特表 2024-540673 関節リウマチの治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】関節リウマチの治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/402 20060101AFI20241024BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20241024BHJP

【ＦＩ】

A61K31/402

A61K31/519

A61P43/00 121

A61P29/00 101

A61P19/02

A61K9/10

A61K9/14

A61K9/20

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2024531608

(86)(22)【出願日】2022-11-29

(85)【翻訳文提出日】2024-06-17

(86)【国際出願番号】 EP2022083624

(87)【国際公開番号】W WO2023094692

(87)【国際公開日】2023-06-01

(31)【優先権主張番号】21211179.3

(32)【優先日】2021-11-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520486395

【氏名又は名称】シナクト ファーマ エーピーエス

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ヨナセン，トーマス エンゲルブレヒト ノルドキルド

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA22

4C076AA29

4C076AA36

4C076BB01

4C076BB04

4C076CC09

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC05

4C086CB09

4C086GA13

4C086GA14

4C086GA15

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA23

4C086MA35

4C086MA43

4C086MA52

4C086NA06

4C086NA14

4C086ZA96

4C086ZB15

4C086ZC75

(57)【要約】

関節リウマチの治療のための、ＭＴＸと式（Ｉ）の化合物の最適化された投与量を含む併用療法が提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

パーツキットであって、
ａ． 毎日（１日１回など）投与のための、４１．５ｍｇを超える、例えば少なくとも約５０ｍｇ、例えば少なくとも約６２ｍｇ、例えば少なくとも７５ｍｇの式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（それらの互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体、
及び
ｂ． 週１回投与のための、５～３０ｍｇのメトトレキサート（ＭＴＸ）、
を含む、前記パーツキット。

【請求項2】

ｃ． 葉酸、例えば、１週間あたり投与量約１～約１０ｍｇの葉酸、例えば１週間あたり投与量約５ｍｇの葉酸、例えば１週間あたり投与量少なくとも５ｍｇの葉酸
をさらに含む、請求項１に記載のパーツキット。

【請求項3】

前記葉酸が週１回投与用であるか、または前記葉酸が毎日の投与用である、請求項２に記載のパーツキット。

【請求項4】

前記パーツキットが関節リウマチの治療に使用される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット。

【請求項5】

関節リウマチの治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物：

【化2】

（それらの互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体
であって、
前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される、前記使用するための化合物。

【請求項6】

関節リウマチの治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）と式（Ｉ）の化合物：

【化3】

（それらの互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体
との組み合わせであって、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される、前記使用するための組み合わせ。

【請求項7】

前記化合物が、｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン及び（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、またはその薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項8】

前記薬学的に許容される誘導体が、無機酸または有機酸の薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項9】

前記化合物が、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、またはその薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項10】

前記有機酸が、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、Ｌ－乳酸またはＤＬ－乳酸などの乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ－マンデル酸などのマンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ－アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、馬尿酸、２－オキソグルタル酸または３－オキソグルタル酸などのオキソグルタル酸、グルタル酸、及びアジピン酸からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項11】

前記有機酸が酢酸、コハク酸、酒石酸、またはプロピオン酸からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項12】

前記有機酸が酢酸及びコハク酸からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項13】

前記有機酸が酢酸である、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項14】

前記有機酸がコハク酸である、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項15】

前記無機酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、及び硝酸からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項16】

前記化合物が、｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン酢酸塩及び（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン酢酸塩からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項17】

前記化合物が、｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジンコハク酸塩及び（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジンコハク酸塩からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項18】

前記化合物が、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン酢酸塩及び（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジンコハク酸塩からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項19】

前記化合物が、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン酢酸塩である、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項20】

前記化合物が、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジンコハク酸塩である、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項21】

前記化合物が、非晶質形態及び多形体（結晶形態）を含む、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項22】

前記化合物が、１日４１．５ｍｇを超える投与量（前記遊離塩基として計算）で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項23】

前記化合物が、少なくとも４２ｍｇ、例えば少なくとも４３ｍｇ、例えば少なくとも４４ｍｇ、例えば少なくとも約４５ｍｇ、例えば少なくとも約４６ｍｇ、例えば少なくとも約４７ｍｇ、例えば少なくとも約４８ｍｇ、例えば少なくとも約４９ｍｇ（前記遊離塩基として計算）の投与量で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項24】

前記化合物が、少なくとも１日約５０ｍｇの投与量（前記遊離塩基として計算）で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項25】

前記化合物が、少なくとも１日約６２ｍｇの投与量（前記遊離塩基として計算）で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項26】

前記化合物が、少なくとも１日約７５ｍｇの投与量（前記遊離塩基として計算）で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項27】

前記化合物が、１日あたり４１．５ｍｇ超～１日あたり約２５０ｍｇ（前記遊離塩基として計算）、例えば、１日あたり約４２～約４５ｍｇ、１日あたり約４５～約５０ｍｇ、約５０～約５５ｍｇ、約５５～約６０ｍｇ、約６０～約６２ｍｇ、約６２～約６５ｍｇ、約６５～約７０ｍｇ、例えば、１日あたり約７０～約７５ｍｇ、約７５～約８０ｍｇ、約８０～約８３ｍｇ、約８３～約８５ｍｇ、約８５～約９０ｍｇ、約９０～約９５ｍｇ、約９５～約１００ｍｇ、約１００～約１２５ｍｇ、約１２５～約１５０ｍｇ、約１５０～約１６６ｍｇ、約１６６～約１７５ｍｇ、約１７５～約２００ｍｇ、例えば１日あたり約２００～約２５０ｍｇ（前記遊離塩基として計算）の１日投与量で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項28】

前記化合物が、少なくとも１日８３ｍｇの投与量（前記遊離塩基として計算）で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項29】

前記化合物が酢酸塩であり、少なくとも１日約７５ｍｇの投与量（前記酢酸塩として計算）で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項30】

前記ＭＴＸが、メトトレキサート（全身）、メトトレキサート（経口）、メトトレキサート錠剤、メトトレキサート経口液、メトトレキサート（注射剤）、メトトレキサートナトリウム、メトトレキサートＬＰＦナトリウム、トレキサール（Ｔｒｅｘａｌｌ）（Ｘａｔｍｅｐ）、リウマトレックス、ラスヴォ（Ｒａｓｕｖｏ）、オトレックスアップ（Ｏｔｒｅｘｕｐ）、オールトレックス（Ａｌｌｔｒｅｘ）、ベルトラックス（Ｂｅｌｔｒａｘ）、ビオトレキサート（Ｂｉｏｔｒｅｘａｔｅ）、カジトレックス（Ｃａｄｉｔｒｅｘ）、カージトレックス（Ｃａｒｄｉｔｒｅｘ）、サイトトレックス（Ｃｙｔｏｔｒｅｘ）、ダーモトレックス（Ｄｅｒｍｏｔｒｅｘ）、フォリトラックス（Ｆｏｌｉｔｒａｘ）、ＨＩ－トレックス（ＨＩ－Ｔｒｅｘ）、イムトレックス（Ｉｍｕｔｒｅｘ）、メレックス（Ｍｅｒｅｘ）、メトシップ（Ｍｅｔｈｏｃｉｐ）、メトレックス（Ｍｅｔｈｏｒｅｘ）、メトトレキサート、メトレックス（Ｍｅｔｏｒｅｘ）、メトレックス（Ｍｅｔｒｅｘ）、メキサート（Ｍｅｘａｔｅ）、ＭＴＸ－Ｋｏｒｅａ、ネオトレキサート（Ｎｅｏｔｒｅｘａｔｅ）、ニドトレックス（Ｎｉｄｔｒｅｘ）、オンコトレックス（Ｏｎｃｏｔｒｅｘ）、オノトレックス（Ｏｎｏｔｒｅｘ）、プラストメット（Ｐｌａｓｔｏｍｅｔ）、レムトレックス（Ｒｅｍｔｒｅｘ）、レックストップ（Ｒｅｘｔｏｐ）、ロキサート（Ｒｏｘａｔｅ）、テバトレックス（Ｔｅｖａｔｒｅｘ）、スロテックス（Ｔｈｒｏｔｅｘ）、トレックス（Ｔｒｅｘ）、ティクシレム（Ｔｈｉｘｉｌｅｍ）、ヴィブジ（Ｖｉｂｚｉ）、ゼクサート（Ｚｅｘａｔｅ）からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項31】

前記ＭＴＸが、約５ｍｇ～約３０ｍｇの投与量で週１回投与される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項32】

前記ＭＴＸが、週１回約５ｍｇ、例えば週１回約７．５ｍｇ、例えば週１回約１０ｍｇ、例えば週１回約１５ｍｇ、例えば週１回約２０ｍｇ、例えば週１回約２５ｍｇ、例えば週１回約３０ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項33】

前記ＭＴＸが、約１０ｍｇ～約２５ｍｇの投与量で週１回投与される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項34】

前記化合物が葉酸またはその同等物とともに投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項35】

葉酸またはその同等物を投与する１つ以上のステップをさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項36】

１週間あたり約１～１０ｍｇの葉酸、例えば１週間あたり約５ｍｇの葉酸、例えば１週間あたり少なくとも５ｍｇの葉酸を投与することをさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項37】

前記葉酸が週１回投与されるか、または前記葉酸が毎日の投与量で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項38】

ＭＴＸ及び前記化合物による治療が本質的に同時に開始される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項39】

ＭＴＸによる治療が前記化合物による治療の前に開始される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項40】

前記関節リウマチの対象が、前記化合物による治療を開始する前には、ＭＴＸ治療を受けたことがない、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項41】

１つ以上のアミノトランスフェラーゼの上昇が低減または解消され、例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ／アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＡＴ）の上昇が低減または解消される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項42】

１つ以上のアミノトランスフェラーゼのＭＴＸ誘発性上昇が低減または解消され、例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ／アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＡＴ）のＭＴＸ誘発性上昇が低減または解消される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項43】

アミノトランスフェラーゼ、例えばアラニンアミノトランスフェラーゼ／アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＡＴ）のＭＴＸ誘発性上昇が起こらない、及び／または観察されない、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項44】

１つ以上のアミノトランスフェラーゼの上昇、例えば１つ以上のアミノトランスフェラーゼ、例えばＡＬＡＴのＭＴＸ誘発性上昇が３％未満である、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項45】

１つ以上のアミノトランスフェラーゼの上昇、例えば１つ以上のアミノトランスフェラーゼ、例えばＡＬＡＴのＭＴＸ誘発性上昇が６％未満である、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項46】

１つ以上のアミノトランスフェラーゼの上昇、１つ以上のアミノトランスフェラーゼ、例えばＡＬＡＴのＭＴＸ誘発性上昇が、約０％、例えば約１％以下、例えば約２％以下、例えば３％未満、例えば約３％以下、例えば約４％以下、例えば約５％以下、例えば約６％未満、例えば約６％以下である、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項47】

アミノトランスフェラーゼ、例えばアラニンアミノトランスフェラーゼ／アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＡＴ）の上昇が起こらず、及び／または観察されず、あるいは本質的に起こらず、及び／または本質的に観察されない、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項48】

前記関節リウマチが重度の活動性関節リウマチである、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項49】

前記関節リウマチがＣＤＡＩ＞２２の関節リウマチである、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項50】

前記関節リウマチが活動性関節疾患を伴う早期関節リウマチである、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項51】

前記関節リウマチが、ＭＴＸの漸増投与を開始する重度の活動性関節リウマチ（ＣＤＡＩ＞２２）と新たに診断された対象である、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項52】

前記関節リウマチが、ＭＴＸ療法に対する応答が不十分（ＩＲ）である関節リウマチ（ＲＡ）と新たに診断された対象である、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項53】

前記関節リウマチが、ＭＴＸ療法に対する応答が不十分である対象における関節リウマチである、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項54】

前記関節リウマチがＤＭＡＲＤ－応答不十分関節リウマチである、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項55】

治療中及び／または治療後の前記対象のＣＤＡＩスコアが、前記対象のＣＤＡＩにおいて５ポイントの減少、例えば１０ポイントの減少、例えば１５ポイントの減少をもたらす、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項56】

前記ＣＤＡＩスコアが、少なくとも２ポイント、例えば少なくとも３ポイント、例えば少なくとも４ポイント、例えば少なくとも５ポイント、例えば少なくとも６ポイント、例えば少なくとも７ポイント、例えば少なくとも８ポイント、例えば少なくとも９ポイント、例えば少なくとも１０ポイント、例えば少なくとも１１ポイント、例えば少なくとも１２ポイント、例えば少なくとも１３ポイント、例えば少なくとも１４ポイント、例えば少なくとも１５ポイント、例えば少なくとも１６ポイント、例えば少なくとも１７ポイント、例えば少なくとも１８ポイント、例えば少なくとも１９ポイント、例えば少なくとも２０ポイント減少する、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項57】

減少した前記ＣＤＡＩスコアが治療開始後２週目に示されるか、または治療開始後４週目に示されるか、または治療期間の終了時に示されるか、または治療開始後５週目に示されるか、または最後の投与後１週間の追跡時に示される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項58】

前記関節リウマチが５．１を超えるＤＡＳ２８スコアの関節リウマチである、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項59】

前記化合物が、経口製剤などの医薬組成物または医薬製剤に製剤化されている、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項60】

前記化合物が、懸濁液用の粉末などの粉末として製剤化されている、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項61】

前記化合物がアルカリ性経口懸濁液などの経口懸濁液として製剤化されている、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項62】

前記化合物が固形経口製剤、例えば固形経口剤形に製剤化されている、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項63】

前記化合物が、即時放出錠剤などの錠剤に製剤化されている、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項64】

前記経口製剤が、前記化合物を胃区画（または胃）に送達または放出し、例えば、前記化合物を主に（ｐｒｉｍａｒｉｌｙ）または主に（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ）前記胃区画（または胃）に送達または放出する、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項65】

前記経口製剤が、前記胃区画内で前記化合物の約６５％～約８０％以上、例えば、前記胃区画内で前記化合物の約６５％以上、例えば約７０％以上、例えば約７５％以上、例えば約８０％以上、例えば約８５％以上、例えば約９０％以上、例えば前記化合物の約９５％以上を送達または放出する、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項66】

前記化合物の約６５％以上、例えば前記化合物の約７０％以上、例えば約７５％以上、例えば約８０％以上、例えば約８５％以上、例えば約９０％以上、例えば約９５％以上が、前記胃区画内で溶液中に溶解される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【請求項67】

前記化合物の約６５％～約８０％以上が、ｐＨ約１～３において、例えば、約ｐＨ０．５～３．５；例えばｐＨ約０．５～１、例えば、ｐＨ約１～１．５、例えば、ｐＨ約１．５～２、例えば、ｐＨ約２～２．５、例えば、ｐＨ約２．５～３、例えば、ｐＨ約３～３．５において、約５分以内で溶液中に溶解される、先行請求項のいずれか１項に記載のパーツキット、使用するための化合物、または使用するための組み合わせ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、関節リウマチの治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体に関するものであり、前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、前記化合物は１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日５０ｍｇ、例えば少なくとも１日６２ｍｇ、例えば少なくとも１日７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、前記ＭＴＸは週１回５～３０ｍｇの投与量で投与される。この投与レジメンにより、有害作用のリスクが低減され、安全性が大幅に向上することが確認されている。

【背景技術】

【0002】

関節炎疾患は、１つ以上の関節に損傷または炎症が生じる状態である。この状態は、多くの場合、疼痛、腫脹、発熱、発赤、運動制限などを伴う。関節炎にはさまざまな種類があるが、最も一般的なものは変骨関節炎と関節リウマチである。関節リウマチ（ＲＡ）は、主に関節に影響を及ぼす自己免疫疾患であり、先進国の成人の０．５～１％がＲＡに罹患している。関節リウマチの原因は明らかではないが、遺伝的因子と環境的因子の組み合わせが関与していると考えられている。現在の治療の目標は、疼痛と炎症を軽減し、この状態に苦しむ患者の生活の質を向上させることである。症状を軽減するための治療として、鎮痛剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）がよく使用される。ヒドロキシクロロキン及び特にメトトレキサート（ＭＴＸ）などの疾患改変性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）は、疾患の進行を遅延させるために使用され得る。しかしながら、ＭＴＸは副作用を避けるために適切な投与量を決めるのが難しく、すべての患者がＭＴＸに適切に反応するわけではない（ＤＭＡＲＤ－応答不十分関節リウマチ）。

【0003】

ＭＴＸは依然として関節リウマチ（ＲＡ）の第一選択となる疾患改変性抗リウマチ薬であるが、応答はさまざまである。観察研究では、約３０％の患者が中期的にＭＴＸを中止しており、そのうち約半数は無効が原因で、残りの半数は有害事象が原因である。

【0004】

一例として、ＭＴＸはアミノトランスフェラーゼ（またはトランスアミナーゼ）の増加を引き起こすことが知られている。血清または血漿のアミノトランスフェラーゼ（一般的にはアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴまたはＡＬＡＴ）及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ））の上昇は、肝機能障害の指標となり得る。

【0005】

メラノコルチン（ＭＣ）受容体（ＭＣ１Ｒ～ＭＣ５Ｒ）は、クラスＡのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーであり、それらの広い分布及びそれらが調節する生理学的過程が多様であるため、複数の状態にとって魅力的な治療標的である。ＭＣ１Ｒは、白血球上で発現するため、ＵＶ光により誘導される日焼け及び他の免疫応答を調節する。ＭＣ２Ｒは、副腎のコルチゾール産生を調節し、ＭＣ５Ｒは、外分泌腺の分泌物に関与する。ＭＣ３Ｒ及びＭＣ４Ｒは、特定の抗炎症の役割に加えて、エネルギー恒常性に対して非冗長機能を発揮するのに対し、ＭＣ３Ｒ活性化は、関節炎などの関節の炎症を特に保護し、ＭＣ４Ｒは、脳の炎症における神経保護を提供する。

【0006】

末梢のＭＣ１Ｒ及びＭＣ３Ｒは、薬理学的に活性化されて抗炎症を誘導することができる。内在性アゴニストであるα－メラノサイト刺激ホルモン（αＭＳＨ）は、他の保護メディエータと同様に、免疫細胞によって放出され、炎症促進性シグナルのバランスを取り、これにより過度の組織損傷を防ぐ。炎症の概念の解明と並行して、ＭＣ１Ｒ及びＭＣ３Ｒを標的とする治療薬は、身体自体の保護源を模倣することによって作用し、より軽い負荷の副作用を特徴とし得る。

【0007】

コルチコトロピンまたはアドレノコルチコトロピンホルモン（ＡＣＴＨ）の使用は、１９５０年代初期以来、リウマチ性疾患に有効であることが示されているが、合成グルココルチコイドが利用可能になったときに、この使用は減少した。しかしながら、免疫細胞における末梢性ＭＣ受容体の活性化を伴うＡＣＴＨの代替的な抗炎症機構の発見により、痛風またはＲＡ（関節リウマチ）などの関節疾患の治療のための、ステロイド産生効果を有しない新規なＡＣＴＨ様分子の開発に関心が寄せられている。市販のＡＣＴＨ製剤に加えて、新規のＭＣ薬物の翻訳送達において、これまでに得られていた受容体選択性が欠如することにより制限される。

【0008】

Ｇタンパク質共役型受容体薬物の発見における革新的アプローチは、この制限を克服する助けとなり得る。アロステリック調節は、アロステリック部位と呼ばれる受容体タンパク質の別個の部位に結合することによって、分子が内在性リガンドの効果を増強する（正の調節）または低減（負の調節）する能力にある。５つのＭＣＲの間で、アロステリック領域の保存が少ないため、より高い選択性が予想されており、実際に、ＭＣ４Ｒにおけるアロステリック調節因子は、肥満治療のために現在開発中である。

【0009】

治療上の重要な関心を示す別の新規概念は、バイアス型アゴニスト作用のものである。受容体が２つの特有の立体配座（すなわち、活性な立体配座と不活性な立体配座）で存在し得るというこれまでの概念は、複数の活性立体配座が存在し得、それぞれの立体配座が、複数の機能的結果をもたらす別のシグナルを生成するという概念に取って代わられている。受容体の活性化は、線形及び静的ではなく、高度に動的かつ多次元のプロセスとして生じ、このプロセスでは、活性な立体配座の多様性が、異なる分子によって誘導され、これにより、明確な効果がもたらされ得る。

【0010】

低分子ＡＰ１１８９（（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジウム酢酸塩）は、受容体ＭＣ１Ｒ及びＭＣ３Ｒにおいて、バイアス型アゴニストとして特徴づけられており、バイアス型アゴニストは、カノニカルｃＡＭＰ生成を誘導しないが、マウス初代マクロファージ内で誘発されるエフェロサイトーシス誘発性効果に関与するシグナル伝達であるＥＲＫ１／２リン酸化を引き起こす。ＡＰ１１８９は、マクロファージでのサイトカイン放出を減少させることが示されたが、メラニン生成は、メラノサイト中ではＡＰ１１８９によって誘導されなかった。インビボでは、ＡＰ１１８９が腹膜炎における抗炎症作用を誘発し、分解段階を加速し、実験的炎症性関節炎における関節破壊の肉眼的及び組織学的パラメータを大幅に低下させることが示されている。関節炎のマウスモデルにおけるＡＰ１１８９とメトトレキサート（ＭＴＸ）の相乗効果は以前に実証されている（ＷＯ２０２０／２２９２９７）。したがって、ＡＰ１１８９は、メラニン生成に対する効果の欠如と共に抗炎症特性を有するＭＣ１Ｒ及びＭＣ３Ｒでのバイアス型二重アゴニストである。

【発明の概要】

【0011】

活動性関節疾患を有する早期関節リウマチ（ＲＡ）患者を対象に、ＡＰ１１８９による治療の安全性、忍容性、有効性を検討する二重盲検、多施設、２部構成、ランダム化、プラセボ対照試験が実施された。研究対象集団は、メトトレキサート（ＭＴＸ）による漸増投与を開始する、重度の活動性関節リウマチ（臨床疾患活動性スコア、ＣＤＡＩ、＞２２）と新たに診断された対象で構成されている。患者は、５０ｍｇまたは１００ｍｇのＡＰ１１８９（酢酸塩、それぞれ４１．５ｍｇ及び８３ｍｇのＡＰ１１８９遊離塩基に相当）、あるいはプラセボを投与されるように無作為に割り付けられた。

【0012】

本明細書に提示されるデータは、ＭＴＸ関連またはＭＴＸ誘発性のトランスアミナーゼ上昇に対するＡＰ１１８９の顕著で用量依存的な効果を示している。５０ｍｇの投与量ではＡＰ１１８９（酢酸塩）はＭＴＸ関連トランスアミナーゼ上昇を低下させなかったが、１００ｍｇの投与量ではＡＰ１１８９はＭＴＸ関連トランスアミナーゼ上昇を完全に解消し、同時にＣＤＡＩの低下として示されるように関節リウマチの治療に有効性を示した。

【0013】

本開示の一態様は、以下を含むパーツキットを提供することである：
ａ． 毎日（１日１回など）投与のための、４１．５ｍｇを超える、例えば少なくとも５０ｍｇ、例えば少なくとも６２ｍｇ、例えば少なくとも７５ｍｇの式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（それらの互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体、
及び
ｂ． 週１回投与のための、５～３０ｍｇのメトトレキサート（ＭＴＸ）、
任意選択で
ｃ． １週間あたり少なくとも５ｍｇまたはそれに相当する量の葉酸。

【0014】

また、本開示の一態様は、関節リウマチの治療に使用するために、式（Ｉ）の化合物を提供することである：
（それらの互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体、
前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日５０ｍｇ、例えば少なくとも１日６２ｍｇ、例えば少なくとも１日７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、前記ＭＴＸは、週１回５～３０ｍｇの投与量で投与される。

【0015】

また、本開示の一態様は、関節リウマチの治療に使用するために、ＭＴＸと式（Ｉ）の化合物（その互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体とを含む組み合わせを提供することである：
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば１日５０ｍｇ、例えば少なくとも１日少なくとも６２ｍｇ、例えば少なくとも１日７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、前記ＭＴＸは、週１回５～３０ｍｇの投与量で投与される。

【0016】

いくつかの実施形態では、前記治療により、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）を含むアミノトランスフェラーゼの上昇は本質的に生じない。

【0017】

いくつかの実施形態では、前記治療は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）を含むアミノトランスフェラーゼのＭＴＸ誘発性上昇を軽減または消失させる。

【0018】

いくつかの実施形態では、前記関節リウマチは重度の活動性関節リウマチであり、例えば、関節リウマチはＣＤＡＩ＞２２の関節リウマチである。

【0019】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、またはその薬学的に許容される誘導体もしくは塩である。

【0020】

いくつかの実施形態では、前記化合物は（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウム酢酸塩である。

【0021】

いくつかの実施形態では、前記化合物は（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムコハク酸塩である。

【0022】

定義
本文脈における「薬学的に許容される誘導体」という用語は、患者に有害ではない塩を示す、薬学的に許容される塩を含む。そのような塩としては、薬学的に許容される塩基または酸付加塩、ならびに薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩、及びアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される誘導体は、生物学的に活性化合物に代謝され得る化合物のエステル及びプロドラッグ、もしくは他の前駆体、または化合物の結晶形態をさらに含む。

【0023】

「酸付加塩」という用語は、患者に有害ではない塩類を示す「薬学的に許容される酸付加塩」を含むことを意図したものである。酸付加塩類としては、無機酸類及び有機酸類の塩類が挙げられる。薬学的に許容される無機酸付加塩または有機酸付加塩類の例として、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６，２，（１９７７）に列挙されている薬学的に許容される塩類が挙げられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。

【0024】

ＡＰ１１８９、及びＡＰ１１８９（（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジン）の薬学的に許容される塩（その互変異性体形態及び異性体形態を含む）への言及は、そのような塩の非晶質形態及びあらゆる多形（結晶）形態を包含することを意味する。当業者であれば、ＡＰ１１８９塩の多形形態を調製する方法を知っている。ＡＰ１１８９の薬学的に許容される塩の多形形態は、ＰＣＴ／ＥＰ２０２２／０６６８８４に開示されている。

【0025】

本明細書で使用される場合、化合物の「治療有効量」という用語は、所与の疾患または障害及びその合併症の臨床症状を治癒、緩和、予防、そのリスクの低減、または部分的に阻止するのに十分な量を指す。これを達成するのに十分な量を「治療有効量」と定義する。目的ごとに有効な量は、疾患または損傷の重症度、ならびに対象の体重及び一般的な状態に依存するであろう。適切な投与量の決定は、すべて訓練を受けた医師または獣医師の通常の技能の範囲内である、値のマトリックスを構築し、マトリックス内の異なる点を試験することによる日常的な実験方法を使用して達成できることが理解されよう。本明細書では、「量」と「投与量」は交換可能に使用され得る。

【0026】

本明細書で言及される場合、「おおよそ」及び「約」という用語は同義である。いくつかの実施形態では、「おおよそ」及び「約」は、列挙された量、値、または持続時間の±５％、±４．５％、±４％、±３．５％、±３％、±２．５％、±２％、±１．７５％、±１．５％、±１．２５％、±１％、±０．９％、±０．８％、±０．７％、±０．６％、±０．５％、±０．４％、±０．３％、±０．２％、±０．１％、±０．０９％、±０．０８％、±０．０７％、±０．０６％、±０．０５％、±０．０４％、±０．０３％、±０．０２％、または±０．０１％を指す。いくつかの実施形態では、「おおよそ」及び「約」は、列挙された量、値、または持続時間の±２．５％、±２％、±１．７５％、±１．５％、±１．２５％、±１％、±０．９％、±０．８％、±０．７％、±０．６％、±０．５％を指す。いくつかの実施形態では、「おおよそ」及び「約」は、列挙された量、値、または持続時間の±１％を指す。いくつかの実施形態では、「おおよそ」及び「約」は、列挙された量、値、または持続時間の±０．５％を指す。いくつかの実施形態では、「おおよそ」及び「約」は、列挙された量、値、または持続時間の±０．１％を指す。

【0027】

本明細書で使用される場合、「治療」及び「治療すること」という用語は、状態、疾患、または障害と闘う目的のための患者の管理及びケアを指す。この用語は、患者が患っている所与の状態に対する治療の全範囲を含むことを意図したものである。治療される患者は、好ましくは、哺乳動物、特に、ヒトである。しかしながら、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタなどの動物の治療も、本文脈の範囲内である。治療を受ける患者は種々の年齢の対象であってよい。

【0028】

本明細書で使用される場合、「寛解」という用語は、関節炎の兆候及び症状の軽減または消失を指す。寛解は一時的または永続的であってよい。部分的な寛解は関節炎疾患の兆候及び症状の軽減であり、一方、完全寛解は関節炎疾患の兆候及び症状の消失として本明細書では理解される。

【発明を実施するための形態】

【0029】

本発明者らは、特定の投与量でＡＰ１１８９とＭＴＸを組み合わせて投与すると、関節リウマチの治療において改善された特性を示すことを観察した。特に、最適な投与レジメンにより有害作用のリスクが大幅に軽減される。

【0030】

パーツキット
本開示の一態様は、以下を含むパーツキットを提供することである：
ａ． 毎日（１日１回など）投与のための、４１．５ｍｇを超える、例えば少なくとも５０ｍｇ、例えば少なくとも６２ｍｇの式（Ｉ）の化合物：

【化2】

（それらの互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体、
及び
ｂ． 週１回投与のための、約５～約３０ｍｇのメトトレキサート（ＭＴＸ）。

【0031】

本開示の一態様は、以下を含むパーツキットを提供することである：
ａ． 毎日（１日１回など）投与のための、約７５ｍｇの式（Ｉ）の化合物：

【化3】

（それらの互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体、
及び
ｂ． 週１回投与のための、約５～約３０ｍｇのメトトレキサート（ＭＴＸ）。

【0032】

別途示されない限り、本開示の化合物の投与量は、遊離塩基（特定の塩形態ではない）として計算されることが理解される。

【0033】

いくつかの実施形態では、前記パーツキットは葉酸をさらに含む。

【0034】

いくつかの実施形態では、前記パーツキットは、例えば週当たり投与用に、週当たり少なくとも約５ｍｇの葉酸をさらに含む。

【0035】

いくつかの実施形態では、前記パーツキットは、例えば週当たり投与用に、週当たり少なくとも約１～約１０ｍｇの葉酸をさらに含む。

【0036】

いくつかの実施形態では、前記パーツキットは、例えば週当たり投与用に、週当たり約５ｍｇの葉酸をさらに含む。

【0037】

いくつかの実施形態では、前記葉酸は週１回投与される。いくつかの実施形態では、前記葉酸は、１日投与量で投与される。

【0038】

いくつかの実施形態では、前記パーツキットは使用説明書をさらに含む。

【0039】

いくつかの実施形態では、前記パーツキットは、関節リウマチの治療に使用される。

【0040】

併用療法
本開示の一態様は、関節リウマチの治療に使用するため、式（Ｉ）の化合物を提供することである：

【化4】

（それらの互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体、
前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、前記ＭＴＸは、週１回約５～約３０ｍｇの投与量で投与される。

【0041】

本開示の一態様は、関節リウマチの治療に使用するため、式（Ｉ）の化合物を提供することである：

【化5】

（それらの互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体、
前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
ここで、前記化合物は、少なくとも１日約７５ｍｇの投与量で、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、約５～約３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0042】

本明細書では、「投与されることとなっている」及び「投与される」という用語は交換可能に使用され得る。

【0043】

また、本開示の一態様は、関節リウマチの治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）と式（Ｉ）の化合物との組み合わせを提供することである：

【化6】

（それらの互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、約５～約３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0044】

また、本開示の一態様は、関節リウマチの治療に使用するための、メトトレキサート（ＭＴＸ）と式（Ｉ）の化合物との組み合わせを提供することである：

【化7】

（それらの互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体、
ここで、前記化合物は、少なくとも１日約７５ｍｇの投与量で、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、約５～約３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0045】

また、関節リウマチの治療のための医薬品の製造のための、メトトレキサート（ＭＴＸ）と式（Ｉ）の化合物との組み合わせも提供される：

【化8】

（それらの互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与されることとなっており、
前記ＭＴＸは、約５～約３０ｍｇの投与量で週１回投与されることとなっている。

【0046】

また、関節リウマチの治療のための医薬品の製造のための、メトトレキサート（ＭＴＸ）と式（Ｉ）の化合物との組み合わせも提供される：

【化9】

（それらの互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体、
ここで、前記化合物は、少なくとも１日約７５ｍｇの投与量で、例えば１日１回投与されることとなっており、
前記ＭＴＸは、約５～約３０ｍｇの投与量で週１回投与されることとなっている。

【0047】

また、関節リウマチを治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物を投与する１つ以上のステップを含む：

【化10】

（それらの互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体
さらに、メトトレキサート（ＭＴＸ）を、それを必要とする個体に投与する１つ以上のステップを含み、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、約５～約３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0048】

また、関節リウマチを治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物を投与する１つ以上のステップを含む：

【化11】

（それらの互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体
さらに、メトトレキサート（ＭＴＸ）を、それを必要とする個体に投与する１つ以上のステップを含み、
ここで、前記化合物は、少なくとも１日約７５ｍｇの投与量で、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、約５～約３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0049】

本開示のいくつかの実施形態では、１つ以上のアミノトランスフェラーゼの上昇が低減または解消される。

【0050】

本開示のいくつかの実施形態では、１つ以上のアミノトランスフェラーゼのＭＴＸ誘発性上昇が低減または解消される。

【0051】

本開示のいくつかの実施形態では、ＭＴＸ誘発性のアラニンアミノトランスフェラーゼ／アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＡＴ）の上昇が軽減または解消される。

【0052】

本開示のいくつかの実施形態では、アラニンアミノトランスフェラーゼ／アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＡＴ）の上昇が軽減または解消される。

【0053】

本開示のいくつかの実施形態では、アラニンアミノトランスフェラーゼ／アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＡＴ）などのアミノトランスフェラーゼのＭＴＸ誘導性上昇は起こらず、及び／または観察されない。

【0054】

本開示のいくつかの実施形態では、アラニンアミノトランスフェラーゼ／アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＡＴ）などのアミノトランスフェラーゼは起こらず、及び／または観察されず、または本質的に起こらず、及び／または本質的に観察されない。

【0055】

いくつかの実施形態では、関節リウマチの治療に使用するために、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体及び立体異性体形態を含む）またはその薬学的に許容される誘導体が提供され、前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、約５～約３０ｍｇの投与量で週１回投与され、
ここで、ＡＬＡＴどの１つ以上のアミノトランスフェラーゼの上昇が低減または消失し、例えば、ＡＬＡＴなどの１つ以上のアミノトランスフェラーゼのＭＴＸ誘発性の上昇が低減または消失する。

【0056】

いくつかの実施形態では、関節リウマチの治療に使用するために、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体及び立体異性体形態を含む）またはその薬学的に許容される誘導体が提供され、前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、約５～約３０ｍｇの投与量で週１回投与され、
ここで、ＡＬＡＴなどのアミノトランスフェラーゼの上昇は起こらず、及び／または観察されず、または本質的に起こらず、及び／または本質的に観察されず；ここで、ＡＬＡＴなどのアミノトランスフェラーゼのＭＴＸ誘発性の上昇は起こらず、及び／または観察されない。

【0057】

本開示のいくつかの実施形態では、１つ以上のアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴなど）のＭＴＸ誘発性上昇などの１つ以上のアミノトランスフェラーゼの上昇は３％未満である。

【0058】

本開示のいくつかの実施形態では、１つ以上のアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴなど）のＭＴＸ誘発性上昇などの１つ以上のアミノトランスフェラーゼの上昇は６％未満である。

【0059】

本開示のいくつかの実施形態では、１つ以上のアミノトランスフェラーゼの上昇、１つ以上のアミノトランスフェラーゼ、例えばＡＬＡＴのＭＴＸ誘発性上昇は、約０％、例えば約１％以下、例えば約２％以下、例えば３％未満、例えば約３％以下、例えば約４％以下、例えば約５％以下、例えば約６％未満、例えば約６％以下である。

【0060】

いくつかの実施形態では、関節リウマチの治療に使用するために、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体及び立体異性体形態を含む）またはその薬学的に許容される誘導体が提供され、前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、約５～約３０ｍｇの投与量で週１回投与され、
１つ以上のアミノトランスフェラーゼ、例えばＡＬＡＴの上昇、例えば１つ以上のアミノトランスフェラーゼ、例えばＡＬＡＴのＭＴＸ誘発性上昇は、約０％、例えば約１％以下、例えば約２％以下、例えば３％未満、例えば約３％以下、例えば約４％以下、例えば約５％以下、例えば約６％未満、例えば約６％以下である。

【0061】

また、関節リウマチの対象におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ／アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＡＴ）などの１つ以上のアミノトランスフェラーゼのＭＴＸ誘発性上昇を軽減または消失させる方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物を投与する１つ以上のステップを含む：

【化12】

（それらの互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体、
さらに、メトトレキサート（ＭＴＸ）を、それを必要とする個体に投与する１つ以上のステップを含み、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、約５～約３０ｍｇの投与量で週１回投与されることとなっている。

【0062】

化合物とＭＴＸ
本開示の一態様は、｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン及び（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジンからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、関節リウマチの治療に使用することを提供し、
前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0063】

本開示の一態様は、｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン及び（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジンからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、関節リウマチの治療に使用することを提供し、
前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
ここで、前記化合物は、少なくとも１日７５ｍｇの投与量で、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0064】

本開示の一態様は、ＭＴＸと｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン及び（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジンからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の組み合わせを、関節リウマチの治療に使用することを提供し、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0065】

本開示の一態様は、ＭＴＸと｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン及び（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジンからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の組み合わせを、関節リウマチの治療に使用することを提供し、
ここで、前記化合物は、少なくとも１日７５ｍｇの投与量で、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0066】

本開示のいくつかの実施形態では、前記化合物は、｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、またはその薬学的に許容される誘導体である。

【0067】

本開示のいくつかの実施形態では、前記化合物は、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、またはその薬学的に許容される誘導体である。

【0068】

本開示のいくつかの実施形態では、薬学的に許容される誘導体は薬学的に許容される塩である。

【0069】

本開示のいくつかの実施形態では、前記化合物は、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、またはその薬学的に許容される塩である。

【0070】

本開示のいくつかの実施形態では、関節リウマチの治療に使用するための化合物（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、またはその薬学的に許容される塩が提供され、前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0071】

本開示のいくつかの実施形態では、関節リウマチの治療に使用するための化合物（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、またはその薬学的に許容される塩が提供され、前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
ここで、前記化合物は、少なくとも１日７５ｍｇ（遊離塩基として計算）の投与量で、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0072】

本開示のいくつかの実施形態では、その薬学的に許容される誘導体は、無機酸または有機酸の薬学的に許容される塩である。

【0073】

いくつかの実施形態では、本開示による有機酸の薬学的に許容される塩は、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、Ｌ－乳酸またはＤＬ－乳酸などの乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ－マンデル酸などのマンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ－アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸塩）、ｐ－トルエンスルホン酸、馬尿酸、２－オキソグルタル酸または３－オキソグルタル酸などのオキソグルタル酸、グルタル酸、及びアジピン酸からなる群から選択される。

【0074】

特定の実施形態では、前記有機酸は酢酸、コハク酸、酒石酸またはプロピオン酸である。

【0075】

特定の実施形態では、前記有機酸は酢酸である。特定の実施形態では、前記有機酸はコハク酸である。

【0076】

いくつかの実施形態では、本開示による無機酸の薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、及び硝酸からなる群から選択される。

【0077】

本開示のいくつかの実施形態では、前記化合物は以下からなる群から選択される：
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジニウム酢酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジニウムコハク酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジンＤＬ－マンデル酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジン馬尿酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジンＬ－乳酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジニウムベシル酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジニウムオキソグルタル酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジンギ酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジンＤＬ－乳酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジングルタル酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジンアジピン酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；及び
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジニウム硝酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）。

【0078】

本開示のいくつかの実施形態では、前記化合物は、｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウム酢酸塩及び（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウム酢酸塩からなる群から選択される。

【0079】

本開示のいくつかの実施形態では、前記化合物は、｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムコハク酸塩及び（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムコハク酸塩からなる群から選択される。

【0080】

本開示のいくつかの実施形態では、前記化合物は、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウム酢酸塩及び（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムコハク塩からなる群から選択される。

【0081】

本開示の好ましい実施形態では、前記化合物は、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウム酢酸塩及び（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムコハク塩からなる群から選択される。

【0082】

本開示のいくつかの実施形態では、前記化合物は、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウム酢酸塩（「ＡＰ１１８９」）である：

【化13】

本開示のいくつかの実施形態では、前記化合物は、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムコハク酸塩である：

【化14】

いくつかの実施形態では、本開示によるＡＰ１１８９の薬学的に許容される塩は、ＡＰ１１８９の薬学的に許容される塩の結晶または多形体である。多形体は、ＰＣＴ／ＥＰ２０２２／０６６８８４において調製及び開示されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0083】

いくつかの実施形態では、本開示によるＡＰ１１８９の薬学的に許容される塩は、以下からなる群から選択されるＡＰ１１８９の薬学的に許容される塩の結晶形態または多形体である：ＡＰ１１８９酢酸塩、ＡＰ１１８９コハク酸塩、ＡＰ１１８９のＤＬ－マンデル酸塩、ＡＰ１１８９の馬尿酸塩、ＡＰ１１８９のＬ－乳酸塩、ＡＰ１１８９のベシル酸塩、ＡＰ１１８９のオキソグルタル酸塩、ＡＰ１１８９のギ酸塩、ＡＰ１１８９のＤＬ－乳酸塩、ＡＰ１１８９のグルタル酸塩、ＡＰ１１８９のアジピン酸塩、及びＡＰ１１８９の硝酸塩。

【0084】

本開示のいくつかの実施形態では、関節リウマチの治療に使用するための、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウム酢酸塩（「ＡＰ１１８９」）及び（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムコハク酸塩からなる群から選択される化合物が提供され、
前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0085】

本開示のいくつかの実施形態では、関節リウマチの治療に使用するための、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウム酢酸塩（「ＡＰ１１８９」）及び（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムコハク塩からなる群から選択される化合物が提供され、
前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
ここで、前記化合物は、少なくとも１日７５ｍｇ（遊離塩基として計算）の投与量で、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0086】

いくつかの実施形態では、本開示は、関節リウマチの治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物がＭＴＸと組み合わせて提供され、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、前記ＭＴＸは、週１回５～３０ｍｇの投与量で投与され、
ここで、ＭＴＸ及び前記化合物による治療は、本質的に同時に開始される。

【0087】

いくつかの実施形態では、本開示は、関節リウマチの治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物がＭＴＸと組み合わせて提供され、
前記化合物は、少なくとも１日７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、前記ＭＴＸは、週１回５～３０ｍｇの投与量で投与され、
ここで、ＭＴＸ及び前記化合物による治療は、本質的に同時に開始される。

【0088】

いくつかの実施形態では、関節リウマチの対象は、本開示の化合物との併用治療の前にＭＴＸを投与されていない。

【0089】

いくつかの実施形態では、関節リウマチの対象は、本開示の化合物による治療を開始する前には、ＭＴＸ治療を受けたことがない。

【0090】

いくつかの実施形態では、関節リウマチの対象は、本開示の化合物との併用治療の前にＭＴＸを投与されていた。

【0091】

いくつかの実施形態では、ＭＴＸによる治療は、前記化合物による治療の前に開始される。

【0092】

本開示のいくつかの実施形態では、前記ＭＴＸは、メトトレキサート（全身）、メトトレキサート（経口）、メトトレキサート錠剤、メトトレキサート経口液、メトトレキサート（注射剤）、メトトレキサートナトリウム、メトトレキサートＬＰＦナトリウム、トレキサール（Ｔｒｅｘａｌｌ）（Ｘａｔｍｅｐ）、リウマトレックス、ラスヴォ（Ｒａｓｕｖｏ）、オトレックスアップ（Ｏｔｒｅｘｕｐ）、オールトレックス（Ａｌｌｔｒｅｘ）、ベルトラックス（Ｂｅｌｔｒａｘ）、ビオトレキサート（Ｂｉｏｔｒｅｘａｔｅ）、カジトレックス（Ｃａｄｉｔｒｅｘ）、カージトレックス（Ｃａｒｄｉｔｒｅｘ）、サイトトレックス（Ｃｙｔｏｔｒｅｘ）、ダーモトレックス（Ｄｅｒｍｏｔｒｅｘ）、フォリトラックス（Ｆｏｌｉｔｒａｘ）、ＨＩ－トレックス（ＨＩ－Ｔｒｅｘ）、イムトレックス（Ｉｍｕｔｒｅｘ）、メレックス（Ｍｅｒｅｘ）、メトシップ（Ｍｅｔｈｏｃｉｐ）、メトレックス（Ｍｅｔｈｏｒｅｘ）、メトトレキサート、メトレックス（Ｍｅｔｏｒｅｘ）、メトレックス（Ｍｅｔｒｅｘ）、メキサート（Ｍｅｘａｔｅ）、ＭＴＸ－Ｋｏｒｅａ、ネオトレキサート（Ｎｅｏｔｒｅｘａｔｅ）、ニドトレックス（Ｎｉｄｔｒｅｘ）、オンコトレックス（Ｏｎｃｏｔｒｅｘ）、オノトレックス（Ｏｎｏｔｒｅｘ）、プラストメット（Ｐｌａｓｔｏｍｅｔ）、レムトレックス（Ｒｅｍｔｒｅｘ）、レックストップ（Ｒｅｘｔｏｐ）、ロキサート（Ｒｏｘａｔｅ）、テバトレックス（Ｔｅｖａｔｒｅｘ）、スロテックス（Ｔｈｒｏｔｅｘ）、トレックス（Ｔｒｅｘ）、ティクシレム（Ｔｈｉｘｉｌｅｍ）、ヴィブジ（Ｖｉｂｚｉ）、ゼクサート（Ｚｅｘａｔｅ）からなる群から選択される。

【0093】

葉酸
本開示のいくつかの実施形態では、関節リウマチの治療に使用するための本明細書に開示される化合物が提供され、前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、前記ＭＴＸは、週１回５～３０ｍｇの投与量で投与され、
前記化合物は、葉酸またはその同等物とともに投与される。

【0094】

本開示のいくつかの実施形態では、関節リウマチの治療に使用するための本明細書に開示される化合物が提供され、前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
前記化合物は、少なくとも１日７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、前記ＭＴＸは、週１回５～３０ｍｇの投与量で投与され、
前記化合物は、葉酸またはその同等物とともに投与される。

【0095】

いくつかの実施形態では、前記葉酸は、１週間あたり約１～１０ｍｇの葉酸、例えば１週間あたり約５ｍｇの葉酸、例えば１週間あたり少なくとも５ｍｇの葉酸で投与される。

【0096】

本開示のいくつかの実施形態では、関節リウマチの治療に使用するための、ＭＴＸ、葉酸、及び本明細書に開示される化合物が提供され、前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与され、
前記葉酸は、１週間あたり少なくとも５ｍｇの葉酸の投与量で投与される。

【0097】

本開示のいくつかの実施形態では、関節リウマチの治療に使用するための、ＭＴＸ、葉酸、及び本明細書に開示される化合物が提供され、前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
ここで、前記化合物は、少なくとも１日７５ｍｇの投与量で、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与され、
前記葉酸は、１週間あたり少なくとも５ｍｇの葉酸の投与量で投与される。

【0098】

いくつかの実施形態では、前記葉酸は週１回投与される。

【0099】

いくつかの実施形態では、前記葉酸は、１日投与量で投与される。

【0100】

投与量
ＡＰ１１８９
本開示のいくつかの実施形態では、関節リウマチの治療に使用するための本明細書に開示される化合物が提供され、前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
前記化合物は、１日当たり４１．５ｍｇを超える投与量で、例えば１日１回投与され、前記投与量は遊離塩基として計算される。

【0101】

遊離塩基４１．５ｍｇの投与量は、本発明の化合物の酢酸塩約５０ｍｇに相当する。

【0102】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、少なくとも４２ｍｇ、例えば少なくとも４３ｍｇ、例えば少なくとも４４ｍｇ、例えば少なくとも約４５ｍｇ、例えば少なくとも約４６ｍｇ、例えば少なくとも約４７ｍｇ、例えば少なくとも約４８ｍｇ、例えば少なくとも約４９ｍｇ（遊離塩基として計算）の１日投与量で投与される。

【0103】

本開示のいくつかの実施形態では、関節リウマチの治療に使用するための本明細書に開示される化合物が提供され、前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
前記化合物は、少なくとも１日約５０ｍｇの投与量で、例えば１日１回投与され、前記投与量は遊離塩基として計算される。

【0104】

遊離塩基５０ｍｇの投与量は、酢酸塩約６０ｍｇに相当する。

【0105】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、少なくとも約５０ｍｇ、例えば少なくとも約５５ｍｇ、例えば少なくとも約６０ｍｇ、例えば少なくとも約６２ｍｇ、例えば少なくとも約６５ｍｇ、例えば少なくとも約７０ｍｇ、例えば少なくとも約７５ｍｇ（遊離塩基として計算）の１日投与量で投与される。

【0106】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、約５０ｍｇ以上の１日投与量（遊離塩基として計算）で投与される。

【0107】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、４２～４５ｍｇ、例えば４５～５０ｍｇ、例えば５０～５５ｍｇ、例えば５５～６０ｍｇ、例えば６０～６２ｍｇ、例えば６２～６５ｍｇ、例えば６５～７０ｍｇ、例えば７０～７５ｍｇ（遊離塩基として計算）の１日投与量で投与される。

【0108】

本開示のいくつかの実施形態では、関節リウマチの治療に使用するための本明細書に開示される化合物が提供され、前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
ここで、前記化合物は、少なくとも１日約７５ｍｇの投与量で、例えば１日１回投与される。

【0109】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、少なくとも約７５ｍｇの投与量で、例えば１日１回投与され、前記投与量は酢酸塩として計算される（約６２ｍｇの遊離塩基に相当）。

【0110】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、少なくとも約７５ｍｇの投与量で、例えば１日１回投与され、前記投与量は遊離塩基として計算される（約９０ｍｇの酢酸塩に相当）。

【0111】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、約７５ｍｇ以上の１日投与量で投与される。

【0112】

いくつかの実施形態では、化合物は、｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、例えば（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、またはその薬学的に許容される塩、例えば（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウム酢酸塩または（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムコハク酸塩である。

【0113】

ここで使用される投与量は、別途明記しない限り、ＡＰ１１８９の遊離塩基として計算される。例えば、実施例で使用されている１００ｍｇの（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウム酢酸塩は、約８３ｍｇの（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン（遊離塩基）に相当する。

【0114】

明確にするために、約１００ｍｇのＡＰ１１８９を含む製剤は、約１２０ｍｇのＡＰ１１８９酢酸塩を含む。

【0115】

明確にするために、約１００ｍｇのＡＰ１１８９を含む製剤は、約１４０ｍｇのＡＰ１１８９コハク酸塩を含む。

【0116】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、少なくとも１日約７５ｍｇの投与量（遊離塩基として計算）で投与される。いくつかの実施形態では、前記化合物は、少なくとも約７５ｍｇの１日投与量で投与される。これらの用語は、本細書で交換可能に使用される。

【0117】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、少なくとも１日７５ｍｇの投与量で投与され、この投与量は１日１回の投与量で投与される。

【0118】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、１日１回４１．５ｍｇを超える投与量、例えば１日１回少なくとも約５０ｍｇ、例えば１日１回少なくとも約６２ｍｇ、例えば１日１回少なくとも約７５ｍｇの投与量で投与される。

【0119】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、１日１回少なくとも約７５ｍｇの投与量で投与される。

【0120】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える用量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇの投与量で投与され、この投与量は１日２回または１日３回の投与量に分割される。

【0121】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、少なくとも１日７５ｍｇの投与量で投与され、この投与量は、１日２回または１日３回の投与量に分割される。

【0122】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、少なくとも１日８３ｍｇ（遊離塩基として計算）の投与量で、例えば１日１回投与される。

【0123】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、１日約８３ｍｇ（遊離塩基として計算）の投与量で、例えば１日１回投与される。

【0124】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウム酢酸塩であり、少なくとも１日１００ｍｇ（酢酸塩形態として計算）の投与量で、例えば１日１回投与される。

【0125】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１日あたり４１．５ｍｇ超～１日あたり約２５０ｍｇ（遊離塩基として計算）、例えば、１日あたり約４２～約４５ｍｇ、１日あたり約４５～約５０ｍｇ、約５０～約５５ｍｇ、約５５～約６０ｍｇ、約６０～約６２ｍｇ、約６２～約６５ｍｇ、約６５～約７０ｍｇ、例えば、１日あたり約７０～約７５ｍｇ、約７５～約８０ｍｇ、約８０～約８３ｍｇ、約８３～約８５ｍｇ、約８５～約９０ｍｇ、約９０～約９５ｍｇ、約９５～約１００ｍｇ、約１００～約１２５ｍｇ、約１２５～約１５０ｍｇ、約１５０～約１６６ｍｇ、約１６６～約１７５ｍｇ、約１７５～約２００ｍｇ、例えば１日あたり約２００～約２５０ｍｇ（遊離塩基として計算）の投与量で投与される。

【0126】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１日あたり約７５ｍｇ～約３００ｍｇ（遊離塩基として計算）、例えば約７５～約１００ｍｇ、約１００～約１２５ｍｇ、約１２５～約１５０ｍｇ、約１５０～約２００ｍｇ、約２００～約２２５ｍｇ、約２２５～約２５０ｍｇ、例えば１日あたり約２７５～約３００ｍｇの量または投与量で投与される。

【0127】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１日あたり約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（遊離塩基として計算）、例えば１日あたり約５０～約１００ｍｇ、約１００～約１２５ｍｇ、約１２５～約１５０ｍｇの投与量で投与される。

【0128】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１日あたり約８３ｍｇ～約３００ｍｇ（遊離塩基として計算）、例えば約８３～約１００ｍｇ、約１００～約１２５ｍｇ、約１２５～約１５０ｍｇ、約１５０～約２００ｍｇ、約２００～約２２５ｍｇ、約２２５～約２５０ｍｇ、例えば１日あたり約２７５～約３００ｍｇの量または投与量で投与される。

【0129】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１日４１．５ｍｇ超～１日あたり約２５０ｍｇ、例えば、少なくとも１日約５０ｍｇ～１日あたり約２５０ｍｇ、例えば、少なくとも１日約６２ｍｇ～１日あたり約２５０ｍｇ、例えば、少なくとも１日約７５ｍｇ～１日あたり約２５０ｍｇ（遊離塩基として計算）の投与量で投与される。

【0130】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１日４１．５ｍｇ超～１日あたり約１６６ｍｇ、例えば、少なくとも１日約５０ｍｇ～１日あたり約１６６ｍｇ、例えば、少なくとも１日約６２ｍｇ～１日あたり約１６６ｍｇ、例えば、少なくとも１日約７５ｍｇ～１日あたり約１６６ｍｇ（遊離塩基として計算）の投与量で投与される。

【0131】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１日１回約７５ｍｇ、例えば１日１回約８３ｍｇ、例えば１日１回約１００ｍｇ、例えば１日１回約１５０ｍｇ、例えば１日１回約１６６ｍｇ、例えば１日１回約２００ｍｇ、例えば１日１回約２４９ｍｇ、例えば１日１回約２５０ｍｇ、例えば１日１回約３００ｍｇ（遊離塩基として計算）の量または投与量で投与される。

【0132】

ＭＴＸ
本開示のいくつかの実施形態では、メトトレキサート（ＭＴＸ）は、約５ｍｇ～約３０ｍｇの量で週１回投与される。

【0133】

本開示のいくつかの実施形態では、メトトレキサート（ＭＴＸ）は、約５ｍｇ～約３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0134】

本開示のいくつかの実施形態では、メトトレキサート（ＭＴＸ）は、週１回約５ｍｇ、例えば週１回約７．５ｍｇ、例えば週１回約１０ｍｇ、例えば週１回約１５ｍｇ、例えば週１回約２０ｍｇ、例えば週１回約２５ｍｇ、例えば週１回約３０ｍｇの投与量で投与される。

【0135】

本開示のいくつかの実施形態では、メトトレキサート（ＭＴＸ）は、５～５．５ｍｇ／週、例えば５．５～６、例えば６～６．５、例えば６．５～７、例えば７～７．５、例えば７．５～８．５、例えば８．５～９、例えば９～９．５、例えば９．５～１０、例えば１０～１０．５、例えば１０．５～１１、例えば１１～１１．５、例えば１１．５～１２、例えば１２～１２．５、例えば１２．５～１３、例えば１３～１３．５、例えば１３．５～１４、例えば１４～１４．５、例えば１４．５～１５、例えば１５～１５．５、例えば１５．５～１６、例えば１６～１６．５、例えば１６．５～１７、例えば１７～１７．５、例えば１７．５～１８、例えば１８～１８．５、例えば１８．５～１９、例えば１９～１９．５、例えば１９．５～２０、例えば２０～２０．５、例えば２０．５～２１、例えば２１～２１．５、例えば２１．５～２２、例えば２２～２２．５、例えば２２．５～２３、例えば２３～２３．５、例えば２３．５～２４、例えば２４～２４．５、例えば２４．５～２５、例えば２５～２５．５、例えば２５．５～２６、例えば２６～２６．５、例えば２６．５～２７、例えば２７～２７．５、例えば２７．５～２８、例えば２８～２８．５、例えば２８．５～２９、例えば２９～２９．５、例えば２９．５～３０ｍｇ／週の量または投与量で、好ましくは週１回投与される。

【0136】

本開示のいくつかの実施形態では、メトトレキサート（ＭＴＸ）は、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、例えば約５ｍｇ～約１５ｍｇ、例えば約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、例えば約５ｍｇ～約２０ｍｇ、例えば約１０～約２０ｍｇ、例えば約１０～約２５ｍｇ、例えば約１５～約２０ｍｇの１週間の投与量または量で投与される。

【0137】

本開示のいくつかの実施形態では、メトトレキサート（ＭＴＸ）は、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、例えば約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、例えば約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、例えば約２０～約２５ｍｇ、例えば約２５～約３０ｍｇの１週間の投与量で投与される。

【0138】

本開示のいくつかの実施形態では、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグは、約５～約３０ｍｇの量または投与量で、週１回／毎週皮下投与される。週に１回とは、好ましくは同じ曜日に、７日ごとに１回という意味である。

【0139】

本開示のいくつかの実施形態では、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはそのプロドラッグは、約１０～約２５ｍｇの量または投与量で、週１回／毎週、経口剤形で投与される。週に１回とは、好ましくは同じ曜日に、７日ごとに１回という意味である。

【0140】

好ましい実施形態では、ＭＴＸまたはそのプロドラッグは週１回投与される。経口投与用または皮下投与用のＭＴＸの市販の剤形がある。どちらの投与形態も、できれば同じ曜日に週１回投与することとなっている。

【0141】

対象
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体及び立体異性体形態を含む）またはその薬学的に許容される誘導体を提供し、前記化合物はメトトレキサート（ＭＴＸ）とともに投与されることとなっており、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0142】

いくつかの実施形態では、本開示は、関節リウマチの治療に使用するための、ＭＴＸと式（Ｉ）の化合物（その互変異性体及び立体異性体を含む）またはその薬学的に許容される誘導体との組合せを提供し、前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える用量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0143】

いくつかの実施形態では、本開示は、関節リウマチの治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物がＭＴＸと組み合わせて提供され、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0144】

いくつかの実施形態では、関節リウマチは重度の活動性関節リウマチ（臨床疾患活動性スコア、ＣＤＡＩ＞２２）である。いくつかの実施形態では、関節リウマチは、ＣＤＡＩ＞２２の関節リウマチである。

【0145】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＤＡＩ＞２２の関節リウマチなどの重度の活動性関節リウマチの治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物がＭＴＸと組み合わせて提供され、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0146】

いくつかの実施形態では、関節リウマチは、活動性関節疾患を伴う早期関節リウマチである。

【0147】

いくつかの実施形態では、本開示は、活動性関節疾患を伴う早期関節リウマチの治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物がＭＴＸと組み合わせて提供され、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0148】

いくつかの実施形態では、本開示は、重度の活動性関節リウマチ（ＣＤＡＩ＞２２）と新たに診断され、ＭＴＸによる漸増投与を開始する予定の対象の治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物がＭＴＸと組み合わせて提供され、前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0149】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＭＴＸ療法に対する応答が不十分（ＩＲ）である関節リウマチ（ＲＡ）と新たに診断された対象の治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物がＭＴＸと組み合わせて提供され、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0150】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＭＴＸ療法に対する応答が不十分である対象における関節リウマチの治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物がＭＴＸと組み合わせて提供され、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0151】

一実施形態において、関節リウマチは、５．１を超えるＤＡＳ２８スコアを有する関節リウマチである。

【0152】

いくつかの実施形態では、本開示は、５．１を超えるＤＡＳ２８スコアを有する関節リウマチの治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物がＭＴＸと組み合わせて提供され、前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0153】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＤＭＡＲＤ－応答不十分関節リウマチの治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物がＭＴＸと組み合わせて提供され、前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、
前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0154】

いくつかの実施形態では、関節リウマチの対象は、治療前にリウマチ因子及び／または抗環状シトルリン化ペプチド（ＣＣＰ）ＩｇＧ抗体の検査で陽性である。

【0155】

対象と疾患重症度の評価
治療される患者は、好ましくは、哺乳動物、特に、ヒトである。しかしながら、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタなどの動物の治療も、本開示の範囲内である。治療を受ける対象は種々の年齢の対象であってよい。

【0156】

対象の、関節リウマチ（ＲＡ）の重症度及び治療効果は、さまざまな臨床スコアシステム、例えばＤＡＳ２８スコア、ＣＤＡＩスコア、及びＡＣＲスコアによって評価できる。

【0157】

例えば、治療後の１つ以上の臨床スコアの変化は、前記臨床スコアの結果として生じる変化を評価し、それをベースラインまたはプラセボと比較することによって評価できる。

【0158】

ＲＡの疾患活動性を測定する方法は多岐にわたり、以下を含む：
・ 対象の関節の腫脹や圧痛の検査（腫脹関節数、ＳＪＣ、圧痛関節数、ＴＪＣ）、
・ 対象の疼痛と全体的な状態の総合スコア、
・ 炎症の血液マーカー（例えば、対象の体内に存在する炎症の程度を間接的に測定する赤血球沈降速度（ＥＳＲまたはｓｅｄ速度）、及び対象の血液中のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルを測定するＣ反応性タンパク質検査）、
・ 質問票（例えば、対象の機能を評価する健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）及び慢性疾患治療疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ－疲労））、
・ Ｘ線画像、超音波画像、及び磁気共鳴画像（ＭＲＩ）などの画像技術。

【0159】

いくつかの実施形態では、本開示による使用により、健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）によって判定されるときの対象の身体機能が改善される。

【0160】

いくつかの実施形態では、本開示による使用は、慢性疾患治療疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ－疲労）によって判定されるときの対象の機能の改善をもたらす。

【0161】

いくつかの実施形態では、本開示による使用により、１つ以上の関節炎症状が部分的にまたは完全に寛解する。

【0162】

いくつかの実施形態では、本開示による使用により関節の炎症が軽減される。

【0163】

いくつかの実施形態では、本開示による使用により、血液中のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルが低下する。

【0164】

いくつかの実施形態では、本開示による使用により、圧痛関節数が減少し、及び／または腫脹関節数も減少する。

【0165】

ＤＡＳ２８スコア
ＤＡＳ２８スコアは、関節リウマチ（ＲＡ）の疾患活動性の尺度である。ＤＡＳは「疾患活動性スコア」の略で、２８という数字は、この評価で検査される２８個の関節を指す。

【0166】

ＤＡＳ２８は、上記の４つの尺度から導き出された複合スコアである。この「２８」バージョンは、４４個の関節をカウントする必要がある元のＤＡＳスコアを簡略化したものである。ＤＡＳ２８の他のバージョンでは、ＥＳＲの代わりにＣＲＰを使用したり、どちらかを省略したりできる。ＲＡの多くのＤＡＳスコアの一部であるＤＡＳ２８－ＣＲＰは、関節リウマチの活動性を客観的かつ再現可能で比較可能な評価を行うのに非常に役立つ。ＤＡＳ２８－ＣＲＰでは特に次の項目を考慮する：
・ ＴＪＣ２８：圧痛関節数（０～２８）。
・ ＳＪＣ２８：腫脹関節数（０～２８）。
・ ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質レベル（ｍｇ／ｌ）。
・ ＧＨ：患者の総合的な健康状態の評価（０＝最高、１００＝最低）。

【0167】

２８の圧痛または腫脹の関節スコアは、同じ関節（肩、肘、手首、中手指節関節、近位指節間関節、及び膝）を対象としている。スコアの計算は次の式で行うことができる：

【数1】

一般的に、スコアが０から２．６未満の場合、寛解が達成されたとみなされる。低い疾患活動性とは、２．６～３．２未満を指す。中等度の疾患活動性は３．２から５．１以下であり、高疾患活動性は厳密に５．１を超える。

【0168】

いくつかの実施形態では、本開示は、関節リウマチの治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物がＭＴＸと組み合わせて提供され、
前記化合物は、少なくとも１日７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、前記ＭＴＸは、週１回５～３０ｍｇの投与量で投与され、
疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）は、治療前及び治療後に対象について決定され、治療によりＤＡＳ２８スコアが減少し、
例えば、治療により、ＤＡＳ２８スコアが５．１未満、例えば５．０以下、例えば４．８以下、例えば４．６以下、例えば４．４以下、例えば４．２以下、例えば４．０以下、例えば３．８以下、例えば３．６以下、例えば３．４以下、例えば３．２以下、例えば３．０以下、例えば２．８以下、例えば２．６以下、例えば２．４以下、例えば２．２以下、例えば２．０以下、例えば１．８以下、例えば１．６以下となり、
例えば、治療の結果、ＤＡＳ２８スコアが５．１未満、好ましくは３．２以下、より好ましくは２．６以下となる。

【0169】

いくつかの実施形態では、治療中及び／または治療後の対象のＤＡＳ２８スコアは、３．２から５．１以下（中程度の活動性）に低下し、例えば２．６から３．２未満（低い活動性）に低下し、例えば０から２．６未満（寛解）に低下する。

【0170】

いくつかの実施形態では、本開示は、５．１を超えるＤＡＳ２８スコアを有する対象の関節リウマチの治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物がＭＴＸと組み合わせて提供され、前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0171】

いくつかの実施形態では、本開示は、３．２から５以下のＤＡＳ２８スコアを有する対象の関節リウマチの治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物がＭＴＸと組み合わせて提供され、前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0172】

いくつかの実施形態では、本開示は、２．６から３．２未満のＤＡＳ２８スコアを有する対象の関節リウマチの治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物がＭＴＸと組み合わせて提供され、前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、前記ＭＴＸは、５～３０ｍｇの投与量で週１回投与される。

【0173】

いくつかの実施形態では、本開示の治療により、ＤＡＳ２８スコアは３．２未満（低い疾患活動性）に低下する。いくつかの実施形態では、本開示の治療により、ＤＡＳ２８スコアは２．６未満（寛解）に低下する。

【0174】

ＣＤＡＩスコア
ＣＤＡＩ（臨床疾患活動指数）は、関節リウマチの患者を追跡するための有用な臨床複合スコアである。ＣＤＡＩは、圧痛及び腫脹の関節数（２８関節を評価）と患者及び医師による疾患活動性の全般的評価（０～１０－ｃｍの視覚的アナログスケール）の４つの結果パラメータの合計である。ＣＤＡＩは、ＳＤＡＩがＣ反応性タンパク質レベルを含む点を除いて、簡易疾患活動性指数（ＳＤＡＩ）と同じである。

【0175】

ＣＤＡＩ（ＣＤＡＩ＝ＳＪＣ（２８）＋ＴＪＣ（２８）＋ＰＧＡ＋ＩＧＡ）の記述的変化；
・ ＳＪＣ（２８）：腫脹２８関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、親指ＩＰを含むＰＩＰ、膝）。
・ ＴＪＣ（２８）： 圧痛２８関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、親指ＩＰを含むＰＩＰ、膝）。
・ ＰＧＡ：患者の全般的な疾患活動性（ＲＡ疾患活動性の全体的な患者自己評価、０～１００のスケールで、１００が最大活動性）
・ ＩＧＡ：医師の総合的な疾患活動性（対象の全体的なＲＡ疾患活動の評価者による評価、０～１００のスケールで、１００が最大活動性）。

【0176】

スコアが０から２．８未満の場合、寛解が達成されたとみなされる。低い疾患活動性は２．８から１０未満に相当する。中等度の疾患活動性は１０から２２までであり、高い疾患活動性は厳密に２２を超える（ＣＤＡＩ＞２２）。

【0177】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＤＡＩ＞２２の対象における関節リウマチの治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物がＭＴＸと組み合わせて提供され、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、前記ＭＴＸは、週１回５～３０ｍｇの投与量で投与される。

【0178】

いくつかの実施形態では、治療中及び／または治療後の対象のＣＤＡＩスコアは、１０から２２以下（中程度の活動性）に低下し、例えば２．８から１０未満（低い活動性）に低下し、例えば０から２．８未満（寛解）に低下する。

【0179】

いくつかの実施形態では、本開示は、１０から２２以下のＣＤＡＩの対象における関節リウマチの治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物がＭＴＸと組み合わせて提供され、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、前記ＭＴＸは、週１回５～３０ｍｇの投与量で投与される。

【0180】

いくつかの実施形態では、本開示は、２．８から１０未満のＣＤＡＩの対象における関節リウマチの治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物がＭＴＸと組み合わせて提供され、
前記化合物は、１日４１．５ｍｇを超える投与量、例えば少なくとも１日約５０ｍｇ、例えば少なくとも１日約６２ｍｇ、例えば少なくとも１日約７５ｍｇ、例えば１日１回投与され、前記ＭＴＸは、週１回５～３０ｍｇの投与量で投与される。

【0181】

対象のＣＤＡＩスコアの低下への言及と対象のＣＤＡＩスコアの減少への言及は、本明細書では交換可能に使用される。

【0182】

いくつかの実施形態では、治療中及び／または治療後の対象のＣＤＡＩスコアは、対象のＣＤＡＩにおいて５ポイントの減少、例えば１０ポイントの減少、例えば１５ポイントの減少となる。

【0183】

いくつかの実施形態では、本開示の治療により、ＣＤＡＩスコアは、少なくとも２ポイント、例えば少なくとも３ポイント、例えば少なくとも４ポイント、例えば少なくとも５ポイント、例えば少なくとも６ポイント、例えば少なくとも７ポイント、例えば少なくとも８ポイント、例えば少なくとも９ポイント、例えば少なくとも１０ポイント、例えば少なくとも１１ポイント、例えば少なくとも１２ポイント、例えば少なくとも１３ポイント、例えば少なくとも１４ポイント、例えば少なくとも１５ポイント、例えば少なくとも１６ポイント、例えば少なくとも１７ポイント、例えば少なくとも１８ポイント、例えば少なくとも１９ポイント、例えば少なくとも２０ポイント減少する。

【0184】

いくつかの実施形態では、本開示の治療により、ＣＤＡＩスコアは１０未満（低い疾患活動性）に低下する。いくつかの実施形態では、本開示の治療により、ＤＡＳ２８スコアは２．８未満（寛解）に低下する。

【0185】

いくつかの実施形態では、対象のＣＤＡＩスコアは、本開示の治療によって５ポイント以上、例えば１０ポイント以上、例えば１５ポイント以上減少する。

【0186】

対象のＣＤＡＩの減少は、治療中いつでも示されてもよい。いくつかの実施形態では、対象のＣＤＡＩの減少は治療開始後２週目に示される。いくつかの実施形態では、対象のＣＤＡＩの減少は治療開始後４週目に示される。いくつかの実施形態では、対象のＣＤＡＩの減少は治療期間の終了時に示される。いくつかの実施形態では、対象のＣＤＡＩの減少は治療開始後５週目に示される。いくつかの実施形態では、対象のＣＤＡＩの減少は、最後の投与後１週間の追跡調査で示される。

【0187】

ＡＣＲスコア
ＡＣＲ（米国リウマチ学会）基準は、ＲＡの臨床試験においてさまざまな関節炎治療薬や治療法の有効性を測定するための標準基準である。

【0188】

ＡＣＲ奏功率ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、及びＡＣＲ７０は、それぞれ、圧痛と腫脹の関節数（ＳＪＣ／ＴＪＣ）における２０％以上、５０％以上、７０％以上の改善と定義され、以下の５つの評価のうち３つが改善する：患者による疾患活動性の全般的評価、医師による疾患活動性の全般的評価、患者による疼痛の評価、健康評価質問票（ＨＡＱ－ＤＩ）、及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）。

【0189】

いくつかの実施形態では、本開示の治療によってＡＣＲスコアが改善される。いくつかの実施形態では、本治療法により、ＡＣＲ奏功率が２０％以上、５０％以上、または７０％以上改善される。

【0190】

医薬組成物
本開示に従って使用される化合物（その互変異性体及び立体異性体を含む式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を含む）と、メトトレキサート（ＭＴＸ）とは任意の適切な製剤で提供され得る。

【0191】

ＭＴＸ
本開示の一実施形態では、ＭＴＸは、錠剤、カプセル剤、経口液剤、または懸濁液などの形態で経口投与用に製剤化される。

【0192】

本開示の一実施形態では、ＭＴＸは、静脈内投与または注射に適した液体、例えば皮下注射に適した液体などの液体として製剤化される。

【0193】

本開示の一実施形態では、ＭＴＸは持続放出のために製剤化される。本開示の一実施形態では、ＭＴＸは即時放出のために製剤化される。

【0194】

ＡＰ１１８９
また、本開示の態様は、本明細書に開示される医療用途のための、（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジン（式Ｉの化合物）（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）及びその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。

【0195】

本開示の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体及び立体異性体形態を含む）及びその薬学的に許容される塩は、錠剤、カプセル剤、または経口液剤もしくは懸濁液などの形態で経口投与用に製剤化される。

【0196】

本開示の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体及び立体異性体形態を含む）及びその薬学的に許容される塩は、静脈内投与用または持続注入用の液体、または注射用の液体などの液体として製剤化される。

【0197】

本開示の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体及び立体異性体形態を含む）及びその薬学的に許容される塩は、持続放出用に製剤化される。

【0198】

本開示の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体及び立体異性体形態を含む）及びその薬学的に許容される塩は、即時放出用に製剤化される。

【0199】

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体及び立体異性体形態を含む）及びその薬学的に許容される塩は、経口投与用に製剤化される。

【0200】

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、例えば（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジン、またはその薬学的に許容される塩、例えば（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウム酢酸塩（ＡＰ１１８９）または（Ｅ）－Ｎ－トランス－｛３－［１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－アリリデン｝－アミノグアニジニウムコハク酸塩であり、前記化合物は経口投与用に製剤化される。

【0201】

一実施形態では、前記化合物は、錠剤などの固形経口投与形態として製剤化される。

【0202】

一実施形態では、前記化合物は、液体中に懸濁するのに適した経口用粉末などの経口用粉末などの粉末として製剤化される。

【0203】

一実施形態では、前記化合物は、溶解した経口粉末を含む懸濁液として製剤化される。

【0204】

一実施形態では、前記化合物は、経口投与用懸濁液などの経口懸濁液として製剤化される。

【0205】

胃区画の低ｐＨでの分解を回避するために、ＡＰ１１８９は、腸溶性コーティング錠剤として、その後アルカリ性懸濁液として製剤化されている。最近、ＡＰ１１８９の酢酸塩及びコハク酸塩の形態のＡＰ１１８９を含む、ＡＰ１１８９の薬学的に許容される塩のサブセットは、低ｐＨで非常に溶解性が高く、したがって低ｐＨからの保護を必要とせず、即時放出固形経口製剤などの胃区画を標的とする固形経口製剤の使用も可能になることが実証されている（ＰＣＴ／ＥＰ２０２２／０６６９０６）。

【0206】

一実施形態では、本明細書に開示される使用のための、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体及び立体異性体形態を含む）及びその薬学的に許容される塩を含む単位剤形が提供される。

【0207】

一実施形態では、本明細書に開示される使用のための、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体及び立体異性体形態を含む）及びその薬学的に許容される塩を含む経口製剤が提供される。

【0208】

一実施形態では、以下からなる群から選択される化合物を含む経口製剤が提供される：
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジニウム酢酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジニウムコハク酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジンＤＬ－マンデル酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジン馬尿酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジンＬ－乳酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジニウムベシル酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジニウムオキソグルタル酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジンギ酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジンＤＬ－乳酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジングルタル酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジンアジピン酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；及び
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジニウム硝酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）。

【0209】

いくつかの実施形態では、本開示によるＡＰ１１８９の薬学的に許容される塩は、以下からなる群から選択されるＡＰ１１８９の薬学的に許容される塩の結晶形態または多形体である：ＡＰ１１８９酢酸塩、ＡＰ１１８９コハク酸塩、ＡＰ１１８９のＤＬ－マンデル酸塩、ＡＰ１１８９の馬尿酸塩、ＡＰ１１８９のＬ－乳酸塩、ＡＰ１１８９のベシル酸塩、ＡＰ１１８９のオキソグルタル酸塩、ＡＰ１１８９のギ酸塩、ＡＰ１１８９のＤＬ－乳酸塩、ＡＰ１１８９のグルタル酸塩、ＡＰ１１８９のアジピン酸塩、及びＡＰ１１８９の硝酸塩。多形体は、ＰＣＴ／ＥＰ２０２２／０６６８８４において調製及び開示されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0210】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用のための、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体及び立体異性体形態を含む）及びその薬学的に許容される塩を含み、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、経口製剤が提供される。

【0211】

いくつかの実施形態では、前記経口製剤は、前記化合物を胃区画（または胃）に送達または放出し、例えば、前記化合物を主にまたは主に胃区画（または胃）に送達または放出する。

【0212】

いくつかの実施形態では、前記経口製剤は、即時放出により、遅延放出により、バースト放出により、または主にもしくは大部分が胃区画内で前記化合物を放出するいずれかの手段により、胃区画内で前記化合物を放出する。

【0213】

いくつかの実施形態では、前記経口製剤は、胃区画内で前記化合物の約６５％以上～約８５％以上、例えば、胃区画内で前記化合物の約６５％以上、例えば約７０％以上、例えば約７５％以上、例えば約８０％以上、例えば約８５％以上、例えば約９０％以上、例えば約９５％以上を送達または放出する。

【0214】

いくつかの実施形態では、前記経口製剤は、胃区画内で、前記化合物を即時放出する。

【0215】

いくつかの実施形態では、前記経口製剤は、前記化合物の胃吸収のために、胃区画内で、前記化合物を放出する。

【0216】

いくつかの実施形態では、前記経口製剤は、胃粘液層上での前記化合物の吸収のために、胃区画内で前記化合物を放出する。

【0217】

いくつかの実施形態では、前記経口製剤は、胃送達用に設計されている。

【0218】

いくつかの実施形態では、前記経口製剤は、胃放出用に設計されている。

【0219】

いくつかの実施形態では、前記経口製剤は、胃吸収用に設計されている。

【0220】

いくつかの実施形態では、前記経口製剤は、固形経口製剤である。

【0221】

いくつかの実施形態では、前記固形経口製剤は、固形経口剤形である。

【0222】

いくつかの実施形態では、前記固形経口剤形は、即時放出固形経口剤形である。

【0223】

いくつかの実施形態では、前記経口製剤は、錠剤である。いくつかの実施形態では、前記固形経口製剤は、錠剤である。いくつかの実施形態では、前記固形経口剤形は、錠剤である。

【0224】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を含み、前記化合物の約６５％～約８０％以上が胃区画内の溶液に溶解する固形経口製剤、固形経口剤形または錠剤が提供される。

【0225】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を含み、前記化合物の約６５％以上、例えば約７０％以上、例えば約７５％以上、例えば約８０％以上、例えば約８５％以上、例えば約９０％以上、例えば約９５％以上が胃区画内で溶液中に溶解する、固形経口製剤、固形経口剤形、または錠剤が提供される。

【0226】

いくつかの実施形態では、前記経口製剤は、胃区画内での放出を標的とする本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を含む放出遅延錠剤である。

【0227】

いくつかの実施形態では、前記経口製剤は、胃内保持型遅延放出製剤である。いくつかの実施形態では、前記経口製剤は、胃内保持型錠剤である。いくつかの実施形態では、前記胃内保持型錠剤は、胃内保持型二層錠剤製剤である。いくつかの実施形態では、前記胃内保持型二層錠剤製剤は、膨潤層と薬物放出層からなる胃膨潤系（ＧＳＳ）などの、ＧＳＳである。

【0228】

一態実施形態では、本開示の即時放出の前記経口製剤、例えば即時放出固形経口剤形、例えば即時放出錠剤は、以下からなる群から選択されるＡＰ１１８９の薬学的に許容される塩：
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジニウム酢酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジニウムコハク酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジンＤＬ－マンデル酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジン馬尿酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジンＬ－乳酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジニウムベシル酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジニウムオキソグルタル酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジンギ酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジンＤＬ－乳酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジングルタル酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジンアジピン酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）；及び
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジニウム硝酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）、
と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む。

【0229】

一態実施形態では、本開示の即時放出の前記経口製剤、例えば即時放出固形経口剤形、例えば即時放出錠剤は：
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジニウム酢酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）、または
（Ｅ）－Ｎ－［１－（２－ニトロフェニル）－１－Ｈ－ピロール－２－イル－アリリデンアミノ］－グアニジニウムコハク酸塩（その互変異性体形態及び立体異性体形態を含む）、
と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む。

【0230】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を含み、前記化合物の約６５％～約８０％以上が約５分以内に溶液に溶解する経口製剤、例えば固形経口製剤、例えば即時放出固形経口製剤が提供される。

【0231】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を含み、式（Ｉ）の化合物の約６５％～約８０％以上が、ｐＨ約１～３、例えばｐＨ約０．５～３．５；例えばｐＨ約０．５～１、例えばｐＨ約１～１．５、例えばｐＨ約１．５～２、例えばｐＨ約２～２．５、例えばｐＨ約２．５～３、例えばｐＨ約３～３．５において、約５分以内に溶液に溶出される、経口製剤、例えば固形経口製剤、例えば即時放出固形経口製剤が提供される。

【0232】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を含み、前記化合物の約６５％～約８０％以上が、ｐＨ約１．２において、約５分以内に溶液に溶解する経口製剤、例えば固形経口製剤、例えば即時放出固形経口製剤が提供される。

【0233】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を含み、モノグラフ溶出試験において、前記化合物の名目用量の約６５％～約８０％以上が約５分以内に放出される経口製剤、例えば固形経口製剤、例えば即時放出固形経口製剤が提供される。

【0234】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を含み、前記化合物の約８０％以上が、例えばｐＨ約１．２において、約１０分以内に溶液に溶解する経口製剤、例えば固形経口製剤、例えば即時放出固形経口製剤が提供される。

【0235】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を含む、経口製剤、例えば固形経口製剤、例えば即時放出固形経口製剤が提供され、ここで、前記経口製剤、例えば固形経口製剤の崩壊時間は、１／２分～１０分、例えば１／２分～１分、例えば１～２分、例えば２～３分、例えば３～４分、例えば４～５分、例えば５～６分、例えば６～７分、例えば７～８分、例えば８～９分、例えば９～１０分である。

【0236】

いくつかの実施形態では、固形経口剤形は、１錠あたり約２５ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば約２５ｍｇ、例えば約５０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約２５０ｍｇ、例えば約３００ｍｇ、例えば約３５０ｍｇ、例えば約４００ｍｇ、例えば約４５０ｍｇ、例えば約５００ｍｇ、例えば約５５０ｍｇ、例えば約６００ｍｇ、例えば約６５０ｍｇの化合物（遊離塩基として計算）の投与量で本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を含む。

【実施例】

【0237】

活動性関節疾患を有する早期関節リウマチ（ＲＡ）患者を対象に、ＡＰ１１８９による４週間の治療の安全性、忍容性、有効性を検討する二重盲検、多施設、２部構成、ランダム化、プラセボ対照試験（第ＩＩａ相臨床試験）
研究対象集団は、メトトレキサート（ＭＴＸ）による漸増投与を開始する、重度の活動性ＲＡ（ＣＤＡＩ（臨床疾患活動性スコア）＞２２）と新たに診断された対象で構成される。

【0238】

実施例１
５０ｍｇと１００ｍｇのＡＰ１１８９の用量が選択される。この実施例で使用される用量は、特定の酢酸塩形態に基づいて計算される。したがって、本明細書で言及される場合、「１００ｍｇのＡＰ１１８９」（酢酸塩）の投与量は、８３ｍｇのＡＰ１１８９遊離塩基の投与量に相当する。

【0239】

ＡＰ１１８９の第Ｉ相試験の反復投与部分で特定されたピーク濃度と谷濃度は、定常状態において次のとおりであった：

【表1】

【0240】

主要安全性評価項目
有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、及び検査値異常を評価することによる、プラセボと比較したＡＰ１１８９の安全性
主要有効性評価項目
４週間の治療後のＣＤＡＩの変化は、ベースラインと比較して治療群ごとに以下の項目を評価される。
・ ベースラインからのＣＤＡＩの平均変化
・ ベースラインと比較して、４週目にＣＤＡＩスコアが重度（ＣＤＡＩ＞２２）から中等度（ＣＤＡＩ≦２２）に変化した対象の割合。

【0241】

副次有効性評価項目
ＡＰ１１８９のプラセボに対する効果は、治療群ごとに以下の項目を評価することによって評価される：
・ ベースラインと比較して、４週目に腫脹及び／または圧痛のある関節（ＳＪＣ及びＴＪＣ、要約）が１０個以上減少した対象の割合
・ ベースラインと比較して４週目にＣＤＡＩスコアの変化を達成した対象の割合
〇 ５ポイント減少した対象の割合
〇 １０ポイント減少した対象の割合
〇 １５ポイント減少した対象の割合
・ ベースラインと比較して、４週目にＤＡＳ２８＞３．２からＤＡＳ２８≦３．２へのＤＡＳ２８における変化を達成した対象の割合
・ ベースラインと比較した４週目のＨＡＱ－ＤＩの変化
・ ベースラインと比較した４週目のＦＡＣＩＴ－疲労の変化
・ ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、及びＡＣ７０で評価したＡＣＲ応答を達成した対象の割合

【0242】

有効性の第三評価項目
ベースラインと比較した第４週のＡＰ１１８９とプラセボとの比較による効果は、治療群ごとに以下の項目を評価することでさらに評価される：
・ ＣＸＣＬ１３、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、及びＴＮＦ－α
・ ベースライン及び治療４週間後の滑膜生検（選択した部位でパート２のみ）。

【0243】

研究設計
この研究は、ＡＰ１１８９を繰り返し投与する多施設、２部構成、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、４週間の研究である。研究対象集団は、ＭＴＸの漸増投与を開始する重度の活動性ＲＡ（ＣＤＡＩ＞２２）と新たに診断された対象で構成される。少なくとも９０人の対象が研究を完了すると予想され、さらにサブ研究のためにブルガリア及び／またはモルドバからの４５人の対象が
参加する予定である。中止率を考慮して最大１２０人の対象を登録し、サブ研究には最大６０人の対象を登録する予定である。

【0244】

登録基準を満たす対象は、２：１の比率で群Ａと群Ｂにランダムに割り当てられる。一方の群は実薬治療を投与され、もう一方の群はプラセボを投与される。群Ｃ／Ｄでは、実薬とプラセボの比率は同じく２：１になる。

【0245】

・ 群Ａ（対象１２人）：ＡＰ１１８９用量５０ｍｇを１日１回４週間（２８日間）投与し、さらにＭＴＸ（１０～２５ｍｇ）を毎週投与する。
・ 群Ｂ（対象６人）：プラセボを４週間（２８日間）投与し、ＭＴＸ（１０～２５ｍｇ）を毎週投与する。
・ 群Ｃ（対象１２人）： ＡＰ１１８９用量１００ｍｇを１日１回４週間（２８日間）投与し、さらにＭＴＸ（１０～２５ｍｇ）を毎週投与する。
・ 群Ｄ（対象６人）：プラセボを４週間（２８日間）投与し、ＭＴＸ（１０～２５ｍｇ）を毎週投与する。

【0246】

パート１の対象数
少なくとも２４人の対象が研究のパート１を完了することが予想される。中止率を考慮して約３２人を登録する予定である。

【0247】

パート２
すべての対象は、設計１、２、または３のいずれか１つの設計にランダムに割り当てられる。
・ 設計１：ＡＰ１１８９用量５０ｍｇ（最低４４人）またはプラセボ（最低２２人）を１日１回４週間（２８日間）投与し、さらにＭＴＸ（１０～２５ｍｇ）を毎週投与する。
・ 設計２： ＡＰ１１８９用量１００ｍｇ（最低４４人）またはプラセボ（最低２２人）を１日１回４週間（２８日間）投与し、さらにＭＴＸ（１０～２５ｍｇ）を毎週投与する。
・ 設計３：パート１と同じ用量を１：１：１（ＡＰ１１８９を５０ｍｇ（最低２２人）、ＡＰ１１８９を１００ｍｇ（最低２２人）、またはプラセボ（最低２２人）とＭＴＸ（１０～２５ｍｇ）を毎週）の比率で継続する

【0248】

パート２の対象数
少なくとも６６ 人の対象が研究のパート２を完了し、４５人の対象がサブ研究を完了することが予想される。中止率を考慮して主試験には約８８人の対象が登録される予定であり、サブ試験には約６０人の対象が登録される予定である。

【0249】

研究期間
合計研究期間は１８か月で、それぞれの課題の研究期間はおよそ最大１０週間である。

【0250】

調査対象施設数
この研究はヨーロッパとモルドバの施設で実施される予定である。

【0251】

研究対象集団
研究対象集団は、ＣＤＡＩ＞２２と定義される重度の活動性ＲＡを有し、ＭＴＸの漸増投与を開始しようとしている対象で構成される。

【0252】

選択基準
１． 研究特有の手順を開始する前に書面によるインフォームドコンセントを得ている
２． １８歳から８５歳までの男性と女性の対象
３． ２０１０ ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ ＲＡ分類基準に従ってＲＡの確定診断
４． 検査した６８関節のうち少なくとも３関節に関節に腫脹と圧痛を伴う関節炎
５． ＭＴＸ治療の候補者
６． ＭＴＸによる治療を開始しようとしている
７． 抗ＣＣＰまたはＲＦの検査で陽性
８． スクリーニング時及びベースライン時の重度活動性ＲＡ（ＣＤＡＩ＞２２）
９． ＱＦＧ－ＩＴ陰性（ＱＦＧ－ＩＴが不可能な場合はマントーテストを使用できる）
１０． 対象はＰＲＯ質問票に回答（読み書き）できる必要がある
１１． 妊娠の可能性がある女性は、信頼できる避妊手段を使用しているか、閉経後（試験への登録の少なくとも１２か月前に月経が停止している）である場合にのみ参加できる。スクリーニングの少なくとも６ヶ月前に不妊手術を受けた女性
１２． 妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング時及びベースライン時に妊娠検査が陰性でなければならない。

【0253】

除外基準
以下のいずれかの基準を満たす対象は、研究に参加する資格がない：
１． 研究参加前４週間以内に治験薬（複数可）を含む他の研究に参加したこと
２． スクリーニング前の８週間以内に大手術（関節手術を含む）を受けた、またはランダム化後１か月以内に手術を予定している
３． ＲＡ以外のリウマチ性自己免疫疾患（ＳＬＥ、ＭＣＴＤ、強皮症、多発性筋炎を含む）、またはＲＡに起因する重大な全身障害（例えば、血管炎、肺線維症、フェルティ症候群）。ＲＡを伴うシェーグレン症候群は許容される
４． ＲＡまたは車椅子／寝たきり患者の機能状態分類に関するＡＣＲ基準で定義された機能クラスＩＶ
５． ＲＡ以外の炎症性関節疾患の既往歴または現在の疾患（例えば痛風、反応性関節炎、乾癬性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症、ライム病）
６． 線維筋痛症患者
７． ＡＰ１１８９投与前の２週間以内にＮＳＡＩＤ（低用量アスピリン及びＣＯＸ－２阻害剤を含む）の投与の開始または投与の変更
８． コルチコステロイドは、スクリーニング前の２週間以内（及び治療期間中及び最終診察まで）は禁止されている
９． 重篤な制御不能の心血管疾患、神経系疾患、肺疾患（閉塞性肺疾患を含む）、腎臓疾患、肝臓疾患、内分泌疾患（制御不能の糖尿病を含む）、または胃腸疾患の併発の証拠
１０． 過去に腎移植を受けたことがある、現在腎透析を受けている、または重度の腎不全である（地元の検査室で算出されたコッククロフト・ゴールト式を用いた導出糸球体濾過率（ＧＦＲ）≦３０ｍｌ／分／１，７３ｍ^２で判定）
１１． 喘息、乾癬、炎症性腸疾患などの制御不能な病状で、発作は通常、経口または非経口のコルチコステロイドで治療される
１２． 活動性悪性疾患の証拠（切除され治癒した皮膚の基底細胞癌を除く）
１３． 妊婦または授乳中（母乳を与えている）の母親
１４． スクリーニング前の６か月以内にアルコール、薬物、化学物質を乱用したことがある
１５． 神経障害または疼痛評価を妨げる可能性のあるその他の疼痛状態
１６． １５０ｋｇを超える体重
除外基準１７～２０はノルウェーの対象にのみ適用される。
１７． 中等度及び／または重度の臓器機能障害の証拠
１８． 胸部Ｘ線写真の異常（治験担当医師の判断による）
１９． 肝炎血清学的検査で陽性の証拠
２０． 消化性潰瘍の証拠

【0254】

研究薬の情報は下の表に示されている。

【表2】

【表3】

ＡＰ１１８９製品の説明：
ＩＵＰＡＣ：Ｅ－Ｎ－［トランス－３－｛１－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－アリリデンアミノ］グアニジニウム酢酸塩
販売（Ｐｒｉｏｒｉｅｔａｒｙ）：ＡＰ１１８９
この物質は酢酸塩であり、無臭の黄色から茶色がかった固体として現れる。分子量は酢酸塩では３５８．３５、遊離塩基では２９８．３０である。

【0255】

メトトレキサート（ＭＴＸ）
すべての対象は、ＭＴＸによる治療を開始するための現地ガイドラインに従い、研究期間中はＭＴＸ治療を継続する。

【0256】

肝酵素値上昇時のＭＴＸ治療指示
肝酵素値が上昇している場合は、より頻繁な血液検査を推奨する。

【0257】

トランスアミナーゼ増加：

【表4】

【0258】

葉酸
ＭＴＸ治療に通常伴うＡＥが発生する可能性がある。ＭＴＸの毒性を最小限に抑えるため、ＭＴＸで治療するすべての対象は、現地のガイドラインと治験担当医師の裁量に従って、少なくとも５ｍｇ／週の用量で葉酸または同等のものを摂取する必要がある。葉酸は、週に１回投与するか、１日数回に分けて投与して、１週間あたり少なくとも５ｍｇの葉酸を摂取することができる。

【0259】

臨床検査
臨床的に注目すべき検査値を持つ対象を特定するには、地元の検査室からの最新の更新された基準範囲が使用される。

【0260】

血液学
ヘモグロビン、白血球（ＷＢＣ）数（総数及び白血球分画：白血球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、単球）、赤血球（ＲＢＣ）、血小板、及びヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１Ｃ）。血液学検査の血液試料は、スクリーニング時、ベースライン時、治療２週間後、及び治療４週間後に採取される。

【0261】

生化学
ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム、グルコース、クレアチニン、尿素、アルブミン、非抱合型及び総ビリルビン、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、及びＩＮＲ。生化学検査の血液試料は、すべての診察時に採取される。スクリーニング時に血清β－ＨＣＧ妊娠検査が行われる。

【0262】

甲状腺機能
遊離チロキシン（Ｔ４）、総または遊離トリヨードチロニン（Ｔ３）、及び甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）。甲状腺機能を測定するための血液試料。

【0263】

尿検査
スクリーニング診察時に、血液、タンパク質、グルコースについて、試験紙による尿検査が現場で実施される。尿試料を尿培養検査に送る場合がある。

【0264】

血清学
ＲＦまたは抗ＣＣＰ、ＨＢｓＡｇ、ＨＢＶ抗体、ＨＣＶ抗体。

【0265】

ＲＦは、ＲＡを患う成人の約８０％の血液中に検出される抗体である。

【0266】

ＣＲＰは、急性期反応物質であり、肝臓で生成され、組織の損傷、感染の開始、またはその他の炎症の原因から数時間以内に血液中に放出されるタンパク質である。ＣＲＰはほとんどの場合、炎症によって増加する。治療の目的の一つは、ＣＲＰを正常レベルまで下げることである。ＣＲＰは、スクリーニング時、ベースライン時、治療２週間後、及び治療４週間後に測定される。

【0267】

安全性（ＡＥ及びＳＡＥ）
安全対策（ＡＥ、ＳＡＥ、検査値異常を含む）は、試験期間全体にわたって記録される。

【0268】

安全性評価（サブ研究、パート２のみ）
パート２の関節鏡検査サブ研究（選択された部位のみ）では、滑液を調べることによって、ベースラインと比較したＡＰ１１８９／プラセボによる４週間の４週間目の治療効果を評価する：（滑液中の多形、単球、リンパ球の割合の変化を評価）。

【0269】

ＲＡでは、従来の疾患改変性抗リウマチ薬、メチルプレドニゾロンパルス、または関節内グルココルチコイドに対する応答として臨床症状が変化するにつれて、滑膜炎の免疫組織学的特徴も変化する。

【0270】

有効性評価
腫脹関節数（ＳＪＣ）と圧痛関節数（ＴＪＣ）
スクリーニング時、ベースライン時、治療２週間後、及び４週間後に、６６個の関節の腫脹と６８個の関節の圧痛を評価する。身体検査では、関節を圧迫したり動かしたりすることで、腫脹／腫脹なし、圧痛／圧痛なしとして、関節を評価し、分類する。対象はこれらの操作で疼痛の感覚を尋ねられ、自発的な疼痛の反応が観察される。圧力、動き、またはその両方に対する肯定的な応答は、圧痛ありと圧痛なしに分類される。腫脹は、関節の触知可能な変動性滑膜炎として定義される。変形性関節症に伴う腫脹は、明らかな変動がない限り腫脹なしと評価される。

【0271】

観察者間のばらつきを最小限に抑えるために、特定の対象の共同評価は、試験全体を通じて（可能な限り）同じ評価者によって実行される必要がある。

【0272】

臨床疾患活動性指数（ＣＤＡＩ）
ＣＤＡＩは、ＲＡ患者を追跡するための臨床複合スコアである。
ＣＤＡＩ（ＣＤＡＩ＝ＳＪＣ（２８）＋ＴＪＣ（２８）＋ＰＧＡ＋ＩＧＡ）の記述的変化；
・ ＳＪＣ（２８）：腫脹２８関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、親指ＩＰを含むＰＩＰ、膝）。
・ ＴＪＣ（２８）： 圧痛２８関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、親指ＩＰを含むＰＩＰ、膝）。
・ ＰＧＡ：患者の全般的な疾患活動性（ＲＡ疾患活動性の全体的な患者自己評価、０～１００のスケールで、１００が最大活動性）
・ ＩＧＡ：医師の総合的な疾患活動性（対象の全体的なＲＡ疾患活動の評価者による評価、０～１００のスケールで、１００が最大活動性）。
ＣＤＡＩは、スクリーニング時、ベースライン時、治療２週間後、及び４週間後、最終診察時（最終投与から１週間後）に採点される。

【0273】

疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）
ＤＡＳ２８は、ＲＡの疾患活動性を測定するための複合指標である。この指標には、腫脹や圧痛のある関節の数、ＣＲＰ、全般的な健康状態が含まれる。この試験では、ＣＲＰを使用してＤＡＳ２８スコアを計算する。以下の式を使用して、指標を算出する：
ＤＡＳ２８－ＣＲＰ（４）＝ ０．５６＊ｓｑｒｔ（ＴＪＣ２８）＋０．２８＊ｓｑｒｔ（ＳＪＣ２８）＋０．３６＊ｌｎ（ＣＲＰ＋１）＋０．０１４＊ＧＨ＋０．９６
ここで、ＴＪＣ＝２８関節の圧痛関節数、ＳＪＣ＝２８関節の腫脹関節数、ｌｎ＝自然対数、ＣＲＰ＝Ｃ反応性タンパク質、ＧＨ＝全般的な健康状態、すなわち患者の疾患活動性の総合評価（１００－ｍｍ ＶＡＳ）。

【0274】

ＤＡＳ２８は、ＲＡ疾患活動性の絶対的な指標を０．４９～９．０７のスケールで提供する。
・ ＤＡＳ２８値が５．１を超える場合、高い疾患活動性に相当する。
・ ＤＡＳ２８値が３．２～５．１の場合、中程度の疾患活動性に相当する。
・ ＤＡＳ２８値が２．６～３．２の場合、低い疾患活動性に相当する。
・ ＤＡＳ２８値が２．６未満の場合、寛解に相当する。

【0275】

初期値と比較して、対象の疾患活動性は次のように分類できる：

【表5】

ＤＡＳ２８は、ベースライン、治療２週間後、治療４週間後、及び最終診察時に採点される。

【0276】

医師による疾患活動性の全般的評価ＶＡＳ（「治験担当医師による全般的ＶＡＳ」）
１００ｍｍ水平ＶＡＳによる対象の現在の疾患活動性に関する医師の評価。線の左端は「疾患活動性なし」（症状がなく、関節炎の症状もない）と表現され、右端は「疾患活動性最大」と表現される。有効性評価者はこれを完了する必要がある。治験担当医師による全般的ＶＡＳは、スクリーニング時、ベースライン時、治療２週間後、及び治療４週間後に測定される。

【0277】

患者による疾患活動性全般評価ＶＡＳ（「患者全般ＶＡＳ」）
１００ｍｍ水平ＶＡＳによる対象の現在の疾患活動性に関する対象の全般的な評価。線の左端は「疾患活動性なし」（症状がなく、関節炎の症状もない）と表現され、右端は「疾患活動性最大」（関節炎疾患活動性最大）と表現される。患者による全般的ＶＡＳは、スクリーニング時、ベースライン時、治療２週間後、及び治療４週間後に測定される。

【0278】

患者による疼痛の評価ＶＡＳ（「患者の疼痛ＶＡＳ」）
対象が１００ｍｍ水平ＶＡＳで現在の疼痛のレベルを評価する。線の左端は「疼痛なし」、右端は「耐えられない痛み」と表現される。患者疼痛のＶＡＳは、スクリーニング時、ベースライン時、治療２週間後、及び治療４週間後に測定される。

【0279】

生活の質と身体機能
慢性疾患治療における疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ－疲労）
ＦＡＣＩＴ－疲労評価は１３項目の質問票で、対象はそれぞれの項目を５段階で採点する。この評価はもともと慢性疾患向けに開発されたが、現在はＲＡ患者向けに検証されている。ＦＡＣＩＴ－疲労は、ベースライン、治療２週間後、及び治療４週間後に採点される。

【0280】

健康評価質問票 － 障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）
ＨＡＱ－ＤＩは身体機能を評価する検証済みのツールである。服装／身だしなみ、起床、食事、歩行、衛生、手の届く範囲、握力、活動の８つの要素セットに関する２０の質問で構成されている。ＨＡＱ－ＤＩは、ベースライン、治療２週間後、及び治療４週間後に採点される。

【0281】

アメリカリウマチ学会の奏功率
ＡＣＲ（米国リウマチ学会）基準は、ＲＡの臨床試験においてさまざまな関節炎治療薬や治療法の有効性を測定するための標準基準である。

【0282】

ＡＣＲ奏功率ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、及びＡＣＲ７０は、腫脹関節数と圧痛関節数（ＳＪＣ／ＴＪＣ）がそれぞれ２０％以上、５０％以上、及び７０％以上改善し、以下の５つの評価のうち３つが改善したことと定義される：患者による疾患活動性の全般的評価（上記参照）、医師による疾患活動性の全般的評価（上記参照）、患者による疼痛の評価（上記参照）、健康評価質問票（ＨＡＱ－ＤＩ、上記参照）、及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）。

【0283】

薬物動態評価
ＰＫ試料採取
曝露応答分析のための血漿ＰＫ試料は、治療開始から１、２、３、４週間後に採取される。

【0284】

サイトカイン試料
ＣＸＣＬ１３、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、及びＴＮＦ－α分析用の血漿試料は、ベースライン、治療２週間後、及び治療４週間後に採取される。

【0285】

バイオバンキング
以下の試料は、研究期間中、国に応じてバイオバンクまたは同様の施設で冷凍保存される。

【0286】

・ サイトカイン（ＣＸＣＬ１３、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、及びＴＮＦ－α）、血漿
・ ＰＫ、血漿
すべてのサイトカインとＰＫの分析は中央研究所で行われる。試料は定期的に送られ、分析される。

【0287】

安全性
有害事象（ＡＥ）は、対象がインフォームドコンセントを行った時点から研究期間中ずっとモニターされ、直接的で誘導的でない質問または自発的な報告によって明らかにされる。ＡＥとは、医薬品を投与された対象または臨床調査の対象に起こる、必ずしもこの治療との因果関係がない、望ましくない医学的事象のことである。したがって、ＡＥは、任意の好ましくない、意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、症状、または医薬品もしくは治験薬の使用と一時的に関連した疾患であることができ、その事象が医薬品または治験薬に関連しているとみなされるかどうかにかかわらない。研究中に悪化した既存の病状は、ＡＥとして報告される。

【0288】

重大度分類
イベントの重大度は、イベントをサブカテゴリに分類するために評価される。重大度は深刻さではない。非常に重大な出来事が深刻でないこともあり、深刻な出来事が軽度の重大度であることもある。それぞれの事象は、有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３評価スケール（２０１０年６月４日）を使用して重症度が評価される。

【0289】

以下の評価が適用される：
・ 軽度（グレード１）－軽度。無症状または軽度の症状。臨床または診断観察のみ。介入は不要。
・ 中等度（グレード２）－中等度。最小限、局所的、または非侵襲的な介入が必要。年齢相応の手段的日常生活動作（ＡＤＬ）が制限される。
・ 重度（グレード３）－重大または医学的に重大だが直ちに生命を脅かすものではない。入院または入院期間の延長が必要。身体障害を伴う。セルフケアのＡＤＬが制限される。
・ 致命的（グレード４）－致命的結果、緊急介入の適応。
・ ＡＥに関連する死亡（グレード５）。

【0290】

有害事象と治験薬との関係（もしあれば）が判定される。有害事象が治験薬によって引き起こされた可能性があると判断された場合、因果関係が存在する。

【0291】

実施例２
実施例１に記載した臨床試験の結果をここに示す。入手可能なデータは、試験された両方の投与量、すなわち５０ｍｇと１００ｍｇにおいて、ＡＰ１１８９がＣＤＡＩを減少させる有意な効果があることを示している。結果は、２週間後（治療期間の途中）、４週間後（治療期間の終了時）、及び５週間後（最後の投与から１週間後の追跡調査）で示される。

【0292】

【表6】

【0293】

アラニンアミノトランスフェラーゼ／アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＡＴ）に対する治療の効果を下の表に示す。プラセボとＡＰ１８１９ ５０ｍｇの投与量では、２週間、４週間（治療終了、ＥｏＴ）、及び５週間（最終投与から１週間後の追跡診察ＦｏＶ）のいずれでもＡＬＡＴの増加が観察される。一般的にＡＬＡＴはＭＴＸ治療後に上昇する。

【0294】

ＡＰ１１８９の１００ｍｇの投与量では、ＡＬＡＴの上昇は観察されない（０．０％）。

【0295】

【表7】

【表8】

【表9】

研究参加者のベースライン特性は群間で同等である：

【表10】

【表11】

【0296】

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４６． Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ ＧＳ，Ｐａｉｎｅ ＭＭ，Ｌｉｔｔｍａｎ ＢＨ Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ，ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ａｎｄ ＨＬＡ－ＤＲ）ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｓｙｎｏｖｉｕｍ． Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｒａ－ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９１；３４：１０９４－１１０５
４７． Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ ＧＳ，Ｐａｉｎｅ ＭＭ，Ｂｏｙｌｅ ＤＬ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ． Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９４；３７：１９３－２００
４８． Ｙａｎｎｉ Ｇ，Ｆａｒａｈａｔ ＭＮＭＲ，Ｐｏｓｔｏｎ ＲＮ，Ｐａｎａｙｉ ＧＳ Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｇｏｌｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｎｕｍｂｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ． Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ １９９４；５３：３１５－３２２
４９． Ｙｏｕｓｓｅｆ ＰＰ，Ｃｏｒｍａｃｋ Ｊ，Ｅｖｉｌｌ ＣＡ，Ｐｅｔｅｒ ＤＴ，Ｒｏｂｅｒｔｓ－Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＪ，Ａｈｅｒｎ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ｉｎｔｏ ｉｎｆｌａｍｅｄ ｊｏｉｎｔｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９６；３９：２３６－２４２
５０． Ｙｏｕｓｓｅｆ ＰＰ，Ｈａｙｎｅｓ ＤＲ，Ｔｒｉａｎｔａｆｉｌｌｏｕ Ｓ，Ｐａｒｋｅｒ Ａ，Ｇａｍｂｌｅ ＪＲ，Ｒｏｂｅｒｔｓ－Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＪ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｕｌｓｅ ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｏｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ，ｓｙｎｏｖｉａｌ ｆｌｕｉｄ，ａｎｄ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９７；４０：１４００－１４０８
５１． Ｄｏｌｈａｉｎ ＲＪＥＭ，Ｔａｋ ＰＰ，Ｄｉｊｋｍａｎｓ ＢＡＣ，ｄｅ Ｋｕｉｐｅｒ Ｐ，Ｂｒｅｅｄｖｅｌｄ ＦＣ，Ｍｉｌｔｅｎｂｕｒｇ ＡＭＭ Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｄｕｃｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｅｌｌ ｎｕｍｂｅｒｓ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｏｆ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ． Ｂｒ Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ １９９８；３７：５０２－５０８
５２． Ｂｒｅｓｎｉｈａｎ Ｂ，Ｔａｋ ＰＰ Ｓｙｎｏｖｉａｌ ｔｉｓｓｕｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ． Ｂａｌｌｉｅｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ １９９９；１３：６４５－６５９
５３． Ｎｏｎ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｏｎｄｕｃｔ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｍ３，ｒｅｖ １）． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔｅｐ ４ ｖｅｒｓｉｏｎ，ｄａｔｅｄ ９ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０００．
５４． Ｓｅｒｇｅａｎｔ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ（２０１８）２０：１４７）．

【国際調査報告】