▶ ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-31
(54)【発明の名称】刺激応答性ブロックコポリマー
(51)【国際特許分類】
A61K 47/32 20060101AFI20241024BHJP
A61K 9/00 20060101ALI20241024BHJP
A61L 31/04 20060101ALI20241024BHJP
A61L 31/14 20060101ALI20241024BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241024BHJP
【ＦＩ】
A61K47/32
A61K9/00
A61L31/04 110
A61L31/14 300
A61P35/00
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024530459
(86)(22)【出願日】2022-11-22
(85)【翻訳文提出日】2024-06-07
(86)【国際出願番号】 US2022050764
(87)【国際公開番号】W WO2023096923
(87)【国際公開日】2023-06-01
(31)【優先権主張番号】63/282,349
(32)【優先日】2021-11-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】506192652
【氏名又は名称】ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＳＣＩＭＥＤ，ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100105957
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100068755
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 博宣
(74)【代理人】
【識別番号】100142907
【弁理士】
【氏名又は名称】本田 淳
(74)【代理人】
【識別番号】100152489
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 美樹
(72)【発明者】
【氏名】タン、イーチン
(72)【発明者】
【氏名】ブサット、ニコラス ヴァン リュック
(72)【発明者】
【氏名】クーダ、フランチェスコ
(72)【発明者】
【氏名】ウィリス、ショーン レオ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C081
【Ｆターム（参考）】
4C076AA09
4C076AA12
4C076AA94
4C076BB11
4C076CC27
4C076EE09
4C076EE13
4C076EE49
4C076FF31
4C076FF35
4C081AC10
4C081BA11
4C081BB09
4C081CA08
4C081CA10
4C081CB04
4C081CC02
4C081CE02
4C081DA12
(57)【要約】
様々な実施形態では、本開示は、医療用途のための組成物に関する。いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上のポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）（Ｃ１～５）アルキルメタクリレート）ブロックを含むブロックコポリマーの水溶液を含む。いくつかの実施形態では、組成物は２５℃で液体形態である。他の実施形態は、そのような組成物を患者に送達することを含む方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
１つ以上のポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ３～５）アルキルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックを含むブロックコポリマーの水溶液を含む医療用組成物であって、各Ｃ３～５アルキル基が、プロピル、ブチルおよびペンチル基から独立に選択され、２５℃で液体形態である、組成物。
【請求項2】
前記１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ３～５）アルキルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックが、ポリ（２－（ジブチルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックである、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記組成物が、５～６の範囲のｐＨを有する、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項4】
前記組成物が、ｐＨ７．４および３７℃の温度を有するリン酸緩衝生理食塩水に注入されるとゲルになる、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項5】
前記ブロックコポリマーが、２つのポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび１つのポリ（２－（ジ－（Ｃ３～５）アルキルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックを有するトリブロックコポリマーであるか、または前記ブロックコポリマーが、１つのポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび２つのポリ（２－（ジ－（Ｃ３～５）アルキルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックを有するトリブロックコポリマーである、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項6】
前記ブロックコポリマー中の前記１つ以上のポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックのその各々が、長さが５～６００モノマー単位の範囲である、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項7】
前記ブロックコポリマー中の前記１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ３～５）アルキルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックの各々が、長さが５０～３００モノマー単位の範囲である、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項8】
前記ブロックコポリマーの数平均分子量が２０００～５００，０００Ｄａの範囲である、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項9】
前記組成物が、２５℃の温度で５０ １／ｓの剪断速度で測定したときに、１０ｍＰａ・ｓ～５０００ｍＰａ・ｓの範囲の粘度を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項10】
前記ブロックコポリマーが、アミン基を含む、長さが１～５００モノマー単位の範囲の追加のポリマーブロックをさらに含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項11】
スルホネート基、スルフェート基、ホスフェート基、ホスホネート基およびカルボキシレート基から選択される負に帯電した基を含むアニオン性ポリマーをさらに含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項12】
前記アニオン性ポリマーが、スルホネートポリマー、ポリホスフェート、ポリ（カルボン酸）および負に帯電した多糖類から選択され、好ましくは、前記アニオン性ポリマーが、ポリ（２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホネート）である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項13】
イメージング剤または治療剤をさらに含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項14】
前記組成物が、バイアルまたはシリンジバレルで提供される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項15】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の組成物の、塞栓剤、基準マーカー、組織充填剤、組織離間材、または治療剤デポとしての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０２１年１１月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／２８２，３４９号の優先権の利益を主張するものであり、この米国仮特許出願の開示全体は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用する。
【0002】
本開示は、刺激応答性ブロックコポリマー、そのような刺激応答性ブロックコポリマーを含有する組成物、およびそのような刺激応答性ブロックコポリマーを使用する方法に関する。本開示の刺激応答性ブロックコポリマーは、例えば、塞栓形成を含む様々な生物医学的用途において有用である。
【背景技術】
【0003】
液体塞栓システムは、血管過多腫瘍、動静脈奇形、動脈瘤、およびエンドリークなどの神経疾患および末梢疾患の塞栓形成または充填のための有効な薬剤として、ますます受け入れられている。Ｏｎｙｘ（登録商標）（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）、Ｓｑｕｉｄｐｅｒｉ（商標）（Ｅｍｂｏｆｌｕ／Ｂａｌｔ）、ＰＨＩＬ（商標）（Ｔｅｒｕｍｏ）、およびＥａｓｙｘ（商標）（Ａｎｔｉａ ＡＧ）などの市販製品または開発中の製品で使用されるＤＭＳＯ溶媒系の技術は、ＤＭＳＯ溶媒から血中の水分への移行中の塞栓性ポリマーの溶解性の変化に基づく。これらは、組織壊死および血管痙攣を引き起こし得るＤＭＳＯの固有の毒性に起因する制限を有する。製剤中のＤＭＳＯの存在はまた、患者が処置後にニンニクと同様の強い臭気に気づくことをもたらし得、これは、各患者にこの潜在的な副作用を認識させるために、インフォームドコンセントなどの追加の事務手続きを必要とすることを意味する。
【0004】
水性系システムは、ＤＭＳＯを排除するので、この分野の医師および患者に対して多くの魅力を有する。それはまた、より大きな生体適合性および使用の容易さの可能性を有する。これはまた、様々な適応症における当たり障りのない塞栓としてだけでなく、所望であれば、薬物装填用途の可能性を有し得る。
【0005】
いくつかの顕著な水性系製品は、開発および前臨床試験を経てきた。例えば、高分子電解質ＧＰＸ（商標）システム（Ｆｌｕｉｄｘ Ｍｅｄｉｃａｌ）は、静電的に縮合された、反対に帯電した高分子電解質、ポリカチオン硫酸サルミン（Ｓａｌ）およびポリアニオンイノシトール六リン酸ナトリウム（ＩＰ６）から電荷相互作用により生成されたコアセルベートを使用する。高分子電解質複合体の具体的な特性は、ポリマー鎖間の電荷相互作用が高イオン強度ＮａＣｌ溶液（１２００ｍＭ）によって遮蔽され得ることであり、これは透明で均質な低粘度の流体をもたらす。インビボ送達中のＮａＣｌのその後の放出は、高粘度コアセルベートへのゾル－ゲル転移をもたらす。タンタル粉末を製剤と混合して、フルオロスコープ下で必要とされる放射線不透過性にする。Ｏｂｓｉｄｉｏヒドロゲルは、新規の生体工学によるタンタル装填ナノコンポジットゲル塞栓材料（Ｔａ－ＧＥＭ）である。システムは、ゼラチン（タイプＡ、１８％）、ケイ酸塩ナノプレートレット（Ｌａｐｏｎｉｔｅ ＸＬＧ、９％）、超純水およびタンタル粉末（２μｍ、２０％、ｗ／ｗ）を混合することによって配合される。ディスク様のＬａｐｏｎｉｔｅナノプレートレットは、２つの面上に負電荷を有し、これは、正に帯電したゼラチンと相互作用し、複合ゲル構造を形成することができる。報告されている他の水性ヒドロゲルは、ポリペプチドヒドロゲルであるＰｕｒａＭａｔｒｉｘ（商標）、および温度感受性システムであるＳＥＬＰ（Ｓｉｌｋ－ｅｌａｓｔｉｎ－ｌｉｋｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ、ユタ大学）である。
【発明の概要】
【0006】
様々な実施形態では、本開示は、医療用途のための組成物に関する。組成物は、１つ以上のポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）（Ｃ１～５）アルキルメタクリレート）ブロックを含むブロックコポリマーを含み、各Ｃ１～５アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチル基から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキル基の各々は、他と同じである。
【0007】
いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上のポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）エチルメタクリレートブロックを含むブロックコポリマーの水溶液を含み、各Ｃ１～５アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチル基から独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキル基の各々は、他と同じである。
【0008】
上記の実施形態と併せて使用され得る様々な実施形態では、ブロックコポリマー中の１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）（Ｃ１～５）アルキルメタクリレート）ブロックは、ポリ（２－（ジ－（Ｃ３～５）アルキルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックであり、より典型的には、ポリ（２－（ジブチルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックである。
【0009】
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、組成物は、２５℃で液体形態である。
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、組成物は、１～７．４の範囲、典型的には４．５～６．５の範囲、より典型的には５～６の範囲のｐＨを有する。
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、組成物は、１～７．４の範囲、典型的には４．５～６．５の範囲、より典型的には５～６の範囲のｐＨを有する。
【0010】
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、組成物は、ｐＨ７．４および３７℃の温度を有するリン酸緩衝生理食塩水中に（例えば、２０～２５℃で）注入されるとゲルになる。
【0011】
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、組成物は、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物患者）の血管系内に（例えば、２０～２５℃で）注入されるとゲルになる。
【0012】
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、ブロックコポリマーは、２つのポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび１つのポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）（Ｃ１～５）アルキルメタクリレート）ブロック、より典型的には、２つのポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび１つのポリ（２－（ジ－（Ｃ３～５）アルキルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックを有するトリブロックコポリマーである。
【0013】
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、ブロックコポリマーは、１つのポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび２つのポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）（Ｃ１～５）アルキルメタクリレート）ブロック、より典型的には、１つのポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび２つのポリ（２－（ジ－（Ｃ３～５）アルキルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックを有するトリブロックコポリマーである。
【0014】
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、ブロックコポリマー中の１つ以上のポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックの各々は、長さが５～１０００モノマー単位、より典型的には、長さが１００～６００モノマー単位の範囲である。
【0015】
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、ブロックコポリマー中の１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）（Ｃ１～５）アルキルメタクリレート）ブロックの各々は、長さが１０～５００単位、より典型的には、長さが５０～３００モノマー単位の範囲である。
【0016】
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、ブロックコポリマーは、数平均分子量が２０００～５００，０００Ｄａの範囲である。
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、ブロックコポリマーは、組成物の重量に対して１～５０％ｗｔ／ｗｔの範囲の濃度で組成物中に存在する。
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、ブロックコポリマーは、組成物の重量に対して１～５０％ｗｔ／ｗｔの範囲の濃度で組成物中に存在する。
【0017】
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、組成物は、２５℃の温度で５０ １／ｓの剪断速度で測定したときに、１０ｍＰａ・ｓ～５０００ｍＰａ・ｓの範囲の粘度を有する。
【0018】
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、ブロックコポリマーは、アミン基を含む、長さが１～５００モノマー単位の範囲の追加のポリマーブロックをさらに含む。例えば、アミン基は、とりわけ、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基およびジアルキルアミノアルキル基から選択され得る。
【0019】
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、組成物は、ブロックコポリマーに加えて、とりわけ、スルホネート基、スルフェート基、ホスフェート基、ホスホネート基およびカルボキシレート基から選択される負に帯電した基を含むアニオン性ポリマーをさらに含む。
【0020】
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、アニオン性ポリマーは、１０００～５，０００，０００Ｄａの範囲の数平均分子量を有する。
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、アニオン性ポリマーは、組成物の重量に対して０．１～５０％ｗｔ／ｗｔの範囲の量で存在する。
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、アニオン性ポリマーは、組成物の重量に対して０．１～５０％ｗｔ／ｗｔの範囲の量で存在する。
【0021】
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、アニオン性ポリマーは、とりわけ、スルホネートポリマー、ポリホスフェート、ポリ（カルボン酸）および負に帯電した多糖類から選択される。
【0022】
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、組成物は、イメージング剤をさらに含む。例えば、イメージング剤は、放射線造影剤であり得、これは、例えば、いくつかの場合において金属粒子を含み得る。
【0023】
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、組成物は、とりわけ、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムなどの無機塩をさらに含む。無機塩は、他の可能な値の中でも、０．２Ｍ～５．０Ｍ、より典型的には０．５Ｍ～２．０Ｍの範囲の濃度で存在し得る。
【0024】
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、組成物は、治療剤をさらに含む。
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、組成物は、バイアルまたはシリンジバレルで提供される。
上記の実施形態と併せて使用することができる様々な実施形態では、組成物は、バイアルまたはシリンジバレルで提供される。
【0025】
様々な実施形態では、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる組成物を患者に送達することを含む方法に関する。
いくつかの実施形態では、本方法は、治療方法であり、組成物は、患者の血管系内に送達される。例えば、治療方法は、とりわけ、腫瘍を治療する方法、動静脈奇形を治療する方法、動脈瘤を治療する方法、エンドリークを治療する方法、消化管出血を治療する方法、または疾患もしくは外傷によって引き起こされる出血を治療する方法から選択され得る。
いくつかの実施形態では、本方法は、治療方法であり、組成物は、患者の血管系内に送達される。例えば、治療方法は、とりわけ、腫瘍を治療する方法、動静脈奇形を治療する方法、動脈瘤を治療する方法、エンドリークを治療する方法、消化管出血を治療する方法、または疾患もしくは外傷によって引き起こされる出血を治療する方法から選択され得る。
【0026】
いくつかの実施形態では、本方法は、組成物を基準マーカーとして患者に送達することを含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、組成物を患者の第１の組織と第２の組織との間に送達し、それによって、第１の組織を第２の組織から離間させるステップを含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、組成物を患者の第１の組織と第２の組織との間に送達し、それによって、第１の組織を第２の組織から離間させるステップを含む。
【0027】
様々な実施形態では、本開示は、とりわけ、塞栓剤、基準マーカー、組織充填材、組織離間材、または治療剤デポとしての、上記実施形態のいずれかの組成物の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【0028】
【図1】本明細書においてＮＩＰＡＡＭ－ＤＢＡ－ＮＩＰＡＡＭトリブロックコポリマー、ｐＮＩＰＡＡＭ－ｐＤＢＡ－ｐＮＩＰＡＡＭトリブロックコポリマー、またはｐＮＩＰＡＡＭ－ｂ－ｐＤＢＡ－ｂ－ｐＮＩＰＡＡＭトリブロックコポリマーとも呼ばれる、ポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）－ポリ（２－（ジブチルアミノ）エチルメタクリレート）－ポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）トリブロックコポリマーの概略図。
【図2】本開示の一実施形態による、追加のアミノ基を有するＮＩＰＡＡＭ－ＤＢＡ－ＮＩＰＡＡＭトリブロックコポリマーの概略図。
【図3】本開示の一実施形態による、（ａ）プロトン化トリブロックコポリマーをポリ（２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホネート）（ポリＡＭＰＳ）と混合してコアセルベートを形成する間の相変化（図３Ａ）、（ｂ）ＮＩＰＡＡＭ凝集を導入する温度上昇（図３Ｂ）、および（ｃ）ＤＢＡの部分的脱プロトン化およびゲル疎水性の増強を引き起こすインビボｐＨ変化（図３Ｃ）の概略図。
【図4】本開示の一実施形態による、ｐＮＩＰＡＡＭ－ｂ－ｐＤＢＡ－ｂ－ｐＮＩＰＡＡＭトリブロックコポリマーの合成の概略図。
【図5A】本開示の一実施形態による、初期ｐＮＩＰＡＡＭブロックの形成後のポリマーのプロトンＮＭＲを示す図。
【図5B】本開示の一実施形態による、ｐＮＩＰＡＡＭ－ｂ－ｐＤＢＡジブロックコポリマーの形成後のポリマーのプロトンＮＭＲを示す図。
【図5C】本開示の一実施形態による、ｐＮＩＰＡＡＭ－ｂ－ｐＤＢＡ－ｂ－ｐＮＩＰＡＡＭａトリブロックコポリマーの形成後のポリマーのプロトンＮＭＲを示す図。
【図5D】本開示の一実施形態による、メタノールに対する透析（透析膜ＭＷＣＯ １２０００～１４０００Ｄａ）による精製後のｐＮＩＰＡＡＭ－ｂ－ｐＤＢＡ－ｂ－ｐＮＩＰＡＡＭａトリブロックコポリマーのプロトンＮＭＲを示す図。
【図6】本開示の一実施形態による、３７℃のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中への送達後のヒドロゲル形成の画像。
【図7】本開示の複数の実施形態による、ポリマー複合体のレオロジー特性に対する、ｐＮＩＰＡＡＭ－ｂ－ｐＤＢＡ－ｂ－ｐＮＩＰＡＡＭａトリブロックコポリマーのｐＤＢＡブロックとポリＡＭＰＳとの間のいくつかの電荷比についての貯蔵弾性率および損失弾性率対温度の図。黒塗りの記号は貯蔵弾性率（Ｇ’）であり、白抜きの記号は損失弾性率（Ｇ’’）である。
【図8】本開示の複数の実施形態による、温度勾配に対する様々なｐＮＩＰＡＡＭ－ｂ－ｐＤＢＡ－ｂ－ｐＮＩＰＡＡＭａトリブロックコポリマーサンプルの貯蔵弾性率および損失弾性率の図。黒塗りの記号は貯蔵弾性率（Ｇ’）であり、白抜きの記号は損失弾性率（Ｇ’’）である。
【図9】本開示の一実施形態による、ＰＢＳを添加することによって、およびｐＨ増加によって導入された弾性率変化を示す図。
【図10】本開示の複数の実施形態による、ＮＩＰＡＡＭ－ＤＥＡ－ＮＩＰＡＡＭ／ポリＡＭＰＳ複合ゲル（黒塗りの記号）およびＮＩＰＡＡＭ－ＤＢＡ－ＮＩＰＡＡＭ／ポリＡＭＰＳ複合ゲル（白抜きの記号）の弾性率変化を示す図。正方形の記号は貯蔵弾性率（Ｇ’）を示し、三角形の記号は損失弾性率（Ｇ’’）を示す。
【図11】本開示の一実施形態による、流動モデル（ＰＢＳ媒質、３７℃）へのＮＩＰＡＡＭ－ＤＢＡ－ＮＩＰＡＡＭ／ポリＡＭＰＳ複合体のカテーテル送達を示す図。流動モデルでは、発泡体パッドが、ＰＢＳの流動に対して発泡体を維持するバネによって、ポリマー管内の定位置に保持される。
【発明を実施するための形態】
【0029】
様々な態様において、本開示は、１つ以上のポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）（Ｃ１～５）アルキルメタクリレート）ブロックを含むブロックコポリマーを含む医療用途のための組成物に関し、各Ｃ１～５アルキル基は、メチル、エチル、プロピル（ここで、プロピルは、ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ここで、ブチルは、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルを含む）およびペンチル（ここで、ペンチルは、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、３－ペンチル、ｓｅｃ－イソペンチル、活性ペンチルを含む）基から独立に選択される。様々な態様では、前記１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）（Ｃ１～５）アルキルメタクリレート）ブロックは、ポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックであり、より典型的には、ポリ（２－（ジブチルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックである。
【0030】
そのような組成物には、体内への注入に適した液体組成物が含まれる。本開示の組成物は、バイアルまたはシリンジバレルで提供され得る。いくつかの実施形態では、バイアルまたはシリンジバレル中の組成物は、液体組成物、例えば、水性液体組成物であり得る。いくつかの実施形態では、バイアルまたはシリンジバレル中の組成物は、乾燥組成物であり得、これに、適切な流体（例えば、注入用水、ブドウ糖５％水溶液（Ｄ５Ｗ）、生理食塩水、緩衝液（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水）など）が添加されて、液体組成物が形成され得る。いくつかの実施形態では、バイアルまたはシリンジは、２～８℃の範囲の温度で冷蔵条件下で保存され得る。本開示の組成物は、滅菌形態で提供され得る。
【0031】
様々な実施形態では、本開示の組成物は、体内への注入時にｉｎ ｓｉｔｕでゲル材料（本明細書ではヒドロゲル材料または固化材料とも呼ばれる）を形成する液体組成物である。そのような液体組成物には、インビボ条件に応答してゲルを形成することができる液体組成物が含まれる。様々な実施形態では、前記液体組成物は、ｐＨの変化および温度の変化の両方に応答してゲルを形成する。
【0032】
様々な実施形態では、本開示の組成物は、室温（例えば、２５℃未満、またはいくつかの実施形態では３０℃未満）で液体形態であり、７．０未満、典型的には４．５～６．５の範囲、より典型的には５～６の範囲のｐＨを有し得る。患者の身体への（例えば、温度が約３７℃であり、ｐＨが約７であるインビボ条件への）送達後、液体組成物は自発的にゲルを形成する。
【0033】
そのような液体組成物は、液体塞栓組成物、基準マーカー、組織充填材、組織離間材、および、治療剤を含み、そこからその治療剤が周囲組織に溶出するデポとしての使用を含む、いくつかの医療用途で使用することができる。
【0034】
本開示の液体組成物が対象の体内に注入される実施形態では、前記液体組成物は、注入に用いられる特定の送達デバイスを、好ましくは手動圧力で通過するように適合させ得る。例えば、典型的な注入では、親指でプランジャを押し、同側の人差し指および中指でシリンジバレルの側面を安定させ、５０Ｎ未満の注入力が好ましい。所望の粘度レベルは、典型的には、手順および送達方法に依存するであろう。針およびシリンジを用いた直接注入のために、必要とされる圧力の量は、例えば、針のゲージに依存するであろう。同様に、カテーテルを介する注入については、必要とされる圧力の量は、例えば、カテーテルの内径に依存するであろう。
【0035】
いくつかの実施形態では、本開示の液体組成物は、２５℃の温度で剪断速度５０ １／ｓで測定したときに、１０ｍＰａ・ｓ以下～５０００ｍＰａ・ｓ以上の範囲の粘度を有する。例えば、前記組成物は、剪断速度５０ １／ｓおよび温度２５℃で、１０ｍＰａ・ｓ～２５ｍＰａ・ｓ～５０ｍＰａ・ｓ～１００ｍＰａ・ｓ～２５０ｍＰａ・ｓ～５００ｍＰａ・ｓ～１０００ｍＰａ・ｓ～２５００ｍＰａ・ｓ～５０００ｍＰａ・ｓの範囲のいずれかの粘度を有し得る。
【0036】
前述のように、本開示の組成物は、１つ以上のポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）（Ｃ１～５）アルキルメタクリレート）ブロック、より典型的には、１つ以上のポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ３～５）アルキルアミノ）エチルメタクリレート）ブロック、例えば、１つ以上のポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび１つ以上のポリ（２－（ジブチルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックを含むブロックコポリマーを含む。
【0037】
いくつかの実施形態では、前記ポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックの各々は、長さが５モノマー単位以下～１０００モノマー単位以上の範囲であり、例えば、５～１０～２５～５０～１００～３００～６００～１０００モノマー単位のいずれかの範囲である（すなわち、上記の数値のいずれか２つの間の範囲である）。特定の有益な実施形態において、前記ポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックの各々は、長さが１００モノマー単位より長く、長さが６００モノマー単位未満である。
【0038】
いくつかの実施形態では、前記１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）（Ｃ１～５）アルキルメタクリレート）ブロックの各々は、長さが１０モノマー単位以下～５００モノマー単位以上の範囲であり、例えば、長さが１０～２５～５０～７５～１００～２００～２５０～３００～５００モノマー単位のいずれかの範囲である。特定の有益な実施形態において、前記ポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）（Ｃ１～５）アルキルメタクリレート）ブロックの各々は、長さが５０モノマー単位超であり、長さが３００モノマー単位未満である。
【0039】
いくつかの実施形態では、前記ブロックコポリマーの数平均分子量は、２０００Ｄａ以下～５００，０００Ｄａ以上の範囲である。例えば、前記ブロックコポリマーの数平均分子量は、数平均分子量で、２０００Ｄａ～５０００Ｄａ～１０，０００Ｄａ～２０，０００Ｄａ～５０，０００Ｄａ～１００，０００Ｄａ～２００，０００Ｄａ～５００，０００Ｄａのいずれかの範囲であり得る。
【0040】
いくつかの実施形態では、前記ブロックコポリマーは、ポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）（Ｃ１～５）アルキルメタクリレート）中央ブロックおよび２つのポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）外側ブロックを有するトリブロックコポリマーである。
【0041】
いくつかの実施形態では、前記ブロックコポリマーは、ポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）中央ブロックおよび２つのポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）（Ｃ１～５）アルキルメタクリレート）外側ブロックを有するトリブロックコポリマーである。そのようなトリブロックコポリマーであってポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）（Ｃ１～５）アルキルメタクリレート）ブロックは、ポリ（２－（ジブチルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックであり、図１に示され、ここで、ｌおよびｎは整数である。例えば、ｌは１０～５００の範囲の整数であってもよく、ｎは５～１０００の範囲の整数であり得る。
【0042】
いくつかの実施形態では、前記ブロックコポリマーは、アミン含有モノマーから形成することができるアミン基を含む追加のポリマーブロックをさらに含む。例えば、前記追加のポリマーブロックは、アミノアルキル基（例えば、アミノ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル基）、アルキルアミノアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル基）、またはジアルキルアミノアルキル基（例えば、ジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－アミノ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）基）から選択されるアミン基を含み得、その具体例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、エチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノプロピル、エチルアミノプロピルまたはジエチルアミノプロピル基が含まれる。いくつかの実施形態では、前記追加のポリマーブロックは、長さが１～５００以上のモノマー単位の範囲であり、例えば、長さが１～２～５～１０～２０～５０～１００～２００～５００のモノマー単位の範囲である。そのようなブロックコポリマーの一例は図２に示されており、ここで前記アミン含有モノマーは２－アミノエチルメタクリレートである。そのようなモノマーは、他の目的の中でも、分子（例えば、トロンビンペプチド）との後の連結のための追加の官能基を提供し得る。図２に図示されるＲＡＦＴ技術による前記ブロックコポリマーの合成の間、２－アミノエチルメタクリレート中のアミノ基は、一般的な保護基を使用することによって、連鎖移動剤との干渉を回避するために保護され得る。典型的な保護基としては、とりわけ、９－フルオレニルメチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート、ベンジルカルバメート、アセトアミド、およびトリフルオロアセトアミドが挙げられる。重合後、保護基はそれに応じて脱保護される。
【0043】
いくつかの実施形態では、前記ブロックコポリマーは、例えば、水性液体組成物などの液体組成物であり得る前記組成物の重量に対して、１％ｗｔ／ｗｔ以下～５０％ｗｔ／ｗｔ以上の範囲の濃度で存在する。例えば、前記ブロックコポリマーは、前記組成物中に、１％ｗｔ／ｗｔ～２％ｗｔ／ｗｔ～５％ｗｔ／ｗｔ～１０％ｗｔ／ｗｔ～２０％ｗｔ／ｗｔ～３０％ｗｔ／ｗｔ～４０％ｗｔ／ｗｔ～５０％ｗｔ／ｗｔのいずれかの範囲の濃度で存在し得る。
【0044】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、スルホネート基、スルフェート基、ホスフェート基、ホスホネート基またはカルボキシレート基から選択される１つ以上の基を含む少なくとも１つのアニオン性ポリマーをさらに含み、これらの基は、ｐＨ７で負に帯電しており、好ましくは、４または５より高いｐＨで負に帯電しており、そしていくつかの場合において、２より高いｐＨで負に帯電している。そのようなアニオン性ポリマーは、前記ブロックコポリマーと組み合わされ／混合されて、他の特性の中でもとりわけ、ゲル強度、柔軟性、凝集性、流動性、および／またはゲル安定性を含む、本明細書に記載のゲル組成物の特性を更に調整し得る。アニオン性ポリマーの特定の例としては、例えばポリ（２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホネート）（ポリＡＭＰＳ）またはポリスチレンスルホネートなどのスルホネートポリマー、ポリホスフェート、例えばポリ（アクリル酸）またはポリ（メタクリル酸）などのポリ（カルボン酸）、例えばアルギン酸塩、ヒアルロン酸塩、ペクチン、カラギーナン、ジェランガム、アラビアガム、グアーガムまたはキサンタンガムを含む、負に帯電した多糖類が挙げられる。前記アニオン性ポリマーは、塩形態、例えば、とりわけ、ナトリウム塩形態またはカリウム塩形態で提供され得る。いくつかの実施形態では、前記アニオン性ポリマーは、１，０００Ｄａ～５，０００，０００Ｄａの範囲、例えば１，０００Ｄａ～２，０００Ｄａ～５，０００Ｄａ～１０，０００Ｄａ～２０，０００Ｄａ～５０，０００Ｄａ～１００，０００Ｄａ～２００，０００Ｄａ～５００，０００Ｄａ～１，０００，０００Ｄａ～２，０００，０００Ｄａ～５，０００，０００Ｄａのいずれかの範囲の数平均分子量を有し得る。
【0045】
いくつかの実施形態では、前記少なくとも１つのアニオン性ポリマーは、例えば、水性液体組成物などの液体組成物であり得る前記組成物の重量に対して、０．１％ｗｔ／ｗｔ以下～５０％ｗｔ／ｗｔ以上の範囲の量で存在する。例えば、前記少なくとも１つのアニオン性ポリマーは、前記組成物の重量に対して、０．１％ｗｔ／ｗｔ～０．２％ｗｔ／ｗｔ～０．５％ｗｔ／ｗｔ～１％ｗｔ／ｗｔ～２％ｗｔ／ｗｔ～５％ｗｔ／ｗｔ～１０％ｗｔ／ｗｔ～２０％ｗｔ／ｗｔ～３０％ｗｔ／ｗｔ～４０％ｗｔ／ｗｔ～５０％ｗｔ／ｗｔのいずれかの範囲であり得る。
【0046】
いくつかの実施形態では、前記ＤＢＡブロック中の正に帯電したアミノ基（１００％イオン化を仮定する）対前記アニオン性ポリマー中の負に帯電した基（１００％イオン化を仮定する）のモル比は、０．１：１～１０：１、典型的には０．５：１～２：１、より典型的には１：１～１：１．５の範囲である。
【0047】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、少なくとも１つのイメージング剤をさらに含み得る。イメージング剤の例としては、放射線造影剤、画像化可能な放射性同位体、蛍光色素、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）造影剤、超音波造影剤および近赤外（ＮＩＲ）イメージング造影剤が挙げられる。放射線造影剤の特定の例としては、タンタル、タングステン、レニウム、ニオブ、モリブデン、およびそれらの合金の粒子などの金属粒子が挙げられ、この金属粒子は、球状であり得るか、または非球状であり得る。放射線造影剤の特定の例としては、さらに、非イオン性放射線造影剤（例えば、イオヘキソール、イオジキサノール、イオベルソール、イオパミドール、イオキシラン、またはイオプロミド）、イオン性放射線造影剤（例えば、ジアトリゾエート、イオタラメート、メトリゾエート、またはイオキサグレート）、およびヨード化油（ヨード化されたケシ油（ｅｔｈｉｏｄｉｚｅｄ ｐｏｐｐｙｓｅｅｄ ｏｉｌ）（Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）として入手可能）を含む）が挙げられる。イメージング剤のさらなる特定の例には、（ａ）フルオレセイン、インドシアニングリーン、または蛍光タンパク質（例えば、緑色、青色、シアン蛍光タンパク質）などの蛍光色素、（ｂ）Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）などの常磁性イオンを形成する元素を含有する造影剤およびジエチレントリアミン五酢酸でキレート化されたガドリニウムイオンなどのそれを含有する化合物（キレートを含む）を含む、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）と共に使用するための造影剤、（ｃ）有機および無機エコー源性粒子（すなわち、反射超音波エネルギーの増加をもたらす粒子）または有機および無機エコー透過性粒子（すなわち、反射超音波エネルギーの減少をもたらす粒子）を含む、超音波イメージングと共に使用するための造影剤、（ｄ）本開示のヒドロゲルに近赤外蛍光を付与するように選択することができ、深部組織イメージングおよびデバイスマーキングを可能にする、近赤外（ＮＩＲ）イメージングと共に使用するための造影剤、例えば、とりわけ、金ナノシェル、カーボンナノチューブ（例えば、ヒドロキシルまたはカルボキシル基で誘導体化されたナノチューブ、例えば、部分的に酸化されたカーボンナノチューブ）などのＮＩＲ感受性ナノ粒子、色素ドープナノファイバーおよび色素封入ナノ粒子などの色素含有ナノ粒子、ならびに半導体量子ドット、ならびにとりわけ、シアニン色素、スクアライン、フタロシアニン、ポルフィリン誘導体およびボロンジピロメタン（ＢＯＤＩＰＹ）類似体などのＮＩＲ感受性色素、ならびに（ｅ）とりわけ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｈ、５１Ｃｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、５９Ｆｅ、４２Ｋ、８２Ｒｂ、２４Ｎａ、４５Ｔｉ、４４Ｓｃ、５１Ｃｒおよび１７７Ｌｕを含む画像化可能な放射性同位体が含まれる。
【0048】
いくつかの実施形態では、前記少なくとも１つのイメージング剤は、例えば、水性液体組成物などの液体組成物であり得る前記組成物の重量に対して、１％ｗｔ／ｗｔ以下～５０％ｗｔ／ｗｔ以上の範囲の量で存在する。例えば、前記少なくとも１つのイメージング剤は、１％ｗｔ／ｗｔ～２％ｗｔ／ｗｔ～５％ｗｔ／ｗｔ～１０％ｗｔ／ｗｔ～２０％ｗｔ／ｗｔ～３０％ｗｔ／ｗｔ～４０％ｗｔ／ｗｔ～５０％ｗｔ／ｗｔのいずれかの範囲の濃度で前記組成物中に存在し得る。
【0049】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、１つ以上の治療剤をさらに含み得る。治療剤の例としては、小分子治療剤（本明細書では、２０００ｇ／ｍｏｌ未満、典型的には１５００ｇ／ｍｏｌ未満、より典型的には１０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する治療剤として定義される）、生体分子（例えば、抗体および抗体断片およびオリゴペプチドなどのタンパク質およびタンパク質断片を含むポリペプチド、ならびに、デオキシリボ核酸、リボ核酸、ペプチド核酸、およびそれらの断片などの核酸および核酸アナログを含むポリヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに放射性同位体が挙げられる。
【0050】
いくつかの実施形態では、前記１つ以上の治療剤は、例えば、水性液体組成物などの液体組成物であり得る前記組成物の重量に対して、０．００１％ｗｔ／ｗｔ（１０ｐｐｍ）以下～８０％ｗｔ／ｗｔ以上の範囲の量で存在する。例えば、前記１つ以上の治療剤は、０．００１％ｗｔ／ｗｔ～０．００２％ｗｔ／ｗｔ～０．００５％ｗｔ／ｗｔ～０．０１％ｗｔ／ｗｔ～０．０２％ｗｔ／ｗｔ～０．０５％ｗｔ／ｗｔ～０．１％ｗｔ／ｗｔ～０．２％ｗｔ／ｗｔ～０．５％ｗｔ／ｗｔ～１％ｗｔ／ｗｔ～２％ｗｔ／ｗｔ～５％ｗｔ／ｗｔ～１０％ｗｔ／ｗｔ～２０％ｗｔ／ｗｔ～５０％ｗｔ／ｗｔ～８０％ｗｔ／ｗｔのいずれかの範囲の濃度で前記組成物中に存在し得る。
【0051】
治療剤の具体的な例としては、とりわけ、抗血管新生剤、細胞毒性剤、化学療法剤、チェックポイント阻害剤、免疫調節サイトカイン、Ｔ細胞アゴニスト、およびＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）アゴニストが挙げられる。
【0052】
治療剤の例としては、とりわけ、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１への結合の阻害剤、ＣＴＬＡ－４のＣＤ８０および／またはＣＤ８６への結合の阻害剤、ＴＩＧＩＴのＣＤ－１１２への結合の阻害剤、およびＬＡＧ－３のＭＨＣクラスＩＩ分子への結合の阻害剤を含むチェックポイント阻害剤；ＰＤ－１（例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブドンバナリマブなど）、ＰＤ－Ｌ１（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブなど）、ＬＡＧ－３（例えば、レラトリマブなど）、ＴＩＭ－３（例えば、ＬＹ３３２１３６７、ＭＢＧ４５３、ＴＳＲ－０２２など）、ＴＩＧＩＴ（例えば、エチジリマブ、チラゴルマブ、ビボストリマブなど）、またはＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブトレメリムマブなど）に結合する抗体またはその抗原結合断片；ＣＤ３、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５２、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ５２、ＣＤ７９Ｂ、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ２、ＥＰＣＡＭ／ＣＤ３、ＧＤ２、ＩＬ－６、ＲＡＮＫＬ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＲα、Ｎｅｃｔｉｎ－４またはＴＲＯＰ２に結合する抗体またはその抗原結合断片；ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２３、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）およびｇｍ－ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）などの免疫調節サイトカイン；ＴＬＲ３アゴニスト（例えば、ポリイノシン酸：ポリシチジル酸、二本鎖ＲＮＡなど）、ＴＬＲ７アゴニスト（例えば、ＴＭＸ－２０２、ガーディキモド、イミキモドなど）、ＴＬＲ８アゴニスト（例えば、ＶＴＸ－２３３７など）、ＴＬＲ７／８アゴニスト（例えば、ＭＥＤＩ９１９７、Ｒ８４８、レジキモドなど）、ＴＬＲ９アゴニスト（例えば、レフィトリモド（ＭＧＮ１７０３）、チルソトリモド、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（例えば、アガトリモド）など）などのＴ細胞アゴニスト；ＧＳＫ５３２、環状ジヌクレオチド（例えば、環状グアノシンモノホスフェートアデノシン一リン酸）、ＣＲＤ５５００（ＬＢ－０６１）、Ｅ７７６６、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＳＢ１１２８５ ＭＳＡ２、ＭＫ１４５４、ＴＴＩ－１０００１などのＳＴＩＮＧアゴニストが挙げられる。
【0053】
治療剤の例としてはまた、カンプトテシン（例えば、イリノテカン、トポテカンおよびエキサテカン）およびアントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシンおよびエピルビシン）、抗血管形成剤（例えば、血管内皮成長因子レセプター（ＶＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、アクシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブカネルチニブ、ドビチニブ、ダサチニブ、エルロチニブゲフィニチブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、マスチニブ、ムビチニブ、パゾパニブ、パゾパニブセマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タンヅチニブ、バンデタニブ、バタラニブおよびビスモデギブ）、微小管アセンブリ阻害剤（例えば、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンクリスチン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストラゾール）、白金薬物（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびミリプラチン）、ヌクレオシドアナログ（例えば、５－ＦＵ、シタラビン、フルダラビンおよびゲムシタビン）、パクリタキセル、ドセタキセル、ミトマイシンＣ、ミトザントロン、ブレオマイシン、ピンヤグマイシン、アビラテロン、アミホスチン、ブセレリン、デガレリクス、フォリン酸、ゴセレリン、ランレオチド、レナリドマイド、レトロゾール、リュープロレリン、オクトレオチド、タモキシフェン、トリプトレリン、ベンダムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、メルファリン、プロカルバジン、テモゾロマイド、ラパミシン（およびアナログ、例えば、ゾタロリムス、エバロニチブ、ウミロリムス、シロリムスなど）、代謝拮抗物質（例えば、５－フルオロウラシル）、マルチチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブおよびバンデチニブ）、メトトレキサート、ペメトレキセド、またはラルチトレキセドが挙げられる。
【0054】
治療用放射性同位体には、１７７Ｌｕ、９０Ｙ、１３１Ｉ、８９Ｓｒ、１５３Ｓｍ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２１１Ａｔ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、および／または２１２Ｐｂが含まれるが、これらに限定されない。
【0055】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、生理学的ｐＨで帯電および／または非帯電である治療剤を含み得る。帯電治療剤は、ゲル組成物内に静電的に保持され、その後、イオン交換機構によってそこから放出され得る（例えば、前記組成物が、スルホネート基、スルフェート基、ホスフェート基、ホスホネート基、またはカルボキシレート基から選択される１つ以上の負に帯電した基を含むアニオン性ポリマーをさらに含む場合）。前記ゲル組成物中に静電的に保持された帯電治療剤は、電解質媒質（例えば、生理食塩水（０．９０％ｗ／ｖ ＮａＣｌ））またはインビボ（例えば、血液または組織中）中で前記ゲル組成物から溶出して、数時間、数日間またはさらに数週間にわたって、治療剤の徐放を提供し得る。前記ゲル組成物中の非帯電治療剤はまた、インビボで前記ゲル組成物から溶出し得る。これは、例えば、迅速な溶出または「バースト効果」が、例えば、組織への迅速な治療剤送達のために所望される場合、または生理学的条件下での治療剤の低い溶解度が、イオン性相互作用よりもむしろ放出プロフィールを決定する場合、特に有利であり得る。
【0056】
本開示の複数の実施形態はまた、先行する実施形態のいずれかの液体組成物に対応するか、またはそれから形成される医療用組成物に関する。例えば、先に述べたように、このような液体組成物は、塞栓形成、基準マーカー、組織充填材、組織離間材、および治療剤デポのインビボ形成のために使用され得る。
【0057】
本開示の複数の実施形態は、本明細書に記載の液体組成物を用いる医療処置にさらに関する。例えば、いくつかの実施形態では、医療処置は、組織に栄養を供給する１つ以上の血管内に前記液体組成物を送達することを含む組織塞栓形成の方法である。そのような処置は、動静脈奇形の治療、消化管出血の治療、エンドリークの治療、動脈瘤の充填、疾患または外傷によって引き起こされる出血の治療、固形腫瘍（特に、肝臓、前立腺、腎臓、脳、結腸、骨および肺の腫瘍のような血管過多腫瘍）の治療、ならびに良性過形成症状（例えば、前立腺肥大の治療または子宮筋腫の治療）を含む種々の症状を治療するために使用され得る。
【0058】
いくつかの実施形態では、前記医療処置は、本明細書に記載される液体組成物を患者（例えば、患者の組織上、患者の組織内、患者の組織間など）に送達する（例えば、注入、噴霧などによって）ことを含む、局所的または全身的な治療剤放出の方法である。
【0059】
いくつかの実施形態では、前記医療処置は、本明細書に記載される液体組成物を患者の腫瘍内または腫瘍上に（例えば、注入、噴霧などによって）送達することを含む治療方法であり、治療剤は腫瘍内に放出される。
【0060】
いくつかの実施形態では、前記医療処置は、第１の組織と第２の組織との間（例えば、前立腺組織と直腸組織との間）に本明細書に記載される液体組成物を送達すること（例えば、注入することなど）を含む、第１の組織を第２の組織から離間させる方法である。
【0061】
いくつかの実施形態では、前記医療処置は、本明細書に記載される液体組成物を基準マーカーとして患者内に（例えば、注入、噴霧などによって）送達することを含む治療方法である。
【0062】
またさらなる実施形態では、本開示は、動静脈奇形の治療、消化管出血の治療、動脈瘤の充填、固形腫瘍（特に、肝臓、前立腺、腎臓、脳、結腸、骨、および肺の腫瘍のような血管過多腫瘍）の治療、ならびに前立腺肥大または子宮筋腫等の良性過形成症状の治療を含む、様々な疾患および症状の治療のための医薬の製造における、本明細書に記載される液体組成物の使用に関する。
【0063】
本開示はまた、そのような疾患および症状の治療のための医薬の製造における本明細書に記載される治療剤のいずれかの使用に関し、ここで、この治療剤は、本明細書に記載される液体組成物またはゲル組成物に組み込まれる。本開示はまた、そのような疾患および症状の治療における本明細書中の治療剤のいずれかの使用に関し、ここで、この治療剤は、本明細書に記載される液体組成物またはゲル組成物に組み込まれる。前記液体組成物は、特に、前記液体組成物が経カテーテル経路によって、注入によって、移植によって、噴霧などによって送達される場合に使用され得る。
【0064】
前述の実施形態は、１つ以上のポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）（Ｃ１～５）アルキルメタクリレート）ブロックを含有するブロックコポリマーに関する。しかしながら、本明細書に記載される複数の実施形態のいずれかにおいて、前記１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ１～５）アルキルアミノ）（Ｃ１～５）アルキルメタクリレート）ブロックの代わりに、以下のブロックのいずれかを用いてもよいことを理解すべきである：とりわけ、１つ以上のポリ（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルメタクリレート）ブロック、１つ以上のポリ（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエチルメタクリレート）ブロック、１つ以上のポリ（２－（テトラメチレンイミノ）エチルメタクリレート）ブロック、１つ以上のポリ（２－（ペンタメチレンイミノ）エチルメタクリレート）ブロック、１つ以上のポリ（２－（ヘキサメチレンイミノ）エチルメタクリレート）ブロック、１つ以上のポリ（２－（ピペリジノ）エチルメタクリレート））ブロック、１つ以上のポリ（ジオクチルアミノエチルアクリレート）ブロック、１つ以上のポリ（ピペリジルエチルアクリレート）ブロック、１つ以上のポリ（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアクリレート）ブロック、１つ以上のポリ（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエチルメタクリレート）ブロック、１つ以上のポリ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノエチルアクリレート）ブロック、１つ以上のポリ（Ｎ，Ｎ－ジ（ｎ－ブチル）－アミノエチルアクリレート）ブロック、１つ以上のポリ（２－（テトラメチレンイミノ）エチルアクリレート）ブロック、１つ以上のポリ（２－（ペンタメチレンイミノ）エチルアクリレート）ブロック、１つ以上のポリ（２－（ヘキサメチレンイミノ）エチルアクリレート）ブロック、１つ以上のポリ（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルメタクリルアミド）ブロック、１つ以上のポリ（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエチルメタクリルアミド）ブロック、１つ以上のポリ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノエチルメタクリルアミド）ブロック、１つ以上のポリ（Ｎ，Ｎ－ジ（ｎ－ブチル）アミノエチルメタクリルアミド）ブロック、１つ以上のポリ（２－（テトラメチレンイミノ）エチルメタクリルアミド）ブロック、１つ以上のポリ（２－（ペンタメチレンイミノ）エチルメタクリルアミド）ブロック、１つ以上のポリ（２－（ヘキサメチレンイミノ）エチルメタクリルアミド）ブロック、１つ以上のポリ（２－（ピペリジノ）エチルメタクリルアミド））ブロック、１つ以上のポリ（ジオクチルアミノエチルアクリルアミド）ブロック、１つ以上のポリ（ピペリジルエチルアクリルアミド）ブロック、１つ以上のポリ（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアクリルアミド）ブロック、１つ以上のポリ（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエチルアクリルアミド）ブロック、１つ以上のポリ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノエチルアクリルアミド）ブロック、１つ以上のポリ（Ｎ，Ｎ－ジ（ｎ－ブチル）－アミノエチルアクリルアミド）ブロック、１つ以上のポリ（２－（テトラメチレンイミノ）エチルアクリルアミド）ブロック、１つ以上のポリ（２－（ペンタメチレンイミノ）エチルアクリルアミド）ブロック、または１つ以上のポリ（２－（ヘキサメチレンイミノ）エチルアクリルアミド）ブロックが挙げられる。
【0065】
実験
ＡＢＡトリブロックコポリマーがｐＨ応答性中心ポリ（２－（ジブチルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックおよび２つの熱応答性ポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）末端ブロックを含む、ＡＢＡトリブロックコポリマー組成物に関する特定の例をここで示す（図１を参照）。ＡＢＡトリブロックコポリマーは、４，４’－アゾビス（４－シアノ吉草酸）（ＡＣＶＡ）および連鎖移動剤４－（（（（２－カルボキシエチル）チオ）カルボノチオイル）チオ）－４－シアノペンタン酸（ＣＥＴＣＰＡ）によって開始されるＮ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡＭ）の重合で開始するＲＡＦＴ（可逆的付加開裂連鎖移動ラジカル重合）技術を使用することによって合成した。第１のブロックを合成した後、プロトン化２－（ジブチルアミノ）エチルメタクリレートモノマー（ＤＢＡ）を使用してＤＢＡブロックを重合し、続いてＮＩＰＡＡＭの第３のブロックを共重合した（図４を参照）。メタノールを反応溶媒として使用した。
ＡＢＡトリブロックコポリマーがｐＨ応答性中心ポリ（２－（ジブチルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックおよび２つの熱応答性ポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）末端ブロックを含む、ＡＢＡトリブロックコポリマー組成物に関する特定の例をここで示す（図１を参照）。ＡＢＡトリブロックコポリマーは、４，４’－アゾビス（４－シアノ吉草酸）（ＡＣＶＡ）および連鎖移動剤４－（（（（２－カルボキシエチル）チオ）カルボノチオイル）チオ）－４－シアノペンタン酸（ＣＥＴＣＰＡ）によって開始されるＮ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡＭ）の重合で開始するＲＡＦＴ（可逆的付加開裂連鎖移動ラジカル重合）技術を使用することによって合成した。第１のブロックを合成した後、プロトン化２－（ジブチルアミノ）エチルメタクリレートモノマー（ＤＢＡ）を使用してＤＢＡブロックを重合し、続いてＮＩＰＡＡＭの第３のブロックを共重合した（図４を参照）。メタノールを反応溶媒として使用した。
【0066】
理論に束縛されるものではないが、得られたＮＩＰＡＡＭ－ＤＢＡ－ＮＩＰＡＡＭコポリマーの溶液は、生理学的条件、ｐＨ７および３７℃で、疎水性相互作用によって物理的に架橋されたヒドロゲルを形成すると考えられる。これに関して、周囲温度（２０～２５℃）およびｐＨ５～６において、得られたＮＩＰＡＡＭ－ＤＢＡ－ＮＩＰＡＡＭコポリマーの水溶液は、ＮＩＰＡＡＭおよびＤＢＡブロックの両方が水溶性であるので、自由流動性を有する液体形態である。ポリＡＭＰＳと混合されると、ＤＢＡブロックの正に帯電したアミン基は、ポリＡＭＰＳの負に帯電したスルホネート基と複合体を形成して、コアセルベート粘性液相を生成する（図３Ａに概略的に示される）。この粘性液体は、１ｍＬまたは３ｍＬのシリンジを用いて２．７～２．８Ｆｒのカテーテルを通して比較的容易に送達可能である。カテーテル送達の間、カテーテルが位置する血管の温度は、約３７℃であり、その結果、複合液体の温度は、およそ３０～３７℃まで上昇する。ＮＩＰＡＡＭブロックのゾル－ゲル転移は、より高い温度でのＮＩＰＡＡＭの増加した疎水性に起因して起こり、そして混合されたミセルおよび複合体から構成される物理的に架橋された「流動可能な」ヒドロゲル構造が形成される（図３Ｂに概略的に示される）。ミセルコアはＮＩＰＡＡＭであり、コロナ部分は、ポリＡＭＰＳと相互作用する親水性でプロトン化されたＤＢＡブロックによってバランスがとられている。次いで、このゲルをｐＨ７～７．４の生理学的溶液中（例えば、血管系内）に配置すると、ＤＢＡはｐＫａ＝５を有するので、部分的なＤＢＡ脱プロトン化が起こる。ヒドロゲル構造は、ＤＢＡブロックの増加した疎水性によってさらに増強され、ヒドロゲル強度および粘度は、有意に増加する（図３Ｃに概略的に示される）。
【0067】
実施例１．ｐＮＩＰＡＡＭ３００の合成
ＣＥＴＣＰＡ（０．０２７２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮＩＰＡＡＭ（３ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ、ＮＩＰＡＡＭ／ＣＰＡＴＴＣモル比＝３００）およびＡＣＶＡ（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、ＡＣＶＡ／ＣＥＴＣＰＡモル比＝０．２）を丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加し、３ｍＬのメタノールで溶解した。ＲＢＦをゴム栓で密閉し、反応混合物をＮ２で最低３０分間脱気した。脱気工程は、短い針（栓に、出口として）および長い針（入口として）を用いて、ＲＢＦを氷浴中で一定の撹拌下に維持しながら、反応混合物中にＮ２を直接吹き込みながら実施した。脱気後、ＲＢＦを７０℃に予熱した油浴に入れ、反応を一定の磁気撹拌下で２４時間進行させた。ＲＢＦを空気に開放し、ＲＢＦを氷浴に入れることによって反応を停止させた。反応混合物のアリコート（５０μＬ）を１Ｈ ＮＭＲ分析のために採取した（図５Ａ参照）。精製は行わなかった。混合物のプロトンＮＭＲ分析は、９８％を超えるＮＩＰＡＡＭモノマーが反応したことを示した。
ＣＥＴＣＰＡ（０．０２７２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮＩＰＡＡＭ（３ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ、ＮＩＰＡＡＭ／ＣＰＡＴＴＣモル比＝３００）およびＡＣＶＡ（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、ＡＣＶＡ／ＣＥＴＣＰＡモル比＝０．２）を丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加し、３ｍＬのメタノールで溶解した。ＲＢＦをゴム栓で密閉し、反応混合物をＮ２で最低３０分間脱気した。脱気工程は、短い針（栓に、出口として）および長い針（入口として）を用いて、ＲＢＦを氷浴中で一定の撹拌下に維持しながら、反応混合物中にＮ２を直接吹き込みながら実施した。脱気後、ＲＢＦを７０℃に予熱した油浴に入れ、反応を一定の磁気撹拌下で２４時間進行させた。ＲＢＦを空気に開放し、ＲＢＦを氷浴に入れることによって反応を停止させた。反応混合物のアリコート（５０μＬ）を１Ｈ ＮＭＲ分析のために採取した（図５Ａ参照）。精製は行わなかった。混合物のプロトンＮＭＲ分析は、９８％を超えるＮＩＰＡＡＭモノマーが反応したことを示した。
【0068】
実施例２．ｐＮＩＰＡＡＭ３００－ｐＤＢＡ１００の合成
２－（ジブチルアミノ）エチルメタクリレート（ＤＢＡ）（２．１３ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、ＤＢＡ／ｐＮＩＰＡＡＭ３００モル比＝１００）および脱イオン水（２ｍＬ）をＲＢＦ中で混合し、マグネチックスターラーで撹拌した。ＨＣｌ ２５重量％溶液（１．１５１ｍＬ、ＤＢＡ／ＨＣｌモル比＝１）を添加しながらＲＢＦを氷浴に入れ、全てのＤＢＡが溶解するまで一定の撹拌下で室温に維持した。ＮａＯＨ １Ｍ溶液（０．６７３ｍＬ）で混合物のｐＨを６に調整した。プロトン化ＤＢＡ溶液を、前のステップで調製したｐＮＩＰＡＡＭ３００を含有するＲＢＦに移した。次いで、ＡＣＶＡ（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、ＡＣＶＡ／ｐＮＩＰＡＡＭ３００モル比＝０．２）を反応混合物に加えた。同様に、反応混合物をＮ２で３０分間脱気した後、ＲＢＦを７０℃に予熱した油浴中に２４時間置いた。反応混合物のアリコート（５０μＬ）を１Ｈ ＮＭＲ分析のために取り出した（図５Ｂ参照）。精製は行わなかった。
２－（ジブチルアミノ）エチルメタクリレート（ＤＢＡ）（２．１３ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、ＤＢＡ／ｐＮＩＰＡＡＭ３００モル比＝１００）および脱イオン水（２ｍＬ）をＲＢＦ中で混合し、マグネチックスターラーで撹拌した。ＨＣｌ ２５重量％溶液（１．１５１ｍＬ、ＤＢＡ／ＨＣｌモル比＝１）を添加しながらＲＢＦを氷浴に入れ、全てのＤＢＡが溶解するまで一定の撹拌下で室温に維持した。ＮａＯＨ １Ｍ溶液（０．６７３ｍＬ）で混合物のｐＨを６に調整した。プロトン化ＤＢＡ溶液を、前のステップで調製したｐＮＩＰＡＡＭ３００を含有するＲＢＦに移した。次いで、ＡＣＶＡ（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、ＡＣＶＡ／ｐＮＩＰＡＡＭ３００モル比＝０．２）を反応混合物に加えた。同様に、反応混合物をＮ２で３０分間脱気した後、ＲＢＦを７０℃に予熱した油浴中に２４時間置いた。反応混合物のアリコート（５０μＬ）を１Ｈ ＮＭＲ分析のために取り出した（図５Ｂ参照）。精製は行わなかった。
【0069】
実施例３．ｐＮＩＰＡＡＭ３００－ｐＤＢＡ１００－ｐＮＩＰＡＡＭ３００の合成
ｐＮＩＰＡＡＭ３００－ｐＤＢＡ１００を含有するＲＢＦに、ＮＩＰＡＡＭ（３ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ、ＮＩＰＡＡＭ／ｐＮＩＰＡＡＭ３００－ｐＤＢＡ１００モル比＝３００）をＡＣＶＡ（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、ＡＣＶＡ／ｐＮＩＰＡＡＭ３００－ｐＤＢＡ１００モル比＝０．２）およびメタノール（４ｍＬ）と共に添加した。反応混合物をＮ２で最低３０分間脱気した後、ＲＢＦを７０℃に予熱した油浴に２４時間入れた。反応混合物のアリコート（５０μＬ）を１Ｈ ＮＭＲ分析のために取り出した（図５Ｃ参照）。次いで、透析精製を行い、精製されたサンプルを１Ｈ ＮＭＲ分析によって分析した（図５Ｄを参照）。トリブロックコポリマーの合成を図４に概略的に示す。この技術を用いて合成されたコポリマーのリストを表１に示す。
ｐＮＩＰＡＡＭ３００－ｐＤＢＡ１００を含有するＲＢＦに、ＮＩＰＡＡＭ（３ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ、ＮＩＰＡＡＭ／ｐＮＩＰＡＡＭ３００－ｐＤＢＡ１００モル比＝３００）をＡＣＶＡ（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、ＡＣＶＡ／ｐＮＩＰＡＡＭ３００－ｐＤＢＡ１００モル比＝０．２）およびメタノール（４ｍＬ）と共に添加した。反応混合物をＮ２で最低３０分間脱気した後、ＲＢＦを７０℃に予熱した油浴に２４時間入れた。反応混合物のアリコート（５０μＬ）を１Ｈ ＮＭＲ分析のために取り出した（図５Ｃ参照）。次いで、透析精製を行い、精製されたサンプルを１Ｈ ＮＭＲ分析によって分析した（図５Ｄを参照）。トリブロックコポリマーの合成を図４に概略的に示す。この技術を用いて合成されたコポリマーのリストを表１に示す。
【0070】
【表1】
【0071】
実施例４．ＮＩＰＡＡＭ－ＤＥＡ－ＮＩＰＡＡＭトリブロックコポリマーの合成
トリブロックコポリマーはＡＴＲＰ法により合成した。ジエチルメソ－２，５－ジブロモアジペート０．１１ｇ（１当量）開始剤、ＤＥＡ（２－（ジエチルアミノ）エチルメタクリレート）モノマー５．６ｇ（１００当量）、ＨＭＴＥＴＡ（１，１，４，７，１０，１０－ヘキサメチルトリエチレンテトラミン）触媒０．１３８ｇ（２当量）、および臭化銅（Ｉ）０．０８６ｇ（２当量）を、６ｍＬの無水メタノールと共に２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに入れた。フラスコ内の混合物を液体窒素によって凍結させ、３回の凍結融解プロセスによって脱気した後、７０℃の油浴中で一晩重合させた。得られたＤＥＡポリマーをシリカゲルカラムに通して銅触媒を除去することにより精製した。ポリＤＥＡをさらに４０℃で２４時間真空乾燥した。
トリブロックコポリマーはＡＴＲＰ法により合成した。ジエチルメソ－２，５－ジブロモアジペート０．１１ｇ（１当量）開始剤、ＤＥＡ（２－（ジエチルアミノ）エチルメタクリレート）モノマー５．６ｇ（１００当量）、ＨＭＴＥＴＡ（１，１，４，７，１０，１０－ヘキサメチルトリエチレンテトラミン）触媒０．１３８ｇ（２当量）、および臭化銅（Ｉ）０．０８６ｇ（２当量）を、６ｍＬの無水メタノールと共に２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに入れた。フラスコ内の混合物を液体窒素によって凍結させ、３回の凍結融解プロセスによって脱気した後、７０℃の油浴中で一晩重合させた。得られたＤＥＡポリマーをシリカゲルカラムに通して銅触媒を除去することにより精製した。ポリＤＥＡをさらに４０℃で２４時間真空乾燥した。
【0072】
２．５ｇの得られたポリＤＥＡマクロマーを１５ｍＬの無水メタノール中で６．０ｇのＮＩＰＡＡＭモノマーと混合し、続いて５０分間窒素で脱気した。窒素雰囲気下、触媒臭化銅（Ｉ）０．０３８ｇ（２当量）およびＭｅ４Ｃｙｃｌａｍ（１，４，８，１１－テトラメチル－１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン）０．０６８ｇ（２当量）を周囲温度で添加した。反応を窒素下で一晩撹拌し、反応が完了した後、溶液をシリカゲルカラムに通して、溶離液としてＭｅＯＨを使用して触媒を除去した。溶媒を回転蒸発によって除去し、ポリマーを真空下４０℃で２４時間さらに乾燥させた。
【0073】
実施例５．トリブロックコポリマーとポリＡＭＰＳとを混合することによるポリマー塞栓の製剤のための典型的な手順
複合ヒドロゲルの調製の典型的な手順として、２０％ｗｔ／ｗｔポリマー溶液を作製するために、２ｇのトリブロックコポリマー（サンプル４、表１）を、溶液のバイアルを氷水浴または冷蔵庫（２～８℃）のいずれかに１～２時間繰り返し入れることによって、８ｇの脱イオン水に溶解し、続いて、固体ポリマーの大部分が溶解するまで、１時間ローラー混合した。次いで、溶液を冷蔵庫内に一晩保持し、再び２時間ローラー混合し、均質な溶液を得た。
複合ヒドロゲルの調製の典型的な手順として、２０％ｗｔ／ｗｔポリマー溶液を作製するために、２ｇのトリブロックコポリマー（サンプル４、表１）を、溶液のバイアルを氷水浴または冷蔵庫（２～８℃）のいずれかに１～２時間繰り返し入れることによって、８ｇの脱イオン水に溶解し、続いて、固体ポリマーの大部分が溶解するまで、１時間ローラー混合した。次いで、溶液を冷蔵庫内に一晩保持し、再び２時間ローラー混合し、均質な溶液を得た。
【0074】
この溶液を１０ｍＬシリンジ中で０．９ｇのタンタル粉末（２０％固形分）と均一に混合した。シリンジを軽く叩くことによって気泡を除去した。撹拌しながらＮａＯＨ粉末をポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸）溶液（ＭＷ約２００万Ｄａ、１５％濃度）にゆっくりと添加してｐＨをおよそｐＨ４に調整することによって、ポリＡＭＰＳナトリウム形態を調製した。およそ１：１．５の電荷比を提供するために、第２の１０ｍＬシリンジ中の０．５４ｇのポリＡＭＰＳを、三方活栓を通してタンタルポリマー懸濁液と混合して、均一な混合物を形成した。次いで、混合物を１つの１０ｍＬシリンジに押し込み、１２１℃、３０分間で蒸気滅菌のために蓋をした。懸濁液を、室温で三方活栓を通して別のシリンジと交換することによって繰り返し混合した。最後に、懸濁液をカテーテル送達用の１ｍＬシリンジに分注した。最終組成物は、１１．１％ｗｔ／ｗｔのトリブロックコポリマー、３．７％ｗｔ／ｗｔのポリＡＭＰＳ、および２０％ｗｔ／ｗｔのタンタルを含有していた。図６は、１８Ｇ針を通して３７℃のＰＢＳ緩衝液中に組成物を注入した後に形成されたヒドロゲルを示す。ＰＢＳ緩衝液組成は、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭリン酸緩衝液、および３ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．４である。
【0075】
同様のプロセスを使用して、ＮＩＰＡＡＭ－ＤＥＡ－ＮＩＰＡＡＭトリブロックコポリマーとポリＡＭＰＳとの代表的な複合ゲルを作製した。
実施例６．ＤＢＡブロックとポリＡＭＰＳとの間の異なる電荷比を有する複合ゲルのレオロジー研究
ＮＩＰＡＡＭ－ＤＢＡ－ＮＩＰＡＡＭコポリマー溶液をわずかに酸性の条件下で調製して、ＤＢＡブロックを完全にプロトン化させ、得られた溶液のｐＨを測定したところ、およそｐＨ５～６の範囲であった。ポリＡＭＰＳ溶液を２つのシリンジ混合を介してコポリマー溶液と混合した場合、粘性のコアセルベート溶液が室温で形成された。組成物中のＤＢＡとポリＡＭＰＳの電荷の比率を制御することによって、溶液のレオロジー特性を変化させることができた。
実施例６．ＤＢＡブロックとポリＡＭＰＳとの間の異なる電荷比を有する複合ゲルのレオロジー研究
ＮＩＰＡＡＭ－ＤＢＡ－ＮＩＰＡＡＭコポリマー溶液をわずかに酸性の条件下で調製して、ＤＢＡブロックを完全にプロトン化させ、得られた溶液のｐＨを測定したところ、およそｐＨ５～６の範囲であった。ポリＡＭＰＳ溶液を２つのシリンジ混合を介してコポリマー溶液と混合した場合、粘性のコアセルベート溶液が室温で形成された。組成物中のＤＢＡとポリＡＭＰＳの電荷の比率を制御することによって、溶液のレオロジー特性を変化させることができた。
【0076】
図７は、ＤＢＡとポリＡＭＰＳとの間の異なる電荷比、具体的には１：０、１：１および１：１．５を有するＮＩＰＡＡＭ３００－ＤＢＡ１００－ＮＩＰＡＡＭ３００複合ゲルのレオロジー挙動を示す。この試験ではタンタル粉末は使用しなかった。図７は、ＡＭＰＳを添加しない場合（１：０比）、電荷－電荷相互作用がなく、その結果、軟らかいゲルが形成されることを示す。低温（＜３０℃）の溶液中では、１：１．５比を有するコポリマーのヒドロゲルは比較的軟らかく、わずかに硬いゲルである１：１比のゲルと比較して、より軟らかい固体（Ｇ’＜１００Ｐａ）のように挙動した。これは、貯蔵弾性率および損失弾性率の両方を低下させるための余分なポリＡＭＰＳ鎖の寄与に起因し得る。およそ３７℃の高温では、全てのゲルはより固体様（Ｇ’＞Ｇ’’）であり、１：１比のゲルは１：１．５比のゲルと比較してより硬い。ＮＩＰＡＡＭ４００－ＤＢＡ２００－ＮＩＰＡＡＭ４００を含有するサンプルについて、１：１および１：１．５の比のゲルは、ほぼ同じ挙動を示し、これは、高分子量および強い鎖の絡み合いによって説明し得る。
【0077】
実施例７．温度およびｐＨ応答性複合ゲルのレオロジー特性に対するＤＢＡおよびＮＩＰＡＡＭ鎖の効果
図８は、温度勾配に対する様々なｐＮＩＰＡＡＭ－ｂ－ｐＤＢＡ－ｂ－ｐＮＩＰＡＡＭａトリブロックコポリマーサンプルの貯蔵弾性率および損失弾性率を示す。結果は、ＮＩＰＡＡＭブロックの鎖長の増加が、およそ３７℃の高温でヒドロゲルの貯蔵弾性率を増加させる傾向があることを示唆している。この試験ではタンタル粉末は使用しなかった。温度が３３～３７℃を超えると、ＤＢＡ１００コポリマーゲルの貯蔵弾性率は、４ｋＰａから７ｋＰａに増加し、ＮＩＰＡＡＭ２００からＮＩＰＡＡＭ３００にそれぞれ変化した。ＤＢＡ２００コポリマーゲルの貯蔵弾性率は、ＮＩＰＡＡＭ３００からＮＩＰＡＡＭ４００への変化に伴って、それぞれ約１０ｋＰａから１１ｋＰａに増加した。
図８は、温度勾配に対する様々なｐＮＩＰＡＡＭ－ｂ－ｐＤＢＡ－ｂ－ｐＮＩＰＡＡＭａトリブロックコポリマーサンプルの貯蔵弾性率および損失弾性率を示す。結果は、ＮＩＰＡＡＭブロックの鎖長の増加が、およそ３７℃の高温でヒドロゲルの貯蔵弾性率を増加させる傾向があることを示唆している。この試験ではタンタル粉末は使用しなかった。温度が３３～３７℃を超えると、ＤＢＡ１００コポリマーゲルの貯蔵弾性率は、４ｋＰａから７ｋＰａに増加し、ＮＩＰＡＡＭ２００からＮＩＰＡＡＭ３００にそれぞれ変化した。ＤＢＡ２００コポリマーゲルの貯蔵弾性率は、ＮＩＰＡＡＭ３００からＮＩＰＡＡＭ４００への変化に伴って、それぞれ約１０ｋＰａから１１ｋＰａに増加した。
【0078】
図８のグラフから分かるように、３０℃未満の温度では、短鎖コポリマーの複合ゲルはより液体様の挙動を示し、損失弾性率は貯蔵弾性率よりも大きかった（１０～５０Ｐａ）。（サンプル７、表１）まで分子量が増加すると、貯蔵弾性率および損失弾性率はほぼ同じで、２００～３００Ｐａであり、より固体様の複合ゲルを示唆する。測定は、サンプル３および４（表１）は送達するのが比較的容易であり、サンプル６および７（表１）はカテーテル送達に、より大きな力を必要とする、はるかに硬いゲルであったという観察と一致する。
【0079】
いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、ヒドロゲルの形成においてＤＢＡブロックが果たす役割は、ｐＨ７未満のｐＨでポリＡＭＰＳと相互作用するＤＢＡ成分との複合体であり、一方、疎水性部分は、３７℃およびｐＨ７でＮＩＰＡＡＭと共にゲル強度を増強するようである。図８は、同じＮＩＰＡＡＭ３００長を有するＤＢＡ１００およびＤＢＡ２００の２つのコポリマーを示す。ＤＢＡ２００コポリマーは、ＤＢＡ１００と比較して増加した貯蔵弾性率を有する。
【0080】
ＤＢＡの長さの効果を研究するために、ＤＢＡ３００およびＤＢＡ４００を有するコポリマーを合成し、関連する複合ヒドロゲルサンプルを調製した。表２は、サンプルの形態および特性を列挙する。サンプル４および６（表２）は両方とも、１００または２００単位のいずれかのＤＢＡブロックを有するＮＩＰＡＡＭ３００ブロックを有し、サンプル３、８および９は、１００～４００単位のＤＢＡブロックを有するＮＩＰＡＡＭ２００ブロックを有する。一般に、１００～２００単位の短いＤＢＡ鎖を有するゲルサンプルは、より均質で液体様である。ゲルは、２．７～２．８Ｆｒカテーテルを通して送達することが比較的容易である。
【0081】
【表2】
【0082】
より長いＤＢＡ単位（すなわち、３００～４００単位）を有するサンプルは、ポリＡＭＰＳと混合された場合、直ちに複合沈殿物を形成した。複合ゲルは混合するのが困難であることが見出され、これはサンプル調製段階においてさえ真実であった。ゲルは、破壊されて小さな粒子になる傾向があり、その後、凝集してシリンジ内に閉塞をもたらす傾向があった。均一なゲルを作製することができなかったので、ポリＡＭＰＳと混合したＮＩＰＡＡＭ４００－ＤＢＡ３００－ＮＩＰＡＡＭ４００を用いたレオロジー研究は行わなかった。
【0083】
実施例８．複合ゲル特性に対するｐＨ変化の効果
この実施例における複合ヒドロゲルは、プロトン化ＮＩＰＡＡＭ－ＤＢＡ－ＮＩＰＡＡＭトリブロックコポリマーおよびポリＡＭＰＳから構成され、送達前および送達後の状態で、５～６のｐＨ範囲を有する。生理学的環境への送達後、ＤＢＡブロックは、部分的に脱プロトン化され始め、疎水性になり、３７℃でＮＩＰＡＡＭと一緒になった複合ゲルの疎水性をさらに増強した。ゲル弾性率を測定するために、振動法によって予備レオロジー研究を実施した。ゲル特性に対するｐＨ変化の効果を理解するために、最初の研究を３７℃でゲルに対して行い、続いて試験セルにＰＢＳ緩衝液を添加した。セルは、レオメータの試験プレートに接続された底部で密閉されたＯリングを有する３Ｄプリントされたプラスチックシリンダーから作製された。ｐＨ５～６でのゲル挙動を研究するため、最初に、ゲルを２５ｍｍの平行プレート形状下に配置して、空気中での振動試験を行い、カテーテル内でのゲルの事前送達を模倣した。次いで、ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液を細胞に添加して、生理学的環境への送達後のゲルを模倣するゲルｐＨ変化を引き起こした。貯蔵弾性率および損失弾性率の変化を記録して、送達前および送達後のゲル挙動を実証した。
この実施例における複合ヒドロゲルは、プロトン化ＮＩＰＡＡＭ－ＤＢＡ－ＮＩＰＡＡＭトリブロックコポリマーおよびポリＡＭＰＳから構成され、送達前および送達後の状態で、５～６のｐＨ範囲を有する。生理学的環境への送達後、ＤＢＡブロックは、部分的に脱プロトン化され始め、疎水性になり、３７℃でＮＩＰＡＡＭと一緒になった複合ゲルの疎水性をさらに増強した。ゲル弾性率を測定するために、振動法によって予備レオロジー研究を実施した。ゲル特性に対するｐＨ変化の効果を理解するために、最初の研究を３７℃でゲルに対して行い、続いて試験セルにＰＢＳ緩衝液を添加した。セルは、レオメータの試験プレートに接続された底部で密閉されたＯリングを有する３Ｄプリントされたプラスチックシリンダーから作製された。ｐＨ５～６でのゲル挙動を研究するため、最初に、ゲルを２５ｍｍの平行プレート形状下に配置して、空気中での振動試験を行い、カテーテル内でのゲルの事前送達を模倣した。次いで、ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液を細胞に添加して、生理学的環境への送達後のゲルを模倣するゲルｐＨ変化を引き起こした。貯蔵弾性率および損失弾性率の変化を記録して、送達前および送達後のゲル挙動を実証した。
【0084】
図９は、１：１．５の電荷比でポリＡＭＰＳを有するコポリマーサンプル、ＮＩＰＡＡＭ３００－ＤＢＡ１００－ＮＩＰＡＡＭ３００（サンプル４、表２）およびＮＩＰＡＡＭ４００－ＤＢＡ２００－ＮＩＰＡＡＭ４００（サンプル７、表２）の２つの複合ゲルの試験結果を示した。図９に示される弾性率の増加は、ＤＢＡ部分の脱プロトン化が、高温で形成されたヒドロゲルネットワークの疎水性相互作用を増強し得ることを実証した。ＰＢＳ緩衝液を添加した後、両方のサンプルで観察された弾性率の増加は比較的小さかったが、これはおそらく、ゲルとＰＢＳ溶液との間の接触が最初に形状の縁部でのみ起こったためであり、内部ゲルの脱プロトン化はより長い時間を必要とし得る。ポリマー中のＮＩＰＡＡＭのより高い画分が、プレート下のサンプルディスクへのＰＢＳ拡散を減速させる、より疎水性のバリアを形成したこともあり得る。したがって、観察された弾性率の増加は、インビボでの実際のゲル硬化よりもはるかに低く、サンプルディスク縁部の非常に小さい接触面積に起因すると考えられる。
【0085】
レオロジー研究は、温度を１５℃から４０℃に上昇させることによってポリマーの熱応答性を確認し、ポリマー溶液のゾル－ゲル転移が約３２～３４℃で観察された。これらは、０．１％の固定剪断歪みおよび角振動数１０ｒａｄ／ｓで測定した。ヒドロゲルの弾性率に対するｐＨの影響を、３７℃で２５ｍｍの平坦な形状下で捕捉されたポリマー溶液の上部にＰＢＳを添加することによって研究した。同じ剪断歪みおよび角振動数を適用した。
【0086】
実施例９．ＮＩＰＡＡＭ－ＤＥＡ－ＮＩＰＡＡＭトリブロックコポリマーとＮＩＰＡＡＭ－ＤＢＡ－ＮＩＰＡＡＭトリブロックコポリマーとの比較
トリブロックコポリマーＮＩＰＡＡＭ２００－ＤＢＡ１００－ＮＩＰＡＡＭ２００と比較して、ＮＩＰＡＡＭ２００－ＤＥＡ１００－ＮＩＰＡＡＭ２００のＤＥＡブロックは、ジエチルアミノ基とジブチルアミノ基との間の４つの炭素の違いのために疎水性が低い。図１０は、ポリＡＭＰＳで形成された複合ゲルのレオロジーに対するこの差の影響を示す。ＮＩＰＡＡＭ－ＤＥＡ－ＮＩＰＡＡＭの複合ゲルは、より固体様であり、Ｇ’＞Ｇ’’であった。それは温度感受性であるが、およそ３７℃の温度でのその貯蔵弾性率（Ｇ’約２００Ｐａ）は、２５℃での貯蔵弾性率と比較して有意に増加せず、これは弱いゲルを示唆した。ゲルの目視検査はまた、ＤＥＡブロックとポリＡＭＰＳとの間の均一な混合物および複合体化を示した（表２）。沈殿試験および流動モデル試験は、レオロジー試験データ、すなわち、撹拌中のゲル断片形成および流動モデルの細孔の通過を確認した。さらに、ＤＥＡブロックは７．４のｐＫａを有し、これは、ＮＩＰＡＡＭ－ＤＥＡ－ＮＩＰＡＡＭコポリマーが生理学的条件下で顕著なｐＨ応答性を示さないことを示唆する。
トリブロックコポリマーＮＩＰＡＡＭ２００－ＤＢＡ１００－ＮＩＰＡＡＭ２００と比較して、ＮＩＰＡＡＭ２００－ＤＥＡ１００－ＮＩＰＡＡＭ２００のＤＥＡブロックは、ジエチルアミノ基とジブチルアミノ基との間の４つの炭素の違いのために疎水性が低い。図１０は、ポリＡＭＰＳで形成された複合ゲルのレオロジーに対するこの差の影響を示す。ＮＩＰＡＡＭ－ＤＥＡ－ＮＩＰＡＡＭの複合ゲルは、より固体様であり、Ｇ’＞Ｇ’’であった。それは温度感受性であるが、およそ３７℃の温度でのその貯蔵弾性率（Ｇ’約２００Ｐａ）は、２５℃での貯蔵弾性率と比較して有意に増加せず、これは弱いゲルを示唆した。ゲルの目視検査はまた、ＤＥＡブロックとポリＡＭＰＳとの間の均一な混合物および複合体化を示した（表２）。沈殿試験および流動モデル試験は、レオロジー試験データ、すなわち、撹拌中のゲル断片形成および流動モデルの細孔の通過を確認した。さらに、ＤＥＡブロックは７．４のｐＫａを有し、これは、ＮＩＰＡＡＭ－ＤＥＡ－ＮＩＰＡＡＭコポリマーが生理学的条件下で顕著なｐＨ応答性を示さないことを示唆する。
【0087】
実施例１１．異なる組成を有するタンタル混合複合ゲルの沈殿試験
２０％のタンタル粉末と混合したコポリマー－ポリＡＭＰＳ複合ゲルのサンプルを、針（１８ゲージ）を通して溶液をＰＢＳ中に送達して沈殿を観察することによって、最初に、３７℃でＰＢＳ中で試験した。サンプル３、サンプル４、サンプル６およびサンプル７を、電荷比１：１または１：１．５で２つのレベルのポリＡＭＰＳを用いて試験した。組成物は、９．２～１２．９％ｗｔ／ｗｔのトリブロックコポリマー、２．４～４．０％ｗｔ／ｗｔ（１：１比）または３．２～５．１％ｗｔ／ｗｔ（１：１．５比）のポリＡＭＰＳ、および２０％ｗｔ／ｗｔのタンタルを含有した。試験結果を表３に示す。サンプル１３、１４および１５を、１：１、１：１．２、１：１．５および１：２の電荷比でｐＡＭＰＳと配合した。タンタル粉末および１．０～１．２ＭのＮａＣｌ溶液も同様に製剤に添加した。試験した組成物は、５．０～７．３％ｗｔ／ｗｔのトリブロックコポリマー、５．０～７．７％ｗｔ／ｗｔのポリＡＭＰＳ、および２０％ｗｔ／ｗｔのタンタル粉末を含有していた。ＮａＣｌの添加は、電荷－電荷相互作用を遮蔽し、製剤のより遠位の送達を可能にするためである。流体からの濃縮ＮａＣｌの拡散により、コアセルベート化ゲルは固化し、細い血管を塞栓した。
２０％のタンタル粉末と混合したコポリマー－ポリＡＭＰＳ複合ゲルのサンプルを、針（１８ゲージ）を通して溶液をＰＢＳ中に送達して沈殿を観察することによって、最初に、３７℃でＰＢＳ中で試験した。サンプル３、サンプル４、サンプル６およびサンプル７を、電荷比１：１または１：１．５で２つのレベルのポリＡＭＰＳを用いて試験した。組成物は、９．２～１２．９％ｗｔ／ｗｔのトリブロックコポリマー、２．４～４．０％ｗｔ／ｗｔ（１：１比）または３．２～５．１％ｗｔ／ｗｔ（１：１．５比）のポリＡＭＰＳ、および２０％ｗｔ／ｗｔのタンタルを含有した。試験結果を表３に示す。サンプル１３、１４および１５を、１：１、１：１．２、１：１．５および１：２の電荷比でｐＡＭＰＳと配合した。タンタル粉末および１．０～１．２ＭのＮａＣｌ溶液も同様に製剤に添加した。試験した組成物は、５．０～７．３％ｗｔ／ｗｔのトリブロックコポリマー、５．０～７．７％ｗｔ／ｗｔのポリＡＭＰＳ、および２０％ｗｔ／ｗｔのタンタル粉末を含有していた。ＮａＣｌの添加は、電荷－電荷相互作用を遮蔽し、製剤のより遠位の送達を可能にするためである。流体からの濃縮ＮａＣｌの拡散により、コアセルベート化ゲルは固化し、細い血管を塞栓した。
【0088】
【表3-1】
【0089】
【表3-2】
【0090】
８つ全てのサンプルは、ゲル形態において糸状であり、これは、ゲルが送達前に針内で既に形成し始めていたことを示唆した。サンプル３およびサンプル４は、ＰＢＳ中のゲル粒子／断片がより少なく、より高い凝集性を示した。サンプル４は、サンプル３と比較して改善された凝集性を有するようであった。加えて、より高いポリＡＭＰＳ（１：１．５比）を有するゲルは、１：１比を有するサンプルと比較してより軟らかく、これは他のレオロジー試験結果と一致する。サンプルは、およそ３７℃の温度での強いバイアル振盪に耐え、壊れた断片は観察されなかった。ＰＢＳの温度が３０℃未満に低下すると、ゲルは崩壊し始め、タンタル粉末がゲルから浸出した。一方、溶液は半透明になったが、これはＮＩＰＡＡＭ－ＤＢＡ－ＮＩＰＡＡＭブロックコポリマーからの分散ミセル形成によるものであろう。
【0091】
より長いＤＢＡおよびＮＩＰＡＡＭ鎖を有するサンプル６および７は、３７℃でＰＢＳ緩衝液中に送達された場合、より凝集性が低いようであり、そしてポリマーの大きな断片および少量のタンタル粉末が、３５℃より高い温度でさえ溶液中に見られた。サンプル３および４と同様に、より長いＤＢＡおよびＮＩＰＡＡＭ鎖を有するゲルは、ＰＢＳの温度が３０℃未満に低下したとき、より小さい断片および分散したタンタル粉末の形成をもたらす。
【0092】
試験結果に基づいて、サンプル４は、バイアルを激しく振盪した後でさえ、より高いゲル強度および凝集性を有したが、６ｋＰａの貯蔵弾性率を有し、これは、比較的剛性のゲルを示唆した。
【0093】
実施例１２．流動モデルで送達されるタンタル混合複合ゲル
低温およびｐＨ５～６で調製されたＮＩＰＡＡＭ－ＤＢＡ－ＮＩＰＡＡＭトリブロックコポリマーの溶液もまた、液体塞栓組成物としてカテーテルを通して容易に送達することができた（図１１）。ＰＢＳ流動モデルシステムにおけるカテーテル送達の間、ポリマー溶液は、温度が周囲温度から３７℃に上昇するにつれて、カテーテル内でゲル化し始める傾向があった。それにもかかわらず、ゲルは、過度の力なしに押し込み可能なままであり、これは、血流に入った後、適切なゲル強度で（すなわち、断片に剪断されることなく）迅速なゲル化を可能にする。生理食塩水がゲル中の水と交換し始めると、ゲルのｐＨはｐＨ７に上昇し、ＤＢＡの脱プロトン化を引き起こし、ゲル強度を増強し、好ましい長期ゲル安定性をもたらした。
低温およびｐＨ５～６で調製されたＮＩＰＡＡＭ－ＤＢＡ－ＮＩＰＡＡＭトリブロックコポリマーの溶液もまた、液体塞栓組成物としてカテーテルを通して容易に送達することができた（図１１）。ＰＢＳ流動モデルシステムにおけるカテーテル送達の間、ポリマー溶液は、温度が周囲温度から３７℃に上昇するにつれて、カテーテル内でゲル化し始める傾向があった。それにもかかわらず、ゲルは、過度の力なしに押し込み可能なままであり、これは、血流に入った後、適切なゲル強度で（すなわち、断片に剪断されることなく）迅速なゲル化を可能にする。生理食塩水がゲル中の水と交換し始めると、ゲルのｐＨはｐＨ７に上昇し、ＤＢＡの脱プロトン化を引き起こし、ゲル強度を増強し、好ましい長期ゲル安定性をもたらした。
【0094】
放射線不透過性造影剤およびタンタル粉末を組成物に添加して、蛍光透視誘導下での手術手順を容易にし得る。例えば、液体造影剤、例えば、ヨード化されたケシ油のようなヨード化油もまた、塞栓形成の質を確認するために使用され得る。これは、例えば、塞栓形成が完了した後に造影剤を注入することができるように、カテーテルの近位側でシリンジに取り付けられた三方活栓を使用して、容易に達成することができる。
【0095】
実施例１３．ブタ腎臓および肝臓モデルにおける複合ゲルの前臨床試験
ブタモデルにおける複合ゲルの送達性、取り扱い、塞栓形成性能、および可視性を評価するために、サンプル４（表３）および参照サンプル（水と混合したゼラチン、ラポナイト、およびタンタルを含有する）を腎臓および肝臓の動脈に送達した。
ブタモデルにおける複合ゲルの送達性、取り扱い、塞栓形成性能、および可視性を評価するために、サンプル４（表３）および参照サンプル（水と混合したゼラチン、ラポナイト、およびタンタルを含有する）を腎臓および肝臓の動脈に送達した。
【0096】
１８％濃度のゲルサンプルを最初に３ｍＬシリンジ中で１２１℃で３０分間オートクレーブ処理した。試験は、処理されたゲルサンプルがその熱応答性ゲル化特性およびｐＨ応答性ゲル化特性を維持し、オートクレーブ処理前のサンプルと有意に異ならなかったことを示した。医師のユーザ経験による予備観察は、サンプルの送達が容易で、困難を伴わなかったということであった。カテーテル先端部を出るゲルは、近位分布を有するコイル様ひもとして現れた。直径およそ１．８～２．５ｍｍの３つの血管を最初に塞栓形成し、続いて造影剤を流したところ、良好な塞栓形成効率が実証された。深部血管の塞栓形成も成功した（図１２Ａ～１２Ｃ）。試験は、参照サンプルと比較して、フルオロスコープ下でゲルのより良好な可視性を示した（図１３Ａ～１３Ｃ）。
【0097】
実施例１４．複合ゲル液体塞栓製剤への薬物の添加および複合ゲル液体塞栓製剤からの薬物の放出
ドキソルビシン溶液（２５ｍｇ／ｍＬ）を、三方活栓を通して２つのシリンジの間に押し込むことによって、トリブロックコポリマーの水溶液（２０％）と完全に混合した。３７℃のＰＢＳ中に送達した後、薬物が装填され固化された塞栓ヒドロゲルは、ドキソルビシンを徐々に放出し始めた。２４時間後、溶液は薬物放出を示す赤色であった。次いで、溶液を３７℃の新鮮なＰＢＳと交換し、これは２４時間後に再び赤色になり、薬物放出の継続を示した。
ドキソルビシン溶液（２５ｍｇ／ｍＬ）を、三方活栓を通して２つのシリンジの間に押し込むことによって、トリブロックコポリマーの水溶液（２０％）と完全に混合した。３７℃のＰＢＳ中に送達した後、薬物が装填され固化された塞栓ヒドロゲルは、ドキソルビシンを徐々に放出し始めた。２４時間後、溶液は薬物放出を示す赤色であった。次いで、溶液を３７℃の新鮮なＰＢＳと交換し、これは２４時間後に再び赤色になり、薬物放出の継続を示した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図13A】
【図13B】
【図13C】
【手続補正書】
【提出日】2024-06-07
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
１つ以上のポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ３～５）アルキルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックを含むブロックコポリマーの水溶液を含む医療用組成物であって、各Ｃ３～５アルキル基が、プロピル、ブチルおよびペンチル基から独立に選択され、２５℃で液体形態である、組成物。
【請求項2】
前記１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ３～５）アルキルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックが、ポリ（２－（ジブチルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックである、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記組成物が、５～６の範囲のｐＨを有する、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項4】
前記組成物が、ｐＨ７．４および３７℃の温度を有するリン酸緩衝生理食塩水に注入されるとゲルになる、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項5】
前記ブロックコポリマーが、２つのポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび１つのポリ（２－（ジ－（Ｃ３～５）アルキルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックを有するトリブロックコポリマーであるか、または前記ブロックコポリマーが、１つのポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックおよび２つのポリ（２－（ジ－（Ｃ３～５）アルキルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックを有するトリブロックコポリマーである、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項6】
前記ブロックコポリマー中の前記１つ以上のポリ（Ｎ－イソプロピルアミノアクリルアミド）ブロックのその各々が、長さが５～６００モノマー単位の範囲である、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項7】
前記ブロックコポリマー中の前記１つ以上のポリ（２－（ジ－（Ｃ３～５）アルキルアミノ）エチルメタクリレート）ブロックの各々が、長さが５０～３００モノマー単位の範囲である、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項8】
前記ブロックコポリマーの数平均分子量が２０００～５００，０００Ｄａの範囲である、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項9】
前記組成物が、２５℃の温度で５０ １／ｓの剪断速度で測定したときに、１０ｍＰａ・ｓ～５０００ｍＰａ・ｓの範囲の粘度を有する、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項10】
前記ブロックコポリマーが、アミン基を含む、長さが１～５００モノマー単位の範囲の追加のポリマーブロックをさらに含む、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項11】
スルホネート基、スルフェート基、ホスフェート基、ホスホネート基およびカルボキシレート基から選択される負に帯電した基を含むアニオン性ポリマーをさらに含む、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項12】
前記アニオン性ポリマーが、スルホネートポリマー、ポリホスフェート、ポリ（カルボン酸）および負に帯電した多糖類から選択され、好ましくは、前記アニオン性ポリマーが、ポリ（２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホネート）である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項13】
イメージング剤または治療剤をさらに含む、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項14】
前記組成物が、バイアルまたはシリンジバレルで提供される、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項15】
請求項１または請求項２に記載の組成物の、塞栓剤、基準マーカー、組織充填剤、組織離間材、または治療剤デポとしての使用。
【国際調査報告】