特表 2024-541322 連続溶融造粒により取得できる顆粒

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-08

(54)【発明の名称】連続溶融造粒により取得できる顆粒

(51)【国際特許分類】

   A23L 5/00 20160101AFI20241031BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20241031BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241031BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20241031BHJP

【ＦＩ】

A23L5/00 D

A61K9/16

A61K47/26

A61K47/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024527380

(86)(22)【出願日】2022-11-15

(85)【翻訳文提出日】2024-06-21

(86)【国際出願番号】 EP2022081966

(87)【国際公開番号】W WO2023088885

(87)【国際公開日】2023-05-25

(31)【優先権主張番号】21208530.2

(32)【優先日】2021-11-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】21208535.1

(32)【優先日】2021-11-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】503220392

【氏名又は名称】ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ．

【氏名又は名称原語表記】ＤＳＭ ＩＰ ＡＳＳＥＴＳ Ｂ．Ｖ．

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100128381

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 義憲

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(72)【発明者】

【氏名】べカルト， ブラム

(72)【発明者】

【氏名】ポルティエ， クリストフ

(72)【発明者】

【氏名】ヴァンデヴィヴェール， リーズ

(72)【発明者】

【氏名】ヴェルヴァート， クリス

【テーマコード（参考）】

4B035

4C076

【Ｆターム（参考）】

4B035LC04

4B035LC16

4B035LE01

4B035LG16

4B035LG19

4B035LG20

4B035LP01

4B035LP36

4B035LT05

4C076AA31

4C076BB01

4C076CC40

4C076DD38

4C076DD67

(57)【要約】

本発明は、連続溶融造粒により得ることができる水溶性又は水分散性顆粒に関する。顆粒は、少なくとも１種のバインダー、少なくとも１種の充填剤及び少なくとも１種の活性成分を含む。トルク過負荷は、本明細書に開示の充填剤（例えば、マンニトール又はＨＭＯ）とバインダー（例えば、ソルビトール）との組み合わせを使用する場合に、回避されることがある。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

充填剤、バインダー及び少なくとも１種の活性成分を含む、連続溶融造粒用の混合物であって、
前記混合物が、前記混合物の総重量を基準として５重量％～１５重量％のバインダーを含み、及び
前記充填剤の前記バインダーに対する重量比が、４：１～１０：１であり、及び
前記バインダーの溶融温度が、前記充填剤の溶融温度よりも低く、及び
前記充填剤の溶融温度が、１５１℃～２４０℃である混合物。

【請求項2】

前記充填剤と前記バインダーが、同一でないポリオールである、請求項１に記載の混合物。

【請求項3】

前記充填剤と前記バインダーが、同一でない糖アルコールである、請求項１に記載の混合物。

【請求項4】

前記充填剤が、前記バインダーの立体異性体である、請求項１～３のいずれか一項に記載の混合物。

【請求項5】

前記充填剤が、マンニトールである、請求項１～４のいずれか一項に記載の混合物。

【請求項6】

前記バインダーが、ソルビトールである、請求項１～５のいずれか一項に記載の混合物。

【請求項7】

前記充填剤が、２’－Ｏ－フコシルラクトースを含む、請求項１又は６に記載の混合物。

【請求項8】

前記充填剤が、２’－Ｏ－フコシルラクトース及びジフコシルラクトースを含む混合物である、請求項７に記載の混合物。

【請求項9】

前記２’－Ｏ－フコシルラクトースが、結晶性２’－Ｏ－フコシルラクトースである、請求項７又は８に記載の混合物。

【請求項10】

前記充填剤の前記バインダーに対する重量比が、５：１～９：１、６：１～９：１、又は７：１～９：１である、請求項１～９のいずれか一項に記載の混合物。

【請求項11】

前記混合物が、前記混合物の総重量を基準として０．１重量％～１０重量％の少なくとも１種の水溶性又は水分散性ビタミンを含み、且つ前記混合物が、好ましくはビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６及び／又はビタミンＢ１２を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の混合物。

【請求項12】

前記混合物が、前記混合物の総重量を基準として、１０重量％未満、好ましくは８重量％未満、より好ましくは５重量％未満、最も好ましくは３重量％未満の水を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の混合物。

【請求項13】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の混合物を含む顆粒。

【請求項14】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の混合物からなる顆粒。

【請求項15】

前記顆粒が、動的画像分析を用いて測定し、０．５ｍｍ～６ｍｍ、好ましくは１ｍｍ～５ｍｍ、より好ましくは１．５ｍｍ～４．５ｍｍ、最も好ましくは２ｍｍ～４ｍｍの質量中央粒径Ｄ５０（容量ベース）を有する、請求項１３又は１４に記載の顆粒。

【請求項16】

前記顆粒が、好ましくは二軸押出機を用いて、前記混合物の連続溶融造粒により得られる、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の顆粒。

【請求項17】

前記顆粒が、水溶性又は水分散性である、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の顆粒。

【請求項18】

連続溶融造粒用の請求項１～１２のいずれか一項に記載の混合物の使用。

【請求項19】

顆粒を製造する方法であって、請求項１～１２のいずれか一項に記載の混合物を押出機内に供給するステップを備える方法。

【請求項20】

前記押出機が、切断装置を備えない二軸押出機である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記方法が、押出されたストランドを切断するステップを備えない、請求項１９又は２０に記載の方法。

【請求項22】

前記押出機が、少なくとも１つの混練ゾーンを有し、且つ前記少なくとも１つの混練ゾーンが、好ましくは３０゜～６０゜である食い違い角で好ましくは配置される、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つの混練エレメントを有する、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記押出機の前記少なくとも１つの混練ゾーンが、９０～２１０℃、９０～２００℃、１００℃～１９０℃、１００℃～２００℃、１５０℃～２１０℃、１６０℃～２００℃、１２０℃～１９０℃、又は１６５℃～１９０℃の温度まで加熱される、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

請求項１９～２３のいずれか一項に記載の方法から得られる顆粒。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

［技術分野］
本発明は、食用の水分散性粉末に関する。

【0002】

［発明の背景］
脂溶性活性成分は、脂溶性であるので、水中で溶解させることができない。したがって、脂溶性活性成分をカプセル化することが一般的である。脂溶性微量栄養素（例えば、脂溶性ビタミン）を含む水分散性マイクロカプセルは、ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（スイス（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ））で市販されている。

【0003】

マイクロカプセルは、それらの粒径が小さいことが主な原因で、流動性に乏しいことが多い。流動性粉末を得るために、マイクロカプセルは、造粒される。

【0004】

造粒は、固体粒子（例えばマイクロカプセル）間の結合を開始するために溶媒（水又は有機溶媒）を使用する湿式造粒によって行われることが多いサイズ拡大プロセスである。湿式造粒の欠点は、造粒プロセスの終わりに溶媒を除去する必要があることである。溶媒として水を用いる場合においては、水を留去するのにかなりの量のエネルギーが必要である。湿式造粒の更なる欠点は、活性成分の加水分解のリスクである。有機溶媒の場合においては、潜在的に有害な残渣及び／又は環境への悪影響が懸念される。

【0005】

乾式造粒及び溶融造粒は、湿式造粒の既知の代替手段である。溶融造粒は、湿式造粒と同様な原理で動作するが、溶融バインダーを造粒流体として使用して、造粒される粒子間に液体架橋を確立する。室温まで冷却する際に、バインダーは固体化して、個々の粉末粒子間に架橋を形成し、粒状構造を有する固体の最終製品を得る。

【0006】

殆どの場合には、溶融造粒は、加熱した粉末床で行われる。これは、バッチプロセスである：続いてのバッチの処理は、現在の処理が終了するまで待つ必要がある。バッチプロセスの欠点は、連続プロセスを用いることにより、克服することができる。

【0007】

連続造粒は、押出機を用いて行うことが多い。押出造粒は、溶媒（「連続湿式造粒」）を用いて又は加熱（「連続溶融造粒」）して、行うことができる。

【0008】

連続溶融造粒は、押出機内で行うことができる。いかなる押出プロセス中においても、潜在的な問題は、トルク過負荷である。トルク過負荷が生じると、伝達トルクが、押出機のトルクリミッタの設定トルクポイントを超える。これが生じると、摩擦力は、もはや駆動軸から被駆動部材にトルクを伝達するのに十分な強さではなくなり、被駆動部材は、摩擦ディスクの間でスリップする。トルクが、制限を超えると、トルクリミッタはクラッチとして作動し、ドライブを被駆動システムから素早く切り離し、通常はミリ秒又はミリ秒の何分の１かでドライブトレインから慣性エネルギーの多くを除去する。理想的な（即ち、安定した／最適化した）プロセスにおいては、トルクリミッタは、単なるバックアップである：ドライブが、トルクの過負荷が生じないため、被駆動システムから切り離されることは（たとえあったとしても）めったにない。

【0009】

トルク過負荷のリスクを低減した連続溶融造粒のプロセスが必要とされる。得られた顆粒は、流動性、貯蔵安定性及び／又は水分散性であるのが望ましい。微粉（即ち、造粒されていない残渣）の量は少ないのが望ましい。

【0010】

［発明の概要］
本発明の根底にある問題は、少なくとも１種の活性成分を含む混合物の連続溶融造粒よって解決される。好ましい活性成分は、水溶性及び水分散性（プロ）ビタミンである。

【0011】

連続溶融造粒プロセスは、好ましくは押出機内で行われる。本発明の好ましい一実施形態においては、同方向回転二軸押出機は、自由流動性の顆粒を連続的に量産する；押出機の端部にダイは必要ない［Ｎ．Ｋｉｔｔｉｋｕｎａｋｏｒｎらの、「二軸溶融造粒（Ｔｗｉｎ－ｓｃｒｅｗ ｍｅｌｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）：現在の進行及び課題（Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ）」，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，５８８，（２０２０），１１９６７０の図１を参照］。

【0012】

少なくとも１種の活性成分に加えて、本発明の混合物は、少なくとも１種の食用バインダーを更に含む。連続溶融造粒中に、混合物のバインダーは、溶融される又は少なくとも軟化される。

【0013】

本発明の混合物は、少なくとも１種の食用充填剤を更に含む。充填剤の量は、バインダーの量を超える。加熱溶融押出とは対照的に、連続溶融造粒中に、充填剤を溶かす必要はない。少なくとも１種の食用充填剤の溶融温度は、少なくとも１種のバインダーの溶融温度よりも高い。

【0014】

本発明の方法は、連続溶融造粒によって顆粒を製造する方法であって、本発明による混合物が、押出機、好ましくは二軸押出機内に供給される方法である。充填剤としてマンニトールを使用し且つバインダーとしてソルビトールを使用する場合、非常に効果的にトルク過負荷を回避する。

【0015】

好ましい混合物は、マンニトール、ソルビトール及び少なくとも１種の活性成分を含み、
そこで、混合物は、混合物の総重量を基準として５重量％～１５重量％のソルビトールを含み、
マンニトールのソルビトールに対する重量比は、５：１～９：１、好ましくは８：１～９：１であり、
少なくとも１種の活性成分は、好ましくはビタミン又はプロ－ビタミンである。

【0016】

一実施形態においては、混合物は、ＨＭＯ、ソルビトール及び少なくとも１種の活性成分を含み、
そこで、混合物は、混合物の総重量を基準として５重量％～１５重量％のソルビトールを含み、
ＨＭＯのソルビトールに対する重量比は、４：１～１０：１、５：１～１０：１、５：１～９：１、６：１～９：１、６．５：１～９：１、又は７：１～９：１である。

【0017】

本発明の顆粒は、本発明の混合物を含む又は本発明の混合物からなる。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】不安定な連続溶融造粒プロセス中の監視トルク（Ｎｍ）を示す。時点７００秒で開始し、時点８００秒で終了するデータの一部を示す。単一のトルクスパイクによってプロセス全体が停止する可能性がある（即ち、トルク過負荷）。したがって、トルクの時間依存性は、プロセスの安定性を示す指標である。顆粒の組成が、適切に選択されないならば、トルク過負荷を防ぐことが困難なことがあり得る。

【図2】安定な連続溶融造粒プロセス中の監視トルク（Ｎｍ）を示す。時点７００秒で開始し、時点８００秒で終了するデータの一部を示す。プロセスの安定性を示す指標である顕著なトルクスパイクは存在しない。トルク過負荷のリスクは存在しない。このプロセス安定性は、顆粒の品質属性の一貫性と相関関係があることが多い。

【0019】

［発明の詳細な説明］
本発明の顆粒は、一次粒子及び少なくとも２種の食用賦形剤を含む乾燥した食用混合物の連続溶融造粒によって得ることができる。連続溶融造粒中に、一次粒子は、凝集する。したがって、本発明の顆粒は、好ましくは多数の粒子で形成される単位である。顆粒の一次粒子は、顆粒よりも小さい。

【0020】

食用賦形剤は両方とも、水溶性又は水分散性であるのが好ましい。第１の食用賦形剤の溶融温度は、連続溶融造粒中に溶融するか又は少なくとも軟化するのに十分なくらい低い。溶融又は軟化した場合には、第１の食用賦形剤は、一次粒子間に架橋を確立する。その後、前記架橋は、室温で固化する。したがって、第１の食用賦形剤は、主にバインダーとして作用する。一実施形態においては、第１の食用賦形剤は、ポリオールである。一実施形態においては、第１の食用賦形剤は、ソルビトールである。

【0021】

第２の食用賦形剤の溶融温度は、比較的に高い。第２の食用賦形剤は、主に充填剤として作用する。一実施形態においては、第２の食用賦形剤は、マンニトールである。一実施形態においては、第２の食用賦形剤は、ヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）、例えば２’－Ｏ－フコシルラクトース、又はヒトミルクオリゴ糖の混合物、例えば２’－フコシルラクトース及びジフコシルラクトースを含む混合物を含む混合物である。

【0022】

本発明の顆粒は、１種類の一次粒子だけを含んでもよいし、又は好ましくは複数種の一次粒子を含んでもよい。本発明の顆粒の一次粒子は、好ましくは、活性成分を含む、又は活性成分からなる。一次粒子の例は、ビタミンＣ結晶、チアミン一硝酸塩結晶、ナイアシンアミド結晶、及びピリドキシン塩酸塩結晶である。脂溶性活性成分の場合においては、一次粒子は、好ましくは脂溶性活性成分をカプセル化する水溶性又は水分散性マイクロカプセルである。このようなマイクロカプセルは、親油性活性成分及び少なくとも１種の乳化剤を含むエマルションを噴霧乾燥することによって得ることができる。

【0023】

本発明の顆粒は、好ましくは水溶性又は水分散性である。このような顆粒を含む又はからなる組成物は、飲料を調製するのに好適であり得る。

【0024】

［本発明の充填剤］
充填剤は、本発明の顆粒の容量を増大させるために使用される賦形剤である。充填剤は、更なる機能を有することができる。いくつかの充填剤（例えば、食物繊維又はヒトミルクオリゴ糖）はまた、健康上の利益を有する。

【0025】

本発明の顆粒は、食用に向けたものである。したがって、毒性充填剤及び非食用充填剤は、概して除外される。

【0026】

本発明の顆粒は、好ましくは水溶性又は水分散性である。したがって、水１００ｍＬ当たり１ｇ未満、又は水１００ｍＬ当たり０．５ｇ未満、又は水１００ｍＬ当たり０．１ｇ未満の溶解度を有する充填剤は、好ましくない。

【0027】

通常、充填剤の溶融温度は、バインダーの溶融温度よりも高い。しかしながら、これは、充填剤もまた、連続溶融造粒中に（部分的に）溶融又は軟化される可能性を除外しない。充填剤の溶融温度は、好ましくは少なくとも１５０℃、より好ましくは少なくとも１５５℃、そして最も好ましくは少なくとも１６０℃であり、及び１５１℃～２４０℃であるのが好ましく、１６０℃～２４０℃であるのがより好ましく、そして１６０℃～１８０℃であるのが最も好ましい。

【0028】

一実施形態においては、充填剤は、イヌリン、ヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）、又はマンニトールである。一実施形態においては、ＨＭＯは、２’－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）を含む。一実施形態においては、充填剤は、２’－フコシルラクトース及びジフコシルラクトース（ＤＦＬ）を含む混合物である。一実施形態においては、充填剤は、造粒加工した標準イヌリンを含む。標準イヌリンは、１０～２０の平均の重合度（ＤＰ）を有する。好ましくない充填剤は、微結晶セルロース及びアルファ化デンプンである。

【0029】

一実施形態においては、充填剤は、マンニトールである。マンニトールをソルビトールとの組み合わせで用いる場合には、押出機内で連続溶融造粒中にトルク過負荷が生じるリスクが、回避される又は少なくとも低減することがある。

【0030】

［本発明のバインダー］
バインダーは、製剤の成分を一緒に保持するために使用される賦形剤である。そのようにするために、バインダーは、連続溶融造粒中に溶融又は軟化される。通常、バインダーの溶融温度は、充填剤の溶融温度よりも低く、更に任意の添加した活性成分の溶融温度よりも低いことも多い。バインダーの溶融温度は、好ましくは１４０℃未満、より好ましくは１３０℃未満、更により好ましくは１２０℃未満、そして最も好ましくは１１０℃未満である。バインダーの溶融温度は、５０℃～１１０℃であるのが好ましく、６０℃～１００℃であるのがより好ましく、そして７０℃～１００℃であるのが最も好ましい。

【0031】

本発明の顆粒は、好ましい水溶性又は水分散性である。したがって、水１００ｍＬ当たり１ｇ未満、又は水１００ｍＬ当たり０．５ｇ未満、又は水１００ｍＬ当たり０．１ｇ未満の溶解度を有するバインダーは、好ましくない。

【0032】

一実施形態においては、バインダーは、ポリオール、ペクチン、イヌリン、セルロースベースの親水性の薬学的に許容できる賦形剤、ポビドン、コポビドン、ポリデキストロース、ガム及び／又は共処理した薬学的に許容できる賦形剤である。一実施形態においては、バインダーは、ソルビトール、リボース（例えば、Ｄ－リボース）、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール又はイソマルトである。一実施形態においては、バインダーは、リンゴペクチン又はビートペクチンである。一実施形態においては、バインダーは、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）又はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。一実施形態においては、バインダーは、アカシアガム、キサンタンガム又はグアーガムである。一実施形態においては、バインダーは、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニル、アセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである：後者は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）として市販されている。一実施形態においては、バインダーは、好ましくは９８℃以下の溶融温度を有するソルビトールである。このようなソルビトールは、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ（登録商標）から市販されている。

【0033】

一実施形態においては、バインダーは、リボース（Ｄ－リボースなど）、ポリエチレングリコール、ソルビトール又はキシリトールである。一実施形態においては、バインダーは、好ましくはポリオールであり、より好ましくは糖アルコールであり、更により好ましくはソルビトール又はリボース（例えば、Ｄ－リボース）であり、そして最も好ましくは９８℃以下の溶融温度を有するソルビトールである。このようなソルビトールは、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ（登録商標）から市販されている。ソルビトールは、マンニトールの立体異性体である。

【0034】

［本発明の活性成分］
一実施形態においては、本発明の混合物は、少なくとも１種の水溶性又は水分散性の活性成分を含む。好ましい活性成分は、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６及び／又はビタミンＢ１２などの水溶性及び水分散性ビタミンである。アスコルビン酸、チアミン一硝酸塩、ナイアシンアミド結晶又はピリドキシン塩酸塩結晶からなる結晶性及び／又は非晶質粒子は、ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイスで市販されている。リボフラビン、シアノコバラミン、又はビオチンを含む粒子もまた、ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイスで市販されている。好ましい一実施形態においては、本発明の混合物は、少なくとも２つの、好ましくは少なくとも３つの、より好ましくは少なくとも４つのそして最も好ましくは少なくとも５つの水溶性又は水分散性ビタミンを含む。より好ましい一実施形態においては、本発明の混合物は、少なくとも２つの、好ましくは少なくとも３つの、より好ましくは少なくとも４つのそして最も好ましくは少なくとも５つの水溶性又は水分散性ビタミンを含むが、ビタミンＣを殆ど含まない。本明細書においては、「ビタミンＣを殆ど含まない」とは、混合物の総重量を基準として、５重量％未満、好ましくは３重量％未満そして最も好ましくは１重量％未満のビタミンＣを意味してよい。一実施形態においては、ビタミンＣは、アスコルビン酸又はそれらの食用エステルである。

【0035】

代替実施形態においては、本発明の混合物は、複数のマイクロカプセルを含む。マイクロカプセル化は、固体又は液体の活性成分を例えば１～９００μｍの直径を有する微粒子にカプセル化するための保護技術である。したがって、顆粒のサイズは、とりわけマイクロカプセルのサイズに応じて変わる：比較的に大きいマイクロカプセルは、比較的大きな顆粒をもたらす。マイクロカプセル化の一つの利点は、固体又は液体の活性成分が、完全にコーティングされ、外部環境から隔離される点にある。マイクロカプセル化が、脂溶性活性成分を水分散性又は水溶性にすることがある。噴霧乾燥は、脂溶性活性成分のマイクロカプセル化にとって好適な方法である。噴霧乾燥の前に、脂溶性活性成分は、少なくとも１種のカプセル化剤と混合される。それにより、通常エマルションが提供される。アラビアガムは、一般に使用されるカプセル化剤である。噴霧乾燥は、水を急速に留去して、粒子内を低温度に維持するので、それは、最も広く使用されているマイクロカプセル化技術の１つである。脂溶性ビタミンを含む噴霧乾燥済みのマイクロカプセルは、ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイスで市販されている。ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、及びＫは、例示的な脂溶性ビタミンである。脂溶性ビタミンの混合物をカプセル化することは、かなり珍しいことである。一般的に、脂溶性ビタミンは別々にカプセル化される。複数の脂溶性ビタミンの混合物を提供する場合には、様々な種類のマイクロカプセルが混合される。

【0036】

［本発明の混合物］
本発明の混合物は、連続溶融造粒（即ち、無溶媒）に好適である。本発明の混合物は、連続溶融造粒に好適な器具（例えば、押出機）内に供給できる粉末混合物である。

【0037】

湿式造粒とは対照的に、連続溶融造粒を行う際に、溶媒を必要としない。したがって、本発明の混合物は、混合物の総重量を基準として、１０重量％未満、好ましくは８重量％未満、より好ましくは５重量％未満そして最も好ましくは３重量％未満の溶媒を含む。これは、その場合だけではないが、溶媒が水である場合に特に当てはまる。したがって、本発明の好ましい混合物は、混合物の総重量を基準として、１０重量％未満、好ましくは８重量％未満、より好ましくは５重量％未満そして最も好ましくは３重量％未満の水を含む。

【0038】

一実施形態においては、本発明の混合物は、充填剤、バインダー及び少なくとも１種の活性成分を含む又はからなる。一実施形態においては、活性成分は、水溶性又は水分散性ビタミンである。代替実施形態においては、本発明の混合物は、充填剤、バインダー及びマイクロカプセルを含む又はからなる。

【0039】

一実施形態においては、本発明の混合物は、充填剤、バインダー及び少なくとも１種の活性成分を含む又はからなり、充填剤は、ヒトミルクオリゴ糖又はヒトミルクオリゴ糖の混合物であり、及び前記少なくとも１種の活性成分は、水溶性又は水分散性ビタミンである。一実施形態においては、本発明の混合物は、充填剤、バインダー及びマイクロカプセルを含む又はからなり、充填剤は、ヒトミルクオリゴ糖又はヒトミルクオリゴ糖の混合物である。

【0040】

充填剤は、サイズを大きくするのに必要である：それらは、本発明の顆粒の容量を増大させる。本発明の混合物は、混合物の総重量を基準として、好ましくは４０重量％～９５重量％、５０重量％～９５重量％、６０重量％～９０重量％、又は７０重量％～９０重量％の少なくとも１種の充填剤を含む。本発明の混合物は、複数の充填剤を含む。しかしながら、好ましくは、本発明は１種のみの充填剤を含んでもよい。一実施形態においては、充填剤は、ポリオール、より好ましくは糖アルコール、更により好ましくはソルビトールの立体異性体であり、そして最も好ましくはマンニトールである。本発明の文脈においては、同じポリオールの立体異性体は、同一でない糖アルコールである。一実施形態においては、充填剤は、ヒトミルクオリゴ糖又はヒトミルクオリゴ糖の混合物であり、２’－Ｏ－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）がより好ましく、結晶性又は非結晶性２’－Ｏ－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）が更により好ましく、そして結晶性２’－Ｏ－フコシルラクトースが最も好ましい。

【0041】

通常、本発明の混合物は、充填剤よりもバインダーを少なく含む。充填剤のバインダーに対する重量比は、好ましくは４：１～１０：１、５：１～１０：１、５：１～９：１、６：１～９：１、６．５：１～９：１、又は７：１～９：１である。本発明の混合物は、混合物の総重量を基準として、好ましくは５重量％～１５重量％、より好ましくは６重量％～１４重量％そして最も好ましくは８重量％～１３重量％の少なくとも１種のバインダーを含む。

【0042】

本発明の混合物は、複数のバインダーを含むことがある。しかしながら、本発明の混合物は、１種のみのバインダーを含むのが好ましい。それにより、バインダーは、好ましくはポリオールであり、より好ましくは糖アルコールであり、更により好ましくはソルビトール又はリボースであり、そして最も好ましくはソルビトールである。好ましいリボースは、Ｄ－リボースである。

【0043】

一実施形態においては、本発明の混合物は、少なくとも１種の水溶性又は水分散性ビタミンを含む。本発明の混合物がビタミンＣも含む場合においては、本発明の混合物は、混合物の総重量を基準として合計で、好ましくは１重量％～２０重量％、より好ましくは１重量％～１５重量％、更により好ましくは１重量％～１０重量％、そして最も好ましくは１重量％～８重量％の水溶性及び／又は水分散性ビタミンを含む。本発明の混合物がビタミンＣを殆ど含まない場合においては、本発明の混合物は、混合物の総重量を基準として合計で、好ましくは０．１重量％～１５重量％、より好ましくは０．５重量％～１０重量％、更により好ましくは１重量％～８重量％そして最も好ましくは１重量％～５重量％の水溶性及び／又は水分散性ビタミンを含む。例示的な水溶性及び／又は水分散性ビタミンは、アスコルビン酸及びそれらの食用エステル（ビタミンＣ）、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキサール、及びピリドキサミン）、フォラシン、ビタミンＢ１２、ビオチン、並びにパントテン酸である。

【0044】

一実施形態においては、本発明の混合物は、マイクロカプセルを含む。本発明の混合物を造粒する際に、一部のマイクロカプセルが、損傷することがある一定のリスクが存在する。このリスクは、押出機内に低剪断性の環境を作り出すことにより（例えば、好適な混練エレメントを選択することにより）軽減することができる。しかしながら、このリスクはまた、本発明の混合物中のマイクロカプセルの濃度を低下させることにより、低減することができる。本発明の混合物は、混合物の総重量を基準として、０．１重量％～５５重量％、１重量％～４０重量％、１重量％～３０重量％、１重量％～２０重量％、５重量％～２０重量％、又は２重量％～１０重量％のマイクロカプセルを含む。通常、本明細書に記載のマイクロカプセルは、少なくとも１種の脂溶性活性成分をカプセル化する。好ましい脂溶性活性成分は、脂溶性ビタミン及びプロ－ビタミンなどの脂溶性微量栄養素である。ベータカロチンは、脂溶性プロ－ビタミンの一例である。一実施形態においては、本発明の混合物は、１種類のマイクロカプセルのみを含む。しかしながら、好ましい一実施形態においては、本発明の混合物は、様々な種類のマイクロカプセルを含む。様々な種類のマイクロカプセルの場合においては、本発明の混合物は、好ましくは少なくとも２種、より好ましくは少なくとも３種、更により好ましくは少なくとも４種そして最も好ましくは少なくとも５種の脂溶性活性成分を含む。一実施形態においては、本発明の混合物は、ビタミンＡを含むマイクロカプセル、ビタミンＥを含むマイクロカプセル、ベータカロチンを含むマイクロカプセル、ビタミンＤを含むマイクロカプセル、及び／又はビタミンＫを含むマイクロカプセルを含む。好ましい一実施形態においては、本発明の混合物は、ビタミンＡのエステル（ビタミンＡアセテートなど）を含むマイクロカプセル、ビタミンＥのエステル（ビタミンＥアセテートなど）を含むマイクロカプセル、ベータカロチンを含むマイクロカプセル、ビタミンＤ３を含むマイクロカプセル、及び／又はビタミンＫ１を含むマイクロカプセルを含む。

【0045】

［本発明の顆粒］
好ましい顆粒は、好ましくは二軸押出機を用いて、本発明の混合物の連続溶融造粒（即ち、無溶媒）により取得することができる。したがって、本発明の顆粒は、本発明の混合物を含む又は本発明の混合物からなる。

【0046】

本発明の混合物は、一次粒子を含む。連続溶融造粒の際に、混合物の一次粒子間に架橋が形成される。したがって、本発明の顆粒は、その一次粒子のサイズよりも大きい。本発明の好ましい顆粒は、動的画像分析を用いて測定し、０．５ｍｍ～６ｍｍ、好ましくは１ｍｍ～５ｍｍ、より好ましくは１．５ｍｍ～４．５ｍｍ、そして最も好ましくは２ｍｍ～４ｍｍの質量中央粒径Ｄ５０（容量ベース）を有する。活性成分からなる結晶の場合においては、本発明の顆粒は、１００を超える、１０００を超える、５０００を超える、又は更に１００００を超える結晶を含むことがある。マイクロカプセルの場合においては、本発明の顆粒は、１０を超える、１００を超える、５００を超える、又は更に１０００を超えるマイクロカプセルを含むことがある。

【0047】

それぞれの顆粒が、１種類の活性成分のみを含むことがある。好ましい一実施形態においては、しかしながら、本発明の顆粒は、様々な活性成分を含む。様々な種類の活性成分の場合においては、本発明の顆粒は、好ましくは少なくとも２種、より好ましくは少なくとも３種、更により好ましくは少なくとも４種そして最も好ましくは少なくとも５種の活性成分を含む。一実施形態においては、本発明の顆粒は、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６及び／又はビタミンＢ１２を含むが、脂溶性ビタミンを含まないのが好ましい。代替実施形態においては、本発明の顆粒は、ビタミンＡを含むマイクロカプセル、ビタミンＥを含むマイクロカプセル、ベータカロチンを含むマイクロカプセル、ビタミンＤを含むマイクロカプセル、及び／又はビタミンＫを含むマイクロカプセルを含む。好ましい一実施形態においては、本発明の顆粒は、ビタミンＡのエステル（ビタミンＡアセテートなど）を含むマイクロカプセル、ビタミンＥのエステル（ビタミンＥアセテートなど）を含むマイクロカプセル、ベータカロチンを含むマイクロカプセル、ビタミンＤ３を含むマイクロカプセル、及び／又はビタミンＫ１を含むマイクロカプセルを含む。

【0048】

一実施形態においては、本発明の顆粒は、充填剤、バインダー及び少なくとも１種の活性成分を含み、
そこで、混合物は、混合物の総重量を基準として５重量％～１５重量％のバインダーを含み、及び
充填剤のバインダーに対する重量比は、４：１～１０：１であり、及び
バインダーの溶融温度は、充填剤の溶融温度よりも低く、及び
充填剤の溶融温度は、１５１℃～２４０℃である。

【0049】

本発明の顆粒は、好ましくは水溶性又は水分散性である。これは、水溶性又は水分散性であるバインダーを選択することにより、水溶性又は水分散性である充填剤を選択することにより、及び水溶性及び／又は水分散性の活性成分を選択することにより、実現できる。脂溶性活性成分の場合においては、水溶性及び／又は水分散性のマイクロカプセルが、好ましくは選択される。

【0050】

［発明の方法］
本発明の方法は、連続溶融造粒であり、そして好ましくは連続二軸溶融造粒である。バッチ溶融造粒と連続二軸溶融造粒との違いは、Ｎ．Ｋｉｔｔｉｋｕｎａｋｏｒｎらの「二軸溶融造粒：現在の進行及び課題」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，５８８，（２０２０），１１９６７０の表１に列挙されている。本発明の好ましい一実施形態においては，本明細書に開示される乾燥、粉末混合物は、連続溶融造粒に好適である押出機内に供給される。それにより、容量式粉体供給装置は、好ましくない。本発明の好ましい一方法においては、本発明の混合物が、本明細書に記載される押出機内に、重量式粉体供給装置を用いて供給される。重量式粉体供給装置は、経時的な粉体特性の変化及びプロセス偏差を考慮しながら、制御された一貫した供給プロセスを実現する。

【0051】

本発明の方法においては、二軸押出機を使用するのが好ましい。同方向回転スクリューを備える二軸押出機が、特に好ましい。好ましい押出機の同方向回転スクリューは、モジュール式であるので、様々なセットアップで構成することができ、その結果、様々なゾーンが得られる。押出機の入口付近の第１ゾーンの目的は、輸送である。輸送ゾーンは、搬送ゾーンと呼ばれることが多い。１つ以上の混練ゾーンが存在することも可能である。混練ゾーンは、通常は２つの搬送ゾーンの間に位置し、好ましくは押出機の出口に成形ゾーンがある。

【0052】

殆どの場合、それぞれのゾーンは異なるスクリューエレメントを有する。搬送ゾーンは、材料を造粒機の出口に向かって輸送する搬送エレメントを有する［Ｎ．Ｋｉｔｔｉｋｕｎａｋｏｒｎらの「二軸溶融造粒：現在の進行及び課題」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，５８８，（２０２０），１１９６７０の節２．１を参照］。混練ゾーンは、混練エレメント、例えば狭い又は広い混練ディスクを有する。通常の成形ゾーンは、過大な顆粒の量を最小限に抑える少なくとも１つのサイズ制御エレメントを有する。例示的なサイズ制御エレメントが、Ｊ．Ｖｅｒｃｒｕｙｓｓｅ ｅｔ ａｌ．“Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｓｃｒｅｗ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｗｉｎ ｓｃｒｅｗ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ４７９（２０１５）１７１－１８０の図１（ｆ）に示されている。これらのサイズ制御エレメントは、押出されたストランドを切断するために使用されるナイフではない。実際に、連続溶融造粒を行う場合には、スパゲッティ状のストランドは押出されない。連続溶融造粒に好適である押出機は、出口にダイを有さない。サイズ制御エレメントは、押出機内のスクリューエレメントである。

【0053】

加熱溶融押出は、本明細書に記載の連続溶融造粒とは異なる。加熱溶融押出を行う際には、例えば円筒直径を有するストランドは、ダイを通して押出される。ストランドの長さは、制限されない（即ち、無制限であり得る）。分離されたペレットを得るために、加熱溶融押出により取得したストランドを細かく切断する必要がある。取得したペレットは、区別できる一次粒子からなる顆粒ではない。加熱溶融押出を行う場合に、切断ステップは、押出機のダイで直接行う場合も含めて、押出後いかなる時でも行うことができる。ナイフを一体化したダイは、市販されている。

【0054】

上述のことは、本発明の方法には当てはまらない。連続溶融造粒を行う場合には、ストランドは押出されない。その代わりとして、顆粒は、押出機の端部で連続的に量産される。ストランドが生成されないので、ナイフ／切断ステップが不要となり、プロセスが大幅に簡素化される。連続溶融造粒を行う際には、押出機の端部のダイは、不必要である。本発明の好ましい一実施形態においては、本発明の混合物は、ダイを備えず且つナイフ切断装置を備えない二軸押出機内に供給される。

【0055】

本発明の方法においては、二軸押出機のスクリュー構成は、通常、押出機が少なくとも１つの混練ゾーンを有するように選択される。したがって、少なくとも１つの混練ゾーンは、押出機の端部よりも押出機の粉末入口に近いことが好ましい。混練ゾーンは、混錬エレメントを有する。前記混錬エレメントは、米国特許出願公開第２００５／００４１５２１号明細書に開示される混錬ディスクであるのが好ましい。混練ディスクは一致していても非一致であってもよく、３０゜～９０゜の食い違い角で配置されるのが好ましい。これは、粉末混合物にかかる応力を制限するので、約３０゜の食い違い角が好ましい。本発明の文脈においては、「食い違い角」は、米国特許出願公開第２００５／００４１５２１号明細書の段落［０００７］に説明されるように、直接連続する２枚の混錬ディスクの頂点ずれの角度を指す。例としては、「混錬ディスクが食い違い角３０゜で配置される」という表現は、連続混錬ディスクの頂点ずれ角度が３０°であることを意味する。押出機の混練ゾーンに２枚を超える連続混錬ディスクが存在する場合がある。米国特許出願公開第２００５／００４１５２１号明細書の図２は、５枚の連続混練ディスクを備えた混練ゾーンの側面図であり、混錬ディスクは、所定の食い違い角で配置される。

【0056】

温度制御は、連続溶融造粒を行う場合には、重要である。本発明の好ましい一方法においては、押出機は、個々に加熱又は冷却できる数個のゾーンを有する。本明細書に開示される混合物を連続的に溶融造粒する場合には、押出機の粉末入口に近い温度ゾーンは、通常加熱される。好適な温度を選択する際には、押出機内の材料が、材料と加熱エレメントとの接触がかなり短くなるように、かなり速く移動することを考慮する必要がある。いくつかの場合においては、したがって、押出機の一部のゾーンの温度を混合物のバインダーの溶融温度よりも高い温度に設定することを推奨する場合もある。

【0057】

本発明の好ましい一実施形態においては、押出機の搬送ゾーン及び／又は混練ゾーンは、例えば９０～２１０℃、９０～２００℃、１００℃～１９０℃、１００℃～２００℃、１５０℃～２１０℃、１６０℃～２００℃、１２０℃～１９０℃、又は１６５℃～１９０℃の温度まで加熱される。

【0058】

一実施形態においては、最も高温のゾーンに達した後に、段階的に温度を下げる、例えば：搬送ゾーン１（２５℃）－搬送ゾーン２（１７０℃）－混練ゾーン３（１７０℃）－搬送ゾーン４（５５℃）－搬送ゾーン５（３０℃）－搬送ゾーン６（２５℃）－成形ゾーン７（温度制御なし）。

【0059】

高温の顆粒を量産することは、好ましくない。高温の顆粒は、依然として比較的に柔らかく且つ粘着性であることがある。結果として、高温の顆粒は、塊を形成することがある。これは、回避されるべきである。したがって、押出機により量産される前に、押出機内の材料を冷却することは好ましい。本発明の好ましい一実施形態においては、混練ゾーンの後に少なくとも１つのゾーンを、６０℃未満、好ましくは４０℃未満、そして最も好ましくは２６℃未満の温度まで冷却する。

【0060】

［実施例］
［実施例１ａ（プレミックス－脂溶性ビタミン）］
実施例１ａにおいては、マイクロカプセルの混合物を含む粉末状のプレミックスを提供した。それぞれの種類のマイクロカプセルは、脂溶性ビタミン又は脂溶性ビタミンの前駆体を含んだ。全てのマイクロカプセルをＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（スイス）から得た。

【0061】

実施例１ａで提供されるプレミックスは、ビタミンＡアセテート、ベータカロチン、ビタミンＤ３、ビタミンＥアセテート及びビタミンＫを含んだ。

【0062】

［実施例１ｂ（プレミックス－水溶性ビタミン）］
実施例１ｂにおいては、水溶性ビタミンの混合物を含む粉末状のプレミックスを提供した。全てのビタミをＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（スイス）から得た。

【0063】

実施例１ｂにおいて提供されたプレミックスは、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、ビタミンＢ６、パントテン酸、ビタミンＢ１２、ビオチン及び場合によりビタミンＣを含んだ。

【0064】

［実施例２（バインダーとしてのリボース）］
実施例２においては、乾燥混合物の総重量を基準として、４７．１３重量％のイヌリンＯｒａｆｔｉ（登録商標）ＧＲ（充填剤）、１０重量％のＤ－リボース（バインダー）及び４２．８７重量％の実施例１ａのプレミックスを含む乾燥混合物を提供した。したがって、充填剤のバインダーに対する重量比は、４．７：１であった。

【0065】

予備実験は、望ましい品質特性を備える顆粒を依然として生成するＤ－リボースの可能な最低処理温度は約８０℃であることを示した。

【0066】

Ｏｒａｆｔｉ（登録商標）ＧＲは、造粒加工したイヌリン粉末（平均重合度１０以上）であり、ドイツ、マンハイム（Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のＢｅｎｅｏで入手可能である。その融点を１９０～１９５℃の範囲で測定する。

【0067】

次に、粉末入口で重量測定によるロスインウェイトフィーダーを用いて、実施例２の乾燥混合物をＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ（登録商標）Ｅｕｒｏｌａｂ（登録商標）押出機内に供給した。押出機は、長さ対直径（Ｌ／Ｄ）比が２５／１、スクリュー直径が１６ｍｍを有した。押出機の同方向回転スクリューは、完全にモジュール式であり、様々なセットアップで構成できる。押出機は、個別に加熱又は冷却できるいくつかのゾーンに分割されていた。

【0068】

実施例２においては、様々な温度スキームを用いて、５つの押出実験を実行した。粉末入口に近い温度ゾーン（ゾーン２、３、及び４）を１０４℃～１３０℃の温度まで加熱した。押出機の端部に近いゾーン（ゾーン５及び６）の温度を２５℃に保った。押出機の端部を冷却することにより、材料を固化させることができ、押出機から量産される顆粒の粘着を防ぐ。

【0069】

実施例２においては、押出機は、６０°の食い違い角で配置された３つの幅広の混練ディスクを有する１つの混練ゾーンを有した（即ち、任意の２つの直接連続する混練ディスク間の頂点の位置ずれの角度は６０℃になった）。

【0070】

５回全ての押出実験で、相応な顆粒を得た。しかしながら、適用した温度スキームに関係なく、得られた顆粒から油がにじみ出ており、一部のマイクロカプセルが押出プロセス中に損傷したことを示す。

【0071】

［実施例３（バインダーとしてのソルビトール）］
実施例３においては、実施例２のプロセスを繰り返した。しかしながら、Ｄ－リボースの代わりに、ソルビトールをバインダーとして使用した。予備実験は、望ましい品質特性を備える顆粒を依然として生成するソルビトールの可能な最低処理温度は、約８５℃（即ち、Ｄ－リボースよりも僅かに高い）であることを示した。

【0072】

実施例３においては、５回の押出実験を行った。実施例２と同様な温度スキーム及びスクリュー構成を適用した。

【0073】

５回全ての実験で、相応な顆粒を得た。顆粒からにじみ出る油は少なく、ソルビトールがリボースよりも成績が良いことを示す。

【0074】

次に、良好な水溶性顆粒を生成するのに必要なエネルギーを更に削減するために、様々なグレードのソルビトールを調べた。最も低い溶融エネルギーを有するソルビトールのグレードを決定するために、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）でサンプルを分析した。ソルビトールグレードＸｔａｂ３００Ｓ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ（登録商標）で入手可能）をバインダーとして使用する場合、良好な水溶性顆粒を生成するのに必要なエネルギーは、他のグレードよりも低い（下表参照）。

【0075】

【表1】

【0076】

［実施例４（顆粒の特性に及ぼすバインダーの影響）］
実施例４においては、取得した顆粒の球形度に対するバインダーの影響を調べた。以下の組成を試験した。

【0077】

【表2】

【0078】

次に、以下の組成を有する顆粒を連続溶融造粒により製造した。

【0079】

【表3】

【0080】

それぞれの場合において、顆粒を形成した。しかしながら、それらの球形度の違いを観察した。顆粒の球形度の感度が高い尺度である長さ対厚さ（Ｌ／Ｔ）比を、Ｐａｒｔａｎ ３Ｄ（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ社（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｉｎｃ）、米国ペンシルベニア州モンゴメリービル（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＰＡ，ＵＳＡ））粒径及び形状分析装置で、操作マニュアル（２０１７年６月版、改訂Ｉ）（Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｊｕｎｅ ２０１７，Ｒｅｖ．Ｉ）に記載された方法を用いて測定し、その結果を下表に概説した。

【0081】

【表4】

【0082】

ＰＥＧ４０００は、Ｌ／Ｔが３．６０と最も低い球形度を有する顆粒をもたらした。これは、ＰＥＧが球状の顆粒を形成するのに適したバインダーではないことを実証する。球状の顆粒は、微量投入包装ラインでの投入に必要である。ソルビトールは、最も低いＬ／Ｔ比（２．１１）を有する顆粒をもたらした。これは、ソルビトールが、微量投入包装ラインでの投入することができる良好な球状粒子をもたらしたことを示唆する。

【0083】

［実施例５（イヌリン－トルク過負荷）］
実施例５においては、実施例３のプロセスを繰り返した。しかしながら、実施例１ａのプレミックス（脂溶性ビタミン）の代わりに、実施例１ｂのプレミックス（水溶性ビタミン）を使用した。良質の顆粒を得た。しかしながら、短期間のみであった。連続溶融造粒を始めた後まもなく、トルク過負荷が起こった。非常に長い時間（例えば１時間を超える期間）にわたって実行できる安定したプロセスを見つけることは不可能だった。これは、連続的であることを意味するプロセスの利点を危うくする。

【0084】

［実施例６（充填剤としてのマンニトール）］
実施例６においては、実施例５のプロセスを繰り返した。しかしながら、イヌリンの代わりに、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１６０Ｃ；融点約１６５℃）を充填剤として使用した。

【0085】

最初に、乾燥混合物の総重量を基準として８３．６５重量％のマンニトール（充填剤）、１０重量％のソルビトール（バインダー）及び６．３５重量％の実施例１ｂのプレミックス（ビタミンＣを含む）を含む乾燥混合物を押出機内で連続的に溶融造粒した。この最初の試みにおいて、充填剤のバインダーに対する重量比は、約８．４：１であった。

【0086】

２番目に、乾燥混合物の総重量を基準として、８７．９１重量％のマンニトール（充填剤）、１０重量％のソルビトール（バインダー）及び２．０９重量％の実施例１ｂのプレミックス（ビタミンＣを含まない）を含む乾燥混合物を押出機内で連続的に溶融造粒した。この２番目の試みにおいて、充填剤のバインダーに対する重量比は、約８．８：１であった。

【0087】

実施例４と同様に、食い違い角３０°に配置した３つの混練エレメントを備える単一混練ゾーンからなるスクリュー構成を使用した。粉末入口に近い温度ゾーン（ゾーン２及び３）を１７０℃～１８０℃の温度まで加熱した。押出機の端に近いゾーン（ゾーン４、５、及び６）の温度を徐々に低下させた：ゾーン４（５５℃）－ゾーン５（３５℃）－ゾーン６（２５℃）。

【0088】

どちらの試みも成功した。実施例５で観察したトルク過負荷は、充填剤を切り替える（イヌリン→マンニトール）ことにより防ぐことができ、これは連続プロセスを得るのに有益である。

【0089】

［実施例７（マンニトール／ソルビトールの組み合わせの利点）］
実施例７において、充填剤としてマンニトールを使用し、且つ結合剤としてソルビトールを使用することの利点を、実施例６のスクリュー構成及び温度ゾーンを使用して、確認した。

【0090】

実施例７の最初の実験において、マンニトール（充填剤）及びソルビトール（バインダー）だけからなるプラセボ混合物を押出機内で連続的に溶融造粒した。このプラセボ混合物においては、充填剤のバインダーに対する重量比は、約９：１であった。最初の実験は成功した。トルク過負荷は起こらなかった。

【0091】

実施例７の２番目の実験において、充填剤としてマンニトールを使用し且つバインダーとしてソルビトールを使用して、脂溶性ビタミンを含むマイクロカプセルを連続的に溶融造粒した。選択した脂溶性ビタミンに応じて、充填剤のバインダーに対する重量比は、７：１～８．９：１である。トルク過負荷は、選択した脂溶性ビタミンに関わらず起こらなかった。

【0092】

［実施例８（充填剤としてＨＭＯ）］
乾燥混合物の総重量を基準として９０重量％の２’－Ｏ－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）及び１０重量％のソルビトールを含む乾燥混合物を提供した。ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（スイス）から入手した２’－ＦＬは、少量のジフコシルラクトース（ＤＦＬ）を含む。

【0093】

次に、押出機の粉末入口で重量測定によるロスインウェイトフィーダーを用いて、粉末混合物をＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ（登録商標）Ｅｕｒｏｌａｂ（登録商標）押出機内に供給した。押出機は、長さ対直径（Ｌ／Ｄ）が２５／１、スクリュー直径が１６ｍｍを有した。押出機の同方向回転スクリューは、完全にモジュール式であり、様々なセットアップで構成できる。通常、搬送（即ち、輸送）ゾーンがあり、その後に混練ゾーンが続く。端部に、成形ゾーンがある。それぞれのゾーンは、異なるスクリューエレメントを有してもよい。

【0094】

押出機は、３０°の食い違い角で配置された３つの幅広の混練ディスクを有する１つの混練ゾーンを有した（即ち、任意の２つの直接連続する混練ディスク間の頂点の位置ずれの角度は３０℃になった）。

【0095】

押出機は、個別に加熱又は冷却できるいくつかのゾーンに分割されていた。粉末入口（ゾーン１）を加熱しなかったが、一方、粉末入口に続く温度ゾーン（ゾーン２及び３）を１２０℃の温度まで加熱した。押出機の端に近いゾーン（ゾーン４、５、及び６）の温度を５５℃～２５℃の温度に維持（即ち、冷却）した。冷却は、柔らかく粘着性のある物質を量産するのを防ぐ（即ち、塊の形成を避ける）のに有益であった。

【0096】

良質の水溶性顆粒を得た。プロセスは、安定していた（即ち、トルク過負荷が起こらなかった）。長時間（１時間を超える）の加工性を達成し、その連続製造の可能性を示唆した。

【0097】

次に、上述のプロセスを繰り返したがビタミンＥアセテートを含むマイクロカプセルを粉末状の乾燥混合物に添加した。マイクロカプセルは、ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（スイス）から入手した。

【0098】

ここでも、良質の水溶性顆粒を得た。プロセスは、安定していた（即ち、トルク過負荷が起こらなかった）。長時間（１時間を超える）の加工性を達成し、連続製造の可能性を示唆した。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】