特表 2024-541533 アミノヘテロアリールキナーゼ阻害薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-08

(54)【発明の名称】アミノヘテロアリールキナーゼ阻害薬

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/12 20060101AFI20241031BHJP

   C07D 239/47 20060101ALI20241031BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20241031BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20241031BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20241031BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20241031BHJP

   A61K 31/505 20060101ALI20241031BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241031BHJP

【ＦＩ】

C07D405/12 CSP

C07D239/47 Z

C07D401/12

C07D401/14

C07D405/14

A61K31/506

A61K31/505

A61P35/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024531423

(86)(22)【出願日】2022-11-23

(85)【翻訳文提出日】2024-07-22

(86)【国際出願番号】 CN2022133770

(87)【国際公開番号】W WO2023093769

(87)【国際公開日】2023-06-01

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/133429

(32)【優先日】2021-11-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524197574

【氏名又は名称】アロリオン セラピューティクス インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100131990

【弁理士】

【氏名又は名称】大野 玲恵

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ダイ

(72)【発明者】

【氏名】ディン，チヤン

(72)【発明者】

【氏名】チャン，タオ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC42

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC41

(57)【要約】

本明細書では、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）に関係する新規化合物、医薬組成物及び使用方法が提供される。本明細書における化合物は、典型的には、癌などの種々の疾患又は障害の治療に使用され得るＣＤＫ２阻害薬である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

本明細書の表１に示される化合物から選択される化合物、その立体異性体、その重水素化アナログ又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

以下：

【化1】

から選択される、実施例Ｅ１～Ｅ７から選択される化合物、その立体異性体、その重水素化アナログ又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

該当する場合、９０％ｅｅ（鏡像体過剰率）以上、好ましくは９８％ｅｅ以上のエナンチオマー純度を有するか、又は検出可能な量の他のエナンチオマーを有しないか若しくは１００％ｅｅを有する、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド。

【請求項5】

４－（（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド。

【請求項6】

４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド。

【請求項7】

Ｎ－エチル－４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド。

【請求項8】

４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項10】

癌の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は請求項９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。

【請求項11】

前記癌は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、扁平上皮細胞癌又は腺癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、腎癌（ＲＣＣを含む）、肝癌（ＨＣＣを含む）、膵癌、胃癌（即ち胃癌）及び／又は甲状腺癌である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記癌は、ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌；ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌；トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）；及び炎症性乳癌から選択される乳癌である、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

前記癌は、内分泌抵抗性乳癌、トラスツズマブ抵抗性乳癌又はＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害に対して一次又は獲得抵抗性を示す乳癌から選択される乳癌である、請求項１０に記載の方法。

【請求項14】

前記癌は、進行又は転移性乳癌である、請求項１０に記載の方法。

【請求項15】

前記癌は、卵巣癌である、請求項１０に記載の方法。

【請求項16】

前記癌は、サイクリンＥ１及び／又はサイクリンＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる、請求項１０～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－エチル－４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド；
４－（（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド；
４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド；及び
４－（（４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド
から選択される化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年１１月２６日に出願されたＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１３３４２９号明細書の優先権を主張し、その内容は、あらゆる目的のために全体として参照により本明細書に援用される。

【0002】

様々な実施形態では、本開示は、概して、例えばサイクリン依存性キナーゼを阻害し、且つ／又は本明細書に記載される様々な疾患若しくは障害を治療若しくは予防するための新規ヘテロアリール化合物、それを含む組成物、その調製方法及び使用方法に関する。

【背景技術】

【0003】

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期進行を調節するセリン／トレオニンプロテインキナーゼのファミリーである。ＣＤＫの中でも特に、ＣＤＫ２は、細胞がＧ１期後期からＳ期及びＧ２期に移行するのに必須のドライバーである。Ｇ１期後期中、サイクリンＥの結合に伴ってＣＤＫ２が活性化される。このサイクリンＥ／ＣＤＫ２複合体がＲＢを高リン酸化型に変えることにより、ＲｂからＥ２Ｆが遊離し、Ｇ１／Ｓ移行に必要な遺伝子の転写が惹起される。続いて、ＣＤＫ２は、サイクリンＡと複合体を形成し、ＤＮＡ複製ライセンス化タンパク質（ＣＤＣ６）及び中心体タンパク質ＣＰ１１０など、ＤＮＡ複製及び中心体複製に重要なタンパク質を活性化させることによってＳ期進行を調節する（Ｔａｄｅｓｓｅ ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＤＫ２ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ．２０１９；２５（２）：４０６－４１３）。

【0004】

サイクリンＥ１は、ヒト癌で高頻度に増幅及び／又は過剰発現される。高悪性度漿液性卵巣癌では、約２０％の患者にサイクリンＥ１増幅が検出され、これは、化学療法抵抗性／難治性と関連性がある（ＴＣＧＡ，Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｎａｔｕｒｅ．２０１１；４７４：６０９－６１５；Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ；Ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＣＣＮＥ１ ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｐｏｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ（２０１０）１１６：２６２１－３４）。サイクリンＥ１増幅型の卵巣癌細胞株は、ＣＤＫ２活性を阻害する試薬又は細胞ＣＤＫ２タンパク質レベルを低下させる試薬のいずれかに対して高感受性であり、これらのサイクリンＥ１増幅型の細胞におけるＣＤＫ２依存性が示唆される（Ａｕ－Ｙｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｃｙｃｌｉｎ Ｅ１ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｈｉｇｈ ｇｒａｄｅ ｓｅｒｏｕｓ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ２ ａｎｄ ＡＫＴ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７；２３（７）：１８６２－１８７４）。子宮内膜癌、胃癌、乳癌及び他の癌でも、アウトカムの不良及び薬物抵抗性は、サイクリンＥ１高発現と関連性があった（Ｎｏｓｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣＮＥ１／ＵＲＩ（１９ｑ１２）ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｉｓ ｃｏｍｍｏｎ ｉｎ ｈｉｇｈ ｇｒａｄｅ ａｎｄ ｔｙｐｅ ＩＩ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１７）８：１４７９４－１４８０５；Ｏｏｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣＮＥ１，ＣＣＮＤ１ ａｎｄ ＣＤＫ６ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ｌｉｇａｔｉｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｂｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ．（２０１７）６１：５８－６７；Ｋｅｙｏｍａｒｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．（２００２）３４７：１５６６－７５）。ＣＤＫ４／６阻害薬パルボシクリブに対して獲得抵抗性を示すエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳癌細胞株では、サイクリンＥ１発現の上昇が見られ、ＣＤＫ２をノックダウンすると、再感作させることができる（Ｈｅｒｒｅｒａ－Ａｂｒｅｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅａｒｌｙ ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＤＫ４／６ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１６）７６：２３０１－２３１３）。サイクリンＥ１高値は、ＥＲ＋ＢＣにおけるパルボシクリブ＋フルベストラント併用療法に対する反応不良と関連性があることも報告されており（ＣＣＮＥ１高値対ＣＣＮＥ１低値：ＰＦＳ中央値は、パルボシクリブ＋フルベストラントアームで７．６対１４．１ヵ月；プラセボ＋フルベストラントアームで４．０対４．８ヵ月）、ＣＤＫ４／６阻害薬に対する抵抗性の媒介におけるＣＤＫ２活性の重要性が更に強調される（Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．（２０１９）３７（１４）：１１６９－１１７８）。

【0005】

サイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）の過剰発現は、乳癌細胞における内分泌抵抗性と関連性があると報告されており、ＣＤＫ２阻害により、タモキシフェン抵抗性のＣＣＮＥ２過剰発現細胞でタモキシフェン又はＣＤＫ４阻害薬に対する感受性が回復することが報告されている（Ｃａｌｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ２ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＣＤＫ２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．（２０１２）１１：１４８８－９９；Ｈｅｒｒｅｒａ－Ａｂｒｅｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅａｒｌｙ Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＤＫ４／６ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１６）７６：２３０１－２３１３）。加えて、サイクリンＥ増幅は、ＨＥＲ２＋乳癌におけるトラスツズマブ抵抗性にも寄与すると報告されている（Ｓｃａｌｔｒｉｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ／ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ＨＥＲ２＋ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．（２０１１）１０８：３７６１－６）。更に、サイクリンＥ過剰発現は、基底細胞様及びトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）並びに炎症性乳癌で役割を果たすことが報告された（Ｅｌｓａｗａｆ＆Ｓｉｎｎ，Ｔｒｉｐｌｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｒｅ（２０１１）６：２７３－２７８；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１７）８：１４８９７－１４９１１）。

【発明の概要】

【0006】

増殖経路におけるＣＤＫ２の重要性及び腫瘍でＣＤＫ２／サイクリンＥ１活性が変化する頻度の高さから、ＣＤＫ２が癌治療の標的として浮かび上がる。ＣＤＫ２ノックアウトマウスは、最小限の欠陥で生存能力を示すため、ＣＤＫ２は、正常な細胞増殖に必須でないことが示唆される（Ｂｅｒｔｈｅｔ ｅｔ ａｌ．，ＣＤＫ２ ｋｎｏｃｋ ｏｕｔ ｍｉｃｅ ａｒｅ ｖｉａｂｌｅ．Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ．（２００３）１３（２０）：１７７５－８５）。加えて、選択的ＣＤＫ２阻害薬は、腫瘍サイクリンＥ１及び／又はＥ２高発現の患者の治療に活性を示す一方、臨床毒性を最小限に抑えることができる。しかしながら、一部の実施形態では、ＣＤＫ２及び他のＣＤＫの阻害も臨床的に有益となり得る。

【0007】

様々な実施形態では、本開示は、例えば、他のＣＤＫ及び／又は他のキナーゼと比べて選択的にＣＤＫ２を阻害することのできる新規ヘテロアリール化合物に関する。本明細書における化合物及び組成物は、癌、例えばサイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）及び／又はサイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）の増幅又は過剰発現を特徴とする癌など、様々な疾患又は障害の治療に有用である。

【0008】

一部の実施形態では、本開示は、本明細書の表１に開示されるとおりの具体的な化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるとおりのＥ１～Ｅ７に係る具体的な化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0009】

一部の実施形態では、本開示は、本開示の１つ以上の化合物と、任意選択で、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、典型的には、経口投与のために製剤化され得る。

【0010】

一部の実施形態では、本開示は、対象又は生体試料におけるＣＤＫ２活性などのＣＤＫ活性を阻害する方法も提供する。一部の実施形態では、本方法は、対象又は生体試料を、有効量の、本開示の１つ以上の化合物、例えば実施例Ｅ１～Ｅ７のいずれか若しくは本明細書の表１に開示される具体的な化合物のいずれか又はその薬学的に許容可能な塩或いはそれを含む医薬組成物と接触させることを含む。

【0011】

一部の実施形態では、本開示は、ＣＤＫ媒介性疾患又は障害の治療又は予防を、それを必要としている対象において行う方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、対象に、有効量の、本開示の１つ以上の化合物又は本明細書の医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象に、有効量の、実施例Ｅ１～Ｅ７のいずれか若しくは本明細書の表１に開示される具体的な化合物のいずれか又はその薬学的に許容可能な塩或いはそれを含む医薬組成物を投与することを含む。

【0012】

一部の実施形態では、本開示は、癌の治療又は予防を、それを必要としている対象において行う方法であって、対象に、有効量の、本開示の化合物（例えば、実施例Ｅ１～Ｅ７のいずれか若しくは本明細書の表１に開示される具体的な化合物のいずれか又はその薬学的に許容可能な塩）又は有効量の、本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む方法も提供する。一部の実施形態では、癌は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる。一部の実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、扁平上皮細胞癌又は腺癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、腎癌（ＲＣＣを含む）、肝癌（ＨＣＣを含む）、膵癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（即ち胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ））、甲状腺癌及びこれらの組み合わせから選択される。一部の実施形態では、癌は、ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌；ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌；トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）；及び炎症性乳癌から選択される乳癌である。一部の実施形態では、癌は、乳癌である。一部の実施形態では、癌は、内分泌抵抗性乳癌、トラスツズマブ抵抗性乳癌又はＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害に対して一次又は獲得抵抗性を示す乳癌から選択される乳癌である。一部の実施形態では、癌は、進行又は転移性乳癌である。一部の実施形態では、癌は、卵巣癌である。

【0013】

本明細書の方法における投与は、いかなる特定の投与経路にも限定されない。例えば、一部の実施形態では、投与は、経口的に、鼻腔に、経皮的に、肺内に、吸入により、頬側に、舌下に、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、静脈内に、直腸に、胸膜内に、髄腔内に及び非経口的に投与することであり得る。一部の実施形態では、投与は、経口的に投与することである。一部の実施形態では、投与は、静脈内注射など、非経口注射である。

【0014】

本開示の化合物は、単剤療法として又は併用療法で使用することができる。本明細書に記載される方法に係る一部の実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、１つ又は複数の単独活性成分として投与され得る。一部の実施形態では、本明細書における方法は、対象に本明細書に記載される追加の抗癌剤など、追加の治療剤を投与することを更に含む。

【0015】

前述の概要及び以下の詳細な説明は、両方とも例示的及び説明的なものに過ぎず、本明細書における本発明を限定するものではないことを理解されたい。

【発明を実施するための形態】

【0016】

様々な実施形態では、本開示は、ＣＤＫ２などのＣＤＫの阻害及び／又は本明細書に記載される様々な疾患若しくは障害、例えば癌の治療若しくは予防に有用な化合物及び組成物を提供する。

【0017】

本明細書における化合物は、典型的には、ＣＤＫ２を阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書における化合物は、他のＣＤＫと比べてＣＤＫ２を選択的に阻害することができる。一部の具体的な実施形態では、本開示は、以下の表１から選択される化合物、その重水素化アナログ、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0018】

表１．化合物リスト

【化1】

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

【0019】

表１の化合物は、個別の異性体、該当する場合には個別のエナンチオマー及び／又はジアステレオマー又はラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物など、様々な立体異性体形態で存在し得る。一部の実施形態では、該当する場合、表１に示される化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まない（例えば、重量基準、ＨＰＬＣ又はＳＦＣ面積基準又は両方で２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であるか又は検出不能な量である）単離された個別のエナンチオマーとして存在し得る。一部の実施形態では、該当する場合、表１に示される化合物は、ラセミ混合物など、任意の比率の立体異性体の混合物としても存在し得る。

【0020】

一部の実施形態では、本開示は、４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミドの化合物を提供する。

【0021】

一部の実施形態では、本開示は、４－（（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミドの化合物を提供する。

【0022】

一部の実施形態では、本開示は、４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミドの化合物を提供する。

【0023】

一部の実施形態では、本開示は、Ｎ－エチル－４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの化合物を提供する。

【0024】

一部の実施形態では、本開示は、４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの化合物を提供する。

【0025】

本開示の化合物は、当業者が本開示を考慮して容易に合成することができる。例示される合成は、実施例の節にも示される。本明細書に記載される新規の合成中間体も本開示の一態様である。例えば、一部の実施形態では、本開示は、４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド；Ｎ－エチル－４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド；４－（（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド；４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミド；及び４－（（４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ベンゼンスルホンアミドから選択される化合物を提供する。

【0026】

医薬組成物
特定の実施形態は、本開示の１つ以上の化合物を含む医薬組成物に関する。

【0027】

医薬組成物は、任意選択で、薬学的に許容可能な賦形剤を含有し得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、本開示の化合物（例えば、実施例Ｅ１～Ｅ７のいずれか若しくは本明細書の表１に開示される具体的な化合物のいずれか又はその薬学的に許容可能な塩）と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。薬学的に許容可能な賦形剤は、当技術分野で公知である。非限定的な好適な賦形剤としては、例えば、封入材料又は添加剤、例えば抗酸化剤、結合剤、緩衝液、担体、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、滑沢剤、香料、保存剤、噴射剤、離型剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤及びこれらの混合物などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，２００５；参照により本明細書に援用される）も参照されたく、これは、医薬組成物の製剤化に使用される様々な賦形剤及びその公知の調製技法を開示している。

【0028】

医薬組成物には、本開示の化合物の任意の１つ以上が含まれ得る。例えば、一部の実施形態では、医薬組成物は、実施例Ｅ１～Ｅ７のいずれか若しくは本明細書の表１に開示される具体的な化合物のいずれか又はその薬学的に許容可能な塩を例えば治療有効量で含む。本明細書に記載される実施形態のいずれでも、医薬組成物は、（例えば、乳癌又は卵巣癌の治療についての）治療有効量の実施例Ｅ１～Ｅ７のいずれかから選択される化合物若しくは本明細書の表１に開示される具体的な化合物のいずれか又はその薬学的に許容可能な塩を含み得る。一部の好ましい実施形態では、医薬組成物は、国際公開第２０２２／１１１６２１号パンフレットに記載されるとおりの生物学的実施例１のとおりに試験したときＣＤＫ２／サイクリンＥ１ ＩＣ５０レベルが１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である実施例Ｅ１～Ｅ７に係る化合物又は本明細書の表１にあるものから選択される化合物を含み得る。

【0029】

本明細書における医薬組成物は、限定されないが、経口的に、鼻腔に、経皮的に、肺内に、吸入により、頬側に、舌下に、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、静脈内に、直腸に、胸膜内に、髄腔内に又は非経口的に投与することを含む公知の送達経路のいずれかによる送達のために製剤化され得る。

【0030】

一部の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化され得る。経口製剤は、カプセル、丸薬、カシェ剤、ロゼンジ若しくは錠剤など、所定量の活性化合物を各々含有する個別的な単位の体裁；散剤若しくは顆粒としての体裁；水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液としての体裁；又は水中油型若しくは油中水型エマルションとしての体裁を取り得る。経口投与のための組成物を調製するための賦形剤は、当技術分野で公知である。非限定的な好適な賦形剤としては、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３－ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、ココアバター、コーンスターチ、コーン油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド類、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張生理食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド類、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル溶液、サフラワー油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、ダイズ油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、スクロース、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド類、水及びこれらの混合物が挙げられる。

【0031】

一部の実施形態では、医薬組成物は、非経口投与のために製剤化される（静脈内注射又は注入、皮下又は筋肉内注射など）。非経口製剤は、例えば、水溶液、懸濁液又はエマルションであり得る。非経口製剤の調製のための賦形剤は、当技術分野で公知である。非限定的な好適な賦形剤としては、例えば、１，３－ブタンジオール、ヒマシ油、コーン油、綿実油、デキストロース、胚芽油、落花生油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンゲル溶液、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．又は等張食塩液、水及びこれらの混合物が挙げられる。

【0032】

本開示の化合物は、単独で、互いの組み合わせで又は１つ以上の追加の治療剤との組み合わせで、例えば有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、抗血管新生剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害薬、植物性アルカロイド、ホルモン作用剤及び拮抗薬、成長因子阻害薬、放射線、プロテインチロシンキナーゼ及び／又はセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬などのシグナル伝達阻害薬、細胞周期阻害薬、生物学的反応修飾物質、酵素阻害薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド誘導体、細胞毒性薬、免疫腫瘍学的薬剤など、追加の抗癌治療剤との組み合わせで使用することができる。一部の実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、ＰＩ３キナーゼ、ｍＴＯＲ、ＰＡＲＰ、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＭＥＫ、ＶＥＧＦ、ＦＬＴ３、ＡＸＬ、ＲＯＲ２、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｓｒｃ／Ａｂｌ、ＲＴＫ／Ｒａｓ、Ｍｙｃ、Ｒａｆ、ＰＤＧＦ、ＡＫＴ、ｃ－Ｋｉｔ、ｅｒｂＢ、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＳＭＯ、ＣＸＣＲ４、ＨＥＲ２、ＧＬＳ１、ＥＺＨ２又はＨｓｐ９０の阻害薬などの１つ以上の標的型薬剤又はＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト又は４－１ＢＢアゴニストなどの免疫調節剤との組み合わせで使用することができる。一部の実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾール、フルベストラント、アナストロゾール又はトラスツズマブなど、標準治療薬剤との組み合わせで使用することができる。好適な追加の抗癌治療剤としては、米国食品医薬品局など、規制機関によって適切な癌のために承認されたものなど、当技術分野で公知のもののいずれかが挙げられる。好適な追加の抗癌治療剤の幾つかの例としては、国際公開第２０２０／１５７６５２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１８／００４４３４４号明細書、国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレット等（これらの各々の内容は、全体として参照により本明細書に援用される）に記載されるものも挙げられる。

【0033】

１つ以上の追加の治療剤との組み合わせで使用されるとき、本開示の化合物又は本明細書の医薬組成物は、対象にかかる追加の治療剤と同時に投与するか又は任意の順序で逐次的に投与するかのいずれでもあり得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、本開示の１つ以上の化合物と１つ以上の追加の治療剤とを単一の組成物に含み得る。一部の実施形態では、本開示の１つ以上の化合物を含む医薬組成物は、１つ以上の追加の治療剤を含む別の医薬組成物も含むキット中に含まれることができる。

【0034】

医薬組成物は、使用目的並びに化合物の効力及び選択性など、様々な要因に応じて様々な量の本開示の化合物を含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。本明細書で使用されるとき、本開示の化合物の治療有効量とは、乳癌又は卵巣癌など、本明細書に記載されるとおりの疾患又は障害を治療するのに有効な量であり、治療の被投与者、治療下の障害、病態又は疾患及びその重症度、化合物を含有する組成物、投与時間、投与経路、治療継続期間、化合物の効力、そのクリアランス速度及び別の薬物が共投与されるか否かに依存し得る。

【0035】

治療／使用方法
本開示の化合物には様々な有用性がある。例えば、本開示の化合物は、ＣＤＫ２媒介性疾患又は障害の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用することができる。従って、本開示の一部の実施形態は、癌の治療を、それを必要としている対象において行うためなど、ＣＤＫ２媒介性疾患又は障害の治療又は予防を、それを必要としている対象において行うために本開示の１つ以上の化合物又は本明細書の医薬組成物を使用する方法にも関する。

【0036】

一部の実施形態では、本開示は、異常細胞増殖の阻害を、それを必要としている対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、本開示の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、異常細胞増殖は、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）及び／又はサイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる癌である。一部の実施形態では、対象は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる癌を有すると同定される。

【0037】

一部の実施形態では、本開示は、対象又は生体試料のＣＤＫ活性を阻害する方法も提供する。一部の実施形態では、本開示は、対象又は生体試料のＣＤＫ２活性を阻害する方法であって、対象又は生体試料を、有効量の、本開示の化合物（例えば、実施例Ｅ１～Ｅ７のいずれか若しくは本明細書の表１に開示される具体的な化合物のいずれか又はその薬学的に許容可能な塩）又は本明細書に記載される医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。

【0038】

一部の実施形態では、本開示は、ＣＤＫ媒介性、詳細にはＣＤＫ２媒介性疾患又は障害の治療又は予防を、それを必要としている対象において行う方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、対象に、有効量の、本開示の化合物（例えば、実施例Ｅ１～Ｅ７のいずれか若しくは本明細書の表１に開示される具体的な化合物のいずれか又はその薬学的に許容可能な塩）又は有効量の、本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、ＣＤＫ２媒介性疾患又は障害は、癌である。一部の実施形態では、癌は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる。

【0039】

一部の実施形態では、本開示は、癌の治療又は予防を、それを必要としている対象において行う方法であって、対象に、有効量の、本開示の化合物（例えば、実施例Ｅ１～Ｅ７のいずれか若しくは本明細書の表１に開示される具体的な化合物のいずれか又はその薬学的に許容可能な塩）又は有効量の、本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む方法も提供する。一部の実施形態では、癌は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる。一部の実施形態では、対象は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる癌を有すると同定される。一部の実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、扁平上皮細胞癌又は腺癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、腎癌（ＲＣＣを含む）、肝癌（ＨＣＣを含む）、膵癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（即ち胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ））、甲状腺癌及びこれらの組み合わせから選択される。本明細書の方法の一部の実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、食道癌、肝癌、膵癌及び／又は胃癌である。

【0040】

本明細書の方法の一部の実施形態では、癌は、ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌；ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌；トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）；又は炎症性乳癌など、乳癌である。一部の実施形態では、乳癌は、内分泌抵抗性乳癌、トラスツズマブ抵抗性乳癌又はＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害に対して一次又は獲得抵抗性を示す乳癌であり得る。一部の実施形態では、乳癌は、進行又は転移性乳癌であり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される乳癌は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる。

【0041】

本明細書の方法の一部の実施形態では、癌は、卵巣癌である。一部の実施形態では、卵巣癌は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる。

【0042】

本明細書の方法の一部の実施形態では、癌は、白血病など、血液癌である。本明細書の方法の一部の実施形態では、癌は、再発又は難治性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）など、慢性リンパ球性白血病である。

【0043】

本明細書の方法の一部の実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病である。本明細書の方法の一部の実施形態では、癌は、再発又は難治性急性骨髄性白血病又は骨髄異形成症候群である。

【0044】

本明細書に記載される任意の実施形態では、特に指定されない限り又は矛盾がない限り、本明細書における癌は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられるものであり得る。

【0045】

一部の実施形態では、本開示は、乳癌の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、本開示の化合物（例えば、実施例Ｅ１～Ｅ７のいずれか若しくは本明細書の表１に開示される具体的な化合物のいずれか又はその薬学的に許容可能な塩）又は有効量の、本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む方法も提供する。一部の実施形態では、乳癌は、ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌；ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌；トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）；及び炎症性乳癌から選択される。一部の実施形態では、乳癌は、内分泌抵抗性乳癌、トラスツズマブ抵抗性乳癌又はＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害に対して一次又は獲得抵抗性を示す乳癌から選択される。一部の実施形態では、乳癌は、進行又は転移性乳癌である。一部の実施形態では、乳癌は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる。

【0046】

一部の実施形態では、本開示は、卵巣癌の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、本開示の化合物（例えば、実施例Ｅ１～Ｅ７のいずれか若しくは本明細書の表１に開示される具体的な化合物のいずれか又はその薬学的に許容可能な塩）又は有効量の、本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む方法も提供する。一部の実施形態では、卵巣癌は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる。

【0047】

一部の実施形態では、本開示は、白血病の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、本開示の化合物（例えば、実施例Ｅ１～Ｅ７のいずれか若しくは本明細書の表１に開示される具体的な化合物のいずれか又はその薬学的に許容可能な塩）又は有効量の、本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む方法も提供する。一部の実施形態では、白血病は、ＣＣＮＥ１及び／又はＣＣＮＥ２の増幅又は過剰発現によって特徴付けられる。

【0048】

一部の実施形態では、本開示は、再発又は難治性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）など、慢性リンパ球性白血病の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、本開示の化合物（例えば、実施例Ｅ１～Ｅ７のいずれか若しくは本明細書の表１に開示される具体的な化合物のいずれか又はその薬学的に許容可能な塩）又は有効量の、本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む方法も提供する。

【0049】

一部の実施形態では、本開示は、再発又は難治性急性骨髄性白血病など、急性骨髄性白血病の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、本開示の化合物（例えば、実施例Ｅ１～Ｅ７のいずれか若しくは本明細書の表１に開示される具体的な化合物のいずれか又はその薬学的に許容可能な塩）又は有効量の、本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む方法も提供する。

【0050】

一部の実施形態では、本開示は、骨髄異形成症候群の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、本開示の化合物（例えば、実施例Ｅ１～Ｅ７のいずれか若しくは本明細書の表１に開示される具体的な化合物のいずれか又はその薬学的に許容可能な塩）又は有効量の、本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む方法も提供する。

【0051】

一部の好ましい実施形態では、本明細書にある方法のための本開示の化合物は、国際公開第２０２２／１１１６２１号パンフレットに記載されるとおりの生物学的実施例１により測定／計算したＣＤＫ２／サイクリンＥ１ ＩＣ５０が１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である。

【0052】

本明細書の方法における投与は、いかなる特定の投与経路にも限定されない。例えば、一部の実施形態では、投与は、経口的に、鼻腔に、経皮的に、肺内に、吸入により、頬側に、舌下に、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、静脈内に、直腸に、胸膜内に、髄腔内に及び非経口的に投与することであり得る。一部の実施形態では、投与は、経口的に投与することである。一部の実施形態では、投与は、静脈内注射など、非経口注射である。

【0053】

本開示の化合物は、単剤療法として又は併用療法で使用することができる。本明細書に記載される方法に係る一部の実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、１つ又は複数の単独活性成分として投与され得る。本明細書に記載される方法に係る一部の実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、それを必要としている対象に追加の治療剤と同時に共投与するか又は任意の順序で逐次的に共投与することもできる。追加の治療剤は、典型的には、追加の抗癌治療剤、例えば有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、抗血管新生剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害薬、植物性アルカロイド、ホルモン作用剤及び拮抗薬、成長因子阻害薬、放射線、プロテインチロシンキナーゼ及び／又はセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬などのシグナル伝達阻害薬、細胞周期阻害薬、生物学的反応修飾物質、酵素阻害薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド誘導体、細胞毒性薬、免疫腫瘍学的薬剤などであり得る。一部の実施形態では、追加の抗癌剤は、アロマターゼ阻害薬、ＳＥＲＤ又はＳＥＲＭなど、内分泌剤である。一部の実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、ＰＩ３キナーゼ、ｍＴＯＲ、ＰＡＲＰ、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＭＥＫ、ＶＥＧＦ、ＦＬＴ３、ＡＸＬ、ＲＯＲ２、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｓｒｃ／Ａｂｌ、ＲＴＫ／Ｒａｓ、Ｍｙｃ、Ｒａｆ、ＰＤＧＦ、ＡＫＴ、ｃ－Ｋｉｔ、ｅｒｂＢ、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＳＭＯ、ＣＸＣＲ４、ＨＥＲ２、ＧＬＳ１、ＥＺＨ２又はＨｓｐ９０の阻害薬又はＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト又は４－１ＢＢアゴニストなどの免疫調節剤など、１つ以上の標的型薬剤と組み合わせて投与することができる。一部の実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾール、フルベストラント、アナストロゾール又はトラスツズマブなど、標準治療薬剤と組み合わせて投与することができる。好適な追加の抗癌治療剤としては、米国食品医薬品局などの規制機関によって適切な癌のために承認されたものなど、当技術分野で公知のもののいずれかが挙げられる。好適な追加の抗癌治療剤の幾つかの例としては、国際公開第２０２０／１５７６５２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１８／００４４３４４号明細書、国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレット等（その各々の内容は全体として参照により本明細書に援用される）に記載されるものも挙げられる。

【0054】

本明細書に記載される方法の用量を含む投与レジメンは、様々に異なり且つ調整され得、それは、治療の被投与者、治療下の障害、病態又は疾患及びその重症度、化合物を含有する組成物、投与時間、投与経路、治療継続期間、化合物の効力、そのクリアランス速度及び別の薬物が共投与されるか否かに依存し得る。

【0055】

定義
全ての部分及びその組み合わせについて、適切な価数が維持されているものと理解されることが意図される。

【0056】

本明細書における可変部分の具体的な実施形態は、同じ識別名を有する別の具体的な実施形態と同じであるか又は異なり得ると理解されることも意図される。

【0057】

記号

【化12】

は、結合として利用されるか、又は結合と垂直に（又は他に交差して）表示されるかにかかわらず、表示されている部分が分子の残りの部分に結び付いている点を示す。当業者であれば理解するであろうとおり、直ちに接してつながる１つ又は複数の基がつながっていることを示すために、記号

【化13】

の向こう側に示されることもあり得る点に留意しなければならない。

【0058】

具体的な官能基及び化学用語の定義について、以下に更に詳細に記載する。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５^ｔｈ Ｅｄ．の内表紙に基づいて特定され、具体的な官能基は、概して、この文献に記載のとおりに定義される。加えて、有機化学の一般原理並びに具体的な官能基部分及び反応性については、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。例示的に挙げられる本明細書に記載の置換基によって本開示が限定されることは、決して意図されない。

【0059】

本明細書に記載される化合物は１つ以上の不斉中心を含み得るため、ひいては様々な立体異性体形態、例えばエナンチオマー及び／又はジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは幾何異性体の形態であり得るか、又はラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラル超臨界流体クロマトグラフ（ＳＦＣ）並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離することができか；又は好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本開示は、加えて、本明細書に記載される化合物を他の異性体を実質的に含まない個別の異性体として包含し、代わりにラセミ混合物を含む様々な異性体の混合物として包含する。立体化学が具体的に図示されるとき、文脈上特に矛盾がない限り、その詳細なキラル中心又はアキシアルキラリティーに関して、化合物は、他の１つ又は複数の立体異性体が重量基準、ＨＰＬＣ又はＳＦＣ面積基準又は両方で２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であるか又は検出不能な量であるなど、優勢には図示されるとおりの立体異性体として存在し得ることが理解されたい。立体異性体の存在及び／又は量は、キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを用いることを含めて、当業者が本開示を考慮して決定することができる。当業者が理解するとおり、本明細書で化学構造に「^＊」が示されるとき、文脈上特に矛盾がない限り、それは、他の１つ又は複数の立体異性体が重量基準、ＨＰＬＣ又はＳＦＣ面積基準又は両方で２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であるか又は検出不能な量であるなど、対応するキラル中心が鏡像異性的に立体配置のいずれか一方に純粋であるか若しくは濃縮されているか、又は鏡像異性的に図示されるとおりの立体配置に純粋であるか若しくは濃縮されていることを示すものとする。立体化学が具体的に図示されていないとき及び化学構造中に「^＊」が使用されないとき、文脈上特に矛盾がない限り、かかる構造には、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体及びラセミ混合物を含む様々な異性体の混合物を含む、任意の立体異性体形態の対応する化合物が含まれることも理解されたい。

【0060】

値の範囲が挙げられるとき、その範囲内にある各値及び部分的範囲が包含されることが意図される。例えば、「Ｃ_１～６」には、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１～６、Ｃ_１～５、Ｃ_１～４、Ｃ_１～３、Ｃ_１～２、Ｃ_２～６、Ｃ_２～５、Ｃ_２～４、Ｃ_２～３、Ｃ_３～６、Ｃ_３～５、Ｃ_３～４、Ｃ_４～６、Ｃ_４～５及びＣ_５～６が包含されることが意図される。

【0061】

本明細書で使用されるとき、用語「本開示の１つ又は複数の化合物」は、実施例Ｅ１～Ｅ７のいずれかに係る本明細書に記載される化合物のいずれか又は本明細書の表１に開示される具体的な化合物のいずれか、その同位体で標識された１つ又は複数の化合物（水素原子の１つ以上が、その天然の存在量を上回る存在量で重水素原子によって置換されている重水素化アナログなど、例えば化合物がＣＨ_３基を有するときのＣＤ_３アナログ）、その可能な位置異性体、可能な幾何異性体、可能な立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマー及びラセミ混合物を含む）、その互変異性体、その配座異性体、その薬学的に許容可能なエステル及び／又はその可能な薬学的に許容可能な塩（例えば、ＨＣｌ塩などの酸付加塩又はＮａ塩などの塩基付加塩）を指す。明確に言えば、実施例Ｅ１～Ｅ７の化合物は、実施例の節において、Ｅ１、Ｅ２などからＥ７までの記号Ｅと、それに続く整数で表記される化合物を指す。本開示の化合物の水和物及び溶媒和物は、本開示の組成物であって、１つ又は複数の化合物がそれぞれ水又は溶媒と結び付いているものと見なされる。

【0062】

本開示の化合物は、自然界で最も豊富に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する１つ以上の原子を含有する同位体標識された又は同位体濃縮された形態で存在し得る。同位体は、放射性又は非放射性同位体であり得る。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素などの原子の同位体としては、限定されないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ及び^１２５Ｉが挙げられる。これら及び／又は他の原子の他の同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内にある。

【0063】

本明細書で使用されるとき、化合物の「投与」、化合物を「投与すること」という語句又はこれらの他の変化形は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要としている個体に提供することを意味する。

【0064】

用語「薬学的に許容可能な塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などなしにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、且つ妥当なリスク対効果比に見合った塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で周知である。

【0065】

用語「互変異性体」又は「互変異性の」は、互変異性化から生じる２つ以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の厳密な比は、例えば、温度、溶媒及びｐＨを含む幾つかの要因に依存する。互変異性化は、当業者に公知である。例示的互変異性化としては、ケトからエノール、アミドからイミド、ラクタムからラクチム、エナミンからイミン及びエナミンから（別のエナミン）への互変異性化が挙げられる。

【0066】

用語「対象」（代わりに本明細書では「患者」と称される）は、本明細書で使用されるとき、治療、観察又は実験の対象となった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。

【0067】

本明細書で使用されるとき、用語「治療する」、「治療すること」、「治療」などは、疾患又は病態及び／又はそれに関連する症状を消失させること、低減すること又は改善することを指す。除外されるわけではないが、疾患又は病態を治療するというとき、疾患、病態又はそれに関連する症状が完全に消失する必要はない。本明細書で使用されるとき、用語「治療する」、「治療すること」、「治療」などには、「予防的治療」が含まれ得、これは、疾患若しくは病態の再発症又は疾患若しくは病態の再発がまだないものの、そのリスクがあるか又はそれを起こし易い対象において、疾患若しくは病態が再発症する可能性又は以前にコントロールされた疾患若しくは病態が再発する可能性を低減することを指す。用語「治療する」及び同義語は、治療有効量の、本明細書に記載される化合物を、かかる治療を必要としている対象に投与することを企図する。

【0068】

用語「有効量」は、本明細書に記載されるとおりの化合物又は化合物の組み合わせが、限定されないが、疾患の予防又は治療を含む意図される適用を達成するのに十分な量を指す。治療有効量は、意図される適用（インビトロ又はインビボ）又は治療下の対象及び疾患状態（例えば、対象の体重、年齢及び性別）、疾患状態の重症度、投与方法等に応じて異なり得、当業者が容易に決定することができる。この用語は、標的細胞及び／又は組織で特定の反応を引き起こすであろう用量にも適用される。具体的な用量は、選択された詳細な化合物、従うことになる投与レジメン、その化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与タイミング、それが投与される組織及び化合物を載せる物理的送達システムに応じて異なることになる。

【0069】

本明細書で使用されるとき、単数形「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」及び「その」には、それが明示的に述べられない限り又は文脈からそれが意図されないことが曖昧さの余地なく明らかでない限り、複数形への言及が含まれる。

【0070】

用語「及び／又は」は、本明細書で「Ａ及び／又はＢ」などの語句で用いられるとき、Ａ及びＢの両方；Ａ又はＢ；Ａ（単独）；及びＢ（単独）を含むことが意図される。同様に、用語「及び／又は」は、「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」などの語句で用いられるとき、以下の実施形態：Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；及びＣ（単独）の各々を包含することが意図される。

【0071】

見出し及び小見出しは、便宜上及び／又は形式的対応上使用されるに過ぎず、主題の技術を限定するものではなく、主題の技術の記載についての解釈に関連して参照されるものではない。主題の開示の１つの見出し又は１つの小見出しの下に記載される特徴は、様々な実施形態において、他の見出し又は小見出しの下に記載される特徴と組み合わされ得る。更に、単一の見出し又は単一の小見出しの下にある全ての特徴が実施形態で一緒に使用されるとは限らない。

【実施例】

【0072】

本明細書における実施形態の様々な出発材料、中間体及び化合物は、必要に応じて、沈殿、ろ過、結晶化、蒸発、蒸留及びクロマトグラフィーなどの従来技法を用いて単離し、精製することができる。これらの化合物の特徴付けは、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴及び様々な他の分光学的分析によるなど、従来方法を用いて実施することができる。本実施例の節で使用される略語は、特に具体的に指示されない限り又は文脈上明白に反しない限り、当技術分野におけるその通常の意味を有すると理解されたい。これらの例は、説明的なものに過ぎず、特許請求される本発明を決して限定しない。

【0073】

本開示の代表的な化合物の合成手順は、２０２２年６月２日に国際公開第２０２２／１１１６２１号パンフレットとして公開されたＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１３３４２９号明細書（この内容は、全て参照により本明細書に援用される）に詳細に記載された。本明細書では、キラル出発材料／中間体を使用した追加の合成手順を以下に記載する。

【0074】

（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（中間体Ｉ）の合成

【化14】

テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，３，４，５－テトラオール（中間体Ｉ－Ａ、１００ｇ、０．６７ｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（８．１８ｇ）の混合物に無水酢酸（３２８．５ｇ）を窒素雰囲気下において１０～２０℃で滴下して加え、この反応混合物を２０～３０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に酢酸エチル（８００ｍＬ）及び氷水（８００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５％、８００ｍＬ）及びブライン（１５％、８００ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（８００ｍＬ）で溶解し、－５～５℃に冷却した。上記の溶液に臭化水素酸（酢酸中３３％、３２８ｇ）を加え、それを－５～５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を１０℃未満の氷水（８００ｍＬ）で希釈し、有機相をブライン（１５％、８００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイル三酢酸塩（中間体Ｉ－Ｂ、１２４ｇ、５５％）を淡黄色の固体として得た。

【0075】

酢酸（２００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の酢酸銅（５３．６ｇ、０．２９ｍｏｌ）の混合物に亜鉛末（１１５ｇ、１．７７ｍｏｌ）を窒素雰囲気下において４０～５０℃で少量ずつ加えた。次に混合物を０～５℃に冷却し、そこにテトラヒドロフラン（１．３０Ｌ）、酢酸ナトリウム（２４．２ｇ、０．２９ｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイル三酢酸塩（中間体Ｉ－Ｂ、１００ｇ、０．２９ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下において１５～２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｌ）及び水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイル二酢酸塩（中間体Ｉ－Ｃ、４８．４ｇ、８２％）を無色の油として得た。

【0076】

メチルアルコール（３．５Ｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイル二酢酸塩（中間体Ｉ－Ｃ、５００ｇ、２．５０ｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下でパラジウム（５０ｇ、炭素上５％）を加え、次に混合物を水素雰囲気下（１気圧）２５℃で２６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをメチルアルコール（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイル二酢酸塩（中間体Ｉ－Ｄ、４８０ｇ、９５％）を無色の油として得た。

【0077】

メチルアルコール（１．０Ｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイル二酢酸塩（中間体Ｉ－Ｄ、１００ｇ、０．４９ｍｏｌ）の溶液に０～１０℃でナトリウムメトキシド（２．７０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加え、次に混合物を２０～２５℃で加温し、３時間撹拌した。反応混合物を硫酸水溶液（６ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ６～８に調整し、次にろ過した。ろ過ケーキをメチルアルコール（５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（中間体Ｉ－Ｅ、５３．７ｇ、９２％、粗製）を淡黄色の油として得た。

【0078】

アセトニトリル（３００ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオール（中間体Ｉ－Ｅ、３０．０ｇ、粗製）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（３５．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）、４－メトキシベンジルクロリド（４７．８ｇ、０．３０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２．１ｇ、０．３０ｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４２．１ｇ、０．２５ｍｏｌ）の混合物を７０～８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で溶解させた。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５％、３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（中間体Ｉ、１５．２ｇ）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２３－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７５（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｔ，Ｊ＝６．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，１Ｈ）。

【0079】

実施例１．４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ _３ ）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１）の合成

【化15】

ジクロロメタン（２９０ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（２９０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（７２．９ｇ、０．３４ｍｏｌ）の溶液に塩化亜鉛の溶液（３６４ｍＬ、テトラヒドロフラン中１３％）を窒素雰囲気下において０～１０℃で３０分かけて滴下して加えた。この混合物を０～１０℃で１時間撹拌し、続いて４－アミノ－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ベンゼンスルホンアミド（１．１、５２．９ｇ、０．２８ｍｏｌ）及びジクロロメタン／ｔｅｒｔ－ブタノール（２１４ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１、）中のトリエチルアミン（３６．８ｇ、５０ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下して加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下において２５～３０℃で４０時間撹拌した。この反応混合物を０～１０℃に冷却し、水（８００ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。混合物を１０～２０℃にまで加温させて、３０分間撹拌し、次にそれをろ過した。ろ過ケーキをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ベンゼンスルホンアミドを黄色の固体として得た（１．２、７９．０ｇ、７７％）。

【0080】

テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ベンゼンスルホンアミド（１．２、４．０８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（３．４２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、中間体Ｉ）の混合物にリチウムヘキサメチルジシラジド（２７．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中２４％）を窒素雰囲気下で滴下して加え、この混合物を５５～６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０～１０℃に冷却し、２０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１６ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）でクエンチした。水相を２－メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～１：１）に供して、４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ベンゼンスルホンアミドを黄色の固体として得た（１．３、４．３８ｇ、７０％）。

【0081】

ジクロロメタン（７０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ベンゼンスルホンアミド（１．３、３．５０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（１．８１ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１５～２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を３０℃未満で真空濃縮した。残渣を２－メチルテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）で再び溶解させた後、続いて２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）を加え、この混合物を１５～２０℃で３０分間撹拌した。有機相を５％重炭酸ナトリウム水溶液（３５ｍＬ×２）及びブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、次にそれを減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～１：２）に供して、４－（（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ_３）ベンゼンスルホンアミドを得た（Ｅ１、３．３６ｇ、８３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．５０（ｓ，ｌＨ），８．６０（ｓ，ｌＨ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，ｌＨ），５．６２－５．５６（ｍ，ｌＨ），５．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ｌＨ），３．９４－３．８５（ｍ，ｌＨ），３．６９－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．１０－１．８１（ｍ，２Ｈ）。

【0082】

この例示の同様の合成方法論（異なる出発材料、中間体又は立体異性体による）及び経路を用いてキラル出発材料／中間体で調製した追加の例示的化合物についてのＬＣ－ＭＳ及び^１Ｈ ＮＭＲを以下の表Ａに提供する。

【0083】

【表1】

【0084】

【表2】

【0085】

【表3】

【0086】

本開示の代表的な化合物の生物学的活性について、２０２２年６月２日に国際公開第２０２２／１１１６２１号パンフレットとして公開されたＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１３３４２９号明細書の生物学的実施例１に記載されるものに従い試験した。例示的結果をＩＣ_５０計算値として提示し、以下の表２に提示する。表２では、「Ａ」は、１０ｎＭ未満のＩＣ_５０計算値を表し；「Ｂ」は、１０ｎＭ以上１００ｎＭ未満のＩＣ_５０計算値を表し；「Ｃ」は、１００ｎＭ以上１μＭ未満のＩＣ_５０計算値を表し；及び「Ｄ」は、１μＭ以上のＩＣ_５０計算値を表す。

【0087】

【表4】

【0088】

発明の概要及び要約書の節は、１人又は複数の本発明者によって企図されるとおりの１つ以上の、但し全てではない本発明の例示的実施形態を示し得、従って決して本発明及び添付の特許請求の範囲を限定することを意図されない。

【0089】

本発明は、指定される官能基及びそれらの関係の実施を例示する官能性ビルディングブロックを用いて上記で記載されている。それらの官能性ビルディングブロックの境界は、本明細書では、説明に好都合となるよう任意に定義されている。指定される官能基及びそれらの関係が適切に果たされる限り、別の境界を定義することができる。

【0090】

属として記載される本発明の態様に関して、個別の種は、全て個別に本発明の別個の態様と見なされる。本発明の態様がある特徴「を含む」と記載される場合、その特徴「からなる」又はその特徴「から本質的になる」実施形態も企図される。

【0091】

具体的な実施形態についての前述の記載から、本発明の一般的な性質が十分に完全に明らかになるであろうため、他者は、当技術分野の技能の範囲内にある知識を適用することにより、過度の実験を行うことなく、本発明の一般的概念から逸脱せずにかかる具体的な実施形態を様々な適用のために容易に変更及び／又は適合させることができる。従って、かかる適合形態及び変更形態は、本明細書に提供される教示及び指針に基づき、開示される実施形態の均等物の意味及び範囲に含まれることが意図される。本明細書における表現法又は用語法は、限定ではなく、説明を目的とし、そのため、本明細書の用語法又は表現法は、当業者が本教示及び指針を踏まえて解釈すべきであることを理解されたい。

【0092】

本発明の広さ及び範囲は、上記に記載される例示的実施形態によって限定されてはならない。

【0093】

本明細書に記載される様々な態様、実施形態及び選択肢の全ては、あらゆる変形形態に組み合わされ得る。

【0094】

本明細書で言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物、特許又は特許出願が参照により援用されることが具体的且つ個別に指示されたものとするのと同程度に参照により本明細書に援用される。本明細書中の用語のいずれかの意味又は定義が、参照により援用される文献中の同じ用語の任意の意味又は定義と矛盾する限り、本明細書中でその用語に割り当てられた意味又は定義が優先するものとする。

【国際調査報告】