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特表2024-540318ＣＤ３８阻害剤としてのＮ－（４－アミノシクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-31
(54)【発明の名称】ＣＤ３８阻害剤としてのＮ－（４－アミノシクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 403/04 20060101AFI20241024BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241024BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20241024BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20241024BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20241024BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20241024BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20241024BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20241024BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20241024BHJP
A61P 27/16 20060101ALI20241024BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20241024BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20241024BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20241024BHJP
C07D 417/04 20060101ALI20241024BHJP
C07D 403/14 20060101ALI20241024BHJP
【ＦＩ】
C07D403/04 CSP
A61P25/00
A61P25/28
A61P25/16
A61P9/10
A61P21/00
A61P25/24
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P29/00
A61P25/18
A61P27/06
A61P27/02
A61P27/16
A61P37/06
A61P9/00
A61P3/04
A61P3/00
A61K31/506
C07D417/04
C07D403/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024526654
(86)(22)【出願日】2022-11-09
(85)【翻訳文提出日】2024-06-25
(86)【国際出願番号】 GB2022052833
(87)【国際公開番号】W WO2023084206
(87)【国際公開日】2023-05-19
(31)【優先権主張番号】2116077.5
(32)【優先日】2021-11-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523297701
【氏名又は名称】セレヴァンス，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ブルリ，ローランド
(72)【発明者】
【氏名】ドイル，ケヴィン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC42
4C086BC82
4C086GA06
4C086GA10
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA55
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA12
4C086ZA16
4C086ZA18
4C086ZA33
4C086ZA34
4C086ZA36
4C086ZA70
4C086ZA94
4C086ZA96
4C086ZB08
4C086ZB11
4C086ZB15
4C086ZC21
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｈｅｔ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、明細書中で定義の通りである］の化合物およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物および、特に、ＣＤ３８活性に関連する障害の治療に使用するための療法での、それらの使用を提供する。
【選択図】なし
【化１】
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化1】
Ｈｅｔは、ＮおよびＳから独立に選択される２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であり、前記５員ヘテロアリール基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキルおよびＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり、Ｘ２はＣＨまたはＮであり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１個はＮであり；
Ｌは、結合、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２またはＣＯであり；
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＣＨＯ、－ＣＯ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）または－ＣＯ－（Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル）であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項2】
Ｌは結合、ＣＨ２またはＣＯである、請求項１に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項3】
前記化合物は、式（ＩＩ）：【化2】
Ｈｅｔは、ＮおよびＳから独立に選択される２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であり、前記５員ヘテロアリール基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキルおよびＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり、Ｘ２はＣＨまたはＮであり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１個はＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい］のものまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項１または２に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項4】
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項5】
前記化合物は、式（ＩＩＩ）：【化3】
各Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立に、ＣＨ、ＣＭｅ、Ｎ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの２個は、ＣＨまたはＣＭｅであり、およびＷ、Ｘ、ＹおよびＺの他の２個はＮ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい］のものまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項6】
Ｈｅｔまたは基【化4】
【請求項7】
Ｒ１はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項8】
Ｒ２はＣ１－Ｃ３フルオロアルキルである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項9】
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、１、２、３または４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項10】
シクロヘキシル基上の２つの置換基は、相互にトランスである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項11】
前記化合物は、下記から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
６－シクロプロピル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
６－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
６－メチル－２－（チアゾール－５－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
６－エチル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－メチル－２－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－フルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
４－シクロプロピル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリンアミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（エチルアミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド；
４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
６－メチル－２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル－１，１－ｄ２）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
または前述のいずれかの鏡像異性体；
または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項12】
式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）のアミン：【化5】
と反応させるステップを含み、およびその後、必要に応じ、下記の手順：
－式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を別の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物に変換する手順；
－全ての保護基を除去する手順；
－薬学的に許容可能な塩を形成する手順の内の１種または複数を実施するステップ、を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法。
【請求項13】
薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤または担体、および必要に応じ、１種または複数の他の治療薬を一緒に、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項14】
治療に使用するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項15】
ＣＤ３８活性に関連する疾患、障害または状態の治療または予防に使用するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項16】
ＣＮＳ疾患、前記ＣＮＳを介した治療を必要とする疾患、神経変性状態、神経疾患、加齢関連障害、または炎症性疾患の治療または予防に使用するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項17】
パーキンソン病；アルツハイマー病；前頭側頭型認知症；進行性核上麻痺；タウオパチー；別の非アルツハイマー型認知症；脳卒中；虚血発作；外傷性脳損傷；多発性硬化症；マックル・ウェルズ症候群などの関連神経損傷を有する自己免疫疾患；筋萎縮性側索硬化症などの運動ニューロン疾患；軸索神経障害または糖尿病性ニューロパチーなどの軸索変性；ウォーラー変性；毛細血管拡張性運動失調症；フリードライヒ失調症；脊髄小脳失調症7などの別の運動失調；加齢；老化；神経炎症；うつ病；統合失調症；不安症；ストレス；外傷後ストレス障害；緑内障；加齢黄斑変性；聴力損失；関節リウマチまたはループスなどの自己免疫疾患；肥満症；または代謝症候群の治療または予防に使用するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミドおよび関連化合物、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物および特に、ＣＤ３８活性に関連する障害の治療で使用するための療法における使用に関する。
本発明は、Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミドおよび関連化合物、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物および特に、ＣＤ３８活性に関連する障害の治療で使用するための療法における使用に関する。
【背景技術】
【0002】
ＮＡＤ＋恒常性、加齢および疾患
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）は、ほとんどの生細胞中に極めて豊富に存在する不可欠な細胞成分である。ＮＡＤ＋とその近い類似体であるＮＡＤＰ＋は細胞内で同様の酸化還元機能を果たすが、後者は生合成経路と酸化還元保護の役割に限定されることがより多い（Ｙｉｎｇ、２００８、Ａｎｔｉｏｘｉｄ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ １０：１７９）。ＮＡＤ＋およびＮＡＤＨ（ＮＡＤ（Ｈ））は、種々の電子交換依存性生化学反応、特に、酸化還元酵素媒介水素化物移動を伴う酸化還元反応に不可欠な酸化還元系である。従って、ＮＡＤ（Ｈ）は、ミトコンドリア電子伝達系および細胞エネルギー代謝ならびに真核細胞中で異化作用および代謝エネルギーの獲得に関連する補酵素として、重要な役割を果たす。しかし、ＮＡＤ＋の役割は、ＮＡＤ＋としての補酵素としてのその機能を超えて広がり、その代謝物はまた、サーチュインなどの広範囲の酵素のための分解基質としても機能する（Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ，２０１３，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２３：９７３），ＳＡＲＭ１（Ｅｓｓｕｍａｎ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｎｅｕｒｏｎ ９３：１３３４）ａｎｄ ＰＡＲＰ ｅｎｚｙｍｅｓ（Ｍｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ，２０１９，Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ ３０：２５８４）。ＮＡＤ＋が、細胞代謝をシグナル伝達および転写性イベントの変化に結び付け、従って、細胞恒常性およびシグナル伝達の調節における中心的な役割を果たすのも、これらの機能によるものである。
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）は、ほとんどの生細胞中に極めて豊富に存在する不可欠な細胞成分である。ＮＡＤ＋とその近い類似体であるＮＡＤＰ＋は細胞内で同様の酸化還元機能を果たすが、後者は生合成経路と酸化還元保護の役割に限定されることがより多い（Ｙｉｎｇ、２００８、Ａｎｔｉｏｘｉｄ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ １０：１７９）。ＮＡＤ＋およびＮＡＤＨ（ＮＡＤ（Ｈ））は、種々の電子交換依存性生化学反応、特に、酸化還元酵素媒介水素化物移動を伴う酸化還元反応に不可欠な酸化還元系である。従って、ＮＡＤ（Ｈ）は、ミトコンドリア電子伝達系および細胞エネルギー代謝ならびに真核細胞中で異化作用および代謝エネルギーの獲得に関連する補酵素として、重要な役割を果たす。しかし、ＮＡＤ＋の役割は、ＮＡＤ＋としての補酵素としてのその機能を超えて広がり、その代謝物はまた、サーチュインなどの広範囲の酵素のための分解基質としても機能する（Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ，２０１３，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２３：９７３），ＳＡＲＭ１（Ｅｓｓｕｍａｎ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｎｅｕｒｏｎ ９３：１３３４）ａｎｄ ＰＡＲＰ ｅｎｚｙｍｅｓ（Ｍｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ，２０１９，Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ ３０：２５８４）。ＮＡＤ＋が、細胞代謝をシグナル伝達および転写性イベントの変化に結び付け、従って、細胞恒常性およびシグナル伝達の調節における中心的な役割を果たすのも、これらの機能によるものである。
【0003】
ＮＡＤ＋レベルは、補酵素として使用される場合、大部分一定のまま残るが、非酸化還元反応では、そのレベルは、細胞プールから枯渇し、従って、継続的な再合成および補充が必要である（Ｎｉｋｉｆｏｒｏｖ ｅｔ ａｌ，２０１５，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ５０：２８４）。ＮＡＤ＋の合成には、２つの主要経路、不可欠なアミノ酸Ｌ－トリプトファンを利用して、キノリン酸（ＱＡ）を生成し、これをＮＡＤ＋にさらに代謝するいわゆる新規経路（Ｎｉｋｉｆｏｒｏｖ ｅｔ ａｌ，２０１５，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ５０：２８４）、およびニコチンアミド（ＮＡＭ）、ニコチン酸（ＮＡ）、およびニコチンアミドリボシド（ＮＲ）を利用するサルベージ経路（Ｉｍａｉ ＆ Ｙｏｓｈｉｎｏ，２０１３，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ Ｓｕｐｐｌ．３：２６）がある。サルベージ経路は、ほとんどの細胞型における主要なＮＡＤ＋源である。ＮＡＤ＋レベルは、多くの生理学的過程中に変化する。細胞内のＮＡＤ＋レベルは、栄養および環境刺激に大きく影響を受けることを示す証拠が増えている。ＮＡＤ＋含量のこれらの変化は、ＮＡＤ＋依存性酵素機能に反映し、これは、次には、細胞代謝、遺伝子発現、およびタンパク質機能につながる。従って、最適ＮＡＤ＋濃度の維持は、長期組織恒常性の維持にとって不可欠であるように見える。
【0004】
細胞ＮＡＤ＋レベルが経年的加齢中に低下することは、明確に示されている（Ｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ４５５：６２）。この低下は、老化による代謝機能不全の発生において非常に重要な役割を果たすように見え、および重要なのは、細胞ＮＡＤ＋レベルの低下が、加齢関連状態の病因の潜在的な中心的存在として現れたことであり（Ｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ４５５：６２；Ｖｅｒｄｉｎ，２０１５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５０：１２０８；Ｉｍａｉ ＆ Ｇｕａｒｅｎｔｅ，２０１４，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２４：４６４；Ｓｃｈｕｌｔｚ ＆ Ｓｉｎｃｌａｉｒ，２０１６，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２３：９６５）；従って、ＮＡＤ＋レベルおよびそれに続く細胞恒常性の維持は、老化およびアルツハイマー病およびパーキンソン病などの加齢随伴病を減じる手段であり得る（Ｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ４５５：６２）。これを裏付けて、多くの研究は、複数モデル生物およびヒトにおける上昇したＮＡＤ＋レベルは、健康の改善およびより長い寿命に関連することを実証した（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２４：５６６；Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１９，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｓ １０：５２８４；Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｂｉｏｌ Ｏｐｅｎ，６：１４１；Ｍａｒｔｅｎｓ ｅｔ ａｌ，２０１８，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｓ ９：１２８６；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ，２０１８，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２７：６６７；Ｃｏｖａｒｒｕｂｉａｓ ｅｔ ａｌ，２０２１，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２２：１１９；Ｐｅｒｅｚ ｅｔ ａｌ，２０２１，Ｍｅｃｈ Ａｇ ＆ Ｄｅｖ １９７：１１１４９９）。その結果、加齢随伴病におけるＮＡＤ＋代謝の役割の特徴付け、およびＮＡＤ＋レベルを高める薬理学的または栄養補助食品による介入の開発に対する関心が増大した。これに関しては、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）などのＮＡＤ＋前駆物質によるＮＡＤ＋レベルの回復がかなりの関心を集め（概説は、Ｃｏｖａｒｒｕｂｉａｓ ｅｔ ａｌ，２０２１，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２２：１１９；Ｐｅｒｅｚ ｅｔ ａｌ，２０２１，Ｍｅｃｈ Ａｇ ＆ Ｄｅｖ １９７：１１１４９９を参照されたい）、また、例えば、ＣＤ３８を抑制することによるＮＡＤ＋消費の抑制が加齢関連障害および神経疾患のための有用な治療手法として登場した。
【0005】
CD38
表面抗原分類（ＣＤ３８）は、ｉ）その加水分解酵素機能を介して細胞および組織ＮＡＤ＋恒常性（Ｃｈｉｎｉ，２００９，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ １５：５７）およびｉｉ）ＣＤ３８ｓシクラーゼ酵素活性を介してセカンドメッセンジャーＡＤＰＲおよびサイクリックＡＤＰＲ（ｃＡＤＰＲ）の生成に関与し、続けて、細胞内カルシウムシグナル伝達に関与する多機能タンパク質である（Ｌｅｅ ＆ Ａａｒｈｕｓ，１９９１，Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｕｌ ３：２０３；Ｍａｌａｖａｓｉ ｅｔ ａｌ，２００８，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８８：８４１）。ＣＤ３８は、ＩＩ型膜配向を有し、触媒部位が細胞の外側を向いている（Ｃｈｉｎｉ，２００９，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ １５：５７；Ｍａｌａｖａｓｉ ｅｔ ａｌ，２００８，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８８：８４１）。ＮＡＤヌクレオシダーゼ－ＣＤ３８のためのほとんどの基質が細胞内にあると予測されることを考慮すれば、これは幾分逆説的であるが、しかし、現在では、ＮＡＤ＋のみでなく、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）およびニコチンアミドリボシド（ＮＲ）などの循環ＮＡＤ＋前駆物質も、それらが細胞内のＮＡＤ＋生合成経路に組み込まれ得る前に、ＣＤ３８により分解されることは明らかである（Ｙｏｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ，２０１８，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２７：５１３）。さらに、ＣＤ３８はまた、核膜、ミトコンドリア、および小胞体などの細胞内膜中でも観察され（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ，２０１２，Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ ５：ｒａ６７；Ｓｈｒｉｍｐ ｅｔ ａｌ，２０１４，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １３６：５６５６）、ほんのわずかのＣＤ３８はまた、触媒的部位が細胞の内側を向いているＩＩＩ型原形質膜タンパク質としても発現され（Ｌｕｉ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１１４：８２８３）、さらにＣＤ３８の細胞内および細胞外型も報告された（Ｃｈｉｎｉ，２００９，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ １５：５７；Ｍａｌａｖａｓｉ ｅｔ ａｌ，２００８，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８８：８４１）。ＮＡＤ＋恒常性の調節、カルシウムシグナル伝達、およびそれに続く細胞機能におけるＣＤ３８の異なる細胞プールの相対的役割および寄与は、このように複雑で、未だに明確に理解されていない。ＣＤ３８は、１つのｃＡＤＰＲ分子を生成するために、ほぼ百個のＮＡＤ＋分子を加水分解するので、それは、極めて非効率的なセカンドメッセンジャー生成酵素であることは明らかであり（Ｂｅｅｒｓ ｅｔ ａｌ，１９９５，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９５：２３８５；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６１：１３３０）、従って、ＮＡＤ＋恒常性におけるその役割は、他のＮＡＤ＋利用酵素に比較して、その高基質親和性および代謝回転率により反映されるその主要機能であり得る。
表面抗原分類（ＣＤ３８）は、ｉ）その加水分解酵素機能を介して細胞および組織ＮＡＤ＋恒常性（Ｃｈｉｎｉ，２００９，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ １５：５７）およびｉｉ）ＣＤ３８ｓシクラーゼ酵素活性を介してセカンドメッセンジャーＡＤＰＲおよびサイクリックＡＤＰＲ（ｃＡＤＰＲ）の生成に関与し、続けて、細胞内カルシウムシグナル伝達に関与する多機能タンパク質である（Ｌｅｅ ＆ Ａａｒｈｕｓ，１９９１，Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｕｌ ３：２０３；Ｍａｌａｖａｓｉ ｅｔ ａｌ，２００８，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８８：８４１）。ＣＤ３８は、ＩＩ型膜配向を有し、触媒部位が細胞の外側を向いている（Ｃｈｉｎｉ，２００９，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ １５：５７；Ｍａｌａｖａｓｉ ｅｔ ａｌ，２００８，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８８：８４１）。ＮＡＤヌクレオシダーゼ－ＣＤ３８のためのほとんどの基質が細胞内にあると予測されることを考慮すれば、これは幾分逆説的であるが、しかし、現在では、ＮＡＤ＋のみでなく、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）およびニコチンアミドリボシド（ＮＲ）などの循環ＮＡＤ＋前駆物質も、それらが細胞内のＮＡＤ＋生合成経路に組み込まれ得る前に、ＣＤ３８により分解されることは明らかである（Ｙｏｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ，２０１８，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２７：５１３）。さらに、ＣＤ３８はまた、核膜、ミトコンドリア、および小胞体などの細胞内膜中でも観察され（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ，２０１２，Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ ５：ｒａ６７；Ｓｈｒｉｍｐ ｅｔ ａｌ，２０１４，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １３６：５６５６）、ほんのわずかのＣＤ３８はまた、触媒的部位が細胞の内側を向いているＩＩＩ型原形質膜タンパク質としても発現され（Ｌｕｉ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１１４：８２８３）、さらにＣＤ３８の細胞内および細胞外型も報告された（Ｃｈｉｎｉ，２００９，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ １５：５７；Ｍａｌａｖａｓｉ ｅｔ ａｌ，２００８，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８８：８４１）。ＮＡＤ＋恒常性の調節、カルシウムシグナル伝達、およびそれに続く細胞機能におけるＣＤ３８の異なる細胞プールの相対的役割および寄与は、このように複雑で、未だに明確に理解されていない。ＣＤ３８は、１つのｃＡＤＰＲ分子を生成するために、ほぼ百個のＮＡＤ＋分子を加水分解するので、それは、極めて非効率的なセカンドメッセンジャー生成酵素であることは明らかであり（Ｂｅｅｒｓ ｅｔ ａｌ，１９９５，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９５：２３８５；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６１：１３３０）、従って、ＮＡＤ＋恒常性におけるその役割は、他のＮＡＤ＋利用酵素に比較して、その高基質親和性および代謝回転率により反映されるその主要機能であり得る。
【0006】
ＣＤ３８は、脳内でマウス（Ｃｅｎｉ ｅｔ ａｌ，２００３，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ３７０：１７５）、ラット（Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ，１９９７，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ７５６：５２；Ｂｒａｉｄｙ ｅｔ ａｌ，２０１４，Ｂｉｏｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ １５：１７７）およびヒト（Ｍｉｚｕｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ，１９９５，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ６９７：２３５）を含む種をまたいで発現される。ヒト脳では、ＣＤ３８は、実質上全ての脳領域で発現され、最高の発現レベルは、尾状、淡蒼球、嗅球、被殻、視床、および前帯状回中にあることを指摘することは興味深い（Ｑｕｉｎｔａｎａ ｅｔ ａｌ，２０１９，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｓ １０：６６８）。文献の証拠は、ＣＤ３８は、ニューロン中で（Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ，１９９７，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ７５６：５２；Ｍｉｚｕｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ，１９９５，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ６９７：２３５）、星状膠細胞中で（Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ，１９９７，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ７５６：５２；Ｋｏｕ ｅｔ ａｌ，２００９，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ ８７：２３２６）およびミクログリア細胞中で（Ｍａ ｅｔ ａｌ，２０１２，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ４１８：７１４；Ｍａｙｏ ｅｔ ａｌ，２００８，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８１：９２）発現されることを示唆する。しかし、出願者らの自社データは、ＣＤ３８発現は、ヒト前脳構造の星状膠細胞中で優位を有する。
【0007】
ＣＤ３８の機能は、マウスでは、免疫、代謝機能不全、および行動障害に対する効果と関連している（Ｂａｒｂｏｓａ ｅｔ ａｌ，２００７，ＦＡＳＥＢ Ｊ ２１：３６２９；Ｌｏｐａｔｉｎａ ｅｔ ａｌ，２０１２，Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ６：１８２）。組織ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８欠損マウスで有意により高いことが明らかになり、ＣＤ３８は哺乳類組織における主要ＮＡＤ＋代謝酵素（ＮＡＤヌクレオシダーゼ）であることを示唆している。同時に、ＣＤ３８の発現および活性は、加齢と共に増加し、ＣＤ３８は、少なくとも一部は、加齢関連ＮＡＤ＋低下と、それに続く、ミトコンドリアの機能不全の原因であることが実証された（Ｃａｍａｃｈｏ－Ｐｅｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２３：１１２７）。さらに、低下したＮＡＤ＋レベルは、アルツハイマー病（Ｓｏｎｎｔａｇ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７：１４０３８）、パーキンソン病（Ｗａｋａｄｅ ｅｔ ａｌ，２０１４，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ９：ｅ１０９８１８）、筋萎縮性側索硬化症（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２０：２１８４）、ならびに多発性硬化症（Ｂｒａｉｄｙ ｅｔ ａｌ，２０１３，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １５３７：２６７）を含む神経変性疾患の間の共通の観察結果である。従って、ＣＤ３８活性の低減、ＮＡＤ＋の細胞レベルの増大およびその後に続く多種のＮＡＤ＋関連経路の調節は、一連の脳および炎症性疾患に対する治療的に有望な手法であろう。
【0008】
ＣＤ３８阻害剤の治療的有用性
ＣＤ３８ノックアウト（ＫＯ）マウスを用いたいくつかの実験データは、神経変性（Ｂｌａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１５，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ７８：８８；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ ４２：２８３；Ｔａｋａｓｏ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｓｃｉ Ｒｅｐ １０：１７７９５）および神経炎症（Ｃｈｏｅ ｅｔ ａｌ，２０１１，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ６：ｅ１９０４６；Ｒａｂｏｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１９，Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １３：２５８；ｆｏｒ ｒｅｖｉｅｗ ｓｅｅ Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｃｅｌｌｓ ９：４７１）のモデルのＣＤ３８欠失の好ましい効果を示し、さらに、ＣＤ３８阻害剤分子は、マウスにおける加齢関連ＮＡＤ＋低下および生理学的加齢効果を逆転させた（Ｔａｒｒａｇｏ ｅｔ ａｌ，２０１８，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２７：１０８１）。ＣＤ３８ ＫＯマウスとアルツハイマー病マウスモデルのＡＰＰｓｗｅＰＳ１ＤＥ９モデルとの交雑は、モリス水迷路行動課題の機能特性の改善と相関した効果である、アミロイドプラーク沈着および可溶性Ａβレベルを低減した（Ｂｌａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１５，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ７８：８８）。
ＣＤ３８ノックアウト（ＫＯ）マウスを用いたいくつかの実験データは、神経変性（Ｂｌａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１５，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ７８：８８；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ ４２：２８３；Ｔａｋａｓｏ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｓｃｉ Ｒｅｐ １０：１７７９５）および神経炎症（Ｃｈｏｅ ｅｔ ａｌ，２０１１，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ６：ｅ１９０４６；Ｒａｂｏｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１９，Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １３：２５８；ｆｏｒ ｒｅｖｉｅｗ ｓｅｅ Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｃｅｌｌｓ ９：４７１）のモデルのＣＤ３８欠失の好ましい効果を示し、さらに、ＣＤ３８阻害剤分子は、マウスにおける加齢関連ＮＡＤ＋低下および生理学的加齢効果を逆転させた（Ｔａｒｒａｇｏ ｅｔ ａｌ，２０１８，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２７：１０８１）。ＣＤ３８ ＫＯマウスとアルツハイマー病マウスモデルのＡＰＰｓｗｅＰＳ１ＤＥ９モデルとの交雑は、モリス水迷路行動課題の機能特性の改善と相関した効果である、アミロイドプラーク沈着および可溶性Ａβレベルを低減した（Ｂｌａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１５，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ７８：８８）。
【0009】
脳卒中モデルでは、ＣＤ３８欠損マウスは、炎症促進性のサイトカインの局所発現の減少ならびに虚血傷害および神経障害の低減を示した（Ｃｈｏｅ ｅｔ ａｌ，２０１１，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ６：ｅ１９０４６）が、一方では、Ｌｏｎｇらは（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ ４２：２８３）、ＣＤ３８ ＫＯマウスでの虚血発作後の組織学的および神経学的結果の改善を示した。多発性硬化症のモデルでは、ＣＤ３８欠損は、マウスの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の結果の重症度を低減し（Ｈｅｒｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｄｉｓ Ｍｏｄｓ Ｍｅｃｈｓ ９：１２１１）、脱髄のマウスモデルの神経炎症を抑制した（Ｒａｂｏｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１９，Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １３：２５８）。同様に、ＣＤ３８の欠失またはＮＡＤ＋の補充は、マウス顔面神経切断モデルの軸索変性を減少させる（Ｔａｋａｓｏ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｓｃｉ Ｒｅｐ １０：１７７９５）。興味深いことに、トランスクリプトームワイド関連解析は、ＣＤ３８をパーキンソン病に対する潜在的感受性遺伝子として特定した（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ，２０２１，ｎｐｊ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ Ｄｉｓ ７：７９）。加えて、ＣＤ３８ ＫＯマウスは、アルツハイマー病のリスク因子として認識されている肥満症および代謝症候群に対して保護される（Ｂａｒｂｏｓａ ｅｔ ａｌ，２００７，ＦＡＳＥＢ Ｊ ２１：３６２９；Ｃｈｉａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１５，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １０：ｅ０１３４９２７）。神経炎症はこれらの疾患の多くに対する主要な寄与因子であることが示されたので（Ｒａｎｓｏｈｏｆｆ，２０１６，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５３：７７７）、脳および末梢の免疫細胞に与えるＣＤ３８の調節性の影響はまた、ＣＤ３８の種々の前臨床発作モデルに与える欠失または遮断の有益な影響に対する寄与因子である可能性が高い（概説は、Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｃｅｌｌｓ ９：４７１；Ｐｉｅｄｒａ－Ｑｕｉｎｔｅｒｏ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１：５９７９５９を参照されたい）。
【0010】
まとめると、ＣＤ３８の遮断を介したその分解を抑制することにより、細胞ＮＡＤ＋レベルを強化することの有用性を裏付ける有意な前臨床の証拠が存在する。アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中および他の神経変性状態などのＣＮＳ疾患での治療的有用性は、ＣＤ３８阻害剤のＣＮＳ浸透の達成に依存するであろう。しかし、ＣＤ３８阻害剤はまた、自己免疫疾患、肥満症および代謝症候群などの他の状態に有用である可能性もある。
【0011】
小分子の脳浸透性
中枢神経系（ＣＮＳ）は、血液脳関門（ＢＢＢ）により望ましくない物質への露出から遮蔽されている。この制限は、毒素および他の潜在的に有害な分子との有害な相互作用からニューロンを保護する。ＢＢＢは、いくつかのユニークな属性および機能を有する脳毛細管内皮細胞からなる：それらは、細胞間隙経路を介する極端に低い浸透性をもたらす密着結合を有し、それらは低速度のエンドサイトーシスを有し、および、重要なのは、それらは、ＣＮＳから異種物質を認識し、折返し輸送する特異的機能を有する排出輸送タンパク質を高度に発現していることである（Ｇｌｏｏｒ ｅｔ ａｌ，２００１，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖ ３６：２５８）。
中枢神経系（ＣＮＳ）は、血液脳関門（ＢＢＢ）により望ましくない物質への露出から遮蔽されている。この制限は、毒素および他の潜在的に有害な分子との有害な相互作用からニューロンを保護する。ＢＢＢは、いくつかのユニークな属性および機能を有する脳毛細管内皮細胞からなる：それらは、細胞間隙経路を介する極端に低い浸透性をもたらす密着結合を有し、それらは低速度のエンドサイトーシスを有し、および、重要なのは、それらは、ＣＮＳから異種物質を認識し、折返し輸送する特異的機能を有する排出輸送タンパク質を高度に発現していることである（Ｇｌｏｏｒ ｅｔ ａｌ，２００１，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖ ３６：２５８）。
【0012】
重要なのは、脳コンパートメント中の非結合薬物濃度は、神経学的および神経変性疾患のための潜在的治療薬としての分子の適合性を評価する場合に、必要と考えられる重要なパラメーターであることである：それは通常、薬理効果を発現するために、薬物の非結合部分が所望の標的を占拠するために利用可能である場合にのみ受け入れられる。
【0013】
ＣＤ３８阻害剤である化合物による上記疾患および状態ならびに本明細書で記載の他の病状の治療が必要とされている。本発明は、脳浸透性ＣＤ３８阻害剤を含むこのようなＣＤ３８阻害剤を提供する。
【発明の概要】
【0014】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｈｅｔは、ＮおよびＳから独立に選択される２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であり、５員ヘテロアリール基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキルおよびＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり、Ｘ２はＣＨまたはＮであり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１個はＮであり；
Ｌは、結合、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２またはＣＯであり；
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよく；
Ｒ２は水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＣＨＯ、－ＣＯ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）または－ＣＯ－（Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル）であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【化1】
Ｈｅｔは、ＮおよびＳから独立に選択される２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であり、５員ヘテロアリール基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキルおよびＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり、Ｘ２はＣＨまたはＮであり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１個はＮであり；
Ｌは、結合、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２またはＣＯであり；
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよく；
Ｒ２は水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＣＨＯ、－ＣＯ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）または－ＣＯ－（Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル）であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【0015】
本発明の第１の態様はまた、式（Ｉ）：
［式中、
Ｈｅｔは、ＮおよびＳから独立に選択される２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であり、５員ヘテロアリール基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキルおよびＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり、Ｘ２はＣＨまたはＮであり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１個はＮであり；
Ｌは、結合、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２またはＣＯであり；
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよく；
Ｒ２はＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル、－ＣＨＯ、－ＣＯ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）または－ＣＯ－（Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル）であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【化2】
Ｈｅｔは、ＮおよびＳから独立に選択される２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であり、５員ヘテロアリール基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキルおよびＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり、Ｘ２はＣＨまたはＮであり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１個はＮであり；
Ｌは、結合、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２またはＣＯであり；
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよく；
Ｒ２はＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル、－ＣＨＯ、－ＣＯ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）または－ＣＯ－（Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル）であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【0016】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｈｅｔは、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリル基であり、これらのそれぞれは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキルおよびＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｈｅｔは、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリル基であり、これらのそれぞれは、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ１－Ｃ３フルオロアルキルから独立に選択される１個の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｈｅｔは、イミダゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリル基であり、これらのそれぞれは、メチルまたはエチルから独立に選択される１個の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｈｅｔは、イミダゾール－１－イル、１－メチルイミダゾール－５－イル、ピラゾール－４－イル、またはチアゾール－５－イル基である。好ましい実施形態では、Ｈｅｔは、イミダゾール－１－イル、１－メチルイミダゾール－５－イルまたはチアゾール－５－イル基である。
【0017】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２はＣＨである。別の実施形態では、Ｘ１はＣＨ、Ｘ２はＮである。好ましい実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｌは結合、ＣＨ２またはＣＯである。好ましい実施形態では、Ｌは結合である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルであり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。好ましい実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ３フルオロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ２フルオロアルキルである。好ましい実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２または－ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＦ３、または－ＣＨ２ＣＨＦ２である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、１、２、３または４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、１、２、３または４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい。好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、１、２、または３個のフルオロ置換基で置換される。別の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、２または３個のフルオロ置換基で置換される。
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態では、シクロヘキシル基上の２つの置換基（－ＮＨ－および－Ｌ－）は、相互にトランスである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｌは結合、ＣＨ２またはＣＯである。好ましい実施形態では、Ｌは結合である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルであり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。好ましい実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ３フルオロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ２フルオロアルキルである。好ましい実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２または－ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＦ３、または－ＣＨ２ＣＨＦ２である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、１、２、３または４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、１、２、３または４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい。好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、１、２、または３個のフルオロ置換基で置換される。別の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、２または３個のフルオロ置換基で置換される。
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態では、シクロヘキシル基上の２つの置換基（－ＮＨ－および－Ｌ－）は、相互にトランスである。
【0018】
本発明の第１の態様は、式（ＩＩ）：
［式中、
Ｈｅｔは、ＮおよびＳから独立に選択される２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であり、５員ヘテロアリール基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキルおよびＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり、Ｘ２はＣＨまたはＮであり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１個はＮであり；
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグをさらに提供する。
【化3】
Ｈｅｔは、ＮおよびＳから独立に選択される２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であり、５員ヘテロアリール基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキルおよびＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり、Ｘ２はＣＨまたはＮであり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１個はＮであり；
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグをさらに提供する。
【0019】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｈｅｔは、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリル基であり、これらのそれぞれは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキルおよびＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｈｅｔは、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリル基であり、これらのそれぞれは、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ１－Ｃ３フルオロアルキルから独立に選択される１個の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｈｅｔは、イミダゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリル基であり、これらのそれぞれは、メチルまたはエチルから独立に選択される１個の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｈｅｔは、イミダゾール－１－イル、１－メチルイミダゾール－５－イル、ピラゾール－４－イル、またはチアゾール－５－イル基である。好ましい実施形態では、Ｈｅｔは、イミダゾール－１－イル、１－メチルイミダゾール－５－イルまたはチアゾール－５－イル基である。
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２はＣＨである。別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。好ましい実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルであり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。好ましい実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ２フルオロアルキルである。好ましい実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２または－ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＦ３、または－ＣＨ２ＣＨＦ２である。
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、１、２、３または４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、１、２、３または４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい。好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、１、２、または３個のフルオロ置換基で置換される。別の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、２または３個のフルオロ置換基で置換される。
式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態では、シクロヘキシル基上の２つの置換基（－ＮＨ－および－ＮＲ２Ｒ３）は、相互にトランスである。
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２はＣＨである。別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。好ましい実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルであり、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。好ましい実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ２フルオロアルキルである。好ましい実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２または－ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＦ３、または－ＣＨ２ＣＨＦ２である。
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、１、２、３または４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、１、２、３または４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい。好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、１、２、または３個のフルオロ置換基で置換される。別の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、２または３個のフルオロ置換基で置換される。
式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態では、シクロヘキシル基上の２つの置換基（－ＮＨ－および－ＮＲ２Ｒ３）は、相互にトランスである。
【0020】
本発明の第１の態様は、式（ＩＩＩ）：
［式中、
各Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立に、ＣＨ、ＣＭｅ、Ｎ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの２個は、ＣＨまたはＣＭｅであり、およびＷ、Ｘ、ＹおよびＺの他の２個はＮ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳであり；
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグをさらに提供する。
【化4】
各Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立に、ＣＨ、ＣＭｅ、Ｎ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの２個は、ＣＨまたはＣＭｅであり、およびＷ、Ｘ、ＹおよびＺの他の２個はＮ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳであり；
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、任意にフルオロ置換されてもよい］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグをさらに提供する。
【0021】
誤解を避けるために記すと、基
は、ＮおよびＳから独立に選択される２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であり、５員ヘテロアリール基は、１個または２個のメチル基で任意に置換されてもよいことに留意されたい。
【化5】
【0022】
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、ＷはＣＨ、ＮまたはＮＨであり；ＸはＣＨ、ＮまたはＮＨであり；ＹはＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＳであり；およびＺはＣまたはＮである。一実施形態では、ＷはＣＨまたはＮであり；ＸはＣＨ、ＮまたはＮＨであり；ＹはＣＨ、ＮＭｅまたはＳであり；およびＺはＣまたはＮである。一実施形態では、基
は、イミダゾール－１－イル、１－メチルイミダゾール－５－イル、ピラゾール－４－イル、またはチアゾール－５－イル基である。好ましい実施形態では、基
は、イミダゾール－１－イル、１－メチルイミダゾール－５－イル、またはチアゾール－５－イル基である。
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルである。一実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。好ましい実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ３フルオロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ２フルオロアルキルである。好ましい実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２または－ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＦ３、または－ＣＨ２ＣＨＦ２である。
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、１、２、３または４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、１、２、３または４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい。好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、１、２、または３個のフルオロ置換基で置換される。別の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、２または３個のフルオロ置換基で置換される。
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい実施形態では、シクロヘキシル基上の２つの置換基（－ＮＨ－および－ＮＲ２Ｒ３）は、相互にトランスである。
【化6】
【化7】
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルである。一実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。好ましい実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ３フルオロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ２フルオロアルキルである。好ましい実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２または－ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＦ３、または－ＣＨ２ＣＨＦ２である。
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル基を形成し、これらのそれぞれは、１、２、３または４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、１、２、３または４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい。好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、１、２、または３個のフルオロ置換基で置換される。別の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒にピロリジン－１－イル基を形成し、これは、２または３個のフルオロ置換基で置換される。
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい実施形態では、シクロヘキシル基上の２つの置換基（－ＮＨ－および－ＮＲ２Ｒ３）は、相互にトランスである。
【0023】
本発明の第２の態様は、下記から選択される化合物を提供する：
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
６－シクロプロピル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
６－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
６－メチル－２－（チアゾール－５－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
６－エチル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－メチル－２－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－フルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
４－シクロプロピル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリンアミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（エチルアミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド；
４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
６－メチル－２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル－１，１－ｄ２）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
または前述のいずれかの鏡像異性体；
または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
６－シクロプロピル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
６－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
６－メチル－２－（チアゾール－５－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
６－エチル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－メチル－２－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－フルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
４－シクロプロピル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリンアミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（エチルアミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド；
４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
６－メチル－２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル－１，１－ｄ２）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
または前述のいずれかの鏡像異性体；
または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【0024】
好ましくは、第１または第２の態様の化合物は、ＨＰＬＣまたはＵＰＬＣで測定して、９５％以上、好ましくは９６％以上、好ましくは９７％以上、好ましくは９８％以上、好ましくは９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．８％以上、好ましくは９９．９％以上の化学純度を有する。
好ましくは、第１または第２の態様の化合物は、ＸＲＰＤまたはＳＦＣで測定して、９５％以上、好ましくは９６％以上、好ましくは９７％以上、好ましくは９８％以上、好ましくは９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．８％以上、好ましくは９９．９％以上の立体化学純度を有する。
好ましくは、第１または第２の態様の化合物は、ＸＲＰＤまたはＳＦＣで測定して、９５％以上、好ましくは９６％以上、好ましくは９７％以上、好ましくは９８％以上、好ましくは９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．８％以上、好ましくは９９．９％以上の立体化学純度を有する。
【0025】
本発明の第３の態様は、本発明の第１または第２の態様による化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法を提供し、該方法は、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）：
［式中、Ｈｅｔ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本発明の第１または第２の態様で定義の通りであり；Ｙは、－ＯＨ、－ＯＲ４、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ４または－Ｃｌであり；およびＲ４はＣ１－Ｃ３アルキルである］のアミンと反応させるステップ、およびその後、必要に応じ、下記の手順の内の１種または複数を実施するステップを含む：
－式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を別の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物に変換する手順；
－全ての保護基を除去する手順；
－薬学的に許容可能な塩を形成する手順。
Ｙが－ＯＨである場合、式（ＩＶ）の化合物は、カルボン酸（ＩＶＡ）である。Ｙが－ＯＲ４である場合、式（ＩＶ）の化合物は、エステル（ＩＶＢ）である。Ｙが－ＣＯ－Ｒ４である場合、式（ＩＶ）の化合物は、無水物（ＩＶＣ）である。Ｙが－Ｃｌである場合、式（ＩＶ）の化合物は、酸塩化物（ＩＶＤ）である。
【化8】
－式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を別の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物に変換する手順；
－全ての保護基を除去する手順；
－薬学的に許容可能な塩を形成する手順。
Ｙが－ＯＨである場合、式（ＩＶ）の化合物は、カルボン酸（ＩＶＡ）である。Ｙが－ＯＲ４である場合、式（ＩＶ）の化合物は、エステル（ＩＶＢ）である。Ｙが－ＣＯ－Ｒ４である場合、式（ＩＶ）の化合物は、無水物（ＩＶＣ）である。Ｙが－Ｃｌである場合、式（ＩＶ）の化合物は、酸塩化物（ＩＶＤ）である。
【0026】
カルボン酸（ＩＶＡ）を式（Ｖ）のアミンと反応させるステップは、ＨＡＴＵまたはＴ３Ｐなどのカップリング剤、およびＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下で実施し得る。典型的には、ＤＭＦ、ＮＭＰまたはＤＣＭが溶媒として使用されるが、他の極性非プロトン性溶媒も使用できる。通常、反応は、約２０～５０℃（典型的には、約２５℃）で実施され、０．５～５時間（典型的には、約１～２時間）を要する。
【0027】
エステル（ＩＶＢ）を式（Ｖ）のアミンと反応させるステップは、トルエンなどの非極性溶媒中でトリメチルアルミニウムの存在下で実施し得る。通常、反応は、約７０～１００℃（典型的には、約９０℃）で実施され、０．５～５時間（典型的には、約１～２時間）を要する。
【0028】
無水物（ＩＶＣ）を式（Ｖ）のアミンと反応させるステップは、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下で実施し得る。典型的には、ＤＭＦ、ＮＭＰまたはＤＣＭが溶媒として使用されるが、他の極性非プロトン性溶媒も使用できる。通常、反応は、約２０～５０℃（典型的には、約２５℃）で実施され、０．５～５時間（典型的には、約１～２時間）を要する。
【0029】
式（ＩＶＡ）のカルボン酸および式（ＩＶＢ）のエステルは、スキーム１に示すように調製され得る。
【化9】
【0030】
ステップ（ａ）では、エステル（ＶＩ）（この場合、Ｚは塩素などの脱離基である）を、通常、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下でイミダゾールなどのヘテロアリール化合物と反応させて、エステル（ＩＶＢ）を得る。典型的には、ＤＭＦが溶媒として使用される。通常、反応は、約９０～１１０℃（典型的には、約１００℃）で実施され、２～２４時間（典型的には、約４～１２時間）を要する。反応は、窒素の雰囲気下で実施され得る。
ステップ（ｂ）では、エステル（ＩＶＢ）は、ＬｉＯＨなどの塩基による処理により、カルボン酸（ＩＶＡ）に変換される。典型的には、ＴＨＦおよび水が溶媒として使用される。通常、反応は、約２０～５０℃（典型的には、約２５℃）で実施され、０．５～５時間（典型的には、約１～２時間）を要する。
あるいは、カルボン酸（ＩＶＡ）は、エステル（ＶＩ）から一段階過程で調製され得る。ステップ（ｃ）では、エステル（ＶＩ）を、例えば、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基、例えば、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾール、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾールまたは１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールで活性化したヘテロアリール化合物と反応させて、カルボン酸（ＩＶＡ）を直接得る。エステル（ＶＩ）および活性化ヘテロアリール化合物は、Ｃｓ２ＣＯ３およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の存在下で反応させ得る。典型的には、ジオキサンおよび水が溶媒として使用される。通常、反応は、約８０～１００℃（典型的には、約９０℃）で実施され、０．５～５時間（典型的には、約１～２時間）を要する。通常、反応は、窒素の雰囲気下で実施される。
ステップ（ｂ）では、エステル（ＩＶＢ）は、ＬｉＯＨなどの塩基による処理により、カルボン酸（ＩＶＡ）に変換される。典型的には、ＴＨＦおよび水が溶媒として使用される。通常、反応は、約２０～５０℃（典型的には、約２５℃）で実施され、０．５～５時間（典型的には、約１～２時間）を要する。
あるいは、カルボン酸（ＩＶＡ）は、エステル（ＶＩ）から一段階過程で調製され得る。ステップ（ｃ）では、エステル（ＶＩ）を、例えば、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基、例えば、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾール、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾールまたは１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールで活性化したヘテロアリール化合物と反応させて、カルボン酸（ＩＶＡ）を直接得る。エステル（ＶＩ）および活性化ヘテロアリール化合物は、Ｃｓ２ＣＯ３およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の存在下で反応させ得る。典型的には、ジオキサンおよび水が溶媒として使用される。通常、反応は、約８０～１００℃（典型的には、約９０℃）で実施され、０．５～５時間（典型的には、約１～２時間）を要する。通常、反応は、窒素の雰囲気下で実施される。
【0031】
Ｘ１はＮでＸ２はＣＨの場合、式（ＩＶＢ’）のメチルエステルおよび式（ＩＶＡ’）のカルボン酸は、スキーム２に示すように調製され得る。
【化10】
【0032】
ステップ（ｄ）では、２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン（ＶＩＩＩ）は、イミダゾールナトリウムなどのヘテロアリール塩と反応させて化合物（ＩＸ）を得る。典型的には、ＴＨＦが溶媒として使用される。通常、反応は、約５０～７０℃（典型的には、約６０℃）で実施され、約６～２４時間（典型的には、約１２時間）を要する。必要なヘテロアリール塩は、イミダゾールなどのヘテロアリール化合物を、ＮａＨなどの塩基で処理することにより、調製され得る。典型的には、ＴＨＦが溶媒として使用され；典型的には、反応は約０℃で実施され、約０．１～２時間（典型的には約０．５時間）を要する。ステップ（ｅ）では、化合物（ＩＸ）を、通常、Ｋ３ＰＯ４、ＰＣｙ３・ＢＦ４およびＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下でボロン酸Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２と反応させて化合物（Ｘ）を得る。典型的には、水およびトルエンが溶媒として使用される。通常、反応は、約１００～１２０℃（典型的には、約１１０℃）で実施され、約３～１２時間（典型的には、約６時間）を要する。通常、反応は、窒素の雰囲気下で実施される。ステップ（ｆ）では、化合物（Ｘ）は、典型的には、ＴＥＡおよびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の存在下で一酸化炭素およびメタノールで処理され得、メチルエステル（ＩＶＢ’）を得る。通常、反応は、約７０～９０℃（典型的には、約８０℃）で実施され、約１２～２４時間（典型的には、約１６時間）を要する。ステップ（ｇ）では、メチルエステル（ＩＶＢ’）は、ＬｉＯＨなどの塩基による処理により、カルボン酸（ＩＶＡ’）に変換される。典型的には、ＴＨＦおよび水が溶媒として使用される。通常、反応は、約２０～３０℃（典型的には、約２５℃）で実施され、約０．５～５時間（典型的には、約１～２時間）を要する。
【0033】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を別の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物に変換する例は、実施例２８で見つけることができる。－式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を別の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物に変換するステップは、アルキル化反応により実施し得、水素であるＲ２は、別のＲ２基により置換され、または水素であるＲ３は、別のＲ３基により置換される。通常、アルキル化反応では、Ｒ２またはＲ３が水素である式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、化合物ＬＧ－Ｒ２またはＬＧ－Ｒ３（式中、ＬＧは脱離基で、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード－などのハロ、硫酸基（例えば、硫酸メチル）、またはスルホン酸基（例えば、メシレート、トリフレート、またはトシレート）であり、Ｒ２およびＲ３は、本発明の第１または第２の態様で定義の通りである）と結合し得る。通常、反応は、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、典型的には、ＫＩおよび１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサオキサシクロオクタデカンの更なる存在下で実施される。通常、反応は、ＤＭＦなどの溶媒中で、約８０～１００℃（典型的には、約９０℃）で実施され、約１時間を要する。
【0034】
当業者には、本発明の方法では、試薬中のフェノール、ヒドロキシまたはアミノ基などの特定の官能基は、保護基により保護される必要があり得ることは理解されよう。従って、本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製は、適切な段階で、１種または複数の保護基の導入および／または除去を含み得る。１種または複数の保護基の導入および／または除去の例は、実施例２８で見つけることができる。
【0035】
官能基の保護および脱保護は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）；「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００７）；および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ（２００５）に記載されている。
【0036】
本発明の第１および第２の態様の化合物は、薬学的に許容可能なその塩、好ましくは酸付加塩、例えば、蟻酸塩、ヘミ蟻酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、サッカリン塩（例えば、モノサッカリン塩）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、半フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸塩、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩に変換され得る。本発明の一実施形態では、第１および第２の態様の化合物は、塩酸塩、蟻酸塩またはフマル酸塩の形態である。本発明の第１および第２の態様の化合物の薬学的に許容可能な塩の例は、実施例９、１９および２７で見つけ得る。
本発明の第１または第２の態様の化合物の塩は、第１または第２の態様の化合物のプロトン酸性官能基および好適なカチオンとの間でも形成され得る。適切なカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態では、塩は、ナトリウムまたはカリウム塩である。
本発明の第１および第２の態様の化合物およびそれらの塩は、本発明の別の実施形態を構成する水和物または溶媒和物の形態であってもよい。このような溶媒和物は、限定されないが、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含む一般有機溶媒を用いて形成されてもよい。
本発明の一実施形態では、治療的に不活性のプロドラッグが提供される。プロドラッグは、ヒトなどの対象に投与されると、全体が、または一部が第１または第２の態様の化合物に変換される化合物である。一般に、プロドラッグは、インビボで活性薬物分子に変換されて治療効果を発揮し得る薬理学的に不活性な化学的誘導体である。本発明の第１および第２の態様のいずれの化合物も、プロドラッグとして投与されて、化合物の活性、生物学的利用度もしくは安定性を上昇させることができ、または他の方法で化合物の特性を変えることができる。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能基部分にある生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、および／または脱リン酸化されて、活性化合物を生成し得る化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、上述のようなプロドラッグの塩および溶媒和物を包含する。
本発明の第１または第２の態様の化合物の塩は、第１または第２の態様の化合物のプロトン酸性官能基および好適なカチオンとの間でも形成され得る。適切なカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態では、塩は、ナトリウムまたはカリウム塩である。
本発明の第１および第２の態様の化合物およびそれらの塩は、本発明の別の実施形態を構成する水和物または溶媒和物の形態であってもよい。このような溶媒和物は、限定されないが、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含む一般有機溶媒を用いて形成されてもよい。
本発明の一実施形態では、治療的に不活性のプロドラッグが提供される。プロドラッグは、ヒトなどの対象に投与されると、全体が、または一部が第１または第２の態様の化合物に変換される化合物である。一般に、プロドラッグは、インビボで活性薬物分子に変換されて治療効果を発揮し得る薬理学的に不活性な化学的誘導体である。本発明の第１および第２の態様のいずれの化合物も、プロドラッグとして投与されて、化合物の活性、生物学的利用度もしくは安定性を上昇させることができ、または他の方法で化合物の特性を変えることができる。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能基部分にある生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、および／または脱リン酸化されて、活性化合物を生成し得る化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、上述のようなプロドラッグの塩および溶媒和物を包含する。
【0037】
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、立体異性体の形態で存在できる場合、本発明は、全ての幾何学的および光学異性体（アトロプ異性体を含む）およびこれらの混合物の使用を包含することは理解されよう。互変異性体およびこれらの混合物の使用はまた、本発明の実施形態を形成する。本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも１つのキラル中心を含有し得る。化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも２種の異性体型で存在し得る。本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグのラセミ混合物、ならびに鏡像異性体が濃縮された異性体および実質的に鏡像異性体として純粋な異性体を包含する。本発明においては、化合物の「鏡像異性体として実質的に純粋な」異性体は、５重量％未満の、より典型的には２％重量未満の、より典型的には１％重量未満の、最も典型的には０．５％重量未満の同じ化合物の他の異性体を含む。エナンチオマーとして純粋な異性体は特に望ましい。
【0038】
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、限定されないが、１２Ｃ、１３Ｃ、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１９Ｆおよび１２７Ｉを含む任意の安定同位体、ならびに限定されないが、１１Ｃ、１４Ｃ、３Ｈ（Ｔ）、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉを含む任意の放射性同位元素を含み得る。従って、用語「水素」は、例えば、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を包含する。同様に、炭素原子は、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含むと理解されるべきであり、窒素原子は、１３Ｎ、１４Ｎおよび１５Ｎを含むと理解されるべきであり、酸素原子は、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏを含むと理解されるべきであり、フッ素原子は１８Ｆおよび１９Ｆを含むと理解されるべきであり、およびヨウ素原子は、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２７Ｉおよび１３１Ｉを含むと理解されるべきである。
【0039】
一実施形態では、本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、同位体標識され得る。本明細書で使用される場合、「同位体標識」化合物は、分子内の特定の原子位置に特定の核種の存在量が天然で発生するレベルを超えて増やされる化合物である。本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグのいずれか、例えば、実施例１～１６または１９～２８のいずれかは、同位体標識され得る。
【0040】
一実施形態では、本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、１種または複数の放射標識を有し得る。このような放射標識は、化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの合成中に放射標識含有試薬を用いることにより導入し得る、または化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグを放射性の金属原子に結合できるキレート化部分に結合することにより導入し得る。このような放射標識型の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグを、例えば、画像診断試験で使用し得る。
【0041】
一実施形態では、本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、トリチウム標識され得、即ち、それらは、１個または複数の３Ｈ（Ｔ）原子を含む。本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグのいずれかは、例えば、実施例１～１６または１９～２８のいずれかは、トリチウム標識できる。
【0042】
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、非晶質、または多形型、またはこれらのいずれかの混合物であってよく、これらのそれぞれは、本発明の実施形態である。
【0043】
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは医薬品としての活性を有し、ＣＤ３８活性に関連する疾患、障害または状態の治療または予防に使用し得る。ＣＤ３８活性に関連する疾患、障害および状態には下記が挙げられる：
－次記を含むＣＮＳ疾患およびＣＮＳを介した治療を必要とする疾患：パーキンソン病（Ｃａｍａｃｈｏ－Ｐｅｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２３：１１２７；Ｐｅｒｅｚ ｅｔ ａｌ，２０２１，Ｍｅｃｈ Ａｇ ＆ Ｄｅｖ １９７：１１１４９９；Ｗａｋａｄｅ ｅｔ ａｌ，２０１４，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ９：ｅ１０９８１８；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ，２０２１，ｎｐｊ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ Ｄｉｓ ７：７９））；アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ（Ｂｌａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１５，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ７８：８８；Ｓｏｎｎｔａｇ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７：１４０３８）；前頭側頭型認知症；進行性核上麻痺（ＰＳＰ）；タウオパチー；他の非アルツハイマー痴呆；脳卒中および虚血発作（Ｃｈｏｅ ｅｔ ａｌ，２０１１，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ６：ｅ１９０４６）；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ ４２：２８３；Ｔａｋａｓｏ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｓｃｉ Ｒｅｐ １０：１７７９５）；多発性硬化症（Ｈｅｒｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｄｉｓ Ｍｏｄｓ Ｍｅｃｈｓ ９：１２１１；Ｒａｂｏｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１９，Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １３：２５８）；マックル・ウェルズ症候群などの関連神経損傷を有する自己免疫疾患；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの運動ニューロン疾患（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２０：２１８４）；軸索神経障害および糖尿病性ニューロパチーなどの軸索変性（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ １７：６９）；ウォーラー変性（Ｅｓｓｕｍａｎ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｎｅｕｒｏｎ ９３：１３３４；Ｔａｋａｓｏ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｓｃｉ Ｒｅｐ １０：１７７９５；Ｋｒａｕｓｓ ｅｔ ａｌ，２０２０，ＴｉＰＳ ４１：２８１）；毛細血管拡張性運動失調症、フリードライヒ失調症および脊髄小脳失調症７（ＳＣＡ７）などの他の運動失調（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２４：５６６）；
－加齢および老化（Ｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ４５５：６２；Ｖｅｒｄｉｎ，２０１５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５０：１２０８；Ｉｍａｉ ＆ Ｇｕａｒｅｎｔｅ，２０１４，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２４：４６４；Ｓｃｈｕｌｔｚ ＆ Ｓｉｎｃｌａｉｒ，２０１６，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２３：９６５）；
－神経炎症（Ｃｈｏｅ ｅｔ ａｌ，２０１１，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ６：ｅ１９０４６；Ｒａｂｏｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１９，Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １３：２５８；Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｃｅｌｌｓ ９：４７１；Ｎａｊｊａｒ ｅｔ ａｌ，２０１３，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍ １０：４３）；
－うつ病、統合失調症、不安症、ストレスおよび外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）（Ｔａｂａｋ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｌ Ｓｃｉ ４：１７）；
－緑内障および加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（Ｃｉｍａｇｌｉａ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ １２：２８７１；Ｊａｄｅｊａ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ａｒｔｉｃｌｅ ２６９２７９４）；
－聴力損失（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ，２０１４，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２０：１０５９；Ｎａｋａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １１：ａｒｔｉｃｌｅ １４１；Ｏｋｕｒ ｅｔ ａｌ，２０２０，ｎｐｊ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ ６：１）；
－自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）およびループス（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ，２０１８，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０：８５；Ｇａｒｃｉａ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ，２０１８，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ８：３３５７）；
－肥満症および代謝症候群（Ｂａｒｂｏｓａ ｅｔ ａｌ，２００７，ＦＡＳＥＢ Ｊ ２１：３６２９；Ｃｈｉａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１５，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １０：ｅ０１３４９２７）。
－次記を含むＣＮＳ疾患およびＣＮＳを介した治療を必要とする疾患：パーキンソン病（Ｃａｍａｃｈｏ－Ｐｅｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２３：１１２７；Ｐｅｒｅｚ ｅｔ ａｌ，２０２１，Ｍｅｃｈ Ａｇ ＆ Ｄｅｖ １９７：１１１４９９；Ｗａｋａｄｅ ｅｔ ａｌ，２０１４，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ９：ｅ１０９８１８；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ，２０２１，ｎｐｊ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ Ｄｉｓ ７：７９））；アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ（Ｂｌａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１５，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ７８：８８；Ｓｏｎｎｔａｇ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７：１４０３８）；前頭側頭型認知症；進行性核上麻痺（ＰＳＰ）；タウオパチー；他の非アルツハイマー痴呆；脳卒中および虚血発作（Ｃｈｏｅ ｅｔ ａｌ，２０１１，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ６：ｅ１９０４６）；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ ４２：２８３；Ｔａｋａｓｏ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｓｃｉ Ｒｅｐ １０：１７７９５）；多発性硬化症（Ｈｅｒｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｄｉｓ Ｍｏｄｓ Ｍｅｃｈｓ ９：１２１１；Ｒａｂｏｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１９，Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １３：２５８）；マックル・ウェルズ症候群などの関連神経損傷を有する自己免疫疾患；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの運動ニューロン疾患（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２０：２１８４）；軸索神経障害および糖尿病性ニューロパチーなどの軸索変性（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ １７：６９）；ウォーラー変性（Ｅｓｓｕｍａｎ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｎｅｕｒｏｎ ９３：１３３４；Ｔａｋａｓｏ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｓｃｉ Ｒｅｐ １０：１７７９５；Ｋｒａｕｓｓ ｅｔ ａｌ，２０２０，ＴｉＰＳ ４１：２８１）；毛細血管拡張性運動失調症、フリードライヒ失調症および脊髄小脳失調症７（ＳＣＡ７）などの他の運動失調（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２４：５６６）；
－加齢および老化（Ｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ４５５：６２；Ｖｅｒｄｉｎ，２０１５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５０：１２０８；Ｉｍａｉ ＆ Ｇｕａｒｅｎｔｅ，２０１４，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２４：４６４；Ｓｃｈｕｌｔｚ ＆ Ｓｉｎｃｌａｉｒ，２０１６，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２３：９６５）；
－神経炎症（Ｃｈｏｅ ｅｔ ａｌ，２０１１，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ６：ｅ１９０４６；Ｒａｂｏｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１９，Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １３：２５８；Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｃｅｌｌｓ ９：４７１；Ｎａｊｊａｒ ｅｔ ａｌ，２０１３，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍ １０：４３）；
－うつ病、統合失調症、不安症、ストレスおよび外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）（Ｔａｂａｋ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｌ Ｓｃｉ ４：１７）；
－緑内障および加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（Ｃｉｍａｇｌｉａ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ １２：２８７１；Ｊａｄｅｊａ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ａｒｔｉｃｌｅ ２６９２７９４）；
－聴力損失（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ，２０１４，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２０：１０５９；Ｎａｋａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １１：ａｒｔｉｃｌｅ １４１；Ｏｋｕｒ ｅｔ ａｌ，２０２０，ｎｐｊ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ ６：１）；
－自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）およびループス（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ，２０１８，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０：８５；Ｇａｒｃｉａ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ，２０１８，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ８：３３５７）；
－肥満症および代謝症候群（Ｂａｒｂｏｓａ ｅｔ ａｌ，２００７，ＦＡＳＥＢ Ｊ ２１：３６２９；Ｃｈｉａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１５，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １０：ｅ０１３４９２７）。
【0044】
従って、本発明の第４の態様は、療法、特に、ＣＤ３８活性に関連する疾患、障害または状態の治療または予防に使用するための本発明の第１または第２の態様による化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【0045】
本発明の第４の態様は、ＣＮＳ疾患、ＣＮＳを介した治療を必要とする疾患、神経変性状態、神経疾患、加齢関連障害、または炎症性疾患の治療または予防に使用するための、本発明の第１または第２の態様による化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明の第４の態様はまた、パーキンソン病；アルツハイマー病；前頭側頭型認知症；進行性核上麻痺；タウオパチー；別の非アルツハイマー型認知症；脳卒中；虚血発作；外傷性脳損傷；多発性硬化症；マックル・ウェルズ症候群などの関連神経損傷を有する自己免疫疾患；筋萎縮性側索硬化症などの運動ニューロン疾患；軸索神経障害または糖尿病性ニューロパチーなどの軸索変性；ウォーラー変性；毛細血管拡張性運動失調症；フリードライヒ失調症；脊髄小脳失調症７などの別の運動失調；加齢；老化；神経炎症；うつ病；統合失調症；不安症；ストレス；外傷後ストレス障害；緑内障；加齢黄斑変性；聴力損失；関節リウマチまたはループスなどの自己免疫疾患；肥満症；または代謝症候群の治療または予防に使用するための、本発明の第１または第２の態様による化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明の第４の態様はまた、パーキンソン病；アルツハイマー病；前頭側頭型認知症；進行性核上麻痺；タウオパチー；別の非アルツハイマー型認知症；脳卒中；虚血発作；外傷性脳損傷；多発性硬化症；マックル・ウェルズ症候群などの関連神経損傷を有する自己免疫疾患；筋萎縮性側索硬化症などの運動ニューロン疾患；軸索神経障害または糖尿病性ニューロパチーなどの軸索変性；ウォーラー変性；毛細血管拡張性運動失調症；フリードライヒ失調症；脊髄小脳失調症７などの別の運動失調；加齢；老化；神経炎症；うつ病；統合失調症；不安症；ストレス；外傷後ストレス障害；緑内障；加齢黄斑変性；聴力損失；関節リウマチまたはループスなどの自己免疫疾患；肥満症；または代謝症候群の治療または予防に使用するための、本発明の第１または第２の態様による化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【0046】
本発明の第５の態様は、ＣＤ３８活性に関連する疾患、障害または状態の治療または予防用の薬物の製造ための本発明の第１または第２の態様による化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明の第５の態様はまた、ＣＮＳ疾患、ＣＮＳを介した治療を必要とする疾患、神経変性状態、神経疾患、加齢関連障害、または炎症性疾患の治療または予防用の薬物の製造のための、本発明の第１または第２の態様による化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明の第５の態様はまた、パーキンソン病；アルツハイマー病；前頭側頭型認知症；進行性核上麻痺；タウオパチー；別の非アルツハイマー型認知症；脳卒中；虚血発作；外傷性脳損傷；多発性硬化症；マックル・ウェルズ症候群などの関連神経損傷を有する自己免疫疾患；筋萎縮性側索硬化症などの運動ニューロン疾患；軸索神経障害または糖尿病性ニューロパチーなどの軸索変性；ウォーラー変性；毛細血管拡張性運動失調症；フリードライヒ失調症；脊髄小脳失調症７などの別の運動失調；加齢；老化；神経炎症；うつ病；統合失調症；不安症；ストレス；外傷後ストレス障害；緑内障；加齢黄斑変性；聴力損失；関節リウマチまたはループスなどの自己免疫疾患；肥満症；または代謝症候群の治療または予防用の薬物の製造のための、本発明の第１または第２の態様による化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明の第５の態様はまた、ＣＮＳ疾患、ＣＮＳを介した治療を必要とする疾患、神経変性状態、神経疾患、加齢関連障害、または炎症性疾患の治療または予防用の薬物の製造のための、本発明の第１または第２の態様による化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明の第５の態様はまた、パーキンソン病；アルツハイマー病；前頭側頭型認知症；進行性核上麻痺；タウオパチー；別の非アルツハイマー型認知症；脳卒中；虚血発作；外傷性脳損傷；多発性硬化症；マックル・ウェルズ症候群などの関連神経損傷を有する自己免疫疾患；筋萎縮性側索硬化症などの運動ニューロン疾患；軸索神経障害または糖尿病性ニューロパチーなどの軸索変性；ウォーラー変性；毛細血管拡張性運動失調症；フリードライヒ失調症；脊髄小脳失調症７などの別の運動失調；加齢；老化；神経炎症；うつ病；統合失調症；不安症；ストレス；外傷後ストレス障害；緑内障；加齢黄斑変性；聴力損失；関節リウマチまたはループスなどの自己免疫疾患；肥満症；または代謝症候群の治療または予防用の薬物の製造のための、本発明の第１または第２の態様による化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
【0047】
本発明の第６の態様は、ＣＤ３８活性に関連する疾患、障害または状態の治療または予防方法を提供し、該方法は、治療または予防有効量の本発明の第１または第２の態様による化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグをそれを必要としている患者へ投与することを含む。
本発明の第６の態様はまた、ＣＮＳ疾患、ＣＮＳを介した治療を必要とする疾患、神経変性状態、神経疾患、加齢関連障害、または炎症性疾患の治療または予防の方法を提供し、該方法は、治療または予防有効量の本発明の第１または第２の態様による化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグを、それを必要としている患者に投与することを含む。
本発明の第６の態様はまた、パーキンソン病；アルツハイマー病；前頭側頭型認知症；進行性核上麻痺；タウオパチー；別の非アルツハイマー型認知症；脳卒中；虚血発作；外傷性脳損傷；多発性硬化症；マックル・ウェルズ症候群などの関連神経損傷を有する自己免疫疾患；筋萎縮性側索硬化症などの運動ニューロン疾患；軸索神経障害または糖尿病性ニューロパチーなどの軸索変性；ウォーラー変性；毛細血管拡張性運動失調症；フリードライヒ失調症；脊髄小脳失調症７などの別の運動失調；加齢；老化；神経炎症；うつ病；統合失調症；不安症；ストレス；外傷後ストレス障害；緑内障；加齢黄斑変性；聴力損失；関節リウマチまたはループスなどの自己免疫疾患；肥満症；または代謝症候群の治療または予防方法を提供し、該方法は、治療または予防有効量の本発明の第１または第２の態様による化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグを、それを必要としている患者に投与することを含む。
本発明の第６の態様はまた、ＣＮＳ疾患、ＣＮＳを介した治療を必要とする疾患、神経変性状態、神経疾患、加齢関連障害、または炎症性疾患の治療または予防の方法を提供し、該方法は、治療または予防有効量の本発明の第１または第２の態様による化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグを、それを必要としている患者に投与することを含む。
本発明の第６の態様はまた、パーキンソン病；アルツハイマー病；前頭側頭型認知症；進行性核上麻痺；タウオパチー；別の非アルツハイマー型認知症；脳卒中；虚血発作；外傷性脳損傷；多発性硬化症；マックル・ウェルズ症候群などの関連神経損傷を有する自己免疫疾患；筋萎縮性側索硬化症などの運動ニューロン疾患；軸索神経障害または糖尿病性ニューロパチーなどの軸索変性；ウォーラー変性；毛細血管拡張性運動失調症；フリードライヒ失調症；脊髄小脳失調症７などの別の運動失調；加齢；老化；神経炎症；うつ病；統合失調症；不安症；ストレス；外傷後ストレス障害；緑内障；加齢黄斑変性；聴力損失；関節リウマチまたはループスなどの自己免疫疾患；肥満症；または代謝症候群の治療または予防方法を提供し、該方法は、治療または予防有効量の本発明の第１または第２の態様による化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグを、それを必要としている患者に投与することを含む。
【0048】
特に断りのない限り、本発明の第４、第５または第６の態様のいずれかにおいて、対象または患者は、任意のヒトまたは他の動物であってよい。典型的には、対象または患者は、哺乳類、より典型的にはヒトまたは家畜化哺乳類、例えば雌ウシ、ブタ、子羊、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、マウスなどである。最も典型的には、対象は、ヒトである。
【0049】
本明細書の場合、特に反対の指示がない限り、用語「療法」はまた、「予防」も含む。用語「治療的（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」および「治療的に（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）」は、それに応じて解釈されるべきである。
【0050】
予防は、当該障害または状態の以前の症状が発現している、または他の理由でそのリスクが増大していると考えられるヒトの治療に特に適切であることが予測される。特定の障害または状態を発症するリスクが高いヒトは、通常、該障害または状態の家族歴があるか、または、遺伝子試験またはスクリーニングにより該障害または状態の発症に特に感受性であることが特定されたヒトを含む。
【0051】
用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書で記載の状態の改善を含む。用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、必ずしも全ての症状の完全な消失または状態の治癒を示すものではないが、本明細書で記載の状態の状況または進行を遅延、中断、阻止、または停止させる全ての過程を含む。用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、このような状態の治療ならびに予防処置を含むことを意図している。
【0052】
上記治療的使用の場合、投与量は、無論、用いる化合物、投与方法、所望の治療および適応される障害により変化する。例えば、経口または非経口的投与による本発明の化合物（即ち、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ）の毎日投与量は、０．０１（μｇ／ｋｇ体重）～５００（ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲であり得る。所望の投与量は、適切な間隔、例えば、１日おきに１回、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回などの適切な間隔で示してよい。
【0053】
化合物およびその許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それら単独で使用し得るが、通常、有効成分が薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤または担体を一緒にして医薬組成物の形態で投与される。
【0054】
従って、本発明の第７の態様は、本発明の第１または第２の態様による化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグを、薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤または担体、および必要に応じ、１種または複数の他の治療薬を一緒に含む医薬組成物を提供する。
【0055】
本発明は、本発明の第１または第２の態様による化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグを薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤または担体と混合することを含む本発明の医薬組成物の調製方法をまたさらに提供する。
【0056】
適切な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
【0057】
本発明の医薬的組成物中で用いられ得る薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤または担体は、医薬製剤の分野で従来から用いられているものであり、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【0058】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、直腸内、経鼻、頬側、経膣、経眼、局所により、または移植リザーバー経由で投与され得る。経口投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤または担体を含んでよい。本明細書で使用される場合、用語の非経口は、皮下、皮内、真皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、クモ膜下腔内、病巣内、頭蓋内、気管内、腹腔内、関節腔内、および硬膜外注入または点滴技術を含む。本明細書で使用される場合、用語の局所は、経皮、粘膜、舌下および局所眼投与を包含する。
【0059】
医薬組成物は、無菌の注射可能製剤、例えば、無菌注入可能な水性または油性の形態であってもよい。懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、ツイーン８０など）および懸濁化剤を使用して、当技術分野で既知の技術に従って処方し得る。無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、１、３－ブタンジオール中の無菌の注射可能溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容される希釈剤および溶媒の中でも特に、マンニトール、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液を採用し得る。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から採用されている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの、任意の無刺激の不揮発性油を採用し得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型などの薬学的に許容可能な天然の油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。
【0060】
本発明の医薬組成物は、限定されないが、カプセル、錠剤、カプレット、トローチ、ロゼンジ、粉末、顆粒、および水性懸濁液、溶液、および分散剤を含む任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与されてもよい。これらの剤形は、医薬製剤の技術分野で公知の技術により調製される。経口使用のための錠剤の場合には、よく使われる担体には、ラクトース、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、およびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石も通常、添加される。必要に応じ、胃腸管中での吸収を遅延させるために、錠剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料で被覆され得る。錠剤はまた、発泡性であっても、および／または溶解錠であってもよい。カプセル形態での経口投与のために有用は希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、有効成分は、乳化および懸濁化剤と混合され得る。必要に応じ、特定の甘味料および／または香味料および／または着色料および／または防腐剤をいずれかの経口剤形に添加し得る。
【0061】
本発明の医薬組成物はまた、薬剤の直腸投与用として、坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって直腸で溶けて有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と有効成分を混合することにより調製できる。このような物質としては、限定されないが、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【0062】
本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術により調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または、当該技術分野において既知の他の可溶化または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製できる。
【0063】
眼投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは一般に、局所投与に適した形態、例えば点眼薬として提供されるであろう。適切な形態としては、点眼液、ゲル形成溶液、再構成用の滅菌粉末、点眼用懸濁液、点眼用軟膏、点眼用エマルジョン、点眼用ゲルおよび眼球挿入物を挙げ得る。あるいは、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、他のタイプの眼投与に適した形態、例えば、眼内調製物（灌流液として、眼内、硝子体内もしくは強膜近傍注射製剤として、または硝子体内インプラントとして、など）として、パックもしくは角膜シールドとして、前房内、結膜下もしくは球後注射製剤として、またはイオン導入製剤として提供されてもよい。
【0064】
経皮および他の局所投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、軟膏、ハップ剤（湿布）、ペースト、粉末、包帯、クリーム、プラスターまたはパッチの形態で提供されるであろう。
【0065】
投与方法に応じて、医薬組成物は、全て、総組成物を基準にした重量％で、好ましくは０．０５～９９重量％、より好ましくは０．０５～８０重量％、さらにより好ましくは０．１～７０重量％、およびまたさらにより好ましくは０．１～５０重量％の有効成分を含む。
【0066】
本発明の化合物はまた、上記状態の治療のために使用される他の化合物と併せて投与してもよい。
本発明は従って、本発明の化合物または医薬組成物または本発明の化合物を含む製剤は、別の治療薬または以前に示した１種または複数の状態の治療のための薬剤と共に投与される、併用療法にさらに関する。本発明の化合物または医薬組成物または本発明の化合物を含む製剤は、１種または複数の他の治療薬と同時に、それらと別々に、またはそれらに対し順次に投与され得る。本発明の化合物および１種または複数の他の治療薬は、同じ医薬組成物または製剤中に含まれてもよく、または別々の医薬組成物または製剤中に、即ち、キットの形態で含まれてもよい。
本発明は従って、本発明の化合物または医薬組成物または本発明の化合物を含む製剤は、別の治療薬または以前に示した１種または複数の状態の治療のための薬剤と共に投与される、併用療法にさらに関する。本発明の化合物または医薬組成物または本発明の化合物を含む製剤は、１種または複数の他の治療薬と同時に、それらと別々に、またはそれらに対し順次に投与され得る。本発明の化合物および１種または複数の他の治療薬は、同じ医薬組成物または製剤中に含まれてもよく、または別々の医薬組成物または製剤中に、即ち、キットの形態で含まれてもよい。
【0067】
通常、選択された投与方法は、治療または予防される障害、疾患または状態に最も適するものである。１種または複数のさらなる活性薬剤が投与される場合、投与方法は、本発明の化合物または医薬組成物の投与方法と同じであっても、または異なっていてもよい。
このような組み合わせ製剤は、本明細書で記載の投与量範囲内の本発明の化合物、および承認投与範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。
このような組み合わせ製剤は、本明細書で記載の投与量範囲内の本発明の化合物、および承認投与範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。
【発明を実施するための形態】
【0068】
定義
「アルキル」基は、線状（即ち、直鎖）または分岐状であってよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、３－メチル－２－ブチル、および２，２－ジメチル－１－プロピル基が挙げられる。特に断りのない限り、用語「アルキル」は、「シクロアルキル」を包含しない。典型的にはアルキル基は、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基である。より典型的にはアルキル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基である。「アルキレン」基は、同様に二価アルキル基と定義される。
「アルキル」基は、線状（即ち、直鎖）または分岐状であってよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、３－メチル－２－ブチル、および２，２－ジメチル－１－プロピル基が挙げられる。特に断りのない限り、用語「アルキル」は、「シクロアルキル」を包含しない。典型的にはアルキル基は、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基である。より典型的にはアルキル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基である。「アルキレン」基は、同様に二価アルキル基と定義される。
【0069】
「アルケニル」基は、１個または複数の炭素－炭素二重結合を有する不飽和アルキル基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、１－ペンテニル、１－ヘキセニル、１，３－ブタジエニル、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニルおよび１，４－ヘキサジエニル基が挙げられる。特に断りのない限り、用語「アルケニル」は、「シクロアルケニル」を包含しない。典型的には、アルケニル基は、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基である。より典型的には、アルケニル基は、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基である。「アルケニレン」基は、同様に二価アルケニル基と定義される。
【0070】
「アルキニル」基は、１個または複数の炭素－炭素三重結合を有する不飽和アルキル基である。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、ブタ－１－イニルおよびブタ－２－イニル基が挙げられる。典型的にはアルキニル基は、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基である。より典型的にはアルキニル基は、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基である。「アルキニレン」基は、同様に二価アルキニル基と定義される。
【0071】
「シクロアルキル」基は、例えば３～７個の炭素原子を含有する飽和ヒドロカルビル環であり、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。特に断りのない限り、シクロアルキル基は、単環式、二環式（例えば、架橋、縮合またはスピロ）または多環式であってよい。
【0072】
「シクロアルケニル」基は、１個または複数の炭素－炭素二重結合を有し、例えば３～７個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和ヒドロカルビル環であり、その例としては、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イルおよびシクロヘキサ－１，３－ジエン－１－イルが挙げられる。特に断りのない限り、シクロアルケニル基は、単環式、二環式（例えば、架橋、縮合またはスピロ）または多環式であってよい。
【0073】
「アリール」基は、芳香族ヒドロカルビル環である。用語「アリール」には、単環式芳香族炭化水素（フェニルなど）および多環式縮合環芳香族炭化水素（ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルなど）が含まれる。特に断りのない限り、用語「アリール」は、「ヘテロアリール」を包含しない。
【0074】
「ヘテロ環」基は、環構造内に１個または複数の炭素原子および１個または複数（例えば、１、２、３または４個）のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含む非芳香族環式基である。ヘテロ環基は、単環式、二環式（例えば、架橋、縮合またはスピロ）または多環式であってよい。典型的には、ヘテロ環基は、４～１４員ヘテロ環基であり、これは、それが４～１４個の環原子を含むことを意味する。より典型的には、ヘテロ環基は、４～１０員ヘテロ環基であり、これは、それが４～１０個の環原子を含むことを意味する。ヘテロ環基は、不飽和のヘテロ環基（アゼチニル、テトラヒドロピリジニル、および２－オキソ－１Ｈ－ピリジニル、など）および飽和ヘテロ環基を含む。飽和単環式ヘテロ環基の例としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基が挙げられる。飽和二環式ヘテロ環基の例としては、キヌクリジニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－アザスピロ［２．５］オクタニルおよびヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル基が挙げられる。
【0075】
「ヘテロアリール基」は、環構造内に１個または複数の炭素原子および１個または複数（例えば、１、２、３または４個）のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含む芳香族環式基である。典型的には、ヘテロアリール基は、５～１４員ヘテロアリール基であり、これは、それが５～１４個の環原子を含むことを意味する。より典型的には、ヘテロアリール基は、５～１０員ヘテロアリール基であり、これは、それが５～１０個の環原子を含むことを意味する。用語「ヘテロアリール」としては、単環式芳香族ヘテロ環（ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびテトラジニル、など）および多環式縮合環芳香族ヘテロ環（インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ－イミダゾ［４、５－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－イミダゾ［４、５－ｃ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニルおよびシンノリニル、など）が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、以下のものが挙げられる：
式中、Ｇ＝Ｏ、ＳまたはＮＨである。
従って、ＮおよびＳから独立に選択される２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基は、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリル基であり得る。
【化11】
従って、ＮおよびＳから独立に選択される２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基は、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリル基であり得る。
【0076】
本明細書においては、部分の組み合わせが、１個の基、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールと称される場合、最後に挙げられた部分は、それによりその基が分子の残りに結合される原子を含有する。アリールアルキル基の例は、ベンジルである。
【0077】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。一実施形態では、ハロはフルオロである。
【0078】
特に断りのない限り、基が、ハロアルキルまたはハロメチル基など、用語「ハロ」を接頭辞として付けられている場合、該当する基が、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立に選択される１個または複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）ハロ基で置換されていると理解されるべきである。典型的には、ハロ置換基の最大数は、ハロの接頭辞を含まない対応する基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えば、「ハロメチル」基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでもよい。「ハロエチル」「ハロフェニル」基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでもよい。同様に、特に断りのない限り、基が特定のハロ基を接頭辞として付けている場合、該当する基は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）の特定のハロ基で置換されると理解されるべきである。例えば、用語「フルオロメチル」は、１、２または３個のフルオロ基で置換されたメチル基、および用語「フルオロエチル」は、１、２、３、４または５個のフルオロ基で置換されたエチル基を意味する。
【0079】
同様に、特に断りのない限り、基が「ハロ置換」されていると言われる場合、該当する基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立に選択される１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロ基で置換されていると理解されるべきである。典型的には、ハロ置換基の最大数は、ハロ置換を含まない対応する基での置換に利用可能な水素原子の数のみにより限定される。例えば、「ハロ置換メチル」基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでよい。「ハロ置換エチル」または「ハロ置換フェニル」基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでよい。同様に、特に断りのない限り、基が「フルオロ置換」基などの特定のハロ基により置換されていると言われる場合、該当する基は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）の特定のハロ基で置換されると理解されるべきである。例えば、用語「フルオロ置換メチル」は、１、２または３個のフルオロ基で置換されたメチル基を意味し、および用語「フルオロ置換エチル」は、１、２、３、４または５個のフルオロ基で置換されたエチル基を意味する。
【0080】
「ヒドロキシアルキル」基は、１つまたは複数（例えば、１、２または３個）のヒドロキシル（－ＯＨ）基で置換されたアルキル基を意味する。典型的には、ヒドロキシアルキル基は、１個または２個のヒドロキシル置換基、より典型的には、ヒドロキシアルキルは、１個のヒドロキシル置換基を有する。
【0081】
特に断りのない限り、元素への任意の参照は、その元素の全ての同位体への参照を考慮しなければならない。従って、例えば、特に断りのない限り、水素への任意の参照は、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む全ての水素同位体を包含すると見なされる。従って、誤解を避けるために記すと、例えば、用語「アルキル」および「メチル」は、例えば、トリジュウテリオメチルを含むことに留意されたい。
【0082】
特に断りのない限り、化合物または基への任意の参照は、その化合物または基の全ての互変異性体への参照を考慮しなければならない。
【0083】
任意の化学基または部分が置換されているとして記載される場合、置換基の数および性質は、立体的に望ましくない組み合わせを回避するように選択されることは理解されよう。
【0084】
実施例
本発明は、これから、次の例示的実施例への言及により更に説明され、この場合、使用される出発材料および試薬は、市販の業者から入手、または本出願で記載のものに類似の文献の手順により調製される。
略語
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリジン
ＰＣｙ３・ＢＦ４ トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＲＴ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
本発明は、これから、次の例示的実施例への言及により更に説明され、この場合、使用される出発材料および試薬は、市販の業者から入手、または本出願で記載のものに類似の文献の手順により調製される。
略語
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリジン
ＰＣｙ３・ＢＦ４ トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＲＴ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
【0085】
基本手順
別に定める場合を除き、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、記載のように、４００ＭＨｚ、２９８．２Ｋまたは２９４．１Ｋで記録され；化学シフト（δ）は、百万分の一で記録された。スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＴｏｐＳｐｉｎ ４．０．９またはＢｒｕｋｅｒ ＴｏｐＳｐｉｎ ４．１．１ソフトウェアにより制御される機器を有する５ｍｍのｉｐｒｏｂｅまたはｓｍａｒｔ ｐｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒ（登録商標）４００ ＡＶＡＮＣＥ測定器を用いて記録した。
反応は、下記の１種または複数を用いて監視された。６１３０四重極ＬＣＭＳ結合Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＵＰＬＣ：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０３７％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．０１８％ＴＦＡ ；カラム： Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標）Ｃ１８ ２．１ｘ３０ｍｍ、３μｍ；カラム温度：５０℃；試料温度：ＲＴ；検出（ｎｍ）：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ；流速：１．０ｍＬ分；分析時間：４．０分；測定質量範囲：１００～１５００ｍ／ｚ。
純度は、次記を用いて評価した：５０℃で操作されるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ、ＨＳＳまたはＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ ｉｄｘ５０ｍｍ長さ）を装着し、Ｌａｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎソフトウェアにより制御されるＳｈｉｍａｄｚｕ（登録商標）Ｎｅｘｅｒａ Ｘ２ ＵＰＬＣを用いて、広範囲の波長、通常２２０～２５４ｎｍにわたりＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出を備えたＵＰＬＣ。特に断りのない限り、移動相は通常、０．０３７％のＴＦＡまたは０．２２５％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏと混合されたＣＨ３ＣＮからなる。質量スペクトルは、ＤＵＩＳイオン化を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ単一質量分析計で記録した。
化合物は、ＢｉｏｔａｇｅまたはＩＳＣＯ（登録商標）装置を使って、順相シリカクロマトグラフィーを用いて、または分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製した。
分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１システムを使って、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５ｘ３０ｍｍ、３μｍ；Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ、１０μｍ；Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｘ４０ｍｍ、１０μｍ；Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｘ４０ｍｍ、１０μｍ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５ｘ３０ｍｍ、３μｍまたはＧｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ １０ｘ１５０ｍｍ、５μｍカラムを用いて、室温で実施した。特に断りのない限り、移動相は通常、０．２２５％のギ酸または０．０５％のアンモニア＋１０ｎＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏと混合されたＣＨ３ＣＮからなる。
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）キラル分析は、４ｍＬ／分の流速、ＲＴ～３５℃の温度および１５００ｐｓｉの圧力を用いて、ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ ＵＰＣＣで実施した。移動相は通常、超臨界ＣＯ２およびＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはイソプロパノールなどの極性溶媒からなる。カラムタイプおよび溶出液は、個別の実施例に対して詳述される。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－３ ５０ｘ４．６ｍｍ、３μｍ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０ｘ４．６ｍｍ、３μｍ；Ｃｈｉｒａｌ ＮＳ－３ １００ｘ４．６ｍｍ、３μｍ；Ｃｈｉｒａｌ ＭＤ－３ １００ｘ４．６ｍｍ、３μｍ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５０ｘ４．６ｍｍ、３μｍ；（Ｓ、Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－０－１．８ ５０ｘ４．６ｍｍ、１．８μｍ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－３ １００ｘ４．６ｍｍ、３μｍ．；検出：２２０ｎｍ；試料希釈剤：ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ；注入：９μｌ；無勾配比率：移動相の５％～４０％。
本明細書で使用される場合、「室温」は、約１８℃～約２５℃の範囲の温度を意味する。
別に定める場合を除き、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、記載のように、４００ＭＨｚ、２９８．２Ｋまたは２９４．１Ｋで記録され；化学シフト（δ）は、百万分の一で記録された。スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＴｏｐＳｐｉｎ ４．０．９またはＢｒｕｋｅｒ ＴｏｐＳｐｉｎ ４．１．１ソフトウェアにより制御される機器を有する５ｍｍのｉｐｒｏｂｅまたはｓｍａｒｔ ｐｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒ（登録商標）４００ ＡＶＡＮＣＥ測定器を用いて記録した。
反応は、下記の１種または複数を用いて監視された。６１３０四重極ＬＣＭＳ結合Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＵＰＬＣ：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０３７％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．０１８％ＴＦＡ ；カラム： Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標）Ｃ１８ ２．１ｘ３０ｍｍ、３μｍ；カラム温度：５０℃；試料温度：ＲＴ；検出（ｎｍ）：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ；流速：１．０ｍＬ分；分析時間：４．０分；測定質量範囲：１００～１５００ｍ／ｚ。
純度は、次記を用いて評価した：５０℃で操作されるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ、ＨＳＳまたはＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ ｉｄｘ５０ｍｍ長さ）を装着し、Ｌａｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎソフトウェアにより制御されるＳｈｉｍａｄｚｕ（登録商標）Ｎｅｘｅｒａ Ｘ２ ＵＰＬＣを用いて、広範囲の波長、通常２２０～２５４ｎｍにわたりＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出を備えたＵＰＬＣ。特に断りのない限り、移動相は通常、０．０３７％のＴＦＡまたは０．２２５％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏと混合されたＣＨ３ＣＮからなる。質量スペクトルは、ＤＵＩＳイオン化を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ単一質量分析計で記録した。
化合物は、ＢｉｏｔａｇｅまたはＩＳＣＯ（登録商標）装置を使って、順相シリカクロマトグラフィーを用いて、または分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製した。
分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１システムを使って、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５ｘ３０ｍｍ、３μｍ；Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ、１０μｍ；Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｘ４０ｍｍ、１０μｍ；Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｘ４０ｍｍ、１０μｍ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５ｘ３０ｍｍ、３μｍまたはＧｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ １０ｘ１５０ｍｍ、５μｍカラムを用いて、室温で実施した。特に断りのない限り、移動相は通常、０．２２５％のギ酸または０．０５％のアンモニア＋１０ｎＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏと混合されたＣＨ３ＣＮからなる。
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）キラル分析は、４ｍＬ／分の流速、ＲＴ～３５℃の温度および１５００ｐｓｉの圧力を用いて、ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ ＵＰＣＣで実施した。移動相は通常、超臨界ＣＯ２およびＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはイソプロパノールなどの極性溶媒からなる。カラムタイプおよび溶出液は、個別の実施例に対して詳述される。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－３ ５０ｘ４．６ｍｍ、３μｍ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０ｘ４．６ｍｍ、３μｍ；Ｃｈｉｒａｌ ＮＳ－３ １００ｘ４．６ｍｍ、３μｍ；Ｃｈｉｒａｌ ＭＤ－３ １００ｘ４．６ｍｍ、３μｍ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５０ｘ４．６ｍｍ、３μｍ；（Ｓ、Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－０－１．８ ５０ｘ４．６ｍｍ、１．８μｍ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－３ １００ｘ４．６ｍｍ、３μｍ．；検出：２２０ｎｍ；試料希釈剤：ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ；注入：９μｌ；無勾配比率：移動相の５％～４０％。
本明細書で使用される場合、「室温」は、約１８℃～約２５℃の範囲の温度を意味する。
【0086】
中間体の合成
中間体１：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン
ステップ１：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジルシクロヘキサン－１，４－ジアミン・塩酸塩（６．３０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５．２１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（９．４７ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中溶液を７０℃で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０～２０％、８０ｍＬ／分）で精製して、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（４．２０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、５８．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．１６－７．３８（ｍ，１０Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），３．１２－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９－１．４５（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３７７．４．
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（４．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２（９５６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２０％純度）で処理し、脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気下（４０ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮して標記化合物（２．１０ｇ、８９．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：３．０９－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．８４（ｍ，４Ｈ），０．８９－１．０３（ｍ，４Ｈ）．
中間体１：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン
【化12】
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（４．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２（９５６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２０％純度）で処理し、脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気下（４０ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮して標記化合物（２．１０ｇ、８９．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：３．０９－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．８４（ｍ，４Ｈ），０．８９－１．０３（ｍ，４Ｈ）．
【0087】
中間体２：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２－ジフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン
（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジルシクロヘキサン－１，４－ジアミン・塩酸塩（米国特許出願公開第２０１１／００３４４７０号で記載のように調製、７．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５．３６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１で記載のように調製し、標記化合物（１．３０ｇ、３５％）を白色固体としてとして得た。
【化13】
【0088】
中間体３：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－メチル－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン
ステップ１：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（１５９ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、油中の６０％分散液）で処理し、続けて、ＣＨ３Ｉ（２２６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮およびフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０～５０％、３５ｍＬ／分）で精製して、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－メチル－Ｎ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（２５０ｍｇ、４８％）を灰色がかった白色固体として得た。
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－メチル－Ｎ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（２５０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、１０％パラジウム炭素（約５５％のＨ２Ｏで湿潤）（１００ｍｇ）で処理し、脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気下（４０ｐｓｉ）、５０℃で１２時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物（７０ｍｇ、５２％）を灰色がかった白色の固体として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【化14】
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－メチル－Ｎ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（２５０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、１０％パラジウム炭素（約５５％のＨ２Ｏで湿潤）（１００ｍｇ）で処理し、脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気下（４０ｐｓｉ）、５０℃で１２時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物（７０ｍｇ、５２％）を灰色がかった白色の固体として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【0089】
中間体４：４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン
１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（５．００ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびジベンジルアミン（６．３２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を用いて、国際公開第ＷＯ２０１８／１１４７００号に記載のように調製して、標記化合物（２．７５ｇ、２１％）を黄色油としてとして得た。ＭＳ ＥＳ＋：２９４．１．
【化15】
【0090】
中間体５：４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸
ステップ１：イミダゾール（１．２４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（８７６ｍｇ、２１．９１ｍｍｏｌ、油中の６０％分散液）を用いて０℃で処理し、０．５時間撹拌し、２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン（５．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、５０ｍＬ）を用いて０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮およびフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０～５０％、１００ｍＬ／分）で精製して、２－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－ヨードピリジン（１．４５ｇ、２６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３０５．９．
ステップ２：２－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－ヨードピリジン（１．１５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６４７ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．７９ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）、およびＰＣｙ３・ＢＦ４（２７７ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中の混合物をＰｄ（ＯＡｃ）２（１６９．０２ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）で処理し、脱気し、Ｎ２で３回パージし、１１０℃で６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌し、室温まで冷却して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０～３５％、８０ｍＬ／分）で精製して、２－クロロ－４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（７５０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、９０．７％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋：２２０．０．
ステップ３：２－クロロ－４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（７５０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１．０４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）で処理し、脱気し、一酸化炭素で３回パージし、一酸化炭素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、８０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０～６０％、８０ｍＬ／分）で精製して、メチル ４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリネート（６５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、７８．３％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：２４４．２．
ステップ４：メチル ４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリネート（６５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３６ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液を、２５℃で１時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝３～４に酸性化し、減圧下で濃縮して標記化合物（１．００ｇ、粗製物）を灰色固体として得て、これを更に精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ ＥＳ＋：２３０．２．
【化16】
ステップ２：２－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－ヨードピリジン（１．１５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６４７ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．７９ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）、およびＰＣｙ３・ＢＦ４（２７７ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中の混合物をＰｄ（ＯＡｃ）２（１６９．０２ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）で処理し、脱気し、Ｎ２で３回パージし、１１０℃で６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌し、室温まで冷却して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０～３５％、８０ｍＬ／分）で精製して、２－クロロ－４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（７５０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、９０．７％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋：２２０．０．
ステップ３：２－クロロ－４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（７５０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１．０４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）で処理し、脱気し、一酸化炭素で３回パージし、一酸化炭素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、８０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０～６０％、８０ｍＬ／分）で精製して、メチル ４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリネート（６５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、７８．３％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：２４４．２．
ステップ４：メチル ４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリネート（６５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３６ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液を、２５℃で１時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝３～４に酸性化し、減圧下で濃縮して標記化合物（１．００ｇ、粗製物）を灰色固体として得て、これを更に精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ ＥＳ＋：２３０．２．
【0091】
中間体６：（１ｒ，４ｒ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミンおよび中間体７：（１ｓ，４ｓ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン
ステップ１：４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン（中間体４）（０．５０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロピロリジン・塩酸塩（２６９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および酢酸（１０２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液を、２５℃で１時間撹拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ（２１４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を用いて０℃で処理し、２５℃に温めて、３時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨ（水溶液、７５ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｘ４０ｍｍ １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、５５～９５％、流速：６０ｍＬ／分）により精製した。生成物を、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。水溶液を凍結乾燥乾固して、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（４８０ｍｇ、３６％）および（１ｓ，４ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（３２２ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、２２．１％）を、両方共白色固体として得た。
（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．４２－７．１４（ｍ，１０Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０４－０．８９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３８５．１．
（１ｓ，４ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５３－７．１０（ｍ，１０Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２ａ：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（３００ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２（３００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、２０％純度）で処理し、脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を４０ｐｓｉのＨ２雰囲気下、５０℃で１２時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮して、（１ｒ，４ｒ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（中間体６）（１５８ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ、９９．１％収率、８０％純度）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：２．９３－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２６－０．８０（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２ｂ：（１ｓ，４ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（３２０ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、２０％純度）で処理し、脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を４０ｐｓｉのＨ２雰囲気下、５０℃で１２時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮して、（１ｓ，４ｓ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（中間体７）（１６８ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、９８．８％）を白色ガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：３．１６（ｓ，１Ｈ），２．９６－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３２（ｍ，５Ｈ）．
【化17】
（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．４２－７．１４（ｍ，１０Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０４－０．８９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３８５．１．
（１ｓ，４ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５３－７．１０（ｍ，１０Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２ａ：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（３００ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２（３００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、２０％純度）で処理し、脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を４０ｐｓｉのＨ２雰囲気下、５０℃で１２時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮して、（１ｒ，４ｒ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（中間体６）（１５８ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ、９９．１％収率、８０％純度）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：２．９３－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２６－０．８０（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２ｂ：（１ｓ，４ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（３２０ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、２０％純度）で処理し、脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を４０ｐｓｉのＨ２雰囲気下、５０℃で１２時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮して、（１ｓ，４ｓ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（中間体７）（１６８ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、９８．８％）を白色ガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：３．１６（ｓ，１Ｈ），２．９６－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３２（ｍ，５Ｈ）．
【0092】
中間体８：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－エチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバメート（２０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９．６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）およびブロモメチルベンゼン（３５．１ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を加えた。同時に、内部温度を２５～３０℃の範囲に維持した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（６００ｍＬ）中にゆっくり注ぎ込み、同時に、温度を２５～３５℃の範囲に保持した。白色沈殿物が生成し、濾過した。濾過ケーキを水（４００ｍＬ）中に懸濁させ、２０分間撹拌し、懸濁液を濾過し、この手順を３回繰り返した。その後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを集め、減圧下で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３０ｇ、７４．１ｍｍｏｌ、７９．４％収率、９７．５％化学純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．０９－７．４１（ｍ，１０Ｈ）６．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）３．５６（ｓ，４Ｈ）３．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）２．２３－２．４０（ｍ，１Ｈ）１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，４Ｈ）１．３８－１．４９（ｍ，２Ｈ）１．３５（ｓ，９Ｈ）０．９２－１．０６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１９ｇ、４８．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（４Ｍ、２４０．７８ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジルシクロヘキサン－１，４－ジアミン・塩酸塩（２１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、９８．８％収率、７５％化学純度）、白色固体、を更に精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ ＥＳ＋：２９５．２．
ステップ３：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジルシクロヘキサン－１，４－ジアミン・塩酸塩（２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、エチルトリフルオロメタンスルホネート（１．０９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１の溶出液、流速４５ｍＬ／分）で精製し、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－エチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（２．１ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．２－７．４（ｍ，１０Ｈ），３．５８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．１－３．３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３－２．５（ｍ，１Ｈ），１．８－２．１（ｍ，４Ｈ），１．２－１．６（ｍ，４Ｈ），１．１－１．２（ｍ，３Ｈ）．
ステップ４：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－エチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（２．１ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（５７１．５８ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、２０％純度）を加えた。反応混合物を脱気し、Ｈ２（１３．１５ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物（１．２ｇ、粗製物）を白色固体として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）４．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８－２．９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７－１．９（ｍ，４Ｈ），１．１－１．３（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【化18】
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１９ｇ、４８．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（４Ｍ、２４０．７８ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジルシクロヘキサン－１，４－ジアミン・塩酸塩（２１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、９８．８％収率、７５％化学純度）、白色固体、を更に精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ ＥＳ＋：２９５．２．
ステップ３：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジルシクロヘキサン－１，４－ジアミン・塩酸塩（２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、エチルトリフルオロメタンスルホネート（１．０９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１の溶出液、流速４５ｍＬ／分）で精製し、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－エチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（２．１ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．２－７．４（ｍ，１０Ｈ），３．５８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．１－３．３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３－２．５（ｍ，１Ｈ），１．８－２．１（ｍ，４Ｈ），１．２－１．６（ｍ，４Ｈ），１．１－１．２（ｍ，３Ｈ）．
ステップ４：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－エチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（２．１ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（５７１．５８ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、２０％純度）を加えた。反応混合物を脱気し、Ｈ２（１３．１５ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物（１．２ｇ、粗製物）を白色固体として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）４．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８－２．９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７－１．９（ｍ，４Ｈ），１．１－１．３（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【0093】
中間体９：Ｎ１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン・塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソシクロヘキシル）カルバメート（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－アミン・塩酸塩（４６０．１７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、チタン（ＩＶ）プロパン－２－オレエート（１．３３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌後、ナトリウムシアノトリヒドロボレート（４４２ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液、流速５０ｍＬ／分）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１６８ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、２２．１％収率）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１５Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４Ｍ、１．９７ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標記化合物（１２０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、９３．３％収率）を白色固体として得て、これを更に精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
【化19】
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４Ｍ、１．９７ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標記化合物（１２０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、９３．３％収率）を白色固体として得て、これを更に精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
【0094】
中間体１０：（１ｒ，４Ｓ）－Ｎ１－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン
ステップ１：（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミン・塩酸塩（５００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（８４６ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０．５時間撹拌後、４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オン（８１８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）プロパン－２－オレエート（１．５８ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌後、ナトリウムシアノトリヒドロボレート（５２５ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１３．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチした後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＦＣＣ（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１６％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液、流速６０ｍＬ／分）で精製し、（１Ｓ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（３００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、２７．６％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．３７－７．２５（ｍ，８Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４４－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．７６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：（１Ｓ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（３００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０７．８９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、２０％純度）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気下（４０ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物（１１５ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、７１．２％収率）を白色固体として得て、これを更に精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：２．４０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．９５－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０７－０．７６（ｍ，４Ｈ）．
【化20】
ステップ２：（１Ｓ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（３００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０７．８９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、２０％純度）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気下（４０ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物（１１５ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、７１．２％収率）を白色固体として得て、これを更に精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：２．４０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．９５－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０７－０．７６（ｍ，４Ｈ）．
【0095】
中間体１１：（１ｒ，４Ｒ）－Ｎ１－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン
ステップ１：（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミン・塩酸塩（５００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（８４６ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０．５時間撹拌後、４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オン（８１８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）プロパン－２－オレエート（１．５８ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌後、ナトリウムシアノトリヒドロボレート（５２５ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）により精製し、（１Ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（４２５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３９．１％収率）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２７（ｓ，１０Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：（１Ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（４２５．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、２０％純度）を加えた。反応混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気下（４０ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標記化合物（４５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１９．７％収率）を無色固体として得て、これを更に精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１７－１．１０（ｍ，３Ｈ）．
【化21】
ステップ２：（１Ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（４２５．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、２０％純度）を加えた。反応混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気下（４０ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標記化合物（４５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１９．７％収率）を無色固体として得て、これを更に精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１７－１．１０（ｍ，３Ｈ）．
【0096】
中間体１２：２，２，２－トリフルオロエチル－１，１－ｄ２－４－メチルベンゼンスルホネート
２，２，２－トリフルオロエタン－１，１－ｄ２－１－オール－ｄ（１００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３５３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（２３１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．４８）により精製し、標記化合物（１９０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、７６．４％収率）を淡黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８８－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４５（ｍ，３Ｈ）．
【化22】
【0097】
実施例の合成
実施例１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
ステップ１：メチル ２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（８７５ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．１６ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、１００℃で４時間撹拌し、減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：０～６０％、１００ｍＬ／分）により残留物を精製して、メチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（１．３５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、５８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋：２１９．０．
ステップ２：メチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（１．３５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、２Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液、６．１９ｍＬ）で処理し、２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝２～３に中和し、減圧下濃縮して、２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（２．７５ｇ、粗製物、５０％純度）を灰色がかった白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ ＥＳ＋：２０５．０．
ステップ３：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（４９．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、５０％純度）、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体１）（２０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３０．９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、ＨＡＴＵ（４６．５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１時間撹拌し、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ １０ｘ１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～３０％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分）で精製した。精製生成物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配し、凍結乾燥して標記化合物（１１．４ｍｇ．０．０２９ｍｍｏｌ、２８．８％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３８３．０．ＵＰＬＣ純度：９８．６％．ＳＦＣキラル純度：９９．２％．
実施例１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
【化23】
ステップ２：メチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（１．３５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、２Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液、６．１９ｍＬ）で処理し、２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝２～３に中和し、減圧下濃縮して、２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（２．７５ｇ、粗製物、５０％純度）を灰色がかった白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ ＥＳ＋：２０５．０．
ステップ３：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（４９．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、５０％純度）、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体１）（２０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３０．９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、ＨＡＴＵ（４６．５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１時間撹拌し、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ １０ｘ１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～３０％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分）で精製した。精製生成物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配し、凍結乾燥して標記化合物（１１．４ｍｇ．０．０２９ｍｍｏｌ、２８．８％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３８３．０．ＵＰＬＣ純度：９８．６％．ＳＦＣキラル純度：９９．２％．
【0098】
実施例２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（５５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、５０％純度）、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２－ジフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体２）（２０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、ＨＡＴＵ（５１．２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ １０ｘ１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～３０％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分）で精製した。生成物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配し、凍結乾燥して標記化合物（１５．９ｍｇ．０．０４４ｍｍｏｌ、３９％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．１０－５．８２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝４．３，１５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３６５．４．ＵＰＬＣ純度：９９．４％．ＳＦＣキラル純度：９９．３％．
【化24】
【0099】
実施例３：６－シクロプロピル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
ステップ１：メチル ２－クロロ－６－シクロプロピルピリミジン－４－カルボキシレート（３．６０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液をＤＩＰＥＡ（６．５６ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．４６ｇ、５０．７９ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ：０～１００％、３５ｍＬ／分）で精製して、メチル ６－シクロプロピル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート（１．６０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、３８％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ステップ２：メチル ６－シクロプロピル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（１．６０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、ＬｉＯＨ（１５７ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１１８ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＜７に調節した。得られた白色沈殿物を濾過により集めて、６－シクロプロピル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸（１．４０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、９３％）を灰色がかった白色の固体として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ ＥＳ＋：２３０．９．
ステップ３：６－シクロプロピル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２－ジフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体２）（３８．７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２に記載のように調製して、標記化合物（３０．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、３５％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．２５Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．５Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．２５Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝４．３，１５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３９１．２．ＵＰＬＣ純度：９８．０％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化25】
ステップ２：メチル ６－シクロプロピル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（１．６０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、ＬｉＯＨ（１５７ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１１８ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＜７に調節した。得られた白色沈殿物を濾過により集めて、６－シクロプロピル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸（１．４０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、９３％）を灰色がかった白色の固体として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ ＥＳ＋：２３０．９．
ステップ３：６－シクロプロピル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２－ジフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体２）（３８．７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２に記載のように調製して、標記化合物（３０．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、３５％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．２５Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．５Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．２５Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝４．３，１５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３９１．２．ＵＰＬＣ純度：９８．０％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【0100】
実施例４：６－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
ステップ１：１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾール（２００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）、メチル ２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（１４９ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５２２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６５．４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）で処理して、Ｎ２下、９０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却後、濾過した。濾液を濃縮乾固して、６－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸（１７５ｍｇ、粗製物）を黒色固体として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ２：６－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸（１５８ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体１）（１７０．４９ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中混合物を、ＤＩＰＥＡ（２８１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（９２１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）で処理し、２５℃で０．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：０～１００％、４５ｍＬ／分）で精製して、標記化合物（５９．７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．０６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３９７．０．ＵＰＬＣ純度：９９．３％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化26】
ステップ２：６－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸（１５８ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体１）（１７０．４９ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中混合物を、ＤＩＰＥＡ（２８１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（９２１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）で処理し、２５℃で０．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：０～１００％、４５ｍＬ／分）で精製して、標記化合物（５９．７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．０６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３９７．０．ＵＰＬＣ純度：９９．３％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【0101】
実施例５：６－メチル－２－（チアゾール－５－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
ステップ１：メチル ２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（４０８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．０５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の混合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、９０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却して濾過した。濾液を濃縮乾固して、６－メチル－２－（チアゾール－５－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸（３６０ｍｇ、粗製物）を黒色固体として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ２：６－メチル－２－（チアゾール－５－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸（１４０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体１）（１４９ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中混合物を、ＤＩＰＥＡ（２４５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（８０５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）で処理し、２５℃で０．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０～１００％、４５ｍＬ／分）で精製して、標記化合物（３９．５ｍｇ、１４．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：４００．１．ＵＰＬＣ純度：９５．７％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化27】
ステップ２：６－メチル－２－（チアゾール－５－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸（１４０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体１）（１４９ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中混合物を、ＤＩＰＥＡ（２４５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（８０５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）で処理し、２５℃で０．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０～１００％、４５ｍＬ／分）で精製して、標記化合物（３９．５ｍｇ、１４．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：４００．１．ＵＰＬＣ純度：９５．７％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【0102】
実施例６：６－エチル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
ステップ１：メチル ２－クロロ－６－ビニルピリミジン－４－カルボキシレート（１．０２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（１１６．６２ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、２５℃で１時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、メチル ２－クロロ－６－エチルピリミジン－４－カルボキシレート（７８０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、７６％）を褐色液体として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ２：メチル ２－クロロ－６－エチルピリミジン－４－カルボキシレート（７８０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２６５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５１ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、１００℃で１２時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０～１００％、８０ｍＬ／分）で精製して、メチル ６－エチル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－ピリミジン－４－カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、３８％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：メチル ６－エチル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－ピリミジン－４－カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、１Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液、４．３９ｍＬ）で処理し、２５℃で１時間撹拌した。混合物のｐＨを１ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＜７に調節した。混合物を減圧下で濃縮して、６－エチル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸（５５６ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ４：６－エチル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体１）（８９．９２ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、ＤＩＰＥＡ（１７７．６８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理し、続けて、Ｔ３Ｐ（４３７．４４ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）を滴加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を４％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および減圧下濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００ｘ３０ １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～３０％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分）により精製した。生成物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配し、凍結乾燥して標記化合物（４０ｍｇ．０．０９９ｍｍｏｌ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，４．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１９，４．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１０．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－１．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３９７．４．ＵＰＬＣ純度：９７．４％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化28】
ステップ２：メチル ２－クロロ－６－エチルピリミジン－４－カルボキシレート（７８０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２６５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５１ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、１００℃で１２時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０～１００％、８０ｍＬ／分）で精製して、メチル ６－エチル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－ピリミジン－４－カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、３８％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：メチル ６－エチル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－ピリミジン－４－カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、１Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液、４．３９ｍＬ）で処理し、２５℃で１時間撹拌した。混合物のｐＨを１ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＜７に調節した。混合物を減圧下で濃縮して、６－エチル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸（５５６ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ４：６－エチル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体１）（８９．９２ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、ＤＩＰＥＡ（１７７．６８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理し、続けて、Ｔ３Ｐ（４３７．４４ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）を滴加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を４％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および減圧下濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００ｘ３０ １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～３０％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分）により精製した。生成物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配し、凍結乾燥して標記化合物（４０ｍｇ．０．０９９ｍｍｏｌ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，４．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１９，４．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１０．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－１．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３９７．４．ＵＰＬＣ純度：９７．４％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【0103】
実施例７：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
ステップ１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（８１．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－メチル－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体３）（７０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１０１ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、ＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５ｘ３０ｍｍ ３μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、７～３７％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分）で精製した。生成物を、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。水溶液を凍結乾燥乾固して、標記化合物（１０．０９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、７．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．２６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．７６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．５１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３９７．２．ＵＰＬＣ純度：９６．５％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化29】
【0104】
実施例８：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－メチル－２－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
６－メチル－２－（チアゾール－５－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸（１４０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２－ジフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体２）（１３５ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５に記載のように調製して、標記化合物（１３．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、５．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７１－８．６２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．１２－５．７９（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．６２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３８２．１．ＵＰＬＣ純度：９６．７％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化30】
【0105】
実施例９：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－フルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド・蟻酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１９ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液を、４Ｍ ＨＣｌ（２４１ｍＬ）で処理し、２５℃で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジルシクロヘキサン－１，４－ジアミン・塩酸塩（２１ｇ、９８．８％収率、７５％純度）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋：２９５．２．
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジルシクロヘキサン－１，４－ジアミン・塩酸塩（１．５０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中混合物を、Ｋ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）および１－フルオロ－２－ヨードエタン（７８９ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ：１／０～１０／１）で精製して、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－（２－フルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（１．３ｇ、７２．４％収率、８６％純度）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．３８－７．２５（ｍ，８Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．７６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３４１．４．
ステップ３：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－（２－フルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（１．３０ｇ、３，８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を、Ｐｄ（ＯＨ）２（６００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ、２０％純度）で処理し、脱気し、Ｈ２で３回パージして、Ｈ２雰囲気下（４０ｐｓｉ）、５０℃で１２時間撹拌し，濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２－フルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（５５０ｍｇ、９０％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：４．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０８－０．９２（ｍ，４Ｈ）．
ステップ４：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（２１２ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、６０％純度）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２－フルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（１００ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中混合物を、ＮＥｔ３（１８９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）で処理し、続けて、Ｔ３Ｐ（４７６ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）を滴加し、２５℃で２時間撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～２０％Ｂ、流速２５ｍＬ／分）で精製した。生成物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配し、凍結乾燥乾固して標記化合物（２６．３ｍｇ、１０．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，７．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３４７．４．ＵＰＬＣ純度：９９．４％．ＳＦＣキラル純度：９８．９％．
【化31】
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジルシクロヘキサン－１，４－ジアミン・塩酸塩（１．５０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中混合物を、Ｋ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）および１－フルオロ－２－ヨードエタン（７８９ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ：１／０～１０／１）で精製して、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－（２－フルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（１．３ｇ、７２．４％収率、８６％純度）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．３８－７．２５（ｍ，８Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．７６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３４１．４．
ステップ３：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－Ｎ４－（２－フルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（１．３０ｇ、３，８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を、Ｐｄ（ＯＨ）２（６００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ、２０％純度）で処理し、脱気し、Ｈ２で３回パージして、Ｈ２雰囲気下（４０ｐｓｉ）、５０℃で１２時間撹拌し，濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２－フルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（５５０ｍｇ、９０％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：４．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０８－０．９２（ｍ，４Ｈ）．
ステップ４：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（２１２ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、６０％純度）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２－フルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（１００ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中混合物を、ＮＥｔ３（１８９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）で処理し、続けて、Ｔ３Ｐ（４７６ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）を滴加し、２５℃で２時間撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～２０％Ｂ、流速２５ｍＬ／分）で精製した。生成物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配し、凍結乾燥乾固して標記化合物（２６．３ｍｇ、１０．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，７．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３４７．４．ＵＰＬＣ純度：９９．４％．ＳＦＣキラル純度：９８．９％．
【0106】
実施例１０：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
（１ｒ，４ｒ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（中間体６）（５０．０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、８０％純度）および２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（５７．１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、７０％純度）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中溶液を、ＮＥｔ３（５９．５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）で処理し、続けて、Ｔ３Ｐ（１４９．５ｍｇ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）を滴加し、２５℃で２時間撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～２０％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分）で精製した。生成物をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配し、凍結乾燥乾固して標記化合物（３７ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３９１．０．ＵＰＬＣ純度：９８．４％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化32】
【0107】
実施例１１：Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
（１ｓ，４ｓ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（中間体７）（１２０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）および２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（１８０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、６０％純度）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中混合物を、ＮＥｔ３（１６１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）で処理し、続けて、Ｔ３Ｐ（４０４ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）を滴加し、２５℃で２時間撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、０～２０％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分）で精製した。生成物をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配し、凍結乾燥乾固して標記化合物（６５．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、３１．５％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９９－８．８６（ｍ，２Ｈ），８．２３－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３９１．４．ＵＰＬＣ純度：１００％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化33】
【0108】
実施例１２：Ｎ－（（１ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
ステップ１：４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン（中間体４）（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－フルオロピロリジン・塩酸塩（２１４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および酢酸（４７１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を、２５℃で１時間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０８ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）で処理して、２５℃で、４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の添加により、ｐＨを約８に調節し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮およびフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０～４０％、４０ｍＬ／分）で精製して、（１ｓ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）ー（シクロヘキサン－１－アミン（１９０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．１５－７．３８（ｍ，１０Ｈ），５．０１－５．２３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），２．６９－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９１－１．０５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：（１ｓ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（１９０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を、Ｐｄ（ＯＨ）２（１９０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、２０％純度）で処理し、脱気し、Ｈ２で３回パージして、Ｈ２雰囲気下（４０ｐｓｉ）、５０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濾過し、減圧下で濃縮して、（１ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（１０５ｍｇ、粗製物）を白色固体として得て、これを精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ３：（１ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（１００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）および２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（１３１ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を、ＤＩＰＥＡ（２０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）で処理し、続けて、Ｔ３Ｐ（５１２ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）を滴加し、２５℃で１時間撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５ｘ３０ｍｍ ３μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、１８～４８％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分）で精製した。生成物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配し、凍結乾燥乾固して標記化合物（２８ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．０７－５．３１（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．１５（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３７３．１．ＵＰＬＣ純度：９９．６％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化34】
ステップ２：（１ｓ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（１９０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を、Ｐｄ（ＯＨ）２（１９０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、２０％純度）で処理し、脱気し、Ｈ２で３回パージして、Ｈ２雰囲気下（４０ｐｓｉ）、５０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濾過し、減圧下で濃縮して、（１ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（１０５ｍｇ、粗製物）を白色固体として得て、これを精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ３：（１ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（１００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）および２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（１３１ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を、ＤＩＰＥＡ（２０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）で処理し、続けて、Ｔ３Ｐ（５１２ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）を滴加し、２５℃で１時間撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５ｘ３０ｍｍ ３μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、１８～４８％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分）で精製した。生成物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配し、凍結乾燥乾固して標記化合物（２８ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．０７－５．３１（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．１５（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３７３．１．ＵＰＬＣ純度：９９．６％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【0109】
実施例１３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、７０％純度）および（１ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－シクロヘキサン－１－アミン（７０．２ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２に記載のように調製して、標記化合物（５５ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．３４－５．０１（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３７３．２．ＵＰＬＣ純度：９９．２％． ＳＦＣキラル純度：９９．８％．
【化35】
【0110】
実施例１４：６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
ステップ１：メチル ２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（８９４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）およびジオキサン（８ｍＬ）中の混合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２１９ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、９０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却して濾過した。濾液を濃縮乾固して、６－メチル－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（８１０ｍｇ、粗製物）を黒色固体として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ２：６－メチル－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（３６５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体１）（２９９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中混合物を、ＤＩＰＥＡ（４９２ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）で処理し、続けて、Ｔ３Ｐ（１．６２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）を滴加し、２５℃で０．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、６－メチル－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（トランス－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボン酸（４２０ｍｇ、粗製物）を黒色油として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ３：６－メチル－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（トランス－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド（４２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、粗製物）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の混合物を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理し、２５℃で０．５時間撹拌し、濃縮して、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｘ３０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、２０～５５％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分）で精製した。生成物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配し、凍結乾燥乾固して標記化合物（１１１ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：１３．４７－１３．１７（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３－８．３７（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３８３．３．ＵＰＬＣ純度：９９．２％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化36】
ステップ２：６－メチル－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（３６５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体１）（２９９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中混合物を、ＤＩＰＥＡ（４９２ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）で処理し、続けて、Ｔ３Ｐ（１．６２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）を滴加し、２５℃で０．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、６－メチル－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（トランス－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボン酸（４２０ｍｇ、粗製物）を黒色油として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ３：６－メチル－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（トランス－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド（４２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、粗製物）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の混合物を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理し、２５℃で０．５時間撹拌し、濃縮して、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｘ３０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、２０～５５％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分）で精製した。生成物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配し、凍結乾燥乾固して標記化合物（１１１ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：１３．４７－１３．１７（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３－８．３７（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３８３．３．ＵＰＬＣ純度：９９．２％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【0111】
実施例１５：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
６－メチル－２－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（８０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２－ジフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体２）（５９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４に記載のように調製して、標記化合物（２５ｍｇ、２４．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：１３．２６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．４６－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．１３－５．７９（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．７６（ｍ，５Ｈ），１．６１－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．０６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３６５．１．ＵＰＬＣ純度：９８．７％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化37】
【0112】
実施例１６：４－シクロプロピル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリンアミド
ステップ５：４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリンサン（中間体５）（１５０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２－ジフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体２）（１１７ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１９９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を、ＨＡＴＵ（３７３ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：０～３％、４０ｍＬ／分）で精製して、標記化合物（６０．６ｍｇ、２４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｔｔ，Ｊ＝４．４，５６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７６（ｍ，５Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３９０．２．ＵＰＬＣ純度：９７．１％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化38】
【0113】
実施例１７（比較例）：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、５０％純度）、（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサミン（４０．５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（７４．３ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を、Ｔ３Ｐ（２３４ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％純度）で処理し、２５℃で５時間撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ３）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧下濃縮し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、標記化合物（１０．７ｍｇ、１１．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．５６（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．４８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３５２．１．ＵＰＬＣ純度：９３．３．ＳＦＣキラル純度：９８．１％．
【化39】
【0114】
実施例１８（比較例）：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（５３０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサノール（４０２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０１ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を、ＨＡＴＵ（１．４８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１２時間撹拌して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出し、ブラインで洗浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｘ４０ｍｍ １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、１５～４５％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分）で精製した。生成物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配し、凍結乾燥乾固して標記化合物（６．８ｍｇ、１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３１６．１．ＵＰＬＣ純度：９５．３％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化40】
【0115】
実施例１９：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（エチルアミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド・蟻酸塩
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（２３９．２５ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－エチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体８）（１００ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２１３．４２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、続けて、Ｔ３Ｐ（５３７ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ、５０％の純度）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を４％ＬｉＣｌ（水溶液）（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０μｍ、移動相Ａ：水（ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、０％～３０％の勾配条件）により精製した： 純粋画分を集め、揮発物を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥乾固して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０μｍ、移動相Ａ：水（ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、０％～３０％の勾配条件）により精製した。 純粋画分を集め、揮発物を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。水溶液を凍結乾燥乾固して、標記化合物（３．３６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１．９％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３２９．４．ＵＰＬＣ純度：９７．４％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化41】
【0116】
実施例２０：４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
ステップ１：イミダゾール（１．２４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（８７６３ｍｇ、２１．９ｍｍｏｌ、６０％純度）を少しずつ分けて加えた。０．５時間撹拌後、２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン（５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬを０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、その後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、 ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液、流速１００ｍＬ／分）で精製し、２－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－ヨードピリジン（１．４５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、２６．０％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：２－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－ヨードピリジン（１．１５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６４７ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．７９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（２７７ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１６９ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液、流速８０ｍＬ／分）で精製し、２－クロロ－４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（７５０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、９０．７％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋：２２０．０．
ステップ３：２－クロロ－４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（７５０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０４ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、ＣＯで３回パージした後、混合物をＣＯ雰囲気下（５０ｐｓｉ）、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～６０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液、流速８０ｍＬ／分）で精製し、４－シクロプロピル－６－イミダゾール－１－イル－ピリジン－２－カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、７８．３％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９４（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：メチル ４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリネート（６５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３６．３８ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝３～４に酸性化した後、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗製物４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸（１ｇ、粗製物），灰色固体、をさらなる精製を行わないで次のステップに使用した。
ステップ５：４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸（１５０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体１）（１２８ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１９９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、続けて、Ｔ３Ｐ（６２５ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ、５０％の純度）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物を得た。次に、生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８－６ １００＊３０ｍｍ＊５μｍ、移動相Ａ：水（ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、５％～３５％勾配条件）で更に精製した。純粋画分を集め、揮発物を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥乾固して、標記化合物（７３．４６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、２７．５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１９－１．０８（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：４０８．４．ＵＰＬＣ純度：９９．８％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化42】
ステップ２：２－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－ヨードピリジン（１．１５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６４７ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．７９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（２７７ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１６９ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液、流速８０ｍＬ／分）で精製し、２－クロロ－４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（７５０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、９０．７％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋：２２０．０．
ステップ３：２－クロロ－４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（７５０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０４ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、ＣＯで３回パージした後、混合物をＣＯ雰囲気下（５０ｐｓｉ）、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～６０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液、流速８０ｍＬ／分）で精製し、４－シクロプロピル－６－イミダゾール－１－イル－ピリジン－２－カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、７８．３％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９４（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：メチル ４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリネート（６５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３６．３８ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝３～４に酸性化した後、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗製物４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸（１ｇ、粗製物），灰色固体、をさらなる精製を行わないで次のステップに使用した。
ステップ５：４－シクロプロピル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸（１５０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体１）（１２８ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１９９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、続けて、Ｔ３Ｐ（６２５ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ、５０％の純度）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物を得た。次に、生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８－６ １００＊３０ｍｍ＊５μｍ、移動相Ａ：水（ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、５％～３５％勾配条件）で更に精製した。純粋画分を集め、揮発物を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥乾固して、標記化合物（７３．４６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、２７．５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１９－１．０８（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：４０８．４．ＵＰＬＣ純度：９９．８％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【0117】
実施例２１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（１０９ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）およびＮ１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン・塩酸塩（中間体９）（１２０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２０７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ、移動相Ａ：水（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、３３％～６３％の勾配条件）で精製した。純粋画分を集め、揮発物を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥乾固して、標記化合物（５２．１６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、２２．８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．９３（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，５Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，８Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：４１１．２．ＵＰＬＣ純度；９５．９％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化43】
【0118】
実施例２２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
（１ｒ，４Ｓ）－Ｎ１－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体１０）（１００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）および２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（８０．９３ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｔ３Ｐ（５０４ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ、移動相Ａ：水（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、２５％～５５％の勾配条件）により精製した。純粋画分を集め、揮発物を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥乾固して、標記化合物（２０．８３ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、１３．０％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３９７．４．ＵＰＬＣ純度：９８．３％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化44】
【0119】
実施例２３：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（４３．７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４Ｒ）－Ｎ１－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体１１）（４５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（８３．０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（２７２ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）を加えた後、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｘ３ｍＬ）で希釈した。水相を濾過して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ、移動相Ａ：水（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、２５％Ｂ～５５％の勾配条件）により精製した。純粋画分を集め、揮発物を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥乾固して、標記化合物（６．５９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、７．７％収率）を灰色がかった白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｄｑ，Ｊ＝３．１，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３９７．４．ＵＰＬＣ純度：９９．７％．ＳＦＣキラル純度：９７．６１％．
【化45】
【0120】
実施例２４：６－メチル－２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
ステップ１：メチル ２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および５－メチル－１Ｈ－イミダゾール（４４０．０１ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２．０８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液、流速６０ｍＬ／分）で精製し、メチル ６－メチル－２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート（０．１ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、７．７％収率，９６．３％化学純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：メチル ６－メチル－２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＬＩＯＨ（水溶液）（１Ｍ、０．８６１ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物 ６－メチル－２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（３６ｍｇ、粗製物）、黄色固体、をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳ＋：２１９．０．
ステップ３：６－メチル－２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（２８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体１）（２５２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（３０６ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝０：１、Ｒｆ＝０．５）で精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０＊３０ｍｍ）、１０μｍ）：移動相Ａ：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、３０％Ｂ～３０％の勾配条件）で精製した。純粋画分を集め、揮発物を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥乾固して、標記化合物（１２．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、４６．８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．８６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．９，１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３９７．２．ＵＰＬＣ純度：９５．４％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化46】
ステップ２：メチル ６－メチル－２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＬＩＯＨ（水溶液）（１Ｍ、０．８６１ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物 ６－メチル－２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（３６ｍｇ、粗製物）、黄色固体、をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳ＋：２１９．０．
ステップ３：６－メチル－２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（２８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体１）（２５２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（３０６ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝０：１、Ｒｆ＝０．５）で精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０＊３０ｍｍ）、１０μｍ）：移動相Ａ：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、３０％Ｂ～３０％の勾配条件）で精製した。純粋画分を集め、揮発物を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥乾固して、標記化合物（１２．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、４６．８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．８６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．９，１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３９７．２．ＵＰＬＣ純度：９５．４％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【0121】
実施例２５：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
ステップ１：２－イミダゾール－１－イル－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル （（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メチル）カルバメート（５５．９１ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（９４．９ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２３３．７ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物を得た。粗生成物 ｔｅｒｔ－ブチル（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１０２ｍｇ、粗製物）、黄色固体、をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳ＋：４１５．２．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（３０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物 Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（１０５ｍｇ、粗製物）、黄色固体、をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳ＋：３１５．１．
ステップ３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（１０５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５６．９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。その後、生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ、移動相Ａ：水（ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、２７％Ｂ～６８％の勾配条件）で更に精製した。純粋画分を集め、揮発物を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥乾固して、標記化合物（３．７７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、３．７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３９７．２．ＵＰＬＣ純度：９５．３％． ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化47】
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（３０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物 Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（１０５ｍｇ、粗製物）、黄色固体、をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳ＋：３１５．１．
ステップ３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（１０５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５６．９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。その後、生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ、移動相Ａ：水（ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、２７％Ｂ～６８％の勾配条件）で更に精製した。純粋画分を集め、揮発物を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥乾固して、標記化合物（３．７７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、３．７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３９７．２．ＵＰＬＣ純度：９５．３％． ＳＦＣキラル純度：１００％．
【0122】
実施例２６：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
ステップ１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびメチル（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレート・塩酸塩（１．１９ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２．１６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５．３３ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中の５０％純度）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１／０～０／１）で精製し、メチル（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２０．９％収率）を黄色固体として得た。 ＭＳ ＥＳ＋：３４３．９．
ステップ２：メチル（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液）（１Ｍ、１．７５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）の添加により、混合物のｐＨを５～６に調節した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸（２３６ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、９８．４％収率）、灰色がかった白色の固体、をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳ＋：３３０．０．
ステップ３：（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（１３．２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４７．１ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１１６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０μｍ、移動相Ａ：水（ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、５％～３５％の勾配条件）により精製した。 純粋画分を集め、揮発物を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥乾固して、標記化合物（７．２１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１４．３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，４Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：４１１．１．ＵＰＬＣ純度：９８．８％．ＳＦＣキラル純度：９８．３４％．
【化48】
ステップ２：メチル（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液）（１Ｍ、１．７５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）の添加により、混合物のｐＨを５～６に調節した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸（２３６ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、９８．４％収率）、灰色がかった白色の固体、をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳ＋：３３０．０．
ステップ３：（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキサン－１－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（１３．２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４７．１ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１１６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０μｍ、移動相Ａ：水（ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、５％～３５％の勾配条件）により精製した。 純粋画分を集め、揮発物を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥乾固して、標記化合物（７．２１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１４．３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，４Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：４１１．１．ＵＰＬＣ純度：９８．８％．ＳＦＣキラル純度：９８．３４％．
【0123】
実施例２７：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド・蟻酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバメート（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（４７６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０８ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（２．２３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１の溶出液、流速３５ｍＬ／分）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート（５７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、５１．１％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１－７．２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，７．８Ｈｚ），３．２－３．３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），１．５－１．６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２－１．３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ、中の溶液に加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０μｍ、移動相Ａ：水（ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、０％～２０％の勾配条件）により精製した。純粋画分を集め、揮発物を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥乾固して、標記化合物（１８．０９ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、４１．６％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３０１．４．ＵＰＬＣ純度：９９．５％．ＳＦＣキラル純度：９６．８９％．
【化49】
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ、中の溶液に加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０μｍ、移動相Ａ：水（ＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、０％～２０％の勾配条件）により精製した。純粋画分を集め、揮発物を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥乾固して、標記化合物（１８．０９ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、４１．６％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３０１．４．ＵＰＬＣ純度：９９．５％．ＳＦＣキラル純度：９６．８９％．
【0124】
実施例２８：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル－１，１－ｄ２）アミノ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
ステップ１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（４．８４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（トランス）－４－アミノシクロヘキシル）カルバメート（６．１０ｇ、２８．４４ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（９．１９ｇ、７１．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（２２．６３ｇ、３５．５６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中の５０％純度）を加えた。次に、混合物を２５℃で1時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、流速８０ｍＬ／分）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチルピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート（５．８９ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、５４．９％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，４Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート（２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド・塩酸塩（０．８９ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３９．４％収率）を白色固体として得て、これを更に精製せずに次にステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１０．２３（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド・塩酸塩（２０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエチル－１，１－ｄ２－４－メチルベンゼンスルホネート（中間体１２）（２２．８ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＫＩ（９．８６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４．６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサオキサシクロオクタデカン（３．１４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した。合わせた反応混合物を飽和ＫＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を蒸発乾固させた。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１０μｍ、移動相Ａ：水（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、１４％～５４％の勾配条件）で精製した。純粋画分を集め、揮発物を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥乾固して、標記化合物（５ｍｇ、３．５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．９６－８．９１（ｍ，１Ｈ），８．８２－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．２１－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３８５．１．ＵＰＬＣ純度：９７．５％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【化50】
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート（２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド・塩酸塩（０．８９ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３９．４％収率）を白色固体として得て、これを更に精製せずに次にステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１０．２３（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド・塩酸塩（２０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエチル－１，１－ｄ２－４－メチルベンゼンスルホネート（中間体１２）（２２．８ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＫＩ（９．８６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４．６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサオキサシクロオクタデカン（３．１４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した。合わせた反応混合物を飽和ＫＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を蒸発乾固させた。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１０μｍ、移動相Ａ：水（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、１４％～５４％の勾配条件）で精製した。純粋画分を集め、揮発物を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥乾固して、標記化合物（５ｍｇ、３．５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．９６－８．９１（ｍ，１Ｈ），８．８２－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．２１－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋：３８５．１．ＵＰＬＣ純度：９７．５％．ＳＦＣキラル純度：１００％．
【0125】
実施例２９（比較例）：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
実施例２９の化合物を、国際公開第ＷＯ２０２１／０２１９８６Ａ１号中の実施例１０１に記載されているようにして調製した。
【化51】
【0126】
生物活性
ヒトＣＤ３８加水分解酵素アッセイ
非生理学的ＮＡＤ＋基質類似体１，Ｎ６－エテノＮＡＤ＋（ε－ＮＡＤ）を用いて、試験化合物のヒトＣＤ３８加水分解酵素活性を阻害する能力を蛍光ベースアッセイで測定した。０．００５％のＢＳＡを含むＰＢＳ（－Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋）（ｐＨ７．４）中の３８４ウェル黒色マイクロプレート中の組換えヒトＣＤ３８（０．８ｎＭ）を２５℃で３０分間プレインキュベーションした。ＣＤ３８加水分解酵素活性を４μＭのε－ＮＡＤの添加（これにより、蛍光生成物、１，Ｎ６－エテノＡＤＰリボースを発生させる）により開始した。蛍光産物の形成は、ＣｌａｒｉｏＳｔａｒ Ｐｌｕｓ（ＢＭＧ）マイクロプレート読み取り装置を用いて、２つの時点（１つは、基質添加後（ｔ＝０）および１つは、１０分後（ｔ＝１０））での蛍光の読取り（励起 λ＝３００ｎｍ；放射 λ＝４１０ｎｍ）により追跡した。
ベースライン蛍光の変動を補正するために、ｔ＝１０で検出した値からｔ＝０で検出した値を差し引いて、データを分析した。蛍光値を高シグナル（ＣＤ３８およびε－ＮＡＤ）および低シグナル（ツールＣＤ３８阻害剤の存在下でのＣＤ３８およびε－ＮＡＤ）対照ウェルの平均を用いてパーセント阻害に変換した。ＩＣ５０値は、４パラメーターロジスティック方程式による１０点ハーフログ濃度反応曲線から決定した。
ヒトＣＤ３８加水分解酵素アッセイ
非生理学的ＮＡＤ＋基質類似体１，Ｎ６－エテノＮＡＤ＋（ε－ＮＡＤ）を用いて、試験化合物のヒトＣＤ３８加水分解酵素活性を阻害する能力を蛍光ベースアッセイで測定した。０．００５％のＢＳＡを含むＰＢＳ（－Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋）（ｐＨ７．４）中の３８４ウェル黒色マイクロプレート中の組換えヒトＣＤ３８（０．８ｎＭ）を２５℃で３０分間プレインキュベーションした。ＣＤ３８加水分解酵素活性を４μＭのε－ＮＡＤの添加（これにより、蛍光生成物、１，Ｎ６－エテノＡＤＰリボースを発生させる）により開始した。蛍光産物の形成は、ＣｌａｒｉｏＳｔａｒ Ｐｌｕｓ（ＢＭＧ）マイクロプレート読み取り装置を用いて、２つの時点（１つは、基質添加後（ｔ＝０）および１つは、１０分後（ｔ＝１０））での蛍光の読取り（励起 λ＝３００ｎｍ；放射 λ＝４１０ｎｍ）により追跡した。
ベースライン蛍光の変動を補正するために、ｔ＝１０で検出した値からｔ＝０で検出した値を差し引いて、データを分析した。蛍光値を高シグナル（ＣＤ３８およびε－ＮＡＤ）および低シグナル（ツールＣＤ３８阻害剤の存在下でのＣＤ３８およびε－ＮＡＤ）対照ウェルの平均を用いてパーセント阻害に変換した。ＩＣ５０値は、４パラメーターロジスティック方程式による１０点ハーフログ濃度反応曲線から決定した。
【0127】
マウスＣＤ３８加水分解酵素アッセイ
非生理学的ＮＡＤ＋基質類似体１，Ｎ６－エテノＮＡＤ＋（ε－ＮＡＤ）を用いて、試験化合物のマウスＣＤ３８加水分解酵素活性を阻害する能力を蛍光ベースアッセイで測定した。０．００５％のＢＳＡを含むＰＢＳ（－Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋）（ｐＨ７．４）中の３８４ウェル黒色マイクロプレート中の組み替えマウスＣＤ３８（０．４ｎＭ）を２５℃で３０分間プレインキュベーションした。ＣＤ３８加水分解酵素活性を１２μＭのε－ＮＡＤの添加（これにより、蛍光生成物、１，Ｎ６－エテノＡＤＰリボースを発生させる）により開始した。蛍光産物の形成は、ＣｌａｒｉｏＳｔａｒ Ｐｌｕｓ（ＢＭＧ）マイクロプレート読み取り装置を用いて、２つの時点（１つは、基質添加後（ｔ＝０）および１つは、６分後（ｔ＝６））での蛍光の読取り（励起 λ＝３００ｎｍ；放射 λ＝４１０ｎｍ）により追跡した。
非生理学的ＮＡＤ＋基質類似体１，Ｎ６－エテノＮＡＤ＋（ε－ＮＡＤ）を用いて、試験化合物のマウスＣＤ３８加水分解酵素活性を阻害する能力を蛍光ベースアッセイで測定した。０．００５％のＢＳＡを含むＰＢＳ（－Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋）（ｐＨ７．４）中の３８４ウェル黒色マイクロプレート中の組み替えマウスＣＤ３８（０．４ｎＭ）を２５℃で３０分間プレインキュベーションした。ＣＤ３８加水分解酵素活性を１２μＭのε－ＮＡＤの添加（これにより、蛍光生成物、１，Ｎ６－エテノＡＤＰリボースを発生させる）により開始した。蛍光産物の形成は、ＣｌａｒｉｏＳｔａｒ Ｐｌｕｓ（ＢＭＧ）マイクロプレート読み取り装置を用いて、２つの時点（１つは、基質添加後（ｔ＝０）および１つは、６分後（ｔ＝６））での蛍光の読取り（励起 λ＝３００ｎｍ；放射 λ＝４１０ｎｍ）により追跡した。
【0128】
ベースライン蛍光の変動を補正するために、ｔ＝６で検出した値からｔ＝０で検出した値を差し引いて、データを分析し、蛍光値を高シグナル（ＣＤ３８およびε－ＮＡＤ）および低シグナル（ツールＣＤ３８阻害剤の存在下でのＣＤ３８およびε－ＮＡＤ）対照ウェルの平均を用いてパーセント阻害に変換した。ＩＣ５０値は、４パラメーターロジスティック方程式による１０点ハーフログ濃度反応曲線から決定した。
ヒトおよびマウスＣＤ３８活性に対するデータを表１にまとめている。
ヒトおよびマウスＣＤ３８活性に対するデータを表１にまとめている。
【表1】
【0129】
薬物動態学
組織結合アッセイ
緩衝液調製。塩基性溶液は、１４．２ｇ／ＬのＮａ２ＨＰＯ４および８．７７ｇ／ＬのＮａＣｌを脱イオンＨ２Ｏ中に溶解することにより調製された。酸性溶液は、１５．６ｇ／ＬのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏおよび８．７７ｇ／ＬのＮａＣｌを脱イオンＨ２Ｏ中に溶解することにより調製された。酸性溶液を用いて、塩基性溶液をｐＨ７．４±０．１に滴定し、４℃で最大１か月間貯蔵した。停止液は、２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド、２００ｎｇ／ｍＬのラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）および５０ｎｇ／ｍＬのメトホルミンを含む１００％ＣＨ３ＣＮであった。
組織結合アッセイ
緩衝液調製。塩基性溶液は、１４．２ｇ／ＬのＮａ２ＨＰＯ４および８．７７ｇ／ＬのＮａＣｌを脱イオンＨ２Ｏ中に溶解することにより調製された。酸性溶液は、１５．６ｇ／ＬのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏおよび８．７７ｇ／ＬのＮａＣｌを脱イオンＨ２Ｏ中に溶解することにより調製された。酸性溶液を用いて、塩基性溶液をｐＨ７．４±０．１に滴定し、４℃で最大１か月間貯蔵した。停止液は、２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド、２００ｎｇ／ｍＬのラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）および５０ｎｇ／ｍＬのメトホルミンを含む１００％ＣＨ３ＣＮであった。
【0130】
試験方法。透析膜ストリップを室温で約１時間にわたり超純水に浸漬した。２膜を含む各膜ストリップを分離し、２０：８０のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（体積／体積）中で約２０分間浸漬し、その後、それらは、すぐに使える状態としたか、または溶液中で２～８℃で最大１か月間貯蔵された。実験の前に、超純水中で膜を濯ぎ、２０分間浸漬させた。実験の日に、使用前に、脳ホモジネートを室温の水浴中で解凍し、３７℃で１０分間インキュベートした。試験および対照化合物をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍＭのストック溶液を得た。ストック溶液の１０μＬを希釈することにより、ＤＭＳＯ作業溶液を４００μＭで調製した。回収測定のために使用される時間ゼロ（ｔ＝０）試料を調製するために、５０μＬの分割量の負荷マトリックスを試料収集プレートに３回繰り返して移した。試料をすぐに相対するブランク緩衝液と適合させて、各ウェル中で、１：１のマトリックス／透析緩衝液（体積／体積）による１００μＬの最終体積を得た。５００μＬの停止液をこれらのｔ＝０試料に加えた。その後、それらを更なる処理を待つ間、他の透析後試料と共に、２～８℃で貯蔵した。透析装置をロードするために、１５０μＬの分割量の負荷マトリックスを各透析ウェルのドナー側に３回繰り返して移し、１５０μＬの透析緩衝液をウェルのアクセプター側に加えた。透析プレートを、ゆっくりと回転する（約１００ｒｐｍ）振盪プラットフォーム上の５％のＣＯ２を有する３７℃の加湿インキュベーター中に４時間にわたり置いた。透析の終わりに、５０μＬの分割量の試料を透析装置の緩衝液側およびマトリックス側の両方から採取した。これらの試料を新しい９６ウェルプレートに移した。各試料を等体積の相対するブランクマトリックス（緩衝液またはマトリックス）と、各ウェルで、１：１のマトリックス／透析緩衝液（体積／体積）により１００μＬの最終体積に達するように混合した。全ての試料を内部標準を含む５００μＬの停止液を加えることによりさらに処理した。混合物をボルテックスし、４０００ｒｐｍで約２０分間遠心分離した。その後、全ての試料の上清の１００μＬの分割量をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために取り出した。５０μＬのブランクマトリックスを９６ウェルプレートに移し、５０μＬのブランクＰＢＳ緩衝液を各ウェルに加えることにより、単一のブランク試料を調製した。その後、透析試料と同じ処理方法に従って、５００μＬの内部標準を含む停止液を加えることにより、マトリックスマッチング試料をさらに処理した。
【0131】
データ分析％無希釈非結合、％無希釈結合および％回収を次の式を用いて計算した：
％無希釈非結合＝１００＊１／Ｄ／（（１／（Ｆ／Ｔ）－１）＋１／Ｄ）
％無希釈結合＝１００－％無希釈非結合
％回収＝１００＊（Ｆ＋Ｔ）／Ｔ０
ここで、Ｆは、膜の緩衝液（アクセプター）側の分析物濃度または分析物／内部標準のピーク面積比である；Ｔは、膜のマトリックス（ドナー）側の分析物濃度分析物濃度または分析物／内部標準のピーク面積比である；Ｔ０は、時間ゼロでの負荷マトリックス中の分析物濃度または分析物／内部標準のピーク面積比である；およびＤは、このアッセイで４として特定された希釈因子である。
％無希釈非結合＝１００＊１／Ｄ／（（１／（Ｆ／Ｔ）－１）＋１／Ｄ）
％無希釈結合＝１００－％無希釈非結合
％回収＝１００＊（Ｆ＋Ｔ）／Ｔ０
ここで、Ｆは、膜の緩衝液（アクセプター）側の分析物濃度または分析物／内部標準のピーク面積比である；Ｔは、膜のマトリックス（ドナー）側の分析物濃度分析物濃度または分析物／内部標準のピーク面積比である；Ｔ０は、時間ゼロでの負荷マトリックス中の分析物濃度または分析物／内部標準のピーク面積比である；およびＤは、このアッセイで４として特定された希釈因子である。
【0132】
選択化合物に対する脳ホモジネートおよび血漿中の非結合割合を表２にまとめている。
【表2】
【0133】
ＰＫ脳浸透性
単回経口（ｐｏ）経管栄養投与後に、化合物のインビボでの脳中への分布をＣ５７ＢＬ／６マウスで測定した。
水中の０．５％のＨＰＭＣ Ｅ４Ｍ、０．２％のツイーン８０中で、試験化合物を１ｍｇ／ｍＬで調合し、ｐｏ投与に好適な溶液または均質懸濁液を得た。１０ｍＬ／ｋｇの体積の配合物を３匹の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスに投与し、１０ｍｇ／ｋｇの投与レベルにした。投与の１および２時間後に血液試料を、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含むチューブに採取し、血漿に処理し、－６０℃以下でＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析まで貯蔵した。脳を投与の２時間後に採取し、生理食塩水で濯ぎ、乾燥、秤量し、氷冷条件下でホモジナイズした。脳ホモジネートを－６０℃以下でＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析まで貯蔵した。
投与配合物濃度をＬＣ－ＵＶまたはＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて検証した。ＣＲＯ ＳＯＰに従って、含有ＱＣ試料および許容基準を用いて較正曲線に対して個別のマトリックスで開発したＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて、血漿および脳ホモジネート中の試験化合物濃度を定量的に測定した。ホモジネートの調製に使用した希釈因子に対して脳ホモジネート中の濃度を補正して、全脳組織中の濃度を得た。
時間に対する血漿および脳濃度のデータをエクセルで報告し、プロットした。投与の２時間後の血漿に対する脳の比率を次の式を用いて、各動物に対し計算した：
脳：血漿＝２時間での脳濃度（ｎｇ／ｇ）／２時間での血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）
標的に対する影響を作用させるために、非結合試験化合物のみを利用できるので、非結合血漿（Ｃｐ，ｕ）および非結合脳（Ｃｂ，ｕ）濃度を、下記式を使ってインビトロ血漿タンパク質または脳組織アッセイから決定した血漿（ｆｕ，ｐ）または脳（ｆｕ，ｂ）中の非結合比率に対する合計濃度を補正することにより計算した：
Ｃｐ，ｕ＝血漿中濃度＊ｆｕ，ｐ
Ｃｂ，ｕ＝脳中濃度＊ｆｕ，ｂ
次に、非結合分配係数（Ｋｐｕ，ｕ）をＣｐ，ｕに対するＣｂ，ｕの比率に基づいて、下記の式を用いて計算した：
Ｋｐｕ，ｕ＝Ｃｂ，ｕ／Ｃｐ，ｕ
単回経口（ｐｏ）経管栄養投与後に、化合物のインビボでの脳中への分布をＣ５７ＢＬ／６マウスで測定した。
水中の０．５％のＨＰＭＣ Ｅ４Ｍ、０．２％のツイーン８０中で、試験化合物を１ｍｇ／ｍＬで調合し、ｐｏ投与に好適な溶液または均質懸濁液を得た。１０ｍＬ／ｋｇの体積の配合物を３匹の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスに投与し、１０ｍｇ／ｋｇの投与レベルにした。投与の１および２時間後に血液試料を、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含むチューブに採取し、血漿に処理し、－６０℃以下でＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析まで貯蔵した。脳を投与の２時間後に採取し、生理食塩水で濯ぎ、乾燥、秤量し、氷冷条件下でホモジナイズした。脳ホモジネートを－６０℃以下でＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析まで貯蔵した。
投与配合物濃度をＬＣ－ＵＶまたはＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて検証した。ＣＲＯ ＳＯＰに従って、含有ＱＣ試料および許容基準を用いて較正曲線に対して個別のマトリックスで開発したＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて、血漿および脳ホモジネート中の試験化合物濃度を定量的に測定した。ホモジネートの調製に使用した希釈因子に対して脳ホモジネート中の濃度を補正して、全脳組織中の濃度を得た。
時間に対する血漿および脳濃度のデータをエクセルで報告し、プロットした。投与の２時間後の血漿に対する脳の比率を次の式を用いて、各動物に対し計算した：
脳：血漿＝２時間での脳濃度（ｎｇ／ｇ）／２時間での血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）
標的に対する影響を作用させるために、非結合試験化合物のみを利用できるので、非結合血漿（Ｃｐ，ｕ）および非結合脳（Ｃｂ，ｕ）濃度を、下記式を使ってインビトロ血漿タンパク質または脳組織アッセイから決定した血漿（ｆｕ，ｐ）または脳（ｆｕ，ｂ）中の非結合比率に対する合計濃度を補正することにより計算した：
Ｃｐ，ｕ＝血漿中濃度＊ｆｕ，ｐ
Ｃｂ，ｕ＝脳中濃度＊ｆｕ，ｂ
次に、非結合分配係数（Ｋｐｕ，ｕ）をＣｐ，ｕに対するＣｂ，ｕの比率に基づいて、下記の式を用いて計算した：
Ｋｐｕ，ｕ＝Ｃｂ，ｕ／Ｃｐ，ｕ
【0134】
薬物動態学試験による選択データは表３にまとめられている。これらの試験では、マウスは、１０ｍｇ／ｋｇの投与量を経口投与され、投与の２時間後にと殺され、組織試料（脳ホモジネートおよび血漿）は、その後、上述の用に解析された。
【表3】
【0135】
表３のデータは、実施例１～３、１０および２１などのＮ－（４－アミノシクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミドは、優秀な脳浸透性を示すが、比較実施例１７～１８などの類似のシクロヘキシルエーテル類またはアルコール、および比較実施例２９（説明用に含まれる）などの類似のピロロピリミジンは、遙かに低い脳曝露およびＫｐｕ，ｕ値を有することを示す。特に、実施例１～３および２１における追加の水素結合ドナーは、比較実施例１７～１８に比べて、脳曝露を低減することが予測されるはずなので、これは意外な観察結果である。
【0136】
本発明は、例示の目的のみで上記されているに過ぎないことは、理解されよう。実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。以下の特許請求の範囲のみにより定められる本発明の範囲および主旨を逸脱することなく、様々な変更形態および実施形態を実施することが可能である。
【国際調査報告】