特表2024-541257キノリノン誘導体の免疫性血小板減少症を治療するための使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-08
(54)【発明の名称】キノリノン誘導体の免疫性血小板減少症を治療するための使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/496 20060101AFI20241031BHJP
A61P 7/04 20060101ALI20241031BHJP
【ＦＩ】
A61K31/496
A61P7/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024525577
(86)(22)【出願日】2022-11-11
(85)【翻訳文提出日】2024-04-30
(86)【国際出願番号】 CN2022131278
(87)【国際公開番号】W WO2023083281
(87)【国際公開日】2023-05-19
(31)【優先権主張番号】202111340688.4
(32)【優先日】2021-11-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516089784
【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６９ Ｙｕｚｈｏｕ Ｓｏｕｔｈ Ｒｄ．，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０６２ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ザオ，チアン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，シュンチアン
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，シーチュエン
(72)【発明者】
【氏名】ユー，ディン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC50
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA53
(57)【要約】
キノリノン誘導体の免疫性血小板減少症を治療するための使用であって、具体的には、式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物の免疫性血小板減少症を治療するための使用に関する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
免疫性血小板減少症を治療又は予防するための式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。【化1】
【請求項2】
前記免疫性血小板減少症は、原発性免疫性血小板減少症又は続発性免疫性血小板減少症であり、好ましくは、前記免疫性血小板減少症は、原発性免疫性血小板減少症である、請求項１に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項3】
前記免疫性血小板減少症は、持続性又は慢性の免疫性血小板減少症であり、好ましくは、前記免疫性血小板減少症は、持続性又は慢性の原発性免疫性血小板減少症であり、より好ましくは、前記免疫性血小板減少症は、成人の持続性又は慢性の原発性免疫性血小板減少症である、請求項１に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項4】
前記免疫性血小板減少症は、再発及び／又は難治性の原発性免疫性血小板減少症である、請求項１に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項5】
前記持続性又は慢性の免疫性血小板減少症の患者は、確診後に血小板の持続的な減少が３か月を超えている患者であり、又は、前記持続性又は慢性の免疫性血小板減少症の患者は、確診後に血小板の持続的な減少が６か月を超えている患者である、請求項３に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項6】
前記免疫性血小板減少症の患者は、これまでに１種又は複数種の先行治療を受けたことがある患者である、請求項１に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項7】
前記先行治療は、薬物療法、又は手術療法を含み、任意に、前記薬物療法は、糖質コルチコイド療法、免疫グロブリン療法、分子標的療法、血小板産生促進剤療法、又は免疫抑制剤療法を含み、前記手術療法は、脾臓摘出術療法である、請求項６に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項8】
前記薬物療法に用いる薬物は、プレドニゾン、メプレドニゾン、酢酸プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンコハク酸ナトリウム、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、注射用免疫グロブリン、リツキシマブ、ベルツズマブ（ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、ベバシズマブ、オクレリズマブ（ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アバトロンボパグ（ａｖａｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、エルトロンボパグ（ｅｌｔｒｏｍｂｐａｇ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、ルストロンボパグ（ｌｕｓｕｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、組換えヒトトロンボポエチン（ｒｈＴＰＯ）、ダナゾール、アザチオプリン、シクロスポリン（Ａ）、ビンクリスチン、ミコフェノール酸モフェチル、オールトランスレチノイン酸、及びデシタビン、並びに前記１種若しくは複数種の薬物の組み合わせから選ばれる、請求項７に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項9】
前記免疫性血小板減少症の患者は、これまでに１種又は複数種のファーストライン又はマルチライン標準治療を受けたことがあり失敗した患者であり、任意に、前記免疫性血小板減少症の患者は、これまでに１種又は複数種のファーストライン、セカンドライン又はサードライン標準治療を受けたことがあり失敗した患者であり、さらに、任意に、前記免疫性血小板減少症の患者は、これまでに１種、２種、３種、４種又は５種のファーストライン標準治療を受けたことがあり失敗した患者である、請求項１～８のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項10】
前記免疫性血小板減少症を治療又は予防する１つの治療期間は、２～６週である、請求項１～９のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項11】
前記免疫性血小板減少症を治療又は予防する投与計画は、１日１回～１日３回、又は２日ごとに１回の投与である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項12】
前記免疫性血小板減少症を治療又は予防する１日用量は、５０～１０００ｍｇから選ばれる、請求項１～１１のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項13】
前記免疫性血小板減少症を治療又は予防する各回の用量は、５０～１０００ｍｇから選ばれる、請求項１～１２のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項14】
必要とする被験者の免疫性血小板減少症を治療又は予防するための医薬組成物であって、請求項１～１３のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、任意に、１回分量が１０～２００ｍｇである請求項１～１３のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する前記医薬組成物。
【請求項15】
必要とする被験者の免疫性血小板減少症を治療又は予防する医薬の製造における式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【0001】
本願は、２０２１年１１月１２日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０２１１１３４０６８８．４号の利益及び優先権を主張し、それが全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【0002】
本願は、医薬品化学の分野に属し、キノリノン誘導体の免疫性血小板減少症を治療するための使用に関し、具体的には、式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の免疫性血小板減少症を治療するための使用に関する。
【背景技術】
【0003】
原発性免疫性血小板減少症（ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ、ＩＴＰ）は、明確な原因のない孤立性の末梢血血小板数減少を主な特徴とする後天性の自己免疫性出血疾患である。現在、国内では集団ベースの免疫性血小板減少症の疫学データがまだなく、国外から報告された成人の免疫性血小板減少症の年間発生率は約（２～１０）／１０万である。免疫性血小板減少症は全ての年齢層に発生するが、６０歳以上の高齢者及び出産適齢期の女性に多発している。免疫性血小板減少症患者の臨床症状は様々で、症状がない場合もあれば、皮膚と粘膜の出血だけの場合もあり、免疫性血小板減少症患者の約５％には生命を脅かす重要な臓器の出血と頭蓋内出血が生じており、免疫性血小板減少症患者の約１５％は診断からの５年以内に内因性出血事象のため入院する。出血事象に加え、殆どの免疫性血小板減少症患者は疲労と健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）の低下を感じている。
【0004】
脾臓チロシンキナーゼ（ｓｐｌｅｅｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ、Ｓｙｋ）は、細胞内チロシンプロテインキナーゼであり、ＺＡＰ７０プロテインキナーゼファミリーのメンバーである。ＳｙｋはＦｃＲシグナル伝達経路に関与し、ＦｃＲがそのリガンドと結合した後、受容体のライゲーションによりＳｙｋの自己リン酸化が起きるため、Ｓｙｋの動員と下流のシグナル伝達カスケードの活性化により、細胞骨格の再構築と食作用が起こる。Ｓｙｋは様々な免疫認識受容体で役割を発揮し、その持続的な発現は様々な血液悪性腫瘍の発生、進行に高度に関係している。したがって、Ｓｙｋ阻害剤は、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患及び一部の血液悪性腫瘍を治療するために利用することができる。
【0005】
ＷＯ２０１８２２８４７５には、Ｓｙｋ阻害剤としての一連の化合物が開示され、具体的には、以下の構造の式Ｉ化合物が開示されている。
【化1】
【発明の概要】
【0006】
一態様では、本願は、患者の免疫性血小板減少症を治療又は予防するための式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【化2】
【0007】
別の態様では、本願は、患者の免疫性血小板減少症を治療又は予防するための医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【0008】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、また、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含有する。
【0009】
いくつかの実施形態では、本願に記載の医薬組成物は、式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を単一の活性剤として含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、本願に記載の医薬組成物は、治療有効量又は予防有効量の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【0011】
いくつかの実施形態では、本願に記載の医薬組成物は、１回分量が１０～２００ｍｇである（式Ｉ化合物の重量で計算する）式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【0012】
いくつかの実施形態では、本願に記載の医薬組成物は、１０～２００ｍｇ（式Ｉ化合物の重量で計算する）の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を単一の活性剤として含む。
【0013】
別の態様では、本願は、患者の免疫性血小板減少症を治療又は予防する医薬の製造における式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
【0014】
別の態様では、本願は、患者の免疫性血小板減少症の治療又は予防における式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
【0015】
別の態様では、本願は、被験者の免疫性血小板減少症を治療又は予防する方法を提供し、前記方法は、必要とする被験者に治療有効量又は予防有効量の式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
【0016】
本願のいくつかの実施形態では、本願に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩は、単一の活性剤として使用される。
【0017】
いくつかの実施形態では、本願に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩は、１０～２００ｍｇの１回分量（式Ｉ化合物の重量で計算する）で使用される。
【0018】
本願のいくつかの実施形態では、本願の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩は、治療有効量又は予防有効量の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の形態であってもよい。
【0019】
別の態様では、本願は、患者の免疫性血小板減少症を治療するためのキットを提供し、前記キットは、本願に記載の式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物と、患者の免疫性血小板減少症を治療又は予防するための使用説明書とを含む。
【0020】
いくつかの実施形態では、本願に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩は、１０～２００ｍｇの１回分量（式Ｉ化合物の重量で計算する）の形態であってもよい。
【0021】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、１０～２００ｍｇ（式Ｉ化合物の重量で計算する）の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む１回分量の医薬組成物であってもよい。
【0022】
「式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩」
本願のいくつかの実施形態では、本願に記載の式Ｉ化合物は、ＷＯ２０１８２２８４７５又はＷＯ２０２０１１９７８５に記載の製造方法を参照して得てもよい。
本願のいくつかの実施形態では、本願に記載の式Ｉ化合物は、ＷＯ２０１８２２８４７５又はＷＯ２０２０１１９７８５に記載の製造方法を参照して得てもよい。
【0023】
本願にいう式Ｉ化合物の薬学的に許容される塩は、式Ｉ化合物の塩酸塩であってもよく、例えば、式Ｉ化合物の一塩酸塩である。本願に係る式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の用量は、特に説明がない限り、いずれも式Ｉ化合物の分子量に基づいて計算される。
【0024】
本願のいくつかの実施形態では、本願に記載の式Ｉ化合物の塩酸塩は、ＷＯ２０２０１１９７８５に記載の製造方法を参照して得てもよい。
【0025】
「式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物」
本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩は、治療有効量又は予防有効量の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物である。
本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩は、治療有効量又は予防有効量の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物である。
【0026】
本願のいくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、１回分量が１０～２００ｍｇである式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、１回分量が１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、若しくは２００ｍｇ、又は前記値のいずれかを端点として構成された範囲若しくはその中のいずれかの値の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有し、例えば、５０ｍｇ、２００ｍｇなどである。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、１回分量が２００ｍｇである式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
【0027】
本願のいくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、１回分量の医薬組成物である。本願のいくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、１回分量が１０～２００ｍｇである式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物である。
【0028】
本願のいくつかの実施形態では、２～６週（例えば、２８日）の治療期間で、式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を毎日投与し、各治療期間の総用量は、０．７～４２ｇを含み、例えば、５．６～２２．４ｇである。いくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の各治療期間の総用量は、５．６ｇ、１１．２ｇ、１６．８ｇ、２２．４ｇ又は前記値のいずれかによって形成された範囲から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の各治療期間の総用量は、１１．２～２２．４ｇを含むことが好ましい。いくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の各治療期間の総用量は、１１．２ｇ又は１６．８ｇを含むこと好ましい。いくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の各治療期間の総用量は、１６．８ｇを含むことが好ましい。
【0029】
本願のいくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、経口、非経口、局所投与に適する製剤を含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、経口に適する製剤である。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、経口に適する固体製剤である。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤、カプセルを含むが、それらに限定されない。
【0030】
本願のいくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、固体医薬組成物である。
【0031】
本願のいくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤である。
【0032】
本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物は、式Ｉ化合物の塩酸塩の固体医薬組成物であってもよい。
【0033】
いくつかの実施形態では、本願に記載の医薬組成物は、式Ｉ化合物の一塩酸塩の医薬組成物であってもよい。いくつかの実施形態では、本願に記載の医薬組成物は、式Ｉ化合物の一塩酸塩の固体医薬組成物であってもよい。
【0034】
本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物は、式Ｉ化合物の塩酸塩、例えば、式Ｉ化合物の一塩酸塩の錠剤である。
【0035】
本願の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物は、また、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含有してもよい。薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤は、当業者に熟知されるものであり、例えば、充填剤、吸収剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤などを含む。
【0036】
本願の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物は、当分野で周知される方法、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠法、粉砕、乳化、凍結乾燥など通常の方法で製造してもよい。
【0037】
混合、充填、打錠などの通常の方法で経口用固体組成物を製造してもよい。例えば、前記活性化合物と固体添加物を混合し、任意に、前記混合物を粉砕する方法で得てもよい。必要ならば、他の適切な添加物を加え、その後、当該混合物を顆粒として加工して、錠剤又はカプセル又は糖衣錠のコアを得る。適切な添加物は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味料、矯味剤などを含むが、それらに限定されない。
【0038】
「免疫性血小板減少症」
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症は、原発性免疫性血小板減少症又は続発性免疫性血小板減少症である。好ましくは、前記免疫性血小板減少症は、原発性免疫性血小板減少症である。
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症は、原発性免疫性血小板減少症又は続発性免疫性血小板減少症である。好ましくは、前記免疫性血小板減少症は、原発性免疫性血小板減少症である。
【0039】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症は、新たに診断された免疫性血小板減少症、持続性免疫性血小板減少症又は慢性免疫性血小板減少症を含む。好ましくは、前記免疫性血小板減少症は、持続性免疫性血小板減少症又は慢性免疫性血小板減少症である。より好ましくは、前記免疫性血小板減少症は、慢性免疫性血小板減少症である。
【0040】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症は、持続性又は慢性の原発性免疫性血小板減少症である。
【0041】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症は、成人の持続性又は慢性の原発性免疫性血小板減少症である。
【0042】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症は、再発及び／又は難治性の原発性免疫性血小板減少症である。
【0043】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症は、再発及び／又は難治性の持続性原発性免疫性血小板減少症である。
【0044】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症は、再発及び／又は難治性の慢性原発性免疫性血小板減少症である。
【0045】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症は、成人の再発及び／又は難治性の持続性原発性免疫性血小板減少症である。
【0046】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症は、成人の再発及び／又は難治性の慢性原発性免疫性血小板減少症である。
【0047】
本願のいくつかの実施形態では、前記持続性又は慢性の免疫性血小板減少症患者は、確診後に血小板の持続的な減少が３か月を超えている患者である。
【0048】
本願のいくつかの実施形態では、前記持続性又は慢性の免疫性血小板減少症患者は、確診後に血小板の持続的な減少が６か月を超えている患者である。
【0049】
本願のいくつかの実施形態では、前記持続性又は慢性の免疫性血小板減少症患者のＷＨＯ出血スコアは、０～１点である。
【0050】
本願のいくつかの実施形態では、前記持続性又は慢性の免疫性血小板減少症患者は、治療前に少なくとも２回の独立的な血小板数の平均が３０×１０９／Ｌ未満であり、且つ各回の血小板数が３５×１０９／Ｌ以下である。
【0051】
本願のいくつかの実施形態では、前記持続性又は慢性の免疫性血小板減少症患者は、治療前に少なくとも２回の独立的な血小板数の平均が３０×１０９／Ｌ未満であり、且つ各回の血小板数が３５×１０９／Ｌ以下であり、且つ治療前の４週間以内に深刻な出血はない。本願のいくつかの実施形態では、前記深刻な出血とは、ＷＨＯ出血スコアが３点以上であることを指す。
【0052】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症患者は、これまでに１種又は複数種の先行免疫性血小板減少症治療を受けたことがある患者である。いくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症患者は、これまでに１種、２種、３種、４種又は５種の先行免疫性血小板減少症治療を受けたことがある患者である。
【0053】
本願のいくつかの実施形態では、前記先行免疫性血小板減少症治療は、薬物療法、又は手術療法、又はそれらの組み合わせを含む。
【0054】
本願のいくつかの実施形態では、前記薬物療法は、糖質コルチコイド療法、免疫グロブリン療法、分子標的療法、血小板産生促進剤療法、又は免疫性血小板減少症を治療するために用いることができる他の薬物療法を含むが、それらに限定されない。
【0055】
本願のいくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは、プレドニゾン、メプレドニゾン、酢酸プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンコハク酸ナトリウム、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン又はデキサメタゾンを含むが、それらに限定されない。好ましくは、前記糖質コルチコイドは、デキサメタゾン及びプレドニゾンを含む。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイド療法は、高用量糖質コルチコイドパルス療法であってもよい。
【0056】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫グロブリンは、注射用免疫グロブリンを含む。本願のいくつかの実施形態では、前記免疫グロブリンは、ガンマグロブリンであってもよい。好ましくは、前記注射用免疫グロブリンは、注射用ガンマグロブリン、例えば、静脈内注射用ガンマグロブリンである。
【0057】
本願のいくつかの実施形態では、前記分子標的療法に用いる薬物は、リツキシマブ、ベルツズマブ（ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）又はオクレリズマブ（ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）を含むが、それらに限定されない。好ましくは、前記分子標的療法に用いる薬物は、リツキシマブを含む。
【0058】
本願のいくつかの実施形態では、前記血小板産生促進剤は、アバトロンボパグ（ａｖａｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、エルトロンボパグ（ｅｌｔｒｏｍｂｐａｇ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、ルストロンボパグ（ｌｕｓｕｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、又は組換えヒトトロンボポエチン（ｒｈＴＰＯ）を含むが、それらに限定されない。好ましくは、前記血小板産生促進剤は、アバトロンボパグ、エルトロンボパグ、ロミプロスチム、又は組換えヒトトロンボポエチン（ｒｈＴＰＯ）を含む。より好ましくは、前記血小板産生促進剤は、エルトロンボパグ及び組換えヒトトロンボポエチンを含む。
【0059】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症を治療するために用いることができる他の薬物は、免疫抑制剤を含むが、それらに限定されない。本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症を治療するために用いることができる他の薬物は、免疫抑制剤を含むが、それらに限定されず、例えば、ガンシクロビルナトリウム、イマチニブ、シクロスポリン（Ａ）、ミコフェノール酸ナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル、ダナゾール、アザチオプリン、プソラレン、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、クロファジミン、シクロホスファミド、サリドマイド、アジスロマイシン、モンテルカスト、ソラフェニブ、ルキソリチニブ、デシタビン、ビンクリスチン、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、オールトランスレチノイン酸である。好ましくは、前記免疫性血小板減少症を治療するために用いることができる他の薬物は、ダナゾール、アザチオプリン、シクロスポリン（Ａ）、ビンクリスチン、オールトランスレチノイン酸又はミコフェノール酸モフェチルを含む。より好ましくは、前記免疫性血小板減少症を治療するために用いることができる他の薬物は、ダナゾール、アザチオプリン、シクロスポリン（Ａ）、オールトランスレチノイン酸又はビンクリスチンを含む。前記免疫性血小板減少症を治療するために用いることができる他の薬物療法は、オールトランスレチノイン酸とダナゾールの併用療法、デシタビン療法、シクロスポリン（Ａ）療法、アザチオプリン療法、ダナゾール療法、及び／又はビンクリスチン療法を含む。
【0060】
本願のいくつかの実施形態では、前記薬物療法に用いる薬物は、プレドニゾン、メプレドニゾン、酢酸プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンコハク酸ナトリウム、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、注射用免疫グロブリン（例えば、注射用ガンマグロブリン）、リツキシマブ、ベルツズマブ（ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、ベバシズマブ、オクレリズマブ（ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アバトロンボパグ（ａｖａｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、エルトロンボパグ（ｅｌｔｒｏｍｂｐａｇ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、ルストロンボパグ（ｌｕｓｕｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、組換えヒトトロンボポエチン（ｒｈＴＰＯ）、ダナゾール、アザチオプリン、シクロスポリン（Ａ）、ミコフェノール酸モフェチル、ビンクリスチン、オールトランスレチノイン酸、若しくはデシタビン、又は前記１種若しくは複数種の薬物の組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【0061】
本願のいくつかの実施形態では、前記手術療法は、脾臓摘出術療法である。
【0062】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症患者は、脾臓摘出術の効果が不良であるか又は術後に再発した患者であってもよい。
【0063】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症患者は、これまでに１種又は複数種のファーストライン又はマルチライン標準治療を受けたことがあり失敗した患者であってもよい。いくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症患者は、これまでに１種又は複数種のファーストライン、セカンドライン、サードライン又はフォースライン標準治療を受けたことがあり失敗した患者であってもよい。いくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症患者は、これまでに１種又は複数種のファーストライン、セカンドライン又はサードライン標準治療を受けたことがあり失敗した患者であってもよい。いくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症患者は、これまでに１種、２種、３種、４種又は５種のファーストライン標準治療を受けたことがあり失敗した患者であってもよい。
【0064】
本願のいくつかの実施形態では、前記ファーストライン標準治療は、糖質コルチコイド療法及び／又は注射用免疫グロブリン療法を含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイド療法は、デキサメタゾン又はプレドニゾン療法である。いくつかの実施形態では、前記注射用免疫グロブリン療法は、注射用ガンマグロブリン療法である。
【0065】
本願のいくつかの実施形態では、前記セカンドライン標準治療は、血小板産生促進剤療法及び／又は分子標的療法及び／又は手術療法を含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、前記血小板産生促進剤療法は、エルトロンボパグ及び／又は組換えヒトトロンボポエチン療法である。いくつかの実施形態では、前記分子標的療法は、リツキシマブ療法である。いくつかの実施形態では、前記手術療法は、脾臓摘出術療法である。
【0066】
本願のいくつかの実施形態では、前記サードライン標準治療は、オールトランスレチノイン酸とダナゾールの併用療法及び／又はデシタビン療法を含むが、それらに限定されない。
【0067】
本願のいくつかの実施形態では、前記フォースライン標準治療は、アザチオプリン及び／又はシクロスポリン（Ａ）及び／又はダナゾール及び／又はビンブラスチン系療法を含むが、それらに限定されない。
【0068】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症患者は、これまでに少なくとも１種の免疫性血小板減少症ファーストライン標準治療（例えば、糖質コルチコイド療法及び／又は静脈内注射用ガンマグロブリン療法）を受けたことがあり失敗した、又は脾臓摘出術の効果が不良であるか若しくは術後に再発した患者であってもよい。
【0069】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症患者は、診断が３か月を超えている成人の持続性又は慢性の免疫性血小板減少症患者、及び／又はこれまでの少なくとも１種の免疫性血小板減少症ファーストライン標準治療（例えば、糖質コルチコイド療法及び／又は静脈内注射用ガンマグロブリン療法）が失敗した、又は脾臓摘出術の効果が不良であるか若しくは術後に再発した患者であってもよい。
【0070】
本願のいくつかの実施形態では、前記治療が失敗したとは、治療が無効であるか、又は効果が維持できないか、又は再発したことを指す。
【0071】
いくつかの実施形態では、様々な治療方法を併用して前記免疫性血小板減少症患者を治療してもよい。本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症患者には、ファーストライン標準治療、及び／又はセカンドライン標準治療、及び／又はサードライン標準治療、及び／又はフォースライン標準治療を併用してもよい。
【0072】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症患者は、これまでに糖質コルチコイド療法を受けたことがあり、且つ少なくとも３週間休薬している患者であってもよい。
【0073】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症患者は、これまでにダナゾール療法を受けたことがあり、且つ少なくとも４週間休薬している患者であってもよい。
【0074】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症患者は、これまでにアザチオプリン、シクロスポリン（Ａ）及び／又はミコフェノール酸モフェチル療法を受けたことがあり、且つ少なくとも４週間休薬している患者であってもよい。
【0075】
本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症患者は、１種以上（例えば、１種、２種又は３種）の免疫性血小板減少症を持っていてもよい。本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症は、任意に、上記のタイプの免疫性血小板減少症の２種以上の組み合わせを含む。本願のいくつかの実施形態では、前記免疫性血小板減少症患者は、２種以上の免疫性血小板減少症を持っていてもよい。例えば、前記免疫性血小板減少症患者は、上記のタイプの免疫性血小板減少症から選ばれる２種以上の組み合わせを持っていてもよい。
【0076】
本願にいう「効果が不良である」とは、治療後に血小板数は３０×１０９／Ｌ未満であるか、又は血小板数は基本値の２倍以下まで増加しているか、又は出血があったことを指す。
【0077】
「投与計画」
本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の投与期間は、２～６週であってもよい。本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の投与期間は、２週、３週、４週、５週、６週又は前記値のいずれかによって形成された範囲であってもよい。本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の投与期間は、４～５週であってもよい。いくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の投与期間は、１～６つの投与期間であってもよく、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの投与期間である。
本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の投与期間は、２～６週であってもよい。本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の投与期間は、２週、３週、４週、５週、６週又は前記値のいずれかによって形成された範囲であってもよい。本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の投与期間は、４～５週であってもよい。いくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の投与期間は、１～６つの投与期間であってもよく、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの投与期間である。
【0078】
本願のいくつかの実施形態では、式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物を使用して行われる前記治療的処置のための投与期間は、２～６週であってもよい。本願のいくつかの実施形態では、前記治療的処置のための投与期間は、２週、３週、４週、５週、６週又は前記値のいずれかによって形成された範囲であってもよい。本願のいくつかの実施形態では、前記治療的処置のための投与期間は、４～５週であってもよい。
【0079】
本願のいくつかの実施形態では、治療又は予防のための前記式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の投与計画は、１日１回～１日３回、又は２日ごとに１回の投与であってもよく、好ましくは、１日１回である。
【0080】
本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の１日用量は、５０～１０００ｍｇから選ばれてもよい。本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の１日用量は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ又は前記値のいずれかによって形成された範囲から選ばれてもよい。本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の１日用量は、２００～８００ｍｇ、２００～８００ｍｇ、４００～８００ｍｇ、４００～６００ｍｇ又は６００～８００ｍｇから選ばれる。
【0081】
本願のいくつかの実施形態では、前記治療又は予防のための式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の１日用量は、５０～１０００ｍｇから選ばれてもよい。本願のいくつかの実施形態では、前記治療又は予防のための式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の１日用量は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ又は前記値のいずれかによって形成された範囲から選ばれてもよい。本願のいくつかの実施形態では、前記治療又は予防のための式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の１日用量は、２００～８００ｍｇ、２００～８００ｍｇ、４００～８００ｍｇ、４００～６００ｍｇ又は６００～８００ｍｇから選ばれてもよい。
【0082】
本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の各回の用量は、５０～１０００ｍｇから選ばれてもよい。本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の各回の用量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ又は前記値のいずれかによって形成された範囲から選ばれてもよい。本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の各回の用量は、５０～８００ｍｇ、２００～８００ｍｇ、２００～６００ｍｇ、２００～４００ｍｇ、４００～８００ｍｇ、４００～６００ｍｇ、又は６００～８００ｍｇから選ばれてもよい。
【0083】
本願のいくつかの実施形態では、前記治療又は予防のための式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の各回の用量は、５０～１０００ｍｇから選ばれてもよい。本願のいくつかの実施形態では、前記治療又は予防のための式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の各回の用量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ又は前記値のいずれかによって形成された範囲から選ばれてもよい。本願のいくつかの実施形態では、前記治療又は予防のための式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の各回の用量は、５０～８００ｍｇ、２００～８００ｍｇ、２００～６００ｍｇ、２００～４００ｍｇ、４００～８００ｍｇ、４００～６００ｍｇ、又は６００～８００ｍｇから選ばれてもよい。
【0084】
本願のいくつかの実施形態では、式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物の形態で提供される。
【0085】
本願のいくつかの実施形態では、患者の免疫性血小板減少症の治療で、前記医薬組成物は１回分量の形態で投与され、毎日１回、２回又は３回投与される。本願のいくつかの実施形態では、患者の免疫性血小板減少症の治療で、前記医薬組成物は１回分量の経口固体製剤の形態で投与され、毎日１回、２回又は３回投与される。
【0086】
本願のいくつかの実施形態では、患者の免疫性血小板減少症の治療で、前記医薬組成物は複数回量の形態で投与され、毎日１回又は２回投与される。本願のいくつかの実施形態では、患者の免疫性血小板減少症の治療で、前記医薬組成物は複数回量の経口固体製剤の形態で投与され、毎日１回又は２回投与される。具体的な一実施形態では、患者の免疫性血小板減少症の治療で、前記医薬組成物は複数回量の経口固体製剤の形態で毎日１回投与される。
【0087】
本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物は１日１回の用量であり、各回の用量は、１回分量又は複数回量であり、好ましくは、複数回量であり、前記複数回量は、１回分量が１０～２００ｍｇである式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩からなる。いくつかの実施形態では、前記複数回量は、１回分量が１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇである式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩からなる。本願のいくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、１回分量が５０ｍｇ又は２００ｍｇである式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩からなる。
【0088】
本願のいくつかの実施形態では、患者の免疫性血小板減少症の治療で、２８日が１つの治療期間であり、毎日１回投与し、１回は式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は前記値のいずれかによって形成された範囲を投与し、各治療期間に式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を５．６ｇ、１１．２ｇ、１６．８ｇ、２２．４ｇ又は前記値のいずれかによって形成された範囲を投与する。
【0089】
本願のいくつかの実施形態では、２８日が１つの治療期間であり、各期間の１～２８日目に式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物を連続投与する。
【0090】
本願のいくつかの実施形態では、２８日が１つの治療期間であり、各期間の１～２８日目に式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物を毎日連続投与する。
【0091】
本願のいくつかの実施形態では、２８日が１つの治療期間であり、各期間の１～２８日目に式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物を１日１回連続投与する。
【0092】
本願のいくつかの実施形態では、２８日が１つの治療期間であり、各期間の１～２８日目に式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物を空腹時に１日１回連続投与する。
【0093】
本願のいくつかの実施形態では、２８日が１つの治療期間であり、各期間の１～２８日目に式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物を１日１回連続投与し、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物の各回の用量は、１回分量であり、前記１回分量は、５０ｍｇ又は２００ｍｇの式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【0094】
本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物はキットに包装されてもよく、前記キットは１つ若しくは複数の治療期間の用量、又は１つの治療期間以内の用量、又は前記値のいずれかを端点として構成された範囲の用量の上記の式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩若しくはその医薬組成物を含む。本願のいくつかの実施形態では、上記の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物はキットに包装され、前記キットは、１～２８日（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２１日、若しくは２８日）分の用量、又は１つの治療期間、２つの治療期間、若しくは３つの治療期間以上の用量、又は前記値のいずれかを端点として構成された範囲の用量の上記の式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩若しくはその医薬組成物を含む。
【0095】
本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物はキットに包装され、前記キットは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日若しくは２８日分の用量、又は前記値のいずれかを端点として構成された範囲の用量の上記の式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩若しくはその医薬組成物を含む。本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物はキットに包装され、前記キットは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２１日、若しくは２８日分の用量、又は前記値のいずれかを端点として構成された範囲の用量の上記の式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩若しくはその医薬組成物を含む。
【0096】
本願のいくつかの実施形態では、２８日が１つの治療期間であり、各治療期間で投与する式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物の総用量は、５．６～２２．５ｇである（有効成分である式Ｉ化合物自体で計算する）。本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物の総用量は、５．６ｇ、１１．２ｇ、１６．８ｇ、２２．４ｇ又は前記値のいずれかによって形成された範囲から選ばれる（有効成分である式Ｉ化合物自体で計算する）。本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物の総用量は、１１．２～１６．８ｇであることが好ましい（有効成分である式Ｉ化合物自体で計算する）。本願のいくつかの実施形態では、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物の総用量は、１１．２ｇ又は１６．８ｇであることが好ましい（有効成分である式Ｉ化合物自体で計算する）。
【0097】
本願のいくつかの実施形態では、疾患がまだ制御可能であるか、又は投与計画が臨床的に許容される限りは、上記の治療期間を繰り返してもよい。
【0098】
本願にいう上記の投与計画は、本願に記載の式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩若しくはその医薬組成物、薬物の組み合わせ、キット、又は本願に記載の免疫性血小板減少症を治療若しくは予防するための使用若しくは方法に適する。
【発明の効果】
【0099】
本願の式Ｉ化合物は、免疫性血小板減少症を治療する過程で良好な安全性があり、免疫性血小板減少症患者の血小板数を効果的に高めることができる。１２週目の治療まで少なくとも１回は血小板数が３０×１０９／Ｌ以上であり且つベースラインと比べて血小板数が２倍以上増加する（期間中に緊急な治療を受けたことはない）被験者のパーセンテージは高かった。１２週目の治療まで少なくとも１回は血小板数が５０×１０９／Ｌ以上である被験者のパーセンテージも高かった。
【0100】
「定義と説明」
特に説明がない限り、本願で使用する用語は次の意味を有する。特定の用語は、特に定義がなければ、確定しないもの又は不明瞭なものとしてではなく、当分野の通常の意味で理解する。本願で商品名が記載される場合に、対応する商品又はその有効成分を指す。
特に説明がない限り、本願で使用する用語は次の意味を有する。特定の用語は、特に定義がなければ、確定しないもの又は不明瞭なものとしてではなく、当分野の通常の意味で理解する。本願で商品名が記載される場合に、対応する商品又はその有効成分を指す。
【0101】
本明細書では、特に説明がない限り、用語「含む、含有（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は同等な用語は開放的な表現で、列挙されている要素、成分及びステップの他に、明記していない要素、成分及びステップを含んでもよいということを意味する。
【0102】
本明細書には、記述と開示のために、特許、特許出願又は他の確定している刊行物が参照により全体として明確に組み込まれる。本明細書でこれらの刊行物が参照されることは、当該刊行物が当分野で周知される常識の一部になると認めることではない。
【0103】
特に説明がない限り、用語の単数形は複数形をカバーし、また、用語の複数形は単数形をカバーしている。特に説明がない限り、用語「１つ」又は「１種」とは、「少なくとも１つ」又は「少なくとも１種」を意味する。特に説明がない限り、「又は」は「及び／又は」の意味で使用される。
【0104】
用語「投与」は、当業者に知られている様々な方法及び送達システムのいずれかを用いて、治療薬又は治療薬を含む組成物を主体に物理的に導入することを意味する。
【0105】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」とは、ヒト又は動物の組織に接触して使用するのに適し、毒性又は刺激性はなく、アレルギー反応、その他の問題や合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益対リスクが合理的である化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
【0106】
用語「薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤」とは、生体に明らかな刺激はなく、且つ、当該活性化合物の生物学的活性及び特性を損なわない担体及び／又は賦形剤を指す。
【0107】
用語「薬学的に許容される塩」には、塩基性基イオンと遊離酸によって形成された塩又は酸基イオンと遊離塩基によって形成された塩が含まれる。
【0108】
本願にいう「治療が無効である」とは、１２週目の治療まで血小板数は３０×１０９／Ｌ未満であるか又はベースラインと比べて増加は２倍未満であることを指す。
【0109】
本願にいう「効果が維持できない」とは、血小板数が３０×１０９／Ｌ未満であること又はベースラインと比べて増加が２倍未満であることは１２週間持続していることを指し、緊急な治療から起きた血小板の上昇は除く。
【0110】
本願では、式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の含有量、例えば、投与量、用量、医薬組成物中の含有量は、その遊離塩基の形態で計算する。
【0111】
本願の薬物の組み合わせにおける化合物は、例えば、少なくとも１つの塩基性コアを有している場合に、酸付加塩を形成できる。所望により、別の塩基性コアを有する対応の酸付加塩を形成することもできる。少なくとも１つの酸性官能基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する化合物は塩基と塩を形成できる。化合物が、例えば、カルボキシ基とアミノ基の両方を含む場合に、分子内塩を形成できる。
【0112】
用語「患者」は、哺乳動物であり、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、非ヒト遺伝子改変動物である。いくつかの実施形態では、前記患者は、ヒトである。本明細書では、用語「被験者」と「患者」は入れ替えて使用されてもよい。
【0113】
用語「医薬組成物」とは、１種又は複数種の本願の化合物又はその塩と薬学的に許容される添加物とからなる混合物を指す。医薬組成物は、患者に本願の化合物又はその塩を投与しやすくするためのものである。
【0114】
用語「治療」とは、一般に所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指し、疾患及び／又は疾患が起こす副作用を部分的に又は完全に安定させ又は治癒することを含む。本明細書で使用される用語「治療」は、患者の疾患に対するいずれの治療として、（ａ）疾患の症状の抑制、即ちその進行の阻止、又は（ｂ）疾患の症状の寛解、即ち疾患若しくは症状を軽減させることを含む。
【0115】
用語「予防」とは、疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を予防するために、本開示に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、且つ、哺乳動物における疾患又は疾患の状態の出現を予防することであって、特に当該疾患の状態になりやすい哺乳動物が、当該疾患の状態と診断されていない時の予防を含む。
【0116】
用語「有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、病状若しくは障害を治療し、（ｉｉ）特定の疾患、病状若しくは障害の１種若しくは複数種の症状を軽減、改善若しくは解消する本願の化合物の用量を指す。「治療有効量」の本願の化合物の量は、当該化合物、病状とその重症度、投与方式及び被治療哺乳動物の年齢によって変わるものであるが、当業者はその知識と本開示の内容に基づいて決定することができる。
【0117】
用語「１回分量」とは所定量の薬物を含む分割不能の包装単位を指し、例えば、薬箱に７つのカプセルがある場合は、各カプセルが１回分量であり、又は１瓶の注射液が１回分量である。用語「複数回量」は複数の１回分量からなる。
【0118】
用語「再発」とは、特定の療法の治療を受けて客観的寛解が認められた後に、疾患が再び発生することを指す。
【0119】
用語「難治性」とは、特定の治療薬を使用する療法に耐性があるか又は反応しない特定の疾患を指す。例えば、難治性免疫性血小板減少症とは、ファーストライン治療薬物、セカンドライン治療の血小板産生促進剤及びリツキシマブ療法にいずれも無効であるか、又は脾臓摘出術が無効であるか術後に再発し、診断及び評価を行ってまた免疫性血小板減少症と確診されている患者を指す。
【発明を実施するための形態】
【0120】
以下、具体的な実施例で本発明をより詳しく説明する。以下の実施例は説明の目的で提供され、いずれの方式で本発明を制限するためのものではない。
【0121】
式Ｉ化合物は、ＷＯ２０１８２２８４７５に開示されている方法に従って製造された。
【0122】
実施例１：免疫性血小板減少症に関する臨床試験
１．１ 治験薬及び投与計画
治験薬：式Ｉ化合物の錠剤であり、仕様は５０ｍｇ／錠又は２００ｍｇ／錠である。
投与計画：１日１回で空腹時に経口投与し、２８日の連続投与が１つの治療期間である。
１．１ 治験薬及び投与計画
治験薬：式Ｉ化合物の錠剤であり、仕様は５０ｍｇ／錠又は２００ｍｇ／錠である。
投与計画：１日１回で空腹時に経口投与し、２８日の連続投与が１つの治療期間である。
【0123】
１．２ 組み入れ基準
１）被験者は自分の意思で本研究に参加し、インフォームド・コンセントに署名し、想定生存期間は３か月より長い。
２）年齢は１８～７５歳であり（上下限値を含む）（インフォームド・コンセントに署名した時）、性別を問わず、ボディコンディションスコア（米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）スコア）は０～２点である。
３）スクリーニングを受ける前に少なくとも３か月持続性又は慢性の免疫性血小板減少症と診断されている（血小板の持続的な減少は６か月を超えている）。
４）これまでに少なくとも１種の免疫性血小板減少症ファーストライン標準治療（糖質コルチコイド及び／又はガンマグロブリンの静脈内注射）が失敗した（無効であるか若しくは効果が維持できないか若しくは再発した）、又は脾臓摘出術の効果が不良であるか若しくは術後に再発した。
５）ＷＨＯ出血スコアは０～１点であり、且つ組み入れた後の２週間以内に緊急な治療が不要であると研究者は判断した。
６）スクリーニングを受ける前の２か月以内に少なくとも２回の独立的な血小板数（間隔が２４時間を超えている）の平均は３０×１０９／Ｌ未満であり且つ各回の血小板数は３５×１０９／Ｌ以下であり、且つスクリーニングを受ける前の４週間以内に深刻な出血はない。
７）主要臓器の機能は良好であり、次の基準を満たしている。
ａ．好中球数（ＡＮＣ）は１．５×１０９／Ｌより大きく、ヘモグロビン（Ｈｂ）は９０ｇ／Ｌより大きい。
ｂ．総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）は基準値上限（ＵＬＮ）の１．５倍以下であり、血清クレアチニンは１．５×ＵＬＮ以下であり、且つクレアチニンクリアランスは５０ｍＬ／分以上である。
ｃ．血中アミラーゼ、リパーゼは基準値上限を超えていない。
ｄ．プロトロンビン時間（ＰＴ）は基準値範囲±３秒を超えておらず、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）は基準値範囲±１０秒を超えていない。
ｅ．免疫性血小板減少症の他に、他の凝固障害の病歴はない。
８）出産適齢期の女性の被験者の場合は、研究期間中及び研究終了後の９０日以内に避妊手段（例えば、子宮内避妊用具、避妊薬又はコンドーム）を使用することに同意しなければならず、研究群に組み入れる前の７日以内に血清妊娠検査は陰性で、且つ非授乳期の被験者でなければならない。男性の被験者の場合は、研究期間中及び研究終了後の６か月以内に避妊手段を使用することに同意しなければならない。
１）被験者は自分の意思で本研究に参加し、インフォームド・コンセントに署名し、想定生存期間は３か月より長い。
２）年齢は１８～７５歳であり（上下限値を含む）（インフォームド・コンセントに署名した時）、性別を問わず、ボディコンディションスコア（米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）スコア）は０～２点である。
３）スクリーニングを受ける前に少なくとも３か月持続性又は慢性の免疫性血小板減少症と診断されている（血小板の持続的な減少は６か月を超えている）。
４）これまでに少なくとも１種の免疫性血小板減少症ファーストライン標準治療（糖質コルチコイド及び／又はガンマグロブリンの静脈内注射）が失敗した（無効であるか若しくは効果が維持できないか若しくは再発した）、又は脾臓摘出術の効果が不良であるか若しくは術後に再発した。
５）ＷＨＯ出血スコアは０～１点であり、且つ組み入れた後の２週間以内に緊急な治療が不要であると研究者は判断した。
６）スクリーニングを受ける前の２か月以内に少なくとも２回の独立的な血小板数（間隔が２４時間を超えている）の平均は３０×１０９／Ｌ未満であり且つ各回の血小板数は３５×１０９／Ｌ以下であり、且つスクリーニングを受ける前の４週間以内に深刻な出血はない。
７）主要臓器の機能は良好であり、次の基準を満たしている。
ａ．好中球数（ＡＮＣ）は１．５×１０９／Ｌより大きく、ヘモグロビン（Ｈｂ）は９０ｇ／Ｌより大きい。
ｂ．総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）は基準値上限（ＵＬＮ）の１．５倍以下であり、血清クレアチニンは１．５×ＵＬＮ以下であり、且つクレアチニンクリアランスは５０ｍＬ／分以上である。
ｃ．血中アミラーゼ、リパーゼは基準値上限を超えていない。
ｄ．プロトロンビン時間（ＰＴ）は基準値範囲±３秒を超えておらず、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）は基準値範囲±１０秒を超えていない。
ｅ．免疫性血小板減少症の他に、他の凝固障害の病歴はない。
８）出産適齢期の女性の被験者の場合は、研究期間中及び研究終了後の９０日以内に避妊手段（例えば、子宮内避妊用具、避妊薬又はコンドーム）を使用することに同意しなければならず、研究群に組み入れる前の７日以内に血清妊娠検査は陰性で、且つ非授乳期の被験者でなければならない。男性の被験者の場合は、研究期間中及び研究終了後の６か月以内に避妊手段を使用することに同意しなければならない。
【0124】
１．３ 評価方法及び指標
被験者の血小板数、ＷＨＯ出血スコア及び緊急な治療を受ける状況で効果を評価する。血小板上昇の有効率を主な効果指標とし、評価基準として「米国血液学会原発性免疫性血小板減少症ガイドライン（２０１９年版）」及び「成人の原発性免疫性血小板減少症の診断及び治療に関する中国ガイドライン（２０２０年版）」を参照する。
被験者の血小板数、ＷＨＯ出血スコア及び緊急な治療を受ける状況で効果を評価する。血小板上昇の有効率を主な効果指標とし、評価基準として「米国血液学会原発性免疫性血小板減少症ガイドライン（２０１９年版）」及び「成人の原発性免疫性血小板減少症の診断及び治療に関する中国ガイドライン（２０２０年版）」を参照する。
【0125】
１．４ 試験結果
１．４．１ 安全性
式Ｉ化合物の錠剤は、成人の持続性又は慢性の免疫性血小板減少症被験者に全体的には安全性が許容され、用量制限毒性（ＤＬＴ）事象はなく、グレード３以上の治療関連有害事象はなかった。
１．４．１ 安全性
式Ｉ化合物の錠剤は、成人の持続性又は慢性の免疫性血小板減少症被験者に全体的には安全性が許容され、用量制限毒性（ＤＬＴ）事象はなく、グレード３以上の治療関連有害事象はなかった。
【0126】
１．４．２ 有効性
合計で６例の被験者を組み入れており、４００ｍｇ群は３例であり（２例は用量を６００ｍｇに高めている）、６００ｍｇ群は３例であった。
合計で６例の被験者を組み入れており、４００ｍｇ群は３例であり（２例は用量を６００ｍｇに高めている）、６００ｍｇ群は３例であった。
【0127】
被評価患者で１２週の治療では血小板数が少なくとも１回３０×１０９／Ｌ以上であり且つベースラインと比べて血小板数が２倍以上増加する（期間中に緊急な治療を受けたことはない）被験者のパーセンテージは５０％であり、１２週の治療では血小板数が少なくとも１回５０×１０９／Ｌ以上である被験者のパーセンテージは３３．３％であった。結果からは、本願の式Ｉ化合物の錠剤は、成人の持続性又は慢性の免疫性血小板減少症の治療に優れた臨床有益性を有することが分かった。
【0128】
表１は、代表的な症例における有効性である。
【表1】
【国際調査報告】