(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-08
(54)【発明の名称】埋込型強磁性マーカーにおけるまたはそれに関する改良
(51)【国際特許分類】
A61B 5/055 20060101AFI20241031BHJP
A61B 90/00 20160101ALI20241031BHJP
【ＦＩ】
A61B5/055 390
A61B90/00
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024524601
(86)(22)【出願日】2022-11-03
(85)【翻訳文提出日】2024-06-11
(86)【国際出願番号】 GB2022052775
(87)【国際公開番号】W WO2023079288
(87)【国際公開日】2023-05-11
(31)【優先権主張番号】2115827.4
(32)【優先日】2021-11-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(31)【優先権主張番号】2115826.6
(32)【優先日】2021-11-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517421390
【氏名又は名称】エンドマグネティクス リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100139723
【弁理士】
【氏名又は名称】樋口 洋
(72)【発明者】
【氏名】ウデイル，ロビンソン
(72)【発明者】
【氏名】ヴィラル，ガブリエル
【テーマコード（参考）】
4C096
【Ｆターム（参考）】
4C096AA18
4C096AD19
4C096FC20
(57)【要約】
外科用ガイドに使用するための埋込型マーカーが提供される。埋込型マーカーは、少なくとも１つの強磁性材料から形成された１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性材料から形成された少なくとも１つの反磁性要素を含む。少なくとも１つの反磁性材料は、実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトを含み、１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも１つの反磁性要素と並置される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも１つの強磁性材料から形成される１つまたは複数の強磁性要素と、少なくとも１つの反磁性材料から形成される少なくとも１つの反磁性要素とを備える、外科用ガイドにおいて使用するための埋込型マーカーであって、前記少なくとも１つの反磁性材料は、実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトを含み、前記１つまたは複数の強磁性要素は、前記少なくとも１つの反磁性要素に並置される
ことを特徴とする、埋込型マーカー。
【請求項2】
前記グラファイトは、－０．１６×１０－４の体積磁化率を有することを特徴とする、請求項１に記載の埋込型マーカー。
【請求項3】
前記グラファイトは、前記マーカーにおいて－０．９×１０－４超の見かけの体積磁化率を有することを特徴とする、請求項１または２に記載の埋込型マーカー。
【請求項4】
前記グラファイトは、アイソスタティックプレスグラファイトであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の埋込型マーカー。
【請求項5】
前記アイソスタティックプレスグラファイトは、前記マーカーにおいて少なくとも約－１．２×１０－４の見かけの体積磁化率を有することを特徴とする、請求項３に記載の埋込型マーカー。
【請求項6】
前記アイソスタティックプレスグラファイトは、３００ｐｐｍ未満の不純物を含有することを特徴とする、請求項５に記載の埋込型マーカー。
【請求項7】
前記アイソスタティックプレスグラファイトは、９９．９％超の炭素を含有することを特徴とする、請求項５または６に記載の埋込型マーカー。
【請求項8】
前記アイソスタティックプレスグラファイトは、少なくとも約１．７５ｇ／ｃｍ３の密度を有することを特徴とする、請求項４～７のいずれか一項に記載の埋込型マーカー。
【請求項9】
前記アイソスタティックプレスグラファイトは、約１．８５ｇ／ｃｍ３の密度を有することを特徴とする、請求項８に記載の埋込型マーカー。
【請求項10】
前記グラファイトは熱処理グラファイトであることを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の埋込型マーカー。
【請求項11】
前記少なくとも１つの反磁性要素は、前記１つまたは複数の強磁性要素の体積よりも約１００～１０，０００倍大きい総体積を有することを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の埋込型マーカー。
【請求項12】
前記１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも５０の長さ対直径（または長さ対断面積の平方根）比を有する１つまたは複数のワイヤまたはストリップの強磁性材料を含むことを特徴とする、請求項１～１１のいずれか一項に記載の埋込型マーカー。
【請求項13】
強磁性材料から形成された複数のワイヤまたはストリップを備える埋込型マーカーであって、前記ワイヤは、少なくとも１つの反磁性コアの周囲に配置されるか、または少なくとも１つの反磁性コアを通って軸方向に延在し、前記反磁性コアは、少なくとも約－０．１６×１０－４の体積磁化率を有する、少なくとも１つのアイソスタティックプレスグラファイトの本体を含む
ことを特徴とする、埋込型マーカー。
【請求項14】
前記アイソスタティックプレスグラファイトは、少なくとも約－１．２×１０－４の見かけの体積磁化率を有することを特徴とする、請求項１３に記載の埋込型マーカー。
【請求項15】
前記アイソスタティックプレスグラファイトの本体は、実質的に円筒形であることを特徴とする、請求項１４に記載の埋込型マーカー。
【請求項16】
前記反磁性コアの周囲に配置された強磁性材料から形成されたワイヤの１つまたは複数の螺旋コイルを含むことを特徴とする、請求項１４または１５に記載の埋込型マーカー。
【請求項17】
前記反磁性コアの周囲に配置された強磁性材料から形成されたワイヤの単一の螺旋コイルを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の埋込型マーカー。
【請求項18】
前記反磁性コアの周囲に三重螺旋として配置される、前記強磁性材料から形成されたワイヤの３つのコイルを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の埋込型マーカー。
【請求項19】
前記反磁性コアは、約１ｍｍの直径および約８ｍｍの長さを有することを特徴とする、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の埋込型マーカー。
【請求項20】
前記ワイヤはそれぞれ、約１５μｍ以下の直径を有することを特徴とする、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の埋込型マーカー。
【請求項21】
外科処置において使用するための埋込型磁気マーカーを製造する方法であって、少なくとも１つの強磁性材料から１つまたは複数の強磁性要素を形成する工程；
実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトを含む、少なくとも１つの反磁性要素を形成する工程；および
前記１つまたは複数の強磁性要素が前記少なくとも１つの反磁性要素に並置されるように、その後、前記１つまたは複数の強磁性要素および前記少なくとも１つの反磁性要素を組み立てる工程
を含み、
前記１つまたは複数の強磁性要素および前記少なくとも１つの反磁性要素は、印加磁場の存在下で相互に対向する磁気モーメントを生成するように構成および配置される
ことを特徴とする、方法。
【請求項22】
前記グラファイトは、アイソスタティックプレスグラファイトであり、前記方法は、アイソスタティックプレスプロセスを実行して前記アイソスタティックプレスグラファイトを提供する工程を含むことを特徴とする、請求項２１に記載の埋込型磁気マーカーの製造方法。
【請求項23】
前記グラファイトを約２，２００℃超の温度で熱処理する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項２１または２２に記載の埋込型磁気マーカーの製造方法。
【請求項24】
ＭＲＩ磁場におけるマーカーの磁気モーメントを低減し、それによってマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズを最小限に抑えるための、１つまたは複数の強磁性要素を含む埋込型マーカーにおける実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトの使用。
【請求項25】
埋込型マーカーの位置を特定するための検出システムであって、請求項１～２０のいずれか一項に記載の埋込型マーカー；
交番磁場を用いて前記埋込型マーカーを励起するように配置された少なくとも１つの駆動コイル、および、前記励起された埋込型マーカーから受信された信号を検出するように配置された少なくとも１つの感知コイル；
前記少なくとも１つの駆動コイルを介して交番磁場を駆動するように配置された磁場発生器；および
前記感知コイルから信号を受信し、受信された信号内の駆動周波数の１つまたは複数の高調波を検出するように配置された少なくとも１つの検出器
を含むことを特徴とする、検出システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、外科用ガイドにおいて使用するための埋込型マーカーに関する；特に、磁場を放出するプローブを用いたサセプトメトリーによって検出可能な１つまたは複数の強磁性要素を有する埋込型マーカーに関する。本開示はまた、そのようなマーカーを製造する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
関心部位が物理的に視認または触知できない可能性がある外科手術中の関心領域、例えば切除が必要な小型の腫瘍へと、外科医をガイドするために、マーカーが使用される。好適には、そのようなマーカーは、患者への外傷を低減するために、例えば１８Ｇ～１２Ｇの細いゲージの針を通して展開可能である。典型的には、そのようなマーカーは、目立たないように、かつ外傷を最小限にするように、長さが１０ｍｍ未満である。マーカーは、体内の関心部位、例えば癌病変の生検またはその他の外科手術中に配置できる。マーカーは、超音波またはＸ線／マンモグラフィー等の撮像によるガイドの下で配置される。その後の手術中、マーカーは、聴覚、視覚、またはその他のフィードバックを外科医に提供するハンドヘルドプローブを用いて、検出および位置決定され、手術をガイドする。典型的には、マーカーは周囲の組織と共に切除される。
【0003】
既知のアプローチは、ハンドヘルドガンマ線検出プローブを用いて検出できる、ヨウ素１２５等の放射性同位体を含有するマーカーを使用することである。しかしながら、放射性物質の使用は厳密に規制されているため、最大規模の大学病院センターを除いて、放射性種プログラムを構成することは困難である。
【0004】
特許文献１、特許文献２および特許文献３によって例示される異なるアプローチは、磁場および高い初磁化率を有する強磁性マーカーを使用する。ハンドヘルドプローブは、応答磁場を生成する磁気応答性マーカーを励起する交番駆動磁場（「センシングフィールド」）を生成し、これは、応答磁場を生成する磁気応答マーカーを励起し、これは、サセプトメトリーを使用するプローブによって検出され得る。好適には、プローブは、約０．２ｍＴ～約１．２ｍＴの発生源における強度を有するセンシングフィールドを生成するように構成され、プローブの約５ｍｍ以内に約４０μＴ～約４００μＴの磁場強度を生じさせる。このアプローチは、典型的には約２０ｍｍ未満の直径を有する腫瘍を局在化するためのより深いセンシングに非常に効果的であることが見出されており、ＲＦアプローチの欠点を回避する。しかしながら、例えば、１．５Ｔまたは３Ｔのはるかに強い磁場を使用するＭＲＩ設定では、このアプローチは、マーカー自体と比較して大きく、ＭＲＩ画像を難読化し得る強磁性材料の結果として、望ましくないアーチファクトが生成されることにつながり得る。
【0005】
ＭＲＩは、浸潤性乳癌の超音波またはマンモグラフィーでは見えない病変を画像化するために使用され、ＭＲＩモニタリングは、外科的切除前のネオアジュバント療法の評価のためにますます使用されており、ネオアジュバント療法後および手術前に腫瘍のサイズを追跡することを可能にする。そのようなマーカーのＭＲＩアーチファクトは、腫瘍のサイズの減少が癌患者の管理において肯定的な選択肢を提供するので、医療従事者による腫瘍のサイズの評価を損なうものであってはならない。この点において、乳癌ステージは、典型的には、腫瘍サイズ、腫瘍がリンパ節に広がっているかどうか、および癌が身体の他の部分に広がって（転移して）いるかどうかなどのいくつかの基準を使用して評価される。腫瘍摘出術を使用する乳房温存手術が想定され得る初期ステージの癌では、好ましくは、腫瘍サイズは２ｃｍ以下である。非特許文献１は、より小さい腫瘍サイズが良好な予後因子を表すことを示し、＞２ｃｍの残存腫瘍は、ネオアジュバント化学療法後の高い局所腫瘍再発率と関連する。非特許文献２は、サイズが２ｃｍ以下である腫瘍がＴ１として分類され、典型的には乳房温存手術が想定され得る場合である癌ステージ１または２に対応することを示す。より大きな腫瘍は、乳房切除術などのより根本的な手術が必要になる可能性が高い。したがって、腫瘍の直径が２ｃｍを超える場合にＭＲＩ下で腫瘍をサイズ決定することができ、腫瘍が乳房保存手術を可能にするサイズに縮小したかどうかの評価を可能にすることが非常に望ましい。
【0006】
強磁性材料は、ＭＲＩ歪みを生成することでよく知られており、これらは科学文献に広く記載されている。例えば、非特許文献３は、一部の強磁性材料がＭＲＩに対して安全であり得るが、依然として重大なアーチファクトを生じるであろうことを説明している。アーチファクトは、以下により詳細に説明されるように、ＭＲＩ装置によって生成される主ｙ軸磁場と同じ方向にある強磁性物体によって生成される磁場の成分（Ｂｙ）によって主に生成される。Ｂｙの効果は、物体の近くのプロトンの局所的なラーモア周波数をシフトさせることであり、そのシフトが十分に大きい場合、それらのプロトンは、ＭＲＩ装置によって再構成されたｘ－ｚ平面内の正しいスライスに現れない。
【0007】
円筒形股関節および動脈瘤クリップなどの常磁性材料で作られた金属インプラントによって引き起こされるＭＲＩアーチファクトのサイズを、金属インプラントを反磁性材料でコーティングすることによって低減するためのオプションが、非特許文献４によって研究されている。これらのオプションは、常磁性材料および反磁性材料が同程度の磁化率を有し、その結果、所与の体積の常磁性材料の効果が同程度の体積の反磁性材料によって相殺され得るという事実に依存する。しかしながら、それらは、典型的には反磁性材料よりも１０００万～１億倍大きい磁化率を有する強磁性材料を含む埋込型磁気マーカーと共に使用するのに有望ではない。
【0008】
よく知られた反磁性材料であるビスマスは、約－１．６６×１０－４の体積磁化率を有するが、毒性の懸念および機械加工の困難性（比較的柔らかく、可撓性でないので）のために、埋込型マーカーにおける使用に適さない。一方、グラファイトは、体積磁化率が約－０．１６×１０－４であると報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】国際公開第２０１１／０６７５７６号
【特許文献2】国際公開第２０１４／０１３２３５号
【特許文献3】国際公開第２０１３／１４０５６７号
【非特許文献】
【0010】
【非特許文献1】Shashla (Neoadjuvant chemotherapy in breast cancers, September 2016, DOI: 10.1177/1745505716677139)
【非特許文献2】Koh et al. (Introduction of a New Staging System of Breast Cancer for Radiologists: An Emphasis on the Prognostic Stage, January 2019, DOI: 10.3348/kjr.2018.0231)
【非特許文献3】Hargreaves et al. (Metal Induced Artifacts in MRI, August 2017, DOI: 10.2214/AJR.11.7364)
【非特許文献4】Gao et al. (Reduction of artefact of metallic implant in magnetic resonance imaging by combining paramagnetic and diamagnetic materials, May 2010, DOI: 10.1063/1.3352582）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
したがって、当技術分野では、小さいＭＲＩアーチファクトを示しながら、感知応答の良好な等方性、長い感知範囲を有する埋込型強磁性マーカーが必要とされている。本開示は、上述の欠点の少なくともいくつかを克服するか、または少なくとも軽減する、ＭＲＩアーチファクトが低減された、改良された磁気マーカーを提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【0012】
第１の態様によれば、少なくとも１つの強磁性材料から形成される１つまたは複数の強磁性要素と、少なくとも１つの反磁性材料から形成される少なくとも１つの反磁性要素とを含む、外科用ガイドにおいて使用するための埋込型マーカーが提供される；少なくとも１つの反磁性材料は、実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイト（すなわち、等方性グラファイト）を含む。
【0013】
１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも１つの反磁性要素と並置して配置することができ、これは、反磁性要素および強磁性要素がマーカー内で互いに隣接して配置されることを意味する。驚くべきことに、少なくとも１つの反磁性要素に近接した１つまたは複数の強磁性要素の存在は、グラファイトの見かけの体積磁化率を増加させることが見出された。例えば、グラファイトは約－０．１６×１０－４の体積磁化率を有することが文献で報告されているが、その見かけの体積磁化率は、１つまたは複数の強磁性要素の存在下で約－１．２×１０－４まで増加（より負になる）ことが分かっている。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、磁場、例えば１．５Ｔ以上のＭＲＩ磁場の存在下では、１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも１つの反磁性要素内の磁場を増大させ、より強い見かけの体積磁化率を生じさせると考えられる。この驚くべき効果は、等方性グラファイトにおいて実証されているが、ビスマスなどの他の反磁性材料、および実際には熱分解グラファイトなどの非等方性グラファイトでは、同じ増強効果は実証されていない。
【0014】
さらに、実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトは、実質的に等方性の磁気応答を有し、これによって、体内のマーカーの配向が処置ごとに必然的に変化する埋込型マーカーにおける使用に適するようになる。等方性グラファイトは、観察の全ての方向において高い（負の）体積磁化率を示す。その結果、等方性グラファイトを使用することによって、マーカーのアーチファクトサイズ（マーカーの向きにかかわらず）のより予測可能な低減が提供される。
【0015】
いくつかの実施形態では、マーカーの反磁性材料の全てまたは大部分は、実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトを含んでもよい。典型的には、１つのみの反磁性材料が存在し得る。言い換えれば、反磁性要素は、等方性の結晶粒構造（結晶粒が実質的にランダムに配向している）を有するグラファイトのみから構成されていてもよい。
【0016】
本発明者らは、実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトが、マーカーの反磁性要素における反磁性材料として使用するのに適した磁気特性を有することを見出した。反磁性材料としてのグラファイトの使用によって、少なくとも１つの反磁性要素が、ＭＲＩ磁場において十分な振幅の磁気モーメントを生成するのに十分な大きさの負の磁化率を有し、初期透磁率を有しており手術に有用な検出範囲を有するサセプトメトリー下で検出可能な十分な体積で存在する１つまたは複数の強磁性要素の磁化によって引き起こされるＭＲＩアーチファクトのサイズを実質的に（例えば、約３０ｍｍ未満に）低減する、マーカーの製造が可能になることが見出された。さらに、その様々な形態のグラファイトは、生体適合性であり、機械加工が容易である傾向がある。
【0017】
好適な強磁性材料は、高い比初透磁率を有し、閾値印加磁場以上で誘導の飽和に達する。例えば、少なくとも１つの強磁性材料は、少なくとも約１，０００の比初透磁率を有することができる。いくつかの実施形態では、強磁性材料は、少なくとも約１０，０００、少なくとも約５０，０００、または少なくとも約７０，０００の比初透磁率を有し得る。いくつかの実施形態では、強磁性材料は、最大約１００，０００またはさらにそれ以上の比初透磁率を有し得る。
【0018】
一方、グラファイトは、強磁性材料の初期比透磁率より少なくとも７桁低い初期比透磁率を有し、飽和しない。本開示によれば、材料の上記の特性を有利に利用して、センシングフィールドにおいて、１つまたは複数の強磁性要素が少なくとも１つの反磁性要素よりも実質的に強く磁化された、実用的に有用な範囲を有するハンドヘルドプローブを使用して組織内のサセプトメトリーによってマーカーが検出されることを可能にするのに十分な大きさの応答磁場を生成するための、埋込型マーカーを提供することができることが見出された；また、ＭＲＩ磁場では、１つまたは複数の強磁性要素は飽和し、それによって磁化が飽和誘導Ｂｓに制限されるが、磁化が飽和によって制限されない少なくとも１つの反磁性要素は、１つまたは複数の強磁性要素の誘導磁化のすべてまたは少なくともかなりの割合を相殺するのに十分な強さの磁化を有し、これにより、マーカーによって生成されるアーチファクト、特に、ＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面上のＭＲＩ画像に生じるＭＲＩアーチファクトのサイズを最小限に抑える。
【0019】
したがって、センシングフィールドにおいて、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁気モーメントの振幅は、少なくとも１つの反磁性要素によって生成される磁気モーメントの１，０００～１００万倍であり得る。
【0020】
反磁性材料としてグラファイトを含む埋込型マーカーは、マーカーＭＲＩアーチファクトサイズ（例えば、ＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面上のＭＲＩ画像における）の良好な低減を示し、さらに、適切に小さく製造され得ることが見出されている。
【0021】
グラファイトは、有利には、約１．２～約１．９ｇ／ｃｍ３以上の範囲の密度を有し得る。
【0022】
グラファイトは、一般的な反磁性材料と比較して比較的高い体積磁化率を有し得る。したがって、グラファイトは、少なくとも約－０．１６×１０－４の体積（負）磁化率を有し得る。本開示のマーカーにおいて、１つまたは複数の強磁性要素の存在下で、グラファイトは、約０．９×１０－４超、例えば約１×１０－４超、例えば約１，２×１０－４の大きさの見かけの体積（負）磁化率を有し得る。いくつかの実施形態では、グラファイトは、約１×１０－４～約３×１０－４の大きさの体積（負）磁化率を有し得る。グラファイトは、有利には、上記範囲の体積（負）磁化率を有するように製造され得る。
【0023】
したがって、少なくとも１つの反磁性要素は、ＭＲＩ磁場において十分な振幅の磁気モーメントを生成するのに十分な大きさの体積磁化率を有し、１つまたは複数の強磁性要素の磁化によって引き起こされるＭＲＩアーチファクト（例えば、ＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面上のＭＲＩ画像において）のサイズを、好ましくは３０ｍｍ未満、さらに好ましくは２０ｍｍ未満に、実質的に低減し得る。
【0024】
好適には、グラファイトは、アイソスタティックプレスグラファイトであってもよい。アイソスタティックプレスグラファイトは、アイソスタティックプレスによって形成されたグラファイトであり、その結果、等方性粒子構造（実質的にランダムに配向した粒子を有する）を有する。これは、異方性粒子構造を引き起こし得る押出成形および圧縮成形などの他の製造技術と比較される。プロセス中、原材料混合物は、いわゆる冷間静水圧プレス（Ｃｏｌｄ－Ｉｓｏｓｔａｔｉｃ－Ｐｒｅｓｓ）でブロックに圧縮される。この技術は、最も等方性の形態の人工グラファイトを生成することができる。アイソスタティックプレスグラファイトは、他の形態のグラファイトと比較して、比較的等方性の粒子構造、高密度、高強度、および微細粒子構造を有する。
【0025】
アイソスタティックプレスグラファイト自体は一般に知られているが、外科用ガイドのための磁気マーカーの分野では知られていない。アイソスタティックプレスグラファイトの望ましい特性は、高い熱および化学耐性、良好な熱衝撃耐性、高い電気伝導性、高い熱伝導性、温度の上昇に伴う強度の増加、良好な耐食性、高い寸法精度および高い表面品質、ならびに放電加工用電極、半導体および太陽電池の製造に使用される電極、ガラス鋳造およびアルミニウム製造のための型および部品、ならびに様々な金属および合金の連続鋳造に使用されるダイなどの用途のための加工の容易さであることが長い間に確認されている。これまで、アイソスタティックプレスグラファイトは、主にその機械的および熱的特性のために使用されてきた。本発明者らは、アイソスタティックプレスグラファイトが、これまで実現されていなかった有用な磁気特性を有し、これは、外科用磁気マーカーの本分野における用途に特に適していることを発見した。特に、アイソスタティックプレスグラファイトは強力な反磁性材料を提供することが発見された。
【0026】
アイソスタティックプレスグラファイトは、驚くべきことに、反磁性要素における反磁性材料としての使用に特に好適な特性を有することが見出された。特に、好適に高い等方性磁化率を有する（全ての軸に沿って同等の磁化率を有する）ことが見出されている。これは、他の形態のグラファイト、例えば押出成形または圧縮成形によって形成されたグラファイトより著しく優れた利点を提供し、異方性粒子構造は、粒子方向に平行な軸と比較して、粒子配向に垂直な軸に沿ってより強い磁化率をもたらす。臨床環境において埋め込まれたマーカーの配向を制御することができず、したがって患者内のマーカーチファクトを制御することができないので、等方性磁化率は、強磁性マーカーの効果を相殺するために使用される場合、例えばＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面またはｙ平面（磁場の方向）においてＭＲＩ画像におけるマーカーチファクトサイズの減少をもたらすので望ましい。この効果は、埋め込まれたマーカーの向きにかかわらず存在する。したがって、アイソスタティックプレスグラファイトは、反磁性要素において反磁性材料として使用される場合、他の異方性形態のグラファイトおよび他の反磁性材料全般と比較して利点を提供する。さらに、アイソスタティックプレスグラファイトは、製造および機械加工が容易であり、無毒性または生体適合性であり得る。
【0027】
アイソスタティックプレスグラファイトは、少なくとも約－１．２×１０－４の体積磁化率を有し得る。驚くべきことに、アイソスタティックプレスグラファイトは、約１．２×１０－４の大きさの体積（負）磁化率を有し、良好な等方性磁化率を提供する一方で、安価で容易に形状に機械加工可能であり、良好な生体適合性特性を有することが見出された。アイソスタティックプレスグラファイトの特に良好な等方性磁化率は、その等方性粒子構造（グラファイトは、複数のランダムに配向された粒子から製造される）に起因し得ると考えられる。
【0028】
好適には、グラファイトは、例えば５００ｐｐｍ未満、例えば３００ｐｐｍ未満、例えば５０ｐｐｍ未満の不純物を含む高純度を有するべきである。アイソスタティックプレスグラファイトは、好都合には、５ｐｐｍ未満の不純物を含む適切なグレードで製造可能である。アイソスタティックプレスグラファイトは、９９．９％超の炭素を含有し得る。純度が高いほど、所与の体積に対してより多量の反磁性材料が可能になり、したがって反磁性応答を増加させるので、磁化率が有利に増加することが見出されている。さらに、不純物が常磁性磁化率を有する場合、不純物を除去することによって、反磁性応答の減少が回避される。さらなる可能な効果において、純度が高いほど、より良好な、より適切な結晶構造の形成が可能になり得ると考えられる。
【0029】
本発明者らは、高密度グラファイトが、存在する反磁性材料の量の増加に起因して、所与の体積においてより強い反磁性効果を有利に提供し得ることをさらに理解した。言い換えれば、高密度グラファイトを含有する反磁性要素は、低密度グラファイトと比較して増加した反磁性アーチファクトサイズを提供し得、全体的なマーカーチファクトサイズのさらなる減少につながる。同様に、低空隙率のグラファイトは、所与の体積中に存在する反磁性材料の量を最大化するという同様の理由で有利であることが見出された。
【0030】
したがって、いくつかの実施形態では、グラファイトは、少なくとも約１．７５ｇ／ｃｍ－３、例えば約１．８５ｇ／ｃｍ－３の密度を有し得る。いくつかの実施形態では、グラファイトは、最大約１．９５ｇ／ｃｍ３の密度を有し得る。約１．７５ｇ／ｃｍ－３～約１．９５ｇ／ｃｍ－３の範囲の密度は、低い気孔率（７～１７％の範囲）を意味する。反磁性効果は、約１．８ｇ／ｃｍ－３超の密度に対して有利に増加することができ、それに対応して反磁性アーチファクトサイズが増加する（強磁性アーチファクトサイズをより良好に相殺し、結果として生じるマーカーチファクトサイズを低減する）。
【0031】
グラファイトは、２０％未満、より好ましくは１５％未満の気孔率を有し得る。
【0032】
有利には、グラファイトの組成は、反磁性要素に含まれるグラファイトの反磁性効果を増加させることによって磁気マーカーのＭＲＩアーチファクトを最適に低減する材料グレードを生成するように最適化することができる。例えば、グラファイトグレードは、高密度（例えば１．８ｇ／ｃｍ－３超）および対応する低気孔率（例えば、１５％未満）を有する超高純度グラファイト（５ｐｐｍ未満の不純物を含有する）であってもよい。
【0033】
アイソスタティックプレスグラファイトは熱処理グラファイトであってもよい。アイソスタティックプレスグラファイトは、高温、例えば約２，０００℃超、より好ましくは約２，２００℃超の温度で処理することができる。特に、グラファイトの温度は、プレス中またはプレス後に上昇させることができる。高温での熱処理は、有利には、グラファイトの磁化率を増加させ、それによってＭＲＩ磁場におけるマーカーチファクトのサイズを低減することが見出されている。熱処理は、グラファイト粒子構造を改善し（例えば、粒度を増加させることによって）、純度を向上し得ると考えられる。
【0034】
アイソスタティックプレスグラファイトは、微細粒子構造を有することができる。言い換えれば、アイソスタティックプレスグラファイトは、押出成形または圧縮成形などの他の方法によって製造されたグラファイトよりも微細な粒子構造を有することができる。
【0035】
したがって、アイソスタティックプレスグラファイトは、２０ミクロン未満、例えば１５ミクロン未満、例えば１０ミクロン未満の粒径を有し得る。本発明者らは、より微細な粒子構造が、ＭＲＩ磁場においてより小さいサイズのマーカーチファクトをもたらし得ることを理解している；例えば、主磁場がｙ軸に沿って配向されるＭＲＩ装置によって画定され、ｘ－ｚ平面においてとられる場合。アイソスタティックプレスグラファイトの等方性粒子構造と共により小さい粒子サイズは、良好な等方性磁化率（例えば、少なくとも部分的には、グラファイト材料内の電子の移動の自由度が低いことに起因する）を可能にし得ると考えられる。例えば、アイソスタティックプレスグラファイトは、約７以下の磁気異方性の比を有し得る。
【0036】
少なくとも１つの反磁性要素は、例えば上記で開示したように、ＭＲＩ磁場において、１つまたは複数の強磁性要素によって生成されるアーチファクトのアーチファクトサイズおよび形状に十分な程度まで合致するサイズおよび形状を有するアーチファクトを生成するように構成および配置され得る；例えば、主磁場がｙ軸に沿って配向されるＭＲＩ装置によって画定され、ｘ－ｚ平面内でとられる場合、マーカーによって生成されるアーチファクトの最大寸法を約３０ｍｍ未満に低減させる。
【0037】
好適には、マーカー内の反磁性材料の総体積は、強磁性材料の総体積よりも約１００～約１０，０００倍大きく、例えば約９００倍大きくてもよい。好適には、少なくとも１つの反磁性要素は、１つまたは複数の強磁性要素の体積よりも約１００～１０，０００倍；好ましくは約５００～３，０００倍、例えば約９００倍大きい総体積を有し得る。
【0038】
反磁性材料の量は、強磁性材料を「過剰補償」することにより反磁性材料に起因する許容できない大きなアーチファクトを生成することなく、ＭＲＩ磁場におけるマーカーの正味磁化を最小化するように選択することができる。ＭＲＩ装置は、異なる磁場強度で利用可能である；典型的には、約０．５Ｔ～約３Ｔの範囲（最大約７Ｔの磁場が臨床適用のために知られているが）。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、マーカーは、２つ以上の異なるＭＲＩ磁場強度；特に、約０．５～１０Ｔ、好ましくは約１～５Ｔの範囲内；例えば、約１．５Ｔおよび約３Ｔにおいて、許容可能な小さいアーチファクトを共に生成する相対量の強磁性および反磁性材料を含んでもよい。例えば、マーカーは、１つのＭＲＩ磁場強度では正味の磁化がほぼゼロである一方で、別のＭＲＩ磁場強度では正味の磁化を有し許容可能な小さいアーチファクトを引き起こす量の強磁性および反磁性材料を含むことができる。あるいは、マーカーは、２つ以上の異なるＭＲＩ磁場強度で許容可能な小さいアーチファクトを生じさせるように最適化された相対量の強磁性および反磁性材料を含んでもよい。本明細書において「許容可能な小さい」とは、特に、ＭＲＩ装置のｘ－ｚ平面上のＭＲＩ画像において、約３０ｍｍ未満、好ましくは約２０ｍｍ未満を意味する。
【0039】
好適には、ＭＲＩ磁場において、１つまたは複数の強磁性要素または少なくとも１つの反磁性要素によってそれぞれ生成される対向する磁気モーメントは、少なくとも１つの反磁性要素または１つまたは複数の強磁性要素によってそれぞれ生成される磁気モーメントの振幅の少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％の振幅を有し得る；ＭＲＩ磁場内のマーカーによって生成されるアーチファクトは、その最長寸法において約３０ｍｍ未満、好ましくは約２０ｍｍ未満であり得る。
【0040】
１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、同じ場所に配置され得る。本明細書において「同じ場所に配置される」とは、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素が、マーカー内の実質的に同じ空間（または体積）を占有し、それにわたって延在するように構成および配置されることを意味する。
【0041】
さらに、少なくとも１つの反磁性材料は、ＭＲＩ磁場において、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素が対向する磁気モーメントを生成し、その小さい方の振幅が大きい方の振幅の少なくとも約２５％であるような見かけの体積磁化率を有し得る。本明細書に開示されるように、十分な体積の反磁性材料を使用して、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される対向する磁気モーメントの振幅の少なくとも７５％以内である振幅を有する磁気モーメントを生成することができる、すなわち、反磁性材料によって生成される磁気モーメントは、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される対向する磁気モーメントの振幅の約２５％～約１７５％の範囲内である振幅を有する。
【0042】
いくつかの実施形態では、マーカーは、相対量の強磁性および反磁性材料を含み、少なくとも２つの異なるＭＲＩ磁場の下でそれらのうちの少なくとも１つによって生成される磁気モーメントが、他方によって生成される対応する磁気モーメントの約７５％以内、好ましくは約５０％以内にそれぞれ別個になる。したがって、いくつかの実施形態では、反磁性材料によって生成される磁気モーメントは、少なくとも２つの異なるＭＲＩ磁場の下で、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される対向する磁気モーメントの対応する振幅の約２５％～約１７５％の範囲内、好ましくは約５０％～約１５０％の範囲内にそれぞれ別個になる振幅を有し得る。したがって、好適には、少なくとも２つの異なるＭＲＩ磁場の下で少なくとも１つの反磁性要素によって生成される磁気モーメントは、それぞれ別個に、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される対応する磁気モーメントの少なくとも２５％以上であり得る。このようにして、マーカー中の強磁性および反磁性材料の量は、２つ以上の異なるＭＲＩ磁場の下で許容可能な小さいアーチファクトを標的とするように最適化され得る；特に約０．５～１０Ｔ、好ましくは１～５Ｔの範囲、例えば１．５Ｔおよび３Ｔである。
【0043】
上述のように、センシングフィールドは、好適には、発生源において約０．１ｍＴ～約２．０ｍＴの強度を有し得る；好ましくは、約０．２ｍＴ～約１．２ｍＴであり、プローブの約５ｍｍ以内に約４０μＴ～約４００μＴの磁場強度を生じさせる。好都合には、これは、プローブから最大約５０ｍｍ、約６０ｍｍ、約７０ｍｍ、またはさらには最大約８０ｍｍの範囲でマーカーが検出されることを可能にし得る。
【0044】
ＭＲＩ磁場は、典型的には、１．５Ｔの強度を有する。好適には、１つまたは複数の強磁性要素は、本明細書に開示されるように、ＭＲＩ磁場よりも少なくとも２０万倍弱い、好ましくは少なくとも４０万倍弱い、いくつかの実施形態では最大８０万以上倍弱いセンシングフィールドにおいて、ハンドヘルドプローブを用いて組織中でマーカーが検出されることを可能にするのに十分な大きさの応答磁場を生成するように構成および配置される。
【0045】
１つまたは複数の強磁性要素は、約１．５Ｔ未満、好ましくは約１Ｔ未満の飽和誘導Ｂｓを有してもよい。したがって、いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、本明細書に開示されるように、１つまたは複数の強磁性要素のＢｓよりも少なくとも１，０００倍弱いセンシングフィールドにおいて、ハンドヘルドプローブを用いてマーカーが組織内で検出されることを可能にするのに十分な大きさの応答磁場を生成するように構成および配置され得る。
【0046】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、約１×１０－１０ｍ３未満、好ましくは約５×１０－１１ｍ３未満、３×１０－１１ｍ３未満、または１×１０－１１ｍ３未満、例えば６×１０－１２ｍ３の総体積を有することができる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、約１×１０－１２ｍ３未満という低い総体積を有することができる。典型的には、少なくとも１つの反磁性要素の総体積は、約１×１０－９ｍ３～１．５×１０－７ｍ３であり得る。有利には、これらの範囲内の強磁性および反磁性材料の体積を含むマーカーは、典型的には注入による移植に適した寸法を有する形態で提示され得ることが見出されている。例えば、マーカーは、約０．８ｍｍ～約３ｍｍ、好ましくは約１～１．５ｍｍの範囲の幅を有してもよい。マーカーは、約２～１０ｍｍ、例えば５ｍｍの長さを有することができる。
【0047】
埋込型マーカーは、強磁性材料の１つまたは複数の断片を含んでもよい。前記１つまたは複数の断片は、１つまたは複数のワイヤまたはストリップを含むことができる。したがって、好適には、ワイヤまたはストリップは、少なくとも約５０の全長対直径比、または断面積の平方根に対する長さの比を有し得る。好適には、ワイヤまたはストリップは、３０～４０ｍｍの範囲、例えば約３６ｍｍの長さを有し得る。
【0048】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、１００超、５００超、１０００超、または２０００超、例えば約２４００の全長対直径（または断面積の平方根）比を有し得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、３０００超の全長対直径（または断面積の平方根）比を有することができる。
【0049】
少なくとも１つの強磁性材料片の長さ対直径（または断面積の根）比を増大させることによって、マーカーの感知応答が改善され、それによって、所与の応答磁場に対してより小さい体積の強磁性材料が使用されることが可能になり、これは、より小さいＭＲＩアーチファクトを生じさせることが分かっている。
【0050】
いくつかの実施形態では、強磁性材料の１つまたは複数の断片は、１×１０－１０ｍ３未満、好ましくは５×１０－１１ｍ３未満、例えば１×１０－１１ｍ３未満、例えば約５×１０－１２ｍ３の総体積を有することができる。
【0051】
好適には、１つまたは複数の強磁性材料の断片は、マーカーによって生成される応答磁場の等方性を最適化するように構成され得る。マーカーの１つまたは複数の強磁性要素は、７未満、好ましくは５未満の磁束異方性の比を達成するように構成され得る。好適には、本開示のマーカーの１つまたは複数の強磁性要素は、本明細書に開示されるように、例えば、螺旋または多重螺旋として構成され得る。
【0052】
当業者は、１つまたは複数の強磁性要素の磁化に匹敵するＭＲＩ磁場における磁化を有する十分な体積の反磁性材料の使用から最大の利益を得るために、少なくとも１つの反磁性要素は、有利には、１つまたは複数の強磁性要素によって生成されるアーチファクトと同様の形状を有するが反対の極性を有するアーチファクトをＭＲＩ磁場において生成するように構成および配置され得ることを理解するであろう。強磁性および反磁性要素の適切な構成および配置は、例えば、ＣＯＭＳＯＬ Ｍｕｌｔｉｐｈｙｓｉｃｓ（登録商標）の商標でＣＯＭＳＯＬ ＡＢ（スウェーデン）から、またはＡＮＳＹＳ（登録商標）の商標でＡＮＳＹＳ，Ｉｎｃ．（ペンシルバニア州キャノンスバーグ）から入手可能なものなどの適切な数学的モデリングまたはコンピュータ支援エンジニアリング（ＣＡＥ）ソフトウェアを使用することによって経験的に決定することができ、ＭＲＩ磁場において１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素によって生成されるそれぞれのアーチファクトのシミュレートされた等高線図を生成し、等高線図が実質的に一致するまで要素の構成および配置を反復的に調整する。好適には、少なくとも１つの反磁性要素は、本明細書に開示されるように、例えば円筒として構成され得る。１つまたは複数の強磁性要素は、本開示のいくつかの実装形態では、螺旋または多重螺旋として円筒の外面の周りに巻き付けられ得る。
【0053】
１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、センシングフィールドにおいて、１つまたは複数の強磁性要素が少なくとも１つの反磁性要素よりも実質的に強く磁化されるように選択される強磁性材料および反磁性材料のそれぞれの体積を含むことができ、ハンドヘルドサセプトメトリープローブを使用してマーカーが組織内で検出されることを可能にするのに十分な大きさの応答磁場を生成する。ＭＲＩ磁場において、少なくとも１つの反磁性要素は、１つまたは複数の強磁性要素の磁化の少なくとも実質的な割合を相殺するのに十分な強さの磁化を有し、それによって、本明細書に開示されるように、マーカーによって生成されるアーチファクトのサイズを最小化する。
【0054】
好適には、１つまたは複数の強磁性要素は、センシングフィールドに応答して生成される応答磁場の強度および等方性を最大にするように構成および配置され得る。
【0055】
第２の態様によれば、強磁性材料から形成された１つまたは複数のワイヤまたはストリップを含む埋込型マーカーが提供され、ワイヤまたはストリップは、反磁性コアの周囲に配置されるか、または反磁性コアを通って軸方向に延在する；反磁性コアは、少なくとも約－１．２×１０－４の見かけの体積磁化率を有する、アイソスタティックプレスグラファイトの少なくとも１つの本体を含む。したがって、１つまたは複数の強磁性ワイヤまたはストリップは、反磁性コアに並置されるように配置される。１つまたは複数の強磁性ワイヤまたはストリップは、例えば反磁性コアの全長に沿って延在するように、反磁性コアと同じ場所に配置されるように配置され得る。
【0056】
好適には、アイソスタティックプレスグラファイトの本体は、実質的に円筒形であり得る。
【0057】
いくつかの実施形態では、強磁性材料から形成されるワイヤまたはストリップは、概して直線状であり得る。ワイヤまたはストリップは、反磁性コアの外側の周囲に配置され得る。
【0058】
いくつかの実施形態では、埋込型マーカーは、反磁性コアの周囲に配置される強磁性材料から形成されるワイヤの１つまたは複数の螺旋コイルを備えてもよい。
【0059】
好適には、埋込型マーカーは、反磁性コアの外側の周りに配置されたワイヤの単一の螺旋コイルを含み得る。あるいは、埋込型マーカーは、反磁性コアの外側の周囲に多重（例えば、三重）螺旋として配置される、ワイヤの２つ、３つ、４つ、またはそれ以上のコイルを備えてもよい。
【0060】
反磁性コアは、約１ｍｍ、例えば約１．２ｍｍの直径と、４～９ｍｍの範囲、例えば約５ｍｍの長さとを有することができる。マーカーの全長は、相応して、４～９ｍｍの範囲、例えば約５ｍｍの長さを有することができる。
【0061】
ワイヤまたはストリップはそれぞれ、約１５μｍ以下の直径を有し得る。
【0062】
本開示の第３の態様によれば、外科手術において使用するための埋込型磁気マーカーを製造する方法が提供され、この方法は以下の工程を含む：少なくとも１つの強磁性材料から１つまたは複数の強磁性要素を形成する工程；少なくとも１つの反磁性要素を形成する工程であって、少なくとも１つの反磁性要素は、実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトを含む、工程；および、その後、１つまたは複数の強磁性要素が少なくとも１つの反磁性要素に並置されるように、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を組み立てる工程；１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、印加磁場の存在下で相互に対向する磁気モーメントを生成するように構成および配置される。埋込型マーカーは、本開示の第１または第２の態様による埋込型マーカーであってもよい。
【0063】
１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、少なくとも１つの反磁性要素が１つまたは複数の強磁性要素と同じ場所に配置され、例えばマーカーの同じ長さまたは体積にわたって延在するように組み立てられ得る。
【0064】
グラファイトは、アイソスタティックプレスグラファイトであってもよく、本方法は、アイソスタティックプレスグラファイトを製造するためにアイソスタティックプレスプロセスを実行する工程を含んでもよい。有利には、このような方法は、グラファイト中に等方性粒子構造をもたらす、すなわち、本方法は、等方性である得られた材料の物理的特性をもたらす。このように製造されたアイソスタティックプレスグラファイトは、有利には、比較的高い密度、高い強度、および微細粒構造を有する。
【0065】
本方法は、グラファイトを熱処理する工程をさらに含むことができる。熱処理は、アイソスタティックプレスグラファイトの磁化率を増加させ得る（炭素－炭素構造の形成を助けるため）。熱処理は、アイソスタティックプレスグラファイトの密度を増加させ得る。
【0066】
熱処理は、アイソスタティックプレスグラファイト中の不純物のレベルを低減し得る。熱処理工程は、グラファイトのプレス加工または押出加工と同時に行ってもよいし、その後に行ってもよい。熱処理工程は、２，２００℃を超える温度で実施することができる。
【0067】
第４の態様によれば、本開示は、ＭＲＩ磁場におけるマーカーの磁気モーメントを低減し、それによってマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズを最小限に抑えるための、１つまたは複数の強磁性要素を含む埋込型マーカーにおける実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトの使用を包含する。好適には、本開示は、埋込型マーカーにおいて１つまたは複数の強磁性要素と並置された少なくとも１つの反磁性要素における実質的に等方性の結晶粒構造を有するグラファイトの使用を包含し得る。例えば、少なくとも１つの反磁性要素は、埋込型マーカー内の１つまたは複数の強磁性要素と同じ場所に配置されてもよく、これは、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素が、マーカー内の実質的に同じ空間（または体積）を占有し、それにわたって延在するように構成および配置されることを意味する。
【0068】
反磁性要素における反磁性材料（典型的には唯一のまたは優勢な反磁性材料）としてのグラファイトの使用は、強力な強磁性感受性マーカーの効果を打ち消すのに特に効果的であり、マーカーチファクトサイズの有意な低減をもたらすことが見出されている。グラファイトは、所望の比較的高い磁化率をもたらす特性、例えば密度を有するように製造することができる。グラファイトがアイソスタティックプレスグラファイトである場合、有利には等方性磁化率を有し、任意の所与の平面におけるマーカーチファクトサイズのより良好な低減をもたらす。
【0069】
第５の態様によれば、埋込型マーカーの位置を特定するための検出システムが提供され、このシステムは以下を含む：第１または第２の態様による埋込型マーカー；交番磁場を用いて埋込型マーカーを励起するように配置された少なくとも１つの駆動コイル、および、励起された埋込型マーカーから受信された信号を検出するように配置された少なくとも１つの感知コイル；少なくとも１つの駆動コイルを介して交番磁場を駆動するように配置された磁場発生器；および、感知コイルから信号を受信し、受信された信号内の駆動周波数の１つまたは複数の高調波を検出するように配置される少なくとも１つの検出器。
【0070】
本開示の一態様に関して本明細書で説明する特徴は、本開示の他の態様に組み込まれ得ることが理解されよう。例えば、本開示の方法は、本開示のマーカーを参照して記載される特徴を組み込むことができ、逆もまた同様である。
【0071】
以下では、本開示の実施形態の添付の図面を参照して例示としてのみ説明する。
【図面の簡単な説明】
【0072】
【図1(a)】主磁場のｙ軸上の磁場Ｂ勾配を示す、ＭＲＩスキャナに横たわる人の概略側面図
【図1(b)】画像スライスがｙ軸に沿ってどのように切断されるかを示し、ｘ軸、ｙ軸、およびｚ軸の向きを示す、ＭＲＩスキャナの別の概略側面図
【図2(a)】典型的な強磁性材料についての磁場Ｈの関数としての磁化を示すヒステリシス曲線１
【図2(c)】印加磁場Ｈを受けたときに強磁性材料に発生する磁気モーメントの方向を示す概略図
【図3(a)】典型的な反磁性材料（示される反磁性磁化は負である）についての磁場Ｈの関数としての磁束Ｂを示すグラフ
【図3(b)】印加磁場を受けたときに反磁性材料に発生する磁気モーメントの方向を示す概略図
【図4】本開示の一実施形態による、少なくとも１つの強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を備えるマーカーの印加磁場による磁気モーメントの変化を概略的に示す図
【図5】本開示の第１の実施形態による、円筒形の反磁性コアと、各々がコアの長手方向軸に実質的に平行に、コアの外面に並置して延在する、３つの離間した強磁性ワイヤとを備える、埋込型マーカーの概略斜視図
【図6(a)】図５の埋込型マーカーが磁場内に存在する結果として、Ｂがｙ軸に沿って印加されるＭＲＩ磁場Ｂ０からどのように逸脱するかを示す、図１（ａ）および／または図１（ｂ）に示される種類のＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面内の磁束密度Ｂの等高線図
【図6(b)】図５に示されるものと同じ構成の強磁性ワイヤが磁場内に存在するが反磁性コアが存在しない結果として、ＢがＭＲＩ磁場Ｂ０からどのように逸脱するかを示す、ＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面における磁束密度Ｂの比較等高線図
【図7】本開示の第２の実施形態による、円筒形の反磁性コアと、各々が反磁性コアを通ってコアの長手方向軸に実質的に平行に延在する、３つの離間した強磁性ワイヤとを備える、埋込型マーカーの概略斜視図
【図8】図７の埋込型マーカーが磁場内に存在する結果として、ＢがＭＲＩ磁場Ｂ０からどのように逸脱するかを示す、図１（ａ）および／または図１（ｂ）に示される種類のＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面における磁束密度Ｂの等高線図
【図9】本開示の第３の実施形態による、円筒形反磁性コアと、反磁性コアの外面の周囲に延在する強磁性ワイヤ螺旋とを備える埋込型マーカーの概略斜視図
【図10(a)】図９の埋込型マーカーが磁場内に存在する結果として、ＢがＭＲＩ磁場Ｂ０からどのように逸脱するかを示す、図１（ａ）および／または図１（ｂ）に示される種類のＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面における磁束密度Ｂの等高線図
【図10(b)】図９に示されるものと同じ構成の強磁性ワイヤが磁場内に存在するが反磁性コアが存在しない結果として、ＢがＭＲＩ磁場Ｂ０からどのように逸脱するかを示す、ＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面における磁束密度Ｂの比較等高線図
【図11】本開示の第４の実施形態による、円筒形の反磁性コアと、反磁性コアの外面の周囲に延在する強磁性ワイヤから形成される三重螺旋とを備える、埋込型マーカーの概略斜視図
【図12(a)】図１０の埋込型マーカーが磁場内に存在する結果として、ＢがＭＲＩ磁場Ｂ０からどのように逸脱するかを示す、図１（ａ）および／または図１（ｂ）に示される種類のＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面における磁束密度Ｂの等高線図
【図12(b)】図１０に示されるものと同じ構成の強磁性ワイヤが磁場内に存在するが反磁性コアが存在しない結果として、ＢがＭＲＩ磁場Ｂ０からどのように逸脱するかを示す、ＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面における磁束密度Ｂの比較等高線図
【図13】異方性粒子構造を有するグラファイトの図
【図14】等方性粒子構造を有するグラファイトの図
【図15】本開示の第５の実施形態による、埋込型マーカーの製造方法を示すフローチャート
【発明を実施するための形態】
【0073】
定義
等方性グラファイトとは、実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトである。
等方性グラファイトとは、実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトである。
【0074】
アイソスタティックプレスグラファイトとは、等方圧プレスによって形成された等方性グラファイトである。
【0075】
磁束密度Ｂとは、磁石または電流の周囲の磁場の強度および方向を測定するベクトル場である。
【0076】
磁場強度、または着磁場Ｈとは、移動する電荷、電流、および磁性材料に対する磁気的影響を記述するベクトル場である。
【0077】
磁化、または磁気分極Ｍとは、磁性材料における永久または誘導磁気双極子モーメントの密度を表すベクトル場である。
【0078】
誘導の飽和とは、印加された外部磁場Ｈの増加が材料の磁化Ｍをさらに増加させることができないときに到達する状態である。この状態では、結果として生じる全磁束密度は飽和誘導Ｂｓと呼ばれ、磁化は飽和磁化Ｍｓである。
【0079】
磁化率χは、印加磁場において材料がどの程度磁化されるかの指標であり、χ＝Ｍ／Ｈとして定義される。
【0080】
体積磁化率は、磁場中に置かれたときのバルク形状における材料の磁化率の指標である。
【0081】
見かけの体積（反磁性）磁化率は、１つまたは複数の成形された強磁性材料の存在下で磁場中に置かれたときのバルク形状における反磁性材料の磁化率の指標である。
【0082】
透磁率μは、磁場の形成に対する材料の抵抗の指標であり、μ＝Ｂ／Ｈとして定義される。
【0083】
比透磁率（μｒ）は、自由空間の透磁率（μ０）に対する透磁率の比であり、μｒ＝μ／μ０である。これは式μｒ＝１＋χによってχと関連する。
【0084】
初磁化率（χｉ）は、無限大の材料が、小さい印加磁場においてどの程度磁化されるかの指標である。Ｈが小さい（例えば０．０１ｍＴ未満）場合、χｉ＝Ｍ／Ｈと定義され、または同等に以下である。
【数1】
【0085】
見かけの磁化率は、磁場中に置かれたときの特定の形状を有する材料の磁化率の指標である。
【0086】
見かけの初磁化率（χａｐｐ）は、実効磁化率としても知られ、小さい印加磁場における特定の幾何学的形状の材料の初磁化率である。すなわち、消磁係数を考慮した後のχｉである。
【0087】
比初透磁率（μｒ、ｉ）は、小さいＨに対するμｒの値であり、μｒ、ｉ=１＋χによって初磁化率と関係付けられる。
【0088】
見かけの比透磁率（μａｐｐ）は、特定の形状の材料の比透磁率である。すなわち、消磁係数を考慮した後のμｒである。
【0089】
強磁性材料は、磁場に対して最大まで増加する可変透磁率μを有する。多くの強磁性材料は、１００，０００を超え得る最大透磁率を有する。
【0090】
常磁性材料は、１よりわずかに大きい一定の透磁率μを有する。
【0091】
反磁性材料は、１よりわずかに小さい一定の透磁率μを有する。反磁性は、外部から印加される磁界に対抗して小さな磁界を生成することによって反発効果を引き起こす。
【0092】
保磁力は、磁性材料を完全に消磁するために必要な磁場Ｈである。
【0093】
硬磁性材料または永久磁石は、高い保磁力を有する。
【0094】
軟磁性材料は、保磁力が低く、したがって容易に磁化および消磁される。
【0095】
減磁場または漂遊磁場は、磁化Ｍによって生成される磁石内の磁場Ｈである。これは、単一の磁区を有する強磁性体において形状異方性を生じさせ、より大きい強磁性体において磁区を生じさせる。
【0096】
減磁係数は、減磁場を決定するために使用されなければならない量である。任意の形状の磁性物体は、物体内の位置によって変化する全磁場を有し、計算が複雑であり得る。これにより、例えば、材料の磁化がその形状および磁場によってどのように変化するかなどの材料の磁気特性を決定することが困難になる。
【0097】
異方性材料は、観察方向によって性質が異なる材料である。例えば、グラフェンの熱伝導率および電気伝導率などの材料特性は、グラフェン平面の表面に平行な方向で測定されるか、または平面の表面に垂直な方向で測定されるかによって大きく異なり得る。
【0098】
等方性材料は、観察方向がどの方向であっても同じ特性を有する材料である。例えば、等方性グラファイト（アイソスタティックプレスグラファイトなど）の材料特性は、測定方向がどの方向であってもほぼ同じである。構造的には、等方性グラファイト（すなわち、等方性粒子構造を有するグラファイト）は実質的に均質である。
【0099】
磁気異方性は、材料配向に応じた磁気特性の変化を表す。
【0100】
磁気異方性比は、プローブに対するマーカーの異なる配向において一定の距離でマーカーによって生成される最も強い磁気シグナルと最も弱い磁気シグナルとの比である。
【0101】
磁気モーメントは、磁場を生成する磁石または他の物体の磁気強度および配向である。
【0102】
磁気双極子モーメントは、電流ループの磁気特性に関連するベクトル量である。
【0103】
磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）は、三次元の詳細な解剖学的画像を生成する非侵襲的イメージング技術である。典型的なＭＲＩスキャナ１０は、図１（ａ）および１（ｂ）に概略的に示されている。均一な主磁場１１、Ｂ０は、スキャナの長手方向ｙ軸１２と位置合わせされる。図１（ａ）に示すように、ＲＦパルス１３ Ｂ１が印加され、スキャナ内にある患者１４の組織内の原子核の正味磁化Ｍを瞬間的に摂動させる。このＲＦ励起は、磁化をｙ軸（すなわち、信号を検出することができないＢ０と平行）から横方向ｘ－ｚ平面（すなわちｙ軸に直交）に一時的に傾け、そこで適切な受信コイルによって検出することができる。ＲＦパルスがオフにされた後、原子の磁化は緩和し、熱平衡状態に戻るにつれて歳差運動を示す。処理磁化の横方向成分が受信コイルに起電力を誘起するので、磁化を検出することが可能である。これをＮＭＲ信号として検出する。受信された信号は、図１（ｂ）に示されるように主磁場に重畳される磁場勾配１５の印加によって空間的に符号化される。
【0104】
ＭＲＩ金属アーチファクトは、組織と異なる磁化率を有する金属との界面で生じ、局所磁場が外部磁場を歪ませる原因となる。この歪みは、組織内の歳差運動周波数を変化させ、情報の空間ミスマッピングにつながる。Ｂｃｒｉｔは、ＭＲＩ装置によって生成される主磁場の方向における磁束Ｂの臨界変化として定義され、ここで金属によって引き起こされるアーチファクトが生じ、ボクセルがＭＲＩ装置により撮像される誤ったスライスにマッピングされる。図１（ａ）および図１（ｂ）に示す種類の典型的なＭＲＩ装置では、主磁場は、ｙ軸１２と位置合わせされ、スライス１６１、１６２、１６３、．．．、１６ｎは、主ｙ軸１２に直交するそれぞれのｘ－ｚ平面である。したがって、ＭＲＩ画像におけるアーチファクトは、概してｘ－ｚ平面におけるアーチファクトである。
【0105】
詳細な説明
本開示の目的は、ハンドヘルドプローブによって放出される駆動磁場にさらされたときにプローブにおいて検出可能な応答磁場を生成し、ＭＲＩスキャナにおいてはるかに強い磁場にさらされたときに最小サイズのアーチファクトを生成する、１つまたは複数の強磁性要素を含む埋込型マーカーを提供することである；特にスキャナのｘ－ｚ平面において。好適には、マーカーは、サセプトメトリーを用いて検出可能であるべきである。
本開示の目的は、ハンドヘルドプローブによって放出される駆動磁場にさらされたときにプローブにおいて検出可能な応答磁場を生成し、ＭＲＩスキャナにおいてはるかに強い磁場にさらされたときに最小サイズのアーチファクトを生成する、１つまたは複数の強磁性要素を含む埋込型マーカーを提供することである；特にスキャナのｘ－ｚ平面において。好適には、マーカーは、サセプトメトリーを用いて検出可能であるべきである。
【0106】
したがって、一実施形態では、本開示は、外科用ガイドで使用するための埋込型サセプトメトリーマーカーを提供する。埋込型マーカーは、１つまたは複数の強磁性要素と、少なくとも１つの反磁性要素とを備える。１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、約０．５ｍＴ未満のセンシングフィールドにおいて（発生源における）、１つまたは複数の強磁性要素が、少なくとも１つの反磁性要素よりも実質的に強く磁化され、ハンドヘルドプローブを用いてマーカーを組織内で検出するのに十分な大きさの応答磁場を生成し、また、０．５Ｔ以上、典型的には１．５Ｔ以上のＭＲＩ磁場において、少なくとも１つの反磁性要素は、１つまたは複数の強磁性要素の誘導磁化の少なくともかなりの割合に対抗するのに十分に強い磁化度を有するように、それぞれの量の強磁性および反磁性材料を含む。このようにして、本発明のマーカーは、同量の強磁性材料を含むが反磁性材料を含まないマーカーよりも小さいＭＲＩアーチファクトを生じ得る。したがって、所与の体積の強磁性材料について、ＭＲＩアーチファクトのサイズは、許容可能なサイズに低減され得る。以下でより詳細に説明するように、１つまたは複数の強磁性要素は、有利には、約１×１０－１０ｍ３未満の強磁性材料の総体積を含むことができる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の断片の強磁性材料の総体積は、５×１０－１１ｍ３未満であり得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の断片の強磁性材料の総体積は、約３×ｌ０－１１ｍ３未満、または約１×ｌ０－１１ｍ３未満であり得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、約１×ｌ０－１２×ｍ３程度の低い総体積を有することができる。したがって、いくつかの実施形態では、埋込型マーカーは、約１×１０－１２ｍ３～１×１０－１０ｍ３の強磁性材料を含んでもよい。
【0107】
センシングフィールドにおける磁化を最大化するために、１つまたは複数の強磁性要素は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる英国特許出願公開第２１１５８２７．４号明細書に開示されるように、少なくとも約５０の全長対直径（またはその断面積の平方根）比を有し得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つまたは複数の断片の強磁性材料の長さ対直径（またはそれらの断面積の平方根）比は、少なくとも約１００、少なくとも約２００、少なくとも約３００、少なくとも約４００、または少なくとも約５００であり得る。いくつかの実施形態では、強磁性材料の１つまたは複数の断片の長さ対直径（またはそれらの断面積の平方根）比は、１０００超、２０００超、または３０００超であり得る。
【0108】
例として、１つまたは複数の断片の強磁性材料は、約３６ｍｍの全長および約１５μｍの直径を有することができる。そのような例では、１つまたは複数の断片の強磁性材料の全長対直径の比は、約２４００であり得る。体積は、約６×１０－１２ｍ３であってもよい
【0109】
いくつかの実施形態では、マーカーは、少なくとも約３ｍｍ、約６ｍｍ、約１０ｍｍ、約３０ｍｍ、５０ｍｍ、または約１００ｍｍの長さを有する強磁性材料のワイヤまたはストリップを備え得る。ワイヤは、約１００μｍ未満、または約５０μｍ、約３０μｍ、約１５μｍまたは約１０μｍ以下の直径を有し得る。マーカーは、約３ｍｍ、約６ｍｍ、約１０ｍｍ、約３０ｍｍ、約５０ｍｍ、または約１００ｍｍ以下の長さを有する強磁性材料のワイヤまたはストリップを含んでもよい。好適には、ワイヤまたはストリップは、本明細書に記載されるように、１つまたは複数の断片に形成され得る。
【0110】
好適には、強磁性材料は、少なくとも約１，０００の比初透磁率を有し得る。いくつかの実施形態では、強磁性材料は、少なくとも約１０，０００、少なくとも約５０，０００、または少なくとも約７０，０００の比初透磁率を有し得る。いくつかの実施形態では、強磁性材料は、約１００，０００以上の比初透磁率を有し得る。
【0111】
さらに、後述するように、強磁性材料は、典型的なＭＲＩ磁場よりも弱い飽和誘導を有し得る。したがって、好適には、強磁性材料は、約１．５Ｔ未満；好ましくは約１．０Ｔ未満；より好ましくは約０．７Ｔ未満の飽和誘導Ｂｓを有し得る。
【0112】
少なくとも１つの反磁性要素は、好適には、１つまたは複数の強磁性要素の強磁性材料の総体積よりも約１００～１０，０００倍大きい；好ましくは約５００～３，０００倍大きい；例えば、約９５０倍～１０５０倍大きい反磁性材料の総体積を含み得る。したがって、少なくとも１つの反磁性要素は、約１×１０－９ｍ３～約１．５×１０－７ｍ３の総体積を有し得る。これらの比率および／または体積内で強磁性材料および反磁性材料のそれぞれの量を選択することによって、およびＭＲＩ磁場における強磁性材料の誘導の飽和によって、ＭＲＩ磁場において１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素によって生成される対向する磁気モーメントの振幅は、同じオーダーであり得る。好ましくは、１つまたは複数の強磁性要素または少なくとも１つの反磁性要素によってＭＲＩ磁場において生成される磁気モーメントのうちの小さい方の磁気モーメントの振幅は、少なくとも１つの反磁性要素またはそれぞれ１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁気モーメントのうちの大きい方の磁気モーメントの振幅の少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％であってもよい。このようにして、ＭＲＩ磁場におけるマーカーのアーチファクトサイズは許容可能であり得る、すなわち、その最長寸法が約３０ｍｍ未満；好ましくは約２０ｍｍ未満であり得る；特に、本明細書で定義されるＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面において。さらに、強磁性および反磁性材料の総体積は、狭いゲージ針、例えば、１８Ｇ～１２Ｇを通して展開可能であるように十分に小さいマーカーが製造されることを可能にする。
【0113】
１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、好適には、印加磁場の存在下で相互に対向する磁気モーメントを生成するように構成および配置され得る。特に、マーカーは、印加磁界Ｈ中に置かれると、１つまたは複数の強磁性体の磁気モーメントｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔを生成し、少なくとも１つの反磁性要素は対向する磁気モーメントｍｄｉａｍａｇｎｅｔを生成する。したがって、マーカーの正味のモーメントは、以下により与えられる：ｍｔｏｔａｌ＝ｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔ－ｍｄｉａｍａｇｎｅｔ。約０．５ｍＴ未満のセンシングフィールドにおいて（発生源における）、マーカーによって生成される正味磁束は、マーカーによって生成される信号の強度を決定する。ＭＲＩ磁場において、マーカーによって生成される磁束は、ＭＲＩ画像において生成されるアーチファクトのサイズに影響を与える。
【0114】
当業者が認識するように、ＭＲＩ磁場は、典型的には０．５Ｔ～１０Ｔ以上；特に約１．５Ｔ～７Ｔの強度を有し得る。
【0115】
本開示の分野において、ハンドヘルド感受性プローブは、移植後にマーカーを検出および位置特定するために外科医によって使用され得る。好適には、プローブは、その内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／１４０５６６号に記載されるプローブ；例えば、英国Ｅｎｄｏｍａｇｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄから市販されているＳｅｎｔｉｍａｇ（商標）プローブであり得る。
【0116】
プローブは、約０．１ｍＴ～約２．０ｍＴ、好ましくは約０．２ｍＴ～約１．２ｍＴ、例えば約０．３ｍＴの発生源における強度を有するセンシングフィールドを生成し得る。これは、プローブの約５ｍｍ以内に約２５μＴ～約５００μＴ、好ましくは約４０μＴ～約４００μＴの磁場強度を生じさせることができ、これは、１つまたは複数の強磁性要素のＢｓよりも少なくとも１，０００倍弱くなり得る。典型的には、センシングフィールドは振動磁場であり得る。したがって、センシングフィールドは、０．１ｍＴ～２．０ｍＴ、好ましくは約０．２ｍＴ～約１．２ｍＴの発生源における振幅で振動し得る。
【0117】
使用中、感知プローブがマーカーに近接すると、センシングフィールドは強磁性材料内に磁気モーメントを生成し、マーカーは検出可能な応答磁気信号を生成する。説明される種類のセンシングフィールドの下では、マーカーが容易に検出可能であることが望ましい。マーカーは、比較的強い正味磁気モーメントを有し、センシングフィールドの範囲内で比較的高い磁束密度（Ｂ）を生じることが望ましい。磁束は好適には等方性である（実際には、磁気異方性比が７未満、好ましくは５未満であれば十分である）ことが望ましく、マーカーは、適度に離れた距離から、いかなる方向からも一貫して検出できる。以下により詳細に説明されるように、センシングフィールドの下では、マーカーによって生成される磁気信号は、少なくとも１つの強磁性要素によって支配される。前の段落に記載された大きさの場によって、典型的には、本開示のマーカーが、プローブから最大約５０ｍｍ、約６０ｍｍ、約７０ｍｍ、または約８０ｍｍの範囲で検出されることが可能になり得る。
【0118】
図２（ａ）は、典型的な強磁性材料の印加磁場Ｈの関数としての磁化Ｍを示すヒステリシス曲線１である。強磁性材料は、典型的には、小さい印加磁場Ｈを受けると、強い磁化Ｍを生成し、点線３によって示されるように、高い比初磁化率を有する。図２（ｂ）は、典型的な強磁性材料について、磁場Ｈの関数として磁束密度Ｂを示す、同様のヒステリシス曲線１０１である。強磁性材料は、典型的には、比較的低い印加磁場（Ｈ）の下で磁気飽和（飽和誘導Ｂｓにおいて）１０５に達する。強磁性材料７の磁気モーメントは、図２（ｃ）に示すように、印加磁界９と同じ方向である。
【0119】
センシングフィールドにおける１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔは、ｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔ＝χapp,ferromagnetＨ・Ｖｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔとして定義される。マーカー内の全強磁性材料によって生成される磁束密度（Ｂ）または磁場は、近似的に以下の式によって与えられる：
式中、χapp,ferromagnetは、１つまたは複数の強磁性要素の見かけの磁化率であり、これは、前記または各強磁性要素のサイズおよび形状、特にアスペクト比に依存し、Ｖｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔは、強磁性材料の総体積であり、μ０は、古典的な真空における透磁率であり、ｙは、マーカーからの距離である。１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁気信号は、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁束密度に比例し、したがって、磁性材料の総体積（Ｖｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔ）、印加磁場（Ｈ）の強度、および磁性材料の見かけの磁化率（χapp,ferromagnet）に依存する。磁性材料の見かけの磁化率は、長く薄い磁性要素について著しく大きくなり、少なくとも１つの強磁性要素により生成される磁気信号の強度は、要素から距離ｙだけ離れるにつれて減少する（距離の３乗に反比例）。
【数2】
【0120】
図３（ａ）は、典型的な反磁性材料について、磁束Ｂを磁場Ｈの関数として示すグラフ２０１である。図３（ａ）に示すように、反磁性材料は、典型的には、低い初磁化率を有し、飽和に達することなく、比較的高い磁場まで磁化２１１の直線的な増加を示す。反磁性材料として、磁束Ｂは、参照のために示されている破線２０３によって示されているように、誘導磁化が磁場Ｈに対向するので、自由空間の磁束よりも小さい。図３（ｂ）に示すように、反磁性材料が印加磁場を受けると、印加磁場２０９の方向に対向する磁化または磁気モーメント２０７が誘導される。本明細書に記載されるように、本開示の少なくとも１つの反磁性要素は、０．０１ｍＴ未満の磁場を受けると、１×１０－３未満、典型的には約３×１０－４未満の大きさの初（負）磁化率を有し得る。センシングフィールドにおける少なくとも１つの反磁性要素の磁気モーメントｍｄｉａｍａｇｎｅｔは、ｍｄｉａｍａｇｎｅｔ＝χapp,ｄｉａｍａｇｎｅｔＨ・Ｖｄｉａｍａｇｎｅｔとして定義される。反磁性要素によって生成される磁束密度（Ｂ）は、以下の式によって与えられる：
式中、χapp,ｄｉａｍａｇｎｅｔは、少なくとも１つの反磁性要素の見かけの磁化率であり、これは、少なくとも１つの反磁性要素のサイズおよび形状、特にアスペクト比に依存し、Ｖｄｉａｍａｇｎｅｔは、反磁性材料の総体積であり、ｙは要素からの距離である。本開示の少なくとも１つの反磁性要素は、１つまたは複数の強磁性要素よりも著しく小さい見かけの磁化率を有する。
【数3】
【0121】
センシングフィールドにおいて、１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントは、少なくとも１つの反磁性要素の対向する磁気モーメントに対して高い。１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントは、少なくとも１つの反磁性要素の対向する磁気モーメントよりも少なくとも１，０００～１００万倍の大きさであり得る
【0122】
ＭＲＩ装置で一般に使用される磁場は、上述のセンシングフィールドよりも数桁強く、最も一般的な臨床ＭＲＩ装置は、本稿執筆時点で１．５Ｔまたは３Ｔである。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、ＭＲＩ磁場は、典型的には１～５Ｔであり得るが、いくつかの実施形態では、７Ｔ以上の高さであり得る。
【0123】
上述のように、１つまたは複数の強磁性要素は、典型的なＭＲＩ磁場強度をはるかに下回る磁場強度で誘導の飽和に達することができる。本開示の１つまたは複数の強磁性要素は、１．５Ｔ以下の飽和誘導Ｂｓを有し得、したがって、ＭＲＩ磁場にさらされたときに飽和され得る。この場合、双極子近似を使用すると、比較的強いＭＲＩ磁場を受けたときの１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔは、以下である：
式中、μ０は自由空間の透磁率であり、Ｍｓは飽和における１つまたは複数の強磁性要素の磁化であり、Ｖｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔは強磁性材料の総体積である。したがって、有利には、本開示によれば、ＭＲＩ磁場における１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントは、強磁性要素のＢｓにおける誘導の飽和によって制限される。１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントは、英国特許出願第２１１５８２７．４号の開示に従って、使用される強磁性材料の体積を最小化することによってさらに最小化され得る。例として、１つまたは複数の強磁性要素の総磁気モーメントは、１．５ＴのＭＲＩ磁場下で約２×１０－６Ａ．ｍ２のオーダーであり得る。
【数4】
【0124】
ＭＲＩ磁場にさらされる場合、飽和による１つまたは複数の強磁性要素の磁化に対する上限および少なくとも１つの反磁性要素に使用される反磁性材料の体積がかなり大きいことを考慮すると、少なくとも１つの反磁性要素の誘導磁気モーメントもまた、重要であり得る。少なくとも１つの反磁性要素の単位体積当たりの磁気モーメントは、典型的には、１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントよりもはるかに弱いが、強磁性材料の体積に対して有意な体積の反磁性材料は、強磁性材料の磁気モーメントを有意に打ち消す磁気モーメントを生成し得る。典型的なＭＲＩ磁場にさらされると、少なくとも１つの反磁性要素からの磁気モーメントｍｄｉａｍａｇｎｅｔは、以下である：
式中、χapp,ｄｉａｍａｇｎｅｔは、少なくとも１つの反磁性要素の見かけの磁化率である。
【数5】
【0125】
例として、１．５ＴのＭＲＩ磁場の下での少なくとも１つの反磁性要素の総磁気モーメントは、約－１×１０－６Ａ．ｍ２のオーダーであり得、ここで負の符号は、磁気モーメントがＭＲＩ磁場と反対方向にあることを示す。
【0126】
少なくとも１つの反磁性要素からの磁気モーメントが１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントに対抗するので、少なくとも１つの反磁性要素からの磁気モーメントは、ＭＲＩ磁場を受けると、マーカー全体の正味磁気モーメントを低減する。したがって、好適には、マーカーは、ＭＲＩ磁場を受けたときに約１×１０－６Ａｍ２未満の正味磁気モーメントを有することができる。特に、マーカーは、０．５Ｔ～７Ｔ、好ましくは約１Ｔ～５Ｔ；より好ましくは約１．５Ｔ～３Ｔの磁場を受けたとき、約１×１０－６Ａｍ２未満の正味磁気モーメントを有し得る。
【0127】
図４は、本開示の一実施形態による、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を備えるマーカーについて、印加磁場Ｈによる磁気モーメントの変化を概略的に示す。印加磁場の関数としての磁気モーメントが、１つまたは複数の強磁性要素３０１、少なくとも１つの反磁性要素３０３、およびマーカー３０５の全磁気モーメントについて示されている。典型的なＭＲＩ磁場の強度を下回るが、センシングフィールドの強度を上回る中間磁場強度では、１つまたは複数の強磁性要素は飽和３０７に達しており、１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔは、比較的高い。一方、少なくとも１つの反磁性要素は、センシングフィールド下では１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントよりも実質的に非常に小さいが、印加磁場とともに直線的に増加する、対向する磁気モーメントを有する。そのような中間磁場では、１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントは、依然として総磁気モーメントｍｍａｒｋｅｒ３０５を支配するが、ＭＲＩスキャナで使用される種類のより大きい磁場強度では、少なくとも１つの反磁性要素の対向する（より小さい）磁気モーメントは、１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントのかなりの割合、例えば少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％を表し得る。
【0128】
いくつかの実施形態では、点Ａによって示される、ある印加磁場強度において、少なくとも１つの反磁性要素の（負の）磁気モーメントの振幅は、１つまたは複数の強磁性要素の（正の）磁気モーメントに実質的に等しくてもよく、したがって、マーカーの合計または正味磁気モーメントは、ゼロまたはゼロに近くてもよい。さらに高い印加磁場では、少なくとも１つの反磁性要素の磁気モーメントの振幅は、１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントの振幅よりさらに大きくてもよく、マーカーの合計または正味磁気モーメントは負であってもよい。
【0129】
本開示のマーカーに対するサイズおよび形状ならびに利用可能な材料の磁気特性に関する制約を考慮すると、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素内で誘起される磁気双極子を、それらが少なくともある程度互いに、およびＭＲＩ磁場の強度を打ち消し合うよう一致させるように同位置に配置する必要性は、実際には、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素の磁気モーメントは、互いに完全に打ち消し合わない場合があることが理解されよう。しかしながら、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素の磁気モーメントが、ＭＲＩ下でマーカーによって引き起こされるアーチファクトを許容可能なサイズ、好ましくはその最長寸法が約３０ｍｍ未満、より好ましくは２５ｍｍ未満、さらにより好ましくは約２０ｍｍ未満に低減するのに十分に互いに相殺する限り、本開示の目的を満たすことができる。
【0130】
したがって、ＭＲＩ磁場において、１つまたは複数の強磁性要素またはそれぞれ少なくとも１つの反磁性要素のうちの小さい方によって生成される対向する磁気モーメントは、少なくとも１つの反磁性要素またはそれぞれ１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁気モーメントのうちの大きい方の振幅の少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％の振幅を有することができる。いくつかの実施形態では、ＭＲＩ磁場において少なくとも１つの反磁性要素によって生成されるより小さい磁気モーメントは、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁気モーメントの振幅の少なくとも２７％、好ましくは、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁気モーメントの振幅の少なくとも５０％の振幅を有し得る。
【0131】
ＭＲＩ磁場を受けると、１つまたは複数の強磁性要素は、ＭＲＩ画像上にアーチファクトを生成し、要素は、ＭＲＩ装置内の磁場の局所的変化を引き起こす。アーチファクトは、ＭＲＩ装置によって生成される主磁場と同じ方向（本明細書ではｙ軸と呼ぶ）にある、強磁性要素Ｂｙによって生成される磁束の成分によって主に引き起こされる。Ｂｙの効果は、マーカー付近の組織におけるプロトンの局所的なラーモア周波数をシフトさせることであり、そのシフトが十分に大きい場合、それらのプロトンは、ＭＲＩ装置によって再構成された正しいスライスに現れない。すなわち、｜Ｂｙ｜≧Ｂｃｒｉｔにおける点は、予想されるスライスに現れず、Ｂｃｒｉｔは、ボクセルが異なるスライスにマッピングされる磁束密度Ｂのｙ成分の大きさであり、その値はＭＲＩ走査パラメータに依存する。
【0132】
強磁性材料の量、飽和誘導Ｂｓ、ならびに１つまたは複数の強磁性要素のサイズおよび形状は、アーチファクトのサイズに影響を及ぼす。１つまたは複数の強磁性要素のサイズと比較して大きい距離において、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁束密度は、双極子モデルによって近似され得る。磁化の軸に沿って、そのモデルの下で、強磁性要素によって生成される磁束密度は、次式によって与えられる：
式中、ｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔは１つまたは複数の強磁性要素の磁気双極子モーメントであり、ｙは物体から関心点までの距離である。上記で説明したように、ＭＲＩ磁場における１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔは、次式によって与えられる：
【数6】
【数7】
【0133】
これらの２つの式を組み合わせると、
であり、式中、Ｂｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔ，ＭＲＩは、ＭＲＩ磁場において１つまたは複数の強磁性要素によって生成される場である。この式から、マーカーがＭＲＩ装置内に配置され、したがって強い磁場を受ける場合、１つまたは複数の強磁性要素からの磁場の強度は、強磁性材料の総体積、その飽和誘導、およびそこからの距離に依存することが分かる。
【数8】
【0134】
ＭＲＩアーチファクトのエッジを考慮する場合、その時点で、
となり、ｙはアーチファクトの中心からそのエッジまでの距離を表す。その時点で、上記の式を使用して、以下が得られる：
したがって、
であり、式中、Ｂｃｒｉｔは、アーチファクトが生成される臨界磁場を定義するＭＲＩ走査パラメータである。ｙ軸に沿ったアーチファクトの「直径」を（円形でない場合もあるが）、 Ｄａｒｔｅｆａｃｔ，ｙ＝２ｙとしてその広がりの指標として定義する場合、以下に従う：
【数9】
【数10】
【数11】
【数12】
【0135】
本開示によれば、マーカーの正味磁気モーメントが少なくとも１つの反磁性要素の存在によって少なくとも低減されるので、マーカーによって生成されるアーチファクトのサイズは、少なくとも１つの反磁性要素の存在によって低減され得る。マーカー全体について、ＭＲＩ磁場を受けると、生成されるアーチファクトのサイズは、以下のように計算することができる：
マーカーによって生成されるアーチファクトの総直径は、次式によって与えられる：
【数13】
【数14】
【0136】
この式から、マーカーによって生成されるアーチファクトの直径を低減または最小化するために、ＢＭＲＩ・χ・Ｖｄｉａｍａｇｎｅｔは、Ｂｓ・Ｖｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔに匹敵する必要があることが分かる。典型的な例示的な値を考慮すると、ＢＭＲＩ＝１．５Ｔ、Ｂｓ＝０．６Ｔ、およびχ＝５×１０－４の場合、少なくとも１つの反磁性材料の体積は、アーチファクトの直径を最小にするために、１つまたは複数の強磁性要素の体積よりも少なくとも約１０００倍大きい必要がある。しかしながら、以下でより詳細に論じるように、１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントのバランスをとるために必要な反磁性材料の体積は、より強いＭＲＩ磁場、例えば３Ｔの下ではより小さくなる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素の体積よりも約１０，０００倍未満、例えば５，０００倍未満または２，５００倍未満、例えば約１，０００倍大きい反磁性材料の体積が好適であり得る。
【0137】
ＭＲＩ撮像中に生成される大きなアーチファクトは問題であり、空間情報のミスマッピングにつながり得る。したがって、ＭＲＩ磁場においてマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズを最小限に抑えると同時に、依然としてマーカーがセンシングフィールドにおいて感知できるようにすることが重要である。
【0138】
マーカーがセンシングフィールドにおいて感知されるためには、マーカーがセンシングフィールドにさらされるときに１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントが正味の磁気モーメントを支配する必要がある。
【0139】
典型的なＭＲＩ磁場においてマーカーによって生成されるアーチファクトが比較的小さくなるように、少なくとも１つの反磁性要素の磁気モーメントは、マーカーの正味磁気モーメントが可能な限り小さくなるように、１つまたは複数の強磁性要素の磁気モーメントを少なくとも部分的に相殺すべきである。さらに、１つまたは複数の強磁性要素のみによって生成されるアーチファクトのサイズおよび形状は、少なくとも１つの反磁性要素のみによって生成されるアーチファクトのサイズおよび形状に少なくとも近似する必要があり、本明細書で説明するように、マーカー内で近接して互いに組み合わされると、それらは重なり合い、したがって、少なくともある程度互いに相殺する。
【0140】
ＭＲＩ磁場を受けたときに本開示のマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズは、１つまたは複数の強磁性要素の体積および形状ならびに少なくとも１つの反磁性要素の体積および形状に依存する。大量の強磁性材料を使用することは、望ましくない大きいアーチファクトをもたらし得る。反磁性材料の体積を増加させることは、より小さいアーチファクトにつながり得る。
【0141】
しかしながら、強磁性材料の体積を相殺するために必要とされるよりもはるかに大きい反磁性材料の体積が使用される場合、少なくとも１つの反磁性要素によって生成される「負の」アーチファクトは、１つまたは複数の強磁性要素によって生成されるアーチファクトよりも支配的であり得、これは、マーカーチファクトサイズの望ましくない増加につながり得る。したがって、所与のＭＲＩ磁場強度に対するマーカーアーチファクトのサイズを低減するために、１つまたは複数の強磁性要素と少なくとも１つの反磁性要素との間の体積比を最適化することが望ましい場合がある。
【0142】
ＭＲＩ磁場において生成されるアーチファクトのサイズもまた、１つまたは複数の強磁性要素のＢｓに依存するので、より低いＢｓを有する強磁性材料が使用される場合、より大きな体積の強磁性材料が使用され得る。いくつかの実施形態では、強磁性材料は、０．２５Ｔ～１．５Ｔの範囲のＢｓを有し得る。
【0143】
ＭＲＩ磁場における１つまたは複数の強磁性要素の磁化を相殺するために必要な反磁性材料の体積は、ＭＲＩ磁場の強度に依存し得る。特に、より強力な磁場における１つまたは複数の強磁性要素の飽和磁化を相殺するために、より少量の反磁性材料が必要とされ得る。ＭＲＩスキャナは、異なるＭＲＩ磁場強度で利用可能であり、これは、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を備えるマーカーの対向する磁気モーメントが、１つの強度のＭＲＩ磁場の下で実質的に等しい大きさであり得るが、異なるＭＲＩ磁場では等しくないことを意味する。好適には、本開示のマーカーにおける強磁性材料および反磁性材料のそれぞれの体積は、ＭＲＩ磁場の範囲にわたって許容可能なサイズのＭＲＩアーチファクトを生じ得る；例えば、０．５～１０Ｔ、好ましくは１～７Ｔ、より好ましくは１．５～３Ｔである。
【0144】
いくつかの実施形態では、マーカー内の強磁性材料および反磁性材料のそれぞれの体積は、１つのＭＲＩ磁場、例えば１．５Ｔの下で実質的に等しい振幅の磁気モーメントを生成し、それによって、アーチファクトサイズを最小限に抑える一方で、異なるＭＲＩ磁場、例えば３Ｔの下で許容可能な小さいアーチファクトを依然として生じさせるようなものであり得る。好ましくは、マーカーに使用される材料の体積を最小限にするために、存在する反磁性材料の量は、少なくとも１つの反磁性要素によって生成される磁気モーメントの振幅が、第１のＭＲＩ磁場、例えば３Ｔの下で１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁気モーメントの振幅と実質的に等しくなるようにする一方で、第１のＭＲＩ磁場よりも弱い第２のＭＲＩ磁場、例えば１．５Ｔの下で許容可能なサイズのアーチファクトを依然として生成するものであり得る。
【0145】
いくつかの実施形態では、マーカー内の強磁性材料および反磁性材料のそれぞれの体積は、２つ以上の異なるＭＲＩ磁場において異なる振幅の磁気モーメントを生成するが、各異なるＭＲＩ磁場の下でのアーチファクトサイズは許容可能なサイズであるようなものであり得る。本明細書に開示されるように、マーカーは、少なくとも２つの異なるＭＲＩ磁場の下でそれらの少なくとも１つによって生成される磁気モーメントが、それぞれ別個に、他方によって生成される対応する磁気モーメントの約７５％以内、好ましくは約５０％以内であるように、強磁性および反磁性材料の相対量を含んでもよ。したがって、いくつかの実施形態では、反磁性材料によって生成される磁気モーメントは、少なくとも２つの異なるＭＲＩ磁場の下で、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される対向する磁気モーメントの対応する振幅の約２５％～約１７５％の範囲内、好ましくは約５０％～約１５０％の範囲内にそれぞれ別個にある、振幅を有し得る。この意味で、マーカー中の強磁性材料および反磁性材料のそれぞれの量は、２つ以上の異なるＭＲＩ磁場の下で許容可能な小さいアーチファクトを標的とするように最適化され得る；特に約０．５～１０Ｔ、好ましくは１～５Ｔの範囲、例えば１．５Ｔおよび３Ｔである。前記または各強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素の形状および寸法はまた、アーチファクトのサイズおよび形状ならびにマーカーを感知することができる容易さに影響を及ぼし得る。
【0146】
英国特許出願第２１１５８２７．４号明細書に開示されるように、所与の体積の強磁性材料に対して、大きいアスペクト比を有する強磁性要素は、センシングフィールドにおいてより容易に検出可能であり得る。磁気要素のアスペクト比（例えば、Ｌ／Ｄ、式中、Ｌは要素の長さであり、Ｄは直径または非円形断面を有する要素の場合は幅である）を増加させることによって、その長軸の方向における感知性能が増加し得る。比Ｌ／Ｄが増加すると、要素の見かけの透磁率μａｐｐも増大し、その結果、感知され得る距離が増大し得る。この現象は減磁効果によるものである。
【0147】
好適には、前記または各１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも１つのワイヤまたはストリップを備えることができる。ワイヤは、略円形断面を有する円筒形ワイヤを備えてもよい。あるいは、ワイヤは、フラットワイヤまたはストリップであってもよい。１つまたは複数の強磁性要素は、複数のワイヤおよび／またはストリップを備えることができる。
【0148】
いくつかの実装形態では、複数のワイヤまたはストリップの形態の１つまたは複数の強磁性要素は、本明細書および英国特許出願第２１１５８２７．４号明細書で説明するように、マーカーの磁気応答の等方性を最適化するために、個々にまたは組み合わせて、いくつかの異なる方向に延在し、および／またはねじれ、屈曲、または曲がりを含む、１つまたは複数の蛇行経路を画定するように構成され得る。
【0149】
本開示のマーカーの１つまたは複数の強磁性要素は、好適には、少なくとも５０の長さ対直径（またはその断面積の平方根）比（Ｌ／Ｄ）を有し得る。
【0150】
１つまたは複数の強磁性要素は、好適には、上述のように、１×１０－１０ｍ３未満、好ましくは約１×１０－１１ｍ３未満の総体積を有することができる。
【0151】
特に明記しない限り、個々の磁気要素の文脈において本明細書で用いられる「長さ」という用語は、要素が直線的に延在しているかのような要素の長さを意味する。例えば、螺旋状の強磁性要素の場合、要素の長さは、螺旋を形成するワイヤの長さである。対照的に、本明細書では、特に明記しない限り、「全長」という語句は、１つまたは複数の磁気要素がマーカー内に形成される構成における１つまたは複数の磁気要素の長さを意味するために使用される。後者の文脈では、「長さ」は、概して、マーカーの最長寸法の方向における１つまたは複数の要素のサイズを指す。一方、「全直径」または「全幅」は、それぞれ、最長寸法を横断する方向における１つまたは複数の磁気要素のアセンブリの直径または幅を意味する。
【0152】
高アスペクト比および低体積を有する強磁性要素は、有用な感知応答と許容可能な小さいＭＲＩアーチファクトとのバランスをとろうとする：強磁性材料の体積を低減することにより、強磁性要素によって生成されるＭＲＩアーチファクトを低減することができる。一方、所与の体積の強磁性材料に対する少なくとも１つの強磁性要素のアスペクト比を増加させることによって、マーカーの感知応答を改善することができる。
【0153】
いくつかの実施形態では、強磁性要素または各強磁性要素のアスペクト比は、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも２０００または少なくとも３０００であり得る。これによって、強磁性材料の体積、したがってＭＲＩアーチファクトサイズが低減される一方、感知応答が維持されることが可能になる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、１×１０－１１ｍ３未満の総体積を有することができる。
【0154】
強磁性要素の材料のアスペクト比を増加させることは、その最長寸法の方向におけるその感知性能を劇的に増加させ得る。アスペクト比が増加するにつれて、マーカーの見かけの透磁率μａｐｐも増加し、これによって、消磁効果の結果としてマーカーを感知することができる距離が増加する。
【0155】
直線状強磁性ワイヤは、高いアスペクト比を有し、その長手方向軸の方向に強い磁束密度を生成する。これによって、この軸に平行な方向のセンシングフィールドにおいて実用的な感知性能に得られる可能性がある。しかしながら、そのような要素は、長手方向軸に垂直な方向で検出するのがより容易でない場合がある、すなわち、異方性感知応答を有する場合があり、センシングフィールドに対するその配向に応じて要素の磁気応答に幅広い変動が存在し得るため、プローブによって検出される磁気応答をマーカーへのその近接度に較正することが困難になり得る。大きなアスペクト比を有する１つまたは複数の強磁性要素を使用することにより、比較的小さい体積の強磁性材料を使用する良好な感知性能をもたらすことができ、これはＭＲＩ画像において小さいアーチファクトを生成するという利点を有する。
【0156】
センシングフィールドの下での感知応答および強磁性要素のＭＲＩアーチファクトサイズは、異なる変数に依存し得る。Ｓｅｎｔｉｍａｇ（商標）プローブによって生成されるようなセンシングフィールドの下では、感知性能は、強磁性材料のアスペクト比および体積にのみほぼ依存し、比初透磁率μｒ，ｊ（Ｂ－μ０Ｈ曲線の初期勾配）ｎnいはあまり依存しないことが認識されている。対照的に、ＭＲＩ磁場を受けたときに強磁性要素によって生成される磁場の大きさ、したがってＭＲＩアーチファクトサイズは、飽和誘導Ｂｓおよび強磁性材料の体積に依存し得る。これは、満足できる距離で依然として感知され得る非常に薄い低飽和誘導強磁性材料の断片を使用することによって、ＭＲＩアーチファクトのサイズを制限することが可能であることを意味する。
【0157】
コイル状の強磁性ワイヤは、低い体積および高いアスペクト比を依然として有しながら、直線状ワイヤよりもセンシングフィールドにおいてより等方性の応答を有し得ることが見出されている。したがって、コイル状の強磁性ワイヤは、ＭＲＩ磁場において許容可能な小さいアーチファクトをもたらし得る一方で、センシングフィールドに対する配向による磁気応答の変化が少ない、改善された方向の範囲からセンシングフィールドにおいて検出可能である。
【0158】
したがって、いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、コイル状の強磁性ワイヤまたはストリップ、または相互に実質的に同軸であり得る複数の離間されたリングを備え得る。任意選択的に、１つまたは複数の強磁性要素は、コイルまたはリングを通って延在する１つまたは複数の直線ロッドをさらに含むことができる。いくつかの実装形態では、少なくとも１つの強磁性要素は螺旋状ワイヤコイルを備え得る。
【0159】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも１つの単一の螺旋を含んでもよい；任意選択的に、螺旋の長手方向軸に実質的に平行に配置された１つまたは複数の直線状ワイヤと組み合わされる。
【0160】
いくつかの実施形態では、２つ以上強の磁性要素は、多重螺旋、例えば、二重螺旋、三重螺旋、または四重螺旋として構成され得る。
【0161】
単一の螺旋の形態を有する強磁性要素と、螺旋の長手方向軸に実質的に平行に位置合わせされた直線状ワイヤまたはストリップの形態を有する１つまたは複数の強磁性要素との組み合わせの場合、マーカーの横方向磁気応答は主に螺旋から生じ、長手方向応答は主に１つまたは複数の直線状ワイヤまたはストリップから生じ得る。
【0162】
マーカーが複数の強磁性要素を含む場合、個々の強磁性要素は、要素間の破壊的相互作用を回避するために互いに接触しないように配置することができる。いくつかの実施形態では、強磁性要素は、１つまたは複数のスペーサによって、または少なくとも１つの反磁性要素またはマーカーの別の構成要素、例えば、ハウジングまたは他の非磁性支持体に固定されることによって、離間して保持され得る。したがって、多重螺旋配置では、例えば、各個々の螺旋状強磁性要素は、１つまたは複数の他の螺旋状強磁性要素の巻きによって画定される螺旋状ギャップ内に配置され得る。
【0163】
コイル状磁気ワイヤによって生成されるＭＲＩアーチファクトの形状およびサイズは、ワイヤのコイルピッチおよび／またはコイル直径に依存し得ることが分かっている。ピッチがより大きいと、典型的には、より長く、より薄いアーチファクトが生成される一方で、より短く、コイルがより広いと、典型的には、より厚く、より短いアーチファクトが生成され得る。
【0164】
好適には、ワイヤは、約１００μｍ、５０μｍ、３０μｍ、１５μｍ、または１０μｍ未満の直径を有し得る；好ましくは、ワイヤは約１５μｍの直径を有することができる。
【0165】
強磁性ワイヤから形成される螺旋状強磁性要素は、約０．８ｍｍ～３ｍｍ、好ましくは１．０ｍｍ～１．５ｍｍ、より好ましくは約１．１５ｍｍ～１．３０ｍｍ、例えば１．２ｍｍの螺旋直径（すなわち、螺旋の直径）を有し得る。コイル直径がより大きいと、センシングフィールドにおいてより強い横方向感知応答が生成され得ることが分かっている。
【0166】
好適には、螺旋状強磁性要素は、約０．５ｍｍ～３ｍｍ、好ましくは約１．４～１．８ｍｍ、例えば約１．６ｍｍのピッチを有し得る。ピッチがより大きいと、軸方向における螺旋の感知応答が改善され得る。これは、螺旋状コイルの軸方向に突出する長さがより大きいためであると考えられる。
【0167】
好適には、螺旋のピッチは、螺旋の直径にほぼ等しくてもよい。いくつかの実施形態では、螺旋のピッチは、螺旋の直径の１．０～１．５倍であってもよい。これは、センシングフィールドにおける螺旋の横方向応答を最大にするのに役立ち得る。
【0168】
螺旋状強磁性要素のピッチを減少させ、巻き数を増やすと、マーカーの横方向の感知性能を増加し得るが、軸方向の感知性能は減少し得る。これらによってまた、使用されるワイヤの全長が増加し得、所与のゲージのワイヤに対するＭＲＩアーチファクトサイズが増加し得る。一方、螺旋状強磁性要素のピッチを増加させ、巻き数を減少させると、マーカーの横方向感知性能が低下し得るが、軸方向感知性能は増加する可能性がある。それによってまた、所与のワイヤゲージに使用されるワイヤの総体積が減少し得、これは、有利には、マーカーのＭＲＩアーチファクトサイズを減少させる働きをし得る。各タイプの多重螺旋マーカーに対して等方性感知性能を生み出すための最適なピッチが存在し得ることが見出されている。三重螺旋の場合、直径約１５μｍの金属ワイヤを使用する約１．６ｍｍの直径のマーカーに、各個々の螺旋について約１．６ｍｍのピッチが最適であり得る。
【0169】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、約２ｍｍ～１０ｍｍ、好ましくは約４ｍｍ～８ｍｍ、例えば約５ｍｍの螺旋長（すなわち、螺旋の端から端までの長さ）を有する少なくとも１つの螺旋状強磁性要素を含んでもよい。螺旋がより長いと、マーカーのアスペクト比が増加し、改善された感知応答をもたらし得ることが見出されている。好適には、螺旋状強磁性要素は、少なくとも約３ｍｍ、６ｍｍ、１０ｍｍ、３０ｍｍ、５０ｍｍ、または１００ｍｍの全長を有するワイヤから形成され得る。
【0170】
上述のように、少なくとも１つの反磁性要素は、ＭＲＩ磁場におけるマーカーの正味の磁気モーメントを最小化するように構成および配置され得る。少なくとも１つの反磁性要素は、ＭＲＩ磁場において「負の」アーチファクトを生成し得る。少なくとも１つの反磁性要素によって生成されるアーチファクトは、上述のように、好ましくは２つ以上のＭＲＩ磁場強度において、マーカー全体によって生成されるアーチファクトのサイズを低減するように計算され得る。好適には、少なくとも１つの反磁性要素は、ＭＲＩ磁場において、１つまたは複数の強磁性要素によって生成されるアーチファクトと同様の形状およびサイズを有する「逆」アーチファクトを生成するように構成および配置され得る。
【0171】
少なくとも１つの反磁性要素が、１つまたは複数の強磁性要素からの磁場を最も効果的に打ち消し、したがって、結果として生じるＭＲＩアーチファクトのサイズを低減するために、強磁性および反磁性要素は、（ｉ）ＭＲＩ磁場において同様の強度の（しかし、反対方向の）磁場を生成し；（ｉｉ）できるだけ近くに同位置に配置されるべきである。
【0172】
上記の目的（ｉ）は、ＭＲＩ磁場における２つの誘導磁場強度が同様であるように、本明細書に開示されるような強磁性および反磁性材料のそれぞれの体積を使用することによって、本開示に従って達成され得る。本明細書に開示されるように、少なくとも１つの反磁性要素は、典型的には、１つまたは複数の強磁性要素よりも著しく大きい体積の材料を含み得る。強磁性材料の総体積と比較して有意に大きい体積の反磁性材料を使用することは、マーカーの総磁気モーメント、したがってマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズが低減され得ることを意味する。
【0173】
少なくとも１つの反磁性要素の体積は、１つまたは複数の強磁性要素の総体積の約１００～１０，０００倍、好ましくは１つまたは複数の強磁性要素の総体積の約５００～３，０００倍、例えば約９００倍大きくてもよい。１つまたは複数の強磁性要素を形成する強磁性材料の総体積は、５×１０－１１ｍ３未満、３×１０－１１ｍ３未満、または１×１０－１１ｍ３未満、例えば６×１０－１２ｍ３であってもよい。典型的には、少なくとも１つの反磁性要素の体積は、約１×１０－９ｍ３～１．５×１０－７ｍ３、例えば６×１０－９ｍ３であり得る。
【0174】
目的（ｉｉ）は、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を同様の方法で空間内に分散させることによって達成することができる。概して、所与の体積の反磁性材料によって生成される磁場は、同じ体積の強磁性材料によって生成される磁場よりも弱く、したがって、より大きい体積の反磁性材料が必要である。このため、また、２つの材料を完全に同じ場所に配置することが不可能であり得るため、２つの材料によって生成される磁場は、典型的には、ＭＲＩ磁場において互いに完全に相殺されない場合がある。２つの磁場の双極子成分を整合させることが最も有益であり、より高次の成分（四極子、八極子など）を整合させることによって収穫逓減がもたらされ得る。強磁性および反磁性要素の適切な構成および配置は、適切なコンピュータ数学モデリングプログラムを使用して１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素によってＭＲＩ磁場において個々に生成される磁束変化の等高線図を生成し、等高線図が実質的に一致するまで要素の構成および配置を反復的に調整することによって、経験的に決定され得る。ＭＲＩ磁場において強磁性または反磁性材料の１つまたは複数の断片によって生成されるアーチファクトの形状およびサイズは、Ｂｃｒｊｔの等高線によって表されてもよく、これは、上述のように、所与のＭＲＩ磁場について、磁場内の１つまたは複数の断片の存在によりボクセルが異なるスライスにマッピングされる磁束密度Ｂの変化のｙ成分の大きさである。
【0175】
１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、好適には、１つまたは複数の強磁性要素および／または少なくとも１つの反磁性要素によって画定され得る共通の空間内で互いに並置され得る。１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、有利には、同じ場所に配置され得る。１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される理論的アーチファクトの中心、例えばボックス中心（すなわち、物体の周囲にできるだけ密接に適合する概念的な矩形ボックスの中心）または幾何学的中心が、少なくとも１つの反磁性要素によって生成される理論的アーチファクトの中心、例えばボックス中心または幾何学的中心と一致するように構成および配置され得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素の質量中心は、少なくとも１つの反磁性要素の質量中心と実質的に一致してもよい。
【0176】
いくつかの実装形態では、少なくとも１つの強磁性要素は、少なくとも１つの反磁性要素の外面に沿ってまたはその周囲に延在し得る。いくつかの実装形態では、少なくとも１つの強磁性要素は、少なくとも１つの反磁性要素の周りに巻き付けられ得る。
【0177】
便宜には、少なくとも１つの反磁性要素は、マーカーのコアを形成し得る。少なくとも１つの反磁性要素は、外面を有する細長い本体を備えることができる。好適には、細長い本体は実質的に円筒形であってもよい。細長い本体は、１つまたは複数の強磁性要素のうちの少なくとも１つのための支持体またはマンドレルを形成することができる。いくつかの実装形態では、１つまたは複数の強磁性ワイヤのうちの少なくとも１つは、上述のように、反磁性要素の細長い本体の周りに巻き付けられて、単一または複数の螺旋を形成することができる。あるいは、少なくとも１つの反磁性要素は、１つまたは複数の強磁性ワイヤのうちの少なくとも１つによって形成される単一または複数の螺旋に並置され得る；例えば、螺旋の長手方向軸に実質的に平行に延在する細長いロッドの形態で、または中空円筒の形態で螺旋の周りに隣接して。
【0178】
マーカーによって生成されるアーチファクトのサイズは、１つまたは複数の強磁性要素の全長が少なくとも１つの反磁性要素の全長と同じまたは同様である場合、および／または、１つまたは複数の強磁性要素の全ての直径または幅が少なくとも１つの反磁性要素の全ての直径または幅と同じまたは類似している場合、有利に最小化され得ることが見出されている。
【0179】
したがって、好適には、１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも１つの反磁性要素の全長の少なくとも８０％に沿って個別にまたは集合的に延在することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの反磁性要素は、約２ｍｍ～１０ｍｍ、好ましくは約６ｍｍ～８ｍｍの全長を有し得る。いくつかの実装形態では、少なくとも１つの反磁性要素の全長は、１つまたは複数の強磁性要素の全長とほぼ同じであり得る；例えば、１つまたは複数の強磁性要素が螺旋を形成する場合の螺旋の長さである。少なくとも１つの反磁性要素の全長は、１つまたは複数の強磁性要素の全長の２５％以内、例えば１０％以内、例えば５％以内であってもよい。少なくとも１つの反磁性要素の全長は、１つまたは複数の強磁性要素の全長の約２％以内であってもよい。
【0180】
好適には、マーカーは、特定の針ゲージ内、例えば１２Ｇ～１８Ｇ、好ましくは１６Ｇ～１８Ｇに適合するようにサイズ決定されてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、マーカーは、約０．５１４ｍｍ～約１．８０３ｍｍの範囲、好ましくは約０．８３８ｍｍ～約１．１９４ｍｍの直径を有し得る。強磁性材料および反磁性材料に必要な総体積が決定されると、マーカー内の各材料の割合を計算することができる。次いで、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素の直径、長さ、および空間配置は、いくつかの実施形態において、強磁性要素および反磁性要素のためのハウジングまたは外側コーティングを収容する必要性を考慮に入れて、特定の針ゲージ内の利用可能な直径に基づいて決定され得る。
【0181】
概して、少なくとも１つの反磁性要素は、約０．０３～３ｍｍの全体直径または幅を有し得る。前の段落で論じたように、特定の針ゲージの内径を考慮し、ハウジングまたは外側コーティングのための十分な空間を残すと、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの反磁性要素は、約０．４５ｍｍ～１．８ｍｍ、より好ましくは約０．８０ｍｍ～１．４ｍｍ、例えば１．２ｍｍの全体直径または幅を有し得る。多くの場合、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素の全体直径を可能な限り互いに類似させると、最良のアーチファクトサイズの低減につながり得ることが分かっている。したがって、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの反磁性要素の全体直径は、１つまたは複数の強磁性要素の全体直径とほぼ同じであり得る；例えば、１つまたは複数の強磁性要素が螺旋を形成する螺旋直径である。少なくとも１つの反磁性要素の全体直径は、１つまたは複数の強磁性要素の全体直径の約５％以内であってもよい。少なくとも１つの反磁性要素の全体直径は、１つまたは複数の強磁性要素の全体直径の約２％以内であってもよい。しかしながら、非常に強い反磁性材料が使用される場合、またはワイヤ直径が非常に細い場合、強磁性磁気モーメントのバランスを取るために少量の反磁性材料のみが必要とされ得る。そのような場合、少なくとも１つの反磁性要素の全体直径は、１つまたは複数の強磁性要素の全体直径より小さくてもよい。好ましくは、反磁性材料のアスペクト比と１つまたは複数の強磁性要素との類似性は、反磁性要素の直径が小さい場合に保存される。
【0182】
したがって、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、ＭＲＩ磁場においてマーカーによって生成されるアーチファクトが最大長さで約３０ｍｍ未満、好ましくは最大長さで約２０ｍｍ未満であるように、本明細書に開示されるように構成および配置され得る。ＭＲＩアーチファクトのサイズは、ＭＲＩ磁場の強度に応じて変化し得る。ＭＲＩ磁場においてマーカーによって生成されるアーチファクトは、３Ｔ未満の磁場において長さが２０ｍｍ未満であり得る。ＭＲＩ磁場においてマーカーによって生成されるアーチファクトは、５Ｔ未満の磁場において長さが２０ｍｍ未満であり得る。ＭＲＩ磁場においてマーカーによって生成されるアーチファクトは、７Ｔ未満の磁場において長さが２０ｍｍ未満であり得る。
【0183】
本発明の一実施形態によるマーカーについて、上述のように、１つまたは複数の強磁性元素は、低い飽和誘導（Ｂｓ）、例えば１．５Ｔ未満を有することが有利であり得る。さらに、１つまたは複数の強磁性元素は、比初透磁率が高い；例えば、０．１ｍＴ～０．５ｍＴの磁場に対して１，０００超。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、１０，０００超の比初透磁率を有し得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素は、５０，０００超またはさらには１００，０００の比初透磁率を有し得る。
【0184】
前記または各強磁性要素は、好適には、強磁性金属を含み得る。少なくとも１つの強磁性要素は、非晶質金属を含んでもよい。少なくとも１つの強磁性要素は、セラミックフェライトを含むことができる。好適な強磁性材料は、例えば、商品名Ｙｓｈｉｅｌｄ ＭＣＥ６１（商標）、Ｍｅｔｇｌａｓ ２７０５Ｍ（商標）およびＭｅｔｇｌａｓ ２７１４Ａ（商標）で販売されている、コバルト系非晶質金属を含む。好適な強磁性材料はまた、例えば、商標名Ｆａｉｒ－Ｒｉｔｅｓ ３１（商標）、７６（商標）および７８（商標）で販売されている、マンガン－亜鉛セラミックフェライトを含む。好適な強磁性材料は、例えば、商品名Ｍｕ－ｍｅｔａｌ、Ｐｅｒｍａｌｌｏｙ ８０、Ｐｅｒｍａｌｌｏｙ Ｃ、ＰｅｒｍａｌｌｏｙおよびＳｕｐｅｒｍａｌｌｏｙで販売されている、ニッケル－鉄系軟質強磁性合金をさらに含む。他の好適な強磁性材料は、例えば、商品名Ｆａｉｒ－Ｒｉｔｅｓ １５（商標）、２０（商標）、および４３（商標）で販売されている、ニッケル－亜鉛セラミックフェライト；好ましくは、コバルト系非晶質金属、例えばＹｓｈｉｅｌｄ（商標）およびＭｅｔｇｌａｓ ２７１４Ａ（商標）を含む。しかしながら、セラミックは、低い飽和誘導を有するが、ワイヤまたはフラットワイヤへの形成があまり容易ではなく、したがって、本開示によるマーカーにはあまり適していない。いくつかの実施形態では、金属強磁性材料は、高いアスペクト比を有するワイヤに延伸するためのそれらの延性、およびリング、螺旋などに成形するための柔軟性の観点から好ましい場合がある。
【0185】
有利には、少なくとも１つの反磁性要素は、強反磁性、すなわち約１×１０－４を超える大きさの強い負の磁化率を有し得る。これは、約－０．９１×１０－５である水の磁化率と比較される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの反磁性素子は、約－１×１０－４～－３×１０－４のバルクまたは見かけの体積磁化率を有し得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの反磁性要素は、最大約－７×１０－４のバルクまたは見かけの体積磁化率を有し得る。高い（負の）磁化率を有する反磁性要素は、ＭＲＩ磁場において１つまたは複数の強磁性要素の（正の）磁化を相殺するために必要とされる反磁性材料が少ないことを意味するので、有利であり得る。
【0186】
本開示によれば、少なくとも１つの反磁性要素は、実質的に等方性の粒子構造、有利には微細粒子構造を有するグラファイトを含む。例えば、アイソスタティックプレスグラファイトは、好適に小さい粒径を有し、押出成形または圧縮成形から形成されたグラファイトよりもより高い密度およびより高い強度を有し得る。さらに、アイソスタティックプレスグラファイトは、有利には、例えば押出成形または圧縮成形によって形成された非等方性グラファイトよりも多くの等方性特性を有し得る。アイソスタティックプレスグラファイトはまた、安価であり、容易に機械加工可能であり、良好な生体適合性特性を有し、５ｐｐｍ未満の不純物を有するグレードで製造可能であり得る。したがって、好適には、グラファイトは、９９．９％超の炭素を含有する高純度であり得る。グラファイトは、少なくとも約１．７５ｇ／ｃｍ３、例えば約１．８５ｇ／ｃｍ３の密度を有することができ、これは低い気孔率（例えば１５％未満）に相当する。いくつかの実施形態では、グラファイトは、最大約１．９５ｇ／ｃｍ３またはそれ以上の密度を有し得る。高純度、高密度のアイソスタティックプレスグラファイトは、本開示による埋込型マーカーにおいて、約－１．２×１０－４の見かけの体積磁化率を有することが見出されている。
【0187】
したがって、本開示は、ＭＲＩ磁場におけるマーカーの正味の磁気モーメントを低減し、それによってマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズを最小限に抑えるための、１つまたは複数の強磁性要素を含む埋込型マーカーにおける実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトの使用を包含する。この実施形態によれば、本開示の埋込型マーカーは、１つまたは複数の強磁性要素と、高純度のグラファイトから形成され、例えば静水圧プレスによって実質的に等方性の粒子構造を有する少なくとも１つの反磁性要素とを含んでもよい。本明細書に記載されるように、１つまたは複数の強磁性要素は、有利には、少なくとも１つの反磁性要素と並置して配置される。
【0188】
グラファイトの純度は、好適には、例えば少なくとも約２，２００℃の温度における熱処理によって、さらに高めることができる。熱処理は、グラファイトのプレスまたは押出と同時に、またはその後に行うことができる。
【0189】
実施形態によれば、本開示は、磁気マーカーを製造する方法を提供する。本方法は、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を形成する工程であって、反磁性要素が実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトを含む工程、および、その後、１つまたは複数の強磁性要素を少なくとも１つの反磁性要素と組み立ててマーカーを形成する工程を含み得る。１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素は、本明細書に開示されるように選択される強磁性材料および反磁性材料のそれぞれの体積を含むことができ、センシングフィールドにおいて、１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも１つの反磁性要素よりも実質的に強く磁化され、ハンドヘルドプローブを使用してマーカーが組織内で検出されることを可能にするのに十分な大きさの応答磁場を生成する一方で、ＭＲＩ磁場において、少なくとも１つの反磁性要素は、１つまたは複数の強磁性要素の磁化の少なくとも実質的な割合を相殺するのに十分に強い程度の磁化を有し、それによってマーカーにより生成されるアーチファクトのサイズを最小化する。１つまたは複数の強磁性要素は、センシングフィールドに応答して生成される応答磁場の強度および等方性を最大にするように構成および配置され得る。少なくとも１つの反磁性要素は、少なくとも、マーカーによって生成されるアーチファクトの最大寸法を約３０ｍｍ未満、好ましくは約２０ｍｍ未満に減少させるのに十分な程度まで、１つまたは複数の強磁性要素によって生成されるアーチファクトのアーチファクトサイズおよび形状に合致するサイズおよび形状を有するアーチファクトをＭＲＩ磁場内に生成するように構成および配置されてもよい。グラファイトは、高純度、高密度のグラファイトであってもよい。
【0190】
本開示の実施形態では、本方法は、印加磁場の存在下で相互に対向する磁気モーメントを生成するように、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を構成および配置する工程を含んでもよい。少なくとも１つの反磁性要素によって生成される磁気モーメントの強度は、１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁気モーメントの強度に対して、少なくとも１つの強磁性要素によって生成される磁気モーメントがプローブによって検出されることを可能にするために、センシングフィールドにおいて無視することができ、また、ＭＲＩ磁場において１つまたは複数の強磁性要素によって生成される磁気モーメントの強度と同程度の大きさであってもよく、それによって、少なくとも１つの強磁性要素の磁気モーメントを相殺または実質的に均衡させることにより、ＭＲＩ画像上でマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズを最小にする。
【0191】
いくつかの実施形態では、方法は、静水圧プレスプロセスを実施して、アイソスタティックプレスグラファイトを提供する工程をさらに含む。
【0192】
いくつかの実施形態では、方法は、２，２００℃を超える温度でグラファイトを熱処理する工程をさらに含む。
【0193】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を構成および配置する工程は、少なくとも１つの反磁性要素から形成されるコアまたはマンドレルの周りに１つまたは複数の強磁性要素を巻き付ける工程を含むことができる。したがって、本開示の一実施形態では、１つまたは複数の強磁性ワイヤまたはストリップのコイル内に受容される反磁性コアを備えるマーカーを製造するための方法が提供される。コアは、単一のマーカーの長さの数倍の初期長さを有し得る。１つまたは複数の強磁性ワイヤまたはストリップは、反磁性コアの周りに巻かれ得る。ワイヤまたはストリップの端部は、巻き付けの開始時および終了時に、例えば接着剤を使用して、コアに便宜に固定することができる。結果として生じるアセンブリは、次いで、２つ以上のセグメントに分割されてもよく、各セグメントは、マーカーの長さに対応する長さを有する。セグメントは、例えば、ブレード、ウォータージェットまたはレーザーを用いて、例えば、機械的手段、圧力的手段、または熱的手段による切断によって互いに分割されてもよい。あるいは、反磁性コアは、コイル巻線の前に別個のセグメントに切断されてもよい。
【0194】
図５は、本開示の一実施形態による埋込型マーカー４０１の概略図である。マーカー４０１は、反磁性コア４０５の外側に沿って延びる鉄－コバルト系合金４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃから形成された３つの概ね直線状の強磁性ワイヤを含む。この実施形態の変形例では、より少ないまたはより多い強磁性ワイヤが使用され得ることが理解されよう。反磁性コア４０５は、χ＝－１．６６×１０－４の値の体積磁化率を有する円筒である。円筒は、アイソスタティックプレスグラファイトを含み、約１ｍｍの直径および約８ｍｍの長さを有する。強磁性ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃは、約７２，０００の値の初期体積磁化率を有する。各ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃは、約１６μｍの直径および約８ｍｍの長さを有し、ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃは、ワイヤの長さが反磁性コア４０５の長さに実質的に一致するように、コア４０５の長手方向軸に実質的に平行な方向に延在する。
【0195】
約０．５ｍＴ未満のセンシングフィールドでは、ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃのそれぞれによって生成される磁場は、ワイヤの見かけの磁化率χａｐｐ，ｗｉｒｅにワイヤの体積Ｖｗｉｒｅを乗じたものに比例し、反磁性コア４０５によって生成される磁気モーメントは、コア４０５の見かけの磁化率χａｐｐ，ｃｏｒｅにその体積Ｖｃｏｒｅを乗じたものに比例する。ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃの組み合わせについての量χａｐｐ，ｗｉｒｅ。３．Ｖｗｉｒｅは、約４．６×１０－８ｍ３であると計算されてもよく、反磁性コア４０５の量χａｐｐ，ｃｏｒｅＶｃｏｒｅは、約－１．０×１０－１２ｍ３であると計算されてもよい。したがって、センシングフィールドにおいて強磁性ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃによって生成される複合磁場は、反磁性コア４０５によって生成される磁気モーメントよりも約４５，０００倍大きく、これは比較すると無視できる。
【0196】
１．５ＴのＭＲＩ磁場を受けると、強磁性ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃの各々は、誘導の飽和に達する。したがって、３つのワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃの複合磁気モーメントは、次式で与えられる：
式中、Ｂｓはワイヤの飽和誘導であり、μ０は自由空間の透磁率であり、Ｖｗｉｒｅは強磁性ワイヤの１つの体積である。この例では、各ワイヤは０．５５ＴのＢｓ値を有し、３ｍｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔ＝２．１×１０－６Ａｍ２である。反磁性コア４０５は飽和せず、その磁気モーメントは、次式で与えられる：
式中、Ｂ０はＭＲＩ磁場であり、χａｐｐは反磁性コア４０５の見かけの磁化率であり、Ｖｃｏｒｅは反磁性コアの体積である。このマーカー４０５について、ｍｄｉａｍａｇｎｅｔ＝－１．２×１０－６Ａｍ２である。
【数15】
【数16】
【0197】
１．５ＴのＭＲＩ磁場下での反磁性コア４０５および強磁性ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃの磁気モーメントを比較すると、反磁性コア４０５の磁気モーメントは、強磁性ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃの磁気モーメントの約５７％である。
【0198】
図６（ａ）は、ＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面にわたる３ＴのＭＲＩ磁場Ｂ０からの磁束Ｂｙにおける偏差｜Ｂ－Ｂ０｜ｙを示す等高線図５０７であり、これは、ＭＲＩ磁場における図５のマーカー４０１の存在に起因する。等高線は、マーカー４０１の近傍における一定の磁束密度偏差の線を表す。上述のように、Ｂｃｒｊｔは、それより上ではボクセルがＭＲＩ画像の誤ったスライスにマッピングされる、｜Ｂ－Ｂ０｜ｙの大きさである。したがって、Ｂｃｒｊｔにおける等高線は、ＭＲＩ磁場における図５のマーカー４０１についてｘ－ｚ平面において生成され得るアーチファクトの等高線を表し、マーカー４０１の軸方向長さはｙ軸に沿って配向される。等高線５０９によって示される０．６μＴのＢｃｒｊｔの値は、理論的予測と実験データとの間の合理的に良好な一致を与えることが見出されているが、当業者は、Ｂｃｒｊｔが特定のＭＲＩ装置の構成（例えば、スライス厚）に依存することを理解するであろう。したがって、図６（ａ）は、アーチファクトサイズがＢｃｒｊｔの異なる値に対してどのように変化するかを示すために、｜Ｂ－Ｂ０｜ｙの異なる値における他の等高線を示す。
【0199】
比較のために、図６（ｂ）は、反磁性コア４０５がない場合の強磁性ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃの同じ構成に対して同じＭＲＩ磁場Ｂ０において生成される磁束密度Ｂｙにおける偏差｜Ｂ－Ｂ０｜ｙを示す等高線図５１１である。等高線５１３は、Ｂｃｒｊｔ＝０．６μＴを表す。図６（ａ）のｘ－ｚ平面におけるアーチファクトのサイズの低減における反磁性コアの効果は自明である。
【0200】
図７は、本開示の一実施形態による異なる埋込型マーカー６０１の概略図である。上述の図５のマーカー４０１と同様に、マーカー６０１は、３つの強磁性ワイヤ６０３ａ、６０３ｂ、６０３ｃを含むが、変形例では、より少ないまたはより多いワイヤが使用され得る。しかしながら、この実施形態では、強磁性ワイヤ６０３ａ、６０３ｂ、６０３ｃは、反磁性コア６０５を通って軸方向に延在する。反磁性コア６０５は、図５の反磁性コア４０５と実質的に同じサイズおよび形状であり、実質的に同じ特性を有する。したがって、コア６０５は、χ＝－１．６６×１０－４の値の体積磁化率を有するアイソスタティックプレスグラファイトの円筒である。円筒は、約１ｍｍの直径および約８ｍｍの長さを有する。強磁性ワイヤ６０３ａ、６０３ｂ、６０３ｃは、図５に示すワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃと実質的に同じ長さおよびゲージである。したがって、強磁性ワイヤ６０３ａ、６０３ｂ、６０３ｃは、約７２，０００の値の初期体積磁化率を有する。各ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃは、ワイヤの長さが反磁性コア４０５の長さに実質的に一致するように、約１６μｍの直径および約８ｍｍの長さを有する。
【0201】
図８は、図６（ａ）と同様の等高線図７０７であり、ＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面にわたる３ＴのＭＲＩ磁場Ｂ０からの磁束Ｂｙにおける偏差｜Ｂ－Ｂ０｜ｙを示し、これは、ＭＲＩ磁場中に図７のマーカー６０１が存在することに起因し、マーカー６０１の軸方向長さはｙ軸に配向される。図６（ａ）および６（ｂ）におけるように、Ｂｃｒｊｔに対応し得る０．６μＴにおける等高線７０９は、したがって、ＭＲＩ磁場におけるマーカー６０１のｘ－ｚ平面において生成され得るアーチファクトの等高線を表す。図６（ａ）のアーチファクトと図８のアーチファクトを比較することによって、ｘ－ｚ平面におけるアーチファクトの全体的なサイズおよび形状は、強磁性ワイヤ４０３ａ、４０３ｂ、４０３ｃ；６０３ａ、６０３ｂ、６０３ｃが反磁性コア４０５の外側に配置されるか内側に配置されるかに応じて大きく変化しないことが分かる。
【0202】
図９は、本開示の一実施形態による別の埋込型マーカー８０１の概略図である。マーカー８０１は、アイソスタティックプレスグラファイトまたは本明細書に開示される別の好適な反磁性材料の実質的に円筒形の反磁性コア８０５を備え、約１．１５ｍｍの直径および約８ｍｍの長さを有する。反磁性コア８０５は、約－１．２×１０－４の磁化率を有する。マーカー８０１は、鉄－コバルト系合金のワイヤの単一の螺旋コイル８０３からなる強磁性要素をさらに備える。本明細書に開示されるように、他の強磁性材料が使用されてもよいことが理解されるであろう。ワイヤ８０３は約１５μｍの直径を有し、螺旋は約８ｍｍの長さを有する（すなわち、コア８０５とほぼ同じ長さである）。螺旋は約１．２ｍｍのピッチを有する。この実施形態の変形形態では、複数の強磁性ワイヤが、多重螺旋、例えば二重螺旋または三重螺旋の形態で反磁性コア８０５の周りに巻き付けられ得る。これにより、本明細書に開示されるように、同量のワイヤを使用することができるが、マーカーの感度を増加させるためにピッチはより長くなる。
【0203】
図１０（ａ）は、図６（ａ）および図８のものと同様の等高線図９０７であり、ＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面にわたる３ＴのＭＲＩ磁場Ｂ０からの磁束Ｂｙにおける偏差｜Ｂ－Ｂ０｜ｙを示し、これは、ＭＲＩ磁場中に図９のマーカー８０１が存在することに起因し、マーカー８０１の軸方向長さはｙ軸に配向される。図６（ａ）、図６（ｂ）および図８におけるように、Ｂｃｒｊｔに対応し得る０．６μＴにおける等高線９０９は、したがって、ＭＲＩ磁場におけるマーカー８０１のｘ－ｚ平面において生成され得るアーチファクトの等高線を表す。比較のために、図１０（ｂ）は等高線図９１１であり、反磁性コア８０５が存在しない場合に、同じ強磁性螺旋８０３について同じＭＲＩ磁場Ｂ０において生成される磁束密度Ｂｙにおける偏差｜Ｂ－Ｂ０｜ｙを示す。等高線９１３は、Ｂｃｒｊｔ＝０．６μＴを表す。図１０（ａ）のｘ－ｚ平面におけるアーチファクトのサイズの低減における反磁性コアの効果は自明である。
【0204】
図１１は、本開示の一実施形態によるさらに別の埋込型マーカー１００１の概略図である。マーカー１００１は、アイソスタティックプレスグラファイトの実質的に円筒形の反磁性コア９０５を有し、約１．１５ｍｍの直径および約８ｍｍの長さを有する。反磁性コア１００５は、約－１．２×１０－４の磁化率を有する。反磁性コア１００５は、３つの強磁性要素１００４ａ、１００４ｂ、１００４ｃを支持する円筒形の外面１００６を有する。各強磁性要素１００４ａ、１００４ｂ、１００４ｃは、強磁性鉄－コバルト系材料のワイヤのコイルを含み、ワイヤは約１５μｍの直径を有する。図１１に示すように、コイルは、それぞれのワイヤ１００４ａ、１００４ｂ、１００４ｃが互いに接触しない三重螺旋１００３を形成するように配置される。好適には、ワイヤは、外面１００５上の所定の位置に接合されるか、または別様に保持されてもよい。三重螺旋の各コイルは、約１．８０ｍｍのピッチを有する。三重螺旋１００３の各コイルは、約４．４ターンのワイヤを含み、三重螺旋１００３の総ターン数は約１４．２である。三重螺旋に使用される強磁性ワイヤの全長は約５２ｍｍである（別の例示的な実施形態では、５２ｍｍ未満、例えば４０ｍｍ未満であり得る）。
【0205】
約１．５ＴのＭＲＩ磁場では、３つの強磁性ワイヤ１００４ａ、１００４ｂ、１００４ｃの総磁気モーメントは、約２．１×１０－６Ａ．ｍ２であると計算される。一方、反磁性コア１００５の磁気モーメントは、約－１．２×１０－６Ａ．ｍ２である。したがって、１．５ＴのＭＲＩ磁場における本実施形態のマーカー１００１の正味磁気モーメントは、約８．７×１０－７Ａ．ｍ２である。図１２（ａ）は、ＭＲＩスキャナのｘ－ｚ平面にわたる３ＴのＭＲＩ磁場Ｂ０からの磁束密度Ｂｙにおける偏差｜Ｂ－Ｂ０｜ｙを示す等高線図１１０７であり、これは、ＭＲＩ磁場中に図１１のマーカー１００１が存在することに起因する。等高線は、マーカー１００１の近傍における一定の磁束偏差の線を示す。上述のように、Ｂｃｒｊｔは、｜Ｂ－Ｂ０｜ｙの大きさであり、それより上では、ボクセルがＭＲＩ画像の誤ったスライスにマッピングされる。したがって、Ｂｃｒｊｔにおける等高線は、ＭＲＩ磁場において図１１のマーカー１００１のｘ－ｚ平面において生成され得るアーチファクトの等高線を表し、マーカー１００１の軸方向長さは、ｙ軸に沿って配向される。等高線１１０９によって示される０．６μＴのＢｃｒｊｔの値は、理論的予測と実験データとの間の合理的に良好な一致を与えることが見出されているが、当業者は、Ｂｃｒｊｔが特定のＭＲＩ装置の構成（例えば、スライス厚）に依存することを理解するであろう。したがって、図１２（ａ）は、Ｂｃｒｊｔの異なる値についてアーチファクトサイズがどのように変化するかを示すために、｜Ｂ－Ｂ０｜ｙの異なる値における他の等高線を示す。
【0206】
比較のために、図１２（ｂ）は、反磁性コア１００５がない場合の強磁性ワイヤ１００４ａ、１００４ｂ、１００４ｃの同じ構成に対して同じＭＲＩ磁場Ｂ０において生成される磁束密度Ｂｙにおける偏差｜Ｂ－Ｂ０｜ｙを示す等高線図１１１１である。等高線１１１３は、Ｂｃｒｊｔ＝０．６μＴを表す。図１２（ａ）のｘ－ｚ平面におけるアーチファクトのサイズの低減における反磁性コアの効果は自明である。
【0207】
三重螺旋１００３を使用することによって、所与の軸方向長さ内で単一の螺旋と同じ量のワイヤを使用することができるが、螺旋のコイルはマーカーの軸方向長さに沿った方向の成分がより大きいので、マーカーの軸方向感度を増加させるためにピッチはより長くなる。約１．８０ｍｍのピッチは、十分な横方向感知性能を提供する一方で、より長いピッチに起因する良好な軸方向感知性能を有することが見出されている。この実施形態では、マーカーの軸方向の感知距離は約３４ｍｍであり、横方向の感知距離は約３４ｍｍである。
【0208】
添付図面の図１３は、異方性粒子構造（例えば押出グラファイトから形成される）を有するグラファイトロッド１６００の典型的な粒子構造１５００を示し、粒子は長手方向に整列している。グラファイトの磁化率は、対粒度方向において高く、粒度方向（すなわち長手方向）において低い。
【0209】
図面の図１４は、等方性粒子構造（例えば、アイソスタティックプレスグラファイトから形成される）を有するグラファイトロッド１８００の典型的な粒子構造１７００を示し、粒子はランダムに配向されている（整列していない）。グラファイトの磁化率は、あらゆる方向において中程度から高くなり得る。
【0210】
図１５は、本開示の一実施形態による、マーカーを製造する方法１１００を示すフローチャートである。第１の工程１１０１において、方法は、少なくとも１つの強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を提供する工程を含み、反磁性要素は、実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトを含む。第２の工程１１０３において、方法は、１つまたは複数の強磁性要素および少なくとも１つの反磁性要素を互いに並置し、それらが同じ場所に配置されて印加磁場の存在下で相互に対向する磁気モーメントを生成するように構成および配置する工程を含む。少なくとも１つの反磁性要素によって生成される磁気モーメントの強度は、少なくとも１つの強磁性要素によって生成される磁気モーメントの強度に対して、約０．５ｍＴ未満のセンシングフィールドにおいて比較的非常に低く、それによって、少なくとも１つの強磁性要素によって生成される磁気モーメントがプローブによって検出されることが可能になり、また、１．５Ｔ以上のＭＲＩ磁場では比較的高く、それによって、少なくとも１つの強磁性要素の磁気モーメントを相殺することによってＭＲＩ画像上でマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズが最小限に抑えられる。
【0211】
次いで、必要とされる形状に構成された強磁性材料は、円筒形ハウジング内に封入され得る。円筒形ハウジングは、マーカーの配置を可能にするために注入可能であることが好ましい。したがって、好適には、ハウジングは、上記で開示したように、細いゲージの針、例えば１８Ｇ～１２Ｇを通して展開可能であるような最大直径を有することができる。マーカーは、他の材料内に包装されてもよく、またはコーティングをマーカーに適用し、マーカーの生体適合性および堅牢性を確保してもよい。マーカーは、例えば、ニチノール、チタン、ステンレス鋼、または他の生体適合性合金から作製された管内に封入されてもよく、材料は、好ましくは非磁性であり、比較的低い導電率を有する。低い導電率は、１０６シーメンス未満の導電率を含んでもよい。適切なコーティング材料としては、ポリマーコーティング、例えばＩｎｖａｒ（登録商標）、ＦＥＰ、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）、ＰＴＦＥ、ＥＴＦＥ、ＰＥ、ＰＥＴ、ＰＶＣまたはシリコーン、あるいはエポキシ系封入剤が挙げられる。
【0212】
当業者は、上述の実施形態の特徴が、本開示の範囲内にある他の実施形態において組み合わされ得ることを理解するであろう。
【0213】
前述の説明において、既知の、明らかな、または予測可能な等価物を有する整数または要素が言及されている場合、そのような等価物は、個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本開示の真の範囲を決定するために請求項が参照されるべきであり、請求項は、任意のそのような均等物を包含するように解釈されるべきである。また、有利、便宜などとして説明される本開示の整数または特徴は、任意選択であり、独立請求項の範囲を限定しないことも、読者によって理解されるであろう。さらに、そのような任意選択の整数または特徴は、本開示のいくつかの実施形態で有利であり得るが、他の実施形態では望ましくなく、したがって存在しない可能性があることを理解されたい。
【図1(a)】
【図1(b)】
【図2(a)】
【図2(b)】
【図2(c)】
【図3(a)】
【図3(b)】
【図4】
【図5】
【図6(a)】
【図6(b)】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10(a)】
【図10(b)】
【図11】
【図12(a)】
【図12(b)】
【図13】
【図14】
【図15】
【手続補正書】
【提出日】2024-06-11
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも１つの強磁性材料から形成される１つまたは複数の強磁性要素と、少なくとも１つの反磁性材料から形成される少なくとも１つの反磁性要素とを備える、外科用ガイドにおいて使用するための埋込型マーカーであって、前記少なくとも１つの反磁性材料は、実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトを含み、前記１つまたは複数の強磁性要素は、前記少なくとも１つの反磁性要素に並置される
ことを特徴とする、埋込型マーカー。
【請求項2】
前記グラファイトは、－０．１６×１０－４の体積磁化率を有することを特徴とする、請求項１に記載の埋込型マーカー。
【請求項3】
前記グラファイトは、前記マーカーにおいて－０．９×１０－４超の見かけの体積磁化率を有することを特徴とする、請求項１または２に記載の埋込型マーカー。
【請求項4】
前記グラファイトは、アイソスタティックプレスグラファイトであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の埋込型マーカー。
【請求項5】
前記アイソスタティックプレスグラファイトは、前記マーカーにおいて少なくとも約－１．２×１０－４の見かけの体積磁化率を有することを特徴とする、請求項４に記載の埋込型マーカー。
【請求項6】
前記アイソスタティックプレスグラファイトは、３００ｐｐｍ未満の不純物を含有することを特徴とする、請求項５に記載の埋込型マーカー。
【請求項7】
前記アイソスタティックプレスグラファイトは、９９．９％超の炭素を含有することを特徴とする、請求項５または６に記載の埋込型マーカー。
【請求項8】
前記アイソスタティックプレスグラファイトは、少なくとも約１．７５ｇ／ｃｍ３の密度を有することを特徴とする、請求項４～７のいずれか一項に記載の埋込型マーカー。
【請求項9】
前記アイソスタティックプレスグラファイトは、約１．８５ｇ／ｃｍ３の密度を有することを特徴とする、請求項８に記載の埋込型マーカー。
【請求項10】
前記グラファイトは熱処理グラファイトであることを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の埋込型マーカー。
【請求項11】
前記少なくとも１つの反磁性要素は、前記１つまたは複数の強磁性要素の体積よりも約１００～１０，０００倍大きい総体積を有することを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の埋込型マーカー。
【請求項12】
前記１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも５０の長さ対直径比を有する１つまたは複数のワイヤまたはストリップの強磁性材料を含むことを特徴とする、請求項１～１１のいずれか一項に記載の埋込型マーカー。
【請求項13】
強磁性材料から形成された複数のワイヤまたはストリップを備える埋込型マーカーであって、前記ワイヤは、少なくとも１つの反磁性コアの周囲に配置されるか、または少なくとも１つの反磁性コアを通って軸方向に延在し、前記反磁性コアは、少なくとも約－０．１６×１０－４の体積磁化率を有する、少なくとも１つのアイソスタティックプレスグラファイトの本体を含む
ことを特徴とする、埋込型マーカー。
【請求項14】
前記アイソスタティックプレスグラファイトは、少なくとも約－１．２×１０－４の見かけの体積磁化率を有することを特徴とする、請求項１３に記載の埋込型マーカー。
【請求項15】
前記アイソスタティックプレスグラファイトの本体は、実質的に円筒形であることを特徴とする、請求項１４に記載の埋込型マーカー。
【請求項16】
前記反磁性コアの周囲に配置された強磁性材料から形成されたワイヤの１つまたは複数の螺旋コイルを含むことを特徴とする、請求項１４または１５に記載の埋込型マーカー。
【請求項17】
前記反磁性コアの周囲に配置された強磁性材料から形成されたワイヤの単一の螺旋コイルを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の埋込型マーカー。
【請求項18】
前記反磁性コアの周囲に三重螺旋として配置される、前記強磁性材料から形成されたワイヤの３つのコイルを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の埋込型マーカー。
【請求項19】
前記反磁性コアは、約１ｍｍの直径および約８ｍｍの長さを有することを特徴とする、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の埋込型マーカー。
【請求項20】
前記ワイヤはそれぞれ、約１５μｍ以下の直径を有することを特徴とする、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の埋込型マーカー。
【請求項21】
外科処置において使用するための埋込型磁気マーカーを製造する方法であって、少なくとも１つの強磁性材料から１つまたは複数の強磁性要素を形成する工程；
実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトを含む、少なくとも１つの反磁性要素を形成する工程；および
前記１つまたは複数の強磁性要素が前記少なくとも１つの反磁性要素に並置されるように、その後、前記１つまたは複数の強磁性要素および前記少なくとも１つの反磁性要素を組み立てる工程
を含み、
前記１つまたは複数の強磁性要素および前記少なくとも１つの反磁性要素は、印加磁場の存在下で相互に対向する磁気モーメントを生成するように構成および配置される
ことを特徴とする、方法。
【請求項22】
前記グラファイトは、アイソスタティックプレスグラファイトであり、前記方法は、アイソスタティックプレスプロセスを実行して前記アイソスタティックプレスグラファイトを提供する工程を含むことを特徴とする、請求項２１に記載の埋込型磁気マーカーの製造方法。
【請求項23】
前記グラファイトを約２，２００℃超の温度で熱処理する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項２１または２２に記載の埋込型磁気マーカーの製造方法。
【請求項24】
ＭＲＩ磁場におけるマーカーの磁気モーメントを低減し、それによってマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズを最小限に抑えるための、１つまたは複数の強磁性要素を含む埋込型マーカーにおける実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトの使用。
【請求項25】
埋込型マーカーの位置を特定するための検出システムであって、請求項１～２０のいずれか一項に記載の埋込型マーカー；
交番磁場を用いて前記埋込型マーカーを励起するように配置された少なくとも１つの駆動コイル、および、前記励起された埋込型マーカーから受信された信号を検出するように配置された少なくとも１つの感知コイル；
前記少なくとも１つの駆動コイルを介して交番磁場を駆動するように配置された磁場発生器；および
前記感知コイルから信号を受信し、受信された信号内の駆動周波数の１つまたは複数の高調波を検出するように配置された少なくとも１つの検出器
を含むことを特徴とする、検出システム。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0213】
前述の説明において、既知の、明らかな、または予測可能な等価物を有する整数または要素が言及されている場合、そのような等価物は、個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本開示の真の範囲を決定するために請求項が参照されるべきであり、請求項は、任意のそのような均等物を包含するように解釈されるべきである。また、有利、便宜などとして説明される本開示の整数または特徴は、任意選択であり、独立請求項の範囲を限定しないことも、読者によって理解されるであろう。さらに、そのような任意選択の整数または特徴は、本開示のいくつかの実施形態で有利であり得るが、他の実施形態では望ましくなく、したがって存在しない可能性があることを理解されたい。
他の実施形態
１． 少なくとも１つの強磁性材料から形成される１つまたは複数の強磁性要素と、少なくとも１つの反磁性材料から形成される少なくとも１つの反磁性要素とを備える、外科用ガイドにおいて使用するための埋込型マーカーであって、
前記少なくとも１つの反磁性材料は、実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトを含み、前記１つまたは複数の強磁性要素は、前記少なくとも１つの反磁性要素に並置される
ことを特徴とする、埋込型マーカー。
２． 前記グラファイトは、－０．１６×１０ －４ の体積磁化率を有することを特徴とする、実施形態１に記載の埋込型マーカー。
３． 前記グラファイトは、前記マーカーにおいて－０．９×１０ －４ 超の見かけの体積磁化率を有することを特徴とする、実施形態１または２に記載の埋込型マーカー。
４． 前記グラファイトは、アイソスタティックプレスグラファイトであることを特徴とする、実施形態１～３のいずれかに記載の埋込型マーカー。
５． 前記アイソスタティックプレスグラファイトは、前記マーカーにおいて少なくとも約－１．２×１０ －４ の見かけの体積磁化率を有することを特徴とする、実施形態３に記載の埋込型マーカー。
６． 前記アイソスタティックプレスグラファイトは、３００ｐｐｍ未満の不純物を含有することを特徴とする、実施形態５に記載の埋込型マーカー。
７． 前記アイソスタティックプレスグラファイトは、９９．９％超の炭素を含有することを特徴とする、実施形態５または６に記載の埋込型マーカー。
８． 前記アイソスタティックプレスグラファイトは、少なくとも約１．７５ｇ／ｃｍ ３ の密度を有することを特徴とする、実施形態４～７のいずれかに記載の埋込型マーカー。
９． 前記アイソスタティックプレスグラファイトは、約１．８５ｇ／ｃｍ ３ の密度を有することを特徴とする、実施形態８に記載の埋込型マーカー。
１０． 前記グラファイトは熱処理グラファイトであることを特徴とする、実施形態１～９のいずれかに記載の埋込型マーカー。
１１． 前記少なくとも１つの反磁性要素は、前記１つまたは複数の強磁性要素の体積よりも約１００～１０，０００倍大きい総体積を有することを特徴とする、実施形態１～１０のいずれかに記載の埋込型マーカー。
１２． 前記１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも５０の長さ対直径（または長さ対断面積の平方根）比を有する１つまたは複数のワイヤまたはストリップの強磁性材料を含むことを特徴とする、実施形態１～１１のいずれかに記載の埋込型マーカー。
１３． 強磁性材料から形成された複数のワイヤまたはストリップを備える埋込型マーカーであって、前記ワイヤは、少なくとも１つの反磁性コアの周囲に配置されるか、または少なくとも１つの反磁性コアを通って軸方向に延在し、
前記反磁性コアは、少なくとも約－０．１６×１０ －４ の体積磁化率を有する、少なくとも１つのアイソスタティックプレスグラファイトの本体を含む
ことを特徴とする、埋込型マーカー。
１４． 前記アイソスタティックプレスグラファイトは、少なくとも約－１．２×１０ －４ の見かけの体積磁化率を有することを特徴とする、実施形態１３に記載の埋込型マーカー。
１５． 前記アイソスタティックプレスグラファイトの本体は、実質的に円筒形であることを特徴とする、実施形態１４に記載の埋込型マーカー。
１６． 前記反磁性コアの周囲に配置された強磁性材料から形成されたワイヤの１つまたは複数の螺旋コイルを含むことを特徴とする、実施形態１４または１５に記載の埋込型マーカー。
１７． 前記反磁性コアの周囲に配置された強磁性材料から形成されたワイヤの単一の螺旋コイルを含むことを特徴とする、実施形態１６に記載の埋込型マーカー。
１８． 前記反磁性コアの周囲に三重螺旋として配置される、前記強磁性材料から形成されたワイヤの３つのコイルを含むことを特徴とする、実施形態１６に記載の埋込型マーカー。
１９． 前記反磁性コアは、約１ｍｍの直径および約８ｍｍの長さを有することを特徴とする、実施形態１４～１８のいずれかに記載の埋込型マーカー。
２０． 前記ワイヤはそれぞれ、約１５μｍ以下の直径を有することを特徴とする、実施形態１４～１９のいずれかに記載の埋込型マーカー。
２１． 外科処置において使用するための埋込型磁気マーカーを製造する方法であって、
少なくとも１つの強磁性材料から１つまたは複数の強磁性要素を形成する工程；
実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトを含む、少なくとも１つの反磁性要素を形成する工程；および
前記１つまたは複数の強磁性要素が前記少なくとも１つの反磁性要素に並置されるように、その後、前記１つまたは複数の強磁性要素および前記少なくとも１つの反磁性要素を組み立てる工程
を含み、
前記１つまたは複数の強磁性要素および前記少なくとも１つの反磁性要素は、印加磁場の存在下で相互に対向する磁気モーメントを生成するように構成および配置される
ことを特徴とする、方法。
２２． 前記グラファイトは、アイソスタティックプレスグラファイトであり、前記方法は、アイソスタティックプレスプロセスを実行して前記アイソスタティックプレスグラファイトを提供する工程を含むことを特徴とする、実施形態２１に記載の埋込型磁気マーカーの製造方法。
２３． 前記グラファイトを約２，２００℃超の温度で熱処理する工程をさらに含むことを特徴とする、実施形態２１または２２に記載の埋込型磁気マーカーの製造方法。
２４． ＭＲＩ磁場におけるマーカーの磁気モーメントを低減し、それによってマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズを最小限に抑えるための、１つまたは複数の強磁性要素を含む埋込型マーカーにおける実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトの使用。
２５． 埋込型マーカーの位置を特定するための検出システムであって、
実施形態１～２０のいずれかに記載の埋込型マーカー；
交番磁場を用いて前記埋込型マーカーを励起するように配置された少なくとも１つの駆動コイル、および、前記励起された埋込型マーカーから受信された信号を検出するように配置された少なくとも１つの感知コイル；
前記少なくとも１つの駆動コイルを介して交番磁場を駆動するように配置された磁場発生器；および
前記感知コイルから信号を受信し、受信された信号内の駆動周波数の１つまたは複数の高調波を検出するように配置された少なくとも１つの検出器
を含むことを特徴とする、検出システム。
他の実施形態
１． 少なくとも１つの強磁性材料から形成される１つまたは複数の強磁性要素と、少なくとも１つの反磁性材料から形成される少なくとも１つの反磁性要素とを備える、外科用ガイドにおいて使用するための埋込型マーカーであって、
前記少なくとも１つの反磁性材料は、実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトを含み、前記１つまたは複数の強磁性要素は、前記少なくとも１つの反磁性要素に並置される
ことを特徴とする、埋込型マーカー。
２． 前記グラファイトは、－０．１６×１０ －４ の体積磁化率を有することを特徴とする、実施形態１に記載の埋込型マーカー。
３． 前記グラファイトは、前記マーカーにおいて－０．９×１０ －４ 超の見かけの体積磁化率を有することを特徴とする、実施形態１または２に記載の埋込型マーカー。
４． 前記グラファイトは、アイソスタティックプレスグラファイトであることを特徴とする、実施形態１～３のいずれかに記載の埋込型マーカー。
５． 前記アイソスタティックプレスグラファイトは、前記マーカーにおいて少なくとも約－１．２×１０ －４ の見かけの体積磁化率を有することを特徴とする、実施形態３に記載の埋込型マーカー。
６． 前記アイソスタティックプレスグラファイトは、３００ｐｐｍ未満の不純物を含有することを特徴とする、実施形態５に記載の埋込型マーカー。
７． 前記アイソスタティックプレスグラファイトは、９９．９％超の炭素を含有することを特徴とする、実施形態５または６に記載の埋込型マーカー。
８． 前記アイソスタティックプレスグラファイトは、少なくとも約１．７５ｇ／ｃｍ ３ の密度を有することを特徴とする、実施形態４～７のいずれかに記載の埋込型マーカー。
９． 前記アイソスタティックプレスグラファイトは、約１．８５ｇ／ｃｍ ３ の密度を有することを特徴とする、実施形態８に記載の埋込型マーカー。
１０． 前記グラファイトは熱処理グラファイトであることを特徴とする、実施形態１～９のいずれかに記載の埋込型マーカー。
１１． 前記少なくとも１つの反磁性要素は、前記１つまたは複数の強磁性要素の体積よりも約１００～１０，０００倍大きい総体積を有することを特徴とする、実施形態１～１０のいずれかに記載の埋込型マーカー。
１２． 前記１つまたは複数の強磁性要素は、少なくとも５０の長さ対直径（または長さ対断面積の平方根）比を有する１つまたは複数のワイヤまたはストリップの強磁性材料を含むことを特徴とする、実施形態１～１１のいずれかに記載の埋込型マーカー。
１３． 強磁性材料から形成された複数のワイヤまたはストリップを備える埋込型マーカーであって、前記ワイヤは、少なくとも１つの反磁性コアの周囲に配置されるか、または少なくとも１つの反磁性コアを通って軸方向に延在し、
前記反磁性コアは、少なくとも約－０．１６×１０ －４ の体積磁化率を有する、少なくとも１つのアイソスタティックプレスグラファイトの本体を含む
ことを特徴とする、埋込型マーカー。
１４． 前記アイソスタティックプレスグラファイトは、少なくとも約－１．２×１０ －４ の見かけの体積磁化率を有することを特徴とする、実施形態１３に記載の埋込型マーカー。
１５． 前記アイソスタティックプレスグラファイトの本体は、実質的に円筒形であることを特徴とする、実施形態１４に記載の埋込型マーカー。
１６． 前記反磁性コアの周囲に配置された強磁性材料から形成されたワイヤの１つまたは複数の螺旋コイルを含むことを特徴とする、実施形態１４または１５に記載の埋込型マーカー。
１７． 前記反磁性コアの周囲に配置された強磁性材料から形成されたワイヤの単一の螺旋コイルを含むことを特徴とする、実施形態１６に記載の埋込型マーカー。
１８． 前記反磁性コアの周囲に三重螺旋として配置される、前記強磁性材料から形成されたワイヤの３つのコイルを含むことを特徴とする、実施形態１６に記載の埋込型マーカー。
１９． 前記反磁性コアは、約１ｍｍの直径および約８ｍｍの長さを有することを特徴とする、実施形態１４～１８のいずれかに記載の埋込型マーカー。
２０． 前記ワイヤはそれぞれ、約１５μｍ以下の直径を有することを特徴とする、実施形態１４～１９のいずれかに記載の埋込型マーカー。
２１． 外科処置において使用するための埋込型磁気マーカーを製造する方法であって、
少なくとも１つの強磁性材料から１つまたは複数の強磁性要素を形成する工程；
実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトを含む、少なくとも１つの反磁性要素を形成する工程；および
前記１つまたは複数の強磁性要素が前記少なくとも１つの反磁性要素に並置されるように、その後、前記１つまたは複数の強磁性要素および前記少なくとも１つの反磁性要素を組み立てる工程
を含み、
前記１つまたは複数の強磁性要素および前記少なくとも１つの反磁性要素は、印加磁場の存在下で相互に対向する磁気モーメントを生成するように構成および配置される
ことを特徴とする、方法。
２２． 前記グラファイトは、アイソスタティックプレスグラファイトであり、前記方法は、アイソスタティックプレスプロセスを実行して前記アイソスタティックプレスグラファイトを提供する工程を含むことを特徴とする、実施形態２１に記載の埋込型磁気マーカーの製造方法。
２３． 前記グラファイトを約２，２００℃超の温度で熱処理する工程をさらに含むことを特徴とする、実施形態２１または２２に記載の埋込型磁気マーカーの製造方法。
２４． ＭＲＩ磁場におけるマーカーの磁気モーメントを低減し、それによってマーカーによって生成されるアーチファクトのサイズを最小限に抑えるための、１つまたは複数の強磁性要素を含む埋込型マーカーにおける実質的に等方性の粒子構造を有するグラファイトの使用。
２５． 埋込型マーカーの位置を特定するための検出システムであって、
実施形態１～２０のいずれかに記載の埋込型マーカー；
交番磁場を用いて前記埋込型マーカーを励起するように配置された少なくとも１つの駆動コイル、および、前記励起された埋込型マーカーから受信された信号を検出するように配置された少なくとも１つの感知コイル；
前記少なくとも１つの駆動コイルを介して交番磁場を駆動するように配置された磁場発生器；および
前記感知コイルから信号を受信し、受信された信号内の駆動周波数の１つまたは複数の高調波を検出するように配置された少なくとも１つの検出器
を含むことを特徴とする、検出システム。
【国際調査報告】