特表 2024-541067 がん生存及びＣＡＲ Ｔ細胞毒性を予測するための方法及び組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-06

(54)【発明の名称】がん生存及びＣＡＲ Ｔ細胞毒性を予測するための方法及び組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 35/74 20150101AFI20241029BHJP

   A61K 35/17 20150101ALI20241029BHJP

   A61K 35/742 20150101ALI20241029BHJP

   A61K 35/745 20150101ALI20241029BHJP

   A61K 35/741 20150101ALI20241029BHJP

   A61K 35/747 20150101ALI20241029BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241029BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241029BHJP

   A23L 33/135 20160101ALI20241029BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20241029BHJP

   G01N 33/574 20060101ALI20241029BHJP

【ＦＩ】

A61K35/74 C

A61K35/17

A61K35/742

A61K35/745

A61K35/741

A61K35/747

A61P35/00

A61P35/02

A23L33/135

G01N33/53 M

G01N33/574 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024526839

(86)(22)【出願日】2022-11-07

(85)【翻訳文提出日】2024-07-05

(86)【国際出願番号】 US2022049144

(87)【国際公開番号】W WO2023081472

(87)【国際公開日】2023-05-11

(31)【優先権主張番号】63/276,450

(32)【優先日】2021-11-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/303,461

(32)【優先日】2022-01-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500213834

【氏名又は名称】メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター

(71)【出願人】

【識別番号】399026731

【氏名又は名称】スローン － ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ

(71)【出願人】

【識別番号】522023761

【氏名又は名称】メモリアル ホスピタル フォー キャンサー アンド アライド ディジージズ

(71)【出願人】

【識別番号】500429103

【氏名又は名称】ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】スミス， メロディー

(72)【発明者】

【氏名】ヴァン デン ブリンク， マルセル

(72)【発明者】

【氏名】ダイ， アンチ

(72)【発明者】

【氏名】デブリン， ショーン

(72)【発明者】

【氏名】ルエラ， マルコ

(72)【発明者】

【氏名】ファッチアビーン， アンドレア

【テーマコード（参考）】

4B018

4C087

【Ｆターム（参考）】

4B018MD85

4B018MD86

4B018MD87

4B018ME08

4C087AA01

4C087AA02

4C087BB65

4C087BC55

4C087BC56

4C087BC59

4C087BC61

4C087BC68

4C087CA04

4C087CA09

4C087MA16

4C087MA23

4C087MA35

4C087MA37

4C087MA43

4C087MA52

4C087MA56

4C087MA59

4C087MA60

4C087MA63

4C087NA14

4C087ZB26

4C087ZB27

(57)【要約】

本開示は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を受ける対象におけるがん生存又は毒性を予測するための組成物及び方法に関する。本開示は、当該対象を治療するための組成物、例えば、薬学的組成物、及び方法を更に開示する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

有効量の（ａ）Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌若しくはそのスポア、及び／又は（ｂ）Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌若しくはそのスポアを含む、薬学的組成物。

【請求項2】

生体適合性薬学的担体を更に含む、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項3】

前記薬学的組成物が、経口、経鼻胃、直腸、経皮又は胃管投与のために製剤化される、請求項１又２に記載の薬学的組成物。

【請求項4】

プロバイオティクス細菌、プロバイオティクス酵母、プレバイオティクス、ポストバイオティクス、抗生物質、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項5】

前記薬学的組成物が、液体、懸濁液、乾燥粉末、錠剤、カプセル、食品製品、又はそれらの組み合わせの形態にある、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項6】

前記細菌又はそのスポアが、組換え細菌又はその子孫である、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項7】

（ａ）Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌若しくはそのスポア、及び／又は（ｂ）Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌若しくはそのスポアを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

（ａ）Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌若しくはそのスポア、及び／又は（ｂ）Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌若しくはそのスポアを含む、請求項７に記載の薬学的組成物。

【請求項9】

（ａ）Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌若しくはそのスポア、及び／又は（ｂ）Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌若しくはそのスポアを含む、請求項７に記載の薬学的組成物。

【請求項10】

（ａ）Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌若しくはそのスポア、及び／又は（ｂ）Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌若しくはそのスポアを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項11】

（ａ）Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌若しくはそのスポア、及び／又は（ｂ）Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌若しくはそのスポアを含む、請求項１０に記載の薬学的組成物。

【請求項12】

（ａ）Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌若しくはそのスポア、及び／又は（ｂ）Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、 Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌若しくはそのスポアを含む、請求項１０に記載の薬学的組成物。

【請求項13】

前記有効量の前記細菌又はそのスポアが、前記薬学的組成物を投与された対象におけるがん生存の可能性を増加させる、請求項７～９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項14】

前記有効量の前記細菌若しくはそのスポアが、前記薬学的組成物を投与された対象におけるＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を減少させる、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項15】

がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に減少したがん生存の可能性を有するものとして同定するための方法であって、
（ａ）前記対象の試料中の細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）前記細菌若しくはそのスポアの前記レベルを、前記細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することであって、前記参照レベルが、がん生存を示さなかった患者における前記細菌若しくはそのスポアのレベルである、比較することと、
（ｃ）診断用細菌若しくはそのスポアのレベルが前記参照レベルよりも高い場合に、前記対象を、減少したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、を含み、
前記細菌若しくはそのスポアが、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は前記細菌若しくはそのスポアが、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、方法。

【請求項16】

前記細菌若しくはそのスポアが、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は前記細菌若しくはそのスポアが、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記細菌若しくはそのスポアが、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種であるか、又はＶｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種の１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌若しくはそのスポアである、請求項１５に記載の方法。

【請求項18】

減少したがん生存を示す可能性を有するものとして同定された前記対象を、請求項１～９のいずれか一項に記載の薬学的組成物で治療することを更に含む、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存の可能性を有するものとして同定するための方法であって、
（ａ）前記対象の試料中の細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）前記細菌若しくはそのスポアの前記レベルを、前記細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することであって、前記参照レベルが、がん生存を示した患者における前記細菌若しくはそのスポアのレベルである、比較することと、
（ｃ）診断用細菌若しくはそのスポアのレベルが前記参照レベルよりも高い場合に、前記対象を、増加したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、を含み、
前記細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は前記細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、方法。

【請求項20】

前記細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は前記細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記細菌若しくはそのスポアが、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は前記細菌若しくはそのスポアが、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項22】

がんを有する対象を、増加したがん生存の可能性を有するものとして同定するための方法であって、
（ａ）前記対象の試料中の細菌遺伝子のレベルを決定することと、
（ｂ）前記細菌遺伝子の前記レベルを、参照細菌遺伝子レベルと比較することであって、前記参照レベルが、がん生存を示した患者における前記細菌遺伝子のレベルである、比較することと、
（ｃ）前記細菌遺伝子の前記レベルが前記参照細菌遺伝子レベルよりも高い場合に、前記対象を、増加したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、を含み、
前記細菌遺伝子が、芳香族アミノ酸生合成及び／又はペプチドグリカン生合成に関与する遺伝子である、方法。

【請求項23】

前記対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することを更に含む、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

がん生存が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の少なくとも約１００日後の前記対象の生存である、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

がんを有する対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定するための方法であって、
（ａ）前記対象の試料中の細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）前記細菌若しくはそのスポアの前記レベルを、前記細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することであって、前記参照レベルが、ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示した患者における前記細菌若しくはそのスポアのレベルである、比較することと、
（ｃ）前記細菌若しくはそのスポアの前記レベルが前記参照レベルよりも高い場合に、前記対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定することと、を含み、
前記細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｃｉｃｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は前記細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｃｉｃｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、及びそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、方法。

【請求項26】

増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定された前記対象を、請求項１～６及び１０～１２のうちのいずれか一項に記載の薬学的組成物で治療することを更に含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することを更に含む、請求項２５又は２６に記載の方法。

【請求項28】

がんを有する対象を、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定するための方法であって、
（ａ）前記対象の試料中の細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）前記細菌若しくはそのスポアの前記レベルを、前記細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することであって、前記参照レベルが、ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示さなかった患者における前記細菌若しくはそのスポアのレベルである、比較することと、
（ｃ）前記細菌若しくはそのスポアの前記レベルが前記参照レベルよりも高い場合に、前記対象を、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定することと、を含み、
前記細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は、前記細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、方法。

【請求項29】

前記細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は前記細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、及びそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記細菌若しくはそのスポアが、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は前記細菌若しくはそのスポアが、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、請求項２８に記載の方法。

【請求項31】

がんを有する対象を、減少したがん生存を示す可能性及び／又は増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定するための方法であって、
（ａ）前記対象が、抗生物質を投与されているかどうかを決定することと、
（ｂ）前記対象が、ピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム－シラスタチン、メロペネム、又はそれらの組み合わせを投与されている場合に、前記対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性及び／又は減少したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、を含む、方法。

【請求項32】

前記抗生物質が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の開始の約４週間未満前に投与される、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性が、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）である、請求項２５～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療するための方法であって、
（ａ）前記対象の試料中の細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）前記細菌若しくはそのスポアの前記レベルを、前記細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することであって、前記参照レベルが、がん生存を示した対象における前記細菌若しくはそのスポアのレベルである、比較することと、
（ｃ）前記細菌若しくはそのスポアの前記レベルが前記参照レベルよりも高い場合に、前記対象を、増加したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、
（ｄ）増加したがん生存の可能性を有するものとして同定された前記対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することと、を含み、
前記細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は前記細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、若しくはＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、方法。

【請求項35】

前記細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は前記細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、若しくはＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は前記細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、若しくはＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、請求項３４に記載の方法。

【請求項37】

がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療するための方法であって、
（ａ）前記対象の試料中の細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）前記細菌若しくはそのスポアの前記レベルを、前記細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することであって、前記参照レベルが、がん生存を示さなかった対象における前記細菌若しくはそのスポアのレベルである、比較することと、
（ｃ）前記細菌若しくはそのスポアの前記レベルが前記参照レベルよりも高い場合に、前記対象を、減少したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、
（ｄ）減少したがん生存の可能性を有するものとして同定された前記対象を、１つ以上の治療用細菌を含む薬学的組成物及びＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することと、を含み、
前記細菌若しくはそのスポアが、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は前記細菌若しくはスポアが、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種、及びそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含み、
前記治療用細菌が、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／若しくはＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉのうちの１つ以上か、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／若しくはＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含む、方法。

【請求項38】

がん生存が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の少なくとも約１００日後の前記対象の生存である、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療するための方法であって、
（ａ）前記対象の試料中の細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）前記細菌若しくはそのスポアの前記レベルを、前記細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することであって、前記参照レベルが、ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示さなかった対象における前記細菌若しくはそのスポアのレベルである、比較することと、
（ｃ）前記細菌若しくはそのスポアの前記レベルが前記参照レベルよりも高い場合に、前記対象を、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定することと、
（ｄ）減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定された前記対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することと、を含み、
前記細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は前記細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／若しくはＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、方法。

【請求項40】

前記細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は前記細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、及び／若しくはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記細胞又はそのスポアが、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は前記細菌若しくはそのスポアが、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／若しくはＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、請求項３９に記載の方法。

【請求項42】

がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療するための方法であって、
（ａ）前記対象の試料中の細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）前記細菌若しくはそのスポアの前記レベルを、前記細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することであって、前記参照レベルが、ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示した対象における前記細菌若しくはそのスポアのレベルである、比較することと、
（ｃ）前記細菌若しくはそのスポアの前記レベルが前記参照レベルよりも高い場合に、前記対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定することと、
（ｄ）増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定された前記対象を、１つ以上の治療用細菌を含む薬学的組成物及びＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することと、を含み、
前記細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｃｉｃｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は前記細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｃｉｃｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含み、
前記治療用細菌が、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉのうちの１つ以上か、又はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含む、方法。

【請求項43】

前記ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性が、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、及び／又は免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）である、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記試料が、前記対象の糞便試料又は腸内容物試料である、請求項１５～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記対象に、化学療法、免疫療法、幹細胞療法、細胞療法、プロバイオティクス細菌、プロバイオティクス酵母、プレバイオティクス、ポストバイオティクス、抗生物質、又はそれらの組み合わせを投与することを更に含む、請求項１５～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記がんが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、又は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））からなる群から選択される、請求項１５～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法が、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、及び／又はＣＤ１９を標的化するＣＡＲ Ｔ細胞を含む、請求項１５～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

請求項１～１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物を含む、キット。

【請求項49】

Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｃｉｃｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される細菌又はそのスポアを同定するための手段を備えた、キット。

【請求項50】

がんを有する対象を治療するための説明書を更に含む、請求項４８又は４９に記載のキット。

【請求項51】

前記対象を、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するものとして同定するための説明書を更に含み、前記説明書が、
（ａ）前記対象の試料中の前記細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）前記細菌若しくはそのスポアの前記レベルを、前記細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することと、
（ｃ）前記比較に基づいて、前記対象を、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するものとして同定することと、を含む、請求項４８～５０のいずれか一項に記載のキット。

【請求項52】

前記対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定するための説明書を更に含み、前記説明書が、
（ａ）前記対象の試料中の前記細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）前記細菌若しくはそのスポアの前記レベルを、前記細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することと、
（ｃ）前記比較に基づいて、前記対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定することと、を含む、請求項４８～５１のいずれか一項に記載のキット。

【請求項53】

がんを有する対象を治療するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。

【請求項54】

前記がんが、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療されているか、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療されることになる、請求項５３に記載の使用。

【請求項55】

対象におけるがん生存の可能性を増加させるための、請求項７～９のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。

【請求項56】

前記対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療されているか、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療されることになる、請求項５５に記載の使用。

【請求項57】

対象におけるＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を減少させるための、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。

【請求項58】

前記対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療されるか、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療されることになる、請求項５７に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１１月５日に出願された米国仮出願第６３／２７６，４５０号、及び２０２２年１月２６日に出願された米国仮出願第６３／３０３，４６１号に対する優先権を主張し、それぞれの内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

政府利権の声明
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈによって授与された助成金番号Ｋ０８ＣＡ１９４２５６、１Ｋ９９ＣＡ２１２３０２、Ｒ００ＣＡ２１２３０２、１Ｒ０１ＣＡ２１９８７１－０１Ａ１、１Ｐ０１ＣＡ２１４２７８、Ｒ０１ＣＡ２２６９８３、Ｐ０１ ＣＡ２３７６６、Ｐ３０ ＣＡ００８７４８、Ｋ０８ＨＬ１４３１８９、Ｒ０１－ＣＡ２２８３５８、Ｒ０１－ＣＡ２２８３０８、Ｒ０１－ＨＬ１４７５８４、Ｐ０１－ＣＡ０２３７６６、Ｒ０１－ＨＬ１２５５７１、Ｒ０１－ＨＬ１２３３４０及びＰ０１－ＡＧ０５２３５９の下で政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明においてある特定の権利を有する。

【0003】

本開示は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を受ける対象におけるがん生存又は毒性を予測するための組成物及び方法に関する。本開示は、当該対象を治療するための組成物、例えば、薬学的組成物、及び方法を更に開示する。

【背景技術】

【0004】

ＣＤ１９標的化キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞は、再発性又は難治性ＣＤ１９陽性血液悪性腫瘍を有する患者の治療を変えた^１～４。ＣＤ１９陽性血液悪性腫瘍の治療に対して４つのＣＡＲ Ｔ細胞療法が、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって承認されている^４～９。有望な結果にもかかわらず、ほとんどの患者は、ＣＡＲ Ｔ細胞長期生存の欠如に起因して生じ得る応答の欠如又は疾病の再発、ＣＤ１９遺伝子座にまたがる欠失に起因するＴ細胞枯渇又は標的抗原の喪失、ＣＡＲマスキング又は代替スプライシングを経験する^{８、１０～１３}。追加的に、患者は、全身性炎症サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）として、又は免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）と呼ばれる神経性事象のいずれかとして現れる固有のＣＡＲ媒介性毒性を発症する場合がある^１４。

【0005】

ＣＲＳは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に最も頻繁にある毒性であり、その標的抗原認識時のＣＡＲ Ｔ細胞の活性及び増殖、それに続く更なるサイトカイン放出により単球及びマクロファージの活性化をトリガーする炎症促進性サイトカインの放出に起因する^{４～６、９}。ＩＣＡＮＳの病因はあまり理解されていないが、脳血液関門の機能障害に関連しており、正確な病因についてはあまり知られていない^{１５～１７}。ＩＣＡＮＳは、ＣＲＳ後に最も頻繁に発生し、その発生率は最大８７％の範囲である^{４～６、１６}。ＩＣＡＮＳは、治療が非常に困難な場合があり、ＣＡＲ Ｔ細胞治療患者の重篤な罹患及び死亡の原因である。概して、ＣＤ２８又は４－１ＢＢなどの異なるＣＡＲ共刺激ドメインは、異なる頻度及び毒性の強度と関連付けられており、ＣＤ２８を有するＣＡＲにおいて、重度のＣＲＳ及び神経毒性のより高い発生率を有する^１８。いくつかの他の因子がＣＡＲ Ｔ細胞特異的毒性と関連している。腫瘍負荷、リンパ球枯渇強度の強度、血清サイトカイン濃度、ＣＡＲ Ｔ細胞用量及びＣＡＲ Ｔ細胞増殖度がＣＲＳと相関しており、血清サイトカイン濃度、若年患者年齢、Ｂ細胞ＡＬＬ診断、高い骨髄疾患負荷、高いＣＡＲ Ｔ細胞用量及び既存の神経学的併存疾患が神経毒性に関連している^{５、１６、１９～２１}。しかしながら、これらの危険因子は、どの患者がどの程度毒性を発症するかを正確に予測することができず、これは、他の変数が、それらの抗腫瘍機能及びそれらの毒性を誘発する傾向の両方に関して、インビボでのＣＡＲ Ｔ細胞の機能に寄与する可能性を高める。

【0006】

したがって、当該技術分野において、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受ける対象におけるがん生存又はＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を予測するための方法の必要性が存在する。

【発明の概要】

【0007】

本開示は、がんを有する対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存の可能性を有するかどうかを決定する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、がんを有する対象が、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するかどうかを決定する方法を提供する。本開示は、減少したがん生存の可能性及び／又は増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定された対象を治療するための治療用細菌並びにその薬学的組成物を更に提供する。

【0008】

ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の治療用細菌を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、有効量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌又はそのスポアを含み得る。代替的又は追加的に、本開示の薬学的組成物は、有効量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、又はそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌又はそのスポアを含み得る。

【0009】

ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌又はそのスポアを含み得る。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、又はその組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌又はそのスポアを含み得る。ある特定の実施形態では、有効量の細菌又はそのスポアは、薬学的組成物を投与された対象におけるがん生存の可能性を増加させる。

【0010】

ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌若しくはそのスポア、及び／又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌若しくはそのスポアを含み得る。

【0011】

ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌若しくはそのスポア、及び／又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌若しくはそのスポアを含み得る。

【0012】

ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌又はそのスポアを含み得る。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、又はそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌又はそのスポアを含み得る。ある特定の実施形態では、有効量の細菌又はそのスポアは、薬学的組成物を投与された対象におけるＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を減少させる。

【0013】

ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌若しくはそのスポア、及び／又はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌若しくはそのスポアを含み得る。

【0014】

ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌若しくはそのスポア、及び／又はＢｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡを含む細菌若しくはそのスポアを含み得る。

【0015】

ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、生体適合性薬学的担体を更に含んでもよい。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、プロバイオティクス細菌、プロバイオティクス酵母、プレバイオティクス、ポストバイオティクス、抗生物質、又はそれらの組み合わせを更に含み得る。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、経口、経鼻胃、直腸、経皮又は胃管投与のために製剤化される。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、液体、懸濁液、乾燥粉末、錠剤、カプセル、食品製品、又はそれらの組み合わせの形態にある。ある特定の実施形態では、治療用細菌は、組換え細菌又はその子孫である。

【0016】

本開示は、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に減少したがん生存の可能性を有するものとして同定するための方法を更に提供する。ある特定の実施形態では、方法は、（ａ）対象の試料中の細菌又はそのスポアのレベルを決定することと、（ｂ）細菌又はそのスポアのレベルを、細菌又はそのスポアの参照レベルと比較することであって、参照レベルは、がん生存を示さない患者における細菌又はそのスポアのレベルである、比較することと、（ｃ）細菌又はそのスポアのレベルが参照レベルよりも高い場合に、対象を、減少したがん生存の可能性を有するものとして同定することとを含み得る。ある特定の実施形態では、細菌若しくはそのスポアは、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはスポアは、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。ある特定の実施形態では、細菌又はそのスポアは、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種であるか、又はＶｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種の１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌又はそのスポアである。

【0017】

本開示は、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有する対象を同定するための方法を更に提供する。ある特定の実施形態では、方法は、（ａ）対象の試料中の細菌又はそのスポアのレベルを決定することと、（ｂ）細菌又はそのスポアのレベルを、細菌又はそのスポアの参照レベルと比較することであって、参照レベルは、ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す患者における細菌又はそのスポアのレベルである、比較することと、（ｃ）細菌又はそのスポアのレベルが参照レベルよりも高い場合に、対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定することとを含み得る。ある特定の実施形態では、細菌若しくはそのスポアは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｃｉｃｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、及びそれらのスポアからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｃｉｃｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、及びそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。

【0018】

本開示は、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存の可能性を有するものとして同定するための方法を更に提供する。ある特定の実施形態では、がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存の可能性を有するものとして同定するための方法は、（ａ）対象の試料中の細菌又はそのスポアのレベルを決定することと、（ｂ）細菌又はそのスポアのレベルを、細菌又はそのスポアの参照レベルと比較することであって、参照レベルは、がん生存を示した患者における細菌又はそのスポアのレベルである、比較することと、（ｃ）診断用細菌又はそのスポアのレベルが参照レベルよりも高い場合に、対象を、増加したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、を含む。ある特定の実施形態では、細菌若しくはそのスポアは、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアは、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。

【0019】

本開示は、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有する対象を同定するための方法を更に提供する。ある特定の実施形態では、方法は、（ａ）対象の試料中の細菌又はそのスポアのレベルを決定することと、（ｂ）細菌又はそのスポアのレベルを、細菌又はそのスポアの参照レベルと比較することであって、参照レベルは、ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示さなかった患者における細菌又はそのスポアのレベルである、比較することと、（ｃ）細菌若しくはそのスポアのレベルが参照レベルよりも高い場合に、対象を、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定することとを含み得る。ある特定の実施形態では、細菌若しくはそのスポアは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は、細菌若しくはそのスポアは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。ある特定の実施形態では、細菌若しくはそのスポアは、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアは、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡを含む。ある特定の実施形態では、細菌若しくはそのスポアは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、及びそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。

【0020】

ある特定の実施形態では、がんを有する対象を、増加したがん生存を示す可能性を有するものとして同定するための方法は、（ａ）対象の試料中の細菌遺伝子のレベルを決定することと、（ｂ）細菌遺伝子のレベルを、参照細菌遺伝子レベルと比較することであって、参照レベルは、がん生存を示した患者における細菌遺伝子のレベルである、比較することと、（ｃ）細菌遺伝子のレベルが参照細菌遺伝子レベルよりも高い場合に、対象を、増加したがん生存を示す可能性を有するものとして同定することとを含み得る。ある特定の実施形態では、細菌遺伝子は、芳香族アミノ酸生合成及び／又はペプチドグリカン生合成に関与する遺伝子である。

【0021】

ある特定の実施形態では、がんを有する対象を、減少したがん生存を示す可能性及び／又は増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定するための方法は、（ａ）対象が、抗生物質を投与されているかどうかを決定することと、（ｂ）対象が、ピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム－シラスタチン、メロペネム、又はそれらの組み合わせを投与されている場合に、対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性及び／又は減少したがん生存の可能性を有するものとして同定することとを含み得る。ある特定の実施形態では、抗生物質は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の開始の約４週間未満前に投与される。

【0022】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれか１つは、減少したがん生存の可能性を有するものとしてか、又は増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定された対象を、本明細書に開示される薬学的組成物で治療することを含み得る。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれか１つは、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することを含み得る。

【0023】

本開示は、がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療するための方法を更に提供する。ある特定の実施形態では、方法は、（ａ）対象の試料中の細菌又はそのスポアのレベルを決定することと、（ｂ）細菌若しくはそのスポアのレベルを、細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することであって、参照レベルは、がん生存を示した対象における細菌又はそのスポアのレベルである、比較することと、（ｃ）細菌又はそのスポアのレベルが参照レベルよりも高い場合に、対象を、増加したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、（ｄ）増加したがん生存の可能性を有するものとして同定された対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することとを含み得る。ある特定の実施形態では、細菌若しくはそのスポアは、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアは、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。

【0024】

ある特定の実施形態では、がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療するための方法は、（ａ）対象の試料中の細菌又はそのスポアのレベルを決定することと、（ｂ）細菌又はそのスポアのレベルを、細菌又はそのスポアの参照レベルと比較することであって、参照レベルは、がん生存を示さなかった対象における細菌又はそのスポアのレベルである、比較することと、（ｃ）細菌又はそのスポアのレベルが参照レベルよりも高い場合に、対象を、減少したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、（ｄ）減少したがん生存の可能性を有するものとして同定された対象を、１つ以上の治療用細菌を含む薬学的組成物及びＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することとを含み得る。ある特定の実施形態では、細菌若しくはそのスポアは、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は、細菌若しくはスポアは、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種、及びそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。ある特定の実施形態では、治療用細菌は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉのうちの１つ以上か、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含む。

【0025】

ある特定の実施形態では、がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療するための方法は、（ａ）対象の試料中の細菌又はそのスポアのレベルを決定することと、（ｂ）細菌又はそのスポアのレベルを、細菌又はそのスポアの参照レベルと比較することであって、参照レベルは、ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示さなかった対象における細菌又はそのスポアのレベルである、比較することと、（ｃ）細菌若しくはそのスポアのレベルが参照レベルよりも高い場合に、対象を、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定することと、（ｄ）減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定された対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することとを含み得る。ある特定の実施形態では、細菌若しくはそのスポアは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。

【0026】

ある特定の実施形態では、がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療するための方法は、（ａ）対象の試料中の細菌又はそのスポアのレベルを決定することと、（ｂ）細菌又はそのスポアのレベルを、細菌又はそのスポアの参照レベルと比較することであって、参照レベルは、ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示した対象における細菌又はそのスポアのレベルである、比較することと、（ｃ）細菌又はそのスポアのレベルが参照レベルよりも高い場合に、対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定することと、（ｄ）増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定された対象を、１つ以上の治療用細菌を含む薬学的組成物及びＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することとを含み得る。ある特定の実施形態では、細菌若しくはそのスポアは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｃｉｃｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｃｉｃｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。ある特定の実施形態では、治療用細菌は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、及び／又はＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉのうちの１つ以上、又はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含む。

【0027】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれか１つは、対象に、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を投与することを含み得る。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれか１つは、対象に、化学療法、免疫療法、幹細胞療法、細胞療法、プロバイオティクス細菌、プロバイオティクス酵母、プレバイオティクス、ポストバイオティクス、抗生物質、又はそれらの組み合わせを投与することを含み得る。ある特定の実施形態では、がん生存は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の少なくとも約１００日後の対象の生存である。ある特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）である。ある特定の実施形態では、試料は、対象の糞便試料又は腸内容物試料である。ある特定の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、又は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、及び／又はＣＤ１９を標的化するＣＡＲ Ｔ細胞を含む。

【0028】

本開示は、開示される治療用細菌又はその薬学的組成物のうちのいずれか１つを含むキットを更に提供する。本開示は、開示される方法のうちのいずれか１つを実施するためのキットを更に提供する。例えば、限定するものではないが、キットは、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｃｉｃｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される細菌又はそのスポアを同定するための手段を含み得る。

【0029】

ある特定の実施形態では、本開示のキットは、がんを有する対象を治療するための説明書を更に含み得る。ある特定の実施形態では、キットは、対象を、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するものとして同定するための説明書を含み得る。ある特定の実施形態では、説明書は、（ａ）対象の試料中の細菌又はそのスポアのレベルを決定することと、（ｂ）細菌又はそのスポアのレベルを、細菌又はそのスポアの参照レベルと比較することと、（ｃ）比較に基づいて、対象を、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するものとして同定することとを含む。ある特定の実施形態では、キットは、対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定するための説明書を含み得る。ある特定の実施形態では、説明書は、（ａ）対象の試料中の細菌又はそのスポアのレベルを決定することと、（ｂ）細菌又はそのスポアのレベルを、細菌又はそのスポアの参照レベルと比較することと、（ｃ）比較に基づいて、対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞毒関連性の可能性を有するものとして同定することとを含む。

【0030】

本開示は、本開示の薬学的組成物の使用を更に提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、がんを有する対象を治療するための本明細書に開示される薬学的組成物の使用を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、対象におけるがん生存の可能性を増加させるための、本明細書に開示される薬学的組成物の使用を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、対象におけるＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を減少させるための、本明細書に開示される薬学的組成物の使用を提供する。ある特定の実施形態では、がん及び／又は対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療されているか、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療されることになる。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1-1】抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療される血液悪性腫瘍を有する患者における抗生物質曝露の影響。（Ａ）抗生物質コホートは、抗生物質曝露の後ろ向き観察研究で評価されたＭＳＫ（ｎ＝１２７）及びＰｅｎｎ（ｎ＝１０１）からのＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞レシピエントからなる（左のパネル）（Ｎ＝２２８）。ＮＨＬ及びＡＬＬを有する患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞注入４週間前における抗生物質曝露の頻度（右のパネル）（Ｎ＝２２８）。ピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン及びメロペネムへの曝露のパーセント頻度は黄色でハイライトされ、Ｐ－Ｉ－Ｍを構成する抗生物質を示す（同じく黄色で示される）。セフェピムへの曝露のパーセント頻度は緑色で示される。青色のグラフは、任意の抗生物質への累積曝露を示す。「その他」は、それぞれ１人の患者にのみ投与された全ての抗生物質（クリンダマイシン、セファレキシン、トブラマイシン、セフポドキシム、アトバクオン、アンピシリン／スルバクタム、セフロキシム、セファゾリン）を包含する。（Ｂ）ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内の任意の抗生物質への曝露による、ＡＬＬ集団及びＮＨＬ集団におけるログランク検定によるカプランマイヤー全生存曲線（Ｎ＝２２８）。灰色の線は抗生物質治療に曝露しない患者を示し、黄色の線は抗生物質治療に曝露する患者を示す。（Ｃ、Ｄ、Ｅ）それぞれＡＬＬ及びＮＨＬ（ＯＳのみ、Ｎ＝２２８）、ＮＨＬ（ｎ＝１３７）、並びにＡＬＬ（ｎ＝９１）を有する患者におけるＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ログランク検定による無増悪生存（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。灰色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露しない患者を示し、黄色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者を示す。カプランマイヤー分析について、ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。（Ｆ、Ｇ、Ｈ）それぞれＡＬＬ及びＮＨＬ（Ｎ＝２２８）、ＮＨＬ（ｎ＝１３７）、及びＡＬＬ（ｎ＝９１）を有する患者における、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ウィルコクソン順位和検定による任意のグレードのＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの頻度のヒストグラム。青色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの不在を示し、赤色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの存在を示す。略語：Ｔｒｉｍｅｔｈ．／Ｓｕｌｆａｍｅｔｈ．：トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ＩＶ：静脈内、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、曝露なし：非Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露する患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内にいずれの抗生物質も受けなかった患者、ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病、ｐ：ｐ値、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性

【図1-2】抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療される血液悪性腫瘍を有する患者における抗生物質曝露の影響。（Ａ）抗生物質コホートは、抗生物質曝露の後ろ向き観察研究で評価されたＭＳＫ（ｎ＝１２７）及びＰｅｎｎ（ｎ＝１０１）からのＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞レシピエントからなる（左のパネル）（Ｎ＝２２８）。ＮＨＬ及びＡＬＬを有する患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞注入４週間前における抗生物質曝露の頻度（右のパネル）（Ｎ＝２２８）。ピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン及びメロペネムへの曝露のパーセント頻度は黄色でハイライトされ、Ｐ－Ｉ－Ｍを構成する抗生物質を示す（同じく黄色で示される）。セフェピムへの曝露のパーセント頻度は緑色で示される。青色のグラフは、任意の抗生物質への累積曝露を示す。「その他」は、それぞれ１人の患者にのみ投与された全ての抗生物質（クリンダマイシン、セファレキシン、トブラマイシン、セフポドキシム、アトバクオン、アンピシリン／スルバクタム、セフロキシム、セファゾリン）を包含する。（Ｂ）ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内の任意の抗生物質への曝露による、ＡＬＬ集団及びＮＨＬ集団におけるログランク検定によるカプランマイヤー全生存曲線（Ｎ＝２２８）。灰色の線は抗生物質治療に曝露しない患者を示し、黄色の線は抗生物質治療に曝露する患者を示す。（Ｃ、Ｄ、Ｅ）それぞれＡＬＬ及びＮＨＬ（ＯＳのみ、Ｎ＝２２８）、ＮＨＬ（ｎ＝１３７）、並びにＡＬＬ（ｎ＝９１）を有する患者におけるＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ログランク検定による無増悪生存（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。灰色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露しない患者を示し、黄色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者を示す。カプランマイヤー分析について、ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。（Ｆ、Ｇ、Ｈ）それぞれＡＬＬ及びＮＨＬ（Ｎ＝２２８）、ＮＨＬ（ｎ＝１３７）、及びＡＬＬ（ｎ＝９１）を有する患者における、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ウィルコクソン順位和検定による任意のグレードのＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの頻度のヒストグラム。青色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの不在を示し、赤色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの存在を示す。略語：Ｔｒｉｍｅｔｈ．／Ｓｕｌｆａｍｅｔｈ．：トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ＩＶ：静脈内、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、曝露なし：非Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露する患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内にいずれの抗生物質も受けなかった患者、ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病、ｐ：ｐ値、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性

【図1-3】抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療される血液悪性腫瘍を有する患者における抗生物質曝露の影響。（Ａ）抗生物質コホートは、抗生物質曝露の後ろ向き観察研究で評価されたＭＳＫ（ｎ＝１２７）及びＰｅｎｎ（ｎ＝１０１）からのＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞レシピエントからなる（左のパネル）（Ｎ＝２２８）。ＮＨＬ及びＡＬＬを有する患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞注入４週間前における抗生物質曝露の頻度（右のパネル）（Ｎ＝２２８）。ピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン及びメロペネムへの曝露のパーセント頻度は黄色でハイライトされ、Ｐ－Ｉ－Ｍを構成する抗生物質を示す（同じく黄色で示される）。セフェピムへの曝露のパーセント頻度は緑色で示される。青色のグラフは、任意の抗生物質への累積曝露を示す。「その他」は、それぞれ１人の患者にのみ投与された全ての抗生物質（クリンダマイシン、セファレキシン、トブラマイシン、セフポドキシム、アトバクオン、アンピシリン／スルバクタム、セフロキシム、セファゾリン）を包含する。（Ｂ）ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内の任意の抗生物質への曝露による、ＡＬＬ集団及びＮＨＬ集団におけるログランク検定によるカプランマイヤー全生存曲線（Ｎ＝２２８）。灰色の線は抗生物質治療に曝露しない患者を示し、黄色の線は抗生物質治療に曝露する患者を示す。（Ｃ、Ｄ、Ｅ）それぞれＡＬＬ及びＮＨＬ（ＯＳのみ、Ｎ＝２２８）、ＮＨＬ（ｎ＝１３７）、並びにＡＬＬ（ｎ＝９１）を有する患者におけるＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ログランク検定による無増悪生存（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。灰色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露しない患者を示し、黄色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者を示す。カプランマイヤー分析について、ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。（Ｆ、Ｇ、Ｈ）それぞれＡＬＬ及びＮＨＬ（Ｎ＝２２８）、ＮＨＬ（ｎ＝１３７）、及びＡＬＬ（ｎ＝９１）を有する患者における、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ウィルコクソン順位和検定による任意のグレードのＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの頻度のヒストグラム。青色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの不在を示し、赤色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの存在を示す。略語：Ｔｒｉｍｅｔｈ．／Ｓｕｌｆａｍｅｔｈ．：トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ＩＶ：静脈内、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、曝露なし：非Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露する患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内にいずれの抗生物質も受けなかった患者、ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病、ｐ：ｐ値、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性

【図1-4】抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療される血液悪性腫瘍を有する患者における抗生物質曝露の影響。（Ａ）抗生物質コホートは、抗生物質曝露の後ろ向き観察研究で評価されたＭＳＫ（ｎ＝１２７）及びＰｅｎｎ（ｎ＝１０１）からのＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞レシピエントからなる（左のパネル）（Ｎ＝２２８）。ＮＨＬ及びＡＬＬを有する患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞注入４週間前における抗生物質曝露の頻度（右のパネル）（Ｎ＝２２８）。ピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン及びメロペネムへの曝露のパーセント頻度は黄色でハイライトされ、Ｐ－Ｉ－Ｍを構成する抗生物質を示す（同じく黄色で示される）。セフェピムへの曝露のパーセント頻度は緑色で示される。青色のグラフは、任意の抗生物質への累積曝露を示す。「その他」は、それぞれ１人の患者にのみ投与された全ての抗生物質（クリンダマイシン、セファレキシン、トブラマイシン、セフポドキシム、アトバクオン、アンピシリン／スルバクタム、セフロキシム、セファゾリン）を包含する。（Ｂ）ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内の任意の抗生物質への曝露による、ＡＬＬ集団及びＮＨＬ集団におけるログランク検定によるカプランマイヤー全生存曲線（Ｎ＝２２８）。灰色の線は抗生物質治療に曝露しない患者を示し、黄色の線は抗生物質治療に曝露する患者を示す。（Ｃ、Ｄ、Ｅ）それぞれＡＬＬ及びＮＨＬ（ＯＳのみ、Ｎ＝２２８）、ＮＨＬ（ｎ＝１３７）、並びにＡＬＬ（ｎ＝９１）を有する患者におけるＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ログランク検定による無増悪生存（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。灰色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露しない患者を示し、黄色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者を示す。カプランマイヤー分析について、ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。（Ｆ、Ｇ、Ｈ）それぞれＡＬＬ及びＮＨＬ（Ｎ＝２２８）、ＮＨＬ（ｎ＝１３７）、及びＡＬＬ（ｎ＝９１）を有する患者における、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ウィルコクソン順位和検定による任意のグレードのＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの頻度のヒストグラム。青色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの不在を示し、赤色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの存在を示す。略語：Ｔｒｉｍｅｔｈ．／Ｓｕｌｆａｍｅｔｈ．：トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ＩＶ：静脈内、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、曝露なし：非Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露する患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内にいずれの抗生物質も受けなかった患者、ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病、ｐ：ｐ値、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性

【図1-5】抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療される血液悪性腫瘍を有する患者における抗生物質曝露の影響。（Ａ）抗生物質コホートは、抗生物質曝露の後ろ向き観察研究で評価されたＭＳＫ（ｎ＝１２７）及びＰｅｎｎ（ｎ＝１０１）からのＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞レシピエントからなる（左のパネル）（Ｎ＝２２８）。ＮＨＬ及びＡＬＬを有する患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞注入４週間前における抗生物質曝露の頻度（右のパネル）（Ｎ＝２２８）。ピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン及びメロペネムへの曝露のパーセント頻度は黄色でハイライトされ、Ｐ－Ｉ－Ｍを構成する抗生物質を示す（同じく黄色で示される）。セフェピムへの曝露のパーセント頻度は緑色で示される。青色のグラフは、任意の抗生物質への累積曝露を示す。「その他」は、それぞれ１人の患者にのみ投与された全ての抗生物質（クリンダマイシン、セファレキシン、トブラマイシン、セフポドキシム、アトバクオン、アンピシリン／スルバクタム、セフロキシム、セファゾリン）を包含する。（Ｂ）ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内の任意の抗生物質への曝露による、ＡＬＬ集団及びＮＨＬ集団におけるログランク検定によるカプランマイヤー全生存曲線（Ｎ＝２２８）。灰色の線は抗生物質治療に曝露しない患者を示し、黄色の線は抗生物質治療に曝露する患者を示す。（Ｃ、Ｄ、Ｅ）それぞれＡＬＬ及びＮＨＬ（ＯＳのみ、Ｎ＝２２８）、ＮＨＬ（ｎ＝１３７）、並びにＡＬＬ（ｎ＝９１）を有する患者におけるＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ログランク検定による無増悪生存（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。灰色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露しない患者を示し、黄色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者を示す。カプランマイヤー分析について、ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。（Ｆ、Ｇ、Ｈ）それぞれＡＬＬ及びＮＨＬ（Ｎ＝２２８）、ＮＨＬ（ｎ＝１３７）、及びＡＬＬ（ｎ＝９１）を有する患者における、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ウィルコクソン順位和検定による任意のグレードのＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの頻度のヒストグラム。青色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの不在を示し、赤色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの存在を示す。略語：Ｔｒｉｍｅｔｈ．／Ｓｕｌｆａｍｅｔｈ．：トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ＩＶ：静脈内、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、曝露なし：非Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露する患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内にいずれの抗生物質も受けなかった患者、ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病、ｐ：ｐ値、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性

【図1-6】抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療される血液悪性腫瘍を有する患者における抗生物質曝露の影響。（Ａ）抗生物質コホートは、抗生物質曝露の後ろ向き観察研究で評価されたＭＳＫ（ｎ＝１２７）及びＰｅｎｎ（ｎ＝１０１）からのＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞レシピエントからなる（左のパネル）（Ｎ＝２２８）。ＮＨＬ及びＡＬＬを有する患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞注入４週間前における抗生物質曝露の頻度（右のパネル）（Ｎ＝２２８）。ピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン及びメロペネムへの曝露のパーセント頻度は黄色でハイライトされ、Ｐ－Ｉ－Ｍを構成する抗生物質を示す（同じく黄色で示される）。セフェピムへの曝露のパーセント頻度は緑色で示される。青色のグラフは、任意の抗生物質への累積曝露を示す。「その他」は、それぞれ１人の患者にのみ投与された全ての抗生物質（クリンダマイシン、セファレキシン、トブラマイシン、セフポドキシム、アトバクオン、アンピシリン／スルバクタム、セフロキシム、セファゾリン）を包含する。（Ｂ）ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内の任意の抗生物質への曝露による、ＡＬＬ集団及びＮＨＬ集団におけるログランク検定によるカプランマイヤー全生存曲線（Ｎ＝２２８）。灰色の線は抗生物質治療に曝露しない患者を示し、黄色の線は抗生物質治療に曝露する患者を示す。（Ｃ、Ｄ、Ｅ）それぞれＡＬＬ及びＮＨＬ（ＯＳのみ、Ｎ＝２２８）、ＮＨＬ（ｎ＝１３７）、並びにＡＬＬ（ｎ＝９１）を有する患者におけるＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ログランク検定による無増悪生存（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。灰色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露しない患者を示し、黄色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者を示す。カプランマイヤー分析について、ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。（Ｆ、Ｇ、Ｈ）それぞれＡＬＬ及びＮＨＬ（Ｎ＝２２８）、ＮＨＬ（ｎ＝１３７）、及びＡＬＬ（ｎ＝９１）を有する患者における、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ウィルコクソン順位和検定による任意のグレードのＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの頻度のヒストグラム。青色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの不在を示し、赤色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの存在を示す。略語：Ｔｒｉｍｅｔｈ．／Ｓｕｌｆａｍｅｔｈ．：トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ＩＶ：静脈内、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、曝露なし：非Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露する患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内にいずれの抗生物質も受けなかった患者、ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病、ｐ：ｐ値、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性

【図1-7】抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療される血液悪性腫瘍を有する患者における抗生物質曝露の影響。（Ａ）抗生物質コホートは、抗生物質曝露の後ろ向き観察研究で評価されたＭＳＫ（ｎ＝１２７）及びＰｅｎｎ（ｎ＝１０１）からのＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞レシピエントからなる（左のパネル）（Ｎ＝２２８）。ＮＨＬ及びＡＬＬを有する患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞注入４週間前における抗生物質曝露の頻度（右のパネル）（Ｎ＝２２８）。ピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン及びメロペネムへの曝露のパーセント頻度は黄色でハイライトされ、Ｐ－Ｉ－Ｍを構成する抗生物質を示す（同じく黄色で示される）。セフェピムへの曝露のパーセント頻度は緑色で示される。青色のグラフは、任意の抗生物質への累積曝露を示す。「その他」は、それぞれ１人の患者にのみ投与された全ての抗生物質（クリンダマイシン、セファレキシン、トブラマイシン、セフポドキシム、アトバクオン、アンピシリン／スルバクタム、セフロキシム、セファゾリン）を包含する。（Ｂ）ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内の任意の抗生物質への曝露による、ＡＬＬ集団及びＮＨＬ集団におけるログランク検定によるカプランマイヤー全生存曲線（Ｎ＝２２８）。灰色の線は抗生物質治療に曝露しない患者を示し、黄色の線は抗生物質治療に曝露する患者を示す。（Ｃ、Ｄ、Ｅ）それぞれＡＬＬ及びＮＨＬ（ＯＳのみ、Ｎ＝２２８）、ＮＨＬ（ｎ＝１３７）、並びにＡＬＬ（ｎ＝９１）を有する患者におけるＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ログランク検定による無増悪生存（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。灰色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露しない患者を示し、黄色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者を示す。カプランマイヤー分析について、ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。（Ｆ、Ｇ、Ｈ）それぞれＡＬＬ及びＮＨＬ（Ｎ＝２２８）、ＮＨＬ（ｎ＝１３７）、及びＡＬＬ（ｎ＝９１）を有する患者における、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ウィルコクソン順位和検定による任意のグレードのＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの頻度のヒストグラム。青色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの不在を示し、赤色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの存在を示す。略語：Ｔｒｉｍｅｔｈ．／Ｓｕｌｆａｍｅｔｈ．：トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ＩＶ：静脈内、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、曝露なし：非Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露する患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内にいずれの抗生物質も受けなかった患者、ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病、ｐ：ｐ値、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性

【図1-8】抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療される血液悪性腫瘍を有する患者における抗生物質曝露の影響。（Ａ）抗生物質コホートは、抗生物質曝露の後ろ向き観察研究で評価されたＭＳＫ（ｎ＝１２７）及びＰｅｎｎ（ｎ＝１０１）からのＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞レシピエントからなる（左のパネル）（Ｎ＝２２８）。ＮＨＬ及びＡＬＬを有する患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞注入４週間前における抗生物質曝露の頻度（右のパネル）（Ｎ＝２２８）。ピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン及びメロペネムへの曝露のパーセント頻度は黄色でハイライトされ、Ｐ－Ｉ－Ｍを構成する抗生物質を示す（同じく黄色で示される）。セフェピムへの曝露のパーセント頻度は緑色で示される。青色のグラフは、任意の抗生物質への累積曝露を示す。「その他」は、それぞれ１人の患者にのみ投与された全ての抗生物質（クリンダマイシン、セファレキシン、トブラマイシン、セフポドキシム、アトバクオン、アンピシリン／スルバクタム、セフロキシム、セファゾリン）を包含する。（Ｂ）ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内の任意の抗生物質への曝露による、ＡＬＬ集団及びＮＨＬ集団におけるログランク検定によるカプランマイヤー全生存曲線（Ｎ＝２２８）。灰色の線は抗生物質治療に曝露しない患者を示し、黄色の線は抗生物質治療に曝露する患者を示す。（Ｃ、Ｄ、Ｅ）それぞれＡＬＬ及びＮＨＬ（ＯＳのみ、Ｎ＝２２８）、ＮＨＬ（ｎ＝１３７）、並びにＡＬＬ（ｎ＝９１）を有する患者におけるＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ログランク検定による無増悪生存（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。灰色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露しない患者を示し、黄色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者を示す。カプランマイヤー分析について、ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。（Ｆ、Ｇ、Ｈ）それぞれＡＬＬ及びＮＨＬ（Ｎ＝２２８）、ＮＨＬ（ｎ＝１３７）、及びＡＬＬ（ｎ＝９１）を有する患者における、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ウィルコクソン順位和検定による任意のグレードのＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの頻度のヒストグラム。青色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの不在を示し、赤色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの存在を示す。略語：Ｔｒｉｍｅｔｈ．／Ｓｕｌｆａｍｅｔｈ．：トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ＩＶ：静脈内、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、曝露なし：非Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露する患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内にいずれの抗生物質も受けなかった患者、ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病、ｐ：ｐ値、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性

【図2-1】施設による、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療される血液悪性腫瘍を有する患者における抗生物質曝露の影響。（Ａ）ＭＳＫ（上のパネル、ｎ＝１２７）及びＰｅｎｎ（下のパネル、ｎ＝１０１）において治療される、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間内のＮＨＬ及びＡＬＬを有する患者における抗生物質曝露の頻度紫色はＡＬＬを有する患者を示し、オレンジ色はＮＨＬを有する患者を示す。（Ｂ及びＣ）ＭＳＫ（Ｂ、ｎ＝１２７）及びＰｅｎｎ（Ｃ、ｎ＝１０１）において治療される、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間内のＮＨＬ及びＡＬＬを有する患者におけるＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ログランク検定による全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。灰色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露しない患者を示し、黄色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者を示す。カプランマイヤー分析について、ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。略語：Ｔｒｉｍｅｔｈ．／Ｓｕｌｆａｍｅｔｈ．：トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ＩＶ：静脈内、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病、ＭＳＫ：Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｐｅｎｎ：Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、曝露なし：非Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露する患者及びいずれの抗生物質も受けなかった患者、ＩＶ：静脈内、ｐ：ｐ値。

【図2-2】施設による、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療される血液悪性腫瘍を有する患者における抗生物質曝露の影響。（Ａ）ＭＳＫ（上のパネル、ｎ＝１２７）及びＰｅｎｎ（下のパネル、ｎ＝１０１）において治療される、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間内のＮＨＬ及びＡＬＬを有する患者における抗生物質曝露の頻度紫色はＡＬＬを有する患者を示し、オレンジ色はＮＨＬを有する患者を示す。（Ｂ及びＣ）ＭＳＫ（Ｂ、ｎ＝１２７）及びＰｅｎｎ（Ｃ、ｎ＝１０１）において治療される、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間内のＮＨＬ及びＡＬＬを有する患者におけるＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ログランク検定による全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。灰色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露しない患者を示し、黄色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者を示す。カプランマイヤー分析について、ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。略語：Ｔｒｉｍｅｔｈ．／Ｓｕｌｆａｍｅｔｈ．：トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ＩＶ：静脈内、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病、ＭＳＫ：Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｐｅｎｎ：Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、曝露なし：非Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露する患者及びいずれの抗生物質も受けなかった患者、ＩＶ：静脈内、ｐ：ｐ値。

【図2-3】施設による、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療される血液悪性腫瘍を有する患者における抗生物質曝露の影響。（Ａ）ＭＳＫ（上のパネル、ｎ＝１２７）及びＰｅｎｎ（下のパネル、ｎ＝１０１）において治療される、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間内のＮＨＬ及びＡＬＬを有する患者における抗生物質曝露の頻度紫色はＡＬＬを有する患者を示し、オレンジ色はＮＨＬを有する患者を示す。（Ｂ及びＣ）ＭＳＫ（Ｂ、ｎ＝１２７）及びＰｅｎｎ（Ｃ、ｎ＝１０１）において治療される、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間内のＮＨＬ及びＡＬＬを有する患者におけるＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ログランク検定による全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。灰色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露しない患者を示し、黄色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者を示す。カプランマイヤー分析について、ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。略語：Ｔｒｉｍｅｔｈ．／Ｓｕｌｆａｍｅｔｈ．：トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ＩＶ：静脈内、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病、ＭＳＫ：Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｐｅｎｎ：Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、曝露なし：非Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露する患者及びいずれの抗生物質も受けなかった患者、ＩＶ：静脈内、ｐ：ｐ値。

【図3-1】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞で治療される非ホジキンリンパ腫患者に対する異なる抗生物質曝露の生存分析比較。（Ａ及びＢ）ログランク検定による（Ａ）無増悪生存（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。データは、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内に異なる抗生物質で治療される組み合わせＮＨＬ集団（ｎ＝１３７）を示す。灰色の線は、Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質又はセフェピムに曝露しない患者（ｎ＝１０７）を示し、黄色の線は、Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者（ｎ＝２１）を示し、緑色の線は、Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露せず、セフェピムに曝露する患者（ｎ＝９）を示す。ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。Ｐ値が示される（ログランク分析）。略語：ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、非Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質曝露：非Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露する患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内にいずれの抗生物質も受けなかった患者、ｐ：ｐ値。

【図3-2】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞で治療される非ホジキンリンパ腫患者に対する異なる抗生物質曝露の生存分析比較。（Ａ及びＢ）ログランク検定による（Ａ）無増悪生存（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。データは、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内に異なる抗生物質で治療される組み合わせＮＨＬ集団（ｎ＝１３７）を示す。灰色の線は、Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質又はセフェピムに曝露しない患者（ｎ＝１０７）を示し、黄色の線は、Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者（ｎ＝２１）を示し、緑色の線は、Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露せず、セフェピムに曝露する患者（ｎ＝９）を示す。ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。Ｐ値が示される（ログランク分析）。略語：ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、非Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質曝露：非Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露する患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内にいずれの抗生物質も受けなかった患者、ｐ：ｐ値。

【図4-1】ＣＡＲ共刺激ドメインによる、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞で治療される非ホジキンリンパ腫を有する患者におけるＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質曝露の影響。（Ａ及びＢ）ＣＤ２８共刺激ドメインを有するＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞（Ａ、ｎ＝７２）、又は４－１ＢＢ共刺激ドメインを有するＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞（Ｂ、ｎ＝６５）で治療されるＮＨＬ集団における、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ログランク検定による（Ａ）無増悪生存（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。灰色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露しない患者を示し、黄色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者を示す。ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。Ｐ値が示される（ログランク分析）。（Ｃ及びＤ）ヒストグラムは、（Ｃ）ＣＤ２８共刺激ドメインを有する産物を受けたＮＨＬを有する患者、及び（Ｄ）４－１ＢＢ共刺激ドメインを有する産物を受けたＮＨＬ患者における、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ウィルコクソン順位和検定によるＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの頻度を示す。青色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの不在を示し、赤色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの存在を示す。略語：ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、非Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質曝露：非Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露する患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内に抗いずれの抗生物質も受けなかった患者、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性

【図4-2】ＣＡＲ共刺激ドメインによる、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞で治療される非ホジキンリンパ腫を有する患者におけるＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質曝露の影響。（Ａ及びＢ）ＣＤ２８共刺激ドメインを有するＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞（Ａ、ｎ＝７２）、又は４－１ＢＢ共刺激ドメインを有するＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞（Ｂ、ｎ＝６５）で治療されるＮＨＬ集団における、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ログランク検定による（Ａ）無増悪生存（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。灰色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露しない患者を示し、黄色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者を示す。ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。Ｐ値が示される（ログランク分析）。（Ｃ及びＤ）ヒストグラムは、（Ｃ）ＣＤ２８共刺激ドメインを有する産物を受けたＮＨＬを有する患者、及び（Ｄ）４－１ＢＢ共刺激ドメインを有する産物を受けたＮＨＬ患者における、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ウィルコクソン順位和検定によるＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの頻度を示す。青色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの不在を示し、赤色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの存在を示す。略語：ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、非Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質曝露：非Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露する患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内に抗いずれの抗生物質も受けなかった患者、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性

【図4-3】ＣＡＲ共刺激ドメインによる、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞で治療される非ホジキンリンパ腫を有する患者におけるＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質曝露の影響。（Ａ及びＢ）ＣＤ２８共刺激ドメインを有するＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞（Ａ、ｎ＝７２）、又は４－１ＢＢ共刺激ドメインを有するＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞（Ｂ、ｎ＝６５）で治療されるＮＨＬ集団における、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ログランク検定による（Ａ）無増悪生存（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。灰色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露しない患者を示し、黄色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者を示す。ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。Ｐ値が示される（ログランク分析）。（Ｃ及びＤ）ヒストグラムは、（Ｃ）ＣＤ２８共刺激ドメインを有する産物を受けたＮＨＬを有する患者、及び（Ｄ）４－１ＢＢ共刺激ドメインを有する産物を受けたＮＨＬ患者における、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ウィルコクソン順位和検定によるＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの頻度を示す。青色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの不在を示し、赤色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの存在を示す。略語：ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、非Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質曝露：非Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露する患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内に抗いずれの抗生物質も受けなかった患者、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性

【図4-4】ＣＡＲ共刺激ドメインによる、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞で治療される非ホジキンリンパ腫を有する患者におけるＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質曝露の影響。（Ａ及びＢ）ＣＤ２８共刺激ドメインを有するＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞（Ａ、ｎ＝７２）、又は４－１ＢＢ共刺激ドメインを有するＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞（Ｂ、ｎ＝６５）で治療されるＮＨＬ集団における、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ログランク検定による（Ａ）無増悪生存（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。灰色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露しない患者を示し、黄色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者を示す。ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。Ｐ値が示される（ログランク分析）。（Ｃ及びＤ）ヒストグラムは、（Ｃ）ＣＤ２８共刺激ドメインを有する産物を受けたＮＨＬを有する患者、及び（Ｄ）４－１ＢＢ共刺激ドメインを有する産物を受けたＮＨＬ患者における、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露による、ウィルコクソン順位和検定によるＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの頻度を示す。青色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの不在を示し、赤色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの存在を示す。略語：ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、非Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質曝露：非Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露する患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内に抗いずれの抗生物質も受けなかった患者、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性

【図5-1】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける糞便微生物叢と臨床応答との関連性。（Ａ～Ｊ）これらのパネルに示されるデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）糞便試料収集及びシーケンシング分析のスキーマ。（Ｂ）細菌分類群（ｎ＝４５）の積み上げバープロットでのそれらの系統組成によるベースライン糞便試料の特性。赤色のアスタリスクは、任意の分類単位に対する少なくとも３０％の相対存在量として定義される、ドミナンスを有する試料を示す。（Ｃ）ウィルコクソン順位和検定によるベースライン糞便試料（ｎ＝４５）及び健常ボランティア（ｎ＝３０）における糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ）ＰＣｏＡで示されるＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成物。組成は、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、ＡＳＶレベルで可視化した。赤色のドットはＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色のドットは健常ボランティアを示す。（Ｅ）ベイズロジスティック回帰を使用した、ベースライン糞便マイクロバイオーム、１００日目のＣＲ、及び毒性のシンプソン多様度指数の逆数の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｆ、Ｇ）１００日目のＣＲ（緑色）、１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞４．（Ｈ、Ｊ）１００日目のＣＲ及び毒性についての、ベースライン糞便試料中の属レベルでの細菌分類群の対数１０の相対存在量の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｉ、Ｋ）最も高い１０％（赤色）又は最も低い１０％（青色）の相対存在量の属を有する患者試料。異なる存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓでの（Ｈ）１００日目のＣＲの予測される確率、及び（Ｊ）異なる存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓでの毒性の予測される確率。（Ｌ、Ｍ）これらのパネルに示されるデータは、メタゲノムショットガンシーケンシングに基づく。１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｎ、Ｏ）１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性（赤色）及び（青色）の１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便微生物叢試料中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｐ）１００日目のＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する分類群について計算されたＬＤＡスコア。（Ｑ）メタゲノム解析からのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。健常ボランティアコホートは、従来の刊行物^３４で使用された。略語：ＬＤＡ：線形判別分析、ＡＳＶ：アンプリコンシーケンスバリアント、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値。

【図5-2】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける糞便微生物叢と臨床応答との関連性。（Ａ～Ｊ）これらのパネルに示されるデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）糞便試料収集及びシーケンシング分析のスキーマ。（Ｂ）細菌分類群（ｎ＝４５）の積み上げバープロットでのそれらの系統組成によるベースライン糞便試料の特性。赤色のアスタリスクは、任意の分類単位に対する少なくとも３０％の相対存在量として定義される、ドミナンスを有する試料を示す。（Ｃ）ウィルコクソン順位和検定によるベースライン糞便試料（ｎ＝４５）及び健常ボランティア（ｎ＝３０）における糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ）ＰＣｏＡで示されるＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成物。組成は、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、ＡＳＶレベルで可視化した。赤色のドットはＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色のドットは健常ボランティアを示す。（Ｅ）ベイズロジスティック回帰を使用した、ベースライン糞便マイクロバイオーム、１００日目のＣＲ、及び毒性のシンプソン多様度指数の逆数の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｆ、Ｇ）１００日目のＣＲ（緑色）、１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞４．（Ｈ、Ｊ）１００日目のＣＲ及び毒性についての、ベースライン糞便試料中の属レベルでの細菌分類群の対数１０の相対存在量の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｉ、Ｋ）最も高い１０％（赤色）又は最も低い１０％（青色）の相対存在量の属を有する患者試料。異なる存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓでの（Ｈ）１００日目のＣＲの予測される確率、及び（Ｊ）異なる存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓでの毒性の予測される確率。（Ｌ、Ｍ）これらのパネルに示されるデータは、メタゲノムショットガンシーケンシングに基づく。１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｎ、Ｏ）１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性（赤色）及び（青色）の１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便微生物叢試料中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｐ）１００日目のＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する分類群について計算されたＬＤＡスコア。（Ｑ）メタゲノム解析からのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。健常ボランティアコホートは、従来の刊行物^３４で使用された。略語：ＬＤＡ：線形判別分析、ＡＳＶ：アンプリコンシーケンスバリアント、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値。

【図5-3】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける糞便微生物叢と臨床応答との関連性。（Ａ～Ｊ）これらのパネルに示されるデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）糞便試料収集及びシーケンシング分析のスキーマ。（Ｂ）細菌分類群（ｎ＝４５）の積み上げバープロットでのそれらの系統組成によるベースライン糞便試料の特性。赤色のアスタリスクは、任意の分類単位に対する少なくとも３０％の相対存在量として定義される、ドミナンスを有する試料を示す。（Ｃ）ウィルコクソン順位和検定によるベースライン糞便試料（ｎ＝４５）及び健常ボランティア（ｎ＝３０）における糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ）ＰＣｏＡで示されるＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成物。組成は、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、ＡＳＶレベルで可視化した。赤色のドットはＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色のドットは健常ボランティアを示す。（Ｅ）ベイズロジスティック回帰を使用した、ベースライン糞便マイクロバイオーム、１００日目のＣＲ、及び毒性のシンプソン多様度指数の逆数の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｆ、Ｇ）１００日目のＣＲ（緑色）、１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞４．（Ｈ、Ｊ）１００日目のＣＲ及び毒性についての、ベースライン糞便試料中の属レベルでの細菌分類群の対数１０の相対存在量の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｉ、Ｋ）最も高い１０％（赤色）又は最も低い１０％（青色）の相対存在量の属を有する患者試料。異なる存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓでの（Ｈ）１００日目のＣＲの予測される確率、及び（Ｊ）異なる存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓでの毒性の予測される確率。（Ｌ、Ｍ）これらのパネルに示されるデータは、メタゲノムショットガンシーケンシングに基づく。１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｎ、Ｏ）１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性（赤色）及び（青色）の１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便微生物叢試料中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｐ）１００日目のＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する分類群について計算されたＬＤＡスコア。（Ｑ）メタゲノム解析からのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。健常ボランティアコホートは、従来の刊行物^３４で使用された。略語：ＬＤＡ：線形判別分析、ＡＳＶ：アンプリコンシーケンスバリアント、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値。

【図5-4】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける糞便微生物叢と臨床応答との関連性。（Ａ～Ｊ）これらのパネルに示されるデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）糞便試料収集及びシーケンシング分析のスキーマ。（Ｂ）細菌分類群（ｎ＝４５）の積み上げバープロットでのそれらの系統組成によるベースライン糞便試料の特性。赤色のアスタリスクは、任意の分類単位に対する少なくとも３０％の相対存在量として定義される、ドミナンスを有する試料を示す。（Ｃ）ウィルコクソン順位和検定によるベースライン糞便試料（ｎ＝４５）及び健常ボランティア（ｎ＝３０）における糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ）ＰＣｏＡで示されるＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成物。組成は、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、ＡＳＶレベルで可視化した。赤色のドットはＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色のドットは健常ボランティアを示す。（Ｅ）ベイズロジスティック回帰を使用した、ベースライン糞便マイクロバイオーム、１００日目のＣＲ、及び毒性のシンプソン多様度指数の逆数の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｆ、Ｇ）１００日目のＣＲ（緑色）、１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞４．（Ｈ、Ｊ）１００日目のＣＲ及び毒性についての、ベースライン糞便試料中の属レベルでの細菌分類群の対数１０の相対存在量の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｉ、Ｋ）最も高い１０％（赤色）又は最も低い１０％（青色）の相対存在量の属を有する患者試料。異なる存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓでの（Ｈ）１００日目のＣＲの予測される確率、及び（Ｊ）異なる存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓでの毒性の予測される確率。（Ｌ、Ｍ）これらのパネルに示されるデータは、メタゲノムショットガンシーケンシングに基づく。１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｎ、Ｏ）１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性（赤色）及び（青色）の１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便微生物叢試料中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｐ）１００日目のＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する分類群について計算されたＬＤＡスコア。（Ｑ）メタゲノム解析からのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。健常ボランティアコホートは、従来の刊行物^３４で使用された。略語：ＬＤＡ：線形判別分析、ＡＳＶ：アンプリコンシーケンスバリアント、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値。

【図5-5】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける糞便微生物叢と臨床応答との関連性。（Ａ～Ｊ）これらのパネルに示されるデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）糞便試料収集及びシーケンシング分析のスキーマ。（Ｂ）細菌分類群（ｎ＝４５）の積み上げバープロットでのそれらの系統組成によるベースライン糞便試料の特性。赤色のアスタリスクは、任意の分類単位に対する少なくとも３０％の相対存在量として定義される、ドミナンスを有する試料を示す。（Ｃ）ウィルコクソン順位和検定によるベースライン糞便試料（ｎ＝４５）及び健常ボランティア（ｎ＝３０）における糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ）ＰＣｏＡで示されるＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成物。組成は、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、ＡＳＶレベルで可視化した。赤色のドットはＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色のドットは健常ボランティアを示す。（Ｅ）ベイズロジスティック回帰を使用した、ベースライン糞便マイクロバイオーム、１００日目のＣＲ、及び毒性のシンプソン多様度指数の逆数の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｆ、Ｇ）１００日目のＣＲ（緑色）、１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞４．（Ｈ、Ｊ）１００日目のＣＲ及び毒性についての、ベースライン糞便試料中の属レベルでの細菌分類群の対数１０の相対存在量の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｉ、Ｋ）最も高い１０％（赤色）又は最も低い１０％（青色）の相対存在量の属を有する患者試料。異なる存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓでの（Ｈ）１００日目のＣＲの予測される確率、及び（Ｊ）異なる存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓでの毒性の予測される確率。（Ｌ、Ｍ）これらのパネルに示されるデータは、メタゲノムショットガンシーケンシングに基づく。１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｎ、Ｏ）１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性（赤色）及び（青色）の１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便微生物叢試料中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｐ）１００日目のＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する分類群について計算されたＬＤＡスコア。（Ｑ）メタゲノム解析からのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。健常ボランティアコホートは、従来の刊行物^３４で使用された。略語：ＬＤＡ：線形判別分析、ＡＳＶ：アンプリコンシーケンスバリアント、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値。

【図5-6】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける糞便微生物叢と臨床応答との関連性。（Ａ～Ｊ）これらのパネルに示されるデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）糞便試料収集及びシーケンシング分析のスキーマ。（Ｂ）細菌分類群（ｎ＝４５）の積み上げバープロットでのそれらの系統組成によるベースライン糞便試料の特性。赤色のアスタリスクは、任意の分類単位に対する少なくとも３０％の相対存在量として定義される、ドミナンスを有する試料を示す。（Ｃ）ウィルコクソン順位和検定によるベースライン糞便試料（ｎ＝４５）及び健常ボランティア（ｎ＝３０）における糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ）ＰＣｏＡで示されるＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成物。組成は、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、ＡＳＶレベルで可視化した。赤色のドットはＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色のドットは健常ボランティアを示す。（Ｅ）ベイズロジスティック回帰を使用した、ベースライン糞便マイクロバイオーム、１００日目のＣＲ、及び毒性のシンプソン多様度指数の逆数の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｆ、Ｇ）１００日目のＣＲ（緑色）、１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞４．（Ｈ、Ｊ）１００日目のＣＲ及び毒性についての、ベースライン糞便試料中の属レベルでの細菌分類群の対数１０の相対存在量の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｉ、Ｋ）最も高い１０％（赤色）又は最も低い１０％（青色）の相対存在量の属を有する患者試料。異なる存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓでの（Ｈ）１００日目のＣＲの予測される確率、及び（Ｊ）異なる存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓでの毒性の予測される確率。（Ｌ、Ｍ）これらのパネルに示されるデータは、メタゲノムショットガンシーケンシングに基づく。１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｎ、Ｏ）１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性（赤色）及び（青色）の１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便微生物叢試料中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｐ）１００日目のＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する分類群について計算されたＬＤＡスコア。（Ｑ）メタゲノム解析からのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。健常ボランティアコホートは、従来の刊行物^３４で使用された。略語：ＬＤＡ：線形判別分析、ＡＳＶ：アンプリコンシーケンスバリアント、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値。

【図5-7】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける糞便微生物叢と臨床応答との関連性。（Ａ～Ｊ）これらのパネルに示されるデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）糞便試料収集及びシーケンシング分析のスキーマ。（Ｂ）細菌分類群（ｎ＝４５）の積み上げバープロットでのそれらの系統組成によるベースライン糞便試料の特性。赤色のアスタリスクは、任意の分類単位に対する少なくとも３０％の相対存在量として定義される、ドミナンスを有する試料を示す。（Ｃ）ウィルコクソン順位和検定によるベースライン糞便試料（ｎ＝４５）及び健常ボランティア（ｎ＝３０）における糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ）ＰＣｏＡで示されるＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成物。組成は、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、ＡＳＶレベルで可視化した。赤色のドットはＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色のドットは健常ボランティアを示す。（Ｅ）ベイズロジスティック回帰を使用した、ベースライン糞便マイクロバイオーム、１００日目のＣＲ、及び毒性のシンプソン多様度指数の逆数の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｆ、Ｇ）１００日目のＣＲ（緑色）、１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞４．（Ｈ、Ｊ）１００日目のＣＲ及び毒性についての、ベースライン糞便試料中の属レベルでの細菌分類群の対数１０の相対存在量の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｉ、Ｋ）最も高い１０％（赤色）又は最も低い１０％（青色）の相対存在量の属を有する患者試料。異なる存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓでの（Ｈ）１００日目のＣＲの予測される確率、及び（Ｊ）異なる存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓでの毒性の予測される確率。（Ｌ、Ｍ）これらのパネルに示されるデータは、メタゲノムショットガンシーケンシングに基づく。１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｎ、Ｏ）１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性（赤色）及び（青色）の１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便微生物叢試料中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｐ）１００日目のＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する分類群について計算されたＬＤＡスコア。（Ｑ）メタゲノム解析からのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。健常ボランティアコホートは、従来の刊行物^３４で使用された。略語：ＬＤＡ：線形判別分析、ＡＳＶ：アンプリコンシーケンスバリアント、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値。

【図5-8】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける糞便微生物叢と臨床応答との関連性。（Ａ～Ｊ）これらのパネルに示されるデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）糞便試料収集及びシーケンシング分析のスキーマ。（Ｂ）細菌分類群（ｎ＝４５）の積み上げバープロットでのそれらの系統組成によるベースライン糞便試料の特性。赤色のアスタリスクは、任意の分類単位に対する少なくとも３０％の相対存在量として定義される、ドミナンスを有する試料を示す。（Ｃ）ウィルコクソン順位和検定によるベースライン糞便試料（ｎ＝４５）及び健常ボランティア（ｎ＝３０）における糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ）ＰＣｏＡで示されるＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成物。組成は、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、ＡＳＶレベルで可視化した。赤色のドットはＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色のドットは健常ボランティアを示す。（Ｅ）ベイズロジスティック回帰を使用した、ベースライン糞便マイクロバイオーム、１００日目のＣＲ、及び毒性のシンプソン多様度指数の逆数の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｆ、Ｇ）１００日目のＣＲ（緑色）、１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞４．（Ｈ、Ｊ）１００日目のＣＲ及び毒性についての、ベースライン糞便試料中の属レベルでの細菌分類群の対数１０の相対存在量の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｉ、Ｋ）最も高い１０％（赤色）又は最も低い１０％（青色）の相対存在量の属を有する患者試料。異なる存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓでの（Ｈ）１００日目のＣＲの予測される確率、及び（Ｊ）異なる存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓでの毒性の予測される確率。（Ｌ、Ｍ）これらのパネルに示されるデータは、メタゲノムショットガンシーケンシングに基づく。１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｎ、Ｏ）１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性（赤色）及び（青色）の１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便微生物叢試料中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｐ）１００日目のＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する分類群について計算されたＬＤＡスコア。（Ｑ）メタゲノム解析からのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。健常ボランティアコホートは、従来の刊行物^３４で使用された。略語：ＬＤＡ：線形判別分析、ＡＳＶ：アンプリコンシーケンスバリアント、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値。

【図5-9】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける糞便微生物叢と臨床応答との関連性。（Ａ～Ｊ）これらのパネルに示されるデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）糞便試料収集及びシーケンシング分析のスキーマ。（Ｂ）細菌分類群（ｎ＝４５）の積み上げバープロットでのそれらの系統組成によるベースライン糞便試料の特性。赤色のアスタリスクは、任意の分類単位に対する少なくとも３０％の相対存在量として定義される、ドミナンスを有する試料を示す。（Ｃ）ウィルコクソン順位和検定によるベースライン糞便試料（ｎ＝４５）及び健常ボランティア（ｎ＝３０）における糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ）ＰＣｏＡで示されるＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成物。組成は、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、ＡＳＶレベルで可視化した。赤色のドットはＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色のドットは健常ボランティアを示す。（Ｅ）ベイズロジスティック回帰を使用した、ベースライン糞便マイクロバイオーム、１００日目のＣＲ、及び毒性のシンプソン多様度指数の逆数の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｆ、Ｇ）１００日目のＣＲ（緑色）、１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞４．（Ｈ、Ｊ）１００日目のＣＲ及び毒性についての、ベースライン糞便試料中の属レベルでの細菌分類群の対数１０の相対存在量の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｉ、Ｋ）最も高い１０％（赤色）又は最も低い１０％（青色）の相対存在量の属を有する患者試料。異なる存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓでの（Ｈ）１００日目のＣＲの予測される確率、及び（Ｊ）異なる存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓでの毒性の予測される確率。（Ｌ、Ｍ）これらのパネルに示されるデータは、メタゲノムショットガンシーケンシングに基づく。１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｎ、Ｏ）１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性（赤色）及び（青色）の１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便微生物叢試料中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｐ）１００日目のＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する分類群について計算されたＬＤＡスコア。（Ｑ）メタゲノム解析からのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。健常ボランティアコホートは、従来の刊行物^３４で使用された。略語：ＬＤＡ：線形判別分析、ＡＳＶ：アンプリコンシーケンスバリアント、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値。

【図5-10】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける糞便微生物叢と臨床応答との関連性。（Ａ～Ｊ）これらのパネルに示されるデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）糞便試料収集及びシーケンシング分析のスキーマ。（Ｂ）細菌分類群（ｎ＝４５）の積み上げバープロットでのそれらの系統組成によるベースライン糞便試料の特性。赤色のアスタリスクは、任意の分類単位に対する少なくとも３０％の相対存在量として定義される、ドミナンスを有する試料を示す。（Ｃ）ウィルコクソン順位和検定によるベースライン糞便試料（ｎ＝４５）及び健常ボランティア（ｎ＝３０）における糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ）ＰＣｏＡで示されるＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成物。組成は、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、ＡＳＶレベルで可視化した。赤色のドットはＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色のドットは健常ボランティアを示す。（Ｅ）ベイズロジスティック回帰を使用した、ベースライン糞便マイクロバイオーム、１００日目のＣＲ、及び毒性のシンプソン多様度指数の逆数の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｆ、Ｇ）１００日目のＣＲ（緑色）、１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞４．（Ｈ、Ｊ）１００日目のＣＲ及び毒性についての、ベースライン糞便試料中の属レベルでの細菌分類群の対数１０の相対存在量の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｉ、Ｋ）最も高い１０％（赤色）又は最も低い１０％（青色）の相対存在量の属を有する患者試料。異なる存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓでの（Ｈ）１００日目のＣＲの予測される確率、及び（Ｊ）異なる存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓでの毒性の予測される確率。（Ｌ、Ｍ）これらのパネルに示されるデータは、メタゲノムショットガンシーケンシングに基づく。１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｎ、Ｏ）１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性（赤色）及び（青色）の１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便微生物叢試料中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｐ）１００日目のＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する分類群について計算されたＬＤＡスコア。（Ｑ）メタゲノム解析からのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。健常ボランティアコホートは、従来の刊行物^３４で使用された。略語：ＬＤＡ：線形判別分析、ＡＳＶ：アンプリコンシーケンスバリアント、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値。 （図５Ｋ）ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける糞便微生物叢と臨床応答との関連性。（Ａ～Ｊ）これらのパネルに示されるデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）糞便試料収集及びシーケンシング分析のスキーマ。（Ｂ）細菌分類群（ｎ＝４５）の積み上げバープロットでのそれらの系統組成によるベースライン糞便試料の特性。赤色のアスタリスクは、任意の分類単位に対する少なくとも３０％の相対存在量として定義される、ドミナンスを有する試料を示す。（Ｃ）ウィルコクソン順位和検定によるベースライン糞便試料（ｎ＝４５）及び健常ボランティア（ｎ＝３０）における糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ）ＰＣｏＡで示されるＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成物。組成は、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、ＡＳＶレベルで可視化した。赤色のドットはＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色のドットは健常ボランティアを示す。（Ｅ）ベイズロジスティック回帰を使用した、ベースライン糞便マイクロバイオーム、１００日目のＣＲ、及び毒性のシンプソン多様度指数の逆数の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｆ、Ｇ）１００日目のＣＲ（緑色）、１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞４．（Ｈ、Ｊ）１００日目のＣＲ及び毒性についての、ベースライン糞便試料中の属レベルでの細菌分類群の対数１０の相対存在量の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｉ、Ｋ）最も高い１０％（赤色）又は最も低い１０％（青色）の相対存在量の属を有する患者試料。異なる存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓでの（Ｈ）１００日目のＣＲの予測される確率、及び（Ｊ）異なる存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓでの毒性の予測される確率。（Ｌ、Ｍ）これらのパネルに示されるデータは、メタゲノムショットガンシーケンシングに基づく。１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｎ、Ｏ）１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性（赤色）及び（青色）の１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便微生物叢試料中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｐ）１００日目のＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する分類群について計算されたＬＤＡスコア。（Ｑ）メタゲノム解析からのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。健常ボランティアコホートは、従来の刊行物^３４で使用された。略語：ＬＤＡ：線形判別分析、ＡＳＶ：アンプリコンシーケンスバリアント、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値。

【図5-11】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける糞便微生物叢と臨床応答との関連性。（Ａ～Ｊ）これらのパネルに示されるデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）糞便試料収集及びシーケンシング分析のスキーマ。（Ｂ）細菌分類群（ｎ＝４５）の積み上げバープロットでのそれらの系統組成によるベースライン糞便試料の特性。赤色のアスタリスクは、任意の分類単位に対する少なくとも３０％の相対存在量として定義される、ドミナンスを有する試料を示す。（Ｃ）ウィルコクソン順位和検定によるベースライン糞便試料（ｎ＝４５）及び健常ボランティア（ｎ＝３０）における糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ）ＰＣｏＡで示されるＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成物。組成は、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、ＡＳＶレベルで可視化した。赤色のドットはＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色のドットは健常ボランティアを示す。（Ｅ）ベイズロジスティック回帰を使用した、ベースライン糞便マイクロバイオーム、１００日目のＣＲ、及び毒性のシンプソン多様度指数の逆数の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｆ、Ｇ）１００日目のＣＲ（緑色）、１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞４．（Ｈ、Ｊ）１００日目のＣＲ及び毒性についての、ベースライン糞便試料中の属レベルでの細菌分類群の対数１０の相対存在量の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｉ、Ｋ）最も高い１０％（赤色）又は最も低い１０％（青色）の相対存在量の属を有する患者試料。異なる存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓでの（Ｈ）１００日目のＣＲの予測される確率、及び（Ｊ）異なる存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓでの毒性の予測される確率。（Ｌ、Ｍ）これらのパネルに示されるデータは、メタゲノムショットガンシーケンシングに基づく。１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｎ、Ｏ）１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性（赤色）及び（青色）の１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便微生物叢試料中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｐ）１００日目のＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する分類群について計算されたＬＤＡスコア。（Ｑ）メタゲノム解析からのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。健常ボランティアコホートは、従来の刊行物^３４で使用された。略語：ＬＤＡ：線形判別分析、ＡＳＶ：アンプリコンシーケンスバリアント、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値。

【図5-12】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける糞便微生物叢と臨床応答との関連性。（Ａ～Ｊ）これらのパネルに示されるデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）糞便試料収集及びシーケンシング分析のスキーマ。（Ｂ）細菌分類群（ｎ＝４５）の積み上げバープロットでのそれらの系統組成によるベースライン糞便試料の特性。赤色のアスタリスクは、任意の分類単位に対する少なくとも３０％の相対存在量として定義される、ドミナンスを有する試料を示す。（Ｃ）ウィルコクソン順位和検定によるベースライン糞便試料（ｎ＝４５）及び健常ボランティア（ｎ＝３０）における糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ）ＰＣｏＡで示されるＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成物。組成は、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、ＡＳＶレベルで可視化した。赤色のドットはＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色のドットは健常ボランティアを示す。（Ｅ）ベイズロジスティック回帰を使用した、ベースライン糞便マイクロバイオーム、１００日目のＣＲ、及び毒性のシンプソン多様度指数の逆数の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｆ、Ｇ）１００日目のＣＲ（緑色）、１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞４．（Ｈ、Ｊ）１００日目のＣＲ及び毒性についての、ベースライン糞便試料中の属レベルでの細菌分類群の対数１０の相対存在量の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｉ、Ｋ）最も高い１０％（赤色）又は最も低い１０％（青色）の相対存在量の属を有する患者試料。異なる存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓでの（Ｈ）１００日目のＣＲの予測される確率、及び（Ｊ）異なる存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓでの毒性の予測される確率。（Ｌ、Ｍ）これらのパネルに示されるデータは、メタゲノムショットガンシーケンシングに基づく。１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｎ、Ｏ）１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性（赤色）及び（青色）の１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便微生物叢試料中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｐ）１００日目のＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する分類群について計算されたＬＤＡスコア。（Ｑ）メタゲノム解析からのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。健常ボランティアコホートは、従来の刊行物^３４で使用された。略語：ＬＤＡ：線形判別分析、ＡＳＶ：アンプリコンシーケンスバリアント、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値。

【図5-13】同上。

【図5-14】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける糞便微生物叢と臨床応答との関連性。（Ａ～Ｊ）これらのパネルに示されるデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）糞便試料収集及びシーケンシング分析のスキーマ。（Ｂ）細菌分類群（ｎ＝４５）の積み上げバープロットでのそれらの系統組成によるベースライン糞便試料の特性。赤色のアスタリスクは、任意の分類単位に対する少なくとも３０％の相対存在量として定義される、ドミナンスを有する試料を示す。（Ｃ）ウィルコクソン順位和検定によるベースライン糞便試料（ｎ＝４５）及び健常ボランティア（ｎ＝３０）における糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ）ＰＣｏＡで示されるＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成物。組成は、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、ＡＳＶレベルで可視化した。赤色のドットはＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色のドットは健常ボランティアを示す。（Ｅ）ベイズロジスティック回帰を使用した、ベースライン糞便マイクロバイオーム、１００日目のＣＲ、及び毒性のシンプソン多様度指数の逆数の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｆ、Ｇ）１００日目のＣＲ（緑色）、１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞４．（Ｈ、Ｊ）１００日目のＣＲ及び毒性についての、ベースライン糞便試料中の属レベルでの細菌分類群の対数１０の相対存在量の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｉ、Ｋ）最も高い１０％（赤色）又は最も低い１０％（青色）の相対存在量の属を有する患者試料。異なる存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓでの（Ｈ）１００日目のＣＲの予測される確率、及び（Ｊ）異なる存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓでの毒性の予測される確率。（Ｌ、Ｍ）これらのパネルに示されるデータは、メタゲノムショットガンシーケンシングに基づく。１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｎ、Ｏ）１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性（赤色）及び（青色）の１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便微生物叢試料中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｐ）１００日目のＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する分類群について計算されたＬＤＡスコア。（Ｑ）メタゲノム解析からのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。健常ボランティアコホートは、従来の刊行物^３４で使用された。略語：ＬＤＡ：線形判別分析、ＡＳＶ：アンプリコンシーケンスバリアント、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値。

【図5-15】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける糞便微生物叢と臨床応答との関連性。（Ａ～Ｊ）これらのパネルに示されるデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）糞便試料収集及びシーケンシング分析のスキーマ。（Ｂ）細菌分類群（ｎ＝４５）の積み上げバープロットでのそれらの系統組成によるベースライン糞便試料の特性。赤色のアスタリスクは、任意の分類単位に対する少なくとも３０％の相対存在量として定義される、ドミナンスを有する試料を示す。（Ｃ）ウィルコクソン順位和検定によるベースライン糞便試料（ｎ＝４５）及び健常ボランティア（ｎ＝３０）における糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ）ＰＣｏＡで示されるＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成物。組成は、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、ＡＳＶレベルで可視化した。赤色のドットはＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色のドットは健常ボランティアを示す。（Ｅ）ベイズロジスティック回帰を使用した、ベースライン糞便マイクロバイオーム、１００日目のＣＲ、及び毒性のシンプソン多様度指数の逆数の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｆ、Ｇ）１００日目のＣＲ（緑色）、１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞４．（Ｈ、Ｊ）１００日目のＣＲ及び毒性についての、ベースライン糞便試料中の属レベルでの細菌分類群の対数１０の相対存在量の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｉ、Ｋ）最も高い１０％（赤色）又は最も低い１０％（青色）の相対存在量の属を有する患者試料。異なる存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓでの（Ｈ）１００日目のＣＲの予測される確率、及び（Ｊ）異なる存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓでの毒性の予測される確率。（Ｌ、Ｍ）これらのパネルに示されるデータは、メタゲノムショットガンシーケンシングに基づく。１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｎ、Ｏ）１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性（赤色）及び（青色）の１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便微生物叢試料中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｐ）１００日目のＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する分類群について計算されたＬＤＡスコア。（Ｑ）メタゲノム解析からのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。健常ボランティアコホートは、従来の刊行物^３４で使用された。略語：ＬＤＡ：線形判別分析、ＡＳＶ：アンプリコンシーケンスバリアント、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値。

【図5-16】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける糞便微生物叢と臨床応答との関連性。（Ａ～Ｊ）これらのパネルに示されるデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）糞便試料収集及びシーケンシング分析のスキーマ。（Ｂ）細菌分類群（ｎ＝４５）の積み上げバープロットでのそれらの系統組成によるベースライン糞便試料の特性。赤色のアスタリスクは、任意の分類単位に対する少なくとも３０％の相対存在量として定義される、ドミナンスを有する試料を示す。（Ｃ）ウィルコクソン順位和検定によるベースライン糞便試料（ｎ＝４５）及び健常ボランティア（ｎ＝３０）における糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ）ＰＣｏＡで示されるＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成物。組成は、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、ＡＳＶレベルで可視化した。赤色のドットはＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色のドットは健常ボランティアを示す。（Ｅ）ベイズロジスティック回帰を使用した、ベースライン糞便マイクロバイオーム、１００日目のＣＲ、及び毒性のシンプソン多様度指数の逆数の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｆ、Ｇ）１００日目のＣＲ（緑色）、１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞４．（Ｈ、Ｊ）１００日目のＣＲ及び毒性についての、ベースライン糞便試料中の属レベルでの細菌分類群の対数１０の相対存在量の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｉ、Ｋ）最も高い１０％（赤色）又は最も低い１０％（青色）の相対存在量の属を有する患者試料。異なる存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓでの（Ｈ）１００日目のＣＲの予測される確率、及び（Ｊ）異なる存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓでの毒性の予測される確率。（Ｌ、Ｍ）これらのパネルに示されるデータは、メタゲノムショットガンシーケンシングに基づく。１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｎ、Ｏ）１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性（赤色）及び（青色）の１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便微生物叢試料中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｐ）１００日目のＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する分類群について計算されたＬＤＡスコア。（Ｑ）メタゲノム解析からのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。健常ボランティアコホートは、従来の刊行物^３４で使用された。略語：ＬＤＡ：線形判別分析、ＡＳＶ：アンプリコンシーケンスバリアント、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値。

【図5-17】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける糞便微生物叢と臨床応答との関連性。（Ａ～Ｊ）これらのパネルに示されるデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）糞便試料収集及びシーケンシング分析のスキーマ。（Ｂ）細菌分類群（ｎ＝４５）の積み上げバープロットでのそれらの系統組成によるベースライン糞便試料の特性。赤色のアスタリスクは、任意の分類単位に対する少なくとも３０％の相対存在量として定義される、ドミナンスを有する試料を示す。（Ｃ）ウィルコクソン順位和検定によるベースライン糞便試料（ｎ＝４５）及び健常ボランティア（ｎ＝３０）における糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ）ＰＣｏＡで示されるＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成物。組成は、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、ＡＳＶレベルで可視化した。赤色のドットはＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色のドットは健常ボランティアを示す。（Ｅ）ベイズロジスティック回帰を使用した、ベースライン糞便マイクロバイオーム、１００日目のＣＲ、及び毒性のシンプソン多様度指数の逆数の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｆ、Ｇ）１００日目のＣＲ（緑色）、１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞４．（Ｈ、Ｊ）１００日目のＣＲ及び毒性についての、ベースライン糞便試料中の属レベルでの細菌分類群の対数１０の相対存在量の推定係数のプロット。エラーバーは９５％信頼区間を表し、ドットはポイント推定値を表す。（Ｉ、Ｋ）最も高い１０％（赤色）又は最も低い１０％（青色）の相対存在量の属を有する患者試料。異なる存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓでの（Ｈ）１００日目のＣＲの予測される確率、及び（Ｊ）異なる存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓでの毒性の予測される確率。（Ｌ、Ｍ）これらのパネルに示されるデータは、メタゲノムショットガンシーケンシングに基づく。１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性なし（青色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｎ、Ｏ）１００日目ＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）、並びに毒性（赤色）及び（青色）の１６Ｓシーケンシングからのベースライン糞便微生物叢試料中に差次的に存在する分類群について計算された線形判別分析（ＬＤＡ）スコア。長さは、分類群に関連付けられた効果量を示す。ＬＤＡスコア＞２．（Ｐ）１００日目のＣＲ（緑色）及び１００日目のＣＲなし（紫色）の、メタゲノムショットガンシーケンシングからのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する分類群について計算されたＬＤＡスコア。（Ｑ）メタゲノム解析からのベースライン糞便マイクロバイオーム試料中に差次的に存在する経路について計算されたＬＤＡスコア。健常ボランティアコホートは、従来の刊行物^３４で使用された。略語：ＬＤＡ：線形判別分析、ＡＳＶ：アンプリコンシーケンスバリアント、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内のピペラシリン／タゾバクタム、イミペネム／シラスタチン、又はメロペネムのうちのいずれかへの曝露、ＰＦＳ：無増悪生存、ＯＳ：全生存、ｐ：ｐ値。

【図6】糞便マイクロバイオーム試料収集のフロー図。インフォームドコンセントに基づいて５１人のユニークな患者を収集した。５１人の患者のうち、１人の患者はシーケンシングのための十分な糞便物質を有さず、２人の患者は増幅又は品質管理ステップ中に失敗した。これらの除外を受け、糞便マイクロバイオームコホートには４８人の患者がいた。これらの患者のうち、１６ＳリボソームＲＮＡ遺伝子を、４５人の患者から１試料当たり≧２００のリードで正常に増幅及びシーケンシングした。４５人の患者が、メタゲノムショットガンシーケンシングのための品質管理措置に合格した。１６Ｓ及びショットガンシーケンシングコホートには３人の重複しない患者がいた。したがって、糞便微生物叢コホートには４８人のユニークな患者がいた。

【図7】サブセット分析施設を含む、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエントにおける腸内マイクロバイオームと臨床応答との関連性。（Ａ～Ｅ）この図で報告される全てのデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。（Ａ）ウィルコクソン順位和検定による、健常ボランティア（ｎ＝３０）と比較した施設ＭＳＫ（ｎ＝２６）及びＰｅｎｎ（ｎ＝１９）別のベースライン糞便試料中の糞便マイクロバイオームのシンプソン多様度指数の逆数。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｂ～Ｃ）健常ボランティアの平均によって定義される基準点と健常ボランティアからの３０個の試料の各々との間のブレイ・カーティス非類似度を使用して、β多様性を計算した。ウィルコクソン順位和検定により、健常ボランティアを、４５のベースライン患者試料（Ｂ）、及び施設（ＭＳＫ ｎ＝２６、Ｐｅｎｎ ｎ＝１９）（Ｃ）で比較した。この健常ボランティアコホートは、従来の公開された研究^３４で調査されている。中央の線は中央値であり、ボックスの限界は上位及び下位の四分位を表し、箱ひげは１．５ｘの四分位間範囲を示し、ドットは個々のデータポイントを表す。（Ｄ～Ｅ）高い（平均を１標準偏差上回る）（赤色）又は低い（平均を１標準偏差下回る）（青色）シンプソン多様度指数の逆数を有する患者試料。シンプソン多様度指数の逆数による（Ｃ）１００日目のＣＲ及び（Ｄ）毒性の予測される確率の係数。係数は、それぞれ、図５Ｅにおける１００日目のＣＲ及び毒性についてベイズモデルに対応する。

【図8-1】抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療される非ホジキンリンパ腫を有する患者における抗生物質曝露の影響。（Ａ及びＢ）ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内の任意の抗生物質への曝露による、ＮＨＬ集団におけるログランク検定によるカプランマイヤーの（Ａ）無増悪（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存（ＯＳ）曲線（ｎ＝１３７）。灰色の線は抗生物質治療に曝露しない患者を示し、黄色の線は抗生物質治療に曝露する患者を示す。（Ｃ）ＮＨＬを有する患者（ｎ＝１３７）におけるＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内の任意の抗生物質への曝露による、ウィルコクソン順位和検定による任意のグレードのＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの頻度のヒストグラム（ｎ＝１３７）。青色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの不在を示し、赤色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの存在を示す。略語：ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、ｐ：ｐ値、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性。

【図8-2】抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療される非ホジキンリンパ腫を有する患者における抗生物質曝露の影響。（Ａ及びＢ）ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内の任意の抗生物質への曝露による、ＮＨＬ集団におけるログランク検定によるカプランマイヤーの（Ａ）無増悪（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存（ＯＳ）曲線（ｎ＝１３７）。灰色の線は抗生物質治療に曝露しない患者を示し、黄色の線は抗生物質治療に曝露する患者を示す。（Ｃ）ＮＨＬを有する患者（ｎ＝１３７）におけるＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内の任意の抗生物質への曝露による、ウィルコクソン順位和検定による任意のグレードのＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの頻度のヒストグラム（ｎ＝１３７）。青色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの不在を示し、赤色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの存在を示す。略語：ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、ｐ：ｐ値、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性。

【図8-3】抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療される非ホジキンリンパ腫を有する患者における抗生物質曝露の影響。（Ａ及びＢ）ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内の任意の抗生物質への曝露による、ＮＨＬ集団におけるログランク検定によるカプランマイヤーの（Ａ）無増悪（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存（ＯＳ）曲線（ｎ＝１３７）。灰色の線は抗生物質治療に曝露しない患者を示し、黄色の線は抗生物質治療に曝露する患者を示す。（Ｃ）ＮＨＬを有する患者（ｎ＝１３７）におけるＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内の任意の抗生物質への曝露による、ウィルコクソン順位和検定による任意のグレードのＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの頻度のヒストグラム（ｎ＝１３７）。青色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの不在を示し、赤色は任意のグレードのＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの存在を示す。略語：ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、ｐ：ｐ値、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性。

【図9-1】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞で治療する非ホジキンリンパ腫患者におけるセフェピムと比較したペラシリン／タゾバクタム曝露の生存分析の比較。（Ａ及びＢ）ログランク検定による（Ａ）無増悪生存（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。データは、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間内にピペラシリン／タゾバクタム又はセフェピムで治療される組み合わせＮＨＬ集団からの患者を示す。青色の線はピペラシリン／タゾバクタムに曝露する患者（ｎ＝１８）を示し、緑色の線はセフェピムに曝露する患者（ｎ＝１２）を示す。ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。Ｐ値が示される（ログランク分析）。Ｐ値はセンターによって層別化されていない。略語：ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、ｐ：ｐ－値。

【図9-2】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞で治療する非ホジキンリンパ腫患者におけるセフェピムと比較したペラシリン／タゾバクタム曝露の生存分析の比較。（Ａ及びＢ）ログランク検定による（Ａ）無増悪生存（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。データは、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間内にピペラシリン／タゾバクタム又はセフェピムで治療される組み合わせＮＨＬ集団からの患者を示す。青色の線はピペラシリン／タゾバクタムに曝露する患者（ｎ＝１８）を示し、緑色の線はセフェピムに曝露する患者（ｎ＝１２）を示す。ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。Ｐ値が示される（ログランク分析）。Ｐ値はセンターによって層別化されていない。略語：ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、ｐ：ｐ－値。

【図10-1】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞で治療される非ホジキンリンパ腫患者におけるＰ－Ｉ－Ｍ曝露対非Ｐ－Ｉ－Ｍ曝露の生存分析の比較。（Ａ及びＢ）ログランク検定による（Ａ）無増悪生存（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。データは、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間内にＰ－Ｉ－Ｍ又は非Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質で治療される組み合わせＮＨＬ集団からの患者を示す。ＣＡＲ Ｔ細胞注入の３０日前の間にいずれの抗生物質も投与されなかった患者は、この分析から除外する。灰色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者（ｎ＝２１）を示し、黄色の線は非Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者（ｎ＝６０）を示す。ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。Ｐ値が示される（ログランク分析）。Ｐ値はセンターによって層別化されていない。略語：ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、ｐ：ｐ－値

【図10-2】ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞で治療される非ホジキンリンパ腫患者におけるＰ－Ｉ－Ｍ曝露対非Ｐ－Ｉ－Ｍ曝露の生存分析の比較。（Ａ及びＢ）ログランク検定による（Ａ）無増悪生存（ＰＦＳ）及び（Ｂ）全生存（ＯＳ）のカプランマイヤー曲線。データは、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間内にＰ－Ｉ－Ｍ又は非Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質で治療される組み合わせＮＨＬ集団からの患者を示す。ＣＡＲ Ｔ細胞注入の３０日前の間にいずれの抗生物質も投与されなかった患者は、この分析から除外する。灰色の線はＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者（ｎ＝２１）を示し、黄色の線は非Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露する患者（ｎ＝６０）を示す。ポイントは、患者が生存し、かつ進行がないことが知られていた最後の時点で打ち切られたデータを表す。シェーディングは９５％信頼区間を示し、チェックマークは打ち切りイベントを示す。Ｐ値が示される（ログランク分析）。Ｐ値はセンターによって層別化されていない。略語：ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、ｐ：ｐ－値

【図11】コンディショニング化学療法及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入の開始に対する糞便試料収集のタイミング。４８人の患者を糞便マイクロバイオームコホートで評価した。４８人の患者のうち、１４人の糞便試料は、コンディショニング化学療法の開始前に収集されたが、３４人の糞便試料は、コンディショニング化学療法の開始後に収集された。全てのベースライン糞便マイクロバイオーム試料は、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前に収集した。赤色の四角は、コンディショニング化学療法の開始を示す。黒色の丸は、ＣＡＲ Ｔ細胞注入前のベースライン糞便試料の収集を示す。０日目は、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入の日を示す。

【図12】ＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便試料のβ多様性の主座標分析（ＰＣｏＡ）可視化。ＣＡＲ Ｔ細胞患者及び健常ボランティアの糞便マイクロバイオーム組成をＰＣｏＡで示す。組成を、ブレイ・カーティス非類似度により計算されたβ多様性を使用して評価した。データは、属レベルで可視化される。赤色の点はＣＡＲ Ｔ細胞患者を示し、緑色の点は健常ボランティアを示す。この図で報告される全てのデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。

【図13】１００日目のＣＲのＬＥｆＳｅからの選択された分類群の相対的存在量のボックスプロット。Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓの相対的存在量を示す。データは、１００日目にＣＲを達成しなかった患者（なし）、及び１００日目にＣＲを達成した患者（あり）によって分類される。ドットは、ＣＡＲ Ｔ細胞患者からの相対存在量のベースライン糞便試料を示す。ウィルコクソン順位和検定を使用してｐ値を計算し、ｐ値を複数の多重仮説検定に対して調整した。

【図14】毒性のＬＥｆＳｅからの相対存在量の選択された分類群のボックスプロット。Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓの相対的存在量を示す。データは、毒性を経験しなかった患者（なし）、及び毒性を経験した患者（あり）に分類される。ドットは、ＣＡＲ Ｔ細胞患者からの相対存在量のベースライン糞便試料を示す。ウィルコクソン順位和検定を使用してｐ値を計算し、ｐ値を複数の多重仮説検定に対して調整した。

【図15】ＣＡＲ Ｔ細胞患者からのベースライン糞便試料の１６Ｓシーケンシングのプールの主座標分析（ＰＣｏＡ）可視化。ベースライン患者試料（ｎ＝４５）の組成多様性を主座標分析（ＰＣｏＡ）によって示す。ドットは、シーケンシングプール（ｎ＝１３）を示すために着色されている。この図で報告される全てのデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。

【図16】５つの属の有心対数比と対数１０変換カウントとの相関性。散布図は、ベイズモデルにおける５つの属の有心対数比と対数１０変換カウントとの間のピアソン相関を示す。この図で報告される全てのデータは、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングデータに基づく。

【発明を実施するための形態】

【0032】

本開示は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法が検討されるか、若しくはこれを受けている対象であって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法前若しくはＣＡＲ Ｔ細胞療法中にこれらの対象の腸内マイクロバイオームを分析することによって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後にがん生存を示す可能性が高いか低い、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法に関連する毒性を示す可能性が高いか低い、対象を同定するための組成物及び方法に関する。本開示は、対象におけるＣＡＲ Ｔ細胞療法後のがん生存の可能性を改善する、及び／又はＣＡＲ Ｔ細胞療法関連毒性の可能性を減少させるための治療用細菌並びに方法を更に提供する。本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後のがん生存の可能性又はＣＡＲ Ｔ細胞毒性の可能性が、特定の細菌の存在及び／又は高い存在量と関連しているという発見に部分的に基づいている。驚くべきことに、この関連性は、治療センター及びＣＡＲ Ｔ細胞療法にわたって一般化可能である。

【0033】

制限のためではなく、説明を明確にするために、このセクションは、以下のサブセクションに分けられる、
Ｉ．定義；
ＩＩ．診断方法；
ＩＩＩ．治療用細菌；
ＩＶ．薬学的組成物；
Ｖ．治療方法；
ＶＩ．キット；及び
ＶＩＩ．例示的な実施形態

【0034】

Ｉ．定義
本明細書中で使用される用語は一般に、本開示の文脈内で、かつ、各用語が使用される具体的な文脈においての、当該技術分野における通常の意味を有する。ある特定の用語は、以下又は本明細書のいずれかの箇所で考察され、本開示の組成物及び方法並びにそれらの作製及び使用方法を説明する際に実施者に追加のガイダンスを提供する。

【0035】

本明細書で使用される場合、特許請求の範囲及び／又は本明細書において「含む」という用語と合わせて使用される場合の「ａ」又は「ａｎ」という用語の使用は、「１つ」を意味する場合もあるが、それはまた「１つ以上」、「少なくとも１つ」、及び「１つ又は２つ以上」の意味とも一致する。更になお、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、互換的であり、当業者は、これらの用語がオープンエンド用語であることを認識する。

【0036】

「約」又は「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容可能な誤差範囲内であることを意味し、これは、その値が、どのように測定又は決定されるか、すなわち、測定システムの制限に一部依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における慣例に従って、３以内又は３を超える標準偏差を意味し得る。代替的に、「約」は、所与の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで、及びより好ましくは更に１％までの範囲を意味し得る。代替的に、特に生体系又はプロセスに関して、この用語は、値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内であることを意味し得る。

【0037】

本明細書における「個体」又は「対象」又は「患者」は、脊椎動物、例えば、ヒト又は非ヒト動物、例えば、哺乳動物である。哺乳動物としては、ヒト、霊長類、家畜、スポーツ動物、げっ歯類、及びペットが挙げられるが、これらに限定されない。非ヒト動物対象の非限定的な例としては、チキン、シチメンチョウ、カモ、及びガチョウを含む家禽などの鳥類、マウス、ラット、ハムスターなどのげっ歯類、及びモルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、並びに類人猿及びサルなどの非ヒト霊長類が挙げられる。

【0038】

本明細書で使用される場合、「微生物叢」は、真核生物、古細菌、細菌、及びウイルス（細菌ウイルス（すなわち、ファージ）を含む）を含む、持続的及び一時的の両方で固体体内又は体表に生存する微生物のコミュニティを示す。

【0039】

「マイクロバイオーム」は、真核生物、古細菌、細菌、及びウイルス（細菌ウイルス（すなわち、ファージ）を含む）を含む、持続的及び一時的の両方で、体内及び体表に存在する微生物のコミュニティの遺伝子含有量を指し、「遺伝子含有量」は、ゲノムＤＮＡ、マイクロＲＮＡ及びリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）などのＲＮＡ、エピゲノム、プラスミド、並びに他の全ての種類の遺伝情報を含む。

【0040】

「単離された」という用語は、本明細書で使用される場合、それが最初に産生されたとき（自然界又は実験環境を問わず）、並びに／又は産生され、調製され、精製され、及び／若しくは製造されたときに会合した成分の少なくともいくつかから分離された細菌又は他の物質又は生物を指し得る。ある特定の実施形態では、単離された細菌は、それらが最初に関連していた他の成分の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又はそれ以上から分離され得る。ある特定の実施形態では、単離された細菌は、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９１％超、約９２％超、約９３％超、約９４％超、約９５％超、約９６％超、約９７％超、約９８％超、約９９％超、又は約９９％超純粋である。ある特定の実施形態では、物質又は生物、例えば、細菌は、それが実質的に他の成分を含まない場合に「純粋」である。

【0041】

本明細書で使用される「精製」、「精製する」、及び「精製された」という用語は、最初に産生若しくは発生したとき（例えば、自然界又は実験環境を問わず）、又はその最初の産生後の任意の期間中に、それが会合した成分の少なくともいくつかから分離された細菌又は他の材料を指し得る。ある特定の実施形態では、細菌又は細菌集団が、例えば、細菌又は細菌集団を含有する材料又は環境から、産生時又は産生後に単離される場合、細菌又は細菌集団は、精製されたとみなされ得、また精製された細菌又は細菌集団は、最大約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、若しくは約９０％を超える他の材料を含有し得、依然として「単離された」とみなされ得る。ある特定の実施形態では、精製された細菌集団は、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９１％超、約９２％超、約９３％超、約９４％超、約９５％超、約９６％超、約９７％超、約９８％超、約９９％超、又は約９９％超純粋である。本明細書に記載の細菌組成物のある特定の実施形態では、組成物中に存在する１つ以上の細菌は、細菌種を含む材料又は環境中に産生及び／若しくは存在する１つ以上の他の細菌から独立して精製することができる。

【0042】

本明細書で使用される「ＣＡＲ Ｔ細胞療法」とは、がん細胞に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現し、がん細胞を殺傷するための患者の免疫系の活性化をもたらすように遺伝子改変されたＴ細胞を使用したがん細胞の殺傷を指す。ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＣＤ１９悪性腫瘍、骨髄腫、又は他のＢ細胞関連若しくは血液悪性腫瘍の治療、又は卵巣がんなどの固形腫瘍の治療において特に有用であり得る。

【0043】

「ＣＡＲ Ｔ毒性」は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する早期応答であり、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び神経毒性を含む。ＣＡＲ Ｔ毒性は、しばしば有害反応とみなされるが、Ｔ細胞活性に起因し、したがって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の有効性の可能性の指標でもある。

【0044】

「サイトカイン放出症候群」又は「ＣＲＳ」は、高熱、筋肉痛、倦怠感、呼吸不全、血行動態不安定性、及び低血圧、頻拍、低酸素症、頻呼吸、血球貪食性リンパ組織球症／マクロファージ活性化、又は血清サイトカイン濃度の上昇に関連する他の臓器毒性を伴う毛細血管漏出を特徴とする。上昇したサイトカイン及び関連分子としては、インターフェロン（ＩＦＮ）－γ、ＩＬ－２、可溶性ＩＬ－２Ｒα、ＩＬ－６、可溶性ＩＬ－６Ｒ、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、並びに主にＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α、ＩＦＮ－α、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ）－１、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）１αなどの単球及び／又はマクロファージによって分泌される他のサイトカインが挙げられる。ＣＲＳは通常、遺伝子改変Ｔ細胞を患者に投与してから数日以内に生じる。

【0045】

ＣＡＲ Ｔ細胞療法に関連する「神経毒性」は、脳症、頭痛、せん妄、不安、震え、失語症、意識レベルの低下、混乱、発作又は脳浮腫を特徴とする。神経毒性は、ＩＬ－６、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－αの血清濃度の上昇と関連付けられ得る。

【0046】

その用語が本明細書で使用される場合、物質の「有効量」は、臨床結果を含む有益な結果又は所望の結果を達成するのに十分な量であり、したがって、「有効量」は、それが適用される文脈に依存する。ある特定の実施形態では、有効量の組成物、例えば、本明細書に記載の治療用細菌を含む薬学的組成物は、臨床転帰を改善する、及び／又はがん生存を促進するのに十分な量である。例えば、限定するものではないが、本明細書に記載される有効量の組成物、例えば、治療用細菌を含む薬学的組成物は、がん生存の可能性を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、又は９９％増加させるのに十分な量である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される有効量の組成物は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法関連毒性の可能性を減少させるのに十分な量である。ある特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞療法関連毒性の可能性の減少は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％又は９９％の減少であり得る。有効量は、１回以上の投与で投与することができる。

【0047】

本明細書で使用され、当該技術分野で周知であるように、「治療」又は「治療剤」の投与は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。この主題の目的のために、有益な、又は所望の臨床結果には、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存の可能性、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性、１つ以上の徴候又は症状の緩和若しくは改善、疾患の程度の減少、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患の予防、疾患の進行の遅延又は減速、疾患の寛解（例えば、がん寛解）、及び／又は疾患状態の緩和又は緩和が含まれるが、これらに限定されない。減少は、合併症、例えば、毒性、徴候又は症状の重症度の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、又は９９％の減少であり得る。増加は、がん生存の長さの１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、又は９９％の増加であり得る。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想されるがん生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。「治療」はまた、がん生存の可能性を増加させること、及び／又はＣＡＲ Ｔ細胞療法関連毒性の可能性を減少させることを示し得る。

【0048】

「予防（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する」、及び「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、本明細書で使用される場合、がんの１つ以上の症状、特徴若しくは臨床症状の発症を部分的又は完全に遅延させること、がんの１つ以上の症状、特徴若しくは症状（疲労若しくは運動能力の低下を含むがこれらに限定されない）の発症を部分的若しくは完全に遅延させること、がんからの進行を部分的若しくは完全に遅延させること、ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を部分的若しくは完全に遅延させること、及び／又はがんに関連する病理学を発症するリスクを減少させることを指す。

【0049】

「操作的分類単位」又は「ＯＴＵ」は、本明細書では、配列の類似性に基づいて細菌を分類するために使用され、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列の類似のシーケンスバリアントのクラスタである。例えば、限定するものではないが、典型的には、ＯＴＵクラスタは、属レベルで細菌を区別するために、９７％同一性閾値によって定義される。

【0050】

本明細書で使用される「クラスタ」又は「関連細菌のクラスタ」という用語は、ｒＲＮＡ配列、例えば、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子（例えば、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４又はＶ５などの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列の可変領域）、類似性及び／又は進化距離に関連する２つ以上の細菌種若しくは株を含み得る。

【0051】

「プロバイオティクス」は、本明細書で使用される場合、対象に対して消費、摂取、又はそれ以外の方法で投与されるときに、対象に健康上の利益、又は非病原性である微生物若しくは微生物群、例えば、がん治療後の再発の可能性の減少を提供する微生物若しくは微生物群である。本明細書で使用される場合、プロバイオティクスという用語は、例えば、プロバイオティクス細菌を記載するために使用することができ、本明細書に記載される細菌並びに他の細菌を含み得る。

【0052】

本明細書で使用される「プレバイオティクス」は、１つ以上の細菌若しくは酵母の成長、増殖、及び／又は生存を促進する物質である。本明細書で使用される場合、プレバイオティクスという用語は、例えば、植物繊維、又は吸収が不十分な複合炭水化物、オリゴ糖、イヌリン型フルクタン、又はアラビノキシランのうちの１つ以上を含む栄養補助食品を説明するために使用され得る。

【0053】

本明細書で使用される「ポストバイオティクス」は、プロバイオティクス生物に由来する物質である。本明細書で使用される場合、ポストバイオティクスという用語は、例えば、１つ以上の細菌によって発現されるタンパク質、１つ以上の細菌の代謝産物、又は１つ以上の細菌株の培養物からの培地を説明するために使用され得る。

【0054】

本明細書で使用される場合、「微生物叢多様性」という用語は、所与の身体生息地内の異なる種類の微生物の数及び存在量分布を指し、特に明記されていない限り、それはシンプソンの逆数の観点から測定される。

【0055】

本明細書で使用される場合、「微生物叢損傷」という用語は、微生物叢組成物、又はベースラインとは異なる組成物、又は健常な人の組成物とは異なる組成物、又は単一の分類群が支配的である組成物における多様性の喪失を指す。

【0056】

本明細書で使用される場合、「がん生存」という用語は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後のある一定の期間（例えば、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約６年、少なくとも約７年、少なくとも約８年、少なくとも約９年、少なくとも約１０年、少なくとも約１１年、少なくとも約１２年、少なくとも約１３年、少なくとも約１４年、少なくとも約１５年以上）の、がんを有する対象の生存を指す。ある特定の実施形態では、生存又はがん生存は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後１００日間生存した対象の割合を測定することによって決定することができる。

【0057】

本明細書で使用される場合、「組換え細胞」という用語は、それらが由来する元の親細胞からのいくつかの遺伝子改変を有する細胞を指す。そのような細胞は、「遺伝子操作された細胞」とも称され得る。そのような遺伝子改変は、遺伝子産物、例えば、組換えタンパク質の発現のための異種遺伝子（又は核酸）の導入の結果であり得る。

【0058】

ＩＩ．診断方法
ある特定の実施形態では、本開示は、がんを有する対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、がんを有する対象が、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するかどうかを決定する方法を提供する。

【0059】

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、対象のマイクロバイオーム、例えば、マイクロバイオームの試料の分析を含む。例えば、限定するものではないが、本開示の方法は、対象の試料中の細菌又はそのスポアのレベルを、細菌又はそのスポアの参照レベルと比較する分析を含む。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、細菌遺伝子の参照レベルと比較した、対象からの試料中の細菌遺伝子のレベルの分析を含む。

【0060】

ある特定の実施形態では、がんを有する対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するどうかを決定する方法は、対象からの試料中の細菌又はそのスポアのレベルを決定することと、細菌又はそのスポアのレベルを参照レベルと比較することと、比較に基づいて、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、又は比較に基づいて、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に減少したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、を含む。ある特定の実施形態では、細菌又はそのスポアは、対象を治療する前、例えば、Ｔ細胞療法の前に検出することができる。

【0061】

ある特定の実施形態では、がんを有する対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するために分析される対象の試料中の細菌を、図５、例えば、図５Ｆ、図５Ｎ、及び図５Ｐに提供する。例えば、限定するものではないが、細菌又はそのスポアは、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、細菌又はそのスポアは、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及び又はそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。

【0062】

ある特定の実施形態では、がんを有する対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するために分析される対象の試料中の細菌を、図５、例えば、図５Ｆ、図５Ｎ、及び図５Ｐに提供する。例えば、限定するものではないが、細菌又はそのスポアは、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、細菌又はそのスポアは、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ、又はそれらの任意の組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。

【0063】

ある特定の実施形態では、がんを有する対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するために分析される対象の試料中の細菌を、図５、例えば、図５Ｆ、図５Ｎ、及び図５Ｐに提供する。例えば、限定するものではないが、細菌又はそのスポアは、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｉｒａｅｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｒｈａｂｄｕｓ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ ｂａｃｔｅｒｉｕｍ２ １ ４６ＦＡＡ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐ Ａｎ１７２、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ ＣＡＧ２５１、Ｇｏｒｄｏｎｉｂａｃｔｅｒ ｐａｍｅｌａｅａｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｐａｓｔｅｕｒｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ Ａ１２、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｇｏｌｄｓｔｅｉｎｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｔｅｒ ｆａｓｔｉｄｉｏｓｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、細菌又はそのスポアは、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｉｒａｅｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｒｈａｂｄｕｓ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ ｂａｃｔｅｒｉｕｍ２ １ ４６ＦＡＡ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐ Ａｎ１７２、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ ＣＡＧ２５１、Ｇｏｒｄｏｎｉｂａｃｔｅｒ ｐａｍｅｌａｅａｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｐａｓｔｅｕｒｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ Ａ１２、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｇｏｌｄｓｔｅｉｎｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｔｅｒ ｆａｓｔｉｄｉｏｓｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ、及びそれら任意の組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。

【0064】

ある特定の実施形態では、がんを有する対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するために分析される対象の試料中の細菌を、図５、例えば、図５Ｆ、図５Ｎ、及び図５Ｐに提供する。例えば、限定するものではないが、細菌又はそのスポアは、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、細菌又はそのスポアは、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、又はそれらの任意の組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。

【0065】

ある特定の実施形態では、細菌又はそのスポアは、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、及び／又はＶｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科からの種である。ある特定の実施形態では、細菌又はそのスポアは、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、及び／又はＶｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科からの種である細菌又はそのスポアの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。

【0066】

ある特定の実施形態では、細菌又はそのスポアは、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ属からの種である。ある特定の実施形態では、細菌又はそのスポアは、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ属からの種である細菌又はそのスポアの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列に対して少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。

【0067】

ある特定の実施形態では、細菌又はそのスポアは、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属からの種である。ある特定の実施形態では、細菌又はそのスポアは、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属からの種である細菌又はそのスポアの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列に対して少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。

【0068】

ある特定の実施形態では、がんを有する対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するために分析される対象の試料中の細菌は、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、細菌又はそのスポアは、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、及び／又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。

【0069】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａ科のものである。ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属のもの、例えば、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ３３０３８内に見出される、細菌種Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓの１つ以上の株、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ ４０５１８内に見出される、細菌種Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉの１つ以上の株、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0070】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｂｌａｕｔｉａ属のもの、例えば、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ又はＢｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１８０１６４内に見出される、細菌種Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉの１つ以上の株、又はＢｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ８９０１４内に見出される、細菌種Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉの１つ以上の株、又はＢｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0071】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科のものである。ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属のもの、例えばＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ３３８１８８内に見出される、細菌種Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉの１つ以上の株、又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0072】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ３４２９４２内に見出される、細菌種Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍの１つ以上の株、又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0073】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ８４０３０内に見出される、細菌種Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍの１つ以上の株、又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0074】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ２９３５４内に見出される、細菌種Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓの１つ以上の株、又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0075】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１６７３７１７内に見出される、細菌種Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓの１つ以上の株、又はＡｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0076】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ８１４２４内に見出される、細菌種Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓの１つ以上の株、又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0077】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１０９６２４６内に見出される、細菌種Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉの１つ以上の株、又はＨｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0078】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ属のもの、例えばＣｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１００８８４内に見出される、細菌種Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓの１つ以上の株、又はＣｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0079】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ属、例えばＡｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍのものである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１３８２内に見出される、細菌種Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍの１つ以上の株、又はＡｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0080】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ属、例えばＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓのものである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１３５８内に見出される、細菌種Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓの１つ以上の株、又はＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0081】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ属のもの、例えばＦａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ９１５１７３内に見出される、細菌種Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓの１つ以上の株、又はＦａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0082】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のもの、例えばＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ８５３内に見出される、細菌種Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１つ以上の株、又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0083】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ属のもの、例えばＬｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１７９６６３５内に見出される、細菌種Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓの１つ以上の株、又はＬｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0084】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａ科のものである。ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のもの、例えばＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１６８５内に見出される、細菌種Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅの１つ以上の株、又はＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0085】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属のもの、例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ５６２内に見出される、細菌種Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉの１つ以上の株、又はＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0086】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１２９７４２４内に見出される、細菌種Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓの１つ以上の株、又はＡｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0087】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ属のものである。ある特定の非限定的な実施形態では、１つ以上の細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ １６４３８２４内に見出される細菌Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ属からの１つ以上の種を含み得る。

【0088】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ科のものである。ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｅｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属のものである。ある特定の非限定的な実施形態では、１つ以上の細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１５０５６６３内に見出される細菌Ｅｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属からの１つ以上の種を含み得る。

【0089】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１５２２内に見出される、細菌種Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍの１つ以上の株、又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0090】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科のものである。ある特定の非限定的な実施形態では、１つ以上の細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ３１９７７内に見出される細菌Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科からの１つ以上の種を含み得る。

【0091】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属のもの、例えばＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ８１８内に見出される、細菌種Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎの１つ以上の株、又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0092】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科のものである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科の細菌の１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。

【0093】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科のものである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌の１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む。

【0094】

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、図５、例えば、図５Ｆ、図５Ｎ及び図５Ｐにおける増加した１００日目のＣＲに関連するものとして同定される細菌、例えば、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、及び／又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉのレベルが対象の試料中において参照細菌レベルよりも高い場合に、対象を、増加したがん生存の可能性を有するものとして同定することを含む。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、図５、例えば、図５Ｆ、図５Ｎ及び図５Ｐにおける増加した１００日目のＣＲに関連するものとして同定される細菌、又は図５、例えば、図５Ｆ、図５Ｎ及び図５Ｐにおける増加した１００日目のＣＲに関連するものとして同定される細菌の１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子と少なくとも９４．５、９５％、９７％、９８、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡを含む細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、及び／若しくはＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉのレベルが対象の試料中において参照細菌レベルよりも高い場合に、対象を、増加したがん生存の可能性を有するものとして同定することを含む。

【0095】

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、図５、例えば、図５Ｆ、図５Ｎ及び図５Ｐにおける増加した１００日目のＣＲに関連するものとして同定される細菌、例えば、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、及び／又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓのレベルが対象の試料中において参照細菌レベルよりも高い場合に、対象を、増加したがん生存の可能性を有するものとして同定することを含む。例えば、限定するものではないがＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ又はそのスポアのレベルが対象の試料中において参照細菌レベルよりも高い場合に、対象を、増加したがん生存の可能性を有するものとして同定する。ある特定の実施形態では、参照細菌レベルは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療され、かつがん生存を示した、対象からの細菌又はそのスポアのレベルである。

【0096】

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、図５、例えば、図５Ｆ、図５Ｎ及び図５Ｐにおける増加した１００日目のＣＲに関連するものとして同定される細菌、例えば、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、及び／又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉのレベルが対象の試料中において参照細菌レベルよりも高い場合に、対象を、増加したがん生存の可能性を有するものとして同定することを含む。例えば、限定するものではないが、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ又はそのスポアのレベルが対象の試料中において参照細菌レベルよりも高い場合に、対象を、増加したがん生存の可能性を有するものとして同定する。ある特定の実施形態では、参照細菌レベルは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療され、かつがん生存を示した、対象からの細菌又はそのスポアのレベルである。

【0097】

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、図５、例えば、図５Ｆ、図５Ｎ及び図５Ｐにおける増加した１００日目のＣＲに関連するものとして同定される細菌、又は図５、例えば、図５Ｆ、図５Ｎ及び図５Ｐにおける増加した１００日目のＣＲに関連するものとして同定される細菌の１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子と少なくとも９４．５、９５％、９７％、９８、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌のレベルが対象の試料中において参照細菌レベルよりも高い場合に、対象を、減少したがん生存の可能性を有するものとして同定することを含む。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、図５、例えば、図５Ｆ、図５Ｎ及び図５Ｐにおける増加した１００日目のＣＲに関連するものとして同定される細菌、例えば、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、及び／又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎのレベルが対象の試料中において参照細菌レベルよりも高い場合に、対象を、減少したがん生存の可能性を有するものとして同定することを含む。例えば、限定するものではないが、対象の試料中のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ又はそのスポアのレベルが対象の試料中において参照細菌レベルよりも高い場合に、対象を、減少したがん生存の可能性を有するものとして同定する。ある特定の実施形態では、参照細菌レベルは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療され、かつがん生存を示さなかった対象からの細菌又はそのスポアのレベルである。

【0098】

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、図５、例えば、図５Ｆ、図５Ｎ及び図５Ｐにおける増加した１００日目のＣＲに関連するものとして同定される細菌、又は図５、例えば、図５Ｆ、図５Ｎ及び図５Ｐにおける増加した１００日目のＣＲに関連するものとして同定される細菌の１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子と少なくとも９４．５、９５％、９７％、９８、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌のレベルが対象の試料中において参照細菌レベルよりも高い場合に、対象を、減少したがん生存の可能性を有するものとして同定することを含む。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、図５、例えば、図５Ｆ、図５Ｎ及び図５Ｐにおける増加した１００日目のＣＲに関連するものとして同定される属の細菌種、例えば、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓのレベルが対象の試料中において参照細菌レベルよりも高い場合に、対象を、減少したがん生存の可能性を有するものとして同定することを含む。

【0099】

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、図５、例えば、図５Ｆ、図５Ｎ及び図５Ｐにおける増加した１００日目のＣＲに関連するものとして同定される科の細菌種、例えば、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科のレベルが対象の試料中において参照細菌レベルよりも高い場合に、対象を、減少したがん生存の可能性を有するものとして同定することを含む。

【0100】

ある特定の実施形態では、がん生存は、がん治療（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法）の少なくとも約１００日後の対象の生存を示す。ある特定の実施形態では、がん生存は、がん治療の少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約６年、少なくとも約７年、少なくとも約８年、少なくとも約９年、少なくとも約１０年、少なくとも約１５年、少なくとも約２０年、又はそれ以上後の対象の生存を指す。ある特定の実施形態では、がん生存は、がん治療、例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の少なくとも約１００日後の対象の生存を示す。

【0101】

ある特定の実施形態では、がんを有する対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定する方法は、対象からの試料中の細菌遺伝子のレベルを決定することと、細菌遺伝子のレベルを、細菌遺伝子の参照レベルと比較することと、比較に基づいて、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存を示す可能性を有するものとして同定することとを含む。

【0102】

ある特定の実施形態では、がん生存の可能性に関連する細菌遺伝子の非限定的な例は、図５、例えば、図５Ｌ及び図５Ｑに提供される。ある特定の実施形態では、対象の試料中の決定される細菌遺伝子は、プリンヌクレオシド分解（例えば、ＰＷＹ１２９６）、コリスメート生合成（例えば、ＡＲＯ ＰＷＹ）、抗原ビルディングブロック生合成（例えば、Ｏ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｐａｔｈｗａｙ）カルバンベンソンバッサムサイクル（例えば、Ｃａｌｖｉｎ ＰＷＹ）、ペプチドグリカン生合成ＩＶ Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ（例えば、ＰＷＹ６４７１）、アデニン及びアデノシンサルベージＩＩＩ（例えば、ＰＷＹ６６０９）、芳香族アミノ酸生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＣＯＭＰＬＥＴＥ ＡＲＯ ＰＷＹ）、ＵＤＰ Ｎ－アセチルＤグルコサミン生合成（例えば、ＵＤＰＮＡＧＳＹＮ ＰＷＹ）、３－デヒドロギネート（ｄｅｈｙｄｒｏｇｕｉｎａｔｅ）からのコリスメート生合成（例えば、ＰＷＹ６１６３）、Ｌ－メチオニン生合成ＩＩＩ（例えば、ＨＳＥＲＭＥＴＡＮＡ ＰＷＹ）、ペプチドグリカン生合成Ｖベータ－ラクタム耐性（例えば、ＰＷＹ６４７０）、ピリミジンリボヌクレオシドサルベージのスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ７１９６）、ヘテロ乳酸発酵（例えば、Ｐ１２２ＰＷＹ）、アラントイン分解グリオキシレートＩＩ（例えば、ＰＷＹ５６９２）、嫌気性エネルギー代謝（例えば、ＰＷＹ７３８４）、アラントイン分解のスーパーパスウェイ（例えば、ＵＲＤＥＧＲ ＰＷＹ）、嫌気性エネルギー代謝のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ７３８９）、不飽和脂肪酸生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ６２８４）、エンテロバクチン生合成（例えば、ＥＮＴＢＡＣＳＹＮ ＰＷＹ）、ＮＡＤサルベージ経路ＩＩＩ（例えば、ＮＡＤ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＩＩ）、脂肪酸生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ６２８５）、ＣＴＰからのピリミジンデオキシリボヌクレオチド生合成（例えば、ＰＷＹ７２１０）、ミコレート生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ６１１３）、ＮＡＤ ＮＡＤＨリン酸化及び脱リン酸化（例えば、ＰＷＹ５０８３）、パルミチン酸生合成ＩＩ細菌及び植物（例えば、ＰＷＹ５９７１）、ビオチン生合成Ｉ（例えば、ＢＩＯＴＩＮ ＢＩＯＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＰＷＹ）、ＣＭＰ３－デオキシ－Ｄ－マンノ－オクトルソネート（ｏｃｔｕｌｏｓｏｎａｔｅ）生合成（例えば、ＰＷＹ１２６９）、脂質ＩＶＡ生合成（例えば、ＮＡＧＬＩＰＡＳＹＮ）、ＣＭＰ－レジオナミネート生合成（例えば、ＰＷＹ６７４９）、及び／又はＰｒｅ Ｑ０生合成（例えば、ＰＷＹ６７０３）に関与する遺伝子からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、対象の試料中の決定される細菌遺伝子は、芳香族アミノ酸生合成（例えば、コリスメート生合成Ｅ．ｃｏｌｉ及び芳香族アミノ酸生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＣＯＭＰＬＥＴＥ ＡＲＯ ＰＷＹ））、並びに／又はペプチドグリカン生合成（ペプチドグリカン生合成ＩＶ Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ（例えば、ＰＷＹ６４７１）及びペプチドグリカン生合成Ｖベータラクタム耐性（例えば、ＰＷＹ６４７０））に関与する遺伝子からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、対象の試料中で決定される細菌遺伝子は、ペプチドグリカン生合成（ペプチドグリカン生合成ＩＶ Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ（例えば、ＰＷＹ６４７１））に関与する遺伝子である。ある特定の実施形態では、対象の試料中で決定される細菌遺伝子は、ＣＭＰ－レジオナミネート生合成（例えば、ＰＷＹ６７４９）及び／又はＰｒｅ Ｑ０生合成（例えば、ＰＷＹ６７０３）に関与する遺伝子である。

【0103】

ある特定の実施形態では、図５、例えば、図５Ｌ及び図５Ｑにおける増加した１００日目のＣＲと関連するものとして同定される細菌遺伝子、例えば、プリンヌクレオシド分解（例えば、ＰＷＹ１２９６）、コリスメート生合成（例えば、ＡＲＯ ＰＷＹ）、抗原構築ブロック生合成（例えば、Ｏ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｐａｔｈｗａｙ）、カルバンベンソンバッシャムサイクル（例えば、Ｃａｌｖｉｎ ＰＷＹ）、ペプチドグリカン生合成ＩＶ（例えば、ＰＷＹ６４７１）、アデニン及びアデノシンサルベージＩＩＩ（例えば、ＰＷＹ６６０９）、芳香族アミノ酸生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＣＯＭＰＬＥＴＥ ＡＲＯ ＰＷＹ）、ＵＤＰ Ｎ－アセチルグロサミン生合成（例えば、ＵＤＰＮＡＧＳＹＮ ＰＷＹ）、３－デヒドロギネートからのコリスメート生合成（例えば、ＰＷＹ６１６３）、Ｌ－メチオニン生合成ＩＩＩ（例えば、ＨＳＥＲＭＥＴＡＮＡ ＰＷＹ）、ペプチドグリカン生合成Ｖベータ－ラクタム耐性（例えば、ＰＷＹ６４７０）、及び／又はピリミジンリボヌクレオシドサルベージのスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ７１９６）に関与する細菌遺伝子のレベルが対象の試料中において参照細菌遺伝子レベルよりも高い場合に、対象を、増加したがん生存の生存の可能性を有するものとして同定する。例えば、限定するものではないが、芳香族アミノ酸生合成（例えば、コリスメート生合成及び芳香族アミノ酸生合成のスーパーパスウェイ（ＣＯＭＰＬＥＴＥ ＡＲＯ ＰＷＹ））、ペプチドグリカン生合成（ペプチドグリカン生合成ＩＶ（ＰＷＹ６４７１）及び／又はペプチドグリカン生合成Ｖベータ－ラクタム耐性（ＰＷＹ６４７０））に関与する１つ以上の遺伝子のレベルが対象の試料中において細菌遺伝子の参照レベルよりも高い場合に、対象を、増加したがん生存の生存の可能性を有するものとして同定する。ある特定の実施形態では、細菌遺伝子の参照レベルは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療され、かつがん生存を示した対象由来の細菌遺伝子のレベルである。ある特定の実施形態では、対象は、ペプチドグリカン生合成（例えば、ペプチドグリカン生合成ＩＶ（ＰＷＹ６４７１））に関与する１つ以上の遺伝子のレベルが対象の試料中において細菌遺伝子の参照レベルよりも高い場合に、対象を、増加したがん生存の生存の可能性を有するものとして同定する。

【0104】

ある特定の実施形態では、図５、例えば、図５Ｌ及び図５Ｑにおいて、減少した１００日目のＣＲに関連するものとして同定される細菌遺伝子、例えば、ヘテロ発酵（例えば、Ｐ１２２ＰＷＹ）、アラントイン分解グリオキシレートＩＩ（例えば、ＰＷＹ５６９２）、嫌気性エネルギー代謝（例えば、ＰＷＹ７３８４）、アラントイン分解のスーパーパスウェイ（例えば、ＵＲＤＥＧＲ ＰＷＹ）、嫌気性エネルギー代謝のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ７３８９）、不飽和脂肪酸生合成のスーパーパスウェイ（ＰＷＹ６２８４）、エンテロバクチン生合成（例えば、ＥＮＴＢＡＣＳＹＮ ＰＷＹ）、ＮＡＤサルベージ経路ＩＩＩ（例えば、ＮＡＤ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＩＩ）、脂肪酸生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ６２８５）、ＣＴＰからのピリミジンデオキシリボヌクレオチド生合成（例えば、ＰＷＹ７２１０）、ミコレート生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ６１１３）、ＮＡＤ ＮＡＤＨリン酸化及び脱リン酸化（例えば、ＰＷＹ ５０８３）、パルミチン酸生合成ＩＩ細菌及び植物（例えば、ＰＷＹ５９７１）、ビオチン合成Ｉ（例えば、ＢＩＯＴＩＮ ＢＩＯＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＰＷＹ）、ＣＭＰ３－デオキシ－Ｄ－マンノ－オクトルソネート（ｏｃｔｕｌｏｓｏｎａｔｅ）生合成（例えば、ＰＷＹ１２６９）、ＣＭＰ－レジオナミネート生合成（例えば、ＰＷＹ６７４９）、Ｐｒｅ Ｑ０生合成（例えば、ＰＷＹ６７０３）、及び／又は脂質ＩＶＡ生合成（例えば、ＮＡＧＬＩＰＡＳＹＮ）に関与する細菌遺伝子のレベルが対象の試料中において細菌遺伝子レベルよりも高い場合に、対象を、減少したがん生存の生存の可能性を有するものとして同定する。例えば、限定するものではないが、脂質ＩＶＡ生合成に関与する１つ以上の遺伝子のレベルが対象の試料中において細菌遺伝子の参照レベルよりも高い場合に、対象を、減少したがん生存の生存の可能性を有するものとして同定する。ある特定の実施形態では、ＣＭＰ－レジオナミネート生合成（例えば、ＰＷＹ６７４９）及び／又はＰｒｅ Ｑ０生合成（例えば、ＰＷＹ６７０３）に関与する１つ以上の遺伝子のレベルが対象の試料中において細菌遺伝子の参照レベルよりも高い場合に、対象を、減少したがん生存の生存の可能性を有するものとして同定する。ある特定の実施形態では、細菌遺伝子の参照レベルは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療され、かつがん生存を示さなかった対象からの細菌遺伝子のレベルである。

【0105】

ある特定の実施形態では、がんを有する対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するかどうかを決定する方法は、対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法前に抗生物質を投与されているかどうかを決定することを含む。ある特定の実施形態では、抗生物質は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の約８週間未満、約７週間未満、約６週間未満、約５週間未満、約４週間未満、約３週間未満、約２週間未満、約１週間未満前に投与される。ある特定の実施形態では、抗生物質は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の約４週間未満前に投与される。ある特定の実施形態では、抗生物質は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の約４週間前に投与される。

【0106】

ある特定の実施形態では、対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の前に、ピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム－シラスタチン、メロペネム、又はこれらの組み合わせを投与されている場合に、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に減少したがん生存の可能性を有するものとして同定する。ある特定の実施形態では、対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の前に、ピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム－シラスタチン、メロペネム、又はこれらの組み合わせを投与されている場合に、Ｂ細胞悪性腫瘍を有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に減少したがん生存の可能性を有するものとして同定する。ある特定の実施形態では、対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の前に、ピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム－シラスタチン、メロペネム、又はこれらの組み合わせを投与されている場合に、ＮＨＬ又はＡＬＬを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に減少したがん生存の可能性を有するものとして同定する。ある特定の実施形態では、対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の前に抗生物質標的化偏性嫌気性菌を投与されている場合に、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に減少したがん生存の可能性を有するものとして同定する。

【0107】

本開示は、対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定する方法を更に提供する。例えば、限定するものではないが、ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性は、サイトカイン放出症候群又は神経毒性である。ある特定の実施形態では、対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定する方法は、対象からの試料中の細菌又はそのスポアのレベルを判定することと、細菌又はそのスポアのレベルを、参照レベルと比較することと、比較に基づいて、対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を有するものとして同定することとを含む。

【0108】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを決定するために分析される対象の試料中の細菌又はそのスポアは、図５、例えば、図５Ｇ及び５Ｏに提供される。例えば、限定するものではないが、対象が、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを決定するために分析される対象の試料中の細菌又はそのスポアは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、及びそれらの組み合わせ、又はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、及び／又はＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を含む細菌からなる群から選択される。

【0109】

ある特定の実施形態では、対象が、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及び／若しくはＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属に由来するか、又はＢｌａｕｔｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及び／若しくはＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列に対して少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌である。ある特定の実施形態では、対象が、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及び／若しくはＢｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉであるか、又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及び／若しくはＢｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列に対して少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌である。

【0110】

ある特定の実施形態では、対象が、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ、及び／若しくはＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科に由来するか、又はＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ、及び／若しくはＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科の１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列に対して少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌である。

【0111】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１３０４内に見出される、細菌種Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓの１つ以上の株、又はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0112】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１２６３５４７内に見出される、細菌種Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍの１つ以上の株、又はＯｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0113】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ３９４９０内に見出される、細菌種Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓの１つ以上の株、又はＥｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0114】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１３０２内に見出される、細菌種Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉの１つ以上の株、又はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0115】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｃａｐｒｏｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ６４２５８９内に見出される、細菌種Ｃａｐｒｏｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓの１つ以上の株、又はＣａｐｒｏｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0116】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ８９１５３内に見出される、細菌種Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅの１つ以上の株、又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0117】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１３０３内に見出される、細菌種Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓの１つ以上の株、又はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0118】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ２８８９６６内に見出される、細菌種Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａの１つ以上の株、又はＬｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0119】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１６２８０８５内に見出される、細菌種Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓの１つ以上の株、又はＡｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0120】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１６６０内に見出される、細菌種Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａの１つ以上の株、又はＳｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0121】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを決定するための細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓである。ある特定の非限定的な実施形態では、細菌は、例えば、分類群ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１６２４内に見出される、細菌種Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓの１つ以上の株、又はＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも約９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0122】

ある特定の実施形態では、図５、例えば、図５Ｇ及び５Ｏにおける増加した毒性の可能性と関連するものとして同定される細菌のレベルが対象の試料中において細菌又はそのスポア、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、及び／又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅの参照レベルよりも高い場合に、対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定する。例えば、限定するものではないが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、及び／又はＯｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍのレベルが対象の試料中において参照細菌レベルよりも対象の試料中で高い場合に、対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定する。ある特定の実施形態では、参照細菌レベルは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療され、かつＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示した対象からの細菌又はそのスポアのレベルである。

【0123】

ある特定の実施形態では、図５、例えば、図５Ｇ及び５Ｏにおける減少した毒性の可能性と関連するものとして同定された細菌のレベルが対象の試料中において細菌又はそのスポア、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、及び／又はＳｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａの参照レベルよりも高い場合に、対象を、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定する。例えば、限定するものではないが、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓのレベルが対象の試料中において細菌又はそのスポアの参照レベルよりも高い場合に、対象を、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定する。

【0124】

ある特定の実施形態では、図５、例えば、図５Ｇ及び５Ｏにおける増加した毒性の可能性と関連するものとして同定された細菌のレベルが対象の試料中において細菌又はそのスポア、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及び／又はＢｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉの参照レベルよりも高い場合に、対象を、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定する。例えば、限定するものではないが、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓのレベルが対象の試料中において細菌又はそのスポアの参照レベルよりも高い場合に、対象を、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定する。ある特定の実施形態では、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉのレベルが対象の試料中において細菌又はそのスポアの参照レベルよりも高い場合に、対象を、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定する。ある特定の実施形態では、参照細菌レベルは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療され、かつＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示さなかった対象からの細菌又はそのスポアのレベルである。

【0125】

ある特定の実施形態では、対象が、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを決定するために分析される対象の試料中の細菌遺伝子は、図５、例えば、図５Ｍに提供される。例えば、限定ではないが、細菌遺伝子は、ペントースリン酸経路の非酸化分岐（例えば、ノンオキシペントＰＷＹ）、Ｌ－イソロイシン生合成（例えば、ＰＷＹ５１０４）、酢酸及び乳酸ＩＩへのピルビン酸発酵（ＰＷＹ５１００）、１，３－プロパンジオールへのグリセロール分解のスーパーパスウェイ（例えば、ＧＯＬＰＤＬＣＡＴ ＰＷＹ）、ホルムアルデヒド同化ＩＩＩ、ジヒドロキシアセトンサイクル（例えば、ＰＷＹ Ｐ１８５）、ピリミジンデオキシリボヌクレオチドデノボ生合成ＩＶ（例えば、ＰＷＹ７１９８）、ブタノ酸ＩＩへのアセチル－ＣｏＡ発酵（例えば、ＰＷＹ５６７６）、ブタノールへのグリセロール分解（例えば、ＰＷＹ７００３）、（Ｒ、Ｒ）－ブタンジオール生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ Ｐ１２５）、ビオチン生合成ＩＩ（例えば、ＰＷＹ５００５）、ＣＭＰ－レジオナミネート生合成（例えば、ＰＷＹ６７４９）、コンドロイチン硫酸塩分解Ｉ、細菌（例えば、ＰＷＹ６５７２）、ポリアミン生合成ＩＩのスーパーパスウェイ（例えば、ポリアミンシン３ＰＷＹ）、ＴＣＡサイクル、原核生物（例えば、ＴＣＡ）、ピリミジンデオキシリボヌクレオチドデノボ生合成（例えば、ＰＷＹ７１８４）、ＧＤＰ－マンノース生合成（例えば、ＰＷＹ５６５９）、ＮＡＤサルベージ経路ＩＩ（例えば、ＮＡＤ生合成ＩＩ）、ＣＭＰ３－デオキシ－Ｄ－マンノ－オクトルソネート生合成（例えば、ＰＷＹ１２６９）、ピリミジンヌクレオベースサルベージのスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ７２０８）、チアミン二リン酸生合成ＩＩ（例えば、ＰＷＹ６８９５）、ポリイソプレノイド生合成、Ｅ．ｃｏｌｉ（例えば、ｐｏｌｙｉｓｏｐｒｅｎｓｙｎ ＰＷＹ）、チアミン二リン酸サルベージＩＩ（例えば、ＰＷＹ６８９７）、リン脂質生合成Ｉのスーパーパスウェイ、細菌（例えば、Ｐｈｏｓｌｉｐｓｙｎ ＰＷＹ）、Ｌ－アルギニン生合成ＩＩＩ（Ｎ－アセチル－Ｌ－シトルリン経由）（例えば、ＰＷＹ５１５４）、プリンヌクレオチドデノボ生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ８４１）、Ｌ－アスパラギン酸及びＬ－アスパラギン生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＡＳＰＡＳＮ ＰＷＹ）、フラビン生合成ＩＩＩ、真菌（例えば、ＰＷＹ ６１６８）、Ｐｒｅ Ｑ０生合成（例えば、ＰＷＹ６７０３）、Ｌ－ヒスチジン分解ＩＩＩ（例えば、ＰＷＹ６１６８）、チアミン二リン酸生合成ＩＩＩのスーパーパスウェイ、真核生物合成（例えば、ＴＨＩＳＹＮＡＲＡ ＰＷＹ）、Ｌ－オルニチン生合成（例えば、アルギニンＳｙｎ４ ＰＷＹ）、６－ヒドロキシメチル－ジヒドロプテリン二リン酸生合成Ｉ（例えば、ＰＷＹ６１４７）、６－ヒドロキシメチル－ジヒドロプテリン二リン酸生合成ＩＩＩ（例えば、ＰＷＹ７５３９）、クラミジア（例えば、ＰＷＹ７５３９）及び／又はｄＴＤＰ－β－Ｌ－ラムノース生合成（例えば、ＤＴＤＰＲＨＡＭＳＹＮ ＰＷＹ）に関与する細菌遺伝子であり得る。

【0126】

ある特定の実施形態では、図５Ｍにおける増加した毒性の可能性に関連するものとして同定される１つ以上の遺伝子、例えば、ペントースリン酸経路の非酸化分岐（例えば、ノンオキシペントＰＷＹ）、Ｌ－イソロイシン生合成（例えば、ＰＷＹ５１０４）、酢酸及び乳酸ＩＩへのピルビン酸発酵（ＰＷＹ５１００）、１，３－プロパンジオールへのグリセロール分解のスーパーパスウェイ（例えば、ＧＯＬＰＤＬＣＡＴ ＰＷＹ）、ホルムアルデヒド同化ＩＩＩ、ジヒドロキシアセトンサイクル（例えば、ＰＷＹ Ｐ１８５）、ピリミジンデオキシリボヌクレオチドデノボ生合成ＩＶ（例えば、ＰＷＹ７１９８）、ブタノ酸ＩＩへのアセチル－ＣｏＡ発酵（例えば、ＰＷＹ５６７６）、ブタノールへのグリセロール分解（例えば、ＰＷＹ７００３）、及び／又は（Ｒ、Ｒ）－ブタンジオール生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ Ｐ１２５）に関与する１つ以上の遺伝子のレベルが対象の試料中において細菌遺伝子の参照レベルよりも高い場合に、対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞療法毒性の可能性を有するものとして同定する。ある特定の実施形態では、ペントースリン酸経路の非酸化分岐（例えば、ノンオキシペントＰＷＹ）に関与する１つ以上の遺伝子のレベルが対象の試料中において細菌遺伝子の参照レベルよりも高い場合に、対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞療法毒性の可能性を有するものとして同定する。

【0127】

ある特定の実施形態では、対象は、図５Ｍで減少した毒性の可能性に関連すると同定された１つ以上の遺伝子、例えば、ビオチン生合成ＩＩ（例えば、ＰＷＹ５００５）、ＣＭＰ－レジオナミネート生合成（例えば、ＰＷＹ６７４９）、コンドロイチン硫酸分解Ｉ、細菌（例えば、ＰＷＹ６５７２）、ポリアミン生合成ＩＩのスーパーパスウェイ（例えば、ポリアミンシン３ＰＷＹ）、ＴＣＡサイクル、原核生物（例えば、ＴＣＡ）、ピリミジンデオキシリボヌクレオチドデノボ生合成（例えば、ＰＷＹ７１８４）、ＧＤＰ－マンノース生合成（例えば、ＰＷＹ５６５９）、ＮＡＤサルベージ経路ＩＩ（例えば、ＮＡＤ生合成ＩＩ）、ＣＭＰ３－デオキシ－Ｄ－マンノ－オクトルソネート（ｏｃｔｕｌｏｓｏｎａｔｅ）生合成（例えば、ＰＷＹ１２６９）、ピリミジンヌクレオベースサルベージのスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ７２０８）、チアミン二リン酸生合成ＩＩ（例えば、ＰＷＹ６８９５）、ポリイソプレノイド生合成、Ｅ．ｃｏｌｉ（例えば、ｐｏｌｙｉｓｏｐｒｅｎｓｙｎ ＰＷＹ）、チアミン二リン酸サルベージＩＩ（例えば、ＰＷＹ６８９７）、リン脂質生合成Ｉのスーパーパスウェイ、細菌（例えば、Ｐｈｏｓｌｉｐｓｙｎ ＰＷＹ）、Ｌ－アルギニン生合成ＩＩＩ（Ｎ－アセチル－Ｌ－シトルリン経由）（例えば、ＰＷＹ５１５４）、プリンヌクレオチドデノボ生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ８４１）、Ｌ－アスパラギン酸及びＬ－アスパラギン生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＡＳＰＡＳＮ ＰＷＹ）、フラビン生合成ＩＩＩ、真菌（例えば、ＰＷＹ ６１６８）、Ｐｒｅ Ｑ０生合成（例えば、ＰＷＹ６７０３）、Ｌ－ヒスチジン分解ＩＩＩ（例えば、ＰＷＹ６１６８）、チアミン二リン酸生合成ＩＩＩのスーパーパスウェイ、真核生物合成（例えば、ＴＨＩＳＹＮＡＲＡ ＰＷＹ）、Ｌ－オルニチン生合成（例えば、アルギニンＳｙｎ４ ＰＷＹ）、６－ヒドロキシメチル－ジヒドロプテリン二リン酸生合成Ｉ（例えば、ＰＷＹ６１４７）、６－ヒドロキシメチル－ジヒドロプテリン二リン酸生合成ＩＩＩ、クラミジア（例えば、ＰＷＹ７５３９）及び／又はｄＴＤＰ－β－Ｌ－ラムノース生合成（例えば、ＤＴＤＰＲＨＡＭＳＹＮ ＰＷＹ）に関与する細菌遺伝子のレベルが対象の試料中において細菌遺伝子の参照レベルよりも高い場合に、対象を、減少したＣＡＲ Ｔ細胞療法毒性の可能性を有するものとして同定する。ある特定の実施形態では、細菌遺伝子の参照レベルは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療され、かつＣＡＲ Ｔ細胞療法毒性を示さなかった対象からの細菌遺伝子のレベルである。

【0128】

ある特定の実施形態では、対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定する方法は、対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の前、例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の開始前に抗生物質を投与されているかどうかを決定することを含む。ある特定の実施形態では、抗生物質は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の前、例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の開始の約８週間未満、約７週間未満、約６週間未満、約５週間未満、約４週間未満、約３週間未満、約２週間未満、約１週間未満前に投与される。ある特定の実施形態では、抗生物質は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の前、例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の開始の約４週間未満前に投与される。ある特定の実施形態では、抗生物質は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の前、例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の開始の約４週間前に投与される。ある特定の実施形態では、対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の前に、ピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム－シラスタチン、メロペネム、又はこれらの組み合わせを投与された場合、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定される。ある特定の実施形態では、対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の前に、ピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム－シラスタチン、メロペネム、又はこれらの組み合わせを投与されている場合に、ＮＨＬを有する対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定する。

【0129】

ある特定の実施形態では、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものと同定された対象は、重度の毒性の徴候についてモニタリングされてもよく、例えば、本明細書に開示される治療用細菌の投与によって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法又はその組み合わせの有効性を過度に阻害することなく、重度の毒性の機会又は影響を低減するための予防処置を受けることができる。

【0130】

増加若しくは減少した本明細書に記載される細菌若しくはそのスポア、又は細菌遺伝子のレベルは、参照細菌若しくはそのスポアのレベル、又は参照細菌遺伝子レベルに対して決定される。ある特定の実施形態では、レベル（例えば、測定レベル及び基準レベル）は、腸内マイクロバイオームにおける相対存在量に基づき得る。例えば、限定するものではないが、レベルは、腸内マイクロバイオーム内の全ての細菌又はそのスポアの細菌又はそのスポアの割合を表し得る。ある特定の実施形態では、レベルはまた、絶対数であってもよい。

【0131】

ある特定の実施形態では、参照レベルは、（ａ）ＣＡＲ Ｔ細胞療法の候補となる対象の集団、（ｂ）ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療され、かつがん生存を示した対象、（ｃ）ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療され、かつがん生存を示さなかった対象、（ｄ）ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療され、かつＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示した対象、及び／又は（ｅ）ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療され、かつＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示さなかった対象からの細菌若しくはそのスポア、又は細菌遺伝子のレベルである。ある特定の実施形態では、参照レベルは、より早い時点で収集された同じ対象の試料からの細菌若しくはそのスポア、又は細菌遺伝子のレベルである。ある特定の実施形態では、参照レベルは、同じ対象における以前の試験に基づいてもよく、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法の候補である対象、若しくはＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療され、かつがん生存を示したがんを有する対象などの患者集団において見出されるレベルに基づいてもよい。ある特定の実施形態では、参照レベルは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後少なくとも約１００日間生存したがんを有する対象の微生物叢における細菌若しくはそのスポア、又は細菌遺伝子の存在量であり得る。

【0132】

ある特定の実施形態では、方法は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を有するものとして同定された対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することを更に含み得る。当該技術分野で周知の任意のＣＡＲ Ｔ細胞療法は、本開示の主題とともに使用することができる。ある特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＣＤ１９、又はそれらの組み合わせに結合する細胞外結合ドメインを含むＣＡＲ Ｔ細胞を含み得る。ある特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法である。ある特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、ＣＤ２８又は４－１ＢＢ共刺激ドメインを含み得る。

【0133】

ある特定の実施形態では、方法は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に減少したがん生存の可能性又は増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定された対象を、本明細書に開示される治療用細菌又はその薬学的組成物、例えば、セクションＩＶに開示される組成物で治療することを更に含み得る。ある特定の実施形態では、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法における、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の投与前、修飾のための細胞の採取前、細胞の採取前、細胞の採取と遺伝子改変Ｔ細胞の投与との間、又は遺伝子改変Ｔ細胞の投与後に、本明細書に記載される予防的治療用細菌若しくはその薬学的組成物を受けることができる。

【0134】

ある特定の実施形態では、対象は、がんを有する。ある特定の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、胆汁がん、乳がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道、胃、頭頚部がん、ホジキンリンパ腫、肺がん、甲状腺髄様がん、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、腎臓がん、卵巣がん、膵臓がん、神経膠腫、黒色腫、肝臓がん、前立腺がん、及び尿路膀胱がん、ＣＤ１９悪性腫瘍、及び他のＢ細胞関連又は血液悪性腫瘍からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、がんは、卵巣がん、多発性骨髄腫、又はＢ細胞悪性腫瘍、及びそれらの任意の組み合わせである。Ｂ細胞悪性腫瘍の非限定的な例としては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）又は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））が挙げられる。ある特定の実施形態では、がんは、ＡＬＬである。ある特定の実施形態では、がんは、ＮＨＬである。

【0135】

ある特定の実施形態では、細菌のレベル又は存在量は、試料中の細菌核酸分子（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ分子）の定量化によって決定することができる。ある特定の実施形態では、細菌ＤＮＡ又はＲＮＡは、細菌種に固有の細菌遺伝子によってコードされる１６Ｓ ｒＲＮＡ又はＲＮＡを含む。ある特定の実施形態では、細菌ＤＮＡ（例えば、１６Ｓ ｒＤＮＡ）又はＲＮＡレベル（例えば、１６Ｓ ｒＲＮＡ）は、シーケンシング方法、例えば、メタゲノムシーケンシン、又はショットガンメタゲノムシーケンシングによって決定される。ある特定の実施形態では、シーケンシングは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＭｉＳｅｑプラットフォーム又はＩｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ ２０００プラットフォームを使用して実施される。ある特定の実施形態では、細菌ＤＮＡ又はＲＮＡレベル（例えば、コピー数）は、ＲＮＡ定量分析のための逆転写－ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）を含む、増幅ベースの方法、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって決定される。ある特定の実施形態では、試料中の細菌ＤＮＡ又はＲＮＡの増幅は、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、転写増幅法、及び自家持続配列複製法若しくは核酸配列ベース増幅（ＮＡＳＢＡ）を含むが、これらに限定されない、任意の既知の方法によって達成することができる。ある特定の実施形態では、細菌ＤＮＡのレベル又はＲＮＡレベルは、増幅ステップによって進行するか否かにかかわらず、サイズ分画（例えば、ゲル電気泳動）によって決定することができる。ある特定の実施形態では、細菌核酸分子（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ分子）レベルのレベルは、配列特異的プローブハイブリダイゼーションによって決定することができる。ある特定の実施形態では、細菌ＤＮＡ又はＲＮＡレベルのレベルは、質量分析、ＰＣＲ、マイクロアレイハイブリダイゼーション、熱シーケンシング、キャピラリーアレイシーケンシング、又は固相シーケンシングによって決定することができる。

【0136】

ある特定の実施形態では、細菌のレベル又は存在量は、試料中の細菌の相対存在量を指す。細菌の相対存在量は、試料中の細菌叢全体に特定の細菌が占める割合を指す。細菌の相対存在量は、例えば、細菌叢を構成する細菌細胞の総数及び細菌叢に含まれる特定の細菌細胞の数から決定することができる。より具体的には、例えば、細菌叢に含まれる細菌に共通するヌクレオチド配列及び各細菌種に特有のヌクレオチド配列（例えば、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子）を有する遺伝子を包括的にデコードし、それぞれ、細菌叢を構成する細菌細胞の総数及び特定の細菌細胞の数として、デコードされた遺伝子の総数及び特定の細菌種に属する遺伝子の総数を指定することによって、特定の細菌の相対存在量を決定することができる。

【0137】

ある特定の実施形態では、細菌遺伝子のレベルは、細菌遺伝子の少なくとも一部を含むＤＮＡ及びＲＮＡ、細菌遺伝子から転写される細菌ｍＲＮＡ若しくはｃＤＮＡ、又はそれらと相補的若しくは相同的である配列（アンチセンス若しくは小干渉ＲＮＡを含むが、これらに限定されない）を含む細菌核酸のレベルを測定することによって決定される。当該核酸は、天然ヌクレオチドを含むことができ、任意に、天然に存在しないヌクレオチド塩基を含み得る。ある特定の実施形態では、細菌遺伝子のレベルは、細菌遺伝子によってコードされる細菌タンパク質のレベルを測定することによって決定される。

【0138】

核酸及びタンパク質レベルを測定するための当該技術分野で既知の任意の好適な方法は、本開示の方法とともに使用することができる。ある特定の実施形態では、核酸レベルを測定するための方法は、限定されないが、リアルタイムＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）、定量ＰＣＲ、定量リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、蛍光ＰＣＲ、ＲＴ－ＭＳＰ（ＲＴメチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応）、ＰｉｃｏＧｒｅｅｎ（商標）（分子プローブ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）ＤＮＡ検出、放射免疫アッセイ又はＤＮＡの直接放射性標識、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション視覚化、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、マイクロアレイ、シーケンシングを含む。ある特定の実施形態では、タンパク質レベルを測定するための方法としては、質量分析技術、１－Ｄ又は２－Ｄゲルベースの分析システム、クロマトグラフィー、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、ウエスタンブロット法、免疫沈降、及び免疫組織化学が挙げられるが、これらに限定されない。

【0139】

ある特定の実施形態では、試料中に存在する細菌の量及び／又は種類は、１６Ｓ ｒＲＮＡなどの細菌の種類に特異的な細菌核酸の量又は存在を測定することによって決定され得る。ある特定の実施形態では、試料中に存在する細菌の量及び／又は種類は、細菌ＤＮＡのショットガンシーケンシング、細菌によって運ばれる特定の遺伝子のＰＣＲ増幅、細菌によって特異的に発現される転写産物の定量的ＰＣＲ、細菌検出の抗体ベースの方法、細菌代謝産物の代謝的検出、細菌タンパク質のプロテオミクス検出、及び／又は微生物叢試料の培養方法によって決定され得る。

【0140】

ある特定の実施形態では、試料中に存在する細菌遺伝子の量及び／又は種類は、特定の遺伝子のＰＣＲ増幅若しくは細菌によって特異的に発現される転写産物の定量的ＰＣＲ、又はそのような遺伝子の発現の影響についての試験、例えば、微生物叢試料による二次胆汁酸の分解によって決定され得る。

【0141】

ある特定の実施形態では、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の候補であり、これまでＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けていない。ある特定の実施形態では、対象は、以前にＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けている。ある特定の実施形態では、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けている。

【0142】

ある特定の実施形態では、微生物叢試料は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法による治療の最大約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１日又はそれ以上前まで、対象から収集することができる。ある特定の実施形態では、微生物叢試料は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法による治療の最大約３０日前まで対象から収集することができる。例えば、限定するものではないが、微生物叢試料は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法への修飾のために対象から細胞が採取されるか、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法において修飾Ｔ細胞が患者に投与される約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１日又はそれ以上前日まで、対象から収集することができる。微生物叢試料は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法のために患者から細胞を採取した後、ただし修飾Ｔ細胞の投与前に、対象から収集することができる。また、微生物叢試料は、修飾Ｔ細胞を患者に投与した後、又は患者が毒性の症状を示した１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日後に、患者から収集してもよい。

【0143】

ある特定の実施形態では、対象からの試料、例えば、微生物叢試料は、糞便試料又は腸内容物試料、例えば、直腸スワブであり得る。

【0144】

ある特定の実施形態では、対象は、ヒト対象である。

【0145】

ＩＩＩ．治療用細菌
本開示は、対象に投与するための治療用細菌又はそのスポアを提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法と併用してがんを治療するための治療用細菌又はそのスポアを提供する。ある特定の実施形態では、治療用細菌は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後の対象のがん生存の可能性を改善するため、及び／又はＣＡＲ Ｔ細胞療法後の対象の毒性リスクを減少させるために使用することができる。

【0146】

ある特定の実施形態では、治療用細菌は、例えば、図５に開示されるような、増加したがん生存の可能性に関連する１つ以上の細菌を含み得る。ある特定の実施形態では、治療用細菌は、例えば、図５に開示されるような、増加したがん生存の可能性に関連する遺伝子を含む１つ以上の細菌を含み得る。

【0147】

ある特定の実施形態では、治療用細菌は、例えば、図５に開示されるように、減少したＣＡＲ Ｔ細胞療法の毒性の可能性に関連する１つ以上の細菌を含み得る。ある特定の実施形態では、本開示の治療用細菌は、例えば、図５に開示されるような、減少したＣＡＲ Ｔ細胞療法毒性の可能性に関連する遺伝子を含む１つ以上の細菌を含み得る。

【0148】

ある特定の実施形態では、本開示で使用される治療用細菌は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１つ以上の細菌若しくはそのスポアを含む。ある特定の実施形態では、治療用細菌は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む１つ以上の細菌又はスポアを含む。

【0149】

ある特定の実施形態では、対象のがん生存の可能性を改善するための治療用細菌は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ，Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１つ以上の細菌若しくはそのスポア、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／若しくはＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含む。

【0150】

ある特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に関連する対象の毒性のリスクを減少させる治療用細菌は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１つ以上の細菌若しくはそのスポア、又はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含む。

【0151】

ある特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に関連する対象の毒性のリスクを減少させる治療用細菌は、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１つ以上の細菌若しくはそのスポア、又はＬｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含む。

【0152】

ある特定の実施形態では、治療用細菌は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせ、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含む。

【0153】

ある特定の実施形態では、治療用細菌は、プリンヌクレオシド分解（例えば、ＰＷＹ１２９６）、コリスメート生合成（例えば、ＡＲＯ ＰＷＹ）、抗原ビルディングブロック生合成（例えば、Ｏ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｐａｔｈｗａｙ）、カルバンベンソンバッサムサイクル（例えば、Ｃａｌｖｉｎ ＰＷＹ）、ペプチドグリカン生合成ＩＶ（例えば、ＰＷＹ６４７１）、アデニン及びアデノシンサルベージＩＩＩ（例えば、ＰＷＹ６６０９）、芳香族アミノ酸生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＣＯＭＰＬＥＴＥ ＡＲＯ ＰＷＹ）、ＵＤＰ Ｎ－アセチルＤグルコサミン生合成（例えば、ＵＤＰＮＡＧＳＹＮ ＰＷＹ）、３－デヒドギネートからのコリスメート生合成（例えば、ＰＷＹ６１６３）、Ｌ－メチオニン生合成ＩＩＩ（例えば、ＨＳＥＲＭＥＴＡＮＡ ＰＷＹ）、ペプチドグリカン生合成Ｖベータ－ラクタム耐性（例えば、ＰＷＹ６４７０）、及び／又はピリミジンリボヌクレオシドサルベージのスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ７１９６）に関与する１つ以上の遺伝子を含む細菌を含み得る。ある特定の実施形態では、治療用細菌は、芳香族アミノ酸生合成（例えば、コリスメート生合成及び芳香族アミノ酸生合成のスーパーパスウェイ（ＣＯＭＰＬＥＴＥ ＡＲＯ ＰＷＹ））、ペプチドグリカン生合成（ペプチドグリカン生合成ＩＶ（ＰＷＹ６４７１）、並びに／又はペプチドグリカン生合成Ｖベータ－ラクタム耐性（ＰＷＹ６４７０））（例えば、ペプチドグリカン生合成ＩＶ（ＰＷＹ６４７１））に関与する１つ以上の遺伝子を含む細菌を含み得る。ある特定の実施形態では、治療用細菌は、ペプチドグリカン生合成ＩＶ（例えば、ＰＷＹ６４７１）に関与する遺伝子を含む細菌を含み得る。

【0154】

ある特定の実施形態では、治療用細菌は、ビオチン生合成ＩＩ（例えば、ＰＷＹ５００５）、ＣＭＰ－レジオナミネート生合成（例えば、ＰＷＹ６７４９）、コンドロイチン硫酸分解Ｉ、細菌（例えば、ＰＷＹ６５７２）、ポリアミン生合成ＩＩのスーパーパスウェイ（例えば、ポリアミンシン３ＰＷＹ）、ＴＣＡサイクル、原核生物（例えば、ＴＣＡ）、ピリミジンデオキシリボヌクレオチドデノボ生合成（例えば、ＰＷＹ７１８４）、ＧＤＰ－マンノース生合成（例えば、ＰＷＹ５６５９）、ＮＡＤサルベージ経路ＩＩ（例えば、ＮＡＤ生合成ＩＩ）、ＣＭＰ３－デオキシ－Ｄ－マンノ－オクトルソネート生合成（例えば、ＰＷＹ１２６９）、ピリミジンヌクレオベースサルベージのスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ７２０８）、チアミン二リン酸生合成ＩＩ（例えば、ＰＷＹ６８９５）、ポリイソプレノイド生合成、Ｅ．ｃｏｌｉ（例えば、ｐｏｌｙｉｓｏｐｒｅｎｓｙｎ ＰＷＹ）、チアミン二リン酸サルベージＩＩ（例えば、ＰＷＹ６８９７）、リン脂質生合成Ｉのスーパーパスウェイ、細菌（例えば、Ｐｈｏｓｌｉｐｓｙｎ ＰＷＹ）、Ｌ－アルギニン生合成ＩＩＩ（Ｎ－アセチル－Ｌ－シトルリン経由）（例えば、ＰＷＹ５１５４）、プリンヌクレオチドデノボ生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ８４１）、Ｌ－アスパラギン酸及びＬ－アスパラギン生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＡＳＰＡＳＮ ＰＷＹ）、フラビン生合成ＩＩＩ、真菌（例えば、ＰＷＹ ６１６８）、Ｐｒｅ Ｑ０生合成（例えば、ＰＷＹ６７０３）、Ｌ－ヒスチジン分解ＩＩＩ（例えば、ＰＷＹ６１６８）、チアミン二リン酸生合成ＩＩＩのスーパーパスウェイ、真核生物合成（例えば、ＴＨＩＳＹＮＡＲＡ ＰＷＹ）、Ｌ－オルニチン生合成（例えば、アルギニンＳｙｎ４ ＰＷＹ）、６－ヒドロキシメチル－ジヒドロプテリン二リン酸生合成Ｉ（例えば、ＰＷＹ６１４７）、６－ヒドロキシメチル－ジヒドロプテリン二リン酸生合成ＩＩＩ、クラミジア（例えば、ＰＷＹ７５３９）及び／又はｄＴＤＰ－β－Ｌ－ラムノース生合成（例えば、ＤＴＤＰＲＨＡＭＳＹＮ ＰＷＹ）に関与する１つ以上の遺伝子を含む細菌を含み得る。

【0155】

ある特定の実施形態では、対象のがん生存の可能性を改善するために、対象に、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、又は少なくとも１２の細菌種を投与することができる。例えば、限定するものではないが、対象に、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ及びＯｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ及びＯｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ及びＯｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍを投与することができる。

【0156】

ある特定の実施形態では、対象のがん生存の可能性を改善するために、対象に、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、又は少なくとも１３の細菌種を投与することができる。例えば、限定するものではないが、対象に、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉを投与することができる。

【0157】

ある特定の実施形態では、対象のＣＡＲ Ｔ細胞療法に関連する毒性のリスクを減少させるために、対象に、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、又は少なくとも１２の細菌種を投与することができる。例えば、限定するものではないが、対象に、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ及びＬｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａを投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、及びＬｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａを投与することができる。

【0158】

ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の細菌若しくはそのスポアのうちの少なくとも１つを含む組成物、又は本開示の細菌のうちの少なくとも１つを含むクラスタを提供する。

【0159】

ある特定の実施形態では、本開示の治療用細菌は、栄養状態若しくは休眠状態で、又はスポアとして、又はそれらの混合物として投与され得る。

【0160】

本明細書に記載の治療用細菌、その任意の組み合わせ、又は治療用細菌のうちのいずれか１つ以上を含むクラスタは、精製された細菌若しくはスポア、又はその他の前駆体の形態で投与され得るか、又は代替的に、任意に、追加の細菌、例えば、プロバイオティクス細菌、プロバイオティクス酵母、プレバイオティクス、ポストバイオティクス及び／又は抗生物質の１つ以上の種若しくはクラスタを含む、細菌の種類の混合物中の構成成分として投与され得る。

【0161】

本開示の治療用細菌は、液体、懸濁液、乾燥（例えば、凍結乾燥）粉末、錠剤、カプセル、又は坐剤の形態で投与することができ、経口、経鼻胃、又は直腸投与することができる。

【0162】

ある特定の実施形態では、本開示の治療用細菌は、食品製品、例えば、ヨーグルト食品中に投与することができる。「食品製品」は、ヒト又は非ヒト動物による消費が意図された製品又は組成物を意味し得る。そのような食品製品には、食品、飼料、スナック、食品サプリメント、液体、飲料、お菓子、おもちゃ（チュアブルトイ及び／又は消耗品のおもちゃ）、食事代替品又は完全色が含まれる。

【0163】

本開示は、単離された及び／又は精製された治療用細菌、互いに単離された治療用細菌の組み合わせを含む組成物、又は任意の１つ以上の単離された治療用細菌を含むクラスタを更に提供する。ある特定の実施形態では、細菌は、患者に投与するための製剤中にあり得る。

【0164】

本開示は、単離された治療用細菌を含む組成物を提供し、単離された治療用細菌は、本明細書に記載される治療用細菌のうちの１つ以上であり得るが、代替又は追加の細菌は、本明細書に記載される他の組成物、例えば、治療用細菌のうちのいずれか１つ以上とクラスタ内に存在する天然に存在する細菌であり得る細菌に含まれ得る。

【0165】

ＩＶ．薬学的組成物
本開示は、本明細書に開示される１つ以上の治療用細菌を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、治療用細菌又はそのスポア、及び薬学的担体を含む。

【0166】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、例えば、図５に開示されるような、増加したがん生存の可能性に関連する１つ以上の細菌を含み得る。ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、例えば、図５に開示されるような、増加したがん生存の可能性に関連する遺伝子を含む１つ以上の細菌を含み得る。

【0167】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、例えば、図５に開示されるような、減少したＣＡＲ Ｔ細胞療法の毒性の可能性に関連する１つ以上の細菌を含み得る。ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、例えば、図５に開示されるような、減少したＣＡＲ Ｔ細胞療法毒性の可能性に関連する遺伝子を含む１つ以上の細菌を含み得る。

【0168】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、セクションＩＩＩに開示される１つ以上の治療用細菌を含み得る。

【0169】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、又はそれらの組み合わせを含む、１つ以上の治療用細菌又はそのスポア、例えば、単離された及び／若しくは精製された治療用細菌又はそのスポアを含み得る。ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、１つ以上の治療用細菌又はそのスポアを含み得る。

【0170】

ある特定の実施形態では、対象のがん生存の可能性を改善するための薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、又はそれらの組み合わせの、１つ以上の治療用細菌又はそのスポア、例えば、単離された及び／若しくは精製された治療用細菌又はそのスポアを含み得る。ある特定の実施形態では、対象のがん生存の可能性を改善するための薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、１つ以上の細菌又はそのスポア、例えば、単離された及び／又は精製された治療用細菌又はそのスポアを含み得る。

【0171】

ある特定の実施形態では、対象のＣＡＲ Ｔ細胞療法後の毒性の可能性を減少させるための薬学的組成物は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、又はそれらの組み合わせの、１つ以上の治療用細菌又はそのスポア、例えば、単離された及び／若しくは精製された治療用細菌又はそのスポアを含み得る。ある特定の実施形態では、対象のＣＡＲ Ｔ細胞療法後の毒性の可能性を減少させるための薬学的組成物は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、１つ以上の治療用細菌又はそのスポア、例えば、単離された及び／又は精製された治療用細菌又はそのスポアを含み得る。

【0172】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、治療用細菌、例えばＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせ、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を有する細菌を含み得る。

【0173】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、治療用細菌、例えば、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせ、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／若しくはＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を有する細菌を含み得る。

【0174】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、治療用細菌、例えばＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせ、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／若しくはＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を有する細菌を含み得る。

【0175】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、治療用細菌、例えばＢｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせ、又はＢｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／若しくはＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を有する細菌を含み得る。

【0176】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、治療用細菌、例えばＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせ、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／若しくはＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を有する細菌を含み得る。

【0177】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、治療用細菌、例えば、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、若しくはそれらの組み合わせ、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、及び／若しくはＬｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を有する細菌を含み得る。

【0178】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0179】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0180】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、又はＢｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0181】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0182】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、又はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0183】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、又はＯｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0184】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、又はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0185】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、又はＬｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0186】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、又はＡｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0187】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、又はＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0188】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、又はＳｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0189】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ 及び／又はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ及びＯｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ及び／又はＯｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0190】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ及び／又はＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ及びＬｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ及び／又はＬｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0191】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ及びＯｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、又はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ及び／又はＯｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0192】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、及びＯｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、及び／若しくはＯｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0193】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、及びＬｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、及び／又はＬｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含み得る。

【0194】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、プリンヌクレオシド分解（例えば、ＰＷＹ１２９６）、コリスメート生合成（例えば、ＡＲＯ ＰＷＹ）、抗原ビルディングブロック生合成（例えば、Ｏ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｐａｔｈｗａｙ）、カルバンベンソンバッサムサイクル（例えば、Ｃａｌｖｉｎ ＰＷＹ）、ペプチドグリカン生合成ＩＶ（例えば、ＰＷＹ６４７１）、アデニン及びアデノシンサルベージＩＩＩ（例えば、ＰＷＹ６６０９）、芳香族アミノ酸生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＣＯＭＰＬＥＴＥ ＡＲＯ ＰＷＹ）、ＵＤＰ Ｎ－アセチルＤグルコサミン生合成（例えば、ＵＤＰＮＡＧＳＹＮ ＰＷＹ）、３－デヒドギネートからのコリスメート生合成（例えば、ＰＷＹ６１６３）、Ｌ－メチオニン生合成ＩＩＩ（例えば、ＨＳＥＲＭＥＴＡＮＡ ＰＷＹ）、ペプチドグリカン生合成Ｖベータ－ラクタム耐性（例えば、ＰＷＹ６４７０）、及び／又はピリミジンリボヌクレオシドサルベージのスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ７１９６）に関与する１つ以上の遺伝子を含む細菌を含み得る。ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、芳香族アミノ酸生合成（例えば、コリスメート生合成及び芳香族アミノ酸生合成のスーパーパスウェイ（ＣＯＭＰＬＥＴＥ ＡＲＯ ＰＷＹ））、ペプチドグリカン生合成（ペプチドグリカン生合成ＩＶ（ＰＷＹ６４７１）、並びに／又はペプチドグリカン生合成Ｖベータ－ラクタム耐性（ＰＷＹ６４７０））（例えば、ペプチドグリカン生合成ＩＶ（ＰＷＹ６４７１））に関与する１つ以上の遺伝子を含む細菌を含み得る。ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、ペプチドグリカン生合成ＩＶ（例えば、ＰＷＹ６４７１）に関与する遺伝子を含む細菌を含み得る。

【0195】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、ビオチン生合成ＩＩ（例えば、ＰＷＹ５００５）、ＣＭＰ－レジオナミネート生合成（例えば、ＰＷＹ６７４９）、コンドロイチン硫酸分解Ｉ、細菌（例えば、ＰＷＹ６５７２）、ポリアミン生合成ＩＩのスーパーパスウェイ（例えば、ポリアミンシン３ＰＷＹ）、ＴＣＡサイクル、原核生物（例えば、ＴＣＡ）、ピリミジンデオキシリボヌクレオチドデノボ生合成（例えば、ＰＷＹ７１８４）、ＧＤＰ－マンノース生合成（例えば、ＰＷＹ５６５９）、ＮＡＤサルベージ経路ＩＩ（例えば、ＮＡＤ生合成ＩＩ）、ＣＭＰ３－デオキシ－Ｄ－マンノ－オクトルソネート生合成（例えば、ＰＷＹ１２６９）、ピリミジンヌクレオベースサルベージのスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ７２０８）、チアミン二リン酸生合成ＩＩ（例えば、ＰＷＹ６８９５）、ポリイソプレノイド生合成、Ｅ．ｃｏｌｉ（例えば、ｐｏｌｙｉｓｏｐｒｅｎｓｙｎ ＰＷＹ）、チアミン二リン酸サルベージＩＩ（例えば、ＰＷＹ６８９７）、リン脂質生合成Ｉのスーパーパスウェイ、細菌（例えば、Ｐｈｏｓｌｉｐｓｙｎ ＰＷＹ）、Ｌ－アルギニン生合成ＩＩＩ（Ｎ－アセチル－Ｌ－シトルリン経由）（例えば、ＰＷＹ５１５４）、プリンヌクレオチドデノボ生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ８４１）、Ｌ－アスパラギン酸及びＬ－アスパラギン生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＡＳＰＡＳＮ ＰＷＹ）、フラビン生合成ＩＩＩ、真菌（例えば、ＰＷＹ ６１６８）、Ｐｒｅ Ｑ０生合成（例えば、ＰＷＹ６７０３）、Ｌ－ヒスチジン分解ＩＩＩ（例えば、ＰＷＹ６１６８）、チアミン二リン酸生合成ＩＩＩのスーパーパスウェイ、真核生物合成（例えば、ＴＨＩＳＹＮＡＲＡ ＰＷＹ）、Ｌ－オルニチン生合成（例えば、アルギニンＳｙｎ４ ＰＷＹ）、６－ヒドロキシメチル－ジヒドロプテリン二リン酸生合成Ｉ（例えば、ＰＷＹ６１４７）、６－ヒドロキシメチル－ジヒドロプテリン二リン酸生合成ＩＩＩ、クラミジア（例えば、ＰＷＹ７５３９）及び／又はｄＴＤＰ－β－Ｌ－ラムノース生合成（例えば、ＤＴＤＰＲＨＡＭＳＹＮ ＰＷＹ）に関与する１つ以上の遺伝子を含む細菌を含み得る。

【0196】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、安定化化合物又は追加の治療剤、例えば、プロバイオティクス、プレバイオティクス及び／又はポストバイオティクスなどの少なくとも１つの他の薬剤を更に含み得る。

【0197】

ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、抗生物質を更に含み得る。ある特定の実施形態では、薬学的組成物中に存在する抗生物質は、組成物中に存在する細菌を標的化しない。ある特定の実施形態では、抗生物質は、クリンダマイシン、セファレキシン、トブラマイシン、セフポドキシム、アトバクオン、アンピシリン／スルバクタム、セフロキシム及びセファゾリン、レボフロキサシン、セフェピム、シプロフロキサシン、並びにバンコマイシンから選択される。ある特定の実施形態では、抗生物質は、ピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム－シラスタチン及びメロペネムではない。

【0198】

ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、生理食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、ポリエチレングリコール、及び水を含むがこれらに限定されない、任意の滅菌生体適合性薬学的担体中で投与され得る。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、液体、又は凍結乾燥、又は凍結乾燥形態であってもよい。ある特定の実施形態では、製剤は、好適なｐＨ値及びイオン強度を有する希釈剤（例えば、Ｔｒｉｓ、クエン酸、酢酸、又はリン酸緩衝液などの緩衝液）、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））などの可溶化剤、ヒト血清アルブミン又はゼラチンなどの担体を含む。

【0199】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、防腐剤を更に含み得る。ある特定の実施形態では、防腐剤は、薬学的組成物中の生物の生存率に影響を及ぼさない。防腐剤の非限定的な例としては、チメロサール、パラベン、塩化ベンザルコニウム又はベンジルアルコール、アスコルビン酸若しくはメタ重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、及びリジン若しくはグリシンなどの他の成分が挙げられる。特定の組成物の選択は、治療される状態、投与経路、及び所望の薬物動態パラメータを含む多くの要因に依存し得る。薬学的組成物に好適な成分のより広範な調査は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．Ｍａｃｋ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８０）に見出される。

【0200】

ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、がんを有する対象の治療、ＣＡＲ Ｔ細胞治療後の対象におけるがん生存の可能性の増加、対象におけるＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性の減少、又はそれらの組み合わせのために使用され得る。

【0201】

最終的に選択される投与経路は、多くの要因に依存し、当業者によって確認され得る。ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、当該技術分野において周知の薬学的に許容される担体を使用して、経口、経鼻胃又は直腸投与に好適な投薬量で製剤化することができる。そのような担体は、治療する対象による経口、直腸、又は鼻摂取のために、薬学的組成物を、錠剤、丸薬、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。ある特定の実施形態では、製剤は、胃腸送達のために製剤化されるカプセル又は錠剤、例えば、腸溶カプセル剤又は丸薬を含む。

【0202】

ある特定の実施形態では、本開示で使用される薬学的組成物は、有効成分、例えば、治療用細菌が、意図される目的を達成するために有効量で含まれる薬学的組成物を含み得る。量は、個体によって異なり、対象の腸内微生物叢、修飾のために細胞が患者から収集されているかどうか、修飾Ｔ細胞が患者に投与されているかどうか、ＣＡＲ Ｔ細胞療法によって治療されたがんの種類及び用量、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答が不良であるか、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する完全応答に対する部分応答を達成する患者のリスクを評価するための本明細書に記載の任意の方法の結果、患者が重度の毒性を含む毒性を発症する可能性、及び患者の全体的な身体状態を含む、いくつかの要因に依存する。

【0203】

ある特定の実施形態では、本開示の組成物は、予防処置を含む治療用途のために投与され得る。例えば、限定するものではないが、本開示の薬学的組成物は、対象におけるＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のリスクを低減し、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答を増加させ、及び／又は生存の可能性、例えば、がん生存の可能性を増加させるのに十分な量で投与することができる。ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、対象におけるＣＡＲ Ｔ細胞療法毒性のリスクを低減するのに十分な量で投与され得る。患者１人の投薬量は、疾患又は状態の段階、疾患又は状態の重症度、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与される特定の化合物、性別、投与時間及び経路、健康全般、並びに同時に投与される他の薬物との相互作用を含む多くの要因に依存する。

【0204】

治療用細菌は、患者に対して、単独で、又は、毒性（重度の毒性を含む）のリスクを治療又は低減するように設計されたものを含むＣＡＲ Ｔ細胞療法と組み合わせて、及び／又は賦形剤（複数可）若しくは他の薬学的に許容される担体と混合される場合に薬学的組成物と組み合わせて使用される、１つ以上の他の薬物、ヌクレオチド配列、生活習慣の変化などと組み合わせて投与することができる。

【0205】

製剤の単回又は複数回の投与は、必要に応じた、かつ患者によって許容される投薬量及び頻度に応じて投与することができる。製剤は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後の生存確率を増加させるか、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答の機会を増加させるのに十分な量の活性剤を提供することができる。

【0206】

Ｖ．治療方法
本開示は、がんを有する対象を治療する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後の対象におけるがん生存の可能性を増加させるための、がんを有する対象を治療する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、対象におけるＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を減少させるために、がんを有する対象を治療するための方法を提供する。

【0207】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、対象に、少なくとも１つの開示されている治療用細菌若しくはそのスポア、又はそれらを含む薬学的組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、対象に、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を投与することを更に含む。ある特定の実施形態では、治療用細菌若しくはそのスポア、又はそれらを含む薬学的組成物は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の前、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法中に対象に投与される。

【0208】

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、抗生物質の投与を更に含み得る。例えば、限定するものではないが、本開示の方法は、抗生物質の投与に続くＣＡＲ Ｔ細胞療法の投与を含み得る。ある特定の実施形態では、抗生物質は、ピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム－シラスタチン又はメロペネムではない。

【0209】

そのような治療又は組成物を必要とする患者には、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けているか、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法が検討されているか、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法を受け得る患者が含まれる。そのような患者は、典型的には、ある特定のがんを有する患者を含む。そのようながんの非限定的な例は、本明細書に開示されている。ある特定の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、胆汁がん、乳がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道、胃、頭頚部がん、ホジキンリンパ腫、肺がん、甲状腺髄様がん、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、腎臓がん、卵巣がん、膵臓がん、神経膠腫、黒色腫、肝臓がん、前立腺がん、及び尿路膀胱がん、ＣＤ１９悪性腫瘍、及び他のＢ細胞関連又は血液悪性腫瘍からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、がんは、卵巣がん、多発性骨髄腫、又はＢ細胞悪性腫瘍、及びそれらの任意の組み合わせである。Ｂ細胞悪性腫瘍の非限定的な例としては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）又は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）が挙げられる）。ある特定の実施形態では、がんは、ＡＬＬである。ある特定の実施形態では、がんは、ＮＨＬである。ある特定の実施形態では、患者は、ヒト患者である。

【0210】

ある特定の実施形態では、そのような対象は、特に、本明細書に開示される診断方法を使用して同定され、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に減少したがん生存の可能性、又は増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性、又はそれらの組み合わせを有する対象を含み得る。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される治療用細菌若しくはその薬学的組成物の投与は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後のがん生存の可能性を増加させるか、又はＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を減少させるか、若しくはそれらの組み合わせであり得る。

【0211】

ある特定の実施形態では、そのような対象は、本明細書に開示される診断方法を使用して同定され、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存の可能性、又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性、若しくはそれらの組み合わせを有する対象を含み得る。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される治療用細菌若しくはその薬学的組成物の投与は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後のがん生存の可能性を更に増加させるか、又はＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を更に減少させるか、又はそれらを組み合わせであり得る。

【0212】

ある特定の実施形態では、本開示は、そのような治療を必要とする対象に、有効量の少なくとも１つの治療用細菌若しくはその薬学的組成物を投与することによって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後のがん生存の可能性を増加させるか、又はＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を減少させるか、若しくはそれらの組み合わせを提供する。それを必要とする対象に投与することができる治療用細菌の非限定的な例は、セクションＩＩＩに開示され、それを必要とする対象に投与することができる薬学的組成物は、セクションＩＶに開示される。

【0213】

ある特定の実施形態では、がんを有する対象を治療する方法は、（ａ）例えば、本明細書に開示される方法のうちのいずれか１つによって決定される、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、（ｂ）有効量の本明細書に開示される治療用細菌又はその薬学的組成物を投与することと、（ｃ）対象に、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を投与することとを含み得る。薬学的組成物の非限定的な例は、セクションＩＶに開示される。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、又はそれらの組み合わせから選択される１つ以上の細菌を含み得る。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む１つ以上の細菌を含み得る。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉを含み得る。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ及び／又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉを含み得る。

【0214】

ある特定の実施形態では、がんを有する対象を治療する方法は、（ａ）例えば、本明細書に開示される方法のうちのいずれか１つによって決定される、対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性有するものとして同定することと、（ｂ）本明細書に開示される治療用細菌又はその薬学的組成物を投与することと、（ｃ）対象に、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を投与することとを含み得る。薬学的組成物の非限定的な例は、セクションＩＶに開示される。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、又はそれらの組み合わせから選択される１つ以上の細菌を含み得る。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む１つ以上の細菌を含み得る。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉを含み得る。

【0215】

ある特定の実施形態では、がんを有する対象を治療する方法は、（ａ）例えば、本明細書に開示される方法のうちのいずれか１つによって決定される、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、（ｂ）対象に、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を投与することとを含み得る。ある特定の実施形態では、方法は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の前に、本明細書に開示される治療用細菌又はその薬学的組成物の投与を更に含み得る。

【0216】

ある特定の実施形態では、がんを有する対象を治療する方法は、（ａ）例えば、本明細書に開示される方法のうちのいずれか１つによって決定される、対象を、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定することと、（ｂ）対象に、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を投与することとを含み得る。ある特定の実施形態では、方法は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の前に、本明細書に開示される治療用細菌又はその薬学的組成物の投与を更に含み得る。

【0217】

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、有効量のプレバイオティクスを投与することを更に含み得る。ある特定の実施形態では、プレバイオティクスは、治療用細菌とは別に投与することができ、少なくとも１つの治療用細菌の成長、増殖、及び／又は生存を促進し得る。ある特定の実施形態では、プレバイオティクスは、少なくとも１つの治療用細菌の成長及び生存を増加させる１つ以上の薬剤、例えば、栄養補助剤を含むことができる。プレバイオティクスは、吸収が不十分な複合炭水化物、オリゴ糖、イヌリン型フルクタン、又はアラビノキシランのうちの１つ以上を含み得る。

【0218】

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、有効量のポストバイオティクスを更に投与し得る。ポストバイオティクスは、治療用細菌とは別に投与することができる。

【0219】

本開示は、対象における、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後のがん生存の可能性を増加させる、又はＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を減少させる、又はそれらの組み合わせのための、本明細書に記載される治療用細菌を含む、本明細書に記載の組成物の使用を提供する。使用は、上記及び本明細書の他の箇所に記載される方法の態様を更に特徴とし得る。

【0220】

ＶＩ．キット
本開示の主題は、本明細書に開示される方法のいずれかを実施するための、又は本明細書に開示される治療用細菌のいずれか若しくはその薬学的組成物を提供するためのキットを提供する。

【0221】

ある特定の実施形態では、本開示のキットは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後の対象のがん生存の可能性又はＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を診断するのに使用される。ある特定の実施形態では、本開示のキットは、がんを有する対象の治療、例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後のがん生存の可能性を増加させるため、又はＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を減少させるため、若しくはそれらの組み合わせのために使用される。

【0222】

ある特定の実施形態では、本開示のキットは、対象の試料（例えば、糞便試料又は腸内容物試料）が、参照レベルと比較して増加又は減少したレベルの細菌若しくはそのスポア、又は細菌遺伝子を含むかどうかを決定するための薬剤を含み得る。

【0223】

細菌若しくはそのスポア、又は細菌遺伝子のレベルの増加又は減少は、参照細菌若しくはそのスポアレベル、又は参照細菌遺伝子レベルに対して決定される。ある特定の実施形態では、レベル（例えば、測定レベル及び基準レベル）は、腸内マイクロバイオームにおける相対存在量に基づき得る。例えば、レベルは、腸内マイクロバイオーム内の全ての細菌又はそのスポアの細菌又はそのスポアの割合を表し得る。また、レベルは、絶対数であってもよい。

【0224】

ある特定の実施形態では、薬剤は、対象の試料中の細菌のレベルを決定するために使用され、細菌は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ，Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0225】

ある特定の実施形態では、薬剤は、対象の試料中の細菌遺伝子を決定するために使用され、細菌遺伝子は、プリンヌクレオシド分解（例えば、ＰＷＹ１２９６）、コリスメート生合成（例えば、ＡＲＯ ＰＷＹ）、抗原ビルディングブロック生合成（例えば、Ｏ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｐａｔｈｗａｙ）、カルバンベンソンバッサムサイクル（例えば、Ｃａｌｖｉｎ ＰＷＹ）、ペプチドグリカン生合成ＩＶ Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ（例えば、ＰＷＹ６４７１）、アデニン及びアデノシンサルベージＩＩＩ（例えば、ＰＷＹ６６０９）、芳香族アミノ酸生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＣＯＭＰＬＥＴＥ ＡＲＯ ＰＷＹ）、ＵＤＰ Ｎ－アセチルＤグルコサミン生合成（例えば、ＵＤＰＮＡＧＳＹＮ ＰＷＹ）、３－デヒドギネートからのコリスメート生合成（例えば、ＰＷＹ６１６３）、Ｌ－メチオニン生合成ＩＩＩ（例えば、ＨＳＥＲＭＥＴＡＮＡ ＰＷＹ）、ペプチドグリカン生合成Ｖベータ－ラクタム耐性（例えば、ＰＷＹ６４７０）、ピリミジンリボヌクレオシドサルベージのスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ７１９６）、ヘテロ乳酸発酵（例えば、Ｐ１２２ＰＷＹ）、アラントイン分解グリオキシレートＩＩ（例えば、ＰＷＹ５６９２）、嫌気性エネルギー代謝（例えば、ＰＷＹ７３８４）、アラントイン分解のスーパーパスウェイ（例えば、ＵＲＤＥＧＲ ＰＷＹ）、嫌気性エネルギー代謝（例えば、ＰＷＹ７３８９）、不飽和脂肪酸生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ６２８４）、エンテロバクチン生合成（例えば、ＥＮＴＢＡＣＳＹＮ ＰＷＹ）、ＮＡＤサルベージ経路ＩＩＩ（例えば、ＮＡＤ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＩＩ）、脂肪酸生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ６２８５）、ＣＴＰからのピリミジンデオキシリボヌクレオチド生合成（例えば、ＰＷＹ７２１０）、ミコレート生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ ６１１３）、ＮＡＤ ＮＡＤＨリン酸化及び脱リン酸化（例えば、ＰＷＹ ５０８３）、パルミチン酸生合成ＩＩ細菌及び植物（例えば、ＰＷＹ５９７１）、ビオチン生合成Ｉ（例えば、ＢＩＯＴＩＮ ＢＩＯＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＰＷＹ）、ＣＭＰ３－デオキシ－Ｄ－マンノ－オクトルソネート生合成（例えば、ＰＷＹ１２６９）、脂質ＩＶＡ生合成（例えば、ＮＡＧＬＩＰＡＳＹＮ、及び／又はペプチドグリカン生合成（ペプチドグリカン生合成ＩＶ（ＰＷＹ６４７１）、並びにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0226】

ある特定の実施形態では、薬剤は、対象の試料中の細菌遺伝子を決定するために使用され、細菌遺伝子は、ペントースリン酸経路の非酸化分岐（例えば、ノンオキシペントＰＷＹ）、Ｌ－イソロイシン生合成（例えば、ＰＷＹ５１０４）、酢酸及び乳酸ＩＩへのピルビン酸発酵（ＰＷＹ５１００）、１，３－プロパンジオールへのグリセロール分解のスーパーパスウェイ（例えば、ＧＯＬＰＤＬＣＡＴ ＰＷＹ）、ホルムアルデヒド同化ＩＩＩ、ジヒドロキシアセトンサイクル（例えば、ＰＷＹ Ｐ１８５）、ピリミジンデオキシリボヌクレオチドデノボ生合成ＩＶ（例えば、ＰＷＹ７１９８）、ブタノ酸ＩＩへのアセチル－ＣｏＡ発酵（例えば、ＰＷＹ５６７６）、ブタノールへのグリセロール分解（例えば、ＰＷＹ７００３）、（Ｒ、Ｒ）－ブタンジオール生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ Ｐ１２５）、ビオチン生合成ＩＩ（例えば、ＰＷＹ５００５）、ＣＭＰ－レジオナミネート生合成（例えば、ＰＷＹ６７４９）、コンドロイチン硫酸塩分解Ｉ、細菌（例えば、ＰＷＹ６５７２）、ポリアミン生合成ＩＩのスーパーパスウェイ（例えば、ポリアミンシン３ＰＷＹ）、ＴＣＡサイクル、原核生物（例えば、ＴＣＡ）、ピリミジンデオキシリボヌクレオチドデノボ生合成（例えば、ＰＷＹ７１８４）、ＧＤＰ－マンノース生合成（例えば、ＰＷＹ５６５９）、ＮＡＤサルベージ経路ＩＩ（例えば、ＮＡＤ生合成ＩＩ）、ＣＭＰ３－デオキシ－Ｄ－マンノ－オクトルソネート生合成（例えば、ＰＷＹ１２６９）、ピリミジンヌクレオベースサルベージのスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ７２０８）、チアミン二リン酸生合成ＩＩ（例えば、ＰＷＹ６８９５）、ポリイソプレノイド生合成、Ｅ．ｃｏｌｉ（例えば、ｐｏｌｙｉｓｏｐｒｅｎｓｙｎ ＰＷＹ）、チアミン二リン酸サルベージＩＩ（例えば、ＰＷＹ６８９７）、リン脂質生合成Ｉのスーパーパスウェイ、細菌（例えば、Ｐｈｏｓｌｉｐｓｙｎ ＰＷＹ）、Ｌ－アルギニン生合成ＩＩＩ（Ｎ－アセチル－Ｌ－シトルリン経由）（例えば、ＰＷＹ５１５４）、プリンヌクレオチドデノボ生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＰＷＹ８４１）、Ｌ－アスパラギン酸及びＬ－アスパラギン生合成のスーパーパスウェイ（例えば、ＡＳＰＡＳＮ ＰＷＹ）、フラビン生合成ＩＩＩ、真菌（例えば、ＰＷＹ ６１６８）、Ｐｒｅ Ｑ０生合成（例えば、ＰＷＹ６７０３）、Ｌ－ヒスチジン分解ＩＩＩ（例えば、ＰＷＹ６１６８）、チアミン二リン酸生合成ＩＩＩのスーパーパスウェイ、真核生物合成（例えば、ＴＨＩＳＹＮＡＲＡ ＰＷＹ）、Ｌ－オルニチン生合成（例えば、アルギニンＳｙｎ４ ＰＷＹ）、６－ヒドロキシメチル－ジヒドロプテリン二リン酸生合成Ｉ（例えば、ＰＷＹ６１４７）、６－ヒドロキシメチル－ジヒドロプテリン二リン酸生合成ＩＩＩ（例えば、ＰＷＹ７５３９）、クラミジア（例えば、ＰＷＹ７５３９）及び／又はｄＴＤＰ－β－Ｌ－ラムノース生合成（例えば、ＤＴＤＰＲＨＡＭＳＹＮ ＰＷＹ）、ＣＭＰ－レジオナミネート生合成（例えば、ＰＷＹ６７４９）、及び／又はＰｒｅ Ｑ０生合成（例えば、ＰＷＹ６７０３）、並びにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0227】

ある特定の実施形態では、薬剤は、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子シーケンシングに特異的である核酸プライマーなどの、当該細菌又は遺伝子に特異的な核酸プライマーを含み得る。

【0228】

本開示の主題はまた、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けた、又は受け得る対象を治療するためのキットを提供する。例えば、限定するものではないが、本開示のキットは、減少したがん生存の可能性及び／又は増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものしてと同定された対象を治療するために使用することができる。そのようなキットは、１つ以上の治療用細菌又は本明細書に記載の薬学的組成物（例えば、セクションＩＩＩ及びＩＶに開示される）を含み得る。

【0229】

ある特定の実施形態では、キットは、治療用細菌又はその薬学的組成物を投与するための説明書を含み得る。説明書は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法と併せて、治療用細菌又は薬学的組成物の使用に関する情報を含み得る。説明書は、以下：治療用細菌又は組成物の説明、投薬スケジュール及び投与、注意、警告、適応症、カウンター適応症、過剰投薬情報、有害反応、動物薬理学、治験、及び／又は参考文献のうちの１つ以上を含み得る。説明書は、（存在する場合）治療用細菌又は組成物を収容する容器に直接、又は容器に適用されるラベルとして、又は容器内若しくは容器とともに供給される別個のシート、パンフレット、カード、若しくはフォルダとして印刷され得る。

【0230】

ある特定の実施形態では、本開示のキットは、対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加した／減少したがん生存の可能性、又は増加した／減少したＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けているか検討されているＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するかどうかを診断するための成分、及びＣＡＲ Ｔ細胞療法、例えば１つ以上の治療用細菌を有するか又は受け得る対象を治療するための成分の両方を含み得る。キットは、対象を診断するための成分を使用して得られた結果に基づいて、対象を治療するための成分を投与するための説明書を含み得る。

【0231】

ＶＩＩ．例示的な実施形態
Ａ．本開示は、有効量の（ａ）Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌若しくはそのスポア、及び／又は（ｂ）Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌若しくはそのスポアを含む、薬学的組成物を提供する。

【0232】

Ａ１．生体適合性薬学的担体を更に含む、Ａに記載の薬学的組成物。

【0233】

Ａ２．薬学的組成物が、経口、経鼻胃、直腸、経皮又は胃管投与のために製剤化される、Ａ～Ａ１に記載の薬学的組成物。

【0234】

Ａ３．プロバイオティクス細菌、プロバイオティクス酵母、プレバイオティクス、ポストバイオティクス、抗生物質、又はそれらの組み合わせを更に含む、Ａ～Ａ２のいずれか１つに記載の薬学的組成物。

【0235】

Ａ４．薬学的組成物が、液体、懸濁液、乾燥粉末、錠剤、カプセル、食品製品、又はそれらの組み合わせの形態にある、Ａ～Ａ３のいずれか１つに記載の薬学的組成物。

【0236】

Ａ５．細菌又はそのスポアが、組換え細菌又はその子孫である、Ａ～Ａ４のいずれか１つに記載の薬学的組成物。

【0237】

Ａ６．（ａ）Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの群から選択される治療用細菌若しくはそのスポア、及び／又は（ｂ）Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡを含む細菌若しくはそのスポアを含む、請求項Ａ～Ａ５のいずれか１つに記載の薬学的組成物。

【0238】

Ａ７．（ａ）Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌若しくはそのスポア、及び／又は（ｂ）Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌若しくはそのスポアを含む、Ａ６に記載の薬学的組成物。

【0239】

Ａ８．（ａ）Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌若しくはそのスポア、及び／又は（ｂ）Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはその組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌若しくはそのスポアを含む、Ａ６に記載の薬学的組成物。

【0240】

Ａ９．（ａ）Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌若しくはスポア、及び／又は（ｂ）Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌若しくはそのスポアを含む、請求項Ａ～Ａ６のいずれか１つに記載の薬学的組成物。

【0241】

Ａ１０．（ａ）Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌若しくはそのスポア、及び／又は（ｂ）Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％、若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡを含む細菌若しくはそのスポアを含む、Ａ９に記載の薬学的組成物。

【0242】

Ａ１１．（ａ）Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療用細菌若しくはそのスポア、及び／又は（ｂ）Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡを含む細菌若しくはそのスポアを含む、Ａ９に記載の薬学的組成物。

【0243】

Ａ１２．有効量の細菌又はそのスポアが、薬学的組成物を投与された対象におけるがん生存の可能性を増加させる、Ａ６～Ａ８のいずれか１つに記載の薬学的組成物。

【0244】

Ａ１３．有効量の細菌若しくはスポアが、薬学的組成物を投与された対象におけるＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を減少させる、Ａ９～Ａ１１のいずれか１つによる薬学的組成物。

【0245】

Ｂ．本開示は、がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に減少したがん生存の可能性を有するものとして同定するための方法であって、
（ａ）対象の試料中の細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）細菌若しくはそのスポアのレベルを、細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することであって、参照レベルが、がん生存を示さなかった患者における細菌若しくはそのスポアのレベルである、比較することと、
（ｃ）診断用細菌若しくはそのスポアのレベルが参照レベルよりも高い場合に、対象を、減少したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、を含み、
細菌若しくはそのスポアは、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は、細菌若しくはスポアは、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種、若しくはそれらの組み合わせ、の１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、方法を提供する

【0246】

Ｂ１．細菌若しくはそのスポアが、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又はその細菌若しくはそのスポアが、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、Ｂに記載の方法。

【0247】

Ｂ２．細菌若しくはそのスポアが、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種であるか、又はＶｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種の１６Ｓ ｒＲＮＡと少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡを含む細菌又はそのスポアである、Ｂに記載の方法。

【0248】

Ｂ３．減少したがん生存を示す可能性を有するもとして同定された対象を、Ａ～Ａ８のいずれか１つに記載の薬学的組成物で治療することを更に含む、Ｂ～Ｂ２のいずれか１つに記載の方法。

【0249】

Ｃ．本開示は、がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後に増加したがん生存の可能性を有するものとして同定するための方法であって、
（ａ）対象の試料中の細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）細菌若しくはそのスポアのレベルを、細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することであって、参照レベルが、がん生存を示した患者における細菌若しくはそのスポアのレベルである、比較することと、
（ｃ）診断用細菌若しくはそのスポアのレベルが参照レベルよりも高い場合に、対象を、増加したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、を含み、
細菌又はそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌又はそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、方法を提供する。

【0250】

Ｃ１．細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、若しくはその組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、Ｃに記載の方法。

【0251】

Ｃ２．細菌若しくはそのスポアが、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアが、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、Ｃに記載の方法。

【0252】

Ｄ．がんを有する対象を、増加したがん生存の可能性及び／又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定するための方法であって、
（ａ）対象の試料中の細菌遺伝子のレベルを決定することと、
（ｂ）細菌遺伝子のレベルを、参照細菌遺伝子レベルと比較することであって、参照レベルが、がん生存を示した患者、及び／又はＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示さなかった患者における細菌遺伝子のレベルである、比較することと、
（ｃ）細菌遺伝子のレベルが参照細菌遺伝子レベルよりも高い場合に、対象を、増加したがん生存の可能性及び／又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定することと、を含み、
細菌遺伝子が、芳香族アミノ酸生合成及び／又はペプチドグリカン生合成及び／又はｄＴＤＰ－β－Ｌ－ラムノース生合成（例えば、ＤＴＤＰＲＨＡＭＳＹＮ ＰＷＹ）に関与する遺伝子である、方法を提供する。

【0253】

Ｄ１．対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することを更に含む、Ｂ～Ｄのいずれか１つに記載の方法。

【0254】

Ｄ２．がん生存が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の少なくとも約１００日後の対象の生存である、Ｂ～Ｄ１のいずれか１つに記載の方法。

【0255】

Ｅ．本開示は、がんを有する対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定するための方法であって、
（ａ）対象の試料中の細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）細菌若しくはそのスポアのレベルを、細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することであって、参照レベルが、ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示した患者における細菌若しくはそのスポアのレベルである、比較することと、
（ｃ）細菌若しくはそのスポアのレベルが参照レベルよりも高い場合に、対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定することと、を含み、
細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｃｉｃｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｃｉｃｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、及びそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、方法を提供する。

【0256】

Ｅ１．増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定された対象を、Ａ～Ａ５及びＡ９～Ａ１１のいずれか１つの薬学的組成物で治療することを更に含む、Ｅに記載の方法。

【0257】

Ｅ２．対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することを更に含む、Ｅ又はＥ１に記載の方法。

【0258】

Ｆ．がんを有する対象を、減少したがん生存を示す可能性及び／又は増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定するための方法であって、
（ａ）対象が、抗生物質を投与されているかどうかを決定することと、
（ｂ）対象が、ピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム－シラスタチン、メロペネム、又はそれらの組み合わせを投与されている場合、対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性及び／又は減少したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、を含む、方法を提供する。

【0259】

Ｆ１．抗生物質が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の開始の約４週間未満前に投与される、Ｆに記載の方法。

【0260】

Ｆ２．ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性が、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）である、請求項Ｅ～Ｆ１のいずれか１つに記載の方法。

【0261】

Ｇ．本開示は、がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療する方法であって、
（ａ）対象の試料中の細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）細菌若しくはそのスポアのレベルを、細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することであって、参照レベルが、がん生存を示した対象における細菌若しくはそのスポアのレベルである、比較することと、
（ｃ）細菌若しくはそのスポアのレベルが参照レベルよりも高い場合に、対象を、増加したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、
（ｄ）増加したがん生存の可能性を有するものとして同定された対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することと、を含み、
細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、若しくはＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、方法を提供する。

【0262】

Ｇ１．細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡを含む、Ｇに記載の方法。

【0263】

Ｇ２．細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は、細菌若しくはそのスポアが、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、若しくはＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、Ｇに記載の方法。

【0264】

Ｈ．がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療するための方法であって、
（ａ）対象の試料中の細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）細菌若しくはそのスポアのレベルを、細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することであって、参照レベルが、がん生存を示さなかった対象における細菌若しくはそのスポアのレベルである、比較することと、
（ｃ）細菌若しくはそのスポアのレベルが参照レベルよりも高い場合に、対象を、減少したがん生存の可能性を有するものとして同定することと、
（ｄ）減少したがん生存の可能性を有するものとして同定された対象を、１つ以上の治療用細菌を含む薬学的組成物及びＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することと、を含み、
細菌若しくはそのスポアが、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は、細菌若しくはスポアが、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科の種、若しくはそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含み、
治療用細菌が、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉのうちの１つ以上か、又はＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、方法を提供する。

【0265】

Ｈ１．がん生存が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の少なくとも約１００日後の対象の生存である、Ｇ～Ｇ２のいずれか１つに記載の方法。

【0266】

Ｉ．本開示は、がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療する方法であって、
（ａ）対象の試料中の細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）細菌若しくはそのスポアのレベルを、細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することであって、参照レベルが、ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示さなかった対象における細菌若しくはそのスポアのレベルである、比較することと、
（ｃ）細菌若しくはそのスポアのレベルが参照レベルよりも高い場合に、対象を、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定することと、
（ｄ）減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定された対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することと、を含み、
細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、方法を提供する。

【0267】

Ｉ１．細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、及び／又はＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％又は９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、Ｉに記載の方法。

【0268】

Ｉ２．細胞又はそのスポアが、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアが、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ及び／又はＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、Ｉに記載の方法。

【0269】

Ｊ．本開示は、がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療する方法であって、
（ａ）対象の試料中の細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）細菌若しくはそのスポアのレベルを、細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することであって、参照レベルが、ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示した対象における細菌若しくはそのスポアのレベルである、比較することと、
（ｃ）細菌若しくはそのスポアのレベルが参照レベルよりも高い場合に、対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定することと、
（ｄ）増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定された対象を、１つ以上の治療用細菌を含む薬学的組成物及びＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療することと、を含み、
細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｃｉｃｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｃｉｃｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、及びそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含み、
細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉのうちの１つ以上か、又はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ，Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、又はそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む細菌を含む、方法を提供する。

【0270】

Ｊ１．ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性が、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）である、Ｉ～Ａ２又はＪのいずれか１つに記載の方法。

【0271】

Ｊ２．試料が、対象の糞便試料又は腸内容物試料である、Ｂ～Ｊ１のいずれか１つに記載の方法。

【0272】

Ｊ３．対象に、化学療法、免疫療法、幹細胞療法、細胞療法、プロバイオティクス細菌、プロバイオティクス酵母、プレバイオティクス、ポストバイオティクス、抗生物質、又はそれらの組み合わせを投与することを更に含む、Ｂ～Ｊ２のいずれか１つに記載の方法。

【0273】

Ｊ４．がんが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、又は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）からなる群から選択される、Ｂ～Ｊ３に記載の方法。

【0274】

Ｋ．本開示は、Ａ～Ａ１３のいずれか１つに記載の薬学的組成物を含むキットを提供する。

【0275】

Ｌ．本開示は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｅｒｅｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｍａｓｓｉｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｖｏｒａｎｓ、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ ｅｆｆｌｕｖｉｉ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｆｏｒｍａｎｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈａｒｔｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ａｔｏｐｏｂｉａｃｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｍｕｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｃａｐｒｏｃｉｃｐｒｏｄｕｃｅｎｓ ｇａｌａｃｔｉｔｏｌｉｖｏｒａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｙｌｅｍｏｎａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される細菌又はそのスポアを同定するための手段を備えた、キットを提供する。

【0276】

Ｌ１．がんを有する対象を治療するための説明書を更に含む、Ｋ又はＬに記載のキット。

【0277】

Ｌ２．対象を、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するものとして同定するための説明書を更に含み、説明書が、
（ａ）対象の試料中の細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）細菌若しくはそのスポアのレベルを、細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することと、
（ｃ）比較に基づいて、対象を、増加したがん生存を示す可能性又は減少したがん生存を示す可能性を有するものとして同定することと、を含む、Ｋ、Ｌ又はＬ１に記載のキット。

【0278】

Ｌ３．対象を、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有するものとして同定するための説明書を更に含み、説明書が、
（ａ）対象の試料中の細菌又はそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）細菌若しくはそのスポアのレベルを、細菌又はそのスポアの参照レベルと比較することと、
（ｃ）比較に基づいて、増加したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性又は減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を有する対象を同定することと、を含む、Ｋ及びＬ～Ｌ２のいずれか１つに記載のキット。

【0279】

Ｍ．本開示は、がんを有する対象を治療するためのＡ～Ａ１３のいずれか１つに記載の薬学的組成物の使用を提供する。

【0280】

Ｍ１．がんが、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療されているか、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療されることになる、Ｍに記載の使用。

【0281】

Ｎ．本開示は、対象におけるがん生存の可能性を増加させるためのＡ６～Ａ８のいずれか１つに記載の薬学的組成物の使用を提供する。

【0282】

Ｎ１．対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療されているか、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療されることになる、Ｎに記載の使用。

【0283】

Ｏ．本開示は、対象におけるＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性の可能性を減少させるためのＡ９～Ａ１１のいずれか１つに記載の薬学的組成物の使用を提供する。

【0284】

Ｏ１．対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療されているか、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療されることになる、Ｏに記載の使用。

【0285】

Ｐ．本開示は、がんを有する対象を、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定するための方法であって、
（ａ）対象の試料中の細菌若しくはそのスポアのレベルを決定することと、
（ｂ）細菌若しくはそのスポアのレベルを、細菌若しくはそのスポアの参照レベルと比較することであって、参照レベルが、ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示さなかった患者における細菌若しくはそのスポアのレベルである、比較することと、
（ｃ）細菌若しくはそのスポアのレベルが参照レベルよりも高い場合に、対象を、減少したＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を示す可能性を有するものとして同定することと、を含み、
細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、方法を提供する。

【0286】

Ｐ１．細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｃｈａａｌｉａ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃａ、及びそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を含む、Ｐに記載の方法。

【0287】

Ｐ２．細菌若しくはそのスポアが、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、又は細菌若しくはそのスポアが、Ｂｌａｕｔｉａ ｌｕｔｉ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、及びそれらの組み合わせの１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも９４．５％、９５％、９７％、９８％、９８．７％若しくは９９％の配列同一性を有する１６Ｓ ｒＲＮＡを含む、Ｐに記載の方法。

【実施例】

【0288】

本開示の例示として提供される以下の実施例を参照することによって、限定するものではないが、本開示の主題がよりよく理解されるであろう。

【0289】

実施例１：腸内細菌叢の組成は、Ｂ細胞悪性腫瘍を有する患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞免疫療法後の応答及び毒性と相関する。
前臨床研究及び臨床研究は、腸内マイクロバイオームが様々なヒト疾患においてＴ細胞免疫を調節することができることを以前に実証している。具体的には、腸内細菌叢の組成は、炎症性腸疾患、１型糖尿病、多発性硬化症、及びリウマチ性関節炎^{２２、２３}などの自己免疫疾患に関連した。他の研究では、腸内マイクロバイオームが、化学療法及び放射線療法^{２４～２７}、免疫チェックポイント遮断^{２８～３３}、同種異系造血細胞移植^３４後の移植片対宿主病、及び養子免疫細胞療法^３５に対する抗腫瘍免疫応答を調節することができることが確認された。更に、最近の研究では、糞便微生物叢移植を使用した腸内微生物叢の改変が、それ以外の難治性黒色腫患者^{３６、３７}のチェックポイント遮断に対する抗腫瘍応答を改善することが観察されている。加えて、化学療法^３８又は免疫チェックポイント遮断^{３１、３２}による治療前の抗生物質への曝露は、リンパ腫を含む様々ながんタイプの患者においてより悪い転帰と関連している。

【0290】

キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞による細胞免疫療法は、高リスク血液悪性腫瘍を有する患者に新しい治療選択肢を提供した。この療法後、患者は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）又は免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）に起因する疾患再発又はＣＡＲ媒介性毒性を経験する場合がある。腸内マイクロバイオームがこれらの転帰に及ぼす役割をマルチセンター研究で調査した。腸内マイクロバイオームがＣＡＲ Ｔ細胞活性を調節し、それによってＣＡＲ Ｔ免疫療法の有効性及び毒性に影響を及ぼし得ると仮定された。この実施例では、Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ（ＭＳＫ）及びＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（Ｐｅｎｎ）の２つの施設で治療されたＢ細胞悪性腫瘍を有する患者における抗生物質曝露又は糞便マイクロバイオーム組成とＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ療法後の臨床転帰との関連性を分析した。

【0291】

方法
ＣＡＲ Ｔ細胞患者。
この研究には、２つの施設：ＭＳＫ及びＰｅｎｎにおいてＣＤ１９標的化キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を受けている患者からなる２つの主要なコホートが含まれた。抗生物質コホートは、抗生物質曝露に関する臨床転帰を評価するために精選され、以下の臨床試験（ＭＳＫ：ＮＣＴ０１０４４０６９^１（ｎ＝５５）及びＰｅｎｎ：ＮＣＴ０２０３０８３４^８、６２（ｎ＝４１）、ＮＣＴ０２０３０８４７^６３（ｎ＝３０）、及びＮＣＴ０１０２９３６６^６３（ｎ＝６）内で２０１０年～２０２０年にＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入を受けた患者（Ｎ＝２２８）（ＭＳＫより１２７人及びＰｅｎｎより１０１人）が含まれた。他の全ての患者を市販のＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞で治療した（ｎ＝９６）。急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ、ｎ＝９１）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ、ｎ＝１３７）を有する患者が分析に含まれた。全ての参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た。

【0292】

糞便マイクロバイオームコホートには、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前にベースラインの糞便試料を収集した患者が含まれた。ＭＳＫからの患者は２８人、Ｐｅｎｎからの患者は２０人であった。本研究はヘルシンキ宣言に従って実施した。

【0293】

健常コントロール
健常コントロールは、健常コントロール検体についての規定を有する、ＣＡＲ Ｔ細胞レシピエントにおけるマイクロバイオームに対して使用されるのと同じＩＲＢ承認プロトコルであるＩＲＢプロトコル番号０６－１０７下での糞便試料の収集に対して同意した、Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇの従業員で構成された。年齢及び性別に関するデータは、全ての参加者について取得されたわけではないが、利用可能なデータを以下に概説する。健常コントロールの年齢範囲は２６～３４歳（中央値３０、１２値欠落）であり、群は４４％が男性で（１２値欠落）で構成されていた。健常ボランティアは、最近抗生物質を服用したかどうか、又は消化器疾患を有したことがあるかどうかについては問われなかった。健常ボランティアは、本明細書では、現在ＣＡＲ Ｔ療法を受けていないことに基づいて健常コントロールとして分類される。

【0294】

臨床転帰の評価。
タイミング及び基準に関して、治療応答を評価するための施設慣行の相違に対処するために、腫瘍応答は、治療する細胞注入の約１００日後の完全奏効（ＣＲ）又は完全奏効なしのいずれかとして臨床医によって大きく分類された。時点は、３ヵ月における持続的奏効が長期奏効持続性^６４と関連付けられていることを考慮して評価された。この評価で完全奏効を有する患者は、奏効群として分類された、部分奏効、安定、又は進行性疾患を有する患者は、非完全奏効群として分類された。疾患評価は、治療する臨床医による放射線学的又は病理学的評価に基づいた。ＡＬＬ及びＮＨＬを有する患者について、全生存（ＯＳ）は、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入から死亡までの時間の長さとして定義された。ＮＨＬ及びＡＬＬの患者について、無増悪生存（ＰＦＳ）は、ＣＡＲ Ｔ注入から進行又は死亡日までの時間として定義された。

【0295】

ＣＡＲ媒介性毒性は、任意のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）又は免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）／神経毒性として分類された。ＭＳＫでは、ＣＲＳ及びＩＣＡＮＳを、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＡＳＴＣＴ）^４５によって定義されたコンセンサスグレーディング基準に従って評価した。Ｐｅｎｎにおいて治療された患者を、ＣＲＳについてＰｅｎｎグレーディングスケール^６５に従って評価した。抗生物質コホートについては、ＭＳＫとＰｅｎｎとの間で異なるスケールが使用された。これは、このコホートに含まれる患者が２０１０年から２０２０年の間に２つの異なる施設で治療されたためである。実際に、その当時、ＣＡＲ Ｔ細胞免疫療法開発の相対的揺籃期に起因して、異なる施設に基づく毒性に対して複数のグレーディングスケールが存在した。このため、毒性等級（０～５）は、抗生物質コホートについて報告されなかったが、毒性を二項変数としてのみ定義した（あり対なし）。この二項変数を抗生物質コホートで使用して、２つのセンター間のデータを標準化した。微生物叢コホートについて、ＭＳＫとＰｅｎｎの両方がＡＳＴＣＴコンセンサスグレーディング^４５を使用した場合、より最近（２０１９年以降）に治療された患者のみが含まれた。したがって、２つのセンターについて糞便マイクロバイオームコホートの毒性グレードは一貫している

【0296】

臨床データ分析。
患者試料及び健常コントロール試料の両方の分析は、生体試料研究プロトコルの下で承認された。ＭＳＫでは、患者は臨床データのレトロスペクティブ収集についてのＩＲＢプロトコル番号１６－８３４の下で承認された。患者及び健常ボランティアは、ＩＲＢプロトコル番号０６－１０７の下、その糞便試料のプロスペクティブ収集及び使用について書面によるインフォームドコンセントを提供した。Ｐｅｎｎでは、ＩＲＢプロトコル番号ＵＰＣＣ－４４４２０でレトロスペクティブデータ収集が実施され、プロスペクティブデータ収集はＩＲＢプロトコル番号ＵＰＣＣ－３７４１８で承認された。

【0297】

抗生物質コホート分析。
各施設の患者記録から患者の抗生物質曝露をレトロスペクティブに収集した。ベースライン曝露は、３０日目とＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入の日との間の任意の抗生物質曝露に対するものとみなされた。抗生物質の曝露期間が比較的限られ（３０日）、かつほとんどの患者が抗生物質の全コース（５～７日）を受けたため、抗生物質曝露の持続時間は分析に組み込まれなかった。更に、抗生物質の単回投薬であっても微生物叢^{６６～６９}を改変し得ることは周知である。したがって、単回投薬の抗生物質は曝露として分類した。

【0298】

患者は、適格性の検証、治療への同意、及びアフェレーシスを受けるために、ＣＡＲ Ｔ注入の数週間前に、ＣＡＲ Ｔ細胞治療を受けるために評価するために、これらのセンターに照会された。曝露は、（ａ）任意の抗生物質曝露、（ｂ）ピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム及び／又はメロペネム（Ｐ－Ｉ－Ｍ）、並びに（ｃ）セフェピムへの曝露であった。注目すべきことに、エルタペネムは、ＣＡＲ Ｔ細胞注入前３０日、このコホートのいずれの患者にも投与されなかった。

【0299】

これらの抗生物質は嫌気性活性であり、文献及び以前の研究^{３９、４０}に基づいてディスバイオシスを誘発することが周知であるため、分析はＰ－Ｉ－Ｍに焦点を当てた。これらの患者（例えば、好中球減少性発熱）により一般的に投与される抗生物質は、知見及び潜在的な治療が広範な集団に適用可能となるように焦点を当てた。

【0300】

更に、クリンダマイシン、メトロニダゾール、及び経口バンコマイシンを含む他の嫌気性活性抗生物質を分析した。ＣＡＲ Ｔ細胞注入の３０日前にこれらの３つの他の嫌気性活性抗生物質のうちの１つを投与されたほとんどの患者がＰ－Ｉ－Ｍも投与されたことが判明した。したがって、小さい試料サイズを考慮すると、これらの薬物への曝露単独でＰ－Ｉ－Ｍへの曝露と同様の臨床転帰への影響を有したかどうかは評価できなかった。

【0301】

抗生物質データについて、ＯＳ及びＰＦＳの評価は、分析に応じて異なる共変量を含んだ：１．Ｃｏｘモデルは、図が両疾患（ＡＬＬ及びＮＨＬ）並びに両センター（ＭＳＫ及びＰｅｎｎ）を含む場合、センター及び疾患で層別化した。２．Ｃｏｘモデルは、図が１つの疾患（ＡＬＬ又はＮＨＬ）及び両センター（ＭＳＫ及びＰｅｎｎ）を含む場合、センターで層別化した。３．Ｃｏｘモデルは、図が両疾患（ＡＬＬ及びＮＨＬ）並びに１つの場所（ＭＳＫ又はＰｅｎｎ）を含む場合、疾患で層別化した。

【0302】

センター特異的抗生物質プロトコル。
ＣＡＲ Ｔ患者の抗生物質予防投与のためのＭＳＫガイドラインには、抗ウイルス治療（化学療法で開始して、ＣＡＲ Ｔ注入後少なくとも６ヶ月間継続するアシクロビル予防）、抗真菌薬予防（シクロホスファミドの開始４８時間前かつ臨床医の決定による好中球回復までのポサコナゾール又はボリコナゾール）、抗菌予防（化学療法で開始して、好中球回復時に中止するか、又はフルダラビン／シクロホスファミドを受け、外来患者として管理されている全ての患者に対する発熱及び好中球減少症のための広域抗生物質の開始が検討されるレボフロキサシン）、ＰＪＰ予防（リンパ球枯渇レジメン受けている全ての患者に投与される）が含まれた。

【0303】

ＣＡＲ Ｔ患者の抗生物質予防のためのＰｅｎｎガイドラインには、抗ウイルス治療（０日目から始まりＣＡＲ Ｔ細胞注入後少なくとも３０日目までのアシクロビル／バラシクロビル予防）、抗真菌予防（臨床医の決定による３０日目、又はフルダラビン／シクロホスファミドのリンパ球枯渇レジメンを受けている全て患者に対してルーチン的にフルコナゾール）、抗菌予防（フルダラビン／シクロホスファミドを受けている全ての患者、及び注入前に長期好中球減少症を有する患者に対する０～１０日目のレボフロキサシン）が含まれ、ＰＪＰ予防は、フルダラビン／シクロホスファミドのリンパ球枯渇レジメンを受けている全ての患者に、及び残りの全ての患者に臨床医の決定により投与された。

【0304】

糞便マイクロバイオームの収集及び処理。
糞便試料の収集は、２０１７年～２０２０年に行われた。具体的には、ＭＳＫにおける収集範囲は２０１７年～２０２０年、Ｐｅｎｎにおける収集範囲は２０１９年～２０２０年であった。全ての患者は、０６－１０７又は０９－１４１（ＭＳＫ）、及びＵＰＣＣ３７４１８（Ｐｅｎｎ）の生体試料プロトコルに同意した。糞便マイクロバイオームコホートの全ての患者は、抗生物質コホートでも分析される。

【0305】

試料は、ＭＳＫ又はＰｅｎｎの臨床施設でプロスペクティブに収集した。収集時、ＭＳＫ又はＰｅｎｎの研究室で２つの試料を除く全ての試料を２４時間以内にアリコートして凍結（－８０Ｃ）した。試料の処理に防腐剤は利用しなかった。

【0306】

ＭＳＫ及びＰｅｎｎの両方において、いくつかの糞便試料は、コンディショニング化学療法の前に収集され、いくつかの糞便試料は、コンディショニング療法が投与された後に収集された。具体的には、ＭＳＫでは、３２％（ｎ＝９）の試料がコンディショニング前に収集され、６８％（ｎ＝１９）の試料がコンディショニング後に収集された。Ｐｅｎｎでは、８５％（ｎ＝１７）の試料がコンディショニング前に収集され、１５％（ｎ＝３）の試料がコンディショニング後に収集された。全体として、２つの施設について、リンパ枯渇に対する試料収集の中央値タイミングは、０（範囲、－２９、１０）であった。

【0307】

ＤＮＡを集中的に（ＭＳＫで）抽出した。バッチ効果を軽減するために、糞便試料をバッチで処理し、先行研究により、絶対的ではなく相対的な測定値がプロトコル^７０間で比較可能であることが示されたことを考慮して、ＭＳＫシーケンシングコアで一緒にシーケンシングした。３つの患者試料は、１６Ｓシーケンシングから除外され、４つは、不十分な糞便物質、増幅の欠如、又は品質管理措置の失敗ために、メタゲノムショットガンシーケンシングから除外された（図６）。糞便マイクロバイオームコホートについて、分析は、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前３０日以内にプロスペクティブに収集された糞便検体に限定した。

【0308】

１６Ｓ ｒＲＮＡアンプリコンシーケンシング及びバイオインフォマティクスパイプライン分析。
１６Ｓ ｒＲＮＡシーケンシングについては、シリカビーズ破砕を用いて細菌細胞壁を破壊し、フェノール－クロロホルム抽出を用いて核酸を単離し、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子のＶ４－Ｖ５可変領域をポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅した。中央値読み取り数は５０，７８８であり、範囲は７，０４１～９３，９５３であった。Ｑｉａｇｅｎ ＰＣＲ精製キット（Ｑｉａｇｅｎ、ＵＳＡ）又はＡＭＰｕｒｅ磁気ビーズ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、ＵＳＡ）のいずれかを使用して、１６Ｓアンプリコンを精製し、Ｔａｐｅ ｓｔａｔｉｏｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ）を使用して定量化した。ＤＮＡを各試料の等しい最終濃度にプールし、次いで、従来の刊行物^{３４、７１、７２}に先に記載されているように、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＭｉＳｅｑプラットフォームを使用してシーケンシングした。１６Ｓシーケンシングデータを、ｆｉｌｔｅｒａｎｄｔｒｉｍ（）関数^７３のｍａｘＥＥ＝２及びｔｒｕｎｃＱ＝２を除くデフォルトのパラメータを有するＲパッケージＤＡＤＡ２（バージョン１．１６．０）パイプラインを使用して分析し、１６Ｓ Ｆａｓｔｑファイルを、１試料当たり１００Ｋリードにキャッピングした。ＢＬＡＳＴ^７４を使用して、アンプリコンシーケンスバリアント（ＡＳＶ）をＮＣＢＩ１６Ｓデータベースに従って注釈付けした。

【0309】

試料をプールＩＤによって着色したＰＣｏＡプロットにおいて、様々な１６Ｓシーケンシングのプールを評価した。このプロットでは、４５のベースライン糞便試料を１３の異なるバッチにシーケンシングした。試料を、シーケンシング様々なプールにわたって十分に混合した（図１５）。したがって、この分析ではバッチ効果は懸念されなかった。追加的に、ＰＣｏＡモデリングにおいて、試料が収集されたセンターは、共変量として組み込まれた。

【0310】

α多様性は、シンプソン指数の逆数を使用して評価した。β多様性マトリックスは、属レベルでブレイ・カーティス非類似度を使用して計算した。線形判別分析効果量（ＬＥｆＳｅ）を１６Ｓ組成データ^５０に適用した。ＬＥｆＳｅは、線形判別分析（ＬＤＡ）スコア閾値＞４の群間の差次的に存在する細菌を同定した。ＬＥｆＳｅの存在閾値は０．０１％であり、有病率閾値は２５％であった。４５人の患者のこの小さいコホートにおいて、更新された分析は、少なくとも１２人の患者に存在する分類群を反映する。

【0311】

メタゲノムショットガンシーケンシング及び解析。
ショットガンメタゲノムシーケンシングのために、ＤＮＡを上記のように抽出し、次いでＣｏｖａｒｉｓ超音波発生装置を使用して６５０ｂｐの標的サイズまで剪断した。次いで、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＴｒｕＳｅｑ ＤＮＡライブラリ調製キットを使用してシーケンシングのためにＤＮＡを調製し、１００ｂｐのペアエンドリードを有する１試料当たり約１０～２０×１０６リードを標的化するＩｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑシステムを使用してシーケンシングした。

【0312】

ペアのリードの右側及び左側を、ＢＢＭａｐパッケージ（ＢＢＭａｐ－Ｂｕｓｈｎｅｌｌ Ｂ．－ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ｂｂｍａｐ／）のｂｂｄｕｋ．ｓｈスクリプトを使用して、Ｐｈｒｅｄアルゴリズムを使用してＱ１０にトリミングした。トリミング後、それらのうちのいずれか１つが５１ヌクレオチド未満の長さを有する場合、一対のリードを切断した。３’末端アダプタは、長さ３１のｋｍｅｒ、及びリードの反対側の短い９のｋｍｅｒを使用してトリミングした。このプロセスでは１つのミスマッチが許容され、アダプタトリミングは、‘ｔｂｏ’パラメータを使用したペアのオーバーラップ検出（既知のアダプタシーケンスを必要としない）に基づいた。‘ｔｐｅ’パラメータは、リードのペアを同じ長さにトリミングするために使用された。ショットガンデータについては、前処理及び除染後のリード深度の中央値は１９，４７６，５９５であった。範囲は、６，１０６，１７３～４８，２８９，０２４であった。

【0313】

ヒト汚染の除去は、ＢＭＴａｇｇｅｒを用いて、ペアエンドリードによるＫｎｅａｄｄａｔａを使用して行った。ＢＭＴａｇｇｅｒデータベースは、ヒトゲノムアセンブリＧＲＣｈ３８で構築された。除染後、ペアエンドリードを、ＨＵＭＡｎＮ ３．０（ｈｔｔｐ：／／ｈｕｔｔｅｎｈｏｗｅｒ．ｓｐｈ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ｈｕｍａｎｎ）パイプラインによる機能プロファイリングの入力として単一のＦＡＳＴＱファイルへと連結した。デフォルト設定で更新されたＣｈｏｃｏＰｈｌＡｎ及びＵｎｉＲｅｆ９０データベースに整合した後、試料をライブラリ深度によって１００万分の１のコピーに再正規化した。ＭｅｔａＣｙｃを使用して、層別化及び非層別化経路存在量を得た。

【0314】

試料の再正規化経路存在量表を、ＬＥｆＳｅ^５０を使用して、１００日目の毒性の二値転帰又は完全奏効の間で対比させた。ＬＥｆＳｅはまた、ＬＤＡスコア閾値＞２のＭｅｔａＣｙｃ経路の差次的存在量を評価するためにも利用された。ＬＥｆＳｅの存在量閾値は、１００万当たり５０コピー（０．０１％）であり、有病率閾値は２５％であった。４５人の患者のこの小さいコホートにおいて、更新された分析は、少なくとも１２人の患者に存在する分類群を反映する。

【0315】

計算分析。
特に明記しない限り、計算解析は、Ｒバージョン４．１．１を使用して実施した。データ分析には、以下のＲパッケージ、ｐａｒａｌｌｅｌ、ｓｔａｔｓ、ｇｒａｐｈｉｃｓ、ｇｒＤｅｖｉｃｅｓ、ｕｔｉｌｓ、ｄａｔａｓｅｔｓ、ｍｅｔｈｏｄｓ、ｂａｓｅ、ｒｅｔｈｉｎｋｉｎｇ（ｖｅｒｓｉｏｎ２．１３）^７５、ｒｓｔａｎ（ｖｅｒｓｉｏｎ２．２１．２）、ＳｔａｎＨｅａｄｅｒｓ（ｖｅｒｓｉｏｎ２．２１．０－７）、ｖｅｇａｎ（ｖｅｒｓｉｏｎ２．５－７）、ｌａｔｔｉｃｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ０．２０－４４）、ｐｅｒｍｕｔｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ０．９－５）、ｇｇｐｕｂｒ（ｖｅｒｓｉｏｎ０．４．０）^７６、ｖｄｂＲ（ｖｅｒｓｉｏｎ０．０．０．９０００）、ＲＰｏｓｔｇｒｅＳＱＬ（ｖｅｒｓｉｏｎ０．６－２）、ＤＢＩ（ｖｅｒｓｉｏｎ１．１．１）、Ｒｔｓｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ０．１５）、ａｐｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ５．５）、ｌａｂｄｓｖ（ｖｅｒｓｉｏｎ２．０－１）、ｍｇｃｖ（ｖｅｒｓｉｏｎ１．８－３６）、ｎｌｍｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ３．１－１５２）、ｄａｔａ．ｔａｂｌｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ１．１４．０）、ｆｏｒｃａｔｓ（ｖｅｒｓｉｏｎ０．５．１）、ｓｔｒｉｎｇｒ（ｖｅｒｓｉｏｎ１．４．０）、ｄｐｌｙｒ（ｖｅｒｓｉｏｎ１．０．７）、ｐｕｒｒｒ（ｖｅｒｓｉｏｎ０．３．４）、ｒｅａｄｒ（ｖｅｒｓｉｏｎ２．０．１）、ｔｉｄｙｒ（ｖｅｒｓｉｏｎ１．１．３）、ｔｉｂｂｌｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ３．１．４）、ｇｇｐｌｏｔ２（ｖｅｒｓｉｏｎ３．３．５）、及びｔｉｄｙｖｅｒｓｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ１．３．１）．^７７を使用した。

【0316】

ＨＵＭＡｎＮ ｖ．３．０（ｈｔｔｐ：／／ｈｕｔｔｅｎｈｏｗｅｒ．ｓｐｈ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ｈｕｍａｎｎ；Ｍｅｔｈｏｄｓ）を用いて機能プロファイリングを実行した。

【0317】

統計分析。
処理したデータの分析は、Ｒソフトウェアパッケージ（バージョン３．６．１）を使用して実施した。０．０５未満の両側のＰ値を、全ての試験にわたって統計的に有意とみなした。ウィルコクソンの順位和検定は、連続変数と二値転帰との間の対合を比較するのに使用され、フィッシャーの正確確率検定は、２つのカテゴリー変数を比較するのに使用された。ＯＳ及びＰＦＳ生存曲線は、カプランマイヤー曲線を使用して推定した。ログランク検定は、様々な抗生物質カテゴリーの生存率を比較した。Ｐｅｎｎ及びＭＳＫからのデータを組み合わせた比較では、層別化された検定統計量を使用した。Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して、他の臨床要因を調整し、モデルは、施設によって同様に層別化された。

【0318】

ベイズモデリング分析。
ベイズアプローチを使用して、係数推定値の不確実性を保持する係数の事後分布を得た。また、事後予測値を評価して、係数の影響を定量化した。

【0319】

ベイズモデリングは、ｒｅｔｈｉｎｋｉｎｇパッケージ（バージョン２．１３）^７５を使用して実施した。毒性及びＣＲ１００日目に対するＹＥＳ応答を１に、応答なしを０に変換し、シンプソン多様度指数の逆数対数変換した後、モデル化の前に標準化した。このモデルは、ロジットリンク機能を有する転帰として毒性又はＣＲ応答を用いて構築され、予測因子として標準化された多様性を変換し、また８つのコアを使用して４つの鎖上で実行し、センターの観点での差を調整するためのランダム切片も組み込んだ。モデルに含まれる共変量は以下の通りである：ＣＲ／毒性～α多様性＋センター

【0320】

予測係数の事前分布は、平均０及び標準偏差２を有する正規分布となるように設定される。ランダム切片の事前分布は、平均０及び標準偏差０．５の正規分布に設定される。多様性と転帰との間の関連性を視覚化及び対比させるために、対数スケールの平均を上回る１つの標準偏差に対して、仮想的なより高い多様性が考慮され、平均を下回る１つの標準偏差は、より低い多様性と見なした。毒性又はＣＲ応答を有する確率分布を、係数の事後分布から計算し、２つのセンターにおけるより高い多様性とより低い多様性との間で対比させた。２つのセンターを組み合わせた集計バージョンを図に示した。

【0321】

Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓは、免疫チェックポイント遮断の文献^{２９、３０、３２、５１、５２}に基づいて選択され、属の相対存在量及び毒性に対する応答、並びに１００日目のＣＲとの間の相関を調査した。属相対存在量を、まず２×１０^６の擬似カウントで対数変換した。ベイズモデル化した５つの属の有心対数比（ＣＬＲ）と対数１０変換カウントとの間のピアソン相関を可視化した（図１６）。全ての属の相関は約１であることが見出された。したがって、対数１０変換がこの分析に使用するのに適していると判断された。このモデルは、センターについてのランダム切片とともに、８つのコアを使用して４つの鎖上で実行される５つの属の対数１０変換された相対存在量で構築された。モデルに含まれる共変量は以下の通りである：ＣＲ／毒性～Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ＋Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ＋Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ＋Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ＋Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ＋Ｃｅｎｔｅｒ。

【0322】

属の係数の事前分布は、平均０及び標準偏差１の正規分布に設定され、ランダム切片の事前分布は、平均０及び標準偏差０．５の正規分布に設定される。Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓの係数の意味を理解するために、上位１０％分位点及び下位１０％分位点にＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ存在量を有した患者を同定した。「高」は、全ての試料の中で上位１０％のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ／Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ相対存在量を有する試料を表し、「低」は、下位１０％の試料に関連した。次に、５つの属の対数相対存在量を係数の事後分布からの１００のランダム抽出と統合して、毒性又はＣＲ応答を有する確率分布を計算した。このプロセスは、患者が、このデータセットで観察された上位１０％分位点及び下位１０％分位点のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ存在量を有した状況について同様に繰り返された。

【0323】

結果
ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法前の抗生物質曝露は、減少した増悪及び全生存率と関連している。
ＣＤ１９標的化ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答における腸内マイクロバイオームの役割を探求するために、抗生物質が腸内微生物叢コミュニティの組成を変化させることは周知であるため、抗生物質への曝露と臨床転帰との間の関連性が最初に調査された。２つの施設ＭＳＫ及びＰｅｎｎにおいて治験用又は市販のＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞で治療した者についての臨床データをレトロスペクティブに収集した。組み合わせコホートには、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ、ｎ＝９１）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ、ｎ＝１３７）の両方を有する患者が含まれた（表１）。ＣＡＲ Ｔ細胞注入が最初に評価された４週間前の間の任意の種類の抗生物質への曝露。全体として、ＮＨＬ及びＡＬＬ患者の約６０％が、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法の前の月に少なくとも１つの抗生物質を受けた。患者が受けた、最も使用された抗生物質は、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、静脈内バンコマイシン、ピペラシリン－タゾバクタム、レボフロキサシン、セフェピム、シプロフロキサシン、及びメロペネムであった（図１Ａ）。ＭＳＫ及びＰｅｎｎコホートの両方において、同様の割合の患者が抗生物質に曝露された（図２Ａ）。注目すべきことに、抗生物質曝露は、より悪い全生存期間（ＯＳ）と関連していた（図１Ｂ、ＯＳハザード比（ＨＲ）、１．７１；９５％信頼区間（ＣＩ）、１．１２～２．５９；ｐ＝０．０１１）。同様に、ＮＨＬを有する患者のより均質なサブグループを評価した場合、任意の抗生物質曝露と減少したＯＳとの間に関連性が見出されたが、無増悪生存（ＰＦＳ）との間には見出されなかった（図８Ａ～８Ｂ；ＰＦＳ ＨＲ、１．２９；９５％ＣＩ、０．８２～２．０１；ｐ＝０．２６５；ＯＳ ＨＲ、２．５４；９５％ＣＩ、１．４１～４．５６；ｐ＝０．００１）。

【0324】

微生物コミュニティの多くのメンバーが厳格な嫌気性菌^３８であるという観察を踏まえて、標的スペクトルに嫌気性生物が含まれるピペラシリン－タゾバクタム及びイミペネムなどの抗生物質への曝露後、糞便微生物コミュニティにおいてお幅な改変が以前に観察されている。嫌気性菌を標的化する広域抗生物質による治療は、偏性嫌気性菌の喪失を特徴とするディスバイオシスを誘発すると判断された。したがって、この分析は、好中球減少性発熱の設定で使用される嫌気性菌標的化抗生物質：クリンダマイシン、メトロニダゾール、及び経口バンコマイシン^{３９、４０}などの他の嫌気性標的化薬を除外したピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム－シラスタチン、及びメロペネム（以下、「Ｐ－Ｉ－Ｍ」と称する）に焦点を当てた。この点に関して、このコホートの２２８人の患者のうちの９人のみが、Ｐ－Ｉ－Ｍの不在下でこれらの他の嫌気性菌標的化抗生物質のうちの１つに曝露された。２２８人の患者のうちの４７人（２０．６％）が、ＣＤ１９標的化ＣＡＲ Ｔ細胞注入前の４週間にＰ－Ｉ－Ｍに曝露された。ＣＡＲ Ｔ細胞注入時の患者の特徴は、Ｐ－Ｉ－Ｍで治療したＮＨＬを有する患者の患者においてより悪いパフォーマンスステータスが観察されたが、Ｐ－Ｉ－Ｍ曝露群と非曝露群との間で全体的に類似していた（表２）。Ｐ－Ｉ－Ｍで治療したＡＬＬを有する患者におけるパフォーマンスステータスの差は観察されなかった（表５）。Ｐ－Ｉ－Ｍに曝露された患者において、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後にＯＳが有意に短いことが見出された（図１Ｃ；ＯＳ ＨＲ、２．５８；９５％ＣＩ、１．６８～３．９８；ｐ＝＜０．００１）。２つの疾患について疾患（ＮＨＬ及びＡＬＬ）、並びにＰＦＳによって分析された場合、同様の関連性がＯＳについて観察される（図１Ｄ；ＰＦＳ ＨＲ、１．８３；９５％ＣＩ、１．０３～３．２７；ｐ＝０．０３８；ＯＳ ＨＲ、３．３７；９５％ＣＩ、１．７７～６．４４；ｐ＝＜０．００１）（図１Ｅ；ＰＦＳ ＨＲ、１．９６；９５％ＣＩ、１．１５～３．３５；ｐ＝０．０１２；ＯＳ ＨＲ、２．１２；９５％ＣＩ、１．２～３．７６；ｐ＝０．００８）。分析を施設別に分けたところ、ＭＳＫコホートではＰ－Ｉ－Ｍ抗生物質曝露がより悪いＯＳと関連していることが判明した。両方の疾患において、好中球減少性発熱の管理のための施設ガイドライン（ＭＳＫは好中球減少熱の第一ラインとしてピペラシリン－タゾバクタムを使用し、Ｐｅｎｎはまずセフェピムを使用した）のため、Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質は、Ｐｅｎｎ（ｎ＝７）と比較してＭＳＫ（ｎ＝４０）でより頻繁に使用された（表１）。しかしながら、Ｐｅｎｎコホートでも、Ｐ－Ｉ－Ｍ曝露はＯＳの減少傾向と関連していた（図２Ｃ）；ＯＳ ＨＲ、２．３７；９５％ＣＩ、０．９２～６．０９；ｐ＝０．０６６）。セフェピムは好中球減少性発熱に対して一般的に使用される第一ライン療法であるため、ＣＡＲ Ｔ細胞免疫療法の転帰に対するその効果が探索された。セフェピムへの曝露は、Ｐ－Ｉ－Ｍと同じ程度まで偏性嫌気性菌を標的化しないため、減少した生存とは関連しないと仮定された。ＮＨＬを有する患者９人のみがセフェピムで治療されたが、Ｐ－Ｉ－Ｍには曝露されなかった。それにもかかわらず、細胞注入前の４週間の間のセフェピムへの曝露は、より悪いＰＦＳとは関連しなかった（図３Ａ）。非曝露と比較したＰ－Ｉ－Ｍ：ＰＦＳ ＨＲ、１．８１；９５％ＣＩ、１．０２～３．２３；未暴露と比較したセフェピム：ＰＦＳ ＨＲ、０．６８；９５％ＣＩ、０．２４～１．９３；全体ｐ＝０．０８９）（図３Ｂ；Ｐ－Ｉ－Ｍ：ＯＳ ＨＲ、３．１３；９５％ＣＩ、１．６４～５．９６；非曝露と比較したセフェピム：ＯＳ ＨＲ、０．６９；９５％ＣＩ、０．２１～２．２９；全体ｐ＝＜０．００１）。更に、ＮＨＬを有する患者において、ピペラシリンへの曝露は、セフェピムと比較して、より悪いＯＳと関連するが、より悪いＰＦＳとは関連しないことが見出された（図９Ａ～９Ｂ；ＰＦＳ ＨＲ、０．４２；９５％ＣＩ、０．１５～１．１８；ｐ＝０．０９；ＯＳ ＨＲ、０．１８；９５％ＣＩ、０．０５～０．６８；ｐ＝０．００６）が、しかしながら、この分析は、これら２つの抗生物質の受容が各センターに高度に関連しているため、限定的である。更に、ＣＡＲ Ｔの転帰への影響におけるその相対的役割を理解するために、Ｐ－Ｉ－Ｍへの露出対非Ｐ－Ｉ－Ｍへの露出を比較した。興味深いことに、Ｐ－Ｉ－Ｍは、より悪いＯＳと関連するが、より悪いＰＦＳとは関連しないことが見出された（１０Ａ～１０Ｂ；ＰＦＳ ＨＲ、１．６５；９５％ＣＩ、０．８５～３．２１；ｐ＝０．１３７；ＯＳ ＨＲ、２．１９；９５％ＣＩ、１．０７～４．４７；ｐ＝０．０２９）。全体として、ＣＡＲ Ｔ細胞注入前の４週間におけるＰ－Ｉ－Ｍへの曝露は、より悪いＯＳ及びＰＦＳと関連している。

【表1-1】

【表1-2】

ＭＳＫ及びＰｅｎｎの２つの施設において抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞免疫療法で治療された患者がこのコホートに含まれる（Ｎ＝２２８）。患者は、ＣＡＲ Ｔ細胞注入前３０日の間の抗生物質の使用について調べられ、臨床的特徴及び転帰について評価した。完全奏効（ＣＲ）は、約１００日目に評価したときに患者がＣＲにあったかどうかを示す（１００日目までのＣＲの最良奏効とは対照的）。ＣＡＲ共刺激ドメインに関して、４－１ＢＢ産物の全てのレシピエントは、チサゲンレクロイセルを受けた（ｎ＝７２）。ＣＤ２８産物のレシピエントは、ＭＳＫ治験薬（ｎ＝５５）又はアキシカブタゲン シロルユーセル（ｎ＝１０１）のいずれかを受けた。毒性は、任意のグレードのサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、又は免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）、又は任意のグレードの神経毒性のいずれかとして定義される。生命状態は、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後２４ヶ月のフォローアップ以内に確認する。抗生物質曝露は、任意の抗生物質への曝露を示す。略語：ＩＱＲ：四分位数範囲、ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、ＥＣＯＧ：Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ、Ｐ－Ｉ－Ｍ：ピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム－シラスタチン、又はメロペネム、非Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質曝露：非Ｐ－Ｉ－Ｍに露出された患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内にいずれの抗生物質も受けなかった患者。

【0325】

Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露が、ＣＡＲ共刺激ドメインとは独立してＣＡＲ Ｔ転帰に影響を及ぼすかどうかを理解するために、ＮＨＬの生存を分析し、患者は、ＣＤ２８－共刺激ＣＡＲ Ｔ細胞対４－１ＢＢ－共刺激ＣＡＲ Ｔ細胞で治療された。両方の施設で両方の共刺激ドメインで治療された患者を含み、ＡＬＬ患者がＭＳＫではＣＤ２８共刺激を、Ｐｅｎｎでは４－１ＢＢをより頻繁に受けたため、分析はＮＨＬ患者に焦点を当てた。ＣＤ２８及び４－１ＢＢ ＣＡＲ Ｔ細胞コホートの両方において、ＯＳは、Ｐ－Ｉ－Ｍで治療した患者において低かった（図４Ａ～４Ｂ；ＣＤ２８：ＯＳ ＨＲ、３．６８、９５％ＣＩ、１．４～９．６７；ｐ＝０．００５；４－１ＢＢ：ＯＳ ＨＲ、３．５８；９５％ＣＩ、１．４２～９．０２；ｐ＝０．００４）、ＣＤ２８ ＣＡＲ ＴのレシピエントにおけるＰＦＳの減少率傾向、及び４－１ＢＢ ＣＡＲ Ｔコホートにおける有意な減少（図４Ａ－４Ｂ；ＣＤ２８：ＰＦＳ ＨＲ、１．７１、９５％ＣＩ、０．７９～３．７３、ｐ＝０．１７、４－１ＢＢ：ＰＦＳ ＨＲ、２．２４、９５％ＣＩ、０．９２～５．４６、ｐ＝０．０６９）。したがって、ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間の間におけるＰ－Ｉ－Ｍへの曝露は、ＣＡＲ共刺激ドメインに関係なく、ＮＨＬ患者における減少したＯＳと関連するが、ＰＦＳとは関連しない。

【0326】

Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質に曝露された患者は、抗生物質治療につながったより侵攻性疾患及び疾患関連の合併症を有する患者であったかどうか問われた。これらの潜在的な交絡因子を評価するために、年齢、性別、疾患タイプ、パフォーマンスステータス、ＣＡＲ共刺激ドメイン、及びＬＤＨ^{４２～４４}が変数として含まれる単変数及び多変数モデルにおいて、Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質曝露と全生存との関係を分析した。重要なことに、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス及びＬＤＨの予測的役割が確認されたが、Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質への曝露は、より短いＯＳ（ＨＲ、２．５４；９５％ＣＩ、１．６２～３．９７；ｐ＝＜０．００１）ステータスの強力な予測因子であり続けた（表３）。

【表2-1】

【表2-2】

抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞免疫療法（Ｎ＝１４０）を受けたＭｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ（ＭＳＫ）及びＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（Ｐｅｎｎ）の非ホジキンリンパ腫患者を、ＣＡＲ Ｔ注入前３０日の間のピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム－シラスタチン、又はメロペネム（Ｐ－Ｉ－Ｍ）抗生物質への曝露に基づいて評価し、臨床特性及び転帰を評価した。これらの群の各々における患者のベースライン及び臨床特性を比較して、これらの抗生物質への曝露に関連する変数を評価した。生命状態は、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後のフォローアップから２４ヶ月以内に記録する。略語：ＩＱＲ：四分位数範囲、ＮＨＬ＝非ホジキンリンパ腫、ＥＣＯＧ：Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、非Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質曝露：非Ｐ－Ｉ－Ｍに露出された患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内にいずれの抗生物質も受けなかった患者、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群。

【表3】

ＣＤ１９標的化ＣＡＲ Ｔ細胞療法の３０日前の間にピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム－シラスタチン、又はメロペネム（Ｐ－Ｉ－Ｍ）に曝露された患者における減少した全生存の関連性の単変量及び多変量Ｃｏｘ比例ハザード分析。ＬＤＨは、リンパ球枯渇前の測定値を示す。多変量モデルに変数を含めるための静的閾値は＜０．１０である。＊単変量及び多変量Ｃｏｘ比例ハザードモデルを施設に基づいて層別化した。略語：ＩＱＲ：四分位数範囲、ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、ＥＣＯＧ：Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ、ＬＤＨ：乳酸デヒドロゲナーゼ。

【0327】

ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法前のＰ－Ｉ－Ｍ曝露は、増加したＩＣＡＮＳと関連する。
次いで、任意の抗生物質への曝露が、ＣＲＳ及びＩＣＡＮＳ^４５などのＣＡＲ媒介性毒性と関連するかどうかを調査した。ＣＡＲ Ｔ細胞注入前３０日の間の任意の抗生物質への曝露が、ＮＨＬを有する患者における増加したＩＣＡＮＳと関連することが見出された（ｐ＝０．０１３）（図８Ｃ）。次に、Ｐ－Ｉ－ＭとＣＡＲ媒介性毒性との間の関連性を評価した。Ｐ－Ｉ－Ｍへの曝露は、ＮＨＬ及びＡＬＬの組み合わせコホートの患者、並びにＮＨＬを有する患者における増加したＩＣＡＮＳ（ｐ＝０．０２３）に関連するが、ＣＲＳ（ｐ＝０．０５８）には関連しない（ＣＲＳ：ｐ＝０．１５４、ＩＣＡＮＳ：ｐ＝０．００２）（図１Ｆ、１Ｇ、１Ｈ）。しかしながら、Ｐ－Ｉ－Ｍへの曝露は、ＡＬＬを有する患者におけるＣＲＳ又はＩＣＡＮＳと有意に関連しない（ＣＲＳ：ｐ＝０．５２５、ＩＣＡＮＳ：ｐ＝０．２５４）（図１Ｈ）。最終的に、ＮＨＬ患者におけるＰ－Ｉ－Ｍ曝露は、使用される共刺激ドメインに関係なく、高い割合のＩＣＡＮＳイベントと関連することが観察された（ＣＤ２８：ｐ＝０．０３８、４－１ＢＢ：ｐ＝０．０３８）（図４Ｃ、４Ｄ）。これらの知見は、中枢神経系の自己免疫、炎症、及び免疫細胞トラフィッキング^{４６、４７}の調節において実質的な役割を果たす脳腸相関を介した腸内微生物叢とＩＣＡＮＳとの潜在的な関連性と一致している。

【0328】

結論として、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞前の４週間の間におけるピペラシリン／タゾバクタム、メロペネム、又はイミペネムへの曝露が、ＡＬＬ及びＮＨＬを有する患者におけるより悪い生存（ＯＳ及びＰＦＳ）及び増加した毒性（ＩＣＡＮＳ）の増加と関連することが見出された。これらの知見は、施設別に層別化した患者（ＮＨＬ－ＡＬＬ）（図２）又は４－１ＢＢ共刺激ドメインを有するＣＡＲ Ｔ細胞のレシピエント（ＮＨＬ）（図４）のサブセット分析で支持された。

【0329】

ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞レシピエントのマイクロバイオームを治療前に改変する。
ＣＡＲ Ｔ細胞レシピエントの糞便マイクロバイオームを特徴付けるために、ＭＳＫ及びＰｅｎｎの患者（ｎ＝４８）からベースライン糞便試料を収集して、糞便マイクロバイオームの組成と抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法の転帰との間の関連性を評価した。ベースライン糞便試料は全て、ＣＡＲ Ｔ細胞注入前に収集したが、必ずしもコンディショニング化学療法の開始前である必要はない（図５Ａ、図１１）。４８の糞便試料のうち、１４（２９％）は、コンディショニング化学療法開始前に収集された（図１１）。糞便マイクロバイオームコホートでは、非治療患者と比較して、Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質で治療された患者間においてＣＡＲ Ｔ細胞注入時の患者特性に有意差はなかった。（表４）。

【表4-1】

【表4-2】

抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞免疫療法を受けたＭＳＫ及びＰｅｎｎにおける患者（Ｎ＝４８）からの糞便マイクロバイオーム試料をプロスペクティブに収集した。患者の特徴は、ＣＡＲ Ｔ細胞注入の３０日前におけるピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム－シラスタチン又はメロペネム（Ｐ－Ｉ－Ｍ）への曝露に基づいて列挙され、臨床的特徴及び転帰について評価される。ＣＡＲ共刺激ドメインに関して、４－１ＢＢ産物の全てのレシピエントは、チサゲンレクロイセル（ｎ＝２３）を受けた。ＣＤ２８産物のレシピエントは、ＭＳＫ被験薬（ｎ＝２）、アキシカブタゲン シロルユーセル（ｎ＝２１）、又はブレクスカブタジェンアウトルーセル（ｎ＝２）のいずれかを受けた。略語：ＣＲ：完全奏効、ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病、ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、非Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質曝露：非Ｐ－Ｉ－Ｍに露出された患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内にいずれの抗生物質も受けなかった患者。

【0330】

分類プロファイリングは、最初に、ベースライン糞便試料（図５Ａ、図６）に対して１６ＳリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）遺伝子シーケンシング（ｎ＝４５）及びメタゲノムショットガンシーケンシング（ｎ＝４５）を用いて実施した。結果は、奏効（１００日目の完全奏効（ＣＲ）及びＣＲなし）及び毒性（ＣＲＳ及びＩＣＡＮＳ）として定義される臨床転帰と相関した。ベースライン糞便試料は、高い存在量の共生Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ（ピンク色、オレンジ色、及び褐色）及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ（ティール色）を含む異種細菌組成、並びに細菌組成、並びにＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ（暗赤色）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ（明赤色）、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（暗緑色）を含む、潜在的な原性共生生物である高い存在量の通性嫌気性菌を有する予備試料を有していたことが見出された（図５Ｂ）。次に、試料、試料中の固有の生物の数を検討するα多様性メトリック、及び分布の均一性ごとにシンプソン指数の逆数を計算した。α多様性は、生態学的コミュニティの簡便なサマリーメトリクスであり、様々な疾患^{２９、３４、４８}に関連している。ＣＡＲ Ｔ細胞レシピエントの糞便試料中のα多様性は、健常ボランティア（ｎ＝３０）よりも有意に低いことがわかった（両方の施設の患者を併用した場合、ｐ＝０．００２３、ＭＳＫの場合、ｐ＝０．０１３、Ｐｅｎｎの場合、ｐ＝０．００７５）（図５Ｃ及び図７Ａ）。健常ボランティアは、最近抗生物質を服用したかどうか、又は消化器疾患を有したことがあるかどうかについては問われなかった。健常ボランティアは、現在ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ療法を受けていないことに基づいて、健常コントロールとして分類される。これらのデータにより、以前の治療ライン、疾患、抗生物質曝露、及び食事摂取を含む複数の要因が、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ療法を受けるがん患者のベースラインマイクロバイオームを形成することが示唆される。α多様性の減少に加えて、３０％を超える任意の単一の分類子の相対存在量として定義されるコミュニティドミナンスもまた、マイクロバイオーム^３４への損傷に関連した。４５の糞便試料のうちの１５のドミナンスは、１６Ｓシーケンシングから見出された優占的な生物としていくつかの分類群が観察されたが、ドミナンスはＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａ属によって最も頻繁に観察された（１５人の患者のうちの６人）（図５Ｂ）。

【0331】

患者が異常に低いα多様性を有するＣＡＲ Ｔ療法を受けることを観察して、各患者試料と健常ボランティアの平均によって定義される基準点との間のブレイ・カーティスβ多様性の類似性^４９を測定することによって、患者の全体的なマイクロバイオーム組成が健常ボランティアと異なる程度を特徴付けようとした。糞便試料と健常ボランティアの組成が有意に異なることが見出された（ｐ＝＜０．００１両施設からの患者の組み合わせ、ｐ＝＜０．００１（ＭＳＫ）、及びｐ＝＜０．００１（Ｐｅｎｎ））（図５Ｄ及び図１２）。アンプリコンシーケンスバリアント（ＡＳＶ）及び属レベルにおける糞便試料のβ多様性の主座標分析（ＰＣｏＡ）は、ＣＡＲ Ｔ細胞患者のマイクロバイオームが健常コントロールとは異なることを実証し、両方の視覚化は同様のレベルの分離を示した（図５Ｄ、図１２）また、ＣＡＲ Ｔ細胞レシピエント由来の糞便試料の組成は、健常ボランティアとは有意に異なることが見出された（ｐ＝＜０．００１（両施設の患者の合計）、ｐ＝＜０．００１（ＭＳＫ）、及びｐ＝＜０．００１（Ｐｅｎｎ）、図７Ｂ～Ｃ）これらのデータは、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ療法を受けているＡＬＬ患者及びＮＨＬ患者を１６Ｓシーケンシングすることによるベースラインマイクロバイオームの組成が、健常な個体と比較して改変されることを示唆する。以前の治療ライン、疾患、抗生物質曝露、及び食事摂取を含む複数の要因がこのディスバイオシスを引き起こし得る。したがって、これらのデータは、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞患者が、より低いα多様性、細菌のドミナンスの頻度の増加、及び健常ボランティアのものとは異なる組成によって測定される、細胞注入前に改変されたマイクロバイオームを有することを示す。

【0332】

ＣＡＲ Ｔ患者のベースライン糞便マイクロバイオームの組成は、臨床応答と相関する。
いくつかの研究は、腸内マイクロバイオームの組成と、化学療法^{２４、２５}、免疫チェックポイント遮断^{２８～３３}、及び同種異系造血細胞移植^３４を含むがん療法への応答との間の関連性を見出した。したがって、ベースラインにおける糞便マイクロバイオームの差が、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法による治療後の臨床転帰と関連しているかどうかを調査した。ベイズロジスティック回帰（図５Ｅの上パネル）を使用したα多様性と１００日目のＣＲのオッズとの関係；対数オッズ比、０．４１［－０．２１、１．０５］；それぞれ平均及び９５％最高後部密度信用区間［ＨＤＩ９５］）。モデル解釈を補助するために、多様性値が平均値を１標準偏差下回る患者と比較して、多様性値が平均値を１標準偏差上回る仮想患者について、１００日目のＣＲの事後確率分布を推定した（図７Ｃ）。対数スケールの平均を１標準偏差上回る多様性を有するこの仮説上の患者について、１００日目のＣＲを有する推定確率は、対数スケールの平均を１標準偏差下回る多様性を有する患者よりも２０％高かった（図７Ｄ）。二値変数として分析されたα多様性と毒性との間に関連性は見出されなかった（ＣＲＳ又はＩＣＡＮＳの「あり」又は「なし」として定義）（図５Ｅ下パネル；対数比、０．０２［ＨＤＩ９５－０．６３、０．５８］；事後分布、図７Ｅ）。

【0333】

α多様性及び臨床転帰の関連性を評価した後、糞便マイクロバイオームの組成の違いが、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法による治療後の臨床転帰と関連しているかどうかを分析した。効果量の線形判別分析（ＬＥｆＳｅ）^５０を使用した高次元クラス比較を実施して、臨床応答に関連する分類群を特徴付けた。

【0334】

Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ及びＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科、並びにＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ種を含むＣｌｏｓｔｒｉｄｉａ網内の高い相対存在量の微生物叢分類群は、１００日目のＣＲと関連することが見出された（図５Ｆ）。注目すべきことに、これらの分類群は全て偏性嫌気性菌である。また、奏功群において、高い存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ門、並びにその関連する下位分類：Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｉａ綱、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｉａｌｅｓ目、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科、及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属が確認された。逆に、より高い存在量のＶｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｌｅｓ目及びＶｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ科は、１００日目のＣＲの減少と関連している（図５Ｆ）。Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及びＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍを含む、選択された分類群の相対存在量及び１００日目のＣＲとのそれらの関連性を分析した（図１３）。全体として、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及びＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍは、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答と関連していることが見出された。

【0335】

また、ＬＥｆＳｅは、ＣＡＲ媒介性毒性、ＣＲＳ及びＩＣＡＮＳに差次的に関連した分類群を同定するのに使用された（図５Ｇ）。毒性を経験しなかった患者において、いくつかの存在する微生物分類群が同定された。興味深いことに、１００日目のＣＲ及び無毒性に関連する分類群のいくつかの間には顕著な重複がある。この分析では、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ及びＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、並びにＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ種を含むＣｌｏｓｔｒｉｄｉａ綱内の微生物分類群の高い存在量は、無毒性に関連しなかったことが見出された。ボックスプロットは、毒性のための目的の選択された分類群の相対存在量を示す（図１４）。要約すると、ＬＥｆＳｅプロットでハイライトされた分類群は、無毒性に関連したＢｌａｕｔｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及びＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍなどの重要な属を含む。

【0336】

Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及びＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍは、非標的化ＬＥｆＳｅ解析において１００日目のＣＲと関連しており、これらの患者では、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａが最上位のエンリッチな優勢分類群である。これらの同じ属は、がん免疫療法に影響を及ぼすことも報告されている。これらの４つの細菌分類群及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓは、免疫チェックポイント遮断療法^{２９、３０、３２}に対する改善された応答、免疫チェックポイント遮断^５１に対する毒性の減少、並びに同種異系造血細胞移植^５２後の免疫細胞の動態に関連していた。文献でのそれらの関連性に基づいて、これらの属を更に研究した。仮説駆動型探索的分析を実施して、同種異系造血細胞移植^５２後のチェックポイント遮断療法^{２９、３０、３２}への改善された応答、チェックポイント遮断^５１に対する毒性の減少、及びリンパ球に関連した細菌分類群の関連性の増加を評価した。５つの属－Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ－と１００日目のＣＲ及び毒性との関連をベイズロジスティック回帰で評価した。高い存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属は、１００日目のＣＲのオッズの増加と関連していることが見出された（図５Ｈ）；対数オッズ比、０．５６［ＨＤＩ９５：－０．０１、１．１９］）．事後係数分布は、調査された全ての試料組成の、下位１０％の分位点（低）にＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ存在量を有する仮想患者と比較して、上位１０％の分位点（高）にＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ存在量を有する仮想患者では、１００日目のＣＲの確率が平均して３５％高いものと解釈され得る（図５Ｉ）。逆に、毒性に対するベイズロジスティック回帰は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ（図５Ｊ）を含む属のいずれとも関連性を示さなかった；対数オッズ比、０．２８［ＨＤＩ９５：－０．２９、０．８４］）。しかしながら、毒性の予測される確率の事後分布の探索的視覚化として、調査した全ての試料組成の上位１０％の分位点（高）にＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ存在量を有する仮想患者は、高い毒性の確率を有すると推定される（事後確率は右側０．５に蓄積される）が、下位１０％の分位点（低）にＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ存在量を有する仮説上の患者は、同等の可能性で毒性を経験する場合も、経験しない場合もある（図５Ｋ）。

【表5-1】

【表5-2】

抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞免疫療法（Ｎ＝９１）を受けたＭｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ（ＭＳＫ）及びＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（Ｐｅｎｎ）の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）患者を、ＣＡＲ Ｔ注入前３０日間のピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム－シラスタチン、又はメロペネム（Ｐ－Ｉ－Ｍ）抗生物質への曝露に基づいて評価し、臨床特性及び転帰を評価した。これらの群の各患者のベースライン及び臨床特性を比較して、これらの抗生物質への曝露に関連する変数を評価した。生命状態は、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後２４ヶ月のフォローアップ以内に確認する。略語：ＩＱＲ：四分位数範囲、ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病、ＥＣＯＧ：Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ、ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ：免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、非Ｐ－Ｉ－Ｍ抗生物質曝露：非Ｐ－Ｉ－Ｍに露出された患者及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞注入前４週間以内にいずれの抗生物質も受けなかった患者。

【0337】

加えて、高い存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属及びアンプリコンシーケンスバリアント（ＡＳＶ）２１（［Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ］属、種）は、１００日目のＣＲの増加と関連し、高い存在量のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ種及びＡＳＶ２９（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）は、１００日目のＣＲの減少と関連することが見出された（図５Ｎ）。Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属は、同種異系造血細胞移植後のクローン病のフレア及びリンパ球カウントの増加を含む、Ｔ細胞活性化に関連していた。注目すべきことに、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属は、樹状細胞によるＴＮＦ－α分泌を媒介することができる炎症性多糖複合体を産生する。逆に、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎは、マウス大腸炎モデルの重症度の軽減、高ＴＬＲ９発現を伴う抗炎症性サイトカイン応答の増加、Ｔｒｅｇ／Ｔｈ２細胞の分化の増加、及びＴｈ１／Ｔｈ１７細胞の発達の減少を含む抗炎症作用と関連していた。ＬＥｆＳｅを使用したＣＡＲ媒介性毒性と差次的に関連した分類群も同定した。毒性を経験した患者中にＡＳＶ６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）及びＡＳＶ２５３（Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ）が存在することが見出された（図５Ｏ）。対照的に、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ種及びＡＳＶ６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）は、毒性を経験しなかった患者において存在しなかった（図５Ｏ）。１００日目のＣＲを有する患者対ＣＲを有しない患者からの糞便試料中に差次的に存在する細菌のＬＥｆＳｅ分析を使用して、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属（種）と１００日目のＣＲとの間の関連性、並びにＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ（種）とＣＲなしとの間の関連性が見出された（図５Ｐ）。これらのメタゲノム分析は、１６Ｓシーケンシング使用して同定された細菌分類群を確認した。

【0338】

腸内マイクロバイオームがＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法応答に影響を及ぼす可能性のあるメカニズムを、糞便試料のメタゲノムショットガンシーケンシングを介して探索した。メタゲノムデータを使用して、Ｋｙｏｔｏ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅｓ Ｏｒｔｈｏｌｏｇｙに従って生物特異的遺伝子ヒットに注釈を付けた。これらの注釈に基づいて、経路分類のＭｅｔａＣｙｃ階層を使用して、各試料からのリードを代謝経路へと再構築した。ＬＥｆＳｅ分析を用いて、１００日目のＣＲを有した患者は、ペプチドグリカン生合成（ペプチドグリカン生合成ＩＶ Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ（ＰＷＹ６４７１））の経路エンリッチメントを示したことが見出された（図５Ｑ）。加えて、１００日目のＣＲを有した患者は、芳香族アミノ酸生合成（コリスメート生合成Ｅ．ｃｏｌｉ（ＡＲＯ ＰＷＹ）、芳香族アミノ酸生合成のスーパーパスウェイ（ＣＯＭＰＬＥＴＥ ＡＲＯ ＰＷＹ））及びペプチドグリカン生合成Ｖベータ－ラクタム耐性（例えば、ＰＷＹ６４７０））の経路エンリッチメントを示したことが見出された（図５Ｑ）。芳香族アミノ酸のうち、トリプトファンの代謝産物は、多数の免疫細胞によって発現され、Ｔ細胞及び樹状細胞の分化及び機能を調節することができるアリルハイドロカーボン受容体（ＡｈＲ）のアゴニストである。ペプチドグリカン断片によるＮｏｄ１経路の活性化は、循環好中球数及び炎症性単球の定常状態における生存及び代謝速度論を調節することが見出されており、これらは両方とも、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の治療応答及び毒性応答に関与している免疫細胞である。

【0339】

毒性に基づく経路エンリッチメントのＬＥｆＳｅ分析を評価した（図５Ｍ）。ペントースリン酸経路（Ｎｏｎｏｘｉｐｅｎｔ ＰＷＹ）の非酸化性分岐は、毒性を経験した患者においてエンリッチされることが見出された。この経路は、芳香族アミノ酸の前駆体であるＤ－エリスロース４－ホスフェート、及びピリドキシンの活性形態であるピリドキサール５’－ホスフェートを産生する。ピリドキサール５’－ホスフェートは、細菌並びに宿主^５４におけるトリプトファン代謝に関与する酵素の補因子として機能することを含む、いくつかの重要な役割を果たす。ベースライン糞便試料のメタゲノムショットガンシーケンシングは、細菌分類群によって産生される代謝産物が、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞レシピエントにおける臨床転帰のバイオマーカーとして機能し得ることを実証する。

【0340】

結論
実施例は、糞便マイクロバイオーム組成と、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞免疫療法で治療された患者の臨床転帰との間の関連性を開示する。実施例は、ＣＡＲ Ｔ細胞注入前の抗生物質、例えば、ピペラシリン－タゾバクタム、イミペネム－シラスタチン、及びメロペネム（Ｐ－Ｉ－Ｍ）などの広域抗生物質への曝露が、Ｂ細胞悪性腫瘍を有する患者におけるより悪い生存及び毒性の増加と関連したことを示す。Ｐ－Ｉ－Ｍ曝露は、全体的な集団及びＮＨＬではＩＣＡＮＳと関連していたが、ＡＬＬでは関連していなかった。この知見は、ＡＬＬと比較して大幅に異なるＮＨＬの性質に関連し得る。ＡＬＬは、白血病細胞が主に骨髄及び血液中に局在している高悪性度の増殖を特徴とするが、ＮＨＬ細胞は通常、リンパ器官に見られ、大幅に改変された環境を特徴とする。これらの差は、臨床転帰における抗生物質の間接的な役割に影響を与える場合がある。全体として、これらのデータは、Ｂ細胞悪性腫瘍を有するＣＡＲ Ｔ細胞患者における抗菌薬適正使用について潜在的な意味を有する。

【0341】

また、ＣＡＲ Ｔ細胞による治療前の健常対象と比較して減少したα多様性に確認されるように、ＮＨＬ及びＡＬＬを有する患者がその糞便マイクロバイオームの改変を有することが見出された。糞便マイクロバイオームの１６Ｓシーケンシングの偏りのない、並びに仮説駆動型の分類学分析により、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ綱内のメンバーが１００日目の完全奏効に関連していることが明らかとなった。特に、高い存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及びＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍは、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答と関連していた。

【0342】

ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞応答に対する糞便マイクロバイオームの関連性に関するデータは、従来のがん免疫療法の文献^{２９、５５、５６}と整合する。ある研究では、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、具体的にはＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、及びＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍのメンバーは、抗ＰＤ１免疫療法^２９に対するより良好な応答と関連していた。この研究では、マウスを、抗ＰＤ１療法の奏功群からの糞便微生物叢移植（ＦＭＴ）で治療し、その後、マウスが、腸内マイクロバイオーム中のＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍのエンリッチメントを有することが確認された。この属の存在量は、腫瘍内ＣＤ８＋Ｔ細胞及び先天性エフェクター細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｇ＋を発現）の増加、並びに抑制性骨髄細胞及び脾臓Ｆｏｘ３Ｐ＋ＣＤ４＋Ｔｒｅｇｓ^２９を発現する脾臓ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ＋の減少と関連していた。また、高い存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属のメンバーは、増加した単球、好中球、及びリンパ球^５２を含む免疫細胞の動態と関連していた。更に、いくつかの研究は、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉが免疫チェックポイント療法^{２９、５５、５６}に対する改善された応答と関連していることを見出した。それによってＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｔｉｉが免疫系を調節するメカニズムは十分に定義されていないが、既存のデータは、それはＴＬＲ２及びＴＬＲ６^５７の誘導を含む炎症誘発作用と関連していることを示唆している。Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉを含むＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓ門内の多くの細菌によって産生される代謝産物の１つは、短鎖脂肪酸である酪酸である。酪酸の調節機構に関するデータは、１００日目のＣＲに関連するＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｔｉｉｓの増加した存在量、及び非標的化ＬＥｆＳｅ分析に基づく毒性なしという、逆説的な知見を明らかにするのに役立ち得る。データは、低濃度の酪酸がＴｒｅｇの分化を促進し、ＩＬ－１０^５８の分泌を増加させ、高濃度の酪酸は、Ｔ－ｂｅｔ発現を誘導し、ＩＦＮ－γ産生Ｔｒｅｇ又は従来のＴ細胞^５９を媒介することを支持する。実際、ペプチドグリカン断片によるＮｏｄ１経路の活性化は、循環好中球数及び炎症性単球の定常状態における生存及び代謝速度論を調節することが見出されており、これらは両方とも、ＣＡＲ Ｔ細胞療法^{６０、６１}の治療応答及び毒性応答に関与している免疫細胞である。

【0343】

注目すべきことに、１６Ｓ細菌分類群のボックスプロット分布は、奏功群と非奏功群との間、並びに毒性を経験した患者と毒性を経験しなかった患者との間で同様であるように見える。しかしながら、ベイズ回帰は、１００日目のＣＲに関連する高い存在量のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓのオッズの増加を示す。特定の理論に限定されないが、この差は、この関連性を評価するために使用される分析ツールに起因する可能性がある。ベイズモデルは多変量回帰分析であるのに対し、ボックスプロットは単変量分析である。単変量分析は、関係をマスクする場合がある、あるいは、多変量分析で評価することができる限界効果を検出することができない。

【0344】

全体として、この研究は、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する腸内細菌叢の有意な影響と、細胞療法で治療された患者の臨床転帰を改善するために腸内マイクロバイオームを標的化する治療戦略を研究するための新たな可能性を示している。この知見はまた、ベースライン微生物組成が、ＣＡＲ Ｔ細胞レシピエントにおける有効性及び毒性と相関し得るという仮説を支持する。

【0345】

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１８．Ｒｕｅｌｌａ，Ｍ．＆ Ｌｏｃｋｅ，Ｆ．Ｌ．Ｂｅａｔ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ＡＬＬ ＭＲＤ：ＣＤ２８ ＣＡＲ Ｔ ａｎｄ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｂｌｏｏｄ １３４，２３３３－２３３５（２０１９）．
１９．Ｇｕｅｄａｎ，Ｓ．，Ｒｕｅｌｌａ，Ｍ．＆ Ｊｕｎｅ，Ｃ．Ｈ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３７，１４５－１７１（２０１９）．
２０．Ｓｉｅｇｌｅｒ，Ｅ．Ｌ．＆ Ｋｅｎｄｅｒｉａｎ，Ｓ．Ｓ．Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ａｆｔｅｒ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｎｓｉｇｈｔｓ Ｉｎｔｏ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｎｏｖｅｌ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１，１９７３（２０２０）．
２１．Ｋａｒｓｃｈｎｉａ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ａｎｄ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ＣＡＲ Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ １３３，２２１２－２２２１（２０１９）．
２２．Ｍａｎｏｒ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ．Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｍａｒｋｅｒｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｏｕｓａｎｄｓ ｏｆ ｐｅｏｐｌｅ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ １１，５２０６（２０２０）．
２３．Ｃａｒｕｓｏ，Ｒ．，Ｌｏ，Ｂ．Ｃ．＆ Ｎｕｎｅｚ，Ｇ．Ｈｏｓｔ－ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０，４１１－４２６（２０２０）．
２４．Ｖｉａｕｄ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４２，９７１－９７６（２０１３）．
２５．Ｄａｉｌｌｅｒｅ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｈｉｒａｅ ａｎｄ Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａ ｉｎｔｅｓｔｉｎｉｈｏｍｉｎｉｓ Ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４５，９３１－９４３（２０１６）．
２６．Ｕｒｉｂｅ－Ｈｅｒｒａｎｚ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １３０，４６６－４７９（２０２０）．
２７．Ｙａｎｇ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｏｃａｌ ｔｙｐｅ Ｉ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｙ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｉｍｐａｉｒｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｏｎｉｚｉｎｇ ｒａｄｉａｔｉｏｎ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２１８（２０２１）．
２８．Ｓｉｖａｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｍｅｎｓａｌ Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ａｎｔｉ－ＰＤ－Ｌ１ ｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５０，１０８４－１０８９（２０１５）．
２９．Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．Ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａｎｔｉ－ＰＤ－１ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５９，９７－１０３（２０１８）．
３０．Ｍａｔｓｏｎ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｃｏｍｍｅｎｓａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ－ＰＤ－１ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５９，１０４－１０８（２０１８）．
３１．Ｖｅｔｉｚｏｕ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｂｙ ＣＴＬＡ－４ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｒｅｌｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５０，１０７９－１０８４（２０１５）．
３２．Ｒｏｕｔｙ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ＰＤ－１－ｂａｓｅｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ａｇａｉｎｓｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｔｕｍｏｒｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５９，９１－９７（２０１８）．
３３．Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｏ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ＣＴＬＡ－４ ａｎｄ ＰＤ－１ ｂｌｏｃｋａｄｅ．Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２７，１４３２－１４４１（２０２１）．
３４．Ｐｅｌｅｄ，Ｊ．Ｕ．，ｅｔ ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｓ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ－Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３８２，８２２－８３４（２０２０）．
３５．Ｕｒｉｂｅ－Ｈｅｒｒａｎｚ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｖｉａ ＣＤ８α ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ＩＬ－１２．ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ３（２０１８）．
３６．Ｂａｒｕｃｈ，Ｅ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．Ｆｅｃａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ－ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｍｅｌａｎｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｅａｂｂ５９２０（２０２０）．
３７．Ｄａｖａｒ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｆｅｃａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ａｎｔｉ－ＰＤ－１ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３７１，５９５－６０２（２０２１）．
３８．Ｐｆｌｕｇ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｔｈａｔ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５，ｅ１１５０３９９（２０１６）．
３９．Ｓｈｏｎｏ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ＧＶＨＤ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｗｉｔｈ ｂｒｏａｄ－ｓｐｅｃｔｒｕｍ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｕｓｅ ａｆｔｅｒ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｍｉｃｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ８，３３９ｒａ３７１（２０１６）．
４０．Ｍｏｒｊａｒｉａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｈｉｆｔｓ ｉｎ Ｆｅｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ Ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ ８７（２０１９）．
４１．Ｂｒｏｏｋ，Ｉ．，Ｗｅｘｌｅｒ，Ｈ．Ｍ．＆ Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｅ．Ｊ．Ａｎｔｉａｎａｅｒｏｂｉｃ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ：ｓｐｅｃｔｒｕｍ ａｎｄ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ ２６，５２６－５４６（２０１３）．
４２．Ｈｉｒａｙａｍａ，Ａ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｌｙｍｐｈｏｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｉｍｐａｃｔｓ ＰＦＳ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ １３３，１８７６－１８８７（２０１９）．
４３．Ｖｅｒｃｅｌｌｉｎｏ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｆｔｅｒ ＣＡＲ Ｔ－ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ ４，５６０７－５６１５（２０２０）．
４４．Ｎａｓｔｏｕｐｉｌ，Ｌ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄ－ｏｆ－Ｃａｒｅ Ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ Ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ ｆｏｒ Ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＵＳ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ＣＡＲ Ｔ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３８，３１１９－３１２８（２０２０）．
４５．Ｌｅｅ，Ｄ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．ＡＳＴＣＴ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ ｆｏｒ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｍｍｕｎｅ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２５，６２５－６３８（２０１９）．
４６．Ｂｒａｎｉｓｔｅ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６，２６３ｒａ１５８（２０１４）．
４７．Ｏｃｈｏａ－Ｒｅｐａｒａｚ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｃｏｍｍｅｎｓａｌ Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ ｄｅｐｅｎｄｓ ｏｎ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８５，４１０１－４１０８（２０１０）．
４８．Ｔａｕｒ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ １２４，１１７４－１１８２（２０１４）．
４９．Ｂｒａｙ，Ｊ．Ｒ．＆ Ｃｕｒｔｉｓ，Ｊ．Ｔ．Ａｎ Ｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｐｌａｎｄ Ｆｏｒｅｓｔ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ．Ｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ ２７，３２５－３４９（１９５７）．
５０．Ｓｅｇａｔａ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔａｇｅｎｏｍｉｃ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｅｘｐｌａｎａｔｉｏｎ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ １２，Ｒ６０（２０１１）．
５１．Ｄｕｂｉｎ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ ａｎａｌｙｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｍｅｌａｎｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｔ ｒｉｓｋ ｆｏｒ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ－ｂｌｏｃｋａｄｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ７，１０３９１（２０１６）．
５２．Ｓｃｈｌｕｔｅｒ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ ５８８，３０３－３０７（２０２０）．
５３．Ｋａｎｅｈｉｓａ，Ｍ．＆ Ｇｏｔｏ，Ｓ．ＫＥＧＧ：ｋｙｏｔｏ ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｇｅｎｏｍｅｓ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２８，２７－３０（２０００）．
５４．Ｃｅｌｌｉｎｉ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｙｒｉｄｏｘａｌ ５’－Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｅｎｚｙｍｅｓ ａｔ ｔｈｅ Ｃｒｏｓｓｒｏａｄｓ ｏｆ Ｈｏｓｔ－Ｍｉｃｒｏｂｅ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ ２１（２０２０）．
５５．Ｃｈａｐｕｔ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．Ｂａｓｅｌｉｎｅ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｃｏｌｉｔｉｓ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２８，１３６８－１３７９（２０１７）．
５６．Ｆｒａｎｋｅｌ，Ａ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔａｇｅｎｏｍｉｃ Ｓｈｏｔｇｕｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ Ｕｎｂｉａｓｅｄ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｉｄｅｎｔｉｆｙ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｈｕｍａｎ Ｇｕｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ １９，８４８－８５５（２０１７）．
５７．Ｍａｉｅｒ，Ｅ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｒ．Ｃ．，Ａｌｔｅｒｍａｎｎ，Ｅ．＆ Ｒｏｙ，Ｎ．Ｃ．Ｌｉｖｅ Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ ｉｎｄｕｃｅｓ ｇｒｅａｔｅｒ ＴＬＲ２ ａｎｄ ＴＬＲ２／６ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｈａｎ ｔｈｅ ｄｅａｄ ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎ ａｎ ａｐｉｃａｌ ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｃｏ－ｃｕｌｔｕｒｅ ｓｙｓｔｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２０（２０１８）．
５８．Ａｒｐａｉａ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｏｍｍｅｎｓａｌ ｂａｃｔｅｒｉａ ｐｒｏｍｏｔｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ－ｃｅｌｌ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ ５０４，４５１－４５５（２０１３）．
５９．Ｋｅｓｐｏｈｌ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ Ｂｕｔｙｒａｔｅ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｔｈ１－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ＣＤ４＋Ｔ Ｃｅｌｌｓ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８（２０１７）．
６０．Ｗｏｌｆ，Ａ．Ｊ．＆ Ｕｎｄｅｒｈｉｌｌ，Ｄ．Ｍ．Ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １８，２４３－２５４（２０１８）．
６１．Ｃｌａｒｋｅ，Ｔ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｂｙ Ｎｏｄ１ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ １６，２２８－２３１（２０１０）．
６２．Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ｓ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７７，２５４５－２５５４（２０１７）．
６３．Ｆｒｅｙ，Ｎ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ａｄｕｌｔｓ Ｗｉｔｈ Ａｃｕｔｅ Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３８，４１５－４２２（２０２０）．
６４．Ｌｏｃｋｅ，Ｆ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ ｉｎ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＺＵＭＡ－１）：ａ ｓｉｎｇｌｅ－ａｒｍ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｐｈａｓｅ １－２ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０，３１－４２（２０１９）．
６５．Ｐｏｒｔｅｒ，Ｄ．，Ｆｒｅｙ，Ｎ．，Ｗｏｏｄ，Ｐ．Ａ．，Ｗｅｎｇ，Ｙ．＆ Ｇｒｕｐｐ，Ｓ．Ａ．Ｇｒａｄｉｎｇ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＣＡＲ Ｔ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ．Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ １１，３５（２０１８）．
６６．Ｄｅｔｈｌｅｆｓｅｎ，Ｌ．，Ｈｕｓｅ，Ｓ．，Ｓｏｇｉｎ，Ｍ．Ｌ．＆ Ｒｅｌｍａｎ，Ｄ．Ａ．Ｔｈｅ ｐｅｒｖａｓｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｏｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ，ａｓ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｄｅｅｐ １６Ｓ ｒＲＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ．ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ ６，ｅ２８０（２００８）．
６７．Ｄｅｔｈｌｅｆｓｅｎ，Ｌ．＆ Ｒｅｌｍａｎ，Ｄ．Ａ．Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｔａｌ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｔｏ ｒｅｐｅａｔｅｄ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０８ Ｓｕｐｐｌ １，４５５４－４５６１（２０１１）．
６８．Ｄｏａｎ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．Ｇｕｔ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ－Ｎａｉｖｅ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ａｆｔｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ６４，１１４７－１１５３（２０１７）．
６９．Ｂｕｆｆｉｅ，Ｃ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｆｏｕｎｄ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ ｏｆ ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ ８０，６２－７３（２０１２）．
７０．Ｓｉｎｈａ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ ａｍｐｌｉｃｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｂｙ ｔｈｅ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＭＢＱＣ）ｐｒｏｊｅｃｔ ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ３５，１０７７－１０８６（２０１７）．
７１．Ｓｔｅｉｎ－Ｔｈｏｅｒｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ｌａｃｔｏｓｅ ｄｒｉｖｅｓ Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｇｒａｆｔ－ｖｅｒｓｕｓ－ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３６６，１１４３－１１４９（２０１９）．
７２．Ｊｅｎｑ，Ｒ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｂｌａｕｔｉａ Ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｄｅａｔｈ ｆｒｏｍ Ｇｒａｆｔ－ｖｅｒｓｕｓ－Ｈｏｓｔ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２１，１３７３－１３８３（２０１５）．
７３．Ｃａｌｌａｈａｎ，Ｂ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．ＤＡＤＡ２：Ｈｉｇｈ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｓａｍｐｌｅ ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ ｆｒｏｍ Ｉｌｌｕｍｉｎａ ａｍｐｌｉｃｏｎ ｄａｔａ．Ｎａｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ １３，５８１－５８３（２０１６）．
７４．Ｃａｍａｃｈｏ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．ＢＬＡＳＴ＋：ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １０，４２１（２００９）．
７５．ＭｃＥｌｒｅａｔｈ，Ｒ．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｒｅｔｈｉｎｋｉｎｇ：Ａ Ｂａｙｅｓｉａｎ Ｃｏｕｒｓｅ ｗｉｔｈ Ｅｘａｍｐｌｅｓ ｉｎ Ｒ ａｎｄ Ｓｔａｎ（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ ２０２０）．
７６．Ｋａｓｓａｍｂａｒａ，Ａ．ｇｇｐｕｂｒ：’ｇｇｐｌｏｔ２’ Ｂａｓｅｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｒｅａｄｙ Ｐｌｏｔｓ．（２０２０）．
７７．Ｈ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．Ｗｅｌｃｏｍｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｔｉｄｙｖｅｒｓｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｅｎ Ｓｏｕｒｃｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ４．

【0346】

上記開示された主題は例示的であって限定的ではないとみなされ、添付の特許請求の範囲は、本開示の本来の趣旨及び範囲内にある全てのそのような修正、改良、及び他の実施形態を網羅することが意図される。したがって、法律によって許容される最大限の範囲で、本開示の範囲は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の最も広く許容できる解釈によって決定されるものであり、前述の詳細な説明によって制限又は限定されるものではない。

【0347】

特許、特許出願、刊行物、製品説明、及びプロトコルは、本明細書を通して引用され、それらの開示は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図1-4】

【図1-5】

【図1-6】

【図1-7】

【図1-8】

【図2-1】

【図2-2】

【図2-3】

【図3-1】

【図3-2】

【図4-1】

【図4-2】

【図4-3】

【図4-4】

【図5-1】

【図5-2】

【図5-3】

【図5-4】

【図5-5】

【図5-6】

【図5-7】

【図5-8】

【図5-9】

【図5-10】

【図5-11】

【図5-12】

【図5-13】

【図5-14】

【図5-15】

【図5-16】

【図5-17】

【図6】

【図7】

【図8-1】

【図8-2】

【図8-3】

【図9-1】

【図9-2】

【図10-1】

【図10-2】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【国際調査報告】