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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-08
(54)【発明の名称】アドレナリンを含む医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20241031BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20241031BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20241031BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20241031BHJP
A61K 31/137 20060101ALI20241031BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20241031BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241031BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61K47/36
A61K47/26
A61K9/14
A61K31/137
A61P37/08
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024530530
(86)(22)【出願日】2022-11-25
(85)【翻訳文提出日】2024-07-17
(86)【国際出願番号】 GB2022052996
(87)【国際公開番号】W WO2023094826
(87)【国際公開日】2023-06-01
(31)【優先権主張番号】2117015.4
(32)【優先日】2021-11-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(31)【優先権主張番号】2117016.2
(32)【優先日】2021-11-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】505141945
【氏名又は名称】オレクソ・アクチエボラゲット
(74)【代理人】
【識別番号】110001416
【氏名又は名称】弁理士法人信栄事務所
(72)【発明者】
【氏名】セヴマルケル，ヨーナス
(72)【発明者】
【氏名】レン，ローベルト
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA29
4C076BB25
4C076CC03
4C076DD67
4C076DD68
4C076EE30
4C076EE38
4C076FF33
4C076GG05
4C084AA02
4C084AA03
4C084AA17
4C084MA43
4C084MA59
4C084NA05
4C084NA10
4C084ZB131
4C084ZB132
4C084ZC411
4C084ZC412
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA14
4C206KA01
4C206MA02
4C206MA05
4C206MA63
4C206MA79
4C206NA10
4C206ZB13
4C206ZC41
(57)【要約】
本発明によれば、固形の非晶質の単粒子粉末の形態の薬学的に許容される組成物であって、（ａ）薬理学的に有効な投薬量のアドレナリン受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）薬学的に許容される担体材料であって、その担体材料が、１５を超えるデキストロース当量（ＤＥ）を有するマルトデキストリンを含む、薬学的に許容される担体材料と、の混合物を含む、薬学的に許容される組成物が提供される。組成物は、例えば、経鼻送達を含む経粘膜薬物送達に適しており、これにより、当該組成物は、単回使用の鼻用アプリケーターに装填され得る。組成物は、好ましくは噴霧乾燥によって作製され、有効成分及びマルトデキストリンと一緒に、組み合わせて一緒に噴霧乾燥され得る、ラクトース又はトレハロースなどの二糖類を更に含み得る。組成物は、１つ以上のアルキル糖類を更に含み得る。好ましいアルキル糖類としては、ショ糖モノラウレートなどのショ糖エステルが挙げられる。好ましいアドレナリン受容体調節剤としては、エピネフリン（アドレナリン）が挙げられる。したがって、組成物は、アナフィラキシーを含むアレルギー反応の治療において特に有用である。
【選択図】図８
【選択図】図８
【特許請求の範囲】
【請求項1】
固形の非晶質の単粒子粉末の形態の薬学的に許容される組成物であって、（ａ）薬理学的に有効な投薬量のアドレナリン受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）薬学的に許容される担体材料であって、その担体材料が、１５を超えるデキストロース当量（ＤＥ）を有するマルトデキストリンを含む、薬学的に許容される担体材料と、の混合物を含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項2】
前記担体材料が、マルチトール、トレハロース、スクラロース、ショ糖、イソマルト、マルトース、及びラクトースからなる群から選択される二糖類を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記二糖類が、ラクトース及び／又はトレハロースを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項4】
前記担体材料が、トレハロース及びマルトデキストリン１９ＤＥの組み合わせを含む、請求項２又は３に記載の組成物。
【請求項5】
前記組成物の総重量に基づく二糖類：マルトデキストリンの重量比が、約１０：１～約１：８の範囲にある、請求項２～４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項6】
前記組成物の最も低い測定可能なガラス転移温度が、最大約３５％の相対湿度で測定された場合、少なくとも約３５℃である、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項7】
前記組成物が、ショ糖エステルを更に含む、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項8】
前記ショ糖エステルが、ショ糖モノラウレートを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項9】
経鼻送達に適しており、かつ／又は適合されている、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項10】
粒子サイズ分布が、約３μｍを超えるＤ１０を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項11】
前記粉末が、約１０μｍ～約１００μｍの範囲内の体積基準平均直径を含む粒子サイズ分布を有する、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項12】
アドレナリン受容体アゴニスト又はその塩の前記薬理学的に有効な投薬量が、約１μｇ～約１００ｍｇである、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
前記アドレナリン受容体調節剤が、エピネフリン（アドレナリン）である、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項14】
前記エピネフリンの前記薬理学的に有効な投薬量が、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項15】
前記投薬量が、約０．５ｍｇ～約３ｍｇである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項16】
先行請求項のいずれか一項に記載の組成物の製造のためのプロセスであって、前記プロセスが、ｉ）前記アドレナリン受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩と、前記薬学的に許容される担体材料とを一緒に、適切な揮発性溶媒中で混合するステップ、
ｉｉ）ステップｉ）からの前記混合物を噴霧乾燥するステップを含む、プロセス。
【請求項17】
請求項１６に記載のプロセスによって得られる、組成物。
【請求項18】
請求項１～１５又は１７のいずれか一項に記載の組成物を鼻に送達するのに適したかつ／又は適合された鼻用アプリケーターデバイスであって、リザーバーを含むか、又はそれに付属し、かつ／若しくは取り付けられており、そのリザーバー内に前記組成物が収容されている、鼻用アプリケーターデバイス。
【請求項19】
請求項１８に記載のアプリケーターデバイスの製造のためのプロセスであって、請求項１６に記載のプロセスと、それに続く、そのように形成された前記組成物を、前記アプリケーターデバイス内にあるか、又はそれに付属するか、若しくは取り付けられたリザーバーに装填することと、を含む、プロセス。
【請求項20】
アレルギー障害の治療における使用のための、請求項１３～１５又は１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項21】
アレルギー障害の治療のための薬剤を製造するための、請求項１３～１５又は１７のいずれか一項に記載の組成物の、使用。
【請求項22】
アレルギー障害の治療の方法であって、その方法が、前記状態に罹患しているか、又はそれになりやすい患者への請求項１３～１５又は１７のいずれか一項に記載の組成物の投与を含む、方法。
【請求項23】
前記アレルギー障害が、昆虫の刺傷若しくは咬傷、食品若しくは薬物、及び／又は別の化学物質に対するアレルギー反応を含む、請求項２０に記載の使用のための組成物、請求項２１に記載の使用、又は請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記反応が、アナフィラキシーを含む、請求項２３に記載の使用のための組成物、使用、又は方法。
【請求項25】
前記組成物が、請求項１８に記載のアプリケーターによって前記鼻に投与される、請求項２３又は２４に記載の使用のための組成物、使用、又は方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新しい医薬組成物に関する。本発明はまた、かかる組成物を製造し、それらを剤形に製剤化する方法にも関する。
【背景技術】
【0002】
本明細書における明らかに以前に公開された文書の列挙又は考察は、文書が最新技術又は共通の一般知識の一部であるという承認として必ずしも受け取られるべきではない。
【0003】
急性障害の治療において、多くの場合、経口薬物送達によってもたらされ得るよりも迅速な薬理学的効果の発現が非常に望ましい。薬物は直ちに体循環内で利用可能になるという投与原則は、迅速な作用の発現をもたらす可能性が高くなる。
【0004】
エピネフリンとしても知られるアドレナリンは、主に副腎の髄質によって分泌されるが、少数のニューロンによっても分泌される内因性ホルモンである。体内でのその主な役割は、交感神経系の構成要素の刺激剤としてである。アドレナリンは、典型的にはストレスの多い状況の間で放出され、筋肉への血流、心拍出量、瞳孔拡張、及び血漿グルコースレベルを増加させることによって、闘争又は逃走応答において重要な役割を果たす。アルファ及びベータアドレナリン受容体に結合し、刺激することによって、この効果を発揮する。
【0005】
アドレナリンは、１９世紀後半に最初に単離され、現在では、一般的に、例えば、アレルギー反応（アナフィラキシーを含む）及び心停止、並びにクループ及び喘息を治療するための薬物として外因的に使用される。
【0006】
重度のアレルギー反応、アナフィラキシー、及びアナフィラキシーショック（刺傷又は咬傷からの昆虫毒、ある特定の食品又は薬物、及びラテックスのような他の化学物質によって引き起こされる場合がある）を含むアレルギー反応などの重度及び／又は急性の状態の治療、特にその緊急治療のために、アドレナリンは、現在、他の緊急医療介入とともに、例えば、皮下、静脈内、又は筋肉内注射によって非経口投与される。
【0007】
かかる重度のアレルギー反応を受けやすい人は、典型的には、緊急時に自己投与されるアドレナリン自動注射器を持ち歩く。自動注射器は、典型的には、患者による自己投与、又は訓練を受けていない人々又はファーストレスポンダーによる投与を意図した、単回使用、使い捨てのばね仕掛けのシリンジである。
【0008】
最も一般的なアドレナリン自動注射器デバイスは、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）及びＥｐｉＰｅｎ（登録商標）Ｊｒのブランド名で販売されているが、Ａｄｒｅｎａｃｌｉｃｋ（登録商標）及びＡｕｖｉ－Ｑ（登録商標）などの他のブランド名でも販売されている。
【0009】
注射可能な送達手段は、多くの場合、不便であるとみなされる。患者が針を介して薬物を自己投与することは不可能ではないにせよ、時には非常に困難であり、時にはコンプライアンスを確実にし、望ましくない又は有害ないずれかの影響を回避するために、ファーストレスポンダー及び／又は医師による無駄で時間のかかる介入を必要とする。
【0010】
更に、上記の自動注射器の全ては、化学的に非常に不安定であるアドレナリンの溶液を含む。実際、ＥｐｉＰｅｎ製品ラベルにより、製品を室温（特に２０℃～２５℃）で元のパッケージに保管し、光及び湿気から遠ざける必要があると指示されている。緊急時にデバイスの性能に損失があるため（細い針を介して液体溶液を注射する必要があるため）（例えば、製品の安定性を向上させる目的で）冷蔵又は冷凍することはできない。
【0011】
規定の保管条件下であっても、ＥｐｉＰｅｎの貯蔵寿命は最大２４か月だけ、ＥｐｉＰｅｎ Ｊｒの貯蔵寿命はたった最大１９か月である。更に、流通中の保管時間のために、この貯蔵寿命は、多くの場合、エンドユーザーが自身のデバイスを処方されるか、又は入手するときまでに１２か月も短縮される。ユーザーは、製品ラベルで、その使用期限前にユニットを交換するように指示されている。
【0012】
全ての自動注射器に共通して、アドレナリン溶液の不安定性のために、ＥｐｉＰｅｎにはまた、検査窓も含まれており、それを介して、ユーザーは製品ラベルで製品を検査するように指示され、特に微粒子（沈殿物）又は変色について目視でチェックするように指示されている。かかる粒子及び／又は変色がある場合、ユーザーは、これが有効期限前に発生した場合でも、ユニットを交換するように指示されている。
【0013】
これらの因子が重なって生じ、使用されていないのに無駄に廃棄されるアドレナリン自動注射器の数を増加させるが、加えて、アドレナリン溶液は、安定化剤（抗酸化物質）、より具体的には亜硫酸塩を含む傾向があり、多くの患者がそれにアレルギーを有し、それらの使用を更に制限する（例えば、Ｒｏｔｈ ａｎｄ Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ＆Ａｎａｌｇｅｓｉａ，９８，１４９９（２００４）を参照されたい）。
【0014】
したがって、前述の理由から、（物理的に、より重要には、化学的に）改善された安定性を有するアドレナリンを含む薬物送達組成物の重要であり満たされていない臨床的必要性が存在する。
【0015】
有効成分の経粘膜投与は、実行可能な非経口投与の代替案である。それにより、薬物分子を粘膜（例えば、直腸、舌下、頬、肺、及び鼻腔内）を介して体循環に直接送達する可能性が生じ、患者のコンプライアンスの増加、薬物の生物学的利用能の改善、したがって、より低い用量、より迅速な作用の発現、及び副作用の低減などの利点をもたらす可能性がある。
【0016】
しかしながら、薬物の経粘膜投与は、それ自体の非常に明確な問題がある。比較的大量の体液を含有する大きな器官である胃腸管とは異なり、口腔及び鼻腔などの空間は比較的小さく、はるかに少ない量の唾液及び／又は粘液などの体液を含有する。これは必然的に、単回用量で投与され得る有効成分の量にかなりの制限をもたらす。
【0017】
更に、消化管は動的なシステムであるが、大部分では、いくぶんか「閉じた」システムである。逆に、口腔及び鼻腔の両方において起こる急速なクリアランス機構は、多くの場合、すでにより限られた量の薬物のための粘膜表面を横断する吸収に利用できる時間も限られていることを意味する。
【0018】
この問題を解決するために、例えば、口腔粘膜薬物送達のための頬パッチ（例えば、Ｓｈｏｊａｅｉ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，１５，１９（１９９８）及びＧａｎｄｈｉ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，４３，６７（１９９４）を参照されたい）、及び鼻腔内薬物送達のためのインサイチュゲル化組成物（例えば、Ｂｅｒｔａｎ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２７，６２（２００６）を参照されたい）などの生体接着性製剤化原理を含む、多数の製剤化原理が提唱されてきた。
【0019】
固体にある経粘膜薬物送達システムは、製剤中のより高い薬物装填を可能にするというかなりの利点がある可能性がある。しかしながら、直腸、頬、舌下、及び肺粘膜に投与する場合、固形の薬物送達組成物がはるかに一般的であるが、鼻腔内薬物送達システムの大部分は、依然として、液体噴霧、典型的には水溶液の形態で提供される場合のままであり、薬物の溶解度は、吸収できる薬物の量を制限するもう１つの要因を担う。
【0020】
ほとんど至る所にあるのが鼻腔内送達用の液体噴霧であるのは、鼻用粉末の形で固形医薬製剤を製剤化することが容易ではないためである。有効成分の肺への吸入に頻繁に用いられる粉末とは異なり、市販の鼻腔内粉末製剤はほとんどない。
【0021】
乾燥粉末として製剤化される場合、経肺薬物送達組成物は、典型的には、より大きな担体粒子上のＡＰＩの微粉化粒子を含む「凝集」混合物の形態をとる。これらの凝集体は、吸入又はデバイスの作動時に解離／分解し、有効成分の微粒子のみを肺に堆積させることを意図している。
【0022】
しかしながら、かかる薬物送達システムは、鼻腔内薬物送達の場合には有効に働かないことが理解されている。これは、かかる微粒子の存在が、意図した投与部位ではない肺への曝露の重大なリスクをもたらすためである。この問題を回避するために薬物の粒子サイズを増加させた場合、不均一な「相互作用」混合物において適切な相互作用を確保することが困難になる可能性が高く、これは、相互作用を確保するために２つの構成要素のサイズの実質的な違いに依存し、次いで、充填中の分離など潜在的な製造上の問題をもたらす。対応する担体の粒子サイズを増加させることによってこれと相殺しようと試みても、必ずしも問題が解決するとは限らず、すでに有限に制限されている剤形の総質量における不活性な賦形剤の質量が必然的に増加し、有効成分の用量の低減がもたらされる可能性がある。
【0023】
鼻腔内送達用の乾燥粉末を製剤化することの難しさは、米国特許出願第２００５／００１４１１Ａ１号において対処されている。この文書において、経鼻投与用の粉末は、ガスの流れによって効率的に運ばれ、鼻に効率的に堆積できるように十分な微細さが必要であり、また、鼻腔内投与に常に必要な適切な粉末デバイスへの粉末の導入を容易にするのに十分な粗さも必要であると述べられている。ＵＳ２００５／００１４１１Ａ１は、有効成分を含む一次粒子のゆるく形成された二次粒子（凝集体）を作ることによって、どうやらこの問題を解決するようである。凝集体が数百ミクロンの寸法を有し、これにより、適切な鼻腔内投与（アプリケーター、ディスペンサー、又は吸入器）デバイスへのより効率的な装填が可能になると言われている。かかるデバイスを作動させ、組成物を投与すると、凝集体は、どうやら有効成分の一次粒子に急速に分解するようである。これらの一次粒子は、わずか数ミクロンのサイズであり、溶解を促進し、その後、有効成分の鼻腔内吸収を促進すると述べられている。
【0024】
上述のように、全身吸収を意図した薬物の経粘膜（例えば、鼻腔内）送達は、必然的に経口投与の構成要素である初回通過代謝を回避する。薬物代謝は、有効成分の化学構造、物理構造、及び／又は生物学的活性を変更することができる酵素との化学反応を介して生じる。
【0025】
ほとんどの薬物は、かかる化学反応を受けることができる官能基を含有する有機分子であるため、体外でそれらの官能基と相互作用できる物質と接触すると、多くの場合、何らかの形態の化学的分解を受けやすくなる。上で論じたように、化学的不安定性の問題は、アドレナリンの場合に特に深刻である。
【0026】
教科書Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ，Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ（Ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（２０１４）の第１６章にＫｏｕ及びＺｈｏｕによって要約されているように、薬物が結晶の物理的状態とは対照的に非晶質で製剤化される場合、それは、典型的には、より高いエネルギー状態で提供されるため、化学的及び物理的により不安定になる可能性が高く、製薬製造者に課題を示す。
【0027】
したがって、化学的安定性は、多くの場合、塩形成を介して薬物を結晶状態で提供することによって改善される。塩形成の主な目的は、通常、有効成分の親水性を増加させ、水性溶解度及び溶解速度が乏しいという問題に対処することである。しかしながら、塩の作製においては、多くの場合、化学的安定性など、他の物理化学的及び生物学的懸念に同時に対処できる。例えば、塩基性薬物（例えば、少なくとも１つのアミン基を含有する薬物）は、多くの場合、対応する「遊離」アミン塩基より典型的には化学的に安定な塩である酸付加塩の形で提供される。
【0028】
しかしながら、化学的分解を伴わずにより容易に保存でき、投与後の溶解の速度及び／又は程度に関してより効率的な形で有効成分を潜在的に提供する一方で、結晶塩は、概して、対応する有効成分が非晶質及び／又は非統一化された形でそれぞれ提供される場合よりも、溶解速度が遅く、粘膜を横切って吸収される効率が低い。
【0029】
したがって、非晶質固形分散体として製剤化された医薬有効成分は、概して、生物学的利用能が高いという利点があるが、典型的には、物理的及び化学的安定性の低減という形での課題を示し、一方で、結晶及び／又は塩の形態で製剤化された薬物は、概して、より安定しているが、生物学的利用能が低くなる傾向にある。
【0030】
後者の問題は、鼻腔内又は舌下などの経粘膜の薬物送達の場合に特に不利になる可能性があり、上で論じられたように、体循環への吸収が生じるのに必要な関連腔内での薬物の滞留時間が制限される。これは、生理学的ｐＨでの粘膜を横断する透過性が乏しいことと相まって、適切な治療効果を提供するために、許容できないほど低い、及び／又は遅い経粘膜吸収をもたらす可能性がある。
【0031】
経粘膜薬物送達システムにおける溶解度と透過性との間のバランスをとる作用に対処するために、多くの精巧な製剤化原理が長年にわたって考案されてきた。かかる製剤化原理には、有効成分のイオン化塩形態をより浸透性の非イオン化状態に変換するｐＨ修飾物質の添加が含まれる。
【0032】
しかしながら、それが提供する前述の潜在的な利点の全てを考慮すると、改善された固形（例えば、粉末ベース）の経粘膜、特に鼻腔内薬物送達システムについての必要性が依然として残ったままである。
【0033】
特に、経粘膜薬物送達の分野では、以下の粉末薬物送達組成物についての満たされていない重大な臨床的必要性が残っている：
（ｉ）物理的及び化学的に安定しており、
（ｉｉ）
●十分な用量で、かつ／又は
●
（比較的に言えば）可能な限り低い用量、及び鼻腔内などの経粘膜状況で利用可能な短い滞留時間で、必要な治療効果（発現速度及び／又は薬物標的へのアクセスなど）を提供するのに十分に浸透する形態で、有効成分を提供する。
（ｉ）物理的及び化学的に安定しており、
（ｉｉ）
●十分な用量で、かつ／又は
●
（比較的に言えば）可能な限り低い用量、及び鼻腔内などの経粘膜状況で利用可能な短い滞留時間で、必要な治療効果（発現速度及び／又は薬物標的へのアクセスなど）を提供するのに十分に浸透する形態で、有効成分を提供する。
【0034】
鼻腔内薬物送達のより具体的な分野では、効率的な以下の両方を可能にする適切なサイズの粒子を含む、かかる薬物送達組成物についての満たされていない重大な臨床的必要性が残っている：
●薬物送達デバイスの充填、及び
●関連する（例えば、鼻）腔内の沈着。
●薬物送達デバイスの充填、及び
●関連する（例えば、鼻）腔内の沈着。
【0035】
鼻腔内乾燥粉末製剤は、とりわけ、国際特許出願第２０１０／１４２６９６号及び同第２０１９／０３８７５６号、米国特許第１０，６５３，６９０Ｂ２号及び米国特許出願第２０１８／００９２８３９Ａ号から知られている。また、米国特許第７，９４７，７４２（Ｂ２）号、同第８，４１５，３９７（Ｂ２）号、及び同第８，７４７，８１３（Ｂ２）号も参照されたい。
【0036】
Ｒｕｓｓｏ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，９５，２２５３（２００６））は、オピオイド鎮痛剤化合物、つまりモルヒネを多数の賦形剤とともに噴霧乾燥することを開示している。噴霧乾燥製剤は、Ｖｅｎｇｅｒｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６３，７３７（２０１７）にも開示されており、救急医療用のポリマー担体に基づく徐放性製剤の開発を視野に、有効成分を２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む様々な物質にマイクロカプセル化することが試みられた。
【0037】
今回、以下に開示するように、例えば、特定の構成要素を含む担体材料と一緒にその有効成を噴霧乾燥するプロセスによって、非晶質の乾燥粉末組成物の形態でアドレナリンなどのアドレナリン受容体調節剤を製剤化することが可能であることを見出した。かかる組成物は、ＥｐｉＰｅｎなどの現在入手可能なデバイスで用いられている製剤と比較した場合、保管中及び投与前に、それらの有効成分の安定性の驚くべき改善を提供する。かかる組成物は更に、投与後のかかる有効成分の改善された生物学的利用能及び／又は吸収速度を提供し得る。
【発明の概要】
【0038】
本発明の第１の態様によれば、固形の非晶質の単粒子粉末の形態の薬学的に許容される組成物であって、
（ａ）薬理学的に有効な投薬量のアドレナリン受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）薬学的に許容される担体材料であって、その担体材料が、１５を超えるデキストロース当量（ＤＥ）を有するマルトデキストリンを含む、薬学的に許容される担体材料と、の混合物を含む、薬学的に許容される組成物が提供される、
薬学的に許容される組成物は、以下一緒に「本発明の組成物」と称される。
（ａ）薬理学的に有効な投薬量のアドレナリン受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）薬学的に許容される担体材料であって、その担体材料が、１５を超えるデキストロース当量（ＤＥ）を有するマルトデキストリンを含む、薬学的に許容される担体材料と、の混合物を含む、薬学的に許容される組成物が提供される、
薬学的に許容される組成物は、以下一緒に「本発明の組成物」と称される。
【0039】
言及され得るアドレナリン受容体（α１Ａ、α１ｂ、α１ｃ、α１ｄ、α２ａ、α２ｂ、α２ｃ、α２ｄ、β１、β２、β３サブ受容体を含む）の調節剤（「刺激剤」又は「アゴニスト」としても知られる）には、フェニレフリン、オキシメタゾリン、メチルドパ、クロニジン、デクスメデトミジン、ロフェキシジン、ドブタミン、ミラベグロン、ドーパミン、アルブテロール（サルブタモール）、ホルモテロール、レバルブテロール、オロダテロール、サルメテロール、ピルブテロール、テルブタリン、フェノテロール、リミテロール、ヘキソプレナリン、トレトキノール、カルブテロール、ツロブテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ビトルテロール、インダカテロール、コルテロール、プソイドエフェドリン、エフェドリン、より好ましくはノルエピネフリン、イソプレナリン、特に、エピネフリン（一貫性のために以下「アドレナリン」と称する）が含まれる。
【0040】
本発明の組成物は、非晶質の単粒子粉末の形態にある。「単粒子」とは、本発明の粉末組成物を形成する複数の粒子が、均一又は不均一な混合物を含み、アドレナリン受容体調節剤又はその塩が上で定義された担体材料内に、任意選択で他の成分の存在下で、非晶質状態でカプセル化されていることを意味する。したがって、本発明の粉末組成物の粒子は、アドレナリン受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩（以下、「有効成分」と称する）、前述の担体材料、及び任意選択で、他の成分の非晶質複合物として提供される。
【0041】
それらの性質が非晶質であることにより、本発明の組成物は、完全に非晶質であり得、及び／又は主に非晶質（例えば、約８０重量％超を含む約７５重量％超など、約９９重量％超を含む約９０重量％又は９５重量％超などの約５０重量％超の非晶質）であり得る。代替的に、本発明の組成物は、約２５％未満を含む約５０％未満、より好ましくは、約２０％未満、例えば、約５％未満又は約１％未満を含む約１０％未満の結晶質であり得る。結晶質の程度（％）は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を使用して当業者によって決定され得る。固体ＮＭＲ、ＦＴ－ＩＲ、ラマン分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）微量熱量測定、及び真の密度の計算などの他の技法もまた使用され得る。
【0042】
後述するように、非晶質の物理的状態にあるにもかかわらず、本発明の組成物は、驚くべき予想外の物理的及び化学的安定性を示し、したがって、通常の保管条件下で保管した場合に優れた貯蔵寿命を示す医薬品の形態で提供され得る。
【0043】
本発明の組成物は、適切な技法によって、少なくとも最初は多粒子形態で（すなわち粉末として）生成される。概して、適切な技法は、噴霧乾燥、流動床技法、共沈、超臨界流体技法、スプレー造粒、極低温技法（凍結乾燥を含む）、エレクトロスピニング及び回転ジェット技法を含む「溶媒ベース」の方法、又は、溶融造粒、溶融押出、高剪断混合（例えば、ＫｉｎｅｔｉＳｏｌ（登録商標））、ミリング及び担体上の溶融材料技法（例えば、Ｍｅｌｔｄｏｓｅ（登録商標））を含む「融合ベース」の方法に分類される。好ましい方法には凍結乾燥が含まれ、より好ましくは、本発明の組成物は噴霧乾燥プロセスによって作製される。
【0044】
かかる粉末は、任意の薬学的に許容される投与経路を介して患者に直接送達するのに適していてもよく、１人以上の患者に投与される薬学的に許容される剤形に後で製剤化され得る中間組成物として提供されてもよい。
【0045】
この点において、製剤及び／又は剤形が患者に投与され、本発明の１つ以上の組成物を含む、医薬製剤及び／又は薬学的に許容される剤形が提供される。
【0046】
したがって、適した医薬剤形は、例えば、注射又は注入によってかかる患者に送達するための、（例えば、投与の直前に）本発明の組成物を薬学的に許容される溶媒（水など）に溶解することによって調製され得る、溶液などの液体製剤を含み得る。
【0047】
代替の医薬剤形は、適切な剤形に装填され得るか、若しくは、例えば、注射若しくは注入によって送達し得るか、又は注射（例えば、皮下又は筋肉内）後、インプラント若しくはデポー製剤を形成するように形成され得る、適切な液体又は半固形担体に、懸濁又は溶解される本発明の組成物（例えば、その粒子）を含み得る液体懸濁液及び／又はゲル組成物などの液体又は半固形製剤を含み得る。
【0048】
代替的に、本発明の組成物は、本質的に固形医薬剤形の一部として提供され得る。「固形」という用語は、閉じ込められていないときにその形状及び密度を保持し、及び／又は分子が一般にそれらの間の反発力が許す限り強く圧縮されている物質のあらゆる形態を含むことが当業者によく理解されるであろう。したがって、本質的に固形製剤は、少なくとも約９５％（又は少なくとも約９９％）を含む、少なくとも約９０％などの少なくとも約８０％がかかる形態にある製剤である。
【0049】
この点で、本発明の組成物は、個々に、及び／又は集合的に、１つ以上のかかる組成物から本質的になり得、及び／又はそれを含み得る、複数の粒子を含む多粒子形態（例えば、単純な粉末、顆粒、ペレット及び／又はビーズ）で提供され得る。
【0050】
したがって、本発明の組成物は、単純な粉末混合物、粉末ミクロスフェア、コーティングされた粉末ミクロスフェア、凍結乾燥されたリポソーム分散液、又はそれらの組み合わせの形態に（例えば、噴霧乾燥により）調製後、提供され得る。
【0051】
本発明の薬学的に許容される剤形が、本発明の１つ以上の組成物の粒子「から本質的になる」場合、これは、その剤形が、剤形の基本的で新規な特性（複数可）に実質的に影響を与えない他の特徴及び／又は構成要素と一緒に、本発明の１つ以上の組成物のみを含むことを意味すると理解される。代替的に、本発明の剤形が本発明の１つ以上の組成物「から本質的になる」状況では、これは、その剤形が、合計で、少なくとも約９７重量％（例えば、約９９％）を含む少なくとも約９５％などの少なくとも約９０％の本発明の１つ以上の組成物を含むことを意味すると理解され得る。
【0052】
代替的に、医薬剤形は、ペッサリー、座薬若しくは挿入物の別の形態、丸剤、カプセル、ケーキ、パッチ（例えば、頬パッチ）、フィルム（例えば、口腔内フィルム）、又は錠剤（例えば、舌下錠）などの単一の単位剤形で、本発明の１つ以上の組成物を含み得る。
【0053】
カプセルは、本発明の組成物を噴霧乾燥粉末として、舌下若しくは好ましくは経口送達用に設計された適切な材料から作られた薬学的に許容されるカプセルに直接装填することによって、又はかかる送達のためにカプセルに装填する前に、以下に記載する造粒ステップを含み得るかかるカプセルに装填する前に、組成物を賦形剤と混合することによって、調製され得る。
【0054】
この点において、本発明の組成物は、ペレット又は丸剤に造粒され得るが、乾燥した自由流動性の粉末の形態で製剤化する（すなわち、投与のために提供する）こともできる。
【0055】
「乾燥」とは、本質的に水及び他の液体溶媒を含まないことを含み、これには、製剤の約５％未満又は約４％未満を含む約６％未満などの約１０％未満、より好ましくは約２％未満などの約３％未満、例えば、約１％未満が、水などの液体であることが含まれる。
【0056】
本発明の粉末組成物の流動性は、かさ密度測定、又は粉末流速依存性試験、ケーキ化試験、凝集試験などを含む粉末流量分析器（例えば、両方ともＵＫのＳｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ又はＭｅｒｉｔｉｃｓによって販売されるもの）で行われる測定を含む、当業者に既知の標準的な技法によって測定され得る。流動性の好ましい測定は、標準的な安息角であり、これは、回転シリンダ、固定ファンネル、又は傾斜ボックスを使用して実施され得る。
【0057】
本発明の文脈において、「自由流動性」という用語は、製造中に本発明の組成物を薬物送達デバイスに効率的に充填することを可能にし、かつ／又はデバイスから排出されたときに十分なショット重量を提供する粉末を含むことを意図している（以下を参照）。
【0058】
この用語はまた、粉末が、約４０°以下を含む約４５°以下などの約５０°以下、例えば、約３５°以下、より特に約３０°以下の安息角、約０．３ｇ／ｍＬ以上、例えば、約０．５ｇ／ｍＬ以上などの約０．４ｇ／ｍＬ以上、より特に約０．６ｇ／ｍＬ以上のかさ密度、及び／又は約０．６ｇ／ｍＬ以上などの約０．５ｇ／ｍＬ以上、例えば、約０．７ｇ／ｍＬ以上、特に約０．８ｇ／ｍＬ以上のタップ密度を示すことも含み得る。
【0059】
乾燥粉末又は顆粒を含む剤形を作製するのに適切な技法には、単純な乾式混合、造粒（乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒、熱可塑性ペレット化、スプレー造粒を含む）、押出／球形化、又はより好ましくは凍結乾燥若しくは噴霧乾燥が含まれる（以下参照）。
【0060】
乾式造粒法も当業者に周知であり、例えば以下に記載されるように、スラッギング及びローラー圧縮を含む、一次粉末粒子が高圧下で凝集される任意の技法を含む。
【0061】
湿式造粒法は、当業者に周知であり、水、エタノール又はイソプロパノールなどの揮発性の不活性溶媒を、単独又は組み合わせで、及び任意選択でバインダー又は結合剤の存在下で含む造粒流体を使用した乾燥一次粉末粒子の混合物の塊化を伴う任意の技法を伴う。この技法は、湿った塊をふるいに通して湿った顆粒を生成することを含み得、それが次いで、好ましくは乾燥による損失が約３重量％未満になるように乾燥される。
【0062】
溶融造粒は、溶融バインダー、又はプロセス中に溶融する固形バインダー（これらのバインダー材料は本発明の組成物の薬学的に許容される担体材料を含み得る）の添加を介して顆粒が得られる任意の技法を含むことが当業者に既知である。造粒後、バインダーは室温で固化される。熱可塑性ペレット化は溶融造粒に類似していることが既知であるが、バインダーの塑性特性が用いられる。両方のプロセスにおいて、得られる凝集体（顆粒）はマトリックス構造を含む。
【0063】
押出／球形化は、成分の乾式混合、バインダーを用いた湿式塊化、押出、押出物の均一なサイズの回転楕円体への球形化、及び乾燥を伴う任意のプロセスを含むことが当業者に周知である。
【0064】
スプレー造粒は、液体（溶液、懸濁液、溶融物）の乾燥と同時に流動床に造粒物を蓄積することを伴う任意の技法を含むことが当業者に既知である。したがって、この用語は、任意の噴霧コーティング造粒技法を一般に含むことに加えて、外来種子（細菌）が提供され、その上に顆粒が蓄積されるプロセス、並びに摩耗及び／又は破砕によって流動床に固有の種子（細菌）が形成されるプロセスを含む。噴霧された液体は細菌を覆い、粒子の更なる凝集を補助する。次に、それを乾燥させてマトリックスの形態で顆粒が形成される。
【0065】
「凍結乾燥」という用語には、リオフィリセーション又はクリオデシケーション、及び産物が凍結され、圧力が下げられ、昇華によって凍結溶媒（例えば、水）が除去される任意の低温脱溶媒和（例えば、脱水）プロセスが含まれる。
【0066】
代替的に、本発明の組成物は、経口、頬及び／又は舌下使用のための錠剤の形態で提供され得る。かかる錠剤は、例えば、任意選択で、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤及び／又は潤滑剤などの１つ以上の適切な賦形剤と一緒に混合された後に、本発明の組成物の直接圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）／圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）によって形成され得、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ．Ｖｏｌｕｍｅ １，３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（２００８）及びそこに引用されている文書に記載されているものなどの技法を使用して達成され得る。適した圧縮装置には、Ｋｉｌｉａｎ ＳＰ３００又はＫｏｒｓｃｈ ＥＫ０、ＸＰ１、ＸＬ１００、及びＸＬ２００などの標準的な打錠機が含まれる。
【0067】
錠剤に用いられ得る適した崩壊剤（例えば、Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈｅｄ．（２００９）において定義される）には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換度ＨＰＣ、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、修飾セルロースガムなどのセルロース誘導体；中架橋デンプン、修飾デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、α化デンプンなどのデンプン誘導体；並びにアルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、ドキュセートナトリウム、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポラクリリンカリウム、及びポリビニルピロリドンなどの他の崩壊剤が含まれる。２つ以上の崩壊剤の組み合わせが使用され得る。
【0068】
好ましい崩壊剤には、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウムなどの、いわゆる「超崩壊剤」（例えば、Ｍｏｈａｎａｃｈａｎｄｒａｎ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６，１０５（２０１１）において定義される）が含まれる。２つ以上の超崩壊剤の組み合わせを使用することができる。
【0069】
崩壊剤及び／又は超崩壊剤が錠剤で用いられる場合、組成物の総重量に基づいて０．５～１５重量％の（例えば、総）量で用いられ得る。好ましい範囲は、約２～約７重量％などの１～８重量％（例えば、約４重量％などの約５重量％）である。
【0070】
存在する場合、バインダーは、好ましくは、錠剤製剤の総重量に基づいて０．５～２０重量％の量で用いられる。好ましい範囲は、１．０～１５重量％、例えば約２．０～約１２重量％（例えば、約１０重量％）である。適した結合剤には、セルロースガム及び微結晶性セルロースが含まれる。
【0071】
本明細書に記載のように、本発明の組成物は、好ましくは噴霧乾燥のプロセスによって作製される。
【0072】
更に、粉末の形態であろうとなかろうと、本発明の組成物を含む剤形は、他の点では、当業者に既知の標準的な技法によって、標準的な装置を使用して調製され得る。この点において、本発明の組成物は、本発明の組成物を含む剤形を作製するために、関連する調製物のために当技術分野で使用される従来の医薬添加剤及び／又は賦形剤と組み合わされ、標準的な技法を使用して様々な種類の医薬調製物に組み込まれ得る（例えば、Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ，‘Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ’，ＣＢＳ，４ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（２０１５）、‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ’，Ｔｒｏｙ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ（２０２０）、及び／又は‘Ａｕｌｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：Ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ’，Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ａｕｌｔｏｎ（ｅｄｓ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，５ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，２０１７を参照されたい）。
【0073】
どのような製造方法であっても、本発明の組成物は、体循環への有効成分の経粘膜送達に適しており、かつ／又はそのために製剤化されていることが好ましい。
【0074】
「経粘膜」という用語は、どのように患者に投与されても、有効成分（複数可）が溶解後、その粘膜表を横断して吸収され得るような形態で、組成物が関連する粘膜表面に提供されることを意味することを当業者は理解するであろう。したがって、関連する粘膜表面には、口腔、鼻、眼、膣、子宮頸、肺及び／又は肛門直腸の粘膜、より特には口腔粘膜（頬及び舌下粘膜を含む）及び鼻粘膜が含まれる。
【0075】
したがって、本発明の組成物を含む剤形は、有効成分の経粘膜送達のために、患者の粘膜表面（肺、直腸、膣、頬、舌下又は鼻腔内を含む）に直接投与され得る。
【0076】
舌下粘膜に投与される場合、本発明の組成物は、例えば、上記のような舌下錠の形態であってもよく、これは、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）又は崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（これは、本発明のかかる組成物の崩壊／分散を測定可能な程度まで加速することができる任意の材料として定義され得る）を含んでもよく、これは、例えば、以下に記載するように、水性媒体と接触させたときに膨潤及び／又は膨張することができる材料によって達成され得る。
【0077】
代替的に、本発明の組成物は、本明細書に記載の粉末の形態で舌下投与され得、それは、カプセル又は小袋などの適切な容器から口及び舌の下に出してもよい。
【0078】
本発明の組成物が舌下投与、又はとりわけ鼻腔内投与に適しており、かつ／又はそのために製剤化されている場合、それらは好ましくは、有効成分の投薬量が約１００ｍｇ以下である粉末組成物の形態で投与される。かかる舌下及び／又は鼻用粉末組成物は、他の賦形剤と混合された本発明の組成物を含み得るか、又は上記で定義された本発明の組成物から本質的になり得る。
【0079】
鼻腔内投与に適しており、かつ／又はそのために製剤化された本発明の組成物は、好ましくは、鼻送達に適した投薬手段によって提供される。かかる投薬手段は、適切なアプリケーターのリザーバー内に、本発明の１つの、例えば、噴霧乾燥粉末組成物を含有し得るか、又は２つ以上のかかる組成物を含有し得る。後者の場合、投薬手段は、２つ以上の投薬量の発明の当該組成物を含有し、その投薬量は各々、薬理学的に有効な用量の有効成分（複数可）を含有する。
【0080】
本発明の２つ以上の組成物は、その投薬手段を含むか、又はその投薬手段と通信するいずれかのデバイスの反復作動のいずれかによって、鼻腔内に投与され得る。したがって、本発明の組成物は、適切なデバイス（例えば、鼻用アプリケーター若しくはディスペンサー（吸入器）、例えば、以下に記載されるもの）内に提供されてもよく、かつ／又はかかるアプリケーターの部分である、付属している、及び／若しくは付属して配置するのに適している容器若しくはリザーバー内に提供されてもよい。かかる容器又はリザーバーは、本発明の１つ以上の組成物を含み得、各々が薬理学的に有効な投薬量の有効成分を収容する。
【0081】
このように、適切な投薬手段及び／又は鼻用アプリケーターは、１回だけ発動され、その発動に続いて適切な用量の有効成分を含む本発明の単一の組成物を送達し得（すなわち、単回使用投薬単位）、２回以上発動され、各々が適切な用量の有効成分を含む本発明の２つ以上の組成物を、かかる発動のたびに送達し得（すなわち、複数回使用の投薬単位）、かつ／又は１つ以上のかかる組成物を含む本発明の組成物（複数可）の交換源（例えば、容器又はリザーバー）で再充填され、単回及び／若しくは複数回の用量及び／若しくは投薬レジメンを提供し得る。
【0082】
したがって、本発明の組成物は、複数の粒子の形態で投与することができ、その粒子は、個別及び／若しくは集合的に本発明の組成物で構成され、並びに／又はそれを含むことができる。
【0083】
したがって、本発明の組成物は、前述のように、（最初に）固形の乾燥した自由流動性の多粒子粉末の形態で調製される。
【0084】
上述のように、本発明の組成物は、非晶質の単粒子粉末の形態で提供される。それらは、有効成分のより小さい粒子と、より大きな、しかし分離された化学的に異なる担体物質の粒子と会合した規則的又は相互作用的な混合物などの混合物の形態で、異なる成分の粒子の２つ以上の別個の分離したセットの物理的会合で構成されていない。とは言うものの、本発明の組成物は、その後、相互作用混合物中の分離した大きな担体粒子に付着することができる小さな粒子として提供することができ、かかる提供は、吸入、例えば、肺を目的とする剤形の場合に有用である（例えば、Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ａｒｔ．ＩＤ ５６３５０１０，１－１９（２０１８）を参照されたい）。
【0085】
前述のように、本発明の組成物を作製するプロセスは、本明細書で定義される通常の保管条件下で保管された場合に、物理的及び化学的安定性の両方に関して優れた貯蔵寿命を示す医薬品の形成を可能にする。
【0086】
本発明の組成物は、好ましくは噴霧乾燥のプロセスによって調製される。噴霧乾燥のプロセスは、高温ガスを使用して急速に乾燥して、液体の流れを、気化した溶媒、並びに前もって溶液に溶解されていた溶質、及び／又は前もって蒸発した液体に懸濁されていた粒子を含む固形の粒子に変換することを伴う、溶液又は懸濁液（スラリーを含む）を含む液体から乾燥粉末を生成する任意の方法を含むことが当業者に理解されるであろう。
【0087】
適切な噴霧乾燥装置は、比較的均一な液滴サイズを有する噴霧へと液体を分散させる噴霧ノズルなどの何らかの形態の噴霧化手段を含む。かかる手段は、乾燥した自由流動性の粉末を生成することができる任意の手段を含み得、高圧スワールノズル、回転ディスク及び／又は噴霧器ホイール、高圧単一流体ノズル、二流体ノズル及び／又は超音波ノズルを含み得る。
【0088】
噴霧乾燥機は、単一効果又は多重効果噴霧乾燥機であり得、統合及び／若しくは外部振動流動床、粒子分離器、並びに／又はドラム又はサイクロンであり得る収集手段を含み得る。
【0089】
本発明の更なる態様によれば、本発明の組成物を製造するためのプロセスが提供され、当該プロセスは、
ｉ）アドレナリン受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体材料とを一緒に、適切な揮発性溶媒中で混合するステップ、
ｉｉ）ステップｉ）からの混合物を噴霧乾燥するステップを含む。
ｉ）アドレナリン受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体材料とを一緒に、適切な揮発性溶媒中で混合するステップ、
ｉｉ）ステップｉ）からの混合物を噴霧乾燥するステップを含む。
【0090】
好ましい揮発性溶媒としては、水、又は低級アルキルアルコール（例えば、メタノール、イソプロパノール、又はより特に、エタノール）、炭化水素（例えば、Ｃ５－１０アルカン）、ハロアルカン（例えば、ジクロロメタン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトンなど、若しくはそれらの混合物などの有機溶媒が挙げられる。
【0091】
有効成分、本明細書に定義される薬学的に許容される担体材料（複数可）、及び本明細書に記載の他の任意選択の成分（例えば、以下に記載のアルキル糖類）を溶媒とともに一緒に混合して、噴霧乾燥され得る溶液が得られることが好ましい。
【0092】
本発明の組成物に用いられる薬学的に許容される担体材料には、通常の保管条件下で固形で、医薬使用及び／又は経粘膜（例えば、舌下又は特に鼻腔内）送達に適している（及び／又は承認される）必要があり、その物理的及び／若しくは化学的完全性を維持することができる必要があり、かつ／又は有効成分及び／若しくは組成物中に存在する、若しくは存在し得る任意の他の成分（アルキル糖類など）の物理的及び／若しくは化学的完全性に影響を与えない必要がある。
【0093】
化学的にも物理的にも安定性のある粉末などの固形組成物を得ようとすると、重大な困難が生じる可能性があることは周知である。組成物の物理的形態が通常の保管条件下で変化する場合（例えば、自由流動性の粉末から排出が困難な凝集塊へ）、有効成分の用量の再現性が失われる可能性がある。これは、本明細書に記載の鼻用アプリケーターから、又はそれを介して組成物を分注する場合に特にそうであり、かかる凝集は、有効成分を分注することが完全に不可能になる可能性があり、それは緊急時には致命的となる可能性がある。
【0094】
本発明の組成物は、約８５％（例えば、約９０％）から最大約１２０％（例えば、約１１０％などの約１１５％）などの約８０％の目標重量に対する個々の粉末ショット重量、及び／又は約９０％（例えば、約９５％）～最大約１１５％（例えば、約１０５％などの約１１０％）などの約８５％の目標重量に対する平均粉末ショット重量によって測定される最小ショット重量を有し得る。
【0095】
同様に、組成物の２回以上の用量を含有する複数回用量単位の場合、かかる安定性は、有効成分の用量の経時的な再現性を確保するために重要である。これらの問題のいずれも、被験者の健康に有害な影響を与える可能性があり、かつ／又は被験者の幸福を重大なリスクにさらす可能性がある。
【0096】
本発明のある特定の組成物の場合、大気水への曝露は、固体安定性が低い粉末組成物をもたらす可能性がある。例えば、ある特定の（例えば、比較的高い）相対湿度への曝露は、例えば潮解によって、並びに／又は組成物、及び／若しくは担体材料などの組成物の個々の成分のガラス転移温度を低下させることによって、又は別の方法で組成物の物理的形態に影響を及ぼし得る。
【0097】
したがって、本発明の組成物、並びにそれらを含む医薬製剤及び投薬手段（鼻用アプリケーターなど）は、好ましくは、本明細書で定義された保管条件下で大気水の侵入を実質的に防止する容器内にパッケージ化される。かかる容器は、錠剤及びカプセル用のブリスターパック並びにヒートシールされたアルミニウムパウチ及び／又は熱成形プラスチックなどのパッケージ化材料を含み得る。かかる容器はまた、例えば、３Å又は４Åの孔径を有するシリカゲル及び／又は適切なモレキュラーシーブなどの乾燥剤を含み得る。
【0098】
「物理的及び化学的完全性を維持する」という表現は、本質的に化学的安定性及び固体安定性を意味する。
【0099】
「化学的安定性」とは、本発明の任意の組成物が、医薬製剤若しくは剤形に製剤化された場合、及び／又は（適切な医薬パッケージの有無にかかわらず）そのための鼻用アプリケーター若しくはリザーバーなどの医薬投薬手段に装填された場合、又はそうでなければ、通常の保管条件下で、組成物自体又はそれに含まれる有効成分のいずれかのわずかな程度の化学的分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）若しくは分解（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を伴って単離された固形形態で保管され得ることを含む。
【0100】
「化学的安定性」という用語はまた、「立体化学的」及び／又は「構成的」安定性を含み、これは、有効成分の分子内の１つ以上のキラル中心で、ラセミ化などの立体化学的変換に対する耐性を意味する。これは、アドレナリンの場合に特に重要であり、Ｒエナンチオマー（すなわち、Ｌ－（－）－エピネフリン）が活性エナンチオマーであり、Ｓエナンチオマー（すなわち、Ｄ－（＋）－エピネフリン）が活性が低く、したがって不純物とみなされ得る。
【0101】
「物理的安定性」又は「固体安定性」とは、本発明の任意の組成物が、医薬製剤若しくは剤形に製剤化された場合、及び／又は（適切な医薬パッケージの有無にかかわらず）そのための鼻用アプリケーター若しくはリザーバーなどの医薬投薬手段に装填された場合、又はそうでなければ、通常の保管条件下で、組成物自体又はそれに含まれる有効成分のいずれかのわずかな程度の固体変化（例えば、結晶化、再結晶化、結晶化度の損失、固体相転移（例えば、ガラス状態若しくはゴム状態間、又は凝集形態へ））、水和、脱水、溶媒和、又は脱溶媒和を伴って、単離された固形形態で保管され得ることを含む。
【0102】
本発明の組成物の「通常の保管条件」の例には、医薬製剤若しくは剤形の形態にあるか、及び／又は、アプリケーター、デバイス、薬物リザーバー（キャニスター又は容器など）に装填されるかどうかにかかわらず、又はそうでなければ、長期間（すなわち、約６か月などの約１２か月以上）、約－５０℃～約＋８０℃（好ましくは約５０℃などの約－２５℃～約＋７５℃）の温度、及び／又は約０．１～約２バールの圧力（好ましくは大気圧）、及び／又は少なくとも約４６０ルクスのＵＶ光／可視光への曝露、及び／又は約５～約９５％（好ましくは約１０～約４０％）の相対湿度が含まれる。
【0103】
かかる条件下で、本発明の組成物（及び／又はそれに含まれる有効成分）は、アプリケーター若しくはそのリザーバー（適切な医薬パッケージの有無にかかわらず）に含まれるかどうかにかかわらず、又はそうでなければ、必要に応じて約１５％未満、より好ましくは約１０％未満、特に約５％未満が、化学的に分解（ｄｅｇｒａｄｅｄ）／分解（ｄｅｃｏｍｐｏｓｅｄ）され、かつ／又は固体変換されることが見出され得る。当業者は、温度及び圧力の上記の上限及び下限が通常の保管条件の極値を表し、これらの極値のある特定の組み合わせが通常の保管中に経験されないことを理解する（例えば、５０℃の温度及び圧力０．１バール）。
【0104】
かかる化学的安定性、特に物理的安定性は、適切な用量が患者に送達されることを確実にするために、粉末などの固体組成物において重要である。
【0105】
「通常の保管条件」の上記の定義にかかわらず、本発明の組成物（及び／又はそれに含有される有効成分）は、アプリケーター又はそのためのリザーバー（適切な医薬パッケージの有無にかかわらず）に含まれるかどうかにかかわらず、以下の保管後、約４％未満を含む約５％未満（約１．５％未満、及び／又は更に約１％未満を含む、約２．５％未満（例えば、約２％未満）などの約３％未満）化学的及び／又は立体化学的に分解され得る：
（ａ）４０℃及び７５％の相対湿度で、少なくとも約６か月又は少なくとも約１２か月を含む少なくとも約３か月、
（ｂ）約３０℃又は約２５℃などの約３０℃未満、及び／又は例えば、約６０％などの約６５％の相対湿度で、少なくとも約３６か月を含む少なくとも約２４か月などの少なくとも約１８か月、及び／又は
（ｃ）約１００万ルクスを超えるＵＶ光で、少なくとも約１８時間。
（ａ）４０℃及び７５％の相対湿度で、少なくとも約６か月又は少なくとも約１２か月を含む少なくとも約３か月、
（ｂ）約３０℃又は約２５℃などの約３０℃未満、及び／又は例えば、約６０％などの約６５％の相対湿度で、少なくとも約３６か月を含む少なくとも約２４か月などの少なくとも約１８か月、及び／又は
（ｃ）約１００万ルクスを超えるＵＶ光で、少なくとも約１８時間。
【0106】
したがって、本発明の組成物は、任意の温度（例えば、約－２０℃の低温）から最大約２５℃（例えば、最大約３０℃まで）で、好ましくは最大約４０℃又は更に最大約５０℃の変動を伴って、アプリケーター若しくはそのリザーバー（適切な医薬パッケージの有無にかかわらず）などの剤形内に、又はその他に、保管され得る。
【0107】
本発明の組成物は、少なくとも部分的に、１５を超える、例えば、３８、３９などの最大４７、好ましくは、２３、２４、２５、若しくは２６、又はより好ましくは１６、１７、１８、２０、２１、若しくは２２、及び特に１９であるＤＥを有するマルトデキストリンから構成される担体材料を含む。２０を超えるＤＥを有するマルトデキストリンは、「グルコースシロップ」と称されることが当業者には理解されるであろう。
【0108】
マルトデキストリンはＤＥによって分類され、ＤＥ値が高いほど、グルコース鎖の平均長は短くなる。したがって、１５を超えるＤＥを有するマルトデキストリンは、１５以下のＤＥを有するものよりも低い平均分子量を有する。全てのマルトデキストリンは、異なる鎖長を有する多糖類の混合物であり、１５を超えるＤＥを有するマルトデキストリンは、より大きな分子量の糖単位が少ない。
【0109】
本発明の組成物における使用に適したマルトデキストリンは、それにもかかわらず、任意の所与の量で用いられる場合、適切な程度の物理的安定性の提供を含む、有効成分に適した担体材料を形成することができるような十分に高い分子量を有する必要がある。
【0110】
本発明の組成物に用いられ得るより好ましい薬学的に許容される担体材料には、関連するマルトデキストリンと二糖類構成要素との組み合わせが含まれる。好ましい二糖類としては、マルチトール、スクラロース、ショ糖、イソマルト、マルトース、好ましくはラクトース（β－Ｄ－ラクトース及びα－Ｄ－ラクトース、特にα－Ｄ－ラクトース一水和物を含む）、特にトレハロースが挙げられる。
【0111】
１２以下のＤＥを有するマルトデキストリンなど、より低いＤＥを有するマルトデキストリンが、より長い多糖鎖（例えば、約２４個以上のグルコース単位を有する）を含有し、ショ糖エステルのような有効成分及び／又は界面活性剤などの他の成分と一緒に水溶液中に存在する場合に凝集体を形成し得、噴霧乾燥前に濁った溶液を生じさせるヘリックス構造を形成する傾向を有することを見出した。この濁りは、製造中に安定性及び／又は加工性の問題を起こす可能性があり、インラインフィルタの使用を必要とする。
【0112】
前述の濁りの問題が、本発明の組成物内に含まれるマルトデキストリンの相対量を低減させることによってある程度緩和され得ることを見出したが、これは、他の担体材料（例えば、二糖）、有効成分、又はショ糖エステルなどのある特定の添加剤などの他の成分の量を増加させることによって達成され得、マルトデキストリンの分子量が高いほど、含まれる必要が少なくなり、濁りを緩和するために添加される必要がある、例えば、二糖類又はショ糖エステルが多くなる。
【0113】
この濁りを低減するためにより多くのショ糖エステルを添加する場合、本明細書に記載されるように、吸収促進効果を含む適切な（例えば、物理的、化学的及び／又は生物学的）効果を提供するために必要とされるよりも多くが添加される必要がある場合がある。逆に、担体材料中のマルトデキストリンに対して二糖類の量を増加させることは、Ｔｇに対する負の影響を有する場合があり、したがって、本明細書に記載の組成物の固体安定性に対して負の影響を有する場合がある。
【0114】
かかる問題は、完全に異なるマルトデキストリン、すなわち、１５を超えるＤＥ、例えば、ＤＥ１８、２０、又はより好ましくは１９のＤＥを有するものなどの、より高いＤＥを有するものを使用することによって、低減され得、おそらく完全に回避され得ることを見出した。
【0115】
１５を超えるＤＥを有する二糖類及び／又はマルトデキストリンの前述のリストのうちのいずれかからの混合物が用いられ得る。
【0116】
本発明の組成物に用いられ得る担体材料の量は、（当該組成物の１回用量が投薬手段又は他のものに含まれるかどうかにかかわらず）典型的には、組成物の総重量に基づいて、約５０重量％～約７５重量％を含む約１０重量％（例えば、約３５重量％を含む約２５重量％）～約８５重量％など、最大約９９重量％（例えば、最大約９５重量％又は約９０重量％）を含む約５重量％～約９９．９重量％の範囲にある。
【0117】
材料の組み合わせとして提供されるかどうかにかかわらず、又はそうでなければ、担体材料は、以下のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する本発明の組成物を生じることができることが好ましい：
（ａ）医薬製剤若しくは剤形に容易に製剤化でき、かつ／又は、本明細書に記載の鼻用アプリケーター、若しくはかかるアプリケーター内、若しくはそれに付属する薬物リザーバー及び／若しくは容器などの適した投薬手段に容易に装填することができる、硬く及び／又は脆い、「ガラス状」、非晶質の、粉末状の物理的形態としてのその生成が可能であり、かつ
（ｂ）本明細書に記載されるように、かかる医薬製剤、剤形、又はかかるアプリケーター若しくはリザーバーなどの投薬手段がパッケージ化され、その後、高い外部温度（例えば、最大約５０℃～約８０℃）に供された後に、その組成物が、より粘性若しくはゴム状の状態、及び／又は結晶状態に転換するよりもそのガラス状の状態に留まるほど十分に高い。
（ａ）医薬製剤若しくは剤形に容易に製剤化でき、かつ／又は、本明細書に記載の鼻用アプリケーター、若しくはかかるアプリケーター内、若しくはそれに付属する薬物リザーバー及び／若しくは容器などの適した投薬手段に容易に装填することができる、硬く及び／又は脆い、「ガラス状」、非晶質の、粉末状の物理的形態としてのその生成が可能であり、かつ
（ｂ）本明細書に記載されるように、かかる医薬製剤、剤形、又はかかるアプリケーター若しくはリザーバーなどの投薬手段がパッケージ化され、その後、高い外部温度（例えば、最大約５０℃～約８０℃）に供された後に、その組成物が、より粘性若しくはゴム状の状態、及び／又は結晶状態に転換するよりもそのガラス状の状態に留まるほど十分に高い。
【0118】
かかる極端な外部温度は、暖かくかつ／又は陽気な気候において、車両（例えば、ファーストレスポンダーの）の内部でしばしば経験され、そのような車両は、頻繁に、炎天下で長期間にわたり駐車され、結果として生じる熱は莫大になり得る。（例えば、粉末）組成物のＴｇが低い場合、組成物は、かかる高温に曝露された後にかかる粘性／ゴム状の状態に転換する可能性があり、これは、本発明の組成物の非効率的な投薬、例えば、投薬手段又はアプリケーターを発動させたときに、アプリケーター又はそれに格納されたリザーバーなどの投薬手段からの組成物（及び有効成分の用量（複数可）も）の非効率的な放出を生じさせる。更に、Ｔｇが低すぎると、舌下又は経口使用のための錠剤の形態の本発明の組成物の崩壊及び／又は溶解に影響を与える可能性がある。
【0119】
この点において、本発明の組成物の最も低い測定可能なＴｇは、最大約２５％を含む最大約３０％などの最大約３５％の相対湿度（例えば、約１５％未満などの最大約２０％、例えば、約１０％未満）で測定される場合、少なくとも約６０℃を含む少なくとも約５５℃など、少なくとも約５０℃などの少なくとも約４０℃を含む少なくとも約３５℃であることが好ましい。「最も低い測定可能なＴｇ」とは、本発明の組成物が、その性質において不均一である粒子を含み得ることを含む。特に、粒子は担体材料の別個の領域、又はそれらの複合混合物を含み得、したがって、個々の及び別個のＴｇ値を有し得る。最も低い測定可能なＴｇの値が組成物の物理的安定性に強い影響を与えることは当業者には明らかであろう。
【0120】
本発明の組成物が、組成物及び有効成分（特にアドレナリン及びその塩）の適切なレベルの物理的及び化学的安定性をもたらすことができることを見出した。実際、以下に記載するように、特に化学的安定性の程度は、ＥｐｉＰｅｎのようなアレルギー反応の治療のためのアドレナリンを含む現在市販されている製品と比較して顕著である。
【0121】
したがって、担体材料の特に好ましい組み合わせは、トレハロースと、マルトデキストリン１９ＤＥなどの１５を超えるＤＥを有するマルトデキストリンと、を含む。発明者らは、担体材料のかかる組み合わせを、有効成分及び存在する場合にはアルキル糖類と一緒に適切な比率で噴霧乾燥して、本明細書で定義された通常の保管条件下で、所望の物理的及び化学的安定性の両方を有する本発明の組成物を生成し得ることを見出した。
【0122】
担体材料の主成分として用いられる場合、二糖類及びマルトデキストリン成分の相対量を、有効成分の所望のレベルの物理的及び／又は化学的安定性を確保し、同時に、その物理的安定性に影響を与えるような様式で本発明の組成物のＴｇを低下させないように調整し得ることを見出した。
【0123】
用いられる有効成分に応じて、組成物の総重量に基づいて、重量で約５０：１～約１：５０の二糖類：マルトデキストリンの比が機能し得ることが見出された。好ましい比率は、組成物の総重量に基づいて、約１０：１～約１：４０（最大約１：３０又は最大約１：２０を含む）、例えば、約４：１、約３：１、又は約２：１などの約５：１を含む約７：１～約１：５、例えば、１：３又は１：２を含む約１：８などの約１：１０、より好ましくは約８：１（例えば、約７：１、約３：１、約２：１、又は約１：１）～約１：８（例えば、約１：３又は約１：２）の二糖類：マルトデキストリンの範囲にある。
【0124】
最終混合物中のそれらの割合にかかわらず、本発明の組成物は、その担体材料を他の必須成分と一緒に噴霧乾燥させて本発明の粉末組成物を形成する前のいずれかに、関連する成分を噴霧乾燥させて複合担体材料を形成することによって調製され得る。より好ましくは、本発明の組成物の必須構成要素の全てを一緒に噴霧乾燥することによって、本発明の組成物は、インサイチュで作製され得る。
【0125】
アドレナリン受容体調節剤又はその塩の組み合わせは、本発明の組成物に用いられ得る。
【0126】
アドレナリン受容体調節剤の塩には、当技術分野で既知であり、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ－Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，４０ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ（２０２０）及びそこに言及されている文書（それら文書の全てに関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる）などの医学文献において問題の薬物について記載されている任意のかかる塩を含む。
【0127】
そうでなければ、薬学的に許容される塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれ、これらの塩は、慣用的手段により、例えば、遊離酸又は遊離塩基形態の関連する有効成分と、１当量以上の適切な酸又は塩基とを、任意選択で、溶媒中で、又は塩が不溶である媒体中で反応させ、続いて、標準的技法を使用して（例えば、真空中、凍結乾燥、又は濾過によって）、当該溶媒又は当該媒体を除去することにより、形成され得る。塩はまた、例えば、適したイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによってなど、当業者に既知の技法を使用して調製され得る。
【0128】
言及され得る特定の酸付加塩には、コハク酸塩、酒石酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、キシナホ酸塩などのようなカルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などのようなスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩などのようなハロゲン化物塩、硫酸塩又はリン酸塩など硫酸塩及びリン酸塩が含まれる。
【0129】
言及され得るアドレナリンの特定の塩には、酒石酸水素塩が含まれる。
【0130】
本発明の組成物が、噴霧乾燥のプロセスによるものを含む、前述の溶媒ベースのプロセスによって作製される場合、これは、非晶質の担体材料内に自由に分散し、カプセル化されているため、もはや結晶塩の形態ではない形態での有効成分の存在をもたらし得る。しかしながら、典型的な固体混合物及び／又は粉末組成物の場合に通常存在する結晶塩の形態ではないにもかかわらず、本発明の組成物は、本明細書で言及される保管条件下で、その有効成分の化学的安定性をほとんど～全く失わない可能性がある。
【0131】
本発明の組成物の単回用量で用いられ得る有効成分の量は、その薬理学的効果を発揮するのに十分である必要がある。経粘膜（例えば、舌下、頬、特に鼻腔内に）投与される本発明の組成物については、その量は単回投与で約１００ｍｇを超えない必要がある。上記の関連有効成分の実際の用量は、当技術分野で既知であり、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ－Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，４０ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ（２０２０）及びそこに言及されている文書などの医学文献において問題の薬物について記載されており、それら文書の全てに関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、本発明の組成物は、同じ有効成分を含む先行技術の組成物と比較して、良好な生物学的利用能及び／又は迅速な吸収を示し、より迅速な作用の発現及び／又はより高い血漿濃度をもたらすことが見出され得る。
【0132】
この点で、本発明の組成物中の有効成分の薬理学的に適切な量は、文献で言及されている量よりも少なくてもよい可能性がある（上記参照）。それにもかかわらず、かかる量は、当業者によって決定され得、治療される状態の種類及び重症度、並びに個々の患者に何か最も適しているかによって異なり得る。これはまた、製剤の性質並びに治療される状態の種類及び重症度、及び治療される特定の患者の年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わる可能性が高い。
【0133】
有効成分の効力、及び用いられる最終剤形に応じて、本発明の組成物で用いられ得る有効成分の総量は、組成物の総重量に基づいて、約０．０００２重量％、例えば、約０．１重量％を含む約０．０１重量％など（例えば、約１重量％、約２重量％又は約５重量％）、約１０重量％（例えば、約２０重量％）などの約０．００１重量％、約７５重量％などの最大約９５重量％、例えば約５０重量％、例えば約４０重量％の範囲にあり得る。これは、本発明による投薬手段に最初に存在する組成物の別個の用量（同じである必要がある）の数とは無関係である。
【0134】
肺、口腔、舌下、又は好ましくは鼻腔内を含む、経粘膜投与の場合、体重ｋｇ当たりの（遊離酸／塩基として計算される）有効成分の適切な用量は、約３μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、又は約６μｇ／ｋｇを含む約２μｇ／ｋｇなどの約１μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ又は約８μｇ／ｋｇなどの約１２μｇ／ｋｇを含む約１３μｇ／ｋｇなどの最大約１５μｇ／ｋｇの範囲にある。
【0135】
代替的に、単位投薬量当たりの（遊離酸／塩基として計算される）有効成分の適切な用量は、用いられる有効成分に応じて、約１ｍｇ～約６０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇなどの約３ｍｇ～約５０ｍｇ）などの約１μｇ（例えば、約２５０μｇなどの約１０μｇ）～約１００ｍｇ（例えば、約８０ｍｇ）の範囲にある。
【0136】
肺、口腔、舌下、又は好ましくは鼻腔内を含む経粘膜投与される場合、アドレナリンの特定の用量は、約０．１ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ）～最大約３ｍｇ又は最大約２ｍｇ（例えば、約１．２ｍｇ、約１ｍｇ、又は約０．８ｍｇを含む約１．５ｍｇ）を含む最大約５ｍｇなどの最大約１０ｍｇの範囲にある。
【0137】
他の投与形態（例えば、注射又は経口による投与）の場合、単位投薬量当たりの（遊離酸／塩基として計算される）有効成分の適切な用量は、用いられる有効成分に応じて、約１ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約１０ｍｇなどの約３ｍｇ～約２００ｍｇ）などの約１μｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の範囲にある。
【0138】
アドレナリン及びその塩について、経粘膜以外の経路を介して投与される場合、本発明の組成物（各場合、遊離（酸／塩基）化合物として計算される）で用いられ得る特定の用量には、約０．１ｍｇ～約３ｍｇ又は約２ｍｇ（例えば、約１ｍｇ）を含む約５ｍｇなどの約１０ｍｇが含まれる。
【0139】
前述のように、本発明の組成物はまた、１つ以上のアルキル糖類を含み得るか、又はそれらと一緒に投与され得る。この点において、本発明の組成物は、例えば、アルキル糖類を含まない、及び／又は界面活性剤として作用することが既知の異なる賦形剤を含む対応する組成物と比較して、驚くほど良好な生物学的利用能及び吸収速度を示すことが見出され得る。
【0140】
用いられ得るアルキル糖類には、アルキルグリコシドが含まれ、これは、Ｃ７－１８アルキルグリコシドなどのアルキル基への連結によって結合される任意の糖として定義することができる。したがって、アルキルグリコシドは、アルキルマルトシド（ドデシルマルトシドなど）、アルキルグルコシド、アルキルスクロシド、アルキルチオマルトシド、アルキルチオグルコシド、アルキルチオショ糖、及びアルキルマルトトリオシドを含み得る。しかしながら、アルキル糖類は糖エステルであることが好ましい。
【0141】
本発明の組成物に使用できる糖エステルには、ラフィノースエステルなどの三糖類エステル、グルコースエステル、ガラクトースエステル及びフルクトースエステルなどの単糖類エステル、並びに／又は好ましくは、マルトースエステル、ラクトースエステル、トレハロースエステル、及び特に１つ以上のショ糖エステルなどの二糖類エステルが含まれる。
【0142】
本発明の組成物に用いられるショ糖エステルは、６～２０の親水性－親油性バランス値を有し得る。「親水性－親油性バランス」（ＨＬＢ）という用語は、当業者によって十分に理解されるであろう専門用語である（例えば、ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃにより１９７６発行（１９８０改訂）された‘Ｔｈｅ ＨＬＢ Ｓｙｓｔｅｍ：Ａ Ｔｉｍｅ－Ｓａｖｉｎｇ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ’を参照されたく、文書の第７章（２０～２１ページ）は、ＨＬＢ値を決定するための方法を提供している）。ショ糖エステルの脂肪酸鎖が長く、エステル化度が高いほど、ＨＬＢ値は低くなる。好ましいＨＬＢ値は、１０～２０、より好ましくは１２～２０である。
【0143】
したがって、ショ糖エステルには、Ｃ８－２２飽和又は不飽和脂肪酸エステル、好ましくは飽和脂肪酸エステル、好ましくはＣ１０－１８脂肪酸エステル、最も好ましくはＣ１２脂肪酸エステルが含まれる。かかるショ糖エステルが形成され得る特に適切な脂肪酸には、エルカ酸、ベヘン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸及びラウリン酸が含まれる。特に好ましいかかる脂肪酸はラウリン酸である。市販のショ糖エステルには、Ｓｕｒｆｈｏｐｅ（登録商標）及びＲｙｏｔｏ（登録商標）（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ－Ｋａｇａｋｕ Ｆｏｏｄｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｊａｐａｎ）の商標で販売されているものが含まれる。
【0144】
ショ糖エステルは、脂肪酸のジエステル又はモノエステル、好ましくはショ糖モノラウレートなどのモノエステルであり得る。当業者は、「モノラウレート」という用語がラウリン酸のモノエステルを指し、「ラウリン酸エステル」及び「ラウレート」という用語が同じ意味を有し、したがって交換可能に使用できることを理解するであろう。市販のショ糖モノラウレート製品は、「ショ糖ラウレート」と称されることもある。Ｓｕｒｆｈｏｐｅ（登録商標）Ｄ－１２１６（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ－Ｋａｇａｋｕ Ｆｏｏｄｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｊａｐａｎ）などの市販のショ糖モノラウレート（又はショ糖ラウレート）製品は、少量のジエステル及び／又はより高級のショ糖エステル、並びに少量の他のショ糖エステル及び遊離ショ糖を含有し得、本発明での使用に適している。当業者は、本明細書における特定のショ糖エステルへの任意の言及は、主構成要素としてそのショ糖エステルを含む市販の製品を含むことを理解するであろう。
【0145】
好ましいショ糖エステルは、１つのショ糖エステルのみを含有し、これは、単一のショ糖エステル（例えば、市販のショ糖エステル製品）が、主構成要素として単一のショ糖エステルを含有することを意味する（市販の製品は、不純物を含有する場合があり、例えば、モノエステル製品は、少量のジエステル及び／又はより高級のエステルを含有し得、かかる製品は、本発明の文脈において「１つのショ糖エステルのみを含有する」とみなされ得る）。本明細書で使用される場合、「主構成要素」という用語は、典型的に、ある特定の範囲のエステル組成で販売されている、一般的な市販の界面活性剤製品などのショ糖エステルの混合物中の主構成要素（例えば、約７０重量／重量％又は体積／体積％などの約５０重量％超又は体積％超）を指すと理解されるであろう。
【0146】
特に好ましいショ糖エステルは、ショ糖モノラウレートである。
【0147】
本発明の組成物内又は本発明の１つ以上の組成物を含む最終剤形において含まれるかどうかにかかわらず、用いられ得るアルキル糖類の量は、組成物の総重量に基づいて、約０．５重量％～約５重量％、好ましくは、約０．７５重量％～約３重量％（例えば、約１重量％などの約２重量％まで）などの約０．１重量％～約１０重量％の範囲にあり得る。
【0148】
更に、１つ以上の（更なる）界面活性剤を含む、任意選択の追加の賦形剤が本発明の組成物内で用いられ得るか、又は本発明の組成物とともに投与され得る。言及され得る界面活性剤には、ポリオキシル８ステアレート（Ｍｙｒｊ（商標）Ｓ８）、ポリオキシル３２ステアレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４８／１６）、ポリオキシル４０ステアレート（Ｍｙｒｊ（商標）Ｓ４０）、ポリオキシル１００ステアレート（Ｍｙｒｊ（商標）Ｓ１００）、及びポリオキシル１５ヒドロキシステアレート（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ １５）を含むポリオキシエチレンエステル（例えば、Ｍｙｒｊ（商標））、ポリオキシルセトステアリルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（商標）ＣＳ１２、ＣＳ２０及びＣＳ２５）、ポリオキシルラウリルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（商標）Ｌ９及びＬ２３）、及びポリオキシルステアリルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（商標）Ｓ１０及びＳ２０）を含むポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（商標））、並びにラウロイルポリオキシグリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）及びステアロイルポリオキシグリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３）を含むポリオキシグリセリド（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（商標）４０）及びソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（商標）６０）を含むソルビタンエステル（例えば、Ｓｐａｎ（商標））、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）及びポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）を含むポリソルベート（Ｔｗｅｅｎｓ（商標））、並びにラウリルスルファトナトリウム；並びに２－オレオイルグリセロール、２－アラキドノイルグリセロール、モノラウリン、グリセロールモノミリステート、グリセロールモノパルミテート、グリセリルヒドロキシステアレート、そして好ましくは、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレエート（例えば、Ｃｉｔｈｒｏｌ（登録商標））及びグリセロールモノカプリレート（例えば、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標））などのモノアシルグリセロール（モノグリセリド）が含まれる。他の界面活性剤としては、ラウリルラクテート、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、及びポロキサマーが挙げられ得る。
【0149】
本発明の組成物に含まれ得るか、又は本発明の組成物とともに投与され得る他の任意選択の追加の成分（賦形剤）には、等張性及び／又は浸透性の薬剤（例えば、塩化ナトリウム）、コレステロール及びフィトステロール（例えば、カンペステロール、シトステロール、及びスチグマステロール）などのステロール（又はステロイドアルコール）；抗酸化剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、又は加えて、α－トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸ドデシル、没食子酸オクチル、没食子酸プロピル、オレイン酸エチル、モノチオグリセロール、コハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール、又はチモール）；キレート（錯化）剤（例えば、それらの薬剤のいずれかの塩形態を含む、エデト酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マルトール及びガラクトース）；防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、又は加えて、ベンジルアルコール、ホウ酸、パラベン、プロピオン酸、フェノール、クレゾール、又はキシリトール）；粘度調整剤又はゲル化剤（ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどを含むセルロース誘導体、デンプン及び修飾デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミニウム、ポリカルボフィル（例えば、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標））、カルボマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））並びにポリビニルピロリドンなど）；カルボキシメチルセルロース、修飾セルロースガム及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）などの粘膜付着性ポリマー；中架橋デンプン、修飾デンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン誘導体；架橋ポリビニルピロリドン、カルボマー及びその誘導体（ポリカルボフィル、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）など）などのアクリルポリマー；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）；キトサン（ポリ－（Ｄ－グルコサミン））；ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチンなどの天然ポリマー；スクレログルカン；キサンタンガム；グアーガム；ポリコ－（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）；及びクロスカルメロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）；ｐＨ緩衝剤（例えば、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、若しくはグリシン又はクエン酸ナトリウムなどのそれらの対応する塩）；着色剤；浸透促進剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ピロリドン、又はトリカプリリン）；他の脂質（中性及び極性）；メチル、ヒドロキシル、アミノ、及び／又はニトロから選択される１つ以上の基で任意選択で置換された安息香酸、例えば、トルイル酸又はサリチル酸などの芳香族カルボン酸；必要に応じて、香味料（例えば、レモン、ペパーミント粉末、又は好ましくはメンソール）、甘味料（例えば、ネオヘスペリジン、アセスルファムＫ、又はスクラロース）、並びに染料が含まれる。他の賦形剤としては、三糖類（例えば、ラフィノース）及びマンニトール、並びにｐＨ調節剤（例えば、塩酸及び水酸化ナトリウム）が挙げられ得る。
【0150】
本発明の組成物自体内に含められ得るかかる「追加の」賦形剤（本発明の組成物に存在し得るアルキル糖類ではない界面活性剤を含む）の総量（含まれる剤形に関係なく）は、組成物の総重量に基づいて、最大約５重量％などの最大約１５重量％（例えば、約１０重量％）であり得る。
【0151】
本発明の１つ以上の組成物を含む最終剤形内に含まれ得るかかる「追加の」賦形剤の総量は、例えば、１つ以上の追加の賦形剤が、錠剤、フィルムなどの充填剤又は担体である場合、最大約９９％、例えば、最大約９０％を含む、最大約９９．９％などの、最大約９９．９９％であり得る。
【0152】
当業者は、本発明の組成物にいずれかの追加の任意選択の成分が含まれる場合、それらの成分の性質、及び／又は含まれるそれらの成分の量が、前述の理由から、組成物のＴｇに有害な影響を及ぼしてはならないことを理解するであろう。この点において、かかる任意選択の成分は、噴霧乾燥プロセスに組み込まれ得るか（すなわち、適切な揮発性溶媒中で有効成分及び担体材料（複数可）と一緒に混合され、次いで噴霧乾燥される）、又は噴霧乾燥された複数の粒子に別個に含まれ得る。
【0153】
特に、本発明の組成物がアドレナリンなどの非常に不安定な有効成分をもたらす化学的安定性の向上、及び本発明の組成物が主にアレルギー反応を受けやすい（したがってある特定の化学物質に感作される可能性がある）患者の治療における使用を目的としているという事実を考慮すると、本発明の組成物は、かかる「追加の」賦形剤、特に塩化ベンザルコニウム、より特に亜硫酸塩などの上記の酸化防止剤及び／若しくは保存剤、並びに／又はＥＤＴＡなどのキレート剤を本質的に含まないことが好ましい。
【0154】
この点において、本発明の組成物は、薬理学的に有効な投薬量のアドレナリン受容体調節剤又はその塩、本明細書に定義される薬学的に許容される担体材料（すなわち、本明細書に定義されるマルトデキストリン、及び任意選択的に二糖類などの共担体材料）、及び（任意選択で）本明細書に定義されるアルキル糖類材料から本質的になり得る。本発明の組成物が上記成分から「本質的になる」場合、これは、その組成物が、組成物の基本的かつ新規の特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさない他の特徴及び／又は構成要素と一緒に、それらの成分のみを含むことを意味すると理解されるであろう。代替的に、本発明の組成物／剤形が本発明のそれらの成分「から本質的になる」状況では、これは、その組成物が、合計で、少なくとも約９７重量％（例えば、約９９重量％又は更に約９９．９重量％）を含む少なくとも約９５重量％などの少なくとも約９０重量％のそれらの成分を含むことを意味すると理解され得る。
【0155】
本発明の更なる態様によれば、医学（ヒト及び獣医学）における使用のための本発明の組成物が提供され、したがって、関連する有効成分が治療するのに既知である状態の医学的治療を必要とする患者の治療において使用するための本発明の組成物が提供される。
【0156】
かかる状態の「治療」には、治療的、対症的、及び緩和的治療に加えて、かかる状態の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）／予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）又は診断が含まれる。
【0157】
したがって、本発明の組成物は、かかる組成物に含まれる有効成分（複数可）に応じて、様々な障害の治療において有用である。
【0158】
ドーパミンを含む本発明の組成物は、心筋梗塞、外傷、内毒素敗血症、開心手術、腎不全、及び慢性心不全（うっ血性不全）に起因するショック症候群に存在する血行動態の不均衡の矯正において用いられ得、オキシメタゾリンを含む本発明の組成物は、充血除去剤として用いられ得、ドブタミンを含む本発明の組成物は、例えば、心不全の治療において用いられ得、ミラベグロンを含む本発明の組成物は、過活動性膀胱症候群の治療において用いられ得、アルブテロール（サルブタモール）、ホルモテロール、レバルブテロール、オロダテロール、サルメテロール、及びテルブタリンなどの気管拡張剤を含む本発明の組成物は、喘息（運動誘発性気管支けいれん（ＥＩＢ））、及び／又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、それに関連する気管支けいれんを含む）の治療において用いられ得る。テルブタリンを含む本発明の組成物は、早産の治療においても用いられ得る。
【0159】
ノルエピネフリンを含む本発明の組成物は、交感神経切除術、灰白髄炎、褐色細胞切除術、脊髄麻酔、心筋梗塞、敗血症、輸血、又は薬物反応を含む、ある特定の急性低血圧状態で誘導される血圧制御（及び／又は心停止）において用いられ得る。イソプレナリンを含む本発明の組成物は、徐脈、心臓ブロック、及び場合によっては喘息の治療において用いられ得る。
【0160】
特に、アドレナリンを含む本発明の組成物は、例えば、心不全（例えば、心臓発作）並びに／又はより特に、例えば、昆虫の刺傷／咬傷、食品、薬物、及び／若しくは他の物質に対する反応の結果として、例えば、血圧の重度の低下によって特徴付けられる、極度若しくは重度のアレルギー反応、アナフィラキシー、及び／若しくはアナフィラキシーショックを含むアレルギー反応の治療において有用である。極度及び／又は重度のアレルギー反応には、例えば、真菌、細菌、及び／又はウイルスによる感染に対する反応であり得る敗血症及び／又は敗血症性ショックが更に含まれ得る。アナフィラキシー及び敗血症は更に、臓器不全及び／又は最終的な死を含む、臓器の機能障害をもたらし得る。
【0161】
アドレナリンを含む本発明の組成物はまた、例えば、任意の１型過敏性反応、特にアレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー（特発性アナフィラキシー又は運動誘発性アナフィラキシーを含む）、血管浮腫、蕁麻疹、好酸球増加症、薬物アレルギー（抗生物質アレルギーを含む）、食物アレルギー、動物血清、昆虫の咬傷及び刺傷、診断試験物質、並びに他のアレルゲンに対するアレルギー反応の治療；気管支けいれんを軽減するための急性喘息発作の治療；全身毒性応答（アナフィラキシー様反応）の治療；心拍の機構の発作性の変化によって引き起こされる突然ではあるが顕著な心拍出量の減少による一過性の意識喪失を含む、心停止及び／若しくは失神発作を伴う一過性房室ブロックの発作（ストークスアダムズ症候群）の治療及び予防；敗血症性ショックに関連する低血圧の成人患者の平均動脈血圧の上昇を誘導すること；眼内手術中の散瞳の誘導及び維持；胃腸及び／若しくは腎臓の出血の治療；表在性出血、早産、低血症、並びに心原性、出血性、及び外傷性ショックの治療；並びに／又はクループの治療（呼吸を妨げ、特徴的な吠える咳を引き起こす上気道の感染症）において有用である。
【0162】
アドレナリンを含む本発明の組成物は、上記のアナフィラキシー及び敗血症並びに／又はアナフィラキシーショック及び敗血症性ショックを含む重篤な反応の治療及び／又は予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）（予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ））において特に有用である。これらの重篤な反応の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）及び／又は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）は、患者が感受性を有する、かつ／又は感作されている、上記の関連物質への曝露（又は曝露の疑い）後にかかる反応のリスクがある患者への本発明の１つ以上の組成物の投与（自己投与を含む）によって達成され得る。
【0163】
本発明の３つの更なる態様によれば、以下が提供される。
●アレルギー反応の治療における使用のための（例えば、当該組成物の鼻腔内投与などの経粘膜による）アドレナリン受容体調節剤（例えば、アドレナリン）又はその薬学的に許容される塩を含む本発明の組成物、
●アレルギー反応の治療のための（例えば、鼻腔内などの経粘膜）薬剤の製造のための、アドレナリン受容体調節剤（例えば、アドレナリン）又はその薬学的に許容される塩を含む本発明の組成物の使用、及び
●アレルギー反応の治療の方法であって、その方法が、当該状態に罹患しているか、又はそれになりやすい患者に対する、アドレナリン受容体調節剤（例えば、アドレナリン）又はその薬学的に許容される塩を含む本発明の組成物の（例えば、鼻腔内などの経粘膜）投与を含む、方法。
●アレルギー反応の治療における使用のための（例えば、当該組成物の鼻腔内投与などの経粘膜による）アドレナリン受容体調節剤（例えば、アドレナリン）又はその薬学的に許容される塩を含む本発明の組成物、
●アレルギー反応の治療のための（例えば、鼻腔内などの経粘膜）薬剤の製造のための、アドレナリン受容体調節剤（例えば、アドレナリン）又はその薬学的に許容される塩を含む本発明の組成物の使用、及び
●アレルギー反応の治療の方法であって、その方法が、当該状態に罹患しているか、又はそれになりやすい患者に対する、アドレナリン受容体調節剤（例えば、アドレナリン）又はその薬学的に許容される塩を含む本発明の組成物の（例えば、鼻腔内などの経粘膜）投与を含む、方法。
【0164】
ヒト患者におけるアレルギー反応の治療の方法であって、
（ａ）アレルギー反応であるか、又はその危険性があるヒト患者を特定することと、
（ｂ）当該アレルギー反応を治療するのに適した用量の、本発明の組成物の形態のアドレナリン受容体調節剤（例えば、アドレナリン）又はその薬学的に許容される塩を、粘膜表面を含む当該患者の体腔に投与し、当該組成物を当該粘膜表面に提示して、当該アドレナリン受容体調節剤又はその塩の当該粘膜表面にわたる吸収を促進し、当該アレルギー反応を治療又は防止することと、を含む、方法が更に提供される。
（ａ）アレルギー反応であるか、又はその危険性があるヒト患者を特定することと、
（ｂ）当該アレルギー反応を治療するのに適した用量の、本発明の組成物の形態のアドレナリン受容体調節剤（例えば、アドレナリン）又はその薬学的に許容される塩を、粘膜表面を含む当該患者の体腔に投与し、当該組成物を当該粘膜表面に提示して、当該アドレナリン受容体調節剤又はその塩の当該粘膜表面にわたる吸収を促進し、当該アレルギー反応を治療又は防止することと、を含む、方法が更に提供される。
【0165】
本発明の組成物は、当業者に既知の任意の適した投薬手段によって投与され得る。本発明の組成物は、適した鼻用アプリケーター又はディスペンサー手段によって、経粘膜、特に鼻腔内に投与され得、この手段は、適した用量の有効成分を本発明の１つ以上の組成物の形態で鼻腔内へ投与することができる。
【0166】
したがって、適した鼻腔投薬手段及び／又はアプリケーターは、１回以上の用量の本発明の組成物自体を収容及び保管することができるか、又は、１回以上の用量の当該本発明の組成物を収容及び保管し、水の浸入によるものを含め、組成物の物理的及び化学的完全性の重大な損失がないようにするリザーバー／容器に取り付けることができる。このようにして、組成物は、アプリケーターデバイスがエンドユーザーによって発動されるとすぐに使用可能になり（これが単回投与又は複数回投与の使用であるかにかかわらず）、その上で、アプリケーターは、本明細書で定義される適切な用量の有効成分を有する組成物（例えば、粉末）を対象の鼻粘膜に送達する。
【0167】
適切なアプリケーター手段は、先行技術に記載されている。本発明の組成物とともに使用される場合、かかる組成物は、かかるアプリケーター手段に取り付けられているか、又はその一部を形成するリザーバーに装填され得、アプリケーター手段、又はディスペンサーが発動されるまでそこに収容される。以下、「アプリケーター」、「ディスペンサー」、「デバイス」、「アプリケーター手段」、「分注手段」、「アプリケーターデバイス」、「分注デバイス」、及び「吸入器」という用語は、交換可能に使用され得、同じことを意味し得る。
【0168】
本発明の組成物の予想外の安定性のために、投与又は使用の前にリザーバーの内容物（すなわち、粉末組成物）を検査する必要はない。これは、ＥｐｉＰｅｎなどの市販のデバイスとは対照的であり、製品ラベルは、その中に含まれる液体溶液組成物の熱、冷たさ、及び光に対する不安定性を含む非常に正当な理由のために、分注前に内容物の完全性をチェックする必要性を含む。
【0169】
これを考慮すると、本発明の組成物を収容するリザーバーは、不透明であり得、これは、当業者によって、「透明又は半透明ではない、光を通さない、及び／又は光が通過することを可能にしない」ことを含むことが理解されるであろう。
【0170】
したがって、本発明の組成物を含むアプリケーターは、アプリケーターのリザーバーの内容物を観察することができる検査ウィンドウを含まず（又は必要としない）、この点において、その特性が完全に不透明であり得、すなわち、少なくとも約９９％などの少なくとも約９８％、特に約９９．９％の不透明であり、かつ／又は約１％以下などの約２％以下、特に約０．１％の透明、半透明、及び／又は光に透過可能であり、リザーバーの内容物の検査を可能にし得る。
【0171】
したがって、かかるアプリケーター手段は、出口（又は分注）手段を介してリザーバーから本明細書に記載の粉末組成物を排出するための機構も含み得、この分注手段は、適切な形状のノズルなど、鼻孔などのヒトの体腔に配置するためのサイズであるあらゆるものを含む。
【0172】
したがって、粉末を排出するための機構は、デバイスを発動させるための手段を含み得、これは、呼吸で作動される発動を含み得るか、又はユーザーによるデバイスの発動時に力を生成するための発動手段を含み得る。
【0173】
したがって、アプリケーターは、治療用量の有効成分を提供する単一の投与ステップで（かつデバイスが「プライミング」を必要としない様式で）再現可能で十分な量の粉末製剤を提供することができる必要がある。
【0174】
更に、本発明の組成物の予期しない安定性、及び投与使用前にリザーバーの内容物（すなわち、粉末組成物）を検査する必要がないため、患者がアレルギー反応の症状を示す、又はそうするリスクがあると特定されるとすぐに、アプリケーターを使用して、アドレナリン又はその薬学的に許容される塩を粘膜表面に投与して、当該アレルギー反応を治療又は予防し得る。したがって、上記で特定された投与ステップは、遅延なく、特定ステップの直後に実施され得、この遅延は、
（ｉ）本発明の組成物を検査し、かつ
（ｉｉ）当該アレルギー反応を効果的に治療するために、関連する組成物が患者に安全に投与され得るかどうかを確認するのに十分な時間を意味する。
（ｉ）本発明の組成物を検査し、かつ
（ｉｉ）当該アレルギー反応を効果的に治療するために、関連する組成物が患者に安全に投与され得るかどうかを確認するのに十分な時間を意味する。
【0175】
粉末の形態で本発明の組成物を投与するために用いられ得る鼻用アプリケーター／吸入デバイスは、肺への有効成分の送達の分野で既知の技術に基づいて適合させることができる定量吸入デバイス（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入デバイス（ＤＰＩ；低、中、及び高抵抗のＤＰＩを含む）及びソフトミスト吸入デバイス（ＳＭＩ）などの複数回投与用途を含み得る。
【0176】
ＭＤＩでは、本発明の組成物が、それにおいて典型的に用いられる噴霧剤などの溶剤中に懸濁されたときに、安定した懸濁剤を形成することができ、この噴霧剤が、送達デバイスの作動時にエアロゾルを形成するのに十分な蒸気圧を有しなければならない（例えば、炭化水素、フルオロカーボン、水素含有フルオロカーボン、又はそれらの混合物）。
【0177】
しかしながら、鼻用アプリケーターが、発動後に組成物が分注され、使用後に廃棄される単回投与アプリケーターである場合、有効成分の単回投与を送達するための適したアプリケーター手段又はデバイスには、呼吸補助式及び吹き込み補助式のデバイス（Ｏｐｔｉｎｏｓｅ（登録商標）など）、並びにＵＳ６，３９８，０７４、ＵＳ６，９３８，７９８、又はＵＳ９，７２４，７１３に記載されるものが含まれ、全ての文書の関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。本出願の図１及び２は、それぞれ、ＵＳ６，３９８，０７４の図１及び図２に基づいており、図３～７は、それぞれ、ＵＳ９，７２４，７１３の図１９～図２３に基づいている。両方とも、本発明の組成物を鼻腔内投与するために用いられ得るアプリケーターの図である。
【0178】
図１では、デバイスは、出口チャネル４０（すなわち、前述の「出口手段」の一部）と、ユーザーがデバイスを発動させることを可能にする把持手段６０とを組み込んだ本体上部／ディスペンサーヘッド１を備える。本体上部／ディスペンサーヘッド１の内側に、参照番号２によってその組み立てが指定された要素が取り付けられ、これは、リザーバー１０及び空気ブラスト２０のための空気チャンバー２２を組み込む。この要素２は、本体１と一体に生成することが可能である。また、本体上部１に対して、及び要素２に対してスライドできるようにするために本体下部３も提供され、ユーザーは、この本体下部に押し力を加えてデバイスを発動させる。
【0179】
リザーバー１０は、本発明の組成物の単回投与量を収容する。リザーバー１０は、空気入口１１及び生成物出口１５を有する。空気を透過するグリッドを含む生成物保持デバイス１２は、組成物が分注されるまで生成物をリザーバー１０内に保持するために、空気入口１１内に配置される。生成物出口１５は、閉鎖ボール１６によって、好ましくはシール様式で遮断され、これは、アプリケーターが発動されて生成物が分注されているときに空気の流れによってその遮断位置から除去される。
【0180】
ユーザーがデバイスを発動させると、ピストン２１がチャンバー２２に含まれる空気２０を圧縮するように、プランジャー２５に圧力が加えられる。グリッド１２は空気を透過するため、チャンバー２２内の空気の圧縮は空気ブラストを生み出し、これがリザーバー１０に伝達され、その結果、生成物出口１５を遮断している閉鎖ボール１６に加えられる。
【0181】
閉鎖ボール１６の寸法及びリザーバー生成物出口１５でのその固定は、空気２０のブラストによってリザーバー１０を通して最低限の所定の圧力が生み出されたときに、ボール１６がその遮断位置から除去されるようなものである。
【0182】
閉鎖ボール１６によって生み出された予圧縮は、ボールがその遮断位置から除去されたときに、ユーザーの手に蓄積されるエネルギーが、プランジャー２５と一体のピストン２１がチャンバー２２内で推進され、それによって、空気２０の強力なブラスト、すなわち、本発明の組成物の投与量を細かく噴霧するのに適した気流を生み出すようなものであることを保証する。
【0183】
この最小圧力に達すると、ボールがデバイスの出口チャネル４０に向かって迅速に移動し、ブラストによって生み出された空気２０の流れが、リザーバー１０内に収容される本発明の組成物の投与量を実質的に全て排出する。
【0184】
好ましくは、出口チャネル４０は、生成物の投与量がボール１６の周りを流れることによって出口チャネル４０を通って排出されることを可能にするために、閉鎖ボール１６の直径よりも大きい直径を有する。発動後の同じデバイスを表す図２に示されるように、チャネル４０は、生成物が排出されているときにデバイスからのボールの排出を防ぐために、ボール１６を停止又は固定する手段４１を備える。
【0185】
【0186】
この実施形態では、リザーバー１０が、ユーザーがデバイスを発動できるようにする把持手段又はフィンガーレスト６０を有するディスペンサー出口チャネル４０（すなわち、前述の「出口手段」の一部）を含む本体上部／ディスペンサーヘッド１内に固定される。本体上部／ディスペンサーヘッド１の放射状ショルダー３７（図５を参照）は、本体上部／ディスペンサーヘッド１内のリザーバー１０の組み立て位置を有利に規定する。
【0187】
機械的開口システムは、ロッド６１、６２のセットを含み、デバイスが発動されると、第２のロッド部分６２が当該第１のロッド部分６１に押される。それらの発動ストロークの終わりに、すなわち分注位置において、ロッド６１、６２のセットは、球形である閉鎖要素１６、特に上で考察した第１の実施形態のようなボールと協同作用し、それを閉鎖位置から機械的に排出する。
【0188】
この実施形態では、ピストン２１は、第１のロッド部分６１から分離されており、空気チャンバー２２及び第１のロッド部分６１に固定されている円筒面６１４の両方に対してスライドする。図７は、静止位置にある、図３～６のデバイスの空気エキスペラーの斜視図である。
【0189】
したがって、空気チャンバー２２は円筒形であり得、静止位置では、フルーティング又は溝６１５で周囲の空気と連絡し、このフルーティングは、当該円筒面６１４に形成され、特に静止位置でピストン２１と協同作用する。したがって、ピストン２１は、発動中に円筒壁６１４上を気密様式にスライドし、静止位置で当該フルーティング６１５と協同作用する内側リップ２１５を含む。ピストン２１はまた、発動中に当該ピストン２１を空気チャンバー２２内で動かすプッシャー要素２５（第１の実施形態では「プランジャー」と呼ばれる）の上縁２５１と協同作用する軸方向延長部２１６を含む。
【0190】
保持部材４２は、発動中に第１のロッド部分６１の上部軸方向端部６１０と接触する軸方向延長部４３によって下向きに延長される。
【0191】
加えて、この実施形態では、本体外部はなく、空気チャンバー２２の下部軸方向縁部上に組み立てられたカバー２７のみが存在する。
【0192】
発動後に空気エキスペラーが自動的に静止位置に戻るように、空気チャンバー２２の放射状フランジ２２５と、第１のロッド部分６１及び円筒面６１４を形成する部分との間にばね８０が提供される。
【0193】
動作原理は次のとおりである。図３の静止位置では、リザーバー１０は、保持部材４２及び閉鎖要素／ボール１６によってシール様式で閉じられている。空気エキスペラーは、ピストン２１の内側リップ２１５と円筒面６１４のフルーティング６１５との間の協同作用によって大気に開放されている。
【0194】
デバイスを発動させたい場合、ユーザーはプッシャー要素２５を押す。この最初のストロークの間、ピストンの内側リップ２１５は、フルーティング６１５を離れて、円筒面６１４と気密様式に協同作用するようになり、それによって、空気チャンバー２２が閉じる。同時に、プッシャー要素２５の上縁２５１が、ピストン２１の軸方向延長部２１６と接触し、第１のロッド部分６１の上部軸方向端部６１０が、保持部材４２の軸方向延長部４３と接触する。
【0195】
しかしながら、図４に見られるように、第２のロッド部分６２の上部軸方向端部６２１は、依然として、閉鎖要素／ボール１６の丸みを帯びた表面５５と接触していない。
【0196】
したがって、継続的な発動は、同時に、空気チャンバー内でピストン２１を動かし、それによって、そこに含まれる空気を圧縮し、保持部材４２を、リザーバー１０を閉じる位置から遠ざける。第２のロッド部分６２が閉鎖要素／ボール１６の丸みを帯びた表面５５に接触すると、当該閉鎖要素／ボールは、空気エキスペラーによって圧縮された空気の影響下で組成物が排出され得るように、その閉鎖位置から機械的に排出される。
【0197】
分注位置を図５に示す。図５に見られるように、保持部材４２は、空気エキスペラーによって提供される圧縮空気の影響下で組成物が排出されている間に、第１のロッド部分６１から離れる可能性がある。この位置では、当該閉鎖要素／ボールは、圧縮空気の影響下で流体又は粉末が分注され得るように、リザーバー１０から排出される。したがって、閉鎖要素／ボール１６は、本体上部／ディスペンサーヘッド１のスプライン３に詰まり、このスプラインは、特に、当該閉鎖要素／ボール１６が当該本体上部ディスペンサーヘッド１から排出される任意のリスクを防止する。
【0198】
図６に示されるように、ユーザーがデバイスを緩めると、発動中に圧縮されていたばね８０が、第１のロッド部分６１をその静止位置に向けて戻す。これは、閉鎖要素１６及び保持部材４２をそれらの閉鎖位置に向かって、又はその近くに吸引する吸引力を生み出す。したがって、これにより、空気エキスペラーが自動的に静止位置に戻る間に汚れないように、空のリザーバーが空気エキスペラー上に組み立てられたままの状態で、新しい吸引経路が遮断される。しかしながら、当該内側リップがフルーティング６１５ともう一度協同作用するようになるまで円筒面６１４が内側リップ２１５上をスライドするように、ピストン２１は、空気チャンバー２２との摩擦及びリザーバー３０内に生み出された吸引力の結果としてその分注位置に留まる。この時点で、空気チャンバー２２は再び周囲の空気と連絡しており、静止位置に戻ることによる吸引力はもはや生み出されない。したがって、ピストン２１はまた、その静止位置に向かって引き込まれる。これにより、使用後にリザーバーを閉じることができる。
【0199】
任意選択で、本体上部／ディスペンサーヘッド１及び空のリザーバー１０によって形成されたユニットを、空気エキスペラーから取り外して、満杯のリザーバーを含む新しいユニットと交換することができる。
【0200】
使用できる適切なアプリケーターデバイスには、Ａｐｔａｒ Ｐｈａｒｍａ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能なもの（ＵＤＳ Ｍｏｎｏｐｏｗｄｅｒ）が含まれる。例えば、国際特許出願第２０２２／２０８０１４号及び同第２０２１／００５３１１号を参照されたい。本発明の組成物（特に粉末の形態のもの）と組み合わせて使用され得るアプリケーターデバイスの他の例としては、米国特許出願第２０１１／００４５０８８号、米国特許第７，７２２，５６６号（例えば、図１及び７を参照）及び同第５，７０２，３６２号並びに国際特許出願第２０１４／００４４００号に記載されているものが挙げられ、これらの文書の関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0201】
本発明の更なる態様によれば、本発明の組成物を含むアプリケーターデバイスを製造するためのプロセスが提供され、当該プロセスは、当該組成物を当該アプリケーターデバイス内にあるか、又はそれに付属するリザーバーに装填するステップを含む。
【0202】
本発明の更なる態様によれば、本発明の固形の非晶質の単粒子粉末組成物をヒト患者の体腔に投与するのに適した無針アプリケーターが提供され、その腔は、粘膜表面を含み、アプリケーターは、
（ｉ）本発明の組成物を含む当該アプリケーター内にあるか、又は付属する（任意選択で不透明な）リザーバーと、
（ｉｉ）ユーザーによるデバイスの発動時に力を生成するための任意選択の発動手段と、
（ｉｉｉ）分注手段であって、それを介して、当該発動後に、当該粉末組成物が分注され得る、分注手段と、を含む。
（ｉ）本発明の組成物を含む当該アプリケーター内にあるか、又は付属する（任意選択で不透明な）リザーバーと、
（ｉｉ）ユーザーによるデバイスの発動時に力を生成するための任意選択の発動手段と、
（ｉｉｉ）分注手段であって、それを介して、当該発動後に、当該粉末組成物が分注され得る、分注手段と、を含む。
【0203】
「無針」という用語は、体に、例えば、皮下又は筋肉内に（前述のアドレナリン自動注射器が行うように）当該有効成分を注射するために、例えば、皮膚又は粘膜表面を穿刺する手段を更に含む注射手段を含まない医薬有効成分を投与するための装置を意味する。
【0204】
本発明の別の態様によれば、本発明の１つ以上の組成物を粉末の形態で含むアプリケーター及び／又はディスペンサーデバイスが提供され、このアプリケーター又はデバイスは、１つ以上の本発明の組成物を送達するために１回以上発動され得、各かかる発動のたびに各々が適切な用量の有効成分を含み、そのアプリケーター／ディスペンサーデバイスは、以下を備える。
少なくとも１つの組成物が分注される出口、
ユーザーによるデバイスの発動時に外部から力（例えば、気流）を発生させる手段、
ディスペンサー出口と直接若しくは間接的に連絡しているか、又は連絡するように配置することができる、当該本発明の１つ以上の組成物を収容する少なくとも１つの（任意選択で交換可能であり、任意選択で不透明な）リザーバー、
組成物が分注されるまでリザーバー内に１つ以上の組成物を保持するための、デバイス及び／又はリザーバーにおける置換可能な、任意選択で可逆的なシール手段、
本発明の単回組成物が、デバイスが発動されたときに加力手段によって機械的に排出されるように当該シール手段と協同作用する機械的開口システム、並びに
任意選択で、更なる組成物が分注されるまで、更なる組成物をリザーバー内に保持するために、デバイス及び／又はリザーバーを再シールするための機構。
少なくとも１つの組成物が分注される出口、
ユーザーによるデバイスの発動時に外部から力（例えば、気流）を発生させる手段、
ディスペンサー出口と直接若しくは間接的に連絡しているか、又は連絡するように配置することができる、当該本発明の１つ以上の組成物を収容する少なくとも１つの（任意選択で交換可能であり、任意選択で不透明な）リザーバー、
組成物が分注されるまでリザーバー内に１つ以上の組成物を保持するための、デバイス及び／又はリザーバーにおける置換可能な、任意選択で可逆的なシール手段、
本発明の単回組成物が、デバイスが発動されたときに加力手段によって機械的に排出されるように当該シール手段と協同作用する機械的開口システム、並びに
任意選択で、更なる組成物が分注されるまで、更なる組成物をリザーバー内に保持するために、デバイス及び／又はリザーバーを再シールするための機構。
【0205】
本発明のなお更なる態様によって、単回用量の本発明の組成物を含み、その組成物を分注するのに適したアプリケーター及び／又はディスペンサーデバイスが提供され、このアプリケーター／ディスペンサーデバイスは、以下を含む。
ディスペンサー出口、
静止位置と分注位置との間で空気チャンバー内をスライドするピストンを含む、デバイスが発動している間に空気の流れを発生させるための空気エキスペラー、
当該ピストンは、当該空気チャンバー内で気密様式にスライドする、
当該空気エキスペラーに接続されている空気入口を含む、本発明の組成物の投与量を収容する少なくとも１つの（例えば、不透明な）リザーバー、
当該ディスペンサー出口に接続されている組成物出口、
組成物が分注されるまでリザーバー内に組成物を保持するための置換可能なシール手段（例えば、保持部材）を含む、当該空気入口、
リザーバーの組成物出口にはめられた閉鎖要素によって閉じられている、当該組成物出口、
デバイスが発動している間に閉鎖位置から機械的に閉鎖要素を排出するように当該閉鎖要素と協同作用する機械的開口システムを更に含む、当該デバイス、及び
静止位置にあるとき、当該空気チャンバーと非気密様式に協同作用する、当該空気エキスペラーの当該ピストン。
ディスペンサー出口、
静止位置と分注位置との間で空気チャンバー内をスライドするピストンを含む、デバイスが発動している間に空気の流れを発生させるための空気エキスペラー、
当該ピストンは、当該空気チャンバー内で気密様式にスライドする、
当該空気エキスペラーに接続されている空気入口を含む、本発明の組成物の投与量を収容する少なくとも１つの（例えば、不透明な）リザーバー、
当該ディスペンサー出口に接続されている組成物出口、
組成物が分注されるまでリザーバー内に組成物を保持するための置換可能なシール手段（例えば、保持部材）を含む、当該空気入口、
リザーバーの組成物出口にはめられた閉鎖要素によって閉じられている、当該組成物出口、
デバイスが発動している間に閉鎖位置から機械的に閉鎖要素を排出するように当該閉鎖要素と協同作用する機械的開口システムを更に含む、当該デバイス、及び
静止位置にあるとき、当該空気チャンバーと非気密様式に協同作用する、当該空気エキスペラーの当該ピストン。
【0206】
本発明の後者の態様では、以下のことが好ましい。
（ｉ）当該ピストンが気密様式にスライドする空気チャンバーは実質的に円筒形であり、
（ｉｉ）閉鎖要素はリザーバーの組成物出口に圧力ばめされており、
（ｉｉｉ）当該空気チャンバーは静止位置で大気と連絡しており、かつ／又は
（ｉｖ）当該ピストンは、円筒面と協同作用するのに適した内側リップを含み、当該円筒面は、静止位置にあるピストンの当該内側リップと非気密様式に協同作用するフルーティングを含む。
（ｉ）当該ピストンが気密様式にスライドする空気チャンバーは実質的に円筒形であり、
（ｉｉ）閉鎖要素はリザーバーの組成物出口に圧力ばめされており、
（ｉｉｉ）当該空気チャンバーは静止位置で大気と連絡しており、かつ／又は
（ｉｖ）当該ピストンは、円筒面と協同作用するのに適した内側リップを含み、当該円筒面は、静止位置にあるピストンの当該内側リップと非気密様式に協同作用するフルーティングを含む。
【0207】
かかる鼻用アプリケーター又は分注デバイスは、鼻腔（例えば、鼻孔）への当該粉末の効率的な送達を可能にする、適切で再現可能な粉末噴霧パターン及び／又は幾何学的プルーム形状を提供することができる。
【0208】
本発明の組成物において、平均粒子サイズは、重量、数、又は体積基準の平均直径として提示され得る。本明細書で使用される場合、「重量基準平均直径」という用語は、平均粒径が、重量による粒子サイズ分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率（相対量）が、例えば、ふるい分け（例えば、湿式ふるい分け）によって得られる重量分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。「体積基準平均直径」という用語は、重量基準平均直径と意味が類似しているが、平均粒子サイズが、体積による粒子サイズ分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率（相対量）が、例えば、レーザー回折によって測定された体積分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。本明細書で使用される場合、「数基準平均直径」という用語は、平均粒径が、数による粒子サイズ分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率（相対量）が、例えば、顕微鏡検査によって測定された数分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｌｔｄ（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＧｍｂＨ（Ｃｌａｕｓｔｈａｌ－Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及びＳｈｉｍａｄｚｕ（Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）が販売する機器など、この分野で周知の他の機器を用いて、粒子サイズを測定し得る。
【0209】
本発明の組成物が、例えば、経口、局所、口腔、眼又は他の粘膜への、又は注射若しくは注入による投与のために製剤化される場合、粒子サイズは重要ではない（又はむしろ重要ではないかもしれない）が、本発明の粉末組成物は、典型的には、約０．５μｍ（例えば、約１μｍ）などの約０．２μｍ～最大約１，０００μｍ（例えば、約４００μｍ又は約５００μｍなどの最大約５００μｍ）の範囲内の体積基準平均直径（ＶＭＤ）を有し、かつ適切な粒径範囲は、かかる組成物を含むことが意図される剤形に基づいて選択され得る。
【0210】
しかしながら、当業者は、効果的な鼻腔内投与を可能にするために、粉末が典型的には約５μｍ～最大約３００μｍ（例えば、最大約２００μｍ）の範囲内の体積基準平均直径（ＶＭＤ）を有することを理解するであろう。用いられるアプリケーターデバイスに応じて、ＶＭＤは、約２０μｍ～約６０μｍなど、約１０μｍ～約１００μｍの範囲であり得る。
【0211】
鼻腔内薬物送達のための好ましい粒子サイズ分布はまた、Ｄ１０が約１０μｍ超などの約３μｍ超及び約７５μｍ未満（例えば、最大約５０μｍ）で、Ｄ９０が約１００μｍ未満などの約８０μｍ～約１，０００μｍ（例えば、約５００μｍ）であるものを含み得る。当業者は、パラメーター「Ｄ１０」（又は「Ｄｖ（１０）」）が、それを下回るサイズにサンプル中の材料の総体積の１０％が含まれる粒子サイズ分布のサイズ（又は直径）を意味することを理解するであろう。同様に、「Ｄ９０」（又は「Ｄｖ（９０）」）は、それを下回るサイズに材料の９０％が含まれるサイズを意味する。
【0212】
上記の範囲内の粒子サイズ分布及びＶＭＤを有する粉末とは、バルクＶＭＤ及び／又は放出ＶＭＤ、すなわち、それぞれ、最初にデバイスに装填されたとき及び／又はそこから排出されたときの粒子サイズ分布、を含む。
【0213】
粒子サイズは、Ｓｙｍｐａｔｅｃ及びＭａｌｖｅｒｎなどの製造業者から入手可能な乾式分散技法を含む乾式（又は湿式）粒子サイズ測定技法などの標準装置で測定できる。
【0214】
好ましい粒子形状は、球形又は実質的に球形を含み、これは、粒子が約２０未満、より好ましくは約４未満などの約１０未満、及び特に約２未満のアスペクト比を有し、かつ／又は粒子の少なくとも約９０％において、平均値の約３０％以下などの平均値の約５０％以下、例えば、その値の約２０％以下の半径（重心から粒子表面までで測定）の変動を有し得ることを意味する。
【0215】
それでも、粒子は、不規則な形状（例えば、「レーズン」型）、針型、円盤型、又は直方体型の粒子を含む、任意の形状であり得る。非球形粒子の場合、サイズは、例えば同じ重量、体積、又は表面積の対応する球形粒径として示され得る。
【0216】
鼻用アプリケーター及び／又はディスペンサーデバイスから放出された（分注された）本発明の粉末組成物の噴霧角度は、好ましくは約９０°未満である必要がある。
【0217】
本明細書において「約」という言葉が、例えば、用量、重量、体積、サイズ、直径、縦横比、角度などの絶対量、又は組成物中の個々の構成要素若しくは組成物の一成分の相対量（例えば、パーセンテージ）（濃度及び比率を含む）、時間枠、及び温度、圧力、相対湿度などのパラメーターなど、量の文脈で用いられる場合、かかる変数は概算であり、したがって、本明細書で指定された実際の数値から±１０％、例えば、±５％、及び好ましくは±２％（例：±１％）変動する可能性があることが理解されよう。これは、かかる数字が最初にパーセンテージとして示される場合であっても当てはまる（例えば、「約１０％」は、数字１０について±１０％を意味し得、９％～１１％のいずれかである）。
【0218】
本発明の組成物は、広い範囲の温度及び／又は相対湿度にわたって保管することができるという利点を有する。したがって、本発明の組成物は、対象に投与される有効成分の量に影響を与えることなく、低温（例えば、氷点下）に供され得る。更に、本発明の粉末組成物を収容するアプリケーターは、それらの組成物が、ＥｐｉＰｅｎなどの関連する先行技術のデバイスに収容される製剤よりも、全ての（より高い）温度で物理的及び化学的に安定であるという利点を有し得る。
【0219】
本発明の組成物は更に、先行技術の組成物、例えば、アドレナリンを含む組成物と比較して有効成分のより高い生物学的利用能を提供するという利点を有し得る。本発明の組成物は、より迅速な吸収とともにこのより高い生物学的利用能を提供し得、これは、かかる従来技術及び／又は市販の組成物よりも迅速な作用の開始をもたらす可能性が高く、したがって、重要な医学上の要求を満たす。
【0220】
本明細書に記載のアプリケーター、組成物、医薬製剤、使用、及び方法は、関連する有効成分が既知の状態の治療において、鼻腔内などの経粘膜投与若しくはその他の方法による前述の状態の治療における使用のためであるかどうかにかかわらず、先行技術で既知である類似の製剤若しくは方法（治療）よりも、ファーストレスポンダー、医師、及び／若しくは患者にとって便利であり得、効果的であり得、低い毒性であり得、広範囲の活性を有し得、強力であり得、少ない副作用を生成し得、低い患者間変動を有し得るか、又はその類似の製剤若しくは方法（治療）を上回る他の有用な薬理学的特性を有し得るという利点も有し得る。
【0221】
本発明は、図面を参照して、以下の実施例によって示されるが、決して限定されるものではなく、その図１～図７は、粉末組成物を分注するために使用され得る発動装置デバイスの図面を表し、図８は、第Ｉ相臨床研究で得られた治療によるエピネフリン血漿濃度対時間（線形スケール、算術平均）を示す。
【図面の簡単な説明】
【0222】
【0223】
比較例１
噴霧乾燥エピネフリン（アドレナリン）製剤
酒石酸水素アドレナリン（０．７２９ｇ；Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｗｅｄｅｎ）を、α－Ｄ－ラクトース一水和物（０．５００ｇ；ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、マルトデキストリン（Ｇｌｕｃｉｄｅｘ ＩＴ １２ＤＥ、１．２４７ｇ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ、Ｆｒａｎｃｅ）、及びショ糖モノラウレートＤ－１２１６（０．０２５ｇ、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ－Ｋａｇａｋｕ Ｆｏｏｄｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｊａｐａｎ）とともに、ガラスフラスコに分注し（合計２．５０ｇ）、室温で撹拌することによりＭＱ水（４７．５０ｇ）に溶解した。
噴霧乾燥エピネフリン（アドレナリン）製剤
酒石酸水素アドレナリン（０．７２９ｇ；Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｗｅｄｅｎ）を、α－Ｄ－ラクトース一水和物（０．５００ｇ；ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、マルトデキストリン（Ｇｌｕｃｉｄｅｘ ＩＴ １２ＤＥ、１．２４７ｇ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ、Ｆｒａｎｃｅ）、及びショ糖モノラウレートＤ－１２１６（０．０２５ｇ、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ－Ｋａｇａｋｕ Ｆｏｏｄｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｊａｐａｎ）とともに、ガラスフラスコに分注し（合計２．５０ｇ）、室温で撹拌することによりＭＱ水（４７．５０ｇ）に溶解した。
【0224】
得られた混合物を、２５ｋＨｚで作動する超音波ノズルを備えた噴霧乾燥機（ＰｒｏＣｅｐＴ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）に供給した。噴霧乾燥機の供給速度を３．０ｇ／分に設定し、入口温度を１８０℃に設定し、ガス流量を３００Ｌ／分に設定し、サイクロンガスを１．５バールに設定した。
【0225】
得られた噴霧乾燥粉末は、２５ｍｇ粉末中４ｍｇのアドレナリン遊離塩基の名目上用量で、微細で、乾燥した、自由流動性の状態で収集された。
【0226】
乾燥粉末レーザー回折により、粉末を粒子サイズ分布（ＰＳＤ）について分析した。下の表１に示すように、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００レーザー回折センサー（両方ともＭａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ、ＵＫ）でサイジングする前に、Ａｅｒｏ Ｓ乾式分散ユニット（０．５バールの圧縮空気を使用）でサンプルを分散させた。
【表1】
【0227】
アドレナリン製剤のＰＳＤは、十分に経鼻投与に適した分布内にあった。
【0228】
噴霧乾燥アドレナリン製剤のアッセイ及び純度は、ＨＰＬＣ／ＵＶ分析によって決定された。アッセイは９９．７％で、総関連物質（ＲＳ％）（すなわち、不純物及び分解生成物）のパーセンテージは、０．２９％未満であった。
【0229】
比較例２
噴霧乾燥粉末の化学的安定性
上記の比較例１からの１０５～１１５ｍｇの量の噴霧乾燥粉末を、スクリューキャップで閉じた１．５ｍＬのガラスバイアルに分注した。２つのバイアルを４０℃及び７５％の相対湿度（４０／７５）で気候キャビネット内に配置し、２つのバイアルを２５℃及び６０％の相対湿度（２５／６０）で気候キャビネット内に配置した。各保管条件について、１つのバイアルをそのままキャビネットに置き、更に１つバイアルをヒートシールされたアルミ小袋にパッケージ化した。
噴霧乾燥粉末の化学的安定性
上記の比較例１からの１０５～１１５ｍｇの量の噴霧乾燥粉末を、スクリューキャップで閉じた１．５ｍＬのガラスバイアルに分注した。２つのバイアルを４０℃及び７５％の相対湿度（４０／７５）で気候キャビネット内に配置し、２つのバイアルを２５℃及び６０％の相対湿度（２５／６０）で気候キャビネット内に配置した。各保管条件について、１つのバイアルをそのままキャビネットに置き、更に１つバイアルをヒートシールされたアルミ小袋にパッケージ化した。
【0230】
最大１８か月後の原薬の化学的安定性を、ＲＳ％として表される不純物及び分解生成物の総量とともに、以下の表２に種々の組成物及びパッケージについて要約し、ＮＡは「分析されていない」を意味する。
【表2】
【0231】
比較例３
アドレナリンの経鼻及び筋肉内投与後のイヌにおける薬物動態研究
この研究の目的は、比較例１の組成物の経鼻投与後、及び水溶液中のアドレナリンの筋肉内投与後の基本的な薬物動態プロファイルを得て評価することであった。
アドレナリンの経鼻及び筋肉内投与後のイヌにおける薬物動態研究
この研究の目的は、比較例１の組成物の経鼻投与後、及び水溶液中のアドレナリンの筋肉内投与後の基本的な薬物動態プロファイルを得て評価することであった。
【0232】
この研究は、約１５～１８か月齢のビーグル犬６頭、３頭の雄、３頭の雌で実施された。イヌは、潜在的な連続効果を補うためにクロスオーバー投薬レジメンで投薬された。投薬は常に朝に実施され、イヌは一晩（最低８時間）絶食させた。水は自由に与え、投与の４時間後に飼料を与えた。
【0233】
各イヌに、比較例１の組成物を４ｍｇ／動物（ＩＮ４ｍｇ）の用量で経鼻投与し、水溶液中のアドレナリン（１ｍｇ／ｍＬ）を０．３ｍｇ／動物（ＩＭ０．３ｍｇ）の用量で投与した。比較例１の組成物は、Ａｐｔａｒ Ｐｈａｒｍａ、Ｆｒａｎｃｅ（ＵＤＳ Ｍｏｎｏｐｏｗｄｅｒ）からの特定の鼻腔内デバイスによって鼻腔内投与された。
【0234】
アドレナリンの水溶液は、左後ろ脚の筋肉組織（大腿四頭筋）に筋肉内投与された。各投与間のウォッシュアウト期間は４８時間であった。
【0235】
調査のインビボ部分は、実験目的及びその他の科学目的で使用される脊椎動物の保護に関する欧州条約（ＥＴＳ Ｎｏ．１２３）に従って行われた。
【0236】
血液サンプルは、指定された時点で、全てのイヌから頭部前腕又は伏在静脈によって、従来の無菌条件下で収集された。Ｋ３ＥＤＴＡを収容するプラスチックＶａｃｕｅｔｔｅ（登録商標）チューブに１ｍＬの体積を収集した。血液サンプルは、＋４℃で３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離する前に、氷上に維持した。
【0237】
血漿を抽出し、酸化防止剤としてメタ亜硫酸ナトリウムを含む事前にラベル付けされたクライオバイアルに移し、生物分析のために輸送するまで－８０℃で保管した。スケジュールされたサンプリング時点は以下のとおりである：投与後－５（投薬前）、２．５、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、及び９０分。
【0238】
凍結血漿サンプルは、生物分析のためにＲｅｃｉｐｈａｒｍ ＯＴ、Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎに輸送された。アドレナリンの血漿濃度は、重水素化内部標準としてアドレナリン－Ｄ６を使用して、０．０５～１００ｎｇ／ｍＬの範囲内でイヌ血漿中のアドレナリンの濃度を測定できるＨＰＬＣ－ＭＳ－ＭＳ分析を使用して決定した。分析物を、ＴＣＡでのタンパク質沈殿を使用してサンプル血漿から抽出した。遠心分離後、上清を分析に使用した。
【0239】
全てのサンプルは、最初にＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３カラム（２．１ｍｍ＊１００ｍｍ、１．７μｍ）を使用して分析物を分離し、その後、ポジティブエレクトロスプレーイオン化及び多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を使用してそれらを検出することによって分析された。定量化を、０．０５～１００ｎｇ／ｍＬの範囲で実施した。
【0240】
薬物動態パラメーターは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ８．０）を使用した非コンパートメント分析によって計算され、以下の表３に示されている。ＡＵＣｌａｓｔは、最後のサンプリング点までの血漿濃度対時間の曲線下面積であり、Ｃｍａｘは投与後の測定可能な最高濃度であり、ｔｍａｘは測定可能な最高濃度までの時間である。表３に示されている値は、Ｎ＝６の平均値である。
【表3】
【0241】
比較例４
空気中での噴霧乾燥によって生成されるエピネフリン（アドレナリン）製剤
各々、０．３６４ｇの酒石酸水素アドレナリンを有し、かつ以下の表４にグラムで示す、それぞれの量の賦形剤ラクトース一水和物、マルトデキストリン（Ｇｌｕｃｉｄｅｘ ＩＴ １２ ＤＥ）、ＨＰＭＣ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ３）、ショ糖モノラウレート（Ｄ－１２１６）、メタ重亜硫酸ナトリウム（Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅ ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）、及び／又はＥＤＴＡ二ナトリウム（Ｔｉｔｒｉｐｌｅｘ（登録商標）ＩＩＩ、Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅ ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）を有する乾燥物質組成物を含む８つの水溶液（各５０ｇ、それぞれ製剤Ａ～Ｉ）を、上記の比較例１に記載の一般的な手順によって噴霧乾燥し、２５ｍｇの粉末中に１．０ｍｇの公称用量のアドレナリン遊離塩基を有する、微細で乾燥した自由流動性の粉末を生成した。
空気中での噴霧乾燥によって生成されるエピネフリン（アドレナリン）製剤
各々、０．３６４ｇの酒石酸水素アドレナリンを有し、かつ以下の表４にグラムで示す、それぞれの量の賦形剤ラクトース一水和物、マルトデキストリン（Ｇｌｕｃｉｄｅｘ ＩＴ １２ ＤＥ）、ＨＰＭＣ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ３）、ショ糖モノラウレート（Ｄ－１２１６）、メタ重亜硫酸ナトリウム（Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅ ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）、及び／又はＥＤＴＡ二ナトリウム（Ｔｉｔｒｉｐｌｅｘ（登録商標）ＩＩＩ、Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅ ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）を有する乾燥物質組成物を含む８つの水溶液（各５０ｇ、それぞれ製剤Ａ～Ｉ）を、上記の比較例１に記載の一般的な手順によって噴霧乾燥し、２５ｍｇの粉末中に１．０ｍｇの公称用量のアドレナリン遊離塩基を有する、微細で乾燥した自由流動性の粉末を生成した。
【表4】
【0242】
得られた粉末のＰＳＤは、比較例１に記載のように決定され、以下の表５に示され、更に、十分に経鼻投与に適した分布内にあった。
【表5】
【0243】
ＨＰＬＣ／ＵＶ分析によって決定された最初のアッセイ及び純度（ＲＳ％として表される）を以下の表６に示す。
【表6】
【0244】
種々のアドレナリン製剤を含むバイアルを、４Åモレキュラーシーブ乾燥剤と一緒にヒートシールされたアルミニウム小袋にパッケージ化し、それらを４０／７５で気候キャビネットに保管することにより、本質的に上記の比較例２に記載のように、化学的安定性実験を実施した。
【0245】
最大１２か月後の化学的安定性を、ＲＳ％として表される不純物及び分解生成物の総量とともに、以下の表７に種々の組成物について要約する。
【表7】
【0246】
容易に分解されるアドレナリンについて観察されたＲＳ％の変化は、上記のとおりに製剤化された場合、原薬の化学的安定性が驚くほど良好であることを示している。
【0247】
比較例５
窒素下での噴霧乾燥によって生成されるエピネフリン（アドレナリン）製剤
各々、０．２１８ｇの酒石酸水素アドレナリンを有し、かつ以下の表８にグラムで示す、それぞれの量の賦形剤ラクトース一水和物、マルトデキストリン（Ｇｌｕｃｉｄｅｘ ＩＴ １２ ＤＥ）、ＨＰＭＣ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ３）、ショ糖モノラウレート（Ｄ－１２１６）、及び／又はメタ重亜硫酸ナトリウムを有する乾燥物質組成物を含む５つの水溶液（各５０ｇ、それぞれ製剤Ｊ～Ｎ）を、乾燥ガスとして空気の代わりに窒素が用いられたことを除いて、上記の比較例１に記載の一般的な手順によって噴霧乾燥し、２５ｍｇの粉末中に１．０ｍｇの公称用量のアドレナリン遊離塩基を有する、微細で乾燥した自由流動性の粉末を生成した。
窒素下での噴霧乾燥によって生成されるエピネフリン（アドレナリン）製剤
各々、０．２１８ｇの酒石酸水素アドレナリンを有し、かつ以下の表８にグラムで示す、それぞれの量の賦形剤ラクトース一水和物、マルトデキストリン（Ｇｌｕｃｉｄｅｘ ＩＴ １２ ＤＥ）、ＨＰＭＣ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ３）、ショ糖モノラウレート（Ｄ－１２１６）、及び／又はメタ重亜硫酸ナトリウムを有する乾燥物質組成物を含む５つの水溶液（各５０ｇ、それぞれ製剤Ｊ～Ｎ）を、乾燥ガスとして空気の代わりに窒素が用いられたことを除いて、上記の比較例１に記載の一般的な手順によって噴霧乾燥し、２５ｍｇの粉末中に１．０ｍｇの公称用量のアドレナリン遊離塩基を有する、微細で乾燥した自由流動性の粉末を生成した。
【表8】
【0248】
ＨＰＬＣ／ＵＶ分析によって決定された最初のアッセイ及び純度（ＲＳ％として表される）を以下の表９に示す。
【表9】
【0249】
種々のアドレナリン製剤を含むバイアルを、４Åモレキュラーシーブ乾燥剤と一緒にヒートシールされたアルミニウム小袋にパッケージ化し、それらを４０／７５で気候キャビネットに保管することにより、本質的に上記の比較例２に記載のように、化学的安定性実験を実施した。
【0250】
最大１２か月後の化学的安定性を、ＲＳ％として表される不純物及び分解生成物の総量とともに、以下の表１０に種々の組成物について要約する。
【表10】
【0251】
実施例１
種々の二糖及びマルトデキストリンの評価
各々、０．３６４ｇの酒石酸水素アドレナリン（Ｔｒａｎｓｏ Ｐｈａｒｍ、Ｔａｉｗａｎ）を有し、かつ以下の表１１にグラムで示す、それぞれの量の二糖類（ラクトース一水和物（ＬＴ）、トレハロース（ＴＨ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｓｗｅｄｅｎ）ショ糖（ＳＵ）、及びマルトース（ＭＴ）（両方ともＭｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、マルトデキストリン（Ｇｌｕｃｉｄｅｘ ＩＴ ６ＤＥ、Ｇｌｕｃｉｄｅｘ ＩＴ １２ ＤＥ又はＧｌｕｃｉｄｅｘ ＩＴ １９ ＤＥ、全てＲｏｑｕｅｔｔｅ、Ｆｒａｎｃｅ）、及びショ糖モノラウレート（Ｄ－１２１６、ＳＭ）を有する乾燥物質組成物を含む９つの水溶液（各５０ｇ、それぞれ製剤Ｏ～Ｗ）を、上記の比較例１に記載の一般的な手順によって噴霧乾燥し、２５ｍｇの粉末中の１．０ｍｇの公称用量のアドレナリン遊離塩基を有する、微細で乾燥した自由流動性の粉末を生成した。
種々の二糖及びマルトデキストリンの評価
各々、０．３６４ｇの酒石酸水素アドレナリン（Ｔｒａｎｓｏ Ｐｈａｒｍ、Ｔａｉｗａｎ）を有し、かつ以下の表１１にグラムで示す、それぞれの量の二糖類（ラクトース一水和物（ＬＴ）、トレハロース（ＴＨ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｓｗｅｄｅｎ）ショ糖（ＳＵ）、及びマルトース（ＭＴ）（両方ともＭｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、マルトデキストリン（Ｇｌｕｃｉｄｅｘ ＩＴ ６ＤＥ、Ｇｌｕｃｉｄｅｘ ＩＴ １２ ＤＥ又はＧｌｕｃｉｄｅｘ ＩＴ １９ ＤＥ、全てＲｏｑｕｅｔｔｅ、Ｆｒａｎｃｅ）、及びショ糖モノラウレート（Ｄ－１２１６、ＳＭ）を有する乾燥物質組成物を含む９つの水溶液（各５０ｇ、それぞれ製剤Ｏ～Ｗ）を、上記の比較例１に記載の一般的な手順によって噴霧乾燥し、２５ｍｇの粉末中の１．０ｍｇの公称用量のアドレナリン遊離塩基を有する、微細で乾燥した自由流動性の粉末を生成した。
【表11】
【0252】
種々のアドレナリン製剤を含むバイアルを、４Åモレキュラーシーブ乾燥剤と一緒にヒートシールされたアルミニウム小袋にパッケージ化し、それらを４０／７５で気候キャビネットに、及び５０℃、周囲ＲＨで従来のオーブンに保管することにより、本質的に上記の比較例２に記載のように、化学的安定性実験を実施した。
【0253】
最大１か月（４０／７０）、及び最大４週間（５０℃）後の化学的安定性を、ＲＳ％として表される不純物及び分解生成物の総量とともに、以下の表１２に種々の組成物について要約する。
【表12】
【0254】
実施例２
保管の安定性
分析研究所に到着した時点で貯蔵寿命が約９～１２か月残っている市販のＥｐｉＰｅｎ（Ｍｅｄａ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を薬局から購入した。
保管の安定性
分析研究所に到着した時点で貯蔵寿命が約９～１２か月残っている市販のＥｐｉＰｅｎ（Ｍｅｄａ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を薬局から購入した。
【0255】
化学的安定性実験を、本質的に比較例２に記載のように実施し、４０／７５で気候キャビネット内にＥｐｉＰｅｎを保管した。最大３か月後の化学的安定性を、ＲＳ％として表される不純物及び分解生成物の総量とともに、以下の表１３に種々の組成物について要約する。
【表13】
【0256】
別個の実験では、３つのＥｐｉｐｅｎ自動注射器、１つはその元のパッケージ内（対照）、１つは外箱が取り外され（元）、１つはプラスチック保護パッケージから剥がされ、製品を収容したガラスシリンジのみが残されて（シリンジのみ）、光ボックスに置かれ、１２０万ルクスのＵＶ光に１８時間曝露された。製剤Ｓ（上記の実施例１を参照されたい）、及び製剤Ｗ１（上記の実施例１の製剤Ｗと同じ組成を有したが、より大規模に調製された）も、同じ直接光曝露に供された。化学的安定性を、ＲＳ％として表される不純物及び分解生成物の総量とともに、以下の表１４に種々の組成物について要約する。
【表14】
【0257】
サンプルのナンチオマー純度（Ｅｐｉｐｅｎ、上記比較例４からの製剤Ａ、及び製剤Ｗ１（上記参照））もまた、標準的なＵＳＰベースの方法に従って、４０／７５で最大６か月間保管した後、キラルＨＰＬＣによって決定した。
【0258】
（Ｓ－アドレナリンの％）として表されるナンチオマー安定性を、以下の表１５に種々の組成物について要約する。
【表15】
【0259】
実施例３
トレハロース及び種々のマルトデキストリンを使用したアドレナリンの種々の用量の評価
各々、以下の表１６にグラムで示す、それぞれの量の酒石酸水素アドレナリン（Ｔｒａｎｓｏ Ｐｈａｒｍ、Ｔａｉｗａｎ）、トレハロース、マルトデキストリン（Ｇｌｕｃｉｄｅｘ ＩＴ １２ ＤＥ又はＧｌｕｃｉｄｅｘ ＩＴ １９ ＤＥ）、及びショ糖モノラウレート（Ｄ－１２１６）を有する乾燥物質組成物を含む４つの水溶液（各５０ｇ、それぞれ製剤Ｘ～ＡＡ）を、上記の比較例１に記載の一般的な手順によって噴霧乾燥し、２５ｍｇの粉末中の１．０ｍｇ又は３．０ｍｇの公称用量のアドレナリン遊離塩基を有する、微細で乾燥した自由流動性の粉末を生成した。
トレハロース及び種々のマルトデキストリンを使用したアドレナリンの種々の用量の評価
各々、以下の表１６にグラムで示す、それぞれの量の酒石酸水素アドレナリン（Ｔｒａｎｓｏ Ｐｈａｒｍ、Ｔａｉｗａｎ）、トレハロース、マルトデキストリン（Ｇｌｕｃｉｄｅｘ ＩＴ １２ ＤＥ又はＧｌｕｃｉｄｅｘ ＩＴ １９ ＤＥ）、及びショ糖モノラウレート（Ｄ－１２１６）を有する乾燥物質組成物を含む４つの水溶液（各５０ｇ、それぞれ製剤Ｘ～ＡＡ）を、上記の比較例１に記載の一般的な手順によって噴霧乾燥し、２５ｍｇの粉末中の１．０ｍｇ又は３．０ｍｇの公称用量のアドレナリン遊離塩基を有する、微細で乾燥した自由流動性の粉末を生成した。
【表16】
【0260】
種々のアドレナリン製剤を含むバイアルを、４Åモレキュラーシーブ乾燥剤と一緒にヒートシールされたアルミニウム小袋にパッケージ化し、それらを４０／７５で気候キャビネットに保管することにより、本質的に上記の比較例２に記載のように、化学的安定性実験を実施した。
【0261】
最大１か月後の化学的安定性を、ＲＳ％として表される不純物及び分解生成物の総量とともに、以下の表１７に種々の組成物について要約する。
【表17】
【0262】
上記の比較例４及び５に開示の全ての製剤、並びに上記の実施例１及び３において１５未満（例えば、６又は１２）のＤＥを有するマルトデキストリンを含む製剤は、溶液を透明にする４０％の二糖類が使用されない限り、目で観察するとわずかに濁っていることが見出された。
【0263】
マルトデキストリンが１５を超える（例えば、１９）ＤＥを有する上記実施例１及び３に開示の全ての製剤は、目で観察すると濁っていないことが見出された。
【0264】
実施例４
最も低い測定可能なＴｇ値
以下の表１８で特定される約６～９ｍｇの様々な製剤のサンプルを個々の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）るつぼに量り、以下のとおり、０％、１１％、２２％、３３％、及び４３％のＲＨ条件で開放バイアル内で平衡化させた。
最も低い測定可能なＴｇ値
以下の表１８で特定される約６～９ｍｇの様々な製剤のサンプルを個々の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）るつぼに量り、以下のとおり、０％、１１％、２２％、３３％、及び４３％のＲＨ条件で開放バイアル内で平衡化させた。
【0265】
０％ＲＨ条件の場合、シリカゲル／モレキュラーシーブを用いた乾燥剤を使用した。他の４つのＲＨ条件の場合、飽和塩水溶液を以下のとおり調湿器として使用した：１１％ＲＨ－ＬｉＣｌ、２２％ＲＨ－ＣＨ３ＣＯＯＫ、３３％ＲＨ－ＭｇＣｌ２、４３％ＲＨ－Ｋ２ＣＯ３。
【0266】
次いで、各サンプルを蓋で閉じ、変調ＤＳＣを使用して分析して、見かけのガラス転移温度（Ｔｇ）を決定した。
【0267】
ＤＳＣは、Ｎｅｔｚｓｃｈ ＤＳＣ ２０４Ｆ１機器を使用して実施した。調査した製剤の各々についてのガラス転移温度（Ｔｇ値）を、密閉型アンプル又は穿孔蓋（０％ＲＨ）を使用して決定した。飽和塩水溶液と一緒に保管された全てのサンプルの密閉パンに密閉蓋を適合させ、圧着した。
【0268】
０％ＲＨ条件の場合、器具によって蓋に０．３ｍｍの穴が開けられた蓋を備えた従来のＤＳＣパンを使用した。これは、サンプルが器具内で窒素に囲まれ、加熱段階中に潜在的に吸収された水分が放出される実験中に完全に乾燥状態を促進するために実施された。
【0269】
残りのサンプルの場合、ＤＳＣの蓋はＤＳＣの実行中ずっと気密であった。カップ内のサンプルの周囲のガス空間が非常に小さかったため、平衡時の気相中に存在する水の量が厳密に制限され、実験時間が非常に短かったため、より低い温度範囲で全てのＴｇ値の温度が上昇しているにもかかわらず、実験を通してサンプル中に平衡水が維持されていると推測できる。
【0270】
５Ｋ／分の平均加熱速度、２０秒の変調期間、及び±０．５Ｋの振幅で変調温度プロファイルを使用して、各サンプルを分析した。開始時の最小温度は０℃であり、最大温度は２００℃であった。加熱する前に、温度を０℃で１５分間保持した。
【0271】
上記実施例１及び２に従って調製された製剤を分析し、Ｔｇ測定値を以下の表１８に示す。
【表18】
【0272】
比較として、上記の比較例４に従って調製された製剤Ｄは、０％ＲＨで７８℃、１１％ＴＨで６４℃、及び３３％ＲＨで５９℃のＴｇを示した。
【0273】
上記の値は全て許容されるとみなされる。
【0274】
実施例５
鼻腔内投与されたエピネフリン－薬物動態研究（健康なボランティア）
４つの１ｍｇのエピネフリン鼻用粉末製剤（製剤１～４）を、本質的に上記の比較例１に記載のように（噴霧乾燥機の送り速度を４．０ｇ／分に設定したことを除いて）、及び以下の表１９に示すように、様々な量のトレハロース及びマルトデキストリンを用いて作製した。
鼻腔内投与されたエピネフリン－薬物動態研究（健康なボランティア）
４つの１ｍｇのエピネフリン鼻用粉末製剤（製剤１～４）を、本質的に上記の比較例１に記載のように（噴霧乾燥機の送り速度を４．０ｇ／分に設定したことを除いて）、及び以下の表１９に示すように、様々な量のトレハロース及びマルトデキストリンを用いて作製した。
【表19】
【0275】
第Ｉ相臨床研究は、参照の市販製品ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）に対して、４つのエピネフリン鼻用粉末の生物学的利用能を決定することを主な目的として実施された。（「参照」、エピネフリン、筋肉内注射、０．３ｍｇ、Ｍｅｄａ ＡＢ，Ｓｏｌｎａ、Ｓｗｅｄｅｎ）。
【0276】
副次的な目的は、追加のＰＫパラメーターを特徴付けること、治療間の収縮期／拡張期血圧（ＳＢＰ／ＤＢＰ）、平均動脈血圧（ＭＡＰ）、及び心拍数（ＨＲ）に対する薬力学的（ＰＤ）効果を比較すること、並びに治験製剤の安全性及び忍容性を評価することであった。
【0277】
この研究は、健康な対象におけるエピネフリン筋肉内注射に対する４つの粉末製剤の比較生物学的利用能を評価するためのランダム化シーケンス、単一センター、非盲検、５期間クロスオーバー研究であった。各対象は、製剤１～４の各々、並びにＲｅｆを、２４時間のウォッシュアウト期間で区切られた、予め設定されたランダム化スケジュールに従って連続で受けた。
【0278】
対象は、関連する治験医薬製品（ＩＭＰ）又は参照（使用された場合）の最初の用量の投与直前にランダム化された。コンピューターで生成されたランダム化スケジュールを使用して、対象番号を１０個の治療シーケンスのうちの１つに割り当てた。
【0279】
投薬の２８日前までに約６５人の対象に対して研究に含めるためのスクリーニングを行った。４０人の適格な対象（１８～５５歳の健康な男性又は妊娠していない、授乳していない、女性で、肥満度指数が１８．５～３０．０ｋｇ／ｍ２の対象）が、ＩＭＰ投与の前夜（－１日目）に臨床ユニットに入院し、最終投与後（５つの治療全てを受けた後）２４時間で退院するまで現場に留まった。
【0280】
製剤１～４は、Ａｐｔａｒ Ｐｈａｒｍａ、Ｆｒａｎｃｅ（ＵＤＳ Ｍｏｎｏｐｏｗｄｅｒ）からの特定の鼻腔内デバイスによって鼻腔内に投与された。対象は、１、２、３、４、及び５日目の朝に、ロジスティック要件に基づいて適切な対象間の間隔（約１０分）でＩＭＰ又は参照を受けた。投与日ごとに、交互の鼻孔にＩＭＰを投与した。対象の継続的な健康を確保するために、最終投与の３～５日後にフォローアップの電話が行われた。
【0281】
登録された４０人の対象のうち、３７～３９人が全てのＩＭＰ及び参照を受けた。分析の目的のために、３７～３９人の対象を安全性集団、安全性分析データセット、及びＰＫ集団に含めた。
【0282】
エピネフリンの血漿濃度を、非コンパートメント分析法を使用して分析し、以下に示す標準的なＰＫパラメーターの推定値が得た：
【表20】
【0283】
以下のパラメーターを使用して、ＰＤ効果を分析した。
【表21】
【0284】
安全性パラメーターの評価は、有害事象（ＡＥ）、局所忍容性、検査室評価、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、及び身体検査所見の分析で構成されていた。
【0285】
対数変換された曝露パラメーター（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）を標準的な方法と比較して、相対的生物学的利用能を評価した。単一の混合効果モデルを各パラメーターに適合させて、対象となる全ての治療比較の幾何平均比（ＧＭＲ）及び対応する信頼区間（ＣＩ）の推定値を得た。モデルには、実際に受けた治療、試験日（すなわち期間）並びに固定効果として適合された計画シーケンス及びランダム効果として適合されたシーケンス内の対象のための用語が含まれた。結果は線形スケールに逆変換されて表示された。次の比較が関心のあるものであった。
●参照と比較した相対的生物学的利用能：ＡＵＣ（０～ｔ）、ＡＵＣ（０～ｉｎｆ）、及びＣｍａｘのＩＭＰ：参照ＧＭＲが決定された
●参照と比較した部分的なＡＵＣ：ｓ：ＡＵＣ（０～１０）、ＡＵＣ（０～２０）、ＡＵＣ（０～３０）、ＡＵＣ（０～４５）、及びＡＵＣ（０～６０分）のＩＭＰ：参照ＧＭＲが決定された
●参照と比較した相対的生物学的利用能：ＡＵＣ（０～ｔ）、ＡＵＣ（０～ｉｎｆ）、及びＣｍａｘのＩＭＰ：参照ＧＭＲが決定された
●参照と比較した部分的なＡＵＣ：ｓ：ＡＵＣ（０～１０）、ＡＵＣ（０～２０）、ＡＵＣ（０～３０）、ＡＵＣ（０～４５）、及びＡＵＣ（０～６０分）のＩＭＰ：参照ＧＭＲが決定された
【0286】
ＰＤパラメーターについては、算術平均差及び対応する９０％信頼区間を使用して比較を行った。
【0287】
【0288】
相対的生物学的利用能（ＧＭＲ、ＣＩ ９０％）の分析を以下の表２１に示す。
【表23】
【0289】
全てのＩＭＰ製剤は、参照と比較して、エピネフリンのより高い全体的な血漿曝露、及び同様又はより高いピーク血漿曝露を示した。
【0290】
以下の表２２は、治療ごとのエピネフリン部分ＡＵＣ（幾何平均として、幾何ＣＶ％）の記述的統計を示す。表２３は、参照（ＧＭＲ、９０％ＣＩ）と比較した、製剤１～４の部分ＡＵＣを示す。
【表24】
【表25】
【0291】
全てのＩＭＰ製剤は、投薬後の最初の２０分後に参照と同等又はより高いエピネフリンの血漿曝露を示した。
【0292】
収縮期（表２４）及び拡張期（表２５）の血圧に対する全てのＩＭＰ製剤及び参照の効果を以下に示す。
【表26】
【表27】
【0293】
それぞれ、以下に、平均動脈血圧に対する全てのＩＭＰ製剤及び参照の効果を表２６に示し、心拍数に対する効果を表２７に示す。
【表28】
【表29】
【0294】
表２８～３１は、参照（算術平均差、９０％ＣＩ）と比較した製剤１～４のＰＤパラメーターを示す。表２８は、収縮期血圧（ＳＢＰ）の比較を示し、表２９は拡張期血圧（ＤＢＰ）について、表３０は平均動脈血圧（ＭＡＰ）について、及び表３１は心拍数（ＨＲ）について示す。
【表30】
【表31】
【表32】
【表33】
【0295】
ＳＰＢ、ＤＢＰ、及びＭＡＰ（表２８～３０）については、ＡＵＥＣパラメーター及びＥｍａｘは、参照と比較して全てのＩＭＰについて有意に高かった（９０％ＣＩ＞０）。ＨＲ（表３１）については、ほとんどのＩＭＰは、参照と比較してＡＵＥＣパラメーターが高く、Ｅｍａｘも高い傾向があった。
【0296】
全てのエピネフリン鼻用粉末製剤（１～４）は、参照よりもエピネフリンの総曝露（ＡＵＣ（ｔ））が高く、参照と比較してＣｍａｘが同様又はより高かった。Ｔｍａｘは、製剤１～４については参照よりも若干低かったが、表２３に示されるように、２０分後、４つのエピネフリン鼻用粉末製剤は全て、参照と同様又はより高いエピネフリン曝露を有した。
【0297】
エピネフリン鼻用粉末の経鼻投与は、安全であるとみなされ、本試験では重篤な有害事象（ＡＥ）は報告されなかった。最も一般的に報告されたＡＥは、鼻の不快感、鼻痛、頭痛、及び動悸であった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【国際調査報告】