特表 2024-540395 ＣＯＶＩＤ－１９を治療及び予防するための組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】ＣＯＶＩＤ－１９を治療及び予防するための組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20241024BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20241024BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241024BHJP

   C07K 16/10 20060101ALI20241024BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 S

A61K39/395 D

A61P31/14

A61K47/18

A61K47/26

A61K9/08

C07K16/10 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024526964

(86)(22)【出願日】2022-11-04

(85)【翻訳文提出日】2024-07-03

(86)【国際出願番号】 EP2022080837

(87)【国際公開番号】W WO2023079086

(87)【国際公開日】2023-05-11

(31)【優先権主張番号】63/276,410

(32)【優先日】2021-11-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】300022113

【氏名又は名称】アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ

【住所又は居所原語表記】１ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｃｒｉｃｋ Ａｖｅｎｕｅ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｍｐｕｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ２ ０ＡＡ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100138911

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻井 陽子

(72)【発明者】

【氏名】シュメルザー，アルバート

(72)【発明者】

【氏名】パテル，サジャル

(72)【発明者】

【氏名】メディナ，アネット

(72)【発明者】

【氏名】ガレゴス，オースティン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB11

4C076BB15

4C076CC07

4C076CC35

4C076DD46

4C076DD51Z

4C076DD67

4C076EE30

4C085AA13

4C085AA14

4C085BA71

4C085EE01

4C085GG03

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA29

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、対象のコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を予防及び治療するための、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する抗体及びその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第１の抗体又はその抗原結合フラグメント、及び任意選択的にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第２の抗体又はその抗原結合フラグメントと、
（ｂ）ヒスチジン及び／又はその薬学的に許容される塩と、
（ｃ）アルギニン及び／又はその薬学的に許容される塩又はスクロースと、
（ｄ）ポリソルベートと、
を含む医薬製剤であって、
前記製剤が、約５．５～６．５のｐＨを有する、医薬製剤。

【請求項2】

前記製剤が、約１５ｍＭ～約２５ｍＭの（ｂ）を含み、任意選択的に、前記製剤が、約２０ｍＭの（ｂ）を含む、請求項１に記載の医薬製剤。

【請求項3】

（ｂ）が、ヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌである、請求項１又は２に記載の医薬製剤。

【請求項4】

前記製剤が、約２００～約２５０ｍＭの（ｃ）を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項5】

（ｃ）が、アルギニン及び／又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項6】

（ｃ）が、アルギニン／アルギニンＨＣｌである、請求項５に記載の医薬製剤。

【請求項7】

前記製剤が、約２２０ｍＭの（ｃ）を含む、請求項５又は６に記載の医薬製剤。

【請求項8】

（ｃ）が、スクロースである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項9】

前記製剤が、約２４０ｍＭの（ｃ）を含む、請求項８に記載の医薬製剤。

【請求項10】

前記製剤が、約０．０３％～約０．０５％（ｗ／ｖ）の（ｄ）を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項11】

（ｄ）が、ポリソルベート８０である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項12】

前記製剤が、約６．０のｐＨを有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項13】

（ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第１の抗体又はその抗原結合フラグメント、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第２の抗体又はその抗原結合フラグメントと、
（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン及び／又はその薬学的に許容される塩と、
（ｃ）約２２０ｍＭのアルギニン及び／又はその薬学的に許容される塩と、
（ｄ）約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、
を含む、医薬製剤であって、
前記製剤が、約６．０のｐＨを有する、医薬製剤。

【請求項14】

前記製剤が、約１３５ｍｇ／ｍＬ～約１６５ｍｇ／ｍＬの（ａ）を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項15】

前記製剤が、約１５０ｍｇ／ｍＬの（ａ）を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項16】

前記製剤が、約１：１比率の前記第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項17】

前記製剤が、約２ｍＬである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項18】

前記製剤が、約３００ｍｇの（ａ）を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項19】

前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含み、且つ／又は
前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項20】

前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号７のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含み、並びに／又は、前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号１５のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項21】

前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、ＩｇＧであり、且つ／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、ＩｇＧである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項22】

前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、ＩｇＧ１であり、且つ／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、ＩｇＧ１である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項23】

前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、ＹＴＥ変異であり、且つ／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、ＹＴＥ変異である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項24】

前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、ＴＭ変異であり、且つ／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、ＴＭ変異である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項25】

前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号１７のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、且つ／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号１９のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項26】

（ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントと、
（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌと、
（ｃ）約２４０ｍＭのスクロースと、
（ｄ）約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、
を含む、医薬製剤であって、
前記製剤が、約６．０のｐＨを有する、医薬製剤。

【請求項27】

前記製剤が、約１００ｍｇ／ｍＬの（ａ）を含む、請求項１～１２及び２６のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項28】

前記製剤が、約１．５ｍＬである、請求項１～１２、２６、及び２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項29】

前記製剤が、約１５０ｍｇの（ａ）を含む、請求項１～１２及び２６～２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項30】

前記抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含むか、又は
前記抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、
請求項１～１２及び２６～２９のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項31】

前記抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号７のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含むか、又は
前記抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号１５のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む、
請求項１～１２及び２６～３０のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項32】

前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、ＩｇＧである、請求項１～１２及び２６～３１のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項33】

前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、ＩｇＧ１である、請求項１～１２及び２６～３２のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項34】

前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、ＹＴＥ変異である、請求項１～１２及び２６～３３のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項35】

前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、ＴＭ変異である、請求項１～１２及び２６～３４のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項36】

前記抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号１７のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、又は
前記抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号１９のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、
請求項１～１２及び２６～３５のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項37】

筋肉内注射用に製剤化されている、請求項１～３６のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項38】

大腿外側、臀部背側、又は臀部腹側への直接注射用に製剤化されている、請求項１～３７のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項39】

前記製剤が、２～８℃で少なくとも１２ヵ月間安定である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項40】

前記製剤が、室温で少なくとも１週間又は少なくとも２週間安定である、請求項１～３９のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項41】

請求項１～４０のいずれか一項に記載の医薬製剤を含むバイアル。

【請求項42】

請求項１～４０のいずれか一項に記載の医薬製剤を含むシリンジ。

【請求項43】

前記第１の製剤が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
前記第２の製剤が、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、
請求項１～１２及び２６～４０のいずれか一項に記載の第１の医薬製剤と、請求項１～１２及び２６～４０のいずれか一項に記載の第２の医薬製剤とを含むキット。

【請求項44】

前記第１の製剤が、配列番号７のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含むか、又は
前記第２の製剤が、配列番号１５のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含む、
請求項４３に記載のキット。

【請求項45】

前記第１の製剤が、配列番号１７のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含むか、又は
前記第２の製剤が、配列番号１９のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含む、
請求項４３又は４４に記載のキット。

【請求項46】

対象のコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療及び予防する方法で用いるための、請求項１～４５のいずれか一項に記載の医薬製剤、バイアル、シリンジ、又はキット。

【請求項47】

対象のコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療及び予防する方法であって、請求項１～４５のいずれか一項に記載の医薬製剤、バイアル、シリンジ、又はキットを、前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項48】

前記方法が、ＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の症状の重症度を予防又は低減させる、請求項４６又は４７に記載の医薬製剤、バイアル、シリンジ、キット、又は方法。

【請求項49】

前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に暴露されたことがある、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の医薬製剤、バイアル、シリンジ、キット、又は方法。

【請求項50】

前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に暴露されたことがあるか不明である、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の医薬製剤バイアル、シリンジ、キット、又は方法。

【請求項51】

前記対象が、７０ｋｇ未満である、請求項４５～５０のいずれか一項に記載の医薬製剤バイアル、シリンジ、キット、又は方法。

【請求項52】

前記対象が、少なくとも７０ｋｇ及び８０ｋｇ未満である、請求項４５～５０のいずれか一項に記載の医薬製剤バイアル、シリンジ、キット、又は方法。

【請求項53】

前記対象が、少なくとも８０ｋｇである、請求項４５～５０のいずれか一項に記載の医薬製剤バイアル、シリンジ、キット、又は方法。

【請求項54】

前記対象が、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種を受けている、請求項４５～５３のいずれか一項に記載の医薬製剤バイアル、シリンジ、キット、又は方法。

【請求項55】

前記対象が、少なくとも２つの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種を受けている、請求項４５～５４のいずれか一項に記載の医薬製剤バイアル、シリンジ、キット、又は方法。

【請求項56】

前記対象が、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種を受けていない、請求項４５～５３のいずれか一項に記載の医薬製剤バイアル、シリンジ、キット、又は方法。

【請求項57】

前記対象が、１８～３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する、請求項４５～５６のいずれか一項に記載の医薬製剤バイアル、シリンジ、キット、又は方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

１．関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１１月５日に出願された米国仮特許出願第６３／２７６，４１０号明細書の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

２．電子書式で提出した配列表の参照
本願とともに提出された、電子書式で提出された配列表（名称：２９４３＿２０６ＰＣ０１＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２６；サイズ：２５，６０８バイト；及び作成日：２０２２年１０月７日）の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0003】

３．分野
本開示は、一般に、対象のコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を予防及び治療するための抗体及びその抗原結合フラグメントを含む医薬製剤に関する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

４．概要
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する１つ以上の抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬製剤が本明細書で提供される。いくつかの態様では、（ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第１の抗体又はその抗原結合フラグメント、及び任意選択的にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第２の抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｂ）ヒスチジン及び／又はその薬学的に許容される塩と、（ｃ）アルギニン及び／又はその薬学的に許容される塩又はスクロースと、（ｄ）ポリソルベートと、を含む医薬製剤が本明細書で提供され、製剤は、約５．５～６．５のｐＨを有する。

【0005】

いくつかの態様では、本明細書に記載される製剤は、約１５ｍＭ～約２５ｍＭの（ｂ）を含み、任意選択的に、製剤は、約２０ｍＭの（ｂ）を含む。いくつかの態様では、（ｂ）は、ヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌである。

【0006】

いくつかの態様では、本明細書に記載される製剤は、約２００～約２５０ｍＭの（ｃ）を含む。いくつかの態様では、（ｃ）は、アルギニン及び／又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様では、（ｃ）は、アルギニン／アルギニンＨＣｌである。いくつかの態様では、製剤は、約２２０ｍＭの（ｃ）を含む。いくつかの態様では、（ｃ）は、スクロースである。いくつかの態様では、製剤は、約２４０ｍＭの（ｃ）を含む。

【0007】

いくつかの態様では、本明細書に記載される製剤は、約０．０３％～約０．０５％（ｗ／ｖ）の（ｄ）を含む。いくつかの態様では、（ｄ）は、ポリソルベート８０である。

【0008】

いくつかの態様では、本明細書に記載される製剤は、約６．０のｐＨを有する。

【0009】

いくつかの態様では、（ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第１の抗体又はその抗原結合フラグメント、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第２の抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン及び／又はその薬学的に許容される塩と、（ｃ）約２２０ｍＭのアルギニン及び／又はその薬学的に許容される塩と、（ｄ）約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む医薬製剤が本明細書で提供され、製剤は、約６．０のｐＨを有する。

【0010】

いくつかの態様では、製剤は、約１３５ｍｇ／ｍＬ～約１６５ｍｇ／ｍＬの（ａ）を含む。いくつかの態様では、製剤は、約１５０ｍｇ／ｍＬの（ａ）を含む。

【0011】

本明細書に記載される医薬製剤の、いくつかの態様では、製剤は、約１：１比率の第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。

【0012】

いくつかの態様では、製剤は、約２ｍＬである。

【0013】

いくつかの態様では、製剤は、約３００ｍｇの（ａ）を含む。

【0014】

本明細書に記載される医薬製剤のいくつかの態様では、第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含み、且つ／又は第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む。

【0015】

本明細書に記載される医薬製剤のいくつかの態様では、第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、配列番号７のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含み、且つ／又は第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、配列番号１５のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む。

【0016】

いくつかの態様では、第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧであり、且つ／又は第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧである。いくつかの態様では、第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ１であり、且つ／又は第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ１である。いくつかの態様では、第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、ＹＴＥ変異を含み、且つ／又は第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、ＹＴＥ変異を含む。

【0017】

本明細書に記載される医薬製剤のいくつかの態様では、第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、配列番号１７のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、且つ／又は第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、配列番号１９のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0018】

いくつかの態様では、（ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌと、（ｃ）約２４０ｍＭのスクロースと、（ｄ）約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む医薬製剤が本明細書で提供され、製剤は、約６．０のｐＨを有する。

【0019】

いくつかの態様では、製剤は、約１００ｍｇ／ｍＬの（ａ）を含む。いくつかの態様では、製剤は、約１５０ｍｇの（ａ）を含む。

【0020】

いくつかの態様では、製剤は、約１．５ｍＬである。

【0021】

本明細書に記載される医薬製剤のいくつかの態様では、抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含むか、又は抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む。

【0022】

いくつかの態様では、抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、配列番号７のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含むか、又は抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、配列番号１５のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む。

【0023】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧである。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ１である。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＹＴＥ変異を含む。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＴＭ変異を含む。

【0024】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１７のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、又は抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１７のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0025】

いくつかの態様では、医薬製剤は、筋肉内注射用に製剤化されている。いくつかの態様では、医薬製剤は、大腿外側、臀部背側、又は臀部腹側への直接注射用に製剤化されている。

【0026】

本明細書に記載される医薬製剤のいくつかの態様では、製剤は、２～８℃で少なくとも１２ヵ月間安定である。いくつかの態様では、製剤は、室温で少なくとも１週間又は少なくとも２週間安定である。

【0027】

いくつかの態様では、本明細書に記載される医薬製剤を含むバイアルの開示が提供される。いくつかの態様では、本明細書に記載される医薬製剤を含むシリンジの開示が提供される。

【0028】

いくつかの態様では、第１の医薬製剤及び第２の医薬製剤を含むキットが本明細書に開示され、第１の製剤は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、第２の製剤は、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。

【0029】

本明細書に開示されるキットのいくつかの態様では、第１の製剤は、配列番号７のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含むか、又は第２の製剤は、配列番号１５のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含む。

【0030】

本明細書に開示されるキットのいくつかの態様では、第１の製剤は、配列番号１７のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含むか、又は第２の製剤は、配列番号１７のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含む。

【0031】

いくつかの態様では、対象のコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療又は予防する方法で用いるための医薬製剤、バイアル、シリンジ、又は医薬製剤を含むキットが本明細書で提供される。

【0032】

いくつかの態様では、対象のコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療又は予防する方法が本明細書で提供され、本明細書に記載される医薬製剤、バイアル、シリンジ、又はキットを、対象に投与することを含む。いくつかの態様では、本明細書に記載される医薬製剤、バイアル、シリンジ、キット、又は方法は、ＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の症状の重症度を予防又は低減させる。いくつかの態様では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に暴露されたことがある。いくつかの態様では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に暴露されたことがあるか不明である。

【0033】

いくつかの態様では、対象は、７０ｋｇ未満である。いくつかの態様では、対象は、少なくとも７０ｋｇ及び８０ｋｇ未満である。いくつかの態様では、対象は、少なくとも８０ｋｇである。

【0034】

いくつかの態様では、対象は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種を受けている。いくつかの態様では、対象は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する少なくとも２回の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種を受けている。いくつかの態様では、対象は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種を受けていない。いくつかの態様では、対象は、１８～３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する。

【図面の簡単な説明】

【0035】

【図1】抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体製剤の粘度を示す。

【図2】抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体製剤の粘度を最小化するアルギニンの有効性を示す。

【図3】スクロース（緩衝液１）又はアルギニン（緩衝液２）を含む抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体製剤のＮＵＶ ＣＤプロファイルを示す。

【図4】スクロース（Ｂ１）又はアルギニン（Ｂ２）を含む抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体製剤の立体構造的安定性を示す。

【発明を実施するための形態】

【0036】

例えば、ＣＯＶＩＤ－１９を治療及び予防するための、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する抗体（例えば、モノクローナル抗体）又はその抗原結合フラグメントを含む医薬製剤が本明細書で提供される。

【0037】

６．１ 用語
用語「抗体」は、免疫グロブリン分子であって、この免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１か所の抗原認識部位を介して、標的（例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質又は前述の組み合わせ）を認識して特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、当該抗体が所望の生物学的活性を示す限り、インタクトポリクローナル抗体、インタクトモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体を含む融合タンパク質、及び他の任意の修飾免疫グロブリン分子を包含する。抗体は、免疫グロブリンの５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ又はそれらのサブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）（それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ及びミューと呼ばれる重鎖定常ドメインの同一性に基づく）のいずれかであり得る。免疫グロブリンの異なるクラスは、異なる周知のサブユニット構造及び３次元立体配置を有する。抗体は裸抗体であっても、毒素、放射性同位体などの他の分子にコンジュゲートされていてもよい。

【0038】

用語「抗体フラグメント」は、インタクト抗体の一部分を指す。「抗原結合フラグメント」、「抗原結合ドメイン」又は「抗原結合領域」は、抗原に結合するインタクト抗体の一部分を指す。抗原結合フラグメントは、インタクト抗体の抗原決定領域（例えば、相補性決定領域（ＣＤＲ））を含み得る。抗体の抗原結合フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖフラグメント、直鎖抗体、並びに単鎖抗体が挙げられるが、これらに限定されない。抗体の抗原結合フラグメントは、げっ歯類（例えば、マウス、ラット又はハムスター）及びヒトなどの任意の動物種から得ることができるか、又は人工的に作製することができる。

【0039】

用語「抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体」及び「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に結合する抗体」は、本明細書において互換的に用いられ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に結合することができる抗体を指す。無関係の非ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の結合の程度は、例えばＦｏｒｔｅＢｉｏ又はＢｉａｃｏｒｅを用いて測定した場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への抗体の結合の約１０％未満であり得る。本明細書で提供されるいくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体は、ＳＡＲＳ－１にも結合することができる。本明細書で提供されるいくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体は、ＳＡＲＳ－１に結合しない。

【0040】

用語「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の抗スパイクタンパク質」、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体」及び「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する抗体」は、本明細書において互換的に用いられ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を標的化する際に抗体が診断剤及び／又は治療剤として有用となるように十分な親和性を有する、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合可能な抗体を指す。無関係の非ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体の結合の程度は、例えばＦｏｒｔｅＢｉｏ又はＢｉａｃｏｒｅを用いて測定した場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質への抗体の結合の約１０％未満であり得る。本明細書で提供されるいくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体は、ＳＡＲＳ－１のスパイクタンパク質にも結合することができる。本明細書で提供されるいくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体は、ＳＡＲＳ－１のスパイクタンパク質に結合しない。

【0041】

「モノクローナル」抗体又はその抗原結合フラグメントは、単一の抗原決定基又はエピトープを高度に特異的に認識して結合することに関与する均質な抗体又は抗原結合フラグメントの集団を指す。このことは、典型的には異なる抗原決定基に対して異なる抗体を含むポリクローナル抗体とは対照的である。用語「モノクローナル」抗体又はその抗原結合フラグメントは、インタクト及び完全長モノクローナル抗体の両方、並びに抗体フラグメント（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなど）、単鎖（ｓｃＦｖ）変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む任意の他の改変免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル」抗体又はその抗原結合フラグメントは、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、及びトランスジェニック動物によるものが挙げられるがこれらに限定されない任意の数の方法で製造されるような抗体及びその抗原結合フラグメントを指す。

【0042】

本明細書で使用される場合、用語「可変領域」又は「可変ドメイン」は、互換的に用いられ、当該技術分野において一般的である。可変領域は、典型的には抗体の一部分、一般に、軽鎖又は重鎖の一部分、典型的には成熟重鎖中のアミノ末端の約１１０～１２０個のアミノ酸又は１１０～１２５個のアミノ酸、及び成熟軽鎖中の約９０～１１５個のアミノ酸を指し、これらは抗体間で配列が広範囲に異なっており、その特定の抗原に対する特定の抗体の結合性及び特異性において用いられる。配列の可変性は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される領域に集中しているが、可変ドメイン中のより高度に保存された領域はフレームワーク領域（ＦＲ）と称される。いかなる特定の機序又は理論にも縛られることを望むものではないが、軽鎖及び重鎖のＣＤＲは、主に抗体と抗原との相互作用及び特異性に関与するものと考えられる。いくつかの態様では、可変領域は、ヒト可変領域である。いくつかの態様では、可変領域は、げっ歯類又はネズミ科のＣＤＲ、及びヒトのフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。いくつかの態様では、可変領域は、霊長類（例えば非ヒト霊長類）の可変領域である。いくつかの態様では、可変領域は、げっ歯類又はネズミ科のＣＤＲ、及び霊長類（例えば非ヒト霊長類）のフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。

【0043】

本明細書で使用する用語「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」は、配列が超可変性であり、且つ／又は構造的に明確なループ（超可変ループ）を形成し、且つ／又は抗原接触残基を含む抗体可変ドメインの領域の各々を指す。抗体は、６つのＣＤＲ（例えばＶＨに３つ及びＶＬに３つ）を含み得る。

【0044】

用語「ＶＬ」及び「ＶＬドメイン」は、互換的に用いられ、抗体の軽鎖可変領域を指す。

【0045】

用語「ＶＨ」及び「ＶＨドメイン」は、互換的に用いられ、抗体の重鎖可変領域を指す。

【0046】

用語「Ｋａｂａｔ付番」及び同様の用語は、当該技術分野において認識されており、抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域又はそれらの抗原結合フラグメントのアミノ酸残基を付番する方式を指す。いくつかの態様では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ付番方式に従って決定することができる（例えば、Ｋａｂａｔ ＥＡ ＆ Ｗｕ ＴＴ（１９７１）Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １９０：３８２－３９１及びＫａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照されたい）。Ｋａｂａｔ付番方式を使用すると、抗体重鎖分子内のＣＤＲは、典型的には、アミノ酸３１位～３５位（３５位の後に続く１つ又は２つの追加のアミノ酸（Ｋａｂａｔ付番スキームでは３５Ａ及び３５Ｂと称する）を任意選択的に含み得る）（ＣＤＲ１）、アミノ酸５０位～６５位（ＣＤＲ２）及びアミノ酸９５位～１０２位（ＣＤＲ３）に存在する。Ｋａｂａｔ付番方式を使用すると、抗体軽鎖分子内のＣＤＲは、典型的には、アミノ酸２４位～３４位（ＣＤＲ１）、アミノ酸５０位～５６位（ＣＤＲ２）及びアミノ酸８９位～９７位（ＣＤＲ３）に存在する。

【0047】

その代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造ループの位置を参照するものである（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。Ｋａｂａｔ付番規則を使用して付番した場合のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの末端は、このループの長さに応じてＨ３２～Ｈ３４で変化する（これは、Ｋａｂａｔ付番方式がＨ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を置くためであり、３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、このループは３２で終わり、３５Ａのみが存在する場合、このループは３３で終わり、３５Ａ及び３５Ｂの両方が存在する場合、このループは３４で終わる）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの妥協案を示しており、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアにより使用される。

【0048】

【表1】

【0049】

本明細書で使用される場合、用語「定常領域」又は「定常ドメイン」は、互換的であり、当該技術分野における一般的な意味を有する。定常領域は、抗体部分、例えば、抗体が抗原に結合するのに直接関与しないが、Ｆｃ受容体との相互作用などの様々なエフェクター機能を示し得る、軽鎖及び／又は重鎖のカルボキシル末端部分である。免疫グロブリン分子の定常領域は、一般に、免疫グロブリン可変ドメインと比較してより保存されたアミノ酸配列を有する。いくつかの態様では、抗体又は抗原結合フラグメントは、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）に十分な定常領域又はその一部分を含む。

【0050】

本明細書で使用される場合、用語「重鎖」は、抗体に関して使用する場合、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、任意の別個のタイプ、例えば、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）及びミュー（μ）を指すことができ、これにより、ＩｇＧのサブクラス、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む、抗体のＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭクラスがそれぞれ生じる。重鎖アミノ酸配列は、当該技術分野においてよく知られている。いくつかの態様では、重鎖は、ヒト重鎖である。

【0051】

本明細書で使用される場合、用語「軽鎖」は、抗体に関して使用する場合、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、任意の別個のタイプ、例えばκ（カッパ）又はλ（ラムダ）を指すことができる。軽鎖アミノ酸配列は、当該技術分野においてよく知られている。いくつかの態様では、軽鎖は、ヒト軽鎖である。

【0052】

用語「キメラ」抗体又はその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列が２つ以上の種に由来する抗体又はその抗原結合フラグメントを指す。典型的には、軽鎖及び重鎖双方の可変領域は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ等）の一種に由来する、所望される特異性、親和性、及び能力を有する抗体又はその抗原結合フラグメントの可変領域に対応する一方で、定常領域は、別の種（通常はヒト）における免疫応答を誘発することを回避するために、その種に由来する抗体又はその抗原結合フラグメント内の配列に相同である。

【0053】

用語「ヒト化」抗体又はその抗原結合フラグメントは、最小限の非ヒト（例えばマウス）配列を含有する、特定の免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、又はそのフラグメントである非ヒト（例えばマウス）抗体又は抗原結合フラグメントの形態を指す。典型的には、ヒト化抗体又はその抗原結合フラグメントは、相補性決定領域（ＣＤＲ）の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター）のＣＤＲ由来の残基によって置換されている（「ＣＤＲグラフト化」）ヒト免疫グロブリンである（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－１５３６（１９８８））。いくつかの態様では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、所望される特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種由来の抗体又はフラグメント内の対応する残基で置換されている。ヒト化抗体又はその抗原結合フラグメントはさらに、Ｆｖフレームワーク領域にある、且つ／又は置換された非ヒト残基内にある追加の残基の置換によって修飾され、抗体又はその抗原結合フラグメントの特異性、親和性、及び／又は能力を洗練して最適化することができる。一般に、ヒト化抗体又はその抗原結合フラグメントは、非ヒト免疫グロブリンに対応するＣＤＲ領域の全て又は実質的に全てを含有する少なくとも１つ、典型的には２つ又は３つの可変ドメインの実質的に全てを含むこととなるが、ＦＲ領域の全て又は実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。また、ヒト化抗体又はその抗原結合フラグメントは、免疫グロブリン定常領域又はドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンのものを含み得る。ヒト化抗体を生成するのに用いられる方法の例は、米国特許第５，２２５，５３９号明細書、Ｒｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９１（３）：９６９－９７３（１９９４）及びＲｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．９（１０）：８９５－９０４（１９９６）に記載されている。いくつかの態様では、「ヒト化抗体」は、再表面化抗体（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ）である。

【0054】

用語「ヒト」抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒト免疫グロブリン遺伝子座に由来するアミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合フラグメントを意味し、そのような抗体又は抗原結合フラグメントは、当該技術分野において知られている任意の技術を用いて製造される。ヒト抗体又はその抗原結合フラグメントのこの定義は、インタクトな抗体又は完全長の抗体、及びそれらのフラグメントを含む。

【0055】

「結合親和性」は、一般に、分子（例えば抗体又はその抗原結合フラグメント）の単一の結合部位と、その結合パートナー（例えば抗原）との間の非共有結合性の相互作用の合計の強度を指す。特に指定されない限り、本明細書で使用される「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントと抗原）間の１：１相互作用を反映する内因性結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋ_Ｄ）によって表され得る。親和性は、当該技術分野において知られている多くの方法、例えば平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）及び平衡結合定数（Ｋ_Ａ）（これらに限定されない）で測定され、且つ／又は表され得る。Ｋ_Ｄはｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎの商から計算される一方、Ｋ_Ａはｋ_ｏｎ／ｋ_ｏｆｆの商から計算される。ｋ_ｏｎは、例えば抗体又はその抗原結合フラグメントの抗原に対する結合速度定数を指し、ｋ_ｏｆｆは、例えば抗体又はその抗原結合フラグメントの抗原からの解離を指す。ｋ_ｏｎ及びｋ_ｏｆｆは、当業者に知られている技術、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）又はＫｉｎＥｘＡによって決定することができる。

【0056】

本明細書で使用される場合、用語「免疫特異的に結合する」、「免疫特異的に認識する」、「特異的に結合する」及び「特異的に認識する」は、抗体又はその抗原結合フラグメントの文脈では類似の用語である。これらの用語は、抗体又はその抗原結合フラグメントがその抗原結合ドメインを介してエピトープに結合すること、及び結合が抗原結合ドメインとエピトープとの間にいくらかの相補性を必要とすることを示している。したがって、いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に「特異的に結合する」抗体は、１つ以上の関連するウイルス（例えばＳＡＲＳ－１）のスパイクタンパク質にも結合することができ、且つ／又は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質のバリアントにも結合することができるが、関連しない非ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に対する結合の程度は、例えばＦｏｒｔｅＢｉｏ又はＢｉａｃｏｒｅを用いて測定した場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－のスパイクタンパク質に対する抗体の結合の約１０％未満である。

【0057】

「単離」されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、又は組成物は、天然に見られない形態のポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、又は組成物である。単離ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞又は組成物としては、もはや天然に見られる形態でなくなる程度に精製されているものが挙げられる。いくつかの態様では、単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、又は組成物は、実質的に純粋である。本明細書で使用される「実質的に純粋」は、少なくとも５０％純粋（即ち、夾雑物を含まない）、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９８％純粋、又は少なくとも９９％純粋な材料を指す。

【0058】

用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」は、本明細書において互換的に用いられ、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは直鎖であっても又は分枝鎖であってもよく、修飾アミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸によって中断されていてもよい。この用語は、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化又は任意の他の操作若しくは修飾、例えば標識成分とのコンジュゲーションにより、天然に又は介在により修飾されているアミノ酸ポリマーも包含する。例えば、アミノ酸の１つ又は複数の類似体（例えば、非天然アミノ酸などを含む）及び当該技術分野において知られている他の修飾を含有するポリペプチドも定義の範囲に含まれる。本発明のポリペプチドは抗体に基づくため、いくつかの態様では、ポリペプチドは単鎖又は結合鎖として存在し得ることが理解される。

【0059】

本明細書で使用される場合、用語「宿主細胞」は、任意の種類の細胞、例えば初代細胞、培養細胞、又は細胞株由来細胞であってよい。いくつかの態様では、用語「宿主細胞」は、核酸分子でトランスフェクトされた細胞、及びそのような細胞の後代又は潜在的後代を指す。このような細胞の後代は、例えば、後続世代において、又は宿主細胞ゲノムへの核酸分子の組み込みにおいて生じ得る変異又は環境の影響のために、核酸分子でトランスフェクトされた親細胞と同一でない場合がある。

【0060】

用語「医薬製剤」は、活性成分の生物活性が有効となることを可能にするような形態をし、且つ配合物が投与される対象に対して許容できないほど毒性の高い追加の成分を含有しない製剤を指す。製剤は、無菌であり得る。

【0061】

本明細書で使用される場合、用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、薬剤、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの組み合わせを、所望の生物学的作用部位に送達することができるように使用され得る方法（例えば、静脈内投与）を指す。本明細書に記載される薬剤及び方法と共に用いることのできる投与技法は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに見出される。

【0062】

本明細書で使用される場合、用語「対象」及び「患者」は、互換的に用いられる。対象は動物であってよい。いくつかの態様では、対象は、哺乳動物、例えば非ヒト動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、マウス、サル又は他の霊長類など）である。いくつかの態様では、対象はヒトである。

【0063】

用語「治療有効量」は、対象の疾患又は障害を治療するのに有効な薬物、例えば抗体又はその抗原結合フラグメントの組み合わせの量を指す。

【0064】

「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」若しくは「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」若しくは「治療すること（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」又は「軽減する（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）」若しくは「軽減すること（ｔｏ ａｌｌｅｖｉａｔｅ）」などの用語は、診断された病状又は障害を治癒し、減速し、その症状を緩和し、且つ／又はその進行を停止させる治療的手段を指す。したがって、治療を必要とする者には、障害を有すると既に診断されたか又は障害を有することが疑われる者が含まれる。治療を必要とする患者又は対象には、コロナウイルス２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と診断された者、及び重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に感染している者が含まれ得る。

【0065】

本明細書で使用される場合、用語「ＣＯＶＩＤ－１９」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症を指す。ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象は、症候性であってもよく、又は無症候性であってもよい。

【0066】

本明細書で使用される場合、「抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種を受けている」対象は、少なくとも１回の投与又は抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを受けている対象を指す。ワクチンは、例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）ワクチン又はＤＮＡワクチンであり得る。本明細書で使用される場合、「少なくとも２回の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種を受けている」対象は、少なくとも２回の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン投与を受けている対象を指す。２回の投与は、同じワクチン投与又は異なるワクチン投与であり得る。

【0067】

或いは、薬理学的及び／又は生理学的な効果は予防的なものであってよく、即ち、この効果は、疾患又はその症状を完全又は部分的に予防する。この点に関して、開示される方法は、「予防有効量」の薬物（例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントの組み合わせ）を投与することを含む。「予防有効量」は、所望の予防結果（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の予防）を達成するのに必要な投与量及び期間において有効な量を指す。

【0068】

本明細書で使用される場合、用語「組み合わせ」及び「組み合わせて投与される」は、本明細書に記載される１つの抗体又はその抗原結合フラグメントを、本明細書に記載される別の抗体又はその抗原結合フラグメントと共に投与することを指す。組み合わせにおける抗体又はその抗原結合フラグメントは、同時に又は連続的に投与することができる。組み合わせにおける抗体又はその抗原結合フラグメントは、同一又は異なる組成物中で投与することができる。

【0069】

本明細書で提供される、組み合わせにおける「第１の」抗体又はその抗原結合フラグメント及び「第２の」抗体又は抗原結合フラグメントは、投与の順番を指すものではない。「第１の抗体又はその抗原結合フラグメント」は、「第２の抗体又はその抗原結合フラグメント」の前又は後のいずれかで投与することができる。

【0070】

本開示及び特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、別途文脈が明確に指示しない限り、複数形を含む。

【0071】

態様が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語と共に本明細書に記載される場合は必ず、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び／又は「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」で別途記載される類似の態様も提供されることが理解される。本開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」及び「有している（ｈａｖｉｎｇ）」などは、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの意味を有することができ、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」はオープンエンドであり、列挙されるものの基本的又は新規な特性が、列挙されるもの以外の存在によって変化しない限りにおいて、列挙されるもの以外の存在を許容するが、先行技術の態様は除外する。

【0072】

特に明記されず、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、用語「又は」は、包括的であることが理解される。本明細書において「Ａ及び／又はＢ」などの語句で使用される用語「及び／又は」は、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」、及び「Ｂ」の両方を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」などの語句で使用される用語「及び／又は」は、以下の態様のそれぞれを包含することが意図される：Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；並びにＣ（単独）。

【0073】

本明細書で使用される場合、用語「約」及び「およそ」は、数値又は数の範囲を修飾するのに用いられる場合、当該値又は範囲から上回って１０％まで、下回って１０％までの偏差が、引用される値又は範囲の意図される意味の範囲内に留まることを示す。態様が、語「約」又は「およそ」の数値又は範囲を伴って本明細書に記載される場合は必ず、（「約」を含まない）その特定の数値又は範囲に言及したそれ以外の類似の態様も提供されることが理解される。

【0074】

本明細書で提供される組成物又は方法はいずれも、本明細書で提供される他の組成物及び方法のいずれかの１つ以上と組み合わせることができる。

【0075】

６．２ 抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体又はその抗原結合フラグメントを含む組成物
対象のＣＯＶＩＤ－１９（即ち、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症）を治療又は予防する方法で用いるための抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体又はその抗原結合フラグメントを含む組成物が本明細書で提供される。いくつかの態様では、方法は、本明細書に記載される１つ以上の医薬製剤中の第１及び第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む。

【0076】

本明細書で提供される、医薬製剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する少なくとも１つの抗体又はその抗原結合フラグメントを含み得る。いくつかの態様では、医薬製剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する１つ以下の抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。いくつかの態様では、医薬製剤は、２つの抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、各抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する。

【0077】

本明細書で提供される、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する少なくとも１つの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬製剤は、ヒスチジン及び／又はその薬学的に許容される塩をさらに含み得る。いくつかの態様では、薬学的に許容される塩は、ＨＣｌである。したがって、医薬製剤は、ヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣｌを含み得る。いくつかの態様では、医薬製剤は、約１５ｎＭ～約２５ｍＭのヒスチジン及び／又はその薬学的に許容される塩（例えば、約１５ｎＭ～約２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ）を含む。いくつかの態様では、医薬製剤は、約１５ｎＭ～約２０ｍＭのヒスチジン及び／又はその薬学的に許容される塩（例えば、約１５ｎＭ～約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ）を含む。いくつかの態様では、医薬製剤は、約２０ｎＭ～約２５ｍＭのヒスチジン及び／又はその薬学的に許容される塩（例えば、約２０ｎＭ～約２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ）を含む。いくつかの態様では、医薬製剤は、約１８ｎＭ～約２２ｍＭのヒスチジン及び／又はその薬学的に許容される塩（例えば、約１８ｎＭ～約２２ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ）を含む。いくつかの態様では、医薬製剤は、約２０ｍＭのヒスチジン及び／又はその薬学的に許容される塩（例えば、約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ）を含む。

【0078】

本明細書で提供されるように、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する少なくとも１つの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬製剤は、アルギニン及び／又はその薬学的に許容される塩をさらに含み得る。いくつかの態様では、薬学的に許容される塩は、ＨＣｌである。したがって、医薬製剤は、アルギニン／アルギニンＨＣｌを含み得る。いくつかの態様では、医薬製剤は、約２００ｎＭ～約２５０ｍＭのアルギニン及び／又はその薬学的に許容される塩（例えば、約２００ｎＭ～約２５０ｍＭのアルギニン／アルギニンＨＣｌ）を含む。いくつかの態様では、医薬製剤は、約２１０ｎＭ～約２３０ｍＭのアルギニン及び／又はその薬学的に許容される塩（例えば、約２１０ｎＭ～約２３０ｍＭのアルギニン／アルギニンＨＣｌ）を含む。いくつかの態様では、医薬製剤は、約２２０ｍＭのアルギニン及び／又はその薬学的に許容される塩（例えば、約２２０ｍＭのアルギニン／アルギニンＨＣｌ）を含む。

【0079】

本明細書で提供される、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する少なくとも１つの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬製剤は、スクロースをさらに含み得る。いくつかの態様では、医薬製剤は、約２００ｎＭ～約２５０ｍＭのスクロースを含む。いくつかの態様では、医薬製剤は、約２３０ｎＭ～約２５０ｍＭのスクロースを含む。いくつかの態様では、医薬製剤は、約２４０ｍＭのスクロースを含む。

【0080】

本明細書で提供される、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する少なくとも１つの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬製剤は、ポリソルベートをさらに含み得る。いくつかの態様では、医薬製剤は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの態様では、医薬製剤は、約０．０３％～約０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート（例えば、約０．０３％～約０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０）を含む。いくつかの態様では、医薬製剤は、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート（例えば、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０）を含む。

【0081】

本明細書で提供される医薬組成物は、約５．５～約６．５のｐＨを有し得る。いくつかの態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、約５．８～約６．２のｐＨを有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、約５．５～約６．０のｐＨを有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、約５．８～約６．０のｐＨを有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、約６．０～約６．５のｐＨを有する。いくつかの態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、約６．０～約６．２のｐＨを有する。

【0082】

本明細書で提供されるいくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する少なくとも１つの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬製剤は、ヒスチジン及び／又はその薬学的に許容される塩と、アルギニン及び／又はその薬学的に許容される塩と、ポリソルベートとをさらに含む。いくつかの態様では、そのような医薬製剤は、約５．５～約６．５のｐＨを有する。いくつかの態様では、ｐＨは、約ｐＨ６．０である。

【0083】

本明細書で提供されるいくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する少なくとも１つの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬製剤は、約１５ｍＭ～約２５ｍＭのヒスチジン及び／又はその薬学的に許容される塩（例えば、ヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ）と、約２２０ｍＭのアルギニン及び／又はその薬学的に許容される塩（例えば、アルギニン／アルギニンＨＣｌ）と、約０．０３％～約０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）とをさらに含む。いくつかの態様では、そのような医薬製剤は、約５．５～約６．５のｐＨを有する。いくつかの態様では、ｐＨは、約ｐＨ６．０である。

【0084】

本明細書で提供されるいくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する少なくとも１つの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬製剤は、約２０ｍＭのヒスチジン及び／又はその薬学的に許容される塩（例えば、ヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ）と、約２２０ｍＭのアルギニン及び／又はその薬学的に許容される塩（例えば、アルギニン／アルギニンＨＣｌ）と、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート（ポリソルベート８０）とをさらに含む。いくつかの態様では、そのような医薬製剤は、約５．５～約６．５のｐＨを有する。いくつかの態様では、ｐＨは、約ｐＨ６．０である。

【0085】

本明細書で提供されるいくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する少なくとも１つの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬製剤は、ヒスチジン及び／又はその薬学的に許容される塩、スクロース、並びにポリソルベートをさらに含む。いくつかの態様では、そのような医薬製剤は、約５．５～約６．５のｐＨを有する。いくつかの態様では、ｐＨは、約ｐＨ６．０である。

【0086】

本明細書で提供されるいくつかの態様では、医薬製剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約１３５ｍｇ／ｍＬ～約１６５ｍｇ／ｍＬの少なくとも１つの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。本明細書で提供されるいくつかの態様では、医薬製剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約１３５ｍｇ／ｍＬ～約１６５ｍｇ／ｍＬの２つの抗体又はその抗原結合フラグメントの混合物を含む。混合物は、約１：１比率の第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントを含み得る。

【0087】

本明細書で提供されるいくつかの態様では、医薬製剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約１５０ｍｇ／ｍＬの少なくとも１つの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。本明細書で提供されるいくつかの態様では、医薬製剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約１５０ｍｇ／ｍＬの２つの抗体又はその抗原結合フラグメントの混合物を含む。混合物は、約１：１比率の第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントを含み得る。

【0088】

本明細書で提供されるいくつかの態様では、医薬製剤は、約１．５ｍＬである。本明細書で提供されるいくつかの態様では、医薬製剤は、約２ｍＬである。

【0089】

本明細書で提供されるいくつかの態様では、医薬製剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約１５０ｍｇの抗体又はその抗原結合フラグメントの混合物を含む。本明細書で提供されるいくつかの態様では、医薬製剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約３００ｍｇの２つの抗体又はその抗原結合フラグメントの混合物を含む。

【0090】

本明細書で提供されるいくつかの態様では、医薬製剤は、筋肉内注射用に製剤化されている。筋肉内注射は、大腿外側、臀部背側、又は臀部腹側に向けてであり得る。

【0091】

本明細書で提供される医薬製剤を含むバイアル及びシリンジも本明細書で提供される。

【0092】

６．３ 抗体及びその抗原結合フラグメント
いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する抗体（例えば、ヒト抗体などのモノクローナル抗体）又はその抗原結合フラグメントを含む医薬製剤が本明細書で提供される。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号２２に示される：

【化1】

【0093】

配列番号２２のアミノ酸１～１２は、スパイクタンパク質のシグナルペプチドである。したがって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質の成熟したバージョンには、配列番号２２のアミノ酸１３～１２７３が含まれる。配列番号２２のアミノ酸１３～１２１３は細胞外ドメインに対応し、アミノ酸１２１４～１２３４は膜貫通ドメインに対応し、アミノ酸１２３５～１２７３は細胞質ドメインに対応する。

【0094】

いくつかの態様では、本明細書に記載される医薬製剤で用いるための抗体又はその抗原結合フラグメント、即ち、第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）に特異的に結合する。

【0095】

いくつかの態様では、本明細書に記載される医薬製剤で用いるための第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び本明細書に記載される第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは各々、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質のＲＢＤ上の別個の重複しないエピトープに結合する。

【0096】

いくつかの態様では、本明細書に記載される医薬製剤で用いるための第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、抗体クローン２１９６である。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、抗体クローン２１３０である。

【0097】

いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する、本明細書に記載される医薬製剤で用いるための抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶと交差反応する。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する、本明細書に記載される医薬製剤で用いるための抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶと交差反応しない。

【0098】

いくつかの態様では、本明細書に記載される医薬製剤で用いるための抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合し、表１に列挙される抗体の６つのＣＤＲ（即ち、抗体の３つのＶＨ ＣＤＲ及び同抗体の３つのＶＬ ＣＤＲ）を含む。

【0099】

【表2】

【0100】

【表3】

【0101】

いくつかの態様では、本明細書に記載される医薬製剤で用いるための第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び本明細書に記載される第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは各々、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合し、表１に列挙される抗体の２つのＶＨ及び２つのＶＬを含む。

【0102】

いくつかの態様では、本明細書に記載される医薬製剤で用いるための抗体又はその抗原結合フラグメントは、その３つのＶＬ ＣＤＲ及び／又は又はその３つのＶＨ ＣＤＲによって記載され得る。

【0103】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントのＣＤＲを、免疫グロブリン構造ループの位置を指すＣｈｏｔｈｉａ付番方式に従って決定することができる（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ Ｃ ＆ Ｌｅｓｋ ＡＭ，（１９８７），Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９６：９０１－９１７；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ Ｂ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２７３：９２７－９４８；Ｃｈｏｔｈｉａ Ｃ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２７：７９９－８１７；Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏ Ａ ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５（１）：１７５－８２；及び米国特許第７，７０９，２２６号明細書を参照されたい）。典型的には、Ｋａｂａｔ付番規則を使用する場合、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループは重鎖アミノ酸２６～３２、３３、又は３４に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２ループは重鎖アミノ酸５２～５６に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３ループは重鎖アミノ酸９５～１０２に存在し、一方、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｌ１ループは軽鎖アミノ酸２４～３４に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｌ２ループは軽鎖アミノ酸５０～５６に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｌ３ループは軽鎖アミノ酸８９～９７に存在する。Ｋａｂａｔ付番規則を使用して付番した場合のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの末端は、このループの長さに応じてＨ３２～Ｈ３４で変化する（これは、Ｋａｂａｔ付番方式がＨ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を置くためであり、３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、このループは３２で終わり、３５Ａのみが存在する場合、このループは３３で終わり、３５Ａ及び３５Ｂの両方が存在する場合、このループは３４で終わる）。

【0104】

いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、表１に列挙される抗体のＣｈｏｔｈｉａ ＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗体及びその抗原結合フラグメントを含む医薬製剤が本明細書で提供される。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントは、１つ以上のＣＤＲを含み、ここでＣｈｏｔｈｉａ及びＫａｂａｔ ＣＤＲは、同じアミノ酸配列を有する。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ及びＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの組み合わせを含む抗体及びその抗原結合フラグメントが本明細書で提供される。

【0105】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントのＣＤＲを、Ｌｅｆｒａｎｃ Ｍ－Ｐ，（１９９９）Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７：１３２－１３６及びＬｅｆｒａｎｃ Ｍ－Ｐ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２７：２０９－２１２に記載されるように、ＩＭＧＴ付番方式に従って決定することができる。ＩＭＧＴ付番スキームによれば、ＶＨ－ＣＤＲ１は２６位～３５位であり、ＶＨ－ＣＤＲ２は５１位～５７位であり、ＶＨ－ＣＤＲ３は９３位～１０２位であり、ＶＬ－ＣＤＲ１は２７位～３２位であり、ＶＬ－ＣＤＲ２は５０位～５２位であり、ＶＬ－ＣＤＲ３は８９位～９７位である。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、例えば、上記のＬｅｆｒａｎｃ Ｍ－Ｐ（１９９９）及び上記のＬｅｆｒａｎｃ Ｍ－Ｐ ｅｔ ａｌ．，（１９９９））に記載されるような、表１に列挙される抗体のＩＭＧＴ ＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗体及びその抗原結合フラグメントが本明細書で提供される。

【0106】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントのＣＤＲは、ＭａｃＣａｌｌｕｍ ＲＭ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２６２：７３２－７４５に従って決定することができる。例えば、Ｍａｒｔｉｎ Ａ．“Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｄｏｍａｉｎｓ，”ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｅｂｅｌ，ｅｄｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ ３１，ｐｐ．４２２－４３９，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（２００１）も参照されたい。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、ＭａｃＣａｌｌｕｍ ＲＭ ｅｔ ａｌ．における方法によって決定されるような、表１に列挙される抗体のＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗体又はその抗原結合フラグメントが本明細書で提供される。

【0107】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループの間を取ったものであるＡｂＭ超可変領域を参照し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．）で使用されるＡｂＭ付番スキームに従って決定することができる。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、ＡｂＭ付番スキームによって決定されるような、表１に列挙される抗体のＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗体又はその抗原結合フラグメントが本明細書で提供される。

【0108】

いくつかの態様では、重鎖及び軽鎖を含む抗体が本明細書で提供される。ヒト定常領域配列の非限定的な例は、当該技術分野で説明されており、例えば、米国特許第５，６９３，７８０号明細書及び上記のＫａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）を参照されたい。

【0109】

重鎖に関して、いくつかの態様では、本明細書に記載される抗体の重鎖は、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）又はミュー（μ）重鎖であり得る。いくつかの態様では、記載される抗体の重鎖は、ヒトアルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）又はミュー（μ）重鎖を含み得る。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に免疫特異的に結合する本明細書に記載される抗体は、重鎖を含み、ＶＨドメインのアミノ酸配列が、表１に記載されるアミノ酸配列を含み、重鎖の定常領域が、ヒトガンマ（γ）重鎖定常領域（例えば、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域）のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する本明細書に記載される抗体は、重鎖を含み、ＶＨドメインのアミノ酸配列が、表１に記載される配列を含み、重鎖の定常領域が、本明細書に記載されるか、又は当該技術分野において知られているヒト重鎖のアミノ酸を含む。

【0110】

いくつかの態様では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントの軽鎖は、ヒトカッパ軽鎖又はヒトラムダ軽鎖である。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に免疫特異的に結合する本明細書に記載される抗体は、軽鎖を含み、ＶＬドメインのアミノ酸配列は、表１に記載される配列を含み、軽鎖の定常領域は、ヒトカッパ又はラムダ軽鎖定常領域のアミノ酸配列を含む。

【0111】

いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に免疫特異的に結合する本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントは、軽鎖を含み、ＶＬドメインのアミノ酸配列は、表１に記載される配列を含み、軽鎖の定常領域は、ヒトカッパ軽鎖定常領域のアミノ酸配列を含む。

【0112】

いくつかの態様では、本明細書に記載される抗体の軽鎖は、ラムダ軽鎖である。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に免疫特異的に結合する本明細書に記載される抗体は、軽鎖を含み、ＶＬドメインのアミノ酸配列は、表１に記載される配列を含み、軽鎖の定常領域は、ヒトラムダ軽鎖定常領域のアミノ酸配列を含む。

【0113】

いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に免疫特異的に結合する、本明細書に記載される医薬製剤で用いるための抗体又はその抗原結合フラグメントは、本明細書に記載される任意のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、定常領域は、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、若しくはＩｇＹ免疫グロブリン分子又はヒトＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、若しくはＩｇＹ免疫グロブリン分子の定常領域のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に免疫特異的に結合する、本明細書に記載される医薬製剤で用いるための抗体は、本明細書に記載される任意のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、定常領域は、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、若しくはＩｇＹ免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の任意のクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、又は任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ）の定常領域のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、定常領域は、ヒトＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ若しくはＩｇＹ免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の任意のクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）、又は任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ）の定常領域のアミノ酸配列を含む。

【0114】

Ｆｃ領域の遺伝子操作は、例えば治療用抗体及びその抗原結合フラグメントの半減期を延長し、且つインビボでの分解を防ぐために当該技術分野で使用されている。いくつかの態様では、ＩｇＧの異化作用を媒介し、ＩｇＧ分子を分解から防ぐ胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対するＩｇＧ分子の親和性を高めるために、ＩｇＧ抗体又は抗原結合フラグメントのＦｃ領域を改変してもよい。好適なＦｃ領域アミノ酸置換又は改変は、当該技術分野において知られており、例えば、三重置換Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅが挙げられる（「ＹＴＥ」と呼ばれる）（例えば、米国特許第７，６５８，９２１号明細書；米国特許出願公開第２０１４／０３０２０５８号明細書；及びＹｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，６１（１）：ｅ０１０２０－１６（２０１７）を参照されたい）。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する抗体又は抗原結合結合フラグメント（例えば、モノクローナル抗体又はフラグメント）は、ＹＴＥ変異を含むＦｃ領域から構成される。

【0115】

三重変異（ＴＭ）Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｐ３３１Ｓ（欧州連合付番規則に従う；Ｓａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０５：２０１６７－２０１７２（２００８））は、ＩｇＧエフェクター機能を著しく低下させることができる。いくつかの態様では、三重変異を含むＩｇＧ１配列は、配列番号２１を含む。

【化2】

【0116】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントの１つ以上の機能特性、例えば血清半減期、補体結合性、Ｆｃ受容体結合性、及び／又は抗原依存性細胞傷害性を変化させるために、本明細書に記載される医薬製剤で用いるための抗体又はその抗原結合フラグメントのＦｃ領域（例えば、Ｋａｂａｔ付番方式（例えばＫａｂａｔにおけるＥＵインデックス）に従って付番した、ＣＨ２ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基２３１～３４０）、及び／若しくはＣＨ３ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基３４１～４４７）、並びに／又はヒンジ領域）に、１つ、２つ、又はそれ以上の変異（例えばアミノ酸置換）が導入される。

【0117】

いくつかの態様では、例えば米国特許第５，６７７，４２５号明細書に記載されるように、Ｆｃ領域（ＣＨ１ドメイン）のヒンジ領域に、１つ、２つ又はそれ以上の変異（例えばアミノ酸置換）を導入して、ヒンジ領域のシステイン残基数を変更（例えば、増加又は減少）するようにしてもよい。ＣＨ１ドメインのヒンジ領域のシステイン残基数を変更して、例えば軽鎖及び重鎖の会合を促進してもよく、又は抗体若しくはその抗原結合フラグメントの安定性を変化（例えば増大又は低減）させてもよい。

【0118】

いくつかの態様では、エフェクター細胞の表面のＦｃ受容体（例えば、活性化Ｆｃ受容体）に対する抗体又はその抗原結合フラグメントの親和性を増大又は低減させるために、本明細書に記載される医薬製剤で用いるための抗体又はその抗原結合フラグメントのＦｃ領域（例えば、Ｋａｂａｔ付番方式（例えばＫａｂａｔにおけるＥＵインデックス）に従って付番した、ＣＨ２ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基２３１～３４０）、及び／若しくはＣＨ３ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基３４１～４４７）、並びに／又はヒンジ領域）に、１つ、２つ又はそれ以上の変異（例えばアミノ酸置換）が導入される。Ｆｃ受容体に対する親和性を低減又は増大させるＦｃ領域の変異、及びそのような変異をＦｃ受容体又はそのフラグメントに導入するための手法は当業者に知られている。Ｆｃ受容体に対する抗体又はその抗原結合フラグメントの親和性を変化させることができるＦｃ受容体の変異の例は、例えばＳｍｉｔｈ Ｐ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）ＰＮＡＳ １０９：６１８１－６１８６、米国特許第６，７３７，０５６号明細書、並びに国際公開第０２／０６０９１９号パンフレット；国際公開第９８／２３２８９号パンフレット；及び国際公開第９７／３４６３１号パンフレットに記載されており、これらの文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0119】

いくつかの態様では、インビボでの抗体又はその抗原結合フラグメントの半減期を変化（例えば、短縮又は延長）させるために、ＩｇＧ定常ドメイン又はそのＦｃＲｎ結合フラグメント（好ましくは、Ｆｃ又はヒンジ－Ｆｃドメインフラグメント）に、１つ、２つ又はそれ以上のアミノ酸変異（即ち、置換、挿入又は欠失）が導入される。インビボでの抗体又はその抗原結合フラグメントの半減期を変化（例えば、短縮又は延長）させる変異の例については、例えば、国際公開第０２／０６０９１９号パンフレット；国際公開第９８／２３２８９号パンフレット；及び国際公開第９７／３４６３１号パンフレット；並びに米国特許第５，８６９，０４６号明細書、同第６，１２１，０２２号明細書、同第６，２７７，３７５号明細書及び同第６，１６５，７４５号明細書を参照されたい。いくつかの態様では、インビボでの抗体又はその抗原結合フラグメントの半減期を短縮させるために、ＩｇＧ定常ドメイン又はそのＦｃＲｎ結合フラグメント（好ましくは、Ｆｃ又はヒンジ－Ｆｃドメインフラグメント）に、１つ、２つ又はそれ以上のアミノ酸変異（即ち、置換、挿入又は欠失）が導入される。いくつかの態様では、インビボでの抗体又はその抗原結合フラグメントの半減期を増加させるために、ＩｇＧ定常ドメイン、又はそのＦｃＲｎ結合フラグメント（好ましくは、Ｆｃ又はヒンジ－Ｆｃドメインフラグメント）に、１つ、２つ又はそれ以上のアミノ酸変異（即ち、置換、挿入、又は欠失）が導入される。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＫａｂａｔにおけるＥＵインデックス（上記のＫａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，（１９９１））に従って付番した、第２の定常（ＣＨ２）ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基２３１～３４０）及び／又は第３の定常（ＣＨ３）ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基３４１～４４７）に、１つ以上のアミノ酸変異（例えば、置換）を有し得る。いくつかの態様では、ＩｇＧ１の定常領域は、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスに従って付番された、２５２位におけるメチオニン（Ｍ）からチロシン（Ｙ）への置換、２５４位におけるセリン（Ｓ）からスレオニン（Ｔ）への置換、及び２５６位におけるスレオニン（Ｔ）からグルタミン酸（Ｅ）への置換を含む。参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，６５８，９２１号明細書を参照されたい。「ＹＴＥ変異体」と称されるこの種の変異体ＩｇＧは、同抗体の野生型バージョンと比較して、４倍の半減期の増加を呈することが示されている（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ＷＦ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１：２３５１４－２４を参照されたい）。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＫａｂａｔにおけるＥＵインデックスに従って付番された、２５１～２５７、２８５～２９０、３０８～３１４、３８５～３８９、及び４２８～４３６位におけるようなアミノ酸残基の１つ、２つ、３つ又はそれ以上のアミノ酸置換を含むＩｇＧ定常ドメインから構成される。

【0120】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントのエフェクター機能を変化させるために、１つ、２つ又はそれ以上のアミノ酸置換がＩｇＧ定常ドメインのＦｃ領域に導入される。例えば、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスに従って付番したアミノ酸残基２３４、２３５、２３６、２３７、２９７、３１８、３２０及び３２２から選択される１つ以上のアミノ酸を、抗体又はその抗原結合フラグメントのエフェクターリガンドに対する親和性は変化するが、親抗体の抗原結合能は保持するように、異なるアミノ酸残基で置換することができる。親和性を変化させるエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体又は補体のＣ１成分であり得る。この手法は、米国特許第５，６２４，８２１号明細書及び同第５，６４８，２６０号明細書でさらに詳細に記載されている。いくつかの態様では、定常領域ドメインを（点突然変異又は他の手段によって）欠失又は不活性化させることにより、循環抗体又はその抗原結合フラグメントのＦｃ受容体結合を低減させてもよく、それによって腫瘍局在化が増大する。定常ドメインを欠失又は不活性化することによって腫瘍局在化を増大させる変異についての説明は、例えば、米国特許第５，５８５，０９７号明細書及び同第８，５９１，８８６号明細書を参照されたい。いくつかの態様では、１つ以上のアミノ酸置換をＦｃ領域に導入して、Ｆｃ領域上の潜在的なグリコシル化部位を除去することが可能であり、それによってＦｃ受容体結合を低減させてもよい（例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ ＲＬ ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６：６５９１－６０４を参照されたい）。

【0121】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントが、変化したＣ１ｑ結合性及び／又は低減若しくは無効化した補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を有するように、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスに従って付番した定常領域のアミノ酸残基３２２、３２９及び３３１から選択される１つ以上のアミノ酸を、異なるアミノ酸残基で置換してもよい。この手法は、米国特許第６，１９４，５５１号明細書（Ｉｄｕｓｏｇｉｅら）にさらに詳細に記載されている。いくつかの態様では、ＣＨ２ドメインのＮ末端領域のアミノ酸２３１位～２３８位内の１つ以上のアミノ酸残基を改変し、それによって抗体の補体に結合する能力を変化させる。この手法は、さらに国際公開第９４／２９３５１号パンフレットに記載されている。いくつかの態様では、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する抗体又はその抗原結合フラグメントの能力を向上させ、且つ／或いは、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスに従って付番される下記の位置：２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２５５、２５６、２５８、２６５、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７６、２７８、２８０、２８３、２８５、２８６、２８９、２９０、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３０１、３０３、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２４、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３４０、３６０、３７３、３７６、３７８、３８２、３８８、３８９、３９８、４１４、４１６、４１９、４３０、４３４、４３５、４３７、４３８、又は４３９で１つ以上のアミノ酸を変異させること（例えば、アミノ酸置換を導入すること）によって抗体又はその抗原結合フラグメントのＦｃγ受容体に対する親和性を増大させるために、Ｆｃ領域が改変される。この手法は、さらに国際公開第００／４２０７２号パンフレットに記載されている。

【0122】

いくつかの態様では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスに従って付番された、２６７位、３２８位、又はその組み合わせに変異（例えば、置換）を有するＩｇＧ１の定常ドメインを含む。いくつかの態様では、本明細書に記載される医薬製剤で用いるための抗体又はその抗原結合フラグメントは、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びその組み合わせからなる群から選択される変異（例えば、置換）を有するＩｇＧ１の定常ドメインを含む。いくつかの態様では、本明細書に記載される医薬製剤で用いるための抗体又はその抗原結合フラグメントは、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ変異（例えば、置換）を有するＩｇＧ１の定常ドメインを含む。いくつかの態様では、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ変異（例えば、置換）を有するＩｇＧ１の定常ドメインを含む、本明細書に記載される医薬製剤で用いるための抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、又はＦｃγＲＩＩＡ及びＦｃγＲＩＩＢに対して増大した結合親和性を有する。

【0123】

遺伝子操作されたグリコフォームは、種々の目的、例として、限定されるものではないが、エフェクター機能の向上又は低減に有用であり得る。本明細書に記載される医薬製剤で用いるための抗体又はその抗原結合フラグメントに遺伝子操作されたグリコフォームを生成するための方法としては、例えば、Ｕｍａｎａ Ｐ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １７：１７６－１８０；Ｄａｖｉｅｓ Ｊ ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ ７４：２８８－２９４；Ｓｈｉｅｌｄｓ ＲＬ ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７：２６７３３－２６７４０；Ｓｈｉｎｋａｗａ Ｔ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８：３４６６－３４７３；Ｎｉｗａ Ｒ ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １：６２４８－６２５５；Ｐｒｅｓｔａ ＬＧ ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ ３０：４８７－４９０；Ｋａｎｄａ Ｙ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ １７：１０４－１１８；米国特許第６，６０２，６８４号明細書；同第６，９４６，２９２号明細書；及び同第７，２１４，７７５号明細書；米国特許出願公開第２００７／０２４８６００号明細書；同第２００７／０１７８５５１号明細書；同第２００８／００６００９２号明細書；及び同第２００６／０２５３９２８号明細書；国際公開第００／６１７３９号パンフレット；国際公開第０１／２９２２４６号パンフレット；国際公開第０２／３１１１４０号パンフレット；及び国際公開第０２／３０９５４号パンフレット；Ｐｏｔｉｌｌｅｇｅｎｔ（商標）ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｉｏｗａ，Ｉｎｃ．Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）；並びにＧｌｙｃｏＭＡｂ（登録商標）ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｇｌｙｃａｒｔ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＧ、Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｆｅｒｒａｒａ Ｃ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ ９３：８５１－８６１；国際公開第０７／０３９８１８号パンフレット；国際公開第１２／１３０８３１号パンフレット；国際公開第９９／０５４３４２号パンフレット；国際公開第０３／０１１８７８号パンフレット；及び国際公開第０４／０６５５４０号パンフレットも参照されたい。

【0124】

いくつかの態様では、本明細書に記載される定常領域の変異又は改変のいずれかを、２つの重鎖定常領域を有する本明細書に記載される医薬製剤で用いるための抗体又はその抗原結合フラグメントの一方又は両方の重鎖定常領域に導入してもよい。

【0125】

いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントはそれぞれ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）に結合するのを阻害する。

【0126】

いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントはそれぞれ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を中和する。

【0127】

いくつかの態様では、本明細書に開示される第１及び第２の抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド連結Ｆｖ、Ｖ－ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、シングルドメイン抗体、（ｓｃＦｖ）２、又はｓｃＦｖ－Ｆｃを含む。

【0128】

いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する、本明細書に記載されるような抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、及びｓｃＦｖからなる群から選択され、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、又はｓｃＦｖは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に特異的に結合する、抗体又はその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含む。Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、又はｓｃＦｖは、当業者に既知の任意の技法によって生成することができる。いくつかの態様では、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、又はｓｃＦｖは、インビボで抗体の半減期を延長させる部分をさらに含む。この部分は、「半減期延長部分」とも称される。インビボでＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、又はｓｃＦｖの半減期を延長させるための当業者に既知の任意の部分が使用され得る。例えば、半減期延長部分としては、Ｆｃ領域、ポリマー、アルブミン、又はアルブミン結合タンパク質若しくは化合物が挙げられ得る。ポリマーとしては、天然の又は合成の、任意選択的に置換された直鎖又は分枝鎖のポリアルキレン、ポリアルケニレン、ポリオキシアルキレン、多糖、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、メトキシポリエチレングリコール、ラクトース、アミロース、デキストラン、グリコーゲン、又はこれらの誘導体が挙げられ得る。置換基としては、１つ以上のヒドロキシ基、メチル基、又はメトキシ基が挙げられ得る。いくつかの態様では、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、又はｓｃＦｖは、半減期延長部分を結合させるために、１つ以上のＣ末端アミノ酸を加えることによって改変することができる。いくつかの態様では、半減期延長部分は、ポリエチレングリコール又はヒト血清アルブミンである。いくつかの態様では、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、又はｓｃＦｖは、Ｆｃ領域に融合されている。

【0129】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントは、検出可能な標識又は物質に融合又はコンジュゲート（例えば共有結合又は非共有結合）させることができる。検出可能な標識又は物質の例としては、グルコースオキシダーゼなどの酵素標識；ヨウ素（^１２５Ｉ、^１２１Ｉ）、炭素（^１４Ｃ）、イオウ（^３５Ｓ）、トリチウム（^３Ｈ）、インジウム（^１２１Ｉｎ）、及びテクネチウム（^９９Ｔｃ）などの放射性同位体；ルミノールなどの発光標識；並びにフルオレセイン及びローダミンなどの蛍光標識、並びにビオチンが挙げられる。そのような標識抗体又はその抗原結合フラグメントを使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を検出することができる。

【0130】

以下の実施例は例証として提供され、制限は意図されない。

【実施例】

【0131】

実施例セクション（及び対応する図）で使用される２１９６抗体は、配列番号１７のアミノ酸１～４６０を含む重鎖と、配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。実施例セクション（及び対応する図）で使用される２１３０抗体は、配列番号１９のアミノ酸１～４６０を含む重鎖と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。

【0132】

実施例１：抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の製剤
併用療法で用いるために、２１９６＋２１３０抗体を選択した（本明細書では「２１９６＋２１３０」と称される）。２１９６抗体及び２１３０抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン上の別個の重複しない部位に結合する。これらの部位のいずれかに結合することによって、ヒト細胞受容体であるＡＣＥ２へのウイルスの結合能が遮断される。２１９６＋２１３０は、ウイルスのヒト細胞への侵入を遮断することによって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に起因する病気であるＣＯＶＩＤ－１９を予防又は治療することができる。

【0133】

２１９６抗体及び２１３０抗体を別々の医薬製剤で投与するための製剤と、単一の製剤で一緒に投与するための製剤が開発された。

【0134】

検査された製剤の粘度を図１に示す。これらのデータは、合剤が２１３０の粘度を緩和することを示す。図２のデータは、粘度がアルギニンによってさらに緩和され、１８０ｍＭを超えるアルギニン濃度が２１９６＋２１３０合剤の粘度に対する最小限の影響を及ぼすことを示す。さらに、合剤の粘度に対するｐＨの影響は観察されなかった。加えて、近紫外円偏光二色性（ＣＤ（図３）分析は、合剤による局所構造の変化はないことを示し、ＤＳＣデータ（図４）は、合剤による立体構造安定性の変化はないことを示す。低いＣＨ２ドメインの融解温度は、ＹＴＥ変異及びＴＭ変異によって引き起こされた。融解温度のさらなるシフトは、アルギニン（スクロースと比較して）及び低いｐＨによって引き起こされた。各抗体は、ＤＬＳで測定した場合、良好な自己会合特性を示した（ｋＤ＞／約２０＋ｍＬ／ｇｍ）。

【0135】

これらのアッセイに基づいて、抗体を単一の製剤（治療Ａ）又は２つの別々の製剤（治療Ｂ）で一緒に投与するために、以下の製剤を調製した：

【0136】

【表4】

【0137】

実施例２：抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体を含む医薬製剤の投与
試験を行い、健康な成人参加者において、筋肉内投与後の２１９６＋２１３０合剤の（ｉ）薬物動態学的暴露及び（ｉｉ）血清中の抗重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）中和抗体濃度を、個々のモノクローナル抗体の２つの別々のバイアルから２１９６及び２１３０を投与した場合と比較する。

【0138】

合剤及び別々のバイアルの投与は、健康なボランティア（男性又は女性、年齢が≧１８歳、体重が≧５０～≦１１０ｋｇ、肥満度指数が≧１８～≦３０ｋｇ／ｍ^２）に投与される。参加者は、抗ＣＯＶＩＤ－１９ワクチン接種の有無について尋ねられる。参加者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に対してワクチン非接種であるか、又は投与の少なくとも６０暦日前に最終ワクチンを受けてワクチン接種を完了しているかのいずれかである。参加者は、以下の基準を満たす：
・１８歳以上の男性及び女性の参加者、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対してワクチン接種完了又は非接種であり、カニュレーション又は反復静脈穿刺に適した静脈を有すること。ワクチン接種を受けた参加者は、ＩＭＰ投与の少なくとも６０暦日前（１日目）に最終ワクチン接種を受けている；
・参加者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ＰＣＲ検査の結果が陰性であり、ワクチン非接種の参加者は、ランダム化前の２週間以内の血清検査の結果が陰性である。参加者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に対してワクチン非接種であるか、又はＩＭＰ投与の少なくとも６０暦日前（１日目）に最終ワクチンを受けてワクチン接種を完了しているかのいずれかである；及び
・スクリーニング時の体重が≧５０ｋｇ～≦１１０ｋｇ、スクリーニング来院時のＢＭＩが≧１８．０～≦３０ｋｇ／ｍ^２。

【0139】

患者は、大腿外側（外側広筋）、臀部背側、臀部腹側の注射部位に注射を受ける。治療Ａを受けている参加者は、１つの製剤バイアルから単回ＩＭ注射で投与される。治療Ｂを受けている参加者は、２１９６又は２１３０を含む別々の製剤バイアルから、各々２回に分けてＩＭ注射で投与される。２１９６が最初に投与され、続いて２１３０が投与される。

【0140】

２１９６抗体及び２１３０抗体の発生率及び力価を評価し、２つの抗体の合剤の投与又は２つの抗体の別々の医薬製剤の投与が、ＣＯＶＩＤ－１９の予防及び治療に有効であることを示す。

【0141】

本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態によってその範囲を限定されるべきではない。実際、記載されたものだけでなく、本発明の様々な変更形態が前述の説明及び添付の図面から当業者に明らかになるであろう。そのような変更形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

【0142】

本明細書で引用される全ての参考文献（例えば、公報又は特許若しくは特許出願）は、それぞれの個々の参考文献（例えば、公報又は特許若しくは特許出願）が、任意の目的のためにその全体が参照により組み込まれると具体的且つ個別に示されるのと同じ程度に、任意の目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0143】

以下の特許請求の範囲内には他の実施形態が含まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【配列表】

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【国際調査報告】