2024-542015 脳内でのＴＣＦ７Ｌ２媒介性髄鞘再生

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-13

(54)【発明の名称】脳内でのＴＣＦ７Ｌ２媒介性髄鞘再生

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/17 20060101AFI20241106BHJP

   C12N 15/12 20060101ALI20241106BHJP

   C12N 5/079 20100101ALI20241106BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20241106BHJP

   C12N 15/861 20060101ALI20241106BHJP

   C12N 15/867 20060101ALI20241106BHJP

   C12N 15/864 20060101ALI20241106BHJP

   C12N 15/863 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 35/76 20150101ALI20241106BHJP

   A61K 35/761 20150101ALI20241106BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241106BHJP

   C12N 7/01 20060101ALN20241106BHJP

【ＦＩ】

A61K38/17

C12N15/12 ZNA

C12N5/079

C12N5/10

C12N15/861 Z

C12N15/867 Z

C12N15/864 100Z

C12N15/863 Z

A61P3/00

A61P25/00

A61P25/02

A61P9/10

A61P25/28

A61P25/14

A61P25/18

A61K48/00

A61K35/76

A61K35/761

A61P43/00 105

C12N7/01

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024525582

(86)(22)【出願日】2022-11-01

(85)【翻訳文提出日】2024-05-24

(86)【国際出願番号】 US2022079028

(87)【国際公開番号】W WO2023081633

(87)【国際公開日】2023-05-11

(31)【優先権主張番号】63/274,763

(32)【優先日】2021-11-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/378,092

(32)【優先日】2022-10-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】508144129

【氏名又は名称】ユニバーシティ オブ ロチェスター

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】ゴールドマン， スティーヴン

(72)【発明者】

【氏名】ベンライス， アブデラティフ

(72)【発明者】

【氏名】マリアーニ， ジョン

【テーマコード（参考）】

4B065

4C084

4C087

【Ｆターム（参考）】

4B065AA90X

4B065AA90Y

4B065AB01

4B065AC14

4B065BA02

4B065CA24

4B065CA44

4C084AA02

4C084AA13

4C084BA44

4C084CA53

4C084DC50

4C084NA14

4C084ZA011

4C084ZA021

4C084ZA151

4C084ZA181

4C084ZA211

4C084ZA221

4C084ZB211

4C084ZC211

4C084ZC511

4C084ZC521

4C087AA01

4C087AA02

4C087BC83

4C087CA12

4C087NA14

4C087ZA01

4C087ZA02

4C087ZA15

4C087ZA18

4C087ZA21

4C087ZA22

4C087ZB21

4C087ZC21

4C087ZC51

4C087ZC52

(57)【要約】

本出願は、ミエリンの欠乏によって媒介される状態を有する対象を治療する方法に関する。この方法は、ミエリンの欠乏によって媒介される状態を有する対象を選択することと、その状態を治療するのに有効な条件下で、選択された対象において転写因子７様２（ＴＣＦ７Ｌ２）タンパク質を発現させることと、を伴う。また、グリア前駆細胞からの乏突起膠細胞産生を増加させる方法が開示される。この方法は、グリア前駆細胞集団を提供することと、提供されたグリア前駆細胞集団において、投与しない場合の乏突起膠細胞産生と比較して乏突起膠細胞産生を増加させるのに有効な条件下で、ＴＣＦ７Ｌ２タンパク質を発現させることと、を伴う。また、とりわけ、これらの方法を実施するのに好適な遺伝子構築物が開示される。
【選択図】図１８

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ミエリンの欠乏によって媒介される状態を有する対象を治療する方法であって、
その治療を必要とする前記対象に転写因子７様２（ＴＣＦ７Ｌ２）を導入することと、
前記対象の１つ以上の細胞において転写因子７様２タンパク質を発現させること、又は前記転写因子７様２タンパク質をコードする遺伝子構築物又は発現ベクターを含む宿主細胞を前記対象に投与することと、を含む、方法。

【請求項2】

グリア前駆細胞からの乏突起膠細胞産生を増加させる方法であって、
グリア前駆細胞集団において転写因子７様２タンパク質を発現させることと、
前記グリア前駆細胞集団を、その発達及び分化を可能にする条件下で維持することと、を含む、方法。

【請求項3】

前記発現させることが、前記対象又は前記グリア前駆細胞集団に、遺伝子構築物であって、
前記転写因子７－様２タンパク質をコードする核酸分子と、
グリア前駆細胞によって選択的若しくは特異的に発現される遺伝子のプロモーター及び／又はエンハンサーと、を含む、遺伝子構築物を投与することによって実施され、前記核酸分子が、前記プロモーター及び／又はエンハンサーに作動可能に連結されており、かつ前記プロモーター及び／又はエンハンサーの調節制御下にある、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

グリア前駆細胞によって選択的又は特異的に発現される前記遺伝子が、ＰＤＧＦＲＡ、ＺＮＦ４８８、ＧＰＲ１７、ＯＬＩＧ２、ＣＳＰＧ４、及びＳＯＸ１０からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記遺伝子構築物が、発現ベクター内に投与される、請求項３又は４に記載の方法。

【請求項6】

前記発現ベクターが、ウイルスベクター、プラスミドベクター、又は細菌ベクターである、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、及びワクシニアベクターからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記遺伝子構築物が、グリア前駆細胞標的化フソゲン又はグリア前駆細胞選択的表面結合部分と関連して投与される、請求項３～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記遺伝子構築物が、前記前駆細胞標的化フソゲン又は前記グリア前駆細胞選択的表面結合部分を含む粒子内にある、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記粒子が、ウイルス、ウイルス様粒子、及び脂質粒子からなる群から選択される１つである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記グリア前駆細胞標的化フソゲン又はグリア前駆細胞選択的表面結合部分が、ＣＤ１４０ａ、ＮＧ２／ＣＳＰＧ４、Ａ２Ｂ５ガングリオシド、Ｏ４スルファチド又はＣＤ１３３を対象とする、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記状態が、小児白質ジストロフィー、リソソーム蓄積疾患、先天性髄鞘形成不全、脳性麻痺、炎症性脱髄、感染後及びワクチン接種後白質脳炎、放射線又は化学療法誘発性脱髄、及び血管脱髄からなる群から選択される、請求項１及び３～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記対象が、髄鞘形成の欠陥を伴う状態を有する、請求項１及び３～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記対象が、髄鞘再生の欠陥を伴う状態を有する、請求項１及び３～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記状態が、多発性硬化症、視神経脊髄炎、横断骨髄炎、視神経炎、皮質下脳卒中、糖尿病性白質脳症、高血圧性白質脳症、加齢性白質疾患、白質認知症、ビンスワンガー病、脊髄損傷、放射線又は化学療法誘発性脱髄、感染後及びワクチン接種後白質脳炎、脳室周囲白質軟化症、及び脳性麻痺からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記状態が、神経変性疾患である、請求項１及び３～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記状態が、ハンチントン病である、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記状態が、神経精神疾患である、請求項１及び３～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記状態が、統合失調症である、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記投与することが、脳内送達、髄腔内送達、鼻腔内送達を使用して、又は脳室への直接注入を介して実施される、請求項３～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記対象が、哺乳動物である、請求項１及び３～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記対象が、ヒトである、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記状態が、Ｍｙｒｆ、Ｂｃａｓ１、Ｐｌｐ１、Ｍｂｐ、及びＭｏｂｐからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の下方調節を特徴とする、請求項１及び３～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

遺伝子構築物であって、
転写因子７様２タンパク質をコードする核酸分子と、
グリア前駆細胞によって選択的若しくは特異的に発現される遺伝子のプロモーター及び／又はエンハンサーと、を含み、前記核酸分子が、前記プロモーター及び／又はエンハンサーに作動可能に連結されており、かつ前記プロモーター及び／又はエンハンサーの調節制御下にある、遺伝子構築物。

【請求項25】

グリア前駆細胞によって選択的又は特異的に発現される前記遺伝子が、ＰＤＧＦＲＡ、ＺＮＦ４８８、ＧＰＲ１７、ＯＬＩＧ２、ＣＳＰＧ４、及びＳＯＸ１０からなる群から選択される、請求項２４に記載の遺伝子構築物。

【請求項26】

請求項２４又は２５に記載の遺伝子構築物を含む、発現ベクター。

【請求項27】

前記発現ベクターが、ウイルスベクター、プラスミドベクター、又は細菌ベクターである、請求項２６に記載の発現ベクター。

【請求項28】

前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、及びワクシニアベクターからなる群から選択される、請求項２７に記載の発現ベクター。

【請求項29】

前記遺伝子構築物が、グリア前駆細胞標的化フソゲン又はグリア前駆細胞選択的表面結合部分と関連している、請求項２４又は２５に記載の遺伝子構築物。

【請求項30】

前記グリア前駆細胞標的化フソゲン又はグリア前駆細胞選択的表面結合部分が、ＣＤ１４０ａ、ＮＧ２／ＣＳＰＧ４、Ａ２Ｂ５ガングリオシド、Ｏ４スルファチド又はＣＤ１３３を対象とする、請求項２９に記載の遺伝子構築物。

【請求項31】

請求項２４～３０のいずれか一項に記載の遺伝子構築物若しくは発現ベクターを含む、宿主細胞、又は前記宿主細胞の子孫。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１１月２日に出願された米国仮特許第６３／２７４，７６３号、及び２０２２年１０月３日に出願された米国仮特許第６３／３７８，０９２号の優先権を主張する。これらの出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

政府の利益
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与されたＮＳ１１０７７６の政府支援を受けてなされたものである。政府は、本発明において一定の権利を有する。

【0003】

本出願は、脳内でのＴＣＦ７Ｌ２媒介性髄鞘再生に関する。

【背景技術】

【0004】

中枢神経系（ＣＮＳ）は、一般に、ニューロンの細胞体及び樹状突起ネットワークを含有する「灰白質」、並びに、乏突起膠細胞によって産生されるミエリンによって包まれる軸索束からなる「白質」に編成される。ミエリン鞘は脂質脂肪含有量が高く、白みがかった外観となっている。ミエリンは、神経伝達において重要な役割を果たしている。乏突起膠細胞の障害は、白質の完全性を破壊し、白質変性（脱髄）並びに脳及び脊髄内の神経伝達の喪失をもたらす。遺伝性又は後天性のミエリン関連障害は、何百万人もの人々に影響を及ぼし、罹患者及びその家族に重い負担を課す。これらの障害の多くの根底にある病理学的過程は、依然としてほとんど理解されておらず、疾患修飾療法はほとんど存在しない。

【0005】

例えば、ハンチントン病（ＨＤ）は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子におけるＣＡＧ三重反復の伸長によって引き起こされる致命的な常染色体優性進行性神経変性疾患である。Ｈｔｔタンパク質のＮ末端領域で生じるポリグルタミン伸長は、変異体Ｈｔｔ凝集塊の形成を引き起こし、最初は新線条体で発生するが、最終的には脳の多くに影響を与える神経変性と関連している（ｄｅ ｌａ Ｍｏｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｉｃ Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ａｔｒｏｐｈｉｃ Ｃｈａｎｇｅｓ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ，Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ，Ａｎｄ Ｎｅｏｓｔｒｉａｔｕｍ Ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ．ａｎｄ Ｅｘｐｅｒ Ｎｅｕｒｏｌ ４７：５１６－５２５（１９８８）を参照されたい）。伝統的に、ＨＤ研究は、疾患プロセスに対する線条体及び皮質ニューロンの選択的脆弱性に焦点を当てている。しかしながら最近では、いくつかの研究において、ＨＤにおける早期の白質喪失も指摘されており、この過程がＨＤにおける疾患進行に因果的に関連している。特に、ＴＲＡＣＫ ＨＤ研究により、任意の臨床症状が発症するかなり前に、不顕性期のＨＤ患者における離散的であるが進行性の白質萎縮が同定された（Ｐａｕｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｒｉａｔａｌ Ａｎｄ Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ Ｏｆ Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ Ｆｏｒ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ ８２：２０１－２０７（２０１０）、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｅｐ Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ Ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”ＰｌｏＳ ｏｎｅ ９：ｅ１０９６７６（２０１４）、Ｆａｒｉａ ｅｔ ａｌ．，“Ｌｉｎｋｉｎｇ Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ Ａｎｄ Ｄｅｅｐ Ｇｒａｙ Ｍａｔｔｅｒ Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｐｒｅｍａｎｉｆｅｓｔ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ Ｃｌｉｎ １１：４５０－４６０（２０１６）、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｍａｊｏｒ Ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０：１９７（２０１６）、Ｂｏｕｒｂｏｎ－Ｔｅｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｙｅｌｉｎ Ｂｒｅａｋｄｏｗｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｍｕｌｔｉ－Ｍｏｄａｌ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ＭＲＩ ａｎｄ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｍａｇｎｅｔｉｚａｔｉｏｎ Ｔｒａｎｓｆｅｒ，”Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ４０３：７９－９２（２０１９）を参照されたい）。このＭＲＩで定義された疾患進行における前脳白質の退縮の役割、並びにこれらの変化が神経機能障害に対してどの程度一次的又は二次的であるかは依然として不明である。

【0006】

以前、ヒト胚性幹細胞（ｈＥＳＣ）から産生されるＨＤ患者由来のグリア前駆細胞（ｈＧＰＣ）が、インビトロで髄鞘形成遺伝子の深刻かつ系統的な転写下方調節を示したことが示された（Ｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ ＥＳＣ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｖｅａｌ Ｃｅｌｌ－Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｇｌｉａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２４：１０７－１２２ ｅ１０７（２０１９））。ミエリン合成は、重要な髄鞘形成ドライバーＳＯＸ１０及びＭＹＲＦの誘導発現によって救済することができ、これは、ミエリン生合成機構がこれらの細胞において無傷であることことを示している。むしろ、ＨＤ ＧＰＣにおいて欠損しているようであるのは、これらの後者の遺伝子の上流調節因子であり、乏突起膠細胞の分化障害をもたらす。ＨＤ ｈＧＰＣはまた、髄鞘形成不全（ｈｙｐｏｍｙｅｌｉｎａｔｅｄ）マウス宿主に移植されると、乏突起膠細胞の成熟及び髄鞘形成における障害を示し、これは、それらの分化欠損の細胞自律性を示唆している。

【0007】

更に、発達性であるか、又はミエリンの維持若しくは再生の失敗としてであるかにかかわらず、ミエリン喪失を特徴とする特定の神経変性障害において、髄鞘形成能の欠如は、ＴＣＦ７Ｌ２依存性転写の減少に由来する。ＴＣＦ７Ｌ２は、Ｗｎｔ経路のシグナルエフェクターとして機能する転写因子であるが、カノニカルなＷｎｔシグナル伝達とは独立した経路を介して駆動されてもよく、Ｗｎｔ依存性転写は、ＴＣＦ７Ｌ２以外の中間体を介して作用することができる。実際、髄鞘形成欠損が成体及びインビボで発生するかどうか、及びそれがＴＣＦ７Ｌ２などの髄鞘形成転写因子の下方調節に由来するかどうかは明らかではない。

【0008】

ミエリンの欠乏によって媒介されるか、又はそれを特徴とする障害及び状態を治療するための治療法が必要である。本開示は、当該技術分野におけるこれら及び他の欠陥を克服することを目的とする。

【発明の概要】

【0009】

本出願の第１の態様は、ミエリンの欠乏によって媒介される状態を有する対象を治療する方法に関する。

【0010】

一実施形態では、本方法は、その治療を必要とする対象に転写因子７様２（ＴＣＦ７Ｌ２）を導入することと、選択された対象の１つ以上の細胞において転写因子７様２（ＴＣＦ７Ｌ２）タンパク質を発現させることと、を含む。本方法は、対象に、ＴＣＦ７Ｌ２タンパク質をコードする遺伝子構築物又は発現ベクターを投与することによって実施され得る。１つ以上の細胞の例としては、グリア前駆細胞、乏突起膠細胞前駆細胞、グリア細胞、又は乏突起膠細胞が挙げられる。

【0011】

別の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、ＴＣＦ７Ｌ２タンパク質をコードする遺伝子構築物又は発現ベクターを含む宿主細胞を投与することを含む。宿主細胞の例としては、グリア前駆細胞、乏突起膠細胞前駆細胞、グリア細胞、又は乏突起膠細胞が挙げられる。

【0012】

本出願の別の態様は、グリア前駆細胞からの乏突起膠細胞産生を増加させる方法に関する。本方法は、グリア前駆細胞集団においてＴＣＦ７Ｌ２タンパク質を発現させることと、グリア前駆細胞集団を、その発達及び分化を可能にする条件下で維持することと、を含む。本方法は、グリア前駆細胞集団に、ＴＣＦ７Ｌ２タンパク質をコードする遺伝子構築物又は発現ベクターを投与することによって実施することができる。

【0013】

上記の遺伝子構築物は、（ｉ）ＴＣＦ７Ｌ２タンパク質をコードする核酸分子、並びに（ｉｉ）プロモーター及び／又はエンハンサーを含み得る。核酸分子は、プロモーター及び／又はエンハンサーに作動可能に連結されており、かつプロモーター及び／又はエンハンサーの調節制御下にある。プロモーター及び／又はエンハンサーは、グリア前駆細胞によって選択的若しくは特異的に発現される遺伝子のためのものであり得る。グリア前駆細胞によって選択的又は特異的に発現される遺伝子は、ＰＤＧＦＲＡ、ＺＮＦ４８８、ＧＰＲ１７、ＯＬＩＧ２、ＣＳＰＧ４、及びＳＯＸ１０からなる群から選択される１つであり得る。

【0014】

遺伝子構築物は、ウイルスベクター、プラスミドベクター、又は細菌ベクターなどの発現ベクター内に投与され得る。ウイルスベクターは、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、及びワクシニアベクターからなる群から選択される１つであり得る。

【0015】

上記の方法では、遺伝子構築物は、グリア前駆細胞標的化フソゲン又はグリア前駆細胞選択的表面結合部分と関連して投与することができる。例えば、遺伝子構築物は、前駆細胞標的化フソゲン又はグリア前駆細胞選択的表面結合部分を含む粒子内にあり得る。粒子は、ウイルス、ウイルス様粒子、及び脂質粒子からなる群から選択される１つであり得る。グリア前駆細胞標的化フソゲン又はグリア前駆細胞選択的表面結合部分は、ＣＤ１４０ａ、ＮＧ２／ＣＳＰＧ４、Ａ２Ｂ５ガングリオシド、Ｏ４スルファチド、又はＣＤ１３３を対象とし得る。

【0016】

上記の方法では、対象のミエリンの欠乏によって媒介される状態は、小児白質ジストロフィー、リソソーム蓄積疾患、先天性髄鞘形成不全（ｄｙｓｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ）、脳性麻痺、炎症性脱髄、感染後及びワクチン接種後白質脳炎、放射線又は化学療法誘発性脱髄、及び血管脱髄からなる群から選択される１つであり得る。一例では、対象は、髄鞘形成又は髄鞘再生に欠陥を伴う状態を有する。状態の例としては、多発性硬化症、視神経脊髄炎、横断骨髄炎、視神経炎、皮質下脳卒中、糖尿病性白質脳症、高血圧性白質脳症、加齢性白質疾患、白質認知症、ビンスワンガー病、脊髄損傷、放射線又は化学療法誘発性脱髄、感染後及びワクチン接種後白質脳炎、脳室周囲白質軟化症、及び脳性麻痺が挙げられる。一実施形態では、状態は、ハンチントン病などの神経変性疾患である。別の実施形態では、状態は、統合失調症などの神経精神疾患である。いくつかの実施形態では、この状態は、Ｍｙｒｆ、Ｂｃａｓ１、Ｐｌｐ１、Ｍｂｐ、及びＭｏｂｐからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の下方調節を特徴とする。上記の方法の各々について、投与することは、脳内送達、髄腔内送達、鼻腔内送達を含む任意の好適な手段を使用して、又は脳室への直接注入を介して実施することができる。対象は、ヒトなどの哺乳動物であり得る。

【0017】

本出願の別の態様は、遺伝子構築物に関する。この遺伝子構築物は、ＴＣＦ７Ｌ２タンパク質をコードする核酸分子と、グリア前駆細胞によって選択的若しくは特異的に発現される遺伝子のプロモーター及び／又はエンハンサーと、を含む。核酸分子は、プロモーター及び／又はエンハンサーに作動可能に連結されており、かつプロモーター及び／又はエンハンサーの調節制御下にある。グリア前駆細胞によって選択的又は特異的に発現される遺伝子は、ＰＤＧＦＲＡ、ＺＮＦ４８８、ＧＰＲ１７、ＯＬＩＧ２、ＣＳＰＧ４、及びＳＯＸ１０からなる群から選択され得る。遺伝子構築物は、グリア前駆細胞標的化フソゲン又はグリア前駆細胞選択的表面結合部分と関連することができる。グリア前駆細胞標的化フソゲン又はグリア前駆細胞選択的表面結合部分は、ＣＤ１４０ａ、ＮＧ２／ＣＳＰＧ４、Ａ２Ｂ５ガングリオシド、Ｏ４スルファチド、又はＣＤ１３３を対象とし得る。

【0018】

また、上記の遺伝子構築物を含む発現ベクターも提供される。発現ベクターは、ウイルスベクター、プラスミドベクター、又は細菌ベクターであり得る。ウイルスベクターの例としては、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、及びワクシニアベクターが挙げられる。

【0019】

また、上記に記載される遺伝子構築物若しくは発現ベクター、又は宿主細胞の子孫を含む、宿主細胞も、本開示の範囲内にある。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、幹細胞又は前駆細胞である。幹細胞の例としては、胚性幹細胞、ＥＳ様幹細胞、胎児幹細胞、成体幹細胞、多能性幹細胞、人工多能性幹細胞、多能性幹細胞、寡能性幹細胞、単能性幹細胞などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。宿主細胞は、ＴＣＦ７Ｌ２タンパク質を発現させるために使用することができるか、又は本明細書に記載される障害又は状態を治療するための治療細胞／薬剤として使用することができる。

【0020】

本出願は、発達性であるか、又はミエリンの維持若しくは再生の失敗としてであるかにかかわらず、ミエリン喪失を特徴とする特定の神経変性障害において、髄鞘形成能の欠如が、ＴＣＦ７Ｌ２依存性転写の減少に由来するという発見に関する。ＴＣＦ７Ｌ２は、Ｗｎｔ経路のシグナルエフェクターとして機能する転写因子であるが、カノニカルなＷｎｔシグナル伝達とは独立した経路を介して駆動されてもよく、Ｗｎｔ依存性転写は、ＴＣＦ７Ｌ２以外の中間体を介して作用することができる。

【0021】

本出願の上記の態様の結果として、ミエリン喪失を伴うハンチントン病又は任意の神経変性疾患、並びに進行性多発性硬化症及び脳性麻痺並びに選択的神経精神障害などの常駐ＧＰＣの分化ブロックを特徴とするミエリン障害を治療することが可能である。顕著なミエリン喪失及び発達性髄鞘形成不全（ｈｙｐｏｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ）も特徴とする、小児期に発症する統合失調症を有する対象に由来するＧＰＣに欠陥のある転写因子ネットワーク及び予測されるシグナル伝達経路は、同様に、ＴＣＦ７Ｌ２依存性転写の抑制を示すため、ＧＰＣ標的化ＴＣＦ７Ｌ２も、その障害における髄鞘形成不全を救済することが期待され得る。

【0022】

ここに提示されるデータは、２匹の異なるトランスジェニックマウス疾患モデルにおいて示されるように、ＨＤが、ＷＴマウスと比較して、前脳ミエリンの進行性加齢関連喪失、並びに成体脱髄後の髄鞘再生の障害に関連することを示す。まとめると、これらの知見は、恒常的な白質維持の喪失を示唆している。これは、上流のＴＣＦ７Ｌ２シグナル伝達によって駆動されると予測される希突起神経膠細胞（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ）系統関連遺伝子発現の深刻な調節不全によって強調された。重要なことに、ＴＣＦ７Ｌ２の強制的なグリア過剰発現は、重要な髄鞘形成及び脂質生合成遺伝子の機能的転写を回復させ、ミエリン構造及び存在量のインビボ回復に十分であることが判明した。このように、本研究は、グリア機能障害、ひいてはＨＤのシナプス及び白質病理の両方の治療的救済のための新規かつ効果的な戦略を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0023】

本特許又は出願書類には、カラーで作成された少なくとも１つの図面が含まれている。カラー図面を含む本特許又は特許出願公開の複写は、請求時及び必要な手数料の支払い時に、特許庁によって提供されるであろう。

【0024】

【図1A-1G】発症前及び罹患Ｒ６／２マウスにおける髄鞘形成を示す。図１Ａは、６週及び１２週のＷＴ及びＲ６／２マウスの脳梁の代表的な透過型電子顕微鏡顕微鏡写真を示す。図１Ｂ～１Ｃは、ｇ比の直線回帰分析を示す。図１Ｄ～１Ｅは、それらの直径の関数としての髄鞘形成軸索の頻度分布を示す。図１Ｆ～１Ｇは、遺伝子型の関数としての処理されたマウスの脳梁中の髄鞘形成軸索の相対数を示す。ｎｓ：有意でない、不対ウェルチｔ検定。スケールバー＝０．５μｍ。

【図2A-2N】Ｒ６／２マウスにおけるクプリゾン処理後の髄鞘再生を示す。図２Ａは、タイムライン及び実験設計を示す。図２Ｂは、クプリゾン処理の間、又はその後の、脳梁の代表的な透過型電子顕微鏡顕微鏡写真を示す。図２Ｃ～２Ｆは、ｇ比の直線回帰分析を示す。図２Ｇ～２Ｊは、直径の関数としての髄鞘形成軸索の頻度分布を示す。図２Ｋ～２Ｎは、遺伝子型の関数としての処理されたマウスの脳梁中の髄鞘形成軸索の相対数を示す。ｎｓ：有意でない、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、不対ウェルチｔ検定による。スケールバー＝０．５μｍ。

【図3A-3E】ＨＤ ＧＰＣのＲＮＡ－Ｓｅｑが希突起神経膠細胞分化の停滞を明らかにすることを示す。線条体マウスＧＰＣを、Ｑ１７５若しくはＲ６／２ＨＤマウス、又はそれらのそれぞれの同腹仔対照のいずれかに繁殖させたＰＤＧＦＲａ－ＥＧＦＰから単離し、ＲＮＡ－Ｓｅｑにより転写分析した。図３Ａは、バルクＧＰＣ ＲＮＡ－Ｓｅｑ試料の主成分分析を示し、これは、時間依存的な様式でのＨＤグリア集団の分離を例示する。図３Ｂは、モデル及び時点にわたる遺伝子の保存性及び独立性を示す、４つの比較全ての交差のアップセットプロットを示す。図３Ｃは、早期の時点と後期の時点との間のＤＥの重症度の増加を例示するために、同じ時点で対照に対して各ＨＤモデル内の分散安定化カウントの平均発現をプロットしたことを示す。図３Ｄは、対象となるＤＥ遺伝子のヒートマップ図を示し、どの比較遺伝子が有意にＤＥであるかを示す。図３Ｅは、各比較内のキュレーションされたタームの遺伝子オントロジー濃縮の意義を示す。

【図4A-4C】ＴＣＦ７Ｌ２及び髄鞘形成濃縮モジュールのＨＤ ＧＰＣ同定のネットワーク分析を示す。モジュールをＷＧＣＮＡを介して決定し、ＨＤ対ＷＴ ＧＰＣとして差次的に発現された遺伝子についてフィルタリングした後、ＧＯ濃縮のためにＩＰＡで分析した。図４Ａは、３つのモジュールが、髄鞘形成及び乏突起膠細胞分化を行うターム（ｔｅｒｍｓ）に有意に豊富であることが見出されたことを示し、黒色が最も顕著である。図４Ｂは、黒色モジュールがまた、差次的に発現された遺伝子について非常に濃縮されていると決定されたことを示す。図４Ｃは、黒色モジュールの遺伝子オントロジーネットワーク表現が、ＴＣＦ７Ｌ２シグナル伝達及びミエリン関連タームの表現（ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）を伴う５つの近傍（ｎｅｉｇｈｂｏｒｈｏｏｄ）を生成したことを示す。

【図5】インビボでのＴＣＦ７Ｌ２の過剰発現後の選択遺伝子の発現分析を示す。ＬＶ－ＴｅｔＯｎ－ＴＣＦ７Ｌ２を注射した１０週齢のＲ６／２マウスを、ドキシサイクリンで処理した対照又は未処理の対照の２つの群に分けた。対照及びドキシサイクリン処理したマウスの両方を、選択した髄鞘形成及び代謝遺伝子についてアッセイし、発現値を１８Ｓ ＲＮＡの発現値に対して正規化した。ドキシサイクリンで処理されたＬＶ－ＴｅｔＯｎ－ＴＣＦ７Ｌ２注射動物は、髄鞘形成及び脂質生合成遺伝子のレベルの増加を示したが、ＴＣＦ７Ｌ２シグナル伝達のより多くの上流成分が受けた影響は、最小限であった。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、ウェルチｔ検定による。

【図6A-6E】ＴＣＦ７Ｌ２の過剰発現が、Ｒ６／２マウスにおける髄鞘再生不全（ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ）を救済したことを示す。図６Ａは、クプリゾン（ＣＺＮ）及びＴＣＦ７Ｌ２（ＬＶ－ＴＣＦ７Ｌ２）のレンチウイルス過剰発現による処理のタイムラインを示す。図６Ｂは、クプリゾン処理されたＷＴ、Ｒ６／２及びＬＶ－ＴＣＦ７Ｌ２で処理されたＲ６／２の脳梁の透過型電子顕微鏡顕微鏡顕微鏡写真を示す。図６Ｃは、ｇ比の線形回帰分析を示す。図６Ｄは、それらの直径及び処理の関数としての髄鞘形成軸索のパーセンテージを示す。図６Ｅは、遺伝子型の関数としての髄鞘再生された軸索のパーセンテージを示す。ｎｓ：有意でない、＊ｐ＜０．０５、＊＊＊＊ｐ＜０．００１、二元配置分散分析（図６Ｄ）、又はテューキーマルチテストを伴う一元配置分散分析（図６Ｅ）による。スケールバー＝０．５μｍ。

【図7A-7D】Ｒ６／２と比較して、野生型マウスにおいて、大径軸索繊維が優先的に髄鞘再生されることを示す。髄鞘再生された軸索繊維の分布は、６週～１２週にわたってクプリゾンで処理されたマウスにおけるそれらの直径の関数として示される。マウスのコホートをサンプリングし、マウスには１０週目にクプリゾン食餌を与えた（食餌開始４週目、図７Ａ）、６週間の処理の終了時（図７Ｂ）、２週間の回復後（図７Ｃ）、又は４週間の回復（図７Ｄ）。＊ｐ＞０．０５、＊ｐ＞０．０１、二元配置分散分析による。

【図8】クプリゾン脱髄後のＲ６／２ＨＤ白質の髄鞘再生の遅延を示す。クプリゾン処理されたＲ６／２及びＷＴマウスを比較した、回復時間の関数としてのいくつかの髄鞘再生された脳梁軸索の線形回帰分析。＊ｐ＜０．０００１、（Ｆ（２，１１６）＝１６．１５）。

【図9A-9D】Ｒ６／２及びｚＱ１７５マウスから、ＦＡＣＳによって、乏突起膠細胞前駆細胞を単離することを示す。４～８匹のＲ６／２－ＰＤＧＦＲａ－ＥＧＦＰ又はｚＱ１７５－ＰＤＧＦＲａ－ＥＧＦＰマウスからの線条体を解離させ、ＧＰＣを、ＥＧＦＰ発現に基づいてＦＡＣＳによって選別した。Ｒ６／２（図９Ａ）及びｚＱ１７５（図９Ｂ）について早期及び後期時点でのＥＧＦＰ^＋のサイトメトリープロット。Ｒ６／２（図９Ｃ）及びｚＱ１７５（図９Ｄ）試料についてのＧＰＣの細胞選別後に収集された相対分布及び総細胞。＊＊＊＊ｐ＞０．０００１；ｎｓ：有意でない；多重比較のための二元配置分散分析、テューキー検定。

【図10A-10G】ＥＧＦＰ発現が、老齢マウスの線条体において減少していることを示す。１２週齢（図１０Ａ）及び１歳（図１０Ｂ）のｚＱ１７５マウスの線条体のＥＧＦＰ及びＮＧ２免疫染色を、それぞれ色分けしている。図１０Ｃは、ＥＧＦＰ^＋細胞密度が１歳マウスの線条体において有意に減少したことを示す（年齢効果についてｐ＜０．０００１、二元配置分散分析）。Ｒ６／２（図１０Ｄ）又はｚＱ１７５（図１０Ｅ）マウスにおけるＯｌｉｇ２^＋細胞密度の立体カウント。Ｒ６／２（図１０Ｆ）又はｚＱ１７５（図１０Ｇ）マウスの線条体体積。＊ｐ＞０．０５、＊＊＊ｐ＞０．０００１、ｎｓ：有意でない、テューキーマルチテストを伴う二元配置分散分析による）。スケール（図１０Ａ～１０Ｂ）：５０μｍ。

【図11】線条体ＰＤＧＦＲＡ－ＥＧＦＰ選別ＧＰＣによるグリア前駆体及び他のＣＮＳマーカーの発現を示す。ＦＡＣＳ単離ＰＤＧＦＲＡ－ＥＧＦＰ線条体細胞は、分析した全てのマウスにおいて、オフターゲットＣＮＳ細胞型マーカーの低発現を伴うＧＰＣマーカーの高い発現を示した。カウントをバッチ補正し、分散安定化変換を介して正規化した。

【図12】Ｒ６／２及びｚＱ１７５マウスにおいて著しく調節不全であるＴＣＦ７Ｌ２シグナル伝達関連遺伝子を示す。Ｒ６／２及びｚＱ１７５ ＧＰＣの両方で有意であることが見出された（ＦＤＲ＜０．０１）、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ ｐａｔｈｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）によってキュレーションされたＴＣＦ７Ｌ２シグナル伝達関連遺伝子は、ここでは、補正された分散安定化形質転換カウントの遺伝子Ｚスコアとして表示される。それらが微分的に表現された時点及びモデルは、右側のヒートマップに示される。

【図13】ヒトＧＰＣのＴＣＦ７Ｌ２アイソフォームを示す。局所的な過剰発現のための最適なＴｃｆ７ｌ２スプライスアイソフォームを同定するために、インビトロで生成されたｈＧＰＣで評価されるように、ヒトＨＤ及び対照ＥＳＣ由来ＧＰＣのより広範な遺伝子発現分析で得られた以前に公開されていないアイソフォームデータについて言及した（Ｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ ＥＳＣ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｖｅａｌ Ｃｅｌｌ－Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｇｌｉａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２４：１０７－１２２ ｅ１０７（２０１９）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。アンサンブル転写産物識別子は、全ての発現されたアイソフォームに対して提供される。

【図14A-14D】クプリゾン処理マウスの脳梁におけるＬＶ－ＴＣＦ７Ｌ２－ＥＧＦＰの導入遺伝子発現パターンを示す。図１４Ａは、ドキシサイクリン調節レンチウイルスベクターが、ＴＣＦ７Ｌ２のＤＯＸ発現を可能にしたことを示す。６週齢のマウスに、ＬＶ－ＴＣＦ７Ｌ２－ＥＧＦＰの脳梁内注射を受ける前に、４週間クプリゾンを給餌した。マウスに、なおクプリゾン食を摂取させ続け、１週間後に屠殺した。ＥＧＦＰレポーターは、クプリゾン誘発性病変において、乏突起膠細胞系統細胞（図１４Ｂ）、ＧＰＣ（図１４Ｃ）及び星状細胞（図１４Ｄ）中で発現された。スケール：２５μｍ。

【図15A-15F】ＨＤ脳梁白質が調節不全のプロテオームを示すことを示す。１２週齢のＲ６／２及び１歳のｚＱ１７５（並びにそれぞれのＷＴ同腹仔対照）マウスの脳梁を解剖し、質量分析のために処理した。図１５Ａは、ＨＤ及びＷＴの脳梁白質の主成分分析を示す。図１５Ｂは、共有ペプチドのベン図を示す。図１５Ｃ及び１５Ｄは、差次的に発現したペプチドの火山プロットを示す（ｐ＜０．０５）。図１５Ｅは、選択されたミエリンタンパク質ＨＤマウス及びそれぞれのＷＴ対照のヒートマップを示す。図１５Ｆは、差次的に発現したペプチドのｉｎｇｅｎｕｉｔｙ ｐａｔｈｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓを示す。重要な目的のタームは、表示のためにキュレーションされた（ｐ＜０．０１）。

【図16A-16C】線条体ＧＰＣが、遺伝子発現のそれと一致するタンパク質発現のＨＤ依存性調節不全を示したことを示す。１２週齢のＨＤ及びＷＴ同腹仔対照マウスを殺し、それらの線条体を解剖して、解離し、それらのＧＰＣを、質量分析のためにＡ２Ｂ５ベースのＦＡＣＳにより単離した。図１６Ａは、Ｒ６／２及びＷＴの線条体ＧＰＣの主成分分析を示す。図１６Ｂは、Ｒ６／２対ＷＴの線条体ＧＰＣにおいて差次的に発現したペプチドの火山プロットを示す（ｐ＜０．０５）。図１６Ｃは、バルクＲＮＡ－Ｓｅｑ及び質量分析の両方において著しく差次的に発現した遺伝子及びタンパク質のｌｏｇ２倍の変化の散布図を示す。

【図17A-17B】ＨＤマウス脳梁におけるＴＣＦ７Ｌ２のタンパク質レベル及び移動度が、ＷＴと差異がなかったことを示す。図１７Ａは、ＴＣＦ７Ｌ２及びＢ－アクチンについての１２週齢の脳梁のウエスタンブロットを示す。図１７Ｂは、Ｒ６／２及び同腹仔ＷＴ対照の脳梁におけるベータ－アクチン正規化ＴＣＦ７Ｌ２の棒グラフを示す。ｎｓ：有意でない、不対ウェルチｔ検定による。

【図18】ハンチントン病マウスモデルにおける髄鞘形成欠損及びＴｃｆ７ｌ２発現によるそれらの救済の概略図を示す。上：Ｒ６／２ハンチントン病マウスは、脳梁髄鞘形成における発達障害を示し、脱髄後の髄鞘再生がより遅く、より不完全であることを示す。中央：ハンチントン病グリア前駆細胞の髄鞘形成欠損は、モデルマウス（Ｒ６／２又はｚＱ１７５）におけるＴｃｆ７ｌ２発現の欠損を反映する。下：Ｔｃｆ７ｌ２発現は、インビボでＲ６／２マウスのミエリン遺伝子発現及び髄鞘形成を救済する。

【発明を実施するための形態】

【0025】

本出願の第１の態様は、ミエリンの欠乏によって媒介される状態を有する対象を治療する方法に関する。この方法は、ミエリンの欠乏によって媒介される状態を有する対象を選択することと、その状態を治療するのに有効な条件下で、選択された対象において転写因子７様２（ＴＣＦ７Ｌ２）タンパク質を発現させることと、を含む。

【0026】

本出願の別の態様は、グリア前駆細胞からの乏突起膠細胞産生を増加させる方法に関する。この方法は、グリア前駆細胞集団を提供することと、提供されたグリア前駆細胞集団において、投与しない場合の乏突起膠細胞産生と比較して乏突起膠細胞産生を増加させるのに有効な条件下で、ＴＣＦ７Ｌ２タンパク質を発現させることと、を伴う。

【0027】

本出願の別の態様は、遺伝子構築物に関する。この遺伝子構築物は、ＴＣＦ７Ｌ２タンパク質をコードする核酸分子と、グリア前駆細胞によって選択的若しくは特異的に発現される遺伝子のプロモーター及び／又はエンハンサーと、を含む。核酸分子は、プロモーター及び／又はエンハンサーの調節制御下にある。

【0028】

本出願は、ＴＣＦ７Ｌ２タンパク質をコードする核酸分子と、グリア前駆細胞によって選択的に発現される遺伝子のプロモーター及び／又はエンハンサーと、を含む遺伝子構築物であって、当該核酸分子が、プロモーター及び／又はエンハンサーの調節制御下にある、遺伝子構築物を記載する。

【0029】

一実施形態では、転写因子７様２（ＴＣＦ７Ｌ２）タンパク質を発現させることは、遺伝子構築物を投与することによって実施する。いくつかの実施形態では、遺伝子構築物は、ＴＣＦ７Ｌ２タンパク質をコードする核酸分子と、グリア前駆細胞によって選択的若しくは特異的に発現される遺伝子のプロモーター及び／又はエンハンサーと、を含み、当該核酸分子は、プロモーター及び／又はエンハンサーの調節制御下にある。

【0030】

本明細書で使用される場合、「ＴＣＦ７Ｌ２」という用語は、転写因子７様２タンパク質を指す。

【0031】

別の実施形態では、グリア前駆細胞によって選択的又は特異的に発現される遺伝子は、ＣＮＰ１、ＧＰＲ１７、ＰＤＧＦＲＡ、ＺＮＦ４８８、ＯＬＩＧ２、ＣＳＰＧ４、及びＳＯＸ１０からなる群から選択される。別の実施形態では、遺伝子選択性又はグリア細胞によって特異的に発現される遺伝子選択性は、ＣＮＰ１、ＧＰＲ１７、ＰＤＧＦＲＡ、ＺＮＦ４８８、ＯＬＩＧ２、ＣＳＰＧ４、及びＳＯＸ１０からなる群から選択される。以下に列挙されるのは、例示的なプロモーターである。
ＣＮＰ１遺伝子ヒトプロモーター２（Ｐ２）のプロモーター領域（配列番号４１）
ｃｃｃｇｃｃｃｇｃｃｃｃｃａｇｃｃｃｇｃｃｃｇｇｇｔｇｃｃｃｇｃｔｃｃｇｃｃｃｃｃｃｇｇｇｃｔａｔｇｔａａａｇｃｇｇｃｃｇｇｇｃｔｃｇｇｇｔｔｇｔｇｃｃａｃｃｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｃｇｔｇｔｃｃｃｔｃｃｇｃｇｃａｇｇｃｇｇｇｃｇｇｃｃｃｃｇｇａｇｃｇｃｔｇｇｔｇｃｃｇｇｃａｇａｇｇｃｇｇｃｇａｃｇｇｔｇｇｃｇｃｃｃｃｔｃｃｔｃａｔｃａｔｇｇｔｇａｇａｇｇｃｃｇｇｇｃｇｇｇｇｃｃｇｇｇｃａｃｇｇｇｇｔａｇｃａｃｃａｇｇｇｃｇｇｇａａａｃｇａｇｔｇｔｃｇｇｇｇｃｃｃｃｔｃｇｇｇａｇｇａａｇｃｇｔｃｔｔｇｃａａａｃｇａｇｇａｃｃｃｇｇｇｇｃｔｃｃｇｇｇｔｔｃｇａｃｔｔｃｃａｇｔｔｔｔｃｔｔｇｇｔａｃｔｃａｇｇｇｃｇｇｃｃｃｔｇａｇｇｔｃｔｇｇｇａｇａａｇｃｇｇａｇｇｇｇｔｔｔｔｇｇｇｇｔｇｃｃｇｇａｇａｇｇｃｃｇｃｔｇｔａａａｇｇｇａａａｃｇｇｔｇｇｔｇｔｔｔｃｔｃａｇｇａｇｇｇａａｃｔｃｇｇｇａｃｃｇｃａｇａａｇｃｔｇｃｔｇｃｇｃｃｔｃｔｇｇｇａｇｃｃｔｇｇｇｔｇｇｇｃｃｔｇｇｇｃｃｇｇｇａｇｃｃｃｇｇｇａｇｃｔｇｃｔｃｃｃｇａｃｃｃｃａｃｇｃａｇｇｃｃｃｇｃｇｃｔｇｇｇｇｃａｇｃｃｇｃｔｔｃｇｇｃｇｃｃｃｃｃｔｃｃｃｃｇｇｇｃｃｃａｇｔｃｔｃａｔｃａｃｇｃｇｇａａｃｃｇｃｔｇｃｃｃｃｇｃｇｃｃｃｇｇｇｔｇｃｇｇｇｃｇｇｇａｇｇｔｇｇａｇｃｃａｇｔｔｃａｇａｇｇａｇｇｇｇａｃｃｃｔｔｔａｃｇｇｔａａａａｇｃｔｇｃｃｇｔｃｃｃｔｔｇｔｇｇｃｔｔｃｔａｇａａｇａｔａｇｇａａａａｃａａｇｔｇｇｃｔｃｃｇａｇａｇｇｃｇｃｔｔｃｔｇａｃａｃａｃａｇｃａｃａｇｃｇｇｃｇｇｇｔａｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔａａｔｔｇｃａｇｇｔｇｃｃｃｔｇｔｇｃｔｇｃｃｃｔｇｔｔｃｔｇｇａｃａｇｇｃａｃａａａｇａｃｃａｃｇａｃｔｔｔｇｔｇｇｇｇｇｃｃｇｇｇａｇａｇｇｇｔａｇａｇｇａｇｇａｇｇｔｇｇｃａｇｇｃｔｔｇｇｔｇａａａｇａｇｇｇｃｃｔｔｔｇｔｃｃａｇｔｇｃｔｃｔｃｃｔｇｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃｃａｃｃａｇｃｃｃｔｔｃｔｇｔｇｇｇａｃｃａｔｔｇｔａｃｃｃｇｃａｔｇｃｃａｇａｃａａｇａｇａｇｔａｔｔａｔｃｔｇｔｔｇｃｇｇｃｃａｔｔｇｔｔｇｇｇｇｇａａｇｇｇａｇｇｃａｇｔｃｔｔｇｇｇｇｔａａｃｃｃｔｔｃｔｃｃａｃｔｃｃｃｃｃｃｃｔｔｃｔｃｔｇｔｇｃａｃｔｃａｇｃｃｇｔｇｇｃａｇｃｔｇｔｇｇｃｔｔｇｇｃｃｃａｇａｃａｃａｇａｇａｃｃｃｃｃａｃｃｔｃｃａａａｇａｇｇａｃｇｔｃｃｔｔａｇｔａｇｇｔｇｃｃａａｇｃａｔａｔａａｇａｇｔｇａｇｇｃｃａｇｔｃｃｃａｇａａｃｃｇｃａｇｇｃｔｃｃｔｇｇｃｇｃｇｃｃｃｃｇｃａｔｇｃｃｔｃｃａｇｃａｃｇｔｔｔａｃｃｔｔｔｃｃｇａａｇｔｇｇｃａｇｇａａｔｇｇｇｇａａａｇｃｇｃａｃｇｃｔｔａｇｇａｇａｇｃｔｔｃａｇａｃａａｇｃｔｔｃｃｃｔｃｔｔｃｃｔｃｃｔｃｃａｃｇａｃｃａｇａａｇｃｇｇａａａｇｇｔｇｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｇａａａｇｇｇａａａｇａａｇｇｔｃｃａｇｃａｃｔｇｃｃｃｃｇｃｔｔｇｇｇａａｇｇｃａｃｃｃａｃａａｃｃａｇｔｃｔａｇｇｇａｃｔａｇｇｇｇｔａａｇｇｃｃｇｇｃｇｇｇｇａｇｃｃｃｇｃｇａａｔｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｇａｃａｔｃｔｃｔｔｃｃｃｃｔｃｃｔｔａｃａｃａｇａａｃａｇａｇｇｃｔｔｃｔｃｃｃｇａａａａａｇｃｃａｃａｃａｔｔｃｃｔｇｃｃｃａ
ＧＰＲ１７（ヒトプロモーター）（配列番号４２）
ＧｇａｔａｃｇｇａａｇａｇａｔｃｃａａｔｃｇｃａｇａｃｃｃａａｇａｔｃｃｃｃａｃｃｃａｇｇｔｔａｔｇｇｔｇｇｇｃａｇａｃｃｃｃａｇａｔｇｃｃａｇｇｇｃｃａｃｃｃａｔｔｃａｇｃａｔｃｃｃｔｃｃｃｔｇｇａｃｃｃｃａｇｇａｃｃｔｇｃｔａｃｔｇｃｔｇｇｇｔｇｔｃｔｇｇａｃｔｃｃａｔｃｃｔＧｃａｃａｇｃａｃｔｇｔｇｃｔｃｃａｔｃｔｇｃｃｃｔｇｇｇｇｔｇｔｃｔｃａｔｃａｔｃａｇｃｔｇｔｇｔｇｃａｇｇｇｃａａｇｇｇｇｃｃｃａａａｃａａａｇｇｃｃｃａｇｃａｇｔｃａｃｔｇｇｃｔａａｇｃｔｇｃｃｇａｃｔｇｇｃｔｃｔｃｔｇｔｇｃｃｔｃｃｃｃａａｇａｃｃｃｔａｔｇｔｇｃｃｃａｇｃＡｇｇｇｇｇｃａａｃａｇｃｔｃａｇｇｇｔｃａｇｃｔｇａｃｃｇａａｔｇｃｃｔｃｇｇｔｇａａｔｇａａｔｇａｃｔｃｔａｃａａｇａｇａｇｇａａｇｇｇａｇｃｃｔｃｇｇｔｇｇｇｃａｔｃａｔｃｔｃｃｃｃｔｃｇａｃｔａｃｔｇｇｃｃａｇａｇｃｃｃｔｇｇｃｔｃｔｔａｃａｃｃｃｃａｇｃｇａｃｇｇｇａＡｇｃａｇｔｔｇｔｇｇｃｃｔｇｔｇｇｃｔｔｃａｇｔｃｔｔｃａｔｃａｃｃａｃａａｔｃｃｃｔｇａａｇｃｃｃａｃｃｃｔｔｇｃｃｃａｇａｃａｃｃｔｇｔｇｃｃｃｃａｇｃｃｃｃａａｃｃｃｃａｇｇｃｃａｃｃｔｃｃｔｃａｇｃａｇｇｔｃｔｇｇｇｇｃｔｇａｇｃｔｇｃｃｃｃａｃｃｔｇｇｃｇｃｃｔａｔｇｇｃＧｇｃｃａｇｃｃｃａｔｇｃｃｃｃｃｔｇｃｇｇｔｇｃｃｔｃｔｇｔｃｃｃａｇａｃｔｃａｇｃａｔｇｔａｇｇｃｃｃｃａｔｇａｃｃｃｃａｃｔｃｃａｃａｔｔｃｔｇｇｔｇａｃｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｃａｇｇａｃａａｃａｃｔｃａａｃｃｃａｃｇａｇｇａａｔｔａｔｔｔｃｔｇｔｃｔｃａａａｇａｔｇｃａｇｇＡａｔｃａｇｃｔｃａａｃｇｃｃｔｃａａａａｃｔｃｃａｔｃａｃｃａｃｇｇｔｃａａｔｇｃｃｃｔｔｇａａｇｃｃａｔｃｇａｃａｇｔｇａｔｃａｃｃｃｃａａｔａａｃａｇａａｇｇｔｃｔｇｔｇａｇｃｃｃａｇａａａｔｇｃｃｃｔｇｃｔｃａｇｇｇｔｇｇｔｔａｇｃｔｔｃａａｇｃｃａｃｃａｃｃｔｔｔｃｃａａｃＣａｇｃｃｔｇｇｇｃｃａｇｔｔｃｔｔｃｃａｇａｃａｇｃｃｇｃｃｔｇｃｇｇｇｃａｃａａｃａｇｇａａａｇａｇａｃｃｔｇｃｇｃｃｃｃｇｇｃｔｃａｇａｃａｃｃｔｃａｃａｃｃｃａｇｃｔｇｇｃｔｃｔｃａｇｇｃｃａｇａｃａａａｃｔｇｇｇａａｇｃｃｃａｔｃｔｃｔｃｔｔｇａａｇｇａａｇｔｃｃａｇａＴｇｇｇａａａｃａｇｃｔｔｃｔｃａａｃａｇａｃｃａｇａｔｃａｃａｇｃａｔｃａｇａｔｃｔａａａｇｇｔｇｇｃｃｔｔｃａｇａａｔｔｃｔｔｔｔｔｃａｇｇｔｔｇａａｔｔａｇｇａｔｃａａａｔｃｔａａｇａａｔｔｃｔａａａｔｔｃａａａａｔｇｃａｇｃａｇａａａａａｃａａａａｃａｃａｃａｃａｃａｃａｃｇＧａｇｃｃｔａａｇｔｔｃｔｇｇａｇｔｇａｃａｔｇｔｇｃｔｔｇｇｇｔｔｃａａａｔｃｃｔｇｇｃｔｃｔｇｔｔｇｃｔｔｃｃｔａｃｔｇｔｔｔｇｔｔｇａｔｇｇｇｔｇａｇｔｔｔｃｔｔｃａｔｔｔｇｃｃｔｇａｇｃｃｔｃａｇｔｔｔｃｃｔｔｇｔｃｔｇｔａａａａｔｇｇｇｇｃａａｔａａｔｃｃｃａｇｃｔｇｃａｃａｇｇｇｔｇａＴｇｔｇａａｇａｇａｃａａａｔｔｔａａｇａｃａｃｔｇｃｃｃｃｔｔａａａｔｇｃｔａｇｃｃａｃａｔａｃａｔａｃａｇｔｔｔｔｃａａｔｇｔｔｔａａａｃａａｃａａａａｔｇｔａａａｇｔｃｔｔｔｔｇａａａｃｃａｇｇａａｇｇｇｔｇａｔｔｔｇｇｔｔｔｃｃｃａｔｇｔｔｇｃｔｇｇａｔｇｔａｔｃａｔｔｔｔｃａｇａａａＧａｃａｇａｇａｇａａａｔｇａａｃｔｔｔｇｔｔｃａｃｔｃａｇｔｃｔｃａｇａｇｇｃｇｇｃｃｇｃｃｇｇｃａｇｃａｔｔｃａａａｇｇｃａｃｃｃｃａｇｃｃｃｇｇａｇｃｃａｃｃｃｃａｇｇｇａｇｇａｇｃｃｃｃａｇｇｃｃａｇｃｇｇｔｃａｇａｔｔｃａｔｇｇｇｃｔｔｃｃｇｔｇｃａｇａａｇｇｇｇａｇｃｔｇＣａｃｃｇｇｃｇａｇｃａｃｃｃｇｇｃｃｔｃｔｇａｇｃｔｇａｇｃｃｇｃａｔｃｃｔｃａｃｇｇａｃａｇｇａｃａｇｃｇｃｃｃｃａｔｔａｔｇａｇｇｃｔｃｃｔｇｃａｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｇｃｔｃｃａｇａｔａａａｇｇｃｃａｔｇａｔｔｔａｔｔｃｔｇｔｇｔｇｃｃｃａａａｔｇｇｇｇｃｃｔｃａｔｔａｔａｃａｇｇＧｃａｇｇａｃａｃａａｇｇａｃｃｃｔａｃａｇｃａａｇｔｇｔｃｃｔｃａａａｇａｇｔｃｇｃｃｔｃｔｃａｃｔｃｃｇｔｇａｇｃａａｇａｃｔｃｃｔｃｇｇｃｃｔｃｃｃａｃｃｃｔｃｃｇｔｔｃａｃａｇｇｃｃｃｃｃｔｃｃｇｃｃｇｔｃｔｇｃｇｇｇｃｇｃａｇｇｃｃｔｇｇｇａｇｃｇｃｃｇｃｃｔｇｔｔｇｃｃａｔＧａｃａｇｃｃｇｇｃｃｃｃｔｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃｃａｔｃａｇｔａｇｇａａａｔｃａｔｃｃｃｃｔｔｃｔｇａａａｃｇｔｃｃｔｇｔｔｇｔｇｔｃｃｃｔｃａｇｃｔｃｃａｇｃｃｃａａｇｃｃｃｃｃｃａｃｃｃａｇｃｃｃｃｃｇｃｃｔｇｃｔｃｔｇａｇｔｃｔｃｔｇａｇａｃａｇｔｃａｃａｃａｃｔｃａｇａｃｔａｔｇｔＧｇｃｃａａｇｃｔｇｇｇｇｇｃｇｇｇｇｇｇｃａｔｇｇｇｃｔａｇｇｇａｃａｃａｃｔａｇａａｔａｔｔｃａｃｇｃｔｃｃｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｃａｇｃａｇｃａｇｃｃａｇａｇｇａｇｃａｇｃｃｃｇａｃａｃａａｃａａｇｇｇａｃｃｃｃｔｃａｇｇａａｔｇａａｇｃａｇｃｃｔｔｔｃａｇｇｇｃｃａｇａｇｇｇｇｃｔｇｔｇｇｔｃｔｃｃｃｔｔｃｃｔｃｔｃｃｔｔａａａｔａｇｃＣＡＧＣＧＴＴＣＣＡＣＣＣＡＣＡＧＣＧＧＣＡＡＧＧＧ
ＰＤＧＦＲＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ：Ｘ８０３８９）（配列番号４３）：

ＣＳＰＧ４（ＧｅｎＢａｎｋ：ＤＱ２４１５０７．１）（配列番号４４）：

【0032】

本明細書で使用される場合、「治療すること」又は「治療」とは、傷害、病理、又は状態の改善の成功を示す任意の兆候を指し、これには、症状の軽減、寛解、減少、又は患者に対して傷害、病理、若しくは状態をより許容可能にすること、変性若しくは減少の速度を遅らせること、変性の最終点を衰弱しにくくすること、又は対象の身体的若しくは精神的幸福を改善することなどの任意の客観的又は主観的パラメータが含まれる。症状の治療又は改善は、身体検査、神経学的検査、及び／又は精神医学的評価の結果を含む、客観的又は主観的パラメータに基づき得る。「治療すること」は、疾患、状態若しくは障害に関連する症状若しくは状態の発症を予防するか、若しくは遅延させるか、緩和させるか、又は阻止するか、若しくは阻害するための、グリア前駆細胞の投与を含む。

【0033】

「治療効果」は、対象における疾患、疾患の症状、又は疾患、状態、又は障害の副作用の低減、排除、又は予防を指す。治療は、予防的（疾患、状態若しくは障害の発症若しくは悪化を予防するか、若しくは遅延させるため、又はその臨床的若しくは亜臨床的症状の発現を予防するため）、又は疾患、状態若しくは障害の発現後の症状の治療的抑制若しくは緩和であり得る。

【0034】

本明細書で使用される場合、「対象」は、本出願で治療され得る任意の生物を指す。したがって、「対象」という用語には、任意の非ヒト哺乳動物、霊長類、又はヒトが含まれ得るが、これらに限定されない。一実施形態では、対象は、哺乳動物である。別の実施形態では、対象は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、霊長類、又はヒトなどの哺乳動物である。更なる実施形態では、対象は、ヒトである。

【0035】

１．ミエリンの欠乏によって媒介される状態及びミエリン関連障害
本開示の一態様は、ミエリンの欠乏によって媒介される状態又はミエリン関連障害を治療するための組成物及び方法に関する。そのような状態又は障害としては、対象における脱髄、不十分な髄鞘形成及び髄鞘再生、又は髄鞘形成不全に関連する任意の疾患又は状態が挙げられる。そのような障害は、遺伝性であるか、後天性であるか、又はその両方であり得る。ＣＮＳにおける脱髄は、遺伝子変異（白質ジストロフィー）、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）、又は外傷（例えば、外傷性脳損傷、脊髄損傷、又は虚血性脳卒中）に応答して生じ得る。ミエリン機能の摂動は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、多系統萎縮症、パーキンソン病、脆性Ｘ症候群、統合失調症、及び様々な白血球ジストロフィーなどの神経障害及び精神障害において重要な役割を果たし得る。

【0036】

白質ジストロフィーは、ミエリンの異常な産生、処理、又は発達に起因し、遺伝子欠損（突然変異）の結果である、まれな、主に遺伝性の神経学的障害のグループである。いくつかの形態は出生時に存在するが、他の形態は子供が幼児になるまで症状を生じない場合がある。いくつかは主に成人に影響を与える。白質ジストロフィーには、カナバン病、Ｐｅｌｉｚａｅｕｓ－Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ病、基底神経節及び小脳の萎縮を伴う髄鞘形成不全、Ｋｒａｂｂｅ病（Ｇｌｏｂｏｉｄ細胞白質ジストロフィー）、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、Ｐｅｌｉｚａｅｕｓ－Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ様疾患（又は髄鞘形成不全性白質ジストロフィー－２）、Ｎｉｅｍａｎｎ－Ｐｉｃｋ病Ｃ型（ＮＰＣ）、自律神経疾患を伴う常染色体優性白質ジストロフィー（ＡＤＬＤ）、４Ｈ白質ジストロフィー（Ｐｏｌ ＩＩＩ関連白質ジストロフィー）、Ｚｅｌｌｗｅｇｅｒスペクトラム障害（ＺＳＤ）、中枢神経系髄鞘形成不全又はキャッシュを伴う小児失調症（喪失性白質疾患又はＶＷＭＤとも呼ばれる）、Ｃｅｒｅｂｒｏｔｅｎｄｉｎｏｕｓ ｘａｎｔｈｏｍａｔｏｓｉｓ（ＣＴＸ）、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ病（ＡＸＤ）、ＳＯＸ１０関連末梢脱髄性神経障害、中枢脱髄性白質ジストロフィー（ｃｅｎｔｒａｌ ｄｙｓｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ ｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、Ｗａａｒｄｅｎｂｕｒｇ症候群、Ｈｉｒｓｃｈｓｐｒｕｎｇ病（ＰＣＷＨ）、成人ポリグルコサン小体病（ＡＰＢＤ）、神経軸索スフェロイド形成を伴う遺伝性びまん性白質脳症（ＨＤＬＳ）、Ａｉｃａｒｄｉ－Ｇｏｕｔｉｅｒｅｓ症候群（ＡＧＳ）、及び成人レフサム病が含まれる。

【0037】

本明細書に記載の方法に従って治療するのに好適な対象には、ミエリンの欠乏によって媒介される状態を有する任意のヒト対象が含まれる。

【0038】

別の実施形態では、ミエリンの欠乏によって媒介される状態は、小児白質ジストロフィー、リソソーム蓄積疾患、先天性髄鞘形成不全、脳性麻痺、炎症性脱髄、感染後及びワクチン接種後白質脳炎、放射線又は化学療法誘発性脱髄、及び血管脱髄からなる群から選択される。

【0039】

更なる実施形態では、ミエリンの欠乏によって媒介される状態は、髄鞘形成を必要とする。

【0040】

別の実施形態では、ミエリンの欠乏によって媒介される状態は、髄鞘再生を必要とする。いくつかの実施形態では、髄鞘再生を必要とする状態は、多発性硬化症、視神経脊髄炎、横断骨髄炎、視神経炎、皮質下脳卒中、糖尿病性白質脳症、高血圧性白質脳症、加齢性白質疾患、白質認知症、ビンスワンガー病、脊髄損傷、放射線又は化学療法誘発性脱髄、感染後及びワクチン接種後白質脳炎、脳室周囲白質軟化症、及び脳性麻痺からなる群から選択される

【0041】

更なる実施形態では、ミエリンの欠乏によって媒介される病態は、神経変性疾患である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、ハンチントン病である。

【0042】

ハンチントン病は、壊滅的な精神医学的及び認知的悪化を伴う容赦なく進行する運動障害を特徴とする常染色体優性神経変性疾患である。ハンチントン病は、線条体の主要な出力ニューロンであるＧＡＢＡ作動性中型棘突起ニューロンの顕著な喪失に関連する一貫した重度の新線条体萎縮に関連する。ハンチントン病は、ハンチンチン遺伝子の第１エキソンにおける異常に長いＣＡＧ反復伸長を特徴とする。変異体ハンチンチンタンパク質のコードされたポリグルタミン伸長は、その正常な機能及びタンパク質－タンパク質相互作用を破壊し、最終的には、新線条体において最も急速に明らかになる広範な神経病理を生じる。

【0043】

本出願に従って治療可能な他の神経変性疾患としては、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症、及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。

【0044】

一実施形態では、ミエリンの欠乏によって媒介される状態は、神経精神疾患である。いくつかの実施形態では、神経精神疾患は、統合失調症である。

【0045】

統合失調症は、人の思考、感情、及び行動に影響を及ぼす重度の精神疾患である。統合失調症の症状は、概して以下の３つのカテゴリーに分類される：１）知覚の変化を含む精神病症状、２）やる気の喪失、無関心、喜びの欠如を含む陰性症状、並びに３）注意力、集中力、及び記憶力の問題を含む認知症状。

【0046】

本出願に従って治療可能な他の神経精神疾患としては、自閉症スペクトラム障害及び双極性障害が挙げられる。

【0047】

別の実施形態では、遺伝子構築物は、発現ベクターに投与される。好適な発現ベクターとしては、ウイルスベクター、プラスミドベクター、又は細菌ベクターが挙げられる。別の実施形態では、発現ベクターは、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、及びワクシニアベクターからなる群から選択されるウイルスベクターである。

【0048】

別の実施形態では、遺伝子構築物は、グリア前駆細胞標的化フソゲン又はグリア前駆細胞選択的表面結合部分と関連して投与される。グリア前駆細胞標的化フソゲン又はグリア前駆細胞選択的表面結合部分は、ＣＤ１４０ａ、ＮＧ２／ＣＳＰＧ４、Ａ２Ｂ５ガングリオシド、Ｏ４スルファチド、又はＣＤ１３３を対象とし得る。

【0049】

本明細書で使用される場合、「Ｃ１４０ａ」という用語はまた、血小板由来の成長因子受容体アルファ又はＰＤＧＦＲａ又はＰＤＧＦＲαを指す。

【0050】

本明細書で使用される場合、「ＮＧ２／ＣＳＰＧ４」という用語は、ニューロングリア抗原２又はコンドロイチン硫酸プロテオグリカン４を指す。

【0051】

本明細書で使用される場合、「ＣＤ１３３」という用語は、プロミニン－１も指す。

【0052】

投与された調製物のグリア前駆細胞は、ＴＣＦ７ｌ２以外の目的のタンパク質を発現するように任意選択的に遺伝子改変することができる。例えば、グリア前駆細胞は、治療用生物学的分子、外因性標的部分、外因性マーカー（例えば、画像化目的）などを発現するように修飾されてもよい。調製物のグリア前駆細胞は、任意選択的に、内因性生体分子、標的化部分、及び／又はマーカーを過剰発現するように修飾することができる。

【0053】

本明細書で使用される場合、「グリア前駆細胞」は、乏突起膠細胞及び星状細胞などのグリア系統の細胞に分化する可能性を有する細胞を指す。グリア前駆細胞は、星状細胞バイアスであってもよい。グリア前駆細胞は、乏突起膠細胞バイアスであってもよい。本明細書で使用される場合、「グリア細胞」という用語は、サポート及び栄養を提供し、恒常性を維持し、ミエリンを形成するか、又は髄鞘形成を促進し、神経系におけるシグナル伝達に関与する非神経細胞集団を指す。本明細書で使用される場合、「グリア細胞」は、グリア系統の完全に分化した細胞、例えば、乏突起膠細胞又は星状細胞、並びにグリア前駆細胞を包含し、これらの各々は、大グリア細胞と称され得る。いくつかの実施形態では、グリア前駆細胞は、乏突起膠細胞前駆細胞又はＮＧ２細胞としても知られている。

【0054】

投与される調製物のグリア前駆細胞は、星状細胞バイアスグリア前駆細胞、乏突起膠細胞バイアスグリア前駆細胞、バイアスがかかっていないグリア前駆細胞、又はそれらの組み合わせであり得る。投与された調製物のグリア前駆細胞は、グリア細胞系統の１つ以上のマーカーを発現する。例えば、一実施形態では、投与された調製物のグリア前駆細胞は、Ａ２Ｂ５＋を発現し得る。別の実施形態では、投与された調製物のグリア前駆細胞は、ＰＤＧＦαＲマーカーに対して陽性である。ＰＤＧＦαＲマーカーは、任意選択的に、ＣＤ１４０ａなどのＰＤＧＦαＲエクトドメインである。ＰＤＧＦαＲ及びＣＤ１４０ａは、乏突起膠細胞バイアスグリア前駆細胞のマーカーである。別の実施形態では、投与される調製物のグリア前駆細胞は、ＣＤ４４＋である。ＣＤ４４は、星状細胞バイアスグリア前駆細胞のマーカーである。別の実施形態では、投与された調製物のグリア前駆細胞は、ＣＤ９マーカーに対して陽性である。ＣＤ９マーカーは、任意選択的に、ＣＤ９エクトドメインである。一実施形態では、調製物のグリア前駆細胞は、Ａ２Ｂ５＋、ＣＤ１４０ａ＋、及び／又はＣＤ４４＋である。前述のグリア前駆細胞表面マーカーを使用して、投与前のグリア前駆細胞のための調製物を同定、分離、及び／又は濃縮することができる。

【0055】

投与されるグリア前駆細胞調製物は、任意選択的に、ＰＳＡ－ＮＣＡＭマーカー及び／若しくは他の神経系統マーカーに対して陰性であり、かつ／又は１つ以上の炎症性細胞マーカーに対して陰性であり、例えば、ＣＤ１１マーカーに対して陰性であり、ＣＤ３２マーカーに対して陰性であり、かつ／又はＣＤ３６マーカー（ミクログリアのマーカーである）に対して陰性である。任意選択的に、グリア前駆細胞の調製物は、これらの追加のマーカーの任意の組み合わせ又はサブセットに対して陰性である。したがって、例えば、グリア前駆細胞の調製物は、これらの追加のマーカーのうちのいずれか１つ、２つ、３つ、又は４つに対して陰性である。

【0056】

本出願に従って投与されるヒトグリア前駆細胞は、以下でより詳細に説明されるように、例えば、限定されないが、ヒト人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、胚性幹細胞、胎児組織、及び／又は星状細胞などのグリア細胞の任意の好適な供給源に由来し得る。

【0057】

ｉＰＳＣは、体細胞などの非多能性細胞に由来する多能性細胞である。例えば、限定されないが、ｉＰＳＣは、組織、末梢血、臍帯血、及び骨髄に由来し得る（例えば、Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ Ｕｍｂｉｌｉｃａｌ Ｃｏｒｄ Ｍａｔｒｉｘ ａｎｄ Ａｍｎｉｏｔｉｃ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｃｅｌｌｓ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５（１５）：１１２２２７－１１２３４（２１１０）、Ｇｉｏｒｇｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｏｎｌｙ Ｔｗｏ Ｆａｃｔｏｒｓ：Ｏｃｔ４ ａｎｄ Ｓｏｘ２，”Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｏｃｏｌ．５（４）：８１１－８２０（２０１０）、Ｓｔｒｅｃｋｆｕｓｓ－Ｂｏｍｅｋｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｈｕｍａｎ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ Ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｃｅｌｌｓ，Ｈａｉｒ Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ，ａｎｄ Ｓｋｉｎ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，”Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｅｕｒｈｅａｒｔｊ／ｅｈｓ２０３（Ｊｕｌｙ １２，２０１２）、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ－Ｆｒｅｅ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ ａｎｄ Ｃｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ Ｃｅｌｌｓ，”Ｂｌｏｏｄ ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１０－０７－２９８３３１（Ｆｅｂ．４，２０１１）、Ｓｏｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂｌｏｏｄ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ＳＴＥＭＣＣＡ Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒ，”Ｊ．Ｖｉｓ．Ｅｘｐ．６８：ｅ４３２７ ｄｏｉ：１０．３７９１／４３２７（２０１２）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。体細胞は、遺伝子操作を使用して、胚性幹細胞様状態に再プログラミングされる。ｉＰＳＣの形成に好適な例示的な体細胞としては、線維芽細胞（例えば、Ｓｔｒｅｃｋｆｕｓｓ－Ｂｏｍｅｋｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｈｕｍａｎ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ Ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｃｅｌｌｓ，Ｈａｉｒ Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ，ａｎｄ Ｓｋｉｎ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，”Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｅｕｒｈｅａｒｔｊ／ｅｈｓ２０３（２０１２）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）、例えば、皮膚試料又は生検によって得られた真皮線維芽細胞、滑膜組織からの滑膜細胞、ケラチノサイト、成熟Ｂ細胞、成熟Ｔ細胞、膵臓β細胞、メラニン細胞、肝細胞、包皮細胞（ｆｏｒｅｓｋｉｎ ｃｅｌｌ）、頬細胞、又は肺線維芽細胞などが挙げられる。

【0058】

人工多能性幹細胞を産生する方法は、当該技術分野で既知であり、典型的には、体細胞において再プログラミング因子の組み合わせを発現させることを伴う。ｉＰＳＣの生成を促進及び誘導する好適な再プログラミング因子としては、Ｏｃｔ４、Ｋｌｆ４、Ｓｏｘ２、ｃ－Ｍｙｃ、Ｎａｎｏｇ、Ｃ／ＥＢＰα、Ｅｓｒｒｂ、Ｌｉｎ２８、及びＮｒ５ａ２のうちの１つ以上が挙げられる。特定の実施形態では、少なくとも２つの再プログラミング因子は、体細胞において発現されて、体細胞を成功裏に再プログラミングする。他の実施形態では、少なくとも３つの再プログラミング因子が体細胞で発現されて、体細胞を成功裏に再プログラミングする。

【0059】

ｉＰＳＣは、細胞再プログラミングを促進する遺伝子を送達するためのウイルスベクター（例えば、レンチウイルスベクター、誘導性レンチウイルスベクター、及びレトロウイルスベクター）、切除可能なベクター（例えば、トランスポゾン及びフロキシドレンチウイルスベクター）、並びに非組み込みベクター（例えば、アデノウイルス及びプラスミドベクター）を組み込む使用を含む、当該技術分野で既知の方法によって誘導され得る（例えば、Ｔａｋａｈａｓｈｉ ａｎｄ Ｙａｍａｎａｋａ，“Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ Ｍｏｕｓｅ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｄ Ａｄｕｌｔ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｂｙ Ｄｅｆｉｎｅｄ Ｆａｃｔｏｒｓ，”Ｃｅｌｌ １２６：６６３－６７６（２００６）、Ｏｋｉｔａ．ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｒｍｌｉｎｅ－Ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，”Ｎａｔｕｒｅ ４４８：３１３－３１７（２００７）、Ｎａｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈｏｕｔ Ｍｙｃ ｆｒｏｍ Ｍｏｕｓｅ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，”Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２６：１０１－１０６（２００８）、Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １３１：１－１２（２００７）、Ｍｅｉｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｒｅｃｔ Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｉｎｔｏ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，”Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２５：１１７７－１１８１（２００７）、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ Ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ Ｈｕｍａｎ Ｓｏｍａｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１８：１９１７－１９２０（２００７）、Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｓｏｍａｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ ｔｏ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｃｙ ｗｉｔｈ Ｄｅｆｉｎｅｄ Ｆａｃｔｏｒｓ，”Ｎａｔｕｒｅ ４５１：１４１－１４６（２００８）、及び米国特許出願公開第２００８／０２３３６１０号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。ＩＰＳ細胞を生成するための他の方法は、ＷＯ２００７／０６９６６６、ＷＯ２００９／００６９３０、ＷＯ２００９／００６９９７、ＷＯ２００９／００７８５２、ＷＯ２００８／１１８８２０、Ｉｋｅｄａらへの米国特許出願公開第２０１１／０２００５６８号、Ｅｇｕｓａらへの米国特許出願公開第２０１０／０１５６７７８号、Ｍｕｓｉｃｋへの米国特許出願公開第２０１２／０２７６０７０号、及びＮａｋａｇａｗａへの米国特許出願公開第２０１２／０２７６６３６号、Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ３（５）：５６８－５７４（２００８）、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４５４：６４６－６５０（２００８）、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １３６（３）：４１１－４１９（２００９）、Ｈｕａｎｇｆｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２６：１２６９－１２７５（２００８）、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ３：４７５－４７９（２００８）、Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１１：１９７－２０３（２００９）、及びＨａｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １３３（２）：２５０－２６４（２００８）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されているものを含む。

【0060】

上述のｉＰＳＣ生成方法は、再プログラミング効率を高めるか、又は更には再プログラミング因子に置き換わる小分子を含むように修飾され得る。これらの小分子としては、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤５’－アザシチジン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤ＶＰＡ、及びＬ型カルシウムチャネルアゴニストであるＢａｙＫ８６４４と併用するＧ９ａヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤ＢＩＸ－０１２９４などのエピジェネティックモジュレーターが含まれるが、これらに限定されない。他の低分子再プログラミング因子としては、ＴＧＦ－β阻害剤及びキナーゼ阻害剤（例えば、ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ）などのシグナル伝達経路を標的とするものが挙げられる（Ｓｏｍｍｅｒ ａｎｄ Ｍｏｓｔｏｓｌａｖｓｋｙ，“Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，”Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１：２６ ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓｃｒｔ２６（Ａｕｇｕｓｔ １０，２０１０）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）によるレビューを参照されたい）。

【0061】

本明細書に記載の方法に好適なｉＰＳＣからグリア前駆細胞の高濃縮調製物を得る方法は、Ｇｏｌｄｍａｎ及びＷａｎｇに対するＷＯ２０１４／１２４０８７、並びにＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ ｉＰＳＣ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ Ｃａｎ Ｍｙｅｌｉｎａｔｅ ａｎｄ Ｒｅｓｃｕｅ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ Ｈｙｐｏｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ １２（２）：２５２－２６４（２０１３）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている。

【0062】

別の実施形態では、ヒトグリア前駆細胞は、胚性幹細胞に由来する。ヒト胚性幹細胞は、組織置換療法に潜在的に有用なクローン／遺伝子改変細胞の実質的に無制限の供給源を提供する。本開示の方法での使用に好適な、胚細胞からのグリア前駆細胞の高濃縮調製物を得る方法は、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ ｉＰＳＣ－ｄｅｒｉｖｅｄ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌｓ Ｃａｎ Ｍｙｅｌｉｎａｔｅ ａｎｄ Ｒｅｓｃｕｅ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ Ｈｙｐｏｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ １２：２５２－２６４（２０１３）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。

【0063】

別の実施形態では、ヒトグリア前駆細胞は、ヒト胎児組織に由来する。グリア前駆細胞は、ゴールドマンへの米国特許出願公開第２００４／００２９２６９号及び第２００３／０２２３９７２号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるプロモーター特異的分離技術を使用することによって、混合細胞集団を含有する胎児脳組織から直接抽出することができる。本方法は、グリア前駆細胞において特異的に機能するプロモーターを選択し、当該プロモーターの制御下にあるマーカータンパク質をコードする核酸を混合集団細胞に導入することを伴う。混合細胞集団は、マーカータンパク質を発現させることができ、マーカータンパク質を発現する細胞は、細胞集団から分離され、分離された細胞は、グリア前駆細胞である。ヒトグリア前駆細胞は、脳の心室又は心室下領域から、又は皮質下白質から単離され得る。

【0064】

混合された細胞集団からグリア前駆細胞を単離するために使用することができるグリア特異的プロモーターとしては、ＣＮＰプロモーター（Ｓｃｈｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ １２：１３６３－７５（１９９４）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））、ＮＣＡＭプロモーター（Ｈｏｌｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２２２４５－５２（１９９４）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））、ミエリン塩基性タンパク質プロモーター（Ｗｒａｂｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．３６：４５５－７１（１９９３）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））、ＪＣウイルス最小コアプロモーター（Ｋｒｅｂｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９：２４３４－４２（１９９５）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））、ミエリン関連糖タンパク質プロモーター（Ｌａｓｚｋｉｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｙｅｌｉｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｇｅｎｅ Ｃｏｒｅ Ｐｒｏｍｏｔｅｒ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．５０（６）：９２８－３６（１９９７）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））、又はタンパク質脂質プロモーター（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｏｄｅｎｔ Ｍｙｅｌｉｎ Ｐｒｏｔｅｏｌｉｐｉｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，”Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１３７（１）：５６－６０（１９９２）、Ｗｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｕｒｉｎｅ Ｍｙｅｌｉｎ Ｐｒｏｔｅｏｌｉｐｉｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．５０（６）：９１７－２７（１９９７）、及びＣａｍｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９：１０５５－６０（１９９４）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））が挙げられる。Ｇｏｌｄｍａｎらへの米国特許第６，２４５，５６４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）も参照されたい。

【0065】

胎児組織に由来するグリア前駆細胞集団は、最初に混合細胞集団からニューロン又は神経前駆細胞を除去することによって濃縮することができる。ニューロン前駆細胞を混合した細胞集団から分離する場合、ＮＣＡＭ、ＰＳＡ－ＮＣＡＭ、又はニューロン若しくは神経前駆細胞に特異的な任意の他の表面部分の表面発現に基づいて、それらを除去することができる。ニューロン又は神経前駆細胞は、プロモーターベースの分離技術を使用して、混合細胞集団から分離されてもよい。神経細胞を混合した細胞集団から分離するために使用され得るニューロン又は神経前駆体特異的プロモーターとしては、Ｔα１チューブリンプロモーターが挙げられる（Ｇｌｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４：７３１９－３０（１９９４）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））、Ｈｕプロモーター（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｕｐｓｔｒｅａｍ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ＨｕＣ Ｐｒｏｍｏｔｅｒ Ｌｅａｄｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｚｅｂｒａｆｉｓｈ ｗｉｔｈ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｎｓ，”Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２２７（２）：２７９－９３（２０００）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））、ＥＬＡＶプロモーター（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒａｌ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ＥＬＡＶ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ａ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ Ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｒｅｃｔｉｎｇ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６３（１）：４１－５１（１９９４）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））、ＭＡＰ－１Ｂプロモーター（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ １７１：３０７－０８（１９９６）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））、又はＧＡＰ－４３プロモーターが挙げられる。構築物の核酸分子を複数の細胞に導入し、次いで細胞を選別するための技術は、Ｇｏｌｄｍａｎらへの米国特許第６，２４５，５６４号及びＧｏｌｄｍａｎらへの米国特許出願公開第２００４／００２９２６９号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される。

【0066】

プロモーターベースの細胞選別を使用してグリア前駆細胞を混合細胞集団から回収する代替として、免疫分離手順を利用することができる。陽性免疫分離技術では、所望の細胞（すなわち、グリア前駆細胞）は、前駆細胞上に天然に存在するタンパク質表面マーカーに基づいて単離される。例えば、表面マーカーＡ２Ｂ５は、グリア前駆細胞の初期発現マーカーである（Ｎｕｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｎｅｕｒａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｄｕｌｔ Ｈｕｍａｎ Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ，”Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．（２００１）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。Ａ２Ｂ５に特異的な抗体を使用して、グリア前駆細胞を細胞型の混合集団から分離することができる。同様に、表面マーカーＣＤ４４は、星状細胞バイアスグリア前駆細胞を同定する（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，“ＣＤ４４ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ Ａｓｔｒｏｃｙｔｅ－Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ Ｃｅｌｌｓ，”Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２７６：３１－４６（２００４）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。ＣＤ４４コンジュゲートマイクロビーズ技術を使用して、星状細胞バイアスグリア前駆細胞は、細胞型の混合集団から分離することができる。乏突起膠細胞バイアスグリア前駆細胞は、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦαＲエクトドメインＣＤ１４０ａ、又はＣＤ９の発現に基づいて、細胞型の混合集団から分離することができる。非グリア細胞型（例えば、ニューロン、炎症性細胞など）のマーカーを発現する細胞を、グリア細胞の調製物から除去して、免疫分離技術を使用して、所望のグリア細胞型に対する調製物を更に濃縮することができる。例えば、グリア前駆細胞集団は、好ましくは、ＰＳＡ－ＮＣＡＭマーカー及び／又は神経系統の細胞の他のマーカーに対して陰性であり、１つ以上の炎症性細胞マーカーに対して陰性であり、例えば、ＣＤ１１マーカーに対して陰性であり、ＣＤ３２マーカーに対して陰性であり、かつ／又はミクログリアのマーカーであるＣＤ３６マーカーに対して陰性である。例示的なマイクロビーズ技術としては、ＭＡＣＳ（登録商標）マイクロビーズ、ＭＡＣＳ（登録商標）カラム、及びＭＡＣＳ（登録商標）セパレータが挙げられる。追加の免疫分離例は、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｄｉｒｅｃｔ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ａ Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，Ｕｓｉｎｇ Ｓｏｘ２ Ｅｎｈａｎｃｅｒ－Ｄｉｒｅｃｔｅｄ ＦＡＣＳ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３０：１４６３５－１４６４８（２０１０）、Ｋｅｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｉｇｈ－Ｙｉｅｌｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｗｏ Ｐｒｏｍｏｔｅｒ－Ｄｅｆｉｎｅｄ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｆｅｔａｌ Ｈｕｍａｎ Ｂｒａｉｎ，”Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９：８４３－８５０（２００１）、及びＷｉｎｄｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｃｈｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｈｕｍａｎ Ｇｌｉａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌｓ ｃａｎ ｂｏｔｈ Ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｅ ａｎｄ Ｒｅｓｃｕｅ ｔｈｅ Ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ Ｌｅｔｈａｌｌｙ Ｈｙｐｏｍｙｅｌｉｎａｔｅｄ Ｓｈｉｖｅｒｅｒ Ｍｏｕｓｅ，”Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２：５５３－５６５（２００８）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される。

【0067】

本明細書に記載の方法に従って、投与されるヒトグリア前駆細胞の選択された調製物は、例えば、約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％のグリア前駆細胞を含む、少なくとも約８０％のグリア前駆細胞を含む。グリア前駆細胞の選択された調製物は、ニューロン又はニューロン系統の細胞、線維性星状細胞及び線維性星状細胞系統の細胞、並びに多能性幹細胞（ＥＳ細胞のような）などの他の細胞型を比較的含まない（例えば、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１％未満含有する）可能性がある。任意選択的に、例示的な細胞集団は、グリア前駆細胞の実質的に純粋な集団である。

【0068】

２．転写因子７様２タンパク質
転写因子７様２、別名、ＴＣＦ７Ｌ２又はＴＣＦ４は、ヒトにおいて、ＴＣＦ７Ｌ２遺伝子によってコードされる、転写因子として機能するタンパク質である。ヒトＴＣＦ７Ｌ２遺伝子は、１０ｑ２５．２－ｑ２５．３染色体上に位置し、１７個のエキソンを含有する。ＴＣＦファミリーのメンバーとして、ＴＣＦ７Ｌ２は、二部転写因子を形成し、Ｗｎｔシグナル伝達経路を含むいくつかの生物学的経路に影響を与えることができる。

【0069】

完全長ヒトＴＣＦ７Ｌ２タンパク質は、Ｎ末端に、βカテニン結合ドメイン、Ｇｒｏｕｃｈｏ結合配列、ＨＭＧボックス－ＤＮＡ結合ドメイン（ＨＧＭ－ＤＢＤ）、システインクランプ（Ｃクランプ）、及びＣ末端を含有する。例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｍｅｄ．２０２１ Ｓｅｐ ９；８：７０１２７９．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｃｖｍ．２０２１．７０１２７９． ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０２１を参照されたい。ＨＧＭ－ＤＢＤの助けを借りて、ＴＣＦ７Ｌ２は、二重らせんディンプル内の特定のＤＮＡ部分配列（５’－ｘＣＴＴＴＧＡＴｘ－３’）を認識し、転写因子活性を誘発することができる。Ｃクランプは、転写調節活性なしの代替ＤＮＡ結合ドメイン（５’－ｘＴＧＣＣＧＣｘ－３’）を含有するが、Ｃクランプは、ＨＧＭ－ＤＢＤと特定のＤＮＡ配列との結合を補助すると考えられている。ＴＣＦ７Ｌ２は、転写共活性化因子β－カテニン又は転写共抑制因子トランスデューサ様エンハンサーのスプリット（ＴＬＥ）／Ｇｒｏｕｃｈｏによって影響される標的遺伝子に二重の転写調節効果を発揮する。Ｗｎｔシグナル伝達刺激では、増加した量のｂ－カテニンが核に取り込まれ、その後、β－カテニン／ＴＣＦ７Ｌ２複合体に組み立てられる。更に、β－カテニンは、β－カテニン／ＴＣＦ７Ｌ２複合体の標的遺伝子のプロモーターへの結合を補助し、したがってプロモーター活性を高める足場として機能する。Ｗｎｔ／β－カテニンシグナル伝達が存在しない場合、共抑制ＴＬＥは、グルタミンリッチ（Ｑ）ドメインによってＴＣＦ７Ｌ２を優先的に占有し、ヒストンメチルトランスフェラーゼ又はヒストンデアセチラーゼを動員して下流遺伝子をサイレンシングする。総合すると、ＴＣＦ７Ｌ２は２つのＤＮＡ結合ドメイン（ＨＧＭ－ＤＢＤ及びＣクランプ）を含有するが、ＨＧＭ－ＤＢＤのみが転写を活性化させることができる。更に、ＴＣＦ７Ｌ２は、転写共活性化因子β－カテニン又は転写共抑制因子ＴＬＥ／Ｇｒｏｕｃｈｏによる二重調節を受ける。Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｍｅｄ．２０２１ Ｓｅｐ ９；８：７０１２７９．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｃｖｍ．２０２１．７０１２７９． ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０２１。

【0070】

ヒト又はマウスＴＣＦ７Ｌ２は、異なる発現パターンを示すか、又は発達中に異なる役割を果たす複数のスプライスバリアント又はアイソフォームを有する（Ｈｅｌｇａｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３９：２１８－２２５（２００７））。以下に、ヒトＴＣＦ７Ｌ２バリアント／アイソフォームの一部を示す。これらのヒトスプライスバリアント／アイソフォームの全ては、本明細書に開示される発現カセット、遺伝子構築物、ベクター、組成物、又は方法において使用され得る。いくつかの例示的なＴｃｆ７ｌ２ヒトアイソフォーム、関連する核酸配列、及び関連するアミノ酸配列を以下に列挙する。

【表1】

＞ＮＭ＿００１１４６２７４．２ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ転写因子７様２（ＴＣＦ７Ｌ２）、転写産物バリアント１、（配列番号４５）
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タンパク質配列（配列番号４６）：ＭＰＱＬＮＧＧＧＧＤＤＬＧＡＮＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥＥＫＳＳＥＮＳＳＡＥＲＤＬＡＤＶＫＳＳＬＶＮＥＳＥＴＮＱＮＳＳＳＤＳＥＡＥＲＲＰＰＰＲＳＥＳＦＲＤＫＳＲＥＳＬＥＥＡＡＫＲＱＤＧＧＬＦＫＧＰＰＹＰＧＹＰＦＩＭＩＰＤＬＴＳＰＹＬＰＮＧＳＬＳＰＴＡＲＴＬＨＦＱＳＧＳＴＨＹＳＡＹＫＴＩＥＨＱＩＡＶＱＹＬＱＭＫＷＰＬＬＤＶＱＡＧＳＬＱＳＲＱＡＬＫＤＡＲＳＰＳＰＡＨＩＶＳＮＫＶＰＶＶＱＨＰＨＨＶＨＰＬＴＰＬＩＴＹＳＮＥＨＦＴＰＧＮＰＰＰＨＬＰＡＤＶＤＰＫＴＧＩＰＲＰＰＨＰＰＤＩＳＰＹＹＰＬＳＰＧＴＶＧＱＩＰＨＰＬＧＷＬＶＰＱＱＧＱＰＶＹＰＩＴＴＧＧＦＲＨＰＹＰＴＡＬＴＶＮＡＳＭＳＲＦＰＰＨＭＶＰＰＨＨＴＬＨＴＴＧＩＰＨＰＡＩＶＴＰＴＶＫＱＥＳＳＱＳＤＶＧＳＬＨＳＳＫＨＱＤＳＫＫＥＥＥＫＫＫＰＨＩＫＫＰＬＮＡＦＭＬＹＭＫＥＭＲＡＫＶＶＡＥＣＴＬＫＥＳＡＡＩＮＱＩＬＧＲＲＷＨＡＬＳＲＥＥＱＡＫＹＹＥＬＡＲＫＥＲＱＬＨＭＱＬＹＰＧＷＳＡＲＤＮＹＧＫＫＫＫＲＫＲＤＫＱＰＧＥＴＮＤＡＮＴＰＫＫＣＲＡＬＦＧＬＤＲＱＴＬＷＣＫＰＣＲＲＫＫＫＣＶＲＹＩＱＧＥＧＳＣＬＳＰＰＳＳＤＧＳＬＬＤＳＰＰＰＳＰＮＬＬＧＳＰＰＲＤＡＫＳＱＴＥＱＴＱＰＬＳＬＳＬＫＰＤＰＬＡＨＬＳＭＭＰＰＰＰＡＬＬＬＡＥＡＴＨＫＡＳＡＬＣＰＮＧＡＬＤＬＰＰＡＡＬＱＰＡ
ＡＰＳＳＳＩＡＱＰＳＴＳＳＬＨＳＨＳＳＬＡＧＴＱＰＱＰＬＳＬＶＴＫＳＬＥ
＞ＮＭ＿０３０７５６．５ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ転写因子７様２（ＴＣＦ７Ｌ２）、転写産物バリアント２（配列番号４７）、
ＧＴＣＡＡＴＡＡＴＣＴＣＣＧＣＴＣＣＣＡＧＡＣＴＡＣＴＣＣＧＴＴＣＣＴＣＣＧＧＡＴＴＴＣＧＡＴＣＣＣＣＣＴＴＴＴＴＣＴＡＴＣＴＧＴＣＡＡＴＣ
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＞ＮＭ＿００１１４６２８４．２ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ転写因子７様２（ＴＣＦ７Ｌ２）、転写産物バリアント４（配列番号５１）、
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＞ＮＭ＿００１１４６２８５．２ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ転写因子７様２（ＴＣＦ７Ｌ２）、転写産物バリアント５（配列番号５３）、
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＞ＮＭ＿００１１９８５２５．２ ホモサピエンス転写因子７様２（ＴＣＦ７Ｌ２）、転写産物バリアント７（配列番号５７）、
ＧＴＣＡＡＴＡＡＴＣＴＣＣＧＣＴＣＣＣＡＧＡＣＴＡＣＴＣＣＧＴＴＣＣＴＣＣＧＧＡＴＴＴＣＧＡＴＣＣＣＣＣＴＴＴＴＴＣＴＡＴＣＴＧＴＣＡＡＴＣ
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＞ＮＭ＿００１１９８５２７．２ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ転写因子７様２（ＴＣＦ７Ｌ２）、転写産物バリアント９（配列番号６１）、
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＞ＮＭ＿００１１９８５２８．２ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ転写因子７様２（ＴＣＦ７Ｌ２）、転写産物バリアント１０（配列番号６３）、
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＞ＮＭ＿００１１９８５３０．２ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ転写因子７様２（ＴＣＦ７Ｌ２）、転写産物バリアント１２（配列番号６７）、
ＧＴＣＡＡＴＡＡＴＣＴＣＣＧＣＴＣＣＣＡＧＡＣＴＡＣＴＣＣＧＴＴＣＣＴＣＣＧＧＡＴＴＴＣＧＡＴＣＣＣＣＣＴＴＴＴＴＣＴＡＴＣＴＧＴＣＡＡＴＣ
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＞ＮＭ＿００１１９８５３１．２ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ転写因子７様２（ＴＣＦ７Ｌ２）、転写産物バリアント１３（配列番号６９）、
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＞ＮＭ＿００１３４９８７０．２ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ転写因子７様２（ＴＣＦ７Ｌ２）、転写産物バリアント１４（配列番号７１）、
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＞ＮＭ＿００１３６３５０１．２ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ転写因子７様２（ＴＣＦ７Ｌ２）、転写産物バリアント１６（配列番号７５）、
ＧＴＣＡＡＴＡＡＴＣＴＣＣＧＣＴＣＣＣＡＧＡＣＴＡＣＴＣＣＧＴＴＣＣＴＣＣＧＧＡＴＴＴＣＧＡＴＣＣＣＣＣＴＴＴＴＴＣＴＡＴＣＴＧＴＣＡＡＴＣ
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＞ＮＭ＿００１３６７９４３．１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ転写因子７様 ２（ＴＣＦ７Ｌ２）、転写産物バリアント１７、ｍＲＮＡ（（配列番号７７））
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タンパク質配列（配列番号７８）：ＭＰＱＬＮＧＧＧＧＤＤＬＧＡＮＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥＥＫＳＳＥＮＳＳＡＥＲＤＬＡＤＶＫＳＳＬＶＮＥＳＥＴＮＱＮＳＳＳＤＳＥＡＥＲＲＰＰＰＲＳＥＳＦＲＤＫＳＲＥＳＬＥＥＡＡＫＲＱＤＧＧＬＦＫＧＰＰＹＰＧＹＰＦＩＭＩＰＤＬＴＳＰＹＬＰＮＧＳＬＳＰＴＡＲＴＬＨＦＱＳＧＳＴＨＹＳＡＹＫＴＩＥＨＱＩＡＶＱＹＬＱＭＫＷＰＬＬＤＶＱＡＧＳＬＱＳＲＱＡＬＫＤＡＲＳＰＳＰＡＨＩＶＳＮＫＶＰＶＶＱＨＰＨＨＶＨＰＬＴＰＬＩＴＹＳＮＥＨＦＴＰＧＮＰＰＰＨＬＰＡＤＶＤＰＫＴＧＩＰＲＰＰＨＰＰＤＩＳＰＹＹＰＬＳＰＧＴＶＧＱＩＰＨＰＬＧＷＬＶＰＱＱＧＱＰＶＹＰＩＴＴＧＧＦＲＨＰＹＰＴＡＬＴＶＮＡＳＭＳＲＦＰＰＨＭＶＰＰＨＨＴＬＨＴＴＧＩＰＨＰＡＩＶＴＰＴＶＫＱＥＳＳＱＳＤＶＧＳＬＨＳＳＫＨＱＤＳＫＫＥＥＥＫＫＫＰＨＩＫＫＰＬＮＡＦＭＬＹＭＫＥＭＲＡＫＶＶＡＥＣＴＬＫＥＳＡＡＩＮＱＩＬＧＲＲＷＨＡＬＳＲＥＥＱＡＫＹＹＥＬＡＲＫＥＲＱＬＨＭＱＬＹＰＧＷＳＡＲＤＮＹＧＫＫＫＫＲＫＲＤＫＱＰＧＥＴＮＥＨＳＥＣＦＬＮＰＣＬＳＬＰＰＩＴＤＬＳＡＰＫＫＣＲＡＲＦＧＬＤＱＱＮＮＷＣＧＰＣＲＲＫＫＫＣＶＲＹＩＱＧＥＧＳＣＬＳＰＰＳＳＤＧＳＬＬＤＳＰＰＰＳＰＮＬＬＧＳＰＰＲＤＡＫＳＱＴＥＱＴＱＰＬＳＬＳＬＫＰＤＰＬＡＨＬＳＭＭＰＰＰＰＡＬＬＬＡＥＡＴＨＫＡＳＡ
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【0071】

一例では、以下のヒトＴＣＦ７Ｌ２－２１０配列が使用される。これは、下線／太字残基を除いて、上記のバリアント２の配列と同一である。

【0072】

いくつかの例示的なＴｃｆ７ｌ２マウスアイソフォーム、関連する核酸配列情報、及び関連するアミノ酸配列情報を以下に列挙する。これらのバリアント／アイソフォームの全ては、本明細書に開示される発現カセット、遺伝子構築物、ベクター、組成物、又は方法において使用され得る。

【表2】

Ｔｃｆ７ｌ２アイソフォーム６［Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ］（タンパク質）（配列番号８０）
ＭＰＱＬＮＧＧＧＧＤＤＬＧＡＮＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥＥＫＳＳＥＮＳＳＡＥＲＤＬＡＤＶＫＳＳＬＶＮＥＳＥＴＮＱＮＳＳＳＤＳＥＡＥＲＲＰＰＰＲＳＥＳＦＲＤＫＳＲＥＳＬＥＥＡＡＫＲＱＤＧＧＬＦＫＧＰＰＹＰＧＹＰＦＩＭＩＰＤＬＴＳＰＹＬＰＮＧＳＬＳＰＴＡＲＴＹＬＱＭＫＷＰＬＬＤＶＱＡＧＳＬＱＳＲＱＡＬＫＤＡＲＳＰＳＰＡＨＩＶＳＮＫＶＰＶＶＱＨＰＨＨＶＨＰＬＴＰＬＩＴＹＳＮＥＨＦＴＰＧＮＰＰＰＨＬＰＡＤＶＤＰＫＴＧＩＰＲＰＰＨＰＰＤＩＳＰＹＹＰＬＳＰＧＴＶＧＱＩＰＨＰＬＧＷＬＶＰＱＱＧＱＰＶＹＰＩＴＴＧＧＦＲＨＰＹＰＴＡＬＴＶＮＡＳＭＳＲＦＰＰＨＭＶＰＰＨＨＴＬＨＴＴＧＩＰＨＰＡＩＶＴＰＴＶＫＱＥＳＳＱＳＤＶＧＳＬＨＳＳＫＨＱＤＳＫＫＥＥＥＫＫＫＰＨＩＫＫＰＬＮＡＦＭＬＹＭＫＥＭＲＡＫＶＶＡＥＣＴＬＫＥＳＡＡＩＮＱＩＬＧＲＲＷＨＡＬＳＲＥＥＱＡＫＹＹＥＬＡＲＫＥＲＱＬＨＭＱＬＹＰＧＷＳＡＲＤＮＹＧＫＫＫＫＲＫＲＤＫＱＰＧＥＴＮＧＥＫＫＳＡＦＡＴＹＫＶＫＡＡＡＳＡＨＰＬＱＭＥＡＹ
Ｔｃｆ７ｌ２アイソフォーム６［Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ］（核酸）（配列番号８１）
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【0073】

ＴＣＦ７Ｌ２は、ヒト、マウス、ラット、ニワトリ、魚及びショウジョウバエを含むいくつかの種において保存される、高度に保存されたタンパク質ドメインを有する。例えば、ヒトＴＣＦ７Ｌ２は、マウス転写産物と９０．５％の相同性を有する。したがって、非ヒト種のＴＣＦ７Ｌ２はまた、本明細書に開示される発現カセット、遺伝子構築物、ベクター、組成物、又は方法において使用され得る。

【0074】

「ＴＣＦ７Ｌ２」及び「転写因子７様２」という用語は、本明細書に記載のＴＣＦ７Ｌ２の転写因子活性を実質的に保持する機能的断片又は誘導体も包含する。典型的には、機能的断片又は誘導体は、その転写因子活性の６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、又は１００％の少なくとも５０％を保持する。また、ＴＣＦ７Ｌ２タンパク質は、その活性を実質的に変化させない保存的アミノ酸置換を含み得ることも企図される。アミノ酸の好適な保存的置換は、当業者に既知であり、得られる分子の生物学的活性を変化させることなく、一般的に作製されてもよい。当業者は、概して、ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換が、生物学的活性を実質的に変化させないことを認識している。保存的及び非保存的アミノ酸置換は、本明細書に記載されている。

【0075】

本明細書で使用される場合、「保存的配列修飾」という用語は、ＴＣＦ７Ｌ２の活性に有意な影響を及ぼさないか、又はそれを変更しないアミノ酸修飾を指す。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられたものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野で既知である。本明細書に開示されるペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質の保存的修飾又は機能的等価物は、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質のポリペプチド誘導体、例えば、１つ以上の置換、点変異、挿入、欠失、切断、融合タンパク質、又はそれらの組み合わせを有するタンパク質を指す。親ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質（本明細書に開示されるものなど）に対する活性を実質的に保持する。一般に、保存的修飾又は機能的等価物は、親（例えば、本明細書に開示されるヒト又は非ヒトＴＣＦ７Ｌ２配列のうちの１つ）と少なくとも６０％（例えば、６０％～１００％の間の任意の数、例えば、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、及び９９％）同一である。

【0076】

アミノ酸置換は、場合によっては、（ａ）置換エリアにおけるペプチド骨格の構造、（ｂ）標的位置における分子の電荷若しくは疎水性、又は（ｃ）側鎖のかさ、を維持することに対するそれらの効果が脱髄鞘異なるものではない置換を選択することによって行うことができる。例えば、天然に存在する残基は、側鎖特性、（１）疎水性アミノ酸（ノルロイシン、メチオニン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシン）、（２）中性親水性アミノ酸（システイン、セリン、スレオニン、アスパラギン、及びグルタミン）、（３）酸性アミノ酸（アスパラギン酸及びグルタミン酸）、（４）塩基性アミノ酸（ヒスチジン、リジン、及びアルギニン）、（５）鎖配向に影響を与えるアミノ酸（グリジン及びプロリン）、並びに（６）芳香族アミノ酸（トリプトファン、チロシン、及びフェニルアラニン）に基づいて群に分けることができる。これらの群内で行われる置換は、保存的置換とみなされ得る。置換の例としては、アラニンのバリンへの、アルギニンのリジンへの、アスパラギンのグルタミンへの、アスパラギン酸のグルタミン酸への、システインのセリンへの、グルタミンのアスパラギンへの、グルタミン酸のアスパラギン酸への、グリジンのプロリンへの、ヒスチジンのアルギニンへの、イソロイシンのロイシンへの、ロイシンのイソロイシンへの、リジンのアルギニンへの、メチオニンのロイシンへの、フェニルアラニンのロイシンへの、プロリンのグリジンへの、セリンのスレオニンへの、スレオニンのセリンへの、トリプトファンのチロシンへの、チロシンのフェニルアラニンへの、及び／又はバリンのロイシンへの置換が挙げられるが、これらに限定されない。以下の表に、例示的な置換を示す。アミノ酸置換は、ヒトＴＣＦ７Ｌ２に導入されてもよく、生成物は、ヒトＴＣＦ７Ｌ２の生物学的活性の保持についてスクリーニングされてもよい。

【表3】

【0077】

３．遺伝子構築物、発現カセット及び発現ベクター
本開示はまた、転写因子７様２タンパク質をコードする核酸を含むか、又はそれからなる、発現カセットなどの遺伝子構築物を提供する。そのような核酸は、プロモーターを元からから含んでいなくてもよいが、発現カセットは、プロモーター又はエンハンサーを更に含んでもよい。その場合、核酸は、グリア前駆細胞によって選択的若しくは特異的に発現される遺伝子のプロモーター及び／又はエンハンサーに作動可能に連結されており、それらの調節制御下にある。したがって、本発明による発現カセットは、５’から３’方向に、プロモーター、コード配列、及び任意選択的にターミネーター又は他の要素を含み得る。発現カセットは、目的の核酸配列の、生物、好ましくは細胞、好ましくは疾患細胞内への容易な移入を可能にする。

【0078】

本開示の発現カセットは、好ましくは、ベクターに含まれ得る。したがって、本開示のベクターは、目的の核酸配列を有する細胞を形質転換することを可能にする。対応して、本開示は、本開示による発現カセット又は本開示による組換え核酸を含む、宿主細胞を提供する。組換え核酸はまた、目的の核酸配列の発現を可能にするために、プロモーター又はエンハンサーを含み得る。

【0079】

外因性遺伝物質（例えば、核酸、発現カセット、又は１つ以上の治療剤をコードする発現ベクター）は、遺伝子改変細胞を提供するために、トランスフェクション又は形質導入などの遺伝子移入方法によって、インビボで目的の標的細胞に導入することができる。様々な発現ベクター（すなわち、標的細胞への外因性遺伝子物質の送達を容易にするためのビヒクル）は、当業者に既知である。本明細書で使用される場合、「外因性遺伝物質」は、天然の、若しくは細胞内に天然に見られない合成の核酸若しくはオリゴヌクレオチドを指すか、又は細胞内に天然に見られる場合、細胞によって生物学的に有意なレベルで転写若しくは発現されない。したがって、「外因性遺伝物質」は、例えば、ＲＮＡに転写され得る、天然に存在しない核酸を含む。

【0080】

本明細書で使用される場合、「細胞のトランスフェクション」は、ウイルス送達ビヒクルを使用せずに、追加された核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はそのハイブリッド）を組み込むことによって、細胞による新しい遺伝物質の取得を指す。したがって、トランスフェクションは、物理的又は化学的方法を使用して核酸を細胞に導入することを指す。いくつかのトランスフェクション技術は、当業者に既知であり、リン酸カルシウム核酸共沈殿、リン酸ストロンチウム核酸共沈殿、ＤＥＡＥ－デキストラン、エレクトロポレーション、カチオン性リポソーム媒介性トランスフェクション、及びタングステン粒子促進性微粒子衝撃を含む。対照的に、「細胞の形質導入」とは、ＤＮＡ又はＲＮＡウイルスを使用して核酸を細胞に移すプロセスを指す。細胞への核酸の移入のためのＲＮＡウイルス（例えば、レトロウイルス）は、形質導入キメラウイルスとして使用することができる。ウイルスに含有される外因性遺伝物質は、形質導入細胞のゲノムに組み込まれ得る。キメラＤＮＡウイルス（例えば、治療剤をコードするＤＮＡを保有するアデノウイルス）で形質導入された細胞は、そのゲノムに組み込まれた外因性遺伝物質を有し得ないが、細胞内に染色体外に保持された外因性遺伝物質を発現させることが可能であり得る。

【0081】

典型的には、外因性遺伝物質は、新しい遺伝子の転写を制御するためにプロモーターとともに異種遺伝子（治療用ＲＮＡ又はタンパク質をコードする）を含み得る。プロモーターは、転写を開始するのに必要な特定のヌクレオチド配列を特徴的に有する。任意選択的に、外因性遺伝物質は、所望の遺伝子転写活性を得るために必要な追加の配列（すなわち、エンハンサー）を更に含む。外因性遺伝物質は、プロモーターとコード配列が作動可能に連結されてコード配列の転写が可能になるように、プロモーターのすぐ下流の細胞ゲノムに導入されてもよい。ウイルス発現ベクターは、挿入された外因性遺伝子の転写を制御するための外因性プロモーター要素を含み得る。そのような外因性プロモーターの例としては、構成的プロモーター、誘導性プロモーター、及び組織又は細胞型特異的プロモーターが挙げられる。

【0082】

天然に存在する構成的プロモーターは、必須細胞機能の発現を制御する。その結果、構成的プロモーターの制御下にある遺伝子は、細胞増殖の全ての条件下で発現される。例示的な構成的プロモーターとしては、特定の構成的又は「ハウスキーピング」機能をコードする以下の遺伝子のプロモーターが挙げられる：ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ、ジヒドロ葉酸レダクターゼ、アデノシンデアミナーゼ、ホスホグリセロールキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ、ホスホグリセロールムターゼ、アクチンプロモーター、ユビキチン、伸長因子－１、及び当業者に既知の他の構成的プロモーター。加えて、多くのウイルスプロモーターは、真核細胞において構成的に機能する。これらには、とりわけ、ＳＶ４０の初期及び後期プロモーター、モロニー白血病ウイルス及び他のレトロウイルスの長い末端反復（ＬＴＲ）、並びに単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼプロモーターなどが含まれる。したがって、上記の構成的プロモーターのうちのいずれも、異種遺伝子挿入子の転写を制御するために使用することができる。

【0083】

誘導性プロモーターの制御下にある遺伝子は、誘導剤の存在下でのみ発現されるか、又はその大部分によって制御される（例えば、メタロチオネインプロモーターの制御下にある転写は、特定の金属イオンの存在下で大幅に増加する）。誘導性プロモーターには、それらの誘導因子が結合したときに転写を刺激する応答性エレメント（ＲＥ）が含まれる。例えば、血清因子、ステロイドホルモン、レチノイン酸、及び環状ＡＭＰについてのＲＥが存在する。特定のＲＥを含有するプロモーターは、誘導性応答を得るために選択することができ、場合によっては、ＲＥ自体を異なるプロモーターに結合させ、それによって組換え遺伝子に誘導性を付与し得る。したがって、適切なプロモーター（構成的プロモーター対誘導性プロモーター、強力なプロモーター対弱いプロモーター）を選択することによって、遺伝子改変細胞における治療剤の存在及び発現レベルの両方を制御することが可能である。治療剤をコードする遺伝子が誘導性プロモーターの制御下にある場合、遺伝子改変細胞を、例えば、薬剤の転写を制御する誘導性プロモーターの特異的誘導剤の注射によって、治療剤の転写を可能にするための条件にインサイチュで曝露することによって、インサイチュでの治療剤の送達を誘発することができる。例えば、メタロチオネインプロモーターの制御下で遺伝子によってコードされる治療剤の遺伝子改変細胞によるインサイチュ発現は、遺伝子改変細胞を適切な（すなわち、誘導する）金属イオンを含有する溶液とインサイチュで接触させることによって強化される。

【0084】

したがって、インサイチュで送達される治療剤の量は、以下のような要因を制御することによって調節される：（１）挿入された遺伝子の転写を指示するために使用されるプロモーターの性質（すなわち、プロモーターが構成的であるか、又は誘導性であるか、強力であるか、又は弱いか）、（２）細胞に挿入される外因性遺伝子のコピーの数、（３）患者に投与される（例えば、移植される）形質導入／トランスフェクトされた細胞の数、（４）インプラント（例えば、移植片又はカプセル化された発現系）のサイズ、（５）インプラントの数、（６）形質導入／トランスフェクトされた細胞又はインプラントが所定の位置に残される時間の長さ、及び（７）遺伝子改変細胞による治療剤の産生速度。特定の治療剤の治療有効用量の送達のためのこれらの因子の選択及び最適化は、上記開示された因子及び患者の臨床プロファイルを考慮に入れて、過度の実験なしに当業者の範囲内であるとみなされる。

【0085】

治療剤をコードする少なくとも１つのプロモーター及び少なくとも１つの異種核酸に加えて、発現ベクターは、発現ベクターがトランスフェクト又は形質導入された細胞の選択を促進するための選択遺伝子、例えば、ネオマイシン耐性遺伝子又は蛍光タンパク質遺伝子を含み得る。代替的に、細胞には、２つ以上の発現ベクターがトランスフェクトされ、少なくとも１つのベクターは、治療剤をコードする遺伝子を含有し、他のベクターは、選択遺伝子を含有する。好適なプロモーター、エンハンサー、選択遺伝子、及び／又はシグナル配列の選択は、過度の実験なしに当業者の範囲内であるとみなされる。

【0086】

本開示のコード配列は、任意のタイプの標的細胞又は宿主細胞に挿入することができる。発現ベクターの文脈では、ベクターは、当該技術分野の任意の方法によって、宿主細胞、例えば、哺乳動物、細菌、酵母、又は昆虫細胞に容易に導入され得る。例えば、発現ベクターは、物理的、化学的、又は生物学的手段によって宿主細胞中に移入され得る。

【0087】

宿主細胞にポリヌクレオチドを導入するための物理的方法は、リン酸カルシウム沈殿、リポフェクション、粒子衝撃、マイクロインジェクション、エレクトロポレーションなどを含む。ベクター及び／又は外因性核酸を含む細胞を産生するための方法は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（２０１２，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を参照されたい。

【0088】

目的のポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するための生物学的方法は、ＤＮＡ及びＲＮＡベクターの使用を含む。ウイルスベクター、特にレトロウイルスベクターは、哺乳動物、例えば、ヒト細胞に遺伝子を挿入するための最も広く使用されている方法となっている。他のウイルスベクターは、レンチウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルスＩ、アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルスなどに由来し得る。例えば、米国特許第第５，３５０，６７４号及び第５，５８５，３６２号を参照されたい。

【0089】

ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するための化学的手段には、コロイド分散系、例えば、巨大分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフェア、ビーズ、及び脂質ベースの系、例えば、水中油乳剤、ミセル、混合ミセル、及びリポソームが含まれる。インビトロ及びインビボで送達ビヒクルとして使用するための例示的なコロイド系は、リポソーム（例えば、人工膜小胞）である。

【0090】

本明細書に開示されるように、上述の転写因子７様２タンパク質は、対象の障害を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、プラスミド又はウイルスベクターなどのベクターに挿入され得るか、又はそれらによってコードされ得る。好ましくは、ポリヌクレオチドは、ウイルスベクターに挿入されるか、又はウイルスベクターによってコードされる。様々なウイルス由来ベクターを、トランスフェクション及び哺乳動物細胞ゲノムへの組み込みに使用することができる。ベクターとして有用なウイルスには、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、ヘルペスウイルス、及びレンチウイルスが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、タンパク質は、レンチウイルスベクターなどのレトロウイルスベクターによってコードされてもよい（例えば、米国特許第５，３９９，３４６号、第５，１２４，２６３号、第４，６５０，７６４号及び第４，９８０，２８９号（その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。いくつかの特定の実施形態では、ウイルスベクターは、ＡＡＶベクターである。

【0091】

レンチウイルスベクター
ＨＩＶなどのレンチウイルスは「遅発性ウイルス」である。レンチウイルスに由来するベクターは、患者に数回投与した後、例えば、エクスビボ形質導入幹細胞又は前駆細胞を介して、宿主細胞において長期間発現させることができる。遺伝性疾患、がん、及び神経学的疾患を含むほとんどの疾患及び障害について、長期的な発現は、治療を成功させるために不可欠である。レンチウイルスベクターの安全性に関して、レンチウイルスベクターの複製能力を排除するためのいくつかの戦略が当該技術分野で現在既知である。例えば、ＵＳ２０２１／０４０１８６８及び２０２１／０４０３５１７（これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。例えば、長い末端反復（ＬＴＲ）のＵ３領域からプロモーター及びエンハンサー要素が欠失すると、ＬＴＲ指向転写は行われないと考えられる。得られるベクトルは、「自己不活性化」（ＳＩＮ）と呼ばれる。

【0092】

レンチウイルスベクターは、導入遺伝子の長期的で安定した組み込み及び娘細胞におけるその増殖を可能にするため、長期的な遺伝子移入を達成することに特に好適である。レンチウイルスベクターは、ＣＮＳ細胞などの非増殖細胞を形質導入することができるという点で、マウス白血病ウイルスなどのオンコレトロウイルスに由来するベクターよりも追加の利点を有する。それらはまた、免疫原性が低いという追加の利点を有する。一般に、好適なベクターは、少なくとも１つの生物において機能する複製起点、プロモーター配列、便利な制限ヌクレアーゼ部位、及び１つ以上の選択マーカーを含有する（例えば、ＷＯ０１／９６５８４及びＷＯ０１／２９０５８、並びに米国特許第６，３２６，１９３号）。いくつかのベクタープロモーター配列は、導入遺伝子の発現のために利用可能である。好適なプロモーターの一例は、前初期サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター配列である。このプロモーター配列は、それに作動可能に連結された任意のポリヌクレオチド配列の高レベルの発現を駆動することが可能な強力な構成的プロモーター配列である。好適なプロモーターの別の実施例は、ＥＦ１ａである。しかしながら、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）初期プロモーター、マウス乳腺腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）長い末端反復（ＬＴＲ）プロモーター、ＭｏＭｕＬＶプロモーター、トリ白血病ウイルスプロモーター、エプスタイン－バーウイルス前初期プロモーター、ラウス肉腫ウイルスプロモーター、並びにヒト遺伝子プロモーター（例えば、アクチンプロモーター、ミオシンプロモーター、ヘモグロビンプロモーター、及びクレアチンキナーゼプロモーターなどであるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない他の構成的プロモーター配列も使用することができる。誘導性プロモーターとしては、メタロチオネインプロモーター、グルココルチコイドプロモーター、プロゲステロンプロモーター、及びテトラサイクリンプロモーターが挙げられるが、これらに限定されない。

【0093】

本開示は、分裂細胞及び非分裂細胞、そのような乏突起膠細胞又は乏突起膠細胞前駆細胞に感染することができる組換えレンチウイルスを提供する。ウイルスは、インビボ及びエクスビボでの核酸配列の移入及び発現に有用である。本開示のレンチウイルスベクターは、レンチウイルストランスファープラスミド又は感染性レンチウイルス粒子であり得る。レンチウイルス輸送系での使用のためのレンチウイルスベクター、ヘルパー構築物、エンベロープ構築物などの構築物は、例えば、ＵＳ２０２１／０４０１８６８及び２０２１／０４０３５１７に記載されており、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0094】

アデノウイルス
アデノウイルスは、インビボで核酸を様々な細胞型に効率的に送達するように修飾することができる真核ＤＮＡウイルスであり、遺伝子を神経細胞及びグリア細胞に標的とするためのものを含む、遺伝子療法プロトコルにおいて広く使用されている。核酸治療に関して、様々な複製欠陥アデノウイルス及び最小アデノウイルスベクターが記載されている（例えば、ＰＣＴ特許公開第１９９４／２６９１４号、第１９９５／０２６９７号、第１９９４／２８１５２号、第１９９４／１２６４９号、第１９９５／０２６９７号及び第１９９６／２２３７８号（これらの各々の内容全体が参照により組み込まれる）を参照されたい）。そのようなアデノウイルスベクターはまた、本開示の治療用分子を細胞に送達するためにも使用され得る。

【0095】

アデノ随伴ウイルス
アデノ随伴ウイルスは、その臨床的安全性記録、非病原性、非分裂細胞（ニューロンなど）に感染する能力、及び単回投与後に長期的な遺伝子発現を提供する能力により、広く使用されている遺伝子療法ベクターである。現在、多くのヒト及び非ヒト霊長類ＡＡＶ血清型が同定されている。ＡＡＶベクターは、世界中の何百もの臨床試験において安全性を実証しており、臨床有効性は、血友病Ｂ、脊髄性筋萎縮症、アルファ１抗トリプシン、及びＬｅｂｅｒ先天性黒内障の試験において示されている。

【0096】

それらの安全性、非病原性、及びニューロンに感染する能力のために、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ８、及びＡＡＶ９などのＡＡＶは、ＣＮＳ用途のために一般的に使用される遺伝子療法ベクターである。しかしながら、直接ＣＮＳ注入後、これらの血清型は、優性ニューロン向性を示し、特に遺伝子発現が構成的プロモーターによって駆動される場合、乏突起膠細胞における発現は低く、白質疾患の治療における使用の可能性を制限する。ＡＡＶ１／２、ＡＡＶ２、及びＡＡＶ８は、形質導入性乏突起膠細胞であることが示されている。発現特異性のための細胞特異的プロモーターへの依存は、非選択的細胞取り込み及び非乏突起膠細胞系統細胞における潜在的なプロモーター活性（ｃｒｙｐｔｉｃ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を介した漏出性導入遺伝子発現の可能性を可能にする。

【0097】

これらの問題を軽減するための本明細書に記載のアプローチは、乏突起膠細胞又はグリア前駆細胞、例えば、乏突起膠細胞前駆細胞などのグリア前駆細胞について、高い傾向性を有するＡＡＶ血清型を使用することを含む。最近、ＤＮＡシャッフリング及び指向性進化を使用して、乏突起膠細胞に対して強力な選択性を有するキメラＡＡＶカプシド、ＡＡＶ／Ｏｌｉｇ００１が記載されている（Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ２３：８０７－８１４）。その後、ＡＡＶ／Ｏｌｉｇ００１は、カナバン病のマウスモデルにおいて新生児乏突起膠細胞を形質導入することが示された（Ｆｒａｎｃｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０２１．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ ２０：５２０－５３４）。ランダムな変異誘発及びペプチドライブラリ挿入などの他のアプローチを使用して、向性及び乏突起膠細胞又はグリア前駆細胞に対する選択性についてスクリーニングすることができるカプシドライブラリを生成することができる。

【0098】

上述のように、「アデノ随伴ウイルス」及び／又は「ＡＡＶ」という用語は、直鎖一本鎖ＤＮＡゲノム及びそのバリアントを有するパルボウイルスを指す。この用語は、別様に必要とされる場合を除いて、全ての亜型、並びに天然に存在する形態及び組換え形態の両方を包含する。ＡＡＶを含むパルボウイルスは、細胞に侵入し、核酸（例えば、導入遺伝子）を核に導入することができるため、遺伝子治療ベクターとして有用である。いくつかの実施形態では、導入された核酸（例えば、ｒＡＡＶベクターゲノム）は、形質導入細胞の核内にエピソームとして持続する環状コンカテマーを形成する。いくつかの実施形態では、導入遺伝子は、宿主細胞ゲノム内の特定の部位に挿入される。部位特異的統合は、ランダム統合とは対照的に、予測可能な長期発現プロファイルをもたらす可能性が高いと考えられる。ヒトゲノムへのＡＡＶの挿入部位は、ＡＡＶＳ１と称される。細胞に導入されると、核酸によってコードされるＲＮＡ又はポリペプチドは、細胞によって発現され得る。ＡＡＶは、ヒトにおけるいかなる病原性疾患とも関連しないため、ＡＡＶによって送達される核酸を使用して、ヒト対象における疾患、障害、及び／又は状態の治療のための治療用ＲＮＡ又はポリペプチドを発現することができる。

【0099】

ＡＡＶの複数の血清型が自然界に存在し、少なくとも１５の野生型血清型が、これまでにヒトから同定されている（すなわち、ＡＡＶ１～ＡＡＶ１５）。天然に存在する及びバリアント血清型は、他のＡＡＶ血清型と血清学的に異なるタンパク質カプシドを有することによって区別される。例としては、とりわけ、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ、ＡＡＶ３（ＡＡＶ３Ａ及びＡＡＶ３Ｂを含む）、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶｒｈ７４（ＷＯ２０１６／２１０１７０を参照されたい）、トリＡＡＶ、ウシＡＡＶ、イヌＡＡＶ、ウマＡＡＶ、霊長類ＡＡＶ、非霊長類ＡＡＶ、及びヒツジＡＡＶ、並びに組換えにより産生されたバリアント（例えば、挿入、欠失及び置換を伴うカプシドバリアントなど）、例えばＡＡＶ２ｉ８、ＮＰ４、ＮＰ２２、ＮＰ６６、ＤＪ、ＤＪ／８、ＤＪ／９、ＬＫ３、ＲＨＭ４－１と称されるバリアントなどが挙げられる。例えば、「霊長類ＡＡＶ」は、霊長類に感染するＡＡＶを指し、「非霊長類ＡＡＶ」は、非霊長類哺乳動物に感染するＡＡＶを指し、「ウシＡＡＶ」は、ウシ哺乳動物に感染するＡＡＶを指す。

【0100】

血清型独自性は、別のＡＡＶと比較して、あるＡＡＶに対する抗体間の交差反応性の欠如に基づいて決定される。そのような交差反応性の差は、通常、カプシドタンパク質配列及び抗原決定因子の差に起因する（例えば、ＡＡＶ血清型のＶＰ１、ＶＰ２、及び／又はＶＰ３配列の差に起因する）。しかしながら、一部の天然に存在するＡＡＶ又は人工のＡＡＶ変異（例えば、組換えＡＡＶ）は、現在既知の血清型のいずれとも血清学的差異を示さない場合がある。次いで、これらのウイルスは、対応するタイプのサブグループ、又はより単純にバリアントＡＡＶとみなされ得る。したがって、本明細書で使用される場合、「血清型」という用語は、血清学的に異なるウイルス、並びに血清学的には異ならないが、所与の血清型のサブグループ又はバリアント内にあり得るウイルスの両方を指す。

【0101】

既知のＡＡＶ血清型のカプシドのアミノ酸配列の包括的なリスト及びアラインメントは、Ｍａｒｓｉｃ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２２（１１）：１９００－１９０９によって提供される。様々な血清型のＡＡＶのゲノム配列、並びにネイティブＩＴＲ、ｒｅｐタンパク質、及びカプシドサブユニットの配列が、当該技術分野で既知である。そのような配列は、文献中に、又はＧｅｎＢａｎｋなどの公的データベース中に見出され得る。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＣ＿００２０７７（ＡＡＶ１）、ＡＦ０６３４９７（ＡＡＶ１）、ＮＣ＿００１４０１（ＡＡＶ２）、ＡＦ０４３３０３（ＡＡＶ２）、ＮＣ＿００１７２９（ＡＡＶ３）、ＮＣ＿００１８６３（ＡＡＶ３Ｂ）、ＮＣ＿００１８２９（ＡＡＶ４）、Ｕ８９７９０（ＡＡＶ４）、ＮＣ＿００６１５２（ＡＡＶ５）、ＮＣ＿００１８６２（ＡＡＶ６）、ＡＦ５１３８５１（ＡＡＶ７）、ＡＦ５１３８５２（ＡＡＶ８）、及びＮＣ＿００６２６１（ＡＡＶ８）を参照されたく、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。例えば、Ｓｒｉｖｉｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ４５：５５５、Ｃｈｉｏｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７１：６８２３、Ｃｈｉｏｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７３：１３０９、Ｂａｎｔｅｌ－Ｓｃｈａａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７３：９３９、Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７３：３９９４、Ｍｕｒａｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２２１：２０８、Ｓｈａｄｅ ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．５８：９２１、Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９９：１１８５４、Ｍｏｒｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ３３：３７５－３８３、国際特許公開第００／２８０６１号、第９９／６１６０１号、第９８／１１２４４号、第２０１３／０６３３７９号、第２０１４／１９４１３２号、第２０１５／１２１５０１号、並びに米国特許第６，１５６，３０３号及び米国特許第７，９０６，１１１号も参照されたい。

【0102】

本明細書で検討されるように、「組換えアデノ関連ウイルス」又は「ｒＡＡＶ」は、内因性ウイルスゲノムの全て又は一部を非天然配列で置き換えることによって、野生型ＡＡＶから区別される。ウイルス内に非天然配列を組み込むことは、ウイルスベクターを「組換え」ベクター、したがって「ｒＡＡＶベクター」として定義する。ｒＡＡＶベクターは、所望のＲＮＡ又はタンパク質又はポリペプチド（例えば、本明細書に開示されるＲＮＡ分子）をコードする異種ポリヌクレオチドを含むことができる。組換えベクター配列は、ＡＡＶカプシドにカプシド化又はパッケージングされてもよく、「ｒＡＡＶベクター」、「ｒＡＡＶベクター粒子」、「ｒＡＡＶウイルス粒子」、又は単に「ｒＡＡＶ」と称される。

【0103】

本開示は、ＡＡＶ起源ではないポリヌクレオチド配列（例えば、ＡＡＶとは異種のポリヌクレオチド）を含むｒＡＡＶベクターを提供する。異種ポリヌクレオチドは、少なくとも１つ、場合によっては２つのＡＡＶ末端反復配列（例えば、逆方向末端反復）に隣接し得る。本明細書で「ベクターゲノム」とも称されるＩＴＲに隣接する異種ポリヌクレオチドは、典型的には、ＲＮＡ若しくは目的のポリペプチド、又は治療的処理のための標的などの目的の遺伝子をコードする。ｒＡＡＶベクターの対象（例えば、患者）への送達又は投与は、コードされたＲＮＡ／タンパク質／ペプチドを対象に提供する。したがって、ｒＡＡＶベクターを使用して、例えば、様々な疾患、障害及び状態を治療するための発現のための異種ポリヌクレオチドを転写／送達することができる。

【0104】

ｒＡＡＶベクターゲノムは概して、ウイルスｒｅｐ及びｃａｐ遺伝子を置き換えた異種核酸配列に対してｃｉｓに１４５塩基のＩＴＲを保持する。そのようなＩＴＲは、組換えＡＡＶベクターを産生するために有用であるが、修飾ＡＡＶ ＩＴＲ及び部分的又は完全に合成された配列を含む非ＡＡＶ末端反復もまた、この目的に役立つことができる。ＩＴＲは、ヘアピン構造を形成し、例えば、感染後の相補的ＤＮＡ鎖の宿主細胞媒介性合成のためのプライマーとして機能する。ＩＴＲはまた、ウイルスパッケージング、統合などにおいても役割を果たす。ＩＴＲは、ＡＡＶゲノム複製及びｒＡＡＶベクターへのパッケージングのためにｃｉｓで必要とされる唯一のＡＡＶウイルスエレメントである。ｒＡＡＶベクターゲノムは、任意選択的に、異種配列（例えば、関心のある遺伝子をコードする導入遺伝子、又はアンチセンス及びｓｉＲＮＡを含むがこれらに限定されない関心のある核酸配列、並びに、とりわけ、ＣＲＩＳＰＲ分子）を含むベクターゲノムの５’及び３’末端に一般的に存在する２つのＩＴＲを含む。５’及び３’ＩＴＲは、両方とも同じ配列を含んでもよく、又は各々が異なる配列を含んでもよい。ＡＡＶ ＩＴＲは、血清型１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、若しくは１１、又は任意の他のＡＡＶを含むがこれらに限定されない、任意のＡＡＶに由来し得る。

【0105】

本開示のｒＡＡＶベクターは、カプシドの血清型（例えば、ＡＡＶ８、Ｏｌｉｇ００１）とは異なるＡＡＶ血清型（例えば、野生型ＡＡＶ２、その断片又はバリアント）からのＩＴＲを含み得る。１つの血清型からの少なくとも１つのＩＴＲを含むが、異なる血清型からのカプシドを含むそのようなｒＡＡＶベクターは、ハイブリッドウイルスベクターと称され得る（米国特許第７，１７２，８９３号を参照されたい）。ＡＡＶ ＩＴＲは、野生型ＩＴＲ配列全体を含んでもよく、又はそのバリアント、断片、若しくは修飾であってもよいが、機能性を保持する。

【0106】

いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶベクターゲノムは、直鎖の一本鎖であり、ＡＡＶ ＩＴＲに隣接している。異種遺伝子の転写及び翻訳の前に、自己プライミングＩＴＲのうちの１つの遊離３’－ＯＨを使用して、ＤＮＡポリメラーゼ（例えば、形質導入細胞内のＤＮＡポリメラーゼ）によって、およそ４７００ヌクレオチドの一本鎖ＤＮＡゲノムを二本鎖形態に変換して、第２の鎖合成を開始しなければならない。いくつかの実施形態では、完全長一本鎖ベクターゲノム（すなわち、センス及びアンチセンス）はアニールして、完全長二本鎖ベクターゲノムを生成する。これは、反対の極性（すなわち、センス又はアンチセンス）のゲノムを担持する複数のｒＡＡＶベクターが同時に同じ細胞を形質導入する場合に生じ得る。それらがどのように産生されるかにかかわらず、二本鎖ベクターゲノムが形成されると、細胞は、二本鎖ＤＮＡを転写及び翻訳し、異種遺伝子を発現することができる。

【0107】

ｒＡＡＶベクターからの導入遺伝子発現の効率は、発現前に一本鎖ｒＡＡＶゲノム（ｓｓＡＡＶ）を二本鎖ＤＮＡに変換する必要性によって妨げられ得る。このステップは、ＤＮＡ合成又は複数のベクターゲノム間の塩基対合を必要とせずに、二本鎖ＤＮＡに折り畳むことができる反転反復ゲノムをパッケージングすることができる自己相補的ＡＡＶゲノム（ｓｃＡＡＶ）を使用することによって回避され得る。例えば、米国特許第８，７８４，７９９号、ＭｃＣａｒｔｙ，（２００８）Ｍｏｌｅｃ．Ｔｈｅｒａｐｙ １６（１０）：１６４８－１６５６、及びＭｃＣａｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ８：１２４８－１２５４、ＭｃＣａｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ １０：２１１２－２１１８を参照されたい。

【0108】

ｒＡＡＶベクターのウイルスカプシドは、野生型ＡＡＶ又はバリアントＡＡＶ、例えばＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ３Ａ、ＡＡＶ３Ｂ、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶｒｈ７４（ＷＯ２０１６／２１０１７０を参照されたい）、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ２ｉ８、ＡＡＶ１．１、ＡＡＶ２．５、ＡＡＶ６．１、ＡＡＶ６．３．１、ＡＡＶ９．４５、ＲＨＭ４－１（ＷＯ２０１５／０１３３１３の配列番号５）、ＲＨＭ１５－１、ＲＨＭ１５－２、ＲＨＭ１５－３／ＲＨＭ１５－５、ＲＨＭ１５－４、ＲＨＭ１５－６、ＡＡＶ ｈｕ．２６、ＡＡＶ１．１、ＡＡＶ２．５、ＡＡＶ６．１、ＡＡＶ６．３．１、ＡＡＶ９，４５、ＡＡＶ２ｉ８、ＡＡＶ２９Ｇ、ＡＡＶ２，８Ｇ９、ＡＶＶ－ＬＫ０３、ＡＡＶ２－ＴＴ、ＡＡＶ２－ＴＴ－Ｓ３１２Ｎ、ＡＡＶ３Ｂ－Ｓ３１２Ｎ、ＡＡＶトリＡＡＶ、ウシＡＡＶ、イヌＡＡＶ、ウマＡＡＶ、霊長類ＡＡＶ、非霊長類ＡＡＶ、ヘビＡＡＶ、ヤギＡＡＶ、エビＡＡＶ、ヒツジＡＡＶ及びそれらのバリアントに由来してもよい（例えば、Ｆｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，ＶＩＲＯＬＯＧＹ，ｖｏｌｕｍｅ ２，ｃｈａｐｔｅｒ ６９（４^ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ－Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）を参照されたい）。カプシドは、米国特許第７，９０６，１１１号、Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７８：６３８１、Ｍｏｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｖｉｒｏｌに開示されるいくつかのＡＡＶ血清型に由来し得る。３３：３７５；ＷＯ２０１３／０６３３７９；ＷＯ２０１４／１９４１３２に開示されているＡＡＶ血清型のいくつかから得られてもよく、またＷＯ２０１５／１２１５０１に開示されている真のタイプＡＡＶ（ＡＡＶ－ＴＴ）バリアント、並びにＷＯ２０１５／０１３３１３号に開示されているＲＨＭ４－１、ＲＨＭ１５－１～ＲＨＭ１５－６、及びそのバリアントを含む。ＡＡＶ ｃａｐタンパク質の完全な補体には、ＶＰ１、ＶＰ２、及びＶＰ３が含まれる。ＡＡＶ ＶＰカプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含むＯＲＦは、完全な補体ＡＡＶ Ｃａｐタンパク質未満を含んでもよく、又はＡＡＶ ｃａｐタンパク質の完全な補体が提供されてもよい。

【0109】

いくつかの実施形態では、２つ以上のＡＡＶ血清型（例えば、野生型ＡＡＶ血清型、バリアントＡＡＶ血清型）に由来するヌクレオチド配列によってコードされるカプシドタンパク質を含むｒＡＡＶベクターは、「キメラベクター」又は「キメラカプシド」と称される（その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，４９１，９０７号を参照されたい）。いくつかの実施形態では、キメラカプシドタンパク質は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれよりも多くのＡＡＶ血清型に由来する核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、組換えＡＡＶベクターは、例えば、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ３Ａ、ＡＡＶ３Ｂ、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶｒｈ７４、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶ２ｉ８、又はそれらのバリアントに由来するカプシド配列を含み、前述のＡＡＶ血清型のいずれかからのアミノ酸の組み合わせを含むキメラカプシドタンパク質をもたらす（Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７６（２）：７９１－８０１を参照されたい）。代替的に、キメラカプシドは、１つの血清型由来のＶＰ１、異なる血清型由来のＶＰ２、更に異なる血清型由来のＶＰ３、及びそれらの組み合わせの混合物を含み得る。例えば、キメラウイルスカプシドは、ＡＡＶ１ｃａｐタンパク質又はサブユニット、並びに少なくとも１つのＡＡＶ２ｃａｐタンパク質又はサブユニットを含み得る。キメラカプシドは、例えば、１つ以上のＢ１９ｃａｐサブユニットを有するＡＡＶカプシドを含むことができ、例えば、ＡＡＶ ｃａｐタンパク質又はサブユニットは、Ｂ１９キャップタンパク質又はサブユニットによって置き換えられ得る。例えば、一実施形態では、ＡＡＶカプシドのＶＰ３サブユニットは、Ｂ１９のＶＰ２サブユニットによって置き換えられ得る。いくつかの実施形態では、キメラカプシドは、ＷＯ２０２１／２２１９９５及びＷＯ２０１４／０５２７８９（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるようなＯｌｉｇ００１カプシドである。

【0110】

いくつかの実施形態では、キメラベクターは、改変された指向性又は特定の組織若しくは細胞型に対する指向性を示すように操作されている。「指向性」という用語は、特定の細胞（例えば、乏突起膠細胞）若しくは組織型へのウイルスの優先的な進入、及び／又は特定の細胞若しくは組織型への進入を促進する細胞表面との優先的な相互作用を指す。ＡＡＶ指向性は、一般に、異なるウイルスカプシドタンパク質とそれらの同族細胞受容体との間の特異的相互作用によって決定される（Ｌｙｋｋｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｄｅｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．１０：１６）。好ましくは、ウイルス又はウイルスベクターが細胞に入ると、ベクターゲノム（例えば、ｒＡＡＶベクターゲノム）によって担持される配列（例えば、導入遺伝子などの異種配列）が発現する。

【0111】

「指向性プロファイル」は、様々な組織及び／又は器官における１つ以上の標的細胞の形質導入のパターンを指す。例えば、キメラＡＡＶカプシドは、ニューロン、アストロサイト及び他のＣＮＳ細胞の低い形質導入のみを伴う乏突起膠細胞又は乏突起膠細胞前駆細胞の効率的な形質導入によって特徴付けられる指向性プロファイルを有し得る。参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１４／０５２７８９を参照されたい。そのようなキメラカプシドは、乏突起膠細胞又は乏突起膠細胞前駆細胞に対する指向性を示す「乏突起膠細胞又は乏突起膠細胞前駆細胞に特異的」とみなされ得、ＣＮＳに直接投与されたときにニューロン、アストロサイト、及び他のＣＮＳ細胞型よりも乏突起膠細胞又は乏突起膠細胞前駆細胞を優先的に形質導入する場合、本明細書において「オリゴ指向性」と称される。いくつかの実施形態では、乏突起膠細胞又は乏突起膠細胞前駆細胞に特異的なカプシドによって形質導入される細胞の少なくとも約８０％が乏突起膠細胞又は乏突起膠細胞前駆細胞であり、例えば、形質導入細胞の少なくとも約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上が乏突起膠細胞又は乏突起膠細胞前駆細胞である。

【0112】

いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶベクターは、「乏突起膠細胞機能障害に関連する障害」を治療又は予防するために有用である。本明細書で使用される場合、「乏突起膠細胞機能障害に関連する」という用語は、それ以外の場合は同一の正常な乏突起膠細胞と比較して、乏突起膠細胞が損傷した、喪失した、又は不適切に機能する疾患、障害又は状態を指す。この用語には、乏突起膠細胞が直接影響を受ける疾患、障害及び状態、並びに乏突起膠細胞が他の細胞への損傷に対して二次的に機能不全になる疾患、障害又は状態が含まれる。いくつかの実施形態では、乏突起膠細胞機能不全に関連する障害は、脱髄である。

【0113】

４．使用及び治療方法
遺伝子療法
本明細書に記載の核酸、遺伝子構築物、発現カセット、及び発現ベクターは、遺伝子療法治療及び／又は疾患、障害若しくは状態の予防のために使用され得る。特に、それは、転写因子７様２タンパク質の発現を増加させることによって、乏突起膠細胞又はミエリンの欠乏又は機能不全に関連する疾患、障害又は状態、並びにタンパク質の発現を増加させることが治療上の利益又は改善をもたらし得る任意の他の状態及び／又は疾患、例えば、それ以外の場合には健康な個体におけるタンパク質のレベル又は機能と比較して、タンパク質のレベル又は機能の低下によって媒介されるか、又はそれに関連する疾患、障害又は状態を治療又は予防するために使用することができる。

【0114】

本明細書で使用される場合、ミエリンの障害、ミエリンの疾患、ミエリン関連障害、ミエリン関連疾患、ミエリン障害、ミエリンの欠乏によって媒介される障害、及びミエリン疾患は、互換的に使用される。これらは、対象における任意の疾患、状態（例えば、外傷性脊髄損傷及び脳梗塞から生じるもの）、又は脱髄、不十分な髄鞘及び髄鞘再生、又は髄鞘形成不全に関連する障害を含む。そのような障害は、遺伝性であるか、後天性であるか、又はその両方であり得る。これは、様々な神経毒性の侮辱に起因する髄鞘形成関連障害又は脱髄から生じる可能性がある。本明細書で使用される場合、「脱髄」は、脱髄行為、又は神経を絶縁するミエリン鞘の喪失を指し、多発性硬化症、横断骨髄炎、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、及びギランバレー症候群を含むいくつかの神経変性自己免疫疾患の特徴である。白質ジストロフィーは、遺伝性酵素欠乏症によって引き起こされ、これは、ＣＮＳ白質内のミエリン鞘の異常な形成、破壊、及び／又は異常なターンオーバーを引き起こす。後天性ミエリン障害及び遺伝性ミエリン障害はいずれも、重度の障害につながる予後不良を有する。したがって、本開示のいくつかの実施形態は、対象における神経変性自己免疫疾患の治療方法を含み得る。ニューロンの髄鞘再生は、乏突起膠細胞を必要とする。本明細書で使用される場合、「髄鞘再生」という用語は、ミエリン産生細胞を交換するか、又はそれらの機能を回復させることによる、神経のミエリン鞘の再生成を指す。

【0115】

本発明の方法によって治療又は改善され得るミエリン関連疾患又は障害には、対象の脳細胞、例えば、ＣＮＳニューロンにおける髄鞘形成不全又は脱髄に関連する疾患、障害又は傷害が含まれる。そのような疾患は、ニューロンを取り囲む髄鞘が欠如しているか、不完全であるか、適切に形成されていないか、又は劣化している疾患及び障害を含むが、これらに限定されない。そのような疾患としては、多発性硬化症（ＭＳ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、脳脊髄炎（ＥＰＬ）、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、副腎白質ジストロフィー、アレクサンダー病、Ｐｅｌｉｚａｅｕｓ Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ病（ＰＭＤ）、ワーラー変性、視神経炎、横断骨髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、放射線後損傷、化学療法の神経合併症、脳卒中、急性虚血性視神経障害、ビタミンＥ欠乏症、単離ビタミンＥ欠乏症候群、Ｂａｓｓｅｎ－Ｋｏｒｎｚｗｅｉｇ症候群、Ｍａｒｃｈｉａｆａｖａ－Ｂｉｇｎａｍｉ症候群、異染性白質ジストロフィー、三叉神経痛、急性播種性脳炎、Ｇｕｉｌｌｉａｎ－Ｂａｒｒｅ症候群、Ｍａｒｉｅ－Ｃｈａｒｃｏｔ－Ｔｏｏｔｈ病、及びベル麻痺が挙げられるが、これらに限定されない。

【0116】

本発明の方法によって治療又は改善され得るミエリン関連疾患又は障害には、ミエリン欠乏を特徴とする疾患又は障害が含まれる。中枢神経系における不十分な髄鞘形成は、広範な神経障害に関与している。これらの中には、脳室周囲白質軟化症を有する小児における先天性の前脳髄鞘形成不全（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｄｅｆｉｃｉｔ ｉｎ ｆｏｒｅｂｒａｉｎ ｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ）が、神経学的罹患率に寄与する脳性麻痺の形態がある（Ｇｏｌｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）Ｇｏｌｄｍａｎ，Ｓ．Ａ．，Ｓｃｈａｎｚ，Ｓ．，ａｎｄ Ｗｉｎｄｒｅｍ，Ｍ．Ｓ．（２００８）．Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｍｙｅｌｉｎ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．１７，Ｒ７６－８３。年齢スペクトルの他方の端では、ミエリン喪失及び非効果的な修復は、老化に関連する認知機能の低下に寄与し得る（Ｋｏｈａｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１１）Ｋｏｈａｍａ，Ｓ．Ｇ．，Ｒｏｓｅｎｅ，Ｄ．Ｌ．，ａｎｄ Ｓｈｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｓ．（２０１１）Ａｇｅ（Ｄｏｒｄｒ）．Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｎｏｎ－ｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅ ｗｈｉｔｅ ｍａｔｔｅｒ：ｆｒｏｍ ｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ ｔｏ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ。したがって、髄鞘形成及び／又は髄鞘再生を強化する有効な組成物及び方法は、広範なミエリン関連障害における疾患進行を停止し、かつ機能を回復することにおいて実質的な治療上の利益を有し得ることが企図される。

【0117】

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ミエリン依存性プロセスを強化又は促進するために、ミエリン関連障害を有しない、及び／又は有する疑いのない対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、認知的に健康な対象におけるミエリン依存性プロセスであることが知られている認知を強化するためにＣＮＳニューロンの髄鞘形成を促進するために対象に投与することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、認知強化（向知性）剤と組み合わせて投与することができる。例示的な薬剤としては、健康な個体における認知機能、特に実行機能、記憶、創造性、又はやる気を改善する任意の薬物、サプリメント、又は他の物質が挙げられる。非限定的な例としては、ラセタム（例えば、ピラセタム、オキシラセタム、及びアニラセタム）、栄養補助食品（例えば、ｂａｃｏｐａ ｍｏｎｎｉｅｒｉ、ｐａｎａｘ ｇｉｎｓｅｎｇ、ｇｉｎｋｏ ｂｉｌｏｂａ、及びＧＡＢＡ）、刺激剤（例えば、アンフェタミン医薬品、メチルフェニデート、覚醒促進剤（ｅｕｇｅｒｏｉｃｓ）、キサンチン、及びニコチン）、Ｌ－テアニン、トルカポン、レボドパ、アトモキセチン、及びデシプラミンが挙げられる。

【0118】

治療剤（例えば、タンパク質、タンパク質をコードするポリヌクレオチド、又はｒＡＡＶベクター、若しくは細胞などのベクター）の全体的な投薬量は、対象の全体的な健康状態、対象の疾患状態、状態の重症度、改善の観察、並びに選択された薬剤の処方及び投与経路を含むいくつかの要因に応じて、治療有効量となるであろう。治療有効量の決定は当業者の能力の範囲内である。正確な処方、投与経路及び投薬量は、対象の状態を考慮して、個々の医師によって選択することができる。

【0119】

特定の実施形態では、本明細書に記載の細胞又はヌクレオチド組成物は、１つ以上のミエリンタンパク質（例えば、ＭＢＰ、ＭＡＧ、ＭＯＧ、ＭＯＢＰ、ＰＬＰ１、ＧＰＲ３７、ＡＳＰＡ、ＣＮＰ、ＭＹＲＦ、ＢＣＡＳ１、ＰＬＰ１、ＵＧＴ８、ＴＦ、ＬＰＡＲ１、及びＦＡ２Ｈ）の量を、未処理の対象のミエリンタンパク質のレベルと比較して少なくとも５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、５５０％、６００％、６５０％、７００％、７５０％、８００％、８５０％、９００％、９５０％、又は１０００％増加させることによって対象のＣＮＳにおけるミエリン産生を強化するのに有効な量で投与されてもよい。

【0120】

他の実施形態では、細胞又はヌクレオチド組成物は、生存ニューロンの数を、未処理のＣＮＳニューロン又は対象における生存ニューロンの数と比較して少なくとも５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、５５０％、６００％、６５０％、７００％、７５０％、８００％、８５０％、９００％、９５０％、又は１０００％増加させることによって対象におけるＣＮＳニューロンの生存を促進するのに有効な量で投与されてもよい。

【0121】

ミエリン関連障害に罹患している対象を治療するための別の戦略は、治療有効量の乏突起膠細胞分化及び／又は増殖誘導剤及び／又は抗神経変性疾患剤とともに、治療有効量の本明細書に記載の細胞又はヌクレオチド組成物を投与することである。抗神経変性疾患剤の例としては、Ｌ－ドパ、コリンエステラーゼ阻害剤、抗コリン薬、ドーパミンアゴニスト、ステロイド、並びにインターフェロン、モノクローナル抗体、及び酢酸グラチラマーを含む免疫調節剤が挙げられる。したがって、本開示の更なる態様では、本明細書に記載の組成物は、神経変性及びミエリン関連障害を治療するための補助療法との組み合わせ療法の一部として投与することができる。

【0122】

「併用療法」という語句は、本明細書に記載される乏突起膠細胞前駆体分化誘導組成物の投与、及びこれらの治療剤の共作用からの有益な効果を提供することを意図した特定の治療レジメンの一部としての治療剤を包含する。併用投与される場合、乏突起膠細胞前駆体分化誘導化合物及び治療剤は、別個の組成物として製剤化することができる。併用されるこれらの治療剤の投与は、典型的には、定義された期間（通常、選択される併用に応じて、数分、数時間、数日、又は数週間）にわたって実施される。

【0123】

本出願の遺伝子核酸、遺伝子構築物、発現カセット、及び発現ベクターは、脳内送達、髄腔内送達、鼻腔内送達によって、又は脳室への直接注入を介して投与され得る。

【0124】

本出願の遺伝子構築物はまた、エアロゾルの形態で気道に直接投与され得る。エアロゾルとして使用するために、溶液又は懸濁液中の本出願の化合物は、好適な推進剤、例えば、プロパン、ブタン、又は従来のアジュバントを有するイソブタンなどの炭化水素推進剤とともに加圧エアロゾル容器に包装され得る。本出願の材料はまた、ネブライザー又はアトマイザーなどの非加圧形態で投与され得る。

【0125】

一実施形態では、１つ以上の遺伝子構築物は、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９誘導ヌクレアーゼを介して本明細書に記載される遺伝子のうちの１つ以上の転写を活性化させる（Ｇｉｍｅｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，“ＣＲＩＳＰＲ－ｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｈｕｍａｎ ＩＮＳ ｇｅｎｅ，”Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ２３：５４３－５４７（２０１６）、Ｗｉｅｄｅｎｈｅｆｔ ｅｔ ａｌ．，“ＲＮＡ－Ｇｕｉｄｅｄ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎ Ｂａｃｔｅｒｉａ ａｎｄ Ａｒｃｈａｅａ，”Ｎａｔｕｒｅ ４８２：３３１－３３８（２０１２）、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｕｓｉｎｇ ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９（６１２１）：８１９－２３（２０１３）、及びＧａｊ ｅｔ ａｌ．，“ＺＦＮ，ＴＡＬＥＮ，ａｎｄ ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ－ｂａｓｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，”Ｃｅｌｌ ３１（７）：３９７－４０５（２０１３）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９は、誘導ヌクレアーゼ二本鎖ＤＮＡ切断によって原核細胞及び真核細胞における遺伝子発現の配列特異的制御を可能にする遺伝子技術である。これは、細菌免疫系由来のＣＲＩＳＰＲ（クラスター化された規則的な間隔の回文反復）経路に基づいている。

【0126】

上記に記載される実施形態では、１つ以上の遺伝子構築物は、対象への送達のために好適な送達ビヒクル又は担体にパッケージ化することができる。好適な送達ビヒクルとしては、限定されないが、ウイルス、ウイルス様粒子、細菌、バクテリオファージ、生分解性ミクロスフェア、微粒子、ナノ粒子、エクソソーム、リポソーム、コラーゲンミニペレット、及びコクレート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）が挙げられる。これら及び他の生物学的遺伝子送達ビヒクルは、当業者に周知である（例えば、Ｓｅｏｗ ａｎｄ Ｗｏｏｄ，“Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｖｅｈｉｃｌｅｓ：Ｂｅｙｏｎｄ Ｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ，”Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｙ １７（５）：７６７－７７７（２００９）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。

【0127】

一実施形態では、遺伝子構築物は、送達を容易にするために、治療用発現ベクターにパッケージ化される。好適な発現ベクターは、当該技術分野で周知であり、これには、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、又はヘルペスウイルスベクターなどのウイルスベクターが含まれるが、これらに限定されない。

【0128】

ウイルスベクター又は他の好適な発現ベクターは、本出願の遺伝子構築物をコードする配列、及び遺伝子構築物を発現するための任意の好適なプロモーター及び／又はエンハンサーを含む。好適なプロモーターとしては、例えば、限定されないが、Ｕ６又はＨＩ ＲＮＡ ｐｏｌ ＩＩＩプロモーター配列及びサイトメガロウイルスプロモーターが挙げられる。他の好適なプロモーターの選択は、当該技術分野の技術の範囲内である。発現ベクターはまた、組織又は細胞特異的様式での阻害性核酸分子の発現のための誘導性又は調節可能なプロモーターを含み得る。

【0129】

治療用遺伝子構築物又は核酸分子を担持する遺伝子療法ベクターは、例えば、静脈内注射、局所投与により（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｎａｂｅｌらへの米国特許第５，３２８，４７０号）、又は定位注射により（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｂｒａｉｎ Ｔｕｍｏｒｓ：Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｇｌｉｏｍａｓ ｂｙ Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｉｎ ｖｉｖｏ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：３０５４－３０５７（１９９４）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）、対象に投与される。治療用ベクターの薬学的調製物は、許容される希釈剤中に治療用ベクターを含み得るか、又は治療用送達ビヒクルが埋め込まれる徐放性マトリックスを含み得る。代替的に、完全な治療的送達ベクターが組換え細胞からインタクトで産生され得る場合、例えば、レトロウイルスベクターの場合、薬学的調製物は、治療的送達系を産生する１つ以上の細胞を含み得る。遺伝子療法ベクターは、典型的には、内因性転写因子に応答性である構成的調節エレメントを利用する。

【0130】

本開示の遺伝子構築物の送達のための別の好適なアプローチは、リポソーム送達ビヒクル又はナノ粒子送達ビヒクルの使用を伴う。

【0131】

本出願の別の実施形態では、送達ビヒクルは、ナノ粒子である。様々なナノ粒子送達ビヒクルは、当該技術分野で既知であり、本出願の遺伝子構築物の送達に好適である（例えば、ｖａｎ Ｖｌｅｒｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｕｌｔｉ－ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｕｒ－Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．３（２）：２０５－２１６（２００６）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。好適なナノ粒子としては、ポリ（ベータアミノエステル）（Ｓａｗｉｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｓｕｉｃｉｄｅ ＤＮＡ ｆｏｒ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．６２２：２０９－２１９（２００８）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））、ポリエチレンイミン－アルト－ポリ（エチレングリコール）コポリマー（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ－ａｌｔ－Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ） Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ Ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｇｅｎｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ，”Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ １０５（３）：３６７－８０（２００５） ａｎｄ Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｔｉ－ＫＩＴＥＮＩＮ ｓｈＲＮＡ－Ｌｏａｄｅｄ ＰＥＩ－ａｌｔ－ＰＥＧ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ Ｃｏｌｏｎ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｉｎ Ｍｉｃｅ，”Ｊ Ｎａｎｏｓｃｉ．Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０（５）：３２８０－３（２０１０）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、ポリ（ｄ，ｌ－ラクチド－コグリコリド）（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ：Ｆｒｏｍ Ｄｅｓｉｇｎ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３３：５３３－５４０（２００６）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））、及びリポソームが捕捉したｓｉＲＮＡナノ粒子（Ｋｅｎｎｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｏｖｅｌ Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｍｅｄｉａｔｅｓ ｓｉＲＮＡ Ｔｕｍｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｉｎ ｖｉｖｏ，”Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ １４９（２）：１１１－１１６（２０１１）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））が挙げられるが、これらに限定されない。本出願での使用に好適な他のナノ粒子ビヒクルとしては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｐｒａｋａｓｈらへの米国特許公開第２０１０／０２１５７２４号に開示されるマイクロカプセルナノチューブデバイスが挙げられる。

【0132】

別の実施形態では、遺伝子構築物は、リポソーム送達ビヒクルに含有される。「リポソーム」という用語は、球状の二重層又は二重層に配置された両親媒性脂質からなる小胞を意味する。リポソームは、親油性材料及び水性内部から形成される膜を有する単層又は多層小胞である。水性部分は、送達される組成物を含有する。カチオン性リポソームは、細胞壁に融合できるという利点を有する。非カチオン性リポソームは、細胞壁と効率的に融合することができないが、インビボでマクロファージによって取り込まれる。

【0133】

リポソームのいくつかの利点としては、それらの生体適合性及び生分解性、広範囲の水及び脂溶性薬物の組み込み、並びにそれらがカプセル化された分子を代謝及び分解から保護することが挙げられる。リポソーム製剤の調製における重要な考慮事項は、脂質表面電荷、小胞サイズ、及びリポソームの水性体積である。

【0134】

リポソームは、活性成分の作用部位への移動及び送達に有用である。リポソーム膜は生体膜と構造的に類似しているため、リポソームを組織に適用すると、リポソームは細胞膜と合体し始め、リポソームと細胞の合体が進行するにつれて、リポソームの内容物は、活性剤が作用し得る細胞内に排出される。

【0135】

リポソームを調製するための方法としては、Ｂａｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｏｆ Ｕｎｉｖａｌｅｎｔ Ｉｏｎｓ Ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ Ｌａｍｅｌｌａｅ ｏｆ Ｓｗｏｌｌｅｎ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ，”Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１３：２３８－５２（１９６５）、Ｈｓｕへの米国特許第５，６５３，９９６号、Ｌｅｅらへの米国特許第５，６４３，５９９号、Ｈｏｌｌａｎｄらへの米国特許第５，８８５，６１３号、Ｄｚａｕらへの米国特許第５，６３１，２３７号、及びＬｏｕｇｈｒｅｙらへの米国特許第５，０５９，４２１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されたものが挙げられる。

【0136】

本明細書に開示されるように、別の実施形態では、遺伝子構築物、発現カセット、又は発現ベクターは、グリア前駆細胞標的化フソゲン又はグリア前駆細胞選択的表面結合部分と関連して投与され得る。例えば、遺伝子構築物、発現カセット、又は発現ベクターは、フソソーム中に存在し得るか、又はそれと会合し得る。

【0137】

本明細書で使用される場合、「フソゲン」は、２つの膜で囲まれた内腔の間の相互作用を生成する薬剤又は分子を指す。実施形態では、フソゲンは、膜の融合を容易にする。他の実施形態では、フソゲンは、２つの管腔（例えば、標的細胞のリポソーム及び細胞質の管腔、又は標的細胞のウイルスベクター及び細胞質の管腔）の間に接続、例えば、細孔を生成する。いくつかの実施形態では、フソゲンは、標的化ドメイン又は結合部分を有するタンパク質又は２つ以上のタンパク質の複合体を含む。いくつかの例では、標的化ドメイン又は結合部分は、グリア前駆細胞又はグリア前駆細胞上の分子を特異的に標的とするか、又はそれに結合する。分子の例としては、ＣＤ１４０ａ、ＮＧ２／ＣＳＰＧ４、Ａ２Ｂ５ガングリオシド、Ｏ４スルファチド、又はＣＤ１３３が挙げられるが、これらに限定されない。標的化ドメイン又は結合部分は、グリア前駆細胞又はグリア前駆細胞上の分子又はマーカーに特異的に結合する受容体リガンド、ペプチド／ポリペプチド、抗体、又はその抗原結合部分であり得る。ヒト及び非ヒトフソゲンの非限定的な例は、例えば、ＵＳ２０２１／０１９８６９８及びＵＳ２０２１／０１３７８３９に記載されており、これらは、その全体が参照により組み込まれる。

【0138】

本明細書で使用される場合、「フソソーム」は、管腔又は空洞を囲む両親媒性脂質の二重層、及び両親媒性脂質二重層と相互作用するフソゲンを指す。いくつかの実施形態では、フソソームは、核酸を含む。いくつかの実施形態では、フソソームは、膜封入調製物である。いくつかの実施形態では、フソソームは、ソース細胞に由来する。

【0139】

フソソームは、様々な形態をとることができる。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のフソソームは、ソース細胞に由来する。フソソームは、例えば、細胞外小胞、微小胞、ナノ小胞、エクソソーム、微粒子、又はそれらの任意の組み合わせであってもよく、又はそれを含んでもよい。いくつかの実施形態では、フソソームが、ソース細胞から自然に放出され、いくつかの実施形態では、ソース細胞が、フソソームの形成を強化するように処理される。いくつかの実施形態では、フソソームは、直径が約１０～１０，０００ｎｍ、例えば、直径が約３０～１００ｎｍである。いくつかの実施形態では、フソソームは１つ以上の合成脂質を含む。

【0140】

いくつかの実施形態では、フソソームは、ウイルス、例えば、レトロウイルス、例えば、レンチウイルスであるか、又はそれを含む。例えば、いくつかの実施形態では、両親媒性脂質のフソソームの二重層は、ウイルスエンベロープであるか、又はそれを含む。ウイルスエンベロープは、フソゲン、例えば、ウイルスに内因性であるフソゲン、又は偽型のフソゲンを含み得る。いくつかの実施形態では、フソソームの管腔又は空洞は、ウイルス核酸、例えば、レトロウイルス核酸、例えば、レンチウイルス核酸を含む。ウイルス核酸は、ウイルスゲノムであり得る。いくつかの実施形態では、フソソームは、１つ以上のウイルス非構造タンパク質を、例えば、その空洞又は管腔に更に含む。

【0141】

フソソームは、標的細胞へのペイロードの送達を促進する様々な構造又は特性を有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、フソソーム及び源細胞は、標的細胞と融合することができる粒子を作製するのに十分な核酸を共に含む。実施形態では、これらの核酸は、以下の活性：ｇａｇポリタンパク質活性、ポリメラーゼ活性、インテグラーゼ活性、プロテアーゼ活性、及びフソゲン活性のうちの１つ以上（例えば、全て）を有するタンパク質をコードする。

【0142】

細胞療法
また、上記に記載される遺伝子構築物、カセット若しくは発現ベクター、又は宿主細胞の子孫細胞を含む、宿主細胞も、本開示の範囲内にある。宿主細胞は、幹細胞又は前駆細胞であり得る。幹細胞の例としては、胚性幹細胞、ＥＳ様幹細胞、胎児幹細胞、成体幹細胞、多能性幹細胞、人工多能性幹細胞、多能性幹細胞、寡能性幹細胞、単能性幹細胞などが挙げられる。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、グリア前駆細胞、例えば、乏突起膠細胞前駆細胞である。宿主細胞又はその子孫は、本明細書に記載の障害又は状態を治療するための治療細胞又は薬剤として使用することができる。

【0143】

対象の線条体、前脳、脳幹、及び／又は小脳に細胞（上述の宿主細胞又はその子孫など）を導入する好適な方法は、当業者に周知であり、本明細書に記載の注射、沈着、及び移植が挙げられるが、これらに限定されない。

【0144】

一実施形態では、グリア前駆細胞は、Ｇｏｌｄｍａｎへの米国特許第７，５２４，４９１号、Ｗｉｎｄｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｃｈｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｈｕｍａｎ Ｇｌｉａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌｓ Ｃａｎ Ｂｏｔｈ Ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｅ ａｎｄ Ｒｅｓｃｕｅ ｔｈｅ Ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ Ｌｅｔｈａｌｌｙ Ｈｙｐｏｍｙｅｌｉｎａｔｅｄ Ｓｈｉｖｅｒｅｒ Ｍｏｕｓｅ，”Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２：５５３－５６５（２００８）、Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｏｒｅｂｒａｉｎ Ｅｎｇｒａｆｔｍｅｎｔ ｂｙ Ｈｕｍａｎ Ｇｌｉａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌｓ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｓｙｎａｐｔｉｃ Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ａｄｕｌｔ Ｍｉｃｅ，”Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ １２：３４２－３５３（２０１３）、及びＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ ｉＰＳＣｓ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌｓ Ｃａｎ Ｍｙｅｌｉｎａｔｅ ａｎｄ Ｒｅｓｃｕｅ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ Ｈｙｐｏｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ １２：２５２－２６４（２０１３）記載されているように対象の複数の部位に両側に移植される。神経組織及び細胞を宿主脳に移植するための方法は、Ｎｅｕｒａｌ Ｇｒａｆｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｍａｍｍａｌｉａｎ ＣＮＳ，Ｃｈ．３－８（Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ ａｎｄ Ｓｔｅｎｅｖｉ ｅｄｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５）、Ｇａｇｅらへの米国特許第５，０８２，６７０号、及びＷｅｉｓｓらへの米国特許第６，４９７，８７２号（はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）によって記載されている。典型的な手順には、実質内、脳梁内、くも膜下腔内、脳内、鼻腔内、及び静脈内移植、並びに脳室への直接注入が含まれる。

【0145】

実質内移植は、移植時に脳実質に付着するように、宿主脳内の組織の注射又は堆積によって達成される。実質内移植の２つの主要な手順は次のとおりである。１）宿主脳実質内にドナー細胞を注入すること、又は２）宿主脳実質を曝露するための外科的手段によって空洞を準備し、次いで、移植片を空洞に堆積させること（Ｎｅｕｒａｌ Ｇｒａｆｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｍａｍｍａｌｉａｎ ＣＮＳ，Ｃｈ．３（Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ ａｎｄ Ｓｔｅｎｅｖｉ ｅｄｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。両方法は、移植時にドナー細胞と宿主脳組織との間に実質的な結合を提供し、両方とも移植片と宿主脳組織との間の解剖学的統合を促進する。これは、ドナー細胞が宿主の脳の不可欠な部分となり、宿主の生涯にわたって生存することが必要である場合に重要である。

【0146】

グリア前駆細胞はまた、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＧｏｌｄｍａｎへの米国特許出願公開第２００３／０２２３９７２号に記載されるように、脳梁内に送達することができる。グリア前駆細胞はまた、前脳皮質下、具体的には、脳梁の前部及び後部原基に直接送達され得る。グリア前駆細胞はまた、小脳白質に送達されて、主要な小脳及び脳幹へのアクセスを得ることができる。グリア前駆細胞はまた、脊髄に送達され得る。

【0147】

代替的に、細胞は、心室、例えば、脳室に配置され得る。心室内の移植細胞は、ドナー細胞の注射によって、又は３０％コラーゲンなどの基質中で細胞を成長させて固体組織のプラグを形成することによって達成され得、次いで、移植細胞の転位を防止するために心室に移植され得る。硬膜下移植の場合、細胞は、硬膜にスリットを作った後、脳の表面の周りに注入され得る。

【0148】

グリア細胞送達のための好適な技術については、上で記載されている。一実施形態では、グリア前駆細胞の当該調製物は、脳、脳幹、脊髄、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上の部位に投与される。

【0149】

対象への細胞の送達は、直接的な神経系への単一ステップ又は複数ステップのいずれかの注射を含むことができる。成体及び胎児の乏突起膠細胞前駆細胞は、移植レシピエントの脳内に広く分散するが、広範囲の障害については、治療を最適化するために複数の注射部位を実行することができる。注射は、任意選択的に、脳梁のような白質束（例えば、前部及び後部原基）、背柱、小脳脚、大脳脚などの中枢神経系の領域に向けられる。そのような注射は、任意選択的に、付随する画像化方法（例えば、高解像度ＭＲＩ画像化）とともに、定位手術などの正確な定位方法を使用して、片側に又は両側に行うことができる。当業者は、脳領域が種によって異なることを認識するが、当業者はまた、哺乳動物種にわたって同等の脳領域を認識する。

【0150】

細胞移植は、任意選択的に解離細胞として注入されるが、非解離細胞の局所配置によって提供されてもよい。いずれの場合も、細胞移植は、任意選択的に、許容される溶液を含む。そのような許容される溶液としては、望ましくない生物学的活性及び汚染を回避する溶液が挙げられる。製剤を等張性にするための適切な量の薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される溶液の例としては、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、及び培地が挙げられるが、これらに限定されない。溶液のｐＨは、好ましくは、約５～約８であり、より好ましくは、約７～約７．５である。

【0151】

解離細胞移植の注射は、注射デバイス（例えば、カニューレ、針、又はチューブ）の入口経路、出口経路、又は入口経路と出口経路の両方を横切って行われるストリーミング注射であり得る。自動化を使用して、均一な出入り速度と注射速度及び注射量を提供することができる。

【0152】

対象に投与されるグリア前駆細胞の数は、レシピエントのサイズ及び種、並びに細胞置換を必要とする組織の体積に応じて、各投与（例えば、注射部位）で約１０^２～１０^８の範囲であり得る。単回投与（例えば、注射）用量は、１０^３～１０^５細胞、１０^４～１０^７細胞及び１０^５～１０^８細胞の範囲、又は移植レシピエント患者のための任意の合計量に及ぶことができる。

【0153】

注射用途に好適な薬学的形態には、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、形態は滅菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度に流動性でなければならない。製造及び保管の条件下で安定していなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒体であり得る。

【0154】

ＣＮＳは免疫学的に特権的な部位であるため、異種を含む投与された細胞は生存することができ、任意選択的に、免疫抑制剤又は免疫抑制剤の典型的なレジメンは、治療方法において使用されない。しかしながら、任意選択的に、免疫抑制剤も対象に投与され得る。免疫抑制剤及びそれらの投与レジメンは、当業者に既知であり、アザチオプリン、アザチオプリンナトリウム、シクロスポリン、ダルトロバン、グスペリムス・トリヒドロクロリド、シロリムス、及びタクロリムスなどの薬剤が挙げられる。レジメンの投薬量範囲及び期間は、治療される障害、拒絶の程度、使用される特定の免疫抑制剤の活性、対象の年齢、体重、全体的な健康、性別、及び食生活、投与時間、投与経路、使用される特定の免疫抑制剤の排泄速度、治療の期間及び頻度、並びに組み合わせて使用される薬物とともに変化させることができる。当業者は、免疫抑制の許容用量及び持続時間を判定することができる。投薬レジメンは、いかなる禁忌又は対象の状態の変化の場合にも、個々の医師によって調整することができる。

【0155】

５．医薬組成物
本開示は、ミエリンの遺伝性又は後天性障害を予防又は治療するための、医薬組成物又は薬剤を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、上記タンパク質分子、ポリヌクレオチド、発現カセット、発現ベクター（例えば、ウイルスベクターゲノム、発現ベクター、ｒＡＡＶベクター）、及び宿主細胞のうちの１つ以上を含む。

【0156】

医薬組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は他の薬剤を更に含む。薬学的に許容される担体、アジュバント、希釈剤、賦形剤又は他の薬剤は、生物学的に又は別様に望ましくないものではなく、例えば、材料は、材料の有利な生物学的効果を上回る望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく対象に投与され得る。任意の好適な薬学的に許容される担体又は賦形剤を、本発明による医薬組成物の調製に使用することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａｄｅｂｏｙｅ Ａｄｅｊａｒｅ（Ｅｄｉｔｏｒ）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０２０を参照されたい）。

【0157】

医薬組成物は、典型的には、製造及び貯蔵条件下で無菌であり、発熱原を含まず、かつ安定である。医薬組成物は、溶液（例えば、水、食塩水、デキストロース溶液、緩衝溶液、又は他の薬学的に滅菌された流体）、マイクロエマルション、リポソーム、又は高い生成物（例えば、ウイルスベクター粒子、微粒子、又はナノ粒子）濃度に適合する他の秩序構造として製剤化され得る。

【0158】

いくつかの実施形態では、本開示の上記タンパク質、ポリヌクレオチド、発現カセット、発現ベクター、ベクターゲノム、宿主細胞、又はｒＡＡＶベクターを含む医薬組成物は、水又は緩衝生理食塩水中で製剤化される。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合は必要な粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。いくつかの実施形態では、等張化剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトールなど、又は塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい場合がある。注射用組成物の持続的吸着は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩及びゼラチンを含めることによってもたらすことができる。いくつかの実施形態では、本開示の核酸、ベクター、及び／又は宿主細胞は、制御放出製剤、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む、生成物を急速放出から保護する徐放性ポリマー又は他の担体を含む組成物中で投与され得る。

【0159】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、静脈内、動脈内、皮下、皮内、腹腔内、筋肉内、関節内、実質内（ＩＰ）、髄腔内（ＩＴ）、脳室内（ＩＣＶ）及び／又は大槽内（ＩＣＭ）投与に好適な組成物を含む非経口医薬組成物である。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、ＩＣＶ注射による投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、ベクター（例えば、ＡＡＶなどのウイルスベクター）は、ＰＢＳ中３５０ｍＭのＮａＣｌ及び５％Ｄ－ソルビトール中で製剤化され得る。

【0160】

６．投与方法
上記の分子、又はポリヌクレオチド、又はベクター（例えば、ベクターゲノム、ｒＡＡＶベクター）は、対象を治療するために、対象（例えば、患者）又は標的細胞に投与され得る。それを必要とするヒト対象又は動物へのベクターの投与は、ベクターを投与するための当該技術分野で既知の任意の手段によって行うことができる。標的細胞の例としては、ＣＮＳの細胞、好ましくは乏突起膠細胞又はその前駆細胞が挙げられる。

【0161】

ベクターは、標準的なケア治療に加えて、及びその補助として投与することができる。すなわち、ベクターは、慣例的な方法を使用して当業者によって決定されるように、同時に、同時期に、又は所定の投薬間隔で、別の薬剤、化合物、薬物、治療又は治療レジメンと同時投与することができる。本明細書に開示される使用は、当該技術分野で既知の疾患の標準的治療に加えて、及び／又はそれと同時の投与スケジュールに基づいて、本開示のｒＡＡＶベクターを投与することを含む。

【0162】

いくつかの実施形態では、併用組成物は、１種以上の免疫抑制剤を含む。いくつかの実施形態では、併用組成物は、導入遺伝子（例えば、本明細書に開示されるＲＮＡ分子をコードするポリヌクレオチド）及び１つ以上の免疫抑制剤を含むｒＡＡＶベクターを含む。いくつかの実施形態では、方法は、導入遺伝子を含むｒＡＡＶベクターを対象に投与又は送達することと、ベクターの投与前に予防的に、又はベクターの投与後に（すなわち、ベクター及び／又はそれによって提供されるタンパク質に対する応答の症状が明らかになる前又は後に）、免疫抑制剤を対象に投与することと、を含む。

【0163】

一実施形態では、本開示のベクター（例えば、ｒＡＡＶベクター）は、全身投与される。全身投与の例示的な方法には、静脈内（例えば、門脈）、動脈内（例えば、大腿動脈、肝動脈）、血管内、皮下、皮内、腹腔内、経粘膜、肺内、リンパ内、及び筋肉内投与など、並びに直接的な組織又は器官への注射が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、全身投与が核酸を全ての組織に送達できることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、直接的な組織又は器官への投与は、乏突起膠細胞欠乏の直接的な影響を受けるエリア（例えば、脳及び／又は中枢神経系）への投与を含む。いくつかの実施形態では、本開示のベクター及びその医薬組成物は、脳実質に（すなわち、実質内投与によって）、脳脊髄液（ＣＳＦ）に到達するように脊柱管若しくはくも膜下腔に（すなわち、髄腔内投与によって）、脳の脳室に（すなわち、脳室内投与によって）、及び／又は脳の大槽に（すなわち、大槽内投与によって）投与される。

【0164】

したがって、いくつかの実施形態では、本開示のベクターは、ミエリン障害を治療するために、脳に（例えば、実質、脳室、大槽などに）及び／又はＣＳＦに（例えば、脊柱管又はくも膜下腔に）直接注射することによって投与される。本開示のベクターの標的細胞には、皮質、脳梁の皮質下白質、線条体及び／又は小脳に位置する細胞が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示のベクターの標的細胞は、乏突起膠細胞又はその前駆細胞である。追加の投与経路はまた、直接可視化下でのベクターの局所適用、例えば、表面皮質適用、又は他の定位適用を含み得る。

【0165】

いくつかの実施形態では、本開示のベクターは、少なくとも２つの経路によって投与される。例えば、ベクターは全身投与され、脳にも直接投与される。少なくとも２つの経路を介して投与される場合、ベクターの投与は、同時又は同時期であることができるが、そうである必要はない。代わりに、異なる経路を介した投与は、各投与間にある時間間隔置いて別個に行うことができる。

【0166】

上述のタンパク質、又はタンパク質をコードするポリヌクレオチド、又はベクターゲノム、又はポリヌクレオチドを含むベクター（例えば、ｒＡＡＶベクター）は、細胞のエクスビボの形質導入、又は対象への直接投与（例えば、疾患を有する患者のＣＮＳへの直接投与）に使用され得る。いくつかの実施形態では、形質導入細胞（例えば、宿主細胞）は、疾患、障害、又は状態を治療又は予防するために対象に投与される（例えば、疾患の細胞療法）。例えば、治療用核酸（例えば、タンパク質をコードする）を含むｒＡＡＶベクターは、好ましくは、生物学的に有効な量で乏突起膠細胞又はその前駆細胞に投与され得る。

【0167】

ベクターの投薬量は、例えば、投与様式、治療される疾患若しくは状態、疾患の病期及び／若しくは侵襲性、個々の対象の状態（年齢、性別、体重など）、特定のウイルスベクター、発現されるタンパク質の安定性、ベクターに対する宿主免疫応答、並びに／又は送達される遺伝子に依存する。一般に、用量は、治療効果を達成するために、対象の体重（ｋｇ）当たり少なくとも１×１０^８又はそれ以上、例えば、１×１０^９、１×１０^１０、１×１０^１１、１×１０^１２、１×１０^１３、１×１０^１４、１×１０^１５又はそれ以上のベクターゲノム（ｖｇ）の範囲である。

【0168】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、標的細胞（例えば、乏突起膠細胞）における発現に適切な調節エレメント（例えば、プロモーター）を有するＤＮＡ分子（例えば、組換え核酸）の構成要素として投与され得る。ポリヌクレオチドは、プラスミド又はウイルスベクター、例えばｒＡＡＶベクターの構成要素として投与され得る。ｒＡＡＶベクターは、ベクターを直接（例えば、ＣＮＳに直接）送達することによって、治療を必要とする患者にインビボで投与され得る。ｒＡＡＶベクターは、治療を必要とするドナー患者からの細胞へのベクターのインビトロ投与、続いて形質導入された細胞のドナーへの再導入（例えば、細胞治療）によってエクスビボで患者に投与されてもよい。

【0169】

７．キット
本開示は、包装材料及び１つ以上の構成要素を含むキットを提供する。キットは、典型的には、構成要素の説明、又はその中の構成要素のインビトロ、インビボ、若しくはエクスビボでの使用説明を含むラベル又は添付文書を含む。キットは、そのような構成要素の集合体、例えば、上記のポリヌクレオチド、核酸、発現カセット、発現ベクター（例えば、ウイルスベクターゲノム、発現ベクター、ｒＡＡＶベクター）、及び宿主細胞又はその子孫、並びに任意選択的に第２の活性剤、例えば、化合物、治療剤、薬物又は組成物を含有し得る。

【0170】

キットは、キットの１つ以上の構成要素を含有する物理的構造を指す。包装材料は、構成要素を無菌的に維持することができ、そのような目的に一般的に使用される材料（例えば、紙、ガラス、プラスチック、箔、アンプル、バイアル、チューブなど）で作製することができる。

【0171】

ラベル又は添付文書は、その中の１つ以上の構成要素の識別情報、用量、作用機序、薬物動態及び薬力学を含む活性成分の臨床薬理学を含み得る。ラベル又は添付文書は、製造、ロット番号、製造場所及び日付、有効期限を特定する情報を含み得る。ラベル又はインサートは、キット構成要素が使用され得る疾患（例えば、ＨＤなどのミエリンの遺伝性又は後天性障害）に関する情報を含み得る。ラベル又は添付文書は、方法、使用、又は治療プロトコル若しくは治療レジメンにおけるキット構成要素のうちの１つ以上を使用するための臨床医又は対象に対する指示を含み得る。指示は、投薬量、持続時間の頻度、及び本明細書に記載される方法、使用、治療プロトコル、又は予防若しくは治療レジメンのいずれかを実践するための指示を含み得る。

【0172】

ラベル又は添付文書は、潜在的な副作用、合併症又は反応に関する情報、例えば、特定の組成物を使用することが適切でない状況に関する対象又は臨床医への警告を含み得る。

【0173】

８．定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、本発明を限定することを意図するものではない。本発明の説明及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈により明らかにそうではないと指示されない限り、複数の形態も同様に含むことが意図される。以下の用語は以下のような意味を有する。

【0174】

本明細書で使用される場合、「約」又は「およそ」という用語は、ポリヌクレオチド又はポリペプチド配列の生物学的活性の量、相同性又は長さ、用量、時間、温度などの測定可能な値を指し、別段の記載がない限り、文脈から明らかでない限り、又はそのような数が可能な値の１００％を超える場合を除いて、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、１％、０．５％、又は更には０．１％の変動を包含することを意味する。

【0175】

本明細書で使用される場合、「相同」又は「相同性」という用語は、所与の領域又は部分にわたって少なくとも部分的同一性を共有する２つ以上の参照エンティティ（例えば、核酸又はポリペプチド配列）を指す。例えば、２つのペプチドにおけるアミノ酸位置が同一のアミノ酸によって占められている場合、ペプチドはその位置で相同である。特に、相同ペプチドは、非修飾ペプチド又は参照ペプチドに関連する活性又は機能を保持し、修飾ペプチドは、一般に、非修飾配列のアミノ酸配列と「実質的に相同」であるアミノ酸配列を有する。ポリペプチド、核酸又はその断片を指す場合、「実質的な相同性」又は「実質的な類似性」とは、別のポリペプチド、核酸（又はその相補鎖）又はその断片と適切な挿入又は欠失に関して最適にアラインメントした場合、配列の少なくとも約７０％～９９％に配列同一性が存在することを意味する。２つの配列間の相同性（同一性）の程度は、当該技術分野で既知のコンピュータプログラム又は数学アルゴリズムを使用して確認することができる。パーセント配列相同性（又は同一性）を計算するそのようなアルゴリズムは、概して、比較領域又はエリアにわたる配列ギャップ及びミスマッチを説明する。

【0176】

核酸又はポリヌクレオチドは、ＤＮＡ分子（例えば、ｃＤＮＡ又はゲノムＤＮＡ）、ＲＮＡ分子（例えば、ｍＲＮＡ）、又はＤＮＡ若しくはＲＮＡ類似体を指す。ＤＮＡ又はＲＮＡ類似体は、ヌクレオチド類似体から合成することができる。核酸分子は、一本鎖又は二本鎖であり得るが、好ましくは二本鎖ＤＮＡである。

【0177】

単離核酸又は組換え核酸は、その構造が、任意の天然に存在する核酸の構造又は天然に存在するゲノム核酸の任意の断片の構造と同一ではない核酸を指す。したがって、この用語は、例えば、（ａ）天然に存在するゲノムＤＮＡ分子の一部の配列を有するが、それが天然に存在する生物のゲノム内の分子のその部分に隣接する配列の両方に隣接していないＤＮＡ、（ｂ）得られる分子が任意の天然に存在するベクター又はゲノムＤＮＡと同一ではないような方法で、原核生物又は真核生物のベクター又はゲノムＤＮＡに組み込まれる核酸、（ｃ）ｃＤＮＡ、ゲノム断片、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって生成される断片、又は制限断片などの別個の分子、及び（ｄ）ハイブリッド遺伝子、すなわち、融合タンパク質をコードする遺伝子の一部である組換えヌクレオチド配列を包含する。上述の核酸を使用して、本開示のタンパク質を発現させることができる。この目的のために、発現ベクターを生成すべく、核酸を好適な調節配列に作動可能に連結させることができる。

【0178】

「組換え核酸」は、組換え技術及び一緒に核酸配列を結合するために使用される手順を使用して一緒に接合される核酸配列の組み合わせである。

【0179】

「異種」ＤＮＡ分子及び「異種」核酸という用語は、本明細書で使用される場合、各々、特定の宿主細胞に外来の源に由来するか、又は同じ源に由来する場合、その元の形態から修飾された分子を指す。したがって、宿主細胞中の異種遺伝子は、特定の宿主細胞に内因性であるが、例えば、シャッフル又は組換えの使用によって修飾された遺伝子を含む。２つの核酸セグメントを説明するために使用される場合、これらの用語は、２つの核酸セグメントが同じ遺伝子に由来しないこと、又は同じ遺伝子を形成する場合、それらの一方若しくは両方が元の形態から修飾されることを意味する。これらの用語には、天然に存在するＤＮＡ分子の非天然に存在する複数のコピーも含まれる。したがって、用語は、細胞にとって外来若しくは異種であるか、又は細胞と相同であるが、エレメントが通常見出されない宿主細胞核酸内の位置にある核酸セグメントを指す。外因性ＤＮＡセグメントが発現され、外因性ＲＮＡ又はポリペプチドが得られる。「相同ＤＮＡ分子」は、それが導入される宿主細胞と自然に会合するＤＮＡ分子である。

【0180】

「調節配列」には、プロモーター、エンハンサー、及び他の発現制御要素（例えば、ポリアデニル化シグナル）が含まれる。調節配列には、ヌクレオチド配列の構成的発現を指示するもの、並びに組織特異的制御及び／又は誘導性配列が含まれる。発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望のタンパク質又はＲＮＡの発現レベルなどの因子に依存し得る。発現ベクターを宿主細胞に導入して、目的のＲＮＡ又はポリペプチドを産生することができる。プロモーターは、ＲＮＡポリメラーゼをＤＮＡに結合させ、ＲＮＡ合成を開始させるＤＮＡ配列として定義される。強力なプロモーターは、ＲＮＡを高頻度で開始させるものである。

【0181】

「プロモーター」は、ポリヌクレオチドの転写を開始及び調節するヌクレオチド配列である。プロモーターは、誘導性プロモーター（プロモーターに作動可能に連結されたポリヌクレオチド配列の発現が分析物、補因子、調節タンパク質などによって誘導される）、抑制性プロモーター（プロモーターに作動可能に連結されたポリヌクレオチド配列の発現が分析物、補因子、調節タンパク質などによって抑制される）、及び構成的プロモーターを含むことができる。「プロモーター」又は「制御要素」という用語は、完全長プロモーター領域及びこれらの領域の機能的（例えば、転写又は翻訳を制御する）セグメントを含むことが意図される。

【0182】

「作動可能に連結された」とは、そのように記載された構成要素が、それらの通常の機能を実行するように構成されるエレメントの配置を指す。したがって、核酸配列に作動可能に連結された所与のプロモーターは、適切な酵素が存在する場合、その配列の発現に影響を及ぼし得る。プロモーターは、配列の発現を誘導するように機能する限り、配列と隣接している必要はない。したがって、例えば、プロモーター配列と核酸配列との間に、未翻訳であるが転写された介在する配列が存在することができ、プロモーター配列は依然としてコード配列に「作動可能に連結されている」とみなされ得る。したがって、「作動可能に連結された」という用語は、転写複合体によるプロモーター要素の認識時に、目的のＤＮＡ配列の転写の開始を可能にする、目的のプロモーター要素及びＤＮＡ配列の任意の間隔又は方向を包含することが意図される。

【0183】

本明細書で使用される場合、「遺伝子構築物」又は「核酸構築物」という用語は、組換えＤＮＡ技術（例えば、組換え核酸）の使用から生じる非天然の核酸分子を指す。遺伝子又は核酸構築物は、一本鎖又は二本鎖のいずれかの核酸分子であり、自然界には見られない様式で結合及び配置される核酸配列のセグメントを含有するように修飾されている。核酸構築物は、「カセット」又は「ベクター」（例えば、プラスミド、ｒＡＡＶベクターゲノム、発現ベクターなど）、すなわち、外因的に形成されたＤＮＡを宿主細胞に送達するように設計された核酸分子であり得る。

【0184】

本明細書で使用される「発現カセット」は、適切な宿主細胞における特定のヌクレオチド配列の発現を指示することができる核酸配列を意味し、これは、終結シグナルに作動可能に連結され得る目的のヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターを含み得る。また、ヌクレオチド配列の適切な翻訳に必要な配列も含み得る。コード領域は、通常、目的のＲＮＡ又はタンパク質をコードする。目的のヌクレオチド配列を含む発現カセットは、キメラであり得る。発現カセットはまた、天然に存在するが、異種発現に有用な組換え形態で得られたものであり得る。発現カセットにおけるヌクレオチド配列の発現は、構成的プロモーター又は調節可能プロモーターの制御下であり得、これは、宿主細胞がいくつかの特定の刺激に曝露されたときにのみ転写を開始する。多細胞生物の場合、プロモーターはまた、特定の組織若しくは臓器又は発達段階に特異的であり得る。

【0185】

ベクターは、それが連結されている別の核酸を輸送することができる核酸分子を指す。ベクターは、自律複製が可能であってもなくてもよく、又は宿主ＤＮＡに組み込むことができてもできなくてもよい。ベクターの例としては、プラスミド、コスミド、又はウイルスベクターが挙げられる。ベクターは、宿主細胞での目的の核酸の発現に好適な形態で核酸を含む。好ましくは、ベクターは、発現される核酸配列に作動可能に連結された１つ以上の調節配列を含む。

【0186】

本明細書で使用される場合、「過剰発現すること」、「過剰発現する」、「過剰発現された」、又は「過剰発現」という用語は、宿主細胞における核酸又はタンパク質の産生を指す場合、核酸又はタンパク質が、その天然に存在する環境で産生される量よりも多い量で産生されることを意味する。この用語は、内因性、並びに外因性又は異種の核酸及びタンパク質の過剰発現を包含することが意図される。したがって、これらの用語などは、細胞内の核酸又はタンパク質の発現を、細胞が天然に含有するレベルよりも高いレベルまで増加させることを包含することを意図している。特定の実施形態では、細胞内の核酸若しくはタンパク質の発現レベル又は量は、細胞が天然に含有するレベル又は量と比較して少なくとも５％、１０％、２０％ ２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％，１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、５５０％、６００％、６５０％、７００％、７５０％、８００％、８５０％、９００％、９５０％、又は１０００％増加される。

【0187】

変異体又は罹患細胞の文脈において、「過剰発現すること」、「過剰発現する」、「過剰発現された」、及び「過剰発現」などの用語は、変異体細胞、罹患細胞、野生型細胞、又は非罹患細胞が含有するレベルよりも高いレベルまで核酸又はタンパク質の発現を増加させることを包含することを意図する。特定の実施形態では、変異体若しくは罹患細胞内の核酸若しくはタンパク質の発現レベル又は量は、変異体細胞、罹患細胞、野生型細胞、若しくは非罹患細胞が含有するレベル又は量と比較して少なくとも５％、１０％、２０％ ２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％，１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、５５０％、６００％、６５０％、７００％、７５０％、８００％、８５０％、９００％、９５０％、又は１０００％増加される。

【0188】

本明細書で使用される場合、「予防する」又は「予防」という用語は、特定の疾患、障害又は状態の１つ以上の兆候又は症状の発症遅延、並びに／又は頻度及び／若しくは重症度の低減を指す。いくつかの実施形態では、疾患、障害又は状態に感受性のある集団において、疾患、障害又は状態の１つ以上の兆候又は症状の発症、頻度及び／又は強度の統計的に有意な減少が観察される場合、薬剤が特定の疾患、障害又は状態を「予防する」とみなされるように、予防が集団ベースで評価される。予防は、疾患、障害、又は状態の発症が所定の期間遅延している場合、完全であるとみなされ得る。

【0189】

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、投与の目的となる所望の治療効果を生み出す量を指す。いくつかの実施形態では、この用語は、疾患、障害又は状態に罹患しているか、又はそれに感受性のある集団に治療的投与レジメンに従って投与される場合に、疾患、障害又は状態を治療するのに十分な量を指す。いくつかの実施形態では、治療有効量は、疾患、障害、及び／又は状態の１つ以上の症状の発生率及び／若しくは重症度を低減する、並びに／又は発症を遅延させる量である。当業者は、「治療有効量」という用語が、実際には、特定の個体において治療の成功が達成されることを必要としないことを理解するであろう。むしろ、治療有効量は、そのような治療を必要とする患者に投与された場合、有意な数の対象において特定の所望の薬理学的応答を提供する量であり得る。

【0190】

本明細書で使用される場合、「幹細胞」という用語は、それ自体を置き換え、より特化した細胞に分化する両方の能力を有する細胞を指す。それらの自己再生能力は、概して、生物の生存期間、持続する。多能性幹細胞は、身体の様々な細胞型の全てを生じさせ得る。多分化能性幹細胞は、細胞型の限定されたサブセットを生じさせ得る。例えば、造血幹細胞は、血液中に見出される様々なタイプの細胞を生じさせることができるが、他のタイプの細胞を生じさせることはできない。多分化能性幹細胞はまた、体性幹細胞、組織幹細胞、系統特異的幹細胞、及び成体幹細胞とも称され得る。多分化能性幹細胞の非幹細胞子孫は、前駆細胞（制限された前駆細胞とも称される）である。前駆細胞は、完全に分化した細胞を生じさせるが、幹細胞よりも細胞型のより制限されたセットを生じさせる。前駆細胞はまた、比較的限定された自己再生能力を有し、それらは分裂及び分化するにつれて、最終的に消耗し、それらの上流多分化能性幹細胞に由来する新しい前駆細胞に置き換えられる。

【0191】

本明細書で使用される場合、「治療用細胞」は、患者の状態、疾患、及び／又は傷害を改善する細胞集団を指す。治療用細胞は、自家（すなわち、患者に由来する）、同種異系（すなわち、患者とは異なる同じ種の個体に由来する）、又は異種異系（すなわち、患者とは異なる種に由来する）であり得る。治療用細胞は、均質（すなわち、単一細胞型からなる）であっても、不均一（すなわち、複数の細胞型からなる）であってもよい。「治療用細胞」という用語は、治療用活性細胞及び治療用活性細胞に分化することができる前駆細胞の両方を含む。

【実施例】

【0192】

以下の実施例は、本開示の実施形態の実施を例示することを意図したものであるが、決してその範囲を限定することを意図したものではない。

【0193】

実施例概論
ここで提示される実施例は、ＨＤが恒常的なミエリンの維持及び成体の髄鞘再生の失敗に関連しているかどうかを探求し、ＨＤ ｈＧＰＣの髄鞘形成の障害をＨＤ患者の白質の退縮と関連付けるのに役立つであろう。ＨＤのＲ６／２マウスモデルを使用して、成体Ｒ６／２と野生型脳梁白質の超構造を比較し、続いて、クプリゾン誘発性脱髄に対するそれらの応答の比較を行った。未処理のＲ６／２マウスでは、加齢性及び進行性の髄鞘形成不全が観察されたが、クプリゾン処理Ｒ６／２マウスは、クプリゾン処理によって更に脱髄した（図１８、上部パネル）。次いで、Ｒ６／２及びｚＱ１７５マウス（後者は、遅発性ＨＤの長寿命モデル）に由来する、脳梁白質及び単離ＧＰＣの両方のＲＮＡ配列決定により、両モデルにおいて、対照と比較して、乏突起膠細胞分化及び髄鞘形成に関連する遺伝子の系統的な下方調節が明らかになった。遺伝子共発現及びネットワーク分析は、この発現パターンの主な推進力として、抑制されたＴｃｆ７ｌ２シグナル伝達を予測した。Ｒ６／２及びｚＱ１７５マウスの両方に由来する脳梁及び線条体白質のタンパク質学的分析は、次いで、ＴＣＦ７Ｌ２調節されたミエリンタンパク質が野生型対照と比較して下方調節され、両ＨＤモデルにおいてミエリンタンパク質発現の相対的抑制が年齢とともに増加したことを確認した（図１８、中央パネル）。ＴＣＦ７Ｌ２は、Ｒ６／２線条体においてレンチウイルスにより過剰発現し、これは、希突起神経膠細胞遺伝子発現を救済するのに十分であり、更に、星状細胞及び乏突起膠細胞分化の両方に必要な多くの代謝調節性及び髄鞘形成性遺伝子の上方制御を伴うことを見出した。Ｒ６／２及びｚＱ１７５マウスの両方に由来する脳梁及び線条体白質のタンパク質学的分析は、次いで、ＴＣＦ７Ｌ２調節されたミエリンタンパク質が野生型対照と比較して下方調節され、両ＨＤモデルにおいてミエリンタンパク質発現の相対的抑制が年齢とともに増加したことを確認した。それに基づいて、クプリゾン処理Ｒ６／２マウスの髄鞘再生を調節するレンチウイルスＴｃｆ７ｌ２発現の能力を評価した。これらの研究は、ＴＣＦ７Ｌ２過剰発現が、髄鞘再生の正常な時間経過及び有効性を回復するのに十分であることを証明した（図１８、下部パネル）。まとめると、これらのデータは、Ｔｃｆ７ｌ２依存性遺伝子の発現障害が、ＨＤのグリア分化障害及び白質障害の根本的な原因であり得、Ｔｃｆ７ｌ２の誘導過剰発現が、ＨＤにおける白質障害の緩和のための実行可能な戦略であり得ることを示唆している。

【0194】

実施例の材料及び方法
動物。全ての実験は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＲｏｃｈｅｓｔｅｒのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。Ｒ６／２^＋（１２０ ＣＡＧ）ドナーマウスからの卵巣移植を受けた野生型雌は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から購入した。ｚＱ１７５（１９０Ｑ）ブリーダーは、ＣＨＤＩ ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎを介してＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから入手した。これらのマウスを繁殖してＰＤＧＦＲａ－ＥＧＦＰマウスとし、離乳後に遺伝子型決定し、二重ヘテロ接合マウスを更に分析して、前述のように、反復領域にまたがる生成物をコードするプライマーを用いて、ＰＣＲにより、それらのＣＡＧ反復数を決定した（Ｂｅｎｒａｉｓｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｎｅｕｒａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ Ｄｅｌａｙｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎ Ａ Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｍｏｄｅｌ Ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ３６：１０９３０８，（２０１３）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。示されるように、全ての実験は、４～８匹のマウス／群を含んだ。髄鞘再生研究のために、マウスに、飼料（Ｂｉｏ－ｓｅｒｖ）中の０．２％（ｗ／ｗ）のクプリゾンを６週間、自由に与えた。全ての試料は、同数の雄及び雌を含んだ。

【0195】

透過型電子顕微鏡法及び画像処理。マウスに、０．２Ｍスクロースを含有する０．１Ｍカコジレートナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の２．０％パラホルムアルデヒド／２．５％グルタルアルデヒドを灌流した。２４時間の一次固定後、組織を冠状切片化し、同じ緩衝液ですすぎ、同量の１．５％フェロシアン化カリウムと混合した１．５％四酸化オスミウムを緩衝したカコジレート中で９０分間後固定した。切片を蒸留水中で２回すすぎ、段階系列のエタノール中で１００％まで脱水し、プロピレンオキシドに移し、ＥＰＯＮ／アラルダイト樹脂を浸透させ、埋め込み、６０℃で４８時間重合させた。エポキシ包埋組織ブロックをガラススライド上でガラスナイフを用いて１ミクロンで切断し、ホットプレート上でトルイジンブルーにより染色して、断面的に髄鞘形成した（ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｍｙｅｌｉｎａｔｅｄ）脳梁の所定の領域を特異的に同定した。ウルトラマイクロトーム内のダイヤモンドナイフを使用して、標的領域の薄い部分（７０ｎｍ）を切断し、炭素コーティングされたニッケルグリッド上に収集した。グリッドを酢酸ウラニル水溶液及びクエン酸鉛で染色し、付属のＧａｔａｎ １１メガピクセルＥｒｌａｎｇｓｈｅｎデジタルカメラ及びデジタルマイクログラフソフトウェアを備えたＨｉｔａｃｈｉ ７６５０ ＴＥＭを使用して検査した。ｇ比（軸索直径／繊維直径比）について、各試料について無作為に取得した２０個の画像は、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを使用して処理した。Ｉｍａｇｅ ＪプラグインであるＧ比計算機（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｆａｃｉｌｉｔｙ，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｌａｕｓａｎｎｅ）を使用して、画像をバイナリ画像に変換し、任意の所与の顕微鏡写真の全ての軸索をＧ比について測定した。要素の不規則な形状のために、およその直径は、各軸索について測定された２つの直径の平均として計算された（Ｍａｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＤＮＡ Ｄｏｕｂｌｅ－Ｓｔｒａｎｄ Ｂｒｅａｋｓ ｉｎ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｓ Ｃａｕｓｅ Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ，Ａｘｏｎａｌ Ｉｎｊｕｒｙ，ａｎｄ ＣＮＳ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３７：１０１８５－１０１９９（２０１７）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。

【0196】

線条体組織の解剖。マウスを二酸化炭素で安楽死させ、滅菌されたＨａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）を経心臓的に灌流し、脳を取り出した。脳を氷冷滅菌されたＨＢＳＳに約５分間浸漬して、微小解剖を容易にした。解剖顕微鏡下で、心室下領域を取り外して廃棄し、各マウスからの線条体を解剖し、氷上の滅菌ＨＢＳＳに置いた。同腹仔の全てのマウス由来の線条体を、遺伝子型に従って一緒にプールした。線条体組織を、滅菌したＨＢＳＳを含有するペトリ皿に移し、滅菌した使い捨てメスを使用して小片に切断し、滅菌チューブに移し、次いで、パパイン／ＤＮａｓｅ解離溶液中で３７℃で５０分間インキュベートした。次に、５％の血清を含有する０．５％のＢＳＡ（ＭＥＭ－ＢＳＡ）を加えた最小必須培地を添加して、パパインを不活性化させた。単一の細胞懸濁液を達成するために、組織を繰り返しピペッティングによって粉砕した。次いで、細胞をペレット化し、ＭＥＭ－ＢＳＡに再懸濁させ、最初に９０％Ｐｅｒｃｏｌｌ勾配上に重ね、続いて第２の３０％Ｐｅｒｃｏｌｌ勾配上に重ね、溶液を遠心分離した。髄鞘及びデブリをチューブから除去し、細胞ペレットを、２０Ｕ／ｍｌのＤＮａｓｅを含有するＭＥＭに再懸濁した。

【0197】

フローサイトメトリーと細胞選別。ＰＤＧＦＲａ－ＥＧＦＰグリア前駆細胞のフローサイトメトリーを、野生型、Ｒ６／２又はＱ１７５マウス由来の新たに解離した線条体細胞で行った。ＦＡＣＳ選別のために、マウス線条体を一緒にプールした（Ｒ６／２及び１２週間のｚＱ１７５及びＷＴ対照についてはｎ＝３～４／群、１歳のｚＱ１７５及びＷＴについては４～８／群）。全ての試料を、２０Ｕ／ｍｌのＤＮａｓｅを含有するＭＥＭ中で１～１．５×１０^６細胞／ｍｌの濃度に再懸濁し、次いで、フローサイトメトリーの前に、３５μｍのチューブトップセルストレーナーを通過させた。ＤＡＰＩを１μｇ／ｍｌで加えた。フローサイトメトリー分析及びＦＡＣＳを、ＢＤ ＦＡＣＳＡｒｉａ ＩＩＩＵ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）で実行した。細胞を、５３０±３０ｎｍのバンドパスフィルタを通るＥＧＦＰ蛍光、及び４５０±５０ｎｍのバンドパスを通るＤＡＰＩ蛍光について、前方及び側方散乱によって分析した。非蛍光細胞を使用して背景蛍光を設定し、０．５％の偽陽性率が許容された。ＦＡＣＳによって単離されたＥＧＦＰ^＋及びＥＧＦＰ^－線条体細胞をペレット化し、ドライアイス上で凍結し、ＲＮＡ抽出時まで－８０℃で貯蔵した。

【0198】

ＲＮＡ調製、増幅、及び標識。Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ Ｐｌｕｓ Ｍｉｎｉキットを使用して、ペレット／凍結細胞からＲＮＡを抽出した。ＲＮＡ濃度を、Ｎａｎｏｄｒｏｐを使用して決定した。次いで、ＲＮＡの一部分をバイオアナリシスに使用して、ＲＮＡの完全性を確認した。ＥＧＦＰ^＋細胞から単離されたＲＮＡを使用して、ＴｒｕＳｅｑ ＲＮＡ ｖ２キットを使用して配列決定ライブラリを生成し、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ２５００プラットフォーム上で、試料当たりおよそ４５００万の２×１２５ｂｐリードについて配列決定した。

【0199】

ＦＡＣＳ単離ＧＰＣのＲＮＡ－Ｓｅｑ分析。リードを逆多重化し、Ｔｒｉｍｍｏｍａｔｉｃを使用して洗浄した（Ｂｏｌｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｒｉｍｍｏｍａｔｉｃ：Ａ Ｆｌｅｘｉｂｌｅ Ｔｒｉｍｍｅｒ Ｆｏｒ Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，”Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ３０：２１１４－２１２０（２０１４）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。リードをマウスゲノムＧＲＣｍ３８．ｐ６にアラインメントし、ＳＴＡＲ ２．５．２ｂを介してＥｎｓｅｍｂｌ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ９２にマッピングした（Ｄｏｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，“ＳＴＡＲ：Ｕｌｔｒａｆａｓｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＲＮＡ－Ｓｅｑ Ａｌｉｇｎｅｒ，”Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２９：１５－２１（２０１３）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ｑｕａｎｔＭｏｄｅは、ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅＳＡＭに設定した。次いで、ＲＳＥＭ １．３．０を用いて、遺伝子の存在量と予想カウントを計算した（Ｌｉ ａｎｄ Ｄｅｗｅｙ，“ＲＳＥＭ：Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｆｒｏｍ ＲＮＡ－Ｓｅｑ Ｄａｔａ Ｗｉｔｈ Ｏｒ Ｗｉｔｈｏｕｔ Ａ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｇｅｎｏｍｅ，”ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １２：３２３（２０１１）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。予想カウントを、差次的発現分析のためにｔｘｉｍｐｏｒｔを介してＲにインポートした（Ｓｏｎｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ａｎａｌｙｓｅｓ Ｆｏｒ ＲＮＡ－Ｓｅｑ：Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ－Ｌｅｖｅｌ Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｇｅｎｅ－Ｌｅｖｅｌ Ｉｎｆｅｒｅｎｃｅｓ，”Ｆ１０００Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４：１５２１（２０１５）、Ｒ Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ，“Ｒ：Ａ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ Ｆｏｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ，”Ｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ（２０１７）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。一般化線形モデルからのひずみ効果の回帰に続いて、ＤＥＳｅｑ２を使用して、対照とＨＤモデルＧｌｉａとの間の差次的発現を各時点で行った（Ｒｉｓｓｏ ｅｔ ａｌ．，“ＧＣ－Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ Ｆｏｒ ＲＮＡ－Ｓｅｑ Ｄａｔａ，”ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １２：４８０（２０１１）、Ｌｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｄｅｒａｔｅｄ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｆｏｌｄ Ｃｈａｎｇｅ Ａｎｄ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ Ｆｏｒ ＲＮＡ－Ｓｅｑ Ｄａｔａ Ｗｉｔｈ Ｄｅｓｅｑ２，”Ｇｅｎｏｍｅ ｂｉｏｌｏｇｙ １５：５５０（２０１４）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。０．０１未満の調整ｐ値を有する遺伝子を有意とみなした。生物学的に有意である可能性が高かったため、機能分析のために中程度に発現された遺伝子のみを保持した（いずれのグループでも、１００万当たりの平均転写産物（ＴＰＭ）＞１）。両群間の差次的に発現された遺伝子を、機能的濃縮のためのＩｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）（ＱＩＡＧＥＮ）で分析した。

【0200】

ＨＤの全ての時点及びモデルにわたる遺伝子相互作用の機能分析及び推論のために、遺伝子オントロジーネットワークを、重み付け遺伝子発現相関ネットワーク分析（ＷＧＣＮＡ）に従って構築した（Ｌａｎｇｆｅｌｄｅｒ ａｎｄ Ｈｏｒｖａｔｈ，“ＷＧＣＮＡ：Ａｎ Ｒ Ｐａｃｋａｇｅ Ｆｏｒ Ｗｅｉｇｈｔｅｄ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ａｎａｌｙｓｉｓ．”ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ９：５５９（２００８）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。ＷＧＣＮＡから５つのモジュールが発見された。次いで、これらのモジュールを有意に差次的に発現された遺伝子でフィルタリングし、ＩＰＡに供給した。３つのモジュールを、黒色モジュールが最も顕著であるグリア成熟及び髄鞘形成に関連するタームについて濃縮した。有意なタームは、生物学的関連性によってフィルタリングされ、ターム及び遺伝子ノードが無向性エッジを介して接続される機能的ＩＰＡタームネットワークを構築するために使用された。ネットワークの可視化をＣｙｔｏｓｃａｐｅで実施し（Ｓｈａｎｎｏｎ，“Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ：Ａ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ，”Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ １３：２４９８－２５０４（２００３）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））、Ｇｅｐｈｉにおいて生じる近傍の決定を行った（Ｂａｓｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｐｈｉ：Ａｎ Ｏｐｅｎ Ｓｏｕｒｃｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｆｏｒ Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ａｎｄ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ，”Ｐｒｏｃ．Ｔｈｉｒｄ Ｉｎｔ’ｌ ＩＣＷＳＭ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ３（１）：３６１－３６２（２００９）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。ノードは、それぞれの近傍内にクラスター化され、審美的にわずかに再配置された。遺伝子発現データは、受入番号ＧＳＥ１８１３７０のＧＥＯを介して入手可能である。

【0201】

ウエスタン免疫ブロッティング１２週齢Ｒ６／２マウス及びそれらの野生型同腹仔対照（各ｎ＝３）にＨＢＳＳを灌流し、それらの脳梁を均質化し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｈａｌｔ（商標）プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の存在下で、タンパク質を放射免疫沈降アッセイ緩衝液（ＲＩＰＡ ｂｕｆｆｅｒ、Ｓｉｇｍａ）中で抽出した。１０μｇのタンパク質を電気泳動ゲル（４～１２％ ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル、ＮｕＰＡＧＥ（商標）４～１２％ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓゲル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上にロードし、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ膜（Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ－ＦＬ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｍｅｍｂｒａｎｅ ＰＶＤＦ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上に移した。移した後、ブロットをＰｏｎｃｅａｕ（ブロック緩衝液（ＴＢＳ中ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ（商標）ブロック緩衝液、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中でインキュベートしたＳｉｇｍａ）で染色し、次にＴＣＦ７Ｌ２抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｌｏｎｅ Ｃ４８Ｈ１１）又はβ－アクチン抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で染色した。次に、膜をＨＲＰコンジュゲートされたヤギ抗ウサギ二次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、続いてＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（商標）Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ＋Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅで処理し、ＣｈｅｍｉＤｏｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＢｉｏＲａｄ）で画像化した。Ｉｍａｇｅ Ｊを使用してバンド強度を定量し、データをハウスキーピングタンパク質β－アクチンの発現に対して正規化した。

【0202】

定量質量分析（ＭＳ）Ｃａｌｌｏｓａｌ組織を上記のように収集し（ｎ＝４）、試料を以前に記載されたように処理した（Ｈｕｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｌｏｂａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐｒｉｏｎ Ｉｎｆｅｃｔｅｄ Ｃｅｌｌｓ，”Ｓｃｉ Ｒｅｐ １０：１０８００，２０２０（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。簡潔に述べると、脳梁又はＡ２Ｂ５ ＦＡＣＳ免疫分類された線条体神経膠前駆細胞全体をペレット化し、５０μＬの５％ ＳＤＳ、１００ｍＭ、超音波処理した後、短時間遠心分離して破片を除去した。次いで、試料（各試料からの１５μｇ）を還元し、アルキル化し、Ｓ－Ｔｒａｐｓ（Ｐｒｏｔｉｆｉ）を使用してトリプシンで一晩消化した。次いで、試料を凍結し、Ｓｐｅｅｄ Ｖａｃ（Ｌａｂｃｏｎｃｏ）中で乾燥させ、次いで、分析前に、０．１％トリフルオロ酢酸中で再懸濁した。次いで、ペプチド試料を、１．８μｍのビーズ（Ｓｅｐａｘ）を含む自家製３０ｃｍのＣ１８カラムに入れ、次いで、質量分析器（Ｆｕｓｉｏｎ Ｌｕｍｏｓ Ｔｒｉｂｒｉｄ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に接続された、高性能液体クロマトグラフィーＥａｓｙ ｎＬＣ－１２００ ＨＰＬＣ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）にロードした。生データ分析は、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓデータベースを使用して、Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｒソフトウェアプラットフォーム、バージョン２．４（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）内のＳＥＱＵＥＳＴ検索エンジンによって実行した。検索パラメータには、トリプシンによる最大２つの欠落切断、ＭＳ１質量に対する１０ｐｐｍの許容値、及びＭＳ２質量に対する０．６Ｄａの許容値が含まれたが、メチオニンの酸化を可変修飾として設定し、カルバミドメチルを固定修飾として設定した。最後に、試料間の相対タンパク質存在量を、偽発見率のためにＭｉｎｏｒａノード及びＰｅｒｃｏｌａｔｏｒを使用して実行し、０．０１を超えるｑ値を有するペプチドを除外した。生データは、プロテオミクス同定データベース（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｐｒｉｄｅ／）で入手可能である。

【0203】

線条体ＧＰＣのＦＡＣＳ単離 線条体を、Ｐｅｒｃｏｌｌ勾配を介してデブリを除去するまで、上記のように処理した。次いで、細胞を５分間ブロックし、ＡＰＣコンジュゲートＡ２Ｂ５で２０分間染色した。以前に報告されたように（Ｇａｒｄ ａｎｄ Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，“Ｔｗｏ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ Ｌｉｎｅａｇｅ（Ａ２Ｂ５＋Ｏ４－ ａｎｄ Ｏ４＋ＧａｌＣ－） Ｕｎｄｅｒ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ，”Ｎｅｕｒｏｎ ５：６１５－６２５（１９９０）、Ｒｏｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｐｒｏｍｏｔｅｒ－ｄｅｆｉｎｅｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｔｏｔｉｃ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｄｕｌｔ Ｈｕｍａｎ Ｓｕｂｃｏｒｔｉｃａｌ Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ，”Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １９：９９８６－９９９５（１９９９）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、これらのモデルではＰＤＧＦＲａ発現が年齢とともに減少することが判明したが、Ａ２Ｂ５発現は維持され、白質ではＧＰＣによって選択的に発現されたままであるため、Ａ２Ｂ５を使用して線条体ＧＰＣを抽出した。細胞を洗浄し、次いで、Ａ２Ｂ５陽性についてＦＡＣＳ単離してから、ペレット化、乾燥、及びフラッシュ凍結した。次いで、これらのペレットを定量質量分析のために提出した。

【0204】

ヒトＴＣＦ７Ｌ２アイソフォーム分布の評価。公開されたＨＤ ｈＧＰＣデータセットからのＲａｗ Ｆａｓｔｑファイル（Ｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ ＥＳＣ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｖｅａｌ Ｃｅｌｌ－Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｇｌｉａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２４：１０７－１２２ ｅ１０７（２０１９）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））をＧＳＥ１０５０４１から得て、全ての試料にわたる２パスモードでＳＴＡＲ２．５．４ｂを介してアンサンブル９５遺伝子注釈を使用してＧＲＣｈ３８にアラインメントし、ＲＳＥＭ １．３．１で定量した。アイソフォーム存在量を、Ｔｘｉｍｐｏｒｔ（１．８．０）を介してＲにインポートした。

【0205】

ウイルス構築及び注射。テトラサイクリン誘導性プロモーターの制御下で、ヒトＴＣＦ７Ｌ２（ＮＭ＿０３０７５６．５）をｐＴＡＮＫ－ＴＲＥ－ＣＡＧ－ｒｔＴＡ３Ｇ－ＷＰＲＥにクローニングした（Ｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ ＥＳＣ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｖｅａｌ Ｃｅｌｌ－Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｇｌｉａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２４：１０７－１２２ ｅ１０７（２０１９）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。水疱性口内炎ウイルスＧ糖タンパク質で擬似型化されたウイルス粒子を作製し、２９３ＨＥＫ細胞（３．８ １０^９ｃｆｕ／ｍｌ）上で滴定限界希釈した。１０週齢のＲ６／２マウスの線条体に、ｂｒｅｇｍａからの以下の座標で１マイクロリットルのウイルス懸濁液を注射した：座標：前部／後部＋１．１ｍｍ、内側／外側±１．５ｍｍ、硬膜から背側／腹側－２．３ｍｍ。注射の直後に、マウスのコホートに、ＴＣＦ７Ｌ２の発現を可能にするために、ドキシサイクリン（それらの水中に導入された）を投与したが、他のマウスには、ドキシサイクリンを投与せず、したがって、マッチドコントロールとして機能した。１２週齢で、全てのマウスを屠殺し、それらの線条体を解剖し、ＲＮＡ抽出のために処理した。

【0206】

組織学。ペントバルビタールナトリウムを使用して動物を殺し、生理食塩水を経心臓的に灌流し、次に４％のパラホルムアルデヒドを投与し、それらの脳を、以前に記載されたように免疫細胞化学のために処理した（Ｂｅｎｒａｉｓｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｅｌｌ－Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｇｌｉａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｉｓ Ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ Ａｃｒｏｓｓ Ｈｕｍａｎ ａｎｄ Ｍｕｒｉｎｅ Ｍｏｄｅｌｓ Ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ３６：１０９３０８（２０１６）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。骨髄にまたがる矢状切片（２０μｍ）を、抗Ｏｌｉｇ２（ヤギ抗ｏｌｉｇ２、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、抗Ｎｇ２（ウサギ抗ＮＧ２、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、又は抗ＧＦＡＰ（マウスモノクローナル抗ヒトＧＦＡＰ、Ｃｏｖａｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）と組み合わせて、抗ＥＧＦＰ（トリ抗ＥＧＦＰ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ）で免疫染色するために処理した。

【0207】

ＱＰＣＲ。ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を介して、製造業者の指示に従って、ＴＲＩＺＯＬを使用してＲＮＡを単離し、ナノドロップ分光光度計で定量した。ＴａｑＭａｎ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）を使用して、第一鎖ｃＤＮＡを合成した。リアルタイムＰＣＲ試料を、ＦａｓｔＳｔａｒｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＳｙｂｒＧｒｅｅｎ Ｍａｓｔｅｒｍｉｘ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中の５ｎｇのＲＮＡを用いて三重に調製し、ＣＦＸ Ｃｏｎｎｅｃｔ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ｔｈｅｒｍｏｃｙｃｌｅｒ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ，ＵＳＡ）上で増幅した。プライマー配列を表１に列挙する。各ＰＣＲに続いて融解曲線解析を行い、反応特異性を確認した。結果は、試料内で１８Ｓ遺伝子発現に対して正規化した。倍率変化は、ΔΔＣｔ法を使用して計算した（Ｐｆａｆｆｌ，“Ａ Ｎｅｗ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＲＴ－ＰＣＲ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２９：ｅ４５（２００１）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。

【表4】

【0208】

統計分析。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｖ８（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用してデータを分析した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用してデータを分析した不対ｔ検定を使用して２つの群を比較し、一方、二元配置分散分析（続いて、テューキーの事後比較検定）を使用して４つ以上の群を比較した。直径の関数としての髄鞘形成軸索の数の周波数分布プロットを、ローレンツ分布曲線適合モデルを用いて、非線形回帰を用いて分析した。定量結果は、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として示され、統計的有意性は、ｐ＜０．０５で許容された。

【0209】

実施例１－超微細構造画像分析は、ＨＤマウスモデルにおける進行性髄鞘形成不全を明らかにした
ヒトＥＳＣ由来のｍＨＴＴ発現ＧＰＣは、髄鞘形成不全シバラーマウスへの新生児移植後に乏突起膠細胞分化の遅延を示す（Ｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ ＥＳＣ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｖｅａｌ Ｃｅｌｌ－Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｇｌｉａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２４：１０７－１２２ ｅ１０７（２０１９）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。この分化の遅延は、二電位ｈＧＰＣからの末端グリア分化における細胞自律性ｍＨＴＴ依存性ブロックによるものである。この知見は、成熟したミエリンの恒常的維持、並びに成体の脱髄後の病変の髄鞘再生が、これらのプロセスの各々が実質ＧＰＣプールからの妨げられない乏突起膠細胞分化を必要とするため、インビボで損なわれる可能性があることを示唆した。次に、若年性ＨＤのＲ６／２マウスモデルにおいて、ミエリンの維持及び修復を評価して、それがインビボで破壊されたかを判定した。これらのマウスは、１２０ＣＡＧ反復伸長を有する、変異体ヒトハンチンチン（ｍＨＴＴ）の第１エキソンを有する。マウスは、早くも８週間で症状を示し、その後急速に悪化し、１６～１７週間で早期死亡する。

【0210】

Ｒ６／２脳内での髄鞘形成を評価するため、最初に、Ｒ６／２マウス及びそれらの野生型対照の両方において、２つの別個の時点：発症前（６週）及び罹患（１２週、全ての群についてｎ＝４匹のマウス）での、脳梁ミエリンの超微細構造を調べた。脳梁の電子顕微鏡（ＥＭ）画像の分析は、ＩｍａｇｅＪプラグインＧ比計算機を使用して実行し、ミエリン鞘の内径と外径のＧ比を測定した（Ｇｏｅｂｂｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３，４，５－Ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｉｎ Ｇｌｉａ Ｔｒｉｇｇｅｒｓ Ｃｅｌｌ－Ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｗｒａｐｐｉｎｇ Ａｎｄ Ｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ，”Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３０：８９５３－８９６４（２０１０）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。各研究分野内の髄鞘形成繊維のパーセンテージもスコアリングし（図１）、遺伝子型の関数としての有鞘軸索のサイズ分布も同様にスコアリングした（図７Ａ～７Ｄ）。６週目で、Ｒ６／２マウスにおける髄鞘形成軸索のｇ比は、野生型マウスのｇ比と有意に異ならなかった（Ｆ［１，１２１９］＝線形回帰による２．１８ｐ＝０．１４、図１Ａ及び１Ｂ）。対照的に、１２週までに、髄鞘形成Ｒ６／２脳梁軸索の平均ｇ比は、ＷＴ対照のものよりも有意に高くなり、これは、Ｒ６／２軸索が、ＷＴマウスよりも軸索当たりのミエリンラップが少ない及び／又は薄いことを示唆している（Ｆ［１，７９９］＝５．０９ｐ＝０．０２４、図１Ａ及び１Ｃ）。直径の関数としての髄鞘形成繊維の頻度のローレンツ非線形回帰分析（Ｍｏｔｕｌｓｋｙ＆Ｂｒｏｗｎ，“Ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ Ｏｕｔｌｉｅｒｓ Ｗｈｅｎ Ｆｉｔｔｉｎｇ Ｄａｔａ Ｗｉｔｈ Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ－Ａ Ｎｅｗ Ｍｅｔｈｏｄ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｒｏｂｕｓｔ Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｔｈｅ Ｆａｌｓｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒａｔｅ，”ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ７：１２３（２００６）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）により、ＷＴマウスと比較して、Ｒ６／２において、より小さい軸索へとシフトしたことが明らかになった。この差は、６週齢ですでに有意であり、１２週までに更に広がった（６週：Ｆ［３，６６］＝３５．８、ｐ＜０．００２１、１２週：Ｆ［３，３８］＝８．８３、ｐ＝０．０００１；図１Ｄ及び１Ｅ、図７Ａ～７Ｄも参照されたい）。しかしながら、髄線維の割合は、いずれの時点でも、Ｒ６／２とＷＴマウスとの間で差はなかった（６週：ｐ＝０．５８、１２週：ｐ＝０．０９、ｔ検定による）（図１Ｆ及び１Ｇ）。これらのデータは、ＷＴマウスと比較して、Ｒ６／２ＨＤマウスが進行性の加齢に伴う脳梁ミエリンの損失を獲得することを示し、これは、それらの脳梁軸索の口径及びミエリン厚さの両方の持続的な（ｔｏｎｉｃ）低下に反映されている。

【0211】

実施例２－ＨＤモデルＲ６／２マウスにおいて、髄鞘再生が著しく遅延する
ＨＤマウスの発達性髄鞘形成不全につながる細胞病理は、髄鞘再生の障害として現れる可能性がある。十分に確立された経口脱髄性毒素である銅キレート剤クプリゾンを、６週齢で開始して、最大６週間、Ｒ６／２及びＷＴマウスの両方に投与した（Ｓｔｉｄｗｏｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ Ｔｈｅ Ｅａｒｌｙ Ｓｔａｇｅｓ ｏｆ Ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｃｕｐｒｉｚｏｎｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ，”Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ １３：３２９－３３９（２００３）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。マウスを、４つの時点（ｎ＝４匹のマウス／遺伝子型／時点）のうちの１つで屠殺した：食餌開始４週目、１０週齢のいずれか；１２週目、クプリゾン食餌の終了直後；又はそれらの２週間若しくは４週間後、すなわち１４週目若しくは１６週目のいずれか（図２Ａ）。全ての脳を透過型電子顕微鏡検査のために処理し、軸索直径、ｇ比、及び髄鞘形成繊維頻度の定量的評価を用いて、前述のように画像化した。クプリゾン食餌開始４週目に、Ｒ６／２及びＷＴマウスの両方の脳梁は、ｇ比は異なる（図２Ｃ、Ｆ（１，３１５）＝６．３５、ｐ＝０．０１２、線形回帰による）が、直径の関数としてのそれらの分布（図２Ｇ、Ｆ（３，３４）＝０．２６、ｐ＝０．５０、非線形回帰による）も、総髄鞘形成軸索のそれらのパーセンテージ（図２Ｋ、ｐ＝０．６３、ｔ検定による）も異ならない髄鞘形成軸索がより少なくなったことを示した。クプリゾン処理マウスの間で、髄鞘再生は、全ての研究された時点で、ＷＴ対照と比較して、Ｒ６／２マウスにおいて相対的に欠乏し、時間的に遅延した。実際、１２週齢までに、髄鞘再生の有効性は、ＷＴマウスと比較して、Ｒ６／２では有意に異なった（図２Ｄ～２Ｎ）。クプリゾン処理Ｒ６／２ＨＤマウスの髄鞘再生された脳梁軸索は、１２週目でのクプリゾン食餌の停止直後、並びにそれらの２週間及び４週間後、回復後（１２週：Ｆ（１，８１２）＝２．４１２、ｐ＝０．０１６；１４週：Ｆ（１，１６０３）＝７７．８０、ｐ＜０．０００１；１６週：Ｆ（１，１３９８）＝１０．６９、ｐ＜０．００１、線形回帰による；図２Ｄ～２Ｆ）のいずれにおいても、ＷＴ同腹仔よりも高いｇ比を有していた－ミエリンがより薄いことを示す－。直径の関数としての髄鞘形成繊維の頻度の非線形回帰分析により、クプリゾン処理後、より大きな直径の繊維が、ＨＤマウスにおいて、ＷＴマウスにおけるよりも髄鞘形成される可能性が低いことが明らかになった（１２週：Ｆ（３，２４）＝３．７９、非線形回帰による、ｐ＝０．０１７；１４週：Ｆ（３，２０）＝４５．８６、ｐ＜０．０００１；１６週：Ｆ（３，２４）＝１４．６６、ｐ＜０．０００１）（図２Ｈ～２Ｊ及び図７）。

【0212】

髄鞘再生された軸索のパーセンテージは、マウスが依然としてクプリゾンを与えられていたときの、より早い１０及び１２週目の時点で、ＷＴとＲ６／２マウスとの間に差はなかった（１０週：ｐ＝０．６２；１２週：ｐ＝０．２９、ｔ検定による）。対照的に、髄鞘再生された軸索のパーセンテージは、クプリゾン停止後２及び４週間で、Ｒ６／２マウスよりもＷＴにおいて有意に高くなり、これは、ＷＴマウスが有意により迅速に回復及び髄鞘再生することを更に示している（１４週：ｐ＜０．００１；１６週：ｐ＜０．０１、ｔ検定による；図２Ｌ～２Ｎ）。回復時間の関数としての髄鞘再生された軸索の数の回帰分析は、回復とともに、Ｒ６／２における髄鞘形成された線維のパーセンテージが、ＷＴ同腹仔と比較して一貫してかつ有意に低かったことを示した（Ｆ（２，１１６）＝１６．１５、ｐ＜０．０００１、線形回帰による；図８）。したがって、髄鞘再生は、ＷＴ対照と比較して、著しく遅延し、最終的には、クプリゾン脱髄鞘Ｒ６／２マウスにおいて欠損していた。

【0213】

実施例３－ＨＤマウス白質のタンパク質学的分析は、減少したミエリンタンパク質発現を明らかにする
ＨＤ及びＷＴ脳の相対的な髄鞘形成の生化学的評価によって超微細構造分析を補完するために、ＨＤマウス脳の髄鞘形成不全をより決定的に確立し、特徴付けるために、結腸白質の質量分析を行った。２つの異なるＨＤマウスモデルを使用して、任意の疾患関連相関が髄鞘形成不全にモデル特異的でないことを確実にした。特に、Ｒ６／２に加えて、概ね１９０のＣＡＧ反復を有する完全長変異体ＨＴＴを発現するｚＱ１７５マウスを使用した。ｚＱ１７５マウスは、Ｒ６／２マウスよりも軽度の症状を発症し、正常な寿命を有しており、ほとんどの運動及び行動症状は、１歳から始まる。したがって、これらのマウスは、ＨＤの後発発症形態を反映している（Ｍｅｎａｌｌｅｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｅｗ Ｋｎｏｃｋ－ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：ｚＱ１７５，”ＰＬｏＳ ｏｎｅ，７：ｅ４９８３８（２０１２）、Ｃａｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＴＴ Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｓｉｚｅ，Ｌｏｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｉｍｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｚＱ１７５ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：ａｎ ｉｎ ｖｉｖｏ Ｈｉｇｈ－Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｔｕｄｙ，”ＰｌｏＳ ｏｎｅ １０：ｅ０１２３５２７（２０１５）（両方とも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。

【0214】

これらの２つの異なるトランスジェニックを使用して、１２週齢のＲ６／２及び１２ヶ月齢のｚＱ１７５マウスの脳梁を、それらのＷＴ同腹仔対照に加えて、それらの白質プロテオームにおけるＨＤマウスとＷＴマウスとの間の保存された差異を同定するためにサンプリングした（ｎ＝４匹のマウス／群）。これらの試料の主成分分析（ＰＣＡ）は、ＷＴからの罹患Ｒ６／２脳梁白質の鋭い分離、及びＷＴ対照白質からのｚＱ１７５白質のより小さいながらも明白な分離を明らかにした（図１５Ａ）。これらのプロテオーム間の差次的発現分析は、Ｒ６／２脳梁白質中の２，４４３個の独自の調節不全ペプチド（１，０７６個の下方調節及び１，３６７個の上方調節；ＦＤＲ＜０．０５）、並びにｚＱ１７５白質中の７２２個の独自の調節不全ペプチド（３０４個の下方調節、４１８個の上方調節）を明らかにした（図１５Ｂ、１５Ｃ、及び１５Ｄ）。これらの差次的に発現したコホートのうち、４１６個のペプチドが、両ＨＤモデルにおいて調節不全であることが見出された（図１５Ｂ）。Ｍｂｐ、Ｍａｇ、Ｍｏｇ、Ｍｏｂｐ、Ｐｌｐ１、Ｇｐｒ３７、Ａｓｐａ、及びＣｎｐ（図１５Ｃ及び１５Ｅ）を含む、多数のミエリンタンパク質がＲ６／２脳梁白質中で差次的に下方制御されていた。ミエリンタンパク質の下方調節は、１２ヶ月齢のｚＱ１７５脳梁白質においても明らかであったが、Ｒ６／２マウスで見られるような急激な程度ではなく、下方調節されたものの中には、Ｕｇｔ８、Ｔｆ、Ａｓｐａ、Ｌｐａｒ１、及びＦａ２ｈが含まれていた（図１５Ｄ及び１５Ｅ）。

【0215】

Ｒ６／２脳梁白質中の差次的に発現したタンパク質のＩｎｇｅｎｕｉｔｙ ｐａｔｈｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓにより、神経変性及び神経変性運動障害の両方と一致する署名と一致して、ＨＴＴ、ＰＴＥＮ、ＣＲＥＢ１、及びＡＭＰＫシグナル伝達の予測される活性化が明らかになった（図１５Ｆ）。同時に、ＴＣＦ７Ｌ２、ＢＤＮＦ、Ｓ１Ｐ、ニューレグリン、及びセラミドシグナル伝達は全て、Ｒ６／２白質中では抑制されると予測された。Ｒ６／２マウスにおいても、脂質合成及び代謝、金属イオン輸送、及びＲＮＡ翻訳の機能的抑制が予測された。同様に、１歳のｚＱ１７５脳梁白質は、Ｒ６／２よりも軽度の機能調節不全を示したが、ＡＭＰＫシグナル伝達及び神経変性運動障害も、ｚＱ１７５で活性化されることが予測され、一方、ＴＣＦ７Ｌ２及びニューレグリンシグナル伝達、脂質合成及び代謝、並びに金属鉄輸送は全て、抑制されることが予測された（図１５Ｆ）。まとめると、これらのプロテオミクスデータは、ＨＤが髄鞘形成不全と関連しており、ＨＤ遺伝子型間で大部分に共通する分子署名を有するという発見と生化学的相関を提供する。

【0216】

実施例４－異なるＨＤモデルに由来するＧＰＣは、共通の転写欠陥を共有した
髄鞘維持及び修復的髄鞘形成の両方におけるＲ６／２及びｚＱ１７５ＨＤマウスの見かけの欠損の転写根拠を定義した。以前、インビトロでＨＤ由来多能性幹細胞に由来するヒトＧＰＣが、希突起神経膠細胞の障害を示し、ＯＬＩＧ２、ＮＫＸ２．２、ＳＯＸ１０、及びＭＹＲＦ（Ｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ ＥＳＣ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｖｅａｌ Ｃｅｌｌ－Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｇｌｉａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２４：１０７－１２２ ｅ１０７（２０１９）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））を含むグリア転写因子の重要なセットの下方制御に反映されていると同定された。Ｒ６／２マウスの欠陥のある発達性髄鞘形成及び髄鞘再生失敗が転写的に変化しているかどうかを理解するために、高スループットＲＮＡ配列決定を使用して、マウス及びヒトＣＮＳの両方における乏突起膠細胞の主な供給源を含むＣＤ１４０ａ／ＰＤＧＦＲＡ定義のＧＰＣの転写プロファイルを調べた（Ｓｉｍ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ Ｐａｔｔｅｒｎｓ Ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｂｙ Ｈｕｍａｎ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ Ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ Ｐｒｅｄｉｃｔ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ Ｏｆ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ Ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，”Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ５９：７６３－７７９（２０１１）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。加えて、示される任意の差異遺伝子発現がモデル特異的でないことを確実にするために、第２のマウスモデル、１９０のＣＡＧ反復を有する完全長変異体ＨＴＴを発現するｚＱ１７５マウスを使用した。Ｒ６／２マウスとは異なり、ｚＱ１７５マウスは、１歳からより軽度の症状を発症し、正常な寿命を有し、したがって、後発型のＨＤを表す（Ｍｅｎａｌｌｅｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ Ｏｆ Ａ Ｎｅｗ Ｋｎｏｃｋ－Ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ Ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：ｚＱ１７５，”ＰｌｏＳ ｏｎｅ ７：ｅ４９８３８（２０１２）、Ｃａｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＴＴ Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｓｉｚｅ，Ｌｏｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｉｍｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｚＱ１７５ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ Ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：ａｎ ｉｎ ｖｉｖｏ Ｈｉｇｈ－Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｔｕｄｙ，”ＰｌｏＳ ｏｎｅ １０：ｅ０１２３５２７（２０１５）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。

【0217】

ｚＱ１７５マウスからＧＰＣを確実に同定及び単離するために、各マウス系統を繁殖させてＰＤＧＦＲＡ－ＥＧＦＰレポーターマウスにして（Ｈａｍｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ Ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｌａｔｅｌｅｔ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ａｌｐｈａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，”Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２３：４０１３－４０２５（２００３）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））、各ＨＤラインについての増殖性ＧＰＣレポーターを得た。発症前マウス（Ｒ６／２では６週齢、ｚＱ１７５では１２週齢）及び発症（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ）マウス（Ｒ６／２では１２週齢、ｚＱ１７５では１年齢）の両方を分析した。ＧＰＣを、各時点でＨＤトランスジェニックマウス及びそれらの同腹仔対照の線条体からＦＡＣＳを介して急性に単離し、３～８匹のマウスを、群の年齢に応じて、各試料についてプールした（図９）。その点で、１歳のマウス（ｚＱ１７５並びにそれらのＷＴ同腹仔対照の両方）は、若いマウスよりも有意に少ないＥＧＦＰ^＋細胞を有していた（年齢効果：ｐ＜０．０００１、Ｆ（１，２０）＝５３．９、二元配置分散分析による；図９）。ＥＧＦＰカウントにおけるこの加齢に関連する低下は、両方の時点でのｚＱ１７５の線条体における総ＥＧＦＰ^＋細胞の立体学的推定によって確認された（年齢効果：ｐ＜０．０００１、Ｆ（１，２３）＝１５５．０；図１０）。しかし、ＷＴ又はｚＱ１７５マウスのいずれにおいても、１２週齢のマウスと１歳齢のマウスとの間でＯｌｉｇ２の立体カウントに違いはなかった（遺伝子型効果：ｐ＝０．９１、Ｆ（１，２２）＝０．０１；年齢効果：ｐ＝０．２９、Ｆ（１，２２）＝１．１６；図１０）。したがって、ＥＧＦＰ^＋細胞の低下は、ＧＰＣの喪失ではなく、むしろ加齢マウスにおけるＰＤＧＦＲａ発現の加齢関連下方調節に起因して現れた。実際、１２週齢のＲ６／２マウスは、Ｏｌｉｇ^＋細胞密度の増加、すなわち、罹患マウスにおける減少した線条体体積の設定で保存された数に起因する可能性が高いことを示し、これは、１歳のマウスにおけるＰＤＧＦＲＡ駆動ＥＧＦＰ発現の低下が、疾患ではなく年齢の反映であったことを再び示唆している（図１０）。

【0218】

バッチ補正後、これらのＲＮＡ－Ｓｅｑ試料の主成分分析は、後の時点でより顕著であった、対照及び疾患マウスの緊密なクラスタリングを明らかにした（図３Ａ）。全ての群は、ＧＰＣ表現型と一致する転写署名を示した（図１１）。Ｒ６／２では、６週目で５９８個の遺伝子が差次的に発現され（ＦＤＲ調整ｐ＜０．０１）、一方、１２週目で２９８８個の遺伝子が調節不全であった。対照的に、ｚＱ１７５は、１２週目に１３個の遺伝子のみが調節不全であり、１年目に１０６６個の遺伝子のみが調節不全であったため、より軽度の転写調節不全を示した。多くの調節不全遺伝子は、Ｒ６／２及びｚＱ１７５の両方の間で、発症前段階及び罹患段階の両方で共有されていた（図３Ｂ）。正規化され、分散安定化された形質転写産物の数の散布図は、ｚＱ１７５マウスよりもＲ６／２においてより大きな発現倍率変化を示した（図３Ｃ）。

【0219】

差次的発現遺伝子のうち、いくつかの髄鞘形成遺伝子は、Ｒ６／２及びｚＱ１７５の両方で下方調節された。これらは、Ｍｙｒｆ、Ｂｃａｓ１、Ｐｌｐ１、Ｍｂｐ、及びＭｏｂｐ（図３Ｄ）を含んだ。早期前駆体及び星状細胞において顕著な遺伝子の発現は、両方の疾患モデルにおいて濃縮されることが見出され、これらには、Ｖｉｍ、Ｂｍｐ４、Ｓ１００ｂ、Ｉｄ３、Ｃｌｕ、及びＬｉｎｇｏ１が含まれた。Ｒ６／２及びｚＱ１７５の差次的に発現された遺伝子セットのＩＰＡによる機能分析は、髄鞘形成、脂質の合成、及び乏突起膠細胞の分化を含む、髄鞘形成に関与する用語の有意な濃縮を示した（図３Ｅ）を含んだ。髄鞘形成に関連する上流シグナル伝達は、ＳＯＸ１０依存性転写及びＴＣＦ７Ｌ２依存性転写を含む両モデルにおいても阻害され、その各々は、ＨＤ ＧＰＣにおいて有意に抑制された。

【0220】

次に、転写及びプロテオミクスデータの相関を、質量分析を介して１２週齢の線条体Ｒ６／２及びＷＴ同腹仔対照ＧＰＣをアッセイすることによって実行した。このモデル及び時点が選択されたのは、その示差的遺伝子発現が相対的な髄鞘形成の最大の程度を予測したためである。線条体ＧＰＣを、ＧＰＣ（ｎ＝３）上で濃縮されたガングリオシドエピトープを標的とするＡ２Ｂ５上で選別することによって解剖、解離、及び単離した（Ｇａｒｄ ａｎｄ Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，“Ｔｗｏ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ Ｌｉｎｅａｇｅ（Ａ２Ｂ５＋Ｏ４－ ａｎｄ Ｏ４＋ＧａｌＣ－）ｕｎｄｅｒ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ，”Ｎｅｕｒｏｎ ５：６１５－６２５（１９９０）、Ｒｏｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｐｒｏｍｏｔｅｒ－ｄｅｆｉｎｅｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｔｏｔｉｃ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｄｕｌｔ Ｈｕｍａｎ Ｓｕｂｃｏｒｔｉｃａｌ Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ，”Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １９：９９８６－９９９５（１９９９）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。ＰＤＧＦＲａとは異なり、Ａ２Ｂ５は、この研究で組織の酵素解離に使用されたパパインによって切断されず、したがって、ＧＰＣの急性解離及び単離に理想的であった。検出されたペプチドのＰＣＡは、Ｒ６／２線条体ＧＰＣのタイトなクラスタリング、及びＷＴ ＧＰＣからのそれらの分離を明らかにした（図１６Ａ）。差次的発現分析は、ＷＴ ＧＰＣと比較して、Ｒ６／２線条体ＧＰＣで調節不全になった２１２個のタンパク質を明らかにした（図１６Ｂ）。差次的に発現したタンパク質及び遺伝子の交差の検査により、遺伝子及び転写産物の６９．６％が一貫した方向性を示したことが明らかになった（図１６Ｃ）。これらの中で、Ｒ６／２線条体ＧＰＣは、とりわけ、ＨＤ ＧＰＣにおける髄鞘形成プログラムの疾患関連抑制と一致して、ミエリン及び乏突起膠細胞濃縮タンパク質Ｍｏｂｐ、Ｆａｓｎ、及びＮｄｒｇ１のレベルが急激に低下したことを示した。

【0221】

実施例５－髄鞘形成におけるｍＨＴＴ長依存性欠損を明らかにしたネットワーク分析
Ｒ６／２及びｚＱ１７５ＧＰＣによる差異遺伝子発現の共通のパターンが、それらの共通の細胞病理の潜在的な上流調節因子を同定する可能性があるかどうかを理解するために。データを、重み付け遺伝子発現相関ネットワーク分析を使用して全ての条件にわたって分析した（ＷＧＣＮＡ；（Ｌａｎｇｆｅｌｄｅｒ ａｎｄ Ｈｏｒｖａｔｈ，“ＷＧＣＮＡ：ａｎ Ｒ Ｐａｃｋａｇｅ ｆｏｒ Ｗｅｉｇｈｔｅｄ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ａｎａｌｙｓｉｓ，”ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ９：５５９（２００８）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。この分析により、黒色、ターコイズ色、青色、マゼンタ色、及び緑色と呼ばれる５つの別個のモジュールが得られた（図４Ａ）。各モジュール内の差次的発現遺伝子のＩｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）は、黒色モジュール内のミエリン関連タームの選択的優位性を示した（図４Ｂ）。そのため、出願人は、機能的なＩＰＡネットワークの構築を通じて、黒色モジュールを更に調査することに進んだ。

【0222】

黒色モジュール内のモジュール性分析（Ｂａｓｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｐｈｉ：Ａｎ Ｏｐｅｎ Ｓｏｕｒｃｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｆｏｒ Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ａｎｄ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ，”Ｐｒｏｃ．Ｔｈｉｒｄ Ｉｎｔ’ｌ ＩＣＷＳＭ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ３（１）：３６１－３６２（２００９）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）により、密接に関連する遺伝子及びＩＰＡタームの５つの近傍が生成された。「近傍１」は、Ｃｎｐ、Ｍｏｇ、Ｍｂｐ、Ｂｃａｓ１、Ｍｏｂｐ及びＰｌｐ１を含む、いくつかの髄鞘形成関連遺伝子及びタームを有した（図４Ｃ）。「近傍２」には、Ｃｙｐ５１ａ１、Ｈｍｇｃｓ１、Ｉｄｉ１、及びＤｈｃｒ７の差次的発現によって濃縮されたコレステロール生合成経路を含む、ＴＣＦ７Ｌ２シグナル伝達及び関連する下流標的が含まれた。「近傍３」は、自己食性及びリソソーム経路に関するタームを分離したが、一方で「近傍４」は、形態及び細胞骨格改造を扱う用語を含有していた。最後に、「近傍５」用語は、糖脂質代謝及び末梢髄鞘形成及び脱髄を指す用語からなる。

【0223】

したがって、黒色モジュールは、乏突起膠細胞分化及びその後の髄鞘形成に関連する遺伝子及び付随する用語において重く重み付けされた。これらの中で、ＩＰＡ分析から最も有意に調節不全が生じたシグナル伝達経路はＴＣＦ７Ｌ２（図３Ｅ）であり、その活性化がＨＤモデルにおいて強く抑制されると予測された（活性化Ｚスコア：６週：Ｒ６／２＝－７．９９、１２週：Ｒ６／２＝－１１．１５、１年：ｚＱ１７５＝－６．５７）。この予測された抑制は、３８個のＴＣＦ７Ｌ２シグナル伝達経路遺伝子の調節不全に起因した（図１２）。これらには、髄鞘形成及び乏突起膠細胞分化、細胞周期の進行、並びに脂質及びリン脂質合成に関与する転写産物が含まれる（図１２）。まとめると、これらのデータは、ＴＣＦ７Ｌ２シグナル伝達とＨＤ ＧＰＣの髄鞘形成シスの欠損との間の因果関係を示唆し、ＴＣＦ７Ｌ２依存性転写がｍＨＴＴ発現ＧＰＣにおいて欠損し得ることを更に示唆し、したがって、ＨＤにおけるミエリン形成及び維持の速度制限決定基を含む。とはいえ、Ｔｃｆ７ｌ２遺伝子発現も、タンパク質レベル又はアイソフォーム自体も、モデルにおいて調節不全であるようには見えず（図１７Ａ及び１７Ｂ）、これは、Ｔｃｆ７ｌ２の有効な転写トーンを決定する際の追加の、まだ同定されていないパートナー又は相互作用者の関与を示唆している。

【0224】

実施例６－Ｒ６／２マウスにおけるインビボでのＴＣＦ７Ｌ２過剰発現による主要な髄鞘形成遺伝子の救済
ＴＣＦ７Ｌ２シグナル伝達におけるｍＨＴＴ依存性低下が、ＨＤの髄鞘形成欠損において原因となり得る可能性を、ＴＦＣ７Ｌ２の過剰発現が、Ｒ６／２マウス由来ＧＰＣにおける髄鞘形成遺伝子発現を救済するのに十分であるかどうかを決定することによって評価した。ＴＣＦ７Ｌ２は、発達中に異なる役割を果たす複数のスプライスバリアントを有するため（Ｈｅｌｇａｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｆｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ＴＣＦ７Ｌ２ Ｇｅｎｅ Ｖａｒｉａｎｔｓ Ｏｎ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｎｄ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３９：２１８－２２５（２００７）、Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｌｙ Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｔｃｆ７ｌ２ Ｓｐｌｉｃｅ Ｖａｒｉａｎｔｓ Ｍｅｄｉａｔｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ Ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ Ｄｕｒｉｎｇ Ｅｙｅ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，”Ｅｌｉｆｅ ８（２０１９）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。ＴＣＦ７Ｌ２アイソフォーム発現を、公開されているＨＤ及び対照ｈＥＳＣ由来ＧＰＣ ＲＮＡ－Ｓｅｑデータセットで調査した（Ｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ ＥＳＣ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｖｅａｌ Ｃｅｌｌ－Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｇｌｉａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２４：１０７－１２２ ｅ１０７（２０１９）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。ＴＣＦ７Ｌ２－２１０アイソフォームは、最も顕著に濃縮されたＧＰＣアイソフォームであると同定された（図１３）。治療上の関連性が高いため、ヒト転写産物を使用し、Ｂｌａｓｔｎでの分析により、マウス転写産物との９０．５％の相同性が明らかになった。次いで、コード配列をＴｅｔ－Ｏｎレンチウイルスシステムに挿入して、インビボでの強制発現を駆動した（図１４Ａ）。次いで、得られたレンチウイルスＴＣＦ７Ｌ２を１０週齢のＲ６／２マウス（３．８×１０^６ｃｆｕ／１μｌとして）に線条体内注入した。次いで、マウスを、ドキシサイクリンで処理した群と、他の未処理の対照群との２つの群に等しく分割した（群当たりｎ＝５匹のマウス）。レンチウイルスＴＣＦ７Ｌ２注射の２週間後、解剖された線条体組織に対してＲＴ－ＱＰＣＲを行い、予測されるＴＣＦ７Ｌ２依存性標的の発現における治療関連変化を評価した。特に、Ｍｙｒｆ、Ｍａｇ、Ｐｌｐ１、Ｍｂｐ及びＴｒｆなどの髄鞘形成遺伝子の発現を評価した。脂質生合成遺伝子Ｓｒｅｂｆ１、Ｓｒｅｂｆ２、及びＨｍｇｃｒを監視し、ＴＣＦ７Ｌ２が骨髄新生及び脂質代謝を調節する役割を有することを認識した。

【0225】

これらのＴＣＦ７Ｌ２標的の発現レベルは大幅に増加したが、ＴＣＦ７Ｌ２（例えば、Ｃｔｎｎｂ１（Ｈａｍｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｗｎｔ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ ７－ｌｉｋｅ ２ Ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ Ｉｎ Ａ Ｍａｎｎｅｒ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｏｆ Ｗｎｔ／Ｂｅｔａ－Ｃａｔｅｎｉｎ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，”Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３５：５００７－５０２２（２０１５）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））、Ｄｋｋ１、Ｌｒｐ６（Ｓｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍａｔｒｉｘ Ｏｎ Ｍｙｅｌｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ａｎｄ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ，”Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｅｌｌ ６９：１０１４４４（２０２１）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））、Ｆｚｄ８、Ｋａｉｓｏ／Ｚｂｔｂ３３（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｕａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｓｗｉｔｃｈ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ Ｏｆ Ｔｃｆ７ｌ２／Ｔｃｆ４ Ｗｉｔｈ Ｓｔａｇｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐａｒｔｎｅｒｓ Ｐｒｏｐｅｌｓ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ，”Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ７：１０８８３（２０１６）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））、Ｓｔｋ１１（Ｎｇｕｙｅｎ－Ｔｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ－７－Ｌｉｋｅ ２（ＴＣＦ７Ｌ２）Ｇｅｎｅ Ａｃｔｓ Ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｌｋｂ１／Ｓｔｋ１１ Ｋｉｎａｓｅ ｔｏ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｍＴＯＲ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ，ａｎｄ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ，”Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２９３：１４１７８－１４１８９（２０１８）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））、及びＴｌｅ１（Ｄｕｇａｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，”Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２６：１０９６７－１０９８３（２００６）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））の標的ではない他のＷＮＴシグナル伝達関連遺伝子の発現レベルは大幅に増加した（図５）。これらのデータは、ＴＣＦ７Ｌ２の過剰発現が、そうでなければＲ６／２ＨＤマウスにおいて下方制御される重要なミエリン生合成及び代謝遺伝子の発現を救済するのに十分であったことを示している。

【0226】

実施例７－ＴＣＦ７Ｌ２は、インビボでＲ６／２マウスの髄鞘再生不全を救済する。
ＴＣＦ７Ｌ２（ＬＶ－ＴＣＦ７Ｌ２）のレンチウイルス過剰発現が、Ｒ６／２マウスの髄鞘再生不全を救済するのに十分であるかどうかを決定するために、野生型マウス（ｎ＝３）のコホートを、６週齢で開始するクプリゾン脱髄に供した。次いで、１０週齢で、マウスに、クプリゾンによって最も迅速かつ完全に脱髄された領域である脳弓のすぐ上の脳梁にＬＶ－ＴＣＦ７Ｌ２（図１４）を定位注射した（Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ Ｃｕｐｒｉｚｏｎｅ－ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ：Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｍｉｄｌｉｎｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｒｐｕｓ Ｃａｌｌｏｓｕｍ，”Ｊ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ４９：８０－８８（２０１３）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。ウイルス注射直後、マウスに、ＴＣＦ７Ｌ２の発現を活性化させるために、ドキシサイクリンを経口投与した。その後、２週間後、１２週齢でマウスを殺し、脳を凍結切除し、免疫標識した。これらのＷＴ対照マウスにおいて、ＥＧＦＰレポーターによって容易に同定されたＬＶ－ＴＣＦ７Ｌ２形質導入した脳梁細胞は、大部分がＯＬＩＧ２^＋及びＮＧ２^＋を発現する希突起神経膠細胞系統細胞から構成され、一部は星状膠細胞ＧＦＡＰを発現することが判明した（図１４）。これにより、ＬＶ－ＴＣＦ７Ｌ２ベクターが正常な脳梁ＧＰＣ及びその子孫において効率的に形質導入及び発現する能力が確立された。

【0227】

次に、ＴＣＦ７Ｌ２の強制発現が次いでＨＤマウスにおける乏突起膠細胞分化を増強し、髄鞘再生を改善するかどうかを評価するために、Ｒ６／２マウス群及びそれらの野生型同腹仔対照に、６週齢で開始するクプリゾンを給餌した（Ｒ６／２、ｎ＝８；野生型、ｎ＝４）（図６Ａ）。年齢適合群のＲ６／２対照には、通常の食餌を与えた（ｎ＝４）。注目すべきは、ドキシサイクリン自体が髄鞘形成に影響を与えないことが示されている（Ｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ ＥＳＣ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｖｅａｌ Ｃｅｌｌ－Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｇｌｉａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２４：１０７－１２２ ｅ１０７（２０１９）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。次いで、Ｒ６／２マウスには、１０週目にＬＶ－ＴＣＦ７Ｌ２－ＥＧＦＰの脳梁内注射を行った。１２週齢で、全てのマウスを通常の食餌に戻し、全てを２週間後に殺した（図６Ａ）。

【0228】

上記のように実行された、髄鞘再生された脳梁軸索の電子顕微鏡画像解析（図１及び図２）は、クプリゾンに曝露し、ＬＶ－ＴＣＦ７Ｌ２で処理したＲ６／２マウスのミエリン鞘が、未処理のＲ６／２マウスのミエリン鞘よりも有意に低いｇ比を有することを示した。重要なことに、ＬＶ－ＴＣＦ７Ｌ２で処理されたＲ６／２の髄鞘再生された軸索は実質的に正規化されており、ｇ比は野生型マウスのものと同様であった（ＷＴ対Ｒ６／２、ｐ＜０．０００１；ＷＴ対Ｒ６／２＋ＬＶ－ＴＣＦ７Ｌ２、ｐ＝０．３４；Ｒ６／２対Ｒ６／２＋ＬＶ－ＴＣＦ７Ｌ２、ｐ＝０．０００１；全て線形回帰によって）（図６Ｂ～６Ｃ）。直径の関数としての髄鞘再生繊維の分布の分析は、ＬＶ－ＴＣＦ７Ｌ２で処理したＲ６／２マウスの髄鞘形成軸索がより大きな軸索直径を有し、分布は野生型マウスのものと同様であることを示した（処理効果：Ｆ［４，２７］＝６．０５；二元配置分散分析によるｐ＝０．００１）（図６Ｄ）。更に、ＬＶ－ＴＣＦ７Ｌ２はまた、野生型マウスの髄様軸索サイズの相対的な分布を回復させた（Ｆ［２．５７］＝２２．０７；ｐ＜０．０００１、一元配置分散分析；図６Ｅ）。まとめると、このデータは、ＴＣＦ７Ｌ２の強制的な発現が、Ｒ６／２マウスの髄鞘形成欠損を救済するのに十分であることを示す。
実施例の検討

【0229】

ハンチントン病（ＨＤ）は、欠陥のある希突起神経膠細胞分化及び白質疾患を特徴とする。ここでは、出願人は、ＨＤにおける成体ミエリン維持におけるＧＰＣ機能障害の役割を調査した。野生型対照と比較して、Ｒ６／２及びｚＱ１７５ＨＤマウスの両方において、進行性の加齢に伴うミエリンの損失が最初に認められた。次いで、成体として、Ｒ６／２マウスは、クプリゾン脱髄後の髄鞘再生の有意な遅延を示した。Ｒ６／２及びｚＱ１７５マウスの両方から単離された脳梁白質及びＧＰＣのＲＮＡ配列決定及びタンパク質学的分析は、対照と比較して、乏突起膠細胞分化及び髄鞘形成に関連する遺伝子の系統的な下方調節を明らかにした。遺伝子共発現及びネットワーク分析は、この発現パターンの主な推進力として、抑制されたＴＣＦ７Ｌ２シグナル伝達を予測した。インビボでのＴＣＦ７Ｌ２の過剰発現は、脱髄したＲ６／２マウスにおいて、ミエリン遺伝子発現及び正常な髄鞘再生の両方を回復するのに十分であることが判明した。これらのデータは、ＴＣＦ７Ｌ２依存性転写の障害と、ＨＤにおけるミエリンの発達不良及び恒常的保持との因果関係を示し、その治療的修復のメカニズムを提供する。

【0230】

ハンチントン病（ＨＤ）は、その関連する線条体及び皮質ニューロンの顕著な喪失のために、主に神経系疾患とみなされてきた。しかしながら、グリア及び白質病理が初期段階に存在するだけでなく、ＨＤの病因に寄与する役割を果たすことを示唆する研究が増えている（Ｐｏｕｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｃｈａｎｇｅ ｉｎ Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ Ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ ＩＭＡＧＥ－ＨＤ Ｓｔｕｄｙ，”Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ ７４：４０６－４１２（２０１５）、ＭｃＣｏｌｇａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｒａｉｎ Ｒｅｇｉｏｎｓ Ｓｈｏｗｉｎｇ Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ Ｌｏｓｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅ Ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｆｏｒ Ｓｙｎａｐｔｉｃ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｇｅｎｅｓ，”Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ８３：４５６－４６５（２０１８）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。出願人は、以前に、ＨＤ由来のヒトグリア前駆細胞及びそれら由来の星状細胞が、ｍＨｔｔ依存性様式で遺伝子発現の異常なパターンを示すことを示した（Ｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ ＥＳＣ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｖｅａｌ Ｃｅｌｌ－Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｇｌｉａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２４：１０７－１２２ ｅ１０７（２０１９）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。髄鞘形成不全シバラーマウス宿主に移植すると、これらの細胞は、髄鞘形成の遅延、及び最終的にはその欠損を示し、これはインビボでのＭＹＲＦ－ＳＯＸ１０発現によって救済することができる。シバラーへの移植後のこれらのＨＤ ｈＧＰＣによる乏突起膠細胞分化欠損の保持は、それらの成熟欠損の細胞固有の性質を示唆した。この概念は、ＨＤのマウスモデルにおいて、常駐ＧＰＣにおける変異体Ｈｔｔの標的枯渇によって確認され、これにより、それらの髄鞘形成能力が救済され、ＨＤマウスの運動欠陥が部分的に回復した（Ｆｅｒｒａｒｉ Ｂａｒｄｉｌｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｍｕｔａｎｔ ＨＴＴ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａ Ｃａｕｓｅ Ｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ Ｄｅｆｉｃｉｔｓ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ，”ＰＮＡＳ １１６：９６２２－９６２７（２０１９）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。

【0231】

しかしながら、そのような髄鞘形成欠損が成体においてもインビボにおいても発生するかどうか、及びそれが髄鞘形成転写因子の下方調節に由来するかどうかは不明である。この目的のために、出願人は、Ｒ６／２ ＨＤマウスにおける髄鞘形成を調査し、１２週齢のＲ６／２マウスでは、健康なＷＴ対照と比較して、機能的及び構造的軸索髄鞘形成の信頼できる予測因子であるｇ比が有意に高いことを示した（ミエリン鞘が薄い及び／又は欠損していることを示す（Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ ａｎｄ Ｈａｈｎ，“Ｒｅｌａｔｉｏｎ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｍｙｅｌｉｎ Ｓｈｅａｔｈ Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ａｎｄ Ａｘｏｎ Ｓｉｚｅ ｉｎ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ ｏｆ Ｓｏｍｅ Ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ Ｓｐｅｃｉｅｓ，”Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ３８：４２１－４３４（１９７８）、Ｃｈｏｍｉａｋ ａｎｄ Ｈｕ，“Ｗｈａｔ ｉｓ ｔｈｅ Ｏｐｔｉｍａｌ Ｖａｌｕｅ ｏｆ ｔｈｅ ｇ－ｒａｔｉｏ ｆｏｒ Ｍｙｅｌｉｎａｔｅｄ Ｆｉｂｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｔ ＣＮＳ？ Ａ Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，”ＰｌｏＳ ｏｎｅ ４：ｅ７７５４（２００９）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。これは、ミエリン鞘の厚さ及び完全性の維持が、疾患が進行するにつれて成体における変異体Ｈｔｔによって影響される連続的なプロセスであることを示唆する。

【0232】

また、成体マウスにクプリゾン含有食を与えて髄鞘再生を調査した（Ｂｌａｋｅｍｏｒｅ，“Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｕｐｅｒｉｏｒ Ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ Ｐｅｄｕｎｃｌｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｃｕｐｒｉｚｏｎｅ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０：６３－７２（１９７３）、Ｓｔｉｄｗｏｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ ｔｈｅ Ｅａｒｌｙ Ｓｔａｇｅｓ ｏｆ Ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｃｕｐｒｉｚｏｎｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ，”Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ １３：３２９－３３９（２００３）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。食餌用クプリゾンによる６週間の処理からマウスが回復すると、Ｒ６／２マウスは、ＷＴ対照と比較して、より高い平均ｇ比及びより低い骨髄性繊維密度の両方によって定量されるように、有意かつ進行性の髄鞘再生の遅延を示した。興味深いことに、脱髄に応答する遅延した髄鞘再生の類似したプロセスが、ＨＤの別の完全長変異体ＨＴＴモデルであるＹＡＣ１２８マウスでも観察された（Ｔｅｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ５６：６８７３－６８８２（２０１９）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。

【0233】

この観察のメカニズム的基礎をより良く定義するために、ＧＰＣの遺伝子発現を、それぞれ若年及び成体発症ＨＤのモデルであるＨＤの２つのモデル、Ｒ６／２及びｚＱ１７５マウスでプロファイリングした。両モデルからのＧＰＣを、発症前及び疾患マニフェストマウスの両方から単離し、それによって、これらの動物の髄鞘再生の進行性欠損に関与するこれらの経路の特定及び単離を改善した。実際、遺伝子発現分析は、ＨＤ ＧＰＣが、罹患マウスにおいて、遺伝子発現の著しい変化を示し－ｚＱ１７５よりもＲ６／２において有意に多くの調節不全が見られることが示され、これはおそらく前者のより重篤な表現型に起因するものと考えられる。総合すると、３つの非常に異なるモデル（Ｒ６／２、ｚＱ１７５及びＹＡＣ１２８）におけるこれらのデータは全て、生体内で維持される希突起神経膠細胞の成熟及び髄鞘形成における細胞固有の欠陥を示唆した。

【0234】

その後、経路分析により、ＴＣＦ７Ｌ２シグナル伝達がモデル全体でＨＤ及びＧＰＣにおいて最も調節不全の経路であり、この経路が強く抑制されると予測されたことが明らかになった。Ｔｃｆ７ｌ２は、Ｗｎｔ活性化におけるＷｎｔ／β－カテニンシグナル伝達の重要な下流エフェクターである、ＴＣＦ／ＬＥＦファミリーのメンバーである（Ａｒｃｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＬＥＦ／ＴＣＦ Ａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２５：７４９２－７５０４（２００６）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。Ｔｃｆ７ｌ２は、髄鞘形成並びにコレステロール生合成遺伝子を調節し（Ｓａｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｉｇｈ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｅｖｅｌ Ｉｓ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆｏｒ Ｍｙｅｌｉｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ，”Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ８：４６８－４７５（２００５）、Ｆａｎｃｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｎｔ Ｐａｔｈｗａｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｔｉｍｅｌｙ Ｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｍａｍｍａｌｉａｎ ＣＮＳ，”Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２３：１５７１－１５８５（２００９）、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｕａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｓｗｉｔｃｈ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｃｆ７ｌ２／Ｔｃｆ４ ｗｉｔｈ Ｓｔａｇｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐａｒｔｎｅｒｓ Ｐｒｏｐｅｌｓ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ７：１０８８３（２０１６）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））、これらの両方はＨＤで破壊され（Ｖａｌｅｎｚａ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｄｅｆｅｃｔ ｉｓ Ｍａｒｋｅｄ Ａｃｒｏｓｓ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｒｏｄｅｎｔ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｉｓ Ｍａｎｉｆｅｓｔ ｉｎ Ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ，”Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３０：１０８４４－１０８５０（２０１０）、Ｂｅｎｒａｉｓｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｅｌｌ－ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｇｌｉａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｓ Ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ Ａｃｒｏｓｓ Ｈｕｍａｎ ａｎｄ Ｍｕｒｉｎｅ Ｍｏｄｅｌｓ Ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ３６：１０９３０８ （２０２１）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））、これは、ｍＨＴＴ発現グリア及び乏突起神経膠細胞前駆細胞におけるＴＣＦ７Ｌｌ２依存性転写の重要性を示唆している（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｕｔａｎｔ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｍｙｅｌｉｎ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｆａｃｔｏｒ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｍｙｅｌｉｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ａｆｆｅｃｔｓ Ｍａｔｕｒｅ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｓ，”Ｎｅｕｒｏｎ ８５：１２１２－１２２６（２０１５）、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｕａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｓｗｉｔｃｈ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｃｆ７ｌ２／Ｔｃｆ４ ｗｉｔｈ Ｓｔａｇｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐａｒｔｎｅｒｓ Ｐｒｏｐｅｌｓ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ７：１０８８３（２０１６）、Ｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ ＥＳＣ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｖｅａｌ Ｃｅｌｌ－Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｇｌｉａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２４：１０７－１２２ ｅ１０７（２０１９）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。ＴＣＦ７Ｌ２は、複数のメカニズムを介して乏突起膠細胞の分化及び髄鞘再生を制御し、それ自体の発現は、乏突起膠細胞の発達中に厳密に調節される（Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｃｆ７ｌ２ ｉｓ Ｔｉｇｈｔｌｙ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｕｒｉｎｇ Ｍｙｅｌｉｎ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ３２：３４５－３５２（２０１２）、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｕａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｓｗｉｔｃｈ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｃｆ７ｌ２／Ｔｃｆ４ ｗｉｔｈ Ｓｔａｇｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐａｒｔｎｅｒｓ Ｐｒｏｐｅｌｓ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ，”Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ７：１０８８３（２０１６）、Ｗｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ ７ ｌｉｋｅ ２ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ，”Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ １６：１８６４－１８７０（２０１７）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。以前の研究は、ＴＣＦ７Ｌ２が骨形態形成タンパク質シグナル伝達経路を抑制することを実証しており、これは、星状細胞分化を促進しながら乏突起膠細胞分化を阻害することが示されている（Ｍａｂｉｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｏｎｅ Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｉｎｄｕｃｅ Ａｓｔｒｏｇｌｉａｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ－Ａｓｔｒｏｇｌｉａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌｓ，”Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １７：４１１２－４１２０（１９９７）、Ｓｉｍ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｏｎｅ Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｉｎｄｕｃｅ Ａｓｔｒｏｇｌｉａｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌｓ，”Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １７：４１１２－４１２０（２００６）、Ｍｏｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｇｇｉｎ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｅｘｐａｎｄｓ Ｎｅｕｒａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ａｄｕｌｔ ＳＶＺ，”Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ １４：７９－９４（２０１５）、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｗｎｔ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ ＴＣＦ７ｌ２ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｙ Ｒｅｐｒｅｓｓｉｎｇ Ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ＢＭＰ ４－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，”Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ４１：１６５０－１６６４（２０２１）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。ＴＣＦ７Ｌ２はまた、乏突起膠細胞形成（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｅｎｅｓｉｓ）のための重要な経路であるＷｎｔシグナル伝達のエフェクターとして機能する（Ｆａｎｃｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｎｔ Ｐａｔｈｗａｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｔｉｍｅｌｙ Ｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｍａｍｍａｌｉａｎ ＣＮＳ，”Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２３：１５７１－１５８５（２００９ｂ）（参照によりその全体が組み込まれる））。重要なことに、希突起神経膠細胞の分化の開始時に、ＴＣＦ７Ｌ２は転写共抑制因子Ｋａｉｓｏ／Ｚｂｔｂ３３と相互作用してβ－カテニンシグナル伝達をブロックし、希突起神経膠細胞の運命を強化し、次にＳｏｘ１０との相互作用を介して更に乏突起膠細胞の成熟を促進する（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｕａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｓｗｉｔｃｈ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｃｆ７ｌ２／Ｔｃｆ４ ｗｉｔｈ Ｓｔａｇｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐａｒｔｎｅｒｓ Ｐｒｏｐｅｌｓ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ７：１０８８３（２０１６）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。しかしながら、希突起神経膠細胞の分化に対するその細胞自律的効果を超えて、Ｔｃｆ７ｌ２シグナル伝達は、パラクリン機構を介して希突起神経膠細胞の運命の駆動にも関与し得る。上述のように、Ｔｃｆ２の効果には、ｍＨｔｔ発現ＧＰＣの分化ブロックの緩和だけでなく、星状細胞コレステロール合成及び脂質生成の救済も含まれ得、これは次いで、乏突起膠細胞髄鞘形成をサポートし得る。

【0235】

興味深いことに、ＴＣＦ７Ｌ２遺伝子発現自体は、Ｒ６／２又はｚＱ１７５マウスのいずれにおいても有意に下方調節されなかったため、ｍＨｔｔがその転写を抑制するように作用している可能性は低いと思われる。むしろ、本明細書のデータは、寡新生及び髄鞘形成の誘導に重要であるＴＣＦ７Ｌ２の下流のＷｎｔ調節経路内の他のチェックポイントが、ＨＤにおいて病理学的にレート制限され得るが、ＴＣＦ７Ｌ２の過剰発現によって補償され得ることを示唆する。したがって、Ｔｃｆ７ｌ２依存性転写の追加のモジュレーターは、ＨＤ白質中の下流Ｔｃｆ７ｌ２シグナル伝達の抑制に因果的に関与してもよく、その結果、Ｔｃｆ７ｌ２過剰発現は、その抑制を克服して髄鞘形成を救済するのに十分なままである。実際、いくつかのパートナーが、Ｔｃｆ７ｌ２依存性転写活性化について特定されている（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｕａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｓｗｉｔｃｈ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｃｆ７ｌ２／Ｔｃｆ４ ｗｉｔｈ Ｓｔａｇｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐａｒｔｎｅｒｓ Ｐｒｏｐｅｌｓ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ７：１０８８３（２０１６）を参照、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、その相対的な発現レベルは、そのレベル及び活性がまだＨＤで検査されていないＴｃｆ７ｌ２依存性遺伝子発現を調節し得る。これらの作動性転写モジュレーターの同一性にかかわらず、データは、ＴＣＦ７Ｌ２の過剰発現が、ＨＤ ＧＰＣにおける髄鞘形成及び脂質生合成遺伝子の両方の正しい発現に必要かつ十分であり、クプリゾン処理Ｒ６／２マウスの髄鞘再生不全を救済することができることを強く主張する。

【0236】

一緒に、これらのデータは、疾患の２つの異なるトランスジェニックマウスモデルで示されるように、ＨＤが、ＷＴマウスと比較して、前脳ミエリンの進行性加齢関連喪失、並びに成体脱髄後の髄鞘再生の障害に関連していることを示す。まとめると、これらの知見は、恒常的な白質維持の喪失を示唆している。これは、上流のＴＣＦ７Ｌ２シグナル伝達によって駆動されると予測される希突起神経膠細胞系統関連遺伝子発現の深刻な調節不全によって強調された。重要なことに、ＴＣＦ７Ｌ２の強制的なグリア過剰発現は、重要な髄鞘形成及び脂質生合成遺伝子の機能的転写を回復させ、ミエリン構造及び存在量のインビボ回復に十分であることが判明した。このように、本研究は、グリア機能障害、ひいてはＨＤのシナプス及び白質病理の両方の治療的救済のための新規かつ効果的な戦略を提供し得る。

【0237】

上記開示された及び他の特徴及び機能、又はそれらの代替物の変形は、多くの他の異なるシステム又はアプリケーションに組み合わされ得ることが理解されるであろう。また、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される、その中の様々な現在予期しない又は予期しない代替物、修正、変形、又は改善が、その後当業者によってなされてもよい。

【図1A】

【図1B-1G】

【図2A-2B】

【図2C-2N】

【図3A-3C】

【図3D】

【図3E】

【図4A-4B】

【図4C】

【図5】

【図6A-6E】

【図7A-7D】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図9C-9D】

【図10A-10C】

【図10D-10G】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14A-14D】

【図15A-15D】

【図15E-15F】

【図16A-16C】

【図17A-17B】

【図18】

【配列表】

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【国際調査報告】