特表 2024-541909 乳がんの腫瘍微小環境タイプ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-13

(54)【発明の名称】乳がんの腫瘍微小環境タイプ

(51)【国際特許分類】

   C12Q 1/6869 20180101AFI20241106BHJP

   C12Q 1/6813 20180101ALI20241106BHJP

   C12N 15/09 20060101ALI20241106BHJP

【ＦＩ】

C12Q1/6869 Z

C12Q1/6813 Z

C12N15/09 200

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024524493

(86)(22)【出願日】2022-10-28

(85)【翻訳文提出日】2024-06-18

(86)【国際出願番号】 US2022048191

(87)【国際公開番号】W WO2023076574

(87)【国際公開日】2023-05-04

(31)【優先権主張番号】63/273,171

(32)【優先日】2021-10-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519434813

【氏名又は名称】ボストンジーン コーポレイション

【氏名又は名称原語表記】ＢｏｓｔｏｎＧｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ

【住所又は居所原語表記】９５ Ｓａｗｙｅｒ Ｒｄ． Ｓｕｉｔｅ ５００ Ｗａｌｔｈａｍ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２４５３ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】ガリーレヴァ，マリア

(72)【発明者】

【氏名】クホルコヴァ，スヴェトラーナ

(72)【発明者】

【氏名】コトロフ，ニキータ

(72)【発明者】

【氏名】ゾトワ，アナスタシア

(72)【発明者】

【氏名】バリエフ，アイヴァン

(72)【発明者】

【氏名】バガエブ，アレクサンダー

(72)【発明者】

【氏名】シャムスディノヴァ，ダイアナ

(72)【発明者】

【氏名】エリアス－ノミー，クリストル

(72)【発明者】

【氏名】バタソヴァ，アンナ

(72)【発明者】

【氏名】アンティシェバ，ゾイア

【テーマコード（参考）】

4B063

【Ｆターム（参考）】

4B063QA01

4B063QA13

4B063QA19

4B063QQ52

4B063QR08

4B063QR32

4B063QR55

4B063QR62

4B063QS25

4B063QS34

4B063QX02

(57)【要約】

本開示の態様は、特定のがん、例えば、乳がんを有する対象を特性評価するのに有用な方法、システム、及びコンピュータ可読記憶媒体に関する。本開示は、部分的には、乳がん対象の乳がん分子型及び／又は腫瘍微小環境（ＴＭＥ）タイプを判定する方法、並びにＴＭＥタイプの判定に基づいて、対象の予後及び／又は対象を治療するための１若しくは複数の治療薬を同定する方法に基づく。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

基底様乳がんを有する、その疑いがある、又はそのリスクがある対象の基底様乳がん（ＢＬＢＣ）腫瘍微小環境（ＴＭＥ）タイプを判定するための方法において、以下：
少なくとも１つのコンピュータハードウェアプロセッサを使用して：
表１に列挙される複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群の各々における少なくとも一部の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを示す、前記対象のＲＮＡ発現データを取得するステップと；
前記ＲＮＡ発現データを用いて前記対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成するステップであって、前記ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、前記複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群のそれぞれの遺伝子群に対する遺伝子群スコアを含み、前記生成ステップが、以下：
前記ＲＮＡ発現レベルを用いて遺伝子群スコアを判定する工程を含むステップと；
前記ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを用いて、複数のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプの中から前記対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップと、
を実行するステップ
を含む方法。

【請求項2】

前記ＲＮＡ発現レベルを用いて、１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを生成するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャが、ＴＧＦｂ、ＮＦｋＢ、及び／又はＶＥＧＦシグナル伝達ＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップが、前記１つ若しくは複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを使用する工程を含む、請求項２又は３に記載の方法。

【請求項5】

前記対象のＲＮＡ発現データを取得するステップが、前記対象から得られた生物学的サンプルを配列決定することによって以前に取得された、配列決定データを取得するステップを含んでなる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記配列決定データが、少なくとも１００万回の読み取り、少なくとも５００万回の読み取り、少なくとも１０００万回の読み取り、少なくとも２０００万回の読み取り、少なくとも５０００万回の読み取り、又は少なくとも１億回の読み取りを含んでなる、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記配列決定データが、全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）データ、バルクＲＮＡ配列決定（ＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、単一細胞ＲＮＡ配列決定（ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、及び／又は次世代配列決定法（ＮＧＳ）データを含んでなる、請求項５又は６に記載の方法。

【請求項8】

前記配列決定データが、マイクロアレイデータを含んでなる、請求項５に記載の方法。

【請求項9】

前記ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成する前に、前記ＲＮＡ発現データを１００万当たりの転写物（ＴＰＭ）単位に正規化するステップ
をさらに含んでなる、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記対象のＲＮＡ発現データを取得するステップが、前記対象から得られた生物学的サンプルを配列決定するステップを含んでなる、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記生物学的サンプルが、前記対象の乳房組織を含んでなり、任意選択的に前記生物学的サンプルが、前記対象の腫瘍組織を含んでなる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記ＲＮＡ発現レベルが、以下の遺伝子群：
（ａ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｂ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｃ）共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；
（ｄ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｅ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｆ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｇ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｈ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｉ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｊ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｋ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｌ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｍ）好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；
（ｎ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｏ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｐ）Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；
（ｑ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｒ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｓ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｔ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｕ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｖ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；
（ｗ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２；
（ｘ）三次リンパ様構造（ＴＬＳ）群：ＣＸＣＬ１３、ＣＣＬ１９、ＬＡＭＰ３、ＳＥＬＬ、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ２１、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、及びＢＣＬ６；
（ｙ）濾胞樹状細胞群：ＦＤＣＳＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＰＲＮＰ、ＰＤＰＮ、ＬＴＢＲ、ＢＳＴ１、ＣＬＵ、Ｃ１Ｓ、及びＣ４Ａ；
（ｚ）濾胞ＢヘルパーＴ細胞群：ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＩＬ６、ＭＡＦ、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＬ２１、ＩＣＯＳ、ＩＬ４、ＣＤ８４、ＣＸＣＲ５、及びＢＣＬ６；並びに
（ａａ）顆粒球群：ＣＣＲ３、ＦＦＡＲ２、ＣＸＣＬ２、ＣＭＡ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＴＰＳＡＢ１、ＲＮＡＳＥ３、ＩＬ５、ＰＲＧ３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ２、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＥＰＸ、ＩＬ１３、ＭＰＯ、ＩＬ５ＲＡ、ＣＴＳＧ、ＣＸＣＬ５、ＰＲＧ２、ＣＤ１７７、ＣＰＡ３、ＣＣＬ１１、ＰＧＬＹＲＰ１、ＭＳ４Ａ２、ＩＬ４、及びＰＲＳＳ３３のうちの少なくとも２つの各々からの少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記ＲＮＡ発現レベルが、以下の遺伝子群：
（ａ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｂ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｃ）共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；
（ｄ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｅ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｆ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｇ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｈ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｉ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｊ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｋ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｌ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｍ）好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；
（ｎ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｏ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｐ）Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；
（ｑ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｒ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｓ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｔ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｕ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｖ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；
（ｗ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２；
（ｘ）三次リンパ様構造（ＴＬＳ）群：ＣＸＣＬ１３、ＣＣＬ１９、ＬＡＭＰ３、ＳＥＬＬ、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ２１、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、及びＢＣＬ６；
（ｙ）濾胞樹状細胞群：ＦＤＣＳＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＰＲＮＰ、ＰＤＰＮ、ＬＴＢＲ、ＢＳＴ１、ＣＬＵ、Ｃ１Ｓ、及びＣ４Ａ；
（ｚ）濾胞ＢヘルパーＴ細胞群：ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＩＬ６、ＭＡＦ、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＬ２１、ＩＣＯＳ、ＩＬ４、ＣＤ８４、ＣＸＣＲ５、及びＢＣＬ６；並びに
（ａａ）顆粒球群：ＣＣＲ３、ＦＦＡＲ２、ＣＸＣＬ２、ＣＭＡ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＴＰＳＡＢ１、ＲＮＡＳＥ３、ＩＬ５、ＰＲＧ３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ２、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＥＰＸ、ＩＬ１３、ＭＰＯ、ＩＬ５ＲＡ、ＣＴＳＧ、ＣＸＣＬ５、ＰＲＧ２、ＣＤ１７７、ＣＰＡ３、ＣＣＬ１１、ＰＧＬＹＲＰ１、ＭＳ４Ａ２、ＩＬ４、及びＰＲＳＳ３３の各々からの遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルを含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記遺伝子群スコアを判定するステップが、以下：
特定の遺伝子群について、前記特定の遺伝子群における少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを用いて、前記特定の遺伝子群の前記遺伝子群スコアを判定し、以下：
（ａ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｂ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｃ）共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；
（ｄ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｅ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｆ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｇ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｈ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｉ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｊ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｋ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｌ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｍ）好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；
（ｎ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｏ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｐ）Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；
（ｑ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｒ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｓ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｔ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｕ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｖ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；
（ｗ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２；
（ｘ）三次リンパ様構造（ＴＬＳ）群：ＣＸＣＬ１３、ＣＣＬ１９、ＬＡＭＰ３、ＳＥＬＬ、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ２１、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、及びＢＣＬ６；
（ｙ）濾胞樹状細胞群：ＦＤＣＳＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＰＲＮＰ、ＰＤＰＮ、ＬＴＢＲ、ＢＳＴ１、ＣＬＵ、Ｃ１Ｓ、及びＣ４Ａ；
（ｚ）濾胞ＢヘルパーＴ細胞群：ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＩＬ６、ＭＡＦ、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＬ２１、ＩＣＯＳ、ＩＬ４、ＣＤ８４、ＣＸＣＲ５、及びＢＣＬ６；並びに
（ａａ）顆粒球群：ＣＣＲ３、ＦＦＡＲ２、ＣＸＣＬ２、ＣＭＡ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＴＰＳＡＢ１、ＲＮＡＳＥ３、ＩＬ５、ＰＲＧ３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ２、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＥＰＸ、ＩＬ１３、ＭＰＯ、ＩＬ５ＲＡ、ＣＴＳＧ、ＣＸＣＬ５、ＰＲＧ２、ＣＤ１７７、ＣＰＡ３、ＣＣＬ１１、ＰＧＬＹＲＰ１、ＭＳ４Ａ２、ＩＬ４、及びＰＲＳＳ３３
をはじめとする遺伝子群の少なくとも２つのそれぞれに対する遺伝子群スコアを判定する工程を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記遺伝子群スコアを判定するステップが、以下：
特定の遺伝子群について、各遺伝子群における前記遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルを用いて、前記特定の遺伝子群の前記遺伝子群スコアを判定し、以下：
（ａ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｂ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｃ）共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；
（ｄ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｅ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｆ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｇ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｈ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｉ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｊ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｋ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｌ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｍ）好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；
（ｎ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｏ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｐ）Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；
（ｑ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｒ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｓ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｔ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｕ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｖ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；
（ｗ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２；
（ｘ）三次リンパ様構造（ＴＬＳ）群：ＣＸＣＬ１３、ＣＣＬ１９、ＬＡＭＰ３、ＳＥＬＬ、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ２１、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、及びＢＣＬ６；
（ｙ）濾胞樹状細胞群：ＦＤＣＳＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＰＲＮＰ、ＰＤＰＮ、ＬＴＢＲ、ＢＳＴ１、ＣＬＵ、Ｃ１Ｓ、及びＣ４Ａ；
（ｚ）濾胞ＢヘルパーＴ細胞群：ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＩＬ６、ＭＡＦ、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＬ２１、ＩＣＯＳ、ＩＬ４、ＣＤ８４、ＣＸＣＲ５、及びＢＣＬ６；並びに
（ａａ）顆粒球群：ＣＣＲ３、ＦＦＡＲ２、ＣＸＣＬ２、ＣＭＡ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＴＰＳＡＢ１、ＲＮＡＳＥ３、ＩＬ５、ＰＲＧ３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ２、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＥＰＸ、ＩＬ１３、ＭＰＯ、ＩＬ５ＲＡ、ＣＴＳＧ、ＣＸＣＬ５、ＰＲＧ２、ＣＤ１７７、ＣＰＡ３、ＣＣＬ１１、ＰＧＬＹＲＰ１、ＭＳ４Ａ２、ＩＬ４、及びＰＲＳＳ３３
をはじめとする遺伝子群のそれぞれに対する遺伝子群スコアを判定する工程を含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記遺伝子群スコアを判定するステップが、単一サンプル濃縮解析（ｓｓＧＳＥＡ）技術を使用して、以下の遺伝子群：
（ａ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｂ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｃ）共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；
（ｄ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｅ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｆ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｇ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｈ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｉ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｊ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｋ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｌ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｍ）好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；
（ｎ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｏ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｐ）Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；
（ｑ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｒ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｓ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｔ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｕ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｖ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；
（ｗ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２；
（ｘ）三次リンパ様構造（ＴＬＳ）群：ＣＸＣＬ１３、ＣＣＬ１９、ＬＡＭＰ３、ＳＥＬＬ、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ２１、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、及びＢＣＬ６；
（ｙ）濾胞樹状細胞群：ＦＤＣＳＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＰＲＮＰ、ＰＤＰＮ、ＬＴＢＲ、ＢＳＴ１、ＣＬＵ、Ｃ１Ｓ、及びＣ４Ａ；
（ｚ）濾胞ＢヘルパーＴ細胞群：ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＩＬ６、ＭＡＦ、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＬ２１、ＩＣＯＳ、ＩＬ４、ＣＤ８４、ＣＸＣＲ５、及びＢＣＬ６；並びに
（ａａ）顆粒球群：ＣＣＲ３、ＦＦＡＲ２、ＣＸＣＬ２、ＣＭＡ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＴＰＳＡＢ１、ＲＮＡＳＥ３、ＩＬ５、ＰＲＧ３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ２、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＥＰＸ、ＩＬ１３、ＭＰＯ、ＩＬ５ＲＡ、ＣＴＳＧ、ＣＸＣＬ５、ＰＲＧ２、ＣＤ１７７、ＣＰＡ３、ＣＣＬ１１、ＰＧＬＹＲＰ１、ＭＳ４Ａ２、ＩＬ４、及びＰＲＳＳ３３
のうちの１つにおける遺伝子の少なくとも一部に対するＲＮＡ発現レベルから、第１の遺伝子群の第１のスコアを判定する工程を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記遺伝子群スコアを判定するステップが、単一サンプルＧＳＥＡ（ｓｓＧＳＥＡ）技術を使用して、以下の遺伝子群：
（ａ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｂ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｃ）共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；
（ｄ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｅ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｆ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｇ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｈ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｉ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｊ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｋ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｌ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｍ）好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；
（ｎ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｏ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｐ）Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；
（ｑ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｒ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｓ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｔ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｕ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｖ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；
（ｗ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２；
（ｘ）三次リンパ様構造（ＴＬＳ）群：ＣＸＣＬ１３、ＣＣＬ１９、ＬＡＭＰ３、ＳＥＬＬ、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ２１、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、及びＢＣＬ６；
（ｙ）濾胞樹状細胞群：ＦＤＣＳＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＰＲＮＰ、ＰＤＰＮ、ＬＴＢＲ、ＢＳＴ１、ＣＬＵ、Ｃ１Ｓ、及びＣ４Ａ；
（ｚ）濾胞ＢヘルパーＴ細胞群：ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＩＬ６、ＭＡＦ、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＬ２１、ＩＣＯＳ、ＩＬ４、ＣＤ８４、ＣＸＣＲ５、及びＢＣＬ６；並びに
（ａａ）顆粒球群：ＣＣＲ３、ＦＦＡＲ２、ＣＸＣＬ２、ＣＭＡ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＴＰＳＡＢ１、ＲＮＡＳＥ３、ＩＬ５、ＰＲＧ３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ２、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＥＰＸ、ＩＬ１３、ＭＰＯ、ＩＬ５ＲＡ、ＣＴＳＧ、ＣＸＣＬ５、ＰＲＧ２、ＣＤ１７７、ＣＰＡ３、ＣＣＬ１１、ＰＧＬＹＲＰ１、ＭＳ４Ａ２、ＩＬ４、及びＰＲＳＳ３３
のうちの各々における遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルから、前記遺伝子群スコアを判定する工程を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成するステップが、前記遺伝子群スコアを正規化する工程をさらに含み、ここで、前記正規化の工程は、中央値スケーリングを前記遺伝子群スコアに適用することを含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記複数のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプが、それぞれの複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタに関連付けられ、
ここで、前記ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して、複数のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプの中から前記対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップは、以下：
前記対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを前記複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに関連付ける工程と；
前記対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを、前記対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが関連付けられている前記複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの前記特定の１つに対応する前記ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプとして同定する工程と、
を含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを生成するステップをさらに含み、前記生成ステップが、以下：
複数のそれぞれの対象からの生物学的サンプルを配列決定することにより複数セットのＲＮＡ発現データを取得する工程であって、前記複数セットのＲＮＡ発現データの各々が、表１に列挙される前記複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群の各々における少なくとも一部の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを示す、工程と；
前記複数セットのＲＮＡ発現データから複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成する工程であって、前記複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャの各々が、前記複数の遺伝子群におけるそれぞれの遺伝子群に対する遺伝子群発現スコアを含み、前記生成工程が、前記複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャの各々特定の１つについて、
前記特定の１つのＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが生成されている前記ＲＮＡ発現データの特定のセットにおける前記ＲＮＡ発現レベルを使用して、前記遺伝子群発現スコアを判定することにより、前記ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定することを含む工程と；
前記複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャをクラスタリングして、前記複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを取得する工程と、
を含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して、前記複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを更新するステップをさらに含み、ここで、前記対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、閾値数の対象に対する閾値数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャの１つであり、前記閾値数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが生成されると、前記ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタが更新され、
前記閾値数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００、少なくとも１０００、又は少なくとも５０００ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャである、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記更新ステップが、密集クラスタリングアルゴリズム、スペクトルクラスタリングアルゴリズム、ｋ平均クラスタリングアルゴリズム、階層クラスタリングアルゴリズム、及び凝集クラスタリングアルゴリズムから成る群から選択されるクラスタリングアルゴリズムを用いて実施される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

第２の対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを判定するステップであって、前記第２の対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプが、前記更新ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを使用して同定されるステップをさらに含み、ここで、前記同定のステップが、以下：
前記第２の対象から得られた生物学的サンプルを配列決定することによって取得されたＲＮＡ発現データから、前記第２の対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定する工程と；
前記第２の対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを前記複数の更新ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに関連付ける工程と；
前記第２の対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを、前記第２の対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが関連付けられている前記複数の更新ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに対応する前記ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプとして同定する工程と、
を含む、請求項１８～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記複数のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプが、以下：免疫富化（ＩＥ）タイプ、ＴＬＳ（ＴＬＳ）タイプ、砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、及び顆粒球富化（Ｇ）タイプを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを用いて、前記対象に投与するための少なくとも１種の治療薬を同定するステップをさらに含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記少なくとも１種の治療薬が、がん免疫療法（ＩＯ）薬を含み、任意選択的に、前記ＩＯ薬は、免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又は抗－ＣＴＬＡ４抗体を含む、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記少なくとも１種の治療薬が、抗ＶＥＧＦ療法薬を含み、任意選択的に、前記抗ＶＥＧＦ療法薬は、抗ＶＥＧＦ抗体を含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項29】

前記少なくとも１種の治療薬が、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項30】

前記対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプに基づいて前記少なくとも１種の治療薬を同定するステップは、前記対象が、ＩＥ型又はＴＬＳ型ＢＬＢＣ ＴＭＥを有すると識別された場合、前記少なくとも１種の治療薬として免疫チェックポイント阻害剤を同定する工程を含む、請求項２５～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプに基づいて前記少なくとも１種の治療薬を同定するステップは、前記対象が、Ｆ型ＢＬＢＣ ＴＭＥを有すると識別された場合、前記少なくとも１種の治療薬として抗ＶＥＧＦ療法薬を同定する工程を含む、請求項２５～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプに基づいて前記少なくとも１種の治療薬を同定するステップは、前記対象が、Ｄ型ＢＬＢＣ ＴＭＥを有すると識別された場合、ＴＫＩ阻害剤療法薬を同定する工程を含む、請求項２５～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

ルミナール又は正常様乳がんを有する、その疑いがある、又はそのリスクがある対象のルミナール又は正常様乳がん（ＬＮＬＢＣ）腫瘍微小環境（ＴＭＥ）タイプを判定するための方法において、以下：
少なくとも１つのコンピュータハードウェアプロセッサを使用して：
表２に列挙される複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群の各々における少なくとも一部の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを示す、前記対象のＲＮＡ発現データを取得するステップと；
前記ＲＮＡ発現データを用いて前記対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成するステップであって、前記ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、前記複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群のそれぞれに対する遺伝子群スコアを含み、前記生成ステップが、以下：
前記ＲＮＡ発現レベルを用いて遺伝子群スコアを判定する工程を含むステップと；
前記ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを用いて、複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプの中から前記対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップと、
を実行するステップを含む方法。

【請求項34】

前記ＲＮＡ発現レベルを用いて１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを生成するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャが、エストロゲンＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを含む、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップが、前記１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを使用することを含む、請求項３４又は３５に記載の方法。

【請求項37】

前記対象のＲＮＡ発現データを取得するステップが、前記対象から得られた生物学的サンプルを配列決定することによって以前得られた配列決定データを取得する工程を含む、請求項３３～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記配列決定データは、少なくとも１００万リード、少なくとも５００万リード、少なくとも１０００万リード、少なくとも２０００万リード、少なくとも５０００万リード、又は少なくとも１億リードを含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記配列決定データは、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）データ、バルクＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、単一細胞ＲＮＡシーケンシング（ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、又は次世代シーケンシング（ＮＧＳ）データを含む、請求項３７又は３８に記載の方法。

【請求項40】

前記配列決定データが、マイクロアレイデータを含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項41】

前記ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成する前に、前記ＲＮＡ発現データを１００万当たりの転写産物（ＴＰＭ）単位に正規化するステップ
をさらに含む、請求項３３～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記対象のＲＮＡ発現データを取得するステップが、前記対象から得られた生物学的サンプルを配列決定する工程を含む、請求項３３～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

前記生物学的サンプルが、前記対象の乳房組織を含み、任意選択的に、前記生物学的サンプルは、前記対象の腫瘍組織を含む、請求項３３～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

前記ＲＮＡ発現レベルが、以下の遺伝子群：
（ａ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｂ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｃ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｄ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｅ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｆ）Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；
（ｇ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｈ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｉ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｊ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｋ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｌ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｍ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｎ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｏ）マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；
（ｐ）マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；
（ｑ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｒ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｓ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｔ）マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；
（ｕ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｖ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｗ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びに
（ｘ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２
のうちの少なくとも２つの各々からの少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを含む、請求項３３～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記ＲＮＡ発現レベルが、以下の遺伝子群：
（ａ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｂ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｃ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｄ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｅ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｆ）Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；
（ｇ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｈ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｉ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｊ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｋ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｌ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｍ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｎ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｏ）マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；
（ｐ）マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；
（ｑ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｒ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｓ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｔ）マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；
（ｕ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｖ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｗ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びに
（ｘ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２
の各々からの遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルを含む、請求項３３～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

前記遺伝子群スコアを判定するステップが、以下：
特定の遺伝子群について、前記特定の遺伝子群における少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを用いて、前記特定の遺伝子群の遺伝子群スコアを判定し、以下：
（ａ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｂ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｃ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｄ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｅ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｆ）Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；
（ｇ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｈ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｉ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｊ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｋ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｌ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｍ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｎ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｏ）マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；
（ｐ）マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；
（ｑ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｒ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｓ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｔ）マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；
（ｕ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｖ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｗ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びに
（ｘ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２
をはじめとする遺伝子群の少なくとも２つの各々に対するそれぞれの遺伝子群スコアを判定する工程を含む、請求項３３～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

前記遺伝子群スコアを判定するステップが、以下：
特定の遺伝子群について、各遺伝子群における遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルを用いて、各特定の遺伝子群の遺伝子群スコアを判定し、以下：
（ａ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｂ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｃ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｄ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｅ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｆ）Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；
（ｇ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｈ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｉ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｊ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｋ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｌ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｍ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｎ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｏ）マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；
（ｐ）マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；
（ｑ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｒ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｓ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｔ）マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；
（ｕ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｖ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｗ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びに
（ｘ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２
をはじめとする遺伝子群の各々に対するそれぞれの遺伝子群スコアを判定する工程を含む、請求項３３～４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記遺伝子群スコアを判定するステップが、単一サンプル遺伝子セット濃縮解析（Ｇｅｎｅ Ｓｅｔ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ）（ｓｓＧＳＥＡ）技術を使用して、以下の遺伝子群：
（ａ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｂ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｃ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｄ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｅ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｆ）Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；
（ｇ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｈ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｉ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｊ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｋ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｌ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｍ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｎ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｏ）マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；
（ｐ）マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；
（ｑ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｒ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｓ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｔ）マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；
（ｕ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｖ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｗ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びに
（ｘ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２のうちの１つにおける遺伝子の少なくとも一部についてのＲＮＡ発現レベルから、第１の遺伝子群の第１のスコアを判定する工程を含む、請求項３３～４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記遺伝子群スコアを判定するステップが、単一サンプルＧＳＥＡ（ｓｓＧＳＥＡ）技術を使用して、以下の遺伝子群：
（ａ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｂ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｃ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｄ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｅ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｆ）Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；
（ｇ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｈ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｉ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｊ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｋ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｌ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｍ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｎ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｏ）マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；
（ｐ）マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；
（ｑ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｒ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｓ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｔ）マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；
（ｕ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｖ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｗ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びに
（ｘ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２
の各々における遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルから、前記遺伝子群スコアを判定する工程を含む、請求項３３～４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

前記ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成するステップが、前記遺伝子群スコアを正規化する工程をさらに含み、ここで、前記正規化の工程は、中央値スケーリングを前記遺伝子群スコアに適用することを含む、請求項３３～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプが、それぞれの複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタに関連付けられ、
ここで、前記ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して、複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプの中から前記対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップは、以下：
前記対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを前記複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに関連付ける工程と；
前記対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを、前記対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが関連付けられている前記複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに対応するＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプとして同定する工程と、
を含む、請求項３３～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

前記複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを生成するステップをさらに含み、前記生成のステップが、以下：
複数のそれぞれの対象からの生物学的サンプルを配列決定することにより複数セットのＲＮＡ発現データを取得する工程であって、前記複数セットのＲＮＡ発現データの各々が、表２に列挙される複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群の各々における少なくとも一部の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを示す、工程と；
前記複数セットのＲＮＡ発現データから複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成する工程であって、前記複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャの各々が、前記複数の遺伝子群におけるそれぞれの遺伝子群に対する遺伝子群発現スコアを含み、前記生成の工程は、前記複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャの各々特定の１つについて：
前記特定の１つのＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが生成されているＲＮＡ発現データの特定のセットにおける前記ＲＮＡ発現レベルを使用して、前記遺伝子群発現スコアを判定することにより、前記ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定することを含む工程と；
前記複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャをクラスタリングして、前記複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを取得する工程と、
を含む、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して前記複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを更新するステップをさらに含み、ここで、前記対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、閾値数の対象に対する閾値数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャの１つであり、前記閾値数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが生成されると、前記ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタが更新され、
前記閾値数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００、少なくとも１０００、又は少なくとも５０００ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャである、請求項５０～５２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

前記更新ステップが、密集クラスタリングアルゴリズム、スペクトルクラスタリングアルゴリズム、ｋ平均クラスタリングアルゴリズム、階層クラスタリングアルゴリズム、及び凝集クラスタリングアルゴリズムから成る群から選択されるクラスタリングアルゴリズムを用いて実施される、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

第２の対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを判定するステップであって、前記第２の対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプが、前記更新ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを使用して同定されるステップをさらに含み、ここで、前記同定のステップは、以下：
前記第２の対象から得られた生物学的サンプルを配列決定することによって取得されたＲＮＡ発現データから、前記第２の対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定する工程と；
前記第２の対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを前記複数の更新ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに関連付ける工程と；
前記第２の対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを、前記第２の対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが関連付けられている前記複数の更新ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに対応するＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプとして同定する工程と、
を含む、請求項５０～５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

前記複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプが、以下：免疫（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、免疫富化／非線維化（ＩＥ）タイプ、免疫富化／線維化（ＩＥ／Ｆ）タイプ、及び血管新生（Ｅ）タイプを含む、請求項３３～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

前記対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを用いて、前記対象に投与するための少なくとも１種の治療薬を同定するステップをさらに含む、請求項３３～５６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

前記少なくとも１種の治療薬が、がん免疫療法（ＩＯ）薬を含み、任意選択的に、前記ＩＯ薬は、免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又は抗－ＣＴＬＡ４抗体を含む、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記少なくとも１種の治療薬が、抗ＶＥＧＦ療法薬を含み、任意選択的に、前記抗ＶＥＧＦ療法薬は、抗ＶＥＧＦ抗体を含む、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプに基づいて前記少なくとも１種の治療薬を同定するステップは、前記対象が、ＩＥ型又はＩＥ／Ｆ型ＬＮＬＢＣ ＴＭＥを有すると識別された場合、前記少なくとも１種の治療薬として免疫チェックポイント阻害剤を同定する工程を含む、請求項５７～６０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項62】

前記対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプに基づいて前記少なくとも１種の治療薬を同定するステップは、前記対象が、Ｆ型ＬＮＬＢＣ ＴＭＥを有すると識別された場合、前記少なくとも１種の治療薬として抗ＶＥＧＦ療法薬を同定する工程を含む、請求項５７～６０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項63】

ＨＥＲ２濃縮乳がんを有する、その疑いがある、又はそのリスクがある対象のＨＥＲ２濃縮乳がん（Ｈ２ＥＢＣ）腫瘍微小環境（ＴＭＥ）タイプを判定するための方法において、以下：
少なくとも１つのコンピュータハードウェアプロセッサを使用して：
表３に列挙される複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群の各々における少なくとも一部の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを示す、前記対象のＲＮＡ発現データを取得するステップと；
前記ＲＮＡ発現データを用いて前記対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成するステップであって、前記Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャは、前記複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群のそれぞれの遺伝子群に対する遺伝子群スコアを含み、前記生成のステップが、以下：
前記ＲＮＡ発現レベルを用いて遺伝子群スコアを判定する工程を含むステップと；
前記Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを用いて、複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプの中から前記対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップと、
を実行するステップ
を含む方法。

【請求項64】

前記ＲＮＡ発現レベルを用いて１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを生成するステップをさらに含む、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャが、エストロゲン、アンドロゲン、及び／又はＥＧＦＲシグナル伝達ＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップが、前記１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを使用することを含む、請求項６４又は６５に記載の方法。

【請求項67】

前記対象のＲＮＡ発現データを取得するステップが、前記対象から得られた生物学的サンプルを配列決定することによって以前得られた配列決定データを取得する工程を含む、請求項６３～６６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項68】

前記配列決定データが、少なくとも１００万リード、少なくとも５００万リード、少なくとも１０００万リード、少なくとも２０００万リード、少なくとも５０００万リード、又は少なくとも１億リードを含む、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記配列決定データが、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）データ、バルクＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、単一細胞ＲＮＡシーケンシング（ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、又は次世代シーケンシング（ＮＧＳ）データを含む、請求項６７又は６８に記載の方法。

【請求項70】

前記配列決定データが、マイクロアレイデータを含む、請求項６７に記載の方法。

【請求項71】

前記Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成する前に、前記ＲＮＡ発現データを１００万当たりの転写産物（ＴＰＭ）単位に正規化するステップ
をさらに含む、請求項６３～７０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項72】

前記対象のＲＮＡ発現データを取得するステップが、前記対象から得られた生物学的サンプルを配列決定する工程を含む、請求項６３～７１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項73】

前記生物学的サンプルが、前記対象の乳房組織を含み、任意選択的に、前記生物学的サンプルは、前記対象の腫瘍組織を含む、請求項６３～７２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項74】

前記ＲＮＡ発現レベルが、以下の遺伝子群：
（ａ）共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；
（ｂ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｃ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｄ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｅ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｆ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｇ）Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；
（ｈ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｉ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｊ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｌ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｍ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｎ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｏ）Ｔｒｅｇ輸送群：ＣＣＲ１０、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ１７、ＣＣＲ４、ＣＣＬ２２、ＣＣＲ８、及びＣＣＬ１；
（ｐ）好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；
（ｑ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｒ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｓ）ＭＤＳＣ輸送群：ＣＸＣＬ８、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＸＣＬ１２、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ２ＲＡ、ＩＬ６Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＲ２、ＩＬ６、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ１５、ＣＸＣＬ５、ＣＳＦ２、及びＣＳＦ３；
（ｔ）マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；
（ｕ）マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７：
（ｖ）Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；
（ｗ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｘ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｙ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｚ）マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；
（ａａ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｂｂ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｃｃ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びに
（ｄｄ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２
のうちの少なくとも２つの各々からの少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを含む、請求項６３～７３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項75】

前記ＲＮＡ発現レベルが、以下の遺伝子群：
（ａ）共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；
（ｂ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｃ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｄ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｅ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｆ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｇ）Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；
（ｈ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｉ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｊ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｌ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｍ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｎ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｏ）Ｔｒｅｇ輸送群：ＣＣＲ１０、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ１７、ＣＣＲ４、ＣＣＬ２２、ＣＣＲ８、及びＣＣＬ１；
（ｐ）好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；
（ｑ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｒ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｓ）ＭＤＳＣ輸送群：ＣＸＣＬ８、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＸＣＬ１２、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ２ＲＡ、ＩＬ６Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＲ２、ＩＬ６、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ１５、ＣＸＣＬ５、ＣＳＦ２、及びＣＳＦ３；
（ｔ）マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；
（ｕ）マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７：
（ｖ）Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；
（ｗ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｘ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｙ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｚ）マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；
（ａａ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｂｂ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｃｃ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びに
（ｄｄ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２
の各々からの遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルを含む、請求項６３～７４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項76】

前記遺伝子群スコアを判定するステップが、特定の遺伝子群について、前記特定の遺伝子群における少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを用いて、前記特定の遺伝子群の遺伝子群スコアを判定し、以下：
（ａ）共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；
（ｂ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｃ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｄ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｅ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｆ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｇ）Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；
（ｈ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｉ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｊ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｌ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｍ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｎ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｏ）Ｔｒｅｇ輸送群：ＣＣＲ１０、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ１７、ＣＣＲ４、ＣＣＬ２２、ＣＣＲ８、及びＣＣＬ１；
（ｐ）好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；
（ｑ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｒ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｓ）ＭＤＳＣ輸送群：ＣＸＣＬ８、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＸＣＬ１２、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ２ＲＡ、ＩＬ６Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＲ２、ＩＬ６、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ１５、ＣＸＣＬ５、ＣＳＦ２、及びＣＳＦ３；
（ｔ）マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；
（ｕ）マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７：
（ｖ）Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；
（ｗ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｘ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｙ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｚ）マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；
（ａａ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｂｂ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｃｃ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びに
（ｄｄ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２
をはじめとする遺伝子群のうちの少なくとも２つのそれぞれに対する遺伝子群スコアを判定する工程を含む、請求項６３～７５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項77】

前記遺伝子群スコアを判定するステップが、特定の遺伝子群について、各遺伝子群における前記遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルを用いて、各特定の遺伝子群の前記遺伝子群スコアを判定し、以下：
（ａ）共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；
（ｂ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｃ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｄ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｅ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｆ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｇ）Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；
（ｈ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｉ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｊ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｌ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｍ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｎ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｏ）Ｔｒｅｇ輸送群：ＣＣＲ１０、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ１７、ＣＣＲ４、ＣＣＬ２２、ＣＣＲ８、及びＣＣＬ１；
（ｐ）好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；
（ｑ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｒ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｓ）ＭＤＳＣ輸送群：ＣＸＣＬ８、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＸＣＬ１２、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ２ＲＡ、ＩＬ６Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＲ２、ＩＬ６、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ１５、ＣＸＣＬ５、ＣＳＦ２、及びＣＳＦ３；
（ｔ）マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；
（ｕ）マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７：
（ｖ）Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；
（ｗ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｘ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｙ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｚ）マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；
（ａａ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｂｂ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｃｃ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びに
（ｄｄ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２
をはじめとする遺伝子群のそれぞれに対する遺伝子群スコアを判定する工程を含む、請求項６３～７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項78】

前記遺伝子群スコアを判定するステップが、単一サンプル遺伝子セット濃縮解析（Ｇｅｎｅ Ｓｅｔ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ）（ｓｓＧＳＥＡ）技術を使用して、以下の遺伝子群：
（ａ）共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；
（ｂ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｃ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｄ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｅ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｆ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｇ）Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；
（ｈ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｉ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｊ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｌ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｍ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｎ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｏ）Ｔｒｅｇ輸送群：ＣＣＲ１０、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ１７、ＣＣＲ４、ＣＣＬ２２、ＣＣＲ８、及びＣＣＬ１；
（ｐ）好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；
（ｑ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｒ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｓ）ＭＤＳＣ輸送群：ＣＸＣＬ８、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＸＣＬ１２、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ２ＲＡ、ＩＬ６Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＲ２、ＩＬ６、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ１５、ＣＸＣＬ５、ＣＳＦ２、及びＣＳＦ３；
（ｔ）マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；
（ｕ）マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７：
（ｖ）Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；
（ｗ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｘ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｙ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｚ）マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；
（ａａ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｂｂ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｃｃ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びに
（ｄｄ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２
のうちの１つにおける遺伝子の少なくとも一部についてのＲＮＡ発現レベルから、第１の遺伝子群の第１のスコアを判定するステップを含む、請求項６３～７７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項79】

前記遺伝子群スコアを判定するステップが、単一サンプルＧＳＥＡ（ｓｓＧＳＥＡ）技術を使用して、以下の遺伝子群：
（ａ）共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；
（ｂ）ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；
（ｃ）ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；
（ｄ）エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；
（ｅ）ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；
（ｆ）Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；
（ｇ）Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；
（ｈ）Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；
（ｉ）Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；
（ｊ）Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；
（ｌ）抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；
（ｍ）チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；
（ｎ）Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；
（ｏ）Ｔｒｅｇ輸送群：ＣＣＲ１０、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ１７、ＣＣＲ４、ＣＣＬ２２、ＣＣＲ８、及びＣＣＬ１；
（ｐ）好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；
（ｑ）顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｒ）ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；
（ｓ）ＭＤＳＣ輸送群：ＣＸＣＬ８、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＸＣＬ１２、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ２ＲＡ、ＩＬ６Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＲ２、ＩＬ６、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ１５、ＣＸＣＬ５、ＣＳＦ２、及びＣＳＦ３；
（ｔ）マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；
（ｕ）マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７：
（ｖ）Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；
（ｗ）腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；
（ｘ）がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；
（ｙ）マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；
（ｚ）マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；
（ａａ）血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；
（ｂｂ）内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；
（ｃｃ）増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びに
（ｄｄ）ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２
の各々における遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルから、前記遺伝子群スコアを判定するステップを含む、請求項６３～７８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項80】

前記Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成するステップが、前記遺伝子群スコアを正規化する工程をさらに含み、ここで、前記正規化の工程は、中央値スケーリングを前記遺伝子群スコアに適用することを含む、請求項６３～７９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項81】

前記複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプが、それぞれの複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタに関連付けられ、
ここで、前記Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して、複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプの中から前記対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップは、以下：
前記対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを前記複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに関連付ける工程と；
前記対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを、前記対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャが関連付けられている前記複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに対応する前記Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプとして同定する工程と、
を含む、請求項６３～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項82】

前記複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを生成するステップをさらに含み、前記生成のステップが、以下：
複数のそれぞれの対象からの生物学的サンプルを配列決定することにより複数セットのＲＮＡ発現データを取得する工程であって、前記複数セットのＲＮＡ発現データの各々が、表３に列挙される複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群の各々における少なくとも一部の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを示す、工程と；
前記複数セットのＲＮＡ発現データから複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成する工程であって、前記複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャの各々が、前記複数の遺伝子群におけるそれぞれの遺伝子群に対する遺伝子群発現スコアを含み、前記生成の工程が、前記複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャの各々特定の１つについて：
前記特定の１つのＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャが生成されているＲＮＡ発現データの特定のセットにおける前記ＲＮＡ発現レベルを使用して、前記遺伝子群発現スコアを判定することにより、前記Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定することを含む工程と；
前記複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャをクラスタリングして、前記複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを取得する工程と、
を含む、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

前記対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して前記複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを更新するステップをさらに含み、ここで、前記対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャは、閾値数の対象に対する閾値数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャの１つであり、前記閾値数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャが生成されると、前記Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタが更新され、
前記閾値数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャは、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００、少なくとも１０００、又は少なくとも５０００Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャである、請求項８１又は８２に記載の方法。

【請求項84】

前記更新ステップが、密集クラスタリングアルゴリズム、スペクトルクラスタリングアルゴリズム、ｋ平均クラスタリングアルゴリズム、階層クラスタリングアルゴリズム、及び凝集クラスタリングアルゴリズムから成る群から選択されるクラスタリングアルゴリズムを用いて実施される、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

第２の対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを判定するステップであって、前記第２の対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプが、前記更新Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを使用して同定されるステップをさらに含み、ここで、前記同定のステップは、以下：
前記第２の対象から得られた生物学的サンプルを配列決定することによって取得されたＲＮＡ発現データから、前記第２の対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定する工程と；
前記第２の対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを前記複数の更新Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに関連付ける工程と；
前記第２の対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを、前記第２の対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャが関連付けられている前記複数の更新Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに対応する前記Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプとして同定する工程と、
を含む、請求項８１～８４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項86】

前記複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプが、以下：免疫（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、免疫富化／非線維化（ＩＥ）タイプ、中度免疫富化（ＩＥ－ｍｅｄ）タイプ、及び内皮富化（Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ）タイプを含む、請求項６３～８５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項87】

前記対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを用いて、前記対象に投与するための少なくとも１種の治療薬を同定するステップをさらに含む、請求項６３～８６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項88】

前記少なくとも１種の治療薬が、がん免疫療法（ＩＯ）薬を含み、任意選択的に、前記ＩＯ薬は、免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項８７に記載の方法。

【請求項89】

前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又は抗－ＣＴＬＡ４抗体を含む、請求項８８に記載の方法。

【請求項90】

前記少なくとも１種の治療薬が、抗ＶＥＧＦ療法薬を含み、任意選択的に、前記抗ＶＥＧＦ療法薬は、抗ＶＥＧＦ抗体を含む、請求項８７に記載の方法。

【請求項91】

前記対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプに基づいて前記少なくとも１種の治療薬を同定するステップは、前記対象が、ＩＥ型又はＩＥ－ｍｅｄ型Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥを有すると識別された場合、前記少なくとも１種の治療薬として免疫チェックポイント阻害剤を同定する工程を含む、請求項８７～９０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項92】

前記対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプに基づいて前記少なくとも１種の治療薬を同定するステップは、前記対象が、Ｆ型Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥを有すると識別された場合、前記少なくとも１種の治療薬として抗ＶＥＧＦ療法薬を同定する工程を含む、請求項２５～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項93】

少なくとも１つのコンピュータハードウェアプロセッサ；及び
前記少なくとも１つのコンピュータハードウェアプロセッサによって実行されると、前記少なくとも１つのコンピュータハードウェアプロセッサに、請求項１～９２のいずれか１項に記載の方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的なコンピュータ可読媒体
を含むシステム。

【請求項94】

少なくとも１つのコンピュータハードウェアプロセッサによって実行されると、前記少なくとも１つのコンピュータハードウェアプロセッサに、請求項１～９２のいずれか１項に記載の方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的なコンピュータ可読媒体。

【請求項95】

前記同定された少なくとも１種の治療薬を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項２５～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項96】

前記同定された少なくとも１種の治療薬を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項５７～６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項97】

前記同定された少なくとも１種の治療薬を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項８７～９２のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、その全内容が参照により本明細書に援用される、「ＴＵＭＯＲ ＭＩＣＲＯＥＮＶＩＲＯＮＭＥＮＴ ＴＹＰＥＳ ＩＮ ＢＲＥＡＳＴ ＣＡＮＣＥＲ」と題する、２０２１年１０月２９日出願の米国仮特許出願第６３／２７３，１７１号明細書の、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく利益を主張する。

【背景技術】

【0002】

乳がんは、高度に不均一な疾患である。患者又は対象が罹患しているがんの種類を正確に特性評価し、潜在的にその患者に対して１若しくは複数の有効な治療法を選択することは、その患者の生存及び全体的なウェルビーイングのために極めて重要であり得る。がんの特徴を明らかにし、予後を予測し、効果的な治療法を同定し、がんを有する患者の個別化医療を支援する上での進歩が求められている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

本開示の態様は、乳がん（ＢＣ）の分子型を同定するための方法に関する。いくつかの実施形態では、４つの乳がんタイプは、基底様乳がん（ＢＬＢＣ）、ルミナール乳がん、正常様乳がん、及びＨＥＲ２濃縮乳がん（Ｈ２ＥＢＣ）である。いくつかの実施形態では、分子サブタイプの各々は、さらに腫瘍微小環境（ＴＭＥ）サブタイプに独立して細分化され得る。いくつかの実施形態では、対象の乳がんＴＭＥタイプは、対象（又は対象のがん）の１つ若しくは複数の特徴、例えば、対象が良好な予後を有するか、或いは免疫療法（ＩＯ剤若しくは免疫腫瘍薬とも呼ばれる）、抗ＶＥＧＦ療法、又はチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）などの治療薬に反応する可能性を示している。

【0004】

従って、いくつかの態様では、本開示は、基底様乳がんを有する、その疑いがある、又はそのリスクがある対象の基底様乳がん（ＢＬＢＣ）腫瘍微小環境（ＴＭＥ）タイプを判定するための方法を提供し、上記方法は、少なくとも１つのコンピュータハードウェアプロセッサを使用して、表１に列挙される複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群の各々における少なくとも一部の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを示す、対象のＲＮＡ発現データを取得するステップと；ＲＮＡ発現データを用いて対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成するステップであって、上記ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、上記複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群のそれぞれの遺伝子群に対する遺伝子群スコアを含み、上記生成ステップが、上記ＲＮＡ発現レベルを用いて遺伝子群スコアを判定する工程を含むステップと；上記ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを用いて、複数のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプの中から対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップと、を実行するステップ、を含む。

【0005】

いくつかの実施形態では、本方法は、ＲＮＡ発現レベルを用いて、１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを生成するステップをさらに含む。

【0006】

いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャは、ＴＧＦｂ、ＮＦｋＢ、及び／又はＶＥＧＦシグナル伝達ＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを含む。いくつかの実施形態では、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップは、１つ若しくは複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを使用する工程を含む。

【0007】

いくつかの実施形態では、対象のＲＮＡ発現データを取得するステップは、対象から得られた生物学的サンプルを配列決定することによって、以前に取得された配列決定データを取得するステップを含んでなる。

【0008】

いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現データは、少なくとも１００万回の読み取り、少なくとも５００万回の読み取り、少なくとも１０００万回の読み取り、少なくとも２０００万回の読み取り、少なくとも５０００万回の読み取り、又は少なくとも１億回の読み取りを含んでなる。

【0009】

いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現データは、全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）データ、バルクＲＮＡ配列決定（ＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、単一細胞ＲＮＡ配列決定（ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、又は次世代配列決定法（ＮＧＳ）データを含んでなる。いくつかの実施形態では、配列決定データは、マイクロアレイデータを含んでなる。

【0010】

いくつかの実施形態では、方法は、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成する前に、ＲＮＡ発現データを１００万当たりの転写物（ＴＰＭ）単位に正規化するステップをさらに含んでなる。

【0011】

いくつかの実施形態では、対象のＲＮＡ発現データを取得するステップは、対象から得られた生物学的サンプルを配列決定するステップを含んでなる。

【0012】

いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、対象の乳房組織を含んでなる。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、対象の腫瘍組織を含んでなる。

【0013】

いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現レベルは、以下の遺伝子群：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２；三次リンパ様構造（ＴＬＳ）群：ＣＸＣＬ１３、ＣＣＬ１９、ＬＡＭＰ３、ＳＥＬＬ、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ２１、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、及びＢＣＬ６；濾胞樹状細胞群：ＦＤＣＳＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＰＲＮＰ、ＰＤＰＮ、ＬＴＢＲ、ＢＳＴ１、ＣＬＵ、Ｃ１Ｓ、及びＣ４Ａ；濾胞ＢヘルパーＴ細胞群：ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＩＬ６、ＭＡＦ、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＬ２１、ＩＣＯＳ、ＩＬ４、ＣＤ８４、ＣＸＣＲ５、及びＢＣＬ６；並びに顆粒球群：ＣＣＲ３、ＦＦＡＲ２、ＣＸＣＬ２、ＣＭＡ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＴＰＳＡＢ１、ＲＮＡＳＥ３、ＩＬ５、ＰＲＧ３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ２、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＥＰＸ、ＩＬ１３、ＭＰＯ、ＩＬ５ＲＡ、ＣＴＳＧ、ＣＸＣＬ５、ＰＲＧ２、ＣＤ１７７、ＣＰＡ３、ＣＣＬ１１、ＰＧＬＹＲＰ１、ＭＳ４Ａ２、ＩＬ４、及びＰＲＳＳ３３のうちの少なくとも２つの各々からの少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを含む。

【0014】

いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現レベルは、以下の遺伝子群：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２；三次リンパ様構造（ＴＬＳ）群：ＣＸＣＬ１３、ＣＣＬ１９、ＬＡＭＰ３、ＳＥＬＬ、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ２１、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、及びＢＣＬ６；濾胞樹状細胞群：ＦＤＣＳＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＰＲＮＰ、ＰＤＰＮ、ＬＴＢＲ、ＢＳＴ１、ＣＬＵ、Ｃ１Ｓ、及びＣ４Ａ；濾胞ＢヘルパーＴ細胞群：ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＩＬ６、ＭＡＦ、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＬ２１、ＩＣＯＳ、ＩＬ４、ＣＤ８４、ＣＸＣＲ５、及びＢＣＬ６；並びに顆粒球群：ＣＣＲ３、ＦＦＡＲ２、ＣＸＣＬ２、ＣＭＡ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＴＰＳＡＢ１、ＲＮＡＳＥ３、ＩＬ５、ＰＲＧ３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ２、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＥＰＸ、ＩＬ１３、ＭＰＯ、ＩＬ５ＲＡ、ＣＴＳＧ、ＣＸＣＬ５、ＰＲＧ２、ＣＤ１７７、ＣＰＡ３、ＣＣＬ１１、ＰＧＬＹＲＰ１、ＭＳ４Ａ２、ＩＬ４、及びＰＲＳＳ３３の各々からの遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルを含む。

【0015】

いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、特定の遺伝子群について、上記特定の遺伝子群における少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを用いて、上記特定の遺伝子群の遺伝子群スコアを判定し、以下：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２；三次リンパ様構造（ＴＬＳ）群：ＣＸＣＬ１３、ＣＣＬ１９、ＬＡＭＰ３、ＳＥＬＬ、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ２１、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、及びＢＣＬ６；濾胞樹状細胞群：ＦＤＣＳＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＰＲＮＰ、ＰＤＰＮ、ＬＴＢＲ、ＢＳＴ１、ＣＬＵ、Ｃ１Ｓ、及びＣ４Ａ；濾胞ＢヘルパーＴ細胞群：ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＩＬ６、ＭＡＦ、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＬ２１、ＩＣＯＳ、ＩＬ４、ＣＤ８４、ＣＸＣＲ５、及びＢＣＬ６；並びに顆粒球群：ＣＣＲ３、ＦＦＡＲ２、ＣＸＣＬ２、ＣＭＡ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＴＰＳＡＢ１、ＲＮＡＳＥ３、ＩＬ５、ＰＲＧ３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ２、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＥＰＸ、ＩＬ１３、ＭＰＯ、ＩＬ５ＲＡ、ＣＴＳＧ、ＣＸＣＬ５、ＰＲＧ２、ＣＤ１７７、ＣＰＡ３、ＣＣＬ１１、ＰＧＬＹＲＰ１、ＭＳ４Ａ２、ＩＬ４、及びＰＲＳＳ３３をはじめとする遺伝子群の少なくとも２つのそれぞれに対する遺伝子群スコアを判定する工程を含む。

【0016】

いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、特定の遺伝子群について、各遺伝子群における遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルを用いて、各特定の遺伝子群の遺伝子群スコアを判定し、以下：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２；三次リンパ様構造（ＴＬＳ）群：ＣＸＣＬ１３、ＣＣＬ１９、ＬＡＭＰ３、ＳＥＬＬ、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ２１、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、及びＢＣＬ６；濾胞樹状細胞群：ＦＤＣＳＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＰＲＮＰ、ＰＤＰＮ、ＬＴＢＲ、ＢＳＴ１、ＣＬＵ、Ｃ１Ｓ、及びＣ４Ａ；濾胞ＢヘルパーＴ細胞群：ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＩＬ６、ＭＡＦ、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＬ２１、ＩＣＯＳ、ＩＬ４、ＣＤ８４、ＣＸＣＲ５、及びＢＣＬ６；並びに顆粒球群：ＣＣＲ３、ＦＦＡＲ２、ＣＸＣＬ２、ＣＭＡ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＴＰＳＡＢ１、ＲＮＡＳＥ３、ＩＬ５、ＰＲＧ３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ２、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＥＰＸ、ＩＬ１３、ＭＰＯ、ＩＬ５ＲＡ、ＣＴＳＧ、ＣＸＣＬ５、ＰＲＧ２、ＣＤ１７７、ＣＰＡ３、ＣＣＬ１１、ＰＧＬＹＲＰ１、ＭＳ４Ａ２、ＩＬ４、及びＰＲＳＳ３３をはじめとする遺伝子群のそれぞれに対する遺伝子群スコアを判定する工程を含む。

【0017】

いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、単一サンプル濃縮解析（ｓｓＧＳＥＡ）技術を使用して、以下の遺伝子群：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２；三次リンパ様構造（ＴＬＳ）群：ＣＸＣＬ１３、ＣＣＬ１９、ＬＡＭＰ３、ＳＥＬＬ、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ２１、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、及びＢＣＬ６；濾胞樹状細胞群：ＦＤＣＳＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＰＲＮＰ、ＰＤＰＮ、ＬＴＢＲ、ＢＳＴ１、ＣＬＵ、Ｃ１Ｓ、及びＣ４Ａ；濾胞ＢヘルパーＴ細胞群：ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＩＬ６、ＭＡＦ、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＬ２１、ＩＣＯＳ、ＩＬ４、ＣＤ８４、ＣＸＣＲ５、及びＢＣＬ６；並びに顆粒球群：ＣＣＲ３、ＦＦＡＲ２、ＣＸＣＬ２、ＣＭＡ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＴＰＳＡＢ１、ＲＮＡＳＥ３、ＩＬ５、ＰＲＧ３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ２、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＥＰＸ、ＩＬ１３、ＭＰＯ、ＩＬ５ＲＡ、ＣＴＳＧ、ＣＸＣＬ５、ＰＲＧ２、ＣＤ１７７、ＣＰＡ３、ＣＣＬ１１、ＰＧＬＹＲＰ１、ＭＳ４Ａ２、ＩＬ４、及びＰＲＳＳ３３のうちの１つにおける遺伝子の少なくとも一部に対するＲＮＡ発現レベルから、第１の遺伝子群の第１のスコアを判定する工程を含む。

【0018】

いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、単一サンプルＧＳＥＡ（ｓｓＧＳＥＡ）技術を使用して、以下の遺伝子群：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２；三次リンパ様構造（ＴＬＳ）群：ＣＸＣＬ１３、ＣＣＬ１９、ＬＡＭＰ３、ＳＥＬＬ、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ２１、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、及びＢＣＬ６；濾胞樹状細胞群：ＦＤＣＳＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＰＲＮＰ、ＰＤＰＮ、ＬＴＢＲ、ＢＳＴ１、ＣＬＵ、Ｃ１Ｓ、及びＣ４Ａ；濾胞ＢヘルパーＴ細胞群：ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＩＬ６、ＭＡＦ、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＬ２１、ＩＣＯＳ、ＩＬ４、ＣＤ８４、ＣＸＣＲ５、及びＢＣＬ６；並びに顆粒球群：ＣＣＲ３、ＦＦＡＲ２、ＣＸＣＬ２、ＣＭＡ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＴＰＳＡＢ１、ＲＮＡＳＥ３、ＩＬ５、ＰＲＧ３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ２、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＥＰＸ、ＩＬ１３、ＭＰＯ、ＩＬ５ＲＡ、ＣＴＳＧ、ＣＸＣＬ５、ＰＲＧ２、ＣＤ１７７、ＣＰＡ３、ＣＣＬ１１、ＰＧＬＹＲＰ１、ＭＳ４Ａ２、ＩＬ４、及びＰＲＳＳ３３の各々における遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルから、遺伝子群スコアを判定する工程を含む。

【0019】

いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成するステップは、遺伝子群スコアを正規化する工程をさらに含み、ここで、正規化する工程は、中央値スケーリングを遺伝子群スコアに適用することを含む。

【0020】

いくつかの実施形態では、複数のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプは、それぞれの複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタに関連付けられ、ここで、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して、複数のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプの中から対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップは、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに関連付ける工程と；対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが関連付けられている複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに対応するＢＬＢＣ ＴＭＥタイプとして同定する工程とを含む。

【0021】

いくつかの実施形態では、本方法は、複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを生成するステップをさらに含み、上記生成ステップは、複数のそれぞれの対象からの生物学的サンプルを配列決定することにより複数セットのＲＮＡ発現データを取得する工程であって、上記複数セットのＲＮＡ発現データの各々が、表１に列挙される複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群の各々における少なくとも一部の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを示す、工程と；複数のセットのＲＮＡ発現データから複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成する工程であって、複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャの各々が、複数の遺伝子群におけるそれぞれの遺伝子群に対する遺伝子群発現スコアを含み、上記生成工程は、複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャの各々特定の１つについて、特定の１つのＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが生成されているＲＮＡ発現データの特定のセットにおけるＲＮＡ発現レベルを使用して、遺伝子群発現スコアを判定することにより、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定することを含む工程と；複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャをクラスタリングして、複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを取得する工程と、を含む。

【0022】

いくつかの実施形態では、本方法は、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを更新するステップをさらに含み、ここで、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、閾値数の対象に対する閾値数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャの１つであり、この場合、閾値数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが生成されると、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタが更新され、その際、閾値数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００、少なくとも１０００、又は少なくとも５０００ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャである。

【0023】

いくつかの実施形態では、更新ステップは、密集クラスタリングアルゴリズム、スペクトルクラスタリングアルゴリズム、ｋ平均クラスタリングアルゴリズム、階層クラスタリングアルゴリズム、及び凝集クラスタリングアルゴリズムから成る群から選択されるクラスタリングアルゴリズムを用いて実施される。

【0024】

いくつかの実施形態では、本方法は、第２の対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを判定するステップであって、第２の対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプが、更新されたＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを使用して同定されるステップをさらに含み、ここで、同定するステップは、第２の対象から得られた生物学的サンプルを配列決定することによって取得されたＲＮＡ発現データから、第２の対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定する工程と；第２の対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを複数の更新ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに関連付ける工程と；第２の対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを、第２の対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが関連付けられている複数の更新ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに対応するＢＬＢＣ ＴＭＥタイプとして同定する工程と、を含む。

【0025】

いくつかの実施形態では、複数のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプは、以下：免疫富化（ＩＥ）タイプ、ＴＬＳ（ＴＬＳ）タイプ（Ｂ細胞富化タイプとも呼ばれる）、砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、及び顆粒球富化（Ｇ）タイプを含む。

【0026】

いくつかの実施形態では、本方法は、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを用いて、対象に投与するための少なくとも１種の治療薬を同定するステップをさらに含む。

【0027】

いくつかの実施形態では、少なくとも１種の治療薬は、がん免疫療法（ＩＯ）薬を含む。いくつかの実施形態では、ＩＯ薬は、免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又は抗－ＣＴＬＡ４抗体を含む。

【0028】

いくつかの実施形態では、少なくとも１種の治療薬は、抗ＶＥＧＦ療法薬を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ療法薬は、抗ＶＥＧＦ抗体を含む。

【0029】

いくつかの実施形態では、少なくとも１種の治療薬は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を含む。

【0030】

いくつかの実施形態では、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプに基づいて少なくとも１種の治療薬を同定するステップは、対象が、Ｇ型、ＩＥ型又はＴＬＳ型のＢＬＢＣ ＴＭＥを有すると識別された場合、少なくとも１種の治療薬として免疫チェックポイント阻害剤を同定する工程を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、同定された免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与するステップをさらに含む。

【0031】

いくつかの実施形態では、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプに基づいて少なくとも１種の治療薬を同定するステップは、対象が、Ｆ型ＢＬＢＣ ＴＭＥを有すると識別された場合、少なくとも１種の治療薬として抗ＶＥＧＦ療法薬を同定する工程を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、同定された抗ＶＥＧＦ療法薬を対象に投与するステップをさらに含む。

【0032】

いくつかの実施形態では、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプに基づいて少なくとも１種の治療薬を同定するステップは、対象が、Ｄ型ＢＬＢＣ ＴＭＥを有すると識別された場合、ＴＫＩ療法薬を同定する工程を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、同定されたＴＫＩを対象に投与するステップをさらに含む。

【0033】

いくつかの態様において、本開示は、ルミナール又は正常様乳がんを有する、その疑いがある、又はそのリスクがある対象のルミナール又は正常様乳がん（ＬＮＬＢＣ）腫瘍微小環境（ＴＭＥ）タイプを判定するための方法を提供し、上記方法は、少なくとも１つのコンピュータハードウェアプロセッサを使用して、表２に列挙される複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群の各群における少なくとも一部の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを示す、対象のＲＮＡ発現データを取得するステップと；ＲＮＡ発現データを用いて対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成するステップであって、上記ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、上記複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群のそれぞれの遺伝子群に対する遺伝子群スコアを含み、上記生成ステップが、上記ＲＮＡ発現レベルを用いて遺伝子群スコアを判定する工程を含むステップと；上記ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを用いて、複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプの中から対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップと、を実行するステップを含む。

【0034】

いくつかの実施形態では、本方法は、ＲＮＡ発現レベルを用いて１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを生成するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャは、エストロゲンＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを含む。いくつかの実施形態では、対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップは、１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを使用することを含む。

【0035】

いくつかの実施形態では、対象のＲＮＡ発現データを取得するステップは、対象から得られた生物学的サンプルを配列決定することによって以前得られた配列決定データを取得する工程を含む。

【0036】

いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現データは、少なくとも１００万リード、少なくとも５００万リード、少なくとも１０００万リード、少なくとも２０００万リード、少なくとも５０００万リード、又は少なくとも１億リードを含む。

【0037】

いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現データは、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）データ、バルクＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、単一細胞ＲＮＡシーケンシング（ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、又は次世代シーケンシング（ＮＧＳ）データを含む。

【0038】

いくつかの実施形態では、配列決定データは、マイクロアレイデータを含む。

【0039】

いくつかの実施形態では、本方法は、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成する前に、ＲＮＡ発現データを１００万当たりの転写産物（ＴＰＭ）単位に正規化するステップをさらに含む。

【0040】

いくつかの実施形態では、対象のＲＮＡ発現データを取得するステップは、対象から得られた生物学的サンプルを配列決定する工程を含む。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、対象の乳房組織を含む。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、対象の腫瘍組織を含む。

【0041】

いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現レベルは、以下の遺伝子群：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びにＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２のうちの少なくとも２つの各々からの少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを含む。

【0042】

いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現レベルは、以下の遺伝子群：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；マクロファージ群： ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びにＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２の各々からの遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルを含む。

【0043】

いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、特定の遺伝子群について、上記特定の遺伝子群における少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを用いて、上記特定の遺伝子群の遺伝子群スコアを判定し、以下：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；マクロファージ群： ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びにＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２をはじめとする遺伝子群の少なくとも２つの各々に対するそれぞれの遺伝子群スコアを判定する工程を含む。

【0044】

いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、特定の遺伝子群について、各遺伝子群における遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルを用いて、各特定の遺伝子群の遺伝子群スコアを判定し、以下：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；マクロファージ群： ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びにＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２をはじめとする遺伝子群の各々に対するそれぞれの遺伝子群スコアを判定する工程を含む。

【0045】

いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、単一サンプル遺伝子セット濃縮解析（Ｇｅｎｅ Ｓｅｔ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ）（ｓｓＧＳＥＡ）技術を使用して、以下の遺伝子群：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；マクロファージ群： ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びにＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２のうちの１つにおける遺伝子の少なくとも一部についてのＲＮＡ発現レベルから、第１の遺伝子群の第１のスコアを判定する工程を含む。

【0046】

いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、単一サンプルＧＳＥＡ（ｓｓＧＳＥＡ）技術を使用して、以下の遺伝子群：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；マクロファージ群： ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びにＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２の各々における遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルから、遺伝子群スコアを判定するステップを含む。

【0047】

いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成するステップは、遺伝子群スコアを正規化する工程をさらに含み、ここで、正規化する工程は、中央値スケーリングを遺伝子群スコアに適用することを含む。

【0048】

いくつかの実施形態では、複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、それぞれの複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタに関連付けられ、ここで、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して、複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプの中から対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップは、以下：対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに関連付ける工程と；対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを、対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが関連付けられている複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに対応するＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプとして同定する工程と、を含む。

【0049】

いくつかの実施形態では、本方法は、複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを生成するステップをさらに含み、生成ステップは、以下：複数のそれぞれの対象からの生物学的サンプルを配列決定することによって、複数セットのＲＮＡ発現データを取得する工程であって、上記複数セットのＲＮＡ発現データのそれぞれが、表２に列挙される複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群の各々における少なくとも一部の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを示す、工程と；複数セットのＲＮＡ発現データから複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成する工程であって、複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャの各々が、複数の遺伝子群におけるそれぞれの遺伝子群に対する遺伝子群発現スコアを含み、上記生成の工程が、複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャの各々特定の１つについて、特定の１つのＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが生成されているＲＮＡ発現データの特定のセットにおけるＲＮＡ発現レベルを使用して、遺伝子群発現スコアを判定することにより、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定することを含む工程と；複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャをクラスタリングして、複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを取得する工程と、を含む。

【0050】

いくつかの実施形態では、本方法は、対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを更新するステップをさらに含み、ここで、対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、閾値数の対象に対する閾値数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャの１つであり、ここで、閾値数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが生成されると、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタが更新され、その際、閾値数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００、少なくとも１０００、又は少なくとも５０００ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャである。

【0051】

いくつかの実施形態では、更新ステップは、密集クラスタリングアルゴリズム、スペクトルクラスタリングアルゴリズム、ｋ平均クラスタリングアルゴリズム、階層クラスタリングアルゴリズム、及び凝集クラスタリングアルゴリズムから成る群から選択されるクラスタリングアルゴリズムを用いて実施される。

【0052】

いくつかの実施形態では、本方法は、第２の対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを判定するステップをさらに含み、ここで、第２の対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、更新されたＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを使用して同定され、その際、同定するステップは、第２の対象から得られた生物学的サンプルを配列決定することによって得られたＲＮＡ発現データから、第２の対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定する工程と；第２の対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを複数の更新ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに関連付ける工程と；第２の対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを、第２の対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが関連付けられた複数の更新ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに対応するＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプとして同定する工程と、を含む。

【0053】

いくつかの実施形態では、複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、以下：免疫砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、免疫富化／非線維化（ＩＥ）タイプ、免疫富化／線維化（ＩＥ／Ｆ）タイプ、及び血管新生（Ｅ）タイプを含む。

【0054】

いくつかの実施形態では、本方法は、対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを用いて、対象に投与するための少なくとも１種の治療薬を同定するステップをさらに含む。

【0055】

いくつかの実施形態では、少なくとも１種の治療薬は、がん免疫療法（ＩＯ）薬を含む。いくつかの実施形態では、ＩＯ薬は、免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又は抗－ＣＴＬＡ４抗体を含む。

【0056】

いくつかの実施形態では、少なくとも１種の治療薬は、抗ＶＥＧＦ療法薬を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ療法薬は、抗ＶＥＧＦ抗体を含む。

【0057】

いくつかの実施形態では、対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプに基づいて少なくとも１種の治療薬を同定するステップは、対象が、ＩＥ型又はＩＥ／Ｆ型ＬＮＬＢＣ ＴＭＥを有すると識別された場合、少なくとも１種の治療薬として免疫チェックポイント阻害剤を同定する工程を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、同定された免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与するステップをさらに含む。

【0058】

いくつかの実施形態では、対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプに基づいて少なくとも１種の治療薬を同定するステップは、対象がＦ型ＬＮＬＢＣ ＴＭＥを有すると識別された場合、少なくとも１種の治療薬として抗ＶＥＧＦ療法薬を同定する工程を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、同定された抗ＶＥＧＦ療法を対象に投与するステップをさらに含む。

【0059】

いくつかの態様において、本開示は、ＨＥＲ２濃縮乳がんを有する、その疑いがある、又はそのリスクがある対象のＨＥＲ２濃縮乳がん（Ｈ２ＥＢＣ）腫瘍微小環境（ＴＭＥ）タイプを判定するための方法を提供し、上記方法は、少なくとも１つのコンピュータハードウェアプロセッサを使用して、表３に列挙される複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群の各群における少なくとも一部の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを示す、対象のＲＮＡ発現データの取得を実行するステップと；ＲＮＡ発現データを用いて、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成するステップであって、上記Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャは、上記複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群のそれぞれの遺伝子群に対する遺伝子群スコアを含み、上記生成工程が、上記ＲＮＡ発現レベルを用いて遺伝子群スコアを判定する工程を含むステップと；上記Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを用いて、複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプの中から対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップと、を含む。

【0060】

いくつかの実施形態では、本方法は、ＲＮＡ発現レベルを用いて１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを生成するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャは、エストロゲン、アンドロゲン、及び／又はＥＧＦＲシグナル伝達ＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを含む。いくつかの実施形態では、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップは、１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを使用することを含む。

【0061】

いくつかの実施形態では、対象のＲＮＡ発現データを得るステップは、対象から得られた生物学的サンプルを配列決定することによって以前得られた配列決定データを取得することを含む。

【0062】

いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現データは、少なくとも１００万リード、少なくとも５００万リード、少なくとも１０００万リード、少なくとも２０００万リード、少なくとも５０００万リード、又は少なくとも１億リードを含む。

【0063】

いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現データは、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）データ、バルクＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、単一細胞ＲＮＡシーケンシング（ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、又は次世代シーケンシング（ＮＧＳ）データを含む。

【0064】

いくつかの実施形態では、配列決定データは、マイクロアレイデータを含む。

【0065】

いくつかの実施形態では、本方法は、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成する前に、ＲＮＡ発現データを１００万当たりの転写産物（ＴＰＭ）単位に正規化するステップをさらに含む。

【0066】

いくつかの実施形態では、対象のＲＮＡ発現データを取得するステップは、対象から得られた生物学的サンプルを配列決定する工程を含む。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、対象の乳房組織を含む。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、対象の腫瘍組織を含む。

【0067】

いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現レベルは、以下の遺伝子群：共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ輸送群：ＣＣＲ１０、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ１７、ＣＣＲ４、ＣＣＬ２２、ＣＣＲ８、及びＣＣＬ１；好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；ＭＤＳＣ輸送群：ＣＸＣＬ８、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＸＣＬ１２、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ２ＲＡ、ＩＬ６Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＲ２、ＩＬ６、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ１５、ＣＸＣＬ５、ＣＳＦ２、及びＣＳＦ３；マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７：Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びにＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２のうちの少なくとも２つの各々からの少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを含む。

【0068】

いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現レベルは、以下の遺伝子群：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びにＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２の各々からの遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルを含む。

【0069】

いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、特定の遺伝子群について、上記特定の遺伝子群における少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを用いて、上記特定の遺伝子群の遺伝子群スコアを判定し、以下：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びにＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２をはじめとする遺伝子群のうちの少なくとも２つのそれぞれに対する遺伝子群スコアを判定する工程を含む。

【0070】

いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、特定の遺伝子群について、各遺伝子群における遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルを用いて、各特定の遺伝子群の遺伝子群スコアを判定し、以下：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びにＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２をはじめとする遺伝子群のそれぞれに対する遺伝子群スコアを判定する工程を含む。

【0071】

いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、単一サンプル遺伝子セット濃縮解析（Ｇｅｎｅ Ｓｅｔ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ）（ｓｓＧＳＥＡ）技術を使用して、以下の遺伝子群：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びにＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２のうちの１つにおける遺伝子の少なくとも一部についてのＲＮＡ発現レベルから、第１の遺伝子群の第１のスコアを判定するステップを含む。

【0072】

いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、単一サンプルＧＳＥＡ（ｓｓＧＳＥＡ）技術を使用して、以下の遺伝子群：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びにＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２の各々における遺伝子のそれぞれに対するＲＮＡ発現レベルから、遺伝子群スコアを判定するステップを含む。

【0073】

いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成するステップは、遺伝子群スコアを正規化する工程をさらに含み、ここで、正規化する工程は、中央値スケーリングを遺伝子群スコアに適用することを含む。

【0074】

いくつかの実施形態では、複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプは、それぞれの複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタに関連付けられ、ここで、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して、複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプの中から対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップは、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに関連付ける工程と；対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャが関連付けられている複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに対応するＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプとして同定する工程と、を含む。

【0075】

いくつかの実施形態では、本方法は、複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを生成するステップをさらに含み、生成ステップは、複数のそれぞれの対象からの生物学的サンプルを配列決定することによって、複数セットのＲＮＡ発現データを取得する工程であって、上記複数セットのＲＮＡ発現データのそれぞれが、表３に列挙される複数の遺伝子群の少なくとも一部の遺伝子群の各々における少なくとも一部の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを示す、工程と；複数セットのＲＮＡ発現データから複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを生成する工程であって、複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャの各々が、複数の遺伝子群におけるそれぞれの遺伝子群に対する遺伝子群発現スコアを含み、上記生成工程が、複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャの各々特定の１つについて、特定の１つのＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャが生成されているＲＮＡ発現データの特定のセットにおけるＲＮＡ発現レベルを使用して、遺伝子群発現スコアを判定することにより、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定することを含む工程と；複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャをクラスタリングして、複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを取得する工程と、を含む。

【0076】

いくつかの実施形態では、本方法は、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して、複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを更新するステップをさらに含み、ここで、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャは、閾値数の対象に対する閾値数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャの１つであり、ここで、閾値数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャが生成されると、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタが更新され、その際、閾値数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャは、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００、少なくとも１０００、又は少なくとも５０００Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャである。

【0077】

いくつかの実施形態では、更新ステップは、密集クラスタリングアルゴリズム、スペクトルクラスタリングアルゴリズム、ｋ平均クラスタリングアルゴリズム、階層クラスタリングアルゴリズム、及び凝集クラスタリングアルゴリズムから成る群から選択されるクラスタリングアルゴリズムを用いて実施される。

【0078】

いくつかの実施形態では、本方法は、第２の対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを判定するステップをさらに含み、ここで、第２の対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプは、更新されたＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタを使用して同定され、この場合、同定ステップは、第２の対象から得られた生物学的サンプルを配列決定することによって取得されたＲＮＡ発現データから、第２の対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定する工程と；第２の対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを複数の更新Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに関連付ける工程と；第２の対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを、第２の対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャが関連付けられた複数の更新Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに対応するＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプとして同定する工程と、を含む。

【0079】

いくつかの実施形態では、複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプは、以下：免疫砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、免疫富化／非線維化（ＩＥ）タイプ、中度免疫富化（ＩＥ－ｍｅｄ）タイプ、及び内皮富化（Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ）タイプを含む。

【0080】

いくつかの実施形態では、本方法は、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを用いて、対象に投与するための少なくとも１種の治療薬を同定するステップをさらに含む。

【0081】

いくつかの実施形態では、少なくとも１種の治療薬は、がん免疫療法（ＩＯ）薬を含む。いくつかの実施形態では、ＩＯ薬は、免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又は抗－ＣＴＬＡ４抗体を含む。

【0082】

いくつかの実施形態では、少なくとも１種の治療薬は、抗ＶＥＧＦ療法薬を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ療法薬は、抗ＶＥＧＦ抗体を含む。

【0083】

いくつかの実施形態では、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプに基づいて少なくとも１種の治療薬を同定するステップは、対象が、ＩＥ型又はＩＥ－ｍｅｄ型Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥを有すると識別された場合、少なくとも１種の治療薬として免疫チェックポイント阻害剤を同定する工程を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、同定された免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与するステップをさらに含む。

【0084】

いくつかの実施形態では、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプに基づいて少なくとも１種の治療薬を同定するステップは、対象がＦ型Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥを有すると識別された場合、少なくとも１種の治療薬として抗ＶＥＧＦ療法薬を同定する工程を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、同定された抗ＶＥＧＦ療法を対象に投与するステップをさらに含む。

【0085】

いくつかの態様では、本開示は、以下：少なくとも１つのコンピュータハードウェアプロセッサ；及び上記少なくとも１つのコンピュータハードウェアプロセッサによって実行されると、上記少なくとも１つのコンピュータハードウェアプロセッサに、本開示により記載の方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的なコンピュータ可読記憶媒体を含むシステムを提供する。

【0086】

いくつかの態様では、本開示は、少なくとも１つのコンピュータハードウェアプロセッサによって実行されると、上記少なくとも１つのコンピュータハードウェアプロセッサに、本開示により記載の方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的なコンピュータ可読記憶媒体を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0087】

【図1】本明細書に記載される技術のいくつかの実施形態に従って、対象の基底様乳がん（ＢＬＢＣ）腫瘍微小環境（ＴＭＥ）タイプを判定するための例示的なプロセス１００のフローチャートを示す図である。

【図2】本明細書に記載される技術のいくつかの実施形態に従って、対象のルミナール及び正常様乳がん（ＬＮＬＢＣ）腫瘍微小環境（ＴＭＥ）タイプを判定するための例示的なプロセス２００のフローチャートを示す図である。

【図3】本明細書に記載される技術のいくつかの実施形態に従って、対象のＨＥＲ２濃縮乳がん（Ｈ２ＥＢＣ）腫瘍微小環境（ＴＭＥ）タイプを判定するための例示的なプロセス３００のフローチャートを示す図である。

【図4】本明細書に記載される技術のいくつかの実施形態に従い、シーケンシングデータを処理して、ＲＮＡ発現データ取得するための例示的なプロセスのフローチャートを示す図である。

【図5】本明細書に記載される技術のいくつかの実施形態に従って、遺伝子群スコアを判定するための例示的な技術を示す図である。

【図6】本明細書に記載される技術のいくつかの実施形態に従い、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して、基底様乳がん（ＢＬＢＣ）腫瘍微小環境（ＴＭＥ）タイプを同定するための例示的な技術を示す図である。

【図7】ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャの教師なし密集クラスタリングに基づき、５つの異なるＴＭＥサブタイプ（Ｇ、ＩＥ、ＴＬＳ、Ｆ、Ｄ）に分類された基底様乳がん（ＢＬＢＣ）サンプルの代表的なヒートマップを示す。各列は、１つのサンプルを表す。ヒートマップは、ＢＧシグネチャ各々のｚスコアを示す。

【図8】ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプ間で比較した選択遺伝子群スコアを示す代表的データである。

【図9】サンプル間の細胞デコンボリューション解析の代表的なデータを示す。列は、単一サンプルを表し、ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプ別に次の順で並べられる：Ｇ、ＩＥ、ＴＬＳ、Ｆ、及びＤ。棒グラフは、細胞組成分率を表す。各凡例のマーカーは、特定の細胞型に対応している。

【図10A-10C】ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプ分類が、ＴＣＧＡ組織学的データにより支持されることを示す代表的なデータを示す。図１０Ａは、ＴＭＥタイプの代表的なＴＣＧＡ組織学的画像を示す；図１０Ｂは、間質腫瘍浸潤リンパ球（ｓＴＩＬ）のパーセンテージを示す代表的な箱ひげ図を示す；図１０Ｃは、ＴＭＥタイプ間の線維化レベルの代表的データを示す。

【図11】異なるＴＭＥサブタイプ間の、化学療法で治療された原発性基底様乳がんサンプルの全生存期間（ＯＳ）解析の代表的データを示す。カプラン・マイヤー（上）及びログハザード比（下）を示す。

【図12】ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプ（Ｇ、ＩＥ、ＴＬＳ、Ｆ、Ｄ）間の単一分子発現の代表的なヒートマップを示す。各列は、１つのサンプルを表す。上部のパネルは、サンプル注釈に対応している。ヒートマップは、シグネチャ各々のｚスコアを示す。

【図13】ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャの教師なし密集クラスタリングに基づき、５つの異なるＴＭＥタイプ（Ｄ、ＩＥ、ＩＥ／Ｆ、Ｅ、Ｆ）に分類されたルミナール及び正常様乳がん（ＬＮＬＢＣ）サンプルの代表的なヒートマップを示す。

【図14】ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプ間で比較した、選択された遺伝子群スコアを示す代表的データである。

【図15】サンプル間の細胞デコンボリューション解析の代表的なデータを示す。列は、単一サンプルを表し、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプ別に次の順で並べられる：Ｄ、ＩＥ、ＩＥ－ｍｅｄ、Ｅ、及びＦ。棒グラフは、細胞組成分率を表す。各凡例のマーカーは、特定の細胞型に対応している。

【図16】Ｍｅｔａｂｒｉｃデータセットにおけるホルモン処置済サンプルのＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプ間の全生存期間（ＯＳ）解析の代表的データを示す。

【図17】ＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプ（Ｄ、ＩＥ、ＩＥ／Ｆ、Ｅ、及びＦ）間の単一分子発現の代表的なヒートマップを示す。上部のパネルは、サンプルの注釈に対応している。ヒートマップは、各分子の中央値スケーリングした発現である。

【図18】Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャの教師なし密集クラスタリングに基づき、５つの異なるＴＭＥタイプ（Ｄ、ＩＥ－ｍｅｄ、ＩＥ、Ｆ、及びＥｎｄ－Ａｒ－Ｈ）に分類されたＨＥＲ２濃縮ルミナール及び正常様乳がん（Ｈ２ＥＢＣ）サンプルの代表的なヒートマップを示す。各列は、１つのサンプルを表す。ヒートマップは、シグネチャ各々のシグナルを示す。

【図19】ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプ間で比較した選択遺伝子群スコアを示す代表的データである。

【図20】サンプル間の細胞デコンボリューション解析の代表的なデータを示す。列は、単一サンプルを表し、ＴＭＥサブタイプ別に次の順で並べられる：Ｄ、ＩＥ、ＩＥ－ｍｅｄ、Ｅ、及びＦ。上部のパネルは、サンプルの注釈に対応している。各凡例のマーカーは、特定の細胞型に対応している。

【図21】ＳＣＡＮ－Ｂデータセットにおける、化学療法処置済みサンプルのＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプ間の全生存期間（ＯＳ）解析の代表的データである。

【図22】Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプ（Ｄ、ＩＥ－ｍｅｄ、ＩＥ、Ｆ、及びＥｎｄ－Ａｒ－Ｈ）間の単一分子発現の代表的なヒートマップを示す。上部のパネルは、サンプルの注釈に対応している。ヒートマップは、各分子の中央値スケーリングした発現である。

【図23】本明細書に記載される技術のいくつかの実施形態に関連して使用され得るコンピュータシステムの例示的な実装を示す。

【発明を実施するための形態】

【0088】

本開示の態様は、乳がんを有する対象を特性評価する方法、及び対象の乳がんの腫瘍微小環境（ＴＭＥ）タイプを判定するための方法に関する。本開示は、部分的には、乳がんの内因性サブタイプ（基底様乳がん、ルミナール乳がん、正常様乳がん、及びＨＥＲ２濃縮乳がん）を、各内因性サブタイプ内の表現型的に異なるＴＭＥタイプに分類することに基づく。いくつかの実施形態では、本方法は、ＲＮＡ発現データから対象について計算されたＴＭＥシグネチャに基づいて、対象が特定の乳がんＴＭＥタイプを有すると同定するステップを含む。対象について同定された乳がんＴＭＥタイプは、様々な予後、診断、及び／又は治療用途を有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、本発明者らによって開発され、本明細書に記載される方法は、対象について同定されたＴＭＥタイプに基づいて、治療反応予後などの対象の予後を同定するのに有用である。

【0089】

乳がんは、乳房組織に発生する固形がんの高度に不均一性の群である。世界中で、乳がんは、最も一般的な女性の浸潤性がんであり、年間２００万人以上が診断されている。対象の乳がんタイプの分類は、腫瘍生物学及び対象の予後に関する洞察を提供することができる重要なプロセスである。腫瘍の分類は、患者の治療及び外科的介入に関する医師の判断の指針にもなり得る。歴史的に、乳がんは病理組織学的方法によって分類されてきた。しかし、乳がんの腫瘍表現型は不均一性が高いため、病理組織学的分類では分子レベルでの有益なデータを提供する上で分離度が不足している。

【0090】

乳がんの分子生物学的特性評価は、例えば、Ｐｅｒｏｕ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ．２０００；４０６（６７９６）：７４７－７５２）にも記載されている。乳がんには４つの内因性サブタイプ：基底様乳がん（ＢＬＢＣ）、ルミナール乳がん（ルミナールＡ乳がんとも呼ばれる）、正常様乳がん（ルミナールＢ乳がんとも呼ばれる）、及びＨＥＲ２濃縮乳がん（Ｈ２ＥＢＣ）が同定されている。いくつかの実施形態では、ルミナール乳がん（例えば、ルミナールＡ型乳がん及び正常様乳がんを合わせて、ルミナール・正常様乳がん（ＬＮＬＢＣ）と呼ぶこともある。ルミナールがんは、エストロゲン受容体（ＥＲ）を発現し、可変の細胞増殖マーカーを含んでいる。ＨＥＲ２過剰発現は、Ｈ２ＥＢＣ腫瘍の明確な特徴である。Ｈ２ＥＢＣ腫瘍はまた、ＥＲ及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）の発現も欠く。基底様乳がん（ＢＬＢＣ）は、ＥＲ、ＰＲ及びＨＥＲ２の発現を欠く（そのため、「トリプルネガティブ」乳がんと呼ばれることがある）。ＢＬＢＣ腫瘍は、基底細胞マーカー、例えばサイトケラチン（ＣＫ）５／６及び／又は上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を発現する。乳がんを４つの内因性分子型に分子分類することは、例えば、Ｚｈａｎｇ（Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ．２０２２ Ｓｅｐ ２２．ｄｏｉ：１０．５８５８／ａｒｐａ．２０２２－００７０－ＲＡ）に記載されているように、乳がんの病理組織学的分類と同じ課題の多くを抱えている。特に、内因性がんタイプの各々に依然として高レベルの腫瘍不均一性があり、そのため、既存の分類は、それぞれのタイプの根底にある腫瘍生物学の複雑性を反映していない。さらに、予後及び多様な治療反応に関しても、各内因性乳がんタイプ内で高レベルのばらつきが観察されている。

【0091】

本開示の態様は、対象の遺伝子発現シグネチャ（本明細書では「ＴＭＥシグネチャ」と呼ばれる）を生成し、このシグネチャを使用して、対象が罹患している可能性のある特定のＴＭＥタイプを同定する目的で、乳がんを有する、乳がんを有する疑いがある、又は乳がんを発症するリスクがある対象から得られた生体試料から取得した発現データ（例えば、ＲＮＡ発現データ）を解析するための統計技術に関する。

【0092】

本発明者らは、乳がんの特定の内因性分子サブタイプ（例えば、ＢＬＢＣ、ＬＮＬＢＣ、及びＨ２ＥＢＣ）は、各内因性サブタイプ内の表現型が異なるＴＭＥタイプにさらに区分され得ることを認識している。例えば、本発明者らは、各内因性乳がん分子サブタイプは、表現型が異なる５つのタイプを有するものとして特徴付けることができると認識している。いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣは、表現型が異なる５つのタイプ（免疫富化（ＩＥ）タイプ、ＴＬＳ（ＴＬＳ）タイプ（Ｂ細胞富化タイプとも呼ばれる）、砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、及び顆粒球富化（Ｇ）タイプ）を有するものとして特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣは、表現型が異なる５つのタイプ（免疫砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、免疫富化／非線維化（ＩＥ）タイプ、免疫富化／線維化（ＩＥ／Ｆ）タイプ、及び血管新生（Ｅ）タイプ）を有するものとして特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣは、表現型が異なる５つのタイプ（免疫砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、免疫富化／非線維化（ＩＥ）タイプ、中度免疫富化（ＩＥ－ｍｅｄ）タイプ、及び内皮富化（Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ）タイプ）を有するものとして特徴付けることができる。実施例にさらに詳しく説明されるように、以前に開発された方法よりも正確に乳がんを有する患者を特性評価する乳がんＴＭＥシグネチャを生成するために、各乳がんＴＭＥタイプは、遺伝子群発現スコア、及び任意選択的に、１若しくは複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャの組合せを使用して同定された。いくつかの実施形態では、このようなＴＭＥタイプは、対象が特定の治療介入（例えば、免疫療法薬、抗ＶＥＧＦ剤、チロシンキナーゼ阻害剤など）に反応する予後及び／又は可能性を同定するのに有用である。

【0093】

本開示により記載される遺伝子群スコアの組合せを含むＴＭＥシグネチャの使用は、以前に記載された乳がんの分子特性評価に対して改善を示している。何故なら、本明細書に記載されるＴＭＥシグネチャを生成するのに使用される特定の遺伝子群は、腫瘍挙動を制御する根本的な生物学的経路及び乳がんの分子腫瘍微小環境と関連しているため、上記の遺伝子群は、乳がんの分子腫瘍微小環境をより良く反映するからである。こうした遺伝子群の的を絞った組合せ（例えば、表１、表２、及び／又は表３に列挙される遺伝子群遺伝子の一部又は全てからなる遺伝子群）は、従来にないものであり、乳がんの各広範な分子サブタイプ内の高レベルの遺伝子型及び表現型の異質性を考慮していない、これまでに記載された分子シグネチャとは異なる。

【0094】

本明細書に記載のＴＭＥタイプ分類方法は、いくつかの有用性を有する。例えば、本明細書に記載される方法を用いて対象のＴＭＥタイプを同定することにより、以前に記載された乳がんの特性評価方法では不可能である時点で、対象を、侵襲型の乳がん（例えば、ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプＤ若しくはＧ）を有する（又はそれを発症するリスクが高い）と診断することができる。本明細書に記載されるＴＭＥシグネチャによって可能になる、侵襲性乳がんタイプの早期検出は、他の方法（例えば、組織学的分析）を用いて乳がんについて検査された患者が、現在可能であるよりも早期の化学療法的介入を可能にすることによって、患者診断技術を改善する。

【0095】

本明細書に記載されるように、本発明者らはまた、本明細書に記載の方法によって特定のＴＭＥタイプ（例えば、ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプＧ、ＩＥ又はＴＬＳ；ＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプＩＥ又はＩＥ／Ｆ；Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプＩＥ又はＩＥ－ｍｅｄ）を有すると同定された対象が、免疫療法薬、例えば、免疫チェックポイント阻害剤に反応する高い可能性を有するとして特性評価されることを決定した。逆に、本発明者らは、他のＴＭＥタイプ（例えば、ＢＬＢＣ、ＬＮＬＢＣ、又はＨ２ＥＢＣのＴＭＥタイプＦ）を有する対象は、抗ＶＥＧＦ剤に反応する高い可能性を有すると特性評価さるのに対し、ＢＬＢＣのＴＭＥタイプＤを有する対象は、ＴＫＩに反応する高い可能性を有すると特性評価されると決定した。このように、本発明者らによって開発され、本明細書に記載された技術は、患者の快適性を高めると同時に、対象に対して有効ではないと予想される化学療法の毒性副作用を回避することによって、患者の治療及び関連する転帰を改善する。

【0096】

乳がん
本開示の態様は、乳がんを有する、有する疑いがある、又は乳がんを有するリスクがある対象の乳がんＴＭＥタイプを判定する方法に関する。本明細書で使用されるように、対象は、哺乳動物、例えば、ヒト、ヒト以外の霊長類、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）、イヌ、ネコ、ウマなどであり得る。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。「個体」又は「対象」という用語は、「患者」と同義的に使用されてもよい。本明細書の用法では、「乳がん」又は「ＢＣ」は、任意の乳がん、例えば、非浸潤性乳管がん、浸潤性乳管がん、炎症性乳がん、及び転移性乳がん、或いは対象の乳房及び／又は乳房周辺組織（もともとそこに存在するか、若しくは転移した）の細胞に影響を及ぼす身体内の１つ若しくは複数の様々な遺伝子変異に起因する任意の他の種類の悪性腫瘍を指す。本明細書の用法では、「がん」は、固形腫瘍、血液がん、骨髄又はリンパ系のがんなどをはじめとする、対象における異常な細胞増殖によって引き起こされる任意の悪性及び／又は浸潤性増殖又は腫瘍を指す。いくつかの実施形態では、乳がんは、基底様乳がん（ＢＬＢＣ）、ルミナール乳がん（ルミナールＡ及びルミナールＢ若しくは正常様乳がん；ＬＮＬＢＣ）、又はＨＥＲ２濃縮乳がん（Ｈ２ＥＢＣ）である。

【0097】

ＢＣを有する対象は、例えば、がん性細胞（例えば、腫瘍細胞）の存在、乳房のしこり、発熱、腫れ、出血、悪心及び嘔吐、及び体重減少などのＢＣの１つ又は複数の徴候又は症状を示してもよい。いくつかの実施形態では、ＢＣを有する対象は、ＢＣの１つ又は複数の徴候又は症状を示さない。いくつかの実施形態では、ＢＣを有する対象は、医療専門家（例えば、有資格医師）によって、１つ又は複数の徴候又は症状の不在下であってさえも、対象がＢＣを有することを示唆する１つ又は複数のアッセイ（例えば、臨床アッセイ、分子診断など）に基づいて、ＢＣを有すると診断されている。いくつかの実施形態では、ＢＣ対象の内因性分子サブタイプが判定されている。

【0098】

ＢＣを有する疑いのある対象は、典型的には、ＢＣの１つ又は複数の徴候又は症状を示す。いくつかの実施形態では、ＢＣを有する疑いがある対象は、ＢＣの１つ又は複数の徴候又は症状を示すが、医療専門家（例えば、有資格医師）によって診断されておらず、及び／又は対象がＢＣを有することを示唆する検査結果（例えば、臨床検査、分子診断など）を受け取っていない。

【0099】

ＢＣを有するリスクがある対象は、ＢＣの１つ又は複数の徴候又は症状を示しても、又は示さなくてもよい。いくつかの実施形態では、ＢＣを有するリスクがある対象は、対象がＢＣを発症する可能性を増大させる１つ又は複数のリスク因子を含んでなる。リスク因子の例としては、臨床サンプル中の前がん細胞の存在、対象ががん（例えば、ＢＣ）に罹患しやすくなる１つ又は複数の遺伝子変異を有すること、対象ががん（例えば、ＢＣ）を発症する可能性を高める１つ又は複数の薬物の服用、ＢＣの家族歴などが挙げられる。

【0100】

図１は、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定し、判定されたＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定すると共に、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して、対象が、免疫療法に反応する可能性があるか否かを識別するための、例示的なプロセス１００のフローチャートである。

【0101】

プロセス１００の様々な（例えば、一部又は全部の）動作は、任意の適切なコンピューティングデバイスを使用して実装されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、例示的なプロセス１００の１つ又は複数の動作は、臨床設定又は研究室設定で実装されてもよい。例えば、プロセス１００の１つ又は複数の動作は、臨床環境又は研究室環境内に配置されたコンピューティングデバイス上で実装されてもよい。いくつかの実施形態では、コンピューティングデバイスは、臨床環境又は実験室環境内に配置された配列決定装置から、ＲＮＡ発現データを直接取得してもよい。例えば、配列決定装置に含まれるコンピューティングデバイスは、配列決定装置からＲＮＡ発現データを直接取得してもよい。いくつかの実施形態では、コンピューティングデバイスは、臨床環境又は実験室環境の内部又は外部に配置された配列決定装置から、ＲＮＡ発現データを間接的に取得してもよい。本明細書に記載される技術の態様は特定の通信ネットワークに限定されないので、例えば、臨床環境又は研究室環境内に配置されるコンピューティングデバイスは、インターネット又は任意のその他の適切なネットワークなどの通信ネットワークを介して発現データを取得してもよい。

【0102】

追加的又は代替的に、例示的なプロセス１００の１つ又は複数の動作は、臨床設定又は研究室設定から離れた設定で実現されてもよい。例えば、プロセス１００の１つ又は複数の動作は、臨床設定又は研究室設定の外部に配置されたコンピューティングデバイス上で実現されてもよい。この場合、コンピューティングデバイスは、臨床環境又は実験室環境の内部又は外部に配置された配列決定装置を使用して生成される、ＲＮＡ発現データを間接的に取得してもよい。例えば、発現データは、インターネット又は任意のその他の適切なネットワークなどの通信ネットワークを介して、コンピューティングデバイスに提供されてもよい。

【0103】

いくつかの実施形態では、図１に示されるようなプロセス１００の全ての動作が、１つ又は複数のコンピューティングデバイスを用いて実現されるとは限らないことが理解されるべきである。例えば、対象に１又は複数種の免疫療法薬を投与する動作１２０は、（例えば、臨床医によって）手動で実現されてもよい。

【0104】

プロセス１００は、対象の配列決定データが取得される動作１０２で始まる。いくつかの実施形態では、配列決定データは、任意の適切な配列決定技術を使用して、対象から得られた生物学的サンプル（例えば、乳房生検及び／又は腫瘍組織）を配列決定することによって取得されてもよい。配列決定データは、任意の適切なソースからの任意の適切なタイプの配列決定データを含んでもよく、任意の適切な形式であってもよい。配列決定データ、配列決定データのソース、及び配列決定データの形式の例は、「ＲＮＡ発現データの取得」と称されるセクションを含めて本明細書に記載されている。

【0105】

説明に役立つ一例として、いくつかの実施形態では、配列決定データはバルク配列決定データを含んでなってもよい。バルク配列決定データは、少なくとも１００万回の読み取り、少なくとも５００万回の読み取り、少なくとも１０００万回の読み取り、少なくとも２０００万回の読み取り、少なくとも５０００万回の読み取り、又は少なくとも１億回の読み取りを含んでなってもよい。いくつかの実施形態では、配列決定データは、バルクＲＮＡ配列決定（ＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、単一細胞ＲＮＡ配列決定（ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、又は次世代配列決定法（ＮＧＳ）データを含んでなる。いくつかの実施形態では、配列決定データは、マイクロアレイデータを含んでなる。

【0106】

次に、プロセス１００は動作１０４に進み、動作１０２で取得された配列決定データが処理されて、ＲＮＡ発現データが取得される。これは、任意の適切な方法で行われてもよく、バルク配列決定データを１００万当たりの転写物（ＴＰＭ）単位（又はその他の単位）に正規化すること、及び／又はＲＮＡ発現レベルをＴＰＭ単位で対数変換することを伴ってもよい。データのＴＰＭ単位への変換と正規化については、図４を参照して本明細書で説明する。

【0107】

次に、プロセス１００は動作１０６に進み、そこで、動作１０４で生成されたＲＮＡ発現データを使用して、基底様乳がん（ＢＬＢＣ）腫瘍微小環境（ＴＭＥ）シグネチャが対象について生成される（例えば、図４を参照して本明細書に記載されるように、バルク配列データから、ＴＰＭユニットに変換され、その後対数正規化される）。

【0108】

本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８など）の遺伝子群を含んでなる。いくつかの実施形態では、２つ以上の遺伝子群スコアは、表１に示される遺伝子群の一部又は全部に対する遺伝子群スコア（遺伝子群濃縮スコア又は遺伝子群発現スコアと称されることもある）を含んでなる。

【0109】

したがって、動作１０６は、以下：遺伝子群スコアが判定される動作１０８、動作１０８で決定された遺伝子群を用いて、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが判定される動作１１０、及び動作１１０で決定されたＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用することによってＢＬＢＣ ＴＭＥタイプが判定される動作１１４を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、表１に列挙される複数（例えば、一部又は全部）の遺伝子群のそれぞれに対する遺伝子群スコアを判定するステップを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、又は２８の遺伝子群（例えば、表１に列挙される遺伝子群）のそれぞれの遺伝子群スコアを判定するステップを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、動作１１２に示すように、１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを判定するステップをさらに含む。特定の遺伝子群に対する遺伝子群スコアは、当該遺伝子群内の少なくとも一部の遺伝子のＲＮＡ発現レベル（例えば、動作１０４で取得されるＲＮＡ発現レベル）を使用して判定してもよい。ＲＮＡ発現レベルは、遺伝子セット濃縮解析（ＧＳＥＡ）技術を使用して処理し、特定の遺伝子群のスコアを判定してもよい。

【0110】

例えば、いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定するステップは、遺伝子群の少なくとも２つの各々からの少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを用いて、遺伝子群スコアを決定するステップを含み、上記遺伝子群は、以下：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２；三次リンパ様構造（ＴＬＳ）群：ＣＸＣＬ１３、ＣＣＬ１９、ＬＡＭＰ３、ＳＥＬＬ、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ２１、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、及びＢＣＬ６；濾胞樹状細胞群：ＦＤＣＳＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＰＲＮＰ、ＰＤＰＮ、ＬＴＢＲ、ＢＳＴ１、ＣＬＵ、Ｃ１Ｓ、及びＣ４Ａ；濾胞ＢヘルパーＴ細胞群：ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＩＬ６、ＭＡＦ、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＬ２１、ＩＣＯＳ、ＩＬ４、ＣＤ８４、ＣＸＣＲ５、及びＢＣＬ６；並びに顆粒球群：ＣＣＲ３、ＦＦＡＲ２、ＣＸＣＬ２、ＣＭＡ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＴＰＳＡＢ１、ＲＮＡＳＥ３、ＩＬ５、ＰＲＧ３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ２、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＥＰＸ、ＩＬ１３、ＭＰＯ、ＩＬ５ＲＡ、ＣＴＳＧ、ＣＸＣＬ５、ＰＲＧ２、ＣＤ１７７、ＣＰＡ３、ＣＣＬ１１、ＰＧＬＹＲＰ１、ＭＳ４Ａ２、ＩＬ４、及びＰＲＳＳ３３を含む。

【0111】

遺伝子群スコアを判定する態様は、図５を参照して本明細書に記載され、「遺伝子発現シグネチャ」と題するセクションにある。

【0112】

上で説明したように、動作１１０でＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが生成される。いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、表１に列挙される１つ又は複数（例えば、全て）の遺伝子群に対する遺伝子群スコアのみから成る。いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、表１に列挙される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、又は２８の遺伝子群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、特定の遺伝子群に対する各遺伝子群スコアは、一部又は全部（例えば、表１に列挙される各遺伝子群の遺伝子の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０など）のＲＮＡ発現レベルを使用して判定される。他の実施形態では、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、表１に列挙される遺伝子群スコアに加えて、１つ又は複数の他の遺伝子群スコアを含む。

【0113】

次に、プロセス１００は、動作１１４に進み、ここで、動作１１０で生成されたＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプが同定される。これは、任意の適切な様式で実施することができる。例えば、いくつかの実施形態では、可能なＢＬＢＣ ＴＭＥタイプの各々は、それぞれの複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタに関連付けられる。このような実施形態では、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプは、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに関連付けるステップと；対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが関連付けられている複数のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに対応するＢＬＢＣ ＴＭＥタイプとして同定するステップとによって同定することもできる。ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプの例は、本明細書に記載されている。対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定する態様は、以下の「ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャの生成及びＴＭＥタイプの同定」と題するセクションを含め、本明細書に記載されている。

【0114】

いくつかの実施形態では、動作１１４は、ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定するために、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャに加えて、１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャは、ＴＧＦｂ、ＮＦｋＢ、及び／又はＶＥＧＦシグナル伝達ＰＲＯＧＥＮｙシグネチャから選択される。

【0115】

前述したように、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプは、動作１１４で同定される。いくつかの実施形態では、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプは、次のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプのうちの１つであると同定される：免疫富化（ＩＥ）タイプ、ＴＬＳ（ＴＬＳ）タイプ（Ｂ細胞富化型とも呼ばれる）、砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、及び顆粒球富化（Ｇ）タイプ。

【0116】

次に、プロセス１００は、動作１１８に進み、そこで、動作１１４で同定されたＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを使用して、対象が治療に反応する可能性が判明する。いくつかの実施形態では、動作１１４で、対象がＢＬＢＣ ＴＭＥタイプＩＥ又はＢＬＢＣ ＴＭＥタイプＴＬＳを有すると同定された場合、当該対象は、動作１１８で、他のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを有する対象と比較して、免疫療法薬（例えば、ペムブロリズマブなどのＰＤ１抗体）に反応する高い可能性を有すると同定される。いくつかの実施形態では、動作１１４で、対象がＢＬＢＣ ＴＭＥタイプＦを有すると同定された場合、当該対象は、動作１１８で、他のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを有する対象と比較して、抗ＶＥＧＦ療法薬に反応する高い可能性を有すると同定される。いくつかの実施形態では、動作１１４で、対象がＢＬＢＣ ＴＭＥタイプＤを有すると同定された場合、当該対象は、動作１１８で、他のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを有する対象と比較して、ＴＫＩに反応する高い可能性を有すると同定される。対象が治療に反応する可能性があるか否かを識別する態様は、「治療薬の適応症」と題する以下のセクションを含め、本明細書に記載される。

【0117】

いくつかの実施形態では、プロセス１００は、動作１１８の終了後に完了する。いくつかのこのような実施形態では、判定されたＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャ及び／又は同定されたＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、後の使用のために保存してもよいし、１人若しくは複数の受納者（例えば、臨床医、研究者など）に提供してもよいし、及び／又はＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタ（以下に説明する）を更新するために使用してもよい。

【0118】

しかしながら、いくつかの実施形態では、動作１１４の後に１つ又は複数のその他の動作が実行される。例えば、図１に示される実施形態では、プロセス１００は、図１に破線で示す任意選択の動作１１６、及び１２０の１つ又は複数を含んでもよい。例えば、動作１１６で、対象の予後を同定してもよい。別の例では、動作１１４で、対象がＢＬＢＣ ＴＭＥタイプＩＥ又はＢＬＢＣ ＴＭＥタイプＴＬＳを有すると同定され、且つ／又は動作１１８で、免疫療法薬に反応する可能性が高いと同定された場合、対象は、動作１２０で、１つ又は複数種の免疫療法薬を投与される。免疫療法薬及び他の療法薬の例は本明細書に提供される。

【0119】

図１の例では、動作１１２、１１６、及び１２０が任意選択として示されているが、他の実施形態では、１つ又は複数の他の動作が（動作１１２、１１６、及び１２０に加えて、又はそれらの代わりに）任意選択的にあってもよいことが理解されるべきである。例えば、いくつかの実施形態では、動作１０２及び１０４は任意選択的にあってもよい（例えば、配列決定データが以前にＲＮＡ発現データを得るために取得及び処理された場合、プロセス１００は、以前に取得されたＲＮＡ発現データにアクセスすることによって動作１０６で開始してもよい）。いくつかの実施形態では、プロセス１００は、動作１１４及び１１６なしで、動作１０２、１０４、１０６、１１８及び１２０を含んでもよい。いくつかの実施形態では、プロセス１００は、動作１１６なしで、動作１０２、１０４、１０６、１１６、１１４、１１８、及び１２０を含んでもよい。

【0120】

【表1】

【0121】

【表2】

【0122】

図２は、対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定し、判定されたＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを用いて、対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定すると共に、対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを用いて、対象が免疫療法に反応する可能性があるか否かを同定するための例示的なプロセス２００のフローチャートを示す図である。

【0123】

プロセス２００の様々な（例えば、一部又は全部の）動作は、任意の適切なコンピューティングデバイスを使用して実現されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、例示的なプロセス２００の１つ又は複数の動作は、臨床設定又は研究室設定で実現されてもよい。例えば、プロセス２００の１つ又は複数の動作は、臨床環境又は研究室環境内に配置されたコンピューティングデバイス上で実現されてもよい。いくつかの実施形態では、コンピューティングデバイスは、臨床環境又は実験室環境内に配置された配列決定装置から、ＲＮＡ発現データを直接取得してもよい。例えば、配列決定装置に含まれるコンピューティングデバイスは、配列決定装置からＲＮＡ発現データを直接取得してもよい。いくつかの実施形態では、コンピューティングデバイスは、臨床環境又は実験室環境の内部又は外部に配置された配列決定装置から、ＲＮＡ発現データを間接的に取得してもよい。本明細書に記載される技術の態様は特定の通信ネットワークに限定されないため、例えば、臨床環境又は研究室環境内に配置されるコンピューティングデバイスは、インターネット又は任意のその他の適切なネットワークなどの通信ネットワークを介して発現データを取得してもよい。

【0124】

追加的又は代替的に、例示的なプロセス２００の１つ又は複数の動作は、臨床設定又は研究室設定から離れた設定で実現されてもよい。例えば、プロセス２００の１つ又は複数の動作は、臨床設定又は研究室設定の外部に配置されたコンピューティングデバイス上で実現されてもよい。この場合、コンピューティングデバイスは、臨床環境又は実験室環境の内部又は外部に配置された配列決定装置を使用して生成される、ＲＮＡ発現データを間接的に取得してもよい。例えば、発現データは、インターネット又は任意のその他の適切なネットワークなどの通信ネットワークを介して、コンピューティングデバイスに提供されてもよい。

【0125】

いくつかの実施形態では、図２に示されるようなプロセス２００の全ての動作が、１つ又は複数のコンピューティングデバイスを使用して実現されるとは限らないことを理解するべきである。例えば、対象に１若しくは複数の治療薬を投与する動作２２０は、手動で（例えば、臨床医によって）実現されてもよい。

【0126】

プロセス２００は、対象の配列決定データが取得される動作２０２で開始する。いくつかの実施形態では、配列決定データは、任意の適切な配列決定技術を使用して、対象から得られた生物学的サンプル（例えば、乳房生検及び／又は腫瘍組織）を配列決定することによって取得してもよい。配列決定データは、任意の適切なソースからの任意の適切なタイプの配列決定データを含んでもよく、任意の適切な形式であってよい。配列決定データ、配列決定データのソース、及び配列決定データの形式の例は、「ＲＮＡ発現データの取得」と題するセクションを含め、本明細書に記載されている。

【0127】

説明に役立つ一例として、いくつかの実施形態では、配列決定データは、バルク配列決定データを含んでもよい。バルク配列決定データは、少なくとも１００万リード、少なくとも５００万リード、少なくとも１０００万リード、少なくとも２０００万リード、少なくとも５０００万リード、又は少なくとも１億リードを含んでもよい。いくつかの実施形態では、配列決定データは、バルクＲＮＡ配列決定（ＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、単一細胞ＲＮＡ配列決定（ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、又は次世代配列決定法（ＮＧＳ）データを含む。いくつかの実施形態では、配列決定データは、マイクロアレイデータを含む。

【0128】

次に、プロセス２００は、動作２０４に進み、そこで、動作２０２で取得された配列決定データが処理されて、ＲＮＡ発現データが取得される。これは、任意の適切な方法で行われてもよく、バルク配列決定データを１００万当たりの転写物（ＴＰＭ）単位（又はその他の単位）に正規化すること、及び／又はＲＮＡ発現レベルをＴＰＭ単位で対数変換することを伴ってもよい。データのＴＰＭ単位への変換と正規化については、図４を参照して本明細書で説明する。しかし、当業者であれば、動作１０４及び２０４に記載したプロセスが同一でもよいことは認識されよう。

【0129】

次に、プロセス２００は、動作２０６に進み、そこで、動作２０４で生成されたＲＮＡ発現データを使用して、基底様乳がん（ＬＮＬＢＣ）腫瘍微小環境（ＴＭＥ）シグネチャが対象について生成される（例えば、図４を参照して本明細書に記載されるように、バルク配列データから、ＴＰＭユニットに変換され、その後対数正規化される）。

【0130】

本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４など）の遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、２つ以上の遺伝子群スコアは、表２に示される遺伝子群の一部又は全部に対する遺伝子群スコア（遺伝子群濃縮スコア又は遺伝子群発現スコアと称されることもある）を含む。

【0131】

したがって、動作２０６は、遺伝子群スコアが判定される動作２０８、動作２０８で判定された遺伝子群を用いて、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが判定される動作２１０、及び動作２１０で判定されたＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを用いて、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプが判定される動作２１４を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、表２に列挙される複数（例えば、一部又は全部）の遺伝子群の各々に対する、それぞれの遺伝子群スコアを判定する工程を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、又は２８の遺伝子群（例えば、表２に列挙される遺伝子群）に対するそれぞれの遺伝子群スコアを判定する工程を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、動作２１２に示すように、１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを判定する工程をさらに含む。特定の遺伝子群に対する遺伝子群スコアは、遺伝子群内の少なくとも一部の遺伝子のＲＮＡ発現レベル（例えば、動作２０４で取得されるＲＮＡ発現レベル）を使用して判定してもよい。遺伝子セット濃縮解析（ＧＳＥＡ）技術を用いて、ＲＮＡ発現レベルを処理することにより、特定の遺伝子群のスコアを判定することもできる。

【0132】

例えば、いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定するステップは、遺伝子群の少なくとも２つの各々からの少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを用いて、遺伝子群スコアを決定するステップを含み、上記遺伝子群は、以下：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びにＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２を含む。

【0133】

遺伝子群スコアを判定する態様は、図５を参照して本明細書に記載され、「遺伝子発現シグネチャ」と題するセクションにある。

【0134】

上に説明したように、動作２１０でＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが生成される。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、表２に列挙される１つ又は複数（例えば、全て）の遺伝子群に対する遺伝子群スコアのみから成る。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、表２に列挙される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４の遺伝子群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、特定の遺伝子群に対する各遺伝子群スコアは、表２に列挙される各遺伝子群の遺伝子の一部又は全部（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０など）のＲＮＡ発現レベルを使用して判定される。他の実施形態では、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、表２に列挙される遺伝子群スコアに加えて、１つ又は複数の他の遺伝子群スコアを含む。

【0135】

次に、プロセス２００は、動作２１４に進み、ここで、動作２１０で生成されたＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して、対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプが同定される。これは、任意の適切な様式で実施することができる。例えば、いくつかの実施形態では、可能なＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプの各々は、それぞれの複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタに関連付けられる。このような実施形態では、対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに関連付けるステップと；対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを、対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャが関連付けられている複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに対応するＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプとして同定するステップとによって同定することもできる。ＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプの例は、本明細書に記載されている。対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定する態様は、以下の「ＴＭＥシグネチャの生成及びＴＭＥタイプの同定」と題するセクションを含め、本明細書に記載されている。

【0136】

いくつかの実施形態では、動作２１４は、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャに加えて、１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを使用して、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャは、エストロゲンＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを含む。

【0137】

前述したように、対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、動作２１４で同定される。いくつかの実施形態では、対象のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、次のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプのうちの１つであると同定される：免疫砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、免疫富化／非線維化（ＩＥ）タイプ、免疫富化／線維化（ＩＥ／Ｆ）タイプ、及び血管新生（Ｅ）タイプ。

【0138】

次に、プロセス２００は、動作２１８に進み、そこで、動作２１４で同定されたＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを使用して、対象が治療に反応する可能性が判明する。いくつかの実施形態では、動作２１４で、対象がＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプＩＥ又はＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプＩＥ／Ｆを有すると同定された場合、動作２１８で、対象は、他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを有する対象と比較して、免疫療法薬（例えば、ペムブロリズマブなどのＰＤ１抗体）に反応する高い可能性を有すると同定される。いくつかの実施形態では、動作２１４で、対象がＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプＦを有すると同定された場合、当該対象は、動作２１８で、他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを有する対象と比較して、抗ＶＥＧＦ療法薬に反応する可能性が高いと同定される。対象が治療薬に反応する可能性があるか否かを識別する態様は、「治療薬の適応症」と題する以下のセクションを含め、本明細書に記載される。

【0139】

いくつかの実施形態では、プロセス２００は、動作２１８の終了後に完了する。いくつかのこのような実施形態では、判定されたＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャ及び／又は同定されたＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、後の使用のために保存してもよく、１人若しくは複数の受納者（例えば、臨床医、研究者など）に提供しもよいし、及び／又はＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタ（以下に説明する）を更新するために使用してもよい。

【0140】

しかしながら、いくつかの実施形態では、動作２１４の後に１つ又は複数のその他の動作が実行される。例えば、例示される図２の実施形態では、プロセス２００は、図２に破線で示す任意選択の動作２１６、及び２２０の１つ又は複数を含んでもよい。例えば、動作２１６で、対象の予後を同定してもよい。別の例では、動作２１４で、対象がＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプＩＥ又はＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプＩＥ／Ｆを有すると同定され、且つ／又は動作２１８で、免疫療法薬に反応する可能性が高いと同定された場合、対象は、動作２２０で、１つ又は複数種の免疫療法薬を投与される。免疫療法薬の例は本明細書に提供される。

【0141】

図２の例では、動作２１２、２１６、及び２２０が任意選択として示されているが、他の実施形態では、１つ又は複数の他の動作が（動作２１２、２１６、及び２２０に加えて、又はそれらの代わりに）任意選択的にあってもよいことは理解されるべきである。例えば、いくつかの実施形態では、動作２０２及び２０４は任意選択的にあってもよい（例えば、配列決定データが以前にＲＮＡ発現データを得るために取得及び処理された場合、プロセス２００は、以前に取得されたＲＮＡ発現データにアクセスすることによって動作２０６で開始してもよい）。いくつかの実施形態では、プロセス２００は、動作２１４及び２１６なしで、動作２０２、２０４、２０６、２１８及び２２０を含んでもよい。いくつかの実施形態では、プロセス２００は、動作２１６なしで、動作２０２、２０４、２０６、２１６、２１４、２１８、及び２２０を含んでもよい。

【0142】

【表3】

【0143】

【表4】

【0144】

図３は、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定し、判定されたＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを用いて、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを同定すると共に、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを用いて、対象が免疫療法薬に反応する可能性があるか否かを同定するための例示的なプロセス３００のフローチャートを示す図である。

【0145】

プロセス３００の様々な（例えば、一部又は全部の）動作は、任意の適切なコンピューティングデバイスを使用して実現されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、例示的なプロセス３００の１つ又は複数の動作は、臨床設定又は研究室設定で実現されてもよい。例えば、プロセス３００の１つ又は複数の動作は、臨床環境又は研究室環境内に配置されたコンピューティングデバイス上で実現されてもよい。いくつかの実施形態では、コンピューティングデバイスは、臨床環境又は実験室環境内に配置された配列決定装置から、ＲＮＡ発現データを直接取得してもよい。例えば、配列決定装置に含まれるコンピューティングデバイスは、配列決定装置からＲＮＡ発現データを直接取得してもよい。いくつかの実施形態では、コンピューティングデバイスは、臨床環境又は実験室環境の内部又は外部に配置された配列決定装置から、ＲＮＡ発現データを間接的に取得してもよい。本明細書に記載される技術の態様は、特定の通信ネットワークに限定されないため、例えば、臨床環境又は研究室環境内に配置されるコンピューティングデバイスは、インターネット又は任意のその他の適切なネットワークなどの通信ネットワークを介して発現データを取得してもよい。

【0146】

追加的又は代替的に、例示的なプロセス３００の１つ又は複数の動作は、臨床設定又は研究室設定から離れた設定で実現してもよい。例えば、プロセス３００の１つ又は複数の動作は、臨床設定又は研究室設定の外部に配置されたコンピューティングデバイス上で実現してもよい。この場合、コンピューティングデバイスは、臨床環境又は実験室環境の内部又は外部に配置された配列決定装置を使用して生成される、ＲＮＡ発現データを間接的に取得してもよい。例えば、発現データは、インターネット又は任意のその他の適切なネットワークなどの通信ネットワークを介して、コンピューティングデバイスに提供してもよい。

【0147】

いくつかの実施形態では、図３に示されるようなプロセス３００の全ての動作が、１つ又は複数のコンピューティングデバイスを使用して実現されるとは限らないことが理解されるべきである。例えば、対象に１若しくは複数種の治療薬を投与する動作３２０は、手動で（例えば、臨床医によって）実現してもよい。

【0148】

プロセス３００は、対象の配列決定データが取得される動作３０２で開始する。いくつかの実施形態では、配列決定データは、任意の適切な配列決定技術を使用して、対象から得られた生物学的サンプル（例えば、乳房生検及び／又は腫瘍組織）を配列決定することにより、取得してもよい。配列決定データは、任意の適切なソースからの任意の適切なタイプの配列決定データを含んでもよく、任意の適切な形式であってもよい。配列決定データ、配列決定データのソース、及び配列決定データの形式の例は、「ＲＮＡ発現データの取得」と題するセクションを含め、本明細書に記載されている。

【0149】

説明に役立つ一例として、いくつかの実施形態では、配列決定データは、バルク配列決定データを含んでもよい。バルク配列決定データは、少なくとも１００万リード、少なくとも５００万リード、少なくとも１０００万リード、少なくとも２０００万リード、少なくとも５０００万リード、又は少なくとも１億リードを含んでもよい。いくつかの実施形態では、配列決定データは、バルクＲＮＡ配列決定（ＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、単一細胞ＲＮＡ配列決定（ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ）データ、又は次世代配列決定法（ＮＧＳ）データを含む。いくつかの実施形態では、配列決定データは、マイクロアレイデータを含む。

【0150】

次に、プロセス３００は、動作３０４に進み、そこで、動作３０２で取得された配列決定データが処理されて、ＲＮＡ発現データが取得される。これは、任意の適切な方法で行われてもよく、バルク配列決定データを１００万当たりの転写物（ＴＰＭ）単位（又はその他の単位）に正規化すること、及び／又はＲＮＡ発現レベルをＴＰＭ単位で対数変換することを伴ってもよい。データのＴＰＭ単位への変換と正規化については、図４を参照して本明細書で説明する。しかし、当業者であれば、動作１０４及び３０４に記載したプロセスが同一でもよいことは認識されよう。

【0151】

次に、プロセス３００は、動作３０６に進み、そこで、動作３０４で生成されたＲＮＡ発現データを使用して、基底様乳がん（Ｈ２ＥＢＣ）腫瘍微小環境（ＴＭＥ）シグネチャが対象について生成される（例えば、図４を参照して本明細書に記載されるように、バルク配列データから、ＴＰＭユニットに変換され、その後対数正規化される）。

【0152】

本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャは、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９など）の遺伝子群を含む。いくつかの実施形態では、２つ以上の遺伝子群スコアは、表３に示される遺伝子群の一部又は全部に対する遺伝子群スコア（遺伝子群濃縮スコア又は遺伝子群発現スコアと称されることもある）を含む。

【0153】

したがって、動作３０６は、遺伝子群スコアが判定される動作３０８、動作３０８で判定された遺伝子群を用いて、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャが判定される動作３１０、及び動作３１０で判定されたＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを用いて、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプが判定される動作３１４を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、表３に列挙される複数（例えば、一部又は全部）の遺伝子群の各々に対する、それぞれの遺伝子群スコアを判定するステップを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、又は２８の遺伝子群（例えば、表３に列挙される遺伝子群）に対するそれぞれの遺伝子群スコアを判定するステップを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子群スコアを判定するステップは、動作３１２に示すように、１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを判定するステップをさらに含む。特定の遺伝子群に対する遺伝子群スコアは、遺伝子群内の少なくとも一部の遺伝子のＲＮＡ発現レベル（例えば、動作３０４で取得されるＲＮＡ発現レベル）を使用して判定してもよい。遺伝子セット濃縮解析（ＧＳＥＡ）技術を用いて、ＲＮＡ発現レベルを処理することにより、特定の遺伝子群のスコアを判定することもできる。

【0154】

例えば、いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定するステップは、遺伝子群の少なくとも２つの各々からの少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを用いて、遺伝子群スコアを決定するステップを含み、上記遺伝子群は、以下：共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ輸送群：ＣＣＲ１０、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ１７、ＣＣＲ４、ＣＣＬ２２、ＣＣＲ８、及びＣＣＬ１；好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；ＭＤＳＣ輸送群：ＣＸＣＬ８、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＸＣＬ１２、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ２ＲＡ、ＩＬ６Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＲ２、ＩＬ６、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ１５、ＣＸＣＬ５、ＣＳＦ２、及びＣＳＦ３；マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０：マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７：Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びにＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２を含む。

【0155】

遺伝子群スコアを判定する態様は、図５を参照して本明細書に記載され、「遺伝子発現シグネチャ」と題するセクションにある。

【0156】

上で説明したように、動作３１０でＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャが生成される。いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャは、表３に列挙される１つ又は複数（例えば、全て）の遺伝子群に対する遺伝子群スコアのみから成る。いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャは、表３に列挙される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、又は２９の遺伝子群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、特定の遺伝子群に対する各遺伝子群スコアは、表３に列挙される各遺伝子群の遺伝子の一部又は全部（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０など）のＲＮＡ発現レベルを使用して判定される。他の実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャは、表３に列挙される遺伝子群スコアに加えて、１つ又は複数の他の遺伝子群スコアを含む。

【0157】

次に、プロセス３００は、動作３１４に進み、ここで、動作３１０で生成されたＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを使用して、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプが同定される。これは、任意の適切な様式で実施することができる。例えば、いくつかの実施形態では、可能なＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプの各々は、それぞれの複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタに関連付けられる。このような実施形態では、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプは、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに関連付けるステップと；対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャが関連付けられている複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに対応するＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプとして同定するステップとによって同定することもできる。Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプの例は、本明細書に記載されている。対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを同定する態様は、以下の「ＴＭＥシグネチャの生成及びＴＭＥタイプの同定」と題するセクションを含め、本明細書に記載されている。

【0158】

いくつかの実施形態では、動作３１４は、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャに加えて、１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを使用して、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを同定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＰＲＯＧＥＮｙシグネチャは、アンドロゲンＰＲＯＧＥＮｙシグネチャ、エストロゲンＰＲＯＧＥＮｙシグネチャ、及び／又はＥＧＦＲＰＲＯＧＥＮｙシグネチャを含む。

【0159】

前述したように、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプは、動作３１４で同定される。いくつかの実施形態では、対象のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプは、次のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプのうちの１つであると同定される：免疫砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、免疫富化／非線維化（ＩＥ）タイプ、中度免疫富化（ＩＥ－ｍｅｄ）タイプ、及び内皮富化（Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ）タイプ。

【0160】

次に、プロセス３００は、動作３１８に進み、そこで、動作３１４で同定されたＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを使用して、対象が治療に反応する可能性が判明する。いくつかの実施形態では、動作３１４で、対象がＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプＩＥ又はＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプＩＥ－ｍｅｄを有すると同定された場合、当該対象は、動作３１８で、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを有する対象と比較して、免疫療法薬（例えば、ペムブロリズマブなどのＰＤ１抗体）に反応する高い可能性を有すると同定される。いくつかの実施形態では、動作３１４で、対象がＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプＦを有すると同定された場合、当該対象は、動作３１８で、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを有する対象と比較して、抗ＶＥＧＦ療法薬に反応する高い可能性を有すると同定される。対象が治療に反応する可能性があるか否かを識別する態様は、「治療薬の適応症」と題する以下のセクションを含め、本明細書に記載される。

【0161】

いくつかの実施形態では、プロセス３００は、動作３１８の終了後に完了する。いくつかのこのような実施形態では、判定されたＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャ及び／又は同定されたＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプは、後の使用のために保存してもよく、１人若しくは複数の受納者（例えば、臨床医、研究者など）に提供してもよく、及び／又はＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャクラスタ（以下に説明する）を更新するために使用してもよい。

【0162】

しかしながら、いくつかの実施形態では、動作３１４の後に１つ又は複数のその他の動作が実行される。例えば、図３の例示実施形態では、プロセス３００は、図３に破線で示す任意選択の動作３１６、及び３２０の１つ又は複数を含んでもよい。例えば、動作３１６で、対象の予後が同定される。別の例では、動作３１４で、対象がＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプＩＥ又はＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプＩＥ－ｍｅｄを有すると同定され、且つ／又は動作３１８で、免疫療法薬に反応する可能性が高いと同定された場合、対象は、動作３２０で、１つ又は複数種の免疫療法薬を投与される。免疫療法薬の例は本明細書に提供される。

【0163】

図３の例では、動作３１２、３１６、及び３２０が任意選択として示されているが、他の実施形態では、１つ又は複数の他の動作が（動作３１２、３１６、及び３２０に加えて、又はそれらの代わりに）任意選択的にあってもよいことを理解するべきである。例えば、いくつかの実施形態では、動作３０２及び３０４は任意選択的にあってもよい（例えば、配列決定データが以前にＲＮＡ発現データを得るために取得及び処理された場合、プロセス３００は、以前に取得されたＲＮＡ発現データにアクセスすることによって動作３０６で開始してもよい）。いくつかの実施形態では、プロセス３００は、動作３１４及び３１６なしで、動作３０２、３０４、３０６、３１８及び３２０を含んでもよい。いくつかの実施形態では、プロセス３００は、動作３１６なしで、動作３０２、３０４、３０６、３１６、３１４、３１８、及び３２０を含んでもよい。

【0164】

【表5】

【0165】

【表6】

【0166】

生物学的サンプル
本開示の態様は、対象から得られた生物学的サンプルから配列決定データを取得することによって、対象の乳がんＴＭＥタイプを判定するための方法に関する。

【0167】

生物学的サンプルは、血液（例えば、全血、血清、又は血漿）などの任意の流体、リンパ節、乳房などをはじめとするが、これらに限定されるものではない、対象の体内の任意の供給源に由来してもよい。対象の体内のその他の供給源は、唾液、涙、滑液、脳脊髄液、胸膜液、心膜液、腹水体液、及び／又は尿、毛髪、皮膚（表皮、真皮、及び／又は皮下組織の一部を含む）、中咽頭、喉頭咽頭、食道、気管支、唾液腺、舌、口腔、鼻腔、膣腔、肛門腔、骨、骨髄、脳、胸腺、脾臓、虫垂、結腸、直腸、肛門、肝臓、胆道、膵臓、腎臓、尿管、膀胱、尿道、子宮、膣、外陰部、卵巣、子宮頸部、陰嚢、陰茎、前立腺、睾丸、精嚢、及び／又は任意のタイプの組織（例えば、筋肉組織、上皮組織、結合組織、又は神経組織）であってもよい。

【0168】

生物学的サンプルは、例えば、体液、１つ又は複数の細胞、１つ又は複数の組織片又は器官片のサンプルをはじめとする、任意の種類のサンプルであってもよい。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、対象の乳房組織サンプルを含む。いくつかの実施形態では、乳房組織サンプルは、乳房に由来する１つ又は複数の細胞型（例えば、内皮細胞、分泌内腔細胞、基底／筋上皮細胞など）を含む。いくつかの実施形態では、乳房組織サンプルは、腫瘍細胞を含む。

【0169】

いくつかの実施形態では、組織サンプルは、外科的処置（例えば、腹腔鏡手術、顕微鏡制御手術、又は内視鏡検査）、骨髄生検、パンチ生検、内視鏡生検、又は針生検（例えば、細針吸引、コア針生検、真空補助生検、又は画像誘導生検）を使用して、対象から得られてもよい。

【0170】

リンパ節又は血液のサンプルは、いくつかの実施形態では、例えば、血液サンプル又はリンパ節サンプルからの細胞などの細胞を含んでなるサンプルを指す。いくつかの実施形態では、サンプルは非がん性細胞を含んでなる。いくつかの実施形態では、サンプルは前がん性細胞を含んでなる。いくつかの実施形態では、サンプルはがん性細胞を含んでなる。いくつかの実施形態では、サンプルは血液細胞を含んでなる。いくつかの実施形態では、サンプルはリンパ節細胞を含んでなる。いくつかの実施形態では、サンプルはリンパ節細胞及び血液細胞を含んでなる。

【0171】

血液サンプルは、全血サンプル又は分画血液サンプルであってもよい。いくつかの実施形態では、血液サンプルは全血を含んでなる。いくつかの実施形態では、血液サンプルは分画血液を含んでなる。いくつかの実施形態では、血液サンプルはバフィーコートを含んでなる。いくつかの実施形態では、血液サンプルは血清を含んでなる。いくつかの実施形態では、血液サンプルは血漿を含んでなる。いくつかの実施形態では、血液サンプルは血栓を含んでなる。

【0172】

いくつかの実施形態では、血液サンプルを採取して、血液中の無細胞核酸（例えば、無細胞ＤＮＡ）を得る。

【0173】

いくつかの実施形態では、サンプルは、がん性組織若しくは臓器、又は１つ又は複数のがん性細胞を有する疑いのある組織若しくは臓器に由来してもよい。いくつかの実施形態では、サンプルは、健康な（例えば、非がん性）組織又は臓器に由来してもよい。いくつかの実施形態では、対象からのサンプル（例えば、対象からの生検）は、健康な及びがん性の細胞及び／又は組織の双方を含んでもよい。特定の実施形態では、分析のために１つのサンプルが対象から採取される。いくつかの実施形態では、分析のために２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれ以上）のサンプルが対象から採取されてもよい。いくつかの実施形態では、対象からの１つのサンプルが分析される。特定の実施形態では、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれ以上）のサンプルが分析されてもよい。対象からの２つ以上のサンプルが分析される場合、サンプルは同時に得られてもよく（例えば、同じ手順で２つ以上のサンプルが採取されてもよい）、又はサンプルは異なる時点（例えば、最初の処置の後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日間；１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間；１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０ヶ月間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年間、又は１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００年間の処置をはじめとする異なる処置中）で収集されてもよい。２つ目又はそれ以降のサンプルは、同じ領域（例えば、同じ腫瘍又は組織領域から）又は異なる領域（例えば、異なる腫瘍を含む）から採取又は取得されてもよい。２つ目又はそれ以降のサンプルは、１回又は複数回の治療後に対象から採取又は取得されてもよく、同じ領域又は異なる領域から採取されてもよい。非限定的例として、２つ目又はそれ以降のサンプルは、各サンプルのがんが異なる特徴を有するかどうか（例えば、患者の物理的に離れた２つの腫瘍から採取されたサンプルの場合）、又はがんが１回又は複数回の治療に反応したかどうか（例えば、治療の前後における同じ腫瘍からの２つ以上のサンプルの場合）を判定するのに有用であってもよい。

【0174】

本明細書に記載される生物学的サンプルのいずれも、任意の既知の技術を使用して対象から得られてもよい。例えば、それぞれその内容全体が参照により本明細書に援用される、生物学的サンプルの収集、処理、及び保存に関する以下の刊行物を参照されたい：Ｂｉｏｓｐｅｃｉｍｅｎｓ ａｎｄ ｂｉｏｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ：ｆｒｏｍ ａｆｔｅｒｔｈｏｕｇｈｔ ｔｏ ｓｃｉｅｎｃｅ ｂｙ Ｖａｕｇｈｔ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ Ｐｒｅｖ．２０１２ Ｆｅｂ；２１（２）：２５３－５）、及びＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓａｍｐｌｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ｓｔｏｒａｇｅ ａｎｄ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｂｙ Ｖａｕｇｈｔ ａｎｄ Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ（ＩＡＲＣ Ｓｃｉ Ｐｕｂｌ．２０１１；（１６３）：２３－４２）。

【0175】

本明細書に記載される対象からの任意の生物学的サンプルは、生物学的サンプルの安定性を維持する任意の方法を使用して保存されてもよい。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルの安定性を維持するとは、生物学的サンプルの構成成分（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、又は組織構造若しくは形態）が測定されるまで分解するのを抑制し、その結果、測定値が、対象からサンプルを入手した時点におけるサンプルの状態を表すようになることを意味する。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、生物学的サンプルに浸透し、生物学的サンプルの構成成分（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、又は組織構造若しくは形態）を分解から保護できる組成物中に保存される。本明細書の用法では、分解とは、ある構成成分が１つの形態から別の形態に変化し、最初の形態が分解前と同じレベルでは検出されなくなることである。

【0176】

いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは凍結保存を使用して保存される。凍結保存の非限定的例としては、ステップダウン凍結、ブラスト凍結、ダイレクトプランジ凍結、スナップ凍結、プログラム可能な冷凍庫を使用した低速凍結、及びガラス化などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは凍結乾燥を使用して保存される。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、対象から生物学的サンプルが収集された後、保存剤（例えば、ＲＮＡを保存するためのＲＮＡＬａｔｅｒ）が既に入っている容器に入れられ、次に凍結される（例えば、スナップ凍結によって）。いくつかの実施形態では、このような凍結状態での保存は、生物学的体サンプルの収集直後に行われる。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、凍結される前に、保存剤中又は保存剤を含まない緩衝液中で室温又は４℃のどちらかで、しばらく（例えば、最長１時間、最長８時間、又は最長１日、又は数日間）保存されてもよい。

【0177】

保存剤の非限定的例としては、ホルマリン溶液、ホルムアルデヒド溶液、ＲＮＡＬａｔｅｒ又はその他の同等の溶液、ＴｒｉＺｏｌ又はその他の同等の溶液、ＤＮＡ／ＲＮＡ Ｓｈｉｅｌｄ又は同等の溶液、ＥＤＴＡ（例えば、Ｂｕｆｆｅｒ ＡＥ（１０ｍＭトリス・Ｃｌ；０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ９．０））、及びその他の凝固剤、及びクエン酸デキストロース（例えば、血液検体用）が挙げられる。

【0178】

いくつかの実施形態では、生物学的サンプルを収集及び／又は保存するために特別な容器が使用されてもよい。例えば、血液を保存するためにバキュテナーが使用されてもよい。いくつかの実施形態では、バキュテナーは保存剤（例えば、凝固剤又は抗凝血剤）を含んでなってもよい。いくつかの実施形態では、その中で生物学的サンプルが保存される容器は、より良好な保存の目的で、又は汚染回避の目的で、二次容器内に収容されてもよい。

【0179】

本明細書に記載される対象からの生物学的サンプルのいずれも、生物学的サンプルの安定性を維持する任意の条件下で保存されてもよい。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、生物学的サンプルの安定性を維持する温度で保存される。いくつかの実施形態では、サンプルは室温（例えば、２５℃）で保存される。いくつかの実施形態では、サンプルは冷蔵下（例えば、４℃）で保存される。いくつかの実施形態では、サンプルは冷凍下（例えば、－２０℃）で保存される。いくつかの実施形態では、サンプルは超低温条件下（例えば、－５０℃～－８００℃）で保存される。いくつかの実施形態では、サンプルは液体窒素下（例えば、－１７００℃）で保存される。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、－６０℃～－８℃（例えば、－７０℃）で最長５年間（例えば、最長１ヶ月間、最長２ヶ月間、最長３ヶ月間、最長４ヶ月間、最長５ヶ月間、最長６ヶ月間、最長７ヶ月間、最長８ヶ月間、最長９ヶ月間、最長１０ヶ月間、最長１１ヶ月間、最長１年間、最長２年間、最長３年間、最長４年間、又は最長５年間）保存される。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、本明細書に記載される方法のいずれかによって記載されるように、最長２０年間（例えば、最長５年間、最長１０年間、最長１５年間、又は最長２０年間）保存される。

【0180】

ＲＮＡ発現データの取得
本開示の態様は、対象からの生物学的サンプルから得られた配列決定データ又はＲＮＡ発現データを使用して、対象の乳がんＴＭＥタイプを判定する方法に関する。

【0181】

本明細書に記載の方法で使用されるＲＮＡ発現データは、典型的には、生物学的サンプルから取得された配列決定データから得られる。

【0182】

配列決定データは、任意の適切な配列決定技術及び／又は装置を使用して、生物学的サンプルから取得されてもよい。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルの配列決定に使用される配列決定装置は、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（商標）、ＳＯＬｉｄ（商標）、Ｉｏｎ Ｔｏｒｒｅｎｔ（商標）、ＰａｃＢｉｏ（商標）、ナノポアベースの配列決定装置、サンガー配列決定装置、又は４５４（商標）配列決定装置をはじめとするが、これらに限定されるものではない、当該技術分野で知られている任意の適切な配列決定装置から選択され得る。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルの配列決定に使用される配列決定装置は、Ｉｌｌｕｍｉｎａ配列決定（例えば、ＮｏｖａＳｅｑ（商標）、ＮｅｘｔＳｅｑ（商標）、ＨｉＳｅｑ（商標）、ＭｉＳｅｑ（商標）、又はＭｉｎｉＳｅｑ（商標））装置である。

【0183】

配列決定データが取得された後、それはＲＮＡ発現データを取得するために処理される。ＲＮＡ発現データは、全トランスクリプトーム配列決定、全エクソーム配列決定、全ＲＮＡ配列決定、ｍＲＮＡ配列決定、標的化ＲＮＡ配列決定、ＲＮＡエクソーム捕捉配列決定、次世代配列決定法、及び／又はディープＲＮＡ配列決定をはじめとするが、これらに限定されるものではない、当該技術分野で知られている任意の方法を使用して取得されてもよい。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現データは、マイクロアレイアッセイを使用して取得されてもよい。

【0184】

いくつかの実施形態では、配列決定データが処理されて、ＲＮＡ発現データが生成される。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ配列データは、発現データを生成するために、１つ又は複数のバイオインフォマティクス法、又は例えば、ＲＮＡ配列定量化ツール（例えば、Ｋａｌｌｉｓｔｏ）及びゲノム注釈ツール（例えば、Ｇｅｎｃｏｄｅ ｖ２３）などのソフトウェアツールによって処理される。Ｋａｌｌｉｓｔｏソフトウェアについては、その全体が参照により本明細書に援用される、Ｎｉｃｏｌａｓ Ｌ Ｂｒａｙ，Ｈａｒｏｌｄ Ｐｉｍｅｎｔｅｌ，Ｐａｌｌ Ｍｅｌｓｔｅｄ ａｎｄ Ｌｉｏｒ Ｐａｃｈｔｅｒ，Ｎｅａｒ－ｏｐｔｉｍａｌ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｓｔｉｃ ＲＮＡ－ｓｅｑ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３４，５２５－５２７（２０１６），ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．３５１９に記載されている。

【0185】

いくつかの実施形態では、マイクロアレイ発現データは、発現データを生成するために、「ａｆｆｙ」又は「ｌｉｍｍａ」などのバイオインフォマティクスＲパッケージを使用して処理される。「ａｆｆｙ」ソフトウェアについては、その内容全体が参照により本明細書に援用される、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．２００４ Ｆｅｂ １２；２０（３）：３０７－１５．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ／ｂｔｇ４０５．“ａｆｆｙ－－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＧｅｎｅＣｈｉｐ ｄａｔａ ａｔ ｔｈｅ ｐｒｏｂｅ ｌｅｖｅｌ”ｂｙ Ｌａｕｒｅｎｔ Ｇａｕｔｉｅｒ １，Ｌｅｓｌｉｅ Ｃｏｐｅ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｍ Ｂｏｌｓｔａｄ，Ｒａｆａｅｌ Ａ Ｉｒｉｚａｒｒｙ ＰＭＩＤ：１４９６０４５６ ＤＯＩ：１０．１０９３／ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ／ｂｔｇ４０５に記載されている。「ｌｉｍｍａ」ソフトウェアについては、その内容全体が参照により本明細書に援用される、Ｒｉｔｃｈｉｅ ＭＥ，Ｐｈｉｐｓｏｎ Ｂ，Ｗｕ Ｄ，Ｈｕ Ｙ，Ｌａｗ ＣＷ，Ｓｈｉ Ｗ，Ｓｍｙｔｈ ＧＫ“ｌｉｍｍａ ｐｏｗｅｒｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｅｓ ｆｏｒ ＲＮＡ－ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ｓｔｕｄｉｅｓ．”Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０１５ Ａｐｒ ２０；４３（７）：ｅ４７．２０．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｖ００７ＰＭＩＤ：２５６０５７９２，ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ４４０２５１０に記載されている。

【0186】

いくつかの実施形態では、配列決定データ及び／又は発現データは、５キロベース（ｋｂ）を超える長さを含んでなる。いくつかの実施形態では、取得されたＲＮＡデータのサイズは少なくとも１０ｋｂである。いくつかの実施形態では、取得されたＲＮＡデータのサイズは少なくとも１００ｋｂである。いくつかの実施形態では、取得されたＲＮＡデータのサイズは少なくとも５００ｋｂである。いくつかの実施形態では、取得されたＲＮＡデータのサイズは少なくとも１メガベース（Ｍｂ）である。いくつかの実施形態では、取得されたＲＮＡデータのサイズは少なくとも１０Ｍｂである。いくつかの実施形態では、取得されたＲＮＡデータのサイズは少なくとも１００Ｍｂである。いくつかの実施形態では、取得されたＲＮＡデータのサイズは少なくとも５００Ｍｂである。いくつかの実施形態では、取得されたＲＮＡデータのサイズは少なくとも１ギガベース（Ｇｂ）である。いくつかの実施形態では、取得されたＲＮＡデータのサイズは少なくとも１０Ｇｂである。いくつかの実施形態では、取得されたＲＮＡデータのサイズは少なくとも１００Ｇｂである。いくつかの実施形態では、取得されたＲＮＡデータのサイズは少なくとも５００Ｇｂである。

【0187】

いくつかの実施形態では、発現データは、バルクＲＮＡ配列決定を通じて取得される。バルクＲＮＡ配列決定には、大量の入力細胞集団（例えば、異なる細胞型の混合物）から抽出されたＲＮＡ全体にわたる、各遺伝子の発現レベルを取得するステップが含まれてもよい。いくつかの実施形態では、発現データは、単一細胞配列決定（例えば、ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ）を通じて取得される。単一細胞の配列決定には、個々の細胞の配列決定が含まれてもよい。

【0188】

いくつかの実施形態では、バルク配列決定データは、少なくとも１００万回の読み取り、少なくとも５００万回の読み取り、少なくとも１０００万回の読み取り、少なくとも２０００万回の読み取り、少なくとも５０００万回の読み取り、又は少なくとも１億回の読み取りを含んでなる。いくつかの実施形態では、バルク配列決定データは、１００万回の読み取り～５００万回の読み取り、３００万回の読み取り～１０００万回の読み取り、５００万回の読み取り～２０００万の読み取り、１０００万の読み取り～５０００万回の読み取り、３０００万回の読み取り～１億回の読み取り、又は１００万回の読み取り～１億回の読み取り（又はそれらの間を含めた任意の読み取り回数）を含んでなる。

【0189】

いくつかの実施形態では、発現データは次世代配列決定（ＮＧＳ）データを含んでなる。いくつかの実施形態では、発現データは、マイクロアレイデータを含んでなる。

【0190】

複数の遺伝子の発現データ（例えば、発現レベルを示す）は、本明細書に記載される方法又は組成物のいずれに使用されてもよい。検査できる遺伝子の数は、最大で対象の全遺伝子を含んでもよい。いくつかの実施形態では、対象の全遺伝子について発現レベルが判定されてもよい。非限定的例として、本明細書に記載される任意の評価のために、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、２０以上、２１以上、２２以上、２３以上、２４以上、２５以上、２６以上、２７以上、２８以上、２９以上、３０以上、３５以上、４０以上、５０以上、６０以上、７０以上、８０以上、９０以上、１００以上、１２５以上、１５０以上、１７５以上、２００以上、２２５以上、２５０以上、２７５以上、又は３００以上の遺伝子が使用されてもよい。別の非限定的例の組として、発現データは、表１、表２、又は表３に列挙された各遺伝子群について、各遺伝子群から選択される、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、又は少なくとも２５の遺伝子の発現データを含んでもよい。

【0191】

いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現データは、ＲＮＡ発現データが保存されている少なくとも１つのコンピュータ記憶媒体からＲＮＡ発現データにアクセスすることによって取得される。追加的又は代替的に、いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現データは、任意の適切なタイプの通信ネットワークを介して１つ又は複数のソースから受信されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現データは、サーバ（例えば、ＳＦＴＰサーバ、又はＩｌｌｕｍｉｎａ ＢａｓｅＳｐａｃｅ）から受信されてもよい。

【0192】

本明細書に記載される技術の態様がこの点で限定されないように、取得されたＲＮＡ発現データは、任意の適切な形式であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現データテキストベースのファイル（例えば、ＦＡＳＴＱ、ＦＡＳＴＡ、ＢＡＭ、又はＳＡＭ形式）で取得されてもよい。いくつかの実施形態では、配列決定データが保存されるファイルは、配列決定データの品質スコアを含んでもよい。いくつかの実施形態では、配列決定データが保存されるファイルは、配列識別子情報を含んでもよい。

【0193】

発現データは、いくつかの実施形態では、遺伝子発現レベルを含む。遺伝子発現レベルは、ｍＲＮＡ及び／又はタンパク質などの遺伝子発現の産物を検出することによって検出されてもよい。いくつかの実施形態では、遺伝子発現レベルは、サンプル中のｍＲＮＡのレベルを検出することによって判定される。本明細書の用法では、「判定する」又は「検出する」という用語は、このような物質の定性的又は定量的濃度レベルを導出することをはじめとする、サンプル中の物質の存在、不在、量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）及び／又は量（ａｍｏｕｎｔ）（有効量であり得る）を評価すること、又はさもなければ対象からのサンプル中のこのような物質の値及び／又は分類を評価することを含んでもよい。

【0194】

図４は、配列決定データを処理して、配列決定データからＲＮＡ発現データを取得する、例示的なプロセス１０４を示す。プロセス１０４は、図２及び３にそれぞれ示されるプロセス２０４及び３０４に類似している。本明細書に記載される技術の態様はこの点で限定されるわけではないため、プロセス１０４は、任意の適切なコンピューティングデバイス又はデバイス群によって実行されてもよい。例えば、プロセス１０４は、配列決定装置のコンピューティングデバイス部分によって実行されてもよい。その他の実施形態では、プロセス１０４は、配列決定装置の外部の１つ又は複数のコンピューティングデバイスによって実行されてもよい。

【0195】

プロセス１０４は、対象から得られた生物学的サンプルから配列決定データが取得される動作４００で始まる。配列決定データは、例えば、「生物学的サンプル」という標題のセクションを含む本明細書に記載される方法のいずれかなどの任意の適切な方法を使用して取得される。

【0196】

いくつかの実施形態では、動作４００で取得される配列決定データは、ＲＮＡ－ｓｅｑデータを含んでなる。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、血液又は組織を含んでなる。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、例えば、１つ又は複数の乳房腫瘍細胞などの１つ又は複数の腫瘍細胞を含んでなる。

【0197】

次に、プロセス１０４は動作４０２に進み、動作４００で取得された配列決定データが１００万キロベース当たりの転写物（ＴＰＭ）単位に正規化される。正常化は、任意の適切なソフトウェアを使用して任意の適切な様式で実行されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ＴＰＭ正規化は、その内容全体が参照により本明細書に援用される、Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｔｈｅｏｒｙ Ｂｉｏｓｃｉ．（２０１２）１３１：２８１－２８５）に記載されている技術に従って実行されてもよい。いくつかの実施形態では、ＴＰＭ正規化は、例えばｇｃｒｍａパッケージなどのソフトウェアパッケージを使用して実行されてもよい。ｇｃｒｍａパッケージの態様については、その全体が参照により本明細書に援用される、Ｗｕ Ｊ，Ｇｅｎｔｒｙ ＲＩｗｃｆＪＭＪ（２０２１）．“ｇｃｒｍａ：Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ Ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ Ｕｓｉｎｇ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｒ ｐａｃｋａｇｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．６６．０．”に記載されている。いくつかの実施形態では、特定の遺伝子のＴＰＭ単位でのＲＮＡ発現レベルは、次式に従って計算されてもよい：

【数1】

【0198】

次に、プロセス１０４は動作４０４に進み、ここでＴＰＭ単位でのＲＮＡ発現レベル（動作４０２で判定された）が対数変換されてもよい。プロセス１０４は例示的なものであり、多様性が存在する。例えば、いくつかの実施形態では、動作４０２及び動作４０４の片方又は双方が省かれてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、ＲＮＡ発現レベルは、１００万単位当たりの転写物に正規化されず、代わりに、別のタイプの単位に変換されてもよい（例えば、１００万キロベース当たりの読み取り（ＲＰＫＭ）、１００万キロベース当たりの断片（ＦＰＫＭ）、又はその他の適切な単位）。追加的又は代替的に、いくつかの実施形態では、対数変換が省かれてもよい。それに代えて、いくつかの実施形態では、いかなる変換も適用されないか、又は対数変換の代わりに１つ又は複数のその他の変換が適用されてもよい。

【0199】

プロセス１０４によって取得されたＲＮＡ発現データは、配列決定プロトコルによって生成された配列データ（例えば、次世代配列決定、サンガー配列決定などによって同定された核酸分子中の一連のヌクレオチド）、並びに配列データから推論又は判定され得る情報とも見なされてもよいその中に含まれる情報（例えば、供給源、組織型などを示す情報）を含み得る。いくつかの実施形態では、プロセス１０４によって取得された発現データは、ＦＡＳＴＡファイルに含まれる情報、ＦＡＳＴＱファイルに含まれる説明及び／又は品質スコア、ＢＡＭファイルに含まれる整列位置、及び／又は任意の適切なファイルから得られた任意のその他の適切な情報を含み得る。

【0200】

遺伝子発現シグネチャ
本開示の態様は、１つ又は複数の遺伝子発現シグネチャ（例えば、乳がんＴＭＥシグネチャ）を判定するための発現データの処理に関する。いくつかの実施形態では、発現データ（例えば、ＲＮＡ発現データ）は、コンピューティングデバイスを使用して処理されて、１つ又は複数の遺伝子発現シグネチャが判定される。いくつかの実施形態では、コンピューティングデバイスは、医師、臨床医、研究者、患者、又はその他の個人などのユーザーによって操作されてもよい。例えば、ユーザーは、コンピューティングデバイスへの入力として発現データを提供してもよく（例えば、ファイルをアップロードすることによって）、及び／又は発現データを使用して実行される、処理又はその他の方法を指定するユーザー入力を提供してもよい。

【0201】

いくつかの実施形態では、発現データは、コンピューティングデバイス上で実行される１つ又は複数のソフトウェアプログラムによって処理されてもよい。

【0202】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、複数の遺伝子群におけるそれぞれの遺伝子群に対する遺伝子群スコアを含むＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定する動作を含む。いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、表１に列挙される遺伝子群の少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、又は２８）に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、複数の遺伝子群におけるそれぞれの遺伝子群に対する遺伝子群スコアを含むＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定する動作を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャは、表２に列挙される遺伝子群の少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４）に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、複数の遺伝子群におけるそれぞれの遺伝子群に対する遺伝子群スコアを含むＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定する動作を含む。いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャは、表３に列挙される遺伝子群の少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、又は２９）に対する遺伝子群スコアを含む。

【0203】

遺伝子群スコアを判定するために使用される遺伝子群内の遺伝子の数は、変動し得る。いくつかの実施形態では、特定の遺伝子群の全ての遺伝子についての全てのＲＮＡ発現レベルを使用して、特定の遺伝子群に対する遺伝群スコアを判定してもよい。他の実施形態では、全ての遺伝子よりも少ない数のＲＮＡ発現データを使用してもよい（例えば、少なくとも２つの遺伝子、少なくとも３つの遺伝子、少なくとも５つの遺伝子、２～１０の遺伝子、５～１５の遺伝子、３～３０の遺伝子、又はこれらの範囲内の任意の他の適切な範囲のＲＮＡ発現レベル）。

【0204】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、ＭＨＣ Ｉ群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５によって定義されるＭＣＨ Ｉ群における、少なくとも３つの遺伝子（例えば、少なくとも３つの遺伝子、少なくとも４つの遺伝子、少なくとも５つの遺伝子、少なくとも６つの遺伝子、又は少なくとも７つの遺伝子）のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0205】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、血管新生群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５によって定義される血管新生群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、又は少なくとも１４）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0206】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、抗腫瘍サイトカイン群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０によって定義される抗腫瘍サイトカイン群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、又は少なくとも５つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0207】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、Ｂ細胞群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫによって定義されるＢ細胞群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、又は少なくとも１３）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0208】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、ＣＡＦ群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１によって定義されるＣＡＦ群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、又は少なくとも１８）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0209】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、チェックポイント阻害群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４によって定義されるチェックポイント阻害群における、少なくとも３つの遺伝子（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、又は少なくとも９つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算されてもよい。

【0210】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、共活性化分子群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６によって定義される共活性化分子群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、又は少なくとも１３）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0211】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、エフェクター細胞群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂによって定義されるエフェクター細胞群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、又は少なくとも１１）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0212】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、ＥＭＴシグネチャ群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２によって定義されるＥＭＴシグネチャ群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又は少なくとも６つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0213】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、内皮群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２によって定義される内皮群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、又は少なくとも９つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0214】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、濾胞性ＢヘルパーＴ細胞群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＩＬ６、ＭＡＦ、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＬ２１、ＩＣＯＳ、ＩＬ４、ＣＤ８４、ＣＸＣＲ５、及びＢＣＬ６によって定義される濾胞性ＢヘルパーＴ細胞群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、又は少なくとも９つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0215】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、濾胞性樹状細胞群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＦＤＣＳＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＰＲＮＰ、ＰＤＰＮ、ＬＴＢＲ、ＢＳＴ１、ＣＬＵ、Ｃ１Ｓ、Ｃ４Ａによって定義される濾胞性樹状細胞群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、又は少なくとも８つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0216】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、顆粒球輸送群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５によって定義される顆粒球輸送群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、又は少なくとも８つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0217】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、顆粒球群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＣＣＲ３、ＦＦＡＲ２、ＣＸＣＬ２、ＣＭＡ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＴＰＳＡＢ１、ＲＮＡＳＥ３、ＩＬ５、ＰＲＧ３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ２、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＥＰＸ、ＩＬ１３、ＭＰＯ、ＩＬ５ＲＡ、ＣＴＳＧ、ＣＸＣＬ５、ＰＲＧ２、ＣＤ１７７、ＣＰＡ３、ＣＣＬ１１、ＰＧＬＹＲＰ１、ＭＳ４Ａ２、ＩＬ４、及びＰＲＳＳ３３によって定義される顆粒球群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、又は少なくとも３１）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0218】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、Ｍ１シグネチャ群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａによって定義されるＭ１シグネチャ群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、又は少なくとも８つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0219】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、マクロファージ群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０によって定義されるマクロファージ群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、又は少なくとも７つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0220】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、マトリックス群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１によって定義されるマトリックス群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、又は少なくとも１４）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0221】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、ＭＤＳＣ群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１によって定義されるＭＤＳＣ群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又は少なくとも６つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0222】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、ＭＨＣ ＩＩ群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１によって定義されるＭＨＣ ＩＩ群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、又は少なくとも８つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0223】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、好中球シグネチャ群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂによって定義されるＭ好中球シグネチャ群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、又は少なくとも９つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0224】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、ＮＫ細胞群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０によって定義されるＮＫ細胞群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、又は少なくとも１６）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0225】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、増殖速度群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１によって定義される増殖速度群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、又は少なくとも１４）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0226】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、腫瘍促進サイトカイン群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０によって定義される腫瘍促進サイトカイン群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又は少なくとも６つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0227】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、Ｔ細胞群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄによって定義されるＴ細胞群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、又は少なくとも１０）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0228】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、Ｔｈ１シグネチャ群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４によって定義されるＴｈ１シグネチャ群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又は少なくとも６つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0229】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、Ｔｈ２シグネチャ群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５によって定義されるＴｈ２シグネチャ群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ又は少なくとも４つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0230】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、ＴＬＳ群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＣＸＣＬ１３、ＣＣＬ１９、ＬＡＭＰ３、ＳＥＬＬ、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ２１、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、及びＢＣＬ６によって定義されるＴＬＳ群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、又は少なくとも８つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0231】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、Ｔｒｅｇ群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４によって定義されるＴｒｅｇ群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又は少なくとも６つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0232】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、マクロファージＤＣ輸送群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７によって定義されるマクロファージＤＣ輸送群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、又は少なくとも７つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0233】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、マトリックスリモデリング群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２によって定義されるマトリックスリモデリング群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、又は少なくとも１０）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0234】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、Ｔ細胞輸送群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、ＣＣＬ４によって定義されるＴ細胞輸送群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、又は少なくとも８つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0235】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、ＭＤＳＣ輸送群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１によって定義されるＭＤＳＣ群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又は少なくとも６つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0236】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、Ｔｒｅｇ輸送群に対する遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、この遺伝子群スコアは、その構成遺伝子：ＣＣＲ１０、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ１７、ＣＣＲ４、ＣＣＬ２２、ＣＣＲ８、及びＣＣＬ１によって定義されるＴｒｅｇ輸送群における、少なくとも３つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又は少なくとも６つ）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して計算してもよい。

【0237】

いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定するステップは、特定の遺伝子群について、特定の遺伝子群内の少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して、以下の遺伝子群のうち少なくとも２つの各々に対するそれぞれの遺伝子群スコアを判定して、上記特定の群に対する遺伝子群スコアを判定するステップを含み、上記遺伝子群は、以下：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；ＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２；三次リンパ様構造（ＴＬＳ）群：ＣＸＣＬ１３、ＣＣＬ１９、ＬＡＭＰ３、ＳＥＬＬ、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ２１、ＣＣＲ７、ＣＤ８６、及びＢＣＬ６；濾胞樹状細胞群：ＦＤＣＳＰ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＰＲＮＰ、ＰＤＰＮ、ＬＴＢＲ、ＢＳＴ１、ＣＬＵ、Ｃ１Ｓ、及びＣ４Ａ；濾胞ＢヘルパーＴ細胞群：ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＩＬ６、ＭＡＦ、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＬ２１、ＩＣＯＳ、ＩＬ４、ＣＤ８４、ＣＸＣＲ５、及びＢＣＬ６；並びに顆粒球群：ＣＣＲ３、ＦＦＡＲ２、ＣＸＣＬ２、ＣＭＡ１、ＳＩＧＬＥＣ８、ＴＰＳＡＢ１、ＲＮＡＳＥ３、ＩＬ５、ＰＲＧ３、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ２、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＥＰＸ、ＩＬ１３、ＭＰＯ、ＩＬ５ＲＡ、ＣＴＳＧ、ＣＸＣＬ５、ＰＲＧ２、ＣＤ１７７、ＣＰＡ３、ＣＣＬ１１、ＰＧＬＹＲＰ１、ＭＳ４Ａ２、ＩＬ４、及びＰＲＳＳ３３を含む。

【0238】

いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定するステップは、特定の遺伝子群について、特定の遺伝子群内の少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して、以下の遺伝子群のうち少なくとも２つの各々に対するそれぞれの遺伝子群スコアを判定して、上記特定の群に対する遺伝子群スコアを判定するステップを含み、上記遺伝子群は、以下：ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０；マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びにＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２を含む。

【0239】

いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャを判定するステップは、特定の遺伝子群について、特定の遺伝子群内の少なくとも３つの遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して、以下の遺伝子群のうち少なくとも２つの各々に対するそれぞれの遺伝子群スコアを判定して、上記特定の群に対する遺伝子群スコアを判定するステップを含み、上記遺伝子群は、以下：共活性化分子群：ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７、ＣＤ８０、ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳＬＧ、ＣＤ８３、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０、ＴＮＦＳＦ４、ＩＣＯＳ、及びＣＤ８６；ＭＨＣ Ｉ群：ＨＬＡ－Ｃ、ＴＡＰＢＰ、ＨＬＡ－Ｂ、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ２、ＨＬＡ－Ａ、ＴＡＰ１、及びＮＬＲＣ５；ＭＨＣ ＩＩ群：ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＩＩＴＡ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、及びＨＬＡ－ＤＰＡ１；エフェクター細胞群：ＺＡＰ７０、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＫ、ＩＦＮＧ、ＦＡＳＬＧ、ＥＯＭＥＳ、ＴＢＸ２１、ＧＺＭＡ、ＣＤ８Ａ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、及びＣＤ８Ｂ；ＮＫ細胞群：ＮＫＧ７、ＦＧＦＢＰ２、ＣＤ２４４、ＫＬＲＫ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＣＤ２２６、ＫＬＲＦ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＢ、ＫＬＲＣ２、ＮＣＲ１、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＳＨ２Ｄ１Ｂ、ＮＣＲ３、ＥＯＭＥＳ、及びＣＤ１６０；Ｔ細胞群：ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＩＴＫ、ＣＤ２８、ＴＲＢＣ１、ＴＲＡＴ１、ＴＢＸ２１、ＣＤ５、ＴＲＡＣ、及びＣＤ３Ｄ；Ｔ細胞輸送群：ＣＸＣＬ１０、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ３、ＣＸＣＬ９、及びＣＣＬ４；Ｂ細胞群：ＣＤ２２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＳＴＡＰ１、ＣＤ７９Ｂ、ＰＡＸ５、ＣＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＦＣＲＬ５、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、及びＢＬＫ；Ｍ１シグネチャ群：ＣＭＫＬＲ１、ＳＯＣＳ３、ＩＲＦ５、ＮＯＳ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、及びＩＬ１２Ａ；Ｔｈ１シグネチャ群：ＩＬ２１、ＴＢＸ２１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＦＮＧ、ＩＬ２、及びＳＴＡＴ４；抗腫瘍サイトカイン群：ＣＣＬ３、ＩＬ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＡ２、ＴＮＦ、及びＴＮＦＳＦ１０；チェックポイント阻害群：ＰＤＣＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ２７４、ＶＳＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ群：ＩＫＺＦ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＩＬ１０、ＦＯＸＰ３、ＣＣＲ８、ＩＫＺＦ４、及びＣＴＬＡ４；Ｔｒｅｇ輸送群：ＣＣＲ１０、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ１７、ＣＣＲ４、ＣＣＬ２２、ＣＣＲ８、及びＣＣＬ１；好中球シグネチャ群：ＣＤ１７７、ＦＦＡＲ２、ＰＧＬＹＲＰ１、ＣＸＣＲ１、ＭＰＯ、ＣＸＣＲ２、ＥＬＡＮＥ、ＣＴＳＧ、ＰＲＴＮ３、及びＦＣＧＲ３Ｂ；顆粒球輸送群：ＣＣＲ３、ＫＩＴＬＧ、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、及びＣＸＣＬ５；ＭＤＳＣ群：ＡＲＧ１、ＩＬ６、ＣＹＢＢ、ＩＬ１０、ＰＴＧＳ２、ＩＤＯ１、及びＩＬ４Ｉ１；ＭＤＳＣ輸送群：ＣＸＣＬ８、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＸＣＬ１２、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ２ＲＡ、ＩＬ６Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＲ２、ＩＬ６、ＣＸＣＲ４、ＣＣＬ１５、ＣＸＣＬ５、ＣＳＦ２、及びＣＳＦ３；マクロファージ群：ＭＲＣ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＣＤ１６３、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＩＬ４Ｉ１、及びＩＬ１０：マクロファージＤＣ輸送群：ＣＣＬ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＣＲ２、ＸＣＬ１、ＸＣＲ１、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７：Ｔｈ２シグネチャ群：ＩＬ１３、ＣＣＲ４、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ５；腫瘍促進サイトカイン群：ＴＧＦＢ２、ＭＩＦ、ＩＬ６、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ１、ＩＬ２２、及びＩＬ１０；がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）群：ＣＯＬ６Ａ３、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＦＡＰ５、ＣＯＬ５Ａ１、ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲＡ、ＦＧＦ２、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ６Ａ２、ＦＢＬＮ１、ＣＤ２４８、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＭＰ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＭＭＰ３、ＬＵＭ、ＣＸＣＬ１２、及びＬＲＰ１；マトリックス群：ＬＡＭＣ２、ＴＮＣ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＶＴＮ、ＬＡＭＢ３、ＣＯＬ１Ａ１、ＦＮ１、ＬＡＭＡ３、ＬＧＡＬＳ９、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＥＬＮ、ＬＧＡＬＳ７、及びＣＯＬ３Ａ１；マトリックスリモデリング群：ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＣＡ９、ＬＯＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、及びＰＬＯＤ２；血管新生群：ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＧＦＣ、ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＶＥＧＦＢ、ＰＧＦ、ＴＥＫ、ＡＮＧＰＴ２、ＣＸＣＲ２、ＦＬＴ１、ＣＸＣＬ８、ＶＷＦ、ＡＮＧＰＴ１、及びＣＸＣＬ５；内皮群：ＫＤＲ、ＣＤＨ５、ＮＯＳ３、ＶＣＡＭ１、ＶＷＦ、ＦＬＴ１、ＭＭＲＮ１、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＥＮＧ、及びＭＭＲＮ２；増殖速度群：ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＢ１、ＣＥＴＮ３、ＣＤＫ２、Ｅ２Ｆ１、ＡＵＲＫＡ、ＢＵＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＰＬＫ１、ＭＣＭ６、ＥＳＣＯ２、ＭＹＢＬ２、ＭＫＩ６７、ＭＣＭ２、及びＣＣＮＥ１；並びにＥＭＴシグネチャ群：ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＴＷＩＳＴ１、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、及びＴＷＩＳＴ２を含む。

【0240】

遺伝子群のリストは、本明細書末の表１、２、及び３に提供される。

【0241】

上述のように、本開示の態様は、対象の乳がんＴＭＥシグネチャを判定することに関する。上記シグネチャは、遺伝子群スコア（例えば、表１、表２、及び／又は表３に列挙される遺伝子群についてのＲＮＡ発現データを使用して生成された遺伝子群スコア）を含み得る。次に、ＴＭＥシグネチャを判定する態様を、図５を参照して説明する。

【0242】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、表１、表２、及び／又は表３に列挙される１つ若しくは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、若しくは２９）の遺伝子群に対する遺伝子群スコアを決定するために、遺伝子セット濃縮解析（ＧＳＥＡ）技術を用いて生成された遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、表１に列挙される８つ以上（例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）の遺伝子群に対する遺伝子群スコアを決定するために、遺伝子セット濃縮解析（ＧＳＥＡ）技術を用いて生成された遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、表２に列挙される８つ以上（例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）の遺伝子群に対する遺伝子群スコアを決定するために、遺伝子セット濃縮解析（ＧＳＥＡ）技術を用いて生成された遺伝子群スコアを含む。いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、表３に列挙される８つ以上（例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）の遺伝子群に対する遺伝子群スコアを決定するために、遺伝子セット濃縮解析（ＧＳＥＡ）技術を用いて生成された遺伝子群スコアを含む。

【0243】

いくつかの実施形態では、各遺伝子群スコアは、遺伝子群内の少なくとも一部の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを使用して、遺伝子セット濃縮解析（ＧＳＥＡ）技術を使用して生成される。いくつかの実施形態では、ＧＳＥＡ技術を使用するステップは、単一サンプルＧＳＥＡを使用するステップを含んでなる。単一サンプルＧＳＥＡ（ｓｓＧＳＥＡ）の態様については、その全内容が参照により本明細書に援用される、Ｂａｒｂｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．２００９ Ｎｏｖ ５； ４６２（７２６９）：１０８－１１２に記載されている。いくつかの実施形態では、ｓｓＧＳＥＡは次式に従って実行される：

【数2】

（式中、ｒ_ｉは発現マトリックス内のｉ番目の遺伝子のランクを表し、Ｎは遺伝子セット内の遺伝子の数（例えば、ｓｓＧＳＥＡを使用して、第１の遺伝子群内の遺伝子の発現レベルを使用して第１の遺伝子群に対する遺伝子群スコアを判定した場合の、第１の遺伝子群内の遺伝子の数）を表し、Ｍは発現マトリックス内の遺伝子の総数を表す）。ＧＳＥＡを実行する追加の適切な技術は当該技術分野で知られており、制限なく本明細書に記載される方法で使用することが想定される。いくつかの実施形態では、複数の濃縮スコアを生成するために、ＴＭＥシグネチャは、例えば、ＴＣＧＡ、Ｍｅｔａｂｒｉｃ、ＦＵＳＣＣＴＮＢＣ、ＧＳＥ１０３０９１、ＧＳＥ１０６９７７、ＧＳＥ２１６５３、ＧＳＥ２５０６６、ＧＳＥ４１９９８、ＧＳＥ４７９９４、ＧＳＥ８１５３８、ＧＳＥ９６０５８などの１つ又は複数の対象コホートからの発現データなどの複数の対象からの発現データに対して、ＧＳＥＡを実行することによって計算される。

【0244】

図５は、遺伝子群スコアが、プロセス１００の動作１０８、プロセス２００の動作２０８、プロセス３００の動作３０８の一部としてどのように判定され得るかの例を示す。図５の例に示されるように、「ＴＭＥシグネチャ」は、複数の遺伝子群のそれぞれについて判定された複数の遺伝子群スコア５２０を含む。各遺伝子群スコアは、特定の遺伝子群について、特定の遺伝子群５００内の１つ若しくは複数（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つなど、又は全部）の遺伝子のＲＮＡ発現データに対してＧＳＥＡ５１０を実行する（例えば、ｓｓＧＳＥＡを使用して）ことによって計算される。

【0245】

例えば、図５に示されるように、遺伝子群１（例えば、Ｔｒｅｇ群）に対する遺伝子群スコア（「遺伝子群スコア１」とラベル付けされる）が、遺伝子群内の１つ又は複数の遺伝子のＲＮＡ発現データから計算される。別の例として、遺伝子群２（例えば、Ｔ細胞群）に対する遺伝子群スコア（「遺伝子群スコア２」とラベル付けされる）は、遺伝子群２内の１つ又は複数の遺伝子のＲＮＡ発現データから計算される。別の例として、遺伝子群３（例えば、ＮＫ細胞群）に対する遺伝子群スコア（「遺伝子群スコア３」とラベル付けされる）は、遺伝子群３内の１つ又は複数の遺伝子のＲＮＡ発現データから計算される。別の例として、遺伝子群４（例えば、Ｂ細胞群）に対する遺伝子群スコア（「遺伝子群スコア４」とラベル付けされる）は、遺伝子群４内の１つ又は複数の遺伝子のＲＮＡ発現データから計算される。別の例として、遺伝子群５（例えば、ＭＤＳＣ群）に対する遺伝子群スコア（「遺伝子群スコア５」とラベル付けされる）は、遺伝子群５内の１つ又は複数の遺伝子のＲＮＡ発現データから計算される。別の例として、遺伝子群６（例えば、ＣＡＦ群）に対する遺伝子群スコア（「遺伝子群スコア６」とラベル付けされる）は、遺伝子群６内の１つ又は複数の遺伝子のＲＮＡ発現データから計算される。別の例として、遺伝子群７（例えば、増殖速度群）に対する遺伝子群スコア（「遺伝子群スコア７」とラベル付けされる）は、遺伝子群７内の１つ又は複数の遺伝子のＲＮＡ発現データから計算される。別の例として、遺伝子群８（例えば、共活性化分子群）に対する遺伝子群スコア（「遺伝子群スコア８」とラベル付けされる）は、遺伝子群８内の１つ又は複数の遺伝子のＲＮＡ発現データから計算される。

【0246】

図５の例は、遺伝子発現群スコアが、８遺伝子群のそれぞれのセットに対する８つの遺伝子群スコアを含むことを示すが、その他の実施形態では、第１の遺伝子発現シグネチャは、任意の適切な数の群のスコアを含んでもよいことが理解されるべきである（例えば、８だけでなく；群の数は８よりも少ない場合も多い場合もある）。図５の縦の省略記号で示されるように、ＴＭＥシグネチャの遺伝子群スコアを判定するステップは、本明細書に記載される技術の態様がこの点で限定されないように、各遺伝子群内の１つ又は複数のそれぞれの遺伝子からのＲＮＡ発現データを使用して、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれ以上の遺伝子群に対する遺伝子群スコアを判定するステップを含んでなってもよい。別の例では、ＴＭＥシグネチャには、表１、表２、又は表３に列挙された遺伝子群のサブセットのみのスコアが含まれてもよい。別の例として、遺伝子発現群スコアには、表１に列挙された遺伝子群以外の１つ又は複数の遺伝子群対する１つ又は複数のスコアが含まれてもよい（表１の群のスコアに加えて、又は表１、例えば表２又は表３に列挙された遺伝子群の群の１つ又は複数のスコアの代わりに）。

【0247】

いくつかの実施形態では、特定の遺伝子群のＲＮＡ発現レベルは、発現レベルを格納するフィールドを有する少なくとも１つのデータ構造で具現化されてもよい。データ構造又はデータ構造群は、ＧＳＥＡ技術（例えば、ｓｓＧＳＥＡ技術）を実装し、少なくとも１つのデータ構造における発現レベルを処理して、特定の遺伝子群のスコアを算出するコードを含んでなるソフトウェアへの入力として提供されてもよい。

【0248】

遺伝子群スコアを判定するために使用される遺伝子群内の遺伝子の数は、変動してもよい。いくつかの実施形態では、特定の遺伝子群の全ての遺伝子の全てのＲＮＡ発現レベルを使用して、特定の遺伝子群に対する遺伝子群スコアが判定されてもよい。その他の実施形態では、全ての遺伝子よりも少ない数のＲＮＡ発現データが使用されてもよい（例えば、少なくとも２つの遺伝子、少なくとも３つの遺伝子、少なくとも５つの遺伝子、２～１０の遺伝子、５～１５の遺伝子、又はこれらの範囲内の任意のその他の適切な範囲についてのＲＮＡ発現レベル）。

【0249】

いくつかの実施形態では、特定の遺伝子群のＲＮＡ発現レベルは、発現レベルを格納するフィールドを有する少なくとも１つのデータ構造で具現化されてもよい。データ構造又はデータ構造群は、特定の遺伝子群のスコアを生成するために適切なスケーリング（例えば、中央値スケーリング）を実行するように構成されたコードを含んでなるソフトウェアへの入力として提供されてもよい。

【0250】

いくつかの実施形態では、ｓｓＧＳＥＡは、表１、表２、又は表３に記載される３つ以上（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０）の遺伝子群を含む発現データに対して実行される。いくつかの実施形態では、遺伝子群の各々は、表１、表２、又は表３に列挙される１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、又はそれ以上）の遺伝子を個別に含む。いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、表１の遺伝子群全てに対してｓｓＧＳＥＡを実行することによって生成され、各遺伝子群は、表１に列挙される全ての遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、表２の遺伝子群全てに対してｓｓＧＳＥＡを実行することによって生成され、各遺伝子群は、表２に列挙される全ての遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、表３の遺伝子群全てに対してｓｓＧＳＥＡを実行することによって生成され、各遺伝子群は、表３に列挙される全ての遺伝子を含む。

【0251】

いくつかの実施形態では、発現データ（例えば、対象又は対象のコホートの発現データ）のＴＭＥシグネチャを生成するために、１つ又は複数（例えば、複数）の濃縮スコアが正規化される。いくつかの実施形態では、濃縮スコアは、中央値スケーリングによって正規化される。いくつかの実施形態では、濃縮スコアは、ランク推定及び中央値スケーリングによって正規化される。いくつかの実施形態では、中央値スケーリングは、濃縮スコアの範囲をクリッピングするステップ、例えば、約－１．０～約＋１．０、－２．０～約＋３．０、－３．０～約＋３．０、－４．０～＋４．０、－５．０～約＋５．０にクリッピングするステップを含む。いくつかの実施形態では、中央値スケーリングは、対象のＴＭＥシグネチャを生成する。

【0252】

いくつかの実施形態では、対象のＴＭＥシグネチャはクラスタリングアルゴリズムを使用して処理され、腫瘍微小環境タイプ（例えば、ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプ、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプ、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプ）が同定される。いくつかの実施形態では、クラスタリングは教師なしクラスタリングを含んでなる。いくつかの実施形態では、教師なしクラスタリングは、密集クラスタリングアプローチを含んでなる。いくつかの実施形態では、教師なしクラスタリングは、階層クラスタリングアプローチを含んでなる。いくつかの実施形態では、クラスタリングは、サンプル間類似性を計算する（例えば、［－１，１］の範囲の値をとるピアソン相関係数を使用する）ステップと、距離行列を、各サンプルがノードを形成し、２つのノードがピアソン相関係数に等しい重みを有するエッジを形成するグラフに変換するステップと、指定された閾値より低い重みを持つエッジを削除するステップと、ルーバンコミュニティ検出アルゴリズムを適用して、クラスタへのグラフの分割を計算するステップとを含んでなる。いくつかの実施形態では、観察されたクラスタの最適な重み閾値は、最小ＤａｖｉｅｓＢｏｕｌｄｉｎ、最大Ｃａｌｉｎｓｋｉ－Ｈａｒａｂａｓｚ、及びＳｉｌｈｏｕｅｔｔｅ技術を使用することによって計算された。いくつかの実施形態では、低ポピュレーションクラスタ（サンプルの５％未満）の分離は除外される。

【0253】

いくつかの実施形態では、対象のＴＭＥシグネチャは、ＴＭＥタイプの既存のクラスタと比較され、その比較に基づいてＴＭＥタイプが割り当てられる。

【0254】

遺伝子群に対する遺伝子群スコアを判定するいくつかの態様は、その全内容が参照により本明細書に援用される、「ＳＹＳＴＥＭＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＧＥＮＥＲＡＴＩＮＧ，ＶＩＳＵＡＬＩＺＩＮＧ ＡＮＤ ＣＬＡＳＳＩＦＹＩＮＧ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＰＲＯＦＩＬＥＳ」と題された米国特許出願公開第２０２０－０２７３５４３号明細書にも記載されている。

【0255】

ＴＭＥシグネチャの生成とＴＭＥタイプの同定
本明細書に記載されるように、図１～３は、対象の乳がんＴＭＥシグネチャの判定、ＴＭＥシグネチャを用いた対象のＴＭＥタイプの同定、及び同定されたＴＭＥタイプに基づいて、対象が療法薬に反応する可能性があるか否かの同定を示す。

【0256】

本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される技術を使用して対象について判定されたＴＭＥシグネチャを用いて、複数の異なる乳がんＴＭＥタイプの１つを当該対象に対して同定することもできる。いくつかの実施形態では、複数のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプは、本明細書及び以下でさらに説明するように、免疫富化（ＩＥ）タイプ、ＴＬＳ（ＴＬＳ）タイプ（Ｂ細胞富化とも呼ばれる）、砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、及び顆粒球富化（Ｇ）タイプを含む。いくつかの実施形態では、複数のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、本明細書及び以下でさらに説明するように、免疫砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、免疫富化／非線維化（ＩＥ）タイプ、免疫富化／線維化（ＩＥ／Ｆ）タイプ、及び血管新生（Ｅ）タイプを含む。いくつかの実施形態では、複数のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプは、本明細書及び以下でさらに説明するように、免疫砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、免疫富化／非線維化（ＩＥ）タイプ、中度免疫富化／（ＩＥ－ｍｅｄ）タイプ、及び内皮富化（Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ）タイプを含む。

【0257】

いくつかの実施形態では、複数のＴＭＥタイプの各々が、複数のＴＭＥシグネチャクラスタ内のそれぞれのＴＭＥシグネチャクラスタに関連付けられる。対象のＴＭＥタイプは、以下：（１）対象のＴＭＥシグネチャを複数のＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに関連付けるステップと；（２）対象のＴＭＥタイプを、対象のＴＭＥシグネチャが関連付けられた複数のＴＭＥシグネチャクラスタの特定の１つに対応するＴＭＥタイプとして同定するステップと、によって判定することができる。

【0258】

図６は、例示的なＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャ６００を示す。いくつかの実施形態では、シグネチャ６００は、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャ又はＨ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャである。いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャ（例えば、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャ、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥシグネチャ、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥシグネチャ）は、表１、表２、又は表３に列挙される遺伝子群に対する少なくとも８つの遺伝子群スコアを含む。しかしながら、ＴＭＥシグネチャは、図５に示されるスコアの数より少ないスコア（例えば、表１、表２、又は表３に列挙される１つ若しくは複数の遺伝子群に対するスコアを省略することによって）、又は図５に示されるスコアの数より多いスコア（例えば、表１、表２、若しくは表３に列挙される遺伝子群に加えて、又はそれらの遺伝子群の代わりに、１つ若しくは複数のその他の遺伝子群に対するスコアを含めることによって）を含んでもよいことが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャは、ＴＭＥシグネチャの遺伝子群スコア部分を格納するフィールドを含む、少なくとも１つのデータ構造で具現化されてもよい。

【0259】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャクラスタは、（１）複数の対象について（本明細書に記載される技術を使用して）ＴＭＥシグネチャを得るステップと、（２）そのようにして得られたＴＭＥシグネチャを複数のクラスタにクラスタリングするステップとによって生成されてもよい。この目的のためには、密集クラスタリングアルゴリズム、スペクトルクラスタリングアルゴリズム、ｋ平均クラスタリングアルゴリズム、階層クラスタリングアルゴリズム、及び／又は凝集クラスタリングアルゴリズムをはじめとする適切なクラスタリング技術が使用されてもよいが、これらに限定されるものではない。

【0260】

例えば、サンプル間類似性は、ピアソン相関を使用して計算されてもよい。距離行列は、各サンプルがノードを形成し、２つのノードがピアソン相関係数に等しい重みを持つエッジを形成するグラフに変換されてもよい。指定された閾値よりも低い重みを持つエッジは削除されてもよい。ルーバンコミュニティ検出アルゴリズムを適用して、クラスタへのグラフの分割が計算されてもよい。観察されたクラスタの最適な重み閾値を数学的に判定するためには、最小ＤａｖｉｅｓＢｏｕｌｄｉｎ、最大Ｃａｌｉｎｓｋｉ－Ｈａｒａｂａｓｚ、及びＳｉｌｈｏｕｅｔｔｅ技術が使用されてもよい。低ポピュレーションクラスタ（サンプルの５％未満）の分離は除外されてもよい。

【0261】

したがって、いくつかの実施形態では、ＴＭＥシグネチャクラスタを生成するステップは、（Ａ）複数のそれぞれの対象からの生物学的サンプルを配列決定することによって得られる複数セットのＲＮＡ発現データを取得するステップと；（Ｂ）複数セットのＲＮＡ発現データから複数のＴＭＥシグネチャを生成するステップとを伴い、複数セットのＲＮＡ発現データのそれぞれは、第１の複数の遺伝子群（例えば、表１、表２、又は表３の遺伝子群の１つ又は複数）の遺伝子のＲＮＡ発現レベルを示し、複数のＴＭＥシグネチャのそれぞれは、それぞれの遺伝群の遺伝子群スコアを含んでなり、生成するステップは、複数のＴＭＥシグネチャの特定の１つ毎に、（ｉ）それに対して特定の１つのＴＭＥシグネチャが生成されているＲＮＡ発現データの特定のセットにおけるＲＮＡ発現レベルを使用して、遺伝子群スコアを判定することによってＴＭＥシグネチャを判定するステップと、（ｉｉ）複数のシグネチャをクラスタリングして、複数のＴＭＥシグネチャクラスタを取得するステップとを含んでなる。

【0262】

得られたＴＭＥシグネチャクラスタは各々、任意の適切な数のＴＭＥシグネチャ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも５０００、１００～１００００、５００～２００００、又はこれらの範囲内の任意のその他の適切な範囲）を含有し得るが、本明細書に記載される技術の態様は、これに関して限定されるわけではない。

【0263】

この例のＴＭＥシグネチャクラスタの数は５である。また、いくつかの実施形態では、クラスタの数が異なる可能性もあるが、本開示の重要な態様は、本明細書に記載される方法を使用してＴＭＥシグネチャの生成に基づいて、乳がんの特定の内因性タイプ（例えば、ＢＬＢＣ、ＬＮＬＢＣ、Ｈ２ＥＢＣ）が５つのタイプに特徴付けられ得るという本発明者らの発見であることが理解されるべきである。

【0264】

例えば、図６に示されるように、対象のＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャ６００は、５つのＢＬＢＣ ＴＭＥクラスタ：６０２、６０４、６０６、６０８、及び６１０の１つに関連付けられ得る。クラスタ６０２、６０４、６０６、６０８、及び６１０の各々は、それぞれのＢＬＢＣ ＴＭＥタイプに関連付けられ得る。この例では、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャ６００が各クラスタと比較され（例えば、距離に基づく比較又は任意のその他の適切なメトリックを使用して）、比較の結果に基づいて、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャ６００は、最も近いシグネチャクラスタ（距離ベースの比較が実行される場合、又は距離のメトリック又は尺度が使用される意味での「最も近い」）と関連付けられる。この例では、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャ６００とクラスタ６１０（例えば、その質量中心又はその代表的な他の点）の間の距離Ｄ５の測定値は、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャ６００とクラスタ６０２、６０４、６０６、及び６０８（例えばその質量中心又はその代表的な他の点）の間の距離Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４の測定値よりもそれぞれ小さいことから、ＢＬＢＣ ＴＭＥシグネチャ６００は、ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプクラスタ５ ６１０と関連付けられる（同質的な陰影で示されている）。

【0265】

いくつかの実施形態では、対象のＴＭＥシグネチャは、５つの乳がんＴＭＥシグネチャクラスタの１つにＴＭＥシグネチャを割り当てるための機械学習技術（例えば、ｋ近傍法（ＫＮＮ）又は任意のその他の適切な分類子など）を使用することによって、５つの乳がんＴＭＥシグネチャクラスタの１つに関連付けることができる。機械学習技術は、クラスタ内のシグネチャによって表されるメタコホートにＴＭＥシグネチャを割り当てるようにトレーニングしてもよい。

【0266】

いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプは、免疫富化（ＩＥ）タイプ、ＴＬＳタイプ（Ｂ細胞富化とも呼ばれる）、砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、及び顆粒球富化（Ｇ）タイプを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、免疫砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、免疫富化／非線維化（ＩＥ）タイプ、免疫富化／線維化（ＩＥ／Ｆ）タイプ、及び血管新生（Ｅ）タイプを含む。いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプは、免疫砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、免疫富化／非線維化（ＩＥ）タイプ、中度免疫富化（ＩＥ－ｍｅｄ）タイプ、及び内皮富化（Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ）タイプを含む。本明細書に記載される乳がんＴＭＥタイプは、例えば、特定の遺伝子発現シグネチャ若しくはスコアについての高いシグナル、又は特定のその他の遺伝子発現シグネチャ若しくはスコアについての低いシグナルなど、定性的特性によって記述されてもよい。いくつかの実施形態では、「高い」シグナルは、異なるタイプの乳がん（例えば、同じ内因性サブタイプ内の異なるＴＭＥタイプ、例えば、ＢＬＢＣ、ＬＮＬＢＣ、又はＨ２ＥＢＣ）を有する対象における同じ遺伝子若しくは遺伝子群のスコアと比較して、少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、１０００倍、若しくはそれ以上増加した遺伝子発現シグナル又はスコア（例えば、濃縮スコア）を指す。いくつかの実施形態では、「低い」シグナルは、異なるタイプのＴＭＥ（例えば、同じ内因性サブタイプ内の異なるＴＭＥタイプ、例えば、ＢＬＢＣ、ＬＮＬＢＣ、又はＨ２ＥＢＣ）を有する対象における同じ遺伝子又は遺伝子群のスコアと比較して、少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、１０００倍、若しくはそれ以上低下した遺伝子発現シグナル又はスコア（例えば、濃縮スコア）を指す。

【0267】

ＢＣの腫瘍微小環境は、可変数の免疫細胞、間質細胞、血管、及び細胞外マトリックスを含み得る。

【0268】

いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプは、免疫富化（ＩＥ）タイプ、ＴＬＳタイプ（Ｂ細胞富化とも呼ばれる）、砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、及び顆粒球富化（Ｇ）タイプを含む。

【0269】

いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ顆粒球（Ｇ）タイプＴＭＥは、高いパーセンテージのＭ１マクロファージ、顆粒球、及び顆粒球輸送を制御するサイトカインを特徴とする。いくつかの実施形態では、ＧタイプＴＭＥは、他のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して上方制御されたＮＦｋＢシグナル伝達経路を含む。いくつかの実施形態では、ＧタイプＢＬＢＣ ＴＭＥは、他のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、高い腫瘍増殖速度シグナルを含む。

【0270】

いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ免疫富化非線維化（ＩＥ）ＴＭＥタイプは、豊富な免疫活性浸潤物含有細胞傷害性エフェクター細胞を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ ＩＥサンプルは、免疫性炎症サンプルを含む。いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ ＩＥタイプは、他のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、低いパーセンテージの悪性細胞を含む。いくつかの実施形態では、ＩＥ型ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプは、良好な予後に関連している。

【0271】

いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ線維化（Ｆ）タイプは、高密度コラーゲン形成を伴い、高度に線維化している（他のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して）。いくつかの実施形態では、Ｆ型ＢＬＢＣ ＴＭＥサンプルは、他のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、最小限の白血球／リンパ球浸潤を含む（非炎症である）。いくつかの実施形態では、Ｆ型ＢＬＢＣ ＴＭＥサンプルは、他のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、高レベルの血管新生を含む。いくつかの実施形態では、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）は、ＢＬＢＣ ＦタイプＴＭＥサンプル中に豊富である。いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプＦは、予後不良に関連している。

【0272】

いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ免疫砂漠（Ｄ）タイプＴＭＥは、最も高いパーセンテージの悪性細胞を含む（他のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して）。いくつかの実施形態では、Ｄ型ＢＬＢＣ ＴＭＥサンプルは、最小限の白血球／リンパ球浸潤を含むか、又は白血球／リンパ球浸潤が存在しない。いくつかの実施形態では、Ｄ型ＢＬＢＣ ＴＭＥは、免疫性非炎症、免疫砂漠表現型を含む。Ｄ型ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプは、高い腫瘍増殖速度及び予後不良に関連している。

【0273】

いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ Ｂ細胞富化、三次リンパ様構造（ＴＬＳ）様（ＴＬＳ）ＴＭＥタイプは、他のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、免疫浸潤物、高い血管分布、及び有意な数のＢ細胞を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ ＴＬＳタイプＴＭＥは、他のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、中程度分布率の間質及び線維性要素を含む。いくつかの実施形態では、ＢＬＢＣ ＴＭＥ ＴＬＳタイプは、良好な予後に関連している。

【0274】

いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、免疫砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、免疫富化／非線維化（ＩＥ）タイプ、免疫富化／線維化（ＩＥ／Ｆ）タイプ、及び血管新生（Ｅ）タイプを含む。

【0275】

いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ免疫富化／線維化（ＩＥ／Ｆ）ＴＭＥタイプは、他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、血液分布増加と、高レベルの免疫浸潤物を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ ＩＥ／ＦＴＭＥタイプは、免疫性非炎症表現型を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ ＩＥ／ＦＴＭＥタイプは、他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、低いパーセンテージの悪性細胞を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ ＩＥ／ＦＴＭＥタイプは、他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、低いエストロゲン発現及び低い腫瘍増殖速度に関連している。

【0276】

いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ免疫富化／非線維化（ＩＥ）ＴＭＥタイプは、他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、豊富な免疫活性浸潤物含有細胞傷害性エフェクター細胞を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ ＩＥタイプＴＭＥは、免疫性炎症表現型を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥ ＩＥタイプは、ホルモン療法を受けている患者の予後不良に関連している。

【0277】

いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ線維化（Ｆ）ＴＭＥタイプは、高密度コラーゲン形成を伴い、高度に線維化している（他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して）。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣタイプＴＭＥは、他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、最小限の白血球／リンパ球浸潤を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ Ｆ型ＴＭＥは、非炎症表現型を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ Ｆ型ＴＭＥサンプル中には、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）が豊富である。いくつかの実施形態では、Ｆ型ＬＮＬＢＣ ＴＭＥサンプル中には上皮間葉転換（ＥＭＴ）が存在する。

【0278】

いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ免疫砂漠（Ｄ）タイプＬＮＬＢＣ ＴＭＥは、他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、最も高いパーセンテージの悪性細胞を含む。いくつかの実施形態では、白血球／リンパ球浸潤は、他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、最小限であるか、又は完全に存在しない。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ ＤタイプＴＭＥは、免疫性非炎症、免疫砂漠表現型を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ Ｄ型ＴＭＥサンプルは、高度のエストロゲン発現を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ Ｄ型ＴＭＥは、他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、高い腫瘍増殖速度に関連する。

【0279】

いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ血管新生（Ｅ）ＴＭＥタイプは、他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、強度の血管新生及び中レベルの免疫浸潤物を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ Ｅ型ＴＭＥサンプル中には、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）が豊富である。いくつかの実施形態では、Ｅ型ＬＮＬＢＣサンプル中には上皮間葉転換（ＥＭＴ）が存在する。いくつかの実施形態では、Ｅ型ＴＭＥサンプルは、他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、高レベルの腫瘍促進サイトカインを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥ Ｅ型は、他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、低レベルのエストロゲン発現及び低い腫瘍増殖速度を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＬＢＣ Ｅタイプは、ホルモン療法を受けている患者の良好な予後に関連している。

【0280】

いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプは、免疫砂漠（Ｄ）タイプ、線維化（Ｆ）タイプ、免疫富化／非線維化（ＩＥ）タイプ、中度免疫富化（ＩＥ－ｍｅｄ）タイプ、及び内皮富化（Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ）タイプを含む。

【0281】

いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ免疫砂漠（Ｄ）タイプＴＭＥは、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、最も高いパーセンテージの悪性細胞を含む。いくつかの実施形態では、白血球／リンパ球浸潤は、Ｈ２ＥＢＣ Ｄ型ＴＭＥサンプル中で最小限であるか、又は完全に存在しない。いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ Ｄ型ＴＭＥは、免疫性非炎症、免疫砂漠表現型を含む。いくつかの実施形態では、Ｄ型Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥは、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、高いエストロゲン経路活性を特徴とする。

【0282】

いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ中度免疫富化（ＩＥ－ｍｅｄ）タイプＴＭＥは、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、中程度の数の腫瘍浸潤免疫細胞（Ｂ細胞、細胞傷害性エフェクター細胞、及び制御性Ｔ細胞など）を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＩＥ－ｍｅｄ型ＴＭＥサンプル中の免疫細胞存在量のレベルは、ＩＥ型Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥより低い。いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ ＩＥ－ｍｅｄサンプル中には、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して低レベルの血管分布が存在する。いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ ＩＥ－ｍｅｄ型ＴＭＥは、化学療法を受けている患者の予後不良に関連している。

【0283】

いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ免疫富化非線維化（ＩＥ）タイプＴＭＥは、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、細胞傷害性エフェクター細胞及び制御性Ｔ細胞を含む豊富な免疫活性浸潤物を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＩＥ型Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥは、血管新生を伴う免疫性炎症表現型を特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ ＩＥ型ＴＭＥ中の悪性細胞のパーセンテージは、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して低い。いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ ＩＥ型ＴＭＥは、化学療法を受けている患者の良好な予後に関連している。

【0284】

いくつかの実施形態では、線維化／低酸素（Ｆ）タイプＴＭＥは、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、高度な血管新生を伴う。いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ Ｆ型ＴＭＥは、高密度のコラーゲン形成及び上皮間葉転換（ＥＭＴ）を特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ Ｆ型ＴＭＥは、免疫性非炎症表現型を含む。このＨ２ＥＢＣ ＴＭＥ中には、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）が豊富である。

【0285】

いくつかの実施形態では、Ｈ２ＥＢＣ内皮富化（Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ）タイプＴＭＥは、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、最多の内皮細胞を特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ型は、血管新生及び上皮間葉転換（ＥＭＴ）と関連付けられる。いくつかの実施形態では、Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈサンプルは、免疫性非炎症表現型を含む。いくつかの実施形態では、Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈサンプルは、腫瘍促進サイトカインを含む。いくつかの実施形態では、Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ型は、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、高いアンドロゲン経路活性と低い腫瘍増殖速度を特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ ＴＭＥタイプは、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、高い血管新生を特徴とする。

【0286】

表４～６は、１つ又は複数の乳がん対象からの発現データのｓｓＧＳＥＡ解析及び正規化（例えば、中央値スケーリング）により生成された乳がんＴＭＥシグネチャ及び遺伝子群スコアの例を記載する。

【0287】

【表7】

【0288】

【表8】

【0289】

【表9】

【0290】

【表10】

【0291】

【表11】

【0292】

【表12】

【0293】

【表13】

【0294】

【表14】

【0295】

【表15】

【0296】

【表16】

【0297】

【表17】

【0298】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＢＣを有する、ＢＣを有する疑いがある、又はＢＣを有するリスクがある対象を、良好な予後（例えば、全生存期間（ＯＳ）又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）によって測定される）を有する可能性が高いと同定するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載されるように対象のＢＣ ＴＭＥタイプを判定するステップを含んでなる。

【0299】

いくつかの実施形態では、方法は、その他のＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、対象がより低いＢＣ進行リスクを有すると同定するステップを含んでなる。いくつかの実施形態では、「ＢＣ進行リスクの低下」は、対象におけるＢＣの予後が良好であること、又は進行性疾患を有する可能性が低下していることを示してもよい。いくつかの実施形態では、「ＢＣ進行リスクの低下」は、ＢＣを有する対象が特定の治療に対してより応答性がより高いと予想されることを示してもよい。例えば、「ＢＣ進行リスクの低下」は、対象が、別のＢＣ患者又はＢＣ患者の集団（例えば、ＢＣを有するが、対象と同じＢＣ ＴＭＥタイプではない患者）と比較して、無増悪生存期間イベント（例えば、再発、再治療、又は死亡）を経験する可能性が、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％であることを示す。

【0300】

いくつかの実施形態では、方法は、対象が、その他のＢＣ ＴＭＥタイプと比較してより高いＢＣ進行リスクを有すると同定するステップをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、「ＢＣ進行リスクの増加」は、対象におけるＢＣの予後があまり良好でないこと、又は進行疾患を有する可能性が高いことを示してもよい。いくつかの実施形態では、「ＢＣ進行リスクの増加」は、ＢＣを有する対象が、特定の治療に対する応答性が低いか又は反応せず、疾患症状の改善が少ない、又は全く示されないと予想されることを示してもよい。例えば、「ＢＣ進行リスクの増加」は、対象が、別のＢＣ患者又はＢＣ患者の集団（例えば、ＢＣを有するが、対象と同じＢＣ ＴＭＥタイプではない患者）と比較して、無増悪生存イベント（例えば、再発、再治療、又は死亡）を経験する可能性が、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％高いことを示す。

【0301】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、判定を実行するために少なくとも１つのコンピュータハードウェアプロセッサの使用を含んでなる。

【0302】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＢＣを有することが疑われる対象、又はＢＣを有するリスクがある対象の予後を提供し、生存を予測し、又は患者のリスクを層別化するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載されるように対象のＢＣ ＴＭＥタイプを判定するステップを含んでなる。

【0303】

新しいデータに基づいたＴＭＥクラスタの更新
乳がんＴＭＥクラスタを生成するための技術が、本明細書に記載されている。追加のＴＭＥシグネチャが患者に対して計算されると、ＴＭＥクラスタが更新されてもよいことが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、対象のＴＭＥシグネチャは、閾値数の対象に対する閾値数のＴＭＥシグネチャの１つである。いくつかの実施形態では、閾値数のＴＭＥシグネチャが生成されると、ＴＭＥシグネチャクラスタが更新される。例えば、新しい閾値数のＴＭＥシグネチャ（例えば、１つの新しいシグネチャ、１０つ新しいシグネチャ、１００の新しいシグネチャ、５００の新しいシグネチャ、１０～１，０００の範囲内の任意の適切なシグネチャの閾値数）が取得されると、新しいシグネチャは、ＴＭＥクラスタを生成するために以前に使用されたＴＭＥシグネチャと組み合わされてもよく、新旧のＴＭＥシグネチャの組み合わされたセットは、再度クラスタリングされ（例えば、本明細書に記載されるクラスタリングアルゴリズムのいずれか、又はその他の適切なクラスタリングアルゴリズムのいずれかを用いて）、ＴＭＥシグネチャクラスタの更新されたセットが取得されてもよい。

【0304】

このようにして、将来の患者から得られるデータは、将来の患者よりも前にＴＭＥシグネチャが計算された患者から学習された情報を活用する様式で解析されてもよい。この意味で、本明細書に記載される機械学習技術（例えば、教師なしクラスタリング機械学習技術）は適応性であり、新しい患者データの蓄積と共に学習する。このことは、将来患者が有してもよいＴＭＥタイプの改善された特徴付を容易にし、これらの患者に対する治療法の選択を改善してもよい。

【0305】

治療薬の適応症
本開示の態様は、対象の乳がんＴＭＥタイプの判定に基づいて、対象の治療薬を同定又は選択する方法に関する。本開示は、部分的には、内因性乳がんタイプ（例えば、ＢＬＢＣ、ＬＮＬＢＣ、Ｈ２ＥＢＣ）及びそれらのがんの特定のＴＭＥタイプ（例えば、ＢＬＢＣ Ｇ型、ＢＬＢＣ ＩＥ型、ＢＬＢＣ ＴＬＳ型、ＬＮＬＢＣ ＩＥタイプ、ＬＮＬＢＣ ＩＥ／Ｆ型、Ｈ２ＥＢＣ ＩＥ型、Ｈ２ＥＢＣ ＩＥ－ｍｅｄ型）は、内因性乳がんとＴＭＥタイプの他の組合せを有する対象に比べて、特定の療法（例えば、免疫療法薬）に反応する可能性が高い。本開示はまた、部分的には、ＴＭＥ Ｆタイプ（例えば、ＢＬＢＣ Ｆタイプ、ＬＮＬＢＣ Ｆタイプ、Ｈ２ＥＢＣ Ｆタイプ）を有する対象が、他の組合せの内因性乳がん及びＴＭＥタイプを有する対象に比べて、抗ＶＥＧＦ療法に反応する可能性が高いという認識に基づく。本開示はまた、ＢＬＢＣ Ｄ型を有する対象がチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に反応する可能性があるという認識に関する。

【0306】

いくつかの実施形態では、治療薬は、免疫腫瘍（ＩＯ）薬である。ＩＯ薬は、低分子、ペプチド、タンパク質（例えば、モノクローナル抗体などの抗体）、干渉核酸、又は前述のいずれかの組合せであり得る。いくつかの実施形態では、ＩＯ薬は、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、又はＰＤ－Ｌ２阻害剤を含む。ＩＯ薬の例としては、限定されないが、セミピリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ１１６６、ＢＭＳ２０２などが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＩＯ薬は、アテゾリズマブとアルブミン結合パクリタキセル、ペムブロリズマブとアルブミン結合パクリタキセル、ペムブロリズマブとパクリタキセル、又はペムブロリズマブとゲムシタビン及びカルボプラチンの組合せを含む。

【0307】

いくつかの実施形態では、治療薬は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。ＴＫＩは、低分子、ペプチド、タンパク質（例えば、モノクローナル抗体などの抗体）、干渉核酸、又は前述のいずれかの組合せであり得る。ＴＫＩの例としては、限定されないが、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、カボザンチニブ（Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））などが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＴＫＩ阻害剤は、ネラチニブ、アパチニブ、トリパリマブ及びアンロチニブ、又はアンロチニブを含む。

【0308】

いくつかの実施形態では、治療薬は、抗ＶＥＧＦ剤である。抗ＶＥＧＦ剤は、低分子、ペプチド、タンパク質（例えば、モノクローナル抗体などの抗体）、干渉性核酸、又は前述のいずれかの組合せであってよい。抗ＶＥＧＦ療法薬の例としては、限定されないが、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ薬は、リポソームドキソルビシン、ベバシズマブ、及びエベロリムスを含む。

【0309】

いくつかの実施形態では、本開示により記載される方法は、対象のＴＭＥタイプの判定に基づいて、対象に１又は複数種の治療薬を投与するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、１若しくは複数（例えば、１、２、３、４、５、又はそれ以上）のＩＯ薬を対象に投与する。いくつかの実施形態では、１若しくは複数（例えば、１、２、３、４、５、又はそれ以上）のＴＫＩを対象に投与する。いくつかの実施形態では、１若しくは複数（例えば、１、２、３、４、５、又はそれ以上）の抗ＶＥＧＦ剤を対象に投与する。

【0310】

本開示の態様は、対象の乳がんＴＭＥタイプの判定に基づいて、乳がんを有する（又は有することが疑われる、又は有するリスクがある）対象を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、又はそれ以上）の治療薬を対象に投与するステップを含んでなる。いくつかの実施形態では、対象に投与される１つ又は複数の治療薬は、小分子、ペプチド、核酸、放射性同位体、細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞など）、及びそれらの組み合わせから選択される。治療薬の例としては、化学療法（例えば、細胞傷害剤など）、免疫療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤）、抗体（例えば、抗ＨＥＲ２抗体）、細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法）、遺伝子サイレンシング療法（例えば、干渉ＲＮＡ、ＣＲＩＳＰＲなど）、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0311】

いくつかの実施形態では、対象に有効量の治療薬が投与される。「有効量」は、本明細書の用法では、単独で、又は１つ又は複数のその他の活性薬剤と組み合わせて、対象に治療効果を与えるのに必要な各活性薬剤の量を指す。有効量は、当業者によって認識されるように、治療される特定の病状、病状の重篤度、年齢、体調、体格、性別及び体重をはじめとする個々の患者パラメーター、治療持続期間、併用療法の性質（存在する場合）、特定の投与経路、及び保健医療従事者の知識及び専門知識の範囲内の同様の要因に応じて変動する。これらの要因は当業者には良く知られており、日常的な実験のみで対処され得る。一般に、個々の構成成分又はそれらの組み合わせの最大用量、すなわち健全な医学的判断に従った最高安全用量を使用することが好ましい。しかしながら、患者が、医学的理由、心理的理由、又は事実上あらゆる他の理由で、より低い用量又は耐容用量を主張する可能性があることは、当業者には理解されるであろう。

【0312】

治療用化合物の半減期などの経験的考慮事項は、一般に投与量の決定に寄与する。例えば、ヒト化抗体又は完全ヒト抗体などのヒト免疫系と適合する抗体を使用して、抗体の半減期が延長され、抗体が宿主の免疫系によって攻撃されるのが防止されてもよい。投与頻度は、治療過程にわたって決定及び調整されてもよく、一般に（必須ではないが）がんの治療、及び／又は抑制、及び／又は抑制、及び／又は遅延に基づく。代案としては、抗がん治療薬の持続放出製剤が適切であってもよい。持続放出を達成するための様々な製剤及び装置が当該技術分野で公知である。

【0313】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗がん治療薬の用量は、１つ又は複数の用量の抗がん治療薬を投与された個体において経験的に決定されてもよい。個体には、抗がん治療薬の漸増投与量が投与されてもよい。投与された抗がん治療薬の有効性を評価するために、がんのつ又は複数の側面（例えば、腫瘍微小環境、腫瘍形成、腫瘍増殖、又はＴＭＥタイプなど）が分析されてもよい。

【0314】

一般に、本明細書に記載される抗がん抗体のいずれかの投与では、最初の候補用量は約２ｍｇ／ｋｇであってもよい。本開示の目的のために、典型的な１日投与量は、上記の要因に応じて、０．１μｇ／ｋｇ～３μｇ／ｋｇ～３０μｇ／ｋｇ～３００μｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上のいずれかの範囲であり得る。数日間又はそれ以上の期間にわたる反復投与では、病状に応じて、治療は、所望の症状の抑制又は改善が起こるまで、或いはがん又は１つ又は複数のその症状を緩和するのに十分な治療レベルが達成されるまで持続される。例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの初回用量の抗体と、それに続く約１ｍｇ／ｋｇの抗体の毎週維持用量、又はそれに続く約１ｍｇ／ｋｇの隔週維持用量を投与するステップを含んでなる。しかしながら、実務家（例えば、医師）が達成したい薬物動態学的減衰のパターンに応じて、その他の投与レジメンが有用であってもよい。例えば、週に１～４回の投与が想定される。いくつかの実施形態では、約３μｇ／ｍｇ～約２ｍｇ／ｋｇ（約３μｇ／ｍｇ、約１０μｇ／ｍｇ、約３０μｇ／ｍｇ、約１００μｇ／ｍｇ、約３００μｇ／ｍｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、及び約２ｍｇ／ｋｇなど）の範囲の投薬が使用されてもよい。いくつかの実施形態では、投与頻度は、１週間に１回、２週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、又は１０週間に１回；又は１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、又は３ヶ月に１回、又はそれ以上である。この治療の進捗は、従来の技術及びアッセイによって、及び／又は本明細書に記載されるＴＭＥタイプをモニタリングすることによってモニターされてもよい。投与レジメン（使用される治療薬を含めて）は、時間の経過と共に変化してもよい。

【0315】

例えば、Ｌｏｕｅｄｅｃ ｅｔ ａｌ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ（Ｂａｓｅｌ）．２０２０ Ｄｅｃ；８（４）：６３２により記載されているように、免疫腫瘍薬の用量設定は周知である。例えば、ペムブロリズマブの投与量は、３０分にわたる点滴による、３週間毎に２００ｍｇ、又は６週間毎に４００ｍｇの投与を含む。

【0316】

例えば、Ｇｅｒｒｉｔｓｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ．２０２１ Ｊｕｎ；９７：１０２１７１．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｔｒｖ．２０２１．１０２１７１により記載されているように、ＴＫＩの用量設定も周知である。また、例えば、Ｒａｓｓｙ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ．２０２０；１２：１７５８８３５９２０９０７５０４により記載されているように、ＴＫＩとＩＯ剤の併用投与も知られている。

【0317】

抗がん治療薬が抗体ではない場合、それは、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１～３００ｍｇの割合で１～３回に分けて、又は本明細書で開示されるように投与されてもよい。いくつかの実施形態では、正常体重の成人患者の場合、約０．３～５．００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量が投与されてもよい。特定の投与レジメン、例えば用量、タイミング、及び／又は反復は、特定の対象及びその個体の病歴、並びに個々の薬剤の特性（薬剤の半減期、及び当該技術分野で良く知られているその他の考慮事項など）に依存する。

【0318】

本開示の目的のために、抗がん治療薬の適切な投与量は、採用された特定の抗がん治療薬（又はその組成物）、がんの種類及び重篤度、抗がん治療薬が予防目的又は治療目的のどちらで投与されるか、以前の治療、患者の臨床歴及び抗がん治療薬に対する応答、並びに主治医の裁量に依存する。典型的には、臨床医は、所望の結果が達成される用量に達するまで、抗体などの抗がん治療薬を投与する。

【0319】

抗がん治療薬の投与は、例えば、受容者の生理学的状態、投与の目的が治療であるか又は予防であるか、及び当業者に知られているその他の要因に応じて、連続的又は断続的であり得る。抗がん治療薬（例えば、抗がん抗体）の投与は、事前選択された期間にわたって本質的に連続的であってもよく、又は例えば、がんの発症前、進行中、又は発症後のいずれかにおける一連の間隔をあけた用量であってもよい。

【0320】

本明細書の用法では、「治療する」という用語は、がん、乳がんの１つ又は複数の症状、又は乳がんに対する素因を治療し、回復させ、緩和し、軽減し、変化させ、救済し、改善し、向上させ、又は影響を及ぼす目的で、がん、がんの症状、又はがんに対する素因を有する対象へ、１つ又は複数の活性薬剤を含む組成物を適用又は投与することを指す。

【0321】

乳がんの緩和には、疾患の発症又は進行を遅延させること、又は疾患重篤度を軽減することが含まれる。疾患の緩和には、治癒結果は必須ではない。本明細書で使用されているように、疾患（例えば、がん）の発症を「遅延させる」とは、疾患の進行を延期する、妨げる、遅くする、遅らせる、安定化する、及び／又は先送りすることを意味する。この遅延は、治療される疾患及び／又は個体の病歴に左右され、様々な時間であり得る。疾患の発症を「遅延させる」又は緩和する方法、或いは疾患の発症を遅延させる方法とは、その方法を使用しない場合と比較して、所与の期間内に疾患の１つ又は複数の症状を発症する確率を低下させ、及び／又は所与の期間内に症状の程度を低下させる方法である。このような比較は典型的には、統計的に有意な結果が得られるのに十分な数の対象を使用した臨床研究に基づいている。

【0322】

疾患の「発症」又は「進行」は、疾患の初期症状及び／又は続いて起こる進行を意味する。疾患の発症は、当該技術分野で公知の臨床技術を使用して検出及び評価され得る。当該技術分野で公知の臨床技術の代案として、又はそれに加えて、疾患の発症は、その他の基準に基づいて検出可能であって、評価されてもよい。しかしながら、発症とは、検出されないこともある進行も指す。本開示の目的では、発症又は進行は、症状の生物学的経過を指す。「発症」には、発生、再発、開始が含まれる。本明細書の用法では、がんの「発症」又は「再発」には、最初の発症及び／又は再発が含まれる。

【0323】

抗体抗がん剤の例としては、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン）、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ）、Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、セツキシマブ（エルビタックス）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、及びパニツマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0324】

免疫療法の例としては、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、養子細胞移入、治療用がんワクチン、腫瘍退縮ウイルス療法、Ｔ細胞療法、及び免疫チェックポイント阻害剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0325】

放射線療法の例としては、電離放射線、ガンマ線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線治療、近接照射療法、全身性放射性同位体、及び放射線増感剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0326】

外科療法の例としては、治癒手術（例えば、腫瘍除去手術）、予防手術、腹腔鏡手術、及びレーザー手術が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0327】

化学療法剤の例としては、Ｒ－ＣＨＯＰ、カルボプラチン又はシスプラチン、ドセタキセル、ゲムシタビン、Ｎａｂ－パクリタキセル、パクリタキセル、ペメトレキセド、及びビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。化学療法の追加的な例としては、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、ロバプラチン、トリプラチン、四硝酸塩、ピコプラチン、プロリンダク、アロプラチン、及びその他の誘導体などの白金製剤；カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、ベロテカン、及びその他の誘導体などのトポイソメラーゼＩ阻害剤；エトポシド（ＶＰ－１６）、ダウノルビシン、ドキソルビシン剤（例えば、リポソーム中のドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン類似体、又はドキソルビシン、及びそれらの塩又は類似体）、ミトキサントロン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、アムサクリン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、テニポシド及びその他の誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アミノプテリン、及びそれらの類縁体又は誘導体）などの代謝拮抗薬；プリン拮抗薬（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６－メルカプトプリン、ペントスタチン、クロファラビン、及びそれらの類縁体又は誘導体）及びピリミジン拮抗薬（シタラビン、フロクスウリジン、アザシチジン、テガフール、カルモフール、カペシタビン（Ｃａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、５－フルオロウラシル（５ＦＵ）、及びそれらの類縁体又は誘導体）；ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミド、メクロレタミン、トロホスファミド、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、及びそれらの類縁体又は誘導体）などのアルキル化剤；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、及びそれらの類縁体又は誘導体）；トリアゼン（例えば、ダカルバジン、アルトレタミン、テモゾロミド、及びそれらの類縁体又は誘導体）；アルキルスルホン酸塩（例えば、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、及びそらの類縁体又は誘導体）；プロカルバジン；ミトブロニトール、及びアジリジン（例えば、カルボコン、トリアジコン、チオテパ、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍａｌａｍｉｎｅ）、及びそれらの類縁体又は誘導体）；ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン剤、ダウノルビシン、エピルビシン及びそれらの類縁体又は誘導体）などの抗生物質；アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン及びそれらの類縁体又は誘導体）；ストレプトミセスファミリーの抗生物質（例えば、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン、及びプリカマイシン）；及び紫外線が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0328】

いくつかの態様において、本開示は、乳がん（ＢＣ）を治療するための方法を提供し、この方法は、特定の乳がんＴＭＥタイプを有すると同定された対象に１又は複数種の治療薬（１又は複数種の抗がん剤、例えば、１又は複数種の免疫療法薬など）を投与することを含み、その際、対象の乳がんＴＭＥタイプは、本開示によって記載されるような方法によって同定されている。

【0329】

レポート
いくつかの態様では、本明細書に開示される方法は、予後及び／又は治療に関する推奨事項の準備を支援するためのレポートを作成することを含んでなる。生成されたレポートは情報の概要を提供するので、臨床医はＲＣ ＴＭＥのタイプ又は適切な治療法を同定し得る。本明細書に記載されるレポートは、紙のレポート、電子記録、又は当該技術分野で適切と見なされる任意の形式のレポートであってもよい。レポートは、当該技術分野で知られているコンピューティングデバイス（例えば、ハンドヘルドデバイス、デスクトップコンピュータ、スマートデバイス、ウェブサイトなど）上に表示及び／又は保存され得る。レポートは、当業者であれば理解できるように、適切なデバイスに表示及び／又は保存され得る。

【0330】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法は、商業的な診断目的に使用され得る。例えば、生成されたレポートには、が含まれてもよいが、これらに制限される（ｂｕｔ ｉｓ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）。本明細書に記載される遺伝子群のいずれかからの１つ又は複数の遺伝子の発現レベルに関する情報、臨床的及び病理学的因子、患者の予後分析、治療に対する予測応答、ＲＣ ＴＭＥ環境の分類（例えば、本明細書に記載されるタイプの１つに属する）、代替治療の推奨、及び／又はその他の情報。いくつかの実施形態では、方法及びレポートは、生成されたレポートを維持するためのデータベース管理を含んでもよい。例えば、本明細書で開示される方法は、データベース内に対象（例えば、対象１、対象２など）の記録を作成し、特定のレコードに対象のデータを入力し得る。いくつかの実施形態では、生成されたレポートが、対象及び／又は臨床医に提供され得る。いくつかの実施形態では、ネットワーク接続は、受信又は出力するためのデータ及びレポートを含む、サーバコンピュータに確立され得る。いくつかの実施形態では、日付又はレポートの受信及び出力が、サーバコンピュータから要求され得る。

【0331】

コンピュータ実装
本明細書に記載される技術の実施形態（例えば、図１、図２、又は図３の方法など）のいずれかと関連して使用されてもよい、コンピュータシステム２３００の例示的な実装が、図２３に示される。コンピュータシステム２３００は、１つ又は複数のプロセッサ２３１０と、非一時的コンピュータ可読記憶媒体（例えば、メモリ２３２０及び１つ又は複数の不揮発性記憶媒体２３３０）を含んでなる１つ又は複数の製品とを含む。本明細書に記載される技術の態様は、データの書き込み又は読み取りのための特定の技術に限定されないことから、プロセッサ２３１０は、任意の適切な方法でメモリ２３２０及び不揮発性記憶装置２３３０へのデータの書き込み及びそれからのデータの読み取りを制御してもよい。本明細書に記載される機能のいずれかを実行するために、プロセッサ２３１０は、プロセッサ２３１０による実行のためのプロセッサ実行可能命令を格納する非一過性コンピュータ可読記憶媒体として機能してもよい、１つ又は複数の非一時的コンピュータ可読記憶媒体（例えば、メモリ２３２０）に格納された、１つ又は複数のプロセッサ実行可能命令を実行してもよい。

【0332】

コンピューティングデバイス２３００はまた、コンピューティングデバイスがそれを介して（例えば、ネットワーク経由で）その他のコンピューティングデバイスと通信してもよいネットワーク入力／出力（Ｉ／Ｏ）インターフェイス２３４０を含んでもよく、またコンピューティングデバイスがそれを介して、ユーザーに出力を提供したりユーザーから入力を受信してもよい、１つ又は複数のユーザーＩ／Ｏインターフェイス２３５０を含んでもよい。ユーザーＩ／Ｏインターフェイスには、キーボード、マウス、マイクロホン、表示装置（例えば、モニター又はタッチスクリーン）、スピーカ、カメラ、及び／又はその他の各種Ｉ／Ｏデバイスなどの装置が含まれてもよい。

【0333】

上記の実施形態は、数多くの方法のいずれかの方法で実装され得る。例えば、実施形態は、ハードウェア、ソフトウェア、又はそれらの組み合わせを使用して実装されてもよい。ソフトウェアで実装される場合、ソフトウェアコードは、単一のコンピューティングデバイスで提供されるか、複数のコンピューティングデバイスに分散して提供されるかを問わず、任意の適切なプロセッサ（例えば、マイクロプロセッサ）又はプロセッサの集合体上で実行され得る。上述の機能を実行する任意のコンポーネント又はコンポーネントの集合体は、上述の機能を制御する１つ又は複数のコントローラとして一般的に考えられ得ることが理解されるべきである。１つ又は複数のコントローラは、専用ハードウェア、又はマイクロコード又はソフトウェアを使用してプログラムされた汎用ハードウェア（例えば、１つ又は複数のプロセッサ）など、数多くの方法で実装され得る。

【0334】

この点において、本明細書に記載される実施形態の１つの実装は、１つ又は複数のプロセッサ上で実行されると、１つ又は複数の実施形態の上述の機能を実行するコンピュータプログラム（すなわち、複数の実行可能命令）でエンコードされた、少なくとも１つのコンピュータ可読記憶媒体（例えば、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリ又はその他のメモリ技術、ＣＤ－ＲＯＭ、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）又はその他の光ディスク記憶装置、磁気カセット、磁気テープ、磁気ディスク記憶装置又はその他の磁気記憶装置、その他の有形の非一時的コンピュータ可読記憶媒体）を含んでなることが理解されるべきである。コンピュータ可読媒体は、その中に格納されたプログラムを任意のコンピューティングデバイスにロードして、本明細書で考察される技術の態様を実装できるように、可搬性であってもよい。さらに、実行時に上述の機能のいずれかを実行するコンピュータプログラムへの言及は、ホストコンピュータ上で実行されるアプリケーションプログラムに限定されないことが理解されるべきである。むしろ、本明細書では、コンピュータプログラム及びソフトウェアという用語は、１つ又は複数のプロセッサをプログラムするために採用され、本明細書で考察される技術の態様を実装し得る、任意のタイプのコンピュータコード（例えば、アプリケーションソフトウェア、ファームウェア、マイクロコード、又は任意のその他の形態のコンピュータ命令）を指すために、一般的な意味で使用される。

【0335】

前述の実装の記述は、例示及び説明を提供するものであるが、網羅的であること、又は実装を開示された正確な形態に限定することを意図するものではない。修正及び変形は、上記の教示に照らして可能であり、又は実装の実践から得られてもよい。その他の実装態様では、これらの図に描かれている方法は、より少ない操作、異なる操作、異なる順序の操作、及び／又は追加の操作を含んでもよい。さらに、非依存ブロックは並行して実行されてもよい。

【0336】

上で説明したように、例示的な態様は、図に示された実装において、ソフトウェア、ファームウェア、及びハードウェアの多くの異なる形態で実装されてもよいことは明らかであろう。さらに、実装の特定の部分は、１つ又は複数の機能を実行する「モジュール」として実装されてもよい。このモジュールには、プロセッサ、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、又はフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）などのハードウェア、又はハードウェアとソフトウェアの組み合わせが含まれてもよい。

【0337】

このように、本開示に記載される技術のいくつかの態様及び実施形態について説明してきたが、当業者であれば、様々な変更、修正、及び改良を容易に思いつくであろうことが理解されるはずである。このような変更、修正、及び改良は、本明細書に記載される技術の精神及び範囲内にあることが意図される。例えば、当業者は、本明細書に記載の機能を果たす並びに／又は本明細書に記載の結果及び／若しくは利点の１つ又は複数を取得するための多様な別の手段及び／又は構造を容易に思い描くであろうし、このような変形及び／又は修正のそれぞれが、本明細書に記載される実施形態の範囲内にあると見なされる。当業者であれば、日常的実験を使用するだけで、本明細書に記載される特定の実施形態の多数の均等物を認識するか、又は確かめることができるであろう。したがって、前述の実施形態は単なる例として提示され、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内で、発明の実施形態は、具体的に記載されるのとは別の様式で実施されてもよいと理解されるべきである。さらに、本明細書に記載される特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法が相反しない場合、そのような特徴、システム、物品、材料、キット及び／又は方法の２つ以上の任意の組み合わせは、本開示の範囲内に含まれる。

【0338】

上記の実施形態は、数多くの方法のいずれかの方法で実現され得る。プロセス又は方法の遂行を伴う本開示の１つ又は複数の態様及び実施形態は、デバイス（例えば、コンピュータ、プロセッサ、又はその他のデバイス）によって実行可能なプログラム命令を利用して、プロセス又は方法を遂行し、又は遂行を制御してもよい。この点において、様々な発明的概念は、１つ又は複数のプログラムを用いてコード化されたコンピュータ可読記憶媒体（又は複数のコンピュータ可読記憶媒体）（例えば、コンピュータメモリ、１つ若しくは複数のフロッピーディスク、コンパクトディスク、光ディスク、磁気テープ、フラッシュメモリ、フィールドプログラマブルゲートアレイ又はその他の半導体デバイスの回路構成、或いはその他の有形のコンピュータ記憶媒体）として具現化することができ、上記プログラムは、１若しくは複数のコンピュータ又はその他のプロセッサで実行されると、上述の様々な実施形態の１つ又は複数を遂行する方法を実施する。コンピュータ可読媒体又は可読媒体群は、そこに格納されたプログラムを１若しくは複数の異なるコンピュータ又はその他のプロセッサにロードして、上述の態様の様々なものを遂行することができるように、可搬性であり得る。いくつかの実施形態では、コンピュータ可読媒体は、非一時的媒体であってもよい。

【0339】

「プログラム」又は「ソフトウェア」という用語は、本明細書では、一般的な意味で使用され、上で説明したように様々な態様を実現するように、コンピュータ又は他のプロセッサをプログラムするために使用することができる、任意の種類のコンピュータコード又はコンピュータ実行可能命令のセットを指す。さらに、一態様によれば、実行時に、本開示の方法を実施する１つ又は複数のコンピュータプログラムは、単一のコンピュータ又はプロセッサ上に常駐する必要はなく、本開示の様々な態様を実現するために、いくつかの異なるコンピュータ又はプロセッサ間で、モジュラー様式で分散させてもよいことが理解されるべきである。

【0340】

コンピュータ実行可能命令は、１つ若しくは複数のコンピュータ又はその他のデバイスによって実行されるプログラムモジュールなど、多くの形式であってもよい。一般に、プログラムモジュールには、特定のタスクを実行する、又は特定の抽象データ型を実現する、ルーチン、プログラム、オブジェクト、コンポーネント、データ構造などが含まれる。典型的には、プログラムモジュールの機能は、様々な実施形態では必要に応じて組み合わせてもよく、分散させてもよい。

【0341】

また、データ構造は、任意の適切な形式でコンピュータ可読媒体に格納されてもよい。説明を簡単にするために、データ構造は、データ構造内の位置を通じて関連するフィールドを有するように示されてもよい。このような関係は、フィールド間の関係を伝えるコンピュータ可読媒体内の位置をフィールド用の記憶装置に割り当てることによって、同様に達成することもできる。しかしながら、データ要素間の関係を確立するポインタ、タグ、又はその他の機構の使用をはじめとする任意の適切な機構を使用して、データ構造のフィールド内の情報間の関係が確立されてもよい。

【0342】

ソフトウェアで実現される場合、ソフトウェアコードは、単一のコンピュータに提供されるか、複数のコンピュータに分散して提供されるかにかかわらず、任意の適切なプロセッサ又はプロセッサの集合体で実行することができる。

【0343】

さらに、コンピュータは、非限定的例として、ラックマウント型コンピュータ、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、又はタブレットコンピュータなど、いくつかの形態のいずれかで具体化されてもよいことが理解されるべきである。さらに、コンピュータは、パーソナルデジタルアシスタント（ＰＤＡ）、スマートフォン、タブレット、又はいずれか他の適切なポータブル又は固定電子デバイスをはじめとする、一般にコンピュータとは見なされないが、適切な処理能力を備えたデバイスに組み込まれてもよい。

【0344】

また、コンピュータは、１つ又は複数の入出力デバイスを有してもよい。これらのデバイスは、とりわけ、ユーザーインターフェイスを表示するために使用され得る。ユーザーインターフェイスを提供するために使用され得る出力デバイスの例としては、出力を視覚的に提示するためのプリンタ又は表示画面、及び出力を聴覚的に提示するためのスピーカ又はその他の音声生成デバイスが挙げられる。ユーザーインターフェイスのために使用され得る入力デバイスの例としては、キーボードと、マウス、タッチパッド、及びデジタイジングタブレットなどのポインティングデバイスとが挙げられる。別の例として、コンピュータは、音声認識又はその他の可聴形式で入力情報を受信してもよい。

【0345】

このようなコンピュータは、ローカルエリアネットワーク、又は企業ネットワークなどのワイドエリアネットワーク、及びインテリジェントネットワーク（ＩＮ）又はインターネットをはじめとする、任意の適切な形式の１つ又は複数のネットワークによって相互接続されてもよい。このようなネットワークは、任意の適切な技術に基づいてもよく、任意の適切なプロトコルに従って動作してもよく、無線ネットワーク、有線ネットワーク、又は光ファイバネットワークを含んでもよい。

【0346】

また、説明したように、いくつかの態様は、１つ又は複数の方法として具体化することもできる。方法の一部として実行される動作は、任意の適切な様式で順序付けしてもよい。したがって、例示的な実施形態では、連続的な動作として示されていても、図示されているのとは異なる順序で動作が実行される実施形態を構築してもよく、そうした実施形態は、いくつかの動作を同時に実行することを含み得る。

【0347】

【表18】

【0348】

【表19】

【0349】

【表20】

【0350】

【表21】

【0351】

【表22】

【0352】

【表23】

【0353】

【表24】

【0354】

【表25】

【0355】

【表26】

【0356】

【表27】

【0357】

【表28】

【0358】

【表29】

【実施例】

【0359】

実施例１：基底様乳がん
基底様乳がん（ＢＬＢＣ）のＴＭＥ分子機能タイプを記述するために、公開データセットからメタコホートを収集した。メガコホートは、以下のデータセットからのＲＮＡ発現データを含んだ：ＴＣＧＡ、Ｍｅｔａｂｒｉｃ、ＦＵＳＣＣＴＮＢＣ、ＧＳＥ１０３０９１、ＧＳＥ１０６９７７、ＧＳＥ２１６５３、ＧＳＥ２５０６６、ＧＳＥ４１９９８、ＧＳＥ４７９９４、ＧＳＥ８１５３８、ＧＳＥ９６０５８）。基底様乳がんサンプルは、５０遺伝子の発現プロファイルに基づいて単離した（ＰＡＭ５０）。遺伝子発現シグネチャ（例えば、表１に記載される遺伝子群及び遺伝子群遺伝子、又は図７に示される遺伝子群を用いて）、並びにＴＧＦｂ、ＮＦｋＢ、ＶＥＧＦについてのＰＲＯＧＥＮｙシグネチャ（例えば、ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ｓ４１４６７－０１７－０２３９１－６により記載されるもの）を使用して、サンプルの各々において異なる生物学的プロセスを評価した。異なるデータセットからのバッチ効果を克服するために、ランク推定及び中央値スケーリング変換を使用した。教師なしクラスタリングを用いて、５つの安定した腫瘍微小環境（ＴＭＥ）タイプ（図７）を同定した。そのうち４つの分子タイプは、他のがんで報告されており、ＢＬＢＣに存在することが明らかにされた：免疫富化タイプ（ＩＥ）、Ｂ細胞富化タイプ又はＴＬＳタイプ（ＴＬＳ）、砂漠タイプ（Ｄ）、及び線維化（Ｆ）タイプ。加えて、新規の「顆粒球富化タイプ」（Ｇ型）もＢＬＢＣで同定された。

【0360】

検出された生物学的プロセスは、ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプ間で選択された生物学的プロセスシグネチャの比較で確認した（図８）。Ｇ型ＢＬＢＣは、最も高い顆粒球、Ｍ１マクロファージ、ＮＦ－ｋＢシグナルを有し、Ｇ型は、Ｆ型ＢＬＢＣサンプルと高い血管新生シグナルを共有していることが観察された。ＴＬＳ型は、最も高いＢ細胞シグナルを示す。ＴＬＳ型及びＦ型はまた、５つのＢＬＢＣ ＴＭＥタイプの中で最も高い内皮シグネチャを含む。同定されたＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを以下に説明する：

【0361】

顆粒球富化（Ｇ）：Ｇ型は、高いパーセンテージのＭ１マクロファージ、顆粒球、及び顆粒球輸送を制御するサイトカインを特徴とする。ＮＦｋＢシグナル伝達経路は、他のＢＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して上方制御されている。高い腫瘍増殖率シグナルが観察された。

【0362】

免疫富化／非線維化（ＩＥ）：ＩＥ型は、豊富な免疫活性浸潤物を含有する細胞傷害性エフェクター細胞を特徴とする。免疫性炎症表現型が観察された。対象サンプル中に存在する悪性細胞のパーセンテージは低い。このＢＬＢＣ ＴＭＥタイプは、良好な予後と関連している。

【0363】

線維化（Ｆ）：Ｆ型は、高密度コラーゲン形成を伴い、高度に線維化している。Ｆ型ＴＭＥサンプルは、最小限の白血球／リンパ球浸潤（非炎症性）を含み、強度の血管新生を伴う。がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）が豊富に存在する。このＢＬＢＣ ＴＭＥタイプは、予後不良と関連している。

【0364】

免疫砂漠（Ｄ）：Ｄ型ＢＬＢＣのサンプルは、白血球／リンパ球の浸潤はごくわずかであるか、又は完全に存在しないが、最も高い悪性細胞のパーセンテージを含む。免疫性非炎症、免疫砂漠表現型が観察された。このＢＬＢＣ ＴＭＥタイプは、高い腫瘍増殖速度及び予後不良と関連している。

【0365】

Ｂ細胞濃縮、三次リンパ系構造（ＴＬＳ）様：ＴＬＳ様ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプは、高レベルの免疫浸潤、高い血管分布、及び相当数のＢ細胞を特徴とする。中程度出現率の間質及び線維性要素が観察された。このＢＬＢＣ ＴＭＥタイプは、良好な予後と関連している。

【0366】

ＲＮＡ－ｓｅｑサンプルの場合、高いＢ細胞含量は、細胞デコンボリューションアルゴリズム、Ｋａｓｓａｎｄｒａ（例えば、国際ＰＣＴ公開：国際公開第２０２１／１８３９１７号パンフレットに記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる）によっても精査された。このアルゴリズムによって、バルクＲＮＡ－ｓｅｑデータから細胞組成を再構築し、異なる細胞型（線維芽細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージなど）のパーセンテージを推定することができる。Ｅタイプサンプルは、Ｂ細胞のパーセンテージが最も高いことが証明された（図９）。

【0367】

定量的病理組織学的解析によるさらなる評価を実施した。データは、同定されたＢＬＢＣ ＴＭＥタイプの遺伝子発現パターンが、基底乳がん患者由来の腫瘍の組織学的特性と相関していることを示している。ＴＣＧＡスライド画像を用い、異なるＴＭＥサブタイプに属するサンプル中で免疫浸潤及び線維化コンパートメントを比較した（図１０Ａ～１０Ｃ）。ＩＥタイプ及びＴＬＳ ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプを有するサンプルは、間質腫瘍浸潤リンパ球の割合が高いのに対し、Ｆ型ＢＬＢＣ ＴＭＥは、最も高い線維芽細胞組成を示した。Ｄ型ＢＬＢＣ ＴＭＥを有するサンプルは、間質腫瘍浸潤リンパ球（ｓＴＩＬ）の割合が低く、広範な細胞線維性を特徴とし、Ｇ型ＢＬＢＣ ＴＭＥを有するサンプルは、低い細胞コラーゲン化間質と中間のパーセンテージのｓＴＩＬを示した。

【0368】

免疫富化サンプルは、術後転帰が良好で、免疫化学療法に対する応答も良好であることが観察されている。さらに、ＴＬＳ陽性サンプルは、より良好な無病生存率と関連することが観察された。原発性乳がんは、術後転帰が良好であった。全生存期間（ＯＳ）の分析から、間質富化（例えば、Ｄ型）及びＧ型ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、ＴＬＳ及びＩＥ ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプの予後が良好であることが明らかにされた（図１１）。

【0369】

基底様腫瘍は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及びヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現を欠失していることが観察されている。したがって、このタイプの乳がんの治療選択肢は非常に限られており、そのため、標的療法を使用する必要性が生じる。Ｇ、ＩＥ及びＴＬＳ ＢＬＢＣ ＴＭＥタイプのサンプルは、ＣＤ２７４、ＰＤＣＤ１、ＣＴＬＡ４などの免疫チェックポイント遺伝子の高度発現を含むことが観察され、これらのＢＬＢＣ ＴＭＥタイプの患者には、抗ＰＤ１療法又は抗ＣＴＬＡ４療法を推奨することができることを示している。同様に、Ｆ型ＢＬＢＣには抗ＶＥＧＦ療法が推奨され、Ｄ型ＢＬＢＣには、ＶＥＧＦＡ及びＦＧＦＲ１の発現が高いことから、ＴＫＩ阻害剤が推奨され得る（図１２）。

【0370】

実施例２：ルミナール乳がん及び正常様乳がん
ルミナール及び正常様乳がん（ＬＮＬＢＣ）（例えば、ＰＡＭ５０により定義される通り）における乳がんＴＭＥタイプを同定するために、一般に入手可能なデータを用いてメタコホートを編集した。メタコホートの作成に使用されたデータセットには、ＧＥＯデータセット（例えば、ＳＣＡＮ－Ｂデータセットの一部である、ＧＳＥ１０２４８４、ＧＳＥ２０１８１、ＧＳＥ２０６８５、ＧＳＥ２５０６６、ＧＳＥ５９５１５、ＧＳＥ９３２０４、及びＧＳＥ９６０５８など）、Ｍｅｔａｂｒｉｃデータセット、及びＴＣＧＡデータセットが含まれた。メタコホートは、５０の遺伝子の発現（ＰＡＭ５０）に基づいて内因性乳がんタイプに分類した。ルミナールＡ、ルミナールＢ、正常様として分類されたサンプルは、さらなる解析のために保持された（５９５２サンプル）。各サンプルについて、２４の遺伝子群シグネチャ（例えば、表２に記載される遺伝子群及び遺伝子群遺伝子、又は図１３に示される遺伝子群を使用して）及び１つのＰＲＯＧＥＮｙ経路シグネチャ（例えば、エストロゲンＰＲＯＧＥＮｙシグネチャ）を算出した。バッチ効果を克服するために、ランク及び中央値スケーリング変換をサンプルに適用した。教師なしＬｅｉｄｅｎクラスタリングにより、５つのＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプが同定された（図１３）：免疫砂漠（Ｄ）、線維化（Ｆ）、免疫富化／非線維化（ＩＥ）、免疫富化／線維化（ＩＥ／Ｆ）、及び血管新生（Ｅ）クラスタ。血管新生（Ｅ）型ＴＭＥは、高い血管分布、内皮、及びＥＭＴシグネチャを特徴とし、いくつかの実施形態では、高度血管分布（ＨＶ）ＴＭＥタイプと呼ばれる。

【0371】

検出された生物学的プロセスは、選択された生物学的プロセスシグネチャをＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプ間で比較することにより確認された（図１４）。タイプＥとタイプＦのサンプルは、血管新生及び間質（マトリックスシグネチャ）シグナルが最も高いことが観察された。ＩＥ型及びＩＥ／Ｆ型サンプルは、Ｔ細胞シグナル及びＢ細胞シグナルが最も高いことが観察された。同定されたＬＮＬＢＣのＴＭＥタイプを以下に示す。

【0372】

免疫富化／線維化（ＩＥ／Ｆ）。ＩＥ／Ｆ ＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、血管分布の増加と、高レベルの免疫浸潤物を特徴とする。免疫性炎症表現型が観察された。悪性細胞のパーセンテージは、他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して低い。このＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、低エストロゲン発現及び低腫瘍増殖速度と関連している。

【0373】

免疫富化／非線維化（ＩＥ）。ＩＥ ＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、細胞傷害性エフェクター細胞及び制御性Ｔ細胞を含有する豊富な免疫活性浸潤物を特徴とする。免疫性炎症表現型が観察された。このＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、ホルモン療法を受けている患者の予後不良と関連している。

【0374】

線維化（Ｆ）。Ｆ型ＬＮＬＢＣ ＴＭＥは、高密度コラーゲン形成を伴い、高度に線維化している。サンプルは、最小限の白血球／リンパ球浸潤を特徴とし、非炎症表現型を有した。がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）が豊富である。Ｆ型ＬＮＬＢＣ ＴＭＥサンプルには、上皮間葉転換（ＥＭＴ）の徴候が存在する。

【0375】

免疫砂漠（Ｄ）。Ｄ型ＬＮＬＢＣ ＴＭＥは、他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、最も高いパーセンテージの悪性細胞を含有する。白血球／リンパ球の浸潤は、極めて少ないか、全く存在しないことが観察された。免疫性非炎症、免疫砂漠表現型が観察された。Ｄ型ＬＮＬＢＣ ＴＭＥサンプルは、高エストロゲン発現を特徴とした。このＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、高い腫瘍増殖速度と関連している。

【0376】

血管新生（Ｅ）：このＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、他のＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、強度の血管新生と、中レベルの免疫浸潤を特徴とする。がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）が豊富である。Ｅ型ＬＮＬＢＣサンプルには、上皮間葉転換（ＥＭＴ）の徴候が存在する。高レベルの腫瘍性サイトカインが観察された。ＬＮＬＢＣ ＴＭＥ Ｅ型は、低エストロゲン発現及び低腫瘍増殖率と関連していた。このＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、ホルモン療法を受けている患者の良好な予後と一般的に関連している。

【0377】

同定されたクラスタの追加検証は、ＴＣＧＡサンプルについて、細胞デコンボリューションアルゴリズム、Ｋａｓｓａｎｄｒａ（例えば、国際ＰＣＴ公開：国際公開第２０２１／１８３９１７号パンフレットに記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる）によって実施した（図１５）。Ｍｅｔａｂｒｉｃデータセットにおける全生存期間（ＯＳ）の解析から、ホルモン療法時に、血管新生（Ｅ）ＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプは、免疫富化／非線維化（ＩＥ）及び免疫砂漠（Ｄ）タイプと比較して、予後が良好であることが示された（図１６）。ＩＥ及びＩＥ／Ｆサブタイプは、ＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプの中でＣＤ２７４、ＰＤＣＤ１、ＣＴＬＡ４などの免疫チェックポイント遺伝子の発現が最も高いことが観察され、これは、これらのＬＮＬＢＣ ＴＭＥタイプを有する患者に対して抗ＰＤ１療法又は抗ＣＴＬＡ４療法が推奨され得ることを示している（図１７）。

【0378】

実施例３：ＨＥＲ２濃縮乳がん
ＨＥＲ２濃縮乳がんのＴＭＥのタイプを同定するために、ルミナール乳がん及び正常様乳がんタイプからＲＮＡ発現データを得た。ＧＥＯデータセット（ＧＳＥ１０２４８４、ＧＳＥ２０６８５、ＧＳＥ９６０５８（ＳＣＡＮ－Ｂデータセットの一部）、ＧＳＥ５９５１５、ＧＳＥ７６３６０、ＧＳＥ５５３４８、ＧＳＥ５８９８４）、Ｍｅｔａｂｒｉｃデータセット、及びＴＣＧＡデータセットを含む、一般に入手可能なデータが含まれた。メタコホートは、５０の遺伝子の発現に基づいて内因性乳がんタイプに分類された（ＰＡＭ５０）。ＨＥＲ２濃縮と分類されたサンプルが選択された（９２４サンプル）。各サンプルについて、２９の発現シグネチャ及び３つのＰＲＯＧＥＮｙ経路シグネチャ（例えば、表３に記載される遺伝子群及び遺伝子群遺伝子、又は図１８に示される遺伝子群を用いて）を算出した。バッチ効果を克服するために、ランク及び中央値スケール変換をサンプルに適用した。教師なしライデン（Ｌｅｉｄｅｎ）クラスタリングにより、５つのＴＭＥタイプが同定された（図１８）。これらのタイプのうち次の３つは他のがんタイプでも記載されている：免疫砂漠（Ｄ）、線維化（Ｆ）、及び免疫富化／非線維化（ＩＥ）。さらに、ＨＥＲ２濃縮乳がん（Ｈ２ＥＢＣ）では、新規の中度免疫富化（ＩＥ－ｍｅｄ）及び内皮富化（Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ）タイプが同定された。ＩＥ－ｍｅｄタイプＴＭＥは、中レベルの腫瘍浸潤免疫細胞レベルを特徴とし、これは、ＩＥタイプ乳がんＴＭＥより少ないが、他の乳がんＴＭＥタイプより高い。Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈは、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、内皮細胞数が最も多く、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較してアンドロゲンＰＲＯＧＥＮｙ経路の活性が高いことが観察された。

【0379】

同定されたＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプは、選択された生物学的プロセスシグネチャＴＭＥタイプを比較することによっても確認した（図１９）。ＩＥ型は、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、Ｔ細胞シグナル及びＢ細胞シグナルが最も高いことが観察された。Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ型及びＦ型Ｈ２ＥＢＣは、間質（例えば、マトリックスシグネチャ）シグナルが最も高いことが観察された。Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ ＴＭＥタイプは、最も高い内皮シグネチャシグナルも有した。同定されたＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプを以下に示す。

【0380】

免疫砂漠（Ｄ）。ＤタイプのＨ２ＥＢＣ ＴＭＥは、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、最も高いパーセンテージの悪性細胞を含有する。白血球／リンパ球浸潤は、極めて少ないか、又は全く存在しないことが観察された。免疫性非炎症、免疫砂漠表現型が観察された。Ｄ型Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥは、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、エストロゲン経路活性が高いことを特徴とする。

【0381】

中度免疫富化（ＩＥ－ｍｅｄ）。ＩＥ－ｍｅｄ型Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥは、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、Ｂ細胞、細胞傷害性エフェクター細胞、制御性Ｔ細胞などの腫瘍浸潤免疫細胞の数が中程度であることを特徴とする。免疫細胞数のレベルは、ＩＥ型Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥよりも低い。低レベルの血管分布が観察された。このＴＭＥタイプは、化学療法に関する予後不良と関連している。

【0382】

免疫富化／非線維化（ＩＥ）。ＩＥ型Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥは、細胞傷害性エフェクター細胞及び制御性Ｔ細胞を含む豊富な免疫活性浸潤物を特徴とする。免疫性炎症表現型が観察され、血管新生化の徴候を伴う。悪性細胞のパーセンテージは、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して低い。このＴＭＥタイプは、化学療法に関する良好な予後と関連している。

【0383】

線維化／低酸素（Ｆ）。Ｆ型Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥは、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥと比較して、高密度に血管分布している。Ｆ型ＴＭＥのサンプルは、高密度コラーゲン形成及び上皮間葉転換（ＥＭＴ）を特徴とする。免疫性非炎症表現型が観察された。このＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプには、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）が豊富に存在する。

【0384】

内皮富化（Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ）。Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ型Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥは、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、最多の内皮細胞の数を特徴とする。このタイプは、血管新生及び上皮間葉転換（ＥＭＴ）と関連している。腫瘍促進サイトカインの徴候を伴って免疫性非炎症表現型が観察された。Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ ＴＭＥタイプは、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して、アンドロゲン経路活性が高く、腫瘍増殖率が低いことを特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｅｎｄ－Ａｒ－Ｈ Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプは、他のＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプと比較して高い血管分布を特徴とする。

【0385】

同定されたＨ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプの追加検証は、ＴＣＧＡサンプルについて、細胞デコンボリューションアルゴリズム、Ｋａｓｓａｎｄｒａ（例えば、国際ＰＣＴ公開：国際公開第２０２１／１８３９１７号パンフレットに記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる）によって実施した（図２０）。ＧＳＥ９６０５８データセットにおける全生存期間（ＯＳ）の解析から、免疫富化／非線維化（ＩＥ）Ｈ２ＥＢＣ ＴＭＥタイプは、化学療法に関し、他のＴＭＥタイプと比較して良好な予後を示した。中度免疫富化（ＩＥ－ｍｅｄ）ＴＭＥタイプは、予後不良と関連していた。（図２１）。免疫チェックポイント遺伝子の発現は、すべてのＴＭＥタイプにおいてＩＥ及びＩＥ－ｍｅｄサンプルで最も高かった。このことは、これらのＴＭＥタイプの患者に対して抗ＰＤ１療法又は抗ＣＴＬＡ４療法が推奨され得ることを示している。同様に、ＶＥＧＦＡの発現が高いことから、Ｈ２ＥＢＣ Ｆ型には抗ＶＥＧＦ療法薬を推奨することができる（図２２）。

【0386】

均等物
このように、本開示に記載される技術のいくつかの態様及び実施形態について説明してきたが、当業者であれば、様々な変更、修正、及び改良を容易に思いつくであろうことが理解されるであろう。このような変更、修正、及び改良は、本明細書に記載される技術の精神及び範囲内にあることが意図される。例えば、当業者は機能を果たす及び／又は結果及び／又は本明細書に記載される利点の１つ又は複数を得るための多様な別の手段及び／又は構造を容易に予見し、このような変形及び／又は修正のそれぞれは、本明細書に記載される実施形態の範囲内と見なされる。当業者であれば、日常的実験のみを使用して、本明細書に記載される特定の実施形態の多数の均等物を認識し、又は見極めることができるであろう。したがって、前述の実施形態は単なる例として提示され、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内で、発明の実施形態は、具体的に記載されるのとは別の様式で実施されてもよいと理解されるべきである。さらに、特徴、本明細書に記載されるシステム、物品、キット、及び／又は方法が相反しない場合、そのような特徴、システム、物品、キット及び／又は方法の２つ以上の任意の組み合わせは、本開示の範囲内に含まれる。

【0387】

上記の実施形態は、数多くの方法のいずれかの方法で実装され得る。プロセス又は方法の遂行を伴う本開示の１つ又は複数の態様及び実施形態は、デバイス（例えば、コンピュータ、プロセッサ、又はその他のデバイス）によって実行可能なプログラム命令を利用して、プロセス又は方法を遂行し、又は遂行を制御してもよい。この点において、様々な発明的概念は、１つ又は複数のプログラムでエンコードされ、１つ又は複数のコンピュータ又はその他のプロセッサ上における実行時に、上述の様々な実施形態の１つ又は複数を遂行する方法を実行する、コンピュータ可読記憶媒体（又は複数のコンピュータ可読記憶媒体）（例えば、コンピュータメモリ、１つ又は複数のフロッピーディスク、コンパクトディスク、光ディスク、磁気テープ、フラッシュメモリ、フィールドプログラマブルゲートアレイ又はその他の半導体デバイスの回路構成、又はその他の有形のコンピュータ記憶媒体）として具現化され得る。コンピュータ可読媒体又は可読媒体群は、その上に格納されたプログラムを１つ又は複数の異なるコンピュータ又はその他のプロセッサにロードして、上述の態様の様々なものを実装できるように、可搬性であり得る。いくつかの実施形態では、コンピュータ可読媒体は非一時的媒体であってもよい。

【0388】

「プログラム」又は「ソフトウェア」という用語は、本明細書では一般的な意味で使用され、上で説明したように様々な態様を実装するように、コンピュータ又は他のプロセッサをプログラムするために使用できる、任意の種類のコンピュータコード又はコンピュータ実行可能命令のセットを指す。さらに、一態様によれば、１つ又は複数のコンピュータプログラムは、実行時に、本開示の方法を実行するための方法は、単一のコンピュータ又はプロセッサ上に常駐する必要はなく、いくつかの異なるコンピュータ又はプロセッサ間でモジュラー様式で分散させて、本開示の様々な態様が実装されてもよいことが理解されるべきである。

【0389】

コンピュータ実行可能命令は、１つ又は複数のコンピュータ又はその他のデバイスによって実行されるプログラムモジュールなど、多くの形式であってもよい。一般に、プログラムモジュールには、特定のタスクを実行する、又は特定の抽象データ型を実装する、ルーチン、プログラム、オブジェクト、コンポーネント、データ構造などが含まれる。典型的には、プログラムモジュールの機能は、様々な実施形態において必要に応じて組み合わせてもよく、分散させてもよい。

【0390】

また、データ構造は、任意の適切な形式でコンピュータ可読媒体に格納されてもよい。説明を簡単にするために、データ構造は、データ構造内の位置を通じて関連するフィールドを有するように示されてもよい。このような関係は、フィールド間の関係を伝えるコンピュータ可読媒体内の位置をフィールド用の記憶装置に割り当てることによって、同様に達成されてもよい。しかしながら、データ要素間の関係を確立するポインタ、タグ、又はその他の機構の使用をはじめとする任意の適切な機構を使用して、データ構造のフィールド内の情報間の関係が確立されてもよい。

【0391】

ソフトウェアで実装される場合、ソフトウェアコードは、単一のコンピュータに提供されるか複数のコンピュータに分散されるかにかかわらず、任意の適切なプロセッサ又はプロセッサの集合体上で実行され得る。

【0392】

さらに、コンピュータは、非限定的例として、ラックマウント型コンピュータ、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、又はタブレットコンピュータなど、いくつかの形態のいずれかで具体化されてもよいことが理解されるべきである。さらに、コンピュータは、パーソナルデジタルアシスタント（ＰＤＡ）、スマートフォン、タブレット、又はその他の適切なポータブル又は固定電子デバイスをはじめとする、一般にコンピュータとは見なされないが、適切な処理機能を備えたデバイスに組み込まれてもよい。

【0393】

また、コンピュータは、１つ又は複数の入出力デバイスを有してもよい。これらのデバイスは、とりわけ、ユーザーインターフェイスを表示するために使用され得る。ユーザーインターフェイスを提供するために使用され得る出力デバイスの例としては、出力を視覚的に提示するためのプリンタ又は表示画面、及び出力を聴覚的に提示するためのスピーカ又はその他の音声生成デバイスが挙げられる。ユーザーインターフェイスのために使用され得る入力デバイスの例としては、キーボードと、マウス、タッチパッド、及びデジタイジングタブレットなどのポインティングデバイスとが挙げられる。別の例として、コンピュータは、音声認識又はその他の可聴形式で入力情報を受信してもよい。

【0394】

このようなコンピュータは、ローカルエリアネットワーク、又は企業ネットワークなどのワイドエリアネットワーク、及びインテリジェントネットワーク（ＩＮ）又はインターネットをはじめとする、任意の適切な形式の１つ又は複数のネットワークによって相互接続されてもよい。このようなネットワークは、任意の適切な技術に基づいてもよく、任意の適切なプロトコルに従って動作してもよく、無線ネットワーク、有線ネットワーク、又は光ファイバネットワークを含んでもよい。

【0395】

また、説明したように、いくつかの態様は、１つ又は複数の方法として具体化されてもよい。方法の一部として実行される行為は、任意の適切な様式で順序付けされてもよい。したがって、例示的な実施形態では連続的な動作として示されていても、いくつかの動作を同時に実行することを含んでもよい、図示とは異なる順序で動作が実行される実施形態が構築されてもよい。

【0396】

本明細書で定義され使用される、全ての定義は、定義された用語の辞書定義、参照により援用される文献における定義、及び／又は通常の意味に優先すると理解されるべきである。

【0397】

本明細書及び特許請求の範囲において使用される不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、相反することが明示される場合を除いて、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。

【0398】

本明細書及び特許請求の範囲において使用される「及び／又は」という語句は、そのように結合された要素の「片方又は双方」、すなわち、ある場合には結合的に存在し、その他の場合には離接的に存在する要素を意味すると理解されるべきである。「及び／又は」で列挙された複数の要素は、同一様式で、すなわちそのように結合された要素の「１つ又は複数」と解釈されるべきである。具体的に特定された要素と関連するかどうかにかかわらず、「及び／又は」句によって具体的に特定される要素以外のその他の要素が任意選択的に存在してもよい。したがって、非限定的例として、「含んでなる」などの開放型言語と併せて使用される場合、「Ａ及び／又はＢ」は、一実施形態では、Ａのみ（任意選択的にＢ以外の要素を含む）；別の実施形態では、Ｂのみ（任意選択的にＡ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態では、Ａ及びＢの双方（任意選択的にその他の要素を含む）などに言及し得る。

【0399】

本明細書及び特許請求の範囲で使用される、１つ又は複数の要素の一覧を参照する「少なくとも１つの」という語句は、要素の一覧内の要素の任意の１つ又は複数から選択される少なくとも１つの要素を意味するものと理解されるが、必ずしも要素の一覧内に具体的に列挙された各要素及び全要素の少なくとも１つを含む必要はなく、要素の一覧内の要素の任意の組み合わせを排除しない。この定義はまた、「少なくとも１つの」という語句が指し示す要素の一覧内で具体的に特定された要素以外の要素が、特定された要素に関連しているかどうかにかかわらず、任意選択的に存在できるようにする。したがって、非限定的例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（又は、同等に「Ａ又はＢの少なくとも１つ」又は、同等に「Ａ及び／又はＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、Ｂが存在しない（及び任意選択的にＢ以外の要素を含む）少なくとも１つの、任意選択的に２つ以上のＡ；別の実施形態では、Ａが存在しない（及び任意選択的にＡ以外の要素を含む）少なくとも１つの、任意選択的に２つ以上のＢ；さらに別の実施形態では、少なくとも１つの、任意選択的に２つ以上のＡと、少なくとも１つの、任意選択的に２つ以上のＢ（及び任意選択的にその他の要素を含む）などを指し得る。

【0400】

特許請求の範囲において、並びに上記の明細書において、「を含んでなる」、「含む」、「保有する」、「有する」、「含有する」、「伴う」、「収容する」、「から構成される」などの全ての移行句は開放型であり、すなわち含むが限定されるものではないことを意味すると理解される。「からなる」及び「から本質的になる」という移行句のみが、それぞれ閉鎖移行句又は半閉移行句でなければならない。

【0401】

「およそ」、「実質的に」、及び「約」という用語は、いくつかの実施形態では目標値の±２０％以内、いくつかの実施形態では目標値の±１０％以内、いくつかの実施形態では目標値の±５％以内、いくつかの実施形態では目標値の±２％以内を意味するために使用されてもよい。「およそ」、「実質的に」、及び「約」という用語は、目標値を含んでもよい。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8-1】

【図8-2】

【図9】

【図10A-10C】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14-1】

【図14-2】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19-1】

【図19-2】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【国際調査報告】