(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-06
(54)【発明の名称】トリアゾロピリミジノン誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20241029BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241029BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241029BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 146
A61K31/519
A61P35/00
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024531076
(86)(22)【出願日】2021-12-01
(85)【翻訳文提出日】2024-05-23
(86)【国際出願番号】 KR2021018043
(87)【国際公開番号】W WO2023101048
(87)【国際公開日】2023-06-08
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】513180473
【氏名又は名称】エスティ ファーム カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001807
【氏名又は名称】弁理士法人磯野国際特許商標事務所
(72)【発明者】
【氏名】金慶鎭
(72)【発明者】
【氏名】金旭鎰
(72)【発明者】
【氏名】パン，ヒョンテ
(72)【発明者】
【氏名】イ，スルギ
(72)【発明者】
【氏名】韓始延
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086CB08
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZB26
4C086ZC20
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、タンキラーゼ阻害活性を示すトリアゾロピリミジノン誘導体および中間体を製造する方法に関するものである。本発明の製造方法は、効率的な工程の開発を通じて反応効率を高め、高純度および高収率でトリアゾロピリミジノン誘導体化合物を製造することができるため、経済的であり、大量生産に適する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ａ－１）下記化学式１で表される化合物またはその塩から保護反応により下記化学式２で表される化合物を製造する第１段階；（Ａ－２）前記化学式２で表される化合物から酸化反応により下記化学式３で表される化合物を製造する第２段階；
（Ａ－３）下記化学式４で表される化合物からアミネーション反応により下記化学式５で表される化合物を製造する第３段階；
（Ａ－４）前記化学式５で表される化合物からデーキン（Ｄａｋｉｎ）反応により下記化学式６で表される化合物を製造する第４段階；
（Ａ－５）前記化学式６で表される化合物からアルキル化反応により下記化学式７で表される化合物を製造する第５段階；
（Ａ－６）前記化学式７で表される化合物から脱保護反応により下記化学式８で表される化合物またはその塩を製造する第６段階；
（Ａ－７）前記化学式３で表される化合物と前記化学式８で表される化合物またはその塩からアミネーション反応により下記化学式Ｉａで表される化合物を製造する第７段階；および
（Ａ－８）前記化学式Ｉａで表される化合物から脱保護反応により下記化学式Ｉで表される化合物を製造する第８段階；
を含む、トリアゾロピリミジノン誘導体の製造方法：
【化1】
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
前記化学式中、
Ｒは、Ｏ－保護基であり；
Ａは、Ｎ－保護基である。
【請求項2】
Ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、ＭＯＭ（メトキシメチルアセタール）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）またはシリルエーテルである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
Ａは、－Ｂｏｃ、－Ｃｂｚ、－Ｆｍｏｃ、－ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、トリチルまたはＤＭＴ（ジメトキシトリチル）である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項4】
Ａは、－Ｂｏｃである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項5】
前記（Ａ－２）段階は、過酸化水素、ベンゾイルペルオキシド、メタクロロ過安息香酸およびオキソンからなる群より選択された１種以上の酸化剤と反応させるものである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項6】
前記酸化剤は、オキソンである、請求項５に記載の製造方法。
【請求項7】
前記（Ａ－４）段階は、過酸化水素、過硫酸アンモニウムおよびメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）からなる群より選択された１種以上の酸化剤と反応させるものである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項8】
前記酸化剤は、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項9】
（Ｂ－１）下記化学式１で表される化合物またはその塩から保護反応により下記化学式２で表される化合物を製造する第１段階；（Ｂ－２）前記化学式２で表される化合物から酸化反応により下記化学式３で表される化合物を製造する第２段階；
（Ｂ－３）下記化学式４で表される化合物からアミネーション反応により下記化学式９で表される化合物を製造する第３段階；
（Ｂ－４）下記化学式９で表される化合物からアミネーション反応により下記化学式１０で表される化合物を製造する第４段階；
（Ｂ－５）下記化学式１０で表される化合物からデーキン反応により下記化学式１１で表される化合物を製造する第５段階；
（Ｂ－６）下記化学式１１で表される化合物からアルキル化反応により前記化学式Ｉａで表される化合物を製造する第６段階；および
（Ｂ－７）前記化学式Ｉａで表される化合物から脱保護反応により下記化学式Ｉで表される化合物を製造する第６段階；
を含む、トリアゾロピリミジノン誘導体の製造方法：
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
前記化学式中、
Ｒは、Ｏ－保護基である。
【請求項10】
Ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、ＭＯＭ（メトキシメチルアセタール）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）またはシリルエーテルである、請求項９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、タンキラーゼ阻害活性を示すトリアゾロピリミジノン誘導体を製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【0002】
タンキラーゼ（ｔａｎｋｙｒａｓｅ）は、触媒的ＰＡＲＰドメイン（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ＰＡＲＰ ｄｏｍａｉｎ）を共有する１７個のメンバーで構成されるポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；ＰＡＲＰ）のタンパク質ファミリーに属する。近来、細胞内アキシンのレベルがＰＡＲＰ酵素ファミリーメンバーであるタンキラーゼ－１およびタンキラーゼ－２（それぞれＰＡＲＰ５ａおよびＰＡＲＰ５ｂとしても知られている）により影響を受けることが報告された（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．,２００９,Ｎａｔｕｒｅ,４６１（７２６４）：６１４－６２０）。
【0003】
タンキラーゼ－１およびタンキラーゼ－２の阻害剤は、多様な癌疾患、例えば、大腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、結腸癌（ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、髄芽腫（ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ）、メラノーマ（ｍｅｌａｎｏｍａ）、非小細胞肺癌（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓腺癌（ｐａｎｃｒｅａｓ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）および前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）などの固形癌に治療可能性があることが知られている。また、タンキラーゼ－１およびタンキラーゼ－２の阻害剤は、骨粗しょう症、骨関節炎、多発性嚢胞腎（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、肺線維症、糖尿病、統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、血管疾患（ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、心臓病（ｃａｒｄｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ）、非腫瘍性増殖性疾患（ｎｏｎ－ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）およびアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）のような神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）などを含む、前記癌疾患に加えて、他の疾患にも治療可能性が存在する。
【0004】
前記のように癌および過剰増殖性の条件に用いることができる新規な治療剤のニーズが持続しており、タンキラーゼ酵素を選択的に阻害することができる新規な薬学的化合物の開発が試みられている。特に、下記化学式Ｉのトリアゾロピリミジノン誘導体が選択的なタンキラーゼ阻害剤として知られており、大腸癌誘発遺伝子（ＫＲＡＳ）突然変異遺伝子型の患者またはアービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）に反応しない患者の大腸癌治療剤として開発されている。
【化1】
【0005】
国際公開公報ＷＯ２０１６／００６９７４には、前記化学式Ｉの化合物を始めとするトリアゾロピリミジノン誘導体の製造方法が開示されている。しかし、前記製造方法は、マイクロ波を用いる反応の工程とカラム精製などを含んでいることから、大量生産に適していないため、工程の改善が必要である。
【0006】
したがって、前記のような非効率的な製造方法を改善し、化学式Ｉのトリアゾロピリミジノン誘導体化合物を高純度で製造することができる新たな製造方法を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】国際公開公第２０１６／００６９７４号
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．,２００９, Ｎａｔｕｒｅ, ４６１（７２６４）：６１４－６２０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明の目的は、高純度および高収率でトリアゾロピリミジノン誘導体を製造することができるため、生産単価を下げ、効率的な工程段階を通じて大量生産に適した製造方法を提供することである。
【0010】
また、本発明の他の目的は、前記の製造方法に用いられる新規な中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明は、下記化学式Ｉで表されるトリアゾロピリミジノン誘導体を製造する方法を提供する。
【化2】
【0012】
本発明の具体例によれば、前記化学式Ｉで表されるトリアゾロピリミジノン誘導体は、下記の合成経路ＡまたはＢを通じて製造することができる。
【0013】
＜合成経路Ａ＞
本発明の製造方法のうち、合成経路Ａは、下記の（Ａ－１）段階～（Ａ－８）段階を含む。
（Ａ－１）下記化学式１で表される化合物またはその塩から保護反応により下記化学式２で表される化合物を製造する第１段階；
（Ａ－２）前記化学式２で表される化合物から酸化反応により下記化学式３で表される化合物を製造する第２段階；
（Ａ－３）下記化学式４で表される化合物からアミネーション反応により下記化学式５で表される化合物を製造する第３段階；
（Ａ－４）前記化学式５で表される化合物からデーキン（Ｄａｋｉｎ）反応により下記化学式６で表される化合物を製造する第４段階；
（Ａ－５）前記化学式６で表される化合物からアルキル化反応により下記化学式７で表される化合物を製造する第５段階；
（Ａ－６）前記化学式７で表される化合物から脱保護反応により下記化学式８で表される化合物またはその塩を製造する第６段階；
（Ａ－７）前記化学式３で表される化合物と前記化学式８で表される化合物またはその塩からアミネーション反応により下記化学式Ｉａで表される化合物を製造する第７段階；および
（Ａ－８）前記化学式Ｉａで表される化合物から脱保護反応により下記化学式
Ｉで表される化合物を製造する第８段階；
前記化学式中、
Ｒは、Ｏ－保護基であり；
Ａは、Ｎ－保護基である。
本発明の製造方法のうち、合成経路Ａは、下記の（Ａ－１）段階～（Ａ－８）段階を含む。
（Ａ－１）下記化学式１で表される化合物またはその塩から保護反応により下記化学式２で表される化合物を製造する第１段階；
（Ａ－２）前記化学式２で表される化合物から酸化反応により下記化学式３で表される化合物を製造する第２段階；
（Ａ－３）下記化学式４で表される化合物からアミネーション反応により下記化学式５で表される化合物を製造する第３段階；
（Ａ－４）前記化学式５で表される化合物からデーキン（Ｄａｋｉｎ）反応により下記化学式６で表される化合物を製造する第４段階；
（Ａ－５）前記化学式６で表される化合物からアルキル化反応により下記化学式７で表される化合物を製造する第５段階；
（Ａ－６）前記化学式７で表される化合物から脱保護反応により下記化学式８で表される化合物またはその塩を製造する第６段階；
（Ａ－７）前記化学式３で表される化合物と前記化学式８で表される化合物またはその塩からアミネーション反応により下記化学式Ｉａで表される化合物を製造する第７段階；および
（Ａ－８）前記化学式Ｉａで表される化合物から脱保護反応により下記化学式
Ｉで表される化合物を製造する第８段階；
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
前記化学式中、
Ｒは、Ｏ－保護基であり；
Ａは、Ｎ－保護基である。
【0014】
以下では、前記（Ａ－１）段階 ～（Ａ－８）段階をそれぞれ分けて説明する。
【0015】
＜（Ａ－１）段階＞
本発明において、前記（Ａ－１）段階は、化学式１で表されるトリアゾロピリミジノン誘導体化合物またはその塩を出発物質とし、保護反応により化学式２で表される化合物を製造する段階である（反応式１）。
前記化学式中、Ｒは、Ｏ－保護基である。
本発明において、前記（Ａ－１）段階は、化学式１で表されるトリアゾロピリミジノン誘導体化合物またはその塩を出発物質とし、保護反応により化学式２で表される化合物を製造する段階である（反応式１）。
【化13】
前記化学式中、Ｒは、Ｏ－保護基である。
【0016】
本発明の具体例によれば、前記反応は、トリアゾロピリミジノン誘導体の保護を行う。例えば、前記Ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、ＭＯＭ（メトキシメチルアセタール）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）またはシリルエーテルであってもよい。本発明の具体例によれば、前記反応は、化学式１の化合物をアルキルハライドと反応させて化学式２で表される化合物を製造することができる。例えば、Ｒは、イソプロピルであってもよく、２－ヨードプロパンと共に反応させるアルキル化反応により行うことができるが、これに限定されるものではない。
【0017】
前記反応には、保護反応に通常使用される塩基を用いることができる。例えば、前記塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウムを用いることができる。具体的には、フッ化セシウム（ＣｓＦ）を用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0018】
前記反応には、保護反応に通常使用される有機溶媒を用いることができる。例えば、前記溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物を用いることができる。具体的には、ジメチルホルムアミドを用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0019】
また、前記反応は３０～１１０℃で行われることができ、より具体的には、６０～９０℃で行われることができ、これに限定されるものではない。
前記反応以後、生成物を分離または精製する段階のうちの一つ以上をさらに行うことができるが、これに限定されるものではない。本発明の実施例では、前記反応の生成物を有機溶媒であるイソプロパノールに攪拌し、高純度の生成物を得た。
前記反応以後、生成物を分離または精製する段階のうちの一つ以上をさらに行うことができるが、これに限定されるものではない。本発明の実施例では、前記反応の生成物を有機溶媒であるイソプロパノールに攪拌し、高純度の生成物を得た。
【0020】
＜（Ａ－２）段階＞
本発明において、前記（Ａ－２）段階は、化学式２で表されるトリアゾロピリミジン誘導体化合物を出発物質とし、酸化反応により化学式３で表される化合物を製造する段階である（反応式２）。
前記化学式中、Ｒは、前記にて定義したとおりである。
本発明において、前記（Ａ－２）段階は、化学式２で表されるトリアゾロピリミジン誘導体化合物を出発物質とし、酸化反応により化学式３で表される化合物を製造する段階である（反応式２）。
【化14】
前記化学式中、Ｒは、前記にて定義したとおりである。
【0021】
本発明の具体例によれば、前記反応は、化学式２で表される化合物を酸化剤と共に反応させる酸化反応により行うことができる。
【0022】
前記反応には、酸化反応に通常使用される酸化剤を用いることができる。例えば、前記酸化剤としては、過酸化水素、ベンゾイルペルオキシド、メタクロロ過安息香酸またはオキソンを用いることができる。具体的には、オキソンを用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0023】
前記反応には、酸化反応に通常使用される有機溶媒を用いることができる。例えば、前記溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはこれらの混合物を用いることができる。具体的には、テトラヒドロフランとメタノールとの混合物を用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0024】
また、前記反応は、０～７０℃で行われることができ、より具体的には、３０～５０℃で行われることができ、これに限定されるものではない。
【0025】
前記反応以後、生成物を分離または精製する段階のうちの一つ以上をさらに行うことができるが、これに限定されるものではない。本発明の実施例では、前記反応の生成物を有機溶媒であるイソプロパノールに攪拌し、高純度の生成物を得た。
【0026】
＜（Ａ－３）段階＞
本発明において、前記（Ａ－３）段階は、化学式４で表されるトリフルオロベンズアルデヒド誘導体化合物を出発物質とし、アミネーション反応により化学式５で表される化合物を製造する段階である（反応式３）。
前記化学式中、Ａは、Ｎ－保護基である。
本発明において、前記（Ａ－３）段階は、化学式４で表されるトリフルオロベンズアルデヒド誘導体化合物を出発物質とし、アミネーション反応により化学式５で表される化合物を製造する段階である（反応式３）。
【化15】
前記化学式中、Ａは、Ｎ－保護基である。
【0027】
本発明の具体例によれば、前記反応は、トリフルオロベンズアルデヒド誘導体と保護されたピペラジン誘導体を用いることができる。例えば、前記Ａは、－Ｂｏｃ、－Ｃｂｚ、－Ｆｍｏｃ、－ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、トリチルまたはＤＭＴ（ジメトキシトリチル）であってもよい。本発明の具体例によれば、前記反応は、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒドをＮ－Ｂｏｃ－ピペラジンと共に反応させるアミネーション反応により行うことができるが、これに限定されるものではない。
【0028】
前記反応には、アミネーション反応に通常使用される塩基を用いることができる。例えば、前記塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸セシウムを用いることができる。具体的には、炭酸リチウムを用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0029】
前記反応には、アミネーション反応に通常使用される有機溶媒を用いることができる。例えば、前記溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物を用いることができる。具体的には、ジメチルスルホキシドを用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0030】
また、前記反応は８０～１５０℃で行われることができ、より具体的には、１１０～１３０℃で行われることができるが、これに限定されるものではない。
【0031】
前記反応以後、生成物を分離または精製する段階のうちの一つ以上をさらに行うことができるが、これに限定されるものではない。
【0032】
＜（Ａ－４）段階＞
本発明において、前記（Ａ－４）段階は、化学式５で表されるフェニルピペラジン誘導体化合物を出発物質とし、デーキン反応により化学式６で表される化合物を製造する段階である（反応式４）。
前記化学式中、Ａは前記にて定義したとおりである。
本発明において、前記（Ａ－４）段階は、化学式５で表されるフェニルピペラジン誘導体化合物を出発物質とし、デーキン反応により化学式６で表される化合物を製造する段階である（反応式４）。
【化16】
前記化学式中、Ａは前記にて定義したとおりである。
【0033】
本発明の具体例によれば、前記反応は、化学式５で表される化合物に酸化剤を加えて行うことができる。
【0034】
前記デーキン反応には、通常使用される酸化剤を用いることができる。例えば、過酸化水素、過硫酸アンモニウム、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、またはこれらの混合物を用いることができる。具体的には、メタクロロ過安息香酸を用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0035】
前記反応を進めた後、得られる中間体（フェニルホルマート）にて加水分解を進める際、通常使用される塩基を用いることができる。例えば、前記塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カルシウムを用いることができる。具体的には、水酸化ナトリウムを用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0036】
前記反応には、通常使用される溶媒を用いることができる。例えば、前記溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはこれらの混合物を用いることができる。具体的には、ジクロロメタンを用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0037】
また、前記反応は－２０～３０℃で行われることができ、より具体的には、－１５～１５℃で行われることができ、これに限定されるものではない。
【0038】
前記反応以後、生成物を分離または精製する段階のうちの一つ以上をさらに行うことができるが、これに限定されるものではない。例えば、本発明の実施例では、前記反応の生成物を有機溶媒であるイソプロパノールに攪拌し、高純度の生成物を得た。
【0039】
＜（Ａ－５）段階＞
本発明において、前記（Ａ－５）段階は、化学式６で表されるフェニルピペラジン誘導体化合物を出発物質とし、アルキル化反応により化学式７で表される化合物を製造する段階である（反応式５）。
前記化学式中、Ａは前記にて定義したとおりである。
本発明において、前記（Ａ－５）段階は、化学式６で表されるフェニルピペラジン誘導体化合物を出発物質とし、アルキル化反応により化学式７で表される化合物を製造する段階である（反応式５）。
【化17】
前記化学式中、Ａは前記にて定義したとおりである。
【0040】
本発明の具体例によれば、前記反応は化学式６の化合物を１－ハロ－２－メトキシエタン（例、１－ブロモ－２－メトキシエタン）と共に反応させるアルキル化反応により行うことができる。
【0041】
前記反応には、アルキル化反応に通常使用される有機溶媒を用いることができる。例えば、前記溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物を用いることができる。具体的には、アセトニトリルを用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0042】
また、前記反応は５０～１００℃で行われることができ、より具体的には、７５～８５℃で行われることができ、これに限定されるものではない。
【0043】
＜（Ａ－６）段階＞
本発明において、前記（Ａ－６）段階は、化学式７で表されるフェニルピペラジン誘導体化合物を出発物質とし、脱保護反応により化学式８で表される化合物またはその塩を製造する段階である（反応式６）。
前記化学式中、Ａは前記にて定義したとおりである。
本発明において、前記（Ａ－６）段階は、化学式７で表されるフェニルピペラジン誘導体化合物を出発物質とし、脱保護反応により化学式８で表される化合物またはその塩を製造する段階である（反応式６）。
【化18】
前記化学式中、Ａは前記にて定義したとおりである。
【0044】
本発明の具体例によれば、前記反応は、化学式７の化合物を酸条件下で脱保護反応により行うことができる。
【0045】
前記反応には、脱保護反応に通常使用される溶媒を用いることができる。例えば、前記溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水またはこれらの混合物を用いることができる。具体的には、メタノールを用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0046】
また、前記反応は０～６０℃で行われることができ、より具体的には、３０～５０℃で行うことができるが、これに限定されるものではない。
【0047】
前記反応以後、生成物を分離または精製する段階のうちの一つ以上をさらに行うことができるが、これに限定されるものではない。本発明の実施例では、前記反応の生成物を有機溶媒であるジクロロメタン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルまたはこれらの混合物に攪拌し、高純度の生成物を得た。
【0048】
＜（Ａ－７）段階＞
本発明において、前記（Ａ－７）段階は、化学式３で表される化合物と化学式８で表される化合物またはその塩からアミネーション反応により下記化学式９で表される化合物を製造する段階である（反応式７）。
前記化学式中、Ｒは前記にて定義したとおりである。
本発明において、前記（Ａ－７）段階は、化学式３で表される化合物と化学式８で表される化合物またはその塩からアミネーション反応により下記化学式９で表される化合物を製造する段階である（反応式７）。
【化19】
前記化学式中、Ｒは前記にて定義したとおりである。
【0049】
本発明の具体例によれば、前記反応は、例えば、７－イソプロポキシ－３－メチル－５－（メチルスルホニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジンと１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン塩酸塩を用いてアミネーション反応により行うことができる。
【0050】
前記反応には、アミネーション反応に通常使用される塩基を用いることができる。例えば、前記塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いることができる。具体的には、ジイソプロピルエチルアミンを用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0051】
前記反応には、アミネーション反応に通常使用される有機溶媒を用いることができる。例えば、前記溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物を用いることができる。具体的には、エタノールを用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0052】
また、前記反応は５０～１００℃で行われることができ、より具体的には、６０～８０℃で行うことができるが、これに限定されるものではない。
【0053】
前記反応以後、生成物を分離または精製する段階のうちの一つ以上をさらに行うことができるが、これに限定されるものではない。本発明の実施例では、前記反応の生成物を有機溶媒であるジクロロメタン、ジイソプロピルエーテルまたはこれらの混合物に攪拌し、高純度の生成物を得た。
【0054】
＜（Ａ－８）段階＞
本発明において、前記（Ａ－８）段階は、化学式９で表される化合物から脱保護反応により化学式Ｉで表される化合物を製造する段階である（反応式８）。
前記化学式中、Ｒは前記にて定義したとおりである。
本発明において、前記（Ａ－８）段階は、化学式９で表される化合物から脱保護反応により化学式Ｉで表される化合物を製造する段階である（反応式８）。
【化20】
前記化学式中、Ｒは前記にて定義したとおりである。
【0055】
本発明の具体例によれば、前記反応は、例えば、５－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－７－イソプロポキシ－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジンから脱保護反応により行うことができる。
【0056】
前記反応には、脱保護反応に通常使用される酸を溶媒として用いることができる。このとき、前記酸は、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸またはこれらの混合物を用いることができる。具体的には、酢酸、硫酸またはこれらの混合物を用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0057】
また、前記反応は３０～８０℃で行われることができ、より具体的には、４０～６０℃で行うことができるが、これに限定されるものではない。
【0058】
前記反応以後、生成物を分離または精製する段階のうちの一つ以上をさらに行うことができるが、これに限定されるものではない。本発明の実施例では、前記反応の生成物をアセトン、水またはこれらの混合物に攪拌し、高純度の生成物を得た。
【0059】
＜合成経路Ｂ＞
本発明の製造方法のうち、合成経路Ｂは、下記の（Ｂ－１）段階～（Ｂ－７）段階を含む。
（Ｂ－１）下記化学式１で表される化合物またはその塩から保護反応により下記化学式２で表される化合物を製造する第１段階；
（Ｂ－２）前記化学式２で表される化合物から酸化反応により下記化学式３で表される化合物を製造する第２段階；
（Ｂ－３）下記化学式４で表される化合物からアミネーション反応により下記化学式９で表される化合物を製造する第３段階；
（Ｂ－４）前記化学式３で表される化合物と前記化学式９で表される化合物またはその塩からアミネーション反応により下記化学式１０で表される化合物を製造する第４段階；
（Ｂ－５）下記化学式１０で表される化合物からデーキン反応により下記化学式１１で表される化合物を製造する第５段階；
（Ｂ－６）下記化学式１１で表される化合物からアルキル化反応により前記化学式Ｉａで表される化合物を製造する第６段階；および
（Ｂ－７）前記化学式Ｉａで表される化合物から脱保護反応により下記化学式Ｉで表される化合物を製造する第７段階；
前記化学式中、
Ｒは、Ｏ－保護基である。
本発明の製造方法のうち、合成経路Ｂは、下記の（Ｂ－１）段階～（Ｂ－７）段階を含む。
（Ｂ－１）下記化学式１で表される化合物またはその塩から保護反応により下記化学式２で表される化合物を製造する第１段階；
（Ｂ－２）前記化学式２で表される化合物から酸化反応により下記化学式３で表される化合物を製造する第２段階；
（Ｂ－３）下記化学式４で表される化合物からアミネーション反応により下記化学式９で表される化合物を製造する第３段階；
（Ｂ－４）前記化学式３で表される化合物と前記化学式９で表される化合物またはその塩からアミネーション反応により下記化学式１０で表される化合物を製造する第４段階；
（Ｂ－５）下記化学式１０で表される化合物からデーキン反応により下記化学式１１で表される化合物を製造する第５段階；
（Ｂ－６）下記化学式１１で表される化合物からアルキル化反応により前記化学式Ｉａで表される化合物を製造する第６段階；および
（Ｂ－７）前記化学式Ｉａで表される化合物から脱保護反応により下記化学式Ｉで表される化合物を製造する第７段階；
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
【化29】
前記化学式中、
Ｒは、Ｏ－保護基である。
【0060】
以下では、前記（Ｂ－１）段階～（Ｂ－７）段階をそれぞれ分けて説明する。このうち、（Ｂ－１）段階、（Ｂ－２）段階および（Ｂ－７）段階は、それぞれ前述の（Ａ－１）段階、（Ａ－２）段階および（Ａ－８）段階と同じであり、（Ｂ－３）段階～（Ｂ－６）段階についてのみ具体的に検討する。
【0061】
＜（Ｂ－３）段階＞
本発明において、前記（Ｂ－３）段階は、化学式４で表されるトリフルオロベンズアルデヒド誘導体化合物を出発物質とし、アミネーション反応により化学式８で表される化合物またはその塩を製造する段階である（反応式９）。
本発明において、前記（Ｂ－３）段階は、化学式４で表されるトリフルオロベンズアルデヒド誘導体化合物を出発物質とし、アミネーション反応により化学式８で表される化合物またはその塩を製造する段階である（反応式９）。
【化30】
【0062】
本発明の具体例によれば、前記反応は、トリフルオロベンズアルデヒド誘導体とピペラジンを用いることができる。
【0063】
前記反応には、アミネーション反応に通常使用される塩基を用いることができる。例えば、前記塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸セシウムを用いることができる。具体的には、炭酸カリウムを用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0064】
前記反応には、アミネーション反応に通常使用される有機溶媒を用いることができる。例えば、前記溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジメチルエーテル、ジメトキシエタンまたはこれらの混合物を用いることができる。具体的には、ジメトキシエタンを用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0065】
また、前記反応は６０～１５０℃で行われることができ、より具体的には、７０～９０℃で行われることができるが、これに限定されるものではない。
【0066】
前記反応以後、生成物を分離または精製する段階のうちの一つ以上をさらに行うことができるが、これに限定されるものではない。
【0067】
＜（Ｂ－４）段階＞
本発明において、前記（Ｂ－３）段階は、化学式３で表される化合物と化学式９で表される化合物またはその塩からアミネーション反応により下記化学式１０で表される化合物を製造する段階である（反応式１０）。
前記化学式中、Ｒは前記にて定義したとおりである。
本発明において、前記（Ｂ－３）段階は、化学式３で表される化合物と化学式９で表される化合物またはその塩からアミネーション反応により下記化学式１０で表される化合物を製造する段階である（反応式１０）。
【化31】
前記化学式中、Ｒは前記にて定義したとおりである。
【0068】
本発明の具体例によれば、前記反応は、例えば、７－イソプロポキシ－３－メチル－５－（メチルスルホニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジンと３，５－ジフルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒドを用いてアミネーション反応により行うことができる。
【0069】
前記反応には、アミネーション反応に通常使用される塩基を用いることができる。例えば、前記塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いることができ、これに限定されるものではない。
【0070】
前記反応には、アミネーション反応に通常使用される有機溶媒を用いることができる。例えば、前記溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物を用いることができる。具体的には、ジメチルアセトアミドを用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0071】
また、前記反応は５０～１５０℃で行われることができ、より具体的には、８０～１２０℃で行うことができるが、これに限定されるものではない。
【0072】
前記反応以後、生成物を分離または精製する段階のうちの一つ以上をさらに行うことができるが、これに限定されるものではない。本発明の実施例では、前記反応の生成物を有機溶媒であるジエチルエーテル、イソプロパノールまたはこれらの混合物に攪拌し、高純度の生成物を得た。
【0073】
＜（Ｂ－５）段階＞
本発明において、前記（Ｂ－５）段階は、化学式１０で表される化合物を出発物質とし、デーキン反応により化学式１１で表される化合物を製造する段階である（反応式１１）。
前記化学式中、Ｒは前記にて定義したとおりである。
本発明において、前記（Ｂ－５）段階は、化学式１０で表される化合物を出発物質とし、デーキン反応により化学式１１で表される化合物を製造する段階である（反応式１１）。
【化32】
前記化学式中、Ｒは前記にて定義したとおりである。
【0074】
本発明の具体例によれば、前記反応は、化学式１０で表される化合物に酸化剤を加えて行うことができる。
【0075】
前記デーキン反応には、通常使用される酸化剤を用いることができる。例えば、過酸化水素、過硫酸アンモニウム、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、またはこれらの混合物を用いることができる。具体的には、メタクロロ過安息香酸を用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0076】
前記反応を進めた後、得られる中間体（フェニルホルマート）にて加水分解を進める際、通常使用される塩基を用いることができる。例えば、前記塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カルシウムを用いることができる。具体的には、水酸化ナトリウムを用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0077】
前記反応には、通常使用される溶媒を用いることができる。例えば、前記溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはこれらの混合物を用いることができる。具体的には、ジクロロメタンを用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0078】
また、前記反応は－２０～３０℃で行われることができ、より具体的には、－１５～１５℃で行われることができるが、これに限定されるものではない。
【0079】
前記反応以後、生成物を分離または精製する段階のうちの一つ以上をさらに行うことができるが、これに限定されるものではない。例えば、本発明の実施例では、前記反応の生成物を有機溶媒であるイソプロパノールとｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルまたはこれらの混合物に攪拌し、高純度の生成物を得た。
【0080】
＜（Ｂ－６）段階＞
本発明において、前記（Ｂ－６）段階は、化学式１１で表される化合物を出発物質とし、アルキル化反応により化学式Ｉａで表される化合物を製造する段階である（反応式１２）。
本発明において、前記（Ｂ－６）段階は、化学式１１で表される化合物を出発物質とし、アルキル化反応により化学式Ｉａで表される化合物を製造する段階である（反応式１２）。
【化33】
【0081】
本発明の具体例によれば、前記反応は、化学式１１の化合物を１－ハロ－２－メトキシエタン（例、１－ブロモ－２－メトキシエタン）と共に反応させるアルキル化反応により行うことができる。
【0082】
前記反応には、アルキル化反応に通常使用される有機溶媒を用いることができる。例えば、前記溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物を用いることができる。具体的には、ジメチルホルムアミドを用いることができるが、これに限定されるものではない。
【0083】
また、前記反応は５０～１００℃で行われることができ、より具体的には、６０～８０℃で行われることができ、これに限定されるものではない。
【0084】
国際公開公報ＷＯ２０１６／００６９７４に開示された製造方法によれば、前記化学式Ｉで表される化合物を１１段階の工程を経て製造している。また、マイクロ波を用いたり、カラム精製の工程を何回か経るため、大量生産に適していなかった。しかし、本発明の製造方法によれば、合成経路ＡまたはＢはいずれも工程数が８段階または７段階であり、多数の工程を経る必要がない。また、合成経路Ａの前記（Ａ－１）段階～（Ａ－８）段階、合成経路Ｂの前記（Ｂ－１）段階～（Ｂ－７）段階全部、マイクロ波およびカラム精製の工程を経ず、効率的に高収率、高純度の化合物を製造することができるため、大量生産に適する。
【0085】
また、前記（Ａ－１）段階～（Ａ－８）段階、（Ｂ－１）段階～（Ｂ－７）段階にて製造され使用された化学式１～１１および化学式Ｉａで表される化合物は、いずれも化学式Ｉで表されるトリアゾロピリミジノン誘導体化合物を製造するのに有用な中間体である。
【発明の効果】
【0086】
本発明の製造方法は、従来の製造方法に比べて工程数が少なく、効率的な工程の開発によりマイクロ波反応を用いずに、高純度および高収率でトリアゾロピリミジノン誘導体化合物をカラム精製なしに結晶化を通じて製造することができるため、生産単価を大幅に下げることができるため、経済的であり、大量生産に適している。
【発明を実施するための形態】
【0087】
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかし、以下の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。
【実施例1】
【0088】
本発明の実施例１では、下記の反応式Ｉに従って化学式Ｉで表されるトリアゾロピリミジノン誘導体化合物を製造した。
【化34】
【0089】
＜段階１：７－イソプロポキシ－３－メチル－５－（メチルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジンの製造＞
【0090】
３－メチル－５－（メチルチオ）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（１５ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド７６ｍＬに希釈した。フッ化セシウム（４６．２ｇ、３０４．２ｍｍｏｌ）、イソプロピルヨージド（３８．１ｇ、２２８．２ｍｍｏｌ）を投入した後、内部温度を７５～８０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応が完了すると、常温に冷却し、エチルアセテート３００ｍＬを投入した後、１０分間攪拌した。形成された結晶をセライトろ過を通じてろ過し、濾液に５％の塩水１２０ｍＬを投入し、１０分間攪拌した。有機層を５％の塩水１２０ｍＬでさらに２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水後、ろ過し、減圧濃縮した。濃縮残渣にイソプロパノール５０ｍＬを投入し、４０℃に昇温し、３０分間攪拌した。析出された結晶は、５～１０℃で３０分間攪拌した後、ろ過し、減圧乾燥し、薄黄色固体の標題化合物（１１．３ｇ、６２％）を得た。
【0091】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ ＝ ８ Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【0092】
＜段階２：７－イソプロポキシ－３－メチル－５－（メチルスルホニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジンの製造＞
【0093】
段階１にて製造された７－イソプロポキシ－３－メチル－５－（メチルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（１０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７０ｍＬに希釈し、内部温度を５～１０℃に冷却し、攪拌した。オキソン（３８．５ｇ、１２５．３ｍｍｏｌ）を精製水２００ｍＬに溶解した後、反応液に３０分間滴下した。滴下が完了した後、内部温度を３５～４０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応が完了すると、反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン１００ｍＬを投入し、有機層を抽出した。水層にジクロロメタン１００ｍＬを投入して抽出し、有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで脱水しろ過し、減圧濃縮した。濃縮残渣にイソプロパノール５０ｍＬを投入し、７５℃に昇温し、３０分間攪拌した。析出された結晶は、５～１０℃で３０分間攪拌した後、ろ過し、減圧乾燥し、微白色固体の標題化合物（９．９ｇ、８７％）を得た。
【0094】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：５．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【0095】
＜段階３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジフルオロ－４－ホミルフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造＞
【0096】
３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド（５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）とＢｏｃ－ピペラジン（５．８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、炭酸リチウム（７．３ｇ、９４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）に希釈させた後、内部温度１１５～１２０℃で３時間攪拌した。反応が完了すると、反応液を常温に冷却し、冷水１２５ｍＬとエチルアセテート５０ｍＬとの混合液に希釈し、１０分間攪拌した。溶けない不溶物をセライトろ過を通じて除去した。濾液の有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を精製せずに、次の反応を進めた。
【0097】
＜段階４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造＞
【0098】
段階３にて製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジフルオロ－４－ホミルフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートをジクロロメタン１０２ｍＬに溶解した後、内部温度－１５～－１０℃に冷却し、攪拌した。メタクロロ過安息香酸（８．０８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと分けて滴下した後、内部温度－１０～１０℃を維持し、２時間攪拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７８ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を滴下した後、徐々に常温まで上げて２時間攪拌した。反応が完了すると、水層を分離し、０～５℃で１Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ６に調節した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル９０ｍＬを投入し、１０分間攪拌した。有機層を抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物にイソプロパノール３５ｍＬを加えた後、３時間常温で攪拌した。ろ過し、減圧乾燥し、薄黄色固体の標題化合物（３．９ｇ、４０％）を得た。
【0099】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＭｅＯＤ）：６．３３（ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（Ｓ、１Ｈ）、３．５２（Ｓ、４Ｈ）、３．００（Ｓ、４Ｈ）、１．４９（Ｓ、９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【0100】
＜段階５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造＞
【0101】
段階４にて製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに希釈した。炭酸カルシウム（２６．４ｇ、１９０．９ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（１３．３ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）を投入した後、７５～８５℃に昇温し、８時間還流攪拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮し、残留物に精製水１４０ｍＬ、エチルアセテート２８０ｍＬを投入し、１５分間常温で攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を精製せずに、次の反応を進めた。
【0102】
＜段階６：１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン塩酸塩の製造＞
【0103】
反応器にメタノール２４０ｍＬを投入し、内部温度５℃以下に冷却した後、アセチルクロリド（３１．３ｍＬ、４３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと投入し、１５分間攪拌した。前記段階５にて製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートをジクロロメタン６４ｍＬに溶解した後、反応器に徐々に投入し、内部温度を４０～４５℃に昇温し、２時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮し、残留物にメタノール６０ｍＬを投入し、常温で攪拌し、溶解した。内部温度を１５～２０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル１８０ｍＬを滴下し、３０分間攪拌した。析出された結晶をろ過し、減圧乾燥し、微白色固体の標題化合物（１４．２ｇ、７２％）を得た。
【0104】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８５－６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．１２－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６５－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．２５－３．１８（ｍ、４ Ｈ）、３．１７－３．０９（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。（Ｆｒｅｅ ｆｏｒｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。（Ｆｒｅｅ ｆｏｒｍ）
【0105】
＜段階７：５－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－７－イソプロポキシ－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジンの製造＞
【0106】
段階２にて製造された７－イソプロポキシ－３－メチル－５－（メチルスルホニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（１０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）をエタノール１４６ｍＬに希釈し、ジイソプロピルエチルアミン（１９．３ｍＬ、１１０．５ｍｍｏｌ）と段階６にて製造された１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン塩酸塩（１３．１ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を投入し、６０～８０℃に昇温し、３時間還流攪拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮し、残留物にジクロロメタン１５０ｍＬと水５３ｍＬを投入し、層分離した。水層をジクロロメタン５０ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせた後、１Ｎ塩酸水溶液５０ｍＬと５％塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、ろ過した。濾液に活性炭２ｇを投入し、３０分間攪拌した。セライトろ過を進め、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジクロロメタン３０ｍＬを投入し、溶解した後、ジイソプロピルエーテル２００ｍＬを滴下し、５～１０℃で１時間攪拌した。析出された結晶をろ過し、減圧乾燥し、微白色固体の標題化合物（１５．１ｇ、８９％）を得た。
【0107】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：６．７７－６．６９（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０９－４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、４Ｈ）、３．６４－３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【0108】
＜段階８：５－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－３－メチル－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンの製造＞
【0109】
段階７にて製造された５－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－７－イソプロポキシ－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（１５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）に酢酸９２ｍＬと硫酸１６．１ｍＬを投入し、内部温度４５～５０℃に昇温し、３時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を常温に冷却し、精製水２３０ｍＬを３０分間滴下し、攪拌した。滴下が完了した後、内部温度を５～１０℃に冷却し、１時間攪拌した。析出された結晶をろ過し、アセトン１５０ｍＬに希釈した後、内部温度を４０～４５℃に昇温し、１時間攪拌した。反応液を徐々に５～１０℃に冷却し、精製水１５０ｍＬを投入した。析出された結晶を３０分間攪拌した後、ろ過し、減圧乾燥し、微白色固体の標題化合物（１１．５ｇ、８４％）を得た。
【0110】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：１１．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８２－３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．１２－３．０６（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【実施例2】
【0111】
本発明の実施例２では、下記の反応式ＩＩに従って化学式Ｉで表されるトリアゾロピリミジノン誘導体化合物を製造した。
【化35】
【0112】
＜段階１：３，５－ジフルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒドの製造＞
【0113】
３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド（４ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）とピペラジン（６．４６ｇ、７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（５０ｍＬ）に希釈させた後、内部温度７５～８０℃で２０時間攪拌した。反応が完了すると、反応液を０～５℃に冷却し、２Ｎ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ２に調節した。水層をジクロロメタン５０ｍＬで２回洗浄した後、１Ｎ苛性ソーダ水溶液を用いて中性に調節した。水層にジクロロメタン１００ｍＬを投入した後、有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、ろ過し、減圧濃縮し、黄色固体の標題化合物（４．６５ｇ、８２％）を得た。
【0114】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５６－７．５４（ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、４Ｈ）、２．７９（ｓ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【0115】
＜段階２：３，５－ジフルオロ－４－（４－（７－イソプロポキシ－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒドの製造＞
【0116】
実施例１の段階２にて製造された７－イソプロポキシ－３－メチル－５－（メチルスルホニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）と実施例２の段階１にて製造された３，５－ジフルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド（０．９５９ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド１５ｍＬに希釈し、１１０～１２０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を常温に冷却し、エチルアセテート７５ｍＬ、水３０ｍＬを投入し、希釈した後、有機層を分離し、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水しろ過し、減圧濃縮した。濃縮残渣にイソプロパノール５ｍＬを投入し、常温で３０分間攪拌した。析出された結晶をろ過し、イソプロパノールで洗浄した後、減圧乾燥し、薄黄色固体の標題化合物（１．２５ｇ、８１％）を得た。
【0117】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＣＤＣｌ３）：９．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４４－７．３６（ｍ、２Ｈ）、５．６５－５．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、４．０５－４．０３（ｔ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、４Ｈ）、１．５０－１．４８（ｄ、Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【0118】
＜段階３：３，５－ジフルオロ－４－（４－（７－イソプロポキシ－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－イル）フェノールの製造＞
【0119】
段階２にて製造された３，５－ジフルオロ－４－（４－（７－イソプロポキシ－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍＬに希釈した後、－１０～０℃でメタクロロ過安息香酸（１０７６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと分けて滴下した後、内部温度－１０～１０℃を維持し、２時間攪拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９．６ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、徐々に常温に上げて２時間攪拌した。反応が完了すると、水層を分離し、０～５℃で１Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ６に調節した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル５０ｍＬを投入し、１０分間攪拌した。有機層を抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物にイソプロパノール３ｍＬを加えた後、１時間常温で攪拌した。ろ過し、減圧乾燥し、薄黄色固体の標題化合物（３８８ｍｇ、４０％）を得た。
【0120】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：６．４４－６．４２（ｄ、Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ、２Ｈ）、５．５７－５．５１（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．４２－１．４１（ｄ、Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【0121】
＜段階４：５－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－７－イソプロポキシ－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジンの製造＞
【0122】
段階３にて製造された３，５－ジフルオロ－４－（４－（７－イソプロポキシ－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－イル）フェノール（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍＬに希釈した後、炭酸カリウム（１．０２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えて、６５～７０℃で７時間攪拌した。反応が完了した後、精製水２００ｍＬ、エチルアセテート５５０ｍＬを投入し、１５分間常温で攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、ろ過し、減圧濃縮した。濃縮残渣にジクロロメタンとジイソプロピルエーテルを滴下して、結晶を析出した。析出された結晶をろ過し、減圧乾燥し、微白色固体の標題化合物（７８０ｍｇ、６８％）を得た。
【0123】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：６．７７－６．６９（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０９－４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、４Ｈ）、３．６４－３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【0124】
＜段階５：５－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－３－メチル－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンの製造＞
【0125】
段階４にて製造された５－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－７－イソプロポキシ－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（７５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に酢酸４．６ｍＬと硫酸０．８１ｍＬを投入し、内部温度４５～５０℃に昇温し、３時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を常温に冷却し、精製水１１ｍＬを３０分間滴下し、攪拌した。滴下が完了した後、内部温度を５～１０℃に冷却し、１時間攪拌した。析出された結晶をろ過し、アセトン７．５ｍＬに希釈した後、内部温度を４０～４５℃に昇温し、１時間攪拌した。反応液を徐々に５～１０℃に冷却し、精製水７．５ｍＬを投入した。析出された結晶を３０分間攪拌した後、ろ過し、減圧乾燥し、微白色固体の標題化合物（５７５ｍｇ、８４％）を得た。
【0126】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：１１．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８２－３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．１２－３．０６（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【0127】
以上、本発明の特定の部分を詳細に述べたが、当業界における通常の知識を有する者にとって、このような具体的な記述は単に好ましい実施例に過ぎず、これにより本発明の範囲が制限されるものではないことは明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付された特許請求の範囲とその等価物によって定義されるといえる。
【国際調査報告】