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特表2024-542097循環骨髄系細胞炎症性表現型を有する対象の選択および処置
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-13
(54)【発明の名称】循環骨髄系細胞炎症性表現型を有する対象の選択および処置
(51)【国際特許分類】
C12Q 1/06 20060101AFI20241106BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241106BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241106BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241106BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20241106BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20241106BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20241106BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20241106BHJP
A61K 31/4184 20060101ALI20241106BHJP
C12Q 1/68 20180101ALI20241106BHJP
C12Q 1/6851 20180101ALI20241106BHJP
G01N 33/53 20060101ALI20241106BHJP
【ＦＩ】
C12Q1/06
A61P25/28
A61P25/00
A61P29/00
A61K9/08
A61K9/10
A61K9/48
A61K9/20
A61K31/4184
C12Q1/68
C12Q1/6851 Z
G01N33/53 Y
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024526580
(86)(22)【出願日】2022-11-01
(85)【翻訳文提出日】2024-07-01
(86)【国際出願番号】 US2022079079
(87)【国際公開番号】W WO2023081656
(87)【国際公開日】2023-05-11
(31)【優先権主張番号】63/274,931
(32)【優先日】2021-11-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523475480
【氏名又は名称】トランクイス セラピューティクス， インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】503115205
【氏名又は名称】ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】カッカー， サンジャイ クマール
(72)【発明者】
【氏名】ハンネスタッド， ジョナス オガーラ
(72)【発明者】
【氏名】ランセロ， ホープ
(72)【発明者】
【氏名】エングルマン， エドガー イー．
(72)【発明者】
【氏名】グエン， コア ディー．
【テーマコード（参考）】
4B063
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4B063QA01
4B063QA05
4B063QA13
4B063QA19
4B063QQ03
4B063QQ08
4B063QQ28
4B063QQ42
4B063QQ53
4B063QQ79
4B063QR08
4B063QR36
4B063QR48
4B063QR56
4B063QR62
4B063QR72
4B063QR77
4B063QS15
4B063QS25
4B063QS33
4B063QS34
4B063QS36
4B063QX02
4C076AA11
4C076AA22
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC01
4C076CC05
4C076FF01
4C076FF11
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC39
4C086BC70
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA23
4C086MA34
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA05
4C086ZA01
4C086ZB11
(57)【要約】
循環骨髄系細胞の炎症性表現型に基づき、式Ｉの２－アリールベンゾイミダゾール化合物、またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体で処置するための対象を選択するための方法を提供する。神経変性疾患と診断されていないが、神経変性疾患または認知障害を発症するリスクがある対象において、神経変性疾患を処置する、その進行を減速させる、およびその発症を遅延させる方法であって、処置するための対象を循環骨髄系細胞の炎症性表現型に基づき選択するステップと、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体を投与するステップとを含む方法も提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ【化26】
Ａｒは
【化27】
Ｗ１は、Ｎ－Ｒ１、Ｏ、およびＳから選択されるか、またはＷ９がＮである場合、Ｗ１は、追加で、Ｃ－Ｒ５０であってもよく；
Ｗ２は、Ｃ－Ｒ２またはＮであり；
Ｗ３は、Ｃ－Ｒ３またはＮであり；
Ｗ４は、Ｃ－Ｒ４またはＮであり；
Ｗ５は、Ｃ－Ｒ５またはＮであり；
Ｗ６は、Ｃ－Ｒ６またはＮであり；
Ｗ７は、Ｃ－Ｒ７またはＮであり；
Ｗ８は、Ｃ－Ｒ８またはＮであり；
Ｗ９は、Ｃであるか、またはＷ１がＣ－Ｒ５０である場合、Ｗ９は、Ｎであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アシル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルホニル、および（Ｃ１～Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６およびＲ１０は、水素、ジュウテリウム、ハロ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、およびアミノから独立に選択され；
Ｒ７およびＲ９は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、
【化28】
Ｒ８は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、
【化29】
Ｒ３０は、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１～Ｃ４）ヒドロカルビルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５およびグアニジンから選択され；
Ｒ４０およびＲ４１は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は、（Ｃ１～Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４４は、任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５は、Ｈ、メチル、および（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
前記方法は、
ｄ） 前記対象からの循環骨髄系細胞を含有する生体試料においてＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞のベースライン濃度を測定するステップと；
ｅ） 循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の前記ベースライン濃度を、事前に決定された閾値濃度と比較するステップと；
ｆ） ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の患者ベースライン濃度が前記事前に決定された閾値よりも高く、それにより、循環骨髄系細胞炎症性表現型を示している場合、前記患者を処置のために選択するステップと
を含む、方法。
【請求項2】
循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の前記ベースライン濃度が前記事前に決定された閾値よりも低く、それにより、循環骨髄系細胞非炎症性表現型を示している場合、前記対象を処置から外すステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記事前に決定された閾値が、健康な個体からの循環骨髄系細胞を含有する生体試料における循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の濃度である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
処置のために選択された前記対象に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体を投与することをさらに含む、請求項１または請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記治療有効量が、循環骨髄系細胞の前記炎症性表現型を抑制するために十分な量である、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
式Ｉの化合物またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体で処置するために選択された前記対象が、神経炎症と以前に診断されたことはないが、それを発症するリスクがある、請求項１または３から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
式Ｉの化合物またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体で処置するために選択された前記対象が、神経変性疾患と以前に診断されたことはないが、それを発症するリスクがある、請求項１または３から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記対象が少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記対象が神経変性疾患の家族歴を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項10】
前記対象が軽度認知障害を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項11】
前記対象が、ＴＲＥＭ２ヘテロ接合性またはホモ接合性変異を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項12】
前記対象が、脳脊髄液（ＣＳＦ）においてアミロイド－β（Ａβ）またはタウタンパク質陽性を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項13】
前記対象が、アミロイド－β（Ａβ）ＰＥＴスキャン陽性を有していた、請求項７に記載の方法。
【請求項14】
前記対象がＧＲＮヘテロ接合性またはホモ接合性変異を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項15】
前記対象が、プログラニュリンレベルの低下を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項16】
前記式Ｉの化合物またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体で処置するために選択された前記対象が、認知障害と以前に診断されたことはないが、少なくとも４０歳である、請求項１または３から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記対象が少なくとも４５歳である、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記対象が少なくとも５０歳である、請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
前記対象が少なくとも５５歳である、請求項１６に記載の方法。
【請求項20】
前記対象が少なくとも６０歳である、請求項１６に記載の方法。
【請求項21】
前記対象が少なくとも６５歳である、請求項１６に記載の方法。
【請求項22】
前記対象が少なくとも７０歳である、請求項１６に記載の方法。
【請求項23】
前記対象が少なくとも７５歳である、請求項１６に記載の方法。２２． 前記対象が少なくとも８０歳である、請求項１６に記載の方法。
２３． 前記対象が少なくとも８５歳である、請求項１６に記載の方法。
【請求項24】
神経炎症および／または神経変性疾患と以前に診断されたことはないが、それを発症するリスクがある対象を処置する方法であって、ａ） 請求項１に記載の方法により処置するための患者を選択するステップと；
ｂ） 処置のために選択された前記対象に、少なくとも第１の用量の式Ｉ
【化30】
を含み、式中、
Ａｒは
【化31】
Ｗ１は、Ｎ－Ｒ１、Ｏ、およびＳから選択されるか、またはＷ９がＮである場合、Ｗ１は、追加で、Ｃ－Ｒ５０であってもよく；
Ｗ２は、Ｃ－Ｒ２またはＮであり；
Ｗ３は、Ｃ－Ｒ３またはＮであり；
Ｗ４は、Ｃ－Ｒ４またはＮであり；
Ｗ５は、Ｃ－Ｒ５またはＮであり；
Ｗ６は、Ｃ－Ｒ６またはＮであり；
Ｗ７は、Ｃ－Ｒ７またはＮであり；
Ｗ８は、Ｃ－Ｒ８またはＮであり；
Ｗ９は、Ｃであるか、またはＷ１がＣ－Ｒ５０である場合、Ｗ９は、Ｎであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アシル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルホニル、および（Ｃ１～Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６およびＲ１０は、水素、ジュウテリウム、ハロ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、およびアミノから独立に選択され；
Ｒ７およびＲ９は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、
【化32】
Ｒ８は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、
【化33】
Ｒ３０は、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１～Ｃ４）ヒドロカルビルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５およびグアニジンから選択され；
Ｒ４０およびＲ４１は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は、（Ｃ１～Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４４は、任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５は、Ｈ、メチル、および（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである、
方法。
【請求項25】
ｃ） 前記対象から得られた生体試料において循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度を決定するステップと； ｄ） 前記対象の投与後濃度を前記対象のベースライン濃度と比較するステップと；
ｅ） 前記投与後濃度が前記ベースライン濃度よりも低い場合、複数の後続の用量を同じか、またはより多い量で投与するステップと
をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
ｆ） 前記投与後濃度が前記ベースライン血液濃度よりも低くない場合、ステップ（ａ）～（ｄ）を連続的な漸増用量の式Ｉの化合物を用いて、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の前記対象の投与後濃度が前記対象のベースライン濃度よりも低くなるか、または前記化合物の事前に決定された最大用量が達成されるまで繰り返すステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
ｇ） ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度が前記患者のベースライン濃度よりも低くない場合、前記対象をさらなる処置から外すステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
認知障害と以前に診断されたことはないが、少なくとも４０歳である対象を処置する方法であって、ａ） 請求項１に記載の方法により処置するための患者を選択するステップと；
ｂ） 処置のために選択された前記対象に、少なくとも第１の用量の式Ｉ
【化34】
を含み、式中、
Ａｒは
【化35】
Ｗ１は、Ｎ－Ｒ１、Ｏ、およびＳから選択されるか、またはＷ９がＮである場合、Ｗ１は、追加で、Ｃ－Ｒ５０であってもよく；
Ｗ２は、Ｃ－Ｒ２またはＮであり；
Ｗ３は、Ｃ－Ｒ３またはＮであり；
Ｗ４は、Ｃ－Ｒ４またはＮであり；
Ｗ５は、Ｃ－Ｒ５またはＮであり；
Ｗ６は、Ｃ－Ｒ６またはＮであり；
Ｗ７は、Ｃ－Ｒ７またはＮであり；
Ｗ８は、Ｃ－Ｒ８またはＮであり；
Ｗ９は、Ｃであるか、またはＷ１がＣ－Ｒ５０である場合、Ｗ９は、Ｎであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アシル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルホニル、および（Ｃ１～Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６およびＲ１０は、水素、ジュウテリウム、ハロ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、およびアミノから独立に選択され；
Ｒ７およびＲ９は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、
【化36】
Ｒ８は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、
【化37】
Ｒ３０は、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１～Ｃ４）ヒドロカルビルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５およびグアニジンから選択され；
Ｒ４０およびＲ４１は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は、（Ｃ１～Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４４は、任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５は、Ｈ、メチル、および（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである、
方法。
【請求項29】
ｃ） 前記対象から得られた生体試料において循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度を決定するステップと； ｄ） 前記対象の投与後濃度を前記対象のベースライン濃度と比較するステップと；
ｅ） 前記投与後濃度が前記ベースライン濃度よりも低い場合、複数の後続の用量を同じか、またはより多い量で投与するステップと
をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
ｆ） 前記投与後濃度が前記ベースライン血液濃度よりも低くない場合、ステップ（ａ）～（ｄ）を連続的な漸増用量の式Ｉの化合物を用いて、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の前記対象の投与後濃度が前記対象のベースライン濃度よりも低くなるか、または前記化合物の事前に決定された最大用量が達成されるまで繰り返すステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
ｇ） ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度が前記患者のベースライン濃度よりも低くない場合、前記対象をさらなる処置から外すステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
循環骨髄系細胞の炎症性表現型を有する対象を処置する方法であって、ａ） 前記対象に、治療有効量の式Ｉ
【化38】
を含み、式中、
Ａｒは
【化39】
Ｗ１は、Ｎ－Ｒ１、Ｏ、およびＳから選択されるか、またはＷ９がＮである場合、Ｗ１は、追加で、Ｃ－Ｒ５０であってもよく；
Ｗ２は、Ｃ－Ｒ２またはＮであり；
Ｗ３は、Ｃ－Ｒ３またはＮであり；
Ｗ４は、Ｃ－Ｒ４またはＮであり；
Ｗ５は、Ｃ－Ｒ５またはＮであり；
Ｗ６は、Ｃ－Ｒ６またはＮであり；
Ｗ７は、Ｃ－Ｒ７またはＮであり；
Ｗ８は、Ｃ－Ｒ８またはＮであり；
Ｗ９は、Ｃであるか、またはＷ１がＣ－Ｒ５０である場合、Ｗ９は、Ｎであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アシル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルホニル、および（Ｃ１～Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６およびＲ１０は、水素、ジュウテリウム、ハロ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、およびアミノから独立に選択され；
Ｒ７およびＲ９は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、
【化40】
Ｒ８は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、
【化41】
Ｒ３０は、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１～Ｃ４）ヒドロカルビルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５およびグアニジンから選択され；
Ｒ４０およびＲ４１は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は、（Ｃ１～Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４４は、任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５は、Ｈ、メチル、および（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである、
方法。
【請求項33】
ｂ） 前記対象から得られた生体試料において循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度を決定するステップと； ｃ） 前記対象の投与後濃度を前記対象のベースライン濃度と比較するステップと；
ｄ） 前記投与後濃度が前記ベースライン濃度よりも低い場合、複数の後続の用量を同じか、またはより多い量で投与するステップと
をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
ｅ） 前記投与後濃度が前記ベースライン血液濃度よりも低くない場合、ステップ（ａ）～（ｃ）を連続的な漸増用量の式Ｉの化合物を用いて、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の前記対象の投与後濃度が前記対象のベースライン濃度よりも低くなるか、または前記化合物の事前に決定された最大用量が達成されるまで繰り返すステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
ｇ） ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度が前記患者のベースライン濃度よりも低くない場合、前記対象をさらなる処置から外すステップをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞が単球である、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記化合物を経口投与する、請求項４から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記投与される用量が約２００ｍｇ～約８００ｍｇである、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記投与される用量が約３００ｍｇ～約７００ｍｇである、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記投与される用量範囲が約４００ｍｇ～約６００ｍｇである、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記用量が４００ｍｇ、４５０ｍｇ、または５００ｍｇである、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
前記用量を毎日投与する、請求項３７から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記用量を単一の分割されていない用量として１日１回投与する、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
前記生体試料が全血である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋循環骨髄系細胞の濃度を、前記生体試料においてＣＤ１４およびＣＤ１６ポリペプチド、ＣＤ１４およびＣＤ１６ｍＲＮＡ、ならびにＣＤ１４およびＣＤ１６ｃＤＮＡの少なくとも１つを測定することにより決定する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の濃度を、ＣＤ１４およびＣＤ１６ポリペプチドを測定することにより決定する、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
前記試料におけるＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の濃度を、ＣＤ１４またはＣＤ１６ポリペプチドに特異的に結合する１種または複数の試薬を使用することにより測定する、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
前記試薬が、抗体、抗体誘導体、および抗原結合性抗体断片からなる群より選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の濃度をフローサイトメトリーにより決定する、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
ＣＤ１４およびＣＤ１６ポリペプチドのレベルを、転写されたポリヌクレオチドまたはその一部の量を検出することにより決定する、請求項４５に記載の方法。
【請求項51】
前記転写されたポリヌクレオチドがｍＲＮＡである、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
前記転写されたポリヌクレオチドがｃＤＮＡである、請求項５０に記載の方法。
【請求項53】
前記検出が、前記転写されたポリヌクレオチドまたはその一部を増幅させることをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項54】
前記化合物が、化合物Ｉ【化42】
【化43】
【請求項55】
前記化合物が、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは重水素化類似体である、請求項５４に記載の方法。
【請求項56】
前記化合物が、化合物ＩＩまたはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは重水素化類似体である、請求項５４に記載の方法。
【請求項57】
前記化合物またはその塩、溶媒和物、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体を懸濁物、溶液で、または固体剤形で投与する、請求項４から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記固体剤形がカプセル剤である、請求項５７に記載の方法。
【請求項59】
前記固体剤形が錠剤である、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
１． 関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１１月２日出願の米国仮出願第６３／２７４，９３１号に基づく利益および優先権を主張しており、その仮出願は、全体で参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０２１年１１月２日出願の米国仮出願第６３／２７４，９３１号に基づく利益および優先権を主張しており、その仮出願は、全体で参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【0002】
２． 発明の背景
以前はＺＬＮ－００５として知られていたＴＱＳ－１６８（２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール）は、Ｐｐａｒｇｃ１α（ＰＧＣ－１α）発現の活性化因子であることが公知であるが（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６２：１２９７－１３０７ （２０１３））、その即時的標的、その直接的な分子結合パートナーは未知である。ＴＱＳ－１６８は、中枢神経系の骨髄媒介性炎症を抑制し、パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む、神経炎症が根底にある病態生理に寄与する神経変性疾患のマウスモデルにおいて疾患重症度を低下させることが以前に示されている（その開示が全体で参照により本明細書に援用される米国特許第１０，２７２，０７０号；同第１０，５８３，１２５号；および同第１０，６５３，６６９号）。ＴＱＳ－１６８は、高齢マウスにおいて小グリア細胞における代謝機能不全を抑制する、高齢マウスにおいて小グリア細胞における炎症性サイトカイン産生を阻害する、高齢マウスにおいて全身炎症を抑制する、および高齢マウスにおいて行動機能障害を緩和することも示されている（その開示が全体で参照により本明細書に援用される米国特許第１０，６５３，６６９号）。
ＣＮＳの骨髄媒介性炎症、殊に、中枢神経系における小グリア細胞の炎症状態は、ｉｎ ｖｉｖｏでは容易に評価され得ない。したがって、ＴＱＳ－１６８および他の２－アリール－ベンゾイミダゾール化合物で処置するための患者を同定および選択するために使用することができ、かつそのような患者の処置をモニターして、用量設定する（ｔｉｔｒａｔｅ）ために使用することができる臨床的にアクセス可能なマーカーが必要とされている。ヒトＡＬＳ患者においてＰｐａｒｇｃ１α（ＰＧＣ－１α）発現の活性化因子の有効性を評価およびモニターする方法が特に必要とされている。
以前はＺＬＮ－００５として知られていたＴＱＳ－１６８（２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール）は、Ｐｐａｒｇｃ１α（ＰＧＣ－１α）発現の活性化因子であることが公知であるが（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６２：１２９７－１３０７ （２０１３））、その即時的標的、その直接的な分子結合パートナーは未知である。ＴＱＳ－１６８は、中枢神経系の骨髄媒介性炎症を抑制し、パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む、神経炎症が根底にある病態生理に寄与する神経変性疾患のマウスモデルにおいて疾患重症度を低下させることが以前に示されている（その開示が全体で参照により本明細書に援用される米国特許第１０，２７２，０７０号；同第１０，５８３，１２５号；および同第１０，６５３，６６９号）。ＴＱＳ－１６８は、高齢マウスにおいて小グリア細胞における代謝機能不全を抑制する、高齢マウスにおいて小グリア細胞における炎症性サイトカイン産生を阻害する、高齢マウスにおいて全身炎症を抑制する、および高齢マウスにおいて行動機能障害を緩和することも示されている（その開示が全体で参照により本明細書に援用される米国特許第１０，６５３，６６９号）。
ＣＮＳの骨髄媒介性炎症、殊に、中枢神経系における小グリア細胞の炎症状態は、ｉｎ ｖｉｖｏでは容易に評価され得ない。したがって、ＴＱＳ－１６８および他の２－アリール－ベンゾイミダゾール化合物で処置するための患者を同定および選択するために使用することができ、かつそのような患者の処置をモニターして、用量設定する（ｔｉｔｒａｔｅ）ために使用することができる臨床的にアクセス可能なマーカーが必要とされている。ヒトＡＬＳ患者においてＰｐａｒｇｃ１α（ＰＧＣ－１α）発現の活性化因子の有効性を評価およびモニターする方法が特に必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】米国特許第１０，２７２，０７０号明細書
【特許文献2】米国特許第１０，５８３，１２５号明細書
【特許文献3】米国特許第１０，６５３，６６９号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
３． 発明の要旨
本開示の実験実施例において詳述されるとおり、本発明者らは、式Ｉの化合物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ＡＬＳ患者からの循環骨髄系細胞の炎症誘発性表現型を抑制する、およびまたはその抑制を誘導／促進することを発見した。本明細書において示されるとおり、ＡＬＳを有する個体は、健康な集団と比較した場合に、炎症誘発性ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋循環骨髄系細胞のより高い発現を呈する。ＡＬＳ患者からの生体試料への化合物Ｉの提示は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＣＤ１４＋ＣＤ１６＋循環骨髄系細胞の抑制および減少を示した。炎症誘発性ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋循環骨髄系細胞の抑制は、循環骨髄系細胞の炎症誘発性表現型を発現する神経炎症および神経変性疾患を処置すること、その発症を予防すること、およびまたはその進行を減速させることにおいて有効であろう。
本開示の実験実施例において詳述されるとおり、本発明者らは、式Ｉの化合物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ＡＬＳ患者からの循環骨髄系細胞の炎症誘発性表現型を抑制する、およびまたはその抑制を誘導／促進することを発見した。本明細書において示されるとおり、ＡＬＳを有する個体は、健康な集団と比較した場合に、炎症誘発性ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋循環骨髄系細胞のより高い発現を呈する。ＡＬＳ患者からの生体試料への化合物Ｉの提示は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＣＤ１４＋ＣＤ１６＋循環骨髄系細胞の抑制および減少を示した。炎症誘発性ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋循環骨髄系細胞の抑制は、循環骨髄系細胞の炎症誘発性表現型を発現する神経炎症および神経変性疾患を処置すること、その発症を予防すること、およびまたはその進行を減速させることにおいて有効であろう。
【0005】
したがって、第１の態様において、式Ｉの化合物
またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ素化類似体
［式中、
Ａｒは
であり；
Ｗ１は、Ｎ－Ｒ１、Ｏ、およびＳから選択されるか、またはＷ９がＮである場合、Ｗ１は、追加で、Ｃ－Ｒ５０であってもよく；
Ｗ２は、Ｃ－Ｒ２またはＮであり；
Ｗ３は、Ｃ－Ｒ３またはＮであり；
Ｗ４は、Ｃ－Ｒ４またはＮであり；
Ｗ５は、Ｃ－Ｒ５またはＮであり；
Ｗ６は、Ｃ－Ｒ６またはＮであり；
Ｗ７は、Ｃ－Ｒ７またはＮであり；
Ｗ８は、Ｃ－Ｒ８またはＮであり；
Ｗ９は、Ｃであるか、またはＷ１がＣ－Ｒ５０である場合、Ｗ９は、Ｎであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アシル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルホニル、および（Ｃ１～Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６およびＲ１０は、水素、ジュウテリウム、ハロ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、およびアミノから独立に選択され；
Ｒ７およびＲ９は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、
から独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、
から選択され；
Ｒ３０は、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１～Ｃ４）ヒドロカルビルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５およびグアニジンから選択され；
Ｒ４０およびＲ４１は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は、（Ｃ１～Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４４は、任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５は、Ｈ、メチル、および（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである］
で処置するための対象を選択するための方法が提供される。
方法は、対象からの循環骨髄系細胞を含有する生体試料においてＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の基線濃度を測定するステップと、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の基線濃度を、事前に決定された閾値濃度と比較するステップと、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の患者基線濃度が事前に決定された閾値よりも高く、それにより、循環骨髄系細胞炎症性表現型を示していれば、患者を処置のために選択するステップとを含む。
【化1】
［式中、
Ａｒは
【化2】
Ｗ１は、Ｎ－Ｒ１、Ｏ、およびＳから選択されるか、またはＷ９がＮである場合、Ｗ１は、追加で、Ｃ－Ｒ５０であってもよく；
Ｗ２は、Ｃ－Ｒ２またはＮであり；
Ｗ３は、Ｃ－Ｒ３またはＮであり；
Ｗ４は、Ｃ－Ｒ４またはＮであり；
Ｗ５は、Ｃ－Ｒ５またはＮであり；
Ｗ６は、Ｃ－Ｒ６またはＮであり；
Ｗ７は、Ｃ－Ｒ７またはＮであり；
Ｗ８は、Ｃ－Ｒ８またはＮであり；
Ｗ９は、Ｃであるか、またはＷ１がＣ－Ｒ５０である場合、Ｗ９は、Ｎであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アシル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルホニル、および（Ｃ１～Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６およびＲ１０は、水素、ジュウテリウム、ハロ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、およびアミノから独立に選択され；
Ｒ７およびＲ９は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、
【化3】
Ｒ８は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、
【化4】
Ｒ３０は、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１～Ｃ４）ヒドロカルビルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５およびグアニジンから選択され；
Ｒ４０およびＲ４１は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は、（Ｃ１～Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４４は、任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５は、Ｈ、メチル、および（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである］
で処置するための対象を選択するための方法が提供される。
方法は、対象からの循環骨髄系細胞を含有する生体試料においてＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の基線濃度を測定するステップと、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の基線濃度を、事前に決定された閾値濃度と比較するステップと、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の患者基線濃度が事前に決定された閾値よりも高く、それにより、循環骨髄系細胞炎症性表現型を示していれば、患者を処置のために選択するステップとを含む。
【0006】
さらなる一態様では、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞のベースライン濃度が事前に決定された閾値よりも低い場合、対象を処置から外す（ｄｅｓｅｌｅｃｔ）ための方法を提供する。事前に決定された閾値と比較してより低いベースライン濃度の循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞は、循環骨髄系細胞の非炎症性表現型を示す。
【0007】
方法の一部の実施形態では、事前に決定された閾値は、健康な個体からの循環骨髄系細胞を含有する生体試料における循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の濃度である。
【0008】
方法の一部の実施形態では、患者は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する。
【0009】
さらなる一態様では、処置のために選択された対象に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ素化類似体を投与することをさらに含む方法が提供される。
【0010】
方法の一部の実施形態では、治療有効量は、循環骨髄系細胞の炎症性表現型を抑制するために十分な量である。
【0011】
方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ素化類似体で処置するために選択された対象は、神経炎症と以前に診断されたことはないが、それを発症するリスクがある。
【0012】
方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ素化類似体で処置するために選択された対象は、神経変性疾患と以前に診断されたことはないが、それを発症するリスクがある。
【0013】
方法の一部の実施形態では、対象は少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する。
【0014】
方法の一部の実施形態では、対象は神経変性疾患の家族歴を有する。
【0015】
方法の一部の実施形態では、対象は軽度認知障害を有する。
【0016】
方法の一部の実施形態では、対象は、ＴＲＥＭ２ヘテロ接合型または同型接合型変異を有する。
【0017】
方法の一部の実施形態では、対象は、脳脊髄液（ＣＳＦ）においてアミロイド－β（Ａβ）またはタウタンパク質陽性を有する。
【0018】
方法の一部の実施形態では、対象は、アミロイド－β（Ａβ）ＰＥＴスキャン陽性を有している。
【0019】
方法の一部の実施形態では、対象はＧＲＮヘテロ接合型または同型接合型変異を有する。方法の一部の実施形態では、対象は、プログラニュリンレベルの低下を有する。
【0020】
方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ素化類似体で処置するために選択された対象は、認知障害と以前に診断されたことはないが、少なくとも４０歳である。一部の実施形態では、対象は少なくとも４５歳である。一部の実施形態では、対象は少なくとも５０歳である。一部の実施形態では、対象は少なくとも５５歳である。一部の実施形態では、対象は少なくとも６０歳である。一部の実施形態では、対象は少なくとも６５歳である。一部の実施形態では、対象は少なくとも７０歳である。一部の実施形態では、対象は少なくとも７５歳である。一部の実施形態では、対象は少なくとも８０歳である。一部の実施形態では、対象は少なくとも８５歳である。
【0021】
別の態様では、神経炎症および／または神経変性疾患と以前に診断されたことはないが、それを発症するリスクがある対象を処置するための方法が提供される。方法は、
ａ） 前述の方法により処置するための患者を選択するステップと；
ｂ） 処置のために選択された対象に、少なくとも第１の用量の式Ｉの化合物
またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ素化類似体
［式中、
Ａｒは
であり；
Ｗ１は、Ｎ－Ｒ１、Ｏ、およびＳから選択されるか、またはＷ９がＮである場合、Ｗ１は、追加で、Ｃ－Ｒ５０であってもよく；
Ｗ２は、Ｃ－Ｒ２またはＮであり；
Ｗ３は、Ｃ－Ｒ３またはＮであり；
Ｗ４は、Ｃ－Ｒ４またはＮであり；
Ｗ５は、Ｃ－Ｒ５またはＮであり；
Ｗ６は、Ｃ－Ｒ６またはＮであり；
Ｗ７は、Ｃ－Ｒ７またはＮであり；
Ｗ８は、Ｃ－Ｒ８またはＮであり；
Ｗ９は、Ｃであるか、またはＷ１がＣ－Ｒ５０である場合、Ｗ９は、Ｎであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アシル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルホニル、および（Ｃ１～Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６およびＲ１０は、水素、ジュウテリウム、ハロ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、およびアミノから独立に選択され；
Ｒ７およびＲ９は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、
から独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、
から選択され；
Ｒ３０は、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１～Ｃ４）ヒドロカルビルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５およびグアニジンから選択され；
Ｒ４０およびＲ４１は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は、（Ｃ１～Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４４は、任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５は、Ｈ、メチル、および（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである］
を投与するステップと
を含む。
ａ） 前述の方法により処置するための患者を選択するステップと；
ｂ） 処置のために選択された対象に、少なくとも第１の用量の式Ｉの化合物
【化5】
［式中、
Ａｒは
【化6】
Ｗ１は、Ｎ－Ｒ１、Ｏ、およびＳから選択されるか、またはＷ９がＮである場合、Ｗ１は、追加で、Ｃ－Ｒ５０であってもよく；
Ｗ２は、Ｃ－Ｒ２またはＮであり；
Ｗ３は、Ｃ－Ｒ３またはＮであり；
Ｗ４は、Ｃ－Ｒ４またはＮであり；
Ｗ５は、Ｃ－Ｒ５またはＮであり；
Ｗ６は、Ｃ－Ｒ６またはＮであり；
Ｗ７は、Ｃ－Ｒ７またはＮであり；
Ｗ８は、Ｃ－Ｒ８またはＮであり；
Ｗ９は、Ｃであるか、またはＷ１がＣ－Ｒ５０である場合、Ｗ９は、Ｎであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アシル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルホニル、および（Ｃ１～Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６およびＲ１０は、水素、ジュウテリウム、ハロ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、およびアミノから独立に選択され；
Ｒ７およびＲ９は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、
【化7】
Ｒ８は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、
【化8】
Ｒ３０は、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１～Ｃ４）ヒドロカルビルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５およびグアニジンから選択され；
Ｒ４０およびＲ４１は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は、（Ｃ１～Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４４は、任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５は、Ｈ、メチル、および（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである］
を投与するステップと
を含む。
【0022】
一部の実施形態では、神経炎症および／または神経変性疾患と以前に診断されたことはないが、それを発症するリスクがある対象を処置するための追加の方法を提供する。方法は、
ｃ） 対象から得られた生体試料において循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度を決定するステップと；
ｄ） 対象の投与後濃度を対象の基線濃度と比較するステップと；
ｅ） 投与後濃度が基線濃度よりも低ければ、複数の後続の用量を同じか、またはより多い量で投与するステップと
をさらに含む。
ｃ） 対象から得られた生体試料において循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度を決定するステップと；
ｄ） 対象の投与後濃度を対象の基線濃度と比較するステップと；
ｅ） 投与後濃度が基線濃度よりも低ければ、複数の後続の用量を同じか、またはより多い量で投与するステップと
をさらに含む。
【0023】
一部の実施形態では、神経炎症および／または神経変性疾患と以前に診断されたことはないが、それを発症するリスクがある対象を処置するための追加の方法を提供する。方法は、
ｆ） 投与後濃度が基線血液濃度よりも低くなければ、ステップ（ａ）～（ｄ）を連続的な漸増用量の式Ｉの化合物で、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の対象の投与後濃度が対象の基線濃度よりも低くなるか、または化合物の事前に決定された最大用量が達成されるまで繰り返すステップ
をさらに含む。
ｆ） 投与後濃度が基線血液濃度よりも低くなければ、ステップ（ａ）～（ｄ）を連続的な漸増用量の式Ｉの化合物で、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の対象の投与後濃度が対象の基線濃度よりも低くなるか、または化合物の事前に決定された最大用量が達成されるまで繰り返すステップ
をさらに含む。
【0024】
一部の実施形態では、神経炎症および／または神経変性疾患と以前に診断されたことはないが、それを発症するリスクがある対象を処置するための追加の方法を提供する。方法は、
ｇ） ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度が患者の基線濃度よりも低くなければ、対象をさらなる処置から外すステップ
をさらに含む。
ｇ） ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度が患者の基線濃度よりも低くなければ、対象をさらなる処置から外すステップ
をさらに含む。
【0025】
別の態様では、認知障害と以前に診断されたことはないが、少なくとも４０歳である対象を処置するための方法が提供される。方法は、
ａ） 請求項１に記載の方法により処置するための患者を選択するステップと；
ｂ） 処置のために選択された対象に、少なくとも第１の用量の式Ｉ
の化合物またはその塩、溶媒和物、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体を投与するステップと
を含み、式中、
Ａｒは
であり；
Ｗ１は、Ｎ－Ｒ１、Ｏ、およびＳから選択されるか、またはＷ９がＮである場合、Ｗ１は、追加で、Ｃ－Ｒ５０であってもよく；
Ｗ２は、Ｃ－Ｒ２またはＮであり；
Ｗ３は、Ｃ－Ｒ３またはＮであり；
Ｗ４は、Ｃ－Ｒ４またはＮであり；
Ｗ５は、Ｃ－Ｒ５またはＮであり；
Ｗ６は、Ｃ－Ｒ６またはＮであり；
Ｗ７は、Ｃ－Ｒ７またはＮであり；
Ｗ８は、Ｃ－Ｒ８またはＮであり；
Ｗ９は、Ｃであるか、またはＷ１がＣ－Ｒ５０である場合、Ｗ９は、Ｎであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アシル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルホニル、および（Ｃ１～Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６およびＲ１０は、水素、ジュウテリウム、ハロ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、およびアミノから独立に選択され；
Ｒ７およびＲ９は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、
から独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、
から選択され；
Ｒ３０は、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１～Ｃ４）ヒドロカルビルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５およびグアニジンから選択され；
Ｒ４０およびＲ４１は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は、（Ｃ１～Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４４は、任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５は、Ｈ、メチル、および（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。
ａ） 請求項１に記載の方法により処置するための患者を選択するステップと；
ｂ） 処置のために選択された対象に、少なくとも第１の用量の式Ｉ
【化9】
を含み、式中、
Ａｒは
【化10】
Ｗ１は、Ｎ－Ｒ１、Ｏ、およびＳから選択されるか、またはＷ９がＮである場合、Ｗ１は、追加で、Ｃ－Ｒ５０であってもよく；
Ｗ２は、Ｃ－Ｒ２またはＮであり；
Ｗ３は、Ｃ－Ｒ３またはＮであり；
Ｗ４は、Ｃ－Ｒ４またはＮであり；
Ｗ５は、Ｃ－Ｒ５またはＮであり；
Ｗ６は、Ｃ－Ｒ６またはＮであり；
Ｗ７は、Ｃ－Ｒ７またはＮであり；
Ｗ８は、Ｃ－Ｒ８またはＮであり；
Ｗ９は、Ｃであるか、またはＷ１がＣ－Ｒ５０である場合、Ｗ９は、Ｎであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アシル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルホニル、および（Ｃ１～Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６およびＲ１０は、水素、ジュウテリウム、ハロ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、およびアミノから独立に選択され；
Ｒ７およびＲ９は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、
【化11】
Ｒ８は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、
【化12】
Ｒ３０は、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１～Ｃ４）ヒドロカルビルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５およびグアニジンから選択され；
Ｒ４０およびＲ４１は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は、（Ｃ１～Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４４は、任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５は、Ｈ、メチル、および（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。
【0026】
一部の実施形態では、認知障害と以前に診断されたことはないが、少なくとも４０歳である対象を処置するための追加の方法を提供する。方法は、
ｃ） 対象から得られた生体試料において循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度を決定するステップと；
ｄ） 対象の投与後濃度を対象のベースライン濃度と比較するステップと；
ｅ） 投与後濃度がベースライン濃度よりも低い場合、複数の後続の用量を同じか、またはより多い量で投与するステップと
をさらに含む。
ｃ） 対象から得られた生体試料において循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度を決定するステップと；
ｄ） 対象の投与後濃度を対象のベースライン濃度と比較するステップと；
ｅ） 投与後濃度がベースライン濃度よりも低い場合、複数の後続の用量を同じか、またはより多い量で投与するステップと
をさらに含む。
【0027】
一部の実施形態では、認知障害と以前に診断されたことはないが、少なくとも４０歳である対象を処置するための追加の方法を提供する。方法は、
ｆ） 投与後濃度がベースライン血液濃度よりも低くない場合、ステップ（ａ）～（ｄ）を連続的な漸増用量の式Ｉの化合物を用いて、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の対象の投与後濃度が対象のベースライン濃度よりも低くなるか、または化合物の事前に決定された最大用量が達成されるまで繰り返すステップ
をさらに含む。
ｆ） 投与後濃度がベースライン血液濃度よりも低くない場合、ステップ（ａ）～（ｄ）を連続的な漸増用量の式Ｉの化合物を用いて、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の対象の投与後濃度が対象のベースライン濃度よりも低くなるか、または化合物の事前に決定された最大用量が達成されるまで繰り返すステップ
をさらに含む。
【0028】
一部の実施形態では、認知障害と以前に診断されたことはないが、少なくとも４０歳である対象を処置するための追加の方法を提供する。方法は、
ｇ） ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度が患者のベースライン濃度よりも低くない場合、対象をさらなる処置から外すステップ
をさらに含む。
ｇ） ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度が患者のベースライン濃度よりも低くない場合、対象をさらなる処置から外すステップ
をさらに含む。
【0029】
別の態様では、循環骨髄系細胞の炎症性表現型を有する対象を処置するための方法が提供される。方法は、
対象に、治療有効量の式Ｉ
の化合物またはその塩、溶媒和物、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体を投与するステップと
を含み、式中、
Ａｒは
であり；
Ｗ１は、Ｎ－Ｒ１、Ｏ、およびＳから選択されるか、またはＷ９がＮである場合、Ｗ１は、追加で、Ｃ－Ｒ５０であってもよく；
Ｗ２は、Ｃ－Ｒ２またはＮであり；
Ｗ３は、Ｃ－Ｒ３またはＮであり；
Ｗ４は、Ｃ－Ｒ４またはＮであり；
Ｗ５は、Ｃ－Ｒ５またはＮであり；
Ｗ６は、Ｃ－Ｒ６またはＮであり；
Ｗ７は、Ｃ－Ｒ７またはＮであり；
Ｗ８は、Ｃ－Ｒ８またはＮであり；
Ｗ９は、Ｃであるか、またはＷ１がＣ－Ｒ５０である場合、Ｗ９は、Ｎであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アシル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルホニル、および（Ｃ１～Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６およびＲ１０は、水素、ジュウテリウム、ハロ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、およびアミノから独立に選択され；
Ｒ７およびＲ９は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、
から独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、
から選択され；
Ｒ３０は、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１～Ｃ４）ヒドロカルビルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５およびグアニジンから選択され；
Ｒ４０およびＲ４１は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は、（Ｃ１～Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４４は、任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５は、Ｈ、メチル、および（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである、
方法。
対象に、治療有効量の式Ｉ
【化13】
を含み、式中、
Ａｒは
【化14】
Ｗ１は、Ｎ－Ｒ１、Ｏ、およびＳから選択されるか、またはＷ９がＮである場合、Ｗ１は、追加で、Ｃ－Ｒ５０であってもよく；
Ｗ２は、Ｃ－Ｒ２またはＮであり；
Ｗ３は、Ｃ－Ｒ３またはＮであり；
Ｗ４は、Ｃ－Ｒ４またはＮであり；
Ｗ５は、Ｃ－Ｒ５またはＮであり；
Ｗ６は、Ｃ－Ｒ６またはＮであり；
Ｗ７は、Ｃ－Ｒ７またはＮであり；
Ｗ８は、Ｃ－Ｒ８またはＮであり；
Ｗ９は、Ｃであるか、またはＷ１がＣ－Ｒ５０である場合、Ｗ９は、Ｎであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アシル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルホニル、および（Ｃ１～Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６およびＲ１０は、水素、ジュウテリウム、ハロ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、およびアミノから独立に選択され；
Ｒ７およびＲ９は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、
【化15】
Ｒ８は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、
【化16】
Ｒ３０は、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１～Ｃ４）ヒドロカルビルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５およびグアニジンから選択され；
Ｒ４０およびＲ４１は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は、（Ｃ１～Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４４は、任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５は、Ｈ、メチル、および（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである、
方法。
【0030】
一部の実施形態では、循環骨髄系細胞の炎症性表現型を有する対象を処置するための追加の方法を提供する。方法は、
ｂ） 対象から得られた生体試料において循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度を決定するステップと；
ｃ） 対象の投与後濃度を対象のベースライン濃度と比較するステップと；
ｄ） 投与後濃度がベースライン濃度よりも低い場合、複数の後続の用量を同じか、またはより多い量で投与するステップと
をさらに含む。
ｂ） 対象から得られた生体試料において循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度を決定するステップと；
ｃ） 対象の投与後濃度を対象のベースライン濃度と比較するステップと；
ｄ） 投与後濃度がベースライン濃度よりも低い場合、複数の後続の用量を同じか、またはより多い量で投与するステップと
をさらに含む。
【0031】
一部の実施形態では、循環骨髄系細胞の炎症性表現型を有する対象を処置するための追加の方法を提供する。方法は、
ｅ） 投与後濃度がベースライン血液濃度よりも低くない場合、ステップ（ａ）～（ｃ）を連続的な漸増用量の式Ｉの化合物を用いて、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の対象の投与後濃度が対象のベースライン濃度よりも低くなるか、または化合物の事前に決定された最大用量が達成されるまで繰り返すステップ
をさらに含む。
ｅ） 投与後濃度がベースライン血液濃度よりも低くない場合、ステップ（ａ）～（ｃ）を連続的な漸増用量の式Ｉの化合物を用いて、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の対象の投与後濃度が対象のベースライン濃度よりも低くなるか、または化合物の事前に決定された最大用量が達成されるまで繰り返すステップ
をさらに含む。
【0032】
一部の実施形態では、循環骨髄系細胞の炎症性表現型を有する対象を処置するための追加の方法を提供する。方法は、
ｇ） ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度が患者のベースライン濃度よりも低くない場合、対象をさらなる処置から外すステップ
をさらに含む。
ｇ） ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度が患者のベースライン濃度よりも低くない場合、対象をさらなる処置から外すステップ
をさらに含む。
【0033】
方法の一部の実施形態では、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞は単球である。
【0034】
方法の一部の実施形態では、化合物を経口投与する。
【0035】
方法の一部の実施形態では、投与される用量は、約２００ｍｇ～約８００ｍｇである。方法の一部の実施形態では、投与される用量は、約３００ｍｇ～約７００ｍｇである。方法の一部の実施形態では、投与される用量範囲は、約４００ｍｇ～約６００ｍｇである。
【0036】
方法の一部の実施形態では、用量は、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、または５００ｍｇである。
【0037】
方法の一部の実施形態では、用量を毎日投与する。方法の一部の実施形態では、用量を１日１回、単一の分割されていない用量として投与する。
【0038】
方法の一部の実施形態では、生体試料は全血である。
【0039】
方法の一部の実施形態では、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋循環骨髄系細胞の濃度を、生体試料においてＣＤ１４およびＣＤ１６ポリペプチド、ＣＤ１４およびＣＤ１６ｍＲＮＡ、ならびにＣＤ１４およびＣＤ１６ｃＤＮＡの少なくとも１つを測定することにより決定する。方法の一部の実施形態では、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の濃度を、ＣＤ１４およびＣＤ１６ポリペプチドを測定することにより決定する。方法の一部の実施形態では、試料におけるＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の濃度を、ＣＤ１４またはＣＤ１６ポリペプチドに特異的に結合する１種または複数の試薬を使用することにより測定する。方法の一部の実施形態では、試薬は、抗体、抗体誘導体、および抗原結合性抗体断片からなる群より選択される。方法の一部の実施形態では、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の濃度をフローサイトメトリーにより決定する。
【0040】
方法の一部の実施形態では、ＣＤ１４およびＣＤ１６ポリペプチドのレベルを、転写されたポリヌクレオチドまたはその一部の量を検出することにより決定する。方法の一部の実施形態では、転写されたポリヌクレオチドはｍＲＮＡである。方法の一部の実施形態では、転写されたポリヌクレオチドはｃＤＮＡである。方法の一部の実施形態では、検出は、転写されたポリヌクレオチド（ｐｏｌｙｎｕｃｌｏｔｉｄｅ）またはその一部を増幅させることをさらに含む。
【0041】
方法の一部の実施形態では、化合物は、化合物Ｉ
および化合物ＩＩ
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは重水素化類似体から選択される。
【化17】
【化18】
【0042】
方法の一部の実施形態では、化合物は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは重水素化類似体である。
【0043】
方法の一部の実施形態では、化合物は、化合物ＩＩまたはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは重水素化類似体である。
【0044】
方法の一部の実施形態では、化合物またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ素化類似体を懸濁液、溶液で、または固体剤形で投与する。
【0045】
方法の一部の実施形態では、固体剤形はカプセル剤である。方法の一部の実施形態では、固体剤形は錠剤である。
【0046】
４． 図面の簡単な説明
本発明のこれら、および他の特徴、態様、および利点は、次の説明、および添付の図面に関してより良好に理解されることとなるであろう：
本発明のこれら、および他の特徴、態様、および利点は、次の説明、および添付の図面に関してより良好に理解されることとなるであろう：
【図面の簡単な説明】
【0047】
【0048】
【0049】
【0050】
【0051】
【図5-1】図５Ａは、ＡＬＳ患者の末梢血試料におけるＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球のパーセンテージが、健康な正常対象の末梢血試料におけるＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球のパーセンテージよりも高いことを示すＦＡＣＳアッセイである。図５Ｂは、ＡＬＳ患者および対照の健康ドナーの末梢血試料における循環骨髄系細胞の炎症性表現型に対するＴＱＳ－１６８の作用を評価するための実験プロトコールを概説し、図５Ｃは、漸増濃度のＴＱＳ－１６８を用いる末梢血試料の４時間ｅｘ ｖｉｖｏインキュベーションの結果を示す棒グラフであり、ＴＱＳ－１６８がＡＬＳ患者の全血におけるＣＤ１４＋ＣＤ１６＋細胞のパーセンテージを用量依存的に低下させることを実証する。
【図5-2】図５Ａは、ＡＬＳ患者の末梢血試料におけるＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球のパーセンテージが、健康な正常対象の末梢血試料におけるＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球のパーセンテージよりも高いことを示すＦＡＣＳアッセイである。図５Ｂは、ＡＬＳ患者および対照の健康ドナーの末梢血試料における循環骨髄系細胞の炎症性表現型に対するＴＱＳ－１６８の作用を評価するための実験プロトコールを概説し、図５Ｃは、漸増濃度のＴＱＳ－１６８を用いる末梢血試料の４時間ｅｘ ｖｉｖｏインキュベーションの結果を示す棒グラフであり、ＴＱＳ－１６８がＡＬＳ患者の全血におけるＣＤ１４＋ＣＤ１６＋細胞のパーセンテージを用量依存的に低下させることを実証する。
【図5-3】図５Ａは、ＡＬＳ患者の末梢血試料におけるＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球のパーセンテージが、健康な正常対象の末梢血試料におけるＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球のパーセンテージよりも高いことを示すＦＡＣＳアッセイである。図５Ｂは、ＡＬＳ患者および対照の健康ドナーの末梢血試料における循環骨髄系細胞の炎症性表現型に対するＴＱＳ－１６８の作用を評価するための実験プロトコールを概説し、図５Ｃは、漸増濃度のＴＱＳ－１６８を用いる末梢血試料の４時間ｅｘ ｖｉｖｏインキュベーションの結果を示す棒グラフであり、ＴＱＳ－１６８がＡＬＳ患者の全血におけるＣＤ１４＋ＣＤ１６＋細胞のパーセンテージを用量依存的に低下させることを実証する。
【発明を実施するための形態】
【0052】
５． 発明の詳細な説明
５．１． 定義
別段に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が共通して理解するのと同じ意味を有する。
５．１． 定義
別段に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が共通して理解するのと同じ意味を有する。
【0053】
対象の末梢循環から採取された試料におけるＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の濃度が事前に決定された閾値濃度を超えるならば、個々の対象は「循環骨髄系細胞の炎症性表現型」を有する。下でさらに定義されるとおり、対象の末梢循環から採取された試料におけるＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の濃度が事前に決定された閾値濃度を超えなければ、個々の対象は、「循環骨髄系細胞の非炎症性表現型」を有する。「循環骨髄系細胞の炎症性表現型の抑制」という語句は、対象の末梢循環から採取された試料におけるＣＤ１４＋ＣＤ１６＋細胞の濃度を事前に決定された閾値濃度未満に下げることを指す。
【0054】
「個体」、「宿主」、および「対象」という用語は、互換的に使用され、これに限定されないが、ヒトおよび非ヒト霊長類；ラットおよびマウスを含むげっ歯類；ウシ；ウマ；ヒツジ；ネコ；ならびにイヌを含む処置される動物を指す。「患者」は、ヒト対象を指す。
【0055】
「処置すること」、「処置」という用語、およびその文法的変化形は、臨床分野で理解される最も広い意味で使用される。したがって、これらの用語は、疾患の治癒または完全寛解を必要とせず、何らかの臨床的に所望の薬理学的および／または生理的効果を得ることを包含する。別段に指定されていない限り、「処置すること」および「処置」は予防を包含しない。
【0056】
「治療有効量」という語句は、疾患、病態、または障害を処置するために哺乳動物または他の対象に投与された場合に、疾患、病態、または障害の処置をもたらすために十分である化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに処置される対象の年齢、体重などに依存して変化し得る。
【0057】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象に投与するために許容される塩を指す。薬学的に許容される塩の例には、これに限定されないが：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホネート、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。
【0058】
薬学的塩の他の例には、Ｎ＋、ＮＨ４
＋、およびＮＷ４
－（式中、ＷはＣ１～Ｃ８アルキル基であり得る）などの好適なカチオン、および同様のものと複合した本開示の化合物のアニオンが含まれる。治療用途では、本開示の化合物の塩は、薬学的に許容され得る。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において使用することができる。
【0059】
もともと塩基性である、本組成物および方法に含まれる化合物は、様々な無機および有機酸と共に広範囲の様々な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、これに限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホネート、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））塩を含む、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【0060】
もともと酸性である、本組成物および方法に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと共に塩基塩を形成し得る。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩が含まれる。
【0061】
塩基性または酸性部分を含む、本組成物および方法に含まれる化合物は、様々なアミノ酸と共に薬学的に許容される塩も形成し得る。本開示の化合物は、酸性および塩基性基の両方；例えば、１個のアミノおよび１個のカルボン酸基を含有し得る。そのような場合には、化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基塩として存在し得る。
【0062】
「薬学的に許容される添加剤」、「薬学的に許容される希釈剤」、「薬学的に許容される担体」、および「薬学的に許容される補助剤」という用語は、互換的に使用され、概して安全で、非毒性で、かつ生物学的にも別段にも望ましくないものではない医薬組成物の調製において有用である添加剤、希釈剤、担体、または補助剤を指し、獣医学的使用、さらにはヒト医薬的使用のために許容される添加剤、希釈剤、担体、および補助剤を含む。「薬学的に許容される添加剤」という語句は、１つおよび１つより多いそのような添加剤、希釈剤、担体、および／または補助剤を含む。
【0063】
一般に、水素またはＨなどのある特定の元素の言及または記述は、その元素のすべての同位体を含むことが意図されている。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むと定義されているならば、それにはジュウテリウムおよびトリチウムも含まれる。したがって、トリチウム、１４Ｃ、３２Ｐおよび３５Ｓなどの放射性同位体を含む化合物は、本技術の範囲内である。本技術の化合物にそのような標識を挿入するための手順は、本明細書における開示に基づき、当業者には容易に明らかであろう。
【0064】
具体的な立体化学が明白に示されていない限り、化合物のすべてのキラル、ジアステレオマー、およびラセミ体が意図されている。したがって、本明細書において記載される化合物には、記述から明らかであるとおり、任意またはすべての不斉原子で濃縮または分割された光学異性体が含まれる。Ｒ－鏡像異性体およびＳ－鏡像異性体のラセミ混合物、ならびにＲ－およびＳ－鏡像異性体を含むエナンチオ濃縮された立体異性混合物、さらには個々の光学異性体を、それらの鏡像異性またはジアステレオ異性パートナーを実質的に非含有であるように単離または合成することができ、これらの立体異性体はすべて、本技術の範囲内である。
【0065】
本明細書において記載される化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在し得て、別段に指定されていない限り、すべてのそのような溶媒和物および水和物が意図されている。水和物は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に形成し得るか、または水和物は、化合物の吸湿性により経時的に形成し得る。本技術の化合物は、とりわけＤＭＦ、エーテル、およびアルコール溶媒和物を含む有機溶媒和物としても存在し得る。いずれか特定の溶媒和物の同定および調製は、合成有機または医薬品化学の当業者の技能の範囲内である。
【0066】
本明細書において記載されているとおり、本テキストは、本化合物、組成物、および方法の様々な実施形態に関する。記載されている様々な実施形態は、様々な実例を提示することを意味されたものであり、代替の種の記述として解釈されるべきではない。むしろ、本明細書において提供される様々な実施形態の記載は重複範囲のものであり得ることに留意すべきである。本明細書において論述される実施形態は単なる例示であり、本技術の範囲を限定することを意味されていない。
【0067】
５．２． 他の解釈上の約束
範囲：本開示を通じて、本発明の様々な態様が範囲の形式で表される。範囲は、挙げられている終点を含む。範囲の形式での記載は単に簡便さと簡潔さのためのものであり、本発明の範囲に対する硬直した限定と解釈されるべきではないことは理解されるべきである。したがって、範囲の記載は、具体的に開示されているすべての考えられ得るサブ範囲、さらには、その範囲内の個々の数値を有すると判断されるべきである。例えば、１～６などの範囲の記載は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などの具体的に開示されるサブ範囲、さらには、その範囲内の個々の数字、例えば、１、２、３、４、５、５．３、および６を有すると判断されるべきである。このことは、範囲の幅に関わらず当てはまる。
範囲：本開示を通じて、本発明の様々な態様が範囲の形式で表される。範囲は、挙げられている終点を含む。範囲の形式での記載は単に簡便さと簡潔さのためのものであり、本発明の範囲に対する硬直した限定と解釈されるべきではないことは理解されるべきである。したがって、範囲の記載は、具体的に開示されているすべての考えられ得るサブ範囲、さらには、その範囲内の個々の数値を有すると判断されるべきである。例えば、１～６などの範囲の記載は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などの具体的に開示されるサブ範囲、さらには、その範囲内の個々の数字、例えば、１、２、３、４、５、５．３、および６を有すると判断されるべきである。このことは、範囲の幅に関わらず当てはまる。
【0068】
本開示では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、およびその言語学的バリアントは、米国特許法においてそれらに付与された意味を有し、明確に列挙されているものを超える追加の成分の存在を許容する。
【0069】
具体的に記述されていない、または文脈から明らかでない限り、本明細書において使用される場合、「または」という用語は、包括的であると理解される。
【0070】
具体的に記述されていない、または文脈から明らかでない限り、本明細書において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という用語は、単数形または複数形であると理解される。すなわち、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法的目的語の１つまたは１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書において使用される。例として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの元素または１つより多い元素を意味する。
【0071】
具体的に記述されていない、または文脈から明らかでない限り、本明細書において使用される場合、「約」という用語は、当技術分野における正常な許容の範囲内、例えば平均から２標準偏差以内と理解され、記述された値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、なおより好ましくは±１％、さらにより好ましくは±０．１％の変化を包含することが意味されている。パーセンテージが組成物中の成分または材料の量に関して提示されている場合、そのパーセンテージは、別段に述べられていない限り、重量に基づくパーセンテージであると理解されるべきであるか、または文脈から理解される。
【0072】
２つまたはそれより多いステップまたは行為を同時に行うことができると理解されるべきである。
【0073】
５．３． 実験的観察の要旨
本開示の実験実施例において詳述されるとおり、本発明者らは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のためのモデルであるＳＯＤ１マウスが、それらの末梢循環において、野生型マウスが有するよりも約５倍高いパーセンテージのＬｙ６Ｃｈｉ炎症性単球を有した（約２％対約１１％）ことを示している。５０ｍｇ／ｋｇのＴＱＳ－１６８を経口胃管栄養により３日ごとに７０日目から９０日目まで投与する処置は、ＳＯＤ１マウスにおいて循環Ｌｙ６Ｃｈｉ単球の増加を阻害した。ＴＱＳ－１６８を経口胃管栄養により受けたＳＯＤ１マウスは、ビヒクルのみを受けたマウスよりも長く生存した。
本開示の実験実施例において詳述されるとおり、本発明者らは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のためのモデルであるＳＯＤ１マウスが、それらの末梢循環において、野生型マウスが有するよりも約５倍高いパーセンテージのＬｙ６Ｃｈｉ炎症性単球を有した（約２％対約１１％）ことを示している。５０ｍｇ／ｋｇのＴＱＳ－１６８を経口胃管栄養により３日ごとに７０日目から９０日目まで投与する処置は、ＳＯＤ１マウスにおいて循環Ｌｙ６Ｃｈｉ単球の増加を阻害した。ＴＱＳ－１６８を経口胃管栄養により受けたＳＯＤ１マウスは、ビヒクルのみを受けたマウスよりも長く生存した。
【0074】
次に、本発明者らは、ＡＬＳ患者が末梢循環において、健康な対照と比較した場合に異常に高いパーセンテージのＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球を同様に呈することを実証した。本発明者らは、ＴＱＳ－１６８を用いるＡＬＳ患者からの血液試料の４時間のｅｘ ｖｉｖｏインキュベーションが、試料における中間型（ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋）単球のパーセンテージを用量依存的に低下させ、ＴＱＳ－１６８の最高濃度、３０μＭが、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球を１．５％から１％未満に低下させたことをさらに実証した。
【0075】
総じて、これらのデータは、ヒト患者におけるＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球などの循環炎症性骨髄系細胞が、神経炎症性および神経変性障害の処置におけるＴＱＳ－１６８などの２－アリールベンゾイミダゾールの作用についての臨床的にアクセス可能な代理マーカーであることを示している。データは、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球などの循環炎症性骨髄系細胞を、ＴＱＳ－１６８および他の２－アリール－ベンゾイミダゾールで処置するための患者を同定および選択するために使用することができ、ヒトＡＬＳ患者を含むそのような患者の処置をモニターおよび用量設定するために使用することができることを示している。
【0076】
５．４． ２－アリールベンゾイミダゾール化合物で処置するための対象を選択する方法
したがって、第１の態様では、本明細書のセクション５．９において記載されているとおりのある特定の治療用２－アリールベンゾイミダゾール化合物、またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体で処置するための対象を選択するための方法を提供する。方法は、
ａ） 対象からの循環骨髄系細胞を含有する生体試料においてＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞のベースライン濃度を測定するステップと；
ｂ） 循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞のベースライン濃度を、事前に決定された閾値濃度と比較するステップと；
ｃ） ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の患者ベースライン濃度が事前に決定された閾値よりも高く、それにより、循環骨髄系細胞炎症性表現型を示している場合、患者を処置のために選択するステップ
とを含む。
したがって、第１の態様では、本明細書のセクション５．９において記載されているとおりのある特定の治療用２－アリールベンゾイミダゾール化合物、またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体で処置するための対象を選択するための方法を提供する。方法は、
ａ） 対象からの循環骨髄系細胞を含有する生体試料においてＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞のベースライン濃度を測定するステップと；
ｂ） 循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞のベースライン濃度を、事前に決定された閾値濃度と比較するステップと；
ｃ） ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の患者ベースライン濃度が事前に決定された閾値よりも高く、それにより、循環骨髄系細胞炎症性表現型を示している場合、患者を処置のために選択するステップ
とを含む。
【0077】
一部の実施形態では、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋循環骨髄系細胞は、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋循環単球である。
【0078】
典型的な実施形態では、生体試料は、対象から採取された全血試料である。一部の実施形態では、生体試料は、全血試料に由来する細胞画分である。
【0079】
方法の一部の実施形態では、事前に決定された閾値は、健康な個体からの循環骨髄系細胞を含有する生体試料における循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の濃度である。典型的な実施形態では、事前に決定された閾値を提供する生体試料は全血試料である。一部の実施形態では、事前に決定された閾値を提供する生体試料は、健康な個体の全血試料に由来する画分である。
【0080】
方法の一部の実施形態では、健康な対象または個体は、神経変性疾患と診断されていない人である。方法の一部の実施形態では、健康な対象は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体型認知症、血管もしくは多発梗塞性認知症、または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、脱髄疾患、および多発性硬化症（ＭＳ）から選択される神経変性疾患と診断されていない人である。方法の一部の実施形態では、健康な対象は、ＡＬＳと診断されていない人である。
【0081】
方法の一部の実施形態では、事前に決定された閾値は、健康な集団からの循環骨髄系細胞を含有する生体試料における循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の平均濃度である。方法の一部の実施形態では、事前に決定された閾値は、健康な集団からの循環骨髄系細胞を含有する生体試料における循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞のメジアン濃度である。方法の一部の実施形態では、事前に決定された閾値は、健康な対象における循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞のパーセンテージの値の範囲の最大値である。
【0082】
方法の一部の実施形態では、事前に決定された閾値は、単一の値である。方法の一部の実施形態では、事前に決定された閾値は、ある範囲の値である。
【0083】
方法の一部の実施形態では、事前に決定された閾値は、全循環骨髄系細胞と比較した循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の濃度である。様々な実施形態で、濃度は、０．８５％、０．８６％、０．８８％、０．８９％、０．９０％、０．９１％、０．９２％、０．９３％、０．９４％、０．９５％、０．９６％、０．９７％、０．９８％、０．９９％、１．０％、１．０１％、１．０２％、１．０３％、１．０４％、１．０５％、１．０６％、１．０７％、１．０８％、１．０９％、１．１０％、１．１１％、１．１２％、１．１３％、１．１４％、１．１５％、１．１６％、１．１７％、１．１８％、１．１９％、１．２０％、１．２１％、１．２２％、１．２３％、１．２４％、１．２５％、１．２６％、１．２７％、１．２８％、１．２９％、１．３０％、１．３１％、１．３２％、１．３３％、１．３４％、１．３５％、１．３６％、１．３７％、１．３８％、１．３９％、１．４０％、１．４１％、１．４２％、１．４３％、１．４４％、１．４５％、１．４６％、１．４７％、１．４８％、１．４９％、１．５０％、１．５１％、１．５２％、１．５３％、１．５４％、１．５５％、１．５６％、１．５７％、１．５８％、１．５９％、１．６０％、１．６１％、１．６２％、１．６３％、１．６４％、１．６５％、１．６６％、１．６７％、１．６８％、１．６９％、または１．７０％である。
【0084】
方法の一部の実施形態では、事前に決定された閾値は、少なくとも１８歳の年齢の間の男性の健康な集団全体でのメジアンよりも高い。方法の一部のさらなる実施形態では、男性は、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５，２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００歳である。方法の一部のさらなる実施形態では、事前に決定された閾値は、少なくとも１８～４０歳の間の年齢の男性の健康な集団全体でのメジアンよりも高い。
【0085】
方法の一部の実施形態では、事前に決定された閾値は、少なくとも１８歳の年齢の間の男性の健康な集団全体での平均値よりも高い。方法の一部のさらなる実施形態では、男性は、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００歳である。方法の一部のさらなる実施形態では、事前に決定された閾値は、少なくとも１８～４０歳の間の年齢の男性の健康な集団全体での平均値よりも高い。
【0086】
方法の一部の実施形態では、事前に決定された閾値は、少なくとも１８歳の年齢の間の女性の健康な集団全体でのメジアンよりも高い。方法の一部のさらなる実施形態では、女性は、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００歳である。方法の一部のさらなる実施形態では、事前に決定された閾値は、少なくとも１８～４０歳の間の年齢の女性の健康な集団全体でのメジアンよりも高い。
【0087】
方法の一部の実施形態では、事前に決定された閾値は、少なくとも１８歳の年齢の間の女性の健康な集団全体での平均値よりも高い。方法の一部のさらなる実施形態では、女性は、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５，２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００歳である。方法の一部のさらなる実施形態では、事前に決定された閾値は、少なくとも１８～４０歳の間の年齢の女性の健康な集団全体での平均値よりも高い。
【0088】
方法の一部の実施形態では、健康な集団は、男性および女性の混合である。方法の一部の実施形態では、健康な集団は、少なくとも１８歳の男性および女性の混合である。方法の一部のさらなる実施形態では、男性および女性は、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００歳である。方法の一部の実施形態では、健康な集団は、少なくとも１８～４０歳の間の年齢の男性および女性の混合である。
【0089】
方法の一部の実施形態では、処置のために選択された対象に、本明細書においてセクション５．９に記載されているとおりの治療有効量の式Ｉの化合物、またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体を投与する。方法の一部の実施形態では、治療有効量は、循環骨髄系細胞の炎症性表現型を抑制するために十分な量である。方法の一部の実施形態では、治療有効量は、循環炎症性骨髄系細胞がｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＬＰＳに暴露される際の１種または複数の炎症性サイトカインの合成、および必要に応じて分泌を抑制するために有効である。一部の実施形態では、１種または複数の炎症性サイトカインは、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ＭＣＰ－１、およびＩＬ１２から選択される。
【0090】
方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体で処置するために選択される対象は、神経炎症と以前に診断されたことはないが、それを発症するリスクがある。
【0091】
方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体で処置するために選択される対象は、神経変性疾患と以前に診断されたことはないが、それを発症するリスクがある。
【0092】
方法の一部の実施形態では、神経変性疾患、対象は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体型認知症、血管または多発梗塞性認知症、または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、脱髄疾患、または多発性硬化症（ＭＳ）と以前に診断されたことはないが、それを発症するリスクがある。
【0093】
方法の一部の実施形態では、対象は、少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する。方法の特定の実施形態では、対象は、２つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する。方法の一部の特定の実施形態では、方法は、対象においてＡｐｏＥ４対立遺伝子の存在を検出する先行ステップをさらに含む。
【0094】
方法の特定の実施形態では、対象は、神経変性疾患の家族歴を有する。方法の一部の特定の実施形態では、対象の家族歴における神経変性疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体型認知症、血管または多発梗塞性認知症、または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、脱髄疾患、または多発性硬化症（ＭＳ）である。
【0095】
方法の一部の実施形態では、対象は軽度認知障害を有する。ある特定の実施形態では、ＭＣＩの診断を、メンタルステート簡易試験（Ｓｈｏｒｔ Ｔｅｓｔ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｕｓ）、モントリオール認知評価（Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＭｏＣＡ）またはミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ－Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）（ＭＭＳＥ）を使用して行う。
【0096】
方法の一部の実施形態では、対象は、ＴＲＥＭ２ヘテロ接合性またはホモ接合性変異を有する。方法の一部の特定の実施形態では、対象は、ＴＲＥＭ２ヘテロ接合性変異を有する。方法の一部の特定の実施形態では、対象は、ＴＲＥＭ２ホモ接合性変異を有する。方法の一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２バリアントは、ＴＲＥＭ２タンパク質の機能の部分的喪失を呈する。方法の一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２バリアントは、ＴＲＥＭ２タンパク質の異常な機能を呈する。方法の一部の実施形態では、ＴＲＥＭ２バリアントは、アミロイド斑に対するそれらの応答を含むミクログリア細胞の挙動を変化させる。方法の一部の特定の実施形態では、方法は、対象においてＴＲＥＭ２ヘテロ接合性またはホモ接合性変異の存在を検出する先行ステップをさらに含む。
【0097】
方法の一部の実施形態では、対象は、ＰＳＥＮ１ヘテロ接合性またはホモ接合性変異を有する。方法の一部の特定の実施形態では、対象は、ＰＳＥＮ１ヘテロ接合性変異を有する。方法の一部の特定の実施形態では、対象は、ＰＳＥＮ１ホモ接合性変異を有する。方法の一部の実施形態では、ＰＳＥＮ１バリアントは、ＰＳＥＮ１タンパク質の機能の部分的喪失を呈する。方法の一部の実施形態では、ＰＳＥＮ１バリアントは、ＰＳＥＮ１タンパク質の異常な機能を呈する。方法の一部の実施形態では、ＰＳＥＮ１バリアントを有する対象は、アミロイド斑産生の増大を呈する。方法の一部の特定の実施形態では、方法は、対象においてＰＳＥＮ１ヘテロ接合性またはホモ接合性変異の存在を検出する先行ステップをさらに含む。
【0098】
方法の一部の実施形態では、対象は、脳脊髄液（ＣＳＦ）においてアミロイド－β（Ａβ）またはタウタンパク質陽性を有する。方法の一部の実施形態では、対象は、ＣＳＦにおいて異常なレベルの総タウおよびリン酸化タウを有する。
【0099】
方法の一部の実施形態では、対象は、処置前にアミロイド－β（Ａβ）ＰＥＴスキャン陽性を有していた。
【0100】
方法の一部の実施形態では、対象は、神経変性疾患を有さない健康な対照集団と比較した場合に、（ｉ）血漿中Ａβ４２のレベルの低下、（ｉｉ）血漿中Ａβ４０のレベルの上昇、（ｉｉｉ）血漿中Ａβ４２／Ａβ４０の比の低下、（ｉｖ）血漿中ニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のレベルの上昇、および（ｖ）血漿中ニューログラニンのレベルの上昇の少なくとも１つを有すると、処置前に決定されている。
【0101】
方法の一部の実施形態では、対象は、処置前にタウタンパク質ＰＥＴスキャン陽性を有していた。方法の一部の特定の実施形態では、対象は、Ｔａｕ ＰＥＴイメージングに基づき、Ｔａｕの異常なパターンを有すると、処置前に決定されている。
【0102】
方法の一部の実施形態では、対象は、ＧＲＮヘテロ接合性またはホモ接合性変異を有する。方法の一部の特定の実施形態では、対象は、ＧＲＮヘテロ接合性変異を有する。方法の一部の特定の実施形態では、対象は、ＧＲＮホモ接合性変異を有する。方法のある特定の実施形態では、ＧＲＮバリアントは、ＧＲＮタンパク質の機能の一部喪失を呈する。方法のある特定の実施形態では、ＧＲＮバリアントは、ＧＲＮタンパク質の異常な機能を呈する。方法の一部の特定の実施形態では、方法は、対象においてＧＲＮヘテロ接合性またはホモ接合性変異の存在を検出する先行ステップをさらに含む。
【0103】
方法の一部の実施形態では、対象は、プログラニュリンレベルの低下を有する。方法の一部の実施形態では、対象は、プログラニュリンレベルを有する。
【0104】
方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体で処置するために選択される対象は、認知障害と以前に診断されたことはないが、少なくとも４０歳である。方法の一部の実施形態では、対象は、少なくとも４５歳である。方法の一部の実施形態では、対象は、少なくとも５０歳である。方法の一部の実施形態では、対象は、少なくとも５５歳である。方法の一部の実施形態では、対象は、少なくとも６０歳である。方法の一部の実施形態では、対象は、少なくとも６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００歳である。
【0105】
方法の一部の実施形態では、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞のベースライン濃度が事前に決定された閾値より低く、それにより、循環骨髄系細胞非炎症性表現型を示している場合、対象を処置から外す。
【0106】
５．５． 神経炎症および／または神経変性疾患と以前に診断されたことはないが、それを発症するリスクがある対象を処置する方法
別の態様では、神経炎症および／または神経変性疾患と以前に診断されたことはないが、それを発症するリスクがある対象を処置するための方法を提供する。方法は、本明細書においてセクション５．４に記載されている方法により処置するための患者を選択するステップと；処置するために選択された対象に、少なくとも第１の用量の、本明細書においてセクション５．９に記載されているとおりの式Ｉの２－アリールベンゾイミダゾール化合物、またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体を投与するステップとを含む。
別の態様では、神経炎症および／または神経変性疾患と以前に診断されたことはないが、それを発症するリスクがある対象を処置するための方法を提供する。方法は、本明細書においてセクション５．４に記載されている方法により処置するための患者を選択するステップと；処置するために選択された対象に、少なくとも第１の用量の、本明細書においてセクション５．９に記載されているとおりの式Ｉの２－アリールベンゾイミダゾール化合物、またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体を投与するステップとを含む。
【0107】
一部の特定の実施形態では、方法は、対象から得られた生体試料において循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度を決定するステップと、対象の投与後濃度を対象のベースライン濃度と比較するステップと、投与後濃度がベースライン濃度よりも低い場合、複数の後続の用量を同じか、またはより多い量で投与するステップとをさらに含む。
【0108】
一部の特定の実施形態では、方法は、投与後濃度が、ベースライン血中濃度よりも低くない場合、対象から得られた生体試料において循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度を決定するステップと、対象の投与後濃度を対象のベースライン濃度と比較するステップと、投与後濃度がベースライン濃度よりも低い場合、１つまたは複数の連続的な漸増用量の式Ｉの化合物を投与するステップとを、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の対象の投与後濃度が対象のベースライン濃度よりも低くなるか、または化合物の事前に決定された最大用量が達成されるまで繰り返すステップをさらに含む。
【0109】
方法の一部のさらなる特定の実施形態では、方法は、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度が患者のベースライン濃度よりも低くない場合、対象をさらなる処置から外すステップをさらに含む。
５．６． 認知障害と以前に診断されたことはないが、少なくとも４０歳である対象を処置する方法
５．６． 認知障害と以前に診断されたことはないが、少なくとも４０歳である対象を処置する方法
【0110】
さらなる態様では、認知障害と以前に診断されたことはないが、少なくとも４０歳である対象を処置するための方法を提供する。方法は、本明細書においてセクション５．４に記載されている方法により処置するための患者を選択するステップと；処置するために選択された対象に、少なくとも第１の用量の、本明細書においてセクション５．９に記載されているとおりの式Ｉの２－アリールベンザミダゾール化合物、またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ素化類似体を投与するステップとを含む。
【0111】
一部の実施形態では、方法は、対象から得られた生体試料において循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度を決定するステップと、対象の投与後濃度を対象の基線濃度と比較するステップと、投与後濃度が基線濃度よりも低ければ、複数の後続の用量を同じか、またはより多い量で投与するステップとをさらに含む。
【0112】
方法の一部のさらなる実施形態では、対象から得られた生体試料において循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度を決定した後に、方法は、対象の投与後濃度を対象のベースライン濃度と比較するステップと、投与後濃度がベースライン濃度よりも低い場合、複数の後続の用量を同じか、またはより多い量で投与するステップとをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、投与後濃度がベースライン血中濃度よりも低くない場合、上述のステップを連続的な漸増用量の式Ｉの化合物を用いて、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の対象の投与後濃度が対象のベースライン濃度よりも低くなるか、または化合物の事前に決定された最大用量が達成されるまで繰り返すステップをさらに含む。
【0113】
方法の一部のさらなる実施形態では、対象から得られた生体試料において循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度を決定した後に、方法は、対象の投与後濃度を対象のベースライン濃度と比較するステップと、投与後濃度がベースライン濃度よりも低い場合、複数の後続の用量を同じか、またはより多い量で投与するステップと、さらに、投与後濃度がベースライン血中濃度よりも低くない場合、上述のステップを連続的な漸増用量の式Ｉの化合物を用いて、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の対象の投与後濃度が対象のベースライン濃度よりも低くなるか、または化合物の事前に決定された最大用量が達成されるまで繰り返すステップと、さらになお、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度が患者のベースライン濃度よりも低くない場合、対象をさらなる処置から外すステップとをさらに含む。
【0114】
５．７． 循環骨髄系細胞の炎症性表現型を有する対象を処置する方法
別の態様では、循環骨髄系細胞の炎症性表現型を有する対象を処置するための方法を提供する。方法は、循環骨髄系細胞の炎症性表現型を有する対象に、治療有効量の、本明細書においてセクション５．９に記載されているとおりの式（Ｉ）の化合物、またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体を投与するステップを含む。
別の態様では、循環骨髄系細胞の炎症性表現型を有する対象を処置するための方法を提供する。方法は、循環骨髄系細胞の炎症性表現型を有する対象に、治療有効量の、本明細書においてセクション５．９に記載されているとおりの式（Ｉ）の化合物、またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体を投与するステップを含む。
【0115】
方法の一部の実施形態では、方法は、対象から得られた生体試料において循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度を決定するステップと、対象の投与後濃度を対象の基線濃度と比較するステップと、投与後濃度が基線濃度よりも低ければ、複数の後続の用量を同じか、またはより多い量で投与するステップとをさらに含む。
【0116】
方法の別の実施形態では、投与後濃度が、基線血中濃度よりも低くなければ、方法は、対象から得られた生体試料において循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の投与後濃度を決定するステップと、対象の投与後濃度を対象の基線濃度と比較するステップと、投与後濃度が基線濃度よりも低ければ、連続的な漸増用量で同じまたはより多量の複数の後続の用量の式Ｉの化合物を投与するステップとを、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の対象の投与後濃度が対象の基線濃度よりも低くなるか、または化合物の事前に決定された最大用量が達成されるまで繰り返すステップをさらに含む。
【0117】
方法の別の実施形態では、投与後濃度がベースライン血中濃度よりも低くない場合、方法は、複数の連続的な漸増用量の式Ｉの化合物を、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の対象の投与後濃度が対象のベースライン濃度よりも低くなるか、または化合物の事前に決定された最大用量が達成されるまでさらに投与するステップを含む。循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞の対象の投与後濃度がベースラインより低くなることなく、化合物の最大用量が達成されるならば、方法はさらに、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の投与後濃度が患者のベースライン濃度よりも低くない場合、対象をさらなる処置から外すステップを含み得る。
【0118】
５．８． 神経変性疾患の処置における化合物の有効性を評価する方法
別の態様では、次のナンバリングされた項目において記述されるとおり、神経変性疾患の処置における化合物の有効性を評価するための方法を提供する。
別の態様では、次のナンバリングされた項目において記述されるとおり、神経変性疾患の処置における化合物の有効性を評価するための方法を提供する。
【0119】
１． ２－アリールベンゾイミダゾール部分によるヒト患者における神経変性疾患の処置における化合物の有効性を評価する方法であって、
（ａ） 健康なヒト対象から収集された全血において１種または複数のバイオマーカーのベースライン発現レベルを決定するステップと；
（ｂ） １種または複数の神経変性Ｆに罹患している患者から収集された全血において、ステップ（ａ）において利用されたのと同じバイオマーカーの１種または複数のベースライン発現レベルを決定するステップと；
（ｃ） 健康なヒト対象から収集された全血において事前測定されたバイオマーカーのベースライン発現を、１つまたは複数の神経変性疾患に罹患している患者の全血から収集された同じバイオマーカーのベースライン発現レベルと比較するステップと；
（ｄ） ２－アリールベンゾイミダゾール部分を、１つまたは複数の神経変性疾患に罹患している患者に投与するステップと；
（ｅ） ステップ（ｂ）において測定されたバイオマーカーのベースライン発現レベルからの処置後変化を測定するステップと
を含む方法。
（ａ） 健康なヒト対象から収集された全血において１種または複数のバイオマーカーのベースライン発現レベルを決定するステップと；
（ｂ） １種または複数の神経変性Ｆに罹患している患者から収集された全血において、ステップ（ａ）において利用されたのと同じバイオマーカーの１種または複数のベースライン発現レベルを決定するステップと；
（ｃ） 健康なヒト対象から収集された全血において事前測定されたバイオマーカーのベースライン発現を、１つまたは複数の神経変性疾患に罹患している患者の全血から収集された同じバイオマーカーのベースライン発現レベルと比較するステップと；
（ｄ） ２－アリールベンゾイミダゾール部分を、１つまたは複数の神経変性疾患に罹患している患者に投与するステップと；
（ｅ） ステップ（ｂ）において測定されたバイオマーカーのベースライン発現レベルからの処置後変化を測定するステップと
を含む方法。
【0120】
２． ２－アリールベンゾイミダゾール部分がＴＱＳ－１６８およびＴＱＳ－６２１から選択される、実施形態１に記載の方法。
【0121】
３． バイオマーカーが炎症性表現型である、実施形態１に記載の方法。
【0122】
４． 炎症性表現型がＣＤ１４＋ＣＤ１６＋である、実施形態１に記載の方法。
【0123】
５． 神経変性障害が、以下：アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、前頭側頭骨変性（ＦＴＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、および脱髄疾患のうちの１つまたは複数である、実施形態１に記載の方法。
【0124】
６． ２－アリールベンゾイミダゾール部分を患者に投与することにより神経変性疾患を処置する方法であって、用量設定により、患者に適切な治療投薬量を決定するために、
（ａ） 末梢循環ＣＤ１４＋およびＣＤ１６＋単球／マクロファージの数；および／または
（ｂ） 循環ＣＤ１４およびＣＤ１６単球のパーセンテージ低下；および／または
（ｃ） ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋比の変化
を使用することを含む方法。
５．９． 式（Ｉ）の２－アリールベンゾイミダゾール化合物
（ａ） 末梢循環ＣＤ１４＋およびＣＤ１６＋単球／マクロファージの数；および／または
（ｂ） 循環ＣＤ１４およびＣＤ１６単球のパーセンテージ低下；および／または
（ｃ） ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋比の変化
を使用することを含む方法。
５．９． 式（Ｉ）の２－アリールベンゾイミダゾール化合物
【0125】
本明細書に記載される方法において、２－アリールベンゾイミダゾール化合物は、式Ｉの化合物
またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ素化類似体
［式中、
Ａｒは
であり；
Ｗ１は、Ｎ－Ｒ１、Ｏ、およびＳから選択されるか、またはＷ９がＮである場合、Ｗ１は、追加で、Ｃ－Ｒ５０であってもよく；
Ｗ２は、Ｃ－Ｒ２またはＮであり；
Ｗ３は、Ｃ－Ｒ３またはＮであり；
Ｗ４は、Ｃ－Ｒ４またはＮであり；
Ｗ５は、Ｃ－Ｒ５またはＮであり；
Ｗ６は、Ｃ－Ｒ６またはＮであり；
Ｗ７は、Ｃ－Ｒ７またはＮであり；
Ｗ８は、Ｃ－Ｒ８またはＮであり；
Ｗ９は、Ｃであるか、またはＷ１がＣ－Ｒ５０である場合、Ｗ９は、Ｎであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アシル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルホニル、および（Ｃ１～Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６およびＲ１０は、水素、ジュウテリウム、ハロ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、およびアミノから独立に選択され；
Ｒ７およびＲ９は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、
から独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、
から選択され；
Ｒ３０は、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１～Ｃ４）ヒドロカルビルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５およびグアニジンから選択され；
Ｒ４０およびＲ４１は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は、（Ｃ１～Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４４は、任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５は、Ｈ、メチル、および（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。
［０００１］
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体から選択される。
【化19】
［式中、
Ａｒは
【化20】
Ｗ１は、Ｎ－Ｒ１、Ｏ、およびＳから選択されるか、またはＷ９がＮである場合、Ｗ１は、追加で、Ｃ－Ｒ５０であってもよく；
Ｗ２は、Ｃ－Ｒ２またはＮであり；
Ｗ３は、Ｃ－Ｒ３またはＮであり；
Ｗ４は、Ｃ－Ｒ４またはＮであり；
Ｗ５は、Ｃ－Ｒ５またはＮであり；
Ｗ６は、Ｃ－Ｒ６またはＮであり；
Ｗ７は、Ｃ－Ｒ７またはＮであり；
Ｗ８は、Ｃ－Ｒ８またはＮであり；
Ｗ９は、Ｃであるか、またはＷ１がＣ－Ｒ５０である場合、Ｗ９は、Ｎであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アシル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルホニル、および（Ｃ１～Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６およびＲ１０は、水素、ジュウテリウム、ハロ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、およびアミノから独立に選択され；
Ｒ７およびＲ９は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、
【化21】
Ｒ８は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、
【化22】
Ｒ３０は、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１～Ｃ４）ヒドロカルビルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換されている（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１～Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５およびグアニジンから選択され；
Ｒ４０およびＲ４１は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は、（Ｃ１～Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４４は、任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５は、Ｈ、メチル、および（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。
［０００１］
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化23】
【0126】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１
（ＺＬＮ－００５またはＴＱＳ－１６８としても公知）、またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体である。
【化24】
【0127】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物４
（ＴＱＳ－６２１としても公知）、またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体である。
【化25】
【0128】
５．１０． 循環骨髄系細胞の測定
本明細書において記載される方法の典型的な実施形態では、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞は単球である。
本明細書において記載される方法の典型的な実施形態では、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋骨髄系細胞は単球である。
【0129】
本明細書において記載される方法のある特定の実施形態では、生体試料は全血である。ある特定の実施形態では、生体試料は、全血の区画または画分である。
【0130】
ある特定の実施形態では、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋循環骨髄系細胞の濃度を、生体試料においてＣＤ１４およびＣＤ１６ポリペプチド、ＣＤ１４およびＣＤ１６ｍＲＮＡ、ならびにＣＤ１４およびＣＤ１６ｃＤＮＡの少なくとも１つを測定することにより決定する。
【0131】
ある特定の実施形態では、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の濃度を、ＣＤ１４およびＣＤ１６ポリペプチドを測定することにより決定する。
【0132】
ある特定の実施形態では、試料におけるＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の濃度を、ＣＤ１４またはＣＤ１６ポリペプチドに特異的に結合する１種または複数の試薬を使用することにより測定する。
【0133】
ある特定の実施形態では、試薬は、抗体、抗体誘導体、および抗原結合性抗体断片からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、抗体、抗体誘導体、抗原結合性抗体断片は、これらのアイソタイプの任意のサブクラスを含むＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧまたはＩｇＭ抗体であってよい。ある特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体である。
【0134】
本明細書において記載される方法において、ある特定の実施形態では、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の濃度をフローサイトメトリーにより決定する。
【0135】
本明細書において記載される方法において、ある特定の実施形態では、ＣＤ１４およびＣＤ１６ポリペプチドのレベルを、転写されたポリヌクレオチドまたはその一部の量を検出することにより決定する。本明細書において記載される方法において、ある特定の実施形態では、転写されたポリヌクレオチドはｍＲＮＡである。本明細書において記載される方法において、ある特定の実施形態では、転写されたポリヌクレオチドはｃＤＮＡである。本明細書において記載される方法において、ある特定の実施形態では、検出は、転写されたポリヌクレオチドまたはその一部を増幅することをさらに含む。
【0136】
５．１１． 用量レジメンおよび剤形
本明細書において記載される方法のある特定の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体において、化合物を経口投与する。
本明細書において記載される方法のある特定の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその塩、水和物、重水素化類似体、もしくはフッ化類似体において、化合物を経口投与する。
【0137】
一部の実施形態では、化合物を錠剤として投与する。
【0138】
ある特定の実施形態では、投与される用量は約２００ｍｇ～約８００ｍｇである。
【0139】
本明細書において記載される方法のある特定の実施形態では、投与される用量は約３００ｍｇ～約７００ｍｇである。
【0140】
本明細書において記載される方法のある特定の実施形態では、投与される用量は約４００ｍｇ～約６００ｍｇである。
【0141】
本明細書において記載される方法のある特定の実施形態では、用量は、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、または５００ｍｇである。
【0142】
本明細書において記載される方法のある特定の実施形態では、投与される用量は約１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、５４０ｍｇ、５６０ｍｇ、５８０ｍｇ、６００ｍｇ、６２０ｍｇ、６４０ｍｇ、６６０ｍｇ、６８０ｍｇ、または７００ｍｇである。
【0143】
本明細書において記載される方法のある特定の実施形態では、投与される用量は１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、５４０ｍｇ、５６０ｍｇ、５８０ｍｇ、６００ｍｇ、６２０ｍｇ、６４０ｍｇ、６６０ｍｇ、６８０ｍｇ、または７００ｍｇである。
【0144】
本明細書において記載される方法のある特定の実施形態では、用量を毎日投与する。
【0145】
本明細書において記載される方法のある特定の実施形態では、用量を、単一の分割されていない用量として１日１回投与する。
【0146】
ある特定の実施形態では、用量を複数の分割された用量として投与する。ある特定の実施形態では、用量を１日おきに投与する。
【実施例】
【0147】
６． 実施例
本発明の意図および範囲から逸脱することなく、様々な変化を成すことができることは分かるであろう。本明細書を検討することで、多くの変形形態が当業者には明らかになるであろう。
本発明の意図および範囲から逸脱することなく、様々な変化を成すことができることは分かるであろう。本明細書を検討することで、多くの変形形態が当業者には明らかになるであろう。
【0148】
６．１．
（実施例１）
ＴＱＳ－１６８は、野生型マウス由来の循環骨髄系細胞に対するＬＰＳの炎症作用を抑制する（ｅｘ ｖｉｖｏ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏで、野生型マウス由来の循環骨髄系細胞が炎症性表現型を採用するように誘導するために、リポ多糖（ＬＰＳ）を使用した。次いで、細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＴＱＳ－１６８（２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール）と共にインキュベートして、ＴＱＳ－１６８がｅｘ ｖｉｖｏ細胞培養において、ＬＰＳ促進炎症性表現型の発生を抑制し得たか否かを評価した。
（実施例１）
ＴＱＳ－１６８は、野生型マウス由来の循環骨髄系細胞に対するＬＰＳの炎症作用を抑制する（ｅｘ ｖｉｖｏ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏで、野生型マウス由来の循環骨髄系細胞が炎症性表現型を採用するように誘導するために、リポ多糖（ＬＰＳ）を使用した。次いで、細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＴＱＳ－１６８（２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール）と共にインキュベートして、ＴＱＳ－１６８がｅｘ ｖｉｖｏ細胞培養において、ＬＰＳ促進炎症性表現型の発生を抑制し得たか否かを評価した。
【0149】
図１Ｃにおいて図示されているとおり、野生型マウス由来の血液試料をＥＤＴＡ管に収集し、ＬＰＳで刺激した。全血を３７℃で、漸増濃度のＴＱＳ－１６８と共に５時間インキュベートした。全血をＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製の溶解緩衝液で１０分間、３７℃で溶解した。溶解させた血液を５００ｇで１０分間遠心分離した。上清をデカンテーションし、細胞ペレットをハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄した。次いで、細胞を３００ｇで１０分間遠心分離した。続いて、それらを２ｍＭ ＥＤＴＡ ＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。固定された細胞（１００μＬ）をＰＢＳで洗浄した。細胞（１００μＬ）をＰＢＳ（１：５００希釈で、Ｚｏｍｂｉｅ Ａｑｕａ溶液（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を含有）に再懸濁した。細胞を暗所で、室温で５分間インキュベートした。次いで、細胞をＦＡＣＳ緩衝液で洗浄した。細胞をＣｄ１１ｂ、Ｌｙ６Ｇ、およびＬｙ６Ｃ抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で染色した。次いで、細胞を抗体と共に３０分間インキュベートした。次いで、それらをＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、次いで同じく、ＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。最後に、細胞をフローサイトメーターで捕らえた。
【0150】
図１Ｂに示されているとおり、ＬＰＳ刺激は、Ｌｙ６Ｃｈｉ炎症性単球のパーセンテージの約２．５％から約５％への２倍の上昇をもたらした。ＴＱＳ－１６８を用いる予備インキュベーションは、Ｌｙ６Ｃｈｉ単球のＬＰＳ誘導増加を阻害し、ＴＱＳ－１６８が、ＬＰＳに対する急性炎症応答を阻害することを示している。
【0151】
６．２．
（実施例２）
ＴＱＳ－１６８は、マウスにおいて経口で生体利用可能である。
単一の５０ｍｇ／ｋｇ用量のＴＱＳ－１６８の後に、野生型マウスにおけるＴＱＳ－１６８の血漿中レベルを分析した。薬物動態研究の結果は、ＴＱＳ－１６８がマウスにおいて経口で生体利用可能であることを示している。結果は図２Ａに示されている。
（実施例２）
ＴＱＳ－１６８は、マウスにおいて経口で生体利用可能である。
単一の５０ｍｇ／ｋｇ用量のＴＱＳ－１６８の後に、野生型マウスにおけるＴＱＳ－１６８の血漿中レベルを分析した。薬物動態研究の結果は、ＴＱＳ－１６８がマウスにおいて経口で生体利用可能であることを示している。結果は図２Ａに示されている。
【0152】
６．３．
（実施例３）
ＴＱＳ－１６８はＳＯＤ１マウスにおいて炎症性マーカーを抑制する
６．３．１． ＴＱＳ－１６８は、ＳＯＤ１マウスにおいて炎症性単球の画分を減少させる
ＳＯＤ１－Ｇ９３Ａトランスジェニックマウスは、ＡＬＳの研究において有用なツールであることが証明されている。ＡＬＳ症例の大部分は、スーパーオキシドジスムターゼ１遺伝子における家族性遺伝子変異による。ＳＯＤ１－Ｇ９３Ａマウスは、ヒトＳＯＤ１プロモーターの制御下でＧ９３Ａ変異を有するヒトＳＯＤ１を発現する。そのマウスは、ヒトにおける筋萎縮性側索硬化症と同様の表現型を示す。
（実施例３）
ＴＱＳ－１６８はＳＯＤ１マウスにおいて炎症性マーカーを抑制する
６．３．１． ＴＱＳ－１６８は、ＳＯＤ１マウスにおいて炎症性単球の画分を減少させる
ＳＯＤ１－Ｇ９３Ａトランスジェニックマウスは、ＡＬＳの研究において有用なツールであることが証明されている。ＡＬＳ症例の大部分は、スーパーオキシドジスムターゼ１遺伝子における家族性遺伝子変異による。ＳＯＤ１－Ｇ９３Ａマウスは、ヒトＳＯＤ１プロモーターの制御下でＧ９３Ａ変異を有するヒトＳＯＤ１を発現する。そのマウスは、ヒトにおける筋萎縮性側索硬化症と同様の表現型を示す。
【0153】
ヒトＳＯＤ１－Ｇ９３ＡのＡＬＳを引き起こす変異（ストック＃００２７２６）を過剰発現する６０日齢のトランスジェニックマウスおよび野生型マウス（ＷＴ；Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）をＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓから入手した。胃管栄養による経口投薬を７０日齢で開始した。ＳＯＤ１マウスに、３日ごとのＴＱＳ－１６８ ５０ｍｇ／ｋｇ、またはビヒクル（同じ体積および頻度）のいずれかを投与した。マウスに投与し、評価するスタッフは、処置割り当てについて盲検にされた。血液試料を２つの時点：９０日齢および安楽死の時にＥＤＴＡ管に収集した。血液試料をフローサイトメトリーおよび血漿中サイトカイン分析のために処理した。用いられたフローサイトメトリー方法は、実施例１および実施例２において用いられたものと同じである。
【0154】
図３Ａにおける結果は、ＳＯＤ１マウスが野生型マウスよりも約５倍高いパーセンテージ（約２％対約１１％）のＬｙ６Ｃｈｉ炎症性単球を有したことを示している。この上昇は、疾患進行と共に生じる炎症性サイトカインの増加と一致する。７０日目から９０日目まで３日ごとに経口胃管栄養により投与される５０ｍｇ／ｋｇ ＴＱＳ－１６８での処置は、ＳＯＤ１マウスにおいてＬｙ６Ｃｈｉ単球の増加を阻害し、ＴＱＳ－１６８がＳＯＤ１マウスにおいて単球の慢性炎症応答を阻害し得ることを実証した。
【0155】
６．３．２． ＴＱＳ－１６８は、ＳＯＤ１マウスにおいて抗炎症性および炎症誘発性サイトカインの血漿中レベルを調節する
血液試料をＳＯＤ１マウスから９０日目および安楽死の時に収集した。血漿試料を、４８－ｐｌｅｘ Ｐｒｏｃａｒｔａパネル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用してアッセイした。
血液試料をＳＯＤ１マウスから９０日目および安楽死の時に収集した。血漿試料を、４８－ｐｌｅｘ Ｐｒｏｃａｒｔａパネル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用してアッセイした。
【0156】
図３Ｂは、ＳＯＤ１マウスにおいて疾患が進行するにつれて、複数のサイトカイン（ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＴＮＦα、インターフェロンガンマ、ＣＸＣＬ５など）の血漿中レベルが９０日目から安楽死の日まで上昇したことを示している。７０日目から安楽死の日まで３日ごとの経口胃管栄養によるＴＱＳ－１６８ ５０ｍｇ／ｋｇでの処置は、血漿中サイトカインのこの増加を阻害し、ＴＱＳ－１６８がＡＬＳのＳＯＤ１マウスモデルにおいて幅広い抗炎症効果を有することを実証した。
【0157】
６．３．３． ＴＱＳ－１６８はＳＯＤ１マウスの生存を改善する
ヒトＳＯＤ１－Ｇ９３ＡのＡＬＳを引き起こす変異（ストック＃００２７２６）を過剰発現する６０日齢のトランスジェニックマウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓから入手した。投薬を７０日齢で開始した。ＳＯＤ１マウスに、３日ごとのＴＱＳ－１６８ ５０ｍｇ／ｋｇ、またはビヒクル（同じ体積および頻度）のいずれかを経口胃管栄養により投与した。立ち直り反射（仰向けに置かれた場合に反転する能力）を、マウスが１１０日齢未満では３日ごとに、１１０日齢後には毎日評価した。仰向けに置いた後に２０秒以内に立ち直ることができなかったら、マウスを安楽死させた。誕生から安楽死までの時間を各マウスで計算し、２つの群で比較した。
ヒトＳＯＤ１－Ｇ９３ＡのＡＬＳを引き起こす変異（ストック＃００２７２６）を過剰発現する６０日齢のトランスジェニックマウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓから入手した。投薬を７０日齢で開始した。ＳＯＤ１マウスに、３日ごとのＴＱＳ－１６８ ５０ｍｇ／ｋｇ、またはビヒクル（同じ体積および頻度）のいずれかを経口胃管栄養により投与した。立ち直り反射（仰向けに置かれた場合に反転する能力）を、マウスが１１０日齢未満では３日ごとに、１１０日齢後には毎日評価した。仰向けに置いた後に２０秒以内に立ち直ることができなかったら、マウスを安楽死させた。誕生から安楽死までの時間を各マウスで計算し、２つの群で比較した。
【0158】
ＴＱＳ－１６８を投与されたマウスは、ビヒクルを投与されたマウスよりも長く生存した。メジアン生存の差は６日であった（ビヒクルで１２９およびＴＱＳ－１６８で１３５）。図４Ａ～Ｂにおいて示されている結果は、リルゾールおよびエダラボンなどのＡＬＳのために承認された処置が延命効果を呈することに失敗しているモデルにおいて、生存を増大させるＴＱＳ－１６８の能力を実証している。
【0159】
６．４． ＴＱＳ－１６８は、ＡＬＳ患者からの循環骨髄系細胞の炎症性表現型を抑制する
６．４．１． ＡＬＳ患者において、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋細胞が増加する
ＡＬＳを有する患者からの全血試料は室温で輸送された。ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球のパーセンテージを蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）により決定した。
６．４．１． ＡＬＳ患者において、循環ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋細胞が増加する
ＡＬＳを有する患者からの全血試料は室温で輸送された。ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球のパーセンテージを蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）により決定した。
【0160】
簡単に述べると、全血を溶解緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で１０分間、３７℃で溶解させた。溶解させた血液を５００ｇで１０分間遠心分離した。上清をデカンテーションし、細胞ペレットをＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）で洗浄した。細胞を３００ｇで１０分間遠心分離した。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％ ＦＢＳ＝２ｍＭ ＥＤＴＡ）に再懸濁した。固定された細胞（１００μＬ）をＰＢＳで洗浄した。細胞（１００μＬ）をＺｏｍｂｉｅ Ａｑｕａを含有するＰＢＳ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ；１：５００希釈）に再懸濁した。細胞を暗所で、室温で５分間インキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液で洗浄した。細胞をＣＤ１６抗体５μＬおよびＣＤ１４抗体５μＬ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製）で染色した。細胞を抗体と共に３０分間インキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液で洗浄した。細胞をＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。細胞をフローサイトメーターで捕らえた。
【0161】
ヒト単球は、３つの主なサブセット：古典的（ＣＤ１４ｈｉ ＣＤ１６ｌｏ）、中間型（ＣＤ１４ｈｉ ＣＤ１６ｈｉ）および非古典的（ＣＤ１４ｌｏ ＣＤ１６ｈｉ）に分けることができる。中間型単球（ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋とも慣用的に呼ばれる）は、炎症誘発性であり、ある特定の疾患状態において増加すると考えられる。図５Ａにおいて示されているとおり、本発明者らの実験において、健康なドナー（ｎ＝２）は約０．５％の中間型単球（総単球集団のうち）を有し、ＡＬＳを有する患者（ｎ＝３）は約１．５％を有した。
【0162】
６．４．２． ＴＱＳ－１６８は、炎症性ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球発現を減少させる
図５Ｂは、ＡＬＳ患者の末梢血試料において、循環骨髄系細胞の炎症性表現型に対するＴＱＳ－１６８を用いるｅｘ ｖｉｖｏインキュベーションの作用を評価するための実験プロトコールを概説している。試料をｉＳｐｅｃｉｍｅｎ社（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）およびＢｉｏＩＶＴ社（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）から入手した。血液試料を収集から３６時間以内に処理し、凍結させなかった。ＦＡＣＳ分析を、本質的にセクション６．４．１において上記されたとおりに行った。
図５Ｂは、ＡＬＳ患者の末梢血試料において、循環骨髄系細胞の炎症性表現型に対するＴＱＳ－１６８を用いるｅｘ ｖｉｖｏインキュベーションの作用を評価するための実験プロトコールを概説している。試料をｉＳｐｅｃｉｍｅｎ社（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）およびＢｉｏＩＶＴ社（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）から入手した。血液試料を収集から３６時間以内に処理し、凍結させなかった。ＦＡＣＳ分析を、本質的にセクション６．４．１において上記されたとおりに行った。
【0163】
図５Ｃは、漸増濃度のＴＱＳ－１６８を用いるＡＬＳ患者の末梢血試料の４時間ｅｘ ｖｉｖｏインキュベーションの結果を示す棒グラフである。ＴＱＳ－１６８を用いる４時間インキュベーションは、ＡＬＳ患者の全血中の中間型（ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋）単球のパーセンテージの用量依存的低下を引き起こし、ＴＱＳ－１６８の最高濃度３０μＭでは、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球を１．５％から１％未満に低下させた。
【0164】
この作用は、ＳＯＤ１マウスへのＴＱＳ－１６８の経口投与が、ビヒクル処置マウスと比較した場合に末梢循環における炎症性単球の減少を引き起こす実施例３（図３Ａ）において観察されたｉｎ ｖｉｖｏ作用と一致する。
【0165】
７． 均等物および参照による援用
本発明を好ましい実施形態および様々な代替実施形態に関して詳細に示し、記載してきたが、本発明の意図および範囲から逸脱することなく、その形態および詳細の様々な変更が成され得ることは関連分野の当業者には理解されるであろう。
本発明を好ましい実施形態および様々な代替実施形態に関して詳細に示し、記載してきたが、本発明の意図および範囲から逸脱することなく、その形態および詳細の様々な変更が成され得ることは関連分野の当業者には理解されるであろう。
【0166】
本明細書の本文内で引用されたすべての参照文献、発行済みの特許および特許出願は、あらゆる目的のために、それらの全体で参照により本明細書に援用される。
【図1-1】
【図1-2】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5-1】
【図5-2】
【図5-3】
【国際調査報告】