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特表2024-541626一酸化窒素放出ホスホジエステラーゼ５阻害剤を含有する眼科用医薬組成物及びその製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-08
(54)【発明の名称】一酸化窒素放出ホスホジエステラーゼ５阻害剤を含有する眼科用医薬組成物及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20241031BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20241031BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20241031BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20241031BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20241031BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20241031BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20241031BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20241031BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20241031BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20241031BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20241031BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20241031BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61P27/02
A61P27/06
A61K9/08
A61K47/14
A61K47/10
A61K47/18
A61K47/04
A61K47/02
A61K47/12
A61K47/38
A61K47/34
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024532506
(86)(22)【出願日】2022-12-01
(85)【翻訳文提出日】2024-07-29
(86)【国際出願番号】 EP2022083986
(87)【国際公開番号】W WO2023099638
(87)【国際公開日】2023-06-08
(31)【優先権主張番号】21211990.3
(32)【優先日】2021-12-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516217239
【氏名又は名称】ニコックス エス．エー．
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】アルミランテ，ニコレッタ
(72)【発明者】
【氏名】ブランビッラ，ステファーニア
(72)【発明者】
【氏名】ガリ，コリンナ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076BB24
4C076CC10
4C076DD22
4C076DD26
4C076DD38
4C076DD41
4C076DD43
4C076DD49
4C076DD51
4C076EE13
4C076EE23
4C076EE32
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086GA07
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA17
4C086MA58
4C086NA03
4C086ZA33
(57)【要約】
本発明は、活性成分の物理的及び化学的安定性を長期間保持できる、６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチルを含む点眼薬の剤形の水性眼科用製剤を開示する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ｉ）０．８％～１．８％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル、又は前記範囲内の任意の特定の値；（ii）以下の混合物から選択される界面活性剤成分：
－４．０％～７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び１．０％～６．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０、
－４．０％～７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び１．０％～７．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、又は
－１．０％～６．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０及び１．０％～７．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）ポリオール類から選択される１．０％～５．０％w/wの共溶媒；
（iv）ｐＨを４．５～７．５の範囲に調整するための緩衝系；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
を含み、かつ重量オスモル濃度が、２４０～４００mOsm/kg、好ましくは２４０～３８０mOsm/kgである眼科用製剤。
【請求項2】
（ｉ）１．０％～１．８％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル、又は前記範囲内の任意の特定の値；（ii）以下の混合物から選択される界面活性剤成分：
－５．０％～７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び３．０％～５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０、
－５．０％～７．５％w/wのリシノール酸マクロゴールグリセロール及び２．０％～５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、又は
－３．０％～５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０及び２．０％～５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％～４．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）ｐＨを４．５～７．５に調整するための緩衝系；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
を含み、更に０．０１％～０．１０％w/w ＥＤＴＡ及び０．０１％～０．０２％w/w 塩化ベンザルコニウムを含む、請求項１記載の眼科用製剤。
【請求項3】
（ｉ）１．０％～１．５％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル、又は前記範囲内の任意の特定の値；（ii）以下の混合物から選択される界面活性剤成分：
－５．０％～７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び３．０％～５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０、
－５．０％～７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び２．０％～５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、又は
－３．０％～５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０及び２．０％～５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）ポリオール類から選択される１．０％～４．０％w/wの共溶媒；
（iv）ｐＨを４．５～７．５の範囲に調整するための緩衝系；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）
を含む、請求項１記載の眼科用製剤。
【請求項4】
共溶媒が、マンニトール、グリセロール、ソルビトール又はポリエチレングリコールから選択される、請求項１～３のいずれか一項記載の眼科用製剤。
【請求項5】
共溶媒が、ポリエチレングリコール４００である、請求項１～３のいずれか一項記載の眼科用製剤。
【請求項6】
緩衝系が、以下：ホウ酸とリン酸水素二ナトリウム七水和物、リン酸水素二ナトリウム七水和物とリン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸水素二ナトリウム七水和物とクエン酸、クエン酸三ナトリウム二水和物とクエン酸一水和物、クエン酸三ナトリウム二水和物とホウ酸、又はホウ酸から選択される、請求項１～５のいずれか一項記載の眼科用製剤。
【請求項7】
緩衝系が、ホウ酸とリン酸水素二ナトリウム七水和物又はクエン酸一水和物とクエン酸三ナトリウム二水和物又はクエン酸三ナトリウム二水和物とホウ酸又はホウ酸から選択される、請求項１～６のいずれか一項記載の眼科用製剤。
【請求項8】
更にキレート剤を含む、請求項１～７のいずれか一項記載の眼科用組成物。
【請求項9】
キレート剤が、０．０１％～０．２％w/w エチレンジアミン四酢酸又はその塩である、請求項８記載の眼科用製剤。
【請求項10】
更に、塩化ベンザルコニウム、ポリクオタニウム－１、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸カリウム若しくはソルビン酸、又はこれらの混合物から選択される抗菌性保存料を含む、請求項１～９のいずれか一項記載の眼科用製剤。
【請求項11】
抗菌性保存料が、塩化ベンザルコニウムである、請求項１０記載の眼科用製剤。
【請求項12】
更に、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム又は塩化カリウムから選択される１つ以上の張度調整剤を含む、請求項１～１１のいずれか一項記載の眼科用製剤。
【請求項13】
更に、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される増粘剤、酸化防止剤又はこれらの混合物を含む、請求項１～１２のいずれか一項記載の眼科用製剤。
【請求項14】
（ｉ）１．０％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；（ii）５．０％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び３．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０；
（iii）２．８％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．５１％w/w リン酸水素二ナトリウム七水和物；
（ｖ）注射用水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウム及びｐＨを６．５～６．９に調整するためのＨＣｌ又はＮａＯＨを含む、請求項１記載の眼科用製剤。
【請求項15】
（ｉ）１．３％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０；
（iii）２．８％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．５１％w/w リン酸水素二ナトリウム七水和物；
（ｖ）注射用水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウム、及びｐＨを６．５～６．９に調整するためのＨＣｌ又はＮａＯＨを含む、請求項１記載の眼科用製剤。
【請求項16】
（ｉ）１．４％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０；
（iii）４．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．５１％w/w リン酸水素二ナトリウム七水和物；
（ｖ）注射用水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウム、及びｐＨを６．５～６．９に調整するためのＨＣｌを含む、請求項１記載の眼科用製剤。
【請求項17】
（ｉ）１．８％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．５１％w/w リン酸水素二ナトリウム七水和物；
（ｖ）注射用水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウム、及びｐＨを６．５～６．９に調整するためのＨＣｌ又はＮａＯＨを含む、請求項１記載の眼科用製剤。
【請求項18】
（ｉ）１．７％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．５１％w/w リン酸水素二ナトリウム七水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウムを含む、請求項１記載の眼科用製剤。
【請求項19】
（ｉ）１．７％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１１％w/w クエン酸一水和物及び０．７３％w/w クエン酸三ナトリウム二水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウムを含む、請求項１記載の眼科用製剤。
【請求項20】
（ｉ）１．７％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．００３％w/w クエン酸三ナトリウム二水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウムを含む、請求項１記載の眼科用製剤。
【請求項21】
（ｉ）１．７％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１１％w/w クエン酸一水和物、０．７３％w/w クエン酸三ナトリウム二水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウムを含む、請求項１記載の眼科用製剤。
【請求項22】
（ｉ）１．７％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１１％w/w クエン酸一水和物、０．７３％w/w クエン酸三ナトリウム二水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウムを含む、請求項１記載の眼科用製剤。
【請求項23】
緑内障、高眼圧症、眼圧上昇に関連する病態又は網膜症を処置するために使用するための、請求項１～１９のいずれか一項記載の眼科用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、投与剤形中の活性物質の物理的及び化学的安定性を維持することができる６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチルを含む点眼薬の剤形の水性眼科用製剤並びにこのような眼科用製剤の製造方法に関する。
６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチルは、一酸化窒素放出ホスホジエステラーゼ５阻害剤（ＮＯ－ＰＤＥ５阻害剤）であり、以降、化合物（Ｉ）と称される。
６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチルは、一酸化窒素放出ホスホジエステラーゼ５阻害剤（ＮＯ－ＰＤＥ５阻害剤）であり、以降、化合物（Ｉ）と称される。
【背景技術】
【0002】
化合物（Ｉ）は、ＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤、並びに高眼圧症及び緑内障などの眼内圧の上昇を伴う眼疾患の処置及び網膜症の処置のためのこれらの使用に関する、WO 2020/030489に開示されている。WO 2020/030489は、前記ＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤を含む特定の医薬製剤を開示していない。
一般に使用される水性眼科用ビヒクル中に化合物（Ｉ）を含む眼科用製剤を調製する際の１つの障害は、その水溶解度がかなり低く（０．０１３mg/ml）、おおむね親油性（Clog DｐＨ ６．７＝５．７６）であることである。
水性ビヒクル中での化合物（Ｉ）の溶解度を高めるための取り組みとして、化合物（Ｉ）の「塩形態」が研究された。しかし、眼科用製剤として初めに選択されるｐＨであったｐＨ６．０～７．０の範囲では、試験した化合物（Ｉ）塩は、化合物（Ｉ）遊離塩基と同様の水溶解度を示した。
更に、塩の製造には追加の加工段階が必要となり、合成コストを上昇させ；更には、反応の全収率が低下する。
したがって、治療有効量の活性成分を含有し、容易に製造され、通常の取り扱い条件下で長期保存が可能であり、目による忍容性が高い化合物（Ｉ）の水性製剤が必要とされている。
一般に使用される水性眼科用ビヒクル中に化合物（Ｉ）を含む眼科用製剤を調製する際の１つの障害は、その水溶解度がかなり低く（０．０１３mg/ml）、おおむね親油性（Clog DｐＨ ６．７＝５．７６）であることである。
水性ビヒクル中での化合物（Ｉ）の溶解度を高めるための取り組みとして、化合物（Ｉ）の「塩形態」が研究された。しかし、眼科用製剤として初めに選択されるｐＨであったｐＨ６．０～７．０の範囲では、試験した化合物（Ｉ）塩は、化合物（Ｉ）遊離塩基と同様の水溶解度を示した。
更に、塩の製造には追加の加工段階が必要となり、合成コストを上昇させ；更には、反応の全収率が低下する。
したがって、治療有効量の活性成分を含有し、容易に製造され、通常の取り扱い条件下で長期保存が可能であり、目による忍容性が高い化合物（Ｉ）の水性製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【0003】
本発明は、以下の成分を含む水溶液の形態の眼科用組成物を提供する：
（ｉ）活性成分としての６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））、
（ii）以下から選択される２つの非イオン性界面活性剤の混合物からなる界面活性剤成分：リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor（登録商標）EL）、ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj（商標）S40）、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）80）、
（iii）浸透圧（重量オスモル濃度）調整剤としても機能するポリオール類から選択される共溶媒；
（iv）ｐＨを４．５～７．５の範囲に調整するための緩衝系；
（ｖ）注射用水又は精製水。
（ｉ）活性成分としての６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））、
（ii）以下から選択される２つの非イオン性界面活性剤の混合物からなる界面活性剤成分：リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor（登録商標）EL）、ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj（商標）S40）、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）80）、
（iii）浸透圧（重量オスモル濃度）調整剤としても機能するポリオール類から選択される共溶媒；
（iv）ｐＨを４．５～７．５の範囲に調整するための緩衝系；
（ｖ）注射用水又は精製水。
【0004】
本発明の眼科用組成物は、局所眼投与用の点眼剤の形態である。
本発明者らは、界面活性剤成分の組合せ及びポリオールの存在により、水性ビヒクル中での化合物（Ｉ）の溶解度を高めることができ、得られる透明な眼科用製剤は、経時的に不溶性の沈殿物が形成されることなくほぼ安定であることを見い出した。更には、動物で試験したところ、良好な忍容性が得られた。
本発明者らは、界面活性剤成分の組合せ及びポリオールの存在により、水性ビヒクル中での化合物（Ｉ）の溶解度を高めることができ、得られる透明な眼科用製剤は、経時的に不溶性の沈殿物が形成されることなくほぼ安定であることを見い出した。更には、動物で試験したところ、良好な忍容性が得られた。
【0005】
本発明の実施態様は、：
（ｉ）０．８％～１．８％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル、又は前記範囲内の任意の特定の値；
（ii）以下の混合物から選択される界面活性剤成分：
－４．０％～７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び１．０％～６．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０、
－４．０％～７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び１．０％～７．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、又は
－１．０％～６．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０及び１．０％～７．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）ポリオール類から選択される１．０％～５．０％w/wの共溶媒；
（iv）ｐＨを４．５～７．５の範囲に調整するための緩衝系；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
を含み、かつ重量オスモル濃度が、２４０～４００mOsm/kg、好ましくは２４０～３８０mOsm/kgである眼科用製剤を提供する。
（ｉ）０．８％～１．８％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル、又は前記範囲内の任意の特定の値；
（ii）以下の混合物から選択される界面活性剤成分：
－４．０％～７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び１．０％～６．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０、
－４．０％～７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び１．０％～７．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、又は
－１．０％～６．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０及び１．０％～７．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）ポリオール類から選択される１．０％～５．０％w/wの共溶媒；
（iv）ｐＨを４．５～７．５の範囲に調整するための緩衝系；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
を含み、かつ重量オスモル濃度が、２４０～４００mOsm/kg、好ましくは２４０～３８０mOsm/kgである眼科用製剤を提供する。
【0006】
本発明の別の実施態様は、：
（ｉ）１．０％～１．８％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル、又は前記範囲内の任意の特定の値；
（ii）以下の混合物から選択される界面活性剤成分：
－５．０％～７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び３．０％～５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０、
－５．０％～７．５％w/wのリシノール酸マクロゴールグリセロール及び２．０％～５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、又は
－３．０％～５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０及び２．０％～５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％～４．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）ｐＨを４．５～７．５に調整するための緩衝系；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
を含み、更に０．０１％～０．１０％w/w ＥＤＴＡ及び０．０１％～０．０２％w/w 塩化ベンザルコニウムを含み、かつ重量オスモル濃度が、２４０～４００mOsm/kg、好ましくは２４０～３８０mOsm/kgである眼科用製剤を提供する。
（ｉ）１．０％～１．８％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル、又は前記範囲内の任意の特定の値；
（ii）以下の混合物から選択される界面活性剤成分：
－５．０％～７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び３．０％～５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０、
－５．０％～７．５％w/wのリシノール酸マクロゴールグリセロール及び２．０％～５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、又は
－３．０％～５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０及び２．０％～５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％～４．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）ｐＨを４．５～７．５に調整するための緩衝系；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
を含み、更に０．０１％～０．１０％w/w ＥＤＴＡ及び０．０１％～０．０２％w/w 塩化ベンザルコニウムを含み、かつ重量オスモル濃度が、２４０～４００mOsm/kg、好ましくは２４０～３８０mOsm/kgである眼科用製剤を提供する。
【0007】
本発明の実施態様は、：
（ｉ）１．０％～１．５％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル、又は前記範囲内の任意の特定の値；
（ii）以下の混合物から選択される界面活性剤成分：
－５．０％～７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び３．０％～５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０、
－５．０％～７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び２．０％～５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、又は
－３．０％～５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０及び２．０％～５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）ポリオール類から選択される１．０％～４．０％w/wの共溶媒；
（iv）ｐＨを４．５～７．５の範囲に調整するための緩衝系；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）
を含み、かつ重量オスモル濃度が、２４０～４００mOsm/kg、好ましくは２４０～３８０mOsm/kgである眼科用製剤を提供する。
（ｉ）１．０％～１．５％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル、又は前記範囲内の任意の特定の値；
（ii）以下の混合物から選択される界面活性剤成分：
－５．０％～７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び３．０％～５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０、
－５．０％～７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び２．０％～５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、又は
－３．０％～５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０及び２．０％～５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）ポリオール類から選択される１．０％～４．０％w/wの共溶媒；
（iv）ｐＨを４．５～７．５の範囲に調整するための緩衝系；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）
を含み、かつ重量オスモル濃度が、２４０～４００mOsm/kg、好ましくは２４０～３８０mOsm/kgである眼科用製剤を提供する。
【0008】
本発明の製剤において、ポリオール類の共溶媒は、好ましくはマンニトール、グリセロール、ソルビトール又はポリエチレングリコールから選択され；最も好ましくは、共溶媒はポリエチレングリコール４００である。
本発明の製剤において、緩衝系は、好ましくは以下から選択される：ホウ酸とリン酸水素二ナトリウム七水和物、リン酸水素二ナトリウム七水和物とリン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸水素二ナトリウム七水和物とクエン酸、クエン酸三ナトリウム二水和物とクエン酸一水和物、クエン酸三ナトリウム二水和物とホウ酸、又はホウ酸。より好ましくは、緩衝系は、ホウ酸とリン酸水素二ナトリウム七水和物又はクエン酸一水和物とクエン酸三ナトリウム二水和物又はクエン酸三ナトリウム二水和物とホウ酸の混合物又はホウ酸である。
本発明の製剤において、緩衝系は、好ましくは以下から選択される：ホウ酸とリン酸水素二ナトリウム七水和物、リン酸水素二ナトリウム七水和物とリン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸水素二ナトリウム七水和物とクエン酸、クエン酸三ナトリウム二水和物とクエン酸一水和物、クエン酸三ナトリウム二水和物とホウ酸、又はホウ酸。より好ましくは、緩衝系は、ホウ酸とリン酸水素二ナトリウム七水和物又はクエン酸一水和物とクエン酸三ナトリウム二水和物又はクエン酸三ナトリウム二水和物とホウ酸の混合物又はホウ酸である。
【0009】
任意選択で、眼科用組成物は、キレート剤及び抗菌性保存料などの他の賦形剤を更に含む。
好ましくは、キレート剤は、製剤中に０．０１％～０．２％w/wの量で存在するエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である。本発明の用語の範囲内では、ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸自体、並びにその塩、即ち、例えば、二ナトリウム塩及び／又はカリウム塩に関連する。
好ましくは、キレート剤は、製剤中に０．０１％～０．２％w/wの量で存在するエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である。本発明の用語の範囲内では、ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸自体、並びにその塩、即ち、例えば、二ナトリウム塩及び／又はカリウム塩に関連する。
【0010】
抗菌性保存料は、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、ポリクオタニウム－１（ＰＱ－１）、塩化ベンゼトニウムなどの第四級アンモニウム化合物、ソルビン酸カリウム若しくはソルビン酸、又はこれらの混合物から選択することができ、好ましくは、抗菌性保存料は塩化ベンザルコニウムである。
塩化ベンザルコニウムは、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（Ｃ８－Ｃ１８アルキル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムクロリドと記載するのが適切である。好ましくは、抗菌性保存料は塩化ベンザルコニウムである。塩化ベンザルコニウムは、溶液中に０．０１％～０．０２％w/wの量で存在する。
塩化ベンザルコニウムは、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（Ｃ８－Ｃ１８アルキル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムクロリドと記載するのが適切である。好ましくは、抗菌性保存料は塩化ベンザルコニウムである。塩化ベンザルコニウムは、溶液中に０．０１％～０．０２％w/wの量で存在する。
【0011】
任意選択で、塩酸及び／又は水酸化ナトリウムを眼科用組成物に加えて、最終製剤のｐＨを４．５～７．５の範囲のｐＨに調整することができる。
眼科用製剤に含まれ得る他の任意の賦形剤は、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム又は塩化カリウムなどの張度調整剤、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの増粘剤、酸化防止剤、又はこれらの混合物である。
眼科用製剤に含まれ得る他の任意の賦形剤は、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム又は塩化カリウムなどの張度調整剤、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの増粘剤、酸化防止剤、又はこれらの混合物である。
【0012】
本発明の好ましい実施態様は、：
（ｉ）１．０％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）５．０％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び３．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０；
（iii）２．８％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．５１％w/w リン酸水素二ナトリウム七水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウム及び最終溶液のｐＨを６．５～６．９に調整するためのＨＣｌ又はＮａＯＨを含む眼科用製剤を提供する。
（ｉ）１．０％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）５．０％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び３．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０；
（iii）２．８％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．５１％w/w リン酸水素二ナトリウム七水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウム及び最終溶液のｐＨを６．５～６．９に調整するためのＨＣｌ又はＮａＯＨを含む眼科用製剤を提供する。
【0013】
本発明の別の好ましい実施態様は、：
（ｉ）１．３％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０；
（iii）２．８％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．５１％w/w リン酸水素二ナトリウム七水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウム、及びｐＨを６．５～６．９に調整するためのＨＣｌ又はＮａＯＨを含む眼科用製剤を提供する。
（ｉ）１．３％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０；
（iii）２．８％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．５１％w/w リン酸水素二ナトリウム七水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウム、及びｐＨを６．５～６．９に調整するためのＨＣｌ又はＮａＯＨを含む眼科用製剤を提供する。
【0014】
本発明の別の好ましい実施態様は、：
（ｉ）１．４％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０；
（iii）４．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．５１％w/w リン酸水素二ナトリウム七水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウム、及びｐＨを６．５～６．９に調整するためのＨＣｌ又はＮａＯＨを含む眼科用製剤を提供する。
（ｉ）１．４％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０；
（iii）４．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．５１％w/w リン酸水素二ナトリウム七水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウム、及びｐＨを６．５～６．９に調整するためのＨＣｌ又はＮａＯＨを含む眼科用製剤を提供する。
【0015】
本発明の別の好ましい実施態様は、：
（ｉ）１．８％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．５１％w/w リン酸水素二ナトリウム七水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウム、及びｐＨを６．５～６．９に調整するためのＨＣｌ又はＮａＯＨを含む眼科用製剤を提供する。
（ｉ）１．８％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．５１％w/w リン酸水素二ナトリウム七水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウム、及びｐＨを６．５～６．９に調整するためのＨＣｌ又はＮａＯＨを含む眼科用製剤を提供する。
【0016】
本発明の別の好ましい実施態様は、：
（ｉ）１．７％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．５１％w/w リン酸水素二ナトリウム七水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウムを含む眼科用製剤を提供する。
（ｉ）１．７％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．５１％w/w リン酸水素二ナトリウム七水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウムを含む眼科用製剤を提供する。
【0017】
本発明の別の好ましい実施態様は、：
（ｉ）１．７％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１１％w/w クエン酸一水和物及び０．７３％w/w クエン酸三ナトリウム二水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウムを含む眼科用製剤を提供する。
（ｉ）１．７％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１１％w/w クエン酸一水和物及び０．７３％w/w クエン酸三ナトリウム二水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウムを含む眼科用製剤を提供する。
【0018】
本発明の別の好ましい実施態様は、：
（ｉ）１．７％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．００３％w/w クエン酸三ナトリウム二水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウムを含む眼科用製剤を提供する。
（ｉ）１．７％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１９％w/w ホウ酸、０．００３％w/w クエン酸三ナトリウム二水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウムを含む眼科用製剤を提供する。
【0019】
本発明の別の好ましい実施態様は、：
（ｉ）１．７％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１１％w/w クエン酸一水和物、０．７３％w/w クエン酸三ナトリウム二水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウムを含む眼科用製剤を提供する。
（ｉ）１．７％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１１％w/w クエン酸一水和物、０．７３％w/w クエン酸三ナトリウム二水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウムを含む眼科用製剤を提供する。
【0020】
本発明の別の好ましい実施態様は、：
（ｉ）１．７％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１１％w/w クエン酸一水和物、０．７３％w/w クエン酸三ナトリウム二水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウムを含む眼科用製剤を提供する。
（ｉ）１．７％w/w ６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル；
（ii）７．５％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び５．０％w/w モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；
（iii）１．０％w/w ポリエチレングリコール４００；
（iv）０．１１％w/w クエン酸一水和物、０．７３％w/w クエン酸三ナトリウム二水和物；
（ｖ）注射用水又は精製水適量（１００％w/wとする）；
からなり、更に０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウムを含む眼科用製剤を提供する。
【0021】
本発明の眼科用製剤の成分の割合は、製剤の総重量に対して表される。
本発明の別の実施態様は、緑内障、高眼圧症、眼圧上昇に関連する病態、又は網膜症を処置するための本発明の眼科用組成物の使用を提供する。
本発明の別の実施態様は、緑内障、高眼圧症、眼圧上昇に関連する病態、又は網膜症を処置するための本発明の眼科用組成物の使用を提供する。
【0022】
本発明の局所眼科用製剤は、以下の工程を含むプロセスを使用して調製することができる：
１）撹拌下で調製容器に下記：
－以下の非イオン性界面活性剤のうち２つ：リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）、ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj S40）及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）、
－共溶媒、
－最終重量の少なくとも８０％の注射用水又は精製水、
－任意選択で抗菌性保存料、
を加え、混合物を撹拌して溶液を得る工程；
２）緩衝系を加え、完全に可溶化するまで混合物を撹拌し、ｐＨを測定して、任意選択でｐＨを４．５～７．５の間に調整する工程；
３）溶液を６５℃に加熱し、次に６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））を加えて、化合物（Ｉ）が溶解するまで混合物を撹拌する工程；
４）撹拌下で溶液を室温（ＲＴ）まで冷却する工程；
５）任意選択でキレート剤を加え、完全に可溶化するために混合物を撹拌する工程；
６）任意選択で、ｐＨ値を４．５～７．５、好ましくはｐＨ６．５～６．９に調整する工程；
７）注射用水又は精製水で溶液の最終重量を調整する工程；
８）ｐＨをチェックし、必要に応じて４．５～７．５に、好ましくはｐＨ６．５～６．９に調整する工程；
９）公称孔径０．２μm以下の適切なフィルターを使用してバルク溶液を滅菌濾過する工程。
１）撹拌下で調製容器に下記：
－以下の非イオン性界面活性剤のうち２つ：リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）、ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj S40）及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）、
－共溶媒、
－最終重量の少なくとも８０％の注射用水又は精製水、
－任意選択で抗菌性保存料、
を加え、混合物を撹拌して溶液を得る工程；
２）緩衝系を加え、完全に可溶化するまで混合物を撹拌し、ｐＨを測定して、任意選択でｐＨを４．５～７．５の間に調整する工程；
３）溶液を６５℃に加熱し、次に６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））を加えて、化合物（Ｉ）が溶解するまで混合物を撹拌する工程；
４）撹拌下で溶液を室温（ＲＴ）まで冷却する工程；
５）任意選択でキレート剤を加え、完全に可溶化するために混合物を撹拌する工程；
６）任意選択で、ｐＨ値を４．５～７．５、好ましくはｐＨ６．５～６．９に調整する工程；
７）注射用水又は精製水で溶液の最終重量を調整する工程；
８）ｐＨをチェックし、必要に応じて４．５～７．５に、好ましくはｐＨ６．５～６．９に調整する工程；
９）公称孔径０．２μm以下の適切なフィルターを使用してバルク溶液を滅菌濾過する工程。
【0023】
特に、本発明の局所眼科用製剤は、以下の工程を含むプロセスを使用して調製することができる：
１）撹拌下で調製容器に下記：
－以下の非イオン性界面活性剤のうち２つ：リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）、ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj S40）及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）、
－ポリエチレングリコール４００（Kollisolv（登録商標）PEG E 400）などの共溶媒、
－最終重量の８０％～９０％の注射用水又は精製水、
－塩化ベンザルコニウムなどの抗菌性保存料、
を加え、混合物を撹拌して溶液を得る工程；
２）ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）とリン酸水素二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）などの緩衝系を加え、完全に可溶化するまで混合物を撹拌し、ｐＨを測定して、任意選択でＨＣｌ又はＮａＯＨによってｐＨを４．５～７．５の間に調整する工程；
３）溶液を６５℃に加熱し、次に６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））を加えて、化合物（Ｉ）が溶解するまで混合物を撹拌する工程；
４）撹拌下で溶液を室温（ＲＴ）まで冷却する工程；
５）エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）などのキレート剤を加えて、完全に可溶化するために混合物を撹拌する工程；
６）任意選択で、ＨＣｌ及び／又はＮａＯＨによってｐＨ値を４．５～７．５、好ましくはｐＨ６．５～６．９に調整する工程；
７）注射用水又は精製水で溶液の最終重量を調整する工程；
８）ｐＨをチェックし、必要に応じてＮａＯＨ及び／又はＨＣｌを加えることによって４．５～７．５に、好ましくは６．５～６．９に調整する工程；
９）公称孔径０．２μm以下の適切なフィルターを使用してバルク溶液を滅菌濾過する工程。
１）撹拌下で調製容器に下記：
－以下の非イオン性界面活性剤のうち２つ：リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）、ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj S40）及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）、
－ポリエチレングリコール４００（Kollisolv（登録商標）PEG E 400）などの共溶媒、
－最終重量の８０％～９０％の注射用水又は精製水、
－塩化ベンザルコニウムなどの抗菌性保存料、
を加え、混合物を撹拌して溶液を得る工程；
２）ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）とリン酸水素二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）などの緩衝系を加え、完全に可溶化するまで混合物を撹拌し、ｐＨを測定して、任意選択でＨＣｌ又はＮａＯＨによってｐＨを４．５～７．５の間に調整する工程；
３）溶液を６５℃に加熱し、次に６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））を加えて、化合物（Ｉ）が溶解するまで混合物を撹拌する工程；
４）撹拌下で溶液を室温（ＲＴ）まで冷却する工程；
５）エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）などのキレート剤を加えて、完全に可溶化するために混合物を撹拌する工程；
６）任意選択で、ＨＣｌ及び／又はＮａＯＨによってｐＨ値を４．５～７．５、好ましくはｐＨ６．５～６．９に調整する工程；
７）注射用水又は精製水で溶液の最終重量を調整する工程；
８）ｐＨをチェックし、必要に応じてＮａＯＨ及び／又はＨＣｌを加えることによって４．５～７．５に、好ましくは６．５～６．９に調整する工程；
９）公称孔径０．２μm以下の適切なフィルターを使用してバルク溶液を滅菌濾過する工程。
【実施例】
【0024】
６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））を、WO 2020/030489に開示された合成方法により調製した。リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）、ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj S40）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）及びポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E 400）は市販されている。界面活性剤及び共溶媒は、ヨーロッパ及び米国の薬局方の要件に準拠している。
眼科用製剤の成分の割合は、製剤の総重量に対して表される（％w/w）。
「適量（q.s.（quantum satis）（十分な量）」は、「望ましい結果を達成するために必要なだけの成分を加える」ことを意味する。
眼科用製剤の成分の割合は、製剤の総重量に対して表される（％w/w）。
「適量（q.s.（quantum satis）（十分な量）」は、「望ましい結果を達成するために必要なだけの成分を加える」ことを意味する。
【実施例】
【0025】
この実施例は、１．０％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））を含有する本発明の眼科用製剤の調製を説明する。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）５．０ｇ、ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj S40）３．０ｇ、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG 400）２．８ｇ、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ、及び注射用水６９．９ｇを秤量して調製容器に入れた。全ての成分が溶解し、得られた溶液がわずかに黄色又は無色透明に見えるまで、磁気撹拌プレートを使用して混合物を撹拌した。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）０．１９ｇ及びリン酸水素二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４７Ｈ２Ｏ）０．５１ｇを加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。次いで系を６５℃まで加熱し、次に化合物（Ｉ）１ｇを加え、３０分間撹拌した。次いで溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）０．１０ｇを加え、更に撹拌して透明な溶液を得た。次いで製剤のｐＨを測定し、ＨＣｌ水溶液（０．５M）を加えることによって６．５～６．９に調整した。最終重量１００ｇに達するまで残りの注射用水を加え、ｐＨを再度測定した。次いでバルク製剤を、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて滅菌条件下で濾過した。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）５．０ｇ、ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj S40）３．０ｇ、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG 400）２．８ｇ、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ、及び注射用水６９．９ｇを秤量して調製容器に入れた。全ての成分が溶解し、得られた溶液がわずかに黄色又は無色透明に見えるまで、磁気撹拌プレートを使用して混合物を撹拌した。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）０．１９ｇ及びリン酸水素二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４７Ｈ２Ｏ）０．５１ｇを加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。次いで系を６５℃まで加熱し、次に化合物（Ｉ）１ｇを加え、３０分間撹拌した。次いで溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）０．１０ｇを加え、更に撹拌して透明な溶液を得た。次いで製剤のｐＨを測定し、ＨＣｌ水溶液（０．５M）を加えることによって６．５～６．９に調整した。最終重量１００ｇに達するまで残りの注射用水を加え、ｐＨを再度測定した。次いでバルク製剤を、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて滅菌条件下で濾過した。
【実施例】
【0026】
この実施例は、１．３％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））を含有する本発明の眼科用製剤の調製を説明する。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）７．５ｇ、ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj S40）５．０ｇ、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG 400）２．８ｇ、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ、及び注射用水６６．１ｇを秤量して調製容器に入れた。全ての成分が溶解し、得られた溶液がわずかに黄色又は無色透明に見えるまで、磁気撹拌プレートを使用して混合物を撹拌した。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）０．１９ｇ及びリン酸水素二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）０．５１ｇを加え、全ての成分が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。次いで系を６５℃まで加熱し、次に化合物（Ｉ）１．３ｇを加え、続いて更に３０分間撹拌した。次いで溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物０．１０ｇを加え、完全に可溶化するまで溶液を撹拌した。得られた製剤のｐＨを測定し、ＨＣｌ水溶液（０．５M）を加えることによって６．５～６．９に調整した。最終重量１００ｇに達するまで残りの注射用水を加え、ｐＨを再度測定した。最後にバルク製剤を、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて滅菌条件下で濾過した。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）７．５ｇ、ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj S40）５．０ｇ、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG 400）２．８ｇ、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ、及び注射用水６６．１ｇを秤量して調製容器に入れた。全ての成分が溶解し、得られた溶液がわずかに黄色又は無色透明に見えるまで、磁気撹拌プレートを使用して混合物を撹拌した。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）０．１９ｇ及びリン酸水素二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）０．５１ｇを加え、全ての成分が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。次いで系を６５℃まで加熱し、次に化合物（Ｉ）１．３ｇを加え、続いて更に３０分間撹拌した。次いで溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物０．１０ｇを加え、完全に可溶化するまで溶液を撹拌した。得られた製剤のｐＨを測定し、ＨＣｌ水溶液（０．５M）を加えることによって６．５～６．９に調整した。最終重量１００ｇに達するまで残りの注射用水を加え、ｐＨを再度測定した。最後にバルク製剤を、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて滅菌条件下で濾過した。
【実施例】
【0027】
この実施例は、１．４％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））を含有する本発明の眼科用製剤の調製を説明する。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）７．５ｇ、ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj S40）５．０ｇ、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG 400）４．０ｇ、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ、及び注射用水６５．０ｇを秤量して調製容器に入れた。全ての成分が溶解し、得られた溶液がわずかに黄色又は無色透明に見えるまで、磁気撹拌プレートを使用して混合物を撹拌した。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）０．１９ｇ及びリン酸水素二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）０．５１ｇを加え、完全に溶解するまで混合物を撹拌した。次いで系を６５℃まで加熱し、次に化合物（Ｉ）１．４ｇを加え、３０分間撹拌した。次いで溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物０．１０ｇを加え、完全に可溶化するまで溶液を撹拌した。得られた製剤のｐＨを測定し、ＨＣｌ水溶液（０．５M）を加えることによって６．５～６．９に調整した。最終重量１００ｇに達するまで残りの注射用水を加え、ｐＨを再度測定した。次いでバルク製剤を、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて滅菌条件下で濾過した。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）７．５ｇ、ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj S40）５．０ｇ、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG 400）４．０ｇ、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ、及び注射用水６５．０ｇを秤量して調製容器に入れた。全ての成分が溶解し、得られた溶液がわずかに黄色又は無色透明に見えるまで、磁気撹拌プレートを使用して混合物を撹拌した。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）０．１９ｇ及びリン酸水素二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）０．５１ｇを加え、完全に溶解するまで混合物を撹拌した。次いで系を６５℃まで加熱し、次に化合物（Ｉ）１．４ｇを加え、３０分間撹拌した。次いで溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物０．１０ｇを加え、完全に可溶化するまで溶液を撹拌した。得られた製剤のｐＨを測定し、ＨＣｌ水溶液（０．５M）を加えることによって６．５～６．９に調整した。最終重量１００ｇに達するまで残りの注射用水を加え、ｐＨを再度測定した。次いでバルク製剤を、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて滅菌条件下で濾過した。
【実施例】
【0028】
この実施例は、１．８％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））を含有する本発明の眼科用製剤の調製を説明する。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）７．５ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）５．０ｇ、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG 400）１．０ｇ、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ、及び注射用水６７．１ｇを秤量して調製容器に入れた。全ての成分が溶解し、得られた溶液がわずかに黄色又は無色透明に見えるまで、磁気撹拌プレートを使用して混合物を撹拌した。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）０．１９ｇ及びリン酸水素二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）０．５１ｇを加え、完全に溶解するまで混合物を撹拌した。次いで系を６５℃まで加熱し、次に化合物（Ｉ）１．８ｇを加え、３０分間撹拌した。次いで溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物０．１０ｇを加え、完全に可溶化するまで溶液を撹拌した。得られた製剤のｐＨを測定し、ＨＣｌ水溶液（０．５M）を加えることによって６．５～６．９に調整した。最終重量１００ｇに達するまで残りの注射用水を加え、ｐＨを再度測定した。次いでバルク製剤を、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて滅菌条件下で濾過した。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）７．５ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）５．０ｇ、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG 400）１．０ｇ、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ、及び注射用水６７．１ｇを秤量して調製容器に入れた。全ての成分が溶解し、得られた溶液がわずかに黄色又は無色透明に見えるまで、磁気撹拌プレートを使用して混合物を撹拌した。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）０．１９ｇ及びリン酸水素二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）０．５１ｇを加え、完全に溶解するまで混合物を撹拌した。次いで系を６５℃まで加熱し、次に化合物（Ｉ）１．８ｇを加え、３０分間撹拌した。次いで溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物０．１０ｇを加え、完全に可溶化するまで溶液を撹拌した。得られた製剤のｐＨを測定し、ＨＣｌ水溶液（０．５M）を加えることによって６．５～６．９に調整した。最終重量１００ｇに達するまで残りの注射用水を加え、ｐＨを再度測定した。次いでバルク製剤を、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて滅菌条件下で濾過した。
【実施例】
【0029】
実施例１に記載の製剤の安定性試験
実施例１の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。３７週間目までの様々な時点で試料を分析した。結果を表１に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
実施例１の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。３７週間目までの様々な時点で試料を分析した。結果を表１に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
【0030】
【表1】
【実施例】
【0031】
実施例２に記載の製剤の安定性試験
実施例２の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。８週間目までの様々な時点で試料を分析した。結果を表２に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
実施例２の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。８週間目までの様々な時点で試料を分析した。結果を表２に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
【0032】
【表2】
【実施例】
【0033】
実施例３に記載の製剤の安定性試験
実施例３の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。８週間目までの様々な時点で試料を分析した。結果を表３に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
実施例３の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。８週間目までの様々な時点で試料を分析した。結果を表３に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
【0034】
【表3】
【実施例】
【0035】
忍容性試験
実施例１の眼科用製剤を、ヒト以外の霊長類、更にはニュージーランドホワイト（New Zealand White）ウサギで試験した。具体的には、実施例１の眼科用製剤又は対応する水性ビヒクル（５．０％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び３．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０、２．８％w/w ポリエチレングリコール４００、０．１９％w/w ホウ酸、０．５１％w/w リン酸水素二ナトリウム七水和物、０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウム、ＨＣｌ及び注射用水適量（１００％w/wとする）、ｐＨ６．５～６．９）をヒト以外の霊長類には急性投与し、ニュージーランドホワイトウサギには１日２回、４週間目まで反復投与した。全ての試験群において、眼科用製剤の投与、更にはそれぞれのビヒクルの投与によって、目視検査によって判定される目立つ不快感の兆候は生じなかった。
実施例１の眼科用製剤を、ヒト以外の霊長類、更にはニュージーランドホワイト（New Zealand White）ウサギで試験した。具体的には、実施例１の眼科用製剤又は対応する水性ビヒクル（５．０％w/w リシノール酸マクロゴールグリセロール及び３．０％w/w ステアリン酸マクロゴール４０、２．８％w/w ポリエチレングリコール４００、０．１９％w/w ホウ酸、０．５１％w/w リン酸水素二ナトリウム七水和物、０．１％w/w エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、０．０１％w/w 塩化ベンザルコニウム、ＨＣｌ及び注射用水適量（１００％w/wとする）、ｐＨ６．５～６．９）をヒト以外の霊長類には急性投与し、ニュージーランドホワイトウサギには１日２回、４週間目まで反復投与した。全ての試験群において、眼科用製剤の投与、更にはそれぞれのビヒクルの投与によって、目視検査によって判定される目立つ不快感の兆候は生じなかった。
【実施例】
【0036】
この実施例は、１．７％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））を含有する本発明の眼科用製剤の調製を説明する。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）１．５ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）１．０ｇ、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E400）２００mg、塩化ベンザルコニウム２mg及び注射用水１３．５ｇを秤量して調製容器に入れた。わずかに黄色又は無色透明の溶液が得られるまで、混合物を磁気撹拌プレートを使用して撹拌した。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）３８mgを加え、完全に溶解するまで混合物を撹拌した。混合物を６５℃まで加熱し、次いで化合物（Ｉ）３４０mgを加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却し、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物２０mgを加え、完全に可溶化するまで混合物を撹拌した。製剤のｐＨは５．６であった。注射用水を加えて最終重量を２０ｇに調整した。得られた混合物は溶液であった。次いでバルク溶液を、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて滅菌条件下で濾過した。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）１．５ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）１．０ｇ、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E400）２００mg、塩化ベンザルコニウム２mg及び注射用水１３．５ｇを秤量して調製容器に入れた。わずかに黄色又は無色透明の溶液が得られるまで、混合物を磁気撹拌プレートを使用して撹拌した。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）３８mgを加え、完全に溶解するまで混合物を撹拌した。混合物を６５℃まで加熱し、次いで化合物（Ｉ）３４０mgを加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却し、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物２０mgを加え、完全に可溶化するまで混合物を撹拌した。製剤のｐＨは５．６であった。注射用水を加えて最終重量を２０ｇに調整した。得られた混合物は溶液であった。次いでバルク溶液を、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて滅菌条件下で濾過した。
【実施例】
【0037】
この実施例は、１．７％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））を含有する本発明の眼科用製剤の調製を説明する。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）１．５ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）１．０ｇ、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E400）２００mg、塩化ベンザルコニウム２mg、注射用水１３．５ｇを秤量して調製容器に入れた。わずかに黄色又は無色透明の溶液が得られるまで、混合物を磁気撹拌プレートを使用して撹拌した。クエン酸一水和物（Ｃ６Ｈ８Ｏ７・Ｈ２Ｏ、２２mg）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ、１４６mg）を加え、全ての成分が溶解するまで混合物を撹拌した。混合物を６５℃まで加熱し、次いで化合物（Ｉ）３４０mgを加え、続いて３０分間連続撹拌した。次いで溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物２０mgを加え、溶液を撹拌して透明な溶液を得た。製剤のｐＨは５．８であった。注射用水を加えて最終重量を２０ｇに調整した。得られた混合物は溶液であった。得られたバルク溶液を最終的に、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて無菌条件下で濾過した。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）１．５ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）１．０ｇ、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E400）２００mg、塩化ベンザルコニウム２mg、注射用水１３．５ｇを秤量して調製容器に入れた。わずかに黄色又は無色透明の溶液が得られるまで、混合物を磁気撹拌プレートを使用して撹拌した。クエン酸一水和物（Ｃ６Ｈ８Ｏ７・Ｈ２Ｏ、２２mg）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ、１４６mg）を加え、全ての成分が溶解するまで混合物を撹拌した。混合物を６５℃まで加熱し、次いで化合物（Ｉ）３４０mgを加え、続いて３０分間連続撹拌した。次いで溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物２０mgを加え、溶液を撹拌して透明な溶液を得た。製剤のｐＨは５．８であった。注射用水を加えて最終重量を２０ｇに調整した。得られた混合物は溶液であった。得られたバルク溶液を最終的に、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて無菌条件下で濾過した。
【実施例】
【0038】
この実施例は、１．７％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））を含有する本発明の眼科用製剤の調製を説明する。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）１．５ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）１．０ｇ、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E400）２００mg、塩化ベンザルコニウム２mg及び注射用水１３．５ｇを秤量して調製容器に入れた。混合物を磁気撹拌プレートを使用して撹拌し、わずかに黄色又は無色透明の溶液を得た。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）３８mg及びクエン酸三ナトリウム二水和物（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）０．６mgを加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。混合物を６５℃まで加熱し、化合物（Ｉ）３４０mgを加え、得られた混合物を更に３０分間撹拌した。溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物２０mgを加え、全ての成分が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。ｐＨは５．６であった。注射用水を加えて最終重量を２０ｇに調整した。得られた混合物は溶液であった。得られたバルク溶液を後で、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて滅菌条件下で濾過した。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）１．５ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）１．０ｇ、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E400）２００mg、塩化ベンザルコニウム２mg及び注射用水１３．５ｇを秤量して調製容器に入れた。混合物を磁気撹拌プレートを使用して撹拌し、わずかに黄色又は無色透明の溶液を得た。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）３８mg及びクエン酸三ナトリウム二水和物（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）０．６mgを加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。混合物を６５℃まで加熱し、化合物（Ｉ）３４０mgを加え、得られた混合物を更に３０分間撹拌した。溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物２０mgを加え、全ての成分が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。ｐＨは５．６であった。注射用水を加えて最終重量を２０ｇに調整した。得られた混合物は溶液であった。得られたバルク溶液を後で、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて滅菌条件下で濾過した。
【実施例】
【0039】
この実施例は、１．７％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））を含有する本発明の眼科用製剤の調製を説明する。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）７５０mg、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）５００mg、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E 400）１００mg、塩化ベンザルコニウム１mg、及び注射用水６．７ｇを秤量して調製容器に入れた。わずかに黄色又は無色透明の溶液が得られるまで、混合物を磁気撹拌プレートを使用して撹拌した。クエン酸一水和物（Ｃ６Ｈ８Ｏ７・Ｈ２Ｏ）１１mg及びクエン酸三ナトリウム二水和物（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）７３mgを加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。０．５M ＨＣｌを滴下することによりｐＨを５．０に調整した。次いで系を６５℃まで加熱し、化合物（Ｉ）１７０mgを加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物１０mgを加え、混合物を完全に可溶化するまで撹拌した。注射用水を加えて最終重量を１０ｇに調整した。得られた混合物は溶液であった。次いでバルク溶液を、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて滅菌条件下で濾過した。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）７５０mg、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）５００mg、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E 400）１００mg、塩化ベンザルコニウム１mg、及び注射用水６．７ｇを秤量して調製容器に入れた。わずかに黄色又は無色透明の溶液が得られるまで、混合物を磁気撹拌プレートを使用して撹拌した。クエン酸一水和物（Ｃ６Ｈ８Ｏ７・Ｈ２Ｏ）１１mg及びクエン酸三ナトリウム二水和物（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）７３mgを加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。０．５M ＨＣｌを滴下することによりｐＨを５．０に調整した。次いで系を６５℃まで加熱し、化合物（Ｉ）１７０mgを加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物１０mgを加え、混合物を完全に可溶化するまで撹拌した。注射用水を加えて最終重量を１０ｇに調整した。得られた混合物は溶液であった。次いでバルク溶液を、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて滅菌条件下で濾過した。
【実施例】
【0040】
この実施例は、１．７％w/wの６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））を含有する本発明の眼科用製剤の調製を説明する。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）７５０mg、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）５００mg、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E400）１００mg、塩化ベンザルコニウム１mg及び注射用水６．７ｇを秤量して調製容器に入れた。わずかに黄色又は無色透明の溶液が得られるまで、混合物を磁気撹拌プレートを使用して撹拌した。クエン酸一水和物（Ｃ６Ｈ８Ｏ７・Ｈ２Ｏ）１１mg及びクエン酸三ナトリウム二水和物（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）７３mgを加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。０．５M ＨＣｌを滴下することによってｐＨを４．５に調整した。混合物を６５℃まで加熱し、化合物（Ｉ）１７０mgを加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物１０mgを加え、混合物を完全に可溶化するまで撹拌した。注射用水を加えて最終重量を１０ｇに調整した。得られた混合物は溶液であった。次いでバルク溶液を、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて滅菌条件下で濾過した。
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）７５０mg、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）５００mg、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E400）１００mg、塩化ベンザルコニウム１mg及び注射用水６．７ｇを秤量して調製容器に入れた。わずかに黄色又は無色透明の溶液が得られるまで、混合物を磁気撹拌プレートを使用して撹拌した。クエン酸一水和物（Ｃ６Ｈ８Ｏ７・Ｈ２Ｏ）１１mg及びクエン酸三ナトリウム二水和物（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）７３mgを加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。０．５M ＨＣｌを滴下することによってｐＨを４．５に調整した。混合物を６５℃まで加熱し、化合物（Ｉ）１７０mgを加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物１０mgを加え、混合物を完全に可溶化するまで撹拌した。注射用水を加えて最終重量を１０ｇに調整した。得られた混合物は溶液であった。次いでバルク溶液を、公称孔径０．２μmの適切なフィルターを用いて滅菌条件下で濾過した。
【実施例】
【0041】
実施例４に記載の製剤の安定性試験
実施例４の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。ｔ０及び２週間目で試料を分析した。結果を表４に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
実施例４の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。ｔ０及び２週間目で試料を分析した。結果を表４に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
【0042】
【表4】
【実施例】
【0043】
実施例９に記載の製剤の安定性試験
実施例９の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。１４週間目までの様々な時点で試料を分析した。結果を表５に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
実施例９の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。１４週間目までの様々な時点で試料を分析した。結果を表５に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
【0044】
【表5】
【実施例】
【0045】
実施例１０に記載の製剤の安定性試験
実施例１０の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。８週間目までの様々な時点で試料を分析した。結果を表６に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
実施例１０の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。８週間目までの様々な時点で試料を分析した。結果を表６に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
【0046】
【表6】
【実施例】
【0047】
実施例１１に記載の製剤の安定性試験
実施例１１の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。８週間目までの様々な時点で試料を分析した。結果を表７に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
実施例１１の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。８週間目までの様々な時点で試料を分析した。結果を表７に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
【0048】
【表7】
【実施例】
【0049】
実施例１２に記載の製剤の安定性試験
実施例１２の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。１５週間目までの様々な時点で試料を分析した。結果を表８に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
実施例１２の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。１５週間目までの様々な時点で試料を分析した。結果を表８に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
【0050】
【表8】
【実施例】
【0051】
実施例１３に記載の製剤の安定性試験
実施例１３の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。１５週間目までの様々な時点で試料を分析した。結果を表９に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
実施例１３の眼科用製剤を安定性分析のために２５℃で保存した。１５週間目までの様々な時点で試料を分析した。結果を表９に示す。
化合物（Ｉ）の量は、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで、２つの移動相の混合物（Ａ：酢酸５０％を加えてｐＨ４．５５に調整した酢酸アンモニウム１０mM；Ｂ：メタノール）を用いて測定した。
【0052】
【表9】
【0053】
表１～９に報告された安定性データは、本発明の製剤が室温条件で化学的及び物理的に安定であり、したがって冷蔵保管条件が必要なく、それによって容易な薬品の供給網を助長し、薬品保管の推奨事項の患者コンプライアンスを向上させることを示している。
【0054】
比較実施例
以下の実施例は、６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））を含有する眼科用製剤の調製を開示し、比較実施例２０～２４の眼科用製剤のビヒクルは、本発明の製剤と同じ「界面活性剤成分」及び共溶媒を含有するが、「界面活性剤成分」及び共溶媒の量は本発明の量より少ない。比較実施例２５及び２６の眼科用製剤は、本発明の範囲内の濃度でのみ界面活性剤を含有するが、共溶媒の濃度は本発明の製剤の共溶媒の濃度より高い。比較実施例の製剤は、１％w/wの化合物（Ｉ）（実施例２０～２３及び２５）又は１．５％w/wの化合物（Ｉ）（実施例２４及び２５）を加えることによって調製して、調製の終了時に製剤の肉眼的外観及び製剤のビヒクル中に溶解した化合物（Ｉ）の量を評価した。
以下の実施例は、６－（ニトロオキシ）ヘキサン酸［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル（化合物（Ｉ））を含有する眼科用製剤の調製を開示し、比較実施例２０～２４の眼科用製剤のビヒクルは、本発明の製剤と同じ「界面活性剤成分」及び共溶媒を含有するが、「界面活性剤成分」及び共溶媒の量は本発明の量より少ない。比較実施例２５及び２６の眼科用製剤は、本発明の範囲内の濃度でのみ界面活性剤を含有するが、共溶媒の濃度は本発明の製剤の共溶媒の濃度より高い。比較実施例の製剤は、１％w/wの化合物（Ｉ）（実施例２０～２３及び２５）又は１．５％w/wの化合物（Ｉ）（実施例２４及び２５）を加えることによって調製して、調製の終了時に製剤の肉眼的外観及び製剤のビヒクル中に溶解した化合物（Ｉ）の量を評価した。
【実施例】
【0055】
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）３５０ｇ、ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj S40）５０mg、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E 400）５０mg、塩化ベンザルコニウム１mg及び注射用水９．３ｇを秤量して調製容器に入れた。わずかに黄色又は無色の溶液が得られるまで、磁気撹拌プレートを使用して混合物を撹拌した。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）１９mg及びリン酸水素二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）５１mgを加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。溶液を６５℃まで加熱し、次いで化合物（Ｉ）１００mgを加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）１０mgを加え、混合物を１０分間撹拌した。注射用水を加えて最終重量を１０ｇに調整した。ｐＨは７．６であった。
得られた混合物は懸濁液であった。懸濁液を遠心分離し、上清溶液（ビヒクル）中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。製剤をＲＴで保存し、調製の３１週間後に懸濁液の試料を遠心分離し、上清溶液中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。２つの分析の結果を以下の表（表１０）に示す。
得られた混合物は懸濁液であった。懸濁液を遠心分離し、上清溶液（ビヒクル）中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。製剤をＲＴで保存し、調製の３１週間後に懸濁液の試料を遠心分離し、上清溶液中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。２つの分析の結果を以下の表（表１０）に示す。
【0056】
【表10】
【実施例】
【0057】
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）３５０mg、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）５０mg、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E400）５０mg、塩化ベンザルコニウム１mg及び注射用水９．３ｇを秤量して調製容器に入れた。わずかに黄色又は無色の溶液が得られるまで、磁気撹拌プレートを使用して混合物を撹拌した。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）１９mg及びリン酸水素二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）５１mgを加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。溶液を６５℃まで加熱し、次いで化合物（Ｉ）１００mgを加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）１０mgを加え、混合物を１０分間撹拌した。注射用水を加えて最終重量を１０ｇに調整した。ｐＨは７．６であった。
得られた混合物は懸濁液であった。懸濁液を遠心分離し、上清溶液（ビヒクル）中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。製剤をＲＴで保存し、調製の３０週間後に懸濁液の試料を遠心分離し、上清溶液中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。２つの分析の結果を以下の表（表１１）に示す。
得られた混合物は懸濁液であった。懸濁液を遠心分離し、上清溶液（ビヒクル）中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。製剤をＲＴで保存し、調製の３０週間後に懸濁液の試料を遠心分離し、上清溶液中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。２つの分析の結果を以下の表（表１１）に示す。
【0058】
【表11】
【実施例】
【0059】
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）３５０mg、ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj S40）５０mg、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E400）５０mg、塩化ベンザルコニウム１mg及び注射用水９ｇを秤量して調製容器に入れた。わずかに黄色又は無色の溶液が得られるまで、磁気撹拌プレートを使用して混合物を撹拌した。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）１９mg及びリン酸水素二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）５１mgを加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。０．５M ＨＣｌを加えることによってｐＨを３．１～４．２に調整した。溶液を６５℃まで加熱し、次いで化合物（Ｉ）１００mgを加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）１０mgを加え、混合物を１時間撹拌した。注射用水を加えて最終重量を１０ｇに調整した。ｐＨは４．２であった。
得られた混合物は懸濁液であった。懸濁液を遠心分離し、上清溶液（ビヒクル）中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。製剤をＲＴで保存し、調製の２７週間後、懸濁液の試料を遠心分離し、上清溶液中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。２つの分析の結果を以下の表（表１２）に示す。
得られた混合物は懸濁液であった。懸濁液を遠心分離し、上清溶液（ビヒクル）中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。製剤をＲＴで保存し、調製の２７週間後、懸濁液の試料を遠心分離し、上清溶液中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。２つの分析の結果を以下の表（表１２）に示す。
【0060】
【表12】
【実施例】
【0061】
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）３５０mg、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 80）５０mg、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E 400）５０mg、塩化ベンザルコニウム１mg及び注射用水９ｇを秤量して調製容器に入れた。わずかに黄色又は無色の溶液が得られるまで、磁気撹拌プレートを使用して混合物を撹拌した。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）１９mg及びリン酸水素二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）５１mgを加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。０．５M ＨＣｌを滴下することによってｐＨを３．１～４．２に調整した。溶液を６５℃まで加熱し、次いで化合物（Ｉ）１００mgを加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）１０mgを加え、混合物を１時間撹拌した。注射用水を加えて最終重量を１０ｇに調整した。ｐＨは４．２であった。
得られた混合物は懸濁液であった。懸濁液を遠心分離し、上清溶液（ビヒクル）中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。製剤をＲＴで保存し、調製の２７週間後、懸濁液の試料を遠心分離し、上清溶液中の化合物（Ｉ）の量を検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。２つの分析の結果を以下の表（表１３）に示す。
得られた混合物は懸濁液であった。懸濁液を遠心分離し、上清溶液（ビヒクル）中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。製剤をＲＴで保存し、調製の２７週間後、懸濁液の試料を遠心分離し、上清溶液中の化合物（Ｉ）の量を検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。２つの分析の結果を以下の表（表１３）に示す。
【0062】
【表13】
【実施例】
【0063】
リシノール酸マクロゴールグリセロール（Kolliphor EL）３５０mg、ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj S40）５０mg、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E 400）５５０mg、塩化ベンザルコニウム１mg及び注射用水８ｇを秤量して調製容器に入れた。わずかに黄色又は無色の溶液が得られるまで、磁気撹拌プレートを使用して混合物を撹拌した。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）１９mg及びリン酸水素二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）５１mgを加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。溶液を６５℃まで加熱し、次いで化合物（Ｉ）１５０mgを加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却し、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）１０mgを加え、混合物を２０分間撹拌した。注射用水を加えて最終重量を１０ｇに調整した。ｐＨは７．６であった。
得られた混合物は懸濁液であった。懸濁液を遠心分離し、上清溶液（ビヒクル）中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。製剤をＲＴで保存し、調製の２週間後、アリコートを採取し、遠心分離し、上清溶液中の化合物（Ｉ）の量を検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。２つの独立した分析の結果を以下の表（表１４）に示す。
得られた混合物は懸濁液であった。懸濁液を遠心分離し、上清溶液（ビヒクル）中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。製剤をＲＴで保存し、調製の２週間後、アリコートを採取し、遠心分離し、上清溶液中の化合物（Ｉ）の量を検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。２つの独立した分析の結果を以下の表（表１４）に示す。
【0064】
【表14】
【実施例】
【0065】
ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj S40）６５０mg、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E400）５０mg、塩化ベンザルコニウム１mg及び注射用水９．１ｇを秤量して調製容器に入れた。わずかに黄色又は無色の溶液が得られるまで、磁気撹拌プレートを使用して混合物を撹拌した。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）１９mg及びリン酸水素二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）５１mgを加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。溶液を６５℃まで加熱し、次いで化合物（Ｉ）１００mgを加え、混合物を更に３０分間撹拌した。混合物を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却し、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）１０mgを更に１０分間撹拌しながら加えた。注射用水を加えて最終重量を１０ｇに調整した。ｐＨは７．６であった。
得られた混合物は懸濁液であった。懸濁液を遠心分離し、上清溶液（ビヒクル）中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。製剤をＲＴで保存し、調製の３０週間後にアリコートを採取し、遠心分離し、化合物（Ｉ）の量を検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。２つの独立した分析の結果を以下の表（表１５）に示す。
得られた混合物は懸濁液であった。懸濁液を遠心分離し、上清溶液（ビヒクル）中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。製剤をＲＴで保存し、調製の３０週間後にアリコートを採取し、遠心分離し、化合物（Ｉ）の量を検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。２つの独立した分析の結果を以下の表（表１５）に示す。
【0066】
【表15】
【実施例】
【0067】
ステアリン酸マクロゴール４０（Myrj S40）６５０mg、ポリエチレングリコール４００（Kollisolv PEG E400）５５０mg、塩化ベンザルコニウム１mg及び注射用水８．５ｇを秤量して調製容器に入れた。わずかに黄色又は無色の溶液が得られるまで、磁気撹拌プレートを使用して混合物を撹拌した。ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）１９mg及びリン酸水素二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）５１mgを加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。溶液を６５℃まで加熱し、次いで化合物（Ｉ）１５０mgを加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を撹拌下で室温（ＲＴ）まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）１０mgを加え、混合物を２０分間撹拌した。注射用水を加えて最終重量を１０ｇに調整した。ｐＨは７．６であった。
得られた混合物は懸濁液であった。懸濁液を遠心分離し、上清溶液（ビヒクル）中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。製剤をＲＴで保存し、調製の２週間後、懸濁液の試料を遠心分離し、上清溶液中の化合物（Ｉ）の量を検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。２つの分析の結果を以下の表（表１６）に示す。
得られた混合物は懸濁液であった。懸濁液を遠心分離し、上清溶液（ビヒクル）中の化合物（Ｉ）の量を、検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。製剤をＲＴで保存し、調製の２週間後、懸濁液の試料を遠心分離し、上清溶液中の化合物（Ｉ）の量を検量線に対してＨＰＬＣにより定量した。２つの分析の結果を以下の表（表１６）に示す。
【0068】
【表16】
【0069】
コメント
比較実施例の製剤は、本発明の製剤と同じ界面活性剤成分及び共溶媒を含有するが、より低い濃度で含有する（実施例２０～２４を参照）。あるいは、他の製剤は、本発明の製剤中よりも高濃度で界面活性剤及び共溶媒を含有する（実施例２５及び２６）。
比較実施例の製剤は全て懸濁液であった。
比較実施例の製剤の分析の結果、実施例２０、２１、２４～２６の製剤の上清溶液中の化合物（Ｉ）の濃度は０．８％未満であることが示された。より低いｐＨ（ｐＨ４．２）では、化合物（Ｉ）の濃度は０．８％まで上昇したが、ｐＨは活性成分の分解に影響を及ぼし、即ち、２７週間の保存後、純度の約８～１０％低下が観察された（実施例２２及び２３を参照のこと）。
１％w/wの本発明の化合物（Ｉ）を含有する本発明の眼科用製剤に関する、比較実施例２０～２６及び実施例１の安定性分析の要約を表１７に示す。
比較実施例の製剤は、本発明の製剤と同じ界面活性剤成分及び共溶媒を含有するが、より低い濃度で含有する（実施例２０～２４を参照）。あるいは、他の製剤は、本発明の製剤中よりも高濃度で界面活性剤及び共溶媒を含有する（実施例２５及び２６）。
比較実施例の製剤は全て懸濁液であった。
比較実施例の製剤の分析の結果、実施例２０、２１、２４～２６の製剤の上清溶液中の化合物（Ｉ）の濃度は０．８％未満であることが示された。より低いｐＨ（ｐＨ４．２）では、化合物（Ｉ）の濃度は０．８％まで上昇したが、ｐＨは活性成分の分解に影響を及ぼし、即ち、２７週間の保存後、純度の約８～１０％低下が観察された（実施例２２及び２３を参照のこと）。
１％w/wの本発明の化合物（Ｉ）を含有する本発明の眼科用製剤に関する、比較実施例２０～２６及び実施例１の安定性分析の要約を表１７に示す。
【0070】
【表17】
【国際調査報告】