特表 2024-541973 ヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０及び薬物を含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-13

(54)【発明の名称】ヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０及び薬物を含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20241106BHJP

   A61K 38/04 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 31/7105 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 35/12 20150101ALI20241106BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20241106BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20241106BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20241106BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20241106BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20241106BHJP

   C12N 9/26 20060101ALI20241106BHJP

   C12N 15/113 20100101ALI20241106BHJP

   C12N 15/115 20100101ALI20241106BHJP

   C12N 15/56 20060101ALN20241106BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00 ZNA

A61K38/04

A61P43/00 111

A61P43/00 105

A61K39/395 D

A61K39/395 N

A61K31/7088

A61K31/7105

A61K35/12

A61K9/08

A61K47/42

A61K47/34

A61K47/12

A61K47/22

A61K47/18

A61K47/02

A61K47/20

A61K47/26

A61K47/10

A61K47/40

A61K39/395 V

C12N9/26 Z

C12N15/113 Z

C12N15/115 Z

C12N15/56

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024525296

(86)(22)【出願日】2022-10-28

(85)【翻訳文提出日】2024-05-24

(86)【国際出願番号】 KR2022016709

(87)【国際公開番号】W WO2023075506

(87)【国際公開日】2023-05-04

(31)【優先権主張番号】10-2021-0146385

(32)【優先日】2021-10-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．プルロニック

(71)【出願人】

【識別番号】517432732

【氏名又は名称】アルテオジェン・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100139594

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 健次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100194973

【弁理士】

【氏名又は名称】尾崎 祐朗

(72)【発明者】

【氏名】パク スンジェ

(72)【発明者】

【氏名】キム ギュワン

(72)【発明者】

【氏名】ナム キソク

(72)【発明者】

【氏名】ソン ヒュンナム

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C086

4C087

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB16

4C076CC26

4C076CC29

4C076DD26Z

4C076DD38Q

4C076DD41Z

4C076DD42Z

4C076DD43Z

4C076DD50Z

4C076DD51Q

4C076DD55Q

4C076DD57Q

4C076DD57Z

4C076DD60Q

4C076DD60Z

4C076DD66Q

4C076DD67Q

4C076EE23

4C076EE39Q

4C076EE41

4C076EE48

4C076FF61

4C076FF63

4C084AA01

4C084AA17

4C084BA41

4C084BA44

4C084MA17

4C084MA66

4C084NA10

4C084ZB211

4C084ZC411

4C085AA13

4C085AA14

4C085AA33

4C085BB42

4C085CC23

4C085EE01

4C085EE05

4C086AA01

4C086EA16

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA17

4C086MA66

4C086NA10

4C086ZB21

4C086ZC41

4C087AA01

4C087BB63

4C087CA04

4C087MA05

4C087MA17

4C087MA66

4C087NA10

4C087ZB21

4C087ZC41

(57)【要約】

【課題】（ａ）薬物、（ｂ）ＰＨ２０又はその変異体、及び（ｃ）ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）系の界面活性剤を含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】本発明に係る医薬組成物に含まれるヒトＰＨ２０変異体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する野生型ヒトＰＨ２０においてアルファヘリックス８配列（Ｓ３４７～Ｃ３８１）、及びアルファヘリックス７とアルファヘリックス８との連結部位（Ａ３３３～Ｒ３４６）から選ばれる１つ以上の部位におけるアミノ酸置換を含み、Ｎ末端及び／又はＣ末端の部分に位置しているアミノ酸が選択的に切断されることを特徴とする。また、本発明に係る医薬組成物には、薬学的に許容可能な添加剤、特に安定化剤がさらに含まれてよい。本発明に係る医薬組成物は、ヒトＰＨ２０又はその変異体の効果によって、併用する薬物の治療効果を極大化できる。
【選択図】 図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）薬物、（ｂ）ヒアルロニダーゼ、及び（ｃ）ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）系界面活性剤を含む医薬組成物であって、
前記ヒアルロニダーゼは、配列番号１の配列を有する野生型ＰＨ２０又はそのＰＨ２０変異体を含み、前記ＰＨ２０変異体は、配列番号１の配列を有する野生型ＰＨ２０において、Ｔ３４１Ｓ、Ｌ３４２Ｗ、Ｓ３４３Ｅ、Ｉ３４４Ｎ、Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｄ３５５Ｋ、Ｎ３５６Ｅ、Ｅ３５９Ｄ、Ｉ３６１Ｔ、及びＮ３６３Ｇからなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸残基の置換を含み、選択的にＮ末端及び／又はＣ末端の切断を含むことを特徴とする、医薬組成物。

【請求項2】

前記ＰＨ２０変異体は、Ｌ３５４Ｉ及びＮ３５６Ｅからなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸残基の置換を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記ＰＨ２０変異体は、配列番号１の野生型ＰＨ２０のアルファヘリックス部位及びその連結部位に該当する部位からなる群から選ばれる１つ以上の部位において１つ以上のアミノ酸残基の置換をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記配列番号１の野生型ＰＨ２０のアルファヘリックス部位は、アルファヘリックス８部位（Ｓ３４７～Ｃ３８１）であり、その連結部位は、アルファヘリックス７とアルファヘリックス８との連結部位（Ａ３３３～Ｒ３４６）であることを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記配列番号１の野生型ＰＨ２０のアルファヘリックス部位及びその連結部位に該当する部位は、Ｔ３４１～Ｎ３６３、Ｔ３４１～Ｉ３６１、Ｌ３４２～Ｉ３６１、Ｓ３４３～Ｉ３６１、Ｉ３４４～Ｉ３６１、Ｍ３４５～Ｉ３６１、又はＭ３４５～Ｎ３６３であることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記配列番号１の野生型ＰＨ２０のアルファヘリックス８部位（Ｓ３４７～Ｃ３８１）及びアルファヘリックス７とアルファヘリックス８との連結部位（Ａ３３３～Ｒ３４６）からなる群から選ばれる１つ以上の部位が、Ｈｙａｌ１の対応する部位のアミノ酸配列の一部のアミノ酸残基で置換されていることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記ＰＨ２０変異体は、Ｌ３５４Ｉ及び／又はＮ３５６Ｅのアミノ酸残基の置換を含み、
さらに、Ｔ３４１、Ｌ３４２、Ｓ３４３、Ｉ３４４、Ｍ３４５、Ｓ３４７、Ｍ３４８、Ｋ３４９、Ｌ３５２、Ｌ３５３、Ｄ３５５、Ｅ３５９、Ｉ３６１、及びＮ３６３からなる群から選ばれる１つ以上の位置におけるアミノ酸残基の置換を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記ＰＨ２０変異体は、Ｌ３５４Ｉ及び／又はＮ３５６Ｅのアミノ酸残基の置換を含み、
さらに、Ｔ３４１Ｓ、Ｌ３４２Ｗ、Ｓ３４３Ｅ、Ｉ３４４Ｎ、Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｄ３５５Ｋ、Ｅ３５９Ｄ、Ｉ３６１Ｔ、及びＮ３６３Ｇからなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸残基の置換を含むことを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記ＰＨ２０変異体は、Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｄ３５５Ｋ、Ｎ３５６Ｅ、Ｅ３５９Ｄ、及びＩ３６１Ｔのアミノ酸残基の置換を含むことを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記ＰＨ２０変異体はさらに、Ｔ３４１Ｓ、Ｌ３４２Ｗ、Ｓ３４３Ｅ、Ｉ３４４Ｎ、及びＮ３６３Ｇからなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸残基の置換を含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記ＰＨ２０変異体は、次に構成された群から選ばれるいずれか１つのアミノ酸置換を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物：
（ａ）Ｔ３４１Ｓ、Ｌ３４２Ｗ、Ｓ３４３Ｅ、Ｉ３４４Ｎ、Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｄ３５５Ｋ、Ｎ３５６Ｅ、Ｅ３５９Ｄ、及びＩ３６１Ｔ；
（ｂ）Ｌ３４２Ｗ、Ｓ３４３Ｅ、Ｉ３４４Ｎ、Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｄ３５５Ｋ、Ｎ３５６Ｅ、Ｅ３５９Ｄ、及びＩ３６１Ｔ；
（ｃ）Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｄ３５５Ｋ、Ｎ３５６Ｅ、Ｅ３５９Ｄ、及びＩ３６１Ｔ；
（ｄ）Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｄ３５５Ｋ、Ｎ３５６Ｅ、Ｅ３５９Ｄ、Ｉ３６１Ｔ、及びＮ３６３Ｇ；
（ｅ）Ｉ３４４Ｎ、Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｄ３５５Ｋ、Ｎ３５６Ｅ、Ｅ３５９Ｄ、及びＩ３６１Ｔ；及び
（ｆ）Ｓ３４３Ｅ、Ｉ３４４Ｎ、Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｄ３５５Ｋ、Ｎ３５６Ｅ、Ｅ３５９Ｄ、及びＩ３６１Ｔ

【請求項12】

前記野生型ＰＨ２０又はＰＨ２０変異体はさらに、Ｃ末端及びＮ末端のいずれか１つ以上の末端において一部のアミノ酸残基が欠失していることを特徴とする、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記野生型ＰＨ２０又はＰＨ２０変異体は、Ｎ末端のＭ１～Ｐ４２からなる群から選ばれるアミノ酸残基の前で切断されて一部のアミノ酸残基が欠失していることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記野生型ＰＨ２０又はＰＨ２０変異体は、Ｎ末端のＬ３６、Ｎ３７、Ｆ３８、Ｒ３９、Ａ４０、Ｐ４１、又はＰ４２の残基の前で切断されて一部のアミノ酸残基が欠失していることを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記野生型ＰＨ２０又はＰＨ２０変異体は、Ｃ末端のＶ４５５～Ｌ５０９からなる群から選ばれるアミノ酸残基の次で切断されて一部のアミノ酸残基が欠失していることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記野生型ＰＨ２０又はＰＨ２０変異体は、Ｃ末端のＶ４５５～Ｓ４９０からなる群から選ばれるアミノ酸残基の後で切断されて一部のアミノ酸残基が欠失していることを特徴とする、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記野生型ＰＨ２０又はＰＨ２０変異体は、Ｃ末端のＶ４５５、Ｃ４５８、Ｄ４６１、Ｃ４６４、Ｉ４６５、Ｄ４６６、Ａ４６７、Ｆ４６８、Ｋ４７０、Ｐ４７１、Ｐ４７２、Ｍ４７３、Ｅ４７４、Ｔ４７５、Ｅ４７６、Ｐ４７８、Ｉ４８０、Ｙ４８２、Ａ４８４、Ｐ４８６、Ｔ４８８、又はＳ４９０の残基の後で切断されて一部のアミノ酸残基が欠失していることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記野生型ＰＨ２０又はＰＨ２０変異体は、Ｎ末端にヒトヒアルロニダーゼ－１（Ｈｙａｌ１）、ヒト成長ホルモン、又はヒト血清アルブミン由来のシグナルペプチドをさらに含むことを特徴とする、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記ＰＨ２０変異体は、配列番号５～配列番号５０のアミノ酸配列からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記ＰＨ２０変異体は、配列番号４４の配列を有することを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記薬物は、タンパク質医薬品（ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｒｕｇｓ）、抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）、小分子化合物（ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）、アプタマー（ａｐｔａｍｅｒ）、ＲＮＡｉ、アンチセンス（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ）、又は細胞治療剤であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記薬物は、抗体、水溶性受容体、又は水溶性受容体とＦｃとの融合タンパク質であることを特徴とする、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記抗体は、４－１ＢＢ、５Ｔ４、インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）、アクチビン（Ａｃｔｉｖｉｎ）、アミロイドベータ（ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ）、アンジオポエチン（アンジオポエチン１又は２）、アンジオポエチン類似物質３、Ｂ細胞成熟化抗原（Ｂ ｃｅｌｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｇｅｎ，ＢＣＭＡ）、Ｂ細胞活性因子（Ｂ－ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ，ＢＡＦＦ）、Ｂ７－Ｈ３、補体５（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ５）、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＬ１１、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１６Ａ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３２Ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ６２、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ１０５、ＣＤ１２３、ＣＤ１５４、ＣＤ１６６、ＣＤ２６２、ＣＤ２７８、ＣＤ３１９、ＣＤ３２６、胎児性癌抗原（Ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ，ＣＥＡ）、ＣＧＲＰ、クラウジン１８（Ｃｌａｕｄｉｎ－１８）、ｃ－Ｍｅｔ、ＣＳＦ－１、ＣＳＦ－１受容体、ＣＴＬＡ４、ＤＬＬ３、ＥＧＦ受容体、血友病因子、Ｆｃ受容体、ＦＧＦ２３、葉酸（ｆｏｌａｔｅ）受容体、ＧＤ２、グルココルチコイド誘導ＴＮＦ受容体（Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ＴＮＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＩＴＲ）、グリピカン３（Ｇｌｙｐｉｃａｎ ３）、ＧＭ－ＣＳＦ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、肝細胞成長因子（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）、インターフェロン受容体、インターフェロンガンマ、ＩｇＥ、ＩＧＦ－１受容体、インターロイキン１、インターロイキン２受容体、インターロイキン４、インターロイキン４受容体、インターロイキン５、インターロイキン５受容体、インターロイキン６、インターロイキン６受容体、インターロイキン８、インターロイキン１２／２３、インターロイキン１３、インターロイキン１７Ａ、インターロイキン１７受容体Ａ、インターロイキン２３、インターロイキン３１受容体、インターロイキン３６受容体、リンパ球活性化遺伝子３（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ ３，ＬＡＧ３）、リシル酸化酵素類似体２（Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｈｏｍｏｌｏｇ ２，ＬＯＸＬ２）、メソテリン（Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）、ムチン１（Ｍｕｃｉｎ－１）、ムチン１６（Ｍｕｃｉｎ－１６）、ネクチン４（Ｎｅｔｉｎ－４）、神経成長因子（Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ，ＮＧＦ）、ＯＸ４０、前駆タンパク質転換酵素類型９（Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ Ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／Ｋｅｘｉｎ ｔｙｐｅ ９，ＰＣＳＫ９）、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ホスホリパーゼＣ（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ｃ）、ＲＡＮＫＬ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒｓ ｋａｐｐａ Ｂ ｌｉｇａｎｄ）、チロシン－タンパク質キナーゼ膜貫通受容体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＲＯＲ１）、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン１５（Ｓｉａｌｉｃ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｇ－ｌｉｋｅ ｌｅｃｔｉｎ １５，Ｓｉｇｌｅｃ－１５）、転換成長因子ベータ（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｔａ，ＴＧＦβ）、ＴＩＧＩＴ（Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｎｎｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ ＩＴＩＭ ｄｏｍａｉｎ）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有物質３（Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ ｍｕｃｉｎ－ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ－３，Ｔｉｍ－３）、組織因子（Ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ）、組織因子経路抑制剤（Ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＦＰＩ）、ＴＯＲＰ－２、腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）、胸腺間質リンホポイエチン（Ｔｈｙｍｉｃ ｓｔｒｏｍａｌ ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｔｉｎ，ＴＳＬＢ）、大食細胞集落刺激因子（Ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＳＦ１Ｒ）、血管内皮細胞成長因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ受容体、及びｖＷＦ（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ Ｆａｃｔｏｒ）からなる群から選ばれる１つ以上の抗原と結合することを特徴とする、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記抗体は、ＡＤＧ １０６．ＥＵ１０１、ＬＶＧＮ６０５１、ウレルマブ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ウトミルマブ（Ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）、ベブテロビマブ（Ｂｅｂｔｅｌｏｖｉｍａｂ）、アデュカヌマブ（Ａｄｕｃａｎｕｍａｂ）、バピネオズマブ（Ｂａｐｉｎｅｚｕｍａｂ）、クレネズマブ（Ｃｒｅｎｅｚｕｍａｂ）、ドナネマブ（Ｄｏｎａｎｅｍａｂ）、ガンテネルマブ（Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ）、レカネマブ（Ｌｅｃａｎｅｍａｂ）、ソラネズマブ（Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ）、ネスバクマブ（Ｎｅｓｖａｃｕｍａｂｕｍ）、エノブリツムマブ（Ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）、オムブルタマブ（Ｏｍｂｕｒｔａｍａｂ）、ベリムマブ（Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、イアナルマブ（Ｉａｎａｌｕｍａｂ）、タバルマブ（Ｔａｂａｌｕｍａｂ）、ベルチリムマブ（Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、モガムリズマブ（Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）、レロンリマブ（Ｌｅｒｏｎｌｉｍａｂ）、シピリズマブ（Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ）、フォラルマブ（Ｆｏｒａｌｕｍａｂ）、ムロモナブ－ＣＤ３（Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ－ＣＤ３）、オテリクシズマブ（Ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、テプリズマブ（Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）、イバリズマブ（Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）、トレガリズマブ（Ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ）、ザノリムマブ（Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、イトリズマブ（Ｉｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、エパリズマブ（Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、イネビリズマブ（Ｉｎｅｂｉｌｉｚｕｍａｂ）、タファシタマブ（Ｔａｆａｓｉｔａｍａｂ）、トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（Ｏｆａｔｕｍｕｔｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ（Ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベルツズマブ（Ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）、エプラツズマブ（Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ダクリズマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、バルリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、ルリズマブペゴル（Ｌｕｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、イラツムマブ（Ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ＢＩ－１２０６、リンツズマブ（Ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ダラツムマブ（Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）、フェルザルタマブ（Ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ）、ＧＥＮ３０１４、イサツキシマブ（Ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、メザギタマブ（Ｍｅｚａｇｉｔａｍａｂ）、ＣＤＸ－１１４０、ブレセルマブ（Ｂｌｅｓｅｌｕｍａｂ）、ダセツズマブ（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）、イスカリマブ（Ｉｓｃａｌｉｍａｂ）、ルカツムマブ（Ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、ミタザリマブ（Ｍｉｔａｚａｌｉｍａｂ）、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ソチガリマブ（Ｓｏｔｉｇａｌｉｍａｂ）、ＳＡＲ４４１３４４、テゴプルバート（Ｔｅｇｏｐｒｕｂａｒｔ）、ダピロリズマブペゴル（Ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、Ｉ－１３１ アパミスタマブ（Ｉ－１３１－Ａｐａｍｉｓｔａｍａｂ）、ＡＯ－１７６、リグファリマブ（Ｌｉｇｕｆａｌｉｍａｂ）、マグロリマブ（Ｍａｇｒｏｌｉｍａｂ）、アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、クリザンリズマブ（Ｃｒｉｚａｎｌｉｚｕｍａｂ）、インクラクマブ（Ｉｎｃｌａｃｕｍａｂ）、クサツズマブ（Ｃｕｓａｔｕｚｕｍａｂ）、オレクルマブ（Ｏｌｅｃｌｕｍａｂ）、ミラツズマブ（Ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ）、ガリキシマブ（Ｇａｌｉｘｉｍａｂ）、カロツキシマブ（Ｃａｒｏｔｕｘｉｍａｂ）、アデカツムマブ（Ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、エプチネズマブ（Ｅｐｔｉｎｅｚｕｍａｂ）、エレヌマブ（Ｅｒｅｎｕｍａｂ）、フレマネズマブ（Ｆｒｅｍａｎｅｚｕｍａｂ）、ガルカネズマブ（Ｇａｌｃａｎｅｚｕｍａｂ）、ＴＳＴ００１、ＺＬ－１２１１、ゾルベツキシマブ（Ｚｏｌｂｅｔｕｘｉｍａｂ）、オナルツズマブ（Ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）、エクリズマブ（Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、ポゼリマブ（Ｐｏｚｅｌｉｍａｂ）、ラブリズマブ（Ｒａｖｕｌｉｚｕｍａｂ）、ラクノツズマブ（Ｌａｃｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、ＰＤ－０３６０３２４、ＡＭＢ－０５１、アクサチリマブ（Ａｘａｔｉｌｉｍａｂ）、カビラリズマブ（Ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ）、エマクツズマブ（Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ）、ＢＡ３０７１、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、クアボンリマブ（Ｑｕａｖｏｎｌｉｍａｂ）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ザリフレリマブ（Ｚａｌｉｆｒｅｌｉｍａｂ）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、デパツキシズマブ（Ｄｅｐａｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、フツキシマブ（Ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、イムガツズマブ（Ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、マツズムマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）、モドツキシマブ（Ｍｏｄｏｔｕｘｉｍａｂ）、ネシツムマブ（Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、トムゾツキシマブ（Ｔｏｍｕｚｏｔｕｘｉｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ＭＫ－２０６０、バトクリマブ（Ｂａｔｏｃｌｉｍａｂ）、ニポカリマブ（Ｎｉｐｏｃａｌｉｍａｂ）、ロザノリキシズマブ（Ｒｏｚａｎｏｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、ブロスマブ（Ｂｕｒｏｓｕｍａｂ）、ファーレツズマブ（Ｆａｒｌｅｔｕｚｕｍａｂ）、ジヌツキシマブ（Ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ）、ジヌツキシマブベータ（Ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ ｂｅｔａ）、ナキシタマブ（Ｎａｘｉｔａｍａｂ）、ＢＭＳ－９８６１５６、ラギフィリマブ（Ｒａｇｉｆｉｌｉｍａｂ）、ギムシルマブ（Ｇｉｍｓｉｌｕｍａｂ）、レンジルマブ（Ｌｅｎｚｉｌｕｍａｂ）、マブリリムマブ（Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、ナミルマブ（Ｎａｍｉｌｕｍａｂ）、オチリマブ（Ｏｔｉｌｉｍａ）、プロンマルリマブ（Ｐｌｏｎｍａｒｌｉｍａｂ）、コドリツズマブ（Ｃｏｄｒｉｔｕｚｕｍａｂ）、マルゲツキシマブ（Ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ＨＭＢＤ－００１、パトリツマブ（Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、セリバンツマブ（Ｓｅｒｉｂａｎｔｕｍａｂ）、デュリゴツズマブ（Ｄｕｌｉｇｏｔｕｚｕｍａｂ）、フィクラツズマブ（Ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、リロツズマブ（Ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、アロムフィリマブ（Ａｌｏｍｆｉｌｉｍａｂ）、アニフロルマブ（Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ）、エマパルマブ（Ｅｍａｐａｌｕｍａｂ）、ＦＢ８２５、リゲリズマブ（Ｌｉｇｅｌｉｚｕｍａｂ）、オマリズマブ（Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、シクスツムマブ（Ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、ダロツズマブ（Ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ（Ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ）、ガニツマブ（Ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、テプロツムマム（Ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ）、ベルメキマブ（Ｂｅｒｍｅｋｉｍａｂ）、カナキヌマブ（Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、ゲボキズマブ（Ｇｅｖｏｋｉｚｕｍａｂ）、ブリアキヌマブ（Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（Ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、センダキマブ（Ｃｅｎｄａｋｉｍａｂ）、レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、トラロキヌマブ（Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、ブロダルマブ（Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、ビメキズマブ（Ｂｉｍｅｋｉｚｕｍａｂ）、イクセキズマブ（Ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ）、セクキヌマブ（Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ）、ブラジクマブ（Ｂｒａｚｉｋｕｍａｂ）、グセルクマブ（Ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ）、ミリキズマブ（Ｍｉｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、リサンキズマブ（Ｒｉｓａｎｋｉｚｕｍａｂ）、チルドラキズマブ（Ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ）、ネモリズマブ（Ｎｅｍｏｌｉｚｕｍａｂ）、イムシドリマブ（Ｉｍｓｉｄｏｌｉｍａｂ）、スペソリマブ（Ｓｐｅｓｏｌｉｍａｂ）、パスコリズマブ（Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＣＢＰ２０１、デュピルマブ（Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ）、デペモキマブ（Ｄｅｐｅｍｏｋｉｍａｂ）、メポリズマブ（Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ（Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ）、ベンラリズマブ（Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、クラザキズマブ（Ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ）、オロキズマブ（Ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）、シルツキシマブ（Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）、シルクマブ（Ｓｉｒｕｋｕｍａｂ）、ジルチベキマブ（Ｚｉｌｔｉｖｅｋｉｍａｂ）、レビリマブ（Ｌｅｖｉｌｉｍａｂ）、サリルマブ（Ｓａｒｉｌｕｍａｂ）、サトラリズマブ（Ｓａｒｉｌｕｍａｂ）、トシリズマブ（Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、ＨｕＭａｘ－ＩＬ８、アビツズマブ（Ａｂｉｔｕｚｕｍａｂ）、ファベゼリマブ（Ｆａｖｅｚｅｌｉｍａｂ）、フィアンリマブ（Ｆｉａｎｌｉｍａｂ）、ＧＳＫ２８３１７８１、イエラミリマブ（Ｉｅｒａｍｉｌｉｍａｂ）、ＩＮＣＡＧＮ０２３８５、レラツリマブ（Ｒｅｌａｔｌｉｍａｂ）、シムツズマブ（Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、アバゴボマブ（Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、オレゴボマブ（Ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、タネズマブ（Ｔａｎｅｚｕｍａｂ）、ＢＭＳ－９８６１７８、ＧＳＫ３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ０１９４９、イブキソリマブ（Ｉｖｕｘｏｌｉｍａｂ）、ロカチンリマブ（Ｒｏｃａｔｉｎｌｉｍａｂ）、タボリマブ（Ｔａｖｏｌｉｍａｂ）、テラゾルリマブ（Ｔｅｌａｚｏｒｌｉｍａｂ）、ボンレロリズマブ（Ｖｏｎｌｅｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、アリロクマブ（Ａｌｉｒｏｃｕｍａｂ）、ボコシズマブ（Ｂｏｃｏｃｉｚｕｍａｂ）、エブロヌシマブ（Ｅｂｒｏｎｕｃｉｍａｂ）、エボロクマブ（Ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ）、フロボシマブ（Ｆｒｏｖｏｃｉｍａｂ）、オンゲリシマブ（Ｏｎｇｅｒｉｃｉｍａｂ）、タフォレシマブ（Ｔａｆｏｌｅｃｉｍａｂ）、ドスタルリマブ（Ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ）、バルスチリマブ（Ｂａｌｓｔｉｌｉｍａｂ）、カムレリズマブ（Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、セミプリマブ（Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）、ゲプタノリマブ（Ｇｅｐｔａｎｏｌｉｍａｂ）、ＭＥＤＩ０６８０、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ベムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペンプリマブ（Ｐｅｎｐｕｌｉｍａｂ）、ピジリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、プロルゴリマブ（Ｐｒｏｌｇｏｌｉｍａｂ）、レチファンリマブ（Ｒｅｔｉｆａｎｌｉｍａｂ）、ササンリマブ（Ｓａｓａｎｌｉｍａｂ）、セルプルリマブ（Ｓｅｒｐｌｕｌｉｍａｂ）、シンチリマブ（Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ）、スパルタリズマブ（Ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）、チスレリズマブ（Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、トリパリマブ（Ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）、エザベンリマブ（Ｅｚａｂｅｎｌｉｍａｂ）、ジムベレリマブ（Ｚｉｍｂｅｒｅｌｉｍａｂ）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、コシベリマブ（Ｃｏｓｉｂｅｌｉｍａｂ）、スゲマリマブ（Ｓｕｇｅｍａｌｉｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＩＭＣ－００１、エンバフォリマブ（Ｅｎｖａｆｏｌｉｍａｂ）、スブラトクスマブ（Ｓｕｖｒａｔｏｘｕｍａｂ）、デノスマブ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、ジロベルタマブ（Ｚｉｌｏｖｅｒｔａｍａｂ）、ＮＣ３１８、エロツズマブ（Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、ＮＩＳ７９３、ＢＭＳ－９８６２０７、ドムバナリマブ（Ｄｏｍｖａｎａｌｉｍａｂ）、ＥＯＳ－４４８、エチギリマブ（Ｅｔｉｇｉｌｉｍａｂ）、オシペルリマブ （Ｏｃｉｐｅｒｌｉｍａｂ）、チラゴルマブ（Ｔｉｒａｇｏｌｕｍａｂ）、ビボストリマブ （Ｖｉｂｏｓｔｏｌｉｍａｂ）、スルゼビシリマブ（Ｓｕｒｚｅｂｉｃｌｉｍａｂ）、コポリマブ（Ｃｏｂｏｌｉｍａｂ）、サバトリマブ（Ｓａｂａｔｏｌｉｍａｂ）、ＴＱＢ２６１８、コンシズマブ（Ｃｏｎｃｉｚｕｍａｂ）、マルスタシマブ（Ｍａｒｓｔａｃｉｍａｂ）、アダリムマブ（Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、ゴリムマブ（Ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、セトルリズマブペゴル（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、コナツムマブ（Ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ティガツズマブ（Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ）、テゼペルマブ（Ｔｅｚｅｐｅｌｕｍａｂ）、ガチポツズマブ（Ｇａｔｉｐｏｔｕｚｕｍａｂ）、カビラリズマブ（Ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ブロルシズマブ（Ｂｒｏ
ｌｕｃｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ（Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、オリンバシマブ（Ｏｌｉｎｖａｃｉｍａｂ）、イクルクマブ（Ｉｃｒｕｃｕｍａｂ）、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、カプラシズマブ（Ｃａｐｌａｃｉｚｕｍａｂ）、アブリルマブ（Ａｂｒｉｌｕｍａｂ）、エトロリズマブ（Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ベドリズマブ（Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）、インテツムマブ（Ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、ナタリズマブ（Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ＤＳＰ１０７、ＲＯ７１２２２９０、シンレバフスプアルファ（Ｃｉｎｒｅｂａｆｕｓｐ ａｌｆａ）、ＧＥＮ１０４２、ロジバフスプアルファ（Ｒｏｚｉｂａｆｕｓｐ ａｌｆａ）、ＧＥＮ１０４４、オブリンダタマブ（Ｏｂｒｉｎｄａｔａｍａｂ）、ＧＥＮ１０４７、エルラナタマブ（Ｅｌｒａｎａｔａｍａｂ）、リンボセルタマブ（Ｌｉｎｖｏｓｅｌｔａｍａｂ），テクリスタマブ（Ｔｅｃｌｉｓｔａｍａｂ）、エプコリタマブ（Ｅｐｃｏｒｉｔａｍａｂ）、グロフィタマブ（Ｇｌｏｆｉｔａｍａｂ）、モスネツズマブ（Ｍｏｓｕｎｅｔｕｚｕｍａｂ）、オドロネクスタマブ（Ｏｄｒｏｎｅｘｔａｍａｂ）、フロテツズマブ（Ｆｌｏｔｅｔｕｚｕｍａｂ）、ビベコタマブ（Ｖｉｂｅｃｏｔａｍａｂ）、カツマキソマブ（Ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、シビサタマブ（Ｃｉｂｉｓａｔａｍａｂ）、ＴＡＫ－１８６、タルクエタマブ（Ｔａｌｑｕｅｔａｍａｂ）、ウバマタマブ（Ｕｂａｍａｔａｍａｂ）、ＮＶＧ－１１１、エムフィザタマブ（Ｅｍｆｉｚａｔａｍａｂ）、ＨＰＮ５３６、ＡＦＭ１３、ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＩＳＢ１４４２、ＣＰＯ１０７、ＡＦＭ２４、アミバタマブ（Ａｍｉｖａｎｔａｍａｂ）、ＭＣＬＡ－１２９、ＳＩ－Ｂ００１、エミシズマブ（Ｅｍｉｃｉｚｕｍａｂ）、Ｍｉｍ８、ゼノクツズマブ（Ｚｅｎｏｃｕｔｕｚｕｍａｂ）、ザニダタマブ（Ｚａｎｉｄａｔａｍａｂ）、チブリズマブ（Ｔｉｂｕｌｉｚｕｍａｂ）、ＧＩ－１０１、ボバリリズマブ（Ｖｏｂａｒｉｌｉｚｕｍａｂ）、ＲＥＧＮ５６６８、ＨＸ００９、カドニリマブ（Ｃａｄｏｎｉｌｉｍａｂ）、ブダリマブ（Ｖｕｄａｌｉｍａｂ）、ＥＭＢ－０２、ＲＯ７２４７６６９、テボテリマブ（Ｔｅｂｏｔｅｌｉｍａｂ）、ＩＢＩ３１８、ＡＺＤ２９３６、ＡＺＤ７７８９、ＲＯ７１２１６６１、イボネスシマブ（Ｉｖｏｎｅｓｃｉｍａｂ）、ＩＢＩ３２２、ＥＳ１０１、ＧＥＮ１０４６、ＰＲＳ－３４４、エルフォンリリマブ（Ｅｒｆｏｎｒｉｌｉｍａｂ）、ＦＳ１１８、ビントラフスプアルファ（Ｂｉｎｔｒａｆｕｓｐ ａｌｆａ）、ＨＢ００３６、ＨＬＸ３０１、ＮＭ２１－１４８０、オゾラリズマブ（Ｏｚｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、バヌシズマブ（Ｖａｎｕｃｉｚｕｍａｂ）、ナビシキシズマブ（Ｎａｖｉｃｉｘｉｚｕｍａｂ）、ＩＢＩ３０２、ナプツモマブエスタフェナトクス（Ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ ｅｓｔａｆｅｎａｔｏｘ）、ベランタマブマフォドチン（Ｂｅｌａｎｔａｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ）、ＤＳ－７３００、ＭＧＣ０１８、ピベキマブスニリン（Ｐｉｖｅｋｉｍａｂ ｓｕｎｉｒｉｎｅ）、プラルザタマブラブタンシン（Ｐｒａｌｕｚａｔａｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、コルツキシマブラブタンシン（Ｃｏｌｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、デニンツズマブマフォドチン（Ｄｅｎｉｎｔｕｚｕｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ）、ロンカスツキシマブテシリン（Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔｅｓｉｒｉｎｅ）、イブリツモマブチウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イノツズマブオゾガミシン（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、エプラツズマブシステシリン（Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ－ｃｙｓ－ｔｅｓｉｒｉｎｅ）、モキセツモマブパスドトクス（Ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）、ブレンツキシマブベドチン（Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ゲムツズマブオゾガミシ（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、バダスツキシマブタリリン（Ｖａｄａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔａｌｉｒｉｎｅ）、ＳＴＩ－６１２９、ＦＯＲ４６、ロルボツズマブメルタンシン（Ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、ポラツズマブベドチン（Ｐｏｌａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ツサミタマブラブタンシン（Ｔｕｓａｍｉｔａｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、テリソツズマブベドチン（Ｔｅｌｉｓｏｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ロバルピツズマブテシリン（Ｒｏｖａｌｐｉｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｓｉｒｉｎｅ）、デパツキシズマブマフォドチン（Ｄｅｐａｔｕｘｉｚｕｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ）、ファルレツズマブエクテリブリン（Ｆａｒｌｅｔｕｚｕｍａｂ ｅｃｔｅｒｉｂｕｌｉｎ）、ミルベツキシマブソラブタンシン（Ｍｉｒｖｅｔｕｘｉｍａｂ ｓｏｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、ＡＲＸ７８８、トラスツズマブデルクステカン（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ）、トラスツズマブデュオカルマジン（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｄｕｏｃａｒｍａｚｉｎｅ）、Ａ１６６、トラスツズマブエムタンシン（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、ＤＰ３０３ｃ、ＭＲＧ００２、ＢＤＣ－１００１、ＳＨＲ－Ａ１８１１、ディシタマブベドチン（Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ペルツズマブジュボトリモド（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ ｚｕｖｏｔｏｌｉｍｏｄ）、パトリツマブデルクステカン（Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ Ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ）、アネツマブラブタンシン（Ａｎｅｔｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、ＢＭＳ－９８６１４８、エンフォルツマブベドチン（Ｅｎｆｏｒｔｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ＮＢＥ－００２、ＭＲＧ００４、ＡＢＢＶ－３３７３、サシツズマブゴビテカン（Ｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ Ｇｏｖｉｔｅｃａｎ）からなる群から選ばれる１種以上であることを特徴とする、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記水溶性受容体又は水溶性受容体とＦｃとの融合タンパク質に含まれる水溶性受容体は、ＴＮＦ－α水溶性受容体、ＶＥＧＦ水溶性受容体、ＣＴＬＡ－４、インターロイキン１水溶性受容体、及びＬＦＡ３水溶性受容体からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記水溶性受容体とＦｃとの融合タンパク質は、エタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、アフリベルセプト（Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、コンベルセプト（Ｃｏｎｂｅｒｃｅｐｔ）、ＯＰＴ－３０２、アバタセプト（Ａｂａｔａｃｅｐｔ）、ベラタセプト（Ｂｅｌａｔａｃｅｐｔ）、リロナセプト（Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、インバキセプト（Ｉｎｂａｋｉｃｅｐｔ）、アレファセプト（Ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、エボルパセプト（Ｅｖｏｒｐａｃｅｐｔ）、オントルパセプト（Ｏｎｔｏｒｐａｃｅｐｔ）、ＴＴＩ－６２２、ソタテルセプト（Ｓｏｔａｔｅｒｃｅｐｔ）、ダランテルセプト（Ｄａｌａｎｔｅｒｃｅｐｔ）、アカジコルセプト（Ａｃａｚｉｃｏｌｃｅｐｔ）、及びダゾダリベプ（Ｄａｚｏｄａｌｉｂｅｐ）からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項27】

ヒアルロニダーゼ及びポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）系界面活性剤を含む医薬組成物。

【請求項28】

前記ポロキサマー系界面活性剤は、ポロキサマー１８８であることを特徴とする、請求項１又は２７に記載の医薬組成物。

【請求項29】

前記ポロキサマー系界面活性剤は、０．００１％～１．５％（ｗ／ｖ）含まれることを特徴とする、請求項１又は２７に記載の医薬組成物。

【請求項30】

緩衝剤及び安定化剤からなる群から選ばれる１つ以上をさらに含むことを特徴とする、請求項１又は２７に記載の医薬組成物。

【請求項31】

前記緩衝剤は、リンゴ酸塩（ｍａｌａｔｅ）、ギ酸塩（ｆｏｒｍａｔｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、酢酸塩（ａｃｅｔａｔｅ）、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、カコジル酸（ｃａｃｏｄｙｌａｔｅ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（２－（Ｎ－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ，ＭＥＳ）、ヒスチジン（ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、トリス（Ｔｒｉｓ）、ビス－トリス（ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ）、リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、エタノールアミン（ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、炭酸塩（ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、２－エタンスルホン酸（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－Ｎ，Ｎ’－ｂｉｓ（２－ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ），ＰＩＰＥＳ）、イミダゾール（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ビス－トリスプロパン（ＢＩＳ－ＴＲＩＳ ｐｒｏｐａｎｅ）、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ－ｂｉｓ（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－２－ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ＭＯＰＳ（３－（Ｎ－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ＨＥＰＥＳ（Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ Ｅｔｈａｎｅ Ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ピロリン酸塩（ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、及びトリエタノールアミン（ｔｒｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）からなる群から選ばれる１種以上の緩衝剤であり；
前記安定化剤は、炭水化物、糖類又はそれらの水和物、糖アルコール類又はそれらの水和物、及びアミノ酸からなる群から選ばれる１種以上であることを特徴とする、請求項３０に記載の医薬組成物。

【請求項32】

前記炭水化物、糖類又は糖アルコール類は、トレハロース又はその水和物、スクロース、サッカリン、グリセロール、エリストール、トレイトール、キシリトール、アラビトール、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ポリグリシトール、シクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）、ヒドロオキシプロピルシクロデキストリン（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｂｅｔａ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）、及びグルコースからなる群から選ばれる１種以上であり、
前記アミノ酸は、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、リジン、シリルリジン、ロイシン、メチオニン、バリン、セリン、セレノメチオニン、シトルリン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、オルニチン、イソロイシン、タウリン、テアニン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、ヒスチジン、及びアラニンからなる群から選ばれる１種以上であることを特徴とする、請求項３１に記載の医薬組成物。

【請求項33】

５０～３５０ｍｇ／ｍＬの抗体、好ましくは抗ＨＥＲ２抗体又は免疫チェックポイント抗体、１００～２０，０００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰＨ２０変異体、０．００１％～１．５％（ｗ／ｖ）のポロキサマー系界面活性剤、ｐＨ ５．５±２．０を提供する０．００１～２００ｍＭのヒスチジン緩衝液、及び１０～４００ｍＭのα，α－トレハロースを含み、選択的に１～５０ｍＭのメチオニンをさらに含むことを特徴とする、請求項３０に記載の医薬組成物。

【請求項34】

１２０±１８ｍｇ／ｍＬの抗ＨＥＲ２抗体又は免疫チェックポイント抗体、１，５００～１２，０００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰＨ２０変異体、０．１％～０．５％（ｗ／ｖ）のポロキサマー系界面活性剤、ｐＨ５．５±２．０を提供する１０～３０ｍＭヒスチジン緩衝液、１８０～２３０ｍＭ α，α－トレハロースを含み、選択的に８～１５ｍＭのメチオニンをさらに含むことを特徴とする、請求項３３に記載の医薬組成物。

【請求項35】

４０±２℃の条件下で、７日経過後に残存酵素活性が２０％以上であることを特徴とする、請求項１～３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項36】

請求項１～３５のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む皮下投与用剤形。

【請求項37】

追加の希釈過程無しで直ちに投与可能な（ｒｅａｄｙ－ｔｏ－ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）形態であることを特徴とする、請求項３６に記載の皮下投与用剤形。

【請求項38】

プレフィルドシリンジ（ｐｒｅ－ｆｉｌｌｅｄ ｓｙｒｉｎｇｅ）、ガラスアンプル、プラスチック容器、ウェアラブルデバイス（Ｗｅａｒａｂｌｅ ｄｅｖｉｃｅ）、又はオートインジェクター（Ａｕｔｏ－ｉｎｊｅｃｔｏｒ）に含まれて提供されることを特徴とする、請求項３７に記載の皮下投与用剤形。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヒアルロニダーゼ（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）ＰＨ２０又はその変異体と１つ以上の薬物を含む医薬組成物及びこれを用いた疾病の治療方法に関し、前記組成物にはポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）系界面活性剤を含むことを特徴とする。

【0002】

本発明に係る医薬組成物は、様々な疾病の治療のために使用可能であり、好ましくは、皮下投与（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）用途に使用されてよい。

【背景技術】

【0003】

高用量又は多量投与が必要な薬物、特に抗体医薬品などは一般に静脈注射で投与されるが、注射時間に９０分以上がかかる他、静脈注射のための調製作業もさらに伴われるため、患者及び医療スタッフの両者にとって非常に不便であり、追加コストがかかる問題点がある。これに対し、皮下注射は、即刻投与が可能である利点があるが、静脈注射に比べて吸収率が低く、吸収速度が遅いため、注射液量３～５ｍＬ以上では注射部位に膨潤及び疼痛を誘発することがある。このため、タンパク質治療剤の皮下注射は２ｍＬ以下の少量の溶液注射に限って適用されるのが一般的である。しかし、ヒアルロニダーゼを治療薬物と共に皮下投与（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ又はｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）すれば、ヒアルロニダーゼの作用によって、細胞外基質に分布するヒアルロン酸が加水分解されるため、皮下部の粘性が減少し、物質透過性が増加し、よって、高用量及び多量の医薬品を体内に容易に伝達することができる。

【0004】

ヒトには、Ｈｙａｌ１、Ｈｙａｌ２、Ｈｙａｌ３、Ｈｙａｌ４、ＨｙａｌＰＳ１及びＰＨ２０／ＳＰＡＭ１のように６種のヒアルロニダーゼ遺伝子が存在する。Ｈｙａｌ１とＨｙａｌ２は大部分の組織に発現し、ＰＨ２０／ＳＰＡＭ１（以下、ＰＨ２０）は精子の細胞膜及び先体（ａｃｒｏｓｏｍｅ）膜に発現する。ＨｙａｌＰＳ１は偽遺伝子（ｐｓｅｕｄｏｇｅｎｅ）であって、発現しない。ＰＨ２０は、ヒアルロン酸の構成糖であるＮ－アセチルグルコサミンとグルクロン酸間のβ－１，４結合を切断する酵素（ＥＣ３．２．１．３５）である。ヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０は、最適ｐＨが５．５であるが、ｐＨ ７～８条件においても一部の活性を示すが、Ｈｙａｌ１を含む他のヒトヒアルロニダーゼは、最適ｐＨが３～４であり、ｐＨ ７～８条件では活性が非常に弱い。人の皮下部位は約ｐＨ ７．４程度の中性であるため、多種のヒアルロニダーゼの中でもＰＨ２０が臨床で多用されている。ＰＨ２０が臨床で使用される例には、抗体治療剤の皮下注射、眼科手術時の眼球弛緩剤及び麻酔注射添加剤、腫瘍細胞細胞外基質のヒアルロン酸を加水分解して抗癌治療剤の腫瘍細胞接近性を高めるための用途、及び組織内に過多に存在する体液及び血液の再吸収を促進するための用途などがある。

【0005】

一方、現在商業的に多く使用されているＰＨ２０は、牛や羊の睾丸から抽出した形態である。例えば、アンファダーゼ（Ａｍｐｈａｄａｓｅ，ウシヒアルロニダーゼ）とビトラーゼ（Ｖｉｔｒａｓｅ，ヒツジヒアルロニダーゼ）などがある。

【0006】

ヒトＰＨ２０の組換えタンパク質は、酵母（Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、ＤＳ－２昆虫細胞、動物細胞などから発現したものが報告されている（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｈｏｆｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００７）。昆虫細胞と酵母から生産された組換えＰＨ２０タンパク質は、タンパク質翻訳後修飾過程においてＮ－糖化の様相がヒトＰＨ２０と異なる。

【0007】

ヒトＰＨ２０を用いて様々な治療用医薬品を皮下注射（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）剤形の形態で開発しようとする研究が行われているが、ヒトＰＨ２０自体の安定性が低い問題は依然として解決されずにいる。

【0008】

このような技術的な背景下で、本発明の発明者らは、野生型ヒアルロニダーゼＰＨ２０のアミノ酸配列において、アルファヘリックス８部位（Ｓ３４７～Ｃ３８１）、及びアルファヘリックス７とアルファヘリックス８との連結部位（Ａ３３３～Ｒ３４６）に１つ以上のアミノ酸置換を含み、ＰＨ２０のＮ末端及び／又はＣ末端の部分に位置しているアミノ酸の一部が切断されたヒトＰＨ２０変異体が非常に優れた酵素活性及び熱安定性を有することを確認し、特許出願したことがある（ＰＣＴ／ＫＲ２０１９／００９２１５号）。

【0009】

さらに、本出願の発明者らは、薬物、好ましくは抗体医薬品、具体的には高用量の抗ＨＥＲ２抗体又は免疫チェックポイント抗体を含む医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）又は剤形（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）にＰＨ２０又はその変異体が適用されてよく、特に、前記組成物又は剤形にポロキサマー系の界面活性剤が含まれる場合に、抗体医薬品などの薬物及びＰＨ２０又はその変異体の活性が非常に安定して長期間維持され得ることを確認し、本発明を完成するに至った。

【発明の概要】

【0010】

本発明は、薬物と共に、ＰＨ２０又はその変異体及びポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）系界面活性剤を含むこと特徴とし、薬物とＰＨ２０又はその変異体の熱安定性及び活性が長期間持続され得る新しい医薬組成物、特に皮下投与用途に使用可能な医薬組成物を提供することを目的とする。

【0011】

本発明の他の目的は、本発明に係る医薬組成物を治療が必要な対象に投与することを特徴とする疾病の治療方法を提供することである。

【0012】

上記の課題を解決するために、本発明は、
（ａ）薬物、（ｂ）ヒアルロニダーゼ、及び（ｃ）ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）系界面活性剤を含む医薬組成物であって、前記ヒアルロニダーゼは、配列番号１の配列を有する野生型ＰＨ２０又はその変異体を含むことを特徴とする医薬組成物を提供する。

【0013】

本発明において、前記ヒアルロニダーゼは、ヒアルロニダーゼＰＨ２０、特にヒトＰＨ２０又はその変異体であることが好ましいが、これに限定されず、前記ＰＨ２０変異体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する野生型ヒトＰＨ２０において、Ｔ３４１Ｓ、Ｌ３４２Ｗ、Ｓ３４３Ｅ、Ｉ３４４Ｎ、Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｄ３５５Ｋ、Ｎ３５６Ｅ、Ｅ３５９Ｄ、Ｉ３６１Ｔ、及びＮ３６３Ｇからなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸残基の置換を含むことを特徴とし、さらに、アルファヘリックス８配列（Ｓ３４７～Ｃ３８１）及び／又はアルファヘリックス７とアルファヘリックス８との連結部位（Ａ３３３～Ｒ３４６）から選ばれる１つ以上の部位におけるアミノ酸置換を含んでよく、前記ＰＨ２０又はその変異体は、選択的に、Ｎ末端及び／又はＣ末端の部分に位置しているアミノ酸残基の一部が切断されたことを特徴とする。

【0014】

本発明において、前記医薬組成物中に含まれたヒアルロニダーゼは、苛酷条件下でも活性が長期間維持されることを特徴とし、具体的には、４０±２℃の条件下で、７日経過後にも残存酵素活性が２０％以上であることを特徴とする。

【0015】

本発明に係る医薬組成物には、薬学的に許容可能な添加剤、具体的には緩衝剤及び安定化剤からなる群から選ばれる１つ以上がさらに含まれてよい。

【0016】

本発明に係る医薬組成物は、皮下投与のための注射剤形の形態で使用されてよい。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】界面活性剤としてポロキサマーを使用した場合とポリソルベートを使用した場合である剤形１、２、３、４、５に対するヒアルロニダーゼ酵素活性の変化を示す図である。

【図2】剤形８の長期安定性試験結果を示す図である。

【図3】剤形９、１０、１１に対するヒアルロニダーゼ酵素活性の変化を示す図である。図３のＡは剤形９－１、９－２、９－３、９－４に対するものであり、図３のＢは剤形１０－１、１０－２、１０－３、１０－４に対するものであり、図３のＣは剤形１１－１、１１－２、１１－３、１１－４に対するものである。

【図4】剤形１２－１、１２－２、１２－３、１２－４に対するヒアルロニダーゼ酵素活性の変化を示す図である。

【図5】剤形１３－１、１３－２、１３－３、１３－４に対するヒアルロニダーゼ酵素活性の変化を示す図である。

【図6】剤形１４－１、１４－２、１４－３、１４－４に対するヒアルロニダーゼ酵素活性の変化を示す図である。

【図7】剤形１５－１、１５－２、１５－３、１５－４に対するヒアルロニダーゼ酵素活性の変化を示す図である。

【図8】剤形１６－１、１６－２に対するヒアルロニダーゼ酵素活性の変化を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0018】

特に断らない限り、本明細書で使われる全ての技術的及び科学的用語は、本発明の属する技術の分野における熟練した専門家によって通常理解されるのと同じ意味を有する。一般に、本明細書で使われる命名法は、本技術分野においてよく知られており、通常使われるものである。

【0019】

一実施例において、本発明は、（ａ）薬物、（ｂ）ヒアルロニダーゼ、及び（ｃ）ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）系界面活性剤を含む医薬組成物に関する。

【0020】

本発明において、前記ヒアルロニダーゼは、ヒト又は動物由来のものを全て含む概念で使われ、ヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０又はその変異体が好ましいが、これに限定されるものではない。

【0021】

本発明に係る医薬組成物は、疾病の予防又は治療の用途に使用されてよく、好ましくは、皮下投与用途に使用されることを特徴とする。

【0022】

特に、本発明において、前記医薬組成物中に含まれたヒアルロニダーゼは、苛酷条件下でも活性が長期間維持されることを特徴とし、具体的には、４０±２℃の条件下で、７日経過後にも残存酵素活性が２０％以上であることを特徴とする。

【0023】

本発明に係る医薬組成物に含まれるヒトＰＨ２０の変異体は、野生型ＰＨ２０（配列番号１のアミノ酸配列を有する。）、好ましくは、成熟した野生型ＰＨ２０のアミノ酸配列（配列番号１のアミノ酸配列のうちＬ３６～Ｓ４９０からなる配列を有する。）のうち、アルファヘリックス部位及び／又はその連結部位に該当する部位、好ましくは、アルファヘリックス８部位（Ｓ３４７～Ｃ３８１）、及び／又はアルファヘリックス７とアルファヘリックス８との連結部位（Ａ３３３～Ｒ３４６）、より好ましくは、Ｔ３４１～Ｎ３６３の間のアミノ酸部位、最も好ましくは、Ｔ３４１～Ｉ３６１、Ｌ３４２～Ｉ３６１、Ｓ３４３～Ｉ３６１、Ｉ３４４～Ｉ３６１、Ｍ３４５～Ｉ３６１、又はＭ３４５～Ｎ３６３に該当するアミノ酸部位において一部のアミノ酸残基が置換されたことを特徴とする。

【0024】

本発明において、「成熟した野生型ＰＨ２０」は、配列番号１の野生型ＰＨ２０のアミノ酸配列において、シグナルペプチドであるＭ１～Ｔ３５及びＰＨ２０の実質的な機能とは関係のないＡ４９１～Ｌ５０９が欠失している、配列番号１のＬ３６～Ｓ４９０のアミノ酸残基からなるタンパク質を意味する。

【0025】

【表1】

【0026】

本発明において、「ＰＨ２０変異体」とは、野生型ヒトＰＨ２０の配列において一部のアミノ酸残基の変異、好ましくはアミノ酸残基の置換を含むものだけでなく、このようなアミノ酸残基の置換と共に、Ｎ末端及び／又はＣ末端における一部のアミノ酸残基の欠失が起きたものも含む概念で使われ、「ＰＨ２０変異体又はその切片」という表現と実質的に同じ概念で使われる。

【0027】

本発明の発明者らは、以前の研究から、ヒトＰＨ２０のアルファヘリックス８部位と、アルファヘリックス７とアルファヘリックス８との連結部位のアミノ酸配列を、親水性の大きいＨｙａｌ１のアルファヘリックス８部位と、アルファヘリックス７とアルファヘリックス８との連結部位のアミノ酸配列で一部置換すれば、中性ｐＨでの酵素活性とタンパク質凝集温度（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，Ｔａｇｇ．）が増加するという実験結果に基づいて、野生型ＰＨ２０に比べて酵素活性及び熱安定性が増加した新しいＰＨ２０変異体又はその切片を提供できることを究明したことがある。

【0028】

これにより、本発明に係る医薬組成物に含まれるＰＨ２０変異体は、野生型ＰＨ２０（配列番号１のアミノ酸配列を有する。）、好ましくは成熟した野生型ＰＨ２０のアミノ酸配列（配列番号１のアミノ酸配列のうちＬ３６～Ｓ４９０からなる配列を有する。）において、Ｔ３４１Ｓ、Ｌ３４２Ｗ、Ｓ３４３Ｅ、Ｉ３４４Ｎ、Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｄ３５５Ｋ、Ｎ３５６Ｅ、Ｅ３５９Ｄ、Ｉ３６１Ｔ、及びＮ３６３Ｇからなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸残基の置換、より好ましくは、Ｓ３４３Ｅ、Ｍ３４５Ｔ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｎ３５６Ｅ、及びＩ３６１Ｔからなる群から選ばれる１つ以上の変異、好ましくはアミノ酸残基の置換を含むことを特徴とし、最も好ましくは、Ｌ３５４Ｉ及びＮ３５６Ｅからなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸残基の置換を含むことを特徴とし、選択的にＮ末端及び／又はＣ末端の切断を含むことを特徴とする。

【0029】

他の側面において、本発明に係るＰＨ２０変異体はさらに、配列番号１の野生型ＰＨ２０のアミノ酸配列のアルファヘリックス部位及び／又はその連結部位に該当する部位、好ましくはアルファヘリックス８部位（Ｓ３４７～Ｃ３８１）及び／又はアルファヘリックス７とアルファヘリックス８との連結部位（Ａ３３３～Ｒ３４６）、より好ましくはＴ３４１～Ｎ３６３、Ｔ３４１～Ｉ３６１、Ｌ３４２～Ｉ３６１、Ｓ３４３～Ｉ３６１、Ｉ３４４～Ｉ３６１、Ｍ３４５～Ｉ３６１、又はＭ３４５～Ｎ３６３に該当するアミノ酸部位において１つ以上のアミノ酸残基が置換されたことを特徴とする。

【0030】

特に、本発明に係る医薬組成物に含まれるＰＨ２０変異体は、前記野生型ＰＨ２０、好ましくは成熟した野生型ＰＨ２０のアルファヘリックス８部位（Ｓ３４７～Ｃ３８１）及び／又は、アルファヘリックス７とアルファヘリックス８との連結部位（Ａ３３３～Ｒ３４６）が、配列番号５１の配列を有するＨｙａｌ１の対応する部位（表２及び表３参照）のアミノ酸配列中の一部のアミノ酸残基で置換されてよいが、これに限定されるものではない。

【0031】

【表2】

【0032】

【表3】

【0033】

より具体的には、本発明に係る医薬組成物に含まれるＰＨ２０変異体又はその切片は、野生型ＰＨ２０、好ましくは成熟した野生型ＰＨ２０のアミノ酸配列において、Ｌ３５４Ｉ及び／又はＮ３５６Ｅのアミノ酸残基の置換を含み、

【0034】

さらに、Ｔ３４１～Ｎ３６３の間における１つ以上の位置、特に、Ｔ３４１、Ｌ３４２、Ｓ３４３、Ｉ３４４、Ｍ３４５、Ｓ３４７、Ｍ３４８、Ｋ３４９、Ｌ３５２、Ｌ３５３、Ｄ３５５、Ｅ３５９、Ｉ３６１、及びＮ３６３からなる群から選ばれる１つ以上の位置におけるアミノ酸残基の置換を含むことが好ましいが、これに限定されるものではなく、

【0035】

より好ましくは、Ｔ３４１Ｓ、Ｌ３４２Ｗ、Ｓ３４３Ｅ、Ｉ３４４Ｎ、Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｄ３５５Ｋ、Ｅ３５９Ｄ、Ｉ３６１Ｔ、及びＮ３６３Ｇからなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸残基の置換をさらに含むことを特徴とするが、これに限定されるものではない。

【0036】

好ましくは、本発明に係る医薬組成物に含まれるＰＨ２０変異体又はその切片は、Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｄ３５５Ｋ、Ｎ３５６Ｅ、Ｅ３５９Ｄ、及びＩ３６１Ｔのアミノ酸残基の置換を含むことを特徴とし、

【0037】

さらに、Ｔ３４１Ｓ、Ｌ３４２Ｗ、Ｓ３４３Ｅ、Ｉ３４４Ｎ、及びＮ３６３Ｇからなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸残基の置換を含むことを特徴とするが、これに限定されるものではない。

【0038】

より好ましくは、本発明に係る医薬組成物に含まれるＰＨ２０変異体又はその切片は、次に構成された群から選ばれるいずれか１つの置換を含んでよいが、これに限定されるものではない。
（ａ）Ｔ３４１Ｓ、Ｌ３４２Ｗ、Ｓ３４３Ｅ、Ｉ３４４Ｎ、Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｄ３５５Ｋ、Ｎ３５６Ｅ、Ｅ３５９Ｄ、及びＩ３６１Ｔ；
（ｂ）Ｌ３４２Ｗ、Ｓ３４３Ｅ、Ｉ３４４Ｎ、Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｄ３５５Ｋ、Ｎ３５６Ｅ、Ｅ３５９Ｄ、及びＩ３６１Ｔ；
（ｃ）Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｄ３５５Ｋ、Ｎ３５６Ｅ、Ｅ３５９Ｄ、及びＩ３６１Ｔ；
（ｄ）Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｄ３５５Ｋ、Ｎ３５６Ｅ、Ｅ３５９Ｄ、Ｉ３６１Ｔ、及びＮ３６３Ｇ’
（ｅ）Ｉ３４４Ｎ、Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｄ３５５Ｋ、Ｎ３５６Ｅ、Ｅ３５９Ｄ、及びＩ３６１Ｔ；及び
（ｆ）Ｓ３４３Ｅ、Ｉ３４４Ｎ、Ｍ３４５Ｔ、Ｓ３４７Ｔ、Ｍ３４８Ｋ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５２Ｑ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｄ３５５Ｋ、Ｎ３５６Ｅ、Ｅ３５９Ｄ、及びＩ３６１Ｔ

【0039】

本発明において、「Ｓ３４７」のように１文字（ｏｎｅ ｌｅｔｔｅｒ）のアミノ酸残基名と数字が併記された表現は、配列番号１によるアミノ酸配列において各位置でのアミノ酸残基を意味する。

【0040】

例えば、「Ｓ３４７」は、配列番号１のアミノ酸配列において３４７番目の位置でのアミノ酸残基がセリンであることを意味する。また、「Ｓ３４７Ｔ」は、配列番号１の３４７番目のセリンがトレオニンで置換されたものであることを意味する。

【0041】

本発明に係る医薬組成物に含まれるＰＨ２０変異体は、特定アミノ酸残基位置において、アミノ酸残基が保存的置換された変異体も含む意味で解釈される。

【0042】

本明細書において「保存的置換」とは、１個以上のアミノ酸を当該ＰＨ２０変異体の生物学的又は生化学的機能の損失を引き起こさない類似の生化学的特性を有するアミノ酸で置換することを含むＰＨ２０変異体の修飾を意味する。

【0043】

「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基を、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で代替させる置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基の部類は当該技術分野に規定されており、よく知られている。これらの部類は、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、帯電されていない極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐した側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖を持つアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含む。

【0044】

本発明に係る医薬組成物に含まれるＰＨ２０変異体は、保存的アミノ酸置換を有しても依然として活性を保有できることが予想される。

【0045】

また、本発明に係る医薬組成物に含まれるＰＨ２０変異体又はその切片は、本発明に係るＰＨ２０変異体又はその切片と実質的に同じ機能及び／又は効果を有し、８０％又は８５％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９９％以上のアミノ酸配列相同性を有するＰＨ２０変異体又はその切片も含む意味で解釈される。

【0046】

本発明に係るＰＨ２０変異体は、成熟した野生型ＰＨ２０に比べて動物細胞において発現がより増加し、タンパク質折りたたみ速度も増加して熱安定性が増加する効果を示し、さらには、熱安定性が増加するにもかかわらず、それらの酵素活性は、成熟した野生型ＰＨ２０に比べてより増加又は類似していた。

【0047】

一方、成熟した野生型ＰＨ２０のＳ４９０などのＣ末端部アミノ酸の一部がさらに切断されると酵素活性が減少することが知られているが、本発明に係るＰＨ２０変異体は、成熟した野生型ＰＨ２０のＣ末端部がさらに切断された配列を有するにもかかわらず、成熟した野生型ＰＨ２０に比べて熱安定性が増加しており、また酵素活性も増加又は類似していたし、また、成熟した野生型ＰＨ２０のＮ末端アミノ酸が５個まで切断された配列を有するにもかかわらず、酵素活性を維持し、Ｎ末端のＰ４１残基から始まってタンパク質発現及び酵素活性に重要な役割を担うことを示した。

【0048】

これにより、本発明に係る医薬組成物に含まれるＰＨ２０変異体は、野生型ＰＨ２０のアルファヘリックス８部位（Ｓ３４７～Ｃ３８１）、及び／又はアルファヘリックス７とアルファヘリックス８との連結部位（Ａ３３３～Ｒ３４６）における一部のアミノ酸残基の置換に加え、さらに、Ｃ末端及び／又はＮ末端における一部のアミノ酸残基が欠失していることを特徴とするが、これに限定されるものではない。

【0049】

一側面において、本発明に係る医薬組成物に含まれるＰＨ２０又はＰＨ２０変異体は、配列番号１のアミノ酸配列Ｎ末端のＭ１～Ｐ４２からなる群から選ばれるアミノ酸残基の前、好ましくは、Ｌ３６、Ｎ３７、Ｆ３８、Ｒ３９、Ａ４０、Ｐ４１、又はＰ４２のアミノ酸残基の前で切断が起き、Ｎ末端において一部のアミノ酸残基が欠失している、及び／又はＣ末端のＶ４５５～Ｗ５０９からなる群から選ばれるアミノ酸残基の後、好ましくは、Ｖ４５５～Ｓ４９０からなる群から選ばれるアミノ酸残基、最も好ましくは、Ｖ４５５、Ｃ４５８、Ｄ４６１、Ｃ４６４、Ｉ４６５、Ｄ４６６、Ａ４６７、Ｆ４６８、Ｋ４７０、Ｐ４７１、Ｐ４７２、Ｍ４７３、Ｅ４７４、Ｔ４７５、Ｅ４７６、Ｐ４７８、Ｉ４８０、Ｙ４８２、Ａ４８４、Ｐ４８６、Ｔ４８８、又はＳ４９０のアミノ酸残基の後で切断が起き、Ｃ末端において一部のアミノ酸残基が欠失していることを特徴とする。

【0050】

前記Ｎ末端のＬ３６、Ｎ３７、Ｆ３８、Ｒ３９、Ａ４０、Ｐ４１又はＰ４２の前で切断が起きるという表現は、それぞれ、配列番号１の配列においてＭ１～Ｌ３６の直前のアミノ酸残基であるＴ３５まで、Ｍ１～Ｎ３７の直前のアミノ酸残基であるＬ３６まで、Ｍ１～Ｆ３８の直前のアミノ酸残基であるＮ３７まで、Ｍ１～Ｒ３９の直前のアミノ酸残基であるＦ３８まで、Ｍ１～Ａ４０の直前のアミノ酸残基であるＲ３９まで、Ｍ１～Ｐ４１の直前のアミノ酸残基であるＡ４０まで、Ｍ１～Ｐ４２の直前のアミノ酸残基であるＰ４１まで、が切断されて除去されたことを意味する。ただし、前記配列番号１のＮ末端Ｍ１の前で切断が起きたという意味は、何らのＮ末端における切断も起きていないことを意味する。

【0051】

また、Ｃ末端のＶ４５５、Ｃ４５８、Ｄ４６１、Ｃ４６４、Ｉ４６５、Ｄ４６６、Ａ４６７、Ｆ４６８、Ｋ４７０、Ｐ４７１、Ｐ４７２、Ｍ４７３、Ｅ４７４、Ｔ４７５、Ｅ４７６、Ｐ４７８、Ｉ４８０、Ｙ４８２、Ａ４８４、Ｐ４８６、Ｔ４８８、又はＳ４９０の後で切断が起きたという表現は、それぞれ、配列番号１の配列において上記のＶ４５５、Ｃ４５８、Ｄ４６１、Ｃ４６４、Ｉ４６５、Ｄ４６６、Ａ４６７、Ｆ４６８、Ｋ４７０、Ｐ４７２、Ｍ４７３、Ｅ４７４、Ｔ４７５、Ｅ４７６、Ｐ４７８、Ｉ４８０、Ｙ４８２、Ａ４８４、Ｐ４８６、Ｔ４８８、又はＳ４９０の次のアミノ酸残基から切断され始めて除去されたことを意味する。例えば、Ｓ４９０の次で切断が起きたという意味は、Ｓ４９０とＡ４９１との間で切断が起きたことを意味する。

【0052】

好ましくは、本発明に係る医薬組成物に含まれるヒトＰＨ２０変異体は、配列番号５～配列番号５０のアミノ酸配列からなる群から選ばれてよく、より好ましくは、配列番号４４のアミノ酸配列を有してよいが、これに限定されるものではない。本発明に係る具体的実施例において作製したＰＨ２０変異体で置換又は切断されたアミノ酸の配列は、表４に記載の通りである。。

【0053】

【表4】

【0054】

一方、先行研究において、野生型ヒトＰＨ２０は、Ｃ末端に位置しているアミノ酸残基の切断位置によって酵素活性が変わることが報告されたが、本発明では、ヒトＰＨ２０の２次構造をなす特定アルファヘリックスを他のヒトヒアルロニダーゼのアルファヘリックスで置換することで、野生型ヒトＰＨ２０に比べて安定性の高いヒトＰＨ２０変異体を作製したし、これらの変異体は、置換されたアルファヘリックスドメインとＰＨ２０の他の２次構造がなす相互作用が野生型ＰＨ２０と異なる様相を示すことにより、Ｃ末端切断位置に関係なく一定レベル以上の酵素活性を持つことを特徴とする。

【0055】

また、本発明では、ヒトＰＨ２０又はその変異体の固有のシグナルペプチドではなく動物細胞において高いタンパク質発現量を示す他のタンパク質のシグナルペプチドを用いて組換えヒトＰＨ２０又はその変異体の発現を向上させようとした。

【0056】

これにより、さらに他の側面において、本発明に係る医薬組成物に含まれるＰＨ２０変異体は、Ｍ１～Ｔ３５の野生型ＰＨ２０のシグナルペプチドに代えて、Ｎ末端にヒトヒアルロニダーゼ－１（Ｈｙａｌ１）、ヒト成長ホルモン、又はヒト血清アルブミン由来のシグナルペプチドを含むことを特徴とし、好ましくは、表５に記載のような、配列番号２によるＭＡＴＧＳＲＴＳＬＬＬＡＦＧＬＬＣＬＰＷＬＱＥＧＳＡのアミノ酸配列を有するヒト成長ホルモン由来のシグナルペプチド、配列番号３によるＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳのアミノ酸配列を有するヒト血清アルブミン由来のシグナルペプチド、又は配列番号４によるＭＡＡＨＬＬＰＩＣＡＬＦＬＴＬＬＤＭＡＱＧのアミノ酸配列を有するヒトＨｙａｌ１由来のシグナルペプチドを含むことを特徴とするが、これに限定されるものではない。

【0057】

【表5】

【0058】

本発明に係る医薬組成物に含まれるＰＨ２０変異体のうち、Ｃ末端に６ｘＨｉｓ－ｔａｇが付着している変異体はＨＭと命名し、６ｘＨｉｓ－ｔａｇがない変異体はＨＰと命名した。また、Ｃ末端に６ｘＨｉｓ－ｔａｇが付着している成熟した野生型ＰＨ２０（Ｌ３６～Ｓ４９０）は、ＷＴと命名し、６ｘＨｉｓ－ｔａｇがないと共にＣ末端がＹ４８２の次で切断された成熟した野生型ＰＨ２０（Ｌ３６～Ｙ４８２）は、ＨＷ２と命名した。

【0059】

ＨＰ４６（配列番号４４）は、タンパク質３次構造が知られたヒトヒアルロニダーゼであるＨｙａｌ１（ＰＤＢ ＩＤ：２ＰＥ４）（Ｃｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２００７）を用いてタンパク質構造をモデリングした後、ヒトＰＨ２０のアルファヘリックス８のアミノ酸及びアルファヘリックス７とアルファヘリックス８との連結部位のアミノ酸配列がＨｙａｌ１のアミノ酸配列で置換され、Ｎ末端がＦ３８で切断され、Ｃ末端がＦ４６８の次で切断されたヒトＰＨ２０の変異体である。

【0060】

本発明に係る医薬組成物にＰＨ２０又はＰＨ２０の変異体は少なくとも５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ含まれ、好ましくは１００～２０，０００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ、より好ましくは約１５０～１８，０００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ、さらに好ましくは１，０００～１６，０００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ、最も好ましくは１，５００～１２，０００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ含まれる。

【0061】

本発明に係る医薬組成物に含まれる薬物としては、タンパク質医薬品（ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｒｕｇｓ）、抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）医薬品、小分子化合物（ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）、アプタマー（ａｐｔａｍｅｒ）、ＲＮＡｉ、アンチセンス（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ）、ＣＡＲ（ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）－Ｔ又はＣＡＲ－ＮＫ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｋｉｌｌｅｒ）などの細胞治療剤などが挙げられるが、これに限定されず、現在商用化して使用されている薬物だけでなく、臨床及び開発が進行中であるいかなる薬物も使用可能である。

【0062】

上記の薬物としては、好ましくはタンパク質医薬品又は抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）医薬品が使用されてよい。

【0063】

本発明に係る医薬組成物に含まれる「タンパク質医薬品」は、アミノ酸で構成され、タンパク質の活性によって疾病の治療又は予防の効果を奏する薬物で、抗体医薬品以外のタンパク質からなる医薬品を意味し、サイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）、治療用酵素（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅ）、ホルモン（ｈｏｒｍｏｎｅ）、水溶性受容体（ｓｏｌｕｂｌｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）及びその融合タンパク質、インスリン（ｉｎｓｕｌｉｎ）又はその類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）、ＢＭＰ（Ｂｏｎｅ Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、及び血漿由来タンパク質（ｓｅｒｕｍ ｄｅｒｉｖｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）などからなる群から選ばれてよいが、これに限定されるものではない。

【0064】

本発明に係る医薬組成物に含まれるサイトカインは、インターフェロン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、インターロイキン（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ）、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＮＦ（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ）、及びＴＧＦ（ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）などからなる群から選ばれてよいが、これに限定されるものではなく、治療用酵素は、ベータ－グルコセレブロシダーゼ（β－Ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄａｓｅ）及びアガルシダーゼベータ（ａｇａｌｓｉｄａｓｅ β）などが挙げられてよいが、これに限定されるものではない。

【0065】

サイトカイン及びその類似製品としてオプレルベキン（Ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、ペグインターフェロンベータ１ａ（Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｂｅｔａ－１ａ）、ペギロデカキン（Ｐｅｇｉｌｏｄｅｃａｋｉｎ）、レズペガルデスロイキン（Ｒｅｚｐｅｇａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、ＳＡＲ４４４２４５、ＧＯ－２０３－２ｃ、デカビル（Ｄｅｋａｖｉｌ）、ネムバロイキンアルファ（Ｎｅｍｖａｌｅｕｋｉｎ ａｌｆａ）、エファヴァルキンアルファ（Ｅｆａｖａｌｅｕｋｉｎ ａｌｆａ）、エフィネプタキンアルファ（Ｅｆｉｎｅｐｔａｋｉｎ ａｌｆａ）、オンフェカヒュスプアルファ（Ｏｎｆｅｋａｆｕｓｐ ａｌｆａ）、ビフィカヒュスプアルファ（Ｂｉｆｉｋａｆｕｓｐ ａｌｆａ）、レロダルシベプ（Ｌｅｒｏｄａｌｃｉｂｅｐ）などが挙げられるが、これに限定されるものではない。

【0066】

本発明に係る医薬組成物に含まれる水溶性受容体（ｓｏｌｕｂｌｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）は、受容体の細胞外ドメイン（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｏｍａｉｎ）を意味し、その融合タンパク質は、前記水溶性受容体に抗体のＦｃ領域などが融合されたタンパク質を意味する。前記水溶性受容体は、疾病と関連したリガンドが結合する受容体の水溶性形態であり、ＴＮＦ－α水溶性受容体にＦｃ領域が融合された形態（例えば、エタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）という成分名の製品及びこれと類似の形態）及びＶＥＧＦ水溶性受容体にＦｃ領域が融合された形態（アフリベルセプト（Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、コンベルセプト（Ｃｏｎｂｅｒｃｅｐｔ）又はＯＰＴ－３０２という成分名の製品及びこれと類似の形態）、ＣＴＬＡ－４にＦｃ領域が融合された形態（例えば、アバタセプト（Ａｂａｔａｃｅｐｔ）又はベラタセプト（Ｂｅｌａｔａｃｅｐｔ）という成分名の製品及びこれと類似の形態）、インターロイキン水溶性受容体にＦｃ領域が融合された形態（例えば、リロナセプト（Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）又はインバキセプト（Ｉｎｂａｋｉｃｅｐｔ）という成分名の製品及びこれと類似の形態）、ＬＦＡ３水溶性受容体にＦｃ領域が融合された形態（例えば、アレファセプト（Ａｌｅｆａｃｅｐｔ）という成分名の製品及びこれと類似の形態）、ＣＤ４７と相互作用する信号調節タンパク質アルファ（Ｓｉｇｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｌｐｈａ，ＳＩＲＰａｌｐｈａ）にＦｃ領域が融合された形態（例えば、エボルパセプト（Ｅｖｏｒｐａｃｅｐｔ）、オントルパセプト（Ｏｎｔｏｒｐａｃｅｐｔ）、又はＴＴＩ－６２２という成分名の製品及びこれと類似の形態）、ソタテルセプト（Ｓｏｔａｔｅｒｃｅｐｔ）、ダランテルセプト（Ｄａｌａｎｔｅｒｃｅｐｔ）、アカジコルセプト（Ａｃａｚｉｃｏｌｃｅｐｔ）、又はダゾダリベプ（Ｄａｚｏｄａｌｉｂｅｐ）という成分名の製品及びこれと類似の形態などが例示されてよいが、これに限定されるものではない。

【0067】

本発明に係る医薬組成物に含まれるホルモンは、ホルモン欠乏などによって発生する疾患の治療又は予防のために体外から注入するホルモン又はその類似体を意味し、ヒト成長ホルモン（ｈｕｍａｎ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ）、エストロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎ）、プロゲステロン（Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）などが例示されてよいが、これに限定されるものではない。

【0068】

本発明に係る医薬組成物に含まれる血漿由来タンパク質は、血漿に存在するタンパク質で、血漿から抽出したものと組換えで生産された全てのものを意味し、フィブリノーゲン（ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ）、フォンヴィレブランド因子（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ Ｆａｃｔｏｒ）、アルブミン（ａｌｂｕｍｉｎ）、トロンビン（ｔｈｒｏｍｂｉｎ）、ＦＩＩ（Ｆａｃｔｏｒ ＩＩ）、ＦＶ（Ｆａｃｔｏｒ Ｖ）、ＦＶＩＩ（Ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩ）、ＦＶＩＩＩ（Ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ）、ＦＩＸ（Ｆａｃｔｏｒ ＩＸ）、ＦＸ（Ｆａｃｔｏｒ Ｘ）及びＦＸＩ（Ｆａｃｔｏｒ ＸＩ）などが例示されてよいが、これに限定されるものではない。

【0069】

本発明に係る医薬組成物に含まれる抗体医薬品は、単クローン抗体医薬品（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ）又は多クローン抗体医薬品（ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ）であってよい。

【0070】

本発明に係る単クローン抗体医薬品は、特定疾病と関連した抗原に特異的に結合し得る単クローン抗体及び単クローン抗体断片を含むタンパク質を意味する。単クローン抗体には二重抗体も含まれ、単クローン抗体又はその断片を含むタンパク質は、ＡＤＣ（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を含む意味で使われる。

【0071】

特定疾病と関連した抗原は、４－１ＢＢ、５Ｔ４、インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）、アクチビン（Ａｃｔｉｖｉｎ）、アミロイドベータ（ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ）、アンジオポエチン（アンジオポエチン１又は２）、アンジオポエチン類似物質３、Ｂ細胞成熟化抗原（Ｂ ｃｅｌｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｇｅｎ，ＢＣＭＡ）、Ｂ細胞活性因子（Ｂ－ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ，ＢＡＦＦ）、Ｂ７－Ｈ３、補体５（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ５）、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＬ１１、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１６Ａ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３２Ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ６２、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ１０５、ＣＤ１２３、ＣＤ１５４、ＣＤ１６６、ＣＤ２６２、ＣＤ２７８、ＣＤ３１９、ＣＤ３２６、胎児性癌抗原（Ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ，ＣＥＡ）、ＣＧＲＰ、クラウジン１８（Ｃｌａｕｄｉｎ－１８）、ｃ－Ｍｅｔ、ＣＳＦ－１、ＣＳＦ－１受容体、ＣＴＬＡ４、ＤＬＬ３、ＥＧＦ受容体、血友病因子、Ｆｃ受容体、ＦＧＦ２３、葉酸（ｆｏｌａｔｅ）受容体、ＧＤ２、グルココルチコイド誘導ＴＮＦ受容体（Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ＴＮＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＩＴＲ）、グリピカン３（Ｇｌｙｐｉｃａｎ ３）、ＧＭ－ＣＳＦ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、肝細胞成長因子（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）、インターフェロン受容体、インターフェロンガンマ、ＩｇＥ、ＩＧＦ－１受容体、インターロイキン１、インターロイキン２受容体、インターロイキン４、インターロイキン４受容体、インターロイキン５、インターロイキン５受容体、インターロイキン６、インターロイキン６受容体、インターロイキン８、インターロイキン１２／２３、インターロイキン１３、インターロイキン１７Ａ、インターロイキン１７受容体Ａ、インターロイキン２３、インターロイキン３１受容体、インターロイキン３６受容体、リンパ球活性化遺伝子３（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ ３，ＬＡＧ３）、リシル酸化酵素類似体２（Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｈｏｍｏｌｏｇ ２，ＬＯＸＬ２）、メソテリン（Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）、ムチン１（Ｍｕｃｉｎ－１）、ムチン１６（Ｍｕｃｉｎ－１６）、ネクチン４（Ｎｅｔｉｎ－４）、神経成長因子（Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ，ＮＧＦ）、ＯＸ４０、前区タンパク質転換酵素類型９（Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ Ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／Ｋｅｘｉｎ ｔｙｐｅ ９，ＰＣＳＫ９）、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ホスホリパーゼＣ（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ｃ）、ＲＡＮＫＬ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒｓ ｋａｐｐａ Ｂ ｌｉｇａｎｄ）、チロシン－タンパク質キナーゼ膜横断受容体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＲＯＲ１）、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン１５（Ｓｉａｌｉｃ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｇ－ｌｉｋｅ ｌｅｃｔｉｎ １５，Ｓｉｇｌｅｃ－１５）、転換成長因子ベータ（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｔａ，ＴＧＦβ）、ＴＩＧＩＴ（Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｎｎｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ ＩＴＩＭ ｄｏｍａｉｎ）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有物質３（Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ ｍｕｃｉｎ－ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ－３，Ｔｉｍ－３）、組織因子（Ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ）、組織因子経路抑制剤（Ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＦＰＩ）、ＴＯＲＰ－２、腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）、胸腺間質リンホポイエチン（Ｔｈｙｍｉｃ ｓｔｒｏｍａｌ ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｔｉｎ，ＴＳＬＢ）、大食細胞集落刺激因子（Ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＳＦ１Ｒ）、血管内皮細胞成長因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ受容体及びｖＷＦ（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ Ｆａｃｔｏｒ）などが例示されてよいが、これに限定されるものではない。

【0072】

また、特定疾病と関連した抗原に対する単クローン抗体及び単クローン抗体断片を含むタンパク質と二重／多重特異性抗体、抗体－薬物接合体は、次のような薬物が例示されてよいが、これに限定されるものではない；

【0073】

単クローン抗体及び単クローン抗体断片を含むタンパク質としては、ＡＤＧ １０６．ＥＵ１０１、ＬＶＧＮ６０５１、ウレルマブ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ウトミルマブ（Ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）、ベブテロビマブ（Ｂｅｂｔｅｌｏｖｉｍａｂ）、アデュカヌマブ（Ａｄｕｃａｎｕｍａｂ）、バピネオズマブ（Ｂａｐｉｎｅｚｕｍａｂ）、クレネズマブ（Ｃｒｅｎｅｚｕｍａｂ）、ドナネマブ（Ｄｏｎａｎｅｍａｂ）、ガンテネルマブ（Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ）、レカネマブ（Ｌｅｃａｎｅｍａｂ）、ソラネズマブ（Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ）、ネスバクマブ（Ｎｅｓｖａｃｕｍａｂｕｍ）、エノブリツムマブ（Ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）、オムブルタマブ（Ｏｍｂｕｒｔａｍａｂ）、ベリムマブ（Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、イアナルマブ（Ｉａｎａｌｕｍａｂ）、タバルマブ（Ｔａｂａｌｕｍａｂ）、ベルチリムマブ（Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、モガムリズマブ（Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）、レロンリマブ（Ｌｅｒｏｎｌｉｍａｂ）、シピリズマブ（Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ）、フォラルマブ（Ｆｏｒａｌｕｍａｂ）、ムロモナブ－ＣＤ３（Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ－ＣＤ３）、オテリクシズマブ（Ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、テプリズマブ（Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）、イバリズマブ（Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）、トレガリズマブ（Ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ）、ザノリムマブ（Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、イトリズマブ（Ｉｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、エパリズマブ（Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、イネビリズマブ（Ｉｎｅｂｉｌｉｚｕｍａｂ）、タファシタマブ（Ｔａｆａｓｉｔａｍａｂ）、トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（Ｏｆａｔｕｍｕｔｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ（Ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベルツズマブ（Ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）、エプラツズマブ（Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ダクリズマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、バルリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、 ルリズマブペゴル（Ｌｕｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、イラツムマブ（Ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ＢＩ－１２０６、リンツズマブ（Ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ダラツムマブ（Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）、フェルザルタマブ（Ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ）、ＧＥＮ３０１４、イサツキシマブ（Ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、メザギタマブ（Ｍｅｚａｇｉｔａｍａｂ）、ＣＤＸ－１１４０、ブレセルマブ（Ｂｌｅｓｅｌｕｍａｂ）、ダセツズマブ（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）、イスカリマブ（Ｉｓｃａｌｉｍａｂ）、ルカツムマブ（Ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、ミタザリマブ（Ｍｉｔａｚａｌｉｍａｂ）、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ソチガリマブ（Ｓｏｔｉｇａｌｉｍａｂ）、ＳＡＲ４４１３４４、テゴプルバート（Ｔｅｇｏｐｒｕｂａｒｔ）、ダピロリズマブペゴル（Ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、Ｉ－１３１ アパミスタマブ（Ｉ－１３１－Ａｐａｍｉｓｔａｍａｂ）、ＡＯ－１７６、リグファリマブ（Ｌｉｇｕｆａｌｉｍａｂ）、マグロリマブ（Ｍａｇｒｏｌｉｍａｂ）、アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、クリザンリズマブ（Ｃｒｉｚａｎｌｉｚｕｍａｂ）、インクラクマブ（Ｉｎｃｌａｃｕｍａｂ）、クサツズマブ（Ｃｕｓａｔｕｚｕｍａｂ）、オレクルマブ（Ｏｌｅｃｌｕｍａｂ）、ミラツズマブ（Ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ）、ガリキシマブ（Ｇａｌｉｘｉｍａｂ）、カロツキシマブ（Ｃａｒｏｔｕｘｉｍａｂ）、アデカツムマブ（Ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、エプチネズマブ（Ｅｐｔｉｎｅｚｕｍａｂ）、エレヌマブ（Ｅｒｅｎｕｍａｂ）、フレマネズマブ（Ｆｒｅｍａｎｅｚｕｍａｂ）、ガルカネズマブ（Ｇａｌｃａｎｅｚｕｍａｂ）、ＴＳＴ００１、ＺＬ－１２１１、ゾルベツキシマブ（Ｚｏｌｂｅｔｕｘｉｍａｂ）、オナルツズマブ（Ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）、エクリズマブ（Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、ポゼリマブ（Ｐｏｚｅｌｉｍａｂ）、ラブリズマブ（Ｒａｖｕｌｉｚｕｍａｂ）、ラクノツズマブ（Ｌａｃｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、ＰＤ－０３６０３２４、ＡＭＢ－０５１、アクサチリマブ（Ａｘａｔｉｌｉｍａｂ）、カビラリズマブ（Ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ）、エマクツズマブ（Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ）、ＢＡ３０７１、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、クアボンリマブ（Ｑｕａｖｏｎｌｉｍａｂ）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ザリフレリマブ（Ｚａｌｉｆｒｅｌｉｍａｂ）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、デパツキシズマブ（Ｄｅｐａｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、フツキシマブ（Ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、イムガツズマブ（Ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、マツズムマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）、モドツキシマブ（Ｍｏｄｏｔｕｘｉｍａｂ）、ネシツムマブ（Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、トムゾツキシマブ（Ｔｏｍｕｚｏｔｕｘｉｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ＭＫ－２０６０、バトクリマブ（Ｂａｔｏｃｌｉｍａｂ）、ニポカリマブ（Ｎｉｐｏｃａｌｉｍａｂ）、ロザノリキシズマブ（Ｒｏｚａｎｏｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、ブロスマブ（Ｂｕｒｏｓｕｍａｂ）、ファーレツズマブ（Ｆａｒｌｅｔｕｚｕｍａｂ）、ジヌツキシマブ（Ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ）、ジヌツキシマブベータ（Ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ ｂｅｔａ）、ナキシタマブ（Ｎａｘｉｔａｍａｂ）、ＢＭＳ－９８６１５６、ラギフィリマブ（Ｒａｇｉｆｉｌｉｍａｂ）、ギムシルマブ（Ｇｉｍｓｉｌｕｍａｂ）、レンジルマブ（Ｌｅｎｚｉｌｕｍａｂ）、マブリリムマブ（Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、ナミルマブ（Ｎａｍｉｌｕｍａｂ）、オチリマブ（Ｏｔｉｌｉｍａ）、プロンマルリマブ（Ｐｌｏｎｍａｒｌｉｍａｂ）、コドリツズマブ（Ｃｏｄｒｉｔｕｚｕｍａｂ）、マルゲツキシマブ（Ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ＨＭＢＤ－００１、パトリツマブ（Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、セリバンツマブ（Ｓｅｒｉｂａｎｔｕｍａｂ）、デュリゴツズマブ（Ｄｕｌｉｇｏｔｕｚｕｍａｂ）、フィクラツズマブ（Ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、リロツズマブ（Ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、アロムフィリマブ（Ａｌｏｍｆｉｌｉｍａｂ）、アニフロルマブ（Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ）、エマパルマブ（Ｅｍａｐａｌｕｍａｂ）、ＦＢ８２５、リゲリズマブ（Ｌｉｇｅｌｉｚｕｍａｂ）、オマリズマブ（Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、シクスツムマブ（Ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、ダロツズマブ（Ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ（Ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ）、ガニツマブ（Ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、テプロツムマム（Ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ）、ベルメキマブ（Ｂｅｒｍｅｋｉｍａｂ）、カナキヌマブ（Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、ゲボキズマブ（Ｇｅｖｏｋｉｚｕｍａｂ）、ブリアキヌマブ（Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（Ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、センダキマブ（Ｃｅｎｄａｋｉｍａｂ）、レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、トラロキヌマブ（Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、ブロダルマブ（Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、ビメキズマブ（Ｂｉｍｅｋｉｚｕｍａｂ）、イクセキズマブ（Ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ）、セクキヌマブ（Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ）、ブラジクマブ（Ｂｒａｚｉｋｕｍａｂ）、グセルクマブ（Ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ）、ミリキズマブ（Ｍｉｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、リサンキズマブ（Ｒｉｓａｎｋｉｚｕｍａｂ）、チルドラキズマブ（Ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ）、ネモリズマブ（Ｎｅｍｏｌｉｚｕｍａｂ）、イムシドリマブ（Ｉｍｓｉｄｏｌｉｍａｂ）、スペソリマブ（Ｓｐｅｓｏｌｉｍａｂ）、パスコリズマブ（Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＣＢＰ２０１、デュピルマブ（Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ）、デペモキマブ（Ｄｅｐｅｍｏｋｉｍａｂ）、メポリズマブ（Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ（Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ）、ベンラリズマブ（Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、クラザキズマブ（Ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ）、オロキズマブ（Ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）、シルツキシマブ（Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）、シルクマブ（Ｓｉｒｕｋｕｍａｂ）、ジルチベキマブ（Ｚｉｌｔｉｖｅｋｉｍａｂ）、レビリマブ（Ｌｅｖｉｌｉｍａｂ）、サリルマブ（Ｓａｒｉｌｕｍａｂ）、サトラリズマブ（Ｓａｒｉｌｕｍａｂ）、トシリズマブ（Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、ＨｕＭａｘ－ＩＬ８、アビツズマブ（Ａｂｉｔｕｚｕｍａｂ）、ファベゼリマブ（Ｆａｖｅｚｅｌｉｍａｂ）、フィアンリマブ（Ｆｉａｎｌｉｍａｂ）、ＧＳＫ２８３１７８１、イエラミリマブ（Ｉｅｒａｍｉｌｉｍａｂ）、ＩＮＣＡＧＮ０２３８５、レラツリマブ（Ｒｅｌａｔｌｉｍａｂ）、シムツズマブ（Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、アバゴボマブ（Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、オレゴボマブ（Ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、タネズマブ（Ｔａｎｅｚｕｍａｂ）、ＢＭＳ－９８６１７８、ＧＳＫ３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ０１９４９、イブキソリマブ（Ｉｖｕｘｏｌｉｍａｂ）、ロカチンリマブ（Ｒｏｃａｔｉｎｌｉｍａｂ）、タボリマブ（Ｔａｖｏｌｉｍａｂ）、テラゾルリマブ（Ｔｅｌａｚｏｒｌｉｍａｂ）、ボンレロリズマブ（Ｖｏｎｌｅｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、アリロクマブ（Ａｌｉｒｏｃｕｍａｂ）、ボコシズマブ（Ｂｏｃｏｃｉｚｕｍａｂ）、エブロヌシマブ（Ｅｂｒｏｎｕｃｉｍａｂ）、エボロクマブ（Ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ）、フロボシマブ（Ｆｒｏｖｏｃｉｍａｂ）、オンゲリシマブ（Ｏｎｇｅｒｉｃｉｍａｂ）、タフォレシマブ（Ｔａｆｏｌｅｃｉｍａｂ）、ドスタルリマブ（Ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ）、バルスチリマブ（Ｂａｌｓｔｉｌｉｍａｂ）、カムレリズマブ（Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、セミプリマブ（Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）、ゲプタノリマブ（Ｇｅｐｔａｎｏｌｉｍａｂ）、ＭＥＤＩ０６８０、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ベムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペンプリマブ（Ｐｅｎｐｕｌｉｍａｂ）、ピジリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、プロルゴリマブ（Ｐｒｏｌｇｏｌｉｍａｂ）、レチファンリマブ（Ｒｅｔｉｆａｎｌｉｍａｂ）、ササンリマブ（Ｓａｓａｎｌｉｍａｂ）、セルプルリマブ（Ｓｅｒｐｌｕｌｉｍａｂ）、シンチリマブ（Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ）、スパルタリズマブ（Ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）、チスレリズマブ（Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、トリパリマブ（Ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）、エザベンリマブ（Ｅｚａｂｅｎｌｉｍａｂ）、ジムベレリマブ（Ｚｉｍｂｅｒｅｌｉｍａｂ）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、コシベリマブ（Ｃｏｓｉｂｅｌｉｍａｂ）、スゲマリマブ（Ｓｕｇｅｍａｌｉｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＩＭＣ－００１、エンバフォリマブ（Ｅｎｖａｆｏｌｉｍａｂ）、スブラトクスマブ（Ｓｕｖｒａｔｏｘｕｍａｂ）、デノスマブ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、ジロベルタマブ（Ｚｉｌｏｖｅｒｔａｍａｂ）、ＮＣ３１８、エロツズマブ（Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、ＮＩＳ７９３、ＢＭＳ－９８６２０７、ドムバナリマブ（Ｄｏｍｖａｎａｌｉｍａｂ）、ＥＯＳ－４４８、エチギリマブ（Ｅｔｉｇｉｌｉｍａｂ）、オシペルリマブ（Ｏｃｉｐｅｒｌｉｍａｂ）、チラゴルマブ（Ｔｉｒａｇｏｌｕｍａｂ）、ビボストリマブ（Ｖｉｂｏｓｔｏｌｉｍａｂ）、スルゼビシリマブ（Ｓｕｒｚｅｂｉｃｌｉｍａｂ）、コポリマブ（Ｃｏｂｏｌｉｍａｂ）、サバトリマブ（Ｓａｂａｔｏｌｉｍａｂ）、ＴＱＢ２６１８、コンシズマブ（Ｃｏｎｃｉｚｕｍａｂ）、マルスタシマブ（Ｍａｒｓｔａｃｉｍａｂ）、アダリムマブ（Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、ゴリムマブ（Ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、セトルリズマブペゴル（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、コナツムマブ（Ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ティガツズマブ（Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ）、テゼペルマブ（Ｔｅｚｅｐｅｌｕｍａｂ）、ガチポツズマブ（Ｇａｔｉｐｏｔｕｚｕｍａｂ）、カビラリズマブ（Ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（Ｂｅｖａ
ｃｉｚｕｍａｂ）、ブロルシズマブ（Ｂｒｏｌｕｃｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ（Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、オリンバシマブ（Ｏｌｉｎｖａｃｉｍａｂ）、イクルクマブ（Ｉｃｒｕｃｕｍａｂ）、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、カプラシズマブ（Ｃａｐｌａｃｉｚｕｍａｂ）、アブリルマブ（Ａｂｒｉｌｕｍａｂ）、エトロリズマブ（Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ベドリズマブ（Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）、インテツムマブ（Ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、ナタリズマブ（Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）などがあり、これに限定されるものではない。

【0074】

二重／多重特異性抗体及び抗体類似タンパク質には、ＤＳＰ１０７、ＲＯ７１２２２９０、シンレバフスプアルファ（Ｃｉｎｒｅｂａｆｕｓｐ ａｌｆａ）、ＧＥＮ１０４２、ロジバフスプアルファ（Ｒｏｚｉｂａｆｕｓｐ ａｌｆａ）、ＧＥＮ１０４４、オブリンダタマブ（Ｏｂｒｉｎｄａｔａｍａｂ）、ＧＥＮ１０４７、エルラナタマブ（Ｅｌｒａｎａｔａｍａｂ）、リンボセルタマブ（Ｌｉｎｖｏｓｅｌｔａｍａｂ），テクリスタマブ（Ｔｅｃｌｉｓｔａｍａｂ）、エプコリタマブ（Ｅｐｃｏｒｉｔａｍａｂ）、グロフィタマブ（Ｇｌｏｆｉｔａｍａｂ）、モスネツズマブ（Ｍｏｓｕｎｅｔｕｚｕｍａｂ）、オドロネクスタマブ（Ｏｄｒｏｎｅｘｔａｍａｂ）、フロテツズマブ（Ｆｌｏｔｅｔｕｚｕｍａｂ）、ビベコタマブ（Ｖｉｂｅｃｏｔａｍａｂ）、カツマキソマブ（Ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、シビサタマブ（Ｃｉｂｉｓａｔａｍａｂ）、ＴＡＫ－１８６、タルクエタマブ（Ｔａｌｑｕｅｔａｍａｂ）、ウバマタマブ（Ｕｂａｍａｔａｍａｂ）、ＮＶＧ－１１１、エムフィザタマブ（Ｅｍｆｉｚａｔａｍａｂ）、ＨＰＮ５３６、ＡＦＭ１３、ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＩＳＢ１４４２、ＣＰＯ１０７、ＡＦＭ２４、アミバタマブ（Ａｍｉｖａｎｔａｍａｂ）、ＭＣＬＡ－１２９、ＳＩ－Ｂ００１、エミシズマブ（Ｅｍｉｃｉｚｕｍａｂ）、Ｍｉｍ８、ゼノクツズマブ（Ｚｅｎｏｃｕｔｕｚｕｍａｂ）、ザニダタマブ（Ｚａｎｉｄａｔａｍａｂ）、チブリズマブ（Ｔｉｂｕｌｉｚｕｍａｂ）、ＧＩ－１０１、ボバリリズマブ（Ｖｏｂａｒｉｌｉｚｕｍａｂ）、ＲＥＧＮ５６６８、ＨＸ００９、カドニリマブ（Ｃａｄｏｎｉｌｉｍａｂ）、ブダリマブ（Ｖｕｄａｌｉｍａｂ）、ＥＭＢ－０２、ＲＯ７２４７６６９、テボテリマブ（Ｔｅｂｏｔｅｌｉｍａｂ）、ＩＢＩ３１８、ＡＺＤ２９３６、ＡＺＤ７７８９、ＲＯ７１２１６６１、イボネスシマブ（Ｉｖｏｎｅｓｃｉｍａｂ）、ＩＢＩ３２２、ＥＳ１０１、ＧＥＮ１０４６、ＰＲＳ－３４４、エルフォンリリマブ（Ｅｒｆｏｎｒｉｌｉｍａｂ）、ＦＳ１１８、ビントラフスプアルファ（Ｂｉｎｔｒａｆｕｓｐ ａｌｆａ）、ＨＢ００３６、ＨＬＸ３０１、ＮＭ２１－１４８０、オゾラリズマブ（Ｏｚｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、バヌシズマブ（Ｖａｎｕｃｉｚｕｍａｂ）、ナビシキシズマブ（Ｎａｖｉｃｉｘｉｚｕｍａｂ）、ＩＢＩ３０２などがあり、これに限定されるものではない。

【0075】

抗体－薬物接合体には、ナプツモマブエスタフェナトクス（Ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ ｅｓｔａｆｅｎａｔｏｘ）、ベランタマブマフォドチン（Ｂｅｌａｎｔａｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ）、ＤＳ－７３００、ＭＧＣ０１８、ピベキマブスニリン（Ｐｉｖｅｋｉｍａｂ ｓｕｎｉｒｉｎｅ）、プラルザタマブラブタンシン（Ｐｒａｌｕｚａｔａｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、コルツキシマブラブタンシン（Ｃｏｌｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、デニンツズマブマフォドチン（Ｄｅｎｉｎｔｕｚｕｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ）、ロンカスツキシマブテシリン（Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔｅｓｉｒｉｎｅ）、イブリツモマブチウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イノツズマブオゾガミシン（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、エプラツズマブシステシリン（Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ－ｃｙｓ－ｔｅｓｉｒｉｎｅ）、モキセツモマブパスドトクス（Ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）、ブレンツキシマブベドチン（Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ゲムツズマブオゾガミシ（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、バダスツキシマブタリリン（Ｖａｄａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔａｌｉｒｉｎｅ）、ＳＴＩ－６１２９、ＦＯＲ４６、ロルボツズマブメルタンシン（Ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、ポラツズマブベドチン（Ｐｏｌａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ツサミタマブラブタンシン（Ｔｕｓａｍｉｔａｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、テリソツズマブベドチン（Ｔｅｌｉｓｏｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ロバルピツズマブテシリン（Ｒｏｖａｌｐｉｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｓｉｒｉｎｅ）、デパツキシズマブマフォドチン（Ｄｅｐａｔｕｘｉｚｕｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ）、ファルレツズマブエクテリブリン（Ｆａｒｌｅｔｕｚｕｍａｂ ｅｃｔｅｒｉｂｕｌｉｎ）、ミルベツキシマブソラブタンシン（Ｍｉｒｖｅｔｕｘｉｍａｂ ｓｏｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、ＡＲＸ７８８、トラスツズマブデルクステカン（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ）、トラスツズマブデュオカルマジン（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｄｕｏｃａｒｍａｚｉｎｅ）、Ａ１６６、トラスツズマブエムタンシン（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、ＤＰ３０３ｃ、ＭＲＧ００２、ＢＤＣ－１００１、ＳＨＲ－Ａ１８１１、ディシタマブベドチン（Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ペルツズマブジュボトリモド（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ ｚｕｖｏｔｏｌｉｍｏｄ）、パトリツマブデルクステカン（Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ Ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ）、アネツマブラブタンシン（Ａｎｅｔｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、ＢＭＳ－９８６１４８、エンフォルツマブベドチン（Ｅｎｆｏｒｔｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ＮＢＥ－００２、ＭＲＧ００４、ＡＢＢＶ－３３７３、サシツズマブゴビテカン（Ｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ Ｇｏｖｉｔｅｃａｎ）などがあり、これに限定されるものではない。

【0076】

本発明に係る医薬組成物において抗体医薬品の含有量は５～５００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０～２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１００～１５０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１２０±１８ｍｇ／ｍＬであってよく、例えば、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、又は約１３０ｍｇ／ｍＬであってよい。

【0077】

本発明に係る医薬組成物に含まれる多クローン抗体は、免疫グロブリン（ｉｍｍｕｎｅ ｇｌｏｂｕｌｉｎ）などの血漿などから抽出した血漿抗体（ｓｅｒｕｍ ａｎｔｉｂｏｄｙ）などが好ましいが、これに限定されるものではない。

【0078】

小分子化合物は、予防又は治療の目的で速い効果が要求される薬物であればいずれも使用可能である。例えば、モルヒネ（Ｍｏｒｐｈｉｎｅ）系の亢進統制が使用されてよい（Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．，２００９）。また、抗癌剤による組織壊死の治療剤として使用する場合に、単独で使用するか、解毒剤（Ａｎｔｉｄｏｔｅ）薬物であるビンカアルカロイド（Ｖｉｎｃａ Ａｌｋａｌｏｉｄ）系統、タキサン（Ｔａｘａｎｅ）系統の薬物と共に使用することができる（Ｋｒｅｉｄｉｅｈ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

【0079】

本発明に係る医薬組成物又は剤形は、界面活性剤、特にポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）系の界面活性剤を含むことを特徴とする。ポロキサマーは非イオン性界面活性剤で、米国ＦＤＡからＧＲＡＳ（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ａｓ ｓａｆｅ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）として認証を受けた物質であり、急性胸疼痛では、１日当たりに３ｇの投与用量でも一般的に反応がないことが知られている（Ｚａｒｒｉｎｔａｊ ｅｔ ａｌｓ．，２０２０）。ポロキサマー系の界面活性剤は、抗癌効果があることが知られており、ハイドロゲルの構成成分としても使われ、細胞培養時に０．１～０．５％の濃度で添加され、細胞を気泡から保護する役割も担う。そして、ポロキサマー系の界面活性剤は、化学式（１）又は化学式（２）のような構造を有し、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ，ｐｏｌｙ－ＥＯ）とポリプロピレンオキシド（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ，ｐｏｌｙ－ＰＯ）で構成されているが、各ＥＯ鎖とＰＯ鎖の構成含有量によって命名される。ＥＯ鎖の分子当たりの質量含有量は１０％～８０％、ＰＯ鎖の分子当たりの質量は９５０～４０００ダルトンの範囲から選定される。

【0080】

【化1】

【0081】

上記の化学式（１）及び化学式（２）において、ｘは２～１３０、ｙは１５～６７の範囲を有し、好ましくは、ｘは１０～６０、ｙは２０～４０、より好ましくは、ｘは１０～６０、ｙは２０～４０、最も好ましくは、ｘは３８、ｙは２９の値を有する。

【0082】

好ましくは、ポロキサマー系界面活性剤にはポロキサマー１８８が使用されてよいが、これに限定されるものではない。ポロキサマー１８８はプルロニックＦ６８とも呼ばれ、ＥＯ鎖含有量が８０％であり、且つＰＯ鎖の分子量が１，７５０ダルトンである場合を指し、この場合、分子量は８，７５０ダルトンになる。このポロキサマー１８８のミセル濃度（Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｍｉｃｅｌｌｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ＣＭＣ）は、０．０４ｍＭ（～０．０３％）と知られている。これは、類似の非イオン性界面活性剤であるポリソルベート２０又はポリソルベート８０の０．００６％、０．００１２％を遥かに上回る数値である。

【0083】

ポロキサマー１８８は多種の抗体医薬品及びタンパク質医薬品に使用されている。例えば、Ｅｎｓｐｒｙｎｇ^TM（Ｒｏｃｈｅ社）には０．０５％、Ｇａｚｙｖａ^TM（Ｒｏｃｈｅ社－スウェーデンＳｏｂｉ社）には０．０２％、Ｈｅｍｌｉｂｒａ^TM（Ｒｏｃｈｅ社）には０．０５％、Ｄａｎｙｅｌｚａ^TM（Ｙ－ｍＡｂｓ社）には０．１５％、Ｏｒｅｎｃｉａ^TM（ＢＭＳ社）には０．８％、Ｎｕｗｉｑ（Ｏｃｔａｐｈａｍａ社）には０．１２％、Ａｃｃｒｅｔｒｏｐｉｎ（Ｃａｎｇｅｎｅ社）には０．２％で使用されている（Ｓｔｒｉｃｈｌｅｙ ＆ Ｌａｍｂｅｒｔ，２０２１）。

【0084】

本発明に係る医薬組成物中のポロキサマー系界面活性剤、好ましくはポロキサマー１８８の濃度は、０．００１％～１．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％～１．０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０２％～０．８％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは０．０５％～０．５％（ｗ／ｖ）であってよいが、これに限定されるものではない。

【0085】

一側面において、本発明は、薬物無しでヒアルロニダーゼ及びポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）系界面活性剤を含む医薬組成物に関する。

【0086】

また、本発明に係る医薬組成物には、緩衝剤及び安定化剤からなる群から選ばれる１つ以上の物質がさらに含まれてよい。

【0087】

本発明に係る組成物に含まれる前記緩衝剤は、４～８、好ましくは５～７のｐＨを提供する如何なるものも使用可能であり、前記緩衝剤は、リンゴ酸塩（ｍａｌａｔｅ）、ギ酸塩（ｆｏｒｍａｔｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、酢酸塩（ａｃｅｔａｔｅ）、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、カコジル酸（ｃａｃｏｄｙｌａｔｅ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（２－（Ｎ－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ，ＭＥＳ）、ヒスチジン（ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、トリス（Ｔｒｉｓ）、ビス－トリス（ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ）、リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、エタノールアミン（ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、炭酸塩（ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、２－エタンスルホン酸（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－Ｎ，Ｎ’－ｂｉｓ（２－ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ），ＰＩＰＥＳ）、イミダゾール（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ビス－トリスプロパン（ＢＩＳ－ＴＲＩＳ ｐｒｏｐａｎｅ）、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ－ｂｉｓ（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－２－ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ＭＯＰＳ（３－（Ｎ－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ＨＥＰＥＳ（Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ Ｅｔｈａｎｅ Ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ピロリン酸塩（ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、及びトリエタノールアミン（ｔｒｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）からなる群から選ばれる１種以上が好ましく、ヒスチジン緩衝剤、例えば、Ｌ－ヒスチジン／ＨＣｌ又は酢酸塩（ａｃｅｔａｔｅ）緩衝剤であることがより好ましいが、これに限定されるものではない。

【0088】

緩衝剤の濃度は０．００１～２００ｍＭ、好ましくは１～５０ｍＭ、より好ましくは５～４０ｍＭ、最も好ましくは１０～３０ｍＭであってよい。

【0089】

本発明に係る組成物に安定化剤としては、タンパク質の安定化の目的で当業界で通常使われる如何なる物質も使用可能であり、好ましい例としては、炭水化物、糖類又はそれらの水和物、糖アルコール類又はそれらの水和物、及びアミノ酸からなる群から選ばれる１種以上が使用されてよい。

【0090】

前記安定化剤として使用される炭水化物、糖類又は糖アルコール類は、トレハロース又はその水和物、スクロース、サッカリン、グリセロール、エリストール、トレイトール、キシリトール、アラビトール、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ポリグリシトール、シクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）、ヒドロオキシプロピルシクロデキストリン（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｂｅｔａ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）、及びグルコースからなる群から選ばれる１種以上であり、

【0091】

前記アミノ酸は、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、リジン、シリルリジン、ロイシン、メチオニン、バリン、セリン、セレノメチオニン、シトルリン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、オルニチン、イソロイシン、タウリン、テアニン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、ヒスチジン、及びアラニンからなる群から選ばれる１種以上を挙げることができるが、これに限定されず、好ましくは、メチオニンが使用されてよい。

【0092】

本発明に係る医薬組成物中に安定化剤として使われる前記糖類又は糖アルコール類の濃度は０．００１～５００ｍＭ、好ましくは１００～３００ｍＭ、より好ましくは１５０～２５０ｍＭ、最も好ましくは１８０～２３０ｍＭであり、具体的には約２１０ｍＭであってよい。

【0093】

また、本発明に係る医薬組成物中に安定化剤として使われるアミノ酸の濃度は１～１００ｍＭ、好ましくは又は３～３０ｍＭ、より好ましくは５～２５ｍＭ、最も好ましくは７～２０ｍＭであり、具体的には約８～１５ｍＭであってよい。

【0094】

一具体例において、本発明に係る医薬組成物は、５０～３５０ｍｇ／ｍＬの抗体、例えば抗ＨＥＲ２抗体又は免疫チェックポイント抗体、１００～２０，０００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰＨ２０変異体、０．００１％～１．５％（ｗ／ｖ）のポロキサマー系界面活性剤、ｐＨ ５．５±２．０を提供する０．００１～２００ｍＭのヒスチジン緩衝液、及び１０～４００ｍＭのα，α－トレハロースを含んでよく、選択的には１～５０ｍＭのメチオニンをさらに含んでよい。

【0095】

より具体的な実施例において、本発明に係る医薬組成物は、１２０±１８ｍｇ／ｍＬ ｍｇ／ｍＬの抗ＨＥＲ２抗体又は免疫チェックポイント抗体、１，５００～１２，０００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰＨ２０変異体、０．１％～０．５％（ｗ／ｖ）のポロキサマー系界面活性剤、ｐＨ ５．５±２．０を提供する１０～３０ｍＭヒスチジン緩衝液、１８０～２３０ｍＭ α，α－トレハロースを含んでよく、選択的に８～１５ｍＭのメチオニンをさらに含んでよい。

【0096】

本発明に係る医薬組成物は、静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、内皮投与、局所投与、鼻内投与、肺内投与、及び直腸内投与などで投与でき、皮下注入で皮下投与されることが好ましく、皮下注射投与のための注射剤形の形態で使用されることがより好ましい。

【0097】

これにより、本発明は、他の側面において、本発明に係る医薬組成物を含む剤形（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、好ましくは皮下投与用剤形を提供する。

【0098】

前記皮下投与用剤形は、注射剤形が好ましく、追加の希釈過程無しで直ちに投与可能な形態（ｒｅａｄｙ－ｔｏ－ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）で提供されてよく、プレフィルドシリンジ（ｐｒｅ－ｆｉｌｌｅｄ ｓｙｒｉｎｇｅ）、ガラスアンプル、プラスチック容器、ウェアラブルデバイス（Ｗｅａｒａｂｌｅ ｄｅｖｉｃｅ）、又はオートインジェクター（Ａｕｔｏ－ｉｎｊｅｃｔｏｒ）に含まれて提供されてよい。

【0099】

ウェアラブルデバイス（Ｗｅａｒａｂｌｅ ｄｅｖｉｃｅ）はウェアラブルインジェクター（Ｗｅａｒａｂｌｅ ｉｎｊｅｃｔｏｒ）とも呼ばれ、ウェスト（Ｗｅｓｔ）社、イネーブルインジェクションズ（Ｅｎａｂｌｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）社、イプソムド（Ｙｐｓｏｍｅｄ）社、ウェイベルＣＤＳ（Ｗｅｉｂｅｌ ＣＤＳ）社、サブキュジェクト（Ｓｕｂｃｕｊｅｃｔ）社、エイタンメディカル（Ｅｉｔａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ）社、ソンスボズ（Ｓｏｎｃｅｂｏｚ）社などの製品などが例示的に使われてよいが、これに限定されるものではない（Ｗｅａｒａｂｌｅ Ｉｎｊｅｃｔｏｒｓ，２０１９）。

【0100】

また、本発明は、本発明に係る医薬組成物又は剤形を用いる疾病の治療方法に関する。

【0101】

本発明に係る医薬組成物又は剤形で治療可能な疾病には特に制限はなく、本発明に係るＰＨ２０又はＰＨ２０変異体と併用される薬物で治療可能な疾患であればいずれも可能である。

【0102】

本発明に係る医薬組成物又は剤形で治療可能な疾患は、癌、自己免疫疾患などが例示されてよいが、これに限定されるものではない。

【0103】

本発明に係る医薬組成物又は剤形で治療可能な癌又は癌腫は特に限定されず、固形癌及び血液癌のいずれをも含む。このような癌の例には、黒色腫などの皮膚癌、肝癌、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胃癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、気管支癌、鼻咽頭癌、喉頭癌、膵癌、膀胱癌、大腸癌、結腸癌、子宮頸癌、脳癌、前立腺癌、骨癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、食道癌、胆道癌、精巣癌、直腸癌、頭頸部癌、頸椎癌、尿管癌、骨肉腫、神経芽細胞腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、及び神経膠腫からなる群から選ばれてよいが、これに限定されるものではない。好ましくは、本発明の医薬組成物又は剤形で治療可能な癌は、胃癌、大腸癌、乳癌、肺癌、及び腎臓癌からなる群から選ばれてよいが、これに限定されるものではない。

【0104】

本発明に係る医薬組成物又は剤形で治療可能な自己免疫疾患は、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、喘息（ａｓｔｈｍａ）、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、アレルギー性鼻炎（ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｒｈｉｎｉｔｉｓ）、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）、全身性紅斑性ループス、１型糖尿病（ｔｙｐｅ Ｉ ｄｉａｂｅｔｅｓ）、炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ，ＩＢＤ）、及びアトピー性皮膚炎（Ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）からなる群から選ばれてよいが、これに限定されるものではない。

【0105】

また、本発明は、本発明に係る医薬組成物又は剤形を治療が必要な対象に投与することを特徴とする疾病の治療方法を提供し、さらに、本発明に係る医薬組成物又は剤形を、疾病の治療のための薬剤を製造するための用途を提供する。

【0106】

本発明で使われる技術用語及び科学用語は、特に断らない限り、この発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が一般的に理解する意味をもつ。また、従来と同じ技術的構成及び作用に関する反復説明は省略するものとする。

【実施例】

【0107】

以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は単に本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例によって限定されると解釈されないことは、当該技術の分野における通常の知識を有する者にとって明らかであろう。

【0108】

実施例１．剤形開発：ポロキサマー１８８を含むトラスツズマブ皮下注射剤形の安定性試験

【0109】

次の表６に記載されているように、５種のトラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）皮下注射剤形を製造した。剤形１～剤形５は共通に１２０ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブを含み、２０ｍＭヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣｌ（ｐＨ ５．５）、２１０ｍＭトレハロース、２０００ｕｎｉｔｓ／ｍＬヒアルロニダーゼで構成されている。ヒアルロニダーゼ（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）は、剤形１～剤形３ではＨＰ４６を使用しており、剤形４と剤形５では野生型組換えＰＨ２０（ｒＨｕＰＨ２０）を使用している。また、剤形３を除けば１０ｍＭメチオニンを含んでいる。界面活性剤としては、剤形１、剤形４では０．０４％ポリソルベート２０（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ２０）、剤形２、剤形３及び剤形５では０．２％ポロキサマー１８８（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８）を含んでいる。

【0110】

【表6】

【0111】

このような各剤形の安定性を確認するために、苛酷条件である４０±２℃、相対湿度（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｈｕｍｉｄｉｔｙ，ＲＨ）６０±５％で保管した後、０、１、４、７日の間隔で払い出して次の分析を行った。

【0112】

イ．分光光度計を用いた含有量測定

【0113】

安定性期間に払い出したタンパク質の濃度変化を分光光度計で分析した。試料の濃度が０．４ｍｇ／ｍＬとなるように蒸留水で希釈した後、分光光度計で２８０ｎｍにおいてタンパク質の吸光度を測定した。表７では最初試験日を基準にして相対含有量で表示した。

【0114】

【表7】

【0115】

ロ．サイズ排除クロマトグラフィー（ｓｉｚｅ－ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いたトラスツズマブの不純物比率調査

【0116】

サイズ排除クロマトグラフィー分析のために、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ社のＨＰＬＣシステムとＴＳＫ－ｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬ（７．８Ｘ３００ｍｍ、５μｍ）及びＴＳＫガードカラム（６．０×４．０ｍｍ，７μｍ）を使用した。移動相としては、０．２５Ｍ塩化カリウムが含まれた０．２Ｍリン酸カリウム（ｐＨ ６．２）を使用した。流速０．５ｍＬ／ｍｉｎの等速（Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）分離モードを適用して３５分間分析を行った。試料は、分析溶媒で希釈して最終濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるようにしたし、２０μＬをＨＰＬＣカラムに注入した後、２８０ｎｍにおいてカラム溶出液の吸光度を記録した。ＨＰＬＣクロマトグラムでトラスツズマブの不純物比率を計算し、表８に示した。

【0117】

【表8】

【0118】

ハ．剤形１～剤形５に対するＩＥＸクロマトグラフィー測定

【0119】

ＩＥＸクロマトグラフィー分析のために、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ社のＨＰＬＣシステムと、カラムとしてＴＳＫｇｅｌ ＣＭ－ＳＴＡＴ（４．６×１００ｍｍ、７μｍ）、ＴＳＫｇｅｌ ｇｕａｒｄ ｇｅｌ ＣＭＳＴＡＴ（３．２ｍｍ ｌ．Ｄ．×１．５ｃｍ）などを使用した。移動相Ａは、１０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ ７．５）で、移動相Ｂは、０．１Ｍ ＮａＣｌが含まれた１０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ ７．２）である。流速０．８ｍＬ／ｍｉｎで０～３０％移動相Ｂの線形濃度勾配を期しつつ５５分間分析を行った。試料は移動相Ａで希釈して最終濃度が１．０ｍｇ／ｍＬとなるようにしたし、８０μＬの試料をＨＰＬＣに注入した後、２８０ｎｍでカラム溶出液の吸光度を記録した。ＨＰＬＣクロマトグラムでトラスツズマブの単量体比率を計算し、表９に示した。

【0120】

【表9】

【0121】

二．剤形１～剤形５に対する不溶性微粒子測定

【0122】

不溶性微粒子測定のために、測定機器に試料１ｍＬを３０ｍＬで希釈し、注射剤の一般試験法に記述された方法で測定し、表１０に示した。注射剤の一般試験法不溶性微粒子試験の基準は、１０μｍ以上の粒子（ＮＬＴ １０μｍ）が６０００個以下、２５μｍ以上の粒子（ＮＬＴ２５μｍ）が６００個以下でなければならない。

【0123】

【表10】

【0124】

ホ．剤形１～剤形５に対するヒアルロニダーゼ酵素活性測定

【0125】

酵素活性を測定するマイクロ比濁分析（Ｍｉｃｒｏｔｕｒｂｉｄｉｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ）方法は、反応溶液に残存するヒアルロン酸が酸性化されたアルブミン（ＢＳＡ）と結合して凝集体を形成する程度を吸光度で測定する方法であり、ヒアルロニダーゼによってヒアルロン酸が加水分解されると、アルブミンと結合する量が減少して吸光度が減少する。標準品としてＢＴＨ（Ｓｉｇｍａ）を１、２、５、７．５、１０、１５、２０、３０、５０、６０ｕｎｉｔ／ｍＬとなるように希釈し、各チューブに準備する。試料を酵素希釈バッファー（ｅｎｚｙｍｅ ｄｉｌｕｅｎｔ ｂｕｆｆｅｒ）（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ ７．０、７７ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）で１００Ｘ、３００Ｘ、６００Ｘ、１２００Ｘ、２４００Ｘとなるように希釈して各チューブに準備する。新しいチューブに３ｍｇ／ｍＬであるヒアルロン酸溶液を濃度が０．３ｍｇ／ｍＬとなるように１０倍希釈し、各チューブの体積が１８０μＬとなるようにする。希釈したヒアルロン酸溶液に、ヒアルロニダーゼが含まれた試料を６０μＬ入れ、混合して３７℃で４５分間反応させる。反応が終わると、９６ウェルプレートに反応させた酵素５０μＬと酸性アルブミン溶液（ａｃｉｄｉｃ ａｌｂｕｍｉｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）２５０μＬを各ウェルに入れて１０分間振盪した後、６００ｎｍにおいて分光光度計で吸光度を測定する。

【0126】

各剤形における試験結果を図１に示す。

【0127】

実施例１の結果から、５種の剤形において、肉眼では見えない粒子（ｓｕｂ－ｖｉｓｉｂｌｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ）の変化や含有量、純度、電荷変異体（Ｃｈａｒｇｅ ｖａｒｉａｎｔ）の変化が大きくないため、各剤形の抗体の安定性には差異がないことがわかった。しかし、ポロキサマー１８８ ０．２％剤形では、ポリソルベート２０ ０．０４％剤形と比較するとき、抗体の安定性には大差がないが、ヒアルロニダーゼ酵素活性は遥かに高く長期間維持される結果を示した。

【0128】

また、同じ初期ヒアルロニダーゼ酵素活性を有する場合に、ＨＰ４６を含む剤形がｒＨｕＰＨ２０を含む剤形に比べて酵素活性がより維持される結果を示した。

【0129】

実施例２．剤形開発：ヒアルロニダーゼ単独剤形の苛酷安定性試験

【0130】

他の薬物を含まないヒアルロニダーゼ単独剤形の安定性を調べるための実験を行った。ヒアルロニダーゼ単独剤形は表１１のように調製したし、これに対して苛酷条件である４０±２℃、相対湿度６０±５％で酵素活性が変化するか否かを表１２のように確認した。

【0131】

【表11】

【0132】

【表12】

【0133】

表１２に記載のように、剤形６と剤形７において類似にｐＨ ６～７の範囲で酵素活性がよく維持されていることが確認された。

【0134】

実施例３．剤形開発：ヒアルロニダーゼ単独剤形の長期安定性試験

【0135】

他のタンパク質治療剤と混合していないヒアルロニダーゼ単独剤形の長期安定性を調べるための実験を行った。ヒアルロニダーゼ単独剤形（剤形８）は、３，０００ｕｎｉｔｓ／ｍＬヒアルロニダーゼ（ＨＰ４６）、１０ｍＭリン酸ナトリウム、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭメチオニン、０．１％ヒト血清アルブミン、０．０２％ポリソルベート８０、ｐＨ ７．０で調製したし、これに対して長期保管条件である５±３℃で、図２のように、性状（Ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）、ｐＨ、浸透圧（Ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）、エンドトキシン含有量（Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｃｏｎｔｅｎｔ）、無菌（Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ）、不溶性異物（Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｄ ｍａｔｔｅｒ，ｖｉｓｉｂｌｅ）、不溶性微粒子（Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｄ ｍａｔｔｅｒ，ｓｕｂｖｉｓｉｂｌｅ）、力価（酵素活性）／確認試験（Ｐｏｔｅｎｃｙ／Ｉｄｅｎｔｉｔｙ）、溶出体積（Ｅｘｔｒａｃｔａｂｌｅ ｖｏｌｕｍｅ）、容器密集度（Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ－ｃｌｏｓｕｒｅ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）が変化するか否かを確認した。

【0136】

実施例４．剤形開発：界面活性剤種類別トラスツズマブ皮下注射剤形の安定性試験

【0137】

表１３に記載のように、界面活性剤の種類別と濃度別にトラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）皮下注射剤形を製造し、各剤形の苛酷条件における安定性を確認した。各剤形は、１２０ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブを含み、２０ｍＭヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣｌ（ｐＨ ５．５）、２１０ｍＭトレハロース、１０ｍＭメチオニン、２０００ｕｎｉｔｓ／ｍＬヒアルロニダーゼで基本構成されている。ヒアルロニダーゼ（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）は、ＨＰ４６を使用した。このような基本組成に、剤形９－１、９－２、９－３、９－４は、ポリソルベート２０を各０．００５％、０．０１％、０．１％、０．２％で添加した剤形であり、剤形１０－１、１０－２、１０－３、１０－４は、ポリソルベート８０を各０．００５％、０．０１％、０．１％、０．２％で添加した剤形であり、剤形１１－１、１１－２、１１－３、１１－４は、ポロキサマー１８８を各０．００５％、０．０１％、０．１％、０．２％で添加した剤形である。

【0138】

【表13】

【0139】

表１３に記載された各トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）皮下注射剤形を、苛酷条件である４０±２℃、相対湿度６０±５％で安定性を確認した。含有量の変化は、実施例１のイ．分光光度計を用いた含有量方法で測定し、表１４に示した。ＩＥＸクロマトグラフィー上の変化に対しては、実施例１のハ．ＩＥＸクロマトグラフィー方法で測定し、表１５に示した。ヒアルロニダーゼ酵素活性の変化は、実施例１のホ．ヒアルロニダーゼ酵素活性方法で測定し、図３のＡ（剤形９）、Ｂ（剤形１０）、Ｃ（剤形１１）に示した。表１４及び図３では、各０日（Ｄａｙ ０）の含有量又は酵素活性を１００％にして活性の変化を示した。

【0140】

【表14】

【0141】

【表15】

【0142】

表１４に記載されたように、各剤形の含有量は殆ど変化無しで維持された。表１５に記載されたように、加速安定性期間で塩基性変異体（Ｂａｓｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ）が増加する様相を示したが、各剤形間の差異はなかった。このことから、各剤形による抗体に及ぼす影響は剤形別に差異がないことがわかった。図３に見られるように、ヒアルロニダーゼ酵素活性が、剤形９において界面活性剤であるポリソルベート２０の含有量が増加しながら活性の減少様相を示し、残りの剤形１０及び剤形１１では、界面活性剤の含有量の増加と酵素活性の減少の様相は発生しなかった。ポリソルベート８０を含む剤形１０とポロキサマー１８８を含む剤形１１は、ポリソルベート２０を含む剤形９に比べて、界面活性剤含有量の増加にもかかわらずヒアルロニダーゼ酵素活性がよく維持されている結果を示した。

【0143】

実施例５．剤形開発：オクレリズマブ皮下注射剤形の安定性試験

【0144】

表１６に記載されたように、オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）皮下注射剤形を製造して各剤形の苛酷条件における安定性を確認した。各剤形は３０ｍｇ／ｍＬのオクレリズマブを含み、２０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ ５．５）、１０６ｍＭトレハロース、８５ｍＭ 塩化ナトリウム、２０００ｕｎｉｔｓ／ｍＬヒアルロニダーゼで構成されている。ヒアルロニダーゼ（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）は、ＨＰ４６とｒＨｕＰＨ２０を使用した。界面活性剤としては０．０４％ポリソルベート２０と０．２％ポロキサマー１８８を使用した。

【0145】

【表16】

【0146】

表１６に記載された各オクレリズマブ皮下注射剤形を、苛酷条件である４０±２℃、相対湿度６０±５％における安定性を確認した。含有量の変化は、実施例１のイ．分光光度計を用いた含有量方法で測定し、表１７に示した。サイズ排除クロマトグラフィー（ｓｉｚｅ－ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）上の主分画の含有量の変化については、実施例１のロ．サイズ排除クロマトグラフィー（ｓｉｚｅ－ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）方法で測定し、表１８に示した。ヒアルロニダーゼ酵素活性の変化は、実施例１のホ．ヒアルロニダーゼ酵素活性方法で測定し、図４に示した。表１７、表１８、及び図４では、各０日（ｄａｙ ０）の含有量や酵素活性を１００％にして活性の変化を示した。

【0147】

【表17】

【0148】

【表18】

【0149】

表１７及び表１８に記載されたように、各剤形別に含有量などは大きな変化無しで維持された。図４のように、界面活性剤としてポロキサマー１８８を使用する場合に、ヒアルロニダーゼ酵素活性が６０％以上と維持されていることが確認されたし、ポリソルベート２０を使用する場合には、４０％以上の酵素活性が維持されていた。このことから、各剤形別に抗体に対する影響はないが、ポロキサマー１８８を使用する剤形がヒアルロニダーゼ酵素活性の安定性に影響を与えると考えられる。ＨＰ４６とｒＨｕＰＨ２０は大差がなかった。

【0150】

実施例６．剤形開発：リツキシマブ皮下注射剤形の安定性試験

【0151】

表１９に記載されたように、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）皮下注射剤形を製造し、各剤形の苛酷条件における安定性を確認した。各剤形は、１２０ｍｇ／ｍＬのリツキシマブを含み、２０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ ５．５）、１０６ｍＭトレハロース、８５ｍＭ塩化ナトリウム、２０００ｕｎｉｔｓ／ｍＬヒアルロニダーゼで基本構成されている。ヒアルロニダーゼ（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）は、ＨＰ４６とｒＨｕＰＨ２０を使用した。界面活性剤としては０．０４％ポリソルベート２０と０．２％ポロキサマー１８８を使用した。

【0152】

【表19】

【0153】

表１９に記載された各リツキシマブ皮下注射剤形を、苛酷条件である４０±２℃、相対湿度６０±５％における安定性を確認した。含有量の変化は、実施例１のイ．分光光度計を用いた含有量方法で測定し、表２０に示した。サイズ排除クロマトグラフィー（ｓｉｚｅ－ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）上の主分画の含有量の変化については、実施例１のロ．サイズ排除クロマトグラフィー（ｓｉｚｅ－ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）方法で測定し、表２１に示した。ヒアルロニダーゼ酵素活性の変化は、実施例１のホ．ヒアルロニダーゼ酵素活性方法で測定し、図５に示した。表２０、表２１及び図５には、各０日（ｄａｙ ０）の含有量や酵素活性を１００％にして活性の変化を示した。

【0154】

【表20】

【0155】

【表21】

【0156】

表２０及び表２１に記載されたように、各剤形別に含有量などが大きな変化無しで維持された。図５から、界面活性剤としてポロキサマー１８８を使用する場合に、ヒアルロニダーゼ酵素活性が２０％以上と維持されていることが見られたし、ポリソルベート２０を使用する場合には、２０％以下に減少することもあることが見られた。このことから、各剤形別に抗体に対する影響はないが、ポロキサマー１８８を使用する剤形がヒアルロニダーゼ酵素活性の安定性に影響を与えると考えられる。ＨＰ４６とｒＨｕＰＨ２０は大差がなかった。

【0157】

実施例７．剤形開発：ニボルマブ皮下注射剤形の安定性試験

【0158】

表２２に記載されたように、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）皮下注射剤形を製造し、各剤形の苛酷条件における安定性を確認した。各剤形は、２５ｍｇ／ｍＬのニボルマブを含み、２０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ ５．５）、１０６ｍＭトレハロース、８５ｍＭ塩化ナトリウム、２０００ｕｎｉｔｓ／ｍＬヒアルロニダーゼで基本構成されている。ヒアルロニダーゼ（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）は、ＨＰ４６とｒＨｕＰＨ２０を使用した。界面活性剤としては０．０４％ポリソルベート２０と０．２％ポロキサマー１８８を使用した。

【0159】

【表22】

【0160】

表２２に記載された各ニボルマブ皮下注射剤形を、苛酷条件である４０±２℃、相対湿度６０±５％における安定性を確認した。含有量の変化は、実施例１のイ．分光光度計を用いた含有量方法で測定し、表２３に示した。サイズ排除クロマトグラフィー（ｓｉｚｅ－ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）上の主分画の含有量の変化については、実施例１のロ．サイズ排除クロマトグラフィー（ｓｉｚｅ－ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）方法で測定し、表２４に示した。ヒアルロニダーゼ酵素活性の変化は、実施例１のホ．ヒアルロニダーゼ酵素活性方法で測定し、図６に示した。表２２、表２３、及び図６では、各０日（ｄａｙ ０）の含有量や酵素活性を１００％にして活性の変化を示した。

【0161】

【表23】

【0162】

【表24】

【0163】

表２３及び表２４に記載されたように、各剤形別に含有量などが大きな変化無しで維持された。図６から、界面活性剤としてポロキサマー１８８を使用する場合に、ヒアルロニダーゼＨＰ４６の酵素活性が６０％以上、ヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０の酵素活性が５０％以上を維持していることが見られ、ポリソルベート２０を使用する場合には、ヒアルロニダーゼＨＰ４６の酵素活性が５０％以上、ヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０の酵素活性が３０％以下と維持されていることが見られた。このことから、各剤形別に抗体に対する影響はないが、ＨＰ４６とポロキサマー１８８を使用する剤形がヒアルロニダーゼ酵素活性の安定性に影響を与えると考えられる。

【0164】

実施例８．剤形開発：ダラツムマブ皮下注射剤形の安定性試験

【0165】

表２５に記載されたように、ダラツムマブ（Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）皮下注射剤形を製造し、各剤形の苛酷条件における安定性を確認した。各剤形は、６０ｍｇ／ｍＬのニボルマブを含み、２０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）、１０６ｍＭトレハロース、８５ｍＭ塩化ナトリウム、２０００ｕｎｉｔｓ／ｍＬヒアルロニダーゼで基本構成されている。ヒアルロニダーゼ（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）は、ＨＰ４６とｒＨｕＰＨ２０を使用した。界面活性剤としては０．０４％ポリソルベート２０と０．２％ポロキサマー１８８を使用した。

【0166】

【表25】

【0167】

表２５に記載された各ダラツムマブ皮下注射剤形を、苛酷条件である４０±２℃、相対湿度６０±５％における安定性を確認した。含有量の変化は、実施例１のイ．分光光度計を用いた含有量方法で測定し、表２６に示した。サイズ排除クロマトグラフィー（ｓｉｚｅ－ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）上の主分画の含有量の変化については、実施例１のロ．サイズ排除クロマトグラフィー（ｓｉｚｅ－ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）方法で測定し、表２７に示した。ヒアルロニダーゼ酵素活性の変化は、実施例１のホ．ヒアルロニダーゼ酵素活性方法で測定し、図７に示した。表２６、表２７、及び図７には、各０日（ｄａｙ ０）の含有量や酵素活性を１００％にして活性の変化を示した。

【0168】

【表26】

【0169】

【表27】

【0170】

表２６及び表２７に記載されたように、各剤形別に含有量などが大きな変化無しで維持された。図７から、界面活性剤としてポロキサマー１８８を使用する場合に、ヒアルロニダーゼＨＰ４６の酵素活性が８０％以上、ヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０の酵素活性が６０％以上を維持していることが見られ、ポリソルベート２０を使用する場合には、ヒアルロニダーゼＨＰ４６の酵素活性が６０％以上、ヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０の酵素活性が５０％以下と維持されていることが見られた。このことから、各剤形別に抗体に対する影響はないが、ＨＰ４６とポロキサマー１８８を使用する剤形がヒアルロニダーゼ酵素活性の安定性に影響を与えると考えられる。

【0171】

実施例９．剤形開発：ペンブロリズマブ皮下注射剤形の安定性試験

【0172】

表２８に記載されたように、ペンブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）皮下注射剤形を製造し、各剤形の苛酷条件における安定性を確認した。各剤形は２５ｍｇ／ｍＬのペンブロリズマブを含み、２０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ ５．５）、１０６ｍＭトレハロース、８５ｍＭ塩化ナトリウム、２０００ｕｎｉｔｓ／ｍＬヒアルロニダーゼで構成されている。ヒアルロニダーゼ（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）は、ＨＰ４６とｒＨｕＰＨ２０を使用した。界面活性剤としては０．２％ポロキサマー１８８を使用した。

【0173】

【表28】

【0174】

表２５に記載された各ペンブロリズマブ皮下注射剤形を、苛酷条件である４０±２℃、相対湿度６０±５％における安定性を確認した。ヒアルロニダーゼ酵素活性の変化は、実施例１のホ．ヒアルロニダーゼ酵素活性方法で測定し、図８に示した。図８では、各０日（ｄａｙ ０）の含有量や酵素活性を１００％にして活性の変化を示した。

【0175】

図８から、界面活性剤としてポロキサマー１８８を使用する場合にはヒアルロニダーゼの種類に関係なく酵素活性が４０％以上と維持されていることが見られた。

【0176】

以上の結果から、抗体タンパク質医薬品では、ヒアルロニダーゼと界面活性剤を変更する場合に、各剤形別に抗体に対する影響はないが、ＨＰ４６とポロキサマー１８８を使用する剤形がヒアルロニダーゼ酵素活性の安定性の維持を可能にする影響を与えると考えられる。

【0177】

参考文献

【0178】

Chen, K.J., Sabrina, S., El-Safory, N.S., Lee, G.C., and Lee, C.K. Constitutive expression of recombinant human hyaluronidase PH20 by Pichia pastoris. J Biosci. Bioeng. (2016) 122, 673-678

【0179】

Hofinger, E.S., Bernhardt, G., and Buschauer, A. Kinetics of Hyal-1 and PH-20 hyaluronidases: comparison of minimal substrates and analysis of the transglycosylation reaction. Glycobiology (2007) 17, 963-971

【0180】

Kreidieh, F.Y., Moukadem, H.A., and Saghir, N.S.E. Overview, prevention and management of chemotherapy extravasation. World J. Clin. Oncol. (2016) 7, 87-97.

【0181】

Thomas, J.R., Yocum, R.C., Haller, M.F., and Flament J. The INFUSE-Morphine IIB Study: Use of Recombinant Human Hyaluronidase (rHuPH20) to Enhance the Absorption of Subcutaneous Morphine in Healthy Volunteers. J. Pain Symptom Manag. (2009) 38, 673-682

【0182】

Strickley, R.G., and Lambert, W.J. A review of formulations of commercially available antibodies. J Pharm. Sci. (2021) 110, 2590-2608

【0183】

Zarrintaj P., Ramsey J.D., Samadi A., Atoufic Z., Yazdi M.K., Ganjali M.R., Amirabad L.M., Zangene E., Farokhi M., Formela K., Saeb M.R., Mozafari M., and Thomas S. Poloxamer: A versatile tri-block copolymer for biomedical applications. Acta Biomaterialia (2020) 110, 37-67

【0184】

Wearable Injectors. OnDrugDelivery (2019) 100, 04-91

【産業上の利用可能性】

【0185】

本発明に係る医薬組成物は、皮下投与（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）のために使用可能であるだけでなく、非常に安定しているため、抗癌剤、好ましくは抗体医薬品、より好ましくは抗ＨＥＲ２抗体及び免疫チェックポイント抗体などの抗体医薬品、及びＰＨ２０変異体の活性が長期間維持され得、よって、皮下投与剤形の生産コストの他、医療コストの節減にも寄与でき、患者の便宜性側面においても非常に有利である利点がある。

【配列表フリーテキスト】

【0186】

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【配列表】

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【国際調査報告】