特表 2024-540465 溶解試験

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】溶解試験

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/505 20060101AFI20241024BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20241024BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20241024BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20241024BHJP

【ＦＩ】

A61K31/505

A61K9/14

A61K9/10

A61K47/26

A61K47/02

A61K9/08

A61K47/10

A61K47/34

A61K47/12

A61P31/18

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024529288

(86)(22)【出願日】2022-11-16

(85)【翻訳文提出日】2024-05-23

(86)【国際出願番号】 EP2022082130

(87)【国際公開番号】W WO2023088964

(87)【国際公開日】2023-05-25

(31)【優先権主張番号】PCT/US2021/072453

(32)【優先日】2021-11-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】22173914.7

(32)【優先日】2022-05-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】63/342,834

(32)【優先日】2022-05-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】510020022

【氏名又は名称】ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹 友紀子

(72)【発明者】

【氏名】モエス，ヨハネス ジャン

(72)【発明者】

【氏名】パーレット，インゲ

(72)【発明者】

【氏名】デ マースハルク，ロイ ヨハン イー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076AA22

4C076AA30

4C076BB15

4C076BB16

4C076CC35

4C076DD09F

4C076DD26Z

4C076DD30Z

4C076DD43

4C076DD67D

4C076EE23F

4C076EE23Y

4C076FF12

4C076FF15

4C076FF16

4C076FF61

4C076GG41

4C076GG44

4C086AA01

4C086AA10

4C086BC42

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA17

4C086MA23

4C086MA43

4C086MA66

4C086NA02

4C086NA10

4C086ZB33

4C086ZC55

(57)【要約】

本発明は、懸濁液などのマイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を含む試料を試験すること、及び水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を測定することに関する。本発明はまた、当該試料の品質管理試験に関し、当該試料を含むバッチを薬学的使用のために出荷することに関する。本発明はまた、溶解試験に使用するための媒体に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の試料を試験する方法であって、前記試料が、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を含み、前記方法が、
前記試料を、水性媒体であって、界面活性剤を含み、２～１５℃の温度で維持される、水性媒体中に分散させることと、
前記水性媒体への前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を測定することと、を含む、方法。

【請求項2】

前記水性媒体が、３～１０℃、又は４～６℃、又は４．５～５．５℃の温度で維持される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記水性媒体が、６～８、７～８、７．２～７．８、又は７．３～７．５のｐＨを有する、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤であり、任意選択的に、前記界面活性剤が、ポリソルベート２０である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記界面活性剤が、４～８％ｗ／ｖ、又は５．５～６．５％ｗ／ｖ、又は５．９４～６．０６％ｗ／ｖの濃度で前記水性媒体中に存在する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記方法が、シンク条件で行われず、前記シンク条件が、前記水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の平衡溶解度が、前記試料の全ての前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩が前記水性媒体に溶解する場合に得られるであろう濃度よりも少なくとも３倍高い条件として定義される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の平衡溶解度が、前記試料の全ての前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩が前記水性媒体に溶解する場合に得られるであろう濃度と少なくとも同程度の高さである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記試料の全ての前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩が前記水性媒体に溶解する場合、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の濃度が、約０．０１５～０．０２５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．０１９～０．０２１、又は約０．０２０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記試料が、１０～３０ｍｇ、又は１６～２０ｍｇ、又は１７．１～１８．９ｍｇのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記水性媒体の体積が、５００～１５００ｍＬ、又は７００～１，１００ｍＬ、又は約９００ｍＬである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記水性媒体が、緩衝剤を含み、任意選択的に、前記緩衝剤が、０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝剤である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記水性媒体が、
５．９４～６．０６％ｗ／ｖのポリソルベート２０を含み、
０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝剤を含み、
７．３～７．５のｐＨを有し、
４．５～５．５℃の温度で維持される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記試料が、１７．１～１８．９ｍｇのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を含有し、前記水性媒体の体積が、約９００ｍＬである、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

第１の試料に対して前記方法の第１の反復を行うことと、第２の試料に対して前記方法の第２の反復を行うことと、を含み、前記第２の反復における前記水性媒体中の前記界面活性剤の濃度が、前記第１の反復における前記水性媒体中の前記界面活性剤の濃度の±１％以内に維持され、前記第２の反復における前記水性媒体の温度が、前記第１の反復における前記水性媒体の温度の±０．５℃以内に維持され、前記第２の反復における前記水性媒体のｐＨが、前記第１の反復における前記水性媒体のｐＨの±０．１以内に維持される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記試料を前記水性媒体中に分散させることが、任意選択的にパドル装置を使用した撹拌を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記試料を前記水性媒体中に分散させることが、ＵＳＰ装置を使用して達成され、任意選択的に、ＵＳＰタイプ２装置を使用して達成される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記装置の回転速度が、１０～１００ｒｐｍ、又は２５～７５ｒｐｍ、又は約５０ｒｐｍである、請求項１５又は１６に記載の方法。

【請求項18】

前記水性媒体への前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を測定することが、時間の関数として、任意選択的に４～８時間、又は５～７時間、又は約６時間にわたって行われる、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記試料の前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の少なくとも８５％が、約６時間後に溶解する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記方法が、特徴（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）５分で、前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の≦３０％が溶解する、
（ｉｉ）１０分で、前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の１０～４０％が溶解する、
（ｉｉｉ）３０分で、前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の３９～５９％が溶解する、
（ｉｖ）４５分で、前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の４５～７５％が溶解する、
（ｖ）９０分で、前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の６４～８４％が溶解する、
（ｖｉ）３６０分で、前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の≧８０％が溶解する、のうちの１つ又は２つ以上、任意選択的に全てによって特徴付けられる前記水性媒体への前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の測定された溶解プロファイルを提供する、請求項１８又は１９に記載の方法。

【請求項21】

特徴（ｉｉ）、（ｉｖ）、及び（ｖｉ）が、存在するか、又は特徴（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖ）、及び（ｖｉ）が、存在する、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記方法が、特徴（ａ）～（ｋ）：
（ａ）前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約１４％が約５分後に溶解する、
（ｂ）前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約２５％が約１０分後に溶解する、
（ｃ）前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約３４％が約１５分後に溶解する、
（ｄ）前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約５２％が約３０分後に溶解する、
（ｅ）前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約６２％が約４５分後に溶解する、
（ｆ）前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約６９％が約６０分後に溶解する、
（ｇ）前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約７７％が約９０分後に溶解する、
（ｈ）前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約８２％が約１２０分後に溶解する、
（ｉ）前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約８８％が約１８０分後に溶解する、
（ｊ）前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約９１％が約２４０分後に溶解する、
（ｋ）前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約９４％が約３６０分後に溶解する、のうちの１つ又は２つ以上、任意選択的に全てによって特徴付けられる前記水性媒体への前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解プロファイルを提供する、請求項１８又は１９に記載の方法。

【請求項23】

特徴（ａ）、（ｄ）、及び（ｊ）が、存在するか、又は特徴（ａ）、（ｃ）、（ｅ）、及び（ｉ）が、存在する、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記試料の前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩のほぼ全てが溶解する無限点において、前記水性媒体への前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の前記溶解を測定することを含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記水性媒体の温度を２～１５℃から室温以上まで、任意選択的に約３７℃まで上昇させ、任意選択的に前記水性媒体を前記上昇させた温度で約１時間維持することによって、前記無限点に達する、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記水性媒体への前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の前記溶解を測定することが、前記水性媒体からアリコートを取り出すことと、任意選択的に前記アリコートを濾過することと、前記アリコートに溶解したリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の量を測定することと、を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記アリコートが、前記アリコートに溶解したリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の量を測定する前に濾過され、前記濾過は、０．１μｍの孔径を有するフィルター（例えば、再生セルロース又はＰＶＤＦ膜）を使用して達成される、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記水性媒体への前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の前記溶解を測定することが、ＨＰＬＣを使用して、任意選択的に、ＵＶ検出を伴う勾配超高性能液体クロマトグラフィ（ＵＨＰＬＣ）法を使用して達成される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記マイクロ粒子又はナノ粒子が、２０μｍ未満、又は１０μｍ未満、又は２μｍ未満のＤ_ｖ５０粒子直径を有する、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記マイクロ粒子又はナノ粒子が、約５００ｎｍ～約１，６００ｎｍのＤ_ｖ９０粒子直径、約２００ｎｍ～約５００ｎｍのＤ_ｖ５０粒子直径、及び約７５ｎｍ～約２００ｎｍのＤ_ｖ１０粒子直径を有する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記マイクロ粒子又はナノ粒子が、約４μｍ～約６μｍのＤ_ｖ９０粒子直径、約１．５μｍ～約２μｍのＤ_ｖ５０粒子直径、及び約３００ｎｍ～約５００ｎｍのＤ_ｖ１０粒子直径を有する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

マイクロ粒子又はナノ粒子の形態の前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩が、その表面に吸着された表面修飾剤を有し、任意選択的に、前記表面修飾剤が、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー３３８）である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩が、リルピビリンである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記試料が、薬学的に許容される担体（例えば、薬学的に許容される水性担体）中の、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩のマイクロ粒子又はナノ粒子の懸濁液である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記懸濁液が、約３００ｍｇ／ｍＬのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記懸濁液が、前記試料を前記水性媒体中に分散させる工程の前に均質化される、請求項３４又は３５に記載の方法。

【請求項37】

前記懸濁液が、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩、特にリルピビリンと、以下の構成成分：
表面修飾剤、特にポロキサマー３３８、
等張化剤、特にグルコース一水和物、
緩衝剤、特にリン酸二水素ナトリウム、
キレート剤、特にクエン酸一水和物、
ｐＨ調整剤、特に水酸化ナトリウム、及び
水、特に注射用水、のうちの１つ又は２つ以上、任意選択的に全てと、を含む、請求項３４～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記試料が、任意選択的に、ＨＩＶに感染した対象におけるＨＩＶ感染症の長期治療のための、又はＨＩＶに感染するリスクがある対象におけるＨＩＶ感染症の長期予防のための、筋肉内注射又は皮下注射による投与に好適である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

ＨＩＶに感染した対象におけるＨＩＶ感染症の前記長期治療、又はＨＩＶに感染するリスクがある対象におけるＨＩＶ感染症の前記長期予防が、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を、約１ヶ月、又は約２ヶ月、又は約３ヶ月、又は約４ヶ月、又は約５ヶ月、又は約６ヶ月の範囲の時間間隔で断続的に、皮下又は筋肉内に投与することを含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の試料を品質管理試験する方法であって、前記試料が、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を含み、前記方法が、
前記試料に対して請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法を行うことと、
前記水性媒体への前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の測定された溶解に基づいて、前記試料が前記品質管理試験に合格したかどうかを決定することと、を含む、方法。

【請求項41】

前記水性媒体への前記リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の測定された溶解を、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の参照試料の溶解の１つ又は２つ以上の参照値と比較することと、前記比較に基づいて、前記試料が前記品質管理試験に合格したかどうかを決定することと、を含む、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記１つ又は２つ以上の参照値が、前記試料が分散された前記水性媒体と同一の水性媒体への前記参照試料の前記溶解についてのものであり、任意選択的に、前記参照試料の前記溶解及び前記試料の前記溶解が、同一の方法を使用して試験される、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

リルピビリン又はその薬学的に許容される塩のバッチを薬学的使用のために出荷する方法であって、
マイクロ粒子又はナノ粒子の形態で、任意選択的に懸濁液中に、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩のバッチを提供することと、
前記バッチから採取された試料に対して、請求項４０～４２のいずれか一項に記載の品質管理の方法を行うことと、
前記試料が前記品質管理試験に合格した場合、前記バッチを薬学的使用のために出荷することと、を含む、方法。

【請求項44】

リルピビリン又はその薬学的に許容される塩のバッチをマイクロ粒子又はナノ粒子の形態で提供することが、前記バッチを製造することを含む、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記バッチが、任意選択的にＨＩＶに感染した対象におけるＨＩＶ感染症の長期治療のための又はＨＩＶに感染するリスクがある対象におけるＨＩＶ感染症の長期予防のための、筋肉内注射又は皮下注射による投与に好適であるように製剤化されたリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の複数回用量を含有する、請求項４３又は４４に記載の方法。

【請求項46】

ＨＩＶに感染した対象におけるＨＩＶ感染症の前記長期治療、又はＨＩＶに感染するリスクがある対象におけるＨＩＶ感染症の前記長期予防が、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を、約１ヶ月、又は約２ヶ月、又は約３ヶ月、又は約４ヶ月、又は約５ヶ月、又は約６ヶ月の範囲の時間間隔で断続的に、皮下又は筋肉内に投与することを含む、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記バッチが、承認された薬学的製品（例えば、ＦＤＡ、ＥＭＡ、及び／又はＭＨＲＡによって承認された製品）のものである、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

溶解試験に使用するための水性媒体であって、前記水性媒体が、
４～８％ｗ／ｖ、又は５．５～６．５％ｗ／ｖ、又は５．９４～６．０６％ｗ／ｖの界面活性剤であって、任意選択的に、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）である、界面活性剤、を含み、
緩衝剤（例えば、０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝剤）を含み、
６～８、７～８、７．２～７．８、又は７．３～７．５のｐＨを有する、水性媒体。

【請求項49】

２～１５、３～１０、４～６、又は４．５～５．５℃の温度で維持される、請求項４８に記載の水性媒体。

【請求項50】

溶解したリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項４８又は４９に記載の水性媒体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、懸濁液などのマイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を含む試料を試験すること、及び水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を測定することに関する。本発明はまた、当該試料の品質管理試験に関し、当該試料を含むバッチを薬学的使用のために出荷することに関する。本発明はまた、溶解試験に使用するための媒体に関する。

【背景技術】

【0002】

後天性免疫不全症候群（acquired immunodeficiency syndrome、ＡＩＤＳ）の原因として知られる、ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus、ＨＩＶ）感染症の治療は、依然として主要な医学的課題である。リルピビリンは、ＨＩＶ感染症の治療に使用される非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor、ＮＮＲＴＩ）クラスの抗レトロウイルス薬である。リルピビリンは、より古いＮＮＲＴＩと比較してより効力が高く副作用プロファイルが低減された第二世代のＮＮＲＴＩである。リルピビリン、その薬理活性、及びその調製のためのいくつかの手順は、国際公開第０３／１６３０６号に記載されている。リルピビリンは、ＨＩＶ感染症の治療のために承認されており、１日１回の経口投与のための錠剤当たり２５ｍｇのリルピビリン塩基等価物を含有する単剤錠剤（ＥＤＵＲＡＮＴ（登録商標））、及び１日１回の経口投与のための単一錠剤レジメン（ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）、ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）、ＪＵＬＵＣＡ（登録商標））として市販されている。

【0003】

国際公開第２００７／１４７８８２号は、その表面に吸着された表面修飾剤を有するマイクロ粒子又はナノ粒子形態の治療上有効な量のリルピビリンと、リルピビリン活性成分が懸濁されている薬学的に許容される水性担体との筋肉内注射又は皮下注射を開示している。カボテグラビルの注射のための持続放出性懸濁液と組み合わせて投与するための、リルピビリンの注射のための持続放出性懸濁液は、例えば米国及びカナダではＣＡＢＥＮＵＶＡ（登録商標）として、例えば欧州ではＲＥＫＡＭＢＹＳ（登録商標）として承認されている。これらは、１日超の間隔で投与するための長時間作用型注射用製剤で提供される最初の抗レトロウイルス薬である。

【0004】

薬学的な開発において直面する問題は、全身循環において利用可能な薬物のレベルをその所望の治療域内に留めるように制御する必要性である。治療域外の薬物レベルは、潜在的に、低すぎる薬物レベルの場合に、不十分な効力若しくは効力の欠如につながり得るか、又は逆に、高すぎる薬物レベルは、潜在的に、患者に対して望ましくない有害事象を生じ得る。全身薬物レベルは、薬物物質の吸収、分布、代謝、及び排せつの結果である。吸収速度は、薬物製品の放出速度によって影響される。薬物レベル制御を補助するために、溶解試験は、所与の剤形からの薬物放出を測定するための標準化された方法である。溶解試験は、製品性能における任意の重要な変化を検出する能力、例えば、異なる製剤、製造プロセスパラメータ、安定性における変化、及び／又はバッチを識別する能力を有して、ロバストかつ再現可能であるべきである。溶解試験方法はまた、製剤開発を導き、臨床試験のための製剤及びバッチを選択するためにも使用される。したがって、信頼できる溶解試験は、薬学的な開発のいくつかの段階において重要なツールである。また、薬学的な生産及び品質管理において、溶解試験は貴重なツールである。溶解試験によって得られた結果は、製造中に起こり得る潜在的な変動を検出するため、及びバッチ間の再現性を保証するため、又は承認された製品への更なる製造のためにバッチを出荷するために採用することができる。

【0005】

インビトロ技法である溶解試験に使用される条件は、典型的には、薬物がその剤形から放出されるインビボ条件を可能な限り模倣するように選択される。これは、インビトロ試験の結果が生体関連であるとみなされる１つの方法である。条件には、溶解試験に使用される媒体の温度が含まれる。溶解試験の別の変数は、薬剤物質が溶解される媒体の性質（例えば、その組成及びｐＨ）である。剤形の溶解試験のためのいくつかの方法は、米国薬局方及び欧州薬局方などの概説に記載されている。また、米国ＦＤＡは、ＦＤＡによって承認された薬物の溶解試験のための方法を公開しており、条件及び媒体を規定している。ＦＤＡによって公開されたリルピビリンを含む剤形のための溶解試験（例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ／）は、以下を含む（温度が列挙されていない場合、一般に、生理的温度、例えば経口投与の場合３７℃が選定されることが理解される）。

【0006】

【表1】

【0007】

溶解試験は、当初、即時放出性経口固形剤形のために開発されたが、その使用は、制御及び修正された薬物放出プロファイルを有する製剤に拡張されている。しかしながら、筋肉内又は皮下注射を意図した持続放出性を有する剤形のための好適な溶解試験を設計することは、特に、持続放出性のために困難であり、この問題を解決するための確立された戦略はない。

【発明の概要】

【0008】

したがって、リルピビリンの持続放出性剤形のための、特に、注射のためのナノ粒子又はマイクロ粒子の形態の持続放出性リルピビリンのための信頼できる溶解試験を開発する必要性が残っている。

【0009】

したがって、第１の態様では、本発明は、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の試料を試験する方法であって、試料が、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を含み、方法が、
試料を水性媒体であって、
界面活性剤を含み、
２～１５℃の温度で維持される、水性媒体中に分散させることと、
水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を測定することと、を含む、方法を提供する。

【0010】

第２の態様では、本発明は、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の試料を品質管理試験する方法であって、試料が、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を含み、方法が、
試料に対して第１の態様の方法を行うことと、
水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の測定された溶解に基づいて、試料が品質管理試験に合格したかどうかを決定することと、を含む、方法を提供する。

【0011】

第３の態様では、本発明は、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩のバッチを薬学的使用のために出荷する方法であって、
マイクロ粒子又はナノ粒子の形態で、任意選択的に懸濁液中に、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩のバッチを提供することと、
バッチから採取された試料に対して、第２の態様の品質管理の方法を行うことと、
試料が品質管理試験に合格した場合、バッチを薬学的使用のために出荷することと、を含む、方法を提供する。

【0012】

第４の態様では、本発明は、溶解試験に使用するための水性媒体であって、水性媒体は、
４～８％ｗ／ｖ、又は５．５～６．５％ｗ／ｖ、又は５．９４～６．０６％ｗ／ｖの界面活性剤、特に非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）を含み、
緩衝剤（例えば、０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝剤）を含み、
６～８、７～８、７．２～７．８、又は７．３～７．５のｐＨを有する、水性媒体を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0013】

本発明について、例示のみを目的として、添付の図を参照して説明する。

【図1】様々な粒径のリルピビリン懸濁液を用いた溶解研究。

【図2】様々な粒径のリルピビリン懸濁液を用いた溶解研究。

【図3】様々な粒径のリルピビリン懸濁液を用いた溶解研究。

【図4】様々な温度でのリルピビリン懸濁液の溶解研究。

【図5】様々な界面活性剤濃度でのリルピビリン懸濁液の溶解研究。

【図6】様々な表面活性剤濃度でのリルピビリンの平衡溶解度。

【図7】様々な貯蔵条件後のリルピビリン懸濁液の溶解研究。

【0014】

これらの図は、「実施例」のセクションで更に説明する。

【0015】

発明の開示
本出願は、読みやすさの観点から、いくつかのセクションに分けて記載されている。しかしながら、これは、各セクションが分離して読まれることを意味しない。反対に、別段の指定がない限り、各セクションは、他のセクションを相互参照して、すなわち、出願全体を全体として解釈して読まれるべきである。明示的に述べられない限り、実施形態の人為的な分離は意図されない。

【0016】

したがって、本発明の第１の態様に関して本明細書に記載される実施形態の全ては、本明細書における第２～４の態様に等しく適用され、すなわち、第２～４の態様にも関連して／組み合わせて開示される。例えば、第１の態様に関連して記載された水性媒体の特徴は、第２、第３、及び第４の態様に適用される。マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を含む試料の特徴は、第１、第２、及び第３の態様に適用される。

【発明を実施するための形態】

【0017】

溶解試験
本発明の第１の態様の方法は、生理的温度を著しく下回る温度でリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を測定するという点で独特である。生理的温度は、典型的には、インビトロ試験がインビボでの薬物物質の挙動を表し得るため、溶解試験に選定される。したがって、経口製剤形態の溶解を測定するための典型的な温度は、３７℃である。しかしながら、本発明者らは、驚くべきことに、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を２～１５℃の低温で測定することができることを見出し、これにより、この方法の識別能力を改善し、特に、異なる粒径の試料を識別することが可能になることが見出された。温度を低下させると、溶解が遅くなることも見出され、したがって、この方法により、剤形からの薬物物質のバースト放出についての潜在性を評価することが可能になる。試験の識別特性を考慮すると、生体関連の結果を提供するとみなすことができる。更に、この方法は、実験室試験目的に好適な実用的な時間スケールにわたって、長期放出を意図したマイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解のインビトロ研究を可能にすることが見出された。これらの利点により、本発明はまた、第２の態様では、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の試料を品質管理試験する改善された方法も提供する。第３の態様では、本発明は、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩のバッチを薬学的使用のために出荷する改善された方法を提供する。

【0018】

一実施形態では、水性媒体は、３～１０℃、又は４～６℃、好ましくは４．５～５．５℃、特に５℃の温度で維持される。溶解方法の反復ごとに狭い範囲内の温度、例えば設定温度±０．５℃を使用することにより、方法のロバスト性を改善することができる。

【0019】

好ましくは、試験される試料又は製剤は、薬学的に許容される担体（例えば、薬学的に許容される水性担体）中の、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩のマイクロ粒子又はナノ粒子の懸濁液である。懸濁液について以下に更に記載される。製剤又は試料が懸濁液である場合、懸濁液は、好ましくは、試料を水性媒体中に分散させる工程の前に、完全に再懸濁されて均質化される。均質化は、例えばボルテックスミキサーを使用する機械的均質化を含み得、例えば手によって振盪する手動均質化を含み得、機械的均質化及び手動均質化の両方を含み得る。均質化条件に対する結果の任意の潜在的依存を排除するために、溶解試験の各反復に使用される均質化プロトコルが確立され得る。例えば、均質化プロトコルは、ボルテックスミキサーを使用して、試料を含有するバイアルを少なくとも１５秒間均質化し、続いてバイアルをおよそ１０秒以内におよそ２５ｃｍにわたって水平に３０回手動で振盪することを必要とし得る。

【0020】

この方法は、好ましくは、シンク条件で行われない。シンク条件は、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の平衡溶解度が、試料の全てのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩が水性媒体に溶解する場合に得られるであろう濃度より少なくとも３倍高い条件として定義される。平衡溶解度は、物質が固体状態と溶媒中の溶解状態との間で動的平衡にあるときの溶媒中のその物質の濃度を指すことが理解されるであろう。シンク条件は、通常、溶解速度が一貫して測定されることを可能にするために溶解試験方法において必須であると考えられ、そうでなければ、水性媒体に溶解した薬物物質の濃度が平衡溶解度に近づく場合、溶解速度は、試験結果の再現性に影響を及ぼすように低下すると考えられる。驚くべきことに、本発明者らは、本発明の方法が、シンク条件では行われず、一方で、優れた再現性及び識別能力を依然として提供し得ることを見出し、識別能力は、この方法がシンク条件で行われる場合よりも、シンク条件で行われない場合の方が良好であり得る。

【0021】

好ましくは、試料の全てのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩が水性媒体に溶解する場合に得られるであろう濃度は、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の平衡溶解度以下である。このようにして、試料のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の全ての溶解は、例えば、以下で更に考察されるように無限点（infinity point）を使用して測定することができる。

【0022】

一実施形態では、試料の全てのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩が水性媒体に溶解する場合に得られるであろう濃度は、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の平衡溶解度以上である。このようにして、全てのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩が試料から溶解されるわけではなく、試料のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の全てを測定することができるわけではなく、例えば、試料のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の少なくとも８０％が溶解されるか、又は試料のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の少なくとも８５％が溶解されるか、又は試料のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の少なくとも９０％が溶解されるか、又は試料のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の少なくとも９５％が溶解される。

【0023】

系、例えば特定の水性媒体と組み合わせた特定の試料がシンク条件にあるかどうかは、平衡濃度に影響を及ぼすパラメータ、例えば、水性媒体の温度、ｐＨ、及び／又は界面活性剤濃度を変動させることによって制御することができる。

【0024】

系、例えば、特定の水性媒体と組み合わせた特定の試料がシンク条件にあるかどうかは、試料の全てのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩が媒体に溶解する場合に得られるであろう濃度を変動させること、例えば、試料中のリルピビリン若しくはその薬学的に許容される塩の量を変動させること、及び／又は媒体の体積を変動させること、及び／又は試料の体積若しくは重量を変動させることによって制御することができる。試料は、１０～３０ｍｇ、又は１６～２０ｍｇ、又は１７．１～１８．９ｍｇのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を含有し得る。水性媒体の体積は、５００～１５００ｍＬ、又は７００～１，１００ｍＬ、又は約９００ｍＬであり得る。試料の全てのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩が水性媒体に溶解する場合、水性媒体中のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、約０．０１５～０．０２５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．０１９～０．０２１、又は約０．０２０ｍｇ／ｍＬであり得る。これらの濃度は、好ましくは、シンク条件ではない条件を表す。

【0025】

水性媒体は、界面活性剤を含む。界面活性剤は、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を助ける。界面活性剤は、この方法に使用される低温で結晶化しないように選択されるべきである。界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（商標）界面活性剤として入手可能）；ポリ（アルキレン－オキシド）ブロックコポリマー、例えば、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）界面活性剤として入手可能）、ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｒ（商標）界面活性剤として入手可能）、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（ブチレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）、及び四官能性ポリ（アルキレン－オキシド）ブロックコポリマー（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（商標）界面活性剤として入手可能）；オリゴマーアルキル－エチレンオキシド（Ｂｒｉｊ（商標）又はＴｅｒｇｉｔｏｌ（商標）界面活性剤として入手可能）；アルキル－フェノール－ポリエチレン（Ｔｒｉｔｏｎ（商標）界面活性剤として入手可能）；及びそれらの混合物であり得る。一実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（商標）界面活性剤として入手可能）；オリゴマーアルキル－エチレンオキシド（Ｂｒｉｊ（商標）又はＴｅｒｇｉｔｏｌ（商標）界面活性剤として入手可能）であり得る。好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。

【0026】

一実施形態では、界面活性剤は、ソルビタンエステル、例えば、オレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（商標）界面活性剤として入手可能）である。

【0027】

界面活性剤の濃度は、溶解方法の識別特性を更に改善するために制御され得る。例えば、界面活性剤濃度は、溶解プロファイル、したがってこの方法の性能に影響を及ぼすように制御され得る。好適な実施方法は、潜在的なバースト放出（参照の初期放出（溶解を測定する最初の時点は、好ましくは実験開始後１～５分の間、例えば１、２、３、４、又は５分で測定される）は、好ましくは１０溶解％未満、又は２０溶解％未満、又は２５溶解％未満、又は３０溶解％未満）を検出し、放出プロファイル（２０溶解％～６５溶解％に十分な時点）を特徴付け、５０溶解％、又は６０溶解％、又は７０溶解％、又は８０溶解％、又は９０溶解％を超える、好ましくは１００溶解％の最終放出を検出することが可能である。各方法の性能は、溶解プロファイルにおける最低溶解％と最高溶解％との間の差、すなわちデルタ溶解％を計算することによって定義することができる。例えば、６％のポリソルベート２０方法のデルタ溶解％は、およそ８０％である。溶解％が高いほど、異なる粒径のリルピビリンを識別する方法の能力が高くなる。一実施形態では、デルタ溶解％は、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％である。同様に、界面活性剤濃度を制御して、デルタ溶解％を増加させることによって方法を最適化し得る。したがって、界面活性剤、例えばポリソルベート２０は、２～８％ｗ／ｖ、又は４～８％ｗ／ｖ、又は５．５～６．５％ｗ／ｖ、又は５．９４～６．０６％ｗ／ｖ、又は５％ｗ／ｖ、又は５．５％ｗ／ｖ、又は６％ｗ／ｖの濃度で水性媒体中に存在し得る。溶解方法の反復ごとに狭い範囲内の濃度、例えば設定濃度±１％を使用することにより、方法のロバスト性を改善することができる。

【0028】

水性媒体は、緩衝剤を含有し得る。この方法の識別特性を維持しながら、種々の緩衝剤が使用され得ることが見出された。好適な緩衝剤としては、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、クエン酸－リン酸緩衝剤（例えば、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝剤）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、フタル酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、及びそれらの混合物が挙げられる。好ましい緩衝剤は、０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝剤である。

【0029】

一実施形態では、水性媒体は、ｐＨ調整剤、例えば水酸化ナトリウムを含有する。

【0030】

リルピビリンの溶解度に影響を与えるように制御され得る因子のうちの１つは、水性媒体のｐＨである。水性媒体は、６～８、７～８、７．２～７．８、又は７．３～７．５のｐＨを有し得る。溶解方法の反復ごとに狭い範囲内のｐＨ、例えば設定ｐＨ±０．１を使用することにより、方法のロバスト性を改善することができる。リルピビリンの溶解を測定するための列挙された範囲内のｐＨの選定は、独特である。例えば、米国ＦＤＡによって公開されたリルピビリンを含む剤形についての溶解試験の各々は、ｐＨ２．０の水性媒体を伴う。

【0031】

複数の試料が試験される場合、好ましくは、この方法は、第１の試料に対して溶解試験の第１の反復、及び第２の試料に対して溶解試験の第２の反復を含み、第２の反復における水性媒体中の界面活性剤の濃度が、第１の反復における水性媒体中の界面活性剤の濃度の±１％以内に維持され、第２の反復における水性媒体の温度が、第１の反復における水性媒体の温度の±０．５℃以内に維持され、第２の反復における水性媒体のｐＨが、第１の反復における水性媒体のｐＨの±０．１以内に維持される。このようにして、第１の反復及び第２の反復の結果は、直接比較することができる。

【0032】

最も好ましくは、水性媒体は、５．９４～６．０６％ｗ／ｖのポリソルベート２０を含み、０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝剤を含み、７．３～７．５のｐＨを有し、４．５～５．５℃の温度で維持される。

【0033】

溶解方法は、薬局方、例えばＵＳＰ４２－ＮＦ３７ ２０１９に記載されている標準的な溶解機器などの任意の好適な装置で行われ得る。マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の試料を水性媒体中に分散させることは、典型的には、撹拌を含む。例えば、パドル装置、特にＵＳＰタイプ２装置を使用することができる。装置の回転速度は、典型的には１０～１００ｒｐｍ、又は２５～７５ｒｐｍ、又は約５０ｒｐｍである。

【0034】

インビトロでは、薬物の溶解は、一般に、インビボ薬物放出に必要な時間と同様の期間監視される。したがって、これは、ＨＩＶ感染症の長期治療のための又はＨＩＶ感染症の長期予防のための、筋肉内注射又は皮下注射による投与を意図したマイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の試料、例えば、持続放出性の注射可能なリルピビリン懸濁液の試料について、数週間又は数ヶ月にわたって溶解を監視することを意味するであろう。ＨＩＶ感染症の長期治療又はＨＩＶに感染するリスクがある対象におけるＨＩＶ感染症の長期予防は、ＨＩＶ感染症の治療又はＨＩＶに感染するリスクがある対象におけるＨＩＶ感染症の予防として理解することができ、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態の、任意選択的に懸濁液中のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩は、１週間～２年、又は２週間～１年、又は１ヶ月～６ヶ月、又は約１ヶ月、又は約２ヶ月、又は約３ヶ月、又は約４ヶ月、又は約５ヶ月、又は約６ヶ月の範囲の時間間隔で断続的に皮下又は筋肉内に投与される。しかしながら、これは、品質管理目的及び開発目的のためには非実用的であり得る。したがって、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解の測定は、２４時間、又は４～８時間、又は５～７時間、又は約６時間にわたって行われ得る。本発明者らは、インビトロ方法が、インビトロ監視期間（時間のオーダー）とインビボ薬物放出期間（週又は月のオーダー）との間の顕著な差にもかかわらず、その識別特性によって生体関連である結果を提供することを見出した。

【0035】

溶解試験は、試料のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の少なくとも８０％又は少なくとも８５％が約６時間後に水性媒体に溶解するように操作され得る。このようにして、ロバストな結果を提供するのに十分な量の試料の溶解が、実用的な時間スケールにわたって決定される。

【0036】

溶解試験は、以下の特徴（ａ）～（ｌ）：
（ａ）リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約１４％が約５分後に溶解する、
（ｂ）リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約２５％が約１０分後に溶解する、
（ｃ）リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約３４％が約１５分後に溶解する、
（ｄ）リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約５２％が約３０分後に溶解する、
（ｅ）リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約６２％が約４５分後に溶解する、
（ｆ）リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約６９％が約６０分後に溶解する、
（ｇ）リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約７７％が約９０分後に溶解する、
（ｈ）リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約８２％が約１２０分後に溶解する、
（ｉ）リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約８８％が約１８０分後に溶解する、
（ｊ）リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約９１％が約２４０分後に溶解する、
（ｋ）リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約９４％が約３６０分後に溶解する、のうちの１つ又は２つ以上、任意選択的に全てによって特徴付けられる水性媒体中のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の測定された溶解プロファイルを提供し得る。

【0037】

例えば、特徴（ａ）、（ｄ）、及び（ｊ）が存在し得るか、又は（ａ）、（ｃ）、（ｅ）、及び（ｉ）が存在して得るか、又は（ａ）～（ｋ）の全てが存在し得る。

【0038】

溶解試験は、特徴（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）５分で、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の≦３０％が溶解する、
（ｉｉ）１０分で、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の１０～４０％が溶解する、
（ｉｉｉ）３０分で、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の３９～５９％が溶解する、
（ｉｖ）４５分で、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の４５～７５％が溶解する、
（ｖ）９０分で、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の６４～８４％が溶解する、
（ｖｉ）３６０分で、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の≧８０％が溶解する、のうちの１つ又は２つ以上、任意選択的に全てによって特徴付けられる水性媒体中のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の測定された溶解プロファイルを提供し得る。

【0039】

例えば、特徴（ｉｉ）、（ｉｖ）、及び（ｖｉ）が存在し得るか、又は好ましくは、特徴（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖ）、及び（ｖｉ）が存在し得る。

【0040】

溶解試験は、試料のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は好ましくは約１００％（すなわち、ほぼ全て）が水性媒体に溶解する無限点で、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を測定することを含み得る。無限点は、水性媒体の温度を、初期温度（例えば、２～１５、３～１０、４～６、又は４．５～５．５℃）から約３７℃などの室温（例えば、約２２℃）以上まで上昇させ、任意選択的に、水性媒体を、上昇させた温度で約１時間維持することによって達成され得る。例えば、一実施形態では、溶解試験は、２～１５℃の水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を、時間の関数として、任意選択的に３～８時間、又は４～８時間、又は５～７時間、又は約６時間にわたって測定することを含み得、水性媒体の温度を、約３７℃などの室温（例えば、約２２℃）以上に上昇させ、水性媒体を、上昇させた温度で約１時間維持し、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を測定する後続の工程を含む。例えば、一実施形態では、溶解試験は、試料のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％が溶解するまで、２～１５℃で水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を測定することを含み得、水性媒体の温度を、約３７℃などの室温（例えば、約２２℃）以上に上昇させ、水性媒体を、上昇させた温度で約１時間維持し、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を測定する後続の工程を含む。例えば、一実施形態では、溶解試験は、試料のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約８５％、又は約９０％、又は約９５％が溶解するまで、２～１５℃で水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を測定することを含み得、水性媒体の温度を、約３７℃などの室温（例えば、約２２℃）以上に上昇させ、水性媒体を、上昇させた温度で約１時間維持し、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を測定する後続の工程を含む。例えば、一実施形態では、溶解試験は、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を、時間の関数として、３～８時間、又は４～８時間、又は５～７時間、又は約６時間の期間にわたって、及び試料のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％が溶解するまで、２～１５℃で測定することを含み得、水性媒体の温度を、約３７℃などの室温（例えば、約２２℃）以上に上昇させ、水性媒体を、上昇させた温度で約１時間維持し、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を測定する後続の工程を含む。例えば、一実施形態では、溶解試験は、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を、時間の関数として、３～８時間、又は４～８時間、又は５～７時間、又は約６時間の期間にわたって、及び試料のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約８５％、又は約９０％、又は約９５％が溶解するまで、２～１５℃で測定することを含み得、水性媒体の温度を、約３７℃などの室温（例えば、約２２℃）以上に上昇させ、水性媒体を、上昇させた温度で約１時間維持し、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を測定する後続の工程を含む。例えば、一実施形態では、溶解試験は、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を、時間の関数として、３～８時間、又は４～８時間、又は５～７時間、又は約６時間の期間にわたって、及び試料のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％が溶解するまで、２～１５℃で測定することを含み得、水性媒体の温度を、約３７℃などの室温（例えば、約２２℃）以上に上昇させ、水性媒体を、上昇させた温度で約１時間維持し、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を測定する後続の工程を含む。例えば、一実施形態では、溶解試験は、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を、時間の関数として、３～８時間、又は４～８時間、又は５～７時間、又は約６時間の期間にわたって、及び試料のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の約８０％、約８５％、又は約９０％、又は約９５％が溶解するまで、２～１５℃で測定することを含み得、水性媒体の温度を、約３７℃などの室温（例えば、約２２℃）以上に上昇させ、水性媒体を、上昇させた温度で約１時間維持し、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解を測定する後続の工程を含む。

【0041】

水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解の測定は、媒体からアリコートを取り出し、任意選択的にアリコートを濾過し、アリコートに溶解したリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の量を測定することによって容易に達成することができる。濾過は、溶解していないリルピビリン粒子を除去する。フィルター、例えば、０．１μｍの孔径を有するシリンジフィルター、例えば、再生セルロース又はポリビニリデンジフルオリド（polyvinylidene difluoride、ＰＶＤＦ）膜が好適であることが見出されている。アリコートが濾過される場合、典型的には、起こり得る汚染を回避するためにアリコートごとに新しいフィルターが使用される。あるいは、アリコートに溶解したリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の量を測定する前に、アリコートを遠心分離、冷却、及び／又は希釈することができる。２つ以上のアリコートが容器から採取された場合、溶解％は、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の除去及び溶解媒体の体積を反映するように補正されるべきである。

【0042】

アリコート中に存在するリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の分量は、高性能液体クロマトグラフィ（high performance liquid chromatography、ＨＰＬＣ）、特にＵＶ検出を伴う勾配超高性能液体クロマトグラフィ（ultra-high performance liquid chromatography、ＵＨＰＬＣ）などの標準的な技法によって決定され得る。

【0043】

水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解の測定はまた、インラインＵＶ分光法などのインライン分光法技法を使用して、アリコートを取り出すことなく達成することができる。

【0044】

第４の態様では、本発明は、溶解試験で使用するための水性媒体であって、媒体が、４～８％ｗ／ｖ、又は５．５～６．５％ｗ／ｖ、又は５．９４～６．０６％ｗ／ｖの界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）を含み、緩衝剤（例えば、０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝剤）を含み、６～８、７～８、７．２～７．８、又は７．３～７．５のｐＨを有する、水性媒体を提供する。これは、第１の態様の溶解試験方法で使用するのに特に有効な水性媒体を表す。好ましくは、水性媒体は、５．９４～６．０６％ｗ／ｖのポリソルベート２０を含み、緩衝剤（例えば、０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝剤）を含み、７．３～７．５のｐＨを有する。水性媒体は、２～１５、３～１０、４～６、又は好ましくは４．５～５．５℃の温度で維持され得る。水性媒体は、例えば溶解試験から存在する溶解したリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を含み得る。

【0045】

品質管理
第２の態様では、溶解試験の結果は、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の試料の品質管理試験に使用される。例えば、実施例に示されるように、第１の態様の試験は、異なる粒径分布間を識別する。したがって、第２の態様では、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の測定された溶解は、好ましくは、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を含む試料が、指定された粒径分布、例えば、指定されたＤ_ｖ５０、又は指定されたＤ_ｖ９０、又は指定されたＤ_ｖ１０、又は指定されたＤ_ｖ１０、Ｄ_ｖ５０、及びＤ_ｖ９０を満たすかどうかを決定するために使用される。指定された粒径分布が達成されたかどうかを決定することは、薬学的使用のためのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩のある特定の製剤の製造において重要な工程である。更に、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を貯蔵すると、いくらかの凝集が起こり、粒径分布が変わる場合がある。したがって、媒体へのリルピビリンの測定された溶解は、ある期間貯蔵されたマイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩がその粒径分布を保持したかどうかを決定するために使用され得る。

【0046】

試料が品質管理試験に合格したかどうかを決定することは、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の測定された溶解を、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の参照試料の溶解の１つ又は２つ以上の参照値と比較し、この比較に基づいて、試料が品質管理試験に合格したかどうかを決定することによって達成され得る。例えば、決定することは、単一の時点、又は少なくとも２つの時点、又は好ましくは少なくとも３つの時点において、測定された溶解を１つ又は２つ以上の参照値と比較することを含み得る。

【0047】

決定することは、測定された溶解を１つ又は２つ以上の参照値と比較することを含み得、測定された溶解が参照値（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）５分で、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の≦３０％が溶解する、
（ｉｉ）１０分で、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の１０～４０％が溶解する、
（ｉｉｉ）３０分で、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の３９～５９％が溶解する、
（ｉｖ）４５分で、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の４５～７５％が溶解する、
（ｖ）９０分で、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の６４～８４％が溶解する、
（ｖｉ）３６０分で、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の≧８０％が溶解する、のうちの１つ又は２つ以上、任意選択的に全てを満たす場合、試料は品質管理試験に合格すると決定される。

【0048】

例えば、測定された溶解が値（ｉｉ）、（ｉｖ）、及び（ｖｉ）を満たすか、又は好ましくは、値（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖ）、及び（ｖｉ）を満たす場合、試料は品質管理試験に合格すると決定され得る。

【0049】

参照試料の特性、例えば粒径分布は、レーザ回折などの別の技法によって独立して検証されていてもよい。好ましくは、参照値は、試料が分散された媒体と同一の媒体中の参照試料の溶解についてのものであり、最も好ましくは、参照試料及び試料の溶解は、同一の方法を使用して試験されたが、これが直接比較を可能にするためである。同一の方法では、試料を試験するときの水性媒体中の界面活性剤の濃度は、参照試料を試験するときの水性媒体中の界面活性剤の濃度の±１％以内に維持され、試料を試験するときの水性媒体の温度は、参照試料を試験するときの水性媒体の温度の±０．５℃以内に維持され、試料を試験するときの水性媒体のｐＨは、参照試料を試験するときの水性媒体のｐＨの±０．１以内に維持される。

【0050】

しかしながら、一態様では、参照値は、異なる媒体における溶解から得ることができるが、ただし、異なる媒体における溶解が、選定された媒体における試料の溶解と相関し得るように、異なる媒体における溶解間の関係が確立されることを条件とする。

【0051】

薬学的使用のためのバッチの出荷
第３の態様では、品質管理の方法は、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩のバッチが薬学的使用のために出荷することができるかどうかを決定するために使用される。例えば、バッチは、販売、供給、又は輸出のために出荷され得る。バッチを出荷することは、バッチが薬学的使用に好適であることを証明する文書をバッチに提供することを含み得る。バッチは、承認された薬学的製品（例えば、ＦＤＡ（ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、ＥＭＡ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）、及び／又はＭＨＲＡ（ＵＫ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ＆Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｃｙ）によって承認された製品）のものであり得る。例えば、バッチは、ＮＤＡ薬物製品、ＡＮＤＡ薬物製品、追加新薬承認申請薬物製品、又は５０５条（ｂ）（２）項の薬物製品のものであり得る。

【0052】

薬学的使用は、好ましくは、ＨＩＶ感染症の治療又はＨＩＶに感染するリスクがある対象におけるＨＩＶ感染症の予防、最も好ましくは、ＨＩＶ感染症の長期治療又はＨＩＶに感染するリスクがある対象におけるＨＩＶ感染症の長期予防、特に、ＨＩＶ感染症の治療又はＨＩＶに感染するリスクがある対象におけるＨＩＶ感染症の予防を含み、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態の、任意選択的に懸濁液中のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩は、１週間～２年、又は２週間～１年、又は１ヶ月～６ヶ月、又は約１ヶ月、又は約２ヶ月、又は約３ヶ月、又は約４ヶ月、又は約５ヶ月、又は約６ヶ月の範囲の時間間隔で断続的に皮下又は筋肉内に投与される。

【0053】

この方法は、薬学的使用のためにマイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を製造するプロセスの一部として行われ得る。したがって、バッチを提供することは、バッチを製造することを含み得る。この方法は、供給元から得られるマイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の品質をチェックするための手段として行われ得る。したがって、バッチを提供することは、供給元からバッチを得ることを含み得る。この方法は、貯蔵された薬学的製品のバッチが使用に好適な状態にあるかどうかをチェックするための手段として行われ得る。したがって、バッチは、試料が採取される前に一定期間；例えば、少なくとも１ヶ月間、３ヶ月間、又は６ヶ月間貯蔵されていてもよい。

【0054】

バッチがマイクロ粒子又はナノ粒子の形態のより大量のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を指すこと、及びバッチから採取された試料がバッチを表すとみなされるより少量であることが理解されるであろう。例えば、バッチは、少なくとも１００ｇ、少なくとも１ｋｇ、又は少なくとも１０ｋｇのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態で、任意選択的に懸濁液中に含み得る。

【0055】

バッチを提供することは、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の連続製造プロセスを包含する。ここで、品質管理の方法は、連続製造プロセスの生成物から採取された試料に対して行われてもよく、試料が品質管理試験に合格した場合、試料と同時発生する製造プロセスのバッチを薬学的使用のために出荷する。試料は、プロセスが意図されたように動作しているかどうか、例えば、意図された粒径分布が得られていることを確認するために、設定期間における連続製造プロセスの生成物から採取され得る。

【0056】

リルピビリン
リルピビリン（４－［［４－［［４－［（１Ｅ）－２－シアノエテニル］－２，６－ジメチルフェニル］アミノ］－２－ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、ＴＭＣ２７８）は以下の構造式を有する：

【0057】

【化1】

【0058】

「リルピビリン」とは、上記の構造式を有するリルピビリン、すなわち遊離塩基形態を意味する。

【0059】

リルピビリン又はその薬学的に許容される塩は、マイクロ粒子又はナノ粒子、例えば懸濁液中のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩のマイクロ粒子又はナノ粒子、特に、薬学的に許容される担体（例えば、薬学的に許容される水性担体など）に懸濁されたリルピビリン又はその薬学的に許容される塩のマイクロ粒子又はナノ粒子の形態である。

【0060】

リルピビリンの薬学的に許容される塩は、対イオンが薬学的に許容されるものを意味する。薬学的に許容される塩は、リルピビリンが形成することができる治療的に活性な非毒性酸付加塩形態を含むことを意味する。これらの塩形態は、リルピビリンを無機酸のような適切な酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸など））、硫酸、硝酸、リン酸など、又は有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２－ヒドロキシプロパン酸、２－オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２－ヒドロキシ－１，２，３－プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２－ヒドロキシ安息香酸、４－アミノ－２－ヒドロキシ安息香酸などの酸で処理することによって簡便に得ることができる。

【0061】

好ましくは、本発明において使用されるリルピビリン又はその薬学的に許容される塩は、リルピビリンである。

【0062】

当業者であれば、マイクロ粒子又はナノ粒子のサイズは、それを超えると皮下注射又は筋肉内注射による投与が損なわれるか、又は更にもはや不可能になる最大サイズ未満であるべきであることを理解するであろう。最大サイズは、例えば、針の直径によって、又は大きい粒子に対する身体の有害反応によって、又はその両方によって、課される制限に依存する。

【0063】

一実施形態では、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩は、ナノ粒子の形態である。

【0064】

一実施形態では、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩は、マイクロ粒子の形態である。

【0065】

一実施形態では、本明細書に記載のマイクロ粒子又はナノ粒子は、約２０μｍ未満、又は約１０μｍ未満、又は約２μｍ未満のＤ_ｖ５０粒子直径を有する。

【0066】

リルピビリン又はその薬学的に許容される塩のための好ましい粒径を有する２つの実施形態が本明細書において企図される。

【0067】

第１の好ましいリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の粒径の実施形態では、粒子は、約２μｍ以下のＤ_ｖ９０を有する。この実施形態では、粒子は、約１００ｎｍ～約２μｍのＤ_ｖ９０を有し得る。この実施形態では、粒子は、２００ｎｍ～約２μｍのＤ_ｖ９０を有し得る。この実施形態では、粒子は、３００ｎｍ～約２μｍのＤ_ｖ９０を有し得る。この実施形態では、粒子は、４００ｎｍ～約２μｍのＤ_ｖ９０を有し得る。この実施形態では、粒子は、５００ｎｍ～約２μｍのＤ_ｖ９０を有し得る。好ましくは、この実施形態では、粒子は、５００ｎｍ～約１，６００ｎｍのＤ_ｖ９０又は５００ｎｍ～約１，０００ｎｍのＤ_ｖ９０を有する。

【0068】

用語「Ｄ_ｖ９０」は、本明細書で使用される場合、粒子集団の９０体積％がそれ未満で見出される直径を指す。用語「Ｄ_ｖ５０」は、本明細書で使用される場合、粒子集団の５０体積％がそれ未満で見出される直径を指す。用語「Ｄ_ｖ１０」は、本明細書で使用される場合、粒子集団の１０体積％がそれ未満で見出される直径を指す。

【0069】

第１の好ましいリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の粒径の実施形態では、粒子は、約１，０００ｎｍ以下のＤ_ｖ５０を有し得る。この実施形態では、粒子は、約１０ｎｍ～約１，０００ｎｍのＤ_ｖ５０を有し得る。この実施形態では、粒子は、約５０ｎｍ～約７００ｎｍのＤ_ｖ５０を有し得る。この実施形態では、粒子は、約１００ｎｍ～約６００ｎｍのＤ_ｖ５０を有し得る。この実施形態では、粒子は、約１５０ｎｍ～約５００ｎｍのＤ_ｖ５０を有し得る。好ましくは、この実施形態では、粒子は、約２００ｎｍ～約５００ｎｍのＤ_ｖ５０を有する。

【0070】

第１の好ましいリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の粒径の実施形態では、粒子は、約５００ｎｍ以下のＤ_ｖ１０を有し得る。この実施形態では、粒子は、約１０ｎｍ～約５００ｎｍのＤ_ｖ１０を有し得る。この実施形態では、粒子は、約２５ｎｍ～約４００ｎｍのＤ_ｖ１０を有し得る。この実施形態では、粒子は、約５０ｎｍ～約３００ｎｍのＤ_ｖ１０を有し得る。この実施形態では、粒子は、約５０ｎｍ～約２００ｎｍのＤ_ｖ１０を有し得る。好ましくは、この実施形態では、粒子は、約７５ｎｍ～約２００ｎｍのＤ_ｖ１０を有する。

【0071】

好ましくは、この実施形態では、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の粒子は、約５００ｎｍ～約１，６００ｎｍのＤ_ｖ９０、約２００ｎｍ～約５００ｎｍのＤ_ｖ５０、及び約７５ｎｍ～約２００ｎｍのＤ_ｖ１０を有する。

【0072】

あるいは、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の粒子は、約５００ｎｍ～約１，０００ｎｍのＤ_ｖ９０、約２００ｎｍ～約５００ｎｍのＤ_ｖ５０、及び約７５ｎｍ～約２００ｎｍのＤ_ｖ１０を有する。

【0073】

第２の好ましいリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の粒径の実施形態では、粒子は、約１μｍ～約１０μｍのＤ_ｖ９０を有し得る。この実施形態では、粒子は、約２μｍ～約９μｍのＤ_ｖ９０を有し得る。この実施形態では、粒子は、約３μｍ～約８μｍのＤ_ｖ９０を有し得る。この実施形態では、粒子は、約３μｍ～約７μｍのＤ_ｖ９０を有し得る。好ましくは、この実施形態では、粒子は、約４μｍ～約６μｍのＤ_ｖ９０を有する。

【0074】

第２の好ましいリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の粒径の実施形態では、粒子は、約３μｍ以下のＤ_ｖ５０を有する。この実施形態では、粒子は、約２．５μｍ未満のＤ_ｖ５０を有し得る。この実施形態では、粒子は、約１μｍ～約２．５μｍのＤ_ｖ５０を有し得る。この実施形態では、粒子は、約１．２μｍ～約２．２μｍのＤ_ｖ５０を有し得る。好ましくは、この実施形態では、粒子は、約１．５μｍ～約２μｍのＤ_ｖ５０を有する。

【0075】

第２の好ましいリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の粒径の実施形態では、粒子は、約１０００ｎｍ以下のＤ_ｖ１０を有し得る。この実施形態では、粒子は、約１０ｎｍ～約１０００ｎｍのＤ_ｖ１０を有し得る。この実施形態では、粒子は、約１００ｎｍ～約７００ｎｍのＤ_ｖ１０を有し得る。この実施形態では、粒子は、約２００ｎｍ～約６００ｎｍのＤ_ｖ１０を有し得る。好ましくは、この実施形態では、粒子は、約３００ｎｍ～約５００ｎｍのＤ_ｖ１０を有する。

【0076】

好ましくは、この実施形態では、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の粒子は、約４μｍ～約６μｍのＤ_ｖ９０、約１．５μｍ～約２μｍのＤ_ｖ５０、及び約３００ｎｍ～約５００ｎｍのＤ_ｖ１０を有する。

【0077】

本明細書で使用されるＤ_ｖ１０、Ｄ_ｖ５０、及びＤ_ｖ９０は、例えばＩＳＯ１３３２０：２００９に従って、常用のレーザ回折技法によって決定される。

【0078】

レーザ回折は、粒子が、粒子のサイズに応じて変化する角度で光を散乱させ、粒子の集合が、粒径分布に相関し得る強度及び角度によって定義される散乱光のパターンを生成する、という原理に依拠する。多くのレーザ回折装置が、粒径分布の迅速かつ信頼できる測定のために市販されている。例えば、粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製の従来のＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（商標）３０００粒径分析器によって測定することができる。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（商標）３０００粒径分析器は、水溶液中に懸濁された対象の粒子を含有する透明セルを通してヘリウム－ネオンガスレーザビームを投射することによって動作する。粒子に当たる光線は、粒径に反比例する角度で散乱され、光検出器アレイは、いくつかの所定の角度で光の強度を測定し、異なる角度で測定された強度は、粒径分布を決定するために標準的な理論原理を使用してコンピュータによって処理される。レーザ回折値は、蒸留水中の粒子の湿式分散液を用いて得ることができる。

【0079】

Ｄ_ｖ１０、Ｄ_ｖ５０、及びＤ_ｖ９０を測定するために当技術分野で一般的に使用される他の方法としては、ディスク遠心分離、走査型電子顕微鏡（scanning electron microscope、ＳＥＭ）、沈降場流動分画、及び光子相関分光法が挙げられる。

【0080】

より大きな粒径を有する試料は、より小さい粒径を有する試料よりも、水性媒体へのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の溶解速度が遅いことが見出された（図３を参照のこと）。水性媒体の温度を上昇させると、溶解速度が上昇する（図４を参照のこと）。したがって、水性媒体が維持される温度は、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の予想される粒径分布に基づいて更に最適化され得る。水性媒体は、妥当な時間スケール（例えば、薬物物質の８５％超が６時間後に溶解する）内で結果を提供するために、より大きな粒径の試料を試験するとき、より高い温度で維持され得る。より小さな粒径の試料を試験するとき、水性媒体は、より低い温度で維持され得るが、これは、より低い温度が試験の識別特性を改善する一方で、妥当な時間スケール内で結果を依然として提供するためである。例えば、第１の好ましいリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の粒径の実施形態に従って試料を試験するとき、水性媒体は、３～１０℃、又は４～６℃、又は４．５～５．５℃の温度で維持され得る。第２の好ましいリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の粒径の実施形態に従って試料を試験するとき、水性媒体は、７～１５℃又は１０～１５℃の温度で維持され得る。

【0081】

一実施形態では、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩のマイクロ粒子又はナノ粒子は、それらの表面に吸着された１つ又は２つ以上の表面修飾剤を有する。

【0082】

表面修飾剤は、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤を含む既知の有機及び無機医薬賦形剤から選択され得る。本発明において使用され得る特定の表面修飾剤としては、非イオン性界面活性剤及びアニオン性界面活性剤が挙げられ得る。表面修飾剤の代表的な例としては、ゼラチン、カゼイン、レシチン、負に荷電したリン脂質の塩又はその酸形態（ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、リン酸、及びアルカリ金属塩などのそれらの塩、例えば、それらのナトリウム塩、例えば、商品名Ｌｉｐｏｉｄ（商標）ＥＰＧで入手可能な製品などの卵ホスファチジルグリセロールナトリウム）、アカシアゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、デスオキシタウロコール酸ナトリウム、デスオキシコール酸ナトリウムなどの胆汁酸塩；メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルミン酸ケイ酸マグネシウム、ポリビニルアルコール（polyvinyl alcohol、ＰＶＡ）、ポロキサマー、例えば、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８、Ｆ１０８及びＦ１２７；チロキサポール；ビタミンＥ－ＴＧＰＳ（コハク酸α－トコフェリルポリエチレングリコール、特にコハク酸α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００）；エチレンジアミンへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの逐次付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーであるＴｅｔｒｏｎｉｃ（商標）９０８（Ｔ９０８）などのポロキサミン；デキストラン；レシチン；スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステル、例えば商品名Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（商標）（ＡＯＴ）として市販されている製品；ラウリル硫酸ナトリウム（Ｄｕｐｏｎｏｌ（商標）Ｐ）；商品名Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ－２００として市販されているアルキルアリールポリエーテルスルホネート；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎｓ（商標）２０、４０、６０及び８０）；脂肪酸のソルビタンエステル（Ｓｐａｎ（商標）２０、４０、６０及び８０又はＡｒｌａｃｅｌ（商標）２０、４０、６０及び８０）；ポリエチレングリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）３５５０及び９３４の商品名で販売されているものなど）；ステアリン酸スクロース及びジステアリン酸スクロースの混合物（例えば、商品名Ｃｒｏｄｅｓｔａ（商標）Ｆ１１０又はＣｒｏｄｅｓｔａ（商標）ＳＬ－４０として市販されている製品）；ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムクロリド（hexyldecyl trimethyl ammonium chloride、ＣＴＡＣ）；ポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone、ＰＶＰ）、などが挙げられる。必要に応じて、２つ又は３つ以上の表面修飾剤が、組み合わせて使用され得る。

【0083】

一実施形態では、表面修飾剤は、ポロキサマー、α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及び負に荷電したリン脂質の塩又はその酸形態から選択される。好ましい実施形態では、表面修飾剤は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１０８、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＧＰＳ（α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、特にα－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、並びにホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノサイト、ホスファチジルセリン、リン酸、及びアルカリ金属塩などのそれらの塩、例えば、それらのナトリウム塩、例えば、商品名Ｌｉｐｏｉｄ（商標）ＥＰＧで入手可能な製品などの卵ホスファチジルグリセロールナトリウムから選択される。

【0084】

好ましい実施形態では、表面修飾剤は、ポロキサマー、特にＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１０８である。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１０８は、ポロキサマー３３８に相当し、式ＨＯ－［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｘ－［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ］_ｙ－［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｚ－Ｈに概して一致するポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであり、ここで、ｘ、ｙ、及びｚの平均値が、それぞれ、１２８、５４、及び１２８である。ポロキサマー３３８の他の商品名は、Ｈｏｄａｇ Ｎｏｎｉｏｎｉｃ（商標）１１０８－Ｆ及びＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（商標）ＰＥ／Ｆ１０８である。一実施形態では、表面修飾剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとホスファチジルグリセロール塩（特に卵ホスファチジルグリセロールナトリウム）との組み合わせを含む。

【0085】

一実施形態では、試料中又はバッチ中の、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の表面修飾剤に対する相対量（ｗ／ｗ）は、約１：２～約２０：１、特に約１：１～約１０：１、例えば約４：１～約６：１、好ましくは約６：１である。

【0086】

一実施形態では、本発明のマイクロ粒子又はナノ粒子は、本明細書で定義されるリルピビリン又はその薬学的に許容される塩と、本明細書で定義される１つ又は２つ以上の表面修飾剤とを含み、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の量は、マイクロ粒子又はナノ粒子の少なくとも約５０重量％、マイクロ粒子又はナノ粒子の少なくとも約８０重量％、マイクロ粒子又はナノ粒子の少なくとも約８５重量％、マイクロ粒子又はナノ粒子の少なくとも約９０重量％、マイクロ粒子又はナノ粒子の少なくとも約９５重量％、又はマイクロ粒子又はナノ粒子の少なくとも約９９重量％、特にマイクロ粒子又はナノ粒子の８０重量％～９０重量％の範囲、又はマイクロ粒子又はナノ粒子の８５重量％～９０重量％の範囲である。

【0087】

マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の試料又はバッチは、好ましくは、マイクロ粒子又はナノ粒子が懸濁されている薬学的に許容される水性担体を含む懸濁液の形態である。薬学的に許容される水性担体は、滅菌水（例えば、注射用水）を、任意選択的に、他の薬学的に許容される成分と混合して含む。後者は、注射用製剤で使用するための任意の成分を含む。これらの成分は、懸濁化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、等張化剤、表面修飾剤、キレート剤などの成分のうちの１つ又は２つ以上から選択され得る。一実施形態では、当該成分は、懸濁化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、並びに任意選択的に防腐剤及び等張化剤のうちの１つ又は２つ以上から選択される。特定の成分は、これらの薬剤のうちの２つ又は３つ以上として同時に機能し得、例えば、防腐剤及び緩衝剤のように作用するか、あるいは緩衝剤及び等張化剤のように作用し得る。一実施形態では、当該成分は、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、キレート剤、及び表面修飾剤のうちの１つ又は２つ以上から選択される。一実施形態では、当該成分は、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、及びキレート剤のうちの１つ又は２つ以上から選択される。

【0088】

一実施形態では、懸濁液は、皮下注射又は筋肉内注射による投与のために製剤化される。一実施形態では、懸濁液は、皮下注射による投与のために製剤化される。一実施形態では、懸濁液は、筋肉内注射による投与のために製剤化される。

【0089】

一実施形態では、懸濁液は、緩衝剤及び／又はｐＨ調整剤を更に含む。好適な緩衝剤及びｐＨ調整剤は、懸濁液を６～ｐＨ８．５のｐＨ範囲、好ましくは７～７．５のｐＨ範囲にするのに十分な量で使用されるべきである。特定の緩衝剤は、弱酸の塩である。添加することができる緩衝剤及びｐＨ調整剤は、酒石酸、マレイン酸、グリシン、乳酸ナトリウム／乳酸、アスコルビン酸、クエン酸ナトリウム／クエン酸、酢酸ナトリウム／酢酸、重炭酸ナトリウム／炭酸、コハク酸ナトリウム／コハク酸、安息香酸ナトリウム／安息香酸、リン酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、重炭酸ナトリウム／炭酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、ベンゼンスルホン酸、安息香酸ナトリウム／酸、ジエタノールアミン、グルコノデルタラクトン、塩酸、臭化水素、リジン、メタンスルホン酸、モノエタノールアミン、水酸化ナトリウム、トロメタミン、グルコン酸、グリセリン酸、グルタル酸、グルタミン酸、エチレンジアミン四酢酸（ethylene diamine tetraacetic、ＥＤＴＡ）、トリエタノールアミン、及びそれらの混合物から選択され得る。一実施形態では、緩衝剤は、リン酸ナトリウム緩衝剤、例えばリン酸二水素ナトリウム一水和物である。一実施形態では、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウムである。

【0090】

一実施形態では、懸濁液は、防腐剤を更に含む。防腐剤は、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール（butylated hydroxyanisole、ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（butylated hydroxytoluene、ＢＨＴ）、クロロブトール、没食子酸塩、ヒドロキシベンゾエート、ＥＤＴＡ、フェノール、クロロクレゾール、メタクレゾール、塩化ベンゼトニウムクロライド、ミリスチル－γ－塩化ピコリニウム、硝酸フェニルアセタート、及びチメロサールからなる群から選択することができる、抗菌剤及び抗酸化剤である。ラジカルスカベンジャーとしては、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ビタミンＥ及びパルミチン酸アスコルビル、並びにそれらの混合物が挙げられる。酸素スカベンジャーとしては、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、Ｌ－システイン、アセチルシステイン、メチオニン、チオグリセロール、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、イソアスコルビン酸、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンが挙げられる。キレート剤としては、クエン酸ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム、クエン酸及びリンゴ酸が挙げられる。一実施形態では、キレート剤は、クエン酸、例えばクエン酸一水和物である。

【0091】

一実施形態では、懸濁液は、等張化剤を更含む。等張化剤（isotonizing agent）又は等張化剤（isotonifier）は、本発明の医薬組成物の等張性を確実にするために存在してもよく、グルコース、デキストロース、スクロース、フルクトース、トレハロース、ラクトースなどの糖；多価糖アルコール、好ましくは三価以上の糖アルコール、例えばグリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、及びマンニトールが挙げられる。あるいは、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、又は他の適切な無機塩が、溶液を等張性にするために使用され得る。これらの等張化剤は、単独で、又は組み合わせて使用することができる。懸濁液は、好都合に、０～１０％（ｗ／ｖ）、特に０～６％（ｗ／ｖ）の等張化剤を含む。電解質は、コロイド安定性に影響を及ぼし得るため、非イオン性等張化剤、例えばグルコース、マンニトールは興味深い。

【0092】

一実施形態では、バッチは、任意選択的にＨＩＶに感染した対象におけるＨＩＶ感染症の長期治療のための又はＨＩＶに感染するリスクがある対象におけるＨＩＶ感染症の長期予防のための、筋肉内注射又は皮下注射による投与に好適であるように製剤化されたリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の複数回用量を含有する。

【0093】

一実施形態では、バッチは、各用量が最大約１５０ｍＬの本明細書に記載の懸濁液を含み、すなわち、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を含む懸濁液の体積が最大１５０ｍＬの体積を有し得るように製剤化された複数回用量を含有する。一実施形態では、各用量は、約２ｍＬ～約１００ｍＬの懸濁液を含む。別の実施形態では、各用量は、約３ｍＬ～約７５ｍＬの懸濁液を含む。別の実施形態では、各用量は、約４ｍＬ～約５０ｍＬの懸濁液を含む。別の実施形態では、各用量は、約５ｍＬ～約２５ｍＬの懸濁液を含む。別の実施形態では、各用量は、約６ｍＬ～約２０ｍＬの懸濁液を含む。別の実施形態では、各用量は、約６ｍＬ～約１８ｍＬの懸濁液を含む。別の実施形態では、各用量は、約６ｍＬ～約１５ｍＬの懸濁液を含む。別の実施形態では、各用量は、約６ｍＬ～約１２ｍＬの懸濁液を含む。別の実施形態では、各用量は、約９ｍＬ～約１８ｍＬの懸濁液を含む。別の実施形態では、各用量は、約９ｍＬ～約１５ｍＬの懸濁液を含む。別の実施形態では、各用量は、約９ｍＬ～約１２ｍＬの懸濁液を含む。別の実施形態では、各投与は、約６ｍＬの懸濁液を含む。別の実施形態では、各投与は、約９ｍＬの懸濁液を含む。別の実施形態では、各投与は、約１２ｍＬの懸濁液を含む。別の実施形態では、各投与は、約１５ｍＬの懸濁液を含む。別の実施形態では、各投与は、約１８ｍＬの懸濁液を含む。一実施形態では、リルピビリン懸濁液は、３００ｍｇのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩／ｍＬを含有する。一実施形態では、リルピビリン懸濁液は、３００ｍｇのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩／ｍＬを含有し、用量は、２ｍＬである。一実施形態では、リルピビリン懸濁液は、３００ｍｇのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩／ｍＬを含有し、用量は、３ｍＬである。

【0094】

一実施形態では、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩がＨＩＶ感染症の治療のためのものであるとき、バッチは、投与される用量が約３００ｍｇ～約１２００ｍｇ／月、又は約４５０ｍｇ～約１２００ｍｇ／月、又は約４５０ｍｇ～約９００ｍｇ／月、又は約６００ｍｇ～約９００ｍｇ／月、又は約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ／月、又は４５０ｍｇ／月、又は６００ｍｇ／月、又は７５０ｍｇ／月、又は９００ｍｇ／月に基づいて計算され得るように製剤化された複数回用量を含有する。他の投薬レジメンについての用量は、毎月の用量に各投与間の月数を掛けることによって容易に計算され得る。例えば、４５０ｍｇ／月の用量の場合、及び各投与間の６ヶ月の時間間隔の場合、各投与において投与される用量は２７００ｍｇである。示される「ｍｇ」は、リルピビリン（すなわち、その遊離塩基形態のリルピビリン）のｍｇに対応する。したがって、例として、１ｍｇのリルピビリン（すなわち、その遊離塩基形態のリルピビリン）は、１．１ｍｇのリルピビリン塩酸塩に相当する。

【0095】

一実施形態では、ＨＩＶ感染症の治療のために、バッチは、投与される用量が約３００ｍｇ～約１２００ｍｇ／４週（２８日）、又は約４５０ｍｇ～約１２００ｍｇ／４週（２８日）、又は約４５０ｍｇ～約９００ｍｇ／４週（２８日）、又は約６００ｍｇ～約９００ｍｇ／４週（２８日）、又は約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ／４週（２８日）又は４５０ｍｇ／４週（２８日）、又は６００ｍｇ／４週（２８日）、又は７５０ｍｇ／４週（２８日）又は９００ｍｇ／４週（２８日）に基づいて計算され得るように製剤化された複数回用量を含有する。他の投薬レジメンについての用量は、週用量又は日用量に各投与間の週数を掛けることによって容易に計算することができる。例えば、４５０ｍｇ／４週（２８日）の用量の場合、及び各投与間の時間間隔が２４週の場合、各投与において投与される用量は２７００ｍｇである。あるいは、例えば、７５０ｍｇ／４週（２８日）の用量の場合、及び各投与間の時間間隔が２４週間の場合、各投与において投与される用量は４５００ｍｇである。示される「ｍｇ」は、リルピビリンのｍｇに対応する。したがって、例として、１ｍｇのリルピビリンは、１．１ｍｇのリルピビリン塩酸塩に対応する。

【0096】

一実施形態では、ＨＩＶ感染症の治療のために、バッチは、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の各用量が少なくとも約６００ｍｇ、例えば、約９００ｍｇ～約２８８００ｍｇ（例えば、約９００ｍｇ～約１４４００ｍｇ、又は約９００ｍｇ～約７２００ｍｇ、又は約９００ｍｇ～約３６００ｍｇ）、好ましくは約１２００ｍｇ～約１４４００ｍｇ、好ましくは約１３５０ｍｇ～約１３２００ｍｇ、好ましくは約１５００ｍｇ～約１２０００ｍｇ（例えば、約３０００ｍｇ～約１２０００ｍｇ）、好ましくは約１８００ｍｇ～約１０８００ｍｇ（例えば、約２７００ｍｇ～約１０８００ｍｇ、又は約１８００ｍｇ～約３６００ｍｇ）、最も好ましくは約１８００ｍｇ～約７２００ｍｇ又は約２７００ｍｇ～約４５００ｍｇのリルピビリン又はその薬学的に許容される塩を含み得るように製剤化された複数回用量を含有する。

【0097】

したがって、バッチ中の用量におけるリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも約６００ｍｇ、例えば、約９００ｍｇ～約２８８００ｍｇ（例えば、約９００ｍｇ～約１４４００ｍｇ、又は約９００ｍｇ～約７２００ｍｇ、又は約９００ｍｇ～約３６００ｍｇ）、好ましくは約１２００ｍｇ～約１４４００ｍｇ、好ましくは約１３５０ｍｇ～約１３２００ｍｇ、好ましくは約１５００ｍｇ～約１２０００ｍｇ（例えば、約３０００ｍｇ～約１２０００ｍｇ）、好ましくは約１８００ｍｇ～約１０８００ｍｇ（例えば、約２７００ｍｇ～約１０８００ｍｇ、又は約１８００ｍｇ～約３６００ｍｇ）、最も好ましくは約１８００ｍｇ～約７２００ｍｇ又は約２７００ｍｇ～約４５００ｍｇであり得る。示される「ｍｇ」は、リルピビリンのｍｇに対応する。したがって、例として、１ｍｇのリルピビリンは、１．１ｍｇのリルピビリン塩酸塩に対応する。一実施形態では、用量におけるリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の量は、６００ｍｇである。一実施形態では、用量におけるリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の量は、９００ｍｇである。

【0098】

ＨＩＶ感染症の予防の場合、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の各投与は、上記のような治療適用と同じ用量を含み得る。

【0099】

一実施形態では、バッチ中の用量は、使用時に、好ましくはＨＩＶ感染、特にＨＩＶ－１感染の治療のために、対象におけるリルピビリンの血漿中濃度が、投与後少なくとも１ヶ月間、又は２ヶ月間、又は３ヶ月間、又は投与後少なくとも６ヶ月間、又は投与後少なくとも９ヶ月間、又は投与後少なくとも１年間、又は各投与後少なくとも２年間、約１２ｎｇ／ｍｌを超える、好ましくは約１２ｎｇ／ｍｌ～約１００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは約１２ｎｇ／ｍｌ～約５０ｎｇ／ｍｌの範囲のレベルに保たれるように製剤化される。一実施形態では、バッチ中の用量は、使用時に、対象におけるリルピビリンの血漿中濃度が１２ｎｇ／ｍｌ～１００ｎｇ／ｍｌのレベルで１ヶ月間保たれるように製剤化される。一実施形態では、バッチ中の用量は、使用時に、対象におけるリルピビリンの血漿中濃度が１２ｎｇ／ｍｌ～１００ｎｇ／ｍｌのレベルで２ヶ月間保たれるように製剤化される。一実施形態では、バッチ中の用量は、使用時に、対象におけるリルピビリンの血漿中濃度が１２ｎｇ／ｍｌ～１００ｎｇ／ｍｌのレベルで少なくとも６ヶ月間保たれるように製剤化される。

【0100】

一実施形態では、バッチは、１週間～２年、又は２週間～１年、又は１ヶ月～６ヶ月、又は約１ヶ月、又は約２ヶ月、又は約３ヶ月、又は約４ヶ月、又は約５ヶ月、又は約６ヶ月の範囲の時間間隔で断続的に、好ましくは皮下注射又は筋肉内注射による投与のために製剤化された複数回用量を含有する。

【0101】

特定の実施形態では、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の試料又はバッチは、以下の構成成分のうちの１つ又は２つ以上、任意選択的に全てを含む懸濁液として製剤化される：
リルピビリン又はその薬学的に許容される塩、特にリルピビリン、
本明細書で定義される表面修飾剤、特にポロキサマー３３８、
等張化剤、特にグルコース一水和物、
緩衝剤、特にリン酸二水素ナトリウム、
キレート剤、特にクエン酸一水和物、
ｐＨ調整剤、特に水酸化ナトリウム、及び
水、特に注射用水。

【0102】

別の特定の実施形態では、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の試料又はバッチは、以下の構成成分のうちの１つ又は２つ以上、任意選択的に全てを含む懸濁液として製剤化される：
リルピビリン又はその薬学的に許容される塩、特にリルピビリン、
ポロキサマー３３８、
グルコース一水和物、
リン酸ニ水素ナトリウム、
クエン酸一水和物、
水酸化ナトリウム、及び
水、特に注射用水。

【0103】

一実施形態では、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の試料又はバッチは、懸濁液の総体積に基づいて、重量で以下を含む水性懸濁液として製剤化される。
（ａ）３％～５０％（ｗ／ｖ）、又は１０％～４０％（ｗ／ｖ）、又は１０％～３０％（ｗ／ｖ）のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩、特に、リルピビリン、
（ｂ）０．５％～１０％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～５％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～２％（ｗ／ｖ）の表面修飾剤、特にポロキサマー３３８、
（ｃ）０％～１０％（ｗ／ｖ）、又は０％～５％（ｗ／ｖ）、又は０％～２％（ｗ／ｖ）、又は０％～１％（ｗ／ｖ）の１つ又は２つ以上の緩衝剤、特にリン酸二水素ナトリウム、
（ｄ）０％～１０％（ｗ／ｖ）、又は０％～６％（ｗ／ｖ）、又は０％～５％（ｗ／ｖ）、又は０％～３％（ｗ／ｖ）、又は０％～２％（ｗ／ｖ）の等張化剤、特にグルコース一水和物、
（ｅ）０％～２％（ｗ／ｖ）、又は０％～１％（ｗ／ｖ）、又は０％～０．５％（ｗ／ｖ）、又は０％～０．１％（ｗ／ｖ）のｐＨ調整剤、特に水酸化ナトリウム、
（ｆ）０％～２％（ｗ／ｖ）、又は０％～１％（ｗ／ｖ）、又は０％～０．５％（ｗ／ｖ）、又は０％～０．１％（ｗ／ｖ）のキレート剤、特に、クエン酸一水和物、
（ｇ）０％～２％（ｗ／ｖ）の防腐剤、及び
（ｈ）１００％まで適量の注射用水。

【0104】

一実施形態では、水性懸濁液は、重量基準で、懸濁液の総体積に基づいて、以下を含み得る。
（ａ）３％～５０％（ｗ／ｖ）、又は１０％～４０％（ｗ／ｖ）、又は１０％～３０％（ｗ／ｖ）のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩、特に、リルピビリン、
（ｂ）０．５％～１０％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～５％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～２％（ｗ／ｖ）の表面修飾剤、特にポロキサマー３３８、
（ｃ）０％～１０％（ｗ／ｖ）、又は０％～５％（ｗ／ｖ）、又は０％～２％（ｗ／ｖ）、又は０％～１％（ｗ／ｖ）の１つ又は２つ以上の緩衝剤、特にリン酸二水素ナトリウム、
（ｄ）０％～１０％（ｗ／ｖ）、又は０％～６％（ｗ／ｖ）、又は０％～５％（ｗ／ｖ）、又は０％～３％（ｗ／ｖ）、又は０％～２％（ｗ／ｖ）の等張化剤、特にグルコース一水和物、
（ｅ）０％～２％（ｗ／ｖ）、又は０％～１％（ｗ／ｖ）、又は０％～０．５％（ｗ／ｖ）、又は０％～０．１％（ｗ／ｖ）のｐＨ調整剤、特に水酸化ナトリウム、
（ｆ）０％～２％（ｗ／ｖ）、又は０％～１％（ｗ／ｖ）、又は０％～０．５％（ｗ／ｖ）、又は０％～０．１％（ｗ／ｖ）のキレート剤、特に、クエン酸一水和物、及び
（ｇ）１００％まで適量の注射用水。

【0105】

特定の実施形態では、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の試料又はバッチは、マイクロ粒子又はナノ粒子の懸濁液として製剤化され、懸濁液は、以下の構成成分を以下の量で含む。
（ａ）リルピビリン（３００ｍｇ）、
（ｂ）ポロキサマー３３８（５０ｍｇ）、及び
（ｃ）注射用水（１ｍＬまで）。

【0106】

あるいは、これらの構成成分は、様々な量で使用され得るが、構成成分と同じ値によってスケーリングされた総体積（注射用水によって構成される）との間の重量比は、同じである。

【0107】

特定の実施形態では、リルピビリン又はその薬学的に許容される塩の試料又はバッチは、マイクロ粒子又はナノ粒子の懸濁液として製剤化（及び投与）され、懸濁液は、以下の構成成分を以下の量で含む。
ａ．リルピビリン（３００ｍｇ）、
ｂ．ポロキサマー３３８（５０ｍｇ）、
ｃ．グルコース一水和物（１９．２５ｍｇ）、
ｄ．リン酸二水素ナトリウム（２．００ｍｇ）、
ｅ．クエン酸一水和物（１．００ｍｇ）、
ｆ．水酸化ナトリウム（０．８６６ｍｇ）、及び
ｇ．注射用水（１ｍＬまで）。

【0108】

あるいは、これらの構成成分は、様々な量で使用され得るが、構成成分と同じ値によってスケーリングされた総体積（注射用水によって構成される）との間の重量比は、同じである。

【0109】

一実施形態では、本明細書に記載のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の懸濁液は、手動注射プロセスによる投与に好適である。

【0110】

本明細書で使用するとき、「ＨＩＶ感染症の治療」という用語は、ＨＩＶ、特にＨＩＶ－１に感染した対象の治療に関する。「ＨＩＶ感染症の治療」という用語はまた、ＨＩＶ感染症に関連する疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、又はＨＩＶ感染症に関連する他の症状（血小板減少症、カポージ肉腫、並びに痴呆及び症状（例えば、進行性構音不能、運動失調及び見当識障害）を生じる進行性脱髄によって特徴付けられる中枢神経系の感染を含む）、並びにＨＩＶ感染症がまた関連している更なる症状（例えば、末梢性ニューロパシー、進行性全身性リンパ節症（progressive generalized lymphadenopathy、ＰＧＬ）、及びＡＩＤＳ関連症候群（AIDS-related complex、ＡＲＣ））の治療に関する。

【0111】

本明細書で使用するとき、「ＨＩＶ感染症の予防」という用語は、対象（ＨＩＶに感染していない）がＨＩＶ、特にＨＩＶ－１に感染するのを予防又は回避することに関する。感染源は、種々のＨＩＶ含有物質、特にＨＩＶを含有する体液、例えば血又は精液、又はＨＩＶに感染した別の対象であり得る。ＨＩＶ感染症の予防は、ＨＩＶを含有する物質又はＨＩＶに感染した個体から未感染者へのウイルスの伝染の予防に関するか、又はウイルスが未感染者の体内に侵入するのを予防することに関する。ＨＩＶウイルスの伝染は、性的伝染によるか、又は感染した対象（例えば、感染した対象にケアを提供する医療スタッフ）の血液との接触によるような、ＨＩＶ移入の任意の公知の原因によるものであり得る。ＨＩＶの移入はまた、例えば、血液試料を取り扱う場合、又は輸血を用いる場合、ＨＩＶに感染した血液との接触によって起こり得る。それはまた、例えば、ＨＩＶに感染した細胞を用いて実験室実験を行うとき、感染した細胞との接触によるものであり得る。

【0112】

「ＨＩＶ感染症の治療」という用語は、ＨＩＶのウイルス負荷（特定容量の血清中のウイルスＲＮＡのコピー数として表される）が減少する治療を指す。治療が有効であればあるほど、ウイルス負荷は低くなる。好ましくは、ウイルス負荷は、可能な限り低いレベル、例えば、約２００コピー／ｍＬ未満、特に約１００コピー／ｍＬ未満、より特に５０コピー／ｍＬ未満、可能であればウイルスの検出限界未満に低減されるべきである。１、２又は更に３桁のウイルス負荷の減少（例えば、約１０～約１０^２、又はそれ以上、例えば約１０^３のオーダーの減少）は、治療の有効性の指標である。ＨＩＶ治療の有効性を測定するための別のパラメータはＣＤ４カウントであり、これは健常な成人では１μＬ当たり５００～１５００細胞の範囲である。ＣＤ４カウントの低下はＨＩＶ感染症の指標であり、約２００細胞／μＬ未満になると、ＡＩＤＳが発症する可能性がある。ＣＤ４カウントの増加（例えば、１μＬ当たり約５０、１００、２００、又はそれ以上の細胞）もまた、抗ＨＩＶ治療の有効性の指標である。特に、ＣＤ４カウントは、１μＬ当たり約２００細胞を超えるレベル、又は１μＬ当たり約３５０細胞を超えるレベルまで増加させるべきである。ウイルス量若しくはＣＤ４カウント、又はその両方を使用して、ＨＩＶ感染症の程度を診断することができる。ＨＩＶ治療の有効性を測定するための別のパラメータは、本発明による治療を受けているときに、ＨＩＶ感染した対象をウイルス学的に抑制された状態（ＨＩＶ－１ ＲＮＡ＜５０コピー／ｍＬ）に保つことである。

【0113】

「ＨＩＶ感染症の治療」という用語及び類似の用語は、上記のように、ウイルス負荷を低下させるか、ＣＤ４カウントを増加させるか、若しくはその両方、又はＨＩＶ感染した対象をウイルス学的に抑制された状態に保つその治療を指す。「ＨＩＶ感染症の予防」という用語及び類似の用語は、ＨＩＶの感染源（例えば、ＨＩＶを含む物質）又はＨＩＶに感染した対象と接触している集団において、新たに感染した対象の相対数の減少が存在する状況を指す。有効な予防は、例えば、本発明の医薬組成物で治療された感染していない個体と、治療されていない感染していない個体とを比較したとき、新たに感染した個体の相対数の減少が存在する場合、ＨＩＶに感染した個体と感染していない個体との混合集団において測定することによって測定され得る。この減少は、所定の集団における感染した個体及び感染していない個体の数の経時的な統計分析によって測定され得る。

【0114】

一般的定義
「含む（comprising）」という用語は、「含む（including）」並びに「からなる（consisting）」を包含し、例えば、Ｘを「含む（comprising）」組成物は、Ｘのみからなってもよく、又は何か追加のもの、例えばＸ＋Ｙを含んでもよい。本明細書で使用される「含む（comprising）」という用語はまた、「から本質的になる（consisting essentially of）」を包含し、例えば、Ｘを「含む（comprising）」組成物は、Ｘと、組成物の本質的な特徴に実質的に影響を及ぼさない任意の他の構成成分とからなり得る。

【0115】

数値Ｙに関する「約」という用語は任意選択的であり、例えば、Ｙ±１０％を意味する。

【0116】

指定された月数として時間間隔が表される場合、時間間隔は、所与の月の所与の番号付けされた日から、指定された月数後に当たる月の同じ番号付けされた日まで続く。指定された月数後に当たる月に同じ番号付けされた日が存在しない場合、時間間隔は、指定された月数後に当たる月に同じ番号付けされた日が存在する場合、同じ日数次の月まで続く。

【0117】

時間間隔が年数として表されるとき、時間間隔は、所与の年の所与の日付から、指定された年数後に当たる年の同じ日付まで続く。指定された年数後に当たる年に同じ日付が存在しない場合、時間間隔は、指定された月数後に当たる月に同じ番号付けされた日が存在する場合、同じ日数まで続く。言い換えれば、時間間隔が所与の年の２月２９日に開始するが、２月２９日がない年に終了する場合、その期間は、その年の３月１日に終了する。そのような定義に関連する「約」という用語は、時間間隔が時間間隔の±１０％である日付で終了し得ることを意味する。

【0118】

一実施形態では、時間間隔は、時間間隔の開始の７日前又は７日後までに開始し、時間間隔の終了の７日前又は７日後までに終了してもよい。

【0119】

本明細書で引用された全ての刊行物は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。

【0120】

ここで、本発明を以下の実施例を参照しながら説明する。誤解を避けるために、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。本発明の範囲及び趣旨の範囲内で変更を加えることができる。

【実施例】

【0121】

実施例１－異なる粒径の識別
異なる粒径のリルピビリンを識別するための溶解試験の能力を調査した。以下の賦形剤を有する３００ｍｇ／ｍＬのリルピビリンの懸濁液を調製した。
・ポロキサマー３３８（５０ｍｇ／ｍｌ）
・グルコース一水和物（１９．２５ｍｇ／ｍｌ）
・リン酸二水素ナトリウム一水和物（２．００ｍｇ／ｍｌ）
・クエン酸一水和物（１．００ｍｇ／ｍｌ）
・水酸化ナトリウム（０．８６６ｍｇ／ｍｌ）
・注射用水（適量１ｍＬ）

【0122】

リルピビリンの粒径分布を、懸濁液を調製するときに使用される粉砕パラメータを制御することによって変動させ、レーザ回折を使用して決定した。

【0123】

【表2】

【0124】

懸濁液の溶解を、パドル装置（ＵＳＰタイプ２、Ｐｈ．Ｅｕｒ、ＪＰ）を使用し、５０ｒｐｍの回転速度、０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝剤ｐＨ７．４中の９００ｍＬの６．０％ｗ／ｖポリソルベート２０中、５℃で試験した。試料の量は、１８ｍｇのリルピビリンに対応する。

【0125】

３６０分後、温度を３７℃に上昇させ、６０分間維持して、無限時点（infinity time point）をシミュレートした。温度の無限時点後に採取した試料を４２０分と標識する。

【0126】

溶解した薬物物質の分量を、２８０ｎｍでのＵＶ検出を用いる勾配超高性能液体クロマトグラフィ（ＵＨＰＬＣ）法によって決定した。

【0127】

結果を図１に示す。この溶解方法は、インビボで薬剤物質の挙動を決定する薬剤物質粒子の粒径分布を識別することが見出された。驚くべきことに、この方法は、小さな粒径の試料さえも識別しており、例えば、Ｄ_ｖ５０＝１８４ｎｍを有する懸濁液（ｈ）は、Ｄ－_ｖ５０＝１７４ｎｍを有する懸濁液（ｉ）から容易に識別された。したがって、溶解方法は、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩のバッチの品質管理の好都合な方法を提供する。

【0128】

実施例２－異なる粒径の識別
本実施例では、それぞれが異なる粒径を有する３つのリルピビリン懸濁液の溶解プロファイルを比較する。

【0129】

懸濁液１
リルピビリンの３００ｍｇ／ｍＬ懸濁液（Ｄ_ｖ５０＝約２００ｎｍ）の３．３８０ｍＬ充填物を、以下の賦形剤を用いて４Ｒガラスバイアル中で調製した。
・ポロキサマー３３８（５０ｍｇ／ｍｌ）
・グルコース一水和物（１９．２５ｍｇ／ｍｌ）
・リン酸二水素ナトリウム一水和物（２．００ｍｇ／ｍｌ）
・クエン酸一水和物（１．００ｍｇ／ｍｌ）
・水酸化ナトリウム（０．８６６ｍｇ／ｍｌ）
・注射用水（適量３ｍＬ）

【0130】

以下のように懸濁液を調製した：
緩衝溶液は、クエン酸一水和物、リン酸二水素ナトリウム一水和物、水酸化ナトリウム及びグルコース一水和物を、ステンレス鋼容器中の注射用水に溶解させることによって調製した。ポロキサマー３３８を緩衝溶液に添加し、溶解するまで混合した。ポロキサマー３３８緩衝溶液の第１の画分を、プレフィルター及び２つの直列に接続された滅菌フィルターに順次通過させて、滅菌ステンレス鋼容器に入れた。滅菌原薬（微粉化され、照射された）を、チャージングアイソレーターを介して滅菌溶液中に無菌的に分散させた。ポロキサマー３３８緩衝溶液の残りの画分を、プレフィルター及び２つの直列に接続された滅菌フィルターに順次通過させて粉砕容器に入れ、懸濁濃縮物を作製した。原薬の添加中及び添加後に、懸濁濃縮物を混合して原薬を湿潤及び分散させた。

【0131】

懸濁濃縮物の粉砕
粉砕容器中の懸濁濃縮物を、粉砕媒体として滅菌ジルコニアビーズを使用して、滅菌ステンレス鋼粉砕チャンバーを通して循環させることによって無菌的に粉砕した。粉砕プロセス中、懸濁液は、目標の粒径が達成されるまで、蠕動ポンプによって粉砕チャンバーと粉砕容器との間を循環させた。

【0132】

懸濁濃縮物の最終濃度への希釈
保持容器中の懸濁濃縮物を注射用水で希釈し、これを、プレフィルター及び２つの直列に接続された滅菌フィルターを通して、粉砕チャンバー及び７０μｍステンレス鋼フィルターを介してこの容器中に滅菌濾過した。最終希釈後、容器のヘッドスペースを窒素で覆い、懸濁液を均質になるまで混合した。

【0133】

最終懸濁液の保持及び充填
混合しながら、懸濁液を保持容器から時間／圧力（time/pressure、ｔ／ｐ）投与容器に無菌的に移し、そこから懸濁液をバイアルに充填し、バイアルを窒素でフラッシュし、栓をして、フリップオフボタンを有するアルミニウムシールで蓋をした。

【0134】

懸濁液２及び３
同じ組成を有するが異なる粒径を有する２つの更なる懸濁液を、以下に記載されるように配合及び粉砕することによって調製した（懸濁液２及び３）。
１．５８６．６２ｇの注射用水を、磁気撹拌棒を有する２Ｌのガラスビーカーに添加した。
２．正確な量のクエン酸一水和物、リン酸二水素ナトリウム一水和物、水酸化ナトリウムを添加し、溶解するまで撹拌した。
３．正確な量のポロキサマー３３８及びグルコース一水和物を添加し、溶解するまで撹拌した。
４．希釈剤を０．２２μｍフィルターで濾過し、ビーカーを残りの１００ｍＬの注射用水ですすぎ、濾過した。
５．リルピビリン超微粒子を添加し、均質な懸濁液が得られるまで撹拌した。
６．５００ｍＬの懸濁液を滅菌ビーカーに移し、磁気撹拌棒を有する二重壁冷却ガラスビーカーに入れた。
７．Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｌａｂｓｔａｒで粉砕を開始し、目標粒径分布に達するまで粉砕する。懸濁液２については、粉砕時間は約１８０分であった。懸濁液３については、粉砕時間は約３５分であった。
８．粉砕中に粒径分布を測定した。
９．各懸濁液を３００ｍｇ／ｍＬに希釈した。

【0135】

粒径分布測定
リルピビリン懸濁液の体積基準の粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００レーザ回折（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）及びＨｙｄｒｏＭＶ湿式分散モジュールを用いて、湿式分散レーザ回折によって求めた。

【0136】

３つのリルピビリン懸濁液の粒径は、表２に定義される通りであった。

【0137】

【表3】

【0138】

インビトロ溶解測定
３つのリルピビリン懸濁液の水への溶解は、５．０±０．５℃で、０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ７．４）中の９００ｍＬの６．０％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０中において、パドル装置（ＵＳＰタイプ２、Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＪＰ．）を５０ｒｐｍで使用して、行った。６４．９８ｍｇ（＝０．０６ｍＬ×１．０８３ｇ／ｍＬ（懸濁液の理論密度））±５％のリルピビリンの均質懸濁液（リルピビリン１８±０．９ｍｇに相当）を添加した。

【0139】

溶解試料中に存在するリルピビリンの量の測定は、２８０ｎｍでのＵＶ検出による勾配超高性能液体クロマトグラフィ（ＵＨＰＬＣ）法に基づいた。結果を図２に示しており、これは、懸濁液１、２、及び３を識別する溶解試験の能力を実証している。溶解試験は、表２に示されるより大きな粒径を有するマイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリンが、リルピビリンの溶解プロファイルを驚くほど低下させた、すなわち平坦化したことを示す。

【0140】

実施例３－異なる粒径の識別
本実施例では、それぞれが異なる粒径を有する５つのリルピビリン懸濁液の溶解プロファイルを比較する。

【0141】

リルピビリン懸濁液の調製及び粒径の測定
実施例２において懸濁液２及び３について記載した方法に対応する方法に従って、リルピビリンの５つの懸濁液を調製した。懸濁液中のリルピビリンマイクロ粒子又はナノ粒子の体積基準の粒径分布を、実施例２で規定される方法に対応する方法に従って決定した。

【0142】

【表4】

【0143】

インビトロ溶解測定
５つのリルピビリン懸濁液の水への溶解は、実施例２で規定される方法に従って行った。結果を図３に示しており、これは、溶解試験が異なる粒径のリルピビリンを識別することができることを実証している。マイクロ粒子又はナノ粒子の形態のリルピビリンの粒径が増加するにつれて、リルピビリンの溶解プロファイルが低下する、すなわち平坦化する。

【0144】

実施例４－溶解温度
約２００ｎｍのＤ_ｖ５０を有するナノ微粒子リルピビリンの懸濁液の溶解を、実施例１の方法を使用するが、異なる温度の溶解媒体（３７℃、２５℃、１５℃、及び５℃）を用いて試験した。溶解プロファイルを図４に示す。

【0145】

３７℃の生理的温度未満の溶解媒体温度の使用は、異なる粒径のリルピビリンを識別する溶解試験の能力にとって不可欠であることが見出された。３７℃では、リルピビリンは、約１０分で完全に溶解する。しかしながら、より低い温度の使用は、この方法の識別力が著しく増加する程度までリルピビリンの放出を遅らせた。５℃では、薬物物質は、５分で３０溶解％未満であり、それによって、潜在的な初期増加（バースト）放出の検出を可能にする。薬物物質の８５％超が６時間後に溶解し、それによって、実用的に好都合な時間スケールにわたって、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態の異なる粒径のリルピビリン又はその薬学的に許容される塩の識別を可能にするのに十分に変動する溶解プロファイルが得られる。

【0146】

実施例５－界面活性剤濃度
２１８ｎｍのＤ_ｖ５０を有するナノ微粒子リルピビリンの懸濁液の溶解を、実施例１の方法を使用するが、異なる濃度の界面活性剤（１～６％ｗ／ｖポリソルベート２０）を用いて試験した。溶解プロファイルを図５に示す。

【0147】

より高い濃度のポリソルベート２０の使用は、更に最適化された溶解プロファイルをもたらした。例えば、６％のポリソルベート２０を添加すると、リルピビリンの初期放出は依然として２０溶解％をはるかに下回っているが、３６０分後には８５溶解％を超えて達することができる。結果として、これは、単一の方法が、潜在的なバースト放出をより良好に検出し、放出プロファイルを特徴付け、５０溶解％、又は６０溶解％、又は７０溶解％、又は８０溶解％、又は９０溶解％を超える、好ましくは１００溶解％の最終放出を検出することを可能にする。各方法の性能はまた、溶解プロファイルにおける最低溶解％と最高溶解％との間の差、すなわちデルタ溶解％を計算することによって定義することができる。６％ポリソルベート２０の方法のデルタ溶解％は、およそ８０％である。溶解％が高いほど、異なる粒径のリルピビリンを識別する方法の能力が高くなる。同様に、界面活性剤濃度を制御して、デルタ溶解％を増加させることによって方法を最適化し得る。

【0148】

実施例６：シンク条件
ポリソルベート２０の濃度の関数としてのｐＨ７．４で０．０５Ｍのリン酸緩衝剤中のリルピビリンの平衡溶解度を５℃で決定し、図６に提示している。参照線は、培地に溶解した１８ｍｇのリルピビリンの単回用量に相当する濃度（０．００２ｇ／１００ｍＬ、下の水平な線）、及びシンク条件（≧３×単回用量、すなわち≧０．００６ｇ／１００ｍＬとして定義される、上の水平な線）を示す。シンク条件ではないが、溶解試験は、本明細書における実施例によって示されるように、異なる粒径のリルピビリンを識別することが見出された。

【0149】

実施例７－貯蔵条件の識別
異なる条件下で貯蔵された１９２ｎｍのＤ_ｖ５０を有するナノ微粒子リルピビリンの懸濁液の溶解を、実施例１の方法を使用して試験した。貯蔵条件は、５℃で６ヶ月、並びに２５℃／４０％ＲＨ、３０℃／３５％ＲＨ、及び４０℃／２５％ＲＨの加速ストレス条件下で６ヶ月であった。溶解プロファイルを図７に示す。試験した異なる条件で貯蔵された試料を識別することができたため、溶解方法は、ストレスのある温度及び湿度条件に曝露した後の薬物製品に対する変化を検出することができると結論付けることができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【国際調査報告】