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特表2024-540322ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の予防及び処置に使用するための免疫原性構築物及びワクチン
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-31
(54)【発明の名称】ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の予防及び処置に使用するための免疫原性構築物及びワクチン
(51)【国際特許分類】
C12N 15/50 20060101AFI20241024BHJP
C07K 14/165 20060101ALI20241024BHJP
C12N 15/63 20060101ALI20241024BHJP
C12N 15/86 20060101ALI20241024BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20241024BHJP
C12N 1/15 20060101ALI20241024BHJP
C12N 1/19 20060101ALI20241024BHJP
C12N 1/21 20060101ALI20241024BHJP
C12P 21/02 20060101ALI20241024BHJP
A61K 39/215 20060101ALI20241024BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20241024BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20241024BHJP
【ＦＩ】
C12N15/50 ZNA
C07K14/165
C12N15/63 Z
C12N15/86 Z
C12N5/10
C12N1/15
C12N1/19
C12N1/21
C12P21/02 C
A61K39/215
A61P31/14
A61P37/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024526682
(86)(22)【出願日】2022-11-03
(85)【翻訳文提出日】2024-06-24
(86)【国際出願番号】 EP2022080679
(87)【国際公開番号】W WO2023079001
(87)【国際公開日】2023-05-11
(31)【優先権主張番号】63/275,015
(32)【優先日】2021-11-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/377,087
(32)【優先日】2022-09-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】512330710
【氏名又は名称】ナイコード セラピューティクス アルメン アクスイェ セルスカプ
(71)【出願人】
【識別番号】524162860
【氏名又は名称】アダプティブ バイオテクノロジーズ コーポレイション
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(72)【発明者】
【氏名】ピーター エーベルト
(72)【発明者】
【氏名】アグネーテ フレードリクセン
(72)【発明者】
【氏名】マーク クリンガー
(72)【発明者】
【氏名】グンステイン ノルハイム
(72)【発明者】
【氏名】エドワード オズボーン
(72)【発明者】
【氏名】モニカ セケルヤ
(72)【発明者】
【氏名】トーマス スナイダー
(72)【発明者】
【氏名】エリザベス ストゥブスル
【テーマコード（参考）】
4B064
4B065
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B064AG32
4B064CA19
4B064CC24
4B064DA01
4B065AA01X
4B065AA57X
4B065AA72X
4B065AA90X
4B065AB01
4B065AC14
4B065BA02
4B065CA24
4B065CA45
4C085AA03
4C085BA71
4C085CC03
4C085DD23
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG01
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045CA01
4H045DA86
4H045EA31
4H045FA74
(57)【要約】
本発明は、重症急性呼吸器コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる疾患の予防的処置及び治療的処置に有用なポリヌクレオチド、ポリペプチド、及び多量体タンパク質などの免疫原性構築物、抗原単位、並びにそのような免疫原性構築物又は抗原単位を含む医薬組成物／ワクチン、並びに免疫原性構築物、抗原単位、及び医薬組成物／ワクチンを製造及び使用するための方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、前記抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド
である、免疫原性構築物。
【請求項2】
前記ヌクレオチド配列が、抗原提示細胞を標的化する標的化単位をコードせず、多量体化単位をコードしない、請求項１に記載の免疫原性構築物。
【請求項3】
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、前記抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含み、前記ヌクレオチド配列が、抗原提示細胞を標的化する標的化単位及び多量体化単位をさらにコードする、ポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
である、請求項１に記載の免疫原性構築物。
【請求項4】
前記７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープが、配列番号１～７７のアミノ酸配列を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項5】
前記抗原単位が、配列番号７８～９６のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する１個以上のＴ細胞エピトープをさらに含み、好ましくは、前記抗原単位が、前記Ｔ細胞エピトープの全てをさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項6】
前記１個以上のＴ細胞エピトープが、配列番号７８～９６のアミノ酸配列を有する、請求項５に記載の免疫原性構築物。
【請求項7】
前記抗原単位が、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する１個以上のＴ細胞エピトープをさらに含み、好ましくは、前記抗原単位が、前記Ｔ細胞エピトープの全てをさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項8】
前記１個以上のＴ細胞エピトープが、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列を有する、請求項７に記載の免疫原性構築物。
【請求項9】
前記抗原単位が、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する１個以上のＴ細胞エピトープをさらに含み、好ましくは前記Ｔ細胞エピトープの全てを含む、請求項７又は８に記載の免疫原性構築物。
【請求項10】
前記１個以上のＴ細胞エピトープが、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列を有する、請求項９に記載の免疫原性構築物。
【請求項11】
前記Ｔ細胞エピトープのいくつか若しくは全てが単一かつ別個のエピトープとして存在し、及び／又は前記Ｔ細胞エピトープのいくつか若しくは全てがＴ細胞エピトープ群として存在し、各群が少なくとも２個のＴ細胞エピトープを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項12】
前記Ｔ細胞エピトープのいくつか又は全てがＴ細胞エピトープ群として存在し、各群が少なくとも２個のＴ細胞エピトープを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項13】
前記少なくとも２個のＴ細胞エピトープが、同じＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質に由来し、好ましくは同じＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質の同じ部分に由来する、請求項１２に記載の免疫原性構築物。
【請求項14】
群中の前記Ｔ細胞エピトープが順次配置され、任意で、Ｔ細胞エピトープリンカーによって分離されている、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項15】
群中の前記Ｔ細胞エピトープが、前記エピトープが由来する天然に存在するタンパク質の配列に対応するアミノ酸の連続配列を形成するように整列されている、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項16】
前記Ｔ細胞エピトープの１個以上が、前記エピトープが由来する天然に存在するタンパク質中の前記エピトープに同様に隣接するアミノ酸配列に隣接している、請求項１～１５のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項17】
前記Ｔ細胞エピトープの１個以上が、前記エピトープのＮ末端及び／又はＣ末端の方向においてアミノ酸配列に隣接している、請求項１６に記載の免疫原性構築物。
【請求項18】
そのような隣接配列が、１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、又は１０個以上のアミノ酸、好ましくは１～１０個のアミノ酸、例えば２～８個のアミノ酸、又は３～７個のアミノ酸、又は４～５個のアミノ酸を含む、請求項１６又は１７に記載の免疫原性構築物。
【請求項19】
前記Ｔ細胞エピトープのいくつか若しくは全て及び／又はＴ細胞エピトープ群のいくつか若しくは全てが、Ｔ細胞エピトープリンカー、好ましくは、フレキシブルリンカーであることが好ましい非免疫原性Ｔ細胞エピトープリンカーによって互いに分離されている、請求項１～１８のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項20】
前記抗原単位が、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列、例えば配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％～８０％、好ましくは少なくとも８１％～８５％、より好ましくは少なくとも８６％～９０％又は少なくとも９１％～９５％、最も好ましくは少なくとも９６％～９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項21】
前記抗原単位が、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、好ましくは前記抗原単位が、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有し、より好ましくは、前記抗原単位が、配列番号１６７のアミノ酸配列を含み、又はさらにより好ましくは、前記抗原単位が、配列番号１６７のアミノ酸配列を有する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項22】
前記標的化単位が、前記抗原提示細胞上の表面分子と相互作用する部分であるか、又はそれを含み、好ましくは、前記標的化単位が、ヒト抗原提示細胞上の表面分子と相互作用する部分であるか、又はそれを含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項23】
前記表面分子が、ＭＨＣ、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＣＬＥＣ９Ａ、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、及びＸＣＲ１、並びにＴｏｌｌ様受容体、例えばＴＬＲ－２、ＴＬＲ－４、又はＴＬＲ－５からなる群から選択され、好ましくは、前記表面分子が、ＨＬＡ、ｈＣＤ１４、ｈＣＤ４０、ｈＣＬＥＣ９Ａ、ヒトケモカイン受容体、例えばｈＣＣＲ１、ｈＣＣＲ３、ｈＣＣＲ４、ｈＣＣＲ５、ｈＣＣＲ６、ｈＣＣＲ７、ｈＣＣＲ８、及びｈＸＣＲ１、並びにＴｏｌｌ様受容体、例えばｈＴＬＲ－２、ｈＴＬＲ－４、又はｈＴＬＲ－５からなる群から選択される、請求項２２に記載の免疫原性構築物。
【請求項24】
前記標的化単位が、可溶性ＣＤ４０リガンド、好ましくはヒト可溶性ＣＤ４０リガンド、ＣＣＬ４及びそのアイソフォーム、好ましくはヒトＣＣＬ４及びそのアイソフォーム、ＣＣＬ５、好ましくはヒトＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、好ましくはヒトＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、好ましくはヒトＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、好ましくはヒトＣＣＬ２１、マクロファージ炎症性タンパク質アルファのアイソフォームを含むマクロファージ炎症性タンパク質アルファ、例えばマウスＣＣＬ３、ヒトＣＣＬ３、ヒトＣＣＬ３Ｌ１、ヒトＣＣＬ３Ｌ２、及びヒトＣＣＬ３Ｌ３、ＸＣＬ１、好ましくはヒトＸＣＬ１、ＸＣＬ２、好ましくはヒトＸＣＬ２、フラジェリン、抗ＨＬＡ－ＤＰ、抗ＨＬＡ－ＤＲ、抗汎ＨＬＡクラスＩＩ、抗ＣＤ４０、好ましくは抗ヒトＣＤ４０、抗ＴＬＲ－２、好ましくは抗ヒトＴＬＲ－２、抗ＴＬＲ－４、好ましくは抗ヒトＴＬＲ－４、抗ＴＬＲ－５、好ましくは抗ヒトＴＬＲ－５、若しくは抗ＣＬＥＣ９Ａ、好ましくは抗ヒトＣＬＥＣ９Ａを含むか、又はそれからなる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項25】
前記標的化単位が、ヒトＭＩＰ－１α（ＬＤ７８β、ＣＣＬ３Ｌ１）を含むか、又はそれからなる、請求項１～２４のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項26】
前記多量体化単位が、二量体化単位、三量体化単位及び四量体化単位からなる群から選択され、前記多量体化単位が、１つ以上の共有結合を形成する能力を有するヒンジ領域を任意で含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項27】
前記多量体化単位が、三量体化単位、例えばヒトコラーゲン由来の三量体化、例えばヒトコラーゲン由来ＸＶＩＩＩ由来の三量体化ドメイン及びヒトコラーゲンＸＶ由来の三量体化ドメインからなる群から選択されるヒトコラーゲン由来の三量体化単位、又はＴ４フィブリチンのＣ末端ドメインである、請求項２６に記載の免疫原性構築物。
【請求項28】
前記多量体化単位が、ｐ５３由来のドメインである四量体化単位である、請求項２６に記載の免疫原性構築物。
【請求項29】
前記多量体化単位が、１つ以上の共有結合を形成する能力を有するヒンジ領域、好ましくはＩｇ由来のヒンジ領域、好ましくはヒトＩｇ由来のヒンジ領域、例えばｈＩｇＧ１若しくはｈＩｇＧ２若しくはｈＩｇＧ３由来、又はｈＩｇＭ由来のヒンジ領域を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項30】
前記多量体化単位が、二量体化単位であり、前記二量体化単位が、二量体化を促進する別のドメインをさらに含む、請求項２６及び２９のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項31】
前記別のドメインが、免疫グロブリンドメインであり、好ましくは免疫グロブリン定常ドメインであり、より好ましくはＩｇＧ由来、好ましくはＩｇＧ３由来、より好ましくはｈＩｇＧ３由来のカルボキシ末端Ｃドメインである、請求項３０に記載の免疫原性構築物。
【請求項32】
前記二量体化単位が、二量体化単位リンカー、例えばＧＧＧＳＳＧＧＧＳＧなどのグリシン－セリンに富むリンカーをさらに含み、好ましくは、前記二量体化単位リンカーが、前記ヒンジ領域と二量体化を促進する前記別のドメインとを接続する、請求項３０又は３１に記載の免疫原性構築物。
【請求項33】
前記二量体化単位が、ヒンジエクソンｈ１及びヒンジエクソンｈ４、二量体化単位リンカー、並びにヒトＩｇＧ３のＣＨ３ドメインを含む、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項34】
前記構築物が、前記ポリヌクレオチド（ｉ）である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項35】
前記ポリヌクレオチドが、シグナルペプチドをさらにコードするヌクレオチド配列を含む、請求項３４に記載の免疫原性構築物。
【請求項36】
前記シグナルペプチドが、前記標的化単位の天然リーダー配列である、請求項３５に記載の免疫原性構築物。
【請求項37】
前記ポリヌクレオチドが、ＤＮＡ又はＲＮＡである、請求項３４～３６のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項38】
前記構築物が、配列番号１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、及び１７７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド又は２つのそのようなポリペプチドからなる二量体タンパク質であり、好ましくは配列番号１７７のアミノ酸を有するポリペプチド又は２つのそのようなポリペプチドからなる二量体タンパク質である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項39】
前記構築物が、配列番号１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、及び１８４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであり、好ましくは配列番号１８４のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項40】
前記構築物が、配列番号１８５のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項41】
前記構築物が、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項42】
前記構築物が、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の免疫原性構築物。
【請求項43】
請求項１～４２のいずれか一項で定義されるポリヌクレオチド。
【請求項44】
請求項４３に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項45】
前記ベクターが、ａ）請求項４３に記載のポリヌクレオチド及びｂ）１つ以上の免疫刺激化合物をコードする１つ以上の核酸配列を含むポリシストロニックベクターであり、前記ベクターが、前記ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド及び前記１つ以上の免疫刺激化合物を別々の分子として共発現することが可能である、請求項４４に記載のベクター。
【請求項46】
前記ベクターが、ＤＮＡベクター及びＲＮＡベクター、好ましくはＤＮＡプラスミド及びＤＮＡウイルスベクター、例えばアデノウイルス、ワクシニアウイルス、アデノ随伴ウイルス、サイトメガロウイルス、及びセンダイウイルスからなる群から選択されるＤＮＡウイルスベクター、又は好ましくはＲＮＡプラスミド及びＲＮＡウイルスベクター、例えばアルファウイルス、レンチウイルス、モロニーマウス白血病ウイルス、及びラブドウイルスからなる群から選択されるレトロウイルスベクターからなる群から選択されるＤＮＡベクター及びＲＮＡベクターからなる群から選択され、請求項４４又は４５に記載のベクター。
【請求項47】
請求項４４～４６のいずれか一項に記載のベクターを作製する方法であって、ａ）インビトロで前記ベクターで細胞をトランスフェクト又は形質導入すること、
ｂ）前記細胞を培養することと、
ｃ）任意で、前記細胞を溶解し、前記細胞から前記ベクターを放出させることと、
ｄ）前記ベクターを単離し、任意で精製することと
を含む、方法。
【請求項48】
請求項４３に記載のポリヌクレオチド又は請求項４４～４６のいずれか一項に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項49】
請求項１～４２のいずれか一項で定義される核酸によってコードされるポリペプチド。
【請求項50】
請求項４９に記載の複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質。
【請求項51】
請求項４９で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質である、請求項５０に記載の多量体タンパク質。
【請求項52】
請求項４９に記載のポリペプチドを作製する方法であって、ａ）請求項４３に記載のポリヌクレオチド又はそのようなポリヌクレオチドを含むベクターで細胞をトランスフェクト又は形質導入することと、
ｂ）前記細胞を培養することと、
ｃ）前記細胞から前記ポリペプチドを単離することと、
ｄ）任意で、単離された前記ポリペプチドを精製することと
を含む、方法。
【請求項53】
請求項５０又は５１に記載の多量体タンパク質を作製する方法であって、ａ）請求項４３に記載のポリヌクレオチド又はそのようなポリヌクレオチドを含むベクターで細胞をトランスフェクト又は形質導入することと、
ｂ）前記細胞を培養することと、
ｃ）前記細胞から前記多量体タンパク質を単離することと、
ｄ）任意で、単離された前記多量体タンパク質を精製することと
を含む、方法。
【請求項54】
医薬として使用するための、請求項１～４２のいずれか一項に記載の免疫原性構築物、又は請求項４３に記載のポリヌクレオチド、又は請求項４４～４６のいずれか一項に記載のベクター、又は請求項４９に記載のポリペプチド、又は請求項５０若しくは５１に記載の多量体タンパク質。
【請求項55】
請求項１～４２のいずれか一項に記載の免疫原性構築物、又は請求項４３に記載のポリヌクレオチド、又は請求項４３～４６のいずれか一項に記載のベクター、又は請求項４９に記載のポリペプチド、又は請求項５０若しくは５１に記載の多量体タンパク質、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物又はワクチン。
【請求項56】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の処置に使用するため請求項５５に記載の医薬組成物又はワクチンであって、前記処置が、予防的処置又は治療的処置である、医薬組成物又はワクチン。
【請求項57】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患を処置する方法であって、前記方法が、以前にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンによるワクチン接種を受けた対象に請求項５５又は５６に記載の医薬組成物又はワクチンを投与することを含み、前記方法が、予防的処置又は治療的処置である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、重症急性呼吸器コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる疾患の予防的処置及び治療的処置に有用な、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、及び多量体タンパク質などの免疫原性構築物、抗原単位、並びにそのような免疫原性構築物又は抗原単位を含む医薬組成物／ワクチン、並びに免疫原性構築物、抗原単位、及び医薬組成物／ワクチンを製造及び使用するための方法に関する。
【背景技術】
【0002】
コロナウイルス（ＣｏＶ）は、ヒトを含む広範囲の宿主に疾患を引き起こし得るエンベロープを有するプラス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスである。４つの系統（Ａ～Ｄ）が一般的に認識されており、そのゲノムは約３０ｋｂの長さであって、ＲＮＡウイルスの中で最大であることが見出されており、スパイク（Ｓ）、エンベロープ（Ｅ）、膜（Ｍ）、及びヌクレオカプシド（Ｎ）という４つの主要な構造タンパク質を含む２０を超える推定タンパク質をコードしている。ヒトの季節性ＣｏＶは世界中で流行しており、呼吸器感染症を引き起こし、これは典型的には軽度であり、自己制限的である。しかしながら、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＭＥＲＳ－ＣｏＶの感染によってそれぞれ引き起こされた２００３年の重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）及び２０１２年の中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）の発生で、死亡率がより高くなった。
【0003】
中国武漢での呼吸器疾患の発生は２０２０年１月にＷＨＯによって報告され、新型コロナウイルスによって引き起こされたことが判明し、後に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）と改名された。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質のウイルス受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）とヒトの鼻咽頭、肺、及び腸粘膜の表面にあるアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）受容体との相互作用によって細胞に侵入する。このウイルスによって引き起こされる疾患は、コロナウイルス感染症２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と称された。最終的に、この新型ウイルス感染は世界中に急速に広がり、２０２０年３月に世界保健機関（ＷＨＯ）によって初めてコロナウイルスの世界的大流行が宣言された。２０２１年９月までに、世界中で４５０万人を超える死亡者数を含む２億１８００万以上のＣＯＶＩＤ－１９の症例が確認されたことがＷＨＯに報告された。ＣＯＶＩＤ－１９の世界的な流行を報告している。ＣＯＶＩＤ－１９に関する感染、入院を防ぎ、重症度及び死亡率を下げるために、集中的なワクチン開発の取り組みが２０２０年初頭に開始された。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質のＲＢＤ及び他の機能ドメインを標的化する中和抗体は、免疫及びワクチンの有効性を達成するための主要な経路である。
【0004】
関連するコロナウイルスの過去の経験及びスパイク特異的抗体が回復期のＣＯＶＩＤ－１９患者の中和抗体の大部分を構成しているという理論に基づいて、スパイクベースの防御免疫を誘導するようにワクチン技術を適応させた。したがって、承認済みのワクチン及び開発中のワクチン候補の多くはスパイクタンパク質及びその変異体を主要抗原として標的化している。臨床有効性試験中であった複数のワクチンが、免疫原性が高く、安全であり、感染を防ぎ、並びに／又は重篤な疾患及び死亡を防ぐ効果があることが示された。そのため、世界中の様々な管轄区域において複数のＣＯＶＩＤ－１９ワクチンの使用が承認されており、２０２１年９月までに世界中で５２億回分を超えるＣＯＶＩＤ－１９ワクチンが投与されている。
【0005】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する最も成功したワクチンプラットフォームは全て、スパイク糖タンパク質に対する免疫の誘導に基づいており、ｍＲＮＡプラットフォーム、組み換えスパイクタンパク質を有するウイルス様粒子、又はアデノウイルスベクターが含まれる（Ｋｈｏｕｒｙ ｅｔ ａｌ ２０２１）。これらの戦略により、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２に対する中和抗体反応の誘発に成功したことが証明されており、多くの研究により、ウイルス中和抗体レベルと症候性（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ）感染の防御との間に相関があることが示されている（Ｅａｒｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０２１；Ｋｈｏｕｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０２１）。したがって、中和力価はＣＯＶＩＤ－１９に対する防御の潜在的な代替マーカーとなる。中和抗体は観察された有効性の一部しか説明できないため、Ｔ細胞応答と有効性との間の相関を評価する同様の研究が進行中であり（Ａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０２１）、これによりＴ細胞エピトープベースのワクチンの規制機関の承認が加速する可能性がある。
【0006】
２０２１年９月現在、ワクチンに基づくパンデミック制御における最初の大きな課題は、時間の経過とともに認可又は緊急承認されたワクチンの免疫力が弱まり、その有効性が低下することである。研究により、ワクチンによって誘導される抗体レベル及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は感染又はワクチン接種後４～５か月で着実に低下し、ワクチンの有効性に影響を与える可能性があることが示されている。最新のデータにより、例えばＥＵ及び米国で使用が承認されているｍＲＮＡワクチンの２回の投与後に防御効果が弱まることが示されている。したがって、いくつかの政府は、高リスクの集団群に対してレジメン完了後６～８か月におけるブースター投与を推奨することを決定した。
【0007】
２つ目の大きな課題は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２の新しい変異体の出現であり、感染力の増加及び／又は２０２０年のプロトタイプのスパイクベースのワクチンに基づくワクチンによって生成された中和抗体に対する感受性の低下の可能性がある。獲得した変異のいくつか（スパイクにおけるＤ６１４Ｇなど）により、ＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、プロトタイプの武漢株の変異体と比較して高い感染性を有し、又は完全にワクチン接種を受けた個体であってもワクチン若しくは疾患誘導性の免疫反応を回避することが可能となった（スパイクにおけるＥ４８４Ｋなど）。したがって、パンデミックは依然として継続しており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの懸念される新たな変異体が出現し続け、現在、デルタ変異体が最も高い感染力を有して世界中で優勢であり、ベータ変異体がワクチン誘導性抗体に対する感受性を最も低下させることが示されている。より感染性の高い変異株の場合、集団のパンデミックを制御するためにはより高いワクチンカバー率（ｃｏｖｅｒａｇｅ）が必要であり、世界的なワクチンへのアクセスはさらに遅れることになる。変異株を綿密に監視することに基づき、国際的に広がっている変異株、疾患の重症度が増すことに関連する変異株、又は中和抗体に対する感受性の低下を示す変異体に特に注意を払うことで、より広範囲に防御するワクチンの設計が可能になる。
【0008】
承認されたワクチンはパンデミックの制御に大きな影響を発揮しており、ワクチンにおけるスパイク又はＲＢＤを最新の変異株に定期的に置き換えることは依然として可能であるが、進行中のパンデミックを制御し、現在及び将来の懸念される変異株に対するより良好な保護を提供し、世界的なワクチン供給を確保するために、広範囲に防御する「ユニバーサル」なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの開発が依然として緊急に必要とされている。第２に、ＣＯＶＩＤ－１９に感染した患者の治療は時間経過とともに改善されているが、疾患進行の初期段階で使用するためのウイルス特異的治療薬も依然として緊急に必要とされている。
【0009】
Ｔ細胞免疫とＣＯＶＩＤ－１９に対する防御との間に相関がある可能性を示す証拠が出始めている（Ｂｅｒｔｏｌｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０２１；Ｍｅｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０２１）。ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）は、中和抗体がアクセスできない細胞内区画からのウイルス除去に寄与し、ウイルスに感染した細胞を除去することによってＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体応答を支援する。それらはまた、感染を妨害する役割も果たしている可能性もある。抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞は、Ｂ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の生成を支援し、記憶の生成及び間接的又は直接的な細胞傷害活性を支援する。
【0010】
したがって、現在のスパイクベースのワクチンに含まれるエピトープの範囲を超えたエピトープを有する、特異的なＴ細胞応答を誘導するユニバーサルなＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを開発することが重要である。
【0011】
したがって、本発明は、ワクチンが投与されるヒト個体において細胞性免疫応答（Ｔ細胞応答）を誘発する、選択されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含むワクチンに関する。したがって、ワクチンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の予防的処置及び治療的処置に有用である。
【発明の概要】
【0012】
第１の態様では、本開示は、
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
である、免疫原性構築物に関する。
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
である、免疫原性構築物に関する。
【0013】
いくつかの実施形態では、本開示は、
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質
である、免疫原性構築物に関する。
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質
である、免疫原性構築物に関する。
【0014】
別の態様では、本開示は、本明細書で定義されるポリヌクレオチドを含むベクターに関する。
【0015】
さらに別の態様では、本開示は、本明細書で定義されるベクター又はポリヌクレオチドを含む宿主細胞に関する。
【0016】
さらに別の態様では、本開示は、本明細書で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチドに関する。
【0017】
さらに別の態様では、本開示は、本明細書で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質に関する。
【0018】
さらに別の態様では、本開示は、医薬として使用するための、本明細書で定義されるポリヌクレオチド、ベクター、ポリペプチド、又は多量体タンパク質に関する。
【0019】
さらに別の態様では、本開示は、本明細書で定義されるポリヌクレオチド、ベクター、ポリペプチド、又は多量体タンパク質及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物／ワクチンに関する。
【0020】
さらに別の態様では、本開示は、医薬組成物／ワクチンを調製するための方法、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の予防的処置又は治療的処置を必要とする対象に医薬組成物／ワクチンを投与することなどによるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の予防的処置又は治療的処置に使用するための医薬組成物／ワクチンの使用に関する。
【0021】
免疫原性構築物又はそのような構築物を含む医薬組成物／ワクチンは、対象に投与したときに迅速で強力かつ持続的なＴ細胞応答を誘発し、したがってＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の予防的処置又は治療的処置として有用である。
【0022】
一実施形態では、医薬組成物／ワクチンは、スパイクタンパク質を標的化するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンによるワクチン接種を以前に受けたヒト個体に投与されてもよい。そのような個体は、スパイクタンパク質の新しい／将来の変異体に対して十分に保護されない場合があり、本発明のＴ細胞ワクチンは、以前のワクチンによって誘導されたものであってもよい既存のスパイク特異的Ｔ細胞応答を増強することによってＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する個体の免疫応答を強化し、かつ、非スパイク抗原に特異的な追加のＴ細胞を加えることで、以前のワクチンによって誘発された中和応答に加えて、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋Ｔ細胞免疫を最大限に活用する。
【0023】
別の実施形態では、医薬組成物／ワクチンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンによるワクチン接種を未だ受けていないヒト個体に投与されてもよく、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋Ｔ細胞がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染時の防御免疫を提供する。
【0024】
本発明の免疫原性構築物は、ワクシボディ（ｖａｃｃｉｂｏｄｙ）構築物、すなわち、複数のポリペプチドからなる多量体融合タンパク質（例えば２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質）であり、各ポリペプチドは、抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位を含み、これは対象に投与された後、抗原又は抗原単位に含まれるエピトープに対する免疫応答を生ずるのに有効であることが示されている。ワクシボディ構築物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対するワクチンとして以前から示唆されている（例えば、ＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０６１６０２（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）及びＧ．Ｎｏｒｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｖｉｘ ２０２０，ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．１２．０８．４１６８７５を参照のこと）。
【0025】
本明細書に開示された構築物は、ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド（例えばＤＮＡプラスミド）の形態で、対象、例えばヒト個体に投与されてもよい。宿主細胞、例えば筋細胞に投与された後、ポリペプチドが発現され、二量体化単位などの多量体化単位により、二量体などの多量体融合タンパク質が形成される。
【0026】
本発明の免疫原性構築物は、ワクチンを対象、すなわちヒト個体に投与することによってＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の予防的処置又は治療的処置に使用するために、ワクチン、すなわち本発明の構築物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に使用してもよい。
【0027】
本明細書に記載の抗原単位は、本開示のさらなる態様である。したがって、そのようなさらなる態様では、本開示は、（ｉ）配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチドを指す。
【0028】
そのような抗原単位（ポリヌクレオチド又はポリペプチドの形態）は、それ自体で、すなわち標的化単位及び多量体化単位がポリヌクレオチド／ポリペプチドに存在しない状態で、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物／ワクチンに使用されてもよい。
【0029】
抗原単位は、それ自体で、本明細書に記載のポリヌクレオチドの形態、例えばゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡを含むＤＮＡ若しくはＲＮＡの形態で、二本鎖若しくは一本鎖のいずれかで使用されてもよく、又はポリペプチドの形態で使用されてもよい。
【0030】
ポリヌクレオチドは、宿主細胞をトランスフェクト又は形質導入するのに好適なベクターに含まれてもよい。抗原単位は、ＲＮＡの安定性及び翻訳効率を高めることが示されている配列、例えばポリ（Ａ）テールを含むベクター中に、ＲＮＡとして含まれていてもよい。ベクターは、シグナルペプチド又はその断片をコードする配列をさらに含んでもよい。ＲＮＡ又はベクターは、ＲＮＡワクチンとして使用されてもよく、これは本明細書に記載されるように製剤化されてもよい。
【0031】
あるいは、ポリペプチドは、当該技術分野で既知のようにして製剤化され得るペプチドワクチン、すなわち、そのようなペプチドワクチンで使用するために当該技術分野で既知である医薬担体及び任意で賦形剤及び／又はアジュバントを含むペプチドワクチンとして使用してもよい。
【図面の簡単な説明】
【0032】
【図1】図１は、ポリペプチドであり、Ｎ末端開始部及びＣ末端終了部を有することが記載される本発明の免疫原性構築物を示す。ポリペプチドの単位／要素（ここでは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）を標的化する標的化単位（ＴＵ）、二量体化単位（ＤｉｍＵ）、及び抗原単位）は、抗原単位がポリペプチドのＣ末端終了部（図１ａ）又はポリペプチドのＮ末端開始部（図１ｂ）に位置するようにポリペプチド中で配置されてもよい。さらなる詳細は、「免疫原性構築物」というタイトルのセクションで提供されている。
【図3】図３は、Ｃ５７ＢＬ／６－ＭｃｐｈｌＴｇ（ＨＬＡ－Ａ２．１）ｌＥｎｇｅ／Ｊトランスジェニックマウスにおいて２５μｇのＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドを１回投与して誘導されたＴ細胞応答（ＰＢＳ陰性対照に対して補正されている）を示す。２５μｇのＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドを１回投与してワクチン接種し、それぞれの構築物に存在するヒトＨＬＡ－Ａ２．１エピトープ／エピトープ群に対応するペプチドから構成される２μｇ／ｍＬのペプチド／ペプチドプールで刺激したマウス（ｎ＝４）からワクチン接種後１４日目に採取した１×１０６個のプールされた脾細胞あたりのＩＦＮ－γ陽性スポットの総数。
【図4】図４は、Ｃ５７ＢＬ／６－ＭｃｐｈｌＴｇ（ＨＬＡ－Ａ２．１）ｌＥｎｇｅ／Ｊトランスジェニックマウスにおいて５０μｇのＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドを１回投与して誘導されたＴ細胞応答（ＰＢＳ陰性対照に対して補正されている）を示す。５０μｇのＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドを１回投与してワクチン接種し、それぞれの構築物に存在するヒトＨＬＡ－Ａ２．１エピトープ／エピトープ群に対応するペプチドから構成される４μｇ／ｍＬのペプチド／ペプチドプールで刺激したマウス（ｎ＝３）からワクチン接種後１４日目に採取した１×１０６個のプールされた脾細胞あたりのＩＦＮ－γ陽性スポットの総数。
【図5】図５は、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて２５μｇのＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドを１回投与して誘導されたＴ細胞応答（ＰＢＳ陰性対照に対して補正されている）を示す。２５μｇのＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドでワクチン接種し、それぞれの構築物に存在する全てのエピトープをカバーする１５マーの重複ペプチドから構成される２μｇ／ｍＬのペプチドプールで刺激したマウス（ｎ＝３）からワクチン接種後１４日目に採取した１×１０６個のプールされた脾細胞あたりのＩＦＮ－γ陽性スポットの総数。
【図6】図６は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける２５μｇのＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドを１回投与して誘導されたＴ細胞応答（ＰＢＳ陰性対照に対して補正されている）を示す。２５μｇのＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドでワクチン接種し、それぞれの構築物に存在する全てのエピトープをカバーする１５マーの重複ペプチドから構成される２μｇ／ｍＬのペプチドプールで刺激したマウス（ｎ＝３）からワクチン接種後１４日目に採取した１×１０６個のプールされた脾細胞あたりのＩＦＮ－γ陽性スポットの総数。
【図7】図７は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて２５μｇのＶＢ２２１０ ＤＮＡプラスミドを１回投与して誘導されたＴ細胞応答（ＰＢＳ陰性対照に対して補正されている）を示す。２５μｇのＶＢ２２１０をワクチン接種し、構築物に存在するヒトＨＬＡ－Ａ２．１エピトープ／エピトープ群に対応するペプチドから構成される４μｇ／ｍｌのペプチド／ペプチドプールで刺激したマウス（ｎ＝３）からワクチン接種後１４日目に採取した１×１０６個のプールされた脾細胞あたりのＩＦＮ－γ陽性スポットの総数。
【図8】図８は、Ｃ５７ＢＬ／６－ＭｃｐｈｌＴｇ（ＨＬＡ－Ａ２．１）ｌＥｎｇｅ／Ｊトランスジェニックマウスにおいて１μｇ、５μｇ、又は２５μｇのＶＢ２２１０ ＤＮＡプラスミドを１回又は２回投与して誘導されたＴ細胞応答（ＰＢＳ陰性対照に対して補正されている）を示す。１μｇ、５μｇ、又は２５μｇのＶＢ２２１０ ＤＮＡプラスミドを１回又は２回投与してワクチン接種し、構築物に含まれる全てのエピトープ／エピトープ群をカバーする１５マーの重複ペプチドから構成される２μｇ／ｍＬのペプチドプールで刺激したマウス（ｎ＝４）から１回目又は２回目のワクチン接種（２回目のワクチン接種は２１日目）後１４日目に採取した１×１０６個の脾細胞あたりのＩＦＮ－γ陽性スポットの総数。データは、応答の合計の平均±ＳＥＭとして示される。
【図9】図９は、Ｃ５７ＢＬ／６－ＭｃｐｈｌＴｇ（ＨＬＡ－Ａ２．１）ｌＥｎｇｅ／Ｊトランスジェニックマウスにおいて１μｇ、５μｇ、又は２５μｇのＶＢ２２１０ ＤＮＡプラスミドを１回又は２回投与して誘導されたＴ細胞応答（ＰＢＳ陰性対照に対して補正されている）を示す。１μｇ、５μｇ、又は２５μｇのＶＢ２２１０ ＤＮＡプラスミドを１回又は２回投与してワクチン接種し、構築物に含まれる特異的なヒトＨＬＡ－Ａ２．１エピトープをカバーするペプチドから構成される４μｇ／ｍＬのペプチドプールで刺激したマウス（ｎ＝４）から採取した１×１０６個の脾細胞あたりのＩＦＮ－γ陽性スポットの総数。脾細胞を単回又は２回目のワクチン接種（２回目のワクチン接種は２１日目）後１４日目に採取した。データは、応答の合計の平均±ＳＥＭとして示される。
【図10】図１０は、Ｃ５７ＢＬ／６野生型マウスにおいて１μｇ、５μｇ、又は２５μｇのＶＢ２２１０ ＤＮＡプラスミドを１回又は２回投与して誘導されたＴ細胞応答を示す。１μｇ、５μｇ、又は２５μｇのＶＢ２２１０ ＤＮＡプラスミドを１回又は２回投与してワクチン接種し、構築物に含まれるエピトープをカバーするペプチドから構成される４μｇ／ｍｌのペプチドプールで刺激したマウスからから採取した１×１０６個の脾細胞あたりのＩＦＮ－γ陽性スポットの総数。脾細胞を単回投与後８４日目又は１回目の投与後８５日目（２回目を投与した場合）に採取した。データは、応答の合計の平均±ＳＥＭとして示される。
【図11】図１１は、２５μｇのＶＢ２２１０ ＤＮＡプラスミドを１回又は２回投与してワクチン接種したＣ５７ＢＬ／６－ＭｃｐｈｌＴｇ（ＨＬＡ－Ａ２．１）ｌＥｎｇｅ／Ｊトランスジェニックマウスから得られた１つ又は２つのサイトカインを発現するＣＤ８＋Ｔ細胞の集団を示す。脾細胞を１回目又は２回目のワクチン接種後１４日目に採取し（２回目のワクチン接種は２１日目）、構築物に存在する複数のＨＬＡ－Ａ２．１エピトープに対応する、以前に実施したＥＬＩＳｐｏｔアッセイで同定された免疫原性ペプチドから構成される６μｇ／ｍｌのペプチドプールで刺激した。刺激された細胞におけるＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－１７、及びＦｏｘＰ３の発現を評価するために、マルチカラー染色、続いてマルチパラメータ機能分析を行った。
【図12】図１２は、健常なボランティアにおいて３ｍｇのＶＢ１０．２２１０ ＤＮＡプラスミドを２回投与して誘導されたＴ細胞応答（陰性対照に対して補正されている）を示す。３ｍｇのＶＢ１０．２２１０ ＤＮＡプラスミドを２回投与してワクチン接種し、ＶＢ１０．２２１０に存在する全てのエピトープをカバーする１５マーの重複ペプチド及び選択された最小ペプチドから構成されるペプチドプールで刺激した健常なボランティア（ｎ＝１１）からのワクチン接種前（ベースライン）及び２回のワクチン接種後（ピーク）の１×１０６個のＰＢＭＣあたりのＩＦＮ－γ陽性スポットの総数を示す。ボックスプロットは中央値を表す。ひげは、最小２５パーセンタイル（－１．５ＩＱＲ）及び最大７５パーセンタイル（＋１．５ＩＱＲ）を示す。図１２ａは、スパイクエピトープに対するＴ細胞応答を示し、図１２ｂは、Ｎ、Ｍ、ＯＲＦ１／３／１０、及びＯＲＦ７エピトープに対する総Ｔ細胞応答を示す。
【図13】図１３は、健常なボランティアにおいて３ｍｇのＶＢ１０．２２１０ ＤＮＡプラスミドを２回投与して誘導されたＴ細胞応答（陰性対照に対して補正されている）を示す。３ｍｇのＶＢ１０．２２１０ ＤＮＡプラスミドを２回投与してワクチン接種し、ＶＢ１０．２２１０に存在する全てのエピトープをカバーする１５マーの重複ペプチド及び選択された最小ペプチドから構成されるペプチドプールで刺激した健常なボランティア（ｎ＝１１）からのワクチン接種前（ベースライン）及び２回のワクチン接種後（ピーク）の１×１０６個のＰＢＭＣあたりのＩＦＮ－γ陽性スポットの総数を示す。図１３ａは、スパイクエピトープに対するＴ細胞応答を示し、図１３ｂは、Ｍエピトープに対するＴ細胞応答を示し、図１３ｃは、Ｎエピトープに対するＴ細胞応答を示し、図１３ｄは、ＯＲＦ１／３／１０エピトープに対するＴ細胞応答を示し、図１３ｅは、ＯＲＦ７エピトープに対するＴ細胞応答を示す。
【図14】図１４は、２人の別々の対象において３ｍｇのＶＢ１０．２２１０ ＤＮＡプラスミドを２回投与した後に誘導されたＴ細胞応答（陰性対照に対して補正されている）を示す。ＶＢ１０．２２１０に存在する全てのエピトープをカバーする１５マーの重複ペプチド及び選択された最小ペプチドから構成されるペプチドプールで刺激された健常なボランティアからの、１回目のワクチン接種前（０日目）、１回目のワクチン接種後（２１日目）、及び２回目のワクチン接種後（３５日目）の１×１０６個のＰＢＭＣあたりのＩＦＮ－γ陽性スポットの総数を示す（図１４ａ：参加者番号４；図１４ｂ：参加者番号９）。
【図15】図１５は、３ｍｇのＶＢ１０．２２１０ ＤＮＡプラスミドを２回投与してワクチン接種した健常なボランティアにおける多機能ワクチン特異的Ｔ細胞の表現型を示す。１回目のワクチン接種前（ベースライン）及び２回のワクチン接種後（ピーク）のＰＢＭＣを１６時間にわたってペプチド刺激した後、表現型マーカー（ＣＤ４、ＣＤ８）及びサイトカイン産生（ＴＮＦ－α及びＩＦＮ－γ）のための細胞内染色を行い、フローサイトメトリーによるマルチパラメータ分析に供した。図１５ａ及び１５ｂは、それぞれベースライン及びピークでの陰性対照（ペプチドプールに対応するＤＭＳＯ濃度を有する細胞培地中のＰＢＭＣのみ）を示す。図１５ｃは、ＣＤ８＋Ｔ細胞集団のゲーティングを示し、図１５ｄは、非スパイクエピトープ（Ｍ、Ｎ、及びＯＲＦ）で刺激されたＣＤ８＋Ｔ細胞集団のＴＮＦ－α及びＩＦＮ－γ発現を示す。
【発明を実施するための形態】
【0033】
ポリヌクレオチド、ポリペプチド、及び多量体タンパク質は、本明細書では「免疫原性構築物」又は単に「構築物」として表される。「免疫原性構築物」とは、投与に好適な形態で、かつ、免疫応答を誘発するのに有効な量（すなわち免疫学的に有効な量）で対象に投与されたときに免疫応答を誘発するものである。
【0034】
「対象」とは、ヒト個体を指す。対象は、患者、すなわち治療的処置を必要とするＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患に罹患したヒト個体であってもよい。「対象」及び「個体」という用語は、本明細書では互換的に使用される。「ヒト」及び「ｈ」という用語は、ヒトを指すために本明細書では互換的に使用される。
【0035】
「処置」は、予防的処置又は治療的処置である。
【0036】
「予防的処置」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の兆候若しくは症状を示さない、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の初期の兆候若しくは症状のみを示す対象に対して施される処置であり、したがって、処置は、疾患の発症を予防するか又はそのリスクを軽減する目的で施される。予防的処置は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患に対する予防的処置として、又は疾患のさらなる進行若しくは悪化（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）を抑制若しくは軽減する処置として機能する。「予防的処置」、「予防」、及び「予防する」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【0037】
「治療的処置」とは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２に対して陽性として検査された対象及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の症状若しくは兆候を示す対象に対して施される処置であり、処置は、それらの兆候又は症状を軽減又は除去する目的で対象に施される。
【0038】
「ヌクレオチド配列」は、ヌクレオチドからなる配列である。「ヌクレオチド配列」及び「核酸配列」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【0039】
本明細書で使用されているセクションの見出しは、構成目的のみのためであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
【0040】
免疫原性構築物
本発明の免疫原性構築物は、Ｎ末端開始部及びＣ末端終了部を有するポリペプチドとして記載することができる（図１に示す）。ポリペプチドの要素／単位（ＡＰＣを標的化する標的化単位（ＴＵ）、図１の二量体化単位（ＤｉｍＵ）などの多量体化単位、及び抗原単位）は、抗原単位がポリペプチドのＣ末端終了部（図１ａ）又はポリペプチドのＮ末端開始部（図１ｂ）に位置するようにポリペプチド中で配置されてもよい。好ましくは、抗原単位は、ポリペプチドのＣ末端終了部に位置する。
本発明の免疫原性構築物は、Ｎ末端開始部及びＣ末端終了部を有するポリペプチドとして記載することができる（図１に示す）。ポリペプチドの要素／単位（ＡＰＣを標的化する標的化単位（ＴＵ）、図１の二量体化単位（ＤｉｍＵ）などの多量体化単位、及び抗原単位）は、抗原単位がポリペプチドのＣ末端終了部（図１ａ）又はポリペプチドのＮ末端開始部（図１ｂ）に位置するようにポリペプチド中で配置されてもよい。好ましくは、抗原単位は、ポリペプチドのＣ末端終了部に位置する。
【0041】
抗原単位は、別個のエピトープとして又は１つ以上の群において一緒の群内にあるかのいずれかで少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含み、別個のＴ細胞エピトープ、群内のＴ細胞エピトープ、及び／又はＴ細胞エピトープ群を互いに分離するリンカー（Ｔ細胞エピトープリンカー）を含んでもよい。単位リンカー（ＵＬ）は、多量体化単位と抗原単位とを接続してもよい。上記の単位及び要素の順序及び方向は、二量体タンパク質及びポリヌクレオチドで同じである。
【0042】
以下に、構築物の様々な単位及び要素を詳しく論じる。これらは、単位／要素をコードする核酸配列としてポリヌクレオチドに存在し、アミノ酸配列としてポリペプチド又は多量体タンパク質に存在する。読み易くするため、以下では、構築物の単位／要素を、主にポリペプチド／多量体タンパク質との関連で、すなわちアミノ酸配列に基づいて説明する。
【0043】
抗原単位
本発明の構築物に存在する抗原単位は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来の少なくとも７７個のＴ細胞エピトープを含む。これらの７７個のＴ細胞エピトープを、それらが由来するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質に従って、それぞれのアミノ酸配列及び配列識別子（配列番号）とともに以下の表１にリストした：
本発明の構築物に存在する抗原単位は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来の少なくとも７７個のＴ細胞エピトープを含む。これらの７７個のＴ細胞エピトープを、それらが由来するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質に従って、それぞれのアミノ酸配列及び配列識別子（配列番号）とともに以下の表１にリストした：
【0044】
【表1-1】
【表1-2】
【0045】
抗原単位に含まれる７７個のＴ細胞エピトープの各々は、上記の表１にリストされたアミノ酸配列又は該リストされたアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列のいずれかを有する。したがって、抗原単位は、配列番号１のアミノ酸配列（すなわち、ＳＲＴＬＳＹＹＫＬＧＡＳＱＲＶＡＧＤＳ）又はそれと少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＴ細胞エピトープ１、配列番号２のアミノ酸配列（すなわち、ＰＫＥＩＴＶＡＴＳＲＴＬＳＹＹＫＬＧＡ）又はそれと少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＴ細胞エピトープ２、及び配列番号３のアミノ酸配列（すなわち、ＬＲＩＡＧＨＨＬＧＲＣＤＩＫＤＬＰＫＥ）又はそれと少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＴ細胞エピトープ３を含む。
【0046】
いくつかの実施形態では、７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープは、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性、例えば少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。他の実施形態では、７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープは、配列番号１～７７のアミノ酸配列を有する。
【0047】
いくつかの他の実施形態では、７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープは、配列番号１～７７のアミノ酸を有し、該配列において、配列番号１～７７のアミノ酸配列と比較して、６個以下のアミノ酸、例えば５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、又は１個以下のアミノ酸が欠失、付加、又は他のアミノ酸によって置換される。いくつかの実施形態では、８～１１個のアミノ酸長を有するＴ細胞エピトープの場合、配列番号１～７７のアミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸、好ましくは２個以下のアミノ酸又は１個以下のアミノ酸が欠失、付加、又は他のアミノ酸によって置換される。いくつかの他の実施形態では、１３～１４個のアミノ酸長を有するＴ細胞エピトープの場合、配列番号１～７７のアミノ酸配列と比較して、４個以下のアミノ酸、好ましくは３個以下のアミノ酸、２個以下のアミノ酸、又は１個以下のアミノ酸が欠失、付加、又は他のアミノ酸によって置換される。さらに他の実施形態では、１９～２０個のアミノ酸長を有するＴ細胞エピトープの場合、配列番号１～７７のアミノ酸配列と比較して、６個以下のアミノ酸、好ましくは５個以下、４個以下のアミノ酸、３個以下のアミノ酸、２個以下のアミノ酸、又は１個以下のアミノ酸が欠失、付加、又は他のアミノ酸によって置換される。
【0048】
抗原単位に含まれるか又は含まれ得る以下の表２及び３にリストされた７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープ及び任意の追加のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープは、以下の基準を適用して、ＣＯＶＩＤ－１９患者で同定されたＴ細胞エピトープのプールから選択された：
【0049】
・上記Ｔ細胞エピトープの１個のサブセットはＨＬＡクラスＩ対立遺伝子に結合し、他のサブセットはＨＬＡクラスＩＩ対立遺伝子に結合する。好ましくは、抗原単位に含まれるＴ細胞エピトープのうち、ＨＬＡクラスＩＩ対立遺伝子よりもＨＬＡクラスＩ対立遺伝子に結合する割合が高い。一実施形態では、Ｔ細胞エピトープの少なくとも６０％、例えば少なくとも６５％、又は少なくとも６６％、又は少なくとも６７％、又は少なくとも６８％、又は少なくとも６９％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも７１％、又は少なくとも７２％、又は少なくとも７３％、又は少なくとも７４％、又は少なくとも７５％がＨＬＡクラスＩ対立遺伝子に結合する。
【0050】
・Ｔ細胞エピトープは、世界人口の平均９２％（西インド諸島の８５％からヨーロッパの９９％まで）をカバーする異なるＨＬＡクラスＩ及びクラスＩＩ対立遺伝子に結合することが予想され、したがって、本発明の構築物を含むワクチンは、世界中での処置及び予防の使用に適してはずである。
【0051】
・Ｔ細胞エピトープは、世界中の複数の異なるＳＡＲＳＣｏＶ－２株内に保存されたＴ細胞エピトープである。世界中の試料収集物を使用して計算されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノムの遺伝的多様性を考慮した場合、選択されたエピトープはエントロピーが低い領域に位置する。
【0052】
少なくとも７７個のＴ細胞エピトープを免疫原性構築物に含めることにより、中和を妨げるスパイク表面タンパク質上の重要な抗体エピトープの変異のリスクが高いスパイクのみをベースとしたワクチンと比較して、免疫回避のリスクが低くなることが保証される。
【0053】
本明細書に開示されるＴ細胞エピトープは、様々なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス構造タンパク質、すなわちＮ（ヌクレオカプシド）タンパク質、Ｓ（スパイク）タンパク質、及びＭ（膜）タンパク質、並びに様々なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス非構造タンパク質、すなわちＯＲＦｌａｂ、ＯＲＦ３ａ、ＯＲＦ７ａ、ＯＲＦ７ｂ、及びＯＲＦ１０に由来する。特定のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質内では、Ｔ細胞エピトープは、タンパク質の同じ部分（例えば同じサブユニット）に由来してもよいし、又は該タンパク質の異なる部分に由来してもよい。一実施形態では、Ｔ細胞エピトープは、特定のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質の異なる部分に由来する。例えば、表１にリストされたＳタンパク質由来の１２個のＴ細胞エピトープのうち、６個のＴ細胞エピトープはＳ１サブユニットに由来し（エピトープ６６～７１）、６個のＴ細胞エピトープはＳ２サブユニットに由来する（エピトープ７２～７７）。
【0054】
抗原単位において、いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＴ細胞エピトープのいくつか又は全ては、エピトープが由来する天然に存在するタンパク質中の該エピトープに同様に隣接しているアミノ酸配列に隣接し、例えば、Ｎ末端、Ｃ末端、又はその両方の方向において該エピトープに隣接するアミノ酸配列に隣接している。そのような隣接配列はそれぞれ、１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、又は１０個以上のアミノ酸を含んでもよい。好ましい実施形態では、そのような隣接配列は、１～１０個のアミノ酸、例えば２～８個のアミノ酸、又は３～７個のアミノ酸、又は４～５個のアミノ酸を含む。
【0055】
いくつかの実施形態では、抗原単位は、単一かつ別個のエピトープとして、少なくとも７７個のＴ細胞エピトープの全て、並びに任意で、表２及び３にリストされたものから選択される１つ以上の追加のＴ細胞エピトープを含み、これらはＴ細胞エピトープリンカーによって互いに分離されていてもよい。
【0056】
いくつかの他の実施形態では、抗原単位は、本明細書に開示されるＴ細胞エピトープの少なくとも２個、例えば２～２０個のエピトープ、好ましくは２～１５個のエピトープ、例えば２、３、４、５、６、７、８、８、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個のエピトープを含む、１つ以上の群を含む。群内において、エピトープは、Ｔ細胞エピトープリンカーによって互いに分離されていてもよい。あるいは、エピトープ群は、Ｔ細胞エピトープリンカーによって互いに分離される。
【0057】
好ましくは少なくとも２個のＴ細胞エピトープは、同じＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質に由来し、より好ましくは同じＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質の同じ部分に由来する。例えば、抗原単位は、表１にリストされたＭタンパク質に由来する４個のＴ細胞エピトープ（エピトープ１～４）を含む第１の群、Ｓ１サブユニットに由来する６個のＴ細胞エピトープ（エピトープ６６～７１）を含む第２の群、及びＳ２サブユニットに由来する６個のＴ細胞エピトープ（エピトープ７２～７７）を含む第３の群を含んでもよい。第１群、第２群、及び第３群のエピトープは、Ｔ細胞エピトープリンカーによって互いに分離されていてもよく、第１群、第２群、及び第３群は、Ｔ細胞エピトープリンカーによって互いに分離されていてもよい。別の実施形態では、第３の群は、３個のＴ細胞エピトープ（７２～７４）を含む第３の群及び３個のＴ細胞エピトープ（７５～７７）を含む第４の群の２つの群に分けられてもよい。
【0058】
いくつかの実施形態では、群内のＴ細胞エピトープは、順次（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）配置される。例として、Ｍタンパク質由来のエピトープ１～４は、第１群ではエピトープ１－エピトープ２－エピトープ３－エピトープ４の順序で配置されてもよい（又は、上記４つのエピトープの任意の他の組み合わせ若しくは順列であってもよい）。エピトープは、Ｔ細胞エピトープリンカーによって互いに分離されていてもよい。
【0059】
好ましくは群内のＴ細胞エピトープは、エピトープが由来する天然に存在するタンパク質の配列に対応するアミノ酸の連続配列を形成するように整列され、それにより、重複配列が連続配列中に含まれ、したがって、抗原単位中に１回のみ含まれる。例として、Ｍタンパク質由来のエピトープ１～４が整列され、エピトープ（１～４）の得られる整列された配列が抗原単位中で群として含まれる：
エピトープ３ ＬＲＩＡＧＨＨＬＧＲＣＤＩＫＤＬＰＫＥ
エピトープ４ ＧＲＣＤＩＫＤＬＰＫＥＩＴＶＡＴＳＲＴ
エピトープ２ ＰＫＥＩＴＶＡＴＳＲＴＬＳＹＹＫＬＧＡ
エピトープ１ ＳＲＴＬＳＹＹＫＬＧＡＳＱＲＶＡＧＤＳ
群の得られる配列：
ＬＲＩＡＧＨＨＬＧＲＣＤＩＫＤＬＰＫＥＩＴＶＡＴＳＲＴＬＳＹＹＫＬＧＡＳＱＲＶＡＧＤＳ
エピトープ３ ＬＲＩＡＧＨＨＬＧＲＣＤＩＫＤＬＰＫＥ
エピトープ４ ＧＲＣＤＩＫＤＬＰＫＥＩＴＶＡＴＳＲＴ
エピトープ２ ＰＫＥＩＴＶＡＴＳＲＴＬＳＹＹＫＬＧＡ
エピトープ１ ＳＲＴＬＳＹＹＫＬＧＡＳＱＲＶＡＧＤＳ
群の得られる配列：
ＬＲＩＡＧＨＨＬＧＲＣＤＩＫＤＬＰＫＥＩＴＶＡＴＳＲＴＬＳＹＹＫＬＧＡＳＱＲＶＡＧＤＳ
【0060】
上記のそのような群はまた、群の配列が由来する天然に存在するタンパク質中の群の配列に同様に隣接するアミノ酸配列、例えば、Ｎ末端、Ｃ末端、又はその両方の方向において群の配列に隣接するアミノ酸配列に隣接していてもよい。そのような隣接する配列はそれぞれ、１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、又は１０個以上のアミノ酸を含んでもよい。好ましい実施形態では、そのような隣接する配列は、１～１０個のアミノ酸、例えば２～８個のアミノ酸、又は３～７個のアミノ酸、又は４～５個のアミノ酸を含む。例として、Ｍタンパク質由来のエピトープ１～４の群の上記の配列は、以下の隣接するアミノ酸（下線部）を含み得る：
ＨＬＲＩＡＧＨＨＬＧＲＣＤＩＫＤＬＰＫＥＩＴＶＡＴＳＲＴＬＳＹＹＫＬＧＡＳＱＲＶＡＧＤＳＧ
ＨＬＲＩＡＧＨＨＬＧＲＣＤＩＫＤＬＰＫＥＩＴＶＡＴＳＲＴＬＳＹＹＫＬＧＡＳＱＲＶＡＧＤＳＧ
【0061】
本明細書に開示される少なくとも２個のＴ細胞エピトープの整列された配列及び任意で隣接するアミノ酸配列を含むそのような群の得られる長さは、約１８個のアミノ酸～約８０個のアミノ酸、例えば約２０個のアミノ酸～約７０個のアミノ酸、又は約２１個のアミノ酸～約６７個のアミノ酸である。
【0062】
さらにいくつかの他の実施形態では、抗原単位は、本明細書に開示されるＴ細胞エピトープを、１個以上の別個のＴ細胞エピトープ（例えば、エピトープ２１、８５、及び／又は１１９）、並びに、少なくとも２個のＴ細胞エピトープ、好ましくは同じＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質由来の少なくとも２個のＴ細胞エピトープ、より好ましくは同じＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質の同じ部分由来の少なくとも２個のＴ細胞エピトープを含む１つ以上の群の形態で含む。
【0063】
いくつかの実施形態では、少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープのうち、以下のものが一緒の群内にある：エピトープ１～４、エピトープ５～９（別の実施形態では、この群は２つの群に分けられ、第１の群はエピトープ５～６であり、第２の群はエピトープ７～９である）、エピトープ１０～１８（別の実施形態では、この群は２つの群に分けられ、第１の群はエピトープ１０～１６であり、第２の群はエピトープ１７～１８である）、エピトープ１９～２０、エピトープ２２～２３、エピトープ２４～２６、エピトープ２７～３９、エピトープ４０～４３、エピトープ４４～４７、エピトープ４８～５８、エピトープ５９～６５、エピトープ６６～７１、及びエピトープ７２～７７（別の実施形態では、この群は２つの群に分けられ、第１群はエピトープ７２～７４であり、第２の群はエピトープ７５～７７である）。
【0064】
いくつかの実施形態では、抗原単位は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＥＤ）に由来するＴ細胞エピトープを含まない。表１にリストされた７７個のＴ細胞エピトープのみを含む（又は表１にリストされた７７個のＴ細胞エピトープ及びＲＢＤに由来しない他のＴ細胞エピトープ（例えば表３にリストされたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープの１個以上）のみを含む）抗原単位は、ＲＢＤに由来するＴ細胞エピトープを含まない。
【0065】
いくつかの他の実施形態では、抗原単位は、ＲＢＤ由来のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープをさらに含み、好ましくは、配列番号７８～９６のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する表２にリストされた１９個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープの１個以上を含む。
【0066】
【表2】
【0067】
いくつかの実施形態では、抗原単位は、表２にリストされた１９個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープの１個以上を含み、エピトープは、配列番号７８～９６のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性、例えば少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。別の実施形態では、表２にリストされた１９個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープは、配列番号７８～９６のアミノ酸配列を有する。
【0068】
他の実施形態では、表２にリストされた１９個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープは、アミノ酸配列番号７８～９６を有し、該配列では、配列番号７８～９６のアミノ酸配列と比較して、６個以下のアミノ酸、例えば５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、又は１個以下のアミノ酸が欠失、付加、若しくは他のアミノ酸によって置換される。一実施形態では、８～１１個のアミノ酸長を有するＴ細胞エピトープでは、配列番号７８～９６のアミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸、好ましくは２個以下のアミノ酸、又は１個以下のアミノ酸が欠失、付加、又は他のアミノ酸によって置換される。別の実施形態では、１３～１４個のアミノ酸長を有するＴ細胞エピトープでは、配列番号７８～９６のアミノ酸配列と比較して、４個以下のアミノ酸、好ましくは３個以下のアミノ酸、２個以下のアミノ酸、又は１個以下のアミノ酸が欠失、付加、又は他のアミノ酸によって置換される。さらに別の実施形態では、１９～２０個のアミノ酸長を有するＴ細胞エピトープでは、配列番号７８～９６のアミノ酸配列と比較して、６個以下のアミノ酸、好ましくは５個以下、４個以下のアミノ酸、３個以下のアミノ酸、２個以下のアミノ酸、又は１個以下のアミノ酸が欠失、付加、又は他のアミノ酸によって置換される。
【0069】
いくつかの実施形態では、抗原単位は、表２にリストされた１９個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープの２個以上を含む。別の実施形態では、抗原単位は、表２にリストされたＴ細胞エピトープのうち２個以上を含み、以下のエピトープが好ましくは一緒の群内にある：エピトープ７８～８４（別の実施形態では、この群は２つの群に分けられ、第１の群はエピトープ７８及び７９であり、第２の群はエピトープ８０～８４である）、エピトープ８６～９６（別の実施形態では、この群は２つの群に分けられ、第１の群はエピトープ８６～９３であり、第２の群はエピトープ９４～９６である）。
【0070】
さらに他の実施形態では、抗原単位は、表２にリストされた１９個のＲＢＤ由来のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープの全てを含む。したがって、本発明による構築物の抗原単位は、配列番号１～９６のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも９６個のＳＡＲＳＣｏＶ－２由来のＴ細胞エピトープを含む。
【0071】
抗原単位が表２にリストされたＲＢＤ由来のＴ細胞エピトープの１個以上を含む本発明の免疫原性構築物を含むワクチンは、ＲＢＤ抗原又はその一部を含むワクチン、好ましくはＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０６１６０２及びＧ．Ｎｏｒｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｖｉｘ ２０２０，ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．１２．０８．４１６８７５に開示されるＲＢＤ抗原又はその一部を含むワクチンによるワクチン接種を以前に受けた個体にブースターワクチンとして投与されることが好ましい。
【0072】
いくつかの実施形態では、抗原は、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有する表３にリストされた６４個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープの１個以上をさらに含む。
【0073】
【表3-1】
【表3-2】
【0074】
表３にリストされたＴ細胞エピトープはいずれもＲＢＤに由来するものではない。
【0075】
いくつかの実施形態では、抗原単位は、表３にリストされた６４個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含み、エピトープは、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性、例えば少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。別の実施形態では、表３にリストされた６４個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープは、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列を有する。
【0076】
いくつかの他の実施形態では、表２にリストされた６４個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープは、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列を有し、該配列では、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列と比較して、６個以下のアミノ酸、例えば５個以下、４個以下のアミノ酸、３個以下のアミノ酸、２個以下のアミノ酸、又は１個以下のアミノ酸が欠失、付加、又は他のアミノ酸によって置換される。一実施形態では、８～１１個のアミノ酸長を有するＴ細胞エピトープでは、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸、好ましくは２個以下のアミノ酸又は１個以下のアミノ酸が欠失、付加、又は他のアミノ酸によって置換される。他の実施形態では、１３～１４個のアミノ酸長を有するＴ細胞エピトープでは、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列と比較して、４個以下のアミノ酸、好ましくは３個以下のアミノ酸、２個以下のアミノ酸、又は１個以下のアミノ酸が欠失、付加、又は他のアミノ酸によって置換される。さらにいくつかの他の実施形態では、１９～２０個のアミノ酸長を有するＴ細胞エピトープでは、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列と比較して、６個以下のアミノ酸、好ましくは５個以下、４個以下のアミノ酸、３個以下のアミノ酸、２個以下のアミノ酸、又は１個以下のアミノ酸が欠失、付加、又は他のアミノ酸によって置換される。
【0077】
いくつかの他の実施形態では、抗原単位は、表３にリストされたＴ細胞エピトープの２個以上を含む。別の実施形態では、抗原単位は、表３にリストされたＴ細胞エピトープの２個以上を含み、以下のエピトープが好ましくは一緒の群内にある：エピトープ９７～１０２、エピトープ１０３～１０９、エピトープ１１０～１１１、エピトープ１１２～１１３、エピトープ１１４～１１８（他の実施形態では、この群は２つの群に分けられ、第１群はエピトープ１１４～１１５であり、第２の群はエピトープ１１６～１１８である）、エピトープ１２０～１２３、エピトープ１２４～１２９、エピトープ１３０～１３４、エピトープ１３５～１３７、エピトープ１３８～１４０、エピトープ１４１～１４６（他の実施形態では、この群は２つの群に分けられ、第１の群はエピトープ１４１～１４３であり、第２の群はエピトープ１４４～１４６である）、エピトープ１４７～１５２（いくつかの他の実施形態では、この群は２つの群に分けられ、第１の群はエピトープ１４７～１４９であり、第２の群はエピトープ１５０～１５２である）、エピトープ１５３～１６０（いくつかの他の実施形態では、この群は２つの群に分けられ、第１の群はエピトープ１５３～１５７であり、第２の群はエピトープ１５８～１６０である）。
【0078】
さらにいくつかの他の実施形態では、表１及び表３のエピトープは、例えばエピトープ２４～２６及び１１４～１１８を含む群において、一緒の群内にある。
【0079】
さらにいくつかの他の実施形態では、抗原単位は、表３にリストされた６４個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来のＴ細胞エピトープの全てを含む。したがって、本発明による構築物の抗原単位は、配列番号１～７７のアミノ酸配列及び９７～１６０と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも１４１個のＳＡＲＳＣｏＶ－２由来Ｔ細胞エピトープを含む。いくつかの実施形態では、上記の抗原単位は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）に由来するＴ細胞エピトープを含まない。いくつかの他の実施形態では、上記の抗原単位は、表２にリストされた１９個のＲＢＤ由来のＴ細胞エピトープの１個以上を追加で含む。
【0080】
さらにいくつかの他の実施形態では、抗原単位は、表３にリストされたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来のＴ細胞エピトープの全て及び表２にリストされたＲＢＤ由来のＴ細胞エピトープの全てを含む。したがって、本発明による構築物の抗原単位は、配列番号１～１６０のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも１６０個のＳＡＲＳＣｏＶ－２由来Ｔ細胞エピトープを含む。
【0081】
抗原単位のさらなる実施形態
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞エピトープ又はＴ細胞エピトープ群は、抗原単位中でランダムに配置される。いくつかの他の実施形態では、Ｔ細胞エピトープは、最も疎水性のＴ細胞エピトープが抗原単位の中央又は中央近くに位置し、最も親水性のＴ細胞エピトープが抗原単位のＮ末端及びＣ末端部分又はそれらの近くに位置するように、抗原単位中で配置される。さらにいくつかの他の実施形態では、最も疎水性の配列を有するＴ細胞エピトープ群は抗原単位の中央又は中央近くに位置し、最も親水性の配列を有するＴ細胞エピトープ群は抗原単位のＮ末端及びＣ末端部分又はそれらの近くに位置する。いくつかの実施形態では、最も疎水性のＴ細胞エピトープ又はＴ細胞エピトープ群は抗原単位の実質的に中央に位置してもよく、最も親水性のＴ細胞エピトープ又はＴ細胞エピトープ群は抗原単位のＮ末端及びＣ末端部分の近くに位置してもよい。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞エピトープ又はＴ細胞エピトープ群は、抗原単位中でランダムに配置される。いくつかの他の実施形態では、Ｔ細胞エピトープは、最も疎水性のＴ細胞エピトープが抗原単位の中央又は中央近くに位置し、最も親水性のＴ細胞エピトープが抗原単位のＮ末端及びＣ末端部分又はそれらの近くに位置するように、抗原単位中で配置される。さらにいくつかの他の実施形態では、最も疎水性の配列を有するＴ細胞エピトープ群は抗原単位の中央又は中央近くに位置し、最も親水性の配列を有するＴ細胞エピトープ群は抗原単位のＮ末端及びＣ末端部分又はそれらの近くに位置する。いくつかの実施形態では、最も疎水性のＴ細胞エピトープ又はＴ細胞エピトープ群は抗原単位の実質的に中央に位置してもよく、最も親水性のＴ細胞エピトープ又はＴ細胞エピトープ群は抗原単位のＮ末端及びＣ末端部分の近くに位置してもよい。
【0082】
抗原単位を中央に真位置決めすること（ｔｒｕｅ ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ）は、抗原単位が奇数のＴ細胞エピトープ又はＴ細胞エピトープ群を含む場合にのみ可能であるため、この文脈における「実質的に」という用語は、最も疎水性のＴ細胞エピトープが可能な限り中央近くに位置している偶数のＴ細胞エピトープ又はＴ細胞エピトープ群を含む抗原単位を指す。
【0083】
あるいは、Ｔ細胞エピトープ又はＴ細胞エピトープ群は、親水性及び疎水性のＴ細胞エピトープ／Ｔ細胞エピトープ群間で交互に配置されてもよい。好ましくは、ＧＣに富むＴ細胞エピトープ又はＴ細胞エピトープ群は、ＧＣクラスターを回避するように配置される。いくつかの実施形態では、ＧＣに富むＴ細胞エピトープ又はＴ細胞エピトープ群は、それらの間に少なくとも１つのＧＣに富なまい（ｎｏｎ－ＧＣ ｒｉｃｈ）Ｔ細胞エピトープ／Ｔ細胞エピトープ群が存在するように配置される。
【0084】
抗原単位におけるリンカー
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞エピトープ又はＴ細胞エピトープ群は、Ｔ細胞エピトープリンカー（以下、「リンカー」ともいう）によって互いに分離されている。Ｔ細胞エピトープリンカーはまた、抗原単位のＮ末端又はＣ末端に含まれてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞エピトープ又はＴ細胞エピトープ群は、Ｔ細胞エピトープリンカー（以下、「リンカー」ともいう）によって互いに分離されている。Ｔ細胞エピトープリンカーはまた、抗原単位のＮ末端又はＣ末端に含まれてもよい。
【0085】
いくつかの他の実施形態では、Ｔ細胞エピトープリンカーは、非免疫原性であるように設計される。Ｔ細胞エピトープリンカーは、リジッドなリンカーであってもよく、これは、該リンカーが接続する２つのアミノ酸配列が互いに実質的に自由に移動できないことを意味する。あるいは、Ｔ細胞エピトープリンカーは、フレキシブルなリンカー、すなわち、該リンカーが接続する２つのアミノ酸配列が互いに実質的に自由に移動できるようにするリンカーであってもよい。どちらのタイプのリンカーも有用である。
【0086】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞エピトープリンカーは、フレキシブルなリンカーであり、該リンカーは、抗原単位が多数のＴ細胞エピトープを含む場合であってもＴ細胞エピトープ又はＴ細胞エピトープ群を免疫系に最適な様式で提示することができる。
【0087】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞エピトープリンカーは、４～４０個のアミノ酸、例えば３５、３０、２５、又は２０個のアミノ酸、例えば５～２０個のアミノ酸、又は５～１５個のアミノ酸、又は８～２０個のアミノ酸、又は８～１５個のアミノ酸、１０～１５個のアミノ酸、又は８～１２個のアミノ酸からなるペプチドである。いくつかの他の実施形態では、Ｔ細胞エピトープリンカーは、１０個のアミノ酸からなる。好ましくは、Ｔ細胞エピトープリンカーは、４～２０個のアミノ酸、例えば５～１８個のアミノ酸、又は６～１５個のアミノ酸、又は７～１０個のアミノ酸からなるペプチドである。特に好ましい実施形態では、Ｔ細胞エピトープリンカーは、５～７個のアミノ酸又は８～１２個のアミノ酸、例えば５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸からなる。
【0088】
一実施形態では、抗原単位に含まれる全てのＴ細胞エピトープリンカーが同一である。しかしながら、Ｔ細胞エピトープ又はＴ細胞エピトープ群の１つ以上がリンカーの配列に類似した配列を含む場合、隣接するＴ細胞エピトープリンカーを異なる配列のリンカーに置き換えることが有利であり得る。また、Ｔ細胞エピトープ／リンカー接合部がそれ自体でエピトープを構成すると予測される場合、異なる配列のＴ細胞エピトープリンカーを使用することが好ましい。別の実施形態では、抗原単位は、いくつかの異なるＴ細胞エピトープリンカー、例えば２、３、４、又は５つの異なるＴ細胞エピトープリンカーを含む。
【0089】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞エピトープリンカーは、フレキシブルなリンカーであり、好ましくは、小さな非極性（例えばグリシン、アラニン、又はロイシン）又は極性（例えばセリン又はスレオニン）アミノ酸を含むフレキシブルなリンカーである。これらのアミノ酸のサイズが小さいことにより、柔軟性がもたらされ、接続されたアミノ酸配列が動くことが可能になる。セリン又はスレオニンを組み込むことにより、水分子と水素結合を形成することによって水溶液中のリンカーの安定性が維持され、したがって、リンカーと抗原との間の好ましくない相互作用が減少する。いくつかの実施形態では、フレキシブルなリンカーは、セリン（Ｓ）及び／又はグリシン（Ｇ）に富むリンカー、すなわち、いくつかのセリン残基及び／又はいくつかのグリシン残基を含むリンカーである。
【0090】
以下では、ｍは、１～５の整数（例えば１、２、３、４、又は５）である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。
【0091】
好ましくは、Ｔ細胞エピトープリンカーは、セリン（Ｓ）及び／又はグリシン（Ｇ）に富むリンカー、すなわち、いくつかのセリン残基及び／又はいくつかのグリシン残基を含むリンカーである。好ましい例は、ＧＧＧＧＳ（配列番号１８６）、ＧＧＧＳＳ（配列番号１８７）、ＧＧＧＳＧ（配列番号１８８）、ＧＧＳＧＧ（配列番号１８９）、ＳＧＳＳＧＳ（配列番号１９０）、又はそれらの複数の変異体、例えばＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１９１）、（ＧＧＧＧＳ）ｍ（配列番号１９２）、（ＧＧＧＳＳ）ｍ（配列番号１９３）、（ＧＧＳＧＧ）ｍ（配列番号１９４）、（ＧＧＧＳＧ）ｍ（配列番号１９５）、若しくは（ＳＧＳＳＧＳ）ｍ（配列番号１９６）である。
【0092】
別の実施形態では、セリン及び／又はグリシンに富むリンカーは、少なくとも１個のロイシン（Ｌ）残基、例えば少なくとも１個又は少なくとも２個又は少なくとも３個のロイシン残基、例えば１、２、３、又は４個のロイシン残基をさらに含む。
【0093】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞エピトープリンカーは、ＬＧＧＧＳ（配列番号１９７）、ＧＬＧＧＳ（配列番号１９８）、ＧＧＬＧＳ（配列番号１９９）、ＧＧＧＬＳ（配列番号２００）、若しくはＧＧＧＧＬ（配列番号２０１）を含むか、又はそれからなる。他の実施形態では、リンカーは、ＬＧＧＳＧ（配列番号２０２）、ＧＬＧＳＧ（配列番号２０３）、ＧＧＬＳＧ（配列番号２０４）、ＧＧＧＬＧ（配列番号２０５）、若しくはＧＧＧＳＬ（配列番号２０６）を含むか、又はそれからなる。さらにいくつかの他の実施形態では、リンカーは、ＬＧＧＳＳ（配列番号２０７）、ＧＬＧＳＳ（配列番号２０８）、若しくはＧＧＬＳＳ（配列番号２０９）を含むか、又はそれからなる。
【0094】
さらにいくつかの他の実施形態では、Ｔ細胞エピトープリンカーは、ＬＧＬＧＳ（配列番号２１０）、ＧＬＧＬＳ（配列番号２１１）、ＧＬＬＧＳ（配列番号２１２）、ＬＧＧＬＳ（配列番号２１３）、若しくはＧＬＧＧＬ（配列番号２１４）を含むか、又はそれからなる。さらにいくつかの他の実施形態では、リンカーは、ＬＧＬＳＧ（配列番号２１５）、ＧＬＬＳＧ（配列番号２１６）、ＧＧＬＳＬ（配列番号２１７）、ＧＧＬＬＧ（配列番号２１８）、若しくはＧＬＧＳＬ（配列番号２１９）を含むか、又はそれからなる。さらにいくつかの他の実施形態では、リンカーは、ＬＧＬＳＳ（配列番号２２０）若しくはＧＧＬＬＳ（配列番号２２１）を含むか、又はそれからなる。
【0095】
いくつかの他の実施形態では、Ｔ細胞エピトープリンカーは、１０個のアミノ酸長を有し、１又は２個のロイシン残基を含むセリン－グリシンリンカーである。
【0096】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞エピトープリンカーは、ＬＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２２２）、ＧＬＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２２３）、ＧＧＬＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２２４）、ＧＧＧＬＳＧＧＧＧＳ（配列番号２２５）若しくはＧＧＧＧＬＧＧＧＧＳ（配列番号２２６）を含むか、又はそれからなる。いくつかの他の実施形態では、ＬＧＧＳＧＧＧＧＳＧ（配列番号２２７）、ＧＬＧＳＧＧＧＧＳＧ（配列番号２２８）、ＧＧＬＳＧＧＧＧＳＧ（配列番号２２９）、ＧＧＧＬＧＧＧＧＳＧ（配列番号２３０）若しくはＧＧＧＳＬＧＧＧＳＧ（配列番号２３１）を含むか、又はそれからなる。さらにいくつかの他の実施形態では、リンカーは、ＬＧＧＳＳＧＧＧＳＳ（配列番号２３２）、ＧＬＧＳＳＧＧＧＳＳ（配列番号２３３）、ＧＧＬＳＳＧＧＧＳＳ（配列番号２３４）、ＧＧＧＬＳＧＧＧＳＳ（配列番号２３５）、又はＧＧＧＳＬＧＧＧＳＳ（配列番号２３６）を含むか、又はそれからなる。
【0097】
さらなる実施形態では、Ｔ細胞エピトープリンカーは、ＬＧＧＧＳＬＧＧＧＳ（配列番号２３７）、ＧＬＧＧＳＧＬＧＧＳ（配列番号２３８）、ＧＧＬＧＳＧＧＬＧＳ（配列番号２３９）、ＧＧＧＬＳＧＧＧＬＳ（配列番号２４０）、若しくはＧＧＧＧＬＧＧＧＧＬ（配列番号２４１）を含むか、又はそれからなる。いくつかの他の実施形態では、リンカーは、ＬＧＧＳＧＬＧＧＳＧ（配列番号２４２）、ＧＬＧＳＧＧＬＧＳＧ（配列番号２４３）、ＧＧＬＳＧＧＧＬＳＧ（配列番号２４４）、ＧＧＧＬＧＧＧＧＬＧ（配列番号２４５）、若しくはＧＧＧＳＬＧＧＧＳＬ（配列番号２４６）を含むか、又はそれからなる。さらにいくつかの他の実施形態では、リンカーは、ＬＧＧＳＳＬＧＧＳＳ（配列番号２４７）、ＧＬＧＳＳＧＬＧＳＳ（配列番号２４８）、若しくはＧＧＬＳＳＧＧＬＳＳ（配列番号２４９）を含むか、又はそれからなる。
【0098】
さらにいくつかの他の実施形態では、Ｔ細胞エピトープリンカーは、ＧＳＧＧＧＡ（配列番号２５０）、ＧＳＧＧＧＡＧＳＧＧＧＡ（配列番号２５１）、ＧＳＧＧＧＡＧＳＧＧＧＡＧＳＧＧＧＡ（配列番号２５２）、ＧＳＧＧＧＡＧＳＧＧＧＡＧＳＧＧＧＡＧＳＧＧＧＡ（配列番号２５３）、若しくはＧＥＮＬＹＦＱＳＧＧ（配列番号２５４）を含むか、又はそれからなる。さらにいくつかの他の実施形態では、リンカーは、ＳＧＧＧＳＳＧＧＧＳ（配列番号２５５）、ＳＳＧＧＧＳＳＧＧＧ（配列番号２５６）、ＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧ（配列番号２５７）、ＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号２５８）、ＧＧＧＳＳＧＧＧＳＧ（配列番号２５９）、ＧＧＧＳＳＳ（配列番号２６０）、ＧＧＧＳＳＧＧＧＳＳＧＧＧＳＳ（配列番号２６１）、若しくはＧＬＧＧＬＡＡＡ（配列番号２６２）を含むか、又はそれからなる。
【0099】
いくつかの他の実施形態では、リンカーは、リジッドなリンカーである。そのようなリジッドなリンカーは、（より大きな）抗原を効率的に分離し、それらが互いに干渉するのを防ぐのに役立ち得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＫＰＥＰＫＰＡＰＡＰＫＰ（配列番号２６３）、ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡ（配列番号２６４）、（ＥＡＡＡＫ）ｍ（配列番号２６５）、ＰＳＲＬＥＥＥＬＲＲＲＬＴＥＰ（配列番号２６６）、若しくはＳＡＣＹＣＥＬＳ（配列番号２６７）を含むか、又はそれからなる。さらに他の実施形態では、リンカーは、ＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫＧＬＧＧＬ（配列番号２６８）を含むか、又はそれからなる。さらにいくつかの他の実施形態では、リンカーは、ＳＬＳＬＳＰＧＫＧＬＧＧＬ（配列番号２６９）を含むか、又はそれからなる。
【0100】
さらにいくつかの他の実施形態では、リンカーは、ＧＧＳＡＧＧＳＧＳＧＳＳＧＧＳＳＧＡＳＧＴＧＴＡＧＧＴＧＳＧＳＧＴＧＳＧ（配列番号２７０）、若しくはＧＧＳＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号２７１）、若しくはＥＬＫＴＰＬＧＤＴＴＨＴ（配列番号２７２）、若しくはＥＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰ（配列番号２７３）を含むか、又はそれからなる。
【0101】
Ｔ細胞エピトープリンカーの例は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０２０／１７６７９７Ａ１の段落［００９８］～［００９９］及び記載された配列、並びに参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１９／００２２２０２Ａ１の段落［０１３５］～［０１３９］に開示されている。
【0102】
抗原単位の設計
本明細書に開示されたＴ細胞エピトープは、高度なバイオインフォマティクスワークフローの助けで同定された。インシリコで予測されたＴ細胞エピトープの免疫原性の検証は通常、生きたＴ細胞を必要とし、かつ、感度及びスループットが制限される細胞免疫応答アッセイを使用して行われる。簡潔に述べると、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原の場合、共同出願人のＡｄａｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが、自社のＭＩＲＡ（登録商標）（受容体抗原特異性同定のためのマルチプレックスアッセイ（Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ））（Ｋｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）及びＣＯＶＩＤ－１９と診断された個体由来の血液試料を使用して、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の１１個のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）の全てに由来する５００超のクラスＩ及びクラスＩＩペプチドにマッピングした。並行して、Ａｄａｐｔｉｖｅはまた、これらのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＯＲＦをカバーする遺伝子導入構築物を使用した。
本明細書に開示されたＴ細胞エピトープは、高度なバイオインフォマティクスワークフローの助けで同定された。インシリコで予測されたＴ細胞エピトープの免疫原性の検証は通常、生きたＴ細胞を必要とし、かつ、感度及びスループットが制限される細胞免疫応答アッセイを使用して行われる。簡潔に述べると、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原の場合、共同出願人のＡｄａｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが、自社のＭＩＲＡ（登録商標）（受容体抗原特異性同定のためのマルチプレックスアッセイ（Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ））（Ｋｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）及びＣＯＶＩＤ－１９と診断された個体由来の血液試料を使用して、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の１１個のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）の全てに由来する５００超のクラスＩ及びクラスＩＩペプチドにマッピングした。並行して、Ａｄａｐｔｉｖｅはまた、これらのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＯＲＦをカバーする遺伝子導入構築物を使用した。
【0103】
これらのデータをＡｄａｐｔｉｖｅのｉｍｍｕｎｏＳＥＱ（登録商標）アッセイを使用して生成された症例対照比較のデータと組み合わせて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２免疫応答に関係する公開されているＴＣＲクロノタイプを同定し、ＴＣＲクロノタイプをＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２エピトープ／ＨＬＡに機能的にマッピングした（Ｓｎｙｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０２０）。最も免疫原性の高い７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープが同定され、加えて、最も免疫原性の高い１９個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ由来のＴ細胞エピトープが同定され、さらに免疫原性が高い６４個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープが同定された。
【0104】
利用可能なデータベースの遺伝的多様性データを使用して、これらのエピトープの保存性を評価した。この分析の時点では、合計７００，０００個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２配列を利用可能であり、考慮した。さらに、報告された全ての懸念する変異体（ｈｔｔｐｓ：／／ｏｕｔｂｒｅａｋ．ｉｎｆｏ／）の各々を定義する報告された全ての一塩基多型（ＳＮＰ）の分布を１６０個のＴ細胞エピトープ全体にわたって調べた。本発明による全ての免疫原性構築物に存在する７７個のＴ細胞エピトープのうち、４個及び３個のエピトープのみが、それぞれデルタ（Ｂ．１．６１７．２）及びガンマ（Ｐ．１）変異体を規定するＳＮＰのうちのいくつかを含んでいた。
【0105】
選択されたＴ細胞エピトープによるＨＬＡ多様性のカバー率を評価するために、ＭＨＣクラスＩ結合予測ツールＮｅｔＭＨＣｐａｎ ｖ４．１（ｗｗｗ．ｓｅｒｖｉｃｅｓ．ｈｅａｌｔｈｔｅｃｈ．ｄｔｕ．ｄｋ／ｓｅｒｖｉｃｅ．ｐｈｐ？ＮｅｔＭＨＣｐａｎ－４．１）を使用して、世界で最も広く存在する（ｐｒｅｖａｌｅｎｔ）１９個のＨＬＡ対立遺伝子（表４）に対する結合親和性を予測した。
【0106】
【表4】
【0107】
選択されたＴ細胞エピトープが世界の人口をどのようにカバーするかをさらに調べるために、エピトープ免疫データベースの人口カバー率ツール（ｗｗｗ．ｔｏｏｌｓ．ｉｅｄｂ．ｏｒｇ／ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ／）を使用した。分析に基づき、９６個のエピトープの含まれるセットは世界人口の平均９２．２％をカバーすることが保証される（表５）。
【0108】
【表5】
【0109】
予測ＨＬＡエピトープ結合アプローチによる人口カバー率の評価に加えて、ＡｄａｐｔｉｖｅのＭＩＲＡデータのメタ分析を使用して、同定された免疫ドミナントエピトープに対する仮説の（ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｚｅｄ）ＨＬＡ拘束を決定した（Ｓｎｙｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０２０）。
【0110】
より具体的には、実施した各ＭＩＲＡ実験では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノム全体にわたるエピトープに応答する特有のＴ細胞系譜の数を、評価された数百人の個体において定義した。これらのＴ細胞の読み出しに加えて、ドナー材料のＨＬＡタイピングを４桁の精度で行い、これにより、抗原特異的ＴＣＲの収量増加と相関する対立遺伝子を検索することによって、測定されたＴ細胞応答の推定ＨＬＡ拘束を評価することが可能となった。この分析は、３人以上のドナーに存在する各ＨＬＡ対立遺伝子に対してウィルコクソン片側検定を使用して行われ、ＨＬＡ陽性ドナーセットとＨＬＡ陰性ドナーセットとの間のＴＣＲ応答中央値の２倍のエンリッチメント（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）を示すことを各関連性に必要とすることにより、ＨＬＡ特異性についてさらにエンリッチした。ＨＬＡ連鎖不平衡について補正は行わず、ボンフェローニ補正後に残ったＨＬＡ関連性のみが報告された。このアプローチを使用して、合計で４４個のＨＬＡクラスＩ拘束性エピトープ及び１４個のＨＬＡクラスＩＩ拘束性エピトープが同定された。
【0111】
数千人の症例対照免疫シーケンシングコホート（ｃａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｍｍｕｎｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｃｏｈｏｒｔ）を使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連する共有のパブリックなＴ細胞受容体を同定した。フィッシャーの正確検定を使用して、症例においてはエンリッチされ、対照においてはエンリッチされないＴＣＲｂ配列を表す、「増強された配列（ｅｎｈａｎｃｅｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）」のセットを定義した。これらの増強された配列は、非常にパブリックであり、かつ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に特異的である可能性が高い受容体を含むはずであり、最近又は過去の感染を監視するためのツールとして一緒に検証されている（Ｄａｌａｉ ｅｔ ａｌ．，２０２１）。関心のある候補エピトープのさらなる優先順位付けとして、これらの増強された配列とＭＩＲＡデータとの間の重複分析を行い、これらのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連受容体の抗原特異性を正確に特定した。重複する増強された配列の数が最も多いエピトープは、ＨＬＡの広い存在（ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ）に対応する非常にパブリックなＴ細胞応答を生じさせることができるため、優先して本発明の免疫原性構築物及び組成物に含めた。したがって、本発明による免疫原性構築物及び組成物は、ヒトにおいて強力なＴ細胞応答を誘導することが検証されているＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープの特有の大きなセットを含む。
【0112】
いくつかのＴ細胞ワクチン候補が開発され、様々なマウスモデルで試験されている。これらは、ヒト化トランスジェニックマウスであるＨＬＡ－ＤＲマウス（Ｍｅｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０２１）、ＨＬＡ－Ａ２．１マウス（Ｇａｕｔｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０２０）、及びＣＤ３４マウス（Ｓｏｍｏｇｙｉ ｅｔ ａｌ．，２０２０）、並びにＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｇｒｉｔｓｔｏｎｅ ＣＯＶＩＤ－１９ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，２０２１）においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープに対する特異的細胞免疫を誘導することができた。さらに、これらのＴ細胞ワクチン候補のいくつかは臨床開発に進んでいるか又は試験開始に近づいている。これらと比較して、本発明による免疫原性構築物及びワクチンは、前にヒトにおいても強力なＴ細胞応答を誘導することが検証されているＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープの特有のより大きなセットを有している。
【0113】
好ましい抗原単位は、配列番号１６１～１６７と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するものである。
【0114】
したがって、一実施形態では、抗原単位は、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0115】
好ましい実施形態では、抗原単位は、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性、例えば少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0116】
別の実施形態では、７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープは、配列番号１～７７のアミノ酸配列を有する。
【0117】
より好ましい実施形態では、抗原単位は、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【0118】
別のより好ましい実施形態では、抗原単位は、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。
【0119】
標的化単位
本発明の構築物は、樹状細胞（ＤＣ）及びそのサブセットを含む抗原提示細胞（ＡＰＣ）を標的化する標的化単位を含む。
本発明の構築物は、樹状細胞（ＤＣ）及びそのサブセットを含む抗原提示細胞（ＡＰＣ）を標的化する標的化単位を含む。
【0120】
本明細書で使用される「標的化単位」という用語は、ＣＤ４＋Ｔ細胞に対するＭＨＣクラスＩＩ拘束の提示のため、又はＣＤ８＋Ｔ細胞に対するＭＨＣクラスＩ拘束による交差提示を提供するために、本明細書に開示される構築物を抗原提示細胞に送達する単位を指す。
【0121】
標的化単位に因り、本明細書に開示された構築物は、ＤＣ、好中球、及び他の免疫細胞を誘引する。したがって、構築物は、その中に含まれる抗原単位を特定の細胞に対して標的化するだけでなく、さらに、構築物を含むワクチンの投与部位に特定の免疫細胞を動員することによって応答増幅効果（アジュバント効果）を促す。この特有のメカニズムは臨床現場で非常に重要であり、その理由は、ワクチンに含まれる構築物がアジュバント効果を提供するため、いかなるアジュバントも含む必要がないワクチンの形態で構築物を対象に投与することができるためである。
【0122】
標的化単位は、ＡＰＣ上で発現される表面分子、例えばＤＣのサブセット上で専ら発現される分子に対して、本発明の構築物を標的化するように設計される。
【0123】
ＡＰＣ上のそのような表面分子の例は、ＨＬＡ、分化クラスター１４（ＣＤ１４）、分化クラスター４０（ＣＤ４０）、ＣＬＥＣ９Ａ、ケモカイン受容体、及びＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）である。ケモカイン受容体には、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体１（ＣＣＲ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体３（ＣＣＲ３）、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体５（ＣＣＲ５）、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体６（ＣＣＲ６）、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体８（ＣＣＲ８）、及びＸＣＲ１が含まれる。Ｔｏｌｌ様受容体には、ＴＬＲ－２、ＴＬＲ－４、ＴＬＲ－５が含まれる。一実施形態では、標的化単位は、これらの表面分子と相互作用する部分であるか、又はそれを含む。
【0124】
したがって、いくつかの実施形態では、標的化単位は、ＭＨＣ／ＨＬＡ、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＣＬＥＣ９Ａに対して特異性を有する抗体可変ドメイン（ＶＬ及びＶＨ）などの抗体結合領域、又は好ましくはヒト（ｈ）ＣＤ１４、ｈＣＤ４０、ｈＣＬＥＣ９Ａに対して特異性を有するＴｏｌｌ様受容体、若しくはヒトＴｏｌｌ様受容体を含むか、又はそれからなる。いくつかの他の実施形態では、標的化単位は、合成リガンド若しくは天然リガンドを含むか、又はそれからなる。例には、可溶性ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、好ましくはｈＣＤ４０Ｌ、ケモカインなどの天然リガンド、好ましくはヒト型のものなど、例えばケモカインリガンド５（Ｃ－Ｃモチーフリガンド５（ＣＣＬ５又はＲＡＮＴＥＳ）とも呼ばれる）、好ましくはｈＣＣＬ５、例えば配列番号４３のｈＣＣＬ５、マクロファージ炎症性タンパク質α及びそのアイソフォーム（マウスＣＣＬ３（又はＭＩＰ－１α）並びにヒトアイソフォームｈＣＣＬ３、ｈＣＣＬ３Ｌ１、ｈＣＣＬ３Ｌ２、及びｈＣＣＬ３Ｌ３を含む）、ケモカインリガンド４（ＣＣＬ４）及びそのアイソフォームＣＣＬ４Ｌ、好ましくはｈＣＣＬ４及びｈＣＣＬ４Ｌ、ケモカインリガンド１９（ＣＣＬ１９）、好ましくはｈＣＣＬ１９、ケモカインリガンド２０（ＣＣＬ２０）、好ましくはｈＣＣＬ２０、ケモカインリガンド２１（ＣＣＬ２１）、好ましくはｈＣＣＬ２１、ケモカインモチーフリガンド１又は２（ＸＣＬ１又はＸＣＬ２）、好ましくはｈＸＣＬ１又はｈＸＣＬ２、並びに細菌抗原、例えばフラジェリンが含まれる。
【0125】
いくつかの実施形態では、標的化単位は、ＭＨＣクラスＩＩタンパク質に対する親和性を有する。したがって、いくつかの実施形態では、標的化単位は、抗ＨＬＡ－ＤＰ、抗ＨＬＡ－ＤＲ、及び抗汎ＨＬＡクラスＩＩからなる群から選択されるＭＨＣクラスＩＩタンパク質に対する特異性を有する抗体可変ドメイン（ＶＬ及びＶＨ）などの抗体結合領域を含むか、又はそれからなる。
【0126】
いくつかの他の実施形態では、標的化単位は、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＴＬＲ－２、ＴＬＲ－４、及びＴＬＲ－５からなる群から選択される表面分子に対する親和性を有し、好ましくはｈＣＤ１４、ｈＣＤ４０、ｈＴＬＲ－２、ｈＴＬＲ－４、及びｈＴＬＲ－５からなる群から選択される表面分子に対する親和性を有する。したがって、いくつかの実施形態では、標的化単位は、抗ＣＤ１４、抗ＣＤ４０、抗ＴＬＲ－２、抗ＴＬＲ－４、又は抗ＴＬＲ－５などの、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＴＬＲ－２、ＴＬＲ－４、又はＴＬＲ－５に対する特異性を有する抗体可変ドメイン（ＶＬ及びＶＨ）、好ましくは、抗ｈＣＤ１４、抗ｈＣＤ４０、抗ｈＴＬＲ－２、抗ｈＴＬＲ－４、又はｈＴＬＲ－５などの、ｈＣＤ１４、ｈＣＤ４０、ｈＴＬＲ－２、ｈＴＬＲ－４、又はｈＴＬＲ－５に対する特異性を有する抗体可変ドメイン（ＶＬ及びＶＨ）などの抗体結合領域を含むか、又はそれからなる。
【0127】
さらにいくつかの他の実施形態では、標的化単位は、ＴＬＲ－５、例えばｈＴＬＲ－５に対する親和性を有するフラジェリンを含むか、又はそれからなる。さらに他の実施形態では、標的化単位は、ＣＬＥＣ９Ａに特異性を有する抗体結合領域、例えば抗ＣＬＥＣ９Ａ若しくはその変異体、例えば抗ＣＬＥＣ９Ａ Ｆｖを含むか、若しくはそれからなり、又は標的化単位は、ＣＬＥＣ９リガンド、例えば配列番号２７４を有する核酸配列若しくは当該核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＬＥＣ９リガンドを含むか、若しくはそれからなる。好ましい実施形態では、標的化単位は、ｈＣＬＥＣ９Ａに特異性を有する抗体結合領域、例えば抗ｈＣＬＥＣ９Ａ若しくはその変異体、例えば抗ｈＣＬＥＣ９Ａ Ｆｖを含むか、若しくはそれらからなり、又は、標的化単位は、ヒトＣＬＥＣ９リガンドを含むか、若しくはそれからなる。
【0128】
好ましくは、標的化単位は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、及びＣＣＲ７から選択されるケモカイン受容体に対する親和性を有し、より好ましくはＣＣＲ１、ＣＣＲ３、及びＣＣＲ５から選択されるケモカイン受容体に対する親和性を有する。さらに好ましい実施形態では、標的化単位は、ｈＣＣＲ１、ｈＣＣＲ３、ｈＣＣＲ５、及びｈＣＣＲ７から選択されるケモカイン受容体に対する親和性を有し、より好ましくはｈＣＣＲ１、ｈＣＣＲ３、及びｈＣＣＲ５から選択されるケモカイン受容体に対する親和性を有する。
【0129】
いくつかの実施形態では、標的化単位は、ケモカイン受容体ＣＣＲ７に対する親和性を有し、好ましくはヒトケモカイン受容体ＣＣＲ７に対する親和性を有する。いくつかの他の実施形態では、標的化単位は、ＣＣＬ１９、例えば、配列番号２７５のヌクレオチド配列を含むか若しくはそれからなるＣＣＬ１９又は該ヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列、又はＣＣＬ２１、例えば、ＣＣＬ１９又はＣＣＬ２１のヒト形態を含むか又はそれからなる。
【0130】
好ましくは、標的化は、ＡＰＣの細胞表面上で発現するＣＣＲ１、ＣＣＲ３、及びＣＣＲ５を含む同族受容体に結合するケモカインヒトマクロファージ炎症性タンパク質アルファ（ヒトＭＩＰ－１α（ｈＭＩＰ－１α）変異体、ＬＤ７８β又はＣＣＬ３Ｌ１とも呼ばれる）を含むか、又はそれからなる。標的化単位がその同族受容体に結合することによって、多量体タンパク質がＡＰＣに内在化され、タンパク質が小さなペプチドに分解され、これがＭＨＣ分子に装填され、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞に提示されて、特定の免疫応答が誘導される。刺激を受けると、活性化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の助けを借りて、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、同じ抗原を発現する細胞、例えば同じ抗原を発現するがん細胞を標的化し、死滅させる。
【0131】
好ましい一実施形態では、標的化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列２４～９３と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。さらに好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列２４～９３と少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％又は少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。さらに好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列２６～９３を含むか、又は配列番号１６８のアミノ酸配列２４～９３を含む。
【0132】
より好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列２４～９３と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。
【0133】
さらに好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列２４～９３と少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％又は少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。さらに別の好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列２６～９３を有するか、又は配列番号１６８のアミノ酸配列２４～９３を有する。
【0134】
別の実施形態では、標的化単位は、抗汎ＨＬＡクラスＩＩを含むか、又は抗汎ＨＬＡクラスＩＩである。
【0135】
好ましい一実施形態では、標的化単位は、配列番号１６９のアミノ酸配列２０～２６０と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0136】
さらに好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１６９のアミノ酸配列２０～２６０と少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％又は少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。さらに好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１６９のアミノ酸配列２０～２６０を有する。
【0137】
より好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１６９のアミノ酸配列２０～２６０と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。
【0138】
さらに好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１６９のアミノ酸配列２０～２６０と少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％又は少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。さらに別の好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１６９のアミノ酸配列２０～２６０からなる。
【0139】
多量体化単位／二量体化単位
本発明の構築物は、二量体化単位などの多量体化単位を含む。
本発明の構築物は、二量体化単位などの多量体化単位を含む。
【0140】
本明細書で使用される「多量体化単位」という用語は、抗原単位と標的化単位との間のヌクレオチド配列又はアミノ酸配列を指し、これは、抗原単位と標的化単位を接続することに加えて、複数のポリペプチド、例えば２つ、３つ、４つ、又はそれ以上のポリペプチドの多量体化を促進し、それらを結合して多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、三量体タンパク質、又は四量体タンパク質にする。さらに、多量体化単位はまた、多量体タンパク質に柔軟性を提供し、表面分子が様々な距離に位置する場合であっても標的化単位がＡＰＣ上の表面分子に最適に結合できるようにする。多量体化単位は、これらの要件の１つ以上を満たす任意の単位であってもよい。
【0141】
２つ以上のポリペプチドの多量体化を促進する／結合する多量体化単位。いくつかの実施形態では、多量体化単位は、コラーゲン由来の三量体化単位、ヒトコラーゲン由来の三量体化ドメイン、ヒトコラーゲンＸＶＩＩＩ由来の三量体化ドメイン（例えばＡ．Ａｌｖａｒｅｚ－Ｃｉｅｎｆｕｅｇｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ６，２８６４３ （２０１６）を参照のこと）又はヒトコラーゲンＸＶ由来の三量体化ドメインなどの三量体化単位である。したがって、いくつかの実施形態では、多量体化単位は、配列番号２７６の核酸配列若しくは該核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含むか又はそれからなる三量体化単位である。いくつかの他の実施形態では、三量体化単位は、Ｔ４フィブリチンのＣ末端ドメインである。したがって、いくつかの実施形態では、多量体化単位は、配列番号２７７のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる三量体化単位である。いくつかの実施形態では、三量体化単位は、以下に記載されるヒンジ領域をさらに含む。いくつかの他の実施形態では、多量体化単位は、ｐ５３由来のドメインなどの四量体化単位であり、任意で、以下に記載されるヒンジ領域をさらに含む。したがって、いくつかの実施形態では、多量体化単位は、配列番号２７８の核酸配列若しくは該核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる四量体化単位であり、任意で、以下に記載されるヒンジ領域をさらに含む。
【0142】
二量体化単位
本明細書で使用される「二量体化単位」という用語は、抗原単位と標的化単位との間のヌクレオチド配列又はアミノ酸配列を指す。抗原単位と標的化単位を接続することに加えて、二量体化単位は、２つのポリペプチドの二量体化を促進し、それらを結合して二量体タンパク質にする。二量体化単位はまた、二量体タンパク質に柔軟性を提供し、表面分子が様々な距離に位置している場合であっても標的化単位がＡＰＣ上の表面分子に最適に結合できるようにする。二量化単位は、これらの要件を満たす任意の単位であってもよい。
本明細書で使用される「二量体化単位」という用語は、抗原単位と標的化単位との間のヌクレオチド配列又はアミノ酸配列を指す。抗原単位と標的化単位を接続することに加えて、二量体化単位は、２つのポリペプチドの二量体化を促進し、それらを結合して二量体タンパク質にする。二量体化単位はまた、二量体タンパク質に柔軟性を提供し、表面分子が様々な距離に位置している場合であっても標的化単位がＡＰＣ上の表面分子に最適に結合できるようにする。二量化単位は、これらの要件を満たす任意の単位であってもよい。
【0143】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の構築物は、ヒンジ領域を含む二量体化単位を含む。いくつかの他の実施形態では、二量体化単位は、ヒンジ領域及び二量体化を促進する別のドメインを含む。さらにいくつかの他の実施形態では、二量体化単位は、ヒンジ領域、二量体化単位リンカー、及び二量体化を促進する別のドメインを含み、二量体化単位リンカーは、ヒンジ領域と二量体化を促進する他のドメインとを接続する。いくつかの実施形態では、二量体化単位リンカーは、グリシン－セリンに富むリンカー、好ましくはＧＧＧＳＳＧＧＧＳＧ（配列番号２５９）であり、すなわち、二量体化単位は、グリシン－セリンに富む二量体化単位リンカーを含み、好ましくは二量体化単位リンカーＧＧＧＳＳＧＧＧＳＧを含む。
【0144】
「ヒンジ領域」という用語は、２つのポリペプチドの結合に寄与する、すなわち二量体タンパク質の形成を促進する二量体化単位に含まれるアミノ酸配列を指す。さらに、ヒンジ領域は、フレキシブルなスペーサーとして機能し、これにより、表面分子が様々な距離に位置する場合であっても二量体タンパク質の２つの標的化単位がＡＰＣ上の２つの表面分子に同時に結合できるようになる。３つ以上のポリペプチドの多量体化を促進する／結合する多量体化単位の文脈では、「ヒンジ領域」という用語は、３つ以上のポリペプチド、例えば３つ又は４つのポリペプチドを結合すること及び／又はフレキシブルなスペーサーとして機能することに寄与し、これにより、表面分子が様々な距離に位置する場合であっても多量体タンパク質の複数の標的化単位がＡＰＣ上の複数の表面分子に同時に結合できるようにする、そのような多量体化単位に含まれるアミノ酸配列を指す。
【0145】
ヒンジ領域は、Ｉｇ由来、例えばＩｇＧ由来、例えばＩｇＧｌ又はＩｇＧ２又はＩｇＧ３由来、例えばｈｌｇ由来、例えばヒトＩｇＧ由来、例えばｈＩｇＧｌ又はｈＩｇＧ２又はｈＩｇＧ３由来であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒンジ領域は、ＩｇＭ由来、例えばヒトＩｇＭ由である。いくつかの実施形態では、ヒンジ領域は、配列番号２７９のヌクレオチド配列又は該核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ヒンジ領域は、共有結合、例えばシステイン間のジスルフィド結合の形成により二量体化に寄与してもよい。したがって、いくつかの実施形態では、ヒンジ領域は、１つ以上の共有結合を形成する能力を有する。好ましくは、共有結合は、ジスルフィド架橋である。
【0146】
いくつかの実施形態では、二量体化単位は、ヒンジエクソンｈ１及びヒンジエクソンｈ４（ヒトヒンジ領域１及びヒトヒンジ領域４）、好ましくはＩｇＧ３由来のヒンジエクソンｈ１及びヒンジエクソンｈ４（より好ましくは配列番号１６８のアミノ酸配列９４～１２０と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するもの）を含むか、又はそれからなる。
【0147】
好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列９４～１２０と少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％、例えば少なくとも８７％、例えば少なくとも８８％、例えば少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％、若しくは例えば少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するヒンジエクソンｈ１及びヒンジエクソンｈ４を含むか、又はそれからなる。
【0148】
好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列９４～１２０を有するヒンジエクソンｈ１及びヒンジエクソンｈ４を含むか、又はそれからなる。
【0149】
好ましい一実施形態では、二量体化単位は、最大４個のアミノ酸、例えば最大３個のアミノ酸、例えば最大２個のアミノ酸、又は例えば最大１個のアミノ酸が置換、欠失、又は挿入されていることを除き、配列番号１６８のアミノ酸配列９４～１２０を含むか、又はそれからなる。
【0150】
好ましい一実施形態では、二量体化単位は、配列番号２８０の核酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含むか、又はそれからなる。
【0151】
さらに好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号２８０の核酸配列と少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％若しくは少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する核酸配列を含むか、又はそれからなる。
【0152】
なおさらに好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号２８０の核酸配列を含むか、又はそれからなる。
【0153】
いくつかの他の実施形態では、二量体化単位は、二量体化を促進する別のドメインを含み、当該別のドメインは、免疫グロブリンドメイン、例えば免疫グロブリン定常ドメイン（Ｃドメイン）、例えばＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、若しくはカルボキシ末端Ｃドメイン（すなわち、ＣＨ３ドメイン）、又はそのようなＣドメインと実質的に同一の配列若しくはその変異体である。好ましくは、二量体化を促進する他のドメインは、ＩｇＧ、例えばヒトＩｇＧ３に由来するカルボキシ末端Ｃドメインである。より好ましくは二量体化を促進する他のドメインは、ＩｇＧ３、例えばヒトＩｇＧ３由来のカルボキシ末端Ｃドメインである。
【0154】
いくつかの実施形態では、二量体化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列１３１～２３７と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＩｇＧ３由来のカルボキシ末端Ｃドメインを含むか、又はそれからなる。
【0155】
好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列１３１～２３７と少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％、例えば少なくとも８７％、例えば少なくとも８８％、例えば少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％、若しくは例えば少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＩｇＧ３由来のカルボキシ末端Ｃドメインを含むか、又はそれからなる。
【0156】
好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列１３１～２３７を有するＩｇＧ３由来のカルボキシ末端Ｃドメインを含むか、又はそれからなる。
【0157】
好ましい一実施形態では、二量体化単位は、最大１６個のアミノ酸、例えば最大１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１個のアミノ酸が置換、欠失、又は挿入されていることを除き、配列番号１６８のアミノ酸配列１３１～２３７を含むか、又はそれからなる。
【0158】
好ましい一実施形態では、二量体化単位は、配列番号２８１の核酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含むか、又はそれからなる。
【0159】
さらに好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号２８１の核酸配列と少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％若しくは少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する核酸配列を含むか、又はそれからなる。さらに好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号２８１の核酸配列を含むか、又はそれからなる。
【0160】
免疫グロブリンドメインは、疎水性相互作用などの非共有結合相互作用により二量体化に寄与する。したがって、一実施形態では、免疫グロブリンドメインは、非共有結合相互作用により二量体を形成する能力を有する。好ましくは、非共有結合相互作用は、疎水性相互作用である。
【0161】
二量体化単位がＣＨ３ドメインを含む場合、二量体化単位はＣＨ２ドメインを含まないことが好ましく、その逆も同様である。
【0162】
好ましい実施形態では、二量体化単位は、ヒンジエクソンｈ１、ヒンジエクソンｈ４、二量体化単位リンカー、及びヒトＩｇＧ３のＣＨ３ドメインを含む。さらに好ましい実施形態では、二量体化単位は、ヒンジエクソンｈ１、ヒンジエクソンｈ４、二量体化単位リンカー、及びヒトＩｇＧ３のＣＨ３ドメインからなるポリペプチドを含む。別の好ましい実施形態では、二量体化単位は、ヒンジエクソンｈ１、ヒンジエクソンｈ４、二量体化単位リンカー、及びヒトＩｇＧ３のＣＨ３ドメインからなるポリペプチドからなる。
【0163】
いくつかの実施形態では、二量化単位リンカーは、グリシン－セリンに富むリンカー、好ましくはＧＧＧＳＳＧＧＧＳＧであり、すなわち、二量化単位は、グリシン－セリンに富む二量化単位リンカー、好ましくは二量化単位リンカーＧＧＧＳＳＧＧＧＳＧを含む。
【0164】
いくつかの実施形態では、二量体化単位は、配列番号１６８の９４～２３７のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0165】
好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列９４～２３７と少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％、例えば少なくとも８７％、例えば少なくとも８８％、例えば少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％、又は例えば少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0166】
より好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列９４～２３７と少なくとも８０％の配列同一性、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも８６％、例えば少なくとも８７％、例えば少なくとも８８％、例えば少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％、又は例えば少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。
【0167】
さらに好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列９４～２３７からなる。
【0168】
好ましい一実施形態では、二量体化単位は、最大２８個のアミノ酸、例えば最大２５、２０、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１個のアミノ酸が置換、欠失、又は挿入されていることを除き、配列番号１６８のアミノ酸配列９４～２３７を含むか、又はそれからなる。
【0169】
好ましい一実施形態では、二量体化単位は、配列番号２８２の核酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含むか、又はそれからなる。
【0170】
さらに好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号２８２の核酸配列と少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％若しくは少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する核酸配列を含むか、又はそれからなる。なおさらに好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号２８２の核酸配列を含むか、又はそれからなる。
【0171】
単位リンカー
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される構築物は、単位リンカーを含む。いくつかの実施形態では、抗原単位は、単位リンカーによって標的化単位又は多量体化単位に接続されている。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される構築物は、抗原単位を標的化単位又は多量体化単位に接続する単位リンカーを含む。いくつかの実施形態では、単位リンカーは、非免疫原性リンカー及び／又はフレキシブルなリンカー若しくはリジッドなリンカーである。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される構築物は、単位リンカーを含む。いくつかの実施形態では、抗原単位は、単位リンカーによって標的化単位又は多量体化単位に接続されている。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される構築物は、抗原単位を標的化単位又は多量体化単位に接続する単位リンカーを含む。いくつかの実施形態では、単位リンカーは、非免疫原性リンカー及び／又はフレキシブルなリンカー若しくはリジッドなリンカーである。
【0172】
単位リンカーは、第１の核酸配列の構築を促進するために制限部位を含んでもよい。いくつかの実施形態では、単位リンカーは、ＧＬＧＧＬ（配列番号２１４）又はＧＬＳＧＬ（配列番号２８３）である。他の実施形態では、単位リンカーは、ＧＧＧＧＳ（配列番号１８６）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１９１）、（ＧＧＧＧＳ）ｍ（配列番号１９２）、ＥＡＡＡＫ（配列番号２８４）、（ＥＡＡＡＫ）ｍ（配列番号２６５）、（ＥＡＡＡＫ）ｍＧＳ（配列番号２８５）、（ＥＡＡＫ）ｍＧＳ（配列番号２８６）、ＧＰＳＲＬＥＥＥＬＲＲＲＬＴＥＰＧ（配列番号２８７）、ＡＡＹ若しくはＨＥＹＧＡＥＡＬＥＲＡＧ（配列番号２８８）を含むか、又はそれからなる。ｍは、１～５の整数、例えば１、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。
【0173】
シグナルペプチド
好ましい実施形態では、本発明の構築物は、シグナルペプチドをさらにコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドである。シグナルペプチドは、ポリペプチド中の標的化単位の方向に応じて、標的化単位のＮ末端又は標的化単位のＣ末端のいずれかに位置する（図１）。シグナルペプチドは、ポリヌクレオチドでトランスフェクトされた細胞からポリヌクレオチドに含まれる核酸によってコードされるポリペプチドを分泌することができるように設計されている。好ましくは、シグナルペプチドは、本明細書に記載の標的化単位のうちのいずれかのＮ末端に天然に存在するもの（天然リーダー配列とも呼ばれる）である。
好ましい実施形態では、本発明の構築物は、シグナルペプチドをさらにコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドである。シグナルペプチドは、ポリペプチド中の標的化単位の方向に応じて、標的化単位のＮ末端又は標的化単位のＣ末端のいずれかに位置する（図１）。シグナルペプチドは、ポリヌクレオチドでトランスフェクトされた細胞からポリヌクレオチドに含まれる核酸によってコードされるポリペプチドを分泌することができるように設計されている。好ましくは、シグナルペプチドは、本明細書に記載の標的化単位のうちのいずれかのＮ末端に天然に存在するもの（天然リーダー配列とも呼ばれる）である。
【0174】
任意の好適なシグナルペプチドが使用され得る。好適なペプチドの例は、Ｉｇ ＶＨシグナルペプチド、好ましくはヒトＩｇ ＶＨシグナルペプチド、配列番号１７０などのヒトＴＰＡシグナルペプチド、及びヒトＭＩＰ１－αシグナルペプチドである。
【0175】
好ましい実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒトＭＩＰ１－αシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、好ましくはヒトＭＩＰ１－α標的化単位をコードするヌクレオチド配列を含む。
【0176】
さらに好ましい実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６８のアミノ酸配列１～２３と少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％、例えば少なくとも８７％、例えば少なくとも８８％、例えば少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％、又は例えば少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。
【0177】
別の好ましい実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６８のアミノ酸配列１～２３を含むシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。
【0178】
より好ましい実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６８のアミノ酸配列１～２３と少なくとも８０％の配列同一性、好ましくは少なくとも８５％、例えば少なくとも８６％、例えば少なくとも８７％、例えば少なくとも８８％、例えば少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％、又は例えば少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。
【0179】
別の好ましい実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６８のアミノ酸配列１～２３を有するシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。
【0180】
別の好ましい実施形態では、ポリヌクレオチドは、Ｉｇ ＶＨシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、好ましくは抗汎ＨＬＡクラスＩＩ標的化単位をコードするヌクレオチド配列を含む。
【0181】
さらに好ましい実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６９のアミノ酸配列１～１９と少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％、例えば少なくとも８７％、例えば少なくとも８８％、例えば少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％、又は例えば少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。
【0182】
別の好ましい実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６９のアミノ酸配列１～１９を含むシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。
【0183】
より好ましい実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６９のアミノ酸配列１～１９と少なくとも８０％の配列同一性、好ましくは少なくとも８５％、例えば少なくとも８６％、例えば少なくとも８７％、例えば少なくとも８８％、例えば少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％、又は例えば少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。
【0184】
別の好ましい実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６９のアミノ酸配列１～１９を有するシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。
【0185】
好ましい免疫原性構築物
好ましい免疫原性構築物は、以下の単位を含むものである：
好ましい免疫原性構築物は、以下の単位を含むものである：
【0186】
標的化単位：
標的化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列２４～９３と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
標的化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列２４～９３と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0187】
さらに好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列２４～９３と少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％又は少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。なおさらに好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列２４～９３を含むか、又は配列番号１６８のアミノ酸配列２６～９３を含む。
【0188】
より好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列２４～９３と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。
【0189】
さらに好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列２４～９３と少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％又は少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。なおさらに別の好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列２４～９３からなるか、又は配列番号１６８のアミノ酸配列２６～９３からなる。
【0190】
二量化単位：
二量体化単位は、配列番号１６８の９４～２３７のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
二量体化単位は、配列番号１６８の９４～２３７のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0191】
好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列９４～２３７と少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％、例えば少なくとも８７％、例えば少なくとも８８％、例えば少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％、又は例えば少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。さらに好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列９４～２３７を含む。
【0192】
より好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列９４～２３７と少なくとも８０％の配列同一性、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも８６％、例えば少なくとも８７％、例えば少なくとも８８％、例えば少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％、又は例えば少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。
【0193】
さらにより好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１６８のアミノ酸配列９４～２３７からなる。
【0194】
抗原単位
以下の実施形態は、（医薬組成物中の予防又は治療使用のための）免疫原性構築物に含まれる抗原単位又は抗原単位自体（すなわち、標的化単位及び二量体化単位などの多量体化単位が存在しない）の好ましい実施形態である。
以下の実施形態は、（医薬組成物中の予防又は治療使用のための）免疫原性構築物に含まれる抗原単位又は抗原単位自体（すなわち、標的化単位及び二量体化単位などの多量体化単位が存在しない）の好ましい実施形態である。
【0195】
抗原単位は、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択される配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0196】
好ましい実施形態では、抗原単位は、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％又は少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0197】
より好ましい実施形態では、抗原単位は、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【0198】
別の実施形態では、抗原単位は、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択される配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。
【0199】
好ましい実施形態では、抗原単位は、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％又は少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。
【0200】
より好ましい実施形態では、抗原単位は、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。
【0201】
最も好ましい実施形態では、免疫原性構築物は、配列番号１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、及び１７７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド、又は２つのそのようなポリペプチドからなる二量体タンパク質である。別の最も好ましい実施形態では、免疫原性構築物は、配列番号１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、及び１８４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドである。
【0202】
さらに最も好ましい実施形態では、免疫原性構築物は、配列番号１７７のアミノ酸配列を有するポリペプチド、又は２つのそのようなポリペプチドからなる二量体タンパク質である。さらに別の最も好ましい実施形態では、免疫原性構築物は、配列番号１８４のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドである。なおさらに別の最も好ましい実施形態では、免疫原性構築物は、配列番号１８５のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドである。
【0203】
配列同一性
配列同一性は以下のように決定され得る：配列同一性の高いレベルは、第２の配列が代１の配列に由来する可能性が高いことを示す。アミノ酸配列の同一性は、２つの整列された配列間において同一のアミノ酸配列を必要とする。したがって、参照配列と７０％のアミノ酸同一性を共有する候補配列は、整列後に、候補配列中のアミノ酸の７０％が参照配列中の対応するアミノ酸と同一である必要がある。同一性は、コンピュータ分析、例えば限定するものではないが、ＣｌｕｓｔａｌＷコンピュータ整列プログラム（Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｄ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．，Ｇｉｂｓｏｎ Ｔ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．Ｄ．，Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｄ．Ｇ．，Ｇｉｂｓｏｎ Ｔ．Ｊ．，１９９４．ＣＬＵＳＴＡＬ Ｗ：ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ，ｐｏｓｉｔｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｇａｐ ｐｅｎａｌｔｉｅｓ ａｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｍａｔｒｉｘ ｃｈｏｉｃｅ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２２：４６７３－４６８０）及びそこで提案されているデフォルトのパラメータの支援によって決定され得る。デフォルト設定を用いてこのプログラムを使用することにより、クエリ及び参照ポリペプチドの成熟した（生物活性）部分が整列される。完全に保存された残基の数を数え、参照ポリペプチドの長さで割る。そうすることに際して、クエリ配列の一部を形成する任意のタグ又は融合タンパク質配列は、整列及びその後の配列同一性の決定において考慮されない。
配列同一性は以下のように決定され得る：配列同一性の高いレベルは、第２の配列が代１の配列に由来する可能性が高いことを示す。アミノ酸配列の同一性は、２つの整列された配列間において同一のアミノ酸配列を必要とする。したがって、参照配列と７０％のアミノ酸同一性を共有する候補配列は、整列後に、候補配列中のアミノ酸の７０％が参照配列中の対応するアミノ酸と同一である必要がある。同一性は、コンピュータ分析、例えば限定するものではないが、ＣｌｕｓｔａｌＷコンピュータ整列プログラム（Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｄ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．，Ｇｉｂｓｏｎ Ｔ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．Ｄ．，Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｄ．Ｇ．，Ｇｉｂｓｏｎ Ｔ．Ｊ．，１９９４．ＣＬＵＳＴＡＬ Ｗ：ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ，ｐｏｓｉｔｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｇａｐ ｐｅｎａｌｔｉｅｓ ａｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｍａｔｒｉｘ ｃｈｏｉｃｅ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２２：４６７３－４６８０）及びそこで提案されているデフォルトのパラメータの支援によって決定され得る。デフォルト設定を用いてこのプログラムを使用することにより、クエリ及び参照ポリペプチドの成熟した（生物活性）部分が整列される。完全に保存された残基の数を数え、参照ポリペプチドの長さで割る。そうすることに際して、クエリ配列の一部を形成する任意のタグ又は融合タンパク質配列は、整列及びその後の配列同一性の決定において考慮されない。
【0204】
ＣｌｕｓｔａｌＷアルゴリズムを同様に使用してヌクレオチド配列を整列してもよい。配列同一性は、アミノ酸配列で示した場合と同様の方法で計算され得る。
【0205】
配列の比較に使用される別の好ましい数学的アルゴリズムは、Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，ＣＡＢＩＯＳ（１９８９）のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、ＦＡＳＴＡ配列整列ソフトウェアパッケージ（Ｐｅａｒｓｏｎ ＷＲ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２０００，１３２：１８５－２１９）の一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。ＡＬＩＧＮは、グローバルアライメントに基づいて配列の同一性を計算する。Ａｌｉｇｎ０は、配列の末端におけるギャップに対してペナルティを課さない。アミノ酸配列を比較するためにＡＬＩＧＮ及びＡｌｉｇｎ０プログラムを使用する場合、ギャップ開始／延長ペナルティが－１２／－２であるＢＬＯＳＵＭ５０置換マトリックスが好ましくは使用される。
【0206】
ポリヌクレオチド
本発明の構築物は、本明細書に記載のポリヌクレオチドの形態であってもよい。
本発明の構築物は、本明細書に記載のポリヌクレオチドの形態であってもよい。
【0207】
本発明のさらなる態様は、抗原提示細胞を標的化する標的化単位、二量体化単位などの多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであり、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチドである。
【0208】
本発明のなおさらなる別の態様は、抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチドである。
【0209】
ポリヌクレオチドは、二本鎖又は一本鎖のいずれかのゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡを含む、ＤＮＡ又はＲＮＡである。好ましい実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＤＮＡである。
【0210】
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ヒトコドン最適化されている。
【0211】
ベクター
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドはベクターに含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドはベクターに含まれる。
【0212】
したがって、本開示のさらなる態様は、抗原提示細胞を標的化する標的化単位、二量体化単位などの多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含むベクターであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ベクターである。
【0213】
本開示のなおさらなる別の態様は、抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含むベクターであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ベクターである。
【0214】
ベクターは、ＤＮＡ又はＲＮＡなどの外来核酸配列をそれらが発現される細胞に（インビトロ又はインビボで）送達するのに好適である任意の分子、すなわち、発現ベクターであってもよい。
【0215】
いくつかの実施形態では、ベクターは、ＤＮＡベクター、例えばＤＮＡプラスミド又はＤＮＡウイルスベクター、例えばアデノウイルス、ワクシニアウイルス、アデノ随伴ウイルス、サイトメガロウイルス、及びセンダイウイルスからなる群から選択されるＤＮＡウイルスベクターである。
【0216】
いくつかの他の実施形態では、ベクターは、ＲＮＡベクター、例えばＲＮＡプラスミド又はＲＮＡウイルスベクター、例えばレトロウイルスベクター、例えばアルファウイルス、レンチウイルス、モロニーマウス白血病ウイルス、及びラブドウイルスからなる群から選択されるレトロウイルスベクターである。
【0217】
好ましい実施形態では、ベクターはＤＮＡプラスミドであり、ポリヌクレオチドはＤＮＡである。
【0218】
ポリシストロニックベクター
いくつかの実施形態では、上記のベクターは、別々の分子として本明細書に開示されたポリペプチド又は抗原単位の発現及びさらに１つ以上の免疫刺激化合物の発現を可能にするポリシストロニックベクターである。
いくつかの実施形態では、上記のベクターは、別々の分子として本明細書に開示されたポリペプチド又は抗原単位の発現及びさらに１つ以上の免疫刺激化合物の発現を可能にするポリシストロニックベクターである。
【0219】
本開示のさらなる態様は、
（Ａ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、二量体化単位などの多量体化単位、及び抗原単位を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、及び
（Ｂ）１つ以上の免疫刺激化合物をコードする１つ以上の核酸配列
を含むベクターであって、ポリペプチド及び１つ以上の免疫刺激化合物を別々の分子として共発現することが可能である、ベクターである。
（Ａ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、二量体化単位などの多量体化単位、及び抗原単位を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、及び
（Ｂ）１つ以上の免疫刺激化合物をコードする１つ以上の核酸配列
を含むベクターであって、ポリペプチド及び１つ以上の免疫刺激化合物を別々の分子として共発現することが可能である、ベクターである。
【0220】
本開示のなおさらなる態様は、
（Ａ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、及び
（Ｂ）１つ以上の免疫刺激化合物をコードする１つ以上の核酸配列
を含むベクターであって、抗原単位及び１つ以上の免疫刺激化合物を別々の分子として共発現することが可能である、ベクターである。
（Ａ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、及び
（Ｂ）１つ以上の免疫刺激化合物をコードする１つ以上の核酸配列
を含むベクターであって、抗原単位及び１つ以上の免疫刺激化合物を別々の分子として共発現することが可能である、ベクターである。
【0221】
標的化単位、二量体化単位などの多量体化単位、及び抗原単位を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド並びに１つ以上の免疫刺激化合物をコードする１つ以上の核酸配列を含むポリシストロニックベクターであって、ポリペプチド及び１つ以上の免疫刺激化合物を別々の分子として共発現させる、ポリシストロニックベクターが、ＰＣＴ／ＥＰ２０２２／０６２６６５（その開示は参照により本明細書に組み込まれる）において出願人により開示されている。
【0222】
ポリシストロニックベクターは、ＤＮＡ又はＮＡなどの外来核酸配列をそれらが発現される細胞に（インビトロ又はインビボで）送達するのに好適である任意の分子、すなわち、発現ベクターであってもよい。
【0223】
いくつかの実施形態では、ポリシストロニックベクターは、ＤＮＡベクター、例えばＤＮＡプラスミド又はＤＮＡウイルスベクター、例えばアデノウイルス、ワクシニアウイルス、アデノ随伴ウイルス、サイトメガロウイルス、及びセンダイウイルスからなる群から選択されるＤＮＡウイルスベクターである。
【0224】
いくつかの他の実施形態では、ポリシストロニックベクターは、ＲＮＡベクター、例えばＲＮＡプラスミド又はＲＮＡウイルスベクター、例えばレトロウイルスベクター、例えばアルファウイルス、レンチウイルス、モロニーマウス白血病ウイルス、及びラブドウイルスからなる群から選択されるレトロウイルスベクターである。
【0225】
好ましい実施形態では、ベクターは、ポリシストロニックＤＮＡプラスミドである。本開示のポリシストロニックベクターは、プラスミド、例えばＤＮＡプラスミド（すなわち、ポリシストロニックＤＮＡプラスミド）について論じて例示したが、その議論は他のポリシストロニックベクター、例えばウイルスベクターにも適用されることが理解される。
【0226】
ポリシストロニックプラスミドは、当該技術分野で既知であり、したがって、当業者は本開示のポリシストロニックプラスミドを設計及び構築することができる。
【0227】
好ましい実施形態では、本開示のポリシストロニックプラスミドは、１つ以上の共発現要素、すなわち、ポリペプチド／抗原単位及び１つ以上の免疫刺激化合物を別々の分子としてプラスミドから共発現することが可能である核酸配列を含む。
【0228】
本開示のいくつかの実施形態では、ポリシストロニックプラスミドは、ポリペプチド／抗原単位及び１つ以上の免疫刺激化合物が単一の転写物上に転写されるが独立して翻訳されることを生じさせる、共発現要素を含む。したがって、共発現要素の存在により、別々の翻訳産物が最終的に生成される。
【0229】
いくつかの実施形態では、そのような共発現要素は、ＩＲＥＳ要素（内部リボソーム進入部位）である。他の実施形態では、そのような共発現要素は、２Ａ自己切断ペプチド（２Ａペプチド）である。両方の共発現要素が当該技術分野で既知である。２つ以上の免疫刺激化合物が本開示のポリシストロニックプラスミドから発現される場合、ＩＲＥＳ要素及び／又は２Ａペプチドは、プラスミド中に、例えば免疫刺激化合物をコードする各核酸配列の上流に存在する必要がある。
【0230】
他の実施形態では、ポリシストロニックプラスミドは、ポリペプチド／抗原単位及び１つ以上の免疫刺激化合物が別々の転写物として転写されて、別々の転写産物、したがって別々のタンパク質が生成されることを生じさせる、共発現要素を含む。
【0231】
いくつかの実施形態では、そのような共発現要素は、双方向性プロモーターである。他の実施形態では、そのような共発現要素は、様々なプロモーターであり、すなわち、ポリシストロニックプラスミドは、ポリペプチド又は１つ以上の免疫刺激化合物のいずれかをコードする核酸配列の各々に対するプロモーターを含む。両方の共発現要素が当該技術分野で既知である。
【0232】
上記の共発現要素は、任意の様式で組み合わせることができ、すなわち、本開示のポリシストロニックプラスミドは、そのような同じ又は異なる共発現要素の１つ以上を含んでもよい。
【0233】
免疫刺激化合物
本開示のポリシストロニックプラスミドは、１つ以上の免疫刺激化合物をコードする１つ以上の核酸配列を含む。本開示のいくつかの実施形態では、免疫刺激化合物は、ＡＰＣを刺激する化合物であり、刺激によって、例えばＡＰＣの誘引、活性化、成熟、及び／又は増殖が生じる。
本開示のポリシストロニックプラスミドは、１つ以上の免疫刺激化合物をコードする１つ以上の核酸配列を含む。本開示のいくつかの実施形態では、免疫刺激化合物は、ＡＰＣを刺激する化合物であり、刺激によって、例えばＡＰＣの誘引、活性化、成熟、及び／又は増殖が生じる。
【0234】
第１の実施形態では、免疫刺激化合物は、ＡＰＣを誘引するものであり、好ましくはＡＰＣ上の次の表面分子と相互作用できるものである：ＣＣＲ１（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体１）、ＣＣＲ３（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体３）、ＣＣＲ４（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体４）、ＣＣＲ５（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体５）、ＣＣＲ６（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体６）、ＣＣＲ７（Ｃモチーフケモカイン受容体７）、ＣＣＲ８（Ｃモチーフケモカイン受容体８）、又はＸＣＲ１（Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体１）。
【0235】
他の実施形態では、免疫刺激化合物は、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＸＣＬ１、又はＸＣＬ２からなるリストから選択される。
【0236】
第２の実施形態では、免疫刺激化合物は、ＡＰＣの活性化及び／又は成熟を促進するものである。いくつかの実施形態では、免疫刺激化合物は、ＡＰＣ上の次の表面分子と相互作用することができる：ＣＤ４０（分化クラスター４０）、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ２７、ＩＣＯＳＬ（ＣＤ２７５）、又はＲＡＮＫを含む、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーの受容体。
【0237】
そのような免疫刺激化合物は、ＣＤ４０Ｌ（ＣＤ４０リガンド、ＣＤ１５４）、ＣＤ１３７Ｌ（４－１ＢＢＬ、４－１ＢＢリガンド）、ＣＤ７０、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、又はＲＡＮＫＬからなるリストから選択されてもよい。
【0238】
他の実施形態では、免疫刺激化合物は、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＴＮＦα、及びＩＦＮ－γから選択されるサイトカインである。他の実施形態では、免疫刺激化合物は、ＴＬＲ受容体を介して活性化するＭｙＤ８８及びＴＲＩＦなどの免疫シグナル伝達分子であり得る。
【0239】
他の実施形態では、免疫刺激化合物は、例えばＲＩＧ－１及びＭＤＡ－５などのウイルス感染センサーであり得る。
【0240】
他の実施形態では、免疫刺激化合物は、ＡＰＣ上のパターン認識受容体、例えばＴＬＲ２、ＴＬＲ４、又はＴＬＲ５を含むＴｏｌｌ様受容体と相互作用することができる。そのような免疫刺激化合物は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、例えばフラジェリン、又はタンパク質ダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）、例えばＨＭＧＢ１、ＨＳＰ（熱ショックタンパク質）、カルレクティキュリン（Ｃａｌｒｅｃｔｉｃｕｌｉｎ）、及びアネキシンＡ１からなるリストから選択されてもよい。ＰＡＭＰ／ＤＡＭＰには、本開示のＤＮＡプラスミド中に核酸配列として含めることができ、かつ、翻訳後修飾によって導入された官能基を含んでもよい機能性タンパク質として発現されるものが含まれる。上記の分子は、ＡＰＣ上の次の受容体を活性化する：ＲＡＧＥ、ＴＬＲ４、ＴＬＲ９、ＴＩＭ－３（ＨＭＧＢ１の場合）、ＦＰＲ（アネキシンＡｌの場合）、ＳＲＥＣ１、ＬＯＸ１、ＣＤ９１（ＨＳＰの場合）。
【0241】
第３の実施形態では、免疫刺激化合物は、ＡＰＣの成長及び／又は増殖を促進するものである。いくつかの実施形態では、免疫刺激化合物は、ＡＰＣ上の次の表面分子と相互作用することができる：ＧＭ－ＣＳＦ受容体（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体、ＣＤ１１６）、ＦＬＴ－３Ｒ（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３、ＣＤ１３５）、ＩＬ－１５Ｒ、又はＩＬ－４Ｒ。
【0242】
他の実施形態では、免疫刺激化合物は、ＧＭ－ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、ＦＬＴ－３Ｌ、ＩＬ－１５、又はＩＬ－４などの成長因子である。
【0243】
いくつかの実施形態では、ポリシストロニックベクターは、２、３、４、５、６、７、又は８つの免疫刺激化合物をコードする核酸配列を含む。好ましい実施形態では、ポリシストロニックベクターは、２～６つの免疫刺激化合物、すなわち、２つ又は３つ又は４つ又は５つ又は６つの異なる免疫刺激化合物をコードする核酸配列を含む。免疫刺激化合物は、同じであっても又は異なっていてもよく、好ましくは異なる。
【0244】
好ましい実施形態では、異なる免疫刺激化合物はまた、免疫系を多くの異なるレベルで刺激し、それにより、本開示の構築物の治療効果又は予防効果を最大化するために、ＡＰＣに異なる影響を与える。
【0245】
一例として、ポリシストロニックベクターは、２つの異なる免疫刺激化合物をコードする核酸を含み、１つ目はＤＣの成長を促進する免疫刺激化合物（例えばＦＬＴ－３Ｌ）であり、２つ目はＤＣの活性化を促進する免疫刺激化合物（例えばＣＤ４０Ｌ）である。
【0246】
ベクター及び宿主細胞の作製
本明細書に開示されるベクターは、一般に、本明細書に開示されるポリペプチド／抗原単位の発現のために、及びポリペプチドが発現される場合、複数のそのようなポリペプチドからなる多量体タンパク質の形成のために、例えば２つのそのようなポリペプチドからなる二量体タンパク質の形成のために、宿主細胞をトランスフェクトするのに好適である。
本明細書に開示されるベクターは、一般に、本明細書に開示されるポリペプチド／抗原単位の発現のために、及びポリペプチドが発現される場合、複数のそのようなポリペプチドからなる多量体タンパク質の形成のために、例えば２つのそのようなポリペプチドからなる二量体タンパク質の形成のために、宿主細胞をトランスフェクトするのに好適である。
【0247】
したがって、本開示のさらなる態様は、抗原提示細胞を標的化する標的化単位、二量体化単位などの多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含むベクターを含む宿主細胞であって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、宿主細胞である。
【0248】
したがって、本開示のなおさらなる態様は、抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含むベクターを含む宿主細胞であって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、宿主細胞である。
【0249】
いくつかの実施形態では、ベクターを含む宿主細胞は、細胞培養の細胞、例えば細菌細胞であり、ベクターによってコードされるポリペプチド／抗原単位は、インビトロで発現される。いくつかの他の実施形態では、本発明のベクターを含む宿主細胞は、対象の細胞であり、ベクターによってコードされるポリペプチド／抗原単位は、対象にベクターを投与した結果として上記対象において、すなわちインビボで発現される。インビトロトランスフェクションに好適な宿主細胞には、原核細胞、酵母細胞、昆虫細胞、又は高等真核細胞が含まれる。インビボトランスフェクションに好適な宿主細胞には、例えばヒト筋肉細胞が含まれる。
【0250】
いくつかの実施形態では、ベクターは、上記の様々な単位、特に抗原単位の容易な交換を可能にする。いくつかの実施形態では、ベクターは、ｐＵＭＶＣ４ａベクター又はＮＴＣ９３８５Ｒベクター骨格を含むベクターである。抗原単位は、ＳｆｉＩ制限酵素カセットによって制限される抗原単位カセットと交換されてもよく、５’部位はＧＬＧＧＬ（配列番号２１４）又はＧＬＳＧＬ（配列番号２８３）単位リンカーをコードするヌクレオチド配列に組み込まれ、３’部位はベクター中の停止コドンの後に含まれる。
【0251】
ベクター、例えばＤＮＡ及びＲＮＡプラスミドなどの発現ベクター又はウイルスベクターの操作及び作製方法は周知であり、当業者はそのような既知の方法を使用して本明細書に開示されたベクターを設計／作製することができるであろう。さらに、様々な商業メーカーがベクターの設計及び作製のサービスを提供している。
【0252】
一態様では、本開示は、抗原提示細胞を標的化する標的化単位、二量体化単位などの多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含むベクターを作製する方法であって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含み、
ａ）インビトロでベクターで細胞をトランスフェクトすることと、
ｂ）上記細胞を培養することと、
ｃ）任意で、細胞を溶解し、細胞からベクターを放出させることと、
ｄ）ベクターを単離し、任意で精製することと
を含む、方法に関する。
ａ）インビトロでベクターで細胞をトランスフェクトすることと、
ｂ）上記細胞を培養することと、
ｃ）任意で、細胞を溶解し、細胞からベクターを放出させることと、
ｄ）ベクターを単離し、任意で精製することと
を含む、方法に関する。
【0253】
さらなる態様では、本開示は、抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含むベクターを作製する方法であって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含み、
ａ）インビトロでベクターで細胞をトランスフェクトすること、
ｂ）上記細胞を培養すること、
ｃ）任意で、細胞を溶解し、ベクターを細胞から放出させること、
ｄ）ベクターを単離し、任意で精製することと
を含む、方法に関する。
ａ）インビトロでベクターで細胞をトランスフェクトすること、
ｂ）上記細胞を培養すること、
ｃ）任意で、細胞を溶解し、ベクターを細胞から放出させること、
ｄ）ベクターを単離し、任意で精製することと
を含む、方法に関する。
【0254】
ポリペプチド／抗原単位
本発明の構築物は、本明細書に記載のポリヌクレオチドに含まれるヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドの形態であってもよい。
本発明の構築物は、本明細書に記載のポリヌクレオチドに含まれるヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドの形態であってもよい。
【0255】
本発明のさらなる態様は、抗原提示細胞を標的化する標的化単位、二量体化単位などの多量体化単位、及び抗原単位を含むポリペプチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリペプチドである。
【0256】
ポリペプチドは、例えばそのようなポリペプチドを含むワクチンなどの医薬組成物の作製のために、インビトロで発現されてもよい。あるいは、ポリペプチドは、本明細書に記載のポリヌクレオチドを対象に投与した結果としてインビボで発現されてもよい。
【0257】
さらなる態様では、本開示は、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、抗原単位に関する。
【0258】
抗原単位は、例えばそのような抗原単位を含むワクチンなどの医薬組成物の製造のために、インビトロで発現されてもよい。抗原単位は、例えば抗原単位が発現されるように抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドで細胞をトランスフェクト又は形質導入し、細胞を培養し、細胞から抗原単位を単離し（これは、抗原単位が細胞から培地に分泌される場合、細胞培地中の細胞から抗原単位を単離することを意味してもよい）、任意で抗原単位を精製することにより、インビトロで生成されてもよい。
【0259】
したがって、本発明のさらなる態様は、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む抗原単位を調製するための方法であって、
ａ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドで細胞をトランスフェクト又は形質導入することと、
ｂ）細胞を培養することと、
ｃ）細胞から抗原単位を単離することと、
ｄ）任意で、抗原単位を精製することと
を含む、方法である。
ａ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドで細胞をトランスフェクト又は形質導入することと、
ｂ）細胞を培養することと、
ｃ）細胞から抗原単位を単離することと、
ｄ）任意で、抗原単位を精製することと
を含む、方法である。
【0260】
あるいは、抗原単位は、本明細書に記載されるそのような抗原単位をコードするポリヌクレオチドを対象に投与する結果としてインビボで発現されてもよい。
【0261】
多量体タンパク質／二量体タンパク質
本発明のさらなる態様は、複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質であって、その各々が、抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位を含み、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、多量体タンパク質である。
本発明のさらなる態様は、複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質であって、その各々が、抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位を含み、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、多量体タンパク質である。
【0262】
いくつかの実施形態では、本開示は、２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質であって、その各々が、標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位を含み、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、二量体タンパク質に関する。
【0263】
多量体タンパク質は、ホモ多量体又はヘテロ多量体であってもよい。例えば、多量体タンパク質が二量体タンパク質である場合、該二量体タンパク質は、ホモ二量体、すなわち２つの同一のポリペプチド分子（同一の単位／要素を含む）によって形成される二量体タンパク質であってもよい。あるいは、上記二量体タンパク質は、２つの異なるポリペプチドによって形成されたヘテロ二量体であってもよく、例えばポリペプチド１及び２は同じ標的化単位及び二量体化単位を含むが、各々は異なる抗原単位を含む。ヘテロ多量体タンパク質は、２つの異なるベクター（１つはポリペプチド１をコードするポリヌクレオチドを含み、もう１つはポリペプチド１とは異なるポリペプチド２をコードするポリヌクレオチドを含む）で細胞を共トランスフェクトし、ポリペプチドが発現されてヘテロ多量体タンパク質が形成された後にヘテロ多量体タンパク質を単離することによって生成することができる。抗原単位に含まれるＴ細胞エピトープの数が抗原単位の上限サイズを超える場合、ヘテロ多量体タンパク質が適切であり得る。多量体タンパク質は、ホモ多量体タンパク質であることが好ましい。
【0264】
多量体／二量体タンパク質は、例えばポリペプチドが発現され、多量体タンパク質／二量体タンパク質を形成するように、インビトロで、ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドで細胞をトランスフェクト又は形質導入することによってポリペプチドを発現させ、細胞を培養し、細胞から多量体タンパク質／二量体タンパク質を単離し（これは、タンパク質が細胞から培地に分泌される場合、細胞培地中の細胞からタンパク質を単離することを意味してもよい）、任意でタンパク質を精製することによって調製することができる。
【0265】
したがって、本発明のさらなる態様は、複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質を調製するための方法であって、その各々が、抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位を含み、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含み、
ａ）ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドで細胞をトランスフェクト又は形質導入することと、
ｂ）細胞を培養することと、
ｃ）細胞から多量体タンパク質を単離することと、
ｄ）任意で、多量体タンパク質を精製することと
を含む、方法である。
ａ）ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドで細胞をトランスフェクト又は形質導入することと、
ｂ）細胞を培養することと、
ｃ）細胞から多量体タンパク質を単離することと、
ｄ）任意で、多量体タンパク質を精製することと
を含む、方法である。
【0266】
いくつかの実施形態では、方法は、２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質を調製するためのものであり、各ポリペプチドは、抗原提示細胞を標的化する標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位を含み、抗原単位は、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含み、方法は、
ａ）ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドで細胞をトランスフェクト又は形質導入することと、
ｂ）細胞を培養することと、
ｃ）細胞から二量体タンパク質を単離することと、
ｄ）任意で、二量体タンパク質を精製することと
を含む。
ａ）ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドで細胞をトランスフェクト又は形質導入することと、
ｂ）細胞を培養することと、
ｃ）細胞から二量体タンパク質を単離することと、
ｄ）任意で、二量体タンパク質を精製することと
を含む。
【0267】
ポリペプチド／多量体タンパク質の単離及び任意での精製は、沈殿、差次的可溶化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、及びクロマトグラフィーを含む当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。
【0268】
ポリヌクレオチドは、トランスフェクション用のプラスミド又は形質導入用のベクターに含まれていてもよい。
【0269】
上記の多量体／二量体タンパク質は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の予防又は処置のためにタンパク質ワクチンにおける活性成分として使用されてもよい。
【0270】
医薬
本開示のいくつかの実施形態では、本明細書に開示される構築物（すなわち、ポリヌクレオチド、ポリペプチド／多量体タンパク質）、抗原単位、及びベクターは、医薬として使用するためのものである。
本開示のいくつかの実施形態では、本明細書に開示される構築物（すなわち、ポリヌクレオチド、ポリペプチド／多量体タンパク質）、抗原単位、及びベクターは、医薬として使用するためのものである。
【0271】
医薬組成物及びワクチン
本発明の構築物は、構築物（例えばポリヌクレオチド、ベクター、又は多量体タンパク質の形態）及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の形態、例えばワクチンの形態で対象に投与されてもよい。
本発明の構築物は、構築物（例えばポリヌクレオチド、ベクター、又は多量体タンパク質の形態）及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の形態、例えばワクチンの形態で対象に投与されてもよい。
【0272】
あるいは、本明細書に記載の抗原単位は、抗原単位（例えばポリヌクレオチド、ベクター、又はポリペプチドの形態）及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の形態、例えばワクチンの形態で対象に投与されてもよい。
【0273】
本明細書において使用される「ワクチン」は、本明細書に開示される構築物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であり、これはワクチンのための典型的な賦形剤をさらに含んでもよい。
【0274】
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される担体及び
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、二量体化単位などの多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質
を含む、ワクチンである。
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、二量体化単位などの多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質
を含む、ワクチンである。
【0275】
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される担体及び
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、二量体化単位などの多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質
を含む、医薬組成物である。
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、二量体化単位などの多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質
を含む、医薬組成物である。
【0276】
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される担体及び
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド
を含む、ワクチンである。
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド
を含む、ワクチンである。
【0277】
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される担体及び
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド
を含む、医薬組成物である。
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド
を含む、医薬組成物である。
【0278】
好適な薬学的に許容される担体には、生理食塩水、緩衝生理食塩水、例えばＰＢＳ、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、水性緩衝液、例えば等張水性緩衝液又はタイロード緩衝液、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【0279】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、水性緩衝液である。いくつかの他の実施形態では、水性緩衝液は、タイロード緩衝液、例えば１４０ｍＭ ＮａＣｌ、６ｍＭ ＫＣｌ、３ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）（ｐＨ７．４）、及び１０ｍＭグルコースを含むタイロード緩衝液である。医薬組成物又はワクチンは、アジュバントをさらに含んでもよい。
【0280】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の多量体タンパク質又はポリペプチドを含むワクチンは、ポリＩＣＬＣ、１０１８ＩＳＳ、アルミニウム塩、アンプリバックス（Ａｍｐｌｉｖａｘ）、ＡＳ１５、ＢＣＧ、ＣＰ－８７０、８９３、ＣｐＧ７９０９、ＣｙａＡ、ｄＳＬＩＭ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＣ３０、ＩＣ３１、イミキモド（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、イムファクト（ＩｍｕＦａｃｔ）ＥＶ１Ｐ３２１、ＩＳパッチ（ＩＳ Ｐａｔｃｈ）、ＩＳＳ、ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ、Ｊｕｖｌｍｍｕｎｅ、ＬｉｐｏＶａｃ、ＭＦ５９、モノホスホリル脂質Ａ、モンタニド（Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ）ＩＭＳ１３１２、モンタニドＩＳＡ２０６、モンタニドＩＳＡ５０Ｖ、モンタニドＩＳＡ－５１、ＯＫ－４３２、ＯＭ－１７４、ＯＭ－１９７－ＭＰ－ＥＣ、ＯＮＴＡＫ、ＰＬＧＡ微粒子、レシキモド、ＳＲＬ１７２、ビロソーム、及び他のウイルス様粒子、ＹＦ－１７Ｄ、ＶＥＧＦトラップ、Ｒ８４８、ベータグルカン、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、ＡｑｕｉｌａのＱＳ２１スティムロン、バディメザン、並びに／又はＡｓＡ４０４（ＤＭＸＡＡ）を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容されるアジュバントをさらに含む。
【0281】
ポリヌクレオチド又はベクターを含む医薬組成物／ワクチンの場合、医薬組成物／ワクチンは、ポリヌクレオチド又はベクターでの細胞のトランスフェクション／形質導入を促進する分子、例えば対象の筋細胞のトランスフェクションを促進する１つ以上のトランスフェクション剤を含んでもよい。ポリヌクレオチドのトランスフェクション剤は当該技術分野で既知であり、該トランスフェクション剤には、ＤＮＡ又はＲＮＡなどの負に帯電した分子と相互作用して正に帯電したトランスフェクション剤－ＤＮＡ又はトランスフェクション剤－ＲＮＡ複合体を形成する、正に帯電した分子が含まれる。そのような複合体は、負に帯電した細胞膜と相互作用することができ、これにより複合体の取り込み及びＤＮＡ又はＲＮＡの細胞内への送達が可能になる。
【0282】
ポリヌクレオチドがＲＮＡ、例えばｍＲＮＡである場合、ＲＮＡは、脂質、ナノ粒子、ミセル、リポプレックスナノ粒子（粒子を全身投与、特に静脈内投与に好適なものとする直径を有し、典型的には１０００ナノメートル未満の直径を有し、異なる脂質の組み合わせから構成される粒子）、若しくはリポソーム（特に静脈内投与のためのもの）中で、又はそれとともに製剤化されてもよい。一実施形態では、リポプレックスナノ粒子又はリポソームには、ＲＮＡをカプセル化する多層構造を形成する１つ以上の脂質が含まれる。別の実施形態では、１つ以上の脂質には、少なくとも１つのカチオン性脂質及び少なくとも１つのヘルパー脂質が含まれる。いくつかの実施形態では、１つ以上の脂質には、（Ｒ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－２，３－ジオレイルオキシ－１－プロパナミニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）及び１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）が含まれる。ｍＲＮＡ分子はまた、好適な注射用緩衝液中で裸のｍＲＮＡ分子として製剤化されてもよい。
【0283】
いくつかの特定の実施形態では、医薬組成物／ワクチンは、ポリ（エチレンオキシド）及びポリプロピレンオキシドのブロックを含む薬学的に許容される両親媒性ブロック共重合体を含む。
【0284】
本明細書において使用される「両親媒性ブロック共重合体」とは、ポリ（エチレンオキシド）（「ＰＥＯ」）のブロック及びポリ（プロピレンオキシド）（「ＰＰＯ」）のブロックを含むか又はそれらからなる直鎖状又は分岐状の共重合体である。有用なＰＥＯ－ＰＰＯ両親媒性ブロック共重合体の典型的な例には、一般構造としてＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ（ポロキサマー）、ＰＰＯ ＰＥＯ ＰＰＯ、（ＰＥＯ ＰＰＯ－）４ＥＤ（ポロキサミン）、（ＰＰＯ ＰＥＯ－）４ＥＤ（逆ポロキサミン）が含まれ、ここで、「ＥＤ」はエチレンジアミニル基である。
【0285】
「ポロキサマー」は、１つのＰＥＯブロックに結合された１つのポリ（プロピレンオキシド）ブロックに結合された１つのポリ（エチレンオキシド）ブロックによって構成される（すなわち、式ＥＯａ－ＰＯｂ－ＥＯａの構造の）直鎖状両親媒性ブロック共重合体であり、ここで、ＥＯはエチレンオキシドであり、ＰＯはプロピレンオキシドであり、ａは２～１３０の整数であり、ｂは１５～６７の整数である。ポロキサマーは、慣用的に３桁の識別子を使用して命名され、最初の２桁に１００を掛けることによりＰＰＯ含有量のおおよその分子量が示され、最後の１桁に１０を掛けることによりＰＥＯ含有量のおおよその割合が示される。例えば、「ポロキサマー１８８」は、約１８００の分子量のＰＰＯブロック（約３１のＰＰＯのｂに相当する）及び約８０％（ｗ／ｗ）のＰＥＯ（約８２のａに相当する）を含むポリマーを指す。しかしながら、値はある程度変動することが既知であり、製造元のデータシートによればどちらもポロキサマー１８８である研究グレードのＬｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８及び臨床グレードのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ１８８などの市販製品は分子量に大きな変動（７，６８０～９，５１０）があり、これらの特定の製品に提供されているａ及びｂの値はそれぞれ約７９及び２８であることが示されている。これはブロック共重合体の異質性（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｎａｔｕｒｅ）を反映しており、ａ及びｂの値は最終的な配合で見出される平均値であることを意味する。
【0286】
「ポロキサミン」又は「連続ポロキサミン（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ）」（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）の商標名で市販されている）は、ＰＥＯ－ＰＰＯアームに含まれる遊離ＯＨ基とエチレンジアミン部分における第一級アミン基との間の結合を介して中央のエチレンジアミン部分に結合された４つのＰＥＯ－ＰＰＯアームを有するＸ形状のブロック共重合体である。逆ポロキサミンも同様に、ＰＰＯ－ＰＥＯアームに含まれる遊離ＯＨ基とエチレンジアミンにおける第一級アミン基との間の結合を介して中央のエチレンジアミン部分に結合された４つのＰＰＯ－ＰＥＯアームを有するＸ形状のブロック共重合体である。
【0287】
好ましい両親媒性ブロック共重合体は、ポロキサマー又はポロキサミンである。
ポロキサマー４０７及び１８８が好ましく、ポロキサマー１８８が特に好ましい。好ましいポロキサミンは、式（ＰＥＯ－ＰＰＯ）４－ＥＤの連続ポロキサミンである。特に好ましいポロキサミンは、それぞれ登録商標Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）９０４、７０４、及び３０４で市販されているものである。これらのポロキサミンの特徴は次のとおりである：Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）９０４は、６７００の総平均分子量、４０２０のＰＰＯ単位の総平均重量、及び約４０％のＰＥＯの割合を有する；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）７０４は、５５００の総平均分子量、３３００のＰＰＯ単位の総平均重量、及び約４０％のＰＥＯの割合を有する；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）３０４は、１６５０の総平均分子量、９９０のＰＰＯ単位の総平均重量、及び約４０％のＰＥＯの割合を有する。
ポロキサマー４０７及び１８８が好ましく、ポロキサマー１８８が特に好ましい。好ましいポロキサミンは、式（ＰＥＯ－ＰＰＯ）４－ＥＤの連続ポロキサミンである。特に好ましいポロキサミンは、それぞれ登録商標Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）９０４、７０４、及び３０４で市販されているものである。これらのポロキサミンの特徴は次のとおりである：Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）９０４は、６７００の総平均分子量、４０２０のＰＰＯ単位の総平均重量、及び約４０％のＰＥＯの割合を有する；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）７０４は、５５００の総平均分子量、３３００のＰＰＯ単位の総平均重量、及び約４０％のＰＥＯの割合を有する；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）３０４は、１６５０の総平均分子量、９９０のＰＰＯ単位の総平均重量、及び約４０％のＰＥＯの割合を有する。
【0288】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．２％ｗ／ｖ～２０％ｗ／ｖ、例えば０．２％ｗ／ｖ～１８％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ～１６％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ～１４％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ～１２％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ～１０％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ～８％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ～６％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ～４％ｗ／ｖ、０．４％ｗ／ｖ～１８％ｗ／ｖ、０．６％ｗ／ｖ～１８％ｗ／ｖ、０．８％ｗ／ｖ～１８％ｗ／ｖ、１％ｗ／ｖ～１８％ｗ／ｖ、２％ｗ／ｖ～１８％ｗ／ｖ、１％ｗ／ｖ～５％ｗ／ｖ、又は２％ｗ／ｖ～４％ｗ／ｖの量の両親媒性ブロック共重合体を含む。０．５％ｗ／ｖ～５％ｗ／ｖの範囲の量が特に好ましい。いくつかの他の実施形態では、医薬組成物は、２％ｗ／ｖ～５％ｗ／ｖ、例えば約３％ｗ／ｖの量の両親媒性ブロック共重合体を含む。
【0289】
医薬組成物／ワクチンは、皮内注射用又は筋肉内注射用などの注射用液体製剤などの対象への投与に好適な任意の方法で製剤化されてもよい。
【0290】
医薬組成物／ワクチンは、皮内、筋肉内、若しくは皮下注射、又は鼻腔内若しくは経口などの粘膜若しくは上皮への適用などの対象への投与に好適な任意の方法で投与されてもよい。
【0291】
好ましい実施形態では、医薬組成物／ワクチンは、例えばベクターに含まれるポリヌクレオチドを含み、筋肉内又は皮内注射によって投与される。
【0292】
本発明の医薬組成物／ワクチンは、典型的には、０．１～１０ｍｇの範囲、例えば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、若しくは１ｍｇ、又は例えば２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０ｍｇのポリヌクレオチドを含む。本発明のワクチンは、典型的には、５μｇ～５ｍｇの範囲のポリペプチド／多量体タンパク質を含む。
【0293】
ポリヌクレオチド／ポリペプチド／二量体タンパク質の量は、医薬組成物／ワクチンが予防的処理若しくは治療的処置のために投与されるかどうか、感染した個体の疾患の重症度、並びに年齢、体重、性別、病歴、及び既往症などのパラメータに応じて変動してもよい。
【0294】
医薬組成物／ワクチンを調製するための方法
本発明による医薬組成物／ワクチンを調製するための好適な方法は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０７６４８９Ａ１、ＷＯ２０１１／１６１２４４Ａ１、ＷＯ２０１３／０９２８７５Ａ１、及びＷＯ２０１７／１１８６９５Ａ１に開示されており、そこに記載される方法によってポリヌクレオチド、ベクター、ポリペプチド、又は多量体タンパク質を調製することと、それらを本明細書の前のセクションに記載されているような薬学的に許容される担体及び任意でさらなる薬学的に許容される賦形剤と混合することとを含む。
本発明による医薬組成物／ワクチンを調製するための好適な方法は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０７６４８９Ａ１、ＷＯ２０１１／１６１２４４Ａ１、ＷＯ２０１３／０９２８７５Ａ１、及びＷＯ２０１７／１１８６９５Ａ１に開示されており、そこに記載される方法によってポリヌクレオチド、ベクター、ポリペプチド、又は多量体タンパク質を調製することと、それらを本明細書の前のセクションに記載されているような薬学的に許容される担体及び任意でさらなる薬学的に許容される賦形剤と混合することとを含む。
【0295】
好ましい実施形態では、ポリヌクレオチド、ベクター、ポリペプチド、又は多量体タンパク質は、上記薬学的に許容される担体に溶解される。
【0296】
処置
本発明の医薬組成物／ワクチンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患を処置するために使用されてもよく、そのような処置は予防目的又は治療目的のいずれかであってもよい。
本発明の医薬組成物／ワクチンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患を処置するために使用されてもよく、そのような処置は予防目的又は治療目的のいずれかであってもよい。
【0297】
医薬組成物／ワクチンは、そのようなワクチンをワクチン接種した／そのような医薬組成物を投与された個体において、免疫保護応答（予防的処置の場合）又は免疫治療応答（治療的処置の場合）を誘導するように投与される。そのような応答は、１回のワクチン接種／投与又は数回のワクチン接種／投与のいずれか、例えば初回のワクチン接種及び十分な間隔を置いた１回又は数回のブースターワクチン接種によって誘導される。
【0298】
さらなる態様では、本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患を有する対象又はそのような疾患の予防を必要とする対象を処置するための方法であって、薬学的に許容される担体及び
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
を含む、医薬組成物／ワクチンを対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
を含む、医薬組成物／ワクチンを対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0299】
いくつかの実施形態では、多量体化単位は二量体化単位であり、多量体タンパク質は２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質である。
【0300】
さらに、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患を有する対象又はそのような疾患の予防を必要とする対象を処置する方法であって、薬学的に許容される担体及び
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド
を含む、医薬組成物／ワクチンを対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド
を含む、医薬組成物／ワクチンを対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0301】
本明細書では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の予防的処置又は治療的処置に使用するための医薬組成物／ワクチンであって、薬学的に許容される担体及び
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
を含む、医薬組成物／ワクチンも開示される。
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
を含む、医薬組成物／ワクチンも開示される。
【0302】
いくつかの実施形態では、多量体化単位は二量体化単位であり、多量体タンパク質は２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質である。
【0303】
さらに、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の予防的処置又は治療的処置に使用するための医薬組成物／ワクチンであって、薬学的に許容される担体及び
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド
を含む、医薬組成物／ワクチンを提供する。
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド
を含む、医薬組成物／ワクチンを提供する。
【0304】
本明細書では、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の予防的処置又は治療的処置に使用するための医薬組成物／ワクチンを製造するための、
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
の使用であって、医薬組成物／ワクチンが薬学的に許容される担体を含み、該医薬組成物／ワクチンが上記対象に投与される、使用が開示される。
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
の使用であって、医薬組成物／ワクチンが薬学的に許容される担体を含み、該医薬組成物／ワクチンが上記対象に投与される、使用が開示される。
【0305】
いくつかの実施形態では、多量体化単位は二量体化単位であり、多量体タンパク質は２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質である。
【0306】
本明細書では、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の予防的処置又は治療的処置に使用するための医薬組成物／ワクチンを製造するための、
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド
の使用であって、医薬組成物／ワクチンが薬学的に許容される担体を含み、該医薬組成物／ワクチンが上記対象に投与される、使用も開示される。
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド
の使用であって、医薬組成物／ワクチンが薬学的に許容される担体を含み、該医薬組成物／ワクチンが上記対象に投与される、使用も開示される。
【0307】
本明細書では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患を有する対象又はそのような疾患の予防を必要とする対象を処置するための、薬学的に許容される担体及び
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
を含む、医薬組成物／ワクチンも開示される。
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
を含む、医薬組成物／ワクチンも開示される。
【0308】
いくつかの実施形態では、多量体化単位は二量体化単位であり、多量体タンパク質は２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質である。
【0309】
本明細書では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患を有する対象又はそのような疾患の予防を必要とする対象を処置するための、薬学的に許容される担体及び
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド
を含む、医薬組成物／ワクチンの使用も開示される。
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド
を含む、医薬組成物／ワクチンの使用も開示される。
【0310】
本明細書では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の予防的処置又は治療的処置に使用される場合の、薬学的に許容される担体及び
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
を含む、医薬組成物／ワクチンも開示される。
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
を含む、医薬組成物／ワクチンも開示される。
【0311】
いくつかの実施形態では、多量体化単位は二量体化単位であり、多量体タンパク質は２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質である。
【0312】
本明細書では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の予防又は処置に使用される場合の、薬学的に許容される担体及び
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド
を含む、医薬組成物／ワクチンも開示される。
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド
を含む、医薬組成物／ワクチンも開示される。
【0313】
本明細書では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の治療的処置又は予防的処置のための、薬学的に許容される担体及び
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
を含む、医薬組成物／ワクチンの使用も開示される。
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
を含む、医薬組成物／ワクチンの使用も開示される。
【0314】
いくつかの実施形態では、多量体化単位は二量体化単位であり、多量体タンパク質は２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質である。
【0315】
本明細書では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の治療的処置又は予防的処置のための、薬学的に許容される担体及び
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義された核酸配列によってコードされるポリペプチド
を含む、医薬組成物／ワクチンの使用も開示される。
（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義された核酸配列によってコードされるポリペプチド
を含む、医薬組成物／ワクチンの使用も開示される。
【0316】
本明細書では、薬学的に許容される担体及び
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
を含む医薬を対象に投与することにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患を該疾患を有する対象又は該疾患の予防を必要とする対象において処置又は予防するための医薬も開示される。
（ｉ）抗原提示細胞を標的化する標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
を含む医薬を対象に投与することにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患を該疾患を有する対象又は該疾患の予防を必要とする対象において処置又は予防するための医薬も開示される。
【0317】
いくつかの実施形態では、多量体化単位は二量体化単位であり、多量体タンパク質は２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質である。
【0318】
本明細書では、薬学的に許容される担体及び
（ｉ）抗原単位のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド
を含む医薬を対象に投与することにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患を該疾患を有する対象又は該疾患の予防を必要とする対象において処置又は予防するための医薬も開示される。
（ｉ）抗原単位のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド
を含む医薬を対象に投与することにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患を該疾患を有する対象又は該疾患の予防を必要とする対象において処置又は予防するための医薬も開示される。
【0319】
上記に開示された方法及び使用のいくつかの実施形態では、医薬組成物／ワクチン／医薬は、ベクター中のポリヌクレオチドを含む。
【0320】
本明細書に開示される医薬組成物／ワクチン／医薬の処置／使用の方法において、該医薬組成物／ワクチン／医薬は、好ましくは治療有効量又は予防有効量で投与される。そのような量は、１回の投与（ｏｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、すなわち１回の投与（ｏｎｅ ｄｏｓｅ）で投与されてもよいし、又は数回の投与、すなわち反復投与、すなわち一連の投与、例えば数日、数週間、若しくは数ヶ月にわたって投与されてもよい。
【0321】
投与される実際の投与量は、処置が予防的処置又は治療的処置的であるか、対象の年齢、体重、性別、病歴、既往症、及び全身健康状態、処置される疾患の重症度、並びに医療専門家の判断によって変動し、それらに依存し得る。
【0322】
本明細書に開示される医薬組成物／ワクチン／医薬の処置／使用の方法において、該医薬組成物／ワクチン／医薬は、本明細書に記載の方法、例えば「医薬組成物／ワクチン」のセクションに記載される方法で投与されてもよい。
【0323】
本明細書に開示される医薬組成物／ワクチン／薬剤の処置／使用の方法は、患者の治療を監督する臨床医がその方法が有効であり、処置が必要であると判断する限り、継続することができる。
【実施例】
【0324】
上記の記載は、当業者が本発明を実施するのに十分であると考えられる。以下の実施例は例示目的のみに提供され、本発明の範囲を何ら限定するものではない。実際、本明細書に示されたもの及び記載されたものに加えて、本発明の様々な変更は、上記の記載から当業者に明らかであり、付随する特許請求の範囲内に含まれる。
【0325】
実施例１
本発明によるＤＮＡ免疫原性構築物の設計及び作製
７つのＤＮＡプラスミド構築物（以下、総称してＶＢ１０．ＣＯＶ２とも呼ぶ）を設計、作製、及び試験した。全ての構築物は、ヒトＭＩＰ－１α（ｈＭＩＰ－１α）標的化単位（そのシグナルペプチドを含む）、ＩｇＧ３由来のヒンジエクソン１及び４並びにヒトＩｇＧ３由来のＣＨ３ドメインを含む二量体化単位（配列番号１６８のアミノ酸配列を有するシグナルペプチド、標的化単位、及び二量体化単位）、並びに表１に記載される配列番号１～７７のアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ ＣｏＶ２ Ｔ細胞エピトープを含む抗原単位をコードする核酸配列を含む。
本発明によるＤＮＡ免疫原性構築物の設計及び作製
７つのＤＮＡプラスミド構築物（以下、総称してＶＢ１０．ＣＯＶ２とも呼ぶ）を設計、作製、及び試験した。全ての構築物は、ヒトＭＩＰ－１α（ｈＭＩＰ－１α）標的化単位（そのシグナルペプチドを含む）、ＩｇＧ３由来のヒンジエクソン１及び４並びにヒトＩｇＧ３由来のＣＨ３ドメインを含む二量体化単位（配列番号１６８のアミノ酸配列を有するシグナルペプチド、標的化単位、及び二量体化単位）、並びに表１に記載される配列番号１～７７のアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ ＣｏＶ２ Ｔ細胞エピトープを含む抗原単位をコードする核酸配列を含む。
【0326】
各構成要素の詳細は以下の通りである：
ＶＢ２１９３は、配列番号１～１６０のアミノ酸配列を有する１６０個のＴ細胞エピトープを含む配列番号１６１の抗原単位をコードする核酸配列を含み、エピトープ又はエピトープ群は、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ Ｔ細胞エピトープリンカーによって互いに分離されている。ＶＢ２１９３は、配列番号１７８のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする核酸配列を含む。
ＶＢ２１９３は、配列番号１～１６０のアミノ酸配列を有する１６０個のＴ細胞エピトープを含む配列番号１６１の抗原単位をコードする核酸配列を含み、エピトープ又はエピトープ群は、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ Ｔ細胞エピトープリンカーによって互いに分離されている。ＶＢ２１９３は、配列番号１７８のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする核酸配列を含む。
【0327】
ＶＢ２１９４は、配列番号１～１６０のアミノ酸配列を有する１６０個のＴ細胞エピトープを含む配列番号１６２の抗原単位をコードする核酸配列を含み、エピトープ又はエピトープ群は、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ Ｔ細胞エピトープリンカーによって互いに分離されている。ＶＢ２１９４は、配列番号１７９のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする核酸配列を含む。
【0328】
ＶＢ２１９６は、配列番号１～７７及び９７～１６０のアミノ酸配列を有する１４１個のＴ細胞エピトープを含む配列番号１６３の抗原単位をコードする核酸配列を含み、エピトープ又はエピトープ群は、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ Ｔ細胞エピトープリンカーによって互いに分離されている。ＶＢ２１９６は、配列番号１８０のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする核酸配列を含む。
【0329】
ＶＢ２１９７は、配列番号１～９６のアミノ酸配列を有する９６個のＴ細胞エピトープを含む配列番号１６４の抗原単位をコードする核酸配列を含み、エピトープ又はエピトープ群は、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ Ｔ細胞エピトープリンカーによって互いに分離されている。ＶＢ２１９７は、配列番号１８１のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする核酸配列を含む。
【0330】
ＶＢ２２０７は、配列番号１～７７及び９７～１６０のアミノ酸配列を有する１４１個のＴ細胞エピトープを含む配列番号１６５の抗原単位をコードする核酸配列を含み、エピトープ又はエピトープ群は、ＳＧＳＳＧＳ又はＧＧＳＧＧ Ｔ細胞エピトープリンカーによって互いに分離されている。ＶＢ２２０７は、配列番号１８２のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする核酸配列を含む。
【0331】
ＶＢ２２０８は、アミノ酸配列配列番号１～７７及び９７～１６０を有する１４１個のＴ細胞エピトープを含む配列番号１６６の抗原単位をコードする核酸を含み、エピトープ又はエピトープ群は、ＳＧＳＳＧＳ又はＧＧＳＧＧ Ｔ細胞エピトープリンカーによって互いに分離されている。ＶＢ２２０８は、配列番号１８３のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする核酸配列を含む。
【0332】
ＶＢ２２１０は、配列番号１～１９６のアミノ酸配列を有する９６個のＴ細胞エピトープを含む配列番号１６７の抗原単位をコードする核酸を含み、エピトープ又はエピトープ群は、ＧＧＳＧＧ及びＳＧＳＳＧＳ Ｔ細胞エピトープリンカーによって分離されている。ＶＢ２２１０は、配列番号１８４のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする核酸配列を含む。ＶＢ２２１０は、配列番号１８５の核酸配列を含む。
【0333】
全ての構築物をＧｅｎｓｃｒｉｐｔ（８６０ Ｃｅｎｔｅｎｎｉａｌ Ａｖｅ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ０８８５４，ＵＳＡ）から注文し、上記のシグナルペプチド、標的化単位、及び二量体化単位、並びにそれぞれの抗原単位の好都合な交換を可能にする制限部位を含む単位リンカー（ＧＬＧＧＬ）の配列を含む、発現ベクターｐＵＭＶＣ４ａにクローニングした。
【0334】
実施例２
ＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドでのＨＥＫ２９３細胞のトランスフェクション後に生成されたＶＢ１０．ＣＯＶ２タンパク質の特性評価
目的：
研究の目的は、哺乳動物細胞を様々なＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドでのインビトロでの一過的なトランスフェクション後のＶＢ１０．ＣＯＶ２タンパク質を特性評価することであった。ヒトＭＩＰ－１α（標的化単位）及びヒトＩｇＧ３ ＣＨ３ドメイン（捕捉抗体としての二量体化単位）に結合する抗体によるＥＬＩＳＡアッセイにより、細胞上清中の機能的なＶＢ１０．ＣＯＶ２タンパク質の存在を検証した。
ＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドでのＨＥＫ２９３細胞のトランスフェクション後に生成されたＶＢ１０．ＣＯＶ２タンパク質の特性評価
目的：
研究の目的は、哺乳動物細胞を様々なＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドでのインビトロでの一過的なトランスフェクション後のＶＢ１０．ＣＯＶ２タンパク質を特性評価することであった。ヒトＭＩＰ－１α（標的化単位）及びヒトＩｇＧ３ ＣＨ３ドメイン（捕捉抗体としての二量体化単位）に結合する抗体によるＥＬＩＳＡアッセイにより、細胞上清中の機能的なＶＢ１０．ＣＯＶ２タンパク質の存在を検証した。
【0335】
方法／材料：
ＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドでのＨＥＫ２９３細胞の一過的なトランスフェクション
ＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドでのＨＥＫ２９３細胞の一過的なトランスフェクション
【0336】
ＨＥＫ２９３細胞をＡＴＣＣから購入し、ＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡで一過的にトランスフェクトした。簡単に述べると、２×ｌ０５個の細胞／ウェルを１０％ＦＢＳ増殖培地を含む２４ウェル組織培養プレートに播種し、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００試薬を使用して、製造元（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｂｙ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が示唆する条件下で、１μｇのＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドでトランスフェクトした。次いで、トランスフェクトされた細胞を最大６日間、３７℃、５％ＣＯ２で維持し、ＶＢ１０．ＣＯＶ２タンパク質の特性評価のために細胞上清を採取した。
【0337】
ｈＭＩＰ－１α及びｈＩｇＧ３に結合するモノクローナル抗体を用いたＥＬＩＳＡ：
ＨＥＫ２９３細胞によって生成され、細胞上清中に分泌されたＶＢ１０．ＣＯＶ２タンパク質の量を確認するためにＥＬＩＳＡを行った。簡単に述べると、ＭａｘｉＳｏｒｐ Ｎｕｎｃ－免疫プレートを、１×ＰＢＳ中の１μｇ／ｍｌの抗ヒトＩｇＧ３ ＣＨ３（ＭＣＡ８７８Ｇ、ＢｉｏＲａｄ）により１００μｌ／ウェルでコーティングし、プレートを４℃で一晩インキュベートした。マイクロタイターウェルを１×ＰＢＳ中の２００μｌ／ウェル ４％ＢＳＡを添加することによってブロッキングした。ＶＢ１０．ＣＯＶ２タンパク質を含むトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞の１００μｌの細胞上清をプレートに添加した。検出抗体のために、抗ヒトＭＩＰ－１α（ビオチン化）を添加し、インキュベートした。次いで、ｓｔｒｅｐ－ＨＲＰ（１：３０００）を添加し、インキュベートした。特に指定しない限り、全てのインキュベーションを３７℃で１時間行い、続いてＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（登録商標）で３回洗浄した。その後、１００μｌ／ウェルのＴＭＢ溶液を添加し、１００μｌ／ウェルの１Ｍ ＨＣｌを添加してから５～１５分後に発色を停止した。自動プレートリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ ＧＯ）で、４５０ｎｍでの光学密度を決定した。
ＨＥＫ２９３細胞によって生成され、細胞上清中に分泌されたＶＢ１０．ＣＯＶ２タンパク質の量を確認するためにＥＬＩＳＡを行った。簡単に述べると、ＭａｘｉＳｏｒｐ Ｎｕｎｃ－免疫プレートを、１×ＰＢＳ中の１μｇ／ｍｌの抗ヒトＩｇＧ３ ＣＨ３（ＭＣＡ８７８Ｇ、ＢｉｏＲａｄ）により１００μｌ／ウェルでコーティングし、プレートを４℃で一晩インキュベートした。マイクロタイターウェルを１×ＰＢＳ中の２００μｌ／ウェル ４％ＢＳＡを添加することによってブロッキングした。ＶＢ１０．ＣＯＶ２タンパク質を含むトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞の１００μｌの細胞上清をプレートに添加した。検出抗体のために、抗ヒトＭＩＰ－１α（ビオチン化）を添加し、インキュベートした。次いで、ｓｔｒｅｐ－ＨＲＰ（１：３０００）を添加し、インキュベートした。特に指定しない限り、全てのインキュベーションを３７℃で１時間行い、続いてＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（登録商標）で３回洗浄した。その後、１００μｌ／ウェルのＴＭＢ溶液を添加し、１００μｌ／ウェルの１Ｍ ＨＣｌを添加してから５～１５分後に発色を停止した。自動プレートリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ ＧＯ）で、４５０ｎｍでの光学密度を決定した。
【0338】
結果：
機能的なＶＢ１０．ＣＯＶ２タンパク質の発現及び分泌が成功したことが全ての構築物で観察された。全てのＶＢ１０．ＣＯＶ２タンパク質のコンフォメーションが正確であること（Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｃｏｒｒｅｃｔｎｅｓｓ）を、ＥＬＩＳＡで、ｈＭＩＰ－１α及びヒトＩｇＧ３のＣＨ３ドメインを検出する抗体に結合することにより確認した。
機能的なＶＢ１０．ＣＯＶ２タンパク質の発現及び分泌が成功したことが全ての構築物で観察された。全てのＶＢ１０．ＣＯＶ２タンパク質のコンフォメーションが正確であること（Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｃｏｒｒｅｃｔｎｅｓｓ）を、ＥＬＩＳＡで、ｈＭＩＰ－１α及びヒトＩｇＧ３のＣＨ３ドメインを検出する抗体に結合することにより確認した。
【0339】
実施例３
そのような構築物でのワクチン接種による、ＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドに含まれるＴ細胞エピトープに特異的なＩＦＮ－γ Ｔ細胞応答の誘導
目的：
研究の目的は、そのような構築物をワクチン接種したマウスにおけるＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡに含まれるＴ細胞エピトープに対する細胞免疫応答（Ｔ細胞応答）を評価することであった。
そのような構築物でのワクチン接種による、ＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドに含まれるＴ細胞エピトープに特異的なＩＦＮ－γ Ｔ細胞応答の誘導
目的：
研究の目的は、そのような構築物をワクチン接種したマウスにおけるＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡに含まれるＴ細胞エピトープに対する細胞免疫応答（Ｔ細胞応答）を評価することであった。
【0340】
方法／材料：
一般的な研究設計：
１６週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス及び１０週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスをＪａｎｖｉｅｒ Ｌａｂｓ（フランス）から入手し、６～９週齢のＣ５７ＢＬ／６－ＭｃｐｈｌＴｇ（ＨＬＡ－Ａ２．１）ｌＥｎｇｅ／ＪマウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（米国）から入手した。後者は、Ｔｇ（ＨＬＡ－Ａ２．１）ｌＥｎｇｅ導入遺伝子を有するホモ接合マウスである。これらのマウスは、脾臓、骨髄、及び胸腺の細胞上で大量のヒトＨＬＡ－Ａ２．１クラスＩ分子を発現する。マウスＭＨＣクラスＩ及びＩＩを発現する他のマウスモデルは構築物に含まれるヒトＴ細胞エピトープに対して最適に応答しないため、このトランスジェニックモデルを使用して、ＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡ構築物に含まれるヒトＨＬＡ－Ａ２．１ Ｔ細胞エピトープに対する応答を具体的に評価した。全ての動物はオスロ大学（Ｏｓｌｏ，ノルウェー）のＤｏｍｕｓ Ｍｅｄｉｃａの動物施設で飼育された。全ての動物プロトコルは、ノルウェー食品安全局（Ｎｏｒｗｅｇｉａｎ Ｆｏｏｄ Ｓａｆｅｔｙ Ａｕｔｈｏｒｉｔｙ）（Ｏｓｌｏ，ノルウェー）によって承認された。ワクチン接種前にマウスを麻酔し、剃毛した。研究では、マウスは、ブーストレジメンのために（表６のワクチン接種スケジュールを参照のこと）、０日目及び２１日目に１、５、２５、又は５０μｇＤＮＡの用量のＶＢ１０．ＣＯＶ２を筋肉内に受けた。ＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドを針注射によって前脛骨筋に（各脚に滅菌ＰＢＳ中の２５μＬの溶液として）投与し、続いて１１０～４５０Ｖの３セットのパルスからなるＡｇｉｌｅＰｕｌｓｅインビボエレクトロポレーション（ＢＴＸ，米国）を行った。ＰＢＳ（ビヒクルのみ）を投与したマウスを各実験において陰性対照群として含めた。１４日目又は３５日目に脾臓を採取した。
一般的な研究設計：
１６週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス及び１０週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスをＪａｎｖｉｅｒ Ｌａｂｓ（フランス）から入手し、６～９週齢のＣ５７ＢＬ／６－ＭｃｐｈｌＴｇ（ＨＬＡ－Ａ２．１）ｌＥｎｇｅ／ＪマウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（米国）から入手した。後者は、Ｔｇ（ＨＬＡ－Ａ２．１）ｌＥｎｇｅ導入遺伝子を有するホモ接合マウスである。これらのマウスは、脾臓、骨髄、及び胸腺の細胞上で大量のヒトＨＬＡ－Ａ２．１クラスＩ分子を発現する。マウスＭＨＣクラスＩ及びＩＩを発現する他のマウスモデルは構築物に含まれるヒトＴ細胞エピトープに対して最適に応答しないため、このトランスジェニックモデルを使用して、ＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡ構築物に含まれるヒトＨＬＡ－Ａ２．１ Ｔ細胞エピトープに対する応答を具体的に評価した。全ての動物はオスロ大学（Ｏｓｌｏ，ノルウェー）のＤｏｍｕｓ Ｍｅｄｉｃａの動物施設で飼育された。全ての動物プロトコルは、ノルウェー食品安全局（Ｎｏｒｗｅｇｉａｎ Ｆｏｏｄ Ｓａｆｅｔｙ Ａｕｔｈｏｒｉｔｙ）（Ｏｓｌｏ，ノルウェー）によって承認された。ワクチン接種前にマウスを麻酔し、剃毛した。研究では、マウスは、ブーストレジメンのために（表６のワクチン接種スケジュールを参照のこと）、０日目及び２１日目に１、５、２５、又は５０μｇＤＮＡの用量のＶＢ１０．ＣＯＶ２を筋肉内に受けた。ＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドを針注射によって前脛骨筋に（各脚に滅菌ＰＢＳ中の２５μＬの溶液として）投与し、続いて１１０～４５０Ｖの３セットのパルスからなるＡｇｉｌｅＰｕｌｓｅインビボエレクトロポレーション（ＢＴＸ，米国）を行った。ＰＢＳ（ビヒクルのみ）を投与したマウスを各実験において陰性対照群として含めた。１４日目又は３５日目に脾臓を採取した。
【0341】
【表6】
【0342】
ＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイ：
ＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドによるワクチン接種を受けたマウス由来の新鮮な脾細胞に対して、ＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイを行った。動物を１４日目及び３５日目に犠牲死させ、脾臓を無菌で採取した。脾臓を潰し、細胞懸濁液を１×ＡＣＫバッファーとともにインキュベートし、洗浄し、再懸濁して６×ｌ０５個の細胞濃度とした。さらに、細胞を３つ組で播種し（６×１０５個の細胞／ウェル）、以下のようにペプチド又はペプチドプールのＰＢＳ溶液を用いて２４時間刺激した：ヒトＨＬＡ２－２．１クラスＩ分子を発現するトランスジェニックＣ５７ＢＬ／６－ＭｃｐｈｌＴｇ（ＨＬＡ－Ａ２．１）ｌＥｎｇｅ／Ｊマウス由来の脾臓細胞に対して行ったアッセイでは、ａ）別個のＴ細胞エピトープ若しくはエピトープ群中の唯一のＨＬＡ－Ａ２．１エピトープとしてそれぞれの構築物に含まれるＨＬＡ－Ａ２．１エピトープに対応する個々のペプチド、又はｂ）それぞれの構築物に存在するエピトープ群（このような群は２つ以上のＨＬＡ－Ａ２．１エピトープを含む）に含まれるＨＬＡ－Ａ２．１エピトープに対応するペプチドのプールで刺激を行った。野生型ＢＡＬＢ／ｃマウス又は野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウス由来の脾細胞に対して行ったアッセイでは、それぞれの構築物に存在する全てのエピトープ／エピトープ群をカバーする１５マーの重複ペプチドから構成される使用されるペプチドプールで刺激を行った。
ＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡプラスミドによるワクチン接種を受けたマウス由来の新鮮な脾細胞に対して、ＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイを行った。動物を１４日目及び３５日目に犠牲死させ、脾臓を無菌で採取した。脾臓を潰し、細胞懸濁液を１×ＡＣＫバッファーとともにインキュベートし、洗浄し、再懸濁して６×ｌ０５個の細胞濃度とした。さらに、細胞を３つ組で播種し（６×１０５個の細胞／ウェル）、以下のようにペプチド又はペプチドプールのＰＢＳ溶液を用いて２４時間刺激した：ヒトＨＬＡ２－２．１クラスＩ分子を発現するトランスジェニックＣ５７ＢＬ／６－ＭｃｐｈｌＴｇ（ＨＬＡ－Ａ２．１）ｌＥｎｇｅ／Ｊマウス由来の脾臓細胞に対して行ったアッセイでは、ａ）別個のＴ細胞エピトープ若しくはエピトープ群中の唯一のＨＬＡ－Ａ２．１エピトープとしてそれぞれの構築物に含まれるＨＬＡ－Ａ２．１エピトープに対応する個々のペプチド、又はｂ）それぞれの構築物に存在するエピトープ群（このような群は２つ以上のＨＬＡ－Ａ２．１エピトープを含む）に含まれるＨＬＡ－Ａ２．１エピトープに対応するペプチドのプールで刺激を行った。野生型ＢＡＬＢ／ｃマウス又は野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウス由来の脾細胞に対して行ったアッセイでは、それぞれの構築物に存在する全てのエピトープ／エピトープ群をカバーする１５マーの重複ペプチドから構成される使用されるペプチドプールで刺激を行った。
【0343】
ＰＢＳ／ペプチド刺激なしを陰性対照として使用した。ＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔ Ｐｌｕｓキット（Ｍａｂｔｅｃｈ ＡＢ，スウェーデン）を使用して、刺激された脾臓細胞をＩＦＮ－γ応答について分析した。ＣＴＬ ＥＬＩＳｐｏｔリーダーであるＣｅｌｌｕｌａｒ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔ５．０．３で、スポット形成細胞を測定した。
【0344】
結果：
ヒトＨＬＡ２－２．１クラスＩ分子を発現するトランスジェニックＣ５７ＢＬ／６－ＭｃｐｈｌＴｇ（ＨＬＡ－Ａ２．１）ｌＥｎｇｅ／Ｊマウスに、２５μｇの４つの様々なＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡ構築物（ＶＢ２１９３、ＶＢ２１９４、ＶＢ２１９７、及びＶＢ２２１０）を１回投与してワクチン接種した。上記のペプチド／ペプチドプールを使用したワクチン接種後１４日目のＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイでは、これらの構築物がこのような構築物内に存在するヒトＨＬＡ．Ａ２．１エピトープに対する迅速かつ強力なＴ細胞応答をトランスジェニックマウスにおいて特異的に誘発することが示された（図３）。
ヒトＨＬＡ２－２．１クラスＩ分子を発現するトランスジェニックＣ５７ＢＬ／６－ＭｃｐｈｌＴｇ（ＨＬＡ－Ａ２．１）ｌＥｎｇｅ／Ｊマウスに、２５μｇの４つの様々なＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡ構築物（ＶＢ２１９３、ＶＢ２１９４、ＶＢ２１９７、及びＶＢ２２１０）を１回投与してワクチン接種した。上記のペプチド／ペプチドプールを使用したワクチン接種後１４日目のＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイでは、これらの構築物がこのような構築物内に存在するヒトＨＬＡ．Ａ２．１エピトープに対する迅速かつ強力なＴ細胞応答をトランスジェニックマウスにおいて特異的に誘発することが示された（図３）。
【0345】
別の実験では、トランスジェニックＣ５７ＢＬ／６－ＭｃｐｈｌＴｇ（ＨＬＡ－Ａ２．１）ｌＥｎｇｅ／Ｊマウスに、５０μｇの７つのＶＢ１０．ＣＯＶ２構築物の各々を１回投与してワクチン接種し、ＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイを前の段落で記載したように行った。結果により、７つのＶＢ１０．ＣＯＶ２構築物の全てがヒトＨＬＡ－Ａ２．１分子に特異的なＴ細胞エピトープに対する迅速かつ強力なＴ細胞応答をトランスジェニックマウスにおいて誘導し（図４）、ＶＢ２１９７、ＶＢ２２０７、及びＶＢ２２１０によって誘導される応答は他の４つの構築物よりも約２倍強かったことが示された。
【0346】
７つのＶＢ１０．ＣＯＶ２構築物の全てを野生型ＢＡＬＢ／ｃマウスでも試験し、該マウスに２５μｇの各構築物を１回投与してワクチン接種した。ワクチン接種後１４日目において、この実験のＥＬＩＳｐｏｔアッセイでは、脾臓細胞の刺激に使用されたペプチドプールはそれぞれの構築物に含まれる全てのエピトープ／エピトープ群をカバーする１５マーの重複ペプチドから構成される。結果により、７つのＶＢ１０．ＣＯＶ２構築物の全てが迅速かつ強力なＴ細胞応答を野生型マウスモデルでも誘導することができ（図５）、ＶＢ２１９３、ＶＢ２１９４、ＶＢ２１９７、及びＶＢ２２１０はこのマウスモデルにおいて他の３つの構築物よりも強い応答を引き起こすことが示された。
【0347】
２５μｇのＶＢ２２１０構築物の１回投与を使用して、Ｃ５７ＢＬ／６野生型マウスモデルにワクチン接種した。ワクチン接種後１４日目に、構築物に含まれる全てのエピトープ／エピトープ群をカバーする１５マーの重複ペプチドから構成されるペプチドプールを使用したＥＬＩＳｐｏｔアッセイにおいて、ＶＢ２２１０が強力な特異的Ｔ細胞応答を誘導したことが結果により示された（図６）。応答の強さは、２つの野生型マウスモデルであるＢＡＬＢ／ｃ（図６、３１６３ＳＦＵ／１０６個の細胞）とＣ５７ＢＬ／６（図７、７４１４ＳＦＵ／１０６個の細胞）との間で異なり、これは予想通りであり、別個のＭＨＣハプロタイプを発現する２つのマウス系統の異なる遺伝的背景によるものである。ＶＢ２２１０をワクチン接種したＣ５７ＢＬ／６野生型マウス由来の脾臓細胞を用いて、ヒトＨＬＡ－Ａ２．１エピトープに対応するペプチドから構成されるペプチド及びペプチドプールを使用してＥＬＩＳｐｏｔアッセイを行ったとき、Ｔ細胞応答はより低く（図７）、これは予想通りであり、その理由は、ＶＢ２２１０構築物に存在する全てのエピトープ／エピトープ群をカバーする１５マーの重複ペプチドプールを使用してアッセイを行うときに、刺激のために使用される９６個のエピトープの合計数と比較して、ＶＢ２２１０中のＨＬＡ－Ａ２．１特異的エピトープの数が少ないためである。
【0348】
纏めると、２５μｇ又は５０μｇのＶＢ１０．ＣＯＶ２構築物を１回投与してワクチン接種することにより、ワクチン接種後１４日目に３つのマウスモデルにおいて複数のエピトープに対して強力かつ一貫した特異的Ｔ細胞応答を誘導した。
【0349】
さらに、１、５、及び２５μｇの３つの投与量レベルのＶＢ２２１０によって誘導される応答を１回又は２回の投与レジメンのいずれかでＣ５７ＢＬ／６－ＭｃｐｈｌＴｇ（ＨＬＡ－Ａ２．１）ｌＥｎｇｅ／Ｊトランスジェニックマウスにおいて評価した。２回目の投与（ブーストワクチン接種）を１回目のワクチン接種から２１日後に行った。構築物に含まれるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来の特異的なＴ細胞エピトープに対する細胞応答を、１回目のワクチン接種後１４日目（１回のみ投与した場合）又はブーストワクチン接種後１４日目（２回投与した場合）に、個々のマウス由来の脾臓細胞において評価した。ＥＬＩＳｐｏｔアッセイでは、全てのエピトープ／エピトープ群をカバーする１５マーの重複ペプチドから構成されるペプチドプール（図８）、又は構築物に含まれるヒトＨＬＡ－Ａ２．１エピトープに対応するペプチドから構成されるペプチド及びペプチドプール（図９）を使用した。用量依存的な免疫応答が結果により示され、より低い用量と比較して、２５μｇのＶＢ２２１０によってより強い応答（用量応答）が誘導された。結果により、２１日目の２回目のワクチン接種によってＴ細胞応答が大幅に増強されたことをさらに示され、ブーストの重要な役割が明らかになった（図８及び図９）。再び、予想した通り、ＶＢ２２１０構築物に存在する全てのエピトープ／エピトープ群をカバーする１５マーの重複するペプチドプールで刺激を行った場合（図８）と比較して、ヒトＨＬＡ－Ａ２．１エピトープに対応するペプチドをアッセイで使用した場合には全体的なＴ細胞応答は低い（図９）。
【0350】
１、５、及び２５μｇの３つの投与量レベルのＶＢ２２１０によって誘導される応答を１回又は２回の投与レジメンのいずれかでＣ５７ＢＬ／６野生型マウスにおいて評価した。２回目の投与（ブーストワクチン接種）を１回目のワクチン接種から２１日後に行った。構築物に含まれるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来の特異的なＴ細胞エピトープに対する細胞応答を、ワクチン接種後８４日目（１回のみ投与した場合）又はワクチン接種後８５日（２回投与した場合）に個々のマウス由来の脾臓細胞において評価した。ＥＬＩＳｐｏｔアッセイでは、構築物に含まれる複数のエピトープ／エピトープ群をカバーする１５マーの重複ペプチド／ペプチドから構成される選択されたペプチドプールを使用した。図１０に示す結果は、５μｇ又は２５μｇのＶＢ２２１０の単回投与によって持続的なＴ細胞応答が誘導されたことを示している。２１日目のブーストワクチン接種により、５μｇ又は２５μｇの投与によって誘導される免疫の強さが増加した。ワクチン接種後１２週間まで検出される持続的なＴ細胞免疫は、免疫記憶が確立されたことを示している。
【0351】
実施例４
トランスジェニックＨＬＡ－Ａ２．１マウスにおけるＶＢ２２１０ ＤＮＡ構築物に含まれるＴ細胞エピトープに特異的な多機能ＣＤ８＋細胞の誘導
フローサイトメトリーのための細胞刺激及び染色：
Ｃ５７ＢＬ／６－ＭｃｐｈｌＴｇ（ＨＬＡ－Ａ２．１）ｌＥｎｇｅ／Ｊトランスジェニックマウスに、２５μｇのＶＢ２２１０を１回又は２回投与して（２１日目にブーストワクチン接種）ワクチン接種した。ワクチン接種を受けたマウス由来の脾細胞を単回及びブーストワクチン接種後１４日目にそれぞれ採取し、群（ｎ＝４）にプールし、構築物に存在する複数のＨＬＡ－Ａ２．１エピトープに対応する、以前に行ったＥＬＩＳｐｏｔアッセイで同定された免疫原性ペプチドから構成される６μｇ／ｍＬのペプチドプールで刺激した。刺激された細胞を、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－４、ＩＬ－１７、ＩＬ－２、及びＦｏｘＰ３のフェノタイピング及び細胞内発現のために染色し、さらにフローサイトメトリーによるマルチパラメータ機能分析に供した。
トランスジェニックＨＬＡ－Ａ２．１マウスにおけるＶＢ２２１０ ＤＮＡ構築物に含まれるＴ細胞エピトープに特異的な多機能ＣＤ８＋細胞の誘導
フローサイトメトリーのための細胞刺激及び染色：
Ｃ５７ＢＬ／６－ＭｃｐｈｌＴｇ（ＨＬＡ－Ａ２．１）ｌＥｎｇｅ／Ｊトランスジェニックマウスに、２５μｇのＶＢ２２１０を１回又は２回投与して（２１日目にブーストワクチン接種）ワクチン接種した。ワクチン接種を受けたマウス由来の脾細胞を単回及びブーストワクチン接種後１４日目にそれぞれ採取し、群（ｎ＝４）にプールし、構築物に存在する複数のＨＬＡ－Ａ２．１エピトープに対応する、以前に行ったＥＬＩＳｐｏｔアッセイで同定された免疫原性ペプチドから構成される６μｇ／ｍＬのペプチドプールで刺激した。刺激された細胞を、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－４、ＩＬ－１７、ＩＬ－２、及びＦｏｘＰ３のフェノタイピング及び細胞内発現のために染色し、さらにフローサイトメトリーによるマルチパラメータ機能分析に供した。
【0352】
結果：
Ｔ細胞のフローサイトメトリー分析により、ＶＢ２２１０中のＴ細胞エピトープに特異的なＣＤ８＋応答が示された（図１１）。ＣＤ８＋特異的Ｔ細胞の集団は、２回目のワクチン接種後に総脾臓細胞の１．３％から３％に増加し、これは２１日目におけるブーストワクチン接種の強い効果を示している。ＣＤ８＋特異的Ｔ細胞は、炎症誘発応答に典型的なサイトカインプロファイルであるＩＦＮ－γ又はＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－αの組み合わせの生成によって優勢となり、これはＶＢ２２１０がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に特異的な細胞傷害性Ｔ細胞応答を誘導し得ることを示唆している。
Ｔ細胞のフローサイトメトリー分析により、ＶＢ２２１０中のＴ細胞エピトープに特異的なＣＤ８＋応答が示された（図１１）。ＣＤ８＋特異的Ｔ細胞の集団は、２回目のワクチン接種後に総脾臓細胞の１．３％から３％に増加し、これは２１日目におけるブーストワクチン接種の強い効果を示している。ＣＤ８＋特異的Ｔ細胞は、炎症誘発応答に典型的なサイトカインプロファイルであるＩＦＮ－γ又はＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－αの組み合わせの生成によって優勢となり、これはＶＢ２２１０がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に特異的な細胞傷害性Ｔ細胞応答を誘導し得ることを示唆している。
【0353】
結論：
データにより、全てのＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡ構築物が、３つの異なるマウスモデルにおいて、迅速で強力な、かつＶＢ２２１０では用量依存的なＴ細胞応答を誘導したことが示される。これらの一貫して強力なＴ細胞応答は、試験されたＶＢ１０．ＣＯＶ２構築物が多様なＭＨＣ／ＨＬＡハプロタイプに対してＴ細胞応答を誘導することができることを示している。さらに、フローサイトメトリー分析により、多機能Ｔ細胞応答がＣＤ８＋及び炎症誘発性プロファイルに偏っていることが示された。したがって、全ての構築物は、ＳＡＲＳ ＣｏＶ２ウイルスによって引き起こされる疾患の予防及び／又は処置のための有望なＴ細胞ワクチン候補である。
データにより、全てのＶＢ１０．ＣＯＶ２ ＤＮＡ構築物が、３つの異なるマウスモデルにおいて、迅速で強力な、かつＶＢ２２１０では用量依存的なＴ細胞応答を誘導したことが示される。これらの一貫して強力なＴ細胞応答は、試験されたＶＢ１０．ＣＯＶ２構築物が多様なＭＨＣ／ＨＬＡハプロタイプに対してＴ細胞応答を誘導することができることを示している。さらに、フローサイトメトリー分析により、多機能Ｔ細胞応答がＣＤ８＋及び炎症誘発性プロファイルに偏っていることが示された。したがって、全ての構築物は、ＳＡＲＳ ＣｏＶ２ウイルスによって引き起こされる疾患の予防及び／又は処置のための有望なＴ細胞ワクチン候補である。
【0354】
実施例５
ＶＢ１０．２２１０ ＤＮＡプラスミドを用いたヒト臨床試験
ヒトにおける安全性、反応源性（ｒｅａｃｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）、及び免疫原性を確認するために、第１／２相、非盲検、用量漸増臨床試験を行った。
ＶＢ１０．２２１０ ＤＮＡプラスミドを用いたヒト臨床試験
ヒトにおける安全性、反応源性（ｒｅａｃｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）、及び免疫原性を確認するために、第１／２相、非盲検、用量漸増臨床試験を行った。
【0355】
承認されたＣｏｖｉｄ－１９ワクチンであるＣｏｍｉｒｎａｔｙ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＢｉｏＮＴｅｃｈ）又はＳｐｉｋｅｖａｘ（Ｍｏｄｅｒｎａ）を試験参加の少なくとも８週間前に少なくとも２回投与してワクチン接種した３４人の健常なボランティア（１８～６０歳）が、３つの投与量レベルのコホートに登録された。Ｃｏｍｉｒｎａｔｙ及びＳｐｉｋｅｖａｘは、脂質ナノ粒子中にカプセル化されたｍＲＮＡを含み、これは、ワクチン接種した際にｍＲＮＡを細胞に送達し、完全長ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２スパイクタンパク質（タンパク質を好ましい融合前コンフォメーションに固定するための２つの点変異を有する）の直接的かつ一過的な発現を誘導する。
【0356】
参加者には、０日目及び２１日目（ブースター）に、０．３、１、又は３ｍｇのＶＢ１０．２２１０ ＤＮＡプラスミド（本明細書で言及するＤＮＡプラスミドＶＢ２２１０と同一である）を２回投与して筋肉内にワクチン接種した。
【0357】
エクソビボＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイ及びフローサイトメトリーによるエクソビボ細胞内染色を行い、細胞免疫原性を決定した。
【0358】
エクソビボＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイ：
ＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイを、製造元の指示（Ｍａｂｔｅｃｈ ＡＢ，スウェーデン）に従って、ＶＢ１０．２２１０プラスミドによるワクチン接種を受けた参加者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）に対して行った。ウイルスタンパク質Ｓ、Ｎ、Ｍ、ＯＲＦ７、及びＯＲＦ１／３／１０由来のＶＢ１０．２２１０に含まれるエピトープをカバーする５つのペプチドプールを使用して刺激を行った。最小ペプチドの選択に加えてＶＢ１０．２２１０に存在する全てのエピトープをカバーする１５マーの重複ペプチドを使用した。ペプチドプールで使用されるＤＭＳＯ濃度に対応するＤＭＳＯ濃度（＜０．５％ＤＭＳＯ）を有する細胞培地中のＰＢＭＣのみを陰性対照として使用した。刺激されたＰＢＭＣを、ヒトＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔ Ｐｌｕｓキット（Ｍａｂｔｅｃｈ ＡＢ，スウェーデン）を使用してＩＦＮ－γ応答について分析した。ＭａｂｔｅｃｈＡＢ（スウェーデン）のＩＲＩＳ ＥＬＩＳｐｏｔリーダーで、スポット形成細胞を測定した。
ＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイを、製造元の指示（Ｍａｂｔｅｃｈ ＡＢ，スウェーデン）に従って、ＶＢ１０．２２１０プラスミドによるワクチン接種を受けた参加者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）に対して行った。ウイルスタンパク質Ｓ、Ｎ、Ｍ、ＯＲＦ７、及びＯＲＦ１／３／１０由来のＶＢ１０．２２１０に含まれるエピトープをカバーする５つのペプチドプールを使用して刺激を行った。最小ペプチドの選択に加えてＶＢ１０．２２１０に存在する全てのエピトープをカバーする１５マーの重複ペプチドを使用した。ペプチドプールで使用されるＤＭＳＯ濃度に対応するＤＭＳＯ濃度（＜０．５％ＤＭＳＯ）を有する細胞培地中のＰＢＭＣのみを陰性対照として使用した。刺激されたＰＢＭＣを、ヒトＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔ Ｐｌｕｓキット（Ｍａｂｔｅｃｈ ＡＢ，スウェーデン）を使用してＩＦＮ－γ応答について分析した。ＭａｂｔｅｃｈＡＢ（スウェーデン）のＩＲＩＳ ＥＬＩＳｐｏｔリーダーで、スポット形成細胞を測定した。
【0359】
エクスビボ細胞内染色（ＩＣＳ）フローサイトメトリー
３つのペプチドプール（Ｍ＋Ｎ、ＯＲＦ、及びＳ）に分けられたＥＬＩＳｐｏｔのために、ＶＢ１０．２２１０をワクチン接種した参加者由来のＰＢＭＣを対応するペプチドで刺激した。ＰＢＭＣを１６時間ペプチド刺激した後、表現型マーカー（ＣＤ４及びＣＤ８）、ＴＮＦ－α、及びＩＦＮ－γについて細胞内染色を行い、フローサイトメトリーによるマルチパラメータ分析に供した。
３つのペプチドプール（Ｍ＋Ｎ、ＯＲＦ、及びＳ）に分けられたＥＬＩＳｐｏｔのために、ＶＢ１０．２２１０をワクチン接種した参加者由来のＰＢＭＣを対応するペプチドで刺激した。ＰＢＭＣを１６時間ペプチド刺激した後、表現型マーカー（ＣＤ４及びＣＤ８）、ＴＮＦ－α、及びＩＦＮ－γについて細胞内染色を行い、フローサイトメトリーによるマルチパラメータ分析に供した。
【0360】
結果：
安全性：
ＶＢ１０．２２１０は、最高用量の３ｍｇまで安全かつ良好な忍容性であり、用量制限有害事象はなかった。致命的又は重篤な有害事象及び特に注目すべき有害事象は観察又は報告されなかった。局所反応は、主に軽度の注射部位反応（痛み、圧痛、及びあざ）であった。全身反応は主に軽度又は中等度であり、持続期間は短いものであった。２回目の投与後、有害事象又は反応源性の増加の兆候はなかった。
安全性：
ＶＢ１０．２２１０は、最高用量の３ｍｇまで安全かつ良好な忍容性であり、用量制限有害事象はなかった。致命的又は重篤な有害事象及び特に注目すべき有害事象は観察又は報告されなかった。局所反応は、主に軽度の注射部位反応（痛み、圧痛、及びあざ）であった。全身反応は主に軽度又は中等度であり、持続期間は短いものであった。２回目の投与後、有害事象又は反応源性の増加の兆候はなかった。
【0361】
細胞免疫原性：
ＶＢ１０．２２１０は、Ｓａｒｓ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に対するＴ細胞応答を増幅し、７つの非スパイクＳａｒｓ－ＣｏＶ２タンパク質（Ｍ、Ｎ、ＯＲＦ１ａｂ、ＯＲＦ３ａ、ＯＲＦ７ａ、ＯＲＦ７ｂ、及びＯＲＦ１０）の全てのエピトープに対する新しいＴ細胞応答を誘導した。応答は用量依存的であり、最大かつ最も広範な応答は最高用量（３ｍｇ）を受けた群で観察された（図１２及び図１３）。
ＶＢ１０．２２１０は、Ｓａｒｓ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に対するＴ細胞応答を増幅し、７つの非スパイクＳａｒｓ－ＣｏＶ２タンパク質（Ｍ、Ｎ、ＯＲＦ１ａｂ、ＯＲＦ３ａ、ＯＲＦ７ａ、ＯＲＦ７ｂ、及びＯＲＦ１０）の全てのエピトープに対する新しいＴ細胞応答を誘導した。応答は用量依存的であり、最大かつ最も広範な応答は最高用量（３ｍｇ）を受けた群で観察された（図１２及び図１３）。
【0362】
３ｍｇのＶＢ１０．２２１０をワクチン接種した参加者の８２％（１１人のうちの９人）が少なくとも１つのペプチドプールに応答し（表７）、参加者は全てのペプチドプールに対して応答を示し（表８）、これは、選択されたエピトープがこの研究集団において区別しないことを示している。２人の参加者は全てのペプチドプールに応答した。「応答者」は、ワクチン接種後の試料（２８日目又は３５日目）において、ベースライン（ワクチン接種前）からＩＦＮ－γ ＩＳＦＵ／１０６個のＰＢＭＣが２倍の増加を超えるエクソビボＥＬＩＳｐｏｔでの応答を示すものと定義した。
【0363】
【表7】
【0364】
【表8】
【0365】
参加者は１回目のワクチン接種後に強いＴ細胞応答を示し、２回目のワクチン接種後にはＴ細胞応答がさらに増強された（図１４）。Ｔ細胞応答は、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－αを発現するＣＤ８＋Ｔ細胞によるものが優勢であった（図１５）。
【0366】
結論：データは、健常なボランティアにＶＢ１０．２２１０ ＤＮＡプラスミドをワクチン接種することにより、ＣＤ８＋Ｔ細胞応答が優勢である幅広いＴ細胞応答がもたらされることを示している。ワクチンは良好な忍容性であり、好ましい安全性プロファイルであった。
【0367】
配列番号１６１
ＶＢ２１９３の抗原単位
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【0368】
配列番号１６２
ＶＢ２１９４の抗原単位
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【0369】
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ＶＢ２１９６の抗原単位
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ＶＢ２１９６の抗原単位
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【0371】
配列番号１６５
ＶＢ２２０７の抗原単位
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ＶＢ２２０８の抗原単位
ＭＣＬＹＲＮＲＤＶＤＴＤＦＶＮＥＦＹＡＹＬＲＫＨＦＳＧＳＳＧＳＫＤＦＧＧＦＮＦＳＱＩＬＰＤＰＳＫＰＳＫＲＳＦＩＥＤＬＬＦＮＫＶＴＬＡＤＡＳＧＳＳＧＳＡＦＥＹＹＨＴＴＤＰＳＦＬＧＲＹＭＳＡＬＮＧＧＳＧＧＥＤＬＬＦＮＫＶＴＬＡＤＡＧＦＩＫＱＹＧＤＣＬＧＤＩＡＡＲＤＬＩＣＡＱＫＦＧＧＳＧＧＩＣＧＤＳＴＥＣＳＮＬＬＬＱＹＧＳＦＣＴＱＬＮＲＡＬＴＧＩＡＶＥＱＤＫＮＴＧＧＳＧＧＤＧＫＭＫＤＬＳＰＲＷＹＦＹＹＬＧＴＧＰＥＡＧＧＳＧＧＫＲＦＤＮＰＶＬＰＦＮＤＧＶＹＦＡＳＴＥＫＳＮＩＩＲＧＳＧＳＳＧＳＭＥＳＥＦＲＶＹＳＳＡＮＮＣＴＦＥＹＶＳＱＰＦＬＭＤＬＥＧＫＱＧＮＦＫＮＬＲＥＦＶＦＫＳＧＳＳＧＳＭＩＥＬＳＬＩＤＦＹＬＣＦＬＡＦＬＬＦＬＶＬＩＭＬＩＩＦＷＦＳＳＧＳＳＧＳＦＩＲＱＥＥＶＱＥＬＹＳＰＩＦＬＩＶＡＡＩＶＦＩＳＧＳＳＧＳＫＫＲＷＱＬＡＬＳＫＧＶＨＦＶＣＮＬＬＬＬＳＧＳＳＧＳＩＩＬＦＬＡＬＩＴＬＡＴＣＥＬＹＨＹＱＥＣＶＲＧＴＴＶＧＧＳＧＧＭＦＶＦＬＶＬＬＰＬＶＳＳＱＣＶＮＬＴＴＲＴＱＬＰＰＡＹＴＮＳＦＴＲＧＶＧＧＳＧＧＳＦＮＰＥＴＮＩＬＬＮＶＰＬＨＧＴＩＬＴＲＰＬＬＥＳＥＬＶＩＧＡＶＩＬＲＧＨＬＲＩＡＧＨＨＧＧＳＧＧＭＬＡＫＡＬＲＫＶＰＴＤＮＹＩＴＴＹＰＧＱＧＬＳＧＳＳＧＳＬＬＬＶＡＡＧＬＥＡＰＦＬＹＬＹＡＬＶＹＦＬＱＳＩＮＦＶＲＩＩＭＲＬＷＬＣＷＫＧＧＳＧＧＬＤＤＫＤＰＮＦＫＤＱＶＩＬＬＮＫＨＩＤＡＹＫＴＦＰＰＴＥＧＧＳＧＧＹＩＩＫＬＩＦＬＷＬＬＷＰＶＴＬＡＣＦＶＬＡＡＶＹＲＩＮＷＳＧＳＳＧＳＱＧＮＦＫＮＬＲＥＦＶＦＫＮＩＤＧＹＦＫＩＹＳＫＨＴＰＩＮＬＶＲＤＬＰＱＧＳＧＳＳＧＳＰＰＡＹＴＮＳＦＴＲＧＶＹＹＰＤＫＶＦＲＳＳＶＬＨＳＴＱＤＬＦＬＰＦＦＳＳＧＳＳＧＳＧＶＫＤＣＶＶＬＨＳＹＦＴＳＤＹＹＱＬＹＳＴＱＬＳＴＤＴＧＶＥＨＶＴＦＦＩＳＧＳＳＧＳＡＬＴＧＩＡＶＥＱＤＫＮＴＱＥＶＦＡＱＶＫＱＩＹＫＴＰＰＩＫＤＦＧＧＦＮＦＧＧＳＧＧＡＧＡＡＡＹＹＶＧＹＬＱＰＲＴＦＬＬＫＹＮＥＮＧＳＧＳＳＧＳＦＹＳＫＷＹＩＲＶＧＡＲＫＳＡＰＬＩＥＬＣＶＤＥＡＧＳＫＳＰＩＱＹＩＤＩＧＮＹＧＧＳＧＧＷＫＣＲＳＫＮＰＬＬＹＤＡＮＹＦＬＣＷＨＴＮＣＹＤＧＧＳＧＧＭＧＹＩＮＶＦＡＦＰＦＴＩＹＳＬＬＬＣＲＭＮＳＧＳＳＧＳＬＰＮＮＴＡＳＷＦＴＡＬＴＱＨＧＫＥＤＬＫＦＰＲＧＱＧＶＰＧＧＳＧＧＦＧＭＳＲＩＧＭＥＶＴＰＳＧＴＷＬＴＹＴＧＡＩＫＬＤＤＫＤＰＮＦＫＤＱＶＩＳＧＳＳＧＳＥＧＮＳＰＦＨＰＬＡＤＮＫＦＡＬＴＣＦＳＴＱＦＡＦＡＣＰＤＧＶＫＨＶＹＱＬＲＡＲＳＶＳＰＫＬＦＩＧＧＳＧＧＳＥＨＤＹＱＩＧＧＹＴＥＫＷＥＳＧＶＫＤＣＶＶＬＨＳＹＦＴＳＧＳＳＧＳＫＥＤＬＫＦＰＲＧＱＧＶＰＩＮＴＮＳＳＰＤＤＱＩＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＧＧＳＧＧＳＴＱＬＳＴＤＴＧＶＥＨＶＴＦＦＩＹＮＫＩＶＤＥＰＥＧＧＳＧＧＨＬＲＩＡＧＨＨＬＧＲＣＤＩＫＤＬＰＫＥＩＴＶＡＴＳＲＴＬＳＹＹＫＬＧＡＳＱＲＶＡＧＤＳＧＧＧＳＧＧＰＳＩＩＳＮＥＫＱＥＩＬＧＴＶＳＷＮＬＲＥＭＬＡＨＳＧＳＳＧＳ
【0373】
配列番号１６７
ＶＢ２２１０の抗原単位
ＭＦＧＭＳＲＩＧＭＥＶＴＰＳＧＴＷＬＴＹＴＧＡＩＫＬＤＤＫＤＰＮＦＫＤＱＶＩＧＧＳＧＧＱＴＳＮＦＲＶＱＰＴＥＳＩＶＲＦＰＮＩＴＮＬＣＰＦＧＥＶＦＮＡＴＲＳＧＳＳＧＳＭＧＹＩＮＶＦＡＦＰＦＴＩＹＳＬＬＬＣＲＭＮＧＧＳＧＧＦＮＡＴＲＦＡＳＶＹＡＷＮＲＫＲＩＳＮＣＶＡＤＹＳＶＬＹＮＳＡＳＦＳＴＦＫＳＧＳＳＧＳＮＬＤＳＫＶＧＧＮＹＮＹＬＹＲＬＦＲＫＳＮＬＫＰＦＥＲＤＩＳＴＥＩＹＱＡＧＳＴＰＣＮＧＶＥＳＧＳＳＧＳＶＥＧＦＮＣＹＦＰＬＱＳＹＧＦＱＰＴＮＧＶＧＧＳＧＧＬＤＤＫＤＰＮＦＫＤＱＶＩＬＬＮＫＨＩＤＡＹＫＴＦＰＰＴＥＳＧＳＳＧＳＧＶＫＤＣＶＶＬＨＳＹＦＴＳＤＹＹＱＬＹＳＴＱＬＳＳＧＳＳＧＳＥＧＮＳＰＦＨＰＬＡＤＮＫＦＡＬＴＣＦＳＴＱＦＡＦＡＣＰＤＧＶＫＨＶＹＱＬＲＡＲＳＶＳＰＫＬＦＩＳＧＳＳＧＳＤＧＫＭＫＤＬＳＰＲＷＹＦＹＹＬＧＴＧＰＥＡＳＧＳＳＧＳＭＩＥＬＳＬＩＤＦＹＬＣＦＬＡＦＬＬＦＬＶＬＩＭＬＩＩＦＷＦＳＧＧＳＧＧＡＦＥＹＹＨＴＴＤＰＳＦＬＧＲＹＭＳＡＬＮＳＧＳＳＧＳＫＬＰＤＤＦＴＧＣＶＩＡＷＮＳＮＮＬＤＳＫＶＧＧＮＹＮＹＬＧＧＳＧＧＫＲＦＤＮＰＶＬＰＦＮＤＧＶＹＦＡＳＴＥＫＳＮＩＩＲＧＧＧＳＧＧＬＬＬＶＡＡＧＬＥＡＰＦＬＹＬＹＡＬＶＹＦＬＱＳＩＮＦＶＲＩＩＭＲＬＷＬＣＷＫＧＧＳＧＧＥＤＬＬＦＮＫＶＴＬＡＤＡＧＦＩＫＱＹＧＤＣＬＧＤＩＡＡＲＤＬＩＣＡＱＫＦＧＧＳＧＧＩＩＬＦＬＡＬＩＴＬＡＴＣＥＬＹＨＹＱＥＣＶＲＧＴＴＶＳＧＳＳＧＳＨＬＲＩＡＧＨＨＬＧＲＣＤＩＫＤＬＰＫＥＩＴＶＡＴＳＲＴＬＳＹＹＫＬＧＡＳＱＲＶＡＧＤＳＧＧＧＳＧＧＬＰＮＮＴＡＳＷＦＴＡＬＴＱＨＧＫＥＤＬＫＦＰＲＧＱＧＶＰＧＧＳＧＧＫＤＦＧＧＦＮＦＳＱＩＬＰＤＰＳＫＰＳＫＲＳＦＩＥＤＬＬＦＮＫＶＴＬＡＤＡＳＧＳＳＧＳＫＥＤＬＫＦＰＲＧＱＧＶＰＩＮＴＮＳＳＰＤＤＱＩＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＳＧＳＳＧＳＰＳＩＩＳＮＥＫＱＥＩＬＧＴＶＳＷＮＬＲＥＭＬＡＨＧＧＳＧＧ
ＶＢ２２１０の抗原単位
ＭＦＧＭＳＲＩＧＭＥＶＴＰＳＧＴＷＬＴＹＴＧＡＩＫＬＤＤＫＤＰＮＦＫＤＱＶＩＧＧＳＧＧＱＴＳＮＦＲＶＱＰＴＥＳＩＶＲＦＰＮＩＴＮＬＣＰＦＧＥＶＦＮＡＴＲＳＧＳＳＧＳＭＧＹＩＮＶＦＡＦＰＦＴＩＹＳＬＬＬＣＲＭＮＧＧＳＧＧＦＮＡＴＲＦＡＳＶＹＡＷＮＲＫＲＩＳＮＣＶＡＤＹＳＶＬＹＮＳＡＳＦＳＴＦＫＳＧＳＳＧＳＮＬＤＳＫＶＧＧＮＹＮＹＬＹＲＬＦＲＫＳＮＬＫＰＦＥＲＤＩＳＴＥＩＹＱＡＧＳＴＰＣＮＧＶＥＳＧＳＳＧＳＶＥＧＦＮＣＹＦＰＬＱＳＹＧＦＱＰＴＮＧＶＧＧＳＧＧＬＤＤＫＤＰＮＦＫＤＱＶＩＬＬＮＫＨＩＤＡＹＫＴＦＰＰＴＥＳＧＳＳＧＳＧＶＫＤＣＶＶＬＨＳＹＦＴＳＤＹＹＱＬＹＳＴＱＬＳＳＧＳＳＧＳＥＧＮＳＰＦＨＰＬＡＤＮＫＦＡＬＴＣＦＳＴＱＦＡＦＡＣＰＤＧＶＫＨＶＹＱＬＲＡＲＳＶＳＰＫＬＦＩＳＧＳＳＧＳＤＧＫＭＫＤＬＳＰＲＷＹＦＹＹＬＧＴＧＰＥＡＳＧＳＳＧＳＭＩＥＬＳＬＩＤＦＹＬＣＦＬＡＦＬＬＦＬＶＬＩＭＬＩＩＦＷＦＳＧＧＳＧＧＡＦＥＹＹＨＴＴＤＰＳＦＬＧＲＹＭＳＡＬＮＳＧＳＳＧＳＫＬＰＤＤＦＴＧＣＶＩＡＷＮＳＮＮＬＤＳＫＶＧＧＮＹＮＹＬＧＧＳＧＧＫＲＦＤＮＰＶＬＰＦＮＤＧＶＹＦＡＳＴＥＫＳＮＩＩＲＧＧＧＳＧＧＬＬＬＶＡＡＧＬＥＡＰＦＬＹＬＹＡＬＶＹＦＬＱＳＩＮＦＶＲＩＩＭＲＬＷＬＣＷＫＧＧＳＧＧＥＤＬＬＦＮＫＶＴＬＡＤＡＧＦＩＫＱＹＧＤＣＬＧＤＩＡＡＲＤＬＩＣＡＱＫＦＧＧＳＧＧＩＩＬＦＬＡＬＩＴＬＡＴＣＥＬＹＨＹＱＥＣＶＲＧＴＴＶＳＧＳＳＧＳＨＬＲＩＡＧＨＨＬＧＲＣＤＩＫＤＬＰＫＥＩＴＶＡＴＳＲＴＬＳＹＹＫＬＧＡＳＱＲＶＡＧＤＳＧＧＧＳＧＧＬＰＮＮＴＡＳＷＦＴＡＬＴＱＨＧＫＥＤＬＫＦＰＲＧＱＧＶＰＧＧＳＧＧＫＤＦＧＧＦＮＦＳＱＩＬＰＤＰＳＫＰＳＫＲＳＦＩＥＤＬＬＦＮＫＶＴＬＡＤＡＳＧＳＳＧＳＫＥＤＬＫＦＰＲＧＱＧＶＰＩＮＴＮＳＳＰＤＤＱＩＧＹＹＲＲＡＴＲＲＩＲＧＧＳＧＳＳＧＳＰＳＩＩＳＮＥＫＱＥＩＬＧＴＶＳＷＮＬＲＥＭＬＡＨＧＧＳＧＧ
【0374】
配列番号１６８
ヒトＭＩＰ１－α（ＣＣＬ３Ｌ１）のシグナルペプチドのアミノ酸配列（アミノ酸１～２３）、ヒトＭＩＰ１－α（ＣＣＬ３Ｌ１）（アミノ酸２４～９３）、ＩｇＧ３由来ヒンジエクソンｈ１（アミノ酸９４～１０５）、ＩｇＧ３のヒンジエクソンｈ４（アミノ酸１０６～１２０）、二量体化単位リンカー（アミノ酸１２１～１３０）、ＩｇＧ３のヒトＣＨ３ドメイン（アミノ酸１３１～２３７）、及び単位リンカー（２３８～２４２）：
Ｍ１ＱＶＳＴＡＡＬＡＶＬＬＣＴＭＡＬＣＮＱＶＬＳ２３Ａ２４ＰＬＡＡＤＴＰＴＡＣＣＦＳＹＴＳＲＱＩＰＱＮＦＩＡＤＹＦＥＴＳＳＱＣＳＫＰＳＶＩＦＬＴＫＲＧＲＱＶＣＡＤＰＳＥＥＷＶＱＫＹＶＳＤＬＥＬＳＡ９３Ｅ９４ＬＫＴＰＬＧＤＴＴＨＴ１０５Ｅ１０６ＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰ１２０Ｇ１２１ＧＧＳＳＧＧＧＳＧ１３０Ｇ１３１ＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＳＧＱＰＥＮＮＹＮＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＩＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ２３７ＧＬＧＧＬ２４２
ヒトＭＩＰ１－α（ＣＣＬ３Ｌ１）のシグナルペプチドのアミノ酸配列（アミノ酸１～２３）、ヒトＭＩＰ１－α（ＣＣＬ３Ｌ１）（アミノ酸２４～９３）、ＩｇＧ３由来ヒンジエクソンｈ１（アミノ酸９４～１０５）、ＩｇＧ３のヒンジエクソンｈ４（アミノ酸１０６～１２０）、二量体化単位リンカー（アミノ酸１２１～１３０）、ＩｇＧ３のヒトＣＨ３ドメイン（アミノ酸１３１～２３７）、及び単位リンカー（２３８～２４２）：
Ｍ１ＱＶＳＴＡＡＬＡＶＬＬＣＴＭＡＬＣＮＱＶＬＳ２３Ａ２４ＰＬＡＡＤＴＰＴＡＣＣＦＳＹＴＳＲＱＩＰＱＮＦＩＡＤＹＦＥＴＳＳＱＣＳＫＰＳＶＩＦＬＴＫＲＧＲＱＶＣＡＤＰＳＥＥＷＶＱＫＹＶＳＤＬＥＬＳＡ９３Ｅ９４ＬＫＴＰＬＧＤＴＴＨＴ１０５Ｅ１０６ＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰ１２０Ｇ１２１ＧＧＳＳＧＧＧＳＧ１３０Ｇ１３１ＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＳＧＱＰＥＮＮＹＮＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＩＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ２３７ＧＬＧＧＬ２４２
【0375】
配列番号１６９
Ｉｇ ＶＨシグナルペプチドを有する抗汎ＨＬＡクラスＩＩ（アミノ酸１～１９）、抗汎ＨＬＡクラスＩＩ ＶＬ（アミノ酸２０～１２７）、リンカー（アミノ酸１２８～１４２）、及び抗汎ＨＬＡクラスＩＩのＶＨ（アミノ酸１４３～２６０）：
Ｍ１ＮＦＧＬＲＬＩＦＬＶＬＴＬＫＧＶＱＣ１９Ｄ２０ＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＳＡＳＱＤＩＮＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＹＳＫＦＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲ１２７Ｇ１２８ＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ１４２Ｑ１４３ＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＩＮＹＧＭＮＷＶＫＱＴＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＹＳＧＥＰＴＹＰＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＬＮＮＬＫＮＥＤＭＡＴＹＦＣＡＲＧＤＹＹＧＰＦＤＮＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ２６０
Ｉｇ ＶＨシグナルペプチドを有する抗汎ＨＬＡクラスＩＩ（アミノ酸１～１９）、抗汎ＨＬＡクラスＩＩ ＶＬ（アミノ酸２０～１２７）、リンカー（アミノ酸１２８～１４２）、及び抗汎ＨＬＡクラスＩＩのＶＨ（アミノ酸１４３～２６０）：
Ｍ１ＮＦＧＬＲＬＩＦＬＶＬＴＬＫＧＶＱＣ１９Ｄ２０ＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＳＡＳＱＤＩＮＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＹＳＫＦＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲ１２７Ｇ１２８ＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ１４２Ｑ１４３ＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＩＮＹＧＭＮＷＶＫＱＴＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＹＳＧＥＰＴＹＰＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＬＮＮＬＫＮＥＤＭＡＴＹＦＣＡＲＧＤＹＹＧＰＦＤＮＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ２６０
【0376】
配列番号１７０
ヒトＴＰＡシグナルペプチドのアミノ酸配列：
ＭＤＡＭＫＲＧＬＣＣＶＬＬＬＣＧＡＶＦＶＳＰ
ヒトＴＰＡシグナルペプチドのアミノ酸配列：
ＭＤＡＭＫＲＧＬＣＣＶＬＬＬＣＧＡＶＦＶＳＰ
【0377】
配列番号１７１
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【0379】
配列番号１７３
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【0382】
配列番号１７６
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【0385】
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【0386】
配列番号１８０
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【0391】
配列番号１８５
ＶＢ２２１０の塩基配列ＡＴＧＣＡＧＧＴＣＴＣＣＡＣＴＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＴＣＴＧＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＣＴＣＴＧＣＡＡＣＣＡＧＧＴＣＣＴＣＴＣＴＧＣＡＣＣＡＣＴＴＧＣＴＧＣＴＧＡＣＡＣＧＣＣＧＡＣＣＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＧＡＣＡＧＡＴＴＣＣＡＣＡＧＡＡＴＴＴＣＡＴＡＧＣＴＧＡＣＴＡＣＴＴＴＧＡＧＡＣＧＡＧＣＡＧＣＣＡＧＴＧＣＴＣＣＡＡＧＣＣＣＡＧＴＧＴＣＡＴＣＴＴＣＣＴＡＡＣＣＡＡＧＡＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＧＧＴＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＣＡＧＴＧＡＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＣＡＧＡＡＡＴＡＣＧＴＣＡＧＴＧＡＣＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＴＧＣＣＧＡＧＣＴＣＡＡＡＡＣＣＣＣＡＣＴＴＧＧＴＧＡＣＡＣＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＣＡＡＧＧＴＧＣＣＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＡＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＡＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＧＣＴＴＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＧＧＣＣＴＣＧＧＴＧＧＣＣＴＧＡＴＧＴＴＣＧＧＣＡＴＧＴＣＡＣＧＧＡＴＡＧＧＴＡＴＧＧＡＡＧＴＣＡＣＧＣＣＧＡＧＴＧＧＡＡＣＡＴＧＧＣＴＡＡＣＴＴＡＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＴＡＡＡＡＣＴＴＧＡＴＧＡＣＡＡＧＧＡＴＣＣＣＡＡＴＴＴＴＡＡＧＧＡＣＣＡＡＧＴＧＡＴＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＡＣＡＧＡＣＣＴＣＣＡＡＣＴＴＣＡＧＡＧＴＧＣＡＡＣＣＡＡＣＡＧＡＧＴＣＴＡＴＣＧＴＴＡＧＧＴＴＣＣＣＴＡＡＣＡＴＴＡＣＴＡＡＣＣＴＡＴＧＴＣＣＣＴＴＴＧＧＡＧＡＧＧＴＧＴＴＣＡＡＣＧＣＴＡＣＡＣＧＣＴＣＧＧＧＡＡＧＴＴＣＴＧＧＣＡＧＴＡＴＧＧＧＡＴＡＴＡＴＴＡＡＣＧＴＣＴＴＣＧＣＴＴＴＴＣＣＧＴＴＣＡＣＧＡＴＣＴＡＴＡＧＣＣＴＡＴＴＧＣＴＣＴＧＴＡＧＧＡＴＧＡＡＣＧＧＴＧＧＴＴＣＣＧＧＴＧＧＣＴＴＴＡＡＣＧＣＧＡＣＡＣＧＡＴＴＣＧＣＧＴＣＧＧＴＣＴＡＴＧＣＡＴＧＧＡＡＣＣＧＴＡＡＡＣＧＣＡＴＣＴＣＴＡＡＣＴＧＣＧＴＴＧＣＡＧＡＴＴＡＴＡＧＴＧＴＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＡＧＣＧＣＧＴＣＣＴＴＣＡＧＴＡＣＣＴＴＴＡＡＧＴＣＧＧＧＣＡＧＣＴＣＡＧＧＧＡＧＣＡＡＣＣＴＣＧＡＣＡＧＴＡＡＡＧＴＡＧＧＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＡＡＣＴＡＣＣＴＧＴＡＴＣＧＣＴＴＡＴＴＣＣＧＣＡＡＧＡＧＴＡＡＴＣＴＣＡＡＧＣＣＧＴＴＴＧＡＧＣＧＡＧＡＣＡＴＡＴＣＣＡＣＧＧＡＡＡＴＣＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＧＴＣＴＡＣＣＣＣＡＴＧＴＡＡＴＧＧＣＧＴＡＧＡＡＴＣＡＧＧＣＴＣＴＴＣＡＧＧＴＴＣＧＧＴＣＧＡＡＧＧＡＴＴＣＡＡＴＴＧＴＴＡＣＴＴＴＣＣＴＴＴＡＣＡＡＡＧＣＴＡＴＧＧＡＴＴＣＣＡＧＣＣＡＡＣＴＡＡＣＧＧＧＧＴＧＧＧＣＧＧＴＡＧＴＧＧＡＧＧＧＣＴＡＧＡＣＧＡＣＡＡＡＧＡＣＣＣＴＡＡＴＴＴＣＡＡＡＧＡＴＣＡＧＧＴＧＡＴＡＣＴＣＣＴＣＡＡＣＡＡＧＣＡＣＡＴＴＧＡＴＧＣＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＴＴＴＣＣＡＣＣＡＡＣＣＧＡＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＴＣＧＧＧＴＴＣＧＧＧＣＧＴＡＡＡＡＧＡＴＴＧＣＧＴＣＧＴＧＴＴＡＣＡＴＴＣＴＴＡＣＴＴＣＡＣＧＴＣＣＧＡＣＴＡＣＴＡＣＣＡＧＴＴＧＴＡＣＴＣＧＡＣＴＣＡＧＣＴＴＡＧＴＡＧＣＧＧＴＴＣＴＴＣＣＧＧＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＡＡＣＴＣＧＣＣＣＴＴＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＧＣＣＧＡＣＡＡＴＡＡＡＴＴＣＧＣＡＴＴＡＡＣＴＴＧＴＴＴＴＡＧＴＡＣＴＣＡＡＴＴＴＧＣＧＴＴＣＧＣＧＴＧＴＣＣＡＧＡＣＧＧＡＧＴＧＡＡＡＣＡＴＧＴＧＴＡＴＣＡＧＴＴＡＣＧＧＧＣＡＡＧＡＡＧＴＧＴＣＴＣＴＣＣＴＡＡＡＣＴＡＴＴＣＡＴＣＴＣＡＧＧＡＴＣＡＴＣＣＧＧＧＡＧＣＧＡＴＧＧＣＡＡＡＡＴＧＡＡＧＧＡＣＴＴＧＡＧＴＣＣＡＣＧＣＴＧＧＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＡＴＴＴＧＧＧＣＡＣＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＣＡＴＣＧＧＧＧＡＧＴＴＣＡＧＧＧＴＣＣＡＴＧＡＴＣＧＡＡＣＴＣＡＧＴＣＴＴＡＴＣＧＡＴＴＴＣＴＡＴＣＴＡＴＧＴＴＴＴＣＴＣＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＡＴＴＴＣＴＡＧＴＣＣＴＡＡＴＣＡＴＧＣＴＣＡＴＣＡＴＣＴＴＴＴＧＧＴＴＣＴＣＣＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＡＧＣＡＴＴＣＧＡＡＴＡＣＴＡＴＣＡＴＡＣＡＡＣＧＧＡＣＣＣＡＴＣＧＴＴＣＣＴＡＧＧＣＣＧＧＴＡＴＡＴＧＡＧＣＧＣＡＣＴＴＡＡＣＡＧＴＧＧＣＴＣＧＴＣＣＧＧＧＴＣＡＡＡＡＣＴＧＣＣＴＧＡＣＧＡＣＴＴＣＡＣＣＧＧＧＴＧＣＧＴＣＡＴＣＧＣＣＴＧＧＡＡＣＴＣＴＡＡＴＡＡＣＣＴＧＧＡＴＡＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＡＧＧＣＡＡＴＴＡＣＡＡＴＴＡＣＴＴＡＧＧＣＧＧＧＴＣＴＧＧＣＧＧＧＡＡＡＣＧＧＴＴＴＧＡＣＡＡＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＣＣＡＴＴＣＡＡＴＧＡＴＧＧＡＧＴＧＴＡＴＴＴＣＧＣＴＡＧＴＡＣＡＧＡＡＡＡＧＴＣＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＡＧＧＧＧＣＧＧＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＧＴＣＴＧＣＴＣＴＴＡＧＴＧＧＣＣＧＣＴＧＧＡＴＴＡＧＡＡＧＣＧＣＣＧＴＴＣＴＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＴＧＣＣＣＴＣＧＴＴＴＡＴＴＴＣＣＴＧＣＡＧＴＣＡＡＴＣＡＡＣＴＴＴＧＴＧＣＧＧＡＴＴＡＴＴＡＴＧＣＧＧＣＴＧＴＧＧＴＴＧＴＧＴＴＧＧＡＡＧＧＧＡＧＧＧＴＣＧＧＧＴＧＧＡＧＡＡＧＡＣＣＴＧＣＴＴＴＴＣＡＡＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＴＴＡＧＣＴＧＡＴＧＣＧＧＧＴＴＴＣＡＴＴＡＡＧＣＡＧＴＡＣＧＧＣＧＡＴＴＧＴＣＴＴＧＧＣＧＡＣＡＴＴＧＣＡＧＣＴＡＧＧＧＡＴＣＴＣＡＴＣＴＧＴＧＣＧＣＡＡＡＡＧＴＴＴＧＧＡＧＧＣＴＣＣＧＧＡＧＧＡＡＴＴＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＣＴＴＡＴＣＡＣＡＣＴＴＧＣＣＡＣＡＴＧＣＧＡＧＣＴＧＴＡＣＣＡＣＴＡＴＣＡＧＧＡＡＴＧＣＧＴＧＣＧＡＧＧＣＡＣＴＡＣＡＧＴＧＴＣＣＧＧＴＡＧＣＴＣＴＧＧＡＴＣＡＣＡＴＣＴＧＡＧＡＡＴＣＧＣＴＧＧＣＣＡＣＣＡＣＴＴＧＧＧＡＣＧＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＡＡＧＧＡＣＣＴＡＣＣＴＡＡＡＧＡＧＡＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＡＣＣＴＣＡＣＧＴＡＣＣＣＴＣＴＣＡＴＡＣＴＡＣＡＡＡＣＴＧＧＧＣＧＣＴＡＧＣＣＡＧＡＧＡＧＴＴＧＣＣＧＧＧＧＡＣＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＴＣＧＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＣＣＡＡＴＡＡＴＡＣＣＧＣＴＴＣＡＴＧＧＴＴＴＡＣＡＧＣＡＣＴＧＡＣＡＣＡＧＣＡＴＧＧＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＣＴＣＡＡＡＴＴＣＣＣＡＣＧＡＧＧＣＣＡＡＧＧＧＧＴＧＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＡＧＧＡＧＧＴＡＡＡＧＡＣＴＴＣＧＧＡＧＧＧＴＴＴＡＡＣＴＴＴＡＧＴＣＡＧＡＴＴＴＴＡＣＣＣＧＡＴＣＣＴＡＧＴＡＡＧＣＣＡＡＧＣＡＡＡＣＧＣＴＣＴＴＴＣＡＴＣＧＡＡＧＡＴＣＴＧＣＴＡＴＴＴＡＡＣＡＡＧＧＴＴＡＣＡＣＴＧＧＣＴＧＡＣＧＣＴＴＣＧＧＧＡＴＣＡＡＧＣＧＧＧＡＧＴＡＡＧＧＡＧＧＡＴＣＴＴＡＡＧＴＴＴＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＡＧＧＧＴＧＴＧＣＣＧＡＴＡＡＡＴＡＣＣＡＡＴＡＧＣＴＣＣＣＣＡＧＡＣＧＡＴＣＡＧＡＴＣＧＧＡＴＡＴＴＡＣＡＧＧＣＧＣＧＣＧＡＣＧＡＧＧＡＧＡＡＴＴＣＧＧＧＧＣＧＧＣＴＣＧＧＧＣＴＣＴＡＧＣＧＧＣＴＣＡＣＣＡＴＣＴＡＴＴＡＴＣＡＧＣＡＡＴＧＡＧＡＡＡＣＡＧＧＡＧＡＴＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＧＴＴＴＣＴＴＧＧＡＡＣＴＴＧＣＧＴＧＡＡＡＴＧＣＴＧＧＣＴＣＡＴＧＧＣＧＧＡＴＣＴＧＧＴＧＧＧＴＡＡ
ＶＢ２２１０の塩基配列ＡＴＧＣＡＧＧＴＣＴＣＣＡＣＴＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＴＣＴＧＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＣＴＣＴＧＣＡＡＣＣＡＧＧＴＣＣＴＣＴＣＴＧＣＡＣＣＡＣＴＴＧＣＴＧＣＴＧＡＣＡＣＧＣＣＧＡＣＣＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＧＡＣＡＧＡＴＴＣＣＡＣＡＧＡＡＴＴＴＣＡＴＡＧＣＴＧＡＣＴＡＣＴＴＴＧＡＧＡＣＧＡＧＣＡＧＣＣＡＧＴＧＣＴＣＣＡＡＧＣＣＣＡＧＴＧＴＣＡＴＣＴＴＣＣＴＡＡＣＣＡＡＧＡＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＧＧＴＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＣＡＧＴＧＡＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＣＡＧＡＡＡＴＡＣＧＴＣＡＧＴＧＡＣＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＴＧＣＣＧＡＧＣＴＣＡＡＡＡＣＣＣＣＡＣＴＴＧＧＴＧＡＣＡＣＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＣＡＡＧＧＴＧＣＣＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＡＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＡＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＧＣＴＴＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＧＧＣＣＴＣＧＧＴＧＧＣＣＴＧＡＴＧＴＴＣＧＧＣＡＴＧＴＣＡＣＧＧＡＴＡＧＧＴＡＴＧＧＡＡＧＴＣＡＣＧＣＣＧＡＧＴＧＧＡＡＣＡＴＧＧＣＴＡＡＣＴＴＡＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＴＡＡＡＡＣＴＴＧＡＴＧＡＣＡＡＧＧＡＴＣＣＣＡＡＴＴＴＴＡＡＧＧＡＣＣＡＡＧＴＧＡＴＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＡＣＡＧＡＣＣＴＣＣＡＡＣＴＴＣＡＧＡＧＴＧＣＡＡＣＣＡＡＣＡＧＡＧＴＣＴＡＴＣＧＴＴＡＧＧＴＴＣＣＣＴＡＡＣＡＴＴＡＣＴＡＡＣＣＴＡＴＧＴＣＣＣＴＴＴＧＧＡＧＡＧＧＴＧＴＴＣＡＡＣＧＣＴＡＣＡＣＧＣＴＣＧＧＧＡＡＧＴＴＣＴＧＧＣＡＧＴＡＴＧＧＧＡＴＡＴＡＴＴＡＡＣＧＴＣＴＴＣＧＣＴＴＴＴＣＣＧＴＴＣＡＣＧＡＴＣＴＡＴＡＧＣＣＴＡＴＴＧＣＴＣＴＧＴＡＧＧＡＴＧＡＡＣＧＧＴＧＧＴＴＣＣＧＧＴＧＧＣＴＴＴＡＡＣＧＣＧＡＣＡＣＧＡＴＴＣＧＣＧＴＣＧＧＴＣＴＡＴＧＣＡＴＧＧＡＡＣＣＧＴＡＡＡＣＧＣＡＴＣＴＣＴＡＡＣＴＧＣＧＴＴＧＣＡＧＡＴＴＡＴＡＧＴＧＴＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＡＧＣＧＣＧＴＣＣＴＴＣＡＧＴＡＣＣＴＴＴＡＡＧＴＣＧＧＧＣＡＧＣＴＣＡＧＧＧＡＧＣＡＡＣＣＴＣＧＡＣＡＧＴＡＡＡＧＴＡＧＧＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＡＡＣＴＡＣＣＴＧＴＡＴＣＧＣＴＴＡＴＴＣＣＧＣＡＡＧＡＧＴＡＡＴＣＴＣＡＡＧＣＣＧＴＴＴＧＡＧＣＧＡＧＡＣＡＴＡＴＣＣＡＣＧＧＡＡＡＴＣＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＧＴＣＴＡＣＣＣＣＡＴＧＴＡＡＴＧＧＣＧＴＡＧＡＡＴＣＡＧＧＣＴＣＴＴＣＡＧＧＴＴＣＧＧＴＣＧＡＡＧＧＡＴＴＣＡＡＴＴＧＴＴＡＣＴＴＴＣＣＴＴＴＡＣＡＡＡＧＣＴＡＴＧＧＡＴＴＣＣＡＧＣＣＡＡＣＴＡＡＣＧＧＧＧＴＧＧＧＣＧＧＴＡＧＴＧＧＡＧＧＧＣＴＡＧＡＣＧＡＣＡＡＡＧＡＣＣＣＴＡＡＴＴＴＣＡＡＡＧＡＴＣＡＧＧＴＧＡＴＡＣＴＣＣＴＣＡＡＣＡＡＧＣＡＣＡＴＴＧＡＴＧＣＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＴＴＴＣＣＡＣＣＡＡＣＣＧＡＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＴＣＧＧＧＴＴＣＧＧＧＣＧＴＡＡＡＡＧＡＴＴＧＣＧＴＣＧＴＧＴＴＡＣＡＴＴＣＴＴＡＣＴＴＣＡＣＧＴＣＣＧＡＣＴＡＣＴＡＣＣＡＧＴＴＧＴＡＣＴＣＧＡＣＴＣＡＧＣＴＴＡＧＴＡＧＣＧＧＴＴＣＴＴＣＣＧＧＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＡＡＣＴＣＧＣＣＣＴＴＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＧＣＣＧＡＣＡＡＴＡＡＡＴＴＣＧＣＡＴＴＡＡＣＴＴＧＴＴＴＴＡＧＴＡＣＴＣＡＡＴＴＴＧＣＧＴＴＣＧＣＧＴＧＴＣＣＡＧＡＣＧＧＡＧＴＧＡＡＡＣＡＴＧＴＧＴＡＴＣＡＧＴＴＡＣＧＧＧＣＡＡＧＡＡＧＴＧＴＣＴＣＴＣＣＴＡＡＡＣＴＡＴＴＣＡＴＣＴＣＡＧＧＡＴＣＡＴＣＣＧＧＧＡＧＣＧＡＴＧＧＣＡＡＡＡＴＧＡＡＧＧＡＣＴＴＧＡＧＴＣＣＡＣＧＣＴＧＧＴＡＣＴＴＣＴＡＣＴＡＴＴＴＧＧＧＣＡＣＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＣＡＴＣＧＧＧＧＡＧＴＴＣＡＧＧＧＴＣＣＡＴＧＡＴＣＧＡＡＣＴＣＡＧＴＣＴＴＡＴＣＧＡＴＴＴＣＴＡＴＣＴＡＴＧＴＴＴＴＣＴＣＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＡＴＴＴＣＴＡＧＴＣＣＴＡＡＴＣＡＴＧＣＴＣＡＴＣＡＴＣＴＴＴＴＧＧＴＴＣＴＣＣＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＡＧＣＡＴＴＣＧＡＡＴＡＣＴＡＴＣＡＴＡＣＡＡＣＧＧＡＣＣＣＡＴＣＧＴＴＣＣＴＡＧＧＣＣＧＧＴＡＴＡＴＧＡＧＣＧＣＡＣＴＴＡＡＣＡＧＴＧＧＣＴＣＧＴＣＣＧＧＧＴＣＡＡＡＡＣＴＧＣＣＴＧＡＣＧＡＣＴＴＣＡＣＣＧＧＧＴＧＣＧＴＣＡＴＣＧＣＣＴＧＧＡＡＣＴＣＴＡＡＴＡＡＣＣＴＧＧＡＴＡＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＡＧＧＣＡＡＴＴＡＣＡＡＴＴＡＣＴＴＡＧＧＣＧＧＧＴＣＴＧＧＣＧＧＧＡＡＡＣＧＧＴＴＴＧＡＣＡＡＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＣＣＡＴＴＣＡＡＴＧＡＴＧＧＡＧＴＧＴＡＴＴＴＣＧＣＴＡＧＴＡＣＡＧＡＡＡＡＧＴＣＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＡＧＧＧＧＣＧＧＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＧＴＣＴＧＣＴＣＴＴＡＧＴＧＧＣＣＧＣＴＧＧＡＴＴＡＧＡＡＧＣＧＣＣＧＴＴＣＴＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＴＧＣＣＣＴＣＧＴＴＴＡＴＴＴＣＣＴＧＣＡＧＴＣＡＡＴＣＡＡＣＴＴＴＧＴＧＣＧＧＡＴＴＡＴＴＡＴＧＣＧＧＣＴＧＴＧＧＴＴＧＴＧＴＴＧＧＡＡＧＧＧＡＧＧＧＴＣＧＧＧＴＧＧＡＧＡＡＧＡＣＣＴＧＣＴＴＴＴＣＡＡＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＴＴＡＧＣＴＧＡＴＧＣＧＧＧＴＴＴＣＡＴＴＡＡＧＣＡＧＴＡＣＧＧＣＧＡＴＴＧＴＣＴＴＧＧＣＧＡＣＡＴＴＧＣＡＧＣＴＡＧＧＧＡＴＣＴＣＡＴＣＴＧＴＧＣＧＣＡＡＡＡＧＴＴＴＧＧＡＧＧＣＴＣＣＧＧＡＧＧＡＡＴＴＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＣＴＴＡＴＣＡＣＡＣＴＴＧＣＣＡＣＡＴＧＣＧＡＧＣＴＧＴＡＣＣＡＣＴＡＴＣＡＧＧＡＡＴＧＣＧＴＧＣＧＡＧＧＣＡＣＴＡＣＡＧＴＧＴＣＣＧＧＴＡＧＣＴＣＴＧＧＡＴＣＡＣＡＴＣＴＧＡＧＡＡＴＣＧＣＴＧＧＣＣＡＣＣＡＣＴＴＧＧＧＡＣＧＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＡＡＧＧＡＣＣＴＡＣＣＴＡＡＡＧＡＧＡＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＡＣＣＴＣＡＣＧＴＡＣＣＣＴＣＴＣＡＴＡＣＴＡＣＡＡＡＣＴＧＧＧＣＧＣＴＡＧＣＣＡＧＡＧＡＧＴＴＧＣＣＧＧＧＧＡＣＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＴＣＧＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＣＣＡＡＴＡＡＴＡＣＣＧＣＴＴＣＡＴＧＧＴＴＴＡＣＡＧＣＡＣＴＧＡＣＡＣＡＧＣＡＴＧＧＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＣＴＣＡＡＡＴＴＣＣＣＡＣＧＡＧＧＣＣＡＡＧＧＧＧＴＧＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＡＧＧＡＧＧＴＡＡＡＧＡＣＴＴＣＧＧＡＧＧＧＴＴＴＡＡＣＴＴＴＡＧＴＣＡＧＡＴＴＴＴＡＣＣＣＧＡＴＣＣＴＡＧＴＡＡＧＣＣＡＡＧＣＡＡＡＣＧＣＴＣＴＴＴＣＡＴＣＧＡＡＧＡＴＣＴＧＣＴＡＴＴＴＡＡＣＡＡＧＧＴＴＡＣＡＣＴＧＧＣＴＧＡＣＧＣＴＴＣＧＧＧＡＴＣＡＡＧＣＧＧＧＡＧＴＡＡＧＧＡＧＧＡＴＣＴＴＡＡＧＴＴＴＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＡＧＧＧＴＧＴＧＣＣＧＡＴＡＡＡＴＡＣＣＡＡＴＡＧＣＴＣＣＣＣＡＧＡＣＧＡＴＣＡＧＡＴＣＧＧＡＴＡＴＴＡＣＡＧＧＣＧＣＧＣＧＡＣＧＡＧＧＡＧＡＡＴＴＣＧＧＧＧＣＧＧＣＴＣＧＧＧＣＴＣＴＡＧＣＧＧＣＴＣＡＣＣＡＴＣＴＡＴＴＡＴＣＡＧＣＡＡＴＧＡＧＡＡＡＣＡＧＧＡＧＡＴＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＧＴＴＴＣＴＴＧＧＡＡＣＴＴＧＣＧＴＧＡＡＡＴＧＣＴＧＧＣＴＣＡＴＧＧＣＧＧＡＴＣＴＧＧＴＧＧＧＴＡＡ
【0392】
実施形態
１．（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、前記抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、好ましくは前記ヌクレオチド配列が、抗原提示細胞を標的化する標的化単位をコードせず、多量体化単位をコードする、ポリヌクレオチド
である、免疫原性構築物。
１．（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、前記抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、好ましくは前記ヌクレオチド配列が、抗原提示細胞を標的化する標的化単位をコードせず、多量体化単位をコードする、ポリヌクレオチド
である、免疫原性構築物。
【0393】
２．（ｉ）抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、前記抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含み、前記ヌクレオチド配列が、抗原提示細胞を標的化する標的化単位及び多量体化単位をさらにコードする、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
である、実施形態１に記載の免疫原性構築物。
（ｉｉ）（ｉ）で定義される核酸配列によってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質
である、実施形態１に記載の免疫原性構築物。
【0394】
３．前記多量体化単位が、二量体化単位であり、前記多量体タンパク質が、（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質である、実施形態２に記載の免疫原性構築物。
【0395】
４．前記抗原単位が、配列番号１～７７のアミノ酸配列と少なくとも７５％～８０％、好ましくは少なくとも８１％～８５％、より好ましくは少なくとも８６％～９０％又は少なくとも９１％～９５％、最も好ましくは少なくとも９６％～９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープを含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0396】
５．前記７７個のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔ細胞エピトープが、配列番号１～７７のアミノ酸配列を有する、実施形態１～４のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0397】
６．前記抗原単位が、配列番号７８～９６のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する１個以上のＴ細胞エピトープ、好ましくは前記Ｔ細胞エピトープの全てをさらに含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0398】
７．前記１個以上のＴ細胞エピトープが、配列番号７８～９６のアミノ酸配列と少なくとも７５％～８０％、好ましくは少なくとも８１％～８５％、より好ましくは少なくとも８６％～９０％又は少なくとも９１％～９５％、最も好ましくは少なくとも９６％～９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、実施形態６に記載の免疫原性構築物。
【0399】
８．前記１個以上のＴ細胞エピトープが、配列番号７８～９６のアミノ酸配列を有する、実施形態６に記載の免疫原性構築物。
【0400】
９．前記抗原単位が、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する１個以上のＴ細胞エピトープをさらに含み、好ましくは前記Ｔ細胞エピトープの全てを含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0401】
１０．前記１個以上のＴ細胞エピトープが、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列と少なくとも７５％～８０％、好ましくは少なくとも８１％～８５％、より好ましくは少なくとも８６％～９０％又は少なくとも９１％～９５％、最も好ましくは少なくとも９６％～９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、実施形態９に記載の免疫原性構築物。
【0402】
１１．前記１個以上のＴ細胞エピトープが、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列を有する、実施形態９に記載の免疫原性構築物。
【0403】
１２．前記抗原単位が、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する１個以上のＴ細胞エピトープ、好ましくは前記Ｔ細胞エピトープの全てをさらに含む、実施形態６～８のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0404】
１３．前記１個以上のＴ細胞エピトープが、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列と少なくとも７５％～８０％、好ましくは少なくとも８１％～８５％、より好ましくは少なくとも８６％～９０％又は少なくとも９１％～９５％、最も好ましくは少なくとも９６％～９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、実施形態１２に記載の免疫原性構築物。
【0405】
１４．前記１個以上のＴ細胞エピトープが、配列番号９７～１６０のアミノ酸配列を有する、実施形態１２に記載の免疫原性構築物。
【0406】
１５．前記Ｔ細胞エピトープのいくつか又は全てが、単一かつ別個のエピトープとして存在する、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0407】
１６．前記Ｔ細胞エピトープの１個以上が、前記エピトープが由来する天然に存在するタンパク質中の前記エピトープに同様に隣接するアミノ酸配列に隣接している、実施形態１５に記載の免疫原性構築物。
【0408】
１７．前記Ｔ細胞エピトープの１個以上が、前記エピトープのＮ末端及び／又はＣ末端の方向においてアミノ酸配列に隣接している、実施形態１６に記載の免疫原性構築物。
【0409】
１８．そのような隣接配列が、１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、又は１０個以上のアミノ酸、好ましくは１～１０個のアミノ酸、例えば２～８個のアミノ酸、又は３～７個のアミノ酸、又は４～５個のアミノ酸を含む、実施形態１６又は１７に記載の免疫原性構築物。
【0410】
１９．前記Ｔ細胞エピトープのいくつか又は全てが、Ｔ細胞エピトープ群として存在し、各群が、少なくとも２個のＴ細胞エピトープを含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0411】
２０．各群が、２～２０個のＴ細胞エピトープ、好ましくは２～１５個のＴ細胞エピトープ、例えば２、３、４、５、６、７、８、８、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個のＴ細胞エピトープを含む、実施形態１９に記載の免疫原性構築物。
【0412】
２１．少なくとも２個のＴ細胞エピトープが、同じＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質に由来し、好ましくは同じＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質の同じ部分に由来する、実施形態１９又は２０に記載の免疫原性構築物。
【0413】
２２．群内の前記Ｔ細胞エピトープが、順次配置され、任意で、Ｔ細胞エピトープリンカーによって分離されている、実施形態１９～２１のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0414】
２３．群内の前記Ｔ細胞エピトープが、前記エピトープが由来する天然に存在するタンパク質の配列に対応するアミノ酸の連続配列を形成するように整列されている、実施形態１９～２２のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0415】
２４．前記Ｔ細胞エピトープ群の１つ以上が、前記Ｔ細胞エピトープ群が由来する天然に存在するタンパク質中の群に同様に隣接するアミノ酸配列に隣接している、実施形態１９～２３のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0416】
２５．前記Ｔ細胞エピトープ群の１つ以上が、前記エピトープ群のＮ末端及び／又はＣ末端の方向においてアミノ酸配列に隣接している、実施形態２４に記載の免疫原性構築物。
【0417】
２６．そのような隣接配列が、１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、又は１０個以上のアミノ酸、好ましくは１～１０個のアミノ酸、例えば２～８個のアミノ酸、又は３～７個のアミノ酸、又は４～５個のアミノ酸を含む、実施形態２４又は２５に記載の免疫原性構築物。
【0418】
２７．エピトープ群及び隣接配列の得られる長さが、約１８個のアミノ酸～約８０個のアミノ酸、例えば１８個のアミノ酸～８０個のアミノ酸である、実施形態２４～２６のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0419】
２８．前記Ｔ細胞エピトープのいくつかが単一かつ別個のエピトープとして存在し、他のいくつかがＴ細胞エピトープ群として存在し、各群が少なくとも２個のＴ細胞エピトープを含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0420】
２９．各群が、２～２０個のＴ細胞エピトープ、好ましくは２～１５個のＴ細胞エピトープ、例えば２、３、４、５、６、７、８、８、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個のＴ細胞エピトープを含む、実施形態２８に記載の免疫原性構築物。
【0421】
３０．前記少なくとも２個のＴ細胞エピトープが、同じＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質に由来し、好ましくは同じＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質の同じ部分に由来する、実施形態２８また２９に記載の免疫原性構築物。
【0422】
３１．群内の前記Ｔ細胞エピトープが、順次配置されている、実施形態２７～３０のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0423】
３２．群内の前記Ｔ細胞エピトープが、前記エピトープが由来する天然に存在するタンパク質の配列に対応するアミノ酸の連続配列を形成するように整列されている、実施形態２８～３１のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0424】
３３．前記Ｔ細胞エピトープの１個以上及び／又はＴ細胞エピトープ群の前記１つ以上が、前記エピトープ又はエピトープ群が由来する天然に存在するタンパク質中の前記エピトープ又はエピトープ群に同様に隣接するアミノ酸配列に隣接している、実施形態２８～３２のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0425】
３４．前記Ｔ細胞エピトープの１個以上及び／又は前記Ｔ細胞エピトープ群の１つ以上が、前記エピトープ／エピトープ群のＮ末端及び／又はＣ末端の方向においてアミノ酸配列に隣接している、実施形態３３に記載の免疫原性構築物。
【0426】
３５．そのような隣接配列が、１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、又は１０個以上のアミノ酸、好ましくは１～１０個のアミノ酸、例えば２～８個のアミノ酸、又は３～７個のアミノ酸、又は４～５個のアミノ酸を含む、実施形態３３又は３４に記載の免疫原性構築物。
【0427】
３６．前記エピトープ群及び隣接配列の得られる長さが、約１８個のアミノ酸～約８０個のアミノ酸、例えば１８個のアミノ酸～８０個のアミノ酸である、実施形態３３～３５のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0428】
３７．以下のＴ細胞エピトープ：配列番号１～４のエピトープ、配列番号５～９のエピトープ、配列番号１０～１８のエピトープ、配列番号１９～２０のエピトープ、配列番号２２～２３のエピトープ、配列番号２４～２６のエピトープ、配列番号２７～３９のエピトープ、配列番号４０～４３のエピトープ、配列番号４４～４７のエピトープ、配列番号４８～５８のエピトープ、配列番号５９～６５のエピトープ、配列番号６６～７１のエピトープ、及び配列番号７２～７７のエピトープ、又は上記の配列番号と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する上記のＴ細胞エピトープが一緒の群内にある、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0429】
３８．配列番号５～９のＴ細胞エピトープを含む群が２つの群に分けられ、第１の群が配列番号５～６のＴ細胞エピトープを含み、第２の群が配列番号７～９のＴ細胞エピトープを含み、又は上記のＴ細胞エピトープは上記の配列番号と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、実施形態３７に記載の免疫原性構築物。
【0430】
３９．配列番号１０～１８のＴ細胞エピトープを含む群が２つの群に分けられ、第１の群が配列番号１０～１６のＴ細胞エピトープを含み、第２の群が配列番号１７～１８のＴ細胞エピトープ又は上記の配列番号と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する上記のＴ細胞エピトープを含む、実施形態３７又は３８に記載の免疫原性構築物。
【0431】
４０．配列番号７２～７７のＴ細胞エピトープを含む群が２つの群に分けられ、第１の群が、配列番号７２～７４のＴ細胞エピトープを含み、第２の群が、配列番号７５～７７のＴ細胞エピトープ又は上記の配列番号と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する上記のＴ細胞エピトープを含む、実施形態３７～３９のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0432】
４１．前記抗原単位が、配列番号９７～１６０のＴ細胞エピトープ又は配列番号９７～１６０と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＴ細胞エピトープの１つ以上の群をさらに含み、以下のＴ細胞エピトープ：配列番号９７～１０２のエピトープ、配列番号１０３～１０９のエピトープ、配列番号１１０～１１１のエピトープ、配列番号１１２～１１３のエピトープ、配列番号１１４～１１８のエピトープ、配列番号１２０～１２３のエピトープ、配列番号１２４～１２９のエピトープ、配列番号１３０～１３４のエピトープ、配列番号１３５～１３７のエピトープ、配列番号１３８～１４０のエピトープ、配列番号１４１～１４６のエピトープ、配列番号１４７～１５２のエピトープ、配列番号１５３～１６０のエピトープ、又は上記の配列番号と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する上記のＴ細胞エピトープが一緒の群内にある、実施形態３７～４０のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0433】
４２．配列番号１１４～１１８のＴ細胞エピトープを含む群が２つの群に分けられ、第１の群が、配列番号１１４～１１５のＴ細胞エピトープを含み、第２の群が、配列番号１１６～１１８のＴ細胞エピトープ又は上記の配列番号と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する上記のＴ細胞エピトープを含む、実施形態４１に記載の免疫原性構築物。
【0434】
４３．配列番号１４１～１４６のＴ細胞エピトープを含む群が２つの群に分けられ、第１の群が、配列番号１４１～１４３のＴ細胞エピトープを含み、第２の群が、配列番号１４４～１４６のＴ細胞エピトープ又は上記の配列番号と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する上記のＴ細胞エピトープを含む、実施形態４１又は４２に記載の免疫原性構築物。
【0435】
４４．配列番号１４７～１５２のＴ細胞エピトープを含む群が２つの群に分けられ、第１の群が、配列番号１４７～１４９のＴ細胞エピトープを含み、第２の群が、配列番号１５０～１５２のＴ細胞エピトープ又は上記の配列番号と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する上記のＴ細胞エピトープを含む、実施形態４１～４３のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0436】
４５．配列番号１５３～１６０のＴ細胞エピトープを含む群が２つの群に分けられ、第１の群が、配列番号１５３～１５７のＴ細胞エピトープを含み、第２の群が、配列番号１５８～１６０のＴ細胞エピトープ又は上記の配列番号と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する上記のＴ細胞エピトープを含む、実施形態４１～４４のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0437】
４６．前記抗原単位が、配列番号７８～９６のＴ細胞エピトープ又は配列番号７８～９６と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＴ細胞エピトープの１つ以上の群をさらに含み、以下のＴ細胞エピトープ：配列番号７８～８４のエピトープ及び配列番号８６～９６のエピトープ又は上記の配列番号と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する上記のＴ細胞エピトープが一緒の群内にある、実施形態３７～４５のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0438】
４７．配列番号７８～８４のＴ細胞エピトープを含む群が２つの群に分けられ、第１の群が、配列番号７８～７９のＴ細胞エピトープを含み、第２の群が、配列番号８０～８４のＴ細胞エピトープ又は上記の配列番号と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する上記のＴ細胞エピトープを含む、実施形態４６に記載の免疫原性構築物。
【0439】
４８．配列番号８６～９６のＴ細胞エピトープを含む群が２つの群に分けられ、第１の群が、配列番号８６～９３のＴ細胞エピトープを含み、第２の群が、配列番号９４～９６のＴ細胞エピトープ又は上記の配列番号と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する上記のＴ細胞エピトープを含む、実施形態４６又は４７に記載の免疫原性構築物。
【0440】
４９．前記抗原単位が、単一かつ別個のエピトープとして、配列番号２１のＴ細胞エピトープ又は配列番号２１と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＴ細胞エピトープをさらに含む、実施形態３７～４８のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0441】
５０．前記抗原単位が、単一かつ別個のエピトープとして、以下のエピトープ：配列番号８５のＴ細胞エピトープ及び配列番号１１９のＴ細胞エピトープ又は配列番号８５及び配列番号１１９と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＴ細胞エピトープをさらに含む、実施形態４９に記載の免疫原性構築物。
【0442】
５１．前記Ｔ細胞エピトープのいくつか若しくは全て及び／又は前記Ｔ細胞エピトープ群のいくつか若しくは全てが、Ｔ細胞エピトープリンカーによって互いに分離されている、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0443】
５２．前記Ｔ細胞エピトープリンカーが、非免疫原性であり、好ましくはフレキシブルである、実施形態５１に記載の免疫原性構築物。
【0444】
５３．前記抗原単位に含まれる全てのＴ細胞エピトープリンカーが同一である、実施形態５１又は５２に記載の免疫原性構築物。
【0445】
５４．前記Ｔ細胞エピトープリンカーが、セリン及び／又はグリシンに富むリンカーである、実施形態５１～５３のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0446】
５５．前記Ｔ細胞エピトープリンカーが、少なくとも１個のロイシン残基をさらに含む、セリン及び／又はグリシンに富むリンカーである、実施形態５１～５４のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0447】
５６．前記抗原単位が、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７３％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１～５５のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0448】
５７．前記抗原単位が、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７と７５％～８０％、好ましくは少なくとも８１％～８５％、より好ましくは少なくとも８６％～９０％又は少なくとも９１％～９５％、最も好ましくは少なくとも９６％～９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態５６に記載の免疫原性構築物。
【0449】
５８．前記抗原単位が、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、好ましくは前記抗原単位が、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有し、より好ましくは前記抗原単位が、配列番号１６７のアミノ酸配列を含み、又はさらに好ましくは前記抗原単位が、配列番号１６７のアミノ酸配列を有する、実施形態５６に記載の免疫原性構築物。
【0450】
５９．前記標的化単位が、抗原提示細胞上の表面分子と相互作用する部分であるか、又はそれを含み、好ましくは前記標的化単位が、ヒト抗原提示細胞上の表面分子と相互作用する部分であるか、又はそれを含む、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0451】
６０．前記表面分子が、ＭＨＣ、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＣＬＥＣ９Ａ、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、及びＸＣＲ１、並びにＴｏｌｌ様受容体、例えばＴＬＲ－２、ＴＬＲ－４、又はＴＬＲ－５からなる群から選択され、好ましくは前記表面分子が、ＨＬＡ、ｈＣＤ１４、ｈＣＤ４０、ｈＣＬＥＣ９Ａ、ヒトケモカイン受容体、例えばｈＣＣＲ１、ｈＣＣＲ３、ｈＣＣＲ４、ｈＣＣＲ５、ｈＣＣＲ６、ｈＣＣＲ７、ｈＣＣＲ８、及びｈＸＣＲ１、並びにＴｏｌｌ様受容体、例えばｈＴＬＲ－２、ｈＴＬＲ－４、又はｈＴＬＲ－５からなる群から選択される、実施形態５９に記載の免疫原性構築物。
【0452】
６１．前記標的化単位が、可溶性ＣＤ４０リガンド、好ましくはヒト可溶性ＣＤ４０リガンド、ＣＣＬ４及びそのアイソフォーム、好ましくはヒトＣＣＬ４及びそのアイソフォーム、ＣＣＬ５、好ましくはヒトＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、好ましくはヒトＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、好ましくはヒトＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、好ましくはアイソフォームを含むマクロファージ炎症性タンパク質アルファ、例えばヒトＣＣＬ２１、マウスＣＣＬ３、ヒトＣＣＬ３、ヒトＣＣＬ３Ｌ１、ヒトＣＣＬ３Ｌ２、及びヒトＣＣＬ３Ｌ３、ＸＣＬ１、好ましくはヒトＸＣＬ１、ＸＣＬ２、好ましくはヒトＸＣＬ２、フラジェリン、抗ＨＬＡ－ＤＰ、抗ＨＬＡ－ＤＲ、抗汎ＨＬＡクラスＩＩ、抗ＣＤ４０、好ましくは抗ヒトＣＤ４０、抗ＴＬＲ－２、好ましくは抗ヒトＴＬＲ－２、抗ＴＬＲ－４、好ましくは抗ヒトＴＬＲ－４、抗ＴＬＲ－５、好ましくは抗ヒトＴＬＲ－５又は抗ＣＬＥＣ９Ａ、好ましくは抗ヒトＣＬＥＣ９Ａを含むか、又はそれからなる、実施形態５９又は６０に記載の免疫原性構築物。
【0453】
６２．前記標的化単位が、ヒトＭＩＰ－１α（ＬＤ７８β、ＣＣＬ３Ｌ１）を含むか、又はそれからなる、実施形態６１に記載の免疫原性構築物。
【0454】
６３．前記標的化単位が、配列番号１６８のアミノ酸配列２４～９３と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば配列番号１６８のアミノ酸配列２６～９３を含むか、又は配列番号１６８のアミノ酸配列２８～９３を含む、実施形態６２に記載の免疫原性構築物。
【0455】
６４．前記標的化単位が、配列番号１６８のアミノ酸配列２４～９３と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、例えば配列番号１６８のアミノ酸配列２６～９３からなるか、又は配列番号１６８のアミノ酸配列２８～９３からなる、実施形態６３に記載の免疫原性構築物。
【0456】
６５．前記標的化単位が、配列番号１６８のアミノ酸配列２４～９３からなるか、又は配列番号１６８のアミノ酸配列２６～９３からなる、実施形態６４に記載の免疫原性構築物。
【0457】
６６．前記標的化単位が、配列番号１６９のアミノ酸配列２０～２６０と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば配列番号１６９のアミノ酸配列２０～２６０を含む、実施形態６１に記載の免疫原性構築物。
【0458】
６７．前記標的化単位が、配列番号１６９のアミノ酸配列２０～２６０と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、例えば配列番号１６９のアミノ酸配列２０～２６０からなる、実施形態６６に記載の免疫原性構築物。
【0459】
６８．前記標的化単位が、配列番号１６９のアミノ酸配列２０～２６０からなる、実施形態６７に記載の免疫原性構築物。
【0460】
６９．前記多量体化単位が、二量体化単位、三量体化単位、及び四量体化単位からなる群から選択され、前記多量体化単位が、１つ以上の共有結合を形成する能力を有するヒンジ領域を任意で含む、実施形態２～６８のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0461】
７０．前記多量体化単位が、三量体化単位、例えばヒトコラーゲン由来の三量体化、又はＴ４フィブリチンのＣ末端ドメインである、実施形態６９に記載の免疫原性構築物。
【0462】
７１．前記多量体化単位が、ヒトコラーゲン由来の三量体化単位であり、好ましくはヒトコラーゲン由来ＸＶＩＩＩ由来の三量体化ドメイン及びヒトコラーゲンＸＶ由来の三量体化ドメインからなる群から選択される１つである、実施形態７０に記載の免疫原性構築物。
【0463】
７２．前記多量体化単位が、ｐ５３由来のドメインである四量体化単位である、実施形態６９に記載の免疫原性構築物。
【0464】
７３．前記多量体化単位が、１つ以上の共有結合を形成する能力を有するヒンジ領域を含む、実施形態６９～７２のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0465】
７４．前記ヒンジ領域が、Ｉｇ由来、例えばヒトＩｇ由来、例えばｈＩｇＧ１若しくはｈＩｇＧ２若しくはｈＩｇＧ３由来、又はｈＩｇＭ由来である、実施形態６９～７３のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0466】
７５．前記多量体化単位が、二量体化単位であり、前記二量体化単位が、二量体化を促進する別のドメインをさらに含む、実施形態６９及び７３～７４のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0467】
７６．前記別のドメインが、免疫グロブリンドメイン、好ましくは免疫グロブリン定常ドメインである、実施形態７５に記載の免疫原性構築物。
【0468】
７７．前記別のドメインが、ＩｇＧ由来、好ましくはＩｇＧ３由来、より好ましくはｈＩｇＧ３由来のカルボキシ末端Ｃドメインである、実施形態７５又は７６に記載の免疫原性構築物。
【0469】
７８．前記二量体化単位が、グリシン－セリンに富むリンカー、例えばＧＧＧＳＳＧＧＧＳＧなどの二量体化単位リンカーをさらに含む、実施形態７５～７７のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0470】
７９．前記二量体化単位リンカーが、前記ヒンジ領域と二量体化を促進する前記別のドメインとを接続する、実施形態７８に記載の免疫原性構築物。
【0471】
８０．前記二量体化単位が、ヒンジエクソンｈ１及びヒンジエクソンｈ４、二量体化単位リンカー、並びにヒトＩｇＧ３のＣＨ３ドメインを含む、実施形態７５～７９のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0472】
８１．前記二量体化単位が、配列番号１６８のアミノ酸配列９４～２３７と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態８０に記載の免疫原性構築物。
【0473】
８２．前記二量体化単位が、配列番号１６８のアミノ酸配列９４～２３７と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる、実施形態８１に記載の免疫原性構築物。
【0474】
８３．前記二量体化単位が、配列番号１６８のアミノ酸配列９４～２３７からなる、実施形態８２に記載の免疫原性構築物。
【0475】
８４．前記構築物が、ポリヌクレオチド（ｉ）であり、好ましくは、前記ポリヌクレオチドが、シグナルペプチドをさらにコードするヌクレオチド配列を含む、実施形態１～８３のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0476】
８５．前記シグナルペプチドが、前記標的化単位の天然リーダー配列である、実施形態８４に記載の免疫原性構築物。
【0477】
８６．前記シグナルペプチドが、Ｉｇ ＶＨシグナルペプチド、ヒトＴＰＡシグナルペプチド又はヒトＭＩＰ１－α（ＣＣＬ３Ｌ１）シグナルペプチドであり、好ましくは、前記ポリヌクレオチドが、ヒトＭＩＰ－１α（ＬＤ７８β、ＣＣＬ３Ｌ１）を含むか又はそれからなる標的化単位をコードするヌクレオチド配列を含み、前記シグナルペプチドが、ヒトＭＩＰ１－α（ＣＣＬ３Ｌ１）シグナルペプチドである、実施形態８５に記載の免疫原性構築物。
【0478】
８７．前記ポリヌクレオチドが、配列番号１６８のアミノ酸配列２４～９３と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む標的化単位、例えば配列番号１６８のアミノ酸配列２６～９３を含むか又は配列番号１６８のアミノ酸配列２８～９３を含む標的化単位をコードし、配列番号１６８のアミノ酸配列１～２３と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むシグナルペプチドをさらにコードするヌクレオチド配列を含む、実施形態８４～８６のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0479】
８８．前記構築物が、ポリヌクレオチドである、実施形態１～８７のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0480】
８９．前記ポリヌクレオチドが、実施形態１～８７のいずれか１つで定義されるヌクレオチド配列である、実施形態８８に記載の免疫原性構築物。
【0481】
９０．前記ポリヌクレオチドが、ＤＮＡ又はＲＮＡである、実施形態８８又は８９に記載の免疫原性構築物。
【0482】
９１．実施形態１～９０、１２４、１２５、及び１２７のいずれか１つで定義されるポリヌクレオチド。
【0483】
９２．実施形態９１に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【0484】
９３．前記ベクターが、ａ）実施形態９１に記載のポリヌクレオチド及びｂ）１つ以上の免疫刺激化合物をコードする１つ以上の核酸配列を含むポリシストロニックベクターであり、前記ベクターが、前記ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド及び前記１つ以上の免疫刺激化合物を別々の分子として共発現することが可能である、実施形態９２に記載のベクター。
【0485】
９４．前記ベクターが、１つ以上の共発現要素、例えばＩＲＥＳ要素、２Ａペプチド、プロモーター、及び双方向性プロモーターからなる群から選択される共発現要素を含む、実施形態９３に記載のベクター。
【0486】
９５．前記１つ以上の免疫刺激化合物が、ＡＰＣを刺激する化合物であり、前記刺激により、ＡＰＣが誘引され、活性化され、成熟され、及び／又は増殖される、実施形態９２又は９３に記載のベクター。
【0487】
９６．前記ベクターが、ＤＮＡベクター及びＲＮＡベクターからなる群から選択される、実施形態９２～９４のいずれか１つに記載のベクター。
【0488】
９７．前記ベクターが、ＤＮＡベクター、例えばＤＮＡプラスミド又はＤＮＡウイルスベクター、例えばアデノウイルス、ワクシニアウイルス、アデノ随伴ウイルス、サイトメガロウイルス、及びセンダイウイルスからなる群から選択されるＤＮＡウイルスベクターである、実施形態９６に記載のベクター。
【0489】
９８．前記ベクターが、ＲＮＡベクター、例えばＲＮＡプラスミド又はＲＮＡウイルスベクター、例えばレトロウイルスベクター、例えばアルファウイルス、レンチウイルス、モロニーマウス白血病ウイルス、及びラブドウイルスからなる群から選択されるレトロウイルスベクターである、実施形態９６に記載のベクター。
【0490】
９９．実施形態９２～９８のいずれか１つで定義されるベクターを作製する方法であって、ａ）インビトロで前記ベクターで細胞をトランスフェクト又は形質導入することと、
ｂ）前記細胞を培養することと、
ｃ）任意で、前記細胞を溶解し、前記ベクターを前記細胞から放出させることと、
ｄ）前記ベクターを単離し、任意で精製することと
を含む、方法。
ｂ）前記細胞を培養することと、
ｃ）任意で、前記細胞を溶解し、前記ベクターを前記細胞から放出させることと、
ｄ）前記ベクターを単離し、任意で精製することと
を含む、方法。
【0491】
１００．実施形態９１に記載のポリヌクレオチド又は実施形態９２～９８のいずれか１つに記載のベクターを含む宿主細胞。
【0492】
１０１．実施形態１～８３のいずれか１つで定義される核酸並びに実施形態１２３及び１２６で定義される核酸によってコードされるポリペプチド。
【0493】
１０２．実施形態１０１に記載の複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質。
【0494】
１０３．請求項１０１で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質であり、例えばホモ二量体タンパク質又はヘテロ二量体タンパク質、好ましくはホモ二量体タンパク質である、実施形態１０２に記載の多量体タンパク質。
【0495】
１０４．実施形態１０１に記載のポリペプチドを作製する方法であって、
ａ）請求項９１に記載のポリヌクレオチド又はそのようなポリヌクレオチドを含むベクターで細胞をトランスフェクト又は形質導入することと、
ｂ）前記細胞を培養することと、
ｃ）前記細胞から前記ポリペプチドを単離することと、
ｄ）任意で、単離された前記ポリペプチドを精製することと
を含む、方法。
ａ）請求項９１に記載のポリヌクレオチド又はそのようなポリヌクレオチドを含むベクターで細胞をトランスフェクト又は形質導入することと、
ｂ）前記細胞を培養することと、
ｃ）前記細胞から前記ポリペプチドを単離することと、
ｄ）任意で、単離された前記ポリペプチドを精製することと
を含む、方法。
【0496】
１０５．実施形態１０２又は１０３に記載の多量体タンパク質を調製する方法であって、
ａ）請求項９１に記載のポリヌクレオチド又はそのようなポリヌクレオチドを含むベクターで細胞をトランスフェクト又は形質導入することと、
ｂ）前記細胞を培養することと、
ｃ）前記細胞から前記多量体タンパク質を単離することと、
ｄ）任意で、単離された前記多量体タンパク質を精製することと
を含む、方法。
ａ）請求項９１に記載のポリヌクレオチド又はそのようなポリヌクレオチドを含むベクターで細胞をトランスフェクト又は形質導入することと、
ｂ）前記細胞を培養することと、
ｃ）前記細胞から前記多量体タンパク質を単離することと、
ｄ）任意で、単離された前記多量体タンパク質を精製することと
を含む、方法。
【0497】
１０６．医薬として使用するための、実施形態１～９０及び１２３～１２７のいずれか１つに記載の免疫原性構築物、若しくは実施形態９１に記載のポリヌクレオチド、若しくは実施形態９２～９８のいずれか１つに記載のベクター、若しくは実施形態１０１に記載のポリペプチド、又は実施形態１０２若しくは１０３に記載の多量体タンパク質。
【0498】
１０７．実施形態１～９０及び１２３～１２７のいずれか１つに記載の免疫原性構築物、又は実施形態９１に記載のポリヌクレオチド、又は実施形態９２～９８のいずれか１つに記載のベクター、又は実施形態１０１に記載のポリペプチド、又は実施形態１０２若しくは１０３に記載の多量体タンパク質、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物又はワクチン。
【0499】
１０８．薬学的に許容される担体及び実施形態９２～９８のいずれか１つに記載のベクターを含む、実施形態１０７に記載の医薬組成物又はワクチン。
【0500】
１０９．前記薬学的に許容される担体が、生理食塩水、緩衝生理食塩水、例えばＰＢＳ、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、水性緩衝液、例えば等張水性緩衝液又はタイロード緩衝液、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態１０７又は１０８に記載の医薬組成物又はワクチン。
【0501】
１１０．前記組成物又はワクチンが、ポリヌクレオチド又はベクターでの細胞のトランスフェクションを促進する分子をさらに含む、実施形態１０７～１０９のいずれか１つに記載の医薬組成物又はワクチン。
【0502】
１１１．前記組成物又はワクチンが、ポリ（エチレンオキシド）及びポリプロピレンオキシドのブロックを含む薬学的に許容される両親媒性ブロック共重合体をさらに含み、例えば０．２％ｗ／ｖ～２０％ｗ／ｖの量の前記薬学的に許容される両親媒性ブロック共重合体を含む、実施形態１０７～１１０のいずれか１つに記載の医薬組成物又はワクチン。
【0503】
１１２．前記組成物又はワクチンが、５μｇ～５ｍｇの範囲の前記ポリペプチド又は前記多量体タンパク質を含む、実施形態１０７及び１０９～１１０のいずれか１つに記載の医薬組成物又はワクチン。
【0504】
１１３．前記組成物又はワクチンが、０．１～１０ｍｇの範囲、例えば約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、若しくは１ｍｇ、又は例えば２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０ｍｇの前記ポリヌクレオチド又は前記ベクターを含む、実施形態１０７～１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0505】
１１４．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の処置に使用するための、実施形態１０７～１１３のいずれか１つに記載の医薬組成物又はワクチン。
【0506】
１１５．前記処置が、予防的処置である、実施形態１１４に記載の医薬組成物又はワクチン。
【0507】
１１６．前記処置が、治療的処置である、実施形態１１４に記載の医薬組成物又はワクチン。
【0508】
１１７．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患を処置する方法であって、実施形態１０７～１１３のいずれか１つに記載の医薬組成物又はワクチンを対象に投与することを含む、方法。
【0509】
１１８．前記対象が、そのような疾患の予防を必要としており、前記方法が、予防的処置である、実施形態１１７に記載の方法。
【0510】
１１９．前記対象が、そのような疾患を有し、前記方法が、治療的処置である、実施形態１１７に記載の方法。
【0511】
１２０．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患を処置する方法であって、前記方法が、以前にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンによるワクチン接種を受けた対象に、実施形態１０７～１１３のいずれか１つに記載の医薬組成物又はワクチンを投与することを含む、方法。
【0512】
１２１．前記方法が、予防的処置である、実施形態１２０に記載の方法。
【0513】
１２２．前記方法が、治療的処置である、実施形態１２０に記載の方法。
【0514】
１２３．前記構築物が、配列番号１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、及び１７７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド又は２つのそのようなポリペプチドからなる二量体タンパク質であり、好ましくは配列番号１７７のアミノ酸を有するポリペプチド又は２つのそのようなポリペプチドからなる二量体タンパク質である、実施形態１～９０のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0515】
１２４．前記構築物が、配列番号１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、及び１８４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリペプチドであり、好ましくは配列番号１８４のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリペプチドである、実施形態１～９０のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0516】
１２５．前記構築物が、配列番号１８５のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドである、実施形態１～９０のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0517】
１２６：前記構築物が、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドである、実施形態１～９０のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0518】
１２７．前記構築物が、配列番号１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドである、実施形態１～９０のいずれか１つに記載の免疫原性構築物。
【0519】
１２８．実施形態１２３～１２７のいずれか１つに記載の免疫原性構築物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物／ワクチン。
【0520】
１２９．実施形態１２５に記載の免疫原性構築物を含むベクター及び薬学的に許容される担体を含む、実施形態１２８に記載の医薬組成物／ワクチン。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12-1】
【図12-2】
【図13-1】
【図13-2】
【図13-3】
【図13-4】
【図13-5】
【図14-1】
【図14-2】
【図15-1】
【図15-2】
【図15-3】
【図15-4】
【配列表】
【国際調査報告】