知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ ミオバント サイエンシズ ゲーエムベーハーの特許一覧 ▶ リヒター ゲデオン エヌワイアールティー．の特許一覧
特表2024-540922Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素のエタノール溶媒和物の結晶形
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-06
(54)【発明の名称】Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素のエタノール溶媒和物の結晶形
(51)【国際特許分類】
C07D 495/04 20060101AFI20241029BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241029BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241029BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20241029BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20241029BHJP
【ＦＩ】
C07D495/04 105Z
C07D495/04 CSP
A61K31/519
A61P35/00
A61P13/08
A61P15/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024523525
(86)(22)【出願日】2022-10-18
(85)【翻訳文提出日】2024-06-12
(86)【国際出願番号】 EP2022078989
(87)【国際公開番号】W WO2023066941
(87)【国際公開日】2023-04-27
(31)【優先権主張番号】63/257,073
(32)【優先日】2021-10-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519112689
【氏名又は名称】スミトモ ファーマ スウィッツァーランド ゲーエムベーハー
(71)【出願人】
【識別番号】310008859
【氏名又は名称】リヒター ゲデオン ニュイルヴァーノシャン ミューコェデー レースヴェーニュタールシャシャーグ
【氏名又は名称原語表記】Ｒｉｃｈｔｅｒ Ｇｅｄｅｏｎ Ｎｙｒｔ．
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(74)【代理人】
【識別番号】100137729
【弁理士】
【氏名又は名称】赤井 厚子
(74)【代理人】
【識別番号】100152308
【弁理士】
【氏名又は名称】中 正道
(74)【代理人】
【識別番号】100201558
【弁理士】
【氏名又は名称】亀井 恵二郎
(72)【発明者】
【氏名】ヴラホヴァ、ペティンカ アイ．
(72)【発明者】
【氏名】ネルソン、ジェニファー
(72)【発明者】
【氏名】ブランドル、マイケル トマス
(72)【発明者】
【氏名】センテシュ、エイドリアン
(72)【発明者】
【氏名】カズ、ゾルタン
(72)【発明者】
【氏名】デメテル、アーダーム
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB26
4C086GA15
4C086MA56
4C086MA63
4C086NA14
4C086ZA81
4C086ZB26
4C086ZC41
(57)【要約】
本開示は、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶溶媒和形に関する。本開示はまた、開示された結晶形を作製する方法、該結晶形を含む医薬組成物およびキット、並びにそれらの投与を含む治療方法および使用に関する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物１のＦｏｒｍＸＩＶとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素のエタノール溶媒和物の結晶形。
【請求項2】
７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θから選ばれる少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項１の結晶形。
【請求項3】
７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θから選ばれる少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項１または２の結晶形。
【請求項4】
７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項１～３のいずれか１項の結晶形。
【請求項5】
図１に示すパターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項１～４のいずれか１項の結晶形。
【請求項6】
約４９℃と約１７２℃の間で約６．０％の連続的な重量損失を示す熱重量測定（ＴＧ）サーモグラムにより特徴付けられる、請求項１～５のいずれか１項の結晶形。
【請求項7】
図４に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムにより特徴付けられる、請求項１～６のいずれか１項の結晶形。
【請求項8】
約１４７℃と約１５０℃の間に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴付けられる、請求項１～７のいずれか１項の結晶形。
【請求項9】
約１４９℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項１～８のいずれか１項の結晶形。
【請求項10】
図５に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項１～９のいずれか１項の結晶形。
【請求項11】
３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項１～１０のいずれか１項の結晶形。
【請求項12】
以下：ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θから選ばれる少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４９℃での吸熱ピーク
の少なくとも２つを有することにより特徴付けられる、請求項１の結晶形。
【請求項13】
該結晶形が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を実質的に含まない、請求項１～１２のいずれか１項の結晶形。
【請求項14】
請求項１～１３のいずれか１項の結晶形を含む、医薬組成物。
【請求項15】
該組成物が、（ＴＨＦ）を実質的に含まない、請求項１４の医薬組成物。
【請求項16】
請求項１～１３のいずれか１項の結晶形を調製する方法であって、当該方法が：ａ）Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解して、溶液を形成すること；
ｂ）工程ａ）の溶液をエタノールに加えて、第２の溶液を形成すること；
ｃ）第２の溶液を攪拌して、懸濁液を生成すること；および
ｄ）懸濁液から固体を単離して、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを得ること
を含む、方法。
【請求項17】
第２の溶液が、約－１０℃と－２５℃の間に冷却される、請求項１６の方法。
【請求項18】
工程ｂ）の第２の溶液が、約－１０℃と－２５℃の間に１日間冷却される、請求項１６または１７の方法。
【請求項19】
工程ｃ）の攪拌が、約－１０℃と－２５℃の間で行われる、請求項１６～１８のいずれか１項の方法。
【請求項20】
工程ｄ）の単離が、シリンジろ過を用いて達成される、請求項１６～１９のいずれか１項の方法。
【請求項21】
請求項１～１４のいずれか１項の結晶形を調製する方法であって、当該方法が：ａ）Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形をエタノール（ＥｔＯＨ）に溶解して、溶液を形成すること；
ｂ）工程ａ）の溶液を冷却すること；
ｃ）冷却した溶液を攪拌して、懸濁液を生成すること；および
ｄ）懸濁液から固体を単離して、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを得ること
を含む、方法。
【請求項22】
工程ａ）の溶液が、約５℃と－１０℃の間に冷却される、請求項２１の方法。
【請求項23】
工程ｃ）の攪拌が、約５℃と－１０℃の間で行われる、請求項２１または２２の方法。
【請求項24】
工程ｄ）の単離が、ろ過を用いて達成される、請求項２１～２３のいずれか１項の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１０月１８日に出願された米国仮出願Ｎｏ．６３／２５７，０７３の利益を主張し、その開示内容は、本明細書に全体として参照により組み込まれる。
本出願は、２０２１年１０月１８日に出願された米国仮出願Ｎｏ．６３／２５７，０７３の利益を主張し、その開示内容は、本明細書に全体として参照により組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
背景
化合物１である、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素は、前立腺癌および多量の月経出血、並びに子宮筋腫に伴う他の症状を含む種々の状態を治療するための医薬品としての使用が承認されている、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬であり、子宮内膜症に伴う疼痛および他の症状の治療用に開発中である。化合物１はまた、他の疾患または障害の治療において有用であり得る。例えば、米国特許Ｎｏ．７，３００，９３５、米国特許Ｎｏ．８，０５８，２８０、米国特許Ｎｏ．８，７３５，４０１、米国特許Ｎｏ．９，３４６，８２２、米国特許Ｎｏ．１０，４４９，１９１、米国特許Ｎｏ．１０，７８６，５０１、および米国特許Ｎｏ．１１，０３３，５５１を参照されたい。
化合物１である、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素は、前立腺癌および多量の月経出血、並びに子宮筋腫に伴う他の症状を含む種々の状態を治療するための医薬品としての使用が承認されている、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬であり、子宮内膜症に伴う疼痛および他の症状の治療用に開発中である。化合物１はまた、他の疾患または障害の治療において有用であり得る。例えば、米国特許Ｎｏ．７，３００，９３５、米国特許Ｎｏ．８，０５８，２８０、米国特許Ｎｏ．８，７３５，４０１、米国特許Ｎｏ．９，３４６，８２２、米国特許Ｎｏ．１０，４４９，１９１、米国特許Ｎｏ．１０，７８６，５０１、および米国特許Ｎｏ．１１，０３３，５５１を参照されたい。
【0003】
化合物１および化合物１を調製する方法は、米国特許Ｎｏ．７，３００，９３５、米国特許Ｎｏ．８，０５８，２８０、米国特許Ｎｏ．８，７３５，４０１、米国特許Ｎｏ．９，３４６，８２２、米国特許Ｎｏ．９，７５８，５２８、米国特許Ｎｏ．１０，１５０，７７８、米国特許Ｎｏ，１０，４６４，９４５、米国特許Ｎｏ．１０，５４４，１６０、米国特許Ｎｏ．１１，０５３，２５７、米国特許出願Ｎｏ．１７／３４９，５８４、米国特許Ｎｏ．１０，３５０，１７０、国際特許出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０６４２８０、国際特許公報Ｎｏ．ＷＯ２０２１／０６９７１１、および国際特許公報Ｎｏ．ＷＯ２０２１／０６９７００に記載されている。
【0004】
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許Ｎｏ．９，７５８，５２８は、化合物１および特定の合成中間体を製造する方法、ならびに化合物１の２つの結晶形：化合物１のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物の結晶および化合物１の無水形の結晶（本明細書では化合物１のＦｏｒｍＩという）を記載している。参考までに、米国特許Ｎｏ．９，７５８，５２８で詳細されているように、化合物１のＦｏｒｍＩは、およそ７．４°、８．９°、９．９°、１２．１°、１６．６°、１７．３°、２２．２°、２２．８°、および２７．４°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられ得る。化合物１のＦｏｒｍＩは、約１８９℃で融解し始め、約１９７℃で分解し始める。化合物１のＦｏｒｍＩは、ＤＳＣによる約２３７℃での発熱ピークとＴＧによる約２４５℃での分解を示す。
【0005】
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際特許公報Ｎｏ．ＷＯ２０２１／０６９７１１は、第２無水形（ＦｏｒｍＩＩという）；半水和物形（ＦｏｒｍＩＩＩという）；トルエン溶媒和物（ＦｏｒｍＶという）；アニソール溶媒和物（ＦｏｒｍＶＩという）；イソプロパノール溶媒和物（ＦｏｒｍＶＩＩという）；ジオキサン溶媒和物（ＦｏｒｍＶＩＩＩという）；α，α，α－トリフルオロトルエン溶媒和物（ＦｏｒｍＩＸという）；トリフルオロエタノール溶媒和物（ＦｏｒｍＸという）；ＤＭＦ溶媒和物（ＦｏｒｍＸＩという）；およびアセトン溶媒和物（ＦｏｒｍＸＩＩという）を含む化合物１のいくつかの結晶形を製造する方法を記載している。
【0006】
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際特許公報Ｎｏ．ＷＯ２０２１／０６９７００は、化合物１のＤＭＳＯ溶媒和物結晶形（ＦｏｒｍＸＩＩＩという）を製造する方法を記載している。
【発明の概要】
【0007】
概要
化合物１のＦｏｒｍＸＩＶとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素のエタノール溶媒和物の結晶形が本明細書に開示される。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θから選ばれる少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θから選ばれる少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θに含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。
化合物１のＦｏｒｍＸＩＶとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素のエタノール溶媒和物の結晶形が本明細書に開示される。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θから選ばれる少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θから選ばれる少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θに含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。
【0008】
Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素のエタノール溶媒和物の結晶形を調製する方法もまた、本明細書に開示される。いくつかの実施態様においては、そのような結晶形を調製する方法は、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解して、溶液を形成することを含み得る。方法はまた、溶液をエタノールに加えて、第２の溶液を形成することも含み得る。方法は、第２の溶液を攪拌して、懸濁液を生成することをさらに含み得る。方法はまた、懸濁液から固体を単離して、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを得ることも含み得る。
【0009】
Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素のエタノール溶媒和物の結晶形の医薬組成物もまた、本明細書に開示される。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【発明を実施するための形態】
【0011】
詳細な説明
【0012】
本明細書に記載されているのは、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素（化合物１）の結晶溶媒和物形、当該結晶形を作製する方法、当該結晶形を含む医薬組成物およびキット、並びにそれらの投与を含む治療方法および使用である。化合物１の化学構造は以下の通りである：
【0013】
【化1】
【0014】
一般情報
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示においては、冠詞の文法的対象の１つまたは１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）を指すのに使用される。例として、「要素」は、１つの要素または１つより多い要素を意味する。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示においては、冠詞の文法的対象の１つまたは１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）を指すのに使用される。例として、「要素」は、１つの要素または１つより多い要素を意味する。
【0015】
用語「および／または」は、本開示においては、他に指示されない限り、「および」または「または」のいずれかを意味するのに使用される。
【0016】
本開示の結晶形
ＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１の結晶質のエタノール溶媒和物である。本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、化合物１と溶媒によって形成される、化学量論的溶媒和物およびチャンネル型溶媒和物などの非化学量論的溶媒和物を含む。いくつかの実施態様においては、適切な溶媒は、エタノールを含み得るが、これに限定されない。
ＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１の結晶質のエタノール溶媒和物である。本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、化合物１と溶媒によって形成される、化学量論的溶媒和物およびチャンネル型溶媒和物などの非化学量論的溶媒和物を含む。いくつかの実施態様においては、適切な溶媒は、エタノールを含み得るが、これに限定されない。
【0017】
化合物１のＦｏｒｍＸＩＶ
【0018】
本開示は、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、エタノール溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも６つのピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、図１に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。
【0019】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、１０．６９°、および１５．４３°２θ±０．２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、１０．６９°、および１５．４３°２θ±０．２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、９．９６°、１０．６９°、および１５．４３°２θ±０．２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、１０．６９°、１５．４３°、および１９．０２°２θ±０．２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、１０．６９°、１５．４３°、および２３．３６°２θ±０．２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、および１５．４３°２θ±０．２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、１０．６９°、１５．４３°および１９．０２°２θ±０．２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、８．３８°、１０．６９°、１５．４３°、および２３．３６°２θ±０．２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、および１９．０２°２θ±０．２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、および２３．３６°２θ±０．２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、７．３１°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。
【0020】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、および１２．０８３Åからなる群から選ばれる近似ｄ－間隔値を有するピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åからなる群から選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åからなる群から選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åからなる群から選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åからなる群から選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åからなる群から選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも６つのピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åの近似ｄ－間隔値を有するピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。
【0021】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åの近似ｄ－間隔値を有するピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、５．７３８Å、８．２６９Å、および１２．０８３Åの近似ｄ－間隔値を有するピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、および１２．０８３Åの近似ｄ－間隔値を有するピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、５．７３８Å、８．２６９Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åの近似ｄ－間隔値を有するピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、３．８０５Å、５．７３８Å、８．２６９Å、および１２．０８３Åの近似ｄ－間隔値を有するピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、および１２．０８３Åの近似ｄ－間隔値を有するピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、および１２．０８３Åの近似ｄ－間隔値を有するピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、３．８０５Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、および１２．０８３Åの近似ｄ－間隔値を有するピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、３．８０５Å、５．７３８Å、８．２６９Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åの近似ｄ－間隔値を有するピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、および１２．０８３Åの近似ｄ－間隔値を有するピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åの近似ｄ－間隔値を有するピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åの近似ｄ－間隔値を有するピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、米国特許Ｎｏ．９，７５８，５２８に開示された化合物１のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物と同構造である。
【0022】
化合物１のＦｏｒｍＸＩＶはまた、熱重量測定（ＴＧ）により特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、約４９℃と約１７２℃の間で、約２．０％と約１０．０％の間の連続的な重量損失を示すＴＧサーモグラムにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、約４９℃と約１７２℃の間で、約３．０％と約９．０％の間の連続的な重量損失を示すＴＧサーモグラムにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、約４９℃と約１７２℃の間で、約４．０％と約８．０％の間の連続的な重量損失を示すＴＧサーモグラムにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、約４９℃と約１７２℃の間で、約５．０％と約７．０％の間の連続的な重量損失を示すＴＧサーモグラムにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、約４９℃と約１７２℃の間で、約５．５％と約６．５％の間の連続的な重量損失を示すＴＧサーモグラムにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、約４９℃と約１７２℃の間で、約６．０％の連続的な重量損失を示すＴＧサーモグラムにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、図４に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムにより特徴付けられる。
【0023】
化合物１のＦｏｒｍＸＩＶはまた、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、約１４０℃と約１４５℃の間での融解の開始により特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、約１４１℃と約１４３℃の間の融解の開始により特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、約１４１．５℃と約１４２．５℃の間の融解の開始により特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、約１４２℃での融解の開始により特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、約１４５℃と約１５５℃の間に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、約１４７℃と約１５１℃の間に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、約１４８℃と約１５０℃の間に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、約１４８．５℃と約１４９．５℃の間に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、約１４９℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、図５に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。
【0024】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、以下：
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４１℃と約１４３℃の間での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
の少なくとも２つを有することによりにより特徴付けられる。
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４１℃と約１４３℃の間での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
の少なくとも２つを有することによりにより特徴付けられる。
【0025】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、以下：
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４１℃と約１４３℃の間での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
の少なくとも２つを有することによりにより特徴付けられる。
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４１℃と約１４３℃の間での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
の少なくとも２つを有することによりにより特徴付けられる。
【0026】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、以下：
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４２℃での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
の少なくとも２つを有することによりにより特徴付けられる。
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４２℃での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
の少なくとも２つを有することによりにより特徴付けられる。
【0027】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、以下：
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４１℃と約１４３℃の間での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４９℃の間での吸熱ピーク
の少なくとも２つを有することによりにより特徴付けられる。
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４１℃と約１４３℃の間での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４９℃の間での吸熱ピーク
の少なくとも２つを有することによりにより特徴付けられる。
【0028】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、以下：
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４２℃での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４９℃での吸熱ピーク
の少なくとも２つを有することによりにより特徴付けられる。
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４２℃での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４９℃での吸熱ピーク
の少なくとも２つを有することによりにより特徴付けられる。
【0029】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、以下：
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４１℃と約１４３℃の間での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４１℃と約１４３℃の間での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
【0030】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、以下：
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
【0031】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、以下：
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４１℃と約１４３℃の間での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４１℃と約１４３℃の間での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
【0032】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、以下：
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
【0033】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、以下：
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４２℃での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４２℃での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
【0034】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、以下：
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４８℃と約１５０℃の間での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
【0035】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、以下：
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４１℃と約１４３℃の間での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４９℃の間での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４１℃と約１４３℃の間での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４９℃の間での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
【0036】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、以下：
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４９℃の間での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４９℃の間での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
【0037】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、以下：
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４２℃での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４９℃での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４２℃での融解の開始；および
ｄ）ＤＳＣによって測定した約１４９℃での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
【0038】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、以下：
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４９℃での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θからなる群から選ばれる少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４９℃での吸熱ピーク
のそれぞれを有することにより特徴付けられる。
【0039】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、単結晶構造を有する。
【0040】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶに存在する化合物１の総重量に対して、約１重量％から約１０重量％の量でエタノールを含む。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶに存在する化合物１の総重量に対して、約５重量％から約７重量％の量でエタノールを含む。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶに存在する化合物１の総重量に対して、約５．５重量％から約６．５重量％の量でエタノールを含む。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶに存在する化合物１の総重量に対して、約６．０重量％の量でエタノールを含む。
【0041】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶに存在する化合物１の１ｍｏｌに対して、約０．１ｍｏｌから約１．５ｍｏｌの量でエタノールを含む。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶに存在する化合物１の１ｍｏｌに対して、約０．５ｍｏｌから約１．３ｍｏｌの量でエタノールを含む。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶに存在する化合物１の１ｍｏｌに対して、約０．７ｍｏｌから約１．１ｍｏｌの量でエタノールを含む。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶに存在する化合物１の１ｍｏｌに対して、約０．８ｍｏｌから約１．０ｍｏｌの量でエタノールを含む。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶに存在する化合物１の１ｍｏｌに対して、約０．９ｍｏｌの量でエタノールを含む。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、図６Ａに示されるパターンと実質的に同じである、ＤＭＳＯ－ｄ６中の１Ｈ ＮＭＲスペクトルにより特徴付けられる。
【0042】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、ＴＨＦを実質的に含まない。本明細書で使用される「ＴＨＦを実質的に含まない」とは、当業者にはよく知られている日常的な特性評価技術を使用して検出できないＴＨＦの量を指す。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、約７２０ｐｐｍより少ない、約５００ｐｐｍより少ない、約３００ｐｐｍより少ない、約２５０ｐｐｍより少ない、または約５０ｐｐｍより少ないＴＨＦを有する。
【0043】
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物ＩのＦｏｒｍＸＩＶは、表１にリストされる顕著なピークを有するＸＲＰＤパターンより特徴付けられ得る。全てのピークリストは、°２θ±０．２°２θである。
【0044】
【表1】
【0045】
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物ＩのＦｏｒｍＸＩＶは、表２にリストされる観察されたピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられ得る。全てのピークリストは、°２θ±０．２°２θである。相対強度が低いため、すべてのピークが観察されるわけではないことを理解すべきである。本明細書に開示される化合物ＩのＦｏｒｍＸＩＶのいくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、表２にリストされる１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５ピークを有する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、表２にリストされる１５より多いピークを有する。
【0046】
【表2-1】
【0047】
【表2-2】
【0048】
本開示の結晶形の調製
化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１のＦｏｒｍＩの合成または製造中に使用し得る。化合物１のＦｏｒｍＩおよび化合物１のＦｏｒｍＩを調製する方法は、特に合成法および結晶化法に関して、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許Ｎｏ．９，７５８，５２８に記載されている。結晶化前の化合物１を調製する方法は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許Ｎｏ．７，３００，９３５、米国特許Ｎｏ．８，０５８，２８０、米国特許Ｎｏ．８，７３５，４０１、米国特許Ｎｏ．９，３４６，８２２、米国特許Ｎｏ．９，７５８，５２８、米国特許Ｎｏ．１０，１５０，７７８、米国特許Ｎｏ，１０，４６４，９４５、米国特許Ｎｏ．１０，５４４，１６０、米国特許Ｎｏ．１１，０５３，２５７、米国特許出願Ｎｏ．１７／３４９，５８４、米国特許Ｎｏ．１０，３５０，１７０、国際特許出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０６４２８０、国際特許公報Ｎｏ．ＷＯ２０２１／０６９７１１、および国際特許公報Ｎｏ．ＷＯ２０２１／０６９７００に記載されている。
化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１のＦｏｒｍＩの合成または製造中に使用し得る。化合物１のＦｏｒｍＩおよび化合物１のＦｏｒｍＩを調製する方法は、特に合成法および結晶化法に関して、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許Ｎｏ．９，７５８，５２８に記載されている。結晶化前の化合物１を調製する方法は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許Ｎｏ．７，３００，９３５、米国特許Ｎｏ．８，０５８，２８０、米国特許Ｎｏ．８，７３５，４０１、米国特許Ｎｏ．９，３４６，８２２、米国特許Ｎｏ．９，７５８，５２８、米国特許Ｎｏ．１０，１５０，７７８、米国特許Ｎｏ，１０，４６４，９４５、米国特許Ｎｏ．１０，５４４，１６０、米国特許Ｎｏ．１１，０５３，２５７、米国特許出願Ｎｏ．１７／３４９，５８４、米国特許Ｎｏ．１０，３５０，１７０、国際特許出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０６４２８０、国際特許公報Ｎｏ．ＷＯ２０２１／０６９７１１、および国際特許公報Ｎｏ．ＷＯ２０２１／０６９７００に記載されている。
【0049】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＩは、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを使用することにより、作製し得る。
【0050】
本開示は、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを製造するための方法を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１の他の形態から調製され得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１の結晶形から調製され得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１のＦｏｒｍＩ、化合物１のＴＨＦ溶媒和物形、化合物１のＦｏｒｍＩＩ、化合物１のＦｏｒｍＩＩＩ、化合物１のＦｏｒｍＶ、化合物１のＦｏｒｍＶＩ、化合物１のＦｏｒｍＶＩＩ、化合物１のＦｏｒｍＶＩＩＩ、化合物１のＦｏｒｍＩＸ、化合物１のＦｏｒｍＸ、化合物１のＦｏｒｍＸＩ、化合物１のＦｏｒｍＸＩＩ、および化合物１のＦｏｒｍＸＩＩＩの１以上から調製され得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１のＦｏｒｍＩおよび化合物１のＴＨＦ溶媒和物形の１以上から調製され得る。
【0051】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、化合物１のＦｏｒｍＩから調製される。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを調製する方法は、化合物１のＦｏｒｍＩをエタノールと混和できる極性溶媒に溶解して、溶液を得ることを含む。いくつかの実施態様においては、極性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＩのＤＭＦへの溶解は、室温で行われる。
【0052】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを調製する方法は、化合物１のＦｏｒｍＩの溶液をエタノールに加えて、第２の溶液を形成することを含む。いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、約８５／１５ｖ／ｖと約９９／１ｖ／ｖの間のエタノール／極性溶媒体積比を有する。いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、約８８／１２ｖ／ｖと約９８／２ｖ／ｖの間のエタノール／極性溶媒体積比を有する。いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、約９０／１０ｖ／ｖと約９６／４ｖ／ｖの間のエタノール／極性溶媒体積比を有する。いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、約９２／８ｖ／ｖと約９４／６ｖ／ｖの間のエタノール／極性溶媒体積比を有する。いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、約９３／７ｖ／ｖのエタノール／極性溶媒体積比を有する。
【0053】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを調製する方法は、第２の溶液を攪拌して、懸濁液を生成することを含む。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを調製する方法は、懸濁液からの固体を単離して、化合物ＩのＦｏｒｍＸＩＶを得ることを含む。いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、攪拌前および／または攪拌中、冷却される。
【0054】
いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、攪拌前に室温で保持される。いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、攪拌前に冷却される。いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、攪拌前に約０℃と－２５℃の間に冷却される。いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、攪拌前に、約０℃と－２５℃；０℃と－２０℃；０℃と－１５℃；０℃と－１０℃；０℃と－５℃；－５℃と－２５℃；－５℃と－２０℃；－５℃と－１５℃；－５℃と－１０℃；－１０℃と－２５℃；－１０℃と－２０℃；－１０℃と－１５℃；－１５℃と－２５℃；－１５℃と－２０℃；または－２０℃と－２５℃の間に冷却される。いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、攪拌前に、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日間、約２日間、または約３日間、約－１０℃と－２５℃の間に冷却される。いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、攪拌前に、約１日間、約－１０℃と－２５℃の間に冷却される。
【0055】
いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、攪拌前に、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日間、約２日間、または約３日間攪拌される。いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、室温で攪拌される。いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、攪拌中、冷却される。いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、攪拌中、約－１０℃と－２５℃の間に冷却される。いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、攪拌中、約０℃と－２５℃；０℃と－２０℃；０℃と－１５℃；０℃と－１０℃；０℃と－５℃；－５℃と－２５℃；－５℃と－２０℃；－５℃と－１５℃；－５℃と－１０℃；－１０℃と－２５℃；－１０℃と－２０℃；－１０℃と－１５℃；－１５℃と－２５℃；－１５℃と－２０℃；または－２０℃と－２５℃の間に冷却される。いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、攪拌前に、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日間、約２日間、または約３日間、約－１０℃と－２５℃の間の温度に冷却され、次いで、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日間、約２日間、または約３日間、約－１０℃と－２５℃の間の温度で攪拌される。いくつかの実施態様においては、第２の溶液は、攪拌前に、約１日間、約－１０℃と－２５℃の間の温度に冷却され、次いで、約１日間、約－１０℃と－２５℃の間の温度で攪拌される。
【0056】
いくつかの実施態様においては、固体は、ろ過により単離され得る。いくつかの実施態様においては、固体は、シリンジろ過または真空ろ過により単離され得る。いくつかの実施態様においては、固体は、シリンジろ過により単離され得る。いくつかの実施態様においては、固体は、低温シリンジろ過により単離され得る。いくつかの実施態様においては、ろ過は、約０℃と－２５℃の間の温度で行われる。
【0057】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを調製する方法は、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形をエタノール（ＥｔＯＨ）に溶解して、溶液を形成することを含む。いくつかの実施態様においては、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形は、室温でＥｔＯＨに溶解される。いくつかの実施態様においては、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形は、還流温度でＥｔＯＨに溶解される。いくつかの実施態様においては、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形は、約０℃と還流温度の間の温度または約２５℃と還流温度の間の温度でＥｔＯＨに溶解される。いくつかの実施態様においては、ＥｔＯＨは、他の溶媒を含まない。
【0058】
いくつかの実施態様においては、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素のＥｔＯＨ溶液は、冷却される。いくつかの実施態様においては、溶液は、約５℃と－１０℃の間に冷却される。いくつかの実施態様においては、溶液は、約５℃と－５℃；５℃と０℃；０℃と－１０℃；０℃と－５℃；または－５℃と－１０℃の間に冷却される。いくつかの実施態様においては、溶液は、約５℃、４℃、３℃、２℃、１℃、０℃、－１℃、－２℃、－３℃、－４℃、－５℃、－６℃、－７℃、－８℃、－９℃、および－１０℃に冷却される。いくつかの実施態様においては、溶液は、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、または約１時間より多くかけて冷却される。
【0059】
いくつかの実施態様においては、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素のＥｔＯＨ中の冷却した溶液は、攪拌されて、懸濁液を生成する。いくつかの実施態様においては、冷却した溶液は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約６時間より多く攪拌される。
【0060】
いくつかの実施態様においては、懸濁液からの固体は単離されて、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを得る。いくつかの実施態様においては、懸濁液からの固体は、ろ過（例、真空ろ過）により単離される。いくつかの実施態様においては、懸濁液からの固体は、さらに乾燥される。いくつかの実施態様においては、固体は、約４０℃で乾燥される。いくつかの実施態様においては、固体は、真空で約４０℃で乾燥される。いくつかの実施態様においては、固体は、不活性ガス（例、窒素）の気流下で乾燥される。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、他の溶媒を含まない。
【0061】
医薬組成物
開示された化合物１の結晶ＦｏｒｍＸＩＶは、それ自体で使用し得るが、対象に投与する場合、一般に、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶが薬学的に許容される担体と一緒になった医薬組成物の形態で投与されるであろう。適切な医薬組成物の選択および調製のための慣用の手順は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ，」Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
開示された化合物１の結晶ＦｏｒｍＸＩＶは、それ自体で使用し得るが、対象に投与する場合、一般に、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶが薬学的に許容される担体と一緒になった医薬組成物の形態で投与されるであろう。適切な医薬組成物の選択および調製のための慣用の手順は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ，」Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
【0062】
本開示において使用される用語「担体」は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し得、本開示の結晶形などの医薬品を、対象のある器官または身体の一部から、別の器官または身体の一部に運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの、材料、組成物またはビヒクルを意味し得る。担体は、所望の剤形の適合性および放出プロファイル特性に基づいて選択すべきである。例示的な担体材料は、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤、噴霧乾燥分散液等を含む。例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１９７５を参照されたい。
【0063】
いくつかの実施態様においては、本開示は、本明細書に開示される１つ以上の結晶形を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、本明細書に開示される１つの結晶形のみを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを含む医薬組成物を提供する。他の実施態様においては、本開示は、本明細書に開示される２つの結晶形を含む医薬組成物を提供する。例えば、化合物１を含む医薬組成物は、化合物１のＦｏｒｍＩおよび化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを含み得る。
【0064】
いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍＩおよびＦｏｒｍＸＩＶ並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0065】
投与の様式に応じて、医薬組成物は、全ての重量パーセントが総組成に基づく、約０．０５から約９９重量％（重量パーセント）、より具体的には約０．０５から約８０重量％、さらにより具体的には約０．１０から約７０重量％、および一層より具体的には約０．１０から約５０重量％の１つ以上の開示した結晶形を含むであろう。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経皮的、経粘膜的、または局所的（例えば、皮膚または粘膜に）に投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、膣座薬として投与される。
【0066】
本開示の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に処方される、治療有効量の１つ以上の開示した結晶形を含み得る。薬学的に許容される担体の例は、ラクトース、デキストロース、マンニトール、グルコースおよびスクロースなどの糖；とうもろこし、小麦またはジャガイモに由来するでん粉などのでん粉およびでん粉グリコール酸ナトリウムなどの他の医薬品グレードのでん粉；セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、および微結晶性セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；着色剤；放出剤；コーティング剤；甘味料、香味剤および芳香剤；防腐剤および抗酸化剤を含む。
【0067】
本明細書で提供されるのは、ＴＨＦを実質的に含まない医薬組成物である。
【0068】
治療の方法および使用
本開示は、有効量の、本明細書に記載される、１つ以上の結晶形、または該１つ以上の結晶形を含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。
本開示は、有効量の、本明細書に記載される、１つ以上の結晶形、または該１つ以上の結晶形を含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。
【0069】
本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。ホルモン依存性状態は、性ホルモン依存性癌（例えば、前立腺癌、子宮癌、乳癌、および卵巣癌）、性ホルモン依存性癌の骨転移、前立腺肥大、子宮筋腫（ｈｙｓｔｅｒｏｍｙｏｍａ（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄｓ））、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、一過性熱感、子宮内膜症、腺筋症、多量の月経出血、およびこれらの状態に伴う症状を含み得る。そのような症状は、貧血、生理不順、斑点、炎症、疼痛、倦怠感、尿路閉塞、頻尿、失禁、便秘、不安、睡眠障害、生活の質の低下、日常生活動作の困難、女性の性機能障害、およびうつを含み得る。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、前立腺癌、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である。化合物１が治療に有用である追加の障害は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許Ｎｏ．７，３００，９３５、米国特許Ｎｏ．８，０５８，２８０、米国特許Ｎｏ．８，７３５，４０１、米国特許Ｎｏ．９，３４６，８２２、米国特許Ｎｏ．１０，４４９，１９１、米国特許Ｎｏ．１０，７８６，５０１、および米国特許Ｎｏ．１１，０３３，５５１に記載されている。
【0070】
本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、前立腺癌である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮癌である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、乳癌である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、卵巣癌である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は子宮筋腫である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮筋腫に伴う多量の月経出血である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮筋腫に伴う疼痛または他の症状である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮内膜症である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮内膜症に伴う疼痛である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、腺筋症である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、多量の月経出血である。
【0071】
「患者」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物の例は、ヒトを含む哺乳綱の任意のメンバー；チンパンジー、サル、ヒヒ、およびアカゲザルなどの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ；ウサギ、イヌ、およびネコ；並びにラット、マウス、およびモルモットなどの齧歯類を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施態様においては、患者または対象は、ヒトである。
【0072】
本開示の１つ以上の結晶形または医薬組成物に関連して使用するときの用語「有効量」または「治療有効量」は、所望の生物学的結果を提供するのに十分な量の１つ以上の結晶形または医薬組成物を指し得る。その結果は、障害の兆候、症状、若しくは原因の低下および／若しくは緩和、または生物学的システムの任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療的使用についての「有効量」は、障害において臨床的に有意な減少を与えるのに必要とされる、本明細書に開示される１つ以上の結晶形を含む１つ以上の医薬組成物の量であり得る。任意の個々の場合における適切な「有効量」は、日常的な実験を使用して当業者によって決定し得る。
【0073】
本明細書で使用される用語「治療する」または「治療」またはそれらの同族語は、障害の発症の延期；および／または発症するであろう若しくは発症すると予想されるそのような症状の重症度の低下を示すことを意味する。すなわち、これらの用語は、既存の障害症状を改善すること；追加の症状を予防すること；症状の根本的な原因を改善すること若しくは予防すること；障害を抑制すること、例えば、障害の発症を阻止すること；障害を緩和すること；障害の退行を引き起こすこと；障害によって引き起こされる症状を緩和すること；または障害の症状を停止すること若しくは軽減することを含み得る。
【0074】
本開示で使用される用語「投与された」、「投与」、または「投与すること」は、本開示の１つ以上の結晶形または医薬組成物のいずれかを対象に直接投与することを指し得る。
【0075】
本開示は、有効量の化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物１のＦｏｒｍＩとＦｏｒｍＸＩＶの混合物を投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0076】
本開示は、有効量の本開示の１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、本明細書に開示される１つ以上の結晶形を含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の、化合物１のＦｏｒｍＩとＦｏｒｍＸＩＶの混合物を含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0077】
本開示は、それを必要とする対象における障害を治療することに使用するための、本開示の１つ以上の結晶形または本開示の１つ以上の医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、１つ以上の結晶形は、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを含む。いくつかの実施態様においては、１つ以上の結晶形は、化合物１のＦｏｒｍＩとＦｏｒｍＸＩＶの混合物である。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の医薬組成物は、本明細書に開示される１つ以上の結晶形を含む。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の医薬組成物は、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の医薬組成物は、化合物１のＦｏｒｍＩとＦｏｒｍＸＩＶの混合物を含む。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0078】
本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、本開示の１つ以上の結晶形の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍＩとＦｏｒｍＸＩＶの混合物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0079】
本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、本開示の１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、本明細書に開示される１つ以上の結晶形を含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍＩとＦｏｒｍＸＩＶの混合物を含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0080】
本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、本開示の１つ以上の結晶形の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１のＦｏｒｍＩとＦｏｒｍＸＩＶの混合物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0081】
本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、本開示の１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、本明細書に開示される１つ以上の結晶形を含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１のＦｏｒｍＩとＦｏｒｍＸＩＶの混合物を含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0082】
本開示は、障害を治療するための薬剤としての、本開示の１つ以上の結晶形の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物のＦｏｒｍＸＩＶの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍＩとＦｏｒｍＸＩＶの混合物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0083】
本開示は、障害を治療するための薬剤としての、本開示の１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、本明細書に開示される１つ以上の結晶形を含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍＩとＦｏｒｍＸＩＶの混合物を含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0084】
本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、本開示の１つの医薬組成物のみを、該方法または使用において使用する。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、本開示の１つの結晶形のみを、該方法または使用において使用する。
【0085】
本明細書で述べる治療的使用については、投与される投与量は、もちろん、用いられる１つ以上の結晶形または医薬組成物、投与の様式、所望の治療および適応疾患で異なるであろう。例えば、本開示の１つ以上の結晶形の１日投与量は、吸入する場合、体重１キログラムあたり約０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１キログラムあたり約１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。あるいは、１つ以上の結晶形または医薬組成物を経口投与する場合、本開示の１つ以上の結晶形の１日投与量は、体重１キログラムあたり約０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１キログラムあたり約１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。
【0086】
しかしながら、本開示の１つ以上の結晶形または医薬組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるであろうことが理解されるであろう。任意の特定の患者についての特定の治療上有効な用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の結晶形の活性；用いられる特定の医薬組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および用いられる特定の結晶形の排泄の速度；治療の期間；用いられる特定の結晶形と組み合わせてまたは同時に使用する薬物；並びに医学分野においてよく知られている同様の要因を含むさまざまな要因に依存するであろう。当業者である医師または獣医は、障害を治療する、障害に対抗する、または障害の進行を阻止するのに必要とされる、治療有効量の、本明細書に開示される１つ以上の結晶形または医薬組成物を、容易に決定し、処方することができる。
【0087】
併用療法
いくつかの実施態様においては、本明細書に記載される１つ以上の結晶形または医薬組成物は、単独で使用し得るか、または１つ以上の他の治療剤若しくは医薬組成物と一緒に若しくは共同で投与し得るか、または組み合わせて使用し得る。共同の投与または組み合わせの使用は、第二の化合物、結晶形または医薬組成物を、以前に投与した化合物、結晶形または医薬組成物が身体内でまだ効力がある間に投与するような、２つ以上の異なる化合物、結晶形または医薬組成物の任意の形態の投与を指し得る。例えば、異なる化合物、結晶形または医薬組成物を、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時に、連続して、または治療の個々の成分の別個の投与のいずれかで投与し得る。いくつかの実施態様においては、異なる化合物、結晶形または医薬組成物を、互いに、約１時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約７２時間、または約１週間以内に投与することができる。すなわち、そのような治療を受ける個人は、異なる化合物、結晶形または医薬組成物の複合効果から利益を得ることができる。
いくつかの実施態様においては、本明細書に記載される１つ以上の結晶形または医薬組成物は、単独で使用し得るか、または１つ以上の他の治療剤若しくは医薬組成物と一緒に若しくは共同で投与し得るか、または組み合わせて使用し得る。共同の投与または組み合わせの使用は、第二の化合物、結晶形または医薬組成物を、以前に投与した化合物、結晶形または医薬組成物が身体内でまだ効力がある間に投与するような、２つ以上の異なる化合物、結晶形または医薬組成物の任意の形態の投与を指し得る。例えば、異なる化合物、結晶形または医薬組成物を、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時に、連続して、または治療の個々の成分の別個の投与のいずれかで投与し得る。いくつかの実施態様においては、異なる化合物、結晶形または医薬組成物を、互いに、約１時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約７２時間、または約１週間以内に投与することができる。すなわち、そのような治療を受ける個人は、異なる化合物、結晶形または医薬組成物の複合効果から利益を得ることができる。
【0088】
いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の結晶形または医薬組成物は、本開示の方法または使用において、本開示の１つ以上の他の結晶形または医薬組成物と組み合わせて使用される。特定のそのような実施態様においては、本開示の１つ以上の他の結晶形または医薬組成物の組合せは、本明細書でリストされる障害の１つ以上を治療する方法において使用される。
【0089】
いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の結晶形または医薬組成物は、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物と組み合わせて使用される。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の結晶形または医薬組成物は、プロゲスチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の結晶形または医薬組成物は、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物、およびプロゲスチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施態様においては、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロンである。
【0090】
いくつかの実施態様においては、本明細書で提供される１つ以上の結晶形若しくは医薬組成物の組合せ、または他の既知の薬剤若しくは医薬組成物および本明細書で提供される１つ以上の結晶形若しくは医薬組成物の組合せは、本開示の方法および使用において有用である医薬組成物および医薬品に処方される。本開示はまた、本明細書でリストされる障害の１つ以上の治療におけるそのような組合せの使用を提供する。
【0091】
本開示のいくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の結晶形または医薬組成物を、治療量以下の用量で投与し、ここで、治療量以下の用量は、単独で投与された場合、本明細書でリストされる障害の１つを治療するのに不十分であろう用量である。
【0092】
キット
いくつかの実施態様においては、本開示はまた、本開示の少なくとも１つの結晶形または医薬組成物を充填した１つ以上の容器を含む医薬パッケージまたはキットを提供する。そのような容器に、任意で、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が定める形式の通知を任意に添付し得、当該通知には、（ａ）ヒト投与用の製造、使用または販売の政府機関による承認、（ｂ）使用の指示、またはその両方が反映されている。
いくつかの実施態様においては、本開示はまた、本開示の少なくとも１つの結晶形または医薬組成物を充填した１つ以上の容器を含む医薬パッケージまたはキットを提供する。そのような容器に、任意で、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が定める形式の通知を任意に添付し得、当該通知には、（ａ）ヒト投与用の製造、使用または販売の政府機関による承認、（ｂ）使用の指示、またはその両方が反映されている。
【0093】
上記は、本明細書に記載される結晶形、医薬組成物、方法、および使用のいずれにも適用される。本開示は、そのような結晶形、医薬組成物、方法、および使用（単独または組み合わせでの）の特徴と、このセクションにおいて説明される種々のキットについて説明される特徴との任意の組合せを具体的に企図する。
【0094】
本明細書に記載されるものと類似のまたは同等の方法および材料を本開示の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および材料を、本明細書に記載する。本開示の他の特徴、目的、および利点は、記述からおよび特許請求の範囲から明らかであるであろう。明細書および添付の特許請求の範囲においては、文脈が他に明確に指示されない限り、単数形はまた、複数形を含む。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許および刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0095】
本明細書に記載されている各実施態様は、単独でまたは任意の１つ以上の他の実施態様と組み合わせ得る。
【0096】
列挙した実施態様
実施態様Ｉ－１． 化合物１のＦｏｒｍＸＩＶとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素のエタノール溶媒和物の結晶形。
実施態様Ｉ－１． 化合物１のＦｏｒｍＸＩＶとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素のエタノール溶媒和物の結晶形。
【0097】
実施態様Ｉ－２． ７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θから選ばれる少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、実施態様Ｉ－１の結晶形。
【0098】
実施態様Ｉ－３． ７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θから選ばれる少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、実施態様Ｉ－１またはＩ－２の結晶形。
【0099】
実施態様Ｉ－４． ７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、実施態様Ｉ－１からＩ－３のいずれか１つの結晶形。
【0100】
実施態様Ｉ－５． 図１に示すパターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、実施態様Ｉ－１からＩ－４のいずれか１つの結晶形。
【0101】
実施態様Ｉ－６． 約４９℃と約１７２℃の間で約６．０％の連続的な重量損失を示す熱重量測定（ＴＧ）サーモグラムにより特徴付けられる、実施態様Ｉ－１からＩ－５のいずれか１つの結晶形。
【0102】
実施態様Ｉ－７． 図４に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムにより特徴付けられる、実施態様Ｉ－１からＩ－６のいずれか１つの結晶形。
【0103】
実施態様Ｉ－８． 約１４７℃と約１５０℃の間に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴付けられる、実施態様Ｉ－１からＩ－７のいずれか１つの結晶形。
【0104】
実施態様Ｉ－９． 約１４９℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、実施態様Ｉ－１からＩ－８のいずれか１つの結晶形。
【0105】
実施態様Ｉ－１０． 図５に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、実施態様Ｉ－１からＩ－１９のいずれか１つの結晶形。
【0106】
実施態様Ｉ－１１． ３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、実施態様Ｉ－１からＩ－１０のいずれか１つの結晶形。
【0107】
実施態様Ｉ－１２． 以下：（ａ）７．３１°、８．３８°、９．９６°、１０．６９°、１５．４３°、１９．０２°、および２３．３６°２θ±０．２°２θから選ばれる少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；（ｂ）３．８０５Å、４．６６２Å、５．７３８Å、８．２６９Å、８．８７４Å、１０．５４３Å、および１２．０８３Åから選ばれる近似ｄ－間隔値を有する少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；および（ｃ）ＤＳＣによって測定した約１４９℃での吸熱ピーク
の少なくとも２つを有することにより特徴付けられる、実施態様Ｉ－１の結晶形。
の少なくとも２つを有することにより特徴付けられる、実施態様Ｉ－１の結晶形。
【0108】
実施態様Ｉ－１３． 該結晶形が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を実質的に含まない、実施態様Ｉ－１からＩ－１２のいずれか１つの結晶形。
【0109】
実施態様Ｉ－１４． 実施態様Ｉ－１からＩ－１３のいずれか１つの結晶形を含む、医薬組成物。
【0110】
実施態様Ｉ－１５． 該組成物が、（ＴＨＦ）を実質的に含まない、実施態様Ｉ－１４の医薬組成物。
【0111】
実施態様Ｉ－１６． 実施態様Ｉ－１からＩ－１３のいずれか１つの結晶形を調製する方法であって、当該方法が：（ａ）Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解して、溶液を形成すること；（ｂ）工程ａ）の溶液をエタノールに加えて、第２の溶液を形成すること；（ｃ）第２の溶液を攪拌して、懸濁液を生成すること；および（ｄ）懸濁液から固体を単離して、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを得ること
を含む、方法。
を含む、方法。
【0112】
実施態様Ｉ－１７． 第２の溶液が、約－１０℃と－２５℃の間に冷却される、実施態様Ｉ－１６の方法。
【0113】
実施態様Ｉ－１８． 工程ｂ）の第２の溶液が、約－１０℃と－２５℃の間に１日間冷却される、実施態様Ｉ－１６またはＩ－１７の方法。
【0114】
実施態様Ｉ－１９． 工程ｃ）の攪拌が、約－１０℃と－２５℃の間で行われる、実施態様Ｉ－１６からＩ－１８のいずれか１つの方法。
【0115】
実施態様Ｉ－２０． 工程ｄ）の単離が、シリンジろ過を用いて達成される、実施態様Ｉ－１６からＩ－１９のいずれか１つの方法。
【0116】
実施態様Ｉ－２１． 実施態様Ｉ－１ Ｉ－１４のいずれか１つの結晶形を調製する方法であって、当該方法が：（ａ）Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形をエタノール（ＥｔＯＨ）に溶解して、溶液を形成すること；（ｂ）工程ａ）の溶液を冷却すること；（ｃ）冷却した溶液を攪拌して、懸濁液を生成すること；および（ｄ）懸濁液から固体を単離して、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを得ること
を含む、方法。
を含む、方法。
【0117】
実施態様Ｉ－２２． 工程ａ）の溶液が、約５℃と－１０℃の間に冷却される実施態様Ｉ－２１の方法。
【0118】
実施態様Ｉ－２３． 工程ｃ）の攪拌が、約５℃と－１０℃の間で行われる実施態様Ｉ－２１またはＩ－２２の方法。
【0119】
実施態様Ｉ－２４． 工程ｄ）の単離が、ろ過を用いて達成される実施態様Ｉ－２１からＩ－２３のいずれか１つの方法。
【0120】
実施態様ＩＩ－２２． 有効量の、実施態様Ｉ－１からＩ－１３のいずれか１つの結晶形を、それを必要とする対象に投与することを含む、当該対象における障害を治療する方法。
【0121】
実施態様ＩＩ－２３． 有効量の、実施態様Ｉ－１４またはＩ－１５の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、当該対象における障害を治療する方法。
【0122】
実施態様ＩＩ－２４． 障害が、ホルモン依存性状態である、実施態様ＩＩ－２２からＩＩ－２３の方法。
【0123】
実施態様ＩＩ－２５． ホルモン依存性状態が、性ホルモン依存性癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、性ホルモン依存性癌の骨転移、前立腺肥大、子宮筋腫、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、一過性熱感、子宮内膜症、腺筋症、または多量の月経出血である、実施態様ＩＩ－２４の方法。
【0124】
実施態様ＩＩ－２６． ホルモン依存性状態が、前立腺癌、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である、実施態様ＩＩ－２４またはＩＩ－２５の方法。
【0125】
実施態様ＩＩ－２７． ホルモン依存性状態が、前立腺癌である、実施態様ＩＩ－２４からＩＩ－２６のいずれか１つの方法。
【0126】
実施態様ＩＩ－２８． ホルモン依存性状態が、子宮癌である、実施態様ＩＩ－２４からＩＩ－２６のいずれか１つの方法。
【0127】
実施態様ＩＩ－２９ ホルモン依存性状態が、乳癌である、実施態様ＩＩ－２４からＩＩ－２６のいずれか１つの方法。
【0128】
実施態様ＩＩ－３０． ホルモン依存性状態が、卵巣癌である、実施態様ＩＩ－２４からＩＩ－２６のいずれか１つの方法。
【0129】
実施態様ＩＩ－３１． ホルモン依存性状態が、子宮筋腫である、実施態様ＩＩ－２４の方法。
【0130】
実施態様ＩＩ－３２． ホルモン依存性状態が、子宮筋腫に伴う多量の月経出血である、実施態様ＩＩ－２４の方法。
【0131】
実施態様ＩＩ－３３． ホルモン依存性状態が、子宮筋腫に伴う疼痛または他の症状である、実施態様ＩＩ－２４の方法。
【0132】
実施態様ＩＩ－３５． ホルモン依存性状態が、子宮内膜症である、実施態様ＩＩ－２４またはＩＩ－２５の方法。
【0133】
実施態様ＩＩ－３６． ホルモン依存性状態が、腺筋症である、実施態様ＩＩ－２４またはＩＩ－２５の方法。
【0134】
実施態様ＩＩ－３７． ホルモン依存性状態が、多量の月経出血である、実施態様ＩＩ－２４またはＩＩ－２５の方法。
【0135】
実施態様ＩＩ－３８． 該方法が、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物を対象に投与することを含む、実施態様ＩＩ－２２からＩＩ－３７のいずれか１つの方法。
【0136】
実施態様ＩＩ－３９． 該方法が、プロゲスチンを対象に投与することを含む、実施態様ＩＩ－２２からＩＩ－３８のいずれか１つの方法。
【0137】
実施態様ＩＩ－４０． 該方法が、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物、およびプロゲスチンを対象に投与することを含む、実施態様ＩＩ－２２からＩＩ－３７のいずれか１つの方法。
【0138】
実施態様ＩＩ－４１． プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、実施態様ＩＩ－３９またはＩＩ－４０の方法。
【0139】
実施態様ＩＩ－４２． それを必要とする対象における障害を治療することに使用するための、実施態様Ｉ－１からＩ－１３のいずれか１つの結晶形。
【0140】
実施態様ＩＩ－４３． 障害が、ホルモン依存性状態である、実施態様ＩＩ－４２の使用のための結晶形。
【0141】
実施態様ＩＩ－４４． ホルモン依存性状態が、性ホルモン依存性癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、性ホルモン依存性癌の骨転移、前立腺肥大、子宮筋腫、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、一過性熱感、子宮内膜症、腺筋症、または多量の月経出血である、実施態様ＩＩ－４３の使用のための結晶形。
【0142】
実施態様ＩＩ－４５． ホルモン依存性状態が、前立腺癌、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である、実施態様ＩＩ－４２からＩＩ－４４のいずれか１つの使用のための結晶形。
【0143】
実施態様ＩＩ－４６． ホルモン依存性状態が、前立腺癌である、実施態様ＩＩ－４３からＩＩ－４５のいずれか１つの使用のための結晶形。
【0144】
実施態様ＩＩ－４７． ホルモン依存性状態が、子宮癌である、実施態様ＩＩ－４３からＩＩ－４５のいずれか１つの使用のための結晶形。
【0145】
実施態様ＩＩ－４８． ホルモン依存性状態が、乳癌である、実施態様ＩＩ－４３からＩＩ－４５のいずれか１つの使用のための結晶形。
【0146】
実施態様ＩＩ－４９． ホルモン依存性状態が、卵巣癌である、実施態様ＩＩ－４３からＩＩ－４５のいずれか１つの使用のための結晶形。
【0147】
実施態様ＩＩ－５０． ホルモン依存性状態が、子宮筋腫である、実施態様ＩＩ－４３の使用のための結晶形。
【0148】
実施態様ＩＩ－５１． ホルモン依存性状態が、子宮筋腫に伴う多量の月経出血である、実施態様ＩＩ－４３の使用のための結晶形。
【0149】
実施態様ＩＩ－５２． ホルモン依存性状態が、子宮筋腫に伴う疼痛または他の症状である、実施態様ＩＩ－４３の使用のための結晶形。
【0150】
実施態様ＩＩ－５３． ホルモン依存性状態が、子宮内膜症である、実施態様ＩＩ－４３またはＩＩ－４４の使用のための結晶形。
【0151】
実施態様ＩＩ－５４． ホルモン依存性状態が、腺筋症である、実施態様ＩＩ－４３またはＩＩ－４４の使用のための結晶形。
【0152】
実施態様ＩＩ－５５． ホルモン依存性状態が、多量の月経出血である、実施態様ＩＩ－４３またはＩＩ－４４の使用のための結晶形。
【0153】
実施態様ＩＩ－５６． 使用のための結晶形が、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物と組み合わせて使用される、実施態様ＩＩ－４２からＩＩ－５５のいずれか１つの使用のための結晶形。
【0154】
実施態様ＩＩ－５７． 使用のための１以上の結晶形が、プロゲスチンと組み合わせて使用される、実施態様ＩＩ－４２からＩＩ－５５のいずれか１つの使用のための結晶形。
【0155】
実施態様ＩＩ－５８． 使用のための１以上の結晶形が、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物、およびプロゲスチンと組み合わせて使用される、実施態様ＩＩ－４２からＩＩ－５５のいずれか１つの使用のための結晶形。
【0156】
実施態様ＩＩ－５９． プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、実施態様ＩＩ－５７またはＩＩ－５８の使用のための結晶形。
【0157】
実施態様ＩＩ－６０． それを必要とする対象における障害を治療することに使用するための、実施態様ＩＩ－１５またはＩＩ－１６の医薬組成物。
【0158】
実施態様ＩＩ－６１． 障害が、ホルモン依存性状態である、実施態様ＩＩ－６０の使用のための医薬組成物。
【0159】
実施態様ＩＩ－６２． ホルモン依存性状態が、性ホルモン依存性癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、性ホルモン依存性癌の骨転移、前立腺肥大、子宮筋腫、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、一過性熱感、子宮内膜症、腺筋症、または多量の月経出血である、実施態様ＩＩ－６１の使用のための医薬組成物。
【0160】
実施態様ＩＩ－６３． ホルモン依存性状態が、前立腺癌、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である、実施態様ＩＩ－６１またはＩＩ－６２の使用のための医薬組成物。
【0161】
実施態様ＩＩ－６４． ホルモン依存性状態が、前立腺癌である、実施態様ＩＩ－６１からＩＩ－６３のいずれか１つの使用のための医薬組成物。
【0162】
実施態様ＩＩ－６５． ホルモン依存性状態が、子宮癌である、実施態様ＩＩ－６１からＩＩ－６３のいずれか１つの使用のための医薬組成物。
【0163】
実施態様ＩＩ－６６． ホルモン依存性状態が、乳癌である、実施態様ＩＩ－６１からＩＩ－６３のいずれか１つの使用のための医薬組成物。
【0164】
実施態様ＩＩ－６７． ホルモン依存性状態が、卵巣癌である、実施態様ＩＩ－６１からＩＩ－６３のいずれか１つの使用のための医薬組成物。
【0165】
実施態様ＩＩ－６８． ホルモン依存性状態が、子宮筋腫である、実施態様ＩＩ－６１の使用のための医薬組成物。
【0166】
実施態様ＩＩ－６９． ホルモン依存性状態が、子宮筋腫に伴う多量の月経出血である、実施態様ＩＩ－６１の使用のための医薬組成物。
【0167】
実施態様ＩＩ－７０． ホルモン依存性状態が、子宮筋腫に伴う疼痛または他の症状である、実施態様ＩＩ－６１の使用のための医薬組成物。
【0168】
実施態様ＩＩ－７１． ホルモン依存性状態が、子宮内膜症である、実施態様ＩＩ－６１またはＩＩ－６２の使用のための医薬組成物。
【0169】
実施態様ＩＩ－７２． ホルモン依存性状態が、腺筋症である、実施態様ＩＩ－６１またはＩＩ－６２の使用のための医薬組成物。
【0170】
実施態様ＩＩ－７３． ホルモン依存性状態が、多量の月経出血である、実施態様ＩＩ－６１またはＩＩ－６２の使用のための医薬組成物。
【0171】
実施態様ＩＩ－７４． 使用のための医薬組成物が、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物と組み合わせて使用される、実施態様ＩＩ－６０からＩＩ－７３のいずれか１つの使用のための医薬組成物。
【0172】
実施態様ＩＩ－７５． 使用のための医薬組成物が、プロゲスチンと組み合わせて使用される、実施態様ＩＩ－６０からＩＩ－７３のいずれか１つの使用のための医薬組成物。
【0173】
実施態様ＩＩ－７６． 使用のための医薬組成物が、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物、およびプロゲスチンと組み合わせて使用される、実施態様ＩＩ－６０からＩＩ－７３のいずれか１つの使用のための医薬組成物。
【0174】
実施態様ＩＩ－７７． プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、実施態様ＩＩ－７５またはＩＩ－７６の使用のための医薬組成物。
【0175】
実施態様ＩＩ－７８． 障害を治療するための薬剤の製造における、実施態様Ｉ－１からＩ－１３のいずれか１つの結晶形の使用。
【0176】
実施態様ＩＩ－７９． 障害を治療するための薬剤の製造における、実施態様Ｉ－１４またはＩ－１５の医薬組成物の使用。
【0177】
実施態様ＩＩ－８０． 障害を治療するための薬剤としての、実施態様ＩＩ－１からＩＩ－１３のいずれか１つの結晶形の使用。
【0178】
実施態様ＩＩ－８１． 障害を治療するための薬剤としての、実施態様ＩＩ－１４またはＩ－１５の医薬組成物の使用。
【0179】
実施態様ＩＩ－８２． 障害が、ホルモン依存性状態である、実施態様ＩＩ－７８からＩＩ－８１のいずれか１つの使用。
【0180】
実施態様ＩＩ－８３． ホルモン依存性状態が、性ホルモン依存性癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、性ホルモン依存性癌の骨転移、前立腺肥大、子宮筋腫、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、一過性熱感、子宮内膜症、腺筋症、または多量の月経出血である、実施態様ＩＩ－８２の使用。
【0181】
実施態様ＩＩ－８４． ホルモン依存性状態が、前立腺癌、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である、実施態様ＩＩ－８２またはＩＩ－８３の使用。
【0182】
実施態様ＩＩ－８５． ホルモン依存性状態が、前立腺癌である、実施態様ＩＩ－８２からＩＩ－８４のいずれか１つの使用。
【0183】
実施態様ＩＩ－８６． ホルモン依存性状態が、子宮癌である、実施態様ＩＩ－８２からＩＩ－８４のいずれか１つの使用。
【0184】
実施態様ＩＩ－８７． ホルモン依存性状態が、乳癌である、実施態様ＩＩ－８２からＩＩ－８４のいずれか１つの使用。
【0185】
実施態様ＩＩ－８８． ホルモン依存性状態が、卵巣癌である、実施態様ＩＩ－８２からＩＩ－８４のいずれか１つの使用。
【0186】
実施態様ＩＩ－８９． ホルモン依存性状態が、子宮筋腫である、実施態様ＩＩ－８２からＩＩ－８３の使用。
【0187】
実施態様ＩＩ－９０． ホルモン依存性状態が、子宮筋腫に伴う多量の月経出血である、実施態様ＩＩ－８２の使用。
【0188】
実施態様ＩＩ－９１． ホルモン依存性状態が、子宮筋腫に伴う疼痛または他の症状である、実施態様ＩＩ－８２の使用。
【0189】
実施態様ＩＩ－９２． ホルモン依存性状態が、子宮内膜症である、実施態様ＩＩ－８２またはＩＩ－８３の使用。
【0190】
実施態様ＩＩ－９３． ホルモン依存性状態が、腺筋症である、実施態様ＩＩ－８２またはＩＩ－８３の使用。
【0191】
実施態様ＩＩ－９４． ホルモン依存性状態が、多量の月経出血である、実施態様ＩＩ－８２またはＩＩ－８３の使用。
【0192】
実施態様ＩＩ－９５． 使用が、障害を治療するための、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物の使用を含む、実施態様ＩＩ－８１からＩＩ－９４のいずれか１つの使用。
【0193】
実施態様ＩＩ－９６． 使用が、障害を治療するためのプロゲスチンの使用を含む、実施態様ＩＩ－８１からＩＩ－９４のいずれか１つの使用。
【0194】
実施態様ＩＩ－９７． 使用が、障害を治療するための、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物、およびプロゲスチンの使用を含む、実施態様ＩＩ－８１からＩＩ－９４のいずれか１つの使用。
【0195】
実施態様ＩＩ－９８． プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、実施態様ＩＩ－９６またはＩＩ－９７の使用。
【実施例】
【0196】
実施例の一般的な方法
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折図は、Ｏｐｔｉｘの長い高精度焦点源を使用して生成したＣｕ放射線の入射ビームを使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を使用した。楕円状に傾斜した（ｅｌｌｉｐｔｉｃａｌｌｙ ｇｒａｄｅｄ）多層膜ミラーを使用して、Ｃｕ Ｋα Ｘ線を標本を通して検出器に集束させた。分析の前に、シリコン標本（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｆ）を分析して、Ｓｉ １１１のピーク位置がＮＩＳＴ認定の位置と一致していることを確認した。サンプルの標本を厚さ３μｍのフィルムの間に挟み、透過形状で分析した。ビームストップ、短い散乱防止エクステンション、および散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑えた。入射ビームと回折ビーム用のソーラースリットを使用して、軸発散からの広がりを最小限に抑えた。標本から２４０ｍｍの位置にある走査型位置検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ ソフトウェア ｖ．５．５を使用して、回折パターンを収集した。データの収集に使用した機器および／または固有のピーク分解能に応じて、丸めアルゴリズムを使用して各ピークを最も近い０．１°または０．０１°２θに丸めた。図および表の両方におけるｘ軸に沿ったピークの位置（°２θ）は、独自のソフトウェア（ＴＲＩＡＤＳＴＭｖ２．１）を使用して決定した。ピーク位置のばらつきは、粉末Ｘ線回折におけるばらつきに関するＵＳＰの議論（米国薬局方、ＵＳＰ４２－ＮＦ ３７からＳ１、＜９４１＞、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による結晶質および部分結晶質の固体の特性評価、２０１９年８月１日から公式）で概説されている推奨事項に基づいて、±０．２°２θ以内に与えられる。ｄ－空間リストについては、ｄ－空間の計算に使用した波長は、Ｃｕ－Ｋα１波長である１．５４０５９２９Åであった（Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ａ５６（６）４５５４－４５６８（１９９７））。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折図は、Ｏｐｔｉｘの長い高精度焦点源を使用して生成したＣｕ放射線の入射ビームを使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を使用した。楕円状に傾斜した（ｅｌｌｉｐｔｉｃａｌｌｙ ｇｒａｄｅｄ）多層膜ミラーを使用して、Ｃｕ Ｋα Ｘ線を標本を通して検出器に集束させた。分析の前に、シリコン標本（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｆ）を分析して、Ｓｉ １１１のピーク位置がＮＩＳＴ認定の位置と一致していることを確認した。サンプルの標本を厚さ３μｍのフィルムの間に挟み、透過形状で分析した。ビームストップ、短い散乱防止エクステンション、および散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑えた。入射ビームと回折ビーム用のソーラースリットを使用して、軸発散からの広がりを最小限に抑えた。標本から２４０ｍｍの位置にある走査型位置検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ ソフトウェア ｖ．５．５を使用して、回折パターンを収集した。データの収集に使用した機器および／または固有のピーク分解能に応じて、丸めアルゴリズムを使用して各ピークを最も近い０．１°または０．０１°２θに丸めた。図および表の両方におけるｘ軸に沿ったピークの位置（°２θ）は、独自のソフトウェア（ＴＲＩＡＤＳＴＭｖ２．１）を使用して決定した。ピーク位置のばらつきは、粉末Ｘ線回折におけるばらつきに関するＵＳＰの議論（米国薬局方、ＵＳＰ４２－ＮＦ ３７からＳ１、＜９４１＞、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による結晶質および部分結晶質の固体の特性評価、２０１９年８月１日から公式）で概説されている推奨事項に基づいて、±０．２°２θ以内に与えられる。ｄ－空間リストについては、ｄ－空間の計算に使用した波長は、Ｃｕ－Ｋα１波長である１．５４０５９２９Åであった（Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ａ５６（６）４５５４－４５６８（１９９７））。
【0197】
実施例２のＸＲＰＤ分析は、Ｅｍｐｙｒｅａｎ Ｃｕ ＬＦＦ ＨＲの長い高精度焦点源を使用して生成したＣｕ放射線の入射ビームを使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を使用して行なった。サンプルの標本を厚さ６μｍのＭｙｌａｒ（登録商標）フィルムの間に挟み、透過形状で分析した。ｄ－空間リストについては、ｄ－空間の計算に使用した波長は、Ｃｕ－Ｋα１波長の１．５４０５９８０Åであった。
【0198】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）
ＤＳＣ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析装置を使用して実施した。温度とエンタルピーはインジウム、スズ、亜鉛で調整した。次いで、調整はインジウムで検証し、バランスはシュウ酸カルシウムで検証した。サンプルを風袋を測定した開放したアルミニウムパンに置いた。サンプルの重量を測定し、次いで、パンを密閉し、蓋に穴を開け、炉に挿入した。炉を窒素下で加熱し、２５℃から３５０℃まで１０℃／分でデータを収集した。
ＤＳＣ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析装置を使用して実施した。温度とエンタルピーはインジウム、スズ、亜鉛で調整した。次いで、調整はインジウムで検証し、バランスはシュウ酸カルシウムで検証した。サンプルを風袋を測定した開放したアルミニウムパンに置いた。サンプルの重量を測定し、次いで、パンを密閉し、蓋に穴を開け、炉に挿入した。炉を窒素下で加熱し、２５℃から３５０℃まで１０℃／分でデータを収集した。
【0199】
実施例２のＤＳＣ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５００機器を使用して実施した。温度とエンタルピーの校正は、インジウム標準とスズ標準を使用して行なった。サンプルを開放したアルミニウムパンに置き、重量を正確に記録した。次いで、パンをＤＳＣ機器のオートサンプラートレイに挿入し、そこからサンプルプラットフォームに置いた。重量を測定した空のアルミニウムサンプルパンを基準プラットフォーム上に置いた。ＤＳＣセルを５０ｍｌ／分の窒素気流下で加熱し、３０℃から２６０℃まで１０℃／分でデータを収集した。
【0200】
熱重量測定（ＴＧ）
ＴＧ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析装置を使用して実施した。温度とエンタルピーはインジウム、スズ、亜鉛で調整した。次いで、調整はインジウムで検証し、バランスはシュウ酸カルシウムで検証した。サンプルを風袋を測定した開放したアルミニウムパンに置いた。サンプルの重量を測定し、次いで、パンを密閉し、蓋に穴を開け、炉に挿入した。炉を窒素下で加熱し、２５℃から３５０℃まで１０℃／分でデータを収集した。
ＴＧ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析装置を使用して実施した。温度とエンタルピーはインジウム、スズ、亜鉛で調整した。次いで、調整はインジウムで検証し、バランスはシュウ酸カルシウムで検証した。サンプルを風袋を測定した開放したアルミニウムパンに置いた。サンプルの重量を測定し、次いで、パンを密閉し、蓋に穴を開け、炉に挿入した。炉を窒素下で加熱し、２５℃から３５０℃まで１０℃／分でデータを収集した。
【0201】
実施例２のＴＧ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５００機器を使用して実施した。温度校正は、アルメルおよびニッケルのキュリー温度標準を使用して行った。サンプルを開放した白金サンプルパンに置いた。次いで、パンをＴＧ機器のオートサンプラートレイに挿入し、そこから天びんのサンプル吊り下げワイヤー上に置いた。空のプラチナサンプルパンを天びんの基準プラチナ吊り下げワイヤー上に置いた。炉を２５ｍｌ／分の窒素気流下で加熱し、周囲温度から２６０℃まで１０℃／分でデータを収集した。
【0202】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ａｖａｎｃｅ ６００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を用いて得た。サンプルは、特性評価対象の物質およそ５－１０ｍｇをジメチルスルホキシド－ｄ６（ＤＭＳＯ－ｄ６）に溶解して調製した。スペクトルは内部テトラメチルシラン（ＴＭＳ）基準に合わせて校正した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ａｖａｎｃｅ ６００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を用いて得た。サンプルは、特性評価対象の物質およそ５－１０ｍｇをジメチルスルホキシド－ｄ６（ＤＭＳＯ－ｄ６）に溶解して調製した。スペクトルは内部テトラメチルシラン（ＴＭＳ）基準に合わせて校正した。
【0203】
化合物１のＦｏｒｍＸＩＶの調製および特性
化合物１のＦｏｒｍＸＩＶ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを調製する方法を提供する。
化合物１のＦｏｒｍＸＩＶ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを調製する方法を提供する。
【0204】
実施例１： 化合物１のＦｏｒｍＩ（１１８．６ｍｇ）を、周囲温度で、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解した。溶液を、０．２μｍナイロンフィルターを通して、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を含むバイアルにろ過した。得られた溶液を攪拌せずに放置し、フリーザーに１日間置いた。次いで、生じた透明溶液を、－１０℃と－２５℃の間で１日間攪拌してスラリーを与えた。低温のシリンジおよびフィルターを使用してシリンジろ過により、固体を低温で単離して、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを得た。これらの条件を以下の表３に要約した。
【0205】
比較例１－４： 化合物１のＦｏｒｍＸＩＶが得られなかった、いくつかの比較例の条件を、以下の表３に要約した。
【0206】
【表3】
【0207】
化合物１のＦｏｒｍＸＩＶのＸＲＰＤ特性
本明細書に開示される化合物１の結晶ＦｏｒｍＸＩＶのＸＲＰＤデータは、上で詳述したように収集された。化合物１のＦｏｒｍＸＩＶのＸＲＰＤパターンを図１に詳述する。このＸＲＰＤパターンに存在する顕著なピークを表１に示し、このＸＲＰＤパターンに存在する観察されたピークを表２に示す。全てのピークリストは、°２θ±０．２°２θである。ＸＲＰＤパターンは指標付けに成功し、暫定的なユニットセルパラメーターが以下の表４で提供される。ＸＲＰＤパターンの指標付けは、材料が主にまたは専らに単一の結晶相として存在することを示す。ＸＲＰＤパターンは、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶが、米国特許Ｎｏ．９，７５８，５２８に開示されている化合物１のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物と同構造であることを示している。化合物１のＦｏｒｍＸＩＶ、化合物１のＦｏｒｍＸＩ、化合物１のＴＨＦ溶媒和物、および化合物１のＦｏｒｍＩＩのＸＲＰＤパターンを図２に示して比較する。化合物１のＦｏｒｍＸＩＶおよび化合物１のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図３Ａ－Ｃに示して比較する。
本明細書に開示される化合物１の結晶ＦｏｒｍＸＩＶのＸＲＰＤデータは、上で詳述したように収集された。化合物１のＦｏｒｍＸＩＶのＸＲＰＤパターンを図１に詳述する。このＸＲＰＤパターンに存在する顕著なピークを表１に示し、このＸＲＰＤパターンに存在する観察されたピークを表２に示す。全てのピークリストは、°２θ±０．２°２θである。ＸＲＰＤパターンは指標付けに成功し、暫定的なユニットセルパラメーターが以下の表４で提供される。ＸＲＰＤパターンの指標付けは、材料が主にまたは専らに単一の結晶相として存在することを示す。ＸＲＰＤパターンは、化合物１のＦｏｒｍＸＩＶが、米国特許Ｎｏ．９，７５８，５２８に開示されている化合物１のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物と同構造であることを示している。化合物１のＦｏｒｍＸＩＶ、化合物１のＦｏｒｍＸＩ、化合物１のＴＨＦ溶媒和物、および化合物１のＦｏｒｍＩＩのＸＲＰＤパターンを図２に示して比較する。化合物１のＦｏｒｍＸＩＶおよび化合物１のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物のＸＲＰＤパターンを図３Ａ－Ｃに示して比較する。
【0208】
【表4】
【0209】
化合物１のＦｏｒｍＸＩＶの熱分析（ＤＳＣおよびＴＧ）
本明細書に開示される化合物１のＦｏｒｍＸＩＶについてのＤＳＣおよびＴＧデータは、上で詳述したように収集された。化合物１のＦｏｒｍＸＩＶについてのＴＧサーモグラムを図４に示す。化合物１のＦｏｒｍＸＩＶについてのＤＳＣサーモグラムを図５に示す。化合物１のＦｏｒｍＸＩＶのＤＳＣおよびＴＧにおける熱イベントを以下の表５にまとめる。ＴＧサーモグラムは４９から１７１℃で６．０％の重量損失を示し、これは０．９モルのエタノールに相当する。ＤＳＣサーモグラムでは、開始温度１４２℃で吸熱が観察された。
本明細書に開示される化合物１のＦｏｒｍＸＩＶについてのＤＳＣおよびＴＧデータは、上で詳述したように収集された。化合物１のＦｏｒｍＸＩＶについてのＴＧサーモグラムを図４に示す。化合物１のＦｏｒｍＸＩＶについてのＤＳＣサーモグラムを図５に示す。化合物１のＦｏｒｍＸＩＶのＤＳＣおよびＴＧにおける熱イベントを以下の表５にまとめる。ＴＧサーモグラムは４９から１７１℃で６．０％の重量損失を示し、これは０．９モルのエタノールに相当する。ＤＳＣサーモグラムでは、開始温度１４２℃で吸熱が観察された。
【0210】
【表5】
【0211】
化合物１のＦｏｒｍＸＩＶの１Ｈ ＮＭＲ特性
化合物１のＦｏｒｍＸＩＶの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図６Ａ－Ｄに示す。スペクトルは化合物１の構造と一致しており、微量のＤＭＦおよび１．１５モルのＥｔＯＨ（化合物１の１モルに対して）の存在を示している。
化合物１のＦｏｒｍＸＩＶの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図６Ａ－Ｄに示す。スペクトルは化合物１の構造と一致しており、微量のＤＭＦおよび１．１５モルのＥｔＯＨ（化合物１の１モルに対して）の存在を示している。
【0212】
実施例２：化合物１のＦｏｒｍＸＩＶの追加の調製および特性
【0213】
実施例２： 化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、還流温度で、化合物１のＦｏｒｍＩ（１．０ｇ）をａｂｓ．エタノール（７８ｍｌ）に溶解することによって、追加で調製した。溶液を０．１μｍのナイロンフィルターを通して１００ｍｌのＥａｓｙＭａｘ反応器に濾過し、透明な溶液をおよそ３０分かけて０℃に冷却した。生じたスラリーを３時間撹拌し、固体を濾過した。得られた湿結晶を、窒素気流下、真空（５００ｍｂａｒ）中、４０℃で３０分間乾燥させて、０．３２５ｇの化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを得た。サンプルを、ＸＲＰＤ（図７Ａ）、ＴＧ－ＭＳ（図７Ｂ）、ＤＳＣ（図７Ｃ）、およびＮＭＲによって特性評価した。ＸＲＰＤ分析を表６に示す。
【0214】
【表6-1】
【0215】
【表6-2】
【0216】
化合物１のＦｏｒｍＸＩＶは、還流温度で、化合物１のＦｏｒｍＩ（１．０ｇ）をａｂｓ．エタノール（１３０ｍｌ）に溶解することによって、追加で調製した。透明な溶液を約３０分かけて０℃に冷却した。生じたスラリーを３時間撹拌し、固体を濾過した。得られた湿結晶を、窒素気流下、真空（５００ｍｂａｒ）中、４０℃で３０分間乾燥させ、０．５３３ｇの化合物１のＦｏｒｍＸＩＶを得た。サンプルを、ＸＲＰＤ（図８Ａ）、ＴＧおよびＤＳＣ（図８Ｂ、ＴＧサーモグラムは、６０から１５５℃で約６．５％の重量損失を示し、これは０．９４モルのエタノールに相当し、ＤＳＣ上の吸熱ピークは１４７．２℃で観察された）およびＮＭＲ（スペクトルは化合物１の構造と一致し、１モルの化合物１に対して０．９８モルのＥｔＯＨの存在を示している。）によって特性評価した。ＸＲＰＤ分析を表７に示す。
【0217】
【表7-1】
【0218】
【表7-2】
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図7A】
【図7B】
【図8A】
【図8B】
【国際調査報告】