特表 2024-540613 がんの治療のためのシタラビン－アミノ酸系プロドラッグ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】がんの治療のためのシタラビン－アミノ酸系プロドラッグ

(51)【国際特許分類】

   C07H 19/09 20060101AFI20241024BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 38/05 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20241024BHJP

   C07K 5/072 20060101ALN20241024BHJP

【ＦＩ】

C07H19/09

A61K31/7068

A61K38/05

A61P35/00

A61P35/02

A61P35/04

C07K5/072

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024529967

(86)(22)【出願日】2022-11-20

(85)【翻訳文提出日】2024-06-25

(86)【国際出願番号】 IL2022051234

(87)【国際公開番号】W WO2023089617

(87)【国際公開日】2023-05-25

(31)【優先権主張番号】63/281,689

(32)【優先日】2021-11-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518181121

【氏名又は名称】バイオサイト リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001379

【氏名又は名称】弁理士法人大島特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ゲングリノヴィッチ、ステラ

(72)【発明者】

【氏名】リドル－ハダス、ラミー

(72)【発明者】

【氏名】シュミロフ、マルガリータ

【テーマコード（参考）】

4C057

4C084

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C057BB02

4C057DD03

4C057LL20

4C084AA02

4C084AA03

4C084AA07

4C084BA08

4C084BA14

4C084BA15

4C084BA16

4C084BA23

4C084BA35

4C084CA59

4C084MA13

4C084MA22

4C084MA23

4C084MA28

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA43

4C084MA52

4C084MA55

4C084MA65

4C084MA66

4C084NA15

4C084ZB26

4C084ZB27

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086EA17

4C086GA13

4C086GA14

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA17

4C086MA22

4C086MA23

4C086MA28

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA65

4C086MA66

4C086NA15

4C086ZB26

4C086ZB27

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA11

4H045BA72

4H045EA28

4H045FA40

4H045FA50

4H045GA25

(57)【要約】

本発明は、がんの治療における使用のための、アミノ酸シタラビンを含むコンジュゲート、特に、シタラビン、及びアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、又はグルタミンから選択される２つ以上のアミノ酸のコンジュゲートに関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の式（Ａ）又はその異性体の構造によって表される、シタラビン残基及び少なくとも２つのアミノ酸のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５が、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
Ｒ^４が、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも１つが、アミノ酸残基である。

【請求項2】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、又はＲ^４の前記アミノ酸残基が、互いに独立して、α－カルボン酸又はカルボン酸側鎖を介して前記シタラビンに結合している、請求項１に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^５の前記アミノ酸が、α－アミノ、α－カルボン酸、又はカルボン酸側鎖を介してＲ^４に結合している、請求項１に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つが、互いに異なる、請求項１に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つが、互いに同一である、請求項１に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^１、Ｒ^２、又はＲ^３が、アミノ酸残基である場合、前記アミノ酸残基が、Ｒ^４と同じである、請求項１に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^１、Ｒ^２、又はＲ^３が、アミノ酸残基である場合、前記アミノ酸残基が、Ｒ^４とは異なる、請求項１に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^４及びＲ^５が、互いに同一のアミノ酸残基である、請求項１に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^４及びＲ^５が、互いに異なるアミノ酸残基である、請求項１に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、又はＲ^３のうちの少なくとも１つが、Ｈではなく、Ｒ^５が、Ｈである、請求項１に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、Ｒ^５が、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

下記の式（Ｂ）又はその異性体の構造によって表されるように、
Ｒ^４が、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、又はＲ^５のうちの少なくとも１つが、Ｈではない、請求項１～１１のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、又はＲ^３のうちの少なくとも１つが、Ｈではなく、Ｒ^５が、Ｈである、請求項１２に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
Ｒ^５が、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１２に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５が、互いに独立して、Ｈ又はアスパラギン酸残基である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｒ^１が、アスパラギン酸残基である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｒ^２が、アスパラギン酸残基である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｒ^３が、アスパラギン酸残基である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

Ｒ^５が、アスパラギン酸残基である、請求項１２及び１４～１５のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、Ｈである、請求項１２、１４、及び１９のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、アスパラギン酸である、請求項１２～１５及び１９のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

Ｒ^５が、Ｈである、請求項１５～１８のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも２つが、アスパラギン酸である、請求項１２～１９のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項24】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５が、互いに独立して、Ｈ又はグルタミン酸残基である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

Ｒ^１が、グルタミン酸残基である、請求項１２～１４及び２４のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

Ｒ^２が、グルタミン酸残基である、請求項１２～１４及び２４のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

Ｒ^３が、グルタミン酸残基である、請求項１２～１４及び２４のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

Ｒ^５が、グルタミン酸残基である、請求項１２～１４及び２４のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、Ｈである、請求項２８に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項30】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、グルタミン酸である、請求項１４及び２４のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項31】

Ｒ^５が、Ｈである、請求項２４～２７のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項32】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも２つが、グルタミン酸である、請求項１２～１４及び２４～２９のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項33】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５が、互いに独立して、Ｈ又はアラニン残基である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

Ｒ^１が、アラニン残基である、請求項１２～１４及び３３のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項35】

Ｒ^２が、アラニン残基である、請求項１２～１４及び３３のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項36】

Ｒ^３が、アラニン残基である、請求項１２～１４及び３３のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項37】

Ｒ^５が、アラニン残基である、請求項１２～１４及び３３のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項38】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、Ｈである、請求項３７に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項39】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、アラニン残基である、請求項１４及び３３のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項40】

Ｒ^５が、Ｈである、請求項３３～３６のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項41】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも２つが、アラニン残基である、請求項１２～１４及び３３～３７のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項42】

下記の式（Ｃ）又はその異性体の構造によって表されるように、
Ｒ^４が、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも１つが、水素（Ｈ）ではない、請求項１～１１のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項43】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、又はＲ^３のうちの少なくとも１つが、Ｈではなく、Ｒ^５が、Ｈである、請求項４２に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項44】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、Ｒ^５が、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項４２に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項45】

前記薬学的に許容される塩が、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタリン酸、カンファースルホン酸、トルエンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、シクラミン酸、ジ（ｔ－ブチル）－ナフタレンスルホン酸、ジ（ｔ－ブチル）－ナフタレンジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、グリセロリン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン（イセチオン）酸、メドロン（ビスホスホン）酸、メタリン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、及び硝酸からなる群から選択される有機酸又は無機酸の塩である、請求項１～４４のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項46】

前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩である、請求項１～４５のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項47】

前記薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸である、請求項１～４６のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。

【請求項48】

請求項１～４７のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。

【請求項49】

がん又は前がん性状態若しくは障害の治療を必要とする対象においてがん又は前がん性状態若しくは障害を治療する方法であって、
請求項４８に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。

【請求項50】

前記がんが、転移性がんである、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記がんが、非固形腫瘍若しくは固形腫瘍、又はそれらの組み合わせである、請求項４９に記載の方法。

【請求項52】

前記固形腫瘍が、中枢神経系（ＣＮＳ）中の腫瘍、肝臓がん、結腸直腸がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、膀胱がん、子宮頸がん、頭頸部腫瘍、外陰がん、及び皮膚科学的新生物を含む、請求項４９に記載の方法。

【請求項53】

前記非固形腫瘍が、白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫を含む、請求項５１に記載の方法。

【請求項54】

前記がんが、血液がん及び非血液がんからなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。

【請求項55】

前記血液がんが、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）からなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）からなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。

【請求項58】

前記薬学的組成物が、非経口、経口、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脳内、脳室内、髄腔内、皮内、又は吸入投与経路を介して投与される、請求項４９～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記薬学的組成物が、経口又は非経口投与される、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記薬学的組成物が、静脈内、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脳内、脳室内、髄腔内、又は皮内投与される、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

式（Ｉ）が、０．１～１０ｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項４９～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

式（Ｉ）が、０．１～０．３ｇ／ｍ^２、０．３～０．６ｇ／ｍ^２、０．６～１．０ｇ／ｍ^２、１．０～１．５ｇ／ｍ^２、１．５～３ｇ／ｍ^２、３～５ｇ／ｍ^２、５～８ｇ／ｍ^２、又は８～１０ｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

錠剤、丸剤、ドラジェ、ロゼンジ、カプセル、粉末、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、溶液、エマルジョン、エアロゾルスプレー、及び、徐放性製剤からなる群から選択される剤形で製剤化された、請求項４８に記載の薬学的組成物を含む、剤形。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、がんの治療における使用のための薬物の糖及びシトシン部分の両方で置換された、シタラビンと、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、又はグルタミンから選択される少なくとも２つのアミノ酸と、を含む、コンジュゲートの活性プロドラッグに関する。特に、本発明は、がん又は前がん状態若しくは障害の治療における使用のための、シタラビン、アスパラギン酸、及び／又は追加のアミノ酸のプロドラッグコンジュゲートに関する。

【背景技術】

【0002】

抗増殖性薬物

【0003】

抗代謝産物、抗新生物剤、又は共有結合性ＤＮＡ結合薬物としても知られる抗増殖性薬物は、重要な代謝経路を阻害することによって作用し、悪性疾患の治療において一般的に使用される。しかしながら、正常細胞に対するそれらの高い毒性及び重度の副作用は、治療剤としてのそれらの使用を制限する。望ましくない副作用には、骨髄中の幹細胞、腸管の上皮細胞、毛包細胞などのような、急速に分裂する正常細胞に対する細胞毒性効果に起因する、貧血、嘔吐、及び脱毛が含まれる。

【0004】

ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体

【0005】

がんのための現在の化学療法治療のかなりの割合は、代謝及び調節経路を破壊することができる天然プリン又はピリミジンヌクレオシドを模倣する能力を有する抗代謝産物、特に修飾されたヌクレオシド類似体の使用を伴う。ヌクレオシド類似体は、核酸への組み込みについてそれらの生理学的対応物と競合し、白血病の治療において重要な地位を獲得している。これらの分子は、ヌクレオシドトランスポーターによって取り込まれ、次いでそれらの一リン酸塩、二リン酸塩、及び三リン酸塩形態にリン酸化することができ、それらは、例えば鎖停止剤又はリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤として作用することによって、ＤＮＡ／ＲＮＡ合成及び修復を妨げることができる。他の注目すべき作用様式には、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼなどの、ＤＮＡ調節タンパク質の阻害を通した、エピジェネティック調節が含まれる。化学療法治療レジメンのための承認された抗がんヌクレオシド類似体の選択された現在の例としては、カペシタビン、ゲムシタビン、クロファラビン、及びシタラビン（Ａｒａ－Ｃ）が挙げられる。後者の化合物は、アラビノースヌクレオシド；元々は海綿Ｃｒｙｐｔｏｔｈｅｔｈｙａ ｃｒｙｐｔａから単離されたが、ここで合成的に生成された抗代謝産物の特有のクラスに属する。それらは、シトシンとアラビノシド糖との間のＮ－グリコシル結合と比較して、シス構成における２'－ＯＨ基の存在によって、生理学的デオキシリボヌクレオシドとは異なっている。いくつかのアラビノースヌクレオシドは、有用な抗腫瘍及び抗ウイルス効果を有する。このクラスの最も活性な細胞毒性剤は、シトシンアラビノシドＡｒａ－Ｃである。シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）などの白血球のがんを治療するための最も効果的な薬物の１つである。しかしながら、シタラビンは、高度に毒性であり、小脳毒性及び骨髄抑制などの重度の副作用を有する。したがって、中間及び高用量シタラビン治療は、高齢の患者及び不健康な患者では限定されており、多くの場合、制限されている。

【0006】

シチジン抗代謝産物の領域における類似体開発の１つの目的は、Ａｒａ－Ｃの生物学的活性を保存するが、急速な脱アミノ化及び不活性化を受けない化合物を見出すことである。いくつかの臨床試験において抗白血病活性を示すが、望ましくない副作用を有する、シクロ－シチジン（Ｈｏ ＤＨＷ，１９７４）及びＮ^４－ベヘノイルＡｒａ－Ｃ（Ｋｏｄａｍａ ｅｔ ａｌ．，１９８９）を含む、いくつかのデアミナーゼ耐性類似体が開発されている（Ｗｏｏｄｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，１９８０）。他の代表的な化合物は、Ｎ^４－パルミトイル－Ａｒａ－Ｃ、２'－アジド－２'－デオキシＡｒａ－Ｃ、Ａｒａ－Ｃの５'－（コルチゾン２１－ホスホリル）エステル、Ａｒａ－Ｃの５'－アシルエステル（例えば、５'－パルミチン酸エステル）、Ｎ^４ベヘノイル－ａｒａ－Ｃ、ポリ－Ｈ^５（２－ヒドロキシエチル）－Ｌ－グルタミンとのＡｒａ－Ｃコンジュゲート、ジヒドロ－５－アザシチジン、５－アザ－アラビノシルシトシン、５－アザ－２'－デオキシシチジン、及び２'－２'－ジフルオロデオキシシチジンである（Ｈａｒｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９０及びＨｅｉｎｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８）。

【0007】

Ｎ^４－アスパルチル－シタラビン又はグルタミン酸（Ｇｌｕ）－（シタラビン）又はＮ４－グルタミル－シタラビンとしても知られるアスパラギン酸（Ａｓｐ）－（シタラビン）などのシタラビンのＮ－アミノ酸誘導体は、安定なアミド結合を形成するアミノ酸の側鎖によるシタラビン－アミンの遮断によるデアミナーゼ耐性類似体である（米国特許第７，９８９，１８８号及び同第８，９９３，２７８号）。

【0008】

シタラビン代謝

【0009】

シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）などのヌクレオチド系薬物が細胞内で輸送されると、その細胞毒性効果のために活性化が必要となる。第１の代謝ステップは、デオキシシチジンキナーゼによるシタラビンのシタラビン－一リン酸塩（Ａｒａ－ＣＭＰ）への変換である。Ａｒａ－ＣＭＰは、その後、ピリジン一リン酸塩キナーゼ及びピリジン二リン酸塩キナーゼによって、それぞれ、二リン酸塩（Ａｒａ－ＣＤＰ）及び三リン酸塩（Ａｒａ－ＣＴＰ）にリン酸化される。Ａｒａ－ＣＴＰは、Ａｒａ－Ｃの活性代謝産物であり、ＤＮＡポリメラーゼによるＤＮＡ取り込みについて天然基質デオキシシチジン三リン酸塩（ｄＣＴＰ）と競合する。取り込み後、それは、鎖伸長及び修復を妨げるＤＮＡ鎖停止剤として機能する。Ａｒａ－Ｃ細胞毒性は、急速ＤＮＡ合成の期間中、細胞周期のＳ期において最も効果的である（書籍：Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，７^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００）。

【0010】

Ａｒａ－Ｃの異化は、Ａｒａ－Ｃ及びＡｒａ－ＣＭＰを、それぞれ、不活性代謝産物Ａｒａ－Ｕ及びＡｒａ－ＵＭＰに変換する２つの主要な酵素、シチジンデアミナーゼ及びデオキシシチジンデアミナーゼを伴う。

【0011】

プロドラッグ及び増殖性疾患

【0012】

増加したバイオアベイラビリティ又は増加した部位特異性などの所望の特徴を付与するためのプロドラッグの使用は、医薬開発の技術分野で認識されている概念である。例えば、抗体への薬物の直接的又は間接的なコンジュゲーションは、薬物の最小限の解離で標的部位に到達することができる安定なコンジュゲートを作製する。薬物標的化は、最大効力のために薬物の選択的放出の機序と組み合わせられ得る。

【0013】

米国特許第４，２９６，１０５号は、インビトロでドキソルビシンよりも高い抗腫瘍活性及び低い毒性を有する、アミノ酸残基のヒドロキシ基で任意に置換されたアミノ酸に結合したドキソルビシン誘導体を記載する。

【0014】

米国特許第５，９６２，２１６号は、標的細胞によって分泌される１つの因子又は複数の因子によって切断されるまで細胞に入ることができない腫瘍活性化プロドラッグを教示する。

【0015】

米国特許第５，６５０，３８６号は、少なくとも１つの活性剤、及び活性剤の担体として作用する、少なくとも１つの修飾された非αアミノ酸又はポリアミノ酸を含む組成物を教示する。アミノ酸修飾は、少なくとも１つの遊離アミン基のアシル化又はスルホン化を含む。

【0016】

米国特許第６，６２３，７３１号、同第６，４２８，７８０号、及び同第６，３４４，２１３号は、生物活性剤のための担体として修飾されたアミノ酸を含む非共有混合物を教示する。

【0017】

米国特許第５，１０６，９５１号は、オリゴペプチド上の２つの芳香族側鎖間に非共有結合的にインターカレートされた芳香族薬物と、がん細胞を標的とするためにオリゴペプチドに共有結合した抗体又は抗体断片と、を含む、コンジュゲートを開示する。

【0018】

米国特許第６，６１７，３０６号は、治療剤、担体、及びジスルフィド結合によって結合した治療剤のインビボ送達のための担体を教示する。米国特許第６，６１７，３０６号によると、担体は、ポリマー、並びにチオール化合物のチオール基及び治療剤のチオール基がジスルフィド結合を形成するように、ポリマーにコンジュゲートされた少なくとも１つのチオール化合物を含む。

【0019】

国際特許出願公開第００／３３８８８号は、標的細胞に入ることができる治療剤、オリゴペプチド、安定化基、及び任意のリンカーを含む、切断可能な抗腫瘍及び抗炎症化合物を教示する。

【0020】

国際特許出願公開第２００５／０７２０６１号並びに米国特許第７，９８９，１８８号及び同第８，９９３，２７８号は、アミノ酸側鎖の官能基に共有結合した薬物を含む化合物を開示しており、そのような化合物は、薬物を新生細胞に標的化するのに有用である。

【0021】

Ｍａｎｆｒｅｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，（２０００）は、ＣＤ４陽性細胞を標的とするためのペプチドＴ－Ａｒａ－Ｃコンジュゲートの合成を開示する。

【0022】

抗腫瘍活性を有するが、正常組織に対する低減した細胞毒性を有するがん患者の化合物に投与することを含む、がんを治療する方法についての満たされていない必要性が依然として存在する。

【発明の概要】

【0023】

いくつかの実施形態において、本発明は、下記の式（Ａ）又はその異性体の構造によって表される、シタラビン残基及び少なくとも２つのアミノ酸のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0024】

【化1】

【0025】

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５が、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
Ｒ^４が、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも１つが、アミノ酸残基である。

【0026】

いくつかの実施形態において、本発明は、下記の式（Ｂ）又はその異性体の構造によって表される、シタラビン残基及び少なくとも２つのアミノ酸のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0027】

【化2】

【0028】

式中、
Ａｓｐが、アスパラギン酸残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５が、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも１つが、水素（Ｈ）ではない。

【0029】

いくつかの実施形態において、本発明は、下記の式（Ｃ）又はその異性体の構造によって表される、シタラビン残基及び少なくとも２つのアミノ酸のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0030】

【化3】

【0031】

式中、
Ｇｌｕが、グルタミン酸残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５が、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも１つが、水素（Ｈ）ではない。

【0032】

いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載のコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。

【0033】

いくつかの実施形態において、本発明は、錠剤、丸剤、ドラジェ、ロゼンジ、カプセル、粉末、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、溶液、エマルジョン、エアロゾルスプレー、及び、徐放性製剤からなる群から選択される剤形で製剤化された、本明細書に記載の組成物を含む、剤形を提供する。

【0034】

いくつかの実施形態において、本発明は、がん又は前がん性状態若しくは障害の治療を必要とする対象においてがん又は前がん性状態若しくは障害を治療する方法であって、本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。他の実施形態では、がんは、非固形腫瘍若しくは固形腫瘍、又はそれらの組み合わせである。他の実施形態では、固形腫瘍は、中枢神経系（ＣＮＳ）中の腫瘍、肝臓がん、結腸直腸がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、膀胱がん、子宮頸がん、頭頸部腫瘍、外陰がん、及び皮膚科学的新生物を含む。他の実施形態では、非固形腫瘍は、白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫を含む。他の実施形態では、がんは、血液がん及び非血液がんからなる群から選択される。他の実施形態では、血液がんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）からなる群から選択される。

【図面の簡単な説明】

【0035】

【図1】９２．８％の面積純度で、１６．６分で生成物のメインピークを示す、２４７ｎｍで検出された、コンジュゲート１ｂのＨＰＬＣ分析を示す。

【図2】２１４、２４７、及び２９９ｎｍで生成物の３つのメインピークを示す、分光光度計による２つのアスパラギン酸を有するシタラビンの分析を示す。

【図3】生成物の分子量を４７３ｇ／ｍｏｌとして示す、質量分析計によるコンジュゲート１ｂの分析を示す。

【図4】ヒト及びマウス白血病細胞増殖に対するインビトロでの２つのアスパラギン酸を有するシタラビンの効果を示す。ＭＯＬＴ－４及びＬ１２１０の両方の細胞増殖は、２つのアスパラギン酸を有するシタラビンによって阻害される。

【図5】ＲＰＭＩ培地中の２つのアスパラギン酸を有するシタラビンの安定性を、その分解生成物：アスパシタラビン及びシタラビンと比較した相対パーセンテージ（％）で示す。２つのアスパラギン酸を有するシタラビンの主な分解生成物は、アスパシタラビンである。

【図6】血清を有するＲＰＭＩ培地中の２つのアスパラギン酸を有するシタラビンの安定性を、その分解生成物：アスパシタラビン（ＢＳＴ－２３６）及びシタラビンと比較した相対パーセンテージ（％）で示す。

【発明を実施するための形態】

【0036】

本発明は、治療剤に共有結合した少なくとも２つのアミノ酸のコンジュゲートの薬学的に許容される塩形態を提供する。特に、本発明は、プリン類似体を含むヌクレオチド薬物、又は抗代謝産物薬物、及び少なくとも２つのアミノ酸残基を含むコンジュゲートの薬学的に許容される塩、これらのコンジュゲートを含む薬学的組成物、並びにがん又は前がん状態若しくは障害の治療のためのそれらの使用に関する。

【0037】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の構造によって表される、ヌクレオチド薬物（Ｄ）及び少なくとも２つのアミノ酸のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩であって、
（ＡＡ３）_ｙ－ＡＡ１－Ｄ－（ＡＡ２）_Ｘ （Ｉ）
式中、
Ｄが、ヌクレオシド薬物を示し、薬物が、プリン類似体、又は抗代謝産物からなる群から選択され、
ＡＡ１が、アミノ酸残基であり、ＡＡ１及びＤが、アミド、エステル、エーテル、チオアミド、チオエステル、チオエーテル、尿素、アミン、ケトン、アルキルリンカー、及びカルバメートから選択される基を介して結合しており、
（ＡＡ２）_Ｘが、Ｄ上でｘ回繰り返される、アミノ酸残基であり、ｘが、０～１０であり、ＡＡ２及びＤが、アミド、エステル、エーテル、チオアミド、チオエステル、チオエーテル、尿素、アミン、ケトン、アルキルリンカー、及びカルバメートから選択される基を介して結合しており、
（ＡＡ３）_ｙが、ＡＡ１上でｙ回繰り返される、アミノ酸残基であり、ｙが、０～１であり、ＡＡ３及びＡＡ１が、アミド、エステル、エーテル、チオアミド、チオエステル、チオエーテル、尿素、アミン、ケトン、アルキルリンカー、及びカルバメートから選択される基を介して結合しており、
ｘ＋ｙ≧１である、コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0038】

別の実施形態では、当該プリン類似体は、チオグアニン、アザチオプリン、メルカプトプリン、クロファラビン、ペントスタチン、クラドリビン、及びフルダラビンから選択される。別の実施形態では、当該プリン類似体は、チオグアニンである。別の実施形態では、当該プリン類似体は、アザチオプリンである。別の実施形態では、当該プリン類似体は、メルカプトプリンである。別の実施形態では、当該プリン類似体は、クロファラビンである。別の実施形態では、当該プリン類似体は、ペントスタチンである。別の実施形態では、当該プリン類似体は、クラドリビンである。別の実施形態では、当該プリン類似体は、フルダラビンである。

【0039】

別の実施形態では、当該抗代謝産物は、５－フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、及びフォトトレキサートから選択される。別の実施形態では、当該抗代謝産物は、５－フルオロウラシルである。別の実施形態では、当該抗代謝産物は、カペシタビンである。別の実施形態では、当該抗代謝産物は、シタラビンである。別の実施形態では、当該抗代謝産物は、フロクスウリジンである。別の実施形態では、当該抗代謝産物は、ゲムシタビンである。別の実施形態では、当該抗代謝産物は、メトトレキサートである。別の実施形態では、当該抗代謝産物は、ペメトレキセドである。別の実施形態では、当該抗代謝産物は、フォトトレキサートである。

【0040】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＡＡ１、ＡＡ２、及びＡＡ３は、互いに独立して、当該技術分野で既知のＤ又はＬ、天然又は合成アミノ酸残基のいずれかである。別の実施形態では、ＡＡ１、ＡＡ２、及びＡＡ３のアミノ酸残基は、互いに独立して、アラニン（Ａｌａ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、システイン（Ｃｙｓ）、シスチン、ジアミノブタン酸、ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、ジヒドロキシフェニルアラニン、ジメチルアルギニン、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、ピログルタミン酸（ｐ－Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、１－メチル－ヒスチジン、３－メチル－ヒスチジン、ホモセリン（Ｈｓｅ）、ホモシトルリン、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、リジン（Ｌｙｓ）、メチル－リジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、アジドリジン、メチオニン（Ｍｅｔ）、メチオニン－スルホキシド、メチオニン－スルホン、オルニチン（Ｏｒｎ）、サルコシン（Ｓａｒ）、セレノシステイン（Ｓｅｃ）、セリン（Ｓｅｒ）、ホスホル－セリン、メチル－セリン、アミノセリン（Ａｍｓ）、チエニルアラニン（Ｔｈｉ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、ホスホ－トレオニン、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、メチル－チロシン、ホスホル－チロシン、スルホ－チロシン、α－アミノスベリン酸、３，５－ジヨードチロシン、ペニシラミン（Ｐｅｎ）、４－エチルアミンフェニルグリシン、４－アミノフェニルグリシン、４－スルホフェニルアラニン、４－アミノフェニルアラニン、及び２－アミノ－４［４－（２－アミノ）－ピリミジニル］ブタン酸、３－アミノプロピオン酸、６－アミノヘキサン酸（ε－Ａｈｘ）、ｐ－アミノ安息香酸、イソニペコチン酸、スタチン（Ｓｔａ）、２－アミノ酪酸（Ａｂｕ）、及び４－アミノ酪酸、並びにそれらの誘導体及び類似体からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0041】

好ましい実施形態では、式（Ｉ）のＡＡ１、ＡＡ２、及びＡＡ３のアミノ酸残基は、各々個別に、アラニン（Ａｌａ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、及びグルタミン（Ｇｌｎ）からなる群から選択される。別の実施形態では、アミノ酸残基は、Ａｌａである。別の実施形態では、アミノ酸残基は、Ａｓｎである。別の実施形態では、アミノ酸残基は、Ａｓｐである。別の実施形態では、アミノ酸残基は、Ｇｌｕである。別の実施形態では、アミノ酸残基は、Ｇｌｎである。

【0042】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のｘは、０～１０の整数である。別の実施形態では、ｘは、０～１、０～２、０～３、０～４、０～５、０～６、０～７、０～８、０～９、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～１０の整数である。別の実施形態では、ｘは、０である。別の実施形態では、ｘは、１である。別の実施形態では、ｘは、２である。別の実施形態では、ｘは、３である。別の実施形態では、ｘは、４である。別の実施形態では、ｘは、５である。別の実施形態では、ｘは、６である。別の実施形態では、ｘは、７である。別の実施形態では、ｘは、８である。別の実施形態では、ｘは、９である。別の実施形態では、ｘは、１０である。

【0043】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のｙは、０～１の整数である。別の実施形態では、ｙは、０である。別の実施形態では、ｙは、１である。

【0044】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のｘ＋ｙは、≧１である。別の実施形態では、ｘ＋ｙは、１≧ｘ＋ｙ≧２、１≧ｘ＋ｙ≧３、１≧ｘ＋ｙ≧５、１≧ｘ＋ｙ≧７、又は１≧ｘ＋ｙ≧１１の範囲内であり、各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。別の実施形態では、Ｘ＋Ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１であり、各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0045】

いくつかの実施形態において、下記のコンジュゲート（Ａ）又はその異性体の構造によって表される、コンジュゲート（Ｉ）－シタラビン残基及び少なくとも２つのアミノ酸のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0046】

【化4】

【0047】

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５が、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
Ｒ^４が、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも１つが、アミノ酸残基である。

【0048】

別の実施形態では、コンジュゲート（Ａ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、又はＲ^４のアミノ酸残基は、互いに独立して、α－カルボン酸又はカルボン酸側鎖を介してシタラビンに結合している。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、又はＲ^４のアミノ酸残基は、互いに独立して、アミド又はエステルを介してシタラビンに結合しており、各々、本発明の異なる実施形態を表す。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、又はＲ^４のアミノ酸残基は、互いに独立して、アミド又はエステル基を介してシタラビンに結合している。各々は、本発明の異なる実施形態を表す。

【0049】

別の実施形態では、コンジュゲート（Ａ）のＲ^５のアミノ酸は、α－アミノ、α－カルボン酸、又はカルボン酸側鎖を介してＲ^４に結合している。別の実施形態では、Ｒ^５のアミノ酸残基は、アミド基を介してＲ^４に結合している。各々は、本発明の異なる実施形態を表す。別の実施形態では、Ｒ^５のアミノ酸残基は、アミド基を介してＲ^４に結合している。各々は、本発明の異なる実施形態を表す。

【0050】

いくつかの実施形態において、アミノ酸残基は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アラニン、並びにそれらの誘導体及び類似体からなる群から選択される。各々は、本発明の別個の実施形態を表す。１つの現在好ましい実施形態では、アミノ酸残基は、アスパラギン酸である。別の現在好ましい実施形態では、アミノ酸残基は、グルタミン酸である。

【0051】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、互いに異なる。

【0052】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、互いに同一である。

【0053】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）のＲ^１、Ｒ^２、又はＲ^３が、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である場合、アミノ酸残基は、Ｒ^４と同じである。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、又はそれらの任意の組み合わせは、各々、アスパラギン酸である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、又はそれらの任意の組み合わせは、各々、グルタミン酸である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、又はそれらの任意の組み合わせは、各々、アスパラギンである。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、又はそれらの任意の組み合わせは、各々、グルタミンである。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、又はそれらの任意の組み合わせは、各々、アラニンである。

【0054】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）のＲ^１、Ｒ^２、又はＲ^３が、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である場合、アミノ酸残基は、Ｒ^４とは異なる。

【0055】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）のＲ^４及びＲ^５は、各々、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択される互いに同一のアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、各々、アスパラギン酸である。別の実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、各々、グルタミン酸である。別の実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、各々、アスパラギンである。別の実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、各々、グルタミンである。別の実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、各々、アラニンである。

【0056】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）のＲ^４及びＲ^５は、各々、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択される互いに異なるアミノ酸残基である。各々は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0057】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、Ｒ^１、Ｒ^２、又はＲ^３のうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、Ｒ^５は、Ｈである。

【0058】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。

【0059】

いくつかの実施形態において、下記のコンジュゲート（Ｂ）又はその異性体の構造によって表される、コンジュゲート（Ｉ）又は（Ａ）－シタラビン残基及び少なくとも２つのアミノ酸のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0060】

【化5】

【0061】

式中、
Ａｓｐが、アスパラギン酸残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５が、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも１つが、Ｈではない。

【0062】

いくつかの実施形態において、下記のコンジュゲート（Ｃ）又はその異性体の構造によって表される、コンジュゲート（Ｉ）又は（Ａ）－シタラビン残基及び少なくとも２つのアミノ酸のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0063】

【化6】

【0064】

式中、
Ｇｌｕが、グルタミン酸残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５が、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも１つが、Ｈではない。

【0065】

いくつかの実施形態において、下記のコンジュゲート（Ｄ）又はその異性体の構造によって表される、コンジュゲート（Ｉ）又は（Ａ）－シタラビン残基及び少なくとも２つのアミノ酸のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0066】

【化7】

【0067】

式中、
Ａｌａが、アラニン残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５が、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも１つが、Ｈではない。

【0068】

いくつかの実施形態において、下記のコンジュゲート（Ｅ）又はその異性体の構造によって表される、コンジュゲート（Ｉ）又は（Ａ）－シタラビン残基及び少なくとも２つのアミノ酸のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0069】

【化8】

【0070】

式中、
Ａｓｎが、アスパラギン残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５が、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも１つが、Ｈではない。

【0071】

いくつかの実施形態において、下記のコンジュゲート（Ｆ）はその異性体の構造によって表される、コンジュゲート（Ｉ）又は（Ａ）－シタラビン残基及び少なくとも２つのアミノ酸のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0072】

【化9】

【0073】

式中、
Ｇｌｎが、グルタミン残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５が、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも１つが、Ｈではない。

【0074】

別の実施形態では、コンジュゲート（Ｂ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、又はＲ^３のアミノ酸残基は、互いに独立して、α－カルボン酸又はカルボン酸側鎖を介してシタラビンに結合している。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、又はＲ^３のアミノ酸残基は、互いに独立して、エステル基を介してシタラビンに結合している。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ｂ）のＡｓｐは、そのα－カルボン酸又はカルボン酸側鎖を介してシタラビンに結合している。別の実施形態では、Ａｓｐ残基は、アミド又はエステル基を介してシタラビンに結合している。

【0075】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ｃ）のＧｌｕは、そのα－カルボン酸又はカルボン酸側鎖を介してシタラビンに結合している。別の実施形態では、Ｇｌｕ残基は、アミド又はエステル基を介してシタラビンに結合している。

【0076】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ｄ）のＡｌａは、そのα－カルボン酸を通してシタラビンに結合している。別の実施形態では、Ａｌａ残基は、アミド又はエステル基を介してシタラビンに結合している。

【0077】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ｅ）のＡｓｎは、α－カルボン酸を通してシタラビンに結合している。別の実施形態では、Ａｓｎ残基は、アミド又はエステル基を介してシタラビンに結合している。

【0078】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ｆ）のＧｌｎは、α－カルボン酸を通してシタラビンに結合している。別の実施形態では、Ｇｌｎ残基は、アミド又はエステル基を介してシタラビンに結合している。

【0079】

別の実施形態では、Ｒ^５のアミノ酸は、α－アミノ、α－カルボン酸、又はカルボン酸側鎖を介してコンジュゲート（Ｂ）のＡｓｐに結合している。別の実施形態では、Ｒ^５のアミノ酸残基は、アミド基を介してＡｓｐに結合している。

【0080】

別の実施形態では、Ｒ^５のアミノ酸は、α－アミノ、α－カルボン酸、又はカルボン酸側鎖を介してコンジュゲート（Ｃ）のＧｌｕに結合している。別の実施形態では、Ｒ^５のアミノ酸残基は、アミド基を介してＧｌｕに結合している。

【0081】

別の実施形態では、Ｒ^５のアミノ酸は、α－アミノ、α－カルボン酸を通してコンジュゲート（Ｄ）のＡｌａに結合している。別の実施形態では、Ｒ^５のアミノ酸残基は、アミド基を介してＡｌａに結合している。

【0082】

別の実施形態では、Ｒ^５のアミノ酸は、α－アミノ、α－カルボン酸を通してコンジュゲート（Ｅ）のＡｓｎに結合している。別の実施形態では、Ｒ^５のアミノ酸残基は、アミド基を介してＡｓｎに結合している。

【0083】

別の実施形態では、Ｒ^５のアミノ酸は、α－アミノ、α－カルボン酸を通してコンジュゲート（Ｆ）のＧｌｎに結合している。別の実施形態では、Ｒ^５のアミノ酸残基は、アミド基を介してＧｌｎに結合している。

【0084】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、互いに異なる。

【0085】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、互いに同一である。

【0086】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ｂ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、Ｒ^１、Ｒ^２、又はＲ^３のうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、Ｒ^５は、Ｈである。

【0087】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ｂ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、互いに独立して、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。

【0088】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アスパラギン酸である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、グルタミン酸である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アスパラギンである。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、グルタミンである。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アラニンである。

【0089】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１は、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ^１は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１は、アスパラギン酸である。別の実施形態では、Ｒ^１は、グルタミン酸である。別の実施形態では、Ｒ^１は、アスパラギンである。別の実施形態では、Ｒ^１は、グルタミンである。別の実施形態では、Ｒ^１は、アラニンである。

【0090】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^２は、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ^２は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^２は、アスパラギン酸である。別の実施形態では、Ｒ^２は、グルタミン酸である。別の実施形態では、Ｒ^２は、アスパラギンである。別の実施形態では、Ｒ^２は、グルタミンである。別の実施形態では、Ｒ^２は、アラニンである。

【0091】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^３は、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ^３は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^３は、アスパラギン酸である。別の実施形態では、Ｒ^３は、グルタミン酸である。別の実施形態では、Ｒ^３は、アスパラギンである。別の実施形態では、Ｒ^３は、グルタミンである。別の実施形態では、Ｒ^３は、アラニンである。

【0092】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）のＲ^４は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^４は、アスパラギン酸である。別の実施形態では、Ｒ^４は、グルタミン酸である。別の実施形態では、Ｒ^４は、アスパラギンである。別の実施形態では、Ｒ^４は、グルタミンである。別の実施形態では、Ｒ^４は、アラニンである。

【0093】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^５は、Ｈ、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^５は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ^５は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^５は、アスパラギン酸である。別の実施形態では、Ｒ^５は、グルタミン酸である。別の実施形態では、Ｒ^５は、アスパラギンである。別の実施形態では、Ｒ^５は、グルタミンである。別の実施形態では、Ｒ^５は、アラニンである。

【0094】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５は、互いに独立して、Ｈ又はアスパラギン酸残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも１つは、アスパラギン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１は、アスパラギン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^２は、アスパラギン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^３は、アスパラギン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^５は、アスパラギン酸残基である。

【0095】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも２つは、アスパラギン酸残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも３つは、アスパラギン酸残基である。

【0096】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５は、互いに独立して、Ｈ又はグルタミン酸残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも１つは、グルタミン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１は、グルタミン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^２は、グルタミン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^３は、グルタミン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^５は、グルタミン酸残基である。

【0097】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも２つは、グルタミン酸残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも３つは、グルタミン酸残基である。

【0098】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５は、互いに独立して、Ｈ又はアラニン残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも１つは、アラニン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１は、アラニン残基である。別の実施形態では、Ｒ^２は、アラニン残基である。別の実施形態では、Ｒ^３は、アラニン残基である。別の実施形態では、Ｒ^５は、アラニン残基である。

【0099】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも２つは、アラニン残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも３つは、アラニン残基である。

【0100】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５は、互いに独立して、Ｈ又はアスパラギン残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも１つは、アスパラギンである。別の実施形態では、Ｒ^１は、アスパラギン残基である。別の実施形態では、Ｒ^２は、アスパラギン残基である。別の実施形態では、Ｒ^３は、アスパラギン残基である。別の実施形態では、Ｒ^５は、アスパラギン残基である。

【0101】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも２つは、アスパラギン残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも３つは、アスパラギン残基である。

【0102】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５は、互いに独立して、Ｈ又はグルタミン残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも１つは、グルタミン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１は、グルタミン残基である。別の実施形態では、Ｒ^２は、グルタミン残基である。別の実施形態では、Ｒ^３は、グルタミン残基である。別の実施形態では、Ｒ^５は、グルタミン残基である。

【0103】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも２つは、グルタミン残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも３つは、グルタミン残基である。

【0104】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、Ｈであり、Ｒ^５は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、Ｈであり、Ｒ^５は、アスパラギン酸である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、Ｈであり、Ｒ^５は、グルタミン酸である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、Ｈであり、Ｒ^５は、アラニンである。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、Ｈであり、Ｒ^５は、アスパラギンである。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、Ｈであり、Ｒ^５は、グルタミンである。

【0105】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アスパラギン酸残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アスパラギン酸残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アスパラギン酸残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アスパラギン酸残基であり、Ｒ^５は、グルタミン酸である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アスパラギン酸残基であり、Ｒ^５は、アラニン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アスパラギン酸残基であり、Ｒ^５は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アスパラギン酸残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アスパラギン酸残基であり、Ｒ^５は、グルタミン残基である。

【0106】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アスパラギン酸残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アスパラギン酸残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アスパラギン酸残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アスパラギン酸残基であり、Ｒ^５は、グルタミン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アスパラギン酸残基であり、Ｒ^５は、アラニン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アスパラギン酸残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アスパラギン酸残基であり、Ｒ^５は、グルタミン残基である。

【0107】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、グルタミン酸残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、グルタミン酸残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、グルタミン酸残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、グルタミン酸残基であり、Ｒ^５は、グルタミン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、グルタミン酸残基であり、Ｒ^５は、アラニン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、グルタミン酸残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、グルタミン酸残基であり、Ｒ^５は、グルタミン残基である。

【0108】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、グルタミン酸残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、グルタミン酸残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、グルタミン酸残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、グルタミン酸であり、Ｒ^５は、グルタミン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、グルタミン酸残基であり、Ｒ^５は、アラニン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、グルタミン酸残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、グルタミン酸残基であり、Ｒ^５は、グルタミン残基である。

【0109】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アラニン残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アラニン残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アラニン残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アラニン残基であり、Ｒ^５は、グルタミン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アラニン残基であり、Ｒ^５は、アラニン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アラニン残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アラニン残基であり、Ｒ^５は、グルタミン残基である。

【0110】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アラニン残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アラニン残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アラニン残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アラニン残基であり、Ｒ^５は、グルタミン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アラニン残基であり、Ｒ^５は、アラニン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アラニン残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アラニン残基であり、Ｒ^５は、グルタミン残基である。

【0111】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アスパラギン残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アスパラギン残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アスパラギン残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アスパラギン残基であり、Ｒ^５は、グルタミン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アスパラギン残基であり、Ｒ^５は、アラニン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アスパラギン残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、アスパラギン残基であり、Ｒ^５は、グルタミン残基である。

【0112】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アスパラギン残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アスパラギン残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アスパラギン残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アスパラギン残基であり、Ｒ^５は、グルタミン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アスパラギン残基であり、Ｒ^５は、アラニン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アスパラギン残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、アスパラギン残基であり、Ｒ^５は、グルタミン残基である。

【0113】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、グルタミン残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、グルタミン残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、グルタミン残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、グルタミン残基であり、Ｒ^５は、グルタミン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、グルタミン残基であり、Ｒ^５は、アラニン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、グルタミン残基であり、Ｒ^５は、アスパラギンである。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つは、グルタミン残基であり、Ｒ^５は、グルタミン残基である。

【0114】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、グルタミン残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、グルタミンであり、Ｒ^５は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、グルタミン残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン酸である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、グルタミン残基であり、Ｒ^５は、グルタミン酸である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、グルタミン残基であり、Ｒ^５は、アラニン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、グルタミン残基であり、Ｒ^５は、アスパラギン残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも２つは、グルタミン残基であり、Ｒ^５は、グルタミン残基である。

【0115】

別の実施形態では、Ｒ^１は、アスパラギン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^２は、アスパラギン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^３は、アスパラギン酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^５は、アスパラギン酸残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも２つは、アスパラギン酸残基である。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも３つは、アスパラギン酸残基である。

【0116】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、Ｈであり、Ｒ^５は、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、Ｈであり、Ｒ^５は、アスパラギン酸である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、Ｈであり、Ｒ^５は、グルタミン酸である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、Ｈであり、Ｒ^５は、アラニンである。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、Ｈであり、Ｒ^５は、アスパラギンである。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、Ｈであり、Ｒ^５は、グルタミンである。

【0117】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、又は（Ｆ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５のうちの少なくとも２つは、アスパラギン酸である。

【0118】

いくつかの実施形態において、本発明のコンジュゲート（Ｂ）は、以下のコンジュゲート（表１）によって表される。

【0119】

【表1-1】

【0120】

【表1-2】

【0121】

【表1-3】

【0122】

【表1-4】

【0123】

【表1-5】

【0124】

【表1-6】

【0125】

【表1-7】

【0126】

いくつかの実施形態において、本発明のコンジュゲート（Ｂ）は、以下のコンジュゲートＢ１及びＢ２又はそれらの異性体の構造によって表される。

【0127】

【化10】

【0128】

いくつかの実施形態において、本発明のコンジュゲート１は、以下のコンジュゲート１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、又はそれらの異性体の構造によって表される。

【0129】

【化11】

【0130】

いくつかの実施形態において、本発明のコンジュゲート２は、以下のコンジュゲート２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、又はそれらの異性体の構造によって表される。

【0131】

【化12】

【0132】

いくつかの実施形態において、本発明のコンジュゲート１６は、以下のコンジュゲート１６ａ、１６ｂ、１６ｃ、１６ｄ、又はそれらの異性体の構造によって表される。

【0133】

【化13】

【0134】

いくつかの実施形態において、本発明のコンジュゲート３１は、以下のコンジュゲート３１ａ、３１ｂ、又はそれらの異性体の構造によって表される。

【0135】

【化14】

【0136】

いくつかの実施形態において、本発明のコンジュゲート４は、以下のコンジュゲート４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、又はそれらの異性体の構造によって表される。

【0137】

【化15】

【0138】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１が、グルタミン酸である、本発明のコンジュゲートＣは、以下のコンジュゲートＣ１ａ、Ｃ１ｂ、Ｃ１ｃ、Ｃ１ｄ、又はそれらの異性体の構造によって表される。

【0139】

【化16】

【0140】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、及びコンジュゲート１～２１８、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、３１ａ、３１ｂ、１６ａ～１６ｄ、４ａ～４ｄ、Ｃ１ａ～Ｃ１ｂ、並びにその異性体の薬学的に許容される塩は、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタリン酸、カンファースルホン酸、トルエンスルホン酸、ＰＴＳＡ（パラ－トルエンスルホン酸）、ベンゼンスルホン酸、硫酸、シクラミン酸、ジ（ｔ－ブチル）－ナフタレンスルホン酸、ジ（ｔ－ブチル）－ナフタレンジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、グリセロリン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン（イセチオン）酸、メドロン（ビスホスホン）酸、メタリン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、及び硝酸からなる群から選択される有機又は無機酸の塩である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0141】

別の実施形態では、コンジュゲート（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、及びコンジュゲート１～２１８、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、３１ａ、３１ｂ、１６ａ～１６ｄ、４ａ～４ｄ、Ｃ１ａ～Ｃ１ｂ、並びにそれらの異性体の薬学的に許容される塩は、強酸の塩である。別の実施形態では、コンジュゲート（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、及びコンジュゲート１～２１８、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、３１ａ、３１ｂ、１６ａ～１６ｄ、４ａ～４ｄ、Ｃ１ａ～Ｃ１ｂ、並びにそれらの異性体の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。別の実施形態では、薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸である。

【0142】

本発明に記載の化合物の特定の名称又は頭字語に縛られることを望まないが、化合物は、当業者にとって任意の許容される名称、例えば、（Ａ）アスパラギン酸塩－シタラビン－アスパラギン酸塩（１～４、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、４ａ～４ｄから選択されるコンジュゲート、又はそれらの異性体のうちの少なくとも１つを含む組成物）は、ジ－アスパルチル－シタラビン、ジ－アスパラギン酸塩－シタラビン、Ａｓｐ－Ａｒａ－Ｃ－Ａｓｐ、ジ－Ａｓｐ－Ａｒａ－Ｃ、Ａｒａ－Ｃジ－アスパラギン酸、２つのアスパラギン酸を有するＡｒａ－Ｃ、ジ－Ａｓｐ－Ｃｙｔなどと命名することができる。

【0143】

いかなる理論又は作用機序にも縛られることを望むものではないが、ジ－アミノ酸－シタラビンコンジュゲートは、インタクトな化合物として、又はアミノ酸－シタラビンコンジュゲートへの経時分解後に細胞中に入ることができ、これはがん細胞中に輸送され、細胞内でこれらのコンジュゲートは、細胞増殖を停止するか、又は細胞を殺滅するシタラビンを放出する。がん細胞において遊離シタラビン及び遊離シタラビン代謝産物が検出されたので、本発明のコンジュゲートは、プロドラッグとして機能する。

【0144】

薬学的組成物

【0145】

本発明は、本発明のコンジュゲートのうちの少なくとも１つと、薬学的に許容される担体、可溶化剤、又は希釈剤と、を含み、任意に１つ以上の賦形剤を更に含む、薬学的組成物を提供する。

【0146】

いくつかの実施形態において、本発明で開示される少なくとも１つのコンジュゲート又はその異性体その薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。別の実施形態では、本発明のコンジュゲート又はその異性体又はその薬学的に許容される塩は、（Ｉ）、（Ａ）～（Ｆ）、コンジュゲート１～２１８、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、３１ａ、３１ｂ、１６ａ～１６ｄ、４ａ～４ｄ、及びＣ１ａ～Ｃ１ｂから選択される。各々は、本発明の別個の実施形態を表す。別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、コンジュゲート（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、コンジュゲート（Ａ）又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、コンジュゲート（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、コンジュゲート（Ｃ）又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、コンジュゲート（Ｄ）又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、コンジュゲート（Ｅ）又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、コンジュゲート（Ｆ）又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む。

【0147】

いくつかの実施形態において、本発明で開示される少なくとも１つのコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。別の実施形態では、組成物は、（Ｉ）、（Ａ）～（Ｆ）、コンジュゲート１～２１８、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、３１ａ、３１ｂ、１６ａ～１６ｄ、４ａ～４ｄ、及びＣ１ａ～Ｃ１ｂ、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのコンジュゲートを含む。各々は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0148】

別の実施形態では、（Ｉ）、（Ａ）～（Ｆ）、コンジュゲート１～２１８、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、３１ａ、３１ｂ、１６ａ～１６ｄ、４ａ～４ｄ、及びＣ１ａ～Ｃ１ｂからなる群から選択される２つ、３つ以上のコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。

【0149】

別の実施形態では、薬学的組成物は、１～４、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、４ａ～４ｄからなる群から選択される少なくとも１つのコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、コンジュゲート１～４から選択される少なくとも１つのコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、コンジュゲート１ａ、１ｂ、１ｃ、及び１ｄから選択される少なくとも１つのコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、コンジュゲート２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄから選択される少なくとも１つのコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、コンジュゲート４ａ、４ｂ、４ｃ、及び４ｄから選択される少なくとも１つのコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む。

【0150】

別の実施形態では、薬学的組成物は、１～４からなる群から選択される少なくとも１つのコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、５～１０からなる群から選択される少なくとも１つのコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、１～１５からなる群から選択される少なくとも１つのコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、１６ａ～１６ｄからなる群から選択される少なくとも１つのコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む。

【0151】

別の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１つのコンジュゲート３１ａ及び３１ｂと、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、コンジュゲートＣ１ａ～Ｃ１ｂから選択される少なくとも１つのコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、コンジュゲート１～２１８から選択される少なくとも１つのコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、コンジュゲート（Ｂ）～（Ｆ）から選択される少なくとも１つのコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む。

【0152】

別の実施形態では、薬学的組成物は、１～４、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、４ａ～４ｄからなる群から選択される少なくとも２つのコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、コンジュゲート１～４、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、４ａ～４ｄから選択される少なくとも３つのコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む。

【0153】

いくつかの実施形態において、１～４、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、４ａ～４ｄからなる群から選択される少なくとも１つのコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。

【0154】

「薬学的に許容される」という用語は、連邦若しくは州政府の規制機関によって承認されているか、又は動物、特にヒトにおいて使用するための米国薬局方若しくは他の一般に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。

【0155】

「担体」という用語は、治療化合物とともに投与される希釈剤、溶媒、アジュバント、可溶化剤、賦形剤、又はビヒクルを指す。そのような薬学的担体は、水、アルコール、及びピーナッツ油、大豆油、鉱油、ヒマシ油、ゴマ油などのような、石油、動物、植物、若しくは合成由来のものを含む、油などの、滅菌液体、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒であり得る。

【0156】

治療化合物の静脈内投与のために、水、生理食塩水、並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液も使用することができる。

【0157】

特定の実施形態によると、静脈内投与のための本発明のコンジュゲートを含む製剤は、水性等張溶液である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物の薬学的に許容される担体は、３～８のｐＨを有する緩衝生理食塩水、緩衝デキストロース溶液、又は緩衝グリセロール溶液であり得る。各々は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0158】

特定の実施形態によると、静脈内投与のための本明細書に記載の組成物は、水性等張溶液である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のコンジュゲートの薬学的に許容される担体は、３～８のｐＨを有する緩衝生理食塩水、緩衝デキストロース溶液、又は緩衝グリセロール溶液であり得る。各々は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0159】

別の実施形態では、本明細書に記載の組成物の緩衝液は、３～８の範囲の任意の薬学的に許容される緩衝液であり得る。別の実施形態では、本発明のコンジュゲートの緩衝液は、３～８の範囲の任意の薬学的に許容される緩衝液であり得る。別の実施形態では、コンジュゲート（Ｉ）、（Ａ）～（Ｆ）、１～２１８、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、３１ａ、３１ｂ、１６ａ～１６ｄ、４ａ～４ｄ、及びＣ１ａ～Ｃ１ｄ、より好ましくはコンジュゲート１～４のｐＨを調整するために、３～８のｐＫを有する様々な緩衝液、例えば、ＡＣＥＳ（Ｎ－（アセトアミド）－２－アミノエタンスルホン酸）、酢酸塩、Ｎ－（２－アセトアミド）－２－イミノ二酢酸、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ－ビス［２－ヒドロキシエチル］－２－アミノエタンスルホン酸）、ビシン（２－（ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ）酢酸）、ビス－トリスメタン（２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール）、ビス－トリスプロパン（１，３－ビス（トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ）プロパン）、炭酸塩、クエン酸塩、３，３－ジメチルグルタル酸塩、ＤＩＰＳＯ（３－［Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）、Ｎ－エチルモルホリン、グリセロール－２－リン酸塩、グリシン、グリシン－アミド、ＨＥＰＢＳ（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ'－４－ブタンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ'－２－エタンスルホン酸）、ＨＥＰＰＳ（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ'－（３－プロパンスルホン酸））、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ'－（２－ヒドロキシプロパンスルホン酸））、ヒスチジン、ヒドラジン、イミダゾール、マレイン酸塩、２－メチルイミダゾール、ＭＥＳ（２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸）、ＭＯＢＳ（４－（Ｎ－モルホリノ）－ブタンスルホン酸）、ＭＯＰＳ（３－（Ｎ－モルホリノ）－プロパンスルホン酸）、ＭＯＰＳＯ（３－（Ｎ－モルホリノ）－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）、シュウ酸塩、リン酸塩、ピペラジン、ＰＩＰＥＳ（１，４－ピペラジン－ジエタンスルホン酸）、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン－Ｎ，Ｎ'－ビス（２－ヒドロキシプロパンスルホン酸））、コハク酸塩、亜硫酸塩、ＴＡＰＳ（３－［［１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル］アミノ］プロパン－１－スルホン酸）、ＴＡＰＳＯ（３－［［１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル］アミノ］－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホン酸）、酒石酸、ＴＥＳ（２－［［１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル］アミノ］エタンスルホン酸）、ＴＨＡＭ（トリス）（２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－プロパン－１，３－ジオール）、及びトリシン（Ｎ－（２－ヒドロキシ－１，１－ビス（ヒドロキシメチル）エチル）グリシン）などの溶液を使用することができる。別の実施形態では、緩衝液は、これらに限定されないが、ＡＣＥＳ、ＢＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＨＥＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、ＨＥＰＰＳ、ＨＥＰＰＳＯ、ＭＥＳ、ＭＯＢＳ、ＭＯＰＳ、ＭＯＰＳＯ、ＰＩＰＥＳ、ＰＯＰＳＯ、亜硫酸塩、ＴＡＰＳ、ＴＡＰＳＯ、及びＴＥＳ緩衝液を含む、スルホン酸誘導体緩衝液である。各々は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0160】

別の実施形態では、緩衝液は、これらに限定されないが、酢酸塩、Ｎ－（２－アセトアミド）－２－イミノ二酢酸、２－（ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ）酢酸、炭酸塩、クエン酸塩、３，３－ジメチルグルタル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、及び酒石酸緩衝液を含む、カルボン酸誘導体緩衝液である。別の実施形態では、緩衝液は、これらに限定されないが、ビシン、グリシン、グリシン－アミド、ヒスチジン、及びトリシン緩衝液を含む、アミノ酸誘導体緩衝液である。各々は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0161】

別の実施形態では、緩衝液は、これらに限定されないが、グリセロール－２－リン酸塩及びリン酸塩緩衝液を含む、リン酸誘導体緩衝液である。

【0162】

一実施形態において、本明細書に記載の組成物のための緩衝生理食塩水は、例えば、ハンクス平衡塩類溶液、アール平衡塩類溶液、ゲイ平衡塩類溶液、ＨＥＰＥＳ緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水、Ｐｌａｓｍａ－ｌｙｔｅ、リンゲル溶液、酢酸リンゲル液、乳酸リンゲル液、クエン酸食塩水、又はトリス緩衝食塩水であり得る。各々は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0163】

一実施形態において、本発明の組成物の緩衝デキストロース溶液は、例えば、酸－クエン酸塩－デキストロース溶液又はエリオットＢ溶液であり得る。

【0164】

いくつかの実施形態において、本発明の組成物の注射のための溶液は、Ｐｌａｓｍａ－Ｌｙｔｅ Ａ又は化合物乳酸ナトリウム又は同様のものである。

【0165】

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ナノ粒子、リポソーム、複合体、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、ドラジェ、ロゼンジ、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、エマルジョン、エアロゾルスプレー、徐放性製剤、鼻腔内製剤、経皮製剤、吸入などから選択される形態に製剤化されている。各々は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0166】

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、トリグリセリド、微結晶セルロース、トラガカントゴム、又はゼラチンなどの従来の結合剤及び担体とともに、座剤として製剤化することができる。各々は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0167】

いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含む、薬学的賦形剤を更に含む。別の実施形態では、組成物は、糖アルコール、湿潤剤、又は乳化剤、及びｐＨ調整剤を含有する。別の実施形態では、組成物は、エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤を更に含み、塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張度の調整のための薬剤も想定される。可溶化剤、安定剤、界面活性剤、増量剤、凍結保護剤、乳化剤、錯化剤、分散剤、張度調整緩衝剤、及びポリマーなどの他の賦形剤を薬学的組成物に含めることができる。別の実施形態では、界面活性剤は、ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体）、ポリオキシルグリセリドなどの誘導体から選択される。
他の実施形態では、ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリオキサマー（線形ポリマー）などである。

【0168】

いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、非経口投与のために製剤化されている。別の実施形態では、非経口投与のための薬学的組成物は、活性化合物の懸濁液として製剤化されている。そのような懸濁液は、油性注射懸濁液又は水性注射懸濁液として調製され得る。油性懸濁液注射のために、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、トリグリセリド、若しくはリポソームを含む、好適な親油性溶媒又はビヒクルを使用することができる。水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意に、懸濁液はまた、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために、好適な安定剤、又は化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有し得る。

【0169】

いくつかの実施形態において、経粘膜及び経皮投与のために、透過される障壁に適した浸透剤及び透過促進剤が、製剤中で使用され得る。例えば、ＤＭＳＯ又はポリエチレングリコールを含む、そのような浸透剤は、当該技術分野で既知である。

【0170】

いくつかの実施形態において、経口投与のために、本発明の化合物（又はコンジュゲート）は、活性化合物を、当該技術分野で既知の薬学的に許容される担体及び賦形剤と組み合わせることによって容易に製剤化されている。そのような担体は、本発明の化合物又はコンジュゲートが、対象による経口摂取のために、錠剤、丸剤、ドラジェ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化されることを可能にする。経口使用のための薬理学的調製物は、固体賦形剤を使用し、任意に得られる混合物を粉砕し、所望の場合には好適な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工して、錠剤又はドラジェコアを得て、作製することができる。具体的には、好適な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、若しくはソルビトールを含む、糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、カルボメチルセルロースナトリウムなどの、セルロース調製物；及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの生理学的に許容されるポリマーである。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤が添加され得る。

【0171】

いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、本発明の化合物の胃環境への曝露を予防するのに有用な腸溶性コーティングで更に製剤化されている。

【0172】

いくつかの実施形態において、経口投与のための本発明の薬学的組成物は、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル、並びにゼラチン及び、グリセロール又はソルビトールなどの、可塑剤で作製されたソフト密封カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び、任意に、安定剤との混和物中に活性成分を含有し得る。

【0173】

いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、活性化合物が、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの、好適な液体に溶解又は懸濁され得る、ソフトカプセルの形態で製剤化されている。加えて、安定剤が添加され得る。

【0174】

いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、当該技術分野で周知のプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、粉砕、微粉砕、ドラジェ作製、平滑化、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスの手段によって、製造され得る。

【0175】

いくつかの実施形態において、投与される組成物の投与量は、治療される対象、がんの病期、投与経路、及び処方医の判断を含む多くの因子に依存するであろう。

【0176】

治療的使用

【0177】

いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるコンジュゲートのいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。

【0178】

いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるコンジュゲートの少なくとも１つ又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。

【0179】

いくつかの実施形態において、本発明は、新生物性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、以下のコンジュゲート：（Ｉ）、（Ａ）～（Ｆ）、１～２１８、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、３１ａ、３１ｂ、１６ａ～１６ｄ、４ａ～４ｄ、及びＣ１ａ～Ｃ１ｂのうちの少なくとも１つ、若しくはそれらの組み合わせ若しくはそれらの異性体の構造によって表されるコンジュゲート、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。新生物性疾患は、血液がん又は非血液がんから選択することができる。

【0180】

いくつかの実施形態において、がん又は前がん性状態若しくは障害の治療を必要とする対象においてがん又は前がん性状態若しくは障害を治療する方法であって、治療有効量の、以下のコンジュゲート：（Ｉ）、（Ａ）～（Ｆ）、１～２１８、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、３１ａ、３１ｂ、１６ａ～１６ｄ、４ａ～４ｄ、及びＣ１ａ～Ｃ１ｂのうちのいずれか１つの構造によって表される本明細書に開示されるコンジュゲートのうちの少なくとも１つ、又は本明細書において上述した、その薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を投与することを含む、方法を提供する。

【0181】

別の実施形態では、がんは、転移性がんである。別の実施形態では、がんは、非固形腫瘍若しくは固形腫瘍、又はそれらの組み合わせである。別の実施形態では、固形腫瘍は、中枢神経系（ＣＮＳ）中の腫瘍、肝臓がん、結腸直腸がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、膀胱がん、子宮頸がん、頭頸部腫瘍、外陰がん、及び皮膚科学的新生物を含む。別の実施形態では、非固形腫瘍は、白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫を含む。

【0182】

別の実施形態では、がんは、血液がん及び非血液がんからなる群から選択される。

【0183】

別の実施形態では、血液がんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）からなる群から選択され、これらに限定されないが、骨髄性白血病、リンパ球性白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、及びワルデンストレームマクログロブリン血症を含む。別の実施形態では、血液がんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）からなる群から選択される。

【0184】

別の実施形態では、当該白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）からなる群から選択される。別の実施形態では、当該リンパ腫は、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される。

【0185】

別の実施形態では、「骨髄異形成症候群」（ＭＤＳ）という用語は、血球減少症、無効造血及び過形成性骨髄を特徴とする造血器悪性腫瘍の異種群を指す。ＭＤＳは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への形質転換が約３０～４０％の症例で発生する前白血病状態である。同種幹細胞移植を提供することができない限り、ＭＤＳは一般に治癒不能な状態であると考えられている。

【0186】

固形腫瘍としても知られる非血液がんには、肉腫、がん腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、皮脂腺がん、乳頭がん、乳頭状腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性肺がん、腎細胞がん、肝細胞がん、胆管がん、絨毛、精上皮腫、胎児性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣がん、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、星細胞腫、カポジ肉腫、及び黒色腫が含まれるが、これらに限定されない。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0187】

非血液がんとしては、臓器のがんが挙げられ、臓器のがんは、乳がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、肺がん、子宮頸がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、甲状腺がん、卵巣がん、上衣腫を含む脳がん、神経膠腫、膠芽細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、松果腺の腫瘍、聴神経腫瘍、血管芽腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、及びそれらの転移が挙げられるが、これらに限定されない。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0188】

いくつかの実施形態において、がん又は前がん性状態若しくは障害の治療を必要とする対象においてがん又は前がん性状態若しくは障害を治療する方法であって、治療有効量の、コンジュゲート（Ｉ）、（Ａ）～（Ｆ）、１～２１８、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、３１ａ、３１ｂ、１６ａ～１６ｄ、４ａ～４ｄ、及びＣ１ａ～Ｃ１ｂのうちの少なくとも１つ、若しくはそれらの組み合わせの構造によって表されるコンジュゲート、若しくはその異性体、又は本明細書において上述した、その薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を投与することを含む、方法を提供する。

【0189】

いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、非経口及び経口投与経路からなる群から選択される任意の好適な投与経路によって投与される。いくつかの実施形態によると、投与経路は、非経口投与を介したものである。様々な実施形態では、投与経路は、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脳内、脳室内、髄腔内、又は皮内投与経路である。別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、非経口、経口、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脳内、脳室内、髄腔内、皮内、又は吸入投与経路を介して投与される。各々は、本発明の別個の実施形態を表す。別の実施形態では、薬学的組成物は、経口又は非経口投与される。別の実施形態では、薬学的組成物は、静脈内、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脳内、脳室内、髄腔内、又は皮内投与される。

【0190】

例えば、薬学的組成物は、例えば、静脈内（ｉ．ｖ．）又は腹腔内（ｉ．ｐ．）注射又は注入によって、全身投与することができる。特定の実施形態によると、薬学的組成物は、３０分～２時間にわたって、例えば、１時間にわたって、静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、局所投与される。

【0191】

本明細書に記載の化合物及びコンジュゲートの毒性及び治療有効性は、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えば、対象化合物についてのＩＣ５０（細胞増殖の５０％阻害を提供する濃度）及びＭＴＤ（試験された動物における最大耐用量）を決定することによって、決定することができる。細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータは、ヒト対象における使用のための様々な投与量を製剤化することにおいて使用することができる。正確な製剤、投与経路、及び投与量は、患者の状態を考慮して、個々の医師によって選択され得る（例えば、Ｆｉｎｇｌ，ｅｔ ａｌ．，１９７５，"Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ"，Ｃｈ．１ ｐｐ．ｌを参照されたい）。

【0192】

いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ｉ）を含む薬学的組成物は、０．１～０．３ｇ／ｍ^２、０．３～０．６ｇ／ｍ^２、０．６～１．０ｇ／ｍ^２、１．０～１．５ｇ／ｍ^２、１．５～３ｇ／ｍ^２、３～５ｇ／ｍ^２、５～８ｇ／ｍ^２、又は８～１０ｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。各実施形態は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、若しくは（Ｆ）、又は１～２１８、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、３１ａ、３１ｂ、１６ａ～１６ｄ、４ａ～４ｄ、Ｃ１ａ～Ｃ１ｄによって表されるコンジュゲートのうちの１つ、又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物は、０．１～０．３ｇ／ｍ^２、０．３～０．６ｇ／ｍ^２、０．６～１．０ｇ／ｍ^２、１．０～１．５ｇ／ｍ^２、１．５～３ｇ／ｍ^２、３～５ｇ／ｍ^２、５～８ｇ／ｍ^２、又は８～１０ｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0193】

いくつかの実施形態において、（Ｉ）、（Ａ）～（Ｆ）、１～２１８、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、３１ａ、３１ｂ、１６ａ～１６ｄ、４ａ～４ｄ、Ｃ１ａ～Ｃ１ｄ、若しくはそれらの異性体のうちの少なくとも１つの構造によって表されるコンジュゲートのうちの少なくとも１つ、又はその薬学的に許容される塩を含む本発明の薬学的組成物は、対象の表面積の約０．１ｇ／ｍ^２～約１０ｇ／ｍ^２の範囲の１日用量で投与される。いくつかの実施形態において、コンジュゲート（Ｉ）、（Ａ）～（Ｆ）、１～２１８、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、３１ａ、３１ｂ、１６ａ～１６ｄ、４ａ～４ｄ、Ｃ１ａ～Ｃ１ｄのうちの少なくとも１つを含む本発明の薬学的組成物は、対象の表面積の約０．３ｇ／ｍ^２～約１０ｇ／ｍ^２の範囲の１日用量で投与される。別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約０．３ｇ／ｍ^２～約１ｇ／ｍ^２の範囲である。別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約０．３ｇ／ｍ^２～約１．５ｇ／ｍ^２の範囲である。別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約０．３ｇ／ｍ^２～約２ｇ／ｍ^２の範囲である。別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約０．３ｇ／ｍ^２～約２．５ｇ／ｍ^２の範囲である。別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約０．３ｇ／ｍ^２～約３ｇ／ｍ^２の範囲である。別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約０．３ｇ／ｍ^２～約３．５ｇ／ｍ^２の範囲である。別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約０．３ｇ／ｍ^２～約４ｇ／ｍ^２の範囲である。別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約０．３ｇ／ｍ^２～約４．５ｇ／ｍ^２の範囲である。別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約０．３ｇ／ｍ^２～約５ｇ／ｍ^２の範囲である。

【0194】

別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約０．５ｇ／ｍ^２～約２．５ｇ／ｍ^２の範囲である。別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約１ｇ／ｍ^２～約２．５ｇ／ｍ^２の範囲である。別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約１ｇ／ｍ^２～約３．５ｇ／ｍ^２の範囲である。別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約１ｇ／ｍ^２～約５ｇ／ｍ^２の範囲である。別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約２ｇ／ｍ^２～約５ｇ／ｍ^２の範囲である。別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約５ｇ／ｍ^２～約１０ｇ／ｍ^２の範囲である。別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約０．５ｇ／ｍ^２～約５ｇ／ｍ^２の範囲である。別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約０．５ｇ／ｍ^２～約４．５ｇ／ｍ^２の範囲である。別の実施形態では、１日用量は、対象の表面積の約０．５ｇ／ｍ^２～約１．５ｇ／ｍ^２、約１．５ｇ／ｍ^２～２．５ｇ／ｍ^２、約２．５ｇ／ｍ^２～約３．５ｇ／ｍ^２、約３．５ｇ／ｍ^２～約４．５ｇ／ｍ^２、約４．５ｇ／ｍ^２～約５．５ｇ／ｍ^２、約０．５ｇ／ｍ^２～約１０ｇ／ｍ^２、約１ｇ／ｍ^２～約１０ｇ／ｍ^２の範囲である。各々は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0195】

一実施形態では、コンジュゲート１～５を含む薬学的組成物は、対象の表面積の約０．３ｇ／ｍ^２～約１０ｇ／ｍ^２の範囲の１日用量で投与される。各々は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0196】

別の実施形態では、コンジュゲート１～４、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、４ａ～４ｄ、又はそれらの異性体のうちの少なくとも１つを含む薬学的組成物は、対象の表面積の約０．５ｇ／ｍ^２～約５ｇ／ｍ^２の範囲の１日用量で投与される。別の実施形態では、コンジュゲート１～４、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、４ａ～４ｄ、又はそれらの異性体のうちの少なくとも１つを含む薬学的組成物は、対象の表面積の約０．５ｇ／ｍ^２～約５ｇ／ｍ^２の範囲の１日用量で投与される。別の実施形態では、コンジュゲート１～４、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、４ａ～４ｄ、又はそれらの異性体のうちの少なくとも１つを含む薬学的組成物は、対象の表面積の約０．５ｇ／ｍ^２～約４．５ｇ／ｍ^２の範囲の１日用量で投与される。

【0197】

別の実施形態では、コンジュゲート１～４、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、４ａ～４ｄ、又はそれらの異性体のうちの少なくとも１つを含む薬学的組成物は、対象の表面積の約０．５ｇ／ｍ^２～約２．５ｇ／ｍ^２の範囲の１日用量で投与される。

【0198】

いくつかの実施形態によると、コンジュゲート（Ｉ）、（Ａ）～（Ｆ）、１～２１８、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、３１ａ、３１ｂ、１６ａ～１６ｄ、４ａ～４ｄ、及びＣ１ａ～Ｃ１ｂのうちの少なくとも１つ、若しくはそれらの組み合わせ、若しくはそれらの異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物は、対象の表面積の約０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０ｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0199】

別の実施形態では、少なくとも１つのコンジュゲート１、２、３、４、１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、若しくはそれらの異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、対象の表面積の約０．３、０．５、０．８、１、１．５、２、２．３、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０ｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
他の実施形態によると、１、２、３、４、１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、４ａ、４ｂ、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、若しくはそれらの異性体から選択される少なくとも２つのコンジュゲート、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物は、対象の表面積の約０．３、０．５、０．８、１、１．５、２、２．３、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０ｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。他の実施形態によると、ジ－Ａｓｐ－Ａｒａ－Ｃを含む薬学的組成物は、対象の表面積の約０．３、０．５、０．８、１、１．５、２、２．３、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０ｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0200】

いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、少なくとも０．１ｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。

【0201】

いくつかの実施形態によると、（Ｉ）、（Ａ）～（Ｆ）、１～２１８、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、３１ａ、３１ｂ、１６ａ～１６ｄ、４ａ～４ｄ、及びＣ１ａ～Ｃ１ｂの構造によって表されるコンジュゲート、若しくはそれらの異性体のうちの少なくとも１つ、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物は、対象の表面積の０．３ｇ／ｍ^２～１０．０ｇ／ｍ^２の範囲の１日用量での静脈内注入によって投与される。

【0202】

別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、対象の表面積の０．３ｇ／ｍ^２～１０ｇ／ｍ^２、０．３ｇ／ｍ^２～１ｇ／ｍ^２、０．３ｇ／ｍ^２～１．５ｇ／ｍ^２、０．３ｇ／ｍ^２～２ｇ／ｍ^２、０．３ｇ／ｍ^２～２．５ｇ／ｍ^２、０．３ｇ／ｍ^２～３ｇ／ｍ^２、０．３ｇ／ｍ^２～３．５ｇ／ｍ^２、０．３ｇ／ｍ^２～４．５ｇ／ｍ^２、０．３ｇ／ｍ^２～５ｇ／ｍ^２、０．５ｇ／ｍ^２～１ｇ／ｍ^２、０．５ｇ／ｍ^２～１．５ｇ／ｍ^２、０．５ｇ／ｍ^２～２ｇ／ｍ^２、０．５ｇ／ｍ^２～２．５ｇ／ｍ^２、０．５ｇ／ｍ^２～３．５ｇ／ｍ^２、０．５ｇ／ｍ^２～４．５ｇ／ｍ^２、０．５ｇ／ｍ^２～５ｇ／ｍ^２、０．３ｇ／ｍ^２～５．５ｇ／ｍ^２、０．３ｇ／ｍ^２～６ｇ／ｍ^２、０．５ｇ／ｍ^２～６ｇ／ｍ^２、０．５ｇ／ｍ^２～７ｇ／ｍ^２、０．５ｇ／ｍ^２～８ｇ／ｍ^２、０．５ｇ／ｍ^２～９ｇ／ｍ^２、０．５ｇ／ｍ^２～１０ｇ／ｍ^２、１ｇ／ｍ^２～３ｇ／ｍ^２、１ｇ／ｍ^２～５ｇ／ｍ^２、１ｇ／ｍ^２～６ｇ／ｍ^２、１ｇ／ｍ^２～７ｇ／ｍ^２、１ｇ／ｍ^２～８ｇ／ｍ^２、１ｇ／ｍ^２～９ｇ／ｍ^２、１ｇ／ｍ^２～１０ｇ／ｍ^２の範囲の１日用量での静脈内注入によって投与される。

【0203】

一実施形態によると、少なくとも１つのコンジュゲート１、２、３、４、１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、又はそれらの異性体を含む薬学的組成物は、対象の表面積の約０．３ｇ／ｍ^２～約１０．０ｇ／ｍ^２の範囲の１日用量での静脈内注入によって投与される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0204】

いくつかの実施形態によると、本発明の薬学的組成物は、少なくとも１ヶ月に１回投与される。追加の実施形態によると、薬学的組成物は、少なくとも１ヶ月に２回投与される。更なる実施形態によると、薬学的組成物は、少なくとも１週間に１回投与される。また更なる実施形態によると、薬学的組成物は、少なくとも１週間に２回投与される。また更なる実施形態によると、薬学的組成物は、少なくとも１週間に３回投与される。なお更なる実施形態によると、薬学的組成物は、少なくとも１週間にわたって１日１回投与される。更なる実施形態によると、薬学的組成物は、対象が治癒するまで少なくとも１週間にわたって少なくとも１日１回投与される。

【0205】

いくつかの実施形態によると、本発明に開示される薬学的組成物は、１ヶ月に１回、連続した少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、１２、又は少なくとも１４日にわたって１日１回投与される。各々は、本発明の別個の実施形態を表す。別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、１ヶ月に２回、少なくとも２、３、４、５、６、若しくは１２日にわたって１日１回投与され、又は更に代替的に、薬学的組成物は、患者が治癒するまで毎日若しくは１週間に２回投与される。いくつかの実施形態によると、薬学的組成物は、１ヶ月に１回、連続した少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、１２、又は少なくとも１４日にわたって１日１回投与される。代替的に、薬学的組成物は、１ヶ月に２回、少なくとも２、３、４、５、６、若しくは１２日にわたって１日１回投与され、又は更に代替的に、薬学的組成物は、患者が治癒するまで毎日若しくは１週間に２回投与される。

【0206】

薬学的組成物ががんの再発を予防するために使用されるいくつかの実施形態において、薬学的組成物は、医師の指示に従って、長期間にわたって定期的に投与され得る。

【0207】

場合によっては、大きな負荷用量、続いて治療期間にわたる定期的な（例えば、毎週の）維持用量を投与することが有利であり得る。化合物はまた、徐放送達系、ポンプ、及び持続注入のための他の既知の送達系によって送達することができる。投与レジメンは、その薬物動態に基づいて、所望の循環レベルの特定の化合物を提供するように変動し得る。したがって、用量は、治療剤の所望の循環レベルが維持されるように計算される。

【0208】

典型的には、有効用量は、化合物の活性及び有効性、並びに対象の状態、並びに治療される対象の体重又は表面積によって決定される。用量及び用量レジメンはまた、特定の対象における化合物の投与に伴う任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定される。

【0209】

追加の実施形態によると、治療されている対象は、６０、７０、７５歳以上などの、５０歳以上の対象である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0210】

更なる実施形態によると、本発明の化合物は、シタラビン単独の最大標準治療用量よりも、少なくとも２、３、５、１０、１５、２０、又は少なくとも３０倍高い１日投与量で投与される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。以下の例は、単に本質的に例示的かつ非限定的とみなされるものである。本発明が関係する当業者には、本発明の範囲から逸脱することなく、多くの修正、置換、及び変形が行われ得ることが明らかであろう。

【0211】

薬学的組成物ががんの再発を予防するために使用されるいくつかの実施形態において、薬学的組成物は、医師の指示に従って、長期間にわたって定期的に投与され得る。

【0212】

場合によっては、大きな負荷用量、続いて治療期間にわたる定期的な（例えば、毎週の）維持用量を投与することが有利であり得る。化合物はまた、徐放送達系、ポンプ、及び持続注入のための他の既知の送達系によって送達することができる。投与レジメンは、その薬物動態に基づいて、所望の循環レベルの特定の化合物を提供するように変動し得る。したがって、用量は、治療剤の所望の循環レベルが維持されるように計算される。

【0213】

典型的には、有効用量は、化合物の活性及び有効性、並びに対象の状態、並びに治療される対象の体重又は表面積によって決定される。用量及び用量レジメンはまた、特定の対象における化合物の投与に伴う任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定される。

【0214】

薬学的塩

【0215】

本明細書で使用される「薬学的塩」という用語は、ＩＵＰＡＣ慣例に従った原薬の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的塩は、薬物と組み合わせた塩形態の不活性成分である。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、一般式（Ｉ）、（Ａ）～（Ｆ）、１～２１８のコンジュゲート、コンジュゲート１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、４ａ～４ｄ、１６ａ～１６ｄ、３１ａ、３１ｂ、及びＣ１ａ～Ｃ１ｄ、若しくはそれらの異性体の塩、又は、生体に対して実質的に非毒性である、一般式によって包含される任意の他の塩形態を指す。典型的な薬学的に許容される塩としては、本発明の化合物と、本明細書に記載の薬学的に許容される鉱物、塩基、酸、又は塩との反応によって調製される塩が挙げられる。酸性塩は、酸付加塩としても知られている。

【0216】

その内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、当該技術分野で既知のもの（Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，２０１１，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）などの薬学的塩は、本明細書において以下にいくつかの非限定的な実施形態で例示される。

【0217】

一実施形態では、薬学的に許容される塩形態は、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタリン酸、カンファースルホン酸、トルエンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、シクラミン酸、ジ（ｔ－ブチル）－ナフタレンスルホン酸、ジ（ｔ－ブチル）－ナフタレンジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、グリセロリン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン（イセチオン）酸、メドロン（ビスホスホン）酸、メタリン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、及び硝酸からなる群から選択される、有機若しくは無機酸又は酸の残基から作製される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0218】

別の実施形態では、本発明のコンジュゲートの薬学的に許容される塩は、強酸の塩である。別の実施形態では、コンジュゲート（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、１～２１８、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、４ａ～４ｄ、１６ａ～１６ｄ、３１ａ、３１ｂ、Ｃ１ａ～Ｃ１ｄの薬学的に許容される塩は、強酸の塩である。別の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。別の実施形態では、薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸である。

【0219】

定義

【0220】

利便性及び明確さのため、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲で用いられる特定の用語を、本明細書で説明する。

【0221】

本明細書で使用される場合、任意の「アミノ酸」は、アミノ酸残基を指す。

【0222】

「アミノ酸残基」という用語は、アミノ酸－薬物コンジュゲート、又はアミノ酸－シタラビン、又はアミノ酸－アミノ酸コンジュゲートを形成することにおいてアミノ酸を結合するために使用された官能基を除くアミノ酸を指す。

【0223】

「Ａｒａ－Ｃ」という用語は、シタラビンを指す。

【0224】

「ＢＳＴ－２３６」、「アスタラビン」、又は「アスパシタラビン」という用語は、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－オキソブタン酸を指している。

【0225】

「２つのアスパラギン酸を有するＡｒａ－Ｃ」、「２つのアスパラギン酸を有するシタラビン」、「ジ－アスパラギン酸シタラビン」、「ジ－アスパルチル－シタラビン」、「ジ－アスパラギン酸塩－シタラビン」、「Ａｓｐ－Ａｒａ－Ｃ－Ａｓｐ」、「ジ－Ａｓｐ－Ａｒａ－Ｃ」、「Ａｒａ－Ｃジ－アスパラギン酸」、又は「ジ－Ａｓｐ－Ｃｙｔ」という用語は、１～４、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、４ａ～４ｄ、又はそれらの異性体から選択される少なくとも１つのコンジュゲートを含む組成物を指す。

【0226】

「治療有効量」の化合物という用語は、化合物が投与される対象に有益な効果を提供するのに十分な量の化合物である。有効量の化合物は、個体の病状、年齢、性別、及び体重などの因子に従って変動し得る。

【0227】

「治療」、「治療する」、「治療すること」などの用語は、疾患の進行を遅延、停止、又は逆転することを含むことを意味する。これらの用語はまた、疾患が実際に排除されていない場合でさえ、疾患の進行自体が遅延又は逆転されていない場合でさえ、疾患の１つ以上の症状を軽減、緩和、減衰、排除、又は低減することを含む。対象は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。

【0228】

「薬物の残基」という用語は、アミノ酸－薬物コンジュゲートの形成のためにアミノ酸を結合するために使用される官能基を除く薬物を指す。

【0229】

「アミノ酸」という用語は、市販されているか、又は通常の合成方法によって入手可能である、天然又は合成、Ｌ又はＤアミノ酸を指す。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0230】

一実施形態によると、本発明のアミノ酸は、Ｌ配置、Ｄ配置、又はそれらの混合物である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0231】

アミノ酸ＡＡ１、ＡＡ２、及びＡＡ３は、α－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、δ－アミノ酸、又はε－アミノ酸であり得、各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0232】

本明細書で使用される「エステル」という用語は、－Ｃ＝（Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ＝（Ｏ）－を指し、結合点は、Ｃ原子及びＯ原子の両方を通っている。エステル基の一方又は両方の酸素原子は、硫黄原子で置き換え、それによって「チオエステル」、すなわち、－Ｃ＝（Ｏ）－Ｓ－、－Ｃ＝（Ｓ）－Ｏ－、又は－Ｃ＝（Ｓ）－Ｓ－基を形成することができる。

【0233】

「アミド」という用語は、基－Ｃ＝（Ｏ）－Ｎ－、－Ｎ－Ｃ＝（Ｏ）－を指し、結合点は、一方では炭素原子を通っており、他方では窒素原子を通っている。
本明細書で使用される場合、単独で、又は別の基の一部として使用される、「アミン」という用語は、任意の一級、二級、三級、又は四級アミンを指す。

【0234】

本明細書で使用される場合、「それらの異性体」という用語は、同じ結合によって結合しているが、交換可能ではない、異なる三次元構造を有する同じ原子からなる化合物を指す。三次元構造は、配置と呼ばれる。したがって、コンジュゲート（Ｉ）、（Ａ）～（Ｆ）、及び１～２１８、１ａ～１ｄ、２ａ～２ｄ、４ａ～４ｄ、３１ａ、３１ｂ、１６ａ～１６ｄ、Ｃ１ａ～Ｃ１ｂ、又はそれらの異性体の構造のいずれか１つは、単一エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、シス配置、又はトランス配置を含む。

【0235】

本明細書に記載の数値に関する「約」という用語は、記載値＋／－１０％として理解されるものである。

【0236】

薬物の「薬学的に許容される塩」という用語は、ＩＵＰＡＣ慣例に従った塩を指す。薬学的に許容される塩は、薬物と組み合わせた塩形態の不活性成分である。典型的な薬学的に許容される塩としては、本発明の化合物と、薬学的に許容される鉱物、塩基、酸、又は塩との反応によって調製される塩が挙げられる。酸性塩は、酸付加塩としても知られている。

【0237】

「薬学的に許容される」という用語は、連邦若しくは州政府の規制機関によって承認されているか、又は動物、特にヒトにおいて使用するための米国薬局方若しくは他の一般に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。

【0238】

「担体」という用語は、治療化合物とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルを指す。そのような薬学的担体は、水及び、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などのような、石油、動物、植物、又は合成由来のものを含む、油などの、滅菌液体、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒であり得る。

【0239】

合成方法

【0240】

コンジュゲートにおいて、本発明によると、薬物は、アミノ酸又はアミノ酸類似体に共有結合している。当業者であれば、化合物内の薬物部分の適切な結合及び位置を最適化することができるであろう。この決定において当業者を誘導するために、特定の薬物の選択、誘導体の選択、薬物種への結合位置の選択、及び薬物活性化のための宿主細胞内酵素に関する要件などの、様々な関心事が考慮されるべきである。

【0241】

よって、別の態様によると、本発明は、コンジュゲート（Ｉ）を調製するための方法を提供し、プロセスは、
（ｉ）アミノ酸を溶媒中のカップリング試薬と混合することと、
（ｉｉ）Ｄを（ｉ）の混合物に添加し、撹拌することと、
（ｉｉｉ）任意に、別のアミノ酸（又は（ｉ）と同じもの）を溶媒中のカップリング試薬と添加することと、を含む。

【0242】

いくつかの実施形態において、本発明は、コンジュゲート（Ｉ）を調製するための方法を提供し、プロセスは、
（ｉ）アミノ酸を溶媒中のカップリング試薬と混合することと、
（ｉｉ）Ｄを（ｉ）の混合物に添加し、撹拌することと、
（ｉｉｉ）任意に、保護されたアミノ酸（（ｉ）と同じ又は異なるアミノ酸）を、溶媒中のカップリング試薬と添加することと、
（ｉｖ）保護基を脱保護して、生成物を得ることと、を含む。

【0243】

いくつかの実施形態において、本発明は、コンジュゲート（Ｉ）を調製するための方法を提供し、プロセスは、
（ｉ）保護されたアミノ酸を溶媒中のカップリング試薬と混合することと、
（ｉｉ）Ｄを（ｉ）の混合物に添加し、撹拌することと、
（ｉｉｉ）任意に、アミノ酸（（ｉ）と同じ又は異なるアミノ酸）を、溶媒中のカップリング試薬と添加することと、
（ｉｖ）保護基を脱保護して、生成物を得ることと、を含む。

【0244】

よって、別の態様によると、本発明は、コンジュゲート（Ｉ）を調製するための方法を提供し、プロセスは、
（ｉ）保護されたアミノ酸を溶媒中のカップリング試薬と混合することと、
（ｉｉ）Ｄを（ｉ）の混合物に添加し、撹拌することと、
（ｉｉｉ）任意に、別の保護されたアミノ酸（又は（ｉ）と同じもの）を溶媒中のカップリング試薬と添加することと、
（ｉｖ）保護基を脱保護して、生成物を得ることと、を含む。

【0245】

別の実施形態では、保護されたアミノ酸は、アミノ酸上での保護に利用可能な任意の官能基に結合した少なくとも１つの保護基を指す。

【0246】

別の実施形態では、ステージ（ｉｉ）のＤは、本発明の保護された薬物であり、保護された薬物は、アミノ酸の保護に利用可能な任意の官能基に結合している少なくとも１つの保護基を指す。別の実施形態では、ステージ（ｉ）及び（ｉｉ）の溶媒は、有機又は無機溶媒である。別の実施形態では、溶媒は、有機溶媒である。別の実施形態では、溶媒は、無機溶媒である。別の実施形態では、溶媒は、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＮＭＰ（Ｎ－メチル－２－ピロリドン）、２－ピロリドン、又はＤＭＩ（１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン）である。各々は、本発明の別個の実施形態を表す。別の実施形態では、溶媒は、ＤＭＦである。

【0247】

いくつかの実施形態において、アミノ及びＣＯＯＨ保護基の脱保護ステップは、Ｈ_２下、有機溶媒若しくは水性溶液、又はそれらの混合物中で実施される。

【0248】

別の実施形態では、脱保護ステップは、有機溶媒と酸性水相との混合物中、Ｈ_２下で行われる。

【0249】

別の実施形態では、脱保護ステップは、有機又は無機酸によって行われる。別の実施形態では、脱保護ステップは、有機又は無機塩基によって行われる。

【0250】

別の実施形態では、脱保護ステップは、有機溶媒と水相との混合物中で行われる。

【0251】

いくつかの実施形態において、本発明は、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）及び１～１５を調製するための方法１を提供し、Ｒ^４は、Ｒ^１及び／又はＲ^２及び／又はＲ^３及び／又はＲ^５と同じであり、プロセスは、
（ｉ）保護されたアミノ酸（少なくとも２当量）を溶媒中のカップリング試薬と混合することと、
（ｉｉ）シタラビン（１当量）を（ｉ）の混合物に添加し、撹拌することと、
（ｉｉｉ）保護基を脱保護して、生成物を得ることと、を含み、
保護されたアミノ酸は、少なくとも１つの保護基を含む。

【0252】

いくつかの実施形態において、本発明は、コンジュゲート（Ａ）～（Ｆ）及び１～２１８を調製するための方法２を提供し、プロセスは、
（ｉ）保護されたアミノ酸を溶媒中のカップリング試薬と混合することと、
（ｉｉ）シタラビンを（ｉ）の混合物に添加することと、
（ｉｉｉ）同じ又は異なる保護されたアミノ酸の別の部分を、溶媒中のカップリング試薬と添加することと、
（ｉｖ）保護基を脱保護して、生成物を得ることと、を含み、
保護されたアミノ酸は、少なくとも１つの保護基を含む。

【0253】

いくつかの実施形態において、コンジュゲートＩの調製のための方法並びに本明細書に記載の方法１及び２は、シタラビンを添加するステップを含む。一実施形態では、シタラビンは、保護されたシタラビンであり、保護されたシタラビンは、アミノ酸上の保護に利用可能な任意の官能基に結合した少なくとも１つの保護基を指す。

【0254】

いくつかの実施形態において、方法（Ｉ）、（１）、及び（２）の保護基の除去は、任意のステップの後であり得る。

【0255】

いくつかの実施形態において、コンジュゲートＩの調製のための方法並びに本明細書に記載の方法１及び２における混合ステップは、室温で行われる。

【0256】

別の実施形態では、コンジュゲートＩの調製のための方法、並びに本明細書に記載の方法１及び方法２で使用される溶媒は、有機又は無機溶媒である。別の実施形態では、溶媒は、有機溶媒である。別の実施形態では、溶媒は、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＮＭＰ（Ｎ－メチル－２－ピロリドン）、２－ピロリドン、又はＤＭＩ（１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン）から選択される。各々は、本発明の別個の実施形態を表す。別の実施形態では、溶媒は、ＤＭＦである

【0257】

いくつかの実施形態において、本発明のプロセスにおいて使用されるカップリング試薬は、これらに限定されないが、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔ ｘ－水和物、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス－（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ'－カルボニルジイミダゾール）、ＣＯＭＵ（１－［（１－（シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノ）］ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ'－ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ'－ジイソプロピルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＤＥＰＢＴ（３－（ジエトキシ－ホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾ［ｄ］トリアジン－４（３Ｈ）－オン）、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＨＣＴＵ（Ｏ－（１Ｈ－６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＭＳＮＴ（１－（メシチレン－２－スルホニル）－３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス－ピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＰｙＢｒｏＰ（ブロモ－トリス－ピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＴＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロホウ酸塩）、ＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩）、及びＴＯＴＵ（Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'，－テトラメチルウロニウム）から選択される。

【0258】

例えば、限定ではなく、例示の目的のために、コンジュゲート（１）（アスパラギン酸－シタルビン－アスパラギン酸コンジュゲート）又は１６（アスパラギン酸－シタルビン－グルタミン酸コンジュゲート）は、アミン及びカルボキシル上で保護されるアスパラギン酸又はグルタミン酸を、カップリング試薬の存在下でシタラビン又はその活性化及び／若しくは保護された誘導体と反応させ、続いて脱保護することによって調製することができる。

【0259】

シタラビンは、保護されていなくても、又は本明細書に記載の保護基のうちのいずれか１つで、任意の利用可能な官能基（例えば、ＯＨ、ＮＨ_２、カルボキシルなど）で保護されていてもよい。

【0260】

別の実施形態では、コンジュゲートＩの調製のための方法、並びに本明細書に記載の方法１及び２における脱保護ステップは、保護基（複数可）を除去することができる試薬を含む。

【0261】

別の実施形態では、コンジュゲートＩの調製のための方法並びに本明細書に記載の方法１及び方法２における脱保護ステップは、保護基（複数可）を除去することができる試薬を含み、得られたコンジュゲートの塩を更に形成する。

【0262】

アミノ酸又はシタラビンなどの薬物で使用される保護基は、当業者に既知の任意の保護基であり得る。「保護基」という用語は、化学合成中に反応部位を遮断するために使用される化学残基を指し、化学反応が多官能性化合物中の１つの反応部位で選択的に行われることを可能にし、他の反応部位は、一時的に遮断されなければならない。これらの反応部位を遮断するために使用される残基は、保護基と呼ばれる。

【0263】

保護基は、ヒドロキシル保護基、アミノ保護基、カルボキシ保護基などであり得る。本明細書で使用される場合、「ＯＨ保護基」又は「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシル基に結合した容易に切断可能な基を指す。本明細書で使用される場合、「ＮＨ保護基」又は「アミノ保護基」という用語は、アミノ基に結合した容易に切断可能な基を指す。本明細書で使用される場合、「カルボキシ保護基」という用語は、カルボキシ基に結合した容易に切断可能な基を指す。

【0264】

一実施形態によると、保護基は、アセトアミドメチル（Ａｃｍ）、アセチル（Ａｃ）、アセトニド、アダマンチルオキシ（ＡｄａＯ）、アルファ－アリル（ＯＡｌｌ）、Ａｌｌｏｃ、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｚｌ）、ベンジルオキシ（ＢｚｌＯ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、ビス－ジメチルアミノ（ＮＭｅ_２）、２－ブロモベンジルオキシカルボニル（２－Ｂｒ－Ｚ）、ｔ－ブトキシ（ｔＢｕＯ）、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ－ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、ｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ｔ－ブチルチオ（ｔＢｕｔｈｉｏ）、２－クロロベンジルオキシカルボニル（２－Ｃｌ－Ｚ）、２－クロロトリチル（２－Ｃｌ－Ｔｒｔ）、シクロヘキシルオキシ（ｃＨｘＯ）、１－シクロプロピル－１－メチル－エチル（Ｄｍｃｐ）、２，６－ジクロロベンジル、４，４'－ジメトキシベンズヒドリル（Ｍｂｈ）、１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソ－シクロヘキシリデン）－３－メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、４｛Ｎ－［１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソ－シクロヘキシリデン）－３－メチルブチル］－アミノ｝ベンジルオキシ（ＯＤｍａｂ）、２，４－ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル（Ｆｏｒ）、メシチレン－２－スルホニル（Ｍｔｓ）、４－メトキシベンジル、４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、４－メトキシトリチル（Ｍｍｔ）、４－メチルベンジル（ＭｅＢｚｌ）、３－メチルペンタ－３－イル（Ｍｐｅ）、１－メチル－１－フェニル－エチル（ＰｈｉＰｒ）、メチル、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）、３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニル（Ｎｐｙｓ）、２，２，４，６，７－ペンタメチル－ジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル（Ｐｂｆ）、２，２，５，６，８－ペンタメチル－クロマン－６－スルホニル（Ｐｍｃ）、トシル（Ｔｏｓ）、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ）、トリメチルアセトアミドメチル（Ｔａｃｍ）、トリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒｔ）、及びキサンチル（Ｘａｎ）の群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0265】

ヒドロキシル保護基の非限定的な例は、アシル基（式中、Ｒ＝アルキル、アリールなどのＣＯＲ）である。現在好ましいアシル基は、アセチル基（すなわち、ＯＲ'＝酢酸塩、ＯＡｃ）である。ヒドロキシ保護基の別の例は、アルキル（トリアルキルシリル）、アリール（トリアリールシリル）、又はそれらの組み合わせ（例えば、ジアルキルフェニルシリル）で置換され得るシリル基である。シリル保護基の好ましい例は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）又はジ－ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）である。ヒドロキシ保護基の他の例としては、例えば、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＳＯ_２－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＳＯ_２－アリール、－ＣＯ－Ａｒ（Ａｒは上記で定義されるアリール基である）、及び－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－Ａｒ（例えば、カルボキシベンジル（Ｂｚ）基）が挙げられる。

【0266】

アミノ保護基の例としては、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、及び９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）としてのカルバミン酸塩、並びにアセトアミド及びベンズアミドとしてのアミドが挙げられる。ヒドロキシ保護基の例としては、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、及びベンジル（Ｂｎ）などのエーテル、ギ酸塩、酢酸塩、及び安息香酸塩などのエステル、並びにアルキル（トリアルキルシリル）で、アリール（トリアリールシリル）、又はそれらの組み合わせ（例えば、ジアルキルフェニルシリル）で置換され得るシリルエーテル、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）又はｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）が挙げられる。ヒドロキシ保護基の他の例としては、例えば、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、－ＣＨ_２Ｐｈ（ベンジル又はＢｎ）、アリル（Ａｌｌ）、（アリル）－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＳＯ_２－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＳＯ_２－アリール－ＣＯ－Ａｒ（Ａｒは上記で定義されるアリール基である）、及び－ＣＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ａｒ（例えば、カルボキシベンジル（Ｂｚ）など）が挙げられる。ヒドロキシ保護基の他の例としては、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、トリフェニルメチル（トリチル）、及びジメトキシトリチル（ＤＭＴ）などの酸感受性保護基が挙げられる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0267】

代表的なカルボキシ保護基としては、メチル、エチル、ｔ－ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられるが、これらに限定されない。保護基は、本発明の原理に従って、好ましくは薬学的塩部分と同じである、脱保護剤によって除去され得る。特定の実施形態では、酸不安定保護基の除去に適した薬学的酸は、酢酸、アセツル酸、４－アセトアミド－安息香酸、アジピン酸、アミノ馬尿酸、４－アミノ－サリチル酸、アスコルビン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、クエン酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、カプリル酸（オクタン酸）、シクラミン酸、桂皮酸、２，２－ジクロロ酢酸、ジ（ｔ－ブチル）－ナフタレンスルホン酸、ジ（ｔ－ブチル）－ナフタレンジスルホン酸、デヒドロ酢酸、ジアトリゾ酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エデト酸、エタンスルホン酸、２－エチル－ヘキサン酸、エリソルビン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸（ムチン酸）、ゲンチジン酸、グルカリン酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿症、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２－（４－ヒドロキシベンゾイル）－安息香酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸（イセチオン酸）、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、ヨードキサム酸、イソステアリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メドロン酸、メタンスルホン酸、メタリン酸、メチルボロン酸、ミリスチン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、２－オキソ－グルタル酸（ケトグルタル酸）、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、ペンテト酸、プロピオン酸、プロパン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、リン酸、サッカリン、サリチル酸、セバシン酸、ソルビン酸、ステアリン酸（オクタデカン酸）、スベリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チアゾキシミン酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びウンデシレン（ウンデカ－１０－エン）酸である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0268】

他の好適な保護基は、例えば、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，"Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，Ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎに記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0269】

特定の実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）、（ｖｉ）、又は（ｘ）の前駆体化合物と反応して保護基を除去する薬学的に許容される酸は、メタンスルホン酸、塩酸、リン酸、トルエンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及び硫酸からなる群から選択される。そのような実施形態によると、得られる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩からなる群から選択され、各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0270】

特定の実施形態では、塩基不安定保護基の除去に好適な薬学的塩基は、水酸化アルミニウム、アンモニア、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、ｔ－ブチルアミン（エルブミン）、水酸化カルシウム、水酸化コリン、デアノール、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノ－エタノール、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、１－（２－ヒドロキシエチル）－ピロリジン（エポラミン）、イミダゾール、水酸化リチウム、リジン、Ｎ－メチルグルカミン（メグルミン）、水酸化マグネシウム、４－フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トロメタミン、及び水酸化亜鉛である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0271】

他の実施形態では、保護基が、例えば、ベンジル又はトリチルであるとき、Ｈ_２ Ｐｄ／Ｃは、脱保護剤として使用され得る。

【0272】

保護基は、薬学的塩作製化合物によって除去されることが好ましいが、本発明は、そのような実施形態に限定されない。当業者には、保護基が他の脱保護剤によって除去され得、薬物の塩形態が別個の後続ステップで生成され得ることが明らかである。

【実施例】

【0273】

実施例では、以下の略語が使用される。
ＢＯＣ：ｔ－ブチルオキシカルボニル
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析
ＭＴＴ：３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド
ＯｔＢｕ：ｔ－ブチルエステル
ＭＴＢＥ：メチル三級ブチルエーテル
ＴＥＡＢ：重炭酸トリエチルアンモニウム
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸

【0274】

実施例１（方法Ａ）

【0275】

コンジュゲート１ａ－（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（Ｓ）－３－アミノ－３－カルボキシプロパンアミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸（Ｎ，５'－Ｏ－ジアスパルチル－シタラビン）の合成

【0276】

【化17】

【0277】

Ｂｏｃ－Ａｓｐ－ＯｔＢｕ（５７９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４７９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ水和物（３０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。Ａｒａ－Ｃ（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させて油性残渣を残し、これを酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解した。有機相を５％ＮａＨＣＯ_３（３×１５ｍｌ）で抽出し、続いてＨＣｌ溶液（０．１Ｍ、１５ｍｌ）及び５Ｍ ＮａＣｌ（１５ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣を、切断溶液（２．５％Ｈ_２Ｏを有する２０ｍｌのＴＦＡ）でのＢｏｃ及びｔ－Ｂｕ基脱保護に供した。反応混合物を３時間混合し、次いで６０ｍｌの溶液をゆっくりと２４０ｍｌの氷冷ＭＴＢＥに移し、白色の粉末の沈殿をもたらした。沈殿物を濾過し（焼結ガラス）、ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させた。生成物をＡｃＯＨに溶解し、ＭＴＢＥの添加によって再沈殿させ、収集し、ＭＴＢＥで洗浄した。粉末を乾燥させ、ＨＰＬＣ及びＭＳによって分析した。０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／Ｈ_２Ｏの勾配を使用したＰｒｉｍｅｓｅｐ １００カラムでのＨＰＬＣ分析は、２０～２１分の保持時間でピークを示す。分光光度計測定は、波長：２１４、２４７、２９９ｎｍでの光学密度を示す。ｍ／ｚ：４７３．１４

【0278】

方法Ｂ

【0279】

Ｂｏｃ－Ａｓｐ－ＯｔＢｕ（２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ水和物（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。Ａｒａ－Ｃ（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物に、ＤＭＦ（４ｍｌ）中のＢｏｃ－Ａｓｐ－ＯｔＢｕ（２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ水和物（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の第２の部分を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を油性残渣まで蒸発させ、酢酸エチル（４０ｍｌ）で溶解し、５％ＮａＨＣＯ_３（３×１５ｍｌ）、０．１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）、及び５Ｍ ＮａＣｌ（１５ｍｌ）で抽出した。酢酸エチルを蒸発させ、残渣をジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌに溶解し、１時間撹拌して、Ｂｏｃ及びｔ－Ｂｕ基除去を可能にした。水を添加し、反応混合物を一晩撹拌し、その後、生成物を白色の結晶として沈殿させ、焼結ガラス上で濾過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させ、ＨＰＬＣ及びＭＳによって分析した。方法Ａにおいて行われたようなＰｒｉｍｅｓｅｐ １００カラムでのＨＰＬＣ分析は、同じ生成物を示した。

【0280】

実施例２

【0281】

コンジュゲート１６ａ－（Ｓ）－２－アミノ－５－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（Ｓ）－３－アミノ－３－カルボキシプロパンアミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－５－オキソペンタン酸の合成。（Ｎ－アスパルチル－５'－Ｏ－グルタミル－シタラビン）

【0282】

【化18】

【0283】

Ｂｏｃ－Ａｓｐ－ＯｔＢｕ（２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ水和物（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。Ａｒａ－Ｃ（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を油性残渣まで蒸発させ、酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ_３（３×１５ｍｌ）で抽出し、続いて０．１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）で抽出し、５Ｍ ＮａＣｌ（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて残渣を残し、これを４ｍｌのＤＭＦに溶解した。Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（３０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ水和物（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＦに溶解し、室温で１時間撹拌し、その後、それを反応混合物に添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を油性残渣まで蒸発させ、酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ_３（３×１５ｍｌ）及び０．１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）で抽出し、５Ｍ ＮａＣｌ（１５ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル相を蒸発させ、残渣を、２．５％Ｈ_２Ｏを含有するＴＦＡでの３時間のＢｏｃ及びｔＢｕ基脱保護に供した。得られた溶液（６０ｍｌ）を、撹拌しながら２４０ｍｌの氷冷ＭＴＢＥ中にゆっくりと移し、白色の固体の沈殿をもたらし、これを焼結ガラス上に収集し、ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させた。ｍ／ｚ：４８７．１６

【0284】

実施例３

【0285】

コンジュゲート３１ａ－Ｎ^４－（１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｌ－アラニル）オキシ）メチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－Ｌ－アスパラギン（Ｎ－アスパルチル－５'－Ｏ－アラニル－シタラビン）の合成

【0286】

【化19】

【0287】

Ｂｏｃ－Ａｓｐ－ＯｔＢｕ（２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ水和物（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのＤＭＦに溶解し、室温で１時間撹拌した。Ａｒａ－Ｃ（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（３７８．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４７９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ水和物（３０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのＤＭＦに溶解し、１時間撹拌し、その後混合物を反応混合物に添加し、室温で１２時間撹拌した。混合物を油性残渣まで蒸発させ、酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ_３（３×１５ｍｌ）で抽出し、続いて０．１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）で抽出し、５Ｍ ＮａＣｌ（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて残渣を残し、これを、２．５％Ｈ_２Ｏを含有するＴＦＡでの３時間のＢｏｃ及びｔＢｕ基脱保護に供した。得られた溶液（６０ｍｌ）を、撹拌しながら２４０ｍｌの氷冷ＭＴＢＥ中にゆっくりと移し、白色の固体の沈殿をもたらし、これを焼結ガラス上に収集し、ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させた。粉末を乾燥させ、ＨＰＬＣ及びＭＳによって分析した。０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／Ｈ_２Ｏの勾配を使用したＰｒｉｍｅｓｅｐ １００カラムでのＨＰＬＣ分析は、２１～２２分の保持時間でピークを示す。分光光度計測定は、波長：２１３、２４６、３００ｎｍでの光学密度を示す。ｍ／ｚ：４２９．１４

【0288】

実施例４

【0289】

コンジュゲートＣ１ａ－（Ｓ）－２－アミノ－５－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（Ｓ）－４－アミノ－４－カルボキシブタンアミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－５－オキソペンタン酸（Ｎ，５'－Ｏ－グルタミル－シタラビン）の合成

【0290】

【化20】

【0291】

Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（３０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのＤＭＦに溶解し、室温で１時間撹拌した。Ａｒａ－Ｃ（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（３０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の第２の部分を、４ｍｌのＤＭＦに溶解し、室温で１時間撹拌し、この後混合物を第１の反応混合物に添加し、室温で１２時間撹拌した。混合物を油性残渣まで蒸発させ、酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ_３（３×１５ｍｌ）で抽出し、続いて０．１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）で抽出し、５Ｍ ＮａＣｌ（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて残渣を残し、これを、２．５％Ｈ_２Ｏを含有するＴＦＡでの３時間のＢｏｃ及びｔＢｕ基脱保護に供した。得られた溶液（６０ｍｌ）を、撹拌しながら２４０ｍｌの氷冷ＭＴＢＥ中にゆっくりと移し、白色の固体の沈殿をもたらし、これを焼結ガラス上に収集し、ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させた。粉末を乾燥させ、ＨＰＬＣ及びＭＳによって分析した。０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリル／Ｈ_２Ｏの勾配を使用したＰｒｉｍｅｓｅｐ １００カラムでのＨＰＬＣ分析は、２０～２１分の保持時間でピークを示す。ｍ／ｚ：５０１．１７

【0292】

実施例５

【0293】

コンジュゲート１ｂの合成

【0294】

（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－カルボキシプロパンアミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸

【0295】

【化21】

【0296】

シタラビンを、過剰な４．２当量のＢｏｃ－Ａｓｐ－ＯｔＢｕと、ＥＤＣ・ＨＣｌ及びＨＯＢｔの存在下でカップリングさせ、反応物をワークアップし、得られた粗残渣をシリカゲル上で精製し、続いて、ＴＦＡ中でのＢｏｃ及びＯｔＢｕ脱保護を行い、分取ＨＰＬＣ精製は、ＲＲＴ約１．１５、約２．７、約３．２、及び約３．３で、同じ分子量－４７３Ｄａを有する、４つの化合物をもたらした。そのうちの１つは、実施例１の化合物である。

【0297】

実施例６

【0298】

コンジュゲート２ａの合成

【0299】

（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－カルボキシプロパンアミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－４－オキソブタン酸

【0300】

【化22】

【0301】

コンジュゲート２ａを、実施例５のクロマトグラフィー分離から得た。

【0302】

実施例７

【0303】

コンジュゲート４ａの合成

【0304】

（Ｓ）－３－アミノ－４－（（（Ｓ）－１－カルボキシ－３－（（１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－４－オキソブタン酸

【0305】

【化23】

【0306】

コンジュゲート４ａを、実施例５のクロマトグラフィー分離から得た。

【0307】

実施例８

【0308】

ジ－アスパラギン酸塩－シタラビンのＨＰＬＣ精製

【0309】

ジ－アスパラギン酸塩－シタラビンの精製は、Ｌ４０００ＵＶ検出器で検出された半分取Ｍｅｒｃｋ Ｈｉｔａｃｈｉ ＨＰＬＣで逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を使用して行った。使用されたカラムは、Ｐｒｉｍｅｓｅｐ １００カラム、寸法１０×２５０ｍｍ、粒子－５μｍ、１００Ａ、以下に示されるアセトニトリル／Ｈ_２Ｏ勾配であった。注射体積：１ｍｌ（１ｍｌのＨ_２Ｏ中の１００ｍｇのジ－アスパルチル－シタラビン）、画分収集：各画分３ｍｌ、波長：２４０ｎｍ、流量：３ｍｌ／分。
ＨＰＬＣ溶液組成：
溶液Ａ：Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ
溶液Ｂ：９：１アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ：０．１％ＴＦＡ

【0310】

【表2】

【0311】

ジ－アスパルチル－シタラビンの予想保持時間は、６６～７０分の範囲である。

【0312】

実施例９

【0313】

ジ－アスパラギン酸塩－シタラビンの分析方法

【0314】

Ａ．ＨＰＬＣ分析

【0315】

合成完了後、バッチの試料を、Ｍｅｒｃｋ Ｈｉｔａｃｈｉ ＨＰＬＣでの逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を使用して分析した。２４０ｎｍでＬ４０００ＵＶ検出器を用いて、分析ＨＰＬＣ上で分析を行った。試料を、Ｐｒｉｍｅｓｅｐ １００カラム、寸法４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、１００Ａで分析し、以下に示されるアセトニトリル／Ｈ_２Ｏ勾配、流量：０．７５ｍｌ／分で分析を行った。

【0316】

溶液組成：
溶液Ａ：Ｈ_２Ｏ：０．１％ ＴＦＡ
溶液Ｂ：９：１アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ：０．１％ＴＦＡ

【0317】

【表3】

【0318】

いくつかの実施形態において、図１において、コンジュゲート１ｂのＨＰＬＣ分析が示される。ＢＳＴ－２３６（ＲＴ ５．４４４分）及び１ｂ（ＲＴ １６．６４３分）のＨＰＬＣクロマトグラム。コンジュゲート１ｂは、９２．８％の面積純度で、２４７ｎｍで検出される。

【0319】

Ｂ．分光光度計分析

【0320】

ＵＶ分析は、Ｖ－６３０（Ｊａｓｃｏ、日本）分光光度計で実施した。１ｍｇのジ－アスパラギン酸塩－シタラビンを、１ｍｌのＨ_２Ｏに溶解し、この溶液をＨ_２Ｏ中１：１００の比まで希釈した。１９０～３４０ｎｍの走査によってスペクトル測定を行った。分析は、２１４、２４７、２９９ｎｍ（図２）で予想される光学密度（Ｏ．Ｄ．）ピークを示す。

【0321】

Ｃ．質量分析計分析

【0322】

いくつかの実施形態において、図３は、生成物の分子量を４７３ｇ／ｍｏｌとして示す、質量分析計によるコンジュゲート１ｂの分析を示す。ジ－アスパラギン酸塩－シタラビンのＭ．Ｓ．分析を、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析計で行った。ＭＳ分析は、予想されるＭＷ＝４７３ｇ／ｍｏｌ［４７４＝４７３＋１Ｈ］を示す。

【0323】

実施例１０

【0324】

白血病細胞株に対するアスパラギン酸塩－シタラビン－アスパラギン酸塩の効果

【0325】

異なる細胞株に対する実施例８からの精製試料－アスパラギン酸塩－シタラビン－アスパラギン酸塩（ジ－アスパラギン酸塩－シタラビン）の効果を評価した。簡潔には、様々な細胞株を、ＡＴＣＣ又はＥＣＡＣＣから得た。血液細胞を、１０～２０％のＦＢＳ及び１％のグルタミンを含有するＲＰＭＩ培地中で増殖させた。細胞を、９６ウェルプレート中に、５０，０００細胞／ｍｌ、ウェル当たり０．２ｍｌで播種した。試験物質を食塩水又はＰＢＳ中に希釈し、２０μｌの体積中、０．１ｎＭ～１０μΜの最終濃度で添加した。試験を３通りに行い、ＰＢＳを対照として使用した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。曝露期間の終了時、ＭＴＴ試薬［３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）２，５ジフェニルテトラゾリウムブロミド］を使用するＭＴＴアッセイを行った。ＭＴＴを、０．０２ｍｌの体積中５ｍｇ／ｍｌの濃度で各ウェルに添加した。プレートを、３７℃で３時間インキュベートした。プレートを３５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を吸引した。ＭＴＴ結晶を含有するペレットを各々、０．２ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解した。５７０ｎｍの波長でＥＬＩＳＡリーダーを使用して、吸光度を決定した。

【0326】

図４は、ヒト及びマウス白血病細胞増殖に対するインビトロでの２つのアスパラギン酸を有するＡｒａ－Ｃの効果を示す。ＭＯＬＴ－４及びＬ１２１０の両方の細胞増殖は、２つのアスパラギン酸を有するＡｒａ－Ｃによって阻害される。

【0327】

結果は、ヒト及びマウス白血病細胞の両方がジ－アスパルチル－シタラビンに感受性であることを実証した。Ｍｏｌｔ－４ヒト白血病細胞における２つのアスパラギン酸を有するＡｒａ－Ｃの活性は、アスパシタラビンプロドラッグと同様である。

【0328】

実施例１１

【0329】

培地中のアスパラギン酸塩－シタラビン－アスパラギン酸塩の安定性

【0330】

２つのアスパラギン酸（実施例８からの試料）有する７ｍｇのＡｒａ－Ｃを計量し、１．４ｍｌの培地ＲＰＭＩ１６４０溶液で溶解した。混合物を、３７℃で以下の時間にわたってインキュベートした：０時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、４８時間。インキュベーション時間の終了時に、分析のために２００μｌの試料を採取し、２００μｌの試料を１ｍｌの酢酸アンモニウム緩衝液中に溶解し、（実施例７に記載）ＨＰＬＣによって分析した。結果を図５及び図６に示す。図５における結果は、２つのアスパラギン酸を有するＡｒａ－Ｃの主な分解生成物が、更にシタラビンへと代謝し続けるアスパシタラビンであることを示す。これは、２つのアスパラギン酸を有するＡｒａ－Ｃがシタラビンのプロドラッグであることを示し、図６での結果は、その分解生成物：アスパシタラビン及びシタラビンと比較した相対パーセンテージ（％）で、血清を有するＲＰＭＩ培地中の２つのアスパラギン酸Ｃを有するＡｒａ－Ｃの安定性を示す。

【0331】

開示される特定の特徴は本明細書に例示及び記載されているが、多くの修正、置換、変更、及び均等物は、今後当業者に生じるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本明細書に開示される化合物及び使用の方法の真の趣旨に該当する全てのそのような修正及び変更を網羅することが意図されることを理解されたい。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】