特表 2024-540396 固体分散体、その製造方法及びそれを含む固形製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】固体分散体、その製造方法及びそれを含む固形製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/437 20060101AFI20241024BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20241024BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20241024BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20241024BHJP

   A61K 47/16 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241024BHJP

【ＦＩ】

A61K31/437

A61K47/38

A61K47/40

A61K47/34

A61K47/32

A61K47/14

A61K47/12

A61K47/10

A61K47/16

A61P35/00

A61P11/00

A61K9/14

A61K9/20

A61K9/48

A61P43/00 111

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024526965

(86)(22)【出願日】2022-11-01

(85)【翻訳文提出日】2024-05-30

(86)【国際出願番号】 CN2022129074

(87)【国際公開番号】W WO2023078265

(87)【国際公開日】2023-05-11

(31)【優先権主張番号】202111308836.4

(32)【優先日】2021-11-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524117778

【氏名又は名称】ハイファ バイオファーマ カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】カン、ヨン

(72)【発明者】

【氏名】チュー、ミャオ

(72)【発明者】

【氏名】マー、ユアンホイ

(72)【発明者】

【氏名】リウ、レイ

(72)【発明者】

【氏名】クオ、シーイェン

(72)【発明者】

【氏名】シェン、チンカン

(72)【発明者】

【氏名】コン、メイユイ

(72)【発明者】

【氏名】カオ、リー

(72)【発明者】

【氏名】シオン、ピン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA31

4C076AA36

4C076AA53

4C076DD27

4C076DD38

4C076DD41

4C076DD44

4C076DD46

4C076DD47

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4C076DD50

4C076DD55

4C076DD58

4C076EE06

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4C076EE23

4C076EE32

4C076EE33

4C076EE39

4C076EE48

4C076EE50

4C076GG12

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA52

4C086NA02

4C086ZA59

4C086ZB26

(57)【要約】

固体分散体、その製造方法及びそれを含む固形製剤である。固体分散体は、化合物Ａと、薬学的に許容されるマトリックスポリマーとを含み、薬学的に許容されるマトリックスポリマーは、腸溶性高分子ポリマー及び非腸溶性高分子ポリマーを含み、前記化合物Ａは、１－｛（６－［（１－メチル）－４－ピラゾリル］－イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン）－３－スルホニル｝－６－［（１－メチル）－４－ピラゾリル］－１－ヒドロ－ピラゾリル［４，３－ｂ］ピリジンである。固体分散体は、化合物Ａの溶解度及び溶解安定性を顕著に向上させ、薬物の過飽和維持時間を延ばして薬物のバイオアベイラビリティを向上させることができる。固体分散体を用いて製造された固形製剤は、体内バイオアベイラビリティが化合物Ａの経口投与の要件を満たす。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物Ａと、薬学的に許容されるマトリックスポリマーとを含み、前記薬学的に許容されるマトリックスポリマーは、腸溶性高分子ポリマー及び非腸溶性高分子ポリマーを含み、前記化合物Ａは、１－｛（６－［（１－メチル）－４－ピラゾリル］－イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン）－３－スルホニル｝－６－［（１－メチル）－４－ピラゾリル］－１－ヒドロ－ピラゾリル［４，３－ｂ］ピリジンであり、前記化合物Ａと前記薬学的に許容されるマトリックスポリマーとの重量比は、１：３～１：３５である、ことを特徴とする固体分散体。

【請求項2】

前記腸溶性高分子ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリアクリル酸メチル、ポリビニルアセテートフタル酸エステル、フタル酸酢酸セルロース及びコハク酸酢酸セルロースから選ばれる１種又は複数種であり、
及び／又は、前記非腸溶性高分子ポリマーは、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、コポビドン、ポビドン、ポリビニルアルコール、２－ヒドロキシ－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種又は複数種であり、
及び／又は、前記腸溶性高分子ポリマーと前記非腸溶性高分子ポリマーとの重量比は、２：１～１０：１である、ことを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。

【請求項3】

（１）前記腸溶性高分子ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであり、
（２）前記非腸溶性高分子ポリマーがコポビドン、ポリビニルアルコール、ポビドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる１種又は複数種であり、
（３）前記固体分散体が任意に流動化剤、可塑剤及び界面活性剤のうちの１種又は複数種をさらに含み、
（４）前記腸溶性高分子ポリマーと前記非腸溶性高分子ポリマーとの重量比が２：１～６：１であり、及び
（５）前記化合物Ａと前記薬学的に許容されるマトリックスポリマーとの重量比が１：４～１：２５であり、好ましくは、１：５～１：１５であるという条件のうちの１種又は複数種を満たす、ことを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。

【請求項4】

（１）前記化合物Ａと前記腸溶性高分子ポリマーとの重量比が１：２～１：１５であり、好ましくは１：３～１：１０であり、
（２）前記化合物Ａと前記非腸溶性高分子ポリマーとの重量比が２：１～１：１０であり、好ましくは２：１～１：５であり、
（３）前記流動化剤がコロイドシリカ、動物脂肪、植物脂肪及びワックスから選ばれる１種又は複数種であり、
（４）前記流動化剤と前記化合物Ａとの重量比が１：１～１：１００であり、
（５）前記可塑剤がＯ－アセチルクエン酸トリブチル、Ｏ－アセチルクエン酸トリエチル、安息香酸ベンジル、アセトンクロロホルム、デキストリン、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ポリオキシル４０、マンニトール、鉱物油、ラノリンアルコール、パルミチン酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリ酢酸ビニル、プロピレングリコール、２－ピロリドン、ソルビトール、ステアリン酸、トリアセチン、クエン酸トリブチル、トリエタノールアミン及びクエン酸トリエチルから選ばれる１種又は複数種であり、
（６）前記可塑剤と前記化合物Ａとの重量比が１：１～１：２０であり、
（７）前記界面活性剤が陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤から選ばれる１種又は複数種であり、前記陰イオン性界面活性剤が好ましくはドデシル硫酸ナトリウム及び／又はポリエステルナトリウムであり、前記陽イオン性界面活性剤が好ましくはセトリミド、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム及びラウリン酸から選ばれる１種又は複数種であり、前記非イオン性界面活性剤が好ましくはポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルブロックコポリマーから選ばれる１種又は複数種であり、及び
（８）前記界面活性剤と前記化合物Ａとの重量比が１：１～１：１０であるという条件のうちの１種又は複数種を満たす、ことを特徴とする請求項３に記載の固体分散体。

【請求項5】

請求項１～４のいずれか１項に記載の固体分散体の製造方法であって、
（１）前記固体分散体の各成分を溶融又は溶解により均一に混合して均一な分散体を得るステップと、
（２）前記均一な分散体を固化して固体分散体を得るステップとを含む、ことを特徴とする製造方法。

【請求項6】

前記固化は、溶融押出法であり、前記固体分散体の製造方法は、
（１）前記溶融押出法において、溶融押出装置のスリーブ温度が１５０～２２０℃であり、
（２）前記溶融押出法において、溶融押出装置のスクリュー押出回転数が５０～３００ｒｐｍであり、
（３）前記溶融押出法において、供給速度が１０～１００ｒｐｍであり、及び
（４）前記溶融押出法が、
（１ａ）前記固体分散体の各成分を均一に混合して粉末状混合物を得ることと、
（２ａ）前記粉末状混合物をホットメルト押出機フィーダーに入れ、押出し、粉砕し、篩分け処理して化合物Ａを含む固体分散体を得ることとを含むという条件のうちの１種又は複数種を満たす、ことを特徴とする請求項５に記載の固体分散体の製造方法。

【請求項7】

請求項１～４のいずれか１項に記載の固体分散体及び薬学的に許容される添加剤を含み、好ましくは、前記薬学的に許容される添加剤は、流動化剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、潤滑剤及び安定剤のうちの１種又は複数種を含む、ことを特徴とする固形製剤。

【請求項8】

前記固体分散体の総成分で、フタル酸の含有量は、≦６．０ｗｔ％であり、好ましくは≦４．８ｗｔ％である、請求項１～４のいずれか１項に記載の固体分散体又は請求項７に記載の固形製剤。

【請求項9】

請求項１～４のいずれか１項に記載の固体分散体又は請求項７に記載の固形製剤のタンパク質チロシンキナーゼ障害の関連疾患及び／又は腫瘍を予防及び／又は治療する薬物の製造における用途。

【請求項10】

前記疾患及び／又は腫瘍は、固形癌を含み、例えば、肺癌、胃癌、食道癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、腎細胞癌、頭頸部癌、甲状腺癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、口腔癌、悪性膠癌、横紋筋肉癌又は骨癌であり、
好ましくは、前記疾患及び／又は腫瘍は、肺癌、胃癌、肝臓癌、腎細胞癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌又は甲状腺癌であり、
より好ましくは、前記疾患及び／又は腫瘍は、肺癌、例えば非小細胞肺癌である、請求項９に記載の用途。

【請求項11】

有効量の請求項１～４のいずれか１項に記載の固体分散体又は請求項７に記載の固形製剤をそれを必要とする個体に投与することを含む、タンパク質チロシンキナーゼ障害の関連疾患及び／又は腫瘍を予防及び／又は治療する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、出願日が２０２１年１１月５日の中国特許出願２０２１１１３０８８３６４の優先権を要求する。本願は、上記中国特許出願の全文を引用したものである。

【0002】

本発明は、薬物製剤の分野に属し、具体的には、固体分散体、その製造方法及びそれを含む固体薬物製剤、並びに前記固体分散体のタンパク質チロシンキナーゼ障害の関連疾患及び腫瘍を予防及び／又は治療する薬物の製造における用途に関する。

【背景技術】

【0003】

特許ＣＮ１０４２３０９２２Ａには、化合物Ａ（１－｛（６－［（１－メチル）－４－ピラゾリル］－イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン）－３－スルホニル｝－６－［（１－メチル）－４－ピラゾリル］－１－ヒドロ－ピラゾリル［４，３－ｂ］ピリジン）が開示され、化合物Ａ及びその薬学的に許容される塩の、生体内のタンパク質チロシンキナーゼ障害に関連する細胞異常増殖、形態変化及び運動機能亢進に関連する疾患、及び血管新生又は癌転移に関連する疾患を予防又は治療するための薬物の製造における用途、特にＣ－Ｍｅｔ阻害剤としての薬物の製造における用途が挙げられる。

【0004】

Ｃ－Ｍｅｔの過剰発現は、ヒト肝臓癌、胆管癌、膵臓癌、肺癌、甲状腺癌、胸膜間質腫瘍など、特に転移する腫瘍に見られる。その作用は、腫瘍細胞間の接着に影響を与え、細胞外マトリックスの分解を促進し、血管新生を誘導し、細胞増殖を促進することなどを含み得る。これらは、Ｃ－Ｍｅｔが腫瘍治療の重要なターゲットであることを示す。化合物Ａは、高選択性のＣ－Ｍｅｔ阻害剤であり、そのＣ－Ｍｅｔに対する阻害作用、体内外での抗腫瘍作用の強度などの面でいずれも従来の臨床応用の同類薬物ＩＮＣＢ２８０６０（ＣＡＳ番号：１０２９７１２－８０－８）より優れる。化合物Ａは、活性が強く、毒性や副作用が小さく、良好な将来性を有する。

【0005】

化合物Ａに対するさらなる研究により、それは、ｐＨ１．２～７．４の緩衝塩水溶液における平衡溶解度が１．０μｇ／ｍＬ未満であり、水難溶性薬物であることを発見した。動物レベルの研究結果により、化合物Ａの通常の製剤を直接投与した後に体内のバイオアベイラビリティが１％未満であり、体内吸収が低く、治療作用を効果的に発揮できず、可溶化して経口吸収を向上させた後に使用する必要があることを示した。

【0006】

発明者らは、現在の一般的に使用される従来の可溶化と吸収促進手段を実施し、化合物Ａには、いずれも（１）～（４）の問題があることを発見した：（１）化合物Ａを塩にするように試み、その結果、その溶解度に顕著な改善がないことを発見し、（２）化合物Ａを様々な結晶形にするように試み、その結果、様々な結晶形の溶解度に顕著な差異がないことを発見し、（３）化合物Ａを微粉化した後に可溶化して吸収を促進するように試み、その結果、バイオアベイラビリティが３．３％のみであり、経口投与に適さないことを発見し、（４）化合物Ａを可溶化剤で可溶化溶液にするように試みたが、化合物Ａの融点が２５０℃を超え、結晶傾向が強く、溶液を放置した後に晶析現象が発生し、長期安定性が低く、晶析後に再溶解できず、薬物吸収が低いという問題を解決できない。

【発明の概要】

【0007】

本発明が解決しようとする技術的課題は、従来技術における化合物Ａの水への溶解性が低く、体内バイオアベイラビリティが低いという欠陥を克服するために、固体分散体、その製造方法及びそれを含む固形製剤を提供することである。

【0008】

本発明の固体分散体における化合物Ａは、模擬腸液での溶解度が高く、さらに、本発明の固体分散体は、化合物Ａの溶解度及び溶解安定性を顕著に向上させ、薬物沈殿を防止し、薬物の過飽和維持時間を延ばして薬物のバイオアベイラビリティを向上させることができる。本発明の固形製剤は、高いバイオアベイラビリティを有する。

【0009】

本発明は、固体分散体を製造する製造プロセスを改良することにより、分散体における成分の分解を効果的に制御し、特にマトリックスポリマー材料の分解を制御し、それにより分散体の不純物含有量を低減する。本発明はさらに、固体分散体の粉砕プロセス及び固体分散体粉末の混合プロセスを最適化することにより、固体分散体による錠剤の打錠可能性を大幅に向上させ、それによって錠剤の硬度が低く、脆性粉砕度が低く、輸送中の粉末脱落が深刻であるなどの状況を回避する。

【0010】

一態様では、本発明は、固体分散体を提供し、化合物Ａと、薬学的に許容されるマトリックスポリマーとを含み、そのうち、前記薬学的に許容されるマトリックスポリマーは、腸溶性高分子ポリマー及び非腸溶性高分子ポリマーを含み、前記化合物Ａは、１－｛（６－［（１－メチル）－４－ピラゾリル］－イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン）－３－スルホニル｝－６－［（１－メチル）－４－ピラゾリル］－１－ヒドロ－ピラゾリル［４，３－ｂ］ピリジンであり、前記化合物Ａと前記薬学的に許容されるマトリックスポリマーとの重量比は、１：３～１：３５である。

【0011】

さらに、前記固体分散体は、任意に流動化剤、可塑剤及び界面活性剤のうちの１種、２種又は３種をさらに含む。

【0012】

本発明の具体的な実施形態において、好ましくは、前記腸溶性高分子ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリアクリル酸メチル、ポリビニルアセテートフタル酸エステル（ＰＶＡＰ）、フタル酸酢酸セルロース（酢酸フタル酸セルロース）及びコハク酸酢酸セルロースから選ばれる１種又は複数種であり、より好ましくは、前記腸溶性高分子ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。

【0013】

本発明の具体的な実施形態において、好ましくは、前記非腸溶性高分子ポリマーは、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、コポビドン（即ち、Ｎ－ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ＰＶＰ／ＶＡ）、ポビドン（即ち、ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、２－ヒドロキシ－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）から選ばれる１種又は複数種であり、より好ましくは、前記非腸溶性高分子ポリマーは、コポビドン、ポリビニルアルコール、ポビドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる１種又は複数種である。

【0014】

本発明の特定の実施形態では、前記薬学的に許容されるマトリックスポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとコポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとコポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとポリビニルアルコール、フタル酸酢酸セルロースとポビドン、又はコハク酸酢酸セルロースとコポビドンという任意の組み合わせを含む。

【0015】

本発明の１つの具体的な実施形態において、前記腸溶性高分子ポリマーと前記非腸溶性高分子ポリマーとの重量比は、２：１～１０：１であってもよく、好ましくは２：１～６：１であり、例えば、２：１、２．５：１、３：１、３．５：１、４：１、４．５：１、５：１又は６：１である。

【0016】

本発明の１つの具体的な実施形態において、前記化合物Ａと前記薬学的に許容されるマトリックスポリマーとの重量比は、１：４～１：２５であってもよく、好ましくは１：５～１：１５であり、例えば、１：４、１：５、１：５．５、１：６、１：７．５、１：８、１：９、１：１０、１：１２、１：１５又は１：２１である。体内ｐＫ試験により、化合物Ａと薬学的に許容されるマトリックスポリマーとの重量比が１：４～１：２５である場合、製造された固体分散体の溶解度を向上させるとともに、化合物Ａの体内での露出量を顕著に向上させることができることが分かった。

【0017】

本発明の具体的な実施形態において、前記化合物Ａと前記腸溶性高分子ポリマーとの重量比は、１：２～１：１５であってもよく、より好ましくは１：３～１：１０であり、例えば、１：３、１：４、１：４．５、１：５、１：６、１：８又は１：１０である。

【0018】

本発明の具体的な実施形態において、前記化合物Ａと前記非腸溶性高分子ポリマーとの重量比は、２：１～１：１０であってもよく、好ましくは２：１～１：５であり、より好ましくは１：１～１：５、又は１：２～１：５であり、例えば、２：１、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：５、１：８、又は１：１０である。

【0019】

本発明の具体的な実施形態において、前記流動化剤は、本分野の通常の流動化剤であってもよく、好ましくは、前記流動化剤は、コロイドシリカ、動物脂肪、植物脂肪及びワックスから選ばれる１種又は複数種であり、例えば、コロイドシリカである。前記流動化剤の使用量は、本分野の流動化剤の通常の使用量に応じて選択することができ、好ましくは、前記流動化剤と前記化合物Ａとの重量比は、１：１～１：１００であり、好ましくは１：４～１：５０であり、例えば、１：６、１：１０、１：１５、１：２０、１：３０、１：５０、１：８０又は１：１００である。

【0020】

本発明の具体的な実施形態において、可塑剤の存在は、前記固体分散体の加工性を向上させることができ、前記可塑剤は、本分野の通常の可塑剤であってもよく、好ましくは、前記可塑剤がＯ－アセチルクエン酸トリブチル、Ｏ－アセチルクエン酸トリエチル、安息香酸ベンジル、アセトンクロロホルム、デキストリン、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ポリオキシル４０、マンニトール、鉱物油、ラノリンアルコール、パルミチン酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリ酢酸ビニル、プロピレングリコール、２－ピロリドン、ソルビトール、ステアリン酸、トリアセチン、クエン酸トリブチル、トリエタノールアミン及びクエン酸トリエチルから選ばれる１種又は複数種であり、より好ましくは、前記可塑剤は、モノステアリン酸グリセリル及び／又はステアリン酸ポリオキシル４０などのガラス転移温度が低い可塑剤である。

【0021】

前記可塑剤の使用量は、本分野の可塑剤の通常の使用量に応じて選択することができ、好ましくは、前記可塑剤と前記化合物Ａとの重量比は、１：１～１：２０であり、好ましくは１：１～１：５であり、例えば、１：１．５、１：２、１：２．５、１：５、１：１０、１：１５又は１：２０である。

【0022】

本発明の具体的な実施形態において、前記界面活性剤は、本発明の固体分散体の治療ポテンシャルをさらに強化することができる。前記界面活性剤は、本分野の通常の界面活性剤であってもよく、好ましくは、前記界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤から選ばれる１種又は複数種である。

【0023】

前記陰イオン性界面活性剤は、好ましくはドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）及び／又はポリエステルナトリウムである。前記陽イオン性界面活性剤は、好ましくはセトリミド、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム及びラウリン酸のうちの１種又は複数種である。前記非イオン性界面活性剤は、好ましくはポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ツイーン８０、６０、４０及び２０）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０））、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）のうちの１種又は複数種である。より好ましくは、前記界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリエステルナトリウム、ラウリン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポロキサマー及びポリオキシエチレンステアリン酸エステルのうちの１種又は複数種である。最も好ましくは、前記界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム及び／又はポリオキシエチレンステアリン酸エステルである。

【0024】

前記界面活性剤の使用量は、本分野の界面活性剤の通常の使用量に応じて選択することができ、好ましくは、前記界面活性剤と前記化合物Ａとの重量比は、１：１～１：１０であり、好ましくは、１：１～１：５であり、例えば、１：２．５、１：３、１：４、１：５、１：８又は１：１０である。

【0025】

本発明の具体的な実施形態において、前記固体分散体は、化合物Ａ、薬学的に許容されるマトリックスポリマー、流動化剤及び可塑剤を含み、そのうち、前記薬学的に許容されるマトリックスポリマーは、腸溶性高分子ポリマー及び非腸溶性高分子ポリマーを含む。

【0026】

本発明の具体的な実施形態において、前記固体分散体は、化合物Ａ、薬学的に許容されるマトリックスポリマー、流動化剤及び可塑剤で構成され、そのうち、前記薬学的に許容されるマトリックスポリマーは、腸溶性高分子ポリマー及び非腸溶性高分子ポリマーを含む。

【0027】

本発明の具体的な実施形態において、前記固体分散体は、化合物Ａ、薬学的に許容されるマトリックスポリマー、流動化剤、可塑剤及び界面活性剤を含み、そのうち、前記薬学的に許容されるマトリックスポリマーは、腸溶性高分子ポリマー及び非腸溶性高分子ポリマーを含む。

【0028】

本発明の具体的な実施形態において、前記固体分散体は、化合物Ａ、薬学的に許容されるマトリックスポリマー、流動化剤、可塑剤及び界面活性剤で構成され、そのうち、前記薬学的に許容されるマトリックスポリマーは、腸溶性高分子ポリマー及び非腸溶性高分子ポリマーを含む。

【0029】

本発明において、薬学的に許容されるマトリックスポリマーが腸溶性高分子ポリマー及び非腸溶性高分子ポリマーを含む場合、前記固体分散体の溶解度を向上させることができるだけでなく、固体分散体の加工性の向上にも有利である。発明者らは、従来技術を基に通常の固体分散体技術を用いて化合物Ａに対して可溶化と吸収促進を行うように試みたが、研究結果により、通常の方法に応じて単一のマトリックスポリマーで製造した化合物Ａの固体分散体にいずれも一定の問題があり、例えば、通常の非腸溶性マトリックスポリマーであるコポビドンを単独で用いて製造した化合物Ａの固体分散体が模擬腸液での９０分間の溶出度が９０％未満であり、過飽和安定性が低く、バイオアベイラビリティが６．３％のみ（比較実施例３、実験実施例２、３、４）であることが発見し、腸溶性マトリックスポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを単独で用いて製造した化合物Ａの固体分散体は、化合物Ａの溶解度をわずかに向上させることができるが、時間の経過とともに溶解度が低下し、これは、薬物析出現象が発生し、過飽和状態安定性が低く（比較実施例４）、薬物吸収の向上に不利であることを示し、体内研究結果により、そのバイオアベイラビリティが１２．４％のみ（実験実施例４）であることを示した。

【0030】

本発明者らはさらに意外に、本発明の固体分散体が模擬腸液において安定な平均粒径１００～２００ｎｍの混合型ミセルを形成できることを発見し、さらにミセル可溶化原理により薬物の溶解度を顕著に向上させるとともに、薬物沈殿をさらに回避し、薬物の過飽和維持時間を延ばし、薬物のバイオアベイラビリティを向上させる。本発明の固体分散体は、通常の固体分散体薬物が沈殿しやすいという欠点を克服する。

【0031】

別の態様では、本発明は、
（１）前記固体分散体の各成分を溶融又は溶解により均一に混合して均一な分散体を得るステップと、
（２）前記均一な分散体を固化して固体分散体を得るステップとを含む前記固体分散体の製造方法をさらに提供する。

【0032】

本発明の具体的な実施形態において、前記固化は、溶媒揮発法又は溶融押出法などであってもよく、好ましくは溶融押出法である。

【0033】

前記溶融押出法（ホットメルト押出法）は、熱及び／又は機械的応力を印加することで均一な分散体を製造し、具体的には、溶融押出法は、化合物Ａ、薬学的に許容されるマトリックスポリマーなどの薬物と、可塑剤などの補助材料とを溶融状態で混合し、押出して固体分散体を形成する。当該方法は、薬物（例えば、結晶薬物）を加熱溶融した後に非晶質又は分子状態で担体材料（薬学的に許容されるマトリックスポリマー）に分散させ、最終的に難溶性薬物の溶解度、溶出速度及び経口バイオアベイラビリティを向上させることができる。前記溶融押出法で得られた均一な分散体は、溶融体とも呼ばれ、「溶融体」とは、液体状態又はゴム類似状態を指し、そのうち一つの成分が他の成分に均一に包埋される可能性がある。一般に、一つの成分が溶融し、他の成分が溶融物に溶解して溶融体を形成する。溶融体の形成は、通常、薬用マトリックスポリマーの軟化点に関し、溶融体の製造は、様々な方法によって行うことができる。成分の混合は、溶融体の形成前、形成中又は形成後に行うことができる。例えば、まず成分の混合を行い、次に、加熱するか又は同時に混合し加熱する。通常、溶融体において活性物質は、均一に分散すべきであり、溶融体は、ペースト状又は粘稠状を呈する。通常、本発明において作業温度は、押出機のタイプ又は使用する押出機の構造のタイプによって決定される。押出機内の成分の溶融、混合、溶解に必要なエネルギーの一部は、加熱素子によって提供することができる。押出機内の材料の摩擦及びせん断は、混合物に大量のエネルギーを提供し、成分の均一な溶融体の形成に寄与することもできる。押出物は、押出機の成形モジュールによって実現することができ、固化前又は固化後に押出物をブロックに切断することができる。前記溶融押出法の押出温度は、７０～２５０℃であり、好ましくは８０～２３０℃であり、最も好ましくは１２０～２１０℃である。

【0034】

前記溶融押出法において、前記溶融体の生成、押出は、通常の装置で行うことができ、好ましくは押出機及びニーダーで行われる。前記押出機は、単軸押出機、二軸押出機又は他の多軸押出機を含むロッド式押出機であってもよく、好ましくは二軸押出機であり、それは、順方向又は逆方向に回転可能であり、かつ任意にニーディングディスクが取り付けられる。

【0035】

本発明の一つの好ましい実施形態において、前記溶融押出法は、
（１ａ）前記固体分散体の各成分を均一に混合して粉末状混合物を得ることと、
（２ａ）前記粉末状混合物をホットメルト押出機フィーダーに入れ、押出し、粉砕し、篩分け処理して化合物Ａを含む固体分散体を得ることとを含む。

【0036】

前記溶融押出法において、溶融押出装置のスリーブ温度は、１５０～２２０℃であり、好ましくは１５０～２００℃、１５０～１８０℃、１８０～２００℃であり、より好ましくは１６０～１８０℃である。温度が１５０～２００℃である場合、温度上昇やスクリュー回転数低下（滞留時間上昇）による不純物の増加を回避できる。

【0037】

前記溶融押出法において、溶融押出装置のスクリュー押出回転数は、５０～３００ｒｐｍであり、好ましくは５０～２４０ｒｐｍ、５０～１８０ｒｐｍ、１００～２１０ｒｐｍ又は１８０～２４０ｒｐｍである。

【0038】

前記溶融押出法において、供給速度は、１０～１００ｒｐｍ、好ましくは５０～１００ｒｐｍ又は５０～７０ｒｐｍである。

【0039】

前記溶融押出法において、例えば、薬学的に許容されるマトリックスポリマーが腸溶性高分子ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はポリビニルアセテートフタル酸エステルを含む場合、押出スリーブ温度、スクリュー回転数及び供給速度を制御することで不純物であるフタル酸の含有量の増加を回避することができる。

【0040】

好ましくは、固体分散体中のフタル酸の含有量は、（固体分散体の総成分で）６ｗｔ％以下であり、より好ましくは、フタル酸の含有量は、４．８ｗｔ％以下である。

【0041】

別の好ましい実施形態では、前記溶媒揮発法は、
（１ｂ）前記固体分散体の各成分を溶媒に溶解して、均一な分散体を得るステップと、
（２ｂ）前記均一な分散体中の溶媒を除去して前記固体分散体を得るステップとを含む。

【0042】

前記ステップ（１ｂ）において、前記溶媒は、本分野の通常の溶媒であってもよく、好ましくは前記溶媒は、ケトン系溶媒、ハロゲン化アルカン系溶媒、アルコール系溶媒及び水から選ばれる１種又は複数種である。前記ケトン系溶媒は、好ましくはアセトンである。前記アルコール系溶媒は、好ましくはイソプロパノール、メタノール及び／又はエタノールである。前記ハロゲン化アルカン系溶媒は、好ましくは塩素化アルカンであり、より好ましくはジクロロメタン又はトリクロロメタンである。前記溶媒は、アセトン、アセトン／ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン、アセトン／水、アセトン／メタノール、アセトン／エタノール、ジクロロメタン／エタノール又はエタノール／水などから選ばれ、そのうち、「／」は、両者の混合溶媒を表す。

【0043】

ステップ（２ｂ）における溶媒除去方法は、本分野の通常の溶媒除去方法であってもよく、好ましくは、回転蒸発、真空減圧乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥及び薄膜蒸発であり、又は、低温凍結及び凍結乾燥により溶媒除去を実現してもよく、溶媒制御の沈殿、ｐＨ制御の沈殿及び低温共研磨などの他の技術を使用してもよい。

【0044】

別の態様では、本発明は、前記固体分散体と薬学的に許容される添加剤とを含む固形製剤をさらに提供する。

【0045】

前記固形製剤において、前記薬学的に許容される添加剤は、本分野の通常の薬学的に許容される添加剤であってもよく、好ましくは、前記薬用添加剤は、流動化剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、潤滑剤、安定剤（例えば、酸化防止剤、光安定剤、ラジカル捕捉剤、微生物攻撃に対抗する安定剤など）などのうちの１種又は複数種を含む。前記添加剤の具体的な選択範囲及び使用量は、本分野の通常の選択である。

【0046】

前記固形製剤において、前記結合剤は、本分野の通常の結合剤であってもよく、好ましくは、前記結合剤は、コポビドン、ポビドン、メチルセルロース、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種又は複数種である。

【0047】

前記固形製剤において、前記着色剤は、本分野の通常の着色剤であってもよく、前記着色剤の使用量は、本分野の通常の使用量であってもよい。

【0048】

前記固形製剤において、前記崩壊剤は、固形製剤が胃で迅速に崩壊することを促進し、かつ放出された顆粒同士の分離を保持する。好ましくは、前記崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又は架橋ポリビニルピロリドン（すなわち、架橋ポビドンＰＶＰＰ）などの架橋ポリマーを含む。

【0049】

前記固形製剤において、好ましくは、前記充填剤は、乳糖、ショ糖、マンニトール、リン酸水素カルシウム、微結晶セルロース、澱粉及びイソマルトースから選ばれる１種又は複数種である。

【0050】

前記固形製剤において、好ましくは、前記結合剤は、ポビドン、コポビドン、メチルセルロース、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースなどから選ばれる１種又は複数種である。そのうち、薬学的に許容されるマトリックスポリマーとしてのポビドン、コポビドンは、結合剤の役割を果たしてもよい。

【0051】

前記固形製剤において、好ましくは、前記潤滑剤は、ポリエチレングリコール（例えば、分子量が１０００～６０００である）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムなどから選ばれる１種又は複数種である。

【0052】

前記固形製剤において、好ましくは、前記ｐＨ調整剤は、本分野の通常のｐＨ調整剤であり、好ましくはクエン酸である。

【0053】

前記固形製剤は、膜コーティングをさらに含み、膜コーティングは、味を改善し精緻な外観を提供することができ、例えば、錠剤の膜コーティングは、嚥下の快適性に寄与することができる。前記膜コーティングは、本分野の通常の膜コーティングであってもよく、前記膜コーティングは、防湿性コーティングであってもよい。前記膜コーティングは、通常、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びアクリル酸エステル又はプロピオール酸メチルコポリマーなどの重合成膜材料を含む。膜コーティングは、重合成膜材料に加えて、ポリエチレングリコールなどの可塑剤、ツイーンなどの界面活性剤、タルクなどの粘着防止剤、及び二酸化チタン又は酸化鉄などの任意の顔料を含んでもよい。これらの添加剤は、固形製剤の総重量の約０～約２０％を占めることができる。

【0054】

本発明の具体的な実施形態において、好ましくは、前記固体分散体は、前記固形製剤の質量の６０～９０％であってもよい。

【0055】

本発明の具体的な実施形態において、好ましくは、前記薬用添加剤は、前記固形製剤の質量の１５～４０％であってもよい。

【0056】

別の態様では、本発明は、前述の固体分散体の粉末又は粒子を薬用添加剤と混合して固形製剤を製造するというステップを含む前述固形製剤の製造方法をさらに提供する。

【0057】

好ましくは、前記固体分散体の粉末又は粒子は、前記固体分散体を粉砕、ミリング又は研磨して得られる。

【0058】

固形製剤を製造する過程で、本発明はさらに、固体分散体の粉砕プロセスに対する最適化、及び混合プロセスに対する最適化により、製品の固体分散体で製造された固形製剤の錠剤の打錠性を大幅に向上させ、製剤の錠剤の硬度が低く脆性が低く輸送と粉末脱落が深刻であるなどの状況を回避する。例えば、ホットメルト押出法を用いて固体分散体を製造する場合、粉砕回転数が５０００～５４００ｒｐｍであり、又は／及び篩分けメッシュ数が６０～１２０メッシュである場合、製造された固体分散体が良好な粒径分布を有し、それによって固形製剤を製造する過程での打錠性を効果的に向上させる。固形製剤を製造する場合、固体分散体と薬用添加剤との混合時間が２０～４０ｍｉｎであるとき、得られた混合物は、良好な混合均一性を有し、かつその打錠性が高く、製造された製剤の錠剤の硬度は、約８０～１３５Ｎである。従って、粉砕プロセスパラメータ及び混合プロセスの最適化と制御により、固体分散体で製造された錠剤の打錠性を効果的に向上させ、それによって固形製剤の薬用可能性を向上させることができる。

【0059】

本発明の固形製剤は、２ｍｇ～１５００ｍｇの化合物Ａを含有してもよい。患者は、一般的には、成人又は小児であってもよく、他の哺乳動物を治療してもよい。

【0060】

本発明が提供する固形製剤は、粘膜を介して患者に投与するのに適する製剤であり、すなわち粘膜に投与して膜を透過して吸収することができる。そのため、適切な投与経路は、吸入による投与、経口投与、鼻腔内投与及び直腸投与を含む。特に好ましくは経口投与である。当業者であれば、投与経路に応じて錠剤、カプセル剤又は他の製剤形態を選択することができる。しかし、他の投与経路、例えば、腸管外を排除するものではない。例えば、本発明に係る固形製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などであってもよい。

【0061】

本発明の固形製剤は、他の態様で得られた固形製剤よりも高いバイオアベイラビリティを有し、本発明の一つの具体的な実施形態において、化合物Ａの固形製剤の相対バイオアベイラビリティは、微粉化製剤の１０００％以上であり、化合物Ａの固形製剤の相対バイオアベイラビリティは、通常の固体分散体製剤の６００％以上であり、化合物Ａの固形製剤の絶対バイオアベイラビリティは、４０％より大きい（実験実施例４参照）。バイオアベイラビリティの向上は、通常の製剤（例えば、通常の微粉化製剤ＩＲ錠剤）を用いて観察される相当の暴露量の必要な使用量を低減することに寄与し、薬物の有効治療量を低減し、薬物の治療効果を向上させ、薬物のコストを削減し、薬物の毒性や副作用を低減することができる。

【0062】

別の態様では、本発明は、前記固体分散体又は固形製剤のタンパク質チロシンキナーゼ障害の関連疾患及び／又は腫瘍を予防及び／又は治療するための薬物の製造における用途をさらに提供する。

【0063】

本発明の好ましい実施形態において、前記タンパク質チロシンキナーゼ障害の関連疾患及び／又は腫瘍は、固形癌を含み、例えば、肺癌、胃癌、食道癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、腎細胞癌、頭頸部癌、甲状腺癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、口腔癌、悪性膠癌、横紋筋肉癌又は骨癌であるが、これに限定されない。

【0064】

好ましくは、前記疾患及び／又は腫瘍は、肺癌、胃癌、肝臓癌、腎細胞癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌又は甲状腺癌である。

【0065】

より好ましくは、本明細書に記載の疾患及び／又は腫瘍は、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。

【0066】

別の態様では、本発明は、前記固体分散体又は固形製剤のＣ－Ｍｅｔ阻害剤の製造における用途をさらに提供する。

【0067】

前記Ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、生体内のタンパク質チロシンキナーゼ障害に関連する細胞異常増殖、形態変化及び運動機能亢進に関連する疾患、血管新生又は癌転移に関連する疾患の予防又は治療に用いられ、例えば、腫瘍成長と転移の治療又は予防に用いられる薬物である。

【0068】

別の態様では、本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ障害の関連疾患及び腫瘍を予防及び／又は治療するための方法をさらに提供し、有効量の前記固体分散体又は固形製剤をそれを必要とする個体に投与することを含む。

【0069】

別の態様では、本発明は、前記固体分散体又は固形製剤を含むセットキットを提供する。

【0070】

本明細書に用いられる「治療」は、疾患又は病症又はその症状（例えば、癌）に対する、軽減、治癒、症状緩和、症状減少、生存期間延長及び進展遅延を含むが、これらに限定されないために、必要な個体に本発明の組み合わせを投与することを含み、癌の場合、前記治療は、固形腫瘍の成長を抑制すること、腫瘍体積を減少させること、腫瘍の転移及び微小転移の成長又は発展を予防することなどを含む。「進展遅延」とは、前記組み合わせを、癌の治療を待つ前段階又は早期にある患者、対応する癌のプレフォームが診断された及び／又は対応する癌が進展する可能性がある状況にあると診断された患者に投与することを指す。

【0071】

本明細書に用いられる「予防」は、疾患又は病証又はその症状（例えば、癌）の発生又は発生頻度に対する抑制又は遅延を含み、通常、病証又は症状の発生前、特にリスクを有する個体の病証又は症状の発生前の薬物の投与を指す。「予防」は、癌の発生や再発を防止することをさらに含む。

【0072】

本明細書で使用される「有効量」とは、本開示の活性剤を（ｉ）～（ｉｉｉ）のために使用する量（例えば、治療有効量、特に併用治療有効量）を指す。（ｉ）特定の疾患の治療、（ｉｉ）特定の疾患の１種又は複数種の症状の軽減、改善又は解消、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患の１種又は複数種の症状の発症の予防又は遅延。癌の場合、治療有効量の活性剤は、癌細胞の数を減少させ、腫瘍の大きさを小さくし、癌細胞の周囲の器官への浸潤を阻害（すなわち、ある程度で緩和し、好ましくは停止）し、腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度で緩和し、好ましくは停止）し、腫瘍の成長をある程度で阻害し、及び／又は癌に関連する１種又は複数種の症状をある程度で緩和することができる。

【0073】

本明細書に用いられる「個体」又は「患者」とは、哺乳動物及び非哺乳動物を指す。哺乳動物とは、哺乳類の任意のメンバーを指し、ヒト、非ヒト霊長類動物、牛、馬、羊、豚、ウサギ、犬及び猫などを含むが、これらに限定されない。「個体」の場合、特定の年齢や性別を限定しない。好ましくは、個体又は患者は、ヒトである。

【0074】

本発明に用いられる「薬学的に許容される」とは、無毒で生物学的に耐えられ、個体への投与に適したものを指す。

【0075】

本発明に用いられる「薬学的に許容される塩」とは、化合物Ａの無毒の、生物学的に耐えられ個体への投与に適した酸付加塩又は塩基付加塩を指し、塩酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩等などの化合物Ａと無機酸とで形成した酸付加塩、ギ酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩などの化合物Ａと有機酸とで形成した酸付加塩、及び化合物Ａと式ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＯＯＨ（式中、ｎは、０～４である）のアルカンジカルボン酸とで形成した塩などを含むが、これらに限定されない。「薬学的に許容される塩」は、化合物Ａと薬学的に許容されるナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムなどの陽イオンとで形成した塩基付加塩も含む。

【0076】

本明細書に用いられる「ポリマー」とは、共有結合により連結された繰り返し構造単位で構成されるマクロ分子を指す。当該用語は、直鎖状及び分岐状ポリマー、環状ポリマー（例えば、環状オリゴ糖（シクロデキストリンを含む）、ホモポリマー及びコポリマー）を含む。

【0077】

本明細書に用いられる「マトリックスポリマー」とは、低吸湿性及び高軟化温度を示す材料を指し、ポリマー又は２種又は複数種のポリマーのブレンドを含む。

【0078】

本明細書に用いられる「高軟化温度」とは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定された材料のガラス転移温度（Ｔｇ）又は融点（Ｔｍ）＞１００℃を指し、ここで、Ｔｇは、非晶性又は形態のポリマーに適する量であり、Ｔｍは結晶性又は形態のポリマーに適したメトリックである。

【0079】

本明細書に用いられる「界面活性剤」とは、薬学的に許容される界面活性剤を指す。

【0080】

本明細書に用いられる「固体分散体」とは、化合物を賦形剤担体に分散させる体系を指す。当該体系における薬物の状態に対して、固体分散体は、このような意味で、薬物が結晶化又は非結晶化薬物の離散ドメイン又は独立分子で賦形剤担体内に分散した組成物を含むことができる。薬物－賦形剤複合体全体に対して、固体分散体は、丸剤、錠剤、フィルム又はミセルなどの比較的大きな固体物質であってもよく、又はそれらはミクロンオーダー又はナノスケールの一次粒子又はその凝集体で構成される自由流動粉末として存在してもよい。本発明において、固体分散体の定義は、ドライブレンド又はウェットブレンド又はドライブレンド操作による物理混合物及び化合物結晶と他の補助材料との単純な混合物を含まない。

【0081】

本明細書に用いられる用語「ＡＵＣ」は、薬物血中濃度時間曲線下面積を指し、その通常の意味、すなわち、例えば、０から２４時間までの血漿濃度－時間曲線下の面積を使用する。ＡＵＣは、濃度に時間を乗じた単位を有する。試験濃度－時点が決定されると、ＡＵＣは、例えば、コンピュータプログラム又はラダー法によって容易に計算され得る。

【0082】

本分野の常識に違反しない限り、上記各好ましい条件を任意に組み合わせると、本発明の各好ましい実施例が得られる。

【0083】

本発明に用いられる試薬及び原料は、いずれも市販されている。

【0084】

本発明の積極的な進歩効果は、以下のとおりである：
本発明の固体分散体は、化合物Ａの溶解度及び溶解安定性を顕著に向上させ、薬物の過飽和維持時間を延ばして化合物Ａの固形製剤のバイオアベイラビリティを向上させることができる。本発明の固形製剤は、高いバイオアベイラビリティを有する。バイオアベイラビリティが高いため、通常の製剤で観察される相当暴露量に必要な用量が少なく、薬物の有効治療用量を低減し、薬物の治療効果を向上させ、薬物コストを削減し、薬物の毒性や副作用を低減することができる。

【0085】

本発明はさらに、固体分散体を製造するプロセス、特に押出プロセスを改良することにより、分散体における成分の分解を効果的に制御し、それによって分散体の不純物含有量を低減する。本発明はさらに、固体分散体粉砕プロセスと固体分散体粉末の混合プロセスを最適化することにより、固体分散体で製造された錠剤の打錠性を大幅に向上させ、それによって錠剤の硬度が低く、脆性粉砕度が低く、輸送中の粉末脱落が深刻であるなどの状況を回避する。

【図面の簡単な説明】

【0086】

【図1】図１は、本発明の製造実施例１で製造された固体分散体を５％ＳＤＳ－模擬腸液で希釈した後の粒径図である。

【図2】図２は、本発明の製造実施例５、６、７及び比較実施例１、３で製造された各種の固形製剤の体外溶出比較図（ｎ＝６）である。

【図3】図３は、本発明の製造実施例５で製造された固形製剤の加速条件で６ヶ月放置した後の体外溶出と０ヶ月の体外溶出の比較図（ｎ＝６）である。

【図4】図４は、本発明の製造実施例６で製造された固形製剤の加速条件で６ヶ月放置した後の体外溶出と０ヶ月の体外溶出の比較図（ｎ＝６）である。

【図5】図５は、本発明の製造実施例７で製造された固形製剤の加速条件で６ヶ月放置した後の体外溶出と０ヶ月の体外溶出の比較図（ｎ＝６）である。

【図6】本発明の製造実施例５、６、７及び比較実施例１、３で製造された各種の固形製剤の溶解安定性の考察図である。

【発明を実施するための形態】

【0087】

以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明を前記実施例の範囲に限定するものではない。以下の実施例において具体的な条件が明確に記載されない実験方法は、通常の方法及び条件に従って、又は商品説明書に従って選択される。

【0088】

本発明において、使用される試薬、装置の由来及び商品名は、いずれも初めて現れる時に明記され、その後に使用される同じ試薬は、特に明記されない限り、いずれも初めて明記された内容と同じであり、通常、注釈されない試薬は、国薬集団化学試薬有限公司から購入される。ここで、化合物Ａは、上海薬物研究所によってＣＮ１０４２３０９２２Ａに開示された方法に従って自ら合成された。

【0089】

実験動物：ビーグル犬、雄性、体重８～１０ｋｇ。由来は、上海薬物研究所実験動物センターである。被験動物は、試験日の３～７日間前に試験場所で適応飼育した。
実施例１

【化1】

【0090】

製造方法：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（５０．０重量部）（日本信越化学工業株式会社、ＨＰ－５５）、コポビドン（２５．０重量部）（ＰＶＰ／ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）、ステアリン酸ポリオキシル４０（５．０重量部）（湖南爾康製薬株式会社、Ｓ４０）、ドデシル硫酸ナトリウム（４．０重量部）（ＢＡＳＦ）を化合物Ａ（１０．０重量部）及びコロイドシリカ（１．０重量部）（ＥＶＯＮＩＫ、Ａｅｒｏｓｉｌ）と混合し、次に当該粉末状混合物を、押出回転数１００ｒｐｍ及び温度１９０℃の二軸押出機（スクリュー径１１ｍｍ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に入れ、混合物をスクリューによりストランド状に押出し、ホットメルト押出したストランド状物を粉砕処理して６０メッシュの篩にかけ、化合物Ａを含む固体分散体１を得た。

【0091】

固体分散体１の粉末に５％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）及びｐＨ６．８の模擬腸液（水１リットルあたりに６．８ｇのリン酸二水素カリウム及び０．９４４ｇの水酸化ナトリウムを含有する）を加えて溶解した後に形成したポリマーミセルの粒径を測定し（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳレーザー粒度計、英国マルバーン機器有限公司）、測定した本製品の平均粒径は、１８２．３ｎｍであった（図１）。

【0092】

固体分散体１と化合物Ａの原薬粉末をそれぞれ異なる濃度のＳＤＳ界面活性剤（１％、３％、５％）を含有するｐＨ６．８の模擬腸液に入れて化合物Ａの溶解度を測定し（３７℃、１００ｒｐｍで６ｈ振とう）、そのうち、固体分散体群を３ｈ、６ｈの時点でサンプリングし、測定結果を表１に示す。当該測定結果により、本発明で製造された固体分散体１が原薬化合物Ａの溶解度を顕著に向上させることができ、かつ固体分散体１が６ｈの時点でも良好な溶解度を保持でき、結晶化しないことを示した。

【表1】

【0093】

注意：^１水１リットルあたり、ドデシル硫酸ナトリウム１０ｇ、リン酸二水素カリウム６．８ｇ及び水酸化ナトリウム０．９４４ｇを含有し、
^２水１リットルあたり、ドデシル硫酸ナトリウム３０ｇ、リン酸二水素カリウム６．８ｇ及び水酸化ナトリウム０．９４４ｇを含有し、
^３水１リットルあたり、ドデシル硫酸ナトリウム５０ｇ、リン酸二水素カリウム６．８ｇ及び水酸化ナトリウム０．９４４ｇを含有する。

【0094】

固体分散体１粉末を加速条件（４０℃±２℃、７５％±５％ＲＨ）で６ヶ月放置した後に溶解度を測定し（３７℃、１００ｒｐｍで６ｈ振とう）、上記１％、３％、５％ＳＤＳ－ｐＨ６．８の模擬腸液における溶解度は、それぞれ１５３．４μｇ／ｍＬ、４４９．６μｇ／ｍＬ、８７５．３μｇ／ｍＬであった。加速条件で６月放置した後、本発明の固体分散体１が依然として化合物Ａに対して良好な可溶化作用を有することを示した。

【0095】

上記溶解度測定結果から明らかなように、本実施例で製造された固体分散体１は、薬物が結晶化せず、薬物の沈殿を効果的に防止することができ、かつ過飽和安定性及び長期放置安定性が良好であり、薬物の過飽和維持時間を延ばし、薬物の体内での有効な吸収を確保することができる。
実施例２

【化2】

【0096】

製造方法：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（５５．０重量部）（日本信越化学工業株式会社、ＨＰ－５０）、コポビドン（２０．０重量部）（ＰＶＰ／ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）、モノステアリン酸グリセリル（６．０重量部）（湖南爾康製薬株式会社）、ドデシル硫酸ナトリウム（６．０重量部）を化合物Ａ（１５．０重量部）及びコロイドシリカ（１．０重量部）と混合し、次に当該粉末状混合物を押出回転数１５０ｒｐｍ及び温度２００℃の二軸押出機（スクリュー径１１ｍｍ）に入れ、混合物をスクリューによりストランド状に押出し、ホットメルト押出したストランド状物を粉砕処理して１００メッシュの篩にかけ、化合物Ａを含む固体分散体２を得た。

【0097】

固体分散体２を異なる濃度のＳＤＳ界面活性剤（１％、３％、５％）を含有するｐＨ６．８の模擬腸液に入れて化合物Ａの溶解度を測定した（３７℃、１００ｒｐｍで６ｈ振とう）。測定により、化合物Ａを含む固体分散体２は、１％ＳＤＳ－ｐＨ６．８の模擬腸液において溶解度が１１５．７０μｇ／ｍＬであり、上記３％ＳＤＳ－ｐＨ６．８の模擬腸液において溶解度が４２４．５μｇ／ｍＬであり、上記５％ＳＤＳ－ｐＨ６．８の模擬腸液において溶解度が７２３．１μｇ／ｍＬであった。当該試験結果により、化合物Ａを含む固体分散体２が化合物Ａの溶解度を顕著に向上できることを示した。
実施例３

【化3】

【0098】

製造方法：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（５０．０重量部）（日本信越化学工業株式会社、型番：ＨＦ）、ポビドン（１５．０重量部）（ＰＶＰ Ｋ１２、ＢＡＳＦ）、ドデシル硫酸ナトリウム（４．０重量部）（ＢＡＳＦ）、モノステアリン酸グリセリル（１２．０重量部）（湖南爾康製薬株式会社）を化合物Ａ（１２．０重量部）及びコロイドシリカ（２．０重量部）と混合し、次に当該粉末状混合物を押出回転数１００ｒｐｍ及び温度１８０℃の二軸押出機（スクリュー直径１１ｍｍ）に入れ、混合物をスクリューによりストリップ状に押出し、ホットメルト押出したストリップ状物を粉砕処理して９０メッシュの篩にかけ、化合物Ａを含む固体分散体３を得た。

【0099】

固体分散体３を５％ＳＤＳ－ｐＨ６．８の模擬腸液に入れて化合物Ａの溶解度を測定し（３７℃、１００ｒｐｍで６ｈ振とう）、測定により、化合物Ａを含む固体分散体３は、５％ＳＤＳ－ｐＨ６．８の模擬腸液において溶解度が８１５．５μｇ／ｍＬであった。当該試験結果により、化合物Ａを含む固体分散体３が化合物Ａの溶解度を顕著に向上でき、かつ安定であることを示した。
実施例４

【化4】

【0100】

製造方法：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（６０．０重量部）（型番：ＨＰ－５０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１５．０重量部）（ＨＰＭＣ ＨＭＥ １５ ＬＶ、米国デュポン社）、ドデシル硫酸ナトリウム（２．０重量部）、ステアリン酸ポリオキシル４０（８．０重量部）、コロイドシリカ（２．０重量部）及び化合物Ａ（８．０重量部）をアセトン／ジクロロメタン（体積比２：１）混合溶媒に溶解し、次に当該溶媒をロータリーエバポレーターで３０℃で乾燥させ、得られた物質を４０℃の真空乾燥ボックスで１２ｈ以上乾燥させて残留の有機溶媒を除去し、得られた固体物質を粉砕処理して６０メッシュの篩にかけ、化合物Ａを含む固体分散体４を得た。

【0101】

固体分散体４を５％ＳＤＳ－ｐＨ６．８の模擬腸液に入れて化合物Ａの溶解度を測定し（３７℃、１００ｒｐｍで３ｈ及び６ｈ振とう）、測定により、化合物Ａを含む固体分散体４は、５％ＳＤＳ－ｐＨ６．８の模擬腸液において３ｈ、６ｈの時点での溶解度がそれぞれ７６５．５と７１５．６μｇ／ｍＬであった。当該測定結果により、化合物Ａを含む固体分散体４が化合物Ａの溶解度を顕著に向上させることができ、かつ長い過飽和維持時間があり、薬物吸収に有利であることを示した。
実施例５

【0102】

実施例１で製造された固体分散体１（９５．０重量部）をコポビドン（１７．４重量部）（ＰＶＰ／ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）、架橋ポビドン（３．６重量部）（米国国際特品会社）及びフマル酸ステアリルナトリウム（１．０重量部）（ドイツＪＲＳ集団薬用補料会社）と均一に混合し、単発式打錠機で５８５．０ｍｇの錠剤にプレスした。次に、錠剤をコーティングパンに入れ、６０℃の温度で薄膜コーティング用水性分散液（Ｏｐａｄｒｙ、上海カラコンコーティング技術有限公司）を用いて錠剤に対して薄膜コーティングを行い、化合物Ａを含有する固形製剤１を得て、当該固形製剤は、錠剤であった。
実施例６

【0103】

実施例２で製造された固体分散体２（１０３．０重量部）を、微結晶セルロース（１３．２重量部）（台湾名台化工株式会社）、アルファ化澱粉（８．０重量部）（上海カボコンコーティングテクノロジー株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４．８重量部）（日本信越化学工業株式会社）及びステアリン酸マグネシウム（１．０重量部）（安徽山河薬用株式会社）と均一に混合し、充填式カプセル充填機を用いて０＃カプセルで２６０ｍｇ／ショットに応じてカプセルを充填し、化合物Ａを含有する固形製剤２を得て、当該固形製剤は、カプセル剤であった。
実施例７

【0104】

実施例３で製造された固体分散体３（９５．０重量部）を、乳糖（１２．０重量部）（オランダＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（４．０重量部）及びフマル酸ステアリルナトリウム（１．０重量部）と均一に混合し、単発式打錠機で４６７ｍｇの錠剤にプレスした。次に、錠剤をコーティングパンに入れ、６０℃の温度で薄膜コーティング用水性分散液（Ｏｐａｄｒｙ、上海カラコンコーティング技術有限公司）を用いて錠剤に対して薄膜コーティングを行い、化合物Ａを含有する固形製剤３を得て、当該固形製剤は、錠剤であった。
実施例８

【化5】

【0105】

製造方法：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（４５．０重量部）（日本信越化学工業株式会社）、コポビドン（１０．０重量部）（ＰＶＰ／ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）、ステアリン酸ポリオキシル４０（５．０重量部）（Ｃｒｏｄａ Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ Ｐｔｅ Ｌｔｄ）と化合物Ａ（１０．０重量部）及びコロイドシリカ（０．５重量部）（ＪＲＳ）とを前処理して均一に混合し、粉末状混合物を得た。次に、当該粉末状混合物を押出回転数１００～２４０ｒｐｍ及び温度１６０～２００℃の二軸押出機（スクリューの直径１８ｍｍ、ＬＥＩＳＴＲＩＴＺ）に入れ、供給速度５０～７０ｒｐｍで、混合物をスクリューによってストリップ状に押出し、押出物を急速冷間圧延ローラーで押圧して冷却し、ホットメルト押出のストリップ状物をハンマー式粉砕機に入れて粉砕処理し、化合物Ａを含む固体分散体５を得た。

【0106】

本実施例において、得られた粉末状混合物に対して、それぞれ異なるプロセスパラメータの溶融押出装置を通って異なる化合物Ａを含む固体分散体を得て、ＤＳＣ及びＸＲＰＤ測定により、これらの分散体は、いずれもアモルファスであった。なお、製造過程での固体分散体の分解生成物であるフタル酸をそれぞれ測定し、結果を以下の表２に示す。

【表2】

【0107】

結果から分かるように、ホットメルト押出温度が高くなるにつれてフタル酸の分解レベルが高くなり、スクリュー回転数及び供給速度が低くなるにつれてフタル酸の分解レベルが高くなった。プロセスパラメータの最適化により、温度上昇及び滞留時間の延長による不純物であるフタル酸の増加を効果的に回避することができた。

【0108】

この実施例において、固体分散体の粉砕プロセスについても研究し、研究により、粉砕回転数が５０００～５４００ｒｐｍであり、又は／及び粉砕後の篩分けのメッシュ数が６０～１２０メッシュである場合、製造した固体分散体が比較的良好な粒径分布（例えば、Ｄ９０＜２００μｍ）を有し、それによって固形製剤を製造する過程での打錠性を効果的に向上させることを発見した。
実施例９

【0109】

実施例８で製造された固体分散体５（７５．０重量部）とコポビドン（１６．０重量部）（ＰＶＰ／ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）、架橋ポビドン（２０．５重量部、ＡＳＨＬＡＮＤ）、クエン酸（２．０重量部、Ｍｅｒｃｋ）を混合バケット内において混合し、混合回転数は、１０ｒｐｍであり、混合時間は２０～４０ｍｉｎであり、次にドデシル硫酸ナトリウム（３．０重量部、ＢＡＳＦ）及びフマル酸ステアリルナトリウム（０．６重量部、ＪＲＳ）を添加して潤滑混合し、混合回転数は１０ｒｐｍであり、混合時間は、３～１０ｍｉｎであり、均一に混合された総混合粉末を得た。フェイト打錠機で打錠して６００ｍｇの錠剤にプレスし、対応する製剤４を得た。

【0110】

この実施例において、固体分散体５を混合して打錠する際に、異なる混合プロセスを研究して、錠剤を製造する場合の錠剤の打錠性を考察した。結果から分かるように、固体分散体と薬用添加剤との混合時間が２０～４０ｍｉｎである場合、得られた総混合粉末は、良好な混合均一性を有し、かつ総混合粉末の打錠性が良好であり、錠剤の硬度が約８０～１３５Ｎであった。また、薬用添加剤を添加して混合する場合、特に界面活性剤及び潤滑剤（あれば）を添加する場合、潤滑混合時間を１０ｍｉｎ以内に制御する際に得られた総混合粉末の打錠性が良好であった。潤滑混合時間が長すぎると、粉末の打錠性に悪影響を与えるという問題があり、得られた錠剤の硬度が５０～７０Ｎであり、脆性に悪影響を与える。
実施例１０

【化6】

【0111】

製造方法：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（３５．０重量部）（ＨＰ－５５、日本信越化学工業株式会社）、コポビドン（５．０重量部）（ＰＶＰ／ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）、ステアリン酸ポリオキシル４０（５．０重量部）（Ｃｒｏｄａ Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ Ｐｔｅ Ｌｔｄ）と化合物Ａ（１０．０重量部）及びコロイドシリカ（０．５重量部、ＥＶＯＮＩＫ）とを混合し、粉末状混合物を得た。次に当該混合物を異なる製造方法で処理して対応する固形製剤を得た。

【0112】

製造方法１）：粉末状混合物をジクロロメタン／メタノール（体積比１０：１）混合溶媒に溶解し、溶解後、当該溶媒をロータリーエバポレーターで４０℃で乾燥させた後、サンプルを真空乾燥オーブン（４０℃、真空度０．９ｂａｒ）に移して一晩（１２ｈ以上）放置して残留の有機溶媒を除去し、得られた乾燥物を研磨粉砕した後に８０メッシュの篩にかけ、化合物Ａを含む固体分散体６粉末を得た。

【0113】

製造方法２）：粉末状混合物を押出機のスクリュー回転数１２０ｒｐｍ及び温度１７５℃の二軸押出機に入れ、混合物をスクリューによりストランド状に押出し、ホットメルト押出したストランド状物を粉砕処理した後に８０メッシュの篩にかけ、化合物Ａを含む固体分散体７粉末を得た。

【0114】

分散体粉末の溶解挙動及びＸ線回折で２つのプロセスで製造された固体分散体を考察すると、両者の溶解度に有意差がなく、薬物に対する可溶化能力が同一であることを発見した。

【0115】

固体分散体６（５５．５重量部）、固体分散体７（５５．５重量部）をそれぞれコポビドン（１８．５．０重量部）（ＰＶＰ／ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）、架橋ポビドン（２０．５重量部、ＡＳＨＬＡＮＤ）、クエン酸（２．０重量部、Ｍｅｒｃｋ）と混合バケットに入れ、混合回転数は、１５ｒｐｍであり、混合時間は２０ｍｉｎであり、ドデシル硫酸ナトリウム（３．０重量部、ＢＡＳＦ）及びフマル酸ステアリルナトリウム（０．５重量部、ＪＲＳ）を添加して潤滑させ、混合回転数は、１５ｒｐｍであり、混合時間は、５ｍｉｎであり、均一に混合された総混合粉末を得た。打錠機で打錠して５００ｍｇの錠剤にプレスした後、化合物Ａを含有する固形製剤Ｔ１、Ｔ２をそれぞれ得た。

【表3】

【0116】

表３から分かるように、溶媒揮発法によって製造された固形製剤Ｔ１の溶出速度は、ホットメルト押出法によって製造された固形製剤Ｔ２の溶出速度よりも速いが、３０ｍｉｎ後、両者は、完全に放出し、両者の溶出挙動は、ほぼ一致し、有意差がなく、これは、溶媒揮発法、ホットメルト押出法という２つのプロセスによって製造された製剤の品質がほぼ一致することを示し、それによって固体分散体６、７の溶解度に有意差がないと推測した。

【0117】

なお、固形製剤Ｔ１、Ｔ２でそれぞれビーグル犬（北京瑪斯生物技術有限公司、ｎ＝６）に対してバイオアベイラビリティの測定を行い、薬物動態測定方法は、実験実施例４における実施例５と同様であり、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳでサンプル中の化合物Ａの濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（８．３版、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）を用いて非コンパートメントモデルに応じて、ビーグル犬の投与後の化合物Ａの薬物動態パラメータを計算した。

【表4】

【0118】

結果により、溶媒揮発法（回転蒸発）により製造された固形製剤Ｔ１の相対バイオアベイラビリティが溶融押出法により製造された固形製剤Ｔ２の相対バイオアベイラビリティの５７．６７％であることを示した。
実施例１１

【化7】

【0119】

製造方法：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（５８．０重量部）（日本信越化学工業株式会社）、ポリビニルアルコール（１５．０重量部）（Ｍｅｒｃｋ）、ステアリン酸ポリオキシル４０（１０．０重量部）（南京威爾化工株式会社）を化合物Ａ（１２．０重量部）及びコロイドシリカ（２．０重量部）と混合し、次に当該粉末状混合物を押出回転数２００ｒｐｍ及び温度２００℃の二軸押出機（スクリュー径１６ｍｍ）に入れ、混合物をスクリューによりストランド状に押出し、ホットメルト押出したストランド状物を粉砕処理した後に６０メッシュの篩にかけ、化合物Ａを含む固体分散体８を得た。

【0120】

固体分散体８を５％ＳＤＳ－ｐＨ６．８の模擬腸液に入れて化合物Ａの溶解度を測定し（３７℃、１００ｒｐｍで６ｈ振とう）、測定により、化合物Ａを含む固体分散体８は、５％ＳＤＳ－ｐＨ６．８の模擬腸液において６ｈの溶解度が６５７．８μｇ／ｍＬであった。当該試験結果により、化合物Ａを含む固体分散体８が化合物Ａの溶解度を顕著に向上できることを示した。
比較実施例
比較実施例１

【0121】

化合物Ａをジェットミル（ＭＣ ＪＥＴＭＩＬＬ－５０、ＪＥＴＰＨＡＲＭＡ ＳＯＬＵＴＩＯＮＳ ＳＡ社）で平均粒径が約２０μｍ（１２．５重量部）になるまで微粉化処理し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（５７．７重量部）、ステアリン酸ポリオキシル４０（４．７重量部）、ドデシル硫酸ナトリウム（２．３重量部）、コロイドシリカ（０．９重量部）、コポビドン（１７．３重量部）（ＰＶＰ／ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）、架橋ポビドン（３．６重量部）及びフマル酸ステアリルナトリウム（１．０重量部）と均一に混合し、単発式打錠機で４００．０ｍｇの微粉化ＩＲ錠剤にプレスした。次に、錠剤をコーティングパンに入れ、６０℃の温度で薄膜コーティング用水性分散液（Ｏｐａｄｒｙ、上海カラコンコーティング技術有限公司）を用いて錠剤に対して薄膜コーティングを行い、化合物Ａを含有する通常の固形製剤Ｉを得て、当該固形製剤は、通常の微粉化製剤であった。
比較実施例２

【0122】

化合物Ａ（０．３重量部）を、プロピレングリコール（４０．７重量部）（米国ダウ・ケミカル社）、ポリオキシエチレンヒマシ油（５９．０重量部）（ＢＡＳＦ）を適切な容器に入れ、化合物Ａが完全に溶解するまで７０～１１０℃で３００ｒｐｍの速度で撹拌し、化合物Ａを含有し濃度が３ｍｇ／ｍＬ（１ｗｔ％）である液体製剤を得て、化合物Ａを含有する液体製剤ＩＩを得た。
比較実施例３

【化8】

【0123】

製造方法：コポビドン（７５．０重量部）（ＰＶＰ ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）、ステアリン酸ポリオキシル４０（５．０重量部）（湖南爾康製薬株式会社、Ｓ４０）、ドデシル硫酸ナトリウム（４．０重量部）（ＢＡＳＦ）を化合物Ａ（１０．０重量部）及びコロイドシリカ（１．０重量部）（ＥＶＯＮＩＫ、Ａｅｒｏｓｉｌ）と混合し、次に当該粉末状混合物を押出回転数１００ｒｐｍ及び温度１７０℃の二軸押出機（スクリュー直径１１ｍｍ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に入れ、混合物をスクリューによりストリップ状に押出し、ホットメルト押出したストリップ状物を粉砕処理して６０メッシュの篩にかけ、化合物Ａを含む固体分散体１０を得た。

【0124】

固体分散体１０（９５．０重量部）をコポビドン（１７．４重量部）（ＰＶＰ ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）、架橋ポビドン（３．６重量部）（米国国際特品会社）及びフマル酸ステアリルナトリウム（１．０重量部）（ドイツＪＲＳ集団薬用補料会社）と均一に混合し、単発式打錠機で５８５．０ｍｇの錠剤にプレスした。次に、錠剤をコーティングパンに入れ、６０℃の温度で薄膜コーティング用水性分散液（Ｏｐａｄｒｙ、上海カラコンコーティング技術有限公司）を用いて錠剤に対して薄膜コーティングを行い、化合物Ａを含有する通常の固体分散体製剤ＩＩＩを得て、当該固形製剤は、腸溶性高分子ポリマーを含有しない固体分散体で製造された固形製剤であった。
比較実施例４

【化9】

【0125】

製造方法：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（４０．０重量部）（型番：ＨＰ－５０）、ステアリン酸ポリオキシル４０（５．０重量部）（湖南爾康製薬株式会社、Ｓ４０）、ドデシル硫酸ナトリウム（４．０重量部）（ＢＡＳＦ）を化合物Ａ（１０．０重量部）及びコロイドシリカ（１．０重量部）と混合し、次に当該粉末状混合物を、押出回転数１５０ｒｐｍ及び温度１８０℃の二軸押出機（スクリュー径１１ｍｍ）に入れ、混合物をスクリューによりストランド状に押出し、化合物Ａを含む固体分散体１１を得た。

【0126】

固体分散体１１をＳＤＳ界面活性剤（１％）を含有するｐＨ６．８の模擬腸液に入れて化合物Ａの溶解度を測定した（３７℃、１００ｒｐｍで３ｈ、６ｈ振とう）。測定により、化合物Ａを含む固体分散体６の１％ＳＤＳ－ｐＨ６．８の模擬腸液における３ｈの溶解度が５３．７μｇ／ｍＬであり、６ｈの溶解度が４３．３μｇ／ｍＬであり、当該測定結果により、化合物Ａを含む固体分散体６が化合物Ａの溶解度をわずかに向上させることができるが、時間が経るにつれて、溶解度が低下したことを示し、薬物析出現象が生じ、過飽和状態の安定性が低く、薬物吸収に不利であることを示した。

【0127】

固体分散体１１（３００．０重量部）を、乳糖（１００．０重量部）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（２０．００重量部）及びフマル酸ステアリルナトリウム（２．００重量部）と均一に混合し、単発式打錠機で４２２ｍｇの錠剤にプレスし、化合物Ａを含む固体分散体製剤ＩＶを得た。
比較実施例５

【化10】

【0128】

製造方法：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（８０．０重量部）（型番：ＨＰ－５０）、コポビドン（５０．０重量部）（ＰＶＰ ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）、ドデシル硫酸ナトリウム（１．０重量部）、モノステアリン酸グリセリル（２５．０重量部）、コロイドシリカ（１．０重量部）及び化合物Ａ（５０．０重量部）を混合し、次に当該粉末状混合物を押出回転数１５０ｒｐｍ及び温度２００℃の二軸押出機（スクリュー直径１１ｍｍ）に入れ、混合物をスクリューによりストリップ状に押出し、得られた固体物質を粉砕処理して６０メッシュの篩にかけ、化合物Ａを含む固体分散体１２（本発明の重量部の範囲外の固体分散体）を得た。

【0129】

固体分散体１２をＳＤＳ界面活性剤（１％）を含有するｐＨ６．８の模擬腸液に入れて化合物Ａの溶解度を測定した（３７℃、１００ｒｐｍで３ｈ、６ｈ振とう）。測定により、化合物Ａを含む固体分散体６の１％ＳＤＳ－ｐＨ６．８の模擬腸液における３ｈの溶解度が３１．３μｇ／ｍＬであり、６ｈの溶解度が２２．４μｇ／ｍＬであり、当該測定結果により、化合物Ａを含む固体分散体１２が化合物Ａに対する溶解度向上作用が極めて小さく、かつ時間が経るにつれて、溶解度が低下したことを示し、薬物析出現象が生じ、過飽和状態の安定性が低く、薬物吸収の向上に不利であることを示した。

【0130】

固体分散体１２（２０７．０重量部）を、乳糖（５０．０重量部）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（１０．００重量部）及びフマル酸ステアリルナトリウム（２．００重量部）と均一に混合し、単発式打錠機で２６９ｍｇの錠剤にプレスし、化合物Ａを含む固体分散体製剤Ｖを得た。
実験実施例
実験実施例１

【0131】

平衡溶解度及び浸透率考察
平衡溶解度の考察：一連の溶媒における化合物Ａの原料の溶解度を考察し、主な溶媒は、水、ｐＨ１．２の模擬胃液（水１リットルあたり２ｇの塩化カリウム及び７ｍＬの塩酸を含む）、ｐＨ４．５のリン酸塩緩衝液（水１リットルあたり１２．９ｇのクエン酸及び０．６３ｇのリン酸水素二ナトリウムを含む）、ｐＨ６．８の模擬腸液を含み、化合物Ａを約０．１ｇ取り、それぞれ１００ｍＬの上記溶媒に添加し、３７℃のシェーカーで１００ｒｐｍで２４ｈ振とうし、上澄み液を取って８０００ｒｐｍで１５ｍｉｎ遠心分離した後にＨＰＬＣにより化合物Ａの濃度を測定した。様々な媒体における化合物Ａの溶解度を表５に示す。

【表5】

【0132】

浸透率の考察：Ｃａｃｏ－２細胞モデルを用いて化合物Ａの浸透性を評価した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて化合物Ａ、陽性対照薬であるアテロール、プラノロール及びジゴキシンの濃度を測定し、見かけの浸透係数（Ｐａｐｐ）及び見かけの浸透係数の比率をＰａｐｐ比率＝Ｐａｐｐ_{（Ｂ→Ａ）}／Ｐａｐｐ_{（Ａ→Ｂ）}に従って計算し、かつこれに基づいて当該化合物の浸透性及びそれがＰ－ｇｐの基質であるか否かを評価した。結果を表６に示す。

【表6】

【0133】

表６から、上記溶解度試験結果において、化合物Ａは、様々なｐＨ媒体における溶解度がいずれも１μｇ／ｍＬ未満であり、ほとんど不溶性又は不溶性薬物であることが分かり、表６における浸透率の考察結果により、化合物Ａが高浸透性の特徴を有し、高濃度の場合、薬物の溶解度に起因して浸透係数が低濃度の場合と大きく異なり、２．００及び５０．０μＭの濃度範囲においてＣａｃｏ－２細胞に顕著なエキソサイトーシスがなかった。
実験実施例２

【0134】

体外溶出試験考察
上記実施例５、実施例６及び実施例７で製造された固形製剤１、２、３並びに比較実施例１及び比較実施例３で製造された固形製剤Ｉ、ＩＩＩを取り、中国薬局方２０１５年版４部通則（０９３１）第二法装置（パドル法）に従って溶出度試験を行った。単一用量単位の各製剤を３７℃及び５０ｒｐｍの撹拌速度で１０００ｍＬの５％ＳＤＳ－ｐＨ６．８の模擬腸液に置き、５、１０、１５、３０、４５、６０及び９０ｍｉｎ後、８ｍＬのサンプルを取り出して液体を同体積補充した。取り出したサンプルを３倍希釈した後、紫外－可視分光光度法（中国薬局方２０１５年版４部通則０４０１）により、３１６ｎｍの波長でそれぞれ吸光度を測定し、対応する製剤の溶出量を計算し、かつ溶出曲線を作成した（図２参照）。

【0135】

実施例５、６、７で製造された固形製剤１、２、３を４０±２℃、７５％±５％ＲＨの加速条件下で６ヶ月放置した後に上記と同じ条件で薬物の溶出挙動を測定し、溶出曲線を作成した（図３、図４及び図５参照）。

【0136】

図２～５から分かるように、実施例５、６、７で製造された固形製剤１、２、３は、ＩＲの通常の製剤Ｉ（通常の微粉化製剤、比較実施例１）及び通常の固体分散体製剤ＩＩＩ（非腸溶性高分子ポリマーを含有する固体分散体のみで製造された固形製剤、比較実施例３）よりも化合物Ａの溶出速度及び溶解度を顕著に向上させることができ、かつ加速条件で放置した後の本発明の固形製剤は、溶出挙動が顕著に変化せず、薬物に対する可溶化効果が良好で、安定性が良好であった。
実験実施例３

【0137】

溶解安定性考察
上記実施例５、実施例６及び実施例７、比較実施例１及び比較実施例３で製造された製剤を取り、細かく研磨し、単一用量単位の各製剤を秤量して３７℃及び１００ｒｐｍの撹拌速度で２５０ｍＬの３％ＳＤＳ－ｐＨ６．８の模擬腸液に置き、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ後、サンプルを取り出して８０００ｒｐｍで１５ｍｉｎ遠心分離した後、ＨＰＬＣにより化合物Ａの濃度を測定し、かつ時間－濃度曲線を作成した（図６参照）。

【0138】

図６から、本発明の実施例５、実施例６、実施例７で製造された固形製剤は、８ｈ以内の溶解安定性が良好であり、過飽和状態が安定であり、薬物の吸収に有利であるが、ＩＲの通常の製剤（通常の微粉化製剤、比較実施例１）及び通常の固体分散体製剤（腸溶性高分子ポリマーを含有しない固体分散体で製造された固形製剤、比較実施例３）は、２ｈで溶解度の低下が発生し、時間が経ることにつれて薬物濃度が持続的に低下することが分かり、これは、薬物析出現象が発生し、過飽和状態の安定性が低く、薬物の吸収に不利であることを示した。
実験実施例４

【0139】

イヌ体内バイオアベイラビリティ研究
上記実施例５、実施例７、比較実施例１、比較実施例３、比較実施例４及び比較実施例５で製造された製剤を取ってそれぞれ満腹ビーグル犬（ｎ＝３、上海薬物研究所実験動物センター）に経口投与した。上記実施例５、実施例７、比較実施例１、比較実施例３、比較実施例４及び比較実施例５で製造された製剤の投与量は、５０ｍｇ／匹であった。試験前に食物を統一に与え、３０ｍｉｎ後に薬物を投与し、試験過程全体で水を与えることができ、ウォッシュアウト期間は、７日間であった。投与前（０ｈ）及び投与後の０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１２、２４、４８及び７２ｈで四肢静脈から０．５ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ_２抗凝固試験管に入れ、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離し、血漿を分離し、－７０℃の冷蔵庫で冷凍保存して測定に供えった。

【0140】

上記比較実施例２の液体製剤を取り、生理食塩水で６倍希釈した後に１ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの用量（２ｍＬ／ｋｇ）で満腹ビーグル犬（ｎ＝３）に静脈注射投与した。試験前に食物を統一に与え、３０ｍｉｎ後に薬物を投与し、試験過程全体で水を与えることができた。投与前（０ｈ）及び投与後の５ｍｉｎ、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１２、２４、４８及び７２ｈで血液サンプルを０．５ｍＬ取り、ＥＤＴＡ－Ｋ_２抗凝固試験管に入れ、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離し、血漿を分離し、－７０℃の冷蔵庫で冷凍保存して測定に供えった。

【0141】

ＬＣ－ＭＳによりサンプル中の化合物Ａの濃度を測定した。Ｐｈｏｅｎｉｘ６．４ソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）の非コンパートメントモデルを用いてビーグル犬の投与後の化合物Ａの薬物動態パラメータを計算し、データ概要を表７に示す。

【表7】

【0142】

結果から分かるように、比較実施例１で製造されたＩＲの通常の製剤（通常の微粉化製剤）、比較実施例３で製造された通常の固体分散体製剤（非腸溶性高分子ポリマーを含有する固体分散体のみで製造された固形製剤）、比較実施例４で製造された固体分散体製剤（腸溶性高分子ポリマーを含有する固体分散体のみで製造された固形製剤）、比較実施例５で製造された固体分散体製剤（本発明の重量部の範囲外の固体分散体製剤）に比べて、本発明の実施例５で製造された固形製剤１及び実施例７で製造された固形製剤３は、いずれも化合物Ａのバイオアベイラビリティを顕著に向上させることができ、体内吸収が良好であった。比較実施例１、比較実施例３、比較実施例４及び比較実施例５では、体内吸収が悪かった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】