特表 2024-541578 ＰＲＯＴＡＣ化合物としてのインドリン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-08

(54)【発明の名称】ＰＲＯＴＡＣ化合物としてのインドリン

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/44 20060101AFI20241031BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241031BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241031BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241031BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20241031BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20241031BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20241031BHJP

【ＦＩ】

C07D209/44 CSP

A61P35/00

A61P43/00 121

A61P43/00 111

A61K45/00

A61K31/496

C07D401/14

C07D417/14

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024531698

(86)(22)【出願日】2022-11-28

(85)【翻訳文提出日】2024-07-29

(86)【国際出願番号】 GB2022053005

(87)【国際公開番号】W WO2023094833

(87)【国際公開日】2023-06-01

(31)【優先権主張番号】2117225.9

(32)【優先日】2021-11-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522288821

【氏名又は名称】ネオフォア・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＮＥＯＰＨＯＲＥ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100099623

【弁理士】

【氏名又は名称】奥山 尚一

(74)【代理人】

【識別番号】100125380

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 綾子

(74)【代理人】

【識別番号】100142996

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 聡二

(74)【代理人】

【識別番号】100166268

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 祐

(74)【代理人】

【識別番号】100180231

【弁理士】

【氏名又は名称】水島 亜希子

(72)【発明者】

【氏名】ブラッグ，ジュリアン

(72)【発明者】

【氏名】ドライスデール，マーティン

(72)【発明者】

【氏名】クラーク，デイヴィッド

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC201

4C084ZC751

4C084ZC752

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC50

4C086BC82

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、ＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）の構成成分であるＰＭＳ２を標的にする式（Ｉ）の化合物に関する。
【化１】

［式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_４、ＬおよびＱは、それぞれ、本明細書中に定義される通りである］。本発明はまた、これらの化合物の調製のための方法、それらを含む医薬組成物、および増殖性障害、例えば、がん、ならびにＰＭＳ２が関連付けられる他の疾患または状態の治療におけるそれらの使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下に示される、構造式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒ^２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、（１～６Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～６Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ^５ａにより任意選択的に置換され、前記（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つまたは複数のＲ^５ｂで任意選択的に置換され；各Ｒ^５ａは、ハロゲンまたは（１～４Ｃ）アルコキシから独立に選択され、各Ｒ^５ｂは、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキルおよび（１～４Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ^６は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４員から７員のヘテロシクリル環、
または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：

【化2】

（式中、
Ｒ^７は、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ^８は、（３～８Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＲ^９で任意選択的に置換され；各Ｒ^９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、（１～３Ｃ）ハロアルキル、または（１～３Ｃ）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される）であり；
Ａ_１は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１１から選択され；
Ａ_２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１２から選択され；
Ａ_４は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１４から選択され；
ただし、Ａ_１、Ａ_２またはＡ_４のうちの１または２個のみが、Ｎであり得；
Ｒ^１１は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより任意選択的に置換されている）から選択され、または
Ｒ^１１は、－（ＣＨＲ_ｏ）_ｈ－Ｚ^１１
（式中、Ｒ_ｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ^１１は、－ＯＲ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７または－ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９であり；
Ｒ^１５は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－フェニル、－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒ_ｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ^１６およびＲ^１７は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－フェニル、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒ_ｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
またはＲ^１６およびＲ^１７は、これらに連結する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ^１８は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^１９は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｌ）_ｋ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｌ）_ｋ－フェニル、－（ＣＨＲ_ｌ）_ｋ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｌ）_ｋ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒ_ｌは、水素またはメチルであり、ｋは、０または１であり；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８もしくはＲ^１９またはＲ^１６およびＲ^１７が連結された場合に形成される任意の環のそれぞれは、１つまたは複数のＲ^ａで任意選択的に置換されている）であり；
Ｒ^１２は、フルオロであり；
Ｒ^１４は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより任意選択的に置換されている）から選択され、または
Ｒ^１４は、－（ＣＨＲ_ｋ）_ｍ－Ｚ^１４
（式中、Ｒ_ｋは、水素またはメチルであり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ^１４は、－ＯＲ^３０、－ＮＲ^３１Ｒ^３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２または－ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４であり；
Ｒ^３０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｊ）_ｏ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｊ）_ｏ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｊ）_ｏ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒ_ｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ^３１およびＲ^３２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｉ）_ｐ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｉ）_ｐ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｉ）_ｐ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒ_ｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であり
またはＲ^３１およびＲ^３２は、これらに連結する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ^３３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^３４は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｈ）_ｑ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｈ）_ｑ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｈ）_ｑ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒ_ｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３もしくはＲ^３４、またはＲ^３１およびＲ^３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲ^ａで任意選択的に置換されている）であり；
各Ｒ^ａは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、または（１～４Ｃ）アルキルからなる群から独立して選択され；；
Ｌは、リンカーであり；
Ｑは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ－結合部分である］を有する化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項2】

以下に示される、式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶ、Ｉ－Ｖ、Ｉ－ＶＩ Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸ、Ｉ－Ｘ、Ｉ－ＸＩ、Ｉ－ＸＩＩ、Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶまたはＩ－ＸＶ：

【化3-1】

【化3-2】

【化3-3】

【化3-4】

【化3-5】

［式中、Ｒ^４、Ｒ^６、Ａ_１、Ａ_２、ＬおよびＱは、それぞれ、請求項１に記載の通りである］の化合物である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項3】

Ｒ^６が、（１～６Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４員から６員のヘテロシクリル環、
または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：

【化4】

［式中、
Ｒ^７は、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ^８は、（３～８Ｃ）シクロアルキル、フェニル、４員から６員のヘテロシクリル、または５員もしくは６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＲ^９で任意選択的に置換され；各Ｒ^９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、（１～３Ｃ）ハロアルキル、または（１～３Ｃ）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される］である、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項4】

Ｒ^６が、（１～４Ｃ）アルキル、４員から６員のヘテロシクリル環または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：

【化5】

［式中、
Ｒ^７は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ^８は、（３～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、４員から６員のヘテロシクリル、または５員もしくは６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＲ^９で任意選択的に置換され；各Ｒ^９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ、（１～２Ｃ）ハロアルキル、または（１～２Ｃ）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される］である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項5】

Ｒ^６が、（１～３Ｃ）アルキル、４員から６員のヘテロシクリル環または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：

【化6】

［式中、
Ｒ^７は、水素またはメチルであり；
ｎは１であり；
Ｒ^８は、シクロヘキシル、フェニル、６員のヘテロシクリル、または６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＲ^９で任意選択的に置換され；各Ｒ^９は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される］である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項6】

Ｒ^６が、４員から６員のヘテロシクリル環または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：

【化7】

［式中、
Ｒ^７は、水素またはメチルであり；
ｎは１であり；
Ｒ^８は、シクロヘキシル、フェニル、６員のヘテロシクリル、またはピリジルであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＲ^９で任意選択的に置換され；各Ｒ^９は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される］である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項7】

Ｒ^６が、以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：

【化8】

［式中、
Ｒ^７は、水素であり；
ｎは１であり；
Ｒ^８は、シクロヘキシルまたはフェニルである］である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項8】

Ａ_２、Ａ_３またはＡ_４が、次のオプション：
（ｉ）Ａ_１が、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１１から選択され；
Ａ_２が、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１２から選択され；
Ａ_４が、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１４から選択され；
ただし、Ａ_１、Ａ_２またはＡ_４のうちの１個のみが、Ｎであり得る。
（ｉｉ）Ａ_１が、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１１から選択され；
Ａ_２が、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１２から選択され；
Ａ_４が、ＮまたはＣＨから選択され；
ただし、Ａ_１、Ａ_２またはＡ_４のうちの１個のみが、Ｎであり得る；
（ｉｖ）Ａ_１が、ＮまたはＣＨから選択され；
Ａ_２が、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１２から選択され；
Ａ_４が、ＮまたはＣＨから選択され；
ただし、Ａ_２、Ａ_３またはＡ_４のうちの１個のみが、Ｎであり得る；
（ｖ）Ａ_１が、ＮまたはＣＨまたはＣＲ^１１から選択され；
Ａ_２が、ＮまたはＣＨから選択され；
Ａ_４が、ＮまたはＣＨから選択され；
ただし、Ａ_１、Ａ_２またはＡ_４のうちの１個のみが、Ｎであり得る；
（ｖｉ）Ａ_１が、ＣＨであり；
Ａ_２が、ＣＨであり；
Ａ_４が、ＣＨである；
（ｖｉ）Ａ_１が、ＣＨであり；
Ａ_２が、ＣＨまたはＣＲ^１２であり；
Ａ_４が、ＣＨである；
（ｖｉｉ）Ａ_１が、ＣＨまたはＣＲ^１１であり；
Ａ_２が、ＣＨであり；
Ａ_４が、ＣＨである；または
（ｖｉｉｉ）Ａ_１が、ＣＨであり；
Ａ_２が、ＣＨであり；
Ａ_４が、ＣＨまたはＣＲ^１４である
のうちの１つから選択される、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項9】

Ａ_１、Ａ_２またはＡ_４が、すべてＣＨである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項10】

Ｑが、小分子またはペプチドＥ３ユビキチンリガーゼ－結合部分である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項11】

Ｑが：フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）；セレブロン、ＸＩＡＰ、Ｅ３Ａ；ＭＤＭ２；後期促進複合体；ＥＩＢＲ５（ＥＤＤＩ）；ＳＯＣＳ／ＢＣ－ボックス／ｅｌｏＢＣ／ＣＵＬ５／ＲＩＮＧ；ＬＮＸｐ８０；ＣＢＸ４；ＣＢＬＬ１；ＨＡＣＥ１；ＨＥＣＴＤ１；ＨＥＣＴＤ２；ＨＥＣＴＤ３；ＨＥＣＷ１；ＨＥＣＷ２；ＨＥＲＣ１；ＨＥＲＣ２；ＨＥＲＣ３；ＨＥＲＣ４；ＨＵＷＥ１；ＩＴＣＨ；ＮＥＤＤ４；ＮＥＤＤ４Ｌ；ＰＰＩＬ２；ＰＲＰＦ１９；ＰＩＡＳ１；ＰＩＡＳ２；ＰＩＡＳ３；ＰＩＡＳ４；ＲＡＮＢＰ２；ＲＮＦ４；ＲＢＸ１；ＳＭＵＲＦ １；ＳＭＵＲＦ２；ＳＴＵＢ１；ＴＯＰＯＲＳ；ＴＲＩＰ １２；ＵＢＥ３Ａ；ＵＢＥ３Ｂ；ＵＢＥ３Ｃ；ＵＢＥ４Ａ；ＵＢＥ４Ｂ；ＵＢＯＸＳ；ＵＢＲ５；ＷＷＰ１；ＷＷＰ２；Ｐａｒｋｉｎ；Ａ２０／ＴＮＦＡＩＰ３；ＡＭＦＲ／ｇｐ７８；ＡＲＡ５４；ベータ－ＴｒＣＰｌ／ＢＴＲＣ；ＢＲＣＡ１；ＣＢＬ；ＣＨＩＰ／ＳＴＵＢ １；Ｅ６；Ｅ６ＡＰ／ＵＢＥ３Ａ；Ｆ－ボックスタンパク質１５／ＦＢＸ０１５；ＦＢＸＷ７／Ｃｄｃ４；ＧＲ ＡＩＬ／ＲＮＦ １２８；ＨＯＩＰ／ＲＮＦ３１；ｃＩＡＰ－ｌ／ＨＩＡＰ－２；ｃＩＡＰ－２／ＨＩＡＰ－ｌ；ｃＩＡＰ（ｐａｎ）；ＩＴＣＨ／ＡＩＰ４；ＫＡＰ１；ＭＡＲＣＨ８、、Ｍｉｎｄ Ｂｏｍｂ １／ＭＩＢ１；Ｍｉｎｄ Ｂｏｍｂ ２／ＭＩＢ２；ＭｕＲＦ １／ＴＲＩＭ６３；ＮＤＦＩＰ１；ＮＥＤＤ４；ＮｌｅＬ；Ｐａｒｋｉｎ；ＲＮＦ２；ＲＮＦ４；ＲＮＦ８；ＲＮＦ１６８；ＲＮＦ４３；ＳＡＲＴ１；Ｓｋｐ２；ＳＭＵＲＦ２；ＴＲＡＦ－ｌ；ＴＲＡＦ－２；ＴＲＡＦ－３；ＴＲＡＦ－４；ＴＲＡＦ－５；ＴＲＡＦ－６；ＴＲＩＭＳ；ＴＲＩＭ２１；ＴＲＩＭ３２；ＵＢＲ５；およびＺＮＲＦ３からなる群から選択されるＥ３ユビキチンリガーゼを結合することが可能であるＥ３ユビキチンリガーゼ－結合部分である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項12】

Ｑが：フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）；またはセレブロンからなる群から選択されるＥ３ユビキチンリガーゼを結合することが可能であるＥ３ユビキチンリガーゼ－結合部分である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項13】

Ｑが、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミド、ＶＨＬリガンド、メチル－ベスタチンまたはヌトリンから選択される、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項14】

Ｑが、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミドまたはＶＨＬリガンドから選択される、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項15】

Ｑが：

【化9-1】

【化9-2】

［式中、

【化10】

は、Ｌとの連結点を表し；
Ｒ_ｑは、水素またはフルオロであり；
Ｒ_ＶＨＬは、フルオロにより任意選択的に置換されたシクロプロピルであり；
Ｘ_２は、－ＣＨ_２－または－Ｃ（Ｏ）－から選択される］から選択される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項16】

Ｌが、５～３０個の鎖原子を含むリンカーである、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項17】

Ｌが、１０～２５個の鎖原子を含むリンカーである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項18】

Ｌが、式：
－Ｘ_Ｌ１－Ａ_Ｌ１－Ｒ_Ｌ１－Ｘ_Ｌ２－Ａ_Ｌ２－Ｘ_Ｌ３－Ｒ_Ｌ２－Ａ_Ｌ３－Ｘ_Ｌ４－^＊
［式中、
^＊は、Ｑとの連結点を表し；
Ｘ_Ｌ１は、存在しない、または－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ１、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ１－もしくは－ＮＲ_ＸＬ１Ｃ（Ｏ）－であり；Ｒ_ＸＬ１は、水素またはメチルであり；
Ａ_Ｌ１は、存在しない、または（１～１５Ｃ）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ａ１－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ２－もしくは－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ２－（ＣＨ_２）_ａ１－であり
Ｒ_Ｌ１は、存在しない、または：

【化11】

（式中、Ｙ_Ｌ１は、ＣＨまたはＮであり；Ｒ_Ｌ３およびＲ_Ｌ４は、Ｈもしくはメチルから選択され、またはＲ_Ｌ３およびＲ_Ｌ４は、連結されて、ハロにより任意選択的に置換されているピペリジニルまたはピペラジニル環を形成する）であり；
Ｘ_Ｌ２は、存在しない、または、Ｙ_Ｌ１が、Ｎである場合、Ｘ_Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ２－から選択され；またはＹ_Ｌ１が、ＣＨである場合、Ｘ_Ｌ２は、－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ２、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ２もしくは－ＮＲ_ＸＬ２Ｃ（Ｏ）－から選択され；Ｒ_ＸＬ２は、水素またはメチルであり；
Ａ_Ｌ２は、存在しない、または（１～１５Ｃ）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ａ３－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ４－もしくは－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ４－（ＣＨ_２）_ａ３－であり
Ｘ_Ｌ３は、存在しない、または－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ３、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ３－もしくは－ＮＲ_ＸＬ３Ｃ（Ｏ）－もしくは（２～４Ｃ）アルキニルであり；Ｒ_ＸＬ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ_Ｌ２は、存在しない、または：

【化12】

（式中、Ｙ_Ｌ２およびＹ_Ｌ３は、いずれも独立に、ＣＨまたはＮであり；Ｒ_Ｌ３およびＲ_Ｌ４は、Ｈもしくはメチルから選択され、またはＲ_Ｌ３およびＲ_Ｌ４は、連結されて、ハロにより任意選択的に置換されているピペリジニルまたはピペラジニル環を形成する）であり；
Ａ_Ｌ３は、存在しない、または（１～１５Ｃ）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ａ５－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ６－もしくは－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ６－（ＣＨ_２）_ａ５－であり
Ｘ_Ｌ４は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ４－もしくは－ＮＲ_ＸＬ４Ｃ（Ｏ）－もしくは（２～４Ｃ）アルキニルであり；Ｒ_ＸＬ４は、水素またはメチルであり；
整数ａ１、ａ３およびａ５は、それぞれ独立に、１～４であり；
整数ａ２、ａ４およびａ６は、それぞれ独立に、１～７である］のリンカーである、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項19】

Ｌが、式：
－Ｘ_Ｌ１－Ａ_Ｌ１－Ｒ_Ｌ１－Ｘ_Ｌ２－Ａ_Ｌ２－Ｘ_Ｌ３－Ｒ_Ｌ２－Ａ_Ｌ３－Ｘ_Ｌ４－^＊
［式中、
^＊は、Ｑとの連結点を表し；
Ｘ_Ｌ１は、存在しない、または－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ１、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ１－もしくは－ＮＲ_ＸＬ１Ｃ（Ｏ）－であり；Ｒ_ＸＬ１は、水素またはメチルであり；
Ａ_Ｌ１は、存在しない、または（１～１０Ｃ）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ａ１－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ２－もしくは－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ２－（ＣＨ_２）_ａ１－であり
Ｒ_Ｌ１は、存在しない、または：

【化13】

（式中、Ｙ_Ｌ１は、ＣＨまたはＮである）であり；
Ｘ_Ｌ２は、存在しない、または、Ｙ_Ｌ１が、Ｎである場合、Ｘ_Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ２－から選択され；またはＹ_Ｌ１が、ＣＨである場合、Ｘ_Ｌ２は、－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ２、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ２もしくは－ＮＲ_ＸＬ２Ｃ（Ｏ）－から選択され；Ｒ_ＸＬ２は、水素またはメチルであり；
Ａ_Ｌ２は、存在しない、または（１～１０Ｃ）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ａ３－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ４－もしくは－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ４－（ＣＨ_２）_ａ３－であり
Ｘ_Ｌ３は、存在しない、または－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ３、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ３－もしくは－ＮＲ_ＸＬ３Ｃ（Ｏ）－もしくは（２～４Ｃ）アルキニルであり；Ｒ_ＸＬ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ_Ｌ２は、存在しない、または：

【化14】

（式中、Ｙ_Ｌ２およびＹ_Ｌ３は、いずれも独立に、ＣＨまたはＮである）であり；
Ａ_Ｌ３は、存在しない、または（１～１０Ｃ）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ａ５－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ６－もしくは－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ６－（ＣＨ_２）_ａ５－であり
Ｘ_Ｌ４は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ４－もしくは－ＮＲ_ＸＬ４Ｃ（Ｏ）－もしくは（２～４Ｃ）アルキニルであり；Ｒ_ＸＬ４は、水素またはメチルであり；
整数ａ１、ａ３およびａ５は、それぞれ独立に、１～３であり；
整数ａ２、ａ４およびａ６は、それぞれ独立に、１～６である］のリンカーである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項20】

Ｌが、式：
－Ｘ_Ｌ１－Ａ_Ｌ１－Ｒ_Ｌ１－Ｘ_Ｌ２－Ａ_Ｌ２－Ｘ_Ｌ３－Ｒ_Ｌ２－^＊
［式中、
^＊は、Ｑとの連結点を表し；
Ｘ_Ｌ１は、存在しない、または－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ１、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ１－もしくは－ＮＲ_ＸＬ１Ｃ（Ｏ）－であり；Ｒ_ＸＬ１は、水素またはメチルであり；
Ａ_Ｌ１は、存在しない、または（１～１０Ｃ）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ａ１－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ２－もしくは－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ２－（ＣＨ_２）_ａ１－であり
Ｒ_Ｌ１は、存在しない、または：

【化15】

（式中、Ｙ_Ｌ１は、ＣＨまたはＮである）であり；
Ｘ_Ｌ２は、存在しない、または、Ｙ_Ｌ１が、Ｎである場合、Ｘ_Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ２－から選択され；またはＹ_Ｌ１が、ＣＨである場合、Ｘ_Ｌ２は、－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ２、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ２もしくは－ＮＲ_ＸＬ２Ｃ（Ｏ）－から選択され；Ｒ_ＸＬ２は、水素またはメチルであり；
Ａ_Ｌ２は、存在しない、または（１～１０Ｃ）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ａ３－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ４－もしくは－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ４－（ＣＨ_２）_ａ３－であり
Ｘ_Ｌ３は、存在しない、または－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ３、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ３－もしくは－ＮＲ_ＸＬ３Ｃ（Ｏ）－もしくは（２～４Ｃ）アルキニルであり；Ｒ_ＸＬ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ_Ｌ２は、存在しない、または：

【化16】

（式中、Ｙ_Ｌ２およびＹ_Ｌ３は、いずれも独立に、ＣＨまたはＮである）であり；
整数ａ１およびａ３は、それぞれ独立に、１～３であり；
整数ａ２およびａ４は、それぞれ独立に、１～６である］のリンカーである、請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項21】

Ｒ^１１が、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより任意選択的に置換されている］から選択され、または
Ｒ^１１が、－（ＣＨＲ_ｏ）_ｈ－Ｚ^１１
［式中、Ｒ_ｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ^１１は、－ＯＲ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７であり；
Ｒ^１５は、（１～４Ｃ）アルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、または－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－［４員から６員のヘテロシクリル］であり、Ｒ_ｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ^１６およびＲ^１７は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、または－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－［４員から６員のヘテロシクリル］からそれぞれ独立に選択され、Ｒ_ｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
またはＲ^１６およびＲ^１７は、これらに連結する窒素原子と一緒に、それらが、４～８員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７またはＲ^１６およびＲ^１７が連結された場合に形成される任意の環のそれぞれは、１つまたは複数のＲ^ａで任意選択的に置換され；
Ｒ^ａは、請求項１に記載の通りである］である、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項22】

（ｉ）Ｒ^１４が、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより任意選択的に置換されている］から選択され、または
（ｉｉ）Ｒ^１４が、－（ＣＨＲ_ｋ）_ｍ－Ｚ^１４
［式中、Ｒ_ｋは、水素であり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ^１２は、－ＯＲ^３０、－ＮＲ^３１Ｒ^３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２または－ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４であり；
Ｒ^３０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、－（ＣＨＲ_ｊ）_ｏ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、または－（ＣＨＲ_ｊ）_ｏ－［４員から６員のヘテロシクリル］であり、Ｒ_ｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ^３１およびＲ^３２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、－（ＣＨＲ_ｉ）_ｐ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、または－（ＣＨＲ_ｉ）_ｐ－［４員から６員のヘテロシクリル］からそれぞれ独立に選択され、Ｒ_ｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であり
またはＲ^３１およびＲ^３２は、これらに連結する窒素原子と一緒に、それらが、４～８員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ^３３は、水素またはメチルであり；
Ｒ^３４は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、－（ＣＨＲ_ｈ）_ｑ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、または－（ＣＨＲ_ｈ）_ｑ－［４員から６員のヘテロシクリル］であり、Ｒ_ｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２もしくはＲ^３４、またはＲ^３１およびＲ^３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲ^ａで任意選択的に置換され；
Ｒ^ａは、請求項１に記載の通りである］である；または
（ｉｉ）Ｒ^１４が、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより任意選択的に置換されている］から選択される、請求項１から２１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項23】

化合物が、次のうち：
４－（（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－（（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－（（１４－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－（（１７－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－（（１４－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－（（１７－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
５－（（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
３－（４－（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－（（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－（（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
３－［４－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
５－［４－［２－［２－［２－［［１－［２－（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－カルボニル］－４－ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン
５－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
３－［５－［４－［２－［１－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［５－［４－［１－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［５－［４－［［１－［２－（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
５－［４－［［１－［２－（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［１１－［４－［［２－（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１１－オキソ－ウンデカノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［８－［４－［［２－（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－８－オキソ－オクタノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［７－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－７－オキソ－ヘプタノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［８－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－８－オキソ－オクタノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［９－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－９－オキソ－ノナノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［１０－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１０－オキソ－デカノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［１１－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１１－オキソ－ウンデカノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
のいずれか１つから選択される、請求項１から２２のいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項24】

薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して、請求項１から２３のいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項25】

（ｉ）療法における使用のための；
（ｉｉ）がんの治療における使用のための；
（ｉｉｉ）化合物または医薬組成物が、別の抗がん剤（例えば、化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤、免疫刺激薬またはＤＮＡ損傷修復モジュレーター）と組み合わせて投与される、がんの治療における使用のための；
（ｉｖ）トリプレットリピート障害の治療における使用のための、
請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項２４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

序文
本発明は、ＰＭＳ２タンパク質活性のモジュレーターとして機能するいくつかの化合物に関する。特に、本発明の化合物は、ＰＭＳ２タンパク質への結合剤およびその分解剤として用いることができる。したがって、本発明の化合物は、少なくとも部分的に、不適切なＰＭＳ２活性、例えば、がんにより媒介される疾患または状態を治療するために用いることができる。本発明は、さらに、化合物の使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

がんは、細胞増殖の変更により引き起こされる。正確には、細胞を悪性にするならびに制御されないおよび調節されない方式で増殖させるものは、過去数十年にわたる集中的な研究の焦点である。こうした研究によって、かかる悪性病変を可能にする最重要な経路と関連する分子標的が同定されている。

【0003】

ミスマッチ修復（ＭＭＲ）は、ＤＮＡ複製、修復および組換え中、ならびに真核生物における減数分裂中および哺乳動物における免疫グロブリンの成熟／多様化中、大きな役割を果たす、高度に保存されたＤＮＡ修復経路である。ＭＭＲは、正常なＤＮＡ複製プロセス中、時折生じ得るＤＮＡ塩基ミスマッチおよび挿入／欠失（インデル）ループを補正することにより、すべての生物体におけるゲノム安定性を促進する。間違ったヌクレオチドが新たに合成されたＤＮＡ鎖に挿入されるおよびＤＮＡポリメラーゼのプルーフリーディング機能を回避する場合、塩基対ミスマッチは起こる。原核生物および真核生物ゲノムを通して分布する高度に多型の短い反復ＤＮＡ配列であるマイクロサテライトと関連して、インデルループは、一般に生じる。通常、マイクロサテライトで、鋳型鎖およびプライマー鎖は、複製中、スリッページ（解離および再アニーリング）を起こしやすく、これは、ループ構造および鋳型鎖と新たに合成された鎖との間の反復単位の不調和な数を生成し得る。

【0004】

ＤＮＡミスマッチ修復は、規定された鎖切断でからミスマッチの３’－または５’－側で開始する双方向の切り出しおよび再合成システムであり；その切り出しトラクト（ｅｘｃｉｓｉｏｎ ｔｒａｃｔ）は、ミスマッチをちょうど超えたところまで伸長する。ＭＭＲは、４つのステップに分けることができる：１）ＭＳＨタンパク質によるミスマッチ認識；２）ミスマッチ認識シグナルを、ＤＮＡ鎖切断が始まるところと結びつけるＭＬＨ／ＰＭＳタンパク質の動員；３）誤ったＤＮＡ鎖の切り出し、および４）鋳型［１］として残りのＤＮＡ鎖を用いた切り出しギャップの再合成。ＭＭＲは、高度に保存された生物学的経路である。ヒトにおいて、ｈＭｕｔＳα（ＭＳＨ２－ＭＳＨ６）またはｈＭｕｔＳβ（ＭＳＨ２－ＭＳＨ３）によるミスマッチ認識によって、ＭＭＲ経路が開始される。ミスマッチ部位へのｈＭｕｔＳαまたはｈＭｕｔＳβの結合によって、ＭｕｔＬα（ＭＬＨ１－ＰＭＳ２）の動員がもたらされて、三元複合体が形成され、そのタンパク質－タンパク質、タンパク質－ＤＮＡ相互作用およびエキソヌクレアーゼ活性はＡＴＰ／ＡＤＰ補助因子によりモジュレートされる。増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）は、複製フォーク［１］の近傍へのＭＭＲタンパク質の動員においてある役割を果たし得る。ＰＣＮＡはまた、真核生物ＭｕｔＬαタンパク質における潜在型エンドヌクレアーゼ活性を活性化し得る。ＤＮＡの切断後、エキソヌクレアーゼ１（ＥＸＯ１）が、動員され、これによって、新たに合成されたＤＮＡ鎖が切り出され、ＤＮＡ切り出しギャップは、ＤＮＡポリメラーゼδ（Ｐｏｌ δ）により再合成される。ＤＮＡ再合成が完全である場合、残りのニックは、ＤＮＡリガーゼにより連結されて、二本鎖［２］の完全性が回復される。この機能と整合して、ＭＭＲは、散発性がんを４０％まで減らす重要な腫瘍抑制因子経路である。さらに、ＭＭＲ遺伝子中の生殖細胞系列変異を有する個体は、がん素因状態を発現する。

【0005】

リンチ症候群（ＬＳ、遺伝性非ポリポーシス大腸がんと以前に命名された）は、遺伝性結腸直腸がん（ＣＲＣ）の最も一般的な原因であり、全症例の２～５％を占めている。ＬＳはまた、いくつかの結腸外の部位、例えば、その中でもとりわけ、子宮内膜、卵巣、胃および小腸などでの悪性病変のリスクの増加を特徴とする［３］。ＬＳは、常染色体優性遺伝パターンを有し、ＭＭＲ遺伝子ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６またはＰＭＳ２における生殖細胞系列変異により引き起こされる。第２のヒットによって、野生型アレルが不活性化され、ＭＭＲ欠損がもたらされるまで、１種の野生型アレルから得られた遺伝子発現は、適切なＭＭＲ活性に十分である。

【0006】

先天性ミスマッチ修復遺伝子異常症（ＣＭＭＲＤ）症候群は、４つのＭＭＲ遺伝子、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６またはＰＭＳ２のうちの１つにおける両アレル性生殖細胞系列変異から生じる異なる小児がん素因症候群である。患者は、ＭＭＲ遺伝子のホモ接合の両アレルの変更またはヘテロ接合の変更を有し得る。

【0007】

ＭＭＲ－異常がんは、一般におよび通常、正常な細胞および他の腫瘍より速い速度でのＤＮＡ変異の蓄積を特徴とし；例えば、ＣＭＭＲＤ腫瘍は、一般に、超高度変異した表現型を有する（＞２５０置換変異／Ｍｂ）［４］。ＭＭＲ欠損はまた、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）と呼ばれる、マイクロサテライトの反復長の増加または減少をもたらす。４０％を超えるマイクロサテライト変異（ルーチン的に検査した５つのマイクロサテライトマーカーのうち２つ以上に陽性）を有するがんは、高頻度ＭＳＩ（ＭＳＩ－Ｈ）として記載されている。ＭＳＩがない腫瘍は、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）であり、４０％未満のマイクロサテライト変異（マイクロサテライト不安定性を示す５つのマーカーのうちの１つ）を有するものは、低頻度ＭＳＩ（ＭＳＩ－Ｌ）である［５］。ＭＳＩ分析は、広く用いられるＭＭＲ－欠損腫瘍の診断バイオマーカーであり、ＭＳＩステータスは、コーディングマイクロサテライト内の挿入／欠失のために起こり得るフレームシフト（ＦＳ）突然変異の高い罹患率に関連している。タンパク質の下流機能を変更することに加え、ＦＳは、抗原プロセシングおよび提示のための基質として作用する新たなアミノ酸配列を創出し［６］、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化（クラスＩ）およびＣＤ４＋Ｔ細胞の「ヘルパー」機能（クラスＩＩ）を刺激する。

【0008】

より多数のネオアンチゲンを有するがんは、より免疫監視の傾向があり、免疫療法への応答の可能性が高く［７］；より高いネオアンチゲン負荷は、全リンパ球の浸潤、ＴＩＬ、メモリーＴ細胞、および結腸直腸がんにおける生存と関連する［８、９］。この特徴は、免疫療法に基づいた治療戦略のための理論的根拠を裏付けている［６］。この概念と整合して、免疫チェックポイント阻害剤は現在、ＭＭＲ－異常がんの治療における重要な治療の進歩を示す。ＰＤ－１の阻害剤；例えば、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）およびニボルマブ（オプジーボ）は、それらが示す有意な延命効果に基づいて、ＭＭＲ－ＤまたはＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣを伴う患者用に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認されている。ＣＴＬＡ－４阻害剤イピリムマブ（ヤーボイ）は、化学療法で以前に治療したＭＭＲ－ＤまたはＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣ患者の治療用のニボルマブと組み合わせて用いるために承認されている。重要なことには、ＦＤＡは、組織学的な腫瘍のタイプを問わず、ＭＭＲ－Ｄ／ＭＳＩ－Ｈがんにおけるペムブロリズマブの使用を承認した［１０］。

【0009】

免疫チェックポイント阻害剤への臨床応答は、腫瘍ネオアンチゲンの存在およびかかるネオアンチゲンを認識するＴ細胞の浸潤を要することが現在受け入れられている。より高いネオアンチゲン負荷は、黒色腫および非小細胞肺がんを伴う患者における、ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１遮断への応答と関連する［１１、１２、１３］。ネオアンチゲンの数は、腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）に関連付けられ、いくつかの大規模研究によって、高ＴＭＢが、いくつかの腫瘍のタイプ、例えば、尿路上皮癌［１４］、非小細胞肺がん［１５～１８］および小細胞肺がん［１９］などにおける、チェックポイント阻害剤応答の増強ならびに全生存期間の改善と相関することが確認されている。

【0010】

Ｇｅｒｍａｎｏらによって、最近、ＭＬＨ１のサイレンシングによるＭＭＲ不活性化が、ＴＭＢを増加させ、「動的変異プロファイル」をもたらし、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでネオアンチゲンを持続的に再生させることが提案されている。これは、免疫監視機構を誘発し、特に、マウスモデルにおける免疫チェックポイント阻害と組み合わせて、腫瘍増殖の制御をもたらす［２０］。類似の結果が、ＭＳＨ２のサイレンシングにおいて観察されている［２１］。

【0011】

ＧｕａｎらおよびＬｕらは、ＭＬＨ１欠損が、サイトゾルＤＮＡ放出、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路およびＩＦＮ－β産生の活性化をもたらすことを報告している。Ｇｕａｎらは、ＭＬＨ１の消失によって、ＤＮＡハイパー切り出し、ＲＰＡ消耗、染色体不安定性およびサイトゾルＤＮＡの蓄積をもたらすことを実証している［２２］。Ｌｕらは、ｃＧＡＳ ＳＴＩＮＧ経路によるサイトゾルＤＮＡのセンシングが、ＭＭＲ欠損腫瘍を有する患者における免疫療法の臨床的有用性に寄与することを報告している［２３］。これらの報告は、合わせると、ＭＭＲ活性を抑止することによって、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路の活性化によって有益な免疫活性化を誘発することができるということが示唆されている。

【0012】

ＭＬＨ１およびＰＭＳ２は、一般にヘテロ二量体を形成し；ＭＬＨ１タンパク質の欠損は、典型的には、ＰＭＳ２タンパク質の同時欠損をもたらし、タンパク質の一方または両方がＭＭＲ機能およびｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路調節に必須であり得ることを示唆する。

【0013】

したがって、抗－腫瘍免疫応答を復活させるＤＮＡ ＭＭＲの最重要な構成成分であるＰＭＳ２タンパク質を標的にし、分解する薬剤の必要性を強調する生物学的および臨床的根拠がある。

【0014】

したがって、本発明は、ＤＮＡ ＭＭＲ構成成分ＰＭＳ２に結合し、その分解を促進するＰＲＯＴＡＣ分子を提供し、任意選択的に、免疫療法剤、他のＤＮＡ損傷応答経路モジュレーターおよび／または標準治療の化学療法剤と組み合わせてこれらのＰＲＯＴＡＣ分子を用いることによる、がんの治療のための方法を提供する。

【0015】

がん分野以外では、トリプレットリピート障害は、３０種を超えるヒト神経変性疾患および神経筋遺伝性疾患、例えば、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ）を含む。かかる障害は、ゲノムＤＮＡにおける単純な反復の伸長を特徴とする。これらの不安定な反復は、一般に、いくつかの遺伝子の異なる領域で見出されており、それらの伸長は、例えば、遺伝子産物の発現または特性を妨げることによって、またはスプライシングもしくはアンチセンス調節に影響することにより様々な機能欠失型および機能獲得型経路により疾患を引き起こすおそれがある。ＤＮＡ複製、減数分裂期組換え、転写、ＤＮＡ修復、およびクロマチンリモデリング中、エラーを含めた、いくつかの機構は、反復不安定性に寄与することが提案されており、これは、細胞周期の様々な段階で起こり得る。機能性ＭＭＲ経路が、マイクロサテライト配列の安定性を維持するために必要とされるという証拠があり：例えば、（ＣＡＧ反復を含有する）ヒトＨＤエクソン１のコピーを有するＭｓｈ２－／－トランスジェニックマウスでは、Ｍｓｈ２＋／＋ＨＤエクソン１マウスのカウンターパートと比較した場合、導入された（ＣＡＧ）ｎ反復の伸長の縮小が示される［２４］。

【0016】

したがって、トリプレットリピート障害を治療するための、ＰＭＳ２を含む、ＤＮＡ ＭＭＲプロセスの構成成分を標的にする化合物がさらに必要である。本発明は、前述のものを念頭においてなされた。
（参照文献）
1. Martin-Lopez, J.V. and R. Fishel, The mechanism of mismatch repair and the functional analysis of mismatch repair defects in Lynch syndrome. Fam Cancer, 2013. 12(2): p. 159-68.
2. Liu, D., G. Keijzers, and L.J. Rasmussen, DNA mismatch repair and its many roles in eukaryotic cells. Mutat Res, 2017. 773: p. 174-187.
3. Lynch, H.T., et al., Review of the Lynch syndrome: history, molecular genetics, screening, differential diagnosis, and medicolegal ramifications. Clin Genet, 2009. 76(1): p. 1-18.
4. Shlien, A., et al., Combined hereditary and somatic mutations of replication error repair genes result in rapid onset of ultra-hypermutated cancers. Nat Genet, 2015. 47(3): p. 257-62
5. Sehgal, R., et al., Lynch syndrome: an updated review. Genes (Basel), 2014. 5(3): p. 497-507
6. Willis, J.A., et al., Immune Activation in Mismatch Repair-Deficient Carcinogenesis: More Than Just Mutational Rate. Clin Cancer Res, 2019.
7. Gubin, M.M. and R.D. Schreiber, CANCER. The odds of immunotherapy success.Science, 2015. 350(6257): p. 158-9.
8. Kloor, M. and M. von Knebel Doeberitz, The Immune Biology of Microsatellite-Unstable Cancer. Trends Cancer, 2016. 2(3): p. 121-133.
9. Giannakis, M., et al., Genomic Correlates of Immune-Cell Infiltrates in Colorectal Carcinoma.Cell Rep, 2016. 17(4): p. 1206.
10. Lemery, S., P. Keegan, and R. Pazdur, First FDA Approval Agnostic of Cancer Site - When a Biomarker Defines the Indication. N Engl J Med, 2017. 377(15): p. 1409-1412.
11. Le, D.T., et al., PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med, 2015. 372(26): p. 2509-20.
12. Rizvi, N.A., et al., Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science, 2015. 348(6230): p. 124-8.
13. Van Allen, E.M., et al., Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma. Science, 2015. 350(6257): p. 207-211.
14. Rosenberg, J.E., et al., Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial.Lancet, 2016. 387(10031): p. 1909-20.
15. Hellmann, M.D., et al., Genomic Features of Response to Combination Immunotherapy in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Cancer Cell, 2018. 33(5): p. 843-852 e4.
16. Rizvi, H., et al., Molecular Determinants of Response to Anti-Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing. J Clin Oncol, 2018. 36(7): p. 633-641.
17. Carbone, D.P., et al., First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2017. 376(25): p. 2415-2426.
18. Hellmann, M.D., et al., Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med, 2018. 378(22): p. 2093-2104.
19. Hellmann, M.D., et al., Tumor Mutational Burden and Efficacy of Nivolumab Monotherapy and in Combination with Ipilimumab in Small-Cell Lung Cancer. Cancer Cell, 2018. 33(5): p. 853-861 e4.
20. Germano, G., et al., Inactivation of DNA repair triggers neoantigen generation and impairs tumour growth. Nature, 2017. 552(7683): p. 116-120.
21. Mandal, R., et al., Genetic diversity of tumors with mismatch repair deficiency influences anti-PD-1 immunotherapy response. Science, 2019. 364(6439): p. 485-491.
22. Guan J., et al., MLH1 deficiency-triggered DNA hyperexcision by exonuclease 1 activates the cGAS-STING pathway. Cancer Cell. 2021, 39 (1), 109 - 121.
23. Lu, C., et al. DNA sensing in mismatch repair-deficient tumor cells is essential for anti-tumor immunity. Cancer Cell. 2021, 39 (1), 96 - 108.
24. Manley, K., et al., Msh2 deficiency prevents in vivo somatic instability of the CAG repeat in Huntington disease transgenic mice. Nat Genet, 1999. 23(4): p. 471-3.

【発明の概要】

【0017】

本発明の第１の態様によれば、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。

【0018】

本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。

【0019】

本発明のさらなる態様によれば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＰＭＳ２タンパク質レベルを低減するおよび／またはＰＭＳ２活性を阻害する方法が提供され、前記方法は、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の有効量と、細胞を接触させるステップを含む。

【0020】

本発明のさらなる態様によれば、ＰＭＳ２活性が、かかる治療を必要とする患者に関連付けられる、疾患または障害を治療する方法が提供され、前記方法は、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。

【0021】

本発明のさらなる態様によれば、かかる治療を必要とする患者において増殖性障害を治療する方法が提供され、前記方法は、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。

【0022】

本発明のさらなる態様によれば、かかる治療を必要とする患者においてがんを治療する方法が提供され、前記方法は、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。

【0023】

本発明のさらなる態様によれば、かかる治療を必要とする患者においてトリプレットリピート障害（例えば、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ））を治療する方法が提供され、前記方法は、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。

【0024】

本発明のさらなる態様によれば、療法における使用のための、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物が提供される。

【0025】

本発明のさらなる態様によれば、医薬品としての使用のための、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物が提供される。

【0026】

本発明のさらなる態様によれば、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物が提供される。

【0027】

本発明のさらなる態様によれば、がんの治療における使用のための、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物が提供される。詳細な実施形態では、がんは、ヒトのがんである。

【0028】

本発明のさらなる態様によれば、トリプレットリピート障害の治療における使用のための、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物が提供される。詳細な実施形態では、トリプレットリピート障害は、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ）からなる群から選択される。

【0029】

本発明のさらなる態様によれば、ＰＭＳ２タンパク質レベルの低減および／またはＰＭＳ２活性の阻害における使用のための、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物が提供される。

【0030】

本発明のさらなる態様によれば、ＰＭＳ２活性が関連付けられる疾患または障害の治療における使用のための、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物が提供される。

【0031】

本発明のさらなる態様によれば、増殖性障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の使用が提供される。

【0032】

本発明のさらなる態様によれば、がんの治療のための医薬品の製造における、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の使用が提供される。

【0033】

本発明のさらなる態様によれば、トリプレットリピート障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の使用が提供される。詳細な実施形態では、トリプレットリピート障害は、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ）からなる群から選択される。

【0034】

本発明のさらなる態様によれば、ＰＭＳ２タンパク質レベルの低減および／またはＰＭＳ２活性の阻害のための医薬品の製造における、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の使用が提供される。

【0035】

本発明のさらなる態様によれば、ＰＭＳ２活性が関連付けられる疾患または障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の使用が提供される。

【0036】

本発明のさらなる態様によれば、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を調製するための方法が提供される。

【0037】

本発明のさらなる態様によれば、本明細書中に定義される化合物を調製する方法により得ることが可能な、またはそれにより得られる、またはそれにより直接得られる化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。

【0038】

本発明のさらなる態様によれば、本明細書中に記載の合成方法のうちのいずれか１つにおける使用に適している、本明細書中に定義される、新規な中間体が提供される。

【0039】

本発明の上記で概略した態様において、増殖性障害は、適当には、がんであり、がんは、適当には、ヒトのがんである。詳細には、本発明の化合物は、任意のがんの治療に有用であり、ミスマッチ修復阻害および／またはｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路活性化は、有益である。任意の適当ながんが、標的とされ得る（例えば、腺様嚢胞癌、副腎腫瘍、アミロイドーシス、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、毛細血管拡張性運動失調症、ベックウィズ・ウイーデマン症候群、胆管がん（胆管細胞癌）、バート－ホッグ－デュベ症候群、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、カーニー複合、中枢神経系腫瘍、子宮頚部がん、結腸直腸がん、カウデン病、頭蓋咽頭腫、線維形成性乳児神経節膠腫（ｄｅｓｍｏｐｌａｓｔｉｃ ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｇａｎｇｌｉｏｇｌｉｏｍａ）、脳室上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、眼がん、眼瞼がん、家族性腺腫性ポリポーシス、家族性ＧＩＳＴ、家族性悪性黒色腫、家族性非－ＶＨＬ淡明細胞型腎細胞癌、家族性膵がん、胆嚢がん、消化管間質腫瘍 － ＧＩＳＴ、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、頭頚部がん、遺伝性乳癌卵巣がん、遺伝性びまん性胃がん、遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん、遺伝性混合ポリポーシス症候群、遺伝性膵炎、遺伝性乳頭状腎細胞癌、若年性ポリポーシス症候群、腎がん、涙腺腫瘍、喉頭および下咽頭がん、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性Ｔ細胞リンパ球性白血病、好酸球性白血病）、リー・フラウメニ症候群、肝がん、肺がん（非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、リンパ腫（ホジキン、非－ホジキン）、リンチ症候群、肥満細胞症、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性内分泌腺腫症１型および２型、多発性骨髄腫、ＭＵＴＹＨ（またはＭＹＨ）－関連ポリポーシス、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、神経内分泌腫瘍（例えば、胃腸管、肺または膵臓の）、神経線維腫症１型および２型、母斑性基底細胞癌症候群、口腔または中咽頭がん、骨肉腫、卵巣／ファロピウス管／腹膜がん、膵がん、副甲状腺がん、陰茎がん、ポイツ・ジェガース症候群、褐色細胞腫、傍神経節腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（例えば、カポジまたは軟部組織）、皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、結節性硬化症、子宮がん、膣がん、フォンヒッペル・リンダウ症候群、外陰がん、ワルデンストレームのマクログロブリン血症、ウェルナー症候群、ウィルムス腫瘍および色素性乾皮症）。目的とする特定のがんには、血液がん（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）、例えば、リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）および血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を含む）、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む）、多発性骨髄腫、乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃－食道がん、神経内分泌がん、骨肉腫、前立腺がん、膵がん、小腸がん、膀胱がん、直腸がん、胆管細胞癌、ＣＮＳがん、甲状腺がん、頭頚部がん、食道がん、および卵巣がんが含まれる。

【0040】

本発明の一態様に関して、任意選択の、適当な、および好ましい特徴を含む、特徴は、本発明の任意の他の態様に関して、任意選択の、適当なおよび好ましい特徴を含む、特徴でもあり得る。

【発明を実施するための形態】

【0041】

定義
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される次の用語は、以下に記載されている次の意味を有する。

【0042】

「治療すること」または「治療」への参照には、予防ならびに状態の確立された症状の緩和が含まれるということが理解されるものとする。したがって、状況、障害または状態を「治療すること」または状況、障害または状態の「治療」には、（１）状況、障害または状態に苦しみ得るまたはその素因になり得るが、状況、障害または状態の臨床または不顕性症状をいまだ経験していないまたは示していないヒトにおいて発現している、状況、障害または状態の臨床症状の出現を予防するまたは遅延させること、（２）状況、障害または状態を抑制すること、すなわち、（維持治療の場合には）疾患もしくはその再発の発現または少なくとも１つのその臨床または不顕性症状を停止する、減少させるまたは遅延させること、または（３）疾患を軽減するまたは減弱すること、すなわち、状況、障害もしくは状態またはその臨床もしくは不顕性症状のうちの少なくとも１つの後退をもたらすことが含まれる。

【0043】

「治療有効量」とは、疾患を治療するために哺乳動物に投与する場合、疾患のためのかかる治療を行うのに十分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、治療しようとする哺乳動物の疾患およびその重症度ならびに年齢、体重などに応じて変わる。例えば、ヒトまたは他の哺乳動物において、治療有効量が、実験室または臨床状況において実験的に決定することができる、または治療有効量が、治療されようとする、ある特定の疾患および対象のための、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または対応する外国の規制機関のガイドラインにより求められる量であり得るということが理解されるべきである。妥当な剤形、投与量、および投与経路の決定は、医薬および医学分野の当業者のレベルの範囲内であるということが理解されるべきである。

【0044】

単独でまたは１つもしくは複数の別の用語と併せて本明細書で使用される場合、「対象（複数可）」および「患者（複数可）」とは、動物（例えば、哺乳動物）、特に、ヒトを指す。適当には、「対象（複数可）」および「患者（複数可）」は、非－ヒト動物（例えば、家畜もしくは家庭の愛玩動物）またはヒトであり得る。

【0045】

単独でまたは１つもしくは複数の別の用語と併せて本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」とは、一般に、他の成分（例えば、配合物に関してなど）に化学的におよび／または物理的に適合する、および／または一般に、そのレシピエント（例えば、対象など）に生理的に適合する材料を指す。

【0046】

本明細書中では、用語「アルキル」には、直鎖および分枝鎖アルキル基が含まれる。個別のアルキル基への参照、例えば、「プロピル」は、直鎖バーションのみに特異的であり、個別の分枝鎖アルキル基への参照、例えば、「イソプロピル」は、分枝鎖バーションのみに特異的である。例えば、「（１～６Ｃ）アルキル」には、（１～４Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ－ブチルが含まれる。

【0047】

単独でまたは接頭辞として用いられる、用語「（ｍ～ｎＣ）」または「（ｍ～ｎＣ）基」とは、ｍ～ｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。

【0048】

「アルキレン」基は、２つの他の化学基間に位置するおよびそれらを結合させるのに役立つアルキル基である。したがって、「（１～６Ｃ）アルキレン」は、１～６個の炭素原子の直鎖の飽和の二価の炭化水素基または３～６個の炭素原子の分枝状の飽和の二価の炭化水素基、例えば、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン異性体（－ＣＨ（ＣＨ_３）－および－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、プロピレン異性体（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、および－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、ペンチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）などを意味する。

【0049】

用語「アルケニル（ａｌｋｙｅｎｙｌ）」とは、２個以上の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖アルキル基を指し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合が、その基内に存在する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニルおよびブタ－２，３－エニルが含まれ、すべてのあり得る幾何（Ｅ／Ｚ）異性体が含まれる。

【0050】

用語「アルキニル」とは、２個以上の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖アルキル基を指し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合が、その基内に存在する。アルキニル基の例には、アセチレニルおよびプロピニルが含まれる。

【0051】

「（ｍ～ｎＣ）シクロアルキル」とは、炭素原子数ｍ～ｎ個を含有する飽和炭化水素環系を意味する。模範的なシクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプチルが含まれる。

【0052】

用語「アルコキシ」とは、Ｏ結合型直鎖および分枝鎖アルキル基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシおよびｔ－ブトキシが含まれる。

【0053】

用語「ハロアルキル」は、本明細書中で用いて、１個または複数の水素原子が、ハロゲン（例えば、フッ素）原子により置き換えられているアルキル基を指す。ハロアルキル基の例には、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－ＣＦ_３が含まれる。

【0054】

用語「ハロ」または「ハロゲノ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、適当には、フルオロ、クロロおよびブロモ、より適当には、フルオロおよびクロロを指す。

【0055】

用語「カルボシクリル」、「炭素環式の」または「炭素環」とは、非芳香族の飽和もしくは部分的に飽和の単環式、縮合、架橋、またはスピロ二環式炭素－含有環系（複数可）を意味する。単環式炭素環式環は、約３～１２個（適当には、３～７個）の環原子を含有する。二環式炭素環は、環中、６～１７員の原子、適当には、７～１２員の原子を含有する。二環式炭素環式（複数可）環は、縮合、スピロ、または架橋環系であり得る。炭素環式基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびスピロ［３．３］ヘプタニルが含まれる。

【0056】

用語「ヘテロシクリル」、「複素環式の」または「複素環」とは、非芳香族の飽和もしくは部分的に飽和の単環式、縮合、架橋、またはスピロ二環式複素環式の環系（複数可）を意味する。単環式複素環式環は、約３～１２個（適当には、３～７個）の環原子を含有し、１～５個（適当には、１、２または３個）のヘテロ原子は、環中、窒素、酸素または硫黄から選択される。二環式複素環は、環中、７～１７員の原子、適当には、７～１２員の原子を含有する。二環式複素環式（複数可）環は、縮合、スピロ、または架橋環系であり得る。複素環式基の例には、環式エーテル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、および置換環式エーテルなどが含まれる。窒素を含有する複素環には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリルなどが含まれる。典型的な硫黄を含有する複素環には、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ－１，３－ジチオール、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン、およびヘキサヒドロチエピンが含まれる。他の複素環には、ジヒドロ－オキサチオリル、テトラヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロ－オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ－オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ－オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル（ｄｉｏｘｏｌｉｎｙｌ）、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルが含まれる。硫黄を含有する複素環の場合、ＳＯまたはＳＯ_２基を含有する酸化硫黄複素環はまた含まれる。例には、テトラヒドロチエニルおよびチオモルホリニルのスルホキシドおよびスルホンの形態、例えば、テトラヒドロチエン１，１－ジオキシドおよびチオモルホリニル１，１－ジオキシドなどが含まれる。複素環は、１もしくは２つのオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を含むことができる。１または２つのオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を有するヘテロシクリル基について適した値は、例えば、２－オキソピロリジニル、２－チオキソピロリジニル、２－オキソイミダゾリジニル、２－チオキソイミダゾリジニル、２－オキソピペリジニル、２，５－ジオキソピロリジニル、２，５－ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６－ジオキソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、飽和の単環式３～７員のヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１－ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１－ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルである。当業者が理解するはずである通り、任意の複素環は、任意の適当な原子によって、例えば、炭素または窒素原子によって、別の基に連結することができる。しかしながら、ピペリジノまたはモルホリノへの本明細書中の参照とは、環窒素によって連結されているピペリジン－１－イルまたはモルホリン－４－イル環を指す。

【0057】

語句「架橋環系」とは、２つの環が２個以上の原子を共有する環系を意味し、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ｐａｇｅｓ １３１－１３３， １９９２を参照のこと。架橋ヘテロシクリル環系の例には、アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびキヌクリジンが含まれる。

【0058】

語句「スピロ２－環式環系」とは、本発明者らは、２つの環系が、１個の共通のスピロ炭素原子を共有する、すなわち、複素環式の環が、単一の共通のスピロ炭素原子によってさらなる炭素環式のまたは複素環式の環に連結されていることを意味する。スピロ環系の例には、６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナンおよび２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナンが含まれる。

【0059】

単独でまたは別の１つの用語もしくは複数の用語と併せて本明細書で使用される場合、「芳香族」とは、４ｎ＋２π電子（式中、ｎは、整数である）を含有する単環式および多環式環系を指す。芳香族は、炭素原子のみを含有する環系（すなわち、「アリール」）ならびにＮ、ＯまたはＳから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環系（すなわち、「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」）を指すおよびそれらが含まれるものと理解されるべきである。芳香族環系は、置換されていてもよく、または非置換であってもよい。

【0060】

単独でまたは別の１つの用語もしくは複数の用語と併せて本明細書で使用される場合、「非－芳香族」とは、幅のある共役π系の一部でない、少なくとも１つの二重結合を有する単環式または多環式環系を指す。本明細書で使用される場合、非芳香族とは、炭素原子のみを含有する環系ならびにＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環系を指すおよびそれらが含まれる。非芳香族環系は、置換されていてもよく、または非置換であってもよい。

【0061】

用語「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」とは、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または複数個（例えば、１～４個、特に、１、２または３個）のヘテロ原子を取り込む、芳香族の単環－、二環－、または多環式環を意味する。用語ヘテロアリールには、一価の種および二価の種が含まれる。ヘテロアリール基の例は、５～１２個の環員、より通常には、５～１０個の環員を含有する単環式および二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員もしくは６員の単環式環または９員もしくは１０員の二環式環、例えば、５および６員の縮合環または２つの６員の縮合環から形成される二環式構造であり得る。各環は、通常、窒素、硫黄および酸素から選択される約４個までのヘテロ原子を含有することができる。通常、ヘテロアリール環は、３個までのヘテロ原子、より通常には、２個までの、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。一態様では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性でも、インドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非－塩基性でもよい。一般に、その環の任意のアミノ基置換基を含めた、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５個未満である。

【0062】

ヘテロアリールの例には、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５－トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３－ｂ］フラニル、２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］－ピラニル、５Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］－ｏ－オキサジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］－オキサゾリル、４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３－ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジニルが含まれる。「ヘテロアリール」はまた、部分的に芳香族二環式－または多環式環系を包含し、少なくとも１つの環は、芳香族環であり、他の環（複数可）のうちの１つまたは複数は、非－芳香族の、飽和または部分的に飽和の環であり、ただし、少なくとも１つの環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１個または複数個のヘテロ原子を含有する。部分的に芳香族のヘテロアリール基の例には、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチエニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジニルおよび３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジニルが含まれる。

【0063】

５員のヘテロアリール基の例には、それだけに限らないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が含まれる。

【0064】

６員のヘテロアリール基の例には、それだけに限らないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが含まれる。

【0065】

二環式ヘテロアリール基は、例えば、
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合された、ベンゼン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合された、ピリジン環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合された、ピリミジン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合された、ピロール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合された、ピラゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合された、ピラジン環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合された、イミダゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合された、オキサゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合された、イソオキサゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合された、チアゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合された、イソチアゾール環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合された、チオフェン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合された、フラン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環に縮合された、シクロヘキシル環；および
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環に縮合された、シクロペンチル環から選択される基であり得る。

【0066】

５員環に縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の詳細な例には、それだけに限らないが、ベンズフラニル、ベンズチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニニル、グアニニル（ｇｕａｎｉｎｙｌ））、インダゾリル、ベンゾジオキソリルおよびピラゾロピリジニル基が含まれる。

【0067】

２つの６員の縮合環を含有する二環式ヘテロアリール基の詳細な例には、それだけに限らないが、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基が含まれる。

【0068】

用語「アリール」とは、５～１２個の炭素原子を有する、環式または多環式芳香族環を意味する。用語アリールには、一価の種および二価の種が含まれる。アリール基の例には、それだけに限らないが、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが含まれる。詳細な実施形態では、アリールは、フェニルである。

【0069】

本明細書はまた、いくつかの合成語を使用して、２つ以上の官能基を含む基を記載する。かかる用語は、当業者により理解される。例えば、（３～６Ｃ）シクロアルキル（ｍ～ｎＣ）アルキルは、（３～６Ｃ）シクロアルキルにより置換されている（ｍ～ｎＣ）アルキルを含む。

【0070】

用語「任意選択的に置換されている」とは、置換されている基、構造、または分子および置換されない基、構造、または分子を指す。用語「式中、Ｒ^１基内の１つ／任意のＣＨ、ＣＨ_２、ＣＨ_３基またはヘテロ原子（すなわち、ＮＨ）は、任意選択的に置換されている」とは、Ｒ^１基の水素基のうちの（いずれか）１つが、関連する規定された基により置換されていることを適当には意味する。

【0071】

任意選択の置換基が、「１つまたは複数の」基から選ばれる場合、この定義には、指定された基のうちの１つから選ばれているすべての置換基または指定された基のうちの２つ以上から選ばれている置換基が含まれるということが理解されるものとする。いくつかの実施形態では、１つまたは複数とは、１つ、２つまたは３つを指す。別の実施形態では、１つまたは複数とは、１つまたは２つを指す。詳細な実施形態では、１つまたは複数とは、１つを指す。

【0072】

語句「本発明の化合物」とは、総称的にはおよび詳細には、本明細書に開示されている化合物を意味する。

【0073】

測定可能な値、例えば、量または期間などと併せて、本明細書で使用される場合、「約」は、例えば、前記値の測定中の実験誤差について許容される、値の妥当な変動を包含することを意味する。

【0074】

化合物

【0075】

一態様では、本発明は、以下に示される、構造式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒ^２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、（１～６Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～６Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ^５ａにより任意選択的に置換され、前記（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つまたは複数のＲ^５ｂで任意選択的に置換され；各Ｒ^５ａは、ハロゲンまたは（１～４Ｃ）アルコキシから独立に選択され、各Ｒ^５ｂは、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキルおよび（１～４Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ^６は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４員から７員のヘテロシクリル環、
または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：

【化2】

（式中、
Ｒ^７は、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ^８は、（３～８Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＲ^９で任意選択的に置換され；各Ｒ^９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、（１～３Ｃ）ハロアルキル、または（１～３Ｃ）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される）であり；
Ａ_１は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１１から選択され；
Ａ_２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１２から選択され；
Ａ_４は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１４から選択され；
ただし、Ａ_１、Ａ_２またはＡ_４のうちの１または２個のみが、Ｎであり得；
Ｒ^１１は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより任意選択的に置換されている）から選択され、または
Ｒ^１１は、－（ＣＨＲ_ｏ）_ｈ－Ｚ^１１
（式中、Ｒ_ｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ^１１は、－ＯＲ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７または－ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９であり；
Ｒ^１５は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－フェニル、－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒ_ｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ^１６およびＲ^１７は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－フェニル、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒ_ｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
またはＲ^１６およびＲ^１７は、これらに連結する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ^１８は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^１９は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｌ）_ｋ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｌ）_ｋ－フェニル、－（ＣＨＲ_ｌ）_ｋ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｌ）_ｋ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒ_ｌは、水素またはメチルであり、ｋは、０または１であり；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８もしくはＲ^１９またはＲ^１６およびＲ^１７が連結された場合に形成される任意の環のそれぞれは、１つまたは複数のＲ^ａで任意選択的に置換されている）であり；
Ｒ^１２は、フルオロであり；
Ｒ^１４は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより任意選択的に置換されている）から選択され、または
Ｒ^１４は、－（ＣＨＲ_ｋ）_ｍ－Ｚ^１４
（式中、Ｒ_ｋは、水素またはメチルであり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ^１４は、－ＯＲ^３０、－ＮＲ^３１Ｒ^３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２または－ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４であり；
Ｒ^３０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｊ）_ｏ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｊ）_ｏ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｊ）_ｏ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒ_ｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ^３１およびＲ^３２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｉ）_ｐ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｉ）_ｐ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｉ）_ｐ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒ_ｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であり
またはＲ^３１およびＲ^３２は、これらに連結する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ^３３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^３４は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｈ）_ｑ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｈ）_ｑ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｈ）_ｑ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒ_ｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３もしくはＲ^３４、またはＲ^３１およびＲ^３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲ^ａで任意選択的に置換されている）であり；
各Ｒ^ａは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、または（１～４Ｃ）アルキルからなる群から独立して選択され；；
Ｌは、リンカーであり；
Ｑは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ－結合部分である］を有する化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

【0076】

本発明のある特定の化合物には、例えば、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および／もしくは溶媒和物が含まれ、別段の記載がない限り、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_４、ＬおよびＱのそれぞれ、ならびに任意の関連する置換基は、上文でまたは以下のパラグラフ（１）～（９０）のうちのいずれかで定義された意味のうちのいずれかを有する：
（１）Ｒ^２は、フルオロである。
（２）Ｒ^２は、水素である。
（３）Ｒ^４は、水素、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ^５ａにより任意選択的に置換され、前記（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つまたは複数のＲ^５ｂで任意選択的に置換され；Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ、本明細書中に定義される通りである。
（４）Ｒ^４は、水素、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキル、（３～５Ｃ）シクロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つ、２つまたは３つのＲ^５ａで任意選択的に置換され、前記（３～５Ｃ）シクロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つ、２つまたは３つのＲ^５ｂにより任意選択的に置換され；Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ、本明細書中に定義される通りである。
（５）Ｒ^４は、水素、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキル、（３～５Ｃ）シクロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキル（１Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つ、２つまたは３つのＲ^５ａで任意選択的に置換され、前記（３～５Ｃ）シクロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキル（１Ｃ）アルキル基は、１つ、２つまたは３つのＲ^５ｂにより任意選択的に置換され；Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ、本明細書中に定義される通りである。
（６）Ｒ^４は、水素、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つまたは２つのＲ^５ａで任意選択的に置換され、前記（３～５Ｃ）シクロアルキル基は、１つまたは２つのＲ^５ｂにより任意選択的に置換され；Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ、本明細書中に定義される通りである。
（７）Ｒ^４は、水素、フルオロ、クロロ、（１～４Ｃ）アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つのＲ^５ａで任意選択的に置換され、前記シクロプロピルおよびシクロブチル基は、１つのＲ^５ｂにより任意選択的に置換され；Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ、本明細書中に定義される通りである。
（８）Ｒ^４は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される。
（９）Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される。
（１０）Ｒ^４は、水素、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される。
（１１）Ｒ^４は、水素およびメチルからなる群から選択される。
（１２）Ｒ^４は、メチルである。
（１３）各Ｒ^５ａは、ハロゲンまたは（１～３Ｃ）アルコキシから独立に選択される。
（１４）各Ｒ^５ａは、フルオロ、クロロまたは（１～２Ｃ）アルコキシから独立に選択される。
（１５）各Ｒ^５ａは、フルオロ、クロロまたはメトキシから独立に選択される。
（１６）各Ｒ^５ｂは、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される。
（１７）各Ｒ^５ｂは、ハロゲン、（１～２Ｃ）アルキルおよび（１～２Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される。
（１８）各Ｒ^５ｂは、フルオロ、クロロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび（１～２Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される。
（１９）各Ｒ^５ｂは、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシからなる群から独立に選択される。
（２０）Ｒ^６は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４員から６員のヘテロシクリル環、
または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：

【化3】

［式中、ｎ、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ、本明細書中に定義される通りである］である。
（２１）Ｒ^６は、（１～４Ｃ）アルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４員から６員のヘテロシクリル環、
または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：

【化4】

［式中、ｎ、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ、本明細書中に定義される通りである］である。
（２２）Ｒ^６は、（１～３Ｃ）アルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４員から６員のヘテロシクリル環、
または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：

【化5】

［式中、ｎ、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ、本明細書中に定義される通りである］である。
（２３）Ｒ^６は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４員から６員のヘテロシクリル環、
または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：

【化6】

［式中、ｎ、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ、本明細書中に定義される通りである］である。
（２４）Ｒ^６は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員のヘテロシクリル環、
または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：

【化7】

［式中、ｎ、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ、本明細書中に定義される通りである］である。
（２５）Ｒ^６は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：

【化8】

［式中、ｎ、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ、本明細書中に定義される通りである］である。
（２６）Ｒ^６は、以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：

【化9】

［式中、ｎ、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ、本明細書中に定義される通りである］である。
（２７）Ｒ^７は、水素または（１～２Ｃ）アルキルである。
（２８）Ｒ^７は、水素またはメチルである。
（２９）Ｒ^７は、水素である。
（３０）ｎは、２である。
（３１）ｎは１である。
（３２）Ｒ^８は、（３～８Ｃ）シクロアルキル、アリール、４員から６員のヘテロシクリル、または５員もしくは６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＲ^９で任意選択的に置換され、各Ｒ^９は、本明細書中に定義される通りである。
（３３）Ｒ^８は、（３～８Ｃ）シクロアルキル、フェニル、４員から６員のヘテロシクリル、または５員もしくは６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＲ^９で任意選択的に置換され、各Ｒ^９は、本明細書中に定義される通りである。
（３４）Ｒ^８は、（３～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、４員から６員のヘテロシクリル、または５員もしくは６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＲ^９で任意選択的に置換され、各Ｒ^９は、本明細書中に定義される通りである。
（３５）Ｒ^８は、５員または６員のシクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロシクリル、または６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＲ^９で任意選択的に置換され、各Ｒ^９は、本明細書中に定義される通りである。
（３６）Ｒ^８は、シクロヘキシル、フェニル、６員のヘテロシクリル、または６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＲ^９で任意選択的に置換され、各Ｒ^９は、本明細書中に定義される通りである。
（３７）Ｒ^８は、シクロヘキシル、フェニル、６員のヘテロシクリル、またはピリジルであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＲ^９で任意選択的に置換され、各Ｒ^９は、本明細書中に定義される通りである。
（３８）Ｒ^８は、次の構造：

【化10】

［式中、各Ｒ^９は、本明細書中に定義される通りである］のうちのいずれか１つを有する。
（３９）Ｒ^８は、シクロヘキシルまたはフェニルである。
（４０）各Ｒ^９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、（１～３Ｃ）ハロアルキル、または（１～３Ｃ）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される。
（４１）各Ｒ^９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ、（１～２Ｃ）ハロアルキル、または（１～２Ｃ）ハロアルコキシからなる群から独立に選択される。
（４２）各Ｒ^９は、ハロゲン、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ、（１～２Ｃ）ハロアルキル、または（１～２Ｃ）ハロアルコキシからなる群から独立に選択される。
（４３）各Ｒ^９は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される。
（４４）各Ｒ^９は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される。
（４５）Ａ_１は、ＣＨまたはＣ^Ｒ１１から選択される。
（４６）Ａ_１は、ＣＨである。
（４７）Ａ_２は、ＣＨまたはＣ^Ｒ１２から選択される。
（４８）Ａ_２は、ＣＨである。
（４９）Ａ_４は、ＣＨまたはＣ^Ｒ１４から選択される。
（５０）Ａ_４は、ＣＨである。
（５１）Ａ_１は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１１から選択され；
Ａ_２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１２から選択され；
Ａ_４は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１４から選択され；
ただし、Ａ_１、Ａ_２またはＡ_４のうちの１個のみが、Ｎであり得る。
（５２）Ａ_１は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１１から選択され；
Ａ_２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１２から選択され；
Ａ_４は、ＮまたはＣＨから選択され；
ただし、Ａ_１、Ａ_２またはＡ_４のうちの１個のみが、Ｎであり得る。
（５３）Ａ_１は、ＮまたはＣＨから選択され；
Ａ_２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ^１２から選択され；
Ａ_４は、ＮまたはＣＨから選択され；
ただし、Ａ_２、Ａ_３またはＡ_４のうちの１個のみが、Ｎであり得る。
（５４）Ａ_１は、ＮまたはＣＨまたはＣＲ^１１から選択され；
Ａ_２は、ＮまたはＣＨから選択され；
Ａ_４は、ＮまたはＣＨから選択され；
ただし、Ａ_１、Ａ_２またはＡ_４のうちの１個のみが、Ｎであり得る。
（５５）Ａ_１は、ＣＨであり；
Ａ_２は、ＣＨであり；
Ａ_４は、ＣＨである。
（５６）Ａ_１は、ＣＨであり；
Ａ_２は、ＣＨまたはＣＲ^１２であり；
Ａ_４は、ＣＨである。
（５７）Ａ_１は、ＣＨまたはＣＲ^１１から選択され；
Ａ_２は、ＣＨであり；
Ａ_４は、ＣＨである。
（５８）Ａ_１は、ＣＨであり；
Ａ_２は、ＣＨであり；
Ａ_４は、ＣＨまたはＣＲ^１４である。
（５９）Ａ_１、Ａ_２またはＡ_４は、すべてＣＨである。
（６０）Ｒ^１１は、シアノ、ハロまたは（１～２Ｃ）アルキル［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより任意選択的に置換されている］から選択され、または
Ｒ^１１は、－（ＣＨＲ_ｏ）_ｈ－Ｚ^１１
［式中、Ｒ_ｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ^１１は、－ＯＲ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７または－ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９であり；
Ｒ^１５は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－（３～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－フェニル、－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒ_ｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ^１６およびＲ^１７は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－（３～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－フェニル、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒ_ｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
またはＲ^１６およびＲ^１７は、これらに連結する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ^１８は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^１９は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｌ）_ｋ－（３～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｌ）_ｋ－フェニル、－（ＣＨＲ_ｌ）_ｋ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｌ）_ｋ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒ_ｌは、水素またはメチルであり、ｋは、０または１であり；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８もしくはＲ^１９またはＲ^１６およびＲ^１７が連結された場合に形成される任意の環のそれぞれは、１つまたは複数のＲ^ａで任意選択的に置換され；
Ｒ^ａは、本明細書中のいずれかに定義される通りである］である。
（６１）Ｒ^１１は、シアノ、フルオロ、クロロまたは（１～２Ｃ）アルキル［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のフルオロ、クロロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより任意選択的に置換されている］から選択され、または
Ｒ^１１は、－（ＣＨＲ_ｏ）_ｈ－Ｚ^１１
［式中、Ｒ_ｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ^１１は、－ＯＲ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７または－ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９であり；
Ｒ^１５は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－（３～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－フェニル、－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒ_ｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ^１６およびＲ^１７は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－（３～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－フェニル、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒ_ｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
またはＲ^１６およびＲ^１７は、これらに連結する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ^１８は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^１９は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、または－（ＣＨＲ_ｌ）_ｋ－（３～６Ｃ）シクロアルキルであり、Ｒ_ｌは、水素またはメチルであり、ｋは、０または１であり；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８もしくはＲ^１９またはＲ^１６およびＲ^１７が連結された場合に形成される任意の環のそれぞれは、１つまたは複数のＲ^ａで任意選択的に置換され；
Ｒ^ａは、本明細書中のいずれかに定義される通りである］である。
（６２）Ｒ^１１は、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより任意選択的に置換されている］から選択され、または
Ｒ^１１は、－（ＣＨＲ_ｏ）_ｈ－Ｚ^１１
［式中、Ｒ_ｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ^１１は、－ＯＲ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７であり；
Ｒ^１５は、（１～４Ｃ）アルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、または－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－［４員から６員のヘテロシクリル］であり、Ｒ_ｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ^１６およびＲ^１７は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、または－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－［４員から６員のヘテロシクリル］からそれぞれ独立に選択され、Ｒ_ｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
またはＲ^１６およびＲ^１７は、これらに連結する窒素原子と一緒に、それらが、４～８員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７またはＲ^１６およびＲ^１７が連結された場合に形成される任意の環のそれぞれは、１つまたは複数のＲ^ａで任意選択的に置換され；
Ｒ^ａは、本明細書中のいずれかの通りである］である。
（６３）Ｒ^１１は、－（ＣＨＲ_ｏ）_ｈ－Ｚ^１１
［式中、Ｒ_ｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ^１１は、－ＯＲ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７または－ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９であり；
Ｒ^１５は、（３～６Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒ_ｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ^１６は、水素であり、Ｒ^１７は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－（３～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－フェニル、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－［５もしくは６員のヘテロアリール］から選択され、Ｒ_ｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
またはＲ^１６およびＲ^１７は、これらに連結する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ^１８は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^１９は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリルまたは５もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８もしくはＲ^１９またはＲ^１６およびＲ^１７が連結された場合に形成される任意の環のそれぞれは、１つまたは複数のＲ^ａで任意選択的に置換され；
Ｒ^ａは、本明細書中のいずれかに定義される通りである］である。
（６４）Ｒ^１１は、－（ＣＨＲ_ｏ）_ｈ－Ｚ^１１
［式中、Ｒ_ｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ^１１は、－ＯＲ^１５または－ＮＲ^１６Ｒ^１７であり；
Ｒ^１５は、（３～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－（３～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－フェニル、－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｎ）_ｉ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒ_ｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ^１６は、水素であり、Ｒ^１７は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－（３～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－フェニル、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－［５もしくは６員のヘテロアリール］から選択され、Ｒ_ｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
Ｒ^１５またはＲ^１７のそれぞれは、１つまたは複数のＲ^ａで任意選択的に置換され；
Ｒ^ａは、本明細書中のいずれかに定義される通りである］である。
（６５）Ｒ^１１は、－（ＣＨＲ_ｏ）_ｈ－Ｚ^１１
［式中、Ｒ_ｏは、水素であり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ^１１は、－ＮＲ^１６Ｒ^１７であり；
Ｒ^１６は、水素であり、Ｒ^１７は、（３～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－（３～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－フェニル、－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｍ）_ｊ－［５もしくは６員のヘテロアリール］から選択され、Ｒ_ｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
Ｒ^１７は、１つまたは複数のＲ^ａで任意選択的に置換され；
Ｒ^ａは、本明細書中のいずれかに定義される通りである］である。
（６６）Ｒ^１２は、フルオロである。
（６７）Ｒ^１４は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより任意選択的に置換されている］から選択され、または
Ｒ^１４は、－（ＣＨＲ_ｋ）_ｍ－Ｚ^１４
［式中、Ｒ_ｋは、水素またはメチルであり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ^１４は、－ＯＲ^３０、－ＮＲ^３１Ｒ^３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２または－ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４であり；
Ｒ^３０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｊ）_ｏ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｊ）_ｏ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｊ）_ｏ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒ_ｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ^３１およびＲ^３２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｉ）_ｐ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｉ）_ｐ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｉ）_ｐ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒ_ｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であり
またはＲ^３１およびＲ^３２は、これらに連結する窒素原子と一緒に、それらが、４～８員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ^３３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^３４は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲ_ｈ）_ｑ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｈ）_ｑ－［４員から６員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲ_ｈ）_ｑ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒ_ｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３もしくはＲ^３４、またはＲ^３１およびＲ^３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲ^ａで任意選択的に置換され；
Ｒ^ａは、本明細書中のいずれかに定義される通りである］である。
（６８）Ｒ^１４は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより任意選択的に置換されている］から選択され、または
Ｒ^１４は、－（ＣＨＲ_ｋ）_ｍ－Ｚ^１４
［式中、Ｒ_ｋは、水素であり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ^１２は、－ＯＲ^３０、－ＮＲ^３１Ｒ^３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２または－ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４であり；
Ｒ^３０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、－（ＣＨＲ_ｊ）_ｏ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、または－（ＣＨＲ_ｊ）_ｏ－［４員から６員のヘテロシクリル］であり、Ｒ_ｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ^３１およびＲ^３２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、－（ＣＨＲ_ｉ）_ｐ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、または－（ＣＨＲ_ｉ）_ｐ－［４員から６員のヘテロシクリル］からそれぞれ独立に選択され、Ｒ_ｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であり
またはＲ^３１およびＲ^３２は、これらに連結する窒素原子と一緒に、それらが、４～８員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ^３３は、水素またはメチルであり；
Ｒ^３４は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、－（ＣＨＲ_ｈ）_ｑ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、または－（ＣＨＲ_ｈ）_ｑ－［４員から６員のヘテロシクリル］であり、Ｒ_ｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２もしくはＲ^３４、またはＲ^３１およびＲ^３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲ^ａで任意選択的に置換され；
Ｒ^ａは、本明細書中のいずれかに定義される通りである］である。
（６９）Ｒ^１４は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより任意選択的に置換されている］から選択され、または
Ｒ^１４は、－（ＣＨＲ_ｋ）_ｍ－Ｚ^１４
［式中、Ｒ_ｋは、水素であり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ^１２は、－ＯＲ^３０、－ＮＲ^３１Ｒ^３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２または－ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４であり；
Ｒ^３０は、（１～４Ｃ）アルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、または－（ＣＨＲ_ｊ）_ｏ－［４員から６員のヘテロシクリル］であり、Ｒ_ｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ^３１およびＲ^３２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、または－（ＣＨＲ_ｉ）_ｐ－［４員から６員のヘテロシクリル］からそれぞれ独立に選択され、Ｒ_ｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であり
またはＲ^３１およびＲ^３２は、これらに連結する窒素原子と一緒に、それらが、４～８員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ^３３は、水素であり；
Ｒ^３４は、（１～６Ｃ）アルキル、炭素結合型の４員から６員のヘテロシクリル、または－（ＣＨＲ_ｈ）_ｑ－［４員から６員のヘテロシクリル］であり、Ｒ_ｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２もしくはＲ^３４、またはＲ^３１およびＲ^３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲ^ａで任意選択的に置換され；
Ｒ^ａは、本明細書中のいずれかに定義される通りである］である。
（７０）Ｒ^１４は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより任意選択的に置換されている］から選択される。
（７１）各Ｒ^ａは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、または（１～４Ｃ）アルキルからなる群から独立して選択される。
（７２）各Ｒ^ａは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、または（１～２Ｃ）アルキルからなる群から独立して選択される。
（７３）各Ｒ^ａは、オキソ、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、または（１～２Ｃ）アルキルからなる群から独立して選択される。
（７４）各Ｒ^ａは、オキソ、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、またはメチルからなる群から独立して選択される。
（７５）Ｌは、３～４０個の鎖原子を含むリンカーである。
（７６）Ｌは、５～３０個の鎖原子を含むリンカーである。
（７７）Ｌは、１０～２５個の鎖原子を含むリンカーである。
（７８）Ｌは、１３～２３個の鎖原子を含むリンカーである。
（７９）Ｌは、式：
－Ｘ_Ｌ１－Ａ_Ｌ１－Ｒ_Ｌ１－Ｘ_Ｌ２－Ａ_Ｌ２－Ｘ_Ｌ３－Ｒ_Ｌ２－Ａ_Ｌ３－Ｘ_Ｌ４－^＊

【化11】

［式中、
^＊は、Ｑとの連結点を表し；
Ｘ_Ｌ１は、存在しない、または－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ１、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ１－もしくは－ＮＲ_ＸＬ１Ｃ（Ｏ）－であり；Ｒ_ＸＬ１は、水素またはメチルであり；
Ａ_Ｌ１は、存在しない、または（１～１５Ｃ）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ａ１－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ２－もしくは－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ２－（ＣＨ_２）_ａ１－であり
Ｒ_Ｌ１は、存在しない、または：

【化12】

（式中、Ｙ_Ｌ１は、ＣＨまたはＮであり；Ｒ_Ｌ３およびＲ_Ｌ４は、Ｈもしくはメチルから選択され、またはＲ_Ｌ３およびＲ_Ｌ４は、連結されて、ハロにより任意選択的に置換されているピペリジニルまたはピペラジニル環を形成する）であり；
Ｘ_Ｌ２は、存在しない、または、Ｙ_Ｌ１が、Ｎである場合、Ｘ_Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ２－から選択することができ；またはＹ_Ｌ１が、ＣＨである場合、Ｘ_Ｌ２は、－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ２、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ２もしくは－ＮＲ_ＸＬ２Ｃ（Ｏ）－から選択することができ；Ｒ_ＸＬ２は、水素またはメチルであり；
Ａ_Ｌ２は、存在しない、または（１～１５Ｃ）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ａ３－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ４－もしくは－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ４－（ＣＨ_２）_ａ３－であり
Ｘ_Ｌ３は、存在しない、または－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ３、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ３－もしくは－ＮＲ_ＸＬ３Ｃ（Ｏ）－もしくは（２～４Ｃ）アルキニルであり；Ｒ_ＸＬ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ_Ｌ２は、存在しない、または：

【化13】

（式中、Ｙ_Ｌ２およびＹ_Ｌ３は、いずれも独立に、ＣＨまたはＮであり；Ｒ_Ｌ３およびＲ_Ｌ４は、Ｈもしくはメチルから選択され、またはＲ_Ｌ３およびＲ_Ｌ４は、連結されて、ハロにより任意選択的に置換されているピペリジニルまたはピペラジニル環を形成する）であり；
Ａ_Ｌ３は、存在しない、または（１～１５Ｃ）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ａ５－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ６－もしくは－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ６－（ＣＨ_２）_ａ５－であり
Ｘ_Ｌ４は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ４－もしくは－ＮＲ_ＸＬ４Ｃ（Ｏ）－もしくは（２～４Ｃ）アルキニルであり；Ｒ_ＸＬ４は、水素またはメチルであり；
整数ａ１、ａ３およびａ５は、それぞれ独立に、１～４であり；
整数ａ２、ａ４およびａ６は、それぞれ独立に、１～７である］のリンカーである。
（８０）Ｌは、式：
－Ｘ_Ｌ１－Ａ_Ｌ１－Ｒ_Ｌ１－Ｘ_Ｌ２－Ａ_Ｌ２－Ｘ_Ｌ３－Ｒ_Ｌ２－Ａ_Ｌ３－Ｘ_Ｌ４－ ^＊
［式中、
^＊は、Ｑとの連結点を表し；
Ｘ_Ｌ１は、存在しない、または－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ１、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ１－もしくは－ＮＲ_ＸＬ１Ｃ（Ｏ）－であり；Ｒ_ＸＬ１は、水素またはメチルであり；
Ａ_Ｌ１は、存在しない、または（１～１０Ｃ）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ａ１－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ２－もしくは－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ２－（ＣＨ_２）_ａ１－であり
Ｒ_Ｌ１は、存在しない、または：

【化14】

（式中、Ｙ_Ｌ１は、ＣＨまたはＮである）であり；
Ｘ_Ｌ２は、存在しない、または、Ｙ_Ｌ１が、Ｎである場合、Ｘ_Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ２－から選択することができ；またはＹ_Ｌ１が、ＣＨである場合、Ｘ_Ｌ２は、－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ２、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ２もしくは－ＮＲ_ＸＬ２Ｃ（Ｏ）－から選択することができ；Ｒ_ＸＬ２は、水素またはメチルであり；
Ａ_Ｌ２は、存在しない、または（１～１０Ｃ）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ａ３－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ４－もしくは－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ４－（ＣＨ_２）_ａ３－であり
Ｘ_Ｌ３は、存在しない、または－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ３、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ３－もしくは－ＮＲ_ＸＬ３Ｃ（Ｏ）－もしくは（２～４Ｃ）アルキニルであり；Ｒ_ＸＬ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ_Ｌ２は、存在しない、または：

【化15】

（式中、Ｙ_Ｌ２およびＹ_Ｌ３は、いずれも独立に、ＣＨまたはＮである）であり；
Ａ_Ｌ３は、存在しない、または（１～１０Ｃ）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ａ５－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ６－もしくは－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ６－（ＣＨ_２）_ａ５－であり
Ｘ_Ｌ４は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ４－もしくは－ＮＲ_ＸＬ４Ｃ（Ｏ）－もしくは（２～４Ｃ）アルキニルであり；Ｒ_ＸＬ４は、水素またはメチルであり；
整数ａ１、ａ３およびａ５は、それぞれ独立に、１～３であり；
整数ａ２、ａ４およびａ６は、それぞれ独立に、１～６である］のリンカーである。
（８１）Ｌは、式：
－Ｘ_Ｌ１－Ａ_Ｌ１－Ｒ_Ｌ１－Ｘ_Ｌ２－Ａ_Ｌ２－Ｘ_Ｌ３－Ｒ_Ｌ２－^＊
［式中、
^＊は、Ｑとの連結点を表し；
Ｘ_Ｌ１は、存在しない、または－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ１、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ１－もしくは－ＮＲ_ＸＬ１Ｃ（Ｏ）－であり；Ｒ_ＸＬ１は、水素またはメチルであり；
Ａ_Ｌ１は、存在しない、または（１～１０Ｃ）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ａ１－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ２－もしくは－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ２－（ＣＨ_２）_ａ１－であり
Ｒ_Ｌ１は、存在しない、または：

【化16】

（式中、Ｙ_Ｌ１は、ＣＨまたはＮである）であり；
Ｘ_Ｌ２は、存在しない、または、Ｙ_Ｌ１が、Ｎである場合、Ｘ_Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ２－から選択することができ；またはＹ_Ｌ１が、ＣＨである場合、Ｘ_Ｌ２は、－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ２、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ２もしくは－ＮＲ_ＸＬ２Ｃ（Ｏ）－から選択することができ；Ｒ_ＸＬ２は、水素またはメチルであり；
Ａ_Ｌ２は、存在しない、または（１～１０Ｃ）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ａ３－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ４－もしくは－［Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２］_ａ４－（ＣＨ_２）_ａ３－であり
Ｘ_Ｌ３は、存在しない、または－Ｏ－、ＮＲ_ＸＬ３、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＸＬ３－もしくは－ＮＲ_ＸＬ３Ｃ（Ｏ）－もしくは（２～４Ｃ）アルキニルであり；Ｒ_ＸＬ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ_Ｌ２は、存在しない、または：

【化17】

（式中、Ｙ_Ｌ２およびＹ_Ｌ３は、いずれも独立に、ＣＨまたはＮである）であり；
整数ａ１およびａ３は、それぞれ独立に、１～３であり；
整数ａ２およびａ４は、それぞれ独立に、１～６である］のリンカーである。
（８２）Ｑは、小分子またはペプチドＥ３ユビキチンリガーゼ－結合部分である。
（８３）Ｑは、小分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ－結合部分である。
（８４）Ｑは：フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）；セレブロン、ＸＩＡＰ、Ｅ３Ａ；ＭＤＭ２；後期促進複合体；ＥＩＢＲ５（ＥＤＤＩ）；ＳＯＣＳ／ＢＣ－ボックス／ｅｌｏＢＣ／ＣＵＬ５／ＲＩＮＧ；ＬＮＸｐ８０；ＣＢＸ４；ＣＢＬＬ１；ＨＡＣＥ１；ＨＥＣＴＤ１；ＨＥＣＴＤ２；ＨＥＣＴＤ３；ＨＥＣＷ１；ＨＥＣＷ２；ＨＥＲＣ１；ＨＥＲＣ２；ＨＥＲＣ３；ＨＥＲＣ４；ＨＵＷＥ１；ＩＴＣＨ；ＮＥＤＤ４；ＮＥＤＤ４Ｌ；ＰＰＩＬ２；ＰＲＰＦ１９；ＰＩＡＳ１；ＰＩＡＳ２；ＰＩＡＳ３；ＰＩＡＳ４；ＲＡＮＢＰ２；ＲＮＦ４；ＲＢＸ１；ＳＭＵＲＦ １；ＳＭＵＲＦ２；ＳＴＵＢ１；ＴＯＰＯＲＳ；ＴＲＩＰ １２；ＵＢＥ３Ａ；ＵＢＥ３Ｂ；ＵＢＥ３Ｃ；ＵＢＥ４Ａ；ＵＢＥ４Ｂ；ＵＢＯＸＳ；ＵＢＲ５；ＷＷＰ１；ＷＷＰ２；Ｐａｒｋｉｎ；Ａ２０／ＴＮＦＡＩＰ３；ＡＭＦＲ／ｇｐ７８；ＡＲＡ５４；ベータ－ＴｒＣＰｌ／ＢＴＲＣ；ＢＲＣＡ１；ＣＢＬ；ＣＨＩＰ／ＳＴＵＢ １；Ｅ６；Ｅ６ＡＰ／ＵＢＥ３Ａ；Ｆ－ボックスタンパク質１５／ＦＢＸ０１５；ＦＢＸＷ７／Ｃｄｃ４；ＧＲ ＡＩＬ／ＲＮＦ １２８；ＨＯＩＰ／ＲＮＦ３１；ｃＩＡＰ－ｌ／ＨＩＡＰ－２；ｃＩＡＰ－２／ＨＩＡＰ－ｌ；ｃＩＡＰ（ｐａｎ）；ＩＴＣＨ／ＡＩＰ４；ＫＡＰ１；ＭＡＲＣＨ８、Ｍｉｎｄ Ｂｏｍｂ １／ＭＩＢ１；Ｍｉｎｄ Ｂｏｍｂ ２／ＭＩＢ２；ＭｕＲＦ １／ＴＲＩＭ６３；ＮＤＦＩＰ１；ＮＥＤＤ４；ＮｌｅＬ；Ｐａｒｋｉｎ；ＲＮＦ２；ＲＮＦ４；ＲＮＦ８；ＲＮＦ１６８；ＲＮＦ４３；ＳＡＲＴ１；Ｓｋｐ２；ＳＭＵＲＦ２；ＴＲＡＦ－ｌ；ＴＲＡＦ－２；ＴＲＡＦ－３；ＴＲＡＦ－４；ＴＲＡＦ－５；ＴＲＡＦ－６；ＴＲＩＭＳ；ＴＲＩＭ２１；ＴＲＩＭ３２；ＵＢＲ５；およびＺＮＲＦ３からなる群から選択されるＥ３ユビキチンリガーゼを結合することが可能であるＥ３ユビキチンリガーゼ－結合部分である。
（８５）Ｑは：フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）；またはセレブロンからなる群から選択されるＥ３ユビキチンリガーゼを結合することが可能であるＥ３ユビキチンリガーゼ－結合部分である。
（８６）Ｑは、セレブロンのＥ３ユビキチンリガーゼを結合することが可能であるＥ３ユビキチンリガーゼ－結合部分である。
（８７）Ｑは、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミド、ＶＨＬリガンド、メチル－ベスタチンまたはヌトリンから選択される。
（８８）Ｑは、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミドまたはＶＨＬリガンドから選択される。
（８９）Ｑは：

【化18-1】

【化18-2】

［式中、

【化19】

は、Ｌとの連結点を表し；
Ｒ_ｑは、水素またはフルオロであり；
Ｒ_ＶＨＬは、フルオロにより任意選択的に置換されたシクロプロピルであり；
Ｘ_２は、－ＣＨ_２－または－Ｃ（Ｏ）－から選択される］から選択される。
（９０）Ｑは：

【化20-1】

【化20-2】

［式中、

【化21】

は、Ｌとの連結点を表し；
Ｒ_ｑは、水素またはフルオロであり；
Ｒ_ＶＨＬは、フルオロにより任意選択的に置換されたシクロプロピルであり；
Ｘ_２は、－ＣＨ_２－または－Ｃ（Ｏ）－から選択される］から選択される。

【0077】

適当には、Ｒ^２は、番号を付けたパラグラフ（１）において定義した通りである。最も適当には、Ｒ^２は、番号を付けたパラグラフ（２）において定義した通りである。

【0078】

適当には、Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（５）から（１２）のいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（８）から（１２）のいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（１０）から（１２）のいずれか１項において定義した通りである。

【0079】

適当には、Ｒ^５ａは、番号を付けたパラグラフ（１３）から（１５）のいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ^５ａは、番号を付けたパラグラフ（１４）または（１５）において定義した通りである。

【0080】

適当には、Ｒ^５ｂは、番号を付けたパラグラフ（１６）から（１９）のいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ^５ｂは、番号を付けたパラグラフ（１８）または（１９）において定義した通りである。

【0081】

適当には、Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２０）から（２６）のいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２２）から（２６）のいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２４）から（２６）のいずれか１項において定義した通りである。

【0082】

適当には、Ｒ^７は、番号を付けたパラグラフ（２７）から（２９）のいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ^７は、番号を付けたパラグラフ（２８）または（２９）において定義した通りである。

【0083】

適当には、ｎは、番号を付けたパラグラフ（３０）または（３１）において定義した通りである。最も適当には、ｎは、番号を付けたパラグラフ（３１）において定義した通りである。

【0084】

適当には、Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３２）から（３９）のいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３５）から（３９）のいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３７）から（３９）のいずれか１項において定義した通りである。

【0085】

適当には、Ｒ^９は、番号を付けたパラグラフ（４０）から（４４）のいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ^９は、番号を付けたパラグラフ（４３）または（４４）において定義した通りである。

【0086】

適当には、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５５）から（５９）のいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５９）において定義した通りである。

【0087】

適当には、Ｒ^１１は、番号を付けたパラグラフ（６０）から（６５）のいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ^１１は、番号を付けたパラグラフ（６３）から（６５）のいずれか１項において定義した通りである。

【0088】

適当には、Ｒ^１２は、番号を付けたパラグラフ（６６）において定義した通りである。

【0089】

適当には、Ｒ^１４は、番号を付けたパラグラフ（６７）から（７０）のいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ^１４は、番号を付けたパラグラフ（６９）または（７０）において定義した通りである。

【0090】

適当には、Ｒ^ａは、番号を付けたパラグラフ（７１）から（７４）のいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ^ａは、番号を付けたパラグラフ（７３）または（７４）において定義した通りである。

【0091】

リンカー基Ｌ
リンカーＬは、分子の残部にＱを連結させるのに役立つ基である。ＰＲＯＴＡＣ分野で公知の任意の適当なリンカーが本発明の化合物において用いられ得る。

【0092】

一実施形態では、リンカーは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、３個、またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択的に含む炭素鎖である。一実施形態では、炭素鎖は、飽和鎖炭素原子のみを含む。別の実施形態では、炭素鎖は、２個以上の不飽和鎖炭素原子を任意選択的に含む。一実施形態では、炭素鎖内の１個または複数の鎖炭素原子は、それだけには限らないが、オキソ、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルケニル、（２～６Ｃ）アルキニル、（１～３Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、重水素、Ｎ（１～３Ｃ）アルキル、Ｎ［（１～３Ｃ）アルキル）］_２、ＣＮ、（３～８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールを含めた、１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている。

【0093】

一実施形態では、リンカーは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ原子から選択される、少なくとも５個の鎖原子を含む。一実施形態では、リンカーは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ原子から選択される、４０個未満の鎖原子を含む。一実施形態では、リンカーは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ原子から選択される、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０個の鎖原子を含む。一実施形態では、リンカーは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ原子から選択される、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９ ２０、２１、２２、２３、２４または２５個の鎖原子を含む。一実施形態では、リンカーは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ原子から選択される、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３個の鎖原子を含む。一実施形態では、リンカーは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ原子から選択される、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９ ２０、２１、２２、２３、２４または２５個の鎖原子を含む。

【0094】

用語「鎖原子」は、Ｑを分子の残部から離して配置する原子（すなわち、Ｑと分子の残部の間の架橋原子）を意味すると理解されるということが理解される。「鎖原子」部分内の結合長の数は、ｎ＋１［式中、ｎは、「鎖原子」の数である］であるということが理解される。したがって、Ｌが、番号を付けたパラグラフ（７５）において定義した通りである場合、結合長の数は、４～４１結合長であることを想定することができる。Ｌは、「結合長」および「鎖原子」に関して定義することができるということが理解される。

【0095】

さらなる実施形態では、リンカー基は、１個または複数の炭素原子が：－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ_３）－、ＣＯ、

【化22】

からそれぞれ独立に選択される基により置き換えられている、３～４０、５～３０、１０～２５または１３～２３個の炭素原子の直鎖アルキレン基である。

【0096】

さらなる実施形態では、リンカー基は、１個または複数の炭素原子が：－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ_３）－、ＣＯ、

【化23】

からそれぞれ独立に選択される基により置き換えられている、３～４０、５～３０、１０～２５または１３～２３個の炭素原子の直鎖アルキレン基である。

【0097】

さらなる実施形態では、リンカー基は、１個または複数の炭素原子が：－Ｏ－、－ＮＨ－、ＣＯ、

【化24】

からそれぞれ独立に選択される基により置き換えられている、３～４０、５～３０、１０～２５または１３～２３個の炭素原子の直鎖アルキレン基である。

【0098】

適当には、Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７５）から（８１）のいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７７）から（８１）のいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７９）から（８１）のいずれか１項において定義した通りである。

【0099】

Ｅ３ユビキチンリガーゼ－結合部分Ｑ
Ｅ３ユビキチンリガーゼ－結合部分Ｑは、当技術分野で公知の任意の適当なＥ３ユビキチンリガーゼ－結合部分であり得る。

【0100】

一実施形態では、Ｑは、小分子またはペプチドＥ３ユビキチンリガーゼ－結合部分である。詳細な実施形態では、Ｑは、小分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ－結合部分である。

【0101】

適当には、Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８２）から（９０）のいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８４）から（９０）のいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８７）から（９０）のいずれか１項において定義した通りである。

【0102】

本発明の化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ－定義である）式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶ、またはＩ－Ｖ：

【化25-1】

【化25-2】

［式中、
Ｒ^４、Ｒ^６、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_４、Ｌ、Ｑおよび任意の関連するサブグループは、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。

【0103】

式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶもしくはＩ－Ｖの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（３）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２０）から（２６）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７５）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８２）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0104】

式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶもしくはＩ－Ｖの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（５）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２２）から（２６）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５５）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７７）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８４）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0105】

式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶもしくはＩ－Ｖの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（１０）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２４）から（２６）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^７は、番号を付けたパラグラフ（２７）から（２９）のいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、番号を付けたパラグラフ（３０）または（３１）において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３２）から（３９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^９は、番号を付けたパラグラフ（４０）から（４４）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７５）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８２）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0106】

式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶもしくはＩ－Ｖの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（１０）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２６）において定義した通りであり；
Ｒ^７は、番号を付けたパラグラフ（２９）において定義した通りであり；
ｎは、番号を付けたパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３８）または（３９）において定義した通りであり；
Ｒ^９は、番号を付けたパラグラフ（４３）または（４４）において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７５）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８２）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0107】

式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶもしくはＩ－Ｖの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（３）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２０）から（２６）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^１１は、番号を付けたパラグラフ（６０）から（６５）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^１２は、番号を付けたパラグラフ（６６）において定義した通りであり；
Ｒ^１４は、番号を付けたパラグラフ（６７）から（７０）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７５）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８２）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0108】

式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶもしくはＩ－Ｖの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（３）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２０）から（２６）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５９）において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７５）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８２）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0109】

式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶもしくはＩ－Ｖの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（３）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２０）から（２６）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７７）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８４）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0110】

式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶもしくはＩ－Ｖの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（３）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２０）から（２６）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（８０）または（８１）において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８９）または（９０）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0111】

式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶもしくはＩ－Ｖの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（１０）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２４）から（２６）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^７は、番号を付けたパラグラフ（２７）から（２９）のいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、番号を付けたパラグラフ（３０）または（３１）において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３２）から（３９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^９は、番号を付けたパラグラフ（４０）から（４４）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５９）において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７７）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８４）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0112】

式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶもしくはＩ－Ｖの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（１０）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２６）において定義した通りであり；
Ｒ^７は、番号を付けたパラグラフ（２９）において定義した通りであり；
ｎは、番号を付けたパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３８）または（３９）において定義した通りであり；
Ｒ^９は、番号を付けたパラグラフ（４３）または（４４）において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５９）において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（８０）または（８１）において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８９）または（９０）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0113】

本発明の化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ－定義である）式Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸまたはＩ－Ｘ：

【化26-1】

【化26-2】

［式中、
Ｒ^６、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_４、Ｌ、Ｑおよび任意の関連するサブグループは、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。

【0114】

式Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸもしくはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２０）から（２６）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７５）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８２）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0115】

式Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸもしくはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２２）から（２６）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５５）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７７）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８４）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0116】

式Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸもしくはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２４）から（２６）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^７は、番号を付けたパラグラフ（２７）から（２９）のいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、番号を付けたパラグラフ（３０）または（３１）において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３２）から（３９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^９は、番号を付けたパラグラフ（４０）から（４４）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７５）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８２）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0117】

式Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸもしくはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２６）において定義した通りであり；
Ｒ^７は、番号を付けたパラグラフ（２９）において定義した通りであり；
ｎは、番号を付けたパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３８）または（３９）において定義した通りであり；
Ｒ^９は、番号を付けたパラグラフ（４３）または（４４）において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７５）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８２）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0118】

式Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸもしくはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２０）から（２６）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^１１は、番号を付けたパラグラフ（６０）から（６５）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^１２は、番号を付けたパラグラフ（６６）において定義した通りであり；
Ｒ^１４は、番号を付けたパラグラフ（６７）から（７０）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７５）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８２）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0119】

式Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸもしくはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２０）から（２６）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５９）において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７５）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８２）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0120】

式Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸもしくはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２０）から（２６）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７７）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８４）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0121】

式Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸもしくはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２０）から（２６）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（８０）または（８１）において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８９）または（９０）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0122】

式Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸもしくはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２４）から（２６）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^７は、番号を付けたパラグラフ（２７）から（２９）のいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、番号を付けたパラグラフ（３０）または（３１）において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３２）から（３９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^９は、番号を付けたパラグラフ（４０）から（４４）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５９）において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７７）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８４）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0123】

式Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸもしくはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^６は、番号を付けたパラグラフ（２６）において定義した通りであり；
Ｒ^７は、番号を付けたパラグラフ（２９）において定義した通りであり；
ｎは、番号を付けたパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３８）または（３９）において定義した通りであり；
Ｒ^９は、番号を付けたパラグラフ（４３）または（４４）において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５９）において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（８０）または（８１）において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８９）または（９０）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0124】

本発明の化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ－定義である）式Ｉ－ＸＩ、Ｉ－ＸＩＩ、Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶまたはＩ－ＸＶ：

【化27-1】

【化27-2】

［式中、
Ｒ^４、Ｒ^８、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_４、Ｌ、Ｑおよび任意の関連するサブグループは、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。

【0125】

式Ｉ－ＸＩ、Ｉ－ＸＩＩ、Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶもしくはＩ－ＸＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（３）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３２）から（３９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７５）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８２）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0126】

式Ｉ－ＸＩ、Ｉ－ＸＩＩ、Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶもしくはＩ－ＸＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（５）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３５）から（３９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５５）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７７）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８４）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0127】

式Ｉ－ＸＩ、Ｉ－ＸＩＩ、Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶもしくはＩ－ＸＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（１０）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３７）から（３９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^９は、番号を付けたパラグラフ（４０）から（４４）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７５）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８２）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0128】

式Ｉ－ＸＩ、Ｉ－ＸＩＩ、Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶもしくはＩ－ＸＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（１０）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３８）または（３９）において定義した通りであり；
Ｒ^９は、番号を付けたパラグラフ（４３）または（４４）において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７５）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８２）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0129】

式Ｉ－ＸＩ、Ｉ－ＸＩＩ、Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶもしくはＩ－ＸＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（３）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３２）から（３９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^１１は、番号を付けたパラグラフ（６０）から（６５）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^１２は、番号を付けたパラグラフ（６６）において定義した通りであり；
Ｒ^１４は、番号を付けたパラグラフ（６７）から（７０）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７５）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８２）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0130】

式Ｉ－ＸＩ、Ｉ－ＸＩＩ、Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶもしくはＩ－ＸＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（３）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３２）から（３９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５９）において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７５）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８２）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0131】

式Ｉ－ＸＩ、Ｉ－ＸＩＩ、Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶもしくはＩ－ＸＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（３）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３２）から（３９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７７）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８４）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0132】

式Ｉ－ＸＩ、Ｉ－ＸＩＩ、Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶもしくはＩ－ＸＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（３）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３２）から（３９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５１）から（５９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（８０）または（８１）において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８９）または（９０）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0133】

式Ｉ－ＸＩ、Ｉ－ＸＩＩ、Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶもしくはＩ－ＸＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（１０）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３５）から（３９）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^９は、番号を付けたパラグラフ（４０）から（４４）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５９）において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（７７）から（８１）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８４）から（９０）のいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0134】

式Ｉ－ＸＩ、Ｉ－ＸＩＩ、Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶもしくはＩ－ＸＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ^４は、番号を付けたパラグラフ（１０）から（１２）のいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ^８は、番号を付けたパラグラフ（３８）または（３９）において定義した通りであり；
Ｒ^９は、番号を付けたパラグラフ（４３）または（４４）において定義した通りであり；
Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、番号を付けたパラグラフ（５９）において定義した通りであり；
Ｌは、番号を付けたパラグラフ（８０）または（８１）において定義した通りであり；
Ｑは、番号を付けたパラグラフ（８９）または（９０）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上文に現れる、番号を付けたパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。

【0135】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^２は、上記のパラグラフ（２）において定義した通りである。

【0136】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^４は、上記のパラグラフ（９）において定義した通りである。

【0137】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^４は、上記のパラグラフ（１０）において定義した通りである。

【0138】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^４は、上記のパラグラフ（１１）において定義した通りである。

【0139】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^４は、上記のパラグラフ（１２）において定義した通りである。

【0140】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（２２）において定義した通りである。

【0141】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（２３）において定義した通りである。

【0142】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（２４）において定義した通りである。

【0143】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（２５）において定義した通りである。

【0144】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（２６）において定義した通りである。

【0145】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（２６）において定義した通りであり、Ｒ^７は、上記のパラグラフ（２７）において定義した通りであり、ｎは、上記のパラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ^８は、上記のパラグラフ（３２）において定義した通りである。

【0146】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（２６）において定義した通りであり、Ｒ^７は、上記のパラグラフ（２８）において定義した通りであり、ｎは、上記のパラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ^８は、上記のパラグラフ（３２）において定義した通りである。

【0147】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（２６）において定義した通りであり、Ｒ^７は、上記のパラグラフ（２９）において定義した通りであり、ｎは、上記のパラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ^８は、上記のパラグラフ（３２）において定義した通りである。

【0148】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（２６）において定義した通りであり、Ｒ^７は、上記のパラグラフ（２７）において定義した通りであり、ｎは、上記のパラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ^８は、上記のパラグラフ（３３）において定義した通りである。

【0149】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（２６）において定義した通りであり、Ｒ^７は、上記のパラグラフ（２７）において定義した通りであり、ｎは、上記のパラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ^８は、上記のパラグラフ（３４）において定義した通りである。

【0150】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（２６）において定義した通りであり、Ｒ^７は、上記のパラグラフ（２７）において定義した通りであり、ｎは、上記のパラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ^８は、上記のパラグラフ（３５）において定義した通りである。

【0151】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（２６）において定義した通りであり、Ｒ^７は、上記のパラグラフ（２７）において定義した通りであり、ｎは、上記のパラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ^８は、上記のパラグラフ（３６）において定義した通りである。

【0152】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（２６）において定義した通りであり、Ｒ^７は、上記のパラグラフ（２７）において定義した通りであり、ｎは、上記のパラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ^８は、上記のパラグラフ（３７）において定義した通りである。

【0153】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（２６）において定義した通りであり、Ｒ^７は、上記のパラグラフ（２７）において定義した通りであり、ｎは、上記のパラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ^８は、上記のパラグラフ（３８）において定義した通りである。

【0154】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（２６）において定義した通りであり、Ｒ^７は、上記のパラグラフ（２７）において定義した通りであり、ｎは、上記のパラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ^８は、上記のパラグラフ（３９）において定義した通りである。

【0155】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、上記のパラグラフ（５１）において定義した通りであり、Ｒ^１１は、上記のパラグラフ（６０）において定義した通りであり、Ｒ^１２は、上記のパラグラフ（６６）において定義した通りであり、Ｒ^１４は、上記のパラグラフ（６７）において定義した通りである。

【0156】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、上記のパラグラフ（５２）において定義した通りであり、Ｒ^１１は、上記のパラグラフ（６０）において定義した通りであり、Ｒ^１２は、上記のパラグラフ（６６）において定義した通りである。

【0157】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、上記のパラグラフ（５３）において定義した通りであり、Ｒ^１２は、上記のパラグラフ（６６）において定義した通りである。

【0158】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、上記のパラグラフ（５４）において定義した通りであり、Ｒ^１１は、上記のパラグラフ（６０）において定義した通りである。

【0159】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_４は、上記のパラグラフ（５９）において定義した通りである。

【0160】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｌは、上記のパラグラフ（７５）において定義した通りである。

【0161】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｌは、上記のパラグラフ（７６）において定義した通りである。

【0162】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｌは、上記のパラグラフ（７７）において定義した通りである。

【0163】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｌは、上記のパラグラフ（７８）において定義した通りである。

【0164】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｌは、上記のパラグラフ（７９）において定義した通りである。

【0165】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｌは、上記のパラグラフ（８０）において定義した通りである。

【0166】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｌは、上記のパラグラフ（８１）において定義した通りである。

【0167】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｑは、上記のパラグラフ（８２）において定義した通りである。

【0168】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｑは、上記のパラグラフ（８３）において定義した通りである。

【0169】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｑは、上記のパラグラフ（８４）において定義した通りである。

【0170】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｑは、上記のパラグラフ（８５）において定義した通りである。

【0171】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｑは、上記のパラグラフ（８６）において定義した通りである。

【0172】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｑは、上記のパラグラフ（８７）において定義した通りである。

【0173】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｑは、上記のパラグラフ（８８）において定義した通りである。

【0174】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｑは、上記のパラグラフ（８９）において定義した通りである。

【0175】

式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｑは、上記のパラグラフ（９０）において定義した通りである。

【0176】

本発明のある特定の化合物には、本出願中に例示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物のうちのいずれか、特に、次のうちのいずれかが含まれる。
４－（（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－（（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－（（１４－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－（（１７－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－（（１４－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－（（１７－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
５－（（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
３－（４－（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－（（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－（（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
３－［４－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
５－［４－［２－［２－［２－［［１－［２－（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－カルボニル］－４－ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン
５－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
３－［５－［４－［２－［１－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［５－［４－［１－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［５－［４－［［１－［２－（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
５－［４－［［１－［２－（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［１１－［４－［［２－（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１１－オキソ－ウンデカノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［８－［４－［［２－（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－８－オキソ－オクタノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［７－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－７－オキソ－ヘプタノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［８－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－８－オキソ－オクタノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［９－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－９－オキソ－ノナノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［１０－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１０－オキソ－デカノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［１１－［４－［［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－１１－オキソ－ウンデカノイル］アミノ］－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド

【0177】

式（Ｉ）または部分式（ｓｕｂ－ｆｏｒｍｕｌａｅ）（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物を作製する様々な官能基および置換基は、式（Ｉ）の化合物の分子量が、１０００を超えないように、通常選ばれる。より通常には、化合物の分子量は、９００未満である。より好ましくは、分子量は、８００未満である。さらにより好ましくは、分子量は、７００未満である。

【0178】

本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である、例えば、本発明の化合物の酸－付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）またはマレイン酸との酸－付加塩である。さらに、十分に酸性である、本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または薬学的に許容されるカチオンを生成する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス－（２－ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。

【0179】

同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列とまたは空間におけるそれらの原子の配置と異なる、化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間におけるそれらの原子の配置と異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わすことのできない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それは、４つの異なる基に結合され、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、カーンおよびプレローグのＲ－およびＳ－シークエンシング則により、または分子が、平面の偏光を回転する方式により記載され、右旋性または左旋性と（すなわち、それぞれ、（＋）または（－）－異性体と）命名することができる。キラル化合物は、いずれか一方の鏡像異性体としてまたはその混合物として存在することができる。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

【0180】

本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することができ；したがって、かかる化合物は、個別の（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－立体異性体としてまたはそれらの混合物として生成することができる。別段示されない限り、本明細書および特許請求の範囲中のある特定の化合物の説明または名称の付け方は、両方の個別の鏡像異性体およびそれらの混合物、ラセミまたは他の方法が含まれることが意図される。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、例えば、光学活性の出発材料からの合成によりまたはラセミ体の分割により、当技術分野で周知である（Ｃｈａｐｔｅｒ ４ ｏｆ “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１において論じられているものを参照のこと）。本発明の化合物のいくつかは、幾何異性体の中心（Ｅ－およびＺ－異性体）を有し得る。

【0181】

本発明は、すべての光学、ジアステレオマーおよび幾何異性体ならびに活性を有するそれらの混合物を包含することが理解されるものとする。

【0182】

本発明はまた、１つまたは複数の同位体置換を含む、本明細書中に定義される本発明の化合物を包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含めた、任意の同位体の形態であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めた、任意の同位体の形態であり得；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めた、任意の同位体の形態であり得るなど。

【0183】

式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）のいくつかの化合物が、溶媒和のならびに非溶媒和の形態、例えば、水和させた形態などにおいて存在し得るということがやはり理解されるものとする。本発明が、活性を有するすべてのかかる溶媒和の形態を包含するということが理解されるものとする。

【0184】

式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）のいくつかの化合物が、多型を示し得る、および本発明が、活性を有するすべてのかかる形態を包含するということがやはり理解されるものとする。

【0185】

式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物は、多くの異なる互変異性型において存在し得、式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物への参照には、すべてのかかる形態が含まれる。誤解を避けるために、化合物が、いくつかの互変異性型のうちの１つにおいて存在することができ、１つのみが、詳細に記載されまたは示され、一方、他方はすべて、式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）により包含される。互変異性型の例には、例えば、次の互変異性対：ケト／エノール（下記に例証される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシ－ニトロに関して、ケト形、エノール形、およびエノラート形が含まれる。

【0186】

【化28】

【0187】

アミン官能基を含有する、式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物はまた、Ｎ－オキシドをも形成し得る。アミン官能基を含有する式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物への本明細書中の参照にはまた、Ｎ－オキシドがやはり含まれる。化合物が、いくつかのアミン官能基を含有する場合、１個または２個以上の窒素原子が、酸化して、Ｎ－オキシドを形成することができる。Ｎ－オキシドの詳細な例は、三級アミンのＮ－オキシドまたは窒素－含有複素環の窒素原子である。Ｎ－オキシドは、酸化剤、例えば、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）による対応するアミンの処理により形成することができ、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照のこと。より詳細には、Ｎ－オキシドは、アミン化合物は、例えば、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）と反応させる、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７， ７， ５０９－５１４）の手順により作製することができる。

【0188】

式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて、本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性および／または薬物動態特性を変更するために用いることができる。本発明の化合物が、特性修正基が連結することができる適当な基または置換基を含有する場合、プロドラッグは、形成することができる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基で形成することができる、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なエステル誘導体ならびに式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物中のカルボキシ基またはアミノ基で形成することができるｉｎ－ｖｉｖｏにおける切断可能なアミド誘導体が含まれる。

【0189】

したがって、本発明には、有機合成により利用可能であった場合およびそのプロドラッグの切断としてヒトまたは動物の体内で利用可能であった場合、上文で定義された通り、式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物が含まれる。したがって、本発明には、有機合成手段により生成される式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物が含まれ、また、式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物である、前駆物質化合物の代謝として、ヒトまたは動物の体内で生成される、かかる化合物は、合成により生成された化合物または代謝により生成された化合物であり得る。

【0190】

式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理活性がなくおよび過度の毒性がなく、ヒトまたは動物の身体への投与に適するように、妥当な医学的判断に基づいたものである。

【0191】

プロドラッグの様々な形態は、例えば、次の文献に記載されている：－
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．４２， ｐ．３０９－３９６， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ， ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５）；
ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ
Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｃｈａｐｔｅｒ ５ “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ”， ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ８， １－３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ７７， ２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， ３２， ６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌｕｍｅ １４；および
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ）， “Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７．

【0192】

カルボキシ基を有する、式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なそのエステルである。カルボキシ基を含有する、式Ｉまたは部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて、親酸または親アルコールを生成する、薬学的に許容されるエステルである。カルボキシのための適当な薬学的に許容されるエステルには、（１～６Ｃ）アルキルエステル、例えば、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ－ブチルなど、（１～６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチルエステルなど、（１～６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステル、３－フタリジルエステルなど、（３～８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ－（１～６Ｃ）アルキルエステル、例えば、シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなど、２－オキソ－１，３－ジオキソレニルメチルエステル、例えば、５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イルメチルエステルなどおよび（１～６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ－（１～６Ｃ）アルキルエステル、例えば、メトキシカルボニルオキシメチルおよび１－メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどが含まれる。

【0193】

ヒドロキシ基を有する、式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なそのエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する、式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物の、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて、親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基のための基を形成する適当な薬学的に許容されるエステルには、無機エステル、例えば、リン酸エステル（ホスホロアミド酸環式エステルを含む）などが含まれる。ヒドロキシ基のための基を形成するさらなる適当な薬学的に許容されるエステルには、（１～１０Ｃ）アルカノイル基、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基など、（１～１０Ｃ）アルコキシカルボニル基、例えば、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ－（１～６Ｃ）_２カルバモイル、２－ジアルキルアミノアセチルおよび２－カルボキシアセチル基などが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基における環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチルおよび４－（１～４Ｃ）アルキルピペラジン－１－イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基のための基を形成する適当な薬学的に許容されるエーテルには、α－アシルオキシアルキル基、例えば、アセトキシメチルおよびピバロイルオキシメチル基が含まれる。

【0194】

カルボキシ基を有する、式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なそのアミド、例えば、アミン、例えば、アンモニアなど、（１～４Ｃ）アルキルアミン、例えば、メチルアミンなど、［（１～４Ｃ）アルキル］_２アミン、例えば、ジメチルアミン、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミンまたはジエチルアミンなど、（１～４Ｃ）アルコキシ－（２～４Ｃ）アルキルアミン、例えば、２－メトキシエチルアミンなど、フェニル－（１～４Ｃ）アルキルアミン、例えば、ベンジルアミンおよびアミノ酸、例えば、グリシンまたはそのエステルで形成されるアミドである。

【0195】

アミノ基を有する式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なそのアミド誘導体である。アミノ基から得られた適当な薬学的に許容されるアミドには、例えば、（１～１０Ｃ）アルカノイル基、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基で形成されたアミドが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基における環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチルおよび４－（１～４Ｃ）アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが含まれる。

【0196】

式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける効果は、式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物の投与後、ヒトまたは動物の体内で形成される１種または複数の代謝産物により、一部で発揮することができる。以下に記載した通り、式（Ｉ）または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける効果はまた、前駆物質化合物（プロドラッグ）の代謝として発揮することもできる。

【0197】

本発明が、任意選択の、好ましいまたは適当な特徴として、そうでない場合は、ある特定の実施形態に関して、任意の化合物または本明細書中に定義される化合物の特定の基に関連し得るが、本発明は、任意の化合物または前記任意選択の、好ましいもしくは適当な特徴またはある特定の実施形態を特に除外する、化合物の特定の基に関連し得る。

【0198】

適当には、本発明は、本明細書中に定義される生物活性を有さない任意の個別の化合物を除外する。

【0199】

合成
本発明の化合物は、当技術分野で公知の任意の適当な技法により調製することができる。これらの化合物の調製のためのある特定の方法は、添付の例においてさらに記載される。

【0200】

本明細書中に記載される合成方法の説明においておよび出発材料を調製するために用いられる、任意の参照される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の期間およびワークアップ手順を含めた、すべての提案された反応条件は、当業者により選択することができるということが理解されるものとする。

【0201】

分子の様々な部分において存在する官能基が、利用される試薬および反応条件に適合しなければならないということが有機合成の当業者により理解される。

【0202】

本明細書中に定義される方法における本発明の化合物の合成中、またはいくつかの出発材料の合成中、それらの望まれない反応を防止するために、いくつかの置換基を保護することが望ましいこともあるということが理解される。熟練した化学者は、かかる保護が必要とされる場合、およびどのようにしてかかる保護基が導入され、その後、除去され得るかを理解している。

【0203】

保護基の例の場合、対象に関する、多くの一般テキストのうちの１つ、例えば、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ ｂｙ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎ（出版社名：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社）を参照のこと。保護基は、問題の保護基の除去に適切なものとして、文献に記載されるまたは熟練した化学者に公知の任意の好都合な方法により除去することができ、かかる方法は、分子中の他の基の最小限の妨害により、保護基の除去を行うために選ばれる。

【0204】

したがって、反応物が、例えば、基、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシを含む場合、これは、本明細書中で挙げられる反応のうちのいくつかにおいて基を保護することが望ましいこともある。

【0205】

例として、アミノまたはアルキルアミノ基についての適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えば、アセチルなど、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ－ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上記の保護基についての脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で変わる。したがって、例えば、アシル基、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、適当な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムによる加水分解により除去することができる。あるいは、アシル基、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸として適当な酸による処理により除去することができ、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基は、例えば、触媒、例えば、炭素担持パラジウムを介した水素化により、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理により、除去することができる。１級アミノ基についての適当な代替の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンによる、またはヒドラジンによる処理により除去することができるフタロイル基である。

【0206】

ヒドロキシ基についての適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えば、アセチルなど、アロイル基、例えば、ベンゾイル、またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上記の保護基についての脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で変わる。したがって、例えば、アシル基、例えば、アルカノイルなどまたはアロイル基は、例えば、適当な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物など、例えば、リチウム、水酸化ナトリウムまたはアンモニアによる加水分解により除去することができる。あるいは、アリールメチル基、例えば、ベンジル基などは、例えば、触媒、例えば、炭素担持パラジウムなどを介した水素化により除去することができる。

【0207】

カルボキシ基についての適当な保護基は、例えば、エステル化基、塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどによる、例えば、加水分解により除去することができるメチルまたはエチル基、または例えば、酸、例えば、有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸などによる処理により除去することができる、例えば、ｔ－ブチル基、または例えば、触媒、例えば、炭素担持パラジウムなどを介した、例えば、水素化により除去することができるベンジル基である。

【0208】

樹脂は、保護基として用いることもできる。

【0209】

式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物を合成するために使用される方法論は、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_４、ＬおよびＱおよび任意の置換基またはその関連サブグループの性質に応じて変わる。それらの調製についての適当な方法は、添付の例においてさらに記載される。

【0210】

式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物が、本明細書中に定義される方法のうちのいずれか１つにより合成された後、次いで、それらの方法は、次のさらなるステップ、すなわち、
（ｉ）存在する任意の保護基を除去するステップ；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換するステップ；
（ｉｉｉ）薬学的に許容されるその塩、水和物または溶媒和物を形成するステップ；および／または
（ｉｖ）そのプロドラッグを形成するステップ
をさらに含むこともできる。

【0211】

上記の（ｉｉ）の一例は、式（Ｉ）の化合物が合成され、次いで、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_４、ＬおよびＱ基のうちの１つまたは複数をさらに反応させて、その基の性質を変化させることができ、式（Ｉ）の代替の化合物を提供する場合である。

【0212】

得られた式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＶ）の化合物は、当技術分野で周知の技法を用いて単離するおよび精製することができる。

【0213】

式（Ｉ）の化合物は、下記の実施例セクションに示される合成経路により合成することができる。

【0214】

生物活性
本明細書中の実施例セクションに記載される生物アッセイを用いて、本発明の化合物の薬理学的効果を測定することができる。

【0215】

式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性が、構造上の変化で変わるが、予測通り、本発明の化合物は、実施例セクションに記載されるアッセイにおいて活性があることが判明した。

【0216】

医薬組成物
本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせた、上文で定義された本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。

【0217】

本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、口中錠、硬質もしくは軟質カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルション、分散性粉末または顆粒剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤として）、局所的使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の溶液または懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微粉砕した粉末または液体エアゾールとして）、ガス注入による投与（例えば、微粉砕した粉末として）または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投薬用の無菌の水溶液または油性溶液としてまたは直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であり得る。

【0218】

本発明の組成物は、当技術分野で周知の従来の医薬賦形剤を用いた、従来の手順により得ることができる。したがって、経口使用を目的とした組成物は、例えば、１種または複数の着色剤、甘味剤、矯味剤および／または保存剤を含有することができる。

【0219】

療法における使用のための本発明の化合物の有効量は、本明細書中で参照される増殖性状態を治療するまたは予防する、その進行を遅くするおよび／または状態と関連する症状を軽減するのに十分な量である。

【0220】

１種または複数の賦形剤と合わせて、単一剤形を生成する有効成分の量は、処置される個別および投与のある特定の経路に応じて必然的に変わる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした配合物は、一般に、例えば、全組成物の約５～約９８重量パーセントまで変わり得る賦形剤の適切なおよび好都合な量で配合される、有効な薬剤０．５ｍｇ～０．５ｇ（より適当には、０．５～１００ｍｇ、例えば、１～３０ｍｇ）を含有する。

【0221】

式Ｉの化合物の治療または予防の目的のための投与量のサイズは、医学の周知の原理にしたがって、状態の性質および重症度、動物もしくは患者の年齢および性別ならびに投与の経路によって、当然変わる。

【0222】

治療または予防の目的のために本発明の化合物を用いることにおいて、これは、一般に、ある範囲、例えば、分割投与で必要とされる場合を考えて、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ／ｋｇ～７５ｍｇの日用量を投与されるように施行される。一般に、非経口経路が使用される場合、より低い投与量は、投与される。したがって、例えば、静脈内または腹腔内投与の場合、ある範囲、例えば、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ～３０ｍｇの投与量が、一般に用いられる。同様に、吸入による投与の場合、ある範囲、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０５ｍｇ～２５ｍｇの投与量が用いられる。経口投与は、特に、錠剤の形態でやはり適当であり得る。通常、単位剤形は、本発明の化合物約０．５ｍｇ～０．５ｇを含有する。

【0223】

治療的使用および適用
本発明は、ＰＭＳ２タンパク質レベルを低減するようにおよび／またはＰＭＳ２活性の阻害剤として機能する化合物を提供する。

【0224】

したがって、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ＰＭＳ２タンパク質レベルの低減および／またはＰＭＳ２活性の阻害が有益である、様々な疾患状態における潜在的な治療的使用を有する。

【0225】

したがって、本発明は、ＰＭＳ２タンパク質レベルの低減および／またはＰＭＳ２活性の阻害が、かかる治療を必要とする患者において有益である、疾患または障害を治療する方法を提供し、前記方法は、化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。

【0226】

本発明は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＰＭＳ２タンパク質レベルを低減するおよび／またはＰＭＳ２活性を阻害する方法を提供し、前記方法は、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の有効量と、細胞を接触させるステップを含む。

【0227】

本発明は、かかる治療を必要とする患者において増殖性障害を治療する方法を提供し、前記方法は、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。

【0228】

本発明は、かかる治療を必要とする患者においてがんを治療する方法を提供し、前記方法は、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。

【0229】

本発明は、療法における使用のための、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。

【0230】

本発明は、医薬品としての使用のための、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。

【0231】

本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物を提供する。

【0232】

本発明は、がんの治療における使用のための、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。詳細な実施形態では、がんは、ヒトのがんである。詳細な実施形態では、がんは、ヒトのがん、特に、エストロゲン陽性がん、例えば、乳がんなど、またはアンドロゲン受容体陽性がん、例えば、前立腺がんなどである。

【0233】

本発明は、ＰＭＳ２タンパク質レベルの低減および／またはＰＭＳ２活性の阻害における使用のための、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物を提供する。

【0234】

本発明は、ＰＭＳ２タンパク質レベルの低減および／またはＰＭＳ２活性の阻害が、有益である疾患または障害の治療における使用のための、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物を提供する。

【0235】

本発明は、増殖性障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の使用を提供する。

【0236】

本発明は、がんの治療のための医薬品の製造における、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の使用を提供する。

【0237】

本発明は、ＰＭＳ２タンパク質レベルの低減および／またはＰＭＳ２活性の阻害のための医薬品の製造における、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の使用を提供する。

【0238】

本発明は、ＰＭＳ２タンパク質レベルの低減および／またはＰＭＳ２活性の阻害が、有益である、疾患または障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の使用を提供する。

【0239】

用語「増殖性障害」、「増殖性状態」および「増殖性疾患」は、本明細書中で同義的に用いられ、ｉｎ ｖｉｔｒｏでもｉｎ ｖｉｖｏでも、望まれない、例えば、腫瘍性または過形成性の増殖である、過剰なもしくは異常な細胞の不必要なまたは制御されない細胞増殖に関係する。

【0240】

本発明の上記で概略した態様において、増殖性障害は、適当には、がんであり、がんは、適当には、ヒトのがんである。詳細には、本発明の化合物は、任意のがんの治療に有用であり、ミスマッチ修復阻害は、有益である。任意の適当ながんが、標的とされ得る（例えば、腺様嚢胞癌、副腎腫瘍、アミロイドーシス、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、毛細血管拡張性運動失調症、ベックウィズ・ウイーデマン症候群、胆管がん（胆管細胞癌）、バート－ホッグ－デュベ症候群、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、カーニー複合、中枢神経系腫瘍、子宮頚部がん、結腸直腸がん、カウデン病、頭蓋咽頭腫、線維形成性乳児神経節膠腫、脳室上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、眼がん、眼瞼がん、家族性腺腫性ポリポーシス、家族性ＧＩＳＴ、家族性悪性黒色腫、家族性非－ＶＨＬ淡明細胞型腎細胞癌、家族性膵がん、胆嚢がん、消化管間質腫瘍－ＧＩＳＴ、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、頭頚部がん、遺伝性乳癌卵巣がん、遺伝性びまん性胃がん、遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん、遺伝性混合ポリポーシス症候群、遺伝性膵炎、遺伝性乳頭状腎細胞癌、若年性ポリポーシス症候群、腎がん、涙腺腫瘍、喉頭および下咽頭がん、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性Ｔ細胞リンパ球性白血病、好酸球性白血病）、リー・フラウメニ症候群、肝がん、肺がん（非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、リンパ腫（ホジキン、非－ホジキン）、リンチ症候群、肥満細胞症、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性内分泌腺腫症１型および２型、多発性骨髄腫、ＭＵＴＹＨ（またはＭＹＨ）－関連ポリポーシス、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、神経内分泌腫瘍（例えば、胃腸管、肺または膵臓の）、神経線維腫症１型および２型、母斑性基底細胞癌症候群、口腔または中咽頭がん、骨肉腫、卵巣／ファロピウス管／腹膜がん、膵がん、副甲状腺がん、陰茎がん、ポイツ・ジェガース症候群、褐色細胞腫、傍神経節腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（例えば、カポジまたは軟部組織）、皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、結節性硬化症、子宮がん、膣がん、フォンヒッペル・リンダウ症候群、外陰がん、ワルデンストレームのマクログロブリン血症、ウェルナー症候群、ウィルムス腫瘍および色素性乾皮症）。目的とする特定のがんには、血液がん、例えば、リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）および血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を含む）、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む）、多発性骨髄腫、乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃－食道がん、神経内分泌がん、骨肉腫、前立腺がん、膵がん、小腸がん、膀胱がん、直腸がん、胆管細胞癌、ＣＮＳがん、甲状腺がん、頭頚部がん、食道がん、および卵巣がんが含まれる。

【0241】

本発明の化合物は、トリプレットリピート障害を治療するために用いることもできる。

【0242】

したがって、本発明のさらなる態様は、かかる治療を必要とする患者においてトリプレットリピート障害（例えば、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ））を治療する方法を提供し、前記方法は、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。

【0243】

本発明のさらなる態様によれば、トリプレットリピート障害の治療における使用のための、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物が提供される。詳細な実施形態では、トリプレットリピート障害は、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ）からなる群から選択される。

【0244】

本発明のさらなる態様によれば、トリプレットリピート障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書中に定義される医薬組成物の使用が提供される。詳細な実施形態では、トリプレットリピート障害は、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ）からなる群から選択される。

【0245】

投与経路
本発明の化合物またはこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身的でも、末梢的でもまたは局所的でも、任意の好都合な投与の経路により（すなわち、所望の作用部位で）対象に投与することができる。

【0246】

投与経路には、それだけに限らないが、経口（例えば、経口摂取による）；口腔；舌下；経皮（例えば、パッチ、硬膏剤などを含む）；経粘膜的に（例えば、パッチ、硬膏剤などを含む）；鼻腔内（例えば、鼻内スプレーによる）；眼球（例えば、点眼剤による）；肺（例えば、次を用いて、例えば、エアゾールを介した、例えば、口または鼻を通して吸入またはガス注入療法による）；直腸（例えば、坐剤または浣腸による）；経膣（例えば、ペッサリーによる）；例えば、腫瘍内、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、関節内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨下（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）を含めた注射による；例えば、皮下にまたは筋肉内に、デポーまたはリザーバーの留置剤による、非経口が含まれる。

【0247】

併用療法
本発明の化合物は、単独療法として投与することも、本発明の化合物の他に、従来の外科手術または放射線療法または化学療法または標的薬剤を使用してもよい。かかる化学療法または標的薬剤は、以下のカテゴリーのうちの１つまたは複数を含むことができる：
（ｉ）腫瘍内科学において用いられる通り、抗増殖薬／抗悪性腫瘍薬およびそれらの組合せ、例えば、それだけには限らないが、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）およびニトロソウレア）；代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬、例えば、５－フルオロウラシルおよびテガフールのような、フルオロピリミジンなど、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシンおよびミスラマイシンのようなアントラサイクリン系薬剤）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイドならびにポロキナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにイリノテカンを含むカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば、それだけには限らないが、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）およびヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）および副腎皮質ステロイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロン）を含めたステロイドホルモン、（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンのような）アロマターゼ阻害剤ならびに５α－還元酵素の阻害剤、例えば、フィナステリドなど；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（ａｎｔｉ－ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｇｅｎｔ）、例えば、それだけには限らないが、ｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤４－（６－クロロ－２，３－メチレンジオキシアニリノ）－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－５－テトラヒドロピラン－４－イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願公開ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ｝チアゾール－５－カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ－３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， ２００４， ４７， ６６５８－６６６１）、ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、マリマスタットなど、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、それだけには限らないが、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗－ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗－ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗－ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］およびＳｔｅｒｎら（Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ， ２００５， Ｖｏｌ．５４， ｐｐ１１－２９）により開示される、任意の増殖因子または増殖因子受容体抗体であり；かかる阻害剤にはまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）および６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－キナゾリン－４－アミン（ＣＩ１０３３）など、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブなど）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）など；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤など、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６）、ティピファニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ－１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などが含まれ；
（ｖ）抗血管新生薬、例えば、それだけには限らないが、血管内皮増殖因子の影響を抑制するもの、［例えば、抗－血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））および例えば、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ－０１３７３６）およびパゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）など；
（ｖｉ）血管傷害剤、例えば、それだけには限らないが、コンブレタスタチンＡ４および国際特許出願公開ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３において開示される化合物；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えば、それだけには限らないが、上記に示される標的を対象とするもの、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗－ｒａｓアンチセンスなど；
（ｉｘ）例えば、がんワクチン、抗体、ウイルス（腫瘍溶解性ウイルス）を含めた、免疫療法アプローチ、ならびに患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するおよび／または細胞媒介性抗－腫瘍応答を容易にするために小分子または細胞療法アプローチ。かかる療法は、それだけに限らないが、ＯＸ４０アゴニスト、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＥＮＰＰ１阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、ＴＢＫ１阻害剤、Ａ２ａ受容体アンタゴニスト、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＴＬＲ７／８アゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤およびブロモドメイン阻害剤；がん抗原の微生物ベクターによる形質導入、がん抗原の抗原提示細胞への直接形質導入、がん抗原に特異的な免疫細胞による治療（例えば、ＣＡＲ－Ｔ）、抗体、抗体断片および免疫系が腫瘍細胞を認識することを可能にする抗体薬物複合体による治療を含み得る。

【0248】

かかる共同治療は、治療の個別の構成成分の同時の、逐次のまたは別々の投薬として達成することができる。かかる組合せ生成物は、上文で記載された用量範囲内の本発明の化合物およびその承認された用量範囲内の他の薬学的に－有効な薬剤を使用する。

【0249】

本発明のこの態様によれば、上文で定義された本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および抗腫瘍剤を含むがん（例えば、固形腫瘍を伴うがん）の治療における使用のための組合せが提供される。

【0250】

本発明のこの態様によれば、上文で定義された本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および上記の明細書中に示される抗－腫瘍剤のうちのいずれか１種を含む、増殖性状態、例えば、がん（例えば、固形腫瘍を伴うがん）などの治療における使用のための組合せが提供される。

【0251】

本発明のさらなる態様では、上記の明細書中に示されるものから任意選択的に選択される、別の抗腫瘍剤と組み合わせた、がんの治療における使用のための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。

【0252】

本発明のさらなる態様では、上記の明細書中に示されるものから任意選択的に選択される、チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせた、がんの治療における使用のための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。

【0253】

本明細書中で、用語「組合せ」が用いられる場合、これが、同時の、別々のまたは逐次的な投与を意味することが理解されるものである。本発明の一態様では、「組合せ」とは、同時投与を意味する。本発明の別の態様では、「組合せ」は、別々の投与を意味する。本発明のさらなる態様では、「組合せ」は、逐次的な投与を意味する。投与が、逐次的または別々である場合、第２の構成成分を投与する上での遅延は、例えば、組合せの有益な効果を失うものであるべきではない。

【0254】

本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせた、抗腫瘍剤（上記の明細書中に示されるものから任意選択的に選択される）と組み合わせた本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。

【0255】

免疫モジュレーション治療との併用療法
免疫チェックポイント阻害剤
免疫細胞および／またはがん細胞において存在する免疫チェックポイントタンパク質［例えば、（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４およびＣＤ１５２としても公知の）ＣＴＬＡ４、（リンパ球－活性化遺伝子３およびＣＤ２２３としても公知の）ＬＡＧ３、（プログラム細胞死タンパク質１およびＣＤ２７９としても公知の）ＰＤ１、（プログラム死－リガンド１およびＣＤ２７４としても公知の）ＰＤ－Ｌ１、（Ｔ－細胞免疫グロブリンムチン－３としても公知の）ＴＩＭ－３および（ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ－細胞免疫受容体としても公知の）ＴＩＧＩＴは、抗－腫瘍免疫応答を調節する上で重要な役割を果たすことが見出されている分子標的である。これらの免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ－３および／またはＴＩＧＩＴ阻害剤）は、がんのいくつかの形態を効率的に治療するために利用することができる抗－腫瘍免疫応答を促進する。

【0256】

免疫刺激薬
モノクローナル抗体、二重特異性抗体、組換えリガンドおよび免疫細胞において刺激受容体に結合する小分子治療薬は、有効な抗－腫瘍応答を容易にすることができる。かかる受容体は、細胞間の接触、例えば、腫瘍細胞と免疫細胞との間の接触または２つのタイプの免疫細胞（ｉｍｍｕｎｃｅ ｃｅｌｌ）の間の接触に関与し得、他の受容体は、免疫応答を刺激する可溶性因子に結合し得る。かかる一実施形態では、抗体、二重特異性抗体、組換え（ｒｅｃｏｍｂｉｎｄａｎｔ）タンパク質または小分子治療薬は、それだけには限らないが、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ、ＣＤ２７、ＣＤ４０、および抗－腫瘍免疫を高めるＤＲ３を含めた、刺激受容体を活性化することができる。

【0257】

抗原プロセシングのモジュレーターは、有効な抗－腫瘍応答を強化するために、細胞表面における新抗原性ペプチドの提示を容易にすることができる。かかる一実施形態では、小胞体アミノペプチダーゼＥＲＡＰ１およびＥＲＡＰ２の阻害剤は、抗－腫瘍免疫を刺激することができる。

【0258】

一態様では、本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および本明細書中に定義される免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩を含む、組合せに関する。

【0259】

別の態様では、本発明は、増殖性障害を治療するための医薬品の製造における、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および本明細書中に定義される免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩を含む、組合せの使用に関する。

【0260】

別の態様では、本発明は、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および本明細書中に定義される免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または本明細書中に定義される、薬学的に許容されるその塩を含む組合せを、前記対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象において増殖性障害を治療する方法に関する。

【0261】

別の態様では、本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書中に定義される化合物、または本明細書中に定義される、薬学的に許容されるその塩に関し、化合物、または薬学的に許容されるその塩は、免疫チェックポイント阻害剤、または免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩による同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。

【0262】

別の態様では、本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩に関し、免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書中に定義される化合物、または本明細書中に定義される、薬学的に許容されるその塩による、同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。

【0263】

別の態様では、本発明は、増殖性障害を治療するための医薬品の製造における本明細書中に定義される化合物、または本明細書中に定義される、薬学的に許容されるその塩の使用に関し、医薬品は、免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩による同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。

【0264】

別の態様では、本発明は、増殖性障害を治療するための医薬品の製造における、免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩の使用に関し、医薬品は、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩による同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。

【0265】

別の態様では、本発明は、本明細書中に定義される化合物、または本明細書中に定義される、薬学的に許容されるその塩、および本明細書中に定義される免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする対象に順次、別々にまたは同時に投与するステップを含む、増殖性障害を治療する方法に関する。

【0266】

任意の免疫チェックポイント阻害剤または免疫刺激薬は、本明細書中に定義される併用療法において用いることができる。

【0267】

一態様では、免疫刺激薬は、４－１ＢＢ刺激薬、ＯＸ４０刺激薬、ＣＤ２７刺激薬、ＣＤ４０刺激薬、およびＤＲ３刺激薬から選択される。別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ１－阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤および／またはＴＩＧＩＴ阻害剤から選択される。詳細な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。

【0268】

ＰＤ－１は、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞などにおいて存在する細胞表面受容体タンパク質である。ＰＤ－１は、免疫系を下方調節するおよびＴ細胞活性化を抑制することにより自己免疫寛容を促進することにおいて重要な役割を果たす。ＰＤ－１タンパク質は、リンパ節中の抗原特異的Ｔ細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）を促進し、同時に、調節性Ｔ細胞（抗炎症抑制性Ｔ細胞）におけるアポトーシスを減少させる二重の機構によって、自己免疫を監視する免疫チェックポイントである。

【0269】

したがって、ＰＤ－１は、免疫系を抑制する。これは、自己免疫疾患を予防するが、免疫系が、がん細胞を死滅させるのを防ぎ得る。

【0270】

ＰＤ１は、２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。ＰＤ－Ｌ１は、いくつかのがんにおいて高度に発現されるので特に興味の対象となり、そのため、がんの免疫回避におけるＰＤ１の役割は、十分に確立されている。免疫系をブーストするＰＤ－１を標的とするモノクローナル抗体は、がんの治療について承認されているまたはがんの治療のために開発されている。多くの腫瘍細胞は、ＰＤ－Ｌ１、免疫抑制ＰＤ－１リガンドを発現し；ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１間の相互作用を阻害すると、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＴ－細胞の応答を強化することができ、発症前抗腫瘍活性を媒介することができる。これは、免疫チェックポイント遮断として公知である。

【0271】

ＰＤ－１を標的にする薬物の例には、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）およびニボルマブ（オプジーボ）が含まれる。これらの薬物は、皮膚の黒色腫、非－小細胞肺がん、腎がん、膀胱がん、頭頚部がん、およびホジキンリンパ腫を含めた、がんのいくつかのタイプを治療するのに、有効であることが示されている。それらは、他の多くのタイプのがんに対する使用のためにやはり研究されている。開発における薬物の例には、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社）、ＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ社）およびＭＥＤＩ－０６８０（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ社）が含まれる。

【0272】

ＰＤ－Ｌ１を阻害する薬物の例には、アテゾリズマブ（テセントリク）、アベルマブ（バベンチオ）およびデュルバルマブ（イミフィンジ）が含まれる。これらの薬物は、膀胱がん、非－小細胞肺がん、およびメルケル細胞皮膚がん（メルケル細胞癌）を含めた、異なるタイプのがんを治療するのに役立つこともやはり示されている。それらは、がんの他のタイプに対する使用についてもやはり研究されている。

【0273】

ＬＡＧ３阻害剤の例には、ＢＭＳ－９８６０１６／レラトリマブ（Ｒｅｌａｔｌｉｍａｂ）、ＴＳＲ－０３３、ＲＥＧＮ３７６７、ＭＧＤ０１３（二重特異性ＤＡＲＴ結合ＰＤ－１およびＬＡＧ－３）、ＧＳＫ２８３１７８１およびＬＡＧ５２５が含まれる。

【0274】

ＣＴＬＡ－４阻害剤の例には、ＭＤＸ－０１０／イピリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＣＰ－６７５，２０６／トレメリムマブが含まれる。

【0275】

ＴＩＭ－３阻害剤の例には、ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）、ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ社）、およびＬＹ３３２１３６７（Ｌｉｌｌｙ社）が含まれる。

【0276】

ＴＩＧＩＴ阻害剤の例には、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ；ＲＧ６０５８；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社／Ｒｏｃｈｅ社）、ＡＢ１５４（Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）、ＭＫ－７６８４（Ｍｅｒｃｋ社）、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社）、ＡＳＰ８３７４（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ社；Ｐｏｔｅｎｚａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）が含まれる。

【0277】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＢＭＳ－９８６０１６／レラトリマブ、ＴＳＲ－０３３、ＲＥＧＮ３７６７、ＭＧＤ０１３（二重特異性ＤＡＲＴ結合ＰＤ－１およびＬＡＧ－３）、ＧＳＫ２８３１７８１、ＬＡＧ５２５、ＭＤＸ－０１０／イピリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＣＰ－６７５，２０６／トレメリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＭＢＧ４５３、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ；ＲＧ６０５８）、ＡＢ１５４、ＭＫ－７６８４、ＢＭＳ－９８６２０７、および／またはＡＳＰ８３７４または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物から選択される。

【0278】

ＤＮＡ損傷応答モジュレーターによる併用療法
本発明の化合物は、ＤＮＡ損傷応答モジュレーター、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤およびＡＴＲ阻害剤として働く薬剤と組み合わせて用いるのに特に適している。

【0279】

一態様では、本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または薬学的に許容されるその塩を含む組合せに関する。

【0280】

別の態様では、本発明は、増殖性障害を治療するための医薬品の製造における、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または薬学的に許容されるその塩を含む組合せの使用に関する。

【0281】

別の態様では、本発明は、本明細書中に定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または本明細書中に定義される、薬学的に許容されるその塩を含む組合せを前記対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象において増殖性障害を治療する方法に関する。

【0282】

別の態様では、本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書中に定義される化合物、または本明細書中に定義される、薬学的に許容されるその塩に関し、化合物、または薬学的に許容されるその塩が、ＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または薬学的に許容されるその塩による、同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。

【0283】

別の態様では、本発明は、増殖性障害を治療するための医薬品の製造における本明細書中に定義される化合物、または本明細書中に定義される、薬学的に許容されるその塩の使用に関し、医薬品は、ＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または薬学的に許容されるその塩による、同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。

【0284】

別の態様では、本発明は、本明細書中に定義される化合物、または本明細書中に定義される、薬学的に許容されるその塩、およびＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする対象に順次、別々にまたは同時に投与するステップを含む、増殖性障害を治療する方法に関する。

【0285】

任意のＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）は、本明細書中に定義される併用療法において用いることができる。

【実施例】

【0286】

本発明の特定の実施形態を参照および例示の目的のために本明細書で説明してきたが、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲から逸脱することなく様々な修正が当業者には明らかになるであろう。
略語
Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＤＡＳＴはジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン
ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥは１，１－ジクロロエタン
ＤＣＭはジクロロメタン
ＤＥＡはジエタノールアミン
ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬはジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
ＤＭＡはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰは４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド。
ＥＤＣは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃは酢酸エチル
ｈは時間
ＨＡＴＵはＮ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド
ＨＢＴＵは（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴはＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー。
ＩＢＸは２－ヨードキシ安息香酸
ＩＰＡはイソプロピルアルコール
ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー－質量分析
ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡはメタ－クロロ過安息香酸
ＭＩは分子イオン
Ｍｉｎは分
ＭｇＳＯ_４ 無水硫酸マグネシウム
ＭＷはマイクロ波
ＮＢＳはＮ－ブロモスクシンアミド
ＮＣＳはＮ－クロロスクシンアミド
ＮＦＯＢＳはＮ－フルオロ－ｏ－ベンゼンジスルホンイミド
ＮＦＳＩはＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド
ＮＨＳはＮ－ヒドロキシスクシンイミド
ＮＩＳはＮ－ヨードスクシンアミド
ＮＭＭはＮ－メチルモルホリン
ＮＭＰは１－メチル－２－ピロリジノン
ＮＭＲは核磁気共鳴。
ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２．ＤＣＭはＤＣＭとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体
（Ｐｄ（ｄｂａ）_２）はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
Ｒｂｆは丸底フラスコ
ＲＴは保持時間。
ＳＣＸ－２は化学的に結合されたプロピルスルホン酸官能基を有するシリカベースの収着剤
ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＴＡＢ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＴＢＡＦはテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＦＡＡはトリフルオロ酢酸無水物
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸
ＴＨＦはテトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐはプロピルホスホン酸無水物
Ｔｓはトルエンスルホニル
ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド
ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２はクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）

【0287】

分析法
市販の出発材料、試薬および乾燥溶媒を供給されたまま使用した。Ｍｅｒｃｋ製シリカゲル２３０～４００メッシュサイズを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはガラスカラムクロマトグラフィーを実施した。フラッシュクロマトグラフィーをまた、ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ ＲＦ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ製装置で実施した。分取ＴＬＣをＭｅｒｃｋ製プレートで実施した。

【0288】

特に記載のない限り室温で記載した溶媒を使用して^１Ｈ ＮＭＲについては４００ＭＨｚまたは^１３Ｃ ＮＭＲについては１００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ－４００装置を使用して^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を行った。試料を適した重水素化溶媒中の溶液として調製し、適切な内部非重水素化溶媒ピークまたはテトラメチルシランを参照した。化学シフトをテトラメチルシランの低磁場側へのｐｐｍ（δ）で記録した。すべての場合において、ＮＭＲデータは、提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークの呼称の従来の略語：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードを使用して百万分率で示される。

【0289】

液体クロマトグラフィー－質量分析法
方法Ａ
ｂｉｎａｒｙ ｓｏｌｖｅｎｔ ｍａｎａｇｅｒ、ＰＤＡ ｄｅｔｅｃｔｏｒおよびＡｃｑｕｉｔｙ ＱＤＡ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｍａｓｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５ミクロン、カラム温度：３５℃、オートサンプラー温度：５℃、移動相Ａ：水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸（ｐＨ＝２．７０）、移動相Ｂ：水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）：アセトニトリル（１０：９０）、移動相勾配詳細：ｔ＝０ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝０．７５ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝２．７ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５ｍｉｎ（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５１ｍｉｎまでの勾配（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝４ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）で運転終了、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、分析時間４ｍｉｎ。質量検出器パラメータ：コーン電圧１０Ｖおよび３０Ｖならびにキャピラリー電圧０．８ｋＶを有する正モードおよび負モードでイオン化モードを繰り返し、源およびプローブの温度はそれぞれ１２０℃および６００℃であった。

【0290】

方法Ｂ
Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ ９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ４．６×１５０ｍｍ ５μｍ、カラム温度：３５℃、オートサンプラー温度：１５℃、移動相Ａ：Ｍｉｌｉ－Ｑ Ｗａｔｅｒ中の０．１％アンモニア、移動相Ｂ：ＣＡＮ。移動相勾配詳細：Ｔ＝０ｍｉｎ（９５％ Ａ、５％ Ｂ）；Ｔ＝７．０ｍｉｎ（６０％ Ａ、４０％ Ｂ）；Ｔ＝９．０ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）；Ｔ＝１４．００ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）；Ｔ＝１４．０１ｍｉｎ（９５％ Ａ、５％ Ｂ）；Ｔ＝１７ｍｉｎ（９５％ Ａ、５％ Ｂ）で運転終了、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、運転時間：１７ｍｉｎ、ＵＶ検出法：ＰＤＡ。質量検出器パラメータ：プローブ：ＥＳＩ、イオン化のモード：正および負、コーン電圧：３０および１０Ｖ、キャピラリー電圧：３．０ＫＶ、エクストラクター電圧：２Ｖ、Ｒｆレンズ：０．１Ｖ、源の温度：１２０℃、プローブの温度：４００℃、コーンガス流：１００Ｌ／Ｈｒ、脱溶媒和ガス流：８００Ｌ／Ｈｒ。

【0291】

方法Ｔ１
Ｉｎｆｉｎｉｔｙ １２２０ ＤＡＤ ＬＣ Ｇ４２９４Ｂおよび６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ Ｇ６１２０Ｂ、カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８。移動相勾配詳細：０．５ｍＬ／ｍｉｎの流速で５分にわたって１０％ ＭｅＣＮ＋ギ酸（０．１％ ｖ／ｖ）から１００％ Ｈ_２Ｏ＋ギ酸（０．１％ ｖ／ｖ）。

【0292】

方法Ｔ２
１２６０ Ｑｕａｔ Ｐｕｍｐ Ｇ７１１１Ｂ、１２６０ Ｍｕｌｔｉｓａｍｐｌｅｒ Ｇ７１６７Ａ、１２９０ ＭＣＴ Ｇ７１１６Ｂ（カラム槽）、１２６０ ＤＡＤ ＷＲ Ｇ７１１５ＡおよびＬＣ／ＭＳＤ ＸＴ Ｇ６１３５Ｂ、カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８。移動相：０．５ｍＬ／ｍｉｎの流速で５分にわたって１０％ ＭｅＣＮ＋ギ酸（０．１％ ｖ／ｖ）から１００％ Ｈ_２Ｏ＋ギ酸（０．１％ ｖ／ｖ）。

【0293】

分析用ＨＰＬＣ法
方法Ａ
ＰＤＡ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ、カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ、カラム温度：２５℃、オートサンプラー温度：２５℃、移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ Ｑ水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｐＨ＝２．１）、移動相Ｂ：アセトニトリル（１００％）。移動相勾配詳細：Ｔ＝０ｍｉｎ（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）；Ｔ＝７．０ｍｉｎ（１０％ Ａ、９０％ Ｂ）；Ｔ＝９．０ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）；Ｔ＝１４．００ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）；Ｔ＝１４．０１ｍｉｎ（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）；Ｔ＝１７ｍｉｎ（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）で運転終了、流速：－ １．０ｍＬ／ｍｉｎ、運転時間：－ １７ｍｉｎ、ＵＶ検出法：ＰＤＡ。

【0294】

方法Ｂ
ＰＤＡ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０シリーズ、カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、カラム温度：２５℃、オートサンプラー温度：２５℃、移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ Ｑ水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｐＨ＝２．１）、移動相Ｂ：アセトニトリル（１００％）。移動相勾配詳細：Ｔ＝０ｍｉｎ（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）；Ｔ＝７．０ｍｉｎ（１０％ Ａ、９０％ Ｂ）；Ｔ＝９．０ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）；Ｔ＝１４．００ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）；Ｔ＝１４．０１ｍｉｎ（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）；Ｔ＝１７ｍｉｎ（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）で運転終了、流速：－ １．０ｍＬ／ｍｉｎ、運転時間：－ １７ｍｉｎ、ＵＶ検出法：ＰＤＡ。

【0295】

方法Ｃ
２９９８ ＰＤＡ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ ａｌｌｉａｎｃｅ ｅ２６９５、カラム：ＡＴＬＡＮＴＩＳ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、５μｍ）：カラム温度：２５℃、オートサンプラー温度：２５℃、移動相Ａ：ＨＰＬＣ水中の０．１％水酸化アンモニウム溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル（１００％）。移動相勾配詳細：Ｔ＝０ｍｉｎ（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）；Ｔ＝７．０ｍｉｎ（１０％ Ａ、９０％ Ｂ）；Ｔ＝９．０ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）；Ｔ＝１４．００ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）；Ｔ＝１４．０１ｍｉｎ（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）；Ｔ＝１７ｍｉｎ（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）で運転終了、流速：－ １．０ｍＬ／ｍｉｎ、運転時間：－ １７ｍｉｎ、ＵＶ検出法：ＰＤＡ。

【0296】

分析用ＨＰＬＣ法
方法Ａ
ＷＡＴＥＲＳ ２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙシステム。クロマトグラフ分離および単離を、ＵＶ検出器を備えたｗａｔｅｒｓ ２５４５精製システム、カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍを用いて実施し、化合物を移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ Ｑ水中の５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．０５％水酸化アンモニウム溶液、移動相Ｂ（アセトニトリル）（１００％）でＴ＝０ｍｉｎ（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２．０ｍｉｎまでの勾配（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０ｍｉｎ（５３％ Ａ、４７％ Ｂ）；勾配Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）～Ｔ＝２０．０ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；勾配Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）～Ｔ＝２３．０ｍｉｎ（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）；流速＝２２ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２３ｍｉｎで溶離した。

【0297】

方法Ｂ
ＷＡＴＥＲＳ ２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙシステム。クロマトグラフ分離および単離を、ＵＶ検出器を備えたｗａｔｅｒｓ ２５４５精製システム、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－ｓ、２５０×２０ｍｍ、Ｓ－５μｍ、１２ｎｍを用いて実施し、化合物を移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ Ｑ水中の５Ｍｍ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：（アセトニトリル：イソプロピルアルコール）（９０：１０）でＴ＝０ｍｉｎ（５２％ Ａ、４８％ Ｂ）の勾配；流速＝８ｍｌ／ｍｉｎでＴ＝３２．０ｍｉｎまでの勾配（５２％ Ａ、４８％ Ｂ）；Ｔ＝３２．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；流速＝１５ｍｌ／ｍｉｎでＴ＝３６．００ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝３６．０１ｍｉｎ（５２％ Ａ、４８％ Ｂ）；Ｔ＝４０．００ｍｉｎまでの勾配（５０％ Ａ、４８％ Ｂ）で；流速＝０８ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間４０ｍｉｎで溶離した。

【0298】

方法Ｃ
ＷＡＴＥＲＳ ２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙシステム。クロマトグラフ分離および単離を、ＵＶ検出器を備えたｗａｔｅｒｓ ２５４５精製システム、カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍを用いて実施し、化合物を移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ Ｑ水中の５ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．０５％水酸化アンモニウム溶液、移動相Ｂ：（アセトニトリル：テトラヒドロフラン）（９０：１０）中の１０％移動相ＡでＴ＝０ｍｉｎ（８０％ Ａ、２０％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２．０ｍｉｎまでの勾配（６７％ Ａ、３３％ Ｂ）；Ｔ＝２２．０ｍｉｎ（６７％ Ａ、３３％ Ｂ）；勾配Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）～Ｔ＝２４．０ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；勾配Ｔ＝２４．０１ｍｉｎ（８０％ Ａ、２０％ Ｂ）～Ｔ＝２５．０ｍｉｎ（８０％ Ａ、２０％ Ｂ）；流速＝２３ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２５ｍｉｎで溶離した。

【0299】

方法Ｄ
ＷＡＴＥＲＳ ２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙシステム。クロマトグラフ分離および単離を、ＵＶ検出器を備えたｗａｔｅｒｓ ２５４５精製システム、カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍを用いて実施し、化合物を移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ Ｑ水中の５Ｍｍ重炭酸アンモニウム＋０．０５％水酸化アンモニウム溶液、移動相Ｂ：（アセトニトリル）（１００％）でＴ＝０ｍｉｎ（８０％ Ａ、２０％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２．０ｍｉｎまでの勾配（７０％ Ａ、３０％ Ｂ）；流速＝２０～２１ｍｌ／ｍｉｎでＴ＝１７．０ｍｉｎ（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；流速＝２４ｍｌ／ｍｉｎで勾配Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）～Ｔ＝２０．０ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；勾配Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（８０％ Ａ、２０％ Ｂ）～Ｔ＝２３．０ｍｉｎ（８０％ Ａ、２０％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２３ｍｉｎで溶離した。

【0300】

方法Ｅ
ＷＡＴＥＲＳ ２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙシステム。クロマトグラフ分離および単離を、ＵＶ検出器を備えたｗａｔｅｒｓ ２５４５精製システム、カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＢＤ、２５０×１９ｍｍ、５μｍを用いて実施し、化合物を移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ Ｑ水中の０．０５％アンモニア、移動相Ｂ：（アセトニトリル：ＭＥＯＨ：ＩＰＡ中の２０％ Ａライン）（６５：２５：１０）でＴ＝０ｍｉｎ（５３％ Ａ、４７％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１７．０ｍｉｎまでの勾配（４２％ Ａ、５８％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１９．００ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１９．０１ｍｉｎ（５３％ Ａ、４７％ Ｂ）；Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（５３％ Ａ、４７％ Ｂ）で；流速＝２３ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２２ｍｉｎで溶離した。

【0301】

方法Ｆ
ＷＡＴＥＲＳ ２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙシステム。クロマトグラフ分離および単離を、ＵＶ検出器を備えたｗａｔｅｒｓ ２５４５精製システム、カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１ＯＢＤ、２５０×１９ｍｍ、５μｍを用いて実施し、化合物を移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ Ｑ水中の０．０５％アンモニア、移動相Ｂ：（２０％ Ａライン：アセトニトリル）（２０：８０）でＴ＝０ｍｉｎ（６０％ Ａ、４０％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２０．０ｍｉｎまでの勾配（５２％ Ａ、４８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２４．００ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２４．０１ｍｉｎ（６０％ Ａ、４０％ Ｂ）；Ｔ＝２７．００ｍｉｎまでの勾配（６０％ Ａ、４０％ Ｂ）で；流速＝１３ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２７ｍｉｎで溶離した。

【0302】

方法Ｇ
ＷＡＴＥＲＳ ２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙシステム。クロマトグラフ分離および単離を、ＵＶ検出器を備えたｗａｔｅｒｓ ２５４５精製システム、カラム：Ｃ１８－ｓ、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍを用いて実施し；化合物を移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ Ｑ水中の０．０５％アンモニア溶液中の５ｍＭ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：（２０％ Ａライン：アセトニトリル）（２０：８０）でＴ＝０ｍｉｎ（７０％ Ａ、３０％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２．０ｍｉｎまでの勾配（５５％ Ａ、４５％ Ｂ）；Ｔ＝２０．０１ｍｉｎまでの勾配（５５％ Ａ、４５％ Ｂ）；Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（７０％ Ａ、３０％ Ｂ）；）までの勾配；Ｔ＝２５．００ｍｉｎ（７０％ Ａ、３０％ Ｂ）で；流速＝２４ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２５ｍｉｎで溶離した。

【0303】

方法Ｈ
ＷＡＴＥＲＳ ２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙシステム。クロマトグラフ分離および単離を、ＵＶ検出器を備えたｗａｔｅｒｓ ２５４５精製システム、カラム：Ｒｅｐａｃｋ Ｃ１８－ｓ、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍを用いて実施し；化合物を移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ Ｑ水中の０．０５％アンモニア溶液中の５ｍＭ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：（２０％ Ａライン：アセトニトリル）（２０：８０）でＴ＝０ｍｉｎ（６６％ Ａ、３４％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２０．０ｍｉｎまでの勾配（６６％ Ａ、３４％ Ｂ）；Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（６６％ Ａ、３４％ Ｂ）；Ｔ＝２５．００ｍｉｎまでの勾配（６６％ Ａ、３４％ Ｂ）で；流速＝２４ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２５ｍｉｎで溶離した。

【0304】

方法Ｉ
ＷＡＴＥＲＳ ２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙシステム。カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍ、化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１４．００ｍｉｎまでの勾配（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；Ｔ＝１４．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１６．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；流速＝２３ｍｌ／ｍｉｎ；Ｔ＝１６．０１ｍｉｎ（６５％ Ａ、３５％ Ｂ） Ｔ＝１９．００ｍｉｎまでの勾配（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間１９ｍｉｎで溶離した。

【0305】

方法Ｊ
ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システム。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ １９×２５０ｍｍ、５μｍ、化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（９５％ Ａ、０５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝０２．００ｍｉｎまでの勾配（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；Ｔ＝０２．００ｍｉｎ（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；Ｔ＝２０．００ｍｉｎまでの勾配（６０％ Ａ、４０％ Ｂ）；Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（９５％ Ａ、０５％ Ｂ） Ｔ＝２４．００ｍｉｎまでの勾配（９５％ Ａ、０５％ Ｂ）；流速＝２３ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２４ｍｉｎで溶離した。

【0306】

方法Ｋ
ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システム。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ １９×２５０ｍｍ、５μｍ、化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（６１％ Ａ、３９％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１９．００ｍｉｎまでの勾配（６１％ Ａ、３９％ Ｂ）；Ｔ＝１９．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２１．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２１．０１ｍｉｎ（６１％ Ａ、３９％ Ｂ） Ｔ＝２４．００ｍｉｎまでの勾配（６１％ Ａ、３９％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２４ｍｉｎで溶離した。

【0307】

方法Ｌ
クロマトグラフ分離および単離を、２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５ ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ精製システムを用いて実施した。カラムＮＥＷ ＸＢＲＩＤＧＥ ２５０×１９ｍｍ、５μｍ、化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（７０％ Ａ、３０％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１７．００ｍｉｎまでの勾配（５３％ Ａ、４７％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１９．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１９．０１ｍｉｎ（７０％ Ａ、３０％ Ｂ） Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（７０％ Ａ、３０％ Ｂ）；流速＝２２ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２２ｍｉｎで溶離した。

【0308】

方法Ｍ
クロマトグラフ分離および単離を、２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ精製システムを用いて実施した。カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×２１．２）ｍｍ、５μｍ、化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル：移動相－Ａ：ＴＨＦ（７０：２０：１０）でＴ＝０ｍｉｎ（６０％ Ａ、４０％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２７．００ｍｉｎまでの勾配（５８％ Ａ、４２％ Ｂ）；Ｔ＝２７．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２９．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２９．０１ｍｉｎ（６０％ Ａ、４０％ Ｂ） Ｔ＝３２．００ｍｉｎまでの勾配（６０％ Ａ、４０％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間３２ｍｉｎで溶離した。

【0309】

方法Ｎ
クロマトグラフ分離および単離を、２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５μｍ、化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム＋５ＭＭ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル：移動相－Ａ：ＴＨＦ（７０：２０：１０）でＴ＝０ｍｉｎ（４９％ Ａ、５１％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２１．００ｍｉｎまでの勾配（４８％ Ａ、５２％ Ｂ）；Ｔ＝２１．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２４．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２４．０１ｍｉｎ（４９％ Ａ、５１％ Ｂ） Ｔ＝２８．００ｍｉｎまでの勾配（４９％ Ａ、５１％ Ｂ）；流速＝２１ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２８ｍｉｎで溶離した。

【0310】

方法Ｏ
クロマトグラフ分離および単離を、２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラムＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×５μｍ）、化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル：移動相－Ａ：ＴＨＦ（７０：２０：１０）でＴ＝０ｍｉｎ（５６％ Ａ、４４％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１８．００ｍｉｎまでの勾配（５２％ Ａ、４８％ Ｂ）；Ｔ＝１８．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２１．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２１．０１ｍｉｎ（５６％ Ａ、４４％ Ｂ） Ｔ＝２５．００ｍｉｎまでの勾配（５６％ Ａ、４４％ Ｂ）；流速＝２２ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２５ｍｉｎで溶離した。

【0311】

方法Ｐ
クロマトグラフ分離および単離を、２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×５μｍ）、化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル：ＴＨＦ（９０：１０）でＴ＝０ｍｉｎ（８０％ Ａ、２０％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝０２．００ｍｉｎまでの勾配（５８％ Ａ、４２％ Ｂ）；Ｔ＝０２．００ｍｉｎ（５８％ Ａ、４２％ Ｂ）；Ｔ＝１５．００ｍｉｎまでの勾配（５３％ Ａ、４７％ Ｂ）；Ｔ＝１５．００ｍｉｎ（５３％ Ａ、４７％ Ｂ）；Ｔ＝２１．００ｍｉｎまでの勾配（５３％ Ａ、４７％ Ｂ）；Ｔ＝２１．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２４．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２４．０１ｍｉｎ（８０％ Ａ、２０％ Ｂ） Ｔ＝３０．００ｍｉｎまでの勾配（８０％ Ａ、２０％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間３０ｍｉｎで溶離した。

【0312】

方法Ｑ
クロマトグラフ分離および単離を、２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×２１．２）ｍｍ、５μｍ、化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル：移動相－Ａ：ＴＨＦ（７０：２０：１０）でＴ＝０ｍｉｎ（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝０２．００ｍｉｎまでの勾配（５７％ Ａ、４３％ Ｂ）；Ｔ＝０２．００ｍｉｎ（５７％ Ａ、４３％ Ｂ）；Ｔ＝２０．００ｍｉｎまでの勾配（５７％ Ａ、４３％ Ｂ）；Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（９０％ Ａ、１０％ Ｂ） Ｔ＝２４．００ｍｉｎまでの勾配（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）；流速＝２２ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２４ｍｉｎで溶離した。

【0313】

方法Ｒ
クロマトグラフ分離および単離を、２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラムＮＥＷ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ １９×２５０ｍｍ、５μｍ、化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２５．００ｍｉｎまでの勾配（５５％ Ａ、４５％ Ｂ）；Ｔ＝２５．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２７．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２７．０１ｍｉｎ（６５％ Ａ、３５％ Ｂ） Ｔ＝３１．００ｍｉｎまでの勾配（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；流速＝１７ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間３１ｍｉｎで溶離した。

【0314】

方法Ｓ
クロマトグラフ分離および単離を、２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５精製システムを用いて実施した。使用されたカラムはＸＴＩＭＡＴＥ、Ｃ１８、ＯＢＤ １９×２５０ｍｍ、５μｍであり、化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（５９％ Ａ、４１％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１７．００ｍｉｎまでの勾配（５９％ Ａ、４１％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１９．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１９．０１ｍｉｎ（５９％ Ａ、４１％ Ｂ） Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（５９％ Ａ、４１％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２２ｍｉｎで溶離した。

【0315】

方法Ｔ
クロマトグラフ分離および単離を、２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５精製システムを用いて実施した。使用されたカラムはＮＥＷ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ １９×２５０ｍｍ、５μｍであり、化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（５５％ Ａ、４５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（５２％ Ａ、４８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２４．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２４．０１ｍｉｎ（５５％ Ａ、４５％ Ｂ） Ｔ＝２７．００ｍｉｎまでの勾配（５５％ Ａ、４５％ Ｂ）；流速＝１７ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２７ｍｉｎで溶離した。

【0316】

方法Ｕ
クロマトグラフ分離および単離を、２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ １９×２５０ｍｍ、５μｍ、化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム＋５ＭＭ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（５８％ Ａ、４２％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（５０％ Ａ、５０％ Ｂ）；Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２４．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２４．０１ｍｉｎ（５８％ Ａ、４２％ Ｂ） Ｔ＝２７．００ｍｉｎまでの勾配（５８％ Ａ、４２％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２７ｍｉｎで溶離した。

【0317】

方法Ｖ
クロマトグラフ分離および単離を、２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：ＮＥＷ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ １９×２５０ｍｍ、５μｍ、化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル：ＴＨＦ（９５：０５）でＴ＝０ｍｉｎ（５４％ Ａ、４６％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２５．００ｍｉｎまでの勾配（５４％ Ａ、４６％ Ｂ）；Ｔ＝２５．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２７．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２７．０１ｍｉｎ（５４％ Ａ、４６％ Ｂ） Ｔ＝３０．００ｍｉｎまでの勾配（５４％ Ａ、４６％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間３０ｍｉｎで溶離した。

【0318】

方法Ｗ
クロマトグラフ分離および単離を、２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：ＮＥＷ Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍ、化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム＋５ｍＭ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（８０％ Ａ、２０％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝０２．００ｍｉｎまでの勾配（７０％ Ａ、３０％ Ｂ）；Ｔ＝０２．００ｍｉｎ（７０％ Ａ、３０％ Ｂ）；Ｔ＝２１．００ｍｉｎまでの勾配（７０％ Ａ、３０％ Ｂ）；Ｔ＝２１．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２３．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２３．０１ｍｉｎ（８０％ Ａ、２０％ Ｂ） Ｔ＝２５．００ｍｉｎまでの勾配（８０％ Ａ、２０％ Ｂ）；流速＝２１ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２５ｍｉｎで溶離した。

【0319】

方法Ｘ
クロマトグラフ分離および単離を、２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×２１２）ｍｍ、５μｍ、化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（６４％ Ａ、３６％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１９．００ｍｉｎまでの勾配（５９％ Ａ、４１％ Ｂ）；Ｔ＝１９．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２１．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２１．０１ｍｉｎ（６４％ Ａ、３６％ Ｂ） Ｔ＝２４．００ｍｉｎまでの勾配（６４％ Ａ、３６％ Ｂ）；流速＝２２ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２４ｍｉｎで溶離した。

【0320】

方法Ｙ
クロマトグラフ分離および単離を、２４８９ ＵＶ検出器を備えたＷＡＴＥＲＳ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×２１．２）ｍｍ、５μｍ、化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル：移動相－Ａ：ＴＨＦ（７０：２０：１０）でＴ＝０ｍｉｎ（５８％ Ａ、４２％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２７．００ｍｉｎまでの勾配（５７％ Ａ、４３％ Ｂ）；Ｔ＝２７．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２９．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２９．０１ｍｉｎ（５８％ Ａ、４２％ Ｂ） Ｔ＝３２．００ｍｉｎまでの勾配（５８％ Ａ、４２％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間３２ｍｉｎで溶離した。

【0321】

方法Ｚ
クロマトグラフ分離および単離を、ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システムを用いて実施した。カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ、Ｃ１８、ＯＢＤ １９×２５０ｍｍ、５μｍ、化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝０２．００ｍｉｎまでの勾配（６８％ Ａ、３２％ Ｂ）；Ｔ＝０２．００ｍｉｎ（６８％ Ａ、３２％ Ｂ）；Ｔ＝２１．００ｍｉｎまでの勾配（６８％ Ａ、３２％ Ｂ）；Ｔ＝２１．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２３．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２３．０１ｍｉｎ（８５％ Ａ、１５％ Ｂ） Ｔ＝２５．００ｍｉｎまでの勾配（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）；流速＝２２ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２５ｍｉｎで溶離した。

【0322】

化合物の調製
４－（（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン：実施例１

【化29】

【0323】

５－（ベンジルオキシ）－４－（５－（（４－（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５－アザヘキサデカン－１６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボニル）－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）
窒素雰囲気下室温のＤＭＦ（１７ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体１）（１．７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をＫ_２ＣＯ_３（１．５ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）で処理し、１５分間撹拌した。ｔ－ブチル（２－（２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（ＣＡＳ １０７６１９９－２１－７）（１．５４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加え、生じた反応混合物を室温で２０時間撹拌させ、次いで、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、冷ブライン溶液（５×８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料（２．５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の０．８％メタノールで溶離した）により精製し、表題化合物（１．５１ｇ、収率：６６％）を得た。

【0324】

LCMS (方法A): 2.066分, 2.108分, MS: ES+ 1057.7 (M+1).

【0325】

ｔ－ブチル（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート
手順を０．７ｇスケールの２つの並行バッチで行った。室温のＥｔＯＨ：水（１：１）（７ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－４－（５－（（４－（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５－アザヘキサデカン－１６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボニル）－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を水（１ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．４８ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）の溶液で処理した。反応混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。生じた反応混合物を室温まで徐冷し、水（７５ｍＬ）に注ぎ、希ＨＣｌで中和（ｐＨ＝６～７）し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料（０．９１ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の５．８％メタノールで溶離した）により精製し、表題化合物（０．２６ｇ、収率：２６％）を得た。

【0326】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.36 (s, 9H), 1.96 (s, 3H), 2.35 - 2.50 (m, 8H), 2.55 - 2.56 (m, 2H), 3.03 - 3.04 (m, 2H), 3.33 - 3.38 (m, 2H), 3.39 - 3.42 (m, 2H), 3.46 - 3.50 (m, 10H), 4.39 - 4.55 (m, 2H), 4.67 - 4.73 (m, 3H), 4.90 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.76 (s, br, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 4H), 7.34 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 9.48 - 9.53 (m, 2H). LCMS (方法A): 1.472分, MS: ES+ 749.4 (M+1). 分析HPLC (方法C): 5.776分.

【0327】

（５－（（４－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン塩酸塩
０℃のＤＣＭ（２．３ｍＬ）中のｔ－ブチル（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（０．２３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を滴加したジオキサン（１．１５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。生じた反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗材料（０．２３ｇ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）を使用して粉砕し、表題化合物（０．２２ｇ、収率：２６％）を得た。

【0328】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, D₂Oシェイク): 1.96 - 1.97 (m, 3H), 2.95 (m, br, 2H), 3.30 - 3.34 (m, br, 2H), 3.35 - 3.40 (m, br, 2H), 3.54 - 3.61 (m, 18H), 3.73 (m, br, 2H), 4.27 - 4.31 (m, 2H), 4.41 - 4.59 (m, 2H), 4.71 - 4.81 (m, 3H), 4.91 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 7.24 - 7.37 (m, 5H), 7.45 - 7.60 (m, 3H) LCMS (方法A): 1.104分, MS: ES+ 649.3 (M+1). 分析HPLC (方法A): 4.555分.

【0329】

４－（（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン：実施例１
窒素雰囲気下室温のＤＭＦ（２ｍＬ）中の（５－（（４－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン塩酸塩（０．２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をＤＩＰＥＡ（０．３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ．）で処理し、１５分間撹拌した。２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（ＣＡＳ：８３５６１６－６０－９）（０．０９６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加え、生じた反応混合物を１２０℃まで１時間加熱した。生じた反応混合物をｇｅｎｅｖａｃ内で真空下４５℃で濃縮した。粗材料（０．５１ｇ）を分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）により精製し、表題化合物（０．０２１ｇ、収率：７．５％）を得た。

【0330】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 4つの脂肪族プロトンが溶媒ピークの下に隠れている: 1.96 (s, 3H), 1.99 - 2.02 (m, 1H), 2.32 - 2.42 (m, 8H), 2.55 - 2.59 (m, 2H), 2.84 - 2.90 (m, 1H), 3.35 - 3.48 (m, 9H), 3.52 -3.54 (m, 3H), 3.60 - 3.61 (m, 2H), 4.39 - 4.55 (m, 2H), 4.71 -4.73 (m, 3H), 4.89 - 4.91 (m, 1H), 5.03 - 5.07 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.59 (s, br, 1H), 7.03 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 3H), 7.24 - 7.35 (m, 5H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 9.51 - 9.56 (m, 2H), 11.11 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.464分, MS: ES+ 905.1 (M+1). 分析HPLC (方法A): 7.552分, 95%.

【0331】

中間体１、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（ＣＡＳ：８３５６１６－６０－９）および記載した中間体（表１）を使用して実施例１と類似の手順を使用して以下の化合物を調製した

【0332】

【0333】

４－（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン：実施例９

【化30】

【0334】

室温のＤＣＭ（３．７ｍＬ）中の（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－２－イル）メタノン（中間体３）（０．３７０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアルデヒド（中間体４）（０．４５５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の撹拌溶液をＴＥＡ（０．４７４ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ．）およびＮａＣＮＢＨ_３（０．０９８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）で処理した。生じた反応混合物を室温で２時間撹拌させ、次いで、真空下で濃縮した。粗材料を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（０．０４５ｇ、収率：６．４％、）を得た。

【0335】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.96 (s, 3H), 1.97- 2.00 (m, 1H), 2.30 - 2.50 (m, 7H), 2.48 - 2.52 (m, 4H), 2.83 - 2.92 (m, 2H), 3.34 - 3.35 (m, 2H), 3.42 - 3.53 (m, 6H), 3.51 - 3.59 (m, 4H), 3.61 - 3.78 (m, 2H), 4.31 - 4.32 (m, 2H), 4.37 - 4.40 (m, 1H), 4.49 - 4.53 (m, 1H), 4.65 - 4.75 (m, 3H), 4.86 - 4.89 (m, 1H), 5.0 - 5.13 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.1 - 7.2 (m, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 5H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.76 - 7.80 (m, 1H), 9.49 (s, 1H, D₂O交換可能), 9.55 (s, 1H, D₂O交換可能), 11.13 (s, 1H, D₂O交換可能). LCMS (方法A): 1.423分, MS: ES+ 466.4 (M+1). 分析HPLC (方法-C) 6.393分., 95%.

【0336】

記載した中間体（表２）を使用して実施例９と類似の手順を使用して以下の化合物を調製した

【0337】

【0338】

５－（（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン：実施例１３

【化31】

【0339】

室温のＮＭＰ（アルキル化剤１００ｍｇ当たり５ｍＬ）中の２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体５）（１ｅｑ）および（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－［５－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－２－イル］メタノン（中間体３）（１ｅｑ．）の撹拌溶液をＫＨＣＯ_３（２ｅｑ．）およびＫＩ（１ｅｑ．）で処理し、混合物を５０℃まで一晩加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、ブラインに加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／２０％ ＭｅＯＨ／２％ ＮＨ_４ＯＨ）による精製により、黄色固体として表題化合物（収率１３％）を得た。

【0340】

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 11.06 (1H, s), 9.54 (1H, s), 9.48 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.3, 1.4), 7.41 -7.07 (9H, m), 7.01 (1H, s), 6.89 (1H, m), 6.30 (1H, s), 5.03 (1H, dd, J = 12.8, 5.1), 4.91 (1H, d, J = 10.6), 4.81 - 4.67 (3H, m), 4.55 (1H, d, J = 14.6), 4.42 (1H, d, J = 14.4), 3.66 - 3.21 (18H, m), 2.87 (1H, m), 2.65 - 2.18 (10H, m), 2.04 - 1.88 (4H, m). ¹³C NMR (d6-DMSO) δ: 172.82, 170.16, 167.69, 167.16, 165.88, 157.00, 154.68, 154.44, 152.05, 137.67, 137.47, 136.82, 136.27, 135.47, 134.91, 134.16, 128.21, 127.95, 127.78, 125.05, 123.38, 123.21, 122.72, 122.60, 116.17, 108.24, 98.72, 75.03, 69.80, 68.73, 68.23, 61.96, 57.21, 53.11, 52.60, 52.30, 51.23, 51.12, 48.63, 42.46, 30.99, 22.25, 8.68. LCMS (方法T2) m/z (ES+): 905.4 [M+1].

【0341】

３－（４－（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン：実施例１４

【化32】

【0342】

室温のアセトン（アルコールに対して１０ｍＬ／１００ｍｇ）中の３－（４－（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体６）（１ｅｑ．）の撹拌溶液をＩＢＸ（３ｅｑ．）で処理し、混合物を６時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、固体を濾過により除去し、アセトンで洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ（アルコールに対して１０ｍＬ／１００ｍｇ）を加え、固体を濾過により除去し、ＤＣＭで洗浄した。このＤＣＭ溶液に、激しく撹拌しながら、（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－２－イル）メタノン（中間体３）（１ｅｑ．）、続いてトリエチルアミン（１．５ｅｑ．）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５ｅｑ．）を加えた。次いで、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ_３溶液（飽和水性）で洗浄し、水性相をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０～２０％ ＭｅＯＨ）による精製、続いて分取ＨＰＬＣにより、表題化合物（収率１０．１％）を得た。

【0343】

¹H NMR (d₆-DMSO) δ: 10.92 (1H, s), 9.61 - 9.37 (2H, br, s), 7.40 (1H, td, J = 7.9, 2.0), 7.37 - 7.02 (9H, m), 6.23 (1H, s), 5.04 (1H, ddd, J = 13.3, 5.1, 1.6), 4.84 (1H, d, J = 10.6), 4.74 - 4.58 (3H, m), 4.52 - 4.24 (3H, m), 4.21 - 4.10 (3H, m), 3.71 - 3.64 (2H, m), 3.54 - 3.21 (13H, m), 2.84 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.41 - 2.14 (10H, m), 1.97 - 1.85 (4H, m), 1.76 (1H, s). LCMS (方法T2) m/z (ES+): 892.41 [M+H⁺]⁺.

【0344】

３－（４－（（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン：実施例１５

【化33】

【0345】

３－（４－（（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体７）を使用して実施例１４について記載された方法にしたがって調製した（収率４．５％）。

【0346】

¹H NMR (d₆-DMSO) δ: 11.01 (1H, s), 9.55 (1H, s), 9.50 (1H, s), 7.38 -7.12 (9H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.5), 6.80 (1H, dd, J = 8.0, 2.7), 6.30 (1H, s), 5.59 - 5.53 (2H, m), 5.12 (1H, dd, J = 13.2, 5.0), 4.92 (1H, d, J = 10.6), 4.80 - 4.65 (3H, m), 4.55 (1H, d, J = 14.8), 4.42 (1H, d, J = 14.8), 4.23 (1H, d, J = 17.1), 4.12 (1H, d, J = 17.1), 3.61 - 3.36 (15H, m), 2.92 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.46 - 2.21 (11H, m), 2.07 - 1.94 (4H, m). LCMS (方法T2) m/z (ES+): 861.41 [M+H⁺]⁺.

【0347】

３－（５－（（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン：実施例１６

【化34】

【0348】

３－（５－（（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体８）を使用して実施例１４について記載された方法にしたがって調製した（収率９．５％）。

【0349】

¹H NMR (d₆-DMSO) δ: 10.85 (1H, s), 9.46 (1H, s), 9.41 (1H, s), 7.34 - 7.14 (7H, m), 7.13 - 7.04 (2H, m), 6.66 - 6.56 (2H, m), 6.28 (1H, m), 6.23 (1H, s), 4.94 (1H, dd, J = 13.3, 5.1), 4.84 (1H, d, J = 10.7), 4.74 - 4.56 (3H, m), 4.47 (1H, d, J = 15.0), 4.35 (1H, d, J = 15.0), 4.19 (1H, d, J = 16.6), 4.06 (1H, d, J = 16.6), 3.55 - 3.27 (14H, m), 3.22 - 3.14 (2H, m), 2.82 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.39 - 2.16 (10H, m), 2.00 - 1.78 (5H, m). LCMS (方法T2): m/z (ES+): 891.31 [M+H⁺]⁺.

【0350】

３－（４－（（２－（２－（２－（２－（４－（（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン：実施例１７

【化35】

【0351】

２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアルデヒド（中間体９）および（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－２－イル）メタノン（中間体１０）ならびに分取ＨＰＬＣ精製（方法Ｙ）を使用して実施例１４の最後のステップについて記載された方法にしたがって調製した。

【0352】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 0.87 - 0.96 (m, 2H), 1.65 - 1.09 (m, 2H), 1.55 - 1.62 (m, 6H), 1.91 (s, 2H), 2.00 - 2.03 (m, 1H), 2.32 - 2.33 (m, 2H), 2.40 - 2.41 (m, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.47 - 3.59 (m, 10H), 4.09 - 4.25 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.64 - 4.69 (m, 2H), 5.08 - 5.11 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 5.59 (s, br, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.79 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.31 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 9.37 (bs, 2H), 10.83 (bs, 1H). 脂肪族プロトンが溶媒ピークの下に隠れている. LCMS (方法I): 1.925分, MS: ES+ 897.4 (M+1). HPLC (方法C): 5.85分. 96.2%.

【0353】

５－（４－（２－（２－（２－（（１－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン：実施例１８

【化36】

【0354】

ｔ－ブチル－４－（２－（２－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
０℃のＴＨＦ（７ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（ＣＡＳ：２２２２１１４－２３－８）（０．７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ｔ－ブチル４－（２－（２－（２－オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体１１）（０．７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の溶液をＳＴＡＢ（０．７５、３．５４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）および酢酸（触媒量）で処理した。生じた反応混合物を室温で３時間撹拌させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の６％ ＭｅＯＨで溶離した）により精製し、表題化合物（０．６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率：５０．１％）を得た。

【0355】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.24 (s, 2H),1.26 - 1.34 (m, 2H), 1.37 - 1.39 (m, 9H), 1.76 - 1.79 (m, 2H), 1.99 - 2.09 (m, 1H), 2.57 - 2.68 (m, 5H), 2.99 (m, 3H), 3.24 - 3.27 (m, 3H), 3.47 - 3.52 (m, 11H), 3.53 - 5.57 (m, 3H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 11.11 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.432分, MS: ES+ 676.3 (M+1).

【0356】

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－６－（４－（２－（２－（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
窒素雰囲気下０℃のＤＣＭ（５．７ｍＬ、）中のｔ－ブチル４－（２－（２－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をジオキサン（５．７ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。生じた反応混合物を室温で３０分間撹拌させ、次いで、減圧下で濃縮した。粗材料をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）、続いてｎ－ペンタン（３×１０ｍＬ）を使用して粉砕し、黄色固体として表題化合物（０．５ｇ、収率：定量的）を得た。

【0357】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.64 - 1.71 (m, 4H), 1.91 - 1.96 (m, 4H), 2.03 - 2.06 (m, 1H), 2.60 - 2.99 (m, 5H), 3.15 (s, 3H), 3.30 - 3.48 (m, 7H), 3.50 - 3.58 (m, 10H), 3.61 - 3.87 (m, 3H), 3.88 - 3.98 (m, 2H) 5.11 - 5.15 (m, 1H), 7.59 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 11.2 Hz, 1H) 11.13 (s, 2H). HCl塩. LCMS (方法A): 0.793分, MS: ES+ 576.0 (M+1)

【0358】

５－（４－（２－（２－（２－（（１－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン
室温のＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－カルボン酸（中間体１２）（０．３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－６－（４－（２－（２－（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（０．４３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＤＣＣ（０．２９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）で処理した。反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃まで１５分間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。所望の生成物は水溶性と判明し、したがって水性層を凍結乾燥し、粗材料を分取ＨＰＬＣ（方法Ｚ）、続いて純粋な分画の凍結乾燥により精製し、白色固体として表題化合物（０．０３０ｇ、収率：５．９％）を得た。

【0359】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, D₂O交換): δ ppm 1.1 -1.43(m, 3H), 1.75 - 1.85 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 3.16 - 3.17 (m, 3H), 3.22 - 3.26 (m, 4H), 3.50 (s, br, 11H), 4.35 - 4.38 (m, 2H), 4.44 - 4.46 (m, 2H), 4.71 - 4.76 (m, 3H), 4.90 - 4.93 (m, 1H), 5.10 - 5.12 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.24 - 7.45 (m, 9H), 7.71 (d, J= 11.6 Hz, 1H). 脂肪族プロトンが溶媒ピークの下に隠れている. LCMS (方法A): 7.346分, MS: ES+ 978.5 (M+1).分析HPLC (方法C): 5.654分. 98.7%.

【0360】

５－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［［２－（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン：実施例１９

【化37】

【0361】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．８３ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）の撹拌溶液を－７８℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．１５ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）で処理し、１０分間撹拌した。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体１３）（１．５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加え、その後に－７８℃で滴加したＴＥＡ（１．８４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）が続き；反応混合物を１時間撹拌し、氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料（２．０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の４．０％ ＭｅＯＨで溶離する）により精製し、黄色油として１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサ－テトラデカナール（０．４ｇ、収率：２６．７％）を得、それを次のステップで直接使用した。LCMS (方法H): 6.755分, MS: ES+ 492.3 (M+1).

【0362】

ＴＨＦ（２．８ｍＬ）中の（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－２－イル）メタノン（中間体３）（０．２８０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカナール（０．３４９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の撹拌溶液を０℃の酢酸（２滴、触媒）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３で処理した。生じた反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、粗材料を分取ＨＰＬＣ（方法Ｍ）、続いて純粋な分画の凍結乾燥により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（０．０３０ｇ、収率：５．３％）を得た。

【0363】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.96 (s, 3H), 2.13 - 2.18 (m, 3H), 2.33 (m, br, 5H), 2.67 - 2.89 (m, 2H), 3.41 - 3.58 (m, 16H), 4.41 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.58 (m, 1H), 4.71 - 4.73 (m, br, 3H), 4.92 - 4.99 (m, 1H), 5.01 - 5.04 (m, br, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.13 - 7.22 (m, 3H), 7.24 - 7.35 (m, 5H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.4 (brs, 2H), 11.1 (brs, 1H). 脂肪族プロトンが水ピークの下に隠れている. LCMS (方法A): 1.435分, MS: ES+ 950 (M+1). 分析HPLC (方法C): 5.263分. 95.1 %)

【0364】

３－（５－（４－（２－（１－（（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン：実施例２０

【化38】

【0365】

ｔ－ブチル－４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１４．５ｍＬ）中の１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（ＣＡＳ １５７６８８－４６－５）（１．４５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を０℃まで冷却し、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、ＨＯＡｔ（０．０８１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、中間体１４（２．４ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）およびＮＭＭ（０．７２３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、オフホワイト色固体として表題化合物（３．０ｇ、８２％）を得、それを精製せずに次のステップで使用した。LCMS (方法A): 1.595分, MS: ES+ 454.1 (M-100).

【0366】

３－（１－オキソ－５－（４－（２－（ピペリジン－４－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液を０℃まで冷却した。ジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗材料をジエチルエーテル（２０ｍＬ）、続いてｎ－ペンタン（２０ｍＬ）を使用して粉砕し、得られた材料を高真空下で乾燥し、オフホワイト色固体（３．０ｇ、定量的、６．１３ｍｍｏｌ）として得た。

【0367】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.36 - 1.39 (m, 2H), 1.81 - 1.84 (m, 2H), 1.95 - 1.98 (m, 2H), 2.34 - 2.39 (m, 3H), 2.71 - 2.75 (m, 1H), 2.84 - 2.90 (m, 3H), 2.99 - 3.1 (m, 1H), 3.20 - 3.34 (m, 6H), 3.62 (s, br, 4H), 4.20 - 4.24 (m, 1H), 4.33 - 4.36 (m, 1H), 5.07 - 5.08 (m, 1H), 7.08 - 7.11 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.72 - 8.74 (m, 1H), 8.91 - 8.93 (m, 1H), 10.97 (s, 1H). LCMS (方法A): 0.881分, MS: ES+ 454.0 (M+1).

【0368】

ｔ－ブチル５－（（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート
以下の通り３つの並行バッチで行った：室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（４－（２－（ピペリジン－４－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＤＩＰＥＡ（０．７９ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）およびｔ－ブチル５－（ブロモメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（中間体１の調製に記載された）で処理した。反応混合物を７０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、オフホワイト色固体として表題化合物（２．５ｇ、６０％）を得た。

【0369】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.16 - 1.22 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.63 - 1.66 (m, 3H), 1.91 - 1.99 (m, 3H), 2.28 - 2.32 (m, 2H), 2.35 - 2.39 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.73 - 2.77 (m, 2H), 2.86 - 2.94 (m, 1H), 3.26 - 3.31 (m, 4H), 3.36 - 3.43 (m, 2H), 3.61 (s, br, 4H), 4.21 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.57 (m, br, 4H), 5.06 (q, J= 5.2 Hz, 13.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.09 (m, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 3H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.409分, MS: ES+ 685.3 (M+1).

【0370】

３－（５－（４－（２－（１－（イソインドリン－５－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン．塩酸塩
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔ－ブチル５－（（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（２．５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液を０℃まで冷却し、ジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで液滴処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗材料をジエチルエーテル（２０ｍＬ）、続いてｎ－ペンタン（２０ｍＬ）を使用して粉砕し；得られた材料を高真空下で乾燥し、オフホワイト色固体として表題化合物（２．５ｇ、定量的、４．０３ｍｍｏｌ）を得た。

【0371】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.54 - 1.60 (m, 2H), 1.67 - 1.8 (m, 1H), 1.84 - 1.97 (m, 4H), 2.32 - 2.39 (m, 2H), 2.56 - 2.67 (m, 1H), 2.87 - 2.95 (m, 3H), 2.95 (s, 1H), 3.27 - 3.32 (m, 5H), 3.60 (s, br, 4H), 4.19 - 4.37 (m, 4H), 4.51 - 4.52 (m, br, 4H), 5.06 (q, J= 4.8 Hz, 13.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.09 (m, 2H), 7.47 -7.62 (m, 4H), 10.03 (s, 2H), 10.97 (s, 1H). LCMS (方法A): 0.826分, MS: ES+ 585.1 (M+1).

【0372】

３－（５－（４－（２－（１－（（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
０℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチル安息香酸（中間体１５）（１．５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＨＡＴＵ（２．３２ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）で処理した。３－（５－（４－（２－（１－（イソインドリン－５－イルメチル）ピペリジン－４－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２．７８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を０℃で加え、生じた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出した。粘着性固体材料が沈殿し、それをＤＭＦ（１００ｍＬ）を加えることにより溶解した。合わせた有機物を、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、オフホワイト色固体（１．２ｇ、４３％）として得、それを精製せずに次のステップで使用した。LCMS (方法A): 1.754分, 1.808分, MS: ES+ 935.3 (M+1).

【0373】

３－（５－（４－（２－（１－（（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン：実施例２０
０℃のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（５－（４－（２－（１－（（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで液滴処理した。生じた反応混合物を０℃で７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗材料を分取ＨＰＬＣ（方法Ｎ）、続いて純粋な分画の凍結乾燥により精製し、白色固体として表題化合物（０．４３０ｇ、収率：４７％）を得た。

【0374】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 0.89 - 0.96 (m, 2H), 1.03 - 1.21 (m, 5H), 1.54 (s, br, 3H), 1.61 - 1.63 (m, 6H), 1.87 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.87 - 1.96 (m, 2H), 2.28 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.3 - 2.4 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.75 - 2.76 (m, 2H), 2.85 - 2.96 (m, 1H), 3.25 - 3.26 (m, 2H), 3.29 - 3.42 (m, 4H), 3.46 - 3.49 (m, 1H), 3.61 - 3.64 (m, 5H), 4.27 (q, J= 16.8 Hz, 51.2 Hz, 2H), 4.47 - 4.48 (m, br, 2H), 4.69 (s, br, 2H), 5.06 (dd, J= 5.2 Hz, 13.2 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.06 - 7.08 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 10.97 (s, 1H). LCMS (方法I): 1.778分, MS: ES+ 847.5 (M+1). 分析HPLC (方法D): 6.34分 98.9%.

【0375】

３－（５－（４－（１－（（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン：実施例２１

【化39】

【0376】

ｔ－ブチル４－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１．４ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を０℃まで冷却した。ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．４１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、ＨＯＡｔ（０．０８３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、（中間体１４）（２．４ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）およびＮＭＭ（０．７４１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加え、生じた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。単離した粗材料を逆相カラムクロマトグラフィー（生成物を水中の３４％ ＡＣＮで溶離した）により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（２．４ｇ、収率：６７％）を得、それを次のステップで直接使用した。LCMS (方法A): 1.541分, MS: ES+ 440.0 (M-100).

【0377】

３－（１－オキソ－５－（４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
ＤＣＭ（２４ｍＬ）中のｔ－ブチル４－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液を０℃まで冷却した。ジオキサン（２４ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗材料をジエチルエーテル（２０ｍＬ）、続いてｎ－ペンタン（２０ｍＬ）を使用して粉砕し、高真空下で乾燥し、オフホワイト色固体として表題化合物（２．２８ｇ、定量的）を得た。

【0378】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, D₂O交換): δ ppm 1.73 - 1.82 (m, 4H), 1.95 - 1.98 (m, 1H), 2.33 - 2.40 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 2.86 - 3.1 (m, 4H), 3.20 - 3.40 (m, 6H), 3.58 (s, br, 4H), 4.25 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 5.04 - 5.08 (m, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 7.55 - 7.59 (m, 1H). LCMS (方法A): 0.823分, MS: ES+ 440.1 (M+1).

【0379】

ｔ－ブチル５－（（４－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート
室温のＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＤＩＰＥＡ（０．３８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、続いてｔ－ブチル５－（ブロモメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（中間体１の調製に既に記載された）（０．４７２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を７０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、オフホワイト色固体として表題化合物（１．９ｇ、収率：５８％）を得、それを次のステップで直接使用した。LCMS (方法A): 1.36分, 85.16 %, 210 nm MS: ES+ 671.3

【0380】

３－（５－（４－（１－（イソインドリン－５－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
ＤＣＭ（１９ｍＬ）中のｔ－ブチル５－（（４－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１．９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液を０℃まで冷却し、ジオキサン（１９ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで液滴処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、粗材料をジエチルエーテル（２０ｍＬ）、続いてｎ－ペンタン（２０ｍＬ）を使用して粉砕した。得られた固体材料を高真空下で乾燥し、オフホワイト色固体として表題化合物（１．８ｇ、定量的）を得た。

【0381】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.82 - 1.96 (m, 4H), 2.89 - 2.96 (m, 3H), 3.17 - 3.47 (m, 5H), 3.56 - 3.67 (m, 6H), 4.20 - 4.4 (m, 3H), 4.45 - 4.54 (m, 6H), 5.04 - 5.08 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 7.15 - 7.16 (m, 1H), 7.4 - 7.66 (m, 5H), 9.80 (s, 1H), 9.98 - 10.06 (m, 2H), 10.61 (s, 1H), 10.96 (s, 1H). LCMS (方法A): 0.756分, MS: ES+ 571.2 (M+1).

【0382】

３－（５－（４－（１－（（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
０℃のＤＭＦ（８．５ｍＬ）中の２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチル安息香酸（中間体１５）（０．８５０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＨＡＴＵ（１．３２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．５９ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）で処理した。３－（５－（４－（１－（イソインドリン－５－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１．８２ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を加え、生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗材料（２．０ｇ）を生成し、それをフラッシュクロマトグラフィー（生成物を１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離した）により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（０．８ｇ、収率：３８％）を得た。LCMS (方法A): 1.669分, 1.718分, MS: ES+ 921.3 (M+1).

【0383】

３－（５－（４－（１－（（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン：実施例２１
０℃でＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の３－（５－（４－（１－（（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をジオキサン（８ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで液滴処理した。生じた反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗材料を分取ＨＰＬＣ（方法Ｏ）、続いて純粋な分画の凍結乾燥により精製し、白色固体として表題化合物（０．１１４ｇ、収率：１６％）を得た。

【0384】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 0.88 - 1.02 (m, 2H), 1.07 - 1.24 (m, 3H), 1.56 - 1.59 (m, 9H), 1.91 (s, 3H), 1.94 - 1.97 (m, 2H), 2.81 - 2.87 (m, 2H), 2.90 - 2.94 (m, 1H), 3.26 - 3.27 (m, 4H), 3.43 - 3.50 (m, 3H), 3.60 - 3.65 (m, 4H), 4.19 - 4.25 (m, 1H), 4.32 - 4.36 (m, 1H), 4.49 (m, br, 2H), 4.70 (m, br, 2H), 5.03 - 5.08 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.06 - 7.09 (m, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.31 - 7.33 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.42 (d, J= 37.2 Hz, 2H), 10.97 (s, 1H). 脂肪族プロトンが溶媒ピークの下に隠れている._LCMS (方法A): 1.464分, MS: ES+ 833.3 (M+1). 分析HPLC (方法C): 6.22分. 97.1%.

【0385】

３－（５－（４－（（１－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン：実施例２２

【化40】

【0386】

ｔ－ブチル４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（中間体１４）（０．９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）（ＣＡＳ：１３７０７６－２２－３）、ＳＴＡＢ（１．１６ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）および酢酸（触媒的）で処理した。生じた反応混合物を室温で４時間撹拌させ、減圧下で濃縮し、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の５．０％ ＭｅＯＨで溶離した）により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（０．９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率：６２％）を得た。

【0387】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 0.94 - 1.00 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.69 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.97 (m, 1H), 2.17 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.34 - 2.39 (m, 1H), 2.67 - 2.70 (m, 2H), 2.87 - 2.91 (m, 1H), 3.33 (s, 4H), 3.91 - 3.94 (m, 2H), 4.18 - 4.35 (m, 2H), 5.03 - 5.07 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H). 脂肪族プロトンが溶媒ピークの下に隠れている. LCMS (方法A): 1.134分, MS: ES+ 426.12 (M-100).

【0388】

３－（１－オキソ－５－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔ－ブチル４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで液滴処理した。生じた反応混合物を室温で２時間撹拌した。生じた反応混合物を減圧下で濃縮し、粗材料をジエチルエーテル（１０ｍＬ）を使用して粉砕し、オフホワイト色固体として表題化合物（０．９ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、収率：定量的）を得た。

【0389】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.44 - 1.47 (m, 2H), 1.91 - 2.05 (m, 3H), 2.20 (m, br, 1H), 2.37 - 2.41 (m, 1H), 2.56 - 2.61 (m, 1H), 2.81 - 2.90 (m, 3H), 3.08 - 3.12 (m, 4H), 3.24 - 3.27 (m, 3H), 3.47 - 3.61 (m, 2H), 3.96 - 3.99 (m, 2H), 4.21 - 4.38 (m, 2H), 5.04 - 5.09 (m, 1H), 7.16 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.92 - 8.95 (m, 1H), 9.07 (bs, 1H), 10.97 (s, 1H), 11.10 (s, 1H). HCl塩. LCMS (方法A): 0.574分, MS: ES+ 426.02 (M+1).

【0390】

３－（５－（４－（（１－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン：（実施例２２）
室温のＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－カルボン酸（中間体１２）（０．３９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＤＣＣ（０．３８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃まで加熱し、１５分間撹拌した。反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物は水溶性と判明し、したがって水性層を凍結乾燥し、１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ溶液で洗浄した。得られた濾液を高真空下で濃縮して、粗材料を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（０．１０５ｇ、収率：１５％）を得た。

【0391】

高温¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 348.5K): δ ppm 1.20 (s, br, 3H), 1.86 (s, br, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.35 (s, br, 1H), 2.60 - 2.70 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 3.52 (s, br, 4H), 3.99 (s, br, 4H), 4.25 - 4.38 (m, 2H), 4.56 (s, br, 2H), 4.78 - 5.03 (m, 5H), 4.99 - 5.04 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.10 (s, br, 2H), 7.24 - 7.42 (m, 8H), 7.55 (d, br, J= 8Hz, 1H), 9.31 - 9.36 (m, 2H), 10.70 (s, 1H). 脂肪族プロトンが溶媒ピークの下に隠れている. LCMS (方法A): 1.298分, MS: ES+ 827.27 (M+1). 分析HPLC (方法C): 5.182分. 95.9%

【0392】

５－（４－（（１－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン：実施例２３
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩およびｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１３７０７６－２２－３）ならびに分取ＨＰＬＣ精製（方法Ｘ）から実施例２２と類似の方法を使用して調製した。

【0393】

高温¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 348K): δ ppm 1.12 - 1.14 (m, 2H), 1.75 - 1.78 (m, 2H), 1.85 (m, br, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.07 - 2.08 (m, 1H), 2.25 - 2.33 (m, 2H), 2.60 - 2.68 (m, 5H), 2.85 - 2.93 (m, 2H), 3.28 (s, br, 4H), 4.00 (s, br, 4H), 4.56 (s, br, 2H), 4.77 (s, br, 2H), 4.79 - 4.9 (m, 2H), 5.04 - 5.08 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.22 -7.42 (m, 7H), 7.43 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 9.52 (bs, 2H). LCMS (方法A): 1.419分, MS: ES+ 859.2 (M+1). 分析HPLC (方法B): 5.240分. 97.9%.

【0394】

（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１１－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１１－オキソウンデカンアミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド：実施例２４

【化41】

【0395】

１１－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１１－オキソウンデカン酸
０℃のＤＣＭ：ＴＨＦ（１：１）（３７．５ｍＬ）中のウンデカン二酸（３．７７ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）（ＣＡＳ：１８５２－０４－６）の撹拌溶液をＥＤＣ．ＨＣｌ（０．８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびＨＯＡｔ（０．５７ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）で処理した。次いで、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＣＡＳ ２１３７１４２－４７－１）（１．５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）（ＣＡＳ：１４４８２９７－５２－６）およびＴＥＡ（１．２３ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）を加え、生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の８％ ＭｅＯＨ中に溶離した）により精製し、粘着性固体として表題化合物（２．５ｇ、定量的、３．９７ｍｍｏｌ）を得た。

【0396】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 0.93 (s, 6H), 1.18 (t, J= 18 Hz, 10H), 1.24 (s, br, 6H), 1.46 - 1.47 (m, 3H), 1.88 - 1.89 (m, 1H), 2.03 - 2.18 (m, 2H), 2.18 (t, J= 18 Hz, 2H), 2.22 - 2.28 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.04 - 3.09 (m, 6H), 3.16 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.66 (m, 1H), 4.23 - 4.24 (m, 1H), 4.35 (s, br, 1H), 4.40 - 4.44 (m, 1H), 4.54 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 3H), 7.86 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.57 - 8.60 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.72 - 9.73 (m, 1H), 11.9 - 12.1 (m, 1H). LCMS (方法A): 1.737分, MS: ES+ 629.3 (M+1).

【0397】

（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１１－（４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１１－オキソウンデカンアミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド：実施例２４
室温のＤＭＦ（１４．３ｍＬ）中の１１－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１１－オキソウンデカン酸（１．４３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液をＥＤＣ．ＨＣｌ（０．５３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．２２ｅｑ．）およびＨＯＡｔ（０．０３１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）で処理した。（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－２－イル）メタノン（中間体３）（２．１５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）およびＮＭＭ（０．５５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を氷冷水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取ＨＰＬＣ（方法Ｐ）、続いて純粋な分画の凍結乾燥により精製し、白色固体として表題化合物（０．２８９ｇ、収率：１４％）を得た。

【0398】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 0.93 (s, 8H), 1.23 (s, 10H), 1.86 (s, 5H), 1.86 - 1.93 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.01 - 2.06 (m, 1H), 2.08 - 2.12 (m, 1H), 2.24 - 2.33 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 3.43 - 3.47 (m, 4H), 3.62 - 3.65 (m, 2H), 4.18 - 4.24 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.41 - 4.44 (m, 3H), 4.53 - 4.56 (m, 2H), 4.68 - 4.72 (m, 3H), 4.74 - 4.90 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.17 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.21 - 7.36 (m, 5H), 7.37 - 7.43 (m, 6H), 7.86 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.58 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.53 (s, br, 2H). LCMS (方法A): 1.636分, MS: ES+ 1084.5 (M+1). 分析HPLC (方法C): 7.42分, 98.4%.

【0399】

記載した中間体（表３）を使用して実施例２４と類似の手順を使用して以下の化合物を調製した

【0400】

【0401】

中間体の調製
５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）：中間体１

【化42】

【0402】

２－（ｔ－ブチル）５－メチルイソインドリン－２，５－ジカルボキシレート
オートクレーブ内の室温のＭｅＯＨ：ＤＭＦ（３２４：３６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：２０１９４０－０８－１）（３６ｇ、１２０．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液をＴＥＡ（４８．８ｍＬ、３６２．４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）で処理し、Ｎ_２を使用して１０～１５分間脱気し；次いで、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１７．６７ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を２０ｋｇ／ｃｍ^２の一酸化炭素ガス圧に供した。生じた反応混合物を１２０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗材料を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×９００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶離する）により精製し、表題化合物（２８ｇ）を得た。

【0403】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.45 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 4.62 (s, br, 4H), 7.46 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.91 (dd, J= 8.8 Hz, 12.8 Hz, 2H). LCMS (方法A): 2.096分, MS: ES+ 222.09 (M-56).

【0404】

ｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート
０℃のＴＨＦ（３１０ｍＬ）中の２－（ｔ－ブチル）５－メチルイソインドリン－２，５－ジカルボキシレート（３１ｇ、１１１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ）（１１１ｍＬ、１１１．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）で液滴処理した。生じた反応混合物を０℃で３時間撹拌した。生じた反応混合物を冷飽和水性塩化アンモニウム溶液（８００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×９００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（１５．０ｇ）を得た。この材料をさらに精製せずに次のステップで使用した。

【0405】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.45 (s, 9H), 4.48 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.55 - 4.56 (m, 4H), 5.20 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 3H). LCMS (方法A): 1.685分, MS: ES+ 194.03 (M-56).

【0406】

ｔ－ブチル５－（ブロモメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート
０℃のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のｔ－ブチル－５－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１２ｇ、４８．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＴ３Ｐ（１５．１５ｇ、５７．８３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびＣＢｒ_４（１９．１４ｇ、５７．８３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）で処理した。生じた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗材料（４５．０ｇ）を得、それをカラムクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶離した）により精製し、白色固体として表題化合物（１２．０ｇ、収率：８０％）を得た。

【0407】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.45 (s, 9H), 4.56 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 4.71 (s, 2H), 7.29 - 7.40 (m, 3H).

【0408】

ｔ－ブチル５－（（４－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート
窒素雰囲気下室温のＤＭＦ（１２０ｍＬ、１０ｖ）中のｔ－ブチル５－（ブロモメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１２ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をＫ_２ＣＯ_３（１５．９２ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）で処理し、１５分間撹拌した。Ｆｍｏｃ－ピペラジン．ＨＣｌ（１１．８４ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）（ＣＡＳ：２１５１９０－２２－０）を反応混合物に加え、ｒｔで２時間撹拌した。生じた反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、冷ブライン溶液（４×２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（１２ｇ、収率：６０％）を得た。

【0409】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.45 (s, 9H), 3.33 (s, 1H), 2.21 (s, br, 4H), 3.26 - 3.42 (s, br, 4H), 3.44 (s, 2H), 4.23 - 4.26 (m, 1H), 4.36 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.53 - 4.54 (s, br, 4H), 7.18 - 7.42 (m, 7H), 7.59 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 7.2 Hz, 2H). LCMS (方法A): 1.806分, MS: ES+ 540.3 (M+1).

【0410】

（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル４－（イソインドリン－５－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート二塩酸塩
０℃のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の５－（（４－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（８．０ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をジオキサン（４０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで液滴処理し、次いで、ｒｔで１時間撹拌した。生じた反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料をジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）を使用して粉砕し、表題化合物（８ｇ、定量的）を得た。

【0411】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 2.92 - 2.95 (m, 2H), 3.27 (d, J= 12 Hz, 2H), 3.74 (s, br, 2H), 3.96 - 3.98 (m, 2H), 4.26 - 4.37 (m, 5H), 4.52 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 7.34 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.42 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 7.90 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 10.16 (bs, 2H), 11.67 (bs, 1H) 2.HCl塩. LCMS (方法A): 1.184分, MS: ES+ 440.2 (M+1).

【0412】

（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）ベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
窒素雰囲気下０℃のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（中間体１６）（７ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＨＡＴＵ（６．８５ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（４．６５ｇ、３６．０８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）で処理し、１５分間撹拌した。（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル４－（イソインドリン－５－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート二塩酸塩（６．３ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。生じた反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、冷ブライン溶液（４×２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の５２％酢酸エチル中に溶離した）により精製し、表題化合物を得、それを次のステップで直接使用した（６．３ｇ、収率：５２％）。LCMS (方法A): 2.317分, 2.346分, MS: ES+ 1004.6 (M+1).

【0413】

５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）：中間体１
窒素雰囲気下０℃のＴＨＦ（３３ｍＬ）中の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル４－（（２－（２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をＤＢＵ（１．０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を０℃で５分間撹拌させた。生じた反応混合物を水（１２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（６×１００ｍＬ）、続いてＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の１５％メタノールで溶離した）により精製し、表題化合物（１．７２ｇ、収率：６７％）を得た。

【0414】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.87 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.46 (m, br, 7H), 2.91 - 2.95 (m, 4H), 3.47 - 3.83 (m, 2H), 3.80 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.38 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.87 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.13 (m, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 6H), 7.30 - 7.34 (m, 3H), 7.54 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 7.6 Hz, 2H). LCMS (方法A): 1.847分, 1.878分, MS: ES+ 782.1 (M+1).

【0415】

５－（シクロヘキシルオキシ）－４－メチル－６－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）：中間体２

【化43】

【0416】

窒素雰囲気下０℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２－（シクロヘキシルメトキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（中間体１７）（２０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＨＡＴＵ（１９．３ｇ、５１．０２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（８．７ｇ、６８．０２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）で処理し、１５分間撹拌した。（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル４－（イソインドリン－５－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（中間体１の調製に記載された）（２１ｇ、４４．２１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を反応混合物に加え、次いで、それを０℃で１６時間撹拌した。生じた反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出し、有機層を冷ブライン溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の２％ ＭｅＯＨで溶離した）により精製し、黄色固体として（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル４－（（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）ベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５．５ｇ、収率：５７．００％）を得た。LCMS (方法A): 2.465分, 2.508分, MS: ES+ 1010.69 (M+1).

【0417】

室温のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル４－（（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）ベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液をＤＥＡ（３０．９ｇ、３０６．９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）で処理し、室温で１６時間撹拌した。生じた反応混合物を減圧下で濃縮し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の１０％メタノールで溶離した）により精製し、黄色固体として表題化合物（７ｇ、収率：５８．３％）を得た。

【0418】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 0.81 - 0.88 (m, 2H), 0.99 - 1.07(m, 3H), 1.50 (s, br, 6H), 1.83 (s, 3H), 2.18 (d, J= 3.2 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.56 (s, br, 4H), 3.05 (s, br, 4H), 3.17 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 4.40 (d, J= 14.4 Hz, 2H), 4.65 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J= 39.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.30 (m, 4H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.53 - 7.54 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 8 Hz, 2H), 8.77 (bs, 1H). LCMS (方法A): 2.039分, 2.090分, MS: ES+ 788.3 (M+1).

【0419】

（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－２－イル）メタノン：中間体３

【化44】

【0420】

室温のＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（２：１）（７．５ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）－イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＫＯＨ（０．８６０ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）で処理し、反応混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。生じた反応混合物を室温まで徐冷し、氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＫＨＳＯ_４溶液を使用して酸性化し、２０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、水性層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を使用して塩基性化し、２０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト色固体として表題化合物（０．２ｇ、収率：定量的）を得た。

【0421】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.57 - 1.58, m, 1H), 1.90 - 2.00 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.23 - 2.32 (m, 4H), 2.64 (s, br, 4H), 4.44 - 4.49 (m, 1H), 4.71 (bs, 4H), 4.87 - 4.89 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.15 - 7.16 (m, 2H), 7.22 - 7.31 (m, 4H), 7.34 - 7.36 (m, 2H), 9.75 (s, br, 2H). LCMS (方法A): 1.122分, MS: ES+ 474.2.

【0422】

２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアルデヒド：中間体４

【化45】

【0423】

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（１－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
それぞれ１．０ｇスケールの５つの並行反応で実施した。２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）（ＣＡＳ：５０５４－５９－１）、１－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－オール（１．１４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）（ＣＡＳ：８６２５９－８７－２）およびトリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を窒素雰囲気下室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）に取った。ＤＩＡＤ（９８％）（０．９６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた反応混合物を減圧下で濃縮し、粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の１％メタノール中に溶離した）により精製し、表題化合物（７．０ｇ、収率：７０．９％）を得た。

【0424】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 2.00 - 2.03 (m, 1H), 2.55 - 2.67 (m, 1H), 2.84 - 2.89 (m, 1H), 3.39 - 3.41 (m, 1H), 3.46 - 3.52 (m, 4H), 3.53 - 3.55 (m, 6H), 3.62 - 3.65 (m, 2H), 3.78 - 3.80 (m, 2H), 4.32 - 4.34 (m, 2H), 4.47 - 4.48 (m, 2H), 5.06 - 5.10 (m, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 6H), 7.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.80 (m, 1H), 11.10 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.717分, MS: ES+ 541.2 (M+1).

【0425】

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
室温のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（１－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（７．０ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（水分５０％）（７．０ｇ）で処理し、Ｈ_２（ｇ）雰囲気下で２時間撹拌した。生じた反応混合物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１）（５００ｍＬ）を使用してセライト床に通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料（５．５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の４．４％メタノール）により精製し、表題化合物（４．８ｇ、収率：８２．４％）を得た。

【0426】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 2.00 - 2.03 (m, 1H), 2.55 - 2.67 (m, 2H), 2.84 - 2.89 (m, 1H), 3.38 - 3.42 (m, 4H), 3.45 - 3.54 (m, 6H), 3.63 - 3.65 (m, 2H), 3.80 (s, br, 2H), 4.09 - 4.10 (m, 1H), 4.34 (s, br, 2H), 4.55 - 4.59 (m, 2H), 5.06 - 5.11 (m, 1H), 7.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 11.10 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.129分, MS: ES+ 451.1 (M+1).

【0427】

２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアルデヒド：中間体４
－７８℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．６０７ｇ、７．７ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）の撹拌溶液をＤＣＭ（３ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）で液滴処理した。反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌させた。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を反応混合物に加え、それを－７８℃で１時間撹拌した。ＴＥＡ（１．３４ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を－７８℃で反応混合物に加え、さらに１．５時間撹拌した。生じた反応混合物を室温まで徐々に上げ、１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の４．８％ ＭｅＯＨで生成物を溶離するシリカゲル）により精製し、表題化合物（０．５ｇ、収率：５０．２％）を得た。

【0428】

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ ppm 2.13 - 2.16 (m, 1H), 2.72 - 2.93 (m, 3H), 3.68 - 3.75 (m, 6H), 3.80 - 3.82 (m, 2H), 3.95 - 3.97 (m, 2H), 4.17 - 4.18 (m, 2H), 4.36 - 4.38 (m, 2H), 4.94 - 4.99 (m, 1H), 7.28 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.73 (s, 1H). LCMS (方法B: 6.884分, MS: ES+ 466.4 (M+1).

【0429】

２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート：中間体５

【化46】

【0430】

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
ＮＭＰ（５ｍＬ／ｇ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＡＳ：８３５６１６－６１－０；１ｅｑ）、２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（ＣＡＳ：８６７７０－７４－３；１．１ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）を１００℃まで１時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、５％水性クエン酸溶液に加えた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０～２０％ ＭｅＯＨ）による精製により、淡緑色固体として表題化合物（収率３０％）を得た。

【0431】

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.02 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.3), 7.04 (1H, d, J = 2.1), 6.83 (1H, dd, J = 8.3, 2.1), 4.95 (1H, dd, J = 12.4, 5.2), 3.81 - 3.66 (15H, m), 3.42 (2H, t, J = 4.7), 2.96 - 2.67 (4H, m), 2.15 (1H, m). LCMS (方法T2) m/z (ES+): 450.3 [M+H⁺]⁺, 472.3 [M+Na⁺]⁺.

【0432】

２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート：中間体５
室温のＤＣＭ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）－エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン、ＴＥＡ（３ｅｑ）およびＤＭＡＰ（０．１ｅｑ）の撹拌溶液をＴｓＣｌ（１．２ｅｑ）で処理し、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるＴｓＣｌ（０．６ｅｑ）、ＴＥＡ（１．５ｅｑ）およびＤＭＡＰ（０．１ｅｑ）を加え、混合物を４時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、水性物をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ０～１００％酢酸エチル）による精製により、透明な油として表題化合物（収率７３％）を得た。

【0433】

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5), 7.62 (1H, d, J = 8.4), 7.35 (2H, d, J = 8.5), 7.00 (1H, d, J = 2.1), 6.80 (1H, dd, J = 8.4, 2.1), 4.95 (1H, dd, J = 12.2, 5.2), 4.21 - 4.15 (2H, m), 3.80 - 3.60 (12H, m), 3.43 (2H, t, J = 5.3), 2.95 - 2.69 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.115 (1H , m). LCMS (方法T2) m/z (ES+): 604.2 [M+H⁺]⁺, 626.2 [M+Na⁺]⁺.

【0434】

３－（４－（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン：中間体６

【化47】

【0435】

３－［４－［２－［２－［２－（２－ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ＮＭＰ（５．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の３－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＣＡＳ：１０６１６０４－４１－８：１ｅｑ）の撹拌溶液を１－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（ＣＡＳ：８９３４６－８２－７；１．２ｅｑ）、ＫＨＣＯ_３（２ｅｑ）およびＫＩ（１ｅｑ）で処理した。混合物を１１０℃で一晩撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却し、飽和水性ブライン溶液に加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン、０～１００％アセトン）による精製により、黄色油として表題化合物（収率４３％）を得た。

【0436】

¹H NMR (d₆-DMSO) δ: 10.97 (1H, br, s), 7.48 (1H, t, J = 7.8), 7.38 - 7.23 (7H, m), 5.11 (1H, dd, J = 13.2, 5.1), 4.47 (2H, s), 4.36 (1H, d, J = 17.4), 4.26 - 4.16 (2H, m), 3.78 - 3.48 (13H, m), 2.94 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.00 (1H, m). LCMS (方法T1) m/z (ES+): 527.3 [M+H⁺]⁺, 549.3 [M+Na⁺]⁺.

【0437】

３－（４－（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン：中間体６
３－［４－［２－［２－［２－（２－ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンをエタノール（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、真空下で脱気し、雰囲気を窒素で置き換えた。１０％ Ｐｄ／Ｃ（湿潤担体上の１０％ ｗｔ／ｗｔ）を加え、脱気を繰り返し、雰囲気を水素に切り替えた。次いで、懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して、表題化合物（収率５６％）を得た。

【0438】

¹H NMR (d₆-DMSO) δ: 10.97 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.8), 7.32 (1H, d, J = 7.0), 7.27 (1H, d, J = 8.0), 5.12 (1H, dd, J = 13.2, 5.1), 4.56 (1H, t, J = 5.5), 4.38 (1H, d, J = 17.4), 4.30 - 4.20 (3H, m), 3.81 - 3.75 (2H, m), 3.63 - 3.57 (2H, m), 3.57 - 3.44 (8H, m), 3.42 - 3.37 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.59 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.00 (1H, m) LCMS (方法T1) m/z (ES+): 437.1 [M+H⁺]⁺, 459.1 [M+Na⁺]⁺.

【0439】

３－（４－（（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン：中間体７

【化48】

【0440】

３－（１－オキソ－４－（（１－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）アミノ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＮＭＰ（４０ｍＬ）中の１－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（ＣＡＳ：８９３４６－８２－７；２．８ｇ）、レナリドミド（ＣＡＳ：１９１７３２－７２－６；１．５ｇ）、ＫＩ（０．９６ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）を１００℃まで一晩加熱した。溶液を冷却し、ブラインに加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０～１０％ ＭｅＯＨ）による精製により、灰色油として表題化合物（２．７ｇ）を得た。

【0441】

¹H NMR (d₆-DMSO) δ: 11.01 (1H, s), 7.41 - 7.26 (7H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.7), 6.80 (1H, d, J = 7.7), 5.58 (1H, t, J = 5.7), 5.11 (1H, dd, J = 13.2, 5.1), 4.48 (2H, s), 4.23 (1H, d, J = 17.1), 4.12 (1H, d, J = 17.1), 3.65 - 3.27 (15H, m), 2.92 (1H, ddd, 18.9, 13.6, 5.4), 2.62 (1H, m), 2.30 (1H, ddd, 26.3, 8.8, 4.4) 2.03 (1H, m). LCMS (方法T1) m/z (ES+): 526.3 [M+H⁺]⁺.

【0442】

３－（４－（（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン：中間体７
３－（１－オキソ－４－（（１－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）アミノ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンをエタノール（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、真空下で脱気し、雰囲気を窒素で置き換えた。１０％ Ｐｄ／Ｃ（湿潤担体上の１０％ ｗｔ／ｗｔ）を加え、脱気を繰り返し、雰囲気を水素に切り替えた。次いで、懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して、表題化合物（収率１００％）を得た。

【0443】

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.18 (1H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.7), 7.28 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 7.7), 5.24 (1H, dd, J = 13.2, 5.2), 4.38 (1H, d, J = 15.9), 4.24 (1H, d, J = 15.9), 3.74 (2H, t, J = 5.0), 3.71 - 3.58 (12H, m), 3.46 - 3.34 (2H, m), 2.96 - 2.76 (2H, m), 2.37 (1H, m), 2.20 (1H, m). LCMS (方法T1) m/z (ES+): 436.2 [M+H⁺]⁺.

【0444】

３－（５－（（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン：中間体８

【化49】

【0445】

３－（１－オキソ－５－（（１－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）アミノ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の１－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（ＣＡＳ：８９３４６－８２－７；２．０ｇ）、３－（５－アミノ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＣＡＳ １９１７３２－７０－４；１．０ｇ）、ＫＩ（０．６４ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を１００℃まで一晩加熱した。溶液を冷却し、ブラインに加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０～１０％ ＭｅＯＨ）による精製により、灰色油として表題化合物（０．９８ｇ、４８％）を得た。

【0446】

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.96 (1H, br, s), 7.66 (1H, d, J = 8.4), 7.38 - 7.29 (5H, s), 6.69 (1H, dd, J = 8.4, 2.0), 6.60 (1H, s), 5.20 (1H, dd, J = 13.6, 5.2), 4.58 (2H, s), 4.37 (1H, d, J = 15.6), 4.22 (1H, d, J = 15.6), 3.78 - 3.57 (15H, m), 3.36 (1H, t, J = 5.3), 2.96 - 2.76 (2H, m), 2.40 - 2.14 (2H, m). LCMS (方法T1) m/z (ES+): 526.3 [M+H⁺]⁺.

【0447】

３－（５－（（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン：中間体８
３－［５－［２－［２－［２－（２－ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンをエタノール（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、真空下で脱気し、雰囲気を窒素で置き換えた。１０％ Ｐｄ／Ｃ（湿潤担体上の１０％ ｗｔ／ｗｔ）を加え、脱気を繰り返し、雰囲気を水素に切り替えた。次いで、懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して、表題化合物（収率８６％）を得た。

【0448】

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.31 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.4), 6.69 (1H, dd, J = 8.4, 2.0), 6.60 (1H m), 5.27 (1H, m), 5.19 (1H, dd, J = 13.2, 5.2), 4.36 (1H, d, J = 15.7), 4.22 (1H, d, J = 15.7), 3.79 - 3.62 (14H, m), 3.36 (2H, q, J = 4.7), 3.28 (1H, br, s), 2.94 - 2.76 (2H, m), 2.30 (1H, qd, J = 13.2, 5.2), 2.18 (1H, m). LCMS (方法T1) m/z (ES+): 436.3 [M+H⁺]⁺, 458.2 [M+Na⁺]⁺.

【0449】

２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアルデヒド：中間体９
以下の通り２つの並行バッチで行った：ＤＭＳＯ（０．１３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）およびＤＣＭ（１．５ｍＬ）の撹拌溶液を１５分の期間にわたって窒素雰囲気下温度－７８℃で塩化オキサリルで液滴処理した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－（４－（（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体７）（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＴＥＡ（０．３４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ．）を窒素雰囲気下温度－７８℃で反応混合物に滴加した。生じた反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じた反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を得、それを精製せずに使用した。LCMS (方法A): 1.042分, 1.120分, MS: ES+ 433.9 (M+1).

【0450】

（２－（シクロヘキシルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－２－イル）メタノン：中間体１０

【化50】

【0451】

室温のＥｔＯＨ：水（１１ｍＬ）中の５－（シクロヘキシルオキシ）－４－メチル－６－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体２）（１．１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を水性ＫＯＨ（最小限の水中の３．１３ｇ、５５．９０ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌し、室温まで冷却し、希ＨＣｌで中和（ｐＨ＝７）し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）およびＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物）（２．１ｇ、収率：８０％）を得た。

【0452】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 0.94 - 0.98 (m, 2H), 1.07 -1.28 (m, 3H), 1.56 (s, br, 6H), 1.96 (s, 3H), 2.28 - 2.29 (m, 4H), 2.67 - 2.69 (m, 4H), 3.46 - 3.50 (m, 2H 水ピークにより不明確), 3.48 (m, 1H), 3.63 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.48 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.19 -7.23 (m, 1H), 9.40 - 9.50 (m, 2H). LCMS (方法A): 1.303分, MS: ES+ 480.1 (M+1).

【0453】

ｔ－ブチル４－（２－（２－（２－オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート：中間体１１

【化51】

【0454】

２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート
室温のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（ＣＡＳ：５５４８９－５８－２）（１０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液をＴＥＡ（８．４ｇ、８３．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（０．５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（７．９ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を室温で２時間撹拌させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の１２％ ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製し、白色固体として表題化合物（１２ｇ、収率：７３．１％）を得た。

【0455】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 2.41 (s, 3H), 3.45 - 3.47 (m, 4H), 3.53 (s, 4H), 3.55 - 3.58 (m, 2H), 4.09 - 4.12 (m, 2H), 4.48 - 4.49 (m, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 5H), 7.47 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 6.8 Hz, 2H). LCMS (方法A): 2.182分, MS: ES+ 394.9 (M+1)

【0456】

ｔ－ブチル４－（２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５．６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）（ＣＡＳ：１０８４８９－１９－２、）の溶液をＮａＨ（鉱油中の６０％）（１．５２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）で処理し、４５分間撹拌した。２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加え、生じた反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。生じた反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を冷ブライン溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製し、表題化合物（７ｇ、収率：６５．２％）を得た。

【0457】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.25 - 1.34 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.74 - 1.79 (m, 2H), 2.98 (s, br, 2H), 3.42 - 3.47 (m, 1H), 3.50 - 3.53 (m, 8H), 3.61 - 3.64 (m, 6H), 4.49 (s, 2H), 7.26 - 7.37 (m, 5H). LCMS (方法A): 2.142分, MS: ES+ 323.8 (M-100).

【0458】

ｔ－ブチル４－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
室温のオートクレーブ内のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．８ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液をＰｄ／Ｃ（６．８ｇ）（Ｗ／Ｗ））で処理した。２０ｋｇ／ｃｍ^３のＨ_２ガス圧を室温で加え、生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、それをＤＣＭ（４００ｍＬ）中の２０％ ＭｅＯＨで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、無色液体として表題化合物（４ｇ、収率：７４．７％）を得た。

【0459】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.28 - 1.34 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.75 - 1.79 (m, 2H), 2.98 (s, br, 2H), 3.34 - 3.41 (m, 3H), 3.43 - 3.49 (m, 3H), 3.51 - 3.54 (m, 7H), 3.49 - 3.65 (m, 2H), 4.58 (t, J= 5.2 Hz, 1H, D₂O交換可能).

【0460】

ｔ－ブチル４－（２－（２－（２－オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート：中間体１１
－７８℃のＤＣＭ（７ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．８１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）の撹拌溶液をＤＣＭ（３ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．１３ｇ、９．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）で液滴処理し、１０分間撹拌した。ＤＣＭ中のｔ－ブチル４－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を反応混合物にゆっくり加え、次いで、それを－７８℃で１時間撹拌した。ＴＥＡ（１．８１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）を反応混合物に滴加し、－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨで溶離した）により精製し、無色粘着性固体として表題化合物（０．９ｇ、収率：４５．３％ｌ）を得た。

【0461】

¹H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 1.46 (s, 9H), 1.49 - 1.53 (m, 3H), 1.83 - 1.85 (m, 2H), 3.06 (t, J= 4 Hz, 2H), 3.60 - 3.72 (m, 7H), 3.72 - 4.18 (m 5H), 9.74 (s, 1H).

【0462】

２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－カルボン酸：中間体１２

【化52】

【0463】

窒素雰囲気下０℃のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（中間体１６）（１．２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＨＡＴＵ（１．１７ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．５３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）で処理し、１５分間撹拌した。メチルイソインドリン－５－カルボキシレート塩酸塩（０．４８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を反応混合物に加え、次いで、それを０℃で１時間撹拌した。生じた反応混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、冷ブライン溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の０．８％メタノールで溶離した）により精製し、メチル２－（２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）ベンゾイル）イソインドリン－５－カルボキシレート（０．９５ｇ、収率：６２％）を得、それを次のステップで直接使用した。LCMS (方法A): 2.992分, 3.014分, MS: ES+ 742.2 (M+1).

【0464】

室温のＥｔＯＨ：水（１：１）（９．５ｍＬ）中のメチル２－（２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）ベンゾイル）イソインドリン－５－カルボキシレート（０．９５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を水性ＮａＯＨ（水中の０．５ｍＬ中の０．５１ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を９０℃まで加熱し、２時間撹拌し、室温まで冷却し、氷冷水（１２５ｍＬ）に注ぎ、希ＨＣｌで中和（ｐＨ７まで）し、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をｎ－ペンタン（３×３０ｍＬ）を使用して粉砕し、続いて乾燥し、表題化合物（０．４５ｇ、収率：８４％）を得た。LCMS (方法A): 1.555分, MS: ES+ 420.2 (M+1).

【0465】

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン：中間体１３

【化53】

【0466】

以下の通り２つの並行バッチで行った：ＤＭＦ（６２．５ｍＬ、１０ｖ）中の室温の１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－アミン（ＣＡＳ ８６７７０－７７－６）（６．２５ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（６．３３ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）（ＣＡＳ：８３５６１６－６１－０）の撹拌溶液をＤＩＰＥＡ（２４．６５ｇ、１９１．０８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を１００℃まで加熱し、１６時間撹拌し、次いで、冷却し、氷冷水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の１％ ＭｅＯＨで溶離する）を用いて精製し、淡緑色油として２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（１４ｇ、収率：６２．７％、２３．９８ｍｍｏｌ）を得た。

【0467】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 3.49 - 3.51 (m, 10H), 3.55 (s, 9H), 4.48 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 5.02 - 5.04 (m, 1H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.16 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 6H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 11.07 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.767分, MS: ES+ 584.0 (M+1).

【0468】

室温のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（１１．０ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＰｄ／Ｃ（水分１０％）（１０ｇ、１００％ ｗ／ｗ）およびＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。生じた反応混合物をＨ_２（ｇ）雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０００ｍＬ）を使用してセライト床に通して濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物を３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する）を用いて精製し、黄色油として表題化合物（７．０ｇ、収率：７５．３８％）を得た。

【0469】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm. 1.95 - 2.05 (m, 2H), 2.80 - 2.92 (m, 2H), 3.40 - 3.43 (m, 2H), 3.46 - 3.49 (m, 4H), 3.51 - 3.53 (m, 8H), 3.56 - 3.58 (m, 3H), 3.59 - 3.61 (m, 3H), 4.58 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.01 - 5.05 (m, 1H), 6.88 - 6.91 (dd, J= 2 Hz 1H), 7.00 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 11.07 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.189分, MS: ES+ 493.8 (M+1).

【0470】

３－（１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩：中間体１４

【化54】

【0471】

３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
室温のＭｅＣＮ（１６０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（２０．０ｇ、６４．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）（ＣＡＳ：７８４７１－４３－９）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１５．９７ｇ、９７．４０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）（ＣＡＳ：２４６６６－５６－６）をＤＩＰＥＡ（２５．２ｇ、１９４．８０ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）で液滴処理した。生じた反応混合物を８０℃まで加熱し、４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体沈殿物をＡＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄した。固体材料を高真空下でさらに乾燥し、薄青色固体として表題化合物（１７．５ｇ、収率：８３．０％）を得た。

【0472】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.90 - 2.08 (m, 1H), 2.34 - 2.45 (m, 1H), 2.57 - 2.62 (m, 1H), 2.86 - 2.95 (m, 1H), 4.32 - 4.49 (m, 2H), 5.10 - 5.14 (m, 1H), 7.66 - 7.74 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 11.02 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.357分, MS: ES+ 322.9, 324.8 (M+2).

【0473】

ｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（１３０ｍＬ）中の３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン）（１３．０ｇ、４０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（９．７６ｇ、５２．４８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）（ＣＡＳ：５７２６０－７１－６）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３９．４６ｇ、１２１．１２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＮ_２（ｇ）で１５分間パージした。Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－Ｉｐｅｎｔ（１．５９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）（ＣＡＳ：１１５８６５２－４１－５）を室温で加え、生じた反応混合物を９０℃まで加熱し、４．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗材料をフラッシュ、続いて逆相クロマトグラフィーにより精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（６．４ｇ、収率：３７％）を得た。

【0474】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.46 (s, 9H), 1.95 - 1.97 (m, 1H), 2.33 - 2.42 (m, 1H), 2.56 - 2.60 (m, 1H), 2.86 - 2.95 (m, 1H), 3.27 - 3.40 (s, br, 4H), 3.41 - 3.47 (s, br, 4H), 4.19 - 4.36 (m, 2H), 5.03 - 5.08 (m, 1H), 7.06 - 7.09 (m, 2H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.616分, MS: ES+ 429.1 (M+1).

【0475】

３－（１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩：中間体１４
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液を０℃まで冷却し、ジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで液滴処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、単離した粗材料をジエチルエーテル（２５ｍＬ）、続いてｎ－ペンタン（２５ｍＬ）を使用して粉砕した。得られた固体材料を高真空下で乾燥し、オフホワイト色固体として表題化合物（２．５ｇ、定量的）を得た。

【0476】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, D₂O交換): δ ppm 1.95 - 1.99 (m, 1H), 2.33 - 2.36 (m, 1H), 2.51 - 2.56 (m, 1H), 2.86 - 2.95 (m, 1H), 3.21 (s, br, 4H), 3.52 - 3.57 (m, 4H), 4.21 - 4.38 (m, 2H), 5.04 - 5.09 (m, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 2H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H). LCMS (方法A): 0.651分, MS: ES+ 328.9 (M+1)

【0477】

２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチル安息香酸：中間体１５

【化55】

【0478】

室温のＴＨＦ：ｔ－ＢｕＯＨ（１：３）（１５ｍｌ）中の２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチルベンズアルデヒド（中間体１８）（１．５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液を飽和水性ＮａＣｌＯ_２（１．１６ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）およびＮａＨ_２ＰＯ_４（３．０７ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）および２－メチル－２－ブテン（５．９６ｇ、８５．１４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（２ｇ、９５％）を得た。

【0479】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.00 - 1.10 (m, 2H), 1.11 (s, 5H), 1.13 - 1.16 (m, 1H), 1.17 - 1.18 (m, 2H), 1.21 - 1.26 (m, 2H), 1.64 - 1.79 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 3.35 - 3.36 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.63 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 12.78 (s, 1H)._LCMS (方法A): 2.252分, MS: ES+ 369.0 (M+1).

【0480】

２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸：中間体１６

【化56】

【0481】

２－メチルベンゼン－１，３，５－トリオール
並行して６つのバッチで行った。室温のＴＨＦ（８００ｍＬ）中の２，４，６－トリヒドロキシベンズアルデヒド（ＣＡＳ：４８７－７０－７；４０ｇ、２６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液をＮａＢＨ_３ＣＮ（８１．６１ｇ、１２９８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）で処理した。生じた反応混合物を０℃まで徐冷し、２Ｎ ＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）を０℃で反応混合物に滴加した。生じた反応混合物を室温で３時間撹拌させ、次いで、真空下で濃縮し；粗材料を水（５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４Ｌ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ中に溶離した）により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（１１２ｇ、収率：５１％）を得た。

【0482】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.81 (s, 3H), 5.77 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.81 (s, 2H). LCMS (方法A): 0.636分, MS: ES+ 140.8 (M+1).

【0483】

２，４，６－トリヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド
並行して２つのバッチで行った。ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の２－メチルベンゼン－１，３，５－トリオール（２５ｇ、１７８．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液を０℃まで冷却した。ＰＯＣｌ_３（３０．１１ｇ、１９６．３７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を０℃で滴加し、生じた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（４×２．２Ｌ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮し；粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨ中に溶離した）により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（４０ｇ、収率：７０％）を得た。

【0484】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.88 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 12.33 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.285分, MS: ES+ 168.8 (M+1).

【0485】

４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）
４つの並行バッチで行った。室温のアセトン（２００ｍＬ）中の２，４，６－トリヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド（１０ｇ、５９．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液をＫ_２ＣＯ_３（２４．７９ｇ、１７９．３７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）で処理した。生じた反応混合物を室温で１５～２０分間撹拌させた。次いで、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１７．１０ｇ、８９．７８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃まで加熱し、５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、水（２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２．２Ｌ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡｃ中に溶離した）により精製し、淡黄色固体として表題化合物（１６ｇ、収率：１４％、３３．５７ｍｍｏｌ）を得た。

【0486】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.76 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 7.50 - 7.52 (m, 4H), 7.75 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8 Hz, 2H), 9.85 (s, 1H), 11.8 (bs, 1H). LCMS (方法A): 2.591分, MS: ES+ 476.5 (M+1).

【0487】

５－（ベンジルオキシ）－４－ホルミル－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）
０℃のＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１６ｇ、３３．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液をＫ_２ＣＯ_３（１３．９３ｇ、１００．７９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、続いてベンジルブロミド（６．３３ｇ、３７．０３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）で処理した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水（８００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の１６％ ＥｔＯＡｃ中に溶離した）により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（１６ｇ、収率：８４％）を得た。

【0488】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.82 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 5H), 7.52 (t, J= 8.8 Hz, 4H), 7.71 - 7.77 (m, 4H), 9.87 (m, 1H). LCMS (方法A): 2.699分, MS: ES+ 588.9 (M+23).

【0489】

２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸：中間体１６
室温のＭｅＣＮ：水（１：１）（１６０ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－４－ホルミル－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１６ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液をＮａＣｌＯ_２（９．４５ｇ、１０４．４７ｍｍｏｌ、３．７ｅｑ）およびＮａＨ_２ＰＯ_４（６．７８ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）で処理した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌させ、次いで、真空下で濃縮し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、希ＨＣｌ（ｐＨ約６．０）を使用して酸性化し、酢酸エチル（３×３５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮し；粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ中に溶離した）により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（１７ｇ、収率：９７％）を得た。

【0490】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.85 (s, 3H), 2.45 (s, br, 6H), 4.81 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 5H), 7.50 - 7.53 (m, 4H), 7.72 - 7.75 (m, 4H), 13.75 (bs, 1H). LCMS (方法A): 2.43分, MS: ES+ 582.6 (M+1).

【0491】

２－（シクロヘキシルメトキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸：中間体１７

【化57】

【0492】

５－（シクロヘキシルメトキシ）－４－ホルミル－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）
０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチル－１，３－フェニレン－ビス（４－メチルベンゼンスルホネート（中間体１６の調製に記載された）（２．０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＫ_２ＣＯ_３（２．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）およびブロモメチルシクロヘキサン（１．１１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）で処理し、１０分間撹拌した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の１２％酢酸エチルで溶離した）により精製し、表題化合物（１．４ｇ、収率：５８．３％）を得た。

【0493】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 化合物は回転異性体の混合物である: δ 0.97 - 1.00 (m, 2H), 1.11 - 1.26 (m, 3H), 1.67 - 1.73 (m, 5H), 1.77および1.83 (一重線, 3H), 2.33 - 2.45 (一重線, 6H), 3.49および3.70 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.44および6.70 (一重線, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 4H), 7.71 - 7.81 (m, 4H), 9.86および9.90 (一重線, 1H). LCMS (方法D): 3.250分, MS: ES+ 573.13 (M+1).

【0494】

２－（シクロヘキシルメトキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸：中間体１７
室温のＭｅＣＮ：水（１：１）（１５ｍＬ）中の５－（シクロヘキシルメトキシ）－４－ホルミル－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１．４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液をＮａＨ_２ＰＯ_４（１．０２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）およびＮａＣｌＯ_２（１．１０ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）で処理し、１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、粗材料を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用して生成物を溶離する）により精製し、表題化合物（０．９５０ｇ、収率：６６．４％）を得た。

【0495】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ0.95 - 1.10 (m, 2H), 1.11- 1.22 (m, 3H), 1.61 - 1.69 (m, 6H), 1.82 (s, br, 3H), 2.44 (s, br, 6H), 3.54 (m, br, 2H), 4.03 (q, J= 6.8 Hz, 14.0 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.49 - 7.52 (m, 4H), 7.70 - 7.73 (m, 4H), 13.59 (s, 1H). LCMS (方法E): 2.657分, MS: ES+ 589.2 (M+1).

【0496】

２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチルベンズアルデヒド（中間体１８）

【化58】

【0497】

２－ヒドロキシ－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチルベンズアルデヒド
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，４，６－トリヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド（中間体１６の調製に記載された）（５ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＤＩＰＥＡ（１９．１９ｇ、１４８．７６ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）で処理し、５分間撹拌した。ＭＯＭ－Ｃｌ（７．１８ｇ、８９．１８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を０℃で反応混合物に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物を１００％ヘキサン中に溶離した）により精製し、黄色粘着性固体として表題化合物（５．８ｇ、収率：７６．１３％）を得た。

【0498】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, D₂O交換): δ ppm 1.95 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 5.31 - 5.33 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 10.1 (s, 1H) LCMS (方法A): 1.864分, 1.972分, MS: ES+ 256.8 (M+1).

【0499】

２－（シクロヘキシルメトキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）ベンズアルデヒド
室温のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチルベンズアルデヒド（５．０ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＫ_２ＣＯ_３（１３．４７ｇ、９７．６１ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）で処理した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、ブロモメチルシクロヘキサン（ＣＡＳ：２５５０－３６－８）（４．４９ｇ、２５．３６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）およびＫＩ（０．３２４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を加えた。生じた反応混合物を１１０℃まで加熱し、４時間撹拌し、次いで、冷却し、氷冷水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を氷冷水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶離した）により精製し、赤色粘着性固体として表題化合物（３ｇ、収率：４３．６％）を得た。

【0500】

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.12 - 1.28 (m, 5H), 1.64 - 1.84 (m, 6H), 2.03 (s, 3H), 3.44 (s, 6H), 3.46 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.60 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.31 - 5.33 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 10.22 (s, 1H). LCMS (方法A): 2.577分, 2.464分, MS: ES+ 352.9 (M+1).

【0501】

ＳＷ６２０ヒト結腸直腸癌細胞を使用するＰＲＯＴＡＣスクリーニングプロトコール
ＳＷ６２０細胞（ＡＴＣＣ／ＣＣＬ－２２２７）をＴ７５ Ｆａｌｃｏｎフラスコ内で培養培地（Ｆ１２／ＤＭＥＭ １：１培地、１０％ ＦＣＳ、＋Ｌ－Ｇ補充物）中で培養した。細胞を週２回、最長６週間分割した。培地を吸引し、細胞を１０ｍＬの滅菌ＰＢＳで洗浄した。ＰＢＳを吸引し、細胞を１．５ｍＬ ＴｒｙｐＬＥと３７℃、５％ ＣＯ_２で最長５分間インキュベートした。細胞が剥がれたら、ＴｒｙｐＬＥを１０ｍＬ培養培地で中和し、細胞をトリパンブルーと１：１で混合し、Ｌｕｎａ細胞カウンターを使用して定量化した。次いで、細胞を新しいＴ７５フラスコに１×１０^６細胞および１０ｍＬ培養培地で播種した。

【0502】

上記の通り培養および計数されたＳＷ６２０細胞を用いて、１２ウェルプレートに１．５×１０^５細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％ ＣＯ_２で一晩インキュベートした。試験化合物をＤＭＳＯ中で１０ｍＭのストック濃度まで可溶化し、ＤＭＳＯおよび培地にそれらの試験濃度まで段階希釈し；ＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％（ｖ／ｖ）であった。各濃度を３連で試験した。ＳＷ６２０細胞を試験化合物と３７℃、５％ ＣＯ_２で２４時間インキュベートした。培地を各ウェルから吸引し、各ウェルを１ｍＬ氷冷ＰＢＳで洗浄した。次いで、ＰＢＳを吸引し、５０μＬの冷溶解緩衝液（１×プロテアーゼ阻害剤、ベンゾナーゼ、ＭｇＣｌを補充したＲＩＰＡ緩衝液）を各ウェルに加え；次いで、プレートを氷上で５分間インキュベートした。細胞をピペットチップを使用して掻き取った後、新しいエッペンドルフに移した。試料をベンチトップ遠心分離機内で最大速度で４℃で５分間遠心し、次いで、上清を新しい管に移した。試料を分析まで－８０℃で保管した。

【0503】

ビシンコニニン酸（ＢＣＡ）タンパク質アッセイ標準（２～０．１２５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）をあらかじめ調製した。６μＬの各標準を３８４ウェルアッセイプレートの列ＡおよびＢに２連でピペットで入れた。試験試料を２連で３８４ウェルプレート内の溶解緩衝液に希釈した（１：３～１：１０）。ＢＣＡ試薬を５０：１（パートＡ：パートＢ）で合わせ、各ウェルに５０μＬ加えた。プレートをプレートインキュベーター内で３７℃で３０分間インキュベートし、ＥｎＳｐｉｒｅプレートリーダーでＢＣＡタンパク質３８４プロトコールを使用して読み取った。タンパク質濃度を標準曲線から計算した。

【0504】

ＪＥＳＳウエスタンブロットプロトコール
タンパク質ライセートをＰｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ ＥＺ ｓｔａｎｄａｒｄ ｐａｃｋ試薬を使用して調製し：４０μＬ蒸留Ｈ_２ＯをＤＴＴ管（透明）に加え、２０μＬ １０×試料緩衝液で処理し、２０μＬ ＤＴＴを５×ＭＭ管（ピンク色）に加えた。２０μＬ ｄＨ_２Ｏをビオチン化ラダー管（緑色）に加えた。

【0505】

試験試料を、必要とされる濃度（０．１ｍｇ／ｍＬ）まで０．１×試料緩衝液に希釈することにより調製した。ＥＺ ｓｔａｎｄａｒｄ ｐａｃｋからの１．２５μＬ ５×蛍光マスターミックスを、ロードされる各レーンについて５μＬ試料に加えた（例えば、同じ試料を２ウェルにロードする場合、２．５μＬ＋１０μＬ）。試料をボルテックスし、短時間遠心沈殿し、ＰＣＲ装置内で９５℃で５分間加熱し、次いで、再びボルテックスし、短時間遠心沈殿した後、メーカーの指示（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｍｐｌｅ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｎｉｃａｌ＿ｌｉｂｒａｒｙ．ｈｔｍｌ？ｐｒｏｄｕｃｔ＝ｓｉｍｐｌｅｗｅｓｔｅｒｎ＆ｄｅｆ＿ｌｉｓｔ＝ｌｉｓｔ）にしたがってＪＥＳＳカセット（カタログ番号：ＳＭ－Ｗ００４）にロードした。タンパク質発現を標的タンパク質シグナルのピーク面積により決定した。標的タンパク質のピーク面積をローディング対照（アクチン）のピーク面積に対しておよびＤＭＳＯ対照に対して規格化した。

【0506】

このアッセイにおいて得られたデータを以下の表Ａ１に示す：

【0507】

【0508】

さらに試験すると、このアッセイから以下のデータを得た。それを以下の表Ａ２に示す：

【0509】

【国際調査報告】