特表 2024-540641 抗ＴＲＥＭ２抗体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】抗ＴＲＥＭ２抗体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20241024BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241024BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20241024BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20241024BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P25/00

A61K9/08

A61K47/12

A61K47/26

C07K16/28 ZNA

C12N15/13

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024530480

(86)(22)【出願日】2022-11-22

(85)【翻訳文提出日】2024-07-19

(86)【国際出願番号】 US2022080342

(87)【国際公開番号】W WO2023092146

(87)【国際公開日】2023-05-25

(31)【優先権主張番号】20210100820

(32)【優先日】2021-11-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GR

(31)【優先権主張番号】63/264,428

(32)【優先日】2021-11-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/381,897

(32)【優先日】2022-11-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522431818

【氏名又は名称】ビジル・ニューロサイエンス・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100107386

【弁理士】

【氏名又は名称】泉谷 玲子

(72)【発明者】

【氏名】パパペトロポウロス，スピリドン

(72)【発明者】

【氏名】タッカベリー，エバン・アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】スタイルズ，デビッド・ケイ

(72)【発明者】

【氏名】マーシュ，アンドリュー・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】オマラ，ライアン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB13

4C076CC01

4C076DD08

4C076DD41

4C076DD67

4C076FF11

4C085AA14

4C085BB11

4C085BB31

4C085GG02

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045DA76

4H045EA21

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、抗ＴＲＥＭ２抗体、その製剤、及びその使用方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法であって、
それを必要とする前記患者に、約１～１００ｍｇ／ｋｇの用量で、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することを含み、前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、
（ａ）配列番号２によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１、配列番号３によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２、及び配列番号４によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号６によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１、配列番号７によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２、及び配列番号８によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、又は
（ｂ）配列番号１によるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、及び配列番号５によるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、
前記方法。

【請求項2】

前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、
（ｉ）ＩｇＧ、任意選択的に、ＩｇＧ_１であり、
（ｉｉ）ＥＵナンバリングに従って、Ｒ２９２Ｃ、Ｎ２９７Ｇ、Ｖ３０２Ｃ、Ｄ３５６Ｅ、若しくはＬ３５８Ｍから選択される１つ以上の変異を有する、バリアント定常領域を含むＩｇＧ_１であり、及び／又は
（ｉｉｉ）カッパ軽定常領域を含む、
請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記方法が、約１～６０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記方法が、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記方法が、ＩＶ注入を介して、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を、前記ヒト患者に週１回投与することを含み、任意選択的に、前記ＩＶ注入が、約６０分である、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

約１４０ｍｇ／ｍＬの濃度で抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１、並びに薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は担体を含む、液体製剤。

【請求項8】

（ａ）約１５ｍＭの濃度の酢酸ナトリウム、
（ｂ）総液体製剤体積の約９％（ｗ／ｖ）の濃度のスクロース、
（ｃ）総液体製剤体積の約０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート８０、及び／又は
（ｄ）約５．２のｐＨの、１つ以上を更に含む、請求項７に記載の液体製剤。

【請求項9】

約ｐＨ５．２の液体製剤であって、
約１４０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１と、
約１５ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムと、
総液体製剤体積の約９％（ｗ／ｖ）の濃度のスクロースと、
総液体製剤体積の約０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート８０とを含む、液体製剤。

【請求項10】

ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法であって、それを必要とする前記患者に、治療有効量の請求項９に記載の液体製剤を投与することを含む、方法。

【請求項11】

前記方法が、約１～６０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１の用量で、任意選択的に、約２０～４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記方法が、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約４０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

前記方法が、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１を、前記ヒト患者に週１回投与することを含み、任意選択的に、前記ＩＶ注入が、約６０分である、請求項１０に記載の方法。

【請求項14】

対象におけるｓＴＲＥＭ２又はｓＣＳＦ１Ｒのレベルを低減する方法であって、約１～１００ｍｇ／ｋｇの用量で、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項15】

ｓＴＲＥＭ２又はｓＣＳＦ１Ｒの前記レベルが、ＶＧＬ１０１を投与する前に評価される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

ｓＴＲＥＭ２又はｓＣＳＦ１Ｒの前記レベルが、脳脊髄液（ＣＳＦ）中の前記レベルである、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

ｓＴＲＥＭ２又はｓＣＳＦ１Ｒの前記レベルが、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０、約９０％、又は約１００％低減される、請求項１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記方法が、約１～６０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１の用量で、任意選択的に、約２０～４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、ヒト患者に投与することを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項19】

前記方法が、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１の用量で、ヒト患者に投与することを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項20】

前記方法が、ＩＶ注入を介して、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を、ヒト患者に週１回投与することを含み、任意選択的に、前記ＩＶ注入が、約６０分である、請求項１４に記載の方法。

【請求項21】

対象においてＴＲＥＭ２を係合又は刺激する方法であって、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１を、約１～１００ｍｇ／ｋｇの用量で、前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項22】

前記方法が、約１～６０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、任意選択的に、約２０～４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、ヒト患者に投与することを含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記方法が、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、ヒト患者に投与することを含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

前記方法が、ＩＶ注入を介して、前記抗ＴＲＥＭ２抗体をヒト患者に週１回投与することを含み、任意選択的に、前記ＩＶ注入が、約６０分である、請求項２１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０２２年１１月１日に出願された米国仮特許出願第６３／３８１，８９７号、２０２１年１１月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／２６４，４２８号、及び２０２１年１１月２２日に出願されたギリシャ特許出願第２０２１０１００８２０号の利益を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
配列表

【0002】

電子的に提出された配列表ＸＭＬ（名称：４０３４３３－０１３ＷＯ＿ＳＬ、サイズ：３３１，６０７バイト、作成：２０２２年１１月１８日）の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の技術分野

【0003】

本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための、抗ＴＲＥＭ２抗体、その製剤、及びその使用方法を提供する。

【背景技術】

【0004】

発明の背景
中枢神経系のミクログリアに制限された発現を有する受容体である骨髄細胞上に発現されるトリガー受容体２（ＴＲＥＭ２）の変異は、アルツハイマー病及び前頭側頭型認知症などの、神経変性疾患のリスクを増加させる（Ｕｌｌａｎｄ ａｎｄ Ｃｏｌｏｎｎａ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４，２０１８）。ＴＲＥＭ２受容体は、様々なリガンドとの相互作用を通してミクログリアの状態及び機能に影響を与え、そのようなリガンドは、組織損傷を感知し、神経病因を最小限にするために重要である（Ｄｅｃｚｋｏｗｓｋａ，Ｃｅｌｌ，１８１，２０２０）。更に、ＴＲＥＭ２受容体アゴニズムは、ミクログリアの神経保護性疾患関連（ＤＡＭ）表現型への進行に必要である（Ｋｅｒｅｎ－Ｓｈａｕｌ Ｃｅｌｌ，１６９，２０１７）。

【発明の概要】

【0005】

抗－骨髄細胞上に発現されるトリガー受容体２（ＴＲＥＭ２）抗体の組成物、並びにその使用方法が、本明細書に開示される。ＣＮＳの環境の変化に対するミクログリア細胞の応答は、ＴＲＥＭ２及びその関連タンパク質キナーゼ複合体であるＤＡＰ１２を介して、活性化される。ＴＲＥＭ２／ＤＡＰ１２シグナルは、ミクログリアを恒常性から神経疾患関連状態に変換し、損傷したニューロンを保護し神経組織再生を可能にするための抗炎症応答及び神経栄養因子を生成する、主要な調節因子として機能する。一実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、本明細書ではＶＧＬ１０１としても記載される、ＴＲＥＭ２に結合することができるモノクローナル抗体である「Ａｂ－１」である。抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、免疫系を抑制することも損なうこともなく、そのような細胞の活性を調節するのに有用であり得る。任意の特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、ＴＲＥＭ２を活性化し、疾患進行を遅延させ、ミクログリアによって調節される神経系組織修復機構を強化する。

【0006】

したがって、一態様では、本発明は、抗ＴＲＥＭ２抗体の液体製剤を提供する。一実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、「Ａｂ－１」であり、液体製剤は、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は担体を更に含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、酢酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、スクロースを含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、ポリソルベート８０を含む。

【0007】

別の態様では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、治療有効量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」である。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載される、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を含む液体製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】図１は、１、３、１０、２０、又は３０ｍｇ／ｋｇで単回静脈内注入を受けた、健康なボランティアにおける、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の、μｇ／ｍＬでの経時的な平均血清濃度を示すグラフである。１０ｍｇ／ｋｇのＮ＝５を除いて、各コホートにおいてＮ＝６である。３０ｍｇ／ｋｇ用量のデータは、投与後２８日間のみ利用可能であった。

【図2】図２は、２０ｍｇ／ｋｇの用量を受け、２８日毎に静脈内投与され、合計３回の注入を受けた、健康なボランティアにおける、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の、μｇ／ｍＬ単位での経時的な平均血清濃度を示すグラフである。Ｎ＝１２

【図3A】図３Ａは、３、１０、及び２０ｍｇ／ｋｇで単回静脈内用量を投与された、１８人の健康なボランティアの脳脊髄液（ＣＳＦ）における、ｓＴＲＥＭ２に対する抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の効果を示すグラフである。データは、３３６時間（１４日）にわたるＣＳＦ中の、ｓＴＲＥＭ２の、ｐｇ／ｍＬにおけるベースラインからの平均変化としてプロットされる。用量ごとにＮ＝６。

【図3B】図３Ｂは、２０ｍｇ／ｋｇを、２８日毎に静脈内に、合計３回の注入で投与された、６人の健康なボランティアにおける、ＣＳＦ ｓＴＲＥＭ２に対する抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の効果を示すグラフである。ｓＴＲＥＭ２の平均ＣＳＦレベルを、第三の及び最終投与の後に、ベースライン（投与前）、４８時間、及び６７２時間（２８日）で評価した。＊ｐ＜０．０５。

【図4A】図４Ａは、３、１０、及び２０ｍｇ／ｋｇの単回静脈用量を投与された、１８人の健康なボランティアのＣＳＦにおける、ｓＣＳＦ１Ｒに対する抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の効果を示すグラフである。データは、３３６時間（１４日）にわたるＣＳＦ中の、ｓＣＳＦ１Ｒの、ｐｇ／ｍＬにおけるベースラインからの平均変化としてプロットされる。用量ごとにＮ＝６。

【図4B】図４Ｂは、２０ｍｇ／ｋｇを、２８日毎に静脈内に、合計３回の注入で投与された、６人の健康なボランティアにおける、ＣＳＦ ｓＣＳＦ１Ｒに対する抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の効果を示すグラフである。ｓＣＳＦ１Ｒの平均ＣＳＦレベルを、第三の及び最終投与の後に、ベースライン（投与前）、４８時間、及び６７２時間（２８日）で評価した。＊ｐ＜０．０５。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本発明の詳細な説明
１． 本発明の特定の実施形態の一般的説明
対象、例えば、ヒト対象に投与するのに好適な、「Ａｂ－１」などの抗ＴＲＥＭ２抗体の製剤が、本明細書に記載される。インビトロサイトカイン放出アッセイでは、最大１０μｇ／ｍＬの濃度で、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、顆粒球コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、１０ｋＤａのインターフェロンガンマ誘導性タンパク質（ＩＰ－１０）、インターロイキン（ＩＬ）－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１３、及びＩＦＮ－γの放出に、影響を及ぼさなかったことが見出された。腫瘍壊死因子－α放出の最小であるが用量に関連する増加が、２つの最高濃度（４、及び１０μｇ／ｍＬ）で観察された。しかしながら、この増加は、他の市販のモノクローナル抗体について報告された範囲内であり、試験された任意の用量での、ＧＬＰ非ヒト霊長類（ＮＨＰ）研究では、インビボで、ＴＮＦ－αの増加は観察されなかった。

【0010】

抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、１ヶ月間、最大２００ｍｇ／ｋｇの毎週ＩＶ反復投与時に、ＮＨＰにおいて、忍容性良好であった。臨床徴候、体重、食物消費量、眼科検査、又は臨床病理パラメータ（血清化学、血液学、凝固、及び尿検査）に対し、被験物質関連効果は観察されなかった。巨視的及び顕微鏡的検査により、臓器重量に対する、有害な所見又は効果は明らかにされなかった。ＮＨＰにおけるＧＬＰ毒性試験には、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）三部会「医薬品の臨床試験の実施の基準（ＧＣＰ）Ｓ６ガイダンス（ＩＣＨ Ｓ６）」に従って、安全性薬理パラメータが含まれた。詳細な神経行動学的検査ではＣＮＳ効果は観察されず、心電図（ＥＣＧ）は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」関連所見を示さなかった。

【0011】

無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、２００ｍｇ／ｋｇであるとみなされる。２００ｍｇ／ｋｇの、７日毎に１回（ｑ７ｄ）、第四の投与後に観察された曝露は、以下の通りであった：
・ ２２日目の２００ｍｇ／ｋｇの、投与前（時間０）から、１６８時間（ＡＵＣ０－１６８時間）での定量可能濃度の時間までの、血清曲線下面積：８３８０００時間＊μｇ／ｍＬ
・ ２２日目の２００ｍｇ／ｋｇの、最大血清／脳脊髄液濃度（Ｃｍａｘ）：８３２０μｇ／ｍＬ

【0012】

用量は、カニクイザルに、２９日間、ｑ７ｄで投与された。試験のＭＡＤ部分の一部としてヒトに投与される、予定投与レジメンは、２８日に１回である。ＮＯＡＥＬ限界を計算するために、カニクイザルにおけるｑ７ｄ投与に基づいて、２２日目のＡＵＣ０－１６８ｈｒに、４（２８日間にわたってサルが受けた投与の数）を掛けた；Ｃｍａｘ ＮＯＡＥＬ限界は、変化しないままである：
外挿された投与前（時間０）から無限時間までの、血清又はＣＳＦ濃度－時間曲線下面積の、ＮＯＡＥＬ限界（ＡＵＣｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔ／λｚ）（ＡＵＣ０－∞）：８３８，０００ｈ＊μｇ／ｍＬ×４＝３，３５０，０００ｈ＊μｇ／ｍＬ
・ ＣｍａｘのＮＯＡＥＬ限界：８，３２０μｇ／ｍＬ
２００ｍｇ／ｋｇのＮＨＰ ＮＯＡＥＬは、健康なボランティアにおいて、１ｍｇ／ｋｇの開始用量での、予想されるＣｍａｘ及びＡＵＣ_ＩＮＦよりも、３４４Ｘ及び３３７Ｘの安全マージンを提供する。

【0013】

したがって、一態様では、本発明は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」と、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は担体とを含む、液体製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は担体は、本明細書に記載されるものから選択される。

【0014】

別の態様では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、治療有効量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載される治療有効量の液体製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む。

【0015】

いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号２によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１、配列番号３によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２、及び配列番号４によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域と、配列番号６によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１、配列番号７によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２、及び配列番号８によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域とを含む 。

【0016】

いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号１によるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、配列番号５によるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域とを含む 。

【0017】

いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＩｇＧ、任意選択的に、ＩｇＧ_１である。

【0018】

いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、カッパ軽定常領域を含む。

【0019】

いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＥＵナンバリングに従って、Ｒ２９２Ｃ、Ｎ２９７Ｇ、Ｖ３０２Ｃ、Ｄ３５６Ｅ、又はＬ３５８Ｍから選択される１つ以上の変異を有する、バリアント定常領域を含むＩｇＧ_１である。

【0020】

いくつかの実施形態では、抗２抗体は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」である。
２． 定義

【0021】

本明細書で使用される場合、「抗ＴＲＥＭ２抗体Ａｂ－１」という用語は、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を指す 。「Ａｂ－１」は、ＶＧＬ１０１と互換的に使用され、以下の表１に要約されるアミノ酸配列を有する、ＣＡＳ番号２７３３６２１－１９－５を有する抗体を記載する。

【表1】

【0022】

いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＷＯ２０１８／１９５５０６号、米国特許第８，２３１，８７８号、米国特許公開第２０１９／００１０２３０号、ＷＯ２０１７／０６２６７２号、ＷＯ２０１９／０２８２９２号、ＷＯ２０１８／０１５５７３号、ＷＯ２０１９／０５５８４１号、ＷＯ２０１９／１１８５１３号、ＷＯ２０２０／０５５９７５号、ＷＯ２０２０／０７９５８０号、韓国特許公開第ＫＲ２０２０００４８０６９号のうちの、１つ以上に引用される抗ＴＲＥＭ２抗体であり、その各々が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＡＬ００２である。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＤＮＬ９１９である。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、「Ａｂ－１」（すなわち、ＶＧＬ１０１）ではない。

【0023】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合う、塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１-１９に、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来する塩を含む。薬学的に許容可能な非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸で、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸で、又はイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって、形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩などが挙げられる。

【0024】

適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。更なる薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される、非毒性アンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、及びアミンカチオンが挙げられる。

【0025】

別段の記載がない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての異性体形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（又は立体構造））、例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びにＺ及びＥ立体構造異性体を、含むことも意図される。したがって、本化合物の、単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（又は立体構造）混合物は、本発明の範囲内である。別段の記載がない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。更に、別段の記載がない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在でのみ、異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置換、又は^１３Ｃ若しくは^１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、又は本発明による治療薬として有用である。

【0026】

本明細書で使用される場合、「約」又は「おおよそ」という用語は、所与の値又は範囲の、２０％以内の意味を有する。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、所与の値の、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％以内を指す。

【0027】

本発明は、ＴＲＥＭ２、特に、ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合する抗体に関する。ヒトでは、ＴＲＥＭ２遺伝子は、染色体６ｐ２１．１のＴＲＥＭ遺伝子クラスター内に位置する。ＴＲＥＭ遺伝子クラスターは、４つのＴＲＥＭタンパク質（ＴＲＥＭｌ、ＴＲＥＭ２、ＴＲＥＭ４、及びＴＲＥＭ５）、並びに２つのＴＲＥＭ様タンパク質（ＴＬＴ－１、及びＴＬＴ－２）をコードする。ＴＲＥＭ２遺伝子は、細胞外ドメイン、膜貫通領域、及び短い細胞質尾部からなる、２３０アミノ酸タンパク質をコードする（Ｐａｒａｄｏｗｓｋａ－Ｇｏｒｙｃｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．７４：７３０－７３７，２０１３）。細胞外ドメインは、３つの潜在的なＮ－グリコシル化部位を有する、単一のＶ型Ｉｇスーパーファミリードメインを含有する。野生型ヒトＴＲＥＭ２アミノ酸配列（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿０６１８３８．１）が、配列番号３５４として以下に提供される ：
ＭＥＰＬＲＬＬＩＬＬＦＶＴＥＬＳＧＡＨＮＴＴＶＦＱＧＶＡＧＱＳＬＱＶＳＣＰＹＤＳＭＫＨＷＧＲＲＫＡＷＣＲＱＬＧＥＫＧＰＣＱＲＷＳＴＨＮＬＷＬＬＳＦＬＲＲＷＮＧＳＴＡＩＴＤＤＴＬＧＧＴＬＴＩＴＬＲＮＬＱＰＨＤＡＧＬＹＱＣＱＳＬＨＧＳＥＡＤＴＬＲＫＶＬＶＥＶＬＡＤＰＬＤＨＲＤＡＧＤＬＷＦＰＧＥＳＥＳＦＥＤＡＨＶＥＨＳＩＳＲＳＬＬＥＧＥＩＰＦＰＰＴＳＩＬＬＬＬＡＣＩＦＬＩＫＩＬＡＡＳＡＬＷＡＡＡＷＨＧＱＫＰＧＴＨＰＰＳＥＬＤＣＧＨＤＰＧＹＱＬＱＴＬＰＧＬＲＤＴ（配列番号３５４）

【0028】

野生型ヒトＴＲＥＭ２タンパク質（配列番号３５４）のアミノ酸１～１８は、シグナルペプチドであり、これは、一般的に、成熟タンパク質から除去される。成熟ヒトＴＲＥＭ２タンパク質は、配列番号３５４のアミノ酸１９～１７４に細胞外ドメイン、配列番号３５４のアミノ酸１７５～１９５に膜貫通ドメイン、及び配列番号３５４のアミノ酸１９６～２３０に細胞質ドメインを含む 。ヒトＴＲＥＭ２の細胞外ドメイン（シグナルペプチドを含む）のアミノ酸配列が、配列番号３５５として以下に提供される ：
ＭＥＰＬＲＬＬＩＬＬＦＶＴＥＬＳＧＡＨＮＴＴＶＦＱＧＶＡＧＱＳＬＱＶＳＣＰＹＤＳＭＫＨＷＧＲＲＫＡＷＣＲＱＬＧＥＫＧＰＣＱＲＷＳＴＨＮＬＷＬＬＳＦＬＲＲＷＮＧＳＴＡＩＴＤＤＴＬＧＧＴＬＴＩＴＬＲＮＬＱＰＨＤＡＧＬＹＱＣＱＳＬＨＧＳＥＡＤＴＬＲＫＶＬＶＥＶＬＡＤＰＬＤＨＲＤＡＧＤＬＷＦＰＧＥＳＥＳＦＥＤＡＨＶＥＨＳＩＳＲＳＬＬＥＧＥＩＰＦＰＰＴＳ（配列番号３５５）

【0029】

「骨髄細胞上に発現されるヒトトリガー受容体２」又は「ヒトＴＲＥＭ２」という用語は、配列番号３５４のポリペプチド、配列番号３５５のポリペプチド、配列番号３５４若しくは配列番号３５５のポリペプチドからシグナルペプチド（アミノ酸１～１８）を引いたもの、ヒトＴＲＥＭ２の対立遺伝子バリアント、又はヒトＴＲＥＭ２のスプライスバリアントを指してもよい。いくつかの実施形態では、「ヒトＴＲＥＭ２」という用語は、変異Ｒ４７Ｈ、Ｑ３３Ｘ（Ｘは、終止コドンである）、Ｙ３８Ｃ、Ｔ６６Ｍ、Ｄ８７Ｎ、Ｈ１５７Ｙ、Ｒ９８Ｗ、及びＳ１１６Ｃなど、ＴＲＥＭ２の天然バリアントを含む。
３． 例示的実施形態の説明
抗体

【0030】

一態様では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、有効量の抗原結合タンパク質若しくは抗体、又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、それによってＴＲＥＭ２の活性を増加させる。いくつかの実施形態では、抗体は、ＴＲＥＭ２のアゴニストである。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合し、それを活性化する、ＴＲＥＭ２のアゴニストである。いくつかの実施形態では、抗体は、抗ヒトＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１である。

【0031】

ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）に、又はヒトＴＲＥＭ２の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）（例えば、配列番号３５５において示されるＥＣＤ）に、例えば、平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、又は５ｎＭ未満で、特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体は、他のＴＲＥＭタンパク質、例えばヒトＴＲＥＭ１などと交差反応しない。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体は、ヒトＴＲＥＭ１に結合しない。

【0032】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２残基１９～１７４（配列番号３５４）に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２のＩｇＶ領域、例えば、ヒトＴＲＥＭ２残基１９～１４０（配列番号３５４）に特異的に結合する。

【0033】

特定の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）のアミノ酸残基２９～１１２内の、又は配列番号３５４のアミノ酸残基２９～１１２に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の、１つ以上のアミノ酸に結合する 。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）のアミノ酸残基２９～４１内の、又は配列番号３５４のアミノ酸残基２９～４１に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の、１つ以上のアミノ酸に結合する 。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）のアミノ酸残基４７～６９内の、又は配列番号３５４のアミノ酸残基４７～６９に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の、１つ以上のアミノ酸に結合する 。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）のアミノ酸残基７６～８６内の、又は配列番号３５４のアミノ酸残基７６～８６に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の、１つ以上のアミノ酸に結合する。。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）のアミノ酸残基９１～１００内の、又は配列番号３５４のアミノ酸残基９１～１００に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の、１つ以上のアミノ酸に結合する 。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）のアミノ酸残基９９～１１５内の、又は配列番号３５４のアミノ酸残基９９～１１５に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の、１つ以上のアミノ酸に結合する 。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）のアミノ酸残基１０４～１１２内の、又は配列番号３５４のアミノ酸残基１０４～１１２に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の、１つ以上のアミノ酸に結合する 。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）のアミノ酸残基１１４～１１８内の、又は配列番号３５４のアミノ酸残基１１４～１１８に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の、１つ以上のアミノ酸に結合する 。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）のアミノ酸残基１３０～１７１内の、又は配列番号３５４のアミノ酸残基１３０～１７１に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の、１つ以上のアミノ酸に結合する 。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）のアミノ酸残基１３９～１５３内の、又は配列番号３５４のアミノ酸残基１３９～１５３に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の、１つ以上のアミノ酸に結合する 。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）のアミノ酸残基１３９～１４６内の、又は配列番号３５４のアミノ酸残基１３９～１４６に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の、１つ以上のアミノ酸に結合する 。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）のアミノ酸残基１３０～１４４内の、又は配列番号３５４のアミノ酸残基１３０～１４４に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の、１つ以上のアミノ酸に結合する 。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）のアミノ酸残基１５８～１７１内の、又は配列番号３５４のアミノ酸残基１５８～１７１に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の、１つ以上のアミノ酸に結合する 。

【0034】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）のアミノ酸残基４３～５０内の、又は配列番号３５４のアミノ酸残基４３～５０に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の、１つ以上のアミノ酸に結合する 。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）のアミノ酸残基４９～５７内の、又は配列番号３５４のアミノ酸残基４９～５７に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の、１つ以上のアミノ酸に結合する 。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）のアミノ酸残基１３９～１４６内の、又は配列番号３５４のアミノ酸残基１３９～１４６に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の、１つ以上のアミノ酸に結合する 。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号３５４）のアミノ酸残基１４０～１５３内の、又は配列番号３５４のアミノ酸残基１４０～１５３に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の、１つ以上のアミノ酸に結合する 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２のストーク領域、例えば、ヒトＴＲＥＭ２のアミノ酸残基１４５～１７４に、特異的に結合する。

【0035】

いくつかの実施形態では、抗体、又はその抗原結合断片は、ＴＲＥＭ２に特異的に結合し、ＴＲＥＭ２の分解又は切断を防止する。

【0036】

いくつかの実施形態では、抗体はポリクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はヒト抗体、特に完全ヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は二重特異性抗体又は他の多価抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は単鎖抗体である。

【0037】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２活性化抗体は、本明細書に記載される、相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びに相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含む。

【0038】

特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、本明細書に記載される抗ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体からの、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む少なくとも１つの軽鎖可変領域、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む少なくとも１つの重鎖可変領域を含む。

【0039】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２活性化抗体は、本明細書に記載される、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含む。軽鎖及び重鎖可変領域又はＣＤＲは、本明細書に記載される、抗ＴＲＥＭ２抗体又はそのバリアントのいずれかからであってもよい。
Ａ． ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２０１８／１９５５０６Ａ１号

【0040】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニストは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１８／１９５５０６Ａ１号において記載される、抗原結合タンパク質若しくは抗体、又はその抗原結合断片であり、これは、参照により、その全体が本明細書中に組み込まれる。

【0041】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント、ＣＤＲＬ２、又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント、ＣＤＲＬ３、又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント、ＣＤＲＨ１、又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント、ＣＤＲＨ２、又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント、及びＣＤＲＨ３、又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３のアミノ酸配列は、例示的な軽鎖領域及び可変領域と共に、以下の表１Ａ及び１Ｂ中に提供される。

【表1A-1】

【表1A-2】

【表1A-3】

【表1A-4】

【表1B-1】

【表1B-2】

【表1B-3】

【表1B-4】

【0042】

上に述べるように、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表１（ＶＧＬ１０１）、表１Ａ（軽鎖ＣＤＲ、すなわち、ＣＤＲＬ）、又は表１Ｂ（重鎖ＣＤＲ、すなわち、ＣＤＲＨ）中に提示される、ＣＤＲの１つ以上を含み得る。

【0043】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、（ｉ）配列番号１１～１８又は３５６～３６１から選択されるＣＤＲＬ１、（ｉｉ）配列番号１９～３０から選択されるＣＤＲＬ２、及び（ｉｉｉ）配列番号３１～４５から選択されるＣＤＲＬ３、及び（ｉｖ）１つ以上の、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ又はそれ以上のアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）、５つ、４つ、３つ、２つ、又は１つ以下のアミノ酸の欠失又は挿入を含む、（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）のＣＤＲＬから選択される、１つ以上の軽鎖ＣＤＲを含む。これらの及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、（ｉ）配列番号７７～８６から選択されるＣＤＲＨ１、（ｉｉ）配列番号８７～９４から選択されるＣＤＲＨ２、及び（ｉｉｉ）配列番号９５～１０９から選択されるＣＤＲＨ３、及び（ｉｖ） １つ以上の、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ又はそれ以上のアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）、５つ、４つ、３つ、２つ、又は１つ以下のアミノ酸の欠失又は挿入を含む、（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の ＣＤＲＨから選択される、１つ以上の重鎖ＣＤＲを含む。

【0044】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表１Ａ及び１Ｂ中に列挙されるＣＤＲの、１、２、３、４、５、又は６つのバリアント形態を含み得、各々が、表１Ａ及び１Ｂ中に列挙されるＣＤＲ配列と、少なくとも８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表１Ａ及び１Ｂ中に列挙されるＣＤＲの、１、２、３、４、５、又は６つを含み、各々が、これらの表中に列挙されるＣＤＲと、 １、２、３、４、又は５つ以下のアミノ酸だけ異なっている。

【0045】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１１～１８若しくは３５６～３６１から選択される配列を含むＣＤＲＬ１、又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント、配列番号１９～３０から選択される配列を含むＣＤＲＬ２、又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント、配列番号３１～４５から選択される配列を含むＣＤＲＬ３、又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント、配列番号７７～８６から選択される配列を含むＣＤＲＨ１、又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント、配列番号８７～９４から選択される配列を含むＣＤＲＨ２、又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント、及び配列番号９５～１０９から選択される配列を含むＣＤＲＨ３、又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む。

【0046】

いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１１～１８又は３５６～３６１から選択される配列を含むＣＤＲＬ１、配列番号１９～３０から選択される配列を含むＣＤＲＬ２、配列番号３１～４５から選択される配列を含むＣＤＲＬ３、配列番号７７～８６から選択される配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号８７～９４から選択される配列を含むＣＤＲＨ２、及び配列番号９５～１０９から選択される配列を含むＣＤＲＨ３を含む 。

【0047】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域を含み、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３５６、１９、及び３１の配列を有する、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３５７、２０、及び３２の配列を有する、
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３５７、２１、及び３３の配列を有する、
（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３５７、２０、及び３３の配列を有する、
（ｅ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３５８、２２、及び３４の配列を有する、
（ｆ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３５９、２２、及び３５の配列を有する、
（ｇ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３６０、２２、及び３６の配列を有する、
（ｈ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３６１、２３、及び３７の配列を有する、
（ｉ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１１、２３、及び３８の配列を有する、
（ｊ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１２、２４、及び３９の配列を有する、
（ｋ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１３、２５、及び４０の配列を有する、
（ｌ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１４、２６、及び４１の配列を有する、
（ｍ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１５、２７、及び４２の配列を有する、
（ｎ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２８、及び４３の配列を有する、
（ｏ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１７、２９、及び４４の配列を有する、又は
（ｐ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１８、３０、及び４５の配列を有する。

【0048】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、
（ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号７７、８７、及び９５の配列を有する、
（ｂ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号７８、８８、及び９６の配列を有する、
（ｃ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号７８、８８、及び９７の配列を有する、
（ｄ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号７８、８９、及び９６の配列を有する、
（ｅ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は各々配列番号７７、９０、及び９８の配列を有する、
（ｆ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号７９、９０、及び９９の配列を有する、
（ｇ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８０、９１、及び１００の配列を有する、
（ｈ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８１、９１、及び１０１の配列を有する、
（ｉ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８２、９２、及び１０２の配列を有する、
（ｊ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８１、９１、及び１０３の配列を有する、
（ｋ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８１、９１、及び１０４の配列を有する、
（ｌ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８３、９３、及び１０５の配列を有する、
（ｍ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は各々、配列番号８４、９１、及び１０６の配列を有する、
（ｎ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有する、
（ｏ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８６、９４、及び１０８の配列を有する、又は
（ｐ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び１０９の配列を有する。

【0049】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３５６、１９、及び３１の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号７７、８７、及び９５の配列を有する、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３５７、２０、及び３２の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号７８、８８、及び９６の配列を有する、
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３５７、２１、及び３３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号７８、８８、及び９７の配列を有する、
（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３５７、２０、及び３３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号７８、８８、及び９７の配列を有する、
（ｅ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３５７、２０、及び３３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号７８、８９、及び９６の配列を有する、
（ｆ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３５８、２２、及び３４の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号７７、８７、及び９５の配列を有する、
（ｇ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３５９、２２、及び３５の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号７７、９０、及び９８の配列を有する、
（ｈ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は各々、配列番号３６０、２２、及び３６の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号７９、９０、及び９９の配列を有する、
（ｉ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３６１、２３、及び３７の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８０、９１、及び１００の配列を有する、
（ｊ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３６１、２３、及び３７の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８１、９１、及び１０１の配列を有する、
（ｋ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１１、２３、及び３８の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８２、９２、及び１０２の配列を有する、
（ｌ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１２、２４、及び３９の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８１、９１、及び１０３の配列を有する、
（ｍ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１３、２５、及び４０の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８１、９１、及び１０４の配列を有する、
（ｎ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１４、２６、及び４１の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８３、９３、及び１０５の配列を有する、
（ｏ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１５、２７、及び４２の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８４、９１、及び１０６の配列を有する、
（ｐ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２８、及び４３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有する、
（ｑ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１７、２９、及び４４の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８６、９４、及び１０８の配列を有する、又は
（ｒ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１８、３０、及び４５の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び１０９の配列を有する。

【0050】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３６１、２３、及び３７の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８０、９１、及び１００の配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３６１、２３、及び３７の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８１、９１、及び１０１の配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１５、２７、及び４２の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８４、９１、及び１０６の配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２８、及び４３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１７、２９、及び４４の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８６、９４、及び１０８の配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３５９、２２、及び３５の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号７７、９０、及び９８の配列を有する。

【0051】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号４６～６３から選択される配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１０～１２６から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号４６の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号４７の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１１の配列を含む重鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号４８の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１２の配列を含む重鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号４９の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１３の配列を含む重鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５０の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１４の配列を含む重鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５１の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５３の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１６の配列を含む重鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５４の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１７の配列を含む重鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５５の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１８の配列を含む重鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５６の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１９の配列を含む重鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５７の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５８の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１２１の配列を含む重鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５９の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１２２の配列を含む重鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号６０の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１２３の配列を含む重鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号６１の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１２４の配列を含む重鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号６２の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１２５の配列を含む重鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号６３の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１２６の配列を含む重鎖可変領域を含む 。更に別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５２の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１５の配列を含む重鎖可変領域を含む 。

【0052】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表１Ａ中に示すように、ＬＶ－０１、ＬＶ－０２、ＬＶ－０３、ＬＶ－０４、ＬＶ－０５、ＬＶ－０６、ＬＶ－０７、ＬＶ－０８、ＬＶ－０９、ＬＶ－１０、ＬＶ－１１、ＬＶ－１２、ＬＶ－１３、ＬＶ－１４、ＬＶ－１５、ＬＶ－１６、ＬＶ－１７、及びＬＶ－１８から選択される軽鎖可変領域、並びに／又は、表１Ｂ中に示すように、ＨＶ－０１、ＨＶ－０２、ＨＶ－０３、ＨＶ－０４、ＨＶ－０５、ＨＶ－０６、ＨＶ－０７、ＨＶ－０８、ＨＶ－０９、ＨＶ－１０、ＨＶ－１１、ＨＶ－１２、ＨＶ－１３、ＨＶ－１４、ＨＶ－１５、ＨＶ－１６、及びＨＶ－１７から選択される重鎖可変領域、並びにこれらの軽鎖及び重鎖可変領域の機能的断片、誘導体、ムテイン、及びバリアントを含む。

【0053】

いくつかの実施形態では、表１Ａ中に列挙される軽鎖可変領域の各々を、表１Ｂ中に列挙される重鎖可変領域のいずれかと組合わせて、本発明の抗原結合タンパク質の、抗ＴＲＥＭ２結合ドメインを形成してもよい。そのような組合わせの例は、限定されないが、以下を含む：ＬＶ－０１（配列番号４６）及びＨＶ－０１（配列番号１１０）、ＬＶ－０２（配列番号４７）及びＨＶ－０２（配列番号１１１）、ＬＶ－０３（配列番号４８）及びＨＶ－０３（配列番号１１２）、ＬＶ－０４（配列番号４９）及びＨＶ－０４（配列番号１１３）、ＬＶ－０５（配列番号５０）及びＨＶ－０５（配列番号１１４）、ＬＶ－０６（配列番号５１）及びＨＶ－０１（配列番号１１０）、ＬＶ－０７（配列番号５２）及びＨＶ－０６（配列番号１１５）、ＬＶ－０８（配列番号５３）及びＨＶ－０７（配列番号１１６）、ＬＶ－０９（配列番号５４）及びＨＶ－０８（配列番号１１７）、ＬＶ－１０（配列番号５５）及びＨＶ－０９（配列番号１１８）、ＬＶ－１１（配列番号５６）及びＨＶ－１０（配列番号１１９）、ＬＶ－１２（配列番号５７）及びＨＶ－１１（配列番号１２０）、ＬＶ－１３（配列番号５８）及びＨＶ－１２（配列番号１２１）、ＬＶ－１４（配列番号５９）及びＨＶ－１３（配列番号１２２）、ＬＶ－１５（配列番号６０）及びＨＶ－１４（配列番号１２３）、ＬＶ－１６（配列番号６１）及びＨＶ－１５（配列番号１２４）、ＬＶ－１７（配列番号６２）及びＨＶ－１６（配列番号１２５）、並びにＬＶ－１８（配列番号６３）及びＨＶ－１７（配列番号１２６）。

【0054】

特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＬＶ－０９（配列番号５４）の配列を含む軽鎖可変領域、及びＨＶ－０８（配列番号１１７）の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＬＶ－１０（配列番号５５）の配列を含む軽鎖可変領域、及びＨＶ－０９（配列番号１１８）の配列を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＬＶ－１５（配列番号６０）の配列を含む軽鎖可変領域、及びＨＶ－１４（配列番号１２３）の配列を含む重鎖可変領域を含む。更なる他の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＬＶ－１６（配列番号６１）の配列を含む軽鎖可変領域、及びＨＶ－１５（配列番号１２４）の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＬＶ－１７（配列番号６２）の配列を含む軽鎖可変領域、及びＨＶ－１６（配列番号１２５）の配列を含む重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＬＶ－０７（配列番号５２）の配列を含む軽鎖可変領域、及びＨＶ－０６（配列番号１１５）の配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0055】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表１Ａ中に示される軽鎖可変領域の配列、すなわち、ＬＶ－０１、ＬＶ－０２、ＬＶ－０３、ＬＶ－０４、ＬＶ－０５、ＬＶ－０６、ＬＶ－０７、ＬＶ－０８、ＬＶ－０９、ＬＶ－１０、ＬＶ－１１、ＬＶ－１２、ＬＶ－１３、ＬＶ－１４、ＬＶ－１５、ＬＶ－１６、ＬＶ－１７、又はＬＶ－１８から選択されるＶＬとは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５のアミノ酸残基のみで異なる連続アミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そのような各々の配列の違いは、独立して、１つのアミノ酸の欠失、挿入、又は置換のいずれかであり、欠失、挿入、及び／又は置換によって、前述の可変ドメイン配列と比べて１５以下のアミノ酸変化がもたらされる。いくつかのＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質中の軽鎖可変領域は、配列番号４６～６３のアミノ酸配列（すなわち、表１Ａ中の軽鎖可変領域）と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する、アミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号４６～６３から選択される配列と、少なくとも９０％同一である配列を含む、軽鎖可変領域を含む 。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号４６～６３から選択される配列と、少なくとも９５％同一である配列を含む、軽鎖可変領域を含む 。更に別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号４６～６３から選択される配列を含む、軽鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５４の配列を含む、軽鎖可変領域を含む 。他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５５の配列を含む、軽鎖可変領域を含む。。更に他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号６０の配列を含む、軽鎖可変領域を含む 。更に他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号６１の配列を含む、軽鎖可変領域を含む 。特定の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号６２の配列を含む、軽鎖可変領域を含む 。他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５２の配列を含む、軽鎖可変領域を含む 。

【0056】

これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表１Ｂ中に示される重鎖可変領域の配列、すなわち、ＨＶ－０１、ＨＶ－０２、ＨＶ－０３、ＨＶ－０４、ＨＶ－０５、ＨＶ－０６、ＨＶ－０７、ＨＶ－０８、ＨＶ－０９、ＨＶ－１０、ＨＶ－１１、ＨＶ－１２、ＨＶ－１３、ＨＶ－１４、ＨＶ－１５、ＨＶ－１６、又はＨＶ－１７から選択されるＶＨとは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５のアミノ酸残基のみで異なる連続アミノ酸の配列を含む重鎖可変領域を含み、そのような各々の配列の違いは、独立して、１つのアミノ酸の欠失、挿入、又は置換のいずれかであり、欠失、挿入、及び／又は置換によって、前述の可変ドメイン配列と比べて１５以下のアミノ酸変化がもたらされる。いくつかのＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質中の重鎖可変領域は、配列番号１１０～１２６のアミノ酸配列（すなわち、表１Ｂ中の重鎖可変領域）と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する、アミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１１０～１２６から選択される配列と、少なくとも９０％同一である配列を含む、重鎖可変領域を含む 。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１１０～１２６から選択される配列と、少なくとも９５％同一である配列を含む、重鎖可変領域を含む 。更に別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１１０～１２６から選択される配列を含む、重鎖可変領域を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１１７の配列を含む、重鎖可変領域を含む。。他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１１８の配列を含む、重鎖可変領域を含む。。更に他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１２３の配列を含む、重鎖可変領域を含む。。更に他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１２４の配列を含む、重鎖可変領域を含む。。特定の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１２５の配列を含む、重鎖可変領域を含む。。他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１１５の配列を含む、重鎖可変領域を含む。。

【0057】

いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体のバリアントを、軽鎖又は重鎖可変領域中の１つ以上のアミノ酸を置換することにより生成して、化学的な傾向への対処（例えば、アスパラギン酸の異性体化、アスパラギンの脱アミド化、トリプトファン及びメチオニンの酸化）又はコバリアンス違反の修正（例えば、その全体においてここに参照により組み込まれる、ＷＯ２０１２／１２５４９５を参照のこと）を行うことができる。そのようなバリアントは、親抗体と比較し、改善された生物物理学的特性、発現特性、及び／又は安定性特性を有することができる。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、以下の表２Ａ～２Ｆのいずれかにおいて示される、アミノ酸置換の１つ以上を有する、軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域を含む。

【0058】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体の追加のバリアントは、本明細書に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体のいずれかの親和性を調節することによって、生成することができる。「親和性調節抗体」は、その軽鎖可変領域配列及び／又は重鎖可変領域配列中に１つ以上のアミノ酸置換を含む抗体に関し、それによって、アミノ酸置換を含まない親抗体と比較して、標的抗原についての抗体の親和性が増加又は減少する。抗体親和性調節方法は、当業者に既知であり、ＣＤＲウォーキング変異誘発（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２５４，３９２ ４０３，１９９５）、チェーンシャフリング（Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０，７７９ ７８３，１９９２）、大腸菌の変異株の使用（Ｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２５０，３５０ ３６８，１９９６）、ＤＮＡシャフリング（Ｐａｔｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９７，８：７２４ ７３３）、ファージディスプレイ（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９６，２５６：７ ８８）、ＰＣＲ技術（Ｃｒａｍｅｒｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３９１：２８８ ２９１）、及び他の変異誘発戦略（Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：３８０９－３８１３，１９９４、Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ １６９：１４７－１５５，１９９５、Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４－２００４，１９９５、Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０－９，１９９５、及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９２，２２６：８８９－８９６）を含んでもよい。親和性調節の方法は、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１５：６２－７０、及びＶａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９８，１６５３５ ５３９において記載されている。本明細書に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体の親和性調節バリアントを生成するための１つの特定の方法は、酵母ディスプレイＦａｂ変異誘発ライブラリの使用である。

【0059】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、本明細書に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体のいずれかの軽鎖可変領域のバリアントである、軽鎖可変領域を含む。このように、いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の軽鎖可変領域は、配列番号４６～６３から選択される配列と、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、又は少なくとも９５％同一である配列を含む 。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、以下の表２Ａ～２Ｆにおいて示される、操作された抗ＴＲＥＭ２抗体バリアントのいずれかからの、軽鎖可変領域を含んでもよい。

【0060】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置６４、７９、８０、８５、９４、及び／又は１００に変異を伴う、配列番号５４の配列を含む、軽鎖可変領域を含む。いくつかのそのような実施形態では、変異は、Ｖ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｑ７９Ｄ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｆ８５Ｖ、Ｆ８５Ｌ、Ｆ８５Ａ、Ｆ８５Ｄ、Ｆ８５Ｉ、Ｆ８５Ｌ、Ｆ８５Ｍ、Ｆ８５Ｔ、Ｗ９４Ｆ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｗ９４Ｔ、Ｗ９４Ａ、Ｗ９４Ｈ、Ｗ９４Ｉ、Ｗ９４Ｑ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、又はそれらの組合わせである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置６４、７９、８０、９４、及び／又は１００に変異を伴う、配列番号５５の配列を含む、軽鎖可変領域を含む。そのような変異は、Ｖ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｑ７９Ｄ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｗ９４Ｆ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｗ９４Ｔ、Ｗ９４Ａ、Ｗ９４Ｈ、Ｗ９４Ｉ、Ｗ９４Ｑ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、又はそれらの組合わせを含んでもよい。特定の実施形態では、変異は、Ｖ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、又はそれらの組合わせである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置６０、９２、及び／又は９３に変異を伴う、配列番号６０の配列を含む、軽鎖可変領域を含む。そのような実施形態における変異は、Ｌ６０Ｓ、Ｌ６０Ｐ、Ｌ６０Ｄ、Ｌ６０Ａ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｄ９２Ｔ、Ｄ９２Ｎ、Ｓ９３Ａ、Ｓ９３Ｎ、Ｓ９３Ｑ、Ｓ９３Ｖ、又はそれらの組合わせから選択してもよい。更なる別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置５６、５７、９２、及び／又は９３に変異を伴う、配列番号６１の配列を含む、軽鎖可変領域を含む。そのような実施形態では、変異は、Ｎ５６Ｓ、Ｎ５６Ｔ、Ｎ５６Ｑ、Ｎ５６Ｅ、Ｇ５７Ａ、Ｇ５７Ｖ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｄ９２Ｔ、Ｄ９２Ｎ、Ｓ９３Ａ、Ｓ９３Ｎ、Ｓ９３Ｑ、Ｓ９３Ｖ、又はそれらの組合わせであってもよい。特定の実施形態では、変異は、Ｎ５６Ｓ、Ｎ５６Ｑ、Ｇ５７Ａ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｓ９３Ａ、又はそれらの組合わせである。更なる別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、アミノ酸位置３６、４６、６１、及び／又は１００に変異を伴う、配列番号６２の配列を含む、軽鎖可変領域を含む。そのような変異は、Ｆ３６Ｙ、Ｓ４６Ｌ、Ｓ４６Ｒ、Ｓ４６Ｖ、Ｓ４６Ｆ、Ｋ６１Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、Ｐ１００Ｒ、又はそれらの組合わせを含んでもよい。特定の実施形態では、変異は、Ｆ３６Ｙ、Ｋ６１Ｒ、Ｐ１００Ｑ、又はそれらの組合わせである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｆ９１Ｖ、Ｆ９１Ｉ、Ｆ９１Ｔ、Ｆ９１Ｌ、又はＦ９１Ｄから選択することができる、アミノ酸位置９１に変異を伴う、配列番号５２の配列を含む、軽鎖可変領域を含む。一実施形態では、変異は、Ｆ９１Ｖである。

【0061】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、本明細書に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体のいずれかからの、重鎖可変領域のバリアントである、重鎖可変領域を含む。このように、いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の重鎖可変領域は、配列番号１１０～１２６から選択される配列と、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、又は少なくとも９５％同一である配列を含む 。例えば、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、以下の表２Ａ～２Ｆ中に記載される、操作された抗ＴＲＥＭ２抗体バリアントのいずれかからの、重鎖可変領域を含んでもよい。一実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置１９、５５、５６、５７、５８、及び／又は１０４に変異を伴う、配列番号１１７の配列を含む、重鎖可変領域を含む。いくつかのそのような実施形態では、変異は、Ｍ１９Ｋ、Ｍ１９Ｒ、Ｍ１９Ｔ、Ｍ１９Ｅ、Ｍ１９Ｎ、Ｍ１９Ｑ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｗ１０４Ｆ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、Ｗ１０４Ｓ、Ｗ１０４Ａ、Ｗ１０４Ｈ、Ｗ１０４Ｉ、Ｗ１０４Ｑ、又はそれらの組合わせである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置１９、５５、５６、５７、５８、及び／又は１０４に変異を伴う、配列番号１１８の配列を含む、重鎖可変領域を含む。そのような変異は、Ｍ１９Ｋ、Ｍ１９Ｒ、Ｍ１９Ｔ、Ｍ１９Ｅ、Ｍ１９Ｎ、Ｍ１９Ｑ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｗ１０４Ｆ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、Ｗ１０４Ｓ、Ｗ１０４Ａ、Ｗ１０４Ｈ、Ｗ１０４Ｉ、Ｗ１０４Ｑ、又はそれらの組合わせを含んでもよい。特定の実施形態では、変異は、Ｍ１９Ｋ、Ｄ５５Ｅ、Ｓ５６Ａ、Ｄ５７Ｅ、Ｔ５８Ａ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、又はそれらの組合わせである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置２７、５５、５６、５７、５８、１０５、及び／又は１０６に変異を伴う、配列番号１２３の配列を含む、重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、変異は、Ｈ２７Ｙ、Ｈ２７Ｄ、Ｈ２７Ｆ、Ｈ２７Ｎ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｑ、Ｄ１０５Ｔ、Ｄ１０５Ｎ、Ｄ１０５Ｇ、Ｓ１０６Ａ、Ｓ１０６Ｑ、Ｓ１０６Ｖ、Ｓ１０６Ｔ、又はそれらの組合わせから選択される。更なる別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置５５、５６、５７、５８、１０５、及び／又は１０６に変異を伴う、配列番号１２４の配列を含む、重鎖可変領域を含む。そのような実施形態における変異は、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｑ、Ｄ１０５Ｔ、Ｄ１０５Ｎ、Ｄ１０５Ｇ、Ｓ１０６Ａ、Ｓ１０６Ｑ、Ｓ１０６Ｖ、Ｓ１０６Ｔ、又はそれらの組合わせから選択されてもよい。特定の実施形態では、変異は、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｓ５６Ａ、Ｄ５７Ｅ、Ｔ５８Ａ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｎ、Ｓ１０６Ａ、又はそれらの組合わせである。更なる別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置４３、７６、８５、９９、１００、及び／又は１１６に変異を伴う、配列番号１２５の配列を含む、重鎖可変領域を含む。そのような変異は、Ｌ４３Ｑ、Ｌ４３Ｋ、Ｌ４３Ｈ、Ｉ７６Ｔ、Ｒ８５Ｓ、Ｒ８５Ｇ、Ｒ８５Ｎ、Ｒ８５Ｄ、Ｄ９９Ｅ、Ｄ９９Ｑ、Ｄ９９Ｓ、Ｄ９９Ｔ、Ｇ１００Ａ、Ｇ１００Ｙ、Ｇ１００Ｖ、Ｔ１１６Ｌ、Ｔ１１６Ｍ、Ｔ１１６Ｐ、Ｔ１１６Ｒ、又はそれらの組合わせを含んでもよい。特定の実施形態では、変異は、Ｌ４３Ｑ、Ｒ８５Ｓ、Ｄ９９Ｅ、Ｇ１００Ａ、Ｇ１００Ｙ、Ｔ１１６Ｌ、又はそれらの組合わせである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、アミノ酸位置６２及び／又は６３に変異を伴う、配列番号１１５の配列を含む、重鎖可変領域を含む。そのような実施形態では、変異は、Ｄ６２Ｅ、Ｄ６２Ｑ、Ｄ６２Ｔ、Ｄ６２Ｎ、Ｓ６３Ａ、Ｓ６３Ｑ、Ｓ６３Ｖ、又はそれらの組合わせから選択されてもよい。いくつかの実施形態では、変異は、Ｄ６２Ｅ、Ｄ６２Ｑ、Ｓ６３Ａ、又はそれらの組合わせである。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、及び１９中に示される、抗ＴＲＥＭ２バリアント抗体のいずれかからの、軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域を含む。したがって、いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の軽鎖可変領域は、配列番号６１、１５３～１６２、及び２９５～３００から選択される配列と、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、又は少なくとも９５％同一である配列を含む。これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の重鎖可変領域は、配列番号１２４、１８０～１９０、及び３０７～３１２から選択される配列と、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、又は少なくとも９５％同一である配列を含む。

【0062】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置６４、７９、８０、８５、９４、及び／又は１００に変異を伴う、配列番号５４の配列を含む、軽鎖可変領域を含む。そのような変異は、Ｖ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｑ７９Ｄ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｆ８５Ｖ、Ｆ８５Ｌ、Ｆ８５Ａ、Ｆ８５Ｄ、Ｆ８５Ｉ、Ｆ８５Ｌ、Ｆ８５Ｍ、Ｆ８５Ｔ、Ｗ９４Ｆ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｗ９４Ｔ、Ｗ９４Ａ、Ｗ９４Ｈ、Ｗ９４Ｉ、Ｗ９４Ｑ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、又はそれらの組合わせを含んでもよい。これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置１９、５５、５６、５７、５８、及び／又は１０４に変異を伴う、配列番号１１７の配列を含む、重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、変異は、Ｍ１９Ｋ、Ｍ１９Ｒ、Ｍ１９Ｔ、Ｍ１９Ｅ、Ｍ１９Ｎ、Ｍ１９Ｑ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｗ１０４Ｆ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、Ｗ１０４Ｓ、Ｗ１０４Ａ、Ｗ１０４Ｈ、Ｗ１０４Ｉ、Ｗ１０４Ｑ、又はそれらの組合わせから選択される。

【0063】

他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置６４、７９、８０、９４、及び／又は１００に変異を伴う、配列番号５５の配列を含む、軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、変異は、Ｖ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｑ７９Ｄ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｗ９４Ｆ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｗ９４Ｔ、Ｗ９４Ａ、Ｗ９４Ｈ、Ｗ９４Ｉ、Ｗ９４Ｑ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、又はそれらの組合わせから選択される。特定の実施形態では、変異は、Ｖ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、又はそれらの組合わせから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｖ６４Ｇ、Ｑ７９Ｅ、Ｓ８０Ｐ、Ｗ９４Ｙ、及びＰ１００Ｑから選択される１つ以上の変異を伴う、配列番号５５の配列を含む、軽鎖可変領域を含む。これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置１９、５５、５６、５７、５８、及び／又は１０４に変異を伴う、配列番号１１８の配列を含む、重鎖可変領域を含む。そのような変異は、Ｍ１９Ｋ、Ｍ１９Ｒ、Ｍ１９Ｔ、Ｍ１９Ｅ、Ｍ１９Ｎ、Ｍ１９Ｑ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｗ１０４Ｆ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、Ｗ１０４Ｓ、Ｗ１０４Ａ、Ｗ１０４Ｈ、Ｗ１０４Ｉ、Ｗ１０４Ｑ、又はそれらの組合わせを含んでもよい。特定の実施形態では、変異は、Ｍ１９Ｋ、Ｄ５５Ｅ、Ｓ５６Ａ、Ｄ５７Ｅ、Ｔ５８Ａ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、又はそれらの組合わせから選択される。

【0064】

特定の他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置６０、９２、及び／又は９３に変異を伴う、配列番号６０の配列を含む、軽鎖可変領域を含む。変異は、Ｌ６０Ｓ、Ｌ６０Ｐ、Ｌ６０Ｄ、Ｌ６０Ａ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｄ９２Ｔ、Ｄ９２Ｎ、Ｓ９３Ａ、Ｓ９３Ｎ、Ｓ９３Ｑ、Ｓ９３Ｖ、又はそれらの組合わせから選択されてもよい。これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置２７、５５、５６、５７、５８、１０５、及び／又は１０６に変異を伴う、配列番号１２３の配列を含む、重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、変異は、Ｈ２７Ｙ、Ｈ２７Ｄ、Ｈ２７Ｆ、Ｈ２７Ｎ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｑ、Ｄ１０５Ｔ、Ｄ１０５Ｎ、Ｄ１０５Ｇ、Ｓ１０６Ａ、Ｓ１０６Ｑ、Ｓ１０６Ｖ、Ｓ１０６Ｔ、又はそれらの組合わせから選択される。

【0065】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置５６、５７、９２、及び／又は９３に変異を伴う、配列番号６１の配列を含む、軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、変異は、Ｎ５６Ｓ、Ｎ５６Ｔ、Ｎ５６Ｑ、Ｎ５６Ｅ、Ｇ５７Ａ、Ｇ５７Ｖ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｄ９２Ｔ、Ｄ９２Ｎ、Ｓ９３Ａ、Ｓ９３Ｎ、Ｓ９３Ｑ、Ｓ９３Ｖ、又はそれらの組合わせから選択される。いくつかの実施形態では、変異は、Ｎ５６Ｓ、Ｎ５６Ｑ、Ｇ５７Ａ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｓ９３Ａ、又はそれらの組合わせから選択される。特定の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｎ５６Ｓ、Ｄ９２Ｅ、及びＳ９３Ａから選択される１つ以上の変異を伴う、配列番号６１の配列を含む、軽鎖可変領域を含む。これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置５５、５６、５７、５８、１０５、及び／又は１０６に変異を伴う、配列番号１２４の配列を含む、重鎖可変領域を含む。変異は、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｑ、Ｄ１０５Ｔ、Ｄ１０５Ｎ、Ｄ１０５Ｇ、Ｓ１０６Ａ、Ｓ１０６Ｑ、Ｓ１０６Ｖ、Ｓ１０６Ｔ、又はそれらの組合わせから選択されてもよい。特定の実施形態では、変異は、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｓ５６Ａ、Ｄ５７Ｅ、Ｔ５８Ａ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｎ、Ｓ１０６Ａ、又はそれらの組合わせである。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｄ５５Ｅ、Ｓ５６Ａ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ１０５Ｅ、及びＳ１０６Ａから選択される１つ以上の変異を伴う、配列番号１２４の配列を含む、重鎖可変領域を含む。

【0066】

他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、アミノ酸位置３６、４６、６１、及び／又は１００に変異を伴う、配列番号６２の配列を含む、軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、変異は、Ｆ３６Ｙ、Ｓ４６Ｌ、Ｓ４６Ｒ、Ｓ４６Ｖ、Ｓ４６Ｆ、Ｋ６１Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、Ｐ１００Ｒ、又はそれらの組合わせから選択される。いくつかの実施形態では、変異は、Ｆ３６Ｙ、Ｋ６１Ｒ、Ｐ１００Ｑ、又はそれらの組合わせである。いくつかの実施形態では、変異は、Ｓ４６Ｌ、Ｐ１００Ｑ、又はそれらの組合わせである。これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置４３、７６、８５、９９、１００、及び／又は１１６に変異を伴う、配列番号１２５の配列を含む、重鎖可変領域を含む。変異は、Ｌ４３Ｑ、Ｌ４３Ｋ、Ｌ４３Ｈ、Ｉ７６Ｔ、Ｒ８５Ｓ、Ｒ８５Ｇ、Ｒ８５Ｎ、Ｒ８５Ｄ、Ｄ９９Ｅ、Ｄ９９Ｑ、Ｄ９９Ｓ、Ｄ９９Ｔ、Ｇ１００Ａ、Ｇ１００Ｙ、Ｇ１００Ｖ、Ｔ１１６Ｌ、Ｔ１１６Ｍ、Ｔ１１６Ｐ、Ｔ１１６Ｒ、又はそれらの組合わせから選択されてもよい。特定の実施形態では、変異は、Ｌ４３Ｑ、Ｉ７６Ｔ、Ｒ８５Ｓ、Ｄ９９Ｅ、Ｇ１００Ａ、Ｇ１００Ｙ、Ｔ１１６Ｌ、又はそれらの組合わせである。

【0067】

更なる他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、アミノ酸位置９１に変異を伴う、配列番号５２の配列を含む、軽鎖可変領域を含む。変異は、Ｆ９１Ｖ、Ｆ９１Ｉ、Ｆ９１Ｔ、Ｆ９１Ｌ、又はＦ９１Ｄから選択することができる。一実施形態では、変異はＦ９１Ｖである。これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、アミノ酸位置６２及び／又は６３に変異を伴う、配列番号１１５の配列を含む、重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、変異は、Ｄ６２Ｅ、Ｄ６２Ｑ、Ｄ６２Ｔ、Ｄ６２Ｎ、Ｓ６３Ａ、Ｓ６３Ｑ、Ｓ６３Ｖ、又はそれらの組合わせから選択される。いくつかの実施形態では、変異は、Ｄ６２Ｅ、Ｄ６２Ｑ、Ｓ６３Ａ、又はそれらの組合わせから選択される。

【表2A】

【表2B】

【表2C】

【表2D】

【表2E】

【表2F】

【0068】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、本明細書に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体のバリアントの、１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、以下の表３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、及び３Ｅ中に示される抗ＴＲＥＭ２抗体バリアントの、１つ以上のＣＤＲを含んでもよい。

【0069】

特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、６Ｅ７抗体の親和性調節バリアントからの、軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表２Ｇ中に示されるアミノ酸置換の１つ以上を有する、軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域を含む。

【表2G-1】

【表2G-2】

【表2G-3】

【表2G-4】

【0070】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置２４、３１、５０、５２、５４、５６、８９、９２、９３、９４、及び／又は９６に変異を伴う、配列番号６１の配列を含む、軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、変異は、Ｒ２４Ａ、Ｓ３１Ｒ、Ａ５０Ｓ、Ａ５０Ｇ、Ｓ５２Ｇ、Ｌ５４Ｒ、Ｎ５６Ｋ、Ｎ５６Ｒ、Ｎ５６Ｌ、Ｎ５６Ｔ、Ｑ８９Ｇ、Ｄ９２Ｖ、Ｓ９３Ｒ、Ｆ９４Ｙ、Ｆ９４Ｌ、Ｒ９６Ｈ、Ｒ９６Ｌ、又はそれらの組合わせから選択される。これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置２７、２８、３０、３２、５０、５４、５８、６０、６１、６３、６６、９９、１０１、１０３、１０４、及び／又は１１０に変異を伴う、配列番号１２４の配列を含む、重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、変異は、Ｙ２７Ｓ、Ｓ２８Ｇ、Ｓ２８Ｈ、Ｔ３０Ｎ、Ｔ３０Ｇ、Ｔ３０Ｅ、Ｔ３０Ａ、Ｙ３２Ｅ、Ｉ５０Ｔ、Ｇ５４Ｓ、Ｔ５８Ｖ、Ｙ６０Ｌ、Ｓ６１Ａ、Ｓ６３Ｇ、Ｓ６３Ｅ、Ｇ６６Ｄ、Ｑ９９Ｇ、Ｑ９９Ｓ、Ｑ９９Ｍ、Ｔ１０１Ｇ、Ｙ１０３Ｒ、Ｙ１０４Ｇ、Ｆ１１０Ｓ、又はそれらの組合わせから選択される。改善された親和性を伴う、６Ｅ７抗体の例示的なバリアントの、軽鎖及び重鎖可変領域、並びに関連ＣＤＲについての、アミノ酸配列を、各々、以下の表３Ａ及び３Ｂ中に示す。低下した親和性を伴う、６Ｅ７抗体の例示的なバリアントの、軽鎖及び重鎖可変領域、並びに関連ＣＤＲについての、アミノ酸配列を、各々、以下の表３Ｃ及び３Ｄ中に示す。６Ｅ７抗体についての対応する配列が、比較のために、列挙される。

【表3A-1】

【表3A-2】

【表3B-1】

【表3B-2】

【表3B-3】

【表3B-4】

【0071】

いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表３Ａ（軽鎖ＣＤＲ、すなわち、ＣＤＲＬ）、及び表３Ｂ（重鎖ＣＤＲ、すなわち、ＣＤＲＨ）中に提示される、改善された親和性バリアントからの、ＣＤＲの１つ以上を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、改善された親和性バリアントから由来する、コンセンサスＣＤＲ配列を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｘ_１ＡＳＳＸ_２ＱＸ_３（配列番号１３９）のＣＤＲＬ２コンセンサス配列を含み、式中、Ｘ_１は、Ａ又はＧであり、Ｘ_２は、Ｌ又はＲであり、及びＸ_３は、Ｎ、Ｋ、Ｒ、Ｌ、又はＴである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｘ_１ＱＡＤＸ_２Ｘ_３ＰＸ_４Ｔ（配列番号１４０）のＣＤＲＬ３コンセンサス配列を含み、式中、Ｘ_１は、Ｑ又はＧであり、Ｘ_２は、Ｓ又はＲであり、Ｘ_３は、Ｆ、Ｌ、又はＹであり、及びＸ_４は、Ｒ又はＨである。更なる別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｘ_１ＩＹＰＧＤＳＤＸ_２ＲＸ_３Ｘ_４ＰＸ_５ＦＱＸ_６（配列番号１４１）のＣＤＲＨ２コンセンサス配列を含み、式中、Ｘ_１は、Ｉ又はＴであり、Ｘ_２は、Ｔ又はＶであり、Ｘ_３は、Ｙ又はＬであり、Ｘ_４は、Ｓ又はＡであり、Ｘ_５は、Ｓ、Ｇ、又はＥであり、及びＸ_６は、Ｇ又はＤである。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｘ_１ＲＴＦＹＹＤＳＳＤＹＸ_２ＤＹ（配列番号１４２）のＣＤＲＨ３コンセンサス配列を含み、式中、Ｘ_１は、Ｑ、Ｇ、Ｓ、又はＭであり、及びＸ_２は、Ｆ又はＳである。

【0072】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びに相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＣＤＲＬ１は配列番号 １６の配列を含み、ＣＤＲＬ２は、配列番号 １３９のコンセンサス配列を含み、ＣＤＲＬ３は、配列番号 １４０のコンセンサス配列を含み、ＣＤＲＨ１は、配列番号 ８５の配列を含み、ＣＤＲＨ２は、配列番号１４１のコンセンサス配列を含み、及びＣＤＲＨ３は、配列番号１４２のコンセンサス配列を含む 。

【0073】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１６の配列を含むＣＤＲＬ１、配列番号２６及び１４３～１４７から選択される配列を含むＣＤＲＬ２、配列番号４３及び１４８～１５２から選択される配列を含むＣＤＲＬ３、配列番号８５の配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号９１及び１７０～１７５から選択される配列を含むＣＤＲＨ２、並びに配列番号１７６～１７９から選択される配列を含むＣＤＲＨ３を含む 。

【0074】

特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む、軽鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４３、及び１４８の配列を有し、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４４、及び１４９の配列を有し、
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４５、及び４３の配列を有し、
（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４６、及び１４８の配列を有し、
（ｅ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２６、及び１５０の配列を有し、
（ｆ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４３、及び１５１の配列を有し、
（ｇ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４５、及び１４８の配列を有し、
（ｈ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４５、及び１５２の配列を有し、
（ｉ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４４、及び４３の配列を有し、
（ｊ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４７、及び４３の配列を有する。

【0075】

関連する実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む、重鎖可変領域を含み、ここで、

（ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、１７０、及び１７６の配列を有し、
（ｂ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、１７１、及び１７７の配列を有し、
（ｃ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、１７２、及び１７７の配列を有し、
（ｄ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、１７１、及び１７８の配列を有し、
（ｅ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、１７１、及び１７９の配列を有し、
（ｆ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、１７３、及び１７７の配列を有し、
（ｇ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び１７６の配列を有し、
（ｈ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、１７４、及び１７６の配列を有し、（ｉ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、１７５、及び１７８の配列を有し、又は（ｊ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び１７８の配列を有する。

【0076】

いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４３、及び１４８の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、１７０、及び１７６の配列を有し、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４４、及び１４９の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、１７１、及び１７７の配列を有し、
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４５、及び４３の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、１７２、及び１７７の配列を有し、
（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４６、及び１４８の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、１７１、及び１７８の配列を有し、
（ｅ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２６、及び１５０の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、１７１、及び１７９の配列を有し、
（ｆ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４３、及び１５１の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、１７３、及び１７７の配列を有し、
（ｇ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４５、及び１４８の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び１７６の配列を有し、
（ｈ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４５、及び１５２の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、１７１、及び１７８の配列を有し、
（ｉ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４３、及び１５１の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、１７４、及び１７６の配列を有し、
（ｊ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４４、及び４３の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、１７５、及び１７８の配列を有し、又は
（ｋ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、１４７、及び４３の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び１７８の配列を有する。

【0077】

いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表３Ａ中に示すとおり、ＬＶ－１０１、ＬＶ－１０２、ＬＶ－１０３、ＬＶ－１０４、ＬＶ－１０５、ＬＶ－１０６、ＬＶ－１０７、ＬＶ－１０８、ＬＶ－１０９、及びＬＶ－１１０から選択される軽鎖可変領域、並びに／若しくは、表３Ｂ中に示すとおり、ＨＶ－１０１、ＨＶ－１０２、ＨＶ－１０３、ＨＶ－１０４、ＨＶ－１０５、ＨＶ－１０６、ＨＶ－１０７、ＨＶ－１０８、ＨＶ－１０９、ＨＶ－１１０、及びＨＶ－１１１から選択される重鎖可変領域、又は表３Ａ及び３Ｂ中の配列のいずれかと、少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、又は少なくとも９５％同一である配列を含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、（ｉ）配列番号１５３～１６２から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号１５３～１６２から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号１５３～１６２から選択される配列を含む、軽鎖可変領域を含む 。関連する実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、（ｉ）配列番号１８０～１９０から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号１８０～１９０から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号１８０～１９０から選択される配列を含む、重鎖可変領域を含む 。

【0078】

表３Ａ中に列挙される軽鎖可変領域の各々は、表３Ｂ中に列挙される重鎖可変領域のいずれかと組合わせて、本発明の抗原結合タンパク質の抗ＴＲＥＭ２結合ドメインを形成してもよい。そのような組合わせの例は、限定されないが、以下を含む：ＬＶ－１０１（配列番号１５３）及びＨＶ－１０１（配列番号１８０）、ＬＶ－１０２（配列番号１５４）及びＨＶ－１０２（配列番号１８１）、ＬＶ－１０３（配列番号１５５）及びＨＶ－１０３（配列番号１８２）、ＬＶ－１０４（配列番号１５６）及びＨＶ－１０４（配列番号１８３）、ＬＶ－１０５（配列番号１５７）及びＨＶ－１０５（配列番号１８４）、ＬＶ－１０６（配列番号１５８）及びＨＶ－１０６（配列番号１８５）、ＬＶ－１０７（配列番号１５９）及びＨＶ－１０７（配列番号１８６）、ＬＶ－１０８（配列番号１６０）及びＨＶ－１０８（配列番号１８７）、ＬＶ－１０６（配列番号１５８）及びＨＶ－１０９（配列番号１８８）、ＬＶ－１０９（配列番号１６１）及びＨＶ－１１０（配列番号１８９）、並びにＬＶ－１１０（配列番号１６２）及びＨＶ－１１１（配列番号１９０）。

【表3C-1】

【表3C-2】

【表3D-1】

【表3D-2】

【表3D-3】

【0079】

いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表３Ｃ（軽鎖ＣＤＲ、すなわち、ＣＤＲＬ）、及び表３Ｄ（重鎖ＣＤＲ、すなわち、ＣＤＲＨ）中に提示される、低下親和性バリアントからの、ＣＤＲの１つ以上を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、低下親和性バリアントから由来する、コンセンサスＣＤＲ配列を含む。例えば、一実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｘ_１ＡＳＱＧＩＳＸ_２ＷＬＡ（配列番号２８４）のＣＤＲＬ１コンセンサス配列を含み、式中、Ｘ_１は、Ｒ又はＡであり、及びＸ_２は、Ｓ又はＲである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｘ_１ＡＸ_２ＳＬＱＮ（配列番号２８５）のＣＤＲＬ２コンセンサス配列を含み、式中、Ｘ_１は、Ａ又は Ｓであり、及びＸ_２は、Ｓ又はＧである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＱＱＡＸ_１ＳＦＰＸ_２Ｔ（配列番号２８６）のＣＤＲＬ３コンセンサス配列を含み、式中、Ｘ_１は、Ｄ又は Ｖであり、及びＸ_２は、Ｒ又は Ｌである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＳＸ_１ＷＩＡ（配列番号２８７）のＣＤＲＨ１コンセンサス配列を含み、式中、Ｘ_１は、Ｙ又はＥである。更なる別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＩＩＹＰＸ_１ＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧ（配列番号２８８）のＣＤＲＨ２コンセンサス配列を含み、式中、Ｘ_１は、Ｇ又はＳである。更なる別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＱＲＸ_１ＦＸ_２Ｘ_３ＤＳＳＤＹＦＤＹ（配列番号２８９）のＣＤＲＨ３コンセンサス配列を含み、式中、Ｘ_１は、Ｔ又はＧであり、Ｘ_２は、Ｙ又は Ｒであり、及びＸ_３は、Ｙ又はＧである。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びに相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲＬ１は、配列番号 ２８４の配列を含み、ＣＤＲＬ２は、配列番号 ２８５のコンセンサス配列を含み、ＣＤＲＬ３は、配列番号 ２８６のコンセンサス配列を含み、ＣＤＲＨ１は、配列番号 ２８７の配列を含み、ＣＤＲＨ２は、配列番号２８８のコンセンサス配列を含み、及びＣＤＲＨ３は、配列番号２８９のコンセンサス配列を含む 。

【0080】

いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１６、２９０、及び２９１から選択される配列を含むＣＤＲＬ１、配列番号２８、２９２、及び２９３から選択される配列を含むＣＤＲＬ２、配列番号４３、２９４、及び２７１から選択される配列を含むＣＤＲＬ３、配列番号８５又は配列番号３０２の配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号９１又は配列番号３０３の配列を含むＣＤＲＨ２、並びに配列番号１０７及び３０４～３０６から選択される配列を含むＣＤＲＨ３を含む。

【0081】

いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む、軽鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２８、及び４３の配列を有し、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２９２、及び４３の配列を有し、
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２８、及び２９４の配列を有し、
（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は各々、配列番号２９０、２８、及び４３の配列を有し、
（ｅ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２９３、及び４３の配列を有し、（ｆ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２８、及び２７１の配列を有し、又は（ｇ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号２９１、２８、及び４３の配列を有する。

【0082】

関連する実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む、重鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び３０４の配列を有し、
（ｂ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有し、
（ｃ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び３０５の配列を有し、
（ｄ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、３０３、及び１０７の配列を有し、
（ｅ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び３０６の配列を有し、又は
（ｆ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は各々配列番号３０２、９１、及び１０７の配列を有する。

【0083】

いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２８、及び４３の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は各々配列番号８５、９１、及び３０４の配列を有し、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２９２、及び４３の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有し、
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２８、及び２９４の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有し、
（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２８、及び４３の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有し、
（ｅ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２８、及び４３の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び３０５の配列を有し、
（ｆ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２８、及び４３の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、３０３、及び１０７の配列を有し、
（ｇ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号２９０、２８、及び４３の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有し、
（ｈ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２８、及び４３の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び３０６の配列を有し、
（ｉ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２９３、及び４３の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有し、
（ｊ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、２８、及び２７１の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有し、又は
（ｋ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号２９１、２８、及び４３の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号３０２、 ９１、及び１０７の配列を有する。

【0084】

いくつかの実施形態では、 本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表３Ｃ中に示すように、ＬＶ－１６、ＬＶ－２０１、ＬＶ－２０２、ＬＶ－２０３、ＬＶ－２０４、ＬＶ－２０５、及びＬＶ－２０６から選択される軽鎖可変領域、並びに／若しくは表３Ｄ中に示されるように、ＨＶ－１５、ＨＶ－２０１、ＨＶ－２０２、ＨＶ－２０３、ＨＶ－２０４、ＨＶ－２０５、及びＨＶ－２０６から選択される重鎖可変領域、又は表３Ｃ及び３Ｄ中の配列のいずれかと、少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、又は少なくとも９５％同一である配列を含んでもよい。例えば、特定の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、（ｉ）配列番号６１及び２９５～３００から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号６１及び２９５～３００から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号６１及び２９５～３００から選択される配列を含む、軽鎖可変領域を含む。関連する実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、（ｉ）配列番号１２４及び３０７～３１２から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号１２４及び３０７～３１２から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号１２４及び３０７～３１２から選択される配列を含む、重鎖可変領域を含む。

【0085】

いくつかの実施形態では、表３Ｃ中に列挙される軽鎖可変領域の各々は、表３Ｄ中に列挙される重鎖可変領域のいずれかと組合わせて、本発明の抗原結合タンパク質の、抗ＴＲＥＭ２結合ドメインを形成してもよい。そのような組合わせの例は、限定されないが、以下を含む：ＬＶ－１６（配列番号６１）及びＨＶ－２０１（配列番号３０７）、ＬＶ－２０１（配列番号２９５）及びＨＶ－１５（配列番号１２４）、ＬＶ－２０２（配列番号２９６）及びＨＶ－１５（配列番号１２４）、ＬＶ－１６（配列番号６１）及びＨＶ－２０２（配列番号３０８）、ＬＶ－１６（配列番号６１）及びＨＶ－２０３（配列番号３０９）、ＬＶ－１６（配列番号６１）及びＨＶ－２０４（配列番号３１０）、ＬＶ－２０３（配列番号２９７）及びＨＶ－１５（配列番号１２４）、ＬＶ－１６（配列番号６１）及びＨＶ－２０５（配列番号３１１）、ＬＶ－２０４（配列番号２９８）及びＨＶ－１５（配列番号１２４）、ＬＶ－２０５（配列番号２９９）及びＨＶ－１５（配列番号１２４）、並びに ＬＶ－２０６（配列番号３００）及びＨＶ－２０６（配列番号３１２）。

【0086】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表３Ｅ中に示される抗ＴＲＥＭ２抗体バリアントの、１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表３Ｅ中に示される抗ＴＲＥＭ２抗体バリアントの、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含む。

【表3E-1】

【表3E-2】

【表3E-3】

【0087】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域を含み、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、３６９、及び３７０の配列を有し、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３６１、２３、及び３７２の配列を有し、又は
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３５７、２１、及び３３の配列を有し、（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３５７、２０、及び３３の配列を有する。

【0088】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、
（ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号７７、３６８、及び９８の配列を有し、
（ｂ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、３７１、及び１０７の配列を有し、
（ｃ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は各々、配列番号８１、３７３、及び３７４の配列を有し、又は
（ｄ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８６、９４、及び３７５の配列を有する。

【0089】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３５９、２２、及び３５の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号７７、３６８、及び９８の配列を有し、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１６、３６９、及び３７０の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８５、３７１、及び１０７の配列を有し、
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３６１、２３、及び３７２の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８１、３７３、及び３７４の配列を有し、又は
（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号１７、２９、及び４４の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８６、９４、及び３７５の配列を有する。

【0090】

したがって、いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３は、各々配列番号３６１、２３、及び３７２の配列を有し、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、各々配列番号８１、３７３、及び３７４の配列を有する。

【0091】

いくつかの実施形態では、したがって、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３６１、２３、及び３７２の配列を各々有する、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、並びに配列番号８１、３７３、及び３７４の配列を各々有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を、患者に投与することを含む。特定の実施形態では、抗体はヒトである。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、
（ａ）配列番号３２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号３２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、
（ｂ）配列番号３２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号３２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、
（ｃ）配列番号３３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、又は
（ｄ）配列番号３３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号３３３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む 。

【0092】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む 。

【0093】

したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を、患者に投与することを含む 。特定の実施形態では、抗体は、ヒトである。

【0094】

いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３２６、３２８、３３０、又は３３２のアミノ酸配列からなる、又は本質的になる、軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３２７、３２９、３３１、又は３３３のアミノ酸配列からなる、又は本質的になる、重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、配列番号３２６のアミノ酸配列からなるか又は本質的になり、重鎖可変領域は、配列番号３２７のアミノ酸配列からなるか又は本質的になる 。特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、配列番号３２８のアミノ酸配列からなるか又は本質的になり、重鎖可変領域は、配列番号３２９のアミノ酸配列からなるか又は本質的になる 。特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、配列番号３３０のアミノ酸配列からなるか又は本質的になり、重鎖可変領域は、配列番号３３１のアミノ酸配列からなるか又は本質的になる 。特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、配列番号３３２のアミノ酸配列からなるか又は本質的になり、重鎖可変領域は、配列番号３３３のアミノ酸配列からなるか又は本質的になる 。

【0095】

いくつかの実施形態では、表１Ａ、３Ａ、３Ｃ、及び３Ｅ中に開示される軽鎖可変領域の各々、並びに表１Ｂ、３Ｂ、３Ｄ、及び３Ｅ中に開示される重鎖可変領域の各々を、軽鎖定常領域（表４）及び重鎖定常領域（表５）に結合させて、各々完全抗体軽鎖及び重鎖を形成してもよく、以下で更に考察する通りである。更に、生成された重鎖配列及び軽鎖配列の各々を組合わせて、完全な抗体構造を形成してもよい。本明細書で提供される重鎖及び軽鎖可変領域は、本明細書中に列挙される例示的な配列とは異なる配列を有する、他の定常ドメインにも結合させることができることを、理解すべきである。

【0096】

いくつかの実施形態では、軽鎖定常ドメインを伴う軽鎖可変領域、及び重鎖定常領域を伴う重鎖可変領域を有する、例示的なＴＲＥＭ２アゴニスト抗体を、表３Ｆ中に開示している。

【表3F-1】

【表3F-2】

【表3F-3】

【表3F-4】

【表3F-5】

【表3F-6】

【0097】

いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３３４の配列を含む軽鎖、及び配列番号３３５の配列を含む重鎖を含む 。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３３４の配列を含む軽鎖、及び配列番号３３６の配列を含む重鎖を含む 。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３３７の配列を含む軽鎖、及び配列番号３３８の配列を含む重鎖を含む 。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３３９の配列を含む軽鎖、及び配列番号３４０の配列を含む重鎖を含む 。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３４１の配列を含む軽鎖、及び配列番号３４２の配列を含む重鎖を含む 。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３４３の配列を含む軽鎖、及び配列番号３４４の配列を含む重鎖を含む 。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３４３の配列を含む軽鎖、及び配列番号３４５の配列を含む重鎖を含む 。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３４６の配列を含む軽鎖、及び配列番号３４７の配列を含む重鎖を含む 。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３４８の配列を含む軽鎖、及び配列番号３４９の配列を含む重鎖を含む 。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３５０の配列を含む軽鎖、及び配列番号３５１の配列を含む重鎖を含む 。

【0098】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３３４の配列を含む軽鎖、及び配列番号３３５の配列を含む重鎖を含む、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を、患者に投与することを含む 。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３３４の配列を含む軽鎖、及び配列番号３３６の配列を含む重鎖を含む、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を、患者に投与することを含む 。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３３７の配列を含む軽鎖、及び配列番号３３８の配列を含む重鎖を含む、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を、患者に投与することを含む 。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３３９の配列を含む軽鎖、及び配列番号３４０の配列を含む重鎖を含む、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を、患者に投与することを含む 。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３４１の配列を含む軽鎖、及び配列番号３４２の配列を含む重鎖を含む、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を、患者に投与することを含む 。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３４３の配列を含む軽鎖、及び配列番号３４４の配列を含む重鎖を含む、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を、患者に投与することを含む 。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３４３の配列を含む軽鎖、及び配列番号３４５の配列を含む重鎖を含む、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を、患者に投与することを含む 。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３４６の配列を含む軽鎖、及び配列番号３４７の配列を含む重鎖を含む、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を、患者に投与することを含む 。いくつかの実施形態では、したがって、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３４８の配列を含む軽鎖、及び配列番号３４９の配列を含む重鎖を含む、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を、患者に投与することを含む 。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３５０の配列を含む軽鎖、及び配列番号３５１の配列を含む重鎖を含む、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を、患者に投与することを含む 。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３５２の配列を含む軽鎖、及び配列番号３５３の配列を含む重鎖を含む、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を、患者に投与することを含む 。

【0099】

いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３３４、３３７、３３９、又は３４１のアミノ酸配列からなる、又は本質的になる、軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３４３、３４６、３４８、又は３５０のアミノ酸配列からなる、又は本質的になる、軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３３５、３３６、３３８、３４０、又は３４２のアミノ酸配列からなる、又は本質的になる、重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３４４、３４５、３４７、３４９、又は３５１のアミノ酸配列からなる、又は本質的になる、重鎖を含む。特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、軽鎖及び重鎖を含み、
（ａ）軽鎖は、配列番号３３４のアミノ酸配列からなるか又は本質的になり、重鎖は、配列番号３３５のアミノ酸配列からなるか又は本質的になる、
（ｂ）軽鎖は、配列番号３３４のアミノ酸配列からなるか又は本質的になり、重鎖は配列番号３３６のアミノ酸配列からなるか又は本質的になる、
（ｃ）軽鎖は、配列番号３３７のアミノ酸配列からなるか又は本質的になり、重鎖は、配列番号３３８のアミノ酸配列からなるか又は本質的になる、
（ｄ）軽鎖は、配列番号３３９のアミノ酸配列からなるか又は本質的になり、重鎖は、配列番号３４０のアミノ酸配列からなるか又は本質的になる、あるいは
（ｅ）軽鎖は、配列番号３４１のアミノ酸配列からなるか又は本質的になり、重鎖は、配列番号３４２のアミノ酸配列からなるか又は本質的になる。

【0100】

特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、軽鎖及び重鎖を含み、
（ａ）軽鎖は、配列番号３４３のアミノ酸配列からなるか又は本質的になり、重鎖は、配列番号３４４のアミノ酸配列からなるか又は本質的になる、
（ｂ）軽鎖は、配列番号３４３のアミノ酸配列からなるか又は本質的になり、重鎖は、配列番号３４５のアミノ酸配列からなるか又は本質的になる、
（ｃ）軽鎖は、配列番号３４６のアミノ酸配列からなるか又は本質的になり、重鎖は、配列番号３４７のアミノ酸配列からなるか又は本質的になる、
（ｄ）軽鎖は、配列番号３４８のアミノ酸配列からなるか又は本質的になり、重鎖は、配列番号３４９のアミノ酸配列からなるか又は本質的になる、
（ｅ）軽鎖は、配列番号３５０のアミノ酸配列からなるか又は本質的になり、重鎖は、配列番号３５１のアミノ酸配列からなるか又は本質的になる、あるいは
（ｆ）軽鎖は、配列番号３５２のアミノ酸配列からなるか又は本質的になり、重鎖は、配列番号３５３のアミノ酸配列からなるか又は本質的になる 。

【0101】

表１Ａ、１Ｂ、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ中の、及び関連する考察における特定の配列への参照により、他に示されない限り、免疫グロブリン重鎖又は軽鎖中のアミノ酸残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ．， ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， ＮＩＨ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ９１－３２４２， ｐｐ ６６２，６８０，６８９ （１９９１） ａｎｄ Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． ＵＳＡ，Ｖｏｌ．６３： ７８－８５（１９６９）において記載される、Ｋａｂａｔ－ＥＵナンバリングに従っている。Ｋａｂａｔナンバリングスキームは、典型的には、可変領域内のアミノ酸の位置を指す場合に使用されるのに対し、ＥＵナンバリングスキームは、一般的に、免疫グロブリン定常領域を伴うアミノ酸の位置を指す場合に使用される。

【0102】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗原結合タンパク質は、表１Ａ、３Ａ、３Ｃ、及び３Ｅ中に開示されるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、又は軽鎖可変領域、及び表１Ｂ、３Ｂ、３Ｄ、及び３Ｅ中に開示される重鎖可変領域を含む抗体と、競合する抗体を含む。いくつかの実施形態では、競合結合を検出するための適切なアッセイは、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）システム（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ）で使用される動態センサーを用いており、それは、バイオレイヤー干渉法を使用して、結合相互作用を測定する。抗体の１つの群、抗体１０Ｅ３、１３Ｅ７、２４Ｆ４、４Ｃ５、４Ｇ１０、３２Ｅ３、及び６Ｅ７は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について互いに競合し、それらがヒトＴＲＥＭ２上で、同一の又は類似のエピトープを共有することを示している。抗体１６Ｂ８、２６Ａ１０、２６Ｃ１０、２６Ｆ２、３３Ｂ１２、及び５Ｅ３は、ＴＲＥＭ２結合について互いに競合するが、しかし、第一の群中の抗体又は抗体２４Ａ１０、２４Ｇ６、若しくは２５Ｆ１２と競合せず、この第二の抗体群が、ヒトＴＲＥＭ２上で、別個のエピトープに結合することを示している。抗体２４Ａ１０及び２４Ｇ６は、ヒトＴＲＥＭ２上の類似のエピトープを共有する。なぜなら、これら２つの抗体が、ヒトＴＲＥＭ２結合について互いに競合するが、しかし、任意の他の抗体と競合しなかったためである。抗体２５Ｆ１２は、ヒトＴＲＥＭ２結合について他のテストされた抗体のいずれとも競合しなかったのであり、この抗体が更に別のエピトープに結合することを示している。

【0103】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について参照抗体と競合し、参照抗体は、配列番号４６～６３から選択される配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１０～１２６から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む 。他の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について参照抗体と競合し、参照抗体は、配列番号１５３～１６２から選択される配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１８０～１９０から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む 。更なる他の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について参照抗体と競合し、参照抗体は、配列番号６１及び２９５～３００から選択される配列を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号１２４及び３０７～３１２から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について、１２Ｇ１０、２６Ａ１０、２６Ｃ１０、２６Ｆ２、３３Ｂ１２、２４Ｃ１２、２４Ｇ６、２４Ａ１０、１０Ｅ３、１３Ｅ７、１４Ｃ１２、２５Ｆ１２、３２Ｅ３、２４Ｆ４、１６Ｂ８、４Ｃ５、６Ｅ７、５Ｅ３、４Ｇ１０、Ｖ３、Ｖ９、Ｖ１０、Ｖ２３、Ｖ２４、Ｖ２７、Ｖ３０、Ｖ３３、Ｖ４０、Ｖ４４、Ｖ４８、Ｖ４９、Ｖ５２、Ｖ５７、Ｖ６０、Ｖ６８、Ｖ７０、Ｖ７３、Ｖ７６、Ｖ８３、Ｖ８４、及びＶ９０を含む、本明細書に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体の１つ以上と競合する。

【0104】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について参照抗体と競合し、参照抗体は、配列番号６１の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１２４の配列を含む重鎖可変領域を含む 。そのような実施形態では、ヒトＴＲＥＭ２への結合についてこの参照抗体と競合する抗原結合タンパク質は、抗体６Ｅ７、又は他の抗体１０Ｅ３、１３Ｅ７、２４Ｆ４、４Ｃ５、４Ｇ１０、及び３２Ｅ３のいずれかと、同一の又は類似のエピトープに結合し得る。

【0105】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について参照抗体と競合し、参照抗体は、配列番号６２の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１２５の配列を含む重鎖可変領域を含む 。そのような実施形態では、ヒトＴＲＥＭ２への結合についてこの参照抗体と競合する抗原結合タンパク質は、抗体５Ｅ３、又は他の抗体１６Ｂ８、２６Ａ１０、２６Ｃ１０、２６Ｆ２、及び３３Ｂ１２のいずれかと、同一の又は類似のエピトープに結合し得る。

【0106】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について参照抗体と競合し、参照抗体は、配列番号５２の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１５の配列を含む重鎖可変領域を含む 。そのような実施形態では、ヒトＴＲＥＭ２への結合についてこの参照抗体と競合する抗原結合タンパク質は、抗体２４Ｇ６、又は抗体２４Ａ１０と、同一の又は類似のエピトープに結合し得る。

【0107】

いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について参照抗体と競合し、参照抗体は、配列番号５６の配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１９の配列を含む重鎖可変領域を含む 。そのような実施形態では、ヒトＴＲＥＭ２への結合についてこの参照抗体と競合する抗原結合タンパク質は、抗体２５Ｆ１２と、同一の又は類似のエピトープに結合し得る。

【0108】

いくつかの実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質の抗ＴＲＥＭ２結合ドメインをコードする単離核酸を、抗原結合タンパク質を合成するために使用することができ、又はバリアントを生成するために使用することができる。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、表３Ｇ中に列挙されるヌクレオチド配列のいずれかと、少なくとも８０％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、又は少なくとも９８％同一である、ヌクレオチド配列を含み得る。

【表3G-1】

【表3G-2】

【表3G-3】

【表3G-4】

【表3G-5】

【表3G-6】

【表3G-7】

【表3G-8】

【表3G-9】

【表3G-10】

【表3G-11】

【0109】

いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体軽鎖可変領域をコードする単離核酸は、配列番号２０８～２３６及び３１３～３１８から選択される配列と、少なくとも８０％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、又は少なくとも９８％同一である、配列を含む。特定の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体軽鎖可変領域をコードする単離核酸は、配列番号２０８～２３６及び３１３～３１８から選択される配列を含む。関連する実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体重鎖可変領域をコードする単離核酸は、配列番号２３７～２６４及び３１９～３２５から選択される配列と、少なくとも８０％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、又は少なくとも９８％同一である、配列を含む。他の関連する実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体重鎖可変領域をコードする単離核酸は、配列番号２３７～２６４及び３１９～３２５から選択される配列を含む。

【0110】

いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、全長軽鎖及び全長重鎖をコードする。例示的なポリヌクレオチド配列を、表３Ｆ中に提供する。

【0111】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、抗ＴＲＥＭ２抗体、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載される液体製剤を、ヒト患者に投与することを含む。

【0112】

本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、及び「治療している」という用語は、本明細書に記載される疾患又は障害、あるいはその１つ以上の症状の発症を、逆転、緩和、遅延、又はその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発生した後に投与され得る。他の実施形態では、治療は、症状の非存在において投与されてもよい。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして、及び／又は遺伝的若しくは他の感受性因子に照らして）、感受性のある個体に投与されてもよい。治療を、また、症状が消失した後に継続して、例えば、それらの再発を防止又は遅延させてもよい。

【0113】

本明細書で使用される場合、「予防を必要とする」、「治療を必要とする」、又は「それを必要とする」患者又は対象は、適切な医療従事者（例えば、ヒトの場合、医師、看護師、又はナースプラクティショナー、非ヒト哺乳動物の場合、獣医）の判断によって、所与の治療又は療法から合理的に利益を得るであろう者を指す。

【0114】

薬物又は治療剤、 例えば抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の、「治療有効量」又は「治療有効用量」は、 単独で、又は別の治療剤と組合わせて使用される場合、 患者又は対象を疾患、例えば、ＡＬＳＰ、の発症から保護し、又は疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度及び期間の増加、又は疾患罹患による障害若しくは欠陥の予防によって証明される、疾患退縮を促進する、任意の量の薬剤である。疾患退縮を促進する治療剤の能力は、例えば、臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデルシステムにおいて、又はインビトロアッセイにおける薬剤の活性をアッセイすることによってなど、当業者に既知の様々な方法を使用して、評価することができる。

【0115】

好ましい実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」などの薬物の、治療有効量は、単独で、又は別の薬剤と組合わせて、少なくとも１つの疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度及び期間の増加、又は疾患罹患による障害若しくは欠陥の予防をもたらす。加えて、治療に関する「有効」及び「有効性」という用語は、薬理学的有効性及び生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、少なくとも１つの疾患症状の重症度を減少させる、疾患症状のない期間の頻度及び期間を増加させる、又は患者における疾患罹患による障害若しくは欠陥を防止する、薬物の能力を指す。生理学的安全性とは、薬剤の投与から生じる、細胞、器官、及び／又は生物のレベルにおける毒性、又は他の有害な生理学的効果（有害作用）のレベルを指す。

【0116】

本明細書で使用される場合、「治療的利益」又は「療法からの利益」という用語は、疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度及び期間の増加、又は疾患罹患による障害若しくは欠陥の予防を指す。

【0117】

いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体、例えば、「Ａｂ－１」は、ＩＶ注入を介して、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」のＩＶ注入は、最大約５時間、最大約４時間、最大約３時間、最大約２時間、又は最大約６０分である。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」のＩＶ注入は、約５分～約５時間、約５分～約４時間、約５分～約３時間、約５分～約２時間、又は約５分～約６０分である。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」のＩＶ注入は、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約７０分、約８０分、又は約９０分である。

【0118】

いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、最大約２００ｍｇ／ｋｇの用量で、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、最大約２００ｍｇ／ｋｇの用量で、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、最大約１５０ｍｇ／ｋｇの用量で、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、最大約１００ｍｇ／ｋｇの用量で、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの用量で、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体、例えば、「Ａｂ－１」は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体、例えば、「Ａｂ－１」は、約２０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、又は約２０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの用量で、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体、例えば、「Ａｂ－１」は、約３０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、又は約３０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇの用量で、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体、例えば、「Ａｂ－１」は、約４０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約４０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体、例えば、「Ａｂ－１」は、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ、又は約５０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの用量で、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、又は約６０ｍｇ／ｋｇの用量で、ヒト患者に投与される。

【0119】

いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、１日１回、週１回、２回、３回、若しくは４回、又は月に１回、２回、３回、若しくは４回、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、１日１回、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、週１回、２回、３回、又は４回、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、月に１回、２回、３回、又は４回、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、１週間、２週間、３週間、又は４週間に１回、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、又は１４日に１回、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、週１回、ヒト患者に投与される。

【0120】

いくつかの実施形態では、本発明は、最大約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を含む、液体製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、最大約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を含む、液体製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、最大約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を含む、液体製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、最大約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を含む、液体製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、約３００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を含む、液体製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、約１４０ｍｇ／ｍＬの濃度で、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を含む、液体製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載される液体製剤を、ヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、約１４０ｍｇ／ｍＬの濃度で、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を含む液体製剤を、ヒト患者に投与することを含む。

【0121】

いくつかの実施形態では、患者は、１８～５５歳の間（両端含む）である。いくつかの実施形態では、患者は、１８～４２歳の間である。いくつかの実施形態では、患者は、４２～５５歳の間である。いくつかの実施形態では、患者は、４２歳以下である。いくつかの実施形態では、患者は、４２歳以上である。

【0122】

いくつかの実施形態では、患者は、ＷＯＣＢＰ（妊娠可能な女性）ではない。いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体を用いた治療過程中、及び治療後の少なくとも１０週間、効果的な避妊方法を使用しているＷＯＣＢＰである。

【0123】

いくつかの実施形態では、患者は、履歴（過去１年間にわたるニコチン使用なし）によって決定される、非喫煙者（又は蒸気を含む他のニコチン／たばこ使用）である。いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される直前、又は投与時に、尿コチニン検査が陰性である。

【0124】

いくつかの実施形態では、患者は、１８．５～３０．０ｋｇ／ｍ２（両端含む）の体格指数（ＢＭＩ）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される直前、又は投与時に、バイタルサイン（収縮期及び拡張期血圧及び脈拍数）について評価される。

【0125】

いくつかの実施形態では、患者は、第一世代の日本民族起源である。いくつかの実施形態では、患者は、日本で出生している。いくつかの実施形態では、患者は、民族的に日本人でありかつ日本で出生している、両親及び祖父母を有する。いくつかの実施形態では、患者は、日本を離れてから、生活習慣に有意な変化はない。いくつかの実施形態では、患者は、日本国外で１０年未満である。

【0126】

いくつかの実施形態では、患者は、心血管、呼吸、肝臓、腎臓、胃腸、内分泌、神経学的、免疫学的、又は精神障害（複数可）の、臨床的に有意な既往歴又は証拠を有しない。いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される前の１２０日以内に、モノクローナル抗体療法を投与されていない。いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される前の２年以内に、アルコール及び／又は違法薬物乱用の既往を有しない。

【0127】

いくつかの実施形態では、患者は、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎抗体、又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体について、陽性検査を有しない。

【0128】

いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される直前、又は投与した時点で、エタノールについて尿試験が陽性ではない。

【0129】

いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される直前、又は投与時に、尿薬物（例えば、コカイン、アンフェタミン、バルビツール酸塩、オピエート、ベンゾジアゼピン、及びカンナビノイド）、又はコチニン検査が陽性ではない。

【0130】

いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される直前、又は投与時に、授乳している女性患者ではない。

【0131】

いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される直前、又は投与時に、血清妊娠検査が陽性である女性患者ではない。

【0132】

いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される前の２か月（５６日）以内に、血液（＞５００ｍＬ）又は血液産物を提供していない。

【0133】

いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される前に、３０日以内又は５半減期以内のいずれか長い方、いかなる治験薬も投与されていない。

【0134】

いくつかの実施形態では、患者は、いずれかの治療用モノクローナル抗体、若しくは賦形剤のいずれか、又は類似の化学構造を有する医薬品に対する、過敏症の既往歴を有しない。

【0135】

いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される直前、又は投与時に、重度急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に対する、陽性逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）検査を有しない。

【0136】

いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される直前、又は投与時に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染と一致する臨床徴候及び症状、例えば、発熱、乾燥咳、呼吸困難、喉の痛み、疲労、又は臨床検査により確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による急性感染を有しない。

【0137】

いくつかの実施形態では、患者は、コロナウイルス疾患２０１９の重度の経過（ＣＯＶＩＤ－１９；体外式膜型人工肺、機械的に換気された集中治療室滞在）を有しない。

【0138】

いくつかの実施形態では、患者は、最近（抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される前の１４日以内に）、 ＣＯＶＩＤ－１９症状を有する者、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性検査を有する者に、曝露されていない。

【0139】

いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される直前、又は投与時に、いかなるＣＯＶＩＤ－１９治療も受けていない。

【0140】

いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される前の１４日以内に、ＣＯＶＩＤ－１９ワクチンの最終投与を受けていない（すなわち、患者は、入院の少なくとも１４日前に、ワクチン接種を完了しなければならない）。

【0141】

いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の投与前に、遺伝子検査を受ける。いくつかの実施形態では、患者は、例えば、遺伝子検査によって確認されるように、アラニル－ｔＲＮＡシンテターゼ２（ＡＡＲＳ２）遺伝子変異を有しない。いくつかの実施形態では、患者は、例えば、遺伝子検査によって確認されるように、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ１Ｒ）遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＳＦ１Ｒ遺伝子中のエクソン、例えば、エクソン１～２１に変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＳＦ１Ｒ遺伝子中のエクソン、例えば、エクソン２～１７又は１８～２１に変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＬＳＰの徴候又は症状を有する。ＡＬＳＰの例示的な徴候又は症状としては、認知障害、前頭葉機能障害、精神症状、錐体外路症状、錐体症状、不随意運動、歩行障害、発作、病的反射、発話障害、嚥下障害、失行、感覚障害、自律神経症状、頭痛、脳卒中、認知症、脳炎、記憶喪失、うつ病、実行機能喪失、動作緩慢、硬直、及び小脳症状が挙げられる。

【0142】

いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の投与時に、ＡＬＳＰの症状の低減を示す。いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の投与時に、例えば、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与しない場合の症状の重症度と比較して、例えば、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、ＡＬＳＰの症状の重症度の減少を示す。

【0143】

いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される直前、又は投与時に、又は後に腰椎穿刺を介してＣＳＦ採取を受ける。いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の第一の用量を受容する直前、又は受容時に、又は受容後に、腰椎穿刺を介してＣＳＦ採取を受ける。いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の第二の用量を受容する直前、又は受容時に、又は受容後に、腰椎穿刺を介してＣＳＦ採取を受ける。いくつかの実施形態では、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の第三の用量を受容する直前、又は受容時に、又は受容後に、腰椎穿刺を介してＣＳＦ採取を受ける。いくつかの実施形態では、患者は、腰椎穿刺を介してＣＳＦ採取を受けず、患者は、ＣＳＦ採取中に使用される、麻酔薬若しくは誘導体、又は腰椎穿刺の領域を準備するために使用される任意の薬剤に、対して感受性が高い。いくつかの実施形態では、患者は、腰椎穿刺を介してＣＳＦ採取を受けず、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される前の３０日以内に、以前のＣＳＦ採取を有した。

【0144】

いくつかの実施形態では、患者は、腰椎穿刺を介してＣＳＦ採取を受けず、患者は、脊椎変形、腰椎背部大手術、臨床的に意義のある背痛、臨床的に意義のある異常なＸ線、及び／又は損傷の既往を有する。

【0145】

いくつかの実施形態では、患者は、腰椎穿刺を介してＣＳＦ採取を受けず、患者は、腰椎穿刺注射部位で皮膚感染症が進行している。

【0146】

いくつかの実施形態では、患者は、腰椎穿刺を介してＣＳＦ採取を受けず、患者は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を投与される直前、又は投与時に、正常な参照範囲外の、臨床的に有意な凝固検査値（プロトロンビン時間／国際標準化比、部分トロンボプラスチン時間）を有する。

【0147】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約６０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇの用量で、ＩＶ注入を介して抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約６０分の長さである。

【0148】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約６０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約５０分の長さである。

【0149】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約６０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約４５分の長さである。

【0150】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約６０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約４０分の長さである。

【0151】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約６０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約３５分の長さである。

【0152】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約６０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約３０分の長さである。

【0153】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約６０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約２５分の長さである。

【0154】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約６０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約２０分の長さである。

【0155】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約６０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約１５分の長さである。

【0156】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約６０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約１０分の長さである。

【0157】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約６０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約５分の長さである。

【0158】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約４．２グラム、約３．５グラム、約２．８グラム、約２．１グラム、約１．４グラム、約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約７０ｍｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約６０分の長さである。

【0159】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約４．２グラム、約３．５グラム、約２．８グラム、約２．１グラム、約１．４グラム、約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約７０ｍｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約５０分の長さである。

【0160】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約４．２グラム、約３．５グラム、約２．８グラム、約２．１グラム、約１．４グラム、約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約７０ｍｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約４５分の長さである。

【0161】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約４．２グラム、約３．５グラム、約２．８グラム、約２．１グラム、約１．４グラム、約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約７０ｍｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約４０分の長さである。

【0162】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約４．２グラム、約３．５グラム、約２．８グラム、約２．１グラム、約１．４グラム、約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約７０ｍｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約３５分の長さである。

【0163】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約４．２グラム、約３．５グラム、約２．８グラム、約２．１グラム、約１．４グラム、約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約７０ｍｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約３０分の長さである。

【0164】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約４．２グラム、約３．５グラム、約２．８グラム、約２．１グラム、約１．４グラム、約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約７０ｍｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約２５分の長さである。

【0165】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約４．２グラム、約３．５グラム、約２．８グラム、約２．１グラム、約１．４グラム、約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約７０ｍｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約２０分の長さである。

【0166】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約４．２グラム、約３．５グラム、約２．８グラム、約２．１グラム、約１．４グラム、約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約７０ｍｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約１５分の長さである。

【0167】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約４．２グラム、約３．５グラム、約２．８グラム、約２．１グラム、約１．４グラム、約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約７０ｍｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約１０分の長さである。

【0168】

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法を提供し、約４．２グラム、約３．５グラム、約２．８グラム、約２．１グラム、約１．４グラム、約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約１４０ｍｇ、又は約７０ｍｇの用量で、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を患者に投与することを含み、ＩＶ注入は、約５分の長さである。

【0169】

いくつかの実施形態では、本発明は、対象におけるｓＴＲＥＭ２のレベルを低減する方法を提供し、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１を、約１～１００ｍｇ／ｋｇの用量で、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ｓＴＲＥＭ２のレベルは、ＶＧＬ１０１を投与する前に評価される。いくつかの実施形態では、ｓＴＲＥＭ２のレベルは、脳脊髄液（ＣＳＦ）中のレベルである。いくつかの実施形態では、ｓＴＲＥＭ２のレベルは、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０、約９０％、又は約１００％低減される。

【0170】

いくつかの実施形態では、方法は、約１～７５ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１～６０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、ヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１～５０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、ヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１～４０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、ヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約４０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、ヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、抗ＴＲＥＭ２抗体を、ヒト患者に週１回投与することを含む。

【0171】

いくつかの実施形態では、本発明は、対象におけるｓＣＳＦ１Ｒのレベルを低減する方法を提供し、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１を、約１～１００ｍｇ／ｋｇの用量で、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ｓＣＳＦ１Ｒのレベルは、ＶＧＬ１０１を投与する前に評価される。いくつかの実施形態では、ｓＣＳＦ１Ｒのレベルは、脳脊髄液（ＣＳＦ）中のレベルである。いくつかの実施形態では、ｓＣＳＦ１Ｒのレベルは、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０、約９０％、又は約１００％低減される。

【0172】

いくつかの実施形態では、方法は、約１～７５ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１～６０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を、ヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１～５０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を、ヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１～４０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を、ヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約４０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＲＥＭ２抗体の用量を、ヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、抗ＴＲＥＭ２抗体を、ヒト患者に週１回投与することを含む。

【0173】

いくつかの実施形態では、本発明は、対象において、ＴＲＥＭ２と係合又はＴＲＥＭ２を刺激する方法を提供し、約１～１００ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１～７５ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１～６０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、ヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１～５０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、ヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１～４０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、ヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約４０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、ヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、抗ＴＲＥＭ２抗体を、ヒト患者に週１回投与することを含む。

液体製剤

【0174】

いくつかの実施形態では、本発明は、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」と、薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、緩衝液）及び／又は担体（例えば、水）とを含む、液体製剤を提供する。本発明の液体製剤中の抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の量は、患者において、ＴＲＥＭ２又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態では、本発明の液体製剤は、そのような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者への非経口（例えば、静脈内）投与のために製剤化される。

【0175】

いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度の、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、約７０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約２１０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、又は約１３０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度の、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、又は約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１３６ｍｇ／ｍＬ、約１３７ｍｇ／ｍＬ、約１３８ｍｇ／ｍＬ、約１３９ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４１ｍｇ／ｍＬ、約１４２ｍｇ／ｍＬ、約１４３ｍｇ／ｍＬ、約１４４ｍｇ／ｍＬ、又は約１４５ｍｇ／ｍＬの濃度の、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を含む。

【0176】

いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、酢酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、約５ｍＭ～約２５ｍＭの濃度の、酢酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、約６ｍＭ～約２４ｍＭ、約７ｍＭ～約２３ｍＭ、約８ｍＭ～約２２ｍＭ、約９ｍＭ～約２１ｍＭ、約１０ｍＭ～約２０ｍＭ、約１１ｍＭ～約１９ｍＭ、約１２ｍＭ～約１８ｍＭ、約１３ｍＭ～約１７ｍＭ、又は約１４ｍＭ～約１６ｍＭの濃度の、酢酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、又は約２０ｍＭの濃度の、酢酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、約１４．５ｍＭ、約１４．６ｍＭ、約１４．７ｍＭ、約１４．８ｍＭ、約１４．９ｍＭ、約１５ｍＭ、約１５．１ｍＭ、約１５．２ｍＭ、約１５．３ｍＭ、約１５．４ｍＭ、又は約１５．５ｍＭの濃度の、酢酸ナトリウムを含む。

【0177】

いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、スクロースを含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、総液体製剤体積の、約４％～約１４％（ｗ／ｖ）の濃度の、スクロースを含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、総液体製剤体積の、約５％～約１３％、約６％～約１２％、約７％～約１１％、又は約８％～約１０％（ｗ／ｖ）の濃度の、スクロースを含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、総液体製剤体積の、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、又は約１２％（ｗ／ｖ）の濃度の、スクロースを含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、総液体製剤体積の、約８．５％、約８．６％、約８．７％、約８．８％、約８．９％、約９％、約９．１％、約９．２％、約９．３％、約９．４％、又は約９．５％（ｗ／ｖ）の濃度でスクロースを含む。

【0178】

いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、総液体製剤体積の、約０．００５％～約０．０１５％（ｗ／ｖ）の濃度の、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、総液体製剤体積の、約０．００６％～約０．０１４％、約０．００７％～約０．０１３％、約０．００８％～約０．０１２％、又は約０．００９％～約０．０１１％（ｗ／ｖ）の濃度の、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、総液体製剤体積の、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、約０．０１％、約０．０１１％、約０．０１２％、約０．０１３％、約０．０１４％、又は約０．０１５％（ｗ／ｖ）の濃度の、ポリソルベート８０を含む。

【0179】

いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、約４．４～約６．０のｐＨである。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、約４．４～約６．０、約４．５～約５．９、約４．６～約５．８、約４．７～約５．７、約４．８～約５．６、約４．９～約５．５、約５．０～約５．４、又は約５．１～約５．３のｐＨである。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、約ｐＨ４．８、約ｐＨ４．９、約ｐＨ５．０、約ｐＨ５．１、約ｐＨ５．２、約ｐＨ５．３、約ｐＨ５．４、約ｐＨ５．５、又は約ｐＨ５．６である。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、約ｐＨ５．１６、約ｐＨ５．１７、約ｐＨ５．１８、約ｐＨ５．１９、約ｐＨ５．２０、約ｐＨ５．２１、約ｐＨ５．２２、約ｐＨ５．２３、又は約ｐＨ５．２４である。

【0180】

特定の実施形態では、本発明の液体製剤は、約１４０ｍｇ／ｍＬの濃度の、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、約１５ｍＭの濃度の、酢酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、総液体製剤体積の、約９％（ｗ／ｖ）の濃度の、スクロースを含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、総液体製剤体積の、約０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度の、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、約ｐＨ５．２である。

【0181】

特定の実施形態では、本発明は、液体製剤を提供し、液体製剤は、
約１４０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」と、
約１５ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムと、
総液体製剤体積の約９％（ｗ／ｖ）の濃度のスクロースと、
総液体製剤体積の約０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート８０とを含み、
約ｐＨ５．２である。

【0182】

本発明の液体製剤は、液体製剤として、又は従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体及びアジュバントを含有する適切な送達装置若しくはインプラントを介して、注射、注入、又は移植（静脈内、筋肉内、皮下など）によって、非経口投与されてもよい。

【0183】

必要に応じて、液体製剤はまた、可溶化剤を含んでもよい。製剤の構成成分は、例えば、乾燥凍結乾燥粉末（生理食塩水などの担体とともに使用する前に再構成され得る）として、又は活性剤の量を示すアンプル若しくはサシェなどの密封容器中の濃縮溶液として、単位剤形で、別々に又は一緒に混合され得る。組成物が注入によって投与される場合、滅菌医薬品グレードの水又は生理食塩水を含有する、注入ボトル又はバッグで分注され得る。製剤が注射によって投与される場合、成分が注射前に混合され得るように、滅菌水又は生理食塩水のアンプルが提供され得る。

【0184】

担体は、例えば、水、エタノール、１つ以上のポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、植物油などの油（例えば、ピーナッツ油、トウモロコシ油、ゴマ油など）、及びそれらの組合わせを含有する、溶媒又は分散媒体とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持によって、及び／又は界面活性剤の使用によって、維持され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。好ましい態様では、水は、本発明の液体製剤に添加される。

【0185】

遊離酸若しくは塩基又はその薬理学的に許容可能な塩としての、活性化合物の溶液及び分散液は、水又は他の溶媒若しくは分散媒体中で調製することができ、分散媒体は、緩衝液、界面活性剤、分散剤、乳化剤、粘度調整剤、及びそれらの組合わせを含むが、これらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、好適に混合される。

【0186】

適切な界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性、又は非イオン性の表面活性剤であり得る。適切な陰イオン界面活性剤としては、カルボン酸塩、スルホン酸塩、及び硫酸イオンを含有するものが含まれるが、これらに限定されない。陰イオン界面活性剤の例としては、ナトリウム、カリウム、ドデシルベンゼンスルホネートナトリウムなどの、長鎖アルキルスルホネート及びアルキルアリールスルホネートのアンモニウム、ドデシルベンゼンスルホネートナトリウムなどの、ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、ビス－（２－エチルチオキシル）－スルホコハク酸ナトリウムなどの、ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムなどの、アルキル硫酸塩が挙げられる。陽イオン界面活性剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレン、ココナッツアミンなどの、四級アンモニウム化合物が挙げられるが、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例としては、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル－４－オレエート、アシル酸ソルビタン、アシル酸スクロース、ＰＥＧ－１５０ラウレート、ＰＥＧ－４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ－１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、ポロキサマー（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、及びポリオキシエチレン水素化タロウアミドが挙げられる。両性界面活性剤の例としては、Ｎ－ドデシル－ベータ－アラニンナトリウム、Ｎ－ラウリルβイミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホ酢酸塩、ラウリルベタイン、及びラウリルスルホベタインが挙げられる。製剤は、微生物の成長を防止するための、防腐剤を含有し得る。適切な防腐剤としては、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。製剤はまた、活性剤（複数可）の分解を防止するための、抗酸化剤を含有し得る。

【0187】

水溶性ポリマーは、多くの場合、非経口投与用の製剤で使用される。好適な水溶性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0188】

滅菌注射溶液は、必要に応じて、活性化合物を上記に列挙された賦形剤のうちの１つ以上とともに、適切な溶媒又は分散媒体中に必要な量で組み込み、続いて、濾過滅菌することによって調製され得る。一般的に、分散液は、様々な滅菌された活性成分を、塩基性分散媒体及び上記に列挙されたものから要求される他の成分を含む、滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、以前に滅菌濾過されたその溶液から、活性成分の粉末に加えて任意の追加の所望の成分を得る、真空乾燥及び凍結乾燥技術である。粉末は、粒子が本質的に多孔質であるように調製することができ、これは粒子の溶解を増加させることができる。多孔質粒子の作製のための方法は、当該技術分野で周知である。

【0189】

いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、ＩＶ注入ビヒクルと混合される。いくつかの実施形態では、液体製剤は、通常の生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）、５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）、及び乳酸リンゲル注射などの、注射可能な媒体と混合される。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の液体製剤を水と混合し、続いて、生理食塩水又は５％デキストロースで希釈することによって調製される、液体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、液体医薬組成物は、ＩＶ投与のために、生理食塩水又は５％デキストロースＩＶバッグに希釈される。 いくつかの実施形態では、生理食塩水又は５％デキストロースＩＶバッグ中の、液体医薬組成物は、ＩＶ投与前に、最大約４時間、室温（約２０～２５℃）下で保存される。いくつかの実施形態では、生理食塩水又は５％デキストロースＩＶバッグ中の、液体医薬組成物は、ＩＶ投与前に、最大約２０時間、冷却（約２～８℃）条件下で保存される。いくつかの実施形態では、生理食塩水又は５％デキストロースＩＶバッグ中の、液体医薬組成物は、ＩＶ投与前に、冷却（約２～８℃）条件下で最大約２０時間保存され、その後、室温（約２０～２５℃）下で最大約４時間保存される。

【0190】

また、任意の特定の患者に対する特定の投与量及び治療レジメンは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬剤の組合わせ、及び治療担当医の判断、並びに治療されている特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存することも理解されるべきである。
列挙された実施形態

【0191】

本明細書の開示は、番号付けされた実施形態の非限定的なリストとして更に提示される。
１． ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法であって、それを必要とする前記患者に、約１～１００ｍｇ／ｋｇの用量で、抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することを含む、方法。
２． 前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、配列番号２によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１、配列番号３によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２、及び配列番号４によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域と、配列番号６によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１、配列番号７によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２、及び配列番号８によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域とを含む、実施形態１に記載の方法 。
３． 前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、配列番号１によるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、配列番号５によるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域とを含む、先行する実施形態のいずれか一項に記載の方法。。
４． 抗ＴＲＥＭ２抗体が、ＩｇＧ、任意選択的にＩｇＧ_１である、先行する実施形態のいずれか一項に記載の方法。
５． 前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、カッパ軽定常領域を含む、先行する実施形態のいずれか一項に記載の方法。
６． 前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、ＥＵナンバリングに従って、Ｒ２９２Ｃ、Ｎ２９７Ｇ、Ｖ３０２Ｃ、Ｄ３５６Ｅ、又はＬ３５８Ｍから選択される１つ以上の変異を有する、バリアント定常領域を含むＩｇＧ_１である、先行する実施形態のいずれか一項に記載の方法。
７． 前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、配列番号９によるアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号１０によるアミノ酸配列を有する重鎖とを含む、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１である、先行する実施形態のいずれか一項に記載の方法 。
８． 前記方法が、約１～７５ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態１～７のいずれか一項に記載の方法。
９． 前記方法が、約１～６０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態１～７のいずれか一項に記載の方法。
１０． 前記方法が、約１～５０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態１～７のいずれか一項に記載の方法。
１１． 前記方法が、約１～４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態１～７のいずれか一項に記載の方法。
１２． 前記方法が、約１０～６０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態１～７のいずれか一項に記載の方法。
１３． 前記方法が、約２０～４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態１～７のいずれか一項に記載の方法。
１４． 前記方法が、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態１～７のいずれか一項に記載の方法。
１５． 前記方法が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を、前記ヒト患者に週１回投与することを含む、実施形態１～１４のいずれか一項に記載の方法。
１６． 前記方法が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を、前記ヒト患者に２週間に１回投与することを含む、実施形態１～１４のいずれか一項に記載の方法。
１７． 前記方法が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を、前記ヒト患者に月１回投与することを含む、実施形態１～１４のいずれか一項に記載の方法。
１８． 前記方法が、ＩＶ注入を介して、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態１～１７のいずれか一項に記載の方法。
１９． 抗ＴＲＥＭ２抗体のＩＶ注入が、１～４時間、例えば、約４時間、３時間、２時間、約６０分、約４５分、約３０分である、実施形態１８に記載の方法。
２０． 約１４０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１、並びに薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は担体を含む、液体製剤。
２１． 約１５ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムを更に含む、実施形態２０に記載の液体製剤。
２２． 総液体製剤体積の約９％（ｗ／ｖ）の濃度でスクロースを更に含む、実施形態２０又は２１に記載の液体製剤。
２３． 総液体製剤体積の約０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度でポリソルベート８０を更に含む、実施形態２０～２２のいずれか一項に記載の液体製剤。
２４． 液体製剤が、約ｐＨ５．２である、実施形態２０～２３のいずれか一項に記載の液体製剤。
２５． 約ｐＨ５．２の液体製剤であって、
約１４０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１と、
約１５ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムと、
総液体製剤体積の約９％（ｗ／ｖ）の濃度のスクロースと、
総液体製剤体積の約０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート８０とを含む、液体製剤。
２６． ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法であって、治療有効量の実施形態２０～２５のいずれか一項に記載の液体製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
２７． 前記方法が、約１～６０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態２６に記載の方法。
２８． 前記方法が、約２０～４０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態２６に記載の方法。
２９． 前記方法が、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約４０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態２６に記載の方法。
３０． 前記方法が、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１を、前記ヒト患者に週１回投与することを含む、実施形態２６～２９のいずれか一項に記載の方法。
３１． 前記方法が、抗ＴＲＥＭ２抗体を、前記ヒト患者に２週間に１回投与することを含む、実施形態２６～２９のいずれか一項に記載の方法。
３２． 前記方法が、抗ＴＲＥＭ２抗体を、前記ヒト患者に月１回投与することを含む、実施形態２６～２９のいずれか一項に記載の方法。
３３． 前記方法が、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１を、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態２６～３２のいずれか一項に記載の方法。
３４． 抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１のＩＶ注入が、約６０分である、実施形態３３に記載の方法。
３５． 対象におけるｓＴＲＥＭ２のレベルを低減する方法であって、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１を約１～１００ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与することを含む、方法。
３６． 前記ｓＴＲＥＭ２のレベルが、ＶＧＬ１０１を投与する前に評価される、実施形態３５に記載の方法。
３７． 前記ｓＴＲＥＭ２のレベルが、脳脊髄液（ＣＳＦ）中のレベルである、実施形態３５又は３６に記載の方法。
３８． 前記ｓＴＲＥＭ２のレベルが、血清中のレベルである、実施形態３５又は３６に記載の方法。
３９． 前記ｓＴＲＥＭ２のレベルが、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０、約９０％、又は約１００％低減される、実施形態３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
４０． 前記方法が、約１～７５ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記対象に投与することを含む、実施形態３５～３９のいずれか一項に記載の方法。
４１． 前記方法が、約１～６０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態３５～３９のいずれか一項に記載の方法。
４２． 前記方法が、約１～５０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態３５～３９のいずれか一項に記載の方法。
４３． 前記方法が、約１～４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態３５～３９のいずれか一項に記載の方法。
４４． 前記方法が、約１０～６０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態３５～３９のいずれか一項に記載の方法。
４５． 前記方法が、約２０～４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態３５～３９のいずれか一項に記載の方法。
４６． 前記方法が、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態３５～３９のいずれか一項に記載の方法。
４７． 前記方法が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を、前記ヒト患者に週１回投与することを含む、実施形態３５～４６のいずれか一項に記載の方法。
４８． 前記方法が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を、前記ヒト患者に２週間に１回投与することを含む、実施形態３５～４６のいずれか一項に記載の方法。
４９． 前記方法が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を、前記ヒト患者に月１回投与することを含む、実施形態３５～４６のいずれか一項に記載の方法。
５０． 前記方法が、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１を、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態３５～４９のいずれか一項に記載の方法。
５１． 抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１のＩＶ注入が、約６０分である、実施形態５０に記載の方法。
５２． 対象におけるｓＣＳＦ１Ｒのレベルを低減する方法であって、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１を、約１～１００ｍｇ／ｋｇの用量で、前記対象に投与することを含む、方法。
５３． 前記ｓＣＳＦ１Ｒのレベルが、ＶＧＬ１０１を投与する前に評価される、実施形態５２に記載の方法。
５４． 前記ｓＣＳＦ１Ｒのレベルが、脳脊髄液（ＣＳＦ）中のレベルである、実施形態５２又は５３に記載の方法。
５５． 前記ｓＣＳＦ１Ｒのレベルが、血清中のレベルである、実施形態５２又は５３に記載の方法。
５６． 前記ｓＣＳＦ１Ｒのレベルが、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０、約９０％、又は約１００％低減される、実施形態５２～５５のいずれか一項に記載の方法。
５７． 前記方法が、約１～７５ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記対象に投与することを含む、実施形態５２～５６のいずれか一項に記載の方法。
５８． 前記方法が、約１～６０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態５２～５６のいずれか一項に記載の方法。
５９． 前記方法が、約１～５０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態５２～５６のいずれか一項に記載の方法。
６０． 前記方法が、約１～４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態５２～５６のいずれか一項に記載の方法。
６１． 前記方法が、約１０～６０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態５２～５６のいずれか一項に記載の方法。
６２． 前記方法が、約２０～４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態５２～５６のいずれか一項に記載の方法。
６３． 前記方法が、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態５２～５６のいずれか一項に記載の方法。
６４． 前記方法が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を、前記ヒト患者に週１回投与することを含む、実施形態５２～６３のいずれか一項に記載の方法。
６５． 前記方法が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を、前記ヒト患者に２週間に１回投与することを含む、実施形態５２～６３のいずれか一項に記載の方法。
６６． 前記方法が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を、前記ヒト患者に月１回投与することを含む、実施形態５２～６３のいずれか一項に記載の方法。
６７． 前記方法が、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１を、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態５２～６６のいずれか一項に記載の方法。
６８． 抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１のＩＶ注入が、約６０分である、実施形態６７に記載の方法。
６９． 対象においてＴＲＥＭ２と会合又は刺激する方法であって、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１を、約１～１００ｍｇ／ｋｇの用量で、前記対象に投与することを含む、方法。
７０． 前記方法が、約１～７５ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記対象に投与することを含む、実施形態６９に記載の方法。
７１． 前記方法が、約１～６０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態６９に記載の方法。
７２． 前記方法が、約１～５０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態６９に記載の方法。
７３． 前記方法が、約１～４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態６９に記載の方法。
７４． 前記方法が、約１０～６０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態６９に記載の方法。
７５． 前記方法が、約２０～４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態６９に記載の方法。
７６． 前記方法が、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約４０ｍｇ／ｋｇの前記抗ＴＲＥＭ２抗体の用量で、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態６９に記載の方法。
７７． 前記方法が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を、前記ヒト患者に週１回投与することを含む、実施形態６９～７６のいずれか一項に記載の方法。
７８． 前記方法が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を、前記ヒト患者に２週間に１回投与することを含む、実施形態６９～７６のいずれか一項に記載の方法。
７９． 前記方法が、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を、前記ヒト患者に月１回投与することを含む、実施形態６９～７６のいずれか一項に記載の方法。
８０． 前記方法が、ＩＶ注入を介して、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１を、前記ヒト患者に投与することを含む、実施形態６９～７９のいずれか一項に記載の方法。
８１． 抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１の前記ＩＶ注入が、約６０分である、実施形態８０に記載の方法。
８２． ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法であって、約２０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１であり、前記方法が、ＩＶ注入を介して、前記ヒト患者に２８日に１回、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することを含む、方法。
８３． ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法であって、約３０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１であり、前記方法が、ＩＶ注入を介して、前記ヒト患者に２８日に１回、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することを含む、方法。
８４． ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法であって、約４０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１であり、前記方法が、ＩＶ注入を介して、前記ヒト患者に２８日に１回、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することを含む、方法。
８５． ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法であって、約５０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１であり、前記方法が、ＩＶ注入を介して、前記ヒト患者に２８日に１回、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することを含む、方法。
８６． ヒト患者において、軸索スフェロイド及び色素性グリアを有する成人発症白質脳症（ＡＬＳＰ）を治療するための方法であって、約６０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１であり、前記方法が、ＩＶ注入を介して、前記ヒト患者に２８日に１回、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することを含む、方法。
８７． 対象において、ｓＣＳＦ１Ｒのレベルを低減する方法であって、約２０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１であり、前記方法が、ＩＶ注入を介して、前記ヒト患者に２８日に１回、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することを含む、方法。
８８． 対象において、ｓＣＳＦ１Ｒのレベルを低減する方法であって、約３０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１であり、前記方法が、ＩＶ注入を介して、前記ヒト患者に２８日に１回、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することを含む、方法。
８９． 対象において、ｓＣＳＦ１Ｒのレベルを低減する方法であって、約４０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１であり、前記方法が、ＩＶ注入を介して、前記ヒト患者に２８日に１回、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することを含む、方法。
９０． 対象において、ｓＣＳＦ１Ｒのレベルを低減する方法であって、約５０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＴＲＥＭ２抗体を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１であり、前記方法が、ＩＶ注入を介して、前記ヒト患者に２８日に１回、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することを含む、方法。
９１． 対象において、ｓＣＳＦ１Ｒのレベルを低減する方法であって、前記抗ＴＲＥＭ２抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、抗ＴＲＥＭ２抗体ＶＧＬ１０１であり、前記方法が、ＩＶ注入を介して、前記ヒト患者に２８日に１回、前記抗ＴＲＥＭ２抗体を投与することを含む、方法。

【実施例】

【0192】

「Ａｂ－１」などの抗ＴＲＥＭ２抗体は、例えば、ＷＯ２０１８／１９５５０６Ａ１に記載されるように、当業者に既知の方法によって調製することができ、その内容は、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。

【0193】

略称のリスト
λｚ：終末相消失速度定数
ＡＥ：有害事象
ＡＬ：Ｐアルカリホスファターゼ
ＡＬＳＰ：軸索スフェロイド及び色素性グリア
ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＰＯＥ：アポリポタンパク質Ｅ
ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＵＣ０－ｉｎｆ：無限時間（ＡＵＣｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔ／λｚ）に外挿された投与前（時間０）からの、血清又はＣＳＦ濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣ０－ｌａｓｔ：投与前（時間０）から最後の定量可能な濃度の時間（ｔｌａｓｔ）までの、血清又はＣＳＦ濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣｔａｕ：投与間隔にわたる、血清又はＣＳＦ濃度－時間曲線下面積
ＡＵＭＣ：第一モーメント曲線下面積
ＢＭＩ：体格指数
ＣＣＬ２：ケモカインリガンド２
ＣＦＲ：連邦規制準則
ＣＬ：全身クリアランス
Ｃｍａｘ：最大血清／脳脊髄液濃度
ＣＮＳ：中枢神経系
ＣＯＶＩＤ－１９：コロナウイルス疾患－２０１９
ＣＳＦ：脳脊髄液
ＣＳＦ１Ｒ：コロニー刺激因子－１受容体
ＣＴＲ：臨床試験報告書
Ｃ－ＳＳＲＳ：コロンビア自殺重症度評価尺度
トラフ：用量投与前の濃度
ＣＶ％：変動係数％
ＥＣＧ：心電図
ｅＣＲＦ：電子症例報告書フォーム
ＥＲ：緊急室
ＥＯＳ：試験終了
ＦＤＡ：食品医薬品局
ＦＩＨ：ヒト初回投与
ＦＳＨ：卵胞刺激ホルモン
ＧＣＰ：医薬品の臨床試験の実施の基準
ＧＬＰ：医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理規則
ＨＢｓＡｇ：Ｂ型肝炎表面抗原
ＨＩＶ：ヒト免疫不全ウイルス
ＨＳＣＴ：造血幹細胞移植
ＩＢ：治験責任医師のパンフレット
ＩＣＦ：インフォームドコンセントフォーム
ＩＣＨ：医薬品規制調和国際会議
ＩＬ：インターロイキン
ＩＭＰ：治験薬
ＩＮＤ：治験新薬
ＩＰ－１０：１０ｋＤａのインターフェロンガンマ誘導性タンパク質
ＩＲＢ：治験審査委員会
ＩＶ：静脈内
ＭＡＤ：複数回漸増用量
ＭＣＰ－１：単球走化性タンパク質－１
ＭＤＭ：単球由来マクロファージ
ＭｅｄＤＲＡ：規制目的のための国際医薬用語集
ＭＲＴ：平均滞留時間
Ｎ：観察数
Ｎｆｌ神経フィラメント軽鎖
ＮＨＰ：非ヒト霊長類
ＮＯＡＥＬ：無毒性量
ＰＣＲ：ポリメラーゼ連鎖反応
ＰＤ：薬力学
ＰＩ：治験責任医師
ＰＫ：薬物動態
ＰＴ：好ましい用語
ｑ７ｄ：７日に１回
ＲＲ：呼吸数
ＲｏＡＵＣ０－ｔａｕ：蓄積比、ＡＵＣ０－ｔａｕ（最終投与）をＡＵＣ０－ｔａｕ（初回投与）で除算する
ＲｏＣｍａｘ：蓄積比、最終投与時のＣｍａｘを１日目のＣｍａｘで除算する
ＲＴ－ＰＣＲ：逆転写ポリメラーゼ連鎖反応
ＳＡＤ：単回漸増用量
ＳＡＥ：重篤な有害事象
ＳＡＰ：統計解析計画
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：重度急性呼吸器症候群コロナウイルス２
ＳＤ：標準偏差
ＳＩＤ：被験者識別
ＳＭ：安全マージン
ＳＯＰ：標準作業手順書
ＳＲＣ：安全性審査委員会

【数1】

Ｔｍａｘ：最大血清／脳脊髄液濃度の時間
ＴＲＥＭ２：骨髄細胞上に発現されるトリガー受容体２
Ｖｓｓ：定常状態での分布容積
Ｖｚ：分布容積
ＷＨＯ：世界保健機関
ＷＯＣＢＰ：妊娠可能な女性
実施例１． 健康な成人における抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の安全性、忍容性、薬物動態を評価するための、第Ｉ相、ヒト初回投与、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回及び複数回漸増静脈内投与試験
１． 目的：
主目的：
・ 健康な成人参加者における、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の、単回及び複数回漸増静脈内（ＩＶ）投与の、安全性及び忍容性を決定すること。
副目的：
・ 健康な成人参加者における、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」 ＩＶの、単回投与及び複数回投与血清薬物動態（ＰＫ）を特徴付けること。
・ 健康な成人参加者における、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の、単回及び複数回漸増ＩＶ投与の、免疫原性を評価すること。
・ 単回投与及び複数回投与後の、脳脊髄液（ＣＳＦ）中の抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」のＰＫを評価すること。
探索的目的：
・ 将来の開発のための、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の作用機序を知らせ得る、血清及びＣＳＦ中の薬力学（ＰＤ）バイオマーカーを探索すること。
・ アポリポタンパク質Ｅ４遺伝子型が、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」に対する、差次的応答を付与するかを探索すること。
・ 健康な日本人成人参加者における、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の、単回漸増ＩＶ投与の、安全性及び忍容性を決定すること。
・ 健康な日本人成人参加者における、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」 ＩＶの、単回投与ＰＫを特徴付けること。
２． デザイン：

【0194】

これは、健康な成人参加者にＩＶ投与される、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の、安全性、忍容性、免疫原性、ＰＫ、及びＰＤを評価するための、２パートからなる、ヒト初回投与（ＦＩＨ）、第Ｉ相、無作為化、単施設、二重盲検（スポンサーオープン）、プラセボ対照、用量漸増試験である。

【0195】

パートＡは、約４０人の健康な成人参加者における、単回投与漸増（ＳＡＤ）試験である。本試験には、５つのコホート（コホート１Ａ～５Ａ）が含まれる。パートＡは、５つの異なる用量レベルで、６０分間にわたってＩＶ注入として投与される、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の単回投与を評価する。コホート１Ａ～５Ａの用量は、１、３、１０、２０、及び４０ｍｇ／ｋｇであり、用量は、進行中の評価に基づいて調整され得る。２つの追加の任意コホート（コホート６Ａ及び７Ａ）を含める選択肢があり、コホート６Ａは、最大許容曝露量６０ｍｇ／ｋｇ未満で投与され、コホート７Ａは、日本人コホートである。本試験のこのパート中の用量は、試験が進行するにつれて、治験依頼者によって決定される。安全性、ＰＫ、及びＰＤデータを、評価する。
（ａ）センチネル投与は、全てのＳＡＤコホートに対して計画される。各コホートの最初の２人の参加者は、１人の参加者が抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を受け、１人の参加者がプラセボを受けるように、無作為化され、試験治療を投与される。残りの６人の健康な成人参加者は、５：１（抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」：プラセボ）の比率で無作為化される。コホート内の残りの６人の参加者は、治験責任医師が、各コホートの最初の２人の参加者について、投与後４８時間までの安全性データをレビューするまで、試験治療を投与されない。コホートを用量漸増様式で順次試験し、利用可能なＰＫ／ＰＤデータ、及び少なくとも７日間の安全性データを、次のコホートへの漸増前にレビューする。用量漸増の安全性レビューを開始するために、コホート当たり、最後の投与から少なくとも７日後に、少なくとも６人の参加者がいる必要がある。中止又は脱落する参加者は、治験依頼者の裁量で置き換えられる。
（ｂ）（任意）３６時間の連続ＣＳＦ試料収集のために、コホート２Ａ～５Ａ、及び任意選択的なコホート６Ａの参加者を、腰椎くも膜下腔に移植された留置カテーテルで準備する。ＣＳＦ採取の時点は、ＰＫ時点に対応する。
（ｃ）各参加者の総試験期間は、スクリーニング、入院（－２日目）、及び最大２８日間のベースライン評価の期間、１日の治療期間、並びに１日目の来院から試験終了（ＥＯＳ）来院までの８４日間のフォローアップ期間を含む、約１１３日である。

【0196】

パートＢは、約１６人の健康な成人参加者における、反復投与漸増（ＭＡＤ）試験である。２つのコホートを、試験のパートＢについて計画する（コホート１Ｂ及び２Ｂ）。コホート１Ｂ及び２Ｂは、８人の健康な成人参加者を無作為化して、試験中に６：２の比率で、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」又はプラセボのいずれかの、３回のＩＶ投与を受ける。パートＢにおける、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」又はプラセボの用量投与は、２８日毎に行われ、定常状態に到達するために、合計３回の注入が必要であると仮定する。任意選択的なコホート３Ｂは、６人の参加者を含み、その全てが抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」のＩＶ投与を受ける、コホート２Ｂと並行して登録され得る（コホート２Ｂについて選択された用量以下で）。コホート３Ｂの参加者は、１日目（投与前）、５８／５９日目、６４日目（６３日目の入院）、８５日目（８４日目の入院）、及び１０３日目（１０２日目の入院）に腰椎穿刺を介して、長期ＣＳＦ採取を受ける。追加のコホート（コホート４Ｂ）を含める選択肢があり、８人の参加者は、６：２の比率（６０ｍｇ／ｋｇ）で、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」又はプラセボのいずれかのＩＶ投与を受ける。試験のこのパート中の用量は、試験が進行するにつれて決定される。安全性、ＰＫ、及びＰＤデータを評価する。
（ａ）センチネル投与は、試験のパートＢには使用されない。ＭＡＤで意図される曝露のレベルは、パートＡの単回投与として、健康な成人参加者において、安全かつ忍容性良好であることが以前に示されている。コホートは、利用可能なＰＫ／ＰＤデータ、及び次のコホートへの漸増前にレビューされた試験薬の最終投与後少なくとも７日間の安全性データを用いて、用量漸増様式で順次試験される。用量漸増の安全性レビューを開始するために、コホート当たり、最後の投与から少なくとも７日後に、少なくとも６人の参加者がいる必要がある。中止又は脱落する参加者は、治験依頼者の裁量で置き換えられる。
（ｂ）ＣＳＦ試料採取については、全てのコホートの参加者は、１日目（投与前ＣＳＦ採取）、及び５８／５９日目（第三の投与後２４時間～４８時間）に、腰椎穿刺を受ける。コホート３Ｂの参加者は、上記のように、腰椎穿刺を介して、長期ＣＳＦ採取を受ける
。
（ｃ）各参加者の総試験期間は、スクリーニング、入院（－２日目）、及び最大２８日間のベースライン評価のための期間、５７日間の治療期間、並びに最後の投与来院（５７日目）からＥＯＳ来院までの８４日間のフォローアップ期間を含む、約１６９日である。
参加者数

【0197】

約５４～９６人の健康な成人参加者を、登録する。

【0198】

パートＡ：４０～５６人の健康な成人参加者。
５つの用量コホートにわたる約４０人の健康な成人参加者。追加の１６人の健康な成人参加者を、２つの追加の任意選択的なコホートに登録してもよい。これには、コホート７Ａの８人の日本人参加者が含まれる。

【0199】

パートＢ：１６～３０人の健康な成人参加者。
２つの用量コホートの約１６人の健康な成人参加者。追加の１４人の健康な成人参加者を、２つの追加の任意選択的なコホートに登録してもよい。
選択基準：

【0200】

以下の基準を満たす参加者は、治験への参加に適格であるとみなされる。
１． 参加者は、スクリーニング来院手順のいずれかを実施する前に、本試験に参加することに自発的に同意し、治験審査委員会（ＩＲＢ）が承認したインフォームドコンセントに署名する。
２． スクリーニング来院時に、１８～５５歳の間（両端含む）の男性及び女性。
３． 女性参加者は、生殖に関する選択基準に適合する場合、適格とみなされる。
４． スクリーニング来院及び／又は入院時（－２日目）に、履歴（過去１年間にわたるニコチン使用なし）及び陰性尿中コチニン検査によって決定される、非喫煙者（又は蒸気を含む他のニコチン／たばこ使用）。
５． スクリーニング来院時に、１８．５～３０．０ｋｇ／ｍ２（両端含む）の体格指数（ＢＭＩ）。
６． 治験前の医学的評価（病歴、身体検査、バイタルサイン、１２誘導心電図［ＥＣＧ］、及び臨床検査評価）によって決定される、治験責任医師（ＰＩ）によって健康であるとみなされること。
７． スクリーニング来院及び入院時（－２日目）に、バイタルサイン（収縮期及び拡張期血圧及び脈拍数）が評価される。バイタルサインが範囲外である場合（スクリーニング来院及び入院時［－２日目］）、治験責任医師は、２つの追加のバイタルサインセットを取得し得る。バイタルサインが、これら３つの連続的な評価の各々で範囲外であり、治験責任医師の判断により臨床的に関連性があるとみなされる場合、参加者は、試験参加に適格ではない。
８． 以下は、任意選択的なコホート７Ａの日本人参加者に適用される。日本人参加者として適格であるためには、参加者は以下の基準を満たす必要がある：
・ 第１世代日本民族起源である：
・ 日本生まれである
・ 両親と祖父母が民族的に日本人であり、日本生まれである
・ 日本を離れてから生活習慣に著しい変化はない
・ ＜１０年、日本国外である
除外基準：

【0201】

以下の基準の１つ以上を満たす参加者は、治験への参加に適格とはみなされない。
１． 参加者は、ＰＩ又は被指名人によって決定される、心血管障害、呼吸器障害、肝臓障害、腎臓障害、胃腸障害、内分泌障害、神経学的障害、免疫障害、又は精神障害（複数可）の、臨床的に有意な既往歴又は証拠を有する。
２． 参加者は、入院（－２日目）前１２０日以内に、モノクローナル抗体療法を投与されている。
３． 参加者は、ＰＩの意見により、参加者が治験に参加するのに適さない、同時の疾患又は状態を有する。
４． 参加者は、登録の２年以内に、アルコール及び／又は違法薬物乱用歴を有する。
５． 参加者は、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎抗体、又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体について、陽性検査を有する。
６． 参加者は、スクリーニング来院又は入院時（－２日目）に、エタノールの尿検査が陽性である。
７． 参加者は、スクリーニング来院又は入院時（－２日目）に、尿薬物（例えば、コカイン、アンフェタミン、バルビツール酸塩、オピエート、ベンゾジアゼピン、及びカンナビノイド）、及びコチニン検査が陽性である。
８． 女性参加者は、授乳中であるか、又はスクリーニング来院若しくは入院時（－２日目）に、血清妊娠検査が陽性である女性参加者である。
９． 参加者は、入院（－２日目）の前２か月（５６日）以内に、血液（＞５００ｍＬ）又は血液産物を提供した。
１０． 参加者は、入院（－２日目）の前３０日以内、又は５半減期以内のいずれか長い方で、治験薬が投与された。
１１． 参加者は、治験薬、他の治療用モノクローナル抗体、又は賦形剤のいずれか、又は類似の化学構造を有する医薬品に対する、過敏症の既往を有する。
１２． 参加者は、治験実施計画書の要件、指示、及び治験関連の制限、治験の性質、範囲、及び起こり得る結果を、理解することができない。
１３． 参加者は、治験実施計画書の要件、指示、及び治験関連の制限、例えば、非協力的な態度、フォローアップ来院のための帰還不能、及び治験完了の不可能性を、遵守する可能性が低い。
１４． 参加者は、過去にこの治験に登録されている。
１５． 治験へのボランティアの意欲が、正当かどうかにかかわらず、参加に関連する利益、又は参加を拒否した場合の階層の上級メンバーからの報復的応答の予期によって不当に影響を受け得る、個人として定義される、脆弱な参加者（例えば、抑止中の人、未成年者、及び同意を与えることができない人）。
１６． 参加者は、入院前（－２日目）に、重度急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に対する、陽性逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）検査を有する。
１７． 参加者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染と一致する、臨床徴候及び症状、例えば、発熱、乾燥咳、呼吸困難、喉の痛み、疲労、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による臨床検査により確認された急性感染を有する。
１８． コロナウイルス疾患２０１９の、重度の経過を経た参加者（ＣＯＶＩＤ－１９、体外膜酸素化、機械的に換気された集中治療室滞在）。
１９． 参加者は、ＣＯＶＩＤ－１９の症状を有するか、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２について陽性と試験された人への、最近（臨床ユニットへの入院［－２日目］前１４日以内）の曝露を有した。
２０． 参加者は、ＣＯＶＩＤ－１９患者が治療されている医療施設に、最近（臨床ユニットへの入院［－２日目］前１４日以内）来院した。
２１． 参加者は、臨床ユニットへの入院前１４日以内に、ＣＯＶＩＤ－１９ワクチンの最終投与を受けている（すなわち、入院の少なくとも１４日前にワクチン接種を完了していなければならない）。
ＣＳＦ参加者の除外基準：
以下の基準のうちの１つ以上を満たす参加者は、ＣＳＦ評価に適格とはみなされない。
２２． ＣＳＦ採取中に使用される麻酔薬若しくは誘導体、又は腰椎穿刺の領域を準備するために使用される任意の薬剤に対する過敏症。
２３． 臨床ユニットへの入院（－２日目）前３０日以内の、以前のＣＳＦ採取。
２４． 試験中の参加者の参加又はＣＳＦ採取を妨げるであろう、治験責任医師の意見における、脊椎変形、腰椎大手術、臨床的に意義のある背痛、臨床的に意義のある異常なＸ線、及び／又は損傷の既往。
２５． 腰椎穿刺注射部位で、進行中の皮膚感染症。
２６． スクリーニング時に、正常基準範囲外の、臨床的に有意な凝固検査値（プロトロンビン時間／国際標準化比、部分トロンボプラスチン時間）。
評価基準：

【0202】

主要エンドポイント：
・ 有害事象（ＡＥ）、臨床検査、及びバイタルサイン測定によって評価される、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の安全性及び忍容性。

【0203】

副次的エンドポイント：
・ 単回投与及び反復投与、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」血清ＰＫパラメータ：例えば、投与前（時間０）から最終定量可能濃度の時間（ｔｌａｓｔ）までの血清又はＣＳＦ濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、無限時間（ＡＵＣｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔ／λｚ）に外挿された投与前（時間０）からの血清又はＣＳＦ濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）、最大血清／脳脊髄液濃度（Ｃｍａｘ）、最大血清／脳脊髄液濃度の時間（Ｔｍａｘ）、終末消失半減期（ｔ１／２）、全身クリアランス、定常状態での分布の体積、平均滞留時間、投与間隔にわたる血清又はＣＳＦ濃度－時間曲線下面積、用量投与前の濃度、蓄積比（最終用量でのＣｍａｘを１日目のＣｍａｘで割った値、及びＡＵＣ０－ｔａｕ［最終用量］をＡＵＣ０－ｔａｕ［第一の用量］で割った値）。
・ 単回投与、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」ＣＳＦ ＰＫパラメータ：例えば、反復用量投与後、１日目及び５８／５９日目、又は１日後及び５８／５９日後の、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０－ｉｎｆ， ＡＵＣ０－ｌａｓｔ、λｚ、ｔ１／２、及び抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」ＣＳＦ濃度。
・ 抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の単回投与及び反復投与後の、抗薬剤抗体レベルの特徴付け

【0204】

探索的エンドポイント：
・ ＣＳＦ及び血清中の、探索的ＰＤバイオマーカー（例えば、骨髄細胞上に発現される可溶性トリガー受容体２［ｓＴＲＥＭ２］バイオマーカー、１０ｋＤａのインターフェロンガンマ誘導性タンパク質［ＩＰ－１０］、単球走化性タンパク質－１［ＭＣＰ－１］、コロニー刺激因子－１受容体［ｓＣＳＦ１Ｒ］）、及びニューロフィラメント軽鎖［ＮｆＬ］）の、ベースラインからの変化。
・ 単回投与を受ける用量コホート内の、ＡＥ／重篤な有害事象（ＳＡＥ）を報告する、日本人参加者の数及び割合。
・ 日本人参加者における、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」単回投与血清ＰＫパラメータ。
統計的方法：

【0205】

サンプルサイズに関する考慮事項
このサンプルサイズは、臨床判断に基づいて選択され、統計的検出力の計算に基づいて選択されない。正式なサンプルサイズの計算は、実施されなかった。参加者の数は、実現可能性に基づいて選択されたのであり、研究目的を満たすのに十分であるとみなされる。

【0206】

データプレゼンテーション／記述統計
全ての人口統計学的データ、安全性データ、及びＰＫ／ＰＤデータを、必要に応じて、コホート、民族、及び来院／時間による記述統計量を使用して、表形式で列挙し、要約する。ＰＫデータ（血清及びＣＳＦ）も、必要に応じてグラフで表示される。ＡＥの数及びパーセンテージは、器官別大分類、及び好ましい用語によって表にされ、コホート及び民族による分解を伴う。
中間結果：
概要

【0207】

試験は、１、３、１０、２０、３０、若しくは４０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」（ｎ＝６８）、又はプラセボ（ｎ＝１４）のいずれかを投与された、現在まで８２人の健康なボランティアを登録している。抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、投与されたＳＡＤコホート及びＭＡＤコホートの両方にわたって、安全かつ忍容性良好であることが見出された。
・ 全ての有害事象（ＡＥ）は、１件の中等度のＡＥを除き重症度が軽度であり、全てのＡＥは介入なしで消失した。これまでに重篤な有害事象は報告されていない。
・ 抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、好ましい半減期及び脳浸透を伴う、用量比例ＰＫを示した。
・ 抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、脳脊髄液（ＣＳＦ）中のｓＴＲＥＭ２のレベルにおける、用量依存性の持続的な減少を達成し、標的関与の証拠を示した。２０ｍｇ／ｋｇの反復投与は、ｓＴＲＥＭ２レベルの堅牢な減少と関連し、減少は、第三の及び最終用量の２８日後に依然として観察された。抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、臨床現場におけるＴＲＥＭ２関与の持続性を示すことが報告されている、最初の抗体である。
・ 抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」は、反復投与後に、ＣＳＦ中のｓＣＳＦ１Ｒレベルの持続的な増加を示す。
・ 用量漸増は、健康なボランティアにおける第Ｉ相試験で継続し、オーストラリアで開始するために、６０ｍｇ／ｋｇコホートが除去される。

【0208】

各二重盲検コホートでは、８名の対象は、無作為化されて、ＳＡＤ部分においては、１、３、１０、２０、３０、又は４０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」又はプラセボの単回ＩＶ投与を、及びＭＡＤコホートにおいては、２８日毎に２０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」又はプラセボを合計３回投与で受けた。更に、ＣＳＦの採取のために、試験の非盲検部分が実施される。３、１０、又は２０ｍｇ／ｋｇのＶＧＬ１０１の単回ＩＶ投与を受ける１つのＣＳＦ ＳＡＤコホート、及び２８日毎に２０ｍｇ／ｋｇのＶＧＬ１０１の合計３回の薬剤投与を受ける１つのＣＳＦ ＭＡＤコホートについて、予備的安全性及び忍容性データが利用可能である。
安全性及び忍容性

【0209】

コホート全体では、１件の中等度のＡＥ及び介入なしで消失した全てのＡＥを除いて、全てのＡＥは軽度であった。バイタルサイン、ＥＣＧ、又は臨床検査パラメータに、重篤なＡＥ（ＳＡＥ）又は臨床的に意義のある異常の報告はなかった。
単回漸増用量薬物動態（ＰＫ）
図１は、ＳＡＤコホートからの血清ＰＫデータを示す。２８日間、最大３０ｍｇ／ｋｇの用量、並びに、８４日間、１、３、１０、及び２０ｍｇ／ｋｇの用量が評価されている。最大３０ｍｇ／ｋｇまでの全ての利用可能な用量は、変動性が低い線形ＰＫ及び用量比例ＰＫを示す。
反復漸増用量薬物動態（ＰＫ）

【0210】

図２は、２０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」を２８日毎に合計３回の注入で投与した、第一のＭＡＤコホートからの血清ＰＫデータを示す。データは、約２７日の半減期を示し、第三の投与と第四の投与との間で定常状態が達成され、毎月の投与レジメンを支持する。

【0211】

抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の脳浸透は、０．１～０．２％である。
薬力学

【0212】

前臨床研究に基づいて、ＴＲＥＭ２受容体の会合のための近位バイオマーカーである、可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）のレベルの減少が予測された。図３Ａは、３、１０、及び２０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の単回ＩＶ投与を投与された、健康なボランティアの１８人における、ＣＳＦ ｓＴＲＥＭ２に対する抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の効果を示す。ベースラインを超えるｓＴＲＥＭ２の用量依存的な低減があり、ｓＴＲＥＭ２低減は、１０及び２０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の単回投与の２週間後に、統計的に有意であった。

【0213】

図３Ｂは、２８日毎に１回投与された２０ｍｇ／ｋｇでの３回のＩＶ投与後の、ｓＴＲＥＭ２に対する抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の効果を示す。ｓＴＲＥＭ２のＣＳＦレベルを、第三の及び最終投与後の、ベースライン（投与前）、４８時間、及び２８日後に評価した。これらのデータは、特に４８時間時点で単回投与よりも大きい大きさ及び低い変動性で、２０ｍｇ／ｋｇでの抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」の反復投与後の、投与前ベースラインを超えるｓＴＲＥＭ２の統計的に有意な減少を示す。同様に、ｓＴＲＥＭ２低減は、第三の投与及び最終投与後の２８日間持続し、単回用量よりも変動性が少ない。これらのデータは、２８日間の、反復投与後の、ヒトにおける、抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」による標的会合の持続性の証拠としての役割を果たす。

【0214】

可溶性ＣＳＦ１Ｒ（ｓＣＳＦ１Ｒ）は、ｓＴＲＥＭ２及びミクログリア活性化の下流にある、標的会合の別のバイオマーカーである。前臨床データに基づき、ＣＳＦ中のｓＣＳＦ１Ｒレベルの増加が予想された。図４Ａ－４Ｂは、ｓＴＲＥＭ２で観察されたのと同様に、それぞれ単回投与及び反復投与後の抗ＴＲＥＭ２抗体「Ａｂ－１」によるｓＣＳＦ１Ｒ及び標的会合の増加を示す。反復投与では、変動性の減少が再び観察された。
＊ ＊ ＊

【0215】

本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態について説明してきたが、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために、本発明者らの基本的な実施例を変更してもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表された特定の実施形態によってではなく、本出願及び特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【配列表】

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【国際調査報告】