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▶ ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-08
(54)【発明の名称】ＬＰＡ受容体アンタゴニスト及びそれらの使用
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20241031BHJP
C07D 413/14 20060101ALI20241031BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20241031BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241031BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241031BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20241031BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241031BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14
C07D413/14
A61K31/444
A61K45/00
A61P43/00 111
A61P1/16
A61P11/00
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024531622
(86)(22)【出願日】2022-12-06
(85)【翻訳文提出日】2024-05-28
(86)【国際出願番号】 US2022081008
(87)【国際公開番号】W WO2023107938
(87)【国際公開日】2023-06-15
(31)【優先権主張番号】63/287,252
(32)【優先日】2021-12-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500029420
【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ベストベーター， ブライアン ピー．
(72)【発明者】
【氏名】カプラン， ジョシュア エー．
(72)【発明者】
【氏名】フィリップス， バートン タブリュー．
(72)【発明者】
【氏名】ヤン， キン エス．
(72)【発明者】
【氏名】ザゴルスカ， アンナ
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZA591
4C084ZA592
4C084ZA751
4C084ZA752
4C084ZC011
4C084ZC012
4C084ZC411
4C084ZC412
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC60
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZA75
4C086ZC01
4C086ZC41
(57)【要約】
本開示は、概して、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡＲ１）に結合し、かつＬＰＡＲ１のアンタゴニストとして作用する化合物に関する。本開示は更に、線維症及び肝臓疾患、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、又は慢性腎疾患（ＣＫＤ）などを含むＬＰＡＲ１の結合を介した疾患及び／又は状態の治療用の医薬品の調製のための化合物の使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【請求項2】
前記化合物が、【化43】
【請求項3】
前記化合物が、【化44】
【請求項4】
前記化合物が、【化45】
【請求項5】
前記化合物が、【化46】
【請求項6】
前記化合物が、【化47】
【請求項7】
前記化合物が、【化48】
【請求項8】
前記化合物が、【化49】
【請求項9】
前記化合物が、【化50】
【請求項10】
前記化合物が、【化51】
【請求項11】
前記化合物が、【化52】
【請求項12】
前記化合物が、【化53】
【請求項13】
前記化合物が、【化54】
【請求項14】
前記化合物が、【化55】
【請求項15】
治療有効量の請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項16】
追加の治療剤を更に含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態の重症度若しくは進行を治療するか、安定化させるか、又は減少させる方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩、又は請求項１５若しくは１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項18】
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー障害、神経系障害、心血管障害、及び炎症性障害からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、間質性肺疾患（ＩＬＤ）である、請求項１７に記載の方法。
【請求項20】
前記間質性肺疾患（ＩＬＤ）が、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、石綿肺症、職業性曝露に関連するＩＬＤ、進行性線維化性ＩＬＤ、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、結合組織疾患関連間質性肺疾患（ＣＴＤ－ＩＬＤ）、関節リウマチ関連ＩＬＤ、強皮症関連ＩＬＤ、又は外因性肺胞炎である、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、慢性腎疾患（ＣＫＤ）である、請求項１７に記載の方法。
【請求項22】
前記ＣＫＤが、補体糸球体症、膜性糸球体症、多嚢胞性腎疾患、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、又はアルポート症候群である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、線維症を含む、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項24】
線維症が、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、心線維症、又は全身性硬化症である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）又は進行性線維化間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記肺線維症が、全身性炎症性疾患に対して続発性である、請求項２４に記載の方法。
【請求項27】
前記全身性炎症性疾患が、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、原因不明性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷、又は急性呼吸窮迫である、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記腎線維症が、糖尿病性腎疾患に関連する、請求項２４に記載の方法。
【請求項29】
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、肝臓疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項30】
前記肝臓疾患が、肝臓線維症を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記肝臓疾患が、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項32】
前記肝臓疾患が、脂肪症を含む、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記肝臓疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記肝臓疾患が、肝硬変を含む、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記肝硬変が、代償性肝硬変である、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記肝硬変が、非代償性肝硬変である、請求項３４に記載の方法。
【請求項37】
前記肝臓疾患が、肝細胞がん（ＨＣＣ）を含む、請求項２９～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記肝臓疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、請求項２９～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記肝臓疾患が、門脈圧亢進を含む、請求項２９～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記化合物、又はその医薬的に許容可能な塩が、追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項１７～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記追加の治療剤が、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である、請求項１６に記載の医薬組成物又は請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
前記追加の治療剤が、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、魚油、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニスト、又はＴＧＦβアンタゴニストを含む、請求項１６に記載の医薬組成物、又は請求項４０若しくは４１に記載の方法。
【請求項43】
前記ＡＣＣ阻害剤が、フィルソコスタットである、請求項４２に記載の医薬組成物又は方法。
【請求項44】
前記ＡＳＫ１阻害剤が、セロンセルチブである、請求項４２に記載の医薬組成物又は方法。
【請求項45】
前記ＦＸＲアゴニストが、シロフェクサールである、請求項４２に記載の医薬組成物又は方法。
【請求項46】
前記ＰＰＡＲαアゴニストが、フィブラートである、請求項４２に記載の医薬組成物又は方法。
【請求項47】
前記魚油が、イコサペント酸エチルである、請求項４２に記載の医薬組成物又は方法。
【請求項48】
前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド又はセマグルチドである、請求項４２に記載の医薬組成物又は方法。
【請求項49】
前記ＴＧＦβアンタゴニストが、抗ＴＧＦβ１特異的抗体である、請求項４２に記載の医薬組成物又は方法。
【請求項50】
前記ＴＧＦβアンタゴニストが、ＴＧＦβ受容体である、請求項４２に記載の医薬組成物又は方法。
【請求項51】
前記追加の治療剤が、フィルソコスタット及びシロフェクサールを含む、請求項４２に記載の医薬組成物又は方法。
【請求項52】
前記追加の治療剤が、フィルソコスタット及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、請求項４２に記載の医薬組成物又は方法。
【請求項53】
前記追加の治療剤が、フィブラート又はイコサペント酸エチルを含む、請求項４３、５１、又は５２のいずれか一項に記載の医薬組成物又は方法。
【請求項54】
前記追加の治療剤が、シロフェクサール及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、請求項４１に記載の医薬組成物又は方法。
【請求項55】
前記追加の治療剤が、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、オータキシン阻害剤、ＧＰＲ８４アゴニスト、ＰＡＳＫ阻害剤、ＣＦＴＲアゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤、ＡＤＡＭＴＳ５阻害剤、ＴＯＬ２／３阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤、可溶性ＰＴＸ２、抗ガレクチン－３抗体、インテグリン－αＶ－β６／αＶ－β１アンタゴニスト、ＪＮＫ１阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｎｒｆ２活性化剤、キマーゼ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＮＯＸ１／４阻害剤、ロイコトリエン／トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ｓＧＣ阻害剤、又はキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物、又は請求項４０若しくは４１に記載の方法。
【請求項56】
前記追加の治療剤が、ニンテダニブ、ピルフェニドン、パムレブルマブ、ＰＲＭ－１５１、ＧＢ－０１３９、ＰＬＮ－７４８０９、ＣＣ－９０００１、フィネレノン、ＢＡＹ１１４２５２４、ＰＣＳ－４９９、セタナキシブ、ＳＥＲ１５０、ＲＤＥＡ３１７０、プラリシグアト、ＴＭＸ－０４９、ＧＬＰＧ１６９０、ＧＬＰＧ１２０５、ＧＬＰＧ１９７２、ＧＬＰＧ４０５９、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３９７０、及びフィルゴチニブからなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物、又は請求項４０若しくは４１に記載の方法。
【請求項57】
ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態の治療用の医薬品の製造のための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１２月８日に出願された米国特許仮出願第６３／２８７，２５２号の優先権を主張し、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年１２月８日に出願された米国特許仮出願第６３／２８７，２５２号の優先権を主張し、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、ＬＰＡＲ１などのリゾホスファチジン酸（lysophosphatidic acid、ＬＰＡ）受容体に結合し、そのアンタゴニストとして作用する、化合物に関する。本開示は更に、１つ以上のＬＰＡ受容体に関連する疾患及び／又は状態、例えば、ＬＰＡＲ１関連疾患又は状態の治療及び／又は予防のための化合物の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
リゾホスファチジン酸（モノ－アシル－グリセロール－３－ホスフェート、ＬＰＡ）は、例えば、酵素オートタキシンによって、リゾホスファチジルコリン（lysophosphatidyl choline、ＬＰＣ）から生成され得る生物学的に活性なリン脂質のクラスである。典型的なＬＰＡは、グリセロール、ｓｎ－１位でのエステル結合脂肪酸、及びｓｎ－３位でのホスフェート頭部基（phosphate head group）を有する。パルミトイルＬＰＡ（１６：０）、ステアロイルＬＰＡ（１８：０）、オレオイルＬＰＡ（１８：１）、リノレオイルＬＰＡ（１８：２）及びアラキドニルＬＰＡ（２０：４）を含む、様々な脂肪酸を有するＬＰＡが識別されている。ＬＰＡは、ロドプシン様Ｇタンパク質共役型受容体（G protein－coupled receptor、ＧＰＣＲ）のファミリーを通じて増殖、分化、生存、移動、接着、侵入、及び形態形成などの広範囲の細胞性応答を発揮する。６つのＬＰＡ受容体が特性評価されており、それらの組織分布及び下流シグナル伝達経路において異なることが見出された。これらの６つのＬＰＡ受容体は、多くの場合、ＬＰＡＲ１～６（遺伝子）又はＬＰＡ１～６（タンパク質）と互換的に称される。ＬＰＡ受容体媒介性シグナル伝達は、創傷治癒、免疫、発がん、血管新生及び神経新生などの多くの生物学的プロセスに影響を与えることが示されている。
【0004】
ＬＰＡ受容体欠損マウス又はある特定のツール化合物を伴うインビボ研究は、がん、線維症、炎症、疼痛、及び心血管疾患を含む多様な疾患における潜在的な薬物標的としてのＬＰＡ受容体の可能性を示唆している。より最近では、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis、ＩＰＦ）及び全身性硬化症などの線維性疾患状態と関連して臨床的に研究されている。
【0005】
望ましい選択性、効力、代謝安定性、又は低減した有害影響を有するＬＰＡアンタゴニストに対する需要が残っている。
【発明の概要】
【0006】
本開示は、リゾホスファチジン酸受容体１（Lysophosphatidic Acid Receptor 1、ＬＰＡＲ１）の阻害剤として有用な化合物を提供する。本開示は更に、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を通じた疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための化合物の使用に関する。
【0007】
本明細書に提供されるのは、以下、
からなる群から選択される、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
【化1】
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【0008】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤又は担体と、を含む。
【0009】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つ若しくは２つ、１つ～３つ、又は１つ～４つ）の追加の治療剤、又はその医薬的に許容可能な塩を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つ若しくは２つ、１つ～３つ、又は１つ～４つ）の追加の治療剤、又はその医薬的に許容可能な塩を更に含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＰＡＲ１活性の阻害を必要とする対象においてその阻害を行う方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物（例えば、化合物１～１３の化合物）、若しくはその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書に提供される医薬組成物を、対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0011】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＰＡＲ１媒介性の状態を有する患者を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物（例えば、化合物１～１３の化合物）、若しくはその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書に提供される医薬組成物を、患者に投与することを含む、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0012】
本開示は、ＬＰＡＲ１のアンタゴニストなどのＬＰＡ受容体アンタゴニストに関する。本開示はまた、ＬＰＡＲ１アンタゴニストに関連する組成物及び方法、並びにＬＰＡＲ１媒介性の疾患及び状態の治療及び／又は予防のための、このような化合物の使用に関する。本開示はまた、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせたＬＰＡＲ１アンタゴニストを含む、肝臓疾患を治療及び／又は予防する組成物及び方法に関する。
【0013】
がん、線維症、炎症、疼痛、及び心血管疾患、又は非アルコール性脂肪性肝臓疾患（non－alcoholic fatty liver disease、ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（non－alcoholic steatohepatitis、ＮＡＳＨ）を含む肝臓疾患などの、ある特定のＬＰＡＲ１媒介性の疾患を有する患者には、ＬＰＡＲ１アンタゴニスト及び任意選択的な１つ以上の追加の治療剤を用いた治療が、有益となり得ることが、一般的に考えられている。
【0014】
定義及び一般的なパラメータ
以下の説明は、本開示が、特許請求される主題の例示として考慮されるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例解される具体的な実施形態に限定することを意図したものではないという理解のもとに行われる。本開示全体を通して使用される見出しは便宜上のものであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下に例解される実施形態は、任意の他の見出しの下で例解される実施形態と組み合わされ得る。
以下の説明は、本開示が、特許請求される主題の例示として考慮されるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例解される具体的な実施形態に限定することを意図したものではないという理解のもとに行われる。本開示全体を通して使用される見出しは便宜上のものであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下に例解される実施形態は、任意の他の見出しの下で例解される実施形態と組み合わされ得る。
【0015】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、別途文脈で明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者などに既知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
【0016】
本明細書で使用するとき、以下の単語及び語句は、使用される文脈により他の意味であることが示唆されない限り、概して、以下に述べる意味を有することが意図されている。
【0017】
「本明細書に開示される化合物」又は「本開示の化合物」又は「本明細書に提供される化合物」又は「本明細書に説明される化合物」は、化合物１～１３を指す。
【0018】
本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータそれ自体に関する実施形態を含む（及び説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、その用語に対して、「約Ｘ」は、「Ｘ」の説明を含む。また、「ａ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上他に明確に示されない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者に既知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
【0019】
本明細書に例解的に説明される開示は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は複数の要素、制限又は複数の制限の非存在下で好適に実施され得る。したがって、例えば、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「含有する（containing）」などの用語は、広範的に読まれ、限定するものではない。追加的に、本明細書で用いられる用語及び表現は、説明の用語として使用されており、限定するものではなく、図示及び説明された特徴のいかなる等価物、又はその一部も除外するこのような用語及び表現を使用する意図はないが、特許請求される開示の範囲内で様々な修正が可能であることが認識されている。
【0020】
本開示の化合物は、医薬的に許容可能な塩の形態であり得る。「医薬的に許容可能な塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。本開示の化合物は、医薬的に許容可能な塩の形態であり得る。「医薬的に許容可能な塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。本開示の化合物が１つ以上の酸性基又は塩基性基を含有する場合、本開示はまた、化合物の対応する医薬的又は毒物学的に許容可能な塩、特に化合物の医薬的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する本開示の化合物は、これらの基に存在し得、本開示に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩として使用され得る。このような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノ酸、若しくは当業者に既知の他の塩基との塩が挙げられる。１つ以上の塩基性基、すなわち、プロトン化され得る基を含む本開示の化合物が存在し得、本開示に従って、無機酸又は有機酸を含むこれらの付加塩の形態で使用され得る。好適な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に既知の他の酸が挙げられる。
【0021】
本開示の化合物が分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含有する場合、本開示はまた、言及された塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（双性イオン）を含む。それぞれの塩は、例えば、これらの塩を溶媒又は分散剤において有機酸若しくは無機酸又は塩基と接触させることによって、あるいは他の塩とのアニオン交換又はカチオン交換によって、当業者に既知である慣習的な方法によって得ることができる。
【0022】
本開示はまた、生理的適合性が低いため、医薬品での使用に直接的に好適ではないが、例えば、化学反応のための中間体として、又は医薬的に許容可能な塩の調製のために使用され得る、本開示の化合物の全ての塩を含む。医薬的に許容可能な塩（それぞれ、酸付加塩又は塩基付加塩）を形成するために、下地化合物との反応に有用な酸及び塩基は、当業者に既知である。同様に、下地化合物（開示時）から医薬的に許容可能な塩を調製する方法は、当業者に既知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅ，ａｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊａｎ．１９７７ ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１、及び他のソースに開示されている。
【0023】
更に、本明細書に開示される化合物は、互変異性の影響を受け得る。互変異性、例えば、化合物又はそれらのプロドラッグのケト－エノール互変異性が発生し得る場合、例えば、ケト形態及びエノール形態のような個々の形態は、各々、任意の比率のそれらの混合物と同様に本開示の範囲内にある。同じことが、例えば、鏡像異性体、シス／トランス異性体、ジアステレオマー、配座異性体などのような、立体異性体に当てはまる。
【0024】
「保護基」という用語は、官能基の特性又は化合物の特性を全体として遮蔽又は変化させる化合物の部分を指す。保護／脱保護のための化学保護基及び戦略は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。保護基は、多くの場合、ある特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の有効性を助け、例えば、規則的にかつ計画的に化学結合を生成及び切断するのに利用される。「脱保護」という用語は、保護基を除去することを指す。
【0025】
代替的な置換基のリストが、メンバーの原子価要件又は他の理由のために、特定のグループを置換するために使用することができないメンバーを含む場合、リストは、特定のグループを置換するのに好適であるリストのメンバーのみを含むように当業者の知識で読み取られることが意図されることが当業者には理解されよう。
【0026】
更に、本開示の化合物は、溶媒和水、又はアルコール、特にエタノールなどの医薬的に許容可能な溶媒和物として含む溶媒和物などの溶媒和物の形態で存在し得る。「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。
【0027】
ある特定の実施形態では、本明細書に説明される化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩の光学異性体、ラセミ化合物、若しくはこれらの他の混合物又はこれらの混合物が提供される。所望される場合、異性体は、当該技術分野で周知の方法、例えば、液体クロマトグラフィーによって分離することができる。これらの状況では、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、すなわち、光学活性形態は、不斉合成によって又は分割能によって得ることができる。分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（high－pressure liquid chromatography、ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成することができる。
【0028】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換的ではない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びこれらの混合物を意図し、その分子が互いの重ねることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
【0029】
本明細書に開示される化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩は、いくつかの実施形態では、不斉中心を含み得、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として、又はアミノ酸については（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。いくつかの実施形態は、全てのこのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含む。光学活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製されても、先行技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化を使用して分割されてもよい。個々の鏡像異性体の調製／単離のための先行技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分解が含まれる。本明細書に説明されている化合物が、オレフィン性二重結合、又は他の幾何学的な不斉中心を含有するとき、かつ別段特定されない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【0030】
本明細書に説明されている化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、若しくは混合物を含む本明細書において提供する組成物は、ラセミ混合物、又は鏡像体過剰の１つの鏡像異性体若しくは単一のジアステレオマーを含有する混合物、又はジアステレオマー混合物を含み得る。これらの化合物のこのような異性体形態は全て、あたかも各々のかつあらゆる異性体形態が具体的かつ個別に列挙されているかのように本明細書に明白に含まれる。
【0031】
本明細書で与えられるいかなる構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって交換されていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものである。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single－photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、又は患者の放射線治療において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、スキーム又は以下に説明される例及び調製において開示される手順を実施することによって調製することができる。
【0032】
本開示はまた、炭素原子に結合した１～ｎ個の水素が重水素によって置換された、本明細書に開示された化合物の「重水素化類似体」を含み、ｎは、分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝に対する増加した抵抗性を呈し得、したがって、哺乳動物、例えば、ヒトに投与されるとき、式（Ｉ）の任意の化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，”Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。このような化合物は、当該技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって交換された出発材料を採用することによって合成される。
【0033】
本開示の重水素標識された又は重水素置換された治療化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（drug metabolism and pharmacokinetics、薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の延長、投与量必要条件の低減及び／又は治療指数の改善をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験において有用であり得る。
【0034】
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。別段に記載がない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、水素の自然存在比の同位体組成で水素を有すると理解される。これ故に、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいかなる原子も、重水素を表すことを意味する。
【0035】
更に、本開示は、有効な成分としての、本開示の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又はその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、医薬的に許容可能な担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【0036】
「医薬組成物」とは、１つ以上の活性成分、及び担体を構成する１つ以上の不活性成分、並びに成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、錯体形成若しくは凝集から、又は成分のうちの１つ以上の解離から、又は成分のうちの１つ以上の他のタイプの反応若しくは相互作用から直接的に若しくは間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の少なくとも１つの化合物と医薬的に許容可能な担体とを混和することによって製造された任意の組成物を包含することができる。
【0037】
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容可能な担体」は、開示された化合物又はその使用に有害ではない、溶媒、希釈剤、分散媒体、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などの賦形剤又は薬剤を含む。医薬的に活性な物質の組成物を調製するためのそのような担体及び薬剤の使用は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ １７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
【0038】
「ＩＣ５０」又は「ＥＣ５０」は、最大の所望の効果の５０％を達成するために必要とされる阻害濃度を指す。本明細書で多くの場合、最大の所望の効果は、ＬＰＡ誘導性ＬＰＡＲ１活性化の阻害である。この用語は、ＬＰＡ誘導性ＬＰＡＲ１活性の濃度依存的阻害を評価する、カルシウム動員アッセイなどのインビトロアッセイを使用して得られる。
【0039】
「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な又は所望の臨床結果は、以下のうちの１つ以上を含むことができる。すなわち、ａ）疾患若しくは状態を阻害すること（例えば、疾患若しくは状態から結果として生じる１つ以上の症状を減少させること、及び／又は疾患若しくは状態の程度を減退させること）、ｂ）疾患若しくは状態と関係する１つ以上の臨床症状の発症を遅延させるか、若しくは阻止すること（例えば、疾患若しくは状態を安定化すること、疾患若しくは状態の悪化若しくは進行を予防するか、若しくは遅延させること、及び／又は疾患若しくは状態の拡散（例えば、転移）を予防するか、若しくは遅延させること）、並びに／あるいは、ｃ）疾患を緩和すること、つまり、臨床症状の後退を引き起こすこと（例えば、疾患状態を改善すること、疾患若しくは状態の部分寛解若しくは完全寛解を提供すること、別の薬剤の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、及び／又は生存を延長させることである。いくつかの実施形態では、「治療」又は「治療すること」という用語は、（ｉ）疾患の発症を遅延させること、つまり、疾患の臨床症状が発症しないようにすること、若しくは疾患の発症を遅延させること、（ｉｉ）疾患を阻害すること、つまり、臨床症状の発症を阻止すること、及び／又は（ｉｉｉ）疾患を緩和させること、つまり、臨床症状若しくはその重症度の退行を引き起こすことの目的のために、化合物１～１３の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを意味する。
【0040】
「予防」又は「予防すること」は、疾患又は状態の臨床症状を発症させない、疾患又は状態のあらゆる治療を意味する。いくつかの実施形態では、化合物は、リスクがあるか、又は疾患若しくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与され得る。
【0041】
「対象」は、治療、観察、又は実験の目的であったことがあるか、又は目的となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に説明する方法は、ヒトの療法及び／又は獣医学への応用において有用であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【0042】
本明細書に説明する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体の「治療有効量」又は「有効量」という用語は、対象へ投与すると治療をもたらして、症状の改善又は疾患の進行の遅滞などの治療上の利益を提供するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＬＰＡＲ１アンタゴニストに応答して疾患又は状態の症状を減少させるのに十分な量であり得る。治療有効量は、対象、治療される疾患又は状態、対象の体重及び齢、疾患又は状態の重症度、及び投与様式に応じて変動し得、当業者によって容易に判定することができる。
【表2】
【0043】
本明細書で使用される場合、「ＬＰＡＲ１阻害剤」は、ＬＰＡＲ１に結合し、それを阻害することができる任意の薬剤を指す。ＬＰＡ１としても既知であるＬＰＡＲ１は、脂質シグナル伝達分子リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に結合するＧＰＣＲである。ＬＰＡＲ１の例示的な参照配列は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１３９２（ヒトタンパク質）、ＮＰ＿００１２７７４１５（マウスタンパク質）、ＮＭ＿００１４０１（ヒトｍＲＮＡ）、及びＮＭ＿００１２９０４８６（マウスｍＲＮＡ）を含む。ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、完全又は部分的なＬＰＡＲ１アゴニストの競合阻害剤として、又は逆アゴニストとして作用することができる。ＬＰＡＲアンタゴニストの活性は、Ｃａｓｔｅｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１ Ｍａｙ；６３（５）：１４０５－１４１５又はＳｗａｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２０１１ Ｍａｒ；３３６（３）：６９３－７００に記載されているものなどの、当該技術分野において既知の方法によって測定することができる。
【0044】
本明細書で使用される場合、「ＡＣＣ阻害剤」は、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（Acetyl－CoA carboxylase、ＡＣＣ）に結合し、それを阻害することができる、任意の薬剤を指す。ＡＣＣ阻害剤は、ＡＣＣの阻害剤又は部分的阻害剤として作用することができる。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＡＣＣ阻害剤の活性は、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，９６９，５５７号及び／又は米国特許第１０，２０８，０６３号に説明及び引用されるものなどの、当該技術分野において既知の方法によって測定することができる。
【0045】
本明細書で言及される場合、「ＡＳＫ１阻害剤」は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（apoptosis signal regulating kinase 1、ＡＳＫ１）タンパク質を不活性化することができるいずれの薬剤でもあり得る。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＡＳＫ１タンパク質活性は、いくつかの異なる方法によって測定することができる。例えば、ＡＳＫ１タンパク質の活性は、ＡＳＫ１タンパク質が基質タンパク質をリン酸化する能力に基づいて判定することができる。ＡＳＫ１阻害剤を識別するための方法は、既知である（例えば、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号を参照されたい）。例示的なＡＳＫ１基質タンパク質としては、ＭＡＰＫＫ３、ＭＡＰＫＫ４、ＭＡＰＫＫ６、ＭＡＰＫＫ７、又はこれらの断片が挙げられる。ＡＳＫ１タンパク質活性はまた、ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化レベル、例えば、ヒト完全長ＡＳＫ１タンパク質のトレオニン８３８（Ｔ８３８）又はマウス完全長ＡＳＫ１タンパク質のトレオニン８４５（Ｔ８４５）に対応するＡＳＫ１タンパク質中のトレオニン残基のリン酸化レベルによって測定することができる。例えば、ＡＳＫ１タンパク質が完全長ヒトＡＳＫ１タンパク質配列を含む場合、ＡＳＫ１阻害剤は、全長ヒトＡＳＫ１タンパク質配列におけるＴ８３８のリン酸化を減衰させ得る。ヒトＡＳＫ１ Ｔ８３８又はマウスＡＳＫ１ Ｔ８４５に対する部位特異的抗体を使用して、リン酸化レベルを検出することができる。
【0046】
本明細書で使用される場合、「ＦＸＲアゴニスト」は、胆汁酸受容体（bile acid receptor、ＢＡＲ）又はＮＲ１Ｈ４（核受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４（ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｆａｍｉｌｙ １，ｇｒｏｕｐ Ｈ，ｍｅｍｂｅｒ ４））と称され得るファルネソイドＸ受容体（farnesoid X receptor、ＦＸＲ）に結合し、それを活性化することができる任意の薬剤を指す。ＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲのアゴニスト又は部分的アゴニストとして作用し得る。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＦＸＲアゴニストの活性は、例えば、Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２ ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．４５：３５６９－７２に説明されるような蛍光共鳴エネルギー移動（fluorescence resonance energy transfer、ＦＲＥＴ）無細胞アッセイを使用するインビトロアッセイにおいて、いくつかの異なる方法によって測定され得る。
【0047】
化合物
本明細書に提供されるのは、以下、
からなる群から選択される、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
本明細書に提供されるのは、以下、
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【0048】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造を有する化合物１、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
【化11】
【0049】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造を有する化合物２、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
【化12】
【0050】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造を有する化合物３、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
【化13】
【0051】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造を有する化合物４、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
【化14】
【0052】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造を有する化合物５、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
【化15】
【0053】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造を有する化合物６、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
【化16】
【0054】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造を有する化合物７、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
【化17】
【0055】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造を有する化合物８、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
【化18】
【0056】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造を有する化合物９、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
【化19】
【0057】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造を有する化合物１０、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
【化20】
【0058】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造を有する化合物１１、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
【化21】
【0059】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造を有する化合物１２、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
【化22】
【0060】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造を有する化合物１３、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
【化23】
【0061】
医薬組成物及び投与様式
更に、本開示は、少なくとも、有効な成分としての、本開示の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又はその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、医薬的に許容可能な担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
更に、本開示は、少なくとも、有効な成分としての、本開示の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又はその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、医薬的に許容可能な担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【0062】
本開示の医薬組成物は、追加的に、プロドラッグ化合物又は他の酵素阻害剤のような有効な成分として１つ以上の他の化合物を含み得る。
【0063】
組成物は、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、及び静脈内投与を含む）、眼内投与（眼科投与）、肺内投与（経鼻投与若しくは頬側吸入投与）又は経鼻投与に好適であるが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、治療される状態の特性及び重症度並びに有効な成分の特性に依存する。組成物は単位剤形で便利に提示され得、医薬の分野において周知の方法のうちのいずれかによって調製され得る。
【0064】
実際の使用において、本開示の化合物は、従来の医薬的配合技術に従って、医薬担体との均質混加物における有効な成分として組み合わせることができる。担体は、投与に所望される調製物の形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に応じて、多種多様な形態を採り得る。経口剤形のための組成物を調製する際に、例えば、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など、又は、例えば、粉末、ハードカプセル及びソフトカプセル並びに錠剤などの経口固形調製物の場合、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体など、通常の医薬的媒体のうちの任意のものが用いられ得、固形経口調製物は、液体調製物よりも好ましい。
【0065】
それらの投与の容易さのため、錠剤及びカプセルが、最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固形医薬担体が使用される。所望される場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングされ得る。このような組成物及び調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物の割合は、当然ながら多様であり得、都合よくは、単位重量の約２パーセント～約６０パーセントであり得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液滴又は噴霧として鼻腔内投与され得る。
【0066】
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、ガムトラガカン、アカシア、トウモロコシデンプン、又はゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及びスクロース、ラクトース、又はサッカリンなどの甘味剤を含有し得る。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し得る。
【0067】
様々な他の材料が、コーティングとして、又は単位剤形の物理的形状を改善するように存在し得る。例えば、錠剤は、シェラック、糖、又はその両方でコーティングされ得る。シロップ又はエリキシル剤は、有効な成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、及びチェリー又はオレンジ風味などの香味剤を含有し得る。
【0068】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物はまた、様々な対カチオンを有する塩として使用されて、経口的に利用可能な配合物を得ることができる。
【0069】
本開示の化合物はまた、非経口投与され得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシ－プロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中で調製され得る。保管及び使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。
【0070】
注射で使用するために好適な医薬形態には、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、注射器に入れやすい程度まで流体でなければならない。形態は、製造及び保管の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。
【0071】
投与の任意の好適な経路は、有効用量の本開示の化合物を哺乳動物、特にヒトに提供するために用いられ得る。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼内、肺内、鼻内などを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は経口投与される。
【0072】
キット
本開示の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、好適な包装と、を含む、キットもまた、本明細書に提供される。一実施形態では、キットは、使用説明書を更に含む。一態様では、キットは、本開示の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、本明細書で説明される疾患又は状態を含む適応症の治療における当該化合物の使用のためのラベル及び／又は説明書と、を含む。
本開示の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、好適な包装と、を含む、キットもまた、本明細書に提供される。一実施形態では、キットは、使用説明書を更に含む。一態様では、キットは、本開示の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、本明細書で説明される疾患又は状態を含む適応症の治療における当該化合物の使用のためのラベル及び／又は説明書と、を含む。
【0073】
本明細書に説明される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体を好適な容器内に含む製造物品もまた本明細書に提供される。容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、充填済み注射器、及び点滴用バッグであり得る。
【0074】
治療方法及び使用
本開示は更に、本明細書に開示される化合物の使用であって、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を通じた疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための使用に関する。更に、本開示は、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を通じた疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための医薬品の調製のための、当該化合物の使用に関する。
本開示は更に、本明細書に開示される化合物の使用であって、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を通じた疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための使用に関する。更に、本開示は、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を通じた疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための医薬品の調製のための、当該化合物の使用に関する。
【0075】
本明細書で言及される医薬品は、本開示による化合物と医薬的に許容可能な担体との組み合わせを含む従来のプロセスによって調製され得る。
【0076】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態の治療及び／又は予防を必要とする患者においてそれを行う方法であって、治療有効量の化合物１～１３の化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩、又は化合物１～１３の化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
【0077】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態には、絶対又は相対過剰量のＬＰＡが存在する、及び／又は観察されるものが含まれる。
【0078】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、線維症、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー障害、神経系障害、心血管障害、又は炎症性障害を含む。
【0079】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、間質性肺疾患（interstitial lung disease、ＩＬＤ）である。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患（ＩＬＤ）は、非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonitis、ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、石綿肺症、職業性曝露に関連するＩＬＤ、進行性線維化性ＩＬＤ、特発性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia、ＩＩＰ）、結合組織疾患関連間質性肺疾患（connective tissue disease－associated interstitial lung disease、ＣＴＤ－ＩＬＤ）、関節リウマチ関連ＩＬＤ、強皮症関連ＩＬＤ、又は外因性肺胞炎である。
【0080】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、慢性腎疾患（chronic kidney disease、ＣＫＤ）である。いくつかの実施形態では、慢性腎疾患は、補体糸球体症、膜性糸球体症、多嚢胞性腎疾患、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis、ＦＳＧＳ）、又はアルポート症候群である。
【0081】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、又は心線維症を含む。
【0082】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、肺線維症を含む。いくつかの実施形態では、肺線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を含む。いくつかの実施形態では、肺線維症は、進行性線維化間質性肺疾患（Progressive Fibrotic interstitial lung disease、ＰＦ－ＩＬＤ）を含む。いくつかの実施形態では、肺線維症は、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、原因不明性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷及び急性呼吸窮迫（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、人工呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性、及び吸引誘発性を含む）などの全身性炎症性疾患に対して続発性の肺線維症を含む。
【0083】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、腎線維症を含む。いくつかの実施形態では、腎線維症は、損傷／イブローシス（ibrosis）に関連する慢性腎症（腎臓線維症）、例えば、狼瘡及び強皮症、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧症、同種移植片、及びアルポートなどの、全身性炎症性疾患に対して続発性の糸球体腎炎；腸線維症、例えば、強皮症、及び放射線誘発性腸線維症を含む。
【0084】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、肝臓線維症を含む。いくつかの実施形態では、肝臓線維症は、肝硬変、アルコール誘発性肝臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管損傷、原発性胆汁性硬変、感染症、又はウイルス誘発性肝臓線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染症）、及び自己免疫性肝炎を含む。
【0085】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、例えば、放射線誘発性の頭頸部線維症を含む。
【0086】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、例えば、ＬＡＳＩＫ（レーザー支援インサイツ角膜屈折矯正術）、角膜移植、又は線維柱帯切除術を含む。いくつかの実施形態では、化合物１～１３の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、ＬＡＳＩＫなどの角膜手術、又は白内障手術によって引き起こされた角膜知覚減少、角膜変性によって引き起こされた角膜知覚減少、及びそれらによって引き起こされるドライアイ症状を改善するために使用される。いくつかの実施形態では、化合物１～１３の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季カタル、及び乳頭結膜炎の治療又は予防において使用される。いくつかの実施形態では、化合物１～１３の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、シェーグレン疾患又はドライアイを伴う炎症性疾患の治療又は予防において使用される。
【0087】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、例えば、熱傷又は外科手術の肥厚性瘢痕及びケロイド、サルコイドーシス、強皮症、脊髄損傷／線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織疾患、及びペイロニー病などの別の線維性状態を含む。
【0088】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経因性疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、急性疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、慢性疼痛を含む。
【0089】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、がんを含む。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、乳がん、黒色腫、頭頸部がん、腸がん（結腸直腸がん）、及び甲状腺がんを含む。いくつかの実施形態では、がんは、（転移の有無に関わらない疾患の任意の段階での膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、若しくは他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫又は基礎細胞がん）など）などの固形腫瘍又は血液腫瘍（白血病など）を含む。いくつかの実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫）、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、脳及び脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリーの腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃（胃）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（gastrointestinal stromal tumor、ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛髪）細胞白血病、肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、上咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、悪性骨線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリーの腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部肉腫、扁平上皮がん、胃（胃）がん、テント上原始、神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、並びにウィルムス腫瘍を含む。
【0090】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、呼吸器又はアレルギー障害を含む。いくつかの実施形態では、呼吸器又はアレルギー障害は、喘息、細気管支周囲線維症、閉塞性細気管支炎、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＯＰＤは、慢性気管支炎又は肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症及び／又は気道炎症、並びに嚢胞性線維症を含む。いくつかの実施形態では、呼吸器疾患は、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー（外因性）喘息、非アレルギー（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス血性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、及び低酸素症を含む。
【0091】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、神経系障害を含む。いくつかの実施形態では、神経系障害は、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、脳卒中、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、鈍麻又は外科的外傷後に見つかった神経状態（術後認知機能障害及び脊髄又は脳幹損傷を含む）、同様に変性椎間板疾患及び坐骨神経痛などの障害の神経学的態様を含む。
【0092】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、心血管障害を含む。いくつかの実施形態では、心血管障害は、不整脈（心房若しくは心室又は両方）；アテローム性動脈硬化症及びその後遺症；狭心症；心拍機能不全；心筋虚血；心筋梗塞；心又は血管動脈瘤；血管炎；脳卒中；肢、器官、又は組織の末梢閉塞性動脈症；脳、心臓、又は他の器官若しくは組織の虚血後の再灌流損傷；内毒素、外科的、又は外傷性ショック；高血圧症；心臓弁膜症；心不全；異常血圧；ショック；血管収縮（片頭痛に関連するものを含む）；血管異常、並びに単一器官又は組織に限定される心血管不全を含む。
【0093】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、肺線維症、腎臓線維症、肝臓線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、がん、疼痛、増殖性障害及び炎症状態を含む。
【0094】
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、代謝障害又は肝臓疾患である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患は、Ｃ型肝炎、肝臓がん、家族性複合型高脂血症、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、原発性胆汁性硬変（primary biliary cirrhosis、ＰＢＣ）、又は原発性硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Choleangitis、ＰＳＣ）である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患は、ＰＳＣである。いくつかの実施形態では、肝臓疾患は、門脈圧亢進を含む。いくつかの実施形態では、肝臓がんは、肝細胞がん（hepatocellular carcinoma、ＨＣＣ）、胆管がん、脈管肉腫、又は血管肉腫を含む。いくつかの実施形態では、肝臓がんは、ＨＣＣを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、脂肪症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、ＮＡＳＨを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝臓線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、代償性肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、非代償性肝臓線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、ＨＣＣを含む。いくつかの実施形態では、肝臓疾患は、ＮＡＳＨである。
【0095】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの治療及び／又は予防を必要とする患者においてそれを行う方法であって、治療有効量の化合物１～１３の化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩、又は化合物１～１３の化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与することを含む方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝臓線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、肝硬変は、代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、非代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、ＨＣＣを含む。
【0096】
いくつかの実施形態では、肝臓疾患又は状態の予防を必要とする患者においてそれを行う方法であって、治療有効量の化合物１～１３の化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩、又は化合物１～１３の化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与することを含む方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患又は状態は、肝臓線維症である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患又は状態は、肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、非代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患又は状態は、ＨＣＣである。
【0097】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示されるＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態の予防及び／又は治療用の医薬品の調製における、化合物１～１３、又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。
【0098】
投与量
使用される有効な成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与の様式、治療される状態、及び治療される状態の重症度に応じて変化し得る。このような投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
使用される有効な成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与の様式、治療される状態、及び治療される状態の重症度に応じて変化し得る。このような投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
【0099】
本開示の化合物が必要となるＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態を治療又は予防するとき、本開示の化合物が、動物体重１キログラム当たり約０．１ミリグラム～約３００ミリグラムの１日投与量で投与される場合に、概ね満足のいく結果が得られる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、単回の１日用量若しくは１日２～６回の分割用量として、又は持続放出形態で与えられる。ほとんどの大型哺乳動物について、総１日投与量は、約１ミリグラム～約１０００ミリグラム、又は約１ミリグラム～約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総１日用量は、概して約０．１ミリグラム～約２００ミリグラムとなる。この投与量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。いくつかの実施形態では、総１日投与量は、約１ミリグラム～約９００ミリグラム、約１ミリグラム～約８００ミリグラム、約１ミリグラム～約７００ミリグラム、約１ミリグラム～約６００ミリグラム、約１ミリグラム～約４００ミリグラム、約１ミリグラム～約３００ミリグラム、約１ミリグラム～約２００ミリグラム、約１ミリグラム～約１００ミリグラム、約１ミリグラム～約５０ミリグラム、約１ミリグラム～約２０ミリグラム、又は約１ミリグラム～約１０ミリグラムである。
【0100】
本出願の化合物又はその組成物は、上述した任意の好適な様式を使用して、１日１回、２回、３回、又は４回投与され得る。また、化合物による投与又は治療は、数日間継続され得、例えば、通常、治療は、１つの治療サイクルについて、少なくとも７日間、１４日間、又は２８日間継続するであろう。治療サイクルは、サイクル間で約１～２８日間、通常約７日間又は約１４日間の休止期間と周期的に交替する。治療サイクルはまた、他の実施形態では、連続的であり得る。
【0101】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、本明細書に説明される化合物の約１～８００ｍｇの初回１日用量を対象に投与することと、臨床的有効性が達成されるまで増分だけ用量を増加させることと、を含む。約５、１０、２５、５０、又は１００ｍｇの増分を使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、隔日、週２回、又は週１回増加させることができる。
【0102】
組み合わせ
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物１～１３の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、本明細書に開示される疾患又は状態を治療又は予防するために１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、２つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、３つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、４つの追加の治療剤である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物１～１３の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、本明細書に開示される疾患又は状態を治療又は予防するために１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、２つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、３つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、４つの追加の治療剤である。
【0103】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に提供される化合物１～１３の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、１つ以上の追加の治療剤と、を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、２つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、３つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、４つの追加の治療剤である。
【0104】
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、アンジオテンシン変換酵素（angiotensin converting enzyme、ＡＣＥ）阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（AMP－activated protein kinase、ＡＭＰＫ）活性化剤、アミリン受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、アンドロゲン受容体アゴニスト、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、アポリポタンパク質Ｃ３（Apolipoprotein C3、ＡＰＯＣ３）アンタゴニスト、オートファジータンパク質モジュレーター、オートタキシン阻害剤、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｂａｘタンパク質刺激剤、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カンナビノイド受容体モジュレーター、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ－３刺激剤、カテプシン阻害剤（例えば、カテプシンＢ阻害剤）、カベオリン１阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ３アンタゴニスト、クロライドチャネル刺激剤、コレステロール可溶化剤、ＣＮＲ１阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ７Ａ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１（Cytochrome P450 2E1、ＣＹＰ２Ｅ１）阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１阻害剤（Diacylglycerol O acyltransferase 1、ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１阻害剤（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、エンドシアリンモジュレーター、内皮型一酸化窒素シンターゼ刺激剤、エオタキシンリガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、線維芽細胞活性化タンパク質（Fibroblast activation protein、ＦＡＰ）阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体リガンド（例えば、ＦＧＦ－１５、ＦＧＦ－１９、ＦＧＦ－２１）、魚油、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルコース６－リン酸１－デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、グルタチオン前駆体、Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１アゴニスト、Ｇタンパク質共役型受容体８４アンタゴニスト、ヘッジホッグ（Ｈｅｄｇｅｈｏｇ、Ｈｈ）モジュレーター、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子４アルファモジュレーター（Hepatocyte nuclear factor 4 alpha modulator、ＨＮＦ４Ａ）、肝細胞増殖因子モジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（11β－Hydroxysteroid dehydrogenase、１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、低酸素誘導因子－２アルファ阻害剤、ＩＬ－１βアンタゴニスト、ＩＬ－６受容体アゴニスト、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１１アンタゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム－胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン増感剤、インスリンリガンドアゴニスト、インスリン受容体アゴニスト、インテグリンモジュレーター、インテグリンアンタゴニストインターエウキン（intereukin）－１受容体関連キナーゼ４（Integrin antagonist intereukin－1 receptor－associated kinase 4、ＩＲＡＫ４）阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、Ｋｌｏｔｈｏベータ刺激剤、レプチン、レプチン類似体、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓Ｘ受容体、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リソホスファチジン酸－１受容体（Lysophosphatidate－1 receptor、ＬＰＡＲ－１）アンタゴニスト、リシルオキシダーゼホモログ２（Lysyl oxidase homolog 2、ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＬＸＲインバースアゴニスト、マクロファージマンノース受容体１モジュレーター、マトリックスメタロプロテイナーゼ（Matrix metalloproteinase、ＭＭＰ）阻害剤、ＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト、ＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、ＭｉｃｒｏＲＮＡ－１３２（ｍｉＲ－１３２）アンタゴニスト、ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２１（ｍｉＲ－２１）阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤、混合系統キナーゼ－３阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激剤、ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（NACHT LRR PYD domain protein 3、ＮＬＲＰ３）阻害剤、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（NADPH oxidase、ＮＯＸ）、ニコチン酸受容体１アゴニスト、Ｐ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター、Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤、ＰＤＥ ３阻害剤、ＰＤＥ ４阻害剤、ＰＤＥ ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡ阻害剤、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤、ホスホリパーゼＣ阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体２アンタゴニスト、プロテインキナーゼモジュレーター、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２（Rho associated protein kinase 2、ＲＯＣＫ２）阻害剤、Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（Snitrosoglutathione reductase、ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、ナトリウム－グルコース輸送体－２（Sodium glucose transporter－2、ＳＧＬＴ２）阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＳＴＡＴ－１阻害剤、ＳＴＡＴ－３モジュレーター、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（Snitrosoglutathione reductase、ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、サイトカインシグナリング－１刺激剤のサプレッサー、サイトカインシグナリング－３刺激剤のサプレッサー、脾臓チロシンキナーゼ（Spleen tyorosine kinase、ＳＹＫ）阻害剤、形質転換増殖因子β（Transforming growth factor β、ＴＧＦ－β）、ＴＧＦ－βアンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ－β１アンタゴニスト、ＴＧＦ－β２アンタゴニスト、ＴＧＦ－β３アンタゴニスト、潜在型ＴＧＦ－β複合体モジュレーター）、ＴＧＦ－β受容体アンタゴニスト、形質転換増殖因子β活性化キナーゼ１（Transforming growth factor β activated Kinase 1、ＴＡＫ１）、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体（Toll－like receptor、ＴＬＲ）－４アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、腫瘍壊死因子アルファ（Tumor necrosis factor alpha、ＴＮＦα）リガンド阻害剤、腫瘍進行遺伝子座２（Tumor Progression Locus 2、Ｔｐｌ２）キナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、ＧＰＣＲモジュレーター、核ホルモン受容体モジュレーター、ＷＮＴモジュレーター、ＹＡＰ／ＴＡＺモジュレーター、及びゾヌリン阻害剤から選択される。
【0105】
１つ以上の追加の治療剤の非限定的な例には、以下が含まれる。
エナラプリルなどのＡＣＥ阻害剤；
ＮＤＩ－０１０９７６（フィルソコスタット）、ＤＲＭ－０１、ゲムカベン、ＰＦ－０５１７５１５７、ＱＬＴ－０９１３８２又はＰＦ－０５２２１３０４などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤；
ＰＦ－０７０５５３４１などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ／ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；
ＡＤＸ－６２９などのアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤；
ＣＦ－１０２（ナモデノソン）、ＣＦ－１０１、ＣＦ－５０２、又はＣＧＳ２１６８０などのアデノシン受容体アゴニスト；
ＡＤＰ－３５５又はＡＤＰ－３９９などのアディポネクチン受容体アゴニスト；
ＫＢＰ－０４２又はＫＢＰ－０８９などのアミリン／カルシトニン受容体アゴニスト；
ＰＸＬ－７７０又はＯ－３０４などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤；
ベムペド酸（ＥＴＣ－１００２、ＥＳＰ－５５０１６）などのＡＭＰキナーゼ活性化剤／ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤；
ＮＳ－０２００（ロイシン＋メトホルミン＋シルデナフィル）などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ／内皮型一酸化窒素シンターゼ／ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激剤；
ＬＰＣＮ－１１４４などのアンドロゲン受容体アゴニスト；
イルベサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト；
ＩＯＮＩＳ－ＡＮＧＰＴＬ３－ＬＲｘなどのアンジオポエチン関連タンパク質－３阻害剤；
ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＧＬＰＧ－１６９０、Ｘ－１６５、ＰＦ－８３８０、ＡＭ－０６３、又はＢＢＴ－８７７などのオートタキシン阻害剤；
ベムセンチニブ（ＢＧＢ－３２４、Ｒ－４２８）などのＡｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤；
ＣＢＬ－５１４などのＢａｘタンパク質刺激剤；
ＤＳ－１０２などの生物活性脂質；
ナマシズマブ、ＧＷＰ－４２００４、ＲＥＶ－２００、又はＣＲＢ－４００１などの１型カンナビノイド受容体（ＣＮＲ１）阻害剤；
エムリカサンなどの、カスパーゼ阻害剤；
ＶＢＹ－３７６などの全カテプシンＢ阻害剤；
ＶＢＹ－８２５などの全カテプシン阻害剤；
セニクリビロック（cenicriviroc）、マラビロック（maraviroc）、ＣＣＸ－８７２、又はＷＸＳＨ－０２１３などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト；
プロパゲルマニウムなどのＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；
ＤＭＸ－２００、又はＤＭＸ－２５０などのＣＣＲ２ケモカイン／アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト；
ＬＪＣ－２４２（トロピフェクサー＋セニビリビロック）などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト及びＦＸＲアゴニスト；ベルチリムマブなどのＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト；
コビプロストン又はルビプロストンなどのクロライドチャネル刺激剤；
ＮＩ－０４０１（フォラルマブ）などのＣＤ３アンタゴニスト；
ＡＤ－２１４などのＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト；
ＧＳＫ－３００８３５６などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤；
ＳＮＰ－６１０などのジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）／シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１（ＣＹＰ２Ｅ１）阻害剤；
ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、又はＰＦ－０６８６５５７１などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤；
リナグリプチン又はエボグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；
ベルチリムマブ又はＣＭ－１０１などのエオタキシンリガンド阻害剤；
ＣＮＸ－０２４などの細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター；
ＡＧＮ－２４２２６６、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＬ－２００、ＡＫＮ－０８３、ＥＤＰ－３０５、ＧＮＦ－５１２０、ＧＳ－９６７４、ＬＭＢ－７６３、オベチコール酸、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ－４８０、ＭＥＴ－４０９、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ－００１、ＴＥＲＮ－１０１、ＴＣ－１００、ＩＮＴ－２２２８などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；
ＩＮＴ－７６７などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）／Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト；
ＴＶＢ－２６４０などの脂肪酸シンターゼ阻害剤；
ＢＦＫＢ－８４８８Ａ（ＲＧ－７９９２）などのＦＧＦ受容体アゴニスト／Ｋｌｏｔｈｏベータ刺激剤；
ＮＧＭ－２８２などの線維芽細胞増殖因子１９（ｒｈＦＧＦ１９）／シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）７Ａ１阻害剤；
ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＩＯ８９－１００、Ｂ－１３４４、又はＢＭＳ－９８６０３６などの線維芽細胞増殖因子２１（fibroblast growth factor 21、ＦＧＦ－２１）リガンド；
ＹＨ－２５７２３（ＹＨ－２５７２４、ＹＨ－２２２４１）又はＡＫＲ－００１などの線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）／グルカゴン様ペプチド１（glucagon like peptide 1、ＧＬＰ－１）アゴニスト；
イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））などの魚油組成物；
ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＢ－１１０７（Ｇａｌ－３００）、又はＧＢ１２１１（Ｇａｌ－４００）などのガレクチン－３阻害剤；
ＡＣ－３１７４、リラグルチド、コタデュチド（ＭＥＤＩ－０３８２）、エキセナチド、ＳＡＲ－４２５８９９、ＬＹ－３３０５６７７、ＨＭ－１５２１１、ＹＨ－２５７２３、ＹＨ－ＧＬＰ１、ＲＰＣ－８８４４、ＰＢ－７１８、又はセマグルチドなどのグルカゴン様ペプチド１受容体（glucagon－like peptide 1 receptor、ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト；
ＣＯＲＴ－１１８３３５（ミリコリラント）などのグルココルチコイド受容体アンタゴニスト；
ＳＴ００１などのグルコース６－リン酸１－デヒドロゲナーゼ阻害剤；
ＲＤＸ－００９又はＩＮＴ－７７７などのＧタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト；
ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１などの熱ショックタンパク質４７（heat shock protein 47、ＨＳＰ４７）阻害剤；
アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、又はシンバスタチンなどのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；
ＰＴ－２５６７などの低酸素誘導性因子－２アルファ阻害剤；
ｐｅｇ－イロデカキンなどのＩＬ－１０アゴニスト；
オデビキシバット（Ａ－４２５０）、ボリキシバットカリウムエタノール付加物水和物（ＳＨＰ－２６２）、ＧＳＫ２３３０６７２、ＣＪ－１４１９９、又はエロビキシバット（Ａ－３３０９）などの回腸ナトリウム－胆汁酸共輸送体阻害剤；
ＫＢＰ－０４２、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ＭＳＤＣ－５５１４、Ｐｘ－１０２、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＣＢ－４２１１、又はＥＴＩ－１０１などのインスリン増感剤；
ＯＲＭＤ－０８０１などのインスリンリガンド／ｄｓインスリン受容体アゴニスト；
ＩＤＬ－２９６５などのインテグリンアンタゴニスト；
ＫＭ－２７０２などのＩＬ－６受容体アゴニスト；
ＰＦ－０６８３５９１９などのケトヘキソキナーゼ（ketohexokinase、ＫＨＫ）阻害剤；
ＭＫ－３６５５（ＮＧＭ－３１３）などのベータＫｌｏｔｈｏ（ＫＬＢ）－ＦＧＦ１ｃアゴニスト；
チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＤＳ－１０２（ＡＦ－１０２）などの５－リポキシゲナーゼ阻害剤；
ＣＡＴ－２００３などのリポタンパク質リパーゼ阻害剤；
アリポジーンティパルボベクなどのＬＰＬ遺伝子刺激剤；
ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＢＭＳ－８５２９２７、Ｔ－０９０１３１７、ＧＷ－３９６５、又はＳＲ－９２３８などの肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーター；
ＢＭＴ－０５３０１１、ＵＤ－００９（ＣＰ－２０９０）、ＡＲ－４７９、ＩＴＭＮ－１０５３４、ＢＭＳ－９８６０２０、又はＫＩ－１６１９８などのリゾホスファチジル酸－１受容体アンタゴニスト；
シムツズマブ又はＰＸＳ－５３８２Ａ（ＰＸＳ－５３３８）などのリシルオキシダーゼホモログ２阻害剤；
チルマノセプト－Ｃｙ３（テクネチウムＴｃ ９９ｍチルマノセプト）などのマクロファージマンノース受容体１モジュレーター；
ＴＥＲＮ－２０１などの膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤；
ＧＳ－４９９７、ＳＲＴ－０１５、又はＧＳ－４４４２１７、ＧＳＴ－ＨＧ－１５１などのＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤；
ＣＳＴＩ－１００（ＡＬＢ－１２７１５８）などのＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト；
ＺＧＮ－８３９、ＺＧＮ－８３９、又はＺＮ－１３４５などのメチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤；
メルカプタミンなどのメチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター；
２，４－ジニトロフェノール又はＨＵ６などのミトコンドリア脱共役剤；
ＵＲＭＣ－０９９－Ｃなどの混合系統キナーゼ－３阻害剤；
オレソキシムなどのミエリン塩基性タンパク質刺激剤；
ＧＫＴ－８３１又はＡＰＸ－３１１などのＮＡＤＰＨオキシダーゼ１／４阻害剤；
ＡＲＩ－３０３７ＭＯなどのニコチン酸受容体１アゴニスト；
ニタゾキシニド（Ｎｉｔａｚｏｘｉｎｉｄｅ）；
ＫＤＤＦ－２０１４０６－０３、ＮＢＣ－６、ＩＦＭ－５１４、又はＪＴ－１９４（ＪＴ－３４９）などのＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤；
ＤＵＲ－９２８（ＤＶ－９２８）などの核受容体モジュレーター；
ＳＧＭ－１０１９などのＰ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター；
ＣＥＲ－２０９などのＰ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤；
チペルカスト（ＭＮ－００１）などのＰＤＥ ３／４阻害剤；
シルデナフィル又はＭＳＴＭ－１０２などのＰＤＥ ５阻害剤；
ＢＯＴ－１９１又はＢＯＴ－５０９などのＰＤＧＦ受容体βモジュレーター；
ＣＲＶ－４３１（ＣＰＩ－４３２－３２）、ＮＶＰ－０１８、又はＮＶ－５５６（ＮＶＰ－０２５）などのペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼ阻害剤；
ＨｅｐａＳｔｅｍなどのフェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤；
エラフィブラノル（ＧＦＴ－５０５）、ＭＢＸ－８０２５、重水素化ピオグリタゾンＲ－鏡像異性体、ピオグリタゾン、ＤＲＸ－０６５、サログリタザル、又はＩＶＡ－３３７などのＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニストを含む）； クロフィブラートアルミニウム、ベザフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ペマフィブラート（pemafibrate）、ロニフィブラート、シムフィブラート（simfibrate）、オメガ－３脂肪酸（魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、又はドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリトザル（muraglitzar）、又はサログリタザルなどのＰＰＡＲアルファアゴニスト；
エラフィブラノルなどのＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト；
ラニフィブラノルなどのＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト；
セラデルパルなどのＰＰＡＲデルタアゴニスト；
ＰＺ－２３５などのプロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト；
ＣＮＸ－０１４などのプロテインキナーゼモジュレーター；
ＲＥＤＸ－１０１７８（ＲＥＤＸ－１０３２５）又はＫＤ－０２５などのＲｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤；
ＰＸＳ－４７２８Ａなどのセミカルボアジド感受性アミンオキシダーゼ／血管接着タンパク質－１（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１）阻害剤；
ＳＬ－８９１などのＳ－ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤；
イプラグリフロジン、レモグリフロジンエタボン酸エステル、エルツグリフロジン、ダパグリフロジン、トホグリフロジン、又はソタグリフロジンなどのナトリウムグルコース輸送体－２（sodium glucose transporter－2、ＳＧＬＴ２）阻害剤、
ＣＡＴ－２００３又はＭＤＶ－４４６３などのＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤；
アラムコールなどのステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤；
レスメトリオム（ＭＧＬ－３１９６）、ＭＧＬ－３７４５、又はＶＫ－２８０９などの甲状腺ホルモン受容体（thyroid hormone receptor、ＴＨＲ）ベータアゴニスト；
ＶＢ－２０１（ＣＩ－２０１）などのＴＬＲ－２／ＴＬＲ－４アンタゴニスト；
ＴＬＲ－４アンタゴニスト、例えば、ＪＫＢ－１２１；
ＣＮＸ－０２５又はＧＦＥ－２１３７（転用ニタゾキサニド）などのチロシンキナーゼ受容体モジュレーター；
ＧＰＣＲモジュレーター、例えば、ＣＮＸ－０２３；
Ｐｘ－１０２などの核ホルモン受容体モジュレーター；
ＲＬＢＮ－１００１、ＲＬＢＮ－１１２７などのキサンチンオキシダーゼ／尿酸アニオン交換体１（ＵＲＡＴ１）阻害剤；並びに
ロラゾチド酢酸塩（ＩＮＮ－２０２）などのゾヌリン阻害剤。
エナラプリルなどのＡＣＥ阻害剤；
ＮＤＩ－０１０９７６（フィルソコスタット）、ＤＲＭ－０１、ゲムカベン、ＰＦ－０５１７５１５７、ＱＬＴ－０９１３８２又はＰＦ－０５２２１３０４などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤；
ＰＦ－０７０５５３４１などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ／ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；
ＡＤＸ－６２９などのアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤；
ＣＦ－１０２（ナモデノソン）、ＣＦ－１０１、ＣＦ－５０２、又はＣＧＳ２１６８０などのアデノシン受容体アゴニスト；
ＡＤＰ－３５５又はＡＤＰ－３９９などのアディポネクチン受容体アゴニスト；
ＫＢＰ－０４２又はＫＢＰ－０８９などのアミリン／カルシトニン受容体アゴニスト；
ＰＸＬ－７７０又はＯ－３０４などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤；
ベムペド酸（ＥＴＣ－１００２、ＥＳＰ－５５０１６）などのＡＭＰキナーゼ活性化剤／ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤；
ＮＳ－０２００（ロイシン＋メトホルミン＋シルデナフィル）などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ／内皮型一酸化窒素シンターゼ／ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激剤；
ＬＰＣＮ－１１４４などのアンドロゲン受容体アゴニスト；
イルベサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト；
ＩＯＮＩＳ－ＡＮＧＰＴＬ３－ＬＲｘなどのアンジオポエチン関連タンパク質－３阻害剤；
ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＧＬＰＧ－１６９０、Ｘ－１６５、ＰＦ－８３８０、ＡＭ－０６３、又はＢＢＴ－８７７などのオートタキシン阻害剤；
ベムセンチニブ（ＢＧＢ－３２４、Ｒ－４２８）などのＡｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤；
ＣＢＬ－５１４などのＢａｘタンパク質刺激剤；
ＤＳ－１０２などの生物活性脂質；
ナマシズマブ、ＧＷＰ－４２００４、ＲＥＶ－２００、又はＣＲＢ－４００１などの１型カンナビノイド受容体（ＣＮＲ１）阻害剤；
エムリカサンなどの、カスパーゼ阻害剤；
ＶＢＹ－３７６などの全カテプシンＢ阻害剤；
ＶＢＹ－８２５などの全カテプシン阻害剤；
セニクリビロック（cenicriviroc）、マラビロック（maraviroc）、ＣＣＸ－８７２、又はＷＸＳＨ－０２１３などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト；
プロパゲルマニウムなどのＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；
ＤＭＸ－２００、又はＤＭＸ－２５０などのＣＣＲ２ケモカイン／アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト；
ＬＪＣ－２４２（トロピフェクサー＋セニビリビロック）などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト及びＦＸＲアゴニスト；ベルチリムマブなどのＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト；
コビプロストン又はルビプロストンなどのクロライドチャネル刺激剤；
ＮＩ－０４０１（フォラルマブ）などのＣＤ３アンタゴニスト；
ＡＤ－２１４などのＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト；
ＧＳＫ－３００８３５６などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤；
ＳＮＰ－６１０などのジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）／シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１（ＣＹＰ２Ｅ１）阻害剤；
ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、又はＰＦ－０６８６５５７１などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤；
リナグリプチン又はエボグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；
ベルチリムマブ又はＣＭ－１０１などのエオタキシンリガンド阻害剤；
ＣＮＸ－０２４などの細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター；
ＡＧＮ－２４２２６６、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＬ－２００、ＡＫＮ－０８３、ＥＤＰ－３０５、ＧＮＦ－５１２０、ＧＳ－９６７４、ＬＭＢ－７６３、オベチコール酸、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ－４８０、ＭＥＴ－４０９、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ－００１、ＴＥＲＮ－１０１、ＴＣ－１００、ＩＮＴ－２２２８などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；
ＩＮＴ－７６７などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）／Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト；
ＴＶＢ－２６４０などの脂肪酸シンターゼ阻害剤；
ＢＦＫＢ－８４８８Ａ（ＲＧ－７９９２）などのＦＧＦ受容体アゴニスト／Ｋｌｏｔｈｏベータ刺激剤；
ＮＧＭ－２８２などの線維芽細胞増殖因子１９（ｒｈＦＧＦ１９）／シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）７Ａ１阻害剤；
ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＩＯ８９－１００、Ｂ－１３４４、又はＢＭＳ－９８６０３６などの線維芽細胞増殖因子２１（fibroblast growth factor 21、ＦＧＦ－２１）リガンド；
ＹＨ－２５７２３（ＹＨ－２５７２４、ＹＨ－２２２４１）又はＡＫＲ－００１などの線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）／グルカゴン様ペプチド１（glucagon like peptide 1、ＧＬＰ－１）アゴニスト；
イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））などの魚油組成物；
ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＢ－１１０７（Ｇａｌ－３００）、又はＧＢ１２１１（Ｇａｌ－４００）などのガレクチン－３阻害剤；
ＡＣ－３１７４、リラグルチド、コタデュチド（ＭＥＤＩ－０３８２）、エキセナチド、ＳＡＲ－４２５８９９、ＬＹ－３３０５６７７、ＨＭ－１５２１１、ＹＨ－２５７２３、ＹＨ－ＧＬＰ１、ＲＰＣ－８８４４、ＰＢ－７１８、又はセマグルチドなどのグルカゴン様ペプチド１受容体（glucagon－like peptide 1 receptor、ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト；
ＣＯＲＴ－１１８３３５（ミリコリラント）などのグルココルチコイド受容体アンタゴニスト；
ＳＴ００１などのグルコース６－リン酸１－デヒドロゲナーゼ阻害剤；
ＲＤＸ－００９又はＩＮＴ－７７７などのＧタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト；
ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１などの熱ショックタンパク質４７（heat shock protein 47、ＨＳＰ４７）阻害剤；
アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、又はシンバスタチンなどのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；
ＰＴ－２５６７などの低酸素誘導性因子－２アルファ阻害剤；
ｐｅｇ－イロデカキンなどのＩＬ－１０アゴニスト；
オデビキシバット（Ａ－４２５０）、ボリキシバットカリウムエタノール付加物水和物（ＳＨＰ－２６２）、ＧＳＫ２３３０６７２、ＣＪ－１４１９９、又はエロビキシバット（Ａ－３３０９）などの回腸ナトリウム－胆汁酸共輸送体阻害剤；
ＫＢＰ－０４２、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ＭＳＤＣ－５５１４、Ｐｘ－１０２、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＣＢ－４２１１、又はＥＴＩ－１０１などのインスリン増感剤；
ＯＲＭＤ－０８０１などのインスリンリガンド／ｄｓインスリン受容体アゴニスト；
ＩＤＬ－２９６５などのインテグリンアンタゴニスト；
ＫＭ－２７０２などのＩＬ－６受容体アゴニスト；
ＰＦ－０６８３５９１９などのケトヘキソキナーゼ（ketohexokinase、ＫＨＫ）阻害剤；
ＭＫ－３６５５（ＮＧＭ－３１３）などのベータＫｌｏｔｈｏ（ＫＬＢ）－ＦＧＦ１ｃアゴニスト；
チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＤＳ－１０２（ＡＦ－１０２）などの５－リポキシゲナーゼ阻害剤；
ＣＡＴ－２００３などのリポタンパク質リパーゼ阻害剤；
アリポジーンティパルボベクなどのＬＰＬ遺伝子刺激剤；
ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＢＭＳ－８５２９２７、Ｔ－０９０１３１７、ＧＷ－３９６５、又はＳＲ－９２３８などの肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーター；
ＢＭＴ－０５３０１１、ＵＤ－００９（ＣＰ－２０９０）、ＡＲ－４７９、ＩＴＭＮ－１０５３４、ＢＭＳ－９８６０２０、又はＫＩ－１６１９８などのリゾホスファチジル酸－１受容体アンタゴニスト；
シムツズマブ又はＰＸＳ－５３８２Ａ（ＰＸＳ－５３３８）などのリシルオキシダーゼホモログ２阻害剤；
チルマノセプト－Ｃｙ３（テクネチウムＴｃ ９９ｍチルマノセプト）などのマクロファージマンノース受容体１モジュレーター；
ＴＥＲＮ－２０１などの膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤；
ＧＳ－４９９７、ＳＲＴ－０１５、又はＧＳ－４４４２１７、ＧＳＴ－ＨＧ－１５１などのＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤；
ＣＳＴＩ－１００（ＡＬＢ－１２７１５８）などのＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト；
ＺＧＮ－８３９、ＺＧＮ－８３９、又はＺＮ－１３４５などのメチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤；
メルカプタミンなどのメチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター；
２，４－ジニトロフェノール又はＨＵ６などのミトコンドリア脱共役剤；
ＵＲＭＣ－０９９－Ｃなどの混合系統キナーゼ－３阻害剤；
オレソキシムなどのミエリン塩基性タンパク質刺激剤；
ＧＫＴ－８３１又はＡＰＸ－３１１などのＮＡＤＰＨオキシダーゼ１／４阻害剤；
ＡＲＩ－３０３７ＭＯなどのニコチン酸受容体１アゴニスト；
ニタゾキシニド（Ｎｉｔａｚｏｘｉｎｉｄｅ）；
ＫＤＤＦ－２０１４０６－０３、ＮＢＣ－６、ＩＦＭ－５１４、又はＪＴ－１９４（ＪＴ－３４９）などのＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤；
ＤＵＲ－９２８（ＤＶ－９２８）などの核受容体モジュレーター；
ＳＧＭ－１０１９などのＰ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター；
ＣＥＲ－２０９などのＰ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤；
チペルカスト（ＭＮ－００１）などのＰＤＥ ３／４阻害剤；
シルデナフィル又はＭＳＴＭ－１０２などのＰＤＥ ５阻害剤；
ＢＯＴ－１９１又はＢＯＴ－５０９などのＰＤＧＦ受容体βモジュレーター；
ＣＲＶ－４３１（ＣＰＩ－４３２－３２）、ＮＶＰ－０１８、又はＮＶ－５５６（ＮＶＰ－０２５）などのペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼ阻害剤；
ＨｅｐａＳｔｅｍなどのフェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤；
エラフィブラノル（ＧＦＴ－５０５）、ＭＢＸ－８０２５、重水素化ピオグリタゾンＲ－鏡像異性体、ピオグリタゾン、ＤＲＸ－０６５、サログリタザル、又はＩＶＡ－３３７などのＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニストを含む）； クロフィブラートアルミニウム、ベザフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ペマフィブラート（pemafibrate）、ロニフィブラート、シムフィブラート（simfibrate）、オメガ－３脂肪酸（魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、又はドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリトザル（muraglitzar）、又はサログリタザルなどのＰＰＡＲアルファアゴニスト；
エラフィブラノルなどのＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト；
ラニフィブラノルなどのＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト；
セラデルパルなどのＰＰＡＲデルタアゴニスト；
ＰＺ－２３５などのプロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト；
ＣＮＸ－０１４などのプロテインキナーゼモジュレーター；
ＲＥＤＸ－１０１７８（ＲＥＤＸ－１０３２５）又はＫＤ－０２５などのＲｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤；
ＰＸＳ－４７２８Ａなどのセミカルボアジド感受性アミンオキシダーゼ／血管接着タンパク質－１（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１）阻害剤；
ＳＬ－８９１などのＳ－ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤；
イプラグリフロジン、レモグリフロジンエタボン酸エステル、エルツグリフロジン、ダパグリフロジン、トホグリフロジン、又はソタグリフロジンなどのナトリウムグルコース輸送体－２（sodium glucose transporter－2、ＳＧＬＴ２）阻害剤、
ＣＡＴ－２００３又はＭＤＶ－４４６３などのＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤；
アラムコールなどのステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤；
レスメトリオム（ＭＧＬ－３１９６）、ＭＧＬ－３７４５、又はＶＫ－２８０９などの甲状腺ホルモン受容体（thyroid hormone receptor、ＴＨＲ）ベータアゴニスト；
ＶＢ－２０１（ＣＩ－２０１）などのＴＬＲ－２／ＴＬＲ－４アンタゴニスト；
ＴＬＲ－４アンタゴニスト、例えば、ＪＫＢ－１２１；
ＣＮＸ－０２５又はＧＦＥ－２１３７（転用ニタゾキサニド）などのチロシンキナーゼ受容体モジュレーター；
ＧＰＣＲモジュレーター、例えば、ＣＮＸ－０２３；
Ｐｘ－１０２などの核ホルモン受容体モジュレーター；
ＲＬＢＮ－１００１、ＲＬＢＮ－１１２７などのキサンチンオキシダーゼ／尿酸アニオン交換体１（ＵＲＡＴ１）阻害剤；並びに
ロラゾチド酢酸塩（ＩＮＮ－２０２）などのゾヌリン阻害剤。
【0106】
１つ以上の追加の治療剤の追加の非限定的な例には、以下が含まれる。
ベンゼパリル、イミダプリルなどのＡＣＥ阻害剤、
ＦＭ－１０１などのアデノシンＡ３受容体アンタゴニスト、
ＲＢＴ－２などのアドロピン刺激剤、
ＳＹＮＴ－００２などのアルブミンモジュレーター、
ＭＴ－３９９５などのアデノシン／ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、
ＯＲＢＣＥＬ－Ｍなどの同種骨髄由来間葉系間質細胞療法、
Ｅｌｉｘｃｙｔｅ（商標）などの同種拡張脂肪由来幹細胞療法、
Ｏ－３０４などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤／前駆タンパク質転換酵素ＰＣ９阻害剤、
ＤＺＣＹ－０１、ＭＫ－８７２２、ＰＸＬ－７７０などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤、
ＤＭＸ－２００などのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体／ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、
ＭＯＲ－１０７、イルベサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－２受容体アンタゴニスト、
ロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、
ＡＬＮ－ＡＧＴなどのアンジオテンシノーゲンリガンド阻害剤、
ＢＩＶＶ－００９（スチムリマブ）などの抗Ｃ１抗体、
抗ＣＢ１抗体、例えば、ＧＦＢ－０２４、
ＢＩ－６５５０８８などの抗ＣＸ３ＣＲ１ナノボディ、
抗ＩＬ－６抗体、例えば、ＣＯＲ－００１、
ＣＳＬ－３４６などの抗ＶＥＧＦ－Ｂ抗体、
アパベタロンなどのＡＰＯＡ１遺伝子刺激剤／ブロモドメイン含有タンパク質２／ブロモドメイン含有タンパク質４阻害剤、
ＢＭＰ－７などの骨形成タンパク質－７リガンドモジュレーター、
ＴＢＮ（キシアオトングキン（xiaotongqin））などのカルシウムチャネル阻害剤、
ＪＮＪ－２４６３などのカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト、
ＣＲＢ－４００１などのＣＢ１逆アゴニスト、
フラシムスタット（ＢＡＹ－１１４２５２４）などのキマーゼ阻害剤、
ＧＬＹ－２３０などのシクロオキシゲナーゼ１阻害剤、
ＣＯＸ－２／可溶性エポキシドヒドロラーゼなどのシクロオキシゲナーゼ２／エポキシドヒドロラーゼ阻害剤、
アルドステロンシンターゼ阻害剤などのシトクロムＰ４５０ １１Ｂ２阻害剤、
ＢＬＤ－０４０９などのエクトヌクレオチドピロホスファターゼ－ＰＤＥ－２阻害剤、
アプロシテンタンなどのエンドセリンＥＴ－Ａ／エンドセリンＥＴ－Ｂ受容体アンタゴニスト、
ＳＣＯ－７９２などのエンテロペプチダーゼ阻害剤、
ＥＰＯ－０１８Ｂなどのエリスロポエチン受容体アンタゴニスト、
ＬＭＢ－７６３などのファルネソイドＸ受容体アゴニスト、
ピルフェニドンなどのＦＧＦ／ＰＤＧＦ／ベータ受容体アンタゴニスト／ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、
アテシドルセンナトリウムなどのＧＨＲ／ＩＧＦ１遺伝子阻害剤、
ＰＢＩ－４０５０などのＧＰＲ４０アンタゴニスト／ＧＰＲ８４アンタゴニスト、
ガロンなどのＧタンパク質ベータサブユニット阻害剤、
ＰＢＩ－４４２５などのＧタンパク質共役型受容体８４モジュレーター、
Ｊｉｎｔｒｏｐｉｎ ＡＱ（商標）などの成長ホルモンリガンド／成長ホルモン受容体アゴニスト、
ＬＡＴ－８８８１などの成長ホルモン受容体アゴニスト、
プラリシグアトなどのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト／グアニル酸シクラーゼ刺激剤、
ＭＲＬ－００１、ランカシグアトなどのグアニル酸シクラーゼ刺激剤、
ＲＢＴ－１などのヘムオキシゲナーゼ１モジュレーター、
ＴＲＧＸ－１５４などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、
ＤＭ－１９９などのインスリン増感剤／カリクレイン１モジュレーター、
ＶＰＩ－２６９０Ｂなどのインテグリンアルファ－Ｖ／ベータ－３アンタゴニスト、
ＭＥＤＩ－３５０６などのインターロイキン３３リガンド阻害剤、
ＳＦＸ－０１などのＫｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１モジュレーター／核赤血球２関連因子２刺激剤、
ネドシランなどのＬＤＨＡ遺伝子阻害剤、
ＡＺＤ－５７１８などの５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤、
ＢＭＳ－００２、ＥＰＧＮ－６９６などのリゾホスファチジン酸－１受容体アンタゴニスト、
ＴＰＸ－２００などのマトリックス細胞外リン糖タンパク質モジュレーター／フォスファトニン受容体アゴニスト、
セロンセルチブなどのＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ阻害剤、
ＵＤ－０１４などの膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、
ＣＡＢ－１０１などのミッドカインリガンド阻害剤、
ＡＺＤ－９９７７、エサキセレノン、フィネレノン、ＫＢＰ－５０７４などのミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、
ＤｅｃｉＭａｂ（商標）などのミオシン２阻害剤、
セタナキシブなどのＮＡＤＰＨオキシダーゼ１阻害剤／ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤、
ＡＰＸ－１１５などのＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、
ＡＶ－１０４などのＮＫ１受容体アンタゴニスト／オピオイド受容体カッパアゴニスト／オピオイド受容体ミューアンタゴニスト、
ＣＵ０１－１００１などの核赤血球２関連因子２刺激剤／ＴＧＦベータリガンド阻害剤、
メフニドン、バルドキソロンメチル（ＮＳＣ－７１３２００）などの核因子カッパＢ阻害剤、
ＡＲＴ－６４８、ＰＣＳ－４９９などのＰＤＥ ４阻害剤、
ＢＯＴ－１９１などのＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、
ＡＮＧ－３０７０などのＰＤＧＦ／ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、
ＰＢＩ－４５４７などのＰＲ８４アンタゴニスト／ＧＰＲ４０（ＦＦＡＲ１）／ＧＰＲ１２０（ＦＦＡＲ４）アゴニスト／及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（peroxisome proliferator－activated receptor、ＰＰＡＲ）の部分活性化剤、
ＰＦ－０６６７９１４２、ＰＦ－０６６８５２４９などのＰＲＫＡＡ２遺伝子刺激剤／ＡＭＰＫ活性化剤、
ＹＳ－１４０２などのプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）アゴニスト、
ＡＢ－００２などのタンパク質Ｃ活性化剤／糖タンパク質Ｉｂ（Glycoprotein Ib、ＧＰＩｂ）アンタゴニスト、
ＢＬＲ－２００などのタンパク質ＮＯＶホモログモジュレーター、
ＭＳＩ－１４３６などのタンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ阻害剤、
ＳＵＬ－１２１などの反応性酸素種モジュレーター阻害剤、
イマリキレン塩酸塩などのレニン阻害剤、
ＡＮＧ－４２０１、ＲＸＣ－００７などのＲｈｏ関連プロテインキナーゼ２阻害剤、
カナグリフロジン、ダパグリフロジンプロパンジオール、エンパグリフロジンなどのナトリウムグルコース輸送体－２阻害剤、
ＳＥＲ－１５０などのトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト／トロンボキサン合成阻害剤、
ＺＥＤ－１２２７などの組織トランスグルタミナーゼ阻害剤、
ＧＦＢ－８８７などのＴＲＰカチオンチャネルＣ５阻害剤、
ＡＬＧＸ－２２２４などのＴＲＰカチオンチャネルＣ６阻害剤、
グリコシド細菌アドヘシンアンタゴニストなどの細胞接着分子阻害剤、
ベリヌラド（ＲＤＥＡ３１７０）などの尿酸アニオン交換体１（urate anion exchanger 1、ＵＲＡＴ１）／ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、
ＬＢＴ－３６２７などのＶＩＰ１／ＶＩＰ２受容体アゴニスト、並びに
ＴＭＸ－０４９、ＴＭＸ－０４９ＤＮなどのキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
ベンゼパリル、イミダプリルなどのＡＣＥ阻害剤、
ＦＭ－１０１などのアデノシンＡ３受容体アンタゴニスト、
ＲＢＴ－２などのアドロピン刺激剤、
ＳＹＮＴ－００２などのアルブミンモジュレーター、
ＭＴ－３９９５などのアデノシン／ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、
ＯＲＢＣＥＬ－Ｍなどの同種骨髄由来間葉系間質細胞療法、
Ｅｌｉｘｃｙｔｅ（商標）などの同種拡張脂肪由来幹細胞療法、
Ｏ－３０４などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤／前駆タンパク質転換酵素ＰＣ９阻害剤、
ＤＺＣＹ－０１、ＭＫ－８７２２、ＰＸＬ－７７０などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤、
ＤＭＸ－２００などのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体／ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、
ＭＯＲ－１０７、イルベサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－２受容体アンタゴニスト、
ロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、
ＡＬＮ－ＡＧＴなどのアンジオテンシノーゲンリガンド阻害剤、
ＢＩＶＶ－００９（スチムリマブ）などの抗Ｃ１抗体、
抗ＣＢ１抗体、例えば、ＧＦＢ－０２４、
ＢＩ－６５５０８８などの抗ＣＸ３ＣＲ１ナノボディ、
抗ＩＬ－６抗体、例えば、ＣＯＲ－００１、
ＣＳＬ－３４６などの抗ＶＥＧＦ－Ｂ抗体、
アパベタロンなどのＡＰＯＡ１遺伝子刺激剤／ブロモドメイン含有タンパク質２／ブロモドメイン含有タンパク質４阻害剤、
ＢＭＰ－７などの骨形成タンパク質－７リガンドモジュレーター、
ＴＢＮ（キシアオトングキン（xiaotongqin））などのカルシウムチャネル阻害剤、
ＪＮＪ－２４６３などのカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト、
ＣＲＢ－４００１などのＣＢ１逆アゴニスト、
フラシムスタット（ＢＡＹ－１１４２５２４）などのキマーゼ阻害剤、
ＧＬＹ－２３０などのシクロオキシゲナーゼ１阻害剤、
ＣＯＸ－２／可溶性エポキシドヒドロラーゼなどのシクロオキシゲナーゼ２／エポキシドヒドロラーゼ阻害剤、
アルドステロンシンターゼ阻害剤などのシトクロムＰ４５０ １１Ｂ２阻害剤、
ＢＬＤ－０４０９などのエクトヌクレオチドピロホスファターゼ－ＰＤＥ－２阻害剤、
アプロシテンタンなどのエンドセリンＥＴ－Ａ／エンドセリンＥＴ－Ｂ受容体アンタゴニスト、
ＳＣＯ－７９２などのエンテロペプチダーゼ阻害剤、
ＥＰＯ－０１８Ｂなどのエリスロポエチン受容体アンタゴニスト、
ＬＭＢ－７６３などのファルネソイドＸ受容体アゴニスト、
ピルフェニドンなどのＦＧＦ／ＰＤＧＦ／ベータ受容体アンタゴニスト／ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、
アテシドルセンナトリウムなどのＧＨＲ／ＩＧＦ１遺伝子阻害剤、
ＰＢＩ－４０５０などのＧＰＲ４０アンタゴニスト／ＧＰＲ８４アンタゴニスト、
ガロンなどのＧタンパク質ベータサブユニット阻害剤、
ＰＢＩ－４４２５などのＧタンパク質共役型受容体８４モジュレーター、
Ｊｉｎｔｒｏｐｉｎ ＡＱ（商標）などの成長ホルモンリガンド／成長ホルモン受容体アゴニスト、
ＬＡＴ－８８８１などの成長ホルモン受容体アゴニスト、
プラリシグアトなどのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト／グアニル酸シクラーゼ刺激剤、
ＭＲＬ－００１、ランカシグアトなどのグアニル酸シクラーゼ刺激剤、
ＲＢＴ－１などのヘムオキシゲナーゼ１モジュレーター、
ＴＲＧＸ－１５４などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、
ＤＭ－１９９などのインスリン増感剤／カリクレイン１モジュレーター、
ＶＰＩ－２６９０Ｂなどのインテグリンアルファ－Ｖ／ベータ－３アンタゴニスト、
ＭＥＤＩ－３５０６などのインターロイキン３３リガンド阻害剤、
ＳＦＸ－０１などのＫｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１モジュレーター／核赤血球２関連因子２刺激剤、
ネドシランなどのＬＤＨＡ遺伝子阻害剤、
ＡＺＤ－５７１８などの５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤、
ＢＭＳ－００２、ＥＰＧＮ－６９６などのリゾホスファチジン酸－１受容体アンタゴニスト、
ＴＰＸ－２００などのマトリックス細胞外リン糖タンパク質モジュレーター／フォスファトニン受容体アゴニスト、
セロンセルチブなどのＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ阻害剤、
ＵＤ－０１４などの膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、
ＣＡＢ－１０１などのミッドカインリガンド阻害剤、
ＡＺＤ－９９７７、エサキセレノン、フィネレノン、ＫＢＰ－５０７４などのミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、
ＤｅｃｉＭａｂ（商標）などのミオシン２阻害剤、
セタナキシブなどのＮＡＤＰＨオキシダーゼ１阻害剤／ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤、
ＡＰＸ－１１５などのＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、
ＡＶ－１０４などのＮＫ１受容体アンタゴニスト／オピオイド受容体カッパアゴニスト／オピオイド受容体ミューアンタゴニスト、
ＣＵ０１－１００１などの核赤血球２関連因子２刺激剤／ＴＧＦベータリガンド阻害剤、
メフニドン、バルドキソロンメチル（ＮＳＣ－７１３２００）などの核因子カッパＢ阻害剤、
ＡＲＴ－６４８、ＰＣＳ－４９９などのＰＤＥ ４阻害剤、
ＢＯＴ－１９１などのＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、
ＡＮＧ－３０７０などのＰＤＧＦ／ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、
ＰＢＩ－４５４７などのＰＲ８４アンタゴニスト／ＧＰＲ４０（ＦＦＡＲ１）／ＧＰＲ１２０（ＦＦＡＲ４）アゴニスト／及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（peroxisome proliferator－activated receptor、ＰＰＡＲ）の部分活性化剤、
ＰＦ－０６６７９１４２、ＰＦ－０６６８５２４９などのＰＲＫＡＡ２遺伝子刺激剤／ＡＭＰＫ活性化剤、
ＹＳ－１４０２などのプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）アゴニスト、
ＡＢ－００２などのタンパク質Ｃ活性化剤／糖タンパク質Ｉｂ（Glycoprotein Ib、ＧＰＩｂ）アンタゴニスト、
ＢＬＲ－２００などのタンパク質ＮＯＶホモログモジュレーター、
ＭＳＩ－１４３６などのタンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ阻害剤、
ＳＵＬ－１２１などの反応性酸素種モジュレーター阻害剤、
イマリキレン塩酸塩などのレニン阻害剤、
ＡＮＧ－４２０１、ＲＸＣ－００７などのＲｈｏ関連プロテインキナーゼ２阻害剤、
カナグリフロジン、ダパグリフロジンプロパンジオール、エンパグリフロジンなどのナトリウムグルコース輸送体－２阻害剤、
ＳＥＲ－１５０などのトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト／トロンボキサン合成阻害剤、
ＺＥＤ－１２２７などの組織トランスグルタミナーゼ阻害剤、
ＧＦＢ－８８７などのＴＲＰカチオンチャネルＣ５阻害剤、
ＡＬＧＸ－２２２４などのＴＲＰカチオンチャネルＣ６阻害剤、
グリコシド細菌アドヘシンアンタゴニストなどの細胞接着分子阻害剤、
ベリヌラド（ＲＤＥＡ３１７０）などの尿酸アニオン交換体１（urate anion exchanger 1、ＵＲＡＴ１）／ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、
ＬＢＴ－３６２７などのＶＩＰ１／ＶＩＰ２受容体アゴニスト、並びに
ＴＭＸ－０４９、ＴＭＸ－０４９ＤＮなどのキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
【0107】
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、Ａ－４２５０、ＡＣ－３１７４、アセチルサリチル酸、ＡＫ－２０、アリポジーンティパルボベク、ＡＭＸ－３４２、ＡＮ－３０１５、アラムコール、ＡＲＩ－３０３７ＭＯ、ＡＳＰ－８２３２、ＡＺＤ－２６９３、ベルチリムマブ、無水ベタイン、ＢＩ－１４６７３３５、ＢＭＳ－９８６０３６、ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＭＴ－０５３０１１、ＢＯＴ－１９１、ＢＴＴ－１０２３、ＣＡＴ－２００３、セニクリビロック、ＣＢＷ－５１１、ＣＥＲ－２０９、ＣＦ－１０２、ＣＧＳ２１６８０、ＣＮＸ－０１４、ＣＮＸ－０２３、ＣＮＸ－０２４、ＣＮＸ－０２５、コビプロストン、コレセベラム、ダパグリフロジン、ＤＣＲ－ＬＩＶ１、重水素化ピオグリタゾンＲ－鏡像異性体、２，４－ジニトロフェノール、ＤＲＸ－０６５、ＤＳ－１０２、ＤＵＲ－９２８、ＥＤＰ－３０５、エラフィブラノル（ＧＦＴ－５０５）、エムリカサン、エナラプリル、エルツグリフロジン、エボグリプチン、Ｆ－３５１、フルアステロン（ＳＴ－００２）、ＦＴ－４１０１、ＧＫＴ－８３１、ＧＮＦ－５１２０、ＧＲＩ－０６２１、ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＳ－３００、ＧＳ－４９９７、ＧＳ－９６７４、ＨＴＤ－１８０１、ＨＳＴ－２０２、ＨＳＴ－２０１、ヒドロクロロチアジド、イコサブテート（ＰＲＣ－４０１６）、イコサペント酸エチルエステル、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＶ－２４０、ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、イプラグリフロジン、イルベサルタ、プロパゲルマニウム、ＩＶＡ－３３７、ＪＫＢ－１２１、ＫＢ－ＧＥ－００１、ＫＢＰ－０４２、ＫＤ－０２５、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、メトホルミン、シルデナフィル、ＬＣ－２８０１２６、リナグリプチン、リラグルチド、ＬＪＮ－４５２（トロピフェクサー）、ＬＭ－０１１、ＬＭ－００２（ＣＶＩ－ＬＭ－００２）、ＬＭＢ－７６３、ＬＹＮ－１００、ＭＢＸ－８０２５、ＭＤＶ－４４６３、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＭＰ－３０１、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ナマシズマブ、ＮＣ－１０１、ＮＤＩ－０１０９７６、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１（ＢＭＳ－９８６２６３）、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＮＧＭ－３８６、ＮＧＭ－３９５、ＮＰ－１６０、ノルウルソデオキシコール酸、ＮＶＰ－０２２、Ｏ－３０４、オベチコール酸（ＯＣＡ）、２５ＨＣ３Ｓ、オレソキシム、ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＰＢＩ－４５４７、ｐｅｇ－イロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ＰＲＩ－７２４、ＰＸ２０６０６、Ｐｘ－１０２、ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＰＸＳ－４７２８Ａ、ＰＺ－２３５、ＲＤＸ－００９、レモグリフロジンエタボン酸エステル、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＲＰＩ－５００、サログリタザル、セマグルチド、シムツズマブ、ソリスロマイシン、ソタグリフロジン、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）、共生剤、ＴＣＭ－６０６Ｆ、ＴＥＶ－４５４７８、ＴＱＡ－３５２６、チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＴＬＹ－０１２、ＴＲＸ－３１８、ＴＶＢ－２６４０、ＵＤ－００９、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、ＶＢＹ－８２５、ＶＫ－２８０９、ビスモデギブ、ボリキシバットカリウムエタノール付加物水和物（ＳＨＰ－６２６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＷＡＶ－３０１、ＷＮＴ－９７４、ＸＲｘ－１１７、ＺＧＮ－８３９、ＺＧ－５２１６、ＺＳＹＭ－００８、ＺＹＳＭ－００７から選択される。
【0108】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び医薬組成物は、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される化合物１～１３の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
【0109】
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、ＧＳ－４９９７（セロンセルチブ、ＳＥＬ）である。
【0110】
ＡＳＫ１阻害剤は、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号、米国特許出願公開第２０１１／０００９４１０号、及び米国特許出願公開第２０１３／０１９７０３７号に説明されるものなどの、当業者に既知の方法を使用して合成及び特性評価することができる。
【0111】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び医薬組成物は、治療有効量のアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される化合物１～１３の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
【0112】
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、ＧＳ－０９７６（フィルソコスタット、ＦＩＲ）である。
【0113】
ＡＣＣ阻害剤は、米国特許第９，４５３，０２６号及び米国特許第１０，１８３，９５１号に説明されるものなどの、当業者に既知の方法を使用して合成及び特性評価することができる。
【0114】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト）又は魚油、治療有効量の、ＧＳ－０９７６（フィルソコスタット、ＦＩＲ）などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される化合物１～１３の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲアルファアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアルファアゴニストは、クロフィブラートアルミニウム、ベザフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ペマフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリトザル、及びサログリタザルから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲアルファアゴニスト）は、フィブラートである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲアルファアゴニスト）は、フェノフィブラートである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト（例えば、エラフィブラノル）である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト（例えば、ラニフィブラノル）である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲデルタアゴニスト（例えば、セラデルパル）である。いくつかの実施形態では、魚油は、オメガ－３脂肪酸又はドコサヘキサエン酸である。いくつかの実施形態では、魚油は、イコサペント酸エチル（例えば、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））である。
【0115】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される化合物１～１３の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
【0116】
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ＧＳ－９６７４（シロフェクサール（cilofexor）、ＣＩＬＯ）である。
【0117】
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、以下の構造を有する化合物、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
【化24】
【0118】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される化合物１～１３の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド又はセマグルチドである。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチドである。
【0119】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＴＧＦβアンタゴニスト及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される化合物１～１３の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ－特異的抗体である。ＴＧＦβ特異的抗体は、当業者に既知の方法、例えば、ＰＣＴ国際公開第２０１８／１２９３２９号及び米国特許第９，５１８，１１２号に説明されるものを使用して調製及び特性評価することができる。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ潜在関連ペプチド（latency－associated peptide、ＬＡＰ）、例えば、ＴＧＦβ１－ＬＡＰに結合する。ＴＧＦβ１－ＬＡＰ特異的抗体は、当業者に既知の方法、例えば、米国特許第８，１９８，４１２号又は米国特許第１０，０１７，５６７号に説明されるものを使用して調製及び特性評価することができる。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、状況独立的様式で（例えば、特定の組織又は臓器におけるＴＧＦβの提示から独立して）、ＴＧＦβ（例えば、ＴＧＦβ１）に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、状況依存的様式でＴＧＦβ（例えば、ＴＧＦβ１）に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、細胞外マトリックス、例えば、肝臓の結合組織に局在する潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、胸腺、リンパ節、又は腫瘍微小環境（例えば、肝臓がんを有する患者）に局在する潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、潜在型ＴＧＦβ結合タンパク質（Latent TGFβ Binding Protein、ＬＴＢＰ）によって潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、例えば、米国特許第１０，０００，５７２号に説明されるように、糖タンパク質－Ａ反復優位型タンパク質（Glycoprotein－A Repetitions Predominant protein、ＧＡＲＰ）によって潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＡＲＧＸ－１１５である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＬＡＰ－ＴＧＦβ複合体に特異的に結合する抗潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、例えば、肝臓内の結合組織の、細胞外マトリックス（extracellular matrix、ＥＣＭ）中のＬＡＰ－ＴＧＦβ複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、例えば、腫瘍微小環境において、制御性Ｔ細胞（regulatory T cell、Ｔｒｅｇ）、腫瘍関連マクロファージ、又は骨髄由来サプレッサー細胞などのある特定の免疫抑制細胞型の表面上のＬＡＰ－ＴＧＦβ複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、ＴＬＳ－０１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、任意の状況においてＬＡＰ－ＴＧＦβ複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、ＴＬＳ－０２抗体である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体を含む。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体－Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体を含む抗体である。本明細書に提供される組成物及び方法に関連して有用であり得るＴＧＦβ受容体を含むＴＧＦβアンタゴニストは、例えば、ＰＣＴ国際公開第２０１９／１１３１２３（Ａ１）号及び同第２０１９／１１３４６４（Ａ１）号に説明されている。
【0120】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、ＡＣＥ阻害剤、アデノシンＡ３受容体アンタゴニスト、アドロピン刺激剤、アルブミンモジュレーター、アルドステロンアンタゴニスト、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－２受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシノーゲンリガンド阻害剤、ＡＰＯＡ１遺伝子刺激剤、アポリポタンパク質Ｌ１モジュレーター、骨形成タンパク質－７リガンドモジュレーター、ブロモドメイン含有タンパク質２阻害剤、ブロモドメイン含有タンパク質４阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＣＢ１逆アゴニスト、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、キマーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、ＣＸ３ＣＲ１ケモカインアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ１阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、シトクロムＰ４５０ １１Ｂ２阻害剤、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ－ＰＤＥ－２阻害剤、エンドセリンＥＴ－Ａ受容体アンタゴニスト、エンドセリンＥＴ－Ｂ受容体アンタゴニスト、エンテロペプチダーゼ阻害剤、エポキシドヒドロラーゼ阻害剤、エリスロポエチン受容体アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＦＧＦ受容体アンタゴニスト、遊離脂肪酸受容体１アゴニスト、ＧＨＲ遺伝子阻害剤、糖タンパク質Ｉｂ（ＧＰＩｂ）アンタゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ８４アンタゴニスト、Ｇタンパク質ベータサブユニット阻害剤、Ｇタンパク質共役型受容体１２０アゴニスト、Ｇタンパク質共役型受容体８４モジュレーター、成長ホルモンリガンド、成長ホルモン受容体アゴニスト、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、ヘムオキシゲナーゼ１モジュレーター、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ＩＧＦ１遺伝子阻害剤、ＩｇＧ受容体ＦｃＲｎ大サブユニットｐ５１モジュレーター、ＩＬ－６受容体アンタゴニスト、インテグリンアルファ－Ｖ／ベータ－３アンタゴニスト、インターロイキン３３リガンド阻害剤、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１モジュレーター、ＬＤＨＡ遺伝子阻害剤、５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤、リゾホスファチジン酸－１受容体アンタゴニスト、マトリックス細胞外リン糖タンパク質モジュレーター、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、ミッドカインリガンド阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ミオシン２阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、核赤血球２関連因子２刺激剤、核因子カッパＢ阻害剤、オピオイド受容体カッパアゴニスト、オピオイド受容体 ミューアンタゴニストｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、フォスファトニン受容体アゴニスト、ＰＲＫＡＡ２遺伝子刺激剤、前駆タンパク質転換酵素ＰＣ９阻害剤、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）アゴニスト、タンパク質Ｃ活性化剤、タンパク質ＮＯＶホモログモジュレーター、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ阻害剤、活性酸素種モジュレーター阻害剤、レニン阻害剤、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ２阻害剤、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体－２阻害剤、溶質キャリアファミリー阻害剤、ＴＧＦベータリガンド阻害剤、ＴＧＦベータ受容体アンタゴニスト、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト、トロンボキサン合成阻害剤、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤、ＴＲＰカチオンチャネルＣ５阻害剤、ＴＲＰカチオンチャネルＣ６阻害剤、トリプトファナーゼ阻害剤、不特定細胞接着分子阻害剤、尿酸アニオン交換体１阻害剤、バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニスト、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、ＶＩＰ１受容体アゴニスト、ＶＩＰ２受容体アゴニスト、及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤から選択される治療有効量の追加の治療剤と、を含む。
【0121】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、オータキシン阻害剤、ＧＰＲ８４アゴニスト、ＰＡＳＫ阻害剤、ＣＦＴＲアゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤、ＡＤＡＭＴＳ５阻害剤、ＴＯＬ２／３阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤、可溶性ＰＴＸ２、抗ガレクチン－３抗体、インテグリン－αＶ－β６／αＶ－β１アンタゴニスト、ＪＮＫ１阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｎｒｆ２活性化剤、キマーゼ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＮＯＸ１／４阻害剤、ロイコトリエン／トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ｓＧＣ阻害剤、及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤から選択される治療有効量の追加の治療剤と、を含む。
【0122】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、ニンテダニブ、ピルフェニドン、パムレブルマブ、ＰＲＭ－１５１、ＧＢ－０１３９、ＰＬＮ－７４８０９、ＣＣ－９０００１、フィネレノン、ＢＡＹ１１４２５２４、ＰＣＳ－４９９、セタナキシブ、ＳＥＲ１５０、ＲＤＥＡ３１７０、プラリシグアト、ＴＭＸ－０４９、ＧＬＰＧ１６９０、ＧＬＰＧ１２０５、ＧＬＰＧ１９７２、ＧＬＰＧ４０５９、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３９７０、及びフィルゴチニブから選択される治療有効量の追加の治療剤と、を含む。
【0123】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、Ａ－７１７、ＡＣＦ－ＴＥＩ、アラニル－グルタミン、ＡＬＬＮ－３４６、抗ＳＣＦ２４８抗体、抗ＴＡＧＥモノクローナル抗体、抗ＴＧＦベータ抗体、ＡＳＴ－１２０、ＢＡＹ－２３２７９４９、ＢＩ－６８５５０９、ＤＰ－００１、ＤＺ－４００１、ＧＤＴ－０１、ＬＮＰ－１８９２、ＭＥＤＩ－８３６７、マイクロＲＮＡ標的アンチセンスオリゴヌクレオチド療法、ＭＫ－２０６０、ＭＰＣ－３００－ＩＶ、ＮＡＶ－００３、新腎臓増強（商標）（Neo－Kidney Augment、ＮＫＡ）、ＮＰ－１３５、ＮＰ－１６０、ＮＰ－２５１、ＮＲＦ－８０３、ＰＢＩ－４６１０、ＰＨＮ－０３３、Ｒ－ＨＳＣ－０１０、サルビアノール酸、ＳＧＦ－３、ＳＰＤ－０１、Ｓｕｇａｈｅａｌ異型、ＳＺ－００５、ＴＣＦ－１２、ＵＭＣ１１９－０６、ＶＡＲ－４００、ベベリマー、ＶＳ－１０５、及びＸＲｘ－２２１から選択される治療有効量の追加の治療剤と、を含む。
【実施例】
【0124】
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含まれる。当業者には、以下の実施例に開示される技術は、本開示の実施において十分に機能する技術を表し、したがって、その実施のための特定の様式を構成するとみなすことができることが理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、これらの実施例が例示的であり、網羅的ではないことを理解するべきである。本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、開示され、依然として類似の又は同様の結果を得る具体的な実施形態では、多くの変更を行うことができる。
【0125】
本明細書に開示される化合物は、適切な材料を使用して、以下の実施例の手順に従って調製することができ、以下の具体的な実施例により更に例示される。実施例は、本開示の化合物の調製の詳細を更に例解する。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知の変形が、これらの化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解するであろう。本開示に説明する実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の検査は、それぞれの置換基の同一性を提供する。いくつかの場合には、最終的な生成物の同一性は、本明細書の実施例を考慮して、必要な出発材料の同一性を検査プロセスにより明らかにすることができる。化合物は、上記のものなどの、その医薬的に許容可能な塩の形態で単離され得る。本明細書に説明する化合物は典型的には、室温及び圧力で安定であり、単離可能である。
【0126】
本明細書に開示される化合物の調製の例解を以下に示す。別段示されない限り、変数は、上記と同じ意味を有する。以下に提示される実施例は、本開示の特定の実施形態を例解することを意図している。以下に説明されるような合成で用いられる好適な出発材料、ビルディングブロック、及び試薬は、例えば、ＡｂｏｖＣｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｓｔａｔｅｃｈ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、若しくはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから市販されているか、又は、文献、例えば、”Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ若しくはＴ．Ｅｉｃｈｅｒ，Ｓ．Ｈａｕｐｔｍａｎｎ”Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ；Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ”，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００３；Ｆｉｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ．”Ｆｉｅｓｅｒｓ’ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２０００に説明された手順によりルーチン的に調製することができる。
【0127】
実施例１：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１）の調製
工程１：４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１）
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（５０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、－７８℃浴に１５分間浸した。テトラヒドロフラン（５４ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液は、１５分にわたって液滴した。ヘキサン中のｎ－ブチリチウム（１０５ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を、２０分かけて滴加し、更に１時間撹拌した。２－メチルテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（１０５ｍｍｏｌ）の１．９Ｍ溶液を、１５分かけて滴加した。反応混合物を、水浴に浸漬することによって周囲温度に温め、３０分間撹拌した。結果として得られた混合物にアルゴンガスを１０分間スパージし、その後、ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－３－イル）カルバメート（５０ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタンと複合した［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃で３時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却した。反応物を３５０ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び３００ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。水層を分離し、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。合わせた水層を酢酸エチルとジエチルエーテルの１：１混合物（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。８０ｍＬの濃塩酸を激しく撹拌しながら１０分かけて滴加して、ｐＨ４に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１００ｍＬ）及び酢酸エチルとジエチルエーテルの１：１混合物（１００ｍＬ×２）で洗浄した。沈殿物を減圧下で乾燥させて、４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１）を得た。
【化25】
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（５０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、－７８℃浴に１５分間浸した。テトラヒドロフラン（５４ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液は、１５分にわたって液滴した。ヘキサン中のｎ－ブチリチウム（１０５ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を、２０分かけて滴加し、更に１時間撹拌した。２－メチルテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（１０５ｍｍｏｌ）の１．９Ｍ溶液を、１５分かけて滴加した。反応混合物を、水浴に浸漬することによって周囲温度に温め、３０分間撹拌した。結果として得られた混合物にアルゴンガスを１０分間スパージし、その後、ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－３－イル）カルバメート（５０ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタンと複合した［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃で３時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却した。反応物を３５０ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び３００ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。水層を分離し、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。合わせた水層を酢酸エチルとジエチルエーテルの１：１混合物（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。８０ｍＬの濃塩酸を激しく撹拌しながら１０分かけて滴加して、ｐＨ４に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１００ｍＬ）及び酢酸エチルとジエチルエーテルの１：１混合物（１００ｍＬ×２）で洗浄した。沈殿物を減圧下で乾燥させて、４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１）を得た。
【0128】
工程２：５－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（中間体２）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．２７ｍｍｏｌ）の混合物をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、溶液を真空中で濃縮して、５－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（中間体２）を得た。
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．２７ｍｍｏｌ）の混合物をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、溶液を真空中で濃縮して、５－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（中間体２）を得た。
【0129】
工程３：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（中間体２、９６μｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＴＨＦ中５０％、０．２４ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（０．２４ｍｍｏｌ）酸の混合物に、トリエチルアミン（０．３８ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、（１Ｒ－１－（３－フルオロフェニル）エタノール（０．１３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｍ，３Ｈ）．
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－（５－アミノ－２－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（中間体２、９６μｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＴＨＦ中５０％、０．２４ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（０．２４ｍｍｏｌ）酸の混合物に、トリエチルアミン（０．３８ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、（１Ｒ－１－（３－フルオロフェニル）エタノール（０．１３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｍ，３Ｈ）．
【0130】
実施例２：（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アセトアミド－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２）の調製
工程１：４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体３）
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１）の合成に関する上記実施例に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－３－イル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメートで置き換えることによって、４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体３）を調製した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－（５－（（（２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エトキシ）カルボニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（中間体４）
【化26】
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１）の合成に関する上記実施例に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－３－イル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメートで置き換えることによって、４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体３）を調製した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－（５－（（（２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エトキシ）カルボニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（中間体４）
【0131】
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体３、１．６ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（２．３ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＴＨＦ中５０％）（２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（４．７ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、５～３０分後に透明な溶液が生じた。（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール（３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１～２時間加熱した。冷却後、水及び酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機相を減圧下で濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－（５－（（（２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エトキシ）カルボニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（中間体４）を得た。
【0132】
工程３：（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）カルバメート塩酸塩（化合物５）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－（５－（（（２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エトキシ）カルボニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（中間体４）を塩化水素溶液（１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）に１時間懸濁させた。次いで、混合物を真空中で濃縮して、（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）カルバメート塩酸塩（中間体５）を得、これを更に精製することなく使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－（５－（（（２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エトキシ）カルボニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（中間体４）を塩化水素溶液（１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）に１時間懸濁させた。次いで、混合物を真空中で濃縮して、（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）カルバメート塩酸塩（中間体５）を得、これを更に精製することなく使用した。
【0133】
工程４：（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アセトアミド－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２）
１ｍＬのＤＣＭ中の（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）カルバメート塩酸塩（中間体５、６７μｍｏｌ）の溶液をピリジン（０．２ｍＬ）で処理した。塩化アセチル（０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応物を濃縮し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）中に溶解させ、１０分間激しく撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アセトアミド－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０７－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
１ｍＬのＤＣＭ中の（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）カルバメート塩酸塩（中間体５、６７μｍｏｌ）の溶液をピリジン（０．２ｍＬ）で処理した。塩化アセチル（０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応物を濃縮し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）中に溶解させ、１０分間激しく撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アセトアミド－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０７－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【0134】
実施例３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３）
工程１：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体６）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１、９．４ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＴＨＦ中５０％、１４．１ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（１４．１ｍｍｏｌ）酸の混合物にトリエチルアミン（２３．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（１８．８ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。２４時間加熱した後、反応物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体６）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．４６（ｍ，１２Ｈ）．
【化27】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１、９．４ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＴＨＦ中５０％、１４．１ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（１４．１ｍｍｏｌ）酸の混合物にトリエチルアミン（２３．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（１８．８ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。２４時間加熱した後、反応物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体６）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．４６（ｍ，１２Ｈ）．
【0135】
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体７）の調製
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）の４Ｍ ＨＣｌを（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体６、６．９ｍｍｏｌ）に添加した。結果として得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮して、塩酸塩として（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体７）を得た。
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）の４Ｍ ＨＣｌを（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体６、６．９ｍｍｏｌ）に添加した。結果として得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮して、塩酸塩として（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体７）を得た。
【0136】
工程３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３）の調製
ピリジン（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体７）（０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物に、１－ヒドロキシクロロプロパンカルボン酸（０．０６４ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を磁気撹拌しながら２時間放置し、その時点で水（１ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによる精製に供して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５５－７．７５（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．０３（ｍ，２Ｈ）．
ピリジン（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体７）（０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物に、１－ヒドロキシクロロプロパンカルボン酸（０．０６４ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を磁気撹拌しながら２時間放置し、その時点で水（１ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによる精製に供して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５５－７．７５（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．０３（ｍ，２Ｈ）．
【0137】
実施例４：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－メトキシシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物４）
標題化合物（化合物４）を、工程３の１－ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸の代わりに１－メトキシシクロプロパ－カルボン酸を置き換えることによって実施例３（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３）と同様にして調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４９－７．７９（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．２３－５．８８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【化28】
【0138】
実施例５：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－クロロ－５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物５）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－ブロモ－２－クロロ－３－ピリジル）カルバメート（中間体８）の調製
撹拌棒を取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコに、６－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－３－アミン（４．８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を装填した。溶液を窒素雰囲気下に置き、－５℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５４ｍｍｏｌ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下し、１０分間撹拌した。次いで、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液として滴加、溶液を室温に温めた。次いで、酢酸（１５ｍｍｏｌ）を１５質量当量のシリカとともに添加した。粗混合物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題中間体を得た。
【化29】
撹拌棒を取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコに、６－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－３－アミン（４．８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を装填した。溶液を窒素雰囲気下に置き、－５℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５４ｍｍｏｌ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下し、１０分間撹拌した。次いで、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液として滴加、溶液を室温に温めた。次いで、酢酸（１５ｍｍｏｌ）を１５質量当量のシリカとともに添加した。粗混合物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題中間体を得た。
【0139】
工程２：５－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－クロロ－２－ピリジル］－３－メチル－トリアゾール－４－カルボン酸（中間体９）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－３－イル）カルバメート（５０ｍｍｏｌ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－ブロモ－２－クロロ－３－ピリジル）カルバメートを置き換え、かつジクロロメタンと複合した［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ］の代わりにクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を置き換えることによって４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１）を提供した手順に従って、標題中間体を調製した。
ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－３－イル）カルバメート（５０ｍｍｏｌ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－ブロモ－２－クロロ－３－ピリジル）カルバメートを置き換え、かつジクロロメタンと複合した［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ］の代わりにクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を置き換えることによって４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１）を提供した手順に従って、標題中間体を調製した。
【0140】
工程３：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－クロロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）カルバメート（化合物１０）の調製
５－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－クロロ－２－ピリジル］－３－メチル－トリアゾール－４－カルボン酸（中間体９）を４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体３）に置き換え、（１Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロ－３－ピリジル）エタノールを（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オールを置き換えた、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－（５－（（（２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エトキシ）カルボニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（中間体４、実施例２、工程２）を提供した手順と同様の手順を介して標題中間体を調製した。
５－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－クロロ－２－ピリジル］－３－メチル－トリアゾール－４－カルボン酸（中間体９）を４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体３）に置き換え、（１Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロ－３－ピリジル）エタノールを（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オールを置き換えた、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－（５－（（（２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エトキシ）カルボニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（中間体４、実施例２、工程２）を提供した手順と同様の手順を介して標題中間体を調製した。
【0141】
工程４：［（１Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－（５－アセトアミド－６－クロロ－２－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメート塩酸塩（化合物１１）
標題中間体を、（Ｓ－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）カルバメート塩酸塩（中間体５、実施例２、工程３）を得るために使用された同じ手順（ＨＣｌ／ジオキサン）によって得た。
標題中間体を、（Ｓ－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）カルバメート塩酸塩（中間体５、実施例２、工程３）を得るために使用された同じ手順（ＨＣｌ／ジオキサン）によって得た。
【0142】
工程５：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－クロロ－５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物５）の調製
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体７）の代わりに［（１Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－（５－アミノ－６－クロロ－２－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメート塩酸塩（中間体１１）を置き換え、かつ１－ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸の代わりに１－シアノシクロプロパンカルボン酸を置き換えることによって、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３）と同様に、標題実施例を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．３７（ｍ，７Ｈ）．
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体７）の代わりに［（１Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－（５－アミノ－６－クロロ－２－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメート塩酸塩（中間体１１）を置き換え、かつ１－ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸の代わりに１－シアノシクロプロパンカルボン酸を置き換えることによって、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３）と同様に、標題実施例を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．３７（ｍ，７Ｈ）．
【0143】
実施例６：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－シクロプロピルニコチンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物６）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（中間体１２）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１、１０．６ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＴＨＦ中５０％、１６ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（１６ｍｍｏｌ）酸の混合物にトリエチルアミン（２７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を７０℃で０．５時間加熱し、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（２１ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。２４時間加熱した後、反応物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメートを得た。
【化30】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１、１０．６ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＴＨＦ中５０％、１６ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（１６ｍｍｏｌ）酸の混合物にトリエチルアミン（２７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を７０℃で０．５時間加熱し、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（２１ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。２４時間加熱した後、反応物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメートを得た。
【0144】
工程２：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１３）
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌをｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（４．２ｍｍｏｌ）に添加した。結果として得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１３）を得た。
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌをｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（４．２ｍｍｏｌ）に添加した。結果として得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１３）を得た。
【0145】
工程３：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－シクロプロピルニコチンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物６）
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体７）の代わりに（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１３）を置き換え、かつ１－ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸の代わりに６－シクロプロピルピリジン－３－カルボン酸を置き換えることによって、（Ｒ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３）と同様に標題実施例を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．０９－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．１，２．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１６－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｔｔ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．２，７．５，２．６Ｈｚ，４Ｈ）．
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体７）の代わりに（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１３）を置き換え、かつ１－ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸の代わりに６－シクロプロピルピリジン－３－カルボン酸を置き換えることによって、（Ｒ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３）と同様に標題実施例を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．０９－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．１，２．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１６－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｔｔ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．２，７．５，２．６Ｈｚ，４Ｈ）．
【0146】
実施例７：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－カルボキサミド）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物７）
工程１：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－（５－（（（２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エトキシ）カルボニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（中間体４、実施例２、工程２）の調製と同様の方法で、（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オールを（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールで置き換えることによって標題中間体を調製した。
【化31】
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－（５－（（（２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エトキシ）カルボニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（中間体４、実施例２、工程２）の調製と同様の方法で、（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オールを（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールで置き換えることによって標題中間体を調製した。
【0147】
工程２：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１５）
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１４）を塩化水素溶液に１時間懸濁させた。次いで、混合物を真空中で濃縮して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１５）を得、これを更に精製することなく使用した。
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１４）を塩化水素溶液に１時間懸濁させた。次いで、混合物を真空中で濃縮して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１５）を得、これを更に精製することなく使用した。
【0148】
工程３：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－カルボキサミド）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物７）
（Ｒ）－１－（２－シクロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体７）を（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１５）に置き換え、かつ１－ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を２－シクロプロピルオキサゾール－５－カルボン酸で置換することによって、（Ｒ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ（１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（実施例３、工程３）と同様に標題実施例を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０４（ｂｓ，１Ｈ），７．９２－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｂｓ，３Ｈ），１．２３（ｍ，４Ｈ）．
（Ｒ）－１－（２－シクロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体７）を（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１５）に置き換え、かつ１－ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を２－シクロプロピルオキサゾール－５－カルボン酸で置換することによって、（Ｒ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ（１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（実施例３、工程３）と同様に標題実施例を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０４（ｂｓ，１Ｈ），７．９２－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｂｓ，３Ｈ），１．２３（ｍ，４Ｈ）．
【0149】
実施例８：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（２－（３－クロロフェニル）ピリミジン－５－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメ（化合物８）
工程１：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（２－クロロピリミジン－５－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１６）
６－シクロプロピルピリジン－３－カルボン酸の代わりに２－クロロピリミジン－５－カルボン酸を置き換えることによって、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－シクロプロピルニコチンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ（１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（実施例６、工程３）と同様に、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１３）から標題中間体を調製した。
【化32】
６－シクロプロピルピリジン－３－カルボン酸の代わりに２－クロロピリミジン－５－カルボン酸を置き換えることによって、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－シクロプロピルニコチンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ（１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（実施例６、工程３）と同様に、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１３）から標題中間体を調製した。
【0150】
工程２：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（２－（３－クロロフェニル）ピリミジン－５－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物８）
撹拌棒を取り付けたバイアルに、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（２－クロロピリミジン－５－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１６、９７μｍｏｌ）、（３－クロロフェニル）ボロン酸（１４５μｍｏｌ、１．５当量、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．７μｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、及び炭酸カリウム（２９０μｍｏｌ、３．０当量）を装填した。１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び蒸留水（０．２ｍＬ）をシリンジによって添加し、混合しながら５分間アルゴンをバブリングすることによって混合物を脱気した。バイアルをセプタムキャップで密封し、混合物を９０℃に加熱した。出発物質が完全に消費されたら、塩化ナトリウム飽和水溶液を、最初の反応体積と等しい体積で反応混合物に添加した。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を収集し、揮発性物質を真空中で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（２－（３－クロロフェニル）ピリミジン－５－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物８）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．３９（ｓ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．４０（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．６４－７．４７（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
撹拌棒を取り付けたバイアルに、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（２－クロロピリミジン－５－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１６、９７μｍｏｌ）、（３－クロロフェニル）ボロン酸（１４５μｍｏｌ、１．５当量、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．７μｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、及び炭酸カリウム（２９０μｍｏｌ、３．０当量）を装填した。１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び蒸留水（０．２ｍＬ）をシリンジによって添加し、混合しながら５分間アルゴンをバブリングすることによって混合物を脱気した。バイアルをセプタムキャップで密封し、混合物を９０℃に加熱した。出発物質が完全に消費されたら、塩化ナトリウム飽和水溶液を、最初の反応体積と等しい体積で反応混合物に添加した。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を収集し、揮発性物質を真空中で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（２－（３－クロロフェニル）ピリミジン－５－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物８）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．３９（ｓ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．４０（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．６４－７．４７（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
【0151】
実施例９：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキサミド）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物９）
２－シクロプロピルオキサゾール－５－カルボン酸を１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３，３－ジフルオロ－シクロブタンカルボン酸（８８μｍｏｌ、１．５当量）で置き換えることによって、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－カルボキサミド）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（実施例７、工程３）と同様に（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１５、５９μｍｏｌ）から標題実施例を調製した。得られた中間体（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキサミド）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１７）を、濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）の前に、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で脱保護した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９２（ｍ，４Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝１５．７，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【化33】
【0152】
実施例１０：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（３－フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１０）
６－シクロプロピルピリジン－３－カルボン酸を３－フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（９１μｍｏｌ、１．５当量）で置換することによって、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－シクロプロピルニコチンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（実施例６、工程３）と同様に（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１３６１μｍｏｌ）から標題実施例を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３０－７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４１－７．２０（ｍ，５Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【化34】
【0153】
実施例１１：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（４－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ベンズアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１１）
６－シクロプロピルピリジン－３－カルボン酸を４－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）安息香酸（９１μｍｏｌ、１．５当量）で置換することによって、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－シクロプロピルニコチンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（実施例６、工程３）と同様に（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１３、６１μｍｏｌ）から標題実施例を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－７．６３（ｍ，５Ｈ），７．４９－７．３０（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【化35】
【0154】
実施例１２：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１２）
６－シクロプロピルピリジン－３－カルボン酸を酢酸（１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）で置き換えることによって、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－シクロプロピルニコチンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（実施例６、工程３）と同様に（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１３，１．１ｍｍｏｌ）から標題実施例を調製した。濃縮後、シリカゲル精製の代わりに、残留物を逆相ＨＰＬＣに供して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（実施例１２）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｂｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．
【化36】
【0155】
化合物１３：（Ｒ）－３－（（６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルメタンスルホネート（化合物１３）
工程１：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート二塩酸塩（中間体１８）
１－ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（０．１３ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、（Ｒ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－ヒドロキシクロロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（実施例３、工程３）と同様に（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体７、０．１１ｍｍｏｌ）から標題中間体を調製した。反応混合物を濃縮した後、残渣を逆相ＨＰＬＣに供した。残留物をジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）から共蒸発させて、減圧下で濃縮した後、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート二塩酸塩（中間体１８）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【化37】
１－ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（０．１３ｍｍｏｌ）に置き換えることによって、（Ｒ－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－ヒドロキシクロロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（実施例３、工程３）と同様に（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体７、０．１１ｍｍｏｌ）から標題中間体を調製した。反応混合物を濃縮した後、残渣を逆相ＨＰＬＣに供した。残留物をジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）から共蒸発させて、減圧下で濃縮した後、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート二塩酸塩（中間体１８）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0156】
工程２：（Ｒ）－メチル３－（（６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルメタンスルホネート（化合物１３）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート二塩酸塩（中間体１８、６８μｍｏｌ）の溶液を、室温でトリエチルアミン（０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌混合物に、塩化メタンスルホニル（０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したと判断されたら、混合物をイソプロパノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに供して、（Ｒ－）３－（（６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルメタンスルホネート（化合物１３）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｓ，１Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート二塩酸塩（中間体１８、６８μｍｏｌ）の溶液を、室温でトリエチルアミン（０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌混合物に、塩化メタンスルホニル（０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したと判断されたら、混合物をイソプロパノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに供して、（Ｒ－）３－（（６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルメタンスルホネート（化合物１３）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｓ，１Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．
【0157】
実施例１４：カルシウムアッセイ
インビトロＬＰＡＲ１活性を、細胞内カルシウム動員アッセイにおいて測定した。
インビトロＬＰＡＲ１活性を、細胞内カルシウム動員アッセイにおいて測定した。
【0158】
ヒトＬＰＡＲ１（ＮＭ＿００１４０１．３）を発現するＣＨＯ－Ｋ１ ＥＤＧ２細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ カタログ番号９３－０６４４Ｃ２）を、１０％ウシ胎児血清、１×ＰｅｎＳｔｒｅｐＧｌｕｔａｍｉｎｅ、３００μｇ／ｍｌのハイグロマイシン、及び８００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含む総体積２５μＬのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）において、１５，０００個の細胞／ウェルで３８４ウェル組織培養プレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ番号７８１０９１）に播種し、３７℃で一晩インキュベートした。試験前に、ハンクス平衡塩類溶液（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号２１－０２３－ＣＶ）中の２５μＬのカルシウム負荷色素成分Ａ（ＦＬＩＰＲカルシウム６アッセイキット分子デバイス番号Ｒ８１９０）及び２．５ｍＭのプロベネシド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号Ｐ３６４００、新鮮調製）、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号２５－０６０－ＣＩ）、０．１％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ番号Ａ７９０６－５００Ｇ）を、３７℃で６０分間細胞に添加した。
【0159】
ＬＰＡ １８：２（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓカタログ番号８５７１３８、０．５ｎＭ～１０μＭ）のアゴニスト用量曲線を記録して、その後のアンタゴニストアッセイのためにＬＰＡ １８：２のＥＣ８０を判定した。アゴニスト用量曲線について、細胞を、色素負荷の２時間後にインキュベーターから除去し、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）に移した。カルシウム動員を５分間監視し、ＨＢＳＳ／２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／０．１％ウシ血清アルブミン（bovine serum albumin、ＢＳＡ）中の１０μＬの６×ＬＰＡを、アッセイ中の５秒間細胞に添加した。
【0160】
試験化合物のＬＰＡＲ１アンタゴニスト活性を判定するために、細胞を、０．５ｎＭ～１０μＭの用量範囲で試験化合物とプレインキュベートし、その後、ＥＣ８０濃度（１００ｎＭ）でＬＰＡとプレインキュベートした。色素負荷後、細胞をインキュベーターから除去し、０．３μＬの２００×アンタゴニストを添加した。細胞を、３７℃で６０分間インキュベートした。アンタゴニスト活性を、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａで測定した。カルシウム動員を３．５分間モニタリングし、ＨＢＳＳ中の１０μＬの６×ＥＣ８０ ＬＰＡ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、及び０．１％のＢＳＡを、アッセイ中で５秒間細胞に添加した。信号振幅（最大マイナス最小）値を、用量応答ツール（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）を使用してアンタゴニスト濃度のｌｏｇ１０に対してプロットして、ＥＣ５０を判定した。
【0161】
例示された化合物のアンタゴニスト可能性を評価するために、ＥＣ５０値を、ＬＰＡＲ１カルシウム動員アッセイにおいて、化合物１～１３について判定した。結果を表１（ＬＰＡＲ１ ＥＣ５０）に示す。化合物番号は、実施例１～１３の化合物番号に対応する。
＊ ＊ ＊
【表1】
【0162】
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【0163】
したがって、本開示は、好ましい実施形態により具体的に開示されてきたが、本明細書に開示される本明細書に具体化される開示の任意の特徴、修正、改善、及び変形は、当業者には再利用され得、このような修正、改善、及び変形は、本開示の範囲内にあるとみなされることを理解されたい。本明細書に提供される材料、方法、及び実施例は、好ましい実施形態を代表するものであり、例示的であり、本開示の範囲に対する限定として意図されない。
【0164】
本開示は、本明細書において広範かつ包括的に説明されてきた。包括的な開示内に属するより狭義の種及び亜属群のそれぞれもまた、本開示の一部を形成する。これは、削除された材料が本明細書に具体的に明記されているかどうかに関わらず、属から任意の対象を除去する条件付き又は否定的制限付きでの本開示の一般的な説明を含む。
【0165】
本開示は上記の実施形態と併せて説明されてきたが、前述の説明及び実施例は例解を意図し、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、及び修正は、本開示が関連する当業者には明らかであろう。
【手続補正書】
【提出日】2024-05-28
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【請求項2】
前記化合物が、【化43】
【請求項3】
前記化合物が、【化44】
【請求項4】
前記化合物が、【化45】
【請求項5】
前記化合物が、【化46】
【請求項6】
前記化合物が、【化47】
【請求項7】
前記化合物が、【化48】
【請求項8】
前記化合物が、【化49】
【請求項9】
前記化合物が、【化50】
【請求項10】
前記化合物が、【化51】
【請求項11】
前記化合物が、【化52】
【請求項12】
前記化合物が、【化53】
【請求項13】
前記化合物が、【化54】
【請求項14】
前記化合物が、【化55】
【請求項15】
治療有効量の請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項16】
追加の治療剤を更に含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態の重症度若しくは進行を治療するか、安定化させるか、又は減少させるための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩を含む組成物、又は請求項１５若しくは１６に記載の医薬組成物であって、前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、間質性肺疾患（ＩＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、組成物又は医薬組成物。【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0165】
本開示は上記の実施形態と併せて説明されてきたが、前述の説明及び実施例は例解を意図し、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、及び修正は、本開示が関連する当業者には明らかであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
からなる群から選択される、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目２）
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目３）
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目４）
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目５）
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目６）
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目７）
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目８）
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目９）
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目１０）
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目１１）
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目１２）
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目１３）
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目１４）
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目１５）
治療有効量の項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
（項目１６）
追加の治療剤を更に含む、項目１５に記載の医薬組成物。
（項目１７）
ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態の重症度若しくは進行を治療するか、安定化させるか、又は減少させる方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩、又は項目１５若しくは１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目１８）
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー障害、神経系障害、心血管障害、及び炎症性障害からなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、間質性肺疾患（ＩＬＤ）である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記間質性肺疾患（ＩＬＤ）が、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、石綿肺症、職業性曝露に関連するＩＬＤ、進行性線維化性ＩＬＤ、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、結合組織疾患関連間質性肺疾患（ＣＴＤ－ＩＬＤ）、関節リウマチ関連ＩＬＤ、強皮症関連ＩＬＤ、又は外因性肺胞炎である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、慢性腎疾患（ＣＫＤ）である、項目１７に記載の方法。
（項目２２）
前記ＣＫＤが、補体糸球体症、膜性糸球体症、多嚢胞性腎疾患、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、又はアルポート症候群である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、線維症を含む、項目１７又は１８に記載の方法。
（項目２４）
線維症が、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、心線維症、又は全身性硬化症である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）又は進行性線維化間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記肺線維症が、全身性炎症性疾患に対して続発性である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記全身性炎症性疾患が、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、原因不明性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷、又は急性呼吸窮迫である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記腎線維症が、糖尿病性腎疾患に関連する、項目２４に記載の方法。
（項目２９）
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、肝臓疾患である、項目１７に記載の方法。
（項目３０）
前記肝臓疾患が、肝臓線維症を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記肝臓疾患が、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む、項目２９又は３０に記載の方法。
（項目３２）
前記肝臓疾患が、脂肪症を含む、項目２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記肝臓疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、項目２９～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記肝臓疾患が、肝硬変を含む、項目２９～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記肝硬変が、代償性肝硬変である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記肝硬変が、非代償性肝硬変である、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記肝臓疾患が、肝細胞がん（ＨＣＣ）を含む、項目２９～３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記肝臓疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、項目２９～３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記肝臓疾患が、門脈圧亢進を含む、項目２９～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記化合物、又はその医薬的に許容可能な塩が、追加の治療剤と組み合わせて投与される、項目１７～３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記追加の治療剤が、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である、項目１６に記載の医薬組成物又は項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記追加の治療剤が、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、魚油、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニスト、又はＴＧＦβアンタゴニストを含む、項目１６に記載の医薬組成物、又は項目４０若しくは４１に記載の方法。
（項目４３）
前記ＡＣＣ阻害剤が、フィルソコスタットである、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目４４）
前記ＡＳＫ１阻害剤が、セロンセルチブである、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目４５）
前記ＦＸＲアゴニストが、シロフェクサールである、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目４６）
前記ＰＰＡＲαアゴニストが、フィブラートである、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目４７）
前記魚油が、イコサペント酸エチルである、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目４８）
前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド又はセマグルチドである、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目４９）
前記ＴＧＦβアンタゴニストが、抗ＴＧＦβ１特異的抗体である、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目５０）
前記ＴＧＦβアンタゴニストが、ＴＧＦβ受容体である、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目５１）
前記追加の治療剤が、フィルソコスタット及びシロフェクサールを含む、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目５２）
前記追加の治療剤が、フィルソコスタット及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目５３）
前記追加の治療剤が、フィブラート又はイコサペント酸エチルを含む、項目４３、５１、又は５２のいずれか一項に記載の医薬組成物又は方法。
（項目５４）
前記追加の治療剤が、シロフェクサール及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、項目４１に記載の医薬組成物又は方法。
（項目５５）
前記追加の治療剤が、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、オータキシン阻害剤、ＧＰＲ８４アゴニスト、ＰＡＳＫ阻害剤、ＣＦＴＲアゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤、ＡＤＡＭＴＳ５阻害剤、ＴＯＬ２／３阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤、可溶性ＰＴＸ２、抗ガレクチン－３抗体、インテグリン－α Ｖ －β ６ ／α Ｖ －β １ アンタゴニスト、ＪＮＫ１阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｎｒｆ２活性化剤、キマーゼ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＮＯＸ１／４阻害剤、ロイコトリエン／トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ｓＧＣ阻害剤、又はキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む、項目１６に記載の医薬組成物、又は項目４０若しくは４１に記載の方法。
（項目５６）
前記追加の治療剤が、ニンテダニブ、ピルフェニドン、パムレブルマブ、ＰＲＭ－１５１、ＧＢ－０１３９、ＰＬＮ－７４８０９、ＣＣ－９０００１、フィネレノン、ＢＡＹ１１４２５２４、ＰＣＳ－４９９、セタナキシブ、ＳＥＲ１５０、ＲＤＥＡ３１７０、プラリシグアト、ＴＭＸ－０４９、ＧＬＰＧ１６９０、ＧＬＰＧ１２０５、ＧＬＰＧ１９７２、ＧＬＰＧ４０５９、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３９７０、及びフィルゴチニブからなる群から選択される、項目１６に記載の医薬組成物、又は項目４０若しくは４１に記載の方法。
（項目５７）
ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態の治療用の医薬品の製造のための、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
（項目２）
前記化合物が、
【化43】
（項目３）
前記化合物が、
【化44】
（項目４）
前記化合物が、
【化45】
（項目５）
前記化合物が、
【化46】
（項目６）
前記化合物が、
【化47】
（項目７）
前記化合物が、
【化48】
（項目８）
前記化合物が、
【化49】
（項目９）
前記化合物が、
【化50】
（項目１０）
前記化合物が、
【化51】
（項目１１）
前記化合物が、
【化52】
（項目１２）
前記化合物が、
【化53】
（項目１３）
前記化合物が、
【化54】
（項目１４）
前記化合物が、
【化55】
（項目１５）
治療有効量の項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
（項目１６）
追加の治療剤を更に含む、項目１５に記載の医薬組成物。
（項目１７）
ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態の重症度若しくは進行を治療するか、安定化させるか、又は減少させる方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩、又は項目１５若しくは１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目１８）
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー障害、神経系障害、心血管障害、及び炎症性障害からなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、間質性肺疾患（ＩＬＤ）である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記間質性肺疾患（ＩＬＤ）が、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、石綿肺症、職業性曝露に関連するＩＬＤ、進行性線維化性ＩＬＤ、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、結合組織疾患関連間質性肺疾患（ＣＴＤ－ＩＬＤ）、関節リウマチ関連ＩＬＤ、強皮症関連ＩＬＤ、又は外因性肺胞炎である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、慢性腎疾患（ＣＫＤ）である、項目１７に記載の方法。
（項目２２）
前記ＣＫＤが、補体糸球体症、膜性糸球体症、多嚢胞性腎疾患、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、又はアルポート症候群である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、線維症を含む、項目１７又は１８に記載の方法。
（項目２４）
線維症が、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、心線維症、又は全身性硬化症である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）又は進行性線維化間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記肺線維症が、全身性炎症性疾患に対して続発性である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記全身性炎症性疾患が、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、原因不明性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷、又は急性呼吸窮迫である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記腎線維症が、糖尿病性腎疾患に関連する、項目２４に記載の方法。
（項目２９）
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、肝臓疾患である、項目１７に記載の方法。
（項目３０）
前記肝臓疾患が、肝臓線維症を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記肝臓疾患が、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む、項目２９又は３０に記載の方法。
（項目３２）
前記肝臓疾患が、脂肪症を含む、項目２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記肝臓疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、項目２９～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記肝臓疾患が、肝硬変を含む、項目２９～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記肝硬変が、代償性肝硬変である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記肝硬変が、非代償性肝硬変である、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記肝臓疾患が、肝細胞がん（ＨＣＣ）を含む、項目２９～３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記肝臓疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、項目２９～３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記肝臓疾患が、門脈圧亢進を含む、項目２９～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記化合物、又はその医薬的に許容可能な塩が、追加の治療剤と組み合わせて投与される、項目１７～３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記追加の治療剤が、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である、項目１６に記載の医薬組成物又は項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記追加の治療剤が、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、魚油、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニスト、又はＴＧＦβアンタゴニストを含む、項目１６に記載の医薬組成物、又は項目４０若しくは４１に記載の方法。
（項目４３）
前記ＡＣＣ阻害剤が、フィルソコスタットである、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目４４）
前記ＡＳＫ１阻害剤が、セロンセルチブである、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目４５）
前記ＦＸＲアゴニストが、シロフェクサールである、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目４６）
前記ＰＰＡＲαアゴニストが、フィブラートである、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目４７）
前記魚油が、イコサペント酸エチルである、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目４８）
前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド又はセマグルチドである、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目４９）
前記ＴＧＦβアンタゴニストが、抗ＴＧＦβ１特異的抗体である、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目５０）
前記ＴＧＦβアンタゴニストが、ＴＧＦβ受容体である、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目５１）
前記追加の治療剤が、フィルソコスタット及びシロフェクサールを含む、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目５２）
前記追加の治療剤が、フィルソコスタット及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、項目４２に記載の医薬組成物又は方法。
（項目５３）
前記追加の治療剤が、フィブラート又はイコサペント酸エチルを含む、項目４３、５１、又は５２のいずれか一項に記載の医薬組成物又は方法。
（項目５４）
前記追加の治療剤が、シロフェクサール及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、項目４１に記載の医薬組成物又は方法。
（項目５５）
前記追加の治療剤が、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、オータキシン阻害剤、ＧＰＲ８４アゴニスト、ＰＡＳＫ阻害剤、ＣＦＴＲアゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤、ＡＤＡＭＴＳ５阻害剤、ＴＯＬ２／３阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤、可溶性ＰＴＸ２、抗ガレクチン－３抗体、インテグリン－α Ｖ －β ６ ／α Ｖ －β １ アンタゴニスト、ＪＮＫ１阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｎｒｆ２活性化剤、キマーゼ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＮＯＸ１／４阻害剤、ロイコトリエン／トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ｓＧＣ阻害剤、又はキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む、項目１６に記載の医薬組成物、又は項目４０若しくは４１に記載の方法。
（項目５６）
前記追加の治療剤が、ニンテダニブ、ピルフェニドン、パムレブルマブ、ＰＲＭ－１５１、ＧＢ－０１３９、ＰＬＮ－７４８０９、ＣＣ－９０００１、フィネレノン、ＢＡＹ１１４２５２４、ＰＣＳ－４９９、セタナキシブ、ＳＥＲ１５０、ＲＤＥＡ３１７０、プラリシグアト、ＴＭＸ－０４９、ＧＬＰＧ１６９０、ＧＬＰＧ１２０５、ＧＬＰＧ１９７２、ＧＬＰＧ４０５９、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３９７０、及びフィルゴチニブからなる群から選択される、項目１６に記載の医薬組成物、又は項目４０若しくは４１に記載の方法。
（項目５７）
ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態の治療用の医薬品の製造のための、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【国際調査報告】