特表 2024-540987 低免疫細胞

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-06

(54)【発明の名称】低免疫細胞

(51)【国際特許分類】

   C12N 5/10 20060101AFI20241029BHJP

   C12N 15/09 20060101ALI20241029BHJP

   C12N 5/074 20100101ALI20241029BHJP

   C12N 5/0735 20100101ALI20241029BHJP

   C12N 5/071 20100101ALI20241029BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20241029BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241029BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241029BHJP

   A61K 35/12 20150101ALI20241029BHJP

   A61K 35/33 20150101ALI20241029BHJP

   A61K 35/54 20150101ALI20241029BHJP

   A61K 35/44 20150101ALI20241029BHJP

   A61K 35/38 20150101ALI20241029BHJP

   A61K 35/39 20150101ALI20241029BHJP

   A61K 35/28 20150101ALI20241029BHJP

   A61K 35/34 20150101ALI20241029BHJP

   A61K 35/407 20150101ALI20241029BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20241029BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20241029BHJP

   A61K 9/51 20060101ALI20241029BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20241029BHJP

   C12N 15/62 20060101ALN20241029BHJP

   C12N 15/12 20060101ALN20241029BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20241029BHJP

   C12N 15/86 20060101ALN20241029BHJP

【ＦＩ】

C12N5/10 ZNA

C12N15/09 Z

C12N5/074

C12N5/0735

C12N5/071

C12N15/09 110

A61P3/10

A61P35/00

A61P35/02

A61K35/12

A61K35/33

A61K35/54

A61K35/44

A61K35/38

A61K35/39

A61K35/28

A61K35/34

A61K35/407

A61P37/02

A61K48/00

A61K9/51

A61K47/44

C12N15/62 Z

C12N15/12

C12N15/13

C12N15/86 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024523933

(86)(22)【出願日】2022-10-20

(85)【翻訳文提出日】2024-06-19

(86)【国際出願番号】 US2022078411

(87)【国際公開番号】W WO2023070019

(87)【国際公開日】2023-04-27

(31)【優先権主張番号】63/270,277

(32)【優先日】2021-10-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】598032106

【氏名又は名称】バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100122644

【弁理士】

【氏名又は名称】寺地 拓己

(72)【発明者】

【氏名】コンウェイ，マイケル

(72)【発明者】

【氏名】フルガ，チューダー

【テーマコード（参考）】

4B065

4C076

4C084

4C087

【Ｆターム（参考）】

4B065AA93X

4B065AB01

4B065AC20

4B065BA02

4B065CA44

4C076AA65

4C076AA95

4C076BB01

4C076BB13

4C076BB15

4C076BB16

4C076BB21

4C076BB22

4C076BB25

4C076BB29

4C076CC21

4C076CC27

4C076EE51

4C076FF31

4C076FF68

4C084AA13

4C084MA52

4C084MA56

4C084MA57

4C084MA59

4C084MA60

4C084MA65

4C084MA66

4C084NA13

4C084NA14

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB271

4C084ZB272

4C084ZC351

4C084ZC352

4C087AA01

4C087AA02

4C087BB33

4C087BB47

4C087BB50

4C087BB51

4C087BB52

4C087BB57

4C087BB62

4C087BB64

4C087NA13

4C087NA14

4C087ZB26

4C087ZB27

4C087ZC35

(57)【要約】

免疫抑制因子の３’－ＵＴＲの破壊を含む単離された細胞（例えば、単離された幹細胞）、そのような幹細胞から分化した細胞（例えば、膵島細胞または免疫細胞）、および疾患（例えば、糖尿病またはがん）を処置するために細胞を使用する方法に関する組成物および方法が本明細書に開示される。単離された細胞（例えば、単離された幹細胞）を産生する（すなわち、遺伝子改変する）方法も提供される。
【選択図】図１Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

免疫抑制因子をコードする対立遺伝子の３’－非翻訳領域（３’－ＵＴＲ）における破壊を含む単離された幹細胞。

【請求項2】

破壊が、３’－ＵＴＲにおける欠失、挿入、転座、逆位、または置換を含む、請求項１に記載の単離された幹細胞。

【請求項3】

破壊が、３’－ＵＴＲの内因性ＲＮＡ結合タンパク質および／またはマイクロＲＮＡへの結合を減少させる、請求項１または請求項２に記載の単離された幹細胞。

【請求項4】

免疫抑制因子が、ＰＤＬ１、ＣＤ４７、ＨＬＡ－Ｇ、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の単離された幹細胞。

【請求項5】

３’－ＵＴＲにおける欠失が免疫抑制因子の発現の増加をもたらす、請求項１から４のいずれか一項に記載の単離された幹細胞。

【請求項6】

免疫抑制因子の発現の増加がサイトカインによって誘導または増加され、任意選択で、サイトカインがインターフェロンガンマである、請求項５に記載の単離された幹細胞。

【請求項7】

免疫抑制因子がＰＤＬ１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の単離された幹細胞。

【請求項8】

破壊がＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの欠失をもたらす、請求項７に記載の単離された幹細胞。

【請求項9】

破壊がＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの逆位をもたらす、請求項７に記載の単離された幹細胞。

【請求項10】

破壊がＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲのヌクレオチドの１つまたは複数の置換をもたらす、請求項７に記載の単離された幹細胞。

【請求項11】

破壊が、内因性マイクロＲＮＡの１つまたは複数のＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲへの結合を減少させ、任意選択で、内因性マイクロＲＮＡの１つまたは複数が、ｍｉＲ－３４ａ、ｍｉＲ－１４０、ｍｉＲ－２００ａ、ｍｉＲ－２００ｂ／ｃ、ｍｉＲ－１４２、ｍｉＲ－３４０、ｍｉＲ－３８３、ｍｉＲ－４２４（３２２）、ｍｉＲ－３３８－５ｐ、ｍｉＲ－３２４－５ｐ、ｍｉＲ－１５２、ｍｉＲ－２００ｂ、ｍｉＲ－１３８－５ｐ、ｍｉＲ－１９５、ｍｉＲ－１６、ｍｉＲ－１５ａ、ｍｉＲ１５ｂ ｍｉＲ－１９３ａ－３ｐ、ｍｉＲ－４９７－５ｐ、ｍｉＲ－３３ａ、ｍｉＲ１７－５ｐ、ｍｉＲ－１５５、およびｍｉＲ－５１３からなる群から選択される、請求項７から１０のいずれか一項に記載の単離された幹細胞。

【請求項12】

破壊が、配列番号３２、３４、３６、３８、４０、４２、４５、４８、３６、５８、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、および７３のいずれか１つに記載されるＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲ配列の１つまたは複数における１～７ヌクレオチドの欠失をもたらす、請求項１から１１のいずれか一項に記載の単離された幹細胞。

【請求項13】

破壊が、配列番号３１、３３、３５、３７、３９、４１、４４、４７、５７、６０、６２、６４、６６、６８、７０、および７２のいずれか１つに記載のＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲ配列の１つまたは複数における１～２４ヌクレオチドの欠失をもたらす、請求項１から１２のいずれか一項に記載の単離された幹細胞。

【請求項14】

免疫抑制因子がＨＬＡ－Ｇである、請求項１から６のいずれか一項に記載の単離された幹細胞。

【請求項15】

破壊が、内因性マイクロＲＮＡの１つまたは複数のＨＬＡ－Ｇ ３’－ＵＴＲへの結合を減少させ、任意選択で、内因性マイクロＲＮＡの１つまたは複数が、ｍｉＲ－１３３Ａ、ｍｉＲ－１４８Ａ、ｍｉＲ－１４８Ｂ、ｍｉＲ－１５２、ｍｉＲ－５４８ｑおよび／またはｍｉＲ－６２８－５ｐからなる群より選択される、請求項１４に記載の単離された幹細胞。

【請求項16】

破壊が、ＨＬＡ－Ｇ ３’－ＵＴＲの位置＋２９６１から始まり＋２９６１を含む少なくとも５つの連続的なヌクレオチドの欠失、および／または位置＋２９６１における少なくとも５つのヌクレオチドの挿入をもたらす、請求項１５に記載の単離された幹細胞。

【請求項17】

破壊が配列番号７４に記載のＨＬＡ－Ｇ ３’－ＵＴＲ配列にある、請求項１５に記載の単離された幹細胞。

【請求項18】

破壊が、配列番号７５に記載のＨＬＡ－Ｇ ３’－ＵＴＲ配列の少なくとも１ヌクレオチドの欠失をもたらす、請求項１７に記載の単離された幹細胞。

【請求項19】

破壊が、配列番号７４に記載のＨＬＡ－Ｇ ３’－ＵＴＲ配列のＣ１２０Ｇ、Ｇ２５２Ｃ、Ａ２９７Ｇ、および／またはＣ３０６Ｇから選択される１つまたは複数の突然変異をもたらす、請求項１７に記載の単離された幹細胞。

【請求項20】

破壊された３’－ＵＴＲ遺伝子座へのＣＤ４７、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｇ、Ｃ１阻害剤、ＩＬ－３５、ＤＵＸ４、ＩＤＯ１、ＩＬ１０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６、ＣＤ５２、Ｈ２－Ｍ３、ＣＤ２００、ＦＡＳＬＧ、ＭＦＧＥ８、および／またはＳＥＲＰＩＮＢ９をコードする配列の挿入をさらに含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の単離された幹細胞。

【請求項21】

ＣＤ４７をコードする配列のＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲ遺伝子座への挿入は、免疫抑制因子およびＣＤ４７をコードする配列を含むＲＮＡをもたらす、請求項２０に記載の単離された幹細胞。

【請求項22】

ＣＤ４７、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｇ、Ｃ１阻害剤、ＩＬ－３５、ＤＵＸ４、ＩＤＯ１、ＩＬ１０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６、ＣＤ５２、Ｈ２－Ｍ３、ＣＤ２００、ＦＡＳＬＧ、ＭＦＧＥ８、および／またはＳＥＲＰＩＮＢ９をコードする配列のセーフハーバー遺伝子座への挿入をさらに含む、請求項２０に記載の単離された幹細胞。

【請求項23】

ゲノム中に外来性コード配列の挿入を含まない、請求項１から１９のいずれか一項に記載の単離された幹細胞。

【請求項24】

同じ細胞型の野生型幹細胞と比較して、ＭＨＣ－ＩおよびＭＨＣ－ＩＩヒト白血球抗原（ＨＬＡ）の発現が低下している、請求項１から２３のいずれか一項に記載の単離された幹細胞。

【請求項25】

ＭＨＣ－Ｉ ＨＬＡの発現低下が、β２ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）をコードする対立遺伝子における破壊に起因する、請求項２４に記載の単離された幹細胞。

【請求項26】

ＭＨＣ－ＩＩ ＨＬＡの発現低下が、クラスＩＩ主要組織適合複合体トランスアクチベーター（ＣＩＩＴＡ）をコードする対立遺伝子における破壊に起因する、請求項２４または請求項２５に記載の単離された幹細胞。

【請求項27】

胚幹細胞である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の単離された幹細胞。

【請求項28】

多能性幹細胞である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の単離された幹細胞。

【請求項29】

ヒト幹細胞である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の単離された幹細胞。

【請求項30】

Ａ抗原に対して陰性であり、Ｂ抗原に対して陰性である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の単離された幹細胞。

【請求項31】

Ｒｈ抗原に対して陰性である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の単離された幹細胞。

【請求項32】

請求項１から３１のいずれか一項に記載の単離された幹細胞から分化した細胞。

【請求項33】

線維芽細胞、内皮細胞、胚体内胚葉細胞、原腸管細胞、膵前駆細胞、膵内分泌細胞、膵島細胞、幹細胞由来β細胞、幹細胞由来α細胞、幹細胞由来δ細胞、幹細胞由来エンテロクロマフィン（ＥＣ）細胞、インスリン産生細胞、インスリン陽性β様細胞、造血幹細胞、造血前駆細胞、筋細胞、サテライト幹細胞、肝細胞、ニューロン、または免疫細胞からなる群から選択される、請求項３２に記載の細胞。

【請求項34】

免疫細胞であり、任意選択で、免疫細胞がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）または人工Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現する、請求項３２または請求項３３に記載の細胞。

【請求項35】

同じ細胞型の細胞と比較して免疫原性が低い、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の細胞。

【請求項36】

請求項１から３１のいずれか一項に記載の単離された幹細胞、または請求項３２から３５のいずれか一項に記載の細胞を含む組成物。

【請求項37】

ＮＫＸ６．１陽性、ＩＳＬ陽性細胞およびＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ陽性細胞を含み；集団が、ＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ陽性細胞よりもＮＫＸ６．１陽性、ＩＳＬ陽性細胞を多く含み、集団中の細胞の少なくとも１５％がＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ陽性細胞であり、集団中の細胞の１２％未満がＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ陰性細胞である、請求項３６に記載の組成物。

【請求項38】

請求項１から３１のいずれか一項に記載の単離された幹細胞、または請求項３２から３７のいずれか一項に記載の細胞を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。

【請求項39】

糖尿病を処置する方法であって、請求項１から３１のいずれか一項に記載の単離された幹細胞から分化した膵島細胞、または請求項３７に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。

【請求項40】

がんを処置する方法であって、請求項１から３１のいずれか一項に記載の単離された幹細胞から分化した免疫細胞、または請求項３４に記載の細胞を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。

【請求項41】

がんが血液がんである、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

ＲＮＡ標的エンドヌクレアーゼと、免疫抑制因子をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲを標的とするヌクレオチド配列を含む１つまたは複数のガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）とを含むＣＲＩＳＰＲシステムを幹細胞に送達するステップを含む、請求項１から３１のいずれか一項に記載の単離された幹細胞を産生する方法。

【請求項43】

ＲＮＡ標的エンドヌクレアーゼがＣａｓタンパク質である、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

Ｃａｓタンパク質がＣａｓ９タンパク質またはＣａｓ１２ｉタンパク質である、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

免疫抑制因子がＰＤＬ１、ＣＤ４７、またはＨＬＡ－Ｇである、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

免疫抑制因子がＰＤＬ１である、請求項４２から４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

ｇＲＮＡが、配列番号１に記載のＰＤＬ１配列の１００３位～１０２２位もしくは１０２１位～１０４０位に対応する標的配列を標的とするか、または反対鎖のＰＤＬ１の３’－ＵＴＲの下流の標的配列を標的とする、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

組成物が、配列番号１に記載のＰＤＬ１配列の１００３位～１０２２位または１０２１位～１０４０位に対応する標的配列を標的とする第１のｇＲＮＡと、反対鎖のＰＤＬ１の３’－ＵＴＲの下流の標的配列を標的とする第２のｇＲＮＡとを含む、請求項４６または請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

ｇＲＮＡが改変されている、請求項４２～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

ｇＲＮＡが脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）中で送達される、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

ｇＲＮＡが、ｇＲＮＡをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を介して送達され、任意選択で、核酸がウイルスベクターである、請求項４２から５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

ＲＮＡ標的エンドヌクレアーゼが、ＲＮＡ標的エンドヌクレアーゼをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を介して送達され、任意選択で、核酸がウイルスベクターである、請求項４２から５１のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０２１年１０月２１日に出願された「ＨＹＰＯＩＭＭＵＮＥ ＣＥＬＬＳ」と題する米国特許仮出願第６３／２７０，２７７号の３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく利益を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

電子配列表への参照
電子配列表（Ｖ０１３８７００８６ＷＯ００－ＳＥＱ－ＺＪＧ．ｘｍｌ；サイズ：２２４，７２０バイト；および作成日：２０２２年１０月１８日）の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

細胞ベース療法として対象に投与するために幹細胞（例えば、ヒト胚幹細胞またはヒト多能性幹細胞）由来のヒト成体細胞を作製することによって、全ての変性疾患を処置できるわけではないにしても、そのほとんどを処置できる可能性を提供する。しかしながら、このような治療の成功は、対象の免疫応答によって制限される可能性がある。免疫拒絶応答を克服するために考えられてきた戦略には、ＭＨＣ－１および／もしくはＭＨＣ－ＩＩヒト白血球抗原の発現を減少もしくは除去すること、ならびに／または移植用細胞における寛容原性因子の発現を増加させることが含まれる。

【0004】

参照による組込み
本明細書に記述する全ての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれの個別の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれていると具体的にかつ個別に示されていると同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。他に指示がなければ、本明細書に記述する刊行物、特許、および特許出願は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本開示は、少なくとも部分的には、細胞ベース療法に使用可能な低免疫細胞、およびそのような低免疫細胞を産生する方法に関する。一部の態様では、低免疫細胞は幹細胞（例えば、ヒト胚幹細胞またはヒト多能性幹細胞）から産生される。本明細書に記載されるように、このような幹細胞は、例えば免疫抑制因子をコードする遺伝子の３’－ＵＴＲにおいて１つまたは複数の遺伝子破壊を有するように操作され、低免疫細胞を生成し、これらは、幹細胞の場合、次いで細胞ベース療法に続けて使用するために選択する細胞型にさらに分化し得る。このように、細胞（例えば、幹細胞）に対する遺伝子改変、ならびにこのような遺伝子改変を行うための方法および組成物も本明細書で提供される。疾患（例えば、糖尿病、がん）の処置に低免疫細胞を使用する方法も提供される。

【0006】

本開示の一部の態様は、免疫抑制因子をコードする対立遺伝子の３’－非翻訳領域（３’－ＵＴＲ）における破壊を含む単離された細胞（例えば、単離された幹細胞）を提供する。一部の実施形態では、破壊は、３’－ＵＴＲにおける欠失、挿入、転座、逆位、または置換を含む。一部の実施形態では、破壊は、内因性ＲＮＡ結合タンパク質および／またはマイクロＲＮＡに対する３’－ＵＴＲの結合を減少させる。

【0007】

一部の実施形態では、免疫抑制因子は、ＰＤＬ１、ＣＤ４７、ＨＬＡ－Ｇ、およびそれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、３’－ＵＴＲにおける欠失は、免疫抑制因子の発現の増加をもたらす。一部の実施形態では、免疫抑制因子の発現の増加は、サイトカインによって誘導または増加され、任意選択で、サイトカインはインターフェロンガンマである。一部の実施形態では、免疫抑制因子はＰＤＬ１である。一部の実施形態では、破壊は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの欠失をもたらす。一部の実施形態では、破壊は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの逆位をもたらす。一部の実施形態では、破壊は、ＰＤ－Ｌ１ ３’－ＵＴＲにおけるヌクレオチドの１つまたは複数の置換をもたらす。一部の実施形態では、破壊は、内因性マイクロＲＮＡの１つまたは複数のＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲへの結合を減少させ、任意選択で、内因性マイクロＲＮＡの１つまたは複数は、ｍｉＲ－３４ａ、ｍｉＲ－１４０、ｍｉＲ－２００ａ、ｍｉＲ－２００ｂ／ｃ、ｍｉＲ－１４２、ｍｉＲ－３４０、ｍｉＲ－３８３、ｍｉＲ－４２４（３２２）、ｍｉＲ－３３８－５ｐ、ｍｉＲ－３２４－５ｐ、ｍｉＲ－１５２、ｍｉＲ－２００ｂ、ｍｉＲ－１３８－５ｐ、ｍｉＲ－１９５、ｍｉＲ－１６、ｍｉＲ－１５ａ、ｍｉＲ１５ｂ ｍｉＲ－１９３ａ－３ｐ、ｍｉＲ－４９７－５ｐ、ｍｉＲ－３３ａ、ｍｉＲ１７－５ｐ、ｍｉＲ－１５５、およびｍｉＲ－５１３からなる群から選択される。一部の実施形態では、破壊は、配列番号３２、３４、３６、３８、４０、４２、４５、４８、３６、５８、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、および７３のいずれか１つに記載されるＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲ配列の１つまたは複数における１～７ヌクレオチドの欠失をもたらす。一部の実施形態では、破壊は、配列番号３１、３３、３５、３７、３９、４１、４４、４７、５７、６０、６２、６４、６６、６８、７０、および７２のいずれか１つに記載のＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲ配列の１つまたは複数における１～２４ヌクレオチドの欠失をもたらす。

【0008】

一部の実施形態では、免疫抑制因子はＨＬＡ－Ｇである。一部の実施形態では、破壊は、内因性マイクロＲＮＡの１つまたは複数のＨＬＡ－Ｇ ３’－ＵＴＲへの結合を減少させ、任意選択で、内因性マイクロＲＮＡの１つまたは複数は、ｍｉＲ－１３３Ａ、ｍｉＲ－１４８Ａ、ｍｉＲ－１４８Ｂ、ｍｉＲ－１５２、ｍｉＲ－５４８ｑおよび／またはｍｉＲ－６２８－５ｐからなる群から選択される。一部の実施形態では、破壊は、ＨＬＡ－Ｇ ３’－ＵＴＲの位置＋２９６１から始まり、位置＋２９６１を含む少なくとも５つの連続的なヌクレオチドの欠失、および／または位置＋２９６１における少なくとも５つのヌクレオチドの挿入をもたらす。一部の実施形態では、破壊は、配列番号７４に記載されるＨＬＡ－Ｇ ３’－ＵＴＲ配列にある。一部の実施形態では、破壊は、配列番号７５に記載されるＨＬＡ－Ｇ ３’－ＵＴＲ配列の少なくとも１ヌクレオチドの欠失をもたらす。一部の実施形態では、破壊は、配列番号７４に記載のＨＬＡ－Ｇ ３’－ＵＴＲ配列のＣ１２０Ｇ、Ｇ２５２Ｃ、Ａ２９７Ｇ、および／またはＣ３０６Ｇから選択される１つまたは複数の突然変異をもたらす。

【0009】

一部の実施形態では、単離された細胞（例えば、単離された幹細胞）は、破壊された３’－ＵＴＲ遺伝子座へのＣＤ４７、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｇ、Ｃ１阻害剤、ＩＬ－３５、ＤＵＸ４、ＩＤＯ１、ＩＬ１０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６、ＣＤ５２、Ｈ２－Ｍ３、ＣＤ２００、ＦＡＳＬＧ、ＭＦＧＥ８、および／またはＳＥＲＰＩＮＢ９をコードする配列の挿入をさらに含む。一部の実施形態では、ＣＤ４７をコードする配列のＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲ遺伝子座への挿入は、免疫抑制因子およびＣＤ４７をコードする配列を含むＲＮＡをもたらす。

【0010】

一部の実施形態では、単離された細胞（例えば、単離された幹細胞）は、ＣＤ４７、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｇ、Ｃ１阻害剤、ＩＬ－３５、ＤＵＸ４、ＩＤＯ１、ＩＬ１０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６、ＣＤ５２、Ｈ２－Ｍ３、ＣＤ２００、ＦＡＳＬＧ、ＭＦＧＥ８、および／またはＳＥＲＰＩＮＢ９をコードする配列のセーフハーバー遺伝子座への挿入をさらに含む。

【0011】

一部の実施形態では、単離された細胞（例えば、単離された幹細胞）は、そのゲノム中に外来性コード配列の挿入を含まない。
一部の実施形態では、単離された細胞（例えば、単離された幹細胞）は、同じ細胞型の野生型幹細胞と比較して、ＭＨＣ－ＩおよびＭＨＣ－ＩＩヒト白血球抗原（ＨＬＡ）の発現が低下している。一部の実施形態では、ＭＨＣ－Ｉ ＨＬＡの発現低下は、β－２ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）をコードする対立遺伝子における破壊に起因する。一部の実施形態では、ＭＨＣ－ＩＩ ＨＬＡの発現低下は、クラスＩＩ主要組織適合複合体トランスアクチベーター（ＣＩＩＴＡ）をコードする対立遺伝子における破壊に起因する。

【0012】

一部の実施形態では、幹細胞は胚幹細胞である。一部の実施形態では、幹細胞は多能性幹細胞である。一部の実施形態では、幹細胞はヒト幹細胞である。一部の実施形態では、幹細胞はＡ抗原に対して陰性であり、Ｂ抗原に対して陰性である。一部の実施形態では、幹細胞はＡ抗原に対して陰性である。一部の実施形態では、幹細胞はＢ抗原に対して陰性である。一部の実施形態では、幹細胞はＡ抗原に対して陰性であり、Ｂ抗原に対して陽性である。一部の実施形態では、幹細胞はＡ抗原に対して陽性であり、Ｂ抗原に対して陰性である。一部の実施形態では、幹細胞はＲｈ抗原に対して陰性である。

【0013】

本開示の他の態様は、本明細書に記載されるいずれかの単離された幹細胞から分化した細胞を提供する。一部の実施形態では、細胞は、線維芽細胞、内皮細胞、胚体内胚葉細胞、原腸管細胞、膵前駆細胞、膵内分泌細胞、膵島細胞、幹細胞由来β細胞、幹細胞由来α細胞、幹細胞由来δ細胞、幹細胞由来エンテロクロマフィン（ＥＣ）細胞、インスリン産生細胞、インスリン陽性β様細胞、造血幹細胞、造血前駆細胞、筋細胞、サテライト幹細胞、肝細胞、ニューロン、または免疫細胞からなる群から選択される。一部の実施形態では、細胞は免疫細胞であり、任意選択で、免疫細胞はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）または人工Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現する。一部の実施形態では、細胞は、同じ細胞型の細胞と比較して免疫原性が低い。

【0014】

本明細書に記載される単離された細胞（例えば、単離された幹細胞）または単離された幹細胞から分化した細胞を含む組成物も提供される。一部の実施形態では、組成物は、ＮＫＸ６．１陽性、ＩＳＬ陽性細胞およびＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ陽性細胞を含み、集団は、ＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ陽性細胞よりも多くのＮＫＸ６．１陽性、ＩＳＬ陽性細胞を含み、集団中の細胞の少なくとも１５％がＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ陽性細胞であり、集団中の細胞の１２％未満はＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ陰性細胞である。

【0015】

さらに、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、単離された幹細胞）または単離された幹細胞から分化した細胞を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、糖尿病を処置する方法であり、本明細書に記載される単離された幹細胞から分化した膵島細胞、またはそのような細胞を含む組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、がんを処置する方法であり、本明細書に記載される単離された幹細胞から分化した免疫細胞、またはそのような細胞を含む組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、がんは血液がんである。

【0016】

本開示の他の態様は、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、単離された幹細胞）を産生する方法であって、ＲＮＡ標的エンドヌクレアーゼと、免疫抑制因子をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲを標的とするヌクレオチド配列を含む１つまたは複数のガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）とを含むＣＲＩＳＰＲシステムを幹細胞に送達するステップを含む方法を提供する。

【0017】

一部の実施形態では、ＲＮＡ標的エンドヌクレアーゼはＣａｓタンパク質である。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、Ｃａｓ９タンパク質、Ｃａｓ１２ｉタンパク質、またはＣａｓφタンパク質である。一部の実施形態では、免疫抑制因子は、ＰＤＬ１、ＣＤ４７、またはＨＬＡ－Ｇである。一部の実施形態では、免疫抑制因子はＰＤＬ１である。一部の実施形態では、ｇＲＮＡは、配列番号１に記載のＰＤＬ１配列の１００３位～１０２２位もしくは１０２１位～１０４０位に対応する標的配列を標的とするか、または反対鎖のＰＤＬ１の３’－ＵＴＲの下流の標的配列を標的とする。一部の実施形態では、組成物は、配列番号１に記載のＰＤＬ１配列の１００３位～１０２２位もしくは１０２１位～１０４０位に対応する標的配列を標的とする第１のｇＲＮＡと、反対鎖のＰＤＬ１の３’－ＵＴＲの下流の標的配列を標的とする第２のｇＲＮＡとを含む。一部の実施形態では、ｇＲＮＡは改変されている。一部の実施形態では、ｇＲＮＡは、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）中で送達される。一部の実施形態では、ｇＲＮＡは、ｇＲＮＡをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を介して送達され、任意選択で、核酸はウイルスベクターである。一部の実施形態では、ＲＮＡ標的エンドヌクレアーゼは、ＲＮＡ標的エンドヌクレアーゼをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を介して送達され、任意選択で、核酸はウイルスベクターである。

【0018】

本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、以下の説明に記載されている。本発明の他の特徴または利点は、以下の図面およびいくつかの実施形態の詳細な説明から、ならびに添付の特許請求の範囲からも明らかになる。

【0019】

添付図面は、縮尺通りに描かれることを意図していない。図面では、様々な図に示されている同一またはほぼ同一の各構成要素は、同様の数字で表されている。明確にするために、全ての図面において全ての構成要素が表示されているわけではない。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】図１Ａ～１Ｂは、ＰＤＬ１の３’－ＵＴＲを破壊することにより、Ｔ細胞活性化を示すＣＤ６９発現が減少することを示す一連のグラフである。図１Ａは、培地のみ、ＣＤ３／ＣＤ２８を含む培地、野生型ヒト胚幹細胞（ｈＥＳＣ）から分化させた内皮細胞、Ｂ２Ｍ／ＣＩＩＴＡダブルノックアウト（ＤＫＯ）を有するｈＥＳＣから分化させた内皮細胞、またはＰＤＬ１の３’－ＵＴＲを欠失させた３つのクローン（＃１２、＃１９、＃２５）のｈＥＳＣから分化させた内皮細胞と混合した場合の、ＣＤ６９の表面発現を有するＣＤ８＋ Ｔ細胞の割合を示すグラフである。図１Ｂは、示した細胞についてフローサイトメトリーで測定し、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として報告したＨＬＡ－Ｉ発現を示すグラフである。ＰＤＬ１の３’－ＵＴＲが破壊された細胞は、野生型細胞と同程度のレベルでＨＬＡ－Ｉを発現する。

【図2】図２は、培地のみ、陽性対照であるＧＭＰ－ＷＣＢ、野生型ヒト胚幹細胞（ｈＥＳＣ）から分化させた内皮細胞の３つのクローン、またはＰＤＬ１の３’－ＵＴＲが欠失したｈＥＳＣの３つのクローンから分化させた内皮細胞と混合した場合の、ＣＤ６９の表面発現を有するＣＤ８＋ Ｔ細胞の割合を示すグラフである。＊＊＊はｐ＜０．００１を示す。図１Ａで観察されたことと一致して、ＰＤＬ１の３’－ＵＴＲの欠失は、ＨＬＡクラスＩおよびＩＩの除去で観察されたのと同様の程度までＴ細胞の活性化を減少させた。

【図3】図３は、野生型ヒト胚幹細胞（ｈＥＳＣ）から分化させた内皮細胞、またはＰＤＬ１の３’－ＵＴＲを欠失させたｈＥＳＣから刺激なしで分化させた内皮細胞、またはＰＤＬ１の３’－ＵＴＲを欠失させたｈＥＳＣからＣＤ８＋ Ｔ細胞もしくはＩＦＮγの存在下で分化させた内皮細胞におけるＰＤＬ１の表面発現（フローサイトメトリーで測定し、ＭＦＩとして報告する）を示すグラフである。

【図4】図４は、精製ヒトＣＤ８＋ Ｔ細胞との共培養後に残存した内皮細胞の割合（％生存）を示すグラフである。試験した細胞は、野生型ヒト胚幹細胞（ｈＥＳＣ）、Ｂ２Ｍ／ＣＩＩＴＡダブルノックアウト（ＤＫＯ）を有するｈＥＳＣの４つの異なるクローン、またはＰＤＬ１の３’－ＵＴＲの欠失を有するｈＥＳＣの４つの異なるクローンから分化させた。その結果、ＰＤＬ１の３’－ＵＴＲを欠失させると、細胞はＴ細胞を媒介した殺傷に対して耐性になることを示す。

【発明を実施するための形態】

【0021】

以下の記述および実施例によって、本開示の実施形態を詳細に説明する。本開示は本明細書に記載した特定の実施形態に限定されず、したがって変動し得ることを理解されたい。当業者であれば、本開示には多数の変形および改変が存在し、これらは本開示の範囲内に包含されることが認識される。

【0022】

全ての用語は当業者によって理解されるように理解されることを意図している。他に定義しない限り、本明細書で用いる全ての技術用語および科学用語は、本開示が関連する技術における当業者によって共通に理解されると同じ意味を有する。

【0023】

本明細書で用いる見出しは整理の目的のみのためであって、記載した主題を限定するものと解釈すべきではない。
本開示の種々の特徴を単一の実施形態に関連して記述することができるが、特徴を個別にまたは任意の適切な組合せで提供することもできる。逆に、明確にするために本開示を個別の実施形態に関連して本明細書に記載することができるが、本開示を単一の実施形態で実行することもできる。

【0024】

以下の定義は当技術における定義を補うものであって本出願を指向しており、関連するまたは関連しないいかなる例、例えば広く共有されているいかなる特許または特許出願にも帰属されない。本明細書に記載した方法および材料と同様のまたは等価のいかなる方法および材料も本開示を試験するための実施において用いることができるが、本明細書には好ましい材料および方法を記載している。したがって、本明細書で用いる用語は特定の実施形態を記述する目的のためのみであって、限定することを意図していない。

【0025】

本出願において単数形の使用は、特に他の記述がなければ、複数形を含む。本明細書で用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈によって他が明確に記述されない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。

【0026】

本出願において「または」の使用は、他の記述がなければ、「および／または」を意味する。本明細書で用いる用語「および／または」および「それらの任意の組合せ」ならびにそれらの文法的等価物は、相互交換可能に用いられ得る。これらの用語は、任意の組合せが具体的に意図されることを伝達することができる。説明目的のみのために、以下の語句、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」または「Ａ、Ｂ、Ｃ、またはそれらの任意の組合せ」は、「個別にＡ、個別にＢ、個別にＣ、ＡおよびＢ、ＢおよびＣ、ＡおよびＣ、ならびにＡ、Ｂ、およびＣ」を意味し得る。用語「または」は、文脈によって特に離接的な使用が意味されない限り、接続的または離接的に用いられ得る。

【0027】

さらに、用語「含む（including）」ならびに「含む（include、includes）」および「含まれる（included）」等の他の形態の使用は、限定的でない。
明細書中における「一部の実施形態」、「一実施形態（an embodiment、one embodiment）」、または「他の実施形態」への言及は、その実施形態に関連して記述された特定の特徴、構造、または特性が本開示の少なくとも一部の実施形態に含まれるが、必ずしも全ての実施形態には含まれないことを意味する。

【0028】

本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、単語「含む（comprising）」（ならびに「comprise」および「comprises」等のcomprisingの任意の形）、「有する（having）」（ならびに「have」および「has」等のhavingの任意の形）、「含む（including）」（ならびに「includes」および「include」等のincludingの任意の形）、または「含む（containing）」（ならびに「contains」および「contain」等のcontainingの任意の形）は包括的またはオープンエンドであり、言及されていない追加的な要素または方法ステップを排除しない。本明細書で論じる任意の実施形態は本開示の任意の方法または組成物に関して実行することができ、逆もそうであることが意図されている。さらに、本開示の組成物は本開示の方法を達成するために用いることができる。

【0029】

用語「約」または「ほぼ」は、当業者によって決定される特定の値についての許容される誤差範囲内を意味し、これは部分的にその値がどのようにして測定されまたは決定されたか、例えば測定システムの限界によることになる。例えば、「約」は当技術における慣例によって標準偏差の１倍以内または１倍を超えることを意味し得る。あるいは、「約」は所与の値の２０％まで、１０％まで、５％まで、または１％までの範囲を意味し得る。別の例では、「約１０」の量は、１０および９から１１までの任意の量を含む。さらに別の例では、参照数値に関連する用語「約」は、その値のプラスマイナス１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％の範囲をも含み得る。あるいは、特に生物学的なシステムまたはプロセスに関しては、用語「約」は、ある値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味し得る。出願および特許請求の範囲において特定の値が記載されている場合には、他に記述がなければ、特定の値についての許容される誤差範囲内を意味する用語「約」を前提とすべきである。

【0030】

本明細書で用いる用語「糖尿病」およびその文法的等価物は、長期間にわたる高い血糖レベルによって特徴付けられる疾患を意味し得る。例えば、本明細書で用いる用語「糖尿病」およびその文法的等価物は、それだけに限らないが、１型糖尿病、２型糖尿病、嚢胞性線維症関連糖尿病、外科的糖尿病、妊娠性糖尿病、およびミトコンドリア糖尿病を含む全てまたは任意の型の糖尿病を意味し得る。一部の例では、糖尿病は遺伝性糖尿病の一形態であり得る。一部の実施形態では、糖尿病は、自己免疫型の糖尿病であり得る。

【0031】

用語「内分泌細胞」は、特に特定しない限り、「膵島」、「膵島細胞」、「膵島同等物」、「膵島様細胞」、「膵臓島」、およびその文法的等価物等の、生体の膵臓に存在するホルモン生成細胞を意味し得る。一実施形態では、内分泌細胞は膵前駆細胞または前駆体から分化することができる。膵島細胞は、それだけに限らないが、膵α細胞、膵β細胞、膵δ細胞、膵Ｆ細胞、および／または膵ε細胞を含む様々な型の細胞を含み得る。膵島細胞は細胞の群、細胞クラスター、その他をも意味し得る。

【0032】

用語「前駆細胞」および「前駆体」細胞は本明細書において相互交換可能に用いられ、分化によって生じることができる細胞と比較してより原始的な（例えば発生経路または発達において完全に分化した細胞よりも早いステップにある）細胞表現型を有する細胞を意味する。前駆細胞はまた、顕著なまたは極めて高い増殖可能性を有し得ることが多い。前駆細胞は発生経路および細胞が発生し分化する環境に応じて、多くの異なった分化細胞型または単一の分化細胞型を生じることができる。

【0033】

インスリン陽性内分泌細胞に関する用語としての「その前駆体」とは、例えば、多能性幹細胞、胚体内胚葉細胞、原腸管細胞、膵前駆細胞、または内分泌前駆細胞を含む、インスリン陽性内分泌細胞に分化し得る任意の細胞を意味することができ、適切な条件下で培養すれば、前駆体細胞をインスリン陽性内分泌細胞に分化させることができるものである。

【0034】

用語「幹細胞由来β細胞」、「ＳＣ－β細胞」、「機能性β細胞」、「機能性膵β細胞」、「成熟ＳＣ－β細胞」、およびそれらの文法的等価物は、膵β細胞を示す少なくとも１つのマーカー（例えば、ＰＤＸ－１またはＮＫＸ６．１）を提示し、インスリンを発現し、内因性の成熟β細胞と同等以上のグルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）応答を提示する細胞（例えば、非天然の膵β細胞）を意味することができる。一部の実施形態では、本明細書で使用する「ＳＣ－β細胞」および「非天然のβ細胞」という用語は相互互換可能である。一部の実施形態では、「ＳＣ－β細胞」は、健常成人ヒト患者由来の膵β細胞よりも低いレベルのＭＡＦＡを発現する。一部の実施形態では、「ＳＣ－β細胞」は、健常成人ヒト患者由来の膵β細胞よりも高レベルのＭＡＦＢを発現する。一部の実施形態では、「ＳＣ－β細胞」は、健常成人ヒト患者由来の膵β細胞よりも高レベルのＳＩＸ２、ＨＯＰＸ、ＩＡＰＰおよび／またはＵＣＮ３を発現する。一部の実施形態では、「ＳＣ－β細胞」は成熟膵細胞を含む。本開示の方法は、任意の細胞を出発点として用いて、任意のインスリン陽性の内分泌細胞またはその前駆体からＳＣ－β細胞を誘導することが可能であるため、ＳＣ－β細胞は幹細胞から（例えば、直接）誘導される必要はないことを理解するべきである（例えば、胚性幹細胞、人工多能性幹細胞、胚体内胚葉細胞などの前駆細胞、部分的に初期化された体細胞（人工多能性幹細胞とそれが由来する体細胞との間の中間状態に部分的に初期化された体細胞）、多能性細胞、全能性細胞、前述のいずれかの細胞のトランス分化バージョンなどを用いることができ、本発明はこのように限定されることを意図していない）。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞は多重のグルコースチャレンジ（例えば少なくとも１回、少なくとも２回、もしくは少なくとも３回またはそれ以上の一連のグルコースチャレンジ）に対する、応答を呈する。一部の実施形態では、応答は多重のグルコースチャレンジに対する内因性膵島（例えばヒト膵島）の応答に類似している。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞の形態は内因性β細胞の形態に類似している。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞は内因性β細胞のＧＳＩＳ応答に類似したｉｎ ｖｉｔｒｏのＧＳＩＳ応答を呈する。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞は内因性β細胞のＧＳＩＳ応答に類似したｉｎ ｖｉｖｏのＧＳＩＳ応答を呈する。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞は内因性β細胞のＧＳＩＳ応答に類似したｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方のＧＳＩＳ応答を呈する。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞のＧＳＩＳ応答は、ＳＣ－β細胞を宿主（例えば、ヒトまたは動物）に移植してから２週間以内に観察することができる。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞のＧＳＩＳ応答は、ＳＣ－β細胞を宿主（例えば、ヒトまたは動物）に移植してから３週間以内に観察することができる。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞のＧＳＩＳ応答は、ＳＣ－β細胞を宿主（例えば、ヒトまたは動物）に移植してから４週間以内に観察することができる。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞のＧＳＩＳ応答は、ＳＣ－β細胞の宿主（例えば、ヒトまたは動物）に移植してから１～３カ月以内に観察することができる。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞はインスリンを分泌顆粒にパッケージする。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞は、カプセル化された結晶性のインスリン顆粒を示す。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞は１を超える刺激インデックスを呈する。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞は１．１を超える刺激インデックスを呈する。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞は、２を超える刺激指数を示す。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞は、サイトカインに応答してサイトカイン誘導性アポトーシスを示す。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞からのインスリン分泌は、公知の抗糖尿病薬（例えば、分泌促進薬）に応答して増強される。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞はモノホルモナルである。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞は他のホルモン、例えばグルカゴン、ソマトスタチン、または膵ポリペプチドを異常に共発現しない。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞は低い複製速度を呈する。一部の実施形態では、ＳＣ－β細胞はグルコースに応答して細胞内Ｃａ２＋を増加させる。一部の実施形態では、細胞の刺激指数は、低グルコース濃度（例えば、２．５ｍＭ）と比較した高グルコース濃度（例えば、１５ｍＭ）に応答して分泌されるインスリンの比率によって特徴付けられる。

【0035】

用語「幹細胞由来α細胞」、「ＳＣ－α細胞」、「機能的α細胞」、「機能性膵α細胞」、「成熟ＳＣ－α細胞」、およびそれらの文法的等価物は、膵α細胞を示す少なくとも１つのマーカー（例えば、グルカゴン、ＩＳＬ１を発現するがＮＫＸ６．１は発現しない）を提示し、グルカゴンを発現し、機能性グルカゴンを分泌する細胞（例えば、非天然の膵α細胞）を意味することができる。一部の実施形態では、「ＳＣ－α細胞」はソマトスタチンを発現しない。一部の実施形態では、「ＳＣ－α細胞」は、インスリンを発現しない。一部の実施形態では、本明細書で用いる用語「ＳＣ－α細胞」および「非天然α細胞」は、相互交換可能である。一部の実施形態では、「ＳＣ－α細胞」は、成熟膵細胞を含む。

【0036】

用語「幹細胞由来δ細胞」、「ＳＣ－δ細胞」、「機能性δ細胞」、「機能性膵δ細胞」、「成熟ＳＣ－δ細胞」、およびそれらの文法的等価物は、膵δ細胞を示す少なくとも１つのマーカー（例えば、ソマトスタチン）を提示し、発現し、ソマトスタチンを分泌する細胞（例えば、非天然の膵δ細胞）を意味し得る。一部の実施形態では、「ＳＣ－δ細胞」は、グルカゴンを発現しない。一部の実施形態では、「ＳＣ－δ細胞」は、インスリンを発現しない。一部の実施形態では、本明細書で用いる用語「ＳＣ－δ細胞」および「非天然δ細胞」は、相互交換可能である。一部の実施形態では、「ＳＣ－δ細胞」は、成熟膵細胞を含む。

【0037】

用語「幹細胞由来腸クロム親和性（ＥＣ）細胞」、「ＳＣ－ＥＣ細胞」、およびそれらの文法的等価物は、膵ＥＣ細胞を示す少なくとも１つのマーカー（例えば、ＶＭＡＴ１（小胞モノアミントランスポーター１）、ＮＫＸ６．１を発現するがＩＳＬ１を発現しない）を示す細胞（例えば、非天然膵ＥＣ細胞）を指すことができる。一部の実施形態では、本明細書で用いる用語「ＳＣ－ＥＣ細胞」および「非天然ＥＣ細胞」は、相互交換可能である。

【0038】

ＳＣ－β細胞と同様に、ＳＣ－α、ＳＣ－δ細胞、およびＳＣ－ＥＣ細胞は幹細胞から（例えば、直接）誘導される必要はなく、これは、開示の方法が、出発点としてＳＣ－β細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ分化の間に産生された他の前駆細胞からＳＣ－α細胞を誘導することができるためであることが理解されるべきである（例えば、本発明は、このように限定されることを意図しないため、胚幹細胞、人工多能性幹細胞、前駆細胞、部分的に再プログラミングされた体細胞（例えば、人工多能性幹細胞とそれが誘導された体細胞との間の中間状態に部分的に再プログラミングされた体細胞）、万能性細胞、全能性細胞、前述の任意の細胞の分化転換したバージョンなどを使用することができる）。

【0039】

本明細書で用いる場合、用語「インスリン生成細胞」およびその文法的等価物は、膵前駆細胞またはその前駆体から分化し、インスリンを分泌する細胞を意味する。インスリン生成細胞は、その用語が本明細書に記載されているように、膵β細胞、ならびに構造的または誘導的な様式でインスリンを合成（例えばインスリン遺伝子を転写し、プロインスリンｍＲＮＡを翻訳し、およびプロインスリンｍＲＮＡを修飾してインスリンタンパク質に）し、発現（例えばインスリン遺伝子が運搬する表現型の形質を実現）し、または分泌（インスリンを細胞外スペースに放出）する膵β様細胞（例えばインスリン陽性内分泌細胞）を含み得る。例えばインスリン陽性内分泌細胞またはその前駆体を本開示の方法に従ってＳＣ－β細胞に分化することによって生成されたインスリン生成細胞の集団は、膵β細胞またはβ様細胞、例えば内因性β細胞の少なくとも１つもしくは少なくとも２つの特徴を有し、内因性成熟β細胞に類似したグルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）応答を呈する細胞であってよい。例えば本明細書に開示した方法によって生成されたインスリン生成細胞の集団は成熟した膵β細胞またはＳＣ－β細胞を含んでよく、非インスリン生成細胞（例えばインスリンを生成せずまたは分泌しないこと以外は細胞様表現型を有する細胞）を含んでもよい。

【0040】

用語「インスリン陽性β様細胞」、「インスリン陽性の内分泌細胞」、およびそれらの文法的等価物は、膵β細胞を示す少なくとも１つのマーカーを呈し、インスリンも発現するが、内因性β細胞に特徴的なグルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）応答を欠く細胞（例えば膵内分泌細胞）を意味し得る。「インスリン陽性の内分泌細胞」の例示的なマーカーとしては、それだけに限らないが、ＮＫＸ６．１（ＮＫ６ホメオボックス１）、ＩＳＬ１（Ｉｓｌｅｔ１）、およびインスリンが挙げられる。

【0041】

用語「β細胞マーカー」は、限定なく、膵β細胞中に発現しまたは存在するタンパク質、ペプチド、核酸、タンパク質および核酸の多型、スプライス変異体、タンパク質または核酸の断片、要素、およびその他の分析物質を意味する。例示的なβ細胞マーカーには、それだけに限らないが、膵および十二指腸のホメオボックス１（ＰＤＸ１）ポリペプチド、インスリン、ｃ－ペプチド、アミリン、Ｅ－カドヘリン、Ｈｎｆ３β、ＰＣＩ／３、Ｂ２、Ｎｋｘ２．２、ＧＬＵＴ２、ＰＣ２、ＺｎＴ－８、ＩＳＬ１、Ｐａｘ６、Ｐａｘ４、ＮｅｕｒｏＤ、１ Ｉｎｆ１ｂ、Ｈｎｆ－６、Ｈｎｆ－３ベータ、ＶＭＡＴ２、ＮＫＸ６．１、およびＭａｆＡ、ならびにZhangら、Diabetes. 50(10):2231-6 (2001)によって記載されたものが含まれる。一部の実施形態では、β細胞マーカーは核β－細胞マーカーである。一部の実施形態では、β細胞マーカーはＰＤＸ１またはＰＨ３である。

【0042】

用語「膵内分泌マーカー」は、限定なく、膵内分泌細胞中に発現しまたは存在するタンパク質、ペプチド、核酸、タンパク質および核酸の多型、スプライス変異体、タンパク質または核酸の断片、要素、およびその他の分析物質を意味し得る。例示的な膵内分泌細胞マーカーには、それだけに限らないが、Ｎｇｎ－３、ＮｅｕｒｏＤ、およびＩｓｌｅｔ－１が含まれる。

【0043】

用語「膵前駆細胞」、「膵内分泌前駆細胞」、「膵前駆体」、「膵内分泌前駆体」、およびそれらの文法的等価物は本明細書で相互交換可能に用いられ、膵内分泌細胞、膵外分泌細胞、または膵導管細胞を形成することができる膵ホルモン発現細胞になることができる幹細胞を意味し得る。これらの細胞は少なくとも１つの型の膵細胞、例えばインスリンを生成するβ細胞、グルカゴンを生成するα細胞、ソマトスタチンを生成するδ細胞（またはＤ細胞）、および／または膵ポリペプチドを生成するＦ細胞に向けた分化に関与している。そのような細胞は以下のマーカー、ＮＧＮ３、ＮＫＸ２．２、ＮｅｕｒｏＤ、ＩＳＬ－１、Ｐａｘ４、Ｐａｘ６、またはＡＲＸのうち少なくとも１つを発現することができる。

【0044】

本明細書で用いる用語「ＰＤＸ１陽性膵前駆細胞」は、膵β細胞等のＳＣ－β細胞に分化する能力を有する膵内胚葉（ＰＥ）細胞である細胞を意味し得る。ＰＤＸ１陽性膵前駆細胞はマーカーＰＤＸ１を発現する。その他のマーカーには、それだけに限らないが、Ｃｄｃｐ１、またはＰｔｆ１ａ、またはＨＮＦ６もしくはＮＲｘ２．２が含まれる。ＰＤＸ１の発現は、抗ＰＤＸ１抗体を用いる免疫化学または定量的ＲＴ－ＰＣＲ等の当業者には公知の任意の方法によって評価することができる。一部の例では、ＰＤＸ１陽性の膵前駆細胞はＮＫＸ６．１の発現を欠く。一部の例では、ＰＤＸ１陽性膵前駆細胞は、それがＮＫＸ６．１の発現を欠くので、ＰＤＸ１陽性、ＮＫＸ６．１陰性の膵前駆細胞と称することもできる。一部の例では、ＰＤＸ１陽性膵前駆細胞は「膵前腸内胚葉細胞」と名付けることもできる。

【0045】

用語「ＰＤＸ１陽性、ＮＫＸ６．１陽性の膵前駆細胞」および「ＮＫＸ６．１陽性の膵前駆体」は、本明細書において相互交換可能に使用され、膵β細胞などのインスリン生成細胞に分化する能力を有する膵内胚葉（ＰＥ）細胞である細胞を指すことができる。ＰＤＸ１陽性、ＮＫＸ６－１陽性の膵前駆細胞はマーカーＰＤＸ１およびＮＫＸ６－１を発現する。他のマーカーとしては、限定されないが、Ｃｄｃｐ１、Ｐｔｆ１ａ、ＨＮＦ６またはＮＲｘ２．２が含まれ得る。ＮＫＸ６－１の発現は、抗ＮＫＸ６－１抗体を用いる免疫化学または定量的ＲＴ－ＰＣＲ等の当業者には公知の任意の方法によって評価することができる。本明細書で用いる場合、用語「ＮＫＸ６．１」および「ＮＫＸ６－１」は等価で相互交換可能である。一部の例では、ＰＤＸ１陽性、ＮＫＸ６－１陽性の膵前駆細胞は「膵前腸前駆体細胞」と名付けることもできる。

【0046】

用語「ＮｅｕｒｏＤ」および「ＮｅｕｒｏＤ１」は相互交換可能に用いられ、膵内分泌前駆細胞において発現するタンパク質およびそれをコードする遺伝子を特定する。
用語「分化した細胞」またはその文法的等価物は、本明細書において定義されるように、本来の形では多能性でないあらゆる初代細胞を意味する。別の言い方では、用語「分化した細胞」は、細胞分化プロセスにおいて特殊性の低い細胞型（例えば人工多能性幹細胞等の幹細胞）の細胞から誘導された特殊性の高い細胞型の細胞を意味し得る。理論に限定されることは望まないが、正常な個体発生の過程における多能性幹細胞は、最初に膵細胞およびその他の内胚葉細胞型を形成することができる内胚葉細胞に分化することができる。内胚葉細胞がさらに分化すると膵臓経路に至り、そこでは細胞の約９８％が外分泌細胞、管状細胞、またはマトリックス細胞となり、約２％が内分泌細胞となる。早期の内分泌細胞は膵島前駆細胞であり、次いでこれがさらに、インスリン、グルカゴン、ソマトスタチン、または膵ポリペプチドを分泌するインスリン生成細胞（例えば機能性内分泌細胞）に分化することができる。内胚葉細胞は内胚葉起源の他の細胞、例えば肺、肝臓、腸、胸腺等に分化することもできる。

【0047】

本明細書で用いる場合、用語「体細胞」は、生殖系列細胞とは反対に、生命体を形成する任意の細胞を意味し得る。哺乳動物では、生殖系列細胞（「配偶子」としても公知である）は、受精の間に融合して接合子と呼ばれる細胞を生成する精子および卵子であり、接合子から哺乳動物の胚の全体が発生する。体細胞がそれから作られる細胞である精子および卵子（生殖母細胞）および未分化幹細胞は別として、哺乳動物の体内の全ての他の細胞型は体細胞である。内部器官、皮膚、骨、血液、および結合組織は全て体細胞から作られている。一部の実施形態では、体細胞は「非胚性体細胞」であり、これは胚に存在せずまたは胚から得られず、そのような細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ増殖に起因しない体細胞を意味する。一部の実施形態では、体細胞は「成体体細胞」であり、これは胚または胎児以外の生命体に存在しもしくはこれから得られ、またはそのような細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ増殖に起因する細胞を意味する。他に指示しなければ、少なくとも１つのインスリン陽性内分泌細胞またはその前駆体をインスリン産生グルコース応答性細胞に変換するための方法は、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏのいずれか、またはｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏの両方で実施することができる（ｉｎ ｖｉｖｏは、少なくとも１つのインスリン陽性内分泌細胞またはその前駆体が対象内に存在する場合に実施され、ｉｎ ｖｉｔｒｏは、培地中に維持された単離された少なくとも１つのインスリン陽性内分泌細胞またはその前駆体を用いて実施される）。

【0048】

本明細書で用いる場合、用語「成体細胞」は胚発生の後で体内の至るところに見出される細胞を意味し得る。
本明細書で用いる場合、用語「内胚葉細胞」は極めて早期の胚の中の３つの一次胚細胞層のうちの１つからのものである細胞を意味し得る（他の２つの胚細胞層は中胚葉および外胚葉である）。内胚葉は３つの層のうち最も内側にある。内胚葉細胞が分化して、最初に胎児の腸が生じ、次に呼吸器および消化管（腸など）、肝臓および膵臓の内層を生じる。

【0049】

本明細書で用いる用語「内胚葉起源の細胞」は、内胚葉細胞から発生しまたは分化した任意の細胞を意味し得る。例えば、内胚葉起源の細胞には肝臓、肺、膵、胸腺、腸、胃、および甲状腺の細胞が含まれる。理論に縛られることを望まないが、肝臓と膵臓の前駆細胞（膵前駆細胞と称することもできる）は、胚前腸の内胚葉細胞から発生する。これらが特定されてからすぐに、肝臓および膵の前駆細胞は全く異なった細胞機能および再生能力を急速に獲得する。これらの変化は、脊椎動物の間で高度に保存された誘起シグナルおよび遺伝子制御因子によって引き起こされる。臓器の発生および再生に対する興味は、肝不全およびＩ型糖尿病の治療処置における肝細胞および膵β細胞への強いニーズによって加速されてきた。多様なモデルの生命体およびヒトにおける研究によって、肝細胞および膵細胞の分化を引き起こし、多様な幹細胞および前駆細胞の型からの肝細胞およびβ細胞の分化をどのように促進するかについての指針を提供する進化的に保存された誘起シグナルおよび転写因子のネットワークが明らかになってきた。

【0050】

本明細書で用いる用語「胚体内胚葉」は、内胚葉細胞から分化し、ＳＣ－β細胞（例えば膵β細胞）に分化することができる細胞を意味し得る。胚体内胚葉細胞はマーカーＳｏｘ１７を発現する。胚体内胚葉細胞に特徴的なその他のマーカーには、それだけに限らないが、ＭＩＸＬ２、ＧＡＴＡ４、ＨＮＦ３Ｂ、ＧＳＣ、ＦＧＦ１７、ＶＷＦ、ＣＡＬＣＲ、ＦＯＸＱ１、ＣＸＣＲ４、Ｃｅｒｂｅｒｕｓ、ＯＴＸ２、グーセコイド、Ｃ－Ｋｉｔ、ＣＤ９９、ＣＭＫＯＲ１、およびＣＲＩＰ１が含まれ得る。特に、本明細書の胚体内胚葉細胞はＳｏｘ１７ならびに一部の実施形態ではＳｏｘ１７およびＨＮＦ３Ｂを発現し、顕著なレベルのＧＡＴＡ４、ＳＰＡＲＣ、ＡＰＦ、またはＤＡＢは発現しない。胚体内胚葉細胞はマーカーＰＤＸ１については陽性ではない（例えばそれらはＰＤＸ１陰性である）。胚体内胚葉細胞は肝臓、肺、膵、胸腺、腸、胃、および甲状腺の細胞を含む細胞に分化する能力を有している。Ｓｏｘ１７およびその他の胚体内胚葉のマーカーの発現は、例えば抗Ｓｏｘ１７抗体を用いる免疫化学または定量的ＲＴ－ＰＣＲ等の当業者には公知の任意の方法によって評価することができる。

【0051】

用語「膵内胚葉」は、膵β細胞を含む多重の膵臓系統に分化することができるが、非膵臓系統に分化する能力をもはや有しない内胚葉起源の細胞を意味し得る。
用語「膵島細胞」は、異なるタイプの膵内分泌細胞（β細胞、α細胞、δ細胞、ε細胞）およびエンテロクロマフィン（ＥＣ）細胞を含む細胞集団を意味し、例えば、参照により本明細書に組み込まれるXavierら、(J Clin Med. 2018 Mar; 7(3): 54)に記載される。

【0052】

本明細書で使用される用語「原腸管細胞」、または「腸管細胞」とは、内胚葉細胞から分化し、ＳＣ－β細胞（例えば、膵β細胞）に分化することができる細胞を指すことができる。原腸管細胞は以下のマーカー、ＨＮＰ１－β、ＨＮＦ３－β、またはＨＮＦ４－αのうち少なくとも１つを発現する。一部の例では、原腸管細胞は、ＦＯＸＡ２陽性およびＳＯＸ２陽性であり、すなわち、ＦＯＸＡ２（ＨＮＦ３－βとしても公知である）とＳＯＸ２の両方を発現する。一部の例では、原腸管細胞は、ＦＯＸＡ２陽性およびＰＤＸ１陰性であり、すなわち、ＦＯＸＡ２を発現するがＰＤＸ１は発現しない。原腸管細胞は肺、肝臓、膵、胃、および腸の細胞を含む細胞に分化する能力を有している。ＨＮＦ１－βおよびその他の原腸管のマーカーの発現は、例えば抗ＨＮＦ１－β抗体を用いる免疫化学等の当業者には公知の任意の方法によって評価することができる。

【0053】

本明細書で用いる用語「幹細胞」は、増殖することができ、次に分化したまたは分化可能な娘細胞を生じさせることができる多数の母細胞を産生する能力を有するより多くの前駆細胞を生じる未分化の細胞を指し得る。娘細胞それ自体は、増殖し、続いて１つまたは複数の成熟細胞型に分化する子孫を生成するように誘導される一方、親の発生可能性を有する１つまたは複数の細胞を保持することができる。用語「幹細胞」は、特定の状況下でより特殊化されまたは分化した表現型に分化する能力または可能性を有し、ある特定の状況下では実質的に分化せずに増殖する能力を保持している前駆細胞のサブセットを意味し得る。一実施形態では、幹細胞という用語は一般に、その子孫（ｄｅｓｃｅｎｄａｎｔｓ）（子孫（ｐｒｏｇｅｎｙ））が、胚性細胞および組織の漸進的多様化で起こるように、分化によって、例えば完全に個別の特徴を獲得することによって、しばしば異なる方向に特殊化する、天然に存在する母細胞を指す。細胞分化は典型的には多くの細胞分裂を通して起こる複雑なプロセスである。分化した細胞は万能性細胞由来であってよく、万能性細胞はそれ自体、万能性細胞由来等である。これらの万能性細胞のそれぞれは幹細胞であると考え得るが、それぞれが生じることができる細胞型の範囲はかなり変動し得る。いくつかの分化した細胞はより大きな発生の可能性を有する細胞を生じる能力をも有する。そのような能力は天然であってもよく、種々の因子を用いる処理によって人工的に誘導してもよい。多くの生物学的な例では、幹細胞は２つ以上の異なった細胞型を有する子孫を生成し得るため、「万能性」でもあるが、これは「幹細胞性」に必要ではない。「自己複製」は幹細胞の定義の他の古典的な部分であり、これは本書で用いるように重要である。理論的には、自己複製は２つの主な機構のいずれかによって起こり得る。幹細胞は非対称的に分裂してもよく、１つの娘は幹細胞状態を保持し、他の娘はいくつかの異なった他の特定の機能および表現型を発現する。あるいは、集団中の幹細胞のいくつかは２つの幹細胞に対称的に分裂することができ、それにより集団中のいくつかの幹細胞は全体として維持される一方、集団中の他の細胞は分化した子孫のみを生じる。形式的には、幹細胞として始まった細胞が分化した表現型に向かって進行するが、後に「逆行」し、幹細胞の表現型を逆発現することも可能であり、これは当技術分野の当業者によって「脱分化」または「再プログラミング」または「逆分化」としばしば称される用語である。本明細書で用いる場合、用語「多能性幹細胞」には、胚幹細胞、人工多能性幹細胞、胎盤幹細胞等が含まれる。

【0054】

本明細書で用いる用語「多能性」は、種々の条件下で２つ以上の分化した細胞型に分化し、好ましくは３つ全ての胚細胞層に特徴的な細胞型に分化する能力を有する細胞を指し得る。多能性細胞は、一次的には例えばヌードマウスの奇形腫形成アッセイを用いて２つ以上の細胞型、好ましくは３つ全ての胚葉層に分化する能力によって特徴付けられる。多能性は胚幹（ＥＳ）細胞マーカーの発現によっても証明されるが、多能性のための好ましい試験は３つの胚葉層のそれぞれの細胞へ分化する能力を実証することである。そのような細胞を単に培養することそれ自体だけでは、これらの細胞が多能性になるわけではないことに留意されたい。再プログラミングされた多能性細胞（例えば本明細書でその用語を定義するようなｉＰＳ細胞）は、一般には培養中に限られた回数の分裂のみの能力を有する初代親細胞と比較して、成長の可能性を失わずに延長された継代の能力を有することも特徴としている。

【0055】

本明細書で用いる場合、用語「ｉＰＳ細胞」および「人工多能性幹細胞」は相互交換可能に用いられ、例えば１つまたは複数の遺伝子の強制的な発現を誘導することによって、非多能性細胞から、典型的には成体体細胞から人工的に誘導された（例えば誘導された、または完全な逆転による）多能性幹細胞を指し得る。

【0056】

用語「表現型」は、実際の遺伝子型に関わらず、環境条件および因子の特定の組のもとに細胞または生命体を定義する１つまたはいくつかの生物的特徴の全てを意味し得る。
用語「患者」、「対象」、および「個体」は、相互交換可能に用いられ、ヒトまたはヒト以外の動物のいずれかを意味し得る。本明細書で相互交換可能に用いられる「非ヒト動物」および「非ヒト哺乳動物」には、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ウシ、ブタ、および非ヒト霊長類等の哺乳動物が含まれる。用語「対象」には、それだけに限らないが哺乳類、爬虫類、両生類、および魚類を含む任意の脊椎動物も包含される。しかし有利には、対象はヒト等の哺乳動物、または例えばイヌ、ネコ、ウマ、その他の家畜、もしくはウシ、ヒツジ、ブタ、その他の生産用哺乳動物等のその他の哺乳動物である。「それを必要とする患者」または「それを必要とする対象」は、本明細書では糖尿病に限らず、例えば疾患または障害を有すると診断されたか、その疑いがある患者を意味する。

【0057】

本明細書で用いる「投与する」は、本明細書に記載される１つまたは複数の組成物を患者または対象に提供することを意味し得る。例として限定せずに、組成物の投与、例えば注射は、静脈内（ｉ．ｖ．）注射、皮下（ｓ．ｃ．）注射、皮内（ｉ．ｄ．）注射、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射、または筋肉内（ｉ．ｍ．）注射によって実施することができる。１つまたは複数のそのような経路を採用することができる。非経口投与は、例えばボーラス注射または時間をかけた段階的潅流によるものでよい。あるいは、または同時に、投与は経口経路によるものでよい。さらに、投与は細胞のボーラスまたはペレットを手術で堆積してもよく、医用デバイスを位置決めしてもよい。一実施形態では、本開示の組成物は、増殖性障害を治療しまたは予防するために有効な量の本明細書に記載した核酸配列または本明細書に記載した少なくとも１つの核酸配列を含むベクターを発現する操作された細胞または宿主細胞を含み得る。薬学的組成物は、１つまたは複数の薬学的にまたは生理学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、本明細書に記載した細胞集団を含んでよい。そのような組成物は、中性緩衝食塩液、リン酸緩衝食塩液等の緩衝液、グルコース、マンノース、スクロース、もしくはデキストラン、マンニトール等の炭水化物、タンパク質、ポリペプチド、またはグリシン等のアミノ酸、酸化防止剤、ＥＤＴＡもしくはグルタチオン等のキレート化剤、アジュバント（例えば水酸化アルミニウム）、および保存剤を含んでもよい。

【0058】

全体に開示したいくつかの数値は、例えば「Ｘは少なくともまたは少なくとも約１００、または２００［または任意の数］である」と称される。この数値にはその数それ自体および以下
ｉ）Ｘは少なくとも１００である、
ｉｉ）Ｘは少なくとも２００である、
ｉｉｉ）Ｘは少なくとも約１００である、および
ｉｖ）Ｘは少なくとも約２００である
の全てが含まれる。

【0059】

全体に開示した数値によって、これら全ての異なった組合せが意図されている。他にその反対が具体的に指示されなければ、それが治療薬の投与についてであっても、日、月、年、重量、用量、その他についてであっても、開示した全ての数値はこのように解釈すべきである。

【0060】

全体に開示した範囲は、例えば「Ｘは１～２日目もしくは約１～２日目に、または２～３日目もしくは約２～３日目に［または任意の数値範囲に］投与される」と称されることがある。この範囲にはその数それ自体（例えば範囲の終点）および以下
ｉ）Ｘは１日目と２日目の間に投与される、
ｉｉ）Ｘは２日目と３日目の間に投与される、
ｉｉｉ）Ｘは約１日目と２日目の間に投与される、
ｉｖ）Ｘは約２日目と３日目の間に投与される、
ｖ）Ｘは１日目と約２日目の間に投与される、
ｖｉ）Ｘは２日目と約３日目の間に投与される、
ｖｉｉ）Ｘは約１日目と約２日目の間に投与される、および
ｖｉｉｉ）Ｘは約２日目と約３日目の間に投与される
の全てが含まれる。

【0061】

全体に開示した範囲によって、これら全ての異なった組合せが意図されている。他にその反対が具体的に指示されなければ、それが治療薬の投与についてであっても、日、月、年、重量、用量、その他についてであっても、開示した全ての範囲はこのように解釈すべきである。

【0062】

本開示は、本明細書に開示されるＤＮＡ配列のいずれかの相補体（例えば、逆相補体）および／またはＲＮＡ等価体を企図する。例えば、本明細書に開示されるＤＮＡ配列のいずれかは、ＲＮＡ等価物を生成するために、配列中の各「Ｔ」を「Ｕ」で置き換えて、代替的に提示され得る。

【0063】

低免疫細胞
本開示は、一部の態様では、低免疫性である細胞を提供する。一部の実施形態では、本開示は、低免疫性である単離された細胞（例えば、体細胞）を提供する。一部の実施形態では、本開示は、低免疫性である細胞（例えば、体細胞）に分化させることができる幹細胞を提供する。このような分化した細胞（例えば、体細胞）は、一部の実施形態では、疾患（例えば、糖尿病またはがん）を処置するために対象に投与するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された細胞、または単離された幹細胞から分化した細胞）は、同じ型の野生型細胞と比較して、対象に投与された場合に免疫原性が低い（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％免疫原性が低い）。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された細胞、または単離された幹細胞から分化した細胞）は、同じ型の野生型細胞と比較して、対象に投与された場合にＣＤ８＋ Ｔ細胞活性化の減少レベル（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％の減少）を示す。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された細胞、または単離された幹細胞から分化した細胞）は、同じ型の野生型細胞と比較して、対象に投与された場合に、ＣＤ８＋ Ｔ細胞媒介性殺傷に対して、増加した耐性（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍またはそれ以上の増加）を示す。

【0064】

一部の実施形態では、本開示の細胞（例えば、単離された細胞、または単離された幹細胞から分化した細胞）は、免疫抑制因子をコードする対立遺伝子の３’－非翻訳領域（３’－ＵＴＲ）における破壊を含む。一部の実施形態では、３’－ＵＴＲにおける破壊は、欠失（例えば、３’－ＵＴＲのフラグメントもしくは３’－ＵＴＲ全体の欠失）、挿入、転座、逆位（例えば、３’－ＵＴＲ全体もしくは３’－ＵＴＲ内の配列の逆位）、または置換（例えば、３’－ＵＴＲ内の１つもしくは複数のヌクレオチドの置換）、またはその組合せを含む。したがって、一部の実施形態では、３’－ＵＴＲの破壊は挿入を含む。一部の実施形態では、３’－ＵＴＲの破壊は挿入を含む。一部の実施形態では、３’－ＵＴＲの破壊は転座を含む。一部の実施形態では、３’－ＵＴＲの破壊は、逆位を含む。一部の実施形態では、３’－ＵＴＲの破壊は置換を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される任意の遺伝子改変は、ホモ接合体改変である。一部の実施形態では、本明細書に記載される遺伝子改変は、ヘテロ接合体改変である。

【0065】

一部の実施形態では、３’－ＵＴＲは、本明細書に開示される３’－ＵＴＲ配列のいずれかと少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列を含む。例えば、一部の実施形態では、３’－ＵＴＲは、配列番号３、７４、または７６～８９のいずれかと少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるヌクレオチド配列を含む。

【0066】

一部の実施形態では、本開示は、免疫抑制因子の３’－ＵＴＲ内の配列が破壊された細胞を企図する。一部の実施形態では、破壊は、免疫抑制因子の３’－ＵＴＲからの１、２、３、４、５、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～５、１～３、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１０～２５、１０～２０、１０～１５、１５～２５、１５～２０、２０～２５、２５～１００、１００～２００、２００～３００、３００～４００、４００～５００、５００～１０００、または１０００～５０００ヌクレオチドの欠失を含む。一部の実施形態では、破壊は、免疫抑制因子の３’－ＵＴＲへの１、２、３、４、５、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～５、１～３、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１０～２５、１０～２０、１０～１５、１５～２５、１５～２０、または２０～２５ヌクレオチドの挿入を含む。一部の実施形態では、破壊は、免疫抑制因子の３’－ＵＴＲにおける１、２、３、４、５、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～５、１～３、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１０～２５、１０～２０、１０～１５、１５～２５、１５～２０、または２０～２５ヌクレオチドの置換を含む。特定の実施形態では、３’－ＵＴＲの破壊は、ｍｉＲＮＡの３’－ＵＴＲへの結合の減少または消失をもたらす。特定の実施形態では、３’－ＵＴＲの破壊は、ｍｉＲＮＡの３’－ＵＴＲへの結合の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％の減少をもたらす。特定の実施形態では、３’－ＵＴＲの破壊は、３’－ＵＴＲが破壊されていない細胞と比較して、免疫抑制因子の発現の少なくとも１０％、３０％、５０％、７５％、１００％、１５０％、２００％、または２５０％の増加をもたらす。一部の実施形態では、破壊された配列は、配列ＡＴＴＴＡ、ＡＴＴＴＴＡ、またはＡＴＴＴＴＴＡを含む。一部の実施形態では、破壊された配列は、免疫抑制因子の３’－ＵＴＲ中の配列ＡＴＴＴＡ、ＡＴＴＴＴＡ、またはＡＴＴＴＴＴＡから１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～５、１～３、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１０～２５、１０～２０、１０～１５、１５～２５、１５～２０、または２０～２５ヌクレオチド以内である。

【0067】

一部の実施形態では、本開示は、細胞内の内因性ＲＮＡ結合タンパク質および／またはマイクロＲＮＡが、免疫抑制遺伝子によってコードされるＲＮＡの３’－ＵＴＲに結合できないか、または結合が著しく減少するように、細胞内の免疫抑制遺伝子の３’－ＵＴＲが破壊された細胞を企図する。一部の実施形態では、ＲＮＡ結合タンパク質および／またはマイクロＲＮＡは、マイクロＲＮＡに対する３’－ＵＴＲの結合部位における１つまたは複数のヌクレオチドが欠失したために、３’－ＵＴＲに結合することができない。一部の実施形態では、ＲＮＡ結合タンパク質および／またはマイクロＲＮＡは、マイクロＲＮＡに対する３’－ＵＴＲの結合部位における１つまたは複数のヌクレオチドが挿入されているため（例えば、数個のヌクレオチドが挿入されている場合、または導入遺伝子全体が免疫抑制遺伝子のマイクロＲＮＡに対する結合部位に挿入されている場合）、３’－ＵＴＲに結合することができない。一部の実施形態では、ＲＮＡ結合タンパク質および／またはマイクロＲＮＡは、マイクロＲＮＡがもはや３’－ＵＴＲに結合することができないように（例えば、相補性／塩基対合を破壊するように）、マイクロＲＮＡに対する３’－ＵＴＲの結合部位における１つまたは複数のヌクレオチドが置換されているため、３’－ＵＴＲに結合することができない。一部の実施形態では、免疫抑制遺伝子はＰＤＬ１であり、マイクロＲＮＡは、ｍｉＲ－３４ａ、ｍｉＲ－１４０、ｍｉＲ－２００ａ、ｍｉＲ－２００ｂ／ｃ、ｍｉＲ－１４２、ｍｉＲ－３４０、ｍｉＲ－３８３、ｍｉＲ－４２４（３２２）、ｍｉＲ－３３８－５ｐ、ｍｉＲ－３２４－５ｐ、ｍｉＲ－１５２、ｍｉＲ－２００ｂ、ｍｉＲ－１３８－５ｐ、ｍｉＲ－１９５、ｍｉＲ－１６、ｍｉＲ－１５、ｍｉＲ－１９３ａ－３ｐ、ｍｉＲ－４９７－５ｐ、ｍｉＲ－３３ａ、ｍｉＲ１７－５ｐ、ｍｉＲ－１５５および／またはｍｉＲ－５１３のいずれか１つまたは複数である。例えば、Ｘｉｅら，２０１７年 ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１６８８２２；Ｚｈａｏら， ２０１６年，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，７（２９）：４５３７０～８４頁；Ｈｅら， ２０１８年 Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ９８：９５～１０１頁；Ｔａｏら， ２０１８年， Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ４８：８０１～８１４頁；Ｋａｏら， ２０１７年， Ｊ． Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， １２（９）：１４２１～１４３３頁；Ａｕｄｒｉｔｏら， ２０１７年， Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ， ８（９）：１５８９４～１５９１１頁；Ｈｏｌｌａら， ２０１６， Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ， ６（２４１９３）；Ｄａｎｂａｒａｎら， ２０２０， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ８４：１０６５９４；Ｇｏｎｇら， ２００９年， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １８２（３）：１３２５～１３３３頁；Ｃｈｅｎら， ２０１４年， Ｎａｔ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ５：５２４１頁；Ｗａｎｇら， ２０１５年， Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ， ２７（３）：４４３～４５２頁；Ｘｕら， ２０１６年、Ｎａｔ． Ｃｏｍｍ．， ７：１１４０６頁、およびＤｏｎｇら、２０１８年， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ３７：５２５７～５２６８頁を参照されたい。一部の実施形態では、免疫抑制遺伝子は、ＨＬＡ－Ｇであり、マイクロＲＮＡは、ｍｉＲ－１３３Ａ、ｍｉＲ－１４８Ａ、ｍｉＲ－１４８Ｂ、ｍｉＲ－１５２、ｍｉＲ－５４８ｑおよび／またはｍｉＲ－６２８－５ｐのいずれか１つまたは複数である。例えば、Ｓｃｈｗｉｃｈら， ２０１９年、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ、９：５４０７頁を参照されたい。一部の実施形態では、本開示は、免疫抑制遺伝子の３’－ＵＴＲに結合してその発現を低下させるマイクロＲＮＡをコードする遺伝子の破壊（例えば、全部または一部の欠失）を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ｍｉＲ－３４ａ、ｍｉＲ－１４０、ｍｉＲ－２００ａ、ｍｉＲ－２００ｂ／ｃ、ｍｉＲ－１４２、ｍｉＲ－３４０、ｍｉＲ－３８３、ｍｉＲ－４２４（３２２）、ｍｉＲ－３３８－５ｐ、ｍｉＲ－３２４－５ｐ、ｍｉＲ－１５２、ｍｉＲ－２００ｂ、ｍｉＲ－１３８－５ｐ、ｍｉＲ－１９５、ｍｉＲ－１６、ｍｉＲ－１５、ｍｉＲ－１９３ａ－３ｐ、ｍｉＲ－４９７－５ｐ、ｍｉＲ－３３ａ、ｍｉＲ１７－５ｐ、ｍｉＲ－１５５、ｍｉＲ－５１３、ｍｉＲ－１３３Ａ、ｍｉＲ－１４８Ａ、ｍｉＲ－１４８Ｂ、ｍｉＲ－１５２、ｍｉＲ－５４８ｑおよび／またはｍｉＲ－６２８－５ｐのいずれかの１つまたは複数をコードする遺伝子の破壊（例えば、欠失）を含む細胞を企図する。

【0068】

一部の実施形態では、免疫抑制因子をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、単離された細胞、幹細胞、および／または単離された幹細胞から分化した細胞における免疫抑制因子の発現の増加（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍またはそれ以上の増加）をもたらす。一部の実施形態では、免疫抑制因子の発現の増加は、インターフェロンガンマなどのサイトカインによって誘導または増加される。一部の実施形態では、免疫抑制因子の発現の増加は、インターフェロンガンマによって誘導または増加される。一部の実施形態では、細胞における免疫抑制因子の挿入された導入遺伝子の構成的発現を有するよりも、本明細書で企図されるようなインターフェロンガンマのようなサイトカインに応答性の免疫抑制因子を有することが有利であり得る。一部の実施形態では、本明細書に開示される細胞のいずれかは、対象への移植時にサイトカイン（例えば、インターフェロンガンマ）に曝露される。特定の実施形態では、本明細書に開示される細胞のいずれかを、対象への移植前にサイトカイン（例えば、インターフェロンガンマ）に曝露することは必要ではない。

【0069】

本明細書で使用する「免疫抑制因子」は、免疫応答を減弱させる遺伝子または分子を指す。一部の実施形態では、免疫抑制因子は、免疫系の適応アームを阻害する。一部の実施形態では、免疫抑制因子は、免疫系の自然アームを阻害する。一部の実施形態では、免疫抑制因子は、発生中の正常な免疫応答を減弱させる。一部の実施形態では、免疫抑制因子は、疾患状態の間の正常な免疫応答を減弱させる。一部の実施形態では、免疫抑制因子は、組織移植または細胞移植中の免疫応答を減弱させるために使用される。本開示に従って使用され得る免疫抑制因子の非限定的な例としては、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＣＤ４７、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＴＬＡ－４、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、Ｃ１阻害剤、ＩＬ－１０、ＩＬ－３５、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｇ、Ｃ１阻害剤、ＩＬ－３５、ＤＵＸ４、ＩＤＯ１、ＩＬ１０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６、ＣＤ５２、Ｈ２－Ｍ３、ＣＤ２００、ＦＡＳＬＧ、ＭＦＧＥ８、および／またはＳＥＲＰＩＮＢ９が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載される低免疫細胞は、１つまたは複数の免疫抑制因子の３’ＵＴＲを破壊することによって産生される。

【0070】

一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）は、プログラム死リガンド１（ＰＤＬ１）をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊を含む。一部の実施形態では、破壊はホモ接合体改変である。一部の実施形態では、破壊はヘテロ接合体改変である。「プログラム死リガンド１（ＰＤＬ１）」は、Ｔ細胞およびＢ細胞などの造血細胞および非造血細胞、ならびに様々な種類の腫瘍細胞によって発現される免疫阻害性受容体リガンドである。ＰＤＬ１タンパク質は、免疫グロブリンＶ様ドメインおよびＣ様ドメインを有するＩ型膜貫通タンパク質である。このリガンドとその受容体との相互作用により、Ｔ細胞の活性化およびサイトカイン産生が阻害される。正常組織への炎症の感染の際、この相互作用は免疫応答のホメオスタシスを維持することで自己免疫を防ぐために重要である。

【0071】

ホモサピエンスＰＤＬ１遺伝子配列の例は、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９１２６（配列番号２８；ＮＣＢＩ受託番号ＮＣ＿０００００９．１２で提供されているホモサピエンス第９染色体配列の５４５０５４２～５４７０５５４位に対応する）で提供されている。さらに、ＰＤＬ１タンパク質の異なるアイソフォームをコードするヒトＰＤＬ１転写物バリアントの例は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＭ＿０１４１４３．４（配列番号１）、ＮＭ＿００１２６７７０６．２（配列番号２）、またはＮＭ＿００１３１４０２９．２（配列番号３）で提供されている。

【0072】

ヒトＰＤＬ１遺伝子 － ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９１２６（配列番号２８）；３’－ＵＴＲ下線（配列番号８７）
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【0073】

ヒトＰＤＬ１転写物バリアント１ － ＮＭ＿０１４１４３．４（配列番号１）；３’－ＵＴＲ下線（配列番号７８）
ＡＧＴＴＣＴＧＣＧＣＡＧＣＴＴＣＣＣＧＡＧＧＣＴＣＣＧＣＡＣＣＡＧＣＣＧＣＧＣＴＴＣＴＧＴＣＣＧＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＡＴＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＴＧＡＧＧＡＴＡＴＴＴＧＣＴＧＴＣＴＴＴＡＴＡＴＴＣＡＴＧＡＣＣＴＡＣＴＧＧＣＡＴＴＴＧＣＴＧＡＡＣＧＣＡＴＴＴＡＣＴＧＴＣＡＣＧＧＴＴＣＣＣＡＡＧＧＡＣＣＴＡＴＡＴＧＴＧＧＴＡＧＡＧＴＡＴＧＧＴＡＧＣＡＡＴＡＴＧＡＣＡＡＴＴＧＡＡＴＧＣＡＡＡＴＴＣＣＣＡＧＴＡＧＡＡＡＡＡＣＡＡＴＴＡＧＡＣＣＴＧＧＣＴＧＣＡＣＴＡＡＴＴＧＴＣＴＡＴＴＧＧＧＡＡＡＴＧＧＡＧＧＡＴＡＡＧＡＡＣＡＴＴＡＴＴＣＡＡＴＴＴＧＴＧＣＡＴＧＧＡＧＡＧＧＡＡＧＡＣＣＴＧＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＡＴＡＧＴＡＧＣＴＡＣＡＧＡＣＡＧＡＧＧＧＣＣＣＧＧＣＴＧＴＴＧＡＡＧＧＡＣＣＡＧＣＴＣＴＣＣＣＴＧＧＧＡＡＡＴＧＣＴＧＣＡＣＴＴＣＡＧＡＴＣＡＣＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＴＴＧＣＡＧＧＡＴＧＣＡＧＧＧＧＴＧＴＡＣＣＧＣＴＧＣＡＴＧＡＴＣＡＧＣＴＡＴＧＧＴＧＧＴＧＣＣＧＡＣＴＡＣＡＡＧＣＧＡＡＴＴＡＣＴＧＴＧＡＡＡＧＴＣＡＡＴＧＣＣＣＣＡＴＡＣＡＡＣＡＡＡＡＴＣＡＡＣＣＡＡＡＧＡＡＴＴＴＴＧＧＴＴＧＴＧＧＡＴＣＣＡＧＴＣＡＣＣＴＣＴＧＡＡＣＡＴＧＡＡＣＴＧＡＣＡＴＧＴＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＧＣＴＡＣＣＣＣＡＡＧＧＣＣＧＡＡＧＴＣＡＴＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＡＧＴＣＣＴＧＡＧＴＧＧＴＡＡＧＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＡＡＧＣＴＴＴＴＣＡＡＴＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡＧＡＡＴＣＡＡＣＡＣＡＡＣＡＡＣＴＡＡＴＧＡＧＡＴＴＴＴＣＴＡＣＴＧＣＡＣＴＴＴＴＡＧＧＡＧＡＴＴＡＧＡＴＣＣＴＧＡＧＧＡＡＡＡＣＣＡＴＡＣＡＧＣＴＧＡＡＴＴＧＧＴＣＡＴＣＣＣＡＧＡＡＣＴＡＣＣＴＣＴＧＧＣＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＡＡＴＧＡＡＡＧＧＡＣＴＣＡＣＴＴＧＧＴＡＡＴＴＣＴＧＧＧＡＧＣＣＡＴＣＴＴＡＴＴＡＴＧＣＣＴＴＧＧＴＧＴＡＧＣＡＣＴＧＡＣＡＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＧＴＴＴＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＡＧＡＡＴＧＡＴＧＧＡＴＧＴＧＡＡＡＡＡＡＴＧＴＧＧＣＡＴＣＣＡＡＧＡＴＡＣＡＡＡＣＴＣＡＡＡＧＡＡＧＣＡＡＡＧＴＧＡＴＡＣＡＣＡＴＴＴＧＧＡＧＧＡＧＡＣＧＴＡＡＴＣＣＡＧＣＡＴＴＧＧＡＡＣＴＴＣＴＧＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＴＴＣＴＣＡＡＣＣＴＧＴＧＧＴＴＴＡＧＧＧＧＴＴＣＡＴＣＧＧＧＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＡＡＴＧＧＧＣＣＣＧＴＧＧＧＡＴＧＣＡＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＧＡＣＴＴＡＡＡＡＧＧＣＣＣＡＡＧＣＡＣＴＧＡＡＡＡＴＧＧＡＡＣＣＴＧＧＣＧＡＡＡＧＣＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＡＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＴＧＧＡＧＴＣＡＡＡＣＡＧＧＧＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＡＧＡＣＣＴＴＧＡＴＡＣＴＴＴＣＡＡＡＴＧＣＣＴＧＡＧＧＧＧＣＴＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＴＧＴＧＡＣＡＧＧＧＡＧＡＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＣＴＧＡＡＣＡＡＧＧＡＧＣＣＴＣＣＡＡＧＣＡＡＡＴＣＡＴＣＣＡＴＴＧＣＴＣＡＴＣＣＴＡＧＧＡＡＧＡＣＧＧＧＴＴＧＡＧＡＡＴＣＣＣＴＡＡＴＴＴＧＡＧＧＧＴＣＡＧＴＴＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＴＧＣＣＣＴＴＴＧＣＣＴＣＣＡＣＴＣＡＡＴＧＣＣＴＣＡＡＴＴＴＧＴＴＴＴＣＴＧＣＡＴＧＡＣＴＧＡＧＡＧＴＣＴＣＡＧＴＧＴＴＧＧＡＡＣＧＧＧＡＣＡＧＴＡＴＴＴＡＴＧＴＡＴＧＡＧＴＴＴＴＴＣＣＴＡＴＴＴＡＴＴＴＴＧＡＧＴＣＴＧＴＧＡＧＧＴＣＴＴＣＴＴＧＴＣＡＴＧＴＧＡＧＴＧＴＧＧＴＴＧＴＧＡＡＴＧＡＴＴＴＣＴＴＴＴＧＡＡＧＡＴＡＴＡＴＴＧＴＡＧＴＡＧＡＴＧＴＴＡＣＡＡＴＴＴＴＧＴＣＧＣＣＡＡＡＣＴＡＡＡＣＴＴＧＣＴＧＣＴＴＡＡＴＧＡＴＴＴＧＣＴＣＡＣＡＴＣＴＡＧＴＡＡＡＡＣＡＴＧＧＡＧＴＡＴＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＣＴＴＧＧＴＣＴＣＣＴＣＴＡＴＡＡＣＴＡＣＡＡＧＴＡＴＡＣＡＴＴＧＧＡＡＧＣＡＴＡＡＡＧＡＴＣＡＡＡＣＣＧＴＴＧＧＴＴＧＣＡＴＡＧＧＡＴＧＴＣＡＣＣＴＴＴＡＴＴＴＡＡＣＣＣＡＴＴＡＡＴＡＣＴＣＴＧＧＴＴＧＡＣＣＴＡＡＴＣＴＴＡＴＴＣＴＣＡＧＡＣＣＴＣＡＡＧＴＧＴＣＴＧＴＧＣＡＧＴＡＴＣＴＧＴＴＣＣＡＴＴＴＡＡＡＴＡＴＣＡＧＣＴＴＴＡＣＡＡＴＴＡＴＧＴＧＧＴＡＧＣＣＴＡＣＡＣＡＣＡＴＡＡＴＣＴＣＡＴＴＴＣＡＴＣＧＣＴＧＴＡＡＣＣＡＣＣＣＴＧＴＴＧＴＧＡＴＡＡＣＣＡＣＴＡＴＴＡＴＴＴＴＡＣＣＣＡＴＣＧＴＡＣＡＧＣＴＧＡＧＧＡＡＧＣＡＡＡＣＡＧＡＴＴＡＡＧＴＡＡＣＴＴＧＣＣＣＡＡＡＣＣＡＧＴＡＡＡＴＡＧＣＡＧＡＣＣＴＣＡＧＡＣＴＧＣＣＡＣＣＣＡＣＴＧＴＣＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＡＣＡＡＴＴＴＡＣＡＧＣＴＡＴＡＴＴＴＴＡＣＴＴＴＡＡＧＣＡＡＴＴＣＴＴＴＴＡＴＴＣＡＡＡＡＡＣＣＡＴＴＴＡＴＴＡＡＧＴＧＣＣＣＴＴＧＣＡＡＴＡＴＣＡＡＴＣＧＣＴＧＴＧＣＣＡＧＧＣＡＴＴＧＡＡＴＣＴＡＣＡＧＡＴＧＴＧＡＧＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＴＡＣＣＴＧＴＣＣＴＣＡＡＧＧＡＧＣＴＣＡＴＡＧＴＡＴＡＡＴＧＡＧＧＡＧＡＴＴＡＡＣＡＡＧＡＡＡＡＴＧＴＡＴＴＡＴＴＡＣＡＡＴＴＴＡＧＴＣＣＡＧＴＧＴＣＡＴＡＧＣＡＴＡＡＧＧＡＴＧＡＴＧＣＧＡＧＧＧＧＡＡＡＡＣＣＣＧＡＧＣＡＧＴＧＴＴＧＣＣＡＡＧＡＧＧＡＧＧＡＡＡＴＡＧＧＣＣＡＡＴＧＴＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＧＧＴＴＧＧＡＴＡＴＡＣＴＴＡＡＡＣＡＴＣＴＴＡＡＴＡＡＴＣＡＧＡＧＴＡＡＴＴＴＴＣＡＴＴＴＡＣＡＡＡＧＡＧＡＧＧＴＣＧＧＴＡＣＴＴＡＡＡＡＴＡＡＣＣＣＴＧＡＡＡＡＡＴＡＡＣＡＣＴＧＧＡＡＴＴＣＣＴＴＴＴＣＴＡＧＣＡＴＴＡＴＡＴＴＴＡＴＴＣＣＴＧＡＴＴＴＧＣＣＴＴＴＧＣＣＡＴＡＴＡＡＴＣＴＡＡＴＧＣＴＴＧＴＴＴＡＴＡＴＡＧＴＧＴＣＴＧＧＴＡＴＴＧＴＴＴＡＡＣＡＧＴＴＣＴＧＴＣＴＴＴＴＣＴＡＴＴＴＡＡＡＴＧＣＣＡＣＴＡＡＡＴＴＴＴＡＡＡＴＴＣＡＴＡＣＣＴＴＴＣＣＡＴＧＡＴＴＣＡＡＡＡＴＴＣＡＡＡＡＧＡＴＣＣＣＡＴＧＧＧＡＧＡＴＧＧＴＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＣＡＣＴＴＣＡＴＣＣＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＡＡＧＴＴＴＣＣＴＴＴＣＣＡＧＡＡＧＣＡＡＣＴＧＣＴＡＣＴＧＣＣＴＴＴＣＡＴＴＣＡＴＡＴＧＴＴＣＴＴＣＴＡＡＡＧＡＴＡＧＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＡＡＡＴＧＴＡＴＧＴＴＡＡＡＡＧＣＡＣＧＴＡＴＴＴＴＴＡＡＡＡＴＴＴＴＴＴＴＣＣＴＡＡＡＴＡＧＴＡＡＣＡＣＡＴＴＧＴＡＴＧＴＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＣＴＴＴＧＣＴＡＴＴＴＴＴＡＴＴＴＡＴＴＴＴＡＧＴＧＴＴＴＣＴＴＡＴＡＴＡＧＣＡＧＡＴＧＧＡＡＴＧＡＡＴＴＴＧＡＡＧＴＴＣＣＣＡＧＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＣＣＡＴＧＣＣＴＴＣＴＴＴＧＴＴＴＣＴＡＡＧＴＴＡＴＣＴＴＴＣＣＣＡＴＡＧＣＴＴＴＴＣＡＴＴＡＴＣＴＴＴＣＡＴＡＴＧＡＴＣＣＡＧＴＡＴＡＴＧＴＴＡＡＡＴＡＴＧＴＣＣＴＡＣＡＴＡＴＡＣＡＴＴＴＡＧＡＣＡＡＣＣＡＣＣＡＴＴＴＧＴＴＡＡＧＴＡＴＴＴＧＣＴＣＴＡＧＧＡＣＡＧＡＧＴＴＴＧＧＡＴＴＴＧＴＴＴＡＴＧＴＴＴＧＣＴＣＡＡＡＡＧＧＡＧＡＣＣＣＡＴＧＧＧＣＴＣＴＣＣＡＧＧＧＴＧＣＡＣＴＧＡＧＴＣＡＡＴＣＴＡＧＴＣＣＴＡＡＡＡＡＧＣＡＡＴＣＴＴＡＴＴＡＴＴＡＡＣＴＣＴＧＴＡＴＧＡＣＡＧＡＡＴＣＡＴＧＴＣＴＧＧＡＡＣＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＴＧＣＴＴＴＣＴＧＴＣＡＡＧＴＡＴＡＡＡＣＴＴＣＡＣＴＴＴＧＡＴＧＣＴＧＴＡＣＴＴＧＣＡＡＡＡＴＣＡＣＡＴＴＴＴＣＴＴＴＣＴＧＧＡＡＡＴＴＣＣＧＧＣＡＧＴＧＴＡＣＣＴＴＧＡＣＴＧＣＴＡＧＣＴＡＣＣＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＡＡＡＧＣＣＴＣＡＴＴＣＧＴＴＧＴＧＣＴＴＧＡＡＣＣＣＴＴＧＡＡＴＧＣＣＡＣＣＡＧＣＴＧＴＣＡＴＣＡＣＴＡＣＡＣＡＧＣＣＣＴＣＣＴＡＡＧＡＧＧＣＴＴＣＣＴＧＧＡＧＧＴＴＴＣＧＡＧＡＴＴＣＡＧＡＴＧＣＣＣＴＧＧＧＡＧＡＴＣＣＣＡＧＡＧＴＴＴＣＣＴＴＴＣＣＣＴＣＴＴＧＧＣＣＡＴＡＴＴＣＴＧＧＴＧＴＣＡＡＴＧＡＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＣＴＴＧＧＣＴＴＴＧＣＣＡＣＡＴＧＴＣＡＡＧＧＣＴＧＡＡＧＡＡＡＣＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＧＡＧＣＴＣＣＴＴＧＴＧＴＴＡＴＣＴＧＴＴＴＧＴＡＣＡＴＧＴＧＣＡＴＴＴＧＴＡＣＡＧＴＡＡＴＴＧＧＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＴＴＣＴＴＴＧＴＧＴＧＡＡＴＴＡＣＡＧＧＣＡＡＧＡＡＴＴＧＴＧＧＣＴＧＡＧＣＡＡＧＧＣＡＣＡＴＡＧＴＣＴＡＣＴＣＡＧＴＣＴＡＴＴＣＣＴＡＡＧＴＣＣＴＡＡＣＴＣＣＴＣＣＴＴＧＴＧＧＴＧＴＴＧＧＡＴＴＴＧＴＡＡＧＧＣＡＣＴＴＴＡＴＣＣＣＴＴＴＴＧＴＣＴＣＡＴＧＴＴＴＣＡＴＣＧＴＡＡＡＴＧＧＣＡＴＡＧＧＣＡＧＡＧＡＴＧＡＴＡＣＣＴＡＡＴＴＣＴＧＣＡＴＴＴＧＡＴＴＧＴＣＡＣＴＴＴＴＴＧＴＡＣＣＴＧＣＡＴＴＡＡＴＴＴＡＡＴＡＡＡＡＴＡＴＴＣＴＴＡＴＴＴＡＴＴＴＴＧＴＴＡＣＴＴＧＧＴＡＣＡＣＣＡＧＣＡＴＧＴＣＣＡＴＴＴＴＣＴＴＧＴＴＴＡＴＴＴＴＧＴＧＴＴＴＡＡＴＡＡＡＡＴＧＴＴＣＡＧＴＴＴＡＡＣＡＴＣＣＣＡ。

【0074】

ヒトＰＤＬ１転写物バリアント２ － ＮＭ＿００１２６７７０６．２（配列番号２）；３’－ＵＴＲ下線（配列番号７９）
ＡＧＴＴＣＴＧＣＧＣＡＧＣＴＴＣＣＣＧＡＧＧＣＴＣＣＧＣＡＣＣＡＧＣＣＧＣＧＣＴＴＣＴＧＴＣＣＧＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＡＴＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＴＧＡＧＧＡＴＡＴＴＴＧＣＴＧＴＣＴＴＴＡＴＡＴＴＣＡＴＧＡＣＣＴＡＣＴＧＧＣＡＴＴＴＧＣＴＧＡＡＣＧＣＣＣＣＡＴＡＣＡＡＣＡＡＡＡＴＣＡＡＣＣＡＡＡＧＡＡＴＴＴＴＧＧＴＴＧＴＧＧＡＴＣＣＡＧＴＣＡＣＣＴＣＴＧＡＡＣＡＴＧＡＡＣＴＧＡＣＡＴＧＴＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＧＣＴＡＣＣＣＣＡＡＧＧＣＣＧＡＡＧＴＣＡＴＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＡＧＴＣＣＴＧＡＧＴＧＧＴＡＡＧＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＡＡＧＣＴＴＴＴＣＡＡＴＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡＧＡＡＴＣＡＡＣＡＣＡＡＣＡＡＣＴＡＡＴＧＡＧＡＴＴＴＴＣＴＡＣＴＧＣＡＣＴＴＴＴＡＧＧＡＧＡＴＴＡＧＡＴＣＣＴＧＡＧＧＡＡＡＡＣＣＡＴＡＣＡＧＣＴＧＡＡＴＴＧＧＴＣＡＴＣＣＣＡＧＡＡＣＴＡＣＣＴＣＴＧＧＣＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＡＡＴＧＡＡＡＧＧＡＣＴＣＡＣＴＴＧＧＴＡＡＴＴＣＴＧＧＧＡＧＣＣＡＴＣＴＴＡＴＴＡＴＧＣＣＴＴＧＧＴＧＴＡＧＣＡＣＴＧＡＣＡＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＧＴＴＴＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＡＧＡＡＴＧＡＴＧＧＡＴＧＴＧＡＡＡＡＡＡＴＧＴＧＧＣＡＴＣＣＡＡＧＡＴＡＣＡＡＡＣＴＣＡＡＡＧＡＡＧＣＡＡＡＧＴＧＡＴＡＣＡＣＡＴＴＴＧＧＡＧＧＡＧＡＣＧＴＡＡＴＣＣＡＧＣＡＴＴＧＧＡＡＣＴＴＣＴＧＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＴＴＣＴＣＡＡＣＣＴＧＴＧＧＴＴＴＡＧＧＧＧＴＴＣＡＴＣＧＧＧＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＡＡＴＧＧＧＣＣＣＧＴＧＧＧＡＴＧＣＡＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＧＡＣＴＴＡＡＡＡＧＧＣＣＣＡＡＧＣＡＣＴＧＡＡＡＡＴＧＧＡＡＣＣＴＧＧＣＧＡＡＡＧＣＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＡＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＴＧＧＡＧＴＣＡＡＡＣＡＧＧＧＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＡＧＡＣＣＴＴＧＡＴＡＣＴＴＴＣＡＡＡＴＧＣＣＴＧＡＧＧＧＧＣＴＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＴＧＴＧＡＣＡＧＧＧＡＧＡＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＣＴＧＡＡＣＡＡＧＧＡＧＣＣＴＣＣＡＡＧＣＡＡＡＴＣＡＴＣＣＡＴＴＧＣＴＣＡＴＣＣＴＡＧＧＡＡＧＡＣＧＧＧＴＴＧＡＧＡＡＴＣＣＣＴＡＡＴＴＴＧＡＧＧＧＴＣＡＧＴＴＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＴＧＣＣＣＴＴＴＧＣＣＴＣＣＡＣＴＣＡＡＴＧＣＣＴＣＡＡＴＴＴＧＴＴＴＴＣＴＧＣＡＴＧＡＣＴＧＡＧＡＧＴＣＴＣＡＧＴＧＴＴＧＧＡＡＣＧＧＧＡＣＡＧＴＡＴＴＴＡＴＧＴＡＴＧＡＧＴＴＴＴＴＣＣＴＡＴＴＴＡＴＴＴＴＧＡＧＴＣＴＧＴＧＡＧＧＴＣＴＴＣＴＴＧＴＣＡＴＧＴＧＡＧＴＧＴＧＧＴＴＧＴＧＡＡＴＧＡＴＴＴＣＴＴＴＴＧＡＡＧＡＴＡＴＡＴＴＧＴＡＧＴＡＧＡＴＧＴＴＡＣＡＡＴＴＴＴＧＴＣＧＣＣＡＡＡＣＴＡＡＡＣＴＴＧＣＴＧＣＴＴＡＡＴＧＡＴＴＴＧＣＴＣＡＣＡＴＣＴＡＧＴＡＡＡＡＣＡＴＧＧＡＧＴＡＴＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＣＴＴＧＧＴＣＴＣＣＴＣＴＡＴＡＡＣＴＡＣＡＡＧＴＡＴＡＣＡＴＴＧＧＡＡＧＣＡＴＡＡＡＧＡＴＣＡＡＡＣＣＧＴＴＧＧＴＴＧＣＡＴＡＧＧＡＴＧＴＣＡＣＣＴＴＴＡＴＴＴＡＡＣＣＣＡＴＴＡＡＴＡＣＴＣＴＧＧＴＴＧＡＣＣＴＡＡＴＣＴＴＡＴＴＣＴＣＡＧＡＣＣＴＣＡＡＧＴＧＴＣＴＧＴＧＣＡＧＴＡＴＣＴＧＴＴＣＣＡＴＴＴＡＡＡＴＡＴＣＡＧＣＴＴＴＡＣＡＡＴＴＡＴＧＴＧＧＴＡＧＣＣＴＡＣＡＣＡＣＡＴＡＡＴＣＴＣＡＴＴＴＣＡＴＣＧＣＴＧＴＡＡＣＣＡＣＣＣＴＧＴＴＧＴＧＡＴＡＡＣＣＡＣＴＡＴＴＡＴＴＴＴＡＣＣＣＡＴＣＧＴＡＣＡＧＣＴＧＡＧＧＡＡＧＣＡＡＡＣＡＧＡＴＴＡＡＧＴＡＡＣＴＴＧＣＣＣＡＡＡＣＣＡＧＴＡＡＡＴＡＧＣＡＧＡＣＣＴＣＡＧＡＣＴＧＣＣＡＣＣＣＡＣＴＧＴＣＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＡＣＡＡＴＴＴＡＣＡＧＣＴＡＴＡＴＴＴＴＡＣＴＴＴＡＡＧＣＡＡＴＴＣＴＴＴＴＡＴＴＣＡＡＡＡＡＣＣＡＴＴＴＡＴＴＡＡＧＴＧＣＣＣＴＴＧＣＡＡＴＡＴＣＡＡＴＣＧＣＴＧＴＧＣＣＡＧＧＣＡＴＴＧＡＡＴＣＴＡＣＡＧＡＴＧＴＧＡＧＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＴＡＣＣＴＧＴＣＣＴＣＡＡＧＧＡＧＣＴＣＡＴＡＧＴＡＴＡＡＴＧＡＧＧＡＧＡＴＴＡＡＣＡＡＧＡＡＡＡＴＧＴＡＴＴＡＴＴＡＣＡＡＴＴＴＡＧＴＣＣＡＧＴＧＴＣＡＴＡＧＣＡＴＡＡＧＧＡＴＧＡＴＧＣＧＡＧＧＧＧＡＡＡＡＣＣＣＧＡＧＣＡＧＴＧＴＴＧＣＣＡＡＧＡＧＧＡＧＧＡＡＡＴＡＧＧＣＣＡＡＴＧＴＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＧＧＴＴＧＧＡＴＡＴＡＣＴＴＡＡＡＣＡＴＣＴＴＡＡＴＡＡＴＣＡＧＡＧＴＡＡＴＴＴＴＣＡＴＴＴＡＣＡＡＡＧＡＧＡＧＧＴＣＧＧＴＡＣＴＴＡＡＡＡＴＡＡＣＣＣＴＧＡＡＡＡＡＴＡＡＣＡＣＴＧＧＡＡＴＴＣＣＴＴＴＴＣＴＡＧＣＡＴＴＡＴＡＴＴＴＡＴＴＣＣＴＧＡＴＴＴＧＣＣＴＴＴＧＣＣＡＴＡＴＡＡＴＣＴＡＡＴＧＣＴＴＧＴＴＴＡＴＡＴＡＧＴＧＴＣＴＧＧＴＡＴＴＧＴＴＴＡＡＣＡＧＴＴＣＴＧＴＣＴＴＴＴＣＴＡＴＴＴＡＡＡＴＧＣＣＡＣＴＡＡＡＴＴＴＴＡＡＡＴＴＣＡＴＡＣＣＴＴＴＣＣＡＴＧＡＴＴＣＡＡＡＡＴＴＣＡＡＡＡＧＡＴＣＣＣＡＴＧＧＧＡＧＡＴＧＧＴＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＣＡＣＴＴＣＡＴＣＣＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＡＡＧＴＴＴＣＣＴＴＴＣＣＡＧＡＡＧＣＡＡＣＴＧＣＴＡＣＴＧＣＣＴＴＴＣＡＴＴＣＡＴＡＴＧＴＴＣＴＴＣＴＡＡＡＧＡＴＡＧＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＡＡＡＴＧＴＡＴＧＴＴＡＡＡＡＧＣＡＣＧＴＡＴＴＴＴＴＡＡＡＡＴＴＴＴＴＴＴＣＣＴＡＡＡＴＡＧＴＡＡＣＡＣＡＴＴＧＴＡＴＧＴＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＣＴＴＴＧＣＴＡＴＴＴＴＴＡＴＴＴＡＴＴＴＴＡＧＴＧＴＴＴＣＴＴＡＴＡＴＡＧＣＡＧＡＴＧＧＡＡＴＧＡＡＴＴＴＧＡＡＧＴＴＣＣＣＡＧＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＣＣＡＴＧＣＣＴＴＣＴＴＴＧＴＴＴＣＴＡＡＧＴＴＡＴＣＴＴＴＣＣＣＡＴＡＧＣＴＴＴＴＣＡＴＴＡＴＣＴＴＴＣＡＴＡＴＧＡＴＣＣＡＧＴＡＴＡＴＧＴＴＡＡＡＴＡＴＧＴＣＣＴＡＣＡＴＡＴＡＣＡＴＴＴＡＧＡＣＡＡＣＣＡＣＣＡＴＴＴＧＴＴＡＡＧＴＡＴＴＴＧＣＴＣＴＡＧＧＡＣＡＧＡＧＴＴＴＧＧＡＴＴＴＧＴＴＴＡＴＧＴＴＴＧＣＴＣＡＡＡＡＧＧＡＧＡＣＣＣＡＴＧＧＧＣＴＣＴＣＣＡＧＧＧＴＧＣＡＣＴＧＡＧＴＣＡＡＴＣＴＡＧＴＣＣＴＡＡＡＡＡＧＣＡＡＴＣＴＴＡＴＴＡＴＴＡＡＣＴＣＴＧＴＡＴＧＡＣＡＧＡＡＴＣＡＴＧＴＣＴＧＧＡＡＣＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＴＧＣＴＴＴＣＴＧＴＣＡＡＧＴＡＴＡＡＡＣＴＴＣＡＣＴＴＴＧＡＴＧＣＴＧＴＡＣＴＴＧＣＡＡＡＡＴＣＡＣＡＴＴＴＴＣＴＴＴＣＴＧＧＡＡＡＴＴＣＣＧＧＣＡＧＴＧＴＡＣＣＴＴＧＡＣＴＧＣＴＡＧＣＴＡＣＣＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＡＡＡＧＣＣＴＣＡＴＴＣＧＴＴＧＴＧＣＴＴＧＡＡＣＣＣＴＴＧＡＡＴＧＣＣＡＣＣＡＧＣＴＧＴＣＡＴＣＡＣＴＡＣＡＣＡＧＣＣＣＴＣＣＴＡＡＧＡＧＧＣＴＴＣＣＴＧＧＡＧＧＴＴＴＣＧＡＧＡＴＴＣＡＧＡＴＧＣＣＣＴＧＧＧＡＧＡＴＣＣＣＡＧＡＧＴＴＴＣＣＴＴＴＣＣＣＴＣＴＴＧＧＣＣＡＴＡＴＴＣＴＧＧＴＧＴＣＡＡＴＧＡＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＣＴＴＧＧＣＴＴＴＧＣＣＡＣＡＴＧＴＣＡＡＧＧＣＴＧＡＡＧＡＡＡＣＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＧＡＧＣＴＣＣＴＴＧＴＧＴＴＡＴＣＴＧＴＴＴＧＴＡＣＡＴＧＴＧＣＡＴＴＴＧＴＡＣＡＧＴＡＡＴＴＧＧＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＴＴＣＴＴＴＧＴＧＴＧＡＡＴＴＡＣＡＧＧＣＡＡＧＡＡＴＴＧＴＧＧＣＴＧＡＧＣＡＡＧＧＣＡＣＡＴＡＧＴＣＴＡＣＴＣＡＧＴＣＴＡＴＴＣＣＴＡＡＧＴＣＣＴＡＡＣＴＣＣＴＣＣＴＴＧＴＧＧＴＧＴＴＧＧＡＴＴＴＧＴＡＡＧＧＣＡＣＴＴＴＡＴＣＣＣＴＴＴＴＧＴＣＴＣＡＴＧＴＴＴＣＡＴＣＧＴＡＡＡＴＧＧＣＡＴＡＧＧＣＡＧＡＧＡＴＧＡＴＡＣＣＴＡＡＴＴＣＴＧＣＡＴＴＴＧＡＴＴＧＴＣＡＣＴＴＴＴＴＧＴＡＣＣＴＧＣＡＴＴＡＡＴＴＴＡＡＴＡＡＡＡＴＡＴＴＣＴＴＡＴＴＴＡＴＴＴＴＧＴＴＡＣＴＴＧＧＴＡＣＡＣＣＡＧＣＡＴＧＴＣＣＡＴＴＴＴＣＴＴＧＴＴＴＡＴＴＴＴＧＴＧＴＴＴＡＡＴＡＡＡＡＴＧＴＴＣＡＧＴＴＴＡＡＣＡＴＣＣＣＡ。

【0075】

ヒトＰＤＬ１転写物バリアント４ － ＮＭ＿００１３１４０２９．２（配列番号３）；３’－ＵＴＲ下線
ＡＧＴＴＣＴＧＣＧＣＡＧＣＴＴＣＣＣＧＡＧＧＣＴＣＣＧＣＡＣＣＡＧＣＣＧＣＧＣＴＴＣＴＧＴＣＣＧＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＡＴＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＴＧＡＧＧＡＴＡＴＴＴＧＣＴＧＴＣＴＴＴＡＴＡＴＴＣＡＴＧＡＣＣＴＡＣＴＧＧＣＡＴＴＴＧＣＴＧＡＡＣＧＣＡＴＴＴＡＣＴＧＴＣＡＣＧＧＴＴＣＣＣＡＡＧＧＡＣＣＴＡＴＡＴＧＴＧＧＴＡＧＡＧＴＡＴＧＧＴＡＧＣＡＡＴＡＴＧＡＣＡＡＴＴＧＡＡＴＧＣＡＡＡＴＴＣＣＣＡＧＴＡＧＡＡＡＡＡＣＡＡＴＴＡＧＡＣＣＴＧＧＣＴＧＣＡＣＴＡＡＴＴＧＴＣＴＡＴＴＧＧＧＡＡＡＴＧＧＡＧＧＡＴＡＡＧＡＡＣＡＴＴＡＴＴＣＡＡＴＴＴＧＴＧＣＡＴＧＧＡＧＡＧＧＡＡＧＡＣＣＴＧＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＡＴＡＧＴＡＧＣＴＡＣＡＧＡＣＡＧＡＧＧＧＣＣＣＧＧＣＴＧＴＴＧＡＡＧＧＡＣＣＡＧＣＴＣＴＣＣＣＴＧＧＧＡＡＡＴＧＣＴＧＣＡＣＴＴＣＡＧＡＴＣＡＣＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＴＴＧＣＡＧＧＡＴＧＣＡＧＧＧＧＴＧＴＡＣＣＧＣＴＧＣＡＴＧＡＴＣＡＧＣＴＡＴＧＧＴＧＧＴＧＣＣＧＡＣＴＡＣＡＡＧＣＧＡＡＴＴＡＣＴＧＴＧＡＡＡＧＴＣＡＡＴＧＣＣＣＣＡＴＡＣＡＡＣＡＡＡＡＴＣＡＡＣＣＡＡＡＧＡＡＴＴＴＴＧＧＴＴＧＴＧＧＡＴＣＣＡＧＴＣＡＣＣＴＣＴＧＡＡＣＡＴＧＡＡＣＴＧＡＣＡＴＧＴＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＧＣＴＡＣＣＣＣＡＡＧＧＣＣＧＡＡＧＴＣＡＴＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＡＧＴＣＣＴＧＡＧＴＧＧＴＡＡＧＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＡＡＧＣＴＴＴＴＣＡＡＴＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡＧＡＡＴＣＡＡＣＡＣＡＡＣＡＡＣＴＡＡＴＧＡＧＡＴＴＴＴＣＴＡＣＴＧＣＡＣＴＴＴＴＡＧＧＡＧＡＴＴＡＧＡＴＣＣＴＧＡＧＧＡＡＡＡＣＣＡＴＡＣＡＧＣＴＧＡＡＴＴＧＧＴＣＡＴＣＣＣＡＧＧＴＡＡＴＡＴＴＣＴＧＡＡＴＧＴＧＴＣＣＡＴＴＡＡＡＡＴＡＴＧＴＣＴＡＡＣＡＣＴＧＴＣＣＣＣＴＡＧＣＡＣＣＴＡＧＣＡＴＧＡＴＧＴＣＴＧＣＣＴＡＴＣＡＴＡＧＴＣＡＴＴＣＡＧＴＧＡＴＴＧＴＴＧＡＡＴＡＡＡＴＧＡＡＴＧＡＡＴＧＡＡＴＡＡＣＡ。

【0076】

一部の実施形態では、ＰＤＬ１をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲの欠失を含む。一部の実施形態では、欠失は、３’－ＵＴＲの１つまたは複数のフラグメントの欠失を含む。一部の実施形態では、欠失は、３’－ＵＴＲの完全な欠失である。一部の実施形態では、欠失は、３’－ＵＴＲの部分欠失である。一部の実施形態では、ＰＤＬ１をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおける配列の逆位を含む。一部の実施形態では、ＰＤＬ１をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおけるフラグメントの逆位を含む。一部の実施形態では、ＰＤＬ１をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲ全体の逆位を含む。一部の実施形態では、ＰＤＬ１をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲ全体の配列の転座を含む。一部の実施形態では、ＰＤＬ１をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおける１つまたは複数のヌクレオチドの置換を含む。一部の実施形態では、ＰＤＬ１をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、配列番号１のヌクレオチド１０００～１０５０に対応するヌクレオチドのいずれかから配列番号１の３６３４に対応するヌクレオチドにまたがる３’ＵＴＲの部分の消失をもたらす欠失を含む。一部の実施形態では、ＰＤＬ１をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、配列番号１のヌクレオチド１０１０～１０５０に対応するヌクレオチドのいずれかから配列番号１の３６３４に対応するヌクレオチドにまたがる３’ＵＴＲの部分の消失をもたらす欠失を含む。一部の実施形態では、ＰＤＬ１をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、配列番号１のヌクレオチド１０１０～１０４０に対応するヌクレオチドのいずれかから配列番号１の３６３４に対応するヌクレオチドにまたがる３’ＵＴＲの部分の消失をもたらす欠失を含む。一部の実施形態では、ＰＤＬ１をコードする対立遺伝子の３’ＵＴＲの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２５、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１５００、１７００、２０００、２２００、２３００、２４００、２５００、または２６００ヌクレオチド（例えば、連続的なヌクレオチド）が欠失されている。一部の実施形態では、配列番号１と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である配列のヌクレオチド９４３～３６３４に対応する部分から少なくとも１０、２５、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１５００、１７００、２０００、２２００、２３００、２４００、２５００、または２６００ヌクレオチド（例えば、連続的なヌクレオチド）が欠失されている。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１遺伝子の３’－ＵＴＲが、配列番号１３および配列番号１５に対応する配列間の細胞のゲノムにおいて、完全または部分的な欠失（例えば、少なくとも１０、２５、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１５００、１７００、２０００、２２００、２３００、２４００、２５００、または２６００ヌクレオチド、例えば連続的なヌクレオチド）によって破壊された細胞（例えば、幹細胞）を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１遺伝子の３’－ＵＴＲが、配列番号１４および配列番号１５に対応する配列間の細胞のゲノムにおいて、完全または部分的な欠失（例えば、少なくとも１０、２５、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１５００、１７００、２０００、２２００、２３００、２４００、２５００、または２６００ヌクレオチド、例えば連続的なヌクレオチド）によってＰＤＬ１遺伝子の３’－ＵＴＲが破壊された細胞（幹細胞）を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＲＮＡガイドエンドヌクレアーゼ（例えば、Ｃａｓ９またはＣａｓ１２）と、配列番号１３および配列番号１５の配列を標的とするＲＮＡガイドとを含む遺伝子編集システムを使用して、細胞のゲノムの一部が切除された細胞を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＲＮＡガイドエンドヌクレアーゼ（例えば、Ｃａｓ９またはＣａｓ１２）と、配列番号１４および配列番号１５の配列を標的とするＲＮＡガイドとを含む遺伝子編集システムを使用して、細胞のゲノムの一部が切除された細胞を企図する。

【0077】

一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号３１（ＴＣＣＡＧＣＡＴＴＧＧＡＡＣＴＴＣＴＧＡＴＣＴ）または配列番号３２（ＴＣＴＧＡＴＣ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、配列番号３１または３２の配列は、ｍｉＲ－１４０が配列番号３２もしくは３２またはＲＮＡ等価物またはその相補配列に結合できないか、または結合が有意に減少するように、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲにおいて突然変異している。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号３３（ＣＣＡＣＣＣＴＧＴＴＧＴＧＡＴＡＡＣＣＡＣＴＡ）または配列番号３４（ＡＡＣＣＡＣＴ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、配列番号３３または３４の配列は、ｍｉＲ－１４２が配列番号３３もしくは３４またはＲＮＡ等価物および／またはその相補配列に結合できないか、または結合が有意に減少するように、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲにおいて突然変異している。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号３５（ＧＣＣＡＣＣＣＡＣＴＧＴＣＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴ）または３６（ＴＴＴＡＴＡＡ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、配列番号３５または３６の配列は、ｍｉＲ－３４０が配列番号３５もしくは３６またはＲＮＡ等価物および／またはその相補配列に結合できないか、または結合が著しく減少するように、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲにおいて突然変異している。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号３７（ＴＴＧＧＡＴＴＴＧＴＡＡＧＧＣＡＣＴＴＴＡＴ）または３８（ＡＣＴＴＴＡＴ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、配列番号３７または３８の配列は、ｍｉＲ－３８３が配列番号３７もしくは３８またはＲＮＡ等価物および／またはその相補配列に結合することができないか、または結合が有意に減少するように、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲにおいて突然変異している。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号３９（ＧＧＣＴＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＴＧＴＧＡＣ）または４０（ＣＣＴＧＴＧＡ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、配列番号３９または４０の配列は、ｍｉＲ－５１３が配列番号３９もしくは４０またはＲＮＡ等価物および／またはその相補配列に結合できないか、または結合が有意に減少するように、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲにおいて突然変異している。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号４１（ＡＡＴＡＧＣＡＧＡＣＣＴＣＡＧＡＣＴＧＣＣＡ）または４２（ＡＣＴＧＣＣＡ）が、例えば、配列番号４３（ＡＣＴＣＣＣＡ）の配列を生成するために、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、配列番号４１または４２の配列は、ｍｉＲ－３４ａが配列番号４１もしくは４２またはＲＮＡ等価物および／またはその相補配列に結合できないか、または結合が有意に減少するように、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲにおいて突然変異している。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号４４（ＣＡＧＴＧＴＴＧＧＡＡＣＧＧＧＡＣＡＧＴＡＴＴＴ）、４５（ＣＡＧＴＧＴＴ）、または４６（ＣＡＧＴＡＴＴ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、ｍｉＲ－２００ａおよび／またはｍｉＲ－２００ｂ／ｃが、配列番号４４、４５もしくは４６、またはＲＮＡ等価物および／またはその相補配列に結合できないか、または結合が有意に減少するように、配列番号４４、４５または４６の配列がＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲにおいて突然変異している。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号４７（ＣＣＡＡＡＣＴＡＡＡＣＴＴＧＣＴＧＣＴＴ）または４８（ＴＴＧＣＴＧＣＴ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、ｍｉＲ－４２４（３２２）、ｍｉＲ－１９５、またはｍｉＲ４９７－５ｐが、配列番号４７もしくは４８、またはＲＮＡ等価物および／またはその相補配列に結合できないか、または結合が有意に減少するように、配列番号４７または４８の配列がＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲにおいて突然変異している。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号５７（ＴＧＴＧＡＧＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＴＡＣ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、ｍｉＲ－３３ａが配列番号５７またはＲＮＡ等価物および／またはその相補配列に結合できないか、または結合が有意に減少するように、配列番号５７の配列がＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲにおいて突然変異している。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号５８（ＧＣＡＴＴＡＡ）または５９（ＡＧＣＡＴＴＡ）が１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、ｍｉＲ１５５が配列番号５８および／または５９またはＲＮＡ等価物および／またはその相補配列に結合できないか、または結合が有意に減少するように、配列番号５８および／または５９の配列がＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲにおいて突然変異している。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号６０（ＡＣＴＴＡＡＡＡＧＧＣＣＣＡＡＧＣＡＣＴＧＡＡ）または６１（ＧＣＡＣＴＧ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、ｍｉＲ－１５２が配列番号６０および／もしくは６１、またはＲＮＡ等価物および／またはその相補配列に結合できないか、または結合が有意に減少するように、配列番号６０および／または６１の配列がＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲにおいて突然変異している。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号６５、６２（ＴＡＴＴＴＴＧＴＴＡＣＴＴＧＧＴＡＣＡＣＣＡＧＣＡ）または６３（ＡＣＡＣＣＡＧＣ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、ｍｉＲ－１３８－５ｐが配列番号６２および／もしくは６３、またはＲＮＡ等価物および／またはその相補配列に結合できないか、または結合が有意に減少するように、配列番号６２および／または６３の配列がＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲにおいて突然変異している。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号６４（ＣＧＣＣＡＡＡＣＴＡＡＡＣＴＴＧＣＴＧＣＴＴ）または６５（ＡＣＴＴＧＣＴＧＣＴ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、ｍｉＲ－１６、ｍｉＲ－１５ａ、および／またはｍｉＲ１５ｂが配列番号６４および／もしくは６５、またはＲＮＡ等価物および／またはその相補配列に結合できないか、または結合が有意に減少するように、配列番号６４および／または６５の配列がＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲにおいて突然変異している。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号６６（ＡＴＣＣＣＴＡＡＴＴＴＧＡＧＧＧＴＣＡＧＴＴ）または６７（ＴＴＴＧＡＧＧＧＴＣＡＧＴ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、ｍｉＲ－１９３ａが配列番号６６および／もしくは６７、またはＲＮＡ等価物および／またはその相補配列に結合できないか、または結合が有意に減少するように、配列番号６６および／または６７の配列がＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲにおいて突然変異している。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号６８（ＧＧＴＧＴＴＧＧＡＴＴＴＧＴＡＡＧＧＣＡＣＴＴＴＡ）または６９（ＧＣＡＣＴＴＴ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、ｍｉＲ－１７－５ｐが配列番号６８および／もしくは６９またはＲＮＡ等価物および／またはその相補配列に結合できないか、または結合が著しく減少するように、配列番号６８および／または６９の配列がＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲにおいて突然変異している。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号７０（ＡＡＧＧＡＡＴＧＧＧＣＣＣＧＴＧＧＧＡＴＧＣＡ）または７１（ＧＧＧＡＴＧＣ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、ｍｉＲ－３２４－５ｐが配列番号７０および／もしくは７１、またはＲＮＡ等価物および／またはその相補配列に結合できないか、または結合が著しく減少するように、配列番号７０および／または７１の配列がＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲにおいて突然変異している。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号７２（ＡＴＴＴＣＴＴＴＴＧＡＡＧＡＴＡＴＡＴＴＧＴＡ）または７３（ＡＴＡＴＴＧＴ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、ｍｉＲ－３３８－５ｐが配列番号７２および／もしくは７３、またはＲＮＡ等価物および／またはその相補配列に結合できないか、または結合が有意に減少するように、配列番号７２および／または７３の配列がＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲにおいて突然変異している。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号３２、３４、３６、３８、４０、４２、４５、４８、３６、５８、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、および／または７３のいずれか１つまたは複数から１、２、３、４、５、６もしくは７または全てのヌクレオチドが欠失されている細胞を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号３１、３３、３５、３７、３９、４１、４４、４７、５７、６０、６２、６４、６６、６８、７０、および／または７２のいずれか１つから１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３もしくは２４、または全てのヌクレオチドが欠失されている細胞を提供する。例えば、Ｘｉｅら， ２０１７年 ＰＬＯＳ Ｏｎｅ， ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１６８８２２；Ｚｈａｏら， ２０１６年， Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ， ７（２９）：４５３７０～８４頁；Ｈｅら， ２０１８年 Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ９８：９５～１０１頁；Ｔａｏら，
２０１８年， Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ４８：８０１～８１４頁；Ｋａｏら， ２０１７年， Ｊ． Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， １２（９）：１４２１～１４３３頁；Ａｕｄｒｉｔｏら， ２０１７年， Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ， ８（９）：１５８９４～１５９１１頁；Ｈｏｌｌａら， ２０１６年，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ， ６（２４１９３）；Ｄａｎｂａｒａｎら， ２０２０年， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ８４：１０６５９４；Ｇｏｎｇら， ２００９年， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １８２（３）：１３２５～１３３３頁；Ｃｈｅｎら， ２０１４年， Ｎａｔ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ５：５２４１頁；Ｗａｎｇら， ２０１５年， Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ， ２７（３）：４４３～４５２頁；Ｘｕら， ２０１６年， Ｎａｔ． Ｃｏｍｍ．， ７：１１４０６頁、およびＤｏｎｇら， ２０１８年， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ３７：５２５７～５２６８頁を参照されたく、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号１、２、３１、３２～４２、４４～４５、４７～４８、および／または５７～７３の配列が、細胞内に天然に存在するヌクレオチド配列に由来するため、細胞内の核酸は、これらの参照配列と比較して何らかの差異（例えば、多型）を有する可能性があることは留意されたい。したがって、本開示は、細胞が、改変前のＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの配列番号１、２、３１、３２～４２、４４～４５、４７～４８、および／または５７～７３のいずれかの参照配列と比較して、１、２、３、４、５、または６以下のヌクレオチドの差異を有するヌクレオチドを含み得ることを企図する。一部の実施形態では、細胞は、この段落に列挙された上記の遺伝子エレメントのいずれか１つまたはその組合せに対してヘテロ接合体である。一部の実施形態では、細胞は、この段落に列挙された上記の遺伝子エレメントのいずれか１つまたはその組合せに対してホモ接合体である。

【0078】

一部の実施形態では、ＰＤＬ１をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、細胞、単離された幹細胞、または単離された幹細胞から分化した細胞におけるＰＤＬ１の発現の増加（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍またはそれ以上の増加）をもたらす。一部の実施形態では、ＰＤＬ１の発現の増加は、インターフェロンガンマによって誘導または増加される。

【0079】

一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）は、表面抗原分類４７（ＣＤ４７）をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊を含む。一部の実施形態では、破壊はホモ接合体改変である。一部の実施形態では、破壊はヘテロ接合体改変である。「表面抗原分類４７（ＣＤ４７）」は免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、膜インテグリンとパートナーであり、またリガンドであるトロンボスポンジン－１（ＴＳＰ－１）およびシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）とも結合する。ＣＤ４７は免疫系のマクロファージに対して「私を食べないで（ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ）」というシグナルとして作用する。細胞ベースの治療として対象に投与された細胞におけるＣＤ４７の発現が増加すると、マクロファージによる貪食から細胞が保護される。

【0080】

ホモサピエンスＣＤ４７遺伝子配列の例は、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９６１（配列番号２９；ＮＣＢＩ受託番号ＮＣ＿０００００３．１２で提供されるホモサピエンス第３染色体配列の１０８０４３０９１位～１０８０９４２００位に相補的な配列に対応する）に提供される。さらに、ＣＤ４７タンパク質の異なるアイソフォームをコードするヒトＣＤ４７転写物バリアントの例は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＭ＿００１７７７．４（配列番号４）、ＮＭ＿１９８７９３．３（配列番号５）、またはＮＭ＿００１３８２３０６．１（配列番号６）に提供される。

【0081】

ヒトＣＤ４７遺伝子 － ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９６１（配列番号２９）；３’－ＵＴＲ下線（配列番号８８）
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【0082】

ヒトＣＤ４７転写物バリアント１ － ＮＭ＿００１７７７．４（配列番号４）；３’－ＵＴＲ下線（配列番号８０）
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【0083】

ヒトＣＤ４７転写物バリアント２ － ＮＭ＿１９８７９３．３（配列番号５）；３’－ＵＴＲ下線（配列番号８１）
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【0084】

ヒトＣＤ４７転写物バリアント３ － ＮＭ＿００１３８２３０６．１（配列番号６）；３’－ＵＴＲ下線（配列番号８２）
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一部の実施形態では、ＣＤ４７をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲの欠失を含む。一部の実施形態では、欠失は、３’－ＵＴＲの１つまたは複数のフラグメントの欠失を含む。一部の実施形態では、欠失は３’－ＵＴＲの完全な欠失である。一部の実施形態では、ＣＤ４７をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおける配列の逆位を含む。一部の実施形態では、ＣＤ４７をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおけるフラグメントの逆位を含む。一部の実施形態では、ＣＤ４７をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲ全体の逆位を含む。一部の実施形態では、ＣＤ４７をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲ全体の配列の転座を含む。一部の実施形態では、ＣＤ４７をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおける１つまたは複数のヌクレオチドの置換を含む。一部の実施形態では、ＣＤ４７をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおける１つまたは複数のヌクレオチドの挿入を含む。

【0085】

一部の実施形態では、ＣＤ４７をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、細胞、単離された幹細胞、および単離された幹細胞から分化した細胞におけるＣＤ４７の発現の増加（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍またはそれ以上の増加）をもたらす。一部の実施形態では、ＣＤ４７の発現の増加は、インターフェロンガンマによって誘導または増加される。

【0086】

一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）は、組織適合抗原クラスＩ、Ｇ（ＨＬＡ－Ｇ）をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊を含む。一部の実施形態では、破壊はホモ接合体改変である。一部の実施形態では、破壊はヘテロ接合体改変である。「組織適合抗原、クラスＩ、Ｇ（ＨＬＡ－Ｇ）」は、ＨＬＡ非古典クラスＩ重鎖パラログに属する。重鎖と軽鎖からなるヘテロ二量体である。重鎖は膜に固定されている。ＨＬＡ－Ｇは免疫抑制に関与している。ＨＬＡ－Ｇはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞阻害性受容体ＫＩＲ２ＤＬ４のリガンドである。ＨＬＡ－Ｇの発現は、ＮＫ細胞介在死から発現細胞を防御する。

【0087】

ホモサピエンスＨＬＡ－Ｇ遺伝子配列の例は、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３１３５（配列番号３０；ＮＣＢＩ受託番号ＮＣ＿０００００６．１２に提供されているホモサピエンス第６染色体配列の２９８２６４７４位～２９８３１１３０位に対応する）に提供される。さらに、ＨＬＡ－Ｇタンパク質の異なるアイソフォームをコードするヒトＨＬＡ－Ｇ転写物バリアントの例は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＭ＿００１３６３５６７．２（配列番号７）、ＮＭ＿００２１２７．６（配列番号８）、ＮＭ＿００１３８４２８０．１（配列番号９）、またはＮＭ＿００１３８４２９０．１（配列番号１０）に提供される。

【0088】

ヒトＨＬＡ－Ｇ遺伝子 － ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３１５１（配列番号３０）；３’－ＵＴＲ下線（配列番号８９）
ＡＴＡＧＴＡＧＣＡＧＧＡＣＣＡＣＴＡＴＡＧＡＧＡＧＡＡＣＡＣＴＣＡＴＧＴＡＧＣＡＧＧＴＣＡＴＧＧＡＡＣＡＧＴＧＣＴＡＧＡＧＣＣＡＣＡＧＴＴＣＡＧＧＡＧＴＧＡＧＡＧＧＧＴＧＧＴＧＧＧＧＡＴＴＡＡＧＧＧＧＡＧＡＡＧＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＧＧＡＴＧＡＧＡＧＧＧＡＣＧＧＡＧＧＧＡＡＧＧＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＧＡＧＧＴＧＡＧＧＡＡＡＡＧＧＡＧＣＡＧＡＧＧＡＡＡＧＡＡＴＴＣＣＡＡＡＧＣＡＧＣＡＧＡＡＣＴＣＴＴＡＧＧＴＴＴＡＡＡＣＡＣＡＴＴＧＴＴＴＴＡＴＡＧＡＴＴＴＴＡＡＴＡＣＡＴＣＣＡＴＣＴＡＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＣＴＧＧＧＴＧＴＴＣＴＴＴＧＣＡＧＴＴＧＧＣＣＴＴＴＡＡＴＡＴＣＴＴＡＴＧＴＧＧＧＴＣＴＧＣＣＴＡＧＡＡＡＣＴＡＡＴＴＧＴＴＴＴＴＴＡＴＧＴＴＡＡＴＣＡＧＧＴＴＴＡＡＡＡＡＡＴＡＣＴＡＡＧＴＡＴＴＣＣＴＡＡＡＡＡＡＴＡＴＡＣＡＣＴＣＣＡＣＴＣＡＣＡＴＧＴＧＧＡＴＡＣＴＴＣＣＴＡＡＡＡＡＣＡＧＧＣＡＧＴＧＣＧＴＧＡＧＣＡＣＴＡＧＴＧＡＧＧＧＧＣＡＴＴＧＴＧＡＣＴＧＣＡＣＴＧＡＡＣＡＣＴＴＡＣＡＡＣＴＧＴＧＡＧＧＴＧＡＡＴＡＡＡＧＴＴＴＧＴＧＣＴＧＧＣＴＣＣＴＧＧＴＴＧＣＡＡＣＡＴＡＴＡＧＴＡＡＣＡＴＡＧＴＧＴＧＧＴＡＣＴＴＴＧＴＣＴＴＧＡＧＧＡＧＡＴＧＴＣＣＴＧＧＡＣＴＣＡＣＡＣＧＧＡＡＡＣＴＴＡＧＧＧＣＴＡＣＧＧＡＡＴＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＴＴＡＡＡＡＴＡＡＡＡＣＡＡＧＣＧＧＧＡＧＴＣＡＣＡＧＡＴＡＣＡＣＴＧＴＣＴＧＧＧＡＡＡＧＴＧＡＡＡＣＴＴＡＡＧＡＧＣＴＴＴＧＴＧＡＧＴＣＧＴＧＴＴＧＴＡＡＴＧＣＴＴＴＴＡＧＡＴＧＣＡＴＴＴＡＴＡＴＡＣＣＡＡＣＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＣＡＣＡＴＴＴＴＴＴＡＣＣＧＡＴＴＡＧＡＴＴＣＣＴＧＡＴＣＡＴＴＣＡＧＧＧＧＴＴＡＣＣＡＡＧＧＴＴＡＴＧＣＴＡＣＣＣＡＣＴＡＴＡＧＴＴＡＡＴＡＡＡＣＡＡＡＡＡＧＣＡＡＡＣＴＧＧＴＣＴＣＴＡＴＴＣＴＡＴＣＴＣＡＴＧＣＡＣＴＣＡＧＧＣＡＣＡＡＣＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＴＴＡＡＧＧＧＧＧＡＡＡＡＡＡＡＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＡＣＡＣＣＴＡＣＡＡＴＣＣＣＡＧＧＧＣＧＡＧＣＴＣＡＣＴＣＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＡＧＣＴＣＣＣＴＧＧＧＧＴＧＡＴＴＴＴＴＣＴＴＣＴＡＧＡＡＧＡＧＴＡＣＡＧＧＡＧＧＡＣＡＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＧＣＡＧＧＧＡＧＴＣＣＡＧＴＴＣＡＧＧＧＡＣＡＧＧＧＡＴＴＣＣＧＧＧＡＴＧＡＡＡＡＧＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＣＣＴＴＧＣＣＧＡＧＧＧＴＴＴＣＴＣＣＣＴＧＧＴＴＴＣＴＣＡＧＡＣＡＧＣＴＣＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＣＴＣＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＡＧＡＣＡＧＡＡＣＧＣＴＴＧＧＣＡＣＡＡＧＡＧＴＡＧＣＧＧＧＧＴＣＡＧＧＧＣＧＡＡＧＴＣＣＣＡＧＧＧＣＣＴＣＡＡＧＣＧＴＧＧＣＴＣＴＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＧＣＣＣＣＡＣＡＧＧＣＧＧＴＧＴＡＴＧＧＧＴＴＧＧＧＧＡＧＧＣＣＣＣＧＣＧＴＴＧＧＧＧＡＴＴＣＴＣＴＣＣＴＣＣＴＴＣＴＣＣＴＡＡＣＣＴＧＴＧＴＣＧＧＧＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＧＧＡＴＡＣＴＣＡＣＣＧＧＧＣＧＧＣＣＣＣＡＧＴＴＣＴＣＡＣＴＣＣＣＡＴＴＡＧＧＴＧＡＣＡＧＧＴＴＴＴＴＡＧＡＧＡＡＧＣＣＡＡＴＣＡＧＣＧＴＣＧＣＣＧＣＧＧＴＣＣＴＧＧＴＴＣＴＡＡＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＣＡＣＣＣＡＣＣＣＧＧＡＣＴＣＡＴＴＣＴＣＣＣＣＡＧＡＣＧＣＣＡＡＧＧＡＴＧＧＴＧＧＴＣＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＧＣＴＧＣＴＣＴＣＧＧＧＧＧＣＣＣＴＧＡＣＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＧＧＴＧＡＧＴＧＣＧＧＧＧＴＣＡＧＧＡＧＧＧＡＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＧＣＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＣＣＣＧＧＣＧＧＧＧＧＣＧＣＡＧＧＡＣＴＣＧＧＣＡＧＣＣＧＣＧＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＧＧＴＣＧＧＧＣＧＧＧＴＣＴＣＡＡＣＣＣＣＴＣＣＴＣＧＣＣＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＣＴＣＣＡＴＧＡＧＧＴＡＴＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＣＣＧＴＧＴＣＣＣＧＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＧＡＧＣＣＣＣＧＣＴＴＣＡＴＣＧＣＣＡＴＧＧＧＣＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＣＧＣＡＧＴＴＣＧＴＧＣＧＧＴＴＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＧＧＣＧＴＧＴＣＣＧＡＧＧＡＴＧＧＡＧＣＣＧＣＧＧＧＣＧＣＣＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＣＡＧＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＧＴＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＧＧＡＧＡＣＡＣＧＧＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＣＣＣＡＣＧＣＡＣＡＧＡＣＴＧＡＣＡＧＡＡＴＧＡＡＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＣＧＣＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＡＣＣＡＧＡＧＣＧＡＧＧＣＣＡＧＴＧＡＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＡＧＧＧＡＧＣＡＧＡＴＣＡＣＧＡＣＣＣＣＣＡＣＣＴＣＣＡＴＧＣＣＣＣＡＣＧＧＡＣＧＧＣＣＣＧＧＧＴＡＣＴＣＣＣＧＡＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＴＣＣＡＣＣＣＣＧＡＧＧＣＣＧＣＧＧＧＡＣＣＣＧＣＣＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＡＣＣＴＧＧＧＡＧＡＡＣＣＣＣＡＡＧＧＣＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＡＡＡＴＣＣＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＧＴＣＣＧＧＧＣＧＡＧＧＧＣＧＡＧＧＣＴＣＧＧＴＧＧＧＣＧＧＧＧＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＴＴＣＴＣＡＣＡＣＣＣＴＣＣＡＧＴＧＧＡＴＧＡＴＴＧＧＣＴＧＣＧＡＣＣＴＧＧＧＧＴＣＣＧＡＣＧＧＡＣＧＣＣＴＣＣＴＣＣＧＣＧＧＧＴＡＴＧＡＡＣＡＧＴＡＴＧＣＣＴＡＣＧＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＴＧＡＡＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＣＧＣＴＣＣＴＧＧＡＣＣＧＣＡＧＣＧＧＡＣＡＣＴＧＣＧＧＣＴＣＡＧＡＴＣＴＣＣＡＡＧＣＧＣＡＡＧＴＧＴＧＡＧＧＣＧＧＣＣＡＡＴＧＴＧＧＣＴＧＡＡＣＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＣＴＡＣＣＴＧＧＡＧＧＧＣＡＣＧＴＧＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＣＴＣＣＡＣＡＧＡＴＡＣＣＴＧＧＡＧＡＡＣＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＴＧＣＴＧＣＡＧＣＧＣＧＣＧＧＧＴＡＣＣＡＧＧＧＧＣＡＧＴＧＧＧＧＣＧＣＣＴＣＣＣＴＧＡＴＣＴＣＣＴＧＴＡＧＡＣＣＴＣＴＣＡＧＣＣＴＧＧＣＣＴＡＧＣＡＣＡＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＡＡＡＡＴＧＧＧＡＣＣＡＡＣＡＣＴＡＧＡＡＴＡＴＣＧＣＣＣＴＣＣＣＴＣＴＧＧＴＣＣＴＧＡＧＧＧＡＧＡＧＧＡＡＴＣＣＴＣＣＴＧＧＧＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＣＴＧＴＡＣＣＡＧＡＧＡＧＴＧＡＴＴＣＴＧＡＧＧＧＴＣＣＧＴＣＣＴＧＣＴＣＴＣＴＧＧＧＡＣＡＡＴＴＡＡＧＧＧＡＴＧＡＡＧＴＣＴＣＴＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＡＧＧＧＧＡＡＧＡＣＡＡＴＣＣＣＴＧＧＡＡＧＡＣＴＧＡＴＣＡＧＧＧＧＴＴＣＣＣＴＴＴＧＡＣＣＣＣＡＣＡＧＣＡＧＣＣＴＴＧＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＴＴＴＣＣＣＣＴＣＡＧＧＣＣＴＴＧＴＴＣＴＣＴＧＣＣＴＣＡＣＡＣＴＣＡＡＴＧＴＧＴＧＴＧＧＧＧＧＴＣＴＧＡＣＴＣＣＡＧＣＴＣＣＴＣＴＧＡＧＴＣＣＣＴＴＧＧＣＣＴＣＣＡＣＴＣＡＧＧＴＣＡＧＡＡＣＣＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＣＣＣＧＣＴＣＡＧＡＧＡＣＴＡＧＡＡＣＴＴＴＣＣＡＡＧＧＡＡＴＡＧＧＡＧＡＴＴＡＴＣＣＣＡＧＧＴＧＣＣＣＧＴＧＴＣＣＡＧＧＣＴＧＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＴＣＴＧＴＧＣＴＣＣＣＴＴＣＣＣＣＡＣＣＣＣＡＧＧＴＡＴＣＴＧＧＴＴＣＡＴＴＣＴＴＡＧＧＡＴＧＧＴＣＡＣＡＴＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＧＴＣＣＣＡＴＧＡＧＡＧＡＴＧＣＡＡＡＧＴＧＣＴＴＧＡＡＴＴＴＴＣＴＧＡＣＴＣＴＴＣＣＴＴＴＣＡＧＡＣＣＣＣＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＡＣＧＴＧＡＣＣＣＡＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＡＣＴＡＴＧＡＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＧＣＴＧＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＴＧＣＧＧＡＧＡＴＣＡＴＡＣＴＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＴＧＧＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＣＧＴＧＧＡＧＣＴＣＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＧＧＣＣＴＧＣＡＧＧＧＧＡＴＧＧＡＡＣＣＴＴＣＣＡＧＡＡＧＴＧＧＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＴＧＧＴＧＣＣＴＴＣＴＧＧＡＧＡＧＧＡＧＣＡＧＡＧＡＴＡＣＡＣＧＴＧＣＣＡＴＧＴＧＣＡＧＣＡＴＧＡＧＧＧＧＣＴＧＣＣＧＧＡＧＣＣＣＣＴＣＡＴＧＣＴＧＡＧＡＴＧＧＡＧＴＡＡＧＧＡＧＧＧＡＧＡＴＧＧＡＧＧＣＡＴＣＡＴＧＴＣＴＧＴＴＡＧＧＧＡＡＡＧＣＡＧＧＡＧＣＣＴＣＴＣＴＧＡＡＧＡＣＣＴＴＴＡＡＣＡＧＧＧＴＣＧＧＴＧＧＴＧＡＧＧＧＣＴＧＧＧＧＧＴＣＡＧＡＧＡＣＣＣＴＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＴＣＣＴＴＴＣＣＣＡＧＡＧＣＡＧＴＣＴＴＣＣＣＴＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＣＣＡＴＣＡＴＧＧＧＴＡＴＣＧＴＴＧＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＧＴＣＣＴＴＧＣＡＧＣＴＧＴＡＧＴＣＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＧＧＴＣＧＣＴＧＣＴＧＴＧＣＴＧＴＧＧＡＧＡＡＡＧＡＡＧＡＧＣＴＣＡＧＧＴＡＡＧＧＡＡＧＧＧＧＴＧＡＣＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＴＧＡＧＴＴＴＴＣＴＴＧＴＣＣＣＡＣＴＧＧＧＧＧＴＴＴＣＡＡＧＣＣＣＣＡＧＧＴＡＧＡＡＧＴＧＴＧＣＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＴＡＣＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＣＡＴＣＣＡＣＡＣＴＣＡＴＧＧＧＣＣＴＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＣＣＣＴＧＴＧＴＧＣＣＡＧＣＡＣＣＴＴＣＴＣＴＴＴＴＧＴＡＡＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＡＣＡＡＴＧＡＡＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＡＴＴＡＣＣＴＴＧＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＧＡＴＧＧＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＣＡＧＴＡＡＴＣＡＣＡＧＧＴＣＡＧＧＡＧＡＡＧＧＴＣＣＣＴＧＧＣＴＡＡＧＧＡＣＡＧＡＣＣＴＴＡＧＧＡＧＧＧＣＡＧＴＴＧＧＴＣＧＡＧＧＡＣＣＣＡＣＡＴＣＴＧＣＴＴＴＣＣＴＴＧＴＴＴＴＴＣＣＴＧＡＴＣＣＣＧＣＣＣＴＧＧＧＴＣＴＧＣＡＧＴＣＡＣＡＣＡＴＴＴＣＴＧＧＡＡＡＣＴＴＣＴＣＧＡＧＧＧＴＣＣＡＡＧＡＣＴＡＧＧＡＧＧＴＴＣＣＴＣＴＡＧＧＡＣＣＴＣＡＴＧＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＴＴＣＴＧＧＣＣＴＣＴＣＡＣＡＧＧＡＣＡＴＴＴＴＣＴＴＣＣＣＡＣＡＧＡＴＴＧＡＡＡＡＧＧＡＧＧＧＡＧＣＴＡＣＴＣＴＣＡＧＧＣＴＧＣＡＡＧＴＡＡＧＴＡＴＧＡＡＧＧＡＧＧＣＴＧＡＴＣＣＣＴＧＡＧＡＴＣＣＴＴＧＧＧＡＴＣＴＴＧＴＧＴＴＴＧＧＧＡＧＣＣＣＡＴＧＧＧＧＧＡＧＣＴＣＡＣＣＣＡＣＣＣＣＡＣＡＡＴＴＣＣＴＣＣＴＣＴＧＧＣＣＡＣＡＴＣＴＣＣＴＧＴＧＧＴＣＴＣＴＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＴＴＴＧＴＴＣＴＡＣＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＧＡＣＡＧＴＧＣＣＣＡＧＧＧＣＴＣＴＡＡＴＧＴＧＴＣＴＣＴＣＡＣＧＧＣＴＴＧＴＡＡＡＴＧＴＧＡＣＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＧＣＣＴＧＡＴＧＴＧＴＧＴＧＧＧＴＴＧＴＴＧＡＧＧＧＧＡＡＣＡＧＧＧＧＡＣＡＴＡＧＣＴＧＴＧＣＴＡＴＧＡＧＧＴＴＴＣＴＴＴＧＡＣＴＴＣＡＡＴＧＴＡＴＴＧＡＧＣＡＴＧＴＧＡＴＧＧＧＣＴＧＴＴＴＡＡＡＧＴＧＴＣＡＣＣＣＣＴＣＡＣＴＧＴＧＡＣＴＧＡＴＡＴＧＡＡＴＴＴＧＴＴＣＡＴＧＡＡＴＡＴＴＴＴＴＣＴＧＴＡＧＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＣＴＧＣＣＣＴＧＴＧＴＧＧＧＡＣＴＧＡＧＴＧＧＣＡＡＧＴＣＣＣＴＴＴＧＴＧＡＣＴＴＣＡＡＧＡＡＣＣＣＴＧＡＣＴＣＣＴＣＴＴＴＧＴＧＣＡＧＡＧＡＣＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＣＴＧＴＧＣＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＡＴＧＣＴＧＡＡＣＴＧＣＡＴＴＣＣＴＴＣＣＣＣＡＡＴＣＡＣＣＴＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＡＧＡＡＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＧＡＴＧＴＣＴＣＣＧＴＣＴＣＴＧＴＣＴＣＡＡＡＴＴＴＧＴＧＧＴＣＣＡＣＴＧＡＧＣＴＡＴＡＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＧＴＡＴＴＡＡＡＡＴＴＡＧＡＡＴＣＴＧＡＧＴＡＴＡＡＡＴＴＴＡＣＴＴＴＴＴＣＡＡＡＴＴＡＴＴＴＣＣＡＡＧＡＧＡＧＡＴＴＧＡＴＧＧＧＴＴＡＡＴＴＡＡＡＧＧＡＧＡＡＧＡＴＴＣＣＴＧＡＡＡＴＴＴＧＡＧＡＧＡＣＡＡＡＡＴＡＡＡＴＧＧＡＡＧＡＣＡＴＧＡＧＡＡＣＴＴＴＣＣＡＣＡＧＴＡ。

【0089】

ヒトＨＬＡ－Ｇ転写物バリアント１ － ＮＭ＿００１３６３５６７．２（配列番号７）；３’－ＵＴＲ下線（配列番号８３）
ＡＴＡＴＡＧＴＡＡＣＡＴＡＧＴＧＴＧＧＴＡＣＴＴＴＧＴＣＴＴＧＡＧＧＡＧＡＴＧＴＣＣＴＧＧＡＣＴＣＡＣＡＣＧＧＡＡＡＣＴＴＡＧＧＧＣＴＡＣＧＧＡＡＴＧＡＡＧＡＣＧＣＣＡＡＧＧＡＴＧＧＴＧＧＴＣＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＧＣＴＧＣＴＣＴＣＧＧＧＧＧＣＣＣＴＧＡＣＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＧＧＣＴＣＣＣＡＣＴＣＣＡＴＧＡＧＧＴＡＴＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＣＣＧＴＧＴＣＣＣＧＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＧＡＧＣＣＣＣＧＣＴＴＣＡＴＣＧＣＣＡＴＧＧＧＣＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＣＧＣＡＧＴＴＣＧＴＧＣＧＧＴＴＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＧＧＣＧＴＧＴＣＣＧＡＧＧＡＴＧＧＡＧＣＣＧＣＧＧＧＣＧＣＣＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＣＡＧＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＧＴＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＧＧＡＧＡＣＡＣＧＧＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＣＣＣＡＣＧＣＡＣＡＧＡＣＴＧＡＣＡＧＡＡＴＧＡＡＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＣＧＣＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＡＣＣＡＧＡＧＣＧＡＧＧＣＣＡＧＴＴＣＴＣＡＣＡＣＣＣＴＣＣＡＧＴＧＧＡＴＧＡＴＴＧＧＣＴＧＣＧＡＣＣＴＧＧＧＧＴＣＣＧＡＣＧＧＡＣＧＣＣＴＣＣＴＣＣＧＣＧＧＧＴＡＴＧＡＡＣＡＧＴＡＴＧＣＣＴＡＣＧＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＴＧＡＡＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＣＧＣＴＣＣＴＧＧＡＣＣＧＣＡＧＣＧＧＡＣＡＣＴＧＣＧＧＣＴＣＡＧＡＴＣＴＣＣＡＡＧＣＧＣＡＡＧＴＧＴＧＡＧＧＣＧＧＣＣＡＡＴＧＴＧＧＣＴＧＡＡＣＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＣＴＡＣＣＴＧＧＡＧＧＧＣＡＣＧＴＧＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＣＴＣＣＡＣＡＧＡＴＡＣＣＴＧＧＡＧＡＡＣＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＴＧＣＴＧＣＡＧＣＧＣＧＣＧＧＡＣＣＣＣＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＡＣＧＴＧＡＣＣＣＡＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＡＣＴＡＴＧＡＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＧＣＴＧＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＴＧＣＧＧＡＧＡＴＣＡＴＡＣＴＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＴＧＧＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＣＧＴＧＧＡＧＣＴＣＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＧＧＣＣＴＧＣＡＧＧＧＧＡＴＧＧＡＡＣＣＴＴＣＣＡＧＡＡＧＴＧＧＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＴＧＧＴＧＣＣＴＴＣＴＧＧＡＧＡＧＧＡＧＣＡＧＡＧＡＴＡＣＡＣＧＴＧＣＣＡＴＧＴＧＣＡＧＣＡＴＧＡＧＧＧＧＣＴＧＣＣＧＧＡＧＣＣＣＣＴＣＡＴＧＣＴＧＡＧＡＴＧＧＡＡＧＣＡＧＴＣＴＴＣＣＣＴＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＣＣＡＴＣＡＴＧＧＧＴＡＴＣＧＴＴＧＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＧＴＣＣＴＴＧＣＡＧＣＴＧＴＡＧＴＣＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＧＧＴＣＧＣＴＧＣＴＧＴＧＣＴＧＴＧＧＡＧＡＡＡＧＡＡＧＡＧＣＴＣＡＧＡＴＴＧＡＡＡＡＧＧＡＧＧＧＡＧＣＴＡＣＴＣＴＣＡＧＧＣＴＧＣＡＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＣＴＧＣＣＣＴＧＴＧＴＧＧＧＡＣＴＧＡＧＴＧＧＣＡＡＧＴＣＣＣＴＴＴＧＴＧＡＣＴＴＣＡＡＧＡＡＣＣＣＴＧＡＣＴＣＣＴＣＴＴＴＧＴＧＣＡＧＡＧＡＣＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＣＴＧＴＧＣＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＡＴＧＣＴＧＡＡＣＴＧＣＡＴＴＣＣＴＴＣＣＣＣＡＡＴＣＡＣＣＴＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＡＧＡＡＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＧＡＴＧＴＣＴＣＣＧＴＣＴＣＴＧＴＣＴＣＡＡＡＴＴＴＧＴＧＧＴＣＣＡＣＴＧＡＧＣＴＡＴＡＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＧＴＡＴＴＡＡＡＡＴＴＡＧＡＡＴＣＴＧＡＧＴＡＴＡＡＡ。

【0090】

ヒトＨＬＡ－Ｇ転写物バリアント２ － ＮＭ＿００２１２７．６（配列番号８）；３’－ＵＴＲ下線（配列番号８４）
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【0091】

ヒトＨＬＡ－Ｇ転写物バリアント３ － ＮＭ＿００１３８４２８０．１（配列番号９）；３’－ＵＴＲ下線（配列番号８５）
ＡＴＡＧＴＡＧＣＡＧＧＡＣＣＡＣＴＡＴＡＧＡＧＡＧＡＡＣＡＣＴＣＡＴＧＴＡＧＣＡＧＧＴＣＡＴＧＧＡＡＣＡＧＴＧＣＴＡＧＡＧＣＣＡＣＡＧＴＴＣＡＧＧＡＡＴＧＴＣＣＴＧＧＡＣＴＣＡＣＡＣＧＧＡＡＡＣＴＴＡＧＧＧＣＴＡＣＧＧＡＡＴＧＡＡＧＡＣＧＣＣＡＡＧＧＡＴＧＧＴＧＧＴＣＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＧＣＴＧＣＴＣＴＣＧＧＧＧＧＣＣＣＴＧＡＣＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＧＧＣＴＣＣＣＡＣＴＣＣＡＴＧＡＧＧＴＡＴＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＣＣＧＴＧＴＣＣＣＧＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＧＡＧＣＣＣＣＧＣＴＴＣＡＴＣＧＣＣＡＴＧＧＧＣＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＣＧＣＡＧＴＴＣＧＴＧＣＧＧＴＴＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＧＧＣＧＴＧＴＣＣＧＡＧＧＡＴＧＧＡＧＣＣＧＣＧＧＧＣＧＣＣＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＣＡＧＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＧＴＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＧＧＡＧＡＣＡＣＧＧＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＣＣＣＡＣＧＣＡＣＡＧＡＣＴＧＡＣＡＧＡＡＴＧＡＡＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＣＧＣＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＡＣＣＡＧＡＧＣＧＡＧＧＣＣＡＧＴＴＣＴＣＡＣＡＣＣＣＴＣＣＡＧＴＧＧＡＴＧＡＴＴＧＧＣＴＧＣＧＡＣＣＴＧＧＧＧＴＣＣＧＡＣＧＧＡＣＧＣＣＴＣＣＴＣＣＧＣＧＧＧＴＡＴＧＡＡＣＡＧＴＡＴＧＣＣＴＡＣＧＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＴＧＡＡＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＣＧＣＴＣＣＴＧＧＡＣＣＧＣＡＧＣＧＧＡＣＡＣＴＧＣＧＧＣＴＣＡＧＡＴＣＴＣＣＡＡＧＣＧＣＡＡＧＴＧＴＧＡＧＧＣＧＧＣＣＡＡＴＧＴＧＧＣＴＧＡＡＣＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＣＴＡＣＣＴＧＧＡＧＧＧＣＡＣＧＴＧＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＣＴＣＣＡＣＡＧＡＴＡＣＣＴＧＧＡＧＡＡＣＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＴＧＣＴＧＣＡＧＣＧＣＧＣＧＧＡＣＣＣＣＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＡＣＧＴＧＡＣＣＣＡＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＡＣＴＡＴＧＡＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＧＣＴＧＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＴＧＣＧＧＡＧＡＴＣＡＴＡＣＴＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＴＧＧＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＣＧＴＧＧＡＧＣＴＣＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＧＧＣＣＴＧＣＡＧＧＧＧＡＴＧＧＡＡＣＣＴＴＣＣＡＧＡＡＧＴＧＧＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＴＧＧＴＧＣＣＴＴＣＴＧＧＡＧＡＧＧＡＧＣＡＧＡＧＡＴＡＣＡＣＧＴＧＣＣＡＴＧＴＧＣＡＧＣＡＴＧＡＧＧＧＧＣＴＧＣＣＧＧＡＧＣＣＣＣＴＣＡＴＧＣＴＧＡＧＡＴＧＧＡＡＧＣＡＧＴＣＴＴＣＣＣＴＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＣＣＡＴＣＡＴＧＧＧＴＡＴＣＧＴＴＧＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＧＴＣＣＴＴＧＣＡＧＣＴＧＴＡＧＴＣＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＧＧＴＣＧＣＴＧＣＴＧＴＧＣＴＧＴＧＧＡＧＡＡＡＧＡＡＧＡＧＣＴＣＡＧＡＴＴＧＡＡＡＡＧＧＡＧＧＧＡＧＣＴＡＣＴＣＴＣＡＧＧＣＴＧＣＡＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＣＴＧＣＣＣＴＧＴＧＴＧＧＧＡＣＴＧＡＧＴＧＧＣＡＡＧＴＣＣＣＴＴＴＧＴＧＡＣＴＴＣＡＡＧＡＡＣＣＣＴＧＡＣＴＣＣＴＣＴＴＴＧＴＧＣＡＧＡＧＡＣＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＣＴＧＴＧＣＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＡＴＧＣＴＧＡＡＣＴＧＣＡＴＴＣＣＴＴＣＣＣＣＡＡＴＣＡＣＣＴＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＡＧＡＡＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＧＡＴＧＴＣＴＣＣＧＴＣＴＣＴＧＴＣＴＣＡＡＡＴＴＴＧＴＧＧＴＣＣＡＣＴＧＡＧＣＴＡＴＡＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＧＴＡＴＴＡＡＡＡＴＴＡＧＡＡＴＣＴＧＡＧＴＡＴＡＡＡ。

【0092】

ヒトＨＬＡ－Ｇ転写物バリアント４－ＮＭ＿００１３８４２９０．１（配列番号１０）；３’－ＵＴＲ下線（配列番号８６）
ＡＴＴＣＴＣＣＣＣＡＧＡＣＧＣＣＡＡＧＧＡＴＧＧＴＧＧＴＣＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＧＣＴＧＣＴＣＴＣＧＧＧＧＧＣＣＣＴＧＡＣＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＧＧＣＴＣＣＣＡＣＴＣＣＡＴＧＡＧＧＴＡＴＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＣＣＧＴＧＴＣＣＣＧＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＧＡＧＣＣＣＣＧＣＴＴＣＡＴＣＧＣＣＡＴＧＧＧＣＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＣＧＣＡＧＴＴＣＧＴＧＣＧＧＴＴＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＧＧＣＧＴＧＴＣＣＧＡＧＧＡＴＧＧＡＧＣＣＧＣＧＧＧＣＧＣＣＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＣＡＧＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＧＴＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＧＧＡＧＡＣＡＣＧＧＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＣＣＣＡＣＧＣＡＣＡＧＡＣＴＧＡＣＡＧＡＡＴＧＡＡＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＣＧＣＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＡＣＣＡＧＡＧＣＧＡＧＧＣＣＡＧＴＴＣＴＣＡＣＡＣＣＣＴＣＣＡＧＴＧＧＡＴＧＡＴＴＧＧＣＴＧＣＧＡＣＣＴＧＧＧＧＴＣＣＧＡＣＧＧＡＣＧＣＣＴＣＣＴＣＣＧＣＧＧＧＴＡＴＧＡＡＣＡＧＴＡＴＧＣＣＴＡＣＧＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＴＧＡＡＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＣＧＣＴＣＣＴＧＧＡＣＣＧＣＡＧＣＧＧＡＣＡＣＴＧＣＧＧＣＴＣＡＧＡＴＣＴＣＣＡＡＧＣＧＣＡＡＧＴＧＴＧＡＧＧＣＧＧＣＣＡＡＴＧＴＧＧＣＴＧＡＡＣＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＣＴＡＣＣＴＧＧＡＧＧＧＣＡＣＧＴＧＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＣＴＣＣＡＣＡＧＡＴＡＣＣＴＧＧＡＧＡＡＣＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＴＧＣＴＧＣＡＧＣＧＣＧＣＧＧＡＣＣＣＣＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＡＣＧＴＧＡＣＣＣＡＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＡＣＴＡＴＧＡＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＧＣＴＧＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＴＧＣＧＧＡＧＡＴＣＡＴＡＣＴＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＴＧＧＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＣＧＴＧＧＡＧＣＴＣＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＧＧＣＣＴＧＣＡＧＧＧＧＡＴＧＧＡＡＣＣＴＴＣＣＡＧＡＡＧＴＧＧＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＴＧＧＴＧＣＣＴＴＣＴＧＧＡＧＡＧＧＡＧＣＡＧＡＧＡＴＡＣＡＣＧＴＧＣＣＡＴＧＴＧＣＡＧＣＡＴＧＡＧＧＧＧＣＴＧＣＣＧＧＡＧＣＣＣＣＴＣＡＴＧＣＴＧＡＧＡＴＧＧＡＡＧＣＡＧＴＣＴＴＣＣＣＴＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＣＣＡＴＣＡＴＧＧＧＴＡＴＣＧＴＴＧＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＧＴＣＣＴＴＧＣＡＧＣＴＧＴＡＧＴＣＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＧＧＴＣＧＣＴＧＣＴＧＴＧＣＴＧＴＧＧＡＧＡＡＡＧＡＡＧＡＧＣＴＣＡＧＡＴＴＧＡＡＡＡＧＧＡＧＧＧＡＧＣＴＡＣＴＣＴＣＡＧＧＣＴＧＣＡＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＣＴＧＣＣＣＴＧＴＧＴＧＧＧＡＣＴＧＡＧＴＧＧＣＡＡＧＴＣＣＣＴＴＴＧＴＧＡＣＴＴＣＡＡＧＡＡＣＣＣＴＧＡＣＴＣＣＴＣＴＴＴＧＴＧＣＡＧＡＧＡＣＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＣＴＧＴＧＣＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＡＴＧＣＴＧＡＡＣＴＧＣＡＴＴＣＣＴＴＣＣＣＣＡＡＴＣＡＣＣＴＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＡＧＡＡＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＧＡＴＧＴＣＴＣＣＧＴＣＴＣＴＧＴＣＴＣＡＡＡＴＴＴＧＴＧＧＴＣＣＡＣＴＧＡＧＣＴＡＴＡＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＧＴＡＴＴＡＡＡＡＴＴＡＧＡＡＴＣＴＧＡＧＴＡＴＡＡＡ。

【0093】

一部の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇをコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲの欠失を含む。一部の実施形態では、欠失は、３’－ＵＴＲの１つまたは複数のフラグメントの欠失を含む。一部の実施形態では、欠失は、３’－ＵＴＲの完全な欠失である。一部の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇをコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおける配列の逆位を含む。一部の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇをコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおけるフラグメントの逆位を含む。一部の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇをコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲ全体の逆位を含む。一部の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇをコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲ全体の配列の転座を含む。一部の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇをコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおける１つまたは複数のヌクレオチドの置換を含む。一部の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇをコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおける１つまたは複数のヌクレオチドの挿入を含む。

【0094】

一部の実施形態では、本開示は、ＨＬＡ－Ｇ ３’－ＵＴＲのヌクレオチド位置＋３００１、＋３００３、＋３０１０、＋３０２７、＋３０３２、＋３０３５、＋３０５２、＋３０９２、＋３１１１、＋３１２１、＋３１４２、＋３１７７、＋３１８３、＋３１８７、＋３１９６、および＋３２２７のいずれかが欠失または代替ヌクレオチドで置換された細胞を企図する。一部の実施形態では、本開示は、細胞のＨＬＡ－Ｇ ３’－ＵＴＲの１つまたは両方のコピーが、＋３００３Ｔ、＋３０１０Ｇ、＋３０１０Ｃ、＋３０３５Ｃ、＋３１４２Ｃ、＋３１４２Ｇ、＋３１８７Ｇ、＋３１８７Ａ、＋３１９６Ｃ、＋３１９６Ｇ、＋３２２７Ｇ、＋３２２７Ａのいずれか１つまたは組合せを含む細胞を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＨＬＡ－Ｇ ３’－ＵＴＲのヌクレオチド位置＋３００１、＋３００３、＋３０１０、＋３０２７、＋３０３２、＋３０３５、＋３０５２、＋３０９２、＋３１１１、＋３１２１、＋３１４２、＋３１７７、＋３１８３、＋３１８７、＋３１９６、および＋３２２７のいずれかが欠失または代替ヌクレオチドで置換され、マイクロＲＮＡ（例えば、ｍｉＲ－１３３Ａ、ｍｉＲ－１４８Ａ、ｍｉＲ－１４８Ｂ、ｍｉＲ－１５２、ｍｉＲ－５４８ｑおよび／またはｍｉＲ－６２８－５ｐのいずれか１つまたは複数）が、ＨＬＡ－Ｇ ＲＮＡ転写物の３’－ＵＴＲに結合できないか、または結合が有意に減少するようになっている細胞を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＨＬＡ－Ｇ ３’－ＵＴＲの位置＋２９６１から始まり、位置＋２９６１を含む、少なくとも５、８、１０、１２、１４、２０の連続的なヌクレオチドが欠失した細胞、および／または位置＋２９６１に少なくとも５、８、１０、１２、１４、２０のヌクレオチドが挿入された細胞を企図する。一部の実施形態では、本開示は、配列番号７４と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である配列に対応する核酸配列に、少なくとも１つの挿入、欠失、置換、転座が導入された細胞を企図する。一部の実施形態では、本開示は、配列番号７５（ＡＴＴＴＧＴＴＣＡＴＧＣＣＴ）の少なくとも１、３、５、８、１０、１２または１４ヌクレオチドが、核酸中に存在しない（例えば、核酸から欠失されている）、配列番号７４と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である配列を含む核酸を含む（例えば、配列番号７４と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である配列を含む核酸から、配列番号７５の全てが欠失されている）細胞を企図する。一部の実施形態では、細胞は、配列番号７４と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である、配列の１２０位に対応する位置にＧが存在する核酸を含む。一部の実施形態では、細胞は、配列番号７４と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である配列の２５２位に対応する位置にＣが存在する核酸を含む。一部の実施形態では、細胞は、配列番号７４と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である配列の２９７位に対応する位置にＧが存在する核酸を含む。一部の実施形態では、細胞は、配列番号７４と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である配列の３０６位に対応する位置にＧが存在する核酸を含む。例えば、Ｐｏｒａｓら， ２０１７年， ＰＬＯＳ Ｏｎｅ， ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１６９０３２；Ｓｃｈｗｉｃｈら， ２０１９年、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ， ９：５４０７頁を参照されたい。一部の実施形態では、細胞は、この段落に列挙された上記遺伝子エレメントのいずれか１つまたはその組合せに対してヘテロ接合体である。一部の実施形態では、細胞は、この段落に列挙された上記遺伝子エレメントのいずれか１つまたはその組合せに対してホモ接合体である。

【0095】

配列番号７４
ＡＴＴＧＡＡＡＡＧＧＡＧＧＧＡＧＣＴＡＣＴＣＴＣＡＧＧＣＴＧＣＡＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＣＴＧＣＣＣＴＧＴＧＴＧＧＧＡＣＴＧＡＧＴＧＧＣＡＡＧＡＴＴＴＧＴＴＣＡＴＧＣＣＴＴＣＣＣＴＴＴＧＴＧＡＣＴＴＣＡＡＧＡＡＣＣＣＴＧＡＣＴＴＣＴＣＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＣＴＧＴＧＣＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＡＴＧＣＴＧＡＡＣＴＧＣＡＴＴＣＣＴＴＣＣＣＣＡＡＴＣＡＣＣＴＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＡＧＡＡＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＧＡＴＧＴＣＴＣＣＧＴＣＴＣＴＧＴＣＴＣＡＡＡＴＴＴＧＴＧＧＴＧＣＡＣＴＧＡＧＣＴＡＴＡＡＣＴＴＡＣＴＴＣＴＧＴＡＴＴＡＡＡＡＴＴＡＧＡＡＴＣＴＧＡＧＴＡＴＡＡＡＴＴＴＡＣＴＴＴＴＴＣＡＡＡＴＴＡＴＴＴＣＣＡＡＧＡＧＡＧＡＴＴＧＡＴＧＧＧＴＴＡＡＴＴＡＡＡＧＧＡＧＡＡＧＡＴＴＣＣＴＧＡＡＡＴＴＴＧＡＧＡＧＡＣＡＡＡＡＴＡＡＡＴＧＧＡＡＧＡＣ。

【0096】

一部の実施形態では、対立遺伝子ＨＬＡ－Ｇの３’－ＵＴＲにおける破壊は、細胞、単離された幹細胞、および単離された幹細胞から分化した細胞において、ＨＬＡ－Ｇの発現の増加（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍またはそれ以上の増加）をもたらす。一部の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇの発現の増加は、インターフェロンガンマによって誘導または増加される。

【0097】

一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）は、任意の因子（例えば、タンパク質またはＲＮＡ）の追加の外因性発現を含まない。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）は、そのゲノムのどこにも外因性ヌクレオチド配列の挿入を含まない。一部の実施形態では、本開示は、細胞のゲノム中の２つ以上の対立遺伝子の３’－ＵＴＲ、例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ４７、またはＨＬＡ－Ｇのいずれかをコードする対立遺伝子の２つ以上の３’－ＵＴＲにおける破壊を含む、単離された細胞（例えば、幹細胞）を提供する。

【0098】

一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）は、ＰＤＬ２をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊を含む。一部の実施形態では、破壊はホモ接合体改変である。一部の実施形態では、破壊はヘテロ接合体改変である。一部の実施形態では、ＰＤＬ２をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲの欠失を含む。一部の実施形態では、欠失は、３’－ＵＴＲの１つまたは複数のフラグメントの欠失を含む。一部の実施形態では、欠失は、３’－ＵＴＲの完全な欠失である。一部の実施形態では、ＰＤＬ２をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおける配列の逆位を含む。一部の実施形態では、ＰＤＬ２をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおけるフラグメントの逆位を含む。一部の実施形態では、ＰＤＬ２をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲ全体の逆位を含む。一部の実施形態では、ＰＤＬ２をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲ全体の配列の転座を含む。一部の実施形態では、ＰＤＬ２をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおける１つまたは複数のヌクレオチドの置換を含む。一部の実施形態では、ＰＤＬ２をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおける１つまたは複数のヌクレオチドの挿入を含む。一部の実施形態では、本明細書で言及されるＰＤＬ２の３’－ＵＴＲは、配列番号７６、および９０～９６のヌクレオチド配列またはその一部と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である配列を含む。

【0099】

配列番号７６（受託番号ＮＭ＿０２５２３９）
ＧＧＣＡＡＧＴＴＧＧＡＣＧＣＣＣＧＣＡＡＧＡＴＣＣＧＣＧＡＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＧＧＣＣＡＡＧＡＡＧＧＧＣＧＧＡＡＡＧＡＴＣＧＣＣＧＴＧＴＡＡＣＡＡＴＴＧＧＣＡＧＡＧＣＴＣＡＧＡＡＴＴＣＡＡＧＣＧＡＴＣＧＣＣＡＣＡＡＡＧＡＧＧＧＡＡＧＴＧＡＡＣＡＧＴＧＣＴＡＴＣＴＧＡＡＣＣＴＧＴＧＧＴＣＴＴＧＧＧＡＧＣＣＡＧＧＧＴＧＡＣＣＴＧＡＴＡＴＧＡＣＡＴＣＴＡＡＡＧＡＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＣＴＣＴＧＡＡＣＡＡＧＡＡＴＴＣＧＧＴＧＧＣＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＧＣＣＡＴＴＴＧＣＡＣＴＴＴＴＣＡＡＡＴＧＣＣＴＴＴＧＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＣＡＣＴＴＴＡＡＴＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＣＡＡＣＡＡＧＡＣＴＡＧＣＣＡＡＣＡＣＣＴＧＧＣＣＡＴＧＡＡＡＣＴＴＧＣＣＣＣＴＴＣＡＣＴＧＡＴＣＴＧＧＡＣＴＣＡＣＣＴＣＴＧＧＡＧＣＣＴＡＴＧＧＣＴＴＴＡＡＧＣＡＡＧＣＡＣＴＡＣＴＧＣＡＣＴＴＴＡＣＡＧＡＡＴＴＡＣＣＣＣＡＣＴＧＧＡＴＣＣＴＧＧＡＣＣＣＡＣＡＧＡＡＴＴＣＣＴＴＣＡＧＧＡＴＣＣＴＴＣＴＴＧＣＴＧＣＣＡＧＡＣＴＧＡＡＡＧＣＡＡＡＡＧＧＡＡＴＴＡＴＴＴＣＣＣＣＴＣＡＡＧＴＴＴＴＣＴＡＡＧＴＧＡＴＴＴＣＣＡＡＡＡＧＣＡＧＡＧＧＴＧＴＧＴＧＧＡＡＡＴＴＴＣＣＡＧＴＡＡＣＡＧＡＡＡＣＡＧＡＴＧＧＧＴＴＧＣＣＡＡＴＡＧＡＧＴＴＡＴＴＴＴＴＴＡＴＣＴＡＴＡＧＣＴＴＣＣＴＣＴＧＧＧＴＡＣＴＡＧＡＡＧＡＧＧＣＴＡＴＴＧＡＧＡＣＴＡＴＧＡＧＣＴＣＡＣＡＧＡＣＡＧＧＧＣＴＴＣＧＣＡＣＡＡＡＣＴＣＡＡＡＴＣＡＴＡＡＴＴＧＡＣＡＴＧＴＴＴＴＡＴＧＧＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＴＣＴＴＧＡＴＡＧＣＡＴＡＡＴＧＡＡＧＴＴＧＴＴＣＴＡＡＴＴＡＡＣＡＧＡＧＡＧＣＡＴＴＴＡＡＡＴＡＴＡＣＡＣＴＡＡＧＴＧＣＡＣＡＡＡＴＴＧＴＧＧＡＧＴＡＡＡＧＴＣＡＴＣＡＡＧＣＴＣＴＧＴＴＴＴＴＧＡＧＧＴＣＴＡＡＧＴＣＡＣＡＡＡＧＣＡＴＴＴＧＴＴＴＴＡＡＣＣＴＧＴＡＡＴＧＧＣＡＣＣＡＴＧＴＴＴＡＡＴＧＧＴＧＧＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＧＡＡＣＴＡＣＡＴＣＴＴＴＣＣＴＴＴＡＡＡＡＡＴＴＡＴＴＧＧＴＴＴＣＴＴＴＴＴＡＴＴＴＧＴＴＴＴＴＡＣＣＴＴＡＧＡＡＡＴＣＡＡＴＴＡＴＡＴＡＣＡＧＴＣＡＡＡＡＡＴＡＴＴＴＧＡＴＡＴＧＣＴＣＡＴＡＣＧＴＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＧＣＡＡＴＴＴＣＡＧＡＴＡＡＧＴＡＧＣＴＡＡＡＡＴＧＧＣＣＡＡＡＧＣＣＣＣＡＡＡＣＴＡＡＧＣＣＴＣＣＴＴＴＴＣＴＧＧＣＣＣＴＣＡＡＴＡＴＧＡＣＴＴＴＡＡＡＴＴＴＧＡＣＴＴＴＴＣＡＧＴＧＣＣＴＣＡＧＴＴＴＧＣＡＣＡＴＣＴＧＴＡＡＴＡＣＡＧＣＡＡＴＧＣＴＡＡＧＴＡＧＴＣＡＡＧＧＣＣＴＴＴＧＡＴＡＡＴＴＧＧＣＡＣＴＡＴＧＧＡＡＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＡＴＣＣＣＡＣＴＡＣＡＴＡＴＧＴＧＴＧＧＡＧＣＡＧＡＡＧＧＧＴＡＡＣＴＣＧＧＣＴＡＣＡＧＴＡＡＣＡＧＣＴＴＡＡＴＴＴＴＧＴＴＡＡＡＴＴＴＧＴＴＣＴＴＴＡＴＡＣＴＧＧＡＧＣＣＡＴＧＡＡＧＣＴＣＡＧＡＧＣＡＴＴＡＧＣＴＧＡＣＣＣＴＴＧＡＡＣＴＡＴＴＣＡＡＡＴＧＧＧＣＡＣＡＴＴＡＧＣＴＡＧＴＡＴＡＡＣＡＧＡＣＴＴＡＣＡＴＡＧＧＴＧＧＧＣＣＴＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＣＣＴＴＡＡＣＴＧＡＧＣＡＡＡＡＴＴＴＧＧＧＧＣＴＴＡＴＧＡＧＡＡＴＧＡＡＡＧＧＧＴＧＴＧＡＡＡＴＴＧＡＣＴＡＡＣＡＧＡＣＡＡＡＴＣＡＴＡＣＡＴＣＴＣＡＧＴＴＴＣＴＣＡＡＴＴＣＴＣＡＴＧＴＡＡＡＴＣＡＧＡＧＡＡＴＧＣＣＴＴＴＡＡＡＧＡＡＴＡＡＡＡＣＴＣＡＡＴＴＧＴＴＡＴＴＣＴＴＣＡＡＣＧＴＴＣＴＴＴＡＴＡＴＡＴＴＣＴＡＣＴＴＴＴＧＧＧＴＡＡＣＧＣＧＴＡＡＧＣＧＧＣＣＧＣＧＧＣＡＴＣＴＡＧＡＴＴＣＧＡＡＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＧＡＣＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＣＣＡＡＣＣＴＧＣＣＡＴＣＡＣＧＡＧＡＴＴＴＣＧＡＴＴＣＣＡＣＣＧＣＣＧＣＣＴＴＣＴＡＴＧＡＡＡＧＧ。

【0100】

一部の実施形態では、細胞は、配列番号７６のヌクレオチド５８１～６０３に対応するヌクレオチドの破壊を含む。一部の実施形態では、細胞は、配列番号７６のヌクレオチド３６２～３８７に対応するヌクレオチドの破壊を含む。一部の実施形態では、細胞は、配列番号７６のヌクレオチド３９４～４１６に対応するヌクレオチドの破壊を含む。一部の実施形態では、細胞は、配列番号７６のヌクレオチド６９９～７２３に対応するヌクレオチドの破壊を含む。一部の実施形態では、細胞は、配列番号７６のヌクレオチド１３３３～１３５３に対応するヌクレオチドの破壊を含む。一部の実施形態では、細胞は、配列番号７６のヌクレオチド６８６～７０９に対応するヌクレオチドの破壊を含む。一部の実施形態では、細胞は、配列番号７６のヌクレオチド７６４～７８５に対応するヌクレオチドの破壊を含む。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ２ ３’－ＵＴＲの配列番号９０（ＡＡＧＡＧＧＣＴＡＴＴＧＡＧＡＣＴＡＴＧＡＧＣ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ２ ３’－ＵＴＲの配列番号９１（ＡＡＧＣＡＣＴＡＣＴＧＣＡＣＴＴＴＡＣＡＧＡＡＴＴＡ）が１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ２ ３’－ＵＴＲの配列番号９２（ＴＧＧＡＴＣＣＴＧＧＡＣＣＣＡＣＡＧＡＡＴＴＣ）が１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ２ ３’－ＵＴＲの配列番号９３（ＧＡＧＡＧＣＡＴＴＴＡＡＡＴＡＴＡＣＡＣＴＡＡＧＴ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ２ ３’－ＵＴＲの配列番号９４（ＧＡＡＡＴＴＧＡＣＴＡＡＣＡＧＡＣＡＡＡＴ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ２ ３’－ＵＴＲの配列番号９５（ＧＴＴＣＴＡＡＴＴＡＡＣＡＧＡＧＣＡＴＴＴＡ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＬ２ ３’－ＵＴＲの配列番号９６（ＧＧＴＣＴＡＡＧＴＣＡＣＡＡＡＧＣＡＴＴＴＧ）が１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、細胞は、内因性マイクロＲＮＡが細胞において結合を減少または消失させるように、７６または９０～９６のいずれか１つにおける１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む。一部の実施形態では、内因性マイクロＲＮＡは、ｍｉＲ－ＢＨＲＦ１－２－５ｐ、ｍｉＲ－ＢＡＲＴ１－５ｐ、ｍｉＲ－ＢＡＲＴ７－３ｐ、および／またはｍｉＲ－ＢＡＲＴ１４－３ｐのいずれか１つまたは複数である。

【0101】

一部の実施形態では、本開示は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３もしくは２４、または全てのヌクレオチドが配列番号ＰＤＬ２ ３’－ＵＴＲの７６および９０～９６のいずれか１つからヌクレオチドが欠失されている細胞を提供する。一部の実施形態では、本開示は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３もしくは２４または全てのヌクレオチドがＰＤＬ２ ３’－ＵＴＲの配列番号７６および９０～９６のいずれか１つにおいて置換されている細胞を提供する。一部の実施形態では、本開示は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３もしくは２４または全てのヌクレオチドがＰＤＬ２ ３’－ＵＴＲの配列番号７６および９０～９６に挿入されている細胞を提供する。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｃｒｉｓｔｉｎｏ， ２０１９年， Ｂｌｏｏｄ， １３４（２５）：２２６１～２２７０頁を参照されたい。ＰＤＬ２ ３’－ＵＴＲの配列番号７６および９０～９６の配列は、細胞内で天然に存在するヌクレオチド配列に由来するため、細胞内の核酸は、これらの参照配列と比較して何らかの差異（例えば、多型）を有する可能性があることは留意されたい。したがって、本開示は、細胞が、改変前のＰＤＬ２ ３’－ＵＴＲの配列番号７６および９０～９６のいずれかの参照配列と比較して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ以下のヌクレオチドの差異を有するヌクレオチド配列を含み得ることを企図する。一部の実施形態では、細胞は、この段落に列挙された上記の遺伝子エレメントのいずれか１つまたはその組合せに対してヘテロ接合体である。一部の実施形態では、細胞は、この段落に列挙された上記の遺伝子エレメントのいずれか１つまたはその組合せに対してホモ接合体である。

【0102】

一部の実施形態では、ＰＤＬ２をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、細胞、単離された幹細胞、または単離された幹細胞から分化した細胞におけるＰＤＬ２の発現の増加（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍またはそれ以上の増加）をもたらす。一部の実施形態では、ＰＤＬ２の発現の増加は、インターフェロンガンマによって誘導または増加される。

【0103】

一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）は、ＩＬ－１０をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊を含む。一部の実施形態では、破壊はホモ接合体改変である。一部の実施形態では、破壊はヘテロ接合体改変である。一部の実施形態では、ＩＬ－１０をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲの欠失を含む。一部の実施形態では、欠失は、３’－ＵＴＲの１つまたは複数のフラグメントの欠失を含む。一部の実施形態では、欠失は、３’－ＵＴＲの完全な欠失である。一部の実施形態では、ＩＬ－１０をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおける配列の逆位を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１０をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおけるフラグメントの逆位を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１０をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲ全体の逆位を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１０をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲ全体の配列の転座を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１０をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおける１つまたは複数のヌクレオチドの置換を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１０をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、３’－ＵＴＲにおける１つまたは複数のヌクレオチドの挿入を含む。一部の実施形態では、本明細書で言及されるＩＬ－１０の３’－ＵＴＲは、配列番号７７、９７、またはＴＡＣＣＴＣＡのヌクレオチド配列またはその一部と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である配列を含む。

【0104】

配列番号７７
ＧＡＣＡＴＣＡＧＧＧＴＧＧＣＧＡＣＴＣＴＡＴＡＧＡＣＴＣＴＡＧＧＡＣＡＴＡＡＡＴＴＡＧＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＡＡＴＣＧＧＡＴＣＴＧＧＧＧＣＴＣＴＧＧＧＡＴＡＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＣＣＣＣＴＴＧＡＧＡＡＡＣＣＴＴＡＴＴＧＴＡＣＣＴＣＴＣＴＴＡＴＡＧＡＡＴＡＴＴＴＡＴＴＡＣＣＴＣＴＧＡＴＡＣＣＴＣＡＡＣＣＣＣＣＡＴＴＴＣＴＡＴＴＴＡＴＴＴＡＣＴＧＡＧＣＴＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＣＧＡＴＴＴＡＧＡＡＡＧＡＡＧＣＣＣＡＡＴＡＴＴＡＴＡＡＴＴＴＴＴＴＴＣＡＡＴＡＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＣＡＣＣＴＧＴＴＴＴＴＡＡＧＣＴＧＴＴＴＣＣＡＴＡＧＧＧＴＧＡＣＡＣＡＣＴＡＴＧＧＴＡＴＴＴＧＡＧＴＧＴＴＴＴＡＡＧＡＴＡＡＡＴＴＡＴＡＡＧＴＴＡＣＡＴＡＡＧＧＧＡＧＧＡＡＡＡＡＡＡＡＴＧＴＴＣＴＴＴＧＧＧＧＡＧＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＣＴＴＣＣＡＴＴＣＣＡＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＣＧＣＴＴＴＣＴＡＧＣＴＧＴＴＧＡＧＣＴＧＴＴＴＴＣＣＣＴＧＡＣＣＴＣＣＣＴＣＴＡＡＴＴＴＡＴＣＴＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＣＴＴＧＧＧＧＣＴＴＣＣＴＡＡＣＴＧＣＴＡＣＡＡＡＴＡＣＴＣＴＴＡＧＧＡＡＧＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＧＣＣＣＣＴＴＴＧＡＴＧＡＴＴＡＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＣＡＧＴＧＴＣＴＣＧＧＡＧＧＧＡＴＴＣＣＣＣＴＡＡＣＣＴＣＡＴＴＣＣＣＣＡＡＣＣＡＣＴＴＣＡＴＴＣＴＴＧＡＡＡＧＣＴＧＴＧＧＣＣＡＧＣＴＴＧＴＴＡＴＴＴＡＴＡＡＣＡＡＣＣＴＡＡＡＴＴＴＧＧＴＴＣＴＡＧＧＣＣＧＧＧＣＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＡＣＧＣＣＴＧＴＡＡＴＣＣＣＡＧＣＡＣＴＴＴＧＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＣＧＧＧＴＧＧＡＴＣＡＣＴＴＧＡＧＧＴＣＡＧＧＡＧＴＴＣＣＴＡＡＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＣＡＴＧＧＴＧＡＡＡＣＣＣＣＧＴＣＴＣＴＡＣＴＡＡＡＡＡＴＡＣＡＡＡＡＡＴＴＡＧＣＣＧＧＧＣＡＴＧＧＴＧＧＣＧＣＧＣＡＣＣＴＧＴＡＡＴＣＣＣＡＧＣＴＡＣＴＴＧＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＣＡＡＧＡＧＡＡＴＴＧＣＴＴＧＡＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＴＧＧＡＡＧＴＴＧＣＡＧＴＧＡＧＣＴＧＡＴＡＴＣＡＴＧＣＣＣＣＴＧＴＡＣＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＴＧＡＣＡＧＡＧＣＡＡＧＡＣＴＣＴＧＴＣＴＣＡＡＡＡＡＡＴＡＡＡＡＡＴＡＡＡＡＡＴＡＡＡＴＴＴＧＧＴＴＣＴＡＡＴＡＧＡＡＣＴＣＡＧＴＴＴＴＡＡＣＴＡＧＡＡＴＴＴＡＴＴＣＡＡＴＴＣＣＴＣＴＧＧＧＡＡＴＧＴＴＡＣＡＴＴＧＴＴＴＧＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＡＧＣＡＧＡＴＴＴＴＡＡＴＴＴＴＧＡＡＴＡＡＡＴＡＡＡＴＧＴＡＴＣＴＴＡＴＴＣＡＣＡＴＣ。

【0105】

一部の実施形態では、細胞は、配列番号７７のヌクレオチド１２５～１４７に対応するヌクレオチドの破壊を含む。一部の実施形態では、本開示は、ＩＬ－１０ ３’－ＵＴＲの配列番号９７（ＡＴＴＴＡＴＴＡＣＣＴＣＴＧＡＴＡＣＣＴＣＡＡ）が、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＩＬ－１０ ３’－ＵＴＲのＴＡＣＣＴＣＡが１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む細胞を企図する。一部の実施形態では、細胞は、内因性マイクロＲＮＡが細胞において結合を減少または消失させるように、７７、９７、またはＴＡＣＣＴＣＡのいずれか１つにおいて１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入、および／または置換を含む。一部の実施形態では、内因性マイクロＲＮＡは、ｌｅｔ－７ｂ、ｌｅｔ－７ｃ、またはｌｅｔ－７ｆのいずれか１つまたは複数である。

【0106】

一部の実施形態では、本開示は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３もしくは２４、または全てのヌクレオチドがＩＬ－１０ ３’－ＵＴＲの配列番号７７、９７、またはＴＡＣＣＴＣＡのいずれか１つからヌクレオチドが欠失されている細胞を提供する。一部の実施形態では、本開示は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３もしくは２４または全てのヌクレオチドがＩＬ－１０ ３’－ＵＴＲの配列番号７７、９７、またはＴＡＣＣＴＣＡのいずれか１つにおいて置換されている細胞を提供する。一部の実施形態では、本開示は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３もしくは２４または全てのヌクレオチドがＩＬ－１０ ３’－ＵＴＲの配列番号７７、９７、またはＴＡＣＣＴＣＡのいずれか１つに挿入されている細胞を提供する。例えば、参照により全体が本明細書中に組み込まれる、Ｓｗａｍｉｎａｔｈａｎら， ２０１２年， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １８８（１２）：６２３８～６２４６頁を参照されたい。なお、ＩＬ－１０ ３’－ＵＴＲの配列番号７７、９７、またはＴＡＣＣＴＣＡの配列は、細胞中の天然に存在するヌクレオチド配列に由来するため、細胞中の核酸は、これらの参照配列と比較して、いくらかの差異（例えば、多型）を有する可能性があることは留意されたい。したがって、本開示は、細胞が、改変前のＩＬ－１０ ３’－ＵＴＲの配列番号７７、９７、またはＴＡＣＣＴＣＡのいずれかの参照配列と比較して、１、２、３、４、５、または６つ以下のヌクレオチドの差異を有するヌクレオチド配列を含み得ることを企図する。一部の実施形態では、細胞は、この段落に列挙された上記の遺伝子エレメントのいずれか１つまたはその組合せに対してヘテロ接合体である。一部の実施形態では、細胞は、この段落に列挙された上記の遺伝子エレメントのいずれか１つまたはその組合せに対してホモ接合体である。

【0107】

一部の実施形態では、ＩＬ－１０をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊は、細胞、単離された幹細胞、または単離された幹細胞から分化した細胞におけるＩＬ－１０の発現の増加（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍またはそれ以上の増加）をもたらす。一部の実施形態では、ＩＬ－１０の発現の増加は、インターフェロンガンマによって誘導または増加される。

【0108】

一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）は、１つまたは複数の免疫抑制因子の外因性発現をさらに含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）は、そのゲノム中に１つまたは複数の免疫抑制因子をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。外因性発現のための１つまたは複数の免疫抑制因子の非限定的な例としては、ＣＤ４７、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＣＴＬＡ－４、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｇ、Ｃ１阻害剤、ＩＬ－３５、ＤＵＸ４、ＩＤＯ１、ＩＬ１０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６、ＣＤ５２、Ｈ２－Ｍ３、ＣＤ２００、ＦＡＳＬＧ、ＭＦＧＥ８、およびＳＥＲＰＩＮＢ９が挙げられる。免疫抑制因子（例えば、ＣＤ４７、ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ－４、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｇ、Ｃ１阻害剤、またはＩＬ－３５）をコードするヌクレオチド配列は、当技術分野で公知である。一部の実施形態では、細胞は、ＴＧＦβ、ＣＤ７３、ＣＤ３９、ＬＡＧ３、ＩＬ１Ｒ２、ＡＣＫＲ２、ＴＮＦＲＳＦ２２、ＴＮＦＲＳＦ２３、ＴＮＦＲＳ１０、ＤＡＤ１、および／またはＩＦＮγＲ１ ｄ３９のうちの１つまたは複数をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドの挿入を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）のゲノムに挿入される１つまたは複数の免疫抑制因子をコードするヌクレオチド配列は、改変される（例えば、コドン最適化される）。

【0109】

一部の実施形態では、外因性発現のための１つまたは複数の免疫抑制因子は、ＣＤ４７、ＰＤＬ１、および／またはＣＴＬＡ－４である。ＣＤ４７タンパク質の異なるアイソフォームをコードするヌクレオチド配列の非限定的な例は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＭ＿００１７７７．４（配列番号４）、ＮＭ＿１９８７９３．３（配列番号５）、またはＮＭ＿００１３８２３０６．１（配列番号６）に示されている。ＰＤＬ１タンパク質の異なるアイソフォームをコードするヌクレオチド配列の非限定的な例は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＭ＿０１４１４３．４（配列番号１）、ＮＭ＿００１２６７７０６．２（配列番号２）、またはＮＭ＿００１３１４０２９．２（配列番号３）に記載されている。ＨＬＡ－Ｇタンパク質の異なるアイソフォームをコードするヒトヌクレオチド配列の非限定的な例は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＭ＿００１３６３５６７．２（配列番号７）、ＮＭ＿００２１２７．６（配列番号８）、ＮＭ＿００１３８４２８０．１（配列番号９）、またはＮＭ＿００１３８４２９０．１（配列番号１０）に示される。ＣＴＬＡ－４タンパク質の異なるアイソフォームをコードするヒトヌクレオチド配列の非限定的な例は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＭ＿００１０３７６３１．３（配列番号１１）またはＮＭ＿００５２１４．５（配列番号１２）に示される。

【0110】

ＣＤ４７タンパク質の異なるアイソフォームのアミノ酸配列の非限定的な例は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１３６９２３５．１（配列番号４９）、ＮＰ＿００１７６８．１（配列番号５０）、またはＮＰ＿９４２０８８．１（配列番号５１）に示されている。ＰＤＬ１タンパク質の異なるアイソフォームのアミノ酸配列の非限定的な例は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１２５４６３５．１（配列番号５２）、ＮＰ＿００１３００９５８．１（配列番号５３）、またはＮＰ＿０５４８６２．１（配列番号５４）に示される。ＣＴＬＡ－４タンパク質の異なるアイソフォームのアミノ酸配列の非限定的な例は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１０３２７２０．１（配列番号５５）またはＮＰ＿００５２０５．２（配列番号５６）に示される。

【0111】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、単離された幹細胞）は、配列番号４９～５６のいずれか１つのアミノ酸配列、またはそのフラグメントと少なくとも７５％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％）同一であるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む外来性ポリヌクレオチドの挿入を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、単離された幹細胞）は、配列番号４９～５６のいずれか１つのアミノ酸配列、またはそのフラグメントもしくはバリアントを含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む外来性ポリヌクレオチドの挿入を含む。

【0112】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、単離された幹細胞）は、１つまたは複数の免疫抑制因子（例えばＣＤ４７、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｇ、Ｃ１阻害剤、ＩＬ－３５、ＤＵＸ４、ＩＤＯ１、ＩＬ１０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６、ＣＤ５２、Ｈ２－Ｍ３、ＣＤ２００、ＦＡＳＬＧ、ＭＦＧＥ８、および／またはＳＥＲＰＩＮＢ９）をコードするヌクレオチド配列を含む外因性ポリヌクレオチドの、細胞（例えば、幹細胞）内の内因性免疫抑制因子遺伝子（例えば、ＰＤＬ１、ＣＤ４７またはＨＬＡ－Ｇ）の破壊された３’－ＵＴＲ遺伝子座への挿入をさらに含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の免疫抑制因子（例えば、ＣＤ４７、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｇ、Ｃ１阻害剤、ＩＬ－３５、ＤＵＸ４、ＩＤＯ１、ＩＬ１０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６、ＣＤ５２、Ｈ２－Ｍ３、ＣＤ２００、ＦＡＳＬＧ、ＭＦＧＥ８、および／またはＳＥＲＰＩＮＢ９）をコードする外因性ポリヌクレオチド配列の細胞における内因性免疫抑制因子遺伝子（例えば、ＰＤＬ１、ＣＤ４７またはＨＬＡ－Ｇ）の破壊された３’－ＵＴＲ遺伝子座に挿入することにより、両方の免疫抑制因子のコード配列を含むＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）が得られる。一部の実施形態では、１つまたは複数の免疫抑制因子（例えば、ＣＤ４７、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｇ、Ｃ１阻害剤、ＩＬ－３５、ＤＵＸ４、ＩＤＯ１、ＩＬ１０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６、ＣＤ５２、Ｈ２－Ｍ３、ＣＤ２００、ＦＡＳＬＧ、ＭＦＧＥ８、および／またはＳＥＲＰＩＮＢ９）をコードする外因性ポリヌクレオチドの細胞における内因性免疫抑制因子遺伝子（例えば、ＰＤＬ１、ＣＤ４７またはＨＬＡ－Ｇ）を破壊された３’－ＵＴＲ遺伝子座に挿入することによって、外因性ポリヌクレオチドおよび破壊された内因性免疫抑制因子遺伝子の３’－ＵＴＲ遺伝子座を欠く同じ細胞型の細胞と比較して、外因性ポリヌクレオチドおよび内因性免疫抑制因子遺伝子の細胞発現の増加レベル（例えば少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍以上またはそれ以上の増加）が得られる。

【0113】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）は、１つまたは複数の免疫抑制因子（例えば、ＣＤ４７、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｇ、Ｃ１阻害剤、ＩＬ－３５、ＤＵＸ４、ＩＤＯ１、ＩＬ１０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６、ＣＤ５２、Ｈ２－Ｍ３、ＣＤ２００、ＦＡＳＬＧ、ＭＦＧＥ８、および／またはＳＥＲＰＩＮＢ９）をコードするヌクレオチドをセーフハーバー遺伝子座（例えば、ＡＡＶＳ１遺伝子座）に挿入することをさらに含む。本明細書で使用する「セーフハーバー遺伝子座」は、遺伝子または他の遺伝子エレメントを安全に挿入し、発現させることができるゲノム遺伝子座を指す。宿主ゲノムにランダムに挿入された遺伝子または遺伝子エレメントは、宿主遺伝子または宿主遺伝子エレメントと予測不可能な形で相互作用する可能性がある。セーフハーバー遺伝子座は、細胞の健康を著しく損なうことなく外来遺伝子または遺伝子エレメントの適切な発現および機能を保証する、外来遺伝子または遺伝子エレメントを安全に挿入するための公知の部位である。

【0114】

一部の実施形態では、本明細書に開示される単離された細胞のいずれか（例えば、本明細書に開示される幹細胞のいずれか）は、「安全スイッチ」を含む。一部の実施形態では、安全スイッチは、誘導的に細胞死を引き起こすかまたは細胞増殖を停止させるスイッチタンパク質をコードする核酸構築物である。一部の実施形態では、安全スイッチは、操作された細胞のゲノム中の、定義された特定の標的遺伝子座（例えば、セーフハーバー遺伝子座）に、通常は標的遺伝子座の両方の対立遺伝子に挿入される。一部の実施形態では、標的遺伝子座は、ＡｃｔＢまたはＣＬＹＢＬなどのセーフハーバー遺伝子座である。一部の実施形態では、スイッチタンパク質は、臨床的に許容されるオルソログ小分子の有効量と接触させることによって活性化される。一部の実施形態では、活性化された場合、安全スイッチは、一部の実施形態では細胞のアポトーシスを活性化することによって、細胞の増殖を停止させる。一部の実施形態では、スイッチタンパク質はヘルペス－シンプレックス－チミジンキナーゼを含む。一部の実施形態では、スイッチタンパク質は、ヒトカスパーゼタンパク質、例えば、カスパーゼ１、カスパーゼ２、カスパーゼ３、カスパーゼ４、カスパーゼ５、カスパーゼ６、カスパーゼ７、カスパーゼ８、カスパーゼ９、カスパーゼ１０、カスパーゼ１４などを含む。ある特定の実施形態では、タンパク質はヒトカスパーゼ９である。一部の実施形態では、カスパーゼタンパク質は、化学的に誘導された二量体化（ＣＩＤ）を提供する配列に融合され、二量体化はオルソログ活性化剤の存在下でのみ起こる。１つまたは複数のＣＩＤドメインがカスパーゼタンパク質に融合され得、例えば、２つの異なるＣＩＤドメインがカスパーゼタンパク質に融合され得る。一部の実施形態では、ＣＩＤドメインは、ラパマイシン類似体を用いて活性化される、ｍＴＯＲのＦＫＢＰまたはＦＲＢ（ＦＫＢＰ－ラパマイシン結合）ドメインの二量体化ドメインである。一部の実施形態では、安全スイッチは、国際出願公開第ＷＯ２０２１／１７３４４９号およびＪｏｎｅｓら、２０１４年， Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ５（２５４）：１～８頁に記載される安全スイッチのいずれかであり、これらの各々はその全体が本明細書に組み込まれる。

【0115】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＰＤＬ１をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、ＰＤＬ１の破壊された３’－ＵＴＲ遺伝子座におけるＣＤ４７をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＰＤＬ１をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、セーフハーバー遺伝子座におけるＣＤ４７をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。

【0116】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＰＤＬ１をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、ＰＤＬ１の破壊された３’－ＵＴＲ遺伝子座におけるＣＴＬＡ－４をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＰＤＬ１をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、セーフハーバー遺伝子座におけるＣＴＬＡ－４をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。

【0117】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＰＤＬ１をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、ＰＤＬ１の破壊された３’－ＵＴＲ遺伝子座におけるＰＤＬ１をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＰＤＬ１をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、セーフハーバー遺伝子座におけるＰＤＬ１をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。

【0118】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＣＤ４７をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、ＣＤ４７の破壊された３’－ＵＴＲ遺伝子座におけるＣＤ４７をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＣＤ４７をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、セーフハーバー遺伝子座におけるＣＤ４７をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。

【0119】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＣＤ４７をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、ＣＤ４７の破壊された３’－ＵＴＲ遺伝子座におけるＣＴＬＡ－４をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＣＤ４７をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、セーフハーバー遺伝子座におけるＣＴＬＡ－４をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。

【0120】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＣＤ４７をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、ＣＤ４７の破壊された３’－ＵＴＲ遺伝子座におけるＰＤＬ１をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＣＤ４７をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、セーフハーバー遺伝子座におけるＰＤＬ１をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。

【0121】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＨＬＡ－Ｇをコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、ＨＬＡ－Ｇの破壊された３’－ＵＴＲ遺伝子座におけるＣＤ４７をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＨＬＡ－Ｇをコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、セーフハーバー遺伝子座におけるＣＤ４７をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。

【0122】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＨＬＡ－Ｇをコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、ＨＬＡ－Ｇの破壊された３’－ＵＴＲ遺伝子座におけるＣＴＬＡ－４をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＨＬＡ－Ｇをコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、セーフハーバー遺伝子座におけるＣＴＬＡ－４をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。

【0123】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＨＬＡ－Ｇをコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、ＨＬＡ－Ｇの破壊された３’－ＵＴＲ遺伝子座におけるＰＤＬ１をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＨＬＡ－Ｇをコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲにおける破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含み、セーフハーバー遺伝子座におけるＰＤＬ１をコードするポリヌクレオチドの挿入をさらに含む。

【0124】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞のいずれか（例えば、幹細胞のいずれか）は、同じ細胞型の野生型細胞に対するＭＨＣ－ＩおよびＭＨＣ－ＩＩヒト白血球抗原（ＨＬＡ）の発現低下（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％低下）をさらに含む。主要組織適合複合体（ＭＨＣ）はヒトＣｈｒ．６ｐ２１上の遺伝子座であり、臓器移植の際にドナーの適合性を規定する表面分子の高度に多型な遺伝子ファミリーをコードしている。ＭＨＣクラスＩ（ＭＨＣ－Ｉ）およびＭＨＣクラスＩＩ（ＭＨＣＩＩ）は、Ｔリンパ球に抗原を提示することにより、適応免疫応答の活性化に重要な役割を果たしている。ヒトは３つの古典的なＭＨＣ－Ｉａ分子（ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ）を持っており、これらはウイルス、がん細胞、移植細胞の検出および排除に不可欠である。さらに、非古典的なＭＨＣ－Ｉｂ分子（ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ）が３つあり、これらは免疫調節機能を有する。ＭＨＣは重要な機能を果たす一方で、細胞ベースの移植療法など特定の状況では、免疫拒絶反応に寄与することもある。

【0125】

ＭＨＣ－Ｉ分子は、ＭＨＣコード化された重鎖と不変サブユニットβ２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）から構成されている。抗原由来のペプチドは、細胞表面のＭＨＣ－Ｉ－Ｂ２Ｍ複合体によって、抗原特異的Ｔ細胞受容体を有するＣＤ８ Ｔ細胞に提示される。ペプチドのほとんどは、ＭＨＣクラスＩペプチドを生成するために最適化され、一部のＩＦＮ－γ誘導性サブユニットを含む特殊なプロテアソームまたはイムノプロテアソームによる細胞質タンパク質の分解から産生される。主に抗原提示細胞に存在するＭＨＣ－ＩＩとは異なり、ＭＨＣ－Ｉａはほとんど全ての有核細胞にユビキタスに発現している（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐａｍｅｒら， Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ （１９９８年） １６：３２３～３５８頁を参照。）ＭＨＣ－Ｉ遺伝子およびＭＨＣ－ＩＩ遺伝子は共に、ＩＦＮ－γ刺激により高度に誘導可能である。

【0126】

特定の実施形態では、ＭＨＣ－ＩおよびＭＨＣ－ＩＩ ＨＬＡの発現の減少は、個々のＨＬＡを標的とすること（例えば、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂおよび／またはＨＬＡ－Ｃをコードする遺伝子を破壊すること）、ＨＬＡ発現の転写調節因子を標的とすること（例えば、ＮＬＲＣ５、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸＡＮＫ、ＮＦＹ－Ａ、ＮＦＹ－Ｂ、ＮＦＹ－Ｃおよび／またはＩＲＦ－１をコードする破壊遺伝子）、またはＭＨＣクラスＩ分子の表面輸送をブロックする（例えば、Ｂ２Ｍおよび／またはＴＡＰ１をコードする破壊遺伝子）、および／またはＨＬＡ－Ｒａｚｏｒを標的とすることに起因する。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＡおよびＨＬＡ－Ｂをコードする遺伝子は個々に破壊され、ＨＬＡ－Ｃをコードする遺伝子は破壊されない。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＡおよびＨＬＡ－Ｃをコードする遺伝子は個々に破壊され、ＨＬＡ－Ｂをコードする遺伝子は破壊されない。特定の実施形態では、ＨＬＡ－ＢおよびＨＬＡ－Ｃをコードする遺伝子は個々に破壊され、ＨＬＡ－Ａをコードする遺伝子は破壊されない。

【0127】

一部の実施形態では、ＭＨＣ－Ｉヒト白血球抗原の発現低下は、β－２ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）をコードする対立遺伝子における破壊に起因する。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、Ｂ２Ｍをコードする対立遺伝子における破壊（例えば、欠失、転座、逆位、または置換）をさらに含む。一部の実施形態では、Ｂ２Ｍをコードする対立遺伝子における破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％のＢ２Ｍ発現の減少をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に開示される細胞のいずれも、Ｂ２Ｍをコードする対立遺伝子の破壊を含まない。

【0128】

一部の実施形態では、ＭＨＣ－ＩＩヒト白血球抗原の発現の低下は、クラスＩＩ主要組織適合複合体トランスアクチベーター（ＣＩＩＴＡ）をコードする対立遺伝子における破壊に起因する。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、ＣＩＩＴＡをコードする対立遺伝子における破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）をさらに含む。一部の実施形態では、ＣＩＩＴＡをコードする対立遺伝子における破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％のＣＩＩＴＡ発現の減少をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に開示される細胞のいずれかは、ＣＩＩＴＡをコードする対立遺伝子の破壊を含まない。

【0129】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、Ｂ２Ｍをコードする対立遺伝子における破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）、およびＣＩＩＴＡをコードする対立遺伝子における破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）をさらに含む。

【0130】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、Ｂ２Ｍ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＲＦＸ－ＡＮＫ、ＮＦＹ－Ａ、ＮＬＲＣ５、ＲＦＸ５、ＲＦＸ－ＡＰ、ＨＬＡ－Ｇ、ＨＬＡ－Ｅ、ＮＦＹ－Ｂ、ＰＤ－Ｌ１、ＮＦＹ－Ｃ、ＩＲＦ１、ＴＡＰＩ、ＧＩＴＲ、４－１ＢＢ、ＣＤ２８、Ｂ７－１、ＣＤ４７、Ｂ７－２、０Ｘ４０、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＳＬＡＭ、ＣＤ２２６、ＩＣＯＳ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＣＤ１６０、ＢＴＬＡ、ＣＤ２４４、ＬＦＡ－１、ＳＴ２、ＨＬＡ－Ｆ、ＣＤ３０、Ｂ７－Ｈ３、ＶＩＳＴＡ、ＴＬＴ、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ５８、ＣＤ２、ＨＥＬＩＯＳ、ＩＤＯ１、ＴＲＡＣ、ＴＲＢ、ＮＦＹ－Ａ、ＣＣＲ５、Ｆ３、ＣＤ１４２、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＬＲＰ１、ＨＭＧＢ１、ＡＢＯ、ＲＨＤ、ＦＵＴ１、ＫＤＭ５Ｄ、ＰＤＧＦＲａ、ＯＬＩＧ２、および／またはＧＦＡＰをコードする遺伝子のいずれか１つまたは複数における破壊（例えば、欠失、挿入、転座、逆位、または置換）を含む。

【0131】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）のいずれかは、同じ細胞型の野生型幹細胞と比較して、ＭＨＣ－ＩおよびＭＨＣ－ＩＩヒト白血球抗原（ＨＬＡ）の発現低下を含まない。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）のいずれも、Ｂ２Ｍをコードする対立遺伝子またはＣＩＩＴＡをコードする対立遺伝子における破壊（例えば、欠失、転座、逆位、または置換）を含まない。

【0132】

一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）は、Ａ抗原に対して陰性であり、Ｂ抗原に対して陰性である。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞は、Ａ抗原に対して陰性である。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞はＢ抗原に対して陰性である。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）は、Ｒｈ抗原に対して陰性である。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）は、Ａ抗原に対して陰性であり、Ｂ抗原に対して陰性であり、Ｒｈ抗原に対して陰性である。本明細書で使用される「Ａ抗原」は、３α－Ｎ－アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼによって生成され、細胞表面抗原として発現する組織血液型抗原を指す。本明細書で使用される「Ｂ抗原」は、３α－ガラクトサミニルトランスフェラーゼによって生成され、細胞表面抗原として発現する組織血液型抗原を指す。一部の実施形態では、細胞はＡＢＯ遺伝子の破壊を含む。一部の実施形態では、細胞はＡＢＯ遺伝子の破壊を含み、その結果、細胞はＡ抗原とＢ抗原のレベルが減少または消失している。一部の実施形態では、細胞はＦＵＴ１遺伝子の破壊を含む。一部の実施形態では、細胞はＦＵＴ１遺伝子の破壊を含み、その結果、ガラクトシド２－アルファ－Ｌ－フコシルトランスフェラーゼ１の発現が減少または消失している。本明細書で使用される「Ｒｈ抗原」は、ＲＨＤとＲＨＣＥという２つの高度に多型な遺伝子によってコードされる免疫原性の高い抗原を指す。Ｒｈ抗原タンパク質は膜貫通タンパク質である。一部の実施形態では、細胞はＲＨＡＧ遺伝子の破壊を含む。一部の実施形態では、細胞はＲＨＡＧ遺伝子の破壊を含み、その結果、細胞は、Ｒｈ関連糖タンパク質のレベルが減少または消失している。一部の実施形態では、細胞は、Ｒｈ Ｃ抗原、Ｒｈ Ｅ抗原、Ｋｅｌｌ Ｋ抗原（ＫＥＬ）、Ｄｕｆｆｙ（ＦＹ）Ｆｙａ抗原、Ｄｕｆｆｙ Ｆｙ３抗原、Ｋｉｄｄ（ＪＫ）Ｊｋｂ抗原、ＭＮＳ抗原Ｕ、およびＭＮＳ抗原Ｓからなる群から選択されるＲｈタンパク質抗原発現が減少または除外されている。

【0133】

一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）は胚幹細胞である。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）は、胚性生殖幹細胞（ＥＧＳＣ）である。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）は、多能性幹細胞である。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）は、人工多能性幹細胞である。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）は、体細胞由来の再プログラミングされた幹細胞である。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）は、ヒト幹細胞（例えば、ヒト胚幹細胞、またはヒト人工多能性幹細胞などのヒト多能性幹細胞）である。

【0134】

本明細書で使用する場合、「幹細胞」という用語は、自己複製能と分化した細胞型の生成能の両方を有する細胞（例えば、脊椎動物幹細胞、哺乳動物幹細胞）を指すことができる（Ｍｏｒｒｉｓｏｎら， （１９９７年）Ｃｅｌｌ ８８：２８７～２９８頁）。細胞の個体発生の文脈では、「分化した」あるいは「分化しつつある」という形容詞は相対的な用語である。「分化した細胞」は、比較される細胞よりもさらに発生経路を進んだ細胞であり得る。このように、多能性幹細胞は、系統に制限のある前駆細胞（例えば、中胚葉幹細胞）に分化することができ、その前駆細胞はさらに系統に制限のある細胞（例えば、ニューロン前駆細胞）に分化することができ、その前駆細胞は、ある組織型において特徴的な役割を果たす終末期の細胞（例えば、終末分化細胞、例えば、ニューロン、心筋細胞など）に分化することができ、さらに増殖する能力を保持することができたり、そうでなかったりする。幹細胞は特定のマーカー（例えばタンパク質、ＲＮＡ等）の存在および特定のマーカーの非存在によって特徴付けることができる。幹細胞はｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの両方の機能性アッセイ、特に多種の分化した子孫を生じる幹細胞の能力に関連するアッセイによっても同定することができる。一実施形態では、宿主細胞は成体幹細胞、体幹細胞、非胚幹細胞、胚幹細胞、造血幹細胞であり、多能性幹細胞、およびトロホブラスト幹細胞を含む。

【0135】

目的の幹細胞、例えば、本開示に従って使用することができる幹細胞は、多能性幹細胞（ＰＳＣ）を含むことができる。本明細書で使用される場合、用語「多能性幹細胞」または「ＰＳＣ」は、生物の全ての細胞型を産生することができる幹細胞を指すことができる。したがって、ＰＳＣは生物の全ての生殖細胞層（例えば脊椎動物の内胚葉、中胚葉、外胚葉）の細胞を生み出すことができる。多能性細胞は奇形腫を形成し、生体の外胚葉、中胚葉、内胚葉組織に寄与することがある。植物の多能性幹細胞は植物の全ての細胞型（例えば根、茎、葉、その他の細胞）を生じることができる。

【0136】

「胚幹細胞」（ＥＳＣ）という用語は、胚から単離された多能性幹細胞、典型的には胚盤胞の内部細胞塊から単離された多能性幹細胞を指す。ＥＳＣ株、例えばｈＥＳＢＧＮ－０１、ｈＥＳＢＧＮ－０２、ｈＥＳＢＧＮ－０３、ｈＥＳＢＧＮ－０４（ＢｒｅｓａＧｅｎ，Ｉｎｃ．社）；ＨＥＳ－１、ＨＥＳ－２、ＨＥＳ－３、ＨＥＳ－４、ＨＥＳ－５、ＨＥＳ－６（ＥＳ Ｃｅｌｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社）；Ｍｉｚ－ｈＥＳ１（ＭｉｚＭｅｄｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ－Ｓｅｏｕｌ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；ＨＳＦ－１、ＨＳＦ－６（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）；およびＨ１、Ｈ７、Ｈ９、Ｈ１３、Ｈ１４（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ａｌｕｍｎｉ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ （ＷｉＣｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））がＮＩＨ Ｈｕｍａｎ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｉｓｔｒｙに列挙されている。目的の幹細胞にはその他の霊長類からの胚幹細胞、例えばアカゲザル幹細胞およびマーモセット幹細胞も含まれる。幹細胞は、任意の哺乳動物種、例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、げっ歯類、例えば、マウス、ラット、ハムスター、霊長類などから得ることができる（Ｔｈｏｍｓｏｎら、（１９９８年） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８２： １１４５頁；Ｔｈｏｍｓｏｎら、（１９９５年） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ ＵＳＡ ９２：７８４４頁；Ｔｈｏｍｓｏｎら、（１９９６年） Ｂｉｏｌ． Ｒｅｐｒｏｄ． ５５：２５４頁；Ｓｈａｍｂｌｏｔｔら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９５： １３７２６頁， １９９８年）。培養において、ＥＳＣは、大きな核－細胞質比、明確な境界、および顕著な核小体を有する平坦なコロニーとして増殖することができる。さらに、ＥＳＣはＳＳＥＡ－３、ＳＳＥＡ－４、ＴＲＡ－１－６０、ＴＲＡ－１－８１、およびアルカリホスファターゼを発現し得るが、ＳＳＥＡ－１は発現できない。ＥＳＣを産生し特徴解析する方法の例は、例えばそれぞれが全体として本明細書に組み込まれる米国特許第７，０２９，９１３号、同第５，８４３，７８０号、および同第６，２００，８０６号に見出すことができる。未分化の形態のｈＥＳＣを増殖させる方法は、それぞれが全体として本明細書に組み込まれるＷＯ第９９／２０７４１号、ＷＯ第０１／５１６１６号、およびＷＯ第０３／０２０９２０号に記載されている。

【0137】

「胚性生殖幹細胞」（ＥＧＳＣ）または「胚性生殖細胞」または「ＥＧ細胞」という用語は、生殖細胞および／または生殖細胞前駆細胞、例えば始原生殖細胞、例えば精子および卵子になることができる細胞に由来する多能性幹細胞を指す。胎児胚細胞（ＥＧ細胞）は上記の胎児幹細胞と同様の特性を有すると考えられている。ＥＧ細胞を産生し特徴解析する方法の例は、例えばそれぞれが全体として本明細書に組み込まれる米国特許第７，１５３，６８４号；Matsui, Y.ら、(1992) Cell 70:841；Shamblott, M.ら、(2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 113；Shamblott, M.ら、(1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:13726；およびKoshimizu, U.ら、(1996) Development, 122:1235に見出すことができる。

【0138】

「人工多能性幹細胞」または「ｉＰＳＣ」という用語は、ＰＳＣではない細胞（例えば、ＰＳＣと比較して分化した細胞）に由来する多能性細胞を指す。ｉＰＳＣは最終的に分化した細胞を含む多種の異なった細胞型から誘導することができる。ｉＰＳＣはＥＳ細胞様の形態を有し、大きな核－細胞質比、明確な境界、および目立った核を有する平坦なコロニーとして成長することができる。さらに、ｉＰＳＣは、それだけに限らないがアルカリホスファターゼ、ＳＳＥＡ３、ＳＳＥＡ４、Ｓｏｘ２、Ｏｃｔ３／４、Ｎａｎｏｇ、ＴＲＡ１６０、ＴＲＡ１８１、ＴＤＧＦ１、Ｄｎｍｔ３ｂ、ＦｏｘＤ３、ＧＤＦ３、Ｃｙｐ２６ａ１、ＴＥＲＴ、およびｚｆｐ４２を含む当業者には公知の１つまたは複数の重要な多能性マーカーを発現することができる。ｉＰＳＣを産生し特徴解析する方法の例は、例えばそれぞれが全体として本明細書に組み込まれる米国特許公開第２００９／００４７２６３号、同第２００９／００６８７４２号、同第２００９／０１９１１５９号、同第２００９／０２２７０３２号、同第２００９／０２４６８７５号、および同第２００９／０３０４６４６に見出すことができる。一般にｉＰＳＣを産生するためには、体細胞を再プログラミングして多能性幹細胞にする当技術で公知の再プログラミング因子（例えばＯｃｔ４、ＳＯＸ２、ＫＬＦ４、ＭＹＣ、Ｎａｎｏｇ、Ｌｉｎ２８、その他）を体細胞に提供する。一部の実施形態では、脱分化された幹細胞は、例えばそれだけに限らないが新生物細胞、腫瘍細胞、およびがん細胞、あるいは人工多能性幹細胞もしくはｉＰＳ細胞等の、誘導され再プログラミングされた細胞であってよい。

【0139】

一部の実施形態では、本開示に従って使用される幹細胞は、哺乳動物種、例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、げっ歯類、例えば、マウス、ラット、ハムスター、霊長類等から得ることができる。一部の実施形態では、内皮、筋肉、および／または神経幹細胞の好適な供給源からの細胞の混合物が、本開示の目的のために哺乳動物ドナーから採取される。好適な供給源は造血微小環境である。例えば、好ましくは動員された（例えば、リクルートされた）循環末梢血が対象から取り出され得る。

【0140】

本開示の他の態様は、幹細胞以外の単離された細胞、および本明細書に記載された単離された幹細胞のいずれかから分化した細胞を提供する。幹細胞以外の細胞および単離された幹細胞は、任意の細胞型に分化させることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された幹細胞または幹細胞以外の細胞から分化した細胞は、線維芽細胞、内皮細胞、胚体内胚葉細胞、原腸管細胞、膵内胚葉細胞、膵前駆細胞、膵内分泌細胞、膵島細胞（例えばβ細胞、α細胞、δ細胞、またはエンテロクロマフィン（ＥＣ）細胞）、幹細胞由来β細胞、幹細胞由来α細胞、幹細胞由来δ細胞、幹細胞由来エンテロクロマフィン（ＥＣ）細胞、インスリン産生細胞、インスリン陽性β様細胞、造血幹細胞、造血前駆細胞、筋細胞（例えば、心筋細胞、骨格筋細胞、または平滑筋細胞）、サテライト幹細胞、肝細胞（例えば、肝細胞または肝星状細胞）、ニューロン細胞（例えば、ドーパミン作動性ニューロン）、または免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞）である。単離された幹細胞から分化した細胞、または本明細書に記載された幹細胞以外の細胞は、同じ細胞型であれば野生型細胞と比較して免疫原性が低下している。

【0141】

一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞から分化した細胞）は、膵臓系の細胞である。一部の実施形態では、膵臓系統の細胞としては、胚体内胚葉細胞、原腸管細胞、膵内胚葉細胞、膵前駆細胞、膵内分泌細胞、および膵島細胞（例えば、β細胞、ａｎ細胞、δ細胞、エンテロクロマフィン（ＥＣ）細胞）、およびその組合せが挙げられる。幹細胞を膵臓系に分化させる方法は当技術分野で知られており、例えば、少なくとも米国特許出願公開第２０１５／０２４０２１２号、同第２０１５／０２１８５２２号、同第２０２２／００９００２０号、米国特許第１１，４６６，２５６号、国際公開第２０２２／１４７０５６号、および同第２０２２／１９２３００号に記載されており、これらの各明細書は参照により本明細書に組み込まれる。

【0142】

一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞から分化した細胞）は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、またはナチュラルキラー細胞）である。一部の実施形態では、免疫細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）または人工Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するようにさらに改変される。本明細書で使用する「キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ細胞）」とは、免疫療法に使用するための人工Ｔ細胞受容体を産生するように遺伝子操作されたＴ細胞を指す。「キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）」とは、本明細書で用いる場合、Ｔ細胞に特定のタンパク質を標的とする新たな能力を与えるように遺伝子操作された免疫受容体タンパク質を指す。キメラ抗原受容体は、抗原結合活性とＴ細胞活性の両方を単一の受容体に組み合わせているため、キメラである。「Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）」とは、本明細書で使用する場合、Ｔ細胞またはＴリンパ球の表面に見られるタンパク質複合体を指す。ＴＣＲは、ＭＨＣ分子に結合したペプチドとして抗原のフラグメントを認識する役割を担っている。ＴＣＲがＭＨＣ分子に結合した抗原ペプチドと結合すると、Ｔ細胞はシグナル伝達を介して活性化され、その結果、適応免疫応答が生じる。

【0143】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された幹細胞から分化した細胞は、分化元である単離された幹細胞と同じ遺伝子改変、例えば、免疫抑制因子（例えば、ＰＤＬ１、ＣＤ４７、またはＨＬＡ－Ｇ）をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲの破壊、および任意選択で１つまたは複数の免疫抑制因子（例えばＣＤ４７、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｇ、Ｃ１阻害剤、ＩＬ－３５、ＤＵＸ４、ＩＤＯ１、ＩＬ１０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６、ＣＤ５２、Ｈ２－Ｍ３、ＣＤ２００、ＦＡＳＬＧ、ＭＦＧＥ８、および／またはＳＥＲＰＩＮＢ９）の外因性発現、ならびに／またはＭＨＣ－ＩおよびＭＨＣ－ＩＩの発現の低下を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞から分化した細胞）は、前記細胞型の野生型細胞と比較して、免疫抑制因子（例えば、ＰＤＬ１、ＣＤ４７、またはＨＬＡ－Ｇ）の発現の増加（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍またはそれ以上の増加）を含む。一部の実施形態では、免疫抑制因子（例えば、ＰＤＬ１、ＣＤ４７、またはＨＬＡ－Ｇ）の発現の増加は、インターフェロンガンマによって誘導または増加される。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、幹細胞）から分化した細胞（例えば、膵島細胞または免疫細胞）は、同じ細胞型の野生型細胞と比較して、免疫原性が低い（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％低い）。

【0144】

一部の態様では、本開示は、本明細書に開示された遺伝子改変のいずれかを有する単離された免疫細胞も企図し、同じ型の改変されていない単離された免疫細胞と比較して免疫原性が低下している。このような単離された免疫細胞は、ＣＡＲまたはＴＣＲを発現するようにさらに改変され得る。

【0145】

組成物および処置方法
本明細書において、一部の態様では、本明細書に開示される細胞のいずれか（例えば、本明細書に開示される単離された幹細胞のいずれかから分化した細胞）を含む組成物がさらに提供される。一部の実施形態では、組成物は、膵島細胞（例えば、ヒト膵島細胞）の集団を含む。一部の実施形態では、膵島細胞は、本明細書に開示される単離された幹細胞のいずれかから分化される。

【0146】

一部の実施形態では、本明細書に記載される膵島細胞（例えば、ヒト膵島細胞）の集団は、ＮＫＸ６．１陽性、ＩＳＬ陽性細胞およびＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ陽性細胞を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された幹細胞から分化した膵島細胞（例えば、ヒト膵島細胞）の集団は、ＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ陽性細胞よりも多くのＮＫＸ６．１陽性、ＩＳＬ陽性細胞を含む。一部の実施形態では、集団中の細胞は、本明細書に記載されるいずれかの単離された幹細胞から分化される。

【0147】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された幹細胞から分化した膵島細胞（例えば、ヒト膵島細胞）の集団は、ＮＫＸ６．１陽性、ＩＳＬ１陽性細胞およびＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ１陽性細胞を含み、集団中の細胞の１２％未満（例えば、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、またはそれ以下）は、ＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ１陰性細胞である。一部の実施形態では、集団中の細胞の１０％未満、８％未満、６％未満、４％未満、１～１１％、２～１０％、２～１２％、４～１２％、６～１２％、８～１２％、２～８％、４～８％、３～６％または３～５％はＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ１陰性細胞である。一部の実施形態では、集団中の細胞の２～１２％、４～１２％、６～１２％、８～１２％、２～８％、４～８％、３～６％または３～５％はＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ１陰性細胞である。一部の実施形態では、集団中の細胞は、本明細書に記載される単離された幹細胞のいずれかから分化される。

【0148】

一部の実施形態では、集団中の細胞の少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、約８５～９５％、または約９０～９５％がＩＳＬ１陽性細胞である。一部の実施形態では、集団中の細胞の５０～９０％、５０～８５％、５０～８０％、５０～７５％、５０～７０％、５０～６０％、６０～９０％、６０～８５％、６０～８０％、６０～７５％、６０～７０％、６５～９０％、６５～８５％、６５～８０％、６５～７５％、６５～７０％、７０～９０％、７０～８５％、７０～８０％、７０～７５％、７５～９０％、７５～８５％、７５～８０％、８０～９０％、８０～８５％、または８５～９０％がＩＳＬ１陽性細胞である。一部の実施形態では、集団中の細胞の少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、約８５～９５％、または約９０～９５％がＩＳＬ１陽性細胞である。一部の実施形態では、集団中の細胞の約６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または約９９％がＩＳＬ１陽性細胞である。一部の実施形態では、集団中の細胞は、本明細書に記載される単離された幹細胞のいずれかから分化している。

【0149】

一部の実施形態では、本明細書に記載される膵島細胞（例えば、ヒト膵島細胞）の集団は、ＮＫＸ６．１陽性、ＩＳＬ１陽性細胞よりも多くのＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ１陽性細胞を含む。一部の実施形態では、集団中の細胞の少なくとも４０％がＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ１陽性細胞である。一部の実施形態では、集団中の細胞の少なくとも４５％、少なくとも５０％、約４０～５０％、約４５～５５％、または約５０～５５％がＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ１陽性細胞である。一部の実施形態では、集団中の細胞の約４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、または約５５％がＮＫＸ６．１陰性、ＩＳＬ１陽性細胞である。一部の実施形態では、集団中の細胞は、本明細書に記載される単離された幹細胞のいずれかから分化される。

【0150】

一部の実施形態では、本明細書に記載される膵島細胞（例えば、ヒト膵島細胞）の集団は、インスリンを発現する細胞（例えば、インスリンを発現するがグルカゴンまたはソマトスタチンを発現しない細胞）、グルカゴンを発現する細胞（例えば、グルカゴンを発現するがインスリンまたはソマトスタチンを発現しない細胞）、およびソマトスタチンを発現する細胞（例えば、ソマトスタチンを発現するがインスリンまたはグルカゴンを発現しない細胞）を含む。一部の実施形態では、組成物の細胞におけるインスリンの発現は、その細胞がＳＣ－β細胞であることを示唆する。一部の例では、組成物の細胞においてグルカゴンが発現し、ソマトスタチンが発現しないことは、その細胞がＳＣ－α細胞であることを示唆する。一部の実施形態では、組成物の細胞においてソマトスタチンが発現し、グルカゴンが発現しないことは、その細胞がＳＣ－δ細胞であることを示唆する。一部の実施形態では、インスリンを発現する細胞は、グルコース応答性インスリン生成細胞でもある。一部の実施形態では、集団中の細胞は、本明細書に記載される単離された幹細胞のいずれかから分化される。

【0151】

一部の実施形態では、本明細書に記載される膵島細胞の集団（例えばヒト膵島細胞）は、（ａ）細胞集団中の細胞の３０～９０％、３０～８０％、３０～７０％、３０～６０％、３０～５０％、３０～４０％、４０～９０％、４０～８０％、４０～７０％、４０～６０％、４０～５０％、５０～９０％、５０～８０％、５０～７０％、５０～６０％、６０～９０％、６０～８０％、６０～７０％、７０～９０％、７０～８０％、または８０～９０％がインスリンを発現する；（ｂ）細胞集団中の細胞の５～４０％、５～３５％、５～３０％、５～２５％、５～２０％、５～１５％、５～１０％、１０～４０％、１０～３５％、１０～３０％、１０～２５％、１０～２０％、１０～１５％、１５～４０％、１５～３５％、１５～３０％、１５～２５％、１５～２０％、２０～４０％、２０～３５％、２０～３０％、２０～２５％、２５～４０％、２５～３５％、２５～３０％、３０～４０％、３０～３５％または３５～４０％がグルカゴンを発現するが、ソマトスタチンは発現しない；および／または（ｃ）細胞集団中の細胞の３～２０％、３～１５％、３～１２％、３～１０％、３～８％、３～５％、４～２０％、４～１５％、４～１２％、４～１０％、４～８％、４～５％、５～２０％、５～１５％、５～１２％、５～１０％、５～８％、７～２０％、７～１５％、７～１２％、７～１０％、９～２０％、９～１５％、９～１２％、８～１０％、８～１２％、８～１５％、８～２０％、１０～２０％、１０～１２％、１０～１５％、１２～２０％、１２～１５％または１５～２０％の細胞が、ソマトスタチンを発現するがグルカゴンを発現しないことを含む。一部の実施形態では、集団中の細胞は、本明細書に記載される単離された幹細胞のいずれかから分化される。

【0152】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された幹細胞から分化した膵島細胞の集団（例えばヒト膵島細胞）は、（ａ）細胞集団中の細胞の３０～９０％、３０～８０％、３０～７０％、３０～６０％、３０～５０％、３０～４０％、４０～９０％、４０～８０％、４０～７０％、４０～６０％、４０～５０％、５０～９０％、５０～８０％、５０～７０％、５０～６０％、６０～９０％、６０～８０％、６０～７０％、７０～９０％、７０～８０％、または８０～９０％がインスリンを発現する；（ｂ）細胞集団中の細胞の５～４０％、５～３５％、５～３０％、５～２５％、５～２０％、５～１５％、５～１０％、１０～４０％、１０～３５％、１０～３０％、１０～２５％、１０～２０％、１０～１５％、１５～４０％、１５～３５％、１５～３０％、１５～２５％、１５～２０％、２０～４０％、２０～３５％、２０～３０％、２０～２５％、２５～４０％、２５～３５％、２５～３０％、３０～４０％、３０～３５％または３５～４０％がグルカゴンを発現するが、ソマトスタチンは発現しない；および（ｃ）細胞集団中の細胞の３～２０％、３～１５％、３～１２％、３～１０％、３～８％、３～５％、４～２０％、４～１５％、４～１２％、４～１０％、４～８％、４～５％、５～２０％、５～１５％、５～１２％、５～１０％、５～８％、７～２０％、７～１５％、７～１２％、７～１０％、９～２０％、９～１５％、９～１２％、８～１０％、８～１２％、８～１５％、８～２０％、１０～２０％、１０～１２％、１０～１５％、１２～２０％、１２～１５％または１５～２０％の細胞が、ソマトスタチンを発現するがグルカゴンを発現しないことを含む。一部の実施形態では、集団中の細胞は、本明細書に記載される単離された幹細胞のいずれかから分化される。

【0153】

一部の実施形態では、本明細書に提供されるマーカーを発現する細胞の割合は、フローサイトメトリーによって測定される。一部の実施形態では、本明細書に提供されるマーカーを発現する細胞の割合は、免疫組織化学分析によって測定される。

【0154】

一部の実施形態では、本明細書に記載される膵島細胞（例えば、ヒト膵島細胞）の集団においてインスリンを発現する細胞（すなわち、ＳＣ－β細胞）は、グルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を示す。一部の実施形態では、本明細書に記載される膵島細胞（例えば、ヒト膵島細胞）の集団においてインスリンを発現する細胞（すなわち、ＳＣ－β細胞）は、グルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を示す細胞にさらに成熟する（例えば、移植後の対象においてさらに成熟する）。一部の実施形態では、集団中の細胞は、本明細書に記載される単離された幹細胞のいずれかから分化される。

【0155】

一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、本明細書に記載される単離された幹細胞から分化した細胞）（例えば、膵島細胞または免疫細胞）を含む組成物は、治療用組成物である。治療用組成物は、例えば、人工脳脊髄液またはリン酸緩衝生理食塩水を含む生理学的に適合性の溶液をさらに含むことができる。治療用組成物は、疾患（例えば、糖尿病またはがん）を処置し、予防し、または安定化するために用いることができる。

【0156】

一部の実施形態では、治療用組成物は、他の活性化剤、例えば、抗炎症剤、外因性低分子アゴニスト、外因性低分子アンタゴニスト、抗アポトーシス剤、抗酸化剤、および／または当業者に公知の成長因子をさらに含む。

【0157】

一部の実施形態では、治療用組成物は、薬学的に許容される担体（例えば、培地または賦形剤）をさらに含む。薬学的に許容される担体（または媒体）という用語は、生物学的に適合性の担体または媒体という用語と交換可能に使用することができ、治療上投与される細胞および他の薬剤と適合性であるだけでなく、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の合併症を有することなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのにも好適である、試薬、細胞、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指し得る。好適な薬学的に許容される担体としては、水、塩溶液（例えば、リンゲル液）、アルコール、油、ゼラチン、およびラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを挙げることができる。このような調製物は、滅菌され、所望の場合、滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、および着色剤などの補助剤と混合され得る。生細胞以外の細胞の構成成分または生成物を含む医薬組成物は、液体として製剤化することができる。生きた非天然膵β細胞を含む医薬組成物は、液体、半固体（例えば、ゲル、ゲルカプセル、またはリポソーム）または固体（例えば、マトリックス、スキャフォールドなど）として製剤化することができる。

【0158】

一部の実施形態では、治療用組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容される担体を用いて、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ， Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０年；ならびにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９年）に見られる。

【0159】

一部の実施形態では、治療用組成物は、任意選択で、従来の方法で、例えば、例示にすぎないが、従来の混合、溶解、造粒、ドラジェ化、浮遊化、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスによって製造される。

【0160】

一部の実施形態では、治療用組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびｔｒｉｓ－ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにクエン酸／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む、１つまたは複数のｐＨ調整剤または緩衝化剤を含む。このような酸、塩基および緩衝剤は、組成物のｐＨを許容範囲に維持するのに必要な量で含まれる。

【0161】

一部の実施形態では、治療用組成物は、組成物の浸透圧を許容範囲にもたらすのに必要な量で１つまたは複数の塩をさらに含む。このような塩は、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンおよび塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、炭酸水素、硫酸、チオ硫酸または重亜硫酸アニオンを有する塩を含み、好適な塩として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが挙げられる。

【0162】

一部の実施形態では、治療用組成物は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、脳内、脳室内、関節内、腹腔内、もしくは頭蓋内）、鼻腔内、頬側、舌下、または直腸投与経路を含む、任意の投与経路による投与に適している。一部の実施形態では、治療用組成物は、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、脳内、脳室内、関節内、腹腔内、または頭蓋内）投与用に製剤化される。

【0163】

一部の実施形態では、治療用組成物は、微生物活性を阻害するために１つまたは複数の保存剤をさらに含む。好適な保存剤としては、水銀含有物質、例えば、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）およびチオメルサール；安定化二酸化塩素；ならびに第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムが挙げられる。

【0164】

一部の実施形態では、治療用組成物は、例えば、糖尿病を処置または予防するのに有効な量の、本明細書に記載される膵島細胞の集団（例えば、本明細書に記載される単離された幹細胞のいずれかから分化した膵島細胞の集団）を含む。一部の実施形態では、治療用組成物は、１つまたは複数の薬学的または生理学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含む。このような組成物は、緩衝剤、例えば、中性緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水など；炭水化物、例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン、マンニトール；タンパク質；ポリペプチドまたはアミノ酸、例えば、グリシン；酸化防止剤；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡまたはグルタチオン；アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）；および保存剤を含むことができる。

【0165】

一部の実施形態では、細胞、細胞成分または細胞生成物を含む治療用組成物は、当技術分野で公知であるいくつかの送達方法のうちの１つまたは複数において、患者の腎臓に送達することができる。一部の実施形態では、組成物は、腎臓に送達される（例えば、腎被膜の上および／または腎被膜の下に）。別の実施形態では、組成物は、周期的な腹腔内または腎内注射によって、腎臓内の様々な位置に送達されてもよい。あるいは、組成物は、当業者に公知の他の剤形で、例えば、事前に形成されたかまたはｉｎ ｓｉｔｕで形成されたゲルまたはリポソームで適用されてもよい。

【0166】

一部の実施形態では、半固体または固体の担体中に生細胞を含む治療用組成物は、腎被膜上または腎被膜下に外科的に移植するために製剤化することができる。液体組成物も外科的手段で投与されてもよいことが認識されるべきである。特定の事例では、半固体または固体の医薬組成物は、非生分解性または生分解性であってもよい半透過性ゲル、格子、細胞スキャフォールドなどを含むことができる。例えば、ある特定の事例では、外因性細胞を、その周辺から隔離し、さらに、細胞が生物学的分子（例えば、インスリン）を周辺細胞または血流に対して分泌および送達できるようにすることが、望ましいかまたは適切である場合がある。これらの事例では、細胞は、移植細胞を宿主組織から物理的に分離する非分解性であり、選択的に透過するバリアによって、生細胞を含む自律的移植片として形成され得る。このような移植片は、薬理学的に誘導された免疫抑制がない場合、免疫細胞および高分子が移植細胞を死滅させるのを防ぐ能力があるため、「免疫保護的」と称することがある。本開示の医薬組成物には、様々なカプセル化デバイス、分解性ゲルおよびネットワークを用いることができる。例えば、持続放出製剤に特に好適な分解性材料としては、生体適合性ポリマー、例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）、メチルセルロース、ヒアルロン酸、コラーゲンなどが挙げられる。

【0167】

一部の実施形態では、生分解性、好ましくは、生体吸収性（ｂｉｏｒｅｓｏｒｂａｂｌｅまたはｂｉｏａｂｓｏｒｂａｂｌｅ）のスキャフォールドまたはマトリックス上またはその中に細胞を送達するのが望ましいかまたは適切であり得る。これらの典型的な三次元生体材料は、スキャフォールドに付着した、スキャフォールド内に分散した、またはスキャフォールドに捕捉された細胞外マトリックスに組み込まれた生細胞を含有する。一旦、身体の標的領域に移植されると、これらの移植片は宿主組織と一体となり、移植細胞が次第に確立されてくる。本開示において使用することができるスキャフォールドまたはマトリックス（「フレームワーク」と総称されることがある）材料の例としては、不織マット、多孔質発泡体、または自己集合ペプチドが挙げられる。不織マットは、例えば、グリコール酸と乳酸（ＰＧＡ／ＰＬＡ）の合成吸収性コポリマー、発泡体、および／またはポリ（イプシロン－カプロラクトン）／ポリ（グリコール酸）（ＰＣＬ／ＰＧＡ）コポリマーを含む繊維を使用して形成されてもよい。

【0168】

一部の実施形態では、フレームワークはフェルトであり、このフェルトは、生体吸収性材料、例えば、ＰＧＡ、ＰＬＡ、ＰＣＬコポリマーもしくはブレンド、またはヒアルロン酸から製造されたマルチ糸から構成され得る。この糸は、クリンピング、カッティング、カーディングおよびニードリングからなる標準的なテキスタイル加工技術を使用してフェルトにされる。別の実施形態では、細胞を混成構造であり得る発泡体スキャフォールド上に播種する。前記実施形態の多くでは、フレームワークは、有用な形状に成型することができる。さらに、非天然膵β細胞は、プレフォーム型の、非分解性外科用または移植用デバイス上で、培養することができる。

【0169】

一部の実施形態では、マトリックス、スキャフォールドまたはデバイスは、細胞の接着を増強するために、細胞の接種前に処理することができる。例えば、接種前に、ナイロンマトリックスは、０．１モル酢酸で処理し、ポリリジン、ＰＢＳ、および／またはコラーゲン中でインキュベートして、このナイロンをコーティングすることができる。ポリスチレンも硫酸を使用して同様に処理することができる。また、フレームワークの外面は、細胞の接着または成長および組織の分化を向上させるために、例えば、フレームワークの血漿コーティングまたは１つもしくは複数のタンパク質（例えば、コラーゲン、弾性繊維、細網繊維）、糖タンパク質、グリコサミノグリカン（例えば、ヘパリン硫酸、コンドロイチン－４－硫酸、コンドロイチン－６－硫酸、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸）、細胞マトリックス、および／または、以下に限定されないが、とりわけ、ゼラチン、アルギン酸塩、寒天、アガロース、および植物ゴムなどの他の材料の添加などにより修飾することができる。

【0170】

一部の態様では、本開示は、本明細書に記載される膵島細胞の集団（例えば、本明細書に記載される単離された幹細胞のいずれかから分化した膵島細胞の集団）を含むデバイスを提供する。一部の実施形態では、膵島細胞は、細胞クラスターを形成する。デバイスは、特定の実施形態では対象に移植した場合にインスリンを生成および放出する、本明細書に記載される細胞を収容するように構成することができる。一部の実施形態では、デバイスは半透膜をさらに含むことができる。半透膜は、細胞クラスターをデバイス内に保持し、細胞によって分泌されるインスリンの通過を可能にするように構成することができる。デバイスの一部の例では、細胞は半透膜によってカプセル化することができる。カプセル化は、当業者に利用可能な任意の技法によって実施され得る。半透膜は、当業者が認識し、検証するように、任意の好適な材料から作製することもできる。例えば、半透膜は、多糖またはポリカチオンから作製することができる。一部の例では、半透膜は、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、および他のポリヒドロキシ酸、ポリ（カプロラクトン）、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、生分解性ポリウレタン、アルブミン、コラーゲン、フィブリン、ポリアミノ酸、プロラミン、アルギネート、アガロース、ゼラチンを含むアガロース、デキストラン、ポリアクリレート、エチレン－酢酸ビニルポリマーおよび他のアシル置換酢酸セルロースならびにそれらの誘導体、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニル、ポリ（ビニルイミダゾール）、クロロスルホン化ポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、またはそれらの任意の組合せから作製することができる。一部の例では、半透膜は、アルギネートを含む。一部の実施形態では、細胞は半透膜に囲まれたアルギン酸コアを含むマイクロカプセルに封入される。一部の実施形態では、アルギネートコアは、例えば、ＲＧＤ配列（アルギニン、グリシン、アスパラギン酸）と共有結合によりコンジュゲートしたオリゴペプチドを有するアルギネートコアを含むスキャフォールドを生成するために改変される。一部の例では、アルギネートコアは、例えば、安定性の向上した、化学酵素的に操作されたアルギネートを有する、共有結合によって強化されたマイクロカプセルを生成するために改変される。一部の実施形態では、アルギネートコアは、例えば、アクリレート官能化されたリン脂質のｉｎ－ｓｉｔｕ重合によってアセンブルされた膜模倣フィルムを生成するために改変される。一部の例では、マイクロカプセルは、エピメラーゼを使用して、酵素によって改変されたアルギネートから構成される。一部の例では、マイクロカプセルは、マイクロカプセル膜の隣接する層間に共有結合を含む。一部の実施形態では、マイクロカプセルは、フェノール部分で連結したアルギネートを含むサブシーブカプセルを含む。一部の例では、マイクロカプセルは、アルギネート－アガロースを含むスキャフォールドを含む。一部の実施形態では、細胞は、アルギネート内にカプセル化される前にＰＥＧで修飾される。一部の実施形態では、細胞は、光反応性リポソームおよびアルギネート内にカプセル化される。マイクロカプセル中に用いられるアルギネートは、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、キトサン、ポリエステル中空繊維、コラーゲン、ヒアルロン酸、ＲＯＤを含むデキストラン、ＢＨＤおよびポリエチレングリコール－ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ポリ（ＭＰＣ－コ－ｎ－ブチルメタクリレート－コ－４－ビニルフェニルボロン酸）（ＰＭＢＶ）およびポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、アガロース、ゼラチンを含むアガロース、ならびにこれらの多層の事例を含む他の好適な生体材料で置き換えることができる。一部の実施形態では、本明細書において提供されるデバイスは、体外のセグメントを含み、例えば、デバイスの一部は、デバイスが対象に移植される場合に、対象の体外に存在し得る。体外セグメントは、本明細書において提供される細胞または細胞クラスターを含むか含まないかに関わらず、デバイスの任意の機能的構成成分を含み得る。

【0171】

さらに、対象における疾患を処置または予防するための方法が本明細書で提供される。本明細書に記載される単離された幹細胞から分化した膵島細胞を含む組成物は、対象の膵臓機能の程度を回復させるために対象に投与し得る。一部の実施形態では、このような組成物は対象に移植される。用語「移植」は、所望の部位に導入された細胞または細胞クラスターの少なくとも部分的な局在化をもたらす方法または経路によって、細胞もしくは細胞クラスター、細胞もしくはその細胞クラスターの任意の部分、または細胞、細胞クラスターもしくはこれらの任意の部分を含む任意の組成物の対象への配置を指し得る。一部の実施形態では、所望の部位は膵臓である。一部の実施形態では、所望の部位は、移植した細胞を移植した位置に維持し、移動を避けるために、例えば、カプセル（例えば、マイクロカプセル）で、膵臓以外の位置、例えば、肝臓内または皮下である。一部の実施形態では、移植した細胞は、対象の血中グルコースレベルの低下に十分な量のインスリンを放出する。

【0172】

一部の実施形態では、本明細書に開示される膵島細胞（例えば、本明細書に記載される単離された幹細胞のいずれかから分化した膵島細胞）を含む組成物は、対象に移植されるデバイスに収容される。一部の実施形態では、対象に移植されたデバイスは、細胞をデバイス内に保持しながらインスリンを放出し、デバイス内およびデバイス周囲の組織脈管形成を促進する。例示的なデバイスは、例えば、国際出願公開第ＷＯ２０１８／２３２１８０号、国際出願公開第ＷＯ２０１９／０６８０５９号、国際出願公開第ＷＯ２０１９／１７８１３４号、国際出願公開第ＷＯ２０２０／２０６１５０号、および国際出願公開第ＷＯ２０２０／２０６１５７号に記載されており、これらの各々は参照によりその全体が組み込まれる。一部の実施形態では、対象は、デバイスの移植中または血管新生中に免疫抑制剤を投与されない。一部の実施形態では、デバイスは少なくとも約３００ｐｍの厚さを有する。一部の実施形態では、デバイスは、複数のフィブリルによって相互接続された複数のノードを含む膜を備える。

【0173】

一部の実施形態では、デバイスは、複数のチャネルを含む第１の表面と、第１の表面に対向する複数の第２の表面とを有する第１の膜；および第１の膜の複数の第２の表面に対向して取り付けられた第２の膜を備え、第１の膜と第２の膜が、少なくとも約４０ｃｍ－ｌの表面積対容積比を有する密閉区画を形成し、密閉区画がデバイス内に細胞を収容するための容積を提供する。

【0174】

一部の実施形態では、密閉区画は、単一の連続した開放チャンバーを備える。一部の実施形態では、容積は約８μＬ～約１，０００μＬである。一部の実施形態では、デバイスは、約０．２５ｃｍから約３ｃｍの長さと幅の少なくとも一方を有する。一部の実施形態では、デバイスは、少なくとも約３００ｐｍの厚さを有する。

【0175】

一部の実施形態では、複数のチャネルは第１の膜に対して概ね垂直である。一部の実施形態では、複数のチャネルは直線状に配置される。一部の実施形態では、複数のチャネルは極アレイ状に配置される。一部の実施形態では、チャネルは約４００ｐｍ～約３，０００ｐｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、直径はチャネルの最狭部で測定される。一部の実施形態では、各チャネルの中心は、別のチャネルの中心から約７５ｐｍから約５００ｐｍの距離だけ離れている。一部の実施形態では、チャネルは、少なくとも約０．２の高さ対直径の比を有する。一部の実施形態では、デバイスは横断面に沿った面積当たりのチャネル数を有し、一部の例では、その数は約５０／ｃｍ２より大きい。

【0176】

一部の実施形態では、第１の膜および第２の膜の少なくとも一方は、複数のフィブリルによって相互接続された複数のノードを含む。一部の実施形態では、第１の膜および第２の膜の少なくとも一方は、ＰＶＤＦ、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ、ＰＣＬ、ＰＥ／ＰＥＳ、ＰＰ、ＰＳ、ＰＭＭＡ、ＰＬＧＡ、ＰＬＬＡ、またはそれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、デバイスは、チャネル内の第１の膜および／または第２の膜を貫通する開口部をさらに備える。一部の実施形態では、開口部は、チャネルに対して、最大でもチャネルの直径の約２５％の同心度を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるデバイスを受けるように構成されたフレームである。一部の実施形態では、フレームは複数の細胞収容デバイスを受けるように構成される。一部の実施形態では、フレームは、細胞収容デバイスの座屈を防止するように構成された屈曲機構を備える。

【0177】

一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される膵島細胞（例えば、本明細書に記載される単離された幹細胞のいずれかから分化した膵島細胞）を、当技術分野における任意の手段を使用して対象に移植するステップを含む。例えば、本方法は、腹腔内、門脈、腎下腔、腎被膜、卵膜、皮下腔を介して、または膵床注入を介して、細胞クラスターを移植するステップを含み得る。例えば、移植は、被膜下移植、筋肉内移植、または門脈内移植、例えば、門脈内注入であり得る。免疫防御性カプセル化は、細胞クラスターに免疫防御性を与えるために実行され得る。一部の例では、本明細書で提供される処置方法は、移植片（例えば、細胞もしくはデバイス）に対する移植拒絶応答または他の免疫応答をモジュレートまたは低減するために、１つまたは複数の免疫応答モジュレーターを投与することを含み得る。この方法において使用することができる免疫応答モジュレーターの例としては、アザチオプリンおよびミコフェノール酸のようなプリン合成阻害剤、レフルノミドおよびテリフルノミドのようなピリミジン合成阻害剤、メトトレキサートのような抗葉酸剤、タクロリムス、シクロスポリン、ピメクロリムス、アベチムス、グスペリムス、レナリドマイド、ポマリドミド、サリドマイド、ＰＤＥ４阻害剤、アプレミラスト、アナキンラ、シロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、ゾタロリムス、抗胸腺細胞グロブリン抗体、抗リンパ球グロブリン抗体、ＣＴＬＡ－４、その断片、ならびにアバタセプトおよびベラタセプトのようなその融合タンパク質、エタネルセプトおよびペグスネルセプトのようなＴＮＦ阻害剤、アフリベルセプト、アレファセプト、リロナセプト、エクリズマブのような補体成分５に対する抗体、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、インフリキシマブ、およびネレリモマブのような抗ＴＮＦ抗体、メポリズマブのようなインターロイキン５に対する抗体、オマリズマブのような抗ＩｇＥ抗体、ファラリモマブのような抗インターフェロン抗体、エルシリモマブのような抗ＩＬ－６抗体、レブリキズマブおよびウステキヌマブのようなＩＬ－１２およびＩＬ－２３に対する抗体、セクキヌマブのような抗ＩＬ－１７抗体、ムロモナブ－ＣＤ３、オテリキシズマブ、テプリズマブ、およびビシリズマブのような抗ＣＤ３抗体、クレノリキシマブ、ケリキシマブ、およびザノリムマブのような抗ＣＤ４抗体、エファリズマブのような抗ＣＤ１１ａ抗体、エルリズマブのような抗ＣＤ１８抗体、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブおよびパスコリズマブのような抗ＣＤ２０抗体、ゴミリキシマブおよびルミリキシマブのような抗ＣＤ２３抗体、テネリキシマブおよびトラリズマブのような抗ＣＤ４０抗体、アセリズマブのようなＣＤ６２Ｌ／Ｌ－セレクチンに対する抗体、ガリキシマブのような抗ＣＤ８０抗体、ガビリモマブのような抗ＣＤ１４７／ベイシジン抗体、ルプリズマブのような抗ＣＤ１５４抗体、ベリムマブおよびブリシビモドのような抗ＢＬｙＳ抗体、イピリムマブおよびトレメリムマブのような抗ＣＴＬＡ－４抗体、ベルチリムマブ（Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、レルデリムマブ、およびメテリムマブのような抗ＣＡＴ抗体、ナタリズマブのような抗インテグリン抗体、トシリズマブのようなインターロイキン－６受容体に対する抗体、オデュリモマブ（ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）のような抗ＬＦＡ－１抗体、バシリキシマブ、ダシリズマブ、およびイノリモマブのようなＩＬ－２受容体／ＣＤ２５に対する抗体、アトロリムマブ、セデリズマブ、フォントリズマブ、マスリモマブ、モロリムマブ、ペキセリズマブ、レスリズマブ、ロベリズマブ、シプリズマブ、タリズマブ、テリモマブアリトックス、バパリキシマブ、およびベパリモマブのようなＴリンパ球（ゾリモマブアリトック）に対する抗体を挙げることができる。

【0178】

本明細書で使用される場合、用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、対象が、疾患の少なくとも１つの症状の低減または疾患の改善、例えば、有益なまたは所望の臨床結果を有するように、有効量の組成物（例えば、細胞クラスターまたはその一部）を対象に投与することを指し得る。この開示の目的として、有益なまたは所望の臨床結果としては、以下に限定されないが、検出可能か検出不可能かに関わらず、１つもしくは複数の症状の緩和、疾患の程度の減弱、疾患状態の安定化（例えば、悪化しない）、疾患進行の遅延または緩慢化、疾患状態の改善または軽減、および寛解（例えば、部分的または全体的）が挙げられる。処置することは、処置を受けていない場合に期待される生存と比較して、生存が延長されることを指し得る。よって、当業者は、処置が、疾患状態を改善することができるが、疾患に対する完全な治癒でなくてもよいことを理解する。本明細書で使用される場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防を含む。

【0179】

例示的な投与方式としては、以下に限定されないが、注射、注入、点眼、吸入、または摂取が挙げられる。「注射」としては、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、心室内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、脳脊髄内、および胸骨内への注射および注入が挙げられる。好ましい実施形態では、組成物は、静脈内注射または注入によって投与される。

【0180】

疾患または障害の「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」または「改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）」は、このような疾患または障害の開始を遅延または予防すること、このような疾患または障害に関連する状態の進行、深刻化または悪化、進行または重篤度を、反転、緩和、改善、阻害、緩慢化または停止させることを意味する。一実施形態では、疾患または障害の１つまたは複数の症状が、非処置対象者と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％緩和される。

【0181】

糖尿病の処置は、標準的な医学的方法によって決定される。糖尿病処置の目標は、可能な限り安全に、糖レベルを低下させて、正常に近づけることである。共通して設定される目標は、食前に、１デシリットル当たり８０～１２０ミリグラム（ｍｇ／ｄｌ）であり、就寝時に、１００～１４０ｍｇ／ｄｌである。特定の内科医は、他の要因、例えば、多くの場合、患者が低血糖反応をどの程度有するかに応じて、患者に対して異なる標的を設定してもよい。有用な医療的試験としては、血糖レベルを決定するための患者の血液および尿における試験、グリコシル化ヘモグロビンレベル（ＨｂＡ１ｃ；過去２～３カ月にわたる平均血中グルコースレベルの測定、正常範囲は４～６％である。）についての試験、コレステロールおよび脂肪レベルについての試験、ならびに尿タンパク質レベルについての試験が挙げられる。このような試験は、当業者に公知の標準的な試験である（例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９８年を参照されたい）。好効果の処置プログラムは、そのプログラムにおいて、糖尿病に関する合併症、例えば、目の疾患、腎臓疾患、または神経疾患を患者がほとんど患っていないことによっても決定することができる。

【0182】

対象における糖尿病の開始を遅延させることは、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも６カ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも５年、少なくとも１０年、少なくとも２０年、少なくとも３０年、少なくとも４０年またはそれより長い期間、対象の寿命全体を含み得る間、糖尿病の少なくとも１つの症状、例えば、高血糖、低インスリン血症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、失明、記憶喪失、腎不全、心血管疾患（冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患、アテローム硬化症、および高血圧を含む）、神経症、自律神経機能不全、高血糖性高浸透圧昏睡、またはこれらの組合せの開始の遅延を指す。

【0183】

一部の実施形態では、本明細書で提供される細胞、または組成物もしくはデバイスの移植によって誘導される対象の血中グルコースレベルの低下は、糖尿病閾値よりも低いグルコース量をもたらす。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物対象である。一部の実施形態では、哺乳動物対象は、ヒトである。一部の実施形態では、グルコースの量は、移植の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日後に、糖尿病の閾値よりも低く低下される。

【0184】

本明細書の方法によって処置することができる対象は、ヒトまたは非ヒト動物であり得る。一部の例では、対象は、哺乳動物であり得る。対象の例としては、以下に限定されないが、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、バンブー（bamboo）、またはヒトが挙げられる。一部の例では、対象は、ヒトである。対象は、以下に限定されないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウサギなどを含む非霊長類の動物であってもよい。一部の例では、処置を受けている対象は、それを必要とする対象、例えば、それを必要とするヒトである。

【0185】

用語「患者」および「対象」は、本明細書において交換可能に使用される。好ましくは、対象は、哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、またはウシであり得るが、これらの例に限定されない。ヒト以外の哺乳動物は、１型糖尿病、２型真性糖尿病、または糖尿病前症の動物モデルを表す対象として有利に使用することができる。さらに、本明細書に記載の方法を使用して、家畜および／またはペットを処置することができる。対象は、雄であっても雌であってもよい。対象は、糖尿病（例えば、１型または２型）、糖尿病に関連する１つもしくは複数の合併症、または糖尿病前症を患っているか、または有すると予め診断または特定されている者、および任意選択で、糖尿病、糖尿病に関連する１つもしくは複数の合併症、または糖尿病前症に対する処置を受ける必要がなかった者であり得る。対象は、糖尿病または糖尿病前症を患っていない者であってもよい。対象は、糖尿病、糖尿病に関連する１つもしくは複数の合併症、または糖尿病前症を患っていると診断または特定されているが、糖尿病、糖尿病に関連する１つもしくは複数の合併症、または糖尿病前症についての１つまたは複数の処置を受けた結果として、公知の糖尿病リスク要因における改善を示す者であってもよい。あるいは、対象は、糖尿病、糖尿病に関連する１つもしくは複数の合併症、または糖尿病前症を有すると予め診断されていない者であってもよい。例えば、対象は、糖尿病、糖尿病に関連する合併症、もしくは糖尿病前症についての１つもしくは複数のリスク要因を呈する者、または糖尿病リスク要因を呈さない対象、または糖尿病、１つもしくは複数の糖尿病関連の合併症、もしくは糖尿病前症について無症候である対象であってもよい。対象は、糖尿病もしくは糖尿病前症を患っているかまたは糖尿病もしくは糖尿病前症になるリスクにある者であってもよい。対象は、本明細書で定義されているように、糖尿病に関連する１つもしくは複数の合併症または糖尿病前症を有すると診断または特定された者であってもよく、あるいは、対象は、糖尿病に関連する１つもしくは複数の合併症または糖尿病前症を有すると予め診断または特定されていない者であってもよい。

【0186】

一部の態様では、本開示は、本明細書に記載される免疫細胞（例えば、本明細書に記載される単離された幹細胞から分化した免疫細胞）、または本明細書に記載される遺伝子改変を含むか、もしくは本明細書に記載される方法を使用して遺伝子改変される免疫細胞、またはそのような免疫細胞を含む組成物を対象に投与することによってがんを処置する方法を提供する。一部の実施形態では、免疫細胞は、キメラ抗原受容体または人工Ｔ細胞受容体をさらに発現する。特定の実施形態では、対象は哺乳動物、例えば霊長類、例えばヒトである。本開示に従って処置され得るがんの非限定的な例としては、成人および小児急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、ＡＩＤＳ関連がん、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、胆道がん、骨肉腫、線維性組織球腫、脳がん、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、悪性神経膠腫、膠芽腫、上衣腫、髄芽腫、上脳室性原始神経外胚葉腫瘍、視床下部神経膠腫、乳がん、男性乳がん、気管支腺腫、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、中枢神経系リンパ腫、小脳星細胞腫、悪性神経膠腫、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病 慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、顎外生殖細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃がん、消化管間質腫瘍、頭蓋外生殖細胞腫瘍、顎外生殖細胞腫瘍、卵巣生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、視床下部および視覚路神経膠腫、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、腎細胞がん、喉頭がん、口唇・口腔がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンシュトレーム巨細胞腫、悪性線維性組織球腫、髄芽腫、黒色腫、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、扁平上皮頸部がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄増殖性疾患、鼻腔・副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、中咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫および前庭部原始神経外胚葉腫瘍、下垂体がん、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、前立腺がん、直腸がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、軟部肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、非黒色腫皮膚がん、小腸がん、扁平上皮がん、扁平上皮頸部がん、上脳室性原発性神経外胚葉腫瘍、精巣がん、咽頭がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、移行細胞がん、絨毛腫瘍、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、絨毛がん、血液新生物、成人Ｔ細胞白血病、リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、間質腫瘍および生殖細胞腫瘍、またはウィルムス腫瘍が挙げられる。一部の実施形態では、がんは転移性がんである。

【0187】

一部の態様では、本開示は、心筋細胞、骨格筋細胞、平滑筋細胞、および／またはサテライト幹細胞（例えば、本明細書に記載される単離された幹細胞から分化した筋細胞またはサテライト幹細胞）などの本明細書に記載される筋細胞のいずれか、またはそのような筋細胞もしくはサテライト幹細胞を含む組成物を対象に投与することによって、筋障害（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは筋強直性ジストロフィー）を処置する方法を提供する。

【0188】

一部の態様では、本開示は、造血前駆細胞（例えば、本明細書に開示される幹細胞のいずれかから分化した造血前駆細胞）、またはそのような造血前駆細胞を含む組成物を対象に投与することによって、血液疾患（例えば、βサラセミアまたは鎌状赤血球症）を処置する方法を提供する。

【0189】

一部の態様では、本開示は、肝細胞または肝星状細胞などの肝細胞（例えば、本明細書に開示される幹細胞のいずれかから分化した肝細胞）、またはそのような肝細胞を含む組成物を対象に投与することによって、肝障害（例えば、α－１アンチトリプシン欠損症）を処置する方法を提供する。

【0190】

一部の態様では、本開示は、ドーパミン作動性ニューロン（例えば、本明細書に開示される幹細胞のいずれかから分化したドーパミン作動性ニューロン）などのニューロン細胞、またはそのようなニューロン細胞を含む組成物を対象に投与することによって、神経疾患（例えば、パーキンソン病）を処置する方法を提供する。
低免疫細胞の産生方法
一部の態様では、本開示は、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、単離された幹細胞）を産生する方法を提供する。一部の実施形態では、単離された細胞を産生する方法は、細胞のゲノムを改変して、本明細書に記載される遺伝子改変を導入すること（例えば、免疫抑制因子をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲを破壊すること、１つまたは複数の免疫抑制因子をコードする外因性ポリヌクレオチド配列を挿入すること、抗ＣＲＩＳＰＲタンパク質をコードする外因性ポリヌクレオチド配列を挿入すること、および／またはＭＣＨ－ＩもしくはＭＨＣ－ＩＩの発現を低下させる遺伝子を破壊すること）を含む。本明細書に記載される遺伝子改変は、当業者に利用可能な任意の方法で行うことができる。

【0191】

一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞（例えば、単離された幹細胞）を作製する方法は、本明細書に記載される汎用改変を行うことが可能な遺伝子編集システムを細胞（例えば、ヒト胚幹細胞、ヒト多能性幹細胞、またはヒト人工多能性幹細胞）に送達するステップを含む。例えば、一部の実施形態では、遺伝子編集システムは、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ遺伝子編集システムである。このようなシステムは、例えば、１つまたは複数のエンドヌクレアーゼと、目的の遺伝子配列を標的とする１つまたは複数のガイドＲＮＡとを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される低免疫細胞は、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ遺伝子編集システムを幹細胞に導入し、１つまたは複数の免疫抑制遺伝子の３’－ＵＴＲに１つまたは複数の破壊を生じさせることによって産生される。

【0192】

一部の実施形態では、本開示は、免疫抑制因子をコードする対立遺伝子の３’－ＵＴＲを標的とするヌクレオチド配列を含む１つまたは複数のガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、またはｇＲＮＡをコードする１つまたは複数の核酸を含む組成物を細胞（例えば、幹細胞）に送達することによって、低免疫細胞が産生される方法を提供する。一部の実施形態では、遺伝子編集システムは、標的ゲノム部位を破壊することができるヌクレアーゼ（例えば、エンドヌクレアーゼ）またはリコンビナーゼ（例えば、部位特異的リコンビナーゼ）を含む。本開示に従って使用され得るヌクレアーゼ（例えば、エンドヌクレアーゼ）の非限定的な例としては、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、メガヌクレアーゼ、およびＲＮＡガイドエンドヌクレアーゼ（例えば、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９またはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９；Ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ Ｒｅｇｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ Ｓｈｏｒｔ Ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ Ｒｅｐｅａｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ９ヌクレアーゼ）が挙げられる。本開示に従って使用され得るリコンビナーゼ（例えば、部位特異的リコンビナーゼ）の非限定的な例としては、Ｃｒｅ、Ｂｘｂ１、ＦＬＰｅ、ｐｈｉＣ３１インテグラーゼ、ｐｈｉＣ３１エキソシゲナーゼ、Ｒ４、ＰｈｉＢＴ１、Ｗβインテグラーゼ、ＳＰＢｃ、およびＴＰ９０１－１が挙げられる。一部の実施形態では、遺伝子編集システムは、標的ゲノム部位を破壊することができるヌクレアーゼ（例えば、エンドヌクレアーゼ）またはリコンビナーゼ（例えば、部位特異的リコンビナーゼ）をコードする核酸を含む。一部の実施形態では、遺伝子編集システムは、ｐｉｇｇｙＢａｃトランスポゾンシステムなどのトランスポゾンシステムを含む。

【0193】

一部の実施形態では、遺伝子編集システムは、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）またはＺＦＮをコードする核酸を含む。ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）は、ジンクフィンガーＤＮＡ結合ドメイン（ＺＦＢＤ）に融合したヌクレアーゼを含む標的ヌクレアーゼであり、１つまたは複数のジンクフィンガーを介して配列特異的にＤＮＡに結合するポリペプチドドメインである。ジンクフィンガーは、ジンクフィンガー結合ドメイン内の約３０アミノ酸のドメインであり、その構造は亜鉛イオンの配位によって安定化される。ジンクフィンガーの例としては、Ｃ２Ｈ２ジンクフィンガー、Ｃ３Ｈジンクフィンガー、およびＣ４ジンクフィンガーが挙げられるが、これらに限定されない。設計されたジンクフィンガードメインとは、自然界に存在しないドメインであり、その設計／構成は、主に合理的な基準、例えば、既存のＺＦＰ設計および結合データの情報を格納するデータベース内の情報を処理するための置換規則およびコンピュータ化されたアルゴリズムの適用から生じる。例えば、米国特許第６，１４０，０８１号；第６，４５３，２４２号；および第６，５３４，２６１号を参照されたく；また国際公開第９８／５３０５８号；同第９８／５３０５９号；同第９８／５３０６０号；同第０２／０１６５３６号および同第０３／０１６４９６号を参照されたい。選択されたジンクフィンガードメインは、ファージディスプレイ、相互作用トラップまたはハイブリッド選択のような経験的プロセスから主に産生される、自然界に見出されないドメインである。ＺＦＮは、米国特許第７，８８８，１２１号および同第７，９７２，８５号にさらに詳しく記載されている。ＺＦＮの最もよく認識されている例は、ＦｏｋＩヌクレアーゼとジンクフィンガーＤＮＡ結合ドメインとの融合体である。

【0194】

一部の実施形態では、遺伝子編集システムは、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）またはＴＡＬＥＮをコードする核酸を含む。転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）は、転写活性化因子様エフェクターＤＮＡ結合ドメインに融合したヌクレアーゼを含む標的ヌクレアーゼである。「転写活性化因子様エフェクターＤＮＡ結合ドメイン」、「ＴＡＬエフェクターＤＮＡ結合ドメイン」、または「ＴＡＬＥ ＤＮＡ結合ドメイン」は、ＤＮＡへのＴＡＬエフェクタータンパク質の結合を担うＴＡＬエフェクタータンパク質のポリペプチドドメインである。ＴＡＬエフェクタータンパク質は、キサントモナス属の植物病原菌によって感染時に分泌される。これらのタンパク質は植物細胞の核に入り、ＤＮＡ結合ドメインを介してエフェクター特異的ＤＮＡ配列に結合し、トランス活性化ドメインを介してこれらの配列における遺伝子転写を活性化する。ＴＡＬエフェクターＤＮＡ結合ドメインの特異性は、エフェクター可変数の不完全な３４アミノ酸反復に依存し、これは反復可変二残基（ＲＶＤ）と呼ばれる選択的な反復位置の多型を含む。ＴＡＬＥＮについては、米国特許出願公開第２０１１／０１４５９４０号にさらに詳しく記載されている。当技術分野で最も認識されているＴＡＬＥＮの例は、ＦｏｋＩヌクレアーゼとＴＡＬエフェクターＤＮＡ結合ドメインとの融合ポリペプチドである。

【0195】

一部の実施形態では、遺伝子編集システムは、ＲＮＡガイドヌクレアーゼまたはＲＮＡガイドヌクレアーゼをコードする核酸を含む。ＲＮＡガイドエンドヌクレアーゼは、ポリヌクレオチドを標的として切断するためにＲＮＡ：ＤＮＡ塩基対合を利用する酵素である。ＲＮＡガイドエンドヌクレアーゼは、一本鎖ポリヌクレオチドまたは二本鎖ポリヌクレオチドの少なくとも一方の鎖を切断することができる。遺伝子編集システムは、１つのＲＮＡガイドエンドヌクレアーゼを含んでいてもよい。あるいは、遺伝子編集システムは、少なくとも２つ（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０つ、または１０つ以上）のＲＮＡガイドエンドヌクレアーゼを含み得る。一部の実施形態では、遺伝子編集システムは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、またはそれ以上）のガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、または１つまたは複数のｇＲＮＡをコードする１つまたは複数の核酸をさらに含む。一部の実施形態では、遺伝子編集システムは、ＲＮＡガイドヌクレアーゼおよび１つまたは複数のｇＲＮＡの両方をコードするヌクレオチド酸を含む。一部の実施形態では、遺伝子編集システムは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、またはそれ以上）のＲＮＡガイドヌクレアーゼおよびｇＲＮＡ複合体を含む。

【0196】

一部の実施形態では、遺伝子編集システムは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムを含み、ＲＮＡガイドヌクレアーゼは、Ｃａｓタンパク質である。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、Ｃａｓコアタンパク質を含む。例示的なＣａｓコアタンパク質としては、Ｃａｓ１、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９、Ｃａｓ１０、Ｃａｓ１１、Ｃａｓ１２、Ｃａｓ１２ｉ、Ｃａｓ１４、Ｃａｓφ、およびそれらの改変バージョンが挙げられるが、これらに限定されない。遺伝子編集において使用され得るＣａｓタンパク質およびバリアントは、例えば、Ｘｕら， Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ， Ｖｏｌｕｍｅ １８， ２０２０年， Ｐａｇｅｓ２４０１～２４１５頁、および国際公開第２０１９１７８４２７号に記載されているように、当技術分野において公知であり、これらの各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0197】

一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、大腸菌サブタイプのＣａｓタンパク質（ＣＡＳＳ２としても知られている）を含む。大腸菌サブタイプの例示的なＣａｓタンパク質としては、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｅ３、Ｃｓｅ４、およびＣａｓ５ｅが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、ＹｐｅｓｔサブタイプのＣａｓタンパク質（ＣＡＳＳ３としても知られている）を含む。Ｙｐｅｓｔサブタイプの例示的なＣａｓタンパク質としては、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、およびＣｓｙ４が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、Ｎｍｅｎｉサブタイプ（ＣＡＳＳ４としても知られている）のＣａｓタンパク質を含む。Ｎｍｅｎｉサブタイプの例示的なＣａｓタンパク質としては、Ｃｓｎ１およびＣｓｎ２が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、Ｄｖｕｌｇサブタイプ（ＣＡＳＳ１としても知られている）のＣａｓタンパク質を含む。Ｄｖｕｌｇサブタイプの例示的なＣａｓタンパク質としては、Ｃｓｄ１、Ｃｓｄ２、およびＣａｓ５ｄが挙げられる。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、Ｔｎｅａｐサブタイプ（ＣＡＳＳ７としても知られている）のＣａｓタンパク質を含む。Ｔｎｅａｐサブタイプの例示的なＣａｓタンパク質としては、Ｃｓｔ１、Ｃｓｔ２、Ｃａｓ５ｔが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、ＨｍａｒｉサブタイプのＣａｓタンパク質を含む。Ｈｍａｒｉサブタイプの例示的なＣａｓタンパク質としては、Ｃｓｈ１、Ｃｓｈ２、およびＣａｓ５ｈが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、Ａｐｅｒｎサブタイプ（ＣＡＳＳ５としても知られている）のＣａｓタンパク質を含む。Ａｐｅｒｎサブタイプの例示的なＣａｓタンパク質としては、Ｃｓａ１、Ｃｓａ２、Ｃｓａ３、Ｃｓａ４、Ｃｓａ５、およびＣａｓ５ａが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、Ｍｔｕｂｅサブタイプ（ＣＡＳＳ６としても知られている）のＣａｓタンパク質を含む。Ｍｔｕｂｅサブタイプの例示的なＣａｓタンパク質としては、Ｃｓｍ１、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、およびＣｓｍ５が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、ＲＡＭＰモジュールＣａｓタンパク質を含む。例示的なＲＡＭＰモジュールＣａｓタンパク質としては、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ２、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、およびＣｍｒ６が挙げられるが、これらに限定されない。

【0198】

一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、化膿レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９タンパク質またはその機能部分である。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）Ｃａｓ９タンパク質またはその機能部分である。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、ストレプトコッカス・サーモフィルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）Ｃａｓ９タンパク質またはその機能部分である。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）Ｃａｓ９タンパク質またはその機能部分である。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、トレポネーマ・デンティコラ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａ）Ｃａｓ９タンパク質またはその機能部分である。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、任意の細菌種由来のＣａｓ９タンパク質またはその機能部分である。Ｃａｓ９タンパク質は、典型的には、トランスコード低分子ＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）、内因性リボヌクレアーゼ３（ｒｎｃ）、およびＣａｓタンパク質を含むＩＩ型ＣＲＩＳＰＲシステムのメンバーである。化膿性レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）由来のＣａｓ９タンパク質の一例は、１３６８アミノ酸を含むポリペプチドである（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９９ＺＷ２に記載）。Ｃａｓ９は、ｃｒＲＮＡに相補的でない標的ＤＮＡを切断するＲｕｖＣ様ドメイン（残基７～２２、７５９～７６６および９８２～９８９）、およびｃｒＲＮＡに相補的な標的ＤＮＡを切断するＨＮＨヌクレアーゼドメイン（残基８１０～８７２）を含む、２つのエンドヌクレアーゼドメインを含む。一部の実施形態では、ＨＮＨまたはＲｕｖＣ様ドメインの一方または両方は機能しない。

【0199】

一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、例えば、Ｋｏｍｏｒら， Ｎａｔｕｒｅ、２０１６年５月１９日；５３３（７６０３）：４２０～４頁に記載されているように、二本鎖切断を生成することなく変異を導入することができる酵素（例えば、アデノシンデアミナーゼ）に融合した触媒的に不活性なＣａｓ（例えば、Ｃａｓ９）ドメインを含む。

【0200】

一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、逆転写酵素に融合した触媒的に不活性なＣａｓ（例えば、Ｃａｓ９）ドメインを含む。一部の実施形態では、そのようなＣａｓタンパク質は、例えば、Ａｎｚａｌｏｎｅら， Ｎａｔｕｒｅ ５７６巻，１４９～１５７頁（２０１９年）に記載されるように、標的部位を指定し、かつ所望の編集をコードするプライム編集ガイドＲＮＡ（ｐｅｇＲＮＡ）とともに使用され得る。

【0201】

一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、Ｃｐｆ１タンパク質またはその機能部分である。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、任意の細菌種由来のＣｐｆ１またはその機能部分である。一部の実施形態では、Ｃｐｆ１は、フランシセラ・ノビシダ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｎｏｖｉｃｉｄａ）Ｕ１１２タンパク質またはその機能部分である。一部の実施形態では、Ｃｐｆ１は、アシダミノコッカス属ＢＶ３Ｌ６タンパク質またはその機能部分である。一部の実施形態では、Ｃｐｆ１は、ラクノスピラ科（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ）細菌ＮＤ２００６タンパク質またはその機能部分である。Ｃｐｆ１タンパク質は、Ｖ型ＣＲＩＳＰＲシステムのメンバーである。Ｃｐｆ１タンパク質は、約１３００アミノ酸を含むポリペプチドである。Ｃｐｆ１はＲｕｖＣ様エンドヌクレアーゼドメインを含む。Ｃｐｆ１は単一のリボヌクレアーゼドメインを用いて、標的ＤＮＡを千鳥状に切断する。千鳥状のＤＮＡ二本鎖切断は、４または５－ｎｔの５’オーバーハングを生じる。

【0202】

一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、国際公開第２０１９１７８４２７号に記載されているようなＣａｓ１２ｉタンパク質、またはその機能部分である。一部の実施形態では、Ｃａｓ１２ｉタンパク質はＶ－Ｉ型（ＣＬＵＳＴ．０２９１３０）Ｃａｓタンパク質である。一部の実施形態では、Ｃａｓ１２ｉタンパク質は、長さが約１１００アミノ酸以下である（そして、少なくとも１つのＲｕｖＣドメインを含む。

【0203】

一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質は、ＣａｓＰｈｉまたはＣａｓ１４タンパク質である。
本明細書で使用される場合、「機能部分」は、少なくとも１つのリボ核酸（例えば、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ））と複合体化し、標的ポリヌクレオチド配列を切断する能力を保持するペプチドの部分を指す。一部の実施形態では、機能部分は、ＤＮＡ結合ドメイン、少なくとも１つのＲＮＡ結合ドメイン、ヘリカーゼドメイン、およびエンドヌクレアーゼドメインからなる群から選択される、作動可能に連結されたＣａｓ９タンパク質機能ドメインの組合せを含む。一部の実施形態では、機能部分は、ＤＮＡ結合ドメイン、少なくとも１つのＲＮＡ結合ドメイン、ヘリカーゼドメイン、およびエンドヌクレアーゼドメインからなる群から選択される、作動可能に連結されたＣｐｆ１タンパク質機能ドメインの組合せを含む。一部の実施形態では、機能的ドメインは複合体を形成する。一部の実施形態では、Ｃａｓ９タンパク質の機能部分は、ＲｕｖＣ様ドメインの機能部分を含む。一部の実施形態では、Ｃａｓ９タンパク質の機能的部分は、ＨＮＨヌクレアーゼドメインの機能部分を含む。一部の実施形態では、Ｃｐｆ１タンパク質の機能部分は、ＲｕｖＣ様ドメインの機能部分を含む。

【0204】

本明細書に記載されるＲＮＡガイドヌクレアーゼ（例えば、Ｃａｓタンパク質）は、１つまたは複数のｇＲＮＡによって標的ゲノム部位に誘導される。当然のことながら、２つの非コードＲＮＡ－ｃｒｉｓｐｒＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）およびトランス活性化ＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）は、ｍＲＮＡガイドヌクレアーゼ（例えば、Ｃａｓタンパク質）を標的ゲノム部位に誘導する。ｃｒＲＮＡは、標的ＤＮＡ中の２０ヌクレオチド（ｎｔ）配列との典型的なワトソン－クリック塩基対形成を通じて、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９複合体の配列認識および特異性を駆動する。ｃｒＲＮＡの５’２０ｎｔの塩基配列を変えることで、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９複合体を特定の遺伝子座に標的化することができる。ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９複合体は、標的配列の後にプロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）と呼ばれる特定の短いＤＮＡモチーフが続く場合、ｃｒＲＮＡの最初の２０ｎｔと一致する配列を含むＤＮＡ配列にのみ結合する。ＴｒａｃｒＲＮＡはｃｒＲＮＡの３’末端とハイブリダイズしてＲＮＡ二重鎖構造を形成し、Ｃａｓ９エンドヌクレアーゼと結合して触媒活性を持つＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９複合体を形成し、これは次いで標的ＤＮＡを切断することができる。ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９複合体が標的部位のＤＮＡに結合すると、Ｃａｓ９酵素内の２つの独立したヌクレアーゼドメインがそれぞれ、ＰＡＭ部位の上流のＤＮＡ鎖の一方を切断し、ＤＮＡの両鎖が塩基対で終結する（鈍端）二本鎖切断（ＤＳＢ）が残る。

【0205】

一部の実施形態では、ｇＲＮＡはデュアルガイドＲＮＡまたはシングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）である。一部の実施形態では、ガイドＲＮＡは、ｔｒａｃｒＲＮＡおよびｃｒＲＮＡの両方の側面を含むシングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）である。

【0206】

一部の実施形態では、本明細書に記載される単離された細胞（例えば、単離された幹細胞）を産生する方法において使用される遺伝子編集システムは、１つまたは複数のｇＲＮＡまたは１つまたは複数のｇＲＮＡをコードする１つまたは複数の核酸を含む。ｇＲＮＡは、当技術分野の当業者には理解されるように、採用される特定のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステム、および標的ポリヌクレオチドの配列に応じて、様々な異なる標的モチーフにハイブリダイズするように選択され得る。

【0207】

当技術分野の当業者には理解されるように、各ｇＲＮＡはそのゲノム標的配列に相補的なスペーサー配列を含むように設計されている。Ｊｉｎｅｋら， Ｓｃｉｅｎｃｅ、３３７， ８１６～８２１頁（２０１２年）およびＤｅｌｔｃｈｅｖａら， Ｎａｔｕｒｅ， ４７１， ６０２～６０７頁（２０１１年）を参照されたい。スペーサー配列は、目的の標的核酸の標的配列（例えば、ゲノム標的配列などのＤＮＡ標的配列）を規定する配列（例えば、２０塩基配列）である。ｇＲＮＡは、ｇＲＮＡ配列の５’末端に１７～３０ヌクレオチドを有する可変長スペーサー配列を含み得る。一部の実施形態では、スペーサー配列は１５～３０ヌクレオチドである。一部の実施形態では、スペーサー配列は、１５、１６、１７、１８、１９、２９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０ヌクレオチドである。一部の実施形態では、スペーサー配列は２０ヌクレオチドである。

【0208】

「標的配列」は、ＰＡＭ配列に隣接し、ＲＮＡガイドヌクレアーゼ（例えば、Ｃａｓ９）によって改変される配列である。「標的核酸」は二本鎖分子であり、一方の鎖は標的配列を含み、「ＰＡＭ鎖」と呼ばれ、他方の相補鎖は「非ＰＡＭ鎖」と呼ばれる。当技術分野の当業者であれば、ｇＲＮＡスペーサー配列は、目的の標的核酸の非ＰＡＭ鎖に位置する標的配列の逆相補体にハイブリダイズすることを認識している。したがって、ｇＲＮＡスペーサー配列は標的配列のＲＮＡ等価物である。ｇＲＮＡのスペーサーはハイブリダイゼーション（すなわち塩基対形成）を介して配列特異的に標的核酸と相互作用する。したがって、スペーサーの塩基配列は目的の標的核酸の標的配列によって異なる。

【0209】

スペーサー配列は、システムで使用されるＣａｓ９酵素のＰＡＭの５’に位置する標的核酸の領域にハイブリダイズするように設計される。スペーサーは標的配列と完全に一致する場合もあれば、ミスマッチがある場合もある。各Ｃａｓタンパク質は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｘｕら， Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ，１８巻， ２０２０年， ２４０１～２４１５頁に記載されているように、標的ＤＮＡにおいて認識する特定のＰＡＭ配列を有する。例えば、化膿レンサ球菌（Ｓ． ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９は、配列５’－ＮＲＧ－３’を含むＰＡＭを標的核酸において認識し、ここでＲはＡまたはＧのいずれかを含み、Ｎは任意のヌクレオチドであり、Ｎはスペーサー配列によって標的化される標的核酸配列のすぐ３’である。別の例では、Ｃａｓ１２ｉタンパク質は、標的核酸において、５’－ＴＴＮ－３’または５’－ＴＴＨ－３’または５’－ＴＴＹ－３’または５’－ＴＴＣ－３’の配列を含むＰＡＭを認識し、ここで、Ｎは任意のヌクレオチドであり、Ｈはアデニン、シトシン、またはチミンであり、Ｙはシトシン、チミン、またはピリミジンである。

【0210】

一部の実施形態では、標的核酸配列は、２０ヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、標的核酸は、２０ヌクレオチド未満を含む。一部の実施形態では、標的核酸は、２０ヌクレオチド超を含む。一部の実施形態では、標的核酸は、少なくとも５、１０、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０またはそれ以上のヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、標的核酸は、多くとも５、１０、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０またはそれ以上のヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、標的核酸配列は、ＰＡＭの最初のヌクレオチドのすぐ５’に２０塩基を含む。例えば、５’－ＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＲＧ－３’を含む配列において、標的核酸は、Ｎｓに対応する配列を含み、ここでＮは任意のヌクレオチドであり、下線のＮＲＧ配列は黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＰＡＭである。

【0211】

一部の実施形態では、本明細書に記載されるＰＤＬ１の３’－ＵＴＲを破壊するためのＰＤＬ１の３’－ＵＴＲを標的とするｇＲＮＡは、配列番号１に記載のＰＤＬ１配列の９９０位～１０５０位、配列番号２８に記載のＰＤＬ１配列の１７３６８位～１７４２９位、または配列番号２に記載のＰＤＬ１配列の６４８位～７０８位の間の配列を標的とする。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＰＤＬ１の３’－ＵＴＲを標的とするｇＲＮＡは、配列番号１に記載のＰＤＬ１配列の１００３位～１０２２位、配列番号２８に記載のＰＤＬ１配列の１７３８２位～１７４０１位、または配列番号２に記載のＰＤＬ１配列の６６２位～６８０位の間の配列を標的とする。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＰＤＬ１の３’－ＵＴＲを標的とするｇＲＮＡは、配列番号１に記載のＰＤＬ１配列の１０２１位～１０４０位、配列番号２８に記載のＰＤＬ１配列の１７４００位～１７４１９位、または配列番号２に記載のＰＤＬ１配列の６７９位～６９８位の間の配列を標的とする。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＰＤＬ１の３’－ＵＴＲを標的とするｇＲＮＡは、反対鎖上のＰＤＬ１の３’－ＵＴＲの下流の配列（例えば、少なくとも５ヌクレオチド、少なくとも１０ヌクレオチド、少なくとも５０ヌクレオチド、少なくとも１００ヌクレオチド、少なくとも２００ヌクレオチド、少なくとも３００ヌクレオチド、少なくとも４００ヌクレオチド、少なくとも５００ヌクレオチド、少なくとも６００ヌクレオチド、少なくとも７００ヌクレオチド、少なくとも８００ヌクレオチド、少なくとも９００ヌクレオチド、少なくとも１０００ヌクレオチド、またはそれ以上下流）を標的とする。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＰＤＬ１の３’－ＵＴＲを破壊するためのＰＤＬ１の３’－ＵＴＲを標的とするｇＲＮＡは、ＡＧＡＧＧＡＡＧＧＡＡＴＧＧＧＣＣＣＧＴ（配列番号１３）、ＴＣＧＧＧＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＧ（配列番号１４）、またはＴＣＴＴＣＴＴＧＧＴＡＴＧＧＴＣＣＴＡＡ（配列番号１５）のヌクレオチド配列を含む標的配列を標的とする。一部の実施形態では、Ｃａｓタンパク質（例えば、Ｃａｓ９）、配列番号１３もしくは配列番号１５に記載の標的配列を標的とするｇＲＮＡ、またはこれらの構成要素をコードする１つもしくは複数の核酸を幹細胞に送達することは、ＰＤＬ１の３’－ＵＴＲの欠失をもたらす。

【0212】

一部の実施形態では、本明細書に開示される遺伝子編集システムにおいて使用するためのｇＲＮＡは、スキャフォールド配列をさらに含む。スカフォールド配列は、最小ＣＲＩＳＰＲリピート配列、単一分子ガイドリンカー、最小ｔｒａｃｒＲＮＡ配列、３’ｔｒａｃｒＲＮＡ配列、および／または任意のｔｒａｃｒＲＮＡ伸長配列の配列を含み得る。スキャフォールド配列は、スペーサー配列の５’末端および／または３’末端に連結されていてもよい。一部の実施形態では、スキャフォールド配列はスペーサー配列の３’末端に連結される。他の実施形態では、スキャフォールド配列はスペーサー配列の５’末端に連結される。

【0213】

一部の実施形態では、本明細書に開示される遺伝子編集システムにおいて使用するためのｇＲＮＡは、以下のスキャフォールドヌクレオチド配列のうちの１つからなるか、本質的にこれからなる（例えば、以下の配列の５’末端および／または３’末端に最大２０個の余分なヌクレオチドを含む）か、またはこれらからなる：
（ｉ） ａｃｃｃａｇｃｃｔｇａｃａｃｃａａａｔｔｔａＧＵＵＵＵＡＧＵＡＣＵＣＵＧＧＡＡＡＣＡＧＡＡＵＣＵＡＣＵＡＡＡＡＣＡＡ
ＧＧＣＡＡＡＡＵＧＣＣＧＵＧＵＵＵＡＵＣＵＣＧＵＣＡＡＣＵＵＧＵＵＧＧＣＧＡＧＡＵＵＵＵ （配列番号１６）；
（ｉｉ） ｔａｃｔａａａａｇｇｃａｇｃｃｔｃｃｔａｇａＧＵＵＵＵＡＧＵＡＣＵＣＵＧＧＡＡＡＣＡＧＡＡＵＣＵＡＣＵＡＡＡＡＣＡＡ
ＧＧＣＡＡＡＡＵＧＣＣＧＵＧＵＵＵＡＵＣＵＣＧＵＣＡＡＣＵＵＧＵＵＧＧＣＧＡＧＡＵＵＵＵ （配列番号１７）；
（ｉｉｉ） ａｔｔｇｇｃｔａｃｃｔｔｇｇｔｔｇｇａｔｇａＧＵＵＵＵＡＧＵＡＣＵＣＵＧＧＡＡＡＣＡＧＡＡＵＣＵＡＣＵＡＡＡＡＣＡＡＧ
ＧＣＡＡＡＡＵＧＣＣＧＵＧＵＵＵＡＵＣＵＣＧＵＣＡＡＣＵＵＧＵＵＧＧＣＧＡＧＡＵＵＵＵ （配列番号１８）；
（ｉｖ） ｇａｃａｇｃｔｇｇｃｔａｔｃｃａｇｇａｔｔｃＧＵＵＵＵＡＧＵＡＣＵＣＵＧＧＡＡＡＣＡＧＡＡＵＣＵＡＣＵＡＡＡＡＣＡＡ
ＧＧＣＡＡＡＡＵＧＣＣＧＵＧＵＵＵＡＵＣＵＣＧＵＣＡＡＣＵＵＧＵＵＧＧＣＧＡＧＡＵＵＵＵ （配列番号１９）；
（ｖ） ａｃｔｔｇｃａｇｇａｇｇｔｇａｇｇｇａｔｔａＧＵＵＵＵＡＧＵＡＣＵＣＵＧＧＡＡＡＣＡＧＡＡＵＣＵＡＣＵＡＡＡＡＣＡＡ
ＧＧＣＡＡＡＡＵＧＣＣＧＵＧＵＵＵＡＵＣＵＣＧＵＣＡＡＣＵＵＧＵＵＧＧＣＧＡＧＡＵＵＵＵ （配列番号２０）；
（ｖｉ） ａｔｔａｇｇｇａａｔｇｃａｇａｃｔｃｔｇｇｇＧＵＵＵＵＡＧＵＡＣＵＣＵＧＧＡＡＡＣＡＧＡＡＵＣＵＡＣＵＡＡＡＡＣＡＡ
ＧＧＣＡＡＡＡＵＧＣＣＧＵＧＵＵＵＡＵＣＵＣＧＵＣＡＡＣＵＵＧＵＵＧＧＣＧＡＧＡＵＵＵＵ （配列番号２１）；
（ｖｉｉ） ｔｇｇｇｔｇａｇａｔｔａｇａｇｇｃｃａｃｔｇＧＵＵＵＵＡＧＵＡＣＵＣＵＧＧＡＡＡＣＡＧＡＡＵＣＵＡＣＵＡＡＡＡＣＡ
ＡＧＧＣＡＡＡＡＵＧＣＣＧＵＧＵＵＵＡＵＣＵＣＧＵＣＡＡＣＵＵＧＵＵＧＧＣＧＡＧＡＵＵＵＵ （配列番号２２）；
（ｖｉｉｉ） ｔｇｃｔｔｃｃｔｃｃｃｔｔｇｔｃｔｃｃｃｔａＧＵＵＵＵＡＧＵＡＣＵＣＵＧＧＡＡＡＣＡＧＡＡＵＣＵＡＣＵＡＡＡＡＣＡＡＧ
ＧＣＡＡＡＡＵＧＣＣＧＵＧＵＵＵＡＵＣＵＣＧＵＣＡＡＣＵＵＧＵＵＧＧＣＧＡＧＡＵＵＵＵ （配列番号２３）；
（ｉｖ） ｔｇｇｃａｔａｔｇａｇａａａａｇｔｃａｃａｇＧＵＵＵＵＡＧＵＡＣＵＣＵＧＧＡＡＡＣＡＧＡＡＵＣＵＡＣＵＡＡＡＡＣＡＡ
ＧＧＣＡＡＡＡＵＧＣＣＧＵＧＵＵＵＡＵＣＵＣＧＵＣＡＡＣＵＵＧＵＵＧＧＣＧＡＧＡＵＵＵＵ （配列番号２４）；および
（ｘ） ｃｃｔｔａｔｔｃｔｔｔｔｇａｔａｔａｃｔｃｃＧＵＵＵＵＡＧＵＡＣＵＣＵＧＧＡＡＡＣＡＧＡＡＵＣＵＡＣＵＡＡＡＡＣＡＡＧＧ
ＣＡＡＡＡＵＧＣＣＧＵＧＵＵＵＡＵＣＵＣＧＵＣＡＡＣＵＵＧＵＵＧＧＣＧＡＧＡＵＵＵＵ （配列番号２５）。

【0214】

一部の実施形態では、Ｃａｓ１２ｉタンパク質に対するｇＲＮＡは、３’末端の近位（スペーサー配列にすぐ隣接する）にステムループ構造を含む直接リピート配列を含む。一部の実施形態では、Ｃａｓ１２ｉタンパク質に対するｇＲＮＡは、３’末端の近位にステムループを含み、ステムは５～８ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態ではＶ－Ｉ型ＲＮＡガイドは、３’末端の近位に配列５’－ＣＣＧＵＣＮＮＮＮＮＮＵＧＡＣＧＧ－３’（配列番号２６）または５’－ＧＵＧＣＣＮＮＮＮＮＮＵＧＧＣＡＣ－３’（配列番号２７）を含む直接リピート配列を含み、ここでＮは任意の核酸塩基を指す。一部の実施形態ではＶ－Ｉ型ＲＮＡガイドダイレクトリピートは、３’末端に近接した配列を含み、ここで、Ｎは任意の核酸塩基を指す。

【0215】

上記のｇＲＮＡ配列はＲＮＡ配列であるため、ｇＲＮＡを指す配列中の任意のＴ（チミン）は、ＲＮＡ分子の文脈ではＵ（またはウラシル）を指すであろうことは理解される。本明細書においてＴ（チミン）を含む配列は、ＤＮＡ分子とＲＮＡ分子の両方を包含する（ここで、ＴはＵを指す）。

【0216】

さらに、１分子ｇＲＮＡは、ｇＲＮＡ配列の３’末端にウラシルを含まないことができる。ｇＲＮＡは、ｇＲＮＡ配列の３’末端に１つまたは複数のウラシルを含むことができる。例えば、ｇＲＮＡはｇＲＮＡ配列の３’末端に１つのウラシル（Ｕ）を含むことができる。ｇＲＮＡは、ｇＲＮＡ配列の３’末端に２つのウラシル（ＵＵ）を含むことができる。ｇＲＮＡはｇＲＮＡ配列の３’末端に３つのウラシル（ＵＵＵ）を含むことができる。ｇＲＮＡはｇＲＮＡ配列の３’末端に４つのウラシル（ＵＵＵＵ）を含むことができる。ｇＲＮＡは、ｇＲＮＡ配列の３’末端に５つのウラシル（ＵＵＵＵＵ）を含むことができる。ｇＲＮＡは、ｇＲＮＡ配列の３’末端に６つのウラシル（ＵＵＵＵＵＵ）を含むことができる。ｇＲＮＡは、ｇＲＮＡ配列の３’末端に７つのウラシル（ＵＵＵＵＵＵＵ）を含むことができる。ｇＲＮＡは、ｇＲＮＡ配列の３’末端に８ウラシル（ＵＵＵＵＵＵＵＵ）を含むことができる。

【0217】

一部の実施形態では、本明細書に開示される遺伝子編集システムは、遺伝子編集システム構成要素をコードする核酸（例えば、ベクター）またはそれを含むウイルス粒子を含み得る。一部の実施形態では、遺伝子編集システムは、ヌクレアーゼおよび１つまたは複数のｇＲＮＡを含む、遺伝子編集システムの全ての構成要素を産生することができる１つの核酸を含む。他の例では、遺伝子編集系は２つ以上の核酸を含む。

【0218】

核酸（または核酸のセット中の少なくとも１つの核酸）は、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、および単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ベクターなどのウイルスベクターなどのベクターであってもよい。

【0219】

一部の例では、遺伝子編集系は、本明細書に開示されるような遺伝子編集システムの構成要素を産生するための遺伝物質を運ぶ１つまたは複数のウイルス粒子を含み得る。ウイルス粒子（例えば、ＡＡＶ粒子）は、遺伝子編集システム（例えば、本明細書に記載）の１つまたは複数の構成要素（または１つまたは複数の構成要素を産生するための薬剤）を含み得る。ウイルス粒子（またはビリオン）は、ウイルスゲノムをコードする核酸と、タンパク質の外殻（すなわちカプシド）を含む。一部の例では、ウイルス粒子は、タンパク質の外殻を取り囲む脂質のエンベロープをさらに含む。

【0220】

一部の例では、ウイルス粒子は、ヌクレアーゼおよび１つまたは複数のｇＲＮＡを含む遺伝子編集システムの全ての構成要素を産生することができる核酸を含む。他の例では、ウイルス粒子は、遺伝子編集システムの１つまたは複数の構成要素を産生することができる核酸を含む。例えば、ウイルス粒子は、ヌクレアーゼおよびｇＲＮＡを産生することができる核酸を含んでいてもよい。あるいは、ウイルス粒子は、１つまたは複数のｇＲＮＡを産生することができる核酸を含んでいてもよい。別の例では、ウイルス粒子は、ヌクレアーゼのいずれか１つまたはｇＲＮＡのいずれか１つのみを産生することができる核酸を含んでいてもよい。

【0221】

本明細書に記載されるウイルス粒子は、レトロウイルス粒子、アデノウイルス粒子、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子、または単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）粒子を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の任意のウイルス粒子に由来し得る。一部の実施形態では、ウイルス粒子はＡＡＶ粒子である。一部の実施形態では、ＡＡＶベクターは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶｒｈｌＯ（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，７９０，４７２号を参照）、ＡＡＶｒｈ７４（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０１１１９５５号を参照）、またはＡＡＶ９ベクターであり、ＡＡＶに続く数字はＡＡＶ血清型を示す。自己相補性ＡＡＶ（ｓｃ ＡＡＶ）ベクターのようなＡＡＶベクターまたはその血清型の任意の変形は、一般的な用語ＡＡＶベクターである、ＡＡＶ１ベクターなどに包含される。例えば、ＭｃＣａｒｔｙら， Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ． ２００１年；８：１２４８～５４頁、Ｎａｓｏら， ＢｉｏＤｒｕｇｓ ２０１７年；３１：３１７～３３４頁、およびそこで引用されている参考文献を、様々なＡＡＶベクターの詳細な議論について参照されたい。

【0222】

一部の実施形態では、ウイルス粒子のセットは、２つ以上の遺伝子編集システムを含む。一部の実施形態では、ウイルス粒子のセット中の各ウイルス粒子は、ＡＡＶ粒子である。他の実施形態では、ウイルス粒子のセットは、２つ以上のタイプのウイルス粒子（例えば、レトロウイルス粒子、アデノウイルス粒子、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子、または単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）粒子）を含む。

【0223】

一部の実施形態では、本開示に従って使用されるｇＲＮＡは、合成および／または化学修飾されており、当技術分野で公知の方法（例えば、トランスフェクションまたは脂質ナノ粒子を介して）を介して幹細胞に送達され得る。脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は、ヌクレオチドおよびタンパク質カーゴの送達のための公知の手段であり、本明細書に開示されるガイドＲＮＡ、組成物、または医薬製剤の送達のために使用され得る。一部の実施形態では、ＬＮＰは、核酸、タンパク質、またはタンパク質とともに核酸を送達する。一部の実施形態では、遺伝子編集システムは、Ｃａｓタンパク質（例えば、Ｃａｓ９タンパク質またはＣａｓ１２ｉ２タンパク質）およびガイドＲＮＡを含む１つまたは複数のリボ核タンパク質を含む。一部の実施形態では、リボ核タンパク質は、脂質ナノ粒子によって、本明細書に開示される細胞のいずれか（例えば、本明細書に開示される幹細胞のいずれか）に投与される。一部の実施形態では、本開示は、エンドヌクレアーゼ（例えば、Ｃａｓ９またはＣａｓ１２ｉ２タンパク質）をコードする核酸、および１つまたは複数のｇＲＮＡをコードする核酸を提供し、これらは、脂質ナノ粒子によって、本明細書に開示される細胞のいずれか（例えば、本明細書に開示される幹細胞のいずれか）に任意選択で投与される。

【0224】

一部の実施形態では、ｇＲＮＡは化学的に修飾される。１つまたは複数の修飾ヌクレオシドまたはヌクレオチドを含むｇＲＮＡは、「修飾」ｇＲＮＡまたは「化学修飾」ｇＲＮＡと呼ばれ、正規のＡ、Ｇ、Ｃ、およびＵ残基の代わりに、またはそれに加えて使用される１つまたは複数の非天然および／または天然に存在する成分または構成の存在を表す。一部の実施形態では、修飾ｇＲＮＡは非正規ヌクレオシドまたはヌクレオチドで合成され、ここでは「修飾」と呼ばれる。修飾ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、以下のうちの１つまたは複数を含み得る：（ｉ）ホスホジエステル骨格連結における非連結リン酸酸素および／または連結リン酸酸素の１つまたは複数の一方または両方の改変、例えば、置換（例示的な骨格修飾）；（ｉｉ）リボース糖の構成成分、例えばリボース糖上の２’ヒドロキシルの改変、例えば、置換（例示的な糖修飾）；（ｉｉｉ）「脱ホスホ」リンカーによるリン酸部分のホールセール置換（例示的な骨格修飾）；（ｉｖ）非正規核酸塩基を含む、天然に存在する核酸塩基の修飾または置換（例示的な塩基修飾）；（ｖ）リボース－リン酸骨格の置換または修飾（例示的な骨格修飾）；（ｖｉ）オリゴヌクレオチドの３’末端または５’末端の修飾、例えば、末端リン酸基の除去、修飾もしくは置換、または部位、キャップもしくはリンカーのコンジュゲーション（このような３’または５’キャップの修飾は、糖および／または骨格の修飾を含み得る）；ならびに（ｖｉｉ）糖の修飾もしくは置換（例示的な糖の修飾）。

【0225】

上記のような化学修飾を組み合わせて、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の修飾を有するヌクレオシドおよびヌクレオチド（総称して「残基」）を含む修飾ｇＲＮＡを提供することができる。例えば、修飾残基は、修飾糖と修飾核酸塩基、または修飾糖と修飾ホスホジエステルを有することができる。一部の実施形態では、ｇＲＮＡの全ての塩基が修飾され、例えば、全ての塩基がホスホロチオエート基などの修飾されたリン酸基を有する。特定の実施形態では、ｇＲＮＡ分子のリン酸基の全て、または実質的に全てが、ホスホロチオエート基で置換される。一部の実施形態では、修飾ｇＲＮＡは、ＲＮＡの５’末端またはその近傍に少なくとも１つの修飾残基を含む。一部の実施形態では、修飾ｇＲＮＡは、ＲＮＡの３’末端またはその近傍に少なくとも１つの修飾残基を含む。

【0226】

一部の実施形態では、ｇＲＮＡは、１つ、２つ、３つまたはそれ以上の修飾残基を含む。一部の実施形態では、修飾ｇＲＮＡ中の位置の少なくとも５％（例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％）は、修飾ヌクレオシドまたはヌクレオチドである。

【0227】

非修飾核酸は、例えば細胞内ヌクレアーゼまたは血清中に存在するヌクレアーゼによって分解されやすい。例えば、ヌクレアーゼは核酸のホスホジエステル結合を加水分解する。したがって、一態様では、本明細書に記載されるｇＲＮＡは、例えば、細胞内ヌクレアーゼまたは血清ベースのヌクレアーゼに対する安定性を導入するために、１つまたは複数の修飾ヌクレオシドまたはヌクレオチドを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される修飾ｇＲＮＡ分子は、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｅｘ ｖｉｖｏの両方で、細胞集団に導入された場合に減少した自然免疫応答を示すことができる。「自然免疫応答」という用語は、一本鎖核酸を含む外因性核酸に対する細胞応答を含み、サイトカインの発現および放出、特にインターフェロンの誘導、ならびに細胞死を伴う。

【0228】

骨格修飾の一部の実施形態では、修飾残基のリン酸基は、１つまたは複数の酸素を異なる置換基で置換することによって修飾され得る。さらに、修飾残基、例えば、修飾核酸中に存在する修飾残基は、本明細書に記載されるように、非修飾リン酸部分を修飾リン酸基でホールセール置換することを含み得る。一部の実施形態では、リン酸骨格の修飾は、非荷電リンカーまたは非対称電荷分布を有する荷電リンカーのいずれかをもたらす改変を含み得る。

【0229】

修飾されたリン酸基の例としては、ホスホロチオエート、ホスホロセレネート、ボラノホスフェート、ボラノホスフェートエステル、水素ホスホネート、ホスホロアミデート、アルキルまたはアリールホスホネートおよびホスホトリエステルが挙げられる。非修飾リン酸基のリン原子はアキラルである。しかしながら、非架橋酸素の１つを上記の原子または原子群の１つと置換すると、リン原子をキラルにすることができる。立体異性リン原子は、「Ｒ」配置（本明細書中、Ｒｐ）または「Ｓ」配置（本明細書中、Ｓｐ）のいずれかを有し得る。骨格はまた、架橋酸素（すなわち、リン酸をヌクレオシドに連結する酸素）を窒素（架橋ホスホロアミデート）、硫黄（架橋ホスホロチオエート）および炭素（架橋メチレンホスホネート）で置換することによって修飾することができる。置換は、連結酸素のいずれか、または両方の連結酸素で起こり得る。

【0230】

リン酸基は、特定の骨格修飾において、非リン含有コネクターで置換され得る。一部の実施形態では、荷電リン酸基は、中性部分で置換され得る。リン酸基を置換し得る部分の例としては、限定されないが、例えば、メチルホスホネート、ヒドロキシラミノ、シロキサン、カーボネート、カルボキシメチル、カルバメート、アミド、チオエーテル、エチレンオキシドリンカー、スルホネート、スルホンアミド、チオホルマセタール、ホルマセタール、オキシム、メチレンイミノ、メチレンメチルイミノ、メチレンヒドラゾ、メチレンジメチルヒドラゾおよびメチレンオキシメチルイミノが挙げられる。

【0231】

核酸を模倣するスキャフォールドは、リン酸リンカーとリボース糖がヌクレアーゼ耐性ヌクレオシドまたはヌクレオチドサロゲートで置換されたものでも構築できる。このような修飾は、骨格および糖の修飾を含み得る。一部の実施形態では、核酸塩基は、サロゲート骨格によって繋留され得る。例としては、限定されないが、モルホリノ、シクロブチル、ピロリジンおよびペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシドサロゲートが挙げられる。

【0232】

修飾ヌクレオシドおよび修飾ヌクレオチドは、糖基に対する１つまたは複数の修飾、すなわち糖修飾を含み得る。例えば、２’ヒドロキシル基（ＯＨ）は修飾され得、例えば、多数の異なる「オキシ」または「デオキシ」置換基で置換され得る。一部の実施形態では、２’ヒドロキシル基の修飾は、核酸の安定性を増強することができ、これはヒドロキシルがもはや脱プロトン化されて２’－アルコキシドイオンを形成することができないためである。

【0233】

２’ヒドロキシル基の修飾の例としては、アルコキシまたはアリールオキシ（ＯＲ、ここで「Ｒ」は、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたは糖であり得る）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、０（ＣＨ_２ＣＨ_２０）ｎＣＨ_２ＣＨ_２０Ｒ（式中、Ｒは、例えばＨまたは任意選択で置換されたアルキルであり得、そしてｎは、０～２０の整数（例えば、０～４、０～８、０～１０、０～１６、１～４、１～８、１～１０、１～１６、１～２０、２～４、２～８、２～１０、２～１６、２～２０、４～８、４～１０、４～１６、および４～２０））であり得る。一部の実施形態では、２’ヒドロキシル基修飾は、２’－０－Ｍｅであり得る。一部の実施形態では、２’ヒドロキシル基修飾は、２’ヒドロキシル基をフッ化物で置換する２’－フッ素修飾であり得る。一部の実施形態では、２’ヒドロキシル基修飾は、２’ヒドロキシルが、例えば、Ｃｉ－ｅアルキレンまたはＣｉ－ｅヘテロアルキレン橋によって、同じリボース糖の４’炭素に連結され得る「ロックされた」核酸（ＬＮＡ）を含み得、ここで、例示的な架橋としては、メチレン、プロピレン、エーテル、またはアミノ架橋；Ｏ－アミノ（ここで、アミノは、例えば、Ｎ３／４；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、またはジヘテロアリールアミノ、エチレンジアミン、またはポリアミノ）、およびアミノアルコキシ、０（ＣＨ２）ｎ－アミノ、（ここで、アミノは、例えばＮ３／４；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、またはジヘテロアリールアミノ、エチレンジアミン、またはポリアミノ）である。一部の実施形態では、２’ヒドロキシル基修飾は、リボース環がＣ２’－Ｃ３’結合を欠く「アンロック」核酸（ＵＮＡ）を含み得る。一部の実施形態では、２’ヒドロキシル基修飾は、メトキシエチル基（ＭＯＥ）、（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、例えば、ＰＥＧ誘導体）を含み得る。

【0234】

「デオキシ」２’修飾としては、水素（すなわち、デオキシリボース糖、例えば、部分的ｄｓＲＮＡのオーバーハング部分）；ハロ（例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨード）；アミノ（ここで、アミノは、例えば、ＮＨ２；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、またはアミノ酸）；ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｎＣＨ２ＣＨ２－アミノ（ここで、アミノは、例えば、本明細書中に記載される通りである）、－ＮＨＣ（０）Ｒ（式中、Ｒは、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたは糖であり得る）、シアノ；メルカプト；アルキルチオアルキル；チオアルコキシ；およびアルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルであり得、これらは、例えば本明細書中に記載されるようにアミノで任意選択で置換され得る。糖修飾は、リボース中の対応する炭素の立体化学的配置とは反対の立体化学的配置を有する１つまたは複数の炭素を含む糖基を含むことができる。したがって、修飾核酸は、糖として例えばアラビノースを含むヌクレオチドを含み得る。修飾核酸はまた、脱塩基糖を含むことができる。これらの脱塩基糖は、構成糖原子の１つまたは複数でさらに修飾することもできる。修飾核酸はまた、Ｌ型である１つまたは複数の糖、例えばＬ－ヌクレオシドを含み得る。

【0235】

修飾核酸に組み込むことができる本明細書に記載される修飾ヌクレオシドおよび修飾ヌクレオチドは、核酸塩基とも呼ばれる修飾塩基を含むことができる。核酸塩基の例としては、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、およびウラシル（Ｕ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの核酸塩基は、修飾核酸に組み込むことができる修飾残基を提供するために、修飾または完全に置換することができる。ヌクレオチドの核酸塩基は、プリン、ピリミジン、プリンアナログ、またはピリミジンアナログから独立して選択され得る。一部の実施形態では、核酸塩基は、例えば、塩基の天然および合成誘導体を含み得る。

【0236】

デュアルガイドＲＮＡを採用する実施形態では、ｃｒＲＮＡおよびｔｒａｃｒ ＲＮＡの各々は、修飾を含むことができる。このような修飾は、ｃｒＲＮＡおよび／またはｔｒａｃｒ ＲＮＡの一方または両方の末端に存在し得る。ｓｇＲＮＡを含む実施形態では、ｓｇＲＮＡの一方の末端または両方の末端の１つまたは複数の残基が化学修飾され、および／または内部ヌクレオシドが修飾され、および／またはｓｇＲＮＡ全体が化学修飾され得る。特定の実施形態は、５’末端の修飾を含む。特定の実施形態は、３’末端修飾を含む。一部の実施形態では、修飾は２’－Ｏ－メチル修飾を含む。

【0237】

ヌクレオチド糖環に影響を及ぼすことが示されている別の化学修飾は、ハロゲン置換である。例えば、ヌクレオチド糖環上の２’－フルオロ（２’－Ｆ）置換は、オリゴヌクレオチド結合親和性およびヌクレアーゼ安定性を増加させることができる。２’－フルオロ（２’－Ｆ）の修飾が包含される。ホスホロチオエート（ＰＳ）連結または結合は、例えばヌクレオチド塩基間の結合において、ホスホジエステル結合の１つの非架橋リン酸酸素の代わりに硫黄が置換された結合を指す。ホスホロチオエートがオリゴヌクレオチドの生成に使用される場合、修飾オリゴヌクレオチドはＳ－オリゴとも呼ばれる。

【0238】

脱塩基ヌクレオチドは、窒素塩基を欠くヌクレオチドを指す。
逆塩基とは、通常の５’－３’結合とは逆の結合（すなわち、５’－５’結合または３’－３’結合のいずれか）を有するものを指す。

【0239】

脱塩基ヌクレオチドは逆結合で結合することができる。例えば、脱塩基ヌクレオチドは、５’から５’への連結を介して末端５’ヌクレオチドに結合することができ、またはアベーシックヌクレオチドは、３’から３’への連結を介して末端３’ヌクレオチドに結合することができる。末端５’または３’ヌクレオチドのいずれかにおける逆脱塩基ヌクレオチドは、逆脱塩基エンドキャップとも呼ばれ得る。

【0240】

一部の実施形態では、５’末端の最初の３、４、または５つのヌクレオチドの１つまたは複数、および３’末端の最後の３、４、または５つのヌクレオチドの１つまたは複数が修飾される。一部の実施形態では、修飾は、２’－０－Ｍｅ、２’－Ｆ、逆脱塩基ヌクレオチド、ＰＳ結合、または安定性および／もしくは性能を増加させるために当技術分野で周知の他のヌクレオチド修飾である。

【0241】

一部の実施形態では、５’末端の最初の４つのヌクレオチド、および３’末端の最後の４つのヌクレオチドは、ホスホロチオエート（ＰＳ）結合で連結される。
一部の実施形態では、５’末端の最初の３つのヌクレオチド、および３’末端の最後の３つのヌクレオチドは、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）修飾ヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、５’末端の最初の３つのヌクレオチド、および３’末端の最後の３つのヌクレオチドは、２’－フルオロ（２’－Ｆ）修飾ヌクレオチドを含む。

【0242】

一部の実施形態では、本明細書に記載される低免疫細胞を産生する方法は、標的ポリヌクレオチド配列またはその一部のノックアウト（例えば、免疫抑制因子、Ｂ２Ｍ、および／またはＣＩＩＴＡ遺伝子の３’－ＵＴＲのノックアウト）をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に記載される低免疫細胞を産生する方法は、標的ポリヌクレオチド配列またはその一部のノックイン（例えば、免疫抑制因子または抗ＣＲＩＳＰＲタンパク質のノックイン）をもたらす。一部の実施形態では、本方法は、処置目的および研究目的の両方のために、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで実施することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される任意の遺伝子改変は、ホモ接合体改変である。一部の実施形態では、本明細書に記載される任意の遺伝子改変は、ヘテロ接合体改変である。

【0243】

一部の実施形態では、本明細書に記載される低免疫細胞を産生する方法は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムを使用して実施される。一部の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムは、高効率で標的ポリヌクレオチドを改変することができる。特定の実施形態では、改変効率は少なくとも約５％である。特定の実施形態では、改変効率は少なくとも約１０％である。特定の実施形態では、改変効率は約１０％～約８０％である。特定の実施形態では、改変の効率は約３０％～約８０％である。特定の実施形態では、改変効率は約５０％～約８０％である。一部の実施形態では、改変効率は約８０％以上である。一部の実施形態では、改変効率は約８５％以上である。一部の実施形態では、改変効率は、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％以上である。一部の実施形態では、改変効率は約１００％に等しい。

【実施例】

【0244】

これらの実施例は、例示の目的のみのために提供され、本発明において与えられる請求項の範囲を限定するものではない。
実施例１． ＰＤＬ１ ３’ ＵＴＲ標的ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ノックアウト構築物の設計および検証
ＰＤＬ１は、適応免疫系の抑制に大きな役割を果たしていることが示されている。ＰＤＬ１の正常な活性は、免疫細胞（ＣＤ８＋／ＣＤ４＋ Ｔ細胞など）の過剰な刺激を抑制する役割を担っている。したがって、ＰＤＬ１は幹細胞研究における処置標的である：ＰＤＬ１の過剰発現またはＰＤＬ１の発現制限の低減は、有害な免疫応答を阻害することにより、効果的な幹細胞移植を促進する可能性がある。本開示は、部分的には、内因性ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲを操作して、ＰＤＬ１遺伝子の過剰発現を、構成的に、または特定の合図（例えば、インターフェロン－γのようなサイトカイン）に応答して促進する方法に関する。

【0245】

内因性ＰＤＬ１遺伝子座を操作することは、従来の導入遺伝子ノックインパラダイムで遭遇したいくつかの問題に対する潜在的な解決策を提供する。特に、従来の導入遺伝子ノックインアプローチは、ノックイン導入遺伝子のエピジェネティックサイレンシングの影響を受けやすい。本開示は、代表的な遺伝子編集システム、すなわちＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを用いて、内因性ＰＤＬ１遺伝子の内因性３’ＵＴＲの大部分を切除することにより、この特定の問題に対処する。ＰＤＬ１ ３’ ＵＴＲは、ＰＤＬ１ ｍＲＮＡのその後の翻訳を調節する公知の転写後調節機能を有する（例えば、Ｋａｔａｏｋａら， Ｎａｔｕｒｅ，５３４巻， ４０１～４１８巻， ２０１６年に記載されている）。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムによる内因性ＰＤＬ１遺伝子の３’ＵＴＲの特異的破壊は、目的の細胞型（例えば、幹細胞および幹細胞誘導体）におけるＰＤＬ１遺伝子の発現の増加を可能にする。

【0246】

内因性ＰＤＬ１遺伝子の３’ＵＴＲを切除するのに有効なＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ノックアウト構築物を同定するために、ヒト胚性細胞（ｈＥＳＣ）をＰＤＬ１ ３’ ＵＴＲまたはＮＬＲＣ５を標的とするＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡとＣａｓ９エンドヌクレアーゼでヌクレオフェクションした（３μＬのガイドＲＮＡ（３００ｐｍｏｌ）を２μＬのＣａｓ９（４０ｐｍｏｌ）と７．５：１の比率になるように混合した）。細胞を２日間培養した後、ＩＦＮγで３日間刺激した。ＩＦＮγ刺激後のＰＤＬ１発現レベルの解析から、ＰＤＬ１遺伝子発現の微妙な上方制御が示された。ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲのガイドＲＮＡ標的配列を表１に示す。

【0247】

【表1】

【0248】

前の実験から得られたクローンを、次いでさらなる解析のために選択した。９６ウェルプレートから１２個のクローンを選び、ＤＮＡを抽出した（Ｌｕｃｉｇｅｎ ＤＮＡ Ｑｕｉｃｋ Ｅｘｔｒａｃｔ）。１２個のクローンそれぞれのＤＮＡを、内因性ＰＤＬ１遺伝子の３’ＵＴＲの存在について分析し、クローンのいずれかで３’ＵＴＲが切除されているかどうかを決定した。ＰＤＬ１遺伝子の３’ＵＴＲにまたがるプライマーを、抽出したＤＮＡを用いたＰＣＲアッセイに用いた。作成されたクローンのうち、３つのクローン（＃１２、＃１９、＃２５）は内因性ＰＤＬ１遺伝子の３’ＵＴＲが破壊されていることが見出された。

【0249】

この３つのクローンについて、ＩＮＦγ刺激なしでＰＤＬ１遺伝子の総体的調節異常について幹細胞の状態で再度試験した。驚くべきことに、ＰＤＬ１遺伝子の発現は３つのクローン全てで上方制御されていた。

【0250】

実施例２． ＰＤＬ１過剰発現効果の確認
ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９構築物を含む３つのクローンが３’ＵＴＲを切除し、内因性ＰＤＬ１遺伝子の発現を増加させる効果を確認するため、野生型細胞、Ｂ２Ｍ／ＣＩＩＴＡダブルノックアウト（ＤＫＯ）細胞、および３つのＰＤＬ１ ３’ＵＴＲ欠失クローン（＃１２、＃１９、＃２５）を内皮細胞に分化させ、ヒトＣＤ８＋ Ｔ細胞と混合してＣＤ６９表面発現をアッセイした（図１Ａ）。培地単独（陰性対照）ではＣＤ６９表面発現は活性化されなかったが、ＣＤ３／ＣＤ２８活性化ビーズを含む培地（陽性対照）ではＣＤ６９表面発現が活性化された。野生型細胞はＣＤ６９の表面発現を活性化するように思われたが、ＤＫＯ細胞は活性化しなかった。驚くべきことに、ＰＤＬ１ ３’－ＵＴＲの破壊は、ＣＤ６９表面発現の活性化の減少によって測定されるように、３つのクローン全てにおいてＴ細胞の活性化を減少させた。図１Ａで用いた細胞の構成をさらに確認するために、未刺激野生型細胞、Ｂ２Ｍ／ＣＩＩＴＡ ＤＫＯ細胞、および３つのＰＤＬ１ ３’ ＵＴＲ欠失クローンについて、ＨＬＡ－Ｉ発現のプローブを行った（図１Ｂ）。３つのＰＤＬ１ ３’ ＵＴＲ欠失クローンはＨＬＡ－Ｉを発現したが、Ｂ２Ｍ／ＣＩＩＴＡ ＤＫＯ細胞は発現しなかった。

【0251】

ＰＤＬ１過剰発現効果をさらに確認するために、精製ヒトＣＤ８＋ Ｔ細胞を、Ｂ２Ｍ／ＣＩＩＴＡ ＤＫＯクローン（ＤＫＯ ＃１８、ＤＫＯ ＃４６、およびＤＫＯ ＃６４）または３つのＰＤＬ１ ３’ ＵＴＲ欠失クローン（＃１２、＃１９、および＃２５）のいずれかと共培養し、ＣＤ６９表面発現をアッセイすることによってＴ細胞活性化を評価した（図２）。３つのＰＤＬ１ ３’ ＵＴＲ欠失クローンは、この実験においてＤＫＯクローンと同様に効果的にＴ細胞活性化を減少させたと考えられる。

【0252】

３’ＵＴＲ切除後のＰＤＬ１発現の増加が刺激を必要とするかどうかを決定するために、野生型細胞およびＰＤＬ１ ３’ＵＴＲ欠失クローンを内皮細胞に分化させ、ＩＦＮ－γのようなサイトカインによる刺激の有無において、ＰＤＬ１表面発現についてプローブ（フローサイトメトリーによる平均蛍光強度（ＭＦＩ）の測定）を行った（図３）。刺激がない場合、ＰＤＬ１表面発現は野生型細胞とＰＤＬ１ ３’ ＵＴＲ欠失クローンの間で同様であった。ＣＤ８＋ Ｔ細胞と共培養すると、ＰＤＬ１ ３’ ＵＴＲ欠失クローンはＰＤＬ１表面発現の適度な上方制御を示した。ＩＮＦγ刺激にさらされると、ＰＤＬ１ ３’ ＵＴＲ欠失クローンは野生型細胞と比較してＰＤＬ１表面発現の大きな誘導を示した。

【0253】

ＰＤＬ１ ３’ ＵＴＲ欠失がＴ細胞を介した細胞死から細胞を保護するかどうかを調べるために、精製ヒトＣＤ８＋ Ｔ細胞を野生型細胞、Ｂ２Ｍ／ＣＩＩＴＡ ＤＫＯクローン、ＰＤＬ１ ３’ ＵＴＲ欠失クローンと共培養した（図４）。野生型細胞はＴ細胞を介した細胞死に感受性があり、ほぼ全ての細胞が細胞死を起こした。４つのＤＫＯクローンのうち３つはＴ細胞を介した細胞死に耐性であった。驚くべきことに、ＰＤＬ１ ３’ ＵＴＲ欠失クローンはいずれもＴ細胞媒介細胞死に対して耐性であった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【配列表】

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【国際調査報告】