特表 2024-542024 多分岐糖脂質模倣物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-13

(54)【発明の名称】多分岐糖脂質模倣物

(51)【国際特許分類】

   C07H 9/06 20060101AFI20241106BHJP

   A61K 31/7028 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 31/7056 20060101ALI20241106BHJP

   C07H 13/06 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 39/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 39/39 20060101ALI20241106BHJP

【ＦＩ】

C07H9/06 CSP

A61K31/7028

A61K31/7056

C07H13/06

A61P37/02

A61P1/16

A61P37/06

A61P9/10

A61P11/00

A61P11/06

A61P11/02

A61P25/00

A61P37/04

A61K39/00

A61K39/39

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024525641

(86)(22)【出願日】2022-10-24

(85)【翻訳文提出日】2024-06-26

(86)【国際出願番号】 EP2022079553

(87)【国際公開番号】W WO2023072816

(87)【国際公開日】2023-05-04

(31)【優先権主張番号】21382980.7

(32)【優先日】2021-10-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】511000083

【氏名又は名称】コンセホ スペリオール デ インベスティガシオネス シエンティフィカス（セエセイセ）

【氏名又は名称原語表記】ＣＯＮＳＥＪＯ ＳＵＰＥＲＩＯＲ ＤＥ ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＣＩＯＮＥＳ ＣＩＥＮＴＩＦＩＣＡＳ（ＣＳＩＣ）

【住所又は居所原語表記】Ｃ／Ｓｅｒｒａｎｏ，１１７，Ｅ－２８００６ Ｍａｄｒｉｄ，Ｓｐａｉｎ

(71)【出願人】

【識別番号】515028377

【氏名又は名称】ウニヴェルシダッド デ セビーリャ

(71)【出願人】

【識別番号】596118493

【氏名又は名称】アカデミア シニカ

【氏名又は名称原語表記】ＡＣＡＤＥＭＩＡ ＳＩＮＩＣＡ

【住所又は居所原語表記】１２８ Ｓｅｃ ２，Ａｃａｄｅｍｉａ Ｒｏａｄ，Ｎａｎｋａｎｇ，Ｔａｉｐｅｉ １１５２９ ＴＷ

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】ガルシア フェルナンデス，ホセ マニュエル

(72)【発明者】

【氏名】オルティス メレット，カルメン

(72)【発明者】

【氏名】ゴンザレス クエスタ，マニュエル

(72)【発明者】

【氏名】エレーラ ゴンザレス，イレネ

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ヤ－ジェン

(72)【発明者】

【氏名】ライ，アラン チュアン－イン

【テーマコード（参考）】

4C057

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C057CC03

4C057CC05

4C057DD03

4C057FF03

4C057HH03

4C085AA03

4C085AA38

4C085BA01

4C085FF14

4C085FF17

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086EA02

4C086EA03

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA34

4C086ZA45

4C086ZA59

4C086ZA75

4C086ZB07

4C086ZB08

4C086ZB09

(57)【要約】

本発明は、式Ｉ（式Ｉ中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ^１は、本明細書において定義される）の多分岐糖脂質模倣物またはその医薬組成物、ならびに医薬品としてのそれらの使用、特に、Ｔｈ１／Ｔｈ２不均衡によって引き起こされる免疫疾患の治療および／または予防のための、多分岐糖脂質模倣物に関する。さらに本発明は、式Ｉの化合物を含むワクチンに関する。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式Ｉの化合物であって：

【化1】

ここで、
Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルであり、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換されており；
Ｒ^２は、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－Ｎ_３、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ^３は、それぞれ、独立して、ＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ_２であり；
Ｙは、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ’、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＹ’、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨＹ’、基ＮＨ－ＳＯ_２－Ｙ’または式Ｉａで示される基であり：

【化2】

Ｙ’は、１つもしくは複数の基Ｒ^４で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２５アルキルであり；
Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＣＨ_２Ｐｈ（－ＯＢｎ）、－ＯＣＨ_２Ｐｈ（－ＯＢｚ）、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－Ｎ_３、ハロゲンまたはＣｙ_１であり；
Ｃｙ_１は、飽和、部分不飽和または芳香族であり得る５員～１４員環であり、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される合計で１～４個の同一または異なるヘテロ原子を含み、Ｃｙ_１は、任意に、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員または６員の炭素環またはヘテロ環に縮合されているものであり得、Ｃｙ_１は、任意に、フェニル、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－ＯＣＯＯ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＮ_３－Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択される１つまたは複数の基によって置換されており；
Ｚは、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_４－Ｃ_２５アルキル、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２５アルキルまたはＣ_４－Ｃ_２５アルキルであり、ここでＺは、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^５によって置換されており；および
Ｒ^５は、それぞれ、独立して、－ＯＨ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ（－ＯＢｚ）、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－Ｎ_３、ハロゲンまたはＣｙ_１である。

【請求項2】

Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルから選択され、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換されている、請求項１に記載の式Ｉの化合物。

【請求項3】

ＸはＯまたはＳである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。

【請求項4】

Ｙは、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ’、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨＹ’、基ＮＨ－ＳＯ_２－Ｙ’、または式Ｉａの基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。

【請求項5】

Ｙは、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ’または基ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨＹ’、基ＮＨ－ＳＯ_２－Ｙ’であり；
Ｙ’は、任意に１つまたは複数の基Ｒ^４で置換されたＣ_１－Ｃ_２５アルキルであり；
Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＣＨ_２Ｐｈ（－ＯＢｎ）、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－Ｎ_３、ハロゲンまたはＣｙ_１である、請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。

【請求項6】

Ｙが式Ｉａの基であり；および
Ｙ’は、任意に１つまたは複数の基Ｒ^４で置換されたＣ_１－Ｃ_２５アルキルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。

【請求項7】

Ｚが－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_８－Ｃ_２０直鎖アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。

【請求項8】

ＺはＣ_４－Ｃ_２５アルキルであり、Ｚは２つの基Ｒ^５で置換されており；および
Ｒ^５は、それぞれ、独立して、－ＯＨまたは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ（－ＯＢｚ）である、
請求項１から４および６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。

【請求項9】

以下から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。

【表1】

【請求項10】

少なくとも１つの請求項１から９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはそれらの混合物もしくは組合せを含む、医薬組成物。

【請求項11】

医薬として使用するための、請求項１から９のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬組成物。

【請求項12】

Ｔｈ１／Ｔｈ２不均衡によって引き起こされる免疫疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１から９のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬組成物。

【請求項13】

メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、免疫介在性肝炎、自己免疫疾患、移植片拒絶病理、アテローム性動脈硬化症、気道過敏症、喘息、アレルギー性鼻炎および神経変性疾患から選択される疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１２に記載の式Ｉの化合物。

【請求項14】

請求項１から９のいずれかに記載の式Ｉの化合物の有効量と、ワクチン剤とを含むワクチン。

【請求項15】

ワクチン剤が、死滅微生物、生きた弱毒化微生物、トキソイドおよび不活化または弱毒微生物のフラグメント、合成ペプチドまたは糖ペプチド構築物、リボ核酸（ＲＮＡ）ベースのワクチンまたはデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ベースのワクチンから選択される、請求項１４に記載のワクチン。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

本発明は、式Ｉの多分岐糖脂質模倣物またはその医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用、特にＴｈ１／Ｔｈ２不均衡によって引き起こされる免疫疾患の治療および／または予防のための使用に関する。さらに本発明は、式Ｉの化合物を含むワクチンに関する。
〔背景技術〕
糖質は免疫系の機能と免疫応答の調節において重要な役割を果たしている。がん免疫療法またはワクチンアジュバントから、自己免疫疾患または感染症の治療に至るまで、さまざまな天然糖質ベースの免疫調節物質が、臨床的に評価されてきたことは意外ではない。しかしながら、自然から得られる免疫活性糖質は、通常、十分な量、純度および均質性を得ることが困難である。全合成および半合成戦略を含む有機合成化学は、高いレベルの化学的制御を有する、天然物に対応する構造的修飾を可能にし、炭水化物含有免疫刺激剤、糖質を含む免疫賦活剤または免疫抑制剤の、分子的に定義された改良版への、より魅力的なアプローチを提供する。下記の総論においては、免疫調節剤としての糖質誘導体、特に糖脂質の重要性が示されている：Molecules 2013, 18, 15662-15688; Clinical & Translational Immunology 2016, 5, e69; Chemistry A European Journal 2017, 23, 1728-1742; Nature Reviews Chemistry 2021, doi: doi.org/10.1038/s41570-020-00244-3。
合成糖質免疫調節物質の中でも、ヒト不変ナチュラルキラーＴ細胞（ｉＮＫＴ細胞）に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する糖脂質は、臨床開発が期待されている候補物質のファミリーの一つである。ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）は従来、ナイーブマウスにおいてＮＫ関連レセプターを構成的に発現するＴ細胞として定義されていた。その後、これらの一般的な性質を持つサブセットの分類が進み、タイプ１または不変ＮＫＴ細胞（ｉＮＫＴ細胞）として知られる主要な集団が定義された。この細胞は、多様性が限られたＴＣＲβ鎖と対をなす、不変ＴＣＲα鎖（マウスではＶα１４Ｊα１８、ヒトではＶα２４Ｊα１８）を発現する。ｉＮＫＴ細胞は、保存された非多型ＭＨＣクラスＩ様分子であるＣＤ１ｄによって提示される脂質や糖脂質を認識し、天然の自己または微生物の糖脂質だけでなく、様々な合成グリコシルセラミドを認識する。

【0002】

典型的な合成ｉＮＫＴ細胞抗体は、ＫＲＮ７０００として知られている合成αガラクトシルセラミド（αＧａｌＣｅｒ）である。αＧａｌＣｅｒは、飽和Ｃ_２６Ｎ－アシル鎖で連結されたＣ_１８フィトスフィンゴシンを含む。αＧａｌＣｅｒは、Ｃ１８ｉＮＫＴ細胞のモデル抗原として、ヒトだけでなくマウス、ラットおよび霊長類を含む他の動物モデルで広く研究されてきた。ｉＮＫＴ細胞はＫＲＮ７０００により刺激されると、サイトカインの広範囲かつ急速な分泌も手伝って、複数の免疫調節機能を発揮する。ｉＮＫＴ細胞は、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）応答（例えば、ＩＦＮγ、ＴＮＦα）とＴヘルパー２（Ｔｈ２）応答（ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３）の両方に古典的に関連するサイトカインを同時に産生する顕著な能力を有する。さらに、これらの活性化は樹状細胞（ＤＣ）の成熟誘導、ＮＫ細胞の転写促進、Ｂ細胞への補助につながる。ＫＲＮ７０００で刺激されたｉＮＫＴ細胞は、腫瘍、微生物性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患などの疾患モデルに応じて、免疫応答を調節あるいは改善する能力を示している。

【0003】

αＧａｌＣｅｒはｉＮＫＴ細胞抗原の標準的なモデルであるが、その治療効果を妨げる限界がある。第一の大きな問題は、ＫＲＮ７０００がＴｈ１とＴｈ２の両方の関連サイトカインを高レベルで誘発する傾向があることである。これらのサイトカインは、効果的でなく、かつ予測していない免疫応答を引き起こす、直接的な相反する活性を有しうる。さらに、αＧａｌＣｅｒはｉＮＫＴ細胞を強力に刺激しすぎてサイトカインストームを引き起こす可能性がある。つまり、ｉＮＫＴ細胞は大量のサイトカインを放出し、ｉＮＫＴ細胞のアネルギーまたは不活性化を引き起こす。ｉＮＫＴ細胞の治療可能性とαＧａｌＣｅｒの限界のため、限られた範囲のｉＮＫＴ細胞機能を選択的に刺激する能力を持つ、構造類似体を同定するための努力が集中的に行われてきた。下記の選択された総論は、このトピックの全体像を示している：Cell Chemical Biology 2018, 25, 571-584; Organic & Biomolecular Chemistry 2011, 9, 3080-3104。下記特許文献は、免疫調節剤としてのαＧａｌＣｅｒアナログの合成と応用に関する具体例を集めたものである：ＵＳ５，９３６，０７６；ＵＳ７９２８，０７７Ｂ２；ＷＯ２００７/０５０６６８Ａ１；ＵＳ８，５８０，７５１Ｂ２；ＵＳ２０１１/００２８４１１Ａ１；ＵＳ８，８８３，７４６Ｂ２；ＷＯ２０１９/１０２０５４Ａ１；ＵＳ２００８/０２６０７７４Ａ１；ＵＳ２０１５/００７１９６０Ａ１；ＵＳ２０１０/００３５８４３Ａ１。

【0004】

上述した引用文献において報告された一連の研究から、設計されたαＧａｌＣｅｒにヒントを得たｉＮＫＴ細胞用糖脂質抗原の構造は、理論的には４つの部分、すなわち、脂質鎖、スフィンゴシン／セラミド頭部基、グリコシド結合、糖の性質に分割可能であることが推定できる。免疫調節糖脂質の候補を改良するために、この４つすべてが化学的に修飾されてきた。特に、純粋にＴｈ１またはＴｈ２サイトカイン優位に偏ったｉＮＫＴ細胞応答を刺激する糖脂質を得ることに重点が置かれてきた。

【0005】

αＧａｌＣｅｒ変異体の複数のクラスは、ｉＮＫＴ細胞からのＴｈ１応答を効果的に誘発する。これらの応答は、ワクチンのアジュバントおよびいくつかの形態の癌の治療に有効であることが証明されている。糖部分の初期の修飾により、ピラノース形状、特にα－アノマー構造がアジュバントの活性に必須であることが示された。例えばアミド、カルバメート、尿素による６’’－ＯＨ基（ガラクトピラノシル部分の第一級ＯＨ基）の置換または付加は、Ｔｈ１バイアス－免疫応答を促進する。Ｔｈ１バイアス－免疫応答は、長期的にＩＬ４発現よりもＩＦＮγ発現に有利な、ｉｎ ｖｉｖｏでの安定性の向上に起因する。より安定なα－カルバ－ＧａｌＣｅｒ変異体は、環内酸素が炭素に置換されており、強いＴｈ１誘導性を有する免疫賦活糖脂質である。同様に、環外のグリコシド酸素をメチレン単位で置換すると、マウスにおいて顕著なＴｈ１反応を示す、対応するＣ－グリコシドアナログ（α－Ｃ－ＧａｌＣｅｒ）が得られた。しかしながら、ヒトｉＮＫＴ細胞応答の細胞培養モデルを用いた研究では、α－Ｃ－ＧａｌＣｅｒは弱い刺激性しか示さないことが判明しており、ヒト治療薬としての開発には適さない可能性が示唆されている。チオグリコシドアナログのα－Ｓ－ＧａｌＣｅｒも合成されたが、マウスでは生理活性を示さず、ヒトではＴｈ１プロファイルを誘導した。対照的に、セラミド部分の変異に加えて、ガラクトピラノース残基の環酸素を窒素原子に置換したＫＲＮ７０００アナログは、サイトカイン放出を誘導する活性を示さないことが、文献Chinese Journal of Chemistry 2017, 35, 1001-1008において報告された。

【0006】

以前に同定された別の強力なＴｈ１バイアスｉＮＫＴ細胞アゴニストは、ＡＨ０３－１と呼ばれるＫＲＮ７０００のアミノジオール（スフィンガニン）のアナログである。ＡＨ０３－１は、スフィンゴシン脂質鎖の４’位のＯＨ基が欠損している。ＡＨ０３－１および他の関連スフィンガニンアナログは、一般にマウスではｉｎ ｖｉｖｏで高い活性を示すことが分かっている。しかしながら、ヒトｉＮＫＴ細胞応答の細胞培養モデルでは効率的な活性化剤ではなかった。脂質部分に多様な構造修飾を施した他の様々なαＧａｌＣｅｒアナログも合成されており、構造活性相関（ＳＡＲ）の研究をさらに進めることができる。以下の論文は、この技術の現状をさらに示している：PLoS ONE 2010, 5, e14374。

【0007】

Ｔｈ２免疫調節反応を引き起こすα－ＧａｌＣｅｒ関連抗原は、ほとんど発見されていない。この種類の抗原によるｉＮＫＴ細胞の活性化は一般的に、炎症を減少させ、自己免疫疾患を改善する上で有用であると考える。このような化合物には、Ｃ２０：２αＧａｌＣｅｒ（不飽和アシル鎖を持つ）とＯＣＨ（切断されたスフィンゴシン鎖を持つ）がある。糖鎖の６’’位を修飾したαＧａｌＣｅｒアナログ、例えば６’’－トリアゾール置換誘導体および、長鎖エーテル結合脂肪鎖を持つ６－Ｏ－アルキル化誘導体もまた、適度なＴｈ２プロファイルを誘発した。

【0008】

ｉＮＫＴ細胞はまた、腸および気道における粘膜恒常性の破壊と関連しており、Ｔｈ２バイアスサイトカイン応答を通じて、オボアルブミン（ＯＶＡ）およびイエダニ（ＨＤＭ）抽出物を含む、様々なアレルゲンモデルにおけるアレルギー性気道炎症に寄与している。実際に、ｉＮＫＴ細胞は気道過敏性（ＡＨＲ）の発症に必要であることがわかっている。ＣＤ１ｄ拘束性のｉＮＫＴ細胞応答を低減させる組成物は、喘息およびアレルギー性鼻炎などの、ＣＤ１ｄ拘束性のｉＮＫＴ細胞の活性化に関連するアレルゲン誘発性気道過敏症の治療に用いることができる。さらに、ｉＮＫＴ細胞は肝障害を誘発することによって急性免疫仲介性肝炎にも寄与する。先行技術は、糖脂質アンタゴニストを用いてｉＮＫＴ細胞の活性化を阻害することによって、ｉＮＫＴ細胞により誘導される肝疾患の病態を低減できることを示している。ｉＮＫＴ細胞仲介性の疾患を治療する可能性を有するｉＮＫＴアンタゴニスト挙動を有するα－ＧａｌＣｅｒアナログの例としては、非特許文献Frontiers in Chemistry 2019, 7, 811において報告されている、α－マンノップラノシルセラミド（α－ＭａｎＣｅｒ）およびα－ラクトシルセラミド（α－ＬａｃＣｅｒ）が挙げられる。

【0009】

免疫調節活性を有するα－ＧａｌＣｅｒアナログとして報告されているものの中で、ＣＣＬ－３４と呼ばれる化合物が象徴例であるグリコシルセリン型多分岐糖脂質は、特異なクラスである。ＣＣＬ－３４は、ガラクトピラノシル部位がセリン基の疎水性の脂質部位にα結合したものであり、アミノ酸のカルボニル基に結合した直鎖状Ｎ結合Ｃ_１１脂質鎖を含み、アミド結合を形成しており、アミン基に直鎖状Ｃ_１２アシルの置換基が存在する。ＣＣＬ－３４は、ａ－ＧａｌＣｅｒそのものではなく、Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）アゴニストであることが判明した。ＣＣＬ－３４糖脂質の免疫調節物質としての可能性は、下記レポートで示されている：Scientific Reports, 2020, 10, 8422。
Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）は、グラム陰性菌の内毒素（リポ多糖、ＬＰＳ、リポオリゴ糖、ＬＯＳ）を認識する哺乳類の受容体である。ＴＬＲ４は主に上皮細胞および自然免疫細胞の細胞表面に発現しており、グラム陰性菌が放出する微量のＬＰＳを感知する。ＬＰＳの親油性部分とＬＢＰ３、ＣＤ１４、ＭＤ－２共受容体間の一連の順番の相互作用により、活性化膜ヘテロ二量体複合体（ＬＰＳ／ＭＤ－２／ＴＬＲ４）_２の形成が可能になり、炎症性サイトカインとケモカインの産生を誘導する細胞内のシグナルが誘導される。ＴＬＲ４を介したサイトカイン産生は、宿主の生体が感染に応答するために不可欠なメカニズムであるが、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰｓ）によるＴＬＲ４の過剰な刺激は、急性敗血症および敗血症性ショックなどの生命を脅かす重篤な症候群につながる、制御不能なサイトカイン産生を引き起こす可能性がある。内因性因子（ＤＡＭＰｓ）によるＴＬＲ４の活性化は、様々な臓器や身体機能に影響を及ぼすいくつかの炎症性疾患や自己免疫疾患に関連している。このような背景から、ＴＬＲ４シグナル伝達を調節できるヒット化合物またはリード化合物の開発について、幅広い可能性のある治療環境に向けた関心が高まっていることが、下記のレポートから推測できる：Scientific Reports, 2019, 9, 919; Organic & Biomolecular Chemistry 2011, 9, 2492-2504; Biochemical Pharmacology 2007, 73, 1957-1970。

【0010】

上述した段落および引用した特許・非特許文献から推測されるように、Ｔｈ１／Ｔｈ２細胞のバランスを調節する免疫調節糖脂質にはいくつかの例がある。ほぼすべての糖脂質はグリコン部分（糖脂質の糖部分）として単糖、二糖またはオリゴ糖部分を含み、これらの合成にはグリコシルドナーと脂質の前駆体受容体との間のグリコシド結合の形成が、重要な段階として関与する。このことは一般に、αとβの両方の異性体が形成される可能性があることを意味し、手間のかかる分離が必要となる。さらに、グリコン糖とグリコシド結合は化学的にも代謝的にも不安定であり得る。最後に、Ｔｈ１／Ｔｈ２調節作用はしばしば最適化されていない。

【0011】

上述した観点から、ｉＮＫＴ細胞またはＴＬＲ４受容体のいずれかを作用させる、または拮抗させることにより、免疫応答を直接的かつ特異的に誘導または調節することができる、さらなる糖脂質様剤を特定することは有用であり得る。特に注目すべきことは、このような化合物を高い効率で利用できるようにする新しい戦略を、下記事項を保証しつつ：（ａ）グリコシド結合を生成する際の完全なα－立体選択性、（ｂ）代謝安定性、および（ｃ）分子多様性志向の戦略との適合性、したがって、免疫調節プロファイルを最適化するための構造の体系的な修飾を可能にしつつ、開発することである。

【0012】

〔発明の概要〕
本発明の第一の態様は、式Ｉの化合物に関する：

【化1】

ここで
Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルであり、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換されており；
Ｒ^２は、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－Ｎ_３、Ｃ_１－Ｃ_１４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ^３は、それぞれ、独立して、ＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ_２であり；
Ｙは、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ’、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＹ’、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨＹ’、基ＮＨ－ＳＯ_２－Ｙ’、または式Ｉａで示される基であり：

【化2】

Ｙ’は、１つまたは複数の基Ｒ^４、好ましくは１つまたは２つの基Ｒ^４、より好ましくは１つの基Ｒ^４で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２５アルキルであり；
Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＣＨ_２Ｐｈ（－ＯＢｎ）、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－Ｎ_３、ハロゲンまたはＣｙ_１であり；
Ｃｙ_１は、飽和、部分不飽和または芳香族であり得る５員～１４員環であり、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される合計で１～４個の同一または異なるヘテロ原子を任意選択で含み、Ｃｙ_１は、任意に、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員または６員の炭素環またはヘテロ環に縮合されているものであり得、Ｃｙ_１は、任意に、フェニル、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－ＯＣＯＯ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＮ_３－Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択される１つまたは複数の基によって置換されており；
Ｚは、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_４－Ｃ_２５アルキル、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２５アルキルまたはＣ_４－Ｃ_２５アルキルであり、ここでＺは、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^５によって置換されており；好ましくは、Ｚは－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_４－Ｃ_２５直鎖アルキル、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２５直鎖アルキルまたはＣ_４－Ｃ_２５直鎖アルキルであり、ここでＺは、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^５によって置換されており；および
Ｒ^５は、それぞれ、独立して、－ＯＨ、－ＯＣＨ_２Ｐｈ（－ＯＢｎ）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ（－ＯＢｚ）、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－Ｎ_３、ハロゲンまたはＣｙ_１である。

【0013】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択される、上記で定義される式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され、好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－ＣＨ_３、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され；より好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－ＣＨ_３、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択される。

【0014】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルから選択され、Ｒ^１がそれぞれ、独立して、任意で、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換される、上記で定義した式Ｉの化合物に関する。

【0015】

別の実施形態において、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し、ここでＲ_１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルから選択される。

【0016】

別の実施形態において、本発明は、ＸがＯまたはＳである、上記で定義した式Ｉの化合物に関する。

【0017】

別の実施形態において、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｙは、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ’、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨＹ’、基ＮＨ－ＳＯ_２－Ｙ’、または式Ｉａの基である。

【0018】

別の実施形態において、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し、ここで：
Ｙは、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ’または基ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨＹ’、基ＮＨ－ＳＯ_２－Ｙ’であり；
Ｙ’は、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^４、好ましくは１つまたは２つの基Ｒ^４、より好ましくは１つの基Ｒ^４によって置換されたＣ_１－Ｃ_２５アルキルであり；
Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＣＨ_２Ｐｈ（－ＯＢｎ）、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－Ｎ_３、ハロゲンまたはＣｙ_１であり、好ましくは、Ｒ^４は、－ＯＨ、ＯＣＨ_２Ｐｈ（－ＯＢｎ）、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－Ｎ_３、ハロゲンまたはＣｙ_１、より好ましくはＲ^４はＣｙ_１であり、さらに好ましくはＲ^４はＰｈである。

【0019】

別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し、ここで：
Ｙは式Ｉａの基であり；および
Ｙ’は、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^４によって置換されたＣ_１－Ｃ_２５アルキルであり、好ましくは、Ｙ’は、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^４によって置換されたＣ_１－Ｃ_１２アルキルである。

【0020】

別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し、ここで：
Ｙは式Ｉａの基であり；
Ｙ’はＣ_１－Ｃ_２５アルキルであり、好ましくは、Ｙ’はＣ_１－Ｃ_１２アルキルである。

【0021】

別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し、ここで：
Ｙは式Ｉａの基であり；および
Ｙ’は、任意に、１つまたは複数の基Ｒ_４で置換されたＣ_１－Ｃ_２５直鎖アルキルであり、好ましくは、Ｙ’はＣ_１－Ｃ_２５直鎖アルキルであり、より好ましくはＹ’はＣ_１－Ｃ_１２直鎖アルキルである。

【0022】

別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｚは、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^５によって置換された－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２５アルキルであり；好ましくは、Ｚは、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_８－Ｃ_２０アルキルであり、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^５によって置換され、より好ましくは、Ｚは、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_１４－Ｃ_１６アルキルであり、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^５によって置換され、さらに好ましくは、Ｚは、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２５直鎖アルキルであり、さらに好ましくは、Ｚは、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_８－Ｃ_２０直鎖アルキルである。

【0023】

別の実施形態において、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し、ここで：
ＺはＣ_４－Ｃ_２５アルキルであり、ここで、Ｚは２つの基Ｒ^５によって置換され；および
Ｒ^５は、それぞれ、独立して、－ＯＨまたは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ（－ＯＢｚ）である。

【0024】

別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し、ここで：
Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され、好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－ＣＨ_３、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され；より好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－ＣＨ_３、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ’、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨＹ’、基ＮＨ－ＳＯ_２－Ｙ’、または式Ｉａの基であり；
Ｚは－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２５直鎖アルキルであり；および好ましくはＺは－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_８－Ｃ_２０直鎖アルキルである。

【0025】

別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し：
Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され、好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－ＣＨ_３、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され；より好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－ＣＨ_３、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ’、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨＹ’、基ＮＨ－ＳＯ_２－Ｙ’、または式Ｉａの基であり；
ＺはＣ_４－Ｃ_２５アルキルであり、ここで、Ｚは２つの基Ｒ^５で置換され；および
Ｒ^５は、それぞれ、独立して、－ＯＨまたは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ（－ＯＢｚ）である。

【0026】

別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し：
Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され、好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルから選択され；ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ’、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨＹ’、基ＮＨ－ＳＯ_２－Ｙ’、または式Ｉａの基であり；
Ｚは－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２５アルキルであり、１つまたは複数の基Ｒ^５によって置換され；好ましくはＺは－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２０アルキルであり、任意で、１つまたは複数の基Ｒ^５によって置換される。

【0027】

別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し：
Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され、好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルから選択され；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ’、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨＹ’、基ＮＨ－ＳＯ_２－Ｙ’、または式Ｉａの基であり；
ＺはＣ_４－Ｃ_２５アルキルであり、ここでＺは、２つの基Ｒ^５で置換され；
Ｒ^５は、それぞれ、独立して、－ＯＨまたは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ（－ＯＢｚ）である。

【0028】

別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し：
Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され、好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－ＣＨ_３、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され；より好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－ＣＨ_３、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ’、または基ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨＹ’、基ＮＨ－ＳＯ_２－Ｙ’であり；
Ｙ’は任意に、１つまたは複数の基Ｒ^４で置換されたＣ_１－Ｃ_２５アルキルであり；
Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＣＨ_２Ｐｈ（－ＯＢｎ）、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－Ｎ_３、ハロゲンまたはＣｙ_１であり、好ましくは、Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＣＨ_２Ｐｈ（－ＯＢｎ）、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－Ｎ_３、ハロゲンまたはＣｙ_１、より好ましくはＲ^４はＣｙ_１であり；さらに好ましくはＲ^４はＰｈであり；
Ｚは－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２５アルキルであり、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^５によって置換され；および好ましくはＺは－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２０アルキルであり、１つまたは複数の基Ｒ^５によって任意に置換される。

【0029】

別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し：
Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され、好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－ＣＨ_３、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され；より好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－ＣＨ_３、Ｃ_１－Ｃ_１４アルキルから選択され；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ’、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＹ’、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨＹ’または基ＮＨ－ＳＯ_２－Ｙ’であり；
Ｙ’は、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^４で置換されたＣ_１－Ｃ_２５アルキルであり；
Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＣＨ_２Ｐｈ（－ＯＢｎ）、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－Ｎ_３、ハロゲンまたはＣｙ_１であり、好ましくは、Ｒ^４は、－ＯＨ、ＯＣＨ_２Ｐｈ（－ＯＢｎ）、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－Ｎ_３、ハロゲンまたはＣｙ_１であり、より好ましくはＲ^４はＣｙ_１であり；さらに好ましくはＲ^４はＰｈであり；
ＺはＣ_４－Ｃ_２５アルキルであり、ここでＺは２つの基Ｒ^５で置換されており；および
Ｒ^５は、それぞれ、独立して、－ＯＨまたは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ（－ＯＢｚ）である。

【0030】

別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し：
Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され、ＸはＯまたはＳであり、好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルから選択され；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ’または基ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨＹ’、基ＮＨ－ＳＯ_２－Ｙ’であり；
Ｙ’は、１つまたは複数の基Ｒ^４で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２５アルキルであり；
Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＣＨ_２Ｐｈ（－ＯＢｎ）、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－Ｎ_３、ハロゲンまたはＣｙ_１であり、好ましくは、Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＣＨ_２Ｐｈ（－ＯＢｎ）、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－Ｎ_３、ハロゲンまたはＣｙ_１、より好ましくはＲ^４はＣｙ_１であり；さらに好ましくはＲ^４はＰｈであり；
Ｚは－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２５直鎖アルキルであり；および好ましくはＺは－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２０直鎖アルキルである。

【0031】

別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し：
Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され、ＸはＯまたはＳであり、好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルから選択され；
Ｙは、基ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ’または式Ｉａの基であり；
Ｙ’は、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^４で置換されたＣ_１－Ｃ_２５アルキルであり；
Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＣＨ_２Ｐｈ（－ＯＢｎ）、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－Ｎ_３、ハロゲンまたはＣｙ_１であり、好ましくは、Ｒ^４は、－ＯＨ、ＯＣＨ_２Ｐｈ（－ＯＢｎ）、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－Ｎ_３、ハロゲンまたはＣｙ_１であり、より好ましくはＲ^４はＣｙ_１であり；さらに好ましくはＲ^４はＰｈであり；
ＺはＣ_４－Ｃ_２５アルキルであり、ここでＺは２つの基Ｒ^５で置換されており；および
Ｒ^５は、それぞれ、独立して、－ＯＨまたは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ（－ＯＢｚ）である。

【0032】

別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し：
Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され、好ましくは、Ｒ_１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－ＣＨ_３、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、１つまたは複数の基Ｒ^２によって任意選択で置換され；より好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－ＣＨ_３、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは式Ｉａの基であり；
Ｙ’は、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^４で置換されたＣ_１－Ｃ_２５アルキルであり、好ましくはＹ’はＣ_１－Ｃ_２５直鎖アルキルであり、より好ましくはＹ’はＣ_１－Ｃ_１２直鎖アルキルであり；
Ｚは－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２５アルキルであり、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^５によって置換され；および、好ましくはＺは－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_８－Ｃ_２０アルキルであり、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^５によって置換される。

【0033】

別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し：
Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され、好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－ＣＨ_３、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され；より好ましくは、Ｒ_１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ、－ＣＯ－ＣＨ_３、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは式Ｉａの基であり；
Ｙ’は、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^４で置換されたＣ_１－Ｃ_２５アルキルであり、好ましくは、Ｙ’は、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^４で置換されたＣ_１－Ｃ_２５アルキルであり、より好ましくは、Ｙ’は、Ｃ_１－Ｃ_１２直鎖アルキルであり；
ＺはＣ_４－Ｃ_２５アルキルであり、ここでＺは２つの基Ｒ^５で置換されており；および
Ｒ^５は、それぞれ、独立して、－ＯＨまたは－ＯＣＨ_２Ｐｈ（－ＯＢｎ）である。

【0034】

別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物に関し：
Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^２によって置換され、ＸはＯまたはＳであり、好ましくは、Ｒ^１は、それぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルから選択され；
Ｙは式Ｉａの基であり；
Ｙ’は、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^４で置換されたＣ_１－Ｃ_２５アルキルであり、好ましくは、Ｙ’は、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^４で置換されたＣ_１－Ｃ_２５アルキルであり、より好ましくは、Ｙ’は、Ｃ_１－Ｃ_１２直鎖アルキルであり；
ＺはＣ_４－Ｃ_２５アルキルであり、ここでＺは２つの基Ｒ^５で置換されており；および
Ｒ^５は、それぞれ、独立して、－ＯＨまたは－ＯＣＨ_２Ｐｈ（－ＯＢｚ）である。

【0035】

別の実施形態では、上記で定義した式Ｉの化合物は、以下から選択される：

【表1】

いくつかの実施形態において、多置換２－オキサ－３－オキソインドリジン－５－イルの任意の立体配置のパターン、ＹおよびＺ置換基を有するＣＨ基の任意の構造、および化合物１～３１における置換基Ｒ^１、Ｘ、Ｙおよび／またはＺのいずれかは、独立して組み合わせてもよい。すなわち、個々の置換基は、各特定の組み合わせが明示的に列挙されているかのように、複数の化合物から選択されてもよい。

【0036】

本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうでないことが指示されない限り、複数の参照語を含む。例えば、「化合物(a compound)」は、当業者に公知のそのような化合物の１つ以上を指す。

【0037】

本出願を通じて、用語「化合物(compound)」または「化合物(compounds)」は、本明細書で議論される化合物を指し、アシル保護誘導体を含む化合物の前駆体および誘導体、ならびに化合物、前駆体および誘導体の薬学的に許容される塩を含むことが意図される。

【0038】

別の態様において、本開示の化合物は、ｉＮＫＴ細胞のアゴニストまたはアンタゴニストとして、または免疫系細胞におけるＴＬＲ－４受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用することが可能である。さらに別の態様において、本開示の化合物は、Ｔｈ１型、Ｔｈ２型、またはＴｈ１型およびＴｈ２型の応答を誘発することが可能である。別の実施態様において、本発明の化合物は、第三の薬剤によって惹起されるＴｈ１型、Ｔｈ２型、またはＴｈ１型およびＴｈ２型応答を相殺することが可能である。例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ｉＮＫＴ細胞のアゴニストもしくはアンタゴニストとして、または免疫系細胞におけるＴＬＲ－４受容体のアゴニストもしくはアンタゴニストとして作用可能である。別の実施形態において、本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ｉＮＫＴ細胞のアゴニストもしくはアンタゴニストとして、または免疫系細胞におけるＴＬＲ－４受容体のアゴニストもしくはアンタゴニストとして作用可能である。

【0039】

本発明には、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物、および前記化合物のプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も含まれる。

【0040】

本発明の式Ｉの化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子上の様々な置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在し得る。このような不斉中心は、それぞれ独立して２つの光学異性体を生成し、混合物および純粋または部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれることが意図される。本明細書に記載された化合物の式、構造または名称のうち、特定の立体化学を特定しないものは、上記のようなあらゆる既存の異性体、および任意の割合のそれらの混合物を包含することを意図している。立体化学が特定される場合、本発明は、純粋な形態で、または任意の割合で他の異性体との混合物の一部として、その特定の異性体を包含することを意味する。

【0041】

したがって、本発明の式Ｉの化合物は、キラル中心または二重結合を含有していてもよい。キラル中心を含有する場合、それらは（Ｒ）または（Ｓ）配置を不明瞭に有していてもよい。二重結合を含む場合、それらは（Ｚ）または（Ｅ）配置を不明瞭に有することができる。

【0042】

本明細書において、用語「多分岐脂質」は、２つ以上の炭化水素または置換炭化水素末端を含む親油性部分を指す。

【0043】

用語「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」、「Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル」、「Ｃ_１－Ｃ_２５アルキル」、「Ｃ_８－Ｃ_２０アルキル」、「Ｃ_４－Ｃ_２５アルキル」等は、基または基の一部として、それぞれ１～４個、１～１２個、１～２５個、８～２０個または４～２５個の炭素原子を含む、直鎖または分岐アルキル鎖を意味する。

【0044】

「Ｃ_１－Ｃ_２５直鎖アルキル」または「－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２５直鎖アルキル」のような基の一部としての「直鎖アルキル」という用語は、上記で定義したような直鎖アルキルを意味する。

【0045】

「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

【0046】

用語Ｃｙ_１は、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員～１４員環を指し、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される合計で１～４個の同一または異なるヘテロ原子を含み、Ｃｙ_１は、任意に、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員または６員の炭素環または複素環に縮合することができ、Ｃｙ_１は、任意に、フェニル、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－ＯＣＯＯ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはＮ_３－Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択される１つ以上の基によって置換されている。例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、アゾリジン、オキソラン、チオラン、ホホラン、ピペリジン、ピペラジンテトラヒドロピラン、オキサン、１，４－ジオキサン、モルホリン、ホスフィナン、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４－ベンゾジオキサニル、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，３，４－チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５－トリアジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１Ｈ－インダゾール、プリン、４Ｈキノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８－ナフチリジン、およびプテリジンが含まれる。

【0047】

本明細書を通じて使用される環式基の定義において、例えばＣｙ_１においてＣ原子を介して環が結合されるなどの制限が示されて、適用されない限り、前記環式基の対応する定義において、当該環式基が一般用語で環のラジカル、例えばピリジル、チエニル、またはインドリルなどを指す場合、利用可能な結合位置はすべて含まれる。

【0048】

例えば、「任意に置換される」とは、言及された基が置換されていても置換されていなくてもよく、置換基と無置換基の両方が記述に含まれ、置換が１回または複数回起こる可能性があることを意味する。

【0049】

「任意に１つまたはそれ以上で置換される」という文言は、１つまたはそれ以上、好ましくは１、２、３または４個の置換基で、より好ましくは１、２または３個の置換基で、さらに好ましくは１または２個の置換基で基が置換され得ることを意味する。置換基は同一でも異なっていてもよく、利用可能な任意の位置に配置できる。

【0050】

本発明の化合物は、Ｃ－５位に反応性基を有する適切な多置換２－オキサ－３－オキソインドリジジン誘導体と脂質部分の適当な前駆体とを反応させてグリコシド様結合を生成させる、公知の種々の方法によって製造することができる。この反応を結合ステップと称する。例えば、式Ｉの化合物は、以下のスキーム１またはそれに類似した方法に従って、多置換２－オキサ－３－オキソインドリジジンと脂質前駆体の結合により得ることができる。

【化3】

ここで、スキーム１において、Ｌは脱離基であり、グリコンならびに脂質部分ＡおよびＢの構造パターンは、ＩおよびＲ^１について上述したように定義され、ＹおよびＺはＩについて上述したように定義される。ただし、ステップ１を妨げ得る任意の官能基は、副反応を避けるために十分に保護される。例えば、これらに限定されないが、ヒドロキシル基はエステルまたはエーテル誘導体として保護することができ、アミノ基はアミドまたはカルバメート誘導体として保護することができ、チオール基はチオエステルまたはチオエーテル誘導体として保護することができる。エステルの例としては、アセチル誘導体およびベンゾイル誘導体である。エーテルの例としては、ベンジル誘導体またはｐ－メトキシベンジル誘導体がある。アミドの例は、トリフルオロアセトアミド誘導体がある。カルバメート類の例としては、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはフルオレニルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）誘導体がある。チオエステル誘導体の例は、Ｓ－アセチル誘導体がある。チオエーテル誘導体の例は、Ｓ－ｐ－メトキシベンジルまたはＳ－２，４，６－トリメトキシベンジルチオエーテル誘導体がある。保護基は任意で、後の工程で全部または部分的に除去することができる。

【0051】

脱離基Ｌの例としては、ヒドロキシル、アシルオキシ（アセトキシ等）トリクロロアセトアミドイルオキシ、リン酸エステル［－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）_２等］、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ等）等が挙げられる。

【0052】

いくつかの実施形態において、上述したような結合ステップの後に得られた糖脂質模倣物は、最終的に多分岐糖脂質模倣物を得るために、その次にさらなる変換に供される。例えば、一般式（ＩＩ）で表される、ＸはＯであり、ＹはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ’であるα－Ｄ－グルコピラノシドに類似した構造プロファイルを有する、例えば化合物１１、１２、３０または３１のような式Ｉの化合物、および、一般式（ＩＩＩ）で表される、ＸがＯであり、ＹがＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＹ’である、α－Ｄ－グルコピラノシドと類似の構造プロファイルを有する、例えば化合物１３または１４のような式Ｉの化合物は、以下のスキーム２またはそれに類似する方法に従って得ることができ；一般式（ＩＶ）で表される、ＸがＳであり、ＹがＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ’である、α－Ｄ－グルコピラノシドと類似の構造プロファイルを有する、例えば、化合物１５～２４のような式Ｉの化合物、および、一般式（Ｖ）で表される、ＸがＳでありＹがＮＨＳＯ_２Ｙ’である、α－Ｄ－グルコピラノシドの構造プロファイルに類似した構造プロファイルを有する、例えば化合物２４または２５のような式Ｉの化合物は、以下のスキーム３またはそれに類似する方法に従って得ることができ；ＸがＯであり、ＹがＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ’である、α－Ｄ－ガラクトピラノシドと類似の構造プロファイルを有する、例えば、化合物２６または２７のような一般式（ＶＩ）で表される式Ｉの化合物は、以下のスキーム４またはそれに類似の方法に従って得ることができ；および、一般式一般式（ＶＩＩ）で表される、ＸがＳであり、ＹがＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ’である、α－Ｄ－ガラクトピラノシドに類似した構造プロファイルを有する、例えば、化合物２８または２９のような式Ｉの化合物は、以下のスキーム５またはそれに類似した方法に従って得ることができる。

【化4】

ここで、Ｌは脱離基であり、脂質前駆体および糖脂質模倣中間体中のＢ’およびＢ’’脂質部分の構造パターンは、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中のＢの構造パターンと同一であり、Ｒ^１およびＹ’は、Ｉについて上述したように定義され、Ｚは、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２５アルキルから選択され、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^５によって置換される。ただし、ステップ１、２または３において反応を妨げ得る任意の官能基は、副反応を回避するために十分に保護される。例えば、これらに限定されないが、ヒドロキシル基はエステルまたはエーテル誘導体として保護することができ、アミノ基はアミドまたはカルバメート誘導体として保護することができ、チオール基はチオエステルまたはチオエーテル誘導体として保護することができる。エステルの例は、アセチル誘導体およびベンゾイル誘導体である。エーテルの例は、ベンジル誘導体またはｐ－メトキシベンジル誘導体である。アミドの例は、トリフルオロアセトアミド誘導体である。カルバメート類の例は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはフルオレニルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）誘導体である。チオエステル誘導体の例は、Ｓ－アセチル誘導体である。チオエーテル誘導体の例は、Ｓ－ｐ－メトキシベンジルまたはＳ－２，４，６－トリメトキシベンジルチオエーテル誘導体である。保護基は任意で、後の工程で全部または部分的に除去することができる。

【0053】

脱離基Ｌの例としては、ヒドロキシル、アシルオキシ（アセトキシ等）トリクロロアセトアミドイルオキシ、リン酸エステル［－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）_２等］、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ等）等が挙げられる。

【化5】

ここで、Ｌは脱離基であり、脂質前駆体および糖脂質模倣中間体中のＢ’およびＢ’’脂質部分の構造パターンは、化合物（ＩＶ）および（Ｖ）中のＢの構造パターンと同一であり、Ｒ^１およびＹ’は、Ｉについて上述したように定義され、Ｚは、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２５アルキルから選択され、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^５によって置換される。ただし、ステップ１、２または３において干渉し得る官能基は、副反応を避けるために十分に保護される。例えば、これらに限定されないが、ヒドロキシル基はエステルまたはエーテル誘導体として保護することができ、アミノ基はアミドまたはカルバメート誘導体として保護することができ、チオール基はチオエステルまたはチオエーテル誘導体として保護することができる。エステルの例は、アセチル誘導体およびベンゾイル誘導体である。エーテルの例は、ベンジル誘導体またはｐ－メトキシベンジル誘導体である。アミドの例は、トリフルオロアセトアミド誘導体である。カルバメート類の例は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはフルオレニルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）誘導体である。チオエステル誘導体の例は、Ｓ－アセチル誘導体である。チオエーテル誘導体の例は、Ｓ－ｐ－メトキシベンジルまたはＳ－２，４，６－トリメトキシベンジルチオエーテル誘導体である。保護基は任意で、後の工程で全部または部分的に除去することができる。

【0054】

脱離基Ｌの例としては、ヒドロキシル、アシルオキシ（アセトキシ等）トリクロロアセトアミドイルオキシ、リン酸エステル［－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）_２等］、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ等）等が挙げられる。

【化6】

ここで、Ｌは脱離基であり、脂質前駆体および糖脂質模倣中間体中のＢ’およびＢ’’脂質部分の構造パターンは、化合物（ＶＩ）中のＢの構造パターンと同一であり、Ｒ^１およびＹ’は、Ｉについて上述したように定義され、Ｚは、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２５アルキルから選択され、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^５によって置換される。ただし、ステップ１、２または３において反応を妨げ得る任意の官能基は、副反応を回避するために十分に保護される。例えば、これらに限定されないが、ヒドロキシル基はエステルまたはエーテル誘導体として保護することができ、アミノ基はアミドまたはカルバメート誘導体として保護することができ、チオール基はチオエステルまたはチオエーテル誘導体として保護することができる。エステルの例は、アセチル誘導体およびベンゾイル誘導体である。エーテルの例は、ベンジル誘導体またはｐ－メトキシベンジル誘導体である。アミドの例は、トリフルオロアセトアミド誘導体である。カルバメート類の例は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはフルオレニルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）誘導体である。チオエステル誘導体の例は、Ｓ－アセチル誘導体である。チオエーテル誘導体の例は、Ｓ－ｐ－メトキシベンジルまたはＳ－２，４，６－トリメトキシベンジルチオエーテル誘導体である。保護基は任意で、後の工程で全部または部分的に除去することができる。

【0055】

脱離基Ｌの例としては、ヒドロキシル、アシルオキシ（アセトキシ等）トリクロロアセトアミドイルオキシ、リン酸エステル［－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）_２等］、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ等）等が挙げられる。

【化7】

ここで、Ｌは脱離基であり、脂質前駆体および糖脂質模倣中間体中のＢ’およびＢ’’脂質部分の構造パターンは、化合物（ＶＩＩ）中のＢの構造パターンと同一であり、Ｒ^１およびＹ’は、Ｉについて上述したように定義され、Ｚは、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_４－Ｃ_２５アルキルから選択され、任意に、１つまたは複数の基Ｒ^５によって置換される。ただし、ステップ１、２または３において反応を妨げ得る任意の官能基は、副反応を回避するために十分に保護される。例えば、これらに限定されないが、ヒドロキシル基はエステルまたはエーテル誘導体として保護することができ、アミノ基はアミドまたはカルバメート誘導体として保護することができ、チオール基はチオエステルまたはチオエーテル誘導体として保護することができる。エステルの例は、アセチル誘導体およびベンゾイル誘導体である。エーテルの例は、ベンジル誘導体またはｐ－メトキシベンジル誘導体である。アミドの例は、トリフルオロアセトアミド誘導体である。カルバメート類の例は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはフルオレニルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）誘導体である。チオエステル誘導体の例は、Ｓ－アセチル誘導体である。チオエーテル誘導体の例は、Ｓ－ｐ－メトキシベンジルまたはＳ－２，４，６－トリメトキシベンジルチオエーテル誘導体である。保護基は任意で、後の工程で全部または部分的に除去することができる。

【0056】

脱離基Ｌの例としては、ヒドロキシル、アシルオキシ（アセトキシ等）トリクロロアセトアミドイルオキシ、リン酸エステル［－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）_２等］、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）等が挙げられる。

【0057】

本発明の別の態様は、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはそれらの任意の混合物もしくは組合せを含む医薬組成物に関する。本発明の組成物は、任意に、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤および／または添加剤の少なくとも１つを含む。

【0058】

本発明の別の態様は、医薬品として使用するための、上記で定義した式Ｉの化合物またはその医薬組成物に関する。

【0059】

本発明の別の態様は、医薬の製造のための、上記で定義した式Ｉの化合物またはその医薬組成物の使用に関する。

【0060】

本発明の別の態様は、必要とする対象、特にヒトにおける疾患の治療または予防の方法に関する。この方法は、必要とする対象に、上記で定義した式Ｉの化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。

【0061】

本発明の別の態様は、Ｔｈ１／Ｔｈ２不均衡によって引き起こされる免疫疾患の治療および／または予防に使用するための、上記で定義した式Ｉの化合物に関する。

【0062】

別の実施形態において、本発明は、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、免疫介在性肝炎、自己免疫疾患、移植片拒絶病理、アテローム性動脈硬化症、気道過活動、喘息、アレルギー性鼻炎および神経変性疾患から選択される疾患の治療および／または予防における使用のための、上記で定義した式Ｉの化合物に関する。

【0063】

別の実施形態において、本発明は、前記自己免疫疾患が関節リウマチ、炎症性腸疾患および痛風から選択される、上記で定義した使用のための式Ｉの化合物に関する。

【0064】

別の実施形態において、本発明は、前記神経変性障害がパーキンソン病またはアルツハイマー病から選択される、上記で定義された使用のための式Ｉの化合物に関する。

【0065】

本明細書を通じて、用語「治療」は、疾患の原因または影響を除去、軽減または改善することを意味する。本発明の目的上、治療には、これらに限定されないが、疾患の１つ以上の症状の緩和、改善または除去；疾患の程度の減少；疾患の状態の安定化（すなわち、悪化していない）；疾患の進行の遅延または緩徐化；疾患の状態の改善または緩和；および疾患の寛解（部分的であるか全体的であるかを問わない）が含まれる。

【0066】

本明細書において、「予防」は、疾患の素因を有するか、または危険因子を有するが、まだ疾患の症状を示さない対象における疾患の発生を予防することを指す。また、予防には、以前に当該疾患に罹患した対象における疾患の再発を予防することも含まれる。

【0067】

本発明の別の態様は、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬塩およびワクチン剤を含むワクチンに関する。

【0068】

別の実施形態では、本発明は、上記で定義したワクチンに関し、ここでワクチン剤は、死滅微生物、生きた弱毒微生物、トキソイドおよび不活化または弱毒微生物のフラグメント、合成ペプチドまたは糖ペプチド構築物、リボ核酸（ＲＮＡ）ベースのワクチンまたはデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ベースのワクチンから選択される。

【0069】

別の実施形態では、本発明は上記で定義されたワクチンに関し、ワクチン剤の微生物はウイルス、細菌または真菌である。

【0070】

別の実施形態では、本発明は上記で定義したワクチンに関し、ここでトキソイドは破傷風またはジフテリアトキソイドである。

【0071】

別の実施形態では、本発明は上記で定義したワクチンに関し、ここでＲＮＡはメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）である。

【0072】

別の実施形態では、本発明は上記で定義したワクチンに関し、ここでＤＮＡがプラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）である。

【0073】

別の実施形態では、ＲＮＡベースのワクチンまたはＤＮＡベースのワクチンは、薬学的に許容される送達システムを含む。

【0074】

別の実施形態では、送達システムは非ウイルス性ベースまたはウイルス性ベースである。

【0075】

別の実施形態では、非ウイルスベースの送達システムは、カチオン性脂質、カチオン性ポリマー、分子ベースのシステム、およびナノ粒子ベースのシステムから選択される。

【0076】

別の実施形態では、ウイルスベースの送達系は、操作されたアデノウイルス系および操作されたレンチウイルス系から選択される。

【0077】

本発明の治療用組成物は、免疫学的アジュバントとして作用し、免疫系を刺激することによりワクチン剤により誘発される免疫応答を増強することができる。他の実施形態では、治療組成物は免疫除去剤として作用し、処置された対象においてワクチンに対する望ましくない免疫学的反応を予防または減少させることができる。

【0078】

以上を鑑みると、本発明は、代謝的に安定であり、免疫調節プロファイルを最適化するために選択的に修飾可能な新規な多分岐糖脂質を提供する。本発明はまた、完全なα－アノマー立体選択性により前記糖脂質模倣物を調製する方法を提供することを目的とする。さらに、本発明は、新規な糖脂質模倣物を含有するワクチン製剤または抗炎症剤などの医薬品を提供する。

【0079】

従って、多分岐免疫調節糖脂質の一部である糖部分が、多置換２－オキサ－３－オキソインドリジン－５－イルラジカルに変換された化合物は、Ｔｈ１またはＴｈ２応答に関連するサイトカインの産生を選択的に誘導する。

【0080】

本発明の化合物は、完全なα－アノマー立体選択性で調製することができ、天然または合成糖脂質のグリコシド結合を加水分解するα－グリコシダーゼによって分解されないため、代謝安定性が高い。

【0081】

さらに、本発明の化合物は、炎症性サイトカイン産生細胞または抗炎症性サイトカイン産生細胞のいずれかに関して、Ｔｈ１／Ｔｈ２細胞バランスを調節するのに有用である。そして、それらは、例えば、誘発される免疫応答のタイプ（Ｔｈ１またはＴｈ２）に応じて、ワクチン製剤におけるアジュバントとして、または炎症関連疾患の治療および／もしくは予防において使用できる。

【0082】

特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料が、本発明の実施において使用され得る。本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む」という語およびその変形は、他の技術的特徴、添加剤、成分、またはステップを除外することを意図するものではない。本発明の追加の目的、利点および特徴は、本明細書を検討することにより当業者に明らかになるか、または本発明の実施により知ることができる。以下の実施例および図面は、例示のために提供されるものであり、本発明を限定することを意図するものではない。

【0083】

〔図面の簡単な説明〕
図１．ＬＰＳ誘発炎症の抑制を示す（ｉｎ ｖｉｔｒｏ脾臓細胞）。脾臓細胞を本発明の化合物とＬＰＳで同時に処理し、ＬＰＳ誘発炎症に対する化合物の抑制機能を評価したところ、いくつかの化合物が顕著な抑制機能を示した。

【0084】

図２．骨髄由来マクロファージ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＢＭＤＭ）におけるＬＰＳ誘発炎症の抑制を示す。化合物１２および２７は、骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）におけるＬＰＳ誘導性炎症を抑制する能力について評価され、両方がＩＬ－６およびＴＮＦαの有意な抑制を示した。

【0085】

図３．ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＬＰＳ誘発炎症の抑制を示す。化合物１２の、Ｂ６マウスにおけるＬＰＳ誘導性炎症抑制におけるｉｎ ｖｉｖｏ能力を、スキームに示されるように評価した。化合物１２は、ＬＰＳ処置後３０分の時間に２回注射した場合、ＬＰＳ誘導血清ＩＬ－６およびＴＮＦαを有意に抑制することが示された。

【0086】

図４．ＭＡＰＫファミリーのＥＲＫとｐ３８、およびＳＴＡＴ３が新規化合物によって抑制されることを示す。本発明の代表的化合物である化合物１２について、マルチプレックスビーズアレイを用いて、新規化合物がどのように抑制効果を発揮するかをシグナル伝達の観点から検討した。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）であるＥＲＫとｐ３８のリン酸化は、化合物１２によって有意に減少したが、ＪＮＫのリン酸化は減少しなかった。ＳＴＡＴ３のリン酸化の有意な減少も観察された。

【0087】

図５．αＧａｌＣｅｒ誘発炎症の抑制を示す（ｉｎ ｖｉｔｒｏ脾臓細胞）。脾臓細胞を本発明の化合物とαＧａｌＣｅｒで同時に処理し、αＧａｌＣｅｒ誘発炎症に対する化合物の抑制機能を評価したところ、いくつかの化合物が顕著な抑制機能を示した。

【0088】

図６．化合物の免疫刺激機能を示す（ｉｎ ｖｉｔｒｏ脾臓細胞）。脾臓細胞を本発明の化合物単独で処理し、化合物の免疫刺激機能を評価した。化合物１２、１８、２２、２７および２９は有意なＩＦＮγ分泌を誘導し、化合物８は有意なＩＬ－４分泌を誘導した。

【0089】

図７．ｉｎ ｖｉｖｏにおけるオボアルブミン（ＯＶＡ）誘発気道過敏性（ＡＨＲ）の抑制を示す。選択された化合物８、１２、１８および２７のｉｎ ｖｉｖｏでのＴｈ２炎症抑制能を、ＯＡＶ誘発ＡＨＲマウスモデルを用いて評価した。化合物８、１２、１８はＡＨＲを抑制することが確認された。

【0090】

図８．ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＯＶＡ誘導気道炎症に対する抑制を示す（ＢＡＬＦ）。ＯＡＶ誘発ＡＨＲ実験のマウスからの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を、ＩＬ－１３およびＩＬ－４レベルについて調べた。化合物１２はＩＬ－１３とＩＬ－４の両方のレベルを有意に抑制した。化合物２７はＩＬ－１３に対してのみ有意な抑制を示し、化合物１８はＩＬ－４に対してのみ有意な抑制を示した。

【0091】

図９．ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＯＶＡ誘発気道炎症に対する抑制を示す（肺タンパク質）。ＯＡＶ誘発ＡＨＲ実験のマウスの肺について、ＩＬ－１３およびＩＬ－４タンパク質レベルを調べた。化合物１２はＩＬ－１３とＩＬ－４のレベルを有意に抑制した。化合物８、１８、２７はＩＬ－１３に対してのみ有意な抑制を示した。

【0092】

図１０．ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＯＶＡ誘発気道炎症に対する抑制を示す（肺ｍＲＮＡ）。ＯＡＶ誘発ＡＨＲ実験のマウスの肺から、ＩＬ－１３およびＩＬ－４のｍＲＮＡレベルを調べた。化合物１２はＩＬ－１３のｍＲＮＡレベルを有意に抑制した。

【0093】

図１１．ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物のアジュバント機能を示す。選択した化合物８、１２、１８、２７、および２９のｉｎ ｖｉｖｏにおけるアジュバント機能を、Ｂ６マウスに注射した後に誘導されるＩＦＮγおよびＩＬ－４の血清レベルを測定することにより評価した。化合物８、１２、２７および２９は、注射２時間後にＩＦＮγとＩＬ－４の両方を誘導する有意な能力を示し、注射１８時間後でも両サイトカインの有意な検出レベルを示した。化合物１８は、いずれの時点でも有意な血清ＩＦＮγレベルを示したのみであった。

【0094】

図１２．化合物１２がｉｎ ｖｉｖｏにおける樹状細胞（ＤＣ）の成熟を促進することを示す。選択した化合物８、１２、１８、２７、および２９のｉｎ ｖｉｖｏにおけるＤＣ成熟促進能を、本発明の化合物を注射したマウスの脾臓におけるＤＣ成熟マーカーＣＤ８６のｍＲＮＡレベルによって評価した。化合物１２は有意なＣＤ８６のｍＲＮＡの増加を誘導することが観察された。

【0095】

図１３．化合物１２がｉｎ ｖｉｖｏにおけるＴｈ１免疫応答を促進することを示す。選択された化合物１２および２７のｉｎ ｖｉｖｏにおけるアジュバント能力は、スキームに記載されているように、ＯＴ－１養子移入マウスモデルの脾臓におけるＣＤ８^＋のＴ細胞の増殖を促進する能力によって評価された。化合物１２は顕著なＣＤ８^＋のＴ細胞の増殖を誘導することが観察され、化合物１２がＴｈ１免疫応答を促進できることを示している。

【0096】

図１４．化合物１２のアジュバントが骨髄分化一次応答８８（ＭｙＤ８８）依存性であり、Ｔｈ１バイアスであることを示す（ｉｎ ｖｉｔｒｏの脾臓細胞）。本発明の化合物の生物学的機能に対する機能的ＭｙＤ８８への依存性を、代表の化合物１２を用いて、ＭｙＤ８８ノックアウトマウスから単離した免疫細胞を用いて調べた。その結果、ＭｙＤ８８ノックアウトマウスから単離した脾細胞において化合物１２がＩＦＮγを誘導する能力は完全に消失した。ＩＬ－４は化合物１２の処理では検出されず、Ｔｈ１に偏った性質を示した。

【0097】

図１５．化合物１２のアジュバント性がＭｙＤ８８依存性であることを示す（骨髄由来樹状細胞－ＢＭＤＣｓ－ｉｎ ｖｉｔｒｏ）。生物学的機能に対する機能的ＭｙＤ８８に対する本発明の化合物の依存性に関する検討を続けると、化合物１２に応答してＩＬ－１２ｐ４０を産生するＭｙＤ８８ ＫＯマウス由来の骨髄由来樹状細胞（ＢＭＤＣｓ）の能力が、野生型マウス由来のＢＭＤＣと比較して著しく抑制されることが見出された。この効果は用量依存的であり、濃度が高くなるほどその差は顕著になった。

【0098】

図１６．化合物１２によるＢＭＤＣ成熟促進がＭｙＤ８８依存性であることを示す。生物学的機能に対する機能的ＭｙＤ８８に対する本発明の化合物の依存性に関する検討を続けると、化合物１２の処理によって誘導されるＢＭＤＣの成熟が、ＭｙＤ８８欠損マウスのＢＭＤＣにおいて阻害されることが見出された。

【0099】

〔実施例〕
（方法）
以下の実施例で開示した調製に使用した試薬および溶媒はすべて市販のものを購入し、特に指定がない限り、さらに精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ_２５４ Ｍｅｒｃｋでコーティングしたアルミニウムシート上で、ＵＶ光（λ２５４ｎｍ）による可視化し、１０％エタノール性Ｈ_２ＳＯ_４、０．１％エタノール性ニンヒドリン、および１００℃で加熱することにより炭化させることにより実施した。分取を目的として、カラムクロマトグラフィーはＳｉｌｉｃｅ６０Ａ．Ｃ．Ｃ．Ｃｈｒｏｍａｇｅｌ（ＳＤＳ ７０－２００、３５－７０μｍ）で行った。光回転は、Ｊａｓｃｏ Ｐ－２０００偏光計を用い、２０±２℃、１ｃｍチューブ内で、ナトリウムランプ（λ５８９ｎｍ）を用いて測定した。元素分析はＩｎｓｔｉｔｕｔｏ ｄｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏｎｅｓ Ｑｕｉｍｉｃａｓ（セビリア、スペイン）により、元素分析装置Ｌｅｃｏ ＣＨＮＳ－９３２ ｏ Ｌｅｃｏ ＴｒｕＳｐｅｃ ＣＨＮを用いて行った。ＮＭＲ実験は、Ｂｒｕｋｅｒ ３００ ＡＤＶＡＮＣＥと５００ ＤＲＸを用い、３００（７５．５），５００（１２５．７，２０２）ＭＨｚで行った。１次元ＴＯＣＳＹ、２次元ＣＯＳＹ、ＨＭＱＣおよびＨＳＱＣ実験がＮＭＲ割り当ての補助に使用された。化学シフトの値は、溶媒としてテトラメチルシラン（ＣＤＣｌ_３）を内部標準として、ｐｐｍ（ｐａｒｔ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）で示した。カップリング定数（Ｊ）の値はＨｚで測定されている。シグナルの多重度を示す略号は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロードシングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）である。マススペクトル（高分解能マススペクトル）は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ Ｅｓｑｕｉｒｅ６０００（商標）（ＬＴＱ－Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＸＬ ＥＴＤ）で実施した。サンプルは、３０～２８０℃に加熱した固体プローブを介して導入した。イオン化源にはＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）を用い、溶媒としてメタノールを使用した。サンプルはコールパーマーシリンジを用い、２μｌ／ｍｉｎの流速で直接注入した。イオンは、ラジオ周波数（Ω＝７２５ｋＨｚ）の３分の１の多極共鳴での共鳴放出を使って、単位分解能で１３０００Ｄａ／ｓのスキャン速度で、３００から３０００Ｄａの間でスキャンされた。

【0100】

（材料）
例示的な開示では、本発明の特定の化合物の合成に使用される以下の前駆体は、公知の方法で入手した：
（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－５Ｎ，６Ｏ－オキソメチリデンノジリマイシン（３２）は、V. M. Diaz Perez, M. I. Garcia Moreno, C. Ortiz Mellet, J. Fuentes, J. C. Diaz Arribas, F. J. Canada and J. M. Garcia Fernandez, J. Org. Chem., 2000, 65, 136-143に記載されている方法で調製した。

【化8】

（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－５Ｎ，６Ｏ－オキソメチリデンガラクトノジリマイシン（３３）は、P. Diaz Perez, M. I. Garcia-Moreno, C. Ortiz Mellet and J. M. Garcia Fernandez, Eur. J. Org. Chem., 2005, 14, 2903-2913)に記載されている方法で調製した。。

【化9】

二分岐脂質アクセプター３４は、J. Bi, J. Wang, K. Zhou, Y. Wang, M. Fang and Y. Du, ACS Med. Chem. Lett., 2015, 6, 476-480に記載されている方法で調製した。

【化10】

スフィンゴシン前駆体３５は、N. Veerapen, M. Brigl, S. Garg, V. Cerundolo, L. R. Cox, M. B. Brenner, G. S. Besra, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19 4288-4291に記載されている方法で調製した。

【化11】

Ｌ－セリンアクセプター３６は、L. De Huang, H. J. Lin, P. H. Huang, W. C. Hsiao, L. V. Raghava Reddy, S. L. Fu and C. C. Lin, Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 2492-2504に記載されている方法で調製した。

【化12】

５－アジド－３－Ｏ－ベンジル－５－デオキシ－１，２－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グルコフラノース（４２）は、M. Aguilar-Moncayo, C. Ortiz Mellet, J. M. Garcia Fernandez, and M. I. Garcia-Moreno. J. Org. Chem. 2009, 74, 3595-3598に記載されている方法で調製した。

【化13】

α－ＧａｌＣｅｒ（αＧＣ、ＫＲＮ７０００）はフナコシ（東京、日本）から購入した。ＲＰＭＩ１６４０、ＤＭＥＭ、新生仔牛血清（ＮＢＣＳ）および赤血球（ＲＢＣ）溶解バッファーはＧｉｂｃｏ（ウォルサム、マサチューセッツ州、米国）から購入した。ウシ胎児血清（ＦＢＳ）はＨｙＣｌｏｎｅ（ローガン、ユタ州、米国）から購入した。組換えマウスＩＬ－２およびＧＭ－ＣＳＦは、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）およびＰｅｐｒｏＴｅｃｈ（ロッキーヒル、ニュージャージー州、米国）から購入した。組換えヒトＩＬ－２は、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社（サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）から購入した。オボアルブミン（ＯＶＡ）はＷｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（フリーホールド、ニュージャージー州、米国）から購入した。

【0101】

（マウス）
８～１０週齢のＣ５７ＢＬ／６およびＢＡＬＢ／ｃ雌マウスをＮａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ（台湾、台北）から購入した。すべての動物は病原体のない特定の条件下で飼育された。

【0102】

（マウス脾臓細胞およびヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）のｉｎ ｖｉｔｒｏ培養）
脾臓全体をマウスから外科的に摘出し、機械的に解離させて脾臓細胞の単細胞懸濁液とし、これを完全ＲＰＭＩ１６４０培地（ｃＲＰＭＩ）で培養した。健康なボランティアのヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）は、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ－１０７７（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いた勾配遠心分離により全血から採取した。

【0103】

（Ｉｎ ｖｉｖｏ治療）
オボアルブミン（ＯＶＡ）試験のために、２％アルヒドロゲルアジュバント（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ社製）を用いて、マウスを５０μｇのＯＶＡで腹腔内（ｉ．ｐ．）感作させた。感作後７日目に５０μｇのＯＶＡで３回、毎日または１日おきにマウスを感作した。最後のＯＶＡチャレンジの翌日にマウスを犠牲にした。アジュバントＯＶＡ試験におけるＣＤ８^＋Ｔ細胞の増殖を調べるためのＯＴ－１養子移入マウスモデルのスキームを図１３に示す。

【0104】

（気道過敏症（ＡＨＲ）の測定）
マウスは体重１ｋｇあたり１００ｍｇのペントバルビタール（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で麻酔され、気管切開され、ＦｉｎｅＰｏｉｎｔｅ ＲＣシステム（Ｂｕｘｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ウィルミントン、ノースカロライナ州）を介して機械的に換気された。肺機能は、エアロゾル化メタコリン（１．２５～４０ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の増量に反応する肺抵抗と動的コンプライアンスを測定することで評価した。

【0105】

（気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）の採取と分析）
気管を露出させた後、２％子牛胎児血清（ＦＣＳ）を添加した１ｍＬのＰＢＳで肺を２回洗浄した。ＢＡＬＦをプールし、ＢＡＬ細胞を遠心分離でペレット化し、サイトスピンスライドに固定した。スライドをＤｉｆｆ－Ｑｕｉｋ溶液（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）で染色し、ＢＡＬ鑑別細胞数を算出した。

【0106】

（フローサイトメトリー）
単一細胞懸濁液を、固定可能な生存率色素ｅＦｌｕｏｒ（登録商標）７８０（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）で４℃で３０分間染色し、モノクローナル抗体で表面染色する前に、抗ＣＤ１６／３２（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社製）ブロッキング抗体でＦｃレセプターをブロックした。

【0107】

（統計）
データはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）を用いて解析した。統計解析は、スチューデントのｔ検定および二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行った。

【0108】

［例１．化合物１の合成］

【0109】

３２（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および３４（０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ雰囲気下、０℃でＢＦ_３－ＯＥｔ_２（３２μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：４→１：３→１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製した。収量：４８ｍｇ（６６％）。Ｒ_ｆ＝０．４４（１：２ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋４２．２（ｃ１．０ｉｎＤＣＭ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０１－７．３４（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，２’}＝９．３Ｈｚ，ＮＨ），５．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{３’，４’}＝９．５Ｈｚ，Ｊ_{２’，３’}＝３．０Ｈｚ，Ｈ－３’），５．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝Ｊ_３，４＝１０．０Ｈｚ，Ｈ－３），５．３１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ_{４’，５’}＝９．３Ｈｚ，Ｈ－４’），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝３．８Ｈｚ，Ｈ－１），４．９４－４．８７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－４），４．６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），４．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ_５，６ａ＝Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝８．９Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝７．４Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１ａ’，１ｂ’}＝１１．０Ｈｚ，Ｊ_{１ａ’，２’}＝２．８Ｈｚ，Ｈ－１ａ’），３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１ａ’，２’}＝３．８１Ｈｚ，Ｈ－１ｂ’），２．３６（ｔ，２Ｈ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．４Ｈｚ_，ＣＯＣＨ_２），２．０９，２．０７，１．９７（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．９０－１．２３（ｍ，７５Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３ＣＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７３．２，１６９．９，１６９．８（ＣＯエステル），１５５．０（ＣＯカルバメート），１３３．４－１２８．４（Ｃ－ａｒｏｍ），７９．９（Ｃ－１），７４．１（Ｃ－４’），７２．５（Ｃ－４），７１．８（Ｃ－３’），７０．０（Ｃ－４），６９．３（Ｃ－３），６８．１（Ｃ－１’），６６．８（Ｃ－６），５１．８（Ｃ－５），４８．６（Ｃ－２’），３６．７（ＣＯＣＨ_２），３１．９－１４．１（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ１２３９。８０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_７１Ｈ_１１２Ｎ_２Ｏ_１４Ｎａ １２３９．８００６。Ｆｏｕｎｄ １２３９．８００６。

【0110】

［例２．化合物２の合成］

【0111】

化合物２は、ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中の１の溶液を、ＭｅＯＨ（４２μＬ）中の１Ｍ ＮａＯＭｅで処理し、次いでＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素フォームで中和し、濾過し、蒸発させ、凍結乾燥することにより得た。カラムクロマトグラフィー １００：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ。収量：２６ｍｇ（定量）。Ｒ_ｆ＝０．６４（７０：１０：１ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ）。［α］_Ｄ＋１６．７６（ｃ ０．８１ １０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，２：１ ＣＤＣｌ_３－ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝４．２Ｈｚ，Ｈ－１），４．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ_５，６ａ＝Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝８．６Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），３．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１ａ’，１ｂ’}＝１０．３Ｈｚ，Ｊ_{１ａ’，２’}＝４．３Ｈｚ，Ｈ－１ａ’），３．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１ｂ’，２’}＝４．５Ｈｚ，Ｈ－１ｂ’），３．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝Ｊ_３，４＝９．３Ｈｚ，Ｈ－３），３．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{２’，３’}＝Ｊ_{３’，４’}＝６．０Ｈｚ．Ｈ－４’），３．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３’），３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝９．７Ｈｚ，Ｈ－２），３．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ_４，５＝９．３Ｈｚ，Ｈ－４），２．１９（ｔ，２Ｈ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．４Ｈｚ_，ＣＯＣＨ_２），１．２４（ｍ，７２Ｈ，ＣＨ_２），０．８５（ｔ，６Ｈ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．９Ｈｚ_，ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，２：１ ＣＤＣｌ_３－ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７３．４（ＣＯエステル），１５６．１（ＣＯカルバメート），８１．７（Ｃ－１），７３．９（Ｃ－３’），７３．２（Ｃ－４），７２．４（Ｃ－３），７１．３（Ｃ－４’），７０．６（Ｃ－２），６７．７（Ｃ－１’），６６．３（Ｃ－６），５２．４（Ｃ－５），４９．２（Ｃ－２’），３５．６－１３．０（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９０５．７１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_５１Ｈ_９８Ｎ_２Ｏ_９Ｎａ ９０５．７１６５。Ｆｏｕｎｄ ９０５．７１４７。

【0112】

［例３．化合物３の合成］

【0113】

化合物３は、グリコシルドナー３２と脂質アクセプター３７の結合により得られた。アクセプター３７は、以下のスキーム６に従って３５から調製した。

【化14】

ＤＭＦ－Ｈ_２Ｏ ４：１（５．８ｍＬ）中のアジド誘導体３５（２００ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）の溶液に、１－デシン（１５７μＬ，０．８７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ_４（１３ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸（３０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を１：４ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、３７を得た。収量：３６１ｍｇ（９０％）。Ｒ_ｆ＝０．４（１：４ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．０５－７．３０（ｍ，１１Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ，ＣＨ－トリアゾール），５．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝８．７Ｈｚ，Ｊ_２，３＝３．１Ｈｚ，Ｈ－３），５．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－４），４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１ａ，１ｂ}＝１２．５Ｈｚ，Ｊ_１ａ，２＝４．６Ｈｚ，Ｈ－１ａ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１ｂ，２＝２．７Ｈｚ，Ｈ－１ｂ），２．６６（ｔ，２Ｈ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．４Ｈｚ_，ＣＨ_２），１．６８－０．８０（ｍ，４９Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７１．２，１６６．１（ＣＯ），１４９．０（Ｃ－４トリアゾール），１３６．５－１２８．４（Ｃ－ａｒｏｍ），１２１．１（Ｃ－５トリアゾール），７３．３（Ｃ－３），７２．１（Ｃ－４），６１．６（Ｃ－１），６１．３（Ｃ－２），３１．９－１４．０（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_４２Ｈ_６４Ｎ_３Ｏ_５ ６９０．４８４０。Ｆｏｕｎｄ ６９０．４８３８。

【0114】

その後の工程で、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の３２（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および３７（０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ_３－ＯＥｔ_２（３２μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。１時間後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、目的化合物３を得た。収量：３３ｍｇ（６５％）。Ｒ_ｆ＝０．５（１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋１３．０４（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９４－７．３３（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ），７．６０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ－トリアゾール），５．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{３’，４’}＝８．５Ｈｚ，Ｊ_{２’，３’}＝３．５Ｈｚ，Ｈ－３’），５．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝Ｊ_３，４＝１０．０Ｈｚ，Ｈ－３），５．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝３．８Ｈｚ，Ｈ－１），４．９５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ_{４’，５’}＝９．３Ｈｚ，Ｈ－４’），４．７５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－４），４．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ_５，６ａ＝Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝８．９Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝７．５Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．９３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－１ａ’，Ｈ－１ｂ’），３．４９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．６９（ｔ，２Ｈ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．４Ｈｚ_，ＣＯＣＨ_２），１．９５，１．９４，１．８９（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．６２－０．８０（ｍ，４６Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１６９．９，１６９．８，１６９．４，１６５．９，１６４．９（ＣＯエステル），１５５．４（ＣＯカルバメート），１４９．２（Ｃ－４トリアゾール），１３３．７－１２８．２（Ｃ－ａｒｏｍ），１２０．８（Ｃ－５トリアゾール），７９．５（Ｃ－１），７２．９（Ｃ－４’），７２．３（Ｃ－４），７１．２（Ｃ－３’），６９．８（Ｃ－２），６８．８（Ｃ－３），６６．９（Ｃ－１’），６６．８（Ｃ－６），５９．７（Ｃ－２’），５１．５（Ｃ－２’），３１．９（ＣＯＣＨ_２），３０．１－２２．６（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_５５Ｈ_７８Ｎ_４Ｏ_１３Ｎａ １０２５．５４５８。Ｆｏｕｎｄ １０２５．５４５０。

【0115】

［例４．化合物４の合成］

【0116】

化合物４は、ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中の３の溶液を、ＭｅＯＨ（４２μＬ）中の１Ｍ ＮａＯＭｅで処理し、次いでＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素フォームで中和し、濾過し、蒸発させ、凍結乾燥することにより得た。カラムクロマトグラフィー１００：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ。収量：２２ｍｇ（定量）。Ｒ_ｆ＝０．６（７０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ）。［α］_Ｄ＋１５．８（ｃ１．０ ＭｅＯＨ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ－トリアゾール），５．１２（ｑ，１Ｈ，Ｊ_{１’，２’}＝Ｊ_{２’，３’}＝５．７Ｈｚ，Ｈ－２’），５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝４．２Ｈｚ，Ｈ－１），４．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ_５，６ａ＝Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝８．６Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ_{３’，４’}＝５．８Ｈｚ，Ｈ－４’），３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝８．０Ｈｚ，Ｊ_３，４＝５．１Ｈｚ，Ｈ－３），３．５０（ｍ，３Ｈ，Ｈ－５，Ｈ１ａ’，Ｈ１ｂ’），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），３．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３’），３．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ_４，５＝９．３Ｈｚ，Ｈ－４），２．７１（ｔ，２Ｈ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．４Ｈｚ_，ＣＯＣＨ_２），１．６９－０．９１（ｍ，４６Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１５７．１（ＣＯカルバメート），１４７．７（Ｃ－４トリアゾール），１２１．７（Ｃ－５トリアゾール），８２．９（Ｃ－１），７４．５（Ｃ－３），７４．１（Ｃ－４），７３．０（Ｃ－１’），７１．５（Ｃ－３’，Ｃ－２），６７．４（Ｃ－４’），６７．１（Ｃ－６），６１．７（Ｃ－２’），５３．４（Ｃ－５），３２．４－１３．０（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６６９．３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_３５Ｈ_６４Ｎ_４Ｏ_８Ｓ：Ｃ６２．８５，Ｈ９．６４，Ｎ８．３８。Ｆｏｕｎｄ Ｃ６３．２３，Ｈ９．６９，Ｎ８．３１。

【0117】

［実施例５．化合物５の合成］

【0118】

ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の３３（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および３４（０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ_３－ＯＥｔ_２（３２μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。１時間後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：４→１：３→１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製した。収量：４４ｍｇ（７７％）。Ｒ_ｆ＝０．４７（１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋４１．４１（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０１－７．４７（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，２’}＝９．６Ｈｚ，ＮＨ），５．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{３’，４’}＝９．１Ｈｚ，Ｊ_{２’，３’}＝２．９Ｈｚ，Ｈ－３’），５．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝Ｊ_４，５＝２．４Ｈｚ，Ｈ－４），５．２４－５．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４’，Ｈ－１），５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝１０．８Ｈｚ，Ｈ－３），５．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝４．３Ｈｚ，Ｈ－２），４．６４－４．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），４．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ_５，６ａ＝Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝９．０Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．１９－４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１ａ’，１ｂ’}＝１１．０Ｈｚ，Ｊ_{１ａ’，２’}＝２．９Ｈｚ，Ｈ－１ａ’），３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１ａ’，２’}＝３．９Ｈｚ，Ｈ－１ｂ’），２．３０（ｔ，２Ｈ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．７Ｈｚ_，ＣＯＣＨ_２），２．１４，１．９９，１．９５（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．８０－０．８０（ｍ，７５Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７３．１（ＣＯアミド），１７０．２，１６９．９（ＣＯエステル），１５５．８（ＣＯカルバメート），１３３．５－１２８．４（Ｃ－ａｒｏｍ），８０．６（Ｃ－１），７４．０（Ｃ－４’），７２．３（Ｃ－３’），６８．６（Ｃ－１’），６８．０（Ｃ－４），６７．９（Ｃ－３），６６．９（Ｃ－２），６３．１（Ｃ－６），５０．７（Ｃ－５），４８．７（Ｃ－２’），３６．８－１４．１（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ１２３９．８０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_７１Ｈ_１１２Ｎ_２Ｏ_１４Ｎａ １２３９．８００６。Ｆｏｕｎｄ １２３９．７９９６。

【0119】

［実施例６．化合物６の合成］

【0120】

化合物６は、ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中の５の溶液を、ＭｅＯＨ（４２μＬ）中の１Ｍ ＮａＯＭｅで処理し、次いでＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素フォームで中和し、濾過し、蒸発させ、凍結乾燥することにより得た。カラムクロマトグラフィー１００：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ。収量：１８ｍｇ（定量）。Ｒ_ｆ＝０．６５（７０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ）。［α］_Ｄ＋７．９（ｃ０．６ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，６：１ ＣＤＣｌ_３－ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝４．１Ｈｚ，Ｈ－１），４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ａ＝Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝８．９Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３１（ｔ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），４．１７（ｑ，１Ｈ，Ｊ_{１’，２’}＝Ｊ_{２’，３’}＝４．６Ｈｚ，Ｈ－２’），３．９４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１ａ’，１ｂ’}＝１０．３Ｈｚ，Ｈ－１ａ’），３．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝Ｊ_４，５＝２．２Ｈｚ，Ｈ－４），３．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝９．７Ｈｚ，Ｊ_１，２＝４．１Ｈｚ，Ｈ－２），３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－３），３．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－１ｂ’），３．５４－３．４２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４’，Ｈ－３’），２．１４（ｔ，２Ｈ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．４Ｈｚ_，ＣＯＣＨ_２），１．６３－０．８２（ｍ，７５Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１５０．９ＭＨｚ，６：１ ＣＤＣｌ_３－ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７３．４（ＣＯアミド），１５６．１（ＣＯカルバメート），８２．７（Ｃ－１），７４．９（Ｃ－３’），７２．２（Ｃ－４’），６９．８（Ｃ－３），６８．４（Ｃ－４），６８．４（Ｃ－１’），６７．９（Ｃ－２），６３．５（Ｃ－６），５２．５（Ｃ－５），５０．２（Ｃ－２’），３６．５（ＣＯＣＨ_２），３４．０－１３．８（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）．ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ９０５．７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_５１Ｈ_９８Ｎ_２Ｏ_９Ｎａ ９０５．７１６５。Ｆｏｕｎｄ ９０５．７１５１。

【0121】

［例７．化合物７の合成］

【0122】

ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の３３（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および３７（０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ_３－ＯＥｔ_２（３２μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。１時間後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製した。収量：３５ｍｇ（７０％）。Ｒ_ｆ＝０．４７（１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋１４．１０（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９４－７．３６（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ），５．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{３’，４’}＝７．８Ｈｚ，Ｊ_{２’，３’}＝４．１Ｈｚ，Ｈ－３’），５．２８（ｂｄ，２Ｈ，Ｈ－１，Ｈ－４），５．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），５．１０（ｄｄ，１Ｈ，，Ｊ_２，３＝１０．８Ｈｚ，Ｊ_１，２＝４．３Ｈｚ，Ｈ－２），４．９８（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３，Ｈ－４’），４．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ_５，６ａ＝Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝９．１Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝３．１Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．９１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－１ａ’，Ｈ－１ｂ’），３．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．０７，１．９１，１．８６（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．５４－０．８０（ｍ，４６Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７０．１，１７０．０，１６９．６，１６６．０，１６４．９（ＣＯエステル），１５５．６（ＣＯカルバメート），１４９．２（Ｃ－４ トリアゾール），１３９．１－１２８．４（Ｃ－ａｒｏｍ），１２０．３（Ｃ－５トリアゾール），８０．１（Ｃ－１），７２．９（Ｃ－４’），７１．６（Ｃ－４），６７．９（Ｃ－３’），６７．８（Ｃ－２），６６．９（Ｃ－３），６６．７（Ｃ－１’），６３．０（Ｃ－６），５９．９（Ｃ－２’），５０．４（Ｃ－５），３１．９（ＣＯＣＨ_２），３０．０－１４．１（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_５５Ｈ_７８Ｎ_４Ｏ_１３Ｎａ １０２５．５４５８。Ｆｏｕｎｄ １０２５．５４５０。

【0123】

［例８．化合物８の合成］

【0124】

化合物８は、ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中の７の溶液を、ＭｅＯＨ（４２μＬ）中の１Ｍ ＮａＯＭｅで処理し、次いでＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素フォームで中和し、濾過し、蒸発させ、凍結乾燥することにより得た。カラムクロマトグラフィー１００：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ。収量：２３ｍｇ（定量）。Ｒ_ｆ＝０．６（７０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ）。［α］_Ｄ＋１６．２（ｃ１．０ ＭｅＯＨ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ－トリアゾール），５．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－１，Ｈ－２’），４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｈ－４，Ｈ－６ａ），４．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝５．７Ｈｚ，Ｈ－３，Ｈ－６ｂ），３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ_{３’，４’}＝５．１Ｈｚ，Ｈ－４’），３．７９（ｍ，３Ｈ，Ｈ－１ａ’，Ｈ－１ｂ’，Ｈ－３’），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），３．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．７１（ｔ，２Ｈ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．４Ｈｚ_，ＣＯＣＨ_２），１．６９－０．９１（ｍ，４６Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１５７．８（ＣＯカルバメート），１４７．７（Ｃ－４トリアゾール），１２１．７（Ｃ－５トリアゾール），８３．１（Ｃ－１），７４．４（Ｃ－３），７１．５（Ｃ－４），６９．９（Ｃ－１’），６９．０（Ｃ－３’）６７．６（Ｃ－２），６７．２（Ｃ－４’），６３．７（Ｃ－６），６１．８（Ｃ－２’），５２．９（Ｃ－５），３２．３－１３．０（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ ６６９．３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_３５Ｈ_６４Ｎ_４Ｏ_８Ｓ：Ｃ６２．８５，Ｈ９．６４，Ｎ８．３８。Ｆｏｕｎｄ Ｃ６３．３０，Ｈ８．７１，Ｎ８．３３。

【0125】

［実施例９．化合物９の合成］

【0126】

化合物９は、グリコシルドナー３３と脂質アクセプター３８の結合により得られた。アクセプター３８は、以下のスキーム７に従って３５から調製した。

【化15】

ＤＭＦ－Ｈ_２Ｏ ４：１（３．７ｍＬ）中のアジド誘導体３５（１５０ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１－テトラデシン（１３３μＬ，０．５４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ_４（１０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸（１６ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を１：４ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、３８を得た。収量：１２０ｍｇ（６０％）。Ｒ_ｆ＝０．４（１：４ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．９８－７．１８（ｍ，１１Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ，ＣＨ－トリアゾール），５．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝８．７Ｈｚ，Ｊ_２，３＝３．１Ｈｚ，Ｈ－３），４．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－４），４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{１ａ，１ｂ}＝１２．５Ｈｚ，Ｊ_１ａ，２＝４．６Ｈｚ，Ｈ－１ａ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１ｂ，２＝２．７Ｈｚ，Ｈ－１ｂ），２．６５（ｔ，２Ｈ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．４ Ｈｚ_，ＣＨ_２），１．６０－０．８０（ｍ，５８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１６６．１，１６５．９（ＣＯ），１３３．９－１２８．４（Ｃ－ａｒｏｍ），１２１．１（Ｃ－トリアゾール），７３．３（Ｃ－３），７２．１（Ｃ－４），６１．６（Ｃ－１），６１．３（Ｃ－２），３１．９－１４．０（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_４６Ｈ_７２Ｎ_３Ｏ_５ ７４６．５４６６。Ｆｏｕｎｄ ７４６．５４６１。

【0127】

その後の工程で、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の３３（２７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および３８（０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ_３－ＯＥｔ_２（３２μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。１時間後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、目的化合物９を得た。収量：５４ｍｇ（７０％）．Ｒ_ｆ＝０．５０（１：２ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋１７．１５（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９４－７．３６（ｍ，１１Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ，Ｃ－トリアゾール），５．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{３’，４’}＝７．２Ｈｚ，Ｊ_{２’，３’}＝４．２Ｈｚ，Ｈ－３’），５．２８（ｂｄ，２Ｈ，Ｈ－１，Ｈ－４），５．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），５．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝１０．８Ｈｚ，Ｊ_１，２＝４．３Ｈｚ，Ｈ－２），４．９８（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３，Ｈ－４’），４．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ_５，６ａ＝Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝９．１Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝２．５Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．９１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－１ａ’，Ｈ－１ｂ’），３．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），２．０７，１．９１，１．８６（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．５８－０．８０（ｍ，５５Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７０．１，１７０．０，１６９．６，１６６．０，１６４．９（ＣＯ），１５５．６（ＣＯカルバメート），１４９．２－１２８．５（Ｃ－ａｒｏｍ），１２０．４（Ｃ－トリアゾール），８０．１（Ｃ－１），７２．８（Ｃ－４’），７１．６（Ｃ－４），６７．９（Ｃ－３’），６７．８（Ｃ－２），６６．９（Ｃ－３），６６．７（Ｃ－１’），６３．０（Ｃ－６），５９．９（Ｃ－２’），５０．４（Ｃ－５），３１．９（ＣＯＣＨ_２），２９．７－１４．１（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_５９Ｈ_８６Ｎ_４ＮａＯ_１３］^＋ １０８１．６０８４； ｆｏｕｎｄ １０８１．６０８２。

【0128】

［例１０．化合物１０の合成］

【0129】

化合物１０は、ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中の９の溶液をＭｅＯＨ（４２μＬ）中の１Ｍ ＮａＯＭｅで処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素フォームで中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。１００：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏを用いたカラムクロマトグラフィー。収量：６５ｍｇ（定量）。Ｒ_ｆ＝０．６（７０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ）。［α］_Ｄ＋１０．２（ｃ１．０ ＭｅＯＨ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ－トリアゾール），５．０８（ｍ，２Ｈ，Ｈ－１，Ｈ－２’），４．３６（ｄ，２Ｈ，Ｈ－４，Ｈ－６ａ），４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝５．７Ｈｚ，Ｈ－３，Ｈ－６ｂ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{３’，４’}＝５．４Ｈｚ，Ｈ－４’），３．７８（ｍ，３Ｈ，Ｈ－１ａ’，Ｈ－１ｂ’，Ｈ－３’），３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝９．９Ｈｚ，Ｊ_１，２＝３．１Ｈｚ，Ｈ－２），３．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．６９（ｔ，２Ｈ，^３Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．４Ｈｚ，ＣＯＣＨ_２），１．６７－０．９１（ｍ，５７Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１６１．７（ＣＯカルバメート），１５１．６，１２５．６（Ｃ－トリアゾール），８７．０（Ｃ－１），７８．３（Ｃ－３），７５．４（Ｃ－４），７３．８（Ｃ－１’），７２．９（Ｃ－３’）７１．５（Ｃ－２），７１．５（Ｃ－４’），６７．６（Ｃ－６），６５．７（Ｃ－２’），５６．９（Ｃ－５），３５．６－１６．９（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ７２５．６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0130】

［例１１．化合物１１の合成］

【0131】

化合物１１の合成は、グリコシルドナー３２とアクセプター３６との間での第一の結合により、中間体３９を得ることを含む。

【化16】

乾燥ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の３２（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ雰囲気下、０℃で、Ｎ－修飾－Ｌ－セリン３６（０．１０ｍｍｏｌ）およびＢＦ_３－ＯＥｔ_２（３２μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、３９を得た。収量：１０６ｍｇ（６３％）。Ｒ_ｆ ０．６０（２：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋３７．４６（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．７７－７．２０（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ），６．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝５．６Ｈｚ，ＮＨＣＨ_２），５．７８（ｄ．１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝８．０Ｈｚ，ＮＨＦｍｏｃ），５．４８（ｍ，２Ｈ，Ｈ－１，Ｈ－３），４．９４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），４．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝６．２Ｈｚ，Ｊ_１，２＝４．６Ｈｚ，Ｈ－２），４．４４（ｍ，４Ｈ，Ｈ－６ａ，ＯＣＨ_２ＣＨ，ＣＨ_２Ｆｍｏｃ），４．２５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－５，ＣＨＦｍｏｃ），３．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），３．７８（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ），３．２７（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．０９，２．０５，２．０４（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．５５－０．８９（ｍ，２５Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１６９．９，１６９．７，１６９．０（ＣＯ），１５５．７（ＣＯカルバメート），１４３．６－１２０．０（Ｃ－ａｒｏｍ），７９．５（Ｃ－１），７２．４（ＯＣＨ_２ＣＨ），７０．２（Ｃ－４），６９．１（Ｃ－２），６８．９（Ｃ－３），６７．３（Ｃ－６），６７．０（ＣＨ_２Ｆｍｏｃ），５４．２（ＯＣＨ_２ＣＨ），５１．７（ＣＨＦｍｏｃ），４７．０（Ｃ－５），３９．９（ＮＨＣＨ_２），３１．９－１４．１（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）．ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝８３０．３８［Ｍ＋Ｎａ］^＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_４３Ｈ_５７Ｏ_１２Ｎ_３Ｎａ］^＋８３０．３８３４。Ｆｏｕｎｄ ８３０．３８２４。

【0132】

その後の工程で、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３９（１００ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ピペリジン（１３１μＬ、１ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を蒸発させ、粗生成物をＤＭＦ（１．８ｍＬ）に溶解し、ドデカノイルクロリド（４７μＬ，０．１９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３７μＬ，０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、目的化合物１１を得た。収量：７５ｍｇ（６５％，２段階）。Ｒ_ｆ０．４０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋２７．９８（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝７．８Ｈｚ，ＮＨＣＨ），６．２９（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝５．６Ｈｚ，ＮＨＣＨ_２），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝４．７Ｈｚ，Ｈ－１），５．４５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３），４．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ_４，５＝９．４Ｈｚ，Ｈ－４），４．９１（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝９．９Ｈｚ，Ｈ－２），４．６０（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ），４．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ_５，６ａ＝Ｊ_５，６ｂ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２７（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），３．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．７６（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ），３．２８（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２），２．１１，２．０６，２．０４（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．６４－０．８９（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７３．３，１６９．９，１６９．６，１６９．２（ＣＯ），１５５．８（ＣＯカルバメート），７９．６（Ｃ－１），７２．５（Ｃ－４），７０．２（Ｃ－２），６８．９（Ｃ－３），６８．８（ＯＣＨ_２ＣＨ），６７．１（Ｃ－６），５２．３（ＯＣＨ_２ＣＨ），５１．８（Ｃ－５），３９．８（ＮＨＣＨ_２），３６．５（ＣＯＣＨ_２），３１．９－１４．１（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝７６８．５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_４０Ｈ_６９Ｏ_１１Ｎ_３Ｎａ］^＋７９０．４８２４。Ｆｏｕｎｄ ７９０．４８１０。

【0133】

［例１２．化合物１２の合成］

【0134】

化合物１２は、ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中の１１の溶液をＭｅＯＨ（４２μＬ）中の１Ｍ ＮａＯＭｅで処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素フォームで中和し、ろ過、蒸発乾固して得た。収量：６０ｍｇ（定量）。Ｒ_ｆ０．６（７０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ）。［α］_Ｄ＋１４．５２（ｃ１．０ ＤＣＭ中：ＭｅＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＣＤ_３ＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝４．０Ｈｚ，Ｈ－１），４．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６ａ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝９．５Ｈｚ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝６．３Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５９（ｍ，３Ｈ，Ｈ－４，ＯＣＨ_２ＣＨ），３．４９（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝１０．７Ｈｚ，Ｈ－３），３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝９．９Ｈｚ，Ｈ－２），３．２５（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ），３．１１（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＯＣＨ_２），１．５３－０．７９（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，１：１ ＣＤ_３ＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７４．９，１７０．５（ＣＯ），１５７．４（ＣＯカルバメート），８２．７（Ｃ－１），７４．４（Ｃ－３），７３．５（ＯＣＨ_２ＣＨ），７１．９（Ｃ－２），６８．５（Ｃ－５），６７．５（Ｃ－６），５３．６（Ｃ－４），５２．７（ＯＣＨ_２ＣＨ），３９．９（ＮＨＣＨ_２），３６．３（ＣＯＣＨ_２），３１．９－１４．１（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６６４．４５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_３４Ｈ_６３Ｏ_８Ｎ_３Ｎａ］^＋６６４．４５０７。Ｆｏｕｎｄ ６６４．４５１１。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_３４Ｈ_６３Ｎ_３Ｏ_８：Ｃ ６３．６２，Ｈ ９．８９，Ｎ ６．５５。Ｆｏｕｎｄ Ｃ ６３．４１，Ｈ ９．７４，Ｎ ６．２９。

【0135】

［例１３．化合物１３の合成］

【0136】

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３８（１００ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ピペリジン（１３１μＬ、１ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を蒸発させ、粗生成物をＤＭＦ（１．８ｍＬ）に溶解し、オクチルイソチオシアネート（３８μＬ，０．１９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３７μＬ，０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、１３を得た。収量：５９ｍｇ（５９％、２段階）。Ｒ_ｆ０．５０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋１８．２４（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．６３（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ），５．３９（ｍ，２Ｈ，Ｈ－１，ＮＨ），４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝Ｊ_３，４＝９．７Ｈｚ，Ｈ－３），４．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ_４，５＝９．４Ｈｚ，Ｈ－４），４．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ_５，６ａ＝Ｊ_５，６ｂ＝８．６Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．１８（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），３．９４（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－５），３．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２），３．１８（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．０４，１．９８，１．９５（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．５７－０．８１（ｍ，３８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１８１．４（ＣＳ），１６９．９，１６９．７，１６９．６（ＣＯエステル），１５６．０（ＣＯカルバメート），７９．８（Ｃ－１），７２．４（Ｃ－４），７０．２（Ｃ－２），６９．７（Ｃ－３），６８．７（ＣＨ），６７．１（Ｃ－６），５１．９（Ｃ－５），３９．９（ＮＨＣＨ_２），３１．９－１４．１（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ_３７Ｈ_６４Ｎ_４Ｏ_１０ＳＮａ］^＋７７９．４２３５。Ｆｏｕｎｄ ７７９．４２２９。

【0137】

［例１４．化合物１４の合成］

【0138】

化合物１４は、ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中の１３の溶液をＭｅＯＨ（４２μＬ）中の１Ｍ ＮａＯＭｅで処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素フォームで中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：４９ｍｇ（定量）。Ｒ_ｆ０．６（７０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ）。［α］_Ｄ＋１８．２５（ｃ１．０ ＭｅＯＨ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝４．０Ｈｚ，Ｈ－１），４．４４（ｍ，１Ｈ，Ｊ_５，６ａ＝９．２Ｈｚ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝８．６Ｈｚ Ｈ－６ａ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．７２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－５，ＣＨ），３．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝１０．４Ｈｚ，Ｈ－４），３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝９．６Ｈｚ，Ｈ－２），３．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３），３．１４（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），１．４７－０．８２（ｍ，３８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１７０．９（ＣＯ），１５７．２（ＣＯカルバメート），８２．４（Ｃ－１），７４．１（Ｃ－３），７３．０（Ｃ－４），７１．６（Ｃ－２），６８．２（Ｃ－５），６７．１（Ｃ－６），５３．４（ＣＨ），３９．２（ＮＨＣＨ_２），３１．６－１３．０（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６３１．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_５８Ｎ_４Ｏ_７Ｓ：Ｃ ５９．０２，Ｈ ９．２７，Ｎ ８．８８，Ｓ ５．０８．Ｆｏｕｎｄ Ｃ ５８．７５，Ｈ ８．９８，Ｎ ８．５４，Ｓ ４．７２。

【0139】

［例１５．化合物１５の合成］

【0140】

化合物１５は、グリコシルドナー３２とチオールアクセプター４０の結合により得られた。アクセプター４０は市販のＮ－Ｆｍｏｃ－Ｓ－トリチル－Ｌ－システインから以下に記載する手順で調製した。

【化17】

ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のＮ－Ｆｍｏｃ－Ｓ－トリチル－Ｌ－システイン（１０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＨＯＢｔ（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびドデシルアミン（３．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を常温で加えた。混合物を一晩撹拌し、濾過し、濃縮した。粗混合物をＴＨＦ（１３２ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（２０ｍＬ）を加えた。反応物を２０分間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で共蒸発させて、ピペリジンの痕跡を除去した。遊離アミン（５００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（２００μＬ，１．４１ｍｍｏｌ）とオクタノイルクロリド（１．５ｅｑ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を１：１ ＤＣＭ－ＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（３２０μＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエン（３ｘ２０ｍＬ）と共蒸発させてＴＦＡ痕跡を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：４ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、４０を得た。収量：１６０ｍｇ（７５％）。Ｒ_ｆ０．４０（１：４ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．４７（ｍ，２Ｈ，ＮＨ），４．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），２．９２，２．６６（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ_２），２．１７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ），１．６１－０．７８（ｍ，３６Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７３．４，１６９．７（ＣＯ），５４．１（ＣＨ），３９．７（ＣＨ_２Ｎ），３６．５（ＣＨ_２ＣＯ），３１．９－１４．０（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_２３Ｈ_４６Ｏ_２Ｎ_２ＳＮａ］^＋４３７．３１７２；ｆｏｕｎｄ ４３７．３１６４。

【0141】

その後の工程で、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の３２（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および４０（０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ_３－ＯＥｔ_２（３２μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。１時間後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、目的化合物１５を得た。収量：３５ｍｇ（６５％）．Ｒ_ｆ０．５０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋３．５１（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．３８（ｂｔ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝５．９Ｈｚ，Ｈ－１），５．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝Ｊ_３，４＝９．７Ｈｚ，Ｈ－３），４．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ_４，５＝９．４Ｈｚ，Ｈ－４），４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝Ｊ_５，６ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．４３（ｂｔ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），４．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１５（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－５），３．１２（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１３．０Ｈｚ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．３Ｈｚ，ＳＣＨ_２），２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１５．０Ｈｚ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１０．０Ｈｚ，ＳＣＨ_２），２．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２），２．０１，１．９９，１．９６（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．６１－０．８１（ｍ，３６Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７３．８，１７０．０，１６９．７，１６９．６１６９．４（ＣＯエステル），１５６．８（ＣＯカルバメート），７２．６（Ｃ－４），７０．３（Ｃ－２），６９．５（Ｃ－３），６７．２（Ｃ－６），６０．２（Ｃ－１），５３．１（ＣＨ），５１．２（Ｃ－５），３９．７（ＮＨＣＨ_２），３６．７（ＣＯＣＨ_２），３１．９－１４．１（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_３６Ｈ_６１Ｎ_３Ｏ_１０ＳＮａ］^＋７５０．３９７０。Ｆｏｕｎｄ ７５０．３９６４。

【0142】

［例１６．化合物１６の合成］

【0143】

化合物１６は、ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中の１５の溶液をＭｅＯＨ（４２μＬ）中の１Ｍ ＮａＯＭｅで処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素フォームで中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：１８ｍｇ（定量）。Ｒ_ｆ０．５（１００：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ）。［α］_Ｄ＋１６．９１（ｃ１．０ ５：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，５：１ ＣＤ_３ＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝５．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝５．６Ｈｚ，Ｈ－１），４．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝９．５Ｈｚ，Ｊ_５，６ａ＝８．６Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝６．２Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝９．５Ｈｚ，Ｊ_４，５＝５．５Ｈｚ，Ｈ－４），３．７９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝９．３Ｈｚ，Ｈ－３），３．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２），３．０８（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．８６，２．７８（ｄｄ，２Ｈ，ＳＣＨ_２），２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＯＣＨ_２），１．５４－０．７９（ｍ，３６Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，５：１ ＣＤ_３ＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７４．６，１７０．７（ＣＯ），１５７．１（ＣＯカルバメート），７４．０（Ｃ－１），７３．７（Ｃ－３），７１．０（Ｃ－２），６７．０（Ｃ－５），６２．５（Ｃ－６），５３．２（Ｃ－４），５３．１（ＣＨ），３９．２（ＮＨＣＨ_２），３５．６（ＣＯＣＨ_２），３２．６－１３．２（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６０２．５０［Ｍ＋Ｈ］^＋Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_５５Ｎ_３Ｏ_７Ｓ：Ｃ ５９．８７，Ｈ ９．２１，Ｎ ６．９８，Ｓ ５．３３。Ｆｏｕｎｄ Ｃ ５９．６４，Ｈ ９．０７，Ｎ ６．７０，Ｓ ４．９９。

【0144】

［例１７．化合物１７の合成］

【0145】

化合物１７は、グリコシルドナー３２とチオールアクセプター４１の結合により得られた。アクセプター４１は市販のＮ－Ｆｍｏｃ－Ｓ－トリチル－Ｌ－システインから以下に記載する手順で調製した。

【化18】

ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のＮ－Ｆｍｏｃ－Ｓ－トリチル－Ｌ－システイン（１０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＨＯＢｔ（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびドデシルアミン（３．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を常温で加えた。反応物を２０分間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で共蒸発させてピペリジンの痕跡を除去した。遊離アミン（５００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（２００μＬ，１．４１ｍｍｏｌ）および塩化ドデシル（１．５ｅｑ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を１：１ ＤＣＭ－ＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（３２０μＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエン（３ｘ２０ｍＬ）と共蒸発させてＴＦＡ痕跡を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：４ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、４１を得た。収量：２３０ｍｇ（７０％）。Ｒ_ｆ０．４０（１：４ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．４５（ｍ，２Ｈ，ＮＨ），４．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），２．９４，２．６５（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ_２），２．１６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ），１．６１－０．８１（ｍ，４４Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７３．４，１６９．６（ＣＯ），５４．１（ＣＨ），３９．７（ＣＨ_２Ｎ），３６．５（ＣＨ_２ＣＯ），３１．９－１４．０（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ_２７Ｈ_５４Ｏ_２Ｎ_２ＳＮａ］^＋４９３．３７９８；ｆｏｕｎｄ ４９３．３７９３。

【0146】

その後の工程で、３２（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と４１（０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ_３－ＯＥｔ_２（３２μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。１時間後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、目的化合物１７を得た。収量：２７ｍｇ（７０％）。Ｒ_ｆ０．５０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋１６．２４（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝９．０Ｈｚ，ＮＨＣＨ），６．３８（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝５．６Ｈｚ，ＮＨＣＨ_２），５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝５．９Ｈｚ，Ｈ－１），５．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝Ｊ_３，４＝１０．４Ｈｚ，Ｈ－３），４．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ_４，５＝９．４Ｈｚ，Ｈ－４），４．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ_５，６ａ＝Ｊ_５，６ｂ＝８．６Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．３０（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－５），４．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），３．１１（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１５．０Ｈｚ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．３Ｈｚ，ＳＣＨ_２），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１５．０Ｈｚ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝９．９Ｈｚ，ＳＣＨ_２），２．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２），２．０１，１．９９，１．９６（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．５７－０．８１（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７３．８，１７０．０，１６９．７，１６９．４（ＣＯエステル），１５６．８（ＣＯカルバメート），７２．６（Ｃ－４），７０．３（Ｃ－２），６９．５（Ｃ－３），６７．３（Ｃ－６），６０．２（Ｃ－１），５３．１（ＣＨ），５１．２（Ｃ－５），３９．７（ＮＨＣＨ_２），３６．７（ＣＯＣＨ_２），３１．９－１４．１（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_４０Ｈ_６９Ｎ_３Ｏ_１０ＳＮａ］^＋８０６．４５９６；ｆｏｕｎｄ ８０６．４５８８。

【0147】

［例１８．化合物１８の合成］

【0148】

化合物１８は、ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中の１７の溶液をＭｅＯＨ（４２μＬ）中の１Ｍ ＮａＯＭｅで処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素フォームで中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：２０ｍｇ（定量）。Ｒ_ｆ０．５（７０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ）。［α］_Ｄ＋１６．２３（ｃ１．０ ５：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，５：１ ＣＤ_３ＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝５．７Ｈｚ，Ｈ－１），４．５１（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_５，６ａ＝９．５Ｈｚ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝８．６Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝６．３Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．７９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝９．５Ｈｚ，Ｊ_４，５＝５．５Ｈｚ，Ｈ－４），３．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝９．３Ｈｚ，Ｈ－３），３．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２），３．０９（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．８６，２．７８（ｄｄ，２Ｈ，ＳＣＨ_２），２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＯＣＨ_２），１．５３－０．７９（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，４：１ ＣＤ_３ＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７４．７，１７０．７（ＣＯ），１５７．１（ＣＯカルバメート），７４．１（Ｃ－１），７３．８（Ｃ－３），７１．１（Ｃ－２），６７．１（Ｃ－５），６２．６（Ｃ－６），５３．３（Ｃ－４），５３．２（ＣＨ），３９．３（ＮＨＣＨ_２），３５．８（ＣＯＣＨ_２），３２．７－１３．３（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６５８．３３［Ｍ＋Ｈ］^＋Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_８：Ｃ ４３．８２，Ｈ ４．５３，Ｎ １５．７３。Ｃ ４３．８９，Ｈ ４．６０，Ｎ １５．５７。

【0149】

［例１９．化合物１９の合成］

【0150】

化合物１９は、グリコシルドナー４６とチオールアクセプター４０の結合により得られた。グリコシルドナー４６は、５－アジド－３－Ｏ－ベンジル－５－デオキシ－１，２－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グルコフラノース（４２）から、以下のスキーム８に従って、４段階で調製した。

【化19】

ステップ１：ジオキサン／ＭｅＯＨ（５：１）（２３０ｍＬ）中の４２（５．７ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、Ｐｈ_３Ｐ（８．９ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＮＨ_４ＯＨ（３２ｍＬ）を加え、混合物を一晩撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ，４５：５：１→４５：５：３ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ－Ｈ_２Ｏ）で精製し、５－アミノ－３－Ｏ－ベンジル－５－デオキシ－１，２－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グルコフラノース（４３）を得た。収量：７．１ｇ（９０％）。Ｒ_ｆ０．４１（４５：５：３ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ－Ｈ_２Ｏ）。［α］_Ｄ－６８．２（ｃ０．８ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４５－７．３０（ｍ，５Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝３．８Ｈｚ，Ｈ－１），４．７６（ｄ，１Ｈ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１．８Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｐｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．５１（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２Ｐｈ），４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝３．０Ｈｚ，Ｈ－３），３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_４，５＝８．４Ｈｚ，Ｈ－４），３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝１０．８Ｈｚ，Ｊ_５，６ａ＝４．０Ｈｚ，Ｈ－６ａ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．００（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．５０，１．３４（２ｓ，６Ｈ，ＣＭｅ_２）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３７．２－１２８．０（Ｃ－ａｒｏｍ），１１１．６（ＣＭｅ_２），１０５．１（Ｃ－１），８１．７（Ｃ－２），８１．６（Ｃ－３，Ｃ－４），７１．７（ＯＣＨ_２Ｐｈ），６４．３（Ｃ－６），５０．９（Ｃ－５），２６．７，２６．２（ＣＭｅ_２）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ ３１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_５：Ｃ ６２．１２，Ｈ ７．４９，Ｎ ４．５３。Ｃ ６１．８８，Ｈ ７．４９，Ｎ ４．５３。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ ６１．８８，Ｈ ７．２７，Ｎ ４．４４．

【0151】

ステップ２：ＤＣＭ（１６２ｍＬ）中のアミン４３（７．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９ｍＬ、２３６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１０．５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、溶媒を減圧下留去し、残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、５－アミノ－５－デオキシ－１，２－Ｏ－イソプロピリデン－３－Ｏ－ベンジル－α－Ｄ－グルコフラノース５，６－（環状カルバメート）（４４）を得た。収量：５．４ｇ（６９％）。Ｒ_ｆ０．８４（ＥｔＯＡｃ）。［α］_Ｄ－９１．７（ｃ０．９６ ＣＨＣｌ_３中）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５０－７．３０（ｍ，５Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝３．８Ｈｚ，Ｈ－１），５．３８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．７４（ｄ，１Ｈ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１．８Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｐｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．５１（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２Ｐｈ），４．５１－４．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６ａ），４．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{６ｂ，６ａ}＝８．８Ｈｚ，Ｊ_５，６ｂ＝４．８Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_４，５＝７．８Ｈｚ，Ｊ_３，４＝３．４Ｈｚ，Ｈ－４），４．１２－４．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｈ－３），１．５２，１．３５（２ｓ，６Ｈ，ＣＭｅ_２）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６０．０（ＣＯ），１３７．１－１２８．０（Ｃ－ａｒｏｍ），１１２．２（ＣＭｅ_２），１０５．５（Ｃ－１），８２．０（Ｃ－２），８１．６（Ｃ－４），８１．３（Ｃ－３），７１．８（ＯＣＨ_２Ｐｈ），６８．１（Ｃ－６），５０．８（Ｃ－５），２６．９，２６．３（ＣＭｅ_２）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ ３５８．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２１ＮＯ_６：Ｃ ６０．８９，Ｈ ６．３１，Ｎ ４．１８。Ｆｏｕｎｄ Ｃ ６０．９３，Ｈ ６．２４，Ｎ ４．０９。

【0152】

ステップ３：９０％ＴＦＡ－Ｈ_２Ｏ（９．８ｍＬ）中の４４（２．１ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水で数回共蒸発させ、ＮａＯＨ ０．１ＮでｐＨ８まで処理し、濃縮した。得られた残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を水溶液から凍結乾燥して３－Ｏ－ベンジル－５Ｎ，６Ｏ－オキソメチリデンノジリマイシン（４５）を得た。収量：１．６ｇ（９０％）。Ｒ_ｆ０．６０（ＥｔＯＡｃ）。［α］_Ｄ－２．７（ｃ１．０ Ｈ_２Ｏ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ７．５０－７．３０（ｍ，５Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝４．０Ｈｚ，Ｈ－１），４．８４（ｄ，１Ｈ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１０．８Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｐｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ，ＯＣＨ_２Ｐｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝Ｊ_５，６ａ＝８．８Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝６．８Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．９８－３．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝Ｊ_３，４＝９．４Ｈｚ，Ｈ－３），３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），３．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ_４，５＝９．４Ｈｚ，Ｈ－４）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１５７．６（ＣＯ），１３７．６－１２８．４（Ｃ－ａｒｏｍ），８０．９（Ｃ－３），７５．３（ＯＣＨ_２Ｐｈ），７４．６（Ｃ－１），７３．３（Ｃ－４），７１．１（Ｃ－２），６７．６（Ｃ－６），５３．２（Ｃ－５）．ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ ３１８．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１７ＮＯ_６：Ｃ ５６．９４，Ｈ ５．８０，Ｎ ４．７４。Ｃ ５６．７５，Ｈ ５．８０，Ｎ ４．７４。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ ５６．７５，Ｈ ５．６３，Ｎ ４．５７。

【0153】

ステップ４：ピリジン（７ｍＬ）中の４５（１．６ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、Ａｃ_２Ｏ（７ｍＬ，７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を氷水（１００ｍＬ）に滴下し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機相をＨＣｌ １Ｍ（３ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、（１Ｒ）－１，４－ジ－Ｏ－アセチル－３－Ｏ－ベンジル－５Ｎ，６Ｏ－オキソメチリデンノジリマイシン（４６）を得た。収量：２ｇ（８７％）。Ｒ_ｆ０．４２（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋１３．５（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０－７．１６（ｍ，５Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝３．８Ｈｚ，Ｈ－１），５．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝１０．０Ｈｚ，Ｈ－２），４．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝Ｊ_４，５＝９．４Ｈｚ），４．６２（ｄ，２Ｈ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１０．８Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｐｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝Ｊ_５，６ａ＝８．２Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝６．８Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３，Ｈ－５），２．９９，１．９３，１．９１（３ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７０．０，１６９．２，１６８．５（ＣＯエステル），１５４．３（ＣＯカルバメート），１３７．７－１２７．４（Ｃ－ａｒｏｍ），７６．７（Ｃ－３），７５．５（ＯＣＨ_２Ｐｈ），７３．８（Ｃ－４），７２．７（Ｃ－１），７１．０（Ｃ－２），６７．２（Ｃ－６），５３．２（Ｃ－５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_２０Ｈ_２３ＮＯ_９Ｎａ］^＋４４４．１２７６；ｆｏｕｎｄ ４４４．１２６１。

【0154】

その後の工程で、４６（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と４０（０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ雰囲気下、０°Ｃで、ＢＦ_３－ＯＥｔ_２（２１５μＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、目的化合物１９を得た。収量：２００ｍｇ（６８％）。Ｒ_ｆ０．６５（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋３１．５０（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２８－７．１６（ｍ，５Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝８．５Ｈｚ，ＮＨＣＨ），６．５４（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝５．６Ｈｚ，ＮＨＣＨ_２），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝５．８Ｈｚ，Ｈ－１），４．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝Ｊ_３，４＝７．５Ｈｚ，Ｈ－３），４．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ_４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ－４），４．６７（ｄ，１Ｈ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１．５Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｐｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１．８Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｐｈ），４．５４（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝Ｊ_５，６ａ＝８．６Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．７５（ｔ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），３．１１（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１５．０Ｈｚ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．３Ｈｚ，ＳＣＨ_２），２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１５．０Ｈｚ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝９．９Ｈｚ，ＳＣＨ_２），２．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２），１．９９，１．９１（２ｓ，６Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．５９－０．８０（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７４．０，１７０．１，１６９．８，１６９．６（ＣＯ），１５７．０（ＣＯカルバメート），１３７．７－１２７．４（Ｃ－ａｒｏｍ），７７．４（ＣＨ_２Ｐｈ），７５．６（Ｃ－４），７４．１（Ｃ－２），７２．４（Ｃ－３），６７．６（Ｃ－６），６０．１（Ｃ－１），５３．４（ＣＨ），５１．８（Ｃ－５），３９．７（ＮＨＣＨ_２），３６．６（ＣＯＣＨ_２），３１．９－１４．１（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_４５Ｈ_７４Ｎ_３Ｏ_９ＳＮａ］^＋８３２．５１４０；ｆｏｕｎｄ ８３２．５１４０。

【0155】

［例２０．化合物２０の合成］

【0156】

化合物２０は、ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）中の１９の溶液をＭｅＯＨ（２５μＬ）中の１Ｍ ＮａＯＭｅで処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素フォームで中和し、ろ過、蒸発乾固して得た。収量：５４ｍｇ（定量）。Ｒ_ｆ０．５（２：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋４３．０６（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，５：１ ＣＤ_３ＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．３３－７．１４（ｍ，５Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ），５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝５．７Ｈｚ，Ｈ－１），４．７６（ｄ，１Ｈ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１．２Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｐｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝９．５Ｈｚ，Ｊ_５，６ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．４０ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝６．４Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝９．１Ｈｚ，Ｊ_４，５＝５．９Ｈｚ，Ｈ－４），３．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．３７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３），３．０９（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．８７，２．８０（ｄｄ，２Ｈ，ＳＣＨ_２），２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＯＣＨ_２），１．５３－０．７９（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，４：１ ＣＤ_３ＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７４．７，１７０．７（ＣＯ），１５７．０（ＣＯカルバメート），１３８．６－１２７．３（Ｃ－ａｒｏｍ），８２．４（ＣＨ_２Ｐｈ），７５．３（Ｃ－４），７３．９（Ｃ－２），７１．３（Ｃ－３），６７．１（Ｃ－６），６２．８（Ｃ－１），５３．５（ＣＨ），５３．２（Ｃ－５），３９．３（ＮＨＣＨ_２），３５．７（ＣＯＣＨ_２），３２．６－１３．３（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_４１Ｈ_６９Ｎ_３Ｏ_７ＳＮａ］^＋７７０．４７４８；ｆｏｕｎｄ ７７０．４７４１。

【0157】

［例２１．化合物２１の合成］

【0158】

化合物２１は、グリコシルドナー３２とチオールアクセプター４７との結合により得られた。アクセプター４７は市販のＮ－Ｆｍｏｃ－Ｓ－トリチル－Ｌ－システインから、後述の手順で調製した。

【化20】

ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のＮ－Ｆｍｏｃ－Ｓ－トリチル－Ｌ－システイン（１０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＨＯＢｔ（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびドデシルアミン（３．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を一晩撹拌し、濾過し、濃縮した。粗混合物をＴＨＦ（１３２ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で共蒸発させて、ピペリジンの痕跡を除去した。遊離アミン（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（２００μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）およびテトラデカノイルクロリド（１．５ｅｑ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を１：１ ＤＣＭ－ＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（３２０μＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエン（３ｘ２０ｍＬ）と共蒸発させてＴＦＡ痕跡を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：４ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、４７を得た。収量：２５０ｍｇ（５３％，２段階）。Ｒ_ｆ０．５０（１：４ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ－１８．９６（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。カラムクロマトグラフィー１：４ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン。収量：２５０ｍｇ（５３％、２段階）。Ｒ_ｆ０．５０（１：４ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ－１８．９６（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．４６（ｍ，２Ｈ，ＮＨ），４．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），２．９４，２．６５（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ_２），２．１７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ），１．５７－０．８１（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７３．５，１６９．７（ＣＯ），５４．１（ＣＨ），３９．７（ＣＨ_２Ｎ），３６．５（ＣＨ_２ＣＯ），３１．９－１４．０（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_２８Ｈ_５９Ｏ_５ＮＳ］^＋５２１．４１０８；ｆｏｕｎｄ ５２１．４１０７。

【0159】

その後の工程で、３２（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と４７（０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ_３－ＯＥｔ_２（８０μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。１時間後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、目的化合物２１を得た。収量：９２ｍｇ（７６％）。Ｒ_ｆ０．６０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋１５．４０（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．４２（ｂｔ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝５．９Ｈｚ，Ｈ－１），５．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝Ｊ_３，４＝９．８Ｈｚ，Ｈ－３），４．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ_４，５＝９．３Ｈｚ，Ｈ－４），４．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝Ｊ_５，６ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．２８（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－５），４．２３（ｂｔ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），３．１０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１３．０Ｈｚ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝３．３Ｈｚ，ＳＣＨ_２），２．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１５．０Ｈｚ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１０．０Ｈｚ，ＳＣＨ_２），２．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２），２．００，１．９８，１．９５（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．５８－０．７９（ｍ，４６Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７３．８，１７０．１，１６９．７，１６９．６，１６９．４（ＣＯエステル），１５６．８（ＣＯカルバメート），７２．６（Ｃ－４），７０．２（Ｃ－２），６９．５（Ｃ－３），６７．２（Ｃ－６），６０．０（Ｃ－１），５３．１（ＣＨ），５１．２（Ｃ－５），４７．０（ＮＨＣＨ_２），３９．７（ＣＯＣＨ_２），３１．９－１４．１（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_３６Ｈ_６１Ｎ_３Ｏ_１０ＳＮａ］^＋７５０．３９７０；ｆｏｕｎｄ ７５０．３９６４。

【0160】

［化合物２２の合成］

【0161】

化合物２２は、ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中の２１の溶液をＭｅＯＨ（４２μＬ）中の１Ｍ ＮａＯＭｅで処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素フォームで中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：８０ｍｇ（定量）。Ｒ_ｆ０．５（１００：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ）。［α］_Ｄ＋１６．２３（ｃ１．０ １：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，５：１ ＣＤ_３ＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝５．７Ｈｚ，Ｈ－１），４．５１（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝９．５Ｈｚ，Ｊ_５，６ａ＝８．６Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝６．３Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．７９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝９．５Ｈｚ，Ｊ_４，５＝５．５Ｈｚ，Ｈ－４）．５Ｈｚ，Ｈ－４），３．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝９．３Ｈｚ，Ｈ－３），３．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２），３．０９（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．８６，２．７８（ｄｄ，２Ｈ，ＳＣＨ_２），２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＯＣＨ_２），１．５３－０．７９（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，４：１ ＣＤ_３ＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７４．７，１７０．７（ＣＯ），１５７．１（ＣＯカルバメート），７４．１（Ｃ－１），７３．８（Ｃ－３），７１．１（Ｃ－２），６７．１（Ｃ－５），６２．６（Ｃ－６），５３．３（Ｃ－４），５３．２（ＣＨ），３９．３（ＮＨＣＨ_２），３５．８（ＣＯＣＨ_２），３２．７－１３．３（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６８６．６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_３６Ｈ_６７Ｎ_７Ｏ_７Ｓ：Ｃ６３．０３，Ｈ ９．８４，Ｎ ６．１３，Ｓ ４．６７。Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６２．８５，Ｈ ９．５２，Ｎ ５．８３，Ｓ ４．３０。

【0162】

［例２３．化合物２３の合成］

【0163】

化合物２３は、グリコシルドナー３２とチオールアクセプター４８の結合により得られた。アクセプター４８は市販のＮ－Ｆｍｏｃ－Ｓ－トリチル－Ｌ－システインから以下に記載する手順で調製した。

【化21】

ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のＮ－Ｆｍｏｃ－Ｓ－トリチル－Ｌ－システイン（１０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＨＯＢｔ（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびドデシルアミン（３．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を一晩撹拌し、濾過し、濃縮した。粗混合物をＴＨＦ（１３２ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で共蒸発させて、ピペリジンの痕跡を除去した。遊離アミン（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（２００μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）および塩化ヒドロシンナモイル（１．５ｅｑ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を１：１ ＤＣＭ－ＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（３２０μＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエン（３ｘ２０ｍＬ）と共蒸発させてＴＦＡ痕跡を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：４ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、４８を得た。収量：１１４ｍｇ（７２％）。Ｒ_ｆ０．４０（１：４ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．２４－７．１１（ｍ，５Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ），６．３３．（ｍ，２Ｈ，ＮＨ），４．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），２．９０，２．４９（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ_２），２．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ），１．４７－０．７８（ｍ，２５Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７２．２，１６９．４（ＣＯ），１４０．３－１２６．４（Ｃ－ａｒｏｍ），５４．１（ＣＨ），３９．７（ＣＨ_２Ｎ），３６．５（ＣＨ_２ＣＯ），３１．９－１４．０（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_２４Ｈ_４０Ｏ_２Ｎ_２ＳＮａ］^＋４４３．２７０３；ｆｏｕｎｄ ４４３．２７０３。

【0164】

その後の工程で、３２（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と４８（０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ_３－ＯＥｔ_２（８０μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。１時間後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られたアセチル化化合物をＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中１Ｍ ＮａＯＭｅ（２０μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素フォームで中和し、ろ過、蒸発乾固した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ）で精製し、目的化合物２３を得た。収量：２２ｍｇ（定量）。Ｒ_ｆ０．５（１００：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ）。［α］_Ｄ＋２８．９８（ｃ１．０ １：５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，５：１ ＣＤ_３ＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．１２（ｍ，５Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ），５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝５．６Ｈｚ，Ｈ－１），４．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝９．５Ｈｚ，Ｊ_５，６ａ＝８．６Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝６．２Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝９．５Ｈｚ，Ｊ_４，５＝５．５Ｈｚ，Ｈ－４），３．７７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝９．３Ｈｚ，Ｈ－３），３．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２），３．０５（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．８３，２．８２，２．７４（ｄｄ，４Ｈ，ＳＣＨ_２，ＣＨ_２Ｐｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＯＣＨ_２），１．４０－０．７９（ｍ，２３Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，５：１ ＣＤ_３ＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７３．６，１７０．６（ＣＯ），１５７．１（ＣＯカルバメート），１４０．６－１２５．９（Ｃ－ａｒｏｍ），７４．０（Ｃ－１），７３．８（Ｃ－３），７１．１（Ｃ－２），６７．１（Ｃ－５），６２．６（Ｃ－６），５３．３（Ｃ－４），５３．２（ＣＨ），３９．３（ＮＨＣＨ_２），３７．４（ＣＯＣＨ_２），３２．６－１３．２（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６０８．４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_４９Ｎ_３Ｏ_７Ｓ：Ｃ ６１．２６，Ｈ ８．１３，Ｎ ６．９１，Ｓ ５．２７。Ｆｏｕｎｄ Ｃ６０．９７，Ｈ ７．８８，Ｎ ６．７１，Ｓ ４．９６。

【0165】

［例２４．化合物２４の合成］

【0166】

化合物２４は、グリコシルドナー３２とチオールアクセプター４９との結合により得られた。アクセプター４９は市販のＮ－Ｆｍｏｃ－Ｓ－トリチル－Ｌ－システインから以下に記載する手順で調製した。

【化22】

ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のＮ－Ｆｍｏｃ－Ｓ－トリチル－Ｌ－システイン（１０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＨＯＢｔ（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびドデシルアミン（３．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。混合物を一晩撹拌し、濾過し、濃縮した。粗混合物をＴＨＦ（１３２ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で共蒸発させて、ピペリジンの痕跡を除去した。遊離アミン（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（２００μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）および１－オクタンスルホニルクロリド（１．５ｅｑ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を１：１ ＤＣＭ－ＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（３２０μＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエン（３ｘ２０ｍＬ）と共蒸発させてＴＦＡ痕跡を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：４ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、４９を得た。収量：１５５ｍｇ（８０％）。Ｒ_ｆ０．４０（１：４ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．４３（ｍ，２Ｈ，ＮＨ），３．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｓ），３．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），２．９７，２．６８（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ_２），１．９１－０．８１（ｍ，３８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１６８．８（ＣＯ），５８．１（ＣＨ），５３．７（ＣＨ_２Ｓ），４０．０（ＣＨ_２Ｎ），３１．９－１４．０（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_２３Ｈ_４９Ｏ_３Ｎ_２Ｓ_２Ｎａ］^＋４６５．３１７９；ｆｏｕｎｄ ４６５．３１７４。

【0167】

その後の工程で、３２（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と４９（０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ_３－ＯＥｔ_２（８０μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。１時間後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、目的化合物２４を得た。収量：７０ｍｇ（５５％）。Ｒ_ｆ０．５０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋１４．９４（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．５５（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝５．６Ｈｚ，ＮＨＣＨ_２），５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝５．９Ｈｚ，Ｈ－１），５．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝Ｊ_３，４＝１０．４Ｈｚ，Ｈ－３），４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ_４，５＝９．４Ｈｚ，Ｈ－４），４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝Ｊ_５，６ａ＝８．６Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），４．２３（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－５），３．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．１５（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．９３－２．７３（ｍ，４Ｈ，ＳＣＨ_２），２．０２，１．９９，１．９７（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．７２－０．８１（ｍ，３８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７０．１，１６９．８，１６９．２，１６９．１（ＣＯエステル），１５６．９（ＣＯカルバメート），７２．５（Ｃ－４），７０．２（Ｃ－２），６９．４（Ｃ－３），６７．４（Ｃ－６），６１．０（Ｃ－１），５７．３（ＣＨ），５３．７（Ｃ－５），５１．５（ＮＨＣＨ_２），４０．０（ＣＯＣＨ_２），３１．９－１４．１（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_３６Ｈ_６３Ｎ_３Ｏ_１１Ｓ_２Ｎａ］^＋８００．３７９６；ｆｏｕｎｄ ８００．３７９０。

【0168】

［例２５．化合物２５の合成］

【0169】

化合物２５は、２４のＭｅＯＨ溶液（２．６ｍＬ）を１Ｍ ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（４２μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素フォームで中和し、ろ過、蒸発乾固して得た。収量：５０ｍｇ（定量）。Ｒ_ｆ０．５（１００：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ）。［α］_Ｄ＋３４．６０（ｃ１．０ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，５：１ ＣＤ_３ＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝５．５Ｈｚ，Ｈ－１），４．５９（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝９．５Ｈｚ，Ｊ_５，６ａ＝８．６Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．９６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝９．８Ｈｚ，Ｊ_４，５＝５．６Ｈｚ，Ｈ－４），３．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝９．２Ｈｚ，Ｈ－３），３．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２），３．２０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），３．００，２．８８（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ_２），１．７５－０．８８（ｍ，３８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，５：１ ＣＤ_３３ＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７０．７（ＣＯ），１５７．２（ＣＯカルバメート），７４．０（Ｃ－１），７３．７（Ｃ－３），７１．０（Ｃ－２），６７．１（Ｃ－５），６２．６（Ｃ－６），５６．６（Ｃ－４），５３．３（ＣＨ），５３．１（ＮＨＣＨ_２），３９．４－１３．３（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６５２．４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_５７Ｎ_３Ｏ_８Ｓ_２：Ｃ ５５．２７，Ｈ ８．８１，Ｎ ６．４５，Ｓ ９．８４。Ｆｏｕｎｄ Ｃ ５４．９８，Ｈ ８．６３，Ｎ ６．２１，Ｓ ９．５５。

【0170】

［例２６．化合物２６の合成］

【0171】

化合物２６の合成は、グリコシルドナー３３とアクセプター３６との間での第一の結合により、中間体５０を得ることを含む。

【化23】

乾燥ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の３３（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ雰囲気下、０℃でＬ－セリン誘導体３６（０．１０ｍｍｏｌ）とＢＦ_３－ＯＥｔ_２（３２μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、５０を得た。収量：１０６ｍｇ（６０％）。Ｒ_ｆ０．６０（２：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋３３．７１（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．９５－７．２８（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ），６．２１（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝５．６Ｈｚ，ＮＨＣＨ_２），５．６５（ｄ．１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ,ＣＨ}＝７．８Ｈｚ，ＮＨ Ｆｍｏｃ），５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝４．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．４２（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝２．６Ｈｚ，Ｊ_４，５＝２．２Ｈｚ，Ｈ－４），５．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝１０．９Ｈｚ，Ｈ－３），５．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．０７（ｍ，４Ｈ，Ｈ－６ａ，ＯＣＨ_２ＣＨ，ＣＨ_２ Ｆｍｏｃ），４．２３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－５，ＣＨＦｍｏｃ），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ａ＝Ｊ_５，６ｂ＝８．６Ｈｚ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝５．９Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．７９（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ），３．２５（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．１９，２．１０，２．０１（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．７３－０．８９（ｍ，２５Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７０．２，１６９．８（ＣＯ），１５５．９（ＣＯカルバメート），１４３．６－１２０．０（Ｃ－ａｒｏｍ），８０．１（Ｃ－１），６９．２（ＯＣＨ_２ＣＨ），６７．８（Ｃ－４，Ｃ－３），６７．２（Ｃ－２，ＣＨ_２Ｆｍｏｃ），６３．０（Ｃ－６），５４．４（ＯＣＨ_２ＣＨ），５０．６（ＣＨ Ｆｍｏｃ），４７．０（Ｃ－５），３９．８（ＮＨＣＨ_２），３１．９－１４．１（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）．ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝８３０．３８［Ｍ＋Ｎａ］^＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒ ［Ｃ_４３Ｈ_５７Ｏ_１２Ｎ_３Ｎａ］^＋８３０．３８３４；ｆｏｕｎｄ ８３０．３８２５。

【0172】

その後の工程で、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５０（１００ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ピペリジン（１３１μＬ，１ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、粗生成物をＤＭＦ（１．８ｍＬ）に溶解し、ドデカノイルクロリド（４７μＬ，０．１９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３７μＬ，０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、目的化合物２６を得た。収量：６５ｍｇ （８５％）。Ｒ_ｆ０．３０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋４０．８３（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝８．２Ｈｚ，ＮＨＣＨ），６．３４（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝５．６Ｈｚ，ＮＨＣＨ_２），５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝４．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．４２（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝２．６Ｈｚ，Ｊ_４，５＝２．２Ｈｚ，Ｈ－４），５．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝１０．７Ｈｚ，Ｈ－３），５．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．６１（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ），４．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ_５，６ａ＝Ｊ_５，６ｂ＝８．８Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），２．００（ｄ，２Ｈ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝６．６Ｈｚ，ＯＣＨ_２ＣＨ），３．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２），３．２５（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．１９，２．１２，２．０１（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．６４－０．８９（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７３．４，１７０．２，１６９．８，１６９．１（ＣＯ），１５６．１（ＣＯカルバメート），８０．１（Ｃ－１），６８．８（Ｃ－４），６７．８（Ｃ－３，ＯＣＨ_２ＣＨ），６７．２（Ｃ－２），６３．１（Ｃ－６），５２．３（ＯＣＨ_２ＣＨ），５０．６（Ｃ－５），４９．１（ＣＯＣＨ_２），３９．８（ＮＨＣＨ_２），３６．５－１４．１（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）．ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝７９０．４８［Ｍ＋Ｎａ］^＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_４０Ｈ_６９Ｏ_１１Ｎ_３Ｎａ］^＋７９０．４８２４；ｆｏｕｎｄ ７９０．４８１６。

【0173】

［例２７．化合物２７の合成］

【0174】

化合物２７は、２６のＭｅＯＨ溶液（２．６ｍＬ）をＭｅＯＨ（４２μＬ）中の１Ｍ ＮａＯＭｅで処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素フォームで中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：３３ｍｇ（定量）。Ｒ_ｆ０．６（７０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ）。［α］_Ｄ＋１５．６１（ｃ１．０ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝４．２Ｈｚ，Ｈ－１），４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_４，５＝７．５Ｈｚ，Ｊ_４，５＝５．９Ｈｚ，Ｈ－４），４．４３（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ），３．９７（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ），３．８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－６ａ），３．７３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３，Ｈ－６ｂ），３．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．１９（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２），１．８７－０．８８（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，１：１ ＣＤ_３ＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７４．６，１７０．３（ＣＯエステル），１５７．７（ＣＯカルバメート），８２．５（Ｃ－１），７０．０（Ｃ－２），６８．７（Ｃ－３），６７．８（Ｃ－６），６７．７（Ｃ－５），６３．７（ＯＣＨ_２ＣＨ），５２．８（Ｃ－４），５２．６（ＯＣＨ_２ＣＨ），３９．５（ＮＨＣＨ_２），３５．８（ＣＯＣＨ_２），３１．７－１３．５（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）．ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６６４．４５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_３４Ｈ_６３Ｏ_８Ｎ_３Ｎａ］^＋６６４．４５０７；ｆｏｕｎｄ ６６４．４５０３。

【0175】

［例２８．化合物２８の合成］

【0176】

３３（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と４０（０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ雰囲気下、０℃でＢＦ_３－ＯＥｔ_２（３２μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、目的化合物２８を得た。収量：２７ｍｇ（７０％）。Ｒ_ｆ０．４０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋３１．２４（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．３９（ｍ，２Ｈ，ＮＨ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝３．９Ｈｚ，Ｈ－１），５．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ－４），５．０８（ｂｄ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３），４．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ａ＝Ｊ_５，６ｂ＝８．６Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），４．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝５．１Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．１２（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１５．０Ｈｚ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１．８Ｈｚ，ＳＣＨ_２），２．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１５．０Ｈｚ，Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１０．４Ｈｚ，ＳＣＨ_２），２．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ），２．１０，２．０２，１．９３（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．５８－０．８１（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７３．８，１７０．１，１６９．９，１６９．７（ＣＯエステル），１５７．０（ＣＯカルバメート），６８．５（Ｃ－１），６７．４（Ｃ－４），６７．２（Ｃ－３），６３．５（Ｃ－２），６０．６（Ｃ－６），５２．９（ＣＨ），５０．３（Ｃ－５），３９．７（ＮＨＣＨ_２），３６．７－１４．１（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_４０Ｈ_６９Ｏ_１０Ｎ_３ＳＮａ］^＋８０６．４５９６；ｆｏｕｎｄ ８０６．４５９０。

【0177】

［例２９．化合物２９の合成］

【0178】

化合物２９は、ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中の２８の溶液をＭｅＯＨ（４２μＬ）中の１Ｍ ＮａＯＭｅで処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素フォームで中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：２２ｍｇ（定量）。Ｒ_ｆ０．６（７０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ）。［α］_Ｄ＋２０．１２（ｃ１．０ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，５：１ ＣＤ_３ＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝５．８Ｈｚ，Ｈ－１），４．３９（ｍ，３Ｈ，Ｈ－６ａ，Ｈ－４，Ｈ－２），４．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９８（ｍ，１Ｈ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝９．６Ｈｚ，Ｊ_５，６ｂ＝５．７Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．７５（ｂｔ，１Ｈ，Ｈ－３），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６＝１０．０Ｈｚ，Ｊ_４，５＝２．６Ｈｚ Ｈ－５），３．０９（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．８４，２．７５（ｄｄ，２Ｈ，ＳＣＨ_２），２．１６（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２），１．５３－０．７９（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，５：１ ＣＤ_３ＯＤ－ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７４．７，１７０．７（ＣＯ），１５７．８（ＣＯカルバメート），７０．７（Ｃ－１），６８．４（Ｃ－２），６７．１（Ｃ－３），６３．６（Ｃ－５），６２．８（Ｃ－６），５３．２（ＣＨ），５２．７（Ｃ－４），３９．４（ＮＨＣＨ_２），３５．９（ＣＯＣＨ_２），３１．７－１３．５（ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）．ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６５８．３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_３４Ｈ_６３Ｎ_３ＳＯ_７：Ｃ ６２．０７，Ｈ ９．６５，Ｎ ６．３９， Ｓ ４．８７。Ｆｏｕｎｄ Ｃ ６１．８８，Ｈ ９．６１，Ｎ ６．１９，Ｓ ４．６５。

【0179】

［例３０．化合物３０の合成］

【0180】

化合物３０の合成はグリコシルドナー４６とアクセプター３６との第一の結合により、中間体５１を得ることを含む。

【化24】

４６（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および３６（０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ 雰囲気下、０℃でＢＦ_３－ＯＥｔ_２（２８６μＬ，２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製した。収量：２５０ｍｇ（６５％）。Ｒ_ｆ０．６０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で５１を得た。［α］_Ｄ＋３０．５３（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．６０－７．１３（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ），６．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ２}＝５．６Ｈｚ，ＮＨＣＨ_２），５．７３（ｄ．１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝５．８Ｈｚ，ＮＨＦｍｏｃ），４．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ－１，Ｈ－３），４．６２（ｄ，１Ｈ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１．５Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｐｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１．８Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｐｈ），４．３３（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝Ｊ_５，６ａ＝８．２Ｈｚ，Ｈ－６ａ，ＯＣＨ_２，ＣＨ_２Ｆｍｏｃ），４．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝Ｊ_４，５＝８．６Ｈｚ，Ｈ－４），４．１５ｂｔ，１Ｈ，Ｈ－２），３．８５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－６ｂ，ＣＨ），３．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．１６（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），１．９７，１．８５（２ｓ，６Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．６３－０．８０（ｍ，２５Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７０．０，１６９．８，１６８．７（ＣＯ），１５６．９（ＣＯカルバメート），１４３．７－１２０．０（Ｃ－ａｒｏｍ），７９．９（Ｃ－１），７６．８（ＯＣＨ_２ＣＨ），７５．５（Ｃ－４），７４．１（Ｃ－２），７２．４（Ｃ－３），６９．８（Ｃ－６），６７．４（ＣＨ_２Ｆｍｏｃ），５２．３（ＯＣＨ_２ＣＨ），４９．４（ＣＨＦｍｏｃ），４７．１（Ｃ－５），８３９．８（ＮＨＣＨ_２），３３．７－１４．１（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_４８Ｈ_６１Ｏ_１１Ｎ_３Ｎａ］^＋８７８．４１９８；ｆｏｕｎｄ ８７８．４１９１。

【0181】

その後の工程で、ＴＨＦ（４．８ｍＬ）中の５１（４１８ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（９６４μＬ，２０％容量）を加え、反応を１５分間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨと共蒸発させてピペリジンの痕跡を除去した。粗生成物をＤＣＭ（４．８ｍＬ）に溶解し、ドデカノイルクロリド（１７０μＬ，０．７３２ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（１３７μＬ，０．９７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサンで精製し、目的化合物３０を得た。収量：２００ｍｇ（５０％、２段階）。Ｒ_ｆ０．５０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋２２．４０（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．２７－７．１５（ｍ，５Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝８．０Ｈｚ，ＮＨＣＨ），６．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{ＮＨ，ＣＨ}＝５．７Ｈｚ，ＮＨＣＨ_２），５．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝３．９Ｈｚ，Ｈ－１），４．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ_４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ－４），４．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝１０．０Ｈｚ，Ｈ－２），４．６５（ｄ，１Ｈ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１．６Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｐｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１．７Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｐｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ）、４．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ_５，６ａ＝Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝８．９Ｈｚ，Ｈ－６ａ）、４．２１（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ）、３．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３）、３．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５）、３．４１（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ），３．１５（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．１６（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２），２．００，１．９０（２ｓ，６Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ），１．６４－０．８０（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７４．３，１７０．８，１７０．５，１６９．９（ＣＯ），１５７．２（ＣＯカルバメート），１３８．５－１２８．１（Ｃ－ａｒｏｍ），８０．５（Ｃ－１），７６．２（Ｃ－４），７４．９（Ｃ－２），７３．２（Ｃ－３），６９．９（ＯＣＨ_２ＣＨ），６８．２（Ｃ－６），５３．５（ＯＣＨ_２ＣＨ），５３．０（Ｃ－５），４０．４（ＮＨＣＨ_２），３７．２（ＣＯＣＨ_２），３４．６－１４．８（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_４５Ｈ_７３Ｏ_１０Ｎ_３Ｎａ］^＋ ８３８．５１８８；ｆｏｕｎｄ ８３８．５１８１。

【0182】

［例３１．化合物３１の合成］

【0183】

化合物３１は、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３０の溶液をＭｅＯＨ（１５５μＬ）中の１Ｍ ＮａＯＭｅで処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素フォームで中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。カラムクロマトグラフィー２：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン。収量：１３０ｍｇ（定量）。Ｒ_ｆ０．４０（２：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］_Ｄ＋２１．９０（ｃ１．０ ＤＣＭ中）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．３４－７．１６（ｍ，５Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ），４．９８ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝３．７Ｈｚ，Ｈ－１），４．７８（ｄｄ，１Ｈ，^２Ｊ_Ｈ，Ｈ＝１１．０Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｐｈ），４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝７．０Ｈｚ，Ｊ_４，５＝５．９Ｈｚ，Ｈ－４），４．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ_{６ａ，６ｂ}＝Ｊ_５，６ａ＝８．８Ｈｚ，Ｈ－６ａＨ－６ａ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_５，６ｂ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．６０（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝９．３Ｈｚ，Ｈ－２），３．４７（ｂｔ，１Ｈ，Ｈ－３），３．３５（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ），３．１０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２），２．１６（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２），１．７８－０．７９（ｍ，４８Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７４．８，１７０．４，１５７．１（ＣＯカルバメート），１３８．６－１２７．３（Ｃ－ａｒｏｍ），８２．５（Ｃ－１），８１．７（Ｃ－３），７５．４（ＯＣＨ_２ＣＨ），７４．１（Ｃ－２），７１．７（Ｃ－５），６７．７（Ｃ－６），６７．２（Ｃ－４），５３．５（ＯＣＨ_２ＣＨ），５２．７（ＣＨ_２Ｐｈ），３９．４（ＮＨＣＨ_２），３５．６（ＣＯＣＨ_２），３３．４－１３．３（ＣＨ_３ＣＯ，ＣＨ_２，ＣＨ_２ＣＨ_３）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ_４１Ｈ_６９Ｏ_８Ｎ_３Ｎａ］^＋７５４．４９７７；ｆｏｕｎｄ ７５４．４９７０。

【0184】

［例３２．グルコシダーゼの作用に対する本発明の糖脂質模倣物の安定性］
代表例として選んだ化合物２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２３、２５、２７および２９について、ヒト線維芽細胞溶解液と４時間インキュベートしたときのグリコシド結合の安定性を調べた。この目的のために、細胞（１０^６細胞ｍＬ^－１）を掬い取り、氷冷Ｈ_２Ｏに入れて、超音波処理により溶解させた。１５，０００ｒｐｍ、５分間の遠心分離で不溶物を除去し、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒａｐｉｄ Ｋｉｔ（ＷＡＫＯ、東京、日本）を用いてタンパク質濃度を測定した。蒸留水中の０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００に溶解した溶解液１０μＬを、０．１Ｍクエン酸緩衝液、ｐＨ４．５中の化合物溶液２０μＬ（２００μＭ）と共に３７℃でインキュベートした。コントロールとして、蛍光基質を用いていくつかのリソソームグリコシダーゼの活性を確認した。基質は４－メチルウンベリフェロン（４－ＭＵ）－結合β－Ｄ－グルコピラノシド（ＧＣａｓｅ用）、α－Ｄ－グルコピラノシド（α－グルコシダーゼ用）、α－Ｄ－ガラクトピラノシド（α－ガラーゼ用）、β－Ｄ－ガラクトピラノシド（β－ガラクトシダーゼ用）であった。遊離した４－メチルウンベリフェロンは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（励起波長：３４０ｎｍ、発光波長：４６０ ｎｍ）を用いてブラックウェルプレート中で測定した。糖脂質模倣物の加水分解によって生じ得る遊離の多置換２－オキサ－３－オキソインドリジンの痕跡は、トリメチルシリル化の際にガスクロマトグラフィーで検出されなかったため、グリコシダーゼの作用に対する化合物の安定性が確認された。
［実施例３３．ＬＰＳ誘発炎症の抑制（ｉｎ ｖｉｔｒｏ脾臓細胞）］

【0185】

脾臓細胞を本発明の化合物とＬＰＳで同時に処理し、ＬＰＳ誘発炎症に対する化合物の抑制機能を評価した。選択された結果を図１に示す。いくつかの化合物、特に表１の化合物８、１０、１２、１４、１８、２０は顕著な炎症抑制機能を示した。

【0186】

［実施例３４．ＬＰＳ誘発炎症に対する抑制（ＢＭＤＭ ｉｎ ｖｉｔｒｏ）］

【0187】

マクロファージはＬＰＳ誘発炎症に対する主要なレスポンダーであるため、選択した化合物について、骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）におけるＬＰＳ誘発炎症の抑制能力を評価した。図２に示すデータは、化合物１２がＬＰＳ誘発炎症を特に効率的に抑制することを示している。

【0188】

［例３５．インビボにおけるＬＰＳ誘発炎症の抑制］

【0189】

インビボでの抗炎症機能を調べるために、Ｂ６マウスにおいてＬＰＳ誘発炎症を抑制する化合物１２の能力を評価した。図３において、血清中のＩＬ－６およびＴＮＦαのレベルは、ＬＰＳ処理後、３０分間に２回注射した場合に有意に抑制されることが示され、化合物１２がＬＰＳ誘発炎症を効率的に抑制することが確認された。

【0190】

［例３６．ＭＡＰＫファミリーのＥＲＫおよびｐ３８、ならびにＳＴＡＴ３は、新規化合物によって抑制される］

【0191】

マルチプレックスビーズアレイを用いて、新規化合物がシグナル伝達の面でどのような抑制効果を発揮するかを調べた。代表的な例として、図４において、ＭＡＰＫファミリーのＥＲＫとｐ３８のリン酸化が、ＪＮＫではなく、化合物１２によって、ＬＰＳ単独処理と比較して有意に減少することが見出された。従って、新規化合物はＥＲＫとｐ３８のリン酸化を抑制することで、抗炎症機能を発揮していると考えられる。また、ＳＴＡＴ３のリン酸化も有意に減少した。

【0192】

［例３７．αＧａｌＣｅｒ誘発炎症の抑制（ｉｎ ｖｉｔｒｏ脾臓細胞）］

【0193】

脾臓細胞を本発明の化合物とαＧａｌＣｅｒで同時に処理し、αＧａｌＣｅｒ誘発炎症を抑制する能力を評価した。選択された結果を図５に示す。いくつかの化合物、特に表１の化合物２、６および１２は、顕著な炎症抑制機能を示した。

【0194】

［例３８．化合物の免疫刺激機能（ｉｎ ｖｉｔｒｏ脾臓細胞）］

【0195】

脾臓細胞を本発明の化合物のみで処理し、ＩＦＮ－γおよびＩＬ－４の分泌を促進する能力を測定することにより、化合物の免疫刺激機能を評価した。代表的な例として、図６中、化合物１２、１８、２２、２７、および２９は、ＩＦＮγの産生を促進するのに有効であったが、ＩＬ－４の産生を促進しなかったことから、化合物１２、１８、２２、２７、および２９がＴｈ１バイアスであることが裏付けられた。逆に、別の代表例として、化合物８もＩＬ－４分泌の誘導に優れていたが、ＩＦＮγは誘導しなかったことから、化合物８はＴｈ２バイアスであることが支持された。

【0196】

［実施例３９．ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＯＶＡ誘発気道過敏性（ＡＨＲ）および炎症の抑制］

【0197】

Ｔｈ２ ＯＶＡ誘発ＡＨＲマウスモデルを用いて、選択した化合物８、１２、１８および２７のＴｈ２炎症抑制能を評価した。その結果、化合物８、１２、１８はＡＨＲの発症を抑制できることがわかった（図７）。さらに、化合物１２は、ＢＡＬＦ（図８）と肺（図９のタンパク質と図１０のｍＲＮＡ）において、ＡＨＲの主要な誘因因子であるＩＬ－１３とＩＬ－４の増加を有意に抑制できることが観察された。

【0198】

［例４０．ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物のアジュバント機能の評価］

【0199】

新規化合物の炎症を抑制する能力を評価するほかに、アジュバントとして作用する機能、すなわちワクチン開発において望ましい免疫学的傾向を促進する能力についても調べた。選択した化合物８、１２、１８、２７、２９について、Ｂ６マウスでＩＦＮγとＩＬ－４を誘導するｉｎ ｖｉｖｏアジュバント能力を測定した（図１１）。化合物８、１２、２７、および２９は、注射２時間後にＩＦＮγとＩＬ－４の両方を誘導する能力を有意に示し、注射１８時間後でも両サイトカインの有意な検出可能レベルを有していた。化合物１８は、両時点で有意な血清ＩＦＮγレベルを示したのみであった。この結果は、ワクチン製剤におけるアジュバントとしての本発明の化合物の使用を強く支持する。

【0200】

［例４１．化合物１２はｉｎ ｖｉｖｏでＤＣの成熟を促進する］

【0201】

インビボでのＤＣ成熟促進における選択化合物８、１２、１８、２７および２９の能力を、本発明の化合物を注射したマウスの脾臓におけるＤＣ成熟マーカーＣＤ８６のｍＲＮＡレベルによって評価した。化合物１２をマウスに注射すると、マウスの脾臓においてＣＤ８６ ｍＲＮＡ発現の有意な増加が誘導されることが示された（図１２）。この結果は、ＤＣの成熟が強固な免疫応答の発現に必須であることから、ワクチン製剤における化合物１２の使用を強く支持するものである。

【0202】

［例４２．化合物１２は、インビボでＴｈ１免疫応答を促進する］

【0203】

化合物１２および２７をＯＴ－１マウス（オボアルブミンＯＶＡペプチドに特異的なＴＣＲを発現するトランスジェニックマウス）に注射し、Ｔｈ１バイアス免疫調節特性を検証した。図１３において、化合物１２は有意なＣＤ８^＋Ｔ細胞増殖を誘導することが観察され、化合物１２がＴｈ１免疫応答を促進できることを示している。

【0204】

［例４３．化合物１２のアジュバンシーはＭｙＤ８８依存性であり、Ｔｈ１バイアスである］

【0205】

代表化合物１２のアジュバント機能がＭｙＤ８８依存性であるか否かを決定するために、ＭｙＤ８８ノックアウト（ＫＯ）マウスから単離した免疫細胞を用いて実験を行った。その結果、ＭｙＤ８８ノックアウトマウスから単離した脾臓細胞において、化合物１２がＩＦＮγを誘導する能力は完全に消失していた（図１４）。この結果は、ＩＬ－４誘導が観察されなかったことから、化合物１２のＴｈ１バイアス性質も確認された。次に、ＭｙＤ８８ ＫＯマウスの骨髄由来樹状細胞（ＢＭＤＣ）が化合物１２に応答してＩＬ－１２ｐ４０を産生する能力は、野生型マウスのＢＭＤＣと比較して著しく抑制されていることがわかった（図１５）。データは用量依存的であり、その差は高濃度になるほど顕著になった。最後に、ＭｙＤ８８欠損マウスのＢＭＤＣでは、化合物１２処理によって誘導されるＢＭＤＣの成熟が阻害されることがわかった（図１６）。これらの結果を総合すると、化合物１２のアジュバント機能がＭｙＤ８８依存的であることが支持される。

【図面の簡単な説明】

【0206】

【図1】ＬＰＳ誘発炎症の抑制を示す（ｉｎ ｖｉｔｒｏ脾臓細胞）。脾臓細胞を本発明の化合物とＬＰＳで同時に処理し、ＬＰＳ誘発炎症に対する化合物の抑制機能を評価したところ、いくつかの化合物が顕著な抑制機能を示した。

【図2】骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ ｉｎ ｖｉｔｒｏ）におけるＬＰＳ誘発炎症の抑制を示す。化合物１２および２７は、骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）におけるＬＰＳ誘導性炎症を抑制する能力について評価され、両方がＩＬ－６およびＴＮＦαの有意な抑制を示した。

【図3】ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＬＰＳ誘発炎症の抑制を示す。化合物１２の、Ｂ６マウスにおけるＬＰＳ誘導性炎症抑制におけるｉｎ ｖｉｖｏ能力を、スキームに示されるように評価した。化合物１２は、ＬＰＳ処置後３０分の時間に２回注射した場合、ＬＰＳ誘導血清ＩＬ－６およびＴＮＦαを有意に抑制することが示された。

【図4】ＭＡＰＫファミリーのＥＲＫとｐ３８、およびＳＴＡＴ３が新規化合物によって抑制されることを示す。本発明の代表的化合物である化合物１２について、マルチプレックスビーズアレイを用いて、新規化合物がどのように抑制効果を発揮するかをシグナル伝達の観点から検討した。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）であるＥＲＫとｐ３８のリン酸化は、化合物１２によって有意に減少したが、ＪＮＫのリン酸化は減少しなかった。ＳＴＡＴ３のリン酸化の有意な減少も観察された。

【図5】αＧａｌＣｅｒ誘発炎症の抑制を示す（ｉｎ ｖｉｔｒｏ脾臓細胞）。脾臓細胞を本発明の化合物とαＧａｌＣｅｒで同時に処理し、αＧａｌＣｅｒ誘発炎症に対する化合物の抑制機能を評価したところ、いくつかの化合物が顕著な抑制機能を示した。

【図6】化合物の免疫刺激機能を示す（ｉｎ ｖｉｔｒｏ脾臓細胞）。脾臓細胞を本発明の化合物単独で処理し、化合物の免疫刺激機能を評価した。化合物１２、１８、２２、２７および２９は有意なＩＦＮγ分泌を誘導し、化合物８は有意なＩＬ－４分泌を誘導した。

【図7】ｉｎ ｖｉｖｏにおけるオボアルブミン（ＯＶＡ）誘発気道過敏性（ＡＨＲ）の抑制を示す。選択された化合物８、１２、１８および２７のｉｎ ｖｉｖｏでのＴｈ２炎症抑制能を、ＯＡＶ誘発ＡＨＲマウスモデルを用いて評価した。化合物８、１２、１８はＡＨＲを抑制することが確認された。

【図8】ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＯＶＡ誘導気道炎症に対する抑制を示す（ＢＡＬＦ）。ＯＡＶ誘発ＡＨＲ実験のマウスからの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を、ＩＬ－１３およびＩＬ－４レベルについて調べた。化合物１２はＩＬ－１３とＩＬ－４の両方のレベルを有意に抑制した。化合物２７はＩＬ－１３に対してのみ有意な抑制を示し、化合物１８はＩＬ－４に対してのみ有意な抑制を示した。

【図9】ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＯＶＡ誘発気道炎症に対する抑制を示す（肺タンパク質）。ＯＡＶ誘発ＡＨＲ実験のマウスの肺について、ＩＬ－１３およびＩＬ－４タンパク質レベルを調べた。化合物１２はＩＬ－１３とＩＬ－４のレベルを有意に抑制した。化合物８、１８、２７はＩＬ－１３に対してのみ有意な抑制を示した。

【図10】ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＯＶＡ誘発気道炎症に対する抑制を示す（肺ｍＲＮＡ）。ＯＡＶ誘発ＡＨＲ実験のマウスの肺から、ＩＬ－１３およびＩＬ－４のｍＲＮＡレベルを調べた。化合物１２はＩＬ－１３のｍＲＮＡレベルを有意に抑制した。

【図11】ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物のアジュバント機能を示す。選択した化合物８、１２、１８、２７、および２９のｉｎ ｖｉｖｏにおけるアジュバント機能を、Ｂ６マウスに注射した後に誘導されるＩＦＮγおよびＩＬ－４の血清レベルを測定することにより評価した。化合物８、１２、２７および２９は、注射２時間後にＩＦＮγとＩＬ－４の両方を誘導する有意な能力を示し、注射１８時間後でも両サイトカインの有意な検出レベルを示した。化合物１８は、いずれの時点でも有意な血清ＩＦＮγレベルを示したのみであった。

【図12】化合物１２がｉｎ ｖｉｖｏにおける樹状細胞（ＤＣ）の成熟を促進することを示す。選択した化合物８、１２、１８、２７、および２９のｉｎ ｖｉｖｏにおけるＤＣ成熟促進能を、本発明の化合物を注射したマウスの脾臓におけるＤＣ成熟マーカーＣＤ８６のｍＲＮＡレベルによって評価した。化合物１２は有意なＣＤ８６のｍＲＮＡの増加を誘導することが観察された。

【図13】化合物１２がｉｎ ｖｉｖｏにおけるＴｈ１免疫応答を促進することを示す。選択された化合物１２および２７のｉｎ ｖｉｖｏにおけるアジュバント能力は、スキームに記載されているように、ＯＴ－１養子移入マウスモデルの脾臓におけるＣＤ８^＋のＴ細胞の増殖を促進する能力によって評価された。化合物１２は顕著なＣＤ８^＋のＴ細胞の増殖を誘導することが観察され、化合物１２がＴｈ１免疫応答を促進できることを示している。

【図14】化合物１２のアジュバントが骨髄分化一次応答８８（ＭｙＤ８８）依存性であり、Ｔｈ１バイアスであることを示す（ｉｎ ｖｉｔｒｏの脾臓細胞）。本発明の化合物の生物学的機能に対する機能的ＭｙＤ８８への依存性を、代表の化合物１２を用いて、ＭｙＤ８８ノックアウトマウスから単離した免疫細胞を用いて調べた。その結果、ＭｙＤ８８ノックアウトマウスから単離した脾細胞において化合物１２がＩＦＮγを誘導する能力は完全に消失した。ＩＬ－４は化合物１２の処理では検出されず、Ｔｈ１に偏った性質を示した。

【図15】化合物１２のアジュバント性がＭｙＤ８８依存性であることを示す（骨髄由来樹状細胞－ＢＭＤＣｓ－ｉｎ ｖｉｔｒｏ）。生物学的機能に対する機能的ＭｙＤ８８に対する本発明の化合物の依存性に関する検討を続けると、化合物１２に応答してＩＬ－１２ｐ４０を産生するＭｙＤ８８ ＫＯマウス由来の骨髄由来樹状細胞（ＢＭＤＣｓ）の能力が、野生型マウス由来のＢＭＤＣと比較して著しく抑制されることが見出された。この効果は用量依存的であり、濃度が高くなるほどその差は顕著になった。

【図16】化合物１２によるＢＭＤＣ成熟促進がＭｙＤ８８依存性であることを示す。生物学的機能に対する機能的ＭｙＤ８８に対する本発明の化合物の依存性に関する検討を続けると、化合物１２の処理によって誘導されるＢＭＤＣの成熟が、ＭｙＤ８８欠損マウスのＢＭＤＣにおいて阻害されることが見出された。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【国際調査報告】