特表 2024-541320 特定のメソイオン性殺虫剤の調製プロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-08

(54)【発明の名称】特定のメソイオン性殺虫剤の調製プロセス

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20241031BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024527375

(86)(22)【出願日】2022-11-09

(85)【翻訳文提出日】2024-06-20

(86)【国際出願番号】 US2022079518

(87)【国際公開番号】W WO2023086802

(87)【国際公開日】2023-05-19

(31)【優先権主張番号】63/277,675

(32)【優先日】2021-11-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/373,216

(32)【優先日】2022-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】501035309

【氏名又は名称】コルテバ アグリサイエンス エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100139310

【弁理士】

【氏名又は名称】吉光 真紀

(72)【発明者】

【氏名】トリッパー，マイケル エル．

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，チュンミン

(72)【発明者】

【氏名】ズ，チェンリ

(57)【要約】

メソイオン性殺虫剤を生成するための中間体の製造プロセス、特にＮ－（ピリミジン－５－イルメチル）ピリジン－２－アミン、重要な中間体の生成プロセスが開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（１）Ｓ１ｂを生成するための条件下で、Ｓ１ａ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミド及び塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）_２）を混合すること

【化1】

（式中、
Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
Ｘ^２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＨであり；
各Ｒ^１は、メチル、エチル、又はｎ－プロピルである）；
引き続き
（２）Ｓ２ｂを生成するための条件下に、溶媒の存在下で、Ｓ１ｂ、ピリジン－２－アミン、及び塩基を混合すること

【化2】

（式中、
Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
各Ｒ^１は、メチル、エチル、又はｎ－プロピルである）；
引き続き
（３）Ｓ３ｂを生成するための条件下で、Ｓ２ｂ、Ｓ３ａ、及び塩基を混合すること

【化3】

（式中、
Ｘ^３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｈ_２ＰＯ_４、又はＨＳＯ_４であり；
各Ｒ^１は、メチル、エチル、又はｎ－プロピルである）
を含むプロセス。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

メソイオン性殺虫剤及びそれらの調製方法は、例えば、国際公開第２００９／０９９９２９ Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１１／０１７３３４ Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１１／０１７３４２ Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１１／０１７３４７ Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１１／０１７３５１ Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１２／０９２１１５ Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１３／０９０５４７ Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１７／１８９３３９ Ａ１号パンフレット、及び国際公開第２０１９／１７３１７３ Ａ１号パンフレットに以前に開示されている。加えて、Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）ピリジン－２－アミンは、特定のメソイオン性殺虫剤を調製するための重要な中間体として以前に開示されている。しかしながら、以前に開示されている特定の合成ステップは、大規模製造に好適ではない可能性がある。したがって、特定のメソイオン性殺虫剤の調製の代替的な方法が依然として必要とされている。

【発明を実施するための形態】

【0002】

下記は、Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）ピリジン－２－アミンの形成に関連するプロセスである。

【0003】

スキーム１は、以下の通り例示される

【化1】

（式中、
Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
Ｘ^２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＨであり；
各Ｒ^１は、メチル、エチル、又はｎ－プロピルである）。

【0004】

スキーム１において、Ｓ１ａ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミド（本明細書では以下「ＤＡＦ」）及び塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）_２）は、Ｓ１ｂを生成するための条件下で混合される。一般に、Ｓ１ａの１モル当たり約２モル～約２０モルのＤＡＦ、好ましくは、Ｓ１ａの１モル当たり約３モル～約１５モルのＤＡＦ、より好ましくは、Ｓ１ａの１モル当たり約４～約１０モルのＤＡＦが使用され得る。Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジプロピルホルムアミド、及びそれらの混合物であり得る。また、Ｓ１ａの１モル当たり約０．５モル～約５モルの塩化オキサリル、好ましくは、Ｓ１ａの１モル当たり約０．８モル～約４モルの塩化オキサリル、より好ましくは、Ｓ１ａの１モル当たり約１～約３モルの塩化オキサリルが使用され得る。スキーム１において、追加の条件は、周囲温度及び周囲圧力を含む。しかしながら、より高い及びより低い温度及び圧力が、反応の異なる段階で使用され得る。現在、約－１０℃～約８０℃の温度が使用され得；好ましくは約－５℃～約６０℃の温度が使用され得る。現在、約１０キロパスカル（ｋＰａ）～約１０００ｋＰａの圧力が使用され得；好ましくは５０ｋＰａ～約１５０ｋＰａの圧力が使用され得る。

【0005】

スキーム１において、Ｓ１ａは、３－クロロプロパノイルクロリド、３－クロロプロパノイルブロミド、３－クロロプロパノイルフルオリド、３－クロロプロパノイルヨージド、３－ブロモプロパノイルクロリド、３－ブロモプロパノイルブロミド、３－ブロモプロパノイルフルオリド、３－ブロモプロパノイルヨージド、３－ヨードプロパノイルクロリド、３－ヨードプロパノイルヨージド、３－ヨードプロパノイルブロミド、３－クロロプロパン酸、３－ブロモプロパン酸、又は３－ヨードプロパン酸であり得る。しかしながら、それらの混合物が使用され得る。相当する酸が使用される場合、より多くの塩化オキサリルが使用される。現在、３－クロロプロパノイルクロリドが好ましい。例えば、塩化オキサリルの代替物を使用するなどの、スキーム１の他の変更が用いられ得る。そのような塩化オキサリル代替物は、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）、及び塩化フタロイル（Ｃ_６Ｈ_４－１，２－（ＣＯＣｌ）_２）から選択され得る。別の例として、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドの代替物が使用され得る。そのようなＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミド代替物は、ピペリジン－１－カルバルデヒド、ピロリジン－１－カルバルデヒド、及びモルホリン－４－カルバルデヒドであり得る。

【化2】

【0006】

しかしながら、そのようなＤＡＦ代替物が使用される場合、Ｓ１ｂ代替物が生成される

【化3】

（式中：
Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
各Ｙは、独立して、（ＣＨ_２）_ｎ又はＯであり；
ｎは、０又は１である）。

【0007】

代替スキーム１

【化4】

【0008】

代替スキーム１において、アクリル酸、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミド（本明細書では以下「ＤＡＦ」）及び塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）_２）は、Ｓ１ｂを生成するための条件下で混合される。一般に、アクリル酸の１モル当たり約２モル～約２０モルのＤＡＦ、好ましくは、アクリル酸の１モル当たり約３モル～約１５モルのＤＡＦ、より好ましくは、アクリル酸の１モル当たり約４～約１０モルのＤＡＦが使用され得る。Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジプロピルホルムアミド、及びそれらの混合物であり得る。しかしながら、アクリル酸の１モル当たり約１．５モル～約５モルの塩化オキサリル、好ましくは、アクリル酸の１モル当たり約１．８モル～約４モルの塩化オキサリル、より好ましくは、アクリル酸の１モル当たり約２～約３モルの塩化オキサリルが使用され得ることが好ましい。代替スキーム１において、追加の条件は、周囲温度及び周囲圧力を含む。しかしながら、より高い及びより低い温度及び圧力が反応の異なる段階で使用され得る。現在、約－１０℃～約８０℃の温度が使用され得；好ましくは約－５℃～約６０℃の温度が使用され得る。現在、約１０キロパスカル（ｋＰａ）～約１０００ｋＰａの圧力が使用され得；好ましくは５０ｋＰａ～約１５０ｋＰａの圧力が使用され得る。

【0009】

例えば、塩化オキサリルの代替物を使用するなどの、代替スキーム１の他の変更が使用され得る。そのような塩化オキサリル代替物は、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）、及び塩化フタロイル（Ｃ_６Ｈ_４－１，２－（ＣＯＣｌ）_２）から選択され得る。

【0010】

スキーム２は、以下の通り例示される

【化5】

（式中、
Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
各Ｒ^１は、メチル、エチル、又はｎ－プロピルである）。

【0011】

スキーム２において、Ｓ１ｂ、ピリジン－２－アミン（２－アミノピリジンとしても知られる）及び塩基は、Ｓ２ｂを生成するための条件下に溶媒の存在下で混合される。一般に、Ｓ１ｂの１モル当たり約０．８モル～約２モルのピリジン－２－アミン、好ましくは、Ｓｂ１の１モル当たり約０．９モル～約１．８モルのピリジン－２－アミン、より好ましくは、Ｓｂ１の１モル当たり約１～約１．５モルのピリジン－２－アミンが使用され得る。また、Ｓ１ｂの１モル当たり約０．８モル～約４モルの塩基、好ましくは、Ｓ１ｂの１モル当たり約０．９モル～約３モルの塩基、より好ましくは、Ｓ１ｂの１モル当たり約１～約２モルの塩基が使用され得る。スキーム２において、追加の条件は、周囲温度及び周囲圧力を含む。しかしながら、より高い及びより低い温度及び圧力が使用され得る。現在、約－１００℃～約５０℃の温度が使用され得；好ましくは、約－８０℃～約２０℃の温度が使用され得る。現在、約１０キロパスカル（ｋＰａ）～約１０００ｋＰａの圧力が使用され得；好ましくは５０ｋＰａ～約１５０ｋＰａの圧力が使用され得る。

【0012】

スキーム２において、Ｓ１ｂは、Ｎ－（２－（クロロメチル）－３－（ジメチルアミノ）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド、Ｎ－（２－（ブロモメチル）－３－（ジメチルアミノ）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド又はＮ－（２－（ヨードメチル）－３－（ジメチルアミノ）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリドであり得る。必要ならば、これらの３つの混合物が使用され得る。現在、Ｎ－（２－（クロロメチル）－３－（ジメチルアミノ）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリドが使用されることが好ましい。例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、及びＮ－メチルモルホリン；ピリジン、２，３－ルチジン、２，４－ルチジン、２，５－ルチジン、２，６－ルチジン、３，４－ルチジン、及び３，５－ルチジンなどの芳香族アミン；リチウムジイソプロピルアミド、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジド、及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの多くのタイプの塩基が使用され得る。その上、有機マグネシウムハロゲン化物（Ｒ^２ｂＭｇＸ^２ｂ）が、塩基として使用され得；ここで、Ｒ^２ｂは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びフェニルなどの、アルキル又はアリールであり、Ｘ^２ｂは、例えばＣｌ、Ｂｒ、又はＩなどの、ハロである。必要ならば、これらの塩基の混合物が使用され得る。塩基は、Ｓ１ｂと混合する前にピリジル－２－アミンと混合することができよう。更に、スキーム２への他の変更が使用され得る。

【0013】

芳香族炭化水素（例えば、トルエン及びキシレン）、ハロゲン化ベンゼン（例えば、クロロベンゼン及び１，２－ジクロロベンゼン）、ハロアルカン（例えば、ジクロロメタン及び１，２－ジクロロエタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ－ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、及び１，４－ジオキサン）；エステル（例えば、酢酸エチル又は酢酸プロピル）；並びに／又はＤＭＦ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、若しくはベンゾニトリルを含む他の溶媒などの多くのタイプの溶媒が使用され得る。

【0014】

Ｓ２ｂが（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（（ピリジン－２－イルアミノ）メチル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリドであるようにＲ^１がメチルである場合が好ましい。

【0015】

Ｓ１ｂ－代替物が使用される場合、上で示されたような条件を用いて及び以下のスキームに示されるようにＳ２ｂ－代替物が生成される。

【化6】

（式中：
Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
各Ｙは、独立して、（ＣＨ_２）_ｎ又はＯであり；
ｎは、０又は１である）

【0016】

スキーム３は、以下の通り例示される

【化7】

（式中、
Ｘ^３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｈ_２ＰＯ_４、又はＨＳＯ_４であり；
各Ｒ^１は、メチル、エチル、又はｎ－プロピルである）。

【0017】

スキーム３において、Ｓ２ｂ及びＳ３ａは、Ｓ３ｂ（Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）ピリジン－２－アミンとしても知られる）を生成するための条件下で混合される。一般に、Ｓ２ｂの１モル当たり約０．１モル～約１０モルのＳ３ａ、好ましくは、Ｓ２ｂの１モル当たり約０．５モル～約５モルのＳ３ａ、より好ましくは、Ｓ２ｂの１モル当たり約１～約２モルのＳ３ａが使用され得る。塩基は、典型的には、この混合物において使用される。一般に、塩基が使用される場合、Ｓ２ｂの１モル当たり約０．０１モル～約６モルの塩基、好ましくは、Ｓ２ｂの１モル当たり約０．０５モル～約４モルの塩基、より好ましくは、Ｓ２ｂの１モル当たり約０．５～約２．５モルの塩基が使用され得る。例えば、トリエチルアミン、ピリジン、２，３－ルチジン、２，４－ルチジン、２，５－ルチジン、２，６－ルチジン、３，４－ルチジン、及び３，５－ルチジン、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ_３）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ_３）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＣＨ_２ＣＨ_３）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＣ（ＣＨ_３）_３）などの、多くの塩基が使用され得、並びに必要ならば、そのような塩基の混合物が使用され得る。例えば、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物などの、酸も使用され得る。スキーム３において、追加の条件は、周囲温度及び周囲圧力を含む。しかしながら、より高い及びより低い温度及び圧力が使用され得る。現在、約０℃～約１００℃の温度が使用され得；好ましくは約２５℃～約８０℃の温度が使用され得る。現在、約１０キロパスカル（ｋＰａ）～約１０００ｋＰａの圧力が使用され得；好ましくは５０ｋＰａ～約１５０ｋＰａの圧力が使用され得る。Ｓ３ａは、酢酸ホルムアミジン、ホルムアミジン塩酸塩、ホルムアミジン臭化水素塩、ホルムアミジン硫酸塩（Ｈ_２Ｎ－ＣＨ＝ＮＨ・Ｈ_２ＳＯ_４）、及びそれらの混合物から選択され得る。この混合は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ベンゾニトリル、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、及びそれらの混合物などの溶媒の存在下で行われることが好ましい。

【0018】

Ｓ２ｂ－代替物が、Ｓ２ｂについて上で議論された条件下で使用される場合、それはまた、Ｓ３ｂを生成するであろう。

【化8】

（式中、
Ｘ^３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｈ_２ＰＯ_４、又はＨＳＯ_４であり；
各Ｙは、独立して、（ＣＨ_２）_ｎ又はＯであり；
ｎは、０又は１である）

【実施例】

【0019】

実施例１Ａ－Ｎ－（２－（クロロメチル）－３－（ジメチルアミノ）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリドの調製

【化9】

【0020】

実施例１．１－攪拌子、最上部に窒素バブラー付きの凝縮器、熱電対、及び圧力均等滴加漏斗を備えた１００ミリリットル（ｍＬ）の三口丸底フラスコに、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１１．５０グラム（ｇ）、１５７．３２ミリモル（ｍｍｏｌ）、４．０当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）（当量（ｅｑｕｉｖ））を装入した。３－クロロプロパノイルクロリド（５．００ｇ、３９．３８ｍｍｏｌ）を周囲温度（２５℃）で２分にわたって添加した。混合物を０～５℃に冷却し；塩化オキサリル（５．０ｇ、３９．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分にわたって滴加して反応混合物の温度を１０℃未満に維持した。添加の完了後に、冷却浴を取り除くことによって反応混合物を２５℃に温めた。反応混合物を５５～６０℃にゆっくり加熱し、５５～６０℃で追加の３時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し；ＤＭＦ（９．４４ｇ）を添加した。得られた混合物を－５℃に冷却した。－５℃で２時間撹拌した後、混合物を窒素雰囲気下で濾過した。ウェットケーキを少量の無水ＤＭＦ及び酢酸エチルでリンスし、周囲温度で真空オーブン中で乾燥させて表題化合物（３．８０ｇ、４５．７％収率）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ８．１６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ）．

【0021】

実施例１．２－攪拌子、最上部に窒素バブラー付きの凝縮器、熱電対、及び圧力均等滴加漏斗を備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコに、無水ＤＭＦ（１１．５０ｇ、１５７．３２ｍｍｏｌ、４．０当量）を装入し、３－クロロプロパノイルクロリド（５．００ｇ、３９．３８ｍｍｏｌ）を周囲温度（２５℃）で２分にわたって添加した。混合物を０～５℃に冷却し；反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら、塩化オキサリル（７．５ｇ、５９．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を３０分にわたって滴加した。添加の完了後に、冷却浴を取り除くことによって反応混合物を２５℃に温めた。反応混合物を５０℃にゆっくり加熱し、５０℃で追加の５時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＤＭＦ（１０ｍＬ、９．４４ｇ）を添加した。得られた混合物を－５℃に冷却した。－５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を窒素雰囲気下で濾過した。ウェットケーキを少量の無水ＤＭＦ及び酢酸エチルでリンスし、周囲温度で真空オーブン中で乾燥させて表題化合物（４．４０ｇ、５２．９％収率）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ８．１６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ）．

【0022】

実施例１．３－攪拌子、最上部に窒素バブラー付きの凝縮器、熱電対、及び圧力均等滴加漏斗を備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコに、無水ＤＭＦ（１１．５０ｇ、１５７．３２ｍｍｏｌ、４．０当量）を装入し、３－クロロプロパノイルクロリド（５．００ｇ、３９．３８ｍｍｏｌ）を周囲温度（２５℃）で２分にわたって添加した。混合物を０～５℃に冷却し、反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら、塩化オキサリル（７．５ｇ、５９．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を３０分にわたって滴加した。添加の完了後に、冷却浴を取り除くことによって反応混合物を２５℃に温めた。反応混合物を加熱し、４０～４５℃で２２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＤＭＦ（１０ｍＬ、９．４４ｇ）を添加した。得られた混合物を－５℃に冷却した。－５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を窒素雰囲気下で濾過した。ウェットケーキを少量の冷たい無水ＤＭＦ及び酢酸エチルでリンスし、周囲温度で真空オーブン中で乾燥させて表題化合物（４．８０ｇ、５７．７％収率）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ８．１６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ）．

【0023】

実施例１．４－攪拌子、最上部に窒素バブラー付きの凝縮器、熱電対、及び圧力均等滴加漏斗を備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコに、無水ＤＭＦ（２２．８９ｇ、３１３．１３ｍｍｏｌ、７．９５当量）、及び３－クロロプロパノイルクロリド（５．００ｇ、３９．３８ｍｍｏｌ）を、周囲温度（２５℃）で２分にわたって添加した。混合物を０～５℃に冷却し、反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら、塩化オキサリル（５．９２ｇ、４６．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）を９０分にわたって滴加した。添加の完了後に、冷却浴をとり除くことによって反応混合物を２５℃に温めた。反応混合物を加熱し、４０～４５℃で２２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２５℃で１時間、－５℃で２時間撹拌し、窒素雰囲気下で濾過した。ウェットケーキを少量の冷たい無水ＤＭＦ及び酢酸エチルでリンスし、周囲温度で真空オーブン中で乾燥させて表題化合物（４．３０ｇ、５１．７％収率）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ８．１６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ）．

【0024】

実施例１．５－オーバーヘッド攪拌機、最上部に窒素バブラー付きの凝縮器、熱電対、及びシリンジポンプを備えた１２５ｍＬの四口フラスコに、無水ＤＭＦ（２９．２０ｇ、４００ｍｍｏｌ、４．０当量）を装入し、０～５℃に冷却した。反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら、塩化オキサリル（２．７８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、０．２２当量）を２０分にわたってシリンジポンプによって添加した。反応混合物を２５℃に温め、４４～４５℃に加熱した。３－クロロプロパノイルクロリド（１２．７０ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）及び塩化オキサリル（１２．６０ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を４４～４６℃で５時間にわたってシリンジポンプによって添加した。得られた反応混合物を、反応が完了するまで（一晩）４４～４６℃で撹拌した。追加のＤＭＦ（１９．６３ｇ、２６８．５ｍｍｏｌ、約２．７当量）を添加した。反応混合物を２５℃に冷却し、１分当たり２００回転（ｒｐｍ）で１時間撹拌し、０℃に冷却し、２時間撹拌し、窒素雰囲気下で濾過した。ウェットケーキを少量の冷たい無水ＤＭＦ及び酢酸エチルでリンスし、周囲温度で真空オーブン中で乾燥させて表題化合物（９．７６ｇ、４６．２％収率）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ８．１６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ）．

【0025】

実施例１．６－オーバーヘッド攪拌機、最上部に窒素バブラー付きの凝縮器、熱電対、及び蠕動ポンプを備えた２５０ｍＬの四口ジャケット付き反応器に無水ＤＭＦ（１１６．９４ｇ、１．６モル、４．０当量）を装入した。溶媒を窒素雰囲気下に３００ｒｐｍで撹拌しながら４４～４５℃に加熱した。３－クロロプロパノイルクロリド（５０．７８ｇ、４００ｍｍｏｌ、１当量）及び塩化オキサリル（６０．９ｇ、４８０ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、反応温度を４４～４６℃の範囲内に維持するような速度（１時間当たり約１３ミリリットル（ｍＬ／ｈ））で蠕動ポンプによって添加した。添加の完了後に（６～８時間）、得られた混合物を４４～４６℃で一晩（１０～１５時間）撹拌した。追加の無水ＤＭＦ（８７．７１ｇ、１．２モル、３当量）を反応混合物に添加した。反応混合物を、反応が完了するまで（４～８時間）、４４～４６℃で加熱した。反応混合物を１時間にわたって２０℃に、１時間にわたって－５℃に冷却した。－５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を窒素雰囲気下で濾過した。ウェットケーキを冷たい無水ＤＭＦ（－５℃、２０～３０ｍＬ）、その後無水酢酸エチル（５０ｍＬ）でリンスし、周囲温度（２０～２５℃）で真空オーブン中で乾燥させて表題化合物（４５．５４ｇ、５３．９％収率）を得た。

【0026】

実施例１．７－オーバーヘッド攪拌機、最上部に窒素バブラー付きの凝縮器、熱電対、及び蠕動ポンプを備えた２５０ｍＬの四口ジャケット付き反応器に無水ＤＭＦ（２０４．６ｇ、２．８モル、７．０当量）を装入した。溶媒を窒素雰囲気下に３００ｒｐｍで撹拌しながら４４～４５℃に加熱した。３－クロロプロパノイルクロリド（５０．７８ｇ、４００ｍｍｏｌ、１当量）及び塩化オキサリル（７６．０ｇ、６００ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、反応温度を４４～４６℃の範囲内に維持するような速度（約１３ｍＬ／ｈ）で蠕動ポンプによって添加した。添加の完了後に（６～８時間）、得られた混合物を４４～４６℃で一晩（１５時間）撹拌した。反応混合物を１時間にわたって２０℃に、１時間にわたって０～－５℃に冷却した。０～－５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を窒素雰囲気下で濾過した。ウェットケーキを冷たい無水ＤＭＦ（－５℃、３０ｍＬ）でリンスし、周囲温度（２０～２５℃）で真空オーブン中で乾燥させて表題化合物（５９．３ｇ、それは、約５重量パーセン（重量％）のＤＭＦを含有した、９５％純度及び６６．６％収率）を得た。

【0027】

実施例１Ｂ－Ｎ－（２－（ブロモメチル）－３－（ジメチルアミノ）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリドの調製

【化10】

【0028】

実施例１．８－撹拌子、最上部に窒素バブラー付きの凝縮器、熱電対、及び圧力均等滴加漏斗を備えた、１００ｍＬの３口丸底フラスコに、無水ＤＭＦ（８．５０ｇ、１１６．２２ｍｍｏｌ、４．０当量）を装入し、３－ブロモプロパノイルクロリド（５．００ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を周囲温度（２５℃）で２分にわたって添加した。混合物を０～５℃に冷却し、反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら、塩化オキサリル（５．５０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１．４８当量）を６０分にわたって滴加した。添加の完了後に、冷却浴を取り除くことによって反応混合物を２５℃に温めた。反応混合物を加熱し、４０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を２０℃に冷却し、１時間撹拌し、－５℃に冷却し、１時間撹拌し、窒素雰囲気下で濾過した。ウェットケーキを少量の冷たい無水ＤＭＦ及び酢酸エチルでリンスし、周囲温度で真空オーブン中で乾燥させて表題化合物（３．５０ｇ、４６．９５％収率）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ７．９５（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，６Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ）．

【0029】

実施例２：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（（ピリジン－２－イルアミノ）メチル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリドの調製

【化11】

【0030】

実施例２．１：無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のピリジン－２－アミン（４４７ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。ヘキサン中の２．４Ｍのｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、２．０ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分にわたって滴加した。得られた混合物を－６０℃で１．５時間撹拌し、窒素下で３０分にわたって－４５℃でのアセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ－（２－（クロロメチル）－３－（ジメチルアミノ）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（１．０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を－４５℃で１．５時間撹拌し、０℃に温め、４０分間撹拌した。混合物を濾過し、ウェットケーキを少量のアセトニトリルでリンスした。ウェットケーキを真空オーブン中で乾燥させて表題化合物（０．７０ｇ、５５％収率）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１２Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ分光法によって推定されるように、表題化合物の１０％が濾液中に失われた。

【0031】

実施例２．２：０℃でのアセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ－（２－（クロロメチル）－３－（ジメチルアミノ）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（０．４８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４６０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びピリジン－２－アミン（２１３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を０℃で１７時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、少量のアセトニトリルでリンスした。ウェットケーキを真空オーブン中で乾燥させて表題化合物（０．２７０ｇ、４４％収率）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１２Ｈ）．

【0032】

実施例２．３：５０ｍＬスラスコに、窒素下でピリジン－２－アミン（１．０３５ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（８ｍＬ）を装入した。氷塩浴を使って溶液を－１５℃に冷却した。－１５～－１０℃の反応温度を維持しながら、２．１５Ｍのｎ－ブチルリチウムの溶液（４．６５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を３０分にわたってゆっくり添加した。－１０℃で３０分間撹拌した後、得られた溶液を、－１３℃～－１０℃で無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ－（２－（クロロメチル）－３－（ジメチルアミノ）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（２．１１１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に２０分にわたって滴加し、それは、オレンジ色スラリーをもたらした。反応混合物を、－１０℃で１時間撹拌し、０℃に温め、窒素雰囲気下で濾過した。ウェットケーキを無水（２０ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）でリンスした。ウェットケーキを真空下で乾燥させて表題化合物（１．９７ｇ、７１．９％収率及びＱ－^１Ｈ ＮＭＲによって推定される９８％純度）を得た。

【0033】

実施例２．４：無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のピリジン－２－アミン（２．２３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を窒素雰囲気下で－１０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの溶液（２．４Ｍ、８．９ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ、０．９当量）を２０分にわたって滴加した。－１０℃で１．５時間撹拌した後、得られた溶液を３０分にわたって、－１０℃での無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＮ－（２－（クロロメチル）－３－（ジメチルアミノ）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（５．００ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。得られた黄色懸濁液を－１０℃で３時間撹拌し、窒素雰囲気下で濾過した。ウェットケーキを冷たいＴＨＦ（２０ｍＬ）でリンスし、乾燥させて黄色固体（５．３０ｇ、それは、８９重量％の表題化合物及び１１重量％の塩化リチウム（ＬｉＣｌ）を含有した）を得た。表題化合物の収率は７４．３％であった。

【化12】

【0034】

実施例２．５：０℃でのアセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ－２－（ブロモメチル）－３－（ジメチルアミノ）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（０．４８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（３８０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びピリジン－２－アミン（１７７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合液を０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、少量のアセトニトリルでリンスした。ウェットケーキを真空オーブン中で乾燥させて表題化合物（０．１４０ｇ、２８％収率）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１２Ｈ）．

【0035】

実施例３：Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）ピリジン－２－アミンの調製

【化13】

【0036】

実施例３．１：エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（（ピリジン－２－イルアミノ）メチル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（６２１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ホルムアミジン（２６５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の０～３％のメタノール（ＭｅＯＨ）のグラジエントで溶離する、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（０．２５０ｇ、５６％収率）を得た。

【0037】

実施例３．２：撹拌子、最上部に窒素バブラー付きの凝縮器、及び熱電対を備えた５０ｍＬの３口丸底フラスコに、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）、（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（（ピリジン－２－イルアミノ）メチル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（８８２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、酢酸ホルムアミジン（３４１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３、９０６ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を装入した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後に、残留物を、ＤＣＭ中の０～３％のＭｅＯＨのグラジエントで溶離する、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（０．５５６ｇ、９１．０％収率）を得た。

【0038】

実施例３．３：無水ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（（ピリジン－２－イルアミノ）メチル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド（５．００ｇ、８５重量％純度、それは１５重量％のＬｉＣｌ、１８．７ｍｍｏｌを含有した）及び酢酸ホルムアミジン（１．９４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の混合物に、無水炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３、５．１６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を加熱し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって示されるように（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（（ピリジン－２－イルアミノ）メチル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリドが消費されるまで４０℃で撹拌した（１．５時間）。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ウェットケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でリンスした。^１Ｈ ＮＭＲ分光法による濾液の分析は、表題化合物の９８％のインポット収率を示した。濾液を回転蒸発によって減圧下で濃縮して残留物（３．０ｇ）を得た。残留物を酢酸エチル及びヘキサンから再結晶して表題化合物（２．６７ｇ、９０．５％収率）を得た。

【0039】

実施例４：Ｎ－（２－（クロロメチル）－３－（ジメチルアミノ）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリドの調製

【化14】

【0040】

無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１１６．９４ｇ、１，６モル、４．０当量）を、オーバーヘッド攪拌機、凝縮器（最上部に窒素雰囲気ありの）、及び熱電対を備えた２５０ｍＬの四口ジャケット付き反応器へ装入し、窒素雰囲気下に３００ｒｐｍで撹拌しながら４４～４５℃に加熱した。アクリル酸（２８．８２ｇ、４００ｍｍｏｌ、１当量）及び塩化オキサリル（１１１．７０ｇ、８８０ｍｍｏｌ、２．２当量）を、反応温度を４４～４６℃の範囲に維持するような速度で、ある期間にわたって２つのシリンジポンプによって同時に添加した。添加の完了後に（６～８時間）、得られた混合物を４４～４６℃で一晩（１０～１５時間）撹拌した。追加の無水ＤＭＦ（８７．７１、１．２モル、３．０当量）を反応混合物に添加した。反応が完了するまで（４～８時間）反応混合物を４４～４６℃に保った。反応混合物を３時間にわたって０～－５℃に冷却した。０～－５℃に２時間保持した後、反応混合物を窒素雰囲気下で濾過した。ウェットケーキを、冷たい無水ＤＭＦ（０～－５℃、２０～３０ｍＬ）及びその後無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）でリンスし、周囲温度（２０～２５℃）で真空オーブン中で乾燥させて表題化合物（３８．５ｇ、４５．６％収率）を得た。

【0041】

上記を考慮すると、以下の追加の詳細（Ｄ）が提供される。

【0042】

１Ｄ。Ｓ１ｂを生成するための条件下で、Ｓ１ａ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミド（「ＤＡＦ」）、及び塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）_２）を混合することを含むプロセス

【化15】

（式中、
Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
Ｘ^２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＨであり；
各Ｒ^１は、メチル、エチル、又はｎ－プロピルである）。

【0043】

２Ｄ。Ｘ^１がＣｌである、１Ｄに記載のプロセス。

【0044】

３Ｄ。Ｘ^１がＢｒである、１Ｄに記載のプロセス。

【0045】

４Ｄ。Ｘ^１がＩである、１Ｄに記載のプロセス。

【0046】

５Ｄ。Ｘ^２がＦである、１Ｄ、２Ｄ、３Ｄ、又は４Ｄに記載のプロセス。

【0047】

６Ｄ。Ｘ^２がＣｌである、１Ｄ、２Ｄ、３Ｄ、又は４Ｄに記載のプロセス。

【0048】

７Ｄ。Ｘ^２がＢｒである、１Ｄ、２Ｄ、３Ｄ、又は４Ｄに記載のプロセス。

【0049】

８Ｄ。Ｘ^２がＩである、１Ｄ、２Ｄ、３Ｄ、又は４Ｄに記載のプロセス。

【0050】

９Ｄ。Ｘ^２がＯＨである、１Ｄ、２Ｄ、３Ｄ、又は４Ｄに記載のプロセス。

【0051】

１０Ｄ。Ｓ１ａの１モル当たり約２モル～約２０モルのＤＡＦが使用される、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。

【0052】

１１Ｄ。Ｓ１ａの１モル当たり約３モル～約１５モルのＤＡＦが使用される、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。

【0053】

１２Ｄ。Ｓ１ａの１モル当たり約４モル～約１０モルのＤＡＦが使用される、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。

【0054】

１３Ｄ。Ｓ１ａの１モル当たり約０．５モル～約５モルの塩化オキサリルが使用される、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。

【0055】

１４Ｄ。Ｓ１ａの１モル当たり約０．８モル～約４モルの塩化オキサリルが使用される、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。

【0056】

１５Ｄ。Ｓ１ａの１モル当たり約１モル～約３モルの塩化オキサリルが使用される、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。

【0057】

１６Ｄ。条件が、周囲温度及び周囲圧力を含む、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。

【0058】

１７Ｄ。条件が、約－１０℃～約８０℃の温度を含む、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。

【0059】

１８Ｄ。条件が、約－５℃～約６０℃の温度を含む、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。

【0060】

１９Ｄ。条件が、約１０キロパスカル（ｋＰａ）～約１０００ｋＰａの圧力を含む、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。

【0061】

２０Ｄ。条件が、約５０ｋＰａ～約１５０ｋＰａの圧力を含む、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。

【0062】

２１Ｄ。Ｓ１ａが、３－クロロプロパノイルクロリド、３－クロロプロパノイルブロミド、３－クロロプロパノイルフルオリド、３－クロロプロパノイルヨージド、３－ブロモプロパノイルクロリド、３－ブロモプロパノイルブロミド、３－ブロモプロパノイルフルオリド、３－ブロモプロパノイルヨージド、３－ヨードプロパノイルクロリド、３－ヨードプロパノイルヨージド、３－ヨードプロパノイルブロミド、３－ヨードプロパノイルフルオリド、３－クロロプロパン酸、３－ブロモプロパン酸、３－ヨードプロパン酸、又はそれらの混合物である、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。

【0063】

２２Ｄ。Ｓ１ａが３－クロロプロパノイルクロリドである、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。

【0064】

２３Ｄ。塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）_２）の代替物が、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）、塩化フタロイル（Ｃ_６Ｈ_４－１，２－（ＣＯＣｌ）_２）、又はそれらの混合物から選択される、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。

【0065】

２４Ｄ。Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドの代替物が、ピペリジン－１－カルバルデヒド、ピロリジン－１－カルバルデヒド、又はモルホリン－４－カルバルデヒドから選択され、Ｓ１ｂ－代替物が生成されるように使用される、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス

【化16】

（式中：
Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
各Ｙは、独立して、（ＣＨ_２）_ｎ又はＯであり；
ｎは、０又は１である）。

【0066】

２４．２Ｄ Ｓ１ａがアクリル酸で置換されている、詳細１Ｄ、及び１０Ｄ～２０Ｄに記載のプロセス。

【0067】

２４．４Ｄ アクリル酸の１モル当たり約１．５モル～約５モルの塩化オキサリルが使用される、詳細２４．５に記載のプロセス。

【0068】

２４．６Ｄ アクリル酸の１モル当たり約１．８モル～約４モルの塩化オキサリルが使用される、詳細２４．５に記載のプロセス。

【0069】

２４．８Ｄ アクリル酸の１モル当たり約２～約３モルの塩化オキサリルが使用される、詳細２４．５に記載のプロセス。

【0070】

２５Ｄ。Ｓ２ｂを生成するための条件下で、溶媒の存在下でＳ１ｂ、ピリジン－２－アミン及び塩基を混合することを含むプロセス。

【化17】

（式中、
Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
各Ｒ^１は、メチル、エチル、又はｎ－プロピルである）

【0071】

２６Ｄ。Ｘ^１がＣｌである、２５Ｄに記載のプロセス。

【0072】

２７Ｄ。Ｘ^１がＢｒである、２５Ｄに記載のプロセス。

【0073】

２８Ｄ。Ｘ^１がＩである、２５Ｄに記載のプロセス。

【0074】

２９Ｄ。Ｓ１ｂの１モル当たり約０．８モル～約２モルのピリジン－２－アミンが使用される、前述の詳細２５Ｄ～２８Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0075】

３０Ｄ。Ｓ１ｂの１モル当たり約０．９モル～約１．８モルのピリジン－２－アミンが使用される、前述の詳細２５Ｄ～２８Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0076】

３１Ｄ。Ｓ１ｂの１モル当たり約１～約１．５モルのピリジン－２－アミンが使用される、前述の詳細２５Ｄ～２８Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0077】

３２Ｄ。Ｓ１ｂの１モル当たり約０．８モル～約４モルの塩基が使用される、前述の詳細２５Ｄ～３１Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0078】

３３Ｄ。Ｓ１ｂの１モル当たり約０．９モル～約３モルの塩基が使用される、前述の詳細２５Ｄ～３１Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0079】

３４Ｄ。Ｓ１ｂの１モル当たり約１モル～約２モルの塩基が使用される、前述の詳細２５Ｄ～３１Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0080】

３５Ｄ。条件が、周囲温度及び周囲圧力を含む、前述の詳細２５Ｄ～３４Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0081】

３６Ｄ。条件が、約－１００℃～約５０℃の温度を含む、前述の詳細２５Ｄ～３４Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0082】

３７Ｄ。条件が、約－８０℃～約２０℃の温度を含む、前述の詳細２５Ｄ～３４Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0083】

３８Ｄ。条件が、約１０キロパスカル（ｋＰａ）～約１０００ｋＰａの圧力を含む、前述の詳細２５Ｄ～３４Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0084】

３９Ｄ。条件が、約５０ｋＰａ～約１５０ｋＰａの圧力を含む、前述の詳細２５Ｄ～３４Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0085】

４０Ｄ。Ｓ１ｂが、Ｎ－（２－（クロロメチル）－３－（ジメチルアミノ）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド、Ｎ－（２－（ブロモメチル）－３－（ジメチルアミノ）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド、Ｎ－（２－（ヨードメチル）－３－（ジメチルアミノ）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリド、又はそれらの混合物である、前述の詳細２５Ｄ～３９Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0086】

４１Ｄ。Ｓ１ｂがＮ－（２－（クロロメチル）－３－（ジメチルアミノ）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムクロリドである、前述の詳細２５Ｄ～４０Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0087】

４２Ｄ。前記塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジド、及びそれらの混合物からなる群から選択される、前述の詳細２５Ｄ～４０Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0088】

４３Ｄ。前記塩基が、式（Ｒ^２ｂＭｇＸ^２ｂ）（式中、Ｒ^２ｂは、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル又は（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、Ｘ^２ｂは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）の有機マグネシウムハロゲン化物である、前述の詳細２５Ｄ～４０Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0089】

４４Ｄ。前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである、４３Ｄに記載のプロセス。

【0090】

４５Ｄ。Ｓ１ｂのＳ１ｂ－代替物がＳ２ｂ－代替物を生成するために使用される、前述の詳細２５Ｄ～４４Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【化18】

【0091】

４６Ｄ。前記溶媒が、芳香族炭化水素、ハロゲン化ベンゼン、ハロアルカン、エーテル、エステル、又はそれらの混合物である、前述の詳細２５Ｄ～４５Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0092】

４７Ｄ。前記溶媒が、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，４－ジオキサン、酢酸エチル、酢酸プロピル、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、又はそれらの混合物である、前述の詳細２５Ｄ～４６Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0093】

４８Ｄ。Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）ピリジン－２－アミンとしても知られるＳ３ｂを生成するための条件下でＳ２ｂ及びＳ３ａを混合することを含むプロセス。

【化19】

（式中、
Ｘ^３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｈ_２ＰＯ_４、又はＨＳＯ_４であり；
各Ｒ^１は、メチル、エチル、又はｎ－プロピルである）

【0094】

４９Ｄ。Ｓ２ｂの１モル当たり約０．１モル～約１０モルのＳ３ａが使用される、４８Ｄに記載のプロセス。

【0095】

５０Ｄ。Ｓ２ｂの１モル当たり約０．５モル～約５モルのＳ３ａが使用される、４９Ｄに記載のプロセス。

【0096】

５１Ｄ。Ｓ２ｂの１モル当たり約１モル～約２モルのＳ３ａが使用される、４９Ｄに記載のプロセス。

【0097】

５２Ｄ。塩基が使用され、Ｓ２ｂの１モル当たり約０．０１モル～約６モルの塩基が使用される、前述の詳細４８Ｄ～５１Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0098】

５３Ｄ。塩基が使用され、Ｓ２ｂの１モル当たり約０．０５モル～約４モルの塩基が使用される、前述の詳細４８Ｄ～５２Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0099】

５４Ｄ。塩基が使用され、Ｓ２ｂの１モル当たり約０．５モル～約２．５モルの塩基が使用される、前述の詳細４８Ｄ～５２Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0100】

５５Ｄ。前記塩基が、トリエチルアミン、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＮａＯＣＨ_３、ＮａＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＫＯＣ（ＣＨ_３）_３、及びそれらの混合物からなる群から選択される、詳細５２Ｄ～５４Ｄに記載のプロセス。

【0101】

５６Ｄ。条件が、約０℃～約１００℃の温度を含む、前述の詳細４８Ｄ～５５Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0102】

５７Ｄ。条件が、約２５℃～約８０℃の温度を含む、前述の詳細４８Ｄ～５６Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0103】

５８Ｄ。条件が、約１０キロパスカル（ｋＰａ）～約１０００ｋＰａの圧力を含む、前述の詳細４８Ｄ～５７Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【0104】

５９Ｄ。条件が、約５０ｋＰａ～約１５０ｋＰａの圧力を含む、前述の詳細４８Ｄ～５７Ｄのいずれかに記載のプロセス。

【手続補正書】

【提出日】2024-07-12

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（１）Ｓ１ｂを生成するための条件下で、Ｓ１ａ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミド及び塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）_２）を混合すること

【化1】

（式中、
Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
各Ｒ ^１ は、メチル、エチル、又はｎ－プロピルであり；
式Ｓ１ａ中、Ｘ^２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＨであり；
式Ｓ１ｂ中、Ｘ ^２ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）；
引き続き
（２）Ｓ２ｂを生成するための条件下に、溶媒の存在下で、Ｓ１ｂ、ピリジン－２－アミン、及び塩基を混合すること

【化2】

（式Ｓ２ｂ中、Ｘ ^２ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）；
引き続き
（３）Ｓ３ｂを生成するための条件下で、Ｓ２ｂ、Ｓ３ａ、及び塩基を混合すること

【化3】

（式Ｓ３a中、Ｘ^３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｈ_２ＰＯ_４、又はＨＳＯ_４である）
を含むプロセス。

【国際調査報告】