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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-06
(54)【発明の名称】Ｂ群コクサッキーウイルス組成物およびその使用法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/12 20060101AFI20241029BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20241029BHJP
A61K 39/39 20060101ALI20241029BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20241029BHJP
C12N 15/41 20060101ALN20241029BHJP
C07K 14/085 20060101ALN20241029BHJP
C12N 7/04 20060101ALN20241029BHJP
【ＦＩ】
A61K39/12 ZNA
A61P31/12
A61K39/39
A61P37/04
C12N15/41
C07K14/085
C12N7/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024523853
(86)(22)【出願日】2022-10-24
(85)【翻訳文提出日】2024-05-29
(86)【国際出願番号】 US2022078581
(87)【国際公開番号】W WO2023076856
(87)【国際公開日】2023-05-04
(31)【優先権主張番号】63/271,546
(32)【優先日】2021-10-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/273,723
(32)【優先日】2021-10-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/321,911
(32)【優先日】2022-03-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．プルロニック
２．ＳＰＡＮ
(71)【出願人】
【識別番号】521155829
【氏名又は名称】プロヴェンション・バイオ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＰＲＯＶＥＮＴＩＯＮ ＢＩＯ， ＩＮＣ．
(71)【出願人】
【識別番号】509217839
【氏名又は名称】ヴァクテック オーワイ
【氏名又は名称原語表記】ＶＡＣＴＥＣＨ ＯＹ
【住所又は居所原語表記】Ｂｉｏｋａｔｕ ８， ＦＩ－３３５２０ Ｔａｍｐｅｒｅ （ＦＩ）
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】ハイッキ・イェティ
(72)【発明者】
【氏名】ミカエル・クニップ
(72)【発明者】
【氏名】フランシスコ・レオン
【テーマコード（参考）】
4B065
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B065AA95X
4B065BA14
4B065CA24
4B065CA45
4C085AA03
4C085BA99
4C085CC08
4C085DD01
4C085EE03
4C085FF21
4C085GG03
4C085GG04
4H045AA11
4H045AA30
4H045CA01
4H045DA86
4H045EA31
(57)【要約】
本開示は、個体における、ＣＶＢに対する免疫応答を誘導するＢ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）組成物、およびこのような組成物の使用法を提示する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
２つ～５つの血清型のＢ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）を含む組成物であって、ＣＶＢは、不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸の形態であり、組成物は、Ａ）容量１００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上；または
Ｂ）容量５００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．０×１０７個～ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ５．０×１０８個～ＩＶＰ １．５×１０９個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ２．０×１０８個～ＩＶＰ ４．０×１０８個の量のＣＶＢ５、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上；または
Ｃ）ａ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ５タンパク質
のうちの２つもしくはそれ以上
を含み、
ＣＶＢ６を含まない、
組成物。
【請求項2】
容量１００μｌ中に、ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
ａ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ１；ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ２．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．０×１０７個～ＩＶＰ ６．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項4】
容量１００μｌ中に、ａ）ＩＶＰ ３．３×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．１×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．２×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．３×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
容量５００μＬ中に、ａ）ＩＶＰ １．６×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．５×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ７．５×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．６×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ３．１×１０８個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項6】
容量１００μｌ中に、ａ）２．８μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）１．７μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）２．７μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）１．２μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）２．３μｇの量のＣＶＢ５タンパク質
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項7】
容量５００μｌ中に、ａ）１４μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）８．５μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）１３．５μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）６．０μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）１１．５μｇの量のＣＶＢ５タンパク質
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項8】
２つ～５つの血清型のＢ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）を含む組成物であって、ＣＶＢは、不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）、ＣＶＢウイルス様粒子（ＶＬＰ）、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸の形態であり、組成物は、個体へと投与されると、ＶＮＴアッセイ決定される、１／８～１／６４，０００のウイルス中和抗体力価（ＶＮＴ）を誘導し、ＣＶＢ６を含まない、組成物。
【請求項9】
組成物は、２つ～５つの血清型のＣＶＢを含み、ＣＶＢは、不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）の形態であり、組成物は、Ａ）容量１００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上；または
Ｂ）ａ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．０×１０７個～ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ５．０×１０８個～ＩＶＰ １．５×１０９個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ２．０×１０８個～ＩＶＰ ４．０×１０８個の量のＣＶＢ５
のうちの２つもしくはそれ以上；または
Ｃ）容量５００μＬ中に、
ａ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ５タンパク質、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上
を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項10】
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項11】
ａ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ１；ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ２．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．０×１０７個～ＩＶＰ ６．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項12】
容量１００μｌ中に、ａ）ＩＶＰ ３．３×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．１×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．２×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．３×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項13】
容量５００μＬ中に、ａ）ＩＶＰ １．６×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．５×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ７．５×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．６×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ３．１×１０８個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項14】
容量１００μｌ中に、ａ）２．８μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）１．７μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）２．７μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）１．２μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）２．３μｇの量のＣＶＢ５タンパク質
を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項15】
容量５００μｌ中に、ａ）１４μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）８．５μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）１３．５μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）６．０μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）１１．５μｇの量のＣＶＢ５タンパク質
を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項16】
ＩＶＰは、ホルマリンで不活化されている、請求項１から５および８から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項17】
アジュバントを含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項18】
生理食塩液を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項19】
個体において、Ｂ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）に対する免疫応答を誘導する方法であって、個体へと、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項20】
組成物は、筋内投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
組成物は、皮下投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項22】
個体が、急性Ｂ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）感染症またはＣＶＢ感染関連疾患を発症する可能性を低減する方法であって、個体へと、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項23】
個体は、新生児である、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
個体は、妊婦である、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
個体は、１型糖尿病を発症する危険性が大きい、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
個体は、セリアック病を発症する危険性が大きい、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
個体は、ＨＬＡ ＤＲ３対立遺伝子および／またはＨＬＡ ＤＲ４対立遺伝子のキャリアである、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
個体は、前記投与する工程の前に、ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、およびＣＶＢ５のうちの１つまたはそれ以上に対するウイルス中和力価について、血清反応陽性であった、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
個体は、前記投与する工程の前に、ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、およびＣＶＢ５のうちの１つまたはそれ以上に対するウイルス中和力価について、血清反応陰性であった、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、それらの出願が、参照によりそれらの全体において本明細書に組み入れられる、２０２１年１０月２５日に出願された、米国特許仮出願第６３／２７１，５４６号、２０２１年１０月２９日に出願された、米国特許仮出願第６３／２７３，７２３号、２０２２年３月２１日に出願された、米国特許仮出願第６３／３２１，９１１号の利益を主張する。
本出願は、それらの出願が、参照によりそれらの全体において本明細書に組み入れられる、２０２１年１０月２５日に出願された、米国特許仮出願第６３／２７１，５４６号、２０２１年１０月２９日に出願された、米国特許仮出願第６３／２７３，７２３号、２０２２年３月２１日に出願された、米国特許仮出願第６３／３２１，９１１号の利益を主張する。
【0002】
電子的に提出された素材の参照による組込み
配列表は、２０２２年１０月２１日に作成され、サイズを５ＫＢとする、ＸＭＬによる配列表である、「ＰＲＶＮ－Ｖ００３ＷＯ＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴ」として、本明細書と共に提示される。ＸＭＬによる配列表の内容は、参照によりその全体において本明細書に組み入れられる。
配列表は、２０２２年１０月２１日に作成され、サイズを５ＫＢとする、ＸＭＬによる配列表である、「ＰＲＶＮ－Ｖ００３ＷＯ＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴ」として、本明細書と共に提示される。ＸＭＬによる配列表の内容は、参照によりその全体において本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【0003】
序説
Ｂ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）は、ピコルナウイルス科、エンテロウイルス属のメンバーである。ＣＶＢの６つの血清型（１～６）：ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、ＣＶＢ５、およびＣＶＢ６が認識される。ＣＶＢは、消化器病、心筋炎、肺炎、無菌性髄膜炎、脳炎、および肝炎を含む、様々な疾患を引き起こしうる。
Ｂ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）は、ピコルナウイルス科、エンテロウイルス属のメンバーである。ＣＶＢの６つの血清型（１～６）：ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、ＣＶＢ５、およびＣＶＢ６が認識される。ＣＶＢは、消化器病、心筋炎、肺炎、無菌性髄膜炎、脳炎、および肝炎を含む、様々な疾患を引き起こしうる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本開示は、個体における、ＣＶＢに対する免疫応答を誘導するＢ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）組成物、およびこのような組成物の使用法を提示する。
【図面の簡単な説明】
【0005】
【図1】ＣＶＢ４によりコードされるポリタンパク質のアミノ酸配列（配列番号１）を提示する図である。
【図2-1】最終回投与の１カ月後の、ワクチン接種されたヒト対象の血清中における、ＣＶＢ１～ＣＶＢ５に対するウイルス中和力価（ＶＮＴ）を描示する図である。
【図3】各ＣＶＢ血清型（ＣＶＢ１～ＣＶＢ５）についての、ピークＶＮＴを描示する図である。
【図4】ワクチン接種されたヒト対象の血清中のＣＶＢ１（図４および図５）、ＣＶＢ２（図６および図７）、ＣＶＢ３（図８および図９）、ＣＶＢ４（図１０および図１１）、およびＣＢＶ５（図１２および図１３）に対するＶＮＴを描示する図である。対象は、ワクチン接種の前に、表示のＣＶＢ血清型に対するＶＮＴについて血清反応陽性（図４、６、８、１０、および１２）であるか、またはワクチン接種の前に、血清反応陰性（図５、７、９、１１、および１３）であった。
【図5】ワクチン接種されたヒト対象の血清中のＣＶＢ１（図４および図５）、ＣＶＢ２（図６および図７）、ＣＶＢ３（図８および図９）、ＣＶＢ４（図１０および図１１）、およびＣＢＶ５（図１２および図１３）に対するＶＮＴを描示する図である。対象は、ワクチン接種の前に、表示のＣＶＢ血清型に対するＶＮＴについて血清反応陽性（図４、６、８、１０、および１２）であるか、またはワクチン接種の前に、血清反応陰性（図５、７、９、１１、および１３）であった。
【図6】ワクチン接種されたヒト対象の血清中のＣＶＢ１（図４および図５）、ＣＶＢ２（図６および図７）、ＣＶＢ３（図８および図９）、ＣＶＢ４（図１０および図１１）、およびＣＢＶ５（図１２および図１３）に対するＶＮＴを描示する図である。対象は、ワクチン接種の前に、表示のＣＶＢ血清型に対するＶＮＴについて血清反応陽性（図４、６、８、１０、および１２）であるか、またはワクチン接種の前に、血清反応陰性（図５、７、９、１１、および１３）であった。
【図7】ワクチン接種されたヒト対象の血清中のＣＶＢ１（図４および図５）、ＣＶＢ２（図６および図７）、ＣＶＢ３（図８および図９）、ＣＶＢ４（図１０および図１１）、およびＣＢＶ５（図１２および図１３）に対するＶＮＴを描示する図である。対象は、ワクチン接種の前に、表示のＣＶＢ血清型に対するＶＮＴについて血清反応陽性（図４、６、８、１０、および１２）であるか、またはワクチン接種の前に、血清反応陰性（図５、７、９、１１、および１３）であった。
【図8】ワクチン接種されたヒト対象の血清中のＣＶＢ１（図４および図５）、ＣＶＢ２（図６および図７）、ＣＶＢ３（図８および図９）、ＣＶＢ４（図１０および図１１）、およびＣＢＶ５（図１２および図１３）に対するＶＮＴを描示する図である。対象は、ワクチン接種の前に、表示のＣＶＢ血清型に対するＶＮＴについて血清反応陽性（図４、６、８、１０、および１２）であるか、またはワクチン接種の前に、血清反応陰性（図５、７、９、１１、および１３）であった。
【図9】ワクチン接種されたヒト対象の血清中のＣＶＢ１（図４および図５）、ＣＶＢ２（図６および図７）、ＣＶＢ３（図８および図９）、ＣＶＢ４（図１０および図１１）、およびＣＢＶ５（図１２および図１３）に対するＶＮＴを描示する図である。対象は、ワクチン接種の前に、表示のＣＶＢ血清型に対するＶＮＴについて血清反応陽性（図４、６、８、１０、および１２）であるか、またはワクチン接種の前に、血清反応陰性（図５、７、９、１１、および１３）であった。
【図10】ワクチン接種されたヒト対象の血清中のＣＶＢ１（図４および図５）、ＣＶＢ２（図６および図７）、ＣＶＢ３（図８および図９）、ＣＶＢ４（図１０および図１１）、およびＣＢＶ５（図１２および図１３）に対するＶＮＴを描示する図である。対象は、ワクチン接種の前に、表示のＣＶＢ血清型に対するＶＮＴについて血清反応陽性（図４、６、８、１０、および１２）であるか、またはワクチン接種の前に、血清反応陰性（図５、７、９、１１、および１３）であった。
【図11】ワクチン接種されたヒト対象の血清中のＣＶＢ１（図４および図５）、ＣＶＢ２（図６および図７）、ＣＶＢ３（図８および図９）、ＣＶＢ４（図１０および図１１）、およびＣＢＶ５（図１２および図１３）に対するＶＮＴを描示する図である。対象は、ワクチン接種の前に、表示のＣＶＢ血清型に対するＶＮＴについて血清反応陽性（図４、６、８、１０、および１２）であるか、またはワクチン接種の前に、血清反応陰性（図５、７、９、１１、および１３）であった。
【図12】ワクチン接種されたヒト対象の血清中のＣＶＢ１（図４および図５）、ＣＶＢ２（図６および図７）、ＣＶＢ３（図８および図９）、ＣＶＢ４（図１０および図１１）、およびＣＢＶ５（図１２および図１３）に対するＶＮＴを描示する図である。対象は、ワクチン接種の前に、表示のＣＶＢ血清型に対するＶＮＴについて血清反応陽性（図４、６、８、１０、および１２）であるか、またはワクチン接種の前に、血清反応陰性（図５、７、９、１１、および１３）であった。
【図13】ワクチン接種されたヒト対象の血清中のＣＶＢ１（図４および図５）、ＣＶＢ２（図６および図７）、ＣＶＢ３（図８および図９）、ＣＶＢ４（図１０および図１１）、およびＣＢＶ５（図１２および図１３）に対するＶＮＴを描示する図である。対象は、ワクチン接種の前に、表示のＣＶＢ血清型に対するＶＮＴについて血清反応陽性（図４、６、８、１０、および１２）であるか、またはワクチン接種の前に、血清反応陰性（図５、７、９、１１、および１３）であった。
【図14】ベースラインにおいて、血清反応陰性であった対象における、ＣＶＢ組成物によるワクチン接種後のＣＶＢ中和抗体レベルを描示する図である。
【図15】ＣＶＢ組成物によるワクチン接種後の対象の血清中における、エンテロウイルス特異的絶対ＩｇＧレベルを描示する図である。データは、ワクチン接種期間中における血清レベル、および最終回投与の６カ月後までの血清レベルを含む。データは、酵素イムノアッセイ単位（ＥＩＵ）として表す。
【図16】各個体について、ベースラインにおいて測定されたレベルに対する、エンテロウイルス特異的ＩｇＧレベルの増大倍数として表される、ＣＶＢ組成物によるワクチン接種後の対象の血清中における、エンテロウイルス特異的ＩｇＧレベルを描示する図である。
【図17】ＣＶＢ組成物によるワクチン接種後の全ての対象（ベースラインにおける血清反応陽性対象およびベースラインにおける血清反応陰性対象）の血清中における、ＣＶＢ中和抗体力価を描示する図である。データは、ワクチン接種期間中における力価、および最終回投与の６カ月後までの力価を含む。力価は、対数（ｌｏｇ２）スケールで表す。
【図18】ベースラインにおいて、ＣＶＢ組成物によるワクチン接種後の血清反応陰性であった個体の血清中における、ＶＮＴを描示する図である。
【0006】
定義
本明細書では、「個体」および「患者」という用語は、本開示の方法を使用して処置される個体（例えば、ヒト）を指すように、互換的に使用される。
本明細書では、「個体」および「患者」という用語は、本開示の方法を使用して処置される個体（例えば、ヒト）を指すように、互換的に使用される。
【0007】
本明細書で使用される、「～を処置すること」および「処置」とは、目的の疾患または状態を有する哺乳動物、例えば、ヒトにおける、目的の疾患または状態の処置を指し、例えば、（ｉ）疾患もしくは状態、もしくはその１つもしくはそれ以上の症状を阻害するか、もしくはこれらの重症度を減殺すること、例えば、疾患もしくは状態の発症もしくは進行を停止させるか、もしくは緩徐化させ、かつ／もしくは１つもしくはそれ以上の症状を改善すること；（ｉｉ）疾患もしくは状態を緩和すること、すなわち、疾患もしくは状態、もしくはこれらの１つもしくはそれ以上の症状の退縮をもたらすこと；および／または（ｉｉｉ）疾患もしくは状態を安定化させることを含む。
【0008】
本明細書で互換的に使用される、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、遺伝子によりコードされるアミノ酸、および遺伝子によりコードされないアミノ酸、化学修飾されるか、もしくは生化学修飾されるか、または誘導体化されたアミノ酸、ならびに修飾ペプチド骨格を有するポリペプチドを含みうる、任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を指す。「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、異種アミノ酸配列との融合タンパク質、Ｎ末端メチオニン残基を伴うか、またはこれを伴わない、異種リーダー配列および相同リーダー配列との融合体を含むがこれらに限定されない融合タンパク質；免疫タグ付けタンパク質などを含む。
【0009】
本明細書で互換的に使用される、「ポリヌクレオチド」および「核酸」という用語は、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドである、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。したがって、「ポリヌクレオチド」および「核酸」という用語は、一本鎖、二本鎖、または多重鎖であるＤＮＡもしくはＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ－ＲＮＡハイブリッド体、またはプリン塩基およびピリミジン塩基、または他の天然であるか、化学修飾されるかもしくは生化学修飾されるか、非天然であるか、もしくは誘導体化されたヌクレオチド塩基を含むポリマーを含むがこれらに限定されない。
【0010】
「中和抗体」または「ウイルス中和抗体」（ＶＮＴ）とは、血清から精製されるか、または血清中に存在し、特異的抗原（例えば、ＣＶＢによりコードされるポリペプチド）を認識し、宿主（例えば、ヒト）における、ＣＶＢの感染性およびＣＶＢの影響（複数可）を阻害する抗体を意味する。
【0011】
本発明がさらに記載される前に、記載される特定の実施形態は、当然ながら、変動しうるので、本発明は、このような実施形態に限定されないことが理解されるものとする。本発明の範囲は、付属の特許請求の範囲だけにより限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態について記載することだけを目的とするものであり、限定的であることは意図されないこともまた、理解されるものとする。
【0012】
値の範囲が提示される場合は、その範囲の上限と下限との間の、文脈によりそうでないことが明確に指示されない限りにおいて、下限の単位の１０分の１までの、各中間の値、およびその言明された範囲内の、他の任意の言明された値または中間の値が、本発明に包含されることが理解される。これらの小範囲の上限および下限は、独立に、より小さな範囲内に包含され、これらもまた、本発明の範囲内に包含され、言明された範囲内の、任意の、具体的に除外された限界により決まる。言明された範囲が、限界の一方または両方を包含する場合、これらの包含された限界の一方または両方を除外する範囲もまた、本発明に包含される。
【0013】
そうでないことが規定されない限りにおいて、本明細書で使用される、全ての技術用語および学術用語は、本発明が属する技術分野の当業者により、一般に理解される意味と同じ意味を有する。本発明の実施または試行では、本明細書で記載される方法および材料と、同様または均等である、任意の方法および材料が使用されうるが、ここでは、好ましい方法および材料が記載される。本明細書で言及される、全ての刊行物は、刊行物が引用される関連の方法および／または材料を開示し、これらについて記載するように、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
【0014】
文脈が、そうでないことを明確に指示しない限りにおいて、本明細書および付属の特許請求の範囲において使用される、単数形の「ある（ａ）」「ある（ａｎ）」、および「その」は、複数形の指示対象も含むことに注意されたい。したがって、例えば、「Ｂ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）」への言及は、複数のこのようなＣＶＢを含み、「不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）」への言及は、１つまたはそれ以上のＩＶＰ、および当業者に公知のその同等物への言及を含むなどである。特許請求の範囲は、適宜の要素を除外するように起草されることに、さらに注意されたい。このように、本言明は、特許請求の範囲の要素の列挙、または「否定的」限定の使用との関連における、「ただ」、「だけ」などの除外的用語法の使用のための先行詞として用いられることが意図される。
【0015】
明確さのために、個別の実施形態の文脈で記載される、本発明のある特定の構成はまた、単一の実施形態に組み合わされても提示されることが理解される。逆に、簡潔さのために、単一の実施形態の文脈でも記載される、本発明の多様な構成はまた、個別に提示される場合もあり、任意の適切な部分的組合せにおいて提示される場合もある。本発明に関する実施形態の、全ての組合せは、本発明により、具体的に包含され、本明細書では、各組合せおよびあらゆる組合せが、個別に、かつ、明示的に開示された場合と全く同様に開示される。加えて、多様な実施形態およびその要素の、全ての部分的組合せもまた、本発明により、具体的に包含され、本明細書では、このような各部分的組合せおよびあらゆる部分的組合せが、本明細書で、個別に、かつ、明示的に開示された場合と全く同様に開示される。
【0016】
本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日の前における、それらの開示だけについて提示される。本明細書におけるいかなる内容も、本発明が、先行発明である理由で、このような刊行物に先行する権利がないことの容認として理解されるべきではない。さらに、提示される刊行日は、独立に確認される必要がある、実際の刊行日と異なりうる。
【発明を実施するための形態】
【0017】
本開示は、個体における、ＣＶＢに対する免疫応答を誘導するＢ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）組成物、およびこのような組成物の使用法を提示する。
【0018】
組成物
本開示は、ＣＶＢ組成物を提示し、この場合、このような組成物はまた、本明細書で、「免疫原性組成物」とも称される。本開示のＣＶＢ組成物は、個体における、１つまたはそれ以上のＣＶＢ血清型に対する免疫応答を誘導しうる。本開示のＣＶＢ組成物は、全ＣＶＢまたはＣＶＢの部分を含みうる。したがって、「ＣＶＢ組成物」という用語は、ａ）不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）；ｂ）ＣＶＢウイルス様粒子（ＶＬＰ）；ｃ）ＣＶＢサブユニット（例えば、１つまたはそれ以上のＣＶＢポリペプチド）；およびｄ）１つまたはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢによりコードされるポリペプチドは、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、ＶＰ４、２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、および３Ｄを含む。「ＣＶＢ組成物」は、１つもしくはそれ以上のＣＶＢによりコードされるポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢによりコードされるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含みうる。そうでないことが明示的に指し示されない限りにおいて、「ＣＶＢ」を含む組成物は、ＣＶＢ ＩＶＰ、ＣＶＢ ＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸（複数可）を含む組成物を指す。
本開示は、ＣＶＢ組成物を提示し、この場合、このような組成物はまた、本明細書で、「免疫原性組成物」とも称される。本開示のＣＶＢ組成物は、個体における、１つまたはそれ以上のＣＶＢ血清型に対する免疫応答を誘導しうる。本開示のＣＶＢ組成物は、全ＣＶＢまたはＣＶＢの部分を含みうる。したがって、「ＣＶＢ組成物」という用語は、ａ）不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）；ｂ）ＣＶＢウイルス様粒子（ＶＬＰ）；ｃ）ＣＶＢサブユニット（例えば、１つまたはそれ以上のＣＶＢポリペプチド）；およびｄ）１つまたはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢによりコードされるポリペプチドは、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、ＶＰ４、２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、および３Ｄを含む。「ＣＶＢ組成物」は、１つもしくはそれ以上のＣＶＢによりコードされるポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢによりコードされるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含みうる。そうでないことが明示的に指し示されない限りにおいて、「ＣＶＢ」を含む組成物は、ＣＶＢ ＩＶＰ、ＣＶＢ ＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸（複数可）を含む組成物を指す。
【0019】
Ｂ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ；本明細書および文献ではまた、「Ｂ群コクサッキーウイルス」または「ＣＢＶ」とも称される）とは、コクサッキーウイルスの、６つの血清型の群（ＣＶＢ１～ＣＶＢ６）である。場合によって、本開示の組成物は、６つ全ての血清型のＣＶＢ（ＣＶＢ ＩＶＰ、ＣＶＢ ＶＬＰ、ＣＶＢポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸（複数可）の形態における）を含む；すなわち、場合によって、それを必要とする本開示の組成物は、ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、ＣＶＢ５、およびＣＶＢ６を含む。場合によって、それを必要とする本開示の組成物は、５つの血清型だけを含む。例えば、場合によって、本開示の組成物は、ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、およびＣＶＢ５を含むが、ＣＶＢ６を含まない。場合によって、本開示の組成物は、単一のＣＶＢ血清型だけを含む。例えば、場合によって、本開示の組成物は、ＣＶＢ１だけを含む。別の例として述べると、場合によって、本開示の組成物は、ＣＶＢ２だけを含む。別の例として述べると、場合によって、本開示の組成物は、ＣＶＢ３だけを含む。別の例として述べると、場合によって、本開示の組成物は、ＣＶＢ４だけを含む。別の例として述べると、場合によって、本開示の組成物は、ＣＶＢ５だけを含む。場合によって、本開示の組成物は、２つの異なる血清型（例えば、ＣＶＢ１およびＣＶＢ２；ＣＶＢ１およびＣＶＢ３；ＣＶＢ１およびＣＶＢ４；ＣＶＢ１およびＣＶＢ５；ＣＶＢ２およびＣＶＢ３；ＣＶＢ２およびＣＶＢ４；ＣＶＢ２およびＣＶＢ５；ＣＶＢ３およびＣＶＢ４；ＣＶＢ３およびＣＶＢ５；またはＣＶＢ４およびＣＶＢ５）だけのＣＶＢを含み、他の血清型のＣＶＢを含まない。場合によって、本開示の組成物は、３つの異なる血清型（例えば、ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、およびＣＶＢ３；ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、およびＣＶＢ４；ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、およびＣＶＢ５；ＣＶＢ１、ＣＶＢ３、およびＣＶＢ４；ＣＶＢ１、ＣＶＢ３、およびＣＶＢ５；ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、およびＣＶＢ４；ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、およびＣＶＢ５；ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、およびＣＶＢ５）だけのＣＶＢを含み、他の血清型のＣＶＢを含まない。場合によって、本開示の組成物は、４つの異なる血清型（例えば、組成物は、ＣＶＢ３およびＣＶＢ６；ＣＶＢ４およびＣＶＢ６；ＣＶＢ５およびＣＶＢ６；２つのＣＶＢ血清型の、他の任意の組合せを除外しうる）だけのＣＶＢを含む。
【0020】
場合によって、本開示の組成物は、ＣＶＢ以外のエンテロウイルスを含まない。例えば、場合によって、本開示の組成物は、ＣＶＢ以外のエンテロウイルスの、全ウイルス、不活化ウイルス、ウイルスタンパク質（例えば、ウイルスサブユニット）、またはウイルスタンパク質をコードする核酸を含まない。
【0021】
場合によって、本開示の組成物は、１つまたはそれ以上の血清型のＣＶＢを含み、この場合、ＣＶＢは、ウイルスの感染性が、低減されるか、または消失させられていることを意味する、「不活化」形態にある。本明細書で使用される、「不活化」という用語はまた、複製欠損であるウイルスも含む。複製欠損ウイルスとは、構成タンパク質についてのウイルス欠損である。このようなウイルスは、細胞に侵入し、一部のゲノムを送達し、コードされるタンパク質を翻訳し、ゲノムを複製しうるが、新たな粒子をカプシド封入できない。したがって、複製欠損ウイルスは、近隣の細胞または組織へと拡大できない。
【0022】
不活化ＣＶＢ（ＣＶＢ ＩＶＰ）は、ウイルスを、細胞培養物中で繁殖させ、スクロースまたは他の高密度培地により形成された密度勾配中の高速遠心分離により、ウイルスを、感染細胞および培養培地から精製することによりもたらされる。代替的に、ウイルスは、クロマトグラフィーにより精製される。精製ウイルスの感染性は、化学的処理（例えば、不活化ポリオウイルスワクチンを作製するのに使用されるホルマリン不活化などのホルマリン不活化）、放射線照射、または熱処理を介してウイルスを不活化することにより破壊される。複製欠損ウイルスは、例えば、ウイルスゲノム内の構造遺伝子を欠失させ、欠損ウイルスを複製するために欠失させられた遺伝子によりコードされるタンパク質を構成的に発現する補完的細胞系を作製することを介する、物理的不活化または遺伝子不活化により調製される。場合によって、本開示の組成物は、ホルマリンで不活化されたＣＶＢ ＩＶＰを含む。
【0023】
場合によって、本開示の組成物は、２つ～５つの血清型のＣＶＢを含み、この場合、ＣＶＢは、ＩＶＰ、ＣＶＢ ＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列（複数可）を含む、１つまたはそれ以上の核酸の形態であり、組成物は、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ １．５×１０９個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０８個の量のＣＶＢ５のうちの２つもしくはそれ以上、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含み、ここで、ＣＶＢの量は、容量約７５μＬ～約６００μＬ（例えば、約７５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１５０μＬ、約１５０μＬ～約２００μＬ、約２００μＬ～約２５０μＬ、約２５０μＬ～約３００μＬ、約３００μＬ～約３５０μＬ、約３５０μＬ～約４００μＬ、約４００μＬ～約４５０μＬ、約４５０μＬ～約５００μＬ、約５００μＬ～約５５０μＬ、または約５５０μＬ～約６００μＬ）中に存在する。場合によって、組成物は、容量１００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、容量５００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ １．５×１０９個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０８個の量のＣＶＢ５のうちの２つもしくはそれ以上、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含み、ここで、ＣＶＢの量は、容量約７５μＬ～約６００μＬ（例えば、約７５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１５０μＬ、約１５０μＬ～約２００μＬ、約２００μＬ～約２５０μＬ、約２５０μＬ～約３００μＬ、約３００μＬ～約３５０μＬ、約３５０μＬ～約４００μＬ、約４００μＬ～約４５０μＬ、約４５０μＬ～約５００μＬ、約５００μＬ～約５５０μＬ、または約５５０μＬ～約６００μＬ）中に存在する。場合によって、組成物は、容量１００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、容量５００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
【0024】
場合によって、本開示の組成物は、２つ～５つの血清型のＣＶＢを含み、この場合、ＣＶＢは、ＩＶＰ、ＣＶＢ ＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列（複数可）を含む、１つまたはそれ以上の核酸の形態であり、組成物は、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５のうちの２つもしくはそれ以上、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢの量は、容量約７５μＬ～約１５０μＬ（例えば、約７５μＬ～約８０μＬ、約８０μＬ～約８５μＬ、約８５μＬ～約９０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬ、約９５μＬ～約１０５μＬ、約９５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１１０μＬ、約１１０μＬ～約１２０μＬ、約１２０μＬ～約１３０μＬ、約１３０μＬ～約１４０μＬ、または約１４０μＬ～約１５０μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量１００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５のうちの２つもしくはそれ以上、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢの量は、容量約７５μＬ～約１５０μＬ（例えば、約７５μＬ～約８０μＬ、約８０μＬ～約８５μＬ、約８５μＬ～約９０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬ、約９５μＬ～約１０５μＬ、約９５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１１０μＬ、約１１０μＬ～約１２０μＬ、約１２０μＬ～約１３０μＬ、約１３０μＬ～約１４０μＬ、または約１４０μＬ～約１５０μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量１００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
【0025】
場合によって、本開示の組成物は、２つ～５つの血清型のＣＶＢを含み、この場合、ＣＶＢは、ＩＶＰ、ＣＶＢ ＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列（複数可）を含む、１つまたはそれ以上の核酸の形態であり、組成物は、
ａ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．０×１０７個～ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ５．０×１０８個～ＩＶＰ １．５×１０９個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ２．０×１０８個～ＩＶＰ ４．０×１０８個の量のＣＶＢ５のうちの２つもしくはそれ以上、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢの量は、容量約４００μＬ～約４５０μＬ、約４５０μＬ～約５００μＬ、約５００μＬ～約５５０μＬ、または約５５０μＬ～約６００μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量５００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
ａ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．０×１０７個～ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ５．０×１０８個～ＩＶＰ １．５×１０９個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ２．０×１０８個～ＩＶＰ ４．０×１０８個の量のＣＶＢ５のうちの２つもしくはそれ以上、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢの量は、容量約４００μＬ～約４５０μＬ、約４５０μＬ～約５００μＬ、約５００μＬ～約５５０μＬ、または約５５０μＬ～約６００μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量５００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
【0026】
場合によって、本開示の組成物は、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢの量は、容量約７５μＬ～約１５０μＬ（例えば、約７５μＬ～約８０μＬ、約８０μＬ～約８５μＬ、約８５μＬ～約９０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬ、約９５μＬ～約１０５μＬ、約９５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１１０μＬ、約１１０μＬ～約１２０μＬ、約１２０μＬ～約１３０μＬ、約１３０μＬ～約１４０μＬ、または約１４０μＬ～約１５０μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量１００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢの量は、容量約７５μＬ～約１５０μＬ（例えば、約７５μＬ～約８０μＬ、約８０μＬ～約８５μＬ、約８５μＬ～約９０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬ、約９５μＬ～約１０５μＬ、約９５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１１０μＬ、約１１０μＬ～約１２０μＬ、約１２０μＬ～約１３０μＬ、約１３０μＬ～約１４０μＬ、または約１４０μＬ～約１５０μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量１００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
【0027】
場合によって、本開示の組成物は、
ａ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ２．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．０×１０７個～ＩＶＰ ６．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢの量は、容量約７５μＬ～約１５０μＬ（例えば、約７５μＬ～約８０μＬ、約８０μＬ～約８５μＬ、約８５μＬ～約９０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬ、約９５μＬ～約１０５μＬ、約９５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１１０μＬ、約１１０μＬ～約１２０μＬ、約１２０μＬ～約１３０μＬ、約１３０μＬ～約１４０μＬ、または約１４０μＬ～約１５０μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量１００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
ａ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ２．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．０×１０７個～ＩＶＰ ６．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢの量は、容量約７５μＬ～約１５０μＬ（例えば、約７５μＬ～約８０μＬ、約８０μＬ～約８５μＬ、約８５μＬ～約９０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬ、約９５μＬ～約１０５μＬ、約９５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１１０μＬ、約１１０μＬ～約１２０μＬ、約１２０μＬ～約１３０μＬ、約１３０μＬ～約１４０μＬ、または約１４０μＬ～約１５０μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量１００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
【0028】
場合によって、本開示の組成物は、
ａ）ＣＶＢ１：ＩＶＰ ３．３×１０７個；
ｂ）ＣＶＢ２：ＩＶＰ １．１×１０７個；
ｃ）ＣＶＢ３：ＩＶＰ １．５×１０８個；
ｄ）ＣＶＢ４：ＩＶＰ ３．２×１０７個；および
ｅ）ＣＶＢ５：ＩＶＰ ６．３×１０７個、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢの量は、容量約７５μＬ～約１５０μＬ（例えば、約７５μＬ～約８０μＬ、約８０μＬ～約８５μＬ、約８５μＬ～約９０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬ、約９５μＬ～約１０５μＬ、約９５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１１０μＬ、約１１０μＬ～約１２０μＬ、約１２０μＬ～約１３０μＬ、約１３０μＬ～約１４０μＬ、または約１４０μＬ～約１５０μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量１００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
ａ）ＣＶＢ１：ＩＶＰ ３．３×１０７個；
ｂ）ＣＶＢ２：ＩＶＰ １．１×１０７個；
ｃ）ＣＶＢ３：ＩＶＰ １．５×１０８個；
ｄ）ＣＶＢ４：ＩＶＰ ３．２×１０７個；および
ｅ）ＣＶＢ５：ＩＶＰ ６．３×１０７個、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢの量は、容量約７５μＬ～約１５０μＬ（例えば、約７５μＬ～約８０μＬ、約８０μＬ～約８５μＬ、約８５μＬ～約９０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬ、約９５μＬ～約１０５μＬ、約９５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１１０μＬ、約１１０μＬ～約１２０μＬ、約１２０μＬ～約１３０μＬ、約１３０μＬ～約１４０μＬ、または約１４０μＬ～約１５０μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量１００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
【0029】
場合によって、本開示の組成物は、
ａ）ＣＶＢ１：ＩＶＰ １．６×１０８個；
ｂ）ＣＶＢ２：ＩＶＰ ５．５×１０７個；
ｃ）ＣＶＢ３：ＩＶＰ ４．５×１０９個；
ｄ）ＣＶＢ４：ＩＶＰ １．６×１０８個；および
ｅ）ＣＶＢ５：ＩＶＰ ４．８×１０８個、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢの量は、容量約４００μＬ～約４５０μＬ、約４５０μＬ～約５００μＬ、約５００μＬ～約５５０μＬ、または約５５０μＬ～約６００μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量５００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
ａ）ＣＶＢ１：ＩＶＰ １．６×１０８個；
ｂ）ＣＶＢ２：ＩＶＰ ５．５×１０７個；
ｃ）ＣＶＢ３：ＩＶＰ ４．５×１０９個；
ｄ）ＣＶＢ４：ＩＶＰ １．６×１０８個；および
ｅ）ＣＶＢ５：ＩＶＰ ４．８×１０８個、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢの量は、容量約４００μＬ～約４５０μＬ、約４５０μＬ～約５００μＬ、約５００μＬ～約５５０μＬ、または約５５０μＬ～約６００μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量５００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
【0030】
場合によって、本開示の組成物は、
ａ）ＣＶＢ１：ＩＶＰ １．６×１０８個；
ｂ）ＣＶＢ２：ＩＶＰ ５．５×１０７個；
ｃ）ＣＶＢ３：ＩＶＰ ７．５×１０８個；
ｄ）ＣＶＢ４：ＩＶＰ １．６×１０８個；および
ｅ）ＣＶＢ５：ＩＶＰ ３．１×１０８個、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢの量は、容量約４００μＬ～約４５０μＬ、約４５０μＬ～約５００μＬ、約５００μＬ～約５５０μＬ、または約５５０μＬ～約６００μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量５００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
ａ）ＣＶＢ１：ＩＶＰ １．６×１０８個；
ｂ）ＣＶＢ２：ＩＶＰ ５．５×１０７個；
ｃ）ＣＶＢ３：ＩＶＰ ７．５×１０８個；
ｄ）ＣＶＢ４：ＩＶＰ １．６×１０８個；および
ｅ）ＣＶＢ５：ＩＶＰ ３．１×１０８個、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢの量は、容量約４００μＬ～約４５０μＬ、約４５０μＬ～約５００μＬ、約５００μＬ～約５５０μＬ、または約５５０μＬ～約６００μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量５００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
【0031】
場合によって、本開示の組成物は、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ １．５×１０９個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０８個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢの量は、容量約７５μＬ～約６００μＬ（例えば、約７５μＬ～約８０μＬ、約８０μＬ～約８５μＬ、約８５μＬ～約９０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬ、約９５μＬ～約１０５μＬ、約９５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１１０μＬ、約１１０μＬ～約１２０μＬ、約１２０μＬ～約１３０μＬ、約１３０μＬ～約１４０μＬ、約１４０μＬ～約１５０μＬ、約１５０μＬ～約２００μＬ、約２００μＬ～約２５０μＬ、約２５０μＬ～約３００μＬ、約３００μＬ～約３５０μＬ、約３５０μＬ～約４００μＬ、約４００μＬ～約４５０μＬ、約４５０μＬ～約５００μＬ、約５００μＬ～約５５０μＬ、または約５５０μＬ～約６００μＬ）中の量でありうる。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ １．５×１０９個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０８個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含む。ＣＶＢの量は、容量約７５μＬ～約６００μＬ（例えば、約７５μＬ～約８０μＬ、約８０μＬ～約８５μＬ、約８５μＬ～約９０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬ、約９５μＬ～約１０５μＬ、約９５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１１０μＬ、約１１０μＬ～約１２０μＬ、約１２０μＬ～約１３０μＬ、約１３０μＬ～約１４０μＬ、約１４０μＬ～約１５０μＬ、約１５０μＬ～約２００μＬ、約２００μＬ～約２５０μＬ、約２５０μＬ～約３００μＬ、約３００μＬ～約３５０μＬ、約３５０μＬ～約４００μＬ、約４００μＬ～約４５０μＬ、約４５０μＬ～約５００μＬ、約５００μＬ～約５５０μＬ、または約５５０μＬ～約６００μＬ）中の量でありうる。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
【0032】
場合によって、本開示の組成物は、タンパク質総量を約５μｇ～約２５０μｇとして、
ａ）タンパク質約１μｇ～タンパク質約５０μｇの量のＣＶＢ１（例えば、約１μｇ～２μｇ、２μｇ～３μｇ、３μｇ～５μｇ、５μｇ～１０μｇ、１０μｇ～１５μｇ、１５μｇ～２０μｇ、２０μｇ～２５μｇ、２５μｇ～３０μｇ、３０μｇ～３５μｇ、３５μｇ～４０μｇ、４０μｇ～４５μｇ、または４５μｇ～５０μｇ）；
ｂ）タンパク質約１μｇ～タンパク質約５０μｇの量のＣＶＢ２（例えば、約１μｇ～２μｇ、２μｇ～３μｇ、３μｇ～５μｇ、５μｇ～１０μｇ、１０μｇ～１５μｇ、１５μｇ～２０μｇ、２０μｇ～２５μｇ、２５μｇ～３０μｇ、３０μｇ～３５μｇ、３５μｇ～４０μｇ、４０μｇ～４５μｇ、または４５μｇ～５０μｇ）；
ｃ）タンパク質約１μｇ～タンパク質約５０μｇの量のＣＶＢ３（例えば、約１μｇ～２μｇ、２μｇ～３μｇ、３μｇ～５μｇ、５μｇ～１０μｇ、１０μｇ～１５μｇ、１５μｇ～２０μｇ、２０μｇ～２５μｇ、２５μｇ～３０μｇ、３０μｇ～３５μｇ、３５μｇ～４０μｇ、４０μｇ～４５μｇ、または４５μｇ～５０μｇ）；
ｄ）タンパク質約１μｇ～タンパク質約５０μｇの量のＣＶＢ４（例えば、約１μｇ～２μｇ、２μｇ～３μｇ、３μｇ～５μｇ、５μｇ～１０μｇ、１０μｇ～１５μｇ、１５μｇ～２０μｇ、２０μｇ～２５μｇ、２５μｇ～３０μｇ、３０μｇ～３５μｇ、３５μｇ～４０μｇ、４０μｇ～４５μｇ、または４５μｇ～５０μｇ）；および
ｅ）タンパク質約１μｇ～タンパク質約５０μｇの量のＣＶＢ５（例えば、約１μｇ～２μｇ、２μｇ～３μｇ、３μｇ～５μｇ、５μｇ～１０μｇ、１０μｇ～１５μｇ、１５μｇ～２０μｇ、２０μｇ～２５μｇ、２５μｇ～３０μｇ、３０μｇ～３５μｇ、３５μｇ～４０μｇ、４０μｇ～４５μｇ、または４５μｇ～５０μｇ）
のうちの２つもしくはそれ以上を含む。タンパク質の量は、容量約７５μＬ～約６００μＬ（例えば、約７５μＬ～約８０μＬ、約８０μＬ～約８５μＬ、約８５μＬ～約９０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬ、約９５μＬ～約１０５μＬ、約９５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１１０μＬ、約１１０μＬ～約１２０μＬ、約１２０μＬ～約１３０μＬ、約１３０μＬ～約１４０μＬ、約１４０μＬ～約１５０μＬ、約１５０μＬ～約２００μＬ、約２００μＬ～約２５０μＬ、約２５０μＬ～約３００μＬ、約３００μＬ～約３５０μＬ、約３５０μＬ～約４００μＬ、約４００μＬ～約４５０μＬ、約４５０μＬ～約５００μＬ、約５００μＬ～約５５０μＬ、または約５５０μＬ～約６００μＬ）中の量でありうる。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
ａ）タンパク質約１μｇ～タンパク質約５０μｇの量のＣＶＢ１（例えば、約１μｇ～２μｇ、２μｇ～３μｇ、３μｇ～５μｇ、５μｇ～１０μｇ、１０μｇ～１５μｇ、１５μｇ～２０μｇ、２０μｇ～２５μｇ、２５μｇ～３０μｇ、３０μｇ～３５μｇ、３５μｇ～４０μｇ、４０μｇ～４５μｇ、または４５μｇ～５０μｇ）；
ｂ）タンパク質約１μｇ～タンパク質約５０μｇの量のＣＶＢ２（例えば、約１μｇ～２μｇ、２μｇ～３μｇ、３μｇ～５μｇ、５μｇ～１０μｇ、１０μｇ～１５μｇ、１５μｇ～２０μｇ、２０μｇ～２５μｇ、２５μｇ～３０μｇ、３０μｇ～３５μｇ、３５μｇ～４０μｇ、４０μｇ～４５μｇ、または４５μｇ～５０μｇ）；
ｃ）タンパク質約１μｇ～タンパク質約５０μｇの量のＣＶＢ３（例えば、約１μｇ～２μｇ、２μｇ～３μｇ、３μｇ～５μｇ、５μｇ～１０μｇ、１０μｇ～１５μｇ、１５μｇ～２０μｇ、２０μｇ～２５μｇ、２５μｇ～３０μｇ、３０μｇ～３５μｇ、３５μｇ～４０μｇ、４０μｇ～４５μｇ、または４５μｇ～５０μｇ）；
ｄ）タンパク質約１μｇ～タンパク質約５０μｇの量のＣＶＢ４（例えば、約１μｇ～２μｇ、２μｇ～３μｇ、３μｇ～５μｇ、５μｇ～１０μｇ、１０μｇ～１５μｇ、１５μｇ～２０μｇ、２０μｇ～２５μｇ、２５μｇ～３０μｇ、３０μｇ～３５μｇ、３５μｇ～４０μｇ、４０μｇ～４５μｇ、または４５μｇ～５０μｇ）；および
ｅ）タンパク質約１μｇ～タンパク質約５０μｇの量のＣＶＢ５（例えば、約１μｇ～２μｇ、２μｇ～３μｇ、３μｇ～５μｇ、５μｇ～１０μｇ、１０μｇ～１５μｇ、１５μｇ～２０μｇ、２０μｇ～２５μｇ、２５μｇ～３０μｇ、３０μｇ～３５μｇ、３５μｇ～４０μｇ、４０μｇ～４５μｇ、または４５μｇ～５０μｇ）
のうちの２つもしくはそれ以上を含む。タンパク質の量は、容量約７５μＬ～約６００μＬ（例えば、約７５μＬ～約８０μＬ、約８０μＬ～約８５μＬ、約８５μＬ～約９０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬ、約９５μＬ～約１０５μＬ、約９５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１１０μＬ、約１１０μＬ～約１２０μＬ、約１２０μＬ～約１３０μＬ、約１３０μＬ～約１４０μＬ、約１４０μＬ～約１５０μＬ、約１５０μＬ～約２００μＬ、約２００μＬ～約２５０μＬ、約２５０μＬ～約３００μＬ、約３００μＬ～約３５０μＬ、約３５０μＬ～約４００μＬ、約４００μＬ～約４５０μＬ、約４５０μＬ～約５００μＬ、約５００μＬ～約５５０μＬ、または約５５０μＬ～約６００μＬ）中の量でありうる。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
【0033】
場合によって、本開示の組成物は、タンパク質総量をタンパク質約８μｇ～タンパク質約１５μｇとして、
ａ）タンパク質約２μｇ～タンパク質約４μｇの量のＣＶＢ１；
ｂ）タンパク質約１μｇ～タンパク質約２．５μｇの量のＣＶＢ２；
ｃ）タンパク質約２μｇ～タンパク質約４μｇの量のＣＶＢ３；
ｄ）タンパク質約１μｇ～タンパク質約２μｇの量のＣＶＢ４；および
ｅ）タンパク質約１μｇ～タンパク質約２．５μｇの量のＣＶＢ５
を含む。タンパク質の量は、容量約７５μＬ～約１５０μＬ（例えば、約７５μＬ～約８０μＬ、約８０μＬ～約８５μＬ、約８５μＬ～約９０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬ、約９５μＬ～約１０５μＬ、約９５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１１０μＬ、約１１０μＬ～約１２０μＬ、約１２０μＬ～約１３０μＬ、約１３０μＬ～約１４０μＬ、または約１４０μＬ～約１５０μＬ）中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量１００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
ａ）タンパク質約２μｇ～タンパク質約４μｇの量のＣＶＢ１；
ｂ）タンパク質約１μｇ～タンパク質約２．５μｇの量のＣＶＢ２；
ｃ）タンパク質約２μｇ～タンパク質約４μｇの量のＣＶＢ３；
ｄ）タンパク質約１μｇ～タンパク質約２μｇの量のＣＶＢ４；および
ｅ）タンパク質約１μｇ～タンパク質約２．５μｇの量のＣＶＢ５
を含む。タンパク質の量は、容量約７５μＬ～約１５０μＬ（例えば、約７５μＬ～約８０μＬ、約８０μＬ～約８５μＬ、約８５μＬ～約９０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬ、約９５μＬ～約１０５μＬ、約９５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１１０μＬ、約１１０μＬ～約１２０μＬ、約１２０μＬ～約１３０μＬ、約１３０μＬ～約１４０μＬ、または約１４０μＬ～約１５０μＬ）中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量１００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
【0034】
場合によって、本開示の組成物は、タンパク質総量を約１０．７μｇとして、
ａ）タンパク質約２．８μｇの量のＣＶＢ１；
ｂ）タンパク質約１．７μｇの量のＣＶＢ２；
ｃ）タンパク質約２．７μｇの量のＣＶＢ３；
ｄ）タンパク質約１．２μｇの量のＣＶＢ４；および
ｅ）タンパク質約２．３μｇの量のＣＶＢ５
を含む。タンパク質の量は、容量約７５μＬ～約１５０μＬ（例えば、約７５μＬ～約８０μＬ、約８０μＬ～約８５μＬ、約８５μＬ～約９０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬ、約９５μＬ～約１０５μＬ、約９５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１１０μＬ、約１１０μＬ～約１２０μＬ、約１２０μＬ～約１３０μＬ、約１３０μＬ～約１４０μＬ、または約１４０μＬ～約１５０μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量１００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
ａ）タンパク質約２．８μｇの量のＣＶＢ１；
ｂ）タンパク質約１．７μｇの量のＣＶＢ２；
ｃ）タンパク質約２．７μｇの量のＣＶＢ３；
ｄ）タンパク質約１．２μｇの量のＣＶＢ４；および
ｅ）タンパク質約２．３μｇの量のＣＶＢ５
を含む。タンパク質の量は、容量約７５μＬ～約１５０μＬ（例えば、約７５μＬ～約８０μＬ、約８０μＬ～約８５μＬ、約８５μＬ～約９０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬ、約９５μＬ～約１０５μＬ、約９５μＬ～約１００μＬ、約１００μＬ～約１１０μＬ、約１１０μＬ～約１２０μＬ、約１２０μＬ～約１３０μＬ、約１３０μＬ～約１４０μＬ、または約１４０μＬ～約１５０μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量１００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
【0035】
場合によって、本開示の組成物は、タンパク質総量をタンパク質約３５μｇ～タンパク質約７５μｇとして、
ａ）タンパク質約１０μｇ～タンパク質約２０μｇの量のＣＶＢ１；
ｂ）タンパク質約５μｇ～タンパク質約１２．５μｇの量のＣＶＢ２；
ｃ）タンパク質約１０μｇ～タンパク質約２０μｇの量のＣＶＢ３；
ｄ）タンパク質約５μｇ～タンパク質約１０μｇの量のＣＶＢ４；および
ｅ）タンパク質約５μｇ～タンパク質約１２．５μｇの量のＣＶＢ５
を含む。ＣＶＢの量は、容量約４００μＬ～約４５０μＬ、約４５０μＬ～約５００μＬ、約５００μＬ～約５５０μＬ、または約５５０μＬ～約６００μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量５００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
ａ）タンパク質約１０μｇ～タンパク質約２０μｇの量のＣＶＢ１；
ｂ）タンパク質約５μｇ～タンパク質約１２．５μｇの量のＣＶＢ２；
ｃ）タンパク質約１０μｇ～タンパク質約２０μｇの量のＣＶＢ３；
ｄ）タンパク質約５μｇ～タンパク質約１０μｇの量のＣＶＢ４；および
ｅ）タンパク質約５μｇ～タンパク質約１２．５μｇの量のＣＶＢ５
を含む。ＣＶＢの量は、容量約４００μＬ～約４５０μＬ、約４５０μＬ～約５００μＬ、約５００μＬ～約５５０μＬ、または約５５０μＬ～約６００μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量５００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
【0036】
場合によって、本開示の組成物は、タンパク質総量を５３．５μｇとして、
ａ）タンパク質約１４μｇの量のＣＶＢ１；
ｂ）タンパク質約８．５μｇの量のＣＶＢ２；
ｃ）タンパク質約１３．５μｇの量のＣＶＢ３；
ｄ）タンパク質約６μｇの量のＣＶＢ４；および
ｅ）タンパク質約１１．５μｇの量のＣＶＢ５
を含む。ＣＶＢの量は、容量約４００μＬ～約４５０μＬ、約４５０μＬ～約５００μＬ、約５００μＬ～約５５０μＬ、または約５５０μＬ～約６００μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量５００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
ａ）タンパク質約１４μｇの量のＣＶＢ１；
ｂ）タンパク質約８．５μｇの量のＣＶＢ２；
ｃ）タンパク質約１３．５μｇの量のＣＶＢ３；
ｄ）タンパク質約６μｇの量のＣＶＢ４；および
ｅ）タンパク質約１１．５μｇの量のＣＶＢ５
を含む。ＣＶＢの量は、容量約４００μＬ～約４５０μＬ、約４５０μＬ～約５００μＬ、約５００μＬ～約５５０μＬ、または約５５０μＬ～約６００μＬ中の量でありうる。場合によって、組成物は、容量５００μＬ中に、ＣＶＢの量を含む。場合によって、組成物は、ＣＢＶ６を含まない。
【0037】
本開示の組成物は、個体へと投与されると、ＶＮＴアッセイにより決定される通り、１／８～１／６４，０００のウイルス中和抗体力価（ＶＮＴ）を誘導する。場合によって、このようなＶＮＴは、ピークＶＮＴ（例えば、図３に描示される通り）である。場合によって、本開示の組成物は、個体へと投与されると、ＶＮＴアッセイにより決定される通り、約１／２，０００～約１／４，０００のＶＮＴを誘導する。場合によって、本開示の組成物は、個体へと投与されると、ＶＮＴアッセイにより決定される通り、約１／１０～約１／５００のＶＮＴを誘導する。場合によって、本開示の組成物は、個体へと投与されると、ＶＮＴアッセイにより決定される通り、約１／５００～約１／１，０００のＶＮＴを誘導する。場合によって、本開示の組成物は、個体へと投与されると、ＶＮＴアッセイにより決定される通り、約１／１，０００～約１／２，０００のＶＮＴを誘導する。場合によって、本開示の組成物は、個体へと投与されると、ＶＮＴアッセイにより決定される通り、約１／２，０００～約１／４，０００のＶＮＴを誘導する。場合によって、本開示の組成物は、個体へと投与されると、ＶＮＴアッセイにより決定される通り、約１／４，０００～約１／８，０００のＶＮＴを誘導する。場合によって、本開示の組成物は、個体へと投与されると、ＶＮＴアッセイにより決定される通り、約１／８，０００～約１／１０，０００のＶＮＴを誘導する。場合によって、本開示の組成物は、個体へと投与されると、ＶＮＴアッセイにより決定される通り、約１／１０，０００～約１／２０，０００のＶＮＴを誘導する。
【0038】
本明細書で使用される、「ウイルス中和抗体力価」とは、細胞培養物中のウイルスの感染性をなおも中和する、試料の最高希釈率を指す。ウイルス中和力価（ＶＮＴ）は、プラーク低減アッセイを使用して、プラークの数を、少なくとも８０％低減する、最後の血清希釈率として計算される。例えば、ＢｏｏｎｅおよびＡｌｂｒｅｃｈｔ（１９８３）、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、６：１９３を参照されたい。したがって、例えば、１／２，０００のＶＮＴとは、試料が、１／２，０００（「２，０００のＶＮＴ」）を超えて希釈された場合に、試料中のＣＶＢを、もはや中和しない、血清試料中の抗体の量を指す。例えば、図２および図３において、「２，０００」とは、２０００倍の希釈率（「１／２，０００」または「２，０００のＶＮＴ」と称される）が、培養物中の細胞の感染を、少なくとも８０％低減する、最高希釈率であることを意味し；「４，０００」とは、４０００倍の希釈率（「１／４，０００」または「４，０００のＶＮＴ」と称される）が、培養物中の細胞の感染を、少なくとも８０％低減する、最高希釈率であることを意味する。
【0039】
場合によって、対象組成物の単回投与が、個体に対して実施される。場合によって、組成物の単回投与の１４日後の個体におけるＣＶＢに対するＶＮＴは、対照と比べて、８～１０倍に増大する。場合によって、組成物の単回投与の１４日後の個体におけるＣＶＢに対するＶＮＴは、対照と比べて、３～１０倍に増大する。対照とは、ｉ）本開示の組成物の単回投与の前の個体におけるＣＶＢに対するＶＮＴ；またはｉｉ）ＣＶＢに対するＶＮＴの参照対照レベルを指す。
【0040】
場合によって、対象組成物の１回目の投与が個体に対して実施され；対象組成物の２回目の投与は、１回目の投与後の時点において、個体に対して実施される（例えば、２回目の投与は、１回目の投与の７日～３週間、７日～２週間、２週間～１カ月、１カ月～２カ月、２カ月～３カ月、または３カ月～６カ月後に投与される）。場合によって、対象組成物の１回目の投与が個体に対して実施され；対象組成物の２回目の投与は、１回目の投与の１カ月間後に、個体に対して実施される。場合によって、対象組成物の１回目の投与が個体に対して実施され；対象組成物の２回目の投与は、１回目の投与の２カ月間後に、個体に対して実施される。場合によって、対象組成物の１回目の投与が個体に対して実施され；対象組成物の２回目の投与は、１回目の投与の３カ月間後に、個体に対して実施される。場合によって、組成物の２回目の投与の１４日後の個体におけるＣＶＢに対するＶＮＴは、対照と比べて、８～１０倍に増大する。場合によって、組成物の２回目の投与の１４日後の個体におけるＣＶＢに対するＶＮＴは、対照と比べて、３～１０倍に増大する。対照とは、ｉ）本開示の組成物の１回目の投与の前の個体におけるＣＶＢに対するＶＮＴ；またはｉｉ）ＣＶＢに対するＶＮＴの参照対照レベルを指す。
【0041】
中和力価は、対象の血清中で測定される通り、ＣＶＢに対する中和抗体によりもたらされる。場合によって、本開示の組成物の有効用量は、少なくとも１００のウイルス中和力価（ＶＮＴ）をもたらすのに十分である。場合によって、本開示の組成物の有効用量は、１００～５００のＶＮＴをもたらすのに十分である。場合によって、本開示の組成物の有効用量は、５００を超えるＶＮＴをもたらすのに十分である。例えば、場合によって、本開示の組成物の有効用量は、５００～１，０００のＶＮＴをもたらすのに十分である。別の例として述べると、場合によって、本開示の組成物の有効用量は、１０００～１０，０００のＶＮＴをもたらすのに十分である。場合によって、本開示の組成物の有効用量は、１０００～２０００、１０００～３０００、１０００～４０００、１０００～５０００、１０００～６０００、１０００～７０００、１０００～８０００、１０００～９０００、１０００～１０，０００、２０００～３０００、２０００～４０００、２０００～５０００、２０００～６０００、２０００～７０００、２０００～８０００、２０００～９０００、２０００～１０，０００、３０００～４０００、３０００～５０００、３０００～６０００、３０００～７０００、３０００～８０００、３０００～９０００、３０００～１０，０００、４０００～５０００、４０００～６０００、４０００～７０００、４０００～８０００、４０００～９０００、４０００～１０，０００、５０００～６０００、５０００～７０００、５０００～８０００、５０００～９０００；５０００～１０，０００、６０００～７０００、６０００～８０００、６０００～９０００、６０００～１０，０００、７０００～８０００、７０００～９０００、７０００～１０，０００、８０００～９０００、８０００～１０，０００、または９０００～１０，０００のＶＮＴをもたらすのに十分である。場合によって、本開示の組成物の有効用量は、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、８０００、８５００、９０００、９５００、１０，０００、１１０００、１２，０００、１３，０００、１４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９０００、２０，０００、またはこれ以上のＶＮＴをもたらすのに十分である。場合によって、ＶＮＴは、投与の１～７２時間後にもたらされる。例えば、ＶＮＴは、投与の、１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０、１～６０、１～７０、１～７２、１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～７２、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、２０～７０、２０～７２、３０～４０、３０～５０、３０～６０、３０～７０、３０～７２、４０～５０、４０～６０、４０～７０、４０～７２、５０～６０、５０～７０、５０～７２、６０～７０、６０～７２、または７０～７２時間後にもたらされる。場合によって、ＶＮＴは、投与の、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、５６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、または７２時間後にもたらされる。場合によって、ＶＮＴは、本開示の組成物の投与から、１４日以内にもたらされる。場合によって、ＶＮＴは、本開示の組成物の投与から、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日以内にもたらされる。
【0042】
場合によって、１／８～１／６４，０００のＶＮＴは、本開示のＣＶＢ組成物の、１回またはそれ以上の回数の投与後、少なくとも２４週間、少なくとも３２週間、少なくとも４０週間、少なくとも５２週間、または５２週間を超える期間にわたり維持される。場合によって、ＶＮＴは、ＩｇＧアイソタイプ抗体を含む（例えば、ＶＮＴは、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、または８５％を超えるＩｇＧアイソタイプ抗体を含む）。場合によって、ＶＮＴは、ＩｇＧアイソタイプ抗体、ＩｇＭアイソタイプ抗体、およびＩｇＡアイソタイプ抗体を含む。
【0043】
ＶＮＴは、ＶＮＴアッセイ（また、「プラーク低減アッセイ」とも称される）を使用して決定されうる。中和抗体の存在は、ウイルスの、細胞への感染性を遮断する。ＶＮＴアッセイを実行するために、個体から得られた血清は、多様な程度に希釈される。希釈された血清は、各ウイルス血清型に最適化された、ある特定の量の感染性ウイルス（例えば、ウイルス３０～１００プラーク形成単位（ＰＦＵ）であり、この場合、ＰＦＵは、感染性ウイルス粒子１個を表す）と混合され、混合物は、室温で、ある特定の時間にわたりインキュベート（例えば、３７℃における最初の６０分間に続き、一晩（約１８時間）にわたりインキュベーション）される。インキュベーション時間の後、混合物は、細胞（例えば、グリーンモンキー腎細胞（ＧＭＫ－ＡＨ－１細胞；ＲＲＩＤ：ＣＶＣＬ＿Ｌ８７８））の単層へと添加され、細胞単層は、混合物と共に、ある特定の時間にわたり（例えば、４０～４８分間にわたり）インキュベートされる。このインキュベーション後、例えば、細胞を染色した後に、または細胞の顕微鏡検査により、単層上のウイルス誘導性プラークの数がカウントされる。ウイルスと、問題のエンテロウイルス血清型に対して惹起された高度免疫血清（例えば、サルまたはウマにおいて惹起された血清）との混合物は、各血清型の特異的中和についての陽性対照として用いられる。血清を伴わないウイルスは、陰性対照として用いられる。中和力価（ＶＮＴ）は、プラークの数を、少なくとも８０％低減する、最後の血清希釈率として計算される。例えば、ＢｏｏｎｅおよびＡｌｂｒｅｃｈｔ（１９８３）、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、６：１９３を参照されたい。
【0044】
本開示の組成物は、その感染性が不活化された全ＣＶＢウイルス、またはウイルスの、ある特定の抗原構造、タンパク質、もしくはペプチド、もしくはこれらの組合せ（ウイルス様粒子など）、もしくは全ウイルスもしくは個別のウイルスタンパク質もしくはウイルスの不活化形態をコードする、ウイルスのＲＮＡもしくはｃＤＮＡ断片を含有するサブユニットワクチンを含みうる。
【0045】
場合によって、本開示の組成物は、ＣＶＢの構成要素を含む。「構成要素」は、キメラサブユニットを含むそのサブユニット、またはウイルスのゲノムの一部などの核酸断片など、ウイルスの免疫原性ポリペプチドでありうる。構成要素はまた、組換えにより、または合成により作製または改変される場合もある。
【0046】
サブユニットワクチンは、精製ウイルスタンパク質もしくは組換えウイルスタンパク質、ウイルス抗原性エピトープに対応する合成ペプチド、ＶＬＰ、または感染時に産生されるが、ウイルスゲノムを欠く、空ウイルスカプシドからなりうる。これらのサブユニットワクチンは、それ自体として投与される場合もあり、ハプテンまたは担体（例えば、ＩＳＣＯＭ粒子、キトサン、ＴＬＲアゴニスト、生体分解性微粒子）へとコンジュゲートされる場合もある。
【0047】
上記で言及された通り、本開示の組成物は、ＣＶＢサブユニット、例えば、１つまたはそれ以上のＣＶＢポリペプチドを含みうる。ＣＶＢによりコードされるポリペプチドは、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、ＶＰ４、２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、および３Ｄを含む。例えば、組成物は、１つまたはそれ以上のＣＶＢポリペプチドを含む場合があるが、この場合、１つまたはそれ以上のＣＶＢポリペプチドは、全ウイルスポリタンパク質（例えば、図１に示された、ＣＶＢ４ポリタンパク質）、または前駆体ポリタンパク質に由来する、任意のポリペプチドのアミノ酸配列に対する、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。例えば、図１中の、ＣＶＢ４ポリタンパク質の、最初の７３のアミノ酸は、ポリタンパク質の成熟時に、ウイルスのＣＢＶ４ ＶＰ４構成要素を形成する。組成物は、ＣＢＶ４ ＶＰ４の成熟形態の全アミノ酸配列またはポリペプチド断片との、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、任意のＣＢＶ４ ＶＰ４ポリペプチドを含みうる。ＶＬＰは、全長ウイルスタンパク質、全長ウイルスタンパク質の切断形態、またはウイルスタンパク質の一部を含有する融合タンパク質を使用して形成される。
【0048】
上記で言及された通り、それを必要とする個体への投与に適する組成物は、１つまたはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列（複数可）を含む、１つまたはそれ以上の核酸を含みうる。適切な核酸は、組換え発現ベクターを含む。場合によって、１つまたはそれ以上の核酸は、１つまたはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードする、１つまたはそれ以上のヌクレオチド配列を含む、組換え発現ベクターである。場合によって、組換え発現ベクターは、目的の遺伝子産物（例えば、ＲＮＡまたはポリペプチド）をコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子である。組換え発現ベクターは、ウイルス性発現ベクター（例えば、ワクシニアウイルス；ポリオウイルス；アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、レンチウイルス、ＳＶ４０、単純ヘルペスウイルス、ヒト免疫欠損症ウイルス（ＨＩＶ）、レトロウイルスなどに基づくウイルスベクター）を含む。場合によって、組換え発現ベクターは、組換えレンチウイルスベクターである。場合によって、組換え発現ベクターは、組換えＨＩＶベクターである。場合によって、組換え発現ベクターは、組換えアデノウイルスベクターである。場合によって、組換え発現ベクターは、組換えＡＡＶベクターである。場合によって、１つまたはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列（複数可）は、プロモーターなど、１つまたはそれ以上の転写制御エレメントに作動可能に連結される。場合によって、目的の遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列は、哺乳動物細胞、例えば、筋肉細胞、上皮細胞、樹状細胞、抗原提示細胞などにおいて機能的なプロモーターに作動可能に連結される。
【0049】
適切な核酸は、ｍＲＮＡを含む。したがって、場合によって、それを必要とする個体への投与に適する組成物は、１つまたはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードする、１つまたはそれ以上のヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上のＲＮＡ分子（例えば、ｍＲＮＡ）を含む。場合によって、１つまたはそれ以上のＲＮＡ分子は、少なくとも１つの５’側キャップ構造および／または５’側非翻訳領域（５’ＵＴＲ）を含む。場合によって、１つまたはそれ以上のＲＮＡ分子はまた、３’ＵＴＲおよび／または３’側テーリング配列（例えば、ポリ（アデノシン）（ポリＡ）配列）も含む。５’側キャップ構造の例は、イノシン、Ｎ１－メチル－グアノシン、２’フルオロ－グアノシン、７－デアザ－グアノシン、８－オキソ－グアノシン、２－アミノ－グアノシン、ＬＮＡ－グアノシン、および２－アジド－グアノシンを含む。場合によって、１つまたはそれ以上のＲＮＡ分子は、ヌクレオシド塩基修飾、糖修飾、および骨格修飾のうちの１つまたはそれ以上を含む。場合によって、組成物は、１つまたはそれ以上のＲＮＡ分子に加えて、ａ）ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリグリコリド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリラクチド、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリソルベート、ポリエチレンオキシド、ポリ酸化プロピレン、ポリ（エチレンオキシド－ｃｏ－酸化プロピレン）、ポロキサマー、ポロキサミン、ポリ（オキシエチル化）グリセロール、ポリ（オキシエチル化）ソルビトール、ポリ（オキシエチル化）グルコース、ポリエチレンイミン、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）によるデンドリマー、およびブロックコポリマーである、ポリ（エチレングリコール）－ｂｌｏｃｋ－ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＥＧ－ｂ－ＰＬＧＡ））；およびｂ）脂質の一方または両方を含む。
【0050】
場合によって、それを必要とする個体への投与に適する組成物は、１つまたはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードする、１つまたはそれ以上のヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上のＲＮＡ分子（例えば、ｍＲＮＡ）を含む。場合によって、１つまたはそれ以上のＲＮＡ分子は、それを必要とする個体へと、個体の血清中における、コードされるＣＶＢポリペプチド（複数可）のレベルが、投与の少なくとも２時間後に、少なくとも５０ｐｇ／ｍＬとなるような量で投与される。場合によって、１つまたはそれ以上のＲＮＡ分子は、それを必要とする個体へと、個体の血清中における、コードされるＣＶＢポリペプチド（複数可）のレベルが、投与後少なくとも７２時間にわたり、５０ｐｇ／ｍＬを上回るレベルを維持するような量で投与される。
【0051】
場合によって、１つまたはそれ以上のｍＲＮＡの各々は、約１μｇ～約２００μｇ、例えば、約１μｇ～約５μｇ、約５μｇ～約１０μｇ、約１０μｇ～約１５μｇ、約１５μｇ～約２０μｇ、約２０μｇ～約２５μｇ、約２５μｇ～約３０μｇ、約３０μｇ～約４０μｇ、約４０μｇ～約５０μｇ、約５０μｇ～約６０μｇ、約６０μｇ～約７０μｇ、約７０μｇ～約８０μｇ、約８０μｇ～約９０μｇ、約９０μｇ～約１００μｇ、約１００μｇ～約１２５μｇ、約１２５μｇ～約１５０μｇ、約１５０μｇ～約１７５μｇ、または約１７５μｇ～約２００μｇの量で投与される。
【0052】
例えば、場合によって、本開示の組成物は、ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、およびＣＶＢ５をコードするが、ＣＶＢ６をコードしない核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を含み、この場合、ｍＲＮＡの各々は、組成物中に、約１μｇ～約２００μｇ、例えば、約１μｇ～約５μｇ、約５μｇ～約１０μｇ、約１０μｇ～約１５μｇ、約１５μｇ～約２０μｇ、約２０μｇ～約２５μｇ、約２５μｇ～約３０μｇ、約３０μｇ～約４０μｇ、約４０μｇ～約５０μｇ、約５０μｇ～約６０μｇ、約６０μｇ～約７０μｇ、約７０μｇ～約８０μｇ、約８０μｇ～約９０μｇ、約９０μｇ～約１００μｇ、約１００μｇ～約１２５μｇ、約１２５μｇ～約１５０μｇ、約１５０μｇ～約１７５μｇ、または約１７５μｇ～約２００μｇの量で存在する。
【0053】
場合によって、本開示の組成物は、単一のＣＶＢ血清型だけのポリペプチドをコードする核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を含む。例えば、場合によって、本開示の組成物は、ＣＶＢ１のポリペプチドだけをコードする核酸を含む。別の例として述べると、場合によって、本開示の組成物は、ＣＶＢ２のポリペプチドだけをコードする核酸を含む。別の例として述べると、場合によって、本開示の組成物は、ＣＶＢ３のポリペプチドだけをコードする核酸を含む。別の例として述べると、場合によって、本開示の組成物は、ＣＶＢ４のポリペプチドだけをコードする核酸を含む。別の例として述べると、場合によって、本開示の組成物は、ＣＶＢ５のポリペプチドだけをコードする核酸を含む。場合によって、単一のＣＶＢ血清型のポリペプチドだけをコードする核酸は、ｍＲＮＡであり、ｍＲＮＡは、組成物中に、約１μｇ～約２００μｇ、例えば、約１μｇ～約５μｇ、約５μｇ～約１０μｇ、約１０μｇ～約１５μｇ、約１５μｇ～約２０μｇ、約２０μｇ～約２５μｇ、約２５μｇ～約３０μｇ、約３０μｇ～約４０μｇ、約４０μｇ～約５０μｇ、約５０μｇ～約６０μｇ、約６０μｇ～約７０μｇ、約７０μｇ～約８０μｇ、約８０μｇ～約９０μｇ、約９０μｇ～約１００μｇ、約１００μｇ～約１２５μｇ、約１２５μｇ～約１５０μｇ、約１５０μｇ～約１７５μｇ、または約１７５μｇ～約２００μｇの量で存在する。
【0054】
場合によって、本開示の組成物は、２つの異なる血清型（例えば、ＣＶＢ１およびＣＶＢ２；ＣＶＢ１およびＣＶＢ３；ＣＶＢ１およびＣＶＢ４；ＣＶＢ１およびＣＶＢ５；ＣＶＢ２およびＣＶＢ３；ＣＶＢ２およびＣＶＢ４；ＣＶＢ２およびＣＶＢ５；ＣＶＢ３およびＣＶＢ４；ＣＶＢ３およびＣＶＢ５；またはＣＶＢ４およびＣＶＢ５）だけをコードする核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を含み、他の任意の血清型のＣＶＢポリペプチドをコードする核酸を含まない。場合によって、２つのＣＶＢ血清型だけのポリペプチドをコードする核酸は、ｍＲＮＡであり、ｍＲＮＡの各々は、組成物中に、約１μｇ～約２００μｇ、例えば、約１μｇ～約５μｇ、約５μｇ～約１０μｇ、約１０μｇ～約１５μｇ、約１５μｇ～約２０μｇ、約２０μｇ～約２５μｇ、約２５μｇ～約３０μｇ、約３０μｇ～約４０μｇ、約４０μｇ～約５０μｇ、約５０μｇ～約６０μｇ、約６０μｇ～約７０μｇ、約７０μｇ～約８０μｇ、約８０μｇ～約９０μｇ、約９０μｇ～約１００μｇ、約１００μｇ～約１２５μｇ、約１２５μｇ～約１５０μｇ、約１５０μｇ～約１７５μｇ、または約１７５μｇ～約２００μｇの量で存在する。
【0055】
場合によって、本開示の組成物は、３つの異なる血清型（例えば、ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、およびＣＶＢ３；ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、およびＣＶＢ４；ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、およびＣＶＢ５；ＣＶＢ１、ＣＶＢ３、およびＣＶＢ４；ＣＶＢ１、ＣＶＢ３、およびＣＶＢ５；ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、およびＣＶＢ４；ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、およびＣＶＢ５；ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、およびＣＶＢ５）だけをコードする核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を含み、他の任意の血清型のＣＶＢポリペプチドをコードする核酸を含まない。場合によって、３つのＣＶＢ血清型だけのポリペプチドをコードする核酸は、ｍＲＮＡであり、ｍＲＮＡの各々は、組成物中に、約１μｇ～約２００μｇ、例えば、約１μｇ～約５μｇ、約５μｇ～約１０μｇ、約１０μｇ～約１５μｇ、約１５μｇ～約２０μｇ、約２０μｇ～約２５μｇ、約２５μｇ～約３０μｇ、約３０μｇ～約４０μｇ、約４０μｇ～約５０μｇ、約５０μｇ～約６０μｇ、約６０μｇ～約７０μｇ、約７０μｇ～約８０μｇ、約８０μｇ～約９０μｇ、約９０μｇ～約１００μｇ、約１００μｇ～約１２５μｇ、約１２５μｇ～約１５０μｇ、約１５０μｇ～約１７５μｇ、または約１７５μｇ～約２００μｇの量で存在する。
【0056】
場合によって、本開示の組成物は、４つの異なる血清型（例えば、組成物は、ＣＶＢ３およびＣＶＢ６；ＣＶＢ４およびＣＶＢ６；ＣＶＢ５およびＣＶＢ６；２つのＣＶＢ血清型の、他の任意の組合せのポリペプチドをコードする核酸を除外しうる）だけのＣＶＢポリペプチドをコードする核酸を含む。
【0057】
上記で記載されたＣＶＢ、サブユニット、ＶＬＰ、または核酸は、免疫刺激を誘発する有効成分に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、ハプテン、および／またはアジュバントを含みうる医薬組成物へと製剤化される。賦形剤、担体、ハプテン、およびアジュバントは、例えば、フェノキシエタノール、塩化マグネシウム、スクロース、チオメルサール、ホルムアルデヒド、フェノール、抗生剤（防腐剤）、またはアルミニウム塩、ポリマー微粒子、ＩＳＣＯＭ粒子、担体タンパク質（例えば、コレラ毒素）、リポソーム、タンパク質ミセル（ハプテン／アジュバント）、またはＴＬＲアゴニストを含みうる。
【0058】
ＣＶＢ組成物は、アジュバント（例えば、免疫刺激量のアジュバント）を含みうる。ＣＶＢ組成物は、免疫刺激量のアジュバントを含みうる。ヒトにおいて使用される、公知の適切なアジュバントの例は、アラム、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、ＭＦ５９（４．３％ｗ／ｖのスクアレン、０．５％ｗ／ｖのＴｗｅｅｎ ８０（商標）、０．５％ｗ／ｖのＳｐａｎ ８５）、ＣｐＧ含有核酸（この場合、シトシンは、メチル化されていない）、ＱＳ２１、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）、３－Ｑ－デスアシル－４’－モノホスホリルリピドＡ（３ＤＭＰＬ）、Ａｑｕｉｌａ製の抽出物、免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭＳ；コレステロール、リン脂質、およびキラヤ属サポニンの複合体）、ＬＴ／ＣＴ突然変異体、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）微粒子、Ｑｕｉｌ Ａ、インターロイキンなどを含むがこれらに必ずしも限定されない。実験動物用には、フロイントの不完全アジュバント、またはフロイントの完全アジュバントを使用することができる。Ｎ－アセチル－ムラミル－Ｌ－トレオニル－Ｄ－イソグルタミン（ｔｈｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチル－ノル－ムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミン（ｎｏｒ－ＭＤＰと称される、ＣＧＰ １１６３７）、Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミニル－Ｌ－アラニン－２－（１’－２’－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ヒドロキシルホスホリルオキシ）－エチルアミン（ＭＴＰ－ＰＥと称される、ＣＧＰ１９８３５Ａ）、ならびに２％のスクアレン／Ｔｗｅｅｎ ８０エマルジョン中に、細菌から抽出された３つの成分：モノホスホリルリピドＡ、トレハロースジミコール酸エステル、および細胞壁骨格（ＭＰＬ＋ＴＤＭ＋ＣＷＳ）を含有するＲＩＢＩもまた、使用に適する。別の例として述べると、アジュバントは、別のウイルス（ＣＶＢ以外）を、本開示の組成物と組み合わせて含む場合もあり、ＣＶＢウイルス以外の担体により提示されるＣＶＢタンパク質として含む場合もある。
【0059】
組成物の効能を増強する、さらに例示的なアジュバントは、（１）例えば、（ａ）５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ ８０、および０．５％Ｓｐａｎ ８５（場合により、ＭＴＰ－ＰＥを含有する）を含有し、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒを使用して、サブミクロン粒子へと製剤化された、ＭＦ５９（商標）（例えば、ＷＯ９０／１４８３７を参照されたい）、（ｂ）１０％のスクアレン、０．４％のＴｗｅｅｎ ８０、５％のプルロニックブロックポリマーであるＬ１２１、および大粒子サイズのエマルジョンを作出するように、サブミクロンエマルジョンへとＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ処理されるか、またはボルテクシングされたｔｈｒ－ＭＤＰを含有するＳＡＦ、ならびに（ｃ）２％のスクアレン、０．２％のＴｗｅｅｎ ８０、およびモノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコール酸エステル（ＴＤＭ）、および細胞壁骨格（ＣＷＳ）など、１つまたはそれ以上の細菌の細胞壁成分、例えば、ＭＰＬ＋ＣＷＳ（Ｄｅｔｏｘ（商標））を含有するＲＩＢＩ（商標）アジュバントシステム（ＲＡＳ）、（Ｒｉｂｉ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｍｏｎｔ．）などの水中油エマルジョン製剤（ムラミルペプチド（下記を参照されたい）または細菌の細胞壁成分など、他の特異的免疫刺激剤を伴うか、またはこれらを伴わない）；（２）ＱＳ２１もしくはＳｔｉｍｕｌｏｎ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、Ｍａｓｓ．；シャボンノキの精製抽出物）など、使用可能なサポニンアジュバント、またはさらなるデタージェントを欠いた（例えば、ＷＯ００／０７６２１）ＩＳＣＯＭ（免疫刺激複合体）など、これらから作出された粒子；（３）フロイントの完全アジュバント（ＣＦＡ）およびフロイントの不完全アジュバント（ＩＦＡ）；（４）インターロイキン（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１２（ＷＯ９９／４４６３６）など）、インターフェロン（例えば、ガンマインターフェロン）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカイン；（５）場合により、肺炎球菌糖と共に使用された場合に、アラムの実質的な非存在下にある（例えば、ＷＯ００／５６３５８）、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）または３－Ｏ－脱アシル化ＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）（例えば、ＧＢ－２２２０２２１、ＥＰ－Ａ－０６８９４５４）；（６）３ｄＭＰＬの、例えば、ＱＳ２１および／または水中油エマルジョンとの組合せ（例えば、ＥＰ－Ａ－０８３５３１８、ＥＰ－Ａ－０７３５８９８、ＥＰ－Ａ－０７６１２３１を参照されたい）；（７）シトシンがメチル化されていない、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドを含有する、ＣｐＧモチーフを含むオリゴヌクレオチド（例えば、ＷＯ９６／０２５５５、ＷＯ９８／１６２４７、ＷＯ９８／１８８１０、ＷＯ９８／４０１００、ＷＯ９８／５５４９５、ＷＯ９８／３７９１９、およびＷＯ９８／５２５８１を参照されたい）；（８）ポリオキシエチレンエーテルまたはポリオキシエチレンエステル（例えば、ＷＯ９９／５２５４９を参照されたい）；（９）オクトキシノールと組み合わせられた、ポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤（ＷＯ０１／２１２０７）、またはオクトキシノールなど、少なくとも１つのさらなる非イオン性界面活性剤と組み合わせられた、ポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤もしくはポリオキシエチレンアルキルエステル界面活性剤（ＷＯ０１／２１１５２）；（１０）サポニンおよび免疫刺激性オリゴヌクレオチド（例えば、ＣｐＧオリゴヌクレオチド）（ＷＯ００／６２８００）；（１１）免疫刺激剤および金属塩の粒子（例えば、ＷＯ００／２３１０５を参照されたい）；（１２）サポニンおよび水中油エマルジョン（例えば、ＷＯ９９／１１２４１を参照されたい）；（１３）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋３ｄＭＰＬ＋ＩＭ２（場合により、ステロールを含む）（例えば、ＷＯ９８／５７６５９を参照されたい）；（１４）組成物の効能を増強する免疫刺激薬剤として作用する他の物質を含むがこれらに限定されない。ムラミルペプチドは、Ｎ－アセチル－ムラミル－Ｌ－トレオニル－Ｄ－イソグルタミン（ｔｈｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチル－ノルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミン（ｎｏｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミニル－Ｌ－アラニン－２－（１’－２’－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ヒドロキシルホスホリルオキシ）－エチルアミン（ＭＴＰ－ＰＥ）などを含む。Ｍａｔｒｉｘ－Ｍ（商標）もまた、使用に適するが；Ｍａｔｒｉｘ－Ｍ（商標）は、シャボンノキ、コレステロール、およびリン脂質を含む、４０ｎｍのナノ粒子を含むアジュバントである。ヒトへの投与に適するアジュバントは、特に、対象のアジュバントである。場合によって、アジュバントは、免疫原に対する、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞応答を増強するアジュバントである。ポリイノシン：シトシン（ポリＩ：Ｃ）核酸もまた、使用に適する。ポリＩ：Ｃは、合成二本鎖ＲＮＡである。ＳＴＩＮＧ経路の、環状ジヌクレオチド活性化因子もまた、使用に適する。適切な環状ジヌクレオチドアジュバントの例は、１）ビス－（３’，５’）－環状二量体アデノシン一リン酸（ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ）；２）ビス－（３’，５’）－環状二量体グアノシン一リン酸（ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ）；およびビス－（３’，５’）－環状二量体イノシン一リン酸（ｃ－ｄｉ－ＩＭＰ）を含むがこれらに限定されない。ポリ（Ｉ：Ｃ）もまた、使用に適する。
【0060】
アジュバントの効能は、ｉ）免疫原性抗原またはその抗原性エピトープに対して方向付けられた抗体の量を測定すること（例えば、上記で記載された、ＶＮＴアッセイを使用して）；ｉｉ）細胞傷害性Ｔリンパ球の、抗原に対する応答を測定すること；およびｉｉｉ）ヘルパーＴ細胞応答の、抗原に対する応答を測定することのうちの１つまたはそれ以上により決定されうる。
【0061】
本開示の組成物は、その多様性について当技術分野で公知であり、本明細書で詳細に論じられる必要のない、薬学的に許容される賦形剤を含みうる。薬学的に許容される賦形剤については、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１９版（１９９５）、または最新版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ；Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」（１９９９）、Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら編、７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（２０００）、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅら編、３版、Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃを含む、様々な刊行物において、十分に記載されている。
【0062】
医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含みうる。場合によって、対象の医薬組成物は、対象への投与に適する医薬組成物であり、例えば、滅菌医薬組成物であろう。例えば、場合によって、対象の医薬組成物は、ヒト対象への投与に適する医薬組成物であり、例えば、この場合、組成物は、滅菌組成物であり、検出可能な発熱物質および／または他の毒素を含まない。
【0063】
タンパク質組成物は、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、マグネシウム、炭酸塩など、他の成分を含みうる。組成物は、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、塩酸塩、硫酸塩、溶媒和物（例えば、混合イオン性塩、水、有機物）、水和物（例えば、水）などのｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤など、生理学的条件を近似するのに要求される、薬学的に許容される補助物質を含有しうる。
【0064】
場合によって、本開示の組成物は、液体組成物である。したがって、本開示は、上記で記載されたＣＶＢを含む組成物（例えば、医薬組成物を含む液体組成物）を提示する。場合によって、本開示の組成物は、ａ）上記で記載されたＣＶＢ；およびｂ）生理食塩液（例えば、０．９％のＮａＣｌ）を含む。場合によって、組成物は、滅菌組成物である。場合によって、組成物は、ヒト対象への投与に適する組成物であり、例えば、この場合、組成物は、滅菌組成物であり、検出可能な発熱物質および／または他の毒素を含まない。したがって、本開示は、ａ）上記で記載されたＣＶＢ；およびｂ）生理食塩液（例えば、０．９％のＮａＣｌ）を含む組成物を提示し、この場合、組成物は、滅菌組成物であり、検出可能な発熱物質および／または他の毒素を含まない。
【0065】
免疫応答を誘導する方法
本開示は、個体における、ＣＶＢに対する免疫応答を誘導する方法を提示する。方法は、それを必要とする個体へと、有効量の、本開示の組成物を投与するステップを含む。本開示の組成物は、下記では、「免疫原性組成物」と称される。本開示は、個体が、急性ＣＶＢ感染症を発症する可能性を低減する方法を提示する。方法は、それを必要とする個体へと、有効量の、本開示の組成物を投与するステップを含む。本開示は、個体が、ＣＶＢ感染関連疾患および／またはＣＶＢ感染症の症状を発症する可能性を低減する方法を提示する。方法は、それを必要とする個体へと、有効量の、本開示の組成物を投与するステップを含む。
本開示は、個体における、ＣＶＢに対する免疫応答を誘導する方法を提示する。方法は、それを必要とする個体へと、有効量の、本開示の組成物を投与するステップを含む。本開示の組成物は、下記では、「免疫原性組成物」と称される。本開示は、個体が、急性ＣＶＢ感染症を発症する可能性を低減する方法を提示する。方法は、それを必要とする個体へと、有効量の、本開示の組成物を投与するステップを含む。本開示は、個体が、ＣＶＢ感染関連疾患および／またはＣＶＢ感染症の症状を発症する可能性を低減する方法を提示する。方法は、それを必要とする個体へと、有効量の、本開示の組成物を投与するステップを含む。
【0066】
上記で記載された免疫原性組成物は、注射（例えば、筋内注射または皮下注射）により、非経口投与、口腔内投与、経口投与、皮内投与、経皮投与、舌下投与、鼻腔内投与、鼻咽頭内投与されるか、吸入を介して投与されるか、または直腸を介して投与される。
【0067】
場合によって、プライム－ブーストワクチンプロトコールが使用される。場合によって、第１の（プライミング）免疫原性組成物が投与され、ある時間の後、第２の（ブースター）免疫原性組成物が投与される。第２の免疫原性組成物は、第１の免疫原性組成物の投与後１日間～１年間の時点において投与される。例えば、第２の免疫原性組成物は、第１の免疫原性組成物の投与後１日間～１週間、１週間～２週間、２週間～１カ月間、１カ月間～２カ月間、２カ月間～６カ月間、または６カ月間～１年間の時点において投与される。
【0068】
本開示の方法は、個体において、ＣＶＢに対する免疫応答を誘導しうる。例えば、本開示の方法は、個体において、ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、およびＣＶＢ５のうちの１つまたはそれ以上に対する免疫応答を誘導しうる。場合によって、本開示の方法は、個体において、ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、およびＣＶＢ５に対する免疫応答を誘導しうる。
【0069】
場合によって、本開示の方法は、ＣＶＢによる急性感染の可能性を低下させうる。場合によって、本開示の方法は、個体が、ＣＶＢ感染関連疾患（例えば、ＣＶＢ誘導性消化器病、心筋炎、肺炎、無菌性髄膜炎、脳炎、または肝炎）を発症する可能性を低減しうる。場合によって、本開示の方法は、ＣＶＢ感染症の、１つまたはそれ以上の有害症状を改善しうる。場合によって、本開示の方法は、ＣＶＢに誘導される消化器病、心筋炎、肺炎、無菌性髄膜炎、脳炎、および肝炎のうちの１つまたはそれ以上を処置する。
【0070】
場合によって、本開示の免疫原性組成物が投与される個体が、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を発症する、一般集団より大きな危険性がある場合、本開示の方法は、個体が、Ｔ１Ｄを発症する可能性を低減しうる。
【0071】
場合によって、本開示の免疫原性組成物が投与される個体が、セリアック病を発症する、一般集団より大きな危険性がある場合、本開示の方法は、個体が、セリアック病を発症する可能性を低減しうる。
【0072】
処置に適する対象
場合によって、本開示に従う処置に適する個体は、１カ月齢～３カ月齢（例えば、１カ月齢、２カ月齢、または３カ月齢）である。場合によって、本開示に従う処置に適する個体は、３カ月齢～５歳である。場合によって、本開示に従う処置に適する個体は、３カ月齢～６カ月齢、６カ月齢～１歳、１歳～２歳、または２歳～５歳である。場合によって、本開示に従う処置に適する個体は、５歳～１１歳である。場合によって、本開示に従う処置に適する個体は、１２歳～１７歳である。場合によって、本開示に従う処置に適する個体は、１８歳～２５歳である。場合によって、本開示に従う処置に適する個体は、２５歳を超える。
場合によって、本開示に従う処置に適する個体は、１カ月齢～３カ月齢（例えば、１カ月齢、２カ月齢、または３カ月齢）である。場合によって、本開示に従う処置に適する個体は、３カ月齢～５歳である。場合によって、本開示に従う処置に適する個体は、３カ月齢～６カ月齢、６カ月齢～１歳、１歳～２歳、または２歳～５歳である。場合によって、本開示に従う処置に適する個体は、５歳～１１歳である。場合によって、本開示に従う処置に適する個体は、１２歳～１７歳である。場合によって、本開示に従う処置に適する個体は、１８歳～２５歳である。場合によって、本開示に従う処置に適する個体は、２５歳を超える。
【0073】
場合によって、個体は、６歳を超えるか、２歳もしくはそれ以上、６歳もしくはそれ以上、１２歳もしくはそれ以上、１８歳もしくはそれ以上、３０歳もしくはそれ以上であるか、約６～１２歳の間、約６歳～約３０歳の間、約１２～約３０歳の間、または約１８～約３０歳の間である。場合によって、個体は、妊婦である。
【0074】
場合によって、本開示に従う処置に適する個体は、ＣＶＢに関して、免疫学的にナイーブである；すなわち、個体は、ＣＶＢに対する、低度であるか、または検出不能な中和抗体を有する。場合によって、本開示に従う処置に適する個体は、かつて、ＣＶＢへと曝露された（例えば、天然感染を介して）ことがあり、ＣＶＢに対する、検出可能な抗体力価を有する。
【0075】
場合によって、個体は、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を発症する危険性がある（例えば、一般集団より大きな危険性がある）。Ｔ１Ｄを発症する危険性がある（例えば、一般集団より大きな危険性がある）個体は、Ｔ１Ｄを発症する危険性が高いことが遺伝学的に決定された個体、例えば、ＨＬＡにより、Ｔ１Ｄに対する感受性を付与された個体、とりわけ、ＨＬＡ ＤＲ３対立遺伝子および／またはＨＬＡ ＤＲ４対立遺伝子のキャリアを含む。Ｔ１Ｄを発症する危険性がある（例えば、一般集団より大きな危険性がある）個体は、ＨＬＡにより、Ｔ１Ｄに対する疾患感受性を付与された母体または小児、とりわけ、ＨＬＡ ＤＲ３対立遺伝子および／またはＨＬＡ ＤＲ４対立遺伝子のキャリア；第１親等または第２親等の血縁者において、Ｔ１Ｄを伴う個体；ならびに２つまたはそれ以上の糖尿病関連自己抗体について検査陽性である個体（例えば、小児）を含む。場合によって、対象の方法は、個体が、Ｔ１Ｄを発症する可能性を低減する。
【0076】
場合によって、個体は、セリアック病を発症する危険性がある（例えば、一般集団より大きな危険性がある）。このような個体は、セリアック病を発症する遺伝的素因を有する個体；およびセリアック病関連自己抗体について検査陽性であった個体を含む。場合によって、個体は、ＨＬＡ－ＤＲ３対立遺伝子のキャリアである。
【0077】
本開示の非限定的態様の例
態様セットＡ
上記で記載された、本対象物についての実施形態を含む態様は、単独で、または１つもしくはそれ以上の他の態様もしくは実施形態との組合せにおいて有益でありうる。下記では、前出の記載を限定せずに、本開示についての、ある特定の非限定的態様が提示される。本開示を読んだ当業者に明らかとなる通り、個別に番号付けされた態様の各々は、前出または後続の、個別に番号付けされた態様のうちのいずれかと共に使用されるか、または組み合わされる場合がある。これは、全てのこのような態様の組合せについて裏書きすることが意図され、下記で明示的に提示される態様の組合せに限定されない：
態様１．２つ～５つの血清型のＢ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）を含む組成物であって、ＣＶＢは、不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸の形態であり、組成物は、
Ａ）容量１００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上；または
Ｂ）容量５００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．０×１０７個～ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ５．０×１０８個～ＩＶＰ １．５×１０９個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ２．０×１０８個～ＩＶＰ ４．０×１０８個の量のＣＶＢ５、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上
を含み、
ＣＶＢ６を含まない、
組成物。
態様２．容量１００μｌ中に、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様１に記載の組成物。
態様３．ａ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ２．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．０×１０７個～ＩＶＰ ６．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様２に記載の組成物。
態様４．２つ～５つの血清型のＢ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）を含む組成物であって、ＣＶＢは、不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）、ＣＶＢウイルス様粒子（ＶＬＰ）、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸の形態であり、組成物は、個体へと投与されると、ＶＮＴアッセイにより決定される、１／８～１／６４，０００のウイルス中和抗体力価（ＶＮＴ）を誘導し、ＣＶＢ６を含まない、組成物。
態様５．組成物は、２つ～５つの血清型のＣＶＢを含み、ＣＶＢは、不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）の形態であり、組成物は、
Ａ）容量１００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上；または
Ｂ）容量５００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．０×１０７個～ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ５．０×１０８個～ＩＶＰ １．５×１０９個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ２．０×１０８個～ＩＶＰ ４．０×１０８個の量のＣＶＢ５、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上
を含む、態様４に記載の組成物。
態様６．ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様５に記載の組成物。
態様７．ａ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ２．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．０×１０７個～ＩＶＰ ６．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様６に記載の組成物。
態様８．ＩＶＰは、ホルマリンで不活化されている、態様１から７のいずれか一項に記載の組成物。
態様９．アジュバントを含む、態様１から８のいずれか一項に記載の組成物。
態様１０．生理食塩液を含む、態様１から８のいずれか一項に記載の組成物。
態様１１．個体において、Ｂ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）に対する免疫応答を誘導する方法であって、個体へと、態様１から１０のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
態様１２．組成物は、筋内投与される、態様１１に記載の方法。
態様１３．組成物は、皮下投与される、態様１１に記載の方法。
態様１４．個体が、急性Ｂ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）感染症を発症する可能性を低減する方法であって、個体へと、態様１から１０のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
態様１５．個体は、新生児である、態様１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
態様１６．個体は、妊婦である、態様１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
態様１７．個体は、１型糖尿病を発症する危険性が大きい、態様１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
態様１８．個体は、セリアック病を発症する危険性が大きい、態様１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
態様１９．個体は、ＨＬＡ ＤＲ３対立遺伝子および／またはＨＬＡ ＤＲ４対立遺伝子のキャリアである、態様１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
態様２０．個体は、前記投与する工程の前に、ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、およびＣＶＢ５のうちの１つまたはそれ以上に対するウイルス中和力価について、血清反応陽性であった、態様１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
態様２１．個体は、前記投与する工程の前に、ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、およびＣＶＢ５のうちの１つまたはそれ以上に対するウイルス中和力価について、血清反応陰性であった、態様１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
態様セットＡ
上記で記載された、本対象物についての実施形態を含む態様は、単独で、または１つもしくはそれ以上の他の態様もしくは実施形態との組合せにおいて有益でありうる。下記では、前出の記載を限定せずに、本開示についての、ある特定の非限定的態様が提示される。本開示を読んだ当業者に明らかとなる通り、個別に番号付けされた態様の各々は、前出または後続の、個別に番号付けされた態様のうちのいずれかと共に使用されるか、または組み合わされる場合がある。これは、全てのこのような態様の組合せについて裏書きすることが意図され、下記で明示的に提示される態様の組合せに限定されない：
態様１．２つ～５つの血清型のＢ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）を含む組成物であって、ＣＶＢは、不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸の形態であり、組成物は、
Ａ）容量１００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上；または
Ｂ）容量５００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．０×１０７個～ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ５．０×１０８個～ＩＶＰ １．５×１０９個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ２．０×１０８個～ＩＶＰ ４．０×１０８個の量のＣＶＢ５、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上
を含み、
ＣＶＢ６を含まない、
組成物。
態様２．容量１００μｌ中に、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様１に記載の組成物。
態様３．ａ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ２．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．０×１０７個～ＩＶＰ ６．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様２に記載の組成物。
態様４．２つ～５つの血清型のＢ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）を含む組成物であって、ＣＶＢは、不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）、ＣＶＢウイルス様粒子（ＶＬＰ）、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸の形態であり、組成物は、個体へと投与されると、ＶＮＴアッセイにより決定される、１／８～１／６４，０００のウイルス中和抗体力価（ＶＮＴ）を誘導し、ＣＶＢ６を含まない、組成物。
態様５．組成物は、２つ～５つの血清型のＣＶＢを含み、ＣＶＢは、不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）の形態であり、組成物は、
Ａ）容量１００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上；または
Ｂ）容量５００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．０×１０７個～ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ５．０×１０８個～ＩＶＰ １．５×１０９個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ２．０×１０８個～ＩＶＰ ４．０×１０８個の量のＣＶＢ５、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上
を含む、態様４に記載の組成物。
態様６．ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様５に記載の組成物。
態様７．ａ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ２．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．０×１０７個～ＩＶＰ ６．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様６に記載の組成物。
態様８．ＩＶＰは、ホルマリンで不活化されている、態様１から７のいずれか一項に記載の組成物。
態様９．アジュバントを含む、態様１から８のいずれか一項に記載の組成物。
態様１０．生理食塩液を含む、態様１から８のいずれか一項に記載の組成物。
態様１１．個体において、Ｂ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）に対する免疫応答を誘導する方法であって、個体へと、態様１から１０のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
態様１２．組成物は、筋内投与される、態様１１に記載の方法。
態様１３．組成物は、皮下投与される、態様１１に記載の方法。
態様１４．個体が、急性Ｂ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）感染症を発症する可能性を低減する方法であって、個体へと、態様１から１０のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
態様１５．個体は、新生児である、態様１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
態様１６．個体は、妊婦である、態様１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
態様１７．個体は、１型糖尿病を発症する危険性が大きい、態様１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
態様１８．個体は、セリアック病を発症する危険性が大きい、態様１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
態様１９．個体は、ＨＬＡ ＤＲ３対立遺伝子および／またはＨＬＡ ＤＲ４対立遺伝子のキャリアである、態様１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
態様２０．個体は、前記投与する工程の前に、ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、およびＣＶＢ５のうちの１つまたはそれ以上に対するウイルス中和力価について、血清反応陽性であった、態様１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
態様２１．個体は、前記投与する工程の前に、ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、およびＣＶＢ５のうちの１つまたはそれ以上に対するウイルス中和力価について、血清反応陰性であった、態様１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【0078】
態様セットＢ
上記で記載された、本対象物についての実施形態を含む態様は、単独で、または１つもしくはそれ以上の他の態様もしくは実施形態との組合せにおいて有益でありうる。下記では、前出の記載を限定せずに、本開示についての、ある特定の非限定的態様が提示される。本開示を読んだ当業者に明らかとなる通り、個別に番号付けされた態様の各々は、前出または後続の、個別に番号付けされた態様のうちのいずれかと共に使用されるか、または組み合わされる場合がある。これは、全てのこのような態様の組合せについて裏書きすることが意図され、下記で明示的に提示される態様の組合せに限定されない：
態様１．２つ～５つの血清型のＢ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）を含む組成物であって、ＣＶＢは、不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸の形態であり、組成物は、
Ａ）容量１００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上；または
Ｂ）容量５００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．０×１０７個～ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ５．０×１０８個～ＩＶＰ １．５×１０９個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ２．０×１０８個～ＩＶＰ ４．０×１０８個の量のＣＶＢ５、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上；または
Ｃ）ａ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ５タンパク質
のうちの２つもしくはそれ以上
を含み、
ＣＶＢ６を含まない、
組成物。
態様２．容量１００μｌ中に、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様１に記載の組成物。
態様３．ａ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ２．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．０×１０７個～ＩＶＰ ６．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様２に記載の組成物。
態様４．容量１００μｌ中に、
ａ）ＩＶＰ ３．３×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．１×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．２×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．３×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様１に記載の組成物。
態様５．容量５００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ １．６×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．５×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ７．５×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．６×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ３．１×１０８個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様１に記載の組成物。
態様６．容量１００μｌ中に、
ａ）２．８μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）１．７μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）２．７μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）１．２μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）２．３μｇの量のＣＶＢ５タンパク質
を含む、態様１に記載の組成物。
態様７．容量５００μｌ中に、
ａ）１４μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）８．５μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）１３．５μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）６．０μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）１１．５μｇの量のＣＶＢ５タンパク質
を含む、態様１に記載の組成物。
態様８．２つ～５つの血清型のＢ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）を含む組成物であって、ＣＶＢは、不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）、ＣＶＢウイルス様粒子（ＶＬＰ）、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸の形態であり、組成物は、個体へと投与されると、ＶＮＴアッセイにより決定される、１／８～１／６４，０００のウイルス中和抗体力価（ＶＮＴ）を誘導し、ＣＶＢ６を含まない、組成物。
態様９．組成物は、２つ～５つの血清型のＣＶＢを含み、ＣＶＢは、不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）の形態であり、組成物は、
Ａ）容量１００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上；または
Ｂ）ａ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．０×１０７個～ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ５．０×１０８個～ＩＶＰ １．５×１０９個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ２．０×１０８個～ＩＶＰ ４．０×１０８個の量のＣＶＢ５
のうちの２つもしくはそれ以上；または
Ｃ）容量５００μＬ中に、
ａ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ５タンパク質、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上
を含む、態様８に記載の組成物。
態様１０．ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様９に記載の組成物。
態様１１．ａ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ２．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．０×１０７個～ＩＶＰ ６．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様１０に記載の組成物。
態様１２．容量１００μｌ中に、
ａ）ＩＶＰ ３．３×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．１×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．２×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．３×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様９に記載の組成物。
態様１３．容量５００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ １．６×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．５×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ７．５×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．６×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ３．１×１０８個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様９に記載の組成物。
態様１４．容量１００μｌ中に、
ａ）２．８μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）１．７μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）２．７μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）１．２μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）２．３μｇの量のＣＶＢ５タンパク質
を含む、態様９に記載の組成物。
態様１５．容量５００μｌ中に、
ａ）１４μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）８．５μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）１３．５μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）６．０μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）１１．５μｇの量のＣＶＢ５タンパク質
を含む、態様９に記載の組成物。
態様１６．ＩＶＰは、ホルマリンで不活化されている、態様１から５および８から１３のいずれか一項に記載の組成物。
態様１７．アジュバント
を含む、態様１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
態様１８．生理食塩液
を含む、態様１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
態様１９．個体において、Ｂ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）に対する免疫応答を誘導する方法であって、個体へと、態様１から１８のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
態様２０．組成物は、筋内投与される、態様１９に記載の方法。
態様２１．組成物は、皮下投与される、態様１９に記載の方法。
態様２２．個体が、急性Ｂ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）感染症またはＣＶＢ感染関連疾患を発症する可能性を低減する方法であって、個体へと、態様１から１８のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
態様２３．個体は、新生児である、態様１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
態様２４．個体は、妊婦である、態様１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
態様２５．個体は、１型糖尿病を発症する危険性が大きい、態様１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
態様２６．個体は、セリアック病を発症する危険性が大きい、態様１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
態様２７．個体は、ＨＬＡ ＤＲ３対立遺伝子および／またはＨＬＡ ＤＲ４対立遺伝子のキャリアである、態様１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
態様２８．個体は、前記投与する工程の前に、ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、およびＣＶＢ５のうちの１つまたはそれ以上に対するウイルス中和力価について、血清反応陽性であった、態様１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
態様２９．個体は、前記投与する工程の前に、ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、およびＣＶＢ５のうちの１つまたはそれ以上に対するウイルス中和力価について、血清反応陰性であった、態様１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
上記で記載された、本対象物についての実施形態を含む態様は、単独で、または１つもしくはそれ以上の他の態様もしくは実施形態との組合せにおいて有益でありうる。下記では、前出の記載を限定せずに、本開示についての、ある特定の非限定的態様が提示される。本開示を読んだ当業者に明らかとなる通り、個別に番号付けされた態様の各々は、前出または後続の、個別に番号付けされた態様のうちのいずれかと共に使用されるか、または組み合わされる場合がある。これは、全てのこのような態様の組合せについて裏書きすることが意図され、下記で明示的に提示される態様の組合せに限定されない：
態様１．２つ～５つの血清型のＢ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）を含む組成物であって、ＣＶＢは、不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸の形態であり、組成物は、
Ａ）容量１００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上；または
Ｂ）容量５００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．０×１０７個～ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ５．０×１０８個～ＩＶＰ １．５×１０９個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ２．０×１０８個～ＩＶＰ ４．０×１０８個の量のＣＶＢ５、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上；または
Ｃ）ａ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ５タンパク質
のうちの２つもしくはそれ以上
を含み、
ＣＶＢ６を含まない、
組成物。
態様２．容量１００μｌ中に、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様１に記載の組成物。
態様３．ａ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ２．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．０×１０７個～ＩＶＰ ６．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様２に記載の組成物。
態様４．容量１００μｌ中に、
ａ）ＩＶＰ ３．３×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．１×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．２×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．３×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様１に記載の組成物。
態様５．容量５００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ １．６×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．５×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ７．５×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．６×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ３．１×１０８個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様１に記載の組成物。
態様６．容量１００μｌ中に、
ａ）２．８μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）１．７μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）２．７μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）１．２μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）２．３μｇの量のＣＶＢ５タンパク質
を含む、態様１に記載の組成物。
態様７．容量５００μｌ中に、
ａ）１４μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）８．５μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）１３．５μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）６．０μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）１１．５μｇの量のＣＶＢ５タンパク質
を含む、態様１に記載の組成物。
態様８．２つ～５つの血清型のＢ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）を含む組成物であって、ＣＶＢは、不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）、ＣＶＢウイルス様粒子（ＶＬＰ）、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、または１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸の形態であり、組成物は、個体へと投与されると、ＶＮＴアッセイにより決定される、１／８～１／６４，０００のウイルス中和抗体力価（ＶＮＴ）を誘導し、ＣＶＢ６を含まない、組成物。
態様９．組成物は、２つ～５つの血清型のＣＶＢを含み、ＣＶＢは、不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）の形態であり、組成物は、
Ａ）容量１００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上；または
Ｂ）ａ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．０×１０７個～ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ５．０×１０８個～ＩＶＰ １．５×１０９個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．５×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ２．０×１０８個～ＩＶＰ ４．０×１０８個の量のＣＶＢ５
のうちの２つもしくはそれ以上；または
Ｃ）容量５００μＬ中に、
ａ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）１μｇ～５０μｇの量のＣＶＢ５タンパク質、
もしくは同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つもしくはそれ以上の核酸
のうちの２つもしくはそれ以上
を含む、態様８に記載の組成物。
態様１０．ａ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ３．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ３．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ２．０×１０７個～ＩＶＰ ５．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ４．０×１０７個～ＩＶＰ ８．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様９に記載の組成物。
態様１１．ａ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．０×１０７個～ＩＶＰ ２．０×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．０×１０８個～ＩＶＰ ２．０×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．０×１０７個～ＩＶＰ ４．０×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．０×１０７個～ＩＶＰ ６．０×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様１０に記載の組成物。
態様１２．容量１００μｌ中に、
ａ）ＩＶＰ ３．３×１０７個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ １．１×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ １．５×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ ３．２×１０７個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ６．３×１０７個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様９に記載の組成物。
態様１３．容量５００μＬ中に、
ａ）ＩＶＰ １．６×１０８個の量のＣＶＢ１；
ｂ）ＩＶＰ ５．５×１０７個の量のＣＶＢ２；
ｃ）ＩＶＰ ７．５×１０８個の量のＣＶＢ３；
ｄ）ＩＶＰ １．６×１０８個の量のＣＶＢ４；および
ｅ）ＩＶＰ ３．１×１０８個の量のＣＶＢ５、
または同等量のＶＬＰ、１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチド、もしくは１つもしくはそれ以上のＣＶＢポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたはそれ以上の核酸
を含む、態様９に記載の組成物。
態様１４．容量１００μｌ中に、
ａ）２．８μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）１．７μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）２．７μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）１．２μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）２．３μｇの量のＣＶＢ５タンパク質
を含む、態様９に記載の組成物。
態様１５．容量５００μｌ中に、
ａ）１４μｇの量のＣＶＢ１タンパク質；
ｂ）８．５μｇの量のＣＶＢ２タンパク質；
ｃ）１３．５μｇの量のＣＶＢ３タンパク質；
ｄ）６．０μｇの量のＣＶＢ４タンパク質；および
ｅ）１１．５μｇの量のＣＶＢ５タンパク質
を含む、態様９に記載の組成物。
態様１６．ＩＶＰは、ホルマリンで不活化されている、態様１から５および８から１３のいずれか一項に記載の組成物。
態様１７．アジュバント
を含む、態様１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
態様１８．生理食塩液
を含む、態様１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
態様１９．個体において、Ｂ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）に対する免疫応答を誘導する方法であって、個体へと、態様１から１８のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
態様２０．組成物は、筋内投与される、態様１９に記載の方法。
態様２１．組成物は、皮下投与される、態様１９に記載の方法。
態様２２．個体が、急性Ｂ群コクサッキーウイルス（ＣＶＢ）感染症またはＣＶＢ感染関連疾患を発症する可能性を低減する方法であって、個体へと、態様１から１８のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
態様２３．個体は、新生児である、態様１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
態様２４．個体は、妊婦である、態様１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
態様２５．個体は、１型糖尿病を発症する危険性が大きい、態様１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
態様２６．個体は、セリアック病を発症する危険性が大きい、態様１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
態様２７．個体は、ＨＬＡ ＤＲ３対立遺伝子および／またはＨＬＡ ＤＲ４対立遺伝子のキャリアである、態様１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
態様２８．個体は、前記投与する工程の前に、ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、およびＣＶＢ５のうちの１つまたはそれ以上に対するウイルス中和力価について、血清反応陽性であった、態様１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
態様２９．個体は、前記投与する工程の前に、ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、およびＣＶＢ５のうちの１つまたはそれ以上に対するウイルス中和力価について、血清反応陰性であった、態様１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【0079】
実施例
以下の実施例は、当業者に、本発明物を、どのようにして作り、使用するのかについての、完全な開示および記載をもたらすように明示されるものであり、本発明者らが、それらの発明であると考えるものの範囲を限定することを意図するものでも、下記の実験が、実施された全ての実験または唯一の実験であることを表すことを意図するものでもない。使用される数（例えば、量、温度など）に関して、精度を確保するように努力が払われたが、一部の実験の誤差および偏差については、説明されるものとする。そうでないことが指し示されない限りにおいて、部分は、重量による部分であり、分子量は、重量による平均分子量であり、温度は、摂氏度であり、圧力は、大気圧であるか、またはこの近傍である。標準的略号、例えば、ｂｐ：塩基対（複数可）；ｋｂ：キロベース（複数可）；ｐｌ：ピコリットル（複数可）；ｓまたはｓｅｃ：秒（複数可）；ｍｉｎ：分（複数可）；ｈまたはｈｒ：時間（複数可）；ａａ：アミノ酸（複数可）；ｋｂ：キロベース（複数可）；ｂｐ：塩基対（複数可）；ｎｔ：ヌクレオチド（複数可）；ｉ．ｍ．：筋内（において）；ｉ．ｐ．：腹腔内（において）；ｓ．ｃ．：皮下（において）などが使用される。
以下の実施例は、当業者に、本発明物を、どのようにして作り、使用するのかについての、完全な開示および記載をもたらすように明示されるものであり、本発明者らが、それらの発明であると考えるものの範囲を限定することを意図するものでも、下記の実験が、実施された全ての実験または唯一の実験であることを表すことを意図するものでもない。使用される数（例えば、量、温度など）に関して、精度を確保するように努力が払われたが、一部の実験の誤差および偏差については、説明されるものとする。そうでないことが指し示されない限りにおいて、部分は、重量による部分であり、分子量は、重量による平均分子量であり、温度は、摂氏度であり、圧力は、大気圧であるか、またはこの近傍である。標準的略号、例えば、ｂｐ：塩基対（複数可）；ｋｂ：キロベース（複数可）；ｐｌ：ピコリットル（複数可）；ｓまたはｓｅｃ：秒（複数可）；ｍｉｎ：分（複数可）；ｈまたはｈｒ：時間（複数可）；ａａ：アミノ酸（複数可）；ｋｂ：キロベース（複数可）；ｂｐ：塩基対（複数可）；ｎｔ：ヌクレオチド（複数可）；ｉ．ｍ．：筋内（において）；ｉ．ｐ．：腹腔内（において）；ｓ．ｃ．：皮下（において）などが使用される。
【実施例1】
【0080】
ヒト対象におけるＶＮＴの誘導
血清型１～５のＣＶＢを含む組成物を、正常の健常ヒトボランティアへと投与した。２つのコホートを、組成物またはマッチさせるプラセボ１００μＬまたは５００μＬを施されるように、３対１に無作為化した。対象に、毎月３回の間隔で、投与を施した。全ての対象が、３回の投与を完了した後で、ＶＮＴについての解析を行い、最終回投与の後、１カ月間にわたる追跡を行った。組成物は、ＣＶＢ血清型１～５を、不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）の形態で含むホルマリン不活化ワクチンである。ＩＶＰは、ＲＮＡコピー数と同等数である。
血清型１～５のＣＶＢを含む組成物を、正常の健常ヒトボランティアへと投与した。２つのコホートを、組成物またはマッチさせるプラセボ１００μＬまたは５００μＬを施されるように、３対１に無作為化した。対象に、毎月３回の間隔で、投与を施した。全ての対象が、３回の投与を完了した後で、ＶＮＴについての解析を行い、最終回投与の後、１カ月間にわたる追跡を行った。組成物は、ＣＶＢ血清型１～５を、不活化ウイルス粒子（ＩＶＰ）の形態で含むホルマリン不活化ワクチンである。ＩＶＰは、ＲＮＡコピー数と同等数である。
【0081】
１００μＬ（「低用量」）組成物は、ＣＶＢ１～ＣＶＢ５を、以下の量：
ａ）ＣＶＢ１：ＩＶＰ ３．３×１０７個；
ｂ）ＣＶＢ２：ＩＶＰ １．１×１０７個；
ｃ）ＣＶＢ３：ＩＶＰ １．５×１０８個；
ｄ）ＣＶＢ４：ＩＶＰ ３．２×１０７個；および
ｅ）ＣＶＢ５：ＩＶＰ ６．３×１０７個
で含んだ。
ａ）ＣＶＢ１：ＩＶＰ ３．３×１０７個；
ｂ）ＣＶＢ２：ＩＶＰ １．１×１０７個；
ｃ）ＣＶＢ３：ＩＶＰ １．５×１０８個；
ｄ）ＣＶＢ４：ＩＶＰ ３．２×１０７個；および
ｅ）ＣＶＢ５：ＩＶＰ ６．３×１０７個
で含んだ。
【0082】
５００μＬ（「高用量」）組成物は、ＣＶＢ１～ＣＶＢ５を、以下の量：
ａ）ＣＶＢ１：ＩＶＰ １．６×１０８個；
ｂ）ＣＶＢ２：ＩＶＰ ５．５×１０７個；
ｃ）ＣＶＢ３：ＩＶＰ ７．５×１０８個；
ｄ）ＣＶＢ４：ＩＶＰ １．６×１０８個；および
ｅ）ＣＶＢ５：ＩＶＰ ３．１×１０８個
で含んだ。
ａ）ＣＶＢ１：ＩＶＰ １．６×１０８個；
ｂ）ＣＶＢ２：ＩＶＰ ５．５×１０７個；
ｃ）ＣＶＢ３：ＩＶＰ ７．５×１０８個；
ｄ）ＣＶＢ４：ＩＶＰ １．６×１０８個；および
ｅ）ＣＶＢ５：ＩＶＰ ３．１×１０８個
で含んだ。
【0083】
ＴＥＳＡＥ（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｅｍｅｒｇｅｎｔ ｓｅｒｉｏｕｓ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ）は、対象のうちのいずれにおいても観察されなかった。ＴＥＡＥＳＩ（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｅｍｅｒｇｅｎｔ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ ｏｆ ｓｐｅｃｉａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ）は、対象のうちのいずれにおいても観察されなかった。
【0084】
高ウイルス中和力価（ＶＮＴ）の、用量依存的生成が観察された。青：低用量；赤：高用量である。データを、図２に示す。図２に示される通り、１／２，０００～１／４，０００の範囲の力価が観察された。対象のうちの約４０％において存在する抗ＣＶＢウイルス力価は、全ての群における、ベースラインのＶＮＴを説明する。各血清型についての抗体のピークＶＮＴ力価を、図３に示す。
【0085】
血清反応陽性個体および血清反応陰性個体におけるＶＮＴ
ＣＶＢ１～ＣＶＢ５の各々に対するＶＮＴを、ワクチン接種前およびワクチン接種後のいずれにおいても調べた。データを、図４～１３に描示する。図４～１３は、来院ごとの、抗ＣＶＢウイルス中和抗体力価についての平均値（±標準偏差）曲線、ベースラインにおけるセロコンバージョンおよび血清型を提示する。
ＣＶＢ１～ＣＶＢ５の各々に対するＶＮＴを、ワクチン接種前およびワクチン接種後のいずれにおいても調べた。データを、図４～１３に描示する。図４～１３は、来院ごとの、抗ＣＶＢウイルス中和抗体力価についての平均値（±標準偏差）曲線、ベースラインにおけるセロコンバージョンおよび血清型を提示する。
【0086】
図４～１３は、ワクチン接種されたヒト対象の血清中のＣＶＢ１（図４および図５）、ＣＶＢ２（図６および図７）、ＣＶＢ３（図８および図９）、ＣＶＢ４（図１０および図１１）、およびＣＢＶ５（図１２および図１３）に対するＶＮＴを描示する。対象は、ワクチン接種の前に、表示のＣＶＢ血清型に対するＶＮＴについて血清反応陽性（図４、６、８、１０、および１２）であるか、またはワクチン接種の前に、血清反応陰性（図５、７、９、１１、および１３）であった。
【0087】
奏効率
ワクチン接種されたヒト対象の奏効率を評価した。レスポンダーは、ａ）ベースラインにおいて、血清反応陰性であり、かつ、ワクチン接種後の任意の時点においてセロコンバージョンする（すなわち、ＶＮＴが、≧１／４である）対象；またはｂ）ベースラインにおいて、抗体について陽性であり（すなわち、既存の抗体を有する対象）、ワクチン接種後の任意の時点において、ＶＮＴを４倍またはそれ以上に増大させた対象として規定した。
ワクチン接種されたヒト対象の奏効率を評価した。レスポンダーは、ａ）ベースラインにおいて、血清反応陰性であり、かつ、ワクチン接種後の任意の時点においてセロコンバージョンする（すなわち、ＶＮＴが、≧１／４である）対象；またはｂ）ベースラインにおいて、抗体について陽性であり（すなわち、既存の抗体を有する対象）、ワクチン接種後の任意の時点において、ＶＮＴを４倍またはそれ以上に増大させた対象として規定した。
【0088】
データを、下記の表１に示す。
【0089】
【表1】
【0090】
６カ月後の時点（３２週目）における結果
ＶＮＴのレベルを、ＣＶＢワクチン組成物の初回投与後の多様な時点（４、８、１２、および３２週目）においてアッセイした。結果を、図１４、図１５、および図１７に示す。
ＶＮＴのレベルを、ＣＶＢワクチン組成物の初回投与後の多様な時点（４、８、１２、および３２週目）においてアッセイした。結果を、図１４、図１５、および図１７に示す。
【0091】
図１４に示される通り、ベースラインにおいて、血清反応陰性であった対象について、３２週目（すなわち、１２週目における最終回投与の２４週間後）において、高用量群内の９０％は、５つの血清型全てに対して、１／８またはそれ以上の力価（ＶＮＴ）を有した。図１４に示される通り、３２週目において、低用量群内の対象のうちの７５％は、５つの血清型全てに対して、１／８またはそれ以上の力価を有した。
【0092】
図１５に示される通り、市販のＥＬＩＳＡアッセイ（ＤＲＧ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）は、用量／時間依存的な持続的エンテロウイルス特異的ＩｇＧ応答を示した。
【0093】
図１７は、全ての対象（ベースラインにおける血清反応陽性対象およびベースラインにおける血清反応陰性対象）における、ＣＶＢ中和抗体力価を描示する。力価は、対数（ｌｏｇ２）スケールで提示する。用量／時間反応に加えて、３２週目における応答の持続性は、ワクチン中の全ての血清型について明らかである。
【0094】
データは、ワクチン中のＣＶＢの全ての株（ＣＶＢ１～５）に対する、ＶＮＴ応答の持続性を示す。この、最終回投与の６カ月後である、最終時点（３２週目）において、高用量ＰＲＶ－０１アーム内で、高力価のＶＮＴを維持した対象のパーセントは、ワクチン中に含まれる４つの血清型に対して、１００％であり、５つの血清型全てについて、９０％であった。これらのデータは、応答の持続性を確認した。高力価は、他の唯一のエンテロウイルスワクチンである、市販の不活化ポリオウイルスワクチンにおいて、臨床的に保護的であることが見られたレベルである、≧１／８として規定される。ＣＶＢワクチン組成物中に含まれない、それほど一般的ではないＣＶＢ血清型である、ＣＶＢ６に対するＶＮＴ交差反応性の証拠が観察された。ＶＮＴに加えて、市販のＥＬＩＳＡアッセイは、初期のロバストなＩｇＭ応答ならびに一部のＩｇＡ応答（粘膜における免疫の程度を指し示す）からの切換えの後に、用量／時間依存的な持続的ＩｇＧ応答を示した。
【実施例2】
【0095】
血清型１～５のＣＶＢを含む組成物を、正常の健常ヒトボランティアへと投与した。２つのコホートを、組成物またはマッチさせるプラセボ１００μＬまたは５００μＬを施されるように、３対１に無作為化した。対象に、毎月３回の間隔で、投与を施した。全ての対象が、３回の投与を完了した後で、ＶＮＴについての解析を行った。ワクチンの最終回投与の後、６カ月間にわたり（研究の３２週目まで）、最終解析を行った。組成物は、ＣＶＢ血清型１～５を、ＩＶＰの形態で含むホルマリン不活化ワクチンである。
【0096】
結果は、５つの血清型全てに対して、高力価のＶＮＴが、用量依存的に誘導されたことを指し示す。応答は、ワクチンの最終回投与の後、６カ月間にわたり、持続的であり、ワクチン中に含まれる大部分の血清型について、１００％の対象において、全ての血清型についても、９０％以上の対象において、高レベルの保護的抗体が達成された。データを、図１７および図１８に示す。
【0097】
図１６に示される通り、抗ＣＶＢ抗体であるＩｇＧは、用量依存的に産生された。データは、３２週目における、ＩｇＧ応答の持続性を裏付ける。同様のデータは、ＩｇＭについても得られた。
【0098】
図１８は、全ての血清型（ＣＶＢ１、ＣＶＢ２、ＣＶＢ３、ＣＶＢ４、およびＣＶＢ５）について、高力価のＶＮＴの用量依存的生成を示す。ベースラインにおいて、血清反応陰性であった対象について、３２週目において、１００％の対象が、ワクチン中に含まれる、少なくとも４つの血清型に対して、１／８またはそれ以上の中和抗体力価を有し、対象のうちの９０％以上が、５つの血清型全てに対して、１／８またはそれ以上の中和抗体力価を有した。
【実施例3】
【0099】
中和抗体は、プラーク中和抗体アッセイを使用して、ＣＶＢ６およびＡ９型コクサッキーウイルス（ＣＡＶ９）に対して測定した。１回目のワクチン接種の時点において採取された、ベースラインの血清試料の他、３回目のワクチン接種の１カ月後に採取された試料に由来する中和抗体を解析した。
【0100】
併せて、Ｖ２試料３２例、およびＶ１１試料３２例を含む、血清試料６４例を、ＣＶＢ抗体の中和について解析した。これらの２つ時点における抗体レベルは、ＰＲＶ－１０１ワクチンが、初期にＣＶＢ６／ＣＡＶ９血清反応陰性であった対象において、交差反応性の抗体を誘導するのかどうか、または初期に血清反応陽性であった対象において、抗体力価を増大させるのかどうかを指し示す。結果は、ＰＲＶ－１０１ワクチンが、ＣＶＢ６に対して、ある程度の交差反応性を有する中和抗体を誘導したことを示した。ＣＡＶ９に対する交差反応性は、観察されなかった。
【0101】
併せて、試験参加者８例は、セロコンバージョン、またはＣＶＢ６に対する中和抗体の、４倍もしくはそれ以上の増大を発現した。レスポンダー８例全ては、ワクチン接種試験アームに属し、プラセボアームには属さなかった。試験参加者は、ＣＶＡ９に対する応答を発現しなかった。データは、ＣＶＢウイルス間の類似性を踏まえると、公知のＣＶＢ血清型のうちの一部を含有するが、６つ全ては含有しないワクチンが、６つのＣＶＢ血清型の全てに対する保護を惹起しうることを指し示す。したがって、免疫原性組成物は、１～５つのＣＶＢ株に基づくが、ワクチン上に存在しないＣＶＢ株のうちの１つまたはそれ以上に対する保護も惹起するワクチンでありうるであろう。
【0102】
その具体的実施形態を参照しながら、本発明について記載されたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、多様な変化がなされ、均等物が代替されることが、当業者により理解されるものとする。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、工程、工程の段階または段階を、本発明の目的、精神、および範囲へと適合させるように、多くの改変がなされる。全てのこのような改変は、本明細書に付属の特許請求の範囲内にあることが意図される。
【図1】
【図2-1】
【図2-2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【配列表】
【国際調査報告】