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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-31
(54)【発明の名称】ＮＬＲＰ３の阻害剤としてのピリダジン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 237/20 20060101AFI20241024BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/501 20060101ALI20241024BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241024BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20241024BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/50 20060101ALI20241024BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20241024BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20241024BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20241024BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20241024BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20241024BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20241024BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20241024BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20241024BHJP
【ＦＩ】
C07D237/20
C07D401/12 CSP
A61K31/501
A61P43/00 111
A61P25/28
A61P25/16
A61P11/00
A61P11/06
A61K31/50
C07D471/04 104Z
A61K9/20
A61K47/38
A61K47/36
A61K47/02
A61K47/26
A61K9/48
A61K47/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024529529
(86)(22)【出願日】2022-11-17
(85)【翻訳文提出日】2024-07-10
(86)【国際出願番号】 EP2022082174
(87)【国際公開番号】W WO2023088987
(87)【国際公開日】2023-05-25
(31)【優先権主張番号】21209168.0
(32)【優先日】2021-11-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】22188185.7
(32)【優先日】2022-08-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】エイトケン，ルイス・スコット
(72)【発明者】
【氏名】アラニン，トーマス・アレクサンダー
(72)【発明者】
【氏名】ブッシュ，レア・オレリー
(72)【発明者】
【氏名】グーバ，ヴォルフガング
(72)【発明者】
【氏名】ヘル，サブリナ
(72)【発明者】
【氏名】ヤーシュケ，ゲオルク
(72)【発明者】
【氏名】メッシュ，ステファニー・カタリナ
(72)【発明者】
【氏名】シュナイダー，クリスティアン
(72)【発明者】
【氏名】シュタイナー，サンドラ
(72)【発明者】
【氏名】トム，スティーヴン・マルコム
(72)【発明者】
【氏名】トストルフ，アンドレアス・ミヒャル
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC01
4C076CC15
4C076DD27
4C076DD41
4C076DD67
4C076EE31
4C076EE32
4C076EE38
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC41
4C086CB05
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA16
4C086ZA59
4C086ZC41
(57)【要約】
本出願は、一般式（Ｉｂ）
のピリダジン誘導体、当該化合物を含む薬学的組成物、並びに喘息、ＣＯＰＤ、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの疾患及び症状の治療における使用に関する。化合物は、ＮＬＲＰ３の阻害剤として作用する。
のピリダジン誘導体、当該化合物を含む薬学的組成物、並びに喘息、ＣＯＰＤ、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの疾患及び症状の治療における使用に関する。化合物は、ＮＬＲＰ３の阻害剤として作用する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉｂの化合物【化1】
［式中、
ＲＸは、Ｈ、アルキル及びハロアルキルから選択され、ＲＹは、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル及びハロから選択され、ただし、ＲＸがＨである場合は、ＲＹはＨではなく；
Ｚは、系Ｒ、Ｓ、及びＴ
【化2】
から選択され、ここで、系Ｓ及びＴは、ＯＨ、ハロ、アルキル又はシアノでさらに置換され得；
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ又はＮＲ７であり；
Ｒ７は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｗは、置換４～６員シクロアルキル環又は環系Ａの置換複素環であり、ここで、置換シクロアルキルは、ＯＨ、ハロ、及びアルキルから選択される１又は２個の置換基で置換されており、環系Ａは、
【化3】
であり；
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はアルキルであるか、又はＲ１及びＲ２並びにそれらが結合している原子は一緒になって、ＯＨ又はハロで置換されていてもよい５員環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ又はハロである］
及びその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
ＲＸが、Ｈ、アルキル又はハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
ＲＸがＨ又はアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
ＲＹがＨ又はアルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Ｚが系Ｒ又は系Ｓである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｚが系Ｓである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ６がアルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｗが、アルキル及びＯＨで置換された４員シクロアルキル環であるか、又はＷが環系Ａの置換複素環であり、ここで、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ３がＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
ＲＸが、Ｈ、アルキル及びハロアルキルから選択され、ＲＹが、Ｈ及びアルキルから選択され、ただし、ＲＸがＨである場合は、ＲＹはＨではなく；Ｚが、系Ｒ及びＳ
【化4】
から選択され；
Ｒ６がアルキルであり；
Ｗが、アルキル及びＯＨで置換された置換４員シクロアルキル環であるか、又はＷが環系Ａ
【化5】
の置換複素環であり、；
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアルキルであり；
Ｒ３がＨである；
請求項１に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
ＲＸが、Ｈ及びアルキルから選択され、ＲＹが、Ｈ及びアルキルから選択され、ただし、ＲＸがＨである場合は、ＲＹはＨではなく；Ｚが、系Ｓ
【化6】
であり；
Ｒ６がアルキルである、
請求項１に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；ギ酸；及び４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
３－ヒドロキシ－４－［６－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
３－ヒドロキシ－４－［４－メチル－６－（６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
４－［４－エチル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
から選択される請求項１から１０、又は１２のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
３－ヒドロキシ－４－［４－メチル－６－（６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
から選択される、請求項１から１０、又は１３のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
治療活性物質としての使用のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
疾患、障害若しくは症状の治療又は予防における使用のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物であって、疾患、障害又は症状が、ＮＬＲＰ３阻害に応答性である、化合物。
【請求項18】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項19】
疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、疾患、障害又は症状が、ＮＬＲＰ３阻害に応答性である、使用。
【請求項20】
喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
パーキンソン病又はアルツハイマー病から選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項23】
パーキンソン病又はアルツハイマー病から選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項24】
ＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、ＮＬＲＰ３を阻害するのに有効な量の、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項25】
疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含み、疾患、障害又は症状が、喘息又はＣＯＰＤから選択される、方法。
【請求項26】
疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含み、疾患、障害又は症状が、パーキンソン病又はアルツハイマー病から選択される、方法。
【請求項27】
上に記載した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特にＮＬＲＰ３阻害を調節する化合物に関する。
【0002】
本発明は、式Ｉｂの新規化合物
［式中、
ＲＸは、Ｈ、アルキル及びハロアルキルから選択され、ＲＹは、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル及びハロから選択され、ただし、ＲＸがＨである場合は、ＲＹはＨではなく；
Ｚは、系Ｒ、Ｓ、及びＴ
から選択され、ここで、系Ｓ及びＴは、ＯＨ、ハロ、アルキル又はシアノでさらに置換され得；
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ又はＮＲ７であり；
Ｒ７は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｗは、置換４～６員シクロアルキル環又は環系Ａの置換複素環であり、ここで、置換シクロアルキルは、ＯＨ、ハロ、及びアルキルから選択される１又は２個の置換基で置換されており、環系Ａは、
であり；
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はアルキルであるか、又はＲ１及びＲ２並びにそれらが結合している原子は一緒になって、ＯＨ又はハロで置換されていてもよい５員環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ又はハロである］
及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化1】
［式中、
ＲＸは、Ｈ、アルキル及びハロアルキルから選択され、ＲＹは、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル及びハロから選択され、ただし、ＲＸがＨである場合は、ＲＹはＨではなく；
Ｚは、系Ｒ、Ｓ、及びＴ
【化2】
から選択され、ここで、系Ｓ及びＴは、ＯＨ、ハロ、アルキル又はシアノでさらに置換され得；
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ又はＮＲ７であり；
Ｒ７は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｗは、置換４～６員シクロアルキル環又は環系Ａの置換複素環であり、ここで、置換シクロアルキルは、ＯＨ、ハロ、及びアルキルから選択される１又は２個の置換基で置換されており、環系Ａは、
【化3】
であり；
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はアルキルであるか、又はＲ１及びＲ２並びにそれらが結合している原子は一緒になって、ＯＨ又はハロで置換されていてもよい５員環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ又はハロである］
及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【0003】
さらに、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。
【背景技術】
【0004】
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは炎症プロセスの構成要素であり、その異常な活性はクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝性障害、及び多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症などの複合疾患において病原性である。
【0005】
ＮＬＲＰ３は、多くの病原体由来因子、環境因子及び宿主由来因子を感知する細胞内シグナル伝達分子である。活性化されると、ＮＬＲＰ３はカスパーゼ活性化及びリクルートドメイン（ＡＳＣ）を含むアポトーシス関連のスペック様タンパク質に結合する。次いで、ＡＳＣは重合して、ＡＳＣスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。次いで、重合ＡＳＣは、システインプロテアーゼカスパーゼ－１と相互作用して、インフラマソームと呼ばれる複合体を形成する。これはカスパーゼ－１の活性化をもたらし、これにより炎症促進性サイトカインＩＬ－１β及びＩＬ－１８（それぞれプロＩＬ－１β及びプロＩＬ－１８と呼ばれる）の前駆体形態が切断され、それによってこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ－１は、パイロトーシスとして知られる一種の炎症性細胞死も媒介する。ＡＳＣスペックは、カスパーゼ－８をリクル－トして活性化することもでき、これはプロＩＬ－１β及びプロＩＬ－１８をプロセシングしてアポト－シス細胞死を引き起こすことができる。
【0006】
カスパーゼ－１は、プロＩＬ－１β及びプロＩＬ－１８を切断してそれらの活性型をもたらし、細胞からそれらが分泌される。活性カスパーゼ－１はまた、ガスデルミン－Ｄを切断してパイロトーシスを引き起こす。そのパイロトーシス細胞死経路の制御を通して、カスパーゼ－１はまた、ＩＬ－３３及び高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ－１はまた、細胞内ＩＬ－１Ｒ２を切断し、その分解をもたらし、ＩＬ－１αが遊離することを可能にする。ヒト細胞において、カスパーゼ－１はまた、ＩＬ－３７のプロセシング及び分泌を制御し得る。細胞骨格及び解糖経路の成分のような他の多くのカスパーゼ－１基質は、カスパーゼ－１依存性の炎症に寄与し得る。
【0007】
ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは細胞外環境に放出され、そこでカスパーゼ－１を活性化し、カスパーゼ－１基質のプロセシングを誘導し、炎症を伝播することができる。
【0008】
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な駆動因子であり、他のサイトカイン経路と相互作用して、感染や傷害に対する免疫応答を形成する。例えば、ＩＬ－１βシグナル伝達は、炎症誘発性サイトカインＩＬ－６及びＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ－１β及びＩＬ－１８はＩＬ－２３と相乗作用して、メモリー－ＣＤ４ Ｔｈ１７細胞とＴ細胞受容体結合の非存在下でのγδＴ細胞とによるＩＬ－１７産生を誘導する。ＩＬ－１８及びＩＬ－１２はまた、相乗的に作用して、メモリーＴ細胞とＴｈ１応答を引き起こすＮＫ細胞とからのＩＦＮ－γ産生を誘導する。
【0009】
遺伝性ＣＡＰＳ疾患である、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）は、ＮＬＲＰ３の機能獲得型変異によって引き起こされるため、ＮＬＲＰ３は炎症プロセスの重要な構成要素として定義される。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテロ－ム性動脈硬化症、肥満及び痛風などの代謝障害を含む、多くの複合疾患の病因にも関与している。
【0010】
中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が明らかになりつつあり、肺疾患もまたＮＬＲＰ３の影響を受けることが示されている。ＮＬＲＰ３は、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、脳性マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷を含む、多くの中枢神経系の症状にも関与していることが示唆されてきた（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５：８４－９７，２０１４及びＤｅｍｐｓｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ．Ｂｅｈａｖ．Ｉｍｍｕｎ．２０１７６１：３０６－３１６）。ＮＬＲＰ３は、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド抵抗性喘息を含む）、石綿肺、珪肺症などの多くの肺疾患に関与することも示されてきた（Ｄｅ Ｎａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１８４：４２－５４，２０１４及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０１７ １９６（３）：２８３－９７）。さらに、ＮＬＲＰ３は、肝臓疾患、腎臓疾患及び老化の発症に関与している。これらの関連性の多くは、Ｎｌｒｐ３－／－マウスを用いて定義されたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化についての洞察も存在している。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）において、膵臓における膵島アミロイドポリペプチドの沈着は、ＮＬＲＰ３及びＩＬ－１βシグナル伝達を活性化し、細胞死及び炎症をもたらす。
【0011】
いくつかの小分子がＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、ＮＬＲＣ４又はＮＬＲＰ１の活性化には応答しないが、ＮＬＲＰ３の活性化に応答してマイクロモル濃度でＩＬ－１β産生を阻害する。以前に特徴付けられた他の弱いＮＬＲＰ３阻害剤には、パルテノリド、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレン及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が含まれるが、これらの薬剤は効力が限定的であり、非特異的である。
【0012】
ＮＬＲＰ３関連疾患の現在の治療には、ＩＬ－１を標的とする生物学的薬剤が含まれる。これらは、組み換えＩＬ－１受容体アンタゴニストアナキンラ、中和ＩＬ－１β抗体カナキヌマブ及び可溶性デコイＩＬ－１受容体リロナセプトである。これらのアプローチは、ＣＡＰＳの治療において成功していることが証明されており、これらの生物学的薬剤は、他のＩＬ－１β関連疾患の臨床試験において使用されている。
【0013】
薬理学的及び／若しくは生理学的及び／若しくは物理化学的特性が向上した化合物、並びに／又は公知の化合物の有用な代替物を提供する化合物を提供する必要がある。
【発明の概要】
【0014】
本発明は、式Ｉｂの新規化合物
［式中、
ＲＸは、Ｈ、アルキル及びハロアルキルから選択され、ＲＹは、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル及びハロから選択され、ただし、ＲＸがＨである場合は、ＲＹはＨではなく；
Ｚは、系Ｒ、Ｓ、及びＴ
から選択され、ここで、系Ｓ及びＴは、ＯＨ、ハロ、アルキル又はシアノでさらに置換され得；
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ又はＮＲ７であり；
Ｒ７は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｗは、環系Ａの置換４～６員シクロアルキル環又は置換複素環であり、ここで、置換シクロアルキルは、ＯＨ、ハロ、及びアルキルから選択される１又は２個の置換基で置換されており、環系Ａは、
であり；
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はアルキルであるか、又はＲ１及びＲ２並びにそれらが結合している原子は一緒になって、ＯＨ又はハロで置換されていてもよい５員環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ又はハロである］
及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化4】
［式中、
ＲＸは、Ｈ、アルキル及びハロアルキルから選択され、ＲＹは、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル及びハロから選択され、ただし、ＲＸがＨである場合は、ＲＹはＨではなく；
Ｚは、系Ｒ、Ｓ、及びＴ
【化5】
から選択され、ここで、系Ｓ及びＴは、ＯＨ、ハロ、アルキル又はシアノでさらに置換され得；
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ又はＮＲ７であり；
Ｒ７は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｗは、環系Ａの置換４～６員シクロアルキル環又は置換複素環であり、ここで、置換シクロアルキルは、ＯＨ、ハロ、及びアルキルから選択される１又は２個の置換基で置換されており、環系Ａは、
【化6】
であり；
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はアルキルであるか、又はＲ１及びＲ２並びにそれらが結合している原子は一緒になって、ＯＨ又はハロで置換されていてもよい５員環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ又はハロである］
及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【0015】
「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子の一価の直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素基を表す。いくつかの実施態様では、別様に記載されていない場合、アルキルは、１～６個の炭素原子（Ｃ１～６アルキル）又は１～４個の炭素原子（Ｃ１～４アルキル）を含む。Ｃ１～６アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及びペンチルが挙げられる。特定のアルキル基としては、メチル及びエチルが挙げられる。
【0016】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’がＣ１～６アルキル基である、式－Ｏ－Ｒ’の基を表す。Ｃ１～６アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。
【0017】
「アルコキシアルキル」という用語は、Ｃ１～６アルキル基の少なくとも１個の水素原子がＣ１～６アルコキシ基によって置き換えられているＣ１～６アルキル基を表す。
【0018】
「シアノ」という用語は、－Ｃ≡Ｎ基を表す。
【0019】
「ハロゲン」、「ハライド」及び「ハロ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。特定のハロはフルオロである。
【0020】
「ハロアルキル」という用語は、Ｃ１～６アルキル基の少なくとも１個の水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられているＣ１～６アルキル基を表す。ハロアルキルの具体例は、トリフルオロメチルである。
【0021】
「シクロアルキル」という用語は、単環式又は多環式の飽和又は部分不飽和の非芳香族炭化水素を表す。いくつかの実施態様では、別様に記載されていない限り、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子、３～６個の炭素原子又は３～５個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様では、シクロアルキルは、飽和の単環式又は多環式炭化水素である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オクタヒドロペンタレニル、スピロ［３．３］ヘプタニルなどが挙げられる。具体例としては、シクロブチルが挙げられる。
【0022】
「複素環」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～１０個の環原子又は４～９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を表す。単環式飽和複素環の例は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル又はピペラジニルである。部分不飽和複素環の例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロ－ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。複素環の具体例は、ピペリジルである。
【0023】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にも別様にも望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸、及び有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインで形成される。さらに、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加することから調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、両性イオンの形態でも存在し得る。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容される塩は、ギ酸を用いて形成される塩、及び塩酸塩、二塩酸塩又は三塩酸塩を生じる、塩酸を用いて形成される塩である。
【0024】
略語のｕＭは、マイクロモルを意味し、記号μＭと同等である。
【0025】
略語のｕＬは、マイクロリットルを意味し、記号μＬと同等である。
【0026】
略語のｕｇは、マイクログラムを意味し、記号μｇと同等である。
【0027】
式Ｉｂの化合物は、１つ又はいくつかの不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物の形態で存在し得る。
【0028】
式Ｉの化合物は、１つ又はいくつかの不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物の形態で存在し得る。
【0029】
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。
【0030】
また、本発明のある実施態様は、本明細書に記載されている式Ｉｂによる化合物及びその薬学的に許容される塩又はエステル、特に本明細書に記載されている式Ｉによる化合物及びその薬学的に許容される塩、より具体的には、本明細書に記載されている式Ｉｂによる化合物を提供する。
【0031】
また、本発明のある実施態様は、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物及びその薬学的に許容される塩又はエステル、特に本明細書に記載されている式Ｉによる化合物及びその薬学的に許容される塩、より具体的には、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
【0032】
本発明の一実施態様は、ＲＸがＨ又はアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂの 化合物を提供する。
【0033】
本発明の一実施態様は、ＲＹがＨ又はアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂの化合物を提供する。
【0034】
本発明の一実施態様は、ＲＸが、Ｈ、アルキル及びハロアルキルから選択され、ＲＹが、Ｈ又はアルキルから選択され、ただし、ＲＸがＨである場合は、ＲＹはＨではない、本明細書に記載の式Ｉｂの化合物を提供する。
【0035】
本発明の一実施態様は、ＲＸが、Ｈ又はアルキルから選択され、ＲＹが、Ｈ又はアルキルから選択され、ただし、ＲＸがＨである場合は、ＲＹはＨではない、本明細書に記載の式Ｉｂの化合物を提供する。
【0036】
本発明の一実施態様は、Ｚが系Ｒ又は系Ｓである、本明細書に記載の式Ｉｂの化合物を提供する。
【0037】
本発明の一実施態様は、Ｚが系Ｓである、本明細書に記載の式Ｉｂの化合物を提供する。
【0038】
本発明の一実施態様は、Ｒ６がアルキルである、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【0039】
本発明の一実施態様は、Ｗが、アルキル及びＯＨで置換された４員シクロアルキル環であるか、又はＷが環系Ａの置換複素環である、本明細書に記載の式Ｉｂの化合物を提供する。
【0040】
本発明の一実施態様は、Ｗが、アルキル及びＯＨで置換された４員シクロアルキル環であるか、又はＷが環系Ａの置換複素環であり、ここで、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ３がＨである、本明細書に記載の式Ｉｂの化合物を提供する。
【0041】
本発明の一実施態様は、Ｗが環系Ａの置換複素環である、本明細書に記載の式Ｉｂの化合物を提供する。
【0042】
本発明の一実施態様は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ３がＨ又はアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂの化合物を提供する。
【0043】
本発明の一実施態様は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ３がＨである、本明細書に記載の式Ｉｂの化合物を提供する。
【0044】
本発明の一実施態様は、
ＲＸが、Ｈ、アルキル及びハロアルキルから選択され、ＲＹが、Ｈ及びアルキルから選択され、ただし、ＲＸがＨである場合は、ＲＹはＨではなく；
Ｚが、系Ｒ及びＳ
から選択され；
Ｒ６がアルキルであり；
Ｗが、アルキル及びＯＨで置換された置換４員シクロアルキル環であるか、又はＷが環系Ａ
の置換複素環であり；
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアルキルであり；
Ｒ３がＨである；
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ＲＸが、Ｈ、アルキル及びハロアルキルから選択され、ＲＹが、Ｈ及びアルキルから選択され、ただし、ＲＸがＨである場合は、ＲＹはＨではなく；
Ｚが、系Ｒ及びＳ
【化7】
から選択され；
Ｒ６がアルキルであり；
Ｗが、アルキル及びＯＨで置換された置換４員シクロアルキル環であるか、又はＷが環系Ａ
【化8】
の置換複素環であり；
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアルキルであり；
Ｒ３がＨである；
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0045】
本発明の一実施態様は、
ＲＸが、Ｈ又はアルキルから選択され、ＲＹが、Ｈ及びアルキルから選択され、ただし、ＲＸがＨである場合は、ＲＹはＨではなく；
Ｚが、系Ｒ及びＳ
から選択され；
Ｒ６がアルキルであり；
Ｗが環系Ａ
の置換複素環であり；
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアルキルであり；
Ｒ３がＨである；
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ＲＸが、Ｈ又はアルキルから選択され、ＲＹが、Ｈ及びアルキルから選択され、ただし、ＲＸがＨである場合は、ＲＹはＨではなく；
Ｚが、系Ｒ及びＳ
【化9】
から選択され；
Ｒ６がアルキルであり；
Ｗが環系Ａ
【化10】
の置換複素環であり；
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアルキルであり；
Ｒ３がＨである；
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0046】
本発明の一実施態様は、
ＲＸが、Ｈ及びアルキルから選択され、ＲＹが、Ｈ及びアルキルから選択され、ただし、ＲＸがＨである場合は、ＲＹはＨではなく；
Ｚが、系Ｓ
から選択され；
Ｒ６がアルキルである；
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ＲＸが、Ｈ及びアルキルから選択され、ＲＹが、Ｈ及びアルキルから選択され、ただし、ＲＸがＨである場合は、ＲＹはＨではなく；
Ｚが、系Ｓ
【化11】
から選択され；
Ｒ６がアルキルである；
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0047】
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物の具体例は、
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
３－ヒドロキシ－４－［６－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル ｏｒ ４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
３－ヒドロキシ－４－［６－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル ｏｒ ４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
【0048】
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物の具体例はまた、
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
３－ヒドロキシ－４－［４－メチル－６－（６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
４－［４－エチル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
３－ヒドロキシ－４－［４－メチル－６－（６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
４－［４－エチル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
【0049】
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物の好ましい例は、
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル ｏｒ ４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル ｏｒ ４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル ｏｒ ４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル ｏｒ ４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
【0050】
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物の好ましい例はまた、
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
３－ヒドロキシ－４－［４－メチル－６－（６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
４－［４－エチル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
３－ヒドロキシ－４－［４－メチル－６－（６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
４－［４－エチル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
【0051】
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物の最も好ましい例は、
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
【0052】
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物の最も好ましい例はまた、
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
３－ヒドロキシ－４－［４－メチル－６－（６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル；
３－ヒドロキシ－４－［４－メチル－６－（６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル又は４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
【0053】
本発明の一実施態様は、式Ｉの化合物が式Ｉｂの化合物である、式Ｉの化合物
［式中、
Ｒｘはアルキルであり；
Ｗは、置換４～６員シクロアルキル環又は環系Ａの置換複素環であり、ここで、置換シクロアルキルは、ＯＨ、ハロ、及びアルキルから選択される１又は２個の置換基で置換されており、環系Ａは、
であり；
ここで、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はアルキルであるか；又は
Ｒ１及びＲ２並びにそれらが結合している原子は一緒になって、５員環を形成し；
Ｒ３はＯＨ又はハロである］
及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化12】
［式中、
Ｒｘはアルキルであり；
Ｗは、置換４～６員シクロアルキル環又は環系Ａの置換複素環であり、ここで、置換シクロアルキルは、ＯＨ、ハロ、及びアルキルから選択される１又は２個の置換基で置換されており、環系Ａは、
【化13】
であり；
ここで、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はアルキルであるか；又は
Ｒ１及びＲ２並びにそれらが結合している原子は一緒になって、５員環を形成し；
Ｒ３はＯＨ又はハロである］
及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【0054】
本発明の一実施態様は、ＲＸがエチルのメチルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0055】
本発明の一実施態様は、ＲＸがメチルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0056】
本発明の一実施態様は、Ｗが、メチルシクロブタノール、シクロヘキサノール、又は環系Ａから選択され、ここで、
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がアルキルであるか；又は
Ｒ１及びＲ２が一緒に結合して、５員環を形成し；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ又はハロである、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がアルキルであるか；又は
Ｒ１及びＲ２が一緒に結合して、５員環を形成し；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ又はハロである、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0057】
本発明の一実施態様は、Ｗが環系Ａであり、ここで、
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がメチル又はエチルであるか；又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、５員環を形成し；
Ｒ３がＨである、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がメチル又はエチルであるか；又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、５員環を形成し；
Ｒ３がＨである、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0058】
本発明の一実施態様は、Ｗが環系Ａであり、ここで、
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がエチルであり；
Ｒ３がＨである、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がエチルであり；
Ｒ３がＨである、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
【0059】
本発明の一実施態様は、Ｗが以下から選択される、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する：
ｉ．メチルシクロブタノール
ｉｉ．シクロヘキサノール
ｉｉｉ．１－エチルピペルジン（Ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）
ｉｖ．１－メチルピペルジン（Ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）
ｖ．１－メチル－３－フルオロ－ピペリジン
ｖｉ．１－メチルピペリジン－３－オール
ｖｉｉ．１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン。
ｉ．メチルシクロブタノール
ｉｉ．シクロヘキサノール
ｉｉｉ．１－エチルピペルジン（Ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）
ｉｖ．１－メチルピペルジン（Ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）
ｖ．１－メチル－３－フルオロ－ピペリジン
ｖｉ．１－メチルピペリジン－３－オール
ｖｉｉ．１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン。
【0060】
本発明の一実施態様は、
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；ギ酸；及び
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
から選択される本明細書に記載の式Ｉによる化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；ギ酸；及び
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
から選択される本明細書に記載の式Ｉによる化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【0061】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の具体例は、４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル及びその薬学的に許容される塩である。
【0062】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の具体例は、４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；ギ酸及びその薬学的に許容される塩である。
【0063】
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物と治療的に不活性な担体、希釈剤又は添加物とを含有する薬学的組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式Ｉｂの化合物は、周囲温度、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、ガレヌス投与形態に配合され得る。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依拠するが、好ましくは約３から約８の範囲である。一例では、式Ｉｂの化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液に配合される。別の実施態様では、式Ｉｂの化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
【0064】
組成物は、医学行動規範と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。この観点において考慮すべき要因には、治療すべき特定の障害、治療すべき特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に知られる他の要因が含まれる。
【0065】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、並びに硬膜外及び鼻腔内、並びに局所治療で所望される場合、病巣内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。
【0066】
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散体、懸濁液、シロップ剤、スプレー、坐剤、ゲル、エマルション、貼付剤などで、投与され得る。このような組成物は、薬学的調製物において従来的である成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ修飾剤、甘味料、充填剤、及びさらなる活性剤を含有することができる。
【0067】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は添加物とを混合することにより調製される。適切な担体及び添加物は、当業者によく知られており、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳述されている。製剤はまた、薬物（即ち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄え良く提供するため又は薬学的製品（即ち、医薬）の製造を補助するための、１つ又は複数のバッファー、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料、希釈剤及びその他既知の添加剤を含み得る。
【0068】
式Ｉｂの化合物及びその薬学的に許容される塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤、注射液、又は局所製剤の生産のための薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントと共に加工され得る。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のためのそのようなアジュバントとして、使用され得る。
【0069】
軟質ゼラチンカプセル剤に適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、及び液状ポリオールなどである。
【0070】
溶液及びシロップの製造に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【0071】
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【0072】
坐剤に適したアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【0073】
局所眼用製剤に適したアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトール又は当技術分野で公知の多くの他の担体及び添加物である。
【0074】
さらに、薬学的調製物は、保存料、可溶化剤、粘度増加物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファー、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有し得る。薬学的調製物は、さらに、他の治療上価値のある物質も含有し得る。
【0075】
投与量は広範囲で変化してもよく、当然、それぞれの特定の場合の個々の要件に適合される。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）の１日投与量は、好ましくは１～３回の個別投与に分けられ、これは、適切であれば、例えば、同量からなり得る。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬を含み得、０．１ｍｇ及び２５ｍｇの間であり得る必要な用量は、１日あたり又は１週間あたりの単回投与によって、又は１日あたりの複数回投与（２～４回）によって、又は１週間あたりの複数回投与によってのいずれかで投与され得る。しかしながら、示されている場合には、本明細書に与えられている上限又は下限を超え得ることは明らかであろう。
【0076】
本発明の一実施態様は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である。
【0077】
本発明の一実施態様は、疾患、障害若しくは症状の治療又は予防における使用のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物であって、疾患、障害又は症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、化合物である。
【0078】
本発明の一実施態様は、疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物であって、障害又は症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、化合物である。
【0079】
本発明の一実施態様は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式Ｉによる化合物である。
【0080】
本発明の一実施態様は、疾患、障害若しくは症状の治療又は予防における使用のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物であって、疾患、障害又は症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、化合物である。
【0081】
本発明の一実施態様は、疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物であって、障害又は症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、化合物である。
【0082】
本明細書で使用される場合、「ＮＬＲＰ３阻害」という用語は、ＮＬＲＰ３の活性レベルの完全又は部分的な減少を指し、例えば、活性ＮＬＲＰ３の阻害及び／又はＮＬＲＰ３の活性化の阻害を含む。
【0083】
多数の異なる障害に関連して、又はその結果として生じる炎症応答におけるＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ－１及びＩＬ－１８の役割についての証拠がある（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６６：１－１５，２０１１；Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８－２８６，２０１２）。
【0084】
一実施態様では、疾患、障害又は症状は、以下から選択される：
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）がん；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ症状；
（ｘｉｖ）心理学的障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）アロディニア；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する症状；及び
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖細胞系列又は体細胞非サイレント変異を有すると判定された任意の疾患。
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）がん；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ症状；
（ｘｉｖ）心理学的障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）アロディニア；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する症状；及び
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖細胞系列又は体細胞非サイレント変異を有すると判定された任意の疾患。
【0085】
別の実施態様では、疾患、障害又は症状は、以下から選択される：
（ｉ）がん；
（ｉｉ）感染症；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；
（ｉｖ）心血管疾患；
（ｖ）肝疾患；
（ｖｉ）眼疾患；又は
（ｖｉｉ）皮膚疾患。
（ｉ）がん；
（ｉｉ）感染症；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；
（ｉｖ）心血管疾患；
（ｖ）肝疾患；
（ｖｉ）眼疾患；又は
（ｖｉｉ）皮膚疾患。
【0086】
本発明のさらなる典型的な実施態様では、疾患、障害又は症状は、炎症である。治療又は予防され得る炎症の例としては、以下に関連して、又は以下の結果として生じる炎症反応が挙げられる：
（ｉ）接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、紅斑、又は脱毛症などの皮膚症状；
（ｉｉ）変形性関節症、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、又は血清反応陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎又はライター病）などの関節症状；
（ｉｉｉ）多発性筋炎又は重症筋無力症などの筋肉症状；
（ｉｖ）炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、大腸炎、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、抗リン脂質症候群などの胃腸管症状、又は腸から離れた影響を及ぼし得る食品関連アレルギー（例えば、片頭痛、鼻炎又は湿疹）；
（ｖ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（好酸球性喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息又は粉塵性喘息、特に慢性又は難治性喘息、例えば遅発型喘息及び気道過敏性を含む）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ ｐｕｍｌｅｎｔａ）、乾性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば、花粉症及び血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿肺、火山灰誘発性炎症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺臓炎、又は特発性間質性肺炎などの呼吸器系症状；
（ｖｉ）アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、血管炎、又はウェゲナー肉芽腫症などの血管疾患；
（ｖｉｉ）全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少症紫斑病、又はバセドウ病などの自己免疫疾患；
（ｖｉｉｉ）ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、又は春季結膜炎などの眼の症状；
（ｉｘ）多発性硬化症又は脳脊髄炎などの神経症状；
（ｘ）後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、急性若しくは慢性細菌感染症、急性若しくは慢性寄生虫感染症、急性若しくは慢性ウイルス感染症、急性若しくは慢性真菌感染症、髄膜炎、肝炎（Ａ、Ｂ若しくはＣ、又は他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、出血性デング熱、リーシュマニア症、連鎖球菌性筋炎、結核菌（結核菌及びＨＩＶの同時感染を含む）、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルレア、ニューモシスティス・カリニ肺炎、精巣炎／エピディミティス、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ、エプスタイン・バーウイルス感染症、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、又は骨盤内炎症性疾患などの感染症又は感染症関連症状；
（ｘｉ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、肥満関連糸球体症、急性腎不全、急性腎障害、尿毒症、腎炎症候群、慢性結晶性腎症を含む腎線維症、又は腎性高血圧などの腎症状；
（ｘｉｉ）キャッスルマン病などのリンパ症状；
（ｘｉｉｉ）高ＩｇＥ症候群、肝芽腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球増加症、又は移植片対宿主病などの免疫系の症状、又はそれに関与する症状；
（ｘｉｖ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変、劇症肝炎、肝線維症、又は肝不全などの肝症状；
（ｘｖ）上に列挙されたがんを含むがん；
（ｘｖｉ）熱傷、創傷、外傷、出血又は脳卒中；
（ｘｖｉｉ）放射線曝露；
（ｘｖｉｉｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風又は偽痛風などの代謝性疾患；及び／又は
（ｘｉｘ）炎症性痛覚過敏、骨盤痛、異痛症、神経障害性疼痛、又はがん誘発性骨痛などの疼痛。
（ｉ）接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、紅斑、又は脱毛症などの皮膚症状；
（ｉｉ）変形性関節症、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、又は血清反応陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎又はライター病）などの関節症状；
（ｉｉｉ）多発性筋炎又は重症筋無力症などの筋肉症状；
（ｉｖ）炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、大腸炎、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、抗リン脂質症候群などの胃腸管症状、又は腸から離れた影響を及ぼし得る食品関連アレルギー（例えば、片頭痛、鼻炎又は湿疹）；
（ｖ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（好酸球性喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息又は粉塵性喘息、特に慢性又は難治性喘息、例えば遅発型喘息及び気道過敏性を含む）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ ｐｕｍｌｅｎｔａ）、乾性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば、花粉症及び血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿肺、火山灰誘発性炎症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺臓炎、又は特発性間質性肺炎などの呼吸器系症状；
（ｖｉ）アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、血管炎、又はウェゲナー肉芽腫症などの血管疾患；
（ｖｉｉ）全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少症紫斑病、又はバセドウ病などの自己免疫疾患；
（ｖｉｉｉ）ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、又は春季結膜炎などの眼の症状；
（ｉｘ）多発性硬化症又は脳脊髄炎などの神経症状；
（ｘ）後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、急性若しくは慢性細菌感染症、急性若しくは慢性寄生虫感染症、急性若しくは慢性ウイルス感染症、急性若しくは慢性真菌感染症、髄膜炎、肝炎（Ａ、Ｂ若しくはＣ、又は他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、出血性デング熱、リーシュマニア症、連鎖球菌性筋炎、結核菌（結核菌及びＨＩＶの同時感染を含む）、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルレア、ニューモシスティス・カリニ肺炎、精巣炎／エピディミティス、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ、エプスタイン・バーウイルス感染症、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、又は骨盤内炎症性疾患などの感染症又は感染症関連症状；
（ｘｉ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、肥満関連糸球体症、急性腎不全、急性腎障害、尿毒症、腎炎症候群、慢性結晶性腎症を含む腎線維症、又は腎性高血圧などの腎症状；
（ｘｉｉ）キャッスルマン病などのリンパ症状；
（ｘｉｉｉ）高ＩｇＥ症候群、肝芽腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球増加症、又は移植片対宿主病などの免疫系の症状、又はそれに関与する症状；
（ｘｉｖ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変、劇症肝炎、肝線維症、又は肝不全などの肝症状；
（ｘｖ）上に列挙されたがんを含むがん；
（ｘｖｉ）熱傷、創傷、外傷、出血又は脳卒中；
（ｘｖｉｉ）放射線曝露；
（ｘｖｉｉｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風又は偽痛風などの代謝性疾患；及び／又は
（ｘｉｘ）炎症性痛覚過敏、骨盤痛、異痛症、神経障害性疼痛、又はがん誘発性骨痛などの疼痛。
【0087】
本発明の一実施態様は、以下から選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である：
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）がん；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ症状；
（ｘｉｖ）心理学的障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）アロディニア；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する症状；及び
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖細胞系列又は体細胞非サイレント変異を有すると判定された任意の疾患。
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）がん；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ症状；
（ｘｉｖ）心理学的障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）アロディニア；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する症状；及び
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖細胞系列又は体細胞非サイレント変異を有すると判定された任意の疾患。
【0088】
本発明の一実施態様は、疾患、障害若しくは症状の治療又は予防における本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用であって、疾患、障害又は症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、使用である。
【0089】
本発明の一実施態様は、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防における本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
【0090】
本発明の一実施態様は、喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
【0091】
本発明の一実施態様は、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である。
【0092】
本発明の一実施態様は、喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である。
【0093】
本発明の一実施態様は、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のための医薬の調製のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
【0094】
本発明の一実施態様は、喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のための医薬の調製のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
【0095】
本発明の一実施態様は、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防の方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を投与することを含む方法である。
【0096】
本発明の一実施態様は、喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防の方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を投与することを含む方法である。
【0097】
本発明の一実施態様は、有効量の本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を投与することを含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法に関する。
【0098】
記載される方法のいずれか１つに従って製造される場合の、本明細書に記載の式Ｉｂの化合物もまた、本発明の一実施態様である。
【0099】
本発明の一実施態様は、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物及び治療的に不活性な担体を含む薬学的組成物である。
【0100】
本発明の一実施態様は、疾患、障害若しくは症状の治療又は予防における本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用であって、疾患、障害又は症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、使用である。
【0101】
本発明の一実施態様は、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防における本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用である。
【0102】
本発明の一実施態様は、喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用である。
【0103】
本発明の一実施態様は、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物である。
【0104】
本発明の一実施態様は、喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物である。
【0105】
本発明の一実施態様は、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される疾患、障害若しくは治療又は処置又は予防のための医薬の調製のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用である。
【0106】
本発明の一実施態様は、喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のための医薬の調製のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用である。
【0107】
本発明の一実施態様は、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防のため方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法である。
【0108】
本発明の一実施態様は、喘息又はＣＯＰＤから選択される疾患、障害若しくは症状の治療又は予防の方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法である。
【0109】
本発明の一実施態様は、有効量の本明細書に記載の式Ｉによる化合物を投与することを含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法に関する。
【0110】
記載されるプロセスのいずれか１つに従って製造された場合の、本明細書に記載の式Ｉの化合物もまた、本発明の一実施態様である。
【0111】
本発明の一実施態様は、本明細書に記載の式Ｉによる化合物及び治療的に不活性な担体を含む薬学的組成物である。
【図面の簡単な説明】
【0112】
【図1】電圧パターン
【発明を実施するための形態】
【0113】
アッセイ手順
ＮＬＲＰ３及びパイロトーシス
ＮＬＲＰ３の活性化が細胞パイロトーシスをもたらし、この特徴が臨床疾患の発現において重要な役割を果たすことは十分に確立されている（Ｙａｎ－ｇａｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１７，８（２），ｅ２５７９；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｗｒｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，５９（３），８９８－９１０；Ａｌｅｘ Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，５９（５），１６９１－１７１０；Ｅｍａ Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５－２７；Ｚｈｅｎ Ｘｉｅ＆Ｇａｎｇ Ｚｈａｏ，Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１４，１（２），６０－６５；Ｍａｔｔｉａ Ｃｏｃｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，５７（２４），１０３６６－１０３８２；Ｔ．Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１３，４，ｅ６４４）。したがって、ＮＬＲＰ３の阻害剤は、パイロトーシス、及び細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えばＩＬ－１β）の放出を遮断することが予想される。
ＮＬＲＰ３及びパイロトーシス
ＮＬＲＰ３の活性化が細胞パイロトーシスをもたらし、この特徴が臨床疾患の発現において重要な役割を果たすことは十分に確立されている（Ｙａｎ－ｇａｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１７，８（２），ｅ２５７９；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｗｒｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，５９（３），８９８－９１０；Ａｌｅｘ Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，５９（５），１６９１－１７１０；Ｅｍａ Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５－２７；Ｚｈｅｎ Ｘｉｅ＆Ｇａｎｇ Ｚｈａｏ，Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１４，１（２），６０－６５；Ｍａｔｔｉａ Ｃｏｃｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，５７（２４），１０３６６－１０３８２；Ｔ．Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１３，４，ｅ６４４）。したがって、ＮＬＲＰ３の阻害剤は、パイロトーシス、及び細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えばＩＬ－１β）の放出を遮断することが予想される。
【0114】
ＴＨＰ－１細胞：培養及び調製
ＴＨＰ－１細胞（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ－２０２）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ番号Ｆ０８０４）中、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ番号Ｓ８６３６）及びペニシリン（１００単位／ｍｌ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ番号Ｐ４３３３）を補充したＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ番号１１８３５）を含有するＲＰＭＩ中で増殖させた。細胞を定期的に継代し、コンフルエント（約１０６細胞／ｍｌ）まで増殖させた。実験の当日に、ＴＨＰ－１細胞を回収し、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳなし）に再懸濁した。次いで、細胞を計数し、生存率（＞９０％）をトリパンブルー（Ｓｉｇｍａ番号Ｔ８１５４）によって確認した。適切な希釈を行い、６２５，０００細胞／ｍｌの濃度を得た。この希釈細胞溶液にＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ番号Ｌ４５２４）を添加して、１μｇ／ｍｌの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）を得た。最終調製物４０μｌを９６ウェルプレートの各ウェルに分注した。このようにして調製したプレートを化合物スクリーニングに用いた。
ＴＨＰ－１細胞（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ－２０２）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ番号Ｆ０８０４）中、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ番号Ｓ８６３６）及びペニシリン（１００単位／ｍｌ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ番号Ｐ４３３３）を補充したＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ番号１１８３５）を含有するＲＰＭＩ中で増殖させた。細胞を定期的に継代し、コンフルエント（約１０６細胞／ｍｌ）まで増殖させた。実験の当日に、ＴＨＰ－１細胞を回収し、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳなし）に再懸濁した。次いで、細胞を計数し、生存率（＞９０％）をトリパンブルー（Ｓｉｇｍａ番号Ｔ８１５４）によって確認した。適切な希釈を行い、６２５，０００細胞／ｍｌの濃度を得た。この希釈細胞溶液にＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ番号Ｌ４５２４）を添加して、１μｇ／ｍｌの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）を得た。最終調製物４０μｌを９６ウェルプレートの各ウェルに分注した。このようにして調製したプレートを化合物スクリーニングに用いた。
【0115】
ＴＨＰ－１細胞パイロトーシスアッセイ
化合物スクリーニングについては、以下の方法の段階的アッセイに従った。
１．ポリ－Ｄ－リジン（ＶＷＲ番号７３４－０３１７）でコーティングされた、９６ウェルの黒色壁透明底細胞培養プレート中の４０μｌのＲＰＭＩ培地（ＦＢＳなし）中に１．０μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有するＴＨＰ－１細胞（２５，０００細胞／ウェル）を播種する
２．５μｌの化合物（１０μＭの最高用量を用いた８ポイントの半対数希釈）又はビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ＦＡＣ）を適切なウェルに添加する
３．３７℃、５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．５μｌのニゲリシン（Ｓｉｇｍａ番号Ｎ７１４３）（ＦＡＣ５μＭ）をすべてのウェルに加える
５．３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終わりに、プレートを３００×ｇで３分間回転させ、上清を除去する
７．次いで、５０μｌのレサズリン（Ｓｉｇｍａ番号Ｒ７０１７）（ＦＢＳを含まないＲＰＭＩ培地中のＦＡＣ １００μＭ レサズリン）を添加し、プレートを３７℃及び５％ＣＯ２で、さらに１～２時間インキュベートする
８．プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーでＥｘ ５６０ｎｍ及びＥｍ ５９０ｎｍで読み取った
９．ＩＣ５０データを非線形回帰方程式に当てはめる（対数阻害剤対応答変数勾配４パラメータ）
パイロトーシスアッセイの結果を、ＴＨＰ ＩＣ５０として以下の表１に要約する。
化合物スクリーニングについては、以下の方法の段階的アッセイに従った。
１．ポリ－Ｄ－リジン（ＶＷＲ番号７３４－０３１７）でコーティングされた、９６ウェルの黒色壁透明底細胞培養プレート中の４０μｌのＲＰＭＩ培地（ＦＢＳなし）中に１．０μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有するＴＨＰ－１細胞（２５，０００細胞／ウェル）を播種する
２．５μｌの化合物（１０μＭの最高用量を用いた８ポイントの半対数希釈）又はビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ＦＡＣ）を適切なウェルに添加する
３．３７℃、５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．５μｌのニゲリシン（Ｓｉｇｍａ番号Ｎ７１４３）（ＦＡＣ５μＭ）をすべてのウェルに加える
５．３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終わりに、プレートを３００×ｇで３分間回転させ、上清を除去する
７．次いで、５０μｌのレサズリン（Ｓｉｇｍａ番号Ｒ７０１７）（ＦＢＳを含まないＲＰＭＩ培地中のＦＡＣ １００μＭ レサズリン）を添加し、プレートを３７℃及び５％ＣＯ２で、さらに１～２時間インキュベートする
８．プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーでＥｘ ５６０ｎｍ及びＥｍ ５９０ｎｍで読み取った
９．ＩＣ５０データを非線形回帰方程式に当てはめる（対数阻害剤対応答変数勾配４パラメータ）
パイロトーシスアッセイの結果を、ＴＨＰ ＩＣ５０として以下の表１に要約する。
【0116】
ヒト全血ＩＬ－１β放出アッセイ
全身送達には、化合物が血流内に存在する場合にＮＬＲＰ３を阻害する能力が非常に重要である。このため、以下のプロトコルに従って、ヒト全血中の多数の化合物のＮＬＲＰ３阻害活性を調べた。
全身送達には、化合物が血流内に存在する場合にＮＬＲＰ３を阻害する能力が非常に重要である。このため、以下のプロトコルに従って、ヒト全血中の多数の化合物のＮＬＲＰ３阻害活性を調べた。
【0117】
Ｌｉ－ヘパリン管中のヒト全血を、ボランティアドナー集団の健康なドナーから得た。
１．９６ウェルの透明底細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号３５８５）中に１μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有する８０μｌの全血をプレートアウトする
２．１０μｌの化合物（１０μＭの最高用量での８点半対数希釈）又はビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ＦＡＣ）を適切なウェルに添加する
３．３７℃、５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．１０μｌのニゲリシン（Ｓｉｇｍａ番号Ｎ７１４３）（１０μＭ ＦＡＣ）をすべてのウェルに添加する
５．３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終わりに、プレートを３００×ｇで５分間回転させて細胞をペレット化し、２０μｌの上清を除去し、ＩＬ－１β分析のために９６ウェルｖ底プレートに添加する（注記：上清を含むこれらのプレートは、後日分析するために－８０℃で保存することができる）
７．製造業者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ－ＡｌｐｈａＬｉｓａ ＩＬ－１ Ｋｉｔ ＡＬ２２０Ｆ－５０００）に従って、ＩＬ－１βを測定した
８．ＩＣ５０データを非線形回帰方程式に当てはめる（対数阻害剤対応答変数勾配４パラメータ）
ヒト全血アッセイの結果をＨＷＢ ＩＣ５０として以下の表１に要約する。
１．９６ウェルの透明底細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号３５８５）中に１μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有する８０μｌの全血をプレートアウトする
２．１０μｌの化合物（１０μＭの最高用量での８点半対数希釈）又はビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ＦＡＣ）を適切なウェルに添加する
３．３７℃、５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．１０μｌのニゲリシン（Ｓｉｇｍａ番号Ｎ７１４３）（１０μＭ ＦＡＣ）をすべてのウェルに添加する
５．３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終わりに、プレートを３００×ｇで５分間回転させて細胞をペレット化し、２０μｌの上清を除去し、ＩＬ－１β分析のために９６ウェルｖ底プレートに添加する（注記：上清を含むこれらのプレートは、後日分析するために－８０℃で保存することができる）
７．製造業者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ－ＡｌｐｈａＬｉｓａ ＩＬ－１ Ｋｉｔ ＡＬ２２０Ｆ－５０００）に従って、ＩＬ－１βを測定した
８．ＩＣ５０データを非線形回帰方程式に当てはめる（対数阻害剤対応答変数勾配４パラメータ）
ヒト全血アッセイの結果をＨＷＢ ＩＣ５０として以下の表１に要約する。
【0118】
ｈＥＲＧスクリーニングアッセイ
細胞
ＣＨＯクレロックスｈＥＲＧ細胞株（ＡＴＣＣ参照番号ＰＴＡ－６８１２、雌チャイニーズハムスター細胞）を作製し、Ｒｏｃｈｅで検証した。すぐに使用可能な凍結即時ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞をＥｖｏｔｅｃ（ドイツ）で凍結保存し、実験に直接使用した。
細胞
ＣＨＯクレロックスｈＥＲＧ細胞株（ＡＴＣＣ参照番号ＰＴＡ－６８１２、雌チャイニーズハムスター細胞）を作製し、Ｒｏｃｈｅで検証した。すぐに使用可能な凍結即時ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞をＥｖｏｔｅｃ（ドイツ）で凍結保存し、実験に直接使用した。
【0119】
実験溶液
細胞外溶液は、ＮａＣｌ １５０；ＫＣｌ ４；ＣａＣｌ２ １；ＭｇＣｌ２ １；ＨＥＰＥＳ １０を含有し（ｍＭ単位）、ｐＨはＮａＯＨで７．２～７．４、浸透圧モル濃度は２９０～３３０ｍＯｓｍ。内部溶液は、ＫＣｌ，１０；ＫＦ，１００；ＮａＣｌ，１０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＥＧＴＡ，２０を含有し（ｍＭ単位）、ｐＨはＫＯＨで７．０～７．４、浸透圧モル濃度は２６０～３００ｍＯｓｍ。
細胞外溶液は、ＮａＣｌ １５０；ＫＣｌ ４；ＣａＣｌ２ １；ＭｇＣｌ２ １；ＨＥＰＥＳ １０を含有し（ｍＭ単位）、ｐＨはＮａＯＨで７．２～７．４、浸透圧モル濃度は２９０～３３０ｍＯｓｍ。内部溶液は、ＫＣｌ，１０；ＫＦ，１００；ＮａＣｌ，１０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＥＧＴＡ，２０を含有し（ｍＭ単位）、ｐＨはＫＯＨで７．０～７．４、浸透圧モル濃度は２６０～３００ｍＯｓｍ。
【0120】
電気生理学
ｈＥＲＧ Ｋ＋－電流パラメータに対する化合物の効果を、少なくとも４つの細胞において２つの濃度で評価することになる。
ｈＥＲＧ Ｋ＋－電流パラメータに対する化合物の効果を、少なくとも４つの細胞において２つの濃度で評価することになる。
【0121】
ｈＥＲＧ試験は、自動パッチクランプシステムＳｙｎｃｈｒｏＰａｔｃｈ（登録商標）３８４（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ、ドイツ）を用いて行う。Ｋ＋電流は、３５～３７℃で全細胞構成でパッチボルテージクランプ法を用いて測定される。
【0122】
細胞を－８０ｍＶの静止電圧に保持し、図１に示す電圧パターンで刺激して（３５～３７℃で外向きのＫ＋電流を引き出すために使用されるパルスパターン）、０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）の刺激周波数でｈＥＲＧチャネルを活性化し、外向きのＩＫｈＥＲＧ電流を伝導させた。
【0123】
データ分析
ＩＫｈＥＲＧの振幅を各薬物濃度で記録し、ビヒクル対照値（１００％とする）と比較して端数ブロックを定義した。濃度－反応データを以下の関係で適合させた：
ＩＫｈＥＲＧの振幅を各薬物濃度で記録し、ビヒクル対照値（１００％とする）と比較して端数ブロックを定義した。濃度－反応データを以下の関係で適合させた：
【表1】
【0124】
濃度－反応曲線を、ＥｗｏｒｋＢｏｏｋ ｓｕｉｔｅ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ、英国）を使用した非線形回帰分析によって当てはめた。データ適合は、４パラメータ・ロジスティック・モデル（ｆｉｔ＝（Ａ＋（Ｂ／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））、式中、Ａ＝０、Ｂ＝１００である）を用いて行った。
【0125】
脳浸透：
ラットの脳浸透を、経口薬物投与後の血漿、脳、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル中の薬物濃度を測定することによって研究した。未結合の脳濃度を、動態脂質膜結合アッセイ及びｅｘ ｖｉｖｏ分配実験を通じて推定した。脳又はＣＳＦから血漿への非結合分配係数（ｋｐ、ｕ、ｕ）は、非結合脳又はＣＳＦ濃度を、血漿タンパク質結合について補正した血漿曝露と相関させることによって決定された。
ラットの脳浸透を、経口薬物投与後の血漿、脳、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル中の薬物濃度を測定することによって研究した。未結合の脳濃度を、動態脂質膜結合アッセイ及びｅｘ ｖｉｖｏ分配実験を通じて推定した。脳又はＣＳＦから血漿への非結合分配係数（ｋｐ、ｕ、ｕ）は、非結合脳又はＣＳＦ濃度を、血漿タンパク質結合について補正した血漿曝露と相関させることによって決定された。
【0126】
細胞間Ｐ－ｇｐアッセイ：
一般的なアッセイでは、ヒト又はマウスのＰ－ｇｐを過剰発現させたトランスフェクトＬＬＣ－ＰＫ１細胞（ブタ腎臓上皮細胞）を使用し、９６ウェルの半透過性フィルタ膜プレート上で培養する。これらの細胞は、密着結合した分極単分子層を形成し、アピカルコンパートメントとベースラテラルコンパートメントの間のバリアとして作用する。
一般的なアッセイでは、ヒト又はマウスのＰ－ｇｐを過剰発現させたトランスフェクトＬＬＣ－ＰＫ１細胞（ブタ腎臓上皮細胞）を使用し、９６ウェルの半透過性フィルタ膜プレート上で培養する。これらの細胞は、密着結合した分極単分子層を形成し、アピカルコンパートメントとベースラテラルコンパートメントの間のバリアとして作用する。
【0127】
Ｐ－ｇｐは単分子層の頂面の膜に発現している。
【0128】
細胞単分子層の密着性及びＰ－ｇｐの機能的活性は、それぞれ細胞不透過性マーカーであるルシファーイエローと参照Ｐ－ｇｐ基質であるエドキサバンの添加によって確認される。
【0129】
ＰＡＭＰＡ：
ＰＡＭＰＡ（並行人工膜透過性アッセイ）は、薬物候補の第一選択透過性スクリーニングである。ＰＡＭＰＡアッセイは、人工リン脂質膜を用いて、細胞間吸収条件を模倣する。このアッセイにより、化合物の最適化及びランク付けの目的並びに腸管吸収を予測するｉｎ ｓｉｌｉｃｏモデルの入力パラメータに使用され得る透過性の値が決定される。
ＰＡＭＰＡ（並行人工膜透過性アッセイ）は、薬物候補の第一選択透過性スクリーニングである。ＰＡＭＰＡアッセイは、人工リン脂質膜を用いて、細胞間吸収条件を模倣する。このアッセイにより、化合物の最適化及びランク付けの目的並びに腸管吸収を予測するｉｎ ｓｉｌｉｃｏモデルの入力パラメータに使用され得る透過性の値が決定される。
【0130】
ドナー濃度はｔ－ｓｔａｒｔ（基準）で測定され、一定時間後（ｔ－ｅｎｄ）のドナー及びアクセプター濃度と比較され、膜を通過する化合物の程度が計算される。
【0131】
ミクロソーム安定性：
ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）及び補因子ＮＡＤＰＨ中１μＭの試験化合物でのインキュベーションを、９６ウェルプレート、３７℃、ＴＥＣＡＮ（Ｔｅｃａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）自動液体ハンドリングシステムで行う。ミクロソームと試験化合物の１０分間のプレインキュベーション工程後、補因子の添加によって酵素反応が開始する。１、３、６、９、１５、２５、３５及び４５分で、インキュベーション物のアリコートを取り出し、内部標準を含有する１：３（ｖ／ｖ）アセトニトリルでクエンチする。その後、サンプルを冷却し、遠心分離した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ２によって上清を分析する。
ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）及び補因子ＮＡＤＰＨ中１μＭの試験化合物でのインキュベーションを、９６ウェルプレート、３７℃、ＴＥＣＡＮ（Ｔｅｃａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）自動液体ハンドリングシステムで行う。ミクロソームと試験化合物の１０分間のプレインキュベーション工程後、補因子の添加によって酵素反応が開始する。１、３、６、９、１５、２５、３５及び４５分で、インキュベーション物のアリコートを取り出し、内部標準を含有する１：３（ｖ／ｖ）アセトニトリルでクエンチする。その後、サンプルを冷却し、遠心分離した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ２によって上清を分析する。
【0132】
肝細胞における代謝安定性：
アッセイの説明：
生物学的材料。凍結保存した肝細胞［マウス、ラット、ウサギ、サル、ヒト（雌雄混合）］を入手する。再構成後の肝細胞の生存率は、試験全体を通して少なくとも８０％である。すぐに使用できるラット／ヒトＨｅｐａｔｏＰａｃ（登録商標）培養液［長期肝細胞共培養液；プール（ヒトの場合雄ｎ＝５、雌ｎ＝５）］、間質マウス線維芽細胞（ネガティブコントロール；プール）、培養用プレート、適用培地、及び維持培地を入手する。
アッセイの説明：
生物学的材料。凍結保存した肝細胞［マウス、ラット、ウサギ、サル、ヒト（雌雄混合）］を入手する。再構成後の肝細胞の生存率は、試験全体を通して少なくとも８０％である。すぐに使用できるラット／ヒトＨｅｐａｔｏＰａｃ（登録商標）培養液［長期肝細胞共培養液；プール（ヒトの場合雄ｎ＝５、雌ｎ＝５）］、間質マウス線維芽細胞（ネガティブコントロール；プール）、培養用プレート、適用培地、及び維持培地を入手する。
【0133】
懸濁肝細胞による代謝。最初にプールした凍結保存肝細胞を、１０％ＦＣＳ、０．０５ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、及び０．４ｍＭ Ｌ－グルタミンを含有する、予め加温したＷｉｌｌｉａｍ’ｓ Ｅ培地、並びに０．０１ｍｇ／ｍＬゲンタマイシン、０．０４８ｍｇ／ｍＬヒドロコルチゾン、及び０．００４ｍｇ／ｍＬインスリンで、最終懸濁密度が１×１０６細胞／ｍＬになるように再構成する。オービタルシェーカー付きＣＯ２インキュベーターを備えたＬｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｅｃａｎ）を用いて、インキュベーションを全自動で行った。ウェル（１×１０５細胞／ウェル）に試験化合物を例えば１μＭ添加した後、９６ウェル肝細胞懸濁培養プレートを５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。サンプルを、２時間までの指定された時点で、インキュベーションウェルにアセトニトリル（内部標準を含む）を添加することによりクエンチする。
【0134】
ＨｅｐａｔｏＰａｃ（登録商標）による代謝懸濁アッセイで実施される試験物質（例えば、１μＭ、０．１％ｖ／ｖ ＤＭＳＯ）のインキュベーションを、付着肝細胞とマウス線維芽細胞コントロール細胞との共培養、又はコントロール細胞単独（５％ＣＯ２雰囲気、３７℃）のいずれかを含む９６ウェルプレートで実施する。ヒトＨｅｐａｔｏＰａｃ（登録商標）のインキュベーション培地は、懸濁幹細胞中にあるものと同一である。決められた時点（２、１８、２６、４８、７２、及び９６時間）で、内部標準を含む氷冷アセトニトリルでウェル全体をクエンチする。
【0135】
その後、サンプルを適切に遠心分離し、上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析する。ｎ＝１又は２でインキュベーションを行う。
【表2】
【0136】
低分子の薬物開発プロセスにおいて、薬物の失敗につながる最も頻度の高い副作用のひとつが不整脈である。このような失敗は、多くの場合、薬剤がヒトエーテル－ア－ゴー－ゴー関連遺伝子（ｈＥＲＧ）心筋カリウムチャネルを阻害する性質に関係している。したがって、ｈＥＲＧ心筋カリウムチャネルの阻害がない、あるいは阻害が低いことは有益であると考えられる。
【表3】
【0137】
これより、限定的な特徴を有しない以下の実施例によって本発明を説明する。
【0138】
エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法によって、又は当技術分野の当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー若しくは結晶化によって得ることができる。
【0139】
実験方法
略語：
略語：
【表4】
【実施例】
【0140】
別様に指定のない場合、すべての実施例及び中間体は、窒素雰囲気下で調製された。
【0141】
分取ＨＰＬＣ条件：
サンプルをＤＭＳＯで１０ｍＬに溶解し、フィルタにかけ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＣ－Ｃ１８分取カラム（１１０Å、５μｍ、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、水－ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸の勾配で６分間溶出して流量４０ｍＬ 分－１）を使用する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製した。アットカラム希釈ポンプで、５ｍＬ 分－１ＭｅＣＮを１．２分間供給。勾配情報：０．０～１分、５％ＭｅＣＮ；１～７．５分、５％ＭｅＣＮから１５．８％ＭｅＣＮに傾斜；７．５～７．６分、１５．８％ＭｅＣＮから１００％ＭｅＣＮに傾斜；７．６～１０．９分、１００％ＭｅＣＮで保持。清浄な画分を凍結乾燥で蒸発させた。
サンプルをＤＭＳＯで１０ｍＬに溶解し、フィルタにかけ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＣ－Ｃ１８分取カラム（１１０Å、５μｍ、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、水－ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸の勾配で６分間溶出して流量４０ｍＬ 分－１）を使用する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製した。アットカラム希釈ポンプで、５ｍＬ 分－１ＭｅＣＮを１．２分間供給。勾配情報：０．０～１分、５％ＭｅＣＮ；１～７．５分、５％ＭｅＣＮから１５．８％ＭｅＣＮに傾斜；７．５～７．６分、１５．８％ＭｅＣＮから１００％ＭｅＣＮに傾斜；７．６～１０．９分、１００％ＭｅＣＮで保持。清浄な画分を凍結乾燥で蒸発させた。
【0142】
実施例１：
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；ギ酸
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；ギ酸
【化14】
【0143】
中間体Ａ１：６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－ピリダジン－３－アミン
３，６－ジクロロ－４－メチルピリダジン（ＣＡＳ番号１９０６４－６４－３、３．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（８．０２ｍＬ、４６．０１ｍｍｏｌ、２．５当量）及び（３Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－アミン（ＣＡＳ番号１０２０３９６－２６－２、２．９５ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ、１．２５当量）をＮＭＰ（３０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１２０℃で６日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１５０ｍＬ）及び１０ｗｔ％ＬｉＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器を使用して乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０～１０％（ＭｅＯＨ中０．７Ｎ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物（１．２１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、収率１７％）をオレンジ色の固体（所望の生成物とその位置異性体６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－４－メチル－ピリダジン－３－アミンの約３：１の混合物）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【化15】
３，６－ジクロロ－４－メチルピリダジン（ＣＡＳ番号１９０６４－６４－３、３．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（８．０２ｍＬ、４６．０１ｍｍｏｌ、２．５当量）及び（３Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－アミン（ＣＡＳ番号１０２０３９６－２６－２、２．９５ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ、１．２５当量）をＮＭＰ（３０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１２０℃で６日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１５０ｍＬ）及び１０ｗｔ％ＬｉＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器を使用して乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０～１０％（ＭｅＯＨ中０．７Ｎ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物（１．２１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、収率１７％）をオレンジ色の固体（所望の生成物とその位置異性体６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－４－メチル－ピリダジン－３－アミンの約３：１の混合物）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【0144】
中間体Ｂ１：４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－メトキシ－ベンゾニトリル
６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－ピリダジン－３－アミン（中間体Ａ１、２００．０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－シアノ－２－メトキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ番号１２５６３４５－６７－１、１９６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．２当量）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、０．３９０ｍｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物をＮ２でスパージし、その後、排気してＮ２を再充填する（３回）。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．０９当量）を添加し、反応混合物をＮ２下に置き、その後、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲル（５ｇ）にドライローディングした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ、０～１０％（ＭｅＯＨ中０．７ Ｎ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物（１８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率９３％）（その位置異性体４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－メトキシ－ベンゾニトリルとの約３：１の混合物）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【化16】
６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－ピリダジン－３－アミン（中間体Ａ１、２００．０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－シアノ－２－メトキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ番号１２５６３４５－６７－１、１９６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．２当量）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、０．３９０ｍｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物をＮ２でスパージし、その後、排気してＮ２を再充填する（３回）。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．０９当量）を添加し、反応混合物をＮ２下に置き、その後、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲル（５ｇ）にドライローディングした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ、０～１０％（ＭｅＯＨ中０．７ Ｎ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物（１８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率９３％）（その位置異性体４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－メトキシ－ベンゾニトリルとの約３：１の混合物）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【0145】
実施例１：４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；ギ酸
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－メトキシ－ベンゾニトリル（中間体Ｂ１）（１７２．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）（注記：出発物質はメチルピリダジン位置異性体の約３：１の混合物である）がＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に入った溶液を三臭化ホウ素１Ｍが入ったＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、３．４７当量）を０℃で滴下して処理した。３０分後、混合物を温め、室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、三臭化ホウ素１Ｍが入ったＣＨ２Ｃｌ２（１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、３．９４当量）を添加し、その後、反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を０．７Ｍ ＮＨ３ ＭｅＯＨ（約１５ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌したままにし、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣ分離に供し、標題化合物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２５％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３３６．４（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）．
【化17】
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－メトキシ－ベンゾニトリル（中間体Ｂ１）（１７２．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）（注記：出発物質はメチルピリダジン位置異性体の約３：１の混合物である）がＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に入った溶液を三臭化ホウ素１Ｍが入ったＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、３．４７当量）を０℃で滴下して処理した。３０分後、混合物を温め、室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、三臭化ホウ素１Ｍが入ったＣＨ２Ｃｌ２（１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、３．９４当量）を添加し、その後、反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を０．７Ｍ ＮＨ３ ＭｅＯＨ（約１５ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌したままにし、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣ分離に供し、標題化合物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２５％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３３６．４（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）．
【0146】
実施例２：
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル
【化18】
【0147】
中間体２Ａ：６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］ピリダジン－３－アミン
密封管内で、市販の３，６－ジクロロピリダジン（ＣＡＳ番号１４１－３０－０、５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び市販の［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミン（ＣＡＳ番号１０２０３９６－２６－２、５１６．７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）がＮ－メチル－２－ピロリジノン（２．８３ｍＬ）が入った黄色の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ、２．５６当量）を室温で撹拌しながら添加した。黄色の反応混合物を１２０℃で一晩（１６時間）撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、約７０ｍＬの酢酸エチル及び約１０ｍＬの５％ＬｉＣｌ水溶液で抽出した。水層を約７０ｍＬの酢酸エチルで逆抽出した。有機層を約１０ｍＬの５％ＬｉＣｌ水溶液で２回、約１０ｍＬの水で１回、約１０ｍＬのブラインで１回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ジクロロメタン中０％～１００％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって精製して、標題化合物（５４２ｍｇ、収率６６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
密封管内で、市販の３，６－ジクロロピリダジン（ＣＡＳ番号１４１－３０－０、５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び市販の［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミン（ＣＡＳ番号１０２０３９６－２６－２、５１６．７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）がＮ－メチル－２－ピロリジノン（２．８３ｍＬ）が入った黄色の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ、２．５６当量）を室温で撹拌しながら添加した。黄色の反応混合物を１２０℃で一晩（１６時間）撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、約７０ｍＬの酢酸エチル及び約１０ｍＬの５％ＬｉＣｌ水溶液で抽出した。水層を約７０ｍＬの酢酸エチルで逆抽出した。有機層を約１０ｍＬの５％ＬｉＣｌ水溶液で２回、約１０ｍＬの水で１回、約１０ｍＬのブラインで１回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ジクロロメタン中０％～１００％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって精製して、標題化合物（５４２ｍｇ、収率６６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0148】
中間体２Ｂ：４－アミノ－３－メトキシ－５－メチル－ベンゾニトリル
２つのバッチを並行して行った。
【化19】
２つのバッチを並行して行った。
【0149】
市販の４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチルベンゼンアミン（ＣＡＳ番号３４８１６９－３９－１、２５．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ、１．００当量）がＤＭＦ（２５０ｍＬ）に入った溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ、７．３４ｍＬ、１．００当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６６．８ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１．５０Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１Ｌ×３）。有機相をブラインで洗浄し（１Ｌ×３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１から０／１）で精製して、標題化合物（２８．０ｇ、収率７５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０５（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｂｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．
【0150】
中間体２Ｃ：４－ブロモ－３－メトキシ－５－メチル－ベンゾニトリル
ＣｕＢｒ（４６．４ｇ、３２３ｍｍｏｌ、９．８６ｍＬ、１．５０当量）がＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）に入った溶液に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（３３．３ｇ、３２３ｍｍｏｌ、３８．５ｍＬ、１．５０当量）を添加し、６５℃で撹拌した。その後、上記の中間体２Ｂ ４－ブロモ－３－メトキシ－５－メチル－ベンゾニトリル（３５．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ、１．００当量）がＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）に入った溶液を６５℃で添加した。混合物を６５℃で３．５時間撹拌した。完了後、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４００ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×３）。有機相をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１から０／１、Ｒｆ＝０．７５）により精製して、標題化合物（２０．７ｇ、収率４２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３，７．４０（２ｓ，１Ｈ ｅａｃｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【化20】
ＣｕＢｒ（４６．４ｇ、３２３ｍｍｏｌ、９．８６ｍＬ、１．５０当量）がＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）に入った溶液に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（３３．３ｇ、３２３ｍｍｏｌ、３８．５ｍＬ、１．５０当量）を添加し、６５℃で撹拌した。その後、上記の中間体２Ｂ ４－ブロモ－３－メトキシ－５－メチル－ベンゾニトリル（３５．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ、１．００当量）がＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）に入った溶液を６５℃で添加した。混合物を６５℃で３．５時間撹拌した。完了後、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４００ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×３）。有機相をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１から０／１、Ｒｆ＝０．７５）により精製して、標題化合物（２０．７ｇ、収率４２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３，７．４０（２ｓ，１Ｈ ｅａｃｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【0151】
中間体２Ｄ：３－メトキシ－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル
上記の４－ブロモ－３－メトキシ－５－メチル－ベンゾニトリル（１８．０ｇ、７９．６ｍｍｏｌ、１．００当量）がＤＭＦ（１８０ｍＬ）に入った溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（３０．３ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＡｃＯＫ（３５．１ｇ、３５８ｍｍｏｌ、４．５０当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を珪藻土でフィルタにかけ、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（８００ｍＬ×３）。有機相をブラインで洗浄し（８００ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１から１／１、Ｒｆ＝０．３０）により精製して、標題化合物（１８．０ｇ、収率８３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２２，７．２１（２ｓ，１Ｈ ｅａｃｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）．
【化21】
上記の４－ブロモ－３－メトキシ－５－メチル－ベンゾニトリル（１８．０ｇ、７９．６ｍｍｏｌ、１．００当量）がＤＭＦ（１８０ｍＬ）に入った溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（３０．３ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＡｃＯＫ（３５．１ｇ、３５８ｍｍｏｌ、４．５０当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を珪藻土でフィルタにかけ、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（８００ｍＬ×３）。有機相をブラインで洗浄し（８００ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１から１／１、Ｒｆ＝０．３０）により精製して、標題化合物（１８．０ｇ、収率８３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２２，７．２１（２ｓ，１Ｈ ｅａｃｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）．
【0152】
中間体２Ｅ：（４－シアノ－２－ヒドロキシ－６－メチル－フェニル）ボロン酸
上記の３－メトキシ－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（１７．０ｇ、９６．０ｍｍｏｌ、１．００当量）がジクロロメタン（１７０ｍＬ）に入った溶液を０℃で冷却し、ＢＢｒ３（３８．９ｇ、１５５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で滴下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、フィルタにかけ、ケーキを回収し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で粉砕し、標題化合物（４．６７ｇ、収率４２％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【化22】
上記の３－メトキシ－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（１７．０ｇ、９６．０ｍｍｏｌ、１．００当量）がジクロロメタン（１７０ｍＬ）に入った溶液を０℃で冷却し、ＢＢｒ３（３８．９ｇ、１５５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で滴下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、フィルタにかけ、ケーキを回収し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で粉砕し、標題化合物（４．６７ｇ、収率４２％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0153】
実施例２：４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル
密封管内で、上記の中間体Ａ２ ６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］ピリダジン－３－アミン（８０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び中間体２Ｅ（４－シアノ－２－ヒドロキシ－６－メチル－フェニル）ボロン酸（１２８ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ、２．００当量）が過剰に乾燥した１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に入った混合物に、炭酸カリウム（２０６．７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、当量４．５０）を室温（２３℃）で撹拌しながら添加した。オレンジ色の反応混合物にアルゴンを３分間吹き込み、その後、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン複合体（４０．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１５０当量）を室温（２３℃）で撹拌しながら添加した。オレンジ色の反応混合物を密封し、９５℃で（油浴）１６時間（一晩）撹拌した。反応完了後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで２回（２×約２０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（約２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（約１０ｍＬ）及びブライン（約１０ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（約２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＮ－Ｍに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配ジクロロメタン中０％～２０％ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ）１１０：１０：１）によって精製し、続いて分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物（５１．７ｍｇ、４６％）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
密封管内で、上記の中間体Ａ２ ６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］ピリダジン－３－アミン（８０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び中間体２Ｅ（４－シアノ－２－ヒドロキシ－６－メチル－フェニル）ボロン酸（１２８ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ、２．００当量）が過剰に乾燥した１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に入った混合物に、炭酸カリウム（２０６．７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、当量４．５０）を室温（２３℃）で撹拌しながら添加した。オレンジ色の反応混合物にアルゴンを３分間吹き込み、その後、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン複合体（４０．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１５０当量）を室温（２３℃）で撹拌しながら添加した。オレンジ色の反応混合物を密封し、９５℃で（油浴）１６時間（一晩）撹拌した。反応完了後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで２回（２×約２０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（約２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（約１０ｍＬ）及びブライン（約１０ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（約２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＮ－Ｍに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配ジクロロメタン中０％～２０％ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ）１１０：１０：１）によって精製し、続いて分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物（５１．７ｍｇ、４６％）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0154】
実施例３：
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル
中間体３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
市販の３，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン（ＣＡＳ番号１０５７６７２－６８－０、１．７２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び市販の（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＣＡＳ番号１８８１１１－７９－７、３．１８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、２．０当量）がＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．４６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ、２．５当量）に入った純混合物を、密封管内で１３０℃で２４時間撹拌した。温かい混合物（約５０℃）を酢酸エチル（１００ｍＬ）が入ったエルレンマイヤーに注ぎ、油状の混合物を移すのに使用し、水（１００ｍＬ）を添加した。これを室温で２０分間撹拌して、すべての成分を溶解させた。酢酸エチル／水、そして最後にブラインで抽出を行った。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン中０～５０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（第１の位置異性体）（１．６７ｇ、５５％）を淡黄色の泡として、第２の位置異性体（１．０７ｇ、収率３５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル
【化23】
中間体３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
市販の３，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン（ＣＡＳ番号１０５７６７２－６８－０、１．７２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び市販の（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＣＡＳ番号１８８１１１－７９－７、３．１８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、２．０当量）がＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．４６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ、２．５当量）に入った純混合物を、密封管内で１３０℃で２４時間撹拌した。温かい混合物（約５０℃）を酢酸エチル（１００ｍＬ）が入ったエルレンマイヤーに注ぎ、油状の混合物を移すのに使用し、水（１００ｍＬ）を添加した。これを室温で２０分間撹拌して、すべての成分を溶解させた。酢酸エチル／水、そして最後にブラインで抽出を行った。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン中０～５０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（第１の位置異性体）（１．６７ｇ、５５％）を淡黄色の泡として、第２の位置異性体（１．０７ｇ、収率３５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0155】
中間体３Ｂ：６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン；ヒドロクロリド
上記のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート中間体３Ａ（第１の位置異性体）（１．６７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）がジクロロメタン（２０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に入った溶液に、シリンジを介して４ＭのＨＣｌ（ジオキサン中）（１３．２ｇ、１０．９ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。澄んだ黄色の反応溶液を室温で１６時間撹拌した。完全な変換の後、反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１．５１ｇ、収率９８％）を淡黄色の泡として得た。この化合物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２８３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【化24】
上記のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート中間体３Ａ（第１の位置異性体）（１．６７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）がジクロロメタン（２０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に入った溶液に、シリンジを介して４ＭのＨＣｌ（ジオキサン中）（１３．２ｇ、１０．９ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。澄んだ黄色の反応溶液を室温で１６時間撹拌した。完全な変換の後、反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１．５１ｇ、収率９８％）を淡黄色の泡として得た。この化合物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２８３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0156】
中間体３Ｃ：６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン
上記の６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン；ヒドロクロリド中間体３Ｂ（１．５１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）が乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）に入った懸濁液に、アセトアルデヒド（４７２ｍｇ、５９７μＬ、１０．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、続いて、氷浴冷却しながら酢酸ナトリウム（８７９ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１．８当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間、及び室温で２時間撹拌した（淡黄色の懸濁液）。完全な変換の後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で注意深く塩基性化し、その後、ジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物（１．４ｇ）をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、勾配ジクロロメタン中０％～１００％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ １１０：１０：１）］により精製して、標題化合物（１．０３ｇ、収率７６％）を淡褐色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０９．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３１１．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【化25】
上記の６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン；ヒドロクロリド中間体３Ｂ（１．５１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）が乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）に入った懸濁液に、アセトアルデヒド（４７２ｍｇ、５９７μＬ、１０．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、続いて、氷浴冷却しながら酢酸ナトリウム（８７９ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１．８当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間、及び室温で２時間撹拌した（淡黄色の懸濁液）。完全な変換の後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で注意深く塩基性化し、その後、ジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物（１．４ｇ）をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、勾配ジクロロメタン中０％～１００％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ １１０：１０：１）］により精製して、標題化合物（１．０３ｇ、収率７６％）を淡褐色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０９．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３１１．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0157】
実施例３：４－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル
密封管内で、上記の６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン中間体３Ｃ（１４３ｍｇ、４５４μｍｏｌ、１．０当量）及び市販の（４－シアノ－２－ヒドロキシ－フェニル）ボロン酸（ＣＡＳ番号なし、１３０．９ｍｇ、７７１．７μｍｏｌ、１．７０当量）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（２８２．３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、４．５当量）を撹拌しながら室温で添加し、続いて、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン複合体（５５．６ｍｇ、６８．０９μｍｏｌ、０．１５当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。その後、混合物を９５℃で一晩撹拌した。暗褐色の混合物を室温に冷却し、水、酢酸エチル、ブライン、及び塩化アンモニウムで抽出した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｃ１８、カラム：ＹＭＣ－ｔｒｉａｒｔ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、ＥＬＳＤ、アセトニトリル／水＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、標題化合物（２４ｍｇ、収率１３％）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
密封管内で、上記の６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン中間体３Ｃ（１４３ｍｇ、４５４μｍｏｌ、１．０当量）及び市販の（４－シアノ－２－ヒドロキシ－フェニル）ボロン酸（ＣＡＳ番号なし、１３０．９ｍｇ、７７１．７μｍｏｌ、１．７０当量）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（２８２．３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、４．５当量）を撹拌しながら室温で添加し、続いて、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン複合体（５５．６ｍｇ、６８．０９μｍｏｌ、０．１５当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。その後、混合物を９５℃で一晩撹拌した。暗褐色の混合物を室温に冷却し、水、酢酸エチル、ブライン、及び塩化アンモニウムで抽出した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｃ１８、カラム：ＹＭＣ－ｔｒｉａｒｔ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、ＥＬＳＤ、アセトニトリル／水＋０．１％トリエチルアミン）により精製して、標題化合物（２４ｍｇ、収率１３％）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0158】
実施例４：
３－ヒドロキシ－４－［６－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル
３－［（６－クロロ－５－メチル－ピリダジン－３－イル）アミノ］－１－メチル－シクロブタノール（ＣＡＳ番号２５５７３５９－８９－２、７０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量、純度９０％）、市販の（ＣＡＳ番号なし、４－シアノ－２－ヒドロキシ－フェニル）ボロン酸（９５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．１１当量）、炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、５．１０当量）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２０当量）が１，４－ジオキサン（２．２ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）に入った混合物をアルゴンでフラッシュし、９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳＩ－アミン、勾配酢酸エチル中０％～１０％メタノール）によって２回目の精製をした。生成物を含有するすべての画分を合わせ、真空中で濃縮して、標題化合物（２５ｍｇ、収率２８％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
３－ヒドロキシ－４－［６－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル
【化26】
３－［（６－クロロ－５－メチル－ピリダジン－３－イル）アミノ］－１－メチル－シクロブタノール（ＣＡＳ番号２５５７３５９－８９－２、７０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量、純度９０％）、市販の（ＣＡＳ番号なし、４－シアノ－２－ヒドロキシ－フェニル）ボロン酸（９５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．１１当量）、炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、５．１０当量）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２０当量）が１，４－ジオキサン（２．２ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）に入った混合物をアルゴンでフラッシュし、９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳＩ－アミン、勾配酢酸エチル中０％～１０％メタノール）によって２回目の精製をした。生成物を含有するすべての画分を合わせ、真空中で濃縮して、標題化合物（２５ｍｇ、収率２８％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0159】
実施例５Ａ及び５Ｂ：
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル及び４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル
４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル及び４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル
【化27】
【0160】
中間体５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル １－（６－クロロピリダジン－３－イル）－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート
市販の３，６－ジクロロピリダジン（ＣＡＳ番号１４１－３０－０、４１３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び市販の６－ｂｏｃ－オクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（ＣＡＳ番号１２８６７５５－２０－１、７５２．９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）がＮ－メチル－２－ピロリジノン（３ｍＬ）に入った混合物に、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（１．１４ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。完全な変換の後、褐色の反応混合物を室温に冷却し、氷水及びブラインに注ぎ、酢酸エチル：ｔＢＭＥ（ｖ／ｖ）１：１で抽出した（３×８０ｍＬ）。有機層を水（８０ｍＬ）及びブライン（８０ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル：ｔＢＭＥ（ｖ／ｖ）１：１（８０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン中０～９０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（８６５ｍｇ、９５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３９．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３４１．１（［｛３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【化28】
市販の３，６－ジクロロピリダジン（ＣＡＳ番号１４１－３０－０、４１３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び市販の６－ｂｏｃ－オクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（ＣＡＳ番号１２８６７５５－２０－１、７５２．９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）がＮ－メチル－２－ピロリジノン（３ｍＬ）に入った混合物に、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（１．１４ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。完全な変換の後、褐色の反応混合物を室温に冷却し、氷水及びブラインに注ぎ、酢酸エチル：ｔＢＭＥ（ｖ／ｖ）１：１で抽出した（３×８０ｍＬ）。有機層を水（８０ｍＬ）及びブライン（８０ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル：ｔＢＭＥ（ｖ／ｖ）１：１（８０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン中０～９０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（８６５ｍｇ、９５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３９．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３４１．１（［｛３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0161】
中間体５Ｂ：１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン；塩酸塩
上記の中間体５Ａ（８６５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）が過剰に乾燥したジクロロメタン（２０ｍＬ）に入った溶液に、室温で４ＭのＨＣｌ（６．３８ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を滴下した。反応混合物を２３℃で５時間撹拌した。完全な変換の後、混合物を真空中で濃縮して、粗標題化合物を淡黄色の泡の塩化水素（７３３ｍｇ）として得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３９．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２４１．１（［｛３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【化29】
上記の中間体５Ａ（８６５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）が過剰に乾燥したジクロロメタン（２０ｍＬ）に入った溶液に、室温で４ＭのＨＣｌ（６．３８ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を滴下した。反応混合物を２３℃で５時間撹拌した。完全な変換の後、混合物を真空中で濃縮して、粗標題化合物を淡黄色の泡の塩化水素（７３３ｍｇ）として得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３９．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２４１．１（［｛３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0162】
中間体５Ｃ：１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン
上記の中間体５Ｂ（７３３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）が１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）に入った懸濁液に、トリエチルアミン（５７７μＬ、４．１３ｍｍｏｌ、１．５５２当量）を添加した。室温で５分間撹拌させた。ホルムアルデヒド、３７％水溶液（４４８．５ｍｇ、４１１μＬ、５．５３ｍｍｏｌ、２．０８当量）を添加し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、４．００当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチし、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、粗標題化合物（６８０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５３．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２５５．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【化30】
上記の中間体５Ｂ（７３３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）が１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）に入った懸濁液に、トリエチルアミン（５７７μＬ、４．１３ｍｍｏｌ、１．５５２当量）を添加した。室温で５分間撹拌させた。ホルムアルデヒド、３７％水溶液（４４８．５ｍｇ、４１１μＬ、５．５３ｍｍｏｌ、２．０８当量）を添加し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、４．００当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチし、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、粗標題化合物（６８０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５３．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２５５．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0163】
実施例５Ａ及び５Ｂ：４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル及び４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル
密封管内で、上記の中間体５Ｃ（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び上記の（４－シアノ－２－ヒドロキシ－６－メチル－フェニル）ボロン酸中間体２Ｅ（４２０．１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）が１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）に入った黄色の溶液に、撹拌しながら炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温（２３℃）で撹拌した。黄色の反応溶液をアルゴン（バルーン）で３分間フラッシュし、続いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０１ｍｇ、２３７μｍｏｌ、０．２０当量）を室温で添加した。黄色の反応混合物をアルゴン（バルーン）で２分間フラッシュし、１００℃（予熱した油浴）で３時間撹拌した。完全な変換の後、オレンジイエロー色の反応混合物を室温に冷却し、分液漏斗に移し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタンで２回（２×５０ｍＬ）逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ－ＨＮ－Ｍに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２中０％～７０％ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ）１１０：１０：１）により精製して、標題化合物（３８３ｍｇ、９１％）をオレンジ色の泡として得て、これをキラルＨＰＬＣ（カラム：キラルＩＫ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ；ＳＦＣ、流量：８０ｍＬ／分、８０バール、２２０ｎｍ、３８％ＭｅＯＨ、０．２％ＤＥＡ）により直接精製した。第１のエナンチオマー（実施例５Ａ）（ｒｔ＝４．５９９分、１０３ｍｇ、２７％）及び第２のエナンチオマー（実施例５Ｂ）（ｒｔ＝４．９９０分、１５７ｍｇ、４１％）をどちらも淡褐色の泡として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
密封管内で、上記の中間体５Ｃ（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び上記の（４－シアノ－２－ヒドロキシ－６－メチル－フェニル）ボロン酸中間体２Ｅ（４２０．１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）が１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）に入った黄色の溶液に、撹拌しながら炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温（２３℃）で撹拌した。黄色の反応溶液をアルゴン（バルーン）で３分間フラッシュし、続いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０１ｍｇ、２３７μｍｏｌ、０．２０当量）を室温で添加した。黄色の反応混合物をアルゴン（バルーン）で２分間フラッシュし、１００℃（予熱した油浴）で３時間撹拌した。完全な変換の後、オレンジイエロー色の反応混合物を室温に冷却し、分液漏斗に移し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタンで２回（２×５０ｍＬ）逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ－ＨＮ－Ｍに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２中０％～７０％ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ）１１０：１０：１）により精製して、標題化合物（３８３ｍｇ、９１％）をオレンジ色の泡として得て、これをキラルＨＰＬＣ（カラム：キラルＩＫ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ；ＳＦＣ、流量：８０ｍＬ／分、８０バール、２２０ｎｍ、３８％ＭｅＯＨ、０．２％ＤＥＡ）により直接精製した。第１のエナンチオマー（実施例５Ａ）（ｒｔ＝４．５９９分、１０３ｍｇ、２７％）及び第２のエナンチオマー（実施例５Ｂ）（ｒｔ＝４．９９０分、１５７ｍｇ、４１％）をどちらも淡褐色の泡として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0164】
参考例ＲＥ－Ａ：２－［６－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
ＲＥ－Ａを国際公開第２０２００２３４７１５号と同様に合成した。
ＲＥ－Ａを国際公開第２０２００２３４７１５号と同様に合成した。
【0165】
参考例ＲＥ－Ｂ：３－メチル－２－［６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
ＲＥ－Ｂを国際公開第２０２００２３４７１５号に記載されているように合成した。
ＲＥ－Ｂを国際公開第２０２００２３４７１５号に記載されているように合成した。
【0166】
実施例６Ａ及び６Ｂ：
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル及び４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル
４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル及び４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル
【化31】
【0167】
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル １－（６－クロロピリダジン－３－イル）－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート
３，６－ジクロロピリダジン（ＣＡＳ番号１４１－３０－０、３００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１，２，３，３ａ，４，５，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＣＡＳ番号１１９６１４７－２７－９、５４８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）がＮ－メチル－２－ピロリジノン（２．０ｍＬ）に入った混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６６６ｍｇ、０．９０ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ、２．５６当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び５％ＬｉＣｌ水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液で３回、水で１回、ブラインで１回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、勾配ヘプタン中０％～５０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（６０３ｍｇ、収率８４％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
３，６－ジクロロピリダジン（ＣＡＳ番号１４１－３０－０、３００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１，２，３，３ａ，４，５，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＣＡＳ番号１１９６１４７－２７－９、５４８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）がＮ－メチル－２－ピロリジノン（２．０ｍＬ）に入った混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６６６ｍｇ、０．９０ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ、２．５６当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び５％ＬｉＣｌ水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液で３回、水で１回、ブラインで１回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、勾配ヘプタン中０％～５０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（６０３ｍｇ、収率８４％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0168】
工程Ｂ：１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル １－（６－クロロピリダジン－３－イル）－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（実施例６、工程Ａ）（５９６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）がジクロロメタン（８．０ｍＬ）に入った溶液に、４ＭのＨＣｌが入ったジオキサン（５．０４ｇ、４．２ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、１０．０５当量）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（６６５ｍｇ、収率９４％、純度６５％）を淡黄色の泡として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｔｅｒｔ－ブチル １－（６－クロロピリダジン－３－イル）－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（実施例６、工程Ａ）（５９６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）がジクロロメタン（８．０ｍＬ）に入った溶液に、４ＭのＨＣｌが入ったジオキサン（５．０４ｇ、４．２ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、１０．０５当量）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（６６５ｍｇ、収率９４％、純度６５％）を淡黄色の泡として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0169】
工程Ｃ：１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン
１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン塩酸塩（実施例６、工程Ｂ）（６６５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量、純度６５％）がジクロロメタン（１０ｍＬ）に入った懸濁液に、アセトアルデヒド（１７２ｍｇ、０．２２ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ、２．４８当量）を添加し、続いて、氷浴冷却下で酢酸ナトリウム（２６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、２．０２当量）を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．５１当量）を０℃で３回に分けて添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製して、標題化合物（２６２ｍｇ、収率５９％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン塩酸塩（実施例６、工程Ｂ）（６６５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量、純度６５％）がジクロロメタン（１０ｍＬ）に入った懸濁液に、アセトアルデヒド（１７２ｍｇ、０．２２ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ、２．４８当量）を添加し、続いて、氷浴冷却下で酢酸ナトリウム（２６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、２．０２当量）を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．５１当量）を０℃で３回に分けて添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製して、標題化合物（２６２ｍｇ、収率５９％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0170】
工程Ｄ：４－［６－（６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル
１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（実施例６、工程Ｃ）（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４－シアノ－２－ヒドロキシ－６－メチル－フェニル）ボロン酸（１７２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．７１当量、中間体２Ｅ）、炭酸セシウム（５５７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１５当量）が１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）及び水（０．９０ｍＬ）に入った混合物をアルゴンでフラッシュし、１００℃で４時間、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、１２ｇ、勾配酢酸エチル中０％～１０％メタノール）によって精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～５０％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって再精製して、標題化合物（１６７ｍｇ、収率７７％）を淡黄色の泡として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（実施例６、工程Ｃ）（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４－シアノ－２－ヒドロキシ－６－メチル－フェニル）ボロン酸（１７２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．７１当量、中間体２Ｅ）、炭酸セシウム（５５７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１５当量）が１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）及び水（０．９０ｍＬ）に入った混合物をアルゴンでフラッシュし、１００℃で４時間、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、１２ｇ、勾配酢酸エチル中０％～１０％メタノール）によって精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～５０％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって再精製して、標題化合物（１６７ｍｇ、収率７７％）を淡黄色の泡として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0171】
工程Ｅ：４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル及び４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル
４－［６－（６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル（実施例６、工程Ｄ）（１６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＳＦＣによるキラル分離（カラムキラルＩＫ、溶出剤Ｂ：４０％メタノール＋０．２％ジエチルアミン）により、２つのエナンチオマー実施例６Ａ（第１の溶出、Ｒｔ＝１．９８分）（７６ｍｇ、収率４６％）を淡褐色の泡として（ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ）、及び実施例６Ｂ（第２の溶出、Ｒｔ＝２．５５分）（７８ｍｇ、収率４８％）を淡褐色の泡として（ＬＣＭＳ：、ｍ／ｚ ３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ）得た。
４－［６－（６－エチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－５－メチル－ベンゾニトリル（実施例６、工程Ｄ）（１６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＳＦＣによるキラル分離（カラムキラルＩＫ、溶出剤Ｂ：４０％メタノール＋０．２％ジエチルアミン）により、２つのエナンチオマー実施例６Ａ（第１の溶出、Ｒｔ＝１．９８分）（７６ｍｇ、収率４６％）を淡褐色の泡として（ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ）、及び実施例６Ｂ（第２の溶出、Ｒｔ＝２．５５分）（７８ｍｇ、収率４８％）を淡褐色の泡として（ＬＣＭＳ：、ｍ／ｚ ３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ）得た。
【0172】
実施例７、７Ａ、及び７Ｂ
３－ヒドロキシ－４－［４－メチル－６－（６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル，４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル及び４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル
３－ヒドロキシ－４－［４－メチル－６－（６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル，４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル及び４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル
【化32】
【0173】
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル １－（６－クロロ－５－メチル－ピリダジン－３－イル）－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート
３，６－ジクロロ－４－メチル－ピリダジン（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮＭＰ（２．０ｍＬ）に溶解させ、１，２，３，３ａ，４，５，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２７７．６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量、ＣＡＳ番号１１９６１４７－２７－９）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６４１．３ｍｇ、８６７μＬ、４．９６ｍｍｏｌ、４．０当量）を反応混合物に添加し、それを１３０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）及びＬｉＣｌ水溶液（１０％、２．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＬｉＣｌ水溶液（１０％、２．０ｍＬ）で２回、水（５．０ｍＬ）で１回、ブライン（５．０ｍＬ）で１回洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配ヘプタン中０％～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ＳＦＣ（カラム：アキラルＴｏｒｕｓ２Ｐｉｃ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、１０％ＭｅＯＨ）により再精製して、標題化合物（１９７．４ｍｇ、収率４１％）を淡黄色の固体として、またｔｅｒｔ－ブチル １－（６－クロロ－４－メチル－ピリダジン－３－イル）－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（５８ｍｇ、１３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
３，６－ジクロロ－４－メチル－ピリダジン（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮＭＰ（２．０ｍＬ）に溶解させ、１，２，３，３ａ，４，５，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２７７．６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量、ＣＡＳ番号１１９６１４７－２７－９）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６４１．３ｍｇ、８６７μＬ、４．９６ｍｍｏｌ、４．０当量）を反応混合物に添加し、それを１３０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）及びＬｉＣｌ水溶液（１０％、２．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＬｉＣｌ水溶液（１０％、２．０ｍＬ）で２回、水（５．０ｍＬ）で１回、ブライン（５．０ｍＬ）で１回洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配ヘプタン中０％～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ＳＦＣ（カラム：アキラルＴｏｒｕｓ２Ｐｉｃ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、１０％ＭｅＯＨ）により再精製して、標題化合物（１９７．４ｍｇ、収率４１％）を淡黄色の固体として、またｔｅｒｔ－ブチル １－（６－クロロ－４－メチル－ピリダジン－３－イル）－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（５８ｍｇ、１３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0174】
工程Ｂ：１－（６－クロロ－５－メチル－ピリダジン－３－イル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン；塩化水素
上記のｔｅｒｔ－ブチル １－（６－クロロ－５－メチル－ピリダジン－３－イル）－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１．６ｍＬ）及びメタノール（０．８ｍＬ）に溶解させた。その後、４ＭのＨＣｌが入ったジオキサン（１．２ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ、９．０当量）を反応混合物に滴下し、それを室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１８０ｍｇ、収率８８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
上記のｔｅｒｔ－ブチル １－（６－クロロ－５－メチル－ピリダジン－３－イル）－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１．６ｍＬ）及びメタノール（０．８ｍＬ）に溶解させた。その後、４ＭのＨＣｌが入ったジオキサン（１．２ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ、９．０当量）を反応混合物に滴下し、それを室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（１８０ｍｇ、収率８８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0175】
工程Ｃ：１－（６－クロロ－５－メチル－ピリダジン－３－イル）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン
上記の１－（６－クロロ－５－メチル－ピリダジン－３－イル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン；塩化水素（２００ｍｇ、６９１．６μｍｏｌ、１．０当量）を１，２－ジクロロエタン（６．６ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０７．８ｍｇ、１４８μＬ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５４当量）に溶解させた。５分間の撹拌の後、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１２５．８ｍｇ、１１５．４μＬ、１．６ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８６．３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、４．０当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチし、ＤＣＭ（＋２％ＭｅＯＨ）で５回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配ジクロロメタン中０％～５％メタノール）により精製して、標題化合物（１２３ｍｇ、収率６３％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
上記の１－（６－クロロ－５－メチル－ピリダジン－３－イル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン；塩化水素（２００ｍｇ、６９１．６μｍｏｌ、１．０当量）を１，２－ジクロロエタン（６．６ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０７．８ｍｇ、１４８μＬ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５４当量）に溶解させた。５分間の撹拌の後、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１２５．８ｍｇ、１１５．４μＬ、１．６ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８６．３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、４．０当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチし、ＤＣＭ（＋２％ＭｅＯＨ）で５回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配ジクロロメタン中０％～５％メタノール）により精製して、標題化合物（１２３ｍｇ、収率６３％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0176】
工程Ｄ：３－ヒドロキシ－４－［４－メチル－６－（６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル
上記の１－（６－クロロ－５－メチル－ピリダジン－３－イル）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（５０ｍｇ、１８７μｍｏｌ、１．０当量）、市販の（４－シアノ－２－ヒドロキシ－フェニル）ボロン酸（４９．５ｍｇ、３０４μｍｏｌ、１．６当量；ＣＡＳ番号なし）、炭酸カリウム（１１９ｍｇ、８６０μｍｏｌ、４．６当量）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２３．１ｍｇ、２８．３μｍｏｌ、０．１５当量）が１，４－ジオキサン（１．１９ｍＬ）及び水（０．５９ｍＬ）に入った混合物をアルゴンでフラッシュし、９５℃で一晩撹拌した。その後、（４－シアノ－２－ヒドロキシ－フェニル）ボロン酸（４９．５３ｍｇ、３０４μｍｏｌ、１．６当量）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２３．１ｍｇ、２８．３μｍｏｌ、０．１５当量）を反応混合物に添加し、９５℃で５時間撹拌を続けた。反応混合物を室温に冷却し、その後、酢酸エチル及び半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３００ｍｍ；勾配ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＥＡ）により再精製して、標題化合物（８ｍｇ、収率１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４８．２［Ｍ－Ｈ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ．
上記の１－（６－クロロ－５－メチル－ピリダジン－３－イル）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（５０ｍｇ、１８７μｍｏｌ、１．０当量）、市販の（４－シアノ－２－ヒドロキシ－フェニル）ボロン酸（４９．５ｍｇ、３０４μｍｏｌ、１．６当量；ＣＡＳ番号なし）、炭酸カリウム（１１９ｍｇ、８６０μｍｏｌ、４．６当量）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２３．１ｍｇ、２８．３μｍｏｌ、０．１５当量）が１，４－ジオキサン（１．１９ｍＬ）及び水（０．５９ｍＬ）に入った混合物をアルゴンでフラッシュし、９５℃で一晩撹拌した。その後、（４－シアノ－２－ヒドロキシ－フェニル）ボロン酸（４９．５３ｍｇ、３０４μｍｏｌ、１．６当量）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２３．１ｍｇ、２８．３μｍｏｌ、０．１５当量）を反応混合物に添加し、９５℃で５時間撹拌を続けた。反応混合物を室温に冷却し、その後、酢酸エチル及び半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３００ｍｍ；勾配ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＥＡ）により再精製して、標題化合物（８ｍｇ、収率１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４８．２［Ｍ－Ｈ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ．
【0177】
工程Ｅ：４－［６－［（３ａＳ，７ａＲ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル及び４－［６－［（３ａＲ，７ａＳ）－６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル
上記の３－ヒドロキシ－４－［４－メチル－６－（６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル（６０ｍｇ）を上に記載の通りに調製した。ＳＦＣを介したキラル分離（カラム：キラルＡＤ－Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、２０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＤＥＡ）の後、化合物７Ａ（第１の溶出、Ｒｔ＝２．１６分；２０．６ｍｇ、収率８％）を淡黄色の固体として、また、化合物７Ｂ（第２の溶出、Ｒｔ＝２．１６分；１１．４ｍｇ、収率４％）を淡黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４８．２［Ｍ－Ｈ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ．
上記の３－ヒドロキシ－４－［４－メチル－６－（６－メチル－３，３ａ，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］ベンゾニトリル（６０ｍｇ）を上に記載の通りに調製した。ＳＦＣを介したキラル分離（カラム：キラルＡＤ－Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、２０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＤＥＡ）の後、化合物７Ａ（第１の溶出、Ｒｔ＝２．１６分；２０．６ｍｇ、収率８％）を淡黄色の固体として、また、化合物７Ｂ（第２の溶出、Ｒｔ＝２．１６分；１１．４ｍｇ、収率４％）を淡黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４８．２［Ｍ－Ｈ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ．
【0178】
実施例８：
４－［４－エチル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル
４－［４－エチル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル
【化33】
【0179】
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（６－クロロ－５－エチル－ピリダジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
密封管内で、（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４．５３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、２．０当量、ＣＡＳ番号１８８１１１－７９－７）及び３，６－ジクロロ－４－エチル－ピリダジン（２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量、ＣＡＳ番号１０７２８－５４－６）がＮ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（３．６５ｇ、４．９３ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ、２．５当量）に入った純混合物を密封し、１３０℃（予熱した油浴）で一晩撹拌した。粘性のある褐色の反応混合物を温水（約５０℃、約１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（約５０ｍｌ）を使用して油状混合物を移した。褐色の反応溶液を１０分間撹拌し、分液漏斗に移し、酢酸エチルで２回（２×約１００ｍＬ）抽出した。有機層を水（約５０ｍＬ）及びブライン（約５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。褐色の粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％～４０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（１．３２ｇ、収率３４％）を黄色の泡として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３４１．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
密封管内で、（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４．５３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、２．０当量、ＣＡＳ番号１８８１１１－７９－７）及び３，６－ジクロロ－４－エチル－ピリダジン（２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量、ＣＡＳ番号１０７２８－５４－６）がＮ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（３．６５ｇ、４．９３ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ、２．５当量）に入った純混合物を密封し、１３０℃（予熱した油浴）で一晩撹拌した。粘性のある褐色の反応混合物を温水（約５０℃、約１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（約５０ｍｌ）を使用して油状混合物を移した。褐色の反応溶液を１０分間撹拌し、分液漏斗に移し、酢酸エチルで２回（２×約１００ｍＬ）抽出した。有機層を水（約５０ｍＬ）及びブライン（約５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。褐色の粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％～４０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（１．３２ｇ、収率３４％）を黄色の泡として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３４１．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0180】
第２のピークとして、（３Ｒ）－３－［（６－クロロ－４－エチル－ピリダジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５４５ｍｇ、収率１３％）を淡黄色の泡として単離した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３４１．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0181】
工程Ｂ：６－クロロ－５－エチル－Ｎ－［（３Ｒ）－３－ピペリジル］ピリダジン－３－アミン；塩化水素
上記のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（６－クロロ－５－エチル－ピリダジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（９４３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）がジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）に入った溶液に、４ＭのＨＣｌが入った１，４－ジオキサン（８．３ｇ，６．９２ｍＬ，２７．６７ｍｍｏｌ、１０当量）を周囲温度で滴下した。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、標題化合物を淡黄色の固体として得た（７８６ｍｇ、収率９７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２４３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
上記のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（６－クロロ－５－エチル－ピリダジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（９４３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）がジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）に入った溶液に、４ＭのＨＣｌが入った１，４－ジオキサン（８．３ｇ，６．９２ｍＬ，２７．６７ｍｍｏｌ、１０当量）を周囲温度で滴下した。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、標題化合物を淡黄色の固体として得た（７８６ｍｇ、収率９７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２４３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0182】
工程Ｃ：６－クロロ－５－エチル－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］ピリダジン－３－アミン
上記の６－クロロ－５－エチル－Ｎ－［（３Ｒ）－３－ピペリジル］ピリダジン－３－アミン；塩化水素（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）が過剰に乾燥したジクロロメタン（１５ｍＬ）に入った懸濁液に、アセトアルデヒド（１５８．９ｍｇ、２０４μＬ、３．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、続いて、氷浴冷却しながら酢酸ナトリウム（２９６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６２．６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．８当量）を０℃で添加し、５分間撹拌を続け、その後室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で注意深く塩基性化し、その後、ジクロロメタンジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配ジクロロメタン中０％～１００％；ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ １１０：１０：１）により精製して、標題化合物（２０４ｍｇ、収率５３％）を淡褐色の油として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２６９．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２７１．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
上記の６－クロロ－５－エチル－Ｎ－［（３Ｒ）－３－ピペリジル］ピリダジン－３－アミン；塩化水素（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）が過剰に乾燥したジクロロメタン（１５ｍＬ）に入った懸濁液に、アセトアルデヒド（１５８．９ｍｇ、２０４μＬ、３．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、続いて、氷浴冷却しながら酢酸ナトリウム（２９６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６２．６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．８当量）を０℃で添加し、５分間撹拌を続け、その後室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で注意深く塩基性化し、その後、ジクロロメタンジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配ジクロロメタン中０％～１００％；ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ １１０：１０：１）により精製して、標題化合物（２０４ｍｇ、収率５３％）を淡褐色の油として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２６９．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２７１．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0183】
工程Ｄ：４－［４－エチル－６－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］ピリダジン－３－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル
上記の（６－クロロ－５－エチル－ピリダジン－３－イル）－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミン（１３４ｍｇ、４９９μｍｏｌ、１．０当量）、市販の（４－シアノ－２－ヒドロキシ－フェニル）ボロン酸（１１８．５ｍｇ、６９８μｍｏｌ、１．４当量、ＣＡＳ番号なし）及び炭酸セシウム（４８７．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）が１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に入った混合物に、アルゴン下でＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６３．３ｍｇ、７４．７８ｕｍｏｌ、０．１５当量、ＣＡＳ番号１４４５０８５－５５－１）を添加した。反応混合物を密封管内で１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）及び半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配ジクロロメタン中０％～１００％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ １１０：１０：１））により精製し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４４ｍｇ、収率２５％）を白色の非晶質の（ａｍｏｒｐｈ）凍結乾燥固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
上記の（６－クロロ－５－エチル－ピリダジン－３－イル）－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミン（１３４ｍｇ、４９９μｍｏｌ、１．０当量）、市販の（４－シアノ－２－ヒドロキシ－フェニル）ボロン酸（１１８．５ｍｇ、６９８μｍｏｌ、１．４当量、ＣＡＳ番号なし）及び炭酸セシウム（４８７．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）が１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に入った混合物に、アルゴン下でＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６３．３ｍｇ、７４．７８ｕｍｏｌ、０．１５当量、ＣＡＳ番号１４４５０８５－５５－１）を添加した。反応混合物を密封管内で１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）及び半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配ジクロロメタン中０％～１００％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ １１０：１０：１））により精製し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４４ｍｇ、収率２５％）を白色の非晶質の（ａｍｏｒｐｈ）凍結乾燥固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0184】
実施例Ａ’
式Ｉｂの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
式Ｉｂの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
【表5】
【0185】
実施例Ｂ’
式Ｉｂの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
式Ｉｂの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
【表6】
【0186】
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
式Ｉの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
【表7】
【0187】
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
式Ｉの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
【表8】
【図1】
【国際調査報告】