特表 2024-541948 がん治療のためのベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-13

(54)【発明の名称】がん治療のためのベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/70 20060101AFI20241106BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20241106BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20241106BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20241106BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20241106BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20241106BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20241106BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20241106BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20241106BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 31/527 20060101ALI20241106BHJP

【ＦＩ】

C07D239/70 CSP

A61P35/00

A61P43/00 111

A61K31/517

A61K31/5383

C07D498/04 111

A61K31/5377

C07D403/04

C07D401/04

C07D405/12

A61K31/55

C07D413/12

C07D401/12

C07D403/12

C07D417/04

A61K31/527

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024525084

(86)(22)【出願日】2022-10-25

(85)【翻訳文提出日】2024-06-18

(86)【国際出願番号】 EP2022079738

(87)【国際公開番号】W WO2023072913

(87)【国際公開日】2023-05-04

(31)【優先権主張番号】21204520.7

(32)【優先日】2021-10-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】22167146.4

(32)【優先日】2022-04-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】22186200.6

(32)【優先日】2022-07-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】522349982

【氏名又は名称】レドナ・セラピューティクス，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100163784

【弁理士】

【氏名又は名称】武田 健志

(72)【発明者】

【氏名】バイラー，スベン

(72)【発明者】

【氏名】ゴーシェ，ベランジェール

(72)【発明者】

【氏名】リシャレ，フロリアン

(72)【発明者】

【氏名】ラディメルスキ，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】アロイア，アンドレア

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC45

4C086BC69

4C086BC71

4C086BC73

4C086BC79

4C086CB22

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC20

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】

及びその医薬的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ３であるか、またはＲａとＲｂが一緒になって、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－もしくは－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－架橋部分を形成し、Ａは、－ＣＨ２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ２）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）２、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ２）－、－Ｓ（Ｏ２）－Ｎ（Ｒ１４）－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、特許請求の範囲で定義される通りであり、本発明は、腫瘍性疾患、例えば、がんの治療のための該化合物の使用方法も提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物、

【化1】

またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であるか、またはＲａとＲｂが一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－もしくは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、
Ａは、－ＣＨ_２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４）－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－であり、
Ｒ１１は、Ｒ１またはＲ２と環を形成しない場合、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、任意に、１つまたは２つのＲ１１ｂで置換され、
各Ｒ１２は、Ｒ２と環を形成しない場合、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１２ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、任意に、１つまたは２つのＲ１２ｂで置換され、
Ｒ１４は、Ｒ１またはＲ２と環を形成しない場合、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１４ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１４ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、任意に、１つまたは２つのＲ１４ｂで置換され、
各Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ及びＲ１４ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
各Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ及びＲ１４ｂは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ２とＲ１１、Ｒ２とＲ１２、またはＲ２とＲ１４は、一緒になって、さらなるヘテロ原子を含まない部分不飽和６～７員ヘテロ環式環を形成してもよく、前記ヘテロ環式環は、任意に、１つまたは２つのＲ２ａで置換され、
各Ｒ２ａは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
Ｒ１とＲ１１もしくはＲ１とＲ１４は一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む飽和もしくは部分不飽和４～７員ヘテロ環式環を形成してもよく、前記ヘテロ環式環は、任意に、１～３個のＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１もしくはＲ１とＲ１４は一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む５～６員のヘテロアリール環を形成してもよく、前記ヘテロアリール環は、任意に、１～３個のＲ１ｂで置換され、
各Ｒ１ａは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１ｃ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１ｃ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）_２またはオキソであり、
各Ｒ１ｂは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１ｃ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１ｃ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）_２であり、
各Ｒ１ｃは、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
Ｒ１は、Ｒ１１またはＲ１４と環を形成しない場合、水素または－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙは、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、その場合、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－で置き換えられてもよく、前記アルキレン部分は、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの部分で置換されてもよく、該アルキレン部分は、３～５員の飽和または部分不飽和炭素環式環を前記部分の一部として含んでもよく、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニレン－Ｒ４、Ｃ２－Ｃ４アルキニレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐ、－Ｏ－環Ｑ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４または－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｒ４であるが、ただし、（ｉ）Ｙが結合であり、（ｉｉ）Ｔが、－Ｎ（Ｒ１１）－でも－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－でも－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２でもない場合、Ｙに接続されるＲ３の原子は、ヘテロ原子ではなく、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
環Ｐは、１～３個のＲ５で任意に置換される３～６員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環であるか、または１～３個のＲ５で任意に置換される、Ｎ及びＯから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含む３～６員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環であり、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ５ａ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ５ａまたはオキソであり、
各Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
環Ｑは、１～３個のＲ６で任意に置換されるフェニルであるか、または１～３個のＲ６で任意に置換される、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ６ａまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ６ａであり、
各Ｒ６ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－Ｎ（Ｒ１０ａ）－もしくは－ＣＨ（Ｒ１０ｂ）－であり、また、Ｒ２がハロゲンまたは－ＣＮの場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－の場合、Ｒ２は水素ではないか、または、Ｘ－Ｒ２が水素であり、
Ｒ１０ａは、Ｒ２と環を形成しない場合、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０ｂは、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２及びＲ１０ａは、一緒になって、Ｘの窒素原子に加えて－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として任意に含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含み、任意に１つまたは２つのＲ８で置換される４～７員の飽和または部分不飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ２及びＲ１０ｂは、一緒になって、４～７員の飽和または部分不飽和炭素環式環を形成しても、－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含み、任意に１つまたは２つのＲ８で置換される４～７員の飽和または部分不飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ２は、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２もしくはＲ１４と環を形成しない場合、水素、ハロゲン、－ＣＮ、１つもしくは２つのＲ７で任意に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８で任意に置換される４～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含む４～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環であり、
各Ｒ７は、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂまたは－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、
各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、一緒になって環を形成しない場合、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ７ｃまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ７ｃであり、
各Ｒ７ｃは、独立して、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ７ａとＲ７ｂは、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む４～７員の飽和または部分不飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、前記ヘテロ環式環は、任意に１つまたは２つのＲ７ｄで置換され、
各Ｒ７ｄは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
各Ｒ８は、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ８ｂ、－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、一緒になって環を形成しない場合、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ８ｃまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ８ｃであり、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む４～７員の飽和または部分不飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、前記ヘテロ環式環は、任意に１つまたは２つのＲ８ｄで置換され、
各Ｒ８ｄは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ９ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ９ａまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９ａは、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルである、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒａ及びＲｂが、両方とも－ＣＨ_３であり、Ａが－ＣＨ_２－である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項3】

Ｔが、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２、－Ｓ－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－である、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項4】

前記置換基Ｒ１は、Ｔが－Ｎ（Ｒ１１）、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ_２）－の場合は水素ではない、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項5】

前記置換基Ｒ１が水素ではない、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項6】

前記置換基Ｒ１が、少なくとも１つの水素以外の原子を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項7】

Ｘが、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１０ａ）－または－ＣＨ（Ｒ１０ｂ）－であり、また、Ｒ２がハロゲンまたは－ＣＮの場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－の場合、Ｒ２は水素ではないか、または、Ｘ－Ｒ２が水素である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ２とＲ１１、Ｒ２とＲ１２、Ｒ２とＲ１４、Ｒ１とＲ１１、及びＲ１とＲ１４は、一緒になってヘテロ環式環を形成しない、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項9】

Ｔが、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－であり、Ｒ１とＲ１１が一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つもしくは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む飽和もしくは部分不飽和４～７員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意に、１～３個のＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１が一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む５～６員のヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロアリール環は、任意に、１～３個のＲ１ｂで置換される、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ１は、Ｒ１１またはＲ１４と環を形成しない場合、水素またはＣ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、前記アルキレン部分は、１つの－ＯＨで置換されてもよく、前記アルキレン部分は、前記部分の一部として３員の飽和炭素環式環を含んでもよく、Ｔへの接続及びＲ３への接続の間に３つ以下の炭素原子のスペーサーが存在するか、またはＲ１は、環Ｐもしくは環Ｑである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ３が、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、環Ｐまたは環Ｑである、請求項１～８及び１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項12】

Ｔが、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－であり、
Ｒ１は、Ｒ１１と環を形成しない場合、－Ｙ－Ｒ３であるか、
またはＲ１とＲ１１が一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つもしくは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む飽和もしくは部分不飽和４～７員ヘテロ環式環を形成してもよく、前記ヘテロ環式環は、任意に、１～３個のＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１は一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む５～６員のヘテロアリール環を形成してもよく、前記ヘテロアリール環は、任意に、１～３個のＲ１ｂで置換され、
Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、任意に、１つまたは２つのＲ１１ｂで置換される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項13】

Ｔが、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－であり、
Ｒ１は、Ｒ１１と環を形成しない場合、－Ｙ－Ｒ３であるか、
Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、その場合、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－で置き換えられてもよく、前記アルキレン部分は、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの部分で置換されてもよく、前記アルキレン部分は、３～５員の飽和または部分不飽和炭素環式環を前記部分の一部として含んでもよく、
またはＲ１とＲ１１が一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つもしくは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む飽和もしくは部分不飽和４～７員ヘテロ環式環を形成してもよく、前記ヘテロ環式環は、任意に、１～３個のＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１は一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む５～６員のヘテロアリール環を形成してもよく、前記ヘテロアリール環は、任意に、１～３個のＲ１ｂで置換され、
Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、任意に、１つまたは２つのＲ１１ｂで置換される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項14】

Ｔが、－Ｎ（Ｒ１１）－または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－であり、
Ｒ１１は、Ｒ１と環を形成しない場合、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮまたは－ＯＨであり、
Ｒ１とＲ１１が一緒になって、さらなるヘテロ原子を環員として含まない５～６員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、前記ヘテロ環式環は、任意に、１つのＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１は一緒になって、さらなるヘテロ原子を環員として含まない５員のヘテロアリール環を形成してもよく、前記ヘテロアリール環は、任意に、１つのＲ１ｂで置換され、
Ｒ１ａは、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮであり、
Ｒ１ｂは、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮであり、
Ｒ１は、Ｒ１１と環を形成しない場合、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ３、環Ｐまたは環Ｑであり、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、環Ｐまたは環Ｑであり、
環Ｐは、１つまたは２つのＲ５で任意に置換されるオキサゾリジニルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ５ａまたはオキソであり、環Ｐは、２つのオキソで置換されることはなく、
環Ｑは、１つのＲ６で任意に置換されるフェニルであるか、または１つのＲ６で任意に置換される、Ｎ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｒ６ａまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ６ａは、独立して、水素、ハロゲンまたは－ＣＮである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ２は、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１４と環を形成しない場合、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、もしくは１つのＲ８で任意に置換される４もしくは７員の飽和炭素環式環であるか、もしくは１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含む４もしくは７員の飽和ヘテロ環式環であるか、またはＸ－Ｒ２がハロゲンもしくは水素である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項16】

Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、もしくはＸに対して３位（「パラ」）で１つのＲ８で置換される６員の飽和炭素環式環であり、Ｒ８が－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ８ｂであるか、またはＸ－Ｒ２が臭素である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項17】

Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であるか、またはＲａとＲｂが一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、
Ａは、－ＣＨ_２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４）－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－であり、
Ｒ１１は、Ｒ１またはＲ２と環を形成しない場合、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮまたは－ＯＨであり、
各Ｒ１２は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１２ａであり、
各Ｒ１２ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮまたは－ＯＨであり、
Ｒ１３は、水素であり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２とＲ１１は、Ｔが－Ｎ（Ｒ１１）－であり、Ｘが－Ｏ－である場合、一緒になって、さらなるヘテロ原子を含まない部分不飽和６員ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ１とＲ１１が一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む４～６員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、前記ヘテロ環式環は、任意に、１つもしくは２つのＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１が一緒になって、Ｎから選択される１つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む５員のヘテロアリール環を形成してもよく、前記ヘテロアリール環は、任意に、１つまたは２つのＲ１ｂで置換され、
各Ｒ１ａは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１ｃ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２またはオキソであり、
各Ｒ１ｂは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１ｃまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
各Ｒ１ｃは、独立して、水素または－ＯＨであり、
Ｒ１は、Ｒ１１と環を形成しない場合、－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙは、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、前記アルキレン部分は、１つの－ＯＨで置換されてもよく、前記アルキレン部分は、前記部分の一部として３員の飽和炭素環式環を含んでもよく、Ｔへの接続及びＲ３への接続の間に３つ以下の炭素原子のスペーサーが存在し、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、環Ｐ、環Ｑ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４または－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｒ４であり、
Ｒ４は、水素であり、
環Ｐは、１～２個のＲ５で任意に置換される３～６員の飽和炭素環式環であるか、またはＮ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を含み、１～２個のＲ５で任意に置換される５～６員の飽和ヘテロ環式環であり、
各Ｒ５は、独立して、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ５ａまたはオキソであり、
各Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
環Ｑは、１つもしくは２つのＲ６で任意に置換されるフェニルであるか、または１つもしくは２つのＲ６で任意に置換される、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｒ６ａまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ６ａは、独立して、水素、ハロゲンまたは－ＣＮであり、
Ｘは、－Ｏ－もしくは－Ｎ（Ｒ１０ａ）－であるか、またはＸ－Ｒ２がハロゲンもしくは水素であり、
Ｒ１０ａは、水素もしくは－ＣＨ_３であるか、または、Ｒ２とＲ１０ａが一緒になって、Ｘの窒素原子に加えて－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として任意に含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含み、－Ｎ（Ｒ９）－部分を含まない場合には、ヘテロ環式環が任意に１つのＲ８で置換される４～７員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ２は、Ｒ１０ａもしくはＲ１１と環を形成しない場合、Ｒ７で任意に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つのＲ８で任意に置換される４もしくは７員の飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含む６もしくは７員の飽和ヘテロ環式環であるか、あるいはＸ－Ｒ２がハロゲンまたは水素であり、
Ｒ７は、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂであり、
Ｒ７ａは、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７ｂは、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８は、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ８ｂであり、
Ｒ８ａは、Ｒ８ｂと環を形成しない場合、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８ｂは、Ｒ８ａと環を形成しない場合、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８ａとＲ８ｂが一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む６員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ９は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項18】

Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、
Ａは、－ＣＨ_２－であり、
Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２、－Ｓ－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－であり、
Ｒ１１は、Ｒ１と環を形成しない場合、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮまたは－ＯＨであり、
各Ｒ１２は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１２ａであり、
各Ｒ１２ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮまたは－ＯＨであり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１とＲ１１が一緒になって、さらなるヘテロ原子を環員として含まない５～６員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、前記ヘテロ環式環は、任意に、１つのＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１は一緒になって、さらなるヘテロ原子を環員として含まない５員のヘテロアリール環を形成してもよく、前記ヘテロアリール環は、任意に、１つのＲ１ｂで置換され、
Ｒ１ａは、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮであり、
Ｒ１ｂは、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮであり、
Ｒ１は、Ｒ１１と環を形成しない場合、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ３、環Ｐまたは環Ｑであり、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、環Ｐまたは環Ｑであり、
Ｒ４は、水素であり、
環Ｐは、１つまたは２つのＲ５で任意に置換されるオキサゾリジニルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ５ａまたはオキソであり、環Ｐは、２つのオキソで置換されることはなく、
環Ｑは、１つのＲ６で任意に置換されるフェニルであるか、または１つのＲ６で任意に置換される、Ｎ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｒ６ａまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ６ａは、独立して、水素、ハロゲンまたは－ＣＮであり、
Ｘは、－Ｏ－もしくは－Ｎ（Ｒ１０ａ）－であるか、またはＸ－Ｒ２がハロゲンであり、
Ｒ１０ａは、水素もしくは－ＣＨ_３であるか、または、Ｒ２とＲ１０ａが一緒になって、Ｘの窒素原子に対して３位に１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含み、－Ｎ（Ｒ９）－部分を含まない場合には、ヘテロ環式環が、Ｘの窒素原子に対して３位で１つのＲ８で置換される６～７員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ２は、Ｒ１０ａと環を形成しない場合、Ｒ７で任意に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルであるか、またはＸに対して３位で１つのＲ８で置換される６～７員の飽和炭素環式環であるか、またはＲ２は、Ｘに対して３位に１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含む６～７員の飽和ヘテロ環式環であるか、あるいはＸ－Ｒ２がハロゲンまたは水素であり、
Ｒ７は、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂであり、
Ｒ７ａは、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル－Ｒ７ｃであり、
Ｒ７ｂは、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７ｃは、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ８は、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ８ｂであり、
Ｒ８ａは、Ｒ８ｂと環を形成しない場合、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル－Ｒ８ｃであり、
Ｒ８ｂは、Ｒ８ａと環を形成しない場合、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８ａとＲ８ｂが一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む６員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項19】

前記化合物が、以下の化合物のうちの１つから選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩：
８－メトキシ－５，５，７－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、
８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
６，６－ジメチル－２，３，４，５－テトラヒドロキナゾリノ［７，８－ｆ］［１，４］ベンゾオキサジン－７－アミン、
４，６，６－トリメチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－キナゾリノ［７，８－ｆ］［１，４］ベンゾオキサジン－７－アミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アセトアミド、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，Ｎ７－ジエチル－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－エチル－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－７－（１－ピペリジル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－７－モルホリノ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、
２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エタノール、
２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］エタノール、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（２－メトキシエチル）－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アミノ］エタノール、
１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－オール－異性体１、
１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－オール－異性体２、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－７－ピロール－１－イル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（２－メトキシエチル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－７－プロポキシ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，Ｎ７，５，５－テトラメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
１－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－９－イル）ピペリジン－４－オール、
２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－エチル－アミノ］エタノール、
２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－プロピル－アミノ］エタノール、
２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］エタノール、
１－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アゼチジン－３－オール、
２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］－Ｎ－メチル－アセトアミド、
３－［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］プロパン－１，２－ジオール、
［１－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アゼチジン－３－イル］メタノール、
８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（テトラヒドロピラン－４－イルメチル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］アセトニトリル、
８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（２－メチルスルファニルエチル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（２－メチルスルホニルエチル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］アセトニトリル、
４，７－ジアミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン、
２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アミノ］アセトニトリル、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（２－エトキシエチル）－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－４，７－ジアミン、
Ｎ－［２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］エチル］アセトアミド、
Ｎ－［２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］エチル］メタンスルホンアミド、
１－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］－２－メチル－プロパン－２－オール、
Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－アセトアミド、
Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２－ヒドロキシ－エタンスルホンアミド、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
Ｎ－［４－アミノ－８－（４－ｔｒａｎｓ－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－エタンスルホンアミド、
Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２－ヒドロキシ－アセトアミド、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
１－［［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］メチル］シクロプロパンカルボニトリル、
１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－カルボニトリル－異性体１、
１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－カルボニトリル－異性体２、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－シクロプロピル－アミノ］プロパンニトリル、
３－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（ｔｒａｎｓ－４－モルホリノシクロヘキソキシ）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
３－［［４－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－４－（２－メトキシエチルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－ブタ－３－イニル－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
１－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）ピロリジン－３－カルボニトリル、
１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２Ｈ－ピロール－５－オン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－７－（３－メトキシピロール－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、
４－［［４－アミノ－８－（４－ｔｒａｎｓ－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］ブタンニトリル、
２－［［４－アミノ－８－（４－ｔｒａｎｓ－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－７－イル］－メチル－アミノ］エタノール、
２－［［４－アミノ－８－（４－ｔｒａｎｓ－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－７－イル］アミノ］エタノール、
８－メトキシ－７－（３－メトキシプロピル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（２－メトキシエチル）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－７－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン－異性体１、
Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２－メトキシ－Ｎ－メチル－エタンスルホンアミド、
エチル２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－７－イル］アミノ］アセテート、
１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－カルボニトリル、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－エチル－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－スルファモイル］プロパン酸、
２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－７－イル］アミノ］エタノール、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］オキシ］プロパンニトリル、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（２－メトキシエチル）－Ｎ７－メチル－スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－７－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン－異性体２、
Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２－シアノ－Ｎ－メチル－エタンスルホンアミド、
８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（２－メトキシエチル）－Ｎ７－メチル－スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－４，７－ジアミン、
１－［［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボニトリル、
１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－カルボキサミド、
３－［［４－アミノ－８－（アゼパン－４－イルオキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－７－イル］アミノ］酢酸、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（２－アミノエチル）－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
４－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ブタンニトリル、
（５Ｒ）－５－［［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－７－イル］－メチル－アミノ］エタノール、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－シクロプロピル－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパン酸、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－スルファモイル］プロパンアミド、
８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（２－メトキシエチル）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－４，７－ジアミン、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］－２，２－ジメチル－プロパンアミド、
（５Ｒ）－５－［２－［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］エチル］オキサゾリジン－２－オン、
４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ－（シアノメチル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－カルボキサミド、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］－２，２－ジメチル－プロパンニトリル、
３－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ブタン－１－オール、
３－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（４－ピペリジルオキシ）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ－（シアノメチル）－Ｎ，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－カルボキサミド、
３－［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
３－［［４－アミノ－８－ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
４－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ペンタンニトリル、
（Ｅ）－３－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ブタ－２－エン－１－オール、
３－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－［ｔｒａｎｓ－４－（メチルアミノ）シクロヘキソキシ］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－ブチル－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（４－ピリジルメチル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－イソプロピル－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－イソペンチル－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（オキサゾール－４－イルメチル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－イソブチル－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（３－ピリジルメチル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］スルファニル］プロパンニトリル、
３－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オール、
４－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］－２－メチル－ブタン－２－オール、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］スルホニル］プロパンニトリル、
４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ－（シアノメチル）－Ｎ，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－スルホンアミド、
Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
３－［（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ－（シアノメチル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－スルホンアミド、
３－（７－アミノ－６，６－ジメチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－キナゾリノ［７，８－ｆ］［１，４］ベンゾオキサジン－４－イル）プロパンニトリル、
３－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－７－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、
１－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）ピロリジン－３－カルボニトリル、
（５Ｒ）－５－［［（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
Ｎ７－［［５－（１－フルオロエチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
３－［［４－アミノ－８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
３－［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－［［５－（１－フルオロエチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル］アミノ］プロパンニトリル、
３－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－８－ピペラジン－１－イル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
（５Ｓ）－５－［［（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－メチル－アミノ］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－５－［［（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］メチル］－３－（２－ヒドロキシエチル）オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－５－［［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アミノ］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－５－［［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アミノ］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－５－［［［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（ｃｉｓ－４－モルホリノシクロヘキソキシ）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アミノ］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－５－［［［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（ｔｒａｎｓ－４－モルホリノシクロヘキソキシ）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アミノ］メチル］オキサゾリジン－２－オン、及び
３－［（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－［［（５Ｓ）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル］メチル］アミノ］プロパンニトリル。

【請求項20】

前記化合物が、インビトロアッセイにおいて、最大１００ｎＭのＩＣ５０でＣＬＫ３を阻害する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項21】

哺乳類から選択される対象、特に、ヒトにおける腫瘍性疾患、例えば、がんの治療に使用するための請求項１～２０のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項22】

哺乳類から選択される対象、特に、ヒトにおける腫瘍性疾患、例えば、がんの治療のための薬剤の製造における、請求項１～２０のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。

【請求項23】

哺乳類から選択される対象、特に、ヒトにおける腫瘍性疾患、例えば、がんの治療方法であって、請求項１～２０のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療有効量で前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項24】

請求項１～２０のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩及び任意に医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項25】

式（Ｂ）の化合物、

【化2】

もしくはその塩であって、式中、
Ａ、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）の化合物について、請求項１～２０のいずれか１項で定義される通りであり、
Ｅ１は、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、ボロン酸、ボロン酸エステルもしくはＯ－Ｌ１であり、
Ｌ１は、メタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルもしくはトリフルオロメタンスルホニルであり、
Ｅ２は、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２もしくは－ＳＯ_２Ｃｌである、前記化合物、もしくはその塩、または
式（Ｃ）の化合物、

【化3】

もしくはその塩であって、式中、
Ａ、Ｘ、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）の化合物について、請求項１～２０のいずれか１項で定義される通りであり、
Ｅ２は、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２もしくは－ＳＯ_２Ｃｌであり、
Ｒ２’は、式（Ｉ）の化合物についてＲ２に対して、請求項１～２０のいずれか１項で定義される通りであり、Ｒ２に含まれる任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護される、前記化合物もしくはその塩、または
式（Ｄ）の化合物、

【化4】

もしくはその塩であって、式中、
Ａ、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）の化合物について、請求項１～２０のいずれか１項で定義される通りであり、
Ｔ’は、－Ｎ（Ｒ１１’）－、－Ｎ（Ｒ１１’）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１１’）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ１２’）（Ｒ１３）－、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２’）_２、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４’）－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４’）－であり、
Ｒ１１’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１１に対して、請求項１～２０のいずれか１項で定義される通りであり、Ｒ１１に含まれる任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護され、
Ｒ１２’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１２に対して、請求項１～２０のいずれか１項で定義される通りであり、Ｒ１２に含まれる任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護され、
Ｒ１３は、式（Ｉ）の化合物について、請求項１～２０のいずれか１項で定義される通りであり、
Ｒ１４’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１４に対して、請求項１～２０のいずれか１項で定義される通りであり、Ｒ１４に含まれる任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護され、
Ｒ１’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１に対して、請求項１～２０のいずれか１項で定義される通りであり、Ｒ１に含まれる任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護され、
Ｒ２’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ２に対して、請求項１～２０のいずれか１項で定義される通りであり、Ｒ２に含まれる任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護される、前記化合物もしくはその塩、または
式（Ｅ）の化合物、

【化5】

もしくはその塩であって、式中、
Ａ、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）の化合物について、請求項１～２０のいずれか１項で定義される通りであり、
Ｔ’は、－Ｎ（Ｒ１１’）－、－Ｎ（Ｒ１１’）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１１’）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ１２’）（Ｒ１３）－、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２’）_２、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４’）－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４’）－であり、
Ｒ１１’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１１に対して、請求項１～２０のいずれか１項で定義される通りであり、Ｒ１１に含まれる任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護され、
Ｒ１２’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１２に対して、請求項１～２０のいずれか１項で定義される通りであり、Ｒ１２に含まれる任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護され、
Ｒ１３は、式（Ｉ）の化合物について、請求項１～２０のいずれか１項で定義される通りであり、
Ｒ１４’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１４に対して、請求項１～２０のいずれか１項で定義される通りであり、Ｒ１４に含まれる任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護され、
Ｒ１’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１に対して、請求項１～２０のいずれか１項で定義される通りであり、Ｒ１に含まれる任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護され、
Ｅ１は、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、ボロン酸、ボロン酸エステルもしくはＯ－Ｌ１であり、
Ｌ１は、メタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルもしくはトリフルオロメタンスルホニルである、前記化合物もしくはその塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＣＤＣ２様キナーゼ（ＣＬＫ）ファミリーを標的とする化合物、及び腫瘍性疾患、例えば、がんの治療におけるそれらの使用に関する。

【0002】

がんのような疾患では、そのスプライシング機構の構成要素における反復突然変異が報告されている。ＣＬＫは、ＣＭＧＣグループのキナーゼに属し、ＣＬＫ１、２、３及び４の４つのファミリーメンバーを含む。ＣＬＫは、セリン－アルギニンリッチ（ＳＲ）ファミリーのスプライシング因子をリン酸化することにより、選択的スプライシング（ＡＳ）を調節する重要な役割を果たすことが知られている。真核生物において、転写物の選択的スプライシングは、重要な調節機構であり、それにより、１つの遺伝子から異なる機能を有する複数のタンパク質アイソフォームを生成することが可能となる。ＣＬＫを介したＳＲタンパク質のリン酸化は、スペックルから拡散性核質分布パターンへの再分布に関与している（Ｃｏｌｗｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１９９６，１５（２）：２６５－７５）。ＳＲタンパク質のリン酸化は、核内移行、スプライソソームの組み立て、そして最終的には正しいスプライシングのために、特に、エクソンインクルージョンを促進するために、厳密に調節される必要がある。ＣＬＫの低分子阻害薬が前臨床がん動物モデルで有効であることが記載されている（Ｙｏｓｈｉｄａ Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５，７５（７）：１５１６－２６、Ｉｗａｉ Ｋ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１８ １０（６）：ｅ８２８９、Ｚｈｕ Ｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１８，１７（８）：１７２７－１７３８）。したがって、ＣＬＫの標的化は、例えば、スプライシング因子変異癌における抗がん治療の可能性を与えるものであり、異常なスプライシングを脆弱性及び治療機会として活かす説得力のある論拠がある。

【0003】

第一の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物

【0004】

【化1】

【0005】

及びその医薬的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であるか、またはＲａとＲｂが一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－もしくは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、
Ａは、－ＣＨ_２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４）－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－であり、
Ｒ１１は、Ｒ１またはＲ２と環を形成しない場合、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、任意に、１つまたは２つのＲ１１ｂで置換され、
各Ｒ１２は、Ｒ２と環を形成しない場合、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１２ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、任意に、１つまたは２つのＲ１２ｂで置換され、
Ｒ１４は、Ｒ１またはＲ２と環を形成しない場合、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１４ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１４ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、任意に、１つまたは２つのＲ１４ｂで置換され、
各Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ及びＲ１４ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
各Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ及びＲ１４ｂは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ２とＲ１１、Ｒ２とＲ１２、またはＲ２とＲ１４は、一緒になって、環員としてさらなるヘテロ原子を含まない部分不飽和６～７員ヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に、１つまたは２つのＲ２ａで置換され、
各Ｒ２ａは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
Ｒ１とＲ１１もしくはＲ１とＲ１４は一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む飽和もしくは部分不飽和４～７員ヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に、１～３個のＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１もしくはＲ１とＲ１４は一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む５～６員のヘテロアリール環を形成してもよく、該ヘテロアリール環は、任意に、１～３個のＲ１ｂで置換され、
各Ｒ１ａは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１ｂ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１ｂ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）_２またはオキソであり、
各Ｒ１ｂは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１ｃ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１ｃ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）_２であり、
各Ｒ１ｃは、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
Ｒ１は、Ｒ１１またはＲ１４と環を形成しない場合、水素または－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙは、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、その場合、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－で置き換えられてもよく、該アルキレン部分は、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの部分で置換されてもよく、該アルキレン部分は、３～５員の飽和または部分不飽和炭素環式環を該部分の一部として含んでもよく、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニレン－Ｒ４、Ｃ２－Ｃ４アルキニレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐ、－Ｏ－環Ｑ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４または－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｒ４であるが、ただし、（ｉ）Ｙが結合であり、（ｉｉ）Ｔが、－Ｎ（Ｒ１１）－でも－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－でも－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２でもない場合、Ｙに接続されるＲ３の原子は、ヘテロ原子ではなく、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
環Ｐは、１～３個のＲ５で任意に置換される３～６員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環であるか、または１～３個のＲ５で任意に置換される、Ｎ及びＯから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含む３～６員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環であり、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ５ａ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ５ａまたはオキソであり、
各Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
環Ｑは、１～３個のＲ６で任意に置換されるフェニルであるか、または１～３個のＲ６で任意に置換される、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ６ａまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ６ａであり、
各Ｒ６ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－Ｎ（Ｒ１０ａ）－もしくは－ＣＨ（Ｒ１０ｂ）－であり、また、Ｒ２がハロゲンまたは－ＣＮの場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－の場合、Ｒ２は水素ではないか、または、Ｘ－Ｒ２が水素であり、
Ｒ１０ａは、Ｒ２と環を形成しない場合、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０ｂは、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２及びＲ１０ａは、一緒になって、Ｘの窒素原子に加えて－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として任意に含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含み、任意に１つまたは２つのＲ８で置換される４～７員の飽和または部分不飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ２及びＲ１０ｂは、一緒になって、４～７員の飽和または部分不飽和炭素環式環を形成しても、－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含み、任意に１つまたは２つのＲ８で置換される４～７員の飽和または部分不飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ２は、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２もしくはＲ１４と環を形成しない場合、水素、ハロゲン、－ＣＮ、１つもしくは２つのＲ７で任意に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８で任意に置換される４～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含む４～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環であり、
各Ｒ７は、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂまたは－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、
各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、一緒になって環を形成しない場合、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ７ｃまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ７ｃであり、
各Ｒ７ｃは、独立して、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ７ａとＲ７ｂは、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む４～７員の飽和または部分不飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に１つまたは２つのＲ７ｄで置換され、
各Ｒ７ｄは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
各Ｒ８は、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ８ｂ、－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、一緒になって環を形成しない場合、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ８ｃまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ８ｃであり、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む４～７員の飽和または部分不飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に１つまたは２つのＲ８ｄで置換され、
各Ｒ８ｄは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ９ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ９ａまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９ａは、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルである。

【0006】

さらなる態様では、本発明は、哺乳類から選択される対象、特に、ヒトにおける腫瘍性疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。

【0007】

さらなる態様では、本発明は、哺乳類から選択される対象、特に、ヒトにおける腫瘍性疾患の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩の使用を提供する。

【0008】

さらなる態様では、本発明は、哺乳類から選択される対象、特に、ヒトにおける腫瘍性疾患の治療方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、例えば、治療有効量で該対象に投与することを含む。

【0009】

さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩及び任意に、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0010】

各アルキル部分は、単独でまたはアルコキシ等のより大きな基の一部で、直鎖または分枝鎖である。例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、プロパ－２－イル、ｎ－ブチル、ブタ－２－イル、２－メチル－プロパ－１－イルまたは２－メチル－プロパ－２－イルが挙げられる。

【0011】

各アルキレン部分は、単独でまたはより大きな基の一部で直鎖または分枝鎖であり、例えば、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－または－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－である。

【0012】

各アルケニル部分は、単独でまたはアルケニルオキシ等のより大きな基の一部で、直鎖または分枝鎖である。各部分は、（Ｅ）配置または（Ｚ）配置のいずれかであり得る。例としては、ビニル及びアリルが挙げられる。

【0013】

各アルケニレン部分は、単独でまたはアルケニルオキシ等のより大きな基の一部で、直鎖または分枝鎖であり、例えば、－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－である。各部分は、（Ｅ）配置または（Ｚ）配置のいずれかであり得る。

【0014】

各アルキニル部分は、単独でまたはアルキニルオキシ等のより大きな基の一部で、直鎖または分枝鎖であり、例えば、エチニルまたはプロパルギルである。

【0015】

各アルキニレン部分は、単独でまたはより大きな基の一部で、直鎖または分枝鎖であり、例えば、－ＣＨ_２－Ｃ≡Ｃ－である。

【0016】

各ハロアルキル部分は、単独でまたはハロアルコキシ等のより大きな基の一部で、同じまたは異なるハロゲン原子の１つ以上で置換されたアルキル基である。例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロ－エチルが挙げられる。ハロアルキル部分は、例えば、１～５個のハロ置換基、または１～３個のハロ置換基を含む。

【0017】

各シクロアルキル部分（炭素環式環部分とも称される）は、飽和でも部分不飽和でもよく（特に指示のない限り）、単環型でも二環型でもよく、好ましくは、単環型である。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。二環式シクロアルキル基の例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルである。

【0018】

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。

【0019】

「ヘテロアリール環」という用語は、環員として、窒素、酸素及び硫黄から選択される指定された数のヘテロ原子を含む芳香環系を指す。ヘテロアリール環は、隣接した酸素原子、隣接した硫黄原子、または隣接した酸素及び硫黄原子を、当該環内にも、該環を当該分子の残りの部分に接続する環の外部の原子と一緒にも含まない。

【0020】

「ヘテロ環式環」という用語は、環員として、窒素、酸素及び硫黄から選択される指定された数のヘテロ原子をさらに含む飽和または部分不飽和炭素環式環（特に指示のない限り）を指す。環員としての窒素は、他に置換されない限り、－ＮＨ－部分として存在する。かかる環は、隣接した酸素原子、隣接した硫黄原子、または隣接した酸素及び硫黄原子を、当該環内にも、該環を当該分子の残りの部分に接続する環の外部の原子と一緒にも含まない。

【0021】

オキソは、＝Ｏ基である。部分が「オキソで置換される」と言われる場合、１つの置換基による置換として数えるものとし、例えば、環Ｐが１～３個のＲ５で置換されてもよく、Ｒ５がオキソでもよい場合、環Ｐは、オキソ及びさらに２つのＲ５基で置換されてもよい。通常、環は、２つ以上のオキソ基で置換されることはない。

【0022】

基が任意に置換されると言われる場合、それは、非置換の場合もあれば、特定数の置換基で置換される場合もある。

【0023】

環の命名を特定の部分に与える場合、該環に（他の）置換基がないことを仮定して命名が適用される。例えば、ピペリジン－１－イルは、ピペリジン部分に存在し得る任意の置換基の固有性にかかわらず、窒素原子を結合点に配している。シクロヘキサ－４－イルアミンは、該シクロヘキシル部分に存在する可能性のある任意のさらなる置換基の固有性にかかわらず、結合点に対して、該シクロヘキシルの４位にアミノ置換基を配している。

【0024】

（Ｅ）及び（Ｚ）異性体が可能な場合、例えば、Ｒ３がアルケニレンである場合、本発明の化合物は、すべての（Ｅ）及び（Ｚ）異性体ならびにそれらの任意の比の混合物を含む。同様に、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体が可能な場合、例えば、Ｒ２がシクロヘキサ－４－イルアミンの場合、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓの両異性体が、式（Ｉ）の範囲に含まれる。式（Ｉ）の化合物が１つまたは２つ以上のキラル中心を含む場合は常に、例えば、Ｙが分岐アルキレンの場合、かかる化合物は、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマー、及び任意の比のそれらの混合物として提供されてもよく、すべてのかかる異性体が、式（Ｉ）の化合物の範囲内に含まれる。本発明の化合物はまた、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性型を、かかる可能性が存在する場合、例えば、飽和環がオキソで置換される場合に含む。重水素置換ならびに炭素１３及び／または炭素１４標識を含めた同位体標識化合物もまた、式（Ｉ）の化合物の範囲内に含まれる。

【0025】

式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、特に、水和されてもよく、これらも式（Ｉ）の化合物の範囲に含まれる。溶媒和及び水和は、調製プロセス中に生じ得る。本発明の化合物への言及は、当該化合物の医薬的に許容される塩を含む。かかる塩もまた水和物及び溶媒和物として存在し得る。式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容される塩の例は、塩酸、硫酸及びリン酸等の生理学的に許容される鉱酸の塩、またはメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、乳酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸及びサリチル酸等の有機酸の塩である。式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容される塩のさらなる例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム塩等、アンモニウム塩または有機塩基の塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、エチレンジアミン、リシン、コリンヒドロキシド、メグルミン、モルホリンまたはアルギニン塩である。

【0026】

置換基の定義及び実施形態の以下の例は、可能な場合、任意の組み合わせで組み合わせることができる。

【0027】

Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であるか、またはＲａとＲｂが一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－もしくは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成する。

【0028】

好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であるか、または一緒になって、例えば、実施例３７に示される－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成する。

【0029】

Ａは、－ＣＨ_２－または－Ｃ（＝Ｏ）－である。好ましくは、Ａは－ＣＨ_２－である。

【0030】

Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４）－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－である。

【0031】

好ましくは、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４）－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－である。

【0032】

より好ましくは、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２、－Ｓ－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－である。

【0033】

さらにより好ましくは、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－である。

【0034】

－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２の部分では、Ｒ１は、ここに示す第一の炭素原子に接続される：

【0035】

【化2】

【0036】

Ｔの具体例（Ｒ１がＲ１１またはＲ１４と環を形成せず、Ｒ２がＲ１１、Ｒ１２またはＲ１４と環を形成しない場合）としては、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ－、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｎ－（シクロプロピル）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－、－Ｎ（ＣＨ_３）－、－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（ＣＨ_３）－、－Ｓ（Ｏ_２）－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ_２）－及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。

【0037】

Ｒ１１は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、任意に、１つまたは２つのＲ１１ｂで置換される（Ｒ１１がＲ１またはＲ２と環を形成しない場合）。

【0038】

好ましくは、Ｒ１１（Ｒ１１がＲ１またはＲ２と環を形成しない場合）は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。

【0039】

より好ましくは、Ｒ１１（Ｒ１１がＲ１またはＲ２と環を形成しない場合）は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルである。

【0040】

Ｒ１１の具体例（Ｒ１１がＲ１またはＲ２と環を形成しない場合）としては、－ＣＨ_３、シクロプロピル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_３及び水素が挙げられる。

【0041】

Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２である。

【0042】

好ましくは、Ｒ１１ａは水素、ハロゲン、－ＣＮまたは－ＯＨである。

【0043】

Ｒ１１ａの具体例としては、水素、－ＣＮ及び－ＯＨが挙げられる。

【0044】

各Ｒ１１ｂは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２である。

【0045】

各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１２ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、任意に、１つまたは２つのＲ１２ｂで置換される（Ｒ１２がＲ２と環を形成しない場合）。

【0046】

好ましくは、各Ｒ１２（Ｒ１２がＲ２と環を形成しない場合）は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１２ａである。

【0047】

Ｒ１２の具体例としては、水素、－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＯＨが挙げられる。

【0048】

各Ｒ１２ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２である。

【0049】

好ましくは、各Ｒ１２ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮまたは－ＯＨである。

【0050】

Ｒ１２ａの具体例としては、水素及び－ＯＨが挙げられる。

【0051】

各Ｒ１２ｂは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２である。

【0052】

Ｒ１３は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルである。

【0053】

Ｒ１３の具体例としては、水素が挙げられる。

【0054】

Ｒ１４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１４ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１４ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、任意に、１つまたは２つのＲ１４ｂで置換される（Ｒ１４がＲ１またはＲ２と環を形成しない場合）。

【0055】

好ましくは、Ｒ１４（Ｒ１４がＲ１またはＲ２と環を形成しない場合）は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。

【0056】

Ｒ１４の具体例としては、水素及び－ＣＨ_３が挙げられる。

【0057】

Ｒ１４ａは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２である。

【0058】

各Ｒ１４ｂは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２である。

【0059】

Ｒ２とＲ１１は、一緒になって、環員としてさらなるヘテロ原子を含まない部分不飽和６～７員ヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に、１つまたは２つのＲ２ａで置換される。

【0060】

好ましくは、Ｒ２とＲ１１は、Ｔが－Ｎ（Ｒ１１）－であり、Ｘが－Ｏ－である場合、一緒になって、さらなるヘテロ原子を含まない部分不飽和６員ヘテロ環式環を形成してもよく、それ以外はヘテロ環式環を形成しない。

【0061】

Ｒ２及びＲ１１によって形成される架橋部分の具体例としては、Ｔが－Ｎ（Ｒ１１）－であり、Ｘが－Ｏ－である場合、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、すなわち、Ｔ及びＸ置換基を含めて－Ｎ（Ｒ１）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、例えば、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－が挙げられる（示される通り、Ｔは架橋部分の左側であり、Ｘが右側である）。

【0062】

Ｒ２とＲ１２は、一緒になって、環員としてさらなるヘテロ原子を含まない部分不飽和６～７員ヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に、１つまたは２つのＲ２ａで置換される。

【0063】

Ｒ２とＲ１４は、一緒になって、環員としてさらなるヘテロ原子を含まない部分不飽和６～７員ヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に、１つまたは２つのＲ２ａで置換される。

【0064】

各Ｒ２ａは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２である。

【0065】

Ｒ１とＲ１１は一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む飽和もしくは部分不飽和４～７員ヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に、１～３個のＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１は一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む５～６員のヘテロアリール環を形成してもよく、該ヘテロアリール環は、任意に、１～３個のＲ１ｂで置換される。

【0066】

好ましくは、Ｒ１とＲ１１は一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む４～６員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環、例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、２，５－ジヒドロピロリル及び１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジン－２－イルから選択される環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に、１つもしくは２つのＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１は一緒になって、Ｎから選択される、例えば、ピロリルから選択される、１つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む５員のヘテロアリール環を形成してもよく、該ヘテロアリール環は、任意に、１つもしくは２つのＲ１ｂで置換される。

【0067】

より好ましくは、Ｒ１とＲ１１は一緒になって、さらなるヘテロ原子を環員として含まない５～６員の飽和ヘテロ環式環、例えば、ピペリジニル、ピロリジニル及び１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジン－２－イルから選択される環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に、１つのＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１は一緒になって、例えば、ピロリルから選択される、さらなるヘテロ原子を環員として含まない５員のヘテロアリール環を形成してもよく、該ヘテロアリール環は、任意に、１つのＲ１ｂで置換される。

【0068】

Ｔが－Ｎ（Ｒ１１）－である場合にＲ１及びＲ１１によって形成されるヘテロ環式環の具体例としては、ピペリジニル（例えば、４－ヒドロキシピペリジニルを含む）、モルホリニル、ピロリジニル（例えば、３－ヒドロキシ－ピロリジニル、３－メトキシ－ピロリジニル、３－シアノ－ピロリジニル、３－カルボキサミド－ピロリジニルを含む）、アゼチジニル（例えば、３－ヒドロキシ－アゼチジニル、３－ヒドロキシメチル－アゼチジニルを含む）、２，５－ジヒドロピロリル（例えば、２Ｈ－ピロリル－５－オンを含む）、及び１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニルが挙げられる。

【0069】

Ｔが－Ｎ（Ｒ１１）－である場合にＲ１及びＲ１１によって形成されるヘテロアリール環の具体例としては、ピロリル（例えば、３，４－ジメトキシピロリル及び３－メトキシピロリルを含む）が挙げられる。

【0070】

Ｒ１とＲ１４は一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む飽和もしくは部分不飽和４～７員ヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に、１～３個のＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１４は一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む５～６員のヘテロアリール環を形成してもよく、該ヘテロアリール環は、任意に、１～３個のＲ１ｂで置換される。

【0071】

各Ｒ１ａは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１ｃ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１ｃ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）_２またはオキソである。

【0072】

好ましくは、各Ｒ１ａは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１ｃ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、またはオキソである。

【0073】

より好ましくは、各Ｒ１ａは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２である。

【0074】

Ｒ１ａの具体例としては、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２及びオキソが挙げられる。

【0075】

各Ｒ１ｂは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１ｃ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１ｃ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）_２である。

【0076】

好ましくは、各Ｒ１ｂは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１ｃまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルである。

【0077】

より好ましくは、各Ｒ１ｂは、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮである。

【0078】

Ｒ１ｂの具体例としては、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＯＨが挙げられる。

【0079】

各Ｒ１ｃは、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２である。

【0080】

好ましくは、各Ｒ１ｃは、独立して、水素または－ＯＨである。

【0081】

Ｒ１ｃの具体例としては、水素及び－ＯＨが挙げられる。

【0082】

Ｒ１は、水素または－Ｙ－Ｒ３である（Ｒ１がＲ１１またはＲ１４と環を形成しない場合）。

【0083】

好ましくは、Ｒ１（Ｒ１がＲ１１もしくはＲ１４と環を形成しない場合）は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、該アルキレン部分は、１つの－ＯＨで置換されてもよく、該アルキレン部分は、該部分の一部として３員の飽和炭素環式環を含んでもよく、Ｔへの接続及びＲ３への接続の間に３つ以下の炭素原子のスペーサーが存在するか、またはＲ１は、環Ｐもしくは環Ｑである。

【0084】

より好ましくは、Ｒ１（Ｒ１がＲ１１またはＲ１４と環を形成しない場合）は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ３、環Ｐまたは環Ｑである。

【0085】

Ｒ１の具体例としては、Ｒ１１またはＲ１４と環を形成しない場合、水素、－ＣＨ_２－テトラヒドロピラン－４－イル、－ＣＨ_２Ｃ（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）－ＣＮ、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＮ、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＯＨ、－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２－ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＮＨＳ（Ｏ_２）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２－オキサゾリジン－５－イル－２－オン、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＳＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＮ、－ＣＨ_２－ＯＨ、－ＣＨ_２－オキサゾリジン－５－イル－２－オン、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、４－フルオロフェニル、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－２－（１－フルオロエタ－１イル）－１，３，４－オキサジアゾール－４－イル、－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２－イミダゾリル（例えば、－ＣＨ_２－イミダゾール－４－イル）、－ＣＨ_２－オキサゾリル（例えば、－ＣＨ_２－オキサゾール－４－イル）、－ＣＨ_２－ピリジン－３－イル（例えば、－ＣＨ_２－ピリジン－３－イル及び－ＣＨ_２－ピリジン－４－イル）、シクロプロピル、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２ならびに－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨが挙げられる。

【0086】

Ｙは、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、その場合、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－で置き換えられてもよく、該アルキレン部分は、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの部分で置換されてもよく、該アルキレン部分は、３～５員の飽和または部分不飽和炭素環式環を該部分の一部として含んでもよい。「非末端－ＣＨ_２－部分」への言及は、該アルキレン部分のいずれの末端でもない－ＣＨ_２－部分を指す（すなわち、Ｔへの接続に対して近位にある末端－ＣＨ_２－部分でもなく、Ｔへの接続に対して遠位にある末端－ＣＨ_２－部分でもない）。

【0087】

好ましくは、Ｙは、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、該アルキレン部分は、１つの－ＯＨで置換されてもよく、該アルキレン部分は、該部分の一部として３員の飽和炭素環式環を含んでもよく、Ｔへの接続及びＲ３への接続の間に３つ以下の炭素原子のスペーサーが存在する。

【0088】

より好ましくは、Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、Ｔへの接続及びＲ３への接続の間に３つ以下の炭素原子のスペーサーが存在し、１つのＣＨ_２部分がＣ（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）で置き換えられている。

【0089】

いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１－Ｃ３アルキレンである。

【0090】

Ｙの具体例としては、結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｃ（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）－、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－及び－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－が挙げられる。

【0091】

単位－Ｃ（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）－は、以下の部分に対応する：

【0092】

【化3】

【0093】

Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニレン－Ｒ４、Ｃ２－Ｃ４アルキニレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐ、－Ｏ－環Ｑ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４または－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｒ４であるが、ただし、（ｉ）Ｙが結合であり、（ｉｉ）Ｔが、－Ｎ（Ｒ１１）－でも－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－でも－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２でもない場合、Ｙに接続されるＲ３の原子は、ヘテロ原子ではない。

【0094】

好ましくは、Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、環Ｐ、環Ｑ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４または－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｒ４である。

【0095】

より好ましくは、Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、環Ｐまたは環Ｑである。

【0096】

Ｒ３の具体例としては、水素、テトラヒドロピラン－４－イル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＳ（Ｏ_２）ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－オキサゾリジン－５－イル－２－オン、－Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、－ＳＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、４－フルオロフェニル、１，３，４－オキサジアゾール－４－イル（例えば、２－（１－フルオロエタ－１イル）－１，３，４－オキサジアゾール－４－イル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ_２、イミダゾリル（例えば、イミダゾール－４－イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール－４－イル）、ピリジニル（例えば、ピリジン－３－イル及びピリジン－４－イル）、シクロプロピルならびに－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２が挙げられる。

【0097】

Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２である。

【0098】

好ましくは、Ｒ４は、水素である。

【0099】

Ｒ４の具体例としては、水素が挙げられる。

【0100】

環Ｐは、１～３個のＲ５で任意に置換される３～６員（例えば、５～６員）の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環であるか、または１～３個のＲ５で任意に置換される、Ｎ及びＯから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含む３～６員（例えば、５～６員）の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環である。

【0101】

好ましくは、環Ｐは、１～２個のＲ５で任意に置換される３～６員（例えば、６員）の飽和炭素環式環であるか、または１～２個のＲ５で任意に置換される、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を含む５員もしくは６員の飽和ヘテロ環式環である。

【0102】

より好ましくは、環Ｐは、１つまたは２つのＲ５で任意に置換されるオキサゾリジニル、特に、１つのＲ５で任意に置換されるオキサゾリジニル－２－オンであり、この場合、Ｒ５はオキソではない。

【0103】

環Ｐの具体例としては、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロピラン－４－イル）及びオキサゾリジニル（例えば、オキサゾリジン－５－イル－２－オン）が挙げられる。

【0104】

各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ５ａ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ５ａまたはオキソである。

【0105】

好ましくは、各Ｒ５は、独立して、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ５ａまたはオキソである。

【0106】

より好ましくは、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ５ａまたはオキソである。好ましくは、部分がＲ５で置換される場合、１個以下のＲ５がオキソである。特に、好ましくは、オキサゾリジニル－２－オン部分は、オキソによってさらに置換されることはない。

【0107】

各Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルである。

【0108】

環Ｑは、１～３個のＲ６で任意に置換されるフェニルであるか、または１～３個のＲ６で任意に置換される、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環である。

【0109】

好ましくは、環Ｑは、１つもしくは２つのＲ６で任意に置換されるフェニルであるか、または１つもしくは２つのＲ６で任意に置換される、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環である。

【0110】

より好ましくは、環Ｑは、１つのＲ６で任意に置換されるフェニルであるか、または１つのＲ６で任意に置換される、Ｎ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環である。

【0111】

環Ｑの具体例としては、フェニル（例えば、４－フルオロフェニル）、１，３，４－オキサジアゾール（例えば、－１－フルオロエタ－１－イル）－（１，３，４－オキサジアゾール－４－イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール－４－イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール－４－イル）ならびにピリジニル（例えば、ピリジン－３－イル及びピリジン－４－イル）が挙げられる。

【0112】

各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ６ａまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ６ａである。

【0113】

好ましくは、各Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｒ６ａ（例えば、－ＣＨ_３）または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル（例えば、－Ｏ－ＣＨ_３）である。

【0114】

Ｒ６の具体例としては、フルオロ及び１－フルオロ－エタ－１－イルが挙げられる。

【0115】

各Ｒ６ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルである。

【0116】

好ましくは、各Ｒ６ａは、独立して、水素、ハロゲンまたは－ＣＮである。

【0117】

Ｒ６ａの具体例としては、水素及びフルオロが挙げられる。

【0118】

Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－Ｎ（Ｒ１０ａ）－もしくは－ＣＨ（Ｒ１０ｂ）－であり、また、Ｒ２がハロゲンまたは－ＣＮの場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－の場合、Ｒ２は水素ではないか、または、Ｘ－Ｒ２が水素である。

【0119】

好ましくは、Ｘが－Ｏ－もしくは－Ｎ（Ｒ１０ａ）－であるか、またはＸ－Ｒ２がハロゲンもしくは水素である。

【0120】

より好ましくは、Ｘが－Ｏ－もしくは－Ｎ（Ｒ１０ａ）－であるか、またはＸ－Ｒ２がハロゲンである。

【0121】

Ｘの具体例としては、－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ１０ａ）－が挙げられ、Ｒ１０ａとＲ２が一緒になってピペラジン環、例えば、４－メチルピペラジニルを形成してもよく、Ｘ－Ｒ２として臭素及び水素でもよい。

【0122】

Ｒ１０ａは、水素もしくはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または、Ｒ２とＲ１０ａが一緒になって、Ｘの窒素原子に加えて－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として任意に含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含み、任意に１つまたは２つのＲ８で置換される４～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環を形成してもよい。

【0123】

好ましくは、Ｒ１０ａは、水素もしくは－ＣＨ_３であるか、または、Ｒ２とＲ１０ａが一緒になって、Ｘの窒素原子に加えて－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として任意に含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含み、－Ｎ（Ｒ９）－部分を含まない場合には、ヘテロ環式環が任意に１つのＲ８で置換される４～７員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよい。より好ましくは、Ｒ１０ａは、水素もしくは－ＣＨ_３であるか、または、Ｒ２とＲ１０ａが一緒になって、Ｘの窒素原子に対して３位（Ｘの窒素原子の位置は０位である）に１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含み、－Ｎ（Ｒ９）－部分を含まない場合には、ヘテロ環式環が、Ｘの窒素原子に対して３位で１つのＲ８で置換される６～７員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよい。

【0124】

いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａは、水素もしくは－ＣＨ_３であるか、またはＲ２とＲ１０ａが一緒になって、Ｘの窒素原子に対して３位（「パラ」）に１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含むか、もしくはＸの窒素原子に対して３位（「パラ」）で１つのＲ８で置換される６員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよい。Ｒ２とＲ１０ａから形成される環の具体例としては、ピペラジニル、例えば、１－メチルピペラジン－４－イルが挙げられる。

【0125】

Ｒ１０ｂは、水素もしくはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、またはＲ２とＲ１０ｂが一緒になって、４～７員の飽和または部分不飽和炭素環式環を形成しても、－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含み、任意に１つまたは２つのＲ８で置換される４～７員の飽和または部分不飽和ヘテロ環式環を形成してもよい。

【0126】

好ましくは、Ｒ１０ｂは、水素である。

【0127】

Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、１つもしくは２つのＲ７で任意に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８で任意に置換される４～７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含む４～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環である（Ｒ２がＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２もしくはＲ１４と環を形成しない場合）。

【0128】

好ましくは、Ｒ２（Ｒ２がＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２もしくはＲ１４と環を形成しない場合）は、Ｒ７で任意に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つのＲ８で任意に置換される４～７員の飽和炭素環式環（例えば、６～７員の飽和炭素環式環）であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含む４～７員の飽和ヘテロ環式環（例えば、６～７員の飽和ヘテロ環式環）であるか、あるいはＸ－Ｒ２がハロゲンまたは水素である。

【0129】

より好ましくは、Ｒ２（Ｒ２がＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２もしくはＲ１４と環を形成しない場合）は、Ｒ７で任意に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルであるか、またはＸに対して３位（Ｘに接続される炭素環式環の原子は０位である）で１つのＲ８で置換される６～７員の飽和炭素環式環であるか、またはＲ２は、Ｘに対して３位に１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含む６～７員の飽和ヘテロ環式環であるか、あるいはＸ－Ｒ２がハロゲンまたは水素である。

【0130】

いくつかの実施形態では、Ｒ２（Ｒ２がＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２もしくはＲ１４と環を形成しない場合）は、Ｒ７で任意に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルであるか、またはＸに対して３位（「パラ」）で１つのＲ８で置換される６員の飽和炭素環式環であるか、またはＲ２は、Ｘに対して３位（「パラ」）に１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含む６員の飽和ヘテロ環式環であるか、あるいはＸ－Ｒ２が臭素である。

【0131】

Ｒ１０ａ、Ｂ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１４と環を形成しない場合のＲ２の具体例としては、アゼパン－４－イル、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、４－アミノ－シクロヘキシル（例えば、ｃｉｓ－４－アミノ－シクロヘキシル及びｔｒａｎｓ－４－アミノ－シクロヘキシル）、４－モルホリン－４－イル－シクロヘキシル（例えば、ｔｒａｎｓ－４－モルホリン－４－イル－シクロヘキシル）、４－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）－シクロヘキシル（例えば、ｔｒａｎｓ－４－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）－シクロヘキシル）、４－Ｎ（ＣＨ_３）_２－シクロヘキシル（例えば、ｔｒａｎｓ－４－Ｎ（ＣＨ_３）_２－シクロヘキシル）、４－ＮＨ（ＣＨ_３）－シクロヘキシル（例えば、ｔｒａｎｓ－４－ＮＨ（ＣＨ_３）－シクロヘキシル）ならびにピペリジン－４－イルが挙げられる。

【0132】

－Ｘ－Ｒ２（Ｒ２がＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１４と環を形成しない場合）の具体例としては、水素、ブロモ、－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｏ－アゼパン－４－イル、－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｏ－（４－アミノ－シクロヘキシル）（例えば、－Ｏ－（ｃｉｓ－４－アミノ－シクロヘキシル）、－Ｏ－（ｔｒａｎｓ－４－アミノ－シクロヘキシル））、－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｏ－（４－（モルホリン－４－イル）－シクロヘキシル）（例えば、－Ｏ－（ｔｒａｎｓ－４－モルホリン－４－イル－シクロヘキシル））、－Ｏ－（４－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）－シクロヘキシル）（例えば、－Ｏ－（ｔｒａｎｓ－４－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）－シクロヘキシル））、－Ｏ－（４－Ｎ（ＣＨ_３）_２－シクロヘキシル）（例えば、－Ｏ－（ｔｒａｎｓ－４－Ｎ（ＣＨ_３）_２－シクロヘキシル））、－Ｏ－（４－ＮＨ（ＣＨ_３）－シクロヘキシル）（例えば、－Ｏ－（ｔｒａｎｓ－４－ＮＨ（ＣＨ_３）－シクロヘキシル））及び－Ｏ－ピペリジン－４－イルが挙げられる。

【0133】

各Ｒ７は、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂまたは－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。

【0134】

いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂである。

【0135】

Ｒ７の具体例としては、－Ｎ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。

【0136】

各Ｒ７ａは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ７ｃまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ７ｃである（Ｒ７ａがＲ７ｂと環を形成しない場合）。

【0137】

いくつかの実施形態では、各Ｒ７ａは、Ｒ７ｂと環を形成しない場合、独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル－Ｒ７ｃである。

【0138】

Ｒ７ａの具体例としては、－ＣＨ_３が挙げられる。

【0139】

各Ｒ７ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ７ｃまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ７ｃである（Ｒ７ｂがＲ７ａと環を形成しない場合）。

【0140】

いくつかの実施形態では、各Ｒ７ｂは、Ｒ７ａと環を形成しない場合、独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。

【0141】

Ｒ７ｂの具体例としては、－ＣＨ_３が挙げられる。

【0142】

各Ｒ７ｃは、独立して、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルである。

【0143】

Ｒ７ａとＲ７ｂは、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む４～７員の飽和または部分不飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に１つまたは２つのＲ７ｄで置換される。

【0144】

各Ｒ７ｄは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２である。

【0145】

各Ｒ８は、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ８ｂ、－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルである。

【0146】

好ましくは、各Ｒ８は、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ８ｂである。

【0147】

Ｒ８の具体例としては、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）及びモルホリン－４－イルが挙げられる。

【0148】

各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ８ｃまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ８ｃである（Ｒ８ａがＲ８ｂと環を形成しない場合）。

【0149】

好ましくは、各Ｒ８ａは、Ｒ８ｂと環を形成しない場合、独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル－Ｒ８ｃである。

【0150】

Ｒ８ａの具体例としては、水素、－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３が挙げられる。

【0151】

各Ｒ８ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ８ｃまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ８ｃである（Ｒ８ｂがＲ８ａと環を形成しない場合）。

【0152】

好ましくは、各Ｒ８ｂは、Ｒ８ａと環を形成しない場合、独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。

【0153】

Ｒ８ｂの具体例としては、水素及び－ＣＨ_３が挙げられる。

【0154】

各Ｒ８ｃは、独立して、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルである。

【0155】

Ｒ８ｃの具体例としては、水素が挙げられる。

【0156】

Ｒ８ａとＲ８ｂは、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む４～７員の飽和または部分不飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に１つまたは２つのＲ８ｄで置換される。

【0157】

好ましくは、Ｒ８ａとＲ８ｂは、一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む６員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよい。

【0158】

Ｒ８ａとＲ８ｂによって形成される環の具体例としては、モルホリン－４－イルが挙げられる。

【0159】

各Ｒ８ｄは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２である。

【0160】

Ｒ９は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ９ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ９ａまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキルである。

【0161】

好ましくは、Ｒ９は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。

【0162】

Ｒ９の具体例としては、－ＣＨ_３が挙げられる。

【0163】

Ｒ９ａは、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルである。

【0164】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３である。

【0165】

いくつかの実施形態では、ＲａとＲｂが一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成する。

【0166】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－である。

【0167】

いくつかの実施形態では、Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－である。

【0168】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－である。

【0169】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝Ｏ）－である。

【0170】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－である。

【0171】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｏ－である。

【0172】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－である。

【0173】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２である。

【0174】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－である。

【0175】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｓ－である。

【0176】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｓ（Ｏ_２）－である。

【0177】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４）－である。

【0178】

いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。

【0179】

いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｎ（Ｒ１０ａ）－である。

【0180】

いくつかの実施形態では、Ｘ－Ｒ２は、水素である。

【0181】

いくつかの実施形態では、Ｘ－Ｒ２は、ハロゲンである。

【0182】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0183】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0184】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0185】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－であり、Ｘは、－ＮＨ（Ｒ１０ａ）－である。

【0186】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－であり、Ｘ－Ｒ２は、水素である。

【0187】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－であり、Ｘ－Ｒ２は、ハロゲンである。

【0188】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｏ－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0189】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0190】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0191】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0192】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｏ－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0193】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｓ－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0194】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｓ（Ｏ_２）－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0195】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４）－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0196】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－であり、Ｘは、－Ｎ（Ｒ１０ａ）－である。

【0197】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－である。

【0198】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝Ｏ）－である。

【0199】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－である。

【0200】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｏ－である。

【0201】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－である。

【0202】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２である。

【0203】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－である。

【0204】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｓ－である。

【0205】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｓ（Ｏ_２）－である。

【0206】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４）－である。

【0207】

いくつかの実施形態では、Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－である。

【0208】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0209】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｘは、－Ｎ（Ｒ１０ａ）－である。

【0210】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｘ－Ｒ２は、水素である。

【0211】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｘ－Ｒ２は、ハロゲンである。

【0212】

いくつかの実施形態では、Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0213】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0214】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0215】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0216】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｏ－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0217】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0218】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－であり、Ｘは、－Ｎ（Ｒ１０ａ）－である。

【0219】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0220】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0221】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｏ－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0222】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｓ－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0223】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｓ（Ｏ_２）－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0224】

いくつかの実施形態では、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４）－であり、Ｘは、－Ｏ－である。

【0225】

いくつかの実施形態では、Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－であり、Ｘは、－ＮＨＲ１０ａ）－である。

【0226】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ａは、－ＣＨ_２－である。

【0227】

いくつかの実施形態では、ＲａとＲｂが一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、Ａは、－ＣＨ_２－である。

【0228】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－である。

【0229】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－である。

【0230】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝Ｏ）－である。

【0231】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－である。

【0232】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ｔは、－Ｏ－である。

【0233】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ｔは、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－である。

【0234】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ｔは、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２である。

【0235】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ｔは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－である。

【0236】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ｔは、－Ｓ－である。

【0237】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ｔは、－Ｓ（Ｏ_２）－である。

【0238】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ｔは、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４）－である。

【0239】

いくつかの実施形態では、ＲａとＲｂが一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－である。

【0240】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－である。

【0241】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝Ｏ）－である。

【0242】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－である。

【0243】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｏ－である。

【0244】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－である。

【0245】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２である。

【0246】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－である。

【0247】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｓ－である。

【0248】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｓ（Ｏ_２）－である。

【0249】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４）－である。

【0250】

いくつかの実施形態では、ＲａとＲｂが一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、Ａは、－ＣＨ_２－であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－である。

【0251】

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－である。

【0252】

いくつかの実施形態では、Ｔが－Ｎ（Ｒ１１）、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ_２）－である場合、置換基Ｒ１は水素ではない（すなわち、この場合、誤解を避けるために、これは、Ｒ１もＹ－Ｒ３部分も水素であることはできないことを意味する）。

【0253】

いくつかの実施形態では、置換基Ｒ１は、水素ではない。

【0254】

いくつかの実施形態では、置換基Ｒ１は、少なくとも１つの水素以外の原子を含む。

【0255】

いくつかの実施形態では、置換基Ｒ１は、少なくとも２つの水素以外の原子を含む。

【0256】

いくつかの実施形態では、置換基Ｒ１は、少なくとも３つの水素以外の原子を含む。

【0257】

いくつかの実施形態では、置換基Ｒ１は、少なくとも４つの水素以外の原子を含む。

【0258】

いくつかの実施形態では、置換基Ｒ１は、少なくとも５つの水素以外の原子を含む。

【0259】

いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１１またはＲ１４と環を形成しない場合、－Ｙ－Ｒ３であるが、ただし、Ｙは、Ｒ３が水素の場合は結合ではない。

【0260】

いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１１もしくはＲ１４と環を形成しない場合、－Ｙ－Ｒ３であり、Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、その場合、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－で置き換えられてもよく、該アルキレン部分は、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの部分で置換されてもよく、該アルキレン部分は、３～５員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環を該部分の一部として含んでもよいか、またはＲ１は、環Ｐもしくは環Ｑである。

【0261】

いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１１もしくはＲ１４と環を形成しない場合、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、該アルキレン部分は、１つの－ＯＨで置換されてもよく、該アルキレン部分は、該部分の一部として３員の飽和炭素環式環を含んでもよく、Ｔへの接続及びＲ３への接続の間に３つ以下の炭素原子のスペーサーが存在するか、またはＲ１は、環Ｐもしくは環Ｑである。

【0262】

いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１１もしくはＲ１４と環を形成しない場合、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ３、環Ｐまたは環Ｑである。

【0263】

いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ３であり、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、環Ｐまたは環Ｑであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、
環Ｐは、１つまたは２つのＲ５で任意に置換されるオキサゾリジニルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ５ａまたはオキソであり、環Ｐは、２つのオキソで置換されることはなく、
各Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルである。

【0264】

いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１０ａ）－もしくは－ＣＨ（Ｒ１０ｂ）－であり、また、Ｒ２がハロゲンまたは－ＣＮの場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－の場合、Ｒ２は水素ではないか、または、Ｘ－Ｒ２が水素である。

【0265】

いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ１０ａが一緒になって、Ｘの窒素原子に加えて－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として任意に含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含み、任意に１つまたは２つのＲ８で置換される４～７員の飽和または部分不飽和ヘテロ環式環を形成する。

【0266】

いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ１０ａは、一緒になってヘテロ環式環を形成しない。

【0267】

いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ１０ｂは、一緒になって、４～７員の飽和または部分不飽和炭素環式環を形成しても、－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含み、任意に１つまたは２つのＲ８で置換される４～７員の飽和または部分不飽和ヘテロ環式環を形成してもよい。

【0268】

いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ１０ｂは、一緒になってヘテロ環式環を形成しない。

【0269】

いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ１１が一緒になって、環員としてさらなるヘテロ原子を含まない部分不飽和６～７員ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、任意に、１つまたは２つのＲ２ａで置換される。

【0270】

いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ１１は、一緒になってヘテロ環式環を形成しない。

【0271】

いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ１２が一緒になって、環員としてさらなるヘテロ原子を含まない部分不飽和６～７員ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、任意に、１つまたは２つのＲ２ａで置換される。

【0272】

いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ１２は、一緒になってヘテロ環式環を形成しない。

【0273】

いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ１４が一緒になって、環員としてさらなるヘテロ原子を含まない部分不飽和６～７員ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、任意に、１つまたは２つのＲ２ａで置換される。

【0274】

いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ１４は、一緒になってヘテロ環式環を形成しない。

【0275】

いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ１１、Ｒ２とＲ１２、及びＲ２とＲ１４は、一緒になってヘテロ環式環を形成しない。

【0276】

いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ１１が一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む飽和もしくは部分不飽和４～７員ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、任意に、１～３個のＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１は一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む５～６員のヘテロアリール環を形成し、該ヘテロアリール環は、任意に、１～３個のＲ１ｂで置換される。

【0277】

いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ１１は、一緒になってヘテロ環式環もヘテロアリール環も形成しない。

【0278】

いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ１４が一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む飽和もしくは部分不飽和４～７員ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、任意に、１～３個のＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１４は一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む５～６員のヘテロアリール環を形成し、該ヘテロアリール環は、任意に、１～３個のＲ１ｂで置換される。

【0279】

いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ１４は、一緒になってヘテロ環式環もヘテロアリール環も形成しない。

【0280】

いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ１０ａ、Ｒ２とＲ１０ｂ、Ｒ２とＲ１１、Ｒ２とＲ１２、Ｒ２とＲ１４、Ｒ１とＲ１１、及びＲ１とＲ１４は、一緒になってヘテロ環式環もヘテロアリール環も形成しない。

【0281】

いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ１１は、一緒になって、本明細書に定義されるヘテロ環式環またはヘテロアリール環（特に、Ｔが－Ｎ（Ｒ１１）－である場合）を形成し得るが、Ｒ２とＲ１０ａ、Ｒ２とＲ１０ｂ、Ｒ２とＲ１１、Ｒ２とＲ１２、Ｒ２とＲ１４、及びＲ１とＲ１４は、一緒になってヘテロ環式環を形成しない。

【0282】

いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、またはＸに対して３位（「パラ」）で１つのＲ８で置換される６員の飽和炭素環式環であり、Ｒ８は、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ８ｂである。

【0283】

いくつかの実施形態では、
Ｘは、－Ｏ－もしくは－ＮＨ（Ｒ１０ａ）－であるか、またはＸ－Ｒ２がハロゲンもしくは水素であり、
Ｒ１０ａは、水素または－ＣＨ_３であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、またはＸに対して３位（「パラ」）で１つのＲ８で置換される６員の飽和炭素環式環であり、
Ｒ８は、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ８ｂであり、
Ｒ８ａは、Ｒ８ｂと環を形成しない場合、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル－Ｒ８ｃであり、
Ｒ８ｂは、Ｒ８ａと環を形成しない場合、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８ａとＲ８ｂが一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む６員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルである。

【0284】

いくつかの実施形態では、
Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－であり、
Ｒ１は、Ｒ１１と環を形成しない場合、－Ｙ－Ｒ３であるか、
またはＲ１とＲ１１が一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つもしくは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む飽和もしくは部分不飽和４～７員ヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に、１～３個のＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１は一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む５～６員のヘテロアリール環を形成してもよく、該ヘテロアリール環は、任意に、１～３個のＲ１ｂで置換され、
Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、任意に、１つまたは２つのＲ１１ｂで置換される。

【0285】

いくつかの実施形態では、
Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－であり、
Ｒ１は、Ｒ１１と環を形成しない場合、－Ｙ－Ｒ３であるか、
Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、その場合、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－で置き換えられてもよく、該アルキレン部分は、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの部分で置換されてもよく、該アルキレン部分は、３～５員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環を該部分の一部として含んでもよく、
またはＲ１とＲ１１が一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つもしくは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む飽和もしくは部分不飽和４～７員ヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に、１～３個のＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１は一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む５～６員のヘテロアリール環を形成してもよく、該ヘテロアリール環は、任意に、１～３個のＲ１ｂで置換され、
Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、任意に、１つまたは２つのＲ１１ｂで置換される。

【0286】

いくつかの実施形態では、
Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－であり、
Ｒ１１は、Ｒ１と環を形成しない場合、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮまたは－ＯＨであり、
Ｒ１とＲ１１が一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む４～６員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に、１つもしくは２つのＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１が一緒になって、Ｎから選択される１つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む５員のヘテロアリール環を形成してもよく、該ヘテロアリール環は、任意に、１つまたは２つのＲ１ｂで置換され、
各Ｒ１ａは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１ｃ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２またはオキソであり、
各Ｒ１ｂは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１ｃまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
各Ｒ１ｃは、独立して、水素または－ＯＨであり、
Ｒ１は、Ｒ１１と環を形成しない場合、－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、該アルキレン部分は、１つの－ＯＨで置換されてもよく、該アルキレン部分は、該部分の一部として３員の飽和炭素環式環を含んでもよく、Ｔへの接続及びＲ３への接続の間に３つ以下の炭素原子のスペーサーが存在し、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、環Ｐ、環Ｑ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４または－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｒ４であり、
Ｒ４は、水素であり、
環Ｐは、１～２個のＲ５で任意に置換される３～６員の飽和炭素環式環であるか、またはＮ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を含み、１～２個のＲ５で任意に置換される５～６員の飽和ヘテロ環式環であり、
各Ｒ５は、独立して、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ５ａまたはオキソであり、
各Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
環Ｑは、１つもしくは２つのＲ６で任意に置換されるフェニルであるか、または１つもしくは２つのＲ６で任意に置換される、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｒ６ａまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ６ａは、独立して、水素、ハロゲンまたは－ＣＮである。

【0287】

いくつかの実施形態では、
Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－または－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－であり、
Ｒ１１は、Ｒ１と環を形成しない場合、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮまたは－ＯＨであり、
Ｒ１とＲ１１が一緒になって、さらなるヘテロ原子を環員として含まない５～６員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に、１つのＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１は一緒になって、さらなるヘテロ原子を環員として含まない５員のヘテロアリール環を形成してもよく、該ヘテロアリール環は、任意に、１つのＲ１ｂで置換され、
Ｒ１ａは、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮであり、
Ｒ１ｂは、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮであり、
Ｒ１は、Ｒ１１と環を形成しない場合、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ３、環Ｐまたは環Ｑであり、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、環Ｐまたは環Ｑであり、
環Ｐは、１つまたは２つのＲ５で任意に置換されるオキサゾリジニルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ５ａまたはオキソであり、環Ｐは、２つのオキソで置換されることはなく（例えば、環Ｐは、Ｒ５がオキソの場合、１つのＲ５でのみ任意に置換される）、
環Ｑは、１つのＲ６で任意に置換されるフェニルであるか、または１つのＲ６で任意に置換される、Ｎ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｒ６ａまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ６ａは、独立して、水素、ハロゲンまたは－ＣＮである。

【0288】

いくつかの実施形態では、Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－であり、Ｒ１１は、Ｒ１と環を形成しない場合、Ｃ１－Ｃ４アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。

【0289】

実施形態（実施形態Ａ１）では、該化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であるか、またはＲａとＲｂが一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、
Ａは、－ＣＨ_２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４）－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－であり、
Ｒ１１は、Ｒ１またはＲ２と環を形成しない場合、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮまたは－ＯＨであり、
各Ｒ１２は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１２ａであり、
各Ｒ１２ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮまたは－ＯＨであり、
Ｒ１３は、水素であり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２とＲ１１は、Ｔが－Ｎ（Ｒ１１）－であり、Ｘが－Ｏ－である場合、一緒になって、さらなるヘテロ原子を含まない部分不飽和６員ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ１とＲ１１は一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む４～６員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環、例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、２，５－ジヒドロピロリル及び１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジン－２－イルから選択される環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に、１つもしくは２つのＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１は一緒になって、Ｎから選択される、例えば、ピロリルから選択される、１つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む５員のヘテロアリール環を形成してもよく、該ヘテロアリール環は、任意に、１つもしくは２つのＲ１ｂで置換され、
各Ｒ１ａは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１ｃ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２またはオキソであり、
各Ｒ１ｂは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１ｃまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
各Ｒ１ｃは、独立して、水素または－ＯＨであり、
Ｒ１は、Ｒ１１と環を形成しない場合、－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙは、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、該アルキレン部分は、１つの－ＯＨで置換されてもよく、該アルキレン部分は、該部分の一部として３員の飽和炭素環式環を含んでもよく、Ｔへの接続及びＲ３への接続の間に３つ以下の炭素原子のスペーサーが存在し、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、環Ｐ、環Ｑ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４または－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｒ４であり、
Ｒ４は、水素であり、
環Ｐは、１～２個のＲ５で任意に置換される３～６員の飽和炭素環式環であるか、またはＮ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を含み、１～２個のＲ５で任意に置換される５～６員の飽和ヘテロ環式環であり、
各Ｒ５は、独立して、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ５ａまたはオキソであり、
各Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
環Ｑは、１つもしくは２つのＲ６で任意に置換されるフェニルであるか、または１つもしくは２つのＲ６で任意に置換される、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｒ６ａまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ６ａは、独立して、水素、ハロゲンまたは－ＣＮであり、
Ｘは、－Ｏ－もしくは－Ｎ（Ｒ１０ａ）－であるか、またはＸ－Ｒ２がハロゲンもしくは水素であり、
Ｒ１０ａは、水素もしくは－ＣＨ_３であるか、または、Ｒ２とＲ１０ａが一緒になって、Ｘの窒素原子に加えて－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として任意に含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含み、－Ｎ（Ｒ９）－部分を含まない場合には、ヘテロ環式環が任意に１つのＲ８で置換される４～７員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ２は、Ｒ１０ａもしくはＲ１１と環を形成しない場合、Ｒ７で任意に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つのＲ８で任意に置換される４もしくは７員の飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含む４もしくは７員の飽和ヘテロ環式環であるか、あるいはＸ－Ｒ２がハロゲンまたは水素であり、
Ｒ７は、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂであり、
Ｒ７ａは、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル－Ｒ７ｃであり、
Ｒ７ｂは、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７ｃは、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ８は、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ８ｂであり、
Ｒ８ａは、Ｒ８ｂと環を形成しない場合、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル－Ｒ８ｃであり、
Ｒ８ｂは、Ｒ８ａと環を形成しない場合、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８ａとＲ８ｂが一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む６員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。

【0290】

実施形態（実施形態Ａ２）では、該化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であるか、またはＲａとＲｂが一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、
Ａは、－ＣＨ_２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４）－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－であり、
Ｒ１１は、Ｒ１またはＲ２と環を形成しない場合、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮまたは－ＯＨであり、
各Ｒ１２は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１２ａであり、
各Ｒ１２ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮまたは－ＯＨであり、
Ｒ１３は、水素であり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２とＲ１１は、Ｔが－Ｎ（Ｒ１１）－であり、Ｘが－Ｏ－である場合、一緒になって、さらなるヘテロ原子を含まない部分不飽和６員ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ１とＲ１１は一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む４～６員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環、例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、２，５－ジヒドロピロリル及び１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジン－２－イルから選択される環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に、１つもしくは２つのＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１は一緒になって、Ｎから選択される、例えば、ピロリルから選択される、１つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む５員のヘテロアリール環を形成してもよく、該ヘテロアリール環は、任意に、１つもしくは２つのＲ１ｂで置換され、
各Ｒ１ａは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１ｃ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２またはオキソであり、
各Ｒ１ｂは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１ｃまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
各Ｒ１ｃは、独立して、水素または－ＯＨであり、
Ｒ１は、Ｒ１１と環を形成しない場合、水素またはＣ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、該アルキレン部分は、１つの－ＯＨで置換されてもよく、該アルキレン部分は、該部分の一部として３員の飽和炭素環式環を含んでもよく、Ｔへの接続及びＲ３への接続の間に３つ以下の炭素原子のスペーサーが存在するか、またはＲ１は、環Ｐもしくは環Ｑであり、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、環Ｐ、環Ｑ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４または－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｒ４であり、
Ｒ４は、水素であり、
環Ｐは、１～２個のＲ５で任意に置換される３～６員の飽和炭素環式環であるか、またはＮ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を含み、１～２個のＲ５で任意に置換される５～６員の飽和ヘテロ環式環であり、
各Ｒ５は、独立して、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ５ａまたはオキソであり、
各Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
環Ｑは、１つもしくは２つのＲ６で任意に置換されるフェニルであるか、または１つもしくは２つのＲ６で任意に置換される、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｒ６ａまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ６ａは、独立して、水素、ハロゲンまたは－ＣＮであり、
Ｘは、－Ｏ－もしくは－ＮＨ（Ｒ１０ａ）－であるか、またはＸ－Ｒ２がハロゲンもしくは水素であり、
Ｒ１０ａは、水素もしくは－ＣＨ_３であるか、または、Ｒ２とＲ１０ａが一緒になって、Ｘの窒素原子に加えて－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として任意に含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含み、－Ｎ（Ｒ９）－部分を含まない場合には、ヘテロ環式環が任意に１つのＲ８で置換される４～７員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ２は、Ｒ１０ａもしくはＲ１１と環を形成しない場合、Ｒ７で任意に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つのＲ８で任意に置換される４～７員の飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含む４～７員の飽和ヘテロ環式環であるか、あるいはＸ－Ｒ２がハロゲンまたは水素であり、
Ｒ７は、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂであり、
Ｒ７ａは、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル－Ｒ７ｃであり、
Ｒ７ｂは、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７ｃは、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルであり、Ｒ８は、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ８ｂであり、
Ｒ８ａは、Ｒ８ｂと環を形成しない場合、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル－Ｒ８ｃであり、
Ｒ８ｂは、Ｒ８ａと環を形成しない場合、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８ａとＲ８ｂが一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む６員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。

【0291】

実施形態（実施形態Ｂ）では、該化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であり、
Ａは、－ＣＨ_２－であり、
Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２、－Ｓ－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－であり、
Ｒ１１は、Ｒ１と環を形成しない場合、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１ａ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキレン－Ｒ１１ａまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮまたは－ＯＨであり、
各Ｒ１２は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１２ａであり、
各Ｒ１２ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮまたは－ＯＨであり、
Ｒ１４は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１とＲ１１は一緒になって、さらなるヘテロ原子を環員として含まない５～６員の飽和ヘテロ環式環、例えば、ピペリジニル、ピロリジニル及び１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジン－２－イルから選択される環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は、任意に、１つのＲ１ａで置換されるか、または、Ｒ１とＲ１１は一緒になって、例えば、ピロリルから選択される、さらなるヘテロ原子を環員として含まない５員のヘテロアリール環を形成してもよく、該ヘテロアリール環は、任意に、１つのＲ１ｂで置換され、
Ｒ１ａは、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮであり、
Ｒ１ｂは、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮであり、
Ｒ１は、Ｒ１１と環を形成しない場合、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ３、環Ｐまたは環Ｑであり、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、環Ｐまたは環Ｑであり、
Ｒ４は、水素であり、
環Ｐは、１つまたは２つのＲ５で任意に置換されるオキサゾリジニルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ５ａまたはオキソであり、環Ｐは、２つのオキソで置換されることはなく（例えば、環Ｐは、Ｒ５がオキソの場合、１つのＲ５でのみ任意に置換される）、
各Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
環Ｑは、１つのＲ６で任意に置換されるフェニルであるか、または１つのＲ６で任意に置換される、Ｎ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｒ６ａまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ６ａは、独立して、水素、ハロゲンまたは－ＣＮであり、
Ｘは、－Ｏ－もしくは－Ｎ（Ｒ１０ａ）－であるか、またはＸ－Ｒ２がハロゲンであり、
Ｒ１０ａは、水素もしくは－ＣＨ_３であるか、または、Ｒ２とＲ１０ａが一緒になって、Ｘの窒素原子に対して３位に１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含み、－Ｎ（Ｒ９）－部分を含まない場合には、ヘテロ環式環が、Ｘの窒素原子に対して３位で１つのＲ８で置換される６～７員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ２は、Ｒ１０ａと環を形成しない場合、Ｒ７で任意に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルであるか、またはＸに対して３位で１つのＲ８で置換される６～７員の飽和炭素環式環であるか、またはＲ２は、Ｘに対して３位に１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含み、それ以外は炭素原子のみを環員として含む６～７員の飽和ヘテロ環式環であるか、あるいはＸ－Ｒ２がハロゲンまたは水素であり、
Ｒ７は、－Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂであり、
Ｒ７ａは、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル－Ｒ７ｃであり、
Ｒ７ｂは、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７ｃは、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ８は、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｒ８ｂであり、
Ｒ８ａは、Ｒ８ｂと環を形成しない場合、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル－Ｒ８ｃであり、
Ｒ８ａは、Ｒ８ａと環を形成しない場合、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８ａとＲ８ｂが一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む６員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。

【0292】

実施形態（実施形態Ｃ）では、該化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
Ｒａ及びＲｂは、両方とも－ＣＨ_３であるか、またはＲａとＲｂが一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、
Ａは、－ＣＨ_２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｔは、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｏ－または－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２）_２、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４）－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－であり、Ｒ１１は、Ｒ１またはＲ２と環を形成しない場合、－ＣＨ_３、シクロプロピル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_３または水素であり、
各Ｒ１２は、独立して、水素、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＯＨであり、
Ｒ１３は、水素であり、
Ｒ１４は、水素または－ＣＨ_３であり、
Ｒ２とＲ１１は、Ｔが－Ｎ（Ｒ１１）－であり、Ｘが－Ｏ－である場合、一緒になって、－ＣＨ_２ＣＨ_２－架橋部分を形成してもよく、
Ｒ１とＲ１１は、Ｔが－Ｎ（Ｒ１１）－である場合、一緒になって、各々が１～２個のＲ１ａで任意に置換されるピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルアゼチジニル、２，５－ジヒドロピロリル及び１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジン－２－イルから選択されるヘテロ環式環を形成してもよく、
各Ｒ１ａは、独立して、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、またはオキソであり、
Ｒ１とＲ１１は、Ｔが－Ｎ（Ｒ１１）－である場合、一緒になって、１つまたは２つのＲ１ｂで任意に置換されるピロリルから選択されるヘテロアリール環を形成してもよく、
各Ｒ１ｂは、独立して、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＯＨから選択され、
Ｒ１は、Ｒ１１と環を形成しない場合、水素または－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙは、結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｃ（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）－、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－または－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－または－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－であり、
Ｒ３は、水素、１－テトラヒドロピラン－４－イル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＳ（Ｏ_２）ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－オキサゾリジン－５－イル－２－オン、－Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、－ＳＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、４－フルオロフェニル、１，３，４－オキサジアゾール－４－イル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ_２、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、シクロプロピルまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２であり、
Ｘは、－Ｏ－、もしくは－Ｎ（Ｒ１０ａ）－であるか、またはＸ－Ｒ２がブロモもしくは水素であり、
Ｒ２とＲ１０ａは、一緒になってピペラジニル環を形成してもよく、
Ｒ２は、Ｒ１０ａもしくはＲ１１と環を形成しない場合、アゼパン－４－イル、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、４－アミノ－シクロヘキシル（例えば、ｃｉｓ－４－アミノ－シクロヘキシル及びｔｒａｎｓ－４－アミノ－シクロヘキシル）、４－モルホリン－４－イル－シクロヘキシル（例えば、ｔｒａｎｓ－４－モルホリン－４－イル－シクロヘキシル）、４－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）－シクロヘキシル（例えば、ｔｒａｎｓ－４－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）－シクロヘキシル）、４－Ｎ（ＣＨ_３）_２－シクロヘキシル（例えば、ｔｒａｎｓ－４－Ｎ（ＣＨ_３）_２－シクロヘキシル）、４－ＮＨ（ＣＨ_３）－シクロヘキシル（例えば、ｔｒａｎｓ－４－ＮＨ（ＣＨ_３）－シクロヘキシル）もしくはピペリジン－４－イルであるか、またはＸ－Ｒ２がブロモもしくは水素である。

【0293】

さらなる実施形態では、本発明は、以下の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する：
８－メトキシ－５，５，７－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、
８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
６，６－ジメチル－２，３，４，５－テトラヒドロキナゾリノ［７，８－ｆ］［１，４］ベンゾオキサジン－７－アミン、
４，６，６－トリメチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－キナゾリノ［７，８－ｆ］［１，４］ベンゾオキサジン－７－アミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アセトアミド、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，Ｎ７－ジエチル－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－エチル－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－７－（１－ピペリジル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－７－モルホリノ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、
２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エタノール、
２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］エタノール、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（２－メトキシエチル）－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アミノ］エタノール、
１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－オール－異性体１、
１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－オール－異性体２、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－７－ピロール－１－イル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（２－メトキシエチル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－７－プロポキシ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，Ｎ７，５，５－テトラメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
１－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－９－イル）ピペリジン－４－オール、
２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－エチル－アミノ］エタノール、
２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－プロピル－アミノ］エタノール、
２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］エタノール、
１－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アゼチジン－３－オール、
２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］－Ｎ－メチル－アセトアミド、
３－［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］プロパン－１，２－ジオール、
［１－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アゼチジン－３－イル］メタノール、
８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（テトラヒドロピラン－４－イルメチル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］アセトニトリル、
８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（２－メチルスルファニルエチル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（２－メチルスルホニルエチル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］アセトニトリル、
４，７－ジアミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン、
２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アミノ］アセトニトリル、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（２－エトキシエチル）－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－４，７－ジアミン、
Ｎ－［２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］エチル］アセトアミド、
Ｎ－［２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］エチル］メタンスルホンアミド、
１－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］－２－メチル－プロパン－２－オール、
Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－アセトアミド、
Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２－ヒドロキシ－エタンスルホンアミド、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
Ｎ－［４－アミノ－８－（４－ｔｒａｎｓ－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－エタンスルホンアミド、
Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２－ヒドロキシ－アセトアミド、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
１－［［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］メチル］シクロプロパンカルボニトリル、
１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－カルボニトリル－異性体１、
１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－カルボニトリル－異性体２、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－シクロプロピル－アミノ］プロパンニトリル、
３－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（ｔｒａｎｓ－４－モルホリノシクロヘキソキシ）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
３－［［４－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－４－（２－メトキシエチルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－ブタ－３－イニル－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
１－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）ピロリジン－３－カルボニトリル、
１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２Ｈ－ピロール－５－オン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－７－（３－メトキシピロール－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、
４－［［４－アミノ－８－（４－ｔｒａｎｓ－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］ブタンニトリル、
２－［［４－アミノ－８－（４－ｔｒａｎｓ－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－７－イル］－メチル－アミノ］エタノール、
２－［［４－アミノ－８－（４－ｔｒａｎｓ－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－７－イル］アミノ］エタノール、
８－メトキシ－７－（３－メトキシプロピル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（２－メトキシエチル）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－７－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン－異性体１、
Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２－メトキシ－Ｎ－メチル－エタンスルホンアミド、
エチル２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－７－イル］アミノ］アセテート、
１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－カルボニトリル、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－エチル－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－スルファモイル］プロパン酸、
２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－７－イル］アミノ］エタノール、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］オキシ］プロパンニトリル、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（２－メトキシエチル）－Ｎ７－メチル－スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－７－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン－異性体２、
Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２－シアノ－Ｎ－メチル－エタンスルホンアミド、
８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（２－メトキシエチル）－Ｎ７－メチル－スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－４，７－ジアミン、
１－［［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボニトリル、
１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－カルボキサミド、
３－［［４－アミノ－８－（アゼパン－４－イルオキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－７－イル］アミノ］酢酸、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（２－アミノエチル）－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
４－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ブタンニトリル、
（５Ｒ）－５－［［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－７－イル］－メチル－アミノ］エタノール、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－シクロプロピル－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパン酸、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－スルファモイル］プロパンアミド、
８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（２－メトキシエチル）スピロ［６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－４，７－ジアミン、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］－２，２－ジメチル－プロパンアミド、
（５Ｒ）－５－［２－［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］エチル］オキサゾリジン－２－オン、
４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ－（シアノメチル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－カルボキサミド、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］－２，２－ジメチル－プロパンニトリル、
３－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ブタン－１－オール、
３－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（４－ピペリジルオキシ）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ－（シアノメチル）－Ｎ，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－カルボキサミド、
３－［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
３－［［４－アミノ－８－ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
４－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ペンタンニトリル、
（Ｅ）－３－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ブタ－２－エン－１－オール、
３－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－［ｔｒａｎｓ－４－（メチルアミノ）シクロヘキソキシ］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－ブチル－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（４－ピリジルメチル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－イソプロピル－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－イソペンチル－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（オキサゾール－４－イルメチル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－イソブチル－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（３－ピリジルメチル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］スルファニル］プロパンニトリル、
３－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オール、
４－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］－２－メチル－ブタン－２－オール、
３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］スルホニル］プロパンニトリル、
４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ－（シアノメチル）－Ｎ，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－スルホンアミド、
Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
３－［（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ－（シアノメチル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－スルホンアミド、
３－（７－アミノ－６，６－ジメチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－キナゾリノ［７，８－ｆ］［１，４］ベンゾオキサジン－４－イル）プロパンニトリル；
３－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－７－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、
１－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）ピロリジン－３－カルボニトリル、
（５Ｒ）－５－［［（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
Ｎ７－［［５－（１－フルオロエチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、
３－［［４－アミノ－８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
３－［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－［［５－（１－フルオロエチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル］アミノ］プロパンニトリル、
３－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－８－ピペラジン－１－イル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－メチル－アミノ］プロパンニトリル、
（５Ｓ）－５－［［（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－メチル－アミノ］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－５－［［（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］メチル］－３－（２－ヒドロキシエチル）オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－５－［［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アミノ］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－５－［［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アミノ］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－５－［［［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（ｃｉｓ－４－モルホリノシクロヘキソキシ）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アミノ］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－５－［［［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（ｔｒａｎｓ－４－モルホリノシクロヘキソキシ）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アミノ］メチル］オキサゾリジン－２－オン、及び
３－［（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－［［（５Ｓ）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル］メチル］アミノ］プロパンニトリル。

【0294】

式（Ｉ）の化合物の調製に有用ないくつかの中間体は、新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。したがって、さらなる態様では、本発明は、式（Ｂ）の化合物

【0295】

【化4】

【0296】

及びそれらの塩を提供し、式中、
Ａ、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）の化合物に対して、その好ましい定義（実施形態Ａ１、実施形態Ａ２、実施形態Ｂまたは実施形態Ｃで定義されるものを含む）を含め、定義される通りであり、
Ｅ１は、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、ボロン酸、ボロン酸エステル（例えば、ジメチルボロン酸エステルもしくはピナコールボロン酸エステル）またはＯ－Ｌ１であり、
Ｌ１は、メタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニルであり、
Ｅ２は、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２または－ＳＯ_２Ｃｌである。

【0297】

さらなる態様では、本発明は、式（Ｃ）の化合物

【0298】

【化5】

【0299】

及びそれらの塩を提供し、式中、
Ａ、Ｘ、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）の化合物に対して、その好ましい定義（実施形態Ａ１、実施形態Ａ２、実施形態Ｂまたは実施形態Ｃで定義されるものを含む）を含め、定義される通りであり、
Ｅ２は、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２または－ＳＯ_２Ｃｌであり、
Ｒ２’は、式（Ｉ）の化合物についてＲ２に対して、その好ましい定義（実施形態Ａ１、実施形態Ａ２、実施形態Ｂまたは実施形態Ｃで定義されるものを含む）を含め、定義される通りであり、この場合、Ｒ２内の任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護される。

【0300】

好ましくは、式（Ｃ）の化合物において、Ｒ２’置換基内のアミノ基は、任意に、適切なアミノ保護基、例えば、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルもしくはベンジルで保護されてもよく、及び／またはヒドロキシル基は、任意に、適切なヒドロキシル保護基、例えば、メチル、ベンジルもしくはパラ－メトキシベンジルで保護されてもよい。

【0301】

さらなる態様では、本発明は、式（Ｄ）の化合物

【0302】

【化6】

【0303】

及びそれらの塩を提供し、式中、
Ａ、Ｘ、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）の化合物に対して、その好ましい定義（実施形態Ａ１、実施形態Ａ２、実施形態Ｂまたは実施形態Ｃで定義されるものを含む）を含め、定義される通りであり、
Ｔ’は、－Ｎ（Ｒ１１’）－、－Ｎ（Ｒ１１’）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１１’）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ１２’）（Ｒ１３）－、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２’）_２、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４’）－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４’）－であり、
Ｒ１１’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１１に対して、その好ましい定義（実施形態Ａ１、実施形態Ａ２、実施形態Ｂまたは実施形態Ｃで定義されるものを含む）を含め、定義される通りであり、この場合、Ｒ１１内の任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護され、
Ｒ１２’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１２に対して、その好ましい定義（実施形態Ａ１、実施形態Ａ２、実施形態Ｂまたは実施形態Ｃで定義されるものを含む）を含め、定義される通りであり、この場合、Ｒ１２内の任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護され、
Ｒ１３は、式（Ｉ）の化合物に対して、その好ましい定義（実施形態Ａ１、実施形態Ａ２、実施形態Ｂまたは実施形態Ｃで定義されるものを含む）を含め、定義される通りであり、
Ｒ１４’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１４に対して、その好ましい定義（実施形態Ａ１、実施形態Ａ２、実施形態Ｂまたは実施形態Ｃで定義されるものを含む）を含め、定義される通りであり、この場合、Ｒ１４内の任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護され、
Ｒ１’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１に対して、その好ましい定義（実施形態Ａ１、実施形態Ａ２、実施形態Ｂまたは実施形態Ｃで定義されるものを含む）を含め、定義される通りであり、この場合、Ｒ１内の任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護され、
Ｒ２’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ２に対して、その好ましい定義（実施形態Ａ１、実施形態Ａ２、実施形態Ｂまたは実施形態Ｃで定義されるものを含む）を含め、定義される通りであり、この場合、Ｒ２内の任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護される。

【0304】

好ましくは、式（Ｄ）の化合物は、少なくとも１つの保護基を含む。

【0305】

好ましくは、式（Ｄ）の化合物において、置換基Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１１’、Ｒ１２’及びＲ１４’のうちの１つ以上の中で、アミノ基は、任意に、適切なアミノ保護基、例えば、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルもしくはベンジルで保護されてもよく、及び／またはヒドロキシル基は、任意に、適切なヒドロキシル保護基、例えば、メチル、ベンジルもしくはパラ－メトキシベンジルで保護されてもよい。

【0306】

さらなる態様では、本発明は、式（Ｅ）の化合物

【0307】

【化7】

【0308】

及びそれらの塩を提供し、式中、
Ａ、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）の化合物に対して、その好ましい定義（実施形態Ａ１、実施形態Ａ２、実施形態Ｂまたは実施形態Ｃで定義されるものを含む）を含め、定義される通りであり、
Ｔ’は、－Ｎ（Ｒ１１’）－、－Ｎ（Ｒ１１’）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１１’）－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ１２’）（Ｒ１３）－、－Ｃ＝Ｃ（Ｒ１２’）_２、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ_２）－、－Ｓ（Ｏ_２）－Ｎ（Ｒ１４’）－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４’）－であり、
Ｒ１１’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１１に対して、その好ましい定義（実施形態Ａ１、実施形態Ａ２、実施形態Ｂまたは実施形態Ｃで定義されるものを含む）を含め、定義される通りであり、この場合、Ｒ１１内の任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護され、
Ｒ１２’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１２に対して、その好ましい定義（実施形態Ａ１、実施形態Ａ２、実施形態Ｂまたは実施形態Ｃで定義されるものを含む）を含め、定義される通りであり、この場合、Ｒ１２内の任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護され、
Ｒ１３は、式（Ｉ）の化合物に対して、その好ましい定義（実施形態Ａ１、実施形態Ａ２、実施形態Ｂまたは実施形態Ｃで定義されるものを含む）を含め、定義される通りであり、
Ｒ１４’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１４に対して、その好ましい定義（実施形態Ａ１、実施形態Ａ２、実施形態Ｂまたは実施形態Ｃで定義されるものを含む）を含め、定義される通りであり、この場合、Ｒ１４内の任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護され、
Ｒ１’は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１に対して、その好ましい定義（実施形態Ａ１、実施形態Ａ２、実施形態Ｂまたは実施形態Ｃで定義されるものを含む）を含め、定義される通りであり、この場合、Ｒ１内の任意の官能基は、任意に、適切な保護基で保護され、
Ｅ１は、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、ボロン酸、ボロン酸エステル（例えば、ジメチルボロン酸エステルもしくはピナコールボロン酸エステル）またはＯ－Ｌ１であり、
Ｌ１は、メタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニルである。

【0309】

好ましくは、式（Ｅ）の化合物において、置換基Ｒ１’、Ｒ１１’、Ｒ１２’及びＲ１４’のうちの１つ以上の中で、アミノ基は、任意に、適切なアミノ保護基、例えば、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルもしくはベンジルで保護されてもよく、及び／またはヒドロキシル基は、任意に、適切なヒドロキシル保護基、例えば、メチル、ベンジルもしくはパラ－メトキシベンジルで保護されてもよい。

【0310】

本発明はまた、有効成分として式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物に関し、これは、本明細書に記載の通り、腫瘍性疾患、特に、がんの治療にとりわけ使用され得る。組成物は、非経口以外の投与用、例えば、鼻、頬側、直腸、肺、膣、舌下、局所、経皮、眼科用、または、特に、経口投与のために、例えば、経口固体剤形の形態、例えば、顆粒剤、ペレット、散剤、錠剤、フィルムコーティング錠もしくは糖衣錠、発泡錠、硬質及び軟質ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤、必要に応じてコーティングされたもの、口腔内崩壊錠、経口液、脂質エマルジョンもしくは脂質懸濁液、または非経口投与用、例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下、髄腔内、皮内もしくは硬膜外投与用に、哺乳類、特にヒトに対して、例えば、マイクロ粒子もしくはナノ粒子を含む溶液、脂質エマルジョンもしくは懸濁液の形態に製剤化され得る。該組成物は、該有効成分を単独で、または、好ましくは、医薬的に許容される担体とともに含み得る。

【0311】

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、経口固体剤形、例えば、顆粒剤、ペレット、散剤、錠剤、フィルムコーティング錠もしくは糖衣錠、発泡錠、硬質ゼラチンもしくはＨＰＭＣカプセル剤または口腔内崩壊錠の生産のために、医薬的に不活性な無機または有機賦形剤とともに加工され得る。充填剤、例えば、ラクトース、セルロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、デンプンまたはその誘導体、結合剤、例えば、セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、またはそれらの誘導体、流動促進剤、例えば、タルカム、ステアリン酸またはその塩、流動化剤、例えば、ヒュームドシリカは、経口固体剤形、例えば、顆粒剤、ペレット、散剤、錠剤、フィルムコーティング錠もしくは糖衣錠、発泡錠、硬質ゼラチンもしくはＨＰＭＣカプセル剤、または口腔内崩壊錠を製剤化及び製造するための賦形剤として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。

【0312】

経口液剤、脂質エマルジョンまたは懸濁液の製造に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。非経口製剤に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、レシチン、界面活性剤等である。さらに、該医薬品は、防腐剤、可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤、または抗酸化剤を含むことができる。該医薬品はまた、治療上価値のある他の物質を含むこともできる。

【0313】

注射剤用途に適した医薬組成物としては、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、及び、滅菌注射剤溶液または分散液を即時調製するための滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与の場合、適切な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬまたはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。該担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、ならびにそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。強親油性分子の静脈内注射の場合、製剤に安定剤、例えば、界面活性剤、高分子界面活性剤、ポリマー、錯化剤及び／または共溶媒を含めることが有利である可能性があり、それにより、当該化合物の水溶性が大幅に向上し得る。可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、グリセロール及びシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン）が挙げられる。

【0314】

投薬量は、広い範囲内で変更することができ、当然のことながら、各特定の場合における個々の要件に合わせることができる。一般に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の一人あたりの１日用量は、約１～１０００ｍｇを適切とするが、必要な場合には、該下限または上限を超えることもできる。

【0315】

式（Ｉ）の化合物はまた、同じ疾患に対して、好ましくは異なる作用機序を使用して、効果的であるか、または式（Ｉ）の化合物の起こり得る望ましくない副作用を低減もしくは防止する、１つ以上の他の医薬的に活性な化合物と組み合わせて使用することもできる。組み合わせパートナーは、かかる治療において、同時に、例えば、単一の医薬製剤に組み込むことによって、または組み合わせパートナーのうちの１つもしくは２つ以上を各々が含む２つ以上の異なる剤形の投与によって連続的に投与され得る。

【0316】

本発明による上記の式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、特に、腫瘍性疾患、例えば、がんの治療に、特に、治療有効量で、例えば、それを必要とする対象に投与された場合に有用である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物によって治療されるがんは、１つ以上のＣＬＫ酵素を阻害することによって治療可能であり得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物によって治療されるがんは、異常なスプライシングを阻害することによって治療可能であり得る。該がんは、異常なスプライシングによってドライブされる可能性があり、例えば、該がんは、スプライシング因子変異がんであり得る。該がんは、発がん性スプライスバリアントに依存し得る。

【0317】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、強力なＣＬＫキナーゼ阻害剤であり、例えば、低い選択性スコアによって示される、高いキナーゼ選択性を示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、抗増殖活性及び／または細胞死によって示される、強力な細胞活性を示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＳＲタンパク質のリン酸化を強力に抑制する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、標的エンゲージメントアッセイによって示される、長いＣＬＫ酵素滞留時間を示し、例えば、短期間の曝露後でもがん細胞に対する強力な抗増殖活性をもたらす。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、良好な代謝安定性を示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、Ｃａｃｏ－２透過性アッセイによって示される、良好な透過性を示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、流出の良好な回避を示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、高い経口バイオアベイラビリティを示す。

【0318】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、インビトロアッセイにおいて、最大１００ｎＭのＩＣ５０でＣＬＫ３を阻害するものである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、インビトロアッセイにおいて、最大３０ｎＭのＩＣ５０でＣＬＫ３を阻害するものである。ＣＬＫ３の阻害を測定するためのインビトロアッセイについては、以下の実施例（ＣＬＫ３キナーゼアッセイ）に記載されている。

【0319】

本発明の化合物による治療に関する腫瘍性疾患の例としては、上皮性新生物、扁平上皮細胞新生物、基底細胞新生物、移行上皮乳頭腫及び移行上皮癌、腺腫及び腺癌、付属器及び皮膚付属器癌新生物、粘液類表皮性新生物、嚢胞性新生物、粘液性及び漿液性新生物、導管、小葉及び髄様新生物、腺房細胞新生物、複合上皮性新生物、特殊な性器新生物、傍神経節腫及びグロムス腫瘍、母斑及び黒色腫、軟部組織腫瘍及び肉腫、線維腫性新生物、粘液腫性新生物、脂肪腫性新生物、筋腫性新生物、複合性混合新生物及び間質性新生物、線維上皮性新生物、滑膜様新生物、中皮性新生物、胚細胞性新生物、トロホブラスト新生物、中腎腫、血管性腫瘍、リンパ管性腫瘍、骨及び軟骨腫性新生物、巨細胞腫瘍、その他の骨腫瘍、歯原性腫瘍、グリオーマ、神経上皮腫性及び神経内分泌新生物、髄膜腫、神経鞘性腫瘍、顆粒細胞性腫瘍及び胞巣状軟部肉腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及び他のリンパ細網系新生物、血漿細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、免疫増殖性疾患、白血病、その他の骨髄増殖性障害、リンパ増殖障害及び骨髄異形成症候群が挙げられるがこれらに限定されない。

【0320】

罹患した身体の器官及び部位に関するがんの例としては、乳房、子宮頸部、卵巣、結腸、直腸（結腸及び直腸を含む、すなわち、結腸直腸癌）、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、大細胞肺癌及び中皮腫を含む）、内分泌系、骨、副腎、胸腺、肝臓、胃（胃癌）、腸、膵臓、骨髄、血液悪性腫瘍（リンパ腫、白血病、骨髄腫またはリンパ系悪性腫瘍等）、膀胱、尿路、腎臓、皮膚、甲状腺、脳、頭部、頸部、前立腺及び精巣が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、該がんは、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肝臓癌、脳癌、神経内分泌癌、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、中皮腫、血液悪性腫瘍、黒色腫及び肉腫からなる群から選択される。

【0321】

本発明の化合物による治療に関する腫瘍性疾患のさらなる例は、血液悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、固形腫瘍、例えば、粘膜黒色腫、ブドウ膜黒色腫、髄芽腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、膀胱癌、皮膚黒色腫、肺腺癌、膵癌、乳癌、スプライシング遺伝子変異を伴うがん、例えば、スプライシング因子の増幅または融合を伴うがん、発がん性転写因子のシグナル伝達によってドライブされるがん、発がん性スプライスバリアントによってドライブされるがん、スプライシング因子及び／またはスプライシング調節に関与する遺伝子が部分的または完全に欠失したがんである。

【0322】

疾患または障害の治療の文脈において本明細書で使用される「治療」または「治療すること」という用語は、一般的に、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的用途）にかかわらず、何らかの望ましい治療効果、例えば、疾患または障害の進行の阻害が達成される治療及び治療法に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、疾患または障害の症状の緩和、疾患または障害の改善、及び疾患または障害の治癒を含む。予防対策としての治療（すなわち、予防）も含まれる。例えば、疾患または障害をまだ発症していないが、疾患または障害を発症するリスクのある患者での使用は、「治療」という用語に包含される。例えば、治療は、がんの予防、がんの発生率の減少、がんの症状の緩和等を含む。

【0323】

本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、所望の治療レジメンに従って投与された場合、妥当な利益／リスク比に見合った、何らかの望ましい治療効果をもたらすのに有効である、化合物、または化合物を含む材料、組成物もしくは剤形の量に関する。

【0324】

「医薬組成物」という用語は、本明細書では、対象、例えば、哺乳類またはヒトに投与される少なくとも１つの治療薬を任意に１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とともに含み、該哺乳類を侵す特定の疾患または状態を予防または治療するための固体または液体製剤を指すように定義される。

【0325】

本明細書で使用される「医薬的に許容される」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性または他の合併症を伴うことなく、妥当な利益／リスク比に見合った、温血動物、例えば、哺乳類またはヒトの組織との接触に適した化合物及びその塩、材料、組成物及び／または剤形等の項目を指す。

【0326】

式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法によって、または類似の方法によって、例えば、スキームＩに示す通りに合成することができるとともに、当業者には明らかなように、特許請求の範囲に記載の通り、中間体（Ｅ）を経由する合成経路を使用しても合成され得る。本明細書に記載のスキームは、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法の網羅的なリストを提示することを意図するものではなく、むしろ、当業者の化学者が知るさらなる技術を該化合物の合成に使用してもよい。

【0327】

最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒により変動し得るが、かかる条件は、日常的な最適化手順によって決定することができることが有機合成分野の当業者には理解される。場合によっては、以下の反応スキーム、及び／または反応ステップを行う順序は、反応を促進するため、または不要な副生成物の形成を回避するために変えてもよい。加えて、分子の様々な位置に存在する官能基は、提案される試薬及び反応に適合していなければならない。反応条件に適合する置換基に対するかかる制限は、当業者には容易に明白であり、代替方法を使用する必要がある。さらに、本明細書で言及される反応のいくつかにおいて、化合物中の反応しやすい任意の基を保護することが必要であるか、または望ましい場合があり、必要に応じて、かかる保護基（ＰＧ）が適宜置かれることが想定される。当技術分野において周知の標準的技法に従って、従来の保護基が使用され得る（例示として、Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２０１４参照）。該保護基は、当技術分野において周知の従来技術を使用して合成の任意の都合の良い段階で除去される場合もあれば、後の反応ステップまたはワークアップの過程で除去される場合もある。

【0328】

以下に概説されるスキーム１における一般的な一連の反応において、略号Ａ、Ｔ及びＸならびに一般的な基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１及びＲ２は、特に指定のない限り、式（Ｉ）に対して定義される通りである。一般的な基であるＥ１は、特許請求の範囲で定義される通りであり、一般に、－ＯＨもしくはメトキシ基またはハロゲン原子、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは－Ｏ－Ｌ１であり、－Ｏ－Ｌ１は脱離基であり、Ｌ１は、パーフルオロアルキルスルホニル、例えば、トリフリル（トリフルオロメタンスルホニル）及びスルホニル、例えば、トシル（ｐ－トルエンスルホニル）またはメシル（メタンスルホニル）から選択される。一般的な基であるＥ２は、ハロゲン原子、－ＯＨ、－ＮＯ_２または－ＳＯ_２Ｃｌである。一般的な基であるＲ１’、Ｒ２’、Ｒ１１’、Ｒ１２’、及びＲ１４’は、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１４に関する特許請求の範囲によって定義される通りであり、任意の都合の良いＰＧまたは官能基を備えており、合成スキーム１のステップ４において、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４の形成が可能である。本明細書で使用される他の略号は、明示的に定義されているか、または実験のセクションで定義される通りである。

【0329】

本発明による化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物は、以下に概説されるスキーム１における反応の一般的な順序に従って調製され得るとともに、必要であれば、その後に以下が続く：
－新たな最終生成物を得るための置換基の操作。これらの操作としては、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化、置換、遷移金属触媒のカップリングを含めたカップリング、及び加水分解反応が挙げられるがこれらに限定されない、
－任意の保護基の除去、
－医薬的に許容される塩の形成、または
－医薬的に許容される溶媒和物もしくは水和物の形成。

【0330】

スキーム１

【0331】

【化8-1】

【0332】

【化8-2】

【0333】

本明細書に記載の合成方法に必要な出発材料は、市販されていない場合、科学文献に記載されている手順によって作製してもよいし、科学文献に報告されているプロセスを適用して市販化合物から作製してもよい。反応条件及び試薬に関する一般的なガイダンスについては、読者には、例えば、Ｍａｒｃｈ Ｊ．，Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２０１３がさらに参照される。

【0334】

Ａが－ＣＨ_２－である式（Ａ）の化合物は、文献に記載される手順（例えば、Ｆｕｋｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１８，２８（２０），３３３３－３３３７参照）に従って、または当業者に知られている手順によって調製される。

【0335】

Ａが－Ｃ（＝Ｏ）－である式（Ａ）の化合物は、Ａが－ＣＨ_２－である式（Ａ）の化合物から、０℃～１００℃の温度にて、過マンガン酸カリウムまたはｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド等の酸化剤を使用して、水、アセトンもしくはアセトニトリルのような極性溶媒またはそれらの溶媒の混合物中で行われる酸化を経て調製され得る。

【0336】

Ｅ１が－ＯＨである式（Ａ）の化合物は、Ｅ１がメトキシ基である式（Ａ）の化合物から、０℃～１００℃の温度にて、ルイス酸、例えば、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素または三フッ化ホウ素の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中で行われる脱メチル化を経て調製され得る。

【0337】

Ｅ１がハロゲン原子である式（Ａ）の化合物は、Ｅ１が－Ｏ－Ｌ１基である式（Ａ）の化合物から、遷移金属触媒のカップリング反応を経て調製され得る。典型的な触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。該反応は、通常、０℃～１５０℃、さらに頻繁には、８０℃～１２０℃の温度で行われる。通常、該反応は、リガンド、例えば、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［３，６－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［２，３，４，５－テトラメチル－６－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフェノ）－９，９－ジメチルキサンテン等、及び塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブチレート、炭酸セシウム、炭酸カリウム、さらに頻繁には、炭酸セシウムの存在下、各種不活性溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水及びアセトニトリル、または溶媒の混合物、さらに頻繁には、ジオキサン中で行われる。遷移金属触媒のカップリング反応では、特定のパラジウム触媒、リガンド、添加剤、溶媒、温度等の多くの要素が存在するため、多くのプロトコルが確認されている。当業者には、過度の実験をすることなく、十分なプロトコルを識別することが可能であろう。

【0338】

別の方法として、Ｅ１がハロゲン原子である式（Ａ）の化合物は、Ｅ１がボロン酸またはボロン酸エステルである式（Ａ）の化合物から、ハロゲノデボロネーション反応を経て調製され得る。該反応は通常、ハロゲン化銅（ＩＩ）の存在下、メタノール中、０℃～１００℃に及ぶ温度で、さらに頻繁には、９０℃で行われる。

【0339】

ステップ１：
Ｅ２がハロゲン原子であり、Ｅ１が－ＯＨまたはメトキシ基である式（Ｂ）の化合物は、Ｅ１が－ＯＨまたはメトキシ基である式（Ａ）の化合物から、求電子芳香族ハロゲン化反応を経て調製され得る。該反応は通常、酢酸とトリフルオロ酢酸の混合物中、塩素化の場合はＮＣＳ、臭素化の場合はＮＢＳ、及びヨウ素化の場合はＮＩＳを使用して行われる。

【0340】

Ｅ２が－ＯＨである式（Ｂ）の化合物は、Ｅ２がハロゲン原子である式（Ｂ）の化合物から、先に記載の条件を使用して、遷移金属触媒のカップリング反応を経て調製され得る。

【0341】

Ｅ２が－ＮＯ_２である式（Ｂ）の化合物は、芳香族ニトロ化反応を経て式（Ａ）の化合物から調製され得る。通常、該ニトロ化反応は、発煙硝酸を使用して、酸性溶媒、例えば、酢酸または硫酸中で行われる。

【0342】

Ｅ２が－ＳＯ_２Ｃｌである式（Ｂ）の化合物は、Ｅ１が－ＯＨまたはメトキシ基である式（Ａ）の化合物から、通常は、クロロスルホン酸を使用して－１０℃～１１０℃で行われる芳香族スルホニル化反応を経て調製され得る。

【0343】

ステップ２：
Ｘが－Ｏ－である式（Ｃ）の化合物は、Ｅ１が－ＯＨである式（Ｂ）の化合物から、式Ｒ２’－Ｅ３の化合物との置換反応を経て調製することができ、この場合、Ｅ３は、ハロゲン原子または脱離基－Ｏ－Ｌ１であり、Ｌ１は、メタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニル基である。この反応は、一般に、－２０℃～１００℃の温度で、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランのような乾燥非プロトン性溶媒中、無機塩基、例えば、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、または有機塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを用いずに、または用いて行われる。メシレート、トシレートまたはトリフレート化合物の形成は、対応するアルコールを、メタンスルホニルクロリドまたはメタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物とそれぞれ、乾燥非プロトン性溶媒、例えば、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で、塩基、例えば、トリエチルアミン等の存在下、－３０℃～８０℃で反応させることによって達成され得る。

【0344】

別の方法として、Ｘが－Ｏ－である式（Ｃ）の化合物は、Ｅ１が－ＯＨである式（Ｂ）の化合物及びアルコールから、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１，ｐａｇｅｓ １－２８，１９８１に概説される）を経て調製され得る。この反応は、アゾジカルボン酸ジエチルまたはジイソプロピル及びトリフェニルホスフィンの存在下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンまたはジクロロメタン等の広範な溶媒中、広範囲の温度、例えば、－２０℃～６０℃で行われる。この反応はまた、ポリマー担持トリフェニルホスフィンを使用して行われる場合もある。

【0345】

Ｘが－ＮＨ－または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－である式（Ｃ）の化合物は、Ｅ１がハロゲン原子または－Ｏ－Ｌ１である式（Ｂ）の化合物及びアミンから、先に記載の条件を使用して、置換反応を経て調製され得る。

【0346】

別の方法として、Ｘが－ＮＨ－または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－である式（Ｃ）の化合物は、Ｅ１がハロゲン原子または－Ｏ－Ｌ１である式（Ｂ）の化合物及びアミンから、先に記載の条件を使用して、遷移金属触媒のカップリング反応を経て調製され得る。

【0347】

別の方法として、Ｘがまたは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－である式（Ｃ）の化合物は、Ｘが－ＮＨ－である式（Ｃ）の化合物及びハロゲン化アルキルから、先に記載の条件を使用して、置換反応を経て調製され得る。

【0348】

別の方法として、Ｘがまたは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－である式（Ｃ）の化合物は、Ｘが－ＮＨ－である式（Ｃ）の化合物及びアルデヒドから、還元的アミノ化を経て調製され得る。この反応は、物理的または化学的手段（例えば、溶媒－水共沸混合物の蒸留または乾燥剤、例えば、モレキュラーシーブ、硫酸マグネシウムもしくは硫酸ナトリウムの存在）を介した生成水の除去を可能にする溶媒系において行われる。かかる溶媒は、典型的には、トルエン、ｎ－ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、１，２－ジクロロエタンであるか、またはメタノール－１，２－ジクロロエタン等の溶媒の混合物である。この反応は、微量の酸（通常は酢酸）によって触媒され得る。この中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、Ｒ．Ｏ．ａｎｄ Ｍ．Ｋ．Ｈｕｔｃｈｉｎｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｅｄｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１），ｖｏｌ．８，ｐ．２５－７８）を使用してその後にもしくは同時に、または貴金属触媒、例えば、パラジウム活性炭上での水素化を介して還元される。この反応は、通常、－１０℃～１１０℃、好ましくは０℃～６０℃で行われる。この反応は、ワンポットで行うこともできる。それはまた、ピコリン－ボラン錯体の存在下、プロトン性溶媒、例えば、メタノールまたは水中でも行われ得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，６０，７８９９）。

【0349】

Ｘが－ＣＨ２－または－Ｃ（＝ＣＨ２）－である式（Ｃ）の化合物は、Ｅ１がハロゲン原子または－Ｏ－Ｌ１である式（Ｂ）の化合物及びボロン酸からＳｕｚｕｋｉ反応を経て調製され得る。このＳｕｚｕｋｉ反応は、有機ボロン酸とアリールまたはビニルハライドまたはトリフレートとの間のパラジウム触媒クロスカップリングである。典型的な触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド及び［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）が挙げられる。この反応は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びアセトニトリルを含めた様々な有機溶媒、水性溶媒中、ならびに二相条件下で行われ得る。反応は、通常、室温～１５０℃で行われる。フッ化セシウム、フッ化カリウム、水酸化カリウムまたはナトリウムエチラート等の添加剤は、多くの場合カップリングを促進する。ボロン酸の代わりに、カリウムトリフルオロボレート及び有機ボランまたはボロン酸エステルを使用してもよい。このＳｕｚｕｋｉ反応では、特定のパラジウム触媒、リガンド、添加剤、溶媒、温度等の多くの要素が存在するが、多数のプロトコルが確認されている。当業者には、過度の実験をすることなく、十分なプロトコルを識別することが可能であろう。

【0350】

別の方法として、Ｘが－ＣＨ_２－または－Ｃ（＝ＣＨ_２）－である式（Ｃ）の化合物は、Ｅ１がボロン酸である式（Ｂ）の化合物及びＥ３がハロゲンまたはトリフレートである式Ｒ２’－Ｅ３の化合物から、先に記載の条件を使用して、Ｓｕｚｕｋｉ反応を経て調製され得る。

【0351】

Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＮである式（Ｃ）の化合物は、Ｅ１がハロゲン原子である式（Ｂ）の化合物から、先に記載の条件を使用して、遷移金属触媒のカップリング反応を経て調製され得る。

【0352】

ステップ３ａ：
Ｒ１２’及びＲ１３が、Ｒ１２及びＲ１３に関する特許請求の範囲によって定義される通りであり、任意の都合の良いＰＧまたは官能基を備えており、その合成において、後にＲ１２の形成が可能である式（Ｄ－１）の化合物は、Ｅ２がハロゲン原子である式（Ｃ）の化合物から、先に記載の条件を使用して、Ｓｕｚｕｋｉ反応を経て調製され得る。

【0353】

ステップ３ｂ：
Ｒ１’が－Ｈではない式（Ｄ－２）の化合物は、Ｅ２が－ＯＨである式（Ｃ）の化合物から、先に記載の条件を使用して、置換反応を経て調製され得る。

【0354】

ステップ３ｃ：
Ｒ１’及びＲ１１’が－Ｈである式（Ｄ－３）の化合物は、Ｅ２が－ＮＯ_２である式（Ｃ）の化合物から、該ニトロ基の還元を経て調製され得る。かかる反応に使用され得る典型的な還元剤は、塩化コバルト（ＩＩ）または塩化ニッケル（ＩＩ）の存在下でのアルカリ金属ヒドリド、例えば、水素化アルミニウムリチウムまたはナトリウムボロヒドリド、または塩酸もしくは酢酸等の酸性媒体中の鉄または亜鉛等の金属である。別の方法として、該ニトロ基は、貴金属触媒、例えば、パラジウム活性炭、ラネーニッケルまたは酸化白金上での水素化によって該アミンに還元され得る。この触媒水素化反応は、エタノール、メタノール、または酢酸エチル等の溶媒中、周囲温度で行われ得る。さらに、アルミニウムアマルガムまたは硫酸第一鉄等のさらなる試薬もまた、該ニトロ基の還元に使用され得る。

【0355】

Ｒ１’が、Ｒ１に関する特許請求の範囲によって定義される通りであり、任意の都合の良いＰＧまたは官能基を備えており、その合成において、後にＲ１の形成が可能であり、Ｒ１１’が－Ｈである式（Ｄ－３）の化合物は、Ｒ１’及びＲ１１’が－Ｈである式（Ｄ－３）の化合物から、還元的アミノ化、置換またはカップリング反応を経て調製され得る。

【0356】

アミドカップリング反応の場合、該反応は、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩等の活性化剤の存在下、カルボン酸誘導体と、任意に１－ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して生じる。他の適切なカップリング剤、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、カルボニルジイミダゾールまたはジエチルホスホリルシアニドを使用してもよい。任意に、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンのような塩基を加えてカップリングを行うこともできる。該アミドカップリングは、－２０℃～１００℃の温度で、不活性溶媒、好ましくは、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びクロロホルムのような乾燥非プロトン性溶媒中で行われる。別の方法として、該カルボン酸は、対応する酸塩化物（塩化オキサリルまたは塩化チオニルとの反応による）または対応する活性化エステル、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジルエステル（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．＆ Ｄｅｖ．，２００２，８６３）またはベンゾチアゾリルチオエステル（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２０００，１０７１）に変換することによって活性化される場合もある。生成された活性化物質は、－２０℃～１００℃の温度で、Ｒ１’及びＲ１１’が－Ｈである式（Ｄ－３）の化合物と、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で反応することができる。任意に、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基を加えてカップリングを行うこともできる。

【0357】

Ｒ１’及びＲ１１’が、Ｒ１及びＲ１１に関する特許請求の範囲によって定義される通りであり、任意の都合の良いＰＧまたは官能基を備えており、その合成において、後にＲ１及びＲ１１の形成が可能である式（Ｄ－３）の化合物は、Ｒ１’及びＲ１１’が－Ｈである式（Ｄ－３）の化合物から、還元的アミノ化、置換またはカップリング反応を経て調製され得る。

【0358】

さらに、Ｒ１’が－Ｈであり、Ｒ１１’がＲ１１に関する請求項で定義される通りであり、任意の都合の良いＰＧまたは官能基を備えており、その合成において、後にＲ１１の形成が可能である式（Ｄ－３）の化合物は、スルホニルクロリドと反応することができる。さらにいずれかのＰＧを除去することまたは官能基を修飾することにより、Ｔが－Ｎ（Ｒ１１）－Ｓ（Ｏ）_２－である式（Ｉ）の化合物の調製がもたらされ得る。

【0359】

ステップ３ｄ：
式（Ｄ－４）の化合物は、Ｅ２がハロゲン原子である式（Ｃ）の化合物から、先に記載の条件を使用して、置換または遷移金属触媒のカップリング反応を経て調製され得る。

【0360】

Ｒ１’が－Ｈではない式（Ｄ－４）の化合物は、Ｒ１’が－Ｈである式（Ｄ－４）の化合物から、置換反応を経て調製され得る。

【0361】

ステップ３ｅ：
式（Ｄ－５）の化合物では、Ｒ１’は、－Ｈではない。式（Ｄ－５）の化合物は、Ｒ１’が－Ｈではない式（Ｄ－４）の化合物から、０℃～１００℃の温度で、酸化剤、例えば、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、過ホウ酸ナトリウム、過硫酸水素カリウムを使用して、極性溶媒、例えば、水、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはエタノール中で行われる酸化反応を経て調製され得る。酸化条件に応じて、（Ｄ－５）及び（Ｉ－ｅ）の対応するスルホキシドアナログも調製され得る。

【0362】

ステップ３ｆ：
Ｒ１’及びＲ１４’が、Ｒ１及びＲ１４に関する特許請求の範囲によって定義される通りであり、任意の都合の良いＰＧまたは官能基を備えており、Ｒ１及びＲ１４の形成が可能である式（Ｄ－６）の化合物は、Ｅ２が－ＳＯ_２Ｃｌである式（Ｃ）の化合物及びアミンから、カップリング反応を経て調製され得る。

【0363】

ステップ３ｇ：
Ｒ１’及びＲ１４’が、Ｒ１及びＲ１４に関する特許請求の範囲によって定義される通りであり、任意の都合の良いＰＧまたは官能基を備えており、Ｒ１及びＲ１４の形成が可能である式（Ｄ－７）の化合物は、Ｅ２がハロゲン原子である式（Ｃ）の化合物から、先に記載の条件を使用して、アリールカルボニル化反応に続いて、アミンとのカップリング反応を経て調製され得る。

【0364】

ステップ４ａ－ｇ：
式（Ｉ－ａ－ｇ）の化合物は、式（Ｄ－１－７）の化合物からそれぞれ、いずれかの保護基の除去または置換基Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１１’、Ｒ１２’及びＲ１４’のさらなる修飾後に調製され得る。

【0365】

本明細書に記載の本発明のすべての態様及び実施形態は、可能な場合、任意の組み合わせで組み合わせてもよい。

【0366】

本明細書では、本発明及び本発明が属する技術分野の現状をより完全に記載及び開示するために、多くの刊行物が引用される。これらの参考文献の各々は、個々の参考文献が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているものと同程度に、参照により全体として本開示に組み込まれる。

【0367】

本発明の特定の実施形態が以下の実施例に記載されるが、これらは、本発明をより詳細に例示する上で役立つものであり、本発明をいかなる形においても限定するものと解釈されるべきではない。

【図面の簡単な説明】

【0368】

【図1】ＭＤＡ－ＭＢ４６８細胞における本発明の化合物によるリン酸化ＳＲＳＦ６（Ｐ－ＳＲＳＦ６）の減少を示す代表的なウェスタンブロットを示す。ＧＡＰＤＨは、ウェスタンブロッティングによる等しいタンパク質ロードを調整するため、及びサンプルの正規化のためにプローブした。ブロットの下の番号は、ＤＭＳＯ対照と比較した１００ｎＭ（Ａ）または１０ｎＭ（Ｂ）でのＰ－ＳＲＳＦ６シグナルの阻害パーセントを示す。

【図2A】媒体または１～１０日目に４５ｍｇ／ｋｇの実施例１３のＢＩＤ＊ＢＩＷ及び１１～２２日目に５０ｍｇ／ｋｇの実施例１３のＢＩＤ＊ＢＩＷで処理したメスのＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの腫瘍体積（Ｔｖｏｌ）の変化を示す。体重約２３ｇのＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの脇腹から、１ｘ１０^７個のＳＷ４８０ヒト結腸直腸癌細胞を含む５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）を皮下に接種した。腫瘍が平均体積１００～１５０ｍｍ^３に達した時点で、ペアマッチを実施し、動物を処理群と媒体対照に区分した（ｎ＝８／群）。腫瘍体積（ｍｍ^３で表す）を、処理期間の１、４、８、１１、１５、１８、２２及び２３日目にノギスを使用して週２回測定した。各処理群の平均ＴＶｏｌ（±標準誤差（ＳＥＭ））を示す。４５ｍｇ／ｋｇの実施例１３のＢＩＤ＊ＢＩＷで処理した腫瘍の体積は、処理期間中、媒体処理群の腫瘍体積と比較して一貫して小さい。

【図2B】媒体または１～１０日目に４５ｍｇ／ｋｇの実施例１３のＢＩＤ＊ＢＩＷ及び１１～２２日目に５０ｍｇ／ｋｇの実施例１３のＢＩＤ＊ＢＩＷで処理したメスのＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの体重（ＢＷ）の変化を示す。体重約２３ｇのＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの脇腹から、１ｘ１０^７個のＳＷ４８０ヒト結腸直腸癌細胞を含む５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）を皮下に接種した。腫瘍が平均体積１００～１５０ｍｍ^３に達した時点で、ペアマッチを実施し、動物を処理群と媒体対照に区分した（ｎ＝８／群）。処理期間の１、４、８、１１、１５、１８、２２及び２３日目におけるパーセンテージでのＢＷの変化（ｇで表示、±ＳＥＭ）。

【図2C】媒体または１～１０日目に４５ｍｇ／ｋｇの実施例１３のＢＩＤ＊ＢＩＷ及び１１～２２日目に５０ｍｇ／ｋｇの実施例１３のＢＩＤ＊ＢＩＷで処理したメスのＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの腫瘍体積（Ｔｖｏｌ）の変化を示す。体重約２３ｇのＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの脇腹から、１ｘ１０^７個のＳＷ４８０ヒト結腸直腸癌細胞を含む５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）を皮下に接種した。腫瘍が平均体積１００～１５０ｍｍ^３に達した時点で、ペアマッチを実施し、動物を処理群と媒体対照に区分した（ｎ＝８／群）。媒体処理及び実施例１３処理ＴＶｏｌのｍｍ^３で表される変化。実施例１３処理対媒体対照のＴＶｏｌ比（Ｔ／Ｃ）が示されている。

【発明を実施するための形態】

【0369】

実施例の調製
すべての試薬及び溶媒は、概して、商業的供給業者から入手したままの状態で使用し、
反応は、特に指定のない限り、よく乾燥したガラス器具にて、アルゴンまたは窒素雰囲気下、無水溶媒で常法的に行い、
蒸発は、減圧下回転蒸発によって行い、ワークアップ手順は、濾過により残留固体を除去した後に行い、
温度はすべて摂氏度（℃）で記載し、おおよその温度であり、特に記載のない限り、操作は、通常は１８℃～２５℃に及ぶ室温（ｒｔ）で行い、
カラムクロマトグラフィー（フラッシュ手順による）を使用して化合物を精製し、
従来のフラッシュクロマトグラフィーは、多くの場合、自動化システムで置き換える。これにより分離プロセス自体が変わるものではない。当業者には、従来のフラッシュクロマトグラフィープロセスを自動化されたプロセスに置き換えること、及び逆も同様に可能であろう。例えば、ＢｕｃｈｉまたはＩｓｃｏ（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）によって提供されているような典型的な自動化システムを使用することができ、
反応混合物は、特に指示のない限り、多くの場合、例えば、水及びアセトニトリルを溶離液の系として使用する分取ＨＰＬＣによって分離され得る。当業者は、各分離に適した条件を見出し、化合物は、精製後、親化合物として、または対応するトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩もしくはそれぞれのギ酸塩の形態で単離され、
高温を要する反応は、通常、従来の加熱機器を使用して実施されるが、特に記載のない限り、マイクロ波装置（ＣＥＭ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ）を２５０Ｗの電力で使用して実施することもでき、
水素化反応または水素化分解反応は、バルーンの水素ガスを使用して、またはＰａｒｒ装置システムもしくは他の適切な水素化装置を使用して実施することができ、
溶液の濃縮及び固体の乾燥は、特に指示のない限り、減圧下で行い、
一般に、反応の経過は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、またはＬＣ／ＭＳによって追跡し、反応時間は、例示のためにのみ提供され、収率は、例示のためにのみ提供され、必ずしも達成可能な最大値ではなく、
本発明の最終生成物の構造及び純度は、一般に、ＮＭＲ分光法、ＨＰＬＣ及び質量分析法によって確認される。

【0370】

プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計で記録される。ケミカルシフト（δ）は、内部標準としてＭｅ_４Ｓｉまたは溶媒ピークに対するｐｐｍで報告し、ＮＭＲ結合定数（Ｊ値）はＨｅｒｔｚ（Ｈｚ）単位である。各ピークは、ブロード一重項（ｂｒ）、一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、二重項の二重項（ｄｄ）、三重項の二重項（ｔｄ）または多重項（ｍ）として表記される。

【0371】

最終生成物のＨＰＬＣは、Ｄｉｏｎｅｘ ＭＳＱ ＥＳＩモードに連結したＤｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００機器及び以下の条件を使用して生成される：
移動相Ａ：０．１％ギ酸含有水
移動相Ｂ：０．１％ギ酸含有アセトニトリル
カラム：ＹＭＣ ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ５μｍ １００ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ
カラム温度：２５℃
検出：ＵＶ ２５０ｎｍ
注入：１０ｍＭのサンプルのＤＭＳＯ溶液２μＬ
流速：１．６ｍＬ／分
勾配 時間（分） 移動相Ｂ％
０ ５
８ ９５
１０ ９５
１０．１ ５ 平衡
１３ ５ 平衡

【0372】

マススペクトルは、ｑ－Ｔｏｆ Ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ ＡＧまたはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ）質量分析計を使用し、ポジティブまたはネガティブＥＳＩモードで生成される。このシステムは、標準的なＬｏｃｋｓｐｒａｙインタフェースを備え、
各中間体は、後続の段階で必要な基準まで精製され、割り当てられた構造が正しいことを確認するために十分に詳細に特性評価され、
非キラル相での分析及び分取ＨＰＬＣは、ＲＰ－Ｃ１８ベースのカラムを使用して行われ、
以下の略語が使用され得る（標準的な略語及び頭字語の包括的な一覧については、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓを参照することもできる）：
Ａｃ_２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン
ｔ－ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ－ブタノール
ｔ－ＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＣＡＮ 硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）
ＣＡＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓの登録番号を有する化合物
ＣＤＣｌ_３ 重水素化クロロホルム
Ｃｕ（ＯＡｃ）_２ 酢酸第二銅
ＤＡＢＣＯ １，４－ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
Ｄｉｏｘ １，４－ジオキサン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ_６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣＩ １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｘ． 実施例
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー連結型質量分析
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｍｅ_４Ｓｉ テトラメチルシラン
ＭＭＮＯ ４－メチルモルホリンＮ－オキシド
ＭＳ 質量分析
Ｍｓ メタンスルホニル
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
ＭＷ マイクロ波
ＮａＢＨ_３ＣＮ ナトリウムシアノボロヒドリド
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＩＳ Ｎ－ヨードスクシンイミド
ＮＭＭ ４－メチルモルホリン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｎｓ ノシル（４－ニトロベンゼンスルホニル）
ＮｓＣｌ ４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド
Ｐｄ／Ｃ パラジウム活性炭
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＥ 石油エーテル
ＰＭＢ パラ－メトキシベンジル
ＰＭＢ－Ｃｌ パラ－メトキシベンジルクロリド
Ｐｙ ピリジン
ｒｔ 室温
ＳｉＨＥｔ_３ トリエチルシラン
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＩ テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＢＤＰＳ ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル
ＴＢＤＰＳＣｌ ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド
ＴＢＨＰ ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド
ＴＢＳ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｆ トリフレート
ＴｆＯＨ トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシリル
Ｔｓ トシル（４－トルエンスルホニル）
ＴｓＣｌ ４－トルエンスルホニルクロリド
ｖ／ｖ 体積比
Ｘａｎｔ－Ｐｈｏｓ ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン

【0373】

以下の実施例は、表１に示される式（Ｉ）の化合物を指す。

【0374】

以下の表に列挙される実施例は、上記の手順を使用して調製することができ、詳細な合成方法については以下に詳述される。左端の欄に使用されている実施例の番号は、それぞれの化合物を識別するために本出願書で使用されている。

【0375】

【表1-1】

【0376】

【表1-2】

【0377】

【表1-3】

【0378】

【表1-4】

【0379】

【表1-5】

【0380】

【表1-6】

【0381】

【表1-7】

【0382】

【表1-8】

【0383】

【表1-9】

【0384】

【表1-10】

【0385】

【表1-11】

【0386】

【表1-12】

【0387】

【表1-13】

【0388】

【表1-14】

【0389】

【表1-15】

【0390】

【表1-16】

【0391】

【表1-17】

【0392】

【表1-18】

【0393】

【表1-19】

【0394】

【表1-20】

【0395】

【表1-21】

【0396】

【表1-22】

【0397】

【表1-23】

【0398】

【表1-24】

【0399】

【表1-25】

【0400】

【表1-26】

【0401】

【表1-27】

【0402】

【表1-28】

【0403】

【表1-29】

【0404】

実施例１：８－メトキシ－５，５，７－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：

【0405】

【化9】

【0406】

ステップ１：２－［２－（３－メトキシフェニル）－１，１－ジメチル－エチル］プロパンニトリルの調製：
３－メトキシベンジルマグネシウムクロリド（９６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、０．２５ＭのＴＨＦ溶液）を、イソプロピリデンマロノニトリル（２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。次いで、１ＮのＨＣｌ水溶液を０℃で加え、得られた混合物を濃縮した。その残渣をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ、５：１、ｖ：ｖ）によって精製して、２－［２－（３－メトキシフェニル）－１，１－ジメチル－エチル］プロパンジニトリルを黄色油として得た（１．６９ｇ、収率３８％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ： ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0407】

ステップ２：１－アミノ－６－メトキシ－３，３－ジメチル－４Ｈ－ナフタレン－２－カルボニトリルの調製：
ＴｆＯＨ（１．０４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を、２－［２－（３－メトキシフェニル）－１，１－ジメチル－エチル］プロパンジニトリル（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に０℃で加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、その混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１－アミノ－６－メトキシ－３，３－ジメチル－４Ｈ－ナフタレン－２－カルボニトリルを黄色固体として得（３００ｍｇ、収率９５％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ： ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0408】

ステップ３：８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
１－アミノ－６－メトキシ－３，３－ジメチル－４Ｈ－ナフタレン－２－カルボニトリル（１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びホルムアミド（１９ｍＬ、４７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を１８０℃で８時間撹拌した。ｒｔまで冷却した後、その反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ、１：１、ｖ：ｖ）によって精製して、８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを淡黄色固体として得た（７００ｍｇ、収率６３％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0409】

ステップ４：７－ヨード－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ［キナゾリン－４－アミン及び９－ヨード－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
ＮＩＳ（１．２１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を、８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．３ｍＬ）の撹拌溶液に少しずつ加えた。２０時間後、溶媒を除去し、その残渣をＨ_２Ｏに溶解し、飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で中和した後、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、７－ヨード－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ［キナゾリン－４－アミンと９－ヨード－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの混合物（１：４比）を淡黄色固体として得た（４０３ｍｇ、収率７９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２７６．１， ２７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0410】

ステップ５：８－メトキシ－５，５，７－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
ＣＨ_３Ｂ（ＯＨ）_２（２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、７－ヨード－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ［キナゾリン－４－アミンと９－ヨード－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの混合物（１：４比）を含むＤｉｏｘ（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の撹拌溶液に加え、続いてＫ_３ＰＯ_４（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で２０時間撹拌した後、その反応混合物をｄｅｃａｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、８－メトキシ－５，５，７－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを白色固体として得た（７９ｍｇ、収率６％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0411】

実施例２：８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：

【0412】

【化10】

【0413】

ステップ１：８－メトキシ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
ＨＮＯ_３（１４．６ｍＬ、２２８．２ｍｍｏｌ）を、８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－アミンを白色固体として得た［ｈ］キナゾリン－４－アミン（４．５ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）の撹拌Ｈ_２ＳＯ_４（２９ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、続いてＨ_２Ｏ（１４．５ｍＬ）を加えた。ｒｔで２時間撹拌した後、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥＡ、１０：１～０：１、ｖ：ｖ）によって精製し、８－メトキシ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンをオフホワイト固体として得た（６４０ｍｇ、収率１１％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0414】

ステップ２：８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：
亜鉛（３００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を、８－メトキシ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（３００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（３ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。４時間撹拌した後、その反応混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンを淡黄色固体として得た（１７８ｍｇ、収率６６％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ： ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0415】

実施例３及び４：６，６－ジメチル－２，３，４，５－テトラヒドロキナゾリノ［７，８－ｆ］［１，４］ベンゾオキサジン－７－アミン及び４，６，６－トリメチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－キナゾリノ［７，８－ｆ］［１，４］ベンゾオキサジン－７－アミンの調製：

【0416】

【化11】

【0417】

ステップ１：４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オールの調製：
ＢＢｒ_３（１ＭのＤＣＭ溶液、４．８ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を、８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（４５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に－４０℃で滴下した。得られた溶液をｒｔで１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、得られた緑色固体を濾過により収集し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、減圧下乾燥し、４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オールを得た（３５０ｍｇ、収率８２％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0418】

ステップ２：４アミノ－７－クロロ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オールの調製：
ＮＣＳ（１．０７ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール（２ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（４０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に少しずつ加えた。３時間撹拌した後、溶媒を除去し、その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、４アミノ－７－クロロ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オールを白色固体として得た（１．８３ｇ、収率１５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２７６．１， ２７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0419】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（４－アミノ－７－クロロ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］エチル］カルバメートの調製：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモエチル）カルバメート（２２６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、４アミノ－７－クロロ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え、続いてＣｓ_２ＣＯ_３（５４３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間撹拌した後、溶媒を除去し、その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（４－アミノ－７－クロロ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］エチル］カルバメートを白色固体として得た（３４２ｍｇ、収率７９％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．５０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４１９．２， ４２１．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0420】

ステップ４：８－（２－アミノエトキシ）－７－クロロ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（４－アミノ－７－クロロ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］エチル］カルバメート（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）溶液を、１時間撹拌した後、濃縮及び分取ＨＰＬＣによって精製し、８－（２－アミノエトキシ）－７－クロロ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを白色固体として得た（３００ｍｇ、収率９８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３１９．２， ３２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0421】

ステップ５：６，６－ジメチル－２，３，４，５－テトラヒドロキナゾリノ［７，８－ｆ］［１，４］ベンゾオキサジン－７－アミンの調製：
ｔ－ＢｕＯＫ（２８５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、８－（２－アミノエトキシ）－７－クロロ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（２８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌Ｄｉｏｘ（１０ｍＬ）溶液に加え、続いてＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔ－Ｐｈｏｓ（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で１８時間撹拌した後、その反応混合物をｄｅｃａｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、６，６－ジメチル－２，３，４，５－テトラヒドロキナゾリノ［７，８－ｆ］［１，４］ベンゾオキサジン－７－アミンを淡黄色固体として得た（１６６ｍｇ、収率３６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ： ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0422】

ステップ６：４，６，６－トリメチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－キナゾリノ［７，８－ｆ］［１，４］ベンゾオキサジン－７－アミンの調製：
Ｈ_２ＣＯ（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、６，６－ジメチル－２，３，４，５－テトラヒドロキナゾリノ［７，８－ｆ］［１，４］ベンゾオキサジン－７－アミン（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、続いてＮａＢＨ_３ＣＮ（９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４，６，６－トリメチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－キナゾリノ［７，８－ｆ］［１，４］ベンゾオキサジン－７－アミンを白色固体として得た（２９ｍｇ、収率７２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ： ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0423】

実施例５：８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：

【0424】

【化12】

【0425】

ステップ１：［ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］４－メチルベンゼンスルホネートの調製：
ＴｓＣｌ（１３９ｇ、７２１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（８０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に少しずつ加え、続いてＴＥＡ（１５２ｍＬ、１０８１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間撹拌した後、この反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ、１０：１、ｖ：ｖ）により精製し、［ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］４－メチルベンゼンスルホネートを白色固体として得た（１０５ｇ、収率７１％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0426】

ステップ２：４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オールの調製：
表題化合物を、４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール（７００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例２（ステップ１）と同様に、淡黄色固体として調製した（２６０ｍｇ、収率３５％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： １２．７６ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７（ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0427】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
Ｃｓ_２ＣＯ_３（８２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール（２６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び［ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］４－メチルベンゼンスルホネート（２．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）及びＡＣＮ（８ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。８０℃で４０時間撹拌した後、この反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを淡黄色固体として得た（４００ｍｇ、収率９１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４８４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0428】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
Ｐｄ（ＯＨ）_２（２０％担持炭素、５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。水素流下で２０時間撹拌した後、触媒を濾過により除去し、この溶液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを淡黄色固体として得（３４０ｍｇ、収率９６％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0429】

ステップ５：８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（３４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例４（ステップ４）と同様に、淡黄色固体として調製した（２４６ｍｇ、収率９７％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．５４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0430】

実施例６：Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アセトアミドの調製：

【0431】

【化13】

【0432】

ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加え、続いてＮａＨＣＯ_３（２６．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１９．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、この反応混合物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。１時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アセトアミドを白色固体として得た（２９ｍｇ、収率４４％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ： ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0433】

実施例７：８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，Ｎ７－ジエチル－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：

【0434】

【化14】

【0435】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（ジエチルアミノ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
ＮａＢＨ_３ＣＮ（８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、アセトアルデヒド（２７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。２時間撹拌した後、溶媒を除去し、その粗生成物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（ジエチルアミノ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを白色固体として得（６０ｍｇ、収率８９％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５１０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0436】

ステップ２：８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，Ｎ７－ジエチル－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（ジエチルアミノ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例４（ステップ４）と同様に、淡黄色固体として調製した（４４ｍｇ、収率９９％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４１０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0437】

実施例８：８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－エチル－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：

【0438】

【化15】

【0439】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（エチルアミノ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
アセトアルデヒド（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。２時間撹拌した後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、溶媒を除去し、その粗生成物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（エチルアミノ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを白色固体として得た（６０ｍｇ、収率８４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0440】

ステップ２：８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－エチル－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（エチルアミノ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例４（ステップ４）と同様に、オフホワイト固体として調製した（３８ｍｇ、収率９７％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0441】

実施例９：８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－７－（１－ピペリジル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：

【0442】

【化16】

【0443】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－７－（１－ピペリジル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
グルタルアルデヒド（９０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加え、続いて一滴のＡｃＯＨ及びＮａＢＨ_３ＣＮ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＤＣＭ、１：２～３：１、ｖ：ｖ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－７－（１－ピペリジル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを無色油として得た（７３ｍｇ、収率７９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0444】

ステップ２：８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－７－（１－ピペリジル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－７－（１－ピペリジル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＨＣＯ_２Ｈ（２ｍＬ）溶液を、１６時間撹拌した後、濃縮及び分取ＨＰＬＣによって精製し、８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－７－（１－ピペリジル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンをオフホワイト固体として得た（３３ｍｇ、収率５２％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， ９Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0445】

実施例１１：２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エタノールの調製：

【0446】

【化17】

【0447】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［ビス［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドを出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例７（ステップ１）と同様に、無色油として調製した（１２０ｍｇ、収率９０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ７１４．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0448】

ステップ２：２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エタノールの調製：
ＴＦＡ（２３４μＬ、３．１２ｍｍｏｌ）及び４ＭのＨＣｌ水溶液（１．５６ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［ビス［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００μＬ）の撹拌溶液に加えた。２時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エタノールを白色固体として得た（４９ｍｇ、収率７２％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４４２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0449】

実施例１５、１６及び１７：１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－オール－異性体１、１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－オール－異性体２及び８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－７－ピロール－１－イル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：

【0450】

【化18】

【0451】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ピロール－１－イル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
１，４－ジブロモ－２－ブタノール（７２７ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１５０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液に加え、続いてＫＯＨ（１３６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で１６時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを黄色油として（９０ｍｇ、収率４６％）、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ピロール－１－イル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを黄色油として得た（５０ｍｇ、収率３０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５２４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋及び５０４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0452】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート－異性体１及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート－異性体２の調製：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（４３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート－異性体１を黄色粘性油として（２２６ｍｇ、収率３９％）、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート－異性体２を黄色半固体として得た（９１ｍｇ、収率２１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５２４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0453】

ステップ３：１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－オール－異性体１の調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート－異性体１（２１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例４（ステップ４）と同様に、白色固体として調製した（３７ｍｇ、収率３４％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４２４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
［α］_Ｄ ^２６ ＝－６°（ｃ ＝ ０．１， ＭｅＯＨ）．

【0454】

ステップ４：１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－オール－異性体２の調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート－異性体２（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例４（ステップ４）と同様に、白色固体として調製した（２７ｍｇ、収率４４％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４２４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
［α］_Ｄ ^２６ ＝＋７．５°（ｃ ＝ ０．１， ＭｅＯＨ）．

【0455】

ステップ５：８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－７－ピロール－１－イル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ピロール－１－イル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例４（ステップ４）と同様に、白色固体として調製した（３６ｍｇ、収率３７％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｍ， １０Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0456】

実施例１９：８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－７－プロポキシ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：

【0457】

【化19】

【0458】

ステップ１：７－クロロ－８－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
ＰＭＢ－Ｃｌ（４９２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－７－クロロ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール（７００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、続いてＣｓ_２ＣＯ_３（１．３５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２０時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、７－クロロ－８－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを白色固体として得た（５２０ｍｇ、収率５８％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0459】

ステップ２：４－アミノ－８－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－オールの調製：
ｔ－ＢｕＯＫ（４１０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、７－クロロ－８－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（５２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を含むｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の撹拌溶液に加え、続いてＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で２時間撹拌した後、その反応混合物をｄｅｃａｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４－アミノ－８－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－オールを黄色固体として得た（１８４ｍｇ、収率３７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0460】

ステップ３：８－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５，５－ジメチル－７－プロポキシ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
表題化合物を、４－アミノ－８－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－オール（１８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ｎ－プロピルを出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例４（ステップ４）と同様に、淡黄色固体として調製した（１５０ｍｇ、収率７３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0461】

ステップ４：４－アミノ－５，５－ジメチル－７－プロポキシ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オールの調製：
８－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５，５－ジメチル－７－プロポキシ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液を、１時間撹拌した後、濃縮及び分取ＨＰＬＣによって精製し、４－アミノ－５，５－ジメチル－７－プロポキシ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オールを白色固体として得た（９ｍｇ、収率４４％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）， １．６７ （ｑｔ， Ｊ_１＝７．２Ｈｚ，Ｊ_２ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９５ （ｔ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３００．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0462】

ステップ５：８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－７－プロポキシ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
表題化合物を、４－アミノ－５，５－ジメチル－７－プロポキシ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメートを出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例５（ステップ１及び３）ならびに実施例９（ステップ２）と同様に、白色固体として調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｑｔ， Ｊ_１＝７．２Ｈｚ，Ｊ_２ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0463】

実施例２１：１－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－９－イル）ピペリジン－４－オールの調製：

【0464】

【化20】

【0465】

ステップ１：３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペンタンジアールの調製：
ＭＭＮＯ（３．２ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルシクロペンタ－３－エン－１－イルオキシ－ジフェニル－シラン（３．８ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に加え、続いてオスミウム酸（ＶＩ）カリウム二水和物（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間撹拌した後、ＮａＩＯ_４（２．７４ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を３時間撹拌した後、濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ、１：３、ｖ：ｖ）により精製し、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペンタンジアールをオフホワイトの粘性油として得た（２ｇ、収率２７％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ： ９．６５ （ｔ， Ｊ ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｍ，６Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．

【0466】

ステップ２：７－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－ピペリジル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペンタンジアール（１．４９ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に加え、続いてＮａＢＨ_３ＣＮ（１３９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び一滴のＡｃＯＨを加えた。２時間撹拌した後、その反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、７－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－ピペリジル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを白色固体として得た（３５０ｍｇ、収率７６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５９３．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0467】

ステップ３：１－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－９－イル）ピペリジン－４－オールの調製：
ＴＢＡＦ（２１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、７－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－ピペリジル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（３３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。６０℃で２０時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－９－イル）ピペリジン－４－オールを白色固体として得た（８０ｍｇ、収率４５％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３５５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0468】

実施例２２：２－［［４－アミノ－８－（４－ｃｉｓ－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－エチル－アミノ］エタノールの調製：

【0469】

【化21】

【0470】

この出発物質は、実施例５（ステップ１～４）に記載の手順に従って、８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメートから調製した。

【0471】

ステップ１：エチル２－［［４－アミノ－８－［ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アミノ］アセテートの調製：
エチル２－ブロモアセテート（５０４μＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｃｉｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え、続いてＣｓ_２ＣＯ_３（８８０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（７４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮し、ＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、エチル２－［［４－アミノ－８－［ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アミノ］アセテートを黄色固体として得た（３９０ｍｇ、収率７０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５４０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0472】

ステップ２：エチル２－［［４－アミノ－８－［ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－エチル－アミノ］アセテートの調製：
アセトアルデヒド（３１μＬ、５．５１ｍｍｏｌ）を、エチル２－［［４－アミノ－８－［ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］アミノ］アセテート（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＥ（６ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）の撹拌溶液に加え、続いてＮａＢＨ_３ＣＮ（１８２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及び一滴のＡｃＯＨを加えた。３時間撹拌した後、その反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、エチル２－［［４－アミノ－８－［ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－エチル－アミノ］アセテートを黄色固体として得た（２１００ｍｇ、収率５７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５６３．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0473】

ステップ３：エチル２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－エチル－アミノ］アセテートの調製：
表題化合物を、エチル２－［［４－アミノ－８－［ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－エチル－アミノ］アセテート（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例４（ステップ４）と同様に、黄色固体として調製した（１５０ｍｇ、収率８６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４６８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0474】

ステップ４：２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－エチル－アミノ］エタノールの調製：
ＬｉＡｌＨ_４（２８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、エチル２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－エチル－アミノ］アセテート（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。１時間撹拌した後、その反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、得られた懸濁液を濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－エチル－アミノ］エタノールをオフホワイト固体として得た（５２ｍｇ、収率５０％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｍ， ７Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｍ， ６Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４２６．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0475】

実施例２５：１－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アゼチジン－３－オールの調製：

【0476】

【化22】

【0477】

ステップ１：（２Ｒ）－１－［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］－３－クロロ－プロパン－２－オールの調製：
（Ｒ）－（－）－エピクロロヒドリン（１３３μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を、８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨＣｌ_３（３ｍＬ）溶液に加え、続いてＺｎ（ＣｌＯ_４）_２（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１８時間撹拌した後、その反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）－１－［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］－３－クロロ－プロパン－２－オールを淡黄色固体として得（４９０ｍｇ、収率３２％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３６３．２， ３６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0478】

ステップ２：８－メトキシ－５，５－ジメチル－Ｎ７－［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－クロロ－プロピル］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：
イミダゾール（７４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）－１－［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］－３－クロロ－プロパン－２－オール（４９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加え、続いてＴＢＳＣｌ（１６８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。８時間撹拌した後、この反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、８－メトキシ－５，５－ジメチル－Ｎ７－［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－クロロ－プロピル］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンを無色油として得た（１７０ｍｇ、収率５９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４７７．２， ４７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0479】

ステップ３：７－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシアゼチジン－１－イル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
Ｃｓ_２ＣＯ_３（１８８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、８－メトキシ－５，５－ジメチル－Ｎ７－［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－クロロ－プロピル］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加え、続いてＫＩ（４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波照射下、１２０℃で３時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、ＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、７－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシアゼチジン－１－イル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを黄色固体として得（１４０ｍｇ、収率７８％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0480】

ステップ４：１－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アゼチジン－３－オールの調製：
ＴＢＡＦ（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、７－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシアゼチジン－１－イル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に加えた。２時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アゼチジン－３－オールを黄色固体として得た（３３ｍｇ、収率４６％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．２２ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３２７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0481】

実施例２６：２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの調製：

【0482】

【化23】

【0483】

出発物質は、実施例２３に記載の手順に従って、４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート、エチルブロモアセテート及びホルムアルデヒドから調製した。

【0484】

ステップ１：２－［［４－アミノ－８－［ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］酢酸の調製：
ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、エチル２－［［４－アミノ－８－［ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］アセテート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。１時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮した。その残渣をＨ_２Ｏで希釈し、そのｐＨを３ＭのＨＣｌ水溶液で５に調整した。得られた懸濁液を濾過し、そのケーキを水で洗浄し、真空下乾燥し、２－［［４－アミノ－８－［ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］酢酸を黄色固体として得（１２０ｍｇ、収率８４％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５２６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0485】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｃｉｓ－４－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－７－［メチル－［２－（メチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
メチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、４４５μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を、２－［［４－アミノ－８－［ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］酢酸（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を撹拌ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え、続いてＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（７６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、ＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｃｉｓ－４－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－７－［メチル－［２－（メチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを黄色固体として得（９５ｍｇ、収率８４％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５３９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0486】

ステップ３：２－［［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｃｉｓ－４－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－７－［メチル－［２－（メチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例９（ステップ２）と同様に、黄色固体として調製した（３４ｍｇ、収率５０％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４３９．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0487】

実施例２８：［１－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アゼチジン－３－イル］メタノールの調製：

【0488】

【化24】

【0489】

ステップ１：Ｎ７－［２－（クロロメチル）アリル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：
３－クロロ－２－クロロメチル－１－プロペン（１．０５ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）を、８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に加え、続いてＣｓ_２ＣＯ_３（１．１７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１４７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。６時間撹拌した後、この反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、Ｎ７－［２－（クロロメチル）アリル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンを黄色固体として得た（３２０ｍｇ、収率４６％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３５９．２， ３６１．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0490】

ステップ２：２－［［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］メチル］－３－クロロ－プロパン－１－オールの調製：
１ＭのボランＴＨＦ錯体溶液（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ７－［２－（クロロメチル）アリル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン（３２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に０℃で加えた。ｒｔで２時間撹拌した後、２．５ＭのＮａＯＨ水溶液（３．２ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）をその反応混合物に滴下し、続いてＨ_２Ｏ_２（０．８２ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで２時間撹拌した後、得られた溶液をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、２－［［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］メチル］－３－クロロ－プロパン－１－オールを淡黄色固体として得た（１８０ｍｇ、収率５３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３７７．２， ３７９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0491】

ステップ３：Ｎ７－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－クロロ－プロピル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：
ＴＢＤＰＳＣｌ（２２８μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を、２－［［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］メチル］－３－クロロ－プロパン－１－オール（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加え、続いてイミダゾール（１４８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で２時間撹拌した後、その反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ７－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－クロロ－プロピル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンを淡黄色油として得（６００ｍｇ、収率３４％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： 質量信号なし。

【0492】

ステップ４：７－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］アゼチジン－１－イル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
表題化合物を、Ｎ７－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－クロロ－プロピル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン（６００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例２５（ステップ３）と同様に、黄色油として調製した（５６０ｍｇ、収率６６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： 質量信号なし。

【0493】

ステップ５：［１－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アゼチジン－３－イル］メタノールの調製：
ＴＢＡＦ（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、７－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］アゼチジン－１－イル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（５６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に加えた。２時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、［１－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アゼチジン－３－イル］メタノールを白色固体として得た（１２ｍｇ、収率３４％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0494】

実施例３２：８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（２－メチルスルホニルエチル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製

【0495】

【化25】

【0496】

この出発物質は、実施例５及び８に記載の手順に従って、４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オールから、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート、（メチルチオ）アセトアルデヒド及びホルムアルデヒドを使用して調製した。

【0497】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｃｉｓ－４－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－７－［メチル（２－メチルスルホニルエチル）アミノ］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
ペルオキソ一硫酸カリウム（４．５％の活性酸素、５２１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｃｉｓ－４－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－７－［メチル（２－メチルスルファニルエチル）アミノ］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。１時間撹拌した後、その反応懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、その粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｃｉｓ－４－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－７－［メチル（２－メチルスルホニルエチル）アミノ］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを黄色固体として得た（２３０ｍｇ、収率８７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0498】

ステップ２：８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（２－メチルスルホニルエチル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｃｉｓ－４－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－７－［メチル（２－メチルスルホニルエチル）アミノ］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例９（ステップ２）と同様に、黄色固体として調製した（８３ｍｇ、収率７３％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｓ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｍ， ６Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0499】

実施例３４：４，７－ジアミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オンの調製：

【0500】

【化26】

【0501】

ステップ１：４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オンの調製：
ＴＢＡＩ（７．４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（２５ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）の撹拌ＡＣＮ（１５０ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた懸濁液を４５℃に加熱した後、ＴＢＨＰ溶液（１００ｇ、７８２ｍｍｏｌ）を３時間かけて滴下した。５０℃で１６時間撹拌した後、その反応混合物をｒｔまで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を３０分かけて滴下した。０℃で１６時間撹拌した後、生じた沈殿物を濾過により集め、ＡＣＮ（２５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（７５ｍＬ）の混合物で洗浄し、真空下乾燥して、４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オンを淡灰色固体として得（２６．３ｇ、収率６９％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0502】

ステップ２：４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オンの調製：
ＫＨＮＯ_３（２．５３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を、０℃で４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン（５．１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の撹拌Ｈ_２ＳＯ_４（１０ｍＬ）溶液に少しずつ加えた。ｒｔで１時間撹拌した後、その反応混合物を氷水に注ぎ、２ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ｐＨ９にした。生じた沈殿物を濾過により集め、４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オンを淡黄色固体として得（５．９ｇ、収率６５％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0503】

ステップ３：４－アミノ－８－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オンの調製：
ＬｉＣｌ（１．６１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン（５．５ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に加えた。１７０℃で２時間撹拌した後、溶媒を除去して、４－アミノ－８－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オンを黄色液体として得（５．２ｇ、収率９８％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0504】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６－オキソ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシシクロヘキシル］カルバメートの調製：
表題化合物を、［ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］４－メチルベンゼンスルホネート（１４．９ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例５（ステップ３）と同様に、黄色固体として調製した（６ｇ、収率５９％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｍ， １３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0505】

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６－オキソ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシシクロヘキシル］カルバメートの調製：
１０％Ｐｄ／Ｃ（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６－オキソ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシシクロヘキシル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加えた。水素流下で２０時間撹拌した後、触媒を濾過により除去し、溶液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６－オキソ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシシクロヘキシル］カルバメートを黄色固体として得（９０ｍｇ、収率９５％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４６８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0506】

ステップ６：４，７－ジアミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オンの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６－オキソ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシシクロヘキシル］カルバメート（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例９（ステップ２）と同様に、黄色固体として調製した（４２ｍｇ、収率６２％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｍ， １０Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３６８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0507】

実施例３８及び３９：Ｎ－［２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］エチル］アセトアミド及びＮ－［２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］エチル］メタンスルホンアミドの調製：

【0508】

【化27】

【0509】

この出発物質は、実施例５及び８に記載の手順に従って、４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート、１，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－２Ｈ－イソインドール－２－アセトアルデヒド及びホルムアルデヒドから調製した。

【0510】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－アミノエチル（メチル）アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
Ｎ_２Ｈ_４．Ｈ_２Ｏ（４７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチル－メチル－アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（２２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌ＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に加えた。７０℃で２時間撹拌した後、溶媒を除去し、その粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－アミノエチル（メチル）アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを黄色固体として得た（１５８ｍｇ、収率５４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５１１．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0511】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［７－［２－アセトアミドエチル（メチル）アミノ］－４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
Ａｃ_２Ｏ（１５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－アミノエチル（メチル）アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加え、続いてピリジン（１３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、その反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［７－［２－アセトアミドエチル（メチル）アミノ］－４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを黄色固体として得（６０ｍｇ、収率９２％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0512】

ステップ３：Ｎ－［２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］エチル］アセトアミドの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［７－［２－アセトアミドエチル（メチル）アミノ］－４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（５５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例９（ステップ２）と同様に、白色固体として調製した（３６ｍｇ、収率８０％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４５３．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0513】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－（メタンスルホンアミド）エチル－メチル－アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
ＭｓＣｌ（１８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－アミノエチル（メチル）アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加え、続いてＴＥＡ（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、その反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－（メタンスルホンアミド）エチル－メチル－アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを黄色固体として得（７０ｍｇ、収率７１％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0514】

ステップ５：Ｎ－［２－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］エチル］メタンスルホンアミドの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－（メタンスルホンアミド）エチル－メチル－アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例９（ステップ２）と同様に、白色固体として調製した（１１ｍｇ、収率２０％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0515】

実施例４２：Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２－ヒドロキシ－エタンスルホンアミドの調製：

【0516】

【化28】

【0517】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（２－メトキシエチルスルホニルアミノ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
２－メトキシエタンスルホニルクロリド（４５１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌ＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に加え、続いてＤＭＡＰ（６９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びピリジン（４５８μＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１６時間撹拌した後、溶媒を除去し、その残渣をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（２－メトキシエチルスルホニルアミノ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを黄色固体として得（１４０ｍｇ、収率２８％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0518】

ステップ２：Ｎ－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２－ヒドロキシ－エタンスルホンアミドの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（２－メトキシエチルスルホニルアミノ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例４（ステップ１）と同様に、白色固体として調製した（３３ｍｇ、収率３６％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｔ， Ｊ ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４６２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0519】

実施例４８：１－［［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］メチル］シクロプロパンカルボニトリルの調製：

【0520】

【化29】

【0521】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－７－［（２－ニトロフェニル）スルホニルアミノ］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．７２ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に加え、続いてＤＡＢＣＯ（２．２５ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、その反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－７－［（２－ニトロフェニル）スルホニルアミノ］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを黄色固体として得た（２．５３ｇ、収率５３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ６３９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0522】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［（１－シアノシクロプロピル）メチル－（２－ニトロフェニル）スルホニル－アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－７－［（２－ニトロフェニル）スルホニルアミノ］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び１－（ブロモメチル）シクロプロパンカルボニトリル（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例４（ステップ３）と同様に、淡黄色固体として調製した（２５５ｍｇ、収率７６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ７１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0523】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［（１－シアノシクロプロピル）メチルアミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
ｐ－トルエンチオール（１０８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－７－［（２－ニトロフェニル）スルホニルアミノ］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（２７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加え、続いてＫ_２ＣＯ_３（１２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で３時間撹拌した後、その反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［（１－シアノシクロプロピル）メチルアミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを白色固体として得た（１８４ｍｇ、収率６６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５３３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0524】

ステップ４：１－［［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］メチル］シクロプロパンカルボニトリルの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［（１－シアノシクロプロピル）メチルアミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例２２（ステップ２）及び実施例９（ステップ２）と同様に、白色固体として調製した（３４ｍｇ、収率５８％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．６６ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0525】

実施例４９及び５０：１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－カルボニトリル－異性体１、及び１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－カルボニトリル－異性体２の調製：

【0526】

【化30】

【0527】

ステップ１：２，５－ジメトキシテトラヒドロフラン－３－カルボニトリルの調製：
ＮＨ_４ＯＨ（８６６μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を、２，５－ジメトキシテトラヒドロフラン－３－カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液に加え、続いてハヌス溶液（１０９μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、その反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液でクエンチし、次いでＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ、５：１、ｖ：ｖ）により精製して、２，５－ジメトキシテトラヒドロフラン－３－カルボニトリルを黄色油として得た（４４ｍｇ、収率３６％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ： ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）．

【0528】

ステップ２：２－ホルミル－４－オキソブタンニトリルの調製：
２，５－ジメトキシテトラヒドロフラン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を含む１ＮのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した後、次のステップに直接使用した。

【0529】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－シアノピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例７（ステップ１）と同様に、黄色固体として調製した（５７５ｍｇ、収率５１％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｍ， １３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５３３．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0530】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－カルバモイルピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
Ｈ_２Ｏ_２（１３２μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－シアノピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＳＯ溶液に加え、続いてＫ_２ＣＯ_３（１１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１６時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－カルバモイルピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを白色固体として得た（７４ｍｇ、収率７２％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｍ， １３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５５１．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0531】

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－アミノ－７－（３－カルバモイルピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート－異性体１及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－アミノ－７－（３－カルバモイルピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート－異性体２の調製：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－アミノ－７－（３－カルバモイルピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート－異性体１及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－アミノ－７－（３－カルバモイルピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート－異性体２を、スキーム１に従って、実施例１５（ステップ２）と同様に、黄色固体として調製した（１３７ｍｇ、各々収率４３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５５１．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0532】

ステップ６：１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－カルボニトリル－異性体１の調製：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－アミノ－７－（３－カルバモイルピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート－異性体１（１３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（８ｍＬ）懸濁液を６０℃で２時間撹拌した後、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－カルボニトリル－異性体１を白色固体として得た（４９ｍｇ、収率５１％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （水のピークと重複， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
［α］_Ｄ ^２５ ＝－２０．０°（ｃ ＝ ０．０７， ＭｅＯＨ）．

【0533】

ステップ７：１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ピロリジン－３－カルボニトリル－異性体２の調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［４－アミノ－７－（３－カルバモイルピロリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート－異性体２（１３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例４９（ステップ６）と同様に、オフホワイト固体として調製した（４６ｍｇ、収率４７％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （水のピークと重複， ２Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
［α］_Ｄ ^２５ ＝２２．８°（ｃ ＝ ０．０７， ＭｅＯＨ）．

【0534】

実施例５１：３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－シクロプロピル－アミノ］プロパンニトリルの調製：

【0535】

【化31】

【0536】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（シクロプロピルアミノ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
シクロプロピルボロン酸（４４４ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加え、続いてＣｕ（ＯＡｃ）_２（４２１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、２，２’－ビピリジン（３１６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４１９μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３時間撹拌した後、この反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（シクロプロピルアミノ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを淡黄色固体として得た（２３０ｍｇ、収率４２％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６Ｈ）， ０．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４０ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４９４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0537】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－クロロエチル（シクロプロピル）アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（シクロプロピルアミノ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例８（ステップ１）と同様に、白色固体として調製した（１８２ｍｇ、収率９１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５５６．３， ５５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0538】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－シアノエチル（シクロプロピル）アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
ＫＣＮ（５６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－クロロエチル（シクロプロピル）アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．３ｍＬ）の撹拌溶液に加え、続いてＮａＩ（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で８時間撹拌した後、その反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－シアノエチル（シクロプロピル）アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを白色固体として得た（１２０ｍｇ、収率７０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５４７．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0539】

ステップ４：３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－シクロプロピル－アミノ］プロパンニトリルの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－シアノエチル（シクロプロピル）アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例９（ステップ２）と同様に、白色固体として調製した（３９ｍｇ、収率４８％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６ （ｍ， １Ｈ）， ０．１４ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４４７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0540】

実施例５２：３－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（ｔｒａｎｓ－４－モルホリノシクロヘキソキシ）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリルの調製：

【0541】

【化32】

【0542】

ステップ１：２－［２－（３－メトキシフェニル）－１，１－ジメチル－エチル］プロパンニトリルの調製：
３－メトキシベンジルマグネシウムクロリド（９６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、０．２５ＭのＴＨＦ溶液）を、イソプロピリデンマロノニトリル（２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。次いで、１ＮのＨＣｌ水溶液を０℃で加え、得られた混合物を濃縮した。その残渣をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ、５：１、ｖ：ｖ）によって精製して、２－［２－（３－メトキシフェニル）－１，１－ジメチル－エチル］プロパンジニトリルを黄色油として得た（１．６９ｇ、収率３８％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ： ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0543】

ステップ２：１－アミノ－６－メトキシ－３，３－ジメチル－４Ｈ－ナフタレン－２－カルボニトリルの調製：
ＴｆＯＨ（１．０４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を、２－［２－（３－メトキシフェニル）－１，１－ジメチル－エチル］プロパンジニトリル（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に０℃で加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、その混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１－アミノ－６－メトキシ－３，３－ジメチル－４Ｈ－ナフタレン－２－カルボニトリルを黄色固体として得（３００ｍｇ、収率９５％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ： ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0544】

ステップ３：８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
１－アミノ－６－メトキシ－３，３－ジメチル－４Ｈ－ナフタレン－２－カルボニトリル（１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びホルムアミド（１９ｍＬ、４７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を１８０℃で８時間撹拌した。ｒｔまで冷却した後、その反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ、１：１、ｖ：ｖ）によって精製して、８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを淡黄色固体として得た（７００ｍｇ、収率６３％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0545】

ステップ４：４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オールの調製：
ＢＢｒ_３（１ＭのＤＣＭ溶液、４．８ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を、８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（４５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に－４０℃で滴下した。得られた溶液をｒｔで１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、得られた緑色固体を濾過により収集し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、減圧下乾燥し、４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オールを得た（３５０ｍｇ、収率８２％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0546】

ステップ５：４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オールの調製：
ＨＮＯ_３（７．５ｍＬ、１１７．２ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール（７００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌Ｈ_２ＳＯ_４（７ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。４８時間撹拌した後、その反応混合物を２００ｍＬの氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３で中和した。得られた混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オールを黄色固体として得た（２６０ｍｇ、収率３５％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： １２．７６ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７（ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0547】

ステップ６：［ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］４－メチルベンゼンスルホネートの調製：
ＴｓＣｌ（１３９ｇ、７２１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（８０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に少しずつ加え、続いてＴＥＡ（１５２ｍＬ、１０８１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間撹拌した後、この反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ、１０：１、ｖ：ｖ）により精製し、［ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］４－メチルベンゼンスルホネートを白色固体として得た（１０５ｇ、収率７１％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0548】

ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
Ｃｓ_２ＣＯ_３（８２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール（２６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び［ｃｉｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］４－メチルベンゼンスルホネート（２．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）及びＡＣＮ（８ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。８０℃で４０時間撹拌した後、この反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを淡黄色固体として得た（４００ｍｇ、収率９１％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｍ， １３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４８４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0549】

ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
Ｐｄ（ＯＨ）_２（２０％担持炭素、５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。水素流下で２０時間撹拌した後、触媒を濾過により除去し、この溶液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを淡黄色固体として得（３４０ｍｇ、収率９６％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0550】

ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－７－［（４－ニトロフェニル）スルホニルアミノ］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
ＮｓＣｌ（７．８ｇ、３４．１３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（４．３ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の撹拌Ｐｙ（４０ｍＬ）溶液に加えた。３０分間撹拌した後、その反応混合物をＨ_２Ｏに注いだ。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－７－［（４－ニトロフェニル）スルホニルアミノ］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを淡黄色固体として得た（６ｇ、収率９４％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６Ｈ）， １．１３ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ６３９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0551】

ステップ１０：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－シアノエチル－（４－ニトロフェニル）スルホニル－アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
アクリロニトリル（１８．９７ｍＬ、２８５．２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－７－［（４－ニトロフェニル）スルホニルアミノ］－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（５．５ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を含むＰｙ（３３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６．６ｍＬ）の撹拌溶液に加え、続いてＤＭＡＰ（４５２ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で３時間撹拌した後、その反応混合物をｒｔまで冷却し、その後Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－シアノエチル－（４－ニトロフェニル）スルホニル－アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを淡黄色固体として得た（５．５ｇ、収率９２％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ６９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0552】

ステップ１１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（２－シアノエチルアミノ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
ｐ－トルエンチオール（１．３９ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－シアノエチル－（４－ニトロフェニル）スルホニル－アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（５．５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に加え、続いてＫ_２ＣＯ_３（２．５７ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。５５℃で１．５時間撹拌した後、溶媒を除去し、その粗生成物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（２－シアノエチルアミノ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを淡黄色固体として得た（２．９５ｇ、収率７１％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５０７．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0553】

ステップ１２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－シアノエチル（メチル）アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
Ｈ_２ＣＯ（２．１３ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（２－シアノエチルアミノ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（２．９５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に加え、続いてＮａＢＨ_３ＣＮ（６９３ｍｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３０４μＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、その粗生成物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－シアノエチル（メチル）アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートをオフホワイト固体として得（２．９８ｇ、収率９８％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５２１．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0554】

ステップ１３：３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリルの調製：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［２－シアノエチル（メチル）アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（２．９８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＨＣＯ_２Ｈ（２５ｍＬ）溶液を、２．５時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリルを白色固体として得た（２．１５ｇ、収率９７％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ３Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４２１．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0555】

ステップ１４：３－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（ｔｒａｎｓ－４－モルホリノシクロヘキソキシ）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリルの調製：
２－ブロモエチルエーテル（２８８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、３－［［４－アミノ－８－（トランス－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリル（２６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌ＡＣＮ（５ｍＬ）溶液に加え、続いてＫ_２ＣＯ_３（３４０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で１８時間撹拌した後、その懸濁液をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（ｔｒａｎｓ－４－モルホリノシクロヘキソキシ）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリルを白色固体として得た（４９１ｇ、収率６０％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0556】

実施例５４：８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－ブタ－３－イニル－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：

【0557】

【化33】

【0558】

ステップ１：８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（４－トリメチルシリルブタ－３－イニル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート、４－トリメチルシリルブタ－３－イン－１－オール、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド及びホルムアルデヒドを出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例５、９、２１、４８と同様に、淡黄色固体として調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0559】

ステップ２：８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－ブタ－３－イニル－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：
Ｋ_２ＣＯ_３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７，５，５－トリメチル－Ｎ７－（４－トリメチルシリルブタ－３－イニル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に加えた。２時間撹拌した後、この懸濁液を濾過した。その濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ７－ブタ－３－イニル－Ｎ７，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンを白色固体として得た（９０ｍｇ、収率８０％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0560】

実施例５６：１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２Ｈ－ピロール－５－オンの調製：

【0561】

【化34】

【0562】

２－ヒドロキシブタンジアール（１２６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び３ＮのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。４時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－２Ｈ－ピロール－５－オンを淡黄色固体として得た（１０ｍｇ、収率６％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４２０．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0563】

実施例５７：８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－７－（３－メトキシピロール－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：

【0564】

【化35】

【0565】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－メトキシピロール－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
ＮａＯＡｃ（８７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４，７－ジアミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（９３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び２－メトキシブタンジアール（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨＣｌ_３（３ｍＬ）溶液に加え、続いてＩ_２（０．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で８時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ、１：１、ｖ：ｖ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－メトキシピロール－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを黄色固体として得た（５０ｍｇ、収率４９％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， ２Ｈ，）， ６．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ １Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２３ （ｍ， １５Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５３４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0566】

ステップ２：８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－７－（３－メトキシピロール－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－メトキシピロール－１－イル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例９（ステップ２）と同様に、黒色固体として調製した（２２ｍｇ、収率２２％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ２Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４３４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0567】

実施例６１：８－メトキシ－７－（３－メトキシプロピル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：

【0568】

【化36】

【0569】

ステップ１：７，９－ジブロモ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
ＮＢＳ（４．２６ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）を、８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（３ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＦＡ（３０ｍＬ）溶液に加えた。１６時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）をその残渣に加え、得られた懸濁液を濾過した。そのケーキをＨ_２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥し、７，９－ジブロモ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを黄色固体として得た（５．２ｇ、収率９６％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４１２．０， ４１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0570】

ステップ２：７－ブロモ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、７，９－ジブロモ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（６０ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。水素流下で２４時間撹拌した後、触媒を濾過により除去し、その溶液を濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、８：１、ｖ：ｖ）により精製し、７－ブロモ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを白色固体として得た（４００ｍｇ、収率５２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３３４．１， ３３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0571】

ステップ３：８－メトキシ－７－［（Ｅ）－３－メトキシプロパ－１－エニル］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
２－［（Ｅ）－３－メトキシプロパ－１－エニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７６４ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を含むＤｉｏｘ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の撹拌溶液に加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１３１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で２時間撹拌した後、その反応混合物をｄｅｃａｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、８－メトキシ－７－［（Ｅ）－３－メトキシプロパ－１－エニル］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを白色固体として得た（１２０ｍｇ、収率８０％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３２６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0572】

ステップ４：８－メトキシ－７－（３－メトキシプロピル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
１０％Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、８－メトキシ－７－［（Ｅ）－３－メトキシプロパ－１－エニル］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮＨ_４ＨＣＯ_２（７８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）に続いて加えた。水素流下、８０℃で２時間撹拌した後、触媒を濾過により除去し、その溶液を濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、８－メトキシ－７－（３－メトキシプロピル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを白色固体として得た（６５ｍｇ、収率８１％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３２８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0573】

実施例８９：（５Ｒ）－５－［２－［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］エチル］オキサゾリジン－２－オンの調製：

【0574】

【化37】

【0575】

ステップ１：（２Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－クロロ－ブタン－２－オールの調製：
表題化合物を、（３Ｒ）－４－クロロブタン－１，３－ジオール（１．５ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例２８（ステップ３）と同様に、無色油として調製した（３．３ｇ、収率８０％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）．

【0576】

ステップ２：（２Ｒ）－１－アジド－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－ブタン－２－オールの調製：
ＮａＮ_３（８７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－クロロ－ブタン－２－オール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。９０℃で１６時間撹拌した後、その反応混合物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ、１０：１、ｖ：ｖ）で精製して、（２Ｒ）－１－アジド－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－ブタン－２－オールを無色油として得た（８６ｍｇ、収率８０％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）．

【0577】

ステップ３：（２Ｒ）－１－アミノ－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－ブタン－２－オールの調製：
１０％Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）－１－アジド－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－ブタン－２－オール（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加えた。水素流下で２時間撹拌した後、触媒を濾過により除去し、この溶液を濃縮して、（２Ｒ）－１－アミノ－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－ブタン－２－オールを無色油として得（７５ｍｇ、収率９４％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ＤＭＳＯのピークと重複， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0578】

ステップ４：（５Ｒ）－５－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］オキサゾリジン－２－オンの調製：
ＤＩＰＥＡ（２５０μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）－１－アミノ－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－ブタン－２－オール（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し、その後トリホスゲン（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、その反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ、２：１、ｖ：ｖ）で精製して、（５Ｒ）－５－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］オキサゾリジン－２－オンを無色油として得た（８７ｍｇ、収率５２％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）．

【0579】

ステップ５：（５Ｒ）－５－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンの調製：
（５Ｒ）－５－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］オキサゾリジン－２－オン（８２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．９９ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）及び１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（４８４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５℃で１６時間撹拌した。次いでその反応物をＥＡ及び水で希釈した。分離後、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ、２：１、ｖ：ｖ）により精製して、（Ｒ）－５－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを無色油として得た（１．００ｇ、収率９２％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）．

【0580】

ステップ６：（５Ｒ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オン：
（５Ｒ）－５－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オン（１００ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．７０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、この反応物を７０℃で１時間加熱した。この反応物をＥＡ及び水で希釈し、その有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させ、粗製物質を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥＡ）により精製し、（５Ｒ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを無色油として得た（４７０ｍｇ、収率９１％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋ Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （Ｈ_２Ｏのピークと重複， ３Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0581】

ステップ７：２－［（５Ｒ）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］エチル４－メチルベンゼンスルホネートの調製：
表題化合物を、（５Ｒ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを出発物質として使用し、スキーム１に従って、実施例５、１９及び２１と同様に、無色油として調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0582】

ステップ８：Ｎ－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドの調製：
表題化合物を、８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン（１．０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例４８（ステップ１）と同様に、オフホワイト固体として調製した（１．２ｇ、収率７１％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0583】

ステップ９：Ｎ－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－Ｎ－［２－［（５Ｒ）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］エチル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドの調製：
標題化合物を、Ｎ－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び２－［（５Ｒ）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（６２３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、スキーム１に従って、実施例５（ステップ３）と同様に、黄色固体として調製した（８００ｍｇ、収率７６％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ６８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0584】

ステップ１０：Ｎ－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－２－ニトロ－Ｎ－［２－［（５Ｒ）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル］エチル］ベンゼンスルホンアミドの調製：
ＣＡＮ（１．６５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－Ｎ－［２－［（５Ｒ）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］エチル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（７６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を含むＡＣＮ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。１時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、Ｎ－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－２－ニトロ－Ｎ－［２－［（５Ｒ）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル］エチル］ベンゼンスルホンアミドを黄色固体として得た（６００ｍｇ、収率８５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0585】

ステップ１１：（５Ｒ）－５－［２－［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］エチル］オキサゾリジン－２－オンの調製：
標題化合物を、Ｎ－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－２－ニトロ－Ｎ－［２－［（５Ｒ）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル］エチル］ベンゼンスルホンアミド（５８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、スキーム１に従って、実施例４８（ステップ３）と同様に、白色固体として調製した（６１ｍｇ、収率１９％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0586】

実施例９０：４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ－（シアノメチル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－カルボキサミドの調製：

【0587】

【化38】

【0588】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－７－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを、４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール及びＣＡＳ １６７０８１－２５－６を出発物質として使用し、スキーム１に従って、実施例５及び６１と同様に、オフホワイトの固体として調製した。

【0589】

ステップ１：メチル４－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－カルボキシレートの調製：
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－７－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に加え、続いてＴＥＡ（３５０μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＯ流（３．５ＭＰａ）下、１２０℃で８時間撹拌した後、触媒を濾過により除去した。その溶液を濃縮し、その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、メチル４－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－カルボキシレートを白色固体として得た（１９０ｍｇ、収率７０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0590】

ステップ２：４－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－カルボン酸の調製：
ＮａＯＨ（３９ｍｇ、０．９８ｍｍ）を、メチル４－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に加えた。７５℃で１６時間撹拌した後、その反応混合物のｐＨを１ＭのＨＣｌ水溶液で３に調整した。得られた混合物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、４－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－カルボン酸を白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率８６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４８３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0591】

ステップ３：４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ－（シアノメチル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－カルボキサミドの調製：
標題化合物を、４－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－カルボン酸及びＣＡＳ ６０１１－１４－９を出発物質として使用し、スキーム１に従って、実施例６、及び９と同様に、白色固体として調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：９．０３（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0592】

実施例９２：３－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ブタン－１－オールの調製：

【0593】

【化39】

【0594】

ステップ１：（Ｅ）－３－［４－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ブタ－２－エン酸の調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－７－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＣＡＳ ４４８２１２－００－８（１．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例６１（ステップ３）と同様に、オフホワイト固体として調製した（３６０ｍｇ、収率７１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５２３．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0595】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［（Ｅ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロパ－１－エニル］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
イソブチルクロロホルメート（１１３μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）－３－［４－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ブタ－２－エン酸（２４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃で加え、続いてＮＭＭ（９３μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ_４（６４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３ｍＬ）溶液を加え、得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［（Ｅ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロパ－１－エニル］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートをオフホワイト固体として得た（１８０ｍｇ、収率７７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５０９．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0596】

ステップ３：３－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ブタン－１－オールの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［（Ｅ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロパ－１－エニル］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例９及び６１と同様に、白色固体として調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ （ｍ， ９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0597】

実施例９７：４－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ペンタンニトリルの調製：

【0598】

【化40】

【0599】

ステップ１：３－［４－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ブチル４－メチルベンゼンスルホネートの調製：
ＴｓＣｌ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加え、続いてＤＡＢＣＯ（６８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、３－［４－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ブチル４－メチルベンゼンスルホネートを白色固体として得た（１４０ｍｇ、収率９０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ６６５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0600】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－シアノ－１－メチル－プロピル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
ＫＣＮ（３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、３－［４－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ブチル４－メチルベンゼンスルホネート（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に加えた。８０℃で１時間撹拌した後、その反応混合物をＨ_２Ｏで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、そのケーキをＨ_２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－シアノ－１－メチル－プロピル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを白色固体として得た（９３ｍｇ、収率９１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0601】

ステップ３：４－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］ペンタンニトリルの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（３－シアノ－１－メチル－プロピル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例９（ステップ２）と同様に、白色固体として調製した（５２ｍｇ、収率５０％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｍ， ９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0602】

実施例１０８：３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］スルファニル］プロパンニトリルの調製：

【0603】

【化41】

【0604】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－７－ヨード－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－７－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の撹拌Ｄｉｏｘ（３ｍＬ）懸濁液に加え、続いてＮａＩ（５３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で２４時間撹拌した後、その反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－７－ヨード－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートをオフホワイト固体として得た（８０ｍｇ、収率７３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５６４．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0605】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（２－シアノエチルスルファニル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
３－スルファニルプロパンニトリル（５１０μＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－７－ヨード－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（５００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌Ｄｉｏｘ（１５ｍＬ）溶液に加え、続いてＸａｎｔ－Ｐｈｏｓ（１６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で１６時間撹拌した後、その反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（２－シアノエチルスルファニル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを黄色固体として得た（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0606】

ステップ３：３－［［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］スルファニル］プロパンニトリルの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－（２－シアノエチルスルファニル）－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例９（ステップ２）と同様に、白色固体として調製した（４７ｍｇ、収率６３％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0607】

実施例１０９：３－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－メチル－アミノ］プロパンニトリルの調製：

【0608】

【化42】

【0609】

ステップ１：（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）トリフルオロメタンスルホネートの調製：
Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（７．７３ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ）を４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール（４．５ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に加え、続いてＫ_２ＣＯ_３（５．９８ｇ、４２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）トリフルオロメタンスルホネートを淡黄色固体として得た（３ｇ、収率４６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４１９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0610】

ステップ２：５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：
トリエチルシラン（１．２５ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を、（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）トリフルオロメタンスルホネート（１．２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンを淡黄色固体として得た（６００ｇ、収率７７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0611】

ステップ：３－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－メチル－アミノ］プロパンニトリルの調製：
表題化合物を、５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、ＣＡＳ ９８－７４－８、ＣＡＳ ２４１７－９０－５及びＣＡＳ ５０－００－０を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例２、２２及び４８（ステップ２）と同様に、白色固体として調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0612】

実施例１１３：４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ－（シアノメチル）－Ｎ，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－スルホンアミドの調製：

【0613】

【化43】

【0614】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－７－ベンジルスルファニル－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－７－ヨード－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＣＡＳ １００－５３－８（２５２μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例１０８（ステップ２）と同様に、黄色固体として調製した（２００ｍｇ、収率７１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0615】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－７－クロロスルホニル－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
ＮＣＳ（１７０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－７－ベンジルスルファニル－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）の撹拌溶液に加え、続いてＡｃＯＨ（２８０μＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、その反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（２ｇ）を加えた。得られた懸濁液を濾過した。その濾液を濃縮し、ＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－７－クロロスルホニル－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを黄色液体として得（１９０ｍｇ、収率９３％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５３７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0616】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［シアノメチル（メチル）スルファモイル］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの調製：
２－（ジメチルアミノ）アセトニトリル（３３１μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－７－クロロスルホニル－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）及びＰｙ（２ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。３０分間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［シアノメチル（メチル）スルファモイル］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートをオフホワイト固体（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５７１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0617】

ステップ４：４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－Ｎ－（シアノメチル）－Ｎ，５，５－トリメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－スルホンアミドの調製：
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｔｒａｎｓ－４－［［４－アミノ－７－［シアノメチル（メチル）スルファモイル］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例９（ステップ２）と同様に、白色固体として調製した（１０５ｍｇ、収率８８％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．３１（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0618】

実施例１１５：３－［（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－メチル－アミノ］プロパンニトリルの調製：

【0619】

【化44】

【0620】

［４－アミノ－７－［２－シアノエチル（メチル）アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］トリフルオロメタンスルホネートを、４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール及びＣＡＳ ９８－７４－８、ＣＡＳ ２４１７－９０－５、及びＣＡＳ ５０－００－０を出発物質として使用して、スキーム１に従い、実施例２、２２及び４８と同様に、白色固体として調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0621】

ステップ１：［４－アミノ－７－［２－シアノエチル（メチル）アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］ボロン酸の調製：
ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０５ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を、［４－アミノ－７－［２－シアノエチル（メチル）アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加え、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２２３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で８時間撹拌した後、この反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、［４－アミノ－７－［２－シアノエチル（メチル）アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］ボロン酸を白色固体として得た（８０ｍｇ、収率３９％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３５２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0622】

ステップ２：３－［（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－メチル－アミノ］プロパンニトリルの調製：
ＣｕＢｒ_２（９６４ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を、［４－アミノ－７－［２－シアノエチル（メチル）アミノ］－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］ボロン酸（５００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。８０℃で１０時間撹拌した後、この反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－［（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－メチル－アミノ］プロパンニトリルを白色固体として得た（４４ｇ、収率２６％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３８６．０， ３８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0623】

実施例１１８：３－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリルの調製：

【0624】

【化45】

【0625】

ステップ１：５，５－ジメチル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
１－メチルピペラジン（５２７ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を、（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）トリフルオロメタンスルホネート（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌ＡＣＮ（４０ｍＬ）溶液に加えた。５０℃で１６時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、その残渣をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、５，５－ジメチル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを黄色固体として得（３１７ｍｇ、収率９９％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３６９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0626】

ステップ２：３－［［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル］－メチル－アミノ］プロパンニトリルの調製：
表題化合物を、５，５－ジメチル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、ＣＡＳ ９８－７４－８、ＣＡＳ ２４１７－９０－５及びＣＡＳ ５０－００－０を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例２、２２及び４８と同様に、白色固体として調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0627】

実施例１２０：１－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）ピロリジン－３－カルボニトリルの調製：

【0628】

【化46】

【0629】

ステップ１：８－ブロモ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
ＨＢｒ（３３％ＡｃＯＨ溶液、５０ｍＬ）を、（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）トリフルオロメタンスルホネート（１．４ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の撹拌ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）懸濁液に加えた。１３０℃で１６時間撹拌した後、その反応混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、そのケーキをＨ_２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥した。得られたオフホワイト固体をＴＨＦ（３００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、８－ブロモ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを黄色固体として得（９５０ｍｇ、収率７２％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３４８．９， ３５０．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0630】

ステップ２：８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：
鉄（１．２４ｇ、２１．７７ｍｍｏｌ）を、８－ブロモ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（９５０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（８０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（８ｍＬ）の撹拌懸濁液に加え、続いてＮＨ_４Ｃｌ（５９４ｍｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）に注いだ。得られた懸濁液を超音波処理し、濾過し、そのケーキをＨ_２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥し、８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンをオフホワイト固体（７００ｍｇ、収率９１％）として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３１９．０， ３２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0631】

ステップ３：１－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）ピロリジン－３－カルボニトリルの調製：
表題化合物を、８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン（２７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＣＡＳ １８２３０５０－７０－９（２８２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例９（ステップ１）と同様に、白色固体として調製した（５０ｍｇ、収率１５％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３９８．１， ４００．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0632】

実施例１２１：（５Ｒ）－５－［［（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］メチル］オキサゾリジン－２－オンの調製：

【0633】

【化47】

【0634】

ステップ１：（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）トリフルオロメタンスルホネートの調製：
Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（７．７３ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ）を４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール（４．５ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に加え、続いてＫ_２ＣＯ_３（５．９８ｇ、４２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）トリフルオロメタンスルホネートを淡黄色固体として得た（３ｇ、収率４６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４１９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0635】

ステップ２：８－ブロモ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
ＨＢｒ（３３％ＡｃＯＨ溶液、５０ｍＬ）を、（４－アミノ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）トリフルオロメタンスルホネート（１．４ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の撹拌ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）懸濁液に加えた。１３０℃で１６時間撹拌した後、その反応混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、そのケーキをＨ_２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥した。得られたオフホワイト固体をＴＨＦ（３００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、８－ブロモ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを黄色固体として得（９５０ｍｇ、収率７２％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３４８．９， ３５０．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0636】

ステップ３：８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：
鉄（１．２４ｇ、２１．７７ｍｍｏｌ）を、８－ブロモ－５，５－ジメチル－７－ニトロ－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（９５０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（８０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（８ｍＬ）の撹拌懸濁液に加え、続いてＮＨ_４Ｃｌ（５９４ｍｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）に注いだ。得られた懸濁液を超音波処理し、濾過し、そのケーキをＨ_２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥し、８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンをオフホワイト固体（７００ｍｇ、収率９１％）として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：８．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３１９．０， ３２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0637】

ステップ４：Ｎ－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－４－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドの調製：
ＮｓＣｌ（１．０６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を、８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン（７００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌Ｐｙ（１２ｍＬ）溶液に加えた。５時間撹拌した後、その反応混合物をＨ_２Ｏに注いだ。得られた混合物を濃縮し、その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、Ｎ－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－４－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドを黄色固体として得た（３２０ｍｇ、収率２２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５０４．０， ５０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0638】

ステップ５：（５Ｓ）－５－（ヨードメチル）オキサゾリジン－２－オンの調製：
密封管中で、ＮａＩ（６３７ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を、（５Ｓ）－５－（クロロメチル）オキサゾリジン－２－オン（２００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌アセトン（２ｍＬ）溶液に加えた。８０℃で１６時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、（５Ｓ）－５－（ヨードメチル）オキサゾリジン－２－オンをオフホワイト固体として得た（１２０ｍｇ、収率３４％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２２８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0639】

ステップ６：Ｎ－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－４－ニトロ－Ｎ－［［（５Ｓ）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル］メチル］ベンゼンスルホンアミドの調製：
（５Ｓ）－５－（ヨードメチル）オキサゾリジン－２－オン（４ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－４－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加え、続いてＣｓ_２ＣＯ_３（１．７８ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１６時間撹拌した後、溶媒を除去し、その残渣をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、Ｎ－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－４－ニトロ－Ｎ－［［（５Ｓ）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル］メチル］ベンゼンスルホンアミドを黄色固体として得た（２９０ｍｇ、収率８１％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ： ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ６０３．１， ６０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0640】

ステップ７：（５Ｒ）－５－［［（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］メチル］オキサゾリジン－２－オンの調製：
ｐ－トルエンチオール（１５７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）－４－ニトロ－Ｎ－［［（５Ｓ）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド（２８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に加え、続いてＫ_２ＣＯ_３（１７７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２時間撹拌した後、溶媒を除去し、その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（５Ｒ）－５－［［（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－７－イル）アミノ］メチル］オキサゾリジン－２－オンを白色固体として得た（３２ｍｇ、収率１８％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４１８．２， ４２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0641】

実施例１２２：Ｎ７－［［５－（１－フルオロエチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：

【0642】

【化48】

【0643】

ステップ１：エチル２－［２－（２－フルオロプロパノイル）ヒドラジノ］－２－オキソ－アセテートの調製：
ＥＤＣＩ（１０．４４ｇ、５３．９３ｍｍｏｌ）を、２－フルオロプロパン酸（３．４８ｇ、３５．９５ｍｍｏｌ）及びエチル２－ヒドラジノ－２－オキソ－アセテート（５ｇ、３５．９５ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に加えた。１６時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：０～１０：１、ｖ：ｖ）により精製し、エチル２－［２－（２－フルオロプロパノイル）ヒドラジノ］－２－オキソ－アセテートを無色油として得た（６．５ｇ、収率７９％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ： ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．８， ４８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0644】

ステップ２：エチル５－（１－フルオロエチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレートの調製：
ＴｓＣｌ（６．５６ｇ、３４．０５ｍｍｏｌ）を、エチル２－［２－（２－フルオロプロパノイル）ヒドラジノ］－２－オキソ－アセテート（６．５ｇ、２８．３８ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（６５ｍＬ）溶液に加え、続いてＴＥＡ（４．７８ｍＬ、３４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：０～１０：１、ｖ：ｖ）により精製し、エチル５－（１－フルオロエチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレートを無色油として得た（３．５ｇ、収率５９％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ： ５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0645】

ステップ３：Ｎ７－［［５－（１－フルオロエチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミンの調製：
表題化合物を、８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン、エチル５－（１－フルオロエチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート及びＣＡＳ ９８－７４－８を出発物質として使用して、スキーム１に従って、実施例５、２６及び４８と同様に、オフホワイト固体として調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δｐｐｍ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．４， ４７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ２４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３９９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0646】

生物学的実施例
ＣＬＫ３キナーゼアッセイ
ＣＬＫ３キナーゼ活性は、本質的に、ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ技術（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を供給業者が推奨する通りに使用して測定した。簡潔には、所望の最終濃度の４倍の４％ＤＭＳＯ中の試験サンプル２．５μＬを白色の低容量丸底３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号４５１２）に分注した。１．３３ｘキナーゼ緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＰＶ３１８９）中に調製した組み換えヒトＣＬＫ３（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＰＶ３８２６）及び標識したペプチド基質であるＵＬｉｇｈｔ（商標）－ＣＲＥＢｔｉｄｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＴＲＦ０１０７）を含む５μＬの混合物を加えた。最後に、キナーゼ緩衝液中の４倍ＡＴＰ溶液２．５μＬを加えることによって反応を開始した。プレートを粘着フォイルで密閉し、３０℃の暗所で３時間インキュベートした。ＣＬＫ３、ＵＬｉｇｈｔ（商標）－ＣＲＥＢｔｉｄｅ、及びＡＴＰの最終濃度は、それぞれ０．５ｎＭ、５０ｎＭ、及び３００μＭであった。次いで、４０ｍＭのＥＤＴＡ ５μＬを加えて反応を終了させた。次いで、ＬＡＮＣＥ（登録商標）検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＣＲ９７）で希釈したＥｕ－抗ホスホ－ＣＲＥＢ抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＴＲＦ０２００）を２ｎＭの最終濃度になるように加え、反応物を室温の暗所で１時間インキュベートした。Ｓｙｎｅｒｇｙ ４リーダー（ＢｉｏＴｅｋ）を使用し、励起に３２０／８０ｎｍフィルターと、ドナー及びアクセプターの発光にそれぞれ６２０／１０ｎｍ及び６６５／８ｎｍのフィルターとを用いてシグナルを測定した。溶媒対照ウェル（０％阻害）及びＡＴＰを含まないウェル（１００％阻害）を使用して生データを正規化することにより、相対阻害値を算出した。濃度反応データをシグモイド４パラメーターロジスティックモデルに当てはめることにより、ＩＣ_５０値を算出した。結果を以下の表２に示す。ＣＬＫ３のＩＣ５０値は、１０種類の異なる濃度（連続１：３希釈）での繰り返し測定から特定する。

【0647】

ＭＤＡ－ＭＢ－２３１及びＣＡＬ－５１増殖アッセイ
細胞（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、＃ＨＴＢ－２６）またはＣＡＬ－５１（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ（ＤＳＭＺ）、＃ＡＣＣ３０２）、該当する場合）を、１％ピルビン酸Ｎａ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｓ８６３６）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、カタログ番号４－０１Ｆ００Ｈ）、及び１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｆ９６６５）を添加したＬ－グルタミン（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、カタログ番号１－２６Ｆ０３－Ｉ）含有ＤＭＥＭ高グルコース（４，５ｇ／Ｌ）中で標準的な技術を使用して培養した。細胞を２０μＬの培地を入れた組織培養用の黒色透明底３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、カタログ番号７８１０９１）に７５０細胞／ウェルの密度で播種し、処理前にプレートを５％ＣＯ_２、３７℃で終夜インキュベートした。実験化合物を所望の最終濃度の２００倍になるようにＤＭＳＯで連続希釈した。次いで、溶液を培養培地で１：４０に希釈し、５μＬのアリコートを細胞を含むウェルに混合した。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％であった。プレートを７２時間インキュベートし、次いで、細胞数を、本質的に、ＹＯ－ＰＲＯ（商標）－１ Ｉｏｄｉｄｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｙ３６０３）を製造元が推奨する通りに使用して測定した。簡潔には、５ｘ ＹＯ－ＰＲＯ緩衝液（１００ｍＭのクエン酸Ｎａ、１３０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ４）中のＹＯ－ＰＲＯ（商標）－１ Ｉｏｄｉｄｅの１２．５μＭ溶液を、等量の溶解緩衝液（０．６％ＮＰ－４０、３０ｍＭのＥＤＴＡ、３０ｍＭのＥＧＴＡ、０．３３ｘ ＹＯ－ＰＲＯ緩衝液）と混合し、１２．５μＬの混合物を各ウェルに分注した。これらのプレートを室温にて３０分間暗所でインキュベートした。次いで、Ｓｙｎｅｒｇｙ４リーダー（ＢｉｏＴｅｋ）で、励起及び発光のそれぞれに４８５／２０ｎｍ及び５３０／２５ｎｍのフィルターを使用して蛍光強度シグナルを測定した。ＤＭＳＯ処理細胞（１００％増殖）及び化合物の添加時に評価した細胞から得たシグナル（０％増殖）を使用して生データを正規化することによって、相対増殖値を算出した。濃度反応データをシグモイド４パラメーターロジスティックモデルに当てはめ、最大値は１００％に拘束した。ＧＩ_５０値は、増幅を５０％まで減少させる化合物濃度として、曲線から算出した。結果を以下の表２に示す：

【0648】

【表2-1】

【0649】

【表2-2】

【0650】

【表2-3】

【0651】

【表2-4】

【0652】

ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞におけるホスホ－ＳＲＳＦ６レベルの阻害評価
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞（ＡＴＣＣ、ＨＴＢ－１３２）を、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｆ９６６５）、１％ピルビン酸Ｎａ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｓ８６３６）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔカタログ番号４－０１Ｆ００－Ｈ）を添加したＤＭＥＭ（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔカタログ番号１－２６Ｆ０３）中で培養した。細胞が６ウェルプレート（ＴＰＰカタログ番号９２００６）で７０％の密度に達した時点で、試験化合物媒体ＤＭＳＯまたは最終濃度１０もしくは１００ｎＭの実験化合物のいずれかで２時間処理した。その後、培養培地を取り除き、細胞を、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｈａｌｔ（商標）Ｐｒｏｔｅａｓｅ＆Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ阻害剤カクテル１００ｘ ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号１８６１２８１）ならびに１ｍＭのＰＭＳＦ（Ｆｌｕｋａカタログ番号９３４８２）を含む溶解緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ及び１％ＮＰ－４０）中で剥離することにより回収した。清澄化したライセートを、使用するまで、エッペンドルフチューブに－８０℃で保存し、ライセート中のタンパク質濃度をＰｉｅｒｃｅ ６６０ｎｍタンパク質アッセイ試薬（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号２２６６０）を使用して決定した。タンパク質２０μｇを１０％ベータ－メルカプトエタノールを含む４ｘ Ｌａｅｍｍｌｉ緩衝液（Ｂｉｏｒａｄカタログ番号１６１－０７４７）で希釈し、１０％ゲルを使用するＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分離し、次いで、Ｔｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ（登録商標）Ｔｕｒｂｏ（商標）Ｓｙｓｔｅｍセミドライブロッティング法（ＢｉｏＲａｄ）によってＰＶＤＦ膜（Ｔｒａｎｓ Ｂｌｏｔ Ｔｕｒｂｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｐａｃｋ ＢｉｏＲａｄカタログ番号１７０４１５６）に移した。一次抗体を、３％ＢＳＡウシアルブミンＦｒ．Ｖ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号８１－０５３－３）を含むＴＢＳ－０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０緩衝液中、４℃で終夜インキュベートした。次の一次抗体を使用した：１：５０００に希釈したマウス抗ホスホエピトープＳＲタンパク質クローン１Ｈ４（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＭＡＢＥ５０）、及び等しいタンパク質ロードを調整するため、１：２０００に希釈したウサギ抗ＧＡＰＤＨクローン１４Ｃ１０（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇカタログ番号２１１８Ｓ）。５％脱脂粉乳（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｍ７４０９）を含むＴＢＳ－０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０緩衝液で１：５０００に希釈したＨＲＰ結合二次抗体を室温で１時間インキュベートした。次の二次抗体を使用した：ヤギ抗マウス－ＨＲＰ（Ｊａｃｋｓｏｎカタログ番号１１５－０３５－１４６）及びヤギ抗ウサギ－ＨＲＰ（Ｊａｃｋｓｏｎカタログ番号１１１－０３５－１４４）。膜をＥＣＬ Ｐｒｉｍｅウェスタンブロット検出試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍカタログ番号ＲＰＮ２２３６）と一緒にインキュベートし、Ｆｕｓｉｏｎ ＳＯＬＯ Ｓ装置（Ｖｉｌｂｅｒ Ｌｏｕｒｍａｔ）を使用して、特定のシグナルを検出した。ウェスタンブロットにおけるホスホ－ＳＲＳＦ６（マーカー基準でＭＷ ５５ｋＤａ）及びＧＡＰＤＨ（ＭＷ ３７ｋＤａ）シグナルのピクセル強度をＥｖｏｌｕｔｉｏｎ－Ｃａｐｔ画像解析ソフトウエア（ｖ１７．０１、Ｖｉｌｂｅｒ Ｌｏｕｒｍａｔ）を使用して決定した。ＤＭＳＯ対照を使用してホスホ－ＳＲＳＦ６シグナルをベースラインに設定し、各サンプルのホスホ－ＳＲＳＦ６シグナルをそれぞれのＧＡＰＤＨシグナルによって正規化し、ＤＭＳＯ対照と比較した化合物１０及び１００ｎＭでのＰ－ＳＲＳＦ６シグナルの強度パーセントを算出した（図１参照）。

【0653】

本発明のいくつかの実施例をＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞におけるホスホ－ＳＲＳＦ６レベルの阻害について試験したところ、１００または１０ｎＭの濃度で試験した場合、ＤＭＳＯ対照と比較して５０％を超える阻害レベルを示した。結果を以下の表３に示す。

【0654】

【表3】

【0655】

マウス異種移植モデル
実施例１３の有効性をマウス異種移植モデルで評価した。この目的で、免疫不全ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（機能性／成熟Ｔ及びＢ細胞、機能性未熟マクロファージ及び残存ＮＫ細胞の機能を欠く）の脇腹に腫瘍細胞を皮下注射した、ＳＷ４８０結腸直腸癌異種移植モデルを使用した。ＳＷ４８０細胞（ＡＴＣＣ、＃ＣＣＬ－２２８）を、１０％の加熱不活化ウシ胎仔血清を添加したＲＰＭＩ高グルコース培地で３７℃にて培養した。ＳＷ４８０細胞を、対数増殖期に採取した。

【0656】

本試験では、体重約２３ｇの８～９週齢の雌のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスを使用した（Ｊｉａｎｇｓｕ ＧｅｍＰｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）。マウスの脇腹領域に、１ｘ１０^７個のＳＷ４８０細胞を含む、ＰＢＳとＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）の混合物（１：１）を、最終注入体積０．２ｍＬ／マウスにて皮下接種した。腫瘍が１００～１５０ｍｍ^３の平均サイズに達した後、マウスを異なる処理群に分けるためにペアマッチを行った。対照群のマウスには、媒体（２０％プロピレングリコール、７９．２％の１０ｍＭクエン酸、０．８％のＴｗｅｅｎ（商標）８０）を１日２回、週２回（ＢＩＤ＊ＢＩＷ）、１０ｍＬ／ｋｇの施用体積で３週間投与した。実施例１３の溶液を、１０ｍＬ／ｋｇのＢＩＤ＊ＢＩＷの施用体積にて、１～１０日目には４５ｍｇ／ｋｇにて、及び１１～２２日目には５０ｍｇ／ｋｇにて経口投与した（用量は遊離塩基当量を表す）。

【0657】

腫瘍体積（ｍｍ^３で表す）を、処理期間の１、４、８、１１、１５、１８、２２及び２３日目にノギスを使用して二次元で測定した。図２Ａ及び２Ｂは、処理期間中の腫瘍成長及び体重変化を示す。結果は、平均±ＳＥＭ（ｎ＝８）を表す。図２Ｃは、試験終了時の腫瘍体積の変化を表す。媒体と実施例１３処理群間の腫瘍体積の変化を、ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）Ｐｒｉｓｍバージョン９を使用して両側ｔ検定によって比較した。処理期間中、実施例１３を４５ｍｇ／ｋｇで１日２回及び週２回（ＢＩＤ＊ＢＩＷ）投与したマウスの腫瘍体積は、媒体処理した動物の腫瘍体積と比較して一貫して小さかった（図２Ａ及び２Ｂ）。試験の終点（２３日目）では、実施例１３で処理した腫瘍体積は、媒体処理群の体積の６１％であった（図２Ｃ）、ｐ＝０．０６。実施例１３による処理は、耐容性であり、最大体重減少は、１７日目の５％であった（図２Ｂ）。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【国際調査報告】