ホーム > 特許ランキング > ＯＲＩＧＥＮＩＳ ＧＭＢＨ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-08
(54)【発明の名称】ＣＤＫ９阻害剤として有用なピラゾロトリアジン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20241031BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241031BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20241031BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20241031BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20241031BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241031BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20241031BHJP
A61P 31/20 20060101ALI20241031BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241031BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20241031BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241031BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20241031BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20241031BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20241031BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20241031BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20241031BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20241031BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 141
C07D487/04 CSP
A61P29/00
A61P37/02
A61P31/12
A61P27/02
A61P11/00
A61P31/14
A61P31/20
A61P35/00
A61P35/02
A61P25/00
A61P31/04
A61P9/00
A61P9/10
A61P3/10
A61P3/04
A61K31/53
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024531015
(86)(22)【出願日】2022-11-21
(85)【翻訳文提出日】2024-07-19
(86)【国際出願番号】 EP2022082576
(87)【国際公開番号】W WO2023094310
(87)【国際公開日】2023-06-01
(31)【優先権主張番号】21210011.9
(32)【優先日】2021-11-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】513263031
【氏名又は名称】オリゲニス ゲーエムベーハー
【氏名又は名称原語表記】ＯＲＩＧＥＮＩＳ ＧＭＢＨ
(74)【代理人】
【識別番号】110002170
【氏名又は名称】弁理士法人翔和国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ケストラー ローランド
(72)【発明者】
【氏名】コンドロタス ジュリー
(72)【発明者】
【氏名】タッセル ジャン
(72)【発明者】
【氏名】トルマン ミヒャエル
(72)【発明者】
【氏名】トラウベ ナディーン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086MA02
4C086MA05
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA33
4C086ZA36
4C086ZA45
4C086ZA59
4C086ZA70
4C086ZB11
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZB33
4C086ZB35
4C086ZC35
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物に関する。これらの化合物は、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ９の阻害剤であり、過剰増殖性疾患、ウイルス誘発性感染症及び心血管疾患等のさまざまな疾患の治療に有用である。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物、又はその塩。【化1】
Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキル基であり；これらの基はすべて、任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、以下の基から選択され
【化2】
Ｘは、任意に置換されているアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキル基の炭素原子であり；
Ｘ１は、任意に置換されているアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基若しくはヘテロアルキルシクロアルキル基の炭素原子であり；
Ｙは、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３；又は任意に置換されているアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基若しくはアラルキル基の炭素原子；又は任意に置換されているヘテロシクロアルキル基若しくはヘテロアリール基の炭素原子若しくは窒素原子；又は任意に置換されているヘテロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基若しくはヘテロアラルキル基の炭素原子、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子であり；
Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子、ＮＨ；又は任意に置換されているアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基若しくはアルキルシクロアルキル基の炭素原子；又は任意に置換されているヘテロアルキル基若しくはヘテロアルキルシクロアルキル基の炭素原子若しくは窒素原子であり；
Ｚ及びＺ２は、任意に置換されているアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基若しくはアラルキル基の炭素原子；又は任意に置換されているヘテロシクロアルキル基若しくはヘテロアリール基の炭素原子若しくは窒素原子；又は任意に置換されているヘテロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基若しくはヘテロアラルキル基の炭素原子、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子であり；
Ｚ１は、任意に置換されているアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基若しくはアルキルシクロアルキル基の炭素原子；又は任意に置換されているヘテロアルキル基若しくはヘテロアルキルシクロアルキル基の炭素原子若しくは窒素原子であり；あるいは
ＸとＺ、若しくはＸとＺ１、若しくはＸとＺ２、若しくはＸ１とＺ、若しくはＸ１とＺ１は共に、シクロアルキル基若しくはヘテロシクロアルキル基の環の一部であるか、又はＸとＺ、若しくはＸ１とＺ１は共に、アリール基若しくはヘテロアリール基の環の一部であり；ここで、Ｘは炭素原子であり、Ｘ１は炭素原子であり、Ｚは炭素原子、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子であり、Ｚ１は炭素原子若しくは窒素原子であり、Ｚ２は炭素原子、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子である）；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ基、又は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキル基であり；これらの基はすべて、任意に置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ基、又は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキル基であり；これらの基はすべて、任意に置換されていてもよく；又は
Ｒ３とＲ４は共に、縮合シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基を形成しており；これらの基はすべて、任意に置換されていてもよい。｝
【請求項2】
Ｒ２が以下の基から選択される、請求項１に記載の化合物。【化3】
ＸとＺ、若しくはＸとＺ１、若しくはＸとＺ２、若しくはＸ１とＺ、若しくはＸ１とＺ１は共に、シクロアルキル基若しくはヘテロシクロアルキル基の環の一部であるか、又はＸとＺ、若しくはＸ１とＺ１は共に、アリール基若しくはヘテロアリール基の環の一部であり；ここで、Ｘは炭素原子であり、Ｘ１は炭素原子であり、Ｚは炭素原子、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚ１は炭素原子又は窒素原子であり、Ｚ２は炭素原子、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子である。）
【請求項3】
Ｒ２が以下の基である、請求項１に記載の化合物。【化4】
【請求項4】
Ｒ２が以下の基である、請求項１に記載の化合物。【化5】
【請求項5】
Ｙがハロゲン原子であり、好ましくは、ＹがＦ又はＣｌである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ２が、オルト位に１つの置換基を持ち、任意にさらに置換されているフェニル基であり；又は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される５若しくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、オルト位に１個の置換基を持ち、任意にさらに置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ２が、オルト位に１つの置換基を持ち、任意にさらに置換されているフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ２が、オルト位に１つの置換基を持ち、任意に１個又は２個の置換基でさらに置換されているフェニル基であり；ここで、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＭｅから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ２が、２位及び６位で置換されているフェニル基であり；ここで、置換基は、好ましくは、Ｆ及びＣｌから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ２が以下の基から選択される、請求項１に記載の化合物。【化6】
【請求項11】
Ｒ２が２，６－ジフルオロフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項12】
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～４アルキル基又はＣ３～５シクロアルキル基である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
Ｒ４が、水素、メチル基又はシクロプロピル基である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
Ｒ４が水素である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４ヘテロアルキル基、又は任意に置換されているフェニル基である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
Ｒ３が、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、又はフェニル基である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４が水素である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
Ｒ３とＲ４が共に、式－（ＣＨ２）ｎ－の基であり、式中、ｎは３又は４であり、特にｎは３である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
Ｒ１が、任意に置換されているＣ３～７シクロアルキル基、Ｃ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキル基、任意に置換されているフェニル基、任意に置換されているベンジル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される５若しくは６個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロアリール基、又は１～１２個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～６個のヘテロ原子を含有し任意に置換されているヘテロアルキル基である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項20】
Ｒ１が以下の基から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。【化7】
Ｒ５は、－ＮＨ２基、Ｃ１～６ヘテロアルキル基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される５若しくは６個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ６ａは、水素、ハロゲン又はＣ１～４ヘテロアルキル基（特に－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基）であり；Ｒ６ｂは、水素、ハロゲン又はＣ１～４ヘテロアルキル基（特に－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基）であり、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ヘテロアルキル基、任意に置換されているＣ３～７シクロアルキル基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ７ａは、水素、ハロゲン、ＣＮ又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基であり；Ｒ７ｂは、水素、ハロゲン、ＣＮ又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基であり、Ｒ７は、Ｃ１～６ヘテロアルキル基、Ｃ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキル基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される４～１２個の原子を含有し任意に置換されているヘテロアルキルシクロアルキル基である。）
【請求項21】
Ｒ５が、－ＮＨ２、－ＮＭｅ２、任意に置換されているピロリジニル、任意に置換されているピペリジニル、任意に置換されているピペラジニル、任意に置換されているモルホリニル、－ＮＨ（ＣＨ２）２Ｆ、－ＮＨ（ＣＨ２）３Ｆ、－ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、－ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２）２Ｆ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２）３Ｆ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２）２ＯＨ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２）２ＯＭｅ、及び－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２）３ＯＭｅの基から選択され；あるいはＲ６ａは、水素、Ｃｌ若しくはＯＭｅであり、及び／又は、Ｒ６ｂは水素であり、及び／又は、Ｒ６は、メチル基、式－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮの基、任意に置換されているシクロヘキシル基、任意に置換されているピペラジニル基、任意に置換されているピペリジニル基、又は任意に置換されているテトラヒドロピラニル基であり；あるいは、
Ｒ７ｂは水素又はメトキシ基であり、及び／又は、Ｒ７ａは、水素、フッ素、ＣＮ若しくはＯ－Ｃ１～４アルキル基であり、及び／又は、Ｒ７は、任意に置換されているピペラジニル基、任意に置換されているピペリジニル基、任意に置換されているモルホリニル基、若しくは任意に置換されているテトラヒドロピリジニル基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項22】
Ｒ６が、式－Ｃｙ－Ｌ－Ｒ６ｃの基であり、式中、Ｃｙは、任意に置換されているＣ３～７シクロアルキレン基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキレン基であり；Ｌは結合又はＣＨ２基であり、Ｒ６ｃは、任意に置換されているＣ３～７シクロアルキル基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキル基であるか；あるいはＲ７が、式－Ｃｙ’－Ｌ’－Ｒ７ｃの基であり、式中、Ｃｙ’は、任意に置換されているＣ３～７シクロアルキレン基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキレン基であり；Ｌ’は結合又はＣＨ２基であり、Ｒ７ｃは、任意に置換されているＣ３～７シクロアルキル基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキル基である、請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項23】
以下の化合物を除く、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。【化8】
【請求項24】
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；２－（２，６－ジクロロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジクロロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジクロロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジクロロフェニル）－Ｎ－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
４－（（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド；
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）ベンズアミド；
４－（（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチルベンズアミド；
４－（（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアミド；
４－（（２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド；
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（（２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）ベンズアミド；
４－（（２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチルベンズアミド；
４－（（２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（４－（１－シクロプロピル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３－エトキシフェニル）－２－（２，６－ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
Ｎ－（４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－３－エトキシフェニル）－２－（２，６－ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－３－エトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（１－シクロプロピル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３－エトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（４－（（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）フェニル）－２－メチルプロパンニトリル；
２－（４－（（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパンニトリル；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
１－（４－（４－（（２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
５－（（２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－２－モルホリノベンゾニトリル；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－４－モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
Ｎ－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－エトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
１－（４－（４－（（２－（２－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
Ｎ－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２－（２－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
Ｎ－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－（２－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
５－（（２－（２－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－２－モルホリノベンゾニトリル；
２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－４－モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
Ｎ－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－８－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１’－メチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
Ｎ－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－７－シクロプロピル－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
７－シクロプロピル－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
Ｎ－（５－クロロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
Ｎ－（３－クロロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
Ｎ－（１－（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
メチル－４－（４－（（２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－（１－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
Ｎ－（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
Ｎ－（１－（１－（ブタ－３－エン－１－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－カルボニトリル；
８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－フェニル－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－８－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－カルボニトリル；
８－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
８－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１’－メチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
Ｎ－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
（４－（（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
８－クロロ－Ｎ－（１－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
８－クロロ－Ｎ－（１－（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
８－クロロ－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
８－クロロ－２－（２，６－ジクロロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（（４－（（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）ペンチル）（エチル）アミノ）エタン－１－オール；
（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン；
８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ピペリジン－１－イル）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－８－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
（１ｓ，４ｓ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン；
８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ピペリジン－１－イル）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
（１ｓ，４ｓ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
（１Ｒ，３Ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミン；
Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン；
（１Ｒ，３Ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルシクロペンタン－１，３－ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４－（２－メトキシエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン；
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４－（２－フルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン；
２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）エタン－１－オール；
（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４－（３－フルオロプロピル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン；
（１ｒ，３ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）シクロブタン－１，３－ジアミン；
（１ｒ，３ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルシクロブタン－１，３－ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，４，６－トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロ－４－メチルフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン；
２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）エタン－１－オール；
３－（｛４－［８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロ－フェニル）－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イルアミノ］－シクロヘキシル｝－メチル－アミノ）－プロパン－１－オール；
（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４－（３－フルオロプロピル）－Ｎ４－メチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン；
８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－エチニル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
２－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
Ｎ－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）キヌクリジン－４－アミン；
８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；及び
８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミンから選択される化合物。
【請求項25】
請求項２４に記載の化合物の塩。
【請求項26】
請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又は塩と、任意に１種以上の担体物質及び／又は１種以上のアジュバントとを含む、医薬組成物。
【請求項27】
異常なＣＤＫ、特にＣＤＫ９及び／又はＣＤＫ２調節が観察される疾患、例えば、広範なサイトカイン誘発性炎症性疾患、及び自己免疫疾患、局所的若しくは全身性ウイルス感染症、眼のウイルス感染症、ウイルス呼吸器感染症、又はＤＮＡウイルス及び／若しくはＲＮＡウイルスによって引き起こされる中枢神経系及び／若しくは末梢神経系のウイルス感染症、並びに種々の非固形及び固形の悪性腫瘍、癌、又は過剰増殖性疾患、例として、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、再発性多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性混合性白血病、高悪性度ＭＹＣ駆動型Ｂ細胞リンパ腫、原発性腹膜癌、カポジ肉腫、進行性乳癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、又は肝細胞癌などの肝癌、子宮頸部上皮内腫瘍、前立腺癌、黒色腫、神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、又は膠芽腫、例えば、進行性及び／又は転移性の血液／固形悪性腫瘍の治療に使用するための（特に、ＭＹＣ－又はＭＣＬ－１の異常発現によって引き起こされる血液悪性腫瘍又は固形腫瘍の治療に使用するための）；あるいは免疫応答のモジュレーターとして使用するための、並びに、機械的／外傷誘発性炎症、例として外傷後変形性関節症（ＰＴＯＡ）、全身性及び局所的サイトカイン誘発性炎症疾患、例えば胃腸又は尿路の炎症性疾患、及び目の炎症性疾患、例としてシェーグレン病及び緑内障、細菌誘発性炎症性疾患、例として歯肉炎、歯周炎の治療及び／又は予防に使用するための；並びに心血管疾患、例として心肥大、拡張型心筋症、アテローム性動脈硬化症、及び心代謝疾患、例として肥満及び糖尿病の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩、又は請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項28】
異常なＣＤＫ、特にＣＤＫ９及び／又はＣＤＫ２調節が観察される疾患、例えば、広範なサイトカイン誘発性炎症性疾患、及び自己免疫疾患、局所的若しくは全身性ウイルス感染症、眼のウイルス感染症、ウイルス呼吸器感染症、又はＤＮＡウイルス及び／若しくはＲＮＡウイルスによって引き起こされる中枢神経系及び／若しくは末梢神経系のウイルス感染症、並びに種々の非固形及び固形の悪性腫瘍、癌、又は過剰増殖性疾患、例として、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、再発性多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性混合性白血病、高悪性度ＭＹＣ駆動型Ｂ細胞リンパ腫、原発性腹膜癌、カポジ肉腫、進行性乳癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、又は肝細胞癌などの肝癌、子宮頸部上皮内腫瘍、前立腺癌、黒色腫、神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、又は膠芽腫、例えば、進行性及び／又は転移性の血液／固形悪性腫瘍の治療に使用するための（特に、ＭＹＣ－又はＭＣＬ－１の異常発現によって引き起こされる血液悪性腫瘍又は固形腫瘍の治療に使用するための）；あるいは免疫応答のモジュレーターとして使用するための、並びに、機械的／外傷誘発性炎症、例として外傷後変形性関節症（ＰＴＯＡ）、全身性及び局所的サイトカイン誘発性炎症疾患、例えば胃腸又は尿路の炎症性疾患、及び目の炎症性疾患、例としてシェーグレン病及び緑内障、細菌誘発性炎症性疾患、例として歯肉炎、歯周炎の治療及び／又は予防に使用するための；並びに心血管疾患、例として心肥大、拡張型心筋症、アテローム性動脈硬化症、及び心代謝疾患、例として肥満及び糖尿病の治療及び／又は予防に使用するための、医薬品の調製のための請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩、又は請求項２６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項29】
異常なＣＤＫ、特にＣＤＫ９及び／又はＣＤＫ２調節が観察される疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩又は請求項２６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項30】
前記疾患が、広範なサイトカイン誘発性炎症性疾患、及び自己免疫疾患、局所的若しくは全身性ウイルス感染症、眼のウイルス感染症、ウイルス呼吸器感染症、又はＤＮＡウイルス及び／若しくはＲＮＡウイルスによって引き起こされる中枢神経系及び／若しくは末梢神経系のウイルス感染症、並びに種々の非固形及び固形の悪性腫瘍、癌、又は過剰増殖性疾患、例として、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、再発性多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性混合性白血病、高悪性度ＭＹＣ駆動型Ｂ細胞リンパ腫、原発性腹膜癌、カポジ肉腫、進行性乳癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、又は肝細胞癌などの肝癌、子宮頸部上皮内腫瘍、前立腺癌、黒色腫、神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、又は膠芽腫、例えば、進行性及び／又は転移性の血液／固形悪性腫瘍（特に、ＭＹＣ－又はＭＣＬ－１の異常発現によって引き起こされる血液悪性腫瘍又は固形腫瘍）；あるいは機械的／外傷誘発性炎症、例として外傷後変形性関節症（ＰＴＯＡ）、全身性及び局所的サイトカイン誘発性炎症疾患、例えば胃腸又は尿路の炎症性疾患、及び目の炎症性疾患、例としてシェーグレン病及び緑内障、細菌誘発性炎症性疾患、例として歯肉炎、歯周炎、並びに心血管疾患、例として心肥大、拡張型心筋症、アテローム性動脈硬化症、及び心代謝疾患、例として肥満及び糖尿病、から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
免疫応答の調節方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその塩又は請求項２６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項32】
式（ＩＩ）の化合物。【化9】
【請求項33】
請求項３２に記載の式（ＩＩ）の化合物の合成方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物を、式Ｈ３Ｃ－Ｓ－Ｃ≡Ｎの化合物と反応させることを特徴とする、方法。【化10】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は生物医学の分野に関し、具体的には、ピラゾロトリアジン構造を有するサイクリン依存性キナーゼの一連の新規阻害剤及びその使用を含む。本発明は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤としての化合物、薬学的に許容される塩、上記化合物又はプロドラッグの溶媒和物、及び上記化合物の医薬組成物の使用を含む。
【背景技術】
【0002】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）はセリン／スレオニンキナーゼファミリーのメンバーであり、調節サブユニットサイクリンとヘテロ二量体を形成して触媒機能を発揮する。ＣＤＫファミリーのメンバーは、機能の違いに応じて、周期的ＣＤＫと転写ＣＤＫに分類することができる。前者には、主に細胞周期プロセスを制御するＣＤＫ１／２／４／６が含まれ；後者には、主に、ｍＲＮＡの転写及びプロセシングを調節するＣＤＫ７／８／９が含まれる（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ Ｍ．ら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．、２０１４年、１５：１２２）。転写ＣＤＫの過剰発現又は機能強化は、特定の下流遺伝子、特に抗アポトーシスタンパク質Ｍｃｌ－１の発現の大幅な増加を引き起こし、これにより腫瘍がもたらされる（Ｍｏｒａｌｅｓ Ｆ．ら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ、２０１６年、１５：５１９）。近年、非選択的ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ９及び／又はＣＤＫ２の機能を阻害することによって抗腫瘍効果を達成できることが発見された。したがって、ＣＤＫ阻害剤に関する研究は人々の注目を集めている（Ｋｒｙｓｔｏｆ Ｖ．ら、Ｔａｒｇｅｔ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２０１２年、１８：２８８３－２８９０）。研究により、ＣＤＫ９の過剰発現が、急性骨髄性白血病、乳癌、大腸癌及び前立腺癌、並びにヒト免疫不全ウイルス及びアデノウイルスなど、さまざまな腫瘍、炎症及びウイルス複製の発生に関連していることが明らかになっている（Ｆｒａｎｃｏ ＬＣ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２０１７年、１１９：１２７３－１２８４）。これらの知見は、ＣＤＫ９が、癌治療の効果的な標的であることを示している。臨床現場に導入されたＣＤＫ９阻害剤としては、フラボピリドール、ディナシクリブ、ＳＮＳ－０３２及びＣＹＣ０６５が挙げられるが、これらはいずれもＣＤＫ９又はＣＤＫ２に対する選択性を欠いている。ＬＹ２８５７７８５、ＬＤＣ００００６７などの、現在、前臨床研究中のＣＤＫ９選択的阻害剤もあるが、第Ｉ／ＩＩ相のＫＢ－０７４２、第Ｉ／ＩＩ相のエニトシリブ（ＶＩＰ１５２又はＢＡＹ－１２５１１５２）、及び第Ｉ相のアツベシクリブ（ＢＡＹ－１１４３５７２）などの、臨床段階にあるＣＤＫ９選択的阻害剤もある。ファドラシクリブ（ＣＭＹ０６５）は、抗癌用途のための臨床段階のＣＤＫ９阻害剤であり、その追加のＣＤＫ２活性から利益を受けるものである（Ｆｒａｍｅ Ｓ．ら、ＰＬｏｓ ＯＮＥ、２０２０年、１５（７）：ｅ０２３４１０３）。ＣＤＫ２の薬理学的不活化は、ＭＹＣ駆動性腫瘍形成を阻害することができる。さらなる研究では、ＣＤＫ２がウイルスの複製にも必要であることが示されている。したがって、ＣＤＫ２を阻害するとサイトメガリーウイルスのウイルス複製が抑制される：Ｂｒｅｓｎａｈａｎ Ｗ．Ａ．ら、ＶＩＲＯＬＯＧＹ ２３１、２３９－２４７（１９９７）；Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ：ＣｈｅｎｇＰ－Ｈ．ら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８、ｅ５７３４０．；Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ａ ｖｉｒｕｓ：Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｇｉｌ Ｌ．ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１００巻、１号、２０１３年１０月、２９－３７頁；Ｚｉｋａ ｖｉｒｕｓ：Ｘｕ Ｍ．、Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１６年；２２：１１０１－１１０７。最近、好中球の炎症におけるＣＤＫ２の役割が研究されており、ＣＤＫ２阻害の阻害により致死性の全身性炎症の転帰が大幅に改善されることが示されている（Ｈｓｕ ＡＹ．ら、ＰＮＡＳ，１０，２０１９年、１１６巻、ｎｏ．３７、１８５６１－１８５７０）。したがって、癌とウイルス感染及び炎症との両方を治療するには、ＣＤＫ９とＣＤＫ２を相乗的に阻害することが有益でありうる。
【0003】
ＣＤＫ９を含むＣＤＫの阻害剤としてのピラゾロトリアジンが、ＷＯ２０１６／１６０６１７Ａ２に開示されている。しかし、そこに開示されている阻害剤には様々な欠点がある。ＷＯ２０１６／１６０６１７Ａ２の表Ａ１に概説されているすべての化合物は、アクリルアミド又はアクリルアミド部分構造を含有する。さらに、この文献の段落［００４６２］には、共有結合による阻害が、そこに開示されている発明の必要な特徴であると教示されている。アクリルアミド部分は共有結合による酵素阻害の固有の特徴であり、いくつかの欠点を有することが知られている（Ｓｕｔａｎｔｏら、ＳＣ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０２０年、１１、８７６）。ＷＯ２０１６／１６０６１７Ａ２は、どのようにＣＤＫ９又はＣＤＫ２の非共有結合阻害に至るかを教示していない。ＷＯ２０１６／１６０６１７Ａ２は、そこに開示されている発明には少なくとも１つのアミド結合が必要であることを教示している。Ｒ１がＣ－Ｃ結合を介して二環式コアに結合している２つの例（Ｙ７及びＹ８）が開示されているが、これらの化合物について、ＷＯ２０１６／１６０６１７Ａ２には、いかなるＣＤＫに対する生物活性も報告がない。したがって、この文献は、そのような変更がＣＤＫ９及び／又はＣＤＫ２に対する効力を高めることを教示したり、間接的に示唆したりするものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】ＷＯ２０１６／１６０６１７Ａ２
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ Ｍ．ら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．、２０１４年、１５：１２２
【非特許文献2】Ｍｏｒａｌｅｓ Ｆ．ら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ、２０１６年、１５：５１９
【非特許文献3】Ｋｒｙｓｔｏｆ Ｖ．ら、Ｔａｒｇｅｔ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２０１２年、１８：２８８３－２８９０
【非特許文献4】Ｆｒａｎｃｏ ＬＣ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２０１７年、１１９：１２７３－１２８４
【非特許文献5】Ｆｒａｍｅ Ｓ．ら、ＰＬｏｓ ＯＮＥ、２０２０年、１５（７）：ｅ０２３４１０３
【非特許文献6】Ｂｒｅｓｎａｈａｎ Ｗ．Ａ．ら、ＶＩＲＯＬＯＧＹ ２３１、２３９－２４７（１９９７）
【非特許文献7】Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ：ＣｈｅｎｇＰ－Ｈ．ら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８、ｅ５７３４０．
【非特許文献8】Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ａ ｖｉｒｕｓ：Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｇｉｌ Ｌ．ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１００巻、１号、２０１３年１０月、２９－３７頁
【非特許文献9】Ｚｉｋａ ｖｉｒｕｓ：Ｘｕ Ｍ．、Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１６年；２２：１１０１－１１０７
【非特許文献10】Ｈｓｕ ＡＹ．ら、ＰＮＡＳ、１０、２０１９年、１１６巻、ｎｏ．３７、１８５６１－１８５７０
【非特許文献11】Ｓｕｔａｎｔｏら、ＳＣ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０２０年１１、８７６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の目的は、アクリルウォーヘッド（ａｃｒｙｌ ｗａｒｈｅａｄ）を必要とせずに、ＣＤＫ９及びＣＤＫ２に対する強力な非共有結合阻害剤を提供することによって、ＷＯ２０１６／１６０６１７Ａ２の制限を克服することである。
【0007】
したがって、本発明の目的は、先行技術の化合物の欠点を克服するＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ９の新規阻害剤を提供することであった。特に、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ９に対する選択性を高め、創薬可能性を改善することが目的であった。本発明の主な目的は、高効率、低毒性、及び優れた薬物代謝特性を示し、疾患の予防及び／又は治療に使用できるＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ９小分子阻害剤の群を提供することであった。この目的は、本発明の化合物によって解決された。本発明は、ピラゾロトリアジン構造を含有するＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ９小分子阻害剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明は、式（Ｉ）の１種以上の化合物、又はその塩を提供するものである。
【0009】
【化1】
Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキル基であり；これらの基はすべて、任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、以下の基から選択され、
【0010】
【化2】
Ｘは、任意に置換されているアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキル基の炭素原子であり；
Ｘ１は、任意に置換されているアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基若しくはヘテロアルキルシクロアルキル基の炭素原子であり；
Ｙは、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３；又は任意に置換されているアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基若しくはアラルキル基の炭素原子；又は任意に置換されているヘテロシクロアルキル基若しくはヘテロアリール基の炭素原子若しくは窒素原子；又は任意に置換されているヘテロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基若しくはヘテロアラルキル基の炭素原子、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子であり；
Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子、ＮＨ；又は任意に置換されているアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基若しくはアルキルシクロアルキル基の炭素原子；又は任意に置換されているヘテロアルキル基若しくはヘテロアルキルシクロアルキル基の炭素原子若しくは窒素原子であり；
Ｚ及びＺ２は、任意に置換されているアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基若しくはアラルキル基の炭素原子；又は任意に置換されているヘテロシクロアルキル基若しくはヘテロアリール基の炭素原子若しくは窒素原子；又は任意に置換されているヘテロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基若しくはヘテロアラルキル基の炭素原子、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子であり；
Ｚ１は、任意に置換されているアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基若しくはアルキルシクロアルキル基の炭素原子；又は任意に置換されているヘテロアルキル基若しくはヘテロアルキルシクロアルキル基の炭素原子若しくは窒素原子であり；あるいは
ＸとＺ、若しくはＸとＺ１、若しくはＸとＺ２、若しくはＸ１とＺ、若しくはＸ１とＺ１は共に、シクロアルキル基若しくはヘテロシクロアルキル基の環の一部であるか、又はＸとＺ、若しくはＸ１とＺ１は共に、アリール基若しくはヘテロアリール基の環の一部であり；ここで、Ｘは炭素原子であり、Ｘ１は炭素原子であり、Ｚは炭素原子、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子であり、Ｚ１は炭素原子若しくは窒素原子であり、Ｚ２は炭素原子、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子である）；
【0011】
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ基、又は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキル基であり；これらの基はすべて、任意に置換されていてもよく；及び
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ基、又は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキル基であり；これらの基はすべて、任意に置換されていてもよく；又は
Ｒ３とＲ４は共に、縮合シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基を形成しており；これらの基はすべて、任意に置換されていてもよい。｝
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ基、又は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキル基であり；これらの基はすべて、任意に置換されていてもよく；又は
Ｒ３とＲ４は共に、縮合シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基を形成しており；これらの基はすべて、任意に置換されていてもよい。｝
【0012】
好ましくは、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～４アルキル基又はＣ３～５シクロアルキル基である。
さらに好ましくは、Ｒ４は、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基である。
最も好ましくは、Ｒ４は水素である。
さらに好ましくは、Ｒ４は、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基である。
最も好ましくは、Ｒ４は水素である。
【0013】
好ましくは、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４ヘテロアルキル基、又は任意に置換されているフェニル基である。
さらに好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基、又はフェニル基である。
最も好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ又はメチル基である。
さらに好ましくは、Ｒ３とＲ４は、共に式－（ＣＨ２）ｎ－の基であり、式中、ｎは３又は４（特に３）である。
さらに好ましくは、Ｒ３はＣｌであり、Ｒ４は水素である。
さらに好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基、又はフェニル基である。
最も好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ又はメチル基である。
さらに好ましくは、Ｒ３とＲ４は、共に式－（ＣＨ２）ｎ－の基であり、式中、ｎは３又は４（特に３）である。
さらに好ましくは、Ｒ３はＣｌであり、Ｒ４は水素である。
【0014】
好ましくは、Ｒ２は、以下の基から選択される。
【0015】
【化3】
ＸとＺ、若しくはＸとＺ１、若しくはＸとＺ２、若しくはＸ１とＺ、若しくはＸ１とＺ１は共に、シクロアルキル基若しくはヘテロシクロアルキル基の環の一部であるか、又はＸとＺ、若しくはＸ１とＺ１は共に、アリール基若しくはヘテロアリール基の環の一部であり；ここで、Ｘは炭素原子であり、Ｘ１は炭素原子であり、Ｚは炭素原子、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚ１は炭素原子又は窒素原子であり、Ｚ２は炭素原子、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子である。）
【0016】
さらに好ましくは、Ｒ２は、以下の基から選択される。
【0017】
【化4】
【0018】
さらに好ましくは、Ｒ２は、以下の基から選択される。
【0019】
【化5】
【0020】
特に好ましくは、Ｙはハロゲン原子（特にＦ又はＣｌ）である。
【0021】
さらに好ましくは、Ｒ２は、オルト位に１つの置換基を持ち、任意にさらに置換されているフェニル基であり；又は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される５若しくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、オルト位に１個の置換基を持ち、任意にさらに置換されている。
さらに好ましくは、Ｒ２は、オルト位に１つの置換基を持ち、任意にさらに置換されているフェニル基である。
さらに好ましくは、Ｒ２は、オルト位に１つの置換基を持ち、任意に１個又は２個の置換基でさらに置換されているフェニル基であり；ここで、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＭｅから独立して選択される。
さらに好ましくは、Ｒ２は、２位及び６位で置換されているフェニル基（すなわち、２つのオルト置換基を持つフェニル基）であり；ここで、置換基は、好ましくは、Ｆ及びＣｌから独立して選択される。
さらに好ましくは、Ｒ２は、以下の基から選択される。
さらに好ましくは、Ｒ２は、オルト位に１つの置換基を持ち、任意にさらに置換されているフェニル基である。
さらに好ましくは、Ｒ２は、オルト位に１つの置換基を持ち、任意に１個又は２個の置換基でさらに置換されているフェニル基であり；ここで、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＭｅから独立して選択される。
さらに好ましくは、Ｒ２は、２位及び６位で置換されているフェニル基（すなわち、２つのオルト置換基を持つフェニル基）であり；ここで、置換基は、好ましくは、Ｆ及びＣｌから独立して選択される。
さらに好ましくは、Ｒ２は、以下の基から選択される。
【0022】
【化6】
【0023】
最も好ましくは、Ｒ２は、２，６－ジフルオロフェニル基である。
好ましくは、Ｒ１は、任意に置換されているＣ３～７シクロアルキル基、Ｃ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキル基、任意に置換されているフェニル基、任意に置換されているベンジル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される５若しくは６個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロアリール基、又は１～１２個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１～６個のヘテロ原子を含有し任意に置換されているヘテロアルキル基である。
さらに好ましくは、Ｒ１は、任意に置換されているＣ４～６シクロアルキル基、任意に置換されているフェニル基、又は任意に置換されているピラゾール－４－イル基である。
さらに好ましくは、Ｒ１は、以下の基から選択される。
好ましくは、Ｒ１は、任意に置換されているＣ３～７シクロアルキル基、Ｃ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキル基、任意に置換されているフェニル基、任意に置換されているベンジル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される５若しくは６個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロアリール基、又は１～１２個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１～６個のヘテロ原子を含有し任意に置換されているヘテロアルキル基である。
さらに好ましくは、Ｒ１は、任意に置換されているＣ４～６シクロアルキル基、任意に置換されているフェニル基、又は任意に置換されているピラゾール－４－イル基である。
さらに好ましくは、Ｒ１は、以下の基から選択される。
【0024】
【化7】
Ｒ５は、－ＮＨ２基、Ｃ１～６ヘテロアルキル基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される５若しくは６個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基である。）
【0025】
好ましくは、Ｒ５は、以下の基から選択される：－ＮＨ２、－ＮＭｅ２、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、－ＮＨ（ＣＨ２）２Ｆ、－ＮＨ（ＣＨ２）３Ｆ、－ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、－ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２）２Ｆ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２）３Ｆ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２）２ＯＨ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２）２ＯＭｅ、及び－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２）３ＯＭｅ。
さらに好ましくは、Ｒ１は、以下の構造を有する。
さらに好ましくは、Ｒ１は、以下の構造を有する。
【0026】
【化8】
Ｒ６ａは、水素、ハロゲン又はＣ１～４ヘテロアルキル基（特に－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基）であり；Ｒ６ｂは、水素、ハロゲン又はＣ１～４ヘテロアルキル基（特に－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基）であり、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ヘテロアルキル基、任意に置換されているＣ３～７シクロアルキル基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキル基である。）
【0027】
好ましくは、Ｒ６ａは、水素、Ｃｌ又はＯＭｅである。
さらに好ましくは、Ｒ６ｂは、水素である。
さらに好ましくは、Ｒ６は、メチル基、式－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮの基、任意に置換されているシクロヘキシル基、任意に置換されているピペリジニル基、又はテトラヒドロピラニル基である。
さらに好ましくは、Ｒ６は、式－Ｃｙ－Ｌ－Ｒ６ｃの基であり、式中、Ｃｙは、任意に置換されているＣ３～７シクロアルキレン基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキレン基であり；Ｌは結合又はＣＨ２基であり、Ｒ６ｃは、任意に置換されているＣ３～７シクロアルキル基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキル基である。
さらに好ましくは、Ｃｙは、シクロヘキシレン基又はピペリジニレン基である。
さらに好ましくは、Ｒ６ｃは、シクロプロピル基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される４～６個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキル基である。
さらに好ましくは、Ｒ１は、以下の構造を有する。
さらに好ましくは、Ｒ６ｂは、水素である。
さらに好ましくは、Ｒ６は、メチル基、式－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮの基、任意に置換されているシクロヘキシル基、任意に置換されているピペリジニル基、又はテトラヒドロピラニル基である。
さらに好ましくは、Ｒ６は、式－Ｃｙ－Ｌ－Ｒ６ｃの基であり、式中、Ｃｙは、任意に置換されているＣ３～７シクロアルキレン基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキレン基であり；Ｌは結合又はＣＨ２基であり、Ｒ６ｃは、任意に置換されているＣ３～７シクロアルキル基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキル基である。
さらに好ましくは、Ｃｙは、シクロヘキシレン基又はピペリジニレン基である。
さらに好ましくは、Ｒ６ｃは、シクロプロピル基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される４～６個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキル基である。
さらに好ましくは、Ｒ１は、以下の構造を有する。
【0028】
【化9】
Ｒ７ａは、水素、ハロゲン、ＣＮ又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基であり；Ｒ７ｂは、水素、ハロゲン、ＣＮ又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基であり、Ｒ７は、Ｃ１～６ヘテロアルキル基、Ｃ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキル基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される４～１２個の原子を含有し任意に置換されているヘテロアルキルシクロアルキル基である。）
【0029】
好ましくは、Ｒ７ｂは水素又はメトキシ基であり；好ましくは水素である。
さらに好ましくは、Ｒ７ａは、水素、フッ素、ＣＮ又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基であり；好ましくは水素である。
さらに好ましくは、Ｒ７は、任意に置換されているピペラジニル基、任意に置換されているピペリジニル基、任意に置換されているモルホリニル基、又は任意に置換されているテトラヒドロピリジニル基である。
さらに好ましくは、Ｒ７は、式－Ｃｙ’－Ｌ’－Ｒ７ｃの基であり、式中、Ｃｙ’は、任意に置換されているＣ３～７シクロアルキレン基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキレン基であり；Ｌ’は結合又はＣＨ２基であり、Ｒ７ｃは、任意に置換されているＣ３～７シクロアルキル基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキル基である。
さらに好ましくは、Ｒ７は、式－ＣＯ－Ｒ７ｄ又は－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ７ｄの基であり、式中、Ｒ７ｄは、Ｃ１～４アルキル基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキレン基である。
さらに好ましくは、Ｒ７ａは、水素、フッ素、ＣＮ又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基であり；好ましくは水素である。
さらに好ましくは、Ｒ７は、任意に置換されているピペラジニル基、任意に置換されているピペリジニル基、任意に置換されているモルホリニル基、又は任意に置換されているテトラヒドロピリジニル基である。
さらに好ましくは、Ｒ７は、式－Ｃｙ’－Ｌ’－Ｒ７ｃの基であり、式中、Ｃｙ’は、任意に置換されているＣ３～７シクロアルキレン基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキレン基であり；Ｌ’は結合又はＣＨ２基であり、Ｒ７ｃは、任意に置換されているＣ３～７シクロアルキル基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキル基である。
さらに好ましくは、Ｒ７は、式－ＣＯ－Ｒ７ｄ又は－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ７ｄの基であり、式中、Ｒ７ｄは、Ｃ１～４アルキル基、又はＣ、Ｎ及びＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有し任意に置換されているヘテロシクロアルキレン基である。
【0030】
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【0031】
【化10】
式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を調製するための中間生成物である。
【0032】
本発明の最も好ましい化合物は、実施例に開示される化合物、又はその塩である。
本発明の好ましい実施形態を、いかなる所望の方式で組み合わせることがさらに好ましい（例えば、Ｒ１の任意の実施形態を、Ｒ２の任意の実施形態と組み合わせてよい）。
本発明の好ましい実施形態を、いかなる所望の方式で組み合わせることがさらに好ましい（例えば、Ｒ１の任意の実施形態を、Ｒ２の任意の実施形態と組み合わせてよい）。
【0033】
さらに好ましい実施形態によれば、以下の化合物は本出願の範囲から除かれる。
【0034】
【化11】
【0035】
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物の合成方法を提供し、該合成方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を、メチルチオシアネート、すなわち式Ｈ３Ｃ－Ｓ－Ｃ≡Ｎの化合物と反応させることを特徴とする。
【0036】
【化12】
【0037】
好ましくは、合成は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）及び２－クロロピリジンの存在下、ジクロロメタンのような溶媒中で行う。
【発明を実施するための形態】
【0038】
アルキルという表現は、１～２０個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、特に１～６個（例えば、１、２、３又は４）個の炭素原子を含有する、飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指し、例えば、メチル（Ｍｅ、ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ－ブチル（ｎＢｕ）、イソブチル（ｉＢｕ）、ｓｅｃ－ブチル（ｓＢｕ）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎ－ヘキシル、２，２－ジメチルブチル又はｎ－オクチル基を指す。
【0039】
Ｃ１～６アルキルという表現は、１～６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。Ｃ１～４アルキルという表現は、１～４個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル基である。
【0040】
アルケニル及びアルキニルという表現は、２～２０個の炭素原子、好ましくは２～１５個の炭素原子、特に２～１０個（例えば、２、３又は４）の炭素原子を含有する少なくとも部分的に不飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指し、例えば、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、エチニル（アセチレニル）、プロピニル（例えば、プロパルギル）、ブチニル、イソプレニル又はヘキサ－２－エニル基を指す。好ましくは、アルケニル基は１つ又は２つ（特に好ましくは１つ）の二重結合を有し、アルキニル基は１つ又は２つ（特に好ましくは１つ）の三重結合を有する。
【0041】
さらに、アルキル、アルケニル及びアルキニルという用語は、１つ又は複数の水素原子が、ハロゲン原子（好ましくはＦ又はＣｌ）で置き換えられている基、例えば２，２，２－トリクロロエチル基又はトリフルオロメチル基を指す。
【0042】
ヘテロアルキルという表現は、１つ又は複数（好ましくは１～８；特に好ましくは、１、２、３又は４）の炭素原子が、酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、ケイ素若しくは硫黄原子（好ましくは酸素、硫黄若しくは窒素原子）によって、又はＳＯ若しくはＳＯ２基によって置き換えられている、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を指す。ヘテロアルキルという表現はさらに、カルボン酸、又はカルボン酸から誘導される基、例えば、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミド又はアルコキシカルボニルオキシなどを指す。さらに、ヘテロアルキルという用語は、１つ又は複数の水素原子が、ハロゲン原子（好ましくはＦ又はＣｌ）で置き換えられた基を指す。
【0043】
好ましくは、ヘテロアルキル基は、１～１２個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄（特に酸素及び窒素）から選択される１～８個のヘテロ原子とを含有する。特に好ましくは、ヘテロアルキル基は、１～６個（例えば、１、２、３又は４個）の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄（特に酸素及び窒素）から選択される１、２、３又は４個（特に１、２又は３個）のヘテロ原子とを含有する。Ｃ１～６ヘテロアルキルという用語は、１～６個の炭素原子と、Ｏ、Ｓ及び／又はＮ（特にＯ及び／又はＮ）から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子とを含有するヘテロアルキル基を指す。Ｃ１～４ヘテロアルキルという用語は、１～４個の炭素原子と、Ｏ、Ｓ及び／又はＮ（特にＯ及び／又はＮ）から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有するヘテロアルキル基を指す。
【0044】
ヘテロアルキル基の例は、式：Ｒａ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｓ－Ｙａ－、Ｒａ－ＳＯ－Ｙａ－、Ｒａ－ＳＯ２－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＳＯ２－Ｙａ－、Ｒａ－ＳＯ２－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＯ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＯ－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＯ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＯ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＯ－Ｏ－Ｙａ－、－Ｙａ－ＣＮ、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＯ－Ｎ（Ｒｃ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（＝ＮＲｄ）－Ｎ（Ｒｃ）－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＳ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＳ－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＳ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＳ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＳ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＳ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＳ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＳ－Ｎ（Ｒｃ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＳ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｓ－ＣＯ－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＯ－Ｓ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｓ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＯ－Ｓ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｓ－ＣＯ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＯ－Ｓ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｓ－ＣＯ－Ｓ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｓ－ＣＳ－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＳ－Ｓ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｓ－ＣＳ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＳ－Ｓ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｓ－ＣＳ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＳ－Ｓ－Ｙａ－の基であり、式中、Ｒａは、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ２－Ｃ６アルキニル基であり；Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ２－Ｃ６アルキニル基であり；Ｒｃは、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ２－Ｃ６アルキニル基であり；Ｒｄは、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又はＣ２－Ｃ６アルキニル基であり；Ｙａは結合、Ｃ１－Ｃ６アルキレン基、Ｃ２－Ｃ６アルケニレン基又はＣ２－Ｃ６アルキニレン基であり、ここで、各ヘテロアルキル基は少なくとも１つの炭素原子を含有し、１つ又は複数の水素原子はフッ素又は塩素原子で置き換えられてもよい。
【0045】
ヘテロアルキル基の具体例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、メトキシメチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＮＨＡｃ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、メトキシエチル、エトキシメチル、１－メトキシエチル、１－エトキシエチル、２－メトキシエチル又は２－エトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピオニルオキシ、アセチルアミノ又はプロピオニルアミノ、カルボキシメチル、カルボキシエチル又はカルボキシプロピル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－カルバモイル又はＮ－メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基のさらなる例は、ニトリル（－ＣＮ）基、イソニトリル基、シアネート基、チオシアネート基、イソシアネート基、イソチオシアネート基及びアルキルニトリル基である。
【0046】
シクロアルキルという表現は、１つ又は複数の環（好ましくは１つ又は２つ）を含有し、３～１４個の環炭素原子、好ましくは３～１０個（特に３、４、５、６又は７）の環炭素原子を含有する、飽和又は部分的に不飽和の環状基（例えば、シクロアルケニル基）を指す。さらに、シクロアルキルという表現は、１つ又は複数の水素原子が、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子によって、又はＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ２基、＝ＮＨ基、Ｎ３基若しくはＮＯ２基によって、置き換えられている基を指し、したがって、環状ケトン、例えば、シクロヘキサノン、２－シクロヘキセノン又はシクロペンタノンを指す。シクロアルキル基のさらに具体的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、スピロ［４，５］デカニル基、ノルボルニル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキサジエニル基、デカリニル基、ビシクロ［４．３．０］ノニル基、テトラリン基、シクロペンチルシクロヘキシル基、フルオロシクロヘキシル基又はシクロヘキサ－２－エニル基である。好ましくは、シクロアルキルという表現は、１つ又は複数の環（好ましくは１つ又は２つ）を含有し、３～１４個の環炭素原子、好ましくは３～１０個（特に３、４、５、６又は７）の環炭素原子を含有する、飽和環状基を指す。
【0047】
ヘテロシクロアルキルという表現は、１つ又は複数（好ましくは１、２又は３個）の環炭素原子が、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン若しくは硫黄原子によって（好ましくは酸素、硫黄若しくは窒素原子によって）又はＳＯ基若しくはＳＯ２基によって置き換えられている、上で定義したシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、１又は２個の環及び３～１０個（特に３、４、５、６又は７個）の環原子（好ましくはＣ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される）を有する。さらに、ヘテロシクロアルキルという表現は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子によって、又はＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ２基、＝ＮＨ基、Ｎ３基若しくはＮＯ２基によって置換されている基を指す。例は、ピペリジル基、プロリニル基、イミダゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル（例えば、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ）基、ウロトロピニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基又は２－ピラゾリニル基、さらにまたラクタム、ラクトン、環状イミド及び環状無水物である。
【0048】
アルキルシクロアルキルという表現は、シクロアルキル基と、上記の定義によるアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基との両方を含有する基を指し、例えば、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルケニル基、アルケニルシクロアルキル基及びアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、好ましくは、１つ又は２つの環及び３～１０個（特に３、４、５、６又は７個）の環炭素原子を含有するシクロアルキル基、並びに１個又は２～６個の炭素原子を有する、１つ又は２つのアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基（特にアルキル基）を含有する。
【0049】
ヘテロアルキルシクロアルキルという表現は、１つ又は複数（好ましくは１、２又は３個）の炭素原子が、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン若しくは硫黄原子によって（好ましくは酸素、硫黄若しくは窒素原子によって）又はＳＯ基若しくはＳＯ２基によって置き換えられている、上で定義したアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３～１０個（特に３、４、５、６又は７個）の環原子を有する１又は２個の環、及び１個又は２個～６個の炭素原子を有する１つ又は２つのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はヘテロアルキル基（特にアルキル基又はヘテロアルキル基）を含有する。そのような基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル及びヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、環状基は、飽和又はモノ不飽和、ジ不飽和若しくはトリ不飽和である。
【0050】
アリールという表現は、１つ又は複数の環、及び６～１４個の環炭素原子、好ましくは６～１０個（特に６個）の環炭素原子を含有する芳香族基を指す。さらに、アリールという表現は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子によって、又はＯＨ基、ＳＨ基、ＮＨ２基、Ｎ３基若しくはＮＯ２基によって置換されている基を指す。例は、フェニル（Ｐｈ）、ナフチル、ビフェニル、２－フルオロフェニル、アニリニル、３－ニトロフェニル又は４－ヒドロキシフェニル基である。
【0051】
ヘテロアリールという表現は、１つ又は複数の環、及び、１つ又は複数（好ましくは１、２、３又は４）の酸素、窒素、リン又は硫黄環原子（好ましくはＯ、Ｓ又はＮ）を含む、５～１４個の環原子、好ましくは５～１０個（特に５又は６又は９又は１０個）の環原子を含有する、芳香族基を指す。さらに、ヘテロアリールという表現は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子によって、又はＯＨ基、ＳＨ基、Ｎ３基、ＮＨ２基若しくはＮＯ２基によって置換されている基を指す。例は、ピリジル基（例えば、４－ピリジル基）、イミダゾリル基（例えば、２－イミダゾリル基）、フェニルピロリル基（例えば、３－フェニルピロリル基）、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、４－ヒドロキシピリジル基（４－ピリドニル基）、３，４－ヒドロキシピリジル基（３，４－ピリドニル基）、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピロリル基、プリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、ピリミジル基、２，３’－ビフリル基、ピラゾリル基（例えば、３－ピラゾリル基）及びイソキノリニル基である。
【0052】
アラルキルという表現は、上記の定義によるアリール基と、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び／又はシクロアルキル基との両方を含む基を指し、例えば、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、アリールシクロアルキル基、アリールシクロアルケニル基、アルキルアリールシクロアルキル基及びアルキルアリールシクロアルケニル基を指す。アラルキルの具体例は、フェニルシクロペンチル、シクロヘキシルフェニル、並びにトルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、ｏ－フルオロトルエン、１Ｈ－インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、クメン、フルオレン及びインダンから誘導される基である。アラルキル基は、好ましくは、それぞれが６～１０個の炭素原子を含有する１つ又は２つの芳香環系（特に、１つ又は２つの環）と、１個又は２～６個の炭素原子を含有する１つ又は２つのアルキル基、アルケニル基及び／若しくはアルキニル基、並びに／又は３、４、５、６又は７個の環炭素原子を含有する１つ又は２つのシクロアルキル基と、を含む。
【0053】
ヘテロアラルキルという表現は、上記の定義によるアリール基及び／又はヘテロアリール基と、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び／若しくはヘテロアルキル基並びに／又はシクロアルキル基及び／若しくはヘテロシクロアルキル基との両方を含有する基を指す。ヘテロアラルキル基は、好ましくは、それぞれが５又は６～９又は１０個の環原子（好ましくはＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）を含有する１つ又は２つの芳香環系（特に１つ若しくは２つの環）と、１個若しくは２～６個の炭素原子を含有する１つ若しくは２つのアルキル基、アルケニル基及び／若しくはアルキニル基、並びに／又は、１～６個の炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子とを含有する１つ若しくは２つのヘテロアルキル基、並びに／又は、それぞれが３、４、５、６若しくは７個の環炭素原子を含有する１つ若しくは２つのシクロアルキル基、並びに／又は、それぞれが１、２、３若しくは４個の酸素、硫黄若しくは窒素原子を含む３、４、５、６若しくは７個の環原子を含有する、１つ若しくは２つのヘテロシクロアルキル基を含有する。
【0054】
例は、アリールヘテロアルキル基、アリールヘテロシクロアルキル基、アリールヘテロシクロアルケニル基、アリールアルキルヘテロシクロアルキル基、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロアリールヘテロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロアルキル－シクロアルケニル基及びヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、環状基は、飽和又はモノ不飽和、ジ不飽和若しくはトリ不飽和である。具体的な例は、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾイル基、フタリジル基、２－又は３－エチルインドリル基、４－メチルピリジノ基、２－、３－又は４－メトキシフェニル基、４－エトキシフェニル基、２－、３－又は４－カルボキシフェニルアルキル基である。
【0055】
既に上で述べたように、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルという表現はまた、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子によって、又はＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ２基、＝ＮＨ基、Ｎ３基若しくはＮＯ２基によって置換されている基を指す。
【0056】
好ましい実施形態によれば、本明細書に記載されるすべてのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基及びヘテロアラルキル基は、任意に置換されていてもよい。
【0057】
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
【0058】
アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基が複数の環を含有する場合、これらの環は単結合又は二重結合を介して互いに結合していてもよく、又はこれらの環は、環化していても縮合していても架橋していてもよい。
【0059】
例えば、「フェニレン（“ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ”）」におけるような、接尾辞「エン（－ｅｎｅ）」は、対応する二価の基を指す。
【0060】
「任意に置換されている」という用語は、非置換であるか、又は１つ若しくは複数（特に１、２若しくは３つ、好ましくは１つ若しくは２つ）の置換基で置換されている基を指す。
基が複数の置換基を含む場合、これらの置換基は独立して選択される、すなわち、それらは同じであっても異なっていてもよい。
基が複数の置換基を含む場合、これらの置換基は独立して選択される、すなわち、それらは同じであっても異なっていてもよい。
【0061】
基が、環状基、例えばシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基で置換されている場合、この環状基は、単結合若しくは二重結合を介して上記基に結合していてもよく、又はこの環状基は、上記基に環化若しくは縮合していてもよい。
【0062】
置換基の具体例は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、並びにＯＨ基、ＳＨ基、ＮＨ２基、－ＳＯ３Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－ＣＯＯＨ基、－ＣＯＯＭｅ基、－ＣＯＭｅ（Ａｃ）基、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ基、－ＳＯ２ＮＭｅ２基、－ＣＨ２ＮＨ２基、－ＮＨＡｃ基、－ＳＯ２Ｍｅ基、－ＣＯＮＨ２基、－ＣＮ基、－ＮＨＣＯＮＨ２基、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、－ＮＯＨＣＨ３基、－Ｎ３、及び－ＮＯ２基である。
【0063】
置換基のさらなる例は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ１－Ｃ１０ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ１７ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ２０アルキルシクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ１９ヘテロアルキルシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１８アリール基、Ｃ１－Ｃ１７ヘテロアリール基、Ｃ７－Ｃ２０アラルキル基及びＣ１－Ｃ１９ヘテロアラルキル基；特に、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ９ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ１２アルキルシクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ１１ヘテロアルキルシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ９ヘテロアリール基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基及びＣ１－Ｃ１１ヘテロアラルキル基、さらに好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル基である。
【0064】
好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）及び－ＯＨ基、－ＮＨ２基、－ＣＮ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、シクロプロピル基及び－ＣＨ２－シクロプロピル基である。
【0065】
さらに好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、並びにＯＨ基、－ＮＨ２基、－ＣＮ基、－Ｃ１～４アルキル基（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｎＰｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｉＢｕ、－ｔＢｕ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、及び－ＣＦ３）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基（例えば、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｏ－ｎＰｒ、－Ｏ－ｉＰｒ、－Ｏ－ｎＢｕ、－Ｏ－ｉＢｕ及び－Ｏ－ｔＢｕ）、－ＮＨＣ１～６アルキル基（例えば、－ＮＨ（ＣＨ２）２Ｆ及び－ＮＨ（ＣＨ２）３Ｆ）、－ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、－ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２）２ＯＨ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２）２ＯＭｅ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２）３ＯＭｅ、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＯＮＨ－Ｃ１～４アルキル（例えば－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３、－ＣＯＮＨＥｔ、－ＣＯＮＨｔＢｕ）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル基、及び－ＣＨ２－シクロプロピル基である。
【0066】
式（Ｉ）の化合物、それらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物のそれぞれの治療的使用、並びに製剤及び医薬組成物も本発明の範囲内にある。
【0067】
本発明はさらに、本明細書で定義される式（Ｉ）の１つ若しくは複数の化合物又はその塩、あるいは薬学的に許容されるそのエステル、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物を、任意に、薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントと組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【0068】
本発明のさらなる目的は、本明細書で特定される１つ又は複数の疾患の治療のための医薬を調製するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又は本明細書で定義される医薬組成物を提供することである。
【0069】
好ましくは、本発明の化合物は、以下の状態の治療及び／又は予防に使用することができる：
異常なＣＤＫ（特にＣＤＫ９及び／又はＣＤＫ２）調節が観察される疾患、例えば、広範なサイトカイン誘発性炎症性疾患、及び自己免疫疾患、局所的若しくは全身性ウイルス感染症、眼のウイルス感染症、ウイルス呼吸器感染症、又はＤＮＡウイルス及び／若しくはＲＮＡウイルスによって引き起こされる中枢神経系及び／若しくは末梢神経系のウイルス感染症、並びに種々の非固形及び固形の悪性腫瘍、癌、又は過剰増殖性疾患、例として、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、再発性多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性混合性白血病（ａｃｕｔｅ ｂｉｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、高悪性度ＭＹＣ駆動型Ｂ細胞リンパ腫（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ＭＹＣ－ｄｒｉｖｅｎ Ｂ－Ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、原発性腹膜癌（ｐｒｉｍａｒｙ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、カポジ肉腫、進行性乳癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、又は肝細胞癌などの肝癌、子宮頸部上皮内腫瘍、前立腺癌、黒色腫、神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、又は膠芽腫、例えば、進行性及び／又は転移性の血液／固形悪性腫瘍。特に、化合物は、ＭＹＣ－若しくはＭＣＬ－１の異常発現によって引き起こされる血液悪性腫瘍又は固形腫瘍を治療するために使用することができる。さらに、化合物は、免疫応答のモジュレーターとして使用することができ、また、機械的／外傷誘発性炎症、例として外傷後変形性関節症（ＰＴＯＡ）、全身性及び局所的サイトカイン誘発性炎症疾患、例えば胃腸又は尿路の炎症性疾患、及び目の炎症性疾患、例としてシェーグレン病及び緑内障、細菌誘発性炎症性疾患、例として歯肉炎、歯周炎の治療及び／又は予防のために、並びに心血管疾患、例として心肥大、拡張型心筋症、アテローム性動脈硬化症、及び心代謝疾患、例として肥満及び糖尿病の治療及び／又は予防のために、使用することができる。
異常なＣＤＫ（特にＣＤＫ９及び／又はＣＤＫ２）調節が観察される疾患、例えば、広範なサイトカイン誘発性炎症性疾患、及び自己免疫疾患、局所的若しくは全身性ウイルス感染症、眼のウイルス感染症、ウイルス呼吸器感染症、又はＤＮＡウイルス及び／若しくはＲＮＡウイルスによって引き起こされる中枢神経系及び／若しくは末梢神経系のウイルス感染症、並びに種々の非固形及び固形の悪性腫瘍、癌、又は過剰増殖性疾患、例として、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、再発性多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性混合性白血病（ａｃｕｔｅ ｂｉｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、高悪性度ＭＹＣ駆動型Ｂ細胞リンパ腫（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ＭＹＣ－ｄｒｉｖｅｎ Ｂ－Ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、原発性腹膜癌（ｐｒｉｍａｒｙ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、カポジ肉腫、進行性乳癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、又は肝細胞癌などの肝癌、子宮頸部上皮内腫瘍、前立腺癌、黒色腫、神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、又は膠芽腫、例えば、進行性及び／又は転移性の血液／固形悪性腫瘍。特に、化合物は、ＭＹＣ－若しくはＭＣＬ－１の異常発現によって引き起こされる血液悪性腫瘍又は固形腫瘍を治療するために使用することができる。さらに、化合物は、免疫応答のモジュレーターとして使用することができ、また、機械的／外傷誘発性炎症、例として外傷後変形性関節症（ＰＴＯＡ）、全身性及び局所的サイトカイン誘発性炎症疾患、例えば胃腸又は尿路の炎症性疾患、及び目の炎症性疾患、例としてシェーグレン病及び緑内障、細菌誘発性炎症性疾患、例として歯肉炎、歯周炎の治療及び／又は予防のために、並びに心血管疾患、例として心肥大、拡張型心筋症、アテローム性動脈硬化症、及び心代謝疾患、例として肥満及び糖尿病の治療及び／又は予防のために、使用することができる。
【0070】
本発明による化合物の治療有効量は、疾患の症状を予防、軽減若しくは改善するのに、又は治療を受ける対象の生存を延長するのに有効である化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当業者の技術範囲内である。
【0071】
本発明による化合物の治療有効量又は投与量は、広い範囲内で変動することができ、当技術分野で公知の方式で決定することができる。このような投与量は、投与される具体的な化合物、投与経路、治療される状態、及び治療を受ける患者を含む、それぞれの特定の場合における個々の要件に合わせて調整することができる。
【0072】
式（Ｉ）の化合物の塩は、好ましくは、薬理学的に許容される塩である。式（Ｉ）の十分に塩基性の化合物の薬理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような生理学的に許容される鉱酸の塩；又はメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸及びサリチル酸のような有機酸の塩である。さらに、十分に酸性の式（Ｉ）の化合物は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩；アンモニウム塩；又は有機塩基塩、例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、水酸化コリン塩、メグルミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、トリス－（２－ヒドロキシエチル）アミン塩、リジン塩若しくはアルギニン塩を形成することができ；これらはすべて、式（Ｉ）の塩のさらなる例でもある。
【0073】
式（Ｉ）の化合物は溶媒和、特に水和されていてもよい。水和化（ｈｙｄｒａｔｉｚａｔｉｏｎ）／水和（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）は、生成プロセス中に起こる場合があり、又は最初は水を含まない式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こる場合がある。溶媒和物及び／又は水和物は、例えば、固体又は液体の形で存在する。
【0074】
式（Ｉ）のある特定の化合物は、以下の説明においてそのうちの１つだけが具体的に言及又は描写される場合がある互変異性体、異なる幾何異性体（通常、シス／トランス異性体として、若しくはより一般的には（Ｅ）及び（Ｚ）異性体として表される）、又は１つ若しくは複数のキラル炭素原子の結果として生じる異なる光学異性体（通常、カーン・インゴルド・プレローグ若しくはＲ／Ｓシステムに基づいて命名される）を有する場合があることを理解すべきである。これらすべての互変異性体、幾何異性体又は光学異性体（並びにラセミ体及びジアステレオマー）並びに多形体が本発明に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、不斉Ｃ原子を含有し得るため、アキラル化合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物、又は光学的に純粋な化合物のいずれかとして存在し得る。本発明は、すべて純粋なエナンチオマー及びすべて純粋なジアステレオマーの両方を含み、また任意の混合比でのそれらの混合物も含む。
【0075】
本発明のさらなる実施形態によれば、本発明の化合物の１つ又は複数の水素原子は、重水素で置き換えることができる。重水素修飾は、その固有の薬理をほとんど又はまったく変化させずに、薬物の代謝特性を改善する。特定の分子位置での重水素置換により、代謝安定性が向上し、有毒な代謝産物の形成が減少し、及び／また所望の活性代謝産物の形成が増加する。したがって、本発明はまた、部分的及び完全に重水素化された式（Ｉ）の化合物も包含する。水素という用語は、重水素も包含する。
【0076】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、生理学的条件下で切断される少なくとも１つの薬理学的に許容される保護基とから構成されるプロドラッグに関し、保護基の例として、アルコキシ－、アリールアルキルオキシ－、アシル－、アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル）、２－アルキル－、２－アリール－若しくは２－アリールアルキル－オキシカルボニル－２－アルキリデンエチル基、又は本明細書で定義されるアシルオキシ基、例えばエトキシ、ベンジルオキシ、アセチル若しくはアセチルオキシ、又は特にヒドロキシ基（－ＯＨ）を持つ式（Ｉ）の化合物の場合、サルフェート、ホスフェート（－ＯＰＯ３若しくはＯＣＨ２ＯＰＯ３）又はアミノ酸のエステルが挙げられる。特に好ましいのは、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ基のプロドラッグである。
【0077】
本明細書で使用する場合、薬学的に許容されるエステルという用語は、特に、生体内で加水分解するエステルを指し、人体内で容易に分解して親化合物又はその塩を残すエステルを含む。好適なエステル基としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されるものが挙げられ、各アルキル又はアルケニル部分は、有利には６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例としては、限定されるものではないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びコハク酸エチルエステルが挙げられる。
【0078】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物の、プロドラッグ、生加水分解性エステル、生加水分解性アミド、多形体、互変異性体、立体異性体、代謝産物、Ｎ－オキシド、生加水分解性カルバメート、生加水分解性エーテル、生理学的機能性誘導体、アトロプ異性体、又はインビボ加水分解性前駆体、ジアステレオマー若しくはジアステレオマーの混合物、化学的に保護された形態、親和性試薬、錯体、キレート及び立体異性体にも関する。
【0079】
前述のように、式（Ｉ）の化合物、それらの溶媒和物、塩又は製剤を含有する治療上有用な薬剤も、本発明の範囲に含まれる。一般に、式（Ｉ）の化合物は、単独で、又は任意の他の治療剤と組み合わせて、当技術分野で知られている公知で許容可能な様式を使用することによって投与される。
【0080】
経口投与の場合、そのような治療上有用な薬剤は、以下の経路のうちの１つによって投与しうる。経口、例えば、錠剤、糖衣錠、コーティング錠、丸剤、半固体、軟質カプセル若しくは硬質カプセル、例えば軟質ゼラチンカプセル及び硬質ゼラチンカプセル、水溶液若しくは油溶液、エマルジョン、懸濁液若しくはシロップ、非経口、例えば、静脈内、筋肉内及び皮下注射、例えば注射用溶液若しくは懸濁液として、座薬として直腸に、吸入又は吹送（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）により、例えば、粉末製剤、微結晶又はスプレー（例えば、液体エアロゾル）として、経皮、例えば活性成分を含有するプラスターなどの経皮送達システム（ＴＤＳ）経由又は経鼻。このような錠剤、丸剤、半固体、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質カプセル、例えばゼラチンカプセルなどの製造のために、治療上有用な製品は、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩、脱脂粉乳などと混合することができる。軟質カプセルの製造には、例えば、植物油、石油、動物油又は合成油、ワックス、脂肪、ポリオールなどの賦形剤を使用することができる。溶液、エマルジョン又は懸濁液又はシロップの製造には、賦形剤として、例えば、水、アルコール、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シクロデキストリン、植物油、石油、動物油又は合成油を使用することができる。特に好ましいのは脂質であり、より好ましいのは、リン酸緩衝食塩水（ｐＨ＝７～８、好ましくは７．４）中で好ましいリン脂質（天然由来が好ましく、粒径が３００～３５０ｎｍの間であることが特に好ましい）である。座薬の場合、賦形剤として、例えば、植物油、石油、動物油又は合成油、ワックス、脂肪、及びポリオールを使用することができる。エアロゾル製剤の場合、この目的に好適な圧縮ガス、例えば、酸素、窒素及び二酸化炭素などを使用することができる。薬学的に有用な薬剤はまた、保存、安定化のための添加剤、例えば、ＵＶ安定剤、乳化剤、甘味料、芳香剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング添加剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【0081】
一般に、体重およそ８０ｋｇの成人に経口又は非経口投与する場合、１日当たりの投与量は約０．１ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ～約１，０００ｍｇが適切であるが、必要であれば、上限を超過してもよい。１日当たりの投与量は、単回用量又は分割用量で投与することができ、非経口投与の場合には、持続注入又は皮下注射として与えてもよい。
【0082】
さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、本明細書で特定される１つ又は複数の疾患を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【0083】
さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、本明細書で特定される１つ又は複数の疾患を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【実施例】
【0084】
一般的合成方法
以下の方法を、本明細書に記載の化合物の合成に使用した。
フラッシュクロマトグラフィー：フラッシュクロマトグラフィーは、ＳＮＡＰ又はＳＦＡＲシリカカートリッジ及び溶出液として酢酸エチル／シクロヘキサン／メタノール又はジクロロメタン／メタノールの勾配を使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）又はＳｅｌｅｋｔ（登録商標）システムで実行した。
マイクロ波条件：マイクロ波条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波システムで実行する。
以下の方法を、本明細書に記載の化合物の合成に使用した。
フラッシュクロマトグラフィー：フラッシュクロマトグラフィーは、ＳＮＡＰ又はＳＦＡＲシリカカートリッジ及び溶出液として酢酸エチル／シクロヘキサン／メタノール又はジクロロメタン／メタノールの勾配を使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）又はＳｅｌｅｋｔ（登録商標）システムで実行した。
マイクロ波条件：マイクロ波条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波システムで実行する。
【0085】
セミ分取逆相クロマトグラフィー：セミ分取逆相クロマトグラフィーには、以下の機器を使用した：２ｘ Ｖａｒｉａｎ ＰｒｅｐＳｔａｒ ＳＤ－１、１ｘ Ｄｉｏｎｅｘ Ｐ５８０ポンプ１チャンネル（ＭａｋｅＵＰ Ｉ）、１ｘ Ｄｉｏｎｅｘ ＡＸＰ－ＭＳ（ＭａｋｅＵＰ ＩＩ）、１ｘ Ｄｉｏｎｅｘ ＭＳＱ、１ｘ Ｄｉｏｎｅｘ ＵＶＤ ３４０Ｖ－分取フローセル、Ｇｉｌｓｏｎ２１５リキッドハンドラー、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ、１９ｘ５０ｍｍカラム、１ｘ Ｇ７１５９Ｂ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ分取オープンベッドサンプラー／コレクター、１ｘ Ｇ７１６１Ｂ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ分取バイナリポンプ、１ｘ Ｇ７１１１Ｂ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩクォータナリポンプ（モディファイア）、１ｘ Ｇ７１１１Ｂ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩクォータナリポンプ（分析／メイクアップ）、１ｘ Ｇ７１６５Ａ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ 多波長検出器、フローセル（製品番号Ｇ１３１５－６００２２、シリアル番号ＤＥ１８５Ｈ６１５７、パス長１０．００ｍｍ、容量１３．００μｌ）を含む、１ｘ Ｇ７１７０Ｂ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＭＳフローモジュレーター、１ｘ Ｇ６１２５Ｂ ＭＳＤ ６１００シリーズシングル四重極、Ｇ１９４８Ｂエレクトロスプレーインターフェイスを含む、及び３ｘ Ｇ１１７０Ａ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙバルブドライブ（分析カラム選択用の１４ポート、６ポジションバルブヘッド；分取カラム選択用の１４ポート、６ポジションバルブヘッド；分析／分取モード選択用の１４ポート、２ポジションバルブヘッド）。
分取カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ３０ｘ１００ｍｍ、＃１８６００２５７２、Ｗａｔｅｒｓ ＡｔｌａｎｔｉｓＴ３分取５μｍ ＯＢＤ ３０ｘ１００ｍｍ、＃１８６００３７０２、及びＷａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ３０ｘ１００ｍｍ、＃１８６００５４２５。
分析カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ２．５μｍ ３．０ｘ７５ｍｍ、＃１８６００５６３６、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ３μｍ ３．０ｘ７５ｍｍ、＃１８６００５６５３、及びＷａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ２．５μｍ ３．０ｘ７５ｍｍ、＃１８６００６１０６。
分取カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ３０ｘ１００ｍｍ、＃１８６００２５７２、Ｗａｔｅｒｓ ＡｔｌａｎｔｉｓＴ３分取５μｍ ＯＢＤ ３０ｘ１００ｍｍ、＃１８６００３７０２、及びＷａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ３０ｘ１００ｍｍ、＃１８６００５４２５。
分析カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ２．５μｍ ３．０ｘ７５ｍｍ、＃１８６００５６３６、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ３μｍ ３．０ｘ７５ｍｍ、＃１８６００５６５３、及びＷａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ２．５μｍ ３．０ｘ７５ｍｍ、＃１８６００６１０６。
【0086】
典型的なクロマトグラフィー条件は、以下のとおりである：
カラム流量は３０ｍＬ／分であり、溶媒Ａは０．３％酢酸を含有するメタノールであり、溶媒Ｂは０．３％酢酸を含有する水であった。
溶媒及び溶媒Ｂの典型的な時間及び相対量を、表１に示す。
カラム流量は３０ｍＬ／分であり、溶媒Ａは０．３％酢酸を含有するメタノールであり、溶媒Ｂは０．３％酢酸を含有する水であった。
溶媒及び溶媒Ｂの典型的な時間及び相対量を、表１に示す。
【0087】
【表1】
【0088】
典型的な分取方法：カラム流量は６０ｍＬ／分であり、溶媒Ａはアセトニトリルであり、溶媒Ｂは水であった。プレパレーションには、モディファイア流量が含まれていた：アセトニリル／水１：１中に１０％酢酸を含有するモディファイア流量１．８ｍＬ／分＝＞流量中の酢酸は０．３％になる；アセトニトリル／水１：９中の０．５Ｍ ＮＨ４Ａｃ／ＮＨ４ＯＨ緩衝液（ｐＨ９．２）＝＞流量中の緩衝液濃度は１５ｍＭになる。
ＭＳメイクアップ：アセトニリル／水１：１中の０．０５％酢酸 ０．９ｍＬ／分。
例えば５９．７％の溶出点についての典型的なフォーカス勾配のタイムテーブルを表２に示す。
ＭＳメイクアップ：アセトニリル／水１：１中の０．０５％酢酸 ０．９ｍＬ／分。
例えば５９．７％の溶出点についての典型的なフォーカス勾配のタイムテーブルを表２に示す。
【0089】
【表2】
【0090】
典型的な分析的モディファイア：カラム流量は１ｍＬ／分、溶媒Ａはアセトニトリルであり、溶媒Ｂは水であり、溶媒Ｃはアセトニトリル／水１：１中の５％酢酸であった。
溶媒Ａ、溶媒Ｂ、溶媒Ｃの典型的な時間及び相対量を、表３に示す。
溶媒Ａ、溶媒Ｂ、溶媒Ｃの典型的な時間及び相対量を、表３に示す。
【0091】
【表3】
【0092】
検出には、ＵＶ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ又は３１０ｎｍの質量分析計検出器（ＡＰＩ－ＥＳ、ポジティブ）を使用した。
【0093】
実施例で使用する用語及び略語を、表４に示す。
【0094】
【表4】
【0095】
化合物の調製において使用した分析用ＨＰＬＣ方法を表５に示す。
【0096】
【表5】
【0097】
ピラゾロトリアジンへの一般的経路：
【0098】
【化13】
【0099】
合成ステップの説明：
アミドカップリング：
アミドカップリング：
【0100】
【化14】
【0101】
酸塩化物から出発：
アミノピラゾールをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（３当量）及び対応する酸塩化物（２．５当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（２当量）で一晩処理した。１Ｍ ＨＣｌでｐＨを８に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
アミノピラゾールをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（３当量）及び対応する酸塩化物（２．５当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（２当量）で一晩処理した。１Ｍ ＨＣｌでｐＨを８に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
【0102】
環化
【0103】
【化15】
【0104】
アミドをＤＣＭに溶解し、続いてチオシアン酸メチル（２当量）及び２－クロロピリジン（１．２当量）を加えた。反応混合物をＮ２で数分間フラッシングし、次に－７８℃まで冷却した。Ｔｆ２Ｏ（２当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を－７８℃で４０分間、次に０℃で２０分間撹拌した。最後に、反応混合物に、１４０℃、２０分間の条件でマイクロ波照射した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３で２回、２Ｍ ＨＣｌで２回、そして再度水で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【0105】
置換
【化16】
【0106】
方法Ａ：
アミンを乾燥ＥｔＯＨに溶解した。次に、トリアジン及びＤＩＰＥＡ２０％（ｖ／ｖ）を加えた。反応混合物をＮ２でフラッシングし、マイクロ波条件下、１４０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
方法Ｂ：
アミンを乾燥ＥｔＯＨに溶解した。次に、トリアジンと、ジオキサン中で４ＭのＨＣｌ数滴とを加えた。反応混合物をＮ２でフラッシングし、マイクロ波条件下、１４０℃で６０分間加熱した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
アミンを乾燥ＥｔＯＨに溶解した。次に、トリアジン及びＤＩＰＥＡ２０％（ｖ／ｖ）を加えた。反応混合物をＮ２でフラッシングし、マイクロ波条件下、１４０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
方法Ｂ：
アミンを乾燥ＥｔＯＨに溶解した。次に、トリアジンと、ジオキサン中で４ＭのＨＣｌ数滴とを加えた。反応混合物をＮ２でフラッシングし、マイクロ波条件下、１４０℃で６０分間加熱した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【0107】
以下の化合物は、これらのプロトコルを使用して合成した。
方法Ａにより合成：実施例＃６８、＃６９、＃７５、＃８８、＃９０、＃９２、＃９４、＃１０６、＃１０７、＃１０８、＃１０９、＃１１０、＃１１１、＃１１２、＃１１３、＃１１５、＃１１６、＃１１７、＃１１８、＃１１９、＃１２０、＃１２４、＃１２５、＃１２６、＃１２７、＃１２８、＃１２９、＃１３０、＃１３１、＃１３２、＃１３３、＃１３４、＃１３５、＃１３８、＃１４１、＃１４２、＃１４３、＃１４４、＃１４５、＃１４６
方法Ｂにより合成：実施例：＃８、＃１２、＃１３、＃１４、＃１５、＃１６、＃１７、＃１８、＃１９、＃２０、＃２１、＃２２、＃２３、＃２４、＃２５、＃２６、＃２７、＃２８、＃２９、＃３０、＃３１、＃３２、＃３３、＃３４、＃３５、＃３６、＃３７、＃３８、＃３９、＃４０、＃４１、＃４２、＃４３、＃４４、＃４５、＃４６、＃４７、＃４８、＃４９、＃５０、＃５１、＃５２、＃５３、＃５４、＃５５、＃５６、＃５７、＃５８、＃５９、＃６０、＃６１、＃６２、＃６４、＃６５、＃６６、＃６７、＃７０、＃７１、＃７２、＃７３、＃７４、＃７６、＃７７、＃７８、＃７９、＃８０、＃８１、＃８２、＃８３、＃８４、＃８５、＃８６、＃８７、＃８９、＃９１、＃９３、＃９５、＃９６、＃９７、＃９８、＃９９、＃１００、＃１０１、＃１０２、＃１０３、＃１０４、＃１０５、＃１１４
方法Ａにより合成：実施例＃６８、＃６９、＃７５、＃８８、＃９０、＃９２、＃９４、＃１０６、＃１０７、＃１０８、＃１０９、＃１１０、＃１１１、＃１１２、＃１１３、＃１１５、＃１１６、＃１１７、＃１１８、＃１１９、＃１２０、＃１２４、＃１２５、＃１２６、＃１２７、＃１２８、＃１２９、＃１３０、＃１３１、＃１３２、＃１３３、＃１３４、＃１３５、＃１３８、＃１４１、＃１４２、＃１４３、＃１４４、＃１４５、＃１４６
方法Ｂにより合成：実施例：＃８、＃１２、＃１３、＃１４、＃１５、＃１６、＃１７、＃１８、＃１９、＃２０、＃２１、＃２２、＃２３、＃２４、＃２５、＃２６、＃２７、＃２８、＃２９、＃３０、＃３１、＃３２、＃３３、＃３４、＃３５、＃３６、＃３７、＃３８、＃３９、＃４０、＃４１、＃４２、＃４３、＃４４、＃４５、＃４６、＃４７、＃４８、＃４９、＃５０、＃５１、＃５２、＃５３、＃５４、＃５５、＃５６、＃５７、＃５８、＃５９、＃６０、＃６１、＃６２、＃６４、＃６５、＃６６、＃６７、＃７０、＃７１、＃７２、＃７３、＃７４、＃７６、＃７７、＃７８、＃７９、＃８０、＃８１、＃８２、＃８３、＃８４、＃８５、＃８６、＃８７、＃８９、＃９１、＃９３、＃９５、＃９６、＃９７、＃９８、＃９９、＃１００、＃１０１、＃１０２、＃１０３、＃１０４、＃１０５、＃１１４
【0108】
特別な例：
実施例＃１４０：
実施例＃７０の化合物をＤＣＭに溶解し、続いてＮＩＳ（２当量）を加えた。５時間後、追加のＮＩＳ（２当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム（５％水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。少量の試料を逆相ＨＰＬＣで精製し、残りはさらに精製することなく使用した。
実施例＃１４０：
実施例＃７０の化合物をＤＣＭに溶解し、続いてＮＩＳ（２当量）を加えた。５時間後、追加のＮＩＳ（２当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム（５％水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。少量の試料を逆相ＨＰＬＣで精製し、残りはさらに精製することなく使用した。
【0109】
実施例＃１３９：
実施例＃１４０の生成物をＤＭＦに溶解した。エチニルトリメチルシラン（１．１当量）、ＣｕＩ（０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０５当量）及びジイソプロピルアミン（５０％ｖ／ｖ）を加えた。混合物をマイクロ波条件下、１２０℃で１時間加熱した。混合物をシリンジフィルターで濾過し、フラッシュ勾配クロマトグラフィーで精製した。生成物をＤＣＭに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２当量）で１時間処理した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製した。
実施例＃１４０の生成物をＤＭＦに溶解した。エチニルトリメチルシラン（１．１当量）、ＣｕＩ（０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０５当量）及びジイソプロピルアミン（５０％ｖ／ｖ）を加えた。混合物をマイクロ波条件下、１２０℃で１時間加熱した。混合物をシリンジフィルターで濾過し、フラッシュ勾配クロマトグラフィーで精製した。生成物をＤＣＭに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２当量）で１時間処理した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製した。
【0110】
使用したアミンは、市販されているか、文献に記載されているか、又は以下の手順の１つによって作製されたもののいずれかである。
【0111】
Ａ：アリールピペラジン／アリールモルホリン
【0112】
【化17】
【0113】
ステップ１：フルオロニトロアルコキシベンゼン及びアミン（５当量）を、乾燥ＭｅＣＮ中で混合した。混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で２０分間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、水で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで粉末にした。
ステップ２：ステップ１からの生成物をＥｔＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｏｌ％、チャコール上にＰｄ１０％）を加えた。雰囲気をＨ２に変え、混合物を室温で撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。
ステップ２：ステップ１からの生成物をＥｔＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｏｌ％、チャコール上にＰｄ１０％）を加えた。雰囲気をＨ２に変え、混合物を室温で撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。
【0114】
以下の中間体を、この一般手順に従って合成した。
【0115】
【化18】
【0116】
Ｂ：アリールピペリジン／テトラヒドロピリジン
【0117】
【化19】
【0118】
ステップ１：臭化アリール、ＣｓＣＯ３（３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（０．６当量）及びボロラン（１．２当量）をＤＦＭに溶解し、混合物を脱気し、８０℃で２４時間加熱した。混合物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ２：前のステップの生成物をＤＣＭに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５０％ｖ／ｖ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＮａＯＨ（６Ｍ）で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
ステップ３：前のステップからの生成物、対応するアルデヒド源（パラホルムアルデヒド又は（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン、１０当量）、酢酸（１５当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２当量）をＭｅＯＨ中で混合した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ２：前のステップの生成物をＤＣＭに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５０％ｖ／ｖ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＮａＯＨ（６Ｍ）で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
ステップ３：前のステップからの生成物、対応するアルデヒド源（パラホルムアルデヒド又は（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン、１０当量）、酢酸（１５当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２当量）をＭｅＯＨ中で混合した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【0119】
ステップ４：ステップ３の生成物をＥｔＯＨ／水（５／１）に溶解し、鉄（１０当量）、塩化アンモニウム（１０当量）及びＨＣＬ（２Ｍ水溶液）数滴を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。水性層を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、有機層を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ５：ステップ３の生成物をＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ（０．１当量、チャコール上に１０％）を加え、混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
ステップ５：ステップ３の生成物をＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ（０．１当量、チャコール上に１０％）を加え、混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
【0120】
以下の中間体を、この手順に従って合成した。
【0121】
【化20】
【0122】
Ｃ：１－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン：
【0123】
【化21】
【0124】
ステップ１：ニトロメトキシピラゾールをＴＨＦに溶解した。ピペリジンアルコール（１当量）及びトリフェニルホスフィン（１．１当量）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１．２当量）を加え、混合物を室温まで一晩温めた。混合物を濃縮し、勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、続いてＮａＯＨ水溶液、ＨＣｌ水溶液及びＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。
ステップ２：ステップ１からの生成物をＥｔＯＨ／水（５／１）に溶解した。鉄（１０当量）、塩化アンモニウム（１０当量）、及びＨＣＬ水溶液数滴加えた。混合物を５０℃で１時間加熱し、セライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、塩基性化し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、水で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく使用した。
ステップ２：ステップ１からの生成物をＥｔＯＨ／水（５／１）に溶解した。鉄（１０当量）、塩化アンモニウム（１０当量）、及びＨＣＬ水溶液数滴加えた。混合物を５０℃で１時間加熱し、セライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、塩基性化し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、水で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく使用した。
【0125】
Ｄ：１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン／１－（１’－メチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン：
【0126】
【化22】
【0127】
ステップ１：ピペリジンニトロピラゾールをＭｅＯＨに溶解し、０℃に冷却した。ケトン（２当量）、ＡｃＯＨ（５当量）及びＮａＣＮＢＨ３（５当量）を加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ（６Ｍ水溶液）で塩基性化した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ２：Ｃのステップ２の方法を使用して、還元を実行した。
ステップ２：Ｃのステップ２の方法を使用して、還元を実行した。
【0128】
以下の中間体を、これらの方法を使用して合成した。
【0129】
【化23】
【0130】
Ｅ：クロロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン：
Ｅ１：５－クロロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン：
Ｅ１：５－クロロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン：
【0131】
【化24】
【0132】
ステップ１：４－（５－クロロ－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン（Ｄのステップ１より）をＴＨＦに溶解し、続いてヘキサクロロエタン（１．３当量）を加えた。混合物を－７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して加えた。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。
冷却を取り外し、塩化アンモニウム（飽和水溶液）を加えた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ２：Ｃのステップ２の方法を使用して、還元を実行した。
冷却を取り外し、塩化アンモニウム（飽和水溶液）を加えた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ２：Ｃのステップ２の方法を使用して、還元を実行した。
【0133】
Ｅ２：３－クロロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン
【0134】
【化25】
【0135】
ステップ１：ニトロクロロピラゾールをＤＭＦに溶解し、メシレート（１．１当量）及びＣｓＣＯ３（１．８当量）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ２：ステップ１からの生成物をＭｅＯＨに溶解し、ジオキサン中のＨＣＬ（４Ｍ）で室温にて３０分間処理した。混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなくＨＣｌ塩として使用した。
ステップ２：ステップ１からの生成物をＭｅＯＨに溶解し、ジオキサン中のＨＣＬ（４Ｍ）で室温にて３０分間処理した。混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなくＨＣｌ塩として使用した。
【0136】
ステップ３：ステップ２からの生成物をＤＣＭに溶解し、ＨＯＡｃ（１．２当量）及びケトン（１当量）を加えた。混合物を０℃に冷却し、続いてトリアセトキシボロヒドリド（２当量）を加えた。混合物を室温まで温め、８時間撹拌した。追加のケトン（０．５当量）、ＨＯＡｃ（１．２当量）及びトリアセトキシボロヒドリド（２当量）を加えた。混合物を２日間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ（６Ｍ）で塩基性化した。混合物をＤＣＭで数回抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ４：Ｃのステップ２の方法を使用して、還元を実行した。
ステップ４：Ｃのステップ２の方法を使用して、還元を実行した。
【0137】
Ｆ：１－（トランス）－４－モルホリノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン：
【0138】
【化26】
【0139】
ステップ１：ニトロピラゾールをＤＭＦに溶解し、メシレート（１．３当量）及びＣｓＣＯ３（１．５当量）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、１時間撹拌した。粗生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、ＭｅＯＨからの再結晶により精製した。
ステップ２：ステップ１からの生成物をＭｅＯＨに溶解し、ジオキサン中のＨＣＬ ４Ｍで室温にて３０分間処理した。混合物を減圧下で濃縮し、水に再溶解し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性化してｐＨ１２とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製することなく遊離塩基として使用した。
ステップ２：ステップ１からの生成物をＭｅＯＨに溶解し、ジオキサン中のＨＣＬ ４Ｍで室温にて３０分間処理した。混合物を減圧下で濃縮し、水に再溶解し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性化してｐＨ１２とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製することなく遊離塩基として使用した。
【0140】
ステップ３：ステップ２からの生成物をＤＭＦに溶解した。１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（５当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を加え、混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ４：Ｃのステップ２の方法を使用して、還元を実行した。
ステップ４：Ｃのステップ２の方法を使用して、還元を実行した。
【0141】
Ｇ：１－（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン：
【0142】
【化27】
【0143】
ステップ１：ピペリジンニトロピラゾールをジクロロエタンに溶解し、アルデヒド（１．２当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ２：ステップ１からの生成物をＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ（０．１当量；チャコール上に５％）を加えた。混合物を、水素雰囲気下にて一晩撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
ステップ２：ステップ１からの生成物をＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ（０．１当量；チャコール上に５％）を加えた。混合物を、水素雰囲気下にて一晩撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
【0144】
Ｈ：４－（ピペリジン－１－イル）シクロヘキサンアミン：
【0145】
【化28】
【0146】
ステップ１：ｂｏｃ保護ジアミンをアセトニトリルに溶解した。ジブロモペンタン（２当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩化アンモニウム（飽和水溶液）及び水で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。
ステップ２：ステップ１からの生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、過剰）で一晩処理した。混合物を濃縮し、さらに精製することなくＨＣｌ塩として使用した。
ステップ２：ステップ１からの生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、過剰）で一晩処理した。混合物を濃縮し、さらに精製することなくＨＣｌ塩として使用した。
【0147】
以下の中間体を、これらのプロトコルに従って合成した。
【0148】
【化29】
【0149】
Ｉ：アルキルシクロヘキサンアミン：
Ｉ１：第一級アルキルシクロヘキサンアミン：
Ｉ１：第一級アルキルシクロヘキサンアミン：
【0150】
【化30】
【0151】
ステップ１：ｂｏｃ保護シクロヘキサンジアミンをアセトニトリルに溶解し、臭化アルキル（１当量）及びＫ２ＣＯ３（２．５当量）を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用した。
ステップ２：ステップ１の混合物をＤＣＭ／ＴＦＡ（２／１）に溶解し、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
ステップ２：ステップ１の混合物をＤＣＭ／ＴＦＡ（２／１）に溶解し、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
【0152】
以下の中間体を、これらの方法を使用して合成した。
【0153】
【化31】
【0154】
Ｉ２：第二級アルキルシクロヘキサンアミン：
【化32】
【0155】
ステップ１：Ｉ２のステップ１からの対応する生成物をＭｅＯＨ中に入れ、パラホルムアルデヒド（５当量）、ＡｃＯＨ（５当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
ステップ２：ステップ１の生成物を、Ｉ１のステップ２の方法を使用して脱保護した。
ステップ２：ステップ１の生成物を、Ｉ１のステップ２の方法を使用して脱保護した。
【0156】
以下の中間体を、これらの方法を使用して合成した。
【0157】
【化33】
【0158】
以下の実施例は、上記の手順に従って調製した。
実施例番号：名称；ＨＰＬＣ－ＭＳ－方法；保持時間（分）；ｍ＋Ｈ実測値；ＮＭＲ
実施例番号：名称；ＨＰＬＣ－ＭＳ－方法；保持時間（分）；ｍ＋Ｈ実測値；ＮＭＲ
【0159】
実施例＃８：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．６５６；４６６．２５；
【0160】
実施例＃１２：２－（２，６－ジクロロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ；３．６８３；４９８．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.32 - 3.23 (m,4H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【0161】
実施例＃１３：２－（２，６－ジクロロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ；３．９５８；４９５．２； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 12.23 - 12.16 (m, 1H), 11.60 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 11.51 - 11.43 (m, 2H), 11.43 - 11.36 (m, 1H), 11.22 (dt, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 11.12 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 10.55 (dd, J = 4.6, 2.1 Hz, 1H), 9.75 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 4.0 Hz, 29H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.40 (q, J = 3.7, 3.1 Hz, 2H), 7.27 (dp, J = 3.2, 1.7 Hz, 6H), 6.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.59 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 5.88 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 5.26 (td, J = 6.9, 4.4 Hz, 3H)
【0162】
実施例＃１４：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．２６；４６３．２；1H NMR (400 MHz, cd3od) δ= 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 3H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.77 (dp, J = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (td, J = 6.0, 2.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【0163】
実施例＃１５：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；４．６２５；４１０．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 1.34 (s, 6H)
【0164】
実施例＃１６：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．３２５；４７９．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.81 (tt, J = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (td, J = 5.8, 2.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【0165】
実施例＃１７：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．３６６；４８１．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 2H), 1.82 (qd, J = 12.2, 11.3, 5.0 Hz, 4H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【0166】
実施例＃１８：２－（２，６－ジクロロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ；３．９９１；４９７．２；1H NMR (400 MHz, cd3od) δ= 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.96 (ddt, J = 11.6, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 13.2, 10.1 Hz, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【0167】
実施例＃１９：２－（２，６－ジクロロフェニル）－Ｎ－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ；４．５７８；４２６；1H NMR (400 MHz, cd3od) δ = 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 1.30 (s, 6H)
【0168】
実施例＃２０：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．２１９；４６５．５；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 3.05 (tt, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 2.57 - 2.42 (m, 5H), 1.93 (s, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【0169】
実施例＃２１：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；４．５２；３９４．３；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 6.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.35 (s, 6H)
【0170】
実施例＃２２：４－（（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；４．０３７；４６５．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.10 - 8.02 (m, 4H), 7.98 - 7.90 (m, 4H), 7.54 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 2H), 7.44 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 2H), 7.29 (ddd, J = 9.3, 8.4, 1.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 9.4 Hz, 4H)
【0171】
実施例＃２３：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）ベンズアミド；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；４．２２４；４３９．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.53 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 9.3, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H)
【0172】
実施例＃２４：４－（（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチルベンズアミド；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．７３３；４１１．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.94 (m, 2H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.52 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 9.3, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.42 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
【0173】
実施例＃２５：４－（（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアミド；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．６７６；４６７．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.52 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 9.3, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.11 (tt, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 12.2, 4.5, 2.1 Hz, 2H), 3.54 (td, J = 11.9, 2.1 Hz, 2H), 1.91 (ddd, J = 12.6, 4.4, 2.0 Hz, 2H), 1.68 (dtd, J = 12.9, 11.6, 4.5 Hz, 2H)
【0174】
実施例＃２６：４－（（２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．９４１；４４９．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.56 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 9.3 Hz, 2H)
【0175】
実施例＃２７：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（（２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）ベンズアミド；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；４．１２３；４２３．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.55 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)
【0176】
実施例＃２８：４－（（２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチルベンズアミド；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．６２７；３９５．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.56 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 3.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
【0177】
実施例＃２９：４－（（２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアミド；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．５７４；４５１．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.56 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.12 (tt, J = 11.3, 4.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 12.2, 4.0 Hz, 2H), 3.55 (td, J = 11.9, 2.1 Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 12.9, 2.7 Hz, 2H), 1.69 (qd, J = 12.1, 4.5 Hz, 2H)
【0178】
実施例＃３０：Ｎ－（４－（１－シクロプロピル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３－エトキシフェニル）－２－（２，６－ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．５１８；５２１．２；
【0179】
実施例＃３１：Ｎ－（４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－３－エトキシフェニル）－２－（２，６－ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．５７２；５２３．２；
【0180】
実施例＃３２：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－エトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；２．８１；４８２．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.88 (s, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【0181】
実施例＃３３：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－３－エトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；３．０９；５０７．２；
【0182】
実施例＃３４：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（１－シクロプロピル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３－エトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；３．０６；５０５．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.80 (tt, J = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 2.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.67 - 0.53 (m, 4H)
【0183】
実施例＃３５：２－（４－（（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）フェニル）－２－メチルプロパンニトリル；ＨＰＬＣ－Ｂ；４．１５；４０７．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.23 (ddd, J = 9.3, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.72 (s, 6H
【0184】
実施例＃３６：２－（４－（（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパンニトリル；ＨＰＬＣ－Ｂ；３．７２；３９７．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 9.4, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.98 (s, 6H)
【0185】
実施例＃３７：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；３．６７；４０９．２；
【0186】
実施例＃３８：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｃ；３．０９；４２２．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.51 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 4H), 2.82 - 2.73 (m, 4H), 2.47 (s, 3H)
【0187】
実施例＃３９：１－（４－（４－（（２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；ＨＰＬＣ－Ｂ；３．９３；４５０．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.51 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)
【0188】
実施例＃４０：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；３．８７；４２７．２；
【0189】
実施例＃４１：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；３．５；４３９．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 - 3.80 (m, 4H), 3.07 (dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 4H)
【0190】
実施例＃４２：５－（（２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－２－モルホリノベンゾニトリル；ＨＰＬＣ－Ｂ；３．７８；４３４．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 4H), 3.22 - 3.16 (m, 4H)
【0191】
実施例＃４３：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｃ；３．４１；４９２．２；
【0192】
実施例＃４４：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－４－モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；３．８９；４６７．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.61 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 4H), 3.08 - 3.02 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
【0193】
実施例＃４５：Ｎ－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｃ；３．６４；４６４．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.51 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.03 - 2.94 (m, 4H), 1.23 (s, 9H)
【0194】
実施例＃４６：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｃ；３．３１；５０５．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.52 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.68 (m, 9H), 2.55 (dq, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H)
【0195】
実施例＃４７：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－３－エトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；４．１７；４８１．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (dqd, J = 10.3, 6.3, 2.1 Hz, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
【0196】
実施例＃４８：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；２．８３；４８０．２；
【0197】
実施例＃４９：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｃ；３．４４；５３５．２；
【0198】
実施例＃５０：２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；３．８１；３９１．２；
【0199】
実施例＃５１：２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｃ；３．２８；４０４．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.51 (dddd, J = 8.2, 7.3, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 4H), 2.79 - 2.69 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)
【0200】
実施例＃５２：１－（４－（４－（（２－（２－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；ＨＰＬＣ－Ｂ；３．５；４３２．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.51 (dddd, J = 8.2, 7.4, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 4H), 3.20 (ddd, J = 21.8, 6.2, 4.1 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H)
【0201】
実施例＃５３：Ｎ－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－２－（２－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；４．０４；４０９．２；
【0202】
実施例＃５４：Ｎ－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－（２－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；２．８；４４６．２；
【0203】
実施例＃５５：２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；３．６４；４２１．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (dddd, J = 8.2, 7.3, 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 - 3.83 (m, 4H), 3.09 - 3.02 (m, 4H)
【0204】
実施例＃５６：５－（（２－（２－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－２－モルホリノベンゾニトリル；ＨＰＬＣ－Ｂ；３．９４；４１６．２；
【0205】
実施例＃５７：２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；３．６８；４７４．２；
【0206】
実施例＃５８：２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－４－モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；４．０６；４４９．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dddd, J = 8.2, 7.4, 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.74 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 4H), 3.11 - 3.06 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
【0207】
実施例＃５９：２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｃ；３．３；４８７．２；
【0208】
実施例＃６０：２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ａ；３．０６；５１７．２；
【0209】
実施例＃６１：２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｃ；３．３１；５１７．２；
【0210】
実施例＃６２：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｃ；３．２；５３５．２；
【0211】
実施例＃６４：Ｎ－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－８－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；４．６１８；４８３．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.76 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.56 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 2H)
【0212】
実施例＃６５：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；３．６５；３８４．２；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ= 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)
【0213】
実施例＃６６：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１’－メチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｃ；２．７３；４９４．２；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ= 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.76 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.15 (td, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 8H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 13.8 Hz, 3H)
【0214】
実施例＃６７：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｃ；２．９３；４８１．２；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.81 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.42 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.24 (m, 4H), 2.96 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.76 (qd, J = 12.1, 4.3 Hz, 2H)
【0215】
実施例＃６８：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｃ；３．０５；４８１．２；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ= 8.69 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.42 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.19 - 3.87 (m, 5H), 2.90 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.29 (s, 4H), 2.22 (s, 1H), 1.96 - 1.64 (m, 5H)
【0216】
実施例＃６９：Ｎ－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－７－シクロプロピル－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；４．３７；４４４．２；
【0217】
実施例＃７０：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ；２．９３６；４１５；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.15 (tt, J = 11.7, 4.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 2.75 - 2.68 (m, 4H), 2.47 (tt, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 2H).
【0218】
実施例＃７１：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；２．５；４９７．２；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ= 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.30 (tt, J = 11.1, 4.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.3, 4.4 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 12.0, 1.9 Hz, 3H), 2.88 (tt, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 2.68 (td, J = 12.1, 2.9 Hz, 2H), 2.28 - 2.04 (m, 4H), 1.90 (ddd, J = 12.1, 4.2, 2.0 Hz, 2H), 1.64 (qd, J = 12.2, 4.6 Hz, 2H)
【0219】
実施例＃７２：７－シクロプロピル－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；２．８１；５２１．２；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ= 7.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.71 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 13.1, 10.2 Hz, 2H), 1.47 - 1.23 (m, 4H), 1.13 - 1.02 (m, 2H), 0.83 (qd, J = 12.2, 4.6 Hz, 2H), 0.34 - 0.15 (m, 3H)
【0220】
実施例＃７３：Ｎ－（５－クロロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；２．５；５１５．２；
【0221】
実施例＃７４：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｃ；２．８１；３９７．２；
【0222】
実施例＃７５：Ｎ－（３－クロロ－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｃ；３．２２；５１５．２；
【0223】
実施例＃７６：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｃ；３．０６；４３１．２；
【0224】
実施例＃７７：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；２．６２；４９５．２；
【0225】
実施例＃７８：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；２．７５；５２１．２；
【0226】
実施例＃７９：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｂ；２．５５；４９５．２；
【0227】
実施例＃８０：Ｎ－（１－（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；２．９３５；４５１．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.57 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.34 (tt, J = 10.1, 4.9 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.71 - 0.60 (m, 2H), 0.33 - 0.24 (m, 2H).
【0228】
実施例＃８１：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ；３．４１４；４４３．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.21 (tt, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.78 (dt, J = 28.6, 4.8 Hz, 2H), 2.35 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 4H)
【0229】
実施例＃８２：メチル－４－（４－（（２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．７０９；４５５．２；1H NMR (400 MHz, cd3od) δ= 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.35 (tt, J = 11.5, 4.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.06 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.89 (qd, J = 12.4, 4.4 Hz, 2H)
【0230】
実施例＃８３：Ｎ－（１－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ；３．５９１；４３７．２；1H NMR (400 MHz, cd3od) δ= 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.19 (tt, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.46 (td, J = 12.1, 2.4 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.97 (qd, J = 13.6, 12.7, 4.0 Hz, 2H), 1.75 (tt, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 0.52 (td, J = 6.3, 5.8, 3.5 Hz, 2H), 0.45 (q, J = 4.1 Hz, 2H)
【0231】
実施例＃８４：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；２．７５３；４５３．２；1H NMR (400 MHz, cd3od) δ= 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.52 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.53 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 6H)
【0232】
実施例＃８５：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；４．１８０；４７９．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.09 (td, J = 8.6, 7.4, 3.7 Hz, 4H)
【0233】
実施例＃８６：Ｎ－（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；２．９２８；４６１．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.24 - 8.17 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.14 (d, J = 8.5 Hz, 4H)
【0234】
実施例＃８７：Ｎ－（１－（１－（ブタ－３－エン－１－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．６２６；４５１．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.23 - 8.18 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.85 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.20 - 5.04 (m, 2H), 4.28 (tt, J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.52 - 2.32 (m, 4H), 2.15 (dq, J = 21.0, 11.1, 9.4 Hz, 4H)
【0235】
実施例＃８８：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－カルボニトリル；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；２．９６２；５０６．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61 (tt, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 2H), 3.43 (td, J = 11.9, 1.8 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.49 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.07 (qd, J = 12.2, 3.8 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.62 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H)
【0236】
実施例＃８９：８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ；３．６３６；４４９．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.15 (s, 1H), 7.55 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.16 (tt, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.19 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.45 (q, J = 11.4, 10.6 Hz, 2H)
【0237】
実施例＃９０：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－フェニル－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．４９６；５５７．４；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.89 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.3, 4.3 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.42 (q, J = 12.9, 12.4 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H)
【0238】
実施例＃９１：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－８－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ；４．３５３；４９１．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.52 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 15.8, 7.5 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.36 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 12.0 Hz, 2H)
【0239】
実施例＃９２：８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ；３．４０６；５１５．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.23 (s, 1H), 8.19 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.58 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 4.26 (tt, J = 11.3, 4.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 2H), 3.43 (td, J = 11.9, 1.9 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.73 (ddt, J = 11.5, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 2.20 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.09 (qd, J = 12.1, 3.9 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.63 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H)
【0240】
実施例＃９３：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－カルボニトリル；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ；３．００２；４４０．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.46 (s, 1H), 7.56 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 4.18 (tt, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 2.67 - 2.60 (m, 4H), 2.36 (tt, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.08 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.45 (qd, J = 12.9, 3.2 Hz, 2H)
【0241】
実施例＃９４：８－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ；３．３０２；５５９．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.30 (td, J = 11.0, 5.4 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 11.3, 5.8 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 12.4, 10.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.64 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.91 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.65 (qd, J = 12.2, 4.6 Hz, 2H)
【0242】
実施例＃９５：８－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ；３．３２０；４９３．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.15 (s, 1H), 7.54 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 4.15 (tt, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 2.39 (tt, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.62 (qd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 1.46 (qd, J = 13.1, 3.2 Hz, 2H)
【0243】
実施例＃９６：８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１’－メチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；２．６７８；５２８．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 14.8, 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.28 (td, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.26 - 2.09 (m, 6H), 1.89 (q, J = 14.9, 13.0 Hz, 2H).
【0244】
実施例＃９７：Ｎ－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．３１５；４９８．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.22 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.53 (ddd, J = 14.8, 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.99 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.24 (d, J = 2.6 Hz, 9H)
【0245】
実施例＃９８：（４－（（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．８９３；４７１．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.28 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.89 - 3.53 (m, 8H)
【0246】
実施例＃９９：８－クロロ－Ｎ－（１－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．０４４；４７１．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 14.8, 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.25 (tt, J = 11.4, 4.3 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.54 (td, J = 12.1, 2.7 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.05 (dd, J = 11.9, 3.9 Hz, 2H), 1.83 (ddd, J = 10.5, 6.8, 3.8 Hz, 1H), 0.61 - 0.48 (m, 4H)
【0247】
実施例＃１００：８－クロロ－Ｎ－（１－（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．０８３；４８５．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.21 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.45 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 (q, J = 5.5, 4.6 Hz, 4H), 1.16 - 1.02 (m, 1H), 0.78 - 0.69 (m, 2H), 0.41 - 0.34 (m, 2H)
【0248】
実施例＃１０１：８－クロロ－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．０７８；５３１．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.35 (td, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 4H), 2.99 (tt, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 2.78 (td, J = 11.9, 3.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.10 (m, 4H), 1.94 (dd, J = 12.3, 2.8 Hz, 2H), 1.68 (qd, J = 12.2, 4.6 Hz, 2H)
【0249】
実施例＃１０２：８－クロロ－２－（２，６－ジクロロフェニル）－Ｎ－（１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．２０９；５４７．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 9.3, 6.7 Hz, 1H), 4.33 (td, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.91 (ddt, J = 11.7, 7.9, 3.8 Hz, 1H), 2.70 (td, J = 11.9, 3.0 Hz, 2H), 2.28 - 2.07 (m, 4H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.66 (qd, J = 12.2, 4.6 Hz, 2H)
【0250】
実施例＃１０３：８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．００４；４３１．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (ddd, J = 14.7, 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.36 - 2.16 (m, 4H)
【0251】
実施例＃１０４：８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．７８０；３６２．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.57 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H)
【0252】
実施例＃１０５：８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．９３２；３６２．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.24 (s, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)
【0253】
実施例＃１０６：８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．４３２；３６２．２；
【0254】
実施例＃１０７：２－（（４－（（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）ペンチル）（エチル）アミノ）エタン－１－オール；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．５９６；４３９．３；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.15 (s, 1H), 7.54 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.6, 7.0 Hz, 6H), 1.92 (s, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 3H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
【0255】
実施例＃１０８：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；２．８９３；３７９．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.16 (s, 1H), 7.55 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 4.21 (tt, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H), 3.14 (tt, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 36.1, 11.5 Hz, 4H), 1.79 - 1.49 (m, 5H)
【0256】
実施例＃１０９：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；２．９７５；４０７．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.15 (s, 1H), 7.55 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 4.21 (td, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.32 - 2.07 (m, 4H), 1.78 - 1.57 (m, 4H)
【0257】
実施例＃１１０：８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ピペリジン－１－イル）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．１４６；４４７．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.15 (s, 1H), 7.54 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 2.93 (s, 4H), 2.83 (s, 1H), 2.18 (dd, J = 53.0, 8.3 Hz, 4H), 1.76 (p, J = 5.8 Hz, 4H), 1.64 (dt, J = 20.2, 9.1 Hz, 6H)
【0258】
実施例＃１１１：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－８－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．９１；４８３．２；
【0259】
実施例＃１１２：（１ｓ，４ｓ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；２．９２７；３７９．２；
【0260】
実施例＃１１３：８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ピペリジン－１－イル）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．１８６；４４７．３；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.19 (s, 1H), 7.54 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 4.41 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 4H), 2.73 (s, 1H), 2.28 (q, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 10H), 1.63 - 1.52 (m, 2H)
【0261】
実施例＃１１４：（１ｓ，４ｓ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；３．０１３；４０７．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.20 (s, 1H), 7.54 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 4.44 (p, J = 3.5 Hz, 1H), 3.16 (td, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 6H)
【0262】
実施例＃１１５：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；３．８１；３９６．２；
【0263】
実施例＃１１６：（１Ｒ，３Ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ；３．０７；３６５．２；
【0264】
実施例＃１１７：Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ；３．０９；３６５．２；
【0265】
実施例＃１１８：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．８４；４１３．２；
【0266】
実施例＃１１９：（１Ｒ，３Ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルシクロペンタン－１，３－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ；３．１６；３９３．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.14 (s, 1H), 7.52 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 4.74 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.42 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 6H), 2.32 (dddd, J = 22.0, 14.8, 7.4, 2.6 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H, AcOH), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.70 (tt, J = 11.5, 9.2 Hz, 1H)
【0267】
実施例＃１２０：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．９；４４１．２；
【0268】
実施例＃１２４：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４－（２－メトキシエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．６９；４３７．２；
【0269】
実施例＃１２５：（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．５２；３６５．２；
【0270】
実施例＃１２６：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４－（２－フルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．６３；４２５．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.14 (s, 1H), 7.53 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.19 (ddd, J = 11.8, 7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 36.1, 5.4 Hz, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 1H), 2.20 (t, J = 10.9 Hz, 4H), 1.74 - 1.40 (m, 4H)
【0271】
実施例＃１２７：２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）エタン－１－オール；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．５８；４２３．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.14 (s, 1H), 7.53 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 4.20 (ddt, J = 11.7, 8.0, 3.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 3H), 2.23 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 1.75 - 1.47 (m, 4H)
【0272】
実施例＃１２８：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４－（３－フルオロプロピル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．７；４３９．２；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ= 8.14 (s, 1H), 7.53 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 4.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.20 (ddt, J = 11.7, 7.7, 3.7 Hz, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 4H), 2.25 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.77 - 1.49 (m, 4H)
【0273】
実施例＃１２９：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）シクロブタン－１，３－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ；２．８７；３５１．２；
【0274】
実施例＃１３０：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルシクロブタン－１，３－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．４９；３７９．２；
【0275】
実施例＃１３１：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，４，６－トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．７６；４２５．２；
【0276】
実施例＃１３２：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロ－４－メチルフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．８４；４２１．２；
【0277】
実施例＃１３３：２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）エタン－１－オール；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．５６；４３７．２；
【0278】
実施例＃１３４：３－（｛４－［８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロ－フェニル）－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イルアミノ］－シクロヘキシル｝－メチル－アミノ）－プロパン－１－オール；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．６４；４５１．２；
【0279】
実施例＃１３５：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－Ｎ４－（３－フルオロプロピル）－Ｎ４－メチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．７５；４５３．２；
【0280】
実施例＃１３８：８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．６９；４３３．２０；1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.53 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.19 (tt, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 4H), 2.98 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.25 (td, J = 11.2, 5.8 Hz, 4H), 2.08 - 1.96 (m, 4H), 1.73 - 1.53 (m, 4H)
【0281】
実施例＃１３９：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－エチニル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｃ；３．５２；４３９．２；1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 4.19 (brs, 1H), 3.88 (brs, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.26 - 2.92 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 40.5, 11.4 Hz, 4H), 1.67 (dt, J = 23.5, 12.6 Hz, 4H), 1.36 - 1.25 (m, 2H).
【0282】
実施例＃１４０：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－Ｃ；３．８４；５４１．２；1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.5, 6.3, 2.2 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.70 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 2.62 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.17 (dd, J = 12.9, 4.0 Hz, 2H), 2.04 (dd, J = 12.9, 4.0 Hz, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H)
【0283】
実施例＃１４１：８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．４５；３７９．２０；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.52 (tt, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 4.24 (ddd, J = 15.6, 11.2, 4.3 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.45 (m, 5H, CH3+2CH), 2.14 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 2H)
【0284】
実施例＃１４２：Ｎ－（８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）キヌクリジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．５９；３９１．２０；
【0285】
実施例＃１４３：８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．３５９；４６２．２；1H NMR (600 MHz, cd3od) δ 8.15 (s, 1H), 7.52 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.32 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 5.3 Hz, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.85 (dt, J = 12.4, 8.9 Hz, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 4H)
【0286】
実施例＃１４４：８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．３；４６３．２；1H NMR (600 MHz, cd3od) δ 8.13 (s, 1H), 7.52 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 4.14 (tt, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 29.0 Hz, 8H), 2.56 (tq, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 2.04 (dt, J = 12.5, 3.3 Hz, 2H), 1.61 (qd, J = 12.8, 3.2 Hz, 2H), 1.49 (qd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H)
【0287】
実施例＃１４５：８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．６６；４０１．００；1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.52 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (d, J = 0.7 Hz, 3H)
【0288】
実施例＃１４６：８－クロロ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ；２．８０；３７３．００；1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (tt, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.9, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 4.86 (s, 2H)
【0289】
生物学的データ
阻害活性を測定するためのアッセイプロトコル
試験化合物は、１：３希釈系列の１２の濃度（最高濃度５μＭから開始）で評価した。
阻害活性を測定するためのアッセイプロトコル
試験化合物は、１：３希釈系列の１２の濃度（最高濃度５μＭから開始）で評価した。
【0290】
白色３８４マイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ－ｏｎｅ、オーストリア、＃７８４９０４）に、３倍濃縮、最終濃度（ｆ．ｃ．）６ｎＭ、１×キナーゼ緩衝液中のＣＤＫ９／サイクリンＴ１（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ／Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ、米国、＃０３７１－０３４５－１、ＬＯＴ．：０１２）の２マイクロＬを加え、２マイクロＬの化合物（３倍濃縮、ｆ．ｃ．１．６６％、ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ中）を加え、室温（ＲＴ）で１０分間インキュベートした。次に、基質／ＡＴＰミックス（３ｘＰＤＫｔｉｄｅ ｆ．ｃ．４０マイクロＭ；ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ Ｂｉｏｔｅｃｈ、カナダ；Ｂｉｏｚｏｌ、エヒング、独国、経由；＃Ｐ１０－５８、ＬＯＴ．：Ｌ２２３０－７、及び３ｘＵｌｔｒａＰｕｒｅ ＡＴＰ ｆ．ｃ．１０マイクロＭ（ＡＤＰ Ｇｌｏキナーゼアッセイ、ＰｒｏｍｅｇａＧｍｂＨ、独国、＃Ｖ９１０２））の２マイクロＬを加え、混合し、室温で１２０分間インキュベートした。
インキュベーション時間後、５マイクロＬのＡＤＰ Ｇｌｏ試薬（即時使用可、ＡＤＰ Ｇｌｏキナーゼアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ ＧｍｂＨ、独国、＃Ｖ９１０２）を加え、混合し、室温で４０分間インキュベートした。
最後のステップでは、１０マイクロＬのＡＤＰ Ｇｌｏ検出試薬（即時使用可、ＡＤＰ Ｇｌｏキナーゼアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ ＧｍｂＨ、独国、＃Ｖ９１０２）を加え、混合し、室温で３０分間インキュベートした。
読み出しには、ＧｌｏＭａｘ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＧＭ３０００ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ ＧｍｂＨ、独国、９７０００００２４９）を使用した。
阻害剤濃度を発光に対してプロットし、ＸＬＦｉｔ５．５（ＩＤＢＳ、ギルフォード）を使用してＩＣ５０を決定し、可変勾配のシグモイド型用量反応曲線に適合させた。
インキュベーション時間後、５マイクロＬのＡＤＰ Ｇｌｏ試薬（即時使用可、ＡＤＰ Ｇｌｏキナーゼアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ ＧｍｂＨ、独国、＃Ｖ９１０２）を加え、混合し、室温で４０分間インキュベートした。
最後のステップでは、１０マイクロＬのＡＤＰ Ｇｌｏ検出試薬（即時使用可、ＡＤＰ Ｇｌｏキナーゼアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ ＧｍｂＨ、独国、＃Ｖ９１０２）を加え、混合し、室温で３０分間インキュベートした。
読み出しには、ＧｌｏＭａｘ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＧＭ３０００ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ ＧｍｂＨ、独国、９７０００００２４９）を使用した。
阻害剤濃度を発光に対してプロットし、ＸＬＦｉｔ５．５（ＩＤＢＳ、ギルフォード）を使用してＩＣ５０を決定し、可変勾配のシグモイド型用量反応曲線に適合させた。
【0291】
上記実施例の化合物のＣＤＫ９／Ｔ１ ＡＤＰＧｌｏ活性：
ＩＣ５０＜２０ｎＭ：＃１２６、＃１２７、＃１２８、＃１２９、＃１００、＃１０１、＃１０３、＃１０４、＃１１６、＃１１７、＃１１８、＃１１９、＃８９、＃９２、＃９５、＃１３３、＃１３４、＃１３５、＃７０、＃１０７、＃１０８、＃１０９、＃１１０、＃１３８、＃１４１、＃１４４、＃１４５、＃１４６。
ＩＣ５０＜２００ｎＭ：＃１３０、＃６６、＃６７、＃６８、＃９６、＃９７、＃９９、＃１０２、＃１２０、＃８８、＃９３、＃９４、＃１３１、＃１３２、＃７１、＃７４、＃７６、＃７７、＃１１１、＃１１２、＃８０、＃８１、＃８３、＃８７、＃４５、＃１２４、＃１２５、＃１３９、＃１４０。
ＩＣ５０＜１０００ｎＭ：＃６２、＃６５、＃９８、＃１２、＃１４、＃１１５、＃７３、＃８、＃１１３、＃１６、＃１７、＃８２、＃２０、＃２２、＃８４、＃２３、＃２４、＃２５、＃２６、＃２７、＃２８、＃２９、＃３２、＃３４、＃３６、＃３７、＃３８、＃３９、＃４２、＃４３、＃４６、＃５４、＃５９。
ＩＣ５０＜２０ｎＭ：＃１２６、＃１２７、＃１２８、＃１２９、＃１００、＃１０１、＃１０３、＃１０４、＃１１６、＃１１７、＃１１８、＃１１９、＃８９、＃９２、＃９５、＃１３３、＃１３４、＃１３５、＃７０、＃１０７、＃１０８、＃１０９、＃１１０、＃１３８、＃１４１、＃１４４、＃１４５、＃１４６。
ＩＣ５０＜２００ｎＭ：＃１３０、＃６６、＃６７、＃６８、＃９６、＃９７、＃９９、＃１０２、＃１２０、＃８８、＃９３、＃９４、＃１３１、＃１３２、＃７１、＃７４、＃７６、＃７７、＃１１１、＃１１２、＃８０、＃８１、＃８３、＃８７、＃４５、＃１２４、＃１２５、＃１３９、＃１４０。
ＩＣ５０＜１０００ｎＭ：＃６２、＃６５、＃９８、＃１２、＃１４、＃１１５、＃７３、＃８、＃１１３、＃１６、＃１７、＃８２、＃２０、＃２２、＃８４、＃２３、＃２４、＃２５、＃２６、＃２７、＃２８、＃２９、＃３２、＃３４、＃３６、＃３７、＃３８、＃３９、＃４２、＃４３、＃４６、＃５４、＃５９。
【0292】
ＣＤＫ２阻害活性
本発明の化合物のＣＤＫ２阻害活性を、異なるサイトカイン及びアッセイシステムと組み合わせて測定した。ＣＤＫ２データポイントのキナーゼ阻害活性のＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）評価を２回実行し、平均したデータをここに報告する。ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼ阻害剤アッセイサービス（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｔｄ．、ペイズリー、英国）を使用して、片対数ステップで１０マイクロモルから０．５ｎＭまで低下させた１０種類の阻害剤濃度を使用して、用量依存的にＣＤＫ２を阻害する本発明の化合物の能力を調べた。阻害剤濃度を阻害パーセント又は置換パーセントに対してプロットし、ＸＬＦｉｔ５．５（ＩＤＢＳ、ギルフォード）を使用してＩＣ５０を決定し、可変勾配のシグモイド型用量反応曲線に適合させた。
本発明の化合物のＣＤＫ２阻害活性を、異なるサイトカイン及びアッセイシステムと組み合わせて測定した。ＣＤＫ２データポイントのキナーゼ阻害活性のＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）評価を２回実行し、平均したデータをここに報告する。ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼ阻害剤アッセイサービス（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｔｄ．、ペイズリー、英国）を使用して、片対数ステップで１０マイクロモルから０．５ｎＭまで低下させた１０種類の阻害剤濃度を使用して、用量依存的にＣＤＫ２を阻害する本発明の化合物の能力を調べた。阻害剤濃度を阻害パーセント又は置換パーセントに対してプロットし、ＸＬＦｉｔ５．５（ＩＤＢＳ、ギルフォード）を使用してＩＣ５０を決定し、可変勾配のシグモイド型用量反応曲線に適合させた。
【0293】
上記実施例の化合物のＣＤＫ２／サイクリンＡ１ ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ活性：
ＩＣ５０＜２００ｎＭ：＃１０８、＃１２６、＃１２８、＃１１０。
ＩＣ５０＜１０００ｎＭ：＃８９、＃１２４、＃１０９。
上記実施例の化合物のＣＤＫ２／サイクリンＡ Ｚ’－ＬＹＴＥ活性：
ＩＣ５０＜２００ｎＭ：＃１０８、＃１２６。
ＩＣ５０＜１０００ｎＭ：＃１２８、＃１１０、＃８９、＃１２４、＃１０９。
上記実施例の化合物のＣＤＫ２／サイクリンＥ１ ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ活性：
ＩＣ５０＜２００ｎＭ：＃１０８、＃１２６、＃１２８、＃１１０、＃１２４、＃８９、＃１０９。
上記実施例の化合物のＣＤＫ２／サイクリンＡ１ ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ活性：
ＩＣ５０＜２０ｎＭ：＃１０８。
ＩＣ５０＜２００ｎＭ：＃１２８、＃１１０、＃１２６、＃８９、＃１２４、＃１０９。
ＩＣ５０＜２００ｎＭ：＃１０８、＃１２６、＃１２８、＃１１０。
ＩＣ５０＜１０００ｎＭ：＃８９、＃１２４、＃１０９。
上記実施例の化合物のＣＤＫ２／サイクリンＡ Ｚ’－ＬＹＴＥ活性：
ＩＣ５０＜２００ｎＭ：＃１０８、＃１２６。
ＩＣ５０＜１０００ｎＭ：＃１２８、＃１１０、＃８９、＃１２４、＃１０９。
上記実施例の化合物のＣＤＫ２／サイクリンＥ１ ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ活性：
ＩＣ５０＜２００ｎＭ：＃１０８、＃１２６、＃１２８、＃１１０、＃１２４、＃８９、＃１０９。
上記実施例の化合物のＣＤＫ２／サイクリンＡ１ ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ活性：
ＩＣ５０＜２０ｎＭ：＃１０８。
ＩＣ５０＜２００ｎＭ：＃１２８、＃１１０、＃１２６、＃８９、＃１２４、＃１０９。
【国際調査報告】