特表 2024-540514 抗炎症鎮痛化合物およびその用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】抗炎症鎮痛化合物およびその用途

(51)【国際特許分類】

   C07C 233/32 20060101AFI20241024BHJP

   C07C 311/07 20060101ALI20241024BHJP

   C07C 255/47 20060101ALI20241024BHJP

   C07C 233/52 20060101ALI20241024BHJP

   C07C 275/26 20060101ALI20241024BHJP

   C07C 271/24 20060101ALI20241024BHJP

   C07C 311/14 20060101ALI20241024BHJP

   C07C 237/24 20060101ALI20241024BHJP

   C07C 307/08 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/165 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/341 20060101ALI20241024BHJP

   C07D 307/20 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/22 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/277 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/27 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/166 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/4015 20060101ALI20241024BHJP

   C07D 207/27 20060101ALI20241024BHJP

   C07D 295/192 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20241024BHJP

   C07D 295/116 20060101ALI20241024BHJP

   C07D 257/04 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/41 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20241024BHJP

   C07D 249/08 20060101ALI20241024BHJP

   C07D 233/61 20060101ALI20241024BHJP

   C07D 249/06 20060101ALI20241024BHJP

   C07D 211/40 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/45 20060101ALI20241024BHJP

   C07D 265/32 20060101ALI20241024BHJP

   C07D 263/24 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/421 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20241024BHJP

   C07D 231/06 20060101ALI20241024BHJP

   C07D 213/75 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/4406 20060101ALI20241024BHJP

   C07D 317/70 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/36 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20241024BHJP

【ＦＩ】

C07C233/32 CSP

C07C311/07

C07C255/47

C07C233/52

C07C275/26

C07C271/24

C07C311/14

C07C237/24

C07C307/08

A61K31/18

A61K31/165

A61K31/341

C07D307/20

A61K31/22

A61K31/277

A61K31/27

A61K31/166

A61K31/4015

C07D207/27

C07D295/192

A61K31/495

A61K31/5375

C07D295/116

C07D257/04 E

A61K31/41

A61K31/4196

C07D249/08 511

C07D233/61

C07D249/06 501

C07D211/40

A61K31/45

C07D265/32

C07D263/24

A61K31/421

A61K31/415

C07D231/06 C

C07D213/75

A61K31/4406

C07D317/70

A61K31/36

A61P29/00

A61P29/00 101

A61P19/02

A61P11/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024529495

(86)(22)【出願日】2022-05-05

(85)【翻訳文提出日】2024-05-31

(86)【国際出願番号】 CN2022090947

(87)【国際公開番号】W WO2023087632

(87)【国際公開日】2023-05-25

(31)【優先権主張番号】202111365730.8

(32)【優先日】2021-11-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202210311555.2

(32)【優先日】2022-03-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517390926

【氏名又は名称】江▲蘇▼新元素医▲薬▼科技有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＡＴＯＭ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000659

【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】史▲東▼方

(72)【発明者】

【氏名】傅▲長▼金

(72)【発明者】

【氏名】▲楊▼▲艶▼

(72)【発明者】

【氏名】李海明

【テーマコード（参考）】

4C086

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BA03

4C086BA15

4C086BC08

4C086BC17

4C086BC21

4C086BC36

4C086BC50

4C086BC62

4C086BC64

4C086BC69

4C086BC73

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA08

4C086ZA59

4C086ZA96

4C086ZB11

4C086ZB15

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206DB13

4C206DB43

4C206GA01

4C206GA02

4C206GA07

4C206GA22

4C206GA30

4C206HA14

4C206HA22

4C206HA26

4C206JA11

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA08

4C206ZA59

4C206ZA96

4C206ZB11

4C206ZB15

4H006AA01

4H006AA03

4H006AB22

4H006BJ50

4H006BM30

4H006BM72

4H006BM73

4H006BM74

4H006BP30

4H006BR70

(57)【要約】

本発明は医薬化学分野に属し、具体的には、抗炎症鎮痛化合物およびその用途を開示した。本発明の化合物は式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される構造の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩である。本願の化合物は、ラットの痛風性関節炎に対して顕著な治療効果を持ち、さらに炎症因子に対して優れた抵抗効果を有する。このため、抗炎症、鎮痛薬、特に急性痛風性関節炎治療薬、リウマチ性関節炎治療薬、炎症因子低下薬、サイトカインストーム治療薬またはコロナウイルス肺炎治療薬などの分野で、潜在的な応用の見込みがある。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造が式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される、化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩：

【化1】

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－３アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、カルボキシル基、Ｃ_２－６エステル基、アミド基、置換のアミド基、Ｃ_１－３アルキル基、置換のＣ_１－３アルコキシ基または置換のＣ_１－３アルキル基であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－３アルキル基またはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
または、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４中の隣接する２つの基が結合して、－Ｏ－Ｒ^１７－Ｏ－基を構成し、前記Ｒ^１７はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７またはＲ^８はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ_２－６エステル基、或いは置換または非置換の（アミノ基、アミド基、Ｃ_１－３アルコキシ基またはＣ_１－３アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１－４アルキル基またはＣ_１－４置換アルキル基であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－２アルコキシ基またはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－または置換－Ｃ（＝ＮＨ）－基であり、ただし、前記置換の置換基は、ＣＮまたはＳＯ_２ＮＨ_２から選ばれるものであり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－４アルキル基、置換のＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、置換のＣ_３－６シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、置換のＣ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、置換のＣ_１－４アルコキシ基またはビニル基であり、またはＲ^９とＲ^１０が結合することにより、Ｒ^９－Ｎ－Ｘ－Ｒ^１０は環状基を構成し、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲンまたはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、カルボキシル基またはＣ_１－３アルキル基置換アミド基であり、
Ｒ^１２は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、カルボキシル基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、モルホリニル基、アミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基またはＣ_１－４アルコキシカルボニル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲンまたはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、かつ
（ａ）Ｒ^１２が水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、置換のＣ１－４アルコキシ基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｃ_２－６ヘテロシクロアルキルカルボニル基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキルケトン基、Ｃ_１－２アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基またはＣ_３－６ヘテロシクロアルコキシ基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、ピリジニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
（ｂ）Ｒ^１２が非水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｃ_２－６ヘテロシクロアルキルカルボニル基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキルケトン基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、ヘテロシクリル基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキルアミノ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、ピリジニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１４は、シアノ基、カルボキシル基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｃ_２－６ヘテロシクロアルキルカルボニル基、アミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、ヘテロシクリル基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３－６ヘテロシクロオキシ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルコキシ基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_１－３アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１５は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、カルボキシル基またはＣ_１－３アルキル基置換アミド基であり、
条件は、以下（ｉ）～（ｉｉｉ）のことを除くことである；
（ｉ）式（Ｉ）では、Ｒ^１～Ｒ^３はメトキシ基であり、Ｒ^４～Ｒ^９は水素であり、Ｒ^１０はメチル基であり、Ｒ^１１～Ｒ^１２は水素であり、及びＲ^１５は水素である場合、Ｒ^１３は、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、重水素置換Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、ブチルカルボニル基またはモルホリニル基であること、
（ｉｉ）式（Ｉ）では、Ｒ^１～Ｒ^３はメトキシ基であり、Ｒ^４～Ｒ^９は水素であり、Ｒ^１０は重水素置換メチル基であり、Ｒ^１１は水素であり、Ｒ^１２は重水素であり、Ｒ^１３はメトキシ基であり、Ｒ^１５は重水素であること、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）では、Ｒ^１～Ｒ^３はメトキシ基であり、Ｒ^４～Ｒ^９は水素であり、Ｒ^１０はメチル基であり、Ｒ^１１は水素であり、Ｒ^１２はブロモであり、Ｒ^１３はメトキシ基であり、Ｒ^１５はブロモであること。

【請求項2】

前記化合物は、構造が式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）で表される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩：

【化2】

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－３アルコキシ基、アルデヒド基、Ｃ_１－３アルキル基、置換のＣ_１－３アルコキシ基または置換のＣ_１－３アルキル基であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル基またはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
または、Ｒ^１とＲ^２、Ｒ^２とＲ^３、またはＲ^３とＲ^４は結合して、－Ｏ－Ｒ^１７－Ｏ－基を構成し、前記Ｒ^１７はＣ_１－３アルキル基であり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７またはＲ^８はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基またはアミノ基であり、
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１－４アルキル基またはＣ_１－４置換アルキル基であり、ただし、前記置換の置換基は重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－２アルコキシ基またはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）_２－基であり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－４アルキル基、置換のＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、置換のＣ_３－６シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、置換のＣ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、置換のＣ_１－４アルコキシ基またはビニル基、またはＲ^９－Ｎ－Ｘ－Ｒ^１０により構成される

【化3】

基であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素またはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、カルボキシル基またはＣ_１－３アルキル基置換アミド基であり、
Ｒ^１２は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、モルホリニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基またはＣ_１－４アルコキシカルボニル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲンまたはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
（ａ）Ｒ^１２が水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、置換のＣ_１－４アルコキシ基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルケトン基、オキサゾリジニルケトン基、モルホリニルケトン基、Ｃ_１－２アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基またはテトラヒドロフラニルオキシ基）であり、ただし、前記置換の置換基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
（ｂ）Ｒ^１２が非水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｃ_２－６ヘテロシクロアルキルカルボニル基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキルケトン基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、ヘテロシクリル基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキルアミノ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１４は、シアノ基、カルボキシル基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ－ピロリジニルカルボニル基、アミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、ヘテロシクリル基、テトラヒドロフラニルオキシ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_１－３アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１５は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、カルボキシル基またはＣ_１－３アルキル基置換アミド基である。

【請求項3】

前記化合物は、構造が式（Ｖ）または式（ＶＩ）で表される化合物から選択される、請求項２に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩：

【化4】

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３はそれぞれ独立して、Ｃ_１－３アルコキシ基であり、または、Ｒ^１とＲ^２またはＲ^２とＲ^３は結合して－Ｏ－Ｒ^１７－Ｏ－基を構成し、前記Ｒ^１７はＣ_１－２アルキル基であり、
Ｒ^４は、水素、重水素、ハロゲンまたはシアノ基であり、
Ｒ^９は、水素またはＣ_１－３アルキル基であり、
Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）_２－基であり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－３アルキル基、置換のＣ_１－３アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－３アルコキシ基またはビニル基であり、またはＲ^９とＮ－Ｘ－Ｒ^１０は

【化5】

基を構成し、ただし、前記置換の置換基は、重水素またはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１１は、水素、重水素またはハロゲンであり、
Ｒ^１２は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_３－５シクロアルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、モルホリニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基またはＣ_１－４アルコキシカルボニル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素またはハロゲンから選ばれる１種または複数種であり、かつ、
（ａ）Ｒ^１２が水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、置換のＣ_１－４アルコキシ基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ－ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルケトン基、オキサゾリジニルケトン基、３－モルホリニルケトン基、Ｃ_１－２アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基またはテトラヒドロフラニルオキシ基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、ピリジニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
（ｂ）Ｒ^１２が非水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジニルケトン基、２－オキサゾリジニルケトン基、３－モルホリニルケトン基、ピロリジニルカルボニル基、メチルピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、ヘテロシクリル基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキルアミノ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、ピリジニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１４は、シアノ基、カルボキシル基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ－ピロリジニルカルボニル基、アミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、ピリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、テトラヒドロフラニルオキシ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_１－３アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１５は、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、ハロメチル基またはハロゲン化エチル基である。

【請求項4】

Ｒ^９は、水素、メチル基またはエチル基であり、
Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）_２－基であり、
Ｒ_１０は、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、シアノメチル基またはシアノエチル基であり、またはＲ^９とＮ－Ｘ－Ｒ^１０は、

【化6】

基を構成する、請求項１、２または３に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^１２は、水素、重水素、メチル基、エチル基、ハロゲン、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、モルホリニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ギ酸メチル基またはギ酸エチル基であり、かつ、
（ａ）Ｒ^１２が水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、ハロメトキシ基、ハロエトキシ基、重水素置換メトキシ基、重水素置換エトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、重水素置換メチルアミノカルボニル基、ハロメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ基、メチルアミノカルボニルアミノ基、エチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジニルカルボニル基、シアノピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、メチルピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルケトン基、２－オキサゾリジニルケトン基、３－モルホリニルケトン基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ヒドロキシルスルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、メチルアミノスルホニル基、メチルアミノスルホニルアミノ基、メチルアミノスルホニルオキシ基、Ｎ－エチルメチルアミノカルボニルオキシ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、メチルチオ基、エチルチオ基、ハロメチルチオ基、ハロエチルチオ基、重水素置換メチルチオ基、重水素置換エチルチオ基またはテトラヒドロフラニルオキシ基であり、
（ｂ）Ｒ^１２が非水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ハロメチルアミノカルボニル基、重水素置換メチルアミノカルボニル基、（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ基、メチルアミノカルボニルアミノ基、エチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジニルカルボニル基、シアノピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、メチルピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルケトン基、２－オキサゾリジニルケトン基、３－モルホリニルケトン基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、ヒドロキシルスルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、メチルアミノスルホニルアミノ基、メチルアミノスルホニルオキシ基、Ｎ－エチルメチルアミノカルボニルオキシ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルアミノ基、メチルカルボニルアミノ基、メトキシ基、ハロメトキシ基、重水素置換メトキシ基、エトキシ基、ハロエトキシ基、重水素置換エトキシ基、メチルチオ基、ハロメチルチオ基、重水素置換メチルチオ基、エチルチオ基、ハロエチルチオ基、重水素置換エチルチオ基、テトラヒドロフラニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、メチルピペリジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、ピリジニル基、テトラヒドロカルバゾール基、モルホリニル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ハロメチル基またはハロゲン化エチル基である、請求項１、２または３に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^１１は、水素または重水素であり、
Ｒ^１４は、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｎ－ピロリジニルカルボニル基、テトラヒドロフラニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロポキシ基、ハロメトキシ基、ハロエトキシ基、重水素置換メトキシ基、重水素置換エトキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、モルホリニル基、ハロメチル基またはハロゲン化エチル基であり、
Ｒ^１５は、水素、重水素、メチル基、エチル基、ハロメチル基またはハロゲン化エチル基である、請求項１、２または３に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

化合物は下記から選ばれる、請求項１に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩：

【化7】

【請求項8】

活性成分として請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される補助成分と、を含む、医薬組成物。

【請求項9】

抗炎症または鎮痛医薬を製造するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項10】

関節炎治療用薬、または急性痛風性関節炎用薬、リウマチ性関節炎治療用薬、炎症因子低下用薬、サイトカインストーム治療用薬またはコロナウイルス肺炎治療用薬を製造するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩の使用

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は医薬化学分野に属し、具体的には、抗炎症または鎮痛性能を有する化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

近年、生活水準の向上に伴って、人々の食事構成も変化し、痛風患者の数が顕著に増加する。痛風はすでに、糖尿病の後の２番目多い代謝疾患になった。このような疾患はすでに、国連により２１世紀における二十難症の一に見なされる。米国国家健康と栄養の調査データによれば、２００７年～２００８年の間、米国の成人において、痛風有病率が３．９％（約８３０万人）である（非特許文献１）。Ｍｅｔａ分析によれば、中国において、高尿酸血症の全体有病率が１３．３％であり、痛風が１．１％である（非特許文献２）。過去数十年内、高尿酸血症を促進する合併疾患（例えば、高血圧、肥満、代謝症候群、２型糖尿病、慢性腎臓病）の流行により、痛風の発病率が徐々に上昇した（非特許文献３）。

【0003】

痛風は長期高尿酸血症により引き起こされるものである。尿酸は、人体のプリン代謝の最終産物であり、その溶解度が低い。体内の大部分の尿酸は、腎臓を通じて尿で体外に排泄される。体内の代謝が乱れるか、または長期にわたって高プリン食物を過多に摂取すると、体内に過多な尿酸が生成される。腎臓の上皮細胞膜上のアニオン輸送タンパク１（ＵＲＡＴ１）は、腎臓中の大部分尿酸の再吸収を制御する。腎臓では、尿酸輸送、排泄システムに問題が生じると、ＵＲＡＴ１が過多の尿酸を体内に再吸収させ、血中尿酸濃度を絶え間なく上升させる。痛風と高尿酸血症の患者の８０～８５％は、腎臓の尿酸排泄が不十分であるために発生する。

【0004】

人体内の血中尿酸濃度が６．８～７．０ｍｇ／ｄＬを超え、尿酸濃度が血液中の最大溶解能力を超えた場合、血中尿酸濃度は飽和に達し、尿酸塩は人体組織の滑膜液、周辺関節の軟骨、耳の耳介、肘のオレクラノン嚢、腱、腎臓などで結晶沈着を引き起こし結晶沈着（非特許文献４）、これにより反復する炎症性関節炎が引き起こされ、痛風の結節が形成され、最終的には重度の慢性関節病変に進行し、骨の侵食が発生することさえある（非特許文献５）。尿酸塩の結晶が形成され、皮下組織に沈着すると、痛風石が形成され、それが人体の表皮組織を破裂させることがあり、急性発作時には非常に痛みがあり、感染を引き起こすこともある。痛風は尿酸塩腎症や尿酸性尿路結石を引き起こし、腎機能不全に至ることもある。痛風は重度であると、人の生活品質の低下や医療費の増加を引き起こす。

【0005】

痛風患者の関節腔内の尿酸塩濃度が急激に変化すると、尿酸塩の微結晶が形成され、これにより滑膜内皮細胞が活性化され、単核マクロファージの付着と浸出が促進され、尿酸塩の微結晶を食べた後に炎症因子を分泌し、免疫反応を引き起こすことを「急性痛風関節炎」と呼ぶ。急性痛風性関節炎は痛風の最も一般的な初期症状であり、典型的な発作は突然に始まり、時には爆発的に発生することであり、夜中に足の痛みで目覚めることが多く、痛みは刃物で切られるような、噛みつかれるような性質を呈し、同時に関節および周囲の組織に赤み、腫れ、熱感、痛みなどの症状が現れる。急性痛風性関節炎の初発時には、ほとんどの場合、単一の関節のみが侵され、その中でも親指の第１関節が最も一般的であり、次いで足の背、かかと、足首、膝、手首、肘の関節が侵されることがあり、時には複数の関節炎が同時に発生することもある。

【0006】

現在、急性痛風性関節炎に対する効果的な治療方法はまだ確立されず、急性痛風性関節炎の急性期の治療目的は、急性関節炎の症状を迅速に抑制することである。

【0007】

痛風の急性発作に対する抗炎症と鎮痛治療に関する各国のガイドラインとコンセンサスの推奨は基本的に類似する。痛風の急性発作期には、早期に小量のコルヒチンまたは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（適量、短期間）の使用を推奨し、上記の薬剤に対する耐性がない、効果が不十分である、または禁忌がある患者には、全身的にグルココルチコイドを使用することを推奨する。消化器出血のリスクがあるか、長期にわたって低用量のアスピリンを使用する必要がある患者には、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ－２）阻害剤の使用を優先することを推奨する。痛風の急性発作が多関節や大関節に影響を及ぼす場合や、全身症状を伴う患者には、全身的なグルココルチコイド治療を最優先とすることを推奨する。痛みの視覚アナログスケール（ＶＡＳ）での評価が７点以上、または２つ以上の大関節が関与している、あるいは多関節炎、またはある薬の効果が不十分な患者に対しては、二種類の抗炎症・鎮痛薬の併用治療、例えば、低用量のコルヒチンとＮＳＡＩＤ、または低用量のコルヒチンと全身性グルココルチコイドの併用を推奨する（非特許文献６）。

【0008】

コルヒチンは急性痛風性関節炎の抗炎症・鎮痛治療に使用された最初の薬剤であり、現在でも痛風の急性発作に対する第一選択薬とされている。コルヒチンは以下（１）～（３）の効果がある。（１）炎症部位の白血球の集合を抑制し、白血球による尿酸の貪食作用を弱めることで、急性痛風の反応を軽減し、迅速な痛み緩和の目的を達する。（２）細胞の有糸分裂を抑制し、微小管蛋白と結合して微小管の形成を阻止し、ホスホリパーゼＡを抑制し、チロシンのリン酸化やロイコトリエンＢ４の生成も抑制することで、消炎鎮痛効果を達成する。（３）局所細胞が生成したインターロイキン－６（ＩＬ－６）などを抑制し、関節の局部的な赤み、腫れ、熱感、痛みなどの炎症反応をコントロールする。痛風の急性発作期には、従来、関節の症状が和らぐまで、または下痢や嘔吐などの副作用が現れて中止せざるを得なくなるまで、患者にコルヒチンを１～２時間ごとに０．５～１ｍｇ経口投与し、治療量は通常３～５ｍｇであり、２４時間以内に６ｍｇを超えることはなく、薬を停止してから７２時間後の１日の量は０．５～１．５ｍｇであり、７日間に分けて服用する。コルヒチンの治療量と中毒量は近い。一般に、コルヒチンの用量が０．５～０．８ｍｇ／ｋｇでは体に毒性があり、０．８ｍｇ／ｋｇを超えると致命的である。海外では、０．４ｍｇ／ｋｇのコルヒチンを摂取してから３５時間後に死亡したケースも報告されている。コルヒチンの臨床で見られる副作用は多く、用量の多少と明確に関連している。一般的な胃腸反応である吐き気、嘔吐、下痢、腹痛などは重度の中毒の前兆症状であり、これらの症状が現れた場合は直ちに薬を中止するべきである。また、コルヒチンは腎臓に損傷を与える可能性があり、血尿や少尿として現れることがある。また、骨髄に直接抑制作用を持ち、顆粒球減少性再生不良性貧血を引き起こす可能性があるので、使用時には注意が必要であり、中度から重度の腎機能障害のある患者がコルヒチンを使用する場合には、用量を減らす必要がある（非特許文献７）。痛風患者は急性痛風性関節炎の発作を頻繁に経験するため、長期にわたる医薬治療が必要であり、その結果、コルヒチンの毒性と副作用が、この疾患の治療における使用を制限する要因となっている。ＮＳＡＩＤとＣＯＸ－２阻害剤も急性痛風性関節炎の第一選択薬であるが、これらの薬剤には多くの毒性と副作用があり、特にＮＳＡＩＤは胃腸道毒性が主で、消化管潰瘍、胃腸道穿孔、上部消化管出血などがある。グルココルチコイドは、重度の全身症状を伴う急性の重症発作で、コルヒチンやＮＳＡＩＤの治療が効果を示さない場合に主に使用される。中国の痛風ガイドラインでは、グルココルチコイドを第二選択の鎮痛薬として推奨しており、急性痛風が多関節、大関節に影響を及ぼす場合、または全身症状を伴う場合にのみ、全身的なグルココルチコイド治療を推奨する（非特許文献８）。

【0009】

炎症性サイトカインは痛風の発症過程で重要な役割を果たし、急性痛風性関節炎の臨床診断の補助指標として使用できる。その中でも、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、および腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）は急性痛風性関節炎を誘発する主要因子として、発症過程で重要な役割を果たす。一部の学者は、ＩＬ－１βとＩＬ－６を急性痛風の炎症の程度を評価する指標として推奨する。王思■らは、２０１７年１月から２０１８年１２月の間に浙江省皮膚病医院の痛風外来を受診した７２名の急性痛風患者に対して、視覚アナログスケール（ＶＡＳ）を用いて痛みの程度を評価した。また、患者の血清中のＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＴＮＦ－αなどの表現レベルを測定し、その相関性を分析した。その結果、血清中のＩＬ－１βとＩＬ－６のレベルは痛みの程度と高い相関性があることが示された（非特許文献９）。近年、ＩＬ－１アンタゴニストが急性痛風性関節炎の治療および予防に徐々に使用されている。国際的には、リウマチ性疾患に承認されているＩＬ－１アンタゴニストにはアナキンラ、カナキヌマブ、リルミラセプトがあるが、これらはいずれも中国では市販されていない。アメリカリウマチ学会（ＡＣＲ）は２０１１年と２０１２年にアナキンラとカナキヌマブを重症の急性痛風性関節炎の治療に推奨した。２０１３年にはカナキヌマブが、耐性がないまたは一般的な抗炎症鎮痛薬の使用が禁忌の痛風患者に対して欧州医薬品庁によって承認された。ＴＮＦ－αは、リウマチ性関節炎の発症および進行において重要な炎症因子である。ＴＮＦ－α及びその受容体は、リウマチ性関節炎患者の血清および滑膜液に広く分布している。ＴＮＦ－αは炎症シグナル伝達経路における重要なタンパク質を抑制し、炎症反応を促進する役割を果たす。また、臨床ではＴＮＦ－α阻害剤、例えば、アダリムマブなどはリウマチ性関節炎の治療に用いられる。

【0010】

炎症性サイトカインは、新型コロナウイルス肺炎（ＣＯＶＩＤ－１９）の発症進行においても重要な役割を果たす。臨床では、「サイトカインストーム」が新型コロナウイルスによる急激な病状悪化の鍵となる因子である可能性が発見された。サイトカインストームは免疫暴走とも呼ばれ、主に免疫システムの失調後に多くのサイトカイン、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１、ＩＬ－８、ＩＦＮ、ＴＮＦ－αなどが急速に大量に放出されるため、広範な肺組織の浮腫を引き起こし、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群および多臓器機能不全症候群を誘発し、最悪の場合死に至ることがある（非特許文献１０）。サイトカインストームの症状は実際に、患者が軽症から重症、そして危篤へと進行する際の重要なターニングポイントであり、重症および危篤患者の死亡の１つの原因となる（非特許文献１１）。

【0011】

ますます多くの証拠は、サイトカインストームがＣＯＶＩＤ－１９の発病機構に関与することを示している。研究では、重度の低酸素状態にあるＣＯＶＩＤ－１９患者の中で、ＩＬ－６などの血清サイトカインが顕著に上昇したことが発見された（非特許文献１２）。ＨＵＡＮＧらは４１名のＣＯＶＩＤ－１９入院患者の症例データを収集し、分析した結果、ＩＣＵ患者は他の患者と比較して血漿中のＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、顆粒球コロニー刺激因子、ケモカイン、ＴＮＦ－αのレベルがより高いことがわかった（非特許文献１３）。これにより、抗炎症治療がＣＯＶＩＤ－１９のサイトカインストームを抑制し、予防するための有効な手段である可能性がある。

【0012】

臨床上、サイトカインストームに対する特異的な治療方法はまだ存在せず、抗ウイルス薬、グルココルチコイド、標的免疫療法、漢方薬などの組み合わせ治療が多く採用されている。サイトカインストームを直接抑制するために最も一般的で効果的な薬剤は依然としてグルココルチコイドであり、これは最も一般的に使用される免疫調節薬であり、免疫活性を調整し、様々な重大疾患の炎症を軽減することができる。しかし、現時点ではＣＯＶＩＤ－１９感染患者がグルココルチコイド治療から恩恵を受けるという明確な証拠はなく、むしろグルココルチコイド治療によるリスクに直面する可能性が高い（非特許文献１４）。したがって、臨床試験が行われていない状況では、グルココルチコイドはＣＯＶＩＤ－１９による肺損傷やショックの治療には使用すべきではない。グルココルチコイド以外にも、複数種の薬剤、例えば免疫抑制剤がサイトカインストームの治療に使用可能である。

【0013】

最近、コルヒチンは、ＣＯＶＩＤ－１９治療試験で積極的な効果を発揮したことが報告され、ＣＯＶＩＤ－１９に対抗する有効な経口薬となる可能性がある。コルヒチンは中性白血球の機能を抑制するだけでなく、いくつかのサイトカインの発現レベルを減少させることができる。新型コロナウイルス感染後、これらの炎症性サイトカインは増加し、これらの因子が引き起こす「免疫細胞の嵐」を抑制することも、現在の新型コロナウイルス肺炎治療の研究方向の一つである。現在、世界中で複数のコルヒチンを用いたＣＯＶＩＤ－１９治療の臨床試験が進行中である。カナダのモントリオール心臓研究所が発表したニュースによると、行われた臨床試験でコルヒチンが「説得力のある」新型コロナウイルス肺炎治療効果を示したとされている。この研究は、新型コロナウイルスに感染し、まだ入院していない４４８８名の患者を募集し、プラセボ群と比較して、コルヒチン治療を受けた患者の入院または死亡リスクが２１%低下した。４１５９名の患者に対する鼻咽頭核酸検査では、コルヒチンによって入院者数が２５％減少し、呼吸器の使用が５０％減少し、死亡率が４４％下がることがわかった（非特許文献１５）。

【0014】

ギリシャ保健省の専門家委員会は、この研究結果が公表された後、２０２１年初めに、新型コロナウイルス感染者の経口薬治療プランにコルヒチンを含むことを承認した。しかしながら、コルヒチンの毒性と副作用があるため、引き続き慎重に扱う必要がある。

【0015】

近年、サイトカインストームにおける特定のサイトカインを標的とした治療が臨床で用いられるが、この治療法は顕著な臨床効果を示しているが、副作用も見逃さない。それは「サイトカイン放出症候群」と呼ばれ、全身的な免疫ストームであり、活性化された免疫細胞が放出する大量のサイトカインが多系統の損傷を引き起こし、最悪の場合死に至ることがある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0016】

【非特許文献1】Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of Gout andHyperuricemia in the US General Population: The National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008[J]. Arthritis Rheum, 2011, 63(10): 3136-3141

【非特許文献2】Liu R, Han C, Wu D, et al. Prevalence of hyperuricemia andgout in mainland China from 2000 to 2014: A systematic review and meta-analysis[J]. Biomed Research International, 2015: 1-12

【非特許文献3】Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al. American College ofRheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 1: Systematic Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapeutic Approaches to Hyperuricemia[J]. Arthritis Care & Research, 2012, 64(10): 1432-1446

【非特許文献4】Richette P, Bardin T. Gout. Lancet. 2010, 375(9711): 318-328

【非特許文献5】Schlesinger N. Difficult-to-treat gouty arthritis: a diseasewarranting better management. Drugs, 2011, 71(11):1413-1439

【非特許文献6】中華医学会内分泌学分会、中国高尿酸血症および痛風診療ガイドライン２０１９、中華内分泌代謝雑誌２０１９，３６(１)

【非特許文献7】Keenan RT, O’Brien WR, Lee KH, et al. Prevalence ofcontraindications and prescription of pharmacologic therapies for gout[J]. American Journal of Medicine, 2011, 124(2): 155-163

【非特許文献8】Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, et al. 2012 AmericanCollege of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis [J]. Arthritis care & research, 2012, 64(10): 1447-1461

【非特許文献9】王思■,虞斌,張■海ら.急性痛風患者の痛みと炎症因子の相関性分析[Ｊ]. 医学理論と実践, ２０２１, ３４(３)： ３７１－３７３

【非特許文献10】He Y, Gan W, Zhang M, et al. Evaluation of clinicalbiochemical indexes in the progression and treatment of COVID-19[J]. Journal of Laboratory Medicine, 2020, 41: 906-909

【非特許文献11】張曦木,黎檀実.インフルエンザ後の肺炎におけるサイトカインストームと免疫治療[Ｊ]. 医学総説, ２０２０, ２６(６)： １１４２－１１４６

【非特許文献12】Wilk AJ, Rustagi A, Zhao NQ, et al. A single cell atlas of theperipheral immune response in patients with severe COVID-19[J]. Nature medicine, 2020, 26(7): 1070-1076

【非特許文献13】Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patientsinfected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China[J]. Lancet, 2020, 395(10223): 497-506

【非特許文献14】Clark DR, Jonathan EM, Kenneth JB, et al．Clinical evidencedoes not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury[J]. Lancet, 2020, 395: 473-475

【非特許文献15】Tardif JC, Bouabdallaoui N, L’Allier PL, et al. Efficacy ofColchicine in Non-Hospitalized Patients with COVID-19[J]. MedRxiv, 2021

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0017】

発明の開示
本発明は、新規な構造を有し、抗炎症及び鎮痛効果がある化合物を提供することを目的とする。この化合物は、痛風性関節炎の症状を効果的に緩和し、膝関節組織の炎症因子のレベルを抑制し、優れた抗炎症効果を有し、さまざまな炎症関連疾患の治療に応用できる。

【課題を解決するための手段】

【0018】

本発明の技術的方案は以下の通りである。

【0019】

構造が式（Ｉ）または式（ＩＩ）表される、化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩：

【化1】

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－３アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、カルボキシル基、Ｃ_２－６エステル基、アミド基、置換のアミド基、Ｃ_１－３アルキル基、置換のＣ_１－３アルコキシ基または置換のＣ_１－３アルキル基であり、ただし、前記置換の置換基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－３アルキル基またはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
または、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４中の隣接する２つの基が結合して－Ｏ－Ｒ^１７－Ｏ－基を構成し、前記Ｒ^１７はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７またはＲ^８はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ_２－６エステル基、或いは置換または非置換の（アミノ基、アミド基、Ｃ_１－３アルコキシ基またはＣ_１－３アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１－４アルキル基またはＣ_１－４置換アルキル基であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ１－２アルコキシ基またはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－または置換－Ｃ（＝ＮＨ）－基であり、ただし、前記置換の置換基は、ＣＮまたはＳＯ_２ＮＨ_２から選ばれるものであり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－４アルキル基、置換のＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、置換のＣ_３－６シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、置換のＣ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、置換のＣ_１－４アルコキシ基またはビニル基であり、またはＲ^９とＲ^１０が結合することにより、Ｒ^９－Ｎ－Ｘ－Ｒ^１０は環状基を構成し、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲンまたはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、カルボキシル基またはＣ_１－３アルキル基置換アミド基であり、
Ｒ^１２は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、カルボキシル基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、モルホリニル基、アミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基またはＣ_１－４アルコキシカルボニル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲンまたはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、かつ、
（ａ）Ｒ^１２が水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、置換のＣ１－４アルコキシ基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｃ_２－６ヘテロシクロアルキルカルボニル基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキルケトン基、Ｃ_１－２アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基またはＣ_３－６ヘテロシクロアルコキシ基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、ピリジニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
（ｂ）Ｒ^１２が非水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｃ_２－６ヘテロシクロアルキルカルボニル基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキルケトン基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、ヘテロシクリル基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキルアミノ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、ピリジニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１４は、シアノ基、カルボキシル基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｃ_２－６ヘテロシクロアルキルカルボニル基、アミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、ヘテロシクリル基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３－６ヘテロシクロオキシ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルコキシ基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_１－３アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１５は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、カルボキシル基またはＣ_１－３アルキル基置換アミド基であり、
条件は、以下（ｉ）～（ｉｉｉ）のことを除くことである；
（ｉ）式（Ｉ）では、Ｒ^１～Ｒ^３はメトキシ基であり、Ｒ^４～Ｒ^９は水素であり、Ｒ^１０はメチル基であり、Ｒ^１１～Ｒ^１２は水素であり、及びＲ^１５は水素である場合、Ｒ^１３は、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、重水素置換Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、ブチルカルボニル基またはモルホリニル基であること、
（ｉｉ）式（Ｉ）では、Ｒ^１～Ｒ^３はメトキシ基であり、Ｒ^４～Ｒ^９は水素であり、Ｒ^１０は重水素置換メチル基であり、Ｒ^１１は水素であり、Ｒ^１２は重水素であり、Ｒ^１３はメトキシ基であり、Ｒ^１５は重水素であること、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）では、Ｒ^１～Ｒ^３はメトキシ基であり、Ｒ^４～Ｒ^９は水素であり、Ｒ^１０はメチル基であり、Ｒ^１１は水素であり、Ｒ^１２はブロモであり、Ｒ^１３はメトキシ基であり、Ｒ^１５はブロモであること。）。

【0020】

一つの好ましい方案において、本発明の化合物は、構造が式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）で表されるものである化合物から選ばれる。

【化2】

【0021】

別の好ましい方案において、本発明の化合物は、構造が式（Ｖ）または式（ＶＩ）で表されるものである化合物から選ばれる。

【化3】

【0022】

一つの好ましい方案において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－３アルコキシ基、アルデヒド基、Ｃ_１－３アルキル基、置換のＣ_１－３アルコキシ基または置換のＣ_１－３アルキル基であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル基またはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、または、Ｒ^１とＲ^２、Ｒ^２とＲ^３、またはＲ^３とＲ^４は結合して－Ｏ－Ｒ^１７－Ｏ－基を構成し、前記Ｒ^１７はＣ_１－５アルキル基であり、Ｃ_１－３アルキル基が好ましい。

【0023】

一つの好ましい方案において、Ｒ^１とＲ^２、Ｒ^２とＲ^３、またはＲ^３とＲ^４は結合して、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－Ｏ－基を構成する。

【0024】

一つの好ましい方案において、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７またはＲ^８はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基またはアミノ基である。

【0025】

一つの好ましい方案において、Ｒ^９は、水素、Ｃ_１－４アルキル基またはＣ_１－４置換アルキル基であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－２アルコキシ基またはシアノ基から選ばれる１種または複数種である。

【0026】

一つの好ましい方案において、Ｒ^１０はＣ_１－４アルキル基、置換のＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、置換のＣ_３－６シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、置換のＣ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、置換のＣ_１－４アルコキシ基またはビニル基、またはＲ^９－Ｎ－Ｘ－Ｒ^１０により構成される

【化4】

基であり、ただし、前記置換の置換基は重水素またはシアノ基から選ばれる１種または複数種である。

【0027】

一つの好ましい方案において、Ｒ^１１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、カルボキシル基またはＣ_１－３アルキル基置換アミド基である。

【0028】

一つの好ましい方案において、Ｒ^１２は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、モルホリニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基またはＣ_１－４アルコキシカルボニル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲンまたはシアノ基から選ばれる１種または複数種である。

【0029】

一つの好ましい方案において、Ｒ^１２が水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、置換のＣ_１－４アルコキシ基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルケトン基、オキサゾリジニルケトン基、モルホリニルケトン基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基またはテトラヒドロフラニルオキシ基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種である。

【0030】

一つの好ましい方案において、Ｒ^１２が、非水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｃ_２－６ヘテロシクロアルキルカルボニル基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキルケトン基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、ヘテロシクリル基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキルアミノ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種である。

【0031】

一つの好ましい方案において、Ｒ^１４は、シアノ基、カルボキシル基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ－ピロリジニルカルボニル基、アミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、ヘテロシクリル基、テトラヒドロフラニルオキシ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_１－３アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種である。

【0032】

一つの好ましい方案において、Ｒ^１５は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、カルボキシル基またはＣ_１－３アルキル基置換アミド基である。

【0033】

別の好ましい方案において、Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３はそれぞれ独立して、Ｃ_１－３アルコキシ基であり、または、Ｒ^１とＲ^２またはＲ^２とＲ^３は結合して－Ｏ－Ｒ^１７－Ｏ－基を構成し、前記Ｒ^１７はＣ_１－２アルキル基である。

【0034】

別の好ましい方案において、Ｒ^４は、水素、重水素、ハロゲンまたはシアノ基である。

【0035】

別の好ましい方案において、Ｒ^９は、水素またはＣ^１－３アルキル基である。

【0036】

別の好ましい方案において、Ｒ^１０は、Ｃ_１－３アルキル基、置換のＣ_１－３アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－３アルコキシ基またはビニル基であり、またはＲ^９とＮ－Ｘ－Ｒ^１０は

【化5】

基を構成し、ただし、前記置換の置換基は重水素またはシアノ基から選ばれる１種または複数種である。

【0037】

別の好ましい方案において、Ｒ^１１は、水素、重水素またはハロゲンである。

【0038】

別の好ましい方案において、Ｒ^１２は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_３－５シクロアルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、モルホリニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基またはＣ_１－４アルコキシカルボニル基）であり、ただし、前記置換の置換基は重水素またはハロゲンから選ばれる１種または複数種である。

【0039】

別の好ましい方案において、Ｒ^１２が水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、置換のＣ_１－４アルコキシ基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ－ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルケトン基、オキサゾリジニルケトン基、３－モルホリニルケトン基、Ｃ_１－２アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基またはテトラヒドロフラニルオキシ基）であり、ただし、前記置換の置換基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、ピリジニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種である。

【0040】

別の好ましい方案において、Ｒ^１２が非水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジニルケトン基、２－オキサゾリジニルケトン基、３－モルホリニルケトン基、ピロリジニルカルボニル基、メチルピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、ヘテロシクリル基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキルアミノ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、ピリジニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種である。

【0041】

別の好ましい方案において、Ｒ^１４は、シアノ基、カルボキシル基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ－ピロリジニルカルボニル基、アミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、ヘテロシクロアルキル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、テトラヒドロフラニルオキシ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_１－３アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種である。

【0042】

別の好ましい方案において、Ｒ^１４は、シアノ基、カルボキシル基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ－ピロリジニルカルボニル基、アミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、ピリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、テトラヒドロフラニルオキシ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_１－３アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種である。

【0043】

別の好ましい方案において、Ｒ^１５は、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、ハロメチル基またはハロゲン化エチル基である。

【0044】

別の好ましい方案において、Ｒ^９は、水素、メチル基またはエチル基である。

【0045】

別の好ましい方案において、Ｒ^１０は、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、シアノメチル基またはシアノエチル基であり、またはＲ^９とＮ－Ｘ－Ｒ^１０は、

【化6】

基を構成する。

【0046】

別の好ましい方案において、Ｒ^１２は、水素、重水素、メチル基、エチル基、ハロゲン、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、モルホリニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ギ酸メチル基またはギ酸エチル基である。

【0047】

別の好ましい方案において、Ｒ^１２が水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、ハロメトキシ基、ハロエトキシ基、重水素置換メトキシ基、重水素置換エトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、重水素置換メチルアミノカルボニル基、ハロメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ基、メチルアミノカルボニルアミノ基、エチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジニルカルボニル基、シアノピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、メチルピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルケトン基、２－オキサゾリジニルケトン基、３－モルホリニルケトン基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ヒドロキシルスルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、メチルアミノスルホニル基、メチルアミノスルホニルアミノ基、メチルアミノスルホニルオキシ基、Ｎ－エチルメチルアミノカルボニルオキシ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、メチルチオ基、エチルチオ基、ハロメチルチオ基、ハロエチルチオ基、重水素置換メチルチオ基、重水素置換エチルチオ基またはテトラヒドロフラニルオキシ基である。

【0048】

別の好ましい方案において、Ｒ^１２が非水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ハロメチルアミノカルボニル基、重水素置換メチルアミノカルボニル基、（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ基、メチルアミノカルボニルアミノ基、エチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジニルカルボニル基、シアノピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、メチルピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルケトン基、２－オキサゾリジニルケトン基、３－モルホリニルケトン基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、ヒドロキシルスルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、メチルアミノスルホニルアミノ基、メチルアミノスルホニルオキシ基、Ｎ－エチルメチルアミノカルボニルオキシ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルアミノ基、メチルカルボニルアミノ基、メトキシ基、ハロメトキシ基、重水素置換メトキシ基、エトキシ基、ハロエトキシ基、重水素置換エトキシ基、メチルチオ基、ハロメチルチオ基、重水素置換メチルチオ基、エチルチオ基、ハロエチルチオ基、重水素置換エチルチオ基、テトラヒドロフラニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、メチルピペリジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、ピリジニル基、テトラヒドロカルバゾール基、モルホリニル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ハロメチル基またはハロゲン化エチル基である。

【0049】

別の好ましい方案において、Ｒ^１１は、水素または重水素である。

【0050】

別の好ましい方案において、Ｒ^１４は、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｎ－ピロリジニルカルボニル基、テトラヒドロフラニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロポキシ基、ハロメトキシ基、ハロエトキシ基、重水素置換メトキシ基、重水素置換エトキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、モルホリニル基、ハロメチル基またはハロゲン化エチル基である。

【0051】

別の好ましい方案において、Ｒ^１５は、水素、重水素、メチル基、エチル基、ハロメチル基またはハロゲン化エチル基である。

【0052】

下記から選ばれるものである、本発明に係る化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩：

【化7】

【0053】

特許請求の範囲および明細書に記載の専門用語は、特に限定しない限り、以下の意味を有する。

【0054】

「水素」は、プロチウム（１Ｈ）を指し、水素の主な安定同位体である。

【0055】

「重水素」は、水素の安定形態同位体を指し、デューテリウムとも称し、その元素記号はＤである。

【0056】

「ハロゲン」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を指す。

【0057】

「シアノ基」は－ＣＮ基を指す。

【0058】

「アルキル基」は、炭素数１～２０の飽和脂肪族ラジカルを指し、直鎖型と分枝型の基を含む（本願に記載の数字範囲、例えば「１～２０」は、この基がこの時にアルキル基であり、炭素数が１、炭素数が２、炭素数が３であるなどのように、炭素数が２０までの場合を含む）。１～４の炭素原子を含むアルキル基を低級アルキル基と称する。低級アルキル基は置換基がないとき、無置換の低級アルキル基と称する。アルキル基は炭素数２～５の中サイズのアルキル基であることがより好ましい。本発明におけるアルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、２－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基などである。アルキル基は炭素数２～４の低級アルキル基、例えば、エチル基、プロピル基、２－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔｅｒｔ－ブチル基などであることが最適である。アルキル基は置換または未置換のものでよい。基の説明では、Ｒ’でアルキル基を示す。置換アルキル基とは、アルキル基の１つまたは複数のＨ原子がその他の基により置換される基である。ハロアルキル基とは、アルキル基の１つまたは複数のＨ原子がハロゲンにより置換される基である。

【0059】

「アルコキシ基」は、－ＯＲ’基、即ち、－Ｏ－（未置換のアルキル基）および－Ｏ－（未置換のシクロアルキル基）基を示し、さらに、－Ｏ－（未置換のアルキル基）を示す。その代表的な実施例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限られない。置換アルコキシ基とは、アルコキシ基の１つまたは複数のＨ原子がその他の基により置換される基である。

【0060】

「アルキルチオ基」は、－ＳＲ’、即ち、－Ｓ－（未置換のアルキル基）および－Ｓ－（未置換のシクロアルキル基）基を示し、さらに、－Ｓ－（未置換のアルキル基）を示す。その代表的な実施例は、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基などを含むが、これらに限られない。置換アルキルチオ基とは、アルキルチオ基の１つまたは複数のＨ原子がその他の基により置換される基である。

【0061】

「アルキルアミノ基」は、－ＮＨＲ’または－Ｎ（Ｒ’^１）（Ｒ’^２）基を示し、即ち、アミノ基の１つのＨ原子または２つのＨ原子がアルキル基により置換される基である。Ｃ_１－４アルキルアミノ基のＣ_１－４とは、基全体に１～４個のＣ原子が含まれることである。その代表的な実施例は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基などを含むが、これらに限られない。

【0062】

「シクロアルキルアミノ基」は、－ＮＨ－シクロアルキル基または－Ｎ（シクロアルキル基１）（シクロアルキル基２）基、即ち、アミノ基の１つのＨ原子または２つのＨ原子がシクロアルキル基により置換される基を示す。Ｃ_３－６シクロアルキルアミノ基のＣ_３－６とは、基全体に３－６個のＣ原子が含まれることである。その代表的な実施例は、シクロプロピルアルキルアミノ基、シクロブチルアルキルアミノ基、シクロペンチルアミノ基などを含むが、これらに限られない。

【0063】

「シクロアルキル基」は、３個以上Ｃ原子を有する単環または二環アルキル基を示し、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプチル基を含むが、これらに限られない。

【0064】

「カルボニル基」は、Ｃ＝Ｏまたは－Ｃ（＝Ｏ）－基を示す。

【0065】

「ヒドロキシル基」は、－ＯＨ基を示す。

【0066】

「アルデヒド基」は、－ＣＨ（＝Ｏ）基を示す。

【0067】

「カルボキシル基」は、－ＣＯＯＨ基を示す。

【0068】

「エステル基」は、－ＣＯＯＲ’基、即ち、－ＣＯＯ－アルキル基を示す。Ｃ_２－６エステル基のＣ_２－６は、エステル基全体に２－６個のＣ原子が含まれることを示し、例えば、Ｃ_２エステル基はメチルホルムエートを示し、Ｃ_６エステル基はペンチルホルムエートを示す。よく見られるエステル基はメチルホルムエート、エチルホルムエート、プロピルホルムエート、イソプロピルホルムエート、ブチルホルムエート、イソブチルホルムエートなどを含むが、これらに限られない。

【0069】

「アミド基」は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）基を示す。置換のアミド基はアミド基のＨ原子がその他の基により置換されるものを示す。

【0070】

「ニトロ基」は、－ＮＯ_２基を示す。

【0071】

「アミノ基」は、－ＮＨ_２基を示す。

【0072】

「ビニル基」は、－ＣＨ＝ＣＨ_２基を示す。

【0073】

「アルキルアミノカルボニル基」は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ’または－ＣＯ－Ｎ（Ｒ’）_２基、即－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－アルキル基または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（アルキル基）_２基を示す。ただし、Ｎに２つのアルキル基がある場合、これらの２つのアルキル基は同じであってもよく、異なっていてもよい。Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基のＣ_１－４とは、この基に、カルボニル基置換基とする「Ｃ_１－４アルキルアミノ基」のＣ原子数が１～４である。その代表的な実施例は、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノカルボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基、メチルプロピルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミノカルボニル基などを含むが、これらに限られない。

【0074】

「アルコキシカルボニル基」は、－ＣＯＯＲ’基、即ち、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アルキル基を示し、それは慣用的にエステル基とも称する。Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基のＣ_１－４とは、この基では、カルボニル基置換基とする「アルコキシ基」のＣ原子数が１～４である。その代表的な実施例は、メトキシカルボニル基（ギ酸メチル基とも称する）、エトキシカルボニル基（ギ酸エチル基）、プロポキシ基カルボニル基（プロピルホルムエート基とも称する）などを含むが、これらに限られない。

【0075】

「アミノカルボニル基」は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２基を示す。「フェニルアミノカルボニル基」は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＰｈまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｐｈ）_２基を示し、ただし、Ｐｈはフェニルである。

【0076】

「アルキルカルボニル基」は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’基を示す。Ｃ_１－４アルキルカルボニル基のＣ_１－４とは、この基では、カルボニル基置換基とする「アルキル基」のＣ原子数が１～４である。その代表的な実施例は、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基などを含むが、これらに限られない。

【0077】

「アルコキシカルボニルアミノ基」は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ’基、即ち、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アルキル基を示す。Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基のＣ_１－４とは、この基では、カルボニルアミノ基置換基とする「アルコキシ基」のＣ原子数が１～４である。その代表的な実施例は、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基などを含むが、これらに限られない。

【0078】

「アルキルアミノカルボニルアミノ基」は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲ’またはＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）_２基を示す。ただし、Ｎに２つのアルキル基がある場合、これらの２つのアルキル基は同じであってもよく、異なっていてもよい。Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基のＣ_１－４とは、この基のアルキルアミノ基のＣ原子数が１～４である。その代表的な実施例は、メチルアミノカルボニルアミノ基、エチルアミノカルボニルアミノ基、プロピルアミノカルボニルアミノ基、イソプロピルアミノカルボニルアミノ基、ブチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノカルボニルアミノ基、メチルエチルアミノカルボニルアミノ基、メチルプロピルアミノカルボニルアミノ基、エチルプロピルアミノカルボニルアミノ基などを含むが、これらに限られない。

【0079】

「モルホリニル基」は、

【化8】

中の１つを示す。

【0080】

「ピリジニル基」は、

【化9】

中の１つを示す。

【0081】

「オキサゾリジニル基」は、

【化10】

中の１つを示す。

【0082】

「イソオキサゾリジニル基」は、

【化11】

中の１つを示す。

【0083】

「ピペリジニル基」は、

【化12】

中の１つを示す。

【0084】

「テトラヒドロフラニル基」は、

【化13】

中の１つを示す。

【0085】

「テトラヒドロチエニル基」は、

【化14】

中の１つを示す。

【0086】

「ヘキサヒドロピリミジン」は、

【化15】

中の１つを示す。

【0087】

「テトラゾリル基」は、

【化16】

中の１つを示す。

【0088】

「トリアゾリル基」は、

【化17】

中の１つを示す。

【0089】

「ヘテロシクロアルキル基」は、環状原子として１つまたは複数のＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子を有する環状飽和アルキル基であり、その代表的な実施例は、ピリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基などを含むが、これらに限られない。

【0090】

「ヘテロシクロアルキルカルボニル基」は、「－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキル基」基を示す。Ｃ_２－６ヘテロシクロアルキルカルボニル基のＣ_２－６とは、カルボニル基置換基とするヘテロシクロアルカンのＣ原子数が２～６である。その代表的な実施例は、ピロリジニルカルボニル基、オキサゾリジンカルボニル基、イソオキサゾリジンカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロチオフェンカルボニル基、ヘキサヒドロピリミジンカルボニル基などを含むが、これらに限られない。

【0091】

「ヘテロシクロアルキルケトン基」は、ヘテロシクロアルキル基の環状原子にケトン基（Ｃ＝Ｏ）の基を有することを示し、その代表的な実施例は、ピロリジニルケトン基、オキサゾリジニルケトン基、イソオキサゾリジニルケトン基、モルホリニルケトン基、ピペラジノン基、ピペリドン基、テトラヒドロチオフェノン基などを含むが、これらに限られない。

【0092】

「スルホニルアミノ基」は、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）_２－ＯＨ基を示す。

【0093】

「スルホニルオキシ基」は、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）_２－ＯＨ基を示す。

【0094】

「アミノスルホニル基」は、－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＨ_２基を示す。

【0095】

「アミノスルホニルオキシ基」は、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＨ_２基を示す。

【0096】

「アルキルスルホニルアミノ基」は、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ’基を示す。「Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基」のＣ_１－４とは、スルホニルアミノ基置換基とするアルキル基のＣ原子数が１～４である。その代表的な実施例は、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基などを含むが、これらに限られない。

【0097】

「アルキルアミノスルホニル基」は、－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＨＲ’または－Ｓ（Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ’）_２基を示し、ただし、Ｎに２つのアルキル基がある場合、これらの２つのアルキル基は同じであってもよく、異なっていてもよい。「Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基」中のＣ１－４とは、アミノスルホニル基置換基とするアルキル基のＣ原子数が１～４である。その代表的な実施例は、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、イソプロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノスルホニル基、メチルエチルアミノスルホニル基などを含むが、これらに限られない。

【0098】

「アルキルアミノスルホニルアミノ基」は、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＨＲ’または－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ’）_２基を示し、ただし、Ｎに２つのアルキル基がある場合、これらの２つのアルキル基は同じであってもよく、異なっていてもよい。「Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基」中のＣ_１－４とは、アミノ基スルホニルアミノ基の置換基とするアルキル基のＣ原子数が１～４である。その代表的な実施例は、メチルエチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニルアミノ基、プロピルアミノスルホニルアミノ基、イソプロピルアミノスルホニルアミノ基、ブチルアミノスルホニルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチルアミノスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノスルホニルアミノ基、メチルエチルアミノスルホニルアミノ基などを含むが、これらに限られない。

【0099】

「アルキルスルホニルオキシ基」は、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ’基を示す。「Ｃ_１－４アルキルスルホニルオキシ基」のＣ_１－４とは、スルホニルオキシ基の置換基とするアルキル基のＣ原子数が１～４である。その代表的な実施例は、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基などを含むが、これらに限られない。

【0100】

「アルキルアミノスルホニルオキシ基」は、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＨＲ’または－Ｏ－Ｓ（Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ’）_２基を示す。ただし、Ｎに２つのアルキル基がある場合、これらの２つのアルキル基は同じであってもよく、異なっていてもよい。「Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基」のＣ_１－４とは、アミノスルホニルオキシ基の置換基とするアルキル基のＣ原子数が１～４である。その代表的な実施例は、メチルアミノスルホニルオキシ基、エチルアミノスルホニルオキシ基、プロピルアミノスルホニルオキシ基、イソプロピルアミノスルホニルオキシ基、ブチルアミノスルホニルオキシ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノスルホニルオキシ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノスルホニルオキシ基、メチルエチルアミノスルホニルオキシ基などを含むが、これらに限られない。

【0101】

「アルキルアミノカルボニルオキシ基」は、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲ’または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）_２基を示す。ただし、Ｎに２つのアルキル基がある場合、これらの２つのアルキル基は同じであってもよく、異なっていてもよい。「Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基」のＣ_１－４とは、アミノカルボニルオキシの置換基とするアルキル基のＣ原子数が１～４である。その代表的な実施例は、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、プロピルアミノカルボニルオキシ、イソプロピルアミノカルボニルオキシ、ブチルアミノカルボニルオキシ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルオキシ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノカルボニルオキシ、メチルエチルアミノカルボニルオキシなどを含むが、これらに限られない。

【0102】

「シクロアルコキシ基」は、「－Ｏ－シクロアルキル基」基を示す。「Ｃ_３－６シクロアルコキシ基」のＣ_３－６とは、この基に含まれるＣ原子数が３～６である。その代表的な実施例は、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基などを含むが、これらに限られない。

【0103】

「ヘテロシクロアルコキシ基」は、「－Ｏ－ヘテロシクロアルキル基」基を示す。Ｃ_３－６ヘテロシクロアルコキシ基のＣ_３－６とは、この基に含まれるＣ原子数が３～６である。その代表的な実施例は、ピリジニルオキシ基、オキサゾリジンオキシ基、イソオキサゾリジンオキシ基、ピペラジンオキシ基、モルホリニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェンオキシ基、ヘキサヒドロピリミジンオキシ基などを含むが、これらに限られない。

【0104】

「ヘテロシクロアルキルアミノ基」は、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル基または－Ｎ（ヘテロシクロアルキル基）_２基を示す。Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキルアミノ基のＣ_３－６とは、この基に含まれるＣ原子数が３～６であり。その代表的な実施例は、ピリジニルアミノ基、オキサゾリジニルアミノ基、イソオキサゾリジニルアミノ基、ピペラジニルアミノ基、モルホリニルアミノ基、ピペリジニルアミノ基、テトラヒドロフラニルアミノ基、テトラヒドロチオフェンアミノ基、ヘキサヒドロピリミジンアミノ基などを含むが、これらに限られない。

【0105】

「アルキルカルボニルアミノ基」は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’基を示す。Ｃ_１－４アルキルカルボニルアミノ基のＣ_１－４とはカルボニルアミノ基置換基とするアルキル基に含まれるＣ原子数が３～６である。その代表的な実施例は、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基などを含むが、これらに限られない。

【0106】

「ヘテロシクリル基」は、Ｃ原子以外にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子も環状原子とする環状基を示し、ヘテロシクロアルキル基とヘテロアリール基を含む。環状原子の数により、三員ヘテロ環基、四員ヘテロ環基、五員ヘテロ環基、六員ヘテロ環基、ベンゾヘテロ環基などが含まれる。一般的な三員ヘテロ環基には、エポキシエチル基、チオエポキシエチル基などがある。四員ヘテロ環基には、テトラゾール基、β－プロピオラクトン、β－プロピオラクタムなどがある。五員ヘテロ環基には、フラン基、チオフェン基、ピロール基、チアゾール基、イミダゾール基、テトラゾール基、トリアゾール基などがある。六員ヘテロ環基には、ピリジン基、ピリジン基、ピリミジン基、ピリダジン基などがある。縮合環ヘテロ環基には、インドール基、キノリン基、フタジン基、アクリジン基などがある。

【0107】

「ホウ酸基」は、－Ｂ（ＯＨ）_２基を示す。

【0108】

「薬学的に許容される塩」は式（Ｉ）の化合物と有機酸または無機酸とからなる塩であり、親化合物の生物有効性と性質を保留する塩である。これらの塩は以下のものを含む。

【0109】

（１）酸との塩であって、親化合物の遊離アルカリと無機酸または有機酸との反応により得られるものである。無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、硫酸、亜硫酸と過塩素酸などを含むがこれらに限られない。有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、アクリル酸、シュウ酸、（Ｄ）または（Ｌ）リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシ安息香酸、γ－ヒドロキシ酪酸、メトキシ安息香酸、フタル酸、メタンスルフォン酸、エチルスルホン酸、ナフチル－１－スルホン酸、ナフチル－２－スルホン酸、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、コハク酸またはマロン酸などを含むが、これらに限られない。

【0110】

（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオンにより取り替えられるものまたは有機アルカリ錯体化合物と生成した塩である。金属イオンは、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンが挙げられ、有機アルカリは、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルコサミンなどが挙げられる。

【0111】

「薬用組成物」はここで記載の１種または複数種の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグとその他の化学成分を指し、例えば、薬学的に許容されるキャリアおよび賦形剤の混合物が挙げられる。薬用組成物の目的は生物体に対する化合物の投与を促進する。

【0112】

以下の明細書において、特に制限がない限り、治療剤活性成分とする式（Ｉ）化合物は、薬学的に許容される塩全体を含み、これらは本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。本明細書において、便宜上、それらを「式（Ｉ）の化合物」と略称する。

【0113】

活性成分として本発明に記載の化合物、異性体、その薬学的に許容される塩またはその加水分解されやすいプロドラッグまたはエステルと、薬学的に許容される補助成分とを含む本発明の医薬組成物である。

【0114】

本発明の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩は、抗炎症を製造する医薬分野に用いられ、特に、急性痛風性関節炎、痛風またはコロナウイルス肺炎を治療する医薬分野に用いられる。

【0115】

実験により、本願の化合物はラットの痛風性関節炎に対して顕著な治療効果を有し、モールディング後のラットの歩き方を明らかに改善し、モールディング後のラットの足首関節腫れ率を顕著に低下させることが確認された。本願の化合物は、モールディング後のラットの膝関節滑膜組織のＴＮＦ－α含有量、ＩＬ－１β含有量およびＩＬ－６含有量を低下させることができ、優れた抗炎症因子の効果を有する。本発明の化合物は炎症関連疾患の様々な治療に応用することができる。このため、本願の化合物は、抗炎症薬、特に急性痛風性関節炎治療薬、リウマチ性関節炎治療薬、炎症因子低下薬、サイトカインストーム治療薬またはコロナウイルス肺炎治療薬などの分野で、潜在的な応用の見込みがある。

【発明を実施するための形態】

【0116】

発明を実施するための最良の形態
以下、実施例を参照しながら本発明を詳しく説明するが、本発明の保護範囲は以下の実施例に限られない。

【実施例】

【0117】

実施例１：（Ｓ）－Ｎ－（１，２，３－トリメトキシ－１０－メタンスルホニルアミノ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（２）の合成

【化18】

【0118】

工程Ａ：コルヒチン（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、濃アンモニア水（１５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）を含む混合物を３０℃で４０時間撹拌した。飽和食塩水（３０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、（Ｓ）－Ｎ－（１０－アミノ－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１）（６９９ｍｇ）を得た。収率は９０．９％であった。

【0119】

工程Ｂ：化合物１（１４０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）のピリジン（７ｍＬ）溶液にメチルスルホニルクロリド（９滴）を入れ、入れた後、得た混合物を５５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～１：６で溶出）、（Ｓ）－Ｎ－（１，２，３－トリメトキシ－１０－メタンスルホニルアミノ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（２）（１０１ｍｇ）を得た。収率は６０．０％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．４１－４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．６５－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２８－２．１８（ｍ、４Ｈ）、２．１０－２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９３－１．８１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．１［Ｍ－Ｈ］^－。

【0120】

実施例２：（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－１，２，３，１０，１１－ペンタメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（４）の合成

【化19】

【0121】

工程Ａ：コルヒチン（３．０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（１．３０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）および酢酸（３０ｍＬ）を含む混合物を窒素にて７０℃で３．５時間撹拌した。大部分の溶媒を減圧下で蒸発させ、水（６０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝４０：１～１０：１で溶出）、（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－１，２，３，１０－テトラメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（３）（２．５０ｇ）を得た。収率は７６．７％であった。

【0122】

工程Ｂ：化合物３（２．７０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、ヨード（２．３９ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、硝酸銀（１．６０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）を含む混合物を３０℃で一晩撹拌した。水（９０ｍＬ）を入れ、そして、赤褐色が消失するまでに飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を滴下した。酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝４０：１～１０：１で溶出）、黄色固体（１．４８ｇ）を得た。この固体（６００ｍｇ）を取り、ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、そして、シアン化第一銅（１４４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を入れ、得た混合物を１００℃で３時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を順に水（１５ｍＬ×２）および飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝５０：１～２０：１で溶出）、（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－１，２，３，１０，１１－ペンタメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（４）（２４０ｍｇ）を得た。収率は２０．５％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．１９－４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．１３－３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１８－２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９８－１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．７９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0123】

実施例３：（Ｓ）－Ｎ－（４－ブロモ－１，２，３，１０，１１－ペンタメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（６）の合成

【化20】

【0124】

化合物６の合成実験操作は、実施例２を参照し、ただし、実施例２の工程ＡのＮＣＳの代わりに、ＮＢＳを用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、４．２０－４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．１６－３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３０－２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９８－１．７６（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0125】

実施例４：（Ｓ）－Ｎ－（４－ブロモ－１０，１１－ジエトキシ－１，２，３，－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（７）および（Ｓ）－Ｎ－（１０，１１－ジエトキシ－１，２，３，－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（８）の合成

【化21】

【0126】

工程Ａ：化合物５を原料として、化合物７を合成する実験操作は実施例２の工程Ｂを参照し、ただし、実施例２の工程Ｂのメタノールと硝酸銀の代わりに、それぞれエタノールと硫酸銀を用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、４．２６－４．０８（ｍ、５Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．２０－３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．３４－２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．００－１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．８６－１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．３９－１．３２（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0127】

工程Ｂ：化合物７（２００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびトルエン（１２ｍＬ）を含む混合物にジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）とテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９３ｍｇ、０．０８０５ｍｍｏｌ）を入れた後、得た混合物を窒素で還流して一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し。合併した有機相を順に水（１５ｍＬ×２）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝１００：１～３０：１で溶出）、（Ｓ）－Ｎ－（１０，１１－ジエトキシ－１，２，３，－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（８）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．２９－４．０７（ｍ、５Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．６３－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３０－２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０３－１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８３－１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．３３－１．２６（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0128】

実施例５：（Ｓ）－Ｎ－（１１－ヨード－１，２，３，１０－テトラメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１２）および（Ｓ）－Ｎ－（１１－シアノ－１，２，３，９－テトラメトキシ－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１３）の合成

【化22】

【0129】

工程Ａ：コルヒチン（６．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、水（１６５ｍＬ）、濃塩酸（１．５ｍＬ）と酢酸（２７．３ｍＬ）を含む混合物を１００℃で５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いてｐＨ値を５～６にした。酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、（Ｓ）－Ｎ－（１０－ヒドロキシ－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（９）粗生成物（６．４０ｇ）を得た。この化合物は精製せずに次の工程に直接反応させた。

【0130】

工程Ｂ：化合物９の粗生成物（５．６０ｇ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液にＮＩＳ（３．５９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を入れた後、得た混合物を室温で一晩撹拌した。水（２００ｍＬ）を入れ、２Ｍのチオ硫酸ナトリウム溶液で過剰のＮＩＳを焼入れした。酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝８０：１～２０：１で溶出）、（Ｓ）－Ｎ－（１０－ヒドロキシ－１１－ヨード－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１０）（４．０ｇ）を得た。工程ＡとＢの反応総収率は５９．６％であった。

【0131】

工程Ｃ：化合物１０（３．５０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．１９ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を入れた後、得た混合物を室温で一晩撹拌した。水（１４０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機相を順に水（４０ｍＬ×２）と飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル：メタノール＝１：１：０～０：３０：１で溶出）、（Ｓ）－Ｎ－（１１－ヨード－１，２，３，９－テトラメトキシ－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１１）（１．２０ｇ、酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．３）および（Ｓ）－Ｎ－（１１－ヨード－１，２，３，１０－テトラメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１２）（２７０ｍｇ、酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．５）を得た。収率はそれぞれ３３．３％と７．５０％であった。化合物１２：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．２９－４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６４－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．２９－２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０７－２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．７９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0132】

工程Ｄ：化合物１１（２２０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にシアン化第一銅（１００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を入れた後、得た混合物を１００℃で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機相を順に水（１５ｍＬ×２）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝４０：１～１０：１溶出）、（Ｓ）－Ｎ－（１１－シアノ－１，２，３，９－テトラメトキシ－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１３）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．４０－４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．６２－２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２６－２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0133】

実施例６：（Ｓ）－Ｎ－（１１－ブロモ－１，２，３，１０－テトラメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１４）および（Ｓ）－Ｎ－（１１－ブロモ－１，２，３，９－テトラメトキシ－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１５）の合成

【化23】

【0134】

化合物９を原料として、化合物１４と１５を合成する実験操作は実施例５の工程ＢとＣを参照し、ただし、実施例５の工程ＢのＮＩＳの代わりに、ＮＢＳを用いた。化合物１４：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．２９－４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．６４－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３０－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．８０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物１５：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．７２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．３５－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．５９－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．２２－２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0135】

実施例７：（Ｓ）－Ｎ－（１，２，３，１０－テトラメトキシ－１１－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１６）の合成

【化24】

【0136】

化合物１４（１５０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（３８ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍＬ）を含む混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロリドパラジウム（２３ｍｇ、０．０３１４ｍｍｏｌ）を入れた後、得た混合物を窒素にて１００℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝１：１：０～３０：１０：１で溶出）、（Ｓ）－Ｎ－（１，２，３，１０－テトラメトキシ－１１－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１６）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４－４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．９５－３．９１（ｍ、９Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５３－２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４０－２．２７（ｍ、５Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．００－１．９３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0137】

実施例８：（Ｓ）－Ｎ－（１，２，３，９－テトラメトキシ－１１－メチル－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１７）の合成

【化25】

【0138】

化合物１５を原料として化合物１７を合成する実験操作は、実施例７を参照した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．３２－４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８５－３．８０（ｍ、９Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．６３－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３０－２．２１（ｍ、４Ｈ）、２．０４－１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．７７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0139】

実施例９：Ｎ－｛（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－｛［（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（１８）およびＮ－｛（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－９－｛［（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（１９）の合成

【化26】

【0140】

窒素にて、化合物９（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（１３７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７８７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を入れた後、得た混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣとＳＦＣで精製させ、Ｎ－｛（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－｛［（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（１８）およびＮ－｛（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－９－｛［（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（１９）を得た。化合物１８：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１１－７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、５．１５－５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３６－４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９５－３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８７－３．８２（ｍ、５Ｈ）、３．７８－３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．６１－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３３－２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０７－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８８－１．８６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物１９：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．３４－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９９－３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９１－３．７８（ｍ、９Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．５９－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３５－２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．０３（ｍ、３Ｈ）、１．９３－１．８７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0141】

実施例１０：Ｎ－｛（Ｓ）－１１－ヨード－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－｛［（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（２０）、Ｎ－｛（Ｓ）－１１－ヨード－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－９－｛［（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（２１）、Ｎ－｛（Ｓ）－１１－ヨード－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－｛［（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（２２）およびＮ－｛（Ｓ）－１１－ヨード－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－９－｛［（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（２３）の合成

【化27】

【0142】

化合物１０と（Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（または（Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン）を原料として、化合物２０と２１、２２と２３を合成する実験操作は、実施例９を参照した。化合物２０：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１－５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６０－４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．２０－４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０２－３．８３（ｍ、９Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．５５－２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４６－２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２７－２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．７９－１．７２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物２１：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５－５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．５３－４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０１－３．８９（ｍ、１０Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．５４－２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３８－２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．２２－２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０４－１．９２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物２２：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４－５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５８－４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．１８－４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．９７－３．８９（ｍ、７Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．５５－２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４５－２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２７－２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１０－２．００（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物２３：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．５１－４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０６－３．８５（ｍ、１０Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．５３－２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．３８－２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２３－２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．０５－１．９６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0143】

実施例１１：Ｎ－｛（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－｛［（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（２４）、Ｎ－｛（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－９－｛［（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（２５）、（Ｓ）－Ｎ－（１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－［（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ］－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタジエン－７－イル）アセトアミド（２６）および（Ｓ）－Ｎ－（１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－９－［（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ］－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタジエン－７－イル）アセトアミド（２７）の合成

【化28】

【0144】

化合物９と（Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（または３－ヒドロキシテトラヒドロフラン）を原料として、化合物２４、２５、２６と２７を合成する実験操作は、実施例９を参照した。化合物２４：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１０－７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、５．１６－５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３５－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９５－３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８６－３．８２（ｍ、５Ｈ）、３．７９－３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．６１－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３４－２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０４－２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９２－１．８４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物２５：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６－６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、５．１６－５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３４－４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９９－３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９３－３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．８１－３．７４（ｍ、５Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．５８－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３６－２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２２－２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物２６：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．３４－４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９６－３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８７－３．７３（ｍ、９Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．６１－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３３－２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０４－１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８７－１．７９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物２７：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６８－８．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０２－６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．３３－４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９９－３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９１－３．７４（ｍ、１０Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．６０－２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３４－２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１９－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９２－１．８４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0145】

実施例１２：Ｎ－｛（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－１１－メチル－９－オキシ－１０－｛［（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（２８）、Ｎ－｛（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－１１－メチル－１０－オキシ－９－｛［（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（２９）、Ｎ－｛（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－１１－メチル－９－オキシ－１０－｛［（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（３０）およびＮ－｛（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－１１－メチル－１０－オキシ－９－｛［（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（３１）の合成

【化29】

【0146】

それぞれ化合物２０（または２１、２２、２３）を原料として、化合物２８（または２９、３０、３１）を合成する実験操作は、実施例７を参照した。化合物２８：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、５．４８－５．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３３－４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９３－３．６３（ｍ、１０Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．６２－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３４－２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．１５－１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．８５－１．７７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物２９：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、５．１３－５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．３２－４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９７－３．７４（ｍ、１０Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５６－２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３２－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１８－１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物３０：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．４５－５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３２－４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．７３（ｍ、１０Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．６１－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．２８－２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．０７－１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．８４－１．７６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物３１：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、５．１２－５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．３４－４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９８－３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９１－３．７８（ｍ、９Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．５７－２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３４－２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１８－２．００（ｍ、３Ｈ）、１．９４－１．８８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0147】

実施例１３：（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－メチルホルムエート（３４）および（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－９－メチルホルムエート（３５）の合成

【化30】

【0148】

工程Ａ：リン酸トリクロリド（８００ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、コルヒチン（２．０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４０ｍＬ）を含む混合物を室温で４時間撹拌した。冷水（１００ｍＬ）で焼入れ反応した、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１～１０：１溶出）、（Ｓ）－Ｎ－（１０－クロロ－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（３２）および（Ｓ）－Ｎ－（９－クロロ－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（３３）を得た。

【0149】

工程Ｂ：化合物３２（２．４０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（７６８ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロリドパラジウム（１．０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を入れた後、得た混合物を一酸化炭素（５０ｐｓｉ）にて８０℃で一晩撹拌した。そして製造ＨＰＬＣとＳＦＣで分離させ、（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－メチルホルムエート（３４）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．２９－４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．６８－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２９－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０６－１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．７６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0150】

工程Ｃの実験操作は工程Ｂを参照し、（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－９－メチルホルムエート（３５）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．２６－４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．６３－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２６－２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0151】

実施例１４：（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（３６）および（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－９－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（３７）の合成

【化31】

【0152】

化合物９（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１７ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（６０２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３．５ｍＬ）を含む混合物を１５０℃で１．５時間マイクロ波反応させた。水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣとＳＦＣで分離させ、（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（３６）（２９０ｍｇ）および（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－９－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（３７）（４６ｍｇ）を得た。収率はそれぞれ４７．７％および７．５７％であった。化合物３６：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９－７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．９４－４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．３６－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．６３－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２６－２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０７－１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８７－１．７８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物３７：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．９３－４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．３８－４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．６０－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0153】

実施例１５：（Ｓ）－Ｎ－（１０－シアノ－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（３８）の合成

【化32】

【0154】

化合物３２（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８８０ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５７２ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）を含む混合物を窒素にて１００℃で１時間撹拌した。室温までに冷却し、水（１００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣとＳＦＣで分離させ、（Ｓ）－Ｎ－（１０－シアノ－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（３８）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６－７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．３０－４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．６７－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３３－２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０３－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．８０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0155】

実施例１６：（Ｓ）－Ｎ－（９－シアノ－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（３９）の合成

【化33】

【0156】

化合物３３を原料として、化合物３９を合成する実験操作は、実施例１５を参照した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．２８－４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６１－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２４－２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0157】

実施例１７：（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３，１０－テトラメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１１－メチルホルムエート（４０）の合成

【化34】

【0158】

化合物１２を原料として、化合物４０を合成する実験操作は、実施例１３の工程Ｂを参照した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．３０－４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、６Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．６２－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．２６－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０３－２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．７７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0159】

実施例１８：（Ｓ）－１－メチル－（１，２，３，１０－テトラメトキシ－１１－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）尿素（４４）の合成

【化35】

【0160】

工程Ａ：化合物１６（１．３５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８００ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２．３０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１３ｍＬ）を含む混合物を８０℃で２時間撹拌し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．４０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）をさらに入れ、そして、還流にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２：３溶出）、（Ｓ）－アセチル（１，２，３，１０－テトラメトキシ－１１－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（４１）（９２１ｍｇ）を得た。収率は５４．８％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．９１－４．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、６Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．７２－２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５４－２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３６－２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９５－１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。

【0161】

工程Ｂ：化合物４１（１．１０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）とナトリウムメチラート（４６３ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（８ｍＬ）溶液を４０℃に１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、（Ｓ）－（１，２，３，１０－テトラメトキシ－１１－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（４２）（９００ｍｇ）を得た。収率は８９．２％であった。

【0162】

工程Ｃ：化合物４２（９００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）を含む混合物を室温で４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ値を７～８にし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝２００：３、０．２％トリエチルアミンで溶出）、（Ｓ）－７－アミノ－１，２，３，１０－テトラメトキシ－１１－メチル－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－９（５Ｈ）－ケトン（４３）（４９０ｍｇ）を得た。収率は６９．１％であった。

【0163】

工程Ｄ：氷水浴にて、カルバミルクロリド（１０２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を化合物４３（１７０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１３９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に滴下し、滴下後、得た混合物を室温で一晩撹拌し、そして３５℃に昇温して２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～２：３で溶出）、（Ｓ）－１－メチル－（１，２，３，１０－テトラメトキシ－１１－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）尿素（４４）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７－５．７３（ｍ、１Ｈ）、４．４３－４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．５７－２．５３（ｍ、７Ｈ）、２．２１－２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８１－１．７３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0164】

実施例１９：（Ｓ）－Ｎ－（１，２，３，１０－テトラメトキシ－１１－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）プロピオンアミド（４５）の合成

【化36】

【0165】

化合物４５を合成する実験操作は、実施例１８の工程Ｄを参照し、ただし、実施例１８の工程Ｄのカルバミルクロリドの代わりに、塩化プロピオニルを用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．５６－４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５８－２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．２２－２．１５（ｍ、３Ｈ）、２．０９－２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９６－１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0166】

実施例２０：（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ギ酸（４６）、（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－９－ギ酸（４７）、（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（４８）および（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－Ｎ－メチル－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－９－ホルムアミド（４９）の合成

【化37】

【0167】

工程Ａ：化合物３４（２．０３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、６Ｍ塩酸（８．８３ｍＬ）と酢酸（１０ｍＬ）を含む混合物を室温で４時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ギ酸（４６）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．３６－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．６７－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２６－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０６－２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９０－１．８２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0168】

工程Ｂ：氷水浴にて、化合物４６（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）を含む混合物にＨＡＴＵ（１．３８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を入れた後、室温で０．５時間撹拌して。メチルアミン塩酸塩（１９６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をさらに入れ、そして２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣとＳＦＣで精製し、（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（４８）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．２４（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．３３－４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６７－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２９－２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０８－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８８－１．７８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0169】

工程ＣとＤの実験操作は順に工程ＡとＢを参照し、ただし、工程Ａの化合物３４の代わりに、化合物３５を用い、（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－９－ギ酸（４７）および（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－Ｎ－メチル－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－９－ホルムアミド（４９）を得た。化合物４７：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．２９－４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．６２－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２６－２．０７（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物４９：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．３１（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．２９－４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６２－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0170】

実施例２１：（Ｓ）－Ｎ－（１，２，３－トリメトキシ－１０－トリデュテリオメトキシ－１１－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（５１）の合成

【化38】

【0171】

工程Ａ：氷水浴にて、（Ｓ）－Ｎ－（１１－ブロモ－１０－ヒドロキシ－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１．６０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、重水素置換メタノール（０．５ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（２．７０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．０８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を入れた後、得た混合物を窒素にて室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～０：１で溶出）、（Ｓ）－Ｎ－（１１－ブロモ－１，２，３－トリメトキシ－１０－トリデュテリオメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（５０）（５８９ｍｇ）を得た。収率は３５．７％であった。

【0172】

工程Ｂの実験操作は実施例７を参照し、（Ｓ）－Ｎ－（１，２，３－トリメトキシ－１０－トリデュテリオメトキシ－１１－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（５１）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．３１－４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．６１－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．２９－２．２１（ｍ、４Ｈ）、２．０５－１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．７６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0173】

実施例２２：（Ｓ）－Ｎ－［１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－（２－オキシ－ピリジニル－１－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル］アセトアミド（５２）の合成

【化39】

【0174】

氷水浴にて、６０％水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をピロリドン（３２０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にバッチごとに入れ、そしてこの温度で０．５時間撹拌し、コルヒチン（１．０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をさらに入れた。入れた後、得た混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣで分離し精製し、（Ｓ）－Ｎ－［１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－（２－オキシ－ピリジニル－１－イル）５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル］アセトアミド（５２）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．３５－４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６７－３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．６７－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３－２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１１－１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．８８－１．７９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0175】

実施例２３：（Ｓ）－（７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－イル）メチルアミノメチルエステル（５４）の合成

【化40】

【0176】

工程Ａ：コルヒチン（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）と３０％メチルアミン水溶液（２５ｍＬ）を含む混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして石油エーテルでスラリーを作り、（Ｓ）－Ｎ－（１０－メチルアミノ－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（５３）（４．９０ｇ）を得た。収率は９８．２％であった。

【0177】

工程Ｂ：氷水浴にて、６０％水素化ナトリウム（６０２ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を化合物５３（１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にバッチごとに入れ、そしてこの温度で３０分間撹拌した。クロロメチルホルムエート（２．５７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）をさらに入れた後、得た混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－（７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－イル）メチルアミノメチルエステル（５４）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．３６－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．６６－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３０－２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０８－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９０－１．７９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0178】

実施例２４：（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－Ｎ－エチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（５５）、（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－Ｎ－（トリデュテリオ）メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（５６）、（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（５７）、（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－Ｎ－フェニル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（５８）、（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（５９）、Ｎ－｛（Ｓ）－１０－［（Ｓ）－２－シアノピロリダン－１－カルボニル］－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（６０）、（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－（ピリジニル－１－カルボニル）－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（６１）および（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－１０－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（６２）の合成

【化41】

【0179】

化合物４６およびエチルアミン（またはトリデュテリオメチルアミン、塩化アンモニウム、アニリン、ジメチルアミン、（Ｓ）－ピリジニル－２－アセトニトリル、ピリジニル、Ｎ－メチルピペラジン）を原料として、化合物５５（または５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２）を合成する実験操作は、実施例２０の工程Ｂを参照した。化合物５５：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．３０－４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．５１－３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．６７－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２５－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０３－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．１２－１．１０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物５６：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．３３－４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．６７－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２６－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０３－１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．８２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物５７：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．３３－４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．６５－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２８－２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０５－２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．８０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物５８：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１１．３１（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１－７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３８－７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．１３－７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．３６－４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．６９－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２９－２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０７－２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．８４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物５９：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１－７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．３３－４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６４－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３１－２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０２－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．８１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物６０：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１－７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．９０－４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．３２－４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．３５－３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．６７－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３３－２．２１（ｍ、３Ｈ）、１．９８－１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．８５－１．８１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物６１：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．３２－４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４３－３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２３－３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３０－２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０５－２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８７－１．８３（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物６２：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０－７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．３１－４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、５Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、２．６３－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３３－２．２８（ｍ、５Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０３－１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．８１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0180】

実施例２５：（Ｓ）－Ｎ－（１，２，３－トリメトキシ－１１－メチル－１０－モルホリニル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（６３）の合成

【化42】

【0181】

化合物５１（１３７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）とモルホリン（１４３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を８５℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出）、（Ｓ）－Ｎ－（１，２，３－トリメトキシ－１１－メチル－１０－モルホリニル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（６３）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．２７－４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６８－３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．１３－３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．００－２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３０－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０２－１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．７５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0182】

実施例２６：（Ｓ）－Ｎ－（９－ヒドロキシメチル－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタジエン－７－イル）アセトアミド（６６）の合成

【化43】

【0183】

工程Ａの実験操作は、実施例１３の工程Ａを参照し、ただし、実施例１３の工程Ａのリン酸トリクロリドの代わりに、リン酸トリブロミドを用い、化合物６４と６５を得た。

【0184】

工程Ｂ：化合物６４（１．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を含む混合物を窒素にて室温で３０分間撹拌し、そして、トリブチルスズメタノール（７１６．２２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を入れた。入れた後、得た混合物を６５℃で一晩撹拌した。室温までに冷却し、不溶物を濾過して除去した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣとＳＦＣで分離させ、（Ｓ）－Ｎ－（９－ヒドロキシメチル－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタジエン－７－イル）アセトアミド（６６）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４－６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．４１－５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．５０－３．３６（ｍ、２Ｈ）、４．２５－４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５９－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．１７－２．０４（ｍ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0185】

実施例２７：（Ｓ）－Ｎ－（１０－ホルミル－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタジエン－７－イル）アセトアミド（６８）の合成

【化44】

【0186】

工程Ａの実験操作は、実施例２６の工程Ｂを参照し、ただし、実施例２６の工程Ｂの化合物６４の代わりに、化合物６５を用い、（Ｓ）－Ｎ－（１０－ヒドロキシメチル－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタジエン－７－イル）アセトアミド（６７）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９－４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．３１－４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．６２－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．２７－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０２－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．７９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0187】

工程Ｂ：化合物６７（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（１２７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）を含む混合物を室温で２時間撹拌した。不溶物を濾過して除去した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－Ｎ－（１０－ホルミル－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタジエン－７－イル）アセトアミド（６８）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．３１－４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．６７－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２９－２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０３－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．８０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0188】

実施例２８：（Ｓ）－Ｎ－［１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－スルホンアミド－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル］アセトアミド（６９）の合成

【化45】

【0189】

化合物３２（３００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）と３－メトキシ－３－オキシプロパンスルホン酸ナトリウム（１５５ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌し、そして、ナトリウムメチラート（４０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を入れ、この温度で継続して１５分間撹拌した。そして、順にヒドロキシルアミンスルホン酸（３９２ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（２２７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を入れた。入れた後、得た混合物を室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－Ｎ－［１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－スルホンアミド－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル］アセトアミド（６９）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．３０－４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．６７－２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３３－２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０６－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．８３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0190】

実施例２９：（Ｓ）－Ｎ－［１，２，３－トリメトキシ－１０－モルホリニル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル］プロピオンアミド（７４）の合成

【化46】

【0191】

コルヒチンを原料として、化合物７４を合成する実験操作は、順に実施例１８の工程ＡとＢ、実施例２５、実施例１８の工程Ｃおよび実施例２０の工程Ｂを参照し、ただし、実施例２０の工程Ｂの化合物４６の代わりに、プロピル酸を用い、（Ｓ）－Ｎ－［１，２，３－トリメトキシ－１０－モルホリニル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル］プロピオンアミド（７４）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．４１－４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８０－３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４７－３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３６－３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．５９－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．１６－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９５－１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0192】

実施例３０：（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－メチルホルムエート（７７）、（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－７－（３－メチルウレイド）－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－メチルホルムエート（７９）および（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－Ｎ－メチル－７－（３－メチルウレイド）－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（８１）の合成

【化47】

【0193】

化合物７１を原料として、化合物７７、７８、７９および８１を合成する実験操作は順に実施例１３の工程ＡとＢ、実施例１８の工程ＣとＤおよび実施例２０を参照した。化合物７７：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．０６－４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．６３－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２５－２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０１－１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８１－１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物７８：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物７９：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０－６．７８（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９－４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．６４－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２６－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０３－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７４－１．７１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物８１：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．３０（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８２－６．８０（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３－４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６３－２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３－２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０５－２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７４－１．７３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0194】

実施例３１：（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－７－（３－メチルウレイド）－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－９－メチルホルムエート（８２）の合成

【化48】

【0195】

化合物７６を原料として、化合物８２を合成する実験操作は順に、実施例１３の工程Ｂおよび実施例１８の工程ＣとＤを参照した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７－４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．５８－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２１－２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１４－１．９９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0196】

実施例３２：（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－１０－（モルホリン－４－カルボニル）－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（８３）および（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－９－（モルホリン－４－カルボニル）－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（８４）の合成

【化49】

【0197】

化合物４６（または４７）およびモルホリンを原料として、化合物８３または８４を合成する実験操作は、実施例２０の工程Ｂを参照した。化合物８３：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１－７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．３１－４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６３－３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５７－３．５４（ｍ、７Ｈ）、３．２４－３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３３－２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０１－１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．８０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物８４：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．２６－４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６６－３．５２（ｍ、９Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、２．６３－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２６－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０３－２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0198】

実施例３３：（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－１１－メチル－９－オキシ－１０－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（８７）および（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－１１－メチル－１０－オキシ－９－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（８８）の合成

【化50】

【0199】

化合物１０を原料として、化合物８７と８８を合成する実験操作は順に、実施例７と実施例１４を参照し、ただし、実施例７のトルエンの代わりに、ジオキサンと水の混合溶剤を用いた。化合物８７：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．８９－４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．７５－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３１－４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．６３－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２４－２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０３－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．８０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物８８：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．８３－４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．３４－４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．５７－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１６－１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0200】

実施例３４：（Ｓ）－７－（エチルスルホンアミド）－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－メチルホルムエート（８９）の合成

【化51】

【0201】

化合物７８とエチルスルホニルクロリドを原料として、化合物８９を合成する実験操作は、実施例１８の工程Ｄを参照した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、３．９５－３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．８９－２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６５－２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２８－２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１２－２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0202】

実施例３５：（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－９－メチルホルムエート（９０）および（Ｓ）－７－（エチルスルホンアミド）－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－９－メチルホルムエート（９２）の合成

【化52】

【0203】

化合物７６を原料として、化合物９０と９２を合成する実験操作は、順に実施例１３の工程Ｂおよび実施例１８の工程ＣとＤを参照した。化合物９０：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．７１－７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．０１－３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．５７－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．０３（ｍ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物９２：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、３．９７－３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．８７－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６１－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２５－２．０７（ｍ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0204】

実施例３６：（Ｓ）－７－（３，３－ジメチルウレイド）－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－メチルホルムエート（９３）および（Ｓ）－７－（３，３－ジメチルウレイド）－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－９－メチルホルムエート（９４）の合成

【化53】

【0205】

化合物７８（または９１）とジメチルカルバモイルクロリドを原料として、化合物９３または９４を合成する実験操作は、実施例１８の工程Ｄを参照した。化合物９３：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．６３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．２４－４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、６Ｈ）、２．６５－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２７－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．００－１．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物９４：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４－６．８３（ｍ、２Ｈ）、４．２６－４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、６Ｈ）、２．５８－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．２６－２．１０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0206】

実施例３７：（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（９５）の合成

【化54】

【0207】

化合物１（２００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４０．６ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、オルトぎ酸トリエチル（３５５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）と酢酸（５ｍＬ）を含む混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温までに冷却し、水（３０ｍＬ）を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ値を７～８にした。ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（９５）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．３９－４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．７０－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３５－２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．３０－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９２－１．８６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0208】

実施例３８：（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（９６）の合成

【化55】

【0209】

化合物３２（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、１，２，４－トリアゾール（３４．２ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２．７ｍｇ、０．０６６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を含む混合物を８０℃で３０分間マイクロ波反応した。室温までに冷却し、水（１５ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（９６）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．３９－４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３２－２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０８－２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．８６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0210】

実施例３９：（Ｓ）－Ｎ－｛１０－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（９７）および（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－１０－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（９８）の合成

【化56】

【0211】

化合物３２とイミダゾール（または３－メチル－１Ｈ－ピラゾール）を原料として、化合物９７または９８を合成する実験操作は、実施例３８を参照した。化合物９７：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．３８－４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３２－２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０７－２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８７－１．８５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物９８：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６５－８．６３（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８－４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．６６－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２９－２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．０７－２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９０－１．８６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0212】

実施例４０：（Ｓ）－Ｎ－（１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（９９）および（Ｓ）－Ｎ－（１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１００）の合成

【化57】

【0213】

合成化合物９９と１００の実験操作は、実施例３８を参照し、ただし、実施例３８の１，２，４－トリアゾールの代わりに、１，２，３－トリアゾールを用いた。化合物９９：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．４０－４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．７０－２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３５－２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０８－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８９－１．８６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物１００：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．３６－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．６９－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３８－２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０７－２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９０－１．８６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0214】

実施例４１：（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－１０－モルホリニル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１１－メチルホルムエート（１０１）の合成

【化58】

【0215】

化合物４０を原料として、化合物１０１を合成する実験操作は実施例２５を参照した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．６１－４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７１－３．５１（ｍ、９Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）、２．５８－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２４－２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０８－２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９１－１．８８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0216】

実施例４２：（Ｓ）－７－（３－シクロプロピルカルバモイル）－１，２，３－トリメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１０２）および（Ｓ）－７－（３－シクロプロピルカルバモイル）－１，２，３－トリメトキシ－Ｎ－メチル－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－９－ホルムアミド（１０３）の合成

【化59】

【0217】

化合物７８（または９１）とシクロプロパンカルボン酸を原料として対応するアミドを合成し、そしてメチルエステルを水解して得た酸とメチルアミンを縮合反応させ、化合物１０２または１０３を得て、具体的な実験操作は実施例２０を参照した。化合物１０２：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．２６（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．３６－４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６７－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２７－２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０８－２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８８－１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．６６－１．６２（ｍ、１Ｈ）、０．６７－０．５７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物１０３：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．２７（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．３２－４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６２－２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２０－２．０９（ｍ、３Ｈ）、１．６６－１．６３（ｍ、１Ｈ）、０．６５－０．５７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0218】

実施例４３：（Ｓ）－Ｎ－（８－ブロモ－１，２，３，１０－テトラメトキシ－１１－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１０５）および（Ｓ）－Ｎ－（８－ブロモ－１，２，３，９－テトラメトキシ－１１－メチル－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１０６）の合成

【化60】

【0219】

工程Ａ：化合物８５と８６を含む混合物（１．０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に臭化リチウム（２２０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（５３０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を入れた後、得た混合物を室温で一晩撹拌した。水（４０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、（Ｓ）－Ｎ－（８－ブロモ－９－ヒドロキシ－１，２，３－トリメトキシ－１１－メチル－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１０４）の粗生成物（３．６０ｇ）（一部ＤＭＦを含有）を得た。この化合物は精製せずに次の工程に直接反応させた。

【0220】

工程Ｂの実験操作は実施例５の工程Ｃを参照し、（Ｓ）－Ｎ－（１，２，３，１０－テトラメトキシ－１１－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１０５）および（Ｓ）－Ｎ－（１，２，３，１０－テトラメトキシ－１１－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１０６）を得た。化合物１０５のＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物１０６のＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0221】

実施例４４：（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－７－（２－オキシピペリジン－１－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－メチルホルムエート（１０８）の合成

【化61】

【0222】

工程Ａ：化合物７８と５－クロルペンタン酸を原料として、化合物１０７を合成する実験操作は、実施例２０の工程Ｂを参照した。

【0223】

工程Ｂ：化合物１０７（３００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３４．０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（４ｍＬ）を含む混合物を８０℃で０．５時間マイクロ波反応した。室温までに冷却し、水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣとＳＦＣで分離して精製し、（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－７－（２－オキシピペリジン－１－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－メチルホルムエート（１０８）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．６７－４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．６７－３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．４５－３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．７６－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．３５－２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．０５－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９１－１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７８－１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６３－１．５９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0224】

実施例４５：（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－７－（２－オキシピペリジン－１－イル）－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－９－メチルホルムエート（１０９）の合成

【化62】

【0225】

化合物９１と５－クロロペンタン酸を原料として、化合物１０９を合成する実験操作は、実施例２０の工程Ｂと実施例４４の工程Ｂを参照した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．６５－４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６９－３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．３９－３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６９－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４６－２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２７－２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．８８－１．６２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0226】

実施例４６：（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－７－（３－オキシモルホリニル）－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－メチルホルムエート（１１０）の合成

【化63】

【0227】

化合物７８と２－（２－クロロエトキシ）酢酸を原料として、化合物１１０を合成する実験操作は、実施例２０の工程Ｂと実施例４３の工程Ｂを参照した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．６２－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１１－３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７８－３．７１（ｍ、７Ｈ）、３．５９－３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．７６－２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．３３－２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２３－２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１０－２．０８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0228】

実施例４７：（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－７－（Ｎ－メチルアセトアミド）－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－メチルホルムエート（１１１）の合成

【化64】

【0229】

氷水浴にて、６０％水素化ナトリウム（９３．６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を化合物３４（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に入れ、この温度で継続して０．５時間撹拌した後、そして、ヨードメタン（６６４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を入れた。入れた後、得た混合物を室温で１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－１，２，３－トリメトキシ－７－（Ｎ－メチルアセトアミド）－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－メチルホルムエート（１１１）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．６４－４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．７５－２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３４－２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０２－１．９５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0230】

実施例４８：（Ｓ）－７－［（Ｎ－エチルスルホニル）アミノ］－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－メチルホルムエート（１１２）および（Ｓ）－７－［（Ｎ－エチルスルホニル）アミノ］－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－９－メチルホルムエート（１１３）の合成

【化65】

【0231】

化合物７８（または９１）とＮ－エチルアミノスルホニルクロリドを原料として、化合物１１２または１１３を合成する実験操作は、実施例１８の工程Ｄを参照した。化合物１１２：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７－３．７９（ｍ、１０Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．７３－２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．２４－２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０９－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８０－１．７８（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物１１３：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６－３．７９（ｍ、１０Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．７３－２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．１９－２．１６（ｍ、３Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0232】

実施例４９：（Ｓ）－７－アクリルアミド－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－メチルホルムエート（１１４）および（Ｓ）－７－アクリルアミド－１，２，３－トリメトキシ－１０－オキシ－５，６，７，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－９－メチルホルムエート（１１５）の合成

【化66】

【0233】

化合物７８（または９１）とアクリロイルクロリドを原料として、化合物１１４または１１５を合成する実験操作は、実施例１８の工程Ｄを参照した。化合物１１４：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．８４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．３４－６．２７（ｍ、１Ｈ）、６．０８－６．０３（ｍ、１Ｈ）、５．６７－５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．６９－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３４－２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０８－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８９－１．８６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物１１５：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．８２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．３２－６．２５（ｍ、１Ｈ）、６．０７－６．０３（ｍ、１Ｈ）、５．６５－５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３６－４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．６３－２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２８－２．１３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0234】

実施例５０：（Ｓ）－７－アセトアミド－４－クロロ－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－メチルホルムエート（１１６）の合成

【化67】

【0235】

化合物１１６を合成する実験操作は、実施例２の工程Ａを参照し、ただし、実施例２の工程Ａのコルヒチンの代わりに、化合物３４を用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．１８－４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．１６－３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１９－２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９６－１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．８０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0236】

実施例５１：（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－（２－オキサゾリダン－３－イル］－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１１８）の合成

【化68】

【0237】

工程Ａ：コルヒチン（３．０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（５６．９ｇ、９３２ｍｍｏｌ）とメタノール（３０ｍＬ）を含む混合物を３０℃で５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝９：１で溶出）、（Ｓ）－Ｎ－｛１０－［（２－ヒドロキシルエチル）アミノ］－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（１１７）（２．７０ｇ）を得た。収率は８３．９％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．７５－６．６９（ｍ、２Ｈ）、５．００－４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．４１－４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６９－３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．４３－３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．５７－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２２－２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０７－１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８９－１．８２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0238】

工程Ｂ：氷水浴にて、化合物１１７（１．０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７０８ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）をフタロニトリル（３７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に入れた。入れた後、得た混合物を室温で３０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－１０－（２－オキサゾリダン－３－イル］－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル）アセトアミド（１１８）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．４７－４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．３６－４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１０－４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９４－３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．６７－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３１－２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０８－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．８０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0239】

実施例５２：（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－１０－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（１１９）の合成

【化69】

【0240】

化合物３２（３００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２３２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）とジオキサン（６ｍＬ）を含む混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロリドパラジウム（５４ｍｇ、０．０７４３ｍｍｏｌ）を入れた後、得た混合物を窒素にて８０℃で４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－Ｎ－｛１，２，３－トリメトキシ－１０－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－７－イル｝アセトアミド（１１９）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６０－８．５７（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６－７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．３６－４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．６４－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３０－２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０５－２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８８－１．８４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0241】

実施例５３：（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２，３－トリメトキシ－９－オキシ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１２０）の合成

【化70】

【0242】

化合物４６と３－アミノピリジンを原料として、化合物１２０を合成する実験操作は、実施例２０の工程Ｂを参照した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１１．３６（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９－８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３３－７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．３６－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．７０－２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２９－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０９－２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９０－１．８２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0243】

実施例５４：（Ｓ）－７－アセトアミド－２－ヒドロキシ－１，３－ジメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１２１）および（Ｓ）－７－アセトアミド－１，３－ジメトキシ－２－トリデュテリオメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１２２）の合成

【化71】

【0244】

工程Ａ：化合物４８（２００ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）と硫酸（２ｍＬ）を含む混合物を４５℃で７時間撹拌した。イソプロパノール（５ｍＬ）を入れ、そして、この混合物を氷水（１０ｍＬ）に入れた。ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－７－アセトアミド－２－ヒドロキシ－１，３－ジメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１２１）（５０．８ｍｇ）を得た。収率は２６．２％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．２９（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．３５－４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５９－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２０－２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０２－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．７９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0245】

工程Ｂ：化合物１２１（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、重水素置換ヨードメタン（１．４０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０１ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）とプロピルケトン（３ｍＬ）を含む混合物を６０℃で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－７－アセトアミド－１，３－ジメトキシ－２－トリデュテリオメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１２２）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．２５（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．３３－４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６６－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２６－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０５－２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．８２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0246】

実施例５５：（Ｓ）－７－アセトアミド－２，３－ジヒドロキシ－１－メトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１２３）および（Ｓ）－７－アセトアミド－１－メトキシ－２，３－ジ（トリデュテリオメトキシ）－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１２４）の合成

【化72】

【0247】

工程Ａ：氷水浴にて、１Ｍのボロントリブロミドジクロロメタン溶液（１６．８ｍＬ）を化合物４８（１．２０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３８ｍＬ）溶液に滴下した。滴下後、得た混合物を１０℃で４時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）をバッチごとに入れて、焼入れ反応した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－７－アセトアミド－２，３－ジヒドロキシ－１－メトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１２３）（３００ｍｇ）を得た。収率は２６．８％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．３２（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、４．３６－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４６－２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．１６－２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０２－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．７７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0248】

工程Ｂの実験操作は、実施例５４の工程Ｂを参照し、（Ｓ）－７－アセトアミド－１－メトキシ－２，３－ジ（トリデュテリオメトキシ）－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１２４）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．２５（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．３３－４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６６－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２６－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０５－２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８７－１．８２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0249】

実施例５６：（Ｓ）－６－アセトアミド－１３－メトキシ－Ｎ－メチル－４－オキシ－４，６，７，８－テトラヒドロヘプタレン［１’，２’：４，５］ベンゾ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキサン－３－ホルムアミド（１２５）の合成

【化73】

【0250】

化合物１２３（１５０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、クロロブロモメタン（３４１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）とＮ－メチルピロリドン（３ｍＬ）を含む混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温までに冷却し、水（５ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－６－アセトアミド－１３－メトキシ－Ｎ－メチル－４－オキシ－４，６，７，８－テトラヒドロヘプタレン［１’，２’：４，５］ベンゾ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキサン－３－ホルムアミド（１２５）（６９ｍｇ）を得た。収率は４４．６％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．２８（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝０．８、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５－４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６２－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２４－２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０６－１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８９－１．７５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0251】

実施例５７：（Ｓ）－６－アセトアミド－Ｎ－エチル－１３－メトキシ－４－オキシ－４，６，７，８－テトラヒドロヘプタレン［１’，２’：４，５］ベンゾ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキサン－３－ホルムアミド（１２６）および（Ｓ）－６－アセトアミド－１３－メトキシ－４－オキシ－Ｎ－フェニル－４，６，７，８－テトラヒドロヘプタレン［１’，２’：４，５］ベンゾ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキサン－３－ホルムアミド（１２７）の合成

【化74】

【0252】

化合物５５（または５８）を原料として、化合物１２６（または１２７）を合成する実験操作は順に、実施例５５の工程Ａと実施例５６を参照した。化合物１２６：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．３７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４－４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．３２－３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２４－２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０６－１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物１２７：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１１．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９－７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．１４－７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７－４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６４－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．２７－２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０８－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８８－１．７８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0253】

実施例５８：（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２－ジヒドロキシ－３－メトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１２８）および（Ｓ）－８－アセトアミド－４－メトキシ－Ｎ－メチル－１０－オキシ－６，７，８，１０－テトラヒドロヘプタレン［１’，２’：３，４］ベンゾ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキサン－１１－ホルムアミド（１２９）の合成

【化75】

【0254】

工程Ａ：化合物４８（８００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と硫酸（８ｍＬ）を含む混合物を６０℃で０．５時間撹拌し、そして、７５℃までに昇温し、継続して１．５時間撹拌した。（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２－ジヒドロキシ－３－メトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１２６）を得た。室温までに冷却し、反応混合物をバッチごとに氷水（２０ｍＬ）に入れ、そして、２０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を５～６にした。ジクロロメタン／メタノール混合溶剤（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２－ジヒドロキシ－３－メトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１２８）（３７０ｍｇ）を得た。収率は４９．４％であった。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0255】

工程Ｂの実験操作は実施例５６を参照し、（Ｓ）－８－アセトアミド－４－メトキシ－Ｎ－メチル－１０－オキシ－６，７，８，１０－テトラヒドロヘプタレン［１’，２’：３，４］ベンゾ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキサン－１１－ホルムアミド（１２９）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．１６（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、４．４０－４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３１－２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１１－２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９２－１．８５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0256】

実施例５９：（Ｓ）－７－アセトアミド－１－ヒドロキシ－２，３－ジメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１３１）および（Ｓ）－７－アセトアミド－２，３－ジメトキシ－１－トリデュテリオメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１３２）の合成

【化76】

【0257】

工程Ａ：氷水浴にて、四塩化スズ（１１．２ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を化合物４８（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と酢酸クロリド（３．３０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に滴下した。滴下後、得た混合物を３０℃で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸｛（Ｓ）－７－アセトアミド－２，３－ジメトキシ－１０－メチルアミノホルミル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１－イル｝エステル（１３０）粗生成物（９００ｍｇ）を得た。この化合物は精製せずに次の工程に直接反応させた。

【0258】

工程Ｂ：化合物１３０の粗生成物（９００ｍｇ）と４Ｍの塩酸（１０ｍＬ）を含む混合物を２５℃で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－７－アセトアミド－１－ヒドロキシ－２，３－ジメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１３１）（２２０ｍｇ）を得た。工程ＡとＢの反応総収率は４５．６％であった。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0259】

工程Ｃの実験操作は実施例５４の工程Ｂを参照し、（Ｓ）－７－アセトアミド－２，３－ジメトキシ－１－トリデュテリオメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１３２）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．２５（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．３１－４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６６－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２９－２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０８－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．７９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0260】

実施例６０：（Ｓ）－７－アセトアミド－２－ジフルオロメトキシ－１，３－ジメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１３３）の合成

【化77】

【0261】

化合物４８（２００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、ジフルオロクロロ酢酸ナトリウム（７４ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１６ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）を含む混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温までに冷却し、水（１５ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－７－アセトアミド－２－ジフルオロメトキシ－１，３－ジメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１３３）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．１９（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、０．２５Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、０．２５Ｈ）、４．３４－４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７４－２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３４－２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１０－２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９０－１．８３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0262】

実施例６１：（Ｓ）－７－アセトアミド－２－ヒドロキシ－１－メトキシ－３－トリデュテリオメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１３４）および（Ｓ）－７－アセトアミド－３－ヒドロキシ－１－メトキシ－２－トリデュテリオメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１３５）、並びに（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２－ジメトキシ－３－トリデュテリオメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１３６）および（Ｓ）－７－アセトアミド－３－ジフルオロメトキシ－１－メトキシ－２－トリデュテリオメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１３７）の合成

【化78】

【0263】

工程Ａ：化合物１２３（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５２０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）と重水素置換ヨードメタン（２００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を入れた後、得た混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機相を順に水（１０ｍＬ×２）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を製造ＨＰＬＣとＳＦＣで分離させ、（Ｓ）－７－アセトアミド－２－ヒドロキシ－１－メトキシ－３－トリデュテリオメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１３４）および（Ｓ）－７－アセトアミド－３－ヒドロキシ－１－メトキシ－２－トリデュテリオメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１３５）を得た。化合物１３４：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．２８（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．３９－４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２２－２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０３－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．７７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物１３５：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．７７（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、４．３４－４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．１９－２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０２－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．７５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0264】

工程Ｂの実験操作は、実施例５４の工程Ｂを参照し、ただし、実施例５４の工程Ｂの重水素置換ヨードメタンの代わりに、ヨードメタンを用い、（Ｓ）－７－アセトアミド－１，２－ジメトキシ－３－トリデュテリオメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１３６）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．２５（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．３３－４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６６－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２６－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０５－２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８７－１．８２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0265】

工程Ｃの実験操作は、実施例６０を参照し、（Ｓ）－７－アセトアミド－３－ジフルオロメトキシ－１－メトキシ－２－トリデュテリオメトキシ－Ｎ－メチル－９－オキシ－５，６，７，９－テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン－１０－ホルムアミド（１３７）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．１７（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、０．２５Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２－７．２１（ｍ、１．５Ｈ）、７．０４（ｓ、０．２５Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、４．３０－４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０－２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２７－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０３－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８７－１．８２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0266】

実施例６２：化合物のラット痛風性関節炎に対する薬理学的実験Ａ

【0267】

実験材料
（１）受試薬物
化合物２、１７、２６および２７は、使用前に、０．５％ＣＭＣ－Ｎａで研磨され、経口投与のために、対応する濃度（０．０６ｍｇ／ｍＬ）懸濁液に調製され、投与容積が１０ｍＬ／ｋｇであった。コルヒチンは、薩恩化学技術（上海）有限公司から購入し、ロット番号が４９ＥＴＲＲＡＳであり、使用前に０．５％ＣＭＣ－Ｎａで研磨され、経口投与のために、対応する濃度（０．０６ｍｇ／ｍＬ）懸濁液に調製され、投与容積が１０ｍＬ／ｋｇであった。

【0268】

（２）実験動物
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットは、ＳＰＦ級であり、雄であり、体重が１８０～２４０ｇであり、浙江維通利華実験動物技術有限公司から購入し、許可証番号がＳＣＸＫ（浙）２０１９－０００１であり、動物合格証番号が２０２１０１１９Ａａｚｚ０６１９０００５４５（浙江）であった。

【0269】

実験方法
組分け方法
ＳＤラットは７０匹であり、雄であり、体重が１８０～２４０ｇであり、ランダムに７組に分け、各組に１０匹があり、それぞれは、空白対照組（０．５％ＣＭＣ－Ｎａ）、モデル組（０．５％ＣＭＣ－Ｎａ）、陽性対照コルヒチン組、化合物２組、化合物１７組、化合物２６組および化合物２７組であり、投与量はいずれも０．６ｍｇ／ｋｇであった。各組受試物は、対応する濃度の懸濁液に調製され、投与体積がいずれも１０ｍＬ／ｋｇであった。

【0270】

モデル構築と投与スキーム
関節腔に尿酸塩結晶（各ラット左足首関節腔に４０ｍｇ／ｍＬ）を注射する方法で結晶性関節炎モデルを作成した。経口投与により、異なる用量の試験薬をそれぞれ投与した。投与開始日を試験の１日目と定義し、１日に１回投与し、連続して１０日投与した（モールディング前に７日間事前に投与し、８日目にモールディングし、継続して３日間投与した）。試験は１０日目に終了した。

【0271】

（３）検査指標
足爪体積
組分け投与前、尿酸塩注射前、注射後２、４、８、１０、２４、４８ｈに足爪体積を測定すること。
歩き方評価
足爪体積測定の同時に、モールディング関節の跛行程度を観察して評価すること。
痛み評価
足爪体積測定の同時に、屈伸関節痛み試験評価法で痛み程度評価を行うこと。

【0272】

（４）データ処理と統計方法
試験で取得したデータをＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ２２．０でデータ統計分析を行った。計量資料全体を平均±Ｓ．Ｅ．Ｍｓで表示させ、データをＳＰＳＳ ２２．０統計ソフトウェアで分析させ、パラメータに対して分散均一性検定を行った。

【0273】

実験結果
足爪体積
各組ラットの足爪体積データは表１に表される。モールディング後の各時間点、モデル組のラット足爪体積は正常対照組（Ｐ＜０．００１）より明らかに大きかった。コルヒチン組は、モールディング後２ｈ、４ｈ、８ｈ、１０ｈ、４８ｈのラット足爪体積がモデル組（Ｐ＜０．０１）より明らかに小さかった。各受試化合物組はモールディング後の異なる時間点でラットの足爪体積を低減させることができ、化合物２と２６はモールディング後２ｈ、４ｈ、４８ｈの足爪体積を明らかに低減させることができ、化合物１７はモールディング後２ｈ、８ｈ、２４ｈ、４８ｈの足爪体積を明らかに低減させることができ、化合物２７はモールディング後２ｈ、４ｈ、８ｈ、１０ｈ、４８ｈの足爪体積を明らかに低減させることができた。

【0274】

【表1】

【0275】

歩き方評価
各組ラット歩き方評価は表２に表される。モールディング後の各時間点に、モデル組のラット歩き方評価は正常対照組（Ｐ＜０．００１）より明らかに高かった。コルヒチン組はモールディング後２ｈ、２４ｈ、４８ｈにラット歩き方（Ｐ＜０．０５またはＰ＜０．０１）を改善した。各受試化合物組はモールディング後の異なる時間点にラット歩き方を改善でき、化合物２はモールディング後２ｈ、８ｈ、２４ｈ、４８ｈの歩き方を明らかに改善でき、化合物１７と２６はモールディング後２ｈ、８ｈ、２４ｈの歩き方を明らかに改善でき、化合物２７はモールディング後２ｈ、２４ｈ、４８ｈの歩き方（Ｐ＜０．０５またはＰ＜０．０１）を明らかに改善できた。

【0276】

【表2】

【0277】

（３）痛み評価
各組ラット痛み評価は表３に表される。モールディング後の各時間点に、モデル組のラット痛み評価は正常対照組（Ｐ＜０．００１）より明らかに高かった。コルヒチン組はモールディング後２ｈ、８ｈ、２４ｈ、４８ｈにラット痛み（Ｐ＜０．０５またはＰ＜０．０１）を改善した。各受試化合物組はモールディング後の異なる時間点にラット痛みを改善でき、化合物２はモールディング後２ｈ、４ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈ、４８ｈの痛みを明らかに改善でき、化合物１７はモールディング後２ｈ、８ｈ、２４ｈの歩き方を明らかに改善でき、化合物２６はモールディング後２ｈの歩き方を明らかに改善でき、化合物２７はモールディング後２ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈ、４８ｈの歩き方（Ｐ＜０．０５またはＰ＜０．０１）を明らかに改善できた。

【0278】

【表3】

【0279】

実施例６３：化合物のラット痛風性関節炎に対する薬理学的実験Ｂ

【0280】

実験材料
受試薬物
化合物１２、１６、１９、３０、３４、３６、３８、４０、４４、４８、４９、５２、５８、６９、８３、９８、１０２、１１９、１２１および１２２は、使用前に、０．５％ＣＭＣ－Ｎａで研磨され、経口投与のために、対応する濃度（０．１２ｍｇ／ｍＬ）懸濁液に調製され、投与容積が０．５ｍＬ／１００ｇであった。コルヒチンは、ＭＣＥ公司から購入し、ロット番号が４１６３２であり、使用前に０．５％ＣＭＣ－Ｎａで研磨され、経口投与のために、対応する濃度（０．１２及び０．２４ｍｇ／ｍＬ）懸濁液に調製され、投与容積が０．５ｍＬ／１００ｇであった。

【0281】

実験動物
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットは、ＳＰＦ級であり、雄であり、体重が１８０～２２０ｇであり、斯■克実験動物有限責任公司から購入し、生産許可証番号がＳＣＸＫ（■）２０１７－０００５であり、品質合格証番号が２０１７０００５０５４９３１であった。

【0282】

（３）実験試薬
尿酸ナトリウムは、Ｓｉｇｍａから購入し、１０％ツイーン－８０を含む生理食塩水で濃度２５ｍｇ／ｍＬ懸濁液に調製された。

【0283】

実験方法
組分け方法
ＳＤラットは２４０匹の雄性を用い、一週間適応した後、体重が１８０～２２０ｇであった。ランダムに２４組に分け、各組に１０匹があり、それぞれは、空白対照組（０．５％ＣＭＣ－Ｎａ）、モデル組（０．５％ＣＭＣ－Ｎａ）、陽性対照コルヒチン低用量組（０．６ｍｇ／ｋｇ）、陽性対照コルヒチン高用量組（１．２ｍｇ／ｋｇ）、各化合物組であり、化合物組の投与量はいずれも０．６ｍｇ／ｋｇであった。各組受試物は、対応する濃度懸濁液に調製され、投与体積がいずれも１０ｍＬ／ｋｇであった。

【0284】

モデル構築と投与スキーム
２５０ｍｇ尿酸ナトリウムを取り、生理食塩水９ｍＬを入れ、ツイーン－８０溶液１ｍＬをさらに入れ、加熱して撹拌し、１０ｍＬ尿酸ナトリウム溶液に調製した。ラットを固定し、０．２ｍＬ尿酸ナトリウム溶液をそれぞれ右側足首関節及び膝関節腔内に注入し、ラット痛風性関節炎モデルを構築した。

【0285】

陽性医薬と受試化合物は、モールディング前に７日予め投与し、１日に１回投与し、８日目にモールディングし、モールディング後に、継続して３日経口投与した。

【0286】

検査指標
歩き方評価
改良したＣｏｄｅｒｒｅなどが紹介した歩き方分級標準で評価を行った。モールディング前およびモールディング後２ｈ、４ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈ、４８ｈに各ラットの歩き方を観察し、分級評価を行った。歩き方分級標準は以下の通りである。０分：正常歩き；１分：軽度の跛行、受試対象の下肢がわずかに曲がっている；２分：中度の跛行、受試対象の下肢がちょっと地面に触れる；３分：重度の跛行、受試対象の下肢が地面から離れ、三足で歩く。各組平均値を算出し、モデル組と組間比較した。

【0287】

足首関節腫れ率
モールディング前およびモールディング後２ｈ、４ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈ、４８ｈにソフトメジャーで右側足首関節周径または測定脚足首体積変化（体積法）を測定し、足首関節腫れ度及び腫れ率を算出した：
腫れ度（ｍｍ）＝測定周径（ｍｍ）－基礎周径（ｍｍ）
腫れ率（％）＝腫れ度（ｍｍ）／基礎周径（ｍｍ）×１００％

【0288】

データ処理と統計方法
各試験計量データはいずれも平均数で示され、組間比較はＡＮＯＶＡ－Ｄｕｎｎｅｔｔ Ｔにより有意差を検定して考察し、Ｐ＜０．０５を有意差指標とする。

【0289】

実験結果
歩き方評価
各組ラットの歩き方評価は表４に表される。対照組と比較し、モデル組のモールディング後８ｈ、１０ｈに歩き方評価が顕著に上がり（Ｐ＜０．０５）、しかしながら、モールディング後２４ｈに歩き方が回復し始めた。モールディング後４ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈに、モデル組と比較し、コルヒチン低用量組と高用量組がラット歩き方（Ｐ＜０．０５）を明らかに改善でき、化合物１２、１６、１９、３０、３４、３６、３８、４０、４４、４８、４９、５２、５８、６９、８３、９８組の異なる時間点の歩き方はいずれも明らかに改善した（Ｐ＜０．０５またはＰ＜０．０１）。

【0290】

【表4】

【0291】

足首関節腫れ率
各組ラット足首関節腫れ率は表５に表される。対照組と比較し、モデル組のモールディング後各時間点の足首関節腫れ率がいずれも顕著に上がった（Ｐ＜０．０１）。同一時間点のモデル組と比較し、コルヒチン低用量組と高用量組はモールディング後のラットの足首関節腫れ率（Ｐ＜０．０１）を顕著に低下させた。各受試化合物はいずれもモールディング後の異なる時間点のラットの足首関節腫れ率（Ｐ＜０．０５またはＰ＜０．０１）を顕著に低下させた。

【0292】

【表5】

【0293】

実施例６４：化合物の炎症因子レベルに対する薬理学的実験Ａ

【0294】

実験材料
受試薬物
化合物１４、１７と２６は、使用前に、０．５％ＣＭＣ－Ｎａで研磨され、経口投与のために、対応する濃度（０．０６ｍｇ／ｍＬ）懸濁液に調製され、投与容積が１０ｍＬ／ｋｇであった。コルヒチンは、薩恩化学技術（上海）有限公司から購入し、ロット番号が４９ＥＴＲＲＡＳであり、使用前に、０．５％ＣＭＣ－Ｎａで研磨され、経口投与のために、対応する濃度（０．０６ｍｇ／ｍＬ）懸濁液に調製され、投与容積が１０ｍＬ／ｋｇであった。

【0295】

実験動物
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットは、ＳＰＦ級の雄であり、体重が１８０～２４０ｇであり、浙江維通利華実験動物技術有限公司から購入し、許可証番号がＳＣＸＫ（浙）２０１９－０００１であり、動物合格証番号が２０２１０１１９Ａａｚｚ０６１９０００５４５（浙江）であった。

【0296】

実験方法
組分け方法
ＳＤラットは６０匹であり、雄であり、体重が１８０～２４０ｇであり、ランダムに６組に分け、各組に１０匹があり、それぞれは、空白対照組（０．５％ＣＭＣ－Ｎａ）、モデル組（０．５％ＣＭＣ－Ｎａ）、陽性対照コルヒチン組、化合物１４組、化合物１７組および化合物２６組であり、投与量がいずれも０．６ｍｇ／ｋｇであった。各組受試物は、対応する濃度懸濁液に調製され、投与体積がいずれも１０ｍＬ／ｋｇであった。

【0297】

モデル構築と投与スキーム
関節腔に尿酸塩結晶（各ラット左足首関節腔に４０ｍｇ／ｍＬ）を注射する方法で結晶性関節炎モデルを作成した。経口投与により、異なる用量の試験薬をそれぞれ投与した。投与開始日を試験の１日目と定義し、１日に１回投与し、連続して１０日投与した（モールディング前に７日間事前に投与し、８日目にモールディングし、継続して３日間投与した）。試験は１０日目に終了した。

【0298】

検査指標
炎症因子
試験終点時（１０日目）に動物を解剖し、モールディング箇所の足首関節腔滑膜浸出液を取り、ＩＬ－６とＴＮＦ－αレベルを測定した。

【0299】

データ処理と統計方法
試験で取得したデータをＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ２２．０でデータ統計分析を行う。データをＳＰＳＳ ２２．０統計ソフトウェアで分析させ、パラメータに対して分散均一性検定を行った。

【0300】

実験結果
ＴＮＦ－α
各組ラットの膝関節滑膜組織ＴＮＦ－αの減少率結果は表６に表される。コルヒチンはモールディング後のラット膝関節滑膜組織ＴＮＦ－αの含有量を低下できた。各化合物組はいずれもモールディング後のラット膝関節滑膜組織ＴＮＦ－αの含有量を低下できた。

【0301】

【表6】

【0302】

ＩＬ－６
各組ラットの膝関節滑膜組織ＩＬ－６の減少率結果は表７に表される。コルヒチンはモールディング後のラット膝関節滑膜組織ＩＬ－１β含有量を低下できた。各化合物組はいずれもモールディング後のラット膝関節滑膜組織ＩＬ－６含有量を低下できた。

【0303】

【表7】

【0304】

実施例６５：化合物の炎症因子レベルに対する薬理学的実験Ｂ

【0305】

実験材料
受試薬物
化合物１９、３４、３８、４４、４８、４９、５５、５８、６０、６１、６９、８１、９５、９７、９８、９９、１００、１０８、１１２、１１９、１２１および１２２は、使用前に、０．５％ＣＭＣ－Ｎａで研磨され、経口投与のために、対応する濃度（０．１２ｍｇ／ｍＬ）懸濁液に調製され、投与容積が０．５ｍＬ／１００ｇであった。コルヒチンは、ＭＣＥ公司から購入し、ロット番号が４１６３２であり、使用前に、０．５％ＣＭＣ－Ｎａで研磨され、経口投与のために、対応する濃度（０．１２及び０．２４ｍｇ／ｍＬ）懸濁液に調製され、投与容積が０．５ｍＬ／１００ｇであった。

【0306】

実験動物
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットは、ＳＰＦ級であり、雄であり、体重が１８０～２２０ｇであり、斯■克実験動物有限責任公司から購入し、生産許可証番号がＳＣＸＫ（■）２０１７－０００５であり、品質合格証番号が２０１７０００５０５４９３１であった。

【0307】

実験試薬
尿酸ナトリウムは、Ｓｉｇｍａから購入し、１０％ツイーン－８０を含む生理塩水で濃度２５ｍｇ／ｍＬ懸濁液に調製された。ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α検査試薬キット（ＥＬＩＳＡ法）は、武漢伊■瑞特生物科技股■有限公司から購入した。ＩＬ－６検査試薬キット（ＥＬＩＳＡ法）は、杭州聯科生物技術有限公司から購入した。

【0308】

実験方法
組分け方法
ＳＤラットは２６０匹の雄性を用い、一週間適応した後、体重が１８０～２２０ｇであった。ランダムに２６組に分け、各組に１０匹があり、それぞれは、空白対照組（０．５％ＣＭＣ－Ｎａ）、モデル組（０．５％ＣＭＣ－Ｎａ）、陽性対照コルヒチン低用量組（０．６ｍｇ／ｋｇ）、陽性対照コルヒチン高用量組（１．２ｍｇ／ｋｇ）、各化合物組であり、化合物組の投与量はいずれも０．６ｍｇ／ｋｇであった。各組受試物は、対応する濃度懸濁液に調製され、投与体積がいずれも１０ｍＬ／ｋｇであった。

【0309】

モデル構築と投与スキーム
２５０ｍｇ尿酸ナトリウムを取り、生理食塩水９ｍＬを入れ、ツイーン－８０溶液１ｍＬをさらに入れ、加熱して撹拌し、１０ｍＬ尿酸ナトリウム溶液に調製した。ラットを固定し、０．２ｍＬ尿酸ナトリウム溶液をそれぞれ右側足首関節及び膝関節腔内に注入し、ラット痛風性関節炎モデルを構築した。

【0310】

陽性医薬と受試化合物は、モールディング前に７日予め投与し、１日に１回投与し、８日目にモールディングし、モールディング後に、継続して３日経口投与した。

【0311】

検査指標
炎症因子
滑膜組織ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＴＮＦ－α測定は、：モールディング後４８ｈに、ラットを断頭で殺処分し、受試対象の膝関節滑膜組織を摘出し、組織ホモジェネートを製造し、ＥＬＩＳＡ試薬キットを用いて滑膜組織ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＴＮＦ－αの含有量を測定し、各炎症因子レベルの減少率を算出した。

【0312】

データ処理と統計方法
各試験計量データはいずれも減少率で示された。

【0313】

実験結果
ＴＮＦ－α
各組ラットの膝関節滑膜組織ＴＮＦ－α減少率結果は表８に表される。コルヒチン低用量組と高用量組はいずれもモールディング後のラット膝関節滑膜組織ＴＮＦ－α含有量を低下できた。各化合物組はいずれもモールディング後のラット膝関節滑膜組織ＴＮＦ－α含有量を低下でき、かつ、モールディング後のラット膝関節滑膜組織ＴＮＦ－α含有量に対する抑制はいずれもコルヒチンより明らかに優れた。

【0314】

【表8】

【0315】

ＩＬ－１β
各組ラットの膝関節滑膜組織ＩＬ－１β減少率結果は表９に表される。コルヒチン低用量組と高用量組はモールディング後のラット膝関節滑膜組織ＩＬ－１β含有量を低下できた。各化合物組はいずれもモールディング後のラット膝関節滑膜組織ＩＬ－１β含有量を低下でき、且つ大部分化合物のモールディング後のラット膝関節滑膜組織ＩＬ－１β含有量に対する抑制はいずれもコルヒチンより明らかに優れた。

【0316】

【表9】

【0317】

ＩＬ－６
各組ラットの膝関節滑膜組織ＩＬ－６減少率結果は表１０に表される。コルヒチン低用量組と高用量組はモールディング後の膝関節滑膜組織ＩＬ－６含有量を低下できた。各化合物組はいずれもモールディング後のラット膝関節滑膜組織ＩＬ－６含有量を低下でき、かつ、大部分化合物のモールディング後ラット膝関節滑膜組織ＩＬ－６含有量に対する抑制はいずれもコルヒチンより明らかに優れた。

【0318】

【表10】

【0319】

実施例６６：化合物３４、４８、５５および５８のマウス単回投与による急性毒性試験

【0320】

実験材料
化合物３４、４８、５５および５８は、使用前に、０．５％ＣＭＣ－Ｎａで研磨され、経口投与のために、対応する濃度懸濁液に調製され、投与容積が０．１ｍＬ／１０ｇであった。コルヒチンは、薩恩化学技術（上海）有限公司から購入し、ロット番号が４９ＥＴＲＲＡＳであり、使用前に、０．５％ＣＭＣ－Ｎａで研磨され、経口投与のために、対応する濃度懸濁液に調製され、投与容積が０．１ｍＬ／１０ｇであった。

【0321】

２．試験動物および飼育条件
ＩＣＲマウス、ＳＰＦ級、体重１８～２０ｇ、６～８週齢。南通大学から提供、実験動物生産許可証：ＳＣＸＫ（蘇）２０１６－００１０、実験動物使用許可証：ＳＹＸＫ（蘇）２０１７－００３５。

【0322】

実験方法と結果
ＩＣＲマウスはランダムに１８組に分け、即ち、正常組、コルヒチン組（５０ｍｇ／ｋｇ）、化合物３４の５０ｍｇ／ｋｇ用量組、化合物３４の１００ｍｇ／ｋｇ用量組、化合物３４の４００ｍｇ／ｋｇ用量組、化合物３４の６００ｍｇ／ｋｇ用量組、化合物４８の５０ｍｇ／ｋｇ用量組、化合物４８の１００ｍｇ／ｋｇ用量組、化合物４８の４００ｍｇ／ｋｇ用量組、化合物４８の６００ｍｇ／ｋｇ用量組、化合物５５の５０ｍｇ／ｋｇ用量組、化合物５５の１００ｍｇ／ｋｇ用量組、化合物５５の４００ｍｇ／ｋｇ用量組、化合物５５の６００ｍｇ／ｋｇ用量組、化合物５８の５０ｍｇ／ｋｇ用量組、化合物５８の１００ｍｇ／ｋｇ用量組、化合物５８の４００ｍｇ／ｋｇ用量組、化合物５８の６００ｍｇ／ｋｇ用量組であり、各組に６匹があり、雌雄が半分ずつであった。一晩絶食後、投与体積０．１ｍＬ／１０ｇで、一回経口投与した。正常組は体重で対応体積の０．５％ＣＭＣ－Ｎａ溶液を投与した。投与後、動物状態を観察し、毎日動物体重を測り、死亡数を記録し、連続して１４日観察した。

【0323】

各組マウス投与量および死亡率は表１１に参照した。各化合物組投与後、即時的な毒性反応は見られず、２４時間後から１４日までの観察期はいずれも遅延性の毒性反応は観察されなく、動物状態は良好で、体重が増加し、すべてのマウスが生存していた。化合物３４、４８、５５および５８のマウス急性毒性試験の最大耐容量はいずれも６００ｍｇ／ｋｇを超えたが、コルヒチンのマウス最大耐容量は５０ｍｇ／ｋｇ未満であった。

【0324】

【表11】

【0325】

実施例６７：化合物４８、５５、５６、５８、６９、１２４、１２５および１３２のＳＤラット体内薬物代謝動力学実験

【0326】

実験材料
受試薬物
化合物貯蔵液の調製：それぞれ適量の固体粉末を取り、一定量のＤＭＳＯを加え、渦巻き超音波処理を行い、２０ｍｇ／ｍＬの貯蔵液を得た。

【0327】

経口投与用試験化合物の調製：それぞれ適量の化合物貯蔵液を取り、一定量のＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５溶液を加え、１分間渦巻き混合した後、一定量の生理食塩水を加え、充分に均一混合し、１ｍｇ／ｍＬの溶液を得た。

【0328】

静脈注射用試験化合物の調製：それぞれ適量の化合物貯蔵液を取り、一定量のＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５溶液を加え、１分間渦巻き混合した後、一定量の生理食塩水を加え、充分に均一混合し、０．５ｍｇ／ｍＬの溶液を得た。

【0329】

実験動物
ＳＤラット、雄、ＳＰＦ級、６－８週齢。ＪＨ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．ＬＴＤから購入。許可証番号：ＳＣＸＫ（ＳＨ）２０１７－００１２、合格証番号：２０１７００１２０２２０７７。

【0330】

実験方法
投与量および方式
試験動物は経口投与前に一晩絶食し、投与後４時間で食事を与え、その間に水を自由に飲むことができた。各試験化合物には２組が設定され、それぞれ静脈投与組と経口投与組であった。具体的な投与量と方式は下記表１２を参照した。

【0331】

【表12】

【0332】

実験操作
それぞれ投与前と投与後の５分間（静脈投与組のみ）、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間に、ＳＤラットの頚部静脈から血液サンプル（１５０μＬ／サンプル）を採取し、抗凝固剤ヘパリンナトリウムを含む遠心管に入れ、４℃、２０００ｇで５分間遠心分離して血漿を得た。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて血漿サンプルを分析し、血漿サンプルにおける各受試化合物の濃度を測定した。

【0333】

薬物代謝動力学分析
非コンパートメントモデル関連パラメータは、「ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ」（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌソフトウェアを用いて算出した。

【数1】

【0334】

実験結果
上記の方法に基づいて得られた各受試化合物のＳＤラット薬物代謝動力学パラメータは表１３に表される。本発明の各化合物の薬物代謝動力学パラメータが良好であり、生物利用度が高く、且つコルヒチンにより優れた。

【0335】

【表13】

【0336】

以上で述べた内容は、本発明の好ましい具体的な実施形態に過ぎないが、本発明の保護範囲はこれに限られない。当業者が、本発明が開示する技術範囲に、本発明の技術的方案及びその発明の発想に基づいて同等の置換や変更を行った場合も、すべて本発明の保護範囲に含まれるものである

【手続補正書】

【提出日】2024-05-31

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造が式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される、化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩：

【化1】

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－３アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、カルボキシル基、Ｃ_２－６エステル基、アミド基、置換のアミド基、Ｃ_１－３アルキル基、置換のＣ_１－３アルコキシ基または置換のＣ_１－３アルキル基であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－３アルキル基またはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
または、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４中の隣接する２つの基が結合して、－Ｏ－Ｒ^１７－Ｏ－基を構成し、前記Ｒ^１７はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７またはＲ^８はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ_２－６エステル基、或いは置換または非置換の（アミノ基、アミド基、Ｃ_１－３アルコキシ基またはＣ_１－３アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１－４アルキル基またはＣ_１－４置換アルキル基であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－２アルコキシ基またはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－または置換－Ｃ（＝ＮＨ）－基であり、ただし、前記置換の置換基は、ＣＮまたはＳＯ_２ＮＨ_２から選ばれるものであり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－４アルキル基、置換のＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、置換のＣ_３－６シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、置換のＣ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、置換のＣ_１－４アルコキシ基またはビニル基であり、またはＲ^９とＲ^１０が結合することにより、Ｒ^９－Ｎ－Ｘ－Ｒ^１０は環状基を構成し、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲンまたはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、カルボキシル基またはＣ_１－３アルキル基置換アミド基であり、
Ｒ^１２は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、カルボキシル基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、モルホリニル基、アミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基またはＣ_１－４アルコキシカルボニル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲンまたはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、かつ
（ａ）Ｒ^１２が水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、置換のＣ１－４アルコキシ基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｃ_２－６ヘテロシクロアルキルカルボニル基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキルケトン基、Ｃ_１－２アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基またはＣ_３－６ヘテロシクロアルコキシ基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、ピリジニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
（ｂ）Ｒ^１２が非水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｃ_２－６ヘテロシクロアルキルカルボニル基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキルケトン基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、ヘテロシクリル基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキルアミノ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、ピリジニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１４は、シアノ基、カルボキシル基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｃ_２－６ヘテロシクロアルキルカルボニル基、アミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、ヘテロシクリル基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３－６ヘテロシクロオキシ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルコキシ基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_１－３アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１５は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、カルボキシル基またはＣ_１－３アルキル基置換アミド基であり、
条件は、以下（ｉ）～（ｉｉｉ）のことを除くことである；
（ｉ）式（Ｉ）では、Ｒ^１～Ｒ^３はメトキシ基であり、Ｒ^４～Ｒ^９は水素であり、Ｒ^１０はメチル基であり、Ｒ^１１～Ｒ^１２は水素であり、及びＲ^１５は水素である場合、Ｒ^１３は、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、重水素置換Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、ブチルカルボニル基またはモルホリニル基であること、
（ｉｉ）式（Ｉ）では、Ｒ^１～Ｒ^３はメトキシ基であり、Ｒ^４～Ｒ^９は水素であり、Ｒ^１０は重水素置換メチル基であり、Ｒ^１１は水素であり、Ｒ^１２は重水素であり、Ｒ^１３はメトキシ基であり、Ｒ^１５は重水素であること、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）では、Ｒ^１～Ｒ^３はメトキシ基であり、Ｒ^４～Ｒ^９は水素であり、Ｒ^１０はメチル基であり、Ｒ^１１は水素であり、Ｒ^１２はブロモであり、Ｒ^１３はメトキシ基であり、Ｒ^１５はブロモであること。

【請求項2】

前記化合物は、構造が式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）で表される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩：

【化2】

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－３アルコキシ基、アルデヒド基、Ｃ_１－３アルキル基、置換のＣ_１－３アルコキシ基または置換のＣ_１－３アルキル基であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル基またはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
または、Ｒ^１とＲ^２、Ｒ^２とＲ^３、またはＲ^３とＲ^４は結合して、－Ｏ－Ｒ^１７－Ｏ－基を構成し、前記Ｒ^１７はＣ_１－３アルキル基であり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７またはＲ^８はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基またはアミノ基であり、
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１－４アルキル基またはＣ_１－４置換アルキル基であり、ただし、前記置換の置換基は重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－２アルコキシ基またはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）_２－基であり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－４アルキル基、置換のＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、置換のＣ_３－６シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、置換のＣ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、置換のＣ_１－４アルコキシ基またはビニル基、またはＲ^９－Ｎ－Ｘ－Ｒ^１０により構成される

【化3】

基であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素またはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、カルボキシル基またはＣ_１－３アルキル基置換アミド基であり、
Ｒ^１２は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、モルホリニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基またはＣ_１－４アルコキシカルボニル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲンまたはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
（ａ）Ｒ^１２が水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、置換のＣ_１－４アルコキシ基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルケトン基、オキサゾリジニルケトン基、モルホリニルケトン基、Ｃ_１－２アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基またはテトラヒドロフラニルオキシ基）であり、ただし、前記置換の置換基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
（ｂ）Ｒ^１２が非水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｃ_２－６ヘテロシクロアルキルカルボニル基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキルケトン基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、ヘテロシクリル基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキルアミノ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１４は、シアノ基、カルボキシル基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ－ピロリジニルカルボニル基、アミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、ヘテロシクリル基、テトラヒドロフラニルオキシ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_１－３アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１５は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１－２アルコキシ基、カルボキシル基またはＣ_１－３アルキル基置換アミド基である。

【請求項3】

前記化合物は、構造が式（Ｖ）または式（ＶＩ）で表される化合物から選択される、請求項２に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩：

【化4】

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３はそれぞれ独立して、Ｃ_１－３アルコキシ基であり、または、Ｒ^１とＲ^２またはＲ^２とＲ^３は結合して－Ｏ－Ｒ^１７－Ｏ－基を構成し、前記Ｒ^１７はＣ_１－２アルキル基であり、
Ｒ^４は、水素、重水素、ハロゲンまたはシアノ基であり、
Ｒ^９は、水素またはＣ_１－３アルキル基であり、
Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）_２－基であり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－３アルキル基、置換のＣ_１－３アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－３アルコキシ基またはビニル基であり、またはＲ^９とＮ－Ｘ－Ｒ^１０は

【化5】

基を構成し、ただし、前記置換の置換基は、重水素またはシアノ基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１１は、水素、重水素またはハロゲンであり、
Ｒ^１２は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_３－５シクロアルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、モルホリニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基またはＣ_１－４アルコキシカルボニル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素またはハロゲンから選ばれる１種または複数種であり、かつ、
（ａ）Ｒ^１２が水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、置換のＣ_１－４アルコキシ基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ－ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルケトン基、オキサゾリジニルケトン基、３－モルホリニルケトン基、Ｃ_１－２アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基またはテトラヒドロフラニルオキシ基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、ピリジニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
（ｂ）Ｒ^１２が非水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジニルケトン基、２－オキサゾリジニルケトン基、３－モルホリニルケトン基、ピロリジニルカルボニル基、メチルピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニルオキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルオキシ基、ヘテロシクリル基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキルアミノ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルキルチオ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基、Ｃ_３－６ヘテロシクロアルキル基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、ピリジニル基、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３重水素置換アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１４は、シアノ基、カルボキシル基、或いは置換または非置換の（Ｃ_１－４アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ－ピロリジニルカルボニル基、アミノスルホニル基、Ｃ_１－４アルキルアミノスルホニル基、ピリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、テトラヒドロフラニルオキシ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基またはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、前記置換の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_１－３アルキル基またはＣ_１－３ハロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり、
Ｒ^１５は、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、ハロメチル基またはハロゲン化エチル基である。

【請求項4】

Ｒ^９は、水素、メチル基またはエチル基であり、
Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）_２－基であり、
Ｒ_１０は、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、シアノメチル基またはシアノエチル基であり、またはＲ^９とＮ－Ｘ－Ｒ^１０は、

【化6】

基を構成する、請求項１に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^１２は、水素、重水素、メチル基、エチル基、ハロゲン、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、モルホリニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ギ酸メチル基またはギ酸エチル基であり、かつ、
（ａ）Ｒ^１２が水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、ハロメトキシ基、ハロエトキシ基、重水素置換メトキシ基、重水素置換エトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、重水素置換メチルアミノカルボニル基、ハロメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ基、メチルアミノカルボニルアミノ基、エチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジニルカルボニル基、シアノピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、メチルピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルケトン基、２－オキサゾリジニルケトン基、３－モルホリニルケトン基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ヒドロキシルスルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、メチルアミノスルホニル基、メチルアミノスルホニルアミノ基、メチルアミノスルホニルオキシ基、Ｎ－エチルメチルアミノカルボニルオキシ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、メチルチオ基、エチルチオ基、ハロメチルチオ基、ハロエチルチオ基、重水素置換メチルチオ基、重水素置換エチルチオ基またはテトラヒドロフラニルオキシ基であり、
（ｂ）Ｒ^１２が非水素である場合、Ｒ^１３は、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、ホウ酸基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピリジニルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ハロメチルアミノカルボニル基、重水素置換メチルアミノカルボニル基、（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ基、メチルアミノカルボニルアミノ基、エチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジニルカルボニル基、シアノピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、メチルピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルケトン基、２－オキサゾリジニルケトン基、３－モルホリニルケトン基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルオキシ基、ヒドロキシルスルホニルオキシ基、アミノスルホニル基、アミノスルホニルオキシ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、メチルアミノスルホニルアミノ基、メチルアミノスルホニルオキシ基、Ｎ－エチルメチルアミノカルボニルオキシ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルアミノ基、メチルカルボニルアミノ基、メトキシ基、ハロメトキシ基、重水素置換メトキシ基、エトキシ基、ハロエトキシ基、重水素置換エトキシ基、メチルチオ基、ハロメチルチオ基、重水素置換メチルチオ基、エチルチオ基、ハロエチルチオ基、重水素置換エチルチオ基、テトラヒドロフラニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、メチルピペリジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、ピリジニル基、テトラヒドロカルバゾール基、モルホリニル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ハロメチル基またはハロゲン化エチル基である、請求項１に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^１１は、水素または重水素であり、
Ｒ^１４は、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｎ－ピロリジニルカルボニル基、テトラヒドロフラニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロポキシ基、ハロメトキシ基、ハロエトキシ基、重水素置換メトキシ基、重水素置換エトキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、モルホリニル基、ハロメチル基またはハロゲン化エチル基であり、
Ｒ^１５は、水素、重水素、メチル基、エチル基、ハロメチル基またはハロゲン化エチル基である、請求項１に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

化合物は下記から選ばれる、請求項１に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩：

【化7】

【請求項8】

活性成分として請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される補助成分と、を含む、医薬組成物。

【請求項9】

抗炎症または鎮痛医薬を製造するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項10】

関節炎治療用薬、または急性痛風性関節炎用薬、リウマチ性関節炎治療用薬、炎症因子低下用薬、サイトカインストーム治療用薬またはコロナウイルス肺炎治療用薬を製造するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩の使用

【国際調査報告】