(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-31
(54)【発明の名称】複素環式ＮＬＲＰ３阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20241024BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20241024BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241024BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20241024BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241024BHJP
C07D 495/04 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/5025 20060101ALI20241024BHJP
C07D 491/052 20060101ALI20241024BHJP
C07D 498/04 20060101ALI20241024BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
A61P25/16
A61P25/28
A61P11/06
A61P11/00
A61P43/00 111
C07D495/04 105Z
A61K31/5025
C07D487/04 141
C07D491/052 CSP
C07D498/04 101
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024528510
(86)(22)【出願日】2022-11-15
(85)【翻訳文提出日】2024-05-14
(86)【国際出願番号】 EP2022081866
(87)【国際公開番号】W WO2023088856
(87)【国際公開日】2023-05-25
(31)【優先権主張番号】21208773.8
(32)【優先日】2021-11-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】エイトケン，ルイス・スコット
(72)【発明者】
【氏名】ブッシュ，レア・オレリー
(72)【発明者】
【氏名】グーバ，ヴォルフガング
(72)【発明者】
【氏名】ヤーシュケ，ゲオルク
(72)【発明者】
【氏名】メッシュ，ステファニー・カタリナ
(72)【発明者】
【氏名】シュタイナー，サンドラ
(72)【発明者】
【氏名】トストルフ，アンドレアス・ミヒャル
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086CB22
4C086CB26
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA16
4C086ZA59
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、一般式Ｉｂ
（式中、Ｒ１、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびＺは本明細書に記載される通りである）
を有する新規な化合物、該化合物を含む組成物、および該化合物を使用する方法に関する。
（式中、Ｒ１、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびＺは本明細書に記載される通りである）
を有する新規な化合物、該化合物を含む組成物、および該化合物を使用する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物【化1】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルコキシ、ハロアルキルまたはＯＨであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトリルもしくはアルキルであり；
Ｒ３はＨであるか；
または、Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子は、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む複素環もしくはシクロアルキル環のいずれかを形成し；
Ｚは、環系
【化2】
から選択され；
Ａ１は、Ｓ、ＮＲＸ１またはＯであり、ＲＸ１は、Ｈ、アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ａ２は、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ３は、ＣＲＺ１またはＮであり、ＲＺ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ１がＳまたはＯである場合、Ａ２およびＡ３は共にＮであることはできず；
Ａ４は、ＣＲＺ２またはＮであり、ＲＺ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ５は、ＣＲＹ２またはＮであり、ＣＲＹ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ６は、Ｓ、ＮＲＸ２またはＯであり、ＲＸ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ６が、ＳまたはＯである場合、Ａ４およびＡ５は共にＮであることはできず；
Ａ７、Ａ８およびＡ９は、独立してＣＲＷ１またはＮであり、ＣＲＷ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ７、Ａ８およびＡ９は、全てＮであることはできず；
Ａ１０、Ａ１１およびＡ１２は、独立してＣＲＷ２またはＮであり、ＣＲＷ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ１０、Ａ１１およびＡ１２は、全てＮであることはできず；
Ｗは、置換４員シクロアルキル、置換６員シクロアルキル、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環、または１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－７－イルであり、置換４員シクロアルキルはヒドロキシルおよびメチルで置換されており、置換６員シクロアルキルはＯＨで置換されており、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環はアルキル、ＯＨまたはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）
および薬学的に許容され得る塩。
【請求項2】
Ｚが、Ａ１が、Ｓ、ＮＲＸ１もしくはＯであり、ＲＸ１が、Ｈもしくはアルキルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１もしくはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３が、ＣＲＺ１もしくはＮであり、ＲＺ１が、Ｈもしくはアルキルであり；
Ａ１がＳもしくはＯである場合、Ａ２もＡ３もＮであることはできない、
環系Ａ；または
Ａ４がＣＲＺ２であり、ＲＺ２がＨであり；
Ａ５が、ＣＲＹ２もしくはＮであり、ＣＲＹ２がＨであり；
Ａ６が、ＳもしくはＮＲＸ２であり、ＲＸ２がアルキルであり；
Ａ６がＳである場合、Ａ４もＡ５もＮであることはできない、
環系Ｂ
から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項3】
Ｚが、Ａ１が、Ｓ、ＮＲＸ１またはＯであり、ＲＸ１が、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３が、ＣＲＺ１またはＮであり、ＲＺ１が、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ１がＳまたはＯである場合、Ａ２もＡ３もＮであることはできない、
環系Ａである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
環系Ａが、２個のＮヘテロ原子を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Ｚが、Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がアルキルであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ１が、ＨまたはＯＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ１がＯＨである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ１ｂがＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ２が、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシであり、Ｒ３がＨであるか；またはＲ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む複素環もしくは４員シクロアルキル環のいずれかを形成する、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む複素環もしくはシクロアルキル環のいずれかを形成する、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、シクロアルキル環を形成する、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環または４員シクロアルキル環のいずれかを形成する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、４員シクロアルキル環を形成する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
Ｗが、置換４員シクロアルキル、置換６員シクロアルキル、または単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環であり、置換４員シクロアルキルがヒドロキシルおよびメチルで置換されており、置換６員シクロアルキルがＯＨで置換されており、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環がアルキルおよびＯＨから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
Ｗが、エチルピペリジルまたは１－エチル－ピペリジン－３－オールである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
Ｗがエチルピペリジルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり；Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ２が、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシであり；
Ｒ３がＨであるか；
または、Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環もしくは４員シクロアルキル環のいずれかを形成し；
Ｚが、
Ａ１が、Ｓ、ＮＲＸ１もしくはＯであり、ＲＸ１が、Ｈもしくはアルキルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１もしくはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３が、ＣＲＺ１もしくはＮであり、ＲＺ１が、Ｈもしくはアルキルであり；
Ａ１がＳもしくはＯである場合、Ａ２もＡ３もＮであることはできない、
環系Ａ；または
Ａ４がＣＲＺ２であり、ＲＺ２がＨであり；
Ａ５が、ＣＲＹ２もしくはＮであり、ＣＲＹ２がＨであり；
Ａ６が、ＳもしくはＮＲＸ２であり、ＲＸ２がアルキルであり；
Ａ６がＳである場合、Ａ４もＡ５もＮであることはできない、
環系Ｂ
から選択され；
Ｗが、置換４員シクロアルキル、置換６員シクロアルキル、または単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環であり、置換４員シクロアルキルがヒドロキシルおよびメチルで置換されており、置換６員シクロアルキルがＯＨで置換されており、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環がアルキルおよびＯＨから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物
およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項18】
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり；Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ２が、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシであり；
Ｒ３がＨであるか；
または、Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環もしくは４員シクロアルキル環のいずれかを形成し；
Ｚが、
Ａ１が、Ｓ、ＮＲＸ１またはＯであり、ＲＸ１が、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３が、ＣＲＺ１またはＮであり、ＲＺ１が、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ１がＳまたはＯである場合、Ａ２もＡ３もＮであることはできない、
環系Ａであり；
Ｗが、置換４員シクロアルキル、置換６員シクロアルキル、または単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環であり、置換４員シクロアルキルがヒドロキシルおよびメチルで置換されており、置換６員シクロアルキルがＯＨで置換されており、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環がアルキルおよびＯＨから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されている、
請求項１または請求項１７に記載の化合物
およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項19】
Ｒ１がＯＨであり；Ｒ１ｂがＨであり；
Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環または４員シクロアルキル環のいずれかを形成し；
Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がアルキルであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａであり；
Ｗが、エチルピペリジルまたは１－エチル－ピペリジン－３－オールである、
請求項１、１７または１８に記載の化合物
およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項20】
Ｒ１がＯＨであり；Ｒ１ｂがＨであり；
Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、４員シクロアルキル環のいずれかを形成し；
Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がアルキルであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａであり；
Ｗがエチルピペリジルである、
請求項１または請求項１７から１９のいずれか一項に記載の化合物
およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項21】
（ｒａｃ）－２－［７－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸；（ｒａｃ）－２－［７－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（ｒａｃ）－２－［４－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸；
（ｒａｃ）－２－［４－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（ｒａｃ）－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
（ｒａｃ）－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－７－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；塩酸塩；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；および
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］フロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
から選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項22】
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－イミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２－［７－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール；
２－［４－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
５－クロロ－２－［１－メチル－４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－メチル－イソオキサゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
５－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール；
３－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール；
（３Ｓ，５Ｒ）－１－エチル－５－［［７－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル］アミノ］ピペリジン－３－オール
から選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項23】
５－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール；３－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール；
（３Ｓ，５Ｒ）－１－エチル－５－［［７－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル］アミノ］ピペリジン－３－オール
である、請求項１から２０または２２のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項24】
３－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オールである、請求項１から２０または２２から２３のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項25】
治療活性物質として使用するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項26】
疾患、障害または症状の処置または予防において使用するための請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物であって、前記疾患、障害または症状が、ＮＬＲＰ３阻害に応答性である、化合物。
【請求項27】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
【請求項28】
疾患、障害または症状の処置または予防のための請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記疾患、障害または症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、使用。
【請求項29】
喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害または症状の処置または予防のための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項30】
パーキンソン病またはアルツハイマー病から選択される疾患、障害または症状の処置または予防のための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項31】
喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害または症状の処置または予防のための医薬を調製するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項32】
パーキンソン病またはアルツハイマー病から選択される疾患、障害または症状の処置または予防のための医薬を調製するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項33】
ＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、ＮＬＲＰ３を阻害するのに有効な量の、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項34】
疾患、障害または症状の処置または予防のための方法であって、有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含み、前記疾患、障害または症状が、喘息またはＣＯＰＤから選択される、方法。
【請求項35】
疾患、障害または症状の処置または予防のための方法であって、有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含み、前記疾患、障害または症状が、パーキンソン病またはアルツハイマー病から選択される、方法。
【請求項36】
ここで先に記載される通りの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な有機化合物、特にＮＬＲＰ３阻害を調節する化合物に関する。
本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な有機化合物、特にＮＬＲＰ３阻害を調節する化合物に関する。
【0002】
本発明は、式Ｉｂの新規な化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロアルキルまたはＯＨであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトリルもしくはアルキルであり；
Ｒ３はＨであるか；
または、Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子は、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環もしくは４員シクロアルキル環のいずれかを形成し；
Ｚは、環系
から選択され；
Ａ１は、Ｓ、ＮＲＸ１またはＯであり、ＲＸ１は、Ｈ、アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ａ２は、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ３は、ＣＲＺ１またはＮであり、ＲＺ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ１がＳまたはＯである場合、Ａ２およびＡ３は共にＮであることはできず；
Ａ４は、ＣＲＺ２またはＮであり、ＲＺ２はＨまたはアルキルであり；
Ａ５は、ＣＲＹ２またはＮであり、ＣＲＹ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ６は、Ｓ、ＮＲＸ２またはＯであり、ＲＸ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ６がＳまたはＯである場合、Ａ４およびＡ５は共にＮであることはできず；
Ａ７、Ａ８およびＡ９は、独立してＣＲＷ１またはＮであり、ＣＲＷ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ７、Ａ８およびＡ９は、全てＮであることはできず；
Ａ１０、Ａ１１およびＡ１２は、独立してＣＲＷ２またはＮであり、ＣＲＷ２はＨまたはアルキルであり；
Ａ１０、Ａ１１およびＡ１２は、全てＮであることはできず；
Ｗは、置換４員シクロアルキル、置換６員シクロアルキル、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環、または１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－７－イルであり、置換４員シクロアルキルはヒドロキシルおよびメチルで置換されており、置換６員シクロアルキルはＯＨで置換されており、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環はアルキル、ＯＨまたはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）
および薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化1】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロアルキルまたはＯＨであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトリルもしくはアルキルであり；
Ｒ３はＨであるか；
または、Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子は、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環もしくは４員シクロアルキル環のいずれかを形成し；
Ｚは、環系
【化2】
から選択され；
Ａ１は、Ｓ、ＮＲＸ１またはＯであり、ＲＸ１は、Ｈ、アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ａ２は、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ３は、ＣＲＺ１またはＮであり、ＲＺ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ１がＳまたはＯである場合、Ａ２およびＡ３は共にＮであることはできず；
Ａ４は、ＣＲＺ２またはＮであり、ＲＺ２はＨまたはアルキルであり；
Ａ５は、ＣＲＹ２またはＮであり、ＣＲＹ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ６は、Ｓ、ＮＲＸ２またはＯであり、ＲＸ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ６がＳまたはＯである場合、Ａ４およびＡ５は共にＮであることはできず；
Ａ７、Ａ８およびＡ９は、独立してＣＲＷ１またはＮであり、ＣＲＷ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ７、Ａ８およびＡ９は、全てＮであることはできず；
Ａ１０、Ａ１１およびＡ１２は、独立してＣＲＷ２またはＮであり、ＣＲＷ２はＨまたはアルキルであり；
Ａ１０、Ａ１１およびＡ１２は、全てＮであることはできず；
Ｗは、置換４員シクロアルキル、置換６員シクロアルキル、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環、または１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－７－イルであり、置換４員シクロアルキルはヒドロキシルおよびメチルで置換されており、置換６員シクロアルキルはＯＨで置換されており、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環はアルキル、ＯＨまたはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）
および薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0003】
さらに、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応するエナンチオマーおよび／または光学異性体を含む。
【背景技術】
【0004】
発明の背景
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは炎症プロセスの構成要素であり、その異常な活性はクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝性障害ならびに多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病およびアテローム性動脈硬化症などの複合疾患において病原性である。
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは炎症プロセスの構成要素であり、その異常な活性はクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝性障害ならびに多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病およびアテローム性動脈硬化症などの複合疾患において病原性である。
【0005】
ＮＬＲＰ３は、多くの病原体由来因子、環境因子および宿主由来因子を感知する細胞内シグナル伝達分子である。活性化されると、ＮＬＲＰ３はカスパーゼ活性化誘引ドメイン（ＡＳＣ）を含むアポトーシス関連のスペック状タンパク質に結合する。次いで、ＡＳＣは重合して、ＡＳＣスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。次いで、重合ＡＳＣは、システインプロテアーゼカスパーゼ－１と相互作用して、インフラマソームと呼ばれる複合体を形成する。これはカスパーゼ－１の活性化をもたらし、これは炎症促進性サイトカインＩＬ－１βおよびＩＬ－１８（それぞれプロＩＬ－１βおよびプロＩＬ－１８と呼ばれる）の前駆体形態を切断し、それによってこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ－１はまた、パイロトーシスとして公知のタイプの炎症性細胞死を媒介する。ＡＳＣスペックは、カスパーゼ－８を誘引して活性化することもでき、これはプロＩＬ－１βおよびプロＩＬ－１８をプロセシングしてアポトーシス細胞死を引き起こすことができる。
【0006】
カスパーゼ－１はプロ－ＩＬ－１βおよびプロ－ＩＬ－１８を切断してそれらの活性型に変換し、これらの活性型は細胞から分泌される。活性カスパーゼ－１はまた、ガスデルミン－Ｄを切断してパイロトーシスを引き起こす。そのパイロトーシス細胞死経路の制御を通して、カスパーゼ－１はまた、ＩＬ－３３および高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ－１はまた、細胞内ＩＬ－１Ｒ２を切断し、その分解をもたらし、ＩＬ－１αが遊離することを可能にする。ヒト細胞において、カスパーゼ－１はまた、ＩＬ－３７のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の成分などのいくつかの他のカスパーゼ－１基質は、カスパーゼ－１依存性炎症に寄与し得る。
【0007】
ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは細胞外環境に放出され、そこでカスパーゼ－１を活性化し、カスパーゼ－１基質のプロセシングを誘導し、炎症を伝播することができる。
【0008】
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な駆動因子であり、他のサイトカイン経路と相互作用して、感染および傷害に対する免疫応答を形成する。例えば、ＩＬ－１βシグナル伝達は、炎症促進性サイトカインＩＬ－６およびＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ－１βおよびＩＬ－１８はＩＬ－２３と相乗作用して、メモリーＣＤ４ Ｔｈ１７細胞およびＴ細胞受容体結合の非存在下でのγδＴ細胞によるＩＬ－１７産生を誘導する。ＩＬ－１８およびＩＬ－１２はまた、相乗的に作用して、メモリーＴ細胞およびＴｈ１応答を駆動するＮＫ細胞からのＩＦＮ－γ産生を誘導する。
【0009】
遺伝性ＣＡＰＳ疾患である、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、および新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）は、ＮＬＲＰ３の機能獲得型変異によって引き起こされるため、ＮＬＲＰ３は炎症プロセスの重要な構成要素として定義される。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテロ－ム性動脈硬化症、肥満および痛風などの代謝障害を含む、いくつかの複合疾患の病因にも関与している。
【0010】
中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が明らかになりつつあり、肺疾患もまたＮＬＲＰ３の影響を受けることが示されている。ＮＬＲＰ３はまた、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎からの脳損傷を含むいくつかの中枢神経系症状において役割を有することが示唆されている（Ｗａｌｓｈら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１５：８４～９７、２０１４、およびＤｅｍｐｓｅｙら、Ｂｒａｉｎ．Ｂｅｈａｖ．Ｉｍｍｕｎ．２０１７６１：３０６～３１６）。ＮＬＲＰ３はまた、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド抵抗性喘息を含む）、石綿肺および珪肺を含むいくつかの肺疾患において役割を果たすことが示されている（Ｄｅ Ｎａｒｄｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１８４：４２～５４、２０１４およびＫｉｍらＡｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０１７ １９６（３）：２８３－９７）。さらに、ＮＬＲＰ３は、肝臓疾患、腎臓疾患および老化の発症において役割を果たす。これらの関連性の多くは、Ｎｌｒｐ３－／－マウスを用いて定義されたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化についての洞察も存在している。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）において、膵臓における膵島アミロイドポリペプチドの沈着は、ＮＬＲＰ３およびＩＬ－１βシグナル伝達を活性化し、細胞死および炎症をもたらす。
【0011】
いくつかの小分子がＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、ＮＬＲＰ３の活性化に応答してマイクロモル濃度でＩＬ－１β産生を阻害するが、ＮＬＲＣ４またはＮＬＲＰ１の活性化には応答しない。以前に特徴付けられた他の弱いＮＬＲＰ３阻害剤には、パルテノリド、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が含まれるが、これらの薬剤は効力が限定的であり、非特異的である。
【0012】
ＮＬＲＰ３関連疾患の現在の処置には、ＩＬ－１を標的とする生物学的薬剤が含まれる。これらは、組換えＩＬ－１受容体拮抗薬アナキンラ、中和ＩＬ－１β抗体カナキヌマブおよび可溶性デコイＩＬ－１受容体リロナセプトである。これらのアプローチは、ＣＡＰＳの処置において成功していることが証明されており、これらの生物学的薬剤は、他のＩＬ－１β関連疾患の臨床試験において使用されている。
【0013】
薬理学的および／または生理学的および／または物理化学的特性が向上した化合物、および／または公知の化合物の有用な代替となる化合物を提供する必要がある。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】電圧パターン（３５～３７℃で、外向きＫ＋電流を誘発するために使用されるパルスパターン）を示す図である。
【発明の概要】
【0015】
本発明は、式Ｉｂの新規な化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロアルキルはＯＨであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトリルもしくはアルキルであり；
Ｒ３はＨであるか；
または、Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子は、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環もしくは４員シクロアルキル環のいずれかを形成し；
Ｚは、環系
から選択され；
Ａ１は、Ｓ、ＮＲＸ１またはＯであり、ＲＸ１は、Ｈ、アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ａ２は、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ３は、ＣＲＺ１またはＮであり、ＲＺ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ１がＳまたはＯである場合、Ａ２およびＡ３は共にＮであることはできず；
Ａ４は、ＣＲＺ２またはＮであり、ＲＺ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ５は、ＣＲＹ２またはＮであり、ＣＲＹ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ６は、Ｓ、ＮＲＸ２またはＯであり、ＲＸ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ６がＳまたはＯである場合、Ａ４およびＡ５は共にＮであることはできず；
Ａ７、Ａ８およびＡ９は、独立してＣＲＷ１またはＮであり、ＣＲＷ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ７、Ａ８およびＡ９は、全てＮであることはできず；
Ａ１０、Ａ１１およびＡ１２は、独立してＣＲＷ２またはＮであり、ＣＲＷ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ１０、Ａ１１およびＡ１２は、全てＮであることはできず；
Ｗは、置換４員シクロアルキル、置換６員シクロアルキル、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環、または１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－７－イルであり、置換４員シクロアルキルはヒドロキシルおよびメチルで置換されており、置換６員シクロアルキルはＯＨで置換されており、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環はアルキル、ＯＨまたはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）
および薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化3】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロアルキルはＯＨであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトリルもしくはアルキルであり；
Ｒ３はＨであるか；
または、Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子は、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環もしくは４員シクロアルキル環のいずれかを形成し；
Ｚは、環系
【化4】
から選択され；
Ａ１は、Ｓ、ＮＲＸ１またはＯであり、ＲＸ１は、Ｈ、アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ａ２は、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ３は、ＣＲＺ１またはＮであり、ＲＺ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ１がＳまたはＯである場合、Ａ２およびＡ３は共にＮであることはできず；
Ａ４は、ＣＲＺ２またはＮであり、ＲＺ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ５は、ＣＲＹ２またはＮであり、ＣＲＹ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ６は、Ｓ、ＮＲＸ２またはＯであり、ＲＸ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ６がＳまたはＯである場合、Ａ４およびＡ５は共にＮであることはできず；
Ａ７、Ａ８およびＡ９は、独立してＣＲＷ１またはＮであり、ＣＲＷ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ７、Ａ８およびＡ９は、全てＮであることはできず；
Ａ１０、Ａ１１およびＡ１２は、独立してＣＲＷ２またはＮであり、ＣＲＷ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ１０、Ａ１１およびＡ１２は、全てＮであることはできず；
Ｗは、置換４員シクロアルキル、置換６員シクロアルキル、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環、または１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－７－イルであり、置換４員シクロアルキルはヒドロキシルおよびメチルで置換されており、置換６員シクロアルキルはＯＨで置換されており、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環はアルキル、ＯＨまたはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）
および薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0016】
「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子の一価の直鎖または分岐飽和炭化水素基を表す。いくつかの実施形態では、別様に記載されていない場合、アルキルは、１～６個の炭素原子（Ｃ１～６－アルキル）または１～４個の炭素原子（Ｃ１～４－アルキル）を含む。Ｃ１～６－アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルおよびペンチルが挙げられる。特定のアルキル基としては、メチルおよびエチルが挙げられる。
【0017】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’がＣ１～６－アルキル基である、式－Ｏ－Ｒ’の基を表す。Ｃ１～６－アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。
【0018】
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を表す。
【0019】
「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の飽和または部分不飽和の非芳香族炭化水素を表す。いくつかの実施形態では、別様に記載されていない限り、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子、３～６個の炭素原子または３～５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、飽和の単環式または多環式炭化水素である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オクタヒドロペンタレニル、スピロ［３．３］ヘプタニルなどが挙げられる。特定の例としては、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【0020】
「ハロゲン」、「ハライド」および「ハロ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。特定のハロゲンはフルオロおよびクロロである。好ましいハロゲンは、フルオロである。
【0021】
「ハロアルキル」という用語は、Ｃ１～６－アルキル基の少なくとも１個の水素原子が同じまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられているＣ１～６－アルキル基を表す。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。特定の例はトリフルオロメチルである。
【0022】
「ハロアルコキシ」という用語は、Ｃ１～６－アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が同じまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられているＣ１～６－アルコキシ基を表す。ハロアルコキシの例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシである。特定の例はトリフルオロメトキシである。
【0023】
「複素環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～９個の環原子の一価の飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式の環系を表す。単環式飽和複素環の例は、アゼチジニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルおよびピペラジニルである。多環式飽和複素環の例は、アザスピロヘプタニル、ジアザスピロヘプタニル、アザスピロオクタニル、ジアゾスピロオクタニル、ジアザスピロノナニル、オキサアザスピロオクタニルおよびオキサジアザスピロノナニルである。複素環の特定の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびピペラジニルである。複素環のより具体的な例は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルである。複素環の好ましい例はピペリジニルである。複素環の別の好ましい例は、オキソラニル環である。
【0024】
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を表す。
【0025】
「ニトリル」という用語は、－Ｃ≡Ｎ基を表す。
【0026】
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にも別様にも望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸、および有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインで形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への添加から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態でも存在し得る。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容され得る塩は、ギ酸を用いて形成される塩、および塩酸塩、二塩酸塩または三塩酸塩を生じる、塩酸を用いて形成される塩である。
【0027】
略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭと同等である。
【0028】
略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬと同等である。
【0029】
略語のｕｇはマイクログラムを意味し、記号μｇと同等である。
【0030】
式Ｉｂの化合物は、いくつかの不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物の形態で存在し得る。
【0031】
式Ｉの化合物は、いくつかの不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物の形態で存在し得る。
【0032】
カーン・インゴルド・プレローグ順位則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」立体配置のものであり得る。
【0033】
本発明の一実施形態はまた、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、およびその薬学的に許容され得る塩またはエステル、特に本明細書に記載の式Ｉによる化合物、およびその薬学的に許容され得る塩、より具体的には、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0034】
本発明の一実施形態はまた、本明細書に記載の式Ｉによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩またはエステル、特に本明細書に記載の式Ｉによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩、より具体的には、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0035】
本発明の一実施形態は、Ｚが、
Ａ１が、Ｓ、ＮＲＸ１もしくはＯであり、ＲＸ１が、Ｈもしくはアルキルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１もしくはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３が、ＣＲＺ１もしくはＮであり、ＲＺ１が、Ｈもしくはアルキルであり；
Ａ１がＳもしくはＯである場合、Ａ２もＡ３もＮであることはできない、
環系Ａ；または
Ａ４がＣＲＺ２であり、ＲＺ２がＨであり；
Ａ５が、ＣＲＹ２もしくはＮであり、ＣＲＹ２がＨであり；
Ａ６が、ＳもしくはＮＲＸ２であり、ＲＸ２がアルキルであり；
Ａ６がＳである場合、Ａ４もＡ５もＮであることはできない、
環系Ｂ
から選択される、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
Ａ１が、Ｓ、ＮＲＸ１もしくはＯであり、ＲＸ１が、Ｈもしくはアルキルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１もしくはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３が、ＣＲＺ１もしくはＮであり、ＲＺ１が、Ｈもしくはアルキルであり；
Ａ１がＳもしくはＯである場合、Ａ２もＡ３もＮであることはできない、
環系Ａ；または
Ａ４がＣＲＺ２であり、ＲＺ２がＨであり；
Ａ５が、ＣＲＹ２もしくはＮであり、ＣＲＹ２がＨであり；
Ａ６が、ＳもしくはＮＲＸ２であり、ＲＸ２がアルキルであり；
Ａ６がＳである場合、Ａ４もＡ５もＮであることはできない、
環系Ｂ
から選択される、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0036】
本発明の一実施形態は、
Ａ１が、Ｓ、ＮＲＸ１またはＯであり、ＲＸ１が、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３が、ＣＲＺ１またはＮであり、ＲＺ１が、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ１がＳまたはＯである場合、Ａ２もＡ３もＮであることはできない、
本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
Ａ１が、Ｓ、ＮＲＸ１またはＯであり、ＲＸ１が、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３が、ＣＲＺ１またはＮであり、ＲＺ１が、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ１がＳまたはＯである場合、Ａ２もＡ３もＮであることはできない、
本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0037】
本発明の一実施形態は、Ｚが環系Ａであり、環系Ａが２個のＮヘテロ原子を含む、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0038】
本発明の一実施形態は、Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がアルキルであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がアルキルであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0039】
本発明の一実施形態は、Ｒ１がＨまたはＯＨである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0040】
本発明の一実施形態は、Ｒ１がＯＨである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0041】
本発明の一実施形態は、Ｒ１ｂがＨである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0042】
本発明の一実施形態は、Ｒ２がハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシであり、Ｒ３がＨであるか；または
Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む複素環もしくはシクロアルキル環のいずれかを形成する、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む複素環もしくはシクロアルキル環のいずれかを形成する、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0043】
本発明の一実施形態は、Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む複素環またはシクロアルキル環のいずれかを形成する、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0044】
本発明の一実施形態は、Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環または４員シクロアルキル環のいずれかを形成する、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0045】
本発明の一実施形態は、Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、シクロアルキル環を形成する、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0046】
本発明の一実施形態は、Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、４員シクロアルキル環を形成する、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0047】
本発明の一実施形態は、Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む複素環またはシクロアルキル環のいずれかを形成し、Ｚが環系Ａであり、環系Ａが２個のＮヘテロ原子を含む、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0048】
本発明の一実施形態は、Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、シクロアルキル環を形成し、Ｚが環系Ａであり、環系Ａが２個のＮヘテロ原子を含む、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0049】
本発明の一実施形態は、Ｗが、置換４員シクロアルキル、置換６員シクロアルキル、または単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環であり、置換４員シクロアルキルがヒドロキシルおよびメチルで置換されており、置換６員シクロアルキルがＯＨで置換されており、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環がアルキルおよびＯＨから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されている、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0050】
本発明の一実施形態は、Ｗがエチルピペリジルまたは１－エチル－ピペリジン－３－オールである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0051】
本発明の一実施形態は、Ｗがエチルピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0052】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ２が、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシであり；
Ｒ３がＨであるか；
または、Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環もしくは４員シクロアルキル環のいずれかを形成し；
Ｚが、
Ａ１が、Ｓ、ＮＲＸ１もしくはＯであり、ＲＸ１がＨもしくはアルキルであり；
Ａ２がＣＲＹ１もしくはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３がＣＲＺ１もしくはＮであり、ＲＺ１がＨもしくはアルキルであり；
Ａ１がＳもしくはＯである場合、Ａ２もＡ３もＮであることはできない、
環系Ａ；または
Ａ４がＣＲＺ２であり、ＲＺ２がＨであり；
Ａ５が、ＣＲＹ２もしくはＮであり、ＣＲＹ２がＨであり；
Ａ６が、ＳもしくはＮＲＸ２であり、ＲＸ２がアルキルであり；
Ａ６がＳである場合、Ａ４もＡ５もＮであることはできない、
環系Ｂ
から選択され；
Ｗが、置換４員シクロアルキル、置換６員シクロアルキル、または単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環であり、置換４員シクロアルキルがヒドロキシルおよびメチルで置換されており、置換６員シクロアルキルがＯＨで置換されており、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環がアルキルおよびＯＨから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されている、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ２が、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシであり；
Ｒ３がＨであるか；
または、Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環もしくは４員シクロアルキル環のいずれかを形成し；
Ｚが、
Ａ１が、Ｓ、ＮＲＸ１もしくはＯであり、ＲＸ１がＨもしくはアルキルであり；
Ａ２がＣＲＹ１もしくはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３がＣＲＺ１もしくはＮであり、ＲＺ１がＨもしくはアルキルであり；
Ａ１がＳもしくはＯである場合、Ａ２もＡ３もＮであることはできない、
環系Ａ；または
Ａ４がＣＲＺ２であり、ＲＺ２がＨであり；
Ａ５が、ＣＲＹ２もしくはＮであり、ＣＲＹ２がＨであり；
Ａ６が、ＳもしくはＮＲＸ２であり、ＲＸ２がアルキルであり；
Ａ６がＳである場合、Ａ４もＡ５もＮであることはできない、
環系Ｂ
から選択され；
Ｗが、置換４員シクロアルキル、置換６員シクロアルキル、または単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環であり、置換４員シクロアルキルがヒドロキシルおよびメチルで置換されており、置換６員シクロアルキルがＯＨで置換されており、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環がアルキルおよびＯＨから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されている、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0053】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ２が、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシであり；
Ｒ３がＨであるか；
または、Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環もしくは４員シクロアルキル環のいずれかを形成し；
Ｚが、
Ａ１が、Ｓ、ＮＲＸ１またはＯであり、ＲＸ１が、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３が、ＣＲＺ１またはＮであり、ＲＺ１がＨまたはアルキルであり；
Ａ１がＳまたはＯである場合、Ａ２もＡ３もＮであることはできない、
環系Ａであり；
Ｗが、置換４員シクロアルキル、置換６員シクロアルキル、または単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環であり、置換４員シクロアルキルがヒドロキシルおよびメチルで置換されており、置換６員シクロアルキルがＯＨで置換されており、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環がアルキルおよびＯＨから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されている、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ２が、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシであり；
Ｒ３がＨであるか；
または、Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環もしくは４員シクロアルキル環のいずれかを形成し；
Ｚが、
Ａ１が、Ｓ、ＮＲＸ１またはＯであり、ＲＸ１が、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３が、ＣＲＺ１またはＮであり、ＲＺ１がＨまたはアルキルであり；
Ａ１がＳまたはＯである場合、Ａ２もＡ３もＮであることはできない、
環系Ａであり；
Ｗが、置換４員シクロアルキル、置換６員シクロアルキル、または単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環であり、置換４員シクロアルキルがヒドロキシルおよびメチルで置換されており、置換６員シクロアルキルがＯＨで置換されており、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環がアルキルおよびＯＨから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されている、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0054】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１がＯＨであり；
Ｒ１ｂがＨであり；
Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環または４員シクロアルキル環のいずれかを形成し；
Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がアルキルであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａであり；
Ｗがエチルピペリジルまたは１－エチル－ピペリジン－３－オールである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１がＯＨであり；
Ｒ１ｂがＨであり；
Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環または４員シクロアルキル環のいずれかを形成し；
Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がアルキルであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａであり；
Ｗがエチルピペリジルまたは１－エチル－ピペリジン－３－オールである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0055】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１がＯＨであり；
Ｒ１ｂがＨであり；
Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、４員シクロアルキル環のいずれかを形成し；
Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がアルキルであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａであり；
Ｗがエチルピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１がＯＨであり；
Ｒ１ｂがＨであり；
Ｒ２およびＲ３、ならびにそれらが結合している原子が、一緒に結合して、４員シクロアルキル環のいずれかを形成し；
Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がアルキルであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａであり；
Ｗがエチルピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0056】
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物の特定の例は、
（ｒａｃ）－２－［７－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸；
（ｒａｃ）－２－［７－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（ｒａｃ）－２－［４－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸；
（ｒａｃ）－２－［４－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（ｒａｃ）－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
（ｒａｃ）－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－７－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；塩酸塩；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；および
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］フロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
（ｒａｃ）－２－［７－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸；
（ｒａｃ）－２－［７－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（ｒａｃ）－２－［４－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸；
（ｒａｃ）－２－［４－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（ｒａｃ）－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
（ｒａｃ）－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－７－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；塩酸塩；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；および
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］フロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
【0057】
また、本明細書に記載の式Ｉｂの化合物の特定の例は、
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－イミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［７－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール；
２－［４－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
５－クロロ－２－［１－メチル－４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－メチル－イソオキサゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
５－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール；
３－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール；
（３Ｓ，５Ｒ）－１－エチル－５－［［７－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル］アミノ］ピペリジン－３－オール
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－イミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［７－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール；
２－［４－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
５－クロロ－２－［１－メチル－４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－メチル－イソオキサゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
５－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール；
３－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール；
（３Ｓ，５Ｒ）－１－エチル－５－［［７－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル］アミノ］ピペリジン－３－オール
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
【0058】
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物の好ましい例は、
５－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール；
３－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール；
（３Ｓ，５Ｒ）－１－エチル－５－［［７－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル］アミノ］ピペリジン－３－オール
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
５－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール；
３－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール；
（３Ｓ，５Ｒ）－１－エチル－５－［［７－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル］アミノ］ピペリジン－３－オール
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
【0059】
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物の最も好ましい例は、３－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オールおよびその薬学的に許容され得る塩である。
【0060】
本発明の一実施形態は、式Ｉｂの化合物である式Ｉの化合物、
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロアルキルまたはＯＨであり；
Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトリルまたはアルキルであり；
Ｚは、環系
から選択され；
Ａ１は、Ｓ、ＮＲＸ１またはＯであり、ＲＸ１はＨ、アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ａ２は、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ３は、ＣＲＺ１またはＮであり、ＲＺ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ１が、ＳまたはＯである場合、Ａ２およびＡ３は共にＮであることはできず；
Ａ４は、ＣＲＺ２またはＮであり、ＲＺ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ５は、ＣＲＹ２またはＮであり、ＣＲＹ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ６は、Ｓ、ＮＲＸ２またはＯであり、ＲＸ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ６がＳまたはＯである場合、Ａ４およびＡ５は共にＮであることはできず；
Ａ７、Ａ８およびＡ９は独立してＣＲＷ１またはＮであり、ＣＲＷ１はＨまたはアルキルであり；
Ａ７、Ａ８およびＡ９は全てＮであることはできず；
Ａ１０、Ａ１１およびＡ１２は独立してＣＲＷ２またはＮであり、ＣＲＷ２はＨまたはアルキルであり；
Ａ１０、Ａ１１およびＡ１２は全てＮであることはできず；
Ｗは、置換４員シクロアルキル、置換６員シクロアルキル、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環、または１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－７－イルであり、置換４員シクロアルキルはヒドロキシルおよびメチルで置換されており、置換６員シクロアルキルはＯＨで置換されており、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環はアルキル、ＯＨまたはハロで置換されている）
および薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化5】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロアルキルまたはＯＨであり；
Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトリルまたはアルキルであり；
Ｚは、環系
【化6】
から選択され；
Ａ１は、Ｓ、ＮＲＸ１またはＯであり、ＲＸ１はＨ、アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ａ２は、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ３は、ＣＲＺ１またはＮであり、ＲＺ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ１が、ＳまたはＯである場合、Ａ２およびＡ３は共にＮであることはできず；
Ａ４は、ＣＲＺ２またはＮであり、ＲＺ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ５は、ＣＲＹ２またはＮであり、ＣＲＹ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ６は、Ｓ、ＮＲＸ２またはＯであり、ＲＸ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａ６がＳまたはＯである場合、Ａ４およびＡ５は共にＮであることはできず；
Ａ７、Ａ８およびＡ９は独立してＣＲＷ１またはＮであり、ＣＲＷ１はＨまたはアルキルであり；
Ａ７、Ａ８およびＡ９は全てＮであることはできず；
Ａ１０、Ａ１１およびＡ１２は独立してＣＲＷ２またはＮであり、ＣＲＷ２はＨまたはアルキルであり；
Ａ１０、Ａ１１およびＡ１２は全てＮであることはできず；
Ｗは、置換４員シクロアルキル、置換６員シクロアルキル、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環、または１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－７－イルであり、置換４員シクロアルキルはヒドロキシルおよびメチルで置換されており、置換６員シクロアルキルはＯＨで置換されており、単一ヘテロ原子Ｎを含む置換６員複素環はアルキル、ＯＨまたはハロで置換されている）
および薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0061】
本発明の一実施形態は、Ｒ１がＨまたはＯＨである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0062】
本発明の一実施形態は、Ｒ１がＯＨである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0063】
本発明の一実施形態は、Ｒ２がハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0064】
本発明の一実施形態は、Ｒ２がハロまたはハロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0065】
本発明の一実施形態は、Ｒ２がハロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0066】
本発明の一実施形態は、Ｚが、
Ａ１が、Ｓ、ＮＲＸ１またはＯであり、ＲＸ１が、アルキルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３が、ＣＲＺ１またはＮであり、ＲＺ１がＨであり；
Ａ１がＳまたはＯである場合、Ａ２もＡ３もＮであることはできない、
環系Ａ；
Ａ４が、ＣＲＺ２またはＮであり、ＲＺ２がＨあり；
Ａ５が、ＣＲＹ２またはＮであり、ＣＲＹ２がＨであり；
Ａ６が、Ｓ、ＮＲＸ２またはＯであり、ＲＸ２がアルキルであり；
Ａ６がＳまたはＯである場合、Ａ４もＡ５もＮであることはできない、
環系Ｂ；
Ａ７がＮであり、Ａ８およびＡ９が共にＣＨである、環系Ｃ；
Ａ１０およびＡ１１が共にＣＨであり、Ａ１２がＮである、環系Ｄ
から選択され；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルまたは１－メチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
Ａ１が、Ｓ、ＮＲＸ１またはＯであり、ＲＸ１が、アルキルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３が、ＣＲＺ１またはＮであり、ＲＺ１がＨであり；
Ａ１がＳまたはＯである場合、Ａ２もＡ３もＮであることはできない、
環系Ａ；
Ａ４が、ＣＲＺ２またはＮであり、ＲＺ２がＨあり；
Ａ５が、ＣＲＹ２またはＮであり、ＣＲＹ２がＨであり；
Ａ６が、Ｓ、ＮＲＸ２またはＯであり、ＲＸ２がアルキルであり；
Ａ６がＳまたはＯである場合、Ａ４もＡ５もＮであることはできない、
環系Ｂ；
Ａ７がＮであり、Ａ８およびＡ９が共にＣＨである、環系Ｃ；
Ａ１０およびＡ１１が共にＣＨであり、Ａ１２がＮである、環系Ｄ
から選択され；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルまたは１－メチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0067】
本発明の一実施形態は、Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がアルキルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａであり；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルまたは１－メチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がアルキルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａであり；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルまたは１－メチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0068】
本発明の一実施形態は、Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がメチルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａであり；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がメチルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａであり；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0069】
本発明の一実施形態は、Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がメチルであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａであり；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がメチルであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａであり；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0070】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ２が、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｚが、
Ａ１が、Ｓ、ＮＲＸ１またはＯであり、ＲＸ１がアルキルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３が、ＣＲＺ１またはＮであり、ＲＺ１がＨであり；
Ａ１がＳまたはＯである場合、Ａ２もＡ３もＮであることはできない、
環系Ａ；
Ａ４が、ＣＲＺ２またはＮであり、ＲＺ２がＨあり；
Ａ５が、ＣＲＹ２またはＮであり、ＣＲＹ２がＨであり；
Ａ６が、Ｓ、ＮＲＸ２またはＯであり、ＲＸ２がアルキルであり；
Ａ６がＳまたはＯである場合、Ａ４もＡ５もＮであることはできない、
環系Ｂ；
Ａ７がＮであり、Ａ８およびＡ９が、共にＣＨである、環系Ｃ；
Ａ１０およびＡ１１が、ＣＨであり、Ａ１２がＮである、環系Ｄ
から選択され；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルまたは１－メチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ２が、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｚが、
Ａ１が、Ｓ、ＮＲＸ１またはＯであり、ＲＸ１がアルキルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３が、ＣＲＺ１またはＮであり、ＲＺ１がＨであり；
Ａ１がＳまたはＯである場合、Ａ２もＡ３もＮであることはできない、
環系Ａ；
Ａ４が、ＣＲＺ２またはＮであり、ＲＺ２がＨあり；
Ａ５が、ＣＲＹ２またはＮであり、ＣＲＹ２がＨであり；
Ａ６が、Ｓ、ＮＲＸ２またはＯであり、ＲＸ２がアルキルであり；
Ａ６がＳまたはＯである場合、Ａ４もＡ５もＮであることはできない、
環系Ｂ；
Ａ７がＮであり、Ａ８およびＡ９が、共にＣＨである、環系Ｃ；
Ａ１０およびＡ１１が、ＣＨであり、Ａ１２がＮである、環系Ｄ
から選択され；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルまたは１－メチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0071】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１がＨまたはＯＨであり；
Ｒ２がハロアルキルであり；
Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がアルキルであり；
Ａ２がＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａから選択され；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルまたは１－メチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１がＨまたはＯＨであり；
Ｒ２がハロアルキルであり；
Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がアルキルであり；
Ａ２がＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａから選択され；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルまたは１－メチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0072】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ２がハロアルキルであり；
Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がメチルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａから選択され；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ２がハロアルキルであり；
Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がメチルであり；
Ａ２が、ＣＲＹ１またはＮであり、ＲＹ１がＨであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａから選択され；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0073】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ２がハロアルキルであり；
Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がメチルであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａから選択され；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ２がハロアルキルであり；
Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がメチルであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａから選択され；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0074】
本発明の一実施形態は、
Ｒ１がＯＨであり；
Ｒ２がハロアルキルであり；
Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がメチルであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａから選択され；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１がＯＨであり；
Ｒ２がハロアルキルであり；
Ｚが、
Ａ１がＮＲＸ１であり、ＲＸ１がメチルであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲＺ１であり、ＲＺ１がＨである、
環系Ａから選択され；
Ｗが１－エチル－３－ピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0075】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の特定の例は、
（ｒａｃ）－２－［７－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸；
（ｒａｃ）－２－［７－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（ｒａｃ）－２－［４－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸；
（ｒａｃ）－２－［４－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（ｒａｃ）－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
（ｒａｃ）－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－７－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；塩酸塩；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；および
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］フロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
（ｒａｃ）－２－［７－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸；
（ｒａｃ）－２－［７－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（ｒａｃ）－２－［４－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸；
（ｒａｃ）－２－［４－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（ｒａｃ）－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
（ｒａｃ）－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－７－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；塩酸塩；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；および
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］フロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
【0076】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の好ましい例は、
（ｒａｃ）－２－［７－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸；
（ｒａｃ）－２－［７－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（ｒａｃ）－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；塩酸塩；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；および
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］フロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
（ｒａｃ）－２－［７－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸；
（ｒａｃ）－２－［７－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（ｒａｃ）－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；塩酸塩；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；および
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］フロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
【0077】
本明細書に記載の式Ｉの化合物のより好ましい例は、
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸または
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
およびその薬学的に許容され得る塩である。
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸または
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
およびその薬学的に許容され得る塩である。
【0078】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の最も好ましい例は、
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸または
およびその薬学的に許容され得る塩である。
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸または
およびその薬学的に許容され得る塩である。
【0079】
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物と治療不活性担体、希釈剤または賦形剤とを含有する医薬組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式Ｉの化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、ガレヌス投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲のどこかである。一例では、式Ｉの化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で製剤化される。別の実施形態では、式Ｉの化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。
【0080】
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、および投与される。本文脈で考慮する因子としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医学専門家に既知の他の因子が挙げられる。
【0081】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに局所処置が所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を含む。
【0082】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチ等で投与され得る。このような組成物は、医薬調製物における従来の構成成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤、およびさらなる活性剤を含有することができる。
【0083】
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体または添加物を混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．らＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の優れた見栄えを提供、または医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含み得る。
【0084】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、注射液または局所製剤の製造のための薬学的に不活性な、無機または有機アジュバントを用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル用のそのようなアジュバントとして、使用することができる。
【0085】
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形物質および液状ポリオール等である。
【0086】
溶液およびシロップの製造に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【0087】
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【0088】
坐剤に適したアジュバントは、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固形または液状ポリオール等である。
【0089】
局所眼用製剤に適したアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトールまたは当技術分野で公知の多くの他の担体および賦形剤である。
【0090】
さらに、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【0091】
投与量は、広範囲内で変化することができ、当然、各特定の症例で個々の要件に適合される。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）の１日投与量は、好ましくは１～３回の個別投与に分けられ、これは、適切であれば、例えば、同量からなり得る。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬を含み得、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要用量は、１日あたりもしくは１週間あたりの単回投与によって、または１日あたりの複数回投与（２～４回）によって、または１週間あたりの複数回投与によってのいずれかで投与され得る。しかしながら、これが示されていると示されている場合には、本明細書に与えられている上限または下限を超え得ることは明らかであろう。
【0092】
本発明の一実施形態は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である。
【0093】
本発明の一実施形態は、疾患、障害または症状の処置または予防において使用するための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物であって、前記疾患、障害または症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、化合物である。
【0094】
本発明の一実施形態は、疾患、障害または症状の処置または予防のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物であって、前記障害または症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、化合物である。
【0095】
本発明の一実施形態は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉによる化合物である。
【0096】
本発明の一実施形態は、疾患、障害または症状の処置または予防において使用するための本明細書に記載の式Ｉによる化合物であって、前記疾患、障害または症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、化合物である。
【0097】
本発明の一実施形態は、疾患、障害または症状の処置または予防のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物であって、前記障害または症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、化合物である。
【0098】
本明細書で使用される場合、「ＮＬＲＰ３阻害」という用語は、ＮＬＲＰ３の活性レベルの完全または部分的な減少を指し、例えば、活性ＮＬＲＰ３の阻害および／またはＮＬＲＰ３の活性化の阻害を含む。
【0099】
多数の異なる障害に関連して、またはその結果として生じる炎症応答におけるＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ－１およびＩＬ－１８の役割についての証拠がある（Ｍｅｎｕら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１６６：１～１５、２０１１；Ｓｔｒｏｗｉｇら、Ｎａｔｕｒｅ、４８１：２７８～２８６、２０１２）。
【0100】
一実施形態では、疾患、障害または症状が、以下から選択される：
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ症状；
（ｘｉｖ）心理学的障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）異痛症；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する症状；および
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖系列または体細胞非サイレント変異を有すると判定された任意の疾患。
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ症状；
（ｘｉｖ）心理学的障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）異痛症；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する症状；および
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖系列または体細胞非サイレント変異を有すると判定された任意の疾患。
【0101】
別の実施形態では、疾患、障害または症状が、以下から選択される：
（ｉ）癌；
（ｉｉ）感染症；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；
（ｉｖ）心血管疾患；
（ｖ）肝疾患；
（ｖｉ）眼疾患；または
（ｖｉｉ）皮膚疾患。
（ｉ）癌；
（ｉｉ）感染症；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；
（ｉｖ）心血管疾患；
（ｖ）肝疾患；
（ｖｉ）眼疾患；または
（ｖｉｉ）皮膚疾患。
【0102】
本発明のさらなる典型的な実施形態では、疾患、障害または症状が炎症である。処置または予防され得る炎症の例としては、以下に関連して、または以下の結果として生じる炎症反応が挙げられる：
（ｉ）接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、紅斑、または脱毛症などの皮膚症状；
（ｉｉ）変形性関節症、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清反応陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病）などの関節症状；
（ｉｉｉ）多発性筋炎または重症筋無力症などの筋肉症状；
（ｉｖ）炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、大腸炎、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、抗リン脂質症候群などの胃腸管症状、または腸から離れた影響を及ぼし得る食品関連アレルギー（例えば、片頭痛、鼻炎または湿疹）；
（ｖ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（好酸球性、気管支性、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵性喘息、特に慢性または難治性喘息、例えば後期喘息および気道過敏性を含む）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、カゼオーサ性鼻炎、肥厚性鼻炎、パンレンタ性鼻炎、乾性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば、花粉症および血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿肺、火山灰誘発性炎症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺臓炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系症状；
（ｖｉ）アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、血管炎、またはウェゲナー肉芽腫症などの血管症状；
（ｖｉｉ）全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫症状；
（ｖｉｉｉ）ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または春期結膜炎などの眼の症状；
（ｉｘ）多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経症状；
（ｘ）後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、急性もしくは慢性細菌感染症、急性もしくは慢性寄生虫感染症、急性もしくは慢性ウイルス感染症、急性もしくは慢性真菌感染症、髄膜炎、肝炎（Ａ、ＢもしくはＣ、または他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、出血性デング熱、リーシュマニア症、連鎖球菌性筋炎、結核菌（結核菌およびＨＩＶの同時感染を含む）、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルレア、ニューモシスティス・カリニ肺炎、精巣炎／エピディミティス、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ、エプスタイン・バーウイルス感染症、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染症または感染症関連症状；
（ｘｉ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎症候群、腎炎、糸球体腎炎、肥満関連糸球体症、急性腎不全、急性腎障害、尿毒症、腎炎症候群、慢性結晶性腎症を含む腎線維症、または腎性高血圧などの腎症状；
（ｘｉｉ）キャッスルマン病などのリンパ症状；
（ｘｉｉｉ）高ＩｇＥ症候群、肝芽腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球増加症、または移植片対宿主病などの免疫系の症状、またはそれに関与する症状；
（ｘｉｖ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変、劇症肝炎、肝線維症、または肝不全などの肝症状；
（ｘｖ）上記の癌を含む癌；
（ｘｖｉ）熱傷、創傷、外傷、出血または脳卒中；
（ｘｖｉｉ）放射線暴露；
（ｘｖｉｉｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風または偽痛風などの代謝性疾患；および／または
（ｘｉｘ）炎症性痛覚過敏、骨盤痛、異痛症、神経障害性疼痛、または癌誘発性骨痛などの疼痛。
（ｉ）接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、紅斑、または脱毛症などの皮膚症状；
（ｉｉ）変形性関節症、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清反応陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病）などの関節症状；
（ｉｉｉ）多発性筋炎または重症筋無力症などの筋肉症状；
（ｉｖ）炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、大腸炎、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、抗リン脂質症候群などの胃腸管症状、または腸から離れた影響を及ぼし得る食品関連アレルギー（例えば、片頭痛、鼻炎または湿疹）；
（ｖ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（好酸球性、気管支性、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵性喘息、特に慢性または難治性喘息、例えば後期喘息および気道過敏性を含む）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、カゼオーサ性鼻炎、肥厚性鼻炎、パンレンタ性鼻炎、乾性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば、花粉症および血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿肺、火山灰誘発性炎症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺臓炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系症状；
（ｖｉ）アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、血管炎、またはウェゲナー肉芽腫症などの血管症状；
（ｖｉｉ）全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫症状；
（ｖｉｉｉ）ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または春期結膜炎などの眼の症状；
（ｉｘ）多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経症状；
（ｘ）後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、急性もしくは慢性細菌感染症、急性もしくは慢性寄生虫感染症、急性もしくは慢性ウイルス感染症、急性もしくは慢性真菌感染症、髄膜炎、肝炎（Ａ、ＢもしくはＣ、または他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、出血性デング熱、リーシュマニア症、連鎖球菌性筋炎、結核菌（結核菌およびＨＩＶの同時感染を含む）、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルレア、ニューモシスティス・カリニ肺炎、精巣炎／エピディミティス、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ、エプスタイン・バーウイルス感染症、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染症または感染症関連症状；
（ｘｉ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎症候群、腎炎、糸球体腎炎、肥満関連糸球体症、急性腎不全、急性腎障害、尿毒症、腎炎症候群、慢性結晶性腎症を含む腎線維症、または腎性高血圧などの腎症状；
（ｘｉｉ）キャッスルマン病などのリンパ症状；
（ｘｉｉｉ）高ＩｇＥ症候群、肝芽腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球増加症、または移植片対宿主病などの免疫系の症状、またはそれに関与する症状；
（ｘｉｖ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変、劇症肝炎、肝線維症、または肝不全などの肝症状；
（ｘｖ）上記の癌を含む癌；
（ｘｖｉ）熱傷、創傷、外傷、出血または脳卒中；
（ｘｖｉｉ）放射線暴露；
（ｘｖｉｉｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風または偽痛風などの代謝性疾患；および／または
（ｘｉｘ）炎症性痛覚過敏、骨盤痛、異痛症、神経障害性疼痛、または癌誘発性骨痛などの疼痛。
【0103】
本発明の一実施形態は、以下から選択される疾患、障害または症状の処置または予防のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物である：
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ症状；
（ｘｉｖ）心理学的障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）異痛症；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する症状；および
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖系列または体細胞非サイレント変異を有すると判定された任意の疾患。
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ症状；
（ｘｉｖ）心理学的障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）異痛症；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する症状；および
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖系列または体細胞非サイレント変異を有すると判定された任意の疾患。
【0104】
本発明の一実施形態は、疾患、障害または症状の処置または予防における本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用であって、前記疾患、障害または症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、使用である。
【0105】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される疾患、障害または症状の処置または予防における本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
【0106】
本発明の一実施形態は、喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害または症状の処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である。
【0107】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される疾患、障害または症状の処置または予防のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である。
【0108】
本発明の一実施形態は、喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害または症状の処置または予防のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である。
【0109】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される疾患、障害または症状の処置または予防のための医薬を調製するための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
【0110】
本発明の一実施形態は、喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害または症状の処置または予防のための医薬を調製するための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
【0111】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される疾患、障害または症状の処置または予防の方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を投与することを含む方法である。
【0112】
本発明の一実施形態は、喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害または症状の処置または予防の方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を投与することを含む方法である。
【0113】
本発明の一実施形態は、ＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を投与することを含む方法に関する。
【0114】
記載される方法のいずれか１つに従って製造される場合の、本明細書に記載の式Ｉｂの化合物もまた、本発明の一実施形態である。
【0115】
本発明の一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物と、治療不活性担体とを含む医薬組成物である。
【0116】
本発明の一実施形態は、疾患、障害または症状の処置または予防における本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用であって、前記疾患、障害または症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、使用である。
【0117】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される疾患、障害または症状の処置または予防における本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用である。
【0118】
本発明の一実施形態は、喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害または症状の処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式Ｉによる化合物である。
【0119】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される疾患、障害または症状の処置または予防のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物である。
【0120】
本発明の一実施形態は、喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害または症状の処置または予防のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物である。
【0121】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される疾患、障害または症状の処置または予防のための医薬を調製するための本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用である。
【0122】
本発明の一実施形態は、喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害または症状の処置または予防のための医薬を調製するための本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用である。
【0123】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される疾患、障害または症状の処置または予防の方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法である。
【0124】
本発明の一実施形態は、喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害または症状の処置または予防の方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法である。
【0125】
本発明の一実施形態は、ＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法に関する。
【0126】
記載される方法のいずれか１つに従って製造される場合の、本明細書に記載の式Ｉの化合物もまた、本発明の一実施形態である。
【0127】
本発明の一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉによる化合物と、治療上不活性担体とを含む医薬組成物である。
【0128】
アッセイ手順
ＮＬＲＰ３およびパイロトーシス
ＮＬＲＰ３の活性化が細胞パイロトーシスをもたらし、この特徴が臨床疾患の発現において重要な役割を果たすことは十分に確立されている（Ｙａｎ－ｇａｎｇ Ｌｉｕら、Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１７、８（２）、ｅ２５７９；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｗｒｅｅら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０１４、５９（３）、８９８～９１０；Ａｌｅｘ Ｂａｌｄｗｉｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１６，５９（５）、１６９１－１７１０；Ｅｍａ Ｏｚａｋｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１５、８、１５～２７；Ｚｈｅｎ Ｘｉｅ＆Ｇａｎｇ Ｚｈａｏ、Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、２０１４、１（２）、６０－６５；Ｍａｔｔｉａ Ｃｏｃｃｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４、５７（２４）、１０３６６～１０３８２；Ｔ．Ｓａｔｏｈら、Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１３、４、ｅ６４４）。したがって、ＮＬＲＰ３の阻害剤は、パイロトーシス、ならびに細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えばＩＬ－１β）の放出を遮断することが予想される。
ＮＬＲＰ３およびパイロトーシス
ＮＬＲＰ３の活性化が細胞パイロトーシスをもたらし、この特徴が臨床疾患の発現において重要な役割を果たすことは十分に確立されている（Ｙａｎ－ｇａｎｇ Ｌｉｕら、Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１７、８（２）、ｅ２５７９；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｗｒｅｅら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０１４、５９（３）、８９８～９１０；Ａｌｅｘ Ｂａｌｄｗｉｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１６，５９（５）、１６９１－１７１０；Ｅｍａ Ｏｚａｋｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１５、８、１５～２７；Ｚｈｅｎ Ｘｉｅ＆Ｇａｎｇ Ｚｈａｏ、Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、２０１４、１（２）、６０－６５；Ｍａｔｔｉａ Ｃｏｃｃｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４、５７（２４）、１０３６６～１０３８２；Ｔ．Ｓａｔｏｈら、Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１３、４、ｅ６４４）。したがって、ＮＬＲＰ３の阻害剤は、パイロトーシス、ならびに細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えばＩＬ－１β）の放出を遮断することが予想される。
【0129】
ＴＨＰ－１細胞：培養および調製
ＴＨＰ－１細胞（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ－２０２）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ番号Ｆ０８０４）中、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ番号Ｓ８６３６）およびペニシリン（１００単位／ｍｌ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ番号Ｐ４３３３）を補充したＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ番号１１８３５）を含有するＲＰＭＩ中で増殖させた。細胞を定期的に継代し、コンフルエント（約１０６細胞／ｍｌ）まで増殖させた。実験の当日に、ＴＨＰ－１細胞を回収し、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳなし）に再懸濁した。次いで、細胞を計数し、生存率（＞９０％）をトリパンブルー（Ｓｉｇｍａ番号Ｔ８１５４）によって確認した。適切な希釈を行い、６２５，０００細胞／ｍｌの濃度を得た。この希釈細胞溶液にＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ番号Ｌ４５２４）を添加して、１μｇ／ｍｌの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）を得た。４０μｌの最終調製物を９６ウェルプレートの各ウェルに分注した。このようにして作製したプレートを化合物スクリーニングに用いた。
ＴＨＰ－１細胞（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ－２０２）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ番号Ｆ０８０４）中、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ番号Ｓ８６３６）およびペニシリン（１００単位／ｍｌ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ番号Ｐ４３３３）を補充したＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ番号１１８３５）を含有するＲＰＭＩ中で増殖させた。細胞を定期的に継代し、コンフルエント（約１０６細胞／ｍｌ）まで増殖させた。実験の当日に、ＴＨＰ－１細胞を回収し、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳなし）に再懸濁した。次いで、細胞を計数し、生存率（＞９０％）をトリパンブルー（Ｓｉｇｍａ番号Ｔ８１５４）によって確認した。適切な希釈を行い、６２５，０００細胞／ｍｌの濃度を得た。この希釈細胞溶液にＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ番号Ｌ４５２４）を添加して、１μｇ／ｍｌの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）を得た。４０μｌの最終調製物を９６ウェルプレートの各ウェルに分注した。このようにして作製したプレートを化合物スクリーニングに用いた。
【0130】
ＴＨＰ－１細胞パイロトーシスアッセイ
化合物スクリーニングについては、以下の方法の段階的アッセイに従った。
１． ９６ウェルのポリ－Ｄ－リジン（ＶＷＲ番号７３４－０３１７）で被覆された黒色壁透明底細胞培養プレート中の４０μｌのＲＰＭＩ培地（ＦＢＳなし）中に１．０μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有するＴＨＰ－１細胞（２５，０００細胞／ウェル）を播種する
２． ５μｌの化合物（１０μＭの最高用量での８点半対数希釈）またはビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ ＦＡＣ）を適切なウェルに添加する
３． ３７℃、５％ ＣＯ２で３時間インキュベートする
４． ５μｌのニゲリシン（Ｓｉｇｍａ番号Ｎ７１４３）（ＦＡＣ５μＭ）を全てのウェルに添加する
５． ３７℃、５％ ＣＯ２で１時間インキュベートする
６． インキュベーション期間の終わりに、プレートを３００ｘｇで３分間回転させ、上清を除去する
７． 次いで、５０μｌのレサズリン（Ｓｉｇｍａ番号Ｒ７０１７）（ＦＢＳを含まないＲＰＭＩ培地中のＦＡＣ １００μＭレサズリン）を添加し、プレートを３７℃および５％ＣＯ２で、さらに１～２時間インキュベートする
８． プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーで励起５６０ｎｍおよび発光５９０ｎｍで読み取った
９． ＩＣ５０データを非線形回帰方程式に当てはめる（対数阻害剤対応答変数勾配４パラメータ）
化合物スクリーニングについては、以下の方法の段階的アッセイに従った。
１． ９６ウェルのポリ－Ｄ－リジン（ＶＷＲ番号７３４－０３１７）で被覆された黒色壁透明底細胞培養プレート中の４０μｌのＲＰＭＩ培地（ＦＢＳなし）中に１．０μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有するＴＨＰ－１細胞（２５，０００細胞／ウェル）を播種する
２． ５μｌの化合物（１０μＭの最高用量での８点半対数希釈）またはビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ ＦＡＣ）を適切なウェルに添加する
３． ３７℃、５％ ＣＯ２で３時間インキュベートする
４． ５μｌのニゲリシン（Ｓｉｇｍａ番号Ｎ７１４３）（ＦＡＣ５μＭ）を全てのウェルに添加する
５． ３７℃、５％ ＣＯ２で１時間インキュベートする
６． インキュベーション期間の終わりに、プレートを３００ｘｇで３分間回転させ、上清を除去する
７． 次いで、５０μｌのレサズリン（Ｓｉｇｍａ番号Ｒ７０１７）（ＦＢＳを含まないＲＰＭＩ培地中のＦＡＣ １００μＭレサズリン）を添加し、プレートを３７℃および５％ＣＯ２で、さらに１～２時間インキュベートする
８． プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーで励起５６０ｎｍおよび発光５９０ｎｍで読み取った
９． ＩＣ５０データを非線形回帰方程式に当てはめる（対数阻害剤対応答変数勾配４パラメータ）
【0131】
パイロトーシスアッセイの結果を、ＴＨＰ ＩＣ５０として以下の表１に要約する。
【0132】
ヒト全血ＩＬ－１β放出アッセイ
全身送達のためには、化合物が血流内に存在する場合にＮＬＲＰ３を阻害する能力が非常に重要である。このため、以下のプロトコルに従って、ヒト全血中の多数の化合物のＮＬＲＰ３阻害活性を調べた。
全身送達のためには、化合物が血流内に存在する場合にＮＬＲＰ３を阻害する能力が非常に重要である。このため、以下のプロトコルに従って、ヒト全血中の多数の化合物のＮＬＲＰ３阻害活性を調べた。
【0133】
Ｌｉ－ヘパリン管中のヒト全血を、ボランティアドナー集団の健康なドナーから得た。
１． ９６ウェル平底細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号３５８５）中に１μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有する８０μｌの全血をプレートアウトする
２． １０μｌの化合物（１０μＭの最高用量での８点半対数希釈）またはビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ ＦＡＣ）を適切なウェルに添加する
３． ３７℃、５％ ＣＯ２で３時間インキュベートする
４． １０μｌのニゲリシン（Ｓｉｇｍａ番号Ｎ７１４３）（１０μＭ ＦＡＣ）を全てのウェルに添加する
５． ３７℃、５％ ＣＯ２で１時間インキュベートする
６． インキュベーション期間の終わりに、プレートを３００×ｇで５分間回転させて細胞をペレット化し、２０μｌの上清を除去し、ＩＬ－１β分析のために９６ウェルｖ底プレートに添加する（注：上清を含有するこれらのプレートは、後の日に分析するために－８０℃で保存することができる）
７． ＩＬ－１βは、製造業者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ－ＡｌｐｈａＬｉｓａ ＩＬ－１ Ｋｉｔ ＡＬ２２０Ｆ－５０００）に従って測定した
８． ＩＣ５０データを非線形回帰方程式に当てはめる（対数阻害剤対応答変数勾配４パラメータ）
１． ９６ウェル平底細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号３５８５）中に１μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有する８０μｌの全血をプレートアウトする
２． １０μｌの化合物（１０μＭの最高用量での８点半対数希釈）またはビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ ＦＡＣ）を適切なウェルに添加する
３． ３７℃、５％ ＣＯ２で３時間インキュベートする
４． １０μｌのニゲリシン（Ｓｉｇｍａ番号Ｎ７１４３）（１０μＭ ＦＡＣ）を全てのウェルに添加する
５． ３７℃、５％ ＣＯ２で１時間インキュベートする
６． インキュベーション期間の終わりに、プレートを３００×ｇで５分間回転させて細胞をペレット化し、２０μｌの上清を除去し、ＩＬ－１β分析のために９６ウェルｖ底プレートに添加する（注：上清を含有するこれらのプレートは、後の日に分析するために－８０℃で保存することができる）
７． ＩＬ－１βは、製造業者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ－ＡｌｐｈａＬｉｓａ ＩＬ－１ Ｋｉｔ ＡＬ２２０Ｆ－５０００）に従って測定した
８． ＩＣ５０データを非線形回帰方程式に当てはめる（対数阻害剤対応答変数勾配４パラメータ）
【0134】
ヒト全血アッセイの結果をＨＷＢ ＩＣ５０として以下の表１に要約する。
【0135】
ｈＥＲＧスクリーニングアッセイ
小分子の薬物開発プロセスにおいて、薬物の失敗につながる最も頻繁な有害な副作用の１つは、心不整脈である。そのような失敗は、多くの場合、ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（ｈＥＲＧ）心臓カリウムチャネルを阻害する薬物の能力に関連する。したがって、ｈＥＲＧ心臓カリウムチャネルの阻害がないかまたは低いことが有益であると考えられる。
小分子の薬物開発プロセスにおいて、薬物の失敗につながる最も頻繁な有害な副作用の１つは、心不整脈である。そのような失敗は、多くの場合、ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（ｈＥＲＧ）心臓カリウムチャネルを阻害する薬物の能力に関連する。したがって、ｈＥＲＧ心臓カリウムチャネルの阻害がないかまたは低いことが有益であると考えられる。
【0136】
細胞
ＣＨＯクレロックスｈＥＲＧ細胞株（ＡＴＣＣ参照番号ＰＴＡ－６８１２、雌チャイニーズハムスター細胞）を作製し、Ｒｏｃｈｅで検証した。すぐに使用可能な凍結即時ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞をＥｖｏｔｅｃ（ドイツ）で凍結保存し、実験に直接使用した。
ＣＨＯクレロックスｈＥＲＧ細胞株（ＡＴＣＣ参照番号ＰＴＡ－６８１２、雌チャイニーズハムスター細胞）を作製し、Ｒｏｃｈｅで検証した。すぐに使用可能な凍結即時ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞をＥｖｏｔｅｃ（ドイツ）で凍結保存し、実験に直接使用した。
【0137】
実験溶液
細胞外溶液は、以下を含有する（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ １５０；ＫＣｌ ４；ＣａＣｌ２ １；ＭｇＣｌ２ １；ＨＥＰＥＳ １０；ＮａＯＨでｐＨ７．２～７．４、重量オスモル濃度２９０～３３０ｍＯｓｍ。内部溶液は、以下を含有する（ｍＭ単位）：ＫＣｌ，１０；ＫＦ，１００；ＮａＣｌ，１０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＥＧＴＡ，２０；ＫＯＨでｐＨ＝７．０～７．４、重量オスモル濃度２６０～３００ｍＯｓｍ。
細胞外溶液は、以下を含有する（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ １５０；ＫＣｌ ４；ＣａＣｌ２ １；ＭｇＣｌ２ １；ＨＥＰＥＳ １０；ＮａＯＨでｐＨ７．２～７．４、重量オスモル濃度２９０～３３０ｍＯｓｍ。内部溶液は、以下を含有する（ｍＭ単位）：ＫＣｌ，１０；ＫＦ，１００；ＮａＣｌ，１０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＥＧＴＡ，２０；ＫＯＨでｐＨ＝７．０～７．４、重量オスモル濃度２６０～３００ｍＯｓｍ。
【0138】
電気生理学
ｈＥＲＧ Ｋ＋－電流パラメータに対する化合物の効果を、少なくとも４つの細胞において２つの濃度で評価することになる。
ｈＥＲＧ Ｋ＋－電流パラメータに対する化合物の効果を、少なくとも４つの細胞において２つの濃度で評価することになる。
【0139】
ｈＥＲＧ試験は、自動パッチクランプシステムＳｙｎｃｈｒｏＰａｔｃｈ（登録商標）３８４（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ、ドイツ）を用いて行う。Ｋ＋電流は、３５～３７℃で全細胞構成でパッチボルテージクランプ法を用いて測定される。
【0140】
細胞を－８０ｍＶの静止電圧に保持し、図１に示す電圧パターン（３５～３７℃で、外向きＫ＋電流を誘発するために使用されるパルスパターン）で刺激して、０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）の刺激周波数でｈＥＲＧチャネルを活性化し、外向きにＩＫｈＥＲＧ電流を伝導させた。
【0141】
データ分析
ＩＫｈＥＲＧの振幅を各薬物濃度で記録し、ビヒクル対照値（１００％とする）と比較して端数ブロックを定義した。濃度－反応データを以下の関係で適合させた．
ＩＫｈＥＲＧの振幅を各薬物濃度で記録し、ビヒクル対照値（１００％とする）と比較して端数ブロックを定義した。濃度－反応データを以下の関係で適合させた．
【表1】
【0142】
濃度－反応曲線を、ＥｗｏｒｋＢｏｏｋ ｓｕｉｔｅ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ、英国）を使用した非線形回帰分析によって当てはめた。データ適合は、４パラメータ・ロジスティック・モデル（ｆｉｔ＝（Ａ＋（Ｂ／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））、式中、Ａ＝０、Ｂ＝１００である）を用いて行った。
【0143】
細胞内Ｐ－ｇｐアッセイ：
一般的なアッセイは、９６ウェル半透過性フィルタメンブレンプレート上で培養したヒトＰ－ｇｐまたはマウスＰ－ｇｐを過剰発現するトランスフェクトＬＬＣ－ＰＫ１細胞（ブタ腎臓上皮細胞）を使用し、ここでこれらの細胞はタイトジャンクションを有する分極単層を形成し、頂端区画と基底外側区画との間のバリアとして作用する。
一般的なアッセイは、９６ウェル半透過性フィルタメンブレンプレート上で培養したヒトＰ－ｇｐまたはマウスＰ－ｇｐを過剰発現するトランスフェクトＬＬＣ－ＰＫ１細胞（ブタ腎臓上皮細胞）を使用し、ここでこれらの細胞はタイトジャンクションを有する分極単層を形成し、頂端区画と基底外側区画との間のバリアとして作用する。
【0144】
Ｐ－ｇｐは、単層の頂端に面する膜で発現される。
【0145】
細胞単層の気密性およびＰ－ｇｐの機能的活性は、それぞれ細胞不透過性マーカーであるルシファーイエローおよび参照Ｐ－ｇｐ基質であるエドキサバンの添加によって確認される。
【0146】
ＰＡＭＰＡ：
ＰＡＭＰＡ（並行人工膜透過性アッセイ）は、薬物候補の第一選択透過性スクリーニングである。ＰＡＭＰＡアッセイは、人工リン脂質膜を使用して経細胞吸収条件を模倣する。このアッセイは、化合物の最適化およびランク付けの目的、ならびに腸吸収を予測するためのインシリコモデルの入力パラメータに使用することができる透過性値を決定する。
ＰＡＭＰＡ（並行人工膜透過性アッセイ）は、薬物候補の第一選択透過性スクリーニングである。ＰＡＭＰＡアッセイは、人工リン脂質膜を使用して経細胞吸収条件を模倣する。このアッセイは、化合物の最適化およびランク付けの目的、ならびに腸吸収を予測するためのインシリコモデルの入力パラメータに使用することができる透過性値を決定する。
【0147】
ドナー濃度をｔ－開始（参照）で測定し、一定時間後（ｔ－終了）のドナー濃度およびアクセプター濃度と比較して、化合物が膜を通過する程度を計算する。
【0148】
ミクロソーム安定性：
ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）および補因子ＮＡＤＰＨ中１μＭの試験化合物のインキュベーションを、９６ウェルプレート、３７℃、ＴＥＣＡＮ（Ｔｅｃａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）自動液体ハンドリングシステムで行う。試験化合物のミクロソームとの１０分間のプレインキュベーション工程後、補因子の添加によって酵素反応を開始する。１、３、６、９、１５、２５、３５および４５分で、インキュベーション物のアリコートを取り出し、内部標準を含有する１：３（ｖ／ｖ）アセトニトリルでクエンチする。次いで、サンプルを冷却し、遠心分離した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ ２によって上清を分析する。
ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）および補因子ＮＡＤＰＨ中１μＭの試験化合物のインキュベーションを、９６ウェルプレート、３７℃、ＴＥＣＡＮ（Ｔｅｃａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）自動液体ハンドリングシステムで行う。試験化合物のミクロソームとの１０分間のプレインキュベーション工程後、補因子の添加によって酵素反応を開始する。１、３、６、９、１５、２５、３５および４５分で、インキュベーション物のアリコートを取り出し、内部標準を含有する１：３（ｖ／ｖ）アセトニトリルでクエンチする。次いで、サンプルを冷却し、遠心分離した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ ２によって上清を分析する。
【0149】
肝細胞における代謝安定性：
アッセイの説明：
生物学的材料。凍結保存された肝細胞［マウス、ラット、ウサギ、サルおよびヒト（雄および雌；混合）］を得る。再構成後の肝細胞の生存率は、試験全体を通して少なくとも８０％である。インキュベーション用のプレート、適用培地および維持培地を含む、間質マウス線維芽細胞（陰性対照；プール）を含むすぐに使用可能なラット／ヒトＨｅｐａｔｏＰａｃ（登録商標）培養物［長期肝細胞共培養物；プール（ヒト男性についてはｎ＝５、女性についてはｎ＝５）］を取得する。
アッセイの説明：
生物学的材料。凍結保存された肝細胞［マウス、ラット、ウサギ、サルおよびヒト（雄および雌；混合）］を得る。再構成後の肝細胞の生存率は、試験全体を通して少なくとも８０％である。インキュベーション用のプレート、適用培地および維持培地を含む、間質マウス線維芽細胞（陰性対照；プール）を含むすぐに使用可能なラット／ヒトＨｅｐａｔｏＰａｃ（登録商標）培養物［長期肝細胞共培養物；プール（ヒト男性についてはｎ＝５、女性についてはｎ＝５）］を取得する。
【0150】
懸濁肝細胞による代謝。一次プール凍結保存肝細胞を、１０％ ＦＣＳ、０．０５ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび５０Ｕ／ｍＬペニシリンおよび０．４ｍＭ Ｌ－グルタミンおよび０．０１ｍｇ／ｍＬゲンタマイシン、０．０４８ｍｇ／ｍＬヒドロコルチゾンおよび０．００４ｍｇ／ｍＬインスリンを含有する予熱したウィリアムＥ培地で１×１０６細胞／ｍＬの最終懸濁密度になるように再構成する。インキュベーションは、オービタルシェーカーを備えたＣＯ２インキュベーターを備えた液体処理システム（Ｔｅｃａｎ）を用いて完全に自動的に行った。例えば１μＭの試験化合物（１×１０５細胞／ウェル）をウェルに添加した後、９６ウェル肝細胞懸濁培養プレートを３７℃、５％ ＣＯ２中でインキュベートする。２時間までの指定された時点でアセトニトリル（内部標準を含む）をインキュベーションウェルに添加することによって、サンプルをクエンチする。
【0151】
ＨｅｐａｔｏＰａｃ（登録商標）による代謝。懸濁アッセイで行われる試験物（例えば、１μＭ、０．１％ ｖ／ｖ ＤＭＳＯ）のインキュベーションを、接着性肝細胞とマウス線維芽細胞対照細胞との共培養物または対照細胞単独のいずれかを含有する９６ウェルプレートで行う（５％ ＣＯ２雰囲気および３７℃）。ヒトＨｅｐａｔｏＰａｃ（登録商標）中のインキュベーション培地は、懸濁肝細胞の培地と同一である。規定の時点（２、１８、２６、４８、７２および９６時間）で、内部標準を含有する氷冷アセトニトリルでウェル全体をクエンチする。
【0152】
次いで、サンプルを適切に遠心分離し、上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析する。インキュベーションをｎ＝１または２で行う。
【表2】
【0153】
これより、限定的な特徴を有しない以下の実施例によって本発明を説明する。
【0154】
調製例がエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーは、本明細書に記載される方法によって、または例えばキラルクロマトグラフィーもしくは結晶化などの当業者に公知の方法によって得られ得る。
【0155】
実験方法
略語：
略語：
【表3】
【0156】
分析方法
ＮＭＲスペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下で、ＩＣＯＮ－ＮＭＲを使用してＢｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ分光計で実行した。スペクトルは、特に明記しない限り、２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴を基準とした。
ＮＭＲスペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下で、ＩＣＯＮ－ＮＭＲを使用してＢｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ分光計で実行した。スペクトルは、特に明記しない限り、２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴を基準とした。
【0157】
ＬＣ－ＭＳ法：
ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ ＭＳＤおよびＡｇｉｌｅｎｔ １２００＼Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ＆Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤを使用する。移動相：Ａ：水中０．０２５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１Ｘ３０ｍｍ、５μｍ。
ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ ＭＳＤおよびＡｇｉｌｅｎｔ １２００＼Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ＆Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤを使用する。移動相：Ａ：水中０．０２５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１Ｘ３０ｍｍ、５μｍ。
【0158】
系
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ
－ バイナリポンプ
－ オートサンプラＷａｔｅｒｓ ２７７７Ｃ（別名ＣＴＣ Ｐａｌ ＨＴ）
－ カラムマネージャ（４カラム）
－ フォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
－ シングル四重極質量分析計（ＳＱＤ１およびＳＱＤ２）
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ
－ バイナリポンプ
－ オートサンプラＷａｔｅｒｓ ２７７７Ｃ（別名ＣＴＣ Ｐａｌ ＨＴ）
－ カラムマネージャ（４カラム）
－ フォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
－ シングル四重極質量分析計（ＳＱＤ１およびＳＱＤ２）
【0159】
溶離液
チャネルＡ：水０．１％ギ酸
チャネルＢ：アセトニトリル０．０７％ギ酸
チャネルＡ：水０．１％ギ酸
チャネルＢ：アセトニトリル０．０７％ギ酸
【0160】
内蔵カラム（５０℃）：
カラム１Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＨＴ、２．１ｘ３０ｍｍ、１．８μｍ、部品番号９５９７３１－９０２
カラム２：（ＭＳ１＋５＋７のみ）：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ、部品番号１８６００２３５０
カラム３：なし
カラム４：なし（フローインジェクション）
カラム１Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＨＴ、２．１ｘ３０ｍｍ、１．８μｍ、部品番号９５９７３１－９０２
カラム２：（ＭＳ１＋５＋７のみ）：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ、部品番号１８６００２３５０
カラム３：なし
カラム４：なし（フローインジェクション）
【0161】
方法：
高速勾配（２分、カラム１、質量範囲ｍ／ｚ １５０～９００）
高速勾配（２分、カラム１、質量範囲ｍ／ｚ １５０～９００）
【表4】
【実施例】
【0162】
実施例
別様に指定のない場合、全ての実施例および中間体は、窒素雰囲気下で調製した。
別様に指定のない場合、全ての実施例および中間体は、窒素雰囲気下で調製した。
【0163】
実施例１および２：
（ｒａｃ）－２－［７－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸
および
（ｒａｃ）－２－［４－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸
（ｒａｃ）－２－［７－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸
および
（ｒａｃ）－２－［４－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸
【化7】
【0164】
工程Ａ：（ｒａｃ）－７－クロロ－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミンおよび（ｒａｃ）－４－クロロ－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン
【0165】
ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の４，７－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリダジン（ＣＡＳ番号６９９－８９－８、５０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１．０当量）および（ｒａｃ）－１－エチルピペリジン－３－アミン（ＣＡＳ番号６７８９－９４－２、４１．８μＬ、０．２９３ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２８μＬ、０．７３１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を１６時間１２０℃に加熱した。黄色反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物（褐色油、１１０．９ｍｇ）を、異なる溶媒中、同じスケールで行われた異なる実験からの別の粗混合物（ＮＭＰ中５０ｍｇ）と合わせて、新たな粗残渣（橙色油、１６９ｍｇ）を得て、これをＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ＭｅＯＨ勾配を有するＣＨ２Ｃｌ２）によって精製すると、標記化合物（８２．５ｍｇ）が位置異性体の混合物を含有する暗黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0166】
工程Ｂ：（ｒａｃ）－２－［７－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸および（ｒａｃ）－２－［４－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；ギ酸
【0167】
１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中の上述の位置異性体（ｒａｃ）－７－クロロ－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミンおよび（ｒａｃ）－４－クロロ－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン（８２．５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）、［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ番号１０７２９５１－５０－８、９７．０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、１．７当量）、炭酸カリウム（１８３．６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、４．８当量）ならびに１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２６．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．１１６当量）の混合物にアルゴンを流し、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを添加し（２ｍＬ）、真空中で濃縮した。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ；条件：ＡＣＮ／水＋０．１％ ＨＣＯＯＨ、運転時間１１分、勾配 水中１０－９８－１００ ＡＣＮ）によって精製すると、黄色固体としての標記化合物１（１４．８ｍｇ、収率１１％）およびその位置異性体２（２９．５ｍｇ、収率２３％）が共にギ酸塩として、それぞれモル比（ＮＭＲによるモル比、生成物：ギ酸塩）５３：４７および５２：４８で得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0168】
実施例３および４：
（ｒａｃ）－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミンおよび
（ｒａｃ）－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－７－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン
（ｒａｃ）－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミンおよび
（ｒａｃ）－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－７－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン
【化8】
【0169】
前の実施例１および２、工程Ｂと同様に、１，４－ジオキサン（１．６ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の上述の位置異性体（ｒａｃ）－７－クロロ－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミンおよび（ｒａｃ）－４－クロロ－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン（８０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．０当量）、［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ番号１２８７９６－３９－４、８６．８ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、１．７当量）、炭酸カリウム（１７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、４．８当量）ならびに１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２５．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１１６当量）の混合物にアルゴンを流し、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ；条件：ＡＣＮ／水＋０．１％トリエチルアミン）によって精製すると、黄色固体としての標記化合物３（２８．１ｍｇ、収率２４％）およびその位置異性体４（４７．９ｍｇ、収率４２％）が得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0170】
実施例５－ＨＣｌ：
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；塩酸塩
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；塩酸塩
【化9】
【0171】
工程Ａ：メチル１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール－３－カルボキシレート
【0172】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（ＣＡＳ番号２７０３－１７－５、１０．０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＨ（３．５２ｇ、８７．９ｍｍｏｌ、１．１当量、純度６０％）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１８．４ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、２５℃で４５分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）は反応が完了したことを示し、１つの新たなスポットが検出された。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１を使用するカラムシリカゲルによって精製すると、標記化合物（２０ｇ、収率９８％）が無色油として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ．
【0173】
工程Ｂ：メチル２－［ヒドロキシ－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール－３－カルボキシレート
【0174】
ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）中の上述のメチル１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール－３－カルボキシレート（５．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、リチウムジイソプロピルアミド（２４．５ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ、２．５当量）をＮ２下、－６０℃で滴加し、１０分間撹拌した。次いで、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．４０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を－６０℃で５０分間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（４．５０ｇ、収率５０％）が無色油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），５．３１－５．２１（ｍ，２Ｈ），３．８３，３．８１（２ ｓ，３Ｈ ｅａｃｈ），３．２６－３．１０，０．６４－０．５５，０．５０－０．４１（３ ｍ，２Ｈ，１Ｈ，１Ｈ），－０．１０（ｓ，９Ｈ）．
【0175】
工程Ｃ：メチル２－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール－３－カルボキシレート
【0176】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の上述のメチル２－［ヒドロキシ－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール－３－カルボキシレート（４．５０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，２－ジメトキシプロパン（６．２３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（２．０ｇ、収率４４％）が無色油として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ．
【0177】
工程Ｄ：７－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン
【0178】
エタノール（１０ｍＬ）中の上述のメチル２－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール－３－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヒドラジン水和物（８２０ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応完了後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１を使用するカラムシリカゲルによって精製すると、標記化合物（１．０ｇ、収率６８％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ．
【0179】
工程Ｅ：４－クロロ－７－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン
【0180】
トルエン（１０ｍＬ）中の７－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１．０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＯＣｌ３（３．４９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ０．１％ ＴＦＡ水性－ＭｅＣＮ条件）によって精製し、引き続いて凍結乾燥すると、標記化合物（３４０ｍｇ、収率４６％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ．
【0181】
工程Ｆ：４－クロロ－７－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン
【0182】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の上述の４－クロロ－７－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン（３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＨ（６２．３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．５当量、純度６０％）をＮ２下、０℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（２２１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に添加し、２５℃で５５分間撹拌した。反応が完了したら、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１を使用するカラムシリカゲルによって精製すると、標記化合物（２６０ｍｇ、収率６７％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ．
【0183】
工程Ｇ：Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－７－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン
【0184】
上述の４－クロロ－７－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、ＢｉｎａｐＰｄＧ３（２０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸セシウム（１９０．７ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、２．０当量）および４－クロロ－７－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ０．１％ ＴＦＡ 水性－ＡＣＮ条件）によって精製し、引き続いて凍結乾燥すると、標記化合物（１００ｍｇ、収率７９％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ．
【0185】
工程Ｈ：２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；塩酸塩
【0186】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の上述のＮ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－７－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＢＢｒ３（１．１３ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１５当量）の混合物を－６０℃で１０分間撹拌し、次いで、２５℃で５０分間撹拌した。反応完了後、アンモニアを添加することによってｐＨを約ｐＨ７に調整し、次いで、混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ０．１％ ＨＣｌ 水性－ＡＣＮ）によって精製し、引き続いて凍結乾燥すると、標記化合物（９２．７ｍｇ、収率６６％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ．
【0187】
上記と同様に、実施例５もＴＦＡ塩として調製した。
【0188】
実施例５－ＴＦＡ：
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
【化10】
【0189】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の上述のＮ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－７－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン（３０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）およびＢＢｒ３（１７３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を－６０℃で１０分間撹拌し、次いで、２５℃で５０分間撹拌した。反応完了後、混合物をアンモニアの添加によって約ｐＨ７に調整し、次いでフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ０．１％ ＴＦＡ水性－ＡＣＮ）によって精製し、引き続いて凍結乾燥すると、標記化合物（１５．０ｍｇ、収率３７％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ．
【0190】
実施例６：
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化11】
【0191】
工程Ａ：ジエチル２－メチルピラゾール－３，４－ジカルボキシレート
【0192】
ジエチル１Ｈ－ピラゾール－４，５－ジカルボキシレート（４．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（６０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（５．２１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ヨードメタン（４．０１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１～２：１）によって精製すると、標記化合物（１．３５ｇ、収率３２％）が無色油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８８（ｓ，１Ｈ），４．３７，４．２１（ｑ，２Ｈ ｅａｃｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．２１（ｍ，６Ｈ）．
【0193】
工程Ｂ：１－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４，７－ジオール
【0194】
ジエチル２－メチルピラゾール－３，４－ジカルボキシレート（１．１ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、１、０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（０．７１ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＲＰフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ水性－ＡＣＮ条件）によって精製し、引き続いて凍結乾燥すると、標記化合物（１００ｍｇ、収率１２％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0195】
工程Ｃ：４，７－ジクロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン
【0196】
ＰＯＣｌ３（２．０ｍＬ）中の上述の１－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４，７－ジオール（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物（２２０ｍｇ、収率９０％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0197】
工程Ｄ：７－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン
【0198】
上述の４，７－ジクロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）および（３Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－アミン（ＣＡＳ番号１０２０３９６－２６－２、１５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２７２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を８５℃に加熱し、Ｎ２下で１６時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を２０℃に冷却し、逆相フラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ０．１％ ＴＦＡ水性－ＡＣＮ条件）によって精製し、引き続いて凍結乾燥すると、標記化合物（７０ｍｇ、収率２４％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0199】
工程Ｅ：２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0200】
上述の７－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン（６０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）および［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ番号１０７２９５１－５０－８、８３．８ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４００ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（９２．８ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。上記反応混合物をマイクロ波下、１３０℃で１．５時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ０．１％ ＴＦＡ水性－ＡＣＮ条件）によって精製し、引き続いて凍結乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法カラム３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；条件 水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１０；終了Ｂ：４０；勾配時間（分）：７；１００％ Ｂ保持時間（分）：２；流量（ｍＬ／分）：２５）によって精製し、引き続いて凍結乾燥すると、標記化合物（３４．４ｍｇ、収率３０％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0201】
精製方法：
自動逆相カラムクロマトグラフィーは、Ｇｉｌｓｏｎ－３２２ポンプモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ－１５６ ＵＶ光度計検出ユニットおよびＧｉｌｓｏｎ－２８１フラクションコレクタによって駆動されるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１システムを使用して行った。
自動逆相カラムクロマトグラフィーは、Ｇｉｌｓｏｎ－３２２ポンプモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ－１５６ ＵＶ光度計検出ユニットおよびＧｉｌｓｏｎ－２８１フラクションコレクタによって駆動されるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１システムを使用して行った。
【0202】
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８：７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ
ｐＨ（水（１０ｍＭ ＴＦＡ）－ＡＣＮ）：５～６
平均粒径：３μｍ
使用前に１００％ ＡＣＮ（２分間）でカラムをコンディショニングし、次いで１％ ＡＣＮ（０．８分間）にした。流量＝２５ｍＬ／分
ｐＨ（水（１０ｍＭ ＴＦＡ）－ＡＣＮ）：５～６
平均粒径：３μｍ
使用前に１００％ ＡＣＮ（２分間）でカラムをコンディショニングし、次いで１％ ＡＣＮ（０．８分間）にした。流量＝２５ｍＬ／分
【0203】
分離操作：
【表5】
【0204】
検出波長：２２０および２５４ｎｍ。
【0205】
それぞれ新しい実行の前に、コンディショニング方法を用いてカートリッジを洗浄した。
【0206】
実施例７：
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］フロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］フロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
【化12】
【0207】
工程Ａ：フロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４，７－ジオール
【0208】
エタノール（４５ｍＬ）中のジメチルフラン－２，３－ジカルボキシレート（４．５０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ヒドラジン水和物（１．２２ｇ、２４４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけ、濾過ケークをＨＣｌ（３．０５ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の水（３０ｍＬ）中溶液に添加した。反応が完了したら（ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１））、混合物をフィルタにかけ、白色濾過ケークを得た。濾過ケークを、水を用いて粉砕すると、標記化合物（２．７０ｇ、収率７３％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ）．
【0209】
工程Ｂ：４，７－ジクロロフロ［２，３－ｄ］ピリダジン
【0210】
ＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）中の上述のフロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４，７－ジオール（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、ピリジン（１．０ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ、１．８８当量）を混合物に添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、二塩化メチレン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（１．１０ｇ、収率８８％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １８８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0211】
工程Ｃ：２－（４－クロロフロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
【0212】
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の上述の４，７－ジクロロフロ［２，３－ｄ］ピリダジン（３．００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．３８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ番号１０７２９５１－５０－８、２６２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．８０当量）を混合物に添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ０．１％ ＴＦＡ水性／ＡＣＮ条件）および分取ＨＰＬＣ（カラムＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；条件 水（水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：３５、終了Ｂ：６５；勾配時間（分）：９；１００％ Ｂ保持時間（分）：２；流量（ｍＬ／分）：２５）によって精製した。凍結乾燥後、標記化合物（１１０ｍｇ、収率２２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0213】
工程Ｄ：２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］フロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
【0214】
２－（４－クロロフロ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（２８．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）および（３Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－アミン（ＣＡＳ番号１０２０３９６－２６－２、５７．１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、５．０当量）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中溶液にＣｓ２ＣＯ３（７２．５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＢｉｎａｐＰｄＧ３（５．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物をＮ２下、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ０．１％ ＮＨ３ Ｈ２Ｏ水性／ＡＣＮ条件）によって精製し、引き続いて凍結乾燥すると、標記化合物（４ｍｇ、収率１０％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0215】
実施例９：
２－［７－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
２－［７－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
【化13】
【0216】
工程Ａ：４－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－アミン
【0217】
４，７－ジクロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン（実施例６、工程Ｃ；２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）および（３Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－アミン（ＣＡＳ番号１０２０３９６－２６－２、１５１．５７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２７２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物をＮ２下、８５℃で１６時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を２０℃に冷却し、逆相フラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０．１％ ＴＦＡ水性－ＡＣＮ条件）によって精製すると、両位置異性体（７０．０ｍｇ、収率２４％；ＩＮＴ実施例６、工程Ｄ）が黄色固体として、標記化合物（２０．０ｍｇ、収率７％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0218】
工程Ｂ：２－［７－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
【0219】
４－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－アミン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）および［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ番号１０７２９５１－５０－８、２７．９４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（３０．９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．９３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。上記反応混合物をマイクロ波条件下、１３０℃で１．５時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ０．１％ ＴＦＡ水性－ＡＣＮ条件）によって精製して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ １００ｍｍ×２５ｍｍ×４μｍ；条件：水（ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ開始Ｂ：２３；終了Ｂ：４３；勾配時間（分）：７；１００％ Ｂ保持時間（分）：２；流量（ｍｌ／分）：２５）によって精製して黄色固体を得て、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；条件：水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ、開始Ｂ：５５；終了Ｂ：８５；勾配時間（分）：１０；１００％ Ｂ 保持時間（分）：２；流量（ｍｌ／分）：２５）によって再精製すると、標記化合物（６．４８ｍｇ、収率２２％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0220】
実施例１０：
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化14】
【0221】
工程Ａ：Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－７－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン
【0222】
マイクロ波管内で、７－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン（実施例６、工程Ｄ、１５０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｓＦ（３８６．４７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、５．０当量）および２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１４４．０８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．２当量；ＣＡＳ：３５５８３６－１０－１）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素で３回パージし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４．３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加して赤色溶液を得た。反応混合物をマイクロ波条件下１３０℃で３時間撹拌して黒色溶液を得た。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチして褐色溶液を得て、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して黄色固体を得た。粗生成物を逆相フラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０．１％ ＴＦＡ水性－ＡＣＮ条件）によって精製すると、標記化合物（６０．０ｍｇ、収率２６％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0223】
工程Ｂ：２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0224】
ＤＣＭ（０．５ ｍＬ）中のＮ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－７－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＢＢｒ３（２２２．４６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１０．０当量）をＮ２下で添加し、－６０℃で１０分間撹拌し、次いで、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（２ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＮＨ３－Ｈ２Ｏ溶液で中和し、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して黄色固体を得た。粗生成物を逆相フラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０．１％ ＴＦＡ水性－ＡＣＮ条件）によって精製すると、標記化合物（２９．７ｍｇ、収率５８％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0225】
実施例１１：
２－［４－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
２－［４－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化15】
【0226】
工程Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（７－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－オールおよび（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－オール
【0227】
（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサノール塩酸塩（ＣＡＳ：１３３７４－３１－７、８９６．２ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、８．０当量）のＮＭＰ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８１５．６４ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、８．０当量）および４，７－ジクロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン（実施例６、工程Ｃ；１５０．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ２下で添加し、次いで、混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０．１％ ＴＦＡ水性－ＡＣＮ条件）によって精製すると、所望の生成物（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（７－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ］シクロヘキサノール（４５．０ｍｇ、収率１４％）が淡黄色固体、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．として得られた。副生成物として、（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（４－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル）アミノ］シクロヘキサノール（４０．０ｍｇ、収率１９％）を淡黄色固体、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．として単離した。
【0228】
工程Ｂ：２－［４－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0229】
［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ番号１０７２９５１－５０－８、４３．８６ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１．５当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（７－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ］シクロヘキサノール（４０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｓＦ（８６．２６ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、４当量）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．１９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下、２５℃で添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、１２５℃で２時間加熱した。反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０．１％ ＴＦＡ水性－ＡＣＮ条件）によって精製すると、標記化合物（２９．０ｍｇ、収率３８％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0230】
実施例１２：
５－クロロ－２－［１－メチル－４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
５－クロロ－２－［１－メチル－４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化16】
【0231】
工程Ａ：４－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－アミン
【0232】
１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の７－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン（実施例６、工程Ｄ；８０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－クロロ－２－ヒドロキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ：１２３８１９６－６６－１、９３．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２６５．２６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３４．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１５当量）を２５℃で添加し、混合物をＮ２下、１００℃で４時間撹拌して、褐色溶液を得た。反応混合物を２ｍＬの水によってクエンチし、次いで、２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加してｐＨ＜５に調整し、次いで、２ｍＬのＭｅＯＨで希釈して褐色溶液を得て、これを逆相フラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ０．１％ ＴＦＡ水性－ＡＣＮ条件）によって精製し、引き続いて凍結乾燥すると、標記化合物（２２．０ｍｇ、収率１５％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0233】
実施例１３：
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－メチル－イソオキサゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－メチル－イソオキサゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
【化17】
【0234】
工程Ａ：７－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－３－メチル－イソオキサゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン－４－アミン
【0235】
４，７－ジクロロ－３－メチル－イソオキサゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン（１２４．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量、ＣＡＳ番号１０６５８４－７０－７）、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ、５．０当量）および［（３Ｒ）－１－エチルピペリジン－１－イウム－３－イル］アンモニウム；ジクロリド（１２８．３７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸ（６ｇ）と３０分間攪拌した。混合物をフィルタにかけ、樹脂をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、粗生成物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中０．７Ｎ ＮＨ３で溶出して、褐色油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％（ＭｅＯＨ中０．７Ｎ ＮＨ３）／ＤＣＭ）によって精製すると、標記化合物（８３．０ｍｇ、収率４２％）が黄色油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：６．４８（ｄ，１Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）．
【0236】
工程Ｂ：２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－３－メチル－イソオキサゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
【0237】
上述の７－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－３－メチル－イソオキサゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン－４－アミン（９０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、フッ化セシウム（５９６．４１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＸＰｈｏｓＰｄ Ｇ３（２５．７９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量；ＣＡＳ番号１４４５０８５－５５－１）および２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－フェニルボロン酸（９３．７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．４当量；ＣＡＳ番号３１２９３６－８９－３）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁し、容器を排気し、Ｎ２を充填した（３回）。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）および１０重量％ＬｉＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、相分離器を用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．９１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（１ｇ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、フィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物に溶解し、フィルタにかけ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＤＢ分取カラム、１３０Å、５μｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ分－１で、ＰＤＡならびにＱＤＡおよびＥＬＳ検出器を用いて全ての波長にわたってＵＶを使用して水－ＭｅＣＮ勾配中０．３％アンモニアで１２．５分にわたって溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ ２５４５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｏｒｇａｎｉｓｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ ＡＣＤポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ）によって精製した。アットカラム希釈ポンプは、方法全体にわたって２ｍＬ分－１のメタノールを与え、これは以下のＭｅＣＮパーセンテージに含まれる。勾配情報：０．０～０．５分、５５％ ＭｅＣＮ；０．５～１０．５分、５５％ ＭｅＣＮから８５％ ＭｅＣＮに傾斜；１０．５～１０．６分、８５％ ＭｅＣＮから１００％ ＭｅＣＮに傾斜；１０．６～１２．５分、１００％ ＭｅＣＮで保持。これにより、標記化合物（４．３ｍｇ、収率３％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．８（Ｍ＋Ｈ）＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0238】
実施例１４
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【化18】
【0239】
工程Ａ：１Ｈ－ピラゾール－４，５－ジカルボヒドラジド
【0240】
ジエチル１Ｈ－ピラゾール－４，５－ジカルボキシレート（ＣＡＳ：３７６８７－２６－６、１．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（１．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、７．０当量）を２０℃で添加した。混合物を７０℃にゆっくり加熱し、撹拌を７０℃で５時間続けた。次いで、混合物を２０℃に冷却し、懸濁液をフィルタにかけ、濾過ケークをＥｔＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、標記化合物（８００．０ｍｇ、収率９２％）が白色固体として得られた。
【0241】
工程Ｂ：１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４，７－ジオール
【0242】
２－メチルピラゾール－３，４－ジカルボヒドラジド（０．８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の水（４ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（２．２９ｍＬ、２７．４３ｍｍｏｌ、６．７９当量）を２０℃で滴加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけた。濾過ケークをＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物（５７０．０ｍｇ、収率８５％）が白色固体として得られた。
【0243】
工程Ｃ：４，７－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン
【0244】
１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４，７－ジオール（０．９２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物をＰＯＣｌ３（１０．０ｍＬ）に添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮して過剰のＰＯＣｌ３を除去して、粗標記化合物（６００．０ｍｇ、収率５３％）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【0245】
工程Ｄ：４，７－ジクロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン
【0246】
４，７－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン（０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６８．５７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少しずつ添加し、次いで、０℃で０．２５時間撹拌し、次いで、ＳＥＭＣｌ（２８６．２９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で２時間添加した。反応が完了したら、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）で精製すると、標記化合物（８５．０ｍｇ、収率２３％）が淡黄色油として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0247】
工程Ｅ：（Ｒ）－７－クロロ－Ｎ－（１－エチルピペリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン
【0248】
４，７－ジクロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン（６５．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および（３Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－アミン（３３．９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（７８．９１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物をＮ２下、８５℃で１６時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０．１％ ＴＦＡ水性－ＡＣＮ条件）によって精製すると、標記化合物（１０．０ｍｇ、収率１２％）が黄色油として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0249】
工程Ｆ：２－（４－（（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル）－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール
【0250】
（Ｒ）－７－クロロ－Ｎ－（１－エチルピペリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン（１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）および［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（３２．１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４．０当量）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（２２．１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３．０９ｍｇ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を９５℃で５時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）によって精製すると、標記化合物（９．０ｍｇ、収率６７％）が黄色油として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0251】
工程Ｇ：２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
【0252】
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－（２－トリ－メチルシリルエトキシメチル）－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール（９．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ １００×２５ｍｍ×４μｍ；条件：水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１２；終了Ｂ：３２；勾配時間（分）：７；流量（ｍｌ／分）：２５）によって精製すると、所望の生成物（１．５８ｍｇ、収率１８％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0253】
実施例１５
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール
２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール
【化19】
【0254】
工程Ａ：２－ブロモ－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン
【0255】
市販の２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（２５．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（２６．１ｇ、１４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を－１０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、抽出した。有機相をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製すると、標記化合物（３６．０ｇ、収率９９．９％）が黄色油として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0256】
工程Ｂ：２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
【0257】
化合物２－ブロモ－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（３０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（５００ｍＬ）中溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５９．１ｇ、２３３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＫＯＡｃ（２８．５ｇ、２９１ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、Ｎ２下で添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、抽出した。有機相をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮すると、標記化合物（４５．０ｇ）が黒色油として得られ、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0258】
工程Ｃ：２－アミノ－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール
【0259】
上述の２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン（４５．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２２１ｍＬ、３．００当量）およびＨ２Ｏ２（１００ｇ、８８５ｍｍｏｌ、８５．０ｍＬ、純度３０．０％、６．００当量）を、０℃で添加し、反応物を２５℃で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）で希釈し、抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ３水溶液（１５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸条件）によって精製すると、標記化合物（１１．０ｇ、収率３８％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0260】
工程Ｄ：３－フルオロ－２－ヨード－５－（トリフルオロメチル）フェノール
【0261】
化合物２－アミノ－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール（１１．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨ２ＳＯ４（４０．５ｇ、４０４ｍｍｏｌ、２２．０ｍＬ、７．１７当量）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）およびアセトン（５０．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（７．７８ｇ、１１３ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＣｕＩ（２６．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびＮａＩ（２１．１ｇ、１４１ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で反応物に添加し、反応物を０℃で１．５時間撹拌した。反応完了後、水（５００ｍＬ）を反応混合物に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製すると、標記化合物（２０．０ｇ）が褐色油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ）．
【0262】
工程Ｅ：１－（エトキシメトキシ）－３－フルオロ－２－ヨード－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン
【0263】
化合物３－フルオロ－２－ヨード－５－（トリフルオロメチル）フェノール（２０．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびクロロメトキシエタン（９．２７ｇ、９８．０ｍｍｏｌ、９．０９ｍＬ、１．５０当量）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３１．９ｇ、９８．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、相を分離し、抽出した。有機相をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製すると、標記化合物（１０．０ｇ、収率４２％）が無色油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．
【0264】
工程Ｆ：２－［２－（エトキシメトキシ）－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
【0265】
１－（エトキシメトキシ）－３－フルオロ－２－ヨード－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１５．３ｇ、８２．４ｍｍｏｌ、１６．８ｍＬ、３．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、２７．５ｍＬ、２．５０当量）を－７０℃で添加し、反応物を－７０℃で１時間撹拌した。反応完了後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０×５０×１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ］；Ｂ％：０％～０％、７分）によって精製すると、標記化合物（７．００ｇ、収率６０％、純度８６．３％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｑ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）．
【0266】
工程Ｇ：７－［２－（エトキシメトキシ）－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチル－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン
【0267】
１，４－ジオキサン（２．８１ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中の７－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量；実施例６、工程Ｄ）、上述の２－［２－（エトキシメトキシ）－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２０１．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸カリウム（１３１．３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＳＰｈｏｓＰｄ Ｇ３（２５．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１４当量）の混合物にアルゴンを流し、１１０℃で３時間撹拌した。さらなる当量のボロン酸および０．１当量のＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３を添加し、反応物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（約３０ｍＬ）および半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約０．５ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４３９．３；４９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0268】
工程Ｈ：２－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール
【0269】
７－［２－（エトキシメトキシ）－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチル－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジクロロメタン（４．１ｍＬ）の溶液に、氷冷下で、ＴＦＡ（６８９ｍｇ、４６６μＬ、６．０ｍｍｏｌ、３０当量）を滴加した。反応混合物を０℃で撹拌し、次いで、撹拌を２時間続けながら室温にした。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相を分離し、水およびブラインでもう一度洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配ジクロロメタン中０％～１００％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ；１１０：１０：１））によって精製すると、標記化合物（５０ｍｇ、収率５７％）が得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0270】
実施例１６
２－［４－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
２－［４－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
【化20】
【0271】
工程Ａ：３－［（７－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－シクロブタノール
【0272】
１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）中の４，７－ジクロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン（実施例６、工程Ｃ）（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３７ｍｇ、０．４５５ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ、４．２８当量）およびシス－３－アミノ－１－メチルシクロブタン－１－オール塩酸塩（ＣＡＳ番号１５２３６０６－２３－６、１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．４９当量）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～５％メタノール）によって精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、濃縮すると、標記化合物（５７ｍｇ、収率３３％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0273】
工程Ｂ：２－［４－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
【0274】
１，４－ジオキサン（１．１ｍＬ）および水（０．５５ｍＬ）中の３－［（７－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－シクロブタノール（実施例１６、工程Ａ）（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ番号１０７２９５１－５０－８、８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２．０３当量）、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、４．９１当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１３当量）の混合物にアルゴンを流し、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルおよび半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～２０％メタノール）によって精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを用いて粉砕すると、標記化合物（２５ｍｇ、収率３２％）が暗褐色粉末として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0275】
実施例１７：
５－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール
５－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール
【化21】
【0276】
工程Ａ：４－ベンジルオキシ－５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン
【0277】
５－ブロモクマラン－４－オール（ＣＡＳ番号２２７９１４９－２７－６、４．５９ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（５．６ｇ、４０．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）、引き続いて臭化ベンジル（４．８９ｇ、３．４ｍＬ、２８．５７ｍｍｏｌ、１．４１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇ、勾配ヘプタン中０％～１０％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（６．１７ｇ、収率９５％）が無色油として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０５．１／３０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0278】
工程Ｂ：２－（４－ベンジルオキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
【0279】
４－ベンジルオキシ－５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（実施例１７、工程Ａ）（６．１６ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（ＣＡＳ番号６１６７６－６２－８、５．４７ｇ、６．０ｍＬ、２９．４１ｍｍｏｌ、１．５３当量）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ブチルリチウム、ヘキサン中１．６Ｍ溶液（１９ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ、１．５９当量）を－７６℃で４０分以内に滴加した。－７６℃で２．５時間撹拌させた。反応混合物を－６０℃に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で－６０℃でクエンチし、室温に加温し、次いで、酢酸エチルおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、勾配ヘプタン中０％～１０％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（５．７８ｇ、収率８１％）が無色油として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0280】
工程Ｃ：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール
【0281】
２－（４－ベンゾキシクマラン－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（実施例１７、工程Ｂ）（５．７７ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル（７０ｍＬ）中溶液を交互に３回排気し、アルゴンを流した。活性炭担持パラジウム、１０％Ｐｄ基礎（５７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加した。反応フラスコを排気し、アルゴンを流し、排気し、水素を流した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下、室温で３時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加した。反応フラスコを交互に３回排気し、アルゴンを流し、排気し、次いで、水素を流した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、酢酸エチル／メタノールで十分にすすいだ。濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物（４．２２ｇ、収率９８％）が灰白色固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0282】
工程Ｄ：５－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール
【0283】
１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中の７－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン（実施例６、工程Ｄ）（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール（実施例１７、工程Ｃ）（５７０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．８４当量）、炭酸カリウム（６７５ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、４．８０当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１５当量）の混合物にアルゴンを流し、９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルおよび半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。
【0284】
粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１００％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、２５ｇ、勾配酢酸エチル中０％～１０％メタノール）によって再精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～２０％メタノール）によって再精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮すると、標記化合物（２３４ｍｇ、収率５７％）が黄色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0285】
実施例１８：
３－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール
３－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール
【化22】
【0286】
工程Ａ：２－［（３－ブロモ－２－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエニル）オキシメトキシ］エチル－トリメチル－シラン
【0287】
３－ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５トリエン－２－オール（国際公開第２０２１１５０５７４号パンフレット、１９５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．２０当量）を室温で添加した。得られた混合物を超音波処理し、次いで、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２００μＬ、１．１３ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０３当量）、引き続いて２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．１ｍＬ、０．５７０ｍｍｏｌ、０．５８当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および５０ｖ％ブライン（１００ｍＬ）で希釈し、分離した水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を５０ｖ％ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、フィルタにかけ、濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、０～２０％ＭＴＢＥ：イソヘキサン）によって精製すると、標記化合物（３４５．０ｍｇ、収率１００％）が無色油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．３９（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，２Ｈ），３．２８（ｄｄ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，２Ｈ），０．９１－０．８５（ｍ，２Ｈ），－０．０５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ イオン化なし。
【0288】
工程Ｂ：トリメチル－［２－［［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエニル］オキシメトキシ］エチル］シラン
【0289】
酢酸イソプロピル（８ｍＬ）中の２－［（３－ブロモ－２－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエニル）オキシメトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１０３．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８１．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸カリウム（１１１．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、４．２５当量）を、スパージした（超音波処理しながら窒素を１０分間バブリングした）。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４６．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（１１．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、０～２０％ＭＴＢＥ：イソヘキサン）によって精製すると、標記化合物（１９９ｍｇ、収率４１％）が淡黄色油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ，２Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，２Ｈ），－０．０３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ イオン化なし。
【0290】
工程Ｃ：Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－１－メチル－７－［２－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）－３－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン
【0291】
１，４－ジオキサン（１．４ｍＬ）および水（０．７０ｍＬ）中の７－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン（実施例６、工程Ｄ）（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、上述のトリメチル－［２－［［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエニル］オキシメトキシ］エチル］シラン（９３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．３７当量）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、４．８０当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１５０当量）の混合物にアルゴンを流し、９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１００％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮すると、標記化合物（３３ｍｇ、収率３８％）が暗緑色油として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0292】
工程Ｄ：３－［４－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－７－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール
【0293】
Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－１－メチル－７－［２－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）－３－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン（実施例１８、工程Ａ）（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）およびメタノール（０．４０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１９２ｍｇ、０．１６０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ、１０．３９当量）を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン／メタノール（１９：１）で希釈し、１ｍＬの氷冷水および４ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に慎重に添加し、次いで、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）で抽出した。有機層をブラインで洗浄した。水層をジクロロメタン／メタノール（１９：１）で２回逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮すると、標記化合物（２５ｍｇ、収率９６％、純度９０％）が褐色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0294】
実施例１９：
（３Ｓ，５Ｒ）－１－エチル－５－［［７－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル］アミノ］ピペリジン－３－オール
（３Ｓ，５Ｒ）－１－エチル－５－［［７－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル］アミノ］ピペリジン－３－オール
【化23】
【0295】
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－［（７－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート
【0296】
１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）中の４，７－ジクロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン（実施例６、工程Ｃ）（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ番号１９３２５１３－５９－１、３０６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．５１当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６６ｍｇ、０．４９４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ、３．０２当量）を添加した。反応混合物を１００℃で２日間撹拌し、次いで、室温で３日間放置した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～５％メタノール）によって精製すると、標記化合物（２１０ｍｇ、収率５６％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0297】
工程Ｂ：（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（７－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ］ピペリジン－３－オール塩酸塩
【0298】
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－［（７－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例１９、工程Ａ）（２０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびメタノール（０．５０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、９．４４当量）を滴加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、標記化合物（１６２ｍｇ、収率９５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0299】
工程Ｃ：（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（７－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ］－１－エチル－ピペリジン－３－オール
【0300】
（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（７－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ］ピペリジン－３－オール塩酸塩（実施例１９、工程Ｂ）（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中懸濁液に、氷浴冷却下でアセトアルデヒド（４７ｍｇ、０．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ、２．２３当量）、引き続いて酢酸ナトリウム（７９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．０２当量）を添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５１当量）を０℃で３回に分けて添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重にクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製すると、標記化合物（１０２ｍｇ、収率６５％）が淡黄色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0301】
工程Ｄ：（３Ｓ，５Ｒ）－１－エチル－５－［［７－（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル］アミノ］ピペリジン－３－オール
【0302】
１，４－ジオキサン（１．６ｍＬ）および水（０．８０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（７－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ］－１－エチル－ピペリジン－３－オール（実施例１９、工程Ｃ）（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール（実施例１７、工程Ｃ）（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．８４当量）、炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、４．４７当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１５当量）の混合物にアルゴンを流し、９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１００％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮すると、標記化合物（５８ｍｇ、収率４９％）が褐色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0303】
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
式Ｉの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
【0304】
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る。
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
式Ｉの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る。
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
【0305】
実施例Ａ’
式Ｉｂの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
式Ｉｂの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
【0306】
実施例Ｂ’
式Ｉｂの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る。
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
式Ｉｂの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る。
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
【図1】
【国際調査報告】