにより、多くのビームを生成する。ＩＭＲＴでは、放射線ビームの強度を複数の少量に変調することにより、放射線量を、腫瘍の三次元（３Ｄ）形状に対し、より精密に一致させることができる。したがって、ＩＭＲＴでは、周囲の正常で重要な構造への線量を最小限に抑えつつ、より高い放射線量を腫瘍内部の領域に集中させることができる。ＩＭＲＴでは、例えば、腫瘍が脆弱な構造、例えば、脊髄、主要臓器、又は血管などを覆っている場合、治療体積を腫瘍の凹んだ形状に一致させる能力が向上する。
【0324】
被験体
「被験体」及び「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用され得る。「それを必要としている患者」又は「それを必要としている被験体」とは、本発明の本方法に従って抗ＣＤ３８抗体が投与される又は投与された、疾患を有すると診断された又は有すると疑われる哺乳類被験体、好ましくは、ヒトを指す。「それを必要としている患者」又は「それを必要としている被験体」は、望ましくない生理学的変化又は疾患を既に有している被験体、並びに当該生理学的変化又は疾患を有しやすい傾向のある被験体を含む。
「被験体」及び「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用され得る。「それを必要としている患者」又は「それを必要としている被験体」とは、本発明の本方法に従って抗ＣＤ３８抗体が投与される又は投与された、疾患を有すると診断された又は有すると疑われる哺乳類被験体、好ましくは、ヒトを指す。「それを必要としている患者」又は「それを必要としている被験体」は、望ましくない生理学的変化又は疾患を既に有している被験体、並びに当該生理学的変化又は疾患を有しやすい傾向のある被験体を含む。
【0325】
いくつかの実施形態では、被験体は、１８歳以上、例えば、１８歳以上４０歳未満、１８歳以上４５歳未満、１８歳以上５０歳未満、１８歳以上５５歳未満、１８歳以上６０歳未満、１８歳以上６５歳未満、１８歳以上７０歳未満、１８歳以上７５歳未満、４０歳以上７５歳未満、４５歳以上７５歳未満、５０歳以上７５歳未満、５５歳以上７５歳未満、６０歳以上７５歳未満、６５歳以上７５歳未満、６０歳以上７５歳未満、４０歳以上、４５歳以上、５０歳以上、５５歳以上、６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上、又は７５歳以上である。いくつかの実施形態では、被験体は、小児である。いくつかの実施形態では、被験体は、１８歳以下、例えば、０～１８歳、０～１２歳、０～１６歳、０～１７歳、２～１２歳、２～１６歳、２～１７歳、２～１８歳、３～１２歳、３～１６歳、３～１７歳、３～１８歳、４～１２歳、４～１６歳、４～１７歳、４～１８歳、６～１２歳、６～１６歳、６～１７歳、６～１８歳、９～１２歳、９～１６歳、９～１７歳、９～１８歳、１２～１６歳、１２～１７歳、又は１２歳～１８歳である。
【0326】
いくつかの実施形態では、被験体は、ステージＩ（例えば、ＩＳＳステージＩ）の多発性骨髄腫を有する。その他の実施形態では、被験体は、ステージＩＩ（例えば、ＩＳＳステージＩＩ）の多発性骨髄腫を有する。更にその他の実施形態では、被験体は、ステージＩＩＩ（例えば、ＩＳＳステージＩＩＩ）の多発性骨髄腫を有する。
【0327】
いくつかの実施形態では、被験体は、ＩｇＧ骨髄腫を有する。いくつかの実施形態では、被験体は、ＩｇＡ骨髄腫を有する。いくつかの実施形態では、被験体は、軽鎖のみの骨髄腫を有する。
【0328】
いくつかの実施形態では、被験体は、少なくとも約１ヶ月間、例えば、少なくとも約２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１年間、１８ヶ月間、２年間、３０ヶ月間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間、１１年間、１２年間、１３年間、１４年間、１５年間、１６年間、１７年間、１８年間、１９年間、又は２０年間、多発性骨髄腫と診断されている。
【0329】
いくつかの実施形態では、被験体は、少なくとも１種の治療系統に対して、治療抵抗性である。ある種の実施形態では、被験体は、少なくとも１系統の抗骨髄腫治療、例えば、少なくとも２系統、３系統、４系統、５系統、６系統、７系統、又は８系統の先行抗骨髄腫治療を受けている。ある種の実施形態では、被験体は、少なくとも２種の抗骨髄腫治療系統を以前に受けている。特定の実施形態では、抗骨髄腫療法の少なくとも２種の先行系統は、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、維持療法、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、抗骨髄腫療法の従来の系統は、プロテアソーム阻害剤及び免疫調節薬を含む。
【0330】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞移植は、同種異系幹細胞移植（ＡＳＣＴ）である。
【0331】
いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ又はイキサゾミブである。ある種の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。
【0332】
特定の実施形態では、免疫調節薬は、レナリドミドである。
【0333】
いくつかの実施形態では、癌は、標準的なリスク細胞遺伝学的性質を有する。いくつかの実施形態では、被験体は、高リスクの細胞遺伝学的性質を有する。細胞遺伝学的異常は、当業者に周知の好適な方法、例えば、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション又は核型検査に基づいて、決定され得る。
【0334】
いくつかの実施形態では、被験体は、抗ＣＤ３８治療の経験がない（すなわち、被験体は、抗ＣＤ３８治療を一度も受けたことがない）。
【0335】
有効性
本開示の実施形態によれば、特定の治療計画（例えば、投与前ステロイドの漸減、投与後ステロイドの漸減、又はその両方）が、血液悪性腫瘍（例えば、ＲＲＭＭ）の治療において有効なアプローチであるかどうかを決定するために、様々な因子が分析され得る。
本開示の実施形態によれば、特定の治療計画（例えば、投与前ステロイドの漸減、投与後ステロイドの漸減、又はその両方）が、血液悪性腫瘍（例えば、ＲＲＭＭ）の治療において有効なアプローチであるかどうかを決定するために、様々な因子が分析され得る。
【0336】
いくつかの実施形態では、本方法は、
ａ）血清Ｍタンパク質の≧５０％の減少、及び２４時間の尿中Ｍタンパク質の≧９０％の減少、
ｂ）血清Ｍタンパク質の≧５０％減少、及び２４時間の尿中Ｍタンパク質の＜２００ｍｇ／２４時間の減少、
ｃ）関与するＦＬＣレベルと関与しないＦＬＣレベルの間の差における≧５０％の減少、
ｄ）骨髄ＰＣの≧５０％の減少、
ｅ）軟組織形質細胞腫のサイズの≧５０％の減少、又は
これらの組み合わせを、もたらす。
ａ）血清Ｍタンパク質の≧５０％の減少、及び２４時間の尿中Ｍタンパク質の≧９０％の減少、
ｂ）血清Ｍタンパク質の≧５０％減少、及び２４時間の尿中Ｍタンパク質の＜２００ｍｇ／２４時間の減少、
ｃ）関与するＦＬＣレベルと関与しないＦＬＣレベルの間の差における≧５０％の減少、
ｄ）骨髄ＰＣの≧５０％の減少、
ｅ）軟組織形質細胞腫のサイズの≧５０％の減少、又は
これらの組み合わせを、もたらす。
【0337】
いくつかの実施形態では、本方法は、（例えば、国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）基準に従って）被験体において、少なくとも部分的奏効（ＰＲ）を誘発する。ＩＭＷＧのＰＲ基準：血清Ｍタンパク質の（＞＝）５０パーセント（％）の減少、及び２４時間の尿中Ｍタンパク質の＞＝９０％の減少、又は（＜）２００ミリグラム（ｍｇ）未満／２４時間であり、血清及び尿のＭタンパク質が測定できない場合は、Ｍタンパク質基準の代わりに、関与する遊離軽鎖（ＦＬＣ）レベルと関与しない遊離軽鎖（ＦＬＣ）レベルの差が＞＝５０％減少する必要があり、血清及び尿のＭタンパク質が測定できず、無血清光アッセイもまた測定できない場合は、ベースラインの骨髄形質細胞の割合が＞＝３０％であったことを条件として、Ｍタンパク質の代わりに骨髄形質細胞（ＰＣ）を、＞＝５０％減少させる必要があった。上記の基準に加えて、ベースラインで存在する場合は、軟組織形質細胞腫のサイズが＞＝５０％減少することもまた必要であった。例えば、Ｌｏｋｈｏｒｓｔ ＨＭらの補足付録、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．（２０１５年）、３７３（１３）：１２０７－１９もまた、参照されたい。
【0338】
いくつかの実施形態では、本方法は、血清Ｍタンパク質＋尿中Ｍタンパク質＜１００ｍｇ／２４時間において≧９０％減少をもたらす。ある種の実施形態では、血清及び尿のＭ成分は、免疫固定によって検出可能であるが、電気泳動では検出できない。
【0339】
ある種の実施形態では、本方法は、（例えば、ＩＭＷＧ基準に従って）被験体において少なくとも非常に良好な部分的奏効（ＶＧＰＲ）を誘発する。
【0340】
いくつかの実施形態では、本方法は、
ａ）血清及び尿おける陰性免疫固定、
ｂ）軟組織形質細胞腫の消失、
ｃ）＜５％の骨髄中のＰＣ、又は
これらの組み合わせを、もたらす。
ａ）血清及び尿おける陰性免疫固定、
ｂ）軟組織形質細胞腫の消失、
ｃ）＜５％の骨髄中のＰＣ、又は
これらの組み合わせを、もたらす。
【0341】
いくつかの実施形態では、本方法は、
ａ）血清及び尿おける陰性免疫固定、
ｂ）軟組織形質細胞腫の消失、及び
ｃ）＜５％の骨髄中のＰＣを、もたらす。
ａ）血清及び尿おける陰性免疫固定、
ｂ）軟組織形質細胞腫の消失、及び
ｃ）＜５％の骨髄中のＰＣを、もたらす。
【0342】
ある種の実施形態では、本方法は、（例えば、ＩＭＷＧ基準に従って）被験体において完全奏効（ＣＲ）を誘発する。
【0343】
いくつかの実施形態では、本方法は、
ａ）血清及び尿おける陰性免疫固定、
ｂ）軟組織形質細胞腫の消失、
ｃ）＜５％の骨髄中のＰＣ、
ｄ）正常なＦＬＣ比、及び
ｅ）免疫組織化学、免疫蛍光法、又は２～４色フローサイトメトリーによるクローナルＰＣの不在を、もたらす。
ａ）血清及び尿おける陰性免疫固定、
ｂ）軟組織形質細胞腫の消失、
ｃ）＜５％の骨髄中のＰＣ、
ｄ）正常なＦＬＣ比、及び
ｅ）免疫組織化学、免疫蛍光法、又は２～４色フローサイトメトリーによるクローナルＰＣの不在を、もたらす。
【0344】
特定の実施形態では、本方法は、（例えば、ＩＭＷＧ基準に従って）被験体において厳格な完全奏効（ｓＣＲ）を誘発する。
【0345】
いくつかの実施形態では、本方法は、ＩＭＷＧ基準に従って、疾患の安定（ＳＤ）をもたらす。
【0346】
いくつかの実施形態では、本方法は、患者集団を治療するために使用される。
【0347】
いくつかの実施形態では、患者集団は、少なくとも約２５．０％、例えば、少なくとも約３０．０％、３５．０％、４０．０％、４５．０％、５０．０％、又は５５．０％の、全奏効率（ＯＲＲ）を達成する。「ＯＲＲ」は、研究治療中又は研究治療後に、ＩＭＷＧ基準に従って、完全奏効又は部分的奏効を達成した被験体の割合を指す。特定の実施形態では、ＯＲＲは、少なくとも約３５．０％又は４０．０％である。いくつかの実施形態では、ＯＲＲは、約２５．０～５５．０％、例えば、約３０．０～５５．０％、３０．０～５０．０％、３５．０～５０．０％、３５．０～４５．０％、又は４０．０～４５．０％である。特定の実施形態では、ＯＲＲは、少なくとも約４０．０～４５．０％である。いくつかの実施形態では、ＯＲＲは、約２５．０％、３０．０％、３５．０％、４０．０％、４５．０％、５０．０％、又は５５．０％である。
【0348】
いくつかの実施形態では、患者集団は、治療中又は治療後に、少なくとも約５．０％以上の非常に良好な部分的奏効（ＶＧＰＲ）率、例えば、治療中又は治療後に、少なくとも約１０％、１１．０％、１２．０％、１３．０％、１４．０％、１５．０％、１６．０％、１７．０％、１８．０％、１９．０％、２０．０％、２１．０％、２２．０％、２３．０％、２４．０％、２５．０％、２６．０％、２７．０％、２８．０％、２９．０％、３０％、３１．０％、３２．０％、３３．０％、３４．０％、３５．０％、３６．０％、３７．０％、３８．０％、３９．０％、又は４０％の割合を達成する。特定の実施形態では、ＶＧＰＲ以上の割合は、少なくとも約１０％、１５．０％、２０．０％、２５．０％、又は３０．０％である。いくつかの実施形態では、ＶＧＰＲ以上の割合は、約５．０～５０．０％、例えば、約１０．０～５０．０％、１０．０～４５．０％、１５．０～４５．０％、１５．０～４０．０％、１５．０～３７．５０％、２０．０～３７．５０％、２０．０～３５．００％、２５．０～３５．００％、２５．０～３０．００％、又は３０．０～３５．０％である。
【0349】
いくつかの実施形態では、本方法は、少なくとも約９ヶ月間、例えば、少なくとも約１２ヶ月間、１８ヶ月間、２４ヶ月間、３０ヶ月間、３６ヶ月間、４２ヶ月間、４８ヶ月間、５４ヶ月間、又は６０ヶ月間の奏功期間（ＤＲ）をもたらす。「奏効期間」又は「ＤＲ」とは、ＩＭＷＧ基準で定義されている、奏効（ＰＲ以上）が最初に証明された日から、最初に証明された進行性疾患（ＰＤ）の日までの時間を指す。ＰＤのためのＩＭＷＧ基準：以下のいずれか１つにおける最低奏効値からの２５％の増加：血清Ｍ成分（絶対増加は＞＝０．５グラム／ｄＬでなければならない）、尿Ｍ成分（絶対増加は＞＝２００ｍｇ／２４時間でなければならない）、測定可能な血清及び尿Ｍタンパク質レベルを有さない参加者：関与する遊離軽鎖（ＦＬＣ）レベルと関与しないＦＬＣレベルの差（絶対増加は＞１０ミリグラム／ｄＬ（ｍｇ／ｄＬ）でなければならない）、測定可能な血清及び尿中Ｍタンパク質レベルがなく、ＦＬＣレベルによる測定可能な疾患がない参加者：骨髄ＰＣ％（絶対パーセンテージは＞＝１０％でなければならない）、新しい骨病変若しくは軟部組織形質細胞腫の明確な発症、又は骨病変若しくは組織形質細胞腫のサイズの増加、及びＰＣ増殖性障害のみに起因し得る高カルシウム血症（血清カルシウム＞１１．５ｍｇ／ｄＬ）の発症。例えば、Ｌｏｋｈｏｒｓｔ ＨＭらの補足付録、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．（２０１５年）、３７３（１３）：１２０７－１９もまた、参照されたい。
【0350】
いくつかの実施形態では、本方法は、少なくとも約９ヶ月間、例えば、少なくとも約１２ヶ月間、１８ヶ月間、２４ヶ月間、３０ヶ月間、３６ヶ月間、４２ヶ月間、４８ヶ月間、５４ヶ月間、又は６０ヶ月間の無増悪生存期間（ＰＦＳ）をもたらす。「無増悪生存期間」又は「ＰＦＳ」とは、無作為化の日から疾患の進行（ＰＤ）、又は何らかの原因による死亡のいずれかが最初に起こるまでの時間を指す。
【0351】
いくつかの実施形態では、本方法は、部分的奏功（ＰＲ）までの時間が約１２ヶ月以以下、例えば、約１１ヶ月以下、１０ヶ月以下、９ヶ月以下、８ヶ月以下、７ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、又は１ヶ月以下である。「部分奏効（ＰＲ）以上までの時間（（ＰＲ）」とは、治験薬の初回投与日から奏効（ＣＲ又はＰＲ、又はＰＲよりも良好）が最初に記録される日までの時間を指す。
【0352】
いくつかの実施形態では、本方法は、被験体の１つ以上の転帰測定値を改善する。いくつかの実施形態では、１つ以上の転帰測定値は、無増悪生存期間、奏効期間、若しくは少なくとも部分的奏効期間、又はこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の転帰測定値は、部分的奏効、非常に良好な部分的奏効、完全奏効、又は厳格な完全奏効を含む。
【0353】
いくつかの実施形態では、被験体は、抗ＣＤ３８抗体投与及び継続的なコルチコステロイド投与を受けている被験体と一致する、１つ以上の転帰測定値の改善を経験する。換言すれば、本明細書に記載の方法で治療された被験体と、コルチコステロイド投与の減少又は排除なしで治療された被験体における改善の差は、（統計的に）有意ではない。
【0354】
いくつかの実施形態では、被験体は、抗ＣＤ３８抗体投与及び継続的なコルチコステロイド投与を受けている被験体と比較して、１つ以上の転帰測定値の向上した改善を経験する。換言すれば、本明細書に記載の方法で治療された被験体、及びコルチコステロイド投与の減少又は排除なしで治療された被験体には、改善が見られる。
【0355】
安全性
本開示の実施形態によれば、特定の治療計画（例えば、投与前ステロイドの漸減、投与後ステロイドの漸減、又はその両方）が、血液悪性腫瘍（例えば、ＲＲＭＭ）の治療において安全なアプローチであるかどうかを決定するために、様々な因子が分析され得る。
本開示の実施形態によれば、特定の治療計画（例えば、投与前ステロイドの漸減、投与後ステロイドの漸減、又はその両方）が、血液悪性腫瘍（例えば、ＲＲＭＭ）の治療において安全なアプローチであるかどうかを決定するために、様々な因子が分析され得る。
【0356】
本明細書で使用される「安全な」という用語は、薬剤による組成物、用量、投薬計画、治療又は方法に関連する場合、又は抗ＣＤ３８抗体（ダラツムマブなど）を含む治療薬の場合、以下の有益な利益を指す：有害事象（ＡＥ）及び／又は治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生頻度及び／又は重症度が、標準治療又は他の比較対照と比較して、リスク比が許容範囲内であること。
【0357】
「安全な治療を提供する方法」又は「安全な投与を提供する方法」とは、被験体に投与された場合に、許容不可能な有害事象を引き起こすことなく治療上の又は医薬組成物の利益を提供するために有効な投与方法を指す。
【0358】
「有害事象」又は「ＡＥ」とは、ダラツムマブなどのＣＤ３８に特異的に結合する抗体が投与された被験体における、任意の有害な医療上のオカレンスを指す。ＡＥは、必ずしも治療と因果関係を有するわけではない。したがって、ＡＥとは、ダラツムマブなどのＣＤ３８に特異的に結合する抗体に関連していようといまいと、（治験用又は非治験用）医薬品の使用と時間的に関連する、あらゆる好ましくなくかつ意図しない徴候（異常な所見を含む）、症状、又は疾患であり得る。
【0359】
「治療中に発生した有害事象」（ＴＥＡＥ）とは、本明細書で使用される場合、臨床試験を設計、実施、又は審査する当業者には理解されるような慣習的な意味を有し、帰属が可能であるか、恐らく帰属するか、又は帰属する可能性が高い場合に、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体の使用に関連すると考えられるＡＥを指す。
【0360】
いくつかの実施形態では、被験体は、治療中又は治療後にいかなるグレードのＴＥＡＥも欠いている。任意のグレードのＴＥＡＥの非限定的な例としては、貧血、関節痛、無力症、咳、下痢、眩暈、紅斑、倦怠感、頭痛、筋けいれん、鼻咽頭炎、吐き気、末梢浮腫、四肢の痛み、発熱、及び上気道感染症が、挙げられる。
【0361】
いくつかの実施形態では、被験体は、治療中又は治療後にグレード３／４のＴＥＡＥを欠いている。グレード３／４のＴＥＡＥの非限定的な例としては、貧血、骨痛、リンパ球減少症、及び好中球減少症が、挙げられる。
【0362】
「許容不可能な有害事象」及び「許容不可能な有害反応」は、医薬組成物又は治療薬の投与に関連する又は当該投与によって引き起こされる全ての有害な又は望ましくない転帰を意味するものであり、当該有害な又は望ましくない転帰は、提案された用途について医薬組成物又は治療薬が許容不可能であると規制当局がみなすような、重篤度のレベルに達している。抗ＣＤ３８抗体の皮下投与に関連して使用するとき、許容不可能な有害事象又は反応の例としては、血小板減少症、好中球減少症、重篤な全身注射関連反応、及び特定の指定のレベルを下回るまでＣＤ３８＋細胞が枯渇することが挙げられるが、これらに限定されない。
【0363】
皮下投与される抗ＣＤ３８抗体の特定の用量の安全性は、例えば、免疫原性研究（例えば、抗ダラツムマブ抗体の産生の測定）、ＣＤ３８発現レベルの変化の評価、ＣＤ３８発現細胞数（例えば、形質細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、総リンパ球の割合）の枯渇の程度及び持続時間の評価、及び、血清タンパク質（例えば、サイトカイン、ケモカイン、及び炎症性タンパク質）などの血液バイオマーカに対する効果のタンパク質プロファイリングによる判定によって、評価され得る。皮下投与される抗ＣＤ３８抗体の安全性はまた、被験体の理学的検査と、局所注射部位反応、全身注射関連反応、及び他のアレルギー反応の観察と、心電図と、臨床検査と、バイタルサインと、併用薬、並びに他の有害事象のモニタリングと、によって、監視され得る。
【0364】
薬物動態及び免疫原性
いくつかの実施形態では、本方法は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与後の被験体における抗ＣＤ３８抗体に特異的な抗体の産生を測定するステップを、更に含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与後の被験体における抗ＣＤ３８抗体に特異的な抗体の産生を測定するステップを、更に含む。
【0365】
いくつかの実施形態では、本方法は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与後の被験体におけるＣＤ３８発現レベルの変化を測定するステップを、更に含む。
【0366】
いくつかの実施形態では、本方法は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与後の被験体におけるＣＤ３８発現細胞の枯渇の程度を測定するステップを、更に含む。
【0367】
いくつかの実施形態では、本方法は、例えば、周期３の１日目（投与前）に、抗ＣＤ３８抗体の血清濃度を測定するステップを、更に含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の血清濃度は、約５００μｇ／ｍＬと約８００μｇ／ｍＬとの間、例えば、約５２５～８００、５２５～７７５、５５０～７７５、５５０～７５０、５７５～７５０、５７５～７２５、６００～７２５、又は６００～７００μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の血清濃度は、約５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、又は８００μｇ／ｍＬである。
【0368】
いくつかの実施形態では、本方法は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与後の被験体におけるＣＤ３８発現細胞の枯渇の持続時間を測定するステップを、更に含む。ある種の実施形態では、ＣＤ３８発現細胞は、形質細胞、ＮＫ細胞、リンパ球、又はこれらの組み合わせを含む。
【0369】
いくつかの実施形態では、本方法は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与後の被験体におけるバイオマーカをプロファイリングするステップを、更に含む。ある種の実施形態では、バイオマーカは、血液バイオマーカを含む。特定の実施形態では、バイオマーカは、血清タンパク質（例えば、サイトカイン、ケモカイン、及び炎症性タンパク質）を含む。
【0370】
いくつかの実施形態では、本方法は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与後に被験体を理学的に検査するステップを、更に含む。
【0371】
いくつかの実施形態では、本方法は、被験体におけるアレルギー反応（例えば、局所注射部位反応又は全身注射関連反応）を検出するステップを更に含む。
【0372】
いくつかの実施形態では、本方法は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与後の被験体において、心電図を実施するステップを更に含む。
【0373】
いくつかの実施形態では、ダラツムマブの皮下投与に関連して使用される場合、「安全な治療」及び「安全な投与」は、形質細胞、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞等のＣＤ３８＋細胞、特にＮＫ細胞及び／又は形質細胞の枯渇の低減を含むがこれらに限定されない、有害事象の減少を意味する。特定の実施形態では、「安全な治療」及び「安全な投与」は、抗ＣＤ３８抗体（ダラツムマブなど）の皮下投与の結果、好ましくは、ダラツムマブの投与後少なくとも４週間にＣＤ３８＋細胞（例えば、形質細胞、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞など）の８０％未満が枯渇することを意味する。ＮＫ細胞は、リンパ球の一種（白血球）及び自然免疫系の構成要素である。ＮＫ細胞は細胞傷害性であり、例えば、腫瘍及びウイルス感染細胞の宿主拒絶の一因となる。
【0374】
ＮＫ細胞は、自然免疫系にとって重要な細胞傷害性リンパ球の一種であり、ＣＤ３８＋細胞のＡＤＣＣ媒介性枯渇にとって重要なエフェクタ細胞の１つである。ＮＫ細胞は、ＣＤ３８を発現することが周知であるので、循環中のＮＫ細胞の数は、抗ＣＤ３８抗体治療後に減少する場合がある。更に、形質細胞はＣＤ３８を発現するので、抗ＣＤ３８抗体媒介細胞溶解の影響を受けやすい。形質細胞は、異物を認識し、結合し、当該異物の中和又は分解を開始する抗体分子を分泌する白血球である。ＮＫ細胞及び形質細胞の枯渇は、抗ＣＤ３８抗体の投与前の被験体におけるＮＫ細胞及び形質細胞の量に対して測定される。本開示を考慮して当該技術分野において周知の任意の方法（フローサイトメトリーを含むがこれらに限定されない）を使用して、ＮＫ細胞及び形質細胞の枯渇を決定し得る。
【0375】
いくつかの実施形態では、被験体は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与から約４週間後に、約８０％未満のＮＫ細胞がし、例えば、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与から約４週間後に、約７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満のＮＫ細胞が枯渇する。
【0376】
いくつかの実施形態では、被験体は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与から約２週間後に、約８０％未満のＮＫ細胞が枯渇し、例えば、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与から約２週間後に、約７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満のＮＫ細胞が枯渇する。
【0377】
いくつかの実施形態では、被験体は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与から約４週間後に、約８０％未満の形質細胞、例えば、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与から約４週間後に、約７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満の形質細胞が枯渇する。
【0378】
いくつかの実施形態では、被験体は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与から約２週間後に、約８０％未満の形質細胞、例えば、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与から約２週間後に、約７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満の形質細胞が枯渇する。
【0379】
リストが提示される場合、別途記載されない限り、そのリストの各個々の要素及びそのリストの全ての組み合わせは別個の実施形態であることを、理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ又はＣ」、「Ｂ又はＣ」、又は「Ａ、Ｂ、又はＣ」を含むと解釈されるべきである。
【0380】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。そうでない場合、本明細書で使用される特定の用語は、本明細書に記載される意味を有する。本明細書に引用される全ての特許、公開された特許出願及び刊行物は、あたかも本明細書に完全に記載されているように、参照により組み込まれる。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」及び「ｔｈｅ（その）」は、特に文脈上明らかでない限り、複数の指示被験体物を含むことに留意しなければならない。
【0381】
別途記載のない限り、本明細書に記載される濃度又は濃度範囲などのあらゆる数値は、全ての場合において、「約」という用語によって修飾されているものとして、理解されたい。したがって、数値は、典型的には、記載される値の±１０％を含む。例えば、投薬量１０ｍｇは、９ｍｇ～１１ｍｇを含む。本明細書で使用される場合、数値範囲の使用は、特に文脈上明示的に指定されていない限り、その範囲内の整数及び値の分数を含む、全ての可能な部分範囲、その範囲内の全ての個々の数値を明示的に含む。
【0382】
本明細書及び以下の特許請求の範囲全体を通して、特に文脈上必要としない限り、「含む（comprise）」並びに「含む（comprises）」及び「含んでいる（comprising）」などの用語の変形は、指定の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を含むが、任意のその他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を除外するものではないことを暗喩すると、理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「含む（comprising）」という用語は、「含有する（containing）」又は「含む（including）」という用語に置き換えることができ、又はときに本明細書で使用される場合、「有する（having）」という用語に置き換えることもできる。
【0383】
本明細書で使用される場合、「からなる（consisting of）」は、特許請求の範囲の要素において指定されていない任意の要素、工程、又は成分を除外する。本明細書で使用される場合、「から本質的になる（consisting essentially of）」は、特許請求の範囲の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない材料又は工程は除外しない。本発明の態様又は実施形態の文脈において本明細書で使用する場合は常に、本開示の範囲を変化させるために、「含む」、「含有する」、「含む」、及び「有する」という上記用語のいずれかを、用語「からなる」又は「から本質的になる」に置き換えることができる。
【0384】
本明細書で使用される場合、複数の列挙された要素間の「及び／又は（and/or）」という接続的な用語は、個々の及び組み合わされた選択肢の両方を包含するものとして理解される。例えば、２つの要素が「及び／又は」によって接続される場合、第１の選択肢は、第２の要素なしに第１の要素が適用可能であることを指す。第２の選択肢は、第１の要素なしに第２の要素が適用可能であることを指す。第３の選択肢は、第１及び第２の要素が一緒に適用可能であることを指す。これらの選択肢のうちのいずれか１つが、本明細書で使用される「及び／又は」という用語の意味の範囲内にあり、したがって、要件を満たすと理解される。２つ以上の選択肢が同時に適用される場合もまた、「及び／又は」の意味に含まれ、したがって、その用語の要件を満たすものと理解される。
【0385】
「約」は、当業者によって求められた特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味するが、これは、その値が測定又は決定される方法、すなわち、測定システムの制限事項にある程度依存する。特定のアッセイ、結果、又は実施形態の文脈において、実施例又は本明細書のその他の箇所に別途明示的記載のない限り、「約」は、当該技術分野の慣行による１標準偏差、又は５％までの範囲のうちのいずれか大きい方の範囲内であることを意味する。
【実施例】
【0386】
ダラツムマブは、ＣＤ３８を標的とする、ヒトＩｇＧκモノクローナル抗体であり、腫瘍上に直接（ｄｅ Ｗｅｅｒｓら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８６（３）：１８４０－４８（２０１１年）、Ｌａｍｍｅｒｔｓら、Ｂｌｏｏｄ １２４（２１）：３４７４（２０１４年）、Ｏｖｅｒｄｉｊｋら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９７（３）：８０７－１３（２０１６年）、Ｏｖｅｒｄｉｊｋら、ＭＡｂｓ ７（２）：３１１－２１（２０１５年））、及びｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ（Ａｄａｍｓら、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ａ ９５（３）：２７９－８９（２０１９年）、Ｃａｓｎｅｕｆら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ ３５：５７３－８４（２０２０年）、Ｋｒｅｊｃｉｋら、Ｂｌｏｏｄ １２８（３）：３８４－９４（２０１６年））の作用機序を有する。ダラツムマブは、再発性又は難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）の治療のための、単剤治療又は標準治療計画との併用治療として、承認されている。ダラツムマブ１６ｍｇ／ｋｇは、再発性若しくは難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）又は新たに診断された多発性骨髄腫（ＮＤＭＭ）の治療のための単剤治療又は併用投与計画での、静脈内（ＩＶ）注入用として承認されている（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）注射剤、静脈内使用（ｗｗｗ＿ｊａｎｓｓｅｎｌａｂｅｌｓ＿ｃｏｍ／ｐａｃｋａｇｅ－ｉｎｓｅｒｔ／ｐｒｏｄｕｃｔ－ｍｏｎｏｇｒａｐｈ／ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ＤＡＲＺＡＬＥＸ－ｐｉ．ｐｄｆ）（２０２２年））、（ＤＡＲＺＡＬＥＸ ＦＡＳＰＲＯ（登録商標）（ダラツムマブ及びヒアルロニダーゼ－ｆｉｈｊ）注射剤、静脈内使用（ｗｗｗ＿ｊａｎｓｓｅｎｌａｂｅｌｓ＿ｃｏｍ／ｐａｃｋａｇｅ－ｉｎｓｅｒｔ／ｐｒｏｄｕｃｔ－ｍｏｎｏｇｒａｐｈ／ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ＤＡＲＺＡＬＥＸ＋Ｆａｓｐｒｏ－ｐｉ．ｐｄｆ）（２０２２年））。
【0387】
臨床研究では、１回目、２回目、及びその後のダラツムマブＩＶ注入の持続時間の中央値は、それぞれ、約７時間、４時間、及び３時間であった（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）注射剤、静脈内使用（ｗｗｗ＿ｊａｎｓｓｅｎｌａｂｅｌｓ＿ｃｏｍ／ｐａｃｋａｇｅ－ｉｎｓｅｒｔ／ｐｒｏｄｕｃｔ－ｍｏｎｏｇｒａｐｈ／ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ＤＡＲＺＡＬＥＸ－ｐｉ．ｐｄｆ）（２０２２年））。更に、ダラツムマブでは、注入関連反応（ＩＲＲ）が報告されており、主に最初の点滴で発生し、一般的に、重症度は軽度から中等度であり、管理可能である（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）注射剤、静脈内使用の（ｗｗｗ＿ｊａｎｓｓｅｎｌａｂｅｌｓ＿ｃｏｍ／ｐａｃｋａｇｅ－ｉｎｓｅｒｔ／ｐｒｏｄｕｃｔ－ｍｏｎｏｇｒａｐｈ／ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ＤＡＲＺＡＬＥＸ－ｐｉ．ｐｄｆ）（２０２２年）、Ｃｈａｒｉら、Ｂｌｏｏｄ １３０（８）：９７４－８１（２０１７年）、Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７５（１４）：１３１９－３１（２０１６年）、Ｌｏｋｈｏｒｓｔら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７３（１３）：１２０７－１９（２０１５年）、Ｌｏｎｉａｌら、Ｌａｎｃｅｔ ３８７（１００２７）：１５５１－６０（２０１６年）、Ｍａｔｅｏｓら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７８（６）：５１８－２８（２０１８年）、Ｐａｌｕｍｂｏら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７５（８）：７５４－６６（２０１６年））。
【0388】
ダラツムマブのＩＶ投与にはより長い注入時間が必要であり、治療に関連したＩＲＲの発生率があるため、ダラツムマブ治療の安全性と有効性を損なうことなく注入時間を短縮し、それによって、患者及び医療従事者の利便性を向上させることを目的とした皮下送達方法が開発された（Ｃｈａｒｉら、Ｂｌｏｏｄ １３４（５）：４２１－３１（２０１９年）、Ｍａｔｅｏｓら、Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ ７（５）：ｅ３７０－ｅ３８０（２０２０年）、Ｓａｎ－Ｍｉｇｕｅｌら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０６（６）：１７２５－３２（２０２１年）、Ｕｓｍａｎｉら、Ｂｌｏｏｄ １３４（８）：６６８－７７（２０１９年））。
【0389】
第１相ＰＡＶＯ臨床試験は、ＲＲＭＭを有する患者における、ダラツムマブと組換えヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０（ｒＨｕＰＨ２０、ＥＮＨＡＮＺＥ（登録商標）薬物送達技術、ハロザイム社（Ｈａｌｏｚｙｍｅ，Ｉｎｃ、サンディエゴ、カリフォルニア州）（ＤＡＲＡ ＳＣ）との組み合わせの皮下（ＳＣ）投与の安全性、薬物動態、及び効果を評価するための、第１の研究であった。ＰＡＶＯのパート１では、ダラツムマブ（２０ｍｇ／ｍＬ）とｒＨｕＰＨ２０（ＤＡＲＡ ＭＤ）との混合送達製剤を、シリンジポンプを用いて、１，２０００ｍｇ及び１，８００ｍｇの用量で、２０～３０分間かけて投与したところ、ＤＡＲＡ ＳＣ投与が、ＲＲＭＭ患者でも可能であることがわかった。ＤＡＲＡ ＭＤ１，８００ｍｇの用量の安全性、薬物動態（ＰＫ）、免疫原性、及び有効性の結果は、ダラツムマブＩＶに関連する結果と一致しており、深く持続的な反応を誘発した（Ｕｓｍａｎｉら、Ｂｌｏｏｄ １３４（８）：６６８－７７（２０１９年））。研究のパート２では、ダラツムマブの濃縮プレミックスＳＣ製剤（ＤＡＲＡ ＳＣ、３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と共製剤化された１，８００ｍｇのダラツムマブ（２，０００Ｕ／ｍＬ、１５ｍＬ））が、腹部への手動皮下注射によって、３～５分かけて、患者に投与された。ＤＡＲＡ ＳＣの認容性プロファイルは、ダラツムマブＩＶの認容性プロファイルと一致しており、新たな安全性の懸念は観察されなかった。ＤＡＲＡ ＳＣは投与時間を短縮し、ＲＲＭＭ患者のＩＲＲ率が低いことを実証した。ＤＡＲＡ ＳＣは、ダラツムマブＩＶで到達した値と同等又はそれを上回る最大Ｃｔｒｏｕｇｈ値を達成し、投与時間が短縮され、新たな安全性の懸念は存在しなかった（Ｓａｎ－Ｍｉｇｕｅｌら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０６（６）：１７２５－３２（２０２０年））。重要なことに、ＤＡＲＡ ＳＣの有効性は、ダラツムマブＩＶで以前に観察されたものと同様だった（Ｕｓｍａｎｉら、Ｂｌｏｏｄ １２８（１）：３７－４４（２０１６年））。ＰＡＶＯパート２での１４．２ヶ月の追跡調査後、全奏効率（ＯＲＲ）は５２％、奏効期間の中央値は１５．７ヶ月であった（Ｓａｎ－Ｍｉｇｕｅｌら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０６（６）：１７２５－３２（２０２０年））。第３相ＣＯＬＵＭＢＡ試験で７．５ヶ月の追跡調査を行った後、全体的な奏効率は、ＤＡＲＡ ＳＣで４１％、ＤＡＲＡ ＩＶで３７％であり、どちらのグループにおいても、奏効期間の中央値には達しなかった（Ｍａｔｅｏｓら、Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ ７（５）：ｅ３７０－ｅ３８０（２０２０年））。多発性骨髄腫患者における、ＤＡＲＡ ＳＣの有効性と安全性データに基づく（Ｍａｔｅｏｓら、Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ ７（５）：ｅ３７０－ｅ３８０（２０２０年））、ＤＡＲＡ ＳＣは米国、欧州連合、及びその他の国において、ＲＲＭＭの単剤治療として、及びＲＲＭＭ又はＮＤＭＭの治療のための併用治療として、世界的に、承認を取得した（ＤＡＲＺＡＬＥＸ ＦＡＳＰＲＯ（登録商標）（ダラツムマブ及びヒアルロニダーゼ－ｆｉｈｊ））注射剤、静脈内使用（ｗｗｗ＿ｊａｎｓｓｅｎｌａｂｅｌｓ＿ｃｏｍ／ｐａｃｋａｇｅ－ｉｎｓｅｒｔ／ｐｒｏｄｕｃｔ－ｍｏｎｏｇｒａｐｈ／ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ＤＡＲＺＡＬＥＸ＋Ｆａｓｐｒｏ－ｐｉ．ｐｄｆ）（２０２２年）。
【0390】
コルチコステロイドは、多発性骨髄腫患者の治療計画の重要な要素として、機能する。しかし、コルチコステロイドの長期使用は、現在最大４種類の個別の薬剤が含まれている治療計画に、追加の毒性をもたらす可能性があり、その後、多発性骨髄腫患者の生活の質に悪影響を与える可能性がある。実際、患者は、ステロイドの使用を制限した治療計画を好むことを示している（Ｐａｒｓｏｎｓら、ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ １９（１）：２６４（２０１９年））。更に、コルチコステロイドの免疫抑制効果は、チェックポイント阻害剤、Ｔ細胞リダイレクタ、又はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞治療などの癌治療における免疫療法の有効性を、低下させる可能性がある（Ａｒｂｏｕｒら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３６（２８））：２８７２－７８（２０１８年）、Ｎａｍｕｄｕｒｉら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｈｅｍａｔｏｌ．９（６）：５１１－１３（２０１６年）、Ｓｔｒａｔｉ Ｐら、Ｂｌｏｏｄ １３７（２３）：３２７２－７６（２０２１年）、Ｋａｕｅｒ Ｊら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ８（１）：ｅ０００６２１（２０２０年））。したがって、癌患者の併用治療の一環として、コルチコステロイドを継続することもできるが、コルチコステロイドを漸減すると、特に、ＤＡＲＡ ＳＣでは有効性を失うことなく、一貫した認容性を達成できる可能性がある。ＤＡＲＡ ＳＣ投与中のコルチコステロイドの漸減前後の様々なスケジュールの安全性を評価するために、ＰＡＶＯ研究のパート３が実施された。
【0391】
実施例１．方法
研究設計と患者集団
ＰＡＶＯ（ＭＭＹ１００４）試験は、３部構成の非盲検の、非無作為化の、多施設共同の、第１ｂ相試験である。詳細な適格基準は、以前に公表されている（Ｓａｎ－Ｍｉｇｕｅｌら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０６（６）：１７２５－３２（２０２１年）、Ｕｓｍａｎｉら、Ｂｌｏｏｄ １３４（８）：６６８－７７（２０１９年））。簡単に説明すると、≧１８歳の適格患者は、測定可能なＲＲＭＭを有し、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を含む２種類以上の治療歴の系統があり、米国東海岸癌臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group）のパフォーマンス ステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ）スコアが≦２で、ダラツムマブ又はその他の抗ＣＤ３８治療による以前の治療歴がない（図１）。ＩＲＲに重点を置いて安全性が評価され、コルチコステロイドは、減量及び中止された。
研究設計と患者集団
ＰＡＶＯ（ＭＭＹ１００４）試験は、３部構成の非盲検の、非無作為化の、多施設共同の、第１ｂ相試験である。詳細な適格基準は、以前に公表されている（Ｓａｎ－Ｍｉｇｕｅｌら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０６（６）：１７２５－３２（２０２１年）、Ｕｓｍａｎｉら、Ｂｌｏｏｄ １３４（８）：６６８－７７（２０１９年））。簡単に説明すると、≧１８歳の適格患者は、測定可能なＲＲＭＭを有し、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を含む２種類以上の治療歴の系統があり、米国東海岸癌臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group）のパフォーマンス ステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ）スコアが≦２で、ダラツムマブ又はその他の抗ＣＤ３８治療による以前の治療歴がない（図１）。ＩＲＲに重点を置いて安全性が評価され、コルチコステロイドは、減量及び中止された。
【0392】
処置
パート３の目的は、コルチコステロイドを含まないダラツムマブ皮下（ＳＣ）投与の安全性を評価するためにスケジュールされた、投与前及び投与後のコルチコステロイドを伴わない３週間、２週間、及び１週間の漸減後の、ダラツムマブ１，８００ｍｇの皮下（ＳＣ）送達の安全性を、評価することであった。合計４２名の参加者が、治療を受けた。パート３では、患者は、手作業による皮下（ＳＣ）注射（３～５分以上、腹部の交互の位置）によって、承認されたＩＶ単剤治療投与スケジュール（図１）に従って、次のとおり、ＤＡＲＡ ＳＣ（ＤＡＲＡ １，８００ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０ ３０，０００Ｕ、１５ｍＬ）を受けた：（周期１及び周期２の間は、週に１回、周期３～周期６においては２週間毎に、その後は４週間毎。併せて、患者は、３週間、２週間、又は１週間のステロイド漸減スケジュールもまた受けた（図２）。３週間の漸減スケジュール（周期１の２２日目までに、コルチコステロイドを排除）は、投与前に経口（ＰＯ）／ＩＶ（周期１の１日目、１００ｍｇ、周期１の８日目、６０ｍｇ、周期１の１５日目、３０ｍｇ）、及び投与後ＰＯ（周期１の１日目、２０ｍｇを２日間、周期１の８日目、２０ｍｇを１日間、周期１の１５日目、２０ｍｇを１日間）で投与されるメチルプレドニゾロン（ＭＰ）で構成された。２週間の漸減スケジュール（周期１の１５日目までに、コルチコステロイドを排除）は、投与前にＰＯ／ＩＶ前（周期１の１日目、１００ｍｇ、周期１の８日目、６０ｍｇ）、及び投与後にＰＯ（周期１の１日目、２０ｍｇを２日間、周期１の８日目、２０ｍｇを１日間）で投与されるＭＰから構成された。１週間の漸減スケジュール（周期１の８日目までに、コルチコステロイドを排除）は、投与後の投与を行わずに周期１の１日目にＩＶで前投与したデキサメタゾン２０ｍｇで構成された。
パート３の目的は、コルチコステロイドを含まないダラツムマブ皮下（ＳＣ）投与の安全性を評価するためにスケジュールされた、投与前及び投与後のコルチコステロイドを伴わない３週間、２週間、及び１週間の漸減後の、ダラツムマブ１，８００ｍｇの皮下（ＳＣ）送達の安全性を、評価することであった。合計４２名の参加者が、治療を受けた。パート３では、患者は、手作業による皮下（ＳＣ）注射（３～５分以上、腹部の交互の位置）によって、承認されたＩＶ単剤治療投与スケジュール（図１）に従って、次のとおり、ＤＡＲＡ ＳＣ（ＤＡＲＡ １，８００ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０ ３０，０００Ｕ、１５ｍＬ）を受けた：（周期１及び周期２の間は、週に１回、周期３～周期６においては２週間毎に、その後は４週間毎。併せて、患者は、３週間、２週間、又は１週間のステロイド漸減スケジュールもまた受けた（図２）。３週間の漸減スケジュール（周期１の２２日目までに、コルチコステロイドを排除）は、投与前に経口（ＰＯ）／ＩＶ（周期１の１日目、１００ｍｇ、周期１の８日目、６０ｍｇ、周期１の１５日目、３０ｍｇ）、及び投与後ＰＯ（周期１の１日目、２０ｍｇを２日間、周期１の８日目、２０ｍｇを１日間、周期１の１５日目、２０ｍｇを１日間）で投与されるメチルプレドニゾロン（ＭＰ）で構成された。２週間の漸減スケジュール（周期１の１５日目までに、コルチコステロイドを排除）は、投与前にＰＯ／ＩＶ前（周期１の１日目、１００ｍｇ、周期１の８日目、６０ｍｇ）、及び投与後にＰＯ（周期１の１日目、２０ｍｇを２日間、周期１の８日目、２０ｍｇを１日間）で投与されるＭＰから構成された。１週間の漸減スケジュール（周期１の８日目までに、コルチコステロイドを排除）は、投与後の投与を行わずに周期１の１日目にＩＶで前投与したデキサメタゾン２０ｍｇで構成された。
【0393】
３週間、２週間、及び１週間のステロイド漸減スケジュールは「３＋３」設計によって評価され、続いて、約１５人の患者（３週間及び２週間の漸減コホート）又は１２人の患者（１週間の漸減コホート）に、コホートが拡大された。３週間、２週間、及び１週間の漸減コホートにおける用量制限毒性（ＤＬＴ）評価期間は、それぞれ、周期１の１日目から周期２の４日目、周期１の１日目から周期１の２５日目、及び周期１の１日目から周期１の１１日目であった。ＤＬＴは、注射後７２時間以内のグレード４のＩＲＲ、又は注射後７２時間以内のグレード３のＩＲＲとして定義され、注射の速度を遅らせたり中止しても改善せず、支持治療と対症療法が含まれた。グレード３又はグレード４のＩＲＲは、コルチコステロイドの減量又は中止中（周期１の１日目は除く）に発生した場合にのみ、ＤＬＴとして認定された。３週間のグループと２週間のグループでは、コルチコステロイドがまだ減量又は中止されていなかったため、周期１の１日目に報告されたＩＲＲは、ＤＬＴとはみなされなかった。最大約１２人の患者を、１週間の漸減スケジュールに登録して、ＩＲＲを含む安全性を評価し得た。
【0394】
評価項目と評価
主要評価項目は、ステロイドの投与前及び投与後の漸減の安全性であった。主要な副次評価項目には、全奏効率（ＯＲＲ）及び完全奏効率（ＣＲ）が含まれた。
主要評価項目は、ステロイドの投与前及び投与後の漸減の安全性であった。主要な副次評価項目には、全奏効率（ＯＲＲ）及び完全奏効率（ＣＲ）が含まれた。
【0395】
安全性評価には、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤な有害事象、及びＩＲＲが含まれた。全ての毒性は、国立癌研究所の有害事象分類共通用語（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３に従って、等級付けされた（国立癌研究所。有害事象の共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）：バージョン４．０３。）。
【0396】
薬物動態分析では、周期３の１日目に、投与前に採取した血液サンプルから、ＤＡＲＡ ＳＣ血清濃度を評価した。免疫原性の評価では、血清中の抗ダラツムマブ抗体及び血漿中の抗ｒＨｕＰＨ２０抗体を、周期１の１日目、周期１の１５日目、周期２の２２日目、周期４の１日目、並びに４週間及び８週間の処置後において、投与前に評価した。抗ダラツムマブ及び／又は抗ｒＨｕＰＨ２０抗体の存在を、中和抗体として分類するために、評価した。
【0397】
有効性の評価では、国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）のコンセンサス推奨（Ｄｕｒｉｅら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０（９）：１４６７－７３（２００６年）、Ｒａｊｋｕｍａｒら、Ｂｌｏｏｄ １１７（１８）：４６９１－９５（２０１１年））に従って、反応が評価された。疾患の評価は、中央検査機関によって行われた。
【0398】
統計分析
ＰＡＶＯパート３では、正式な統計的仮説検定は行われなかった。データは、説明的に要約された。連続変数は、必要に応じて観測結果数、平均値、及び標準偏差（ＳＤ）、変動係数、中央値、及び範囲を使用して要約された。カテゴリー変数は、必要に応じて観測値の数とパーセンテージを使用して、要約された。奏効期間及びＰＦＳは、カプラン・マイヤ法を使用して、推定された。
ＰＡＶＯパート３では、正式な統計的仮説検定は行われなかった。データは、説明的に要約された。連続変数は、必要に応じて観測結果数、平均値、及び標準偏差（ＳＤ）、変動係数、中央値、及び範囲を使用して要約された。カテゴリー変数は、必要に応じて観測値の数とパーセンテージを使用して、要約された。奏効期間及びＰＦＳは、カプラン・マイヤ法を使用して、推定された。
【0399】
治験薬を≧１回投与された全ての患者として定義される、安全性及び有効性の集団が、分析の主要集団であった。薬物動態解析セットには、治験薬を少なくとも１回投与され、最初の薬物投与後に少なくとも１つの薬物動態サンプル濃度値を示した、全ての被験体が含まれた。薬物動態評価可能な集団は、治験薬を≧１回投与され、注入後の薬物動態サンプルを≧１つ提供された全ての患者として、定義された。免疫原性集団は、治験薬を≧１回投与され、注入後の免疫原性サンプルを≧１つ提供された全ての患者として、定義された。
【0400】
実施例２．患者の体内動態と人口動態
合計４２人の患者が、ＰＡＶＯパート３に登録された（３週間の漸減コホート、ｎ＝１５、２週間の漸減コホート、ｎ＝１５、１週間の漸減コホート、ｎ＝１２）。全体として、年齢中央値は６９．５歳（範囲：５２～８６歳）、体重中央値は７７．８ｋｇ（範囲：４４．０～１５１．３）であった。ベースラインでは、患者の９２．９％（３９／４２）が、ＥＣＯＧ ＰＳスコア≦１であった。診断からの期間の中央値は５．９年（範囲：０．７～１９．２）、先行治療系統数の中央値は３件（範囲：２～７）であった。合計１９人（４５．２％）の患者が、ＰＩ及びＩＭｉＤに対して難治性であった。利用可能な細胞遺伝学的データを持つ３１人の患者のうち、８人（２５．８％）の患者には、高い細胞遺伝学的リスク異常が認められた（表２）。
合計４２人の患者が、ＰＡＶＯパート３に登録された（３週間の漸減コホート、ｎ＝１５、２週間の漸減コホート、ｎ＝１５、１週間の漸減コホート、ｎ＝１２）。全体として、年齢中央値は６９．５歳（範囲：５２～８６歳）、体重中央値は７７．８ｋｇ（範囲：４４．０～１５１．３）であった。ベースラインでは、患者の９２．９％（３９／４２）が、ＥＣＯＧ ＰＳスコア≦１であった。診断からの期間の中央値は５．９年（範囲：０．７～１９．２）、先行治療系統数の中央値は３件（範囲：２～７）であった。合計１９人（４５．２％）の患者が、ＰＩ及びＩＭｉＤに対して難治性であった。利用可能な細胞遺伝学的データを持つ３１人の患者のうち、８人（２５．８％）の患者には、高い細胞遺伝学的リスク異常が認められた（表２）。
【0401】
追跡期間の中央値（範囲）は、全治療群では８．３ヶ月、３週間漸減コホートでは９．２（１．９～２５．５）ヶ月、２週間漸減コホートでは１１．１（１．７～２４．０）ヶ月、１週間の漸減コホートでは８．３（０．４～１３．１）ヶ月であった。全治療を受けた集団には、治験薬を１回以上投与された全ての患者が含まれた。治療期間の中央値は、全てのステロイド漸減グループで、６．５ヶ月だった。３週間の漸減コホートの患者は、中央値（範囲）１８（５～３８）回のＤＡＲＡ ＳＣ投与を受けた。２週間の漸減コホートの患者は、中央値（範囲）１７（５～３３）回のＤＡＲＡ ＳＣ投与を受けた。１週間の漸減コホートの患者は、中央値（範囲）１８（２～２５）回のＤＡＲＡ ＳＣ投与を受けた。３週間及び２週間の漸減コホートでは、それぞれ、１３人（８６．７％）の患者が、１週間の漸減コホートでは、７人（５８．３％）の患者が治療を中止し、中止のほとんどは、進行性疾患によるものであった（それぞれ、１０人［６６．７％］、１２人［８０．０％］、５人［４１．７％］の患者）。分析の時点では、３週間、２週間、１週間の漸減コホートで、それぞれ、合計２人（１３．３％）、２人（１３．３％）、５人（４１．７％）の患者が、依然として治療を受けていた。
【0402】
実施例３．安全性、薬物動態、免疫原性及び有効性
治療下で発現した有害事象
ステロイド漸減コホートに関係なく、全ての患者が、１種以上のＴＥＡＥを経験した（表３～表５）。合計２１人（５０．０％）の患者が、グレード３以上のＴＥＡＥを報告し、合計１８人（４２．９％）の患者が、グレード３／４のＴＥＡＥを報告し、１６人（３８．１％）の患者が、重篤なＴＥＡＥを経験した。３週間の漸減コホートでは、どのグレードのＴＥＡＥでも最も一般的だったのは吐き気であり、患者８名（５３．５％）に発生し、グレード３以上のＴＥＡＥで最も一般的だったのはリンパ減少症で、患者２名（１３．３％）に発生した（表３）。２週間の漸減コホートでは、最も一般的なＴＥＡＥは鼻咽頭炎（患者５人［３３．３％］）で、グレード３以上で最も一般的だったＴＥＡＥは好中球減少症（患者３人［２０．０％］）であった。１週間の漸減コホートでは、最も一般的なＴＥＡＥは貧血、下痢、無力症、末梢浮腫（それぞれ、４人［３３．３％］の患者）であり、最も一般的なグレード３以上のＴＥＡＥは貧血で、２人（１６．７％）の患者に発生した。研究中に、合計６人の患者が死亡した。グレード５のＴＥＡＥは、１週間の漸減コホート（ブドウ球菌性肺炎及び肺塞栓症）では、２人（１６．７％）の患者で発生し、２週間の漸減グループ（全身健康状態の悪化）では、１人（６．７％）の患者で発生した。３週間の漸減コホートの患者１人が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の合併症により、死亡した。更に、患者３名（各コホートに１名）が、研究期間中に、進行性疾患により死亡した。死亡に至ったＴＥＡＥは、１週間の漸減コホートの参加者２名（肺塞栓症及びブドウ球菌性肺炎）において報告され、どちらの事象も、治療に関連したものではなかった。２週間及び３週間の漸減コホートでは、死亡は報告されなかった。
治療下で発現した有害事象
ステロイド漸減コホートに関係なく、全ての患者が、１種以上のＴＥＡＥを経験した（表３～表５）。合計２１人（５０．０％）の患者が、グレード３以上のＴＥＡＥを報告し、合計１８人（４２．９％）の患者が、グレード３／４のＴＥＡＥを報告し、１６人（３８．１％）の患者が、重篤なＴＥＡＥを経験した。３週間の漸減コホートでは、どのグレードのＴＥＡＥでも最も一般的だったのは吐き気であり、患者８名（５３．５％）に発生し、グレード３以上のＴＥＡＥで最も一般的だったのはリンパ減少症で、患者２名（１３．３％）に発生した（表３）。２週間の漸減コホートでは、最も一般的なＴＥＡＥは鼻咽頭炎（患者５人［３３．３％］）で、グレード３以上で最も一般的だったＴＥＡＥは好中球減少症（患者３人［２０．０％］）であった。１週間の漸減コホートでは、最も一般的なＴＥＡＥは貧血、下痢、無力症、末梢浮腫（それぞれ、４人［３３．３％］の患者）であり、最も一般的なグレード３以上のＴＥＡＥは貧血で、２人（１６．７％）の患者に発生した。研究中に、合計６人の患者が死亡した。グレード５のＴＥＡＥは、１週間の漸減コホート（ブドウ球菌性肺炎及び肺塞栓症）では、２人（１６．７％）の患者で発生し、２週間の漸減グループ（全身健康状態の悪化）では、１人（６．７％）の患者で発生した。３週間の漸減コホートの患者１人が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の合併症により、死亡した。更に、患者３名（各コホートに１名）が、研究期間中に、進行性疾患により死亡した。死亡に至ったＴＥＡＥは、１週間の漸減コホートの参加者２名（肺塞栓症及びブドウ球菌性肺炎）において報告され、どちらの事象も、治療に関連したものではなかった。２週間及び３週間の漸減コホートでは、死亡は報告されなかった。
【0403】
全身疾患及び投与部位の状態の系統器官クラス（ＳＯＣ）におけるＴＥＡＥが、３つのパート全てで最も一般的であり（パート１で７１．１％、パート２で７２．０％、パート３で７１．４％）、次に、感染症及び蔓延のＳＯＣ（それぞれ、７１．１％、７２．０％、６４．３％）が続いた。最も頻繁に報告された重篤なＴＥＡＥは、ＳＯＣにおける感染症及び蔓延（パート１で１７．８％、パート２で１２．０％、及びパート３で１１．９％）、並びに一般障害及び投与部位の状態（それぞれ、６．７％、８．０％、及び４．８％）であった。最も頻繁に報告されたグレード３以上のＴＥＡＥは、リンパ球減少症（パート２で２０．０％）及び貧血（パート１で１５．６％、パート３で９．５％）であった。
【0404】
以前のパート１、パート２、及びパート３の解析における、臨床カットオフ（ＣＣＯ）以降、研究治療における最後の投与から３０日以内に、新たな死亡の発生は報告されていない。ＣＯＶＩＤ－１９関連の死亡者は、いなかった。
【0405】
以前の分析のＣＣＯ以降、追加のＩＲＲは報告されていない。
【0406】
吐き気は、２週間及び１週間の漸減コホートでは、それぞれ、２０％及び１６．７％と比較して、３週間の漸減コホートでより頻繁であった（参加者の５３％）。重篤なＴＥＡＥは３週間のグループで６名（４０．０％）、２週間のグループで６名（４０．０％）、１週間のグループで４名（３３．３％）に発生した。神経系障害は、２週間のコホート（２６．７％）及び１週間のコホート（１６．７％）と比較して、３週間のコホートでより頻繁であった（４６．７％）。最も一般的なＴＥＡＥ（＞１０％）の詳細を、表３及び４に示す。
【0407】
グレード≧３のＴＥＡＥは、３週間の漸減コホートの参加者の６０％、２週間の漸減コホートの参加者の５３．３％、１週間の漸減コホートの参加者の３３．３％で、報告された。３週間の漸減コホートでは、どのグレードのＴＥＡＥでも最も一般的だったのは吐き気であり、患者８名（５３．３％）に発生し、グレード≧３（グレード３／４）のＴＥＡＥで最も一般的だったのはリンパ減少症で、患者２名（１３．３％）に発生した（表３及び表４）。２週間のグループでは、最も一般的なＴＥＡＥは鼻咽頭炎（患者５名［３３．３％］）で、最も一般的なグレード≧３（グレード３／４）のＴＥＡＥは好中球減少症（患者３名［２０．０％］）であった。１週間のグループでは、最も一般的なＴＥＡＥは貧血、下痢、無力症、末梢浮腫（それぞれ、４名［３３．３％］の患者）であり、最も一般的なグレード≧３（グレード３／４）のＴＥＡＥは貧血であり、これは、２名（１６．７％）の患者において発生した。詳細については、表３～表５を参照されたい。
【0408】
注入関連反応
合計５人（１１．９％）の患者がＩＲＲを経験し、その全てが、ＤＡＲＡ ＳＣの初回投与時に発生した。３週間、２週間、１週間の漸減コホートでは、ＩＲＲは、それぞれ、０名（０％）、３名（２０．０％）、２名（１６．７％）の患者から報告された。最も一般的なＩＲＲ（患者の５％以上で発生）は、悪寒及び発熱（それぞれ、３［７．１％］の患者）であった。頻脈、血圧上昇、中咽頭痛のＩＲＲが、それぞれ、１名（２．４％）の患者から報告された。全てのＩＲＲは、最初のＤＡＲＡ ＳＣ投与（周期１、１日目の投与）に発生し、発症時間の中央値は７９（範囲、３１～５５５）分で、同日に解消し、ステロイド漸減後には発生しなかった。ＩＲＲは、一般に軽度で、グレード３のＩＲＲ（血圧の上昇、２週間の漸減コホート、発症当日に解消）は、１件のみであり、用量制限毒性の対象となる者はいなかった（グレード４のＩＲＲは報告されていない）。どのＩＲＲもＤＬＴの定義を満たさなかったり、患者の治療の中断や中止につながったりすることはなかった。
合計５人（１１．９％）の患者がＩＲＲを経験し、その全てが、ＤＡＲＡ ＳＣの初回投与時に発生した。３週間、２週間、１週間の漸減コホートでは、ＩＲＲは、それぞれ、０名（０％）、３名（２０．０％）、２名（１６．７％）の患者から報告された。最も一般的なＩＲＲ（患者の５％以上で発生）は、悪寒及び発熱（それぞれ、３［７．１％］の患者）であった。頻脈、血圧上昇、中咽頭痛のＩＲＲが、それぞれ、１名（２．４％）の患者から報告された。全てのＩＲＲは、最初のＤＡＲＡ ＳＣ投与（周期１、１日目の投与）に発生し、発症時間の中央値は７９（範囲、３１～５５５）分で、同日に解消し、ステロイド漸減後には発生しなかった。ＩＲＲは、一般に軽度で、グレード３のＩＲＲ（血圧の上昇、２週間の漸減コホート、発症当日に解消）は、１件のみであり、用量制限毒性の対象となる者はいなかった（グレード４のＩＲＲは報告されていない）。どのＩＲＲもＤＬＴの定義を満たさなかったり、患者の治療の中断や中止につながったりすることはなかった。
【0409】
薬物動態
薬物動態評価可能な集団全体（ｎ＝３７）において、周期３の１日目のダラツムマブ血清濃度の平均（標準偏差（ＳＤ））は、６７６（３１４）μｇ／ｍＬであった。３週間、２週間、及び１週間の漸減コホートでは、周期３の１日目のダラツムマブの平均（ＳＤ）血清濃度は、それぞれ、ＤＡＲＡ ＳＣの毎週の投与後、６０４（２８０）、７３１（３８２）、及び７０６（２７０）μｇ／ｍＬであった。１，８００ｍｇのＤＡＲＡ ＳＣの投与後の薬物動態学的結果は、３週間、２週間、及び１週間のステロイド漸減の場合と同様であり、ＤＡＲＡ ＳＣの以前の報告と一致していた（Ｍａｔｅｏｓら、Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ．７（５）：ｅ３７０－ｅ３８０（２０２０年））。周期１中のダラツムマブの血清濃度の変化を図３に示し、周期２以降のダラツムマブの血清濃度の変化を図４に示す。
薬物動態評価可能な集団全体（ｎ＝３７）において、周期３の１日目のダラツムマブ血清濃度の平均（標準偏差（ＳＤ））は、６７６（３１４）μｇ／ｍＬであった。３週間、２週間、及び１週間の漸減コホートでは、周期３の１日目のダラツムマブの平均（ＳＤ）血清濃度は、それぞれ、ＤＡＲＡ ＳＣの毎週の投与後、６０４（２８０）、７３１（３８２）、及び７０６（２７０）μｇ／ｍＬであった。１，８００ｍｇのＤＡＲＡ ＳＣの投与後の薬物動態学的結果は、３週間、２週間、及び１週間のステロイド漸減の場合と同様であり、ＤＡＲＡ ＳＣの以前の報告と一致していた（Ｍａｔｅｏｓら、Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ．７（５）：ｅ３７０－ｅ３８０（２０２０年））。周期１中のダラツムマブの血清濃度の変化を図３に示し、周期２以降のダラツムマブの血清濃度の変化を図４に示す。
【0410】
免疫原性
ダラツムマブの免疫原性を評価可能な集団（ｎ＝４１）の患者の中で、抗ダラツムマブ抗体の存在について陽性反応を示した患者はいなかった。３週間、２週間、及び１週間の漸減コホートにおける、ｒＨｕＰＨ２０免疫原性の評価可能な患者のうち、６名（４０．０％）、３名（２０．０％）、及び１名（９．１％）の患者が、治療中に出現した抗ｒＨｕＰＨ２０抗体の検査で、陽性を示した。抗ｒＨｕＰＨ２０抗体は、いずれも中和抗体ではなく、注射部位の反応と相関していなかった。
ダラツムマブの免疫原性を評価可能な集団（ｎ＝４１）の患者の中で、抗ダラツムマブ抗体の存在について陽性反応を示した患者はいなかった。３週間、２週間、及び１週間の漸減コホートにおける、ｒＨｕＰＨ２０免疫原性の評価可能な患者のうち、６名（４０．０％）、３名（２０．０％）、及び１名（９．１％）の患者が、治療中に出現した抗ｒＨｕＰＨ２０抗体の検査で、陽性を示した。抗ｒＨｕＰＨ２０抗体は、いずれも中和抗体ではなく、注射部位の反応と相関していなかった。
【0411】
有効性
全治療を受けた集団（ｎ＝４２）では、追跡期間中央値８．３ヶ月で、ＯＲＲは４０．５％（９５％のＣＩ：２５．６％、５６．７％）、１０名（２３．８％（９５％のＣＩ：全治療患者のうち、１２．１％、３９．５％））の患者が、≧ＶＧＰＲを達成し、２名（４．８％（９５％のＣＩ：０．６％、１６．２％））の患者が、≧ＣＲを達成した（図５）。３週間の漸減コホートでは、ＯＲＲは４０．０％で、３名（２０．０％）の患者が≧ＶＧＰＲを達成し、１名（６．７％）の患者が≧ＣＲを達成した。２週間の漸減コホートでは、ＯＲＲは４０．０％で、５名（３３．３％）の患者が≧ＶＧＰＲを達成し、≧ＣＲを達成した患者はいなかった。１週間の漸減コホートでは、ＯＲＲは４１．７％で、２名（１６．７％）の患者が≧ＶＧＰＲを達成し、１名（８．３％）の患者が≧ＣＲを達成した。
全治療を受けた集団（ｎ＝４２）では、追跡期間中央値８．３ヶ月で、ＯＲＲは４０．５％（９５％のＣＩ：２５．６％、５６．７％）、１０名（２３．８％（９５％のＣＩ：全治療患者のうち、１２．１％、３９．５％））の患者が、≧ＶＧＰＲを達成し、２名（４．８％（９５％のＣＩ：０．６％、１６．２％））の患者が、≧ＣＲを達成した（図５）。３週間の漸減コホートでは、ＯＲＲは４０．０％で、３名（２０．０％）の患者が≧ＶＧＰＲを達成し、１名（６．７％）の患者が≧ＣＲを達成した。２週間の漸減コホートでは、ＯＲＲは４０．０％で、５名（３３．３％）の患者が≧ＶＧＰＲを達成し、≧ＣＲを達成した患者はいなかった。１週間の漸減コホートでは、ＯＲＲは４１．７％で、２名（１６．７％）の患者が≧ＶＧＰＲを達成し、１名（８．３％）の患者が≧ＣＲを達成した。
【0412】
反応評価可能な集団（ｎ＝１７）の反応者のうち、最初の反応までの時間の中央値と最良の反応までの時間の中央値は、それぞれ、１．０ヶ月及び１．１ヶ月であった。３週間、２週間、及び１週間の漸減コホートでは、最良の反応が得られるまでの時間の中央値は、それぞれ、１．５ヶ月、１．９ヶ月、及び１．０ヶ月であった。奏効期間の中央値は、２週間の漸減コホートでは１６．７ヶ月であり、臨床カットオフ時点で、３週間及び１週間の漸減コホートでは、到達しなかった。９ヶ月間の奏効率は、３週間、２週間、１週間の漸減コホートで、それぞれ、８３．３％、８３．３％、１００％であった。
【0413】
臨床カットオフ時点でのＰＦＳ中央値は５．９ヶ月で、治療を受けた全患者の推定９ヶ月ＰＦＳ率は４０．７％であった。３週間、２週間、及び１週間の漸減コホートの追跡期間中央値が、９．２ヶ月、１１．１ヶ月、及び８．３ヶ月で、３週間、２週間、及び１週間の漸減コホートでは、ＰＦＳ中央値は、それぞれ、５．９ヶ月、４．７ヶ月、及び７．４ヶ月であった。推定９ヶ月のＰＦＳ率は、３週間、２週間、１週間の漸減コホートで、それぞれ、４０．０％、３６．１％、４６．７％であった。
【0414】
反応率（図５）は、第３相ＣＯＬＵＭＢＡ研究の一次解析で観察された反応率と、一致していた（Ｍａｔｅｏｓら、Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ．７（５）：ｅ３７０－ｅ３８０（２０２０年））。全体的な奏効率は、３週間のグループと２週間のグループとの両方では４０．０％（９５％ＣＩ、１６．３％～６７．７％）、１週間のグループでは４１．７％（９５％ＣＩ、１５．２％～７２．３％）であった。非常に良好な部分的奏効以上の割合は、それぞれ、３週間のグループでは２０．０％（９５％ＣＩ、４．３％～４８．１％）、２週間のグループでは３３．３％（９５％ＣＩ、１１．８％～６１．６％）、１週間のグループでは１６．７％（９５％ＣＩ、２．１％～４８．４％）であった。奏効者のうち、奏効期間の中央値は、２週間のグループで１６．７ヶ月だった。３週間のグループでも１週間のグループでも、奏効期間の中央値には達しなかった。パート３の治療を受けた全ての患者（Ｎ＝４２）では、無増悪生存期間（ＰＦＳ）中央値は、５．９ヶ月で、推定９ヶ月ＰＦＳ率は４０．７％であった。ＣＯＬＵＭＢＡの一次解析では、ＤＡＲＡ ＳＣのＰＦＳ中央値は５．６ヶ月であった（Ｍａｔｅｏｓら、Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ．７（５）：ｅ３７０－ｅ３８０（２０２０年））。
【0415】
この結果は、ＤＡＲＡ ＳＣを受けているＲＲＭＭ患者では、コルチコステロイドの急速な漸減が許容可能であり、これらの患者におけるＤＡＲＡ ＳＣの有効性を低下させないことを、示唆している。これらのデータは、併用コルチコステロイド（Ｔ細胞リダイレクタ、ＣＡＲ－Ｔ、又はチェックポイント阻害剤）を制限することが好ましい場合に、将来のＤＡＲＡ ＳＣ併用治療の指針となるであろう。
【0416】
ＤＡＲＡ ＳＣを受けているＲＲＭＭ患者４２名を対象としたこの研究では、ＤＡＲＡ ＳＣを受けているＲＲＭＭ患者においては、１週間～３週間にわたるコルチコステロイドの急速な漸減が耐えられることが示され、ＰＫ、免疫原性、及び安全性の結果は、ＤＡＲＡ ＳＣに関する以前の報告と一致した。コルチコステロイドの漸減を伴うＤＡＲＡ ＳＣを受けた患者は、ＤＡＲＡ ＩＶを受けている患者と同様の有効性を示した（Ｌｏｋｈｏｒｓｔ ＨＭら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１５年、３７３（１３）：１２０７－１９及びＬｏｎｉａｌら、Ｌａｎｃｅｔ ３８７（１００２７）：１５５１－６０（２０１６年））。
【0417】
デキサメタゾン及びプレドニゾンなどのコルチコステロイドは、５０年以上にわたり、多発性骨髄腫の治療に広く使用されてきた。しかし、多発性骨髄腫における強力な活性にもかかわらず、コルチコステロイドの長期使用は、蓄積毒性やその他の臨床的続発症を引き起こす可能性があることが、十分に確立されている（Ｂｕｒｗｉｃｋら、Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ ９８（１）：１９－２８（２０１９年））。したがって、多発性骨髄腫におけるコルチコステロイド使用の臨床的利点は、毒性と生活の質の観点から、患者に対する潜在的なリスクと照らし合わせて、バランスをとって評価する必要がある。実際、ＲＲＭＭ患者の治療の好みを評価したカナダの研究では、不眠症、認知障害、気分障害などのコルチコステロイド使用の悪影響のため、患者は、余命を延ばす治療とコルチコステロイドの使用を制限する治療とを優先した（Ｐａｒｓｏｎｓら、ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ １９（１）：２６４（２０１９年））。したがって、関連する毒性を経験している患者に対する、コルチコステロイドの使用を制限する効果的な治療計画を特定することが、重要である。
【0418】
薬物動態学的及び免疫原性の結果は、本研究のパート１及びパート２で以前に報告された結果と、一致した。３週間、２週間、及び１週間のコルチコステロイド漸減スケジュールによるＤＡＲＡ ＳＣの皮下投与は、同様の平均血清ダラツムマブ濃度をもたらすようであった。パート３の３つのコホート全てにおいて、ダラツムマブの免疫原性について評価可能である患者は抗ダラツムマブ抗体陽性ではなく、ダラツムマブを皮下投与した場合の免疫原性のリスクが低いことを示している。
【0419】
ダラツムマブベースの投与計画は、ＮＤＭＭ及びＲＲＭＭの患者において、有効性を一貫して実証する。ただし、ダラツムマブ治療は、ＩＲＲを軽減するために、デキサメタゾン及びプレドニゾンなどのコルチコステロイドと併用して、投与される。ＰＡＶＯ研究のパート３は、ＤＡＲＡ ＳＣ治療によるコルチコステロイドの漸減が、ＩＲＲの発生状況において有効性を失うことなく、適切な認容性を維持できるかどうかを判断することを目的としていた。ここで提示された知見は、ＤＡＲＡ ＳＣを受けているＲＲＭＭ患者において、コルチコステロイドの漸減が安全であることを、実証している。具体的には、コルチコステロイドの漸減スケジュールが異なる３つのコホートにおける認容性プロファイルは、ＩＲＲ率の増加がなく、ダラツムマブの以前の報告と同等であった（Ｍａｔｅｏｓら、Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ．７（５）：ｅ３７０－ｅ３８０（２０２０年）、Ｓａｎ－Ｍｉｇｕｅｌら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０６（６）：１７２５－３２（２０２１年）、Ｕｓｍａｎｉら、Ｂｌｏｏｄ １３４（８）：６６８－７７（２０１９年））。
【0420】
重要なことに、これらの結果は、コルチコステロイドを漸減しながらＤＡＲＡ ＳＣを受けた患者は、コルチコステロイドの存在下でダルツムマブＳＣ単剤療法を受けた患者と比較して、奏効率及び奏効期間の点で同等の有効性を達成したため、コルチコステロイドの漸減によってＤＡＲＡ ＳＣの有効性が減じられるわけではないことを、示唆している。（Ｍａｔｅｏｓら、Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ．７（５）：ｅ３７０－ｅ３８０（２０２０年）、Ｓａｎ－Ｍｉｇｕｅｌら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０６（６）：１７２５－３２（２０２１年）、Ｕｓｍａｎｉら、Ｂｌｏｏｄ １３４（８）：６６８－７７（２０１９年））。３つのコホートを合わせたＯＲＲでは、４０．５％（９５％ＣＩ：２５．６％、５６．７％）で、１０名（２３．８％（９５％ＣＩ：１２．１％、３９．５％））の患者が、≧ＶＧＰＲを達成した。比較では、ＰＡＶＯパート１におけるＤＡＲＡ ＭＤ１，８００ｍｇで観察されたＯＲＲ（追跡期間中央値８．３ヶ月）は、４２．２％であった（Ｕｓｍａｎｉら、Ｂｌｏｏｄ １３４（８）：６６８－７７（２０１９年））。ＰＡＶＯパート２（追跡期間中央値、１４．２ヶ月）では、ＤＡＲＡ ＳＣのＯＲＲは５２％であった（Ｓａｎ－Ｍｉｇｕｅｌら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０６（６）：１７２５－３２（２０２１年））。ＣＯＬＵＭＢＡ研究では、追跡期間中央値７．５ヶ月で、ＯＲＲはＤＡＲＡ ＳＣで４１％、ＤＡＲＡＩＶで３７％であった（Ｍａｔｅｏｓら、Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ．７（５）：ｅ３７０－ｅ３８０（２０２０年））。
【0421】
二重特異性Ｔ細胞リダイレクト抗体及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞治療を含む、より新しい免疫療法治療戦略は、ＲＲＭＭ患者における有効性を実証している（Ｚｈｏｕら、Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１：６２０３１２（２０２０年）、Ｕｓｍａｎｉら、Ｌａｎｃｅｔ ３９８（１０３０１）：６６５－７４（２０２１年）、Ｖｅｒｋｌｅｉｊら、Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ．５（８）：２１９６－２２１５（２０２１年））。ただし、サイトカイン放出症候群を含む治療毒性を経験している患者には、副作用を管理するために、コルチコステロイドが投与される場合がある。残念ながら、コルチコステロイドは、新しい免疫療法薬の抗腫瘍効果を妨げる可能性がある。例えば、コルチコステロイドは、ＣＡＲ Ｔ細胞の活性を抑制する可能性があるため、ＣＡＲ Ｔ細胞注入には禁忌である（Ｚｈｏｕら、Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１：６２０３１２（２０２０年）、Ｙａｋｏｕｂ－Ａｇｈａら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０５（２）：２９７－３１６（２０２０年））。更に、ある遡及研究では、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療された再発性又は難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者において、より高い累積用量のコルチコステロイドの使用が、ＰＦＳ及びＯＳの転帰の短縮と関連していることが、実証された（Ｓｔｒａｔｉら、Ｂｌｏｏｄ．１３７（２３）：３２７２－７６（２０２１年））。更に、別の遡及研究では、ベースラインのコルチコステロイドの使用は、ＰＤＬ１遮断治療を受けた非小細胞肺癌患者の転帰不良と関連していることが、実証された（Ａｒｂｏｕｒら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３６（２８）：２８７２－７８（２０１８年））。追加の研究が正当化される一方で、ここで提示された発見は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療、二重特異性抗体、及びチェックポイント阻害剤を含むＤＡＲＡ ＳＣ併用治療の将来の使用の指針となるであろうが、この場合、同時コルチコステロイドを使用しない、又は制限することが好ましい場合があると、考えられる。
【0422】
ＤＡＲＡ ＳＣを受けたＲＲＭＭ患者４２名を対象としたこの研究では、１週間～３週間にわたるコルチコステロイドの急速な漸減が安全であり、ＩＲＲのリスク増加がなく、薬物動態学的、免疫原性、及び安全性の結果が、ＤＡＲＡ ＳＣに関する以前の報告と一致していることが、示された。結論として、これらの所見は、ＤＡＲＡ ＳＣを受けている再発性／難治性の多発性骨髄腫患者において、１週間～３週間にわたるコルチコステロイドの漸減が安全であり、有効性を損なうことがないことを、実証している。
【0423】
ダラツムマブは、多発性骨髄腫（ＭＭ）患者の治療に承認されている。皮下ダラツムマブ（ＤＡＲＡ ＳＣ）治療中の、３つの投与前及び投与後のコルチコステロイド漸減スケジュールを調査する、第１ｂ相ＰＡＶＯ試験のパート３からの、安全性、薬物動態、及び有効性が、報告されている。先行治療系統が２種以上あるＭＭ患者は、ＤＡＲＡ ＳＣ（ダラツムマブ１，８００ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０ ３０，０００ Ｕ、１５ｍＬ）を、周期１～周期２にＱＷ、周期３～周期６にＱ２Ｗ、その後はＱ４Ｗを受けた。患者はまた、（周期１の２２日目までにコルチコステロイドを投与しない）メチルプレドニゾロンによる３週間の漸減スケジュールもまた受けた（ＰＯ／ＩＶ前投与、ＰＯ投与後）、メチルプレドニゾロンによる２週間の漸減スケジュール（周期１の１５日目までにコルチコステロイドを排除）（ＰＯ／ＩＶ投与前、ＰＯ投与後）、又はデキサメタゾンによる１週間の漸減スケジュール（周期１の８日目までにコルチコステロイドを排除）（ＩＶ投与前）。主要エンドポイントは、安全であった。患者（３週間：ｎ＝１５、２週間：ｎ＝１５、１週間：ｎ＝１２）は、中央値で３つの先行治療系統を受けた。コルチコステロイドを急速に漸減しても、新たな安全性の懸念及びＩＲＲ率の増加は、観察されなかった。ＩＲＲは、５人の患者（１１．９％）で報告されており、これらは、一般に軽度であり、最初のＤＡＲＡ ＳＣ投与で発生した。その後のＤＡＲＡ ＳＣ投与では、ＩＲＲは発生しなかった。周期３の１日目（投与前）における平均血清ＤＡＲＡ濃度（μｇ／ｍＬ）は、３週間のグループ、２週間のグループ、及び１週間のグループで、それぞれ、６０４、７３１、及び７０６μｇ／ｍＬであった。追跡期間の中央値が８．３ヶ月で、全体の奏効率は４０．５％であった。３週間のグループ、２週間のグループ、１週間のグループの追跡期間中央値は、それぞれ、９．２ヶ月、１１．１ヶ月、８．３ヶ月で、全体の奏効率は４０．０％、４０．０％、４１．７％であった。ＤＡＲＡ ＳＣを受けている再発性／難治性のＭＭ患者においては、３週間にわたるコルチコステロイドの急速な漸減は、安全である。これらのデータは、同時コルチコステロイドを制限することが好ましい、将来のＤＡＲＡ ＳＣ治療計画の指針となるであろう。
【0424】
【表2】
ａＩＳＳの病期分類は、血清β２ミクログロブリンとアルブミンとの組み合わせに基づいて、導き出される。
ｂ電気泳動法による。
ｃ細胞遺伝学的異常は、その場での蛍光ハイブリダイゼーション又は核型検査に基づいている。パーセンテージについては、各治療グループの患者数を分母として、計算した。
【0425】
【表3】
【0426】
【表4】
有害事象は、ＭｅｄＤＲＡバージョン２３．１を使用して報告される。
各グループの被験体の数を分母として、パーセンテージを計算する。
【0427】
【表5】
有害事象は、ＭｅｄＤＲＡバージョン２３．１を使用して報告される。
各グループの被験体の数を分母として、パーセンテージを計算する。
【0428】
本明細書で引用する全ての特許、公開特許、及び引用文献による教示は、その全体が参照により組み込まれる。
【0429】
例示的実施形態について具体的に示し、記載してきたが、当業者らには、添付の特許請求の範囲に包含される実施形態の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細における様々な変更を行い得ることが、理解されよう。
【0430】
実施形態
１．血液悪性腫瘍を治療する方法であって、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体及びコルチコステロイドを、それを必要とする被験体に投与することを含み、投与計画には、被験体へのコルチコステロイド投与の減少、排除、又は減少に続く排除が含まれる、方法。
２．被験体に投与されるコルチコステロイドが、２８日間の治療周期中に、約６０％減少し、その後、排除される、実施形態１に記載の方法。
３．被験体に投与されるコルチコステロイドが、２８日間の治療周期中に、約６０％減少し、次に、３０％減少し、その後、排除される、実施形態１に記載の方法。
４．被験体に投与されるコルチコステロイドが、２８日間の治療周期中に、一度投与され、その後、排除される、実施形態１～３のいずれか一項に記載の方法。
５．抗ＣＤ３８抗体が、２８日間の周期中に、週１回、２週間毎、又は４週間毎に投与される、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。
６．抗ＣＤ３８抗体が、周期１中に週１回、周期２～５中に２週間毎、及びその後は４週間毎に投与される、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。
７．実施形態１に記載の方法であって、２８日間の周期中に、被験体に治療を施すステップを含み、当該治療が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１５日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、２８日間の周期の１５日目に投与するステップと、を含む、実施形態１に記載の方法。
８．実施形態１に記載の方法であって、２８日間の周期中に、被験体に治療を施すステップを含み、当該治療が、
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前メチルプレドニゾロン（ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、８日目に、経口投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前ＭＰを、１５日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、２８日間の周期の１５日目に、経口投与するステップと、を含む、実施形態１に記載の方法。
９．実施形態１に記載の方法であって、２８日間の周期中に、被験体に治療を施すステップを含み、当該治療が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０ヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、２８日間の周期の８日目に投与するステップと、を含む、実施形態１に記載の方法。
１０．実施形態１に記載の方法であって、２８日間の周期中に、被験体に治療を施すステップを含み、当該治療が、
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前メチルプレドニゾロン（ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、２８日間の周期の８日目に、経口投与するステップと、を含む、実施形態１に記載の方法。
１１．実施形態１に記載の方法であって、２８日間の周期中に、被験体に治療を施すステップを含み、当該治療が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に皮下投与するステップと、
約２０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、２８日間の周期の１日目に、静脈内投与するステップと、を含む、実施形態１に記載の方法。
１２．実施形態１に記載の方法であって、２８日間の周期中に、被験体に治療を施すステップを含み、当該治療が、
ａ）約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、及び
ｂ）約２０ｍｇの投与前デキサメタゾンを、２８日間の周期の１日目に、静脈内投与するステップと、を含む、実施形態１に記載の方法。
１３．血液悪性腫瘍の治療を必要とする被験体に対してそれを施す方法であって、２８日周期中に、当該被験体に、治療を施すステップを含み、当該治療が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１５日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１５日目に投与するステップと、を含む、血液悪性腫瘍の治療を必要とする被験体に対してそれを施す方法。
１４．血液悪性腫瘍の治療を必要とする被験体に対してそれを施す方法であって、２８日周期中に、当該被験体に、治療を施すステップを含み、当該治療が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０ヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、を含む、血液悪性腫瘍の治療を必要とする被験体に対してそれを施す方法。
１５．血液悪性腫瘍の治療を必要とする被験体対してそれを施す方法であって、当該被験体に、２８日周期で治療を施すステップを含み、当該治療が、
ａ）約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、並びに
ｂ）約２０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、を含む、血液悪性腫瘍の治療を必要とする被験体に対してそれを施す方法。
１６．血液悪性腫瘍を治療する方法であって、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体、及びコルチコステロイド用量＜０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、又は同等の用量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、血液悪性腫瘍を治療する方法。
１７．＜０．０１ｍｇ／ｋｇ／日又は同等のコルチコステロイド用量が投与される、実施形態１６に記載の方法。
１８．血液悪性腫瘍を治療する方法であって、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする被験体に投与することを含み、疾患制御若しくは完全寛解が、≦０．０５ｍｇ／ｋｇ／日若しくは同等のコルチコステロイド用量で、達成及び／又は維持される、血液悪性腫瘍を治療する方法。
１９．疾患制御若しくは完全寛解が、≦０．０１ｍｇ／ｋｇ／日若しくは同等のコルチコステロイド用量で、達成及び／又は維持される、実施形態１８に記載の方法。
２０．疾患制御若しくは完全寛解が、コルチコステロイドを同時投与することなく、達成及び／又は維持される、実施形態１８に記載の方法。
２１．２８日間の周期中に、被験体に先行療法を施すステップを更に含む、実施形態１６～２０のいずれか一項に記載の方法であって、当該先行療法が、
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前メチルプレドニゾロン（ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、８日目に、経口投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前ＭＰを、１５日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１５日目に、経口投与するステップと、を含む、実施形態１６～２０のいずれか一項に記載の方法。
２２．２８日間の周期中に、被験体に先行療法を施すステップを更に含む、実施形態１６～２０のいずれか一項に記載の方法であって、当該先行療法が、
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前メチルプレドニゾロン（ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、２８日間の周期の８日目に、経口投与するステップと、を含む、実施形態１６～２０のいずれか一項に記載の方法。
２３．２８日間の周期中に、被験体に先行療法を施すステップを更に含む、実施形態１６～２０のいずれか一項に記載の方法であって、当該先行療法が、
ａ）約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、並びに
ｂ）約２０ｍｇの投与前デキサメタゾンを、１日目に、静脈内投与するステップと、を含む、実施形態１６～２０のいずれか一項に記載の方法。
２４．コルチコステロイドが、ベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態１～２３のいずれか一項に記載の方法。
２５．コルチコステロイドが、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態１～２３のいずれか一項に記載の方法。
２６．血液悪性腫瘍が、ＣＤ３８陽性の血液悪性腫瘍である、実施形態１～２５のいずれか一項に記載の方法。
２７．血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫である、実施形態１～２５のいずれか一項に記載の方法。
２８．多発性骨髄腫が、再発性又は難治性の多発性骨髄腫である、実施形態２７に記載の方法。
２９．実施形態１～２８のいずれか一項に記載の方法であって、抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）それぞれ、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８の重鎖相補的決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びに／又は
ｂ）それぞれ、配列番号９、配列番号１０、及び配列番号１１の軽鎖相補的決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、実施形態１～２８のいずれか一項に記載の方法。
３０．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）配列、配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）配列、又は両方を含む、実施形態２９に記載の方法。
３１．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖配列、配列番号１３の軽鎖配列、又は両方を含む、実施形態２９に記載の方法。
３２．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４サブタイプのものである、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の方法。
３３．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１サブタイプのものである、実施形態３２に記載の方法。
３４．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１／κサブタイプのものである、実施形態３３に記載の方法。
３５．抗ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、実施形態１～２８のいずれか一項に記載の方法。
３６．抗ＣＤ３８抗体が、約１，２００ｍｇ～約５，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組成物として投与される、実施形態１～３５のいずれか一項に記載の方法。
３７．医薬組成物が、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む、実施形態３６に記載の方法。
３８．医薬組成物が、ヒアルロニダーゼを更に含む、実施形態３６又は３７に記載の方法。
３９．ヒアルロニダーゼが、ｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼである、実施形態３８に記載の方法。
４０．医薬組成物が、約７５０Ｕ～約７５，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む、実施形態３８又は３９に記載の方法。
４１．医薬組成物が、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む、実施形態４０の方法。
４２．抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼが、共製剤として投与される、実施形態３６～４１のいずれか一項に記載の方法。
４３．実施形態３６～４２のいずれか一項に記載の方法で、医薬組成物が、
約４．９ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
約１８．４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩一水和物と、
約１３．５ｍｇのＬ－メチオニンと、
約６ｍｇのポリソルベート２０（ＰＳ－２０）、及び
約７３５．１ｍｇのソルビトールと、を更に含む、実施形態３６～４２のいずれか一項に記載の方法。
４４．医薬組成物が、約ｐＨ５．５のｐＨを有する、実施形態３６～４３のいずれか一項に記載の方法。
４５．医薬組成物が、約ｐＨ５．６のｐＨを有する、実施形態３６～４３のいずれか一項に記載の方法。
４６．医薬組成物が、約１５ｍＬの総量を有する、実施形態３６～４５のいずれか一項に記載の方法。
４７．抗ＣＤ３８抗体が、皮下投与される、実施形態１～４６のいずれか一項に記載の方法。
４８．被験体が１８歳以上である、実施形態１～４７のいずれか一項に記載の方法。
４９．被験体が抗ＣＤ３８治療の経験がない、実施形態１～４８のいずれか一項に記載の方法。
５０．被験体が、少なくとも２種の抗骨髄腫治療系統を以前に受けている、実施形態１～４８のいずれか一項に記載の方法。
５１．以前に受けた少なくとも２種の抗骨髄腫治療系統が、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）の投与、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）、維持治療、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態５０に記載の方法。
５２．ＩＭｉｄが、レナリドミドである、実施形態５１に記載の方法。
５３．ＰＩが、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、又はイキサゾミブである、実施形態５１又は５２に記載の方法。
５４．ＨＳＣＴが、自己ＨＳＣＴである、実施形態５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
５５．２種の治療系統が、ＩＭｉｄ及びＰＩを含む、実施形態５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
５６．被験体が、少なくとも１種の治療系統に対して不応性である、実施形態１～５５のいずれか一項に記載の方法。
５７．被験体において、少なくとも部分的奏効を誘発する方法であって、実施形態１～５６のいずれか一項に記載の方法。
５８．被験体において、部分的奏効を誘発する方法であって、実施形態５７に記載の方法。
５９．被験体において、少なくとも非常に良好な部分的奏効を誘発する、実施形態１～５６のいずれか一項に記載の方法。
６０．被験体において、完全奏効を誘発する方法であって、実施形態５９に記載の方法。
６１．被験体において、厳格な完全奏効を誘発する方法であって、実施形態５９に記載の方法。
６２．被験体の１つ以上の転帰測定値を改善する方法であって、実施形態１～６１のいずれか一項に記載の方法。
６３．１つ以上の転帰測定値が、無増悪生存期間、奏効期間、若しくは少なくとも部分的奏効、又はこれらの任意の組み合わせを含む、実施形態６２に記載の方法。
６４．１つ以上の転帰測定値が、部分的奏効、非常に良好な部分的奏効、完全奏効、又は厳格な完全奏効を含む、実施形態６２に記載の方法。
６５．被験体が、抗ＣＤ３８抗体投与及び継続的なコルチコステロイド投与を受けている被験体と一致する、１つ以上の転帰測定値の改善を経験する、実施形態１～６１のいずれか一項に記載の方法。
６６．被験体が、抗ＣＤ３８抗体投与及び継続的なコルチコステロイド投与を受けている被験体比較して、１つ以上の転帰測定値の改善を経験する、実施形態１～６１のいずれか一項に記載の方法。
６７．被験体に、１種以上の追加の治療薬を投与することを更に含む、実施形態１～６６のいずれか一項に記載の方法。
６８．１種以上の追加の治療薬が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）、ＣＡＲを発現するナチュラルキラー細胞（ＣＡＲ－ＮＫ細胞）、ＣＡＲを発現するマクロファージ（ＣＡＲ－Ｍ細胞）、化学治療剤、二重特異性抗体、免疫チェックポイント阻害剤、Ｔ細胞リダイレクタ、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態６７に記載の方法。
６９．ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、又はＣＡＲ－Ｍ細胞が、同種異系である、実施形態６８に記載の方法。
７０．ＣＡＲが、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む、実施形態６８又は６９に記載の方法。
７１．細胞内シグナル伝達ドメインが、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ３ゼータ鎖成分を含む、実施形態７０に記載の方法。
７２．細胞外抗原結合ドメインが、Ｇタンパク質結合受容体ファミリーＣグループ５メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）に結合する、実施形態７０又は７１に記載の方法。
７３．細胞外抗原結合ドメインが、ＧＰＲＣ５Ｄ及びＣＤ３に結合する、実施形態７２に記載の方法。
７４．１種以上の追加の治療薬が、抗ＧＰＲＣ５Ｄ ＣＡＲ－Ｔ、抗ＧＰＲＣ５Ｄ ＣＡＲ－ＮＫ、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態７２又は７３に記載の方法。
７５．細胞外抗原結合ドメインが、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に結合する、実施形態７０に記載の方法。
７６．細胞外抗原結合ドメインが、ＢＣＭＡ及びＣＤ３に結合する、実施形態７５に記載の方法。
７７．１種以上の追加の治療薬が、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－ＮＫ、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態７５又は７６に記載の方法。
７８．免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態６８～７７のいずれか一項に記載の方法。
７９．Ｔ細胞リダイレクタが、可溶性二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）若しくは膜アンカ型キメラ抗原受容体、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態６８～７８のいずれか一項に記載の方法。
８０．可溶性二重特異性抗体が、ＧＰＲＣ５Ｄ及びＣＤ３に結合する、実施形態７９に記載の方法。
８１．可溶性二重特異性抗体が、ＢＣＭＡ及びＣＤ３に結合する、実施形態７９に記載の方法。
１．血液悪性腫瘍を治療する方法であって、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体及びコルチコステロイドを、それを必要とする被験体に投与することを含み、投与計画には、被験体へのコルチコステロイド投与の減少、排除、又は減少に続く排除が含まれる、方法。
２．被験体に投与されるコルチコステロイドが、２８日間の治療周期中に、約６０％減少し、その後、排除される、実施形態１に記載の方法。
３．被験体に投与されるコルチコステロイドが、２８日間の治療周期中に、約６０％減少し、次に、３０％減少し、その後、排除される、実施形態１に記載の方法。
４．被験体に投与されるコルチコステロイドが、２８日間の治療周期中に、一度投与され、その後、排除される、実施形態１～３のいずれか一項に記載の方法。
５．抗ＣＤ３８抗体が、２８日間の周期中に、週１回、２週間毎、又は４週間毎に投与される、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。
６．抗ＣＤ３８抗体が、周期１中に週１回、周期２～５中に２週間毎、及びその後は４週間毎に投与される、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。
７．実施形態１に記載の方法であって、２８日間の周期中に、被験体に治療を施すステップを含み、当該治療が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１５日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、２８日間の周期の１５日目に投与するステップと、を含む、実施形態１に記載の方法。
８．実施形態１に記載の方法であって、２８日間の周期中に、被験体に治療を施すステップを含み、当該治療が、
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前メチルプレドニゾロン（ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、８日目に、経口投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前ＭＰを、１５日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、２８日間の周期の１５日目に、経口投与するステップと、を含む、実施形態１に記載の方法。
９．実施形態１に記載の方法であって、２８日間の周期中に、被験体に治療を施すステップを含み、当該治療が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０ヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、２８日間の周期の８日目に投与するステップと、を含む、実施形態１に記載の方法。
１０．実施形態１に記載の方法であって、２８日間の周期中に、被験体に治療を施すステップを含み、当該治療が、
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前メチルプレドニゾロン（ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、２８日間の周期の８日目に、経口投与するステップと、を含む、実施形態１に記載の方法。
１１．実施形態１に記載の方法であって、２８日間の周期中に、被験体に治療を施すステップを含み、当該治療が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に皮下投与するステップと、
約２０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、２８日間の周期の１日目に、静脈内投与するステップと、を含む、実施形態１に記載の方法。
１２．実施形態１に記載の方法であって、２８日間の周期中に、被験体に治療を施すステップを含み、当該治療が、
ａ）約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、及び
ｂ）約２０ｍｇの投与前デキサメタゾンを、２８日間の周期の１日目に、静脈内投与するステップと、を含む、実施形態１に記載の方法。
１３．血液悪性腫瘍の治療を必要とする被験体に対してそれを施す方法であって、２８日周期中に、当該被験体に、治療を施すステップを含み、当該治療が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１５日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１５日目に投与するステップと、を含む、血液悪性腫瘍の治療を必要とする被験体に対してそれを施す方法。
１４．血液悪性腫瘍の治療を必要とする被験体に対してそれを施す方法であって、２８日周期中に、当該被験体に、治療を施すステップを含み、当該治療が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０ヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、１日目及び２日目に投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後コルチコステロイドを、８日目に投与するステップと、を含む、血液悪性腫瘍の治療を必要とする被験体に対してそれを施す方法。
１５．血液悪性腫瘍の治療を必要とする被験体対してそれを施す方法であって、当該被験体に、２８日周期で治療を施すステップを含み、当該治療が、
ａ）約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕを、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与するステップと、並びに
ｂ）約２０ｍｇの投与前コルチコステロイドを、１日目に投与するステップと、を含む、血液悪性腫瘍の治療を必要とする被験体に対してそれを施す方法。
１６．血液悪性腫瘍を治療する方法であって、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体、及びコルチコステロイド用量＜０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、又は同等の用量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、血液悪性腫瘍を治療する方法。
１７．＜０．０１ｍｇ／ｋｇ／日又は同等のコルチコステロイド用量が投与される、実施形態１６に記載の方法。
１８．血液悪性腫瘍を治療する方法であって、血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間、治療有効量の抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする被験体に投与することを含み、疾患制御若しくは完全寛解が、≦０．０５ｍｇ／ｋｇ／日若しくは同等のコルチコステロイド用量で、達成及び／又は維持される、血液悪性腫瘍を治療する方法。
１９．疾患制御若しくは完全寛解が、≦０．０１ｍｇ／ｋｇ／日若しくは同等のコルチコステロイド用量で、達成及び／又は維持される、実施形態１８に記載の方法。
２０．疾患制御若しくは完全寛解が、コルチコステロイドを同時投与することなく、達成及び／又は維持される、実施形態１８に記載の方法。
２１．２８日間の周期中に、被験体に先行療法を施すステップを更に含む、実施形態１６～２０のいずれか一項に記載の方法であって、当該先行療法が、
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前メチルプレドニゾロン（ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、８日目に、経口投与するステップと、
約３０ｍｇの投与前ＭＰを、１５日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１５日目に、経口投与するステップと、を含む、実施形態１６～２０のいずれか一項に記載の方法。
２２．２８日間の周期中に、被験体に先行療法を施すステップを更に含む、実施形態１６～２０のいずれか一項に記載の方法であって、当該先行療法が、
約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、
約１００ｍｇの投与前メチルプレドニゾロン（ＭＰ）を、１日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、１日目及び２日目に、経口投与するステップと、
約６０ｍｇの投与前ＭＰを、８日目に、経口投与又は静脈内投与するステップと、並びに
約２０ｍｇの投与後ＭＰを、２８日間の周期の８日目に、経口投与するステップと、を含む、実施形態１６～２０のいずれか一項に記載の方法。
２３．２８日間の周期中に、被験体に先行療法を施すステップを更に含む、実施形態１６～２０のいずれか一項に記載の方法であって、当該先行療法が、
ａ）約１，８００ｍｇのダラツムマブ及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼを、２８日間の周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、皮下投与するステップと、並びに
ｂ）約２０ｍｇの投与前デキサメタゾンを、１日目に、静脈内投与するステップと、を含む、実施形態１６～２０のいずれか一項に記載の方法。
２４．コルチコステロイドが、ベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態１～２３のいずれか一項に記載の方法。
２５．コルチコステロイドが、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態１～２３のいずれか一項に記載の方法。
２６．血液悪性腫瘍が、ＣＤ３８陽性の血液悪性腫瘍である、実施形態１～２５のいずれか一項に記載の方法。
２７．血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫である、実施形態１～２５のいずれか一項に記載の方法。
２８．多発性骨髄腫が、再発性又は難治性の多発性骨髄腫である、実施形態２７に記載の方法。
２９．実施形態１～２８のいずれか一項に記載の方法であって、抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）それぞれ、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８の重鎖相補的決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びに／又は
ｂ）それぞれ、配列番号９、配列番号１０、及び配列番号１１の軽鎖相補的決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、実施形態１～２８のいずれか一項に記載の方法。
３０．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）配列、配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）配列、又は両方を含む、実施形態２９に記載の方法。
３１．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖配列、配列番号１３の軽鎖配列、又は両方を含む、実施形態２９に記載の方法。
３２．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４サブタイプのものである、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の方法。
３３．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１サブタイプのものである、実施形態３２に記載の方法。
３４．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１／κサブタイプのものである、実施形態３３に記載の方法。
３５．抗ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、実施形態１～２８のいずれか一項に記載の方法。
３６．抗ＣＤ３８抗体が、約１，２００ｍｇ～約５，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組成物として投与される、実施形態１～３５のいずれか一項に記載の方法。
３７．医薬組成物が、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含む、実施形態３６に記載の方法。
３８．医薬組成物が、ヒアルロニダーゼを更に含む、実施形態３６又は３７に記載の方法。
３９．ヒアルロニダーゼが、ｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼである、実施形態３８に記載の方法。
４０．医薬組成物が、約７５０Ｕ～約７５，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む、実施形態３８又は３９に記載の方法。
４１．医薬組成物が、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む、実施形態４０の方法。
４２．抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼが、共製剤として投与される、実施形態３６～４１のいずれか一項に記載の方法。
４３．実施形態３６～４２のいずれか一項に記載の方法で、医薬組成物が、
約４．９ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
約１８．４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩一水和物と、
約１３．５ｍｇのＬ－メチオニンと、
約６ｍｇのポリソルベート２０（ＰＳ－２０）、及び
約７３５．１ｍｇのソルビトールと、を更に含む、実施形態３６～４２のいずれか一項に記載の方法。
４４．医薬組成物が、約ｐＨ５．５のｐＨを有する、実施形態３６～４３のいずれか一項に記載の方法。
４５．医薬組成物が、約ｐＨ５．６のｐＨを有する、実施形態３６～４３のいずれか一項に記載の方法。
４６．医薬組成物が、約１５ｍＬの総量を有する、実施形態３６～４５のいずれか一項に記載の方法。
４７．抗ＣＤ３８抗体が、皮下投与される、実施形態１～４６のいずれか一項に記載の方法。
４８．被験体が１８歳以上である、実施形態１～４７のいずれか一項に記載の方法。
４９．被験体が抗ＣＤ３８治療の経験がない、実施形態１～４８のいずれか一項に記載の方法。
５０．被験体が、少なくとも２種の抗骨髄腫治療系統を以前に受けている、実施形態１～４８のいずれか一項に記載の方法。
５１．以前に受けた少なくとも２種の抗骨髄腫治療系統が、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）の投与、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）、維持治療、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態５０に記載の方法。
５２．ＩＭｉｄが、レナリドミドである、実施形態５１に記載の方法。
５３．ＰＩが、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、又はイキサゾミブである、実施形態５１又は５２に記載の方法。
５４．ＨＳＣＴが、自己ＨＳＣＴである、実施形態５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
５５．２種の治療系統が、ＩＭｉｄ及びＰＩを含む、実施形態５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
５６．被験体が、少なくとも１種の治療系統に対して不応性である、実施形態１～５５のいずれか一項に記載の方法。
５７．被験体において、少なくとも部分的奏効を誘発する方法であって、実施形態１～５６のいずれか一項に記載の方法。
５８．被験体において、部分的奏効を誘発する方法であって、実施形態５７に記載の方法。
５９．被験体において、少なくとも非常に良好な部分的奏効を誘発する、実施形態１～５６のいずれか一項に記載の方法。
６０．被験体において、完全奏効を誘発する方法であって、実施形態５９に記載の方法。
６１．被験体において、厳格な完全奏効を誘発する方法であって、実施形態５９に記載の方法。
６２．被験体の１つ以上の転帰測定値を改善する方法であって、実施形態１～６１のいずれか一項に記載の方法。
６３．１つ以上の転帰測定値が、無増悪生存期間、奏効期間、若しくは少なくとも部分的奏効、又はこれらの任意の組み合わせを含む、実施形態６２に記載の方法。
６４．１つ以上の転帰測定値が、部分的奏効、非常に良好な部分的奏効、完全奏効、又は厳格な完全奏効を含む、実施形態６２に記載の方法。
６５．被験体が、抗ＣＤ３８抗体投与及び継続的なコルチコステロイド投与を受けている被験体と一致する、１つ以上の転帰測定値の改善を経験する、実施形態１～６１のいずれか一項に記載の方法。
６６．被験体が、抗ＣＤ３８抗体投与及び継続的なコルチコステロイド投与を受けている被験体比較して、１つ以上の転帰測定値の改善を経験する、実施形態１～６１のいずれか一項に記載の方法。
６７．被験体に、１種以上の追加の治療薬を投与することを更に含む、実施形態１～６６のいずれか一項に記載の方法。
６８．１種以上の追加の治療薬が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）、ＣＡＲを発現するナチュラルキラー細胞（ＣＡＲ－ＮＫ細胞）、ＣＡＲを発現するマクロファージ（ＣＡＲ－Ｍ細胞）、化学治療剤、二重特異性抗体、免疫チェックポイント阻害剤、Ｔ細胞リダイレクタ、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態６７に記載の方法。
６９．ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、又はＣＡＲ－Ｍ細胞が、同種異系である、実施形態６８に記載の方法。
７０．ＣＡＲが、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む、実施形態６８又は６９に記載の方法。
７１．細胞内シグナル伝達ドメインが、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ３ゼータ鎖成分を含む、実施形態７０に記載の方法。
７２．細胞外抗原結合ドメインが、Ｇタンパク質結合受容体ファミリーＣグループ５メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）に結合する、実施形態７０又は７１に記載の方法。
７３．細胞外抗原結合ドメインが、ＧＰＲＣ５Ｄ及びＣＤ３に結合する、実施形態７２に記載の方法。
７４．１種以上の追加の治療薬が、抗ＧＰＲＣ５Ｄ ＣＡＲ－Ｔ、抗ＧＰＲＣ５Ｄ ＣＡＲ－ＮＫ、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態７２又は７３に記載の方法。
７５．細胞外抗原結合ドメインが、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に結合する、実施形態７０に記載の方法。
７６．細胞外抗原結合ドメインが、ＢＣＭＡ及びＣＤ３に結合する、実施形態７５に記載の方法。
７７．１種以上の追加の治療薬が、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－ＮＫ、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態７５又は７６に記載の方法。
７８．免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態６８～７７のいずれか一項に記載の方法。
７９．Ｔ細胞リダイレクタが、可溶性二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）若しくは膜アンカ型キメラ抗原受容体、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態６８～７８のいずれか一項に記載の方法。
８０．可溶性二重特異性抗体が、ＧＰＲＣ５Ｄ及びＣＤ３に結合する、実施形態７９に記載の方法。
８１．可溶性二重特異性抗体が、ＢＣＭＡ及びＣＤ３に結合する、実施形態７９に記載の方法。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3】
【図4】
【図5】
【配列表】
【国際調査報告】