特表 2024-542112 非経口併用投与用薬学的キット

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-13

(54)【発明の名称】非経口併用投与用薬学的キット

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/16 20060101AFI20241106BHJP

   A61K 9/127 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20241106BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 31/5415 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 31/445 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 31/27 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 38/08 20190101ALI20241106BHJP

   A61K 38/26 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 31/708 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 5/28 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 5/12 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20241106BHJP

【ＦＩ】

A61K9/16

A61K9/127

A61K9/107

A61K47/34

A61K45/06

A61K31/573

A61K31/5415

A61K31/407

A61K31/445

A61K31/27

A61K31/58

A61K38/08

A61K38/26

A61K31/708

A61P29/00

A61P25/28

A61P5/28

A61P3/10

A61P5/12

A61P31/20

A61P43/00 121

A61K9/06

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024526664

(86)(22)【出願日】2022-11-07

(85)【翻訳文提出日】2024-07-01

(86)【国際出願番号】 KR2022017384

(87)【国際公開番号】W WO2023080753

(87)【国際公開日】2023-05-11

(31)【優先権主張番号】10-2021-0151652

(32)【優先日】2021-11-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(31)【優先権主張番号】10-2022-0110883

(32)【優先日】2022-09-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519426014

【氏名又は名称】ジー２ジーバイオ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｇ２ＧＢＩＯ， ＩＮＣ．

【住所又は居所原語表記】２１ ＵＩＲＹＯＤＡＮＪＩ－ＧＩＬ， ＯＳＯＮＧ－ＥＵＰ， ＨＥＵＮＧＤＥＯＫ－ＧＵ， ＣＨＥＯＮＧＪＵ－ＳＩ， ＣＨＵＮＧＣＨＥＯＮＧＢＵＫ－ＤＯ， ２８１６１ ＲＥＰＵＢＬＩＣ ＯＦ ＫＯＲＥＡ

(74)【代理人】

【識別番号】110001818

【氏名又は名称】弁理士法人Ｒ＆Ｃ

(72)【発明者】

【氏名】キム，ゴンホ

(72)【発明者】

【氏名】イ，ジンウ

(72)【発明者】

【氏名】チョン，ヘジョン

(72)【発明者】

【氏名】チェ，ジェモク

(72)【発明者】

【氏名】ピョン，ジョンス

(72)【発明者】

【氏名】イ，ジュハン

(72)【発明者】

【氏名】ソル，ウンヨン

(72)【発明者】

【氏名】イ，ヒヨン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA09

4C076AA17

4C076AA19

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4C206ZB11

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明は、第１薬物を含む第１製剤と、第２薬物と非経口薬物伝達体を含む第２製剤とを含む、非経口併用投与薬学的キットであって、第２製剤に含まれている薬物伝達体により投与対象で炎症反応の予防、軽減または治療用途で使用するか、前記第２製剤に含まれている非経口薬物伝達体の分解を調節するか、前記第２製剤に含まれている第２薬物の生体利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を増加させるための用途で使用することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

第１薬物を含む第１製剤と、第２薬物と非経口薬物伝達体を含む第２製剤とを含む、非経口併用投与薬学的キットであって、
前記第１製剤は、抗炎症性第１薬物、または第１非経口薬物伝達体に担持された抗炎症性第１薬物を含み、
前記第２製剤は、第２非経口薬物伝達体と、前記第１製剤の薬物とは異なる第２薬物とを含み、
前記第１製剤は、前記第２製剤の非経口薬物伝達体による対象の炎症反応を予防、軽減または治療するためのものである、
非経口併用投与薬学的キット。

【請求項2】

第１薬物を含む第１製剤と、第２薬物と非経口薬物伝達体を含む第２製剤とを含む、非経口併用投与薬学的キットであって、
前記第１製剤は、抗炎症性第１薬物、または第１非経口薬物伝達体に担持された抗炎症性第１薬物を含み、
前記第２製剤は、第２非経口薬物伝達体と、前記第１製剤の薬物とは異なる第２薬物とを含み、
前記第１製剤は、前記第２製剤に含まれている非経口薬物伝達体の分解を調節するためのものである、
非経口併用投与薬学的キット。

【請求項3】

第１薬物を含む第１製剤と、第２薬物と非経口薬物伝達体を含む第２製剤とを含む、非経口併用投与薬学的キットであって、
前記第１製剤は、抗炎症性第１薬物、または第１非経口薬物伝達体に担持された抗炎症性第１薬物を含み、
前記第２製剤は、第２非経口薬物伝達体と、前記第１製剤の薬物とは異なる第２薬物とを含み、
前記第１製剤は、前記第２製剤に含まれている第２薬物の生体利用率（ｂｉｏａｖａｌｉｂｉｌｉｔｙ）を増加させるためのものである、
非経口併用投与薬学的キット。

【請求項4】

前記第２非経口薬物伝達体は、生分解性高分子、および生分解性脂質（ｌｉｐｉｄ）からなる群より選択され、対象で炎症を誘発するものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的キット。

【請求項5】

前記薬物伝達体は、微粒球、リポソーム、ミセル、デポ（ｄｅｐｏｔ）、またはヒドロゲルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的キット。

【請求項6】

前記第１製剤と第２製剤は、同時または異時に投与されるものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的キット。

【請求項7】

前記第１製剤と第２製剤は、混合製剤または個別製剤で提供されるものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的キット。

【請求項8】

前記第１薬物と第２薬物が第２非経口薬物伝達体に共に担持されたものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的キット。

【請求項9】

前記第１薬物と；前記第２非経口薬物伝達体と第２薬物を含む第２製剤と；の混合製剤で含むものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的キット。

【請求項10】

前記第１薬物と第２薬物が、同一または異なる材質の非経口薬物伝達体にそれぞれ個別に担持されたものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的キット。

【請求項11】

前記第１非経口薬物伝達体に担持された第１薬物を含む第１製剤と、前記第２非経口薬物伝達体に担持された第２薬物を含む第２製剤とを含むものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的キット。

【請求項12】

前記第１製剤と第２製剤は混合製剤で提供される場合、混合製剤の固形分含有量１００重量％を基準として、前記抗炎症性薬物は、０．００１～５．０重量ｗ／ｗ％で含むものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的キット。

【請求項13】

前記第１製剤と第２製剤は混合製剤で提供され、前記第１製剤は第１非経口薬物伝達体に担持された抗炎症性第１薬物を含む場合、混合製剤の固形分含有量１００重量％を基準として、前記第１非経口薬物伝達体は、０．００２～２０重量ｗ／ｗ％で含むものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的キット。

【請求項14】

前記第２製剤の固形分含有量１００重量部を基準として、第１製剤の固形分含有量は０．００２～２０重量部で含まれるものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的キット。

【請求項15】

前記抗炎症性薬物は、抗炎症性薬物の最低有効濃度以上のＡＵＣが、１日投与製剤のＡＵＣの１０％以下である、請求項１に記載の薬学的キット。

【請求項16】

前記非経口薬物伝達体は、関節腔内投与（ｉｎｔｒａ－ａｒｔｉｃｕｌａｒ）、皮下投与（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、皮内投与（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、筋肉内投与（ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ）、腫瘍内投与（ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ）、眼内投与（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ）、硝子体内投与（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ）または鼓室内投与（ｉｎｔｒａｔｙｍｐａｎｉｃ）で提供させるものである、請求項１に記載の薬学的キット。

【請求項17】

前記薬物伝達体は、１０～１００マイクロメーターの平均粒径を有する微粒球である、 請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的キット。

【請求項18】

請求項１～３のいずれか一項に記載の非経口用抗炎キットは、局所麻酔剤成分をさらに含むものである、薬学的キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、非経口併用投与薬学的キットに関するものであって、抗炎症性薬物を利用して、併用投与される薬物の生体利用率を改善するか、併用投与される非経口薬物伝達体による炎症反応を予防、軽減または治療するか、または併用投与される非経口薬物伝達体の分解を調節する用途を提供する。

【背景技術】

【0002】

薬物の効能増加、副作用の減少、または投与の便宜性などの多様な理由で２種以上の薬物を多様な方法で投与する併用投与薬物が多数開発されている実情である。

【0003】

また、薬物の治療効果を極大化させ、人体の副作用を最小化するための目的で薬物伝達システム（Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ、ＤＤＳ）が利用されている。薬物伝達体は、薬物と単純な配合から高度な機能性を有する剤形まで含み、経口、注射、経皮、粘膜、移植など人体の多様な経路を通じて患者に適用されている。特に、疾患の治療のために長期間服用しなければならない薬物に対して患者の服用便宜性の向上と治療効果の改善のために薬物が搭載されている多様な種類の非経口投与用薬物製剤の開発が活発に行われている。

【0004】

しかし、このような剤形の場合、生体内に存在しない物質を薬物伝達体として利用することで、目的薬物を搭載して体内で長期間治療剤の放出が行われる技術を適用しているため、前記薬物伝達体も生体外異物として投与対象で望ましくない反応、例えば免疫反応または炎症反応を誘発することがある。

【0005】

このような炎症反応は、目的薬物が搭載された非経口薬物伝達体が体内で完全に分解される時まで持続的に維持されており、急性炎症から慢性炎症に進行する可能性が高い。そこで、薬物伝達体による投与対象の炎症発生を予防、軽減または治療するための抗炎症性製剤またはキットが必要であるのが実情である。

【0006】

一方、長期持続性薬物製剤において薬物の過剰な放出または不適切な時期の放出が発生すると、目標とする薬物放出プロファイルを達成できず、副作用を招いたり期待した薬物の効能を確保できなかったりという問題が発生することがある。

【0007】

また、長期間持続的に薬物を放出しようとする場合、目標とした期間の間に十分な薬効を示すことができるほどの多量の薬物を薬物伝達システムに導入しなければならない。もし製剤に含まれている薬物の生体利用率が低い場合、長期間有効な薬理効果を示すためには過度に多量の薬物伝達体の投与が必要である。しかし、多量の薬物伝達体を生体内に投与する場合、皮下注射で適用できず、患者自身が直接投与（自己投与）するのが難しいか、または多くの部位に分けて注射しなければならないこともあり、投与部位の痛み、炎症反応も非常に高くなるという問題点を招くことがある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、非経口併用投与薬学的キットに関するものであって、抗炎症性薬物を利用して、併用投与される薬物の生体利用率を改善するか、併用投与される非経口薬物伝達体による炎症反応を予防、軽減または治療するか、または併用投与される非経口薬物伝達体の分解を調節する用途を提供する。

【0009】

本発明の一例は、抗炎症性薬物を利用して、併用投与される非経口薬物伝達体による炎症反応を予防、軽減または治療するための非経口併用投与薬学的キットまたはその用途を提供する。

【0010】

本発明の他の一例は、抗炎症性薬物を利用して、併用投与される非経口薬物伝達体の分解速度を調節するための非経口併用投与薬学的キットまたはその用途を提供する。

【0011】

本発明のまた他の例は、抗炎症性薬物を利用して、併用投与される薬物の生体利用率を増加させる非経口併用投与薬学的キットまたはその用途を提供する。

【0012】

本発明のまた他の例は、前記非経口併用投与薬学的キットに加えて、局所麻酔剤成分を追加的に含む非経口用製剤またはキットに関するものである。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明の一例は、第１薬物を含む第１製剤と、第２薬物と非経口薬物伝達体を含む第２製剤とを含む、非経口併用投与薬学的キットであって、
前記第１製剤は、抗炎症性第１薬物、または第１非経口薬物伝達体に担持された抗炎症性第１薬物を含み、前記第２製剤は、第２非経口薬物伝達体と、前記第１製剤の薬物とは異なる第２薬物とを含み、前記第１製剤は、前記第２製剤の非経口薬物伝達体による対象の炎症反応を予防、軽減または治療するためのものである、非経口併用投与薬学的キットまたはその用途に関するものである。

【0014】

本発明の一例は、第１薬物を含む第１製剤と、第２薬物と非経口薬物伝達体を含む第２製剤とを含む、非経口併用投与薬学的キットであって、
前記第１製剤は、抗炎症性第１薬物、または第１非経口薬物伝達体に担持された抗炎症性第１薬物を含み、前記第２製剤は、第２非経口薬物伝達体と、前記第１製剤の薬物とは異なる第２薬物とを含み、前記第１製剤は、前記第２製剤に含まれている非経口薬物伝達体の分解を調節するためのものである、非経口併用投与薬学的キットに関するものである。

【0015】

本発明の一例は、第１薬物を含む第１製剤と、第２薬物と非経口薬物伝達体を含む第２製剤とを含む、非経口併用投与薬学的キットであって、前記第１製剤は、抗炎症性第１薬物、または第１非経口薬物伝達体に担持された抗炎症性第１薬物を含み、前記第２製剤は、第２非経口薬物伝達体と、前記第１製剤の薬物とは異なる第２薬物とを含み、前記第１製剤は、前記第２製剤に含まれている第２薬物の生体利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を増加させるためのものである、非経口併用投与薬学的キットに関するものである。

【0016】

前記非経口併用投与薬学的キットに含まれている第１製剤と第２製剤は、同時または異時に投与されるものであってもよい。前記非経口併用投与薬学的キットは、第１製剤と第２製剤は、混合製剤または個別製剤の形態で含むことができる。

【0017】

本発明による非経口併用投与薬学的キットは、第１薬物を含む第１製剤と、第２薬物と非経口薬物伝達体を含む第２製剤とを含むことができる。

【0018】

前記第１製剤に含まれている第１薬物は、抗炎症性薬物であってもよく、前記第１薬物は、第２製剤に含まれている第２薬物とは異なる。また、第１薬物は、別途の薬物伝達体なしに提供されるか、第２製剤の薬物伝達体に共に担持されるか、または第１非経口薬物伝達体に個別担持されて提供されてもよい。

【0019】

例えば、前記薬学的キットに含まれている第１薬物が別途の薬物伝達体なしに提供される場合、前記第１薬物と共に、第２非経口薬物伝達体と第２薬物を含む第２製剤の混合製剤の形態で提供されるか、第２製剤と異時に第１薬物だけ別途に提供されてもよい。具体的に前記第２製剤がマイクロ粒子である場合、第１薬物は第２薬物と共に一つのマイクロ粒子に担持された形態で提供されてもよい。

【0020】

または、前記薬学的キットに含まれている第１薬物は、別途の第１薬物伝達体に担持された形態で提供されてもよく、前記第１薬物伝達体は、第２薬物伝達体と同一または異なっていてもよい。具体的に、第１製剤が第１非経口薬物伝達体に担持された第１薬物を含む場合、第２製剤と混合製剤の形態または個別製剤で提供されてもよく、同時または異時にこれを必要とする対象に投与することができる。

【0021】

本発明のまた他の例としては、前記抗炎症性第１製剤から放出される抗炎症性薬物の血中最小有効濃度以上のＡＵＣが、当該薬物の一日分有効投与量の総ＡＵＣの１／２以下、１／３以下、１／５以下、または１／１０以下であってもよく、または当該薬物の一日分有効投与量の総ＡＵＣ１００％を基準として、５０％以下、３３％以下、２０％以下、または１０％以下であってもよい。例えばデキサメタゾンを含む抗炎症性第１製剤を人体に投与して血中薬物濃度１ｎｇ／ｍｌ以上である時のＡＵＣは、６ｍｇ／用量の経口剤投与時の総ＡＵＣと比較して、１／２以下、好ましくは１／３以下、より好ましくは１／５以下、最も好ましくは１／１０以下であってもよい。

【0022】

具体的な一例で、前記抗炎症性第１製剤から放出される抗炎症性薬物は、抗炎症性薬物の血漿濃度（ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）１．０ｎｇ／ｍＬ以下になるように放出されるものであってもよく、この場合、抗炎症性薬物の好ましい例は、デキサメタゾンまたはその誘導体またはそれらの薬剤学的塩であってもよい。

【0023】

本発明の一例によれば、第１製剤に含まれている第１薬物（抗炎症性薬物）は、徐放性製剤において血中濃度が過度に高い場合、時々副作用を誘発することがある。例えば抗炎症性薬物がグルココルチコイドである場合、時々高い血漿濃度（２－３週間１ｍｇ／ｋｇ／日を投与）は全身的な副作用を招くことがあり、局所投与部位での濃度に比べて低い血漿濃度を有することが好ましい。

【0024】

本発明のまた他の例としては、前記抗炎症性第１製剤から放出される抗炎症性薬物の投与後の時間経過による血中濃度曲線において、全身で副作用を誘発する最低血中濃度以上のＡＵＣが最小化されなければならず、具体的に当該薬物の同一用量の単回投与時のＡＵＣの１／１０以下、１／２０以下、１／３０以下、または１／４０以下であるか、または当該薬物の同一用量の単回投与時のＡＵＣ１００％を基準として、１０％以下、５％以下、３．３％以下、または２．５％以下であってもよい。

【0025】

例えばデキサメタゾンまたはデキサメタゾンアセテートを含む抗炎症性第１製剤をラットに皮下投与時、血中薬物濃度２ｎｇ／ｍｌ以上である時のＡＵＣは、デキサメタゾンまたはデキサメタゾンアセテートの同一用量を皮下投与時のＡＵＣと比較して、１／１０以下、好ましくは１／２０以下、より好ましくは１／３０以下、最も好ましくは１／４０以下であってもよい。

【0026】

具体的な一例で、前記抗炎症性第１製剤から放出される抗炎症性薬物は、抗炎症性薬物の血漿濃度（ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）２．０ｎｇ／ｍＬ以下になるように放出されるものであってもよく、この場合、抗炎症性薬物の好ましい例は、デキサメタゾンまたはその誘導体またはそれらの薬剤学的塩であってもよい。

【0027】

本明細書で、「薬物伝達体」、「薬物伝達システム」、「薬物担体」または「薬物キャリア」は、互いに交換して使用することができ、生体内投与時にそれから薬剤学的活性成分が放出され得る伝達体を意味する。本発明に適用可能な薬物伝達体は、微粒球、リポソーム、ミセル、デポ（ｄｅｐｏｔ）、またはヒドロゲルなど薬物の非経口伝達体を全て含む意図である。前記ヒドロゲルは、注射可能なゲル（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｇｅｌ）を含む。前記薬物伝達体は、生体に薬物を伝達する担体として使用できるものであって、生体適合性物質であれば可能であり、好ましくは、薬物放出のために生分解性物質であってもよい。例えば、前記薬物伝達体の材質は、生分解性高分子および生分解性脂質（ｌｉｐｉｄ）を含むが、これに限られない。

【0028】

本発明に適用可能な薬物伝達体は、生体適合性物質を使用することができ、例えば生分解性高分子、生分解性脂質などを含むが、これに限られない。

【0029】

詳しくは、生分解性高分子の種類は特に制限されないが、好ましくは、ポリエステルを使用することができる。生分解性高分子の例としては、ポリラクチド（Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ、ＰＬＡ）、ポリグリコリド（Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｄｅ、ＰＧＡ）、ラクチドとグリコリドの共重合体であるポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ、ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン（Ｐｏｌｙｄｉｏｘａｎｏｎｅ）、ポリカプロラクトン（Ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ、ＰＣＬ）、ポリラクチド－コ－グリコリド－コ－カプロラクトン（Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ－ｃｏ－ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ、ＰＬＧＣ）、ポリラクチド－コ－ヒドロキシメチルグリコリド（Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ－ｃｏ－ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ、ＰＬＧＭＧＡ）、ポリアルキルカーボネート（Ｐｏｌｙａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ポリトリメチレンカーボネート（Ｐｏｌｙｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｎｅｃａｒｂｏｎａｔｅ、ＰＴＭＣ）、ポリラクチド－コ－トリメチレンカーボネート（Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ－ｃｏ－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｎｅｃａｒｂｏｎａｔｅ、ＰＬＴＭＣ）、ポリヒドロキシ酪酸（Ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ、ＰＨＢ）、ポリヒドロキシブチレート－コ－ヒドロキシ吉草酸（Ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ－ｃｏ－ｈｙｄｒｏｘｙｖａｌｅｒａｔｅ、ＰＨＢＶ）、ポリオルトエステル（Ｐｏｌｙｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒ）、ポリアンハイドライド（Ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、ポリアンハイドライド－コ－イミド（Ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ－ｃｏ－ｉｍｉｄｅ）、ポリプロピレンフマレート （Ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｆｕｍａｒａｔｅ）、プセウドポリアミノ酸（Ｐｓｅｕｄｏ ｐｏｌｙａｍｉｎｏａｃｉｄ）、ポリアルキルシアノアクリレート（Ｐｏｌｙａｌｋｙｌｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリホスファゼン（Ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅ）、ポリホスホエステル（Ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｅｓｔｅｒ）、ポリサッカライド（Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）およびポリ（ブチレンスクシネートラクチド）（ＰＢＳＬＡ）からなる群の中から選択された高分子、２種以上の単純混合物、前記高分子とポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｇｌｙｃｏｌ、ＰＥＧ）との共重合体、および前記高分子または共重合体と糖が結合された高分子－糖複合体からなる群の中から選択された１種以上の高分子、好ましくは２種以上の高分子を使用することが好ましい。具体的な一実施様態として、本発明による製造方法では生分解性高分子として、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）および／またはポリラクチド高分子を使用することができる。

【0030】

本明細書で、第１製剤が抗炎症性薬物と第１薬物伝達体を含む場合、前記第１製剤の薬物伝達体と第２製剤の薬物伝達体は、材質、大きさ、剤形などが同一または異なっていてもよく、例えば同一剤形であってもよい。例えば、前記第１薬物伝達体と第２薬物伝達体は、それぞれ多様な材質および／または大きさを有する微粒球であってもよい。

【0031】

前記第１製剤の薬物伝達体は、本明細書で第１非経口薬物伝達体と命名し、これは目的とする抗炎症性薬物放出特性を満足する限り特別な制限はなく、抗炎症性製剤に含まれている第１薬物伝達体は、炎症誘発特性が低いほど、および／または含有量が低いほど好ましい。

【0032】

前記第２製剤に含まれている薬物伝達体は、疾病の予防、改善または治療用で使用される薬物を伝達するために使用する薬物伝達体として、炎症誘発の原因であり得、例えば生分解性高分子、生分解性脂質（ｌｉｐｉｄ）などを含むことができるが、これに限られない。

【0033】

微粒球は、マイクロ粒子またはナノ粒子などを含み、通常生分解性高分子を含んで製造する。一例で、前記第１薬物伝達体が微粒球である場合、例えば１０～１００マイクロメーターの平均粒径を有する微粒球であってもよい。前記第２薬物伝達体は微粒球であってもよく、具体的に１０～１００マイクロメーターの平均粒径を有する微粒球であってもよい。

【0034】

本発明の具体的な例は、抗炎症性薬物と第１非経口薬物伝達体を含む抗炎症性第１製剤と、非経口第２薬物伝達体を含む第２製剤とを含み、
前記第１非経口薬物伝達体と第２非経口薬物伝達体は、生分解性物質を含み、前記第２非経口薬物伝達体は、対象で炎症を誘発する炎症性伝達体である、前記抗炎症性第１製剤は、前記第２製剤の薬物伝達体による対象の炎症反応を予防、軽減または治療するための非経口用抗炎キットに関するものである。前記第２製剤は、追加的に第１製剤の抗炎症性薬物とは異なる、薬剤学的活性成分をさらに含むものであってもよい。

【0035】

また、前記抗炎症性第１製剤と第２製剤は、混合製剤または個別製剤で含むものであるか、異時または同時投与するものであってもよい。

【0036】

前記第１製剤と第２製剤は、前記第２製剤の固形分含有量１００重量部を基準として、第１製剤の固形分含有量は０．００２～２０重量部で含まれてもよく、具体的に０．００２～１５重量部、０．００２～１０重量部などで含まれてもよく、前記第２製剤は薬物を含んでも含まなくてもよい。

【0037】

前記第１製剤と第２製剤は、混合製剤で提供される場合、混合製剤の固形分含有量１００重量％を基準として、前記抗炎症性薬物は、０．００１～５．０重量ｗ／ｗ％で含まれてもよく、具体的に０．００１～５．０重量ｗ／ｗ％、０．００１～４．０重量ｗ／ｗ％、０．００１～３．０重量ｗ／ｗ％、０．００１～２．０重量ｗ／ｗ％または０．００１～１．０重量ｗ／ｗ％で含まれてもよい。

【0038】

前記第１製剤と第２製剤は、混合製剤で提供される場合、混合製剤の固形分含有量１００重量％を基準として、前記第１薬物伝達体は、０．００２～２０重量ｗ／ｗ％で含まれてもよい。

【0039】

本発明の一例による非経口用併用投与用薬学的キットが前記第２製剤の非経口薬物伝達体による対象の炎症反応を予防、軽減または治療するためのものである場合、第１薬物として抗炎症性薬物、または抗炎症性薬物と第１非経口薬物伝達体を含む抗炎症性第１製剤と、第１製剤の抗炎症性薬物とは異なる第２薬物が第２非経口薬物伝達体に担持された第２製剤とを含むことができる。この場合、前記抗炎症性第１製剤に含まれている抗炎症性第１薬物は、第２製剤の投与間隔と同一期間の間、または前記第２製剤の投与間隔の一部分の間に放出されて抗炎症性効能を達成することもできる。

【0040】

また他の例としては、前記抗炎症性第１製剤に含まれている抗炎症性薬物は、放出期間の間に比較的に均一な濃度に放出されるか、または第２製剤で要求する特性により一定の時期、例えば第２製剤の全体投与間隔の５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、または１０％以下の初期期間の間または後期期間の間に比較的に高濃度に放出されてもよい。また他の一例で、前記抗炎症性第１製剤に含まれている抗炎症性薬物は、第２製剤に含まれている非経口用第２薬物伝達体の残量に比例する濃度に放出されてもよく、具体的に第２製剤に含まれている第２薬物伝達体の投与開始時点または投与前の含有量１００重量％を基準として、投与部位に残っている第２薬物伝達体の相対的な含有量（重量％）に合わせて、第１製剤の薬物放出量が漸次に減少した含有量で放出されてもよい。

【0041】

また、第１製剤に含まれている抗炎症性薬物が血中濃度により対象の血糖量増加を誘発する場合、血糖量増加水準が許容可能な水準になり得る濃度が抗炎症薬物放出量の上限値となり、第２製剤に含まれている第２薬物伝達体による炎症反応を予防、改善または治療することに有効量を抗炎症薬物放出量の下限値と設定することができ、前記上限および下限値を組み合わせた範囲内で抗炎症薬物放出量の範囲を適切に設定することができる。

【0042】

本発明において、前記用語「個体」または「対象」は、哺乳動物、特にヒトを含み、投与計画、投与間隔、投与量などは前記で言及された要素により当業者が容易に設定、変更、または調節可能である。

【0043】

本発明は、抗炎症性薬物を含む抗炎症性第１製剤を、疾病に関する予防、軽減または治療に有効な薬物を含む第２製剤と共に使用することで、投与部位で第２製剤の薬物伝達体による炎症反応を投与初期の炎症発生段階から軽減して、慢性炎症への進行を抑制し、投与部位で発生する浮腫、紅斑および投与部位の組織硬化などの副作用を低下させることで、患者の拒否感や満足度が改善され、治療剤が搭載されている非経口製剤を治療に必要な期間の間に単回または反復投与することによって治療効果の向上を期待することができる。

【0044】

本発明は、薬物と共に投与して炎症が誘発される部位で局所的に抗炎症剤の効能を示すほどの低濃度に抗炎症薬物を含む第１製剤が、第２製剤に含まれている薬物伝達体が全て分解される時まで持続的に抗炎症薬物の放出を維持することで、抗炎症薬物の全身露出による副作用なしに非経口抗炎症性製剤を投与した部位でだけ炎症を抑制することができる剤形を提供する。

【0045】

本明細書で、抗炎症性第１製剤は、抗炎症性薬物だけを含むか、または抗炎症性薬物と第１薬物伝達体を含むことができる。抗炎症性第１製剤が抗炎症性薬物と第１薬物伝達体を含む場合、前記抗炎症性薬物は、第１製剤に含まれている第１薬物伝達体１００重量％を基準として、約１重量％～約９０重量％、約２重量％～約９０重量％、約５重量％～約９０重量％、１０重量％～約９０重量％、または約１０重量％～約８０重量％を構成することができる。

【0046】

本明細書で、前記第１薬物を第２薬物と共に一つの薬物伝達体、例えばマイクロ粒子に担持する場合、これに含まれている第１薬物は、全体薬物伝達体の約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．５重量％、１重量％、５重量％であってもよい。

【0047】

本明細書で、「活性成分」、「活性薬物」、「有効成分」、「活性製剤」、「薬物」および「治療学的製剤」は、本明細書で相互交換が可能に使用され、目的疾患を予防、軽減または治療することに使用される任意の物質を称する。

【0048】

本発明で、抗炎症性第１製剤に含まれている抗炎症性薬物は、薬剤学的に有効な量で投与時、炎症を予防、軽減または治療するか、併用される第２製剤の薬物伝達体の分解を調節するか、または併用される第２薬物の生体利用率を増加させる、ステロイド製剤、化合物または薬物を含み、これに限定されない

【0049】

より詳しくは、前記抗炎症性薬物は、対象の疾病を予防、軽減または治療するための薬物を伝達するための非経口薬物伝達体を対象に投与することによって発生する、対象の炎症反応を予防、軽減または治療するための薬物を意味し、例えば、対象の疾病予防、軽減または治療のための活性成分の非経口伝達のための薬物伝達体により局所的に投与部位で発生する炎症反応を予防、軽減または治療するための薬物であってもよい。

【0050】

既に発生した炎症を管理するために炎症治療に一般に多く使用される非ステロイド性消炎鎮痛剤とステロイド性鎮痛剤の使用が可能であるが、治療用徐放性製剤と共に投与するため、抗炎症効果が強いステロイド性消炎剤が少量でも抗炎症効果を示すにはより好ましい。

【0051】

しかし、ステロイド性消炎剤の場合、高い薬物血漿レベルは、通常高血圧、高血糖、骨粗鬆症、白内障、緑内障、胃潰瘍のような全身的な副作用と、長期間使用時に耐性を起こして薬効が現れない。このような全身露出の副作用により治療剤が搭載された徐放性注射剤が体内で分解される時まで長期間既存のステロイド剤形の投与方法である経口や静脈注射などの方法で投与時、全身露出を誘発して長期間使用が不可能である。

【0052】

抗炎症剤は、例えば非ステロイド性抗炎症剤を含み、前記非ステロイド性抗炎症剤にはアスピリン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトロラク、ナプロキセンおよびスプロフェンが含まれるが、これに限られない。一例として、抗炎症剤は、２種類以上の非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせを含む。

【0053】

より詳しくは、非ステロイド性抗炎症薬物は、アセクロフェナク（ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、アセメタシン（ａｃｅｍｅｔａｃｉｎ）、アルミノプロフェン（ａｌｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ）、アンフェナク（ａｍｆｅｎａｃ）、アパゾン（ａｐａｚｏｎｅ）、アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、ブロムフェナク（ｂｒｏｍｆｅｎａｃ）、ブフェキサマク（ｂｕｆｅｘａｍａｃ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、コリンサリチル酸（ｃｈｏｌｉｎｅ ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、シノキシカム（ｃｉｎｎｏｘｉｃａｍ）、クロニキシン（ｃｌｏｎｉｘｉｎ）、デキシブプロフェン（ｄｅｘｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、デキスケトプロフェン（ｄｅｘｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、エモルファゾン（ｅｍｏｒｆａｚｏｎｅ）、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、エテンザミド（ｅｔｈｅｎｚａｍｉｄｅ）、フェルビナク（ｆｅｌｂｉｎａｃ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、フルフェナム酸（ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、イミダゾールサリチル酸（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、イソプロピルアンチピリン（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｎｔｉｐｙｒｉｎｅ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、ロルノキシカム（ｌｏｒｎｏｘｉｃａｍ）、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、モルニフルマート（ｍｏｒｎｉｆｌｕｍａｔｅ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ネホパム（ｎｅｆｏｐａｍ）、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、オキシフェンブタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ）、ペルビプロフェン（ｐｅｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）、フェニルブタゾン（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、プラノプロフェン（ｐｒａｎｏｐｒｏｆｅｎ）、プログルメタシン（ｐｒｏｇｌｕｍｅｔａｃｉｎ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、サリシレート（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、タルニフルマート（ｔａｌｎｉｆｌｕｍａｔｅ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）、チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、トルフェナム酸（ｔｏｌｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ザルトプロフェン（ｚａｌｔｏｐｒｏｆｅｎ）、それらの薬剤学的に許容可能な塩を含むが、これに限られない。

【0054】

抗炎症剤は、予防または治療的有効量で投与時、炎症を予防、軽減または治療する薬物を含み、具体的に「ステロイド性抗炎症剤」、「コルチコイド（ｃｏｒｔｉｃｏｉｄ）」または「コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）」、および「グルココルチコイド」を含むことができ、抗炎症剤は２種類以上のステロイド性抗炎症剤の組み合わせを含むことができる。

【0055】

本発明に使用することができるステロイド性抗炎症剤には、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン（ａｌｇｅｓｔｏｎｅ）、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（ｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、デフラザコート（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾンホスフェート、ジフロラゾン（ｄｉｆｌｏｒａｓｏｎｅ）、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン（ｅｎｏｘｏｌｏｎｅ）、フルアザコート（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルクロロニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート（ｆｌｕｐｅｒｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルプレドニデンアセテート（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、フルチカゾンプロピオネート（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、フォルモコルタール（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート、ヒドロコルタメート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔａｍａｔｅ）、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾ（ｍｅｄｒｙｓｏｎｅ）、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノ－アセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン（ｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ）、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、チキソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、および任意のこれらの誘導体が含まれるが、これに限られない。

【0056】

前記コルチコステロイドは、ベクロメタゾンジプロピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、デフラザコート（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾンホスフェート、ジフルプレドナート（ｄｉｆｌｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、エピネプリン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、フルドロコルチゾン（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルオコルチン（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ）、フルオロメトロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、それらの薬剤学的に許容可能な塩を含む。

【0057】

本明細書で第２製剤に含まれている活性成分である第２薬物は、例えば、対象の疾病または状態の予防、軽減または治療のための活性成分を非経口で伝達する薬物であってもよい。前記第２製剤に含まれ得る活性成分は、前記抗炎症性第１製剤の抗炎症性薬物とは異なり、対象の疾病または状態の予防、軽減または治療するための活性成分であってもよい。

【0058】

具体的に、第２の製剤に含まれ得る活性成分の種類は特に限定されないが、例えば、認知症治療剤；パーキンソン病治療薬；抗がん剤；抗不安薬、抗うつ薬、神経安定剤、精 向精神薬などのような抗精神病薬物；高脂血症治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、抗血栓薬、血管拡張薬および抗不整脈薬などの循環器薬；てんかん治療薬；抗潰瘍剤などのような胃腸治療剤；リウマチ薬；鎮痙剤；結核治療剤；筋弛緩剤；骨粗鬆症治療剤；勃起不全治療剤；止血剤；性ホルモン剤などのようなホルモン剤；糖尿病治療薬；抗生剤；抗真菌薬；抗ウイルス薬；解熱鎮痛消炎剤；自律神経調節薬；利尿薬；抗利尿薬；鎮痛剤；抗ヒスタミン薬；抗原虫薬；抗貧血剤；抗喘息剤；けいれん防止剤；解毒剤；抗片頭痛剤；制吐薬；抗パーキンソン病薬；抗てんかん薬；抗血小板薬；鎮咳去痰薬；気管支拡張薬；強心薬；免疫調節薬；タンパク質医薬品；遺伝子医薬品；それらの混合物から選択することができ、好ましくは、認知症治療剤、パーキンソン病治療薬、抗がん剤、抗精神病薬物、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、てんかん治療薬、胃腸治療剤、リウマチ薬、鎮痙剤、結核治療剤、筋弛緩剤、抗不整脈薬、骨粗鬆症治療剤、勃起不全治療剤、止血剤、抗ウイルス薬、ホルモン剤、抗生剤、糖尿病治療薬、抗真菌薬、抗血栓薬、解熱鎮痛消炎剤およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。

【0059】

また、前記第２製剤に含むことができる活性成分は、低分子化合物、蛋白質、抗体、合成化合物、核酸分子、またはペプチドであってもよい。前記核酸分子は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ）、小さなＲＮＡ（Ｓｍａｌｌ ＲＮＡ、ｓｍＲＮＡ）、小さな干渉ＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ）、パイＲＮＡ（Ｐｉｗｉ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ＲＮＡ、ｐｉＲＮＡ）、核小体低分子ＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｎｕｃｌｅｏｌａｒ ＲＮＡ、ｓｎｏＲＮＡ）、ｔＲＮＡ由来小さなＲＮＡ（ｔＲＮＡ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｍａｌｌ ＲＮＡ、ｔｓＲＮＡ）、小さなｒＤＮＡ由来ＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｒＤＮＡ－ｄｅｒｉｖｅｄ ＲＮＡ、ｓｒＲＮＡ）、小核ＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｎｕｃｌｅａｒ ＲＮＡ、Ｕ－ＲＮＡ）および長鎖非コードＲＮＡ（ｌｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ）からなる群より選択した１種以上であってもよい。

【0060】

前記で前述した薬物の種類のうち、特に制限されないが、好ましくは、ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、エンテカビル、ラミブジン、ロチゴチン、ロピニロール、ブプレノルフィン、フェンタニル、ニモジピン、グラニセトロン、シタラビン、カルムスチン、タムソロイシン、ファルマコキシブ、テストステロン、エストラジオール、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、ゴセレリン、リュープロリド、トリプトレリン、ブセレリン、ナパレリン、デスロレリン、オクトレオチド、パシレオチド、ランレオチド、バルプレチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、５－α還元酵素阻害剤（例：フィナステリド、デュタステリドなど）、チルゼパチド（Ｔｉｒｚｅｐａｔｉｄｅ）、デュラグルチド（Ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）、インスリングラルギン（Ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ）、インスリンデグルデク（Ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｇｌｕｄｅｃ）、インスリンイコデク（Ｉｎｓｕｌｉｎ ｉｃｏｄｅｃ）、カグリリンチド（Ｃａｇｒｉｌｉｎｔｉｄｅ）およびこれらの塩、およびこれらの２種以上の混合物からなる群から選択することができる。

【0061】

本発明の一例による非経口用併用投与用薬学的キットは、抗炎症性第１製剤、および／または、第２製剤に加えて、局所麻酔剤成分をさらに含むことができる。前記局所麻酔剤成分は、薬物そのまま前記第１製剤、第２製剤または第１製剤と第２製剤の混合製剤と共に使用するか、適切な別途の薬物伝達体に担持して使用することができる。

【0062】

本発明の他の一例は、抗炎症性薬物とこれと併用される第２製剤の非経口薬物伝達体の分解を調節する非経口併用投与薬学的キットに関するものであって、具体的に、抗炎症性第１薬物、または抗炎症性第１薬物と第１非経口薬物伝達体を含む第１製剤と、非経口第２薬物伝達体を含む第２製剤とを含み、前記第１非経口薬物伝達体と第２非経口薬物伝達体は、生分解性高分子を含み、
前記第１製剤または第１製剤に含まれている薬物は、前記第２非経口薬物伝達体の分解速度を調節するものである、非経口併用投与薬学的キット、非経口用製剤またはキットに関するものである。

【0063】

前記第２製剤は、追加的に第１製剤の抗炎症性薬物とは異なる、薬剤学的活性成分をさらに含むものであってもよく、前記第２製剤に関する説明は前述したとおりである。

【0064】

前記第１製剤、または第１製剤に含まれている抗炎症性薬物は、前記第２非経口薬物伝達体の分解速度を調節して、第２製剤に含まれている薬物の放出速度を調節することができる。前記第２非経口薬物伝達体の分解速度を調節することは、好ましくは、第２非経口薬物伝達体の分解速度を下げて薬物の放出期間を延長することであってもよい。

【0065】

前記第１製剤に含まれている抗炎症性薬物は、前述したとおりであり、例えばデキサメタゾン遊離塩基、デキサメタゾンアセテート、またはデキサメタゾンホスフェートであってもよいが、これに限られない。

【0066】

また、前記第２非経口薬物伝達体の分解速度を調節する非経口併用投与薬学的キットで、前記第１製剤と第２製剤は、混合製剤または個別製剤で含むものであるか、異時または同時投与するものであってもよい。

【0067】

前記第１製剤と第２製剤は、前記第２製剤の固形分含有量１００重量部を基準として、第１製剤の固形分含有量は０．００２～２０重量部で含まれるものであってもよく、前記第２製剤は薬物を含んでも含まなくてもよい。

【0068】

前記第１製剤と第２製剤は、混合製剤で提供される場合、混合製剤の固形分含有量１００重量％を基準として、前記抗炎症性薬物は、０．００１～５．０重量ｗ／ｗ％で含むことができる。

【0069】

本明細書で、第１製剤が抗炎症性薬物と第１薬物伝達体を含み、第２製剤が抗炎症性薬物と第２薬物伝達体を含み、前記第１製剤と第２製剤が混合製剤で提供される場合、混合製剤の固形分含有量１００重量％を基準として、前記第１薬物伝達体は、０．００２～２０重量ｗ／ｗ％で含むことができる。

【0070】

本発明の一例による非経口用薬学的キットは、第１薬物と第１非経口薬物伝達体を含む第１製剤と、第１製剤の第１薬物とは異なる、薬剤学的活性成分と非経口第２薬物伝達体を含む第２製剤とを含むことができる。この場合、前記第１製剤に含まれている第１薬物は、第２製剤の投与間隔と同一期間の間、または前記第２製剤の投与間隔の一部分の間に放出されて目的とする効能を達成することもできる。また他の例としては、前記第１製剤に含まれている第１薬物は、放出期間の間に一定の濃度に均一に放出されるか、または第２製剤で要求する特性により一定の時期、例えば第２製剤の全体投与間隔の５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、または１０％以下の初期期間の間または後期期間の間に比較的に高濃度または低濃度に放出され得るため、非均一な放出特性を有することができる。また他の一例で、前記第１製剤に含まれている第１薬物は、第２製剤に含まれている非経口用第２薬物伝達体の残量に比例する濃度に放出されてもよく、具体的に第２製剤に含まれている第２薬物伝達体の投与開始時点または投与前の含有量１００重量％を基準として、投与部位に残っている第２薬物伝達体の相対的な含有量（重量％）に合わせて、第１製剤の薬物放出量が漸次に減少した含有量で放出されてもよい。

【0071】

また、第１製剤に含まれている抗炎症性薬物が血中濃度により対象の血糖量増加を誘発する場合、血糖量の増加水準が許容可能な水準になり得る濃度が抗炎症薬物放出量の上限値となり、第２製剤に含まれている第２薬物伝達体による炎症反応を予防、改善または治療することに有効量を抗炎症薬物放出量の下限値と設定することができ、前記上限および下限値を組み合わせた範囲内で抗炎症薬物放出量の範囲を適切に設定することができる。

【0072】

また、前記薬物伝達体の材質、剤形、または特性は前述したとおりであり、第２製剤に含むことができる活性成分なども前述したとおりである。

【0073】

本発明の一例は、第１薬物を含む第１製剤と、第２薬物と非経口薬物伝達体を含む第２製剤とを含む、非経口併用投与薬学的キットであって、前記第１製剤は、抗炎症性第１薬物または第１非経口薬物伝達体に担持された抗炎症性第１薬物を含み、前記第２製剤は、第２非経口薬物伝達体と、前記第１製剤の薬物とは異なる第２薬物とを含み、前記第１製剤は、前記第２製剤に含まれている第２薬物の生体利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を増加させるためのものである、非経口併用投与薬学的キット、または製剤に関するものである。

【0074】

本発明で、抗炎症性第１薬物または第１非経口薬物伝達体に担持された抗炎症性第１薬物を含む第１製剤は、第２薬物の生体利用率の調節剤または増強剤である。

【0075】

本明細書で用語「生体利用率」は、全身循環に到達する非変化の薬物の投与量の部分を称し、薬物の主な薬動学的特性のうちの一つである。薬物が静脈内に投与される場合、その生体利用率は１００％である。薬物が異なる経路（例：経口）で投与される場合、その生体利用率は一般に減少したり患者ごとに異なり得る。生体利用率は非静脈内投与経路のための用量を計算する場合に考慮される薬動学において重要な変数である。

【0076】

本発明の非経口併用投与薬学的キットは、第１薬物を含む第１製剤がない第２製剤の単独剤形に比べて、より小量の薬物用量が必要であり、第２薬物の薬動学的プロファイルおよび効能を改善することができる。

【0077】

本発明による生体利用率の改善により、筋肉注射などの用途で使用されていた薬物を皮下注射の剤形に変更可能であるか、薬物の含有量を下げて製剤化することができる。つまり、より少ない回数またはより少ない投与量で、毒性関連副作用が減少することができる。一般に、皮下療法の薬物動力学および／または薬力学が改善され、現在の筋肉注射を超える長所を有する。例えば、皮下注射は患者または家族による注射が可能であり、家庭またはどこでも遂行可能である。本発明による生体利用率の改善により、第２製剤の投与経路を変更したり、投与量の減少、および／または投与頻度の減少のような長所がある。また、生体利用率の改善により、薬物の有効量または単位製剤にローディングされた薬物の含有量を減少させ、筋肉注射を皮下注射のような投与経路に変更することができ、投与頻度を減らして患者の薬物順応性を向上させることができる。

【0078】

用語「有効量」は、投薬時に必要な期間の間に目的とする治療または予防結果の達成に効果的な治療化合物の量を称する。治療化合物の「治療学的有効量」は、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、および個体で目的とする反応を誘導する薬物の能力のような要因により多様化することができる。

【0079】

具体的な一例で、本発明による第２薬物の生体利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の増加、向上、または改善用途は、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣの増加を含み、例えば第１製剤を含まない第２製剤の単独剤形に比べて、第１製剤と第２製剤を含む併用投与用薬学的キットは、第２薬物のＣｍａｘおよび／またはＡＵＣの増加を意味し、より詳しくは、第２製剤の単独剤形に比べて、単独剤形と同一な第２製剤と第１製剤を含む併用投与用薬学的キットは、Ｃｍａｘが１．１倍以上、１．２倍以上、１．３倍以上、１．４倍以上、１．５倍以上、２．０倍以上および／またはＡＵＣが１２０％以上、１３０％以上、１５０％以上，２００％以上、２５０％以上、３００％以上であってもよい。

【0080】

前記薬物伝達体の材質、剤形、または特性は前述したとおりであり、第２製剤に含むことができる活性成分なども前述したとおりである。また、本発明による生体利用率の改善用途については、前記で記載された第２製剤に含まれている第２薬物の生体利用率を改善するものであり、第２薬物の具体的例は、ドネペジル、リバスチグミン、セマグルチド、リュープロリド、オクトレオチド、フィナステリドなどを含むことができるが、これに限られる意図ではない。

【0081】

本発明の具体的一例は、第１製剤の抗炎症性薬物を利用して、併用投与される薬物（第２製剤の薬物）の生体利用率を改善する非経口併用投与薬学的キットに関するものである。

【0082】

薬物を長期間溶出のために生分解性高分子と共に薬物を担持する非経口製剤、例えば微粒球製剤が知られているが、微粒球に封入された薬物は生体利用率が低くて長期間有効な薬理効果を示すためには多量の微粒球を投与しなければならない。しかし、多量の微粒球を生体内に投与する場合、皮下注射が難しくて患者自身が直接投与（自己投与）することも難しく、または投与部位の痛み、炎症反応も非常に高くなるという問題点がある。そこで、薬物の生体利用率を改善し、長期間安定した薬物放出の特性を示す薬物またはその薬学的に許容可能な塩と生分解性高分子を含む第２製剤と、前記第１製剤とを含む非経口併用投与薬学的キットに関するものである。

【0083】

詳しくは、本発明の一例は、第１薬物を含む第１製剤と、第２薬物として第２薬物またはその薬学的に許容される塩と非経口薬物伝達体を含む第２製剤とを含む、非経口併用投与薬学的キットであって、前記第１製剤は、抗炎症性第１薬物または第１非経口薬物伝達体に担持された抗炎症性第１薬物を含み、前記第２製剤は、第２非経口薬物伝達体と、薬物またはその薬学的に許容される塩を第２製剤の薬物として含み、前記第１製剤は、前記第２製剤に含まれている薬物の生体利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を増加または改善するためのものである、非経口併用投与薬学的キットに関するものである。本発明において、抗炎症性第１薬物または第１非経口薬物伝達体に担持された抗炎症性第１薬物を含む第１製剤は、第２薬物の生体利用率の調節剤または増強剤である。

【0084】

前記薬学的キットに含まれている第１薬物が別途の薬物伝達体なしに提供される場合、前記第１薬物は、第２非経口薬物伝達体と第２薬物を含む第２製剤の混合製剤の形態で提供されるか、第２製剤と異時に第１薬物だけ別途に提供されてもよい。具体的に前記第２製剤がマイクロ粒子である場合、第１薬物は第２薬物と共に一つのマイクロ粒子に担持された形態で提供されてもよい。

【0085】

または、前記薬学的キットに含まれている第１薬物は、別途の第１薬物伝達体に担持された形態で提供されてもよく、前記第１薬物伝達体は第２薬物伝達体と同一または異なっていてもよい。具体的に、第１製剤が第１非経口薬物伝達体に担持された第１薬物を含む場合、第２製剤と混合製剤の形態または個別製剤で提供されてもよく、同時または異時にこれを必要とする対象に投与されてもよい。

【0086】

前記一例で、第１製剤、第１製剤に含まれている第１薬物、第１製剤に含まれ得る第１非経口薬物伝達体、および／または第２製剤に含まれる第２非経口薬物伝達体に関する記載は前述したとおりである。また、生体利用率、第２薬物の生体利用率の調節剤または増強剤などに関する記載は前述したとおりである。

【0087】

本発明による非経口併用投与薬学的キットは、非経口投与、例えば皮下注射を通じて投与されることもできる。前記第２製剤は、薬物部と、薬物を懸濁させるために使用される溶剤部とから構成されることもでき、一方のチャンバーに薬剤部、他方のチャンバーに溶剤部が入っている二重チャンバーシリンジまたは薬剤部が溶剤部に懸濁されているプレフィルドシリンジ形態であってもよい。このように薬剤部が溶剤部に懸濁されているプレフィルドシリンジ形態で構成される場合、使用される溶剤部は中鎖オイル、ミネラルオイルなどを含む注射可能なオイルであってもよい。

【0088】

前記キットで併用投与される薬物の一例は、前記で記載された第２製剤に含まれる活性成分であってもよく、具体的にセマグルチド、ドネペジル、リバスチグミン、フィナステリド、オクトレオチド、リュープロリド、デスロレリン、エンテカビル、これらの塩、誘導体およびこれらの２種以上の混合物からなる群から選択することができる。

【0089】

例えば、前記セマグルチドの薬学的に許容可能な塩は、セマグルチドのソジウム塩、硝酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエート、ナパジシレートまたはパモエートであってもよい。前記の薬剤学的に許容可能な塩がリュープロリドアセテート、前記トネペジルの塩は、ドネペジル塩酸塩、前記リバスチグミンの薬学的に許容可能な塩は、リバスチグミン酒石酸塩、リバスチグミンパモ酸塩、その他のオクトレオチドアセテート、デスロレリンアセテートなどがある。

【0090】

前記キットに含まれる第１製剤の抗炎症性薬物は、前記で記載された第１製剤に含まれる活性成分であってもよく、具体的にデキサメタゾン、メロキシカム、ケトロラク、これらの塩、誘導体およびこれらの２種以上の混合物からなる群から選択することができ、特にデキサメタゾンおよびその誘導体は、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾンホスフェートなどを含むが、これに限られない。

【0091】

本発明の具体的な例による第２薬物および／またはその薬学的に許容可能な塩を含む非経口併用投与薬学的キットは、粒子サイズに比べて高い含有量の第２薬物を含むことができ、体内に投与時、生体利用率が高くて長期持続効果を示しながらも単位投与量を減らすことができるため、投与時に発生し得る患者の痛みおよび炎症反応を最小化することができるという長所がある。

【0092】

前記第２薬物および／またはその薬学的に許容可能な塩を含む非経口併用投与薬学的キットは、微粒球の含有量に比べて高い薬物含有量を有しながらも、致命的な副作用を招き得る薬物の初期の過度な放出を抑制し、生体利用率が高くて望む期間の間に十分に薬効を示して疾患の改善、予防または治療をすることができる。

【0093】

また、本発明による第２薬物の生体利用率の改善は、単位投与期間の満了時点付近でも有効な薬物濃度を維持することができるため、薬物の投与間隔による薬物濃度維持の観点で非常に優れている。例えば、第２薬物がリュープロリドである場合、本発明の生体利用率の改善は、第２製剤の投与による炎症問題を解消し、第２薬物の生体利用率の改善で特に単位投与期間の満了時点、つまり、次回の投薬の開始時点前後に一定の期間の間に薬物濃度が減少して発生するテストステロン数値の急激な増加（ｓｕｒｇｅ）による副作用を改善することができる。

【0094】

具体的な一例で、本発明による第２薬物の生体利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の増加、向上、または改善用途は、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣの増加を含み、例えば第１製剤を含まない第２製剤の単独剤形に比べて、第１製剤と第２製剤を含む併用投与用薬学的キットは、第２薬物のＣｍａｘおよび／またはＡＵＣの増加を意味し、より詳しくは、第２製剤の単独剤形に比べて、単独剤形と同一の第２製剤と第１製剤を含む併用投与用薬学的キットは、Ｃｍａｘが１．１倍以上、１．２倍以上、１．３倍以上、１．４倍以上、１．５倍以上、２．０倍以上および／またはＡＵＣが１２０％以上、１３０％以上、１５０％以上，２００％以上、２５０％以上、３００％以上であってもよい。

【0095】

より詳しくは、前記第２薬物がセマグルチドである場合、糖尿、具体的に２型糖尿、β細胞機能保存、高血圧、高脂血症、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎またはアルツハイマー病およびパーキンソン病など退行性神経疾患の予防または治療に有用である。前記セマグルチドおよび／またはその薬学的に許容可能な塩を含む非経口併用投与薬学的キットで、前記第２薬物と第２非経口薬物伝達体を含む第２製剤全体１００重量％を基準として、第２薬物の含有量は、５重量％以上、８重量％以上、９重量％以上、９．５重量％以上、または１０重量％以上であってもよく、例えば５～２０重量％であってもよい。また、非経口併用投与薬学的キットで、前記セマグルチドおよび／またはその薬学的に許容可能な塩と非経口薬物伝達体を含む第２製剤（例：生体適合性高分子を含む微粒球）の単位投与量は、１０～８００ｍｇであってもよい。

【0096】

本発明の一例として、第１製剤の抗炎症性薬物がデキサメタゾン、その誘導体またはその塩であり、第２製剤の薬物がセマグルチドまたはその塩である場合、第１製剤および第２製剤を全て含む非経口併用投与薬学的キット内で第１薬物であるデキサメタゾン（フリーベース）と第２薬物であるセマグルチド（フリーベース）の重量比は、０．０００１：１～１：１範囲であってもよい。好ましくは０．００４：１～０．２：１範囲であってもよい。より好ましくは０．００１：１～０．０５：１範囲であってもよい。

【0097】

本発明の一例として、第１製剤の抗炎症性薬物がデキサメタゾン、その誘導体またはその塩であり、第２製剤の薬物がドネペジルまたはその塩である場合、第１製剤および第２製剤を全て含む非経口併用投与薬学的キット内で、第１薬物であるデキサメタゾン（フリーベース）と第２薬物であるドネペジル（フリーベース）の重量比は、０．００００３：１～０．０２：１範囲であってもよい。好ましくは０．００００６：１～０．００１：１範囲であってもよい。より好ましくは０．０００１：１～０．００５：１範囲であってもよい。

【0098】

前記第２薬物がドネペジルである場合、非経口併用投与薬学的キットで、前記第２薬物と第２非経口薬物伝達体を含む第２製剤全体１００重量％を基準として、第２薬物の含有量は、２５～７５重量％または２７～７５重量％であってもよい。また、非経口併用投与薬学的キットで、前記ドネペジルおよび／またはその薬学的に許容可能な塩と非経口薬物伝達体を含む第２製剤（例：生体適合性高分子を含む微粒球）の単位投与量は、５０～１，２００ｍｇであってもよい。

【0099】

本発明の一例として、第１製剤の抗炎症性薬物がデキサメタゾン、その誘導体またはその塩であり、第２製剤の薬物がリバスチグミンまたはその塩である場合、第１製剤および第２製剤を全て含む非経口併用投与薬学的キット内で、第１薬物であるデキサメタゾン（フリーベース）と第２薬物であるリバスチグミン（フリーベース）の重量比は、０．０００５：１～０．２：１範囲であってもよい。好ましくは０．０００１：１～０．１：１範囲であってもよい。より好ましくは０．０００１５：１～０．０５：１範囲であってもよい。

【0100】

前記第２薬物がリバスチグミンである場合、非経口併用投与薬学的キットで、前記第２薬物と第２非経口薬物伝達体を含む第２製剤全体１００重量％を基準として、第２薬物の含有量は、１５～４５重量％または２０～４０重量％であってもよい。また、非経口併用投与薬学的キットで、前記リバスチグミンおよび／またはその薬学的に許容可能な塩と非経口薬物伝達体を含む第２製剤（例：生体適合性高分子を含む微粒球）の単位投与量は、２０～９００ｍｇであってもよい。

【0101】

前記第２薬物がフィナステリドである場合、非経口併用投与薬学的キットで、前記第２薬物と第２非経口薬物伝達体を含む第２製剤全体１００重量％を基準として、第２薬物の含有量は、２０～７５重量％または３０～７０重量％であってもよい。また、非経口併用投与薬学的キットで、前記フィナステリドおよび／またはその薬学的に許容可能な塩と非経口薬物伝達体を含む第２製剤（例：生体適合性高分子を含む微粒球）の単位投与量は、１５～４５０ｍｇまたは２０～３００ｍｇであってもよい。

【0102】

本発明の一例として、第１製剤の抗炎症性薬物がデキサメタゾン、その誘導体またはその塩であり、第２製剤の薬物がフィナステリドまたはその塩である場合、第１製剤および第２製剤を全て含む非経口併用投与薬学的キット内で第１薬物であるデキサメタゾン（フリーベース）と第２薬物であるフィナステリド（フリーベース）の重量比は、０．０００３：１～０．３：１範囲であってもよい。好ましくは０．０００６：１～０．１５：１範囲であってもよい。より好ましくは０．０００９：１～０．１：１範囲であってもよい。

【0103】

前記第２薬物がオクトレオチドである場合、非経口併用投与薬学的キットで、前記第２薬物と第２非経口薬物伝達体を含む第２製剤全体１００重量％を基準として、第２薬物の含有量は、１５～４５重量％または２０～４０重量％であってもよい。また、非経口併用投与薬学的キットで、前記オクトレオチドおよび／またはその薬学的に許容可能な塩と非経口薬物伝達体を含む第２製剤（例：生体適合性高分子を含む微粒球）の単位投与量は、２０～３００ｍｇまたは２０～６００ｍｇであってもよい。

【0104】

本発明の一例として、第１製剤の抗炎症性薬物がデキサメタゾン、その誘導体またはその塩であり、第２製剤の薬物がオクトレオチドまたはその塩である場合、第１製剤および第２製剤を全て含む非経口併用投与薬学的キット内で第１薬物であるデキサメタゾン（フリーベース）と第２薬物であるオクトレオチド（フリーベース）の重量比は、０．０００３：１～０．６：１範囲であってもよい。好ましくは０．０００６：１～０．３：１範囲であってもよい。より好ましくは０．０００９：１～０．１５：１範囲であってもよい。

【0105】

前記第２薬物がリュープロリドである場合、非経口併用投与薬学的キットで、前記第２薬物と第２非経口薬物伝達体を含む第２製剤全体１００重量％を基準として、第２薬物の含有量は、５～２５重量％または１０～２０重量％であってもよい。また、非経口併用投与薬学的キットで、前記リュープロリドおよび／またはその薬学的に許容可能な塩と非経口薬物伝達体を含む第２製剤（例：生体適合性高分子を含む微粒球）の単位投与量は、１５～２３０ｍｇまたは１８～２２５ｍｇであってもよい。

【0106】

本発明の一例として、第１製剤の抗炎症性薬物がデキサメタゾン、その誘導体またはその塩であり、第２製剤の薬物がリュープロリドまたはその塩である場合、第１製剤および第２製剤を全て含む非経口併用投与薬学的キット内で第１薬物であるデキサメタゾン（フリーベース）と第２薬物であるリュープロリド（フリーベース）の重量比は、０．０００１：１～０．６：１範囲であってもよい。好ましくは０．０００２：１～０．３：１範囲であってもよい。より好ましくは０．０００３：１～０．１５：１範囲であってもよい。

【0107】

前記第２薬物がエンテカビルである場合、非経口併用投与薬学的キットで、前記第２薬物と第２非経口薬物伝達体を含む第２製剤全体１００重量％を基準として、第２薬物の含有量は、１５～３５重量％または２０～３５重量％であってもよい。また、非経口併用投与薬学的キットで、前記エンテカビルおよび／またはその薬学的に許容可能な塩と非経口薬物伝達体を含む第２製剤（例：生体適合性高分子を含む微粒球）の単位投与量は、４５～１，２００ｍｇであってもよい。

【0108】

本発明の一例として、第１製剤の抗炎症性薬物がデキサメタゾン、その誘導体またはその塩であり、第２製剤の薬物がエンテカビルまたはその塩である場合、第１製剤および第２製剤を全て含む非経口併用投与薬学的キット内で第１薬物であるデキサメタゾン（フリーベース）と第２薬物であるエンテカビル（フリーベース）の重量比は、０．０００１５：１～０．２：１範囲であってもよい。好ましくは０．０００３：１～０．１：１範囲であってもよい。より好ましくは０．０００６：１～０．０５：１範囲であってもよい。

【0109】

本発明による一例で、抗炎症性第１製剤に含まれている第１薬物伝達体が微粒球、または第２製剤に含まれている第２薬物伝達体が微粒球である場合、当業界に公知となっているマイクロ粒子の製造方法、例えば溶媒抽出および蒸発法または噴霧乾燥法などを利用して製造することができるが、これに制限されるのではない。好ましくは本発明によるデキサメタゾン徐放性微粒球は例えば、Ｏ／Ｗ製法、Ｗ／Ｏ／Ｗ製法またはＳ／Ｏ／Ｗ製法を用いて製造することができる。

【0110】

本発明による第１製剤が抗炎症性薬物を含む微粒球である場合、その製造方法はＳ／Ｏ／Ｗ法で行うことができ、具体的に（ａ１）生体適合性高分子が溶解された溶液に抗炎症性薬物、例えばデキサメタゾン粒子を均質に分散させて分散相を製造する段階、（ｂ１）前記段階（ａ１）で製造された分散相を界面活性剤を含有する水溶液相（連続相）に添加してエマルジョンを製造する段階、（ｃ１）前記段階（ｂ１）で製造されたエマルジョン状態の分散相から有機溶媒を連続相で抽出および蒸発させて微粒球を形成させる段階、および（ｄ１）前記段階（ｃ１）の連続相から微粒球を回収してデキサメタゾンを含む徐放性微粒球を製造する段階を含む。

【0111】

本発明による第１製剤が抗炎症性薬物を含む微粒球である場合、Ｗ／Ｏ／Ｗ法で行うことができ、具体的に（ａ２）抗炎症性薬物、例えばデキサメタゾンを蒸溜水に溶解してＷ１相（Ｗ１ ｐｈａｓｅ）を調製し、生体適合性高分子を水難溶性有機溶媒に溶解して油相（ｏｉｌ ｐｈａｓｅ）を調製し、Ｗ１相（Ｗ１ ｐｈａｓｅ）を油相（ｏｉｌ ｐｈａｓｅ）に均質に分散させて１次エマルジョンである分散相を製造する段階、（ｂ２）前記段階（ａ２）で製造された分散相を界面活性剤を含有する水溶液相（連続相）に添加してエマルジョンを製造する段階、（ｃ２）前記段階（ｂ）で製造されたエマルジョン状態の分散相から有機溶媒を連続相で抽出および蒸発させて微粒球を形成させる段階、および（ｄ２）前記段階（ｃ２）の連続相から微粒球を回収してデキサメタゾンを含む徐放性微粒球を製造する段階を含む。

【0112】

本発明によるデキサメタゾン徐放性微粒球製造方法は、Ｏ／Ｗ法で行うことができ、具体的に（ａ３）生体適合性高分子および抗炎症性薬物、例えばデキサメタゾンを有機溶媒に溶解して分散相を製造する段階、（ｂ３）前記段階（ａ３）で製造された分散相を界面活性剤を含有する水溶液相（連続相）に添加してエマルジョンを製造する段階、（ｃ）前記段階（ｂ）で製造されたエマルジョン状態の分散相から有機溶媒を連続相で抽出および蒸発させて微粒球を形成させる段階、および（ｄ３）前記段階（ｃ３）の連続相から微粒球を回収してデキサメタゾンを含む徐放性微粒球を製造する段階を含む。

【0113】

本発明によるデキサメタゾン微粒球製造方法において、前記段階（ａ）で生体適合性高分子または生分解性高分子は、薬物の放出特性および製造工程などの因子を考慮して固有粘度０．１６－１．９ｄＬ／ｇ、または０．１０～１．３ｄｌ／ｇ、好ましくは０．１６ｄｌ／ｇ～０．７５ｄＬ／ｇを有する生分解性高分子であってもよい。前記固有粘度はウベローデ（Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ）粘度計を利用して２５℃でクロロホルム中で０．１％（ｗ／ｖ）濃度で測定されたものをいう。

【0114】

本発明による一例で、第２製剤に含まれている第２薬物伝達体が微粒球である場合、当業界に公知となっているマイクロ粒子の製造方法、例えば溶媒抽出および蒸発法または噴霧乾燥法などを利用して製造することができるが、これに制限されるのではない。好ましくは本発明による第２製剤の薬物微粒球は例えば、Ｏ／Ｗ製法、Ｗ／Ｏ／Ｗ製法またはＳ／Ｏ／Ｗ製法を用いて製造することができる。

【0115】

本発明による第２製剤の薬物微粒球製造方法は、Ｓ／Ｏ／Ｗ法で行うことができ、具体的に（ａ４）生体適合性高分子が溶解された溶液に薬物粒子を均質に分散させて分散相を製造する段階、（ｂ４）前記段階（ａ４）で製造された分散相を界面活性剤を含有する水溶液相（連続相）に添加してエマルジョンを製造する段階、（ｃ４）前記段階（ｂ）で製造されたエマルジョン状態の分散相から有機溶媒を連続相で抽出および蒸発させて微粒球を形成させる段階、および（ｄ４）前記段階（ｃ４）の連続相から微粒球を回収して、第２製剤の薬物を含む徐放性微粒球を製造する段階を含む。

【0116】

本発明による第２製剤の徐放性薬物微粒球製造方法は、Ｗ／Ｏ／Ｗ法で行うことができ、具体的に（ａ５）薬物を蒸溜水に溶解してＷ１相（Ｗ１ ｐｈａｓｅ）を調製し、生体適合性高分子を水難溶性有機溶媒に溶解して油相（ｏｉｌ ｐｈａｓｅ）を調製し、Ｗ１相（Ｗ１ ｐｈａｓｅ）を油相（ｏｉｌ ｐｈａｓｅ）に均質に分散させて１次エマルジョンである分散相を製造する段階、（ｂ５）前記段階（ａ５）で製造された分散相を界面活性剤を含有する水溶液相（連続相）に添加してエマルジョンを製造する段階、（ｃ５）前記段階（ｂ５）で製造されたエマルジョン状態の分散相から有機溶媒を連続相で抽出および蒸発させて微粒球を形成させる段階、および（ｄ５）前記段階（ｃ５）の連続相から微粒球を回収して、第２製剤の薬物を含む徐放性微粒球を製造する段階を含む。

【0117】

本発明による第２製剤の薬物微粒球製造方法は、Ｏ／Ｗ法で行うことができ、具体的に（ａ６）生体適合性高分子および薬物を有機溶媒に溶解して分散相を製造する段階、（ｂ６）前記段階（ａ６）で製造された分散相を界面活性剤を含有する水溶液相（連続相）に添加してエマルジョンを製造する段階、（ｃ６）前記段階（ｂ６）で製造されたエマルジョン状態の分散相から有機溶媒を連続相で抽出および蒸発させて微粒球を形成させる段階、および（ｄ６）前記段階（ｃ６）の連続相から微粒球を回収して薬物を含む徐放性微粒球を製造する段階を含む。

【0118】

また、本発明による一例で、第１製剤の第１薬物と、第２製剤の第２薬物が一つの薬物伝達体、具体的に第２薬物伝達体に共に担持され、第２薬物伝達体が微粒球である場合、前記微粒球の製造方法も、第１製剤の微粒球または第２製剤の微粒球製造方法を適用することができる。

【0119】

本発明による一例で、抗炎症性第１薬物と共に第２非経口薬物伝達体と第２薬物を含む第２製剤の混合製剤が微粒球である場合、前記第２薬物伝達体と実質的に同様な方法で製造するが、分散相製造段階で第２薬物と共に抗炎症性第１薬物を分散相に含む。具体的な一実施例で、第２薬物であるリュープロリドアセテートと第１薬物であるデキサメタゾンアセテートをジクロロメタンおよびメチルアルコールに溶解したものを分散相とし、これを界面活性剤を含有する連続相に添加してリュープロリドおよびデキサメタゾンアセテートを含有する微粒球を製造して凍結乾燥した。

【0120】

詳しくは、本発明による微粒球製造方法は、段階（ａ）で製造された分散相を界面活性剤を含有する水溶液相（連続相）に添加してエマルジョンを製造する段階を含む。

【0121】

本発明による薬物微粒球製造方法において、前記段階（ａ）で生体適合性高分子または生分解性高分子は、薬物の放出特性および製造工程などの因子を考慮して固有粘度０．１６－１．９ｄＬ／ｇ、または０．１０～１．３ｄｌ／ｇ、好ましくは０．１６ｄｌ／ｇ～０．７５ｄＬ／ｇを有する生分解性高分子であってもよい。前記固有粘度は、ウベローデ（Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ）粘度計を利用して２５℃でクロロホルム中で０．１％（ｗ／ｖ）濃度で測定されたものをいう。

【0122】

前記段階（ｂ）で、界面活性剤を含有する連続相中の界面活性剤の含有量は、界面活性剤を含む連続相の全体体積を基準として、０．０１重量％～２０重量％、好ましくは０．１重量％～５重量％であってもよい。界面活性剤の含有量が０．０１重量％未満である場合には、連続相内の液滴形態の分散相またはエマルジョンが形成されないことがあり、界面活性剤の含有量が２０重量％を超える場合、過剰の界面活性剤により連続相内の微粒子が形成された後、界面活性剤を除去することに困難があり得る。

【0123】

前記段階（ｂ）で薬物が分散された生分解性高分子溶液と界面活性剤を含有する連続相を均質に混合する方法は特に制限されないが、高速攪拌機、インラインミキサー、超音波分散器、スタティックミキサー（ｓｔａｔｉｃ ｍｉｘｅｒ）、メンブレンエマルジョン法、マイクロフルイディクスエマルジョン法などを利用して行うことができる。高速攪拌機、インラインミキサー、超音波分散器、スタティックミキサー（ｓｔａｔｉｃ ｍｉｘｅｒ）を利用してエマルジョンを形成する場合、均一なエマルジョンを得ることが難しいため、後述する段階（ｃ）と段階（ｄ）の間で追加的に粒度を選別する工程を行うことが好ましい。

【0124】

前記段階（ｂ）で形成されたエマルジョン内の薬物の流失を防止するために界面活性剤を含有する連続相に塩化ナトリウムを添加することができる。

【0125】

本発明による薬物微粒球製造方法は、（ｃ）前記段階（ｂ）で製造されたエマルジョン状態の分散相から有機溶媒を連続相で抽出および蒸発させて微粒球を形成させる段階、および（ｄ）前記段階（ｃ）の連続相から微粒球を回収して、第１薬物および／または第２薬物を含有する徐放性微粒球を製造する段階を含む。

【0126】

前記段階（ｃ）で、液滴形態の分散相および界面活性剤を含有する連続相を含むエマルジョンを有機溶媒の沸騰点未満の温度で一定時間、例えば、２時間～４８時間維持または攪拌すれば、分散相である液滴形態の薬物が分散された生体適合性高分子溶液から連続相で有機溶媒が抽出され得る。連続相で抽出された有機溶媒の一部はエマルジョンの表面から蒸発され得る。液滴形態の薬物が分散された生体適合性高分子溶液から有機溶媒が抽出および蒸発されることで、前記液滴形態の分散相は固形化されて微粒球を形成することができる。

【0127】

前記段階（ｃ）で有機溶媒を追加的に効率的に除去するために連続相の温度を一定時間加温することができる。

【0128】

前記段階（ｃ）で有機溶媒を追加的に効率的に除去するために連続相内にエタノールを添加することができる。

【0129】

前記段階（ｃ）で徐放性微粒球から薬物の初期放出を調節するために連続相の温度を追加的に調節して微粒球の表面を改質することができる。このような目的で連続相に熱を加えて温度を調節する場合、温度範囲の下限値は３０℃または高分子のガラス転移温度であり、上限値は生体適合性高分子のガラス転移温度より３０℃高い温度（高分子Ｔｇ＋３０℃）に設定することができ、前記下限と上限を組み合わせた数値範囲以内で調節することができる。

【0130】

前記段階（ｄ）で、徐放性微粒球を回収する方法は、多様な公知技術を利用して行うことができ、例えばろ過または遠心分離などの方法を利用することができる。

【0131】

前記段階（ｃ）および段階（ｄ）の間に、ろ過および洗浄を通じて残留する界面活性剤を除去し、再びろ過させて微粒球を回収することができる。残存する界面活性剤を除去するための洗浄段階は通常水を利用して行うことができ、前記洗浄段階は数回にかけて繰り返すことができる。

【0132】

本発明による薬物を含む徐放性微粒球製造方法は、前記段階（ｄ）以降または前記ろ過および洗浄段階以降、得られた微粒球を通常の乾燥方法を利用して乾燥させて最終的に乾燥された微粒球を得ることができる。

【0133】

前記第１製剤および／または第２製剤が微粒球剤形である場合、同一であるか異なる高分子を使用することができ、使用可能な前記生分解性高分子の重量平均分子量は特に制限されないが、その下限が５，０００以上、好ましくは１０，０００以上であってもよく、その上限は５００，０００以下、好ましくは，２００，０００以下であってもよい。

【0134】

前記生分解性高分子の種類は特に制限されず、前述したとおりである。例えば、生分解性高分子は、ポリエチレングリコール－ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）ブロック－共重合体、ポリエチレングリコール－ポリラクチドブロック－共重合体、ポリエチレングリコール－ポリカプロラクトンブロック－共重合体、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）グリコース、ポリカプロラクトンおよびこれらの混合物からなる群から選択される１種以上であってもよく、詳しくは、ポリラクチド、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）とポリカプロラクトンを使用することができる。前記生分解性高分子としてポリ（ラクチド－コ－グリコリド）を使用する場合、前記共重合体内の乳酸対グリコール酸のモル比は、９９：１～５０：５０であってもよく、好ましくは５０：５０、７５：２５、または８５：１５であってもよい。

【0135】

前記生分解性高分子が２種以上含まれる場合、前記例示した高分子の種類が互いに異なる高分子の組み合わせまたはブレンドであってもよいが、同一な種類の高分子が互いに異なる固有粘度および／または単量体の比率を有する高分子の組み合わせ（例えば互いに異なる固有粘度を有するポリ（ラクチド－コ－グリコリド）二つ以上の組み合わせまたはブレンド）、または末端基が互いに異なる（例えば末端基がエステルであるか、末端基が酸である）同一種類の高分子であってもよい。

【0136】

本発明で使用することができる、市販中である生分解性高分子の例としては、エボニック社のＲｅｓｏｍｅｒ系であるＲＧ ５０２Ｈ、ＲＧ ５０３Ｈ、ＲＧ ５０４Ｈ、ＲＧ ５０２、ＲＧ ５０３、ＲＧ ５０４、ＲＧ ６５３Ｈ、ＲＧ ７５２Ｈ、ＲＧ ７５２Ｓ、７５３Ｈ、７５３Ｓ、ＲＧ ７５５Ｓ、ＲＧ ７５６Ｓ、ＲＧ８５８Ｓ、Ｒ２０２Ｈ、Ｒ２０３Ｈ、Ｒ２０５Ｈ、Ｒ２０２Ｓ、Ｒ２０３Ｓ、Ｒ２０５Ｓ、コービオン社のＰＤＬ ０２Ａ、ＰＤＬ ０２、ＰＤＬ ０４、ＰＤＬ ０５、ＰＤＬＧ ７５０２Ａ、ＰＤＬＧ ７５０２、ＰＤＬＧ ７５０４Ａ、ＰＤＬＧ ７５０４、ＰＤＬＧ ７５０７、ＰＤＬＧ ５００２Ａ、ＰＤＬＧ ５００２、ＰＤＬＧ ５００４Ａ、ＰＤＬＧ ５００４、ＰＤＬＧ ５０１０、ＰＬ １０、ＰＬ １８、ＰＬ ２４、ＰＬ ３２、ＰＬ ３８、ＰＤＬ ２０、ＰＤＬ ４５、ＰＣ ０２、ＰＣ ０４、ＰＣ １２、ＰＣ １７、ＰＣ ２４などを単独でまたは組み合わせまたはブレンドしたものなどが挙げられるが、これに制限されるのではない。生分解性高分子の適した分子量やブレンディングする比率などは生分解性高分子の分解速度およびそれに伴う薬物放出速度などを考慮して当業者が適切に選択することができる。具体的な一実施例で、本発明によるマイクロ粒子を製造するために、Ｒｅｓｏｍｅｒ Ｒ７５５Ｓ（ｉ．ｖ．＝０．５０－０．７０ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）またはＲｅｓｏｍｅｒ Ｒ７５２Ｈ（ｉ．ｖ．＝０．１６－０．２４ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）を使用することができる。または前記具体的高分子としてＲｅｓｏｍｅｒ Ｒ ２０５Ｓ（ｉ．ｖ．＝０．５５－０．７５ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）またはＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬＧ ７５０２Ａ（ｉ．ｖ．＝０．１６－０．２４ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｐｕｒａｃ、オランダ）を使用することができる。

【発明の効果】

【0137】

本発明は、生体内に非経口的に投与される医薬製品による炎症反応を予防、軽減または治療するための、非経口抗炎症性製剤を提供するか、または非経口第２薬物伝達体を含む製剤の放出速度を調節するか、第２薬物の生体利用率を増加させることができる薬物を含む非経口用製剤またはキットを提供する。

【図面の簡単な説明】

【0138】

【図1】実施例２の一例によりリュープロリドを含有する製剤の生体利用率の改善を示すグラフである。

【図2】薬物を含まないプラセボ（Ｐｌａｃｅｂｏ）微粒球を実験動物の皮下に注射して、微粒球投与部位に炎症をＨＥ（ヘマトキシリン・エオジン：ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ・Ｅｏｓｉｎ）染色後、光学顕微鏡を利用して炎症細胞の浸潤、血管新生および線維組織形成程度を確認した写真である。

【図3a】薬物を含まないＰｌａｃｅｂｏ微粒球とデキサメタゾン抗炎症性微粒球を実験動物の皮下に共に皮下注射して、投与部位に炎症をＨＥ（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ・Ｅｏｓｉｎ）染色後、光学顕微鏡を利用して炎症細胞の浸潤、血管新生および線維組織形成程度を確認した写真である。

【図3b】薬物を含まないＰｌａｃｅｂｏ微粒球とデキサメタゾン抗炎症性微粒球を実験動物の皮下に共に皮下注射して、投与部位に炎症をＨＥ（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ・Ｅｏｓｉｎ）染色後、光学顕微鏡を利用して炎症細胞の浸潤、血管新生および線維組織形成程度を確認した写真である。

【図4a】第１製剤である抗炎症性微粒球を実験動物の皮下に注射して、血中での時間による薬物放出様相を確認した薬動学グラフである。

【図4b】第１製剤である抗炎症性微粒球を実験動物の皮下に注射して、血中での時間による薬物放出様相を確認した薬動学グラフである。

【図4c】第１製剤であるの抗炎症性微粒球を実験動物の皮下に注射して、血中での時間による薬物放出様相を確認した薬動学グラフである。

【図5a】薬物を含まないＰｌａｃｅｂｏ微粒球と抗炎症性微粒球を実験動物の皮下に共に皮下注射して、投与部位に炎症をＨＥ（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ・Ｅｏｓｉｎ）染色後、光学顕微鏡を利用して炎症細胞の浸潤、血管新生および線維組織形成程度を確認した写真である。

【図5b】薬物を含まないＰｌａｃｅｂｏ微粒球と抗炎症性微粒球を実験動物の皮下に共に皮下注射して、投与部位に炎症をＨＥ（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ・Ｅｏｓｉｎ）染色後、光学顕微鏡を利用して炎症細胞の浸潤、血管新生および線維組織形成程度を確認した写真である。

【図6】リュープロリド微粒球と抗炎症性微粒球を実験動物の皮下に共に皮下注射して、投与部位に炎症をＨＥ（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ・Ｅｏｓｉｎ）染色後、光学顕微鏡を利用して炎症細胞の浸潤、血管新生および線維組織形成程度を確認した写真である。

【図7】実験群Ｇ１５～Ｇ２０の組織病理スライド標本を製作して炎症細胞の浸潤を確認してその結果を示したものである。

【図8】全身炎症反応に対する指標で、血中ＴＧＦ－β２の濃度をＥＬＩＳＡ方法で確認した結果である。

【図9】ｐｌａｃｅｂｏ微粒球単独またはｐｌａｃｅｂｏ微粒球と抗炎症性微粒球を共に実験動物に投与した後、投与部位で残余微粒球を確認した写真である。

【図10】リュープロリド微粒球単独、またはリュープロリド微粒球とデキサメタゾン微粒球の混合物を実験動物に投与した後、投与部位で残余微粒球を確認した写真である。

【図11】実験動物から血液を採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して血中ドネペジル濃度を測定したグラフである。

【図12】実験動物から血液を採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して血中リバスチグミン濃度を測定したグラフである。

【図13】血液を採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して血中フィナステリド微粒球の濃度を測定したグラフである。

【図14】実験動物から血液を採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して血中セマグルチド濃度を測定したグラフである。

【図15】実験動物から血液を採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して血中オクトレオチド濃度を測定したグラフである。

【図16】実験動物から血液を採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して血中リュープロリド濃度を測定したグラフである。

【図17】実施例１１のセマグルチド微粒球の生体利用率の改善を確認するために併用投与された微粒球に封入していないデキサメタゾンベース（ｂａｓｅ）、デキサメタゾンアセテート（ａｃｅｔａｔｅ）およびデキサメタゾンが封入された微粒球であるＡ－１０の投与によるデキサメタゾンの血中濃度の変化を示すグラフである。

【図18】デキサメタゾン微粒球およびデキサメタゾンアセテート微粒球を利用した薬物の副作用を誘発する最小血中濃度に関する実験結果である。

【図19】デキサメタゾン微粒球およびデキサメタゾンアセテート微粒球を利用した薬物の副作用を誘発する最小血中濃度に関する実験結果である。

【発明を実施するための形態】

【0139】

以下、本発明の理解を助けるために好適な実施例を提示するが、下記の実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範疇および技術思想の範囲内で多様な変更および修正が可能であることは当業者に自明であり、このような変形および修正が添付の特許請求の範囲に属することも当然である。

【0140】

実施例１：抗炎症性微粒球の製造

【0141】

１－１：抗炎症性薬物を含む微粒球の製造
微粒球製造のための分散相は、生体適合性高分子であるＲｅｓｏｍｅｒ ＲＧ ５０２Ｈ（ｉ．ｖ．＝０．１６－０．２４ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）１．２ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）６．００ｇと混合して透明になる時まで溶解させ、デキサメタゾン（Ｄ５０＝１．８μｍ；製造会社：Ｆａｒｍａｂｉｏｓ、イタリア）０．８ｇを前記溶液に投入して５分以上攪拌して十分に分散させた後に使用した。

【0142】

微粒球製造のための連続相は、０．５％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（粘度：４．８－５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を用い、調製容器に連続相１，２００ｍＬを入れて高速攪拌機（Ｌ４ＲＴ、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ、イングランド）を２０００ｒｐｍの速度で攪拌しながら分散相を１分当たり６．０ｍＬの流速で主入してエマルジョンを形成させた。分散相の注入が終わるとこのエマルジョンを２００ｒｐｍの速度で攪拌しながら温度を２５℃で３０分間維持した後、４５℃に加温した後に３時間維持しながら有機溶媒を蒸発および除去して微粒球を作った。

【0143】

有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃に下げた後、ろ過および３次蒸溜水で３回反復洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、微粒球を得た。この段階で得られた微粒球を凍結乾燥して最終のデキサメタゾンを含む徐放型微粒球を回収した。本実施例で製造した抗炎症性微粒球をＡ－１微粒球と命名した。

【0144】

追加的に、抗炎症性微粒球Ａ－２、Ａ－３およびＡ－４を、抗炎症性微粒球Ａ－１と実質的に同様な方法で製造するが、ただし、下記表１に記載された条件と、高速攪拌機を利用せずに膜乳化法で微粒球を製造する方法を異なるように行った。

【0145】

詳しくは、抗炎症性微粒球Ａ－２の製造にはＲｅｓｏｍｅｒ Ｒ ２０３Ｈ（ｉ．ｖ．＝０．２５－０．３５ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）３．５ｇを用い、抗炎症性微粒球Ａ－３の製造にはＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬ ０５（ｉ．ｖ．＝０．４－０．６ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｐｕｒａｃ、オランダ）３．５ｇを用い、抗炎症性微粒球Ａ－４の製造にはＲｅｓｏｍｅｒ ＲＧ ７５２Ｈ（ｉ．ｖ．＝０．１４－０．２２ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）０．７８ｇとＲｅｓｏｍｅｒ ＲＧ ７５３Ｈ（ｉ．ｖ．＝０．３２－０．４４ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）１．８２ｇを用いて製造した。

【0146】

【表1】

【0147】

１－２：抗炎症性薬物を含む微粒球の製造
分散相は、生体適合性高分子であるＲＧ ７５２Ｈ（ｉ．ｖ ０．１４－０．２２ｄｌ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）およびＲＧ ７５３Ｈ（ｉ．ｖ ０．３２－０．４４ｄｌ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）をそれぞれ０．３９ｇ、０．９１ｇ、そしてデキサメタゾンアセテート（製造会社：Ｐｆｉｚｅｒ、米国）０．７０ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）６．５０ｇ、ベンジルアルコール（製造会社：Ｊｕｎｓｅｉ、日本）４．３７ｇと混合して製造した。

【0148】

分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解した後に使用した。連続相は０．５％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（粘度：４．８～５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液に２．５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを添加して用い、連続相１，５００ｍＬを直径４０μｍの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に連結すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球懸濁液を製造した。微粒球懸濁液は調製容器に入れて２００ｒｐｍ速度で攪拌し、調製容器の温度は２５℃を維持した。分散相の注入が終わると微粒球懸濁液の温度を４５℃で３時間維持しながら有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃に下げた。

【0149】

デキサメタゾンアセテート含有微粒球は、高分子と薬物の合計１００重量％を基準として含有量３１．７６重量％であり、微粒球サイズ（Ｄ５０）は３６．７０μｍであった。本実施例で製造されたデキサメタゾンアセテートを含む微粒球をＡ－５と命名した。

【0150】

追加的に、抗炎症性微粒球Ａ－６、Ａ－７、Ａ－８、Ａ－９およびＡ－１０を、抗炎症性微粒球Ａ－５と実質的に同様な方法で製造するが、ただし、下記表２に記載された条件により分散相を製造して使用した。

【0151】

詳しくは、抗炎症性微粒球Ａ－６の製造には、分散相は生体適合性高分子であるＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬＧ ５００２Ａ（ｉ．ｖ ０．１６－０．２４ｄｌ／ｇ；製造会社：Ｐｕｒａｃ、オランダ）１．６０ｇとデキサメタゾンアセテート（製造会社：Ｐｆｉｚｅｒ、米国）０．４０ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）４．００ｇおよびベンジルアルコール（製造会社：Ｊｕｎｓｅｉ、日本）２．５０ｇと混合して製造した。抗炎症性微粒球Ａ－７の製造には、分散相は生体適合性高分子であるＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬＧ ７５０２Ａ（ｉ．ｖ ０．１６－０．２４ｄｌ／ｇ；製造会社：Ｐｕｒａｃ、オランダ）およびＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬ ０４Ａ（ｉ．ｖ ０．３５－０．４５ｄｌ／ｇ；製造会社：Ｐｕｒａｃ、オランダ）をそれぞれ０．３２ｇ、１．２８ｇ、そしてデキサメタゾンアセテート（製造会社：Ｐｆｉｚｅｒ、米国）０．４０ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）４．００ｇおよびベンジルアルコール（製造会社：Ｊｕｎｓｅｉ、日本）２．５０ｇと混合して製造した。抗炎症性微粒球Ａ－８の製造には、分散相は生体適合性高分子であるＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬ ０２Ａ（ｉ．ｖ ０．１６－０．２４ｄｌ／ｇ；製造会社：Ｐｕｒａｃ、オランダ）およびＲＧ ７５５Ｓ（ｉ．ｖ ０．５０－０．７０ｄｌ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）をそれぞれ０．５４ｇ、１．２６ｇ、そしてデキサメタゾンアセテート（製造会社：Ｐｆｉｚｅｒ、米国）０．２０ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）４．５０ｇおよびベンジルアルコール（製造会社：Ｊｕｎｓｅｉ、日本）１．２５ｇと混合して製造した。

【0152】

抗炎症性微粒球Ａ－９の製造には、分散相は生体適合性高分子であるＲ ２０３Ｈ（ｉ．ｖ ０．２５－０．３５ｄｌ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）を１．４０ｇ、デキサメタゾンアセテート（製造会社：Ｐｆｉｚｅｒ、米国）０．６０ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）３．５０ｇおよびベンジルアルコール（製造会社：Ｊｕｎｓｅｉ、日本）３．７４ｇと混合して製造した。

【0153】

抗炎症性微粒球Ａ－１０の製造には、分散相は生体適合性高分子であるＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬＧ ７５０２Ａ（ｉ．ｖ ０．１６－０．２４ｄｌ／ｇ；製造会社：Ｐｕｒａｃ、オランダ）、ＲＧ ７５２Ｈ（ｉ．ｖ ０．１４－０．２２ｄｌ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）およびＲＧ ７５３Ｈ（ｉ．ｖ ０．３２－０．４４ｄｌ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）をそれぞれ０．８８ｇ、０．１８ｇ、０．４１ｇ、そしてデキサメタゾンアセテート（製造会社：Ｐｆｉｚｅｒ、米国）０．５４ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）５．１３ｇ、ジメチルスルホキシド（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）０．７３ｇおよびベンジルアルコール（製造会社：Ｊｕｎｓｅｉ、日本）１．９７ｇと混合して製造した。

【0154】

【表2】

【0155】

【表3】

【0156】

１－３：抗炎症性薬物を含む微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるＲＧ ７５２Ｈ（ｉ．ｖ ０．１４－０．２２ｄｌ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）およびＲＧ ７５３Ｈ（ｉ．ｖ ０．３２－０．４４ｄｌ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）をそれぞれ０．４５ｇ、０．４５ｇ、そしてメロキシカム（製造会社：Ｓｗａｔｉ、インド）０．１０ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）４．５０ｇおよびジメチルスルホキシド（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）１．２０ｇと混合して製造した。

【0157】

分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解した後に使用した。連続相は０．５％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（粘度：４．８～５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液に２．５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを添加して用い、連続相２，０００ｍＬを直径４０μｍの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に連結すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球懸濁液を製造した。微粒球懸濁液は調製容器に入れて２００ｒｐｍ速度で攪拌し、調製容器の温度は２５℃を維持した。分散相の注入が終わると微粒球懸濁液の温度を４５℃で３時間維持しながら有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃に下げた。

【0158】

メロキシカム含有微粒球は、高分子と薬物の合計１００重量％を基準として含有量９．８２重量％であり、微粒球サイズ（Ｄ５０）は６０．２４μｍであった。本実施例で製造されたメロキシカムを含む微粒球をＡ－１１と命名した。

【0159】

１－４：抗炎症性薬物を含む微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるＲＧ ７５２Ｈ（ｉ．ｖ ０．１４－０．２２ｄｌ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）およびＲＧ ７５３Ｈ（ｉ．ｖ ０．３２－０．４４ｄｌ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）をそれぞれ０．４０ｇ、０．４０ｇ、そしてケトロラク（製造会社：Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、インド）０．１０ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）４．００ｇおよびジメチルスルホキシド（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）０．６０ｇと混合して製造した。連続相の製造および微粒球の製造は、前記１－３のメロキシカム含有微粒球の製造法と実質的に同様な方法で行って、ケトロラク含有微粒球を製造した。

【0160】

ケトロラク含有微粒球は、高分子と薬物の合計１００重量％を基準として含有量１２．３０重量％であり、微粒球サイズ（Ｄ５０）は５２．２８μｍであった。本実施例で製造されたケトロラクを含む微粒球をＡ－１２と命名した。

【0161】

実施例２．炎症誘発微粒球の製造

【0162】

２－１：Ｐｌａｃｅｂｏ微粒球の製造
微粒球の製造のための分散相は、生体適合性高分子であるＲｅｓｏｍｅｒ ＲＧ５０２Ｈ（ｉ．ｖ．＝０．１６－０．２４ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）１０ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）９０ｇと混合して透明になる時まで溶解した。

【0163】

０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（粘度：４．８－５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液に２．５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを添加して連続相で用い、連続相９，０００ｍＬを直径１０μｍの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に連結すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて２００ｒｐｍ速度で攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は２５℃を維持し、分散相の注入が終わるとこれエマルジョンを２００ｒｐｍの速度で攪拌しながら温度を２５℃で３０分間維持した後、４５℃に加温した後に３時間維持しながら有機溶媒を蒸発および除去した。

【0164】

有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃に下げた後、ろ過および３次蒸溜水で３回反復洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、平均粒度２０μｍの微粒球を得た。

【0165】

微粒球の製造のための分散相は、生体適合性高分子であるＲｅｓｏｍｅｒ ＲＧ５０２Ｈ（ｉ．ｖ．＝０．１６－０．２４ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）３０ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）１２０ｇと混合して透明になる時まで溶解した。連続相は０．５％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（粘度：４．８－５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を用い、連続相１２，０００ｍＬを直径２０μｍの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に連結すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球エマルジョンの製造と有機溶媒の蒸発および除去、洗浄は前記平均粒度２０μｍの微粒球と実質的に同様に製造して、平均粒度３０μｍの微粒球を得た。

【0166】

微粒球の製造のための分散相は、生体適合性高分子であるＲｅｓｏｍｅｒ ＲＧ５０２Ｈ（ｉ．ｖ．＝０．１６－０．２４ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）１０ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）１８．５７ｇと混合して透明になる時まで溶解した。連続相は０．５％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（粘度：４．８－５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を用い、連続相２，７８６ｍＬを直径４０μｍの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に連結すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球エマルジョンの製造と有機溶媒の蒸発および除去、洗浄は前記平均粒度２０μｍの微粒球と実質的に同様に製造して、平均粒度６０μｍの微粒球を得た。

【0167】

前記方法で平均粒径が２０、３０、または６０μｍである生分解性高分子マイクロ粒子を製造し、本実施例で製造された炎症誘発Ｐｌａｃｅｂｏ微粒球をＢ－１と命名した。

【0168】

前記マイクロ粒子の平均粒径分析は、レーザ回折粒度分析器を通じて分析した。前記組成物５０ｍｇを１ｍＬ超純水と混合して２０秒間ボルテックスミキサーで混合した後、１分間超音波発生器に入れて分散させた。分散液を粒度分析装置（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｂｌｕｅｗａｖｅ、日本）に入れて２０秒間測定した。粒度分布曲線で体積％の５０％に該当する粒度であり、平均粒径（Ｍｅｄｉａｎ Ｄｉａｍｅｔｅｒ）を意味するものであり、Ｄ５０またはＤ（ｖ、０．５）で表示する。粒度測定の結果、２０μｍ、３０μｍ、６０μｍ微粒球のＤ５０実測値は、それぞれ２１．０２μｍ、３５．５６μｍ、５６．４９μｍであった。

【0169】

２－２：ドネペジル微粒球の製造
ドネペジル微粒球の製造に用いた分散相の製造は次のとおり実施した。分散相は生体適合性高分子であるＰＬＡ（Ｒｅｓｏｍｅｒ Ｒ ２０３Ｈ ｉ。ｖ＝０．２５－０．３５ｄｌ／ｇ；製造会社Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ／Ｒｅｓｏｍｅｒ Ｒ ２０５Ｓ、ｉ．ｖ．＝０．５５－０．７５ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）５８０．１ｇを含み、ドネペジルベース（製造会社：Ｎｅｕｌａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、インド）３９６．１ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）３，１５６．２ｇと混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解した後に使用した。

【0170】

連続相は１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（粘度：４．８～５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を用い、分散相のための連続相を直径４０μｍの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に連結すると同時に、準備された分散相を乳化装置に注入して微粒球懸濁液を製造した。微粒球懸濁液は調製容器に入れて２００ｒｐｍ速度で攪拌し、調製容器の温度は２５℃を維持した。分散相の注入が終わると微粒球懸濁液の温度を４７．５℃で４時間維持しながら有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２０℃に下げた。

【0171】

ドネペジル含有微粒球は、高分子と薬物の合計１００重量％を基準として薬物含有量３１．３重量％であり、微粒球サイズ（Ｄ５０）は７４．４７μｍであった。本実施例で製造されたドネペジル微粒球をＢ－２と命名した。

【0172】

２－３：リバスチグミン微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるＲｅｓｏｍｅｒ ＲＧ ６５３Ｈ（ＩＶ＝０．３２－０．４４ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）２．００ｇとＲｅｓｏｍｅｒ Ｒ ２０３Ｈ（ＩＶ＝０．２５－０．３５ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）４．００ｇ、そしてリバスチグミン（製造会社：Ｈｗａｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、韓国）２．７０ｇとパモ酸（製造会社：Ａｍｉｔｙｃｈｅｍ、中国）２．０９ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）３０．００ｇと混合して透明になる時まで十分に溶解した。前記生分解性高分子は６５３Ｈ：２０３Ｈ（１：２重量比）で用いた。

【0173】

連続相は０．５％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（粘度：４．８～５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を用い、連続相４，５００ｍＬを直径３０μｍの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に連結すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて２００ｒｐｍ速度で攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は２５℃を維持し、分散相の注入が終わると微粒球懸濁液の温度を４５℃で３時間維持しながら有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃に下げた。微粒球懸濁液を超純水で数回反復洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球は凍結乾燥した。

【0174】

前記リバスチグミン微粒球は、高分子と薬物の合計１００重量％を基準として薬物含有量２１．２４重量％であり、微粒球サイズ（Ｄ５０）は４９．０２μｍであった。本実施例で製造されたリバスチグミン微粒球をＢ－３と命名した。

【0175】

２－４：フィナステリド微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬ ０２Ａ（Ｉ．Ｖ．＝０．１６－０．２４ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｐｕｒａｃ、オランダ）０．６０ｇとフィナステリド（製造会社：Ａｕｒｏｂｉｎｄｏ ｐｈａｒｍａ、インド）０．４０ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）５．４０ｇと混合して透明になる時まで十分に溶解した。

【0176】

連続相は０．５％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（粘度：４．８～５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を用い、連続相１，５００ｍＬを直径２０μｍの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に連結すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて２００ｒｐｍ速度で攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は２５℃を維持し、分散相の注入が終わると微粒球懸濁液の温度を４０℃で３時間維持しながら有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃に下げた。微粒球懸濁液を超純水で数回反復洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球は凍結乾燥した。

【0177】

前記フィナステリド微粒球は、高分子と薬物の合計１００重量％を基準として薬物含有量４２．６重量％であり、薬物の封入率は１０６．５％であり、微粒球サイズ（Ｄ５０）は４０．４３μｍであった。本実施例で製造されたフィナステリド微粒球をＢ－４と命名した。

【0178】

２－５：セマグルチド微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子としてＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬＧ ７５０４Ａ（ｉ．ｖ ０．３８－０．４８ｄｌ／ｇ、Ｐｕｒａｃ、オランダ）０．９ｇ、薬物としてセマグルチド（製造会社：Ｃｈｅｎｇｄｕ、中国）０．１ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）１７．１４ｇと氷酢酸（製造会社：Ｄａｅｊｅｏｎｇ、韓国）３．４２ｇに透明になる時まで十分に溶解した。

【0179】

連続相は０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（粘度：４．８～５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用した。連続相２．０Ｌを直径４０μｍの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に連結すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて３００ｒｐｍ速度で攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は２５℃を維持し、分散相の注入が終わると微粒球懸濁液の温度を４０℃で３時間維持しながら有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃に下げた。微粒球懸濁液を超純水で数回反復洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球は凍結乾燥した。

【0180】

セマグルチド含有微粒球は、高分子と薬物の合計１００重量％を基準として薬物含有量が９．１０重量％であり、微粒球サイズ（Ｄ５０）は４１．７７μｍであった。本実施例で製造されたセマグルチド微粒球をＢ－５と命名した。

【0181】

２－６：セマグルチド微粒球の製造（ＧＢ－７００１－７１７剤形（追加された剤形））
分散相は生体適合性高分子としてＲｅｓｏｍｅｒ ＲＧ ５０３Ｈ（ＩＶ＝０．３２－０．４４ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）１．８５ｇとＲｅｓｏｍｅｒ ＲＧ ６５３Ｈ（ＩＶ＝０．３２－０．４４ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）３．７０ｇ、薬物としてセマグルチド（製造会社：Ｃｈｅｎｇｄｕ、中国）０．４５ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）４８．６ｇと氷酢酸（製造会社：Ｄａｅｊｅｏｎｇ、韓国）２５．２ｇに透明になる時まで十分に溶解した。

【0182】

連続相の製造および微粒球の製造は、前記２－５のセマグルチド含有微粒球の製造法と実質的に同様な方法で行って、セマグルチド含有微粒球を製造して凍結乾燥した。

【0183】

セマグルチド含有微粒球は、高分子と薬物の合計１００重量％を基準として薬物含有量が６．９２重量％であり、微粒球サイズ（Ｄ５０）は３６．２０μｍであった。本実施例で製造されたセマグルチド微粒球をＢ－６と命名した。

【0184】

２－７：オクトレオチド微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬＧ ７５０４Ａ（ｉ．ｖ ０．３８－０．４８ｄｌ／ｇ、Ｐｕｒａｃ、オランダ）０．６５ｇとオクトレオチドアセテート（製造会社：Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｐｅｐｔｉｔｅｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ、中国）０．３０ｇ、そしてパモ酸（製造会社：Ａｍｉｔｙｃｈｅｍ、中国または Ｋｙｅｏｎｇｂｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、韓国）０．０５ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）５．８０ｇおよびジメチルスルホキシド（製造会社：Ｓａｍｃｈｕｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、韓国）１．９０ｇと混合して肉眼上透明になる時まで溶解した。

【0185】

連続相溶液として０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（粘度：４．８－５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液に２．５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを添加して用い、連続相２Ｌを直径１０μｍの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に連結すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて２００ｒｐｍ速度で攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は２５℃を維持し、分散相の注入が終わると微粒球懸濁液の温度を４０℃で３時間維持しながら有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃に下げた。微粒球懸濁液を超純水で数回反復洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球は凍結乾燥した。

【0186】

オクトレオチド含有微粒球は、高分子と薬物の合計１００重量％を基準として薬物含有量２１．７５重量％であり、微粒球サイズ（Ｄ５０）は３０．５９μｍであった。本実施例で製造された微粒球をＢ－７と命名した。

【0187】

２－８．リュープロリド微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬＧ ７５０２Ａ（ｉ．ｖ ０．１６－０．２４ｄｌ／ｇ、Ｐｕｒａｃ、オランダ）３．６ｇとリュープロリドアセテート（製造会社：Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｐｖｔ， Ｌｔｄ．， インド）０．４４４ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）６．０ｇおよびメチルアルコール（製造会社：Ｔｅｄｉａ Ｃｏｍｐａｎｙ、米国）１．７２２ｇと混合して肉眼上透明になる時まで溶解した。

【0188】

連続相溶液として１．０％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（粘度：４．８－５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を用い、連続相２．５Ｌを直径２０μｍの多孔性メンブレンを装着した乳化装置に連結すると同時に、準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて２００ｒｐｍ速度で攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器、微粒球懸濁液の温度は１５℃を維持し、分散相の注入が終わると３時間攪拌後、０．５％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコールに１０％エチルアルコール（製造会社：Ｓａｍｃｈｕｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、韓国）を添加した５Ｌの連続相で２回交換を通じて有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液を超純水で数回反復洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球は凍結乾燥した。

【0189】

リュープロリド含有微粒球は、高分子と薬物の合計１００重量％を基準として薬物含有量１０．０７重量％であり、微粒球サイズ（Ｄ５０）は３２．４２μｍであった。本実施例で製造された微粒球をＢ－８と命名した。

【0190】

２－９：リュープロリドおよびデキサメタゾンアセテートを含む微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬＧ ７５０２Ａ（ｉ．ｖ ０．１６－０．２４ｄｌ／ｇ、Ｐｕｒａｃ、オランダ）３．５９４ｇとリュープロリドアセテート（製造会社：Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｐｖｔ， Ｌｔｄ．， インド）０．４４８ｇ、そしてデキサメタゾンアセテート０．００６４ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）６．０ｇおよびメチルアルコール（製造会社：Ｔｅｄｉａ Ｃｏｍｐａｎｙ、米国）１．７３９ｇと混合して肉眼上透明になる時まで溶解した。

【0191】

連続相の製造および微粒球の製造は、前記２－８のリュープロリド含有微粒球の製造法と実質的に同様な方法で行って、リュープロリドとデキサメタゾンアセテートを含む微粒球を製造して凍結乾燥した。本実施例で製造した薬物微粒球をＢ－９と命名した。

【0192】

２－１０：リュープロリドおよびデキサメタゾンベースを含む微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬＧ ７５０２Ａ（ｉ．ｖ ０．１６－０．２４ｄｌ／ｇ、Ｐｕｒａｃ、オランダ）３．５８７ｇとリュープロリドアセテート（製造会社：Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｐｖｔ， Ｌｔｄ．， インド）０．４４８ｇ、そしてデキサメタゾンべース（ｂａｓｅ）０．０１２８ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）６．０ｇおよびメチルアルコール（製造会社：Ｔｅｄｉａ Ｃｏｍｐａｎｙ、米国）１．７３９ｇと混合して肉眼上透明になる時まで溶解した。

【0193】

連続相の製造および微粒球の製造は、前記２－８のリュープロリド含有微粒球の製造法と実質的に同様な方法で行って、リュープロリドとデキサメタゾン遊離塩基を含む微粒球を製造して凍結乾燥した。本実施例で製造した薬物微粒球をＢ－１０と命名した。

【0194】

前記実施例２－８、２－９、および２－１０で製造された微粒球の特性を表４に示した。

【0195】

【表4】

【0196】

前記実施例２－８、２－９、および２－１０で製造された微粒球の生体利用率の改善効果を表５および図１に示した。

【0197】

【表5】

【0198】

前記表５に示したように、デキサメタゾンが含有されたリュープロリド微粒球は、デキサメタゾンが含有されていないリュープロリド微粒球の生体利用率（ＡＵＣ_０－２８）１００を基準として、リュープロリドの生体利用率（ＡＵＣ_０－２８）、デキサメタゾンアセテートを共に使用する場合は１４７％であり、デキサメタゾン遊離塩基を共に使用する場合は１６７％に向上したことを確認できる。

【0199】

２－１１：デスロレリン微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬＧ ７５０２Ａ（ｉ．ｖ ０．１６－０．２４ｄｌ／ｇ；製造会社：Ｐｕｒａｃ、オランダ）およびＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬ ０４Ａ（ｉ．ｖ ０．３５－０．４５ｄｌ／ｇ；製造会社Ｐｕｒａｃ、オランダ）を２１：７９の重量比でそれぞれ８．５７ｇ、３１．４３ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Ｃｈｅｎｇｄｕ、中国）１０．００ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）１５０．２０ｇおよびＮ－メチル－２－ピロリドン（製造会社：Ａｓｈｌａｎｄ、インド）９３．９６ｇと混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解した後に使用した。

【0200】

連続相は２．０％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（粘度：４．８～５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を用い、高速攪拌機（Ｖｅｒｓｏ ＵＨＳ、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ、イングランド）を１，７００および１，４００ｒｐｍで順次に作動させると同時に、準備された分散相および連続相を乳化装置に注入して微粒球懸濁液を製造した。微粒球懸濁液は調製容器に入れて２００ｒｐｍ速度で攪拌し、調製容器の温度は２５℃を維持した。分散相の注入が終わると微粒球懸濁液の温度を４５℃で３時間維持しながら有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃に下げ、微粒球懸濁液を超純水で数回反復洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球は凍結乾燥した。

【0201】

前記デスロレリン含有微粒球は、高分子と薬物の合計１００重量％を基準として含有量１３．５２重量％であり、微粒球サイズ（Ｄ５０）は５０．８４μｍであった。本実施例で製造されたデスロレリンを含む微粒球をＢ－１１と命名した。

【0202】

２－１２：デスロレリンおよびデキサメタゾンベースを含む微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬＧ ７５０２Ａ（ｉ．ｖ ０．１６－０．２４ｄｌ／ｇ；製造会社：Ｐｕｒａｃ、オランダ）およびＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬ ０４Ａ（ｉ．ｖ ０．３５－０．４５ｄｌ／ｇ；製造会社Ｐｕｒａｃ、オランダ）を２１：７９の重量比でそれぞれ０．９３ｇ、３．４１ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Ｃｈｅｎｇｄｕ、中国）１．０４ｇおよびデキサメタゾンベース（製造会社：Ｐｆｉｚｅｒ、米国）０．０２３ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）１６．２９ｇおよびＮ－メチル－２－ピロリドン（製造会社：Ａｓｈｌａｎｄ、インド）１０．１９ｇと混合して製造した。

【0203】

連続相の製造および微粒球の製造は、前記２－１１のデスロレリン含有微粒球の製造法と実質的に同様な方法で行って、デスロレリンおよびデキサメタゾンベースを含有する微粒球を製造して凍結乾燥した。

【0204】

デスロレリンおよびデキサメタゾンベース含有微粒球は、高分子と薬物の合計１００重量％を基準としてデスロレリン含有量１３．２５重量％、デキサメタゾンベース含有量０．１６重量％であり、微粒球サイズ（Ｄ５０）は４３．２８μｍであった。本実施例で製造されたデスロレリンおよびデキサメタゾンベースを含む微粒球をＢ－１２と命名した。

【0205】

２－１３：エンテカビル微粒球の製造
エンテカビル微粒球の製造のための分散相は、生体適合性高分子であるＲｅｓｏｍｅｒ ＲＧ８５８Ｓ（ｉ．ｖ．＝１．３－１．７ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）および５０２Ｈ（ｉ．ｖ．＝０．１６－０．２４ｄＬ／ｇ；製造会社：Ｅｖｏｎｉｋ、ドイツ）を７０：３０重量比でそれぞれ０．５３ｇ、０．２３ｇとエンテカビル（製造会社：Ｋｙｅｏｎｇｂｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、韓国）０．２５ｇをジクロロメタン（製造会社：Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、米国）３．６０ｇ、ジメチルスルホキシド５．３９ｇにそれぞれ溶解した後、混合して肉眼上透明になる時まで十分に攪拌した後に使用した。

【0206】

微粒球の製造のための連続相は、０．５％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（粘度：４．８－５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液にＮａＣｌを２．５ｗｔ％添加して用い、調製容器に連続相８００ｍＬを入れて高速攪拌機（Ｌ４ＲＴ、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ、イングランド）を３０００ｒｐｍの速度で攪拌しながら分散相を１分当たり１０．０ｍＬの流速で主入してエマルジョンを形成させた。分散相の注入が終わったエマルジョンを２００ｒｐｍの速度で攪拌しながら温度を４５℃に加温した後、２時間維持、有機溶媒を除去した。その後、微粒球懸濁液の温度を２５℃に冷却した後、ろ過および３次蒸溜水で反復洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球を得た。得られた微粒球を凍結乾燥してエンテカビルを含む徐放型微粒球を回収した。

【0207】

エンテカビル含有微粒球は、高分子と薬物の合計１００重量％を基準として薬物含有量２２．５０重量％であり、微粒球サイズ（Ｄ５０）は６３．６３μｍであった。本実施例で製造した抗炎症性微粒球をＢ－１３微粒球と命名した。

【0208】

実施例３：微粒球の炎症誘発特性の確認
微粒球の投与により動物で炎症を誘発する有無をラットを利用して実験した。実施例２－１で製造した平均粒径２０μｍと６０μｍの薬物が搭載されないｐｌａｃｅｂｏ微粒球を炎症誘発物質として使用した。

【0209】

動物実験は、動物実験倫理委員会の規定により行われ、具体的に雄５週齢ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｙ）ラットを購入して１週間純化した後、１群当たり４匹ずつ２つのグループに配分した。前記ラットの背中側皮下に、前記実施例２－１で製造した平均粒径２０μｍと６０μｍのｐｌａｃｅｂｏ微粒球をそれぞれ１２０ｍｇ／ｈｅａｄの用量で皮下注射した。投与後３日目および８日目にそれぞれ群別に２匹ずつ犠牲死後、投与部位を摘出して急性炎症段階と慢性炎症段階での投与した微粒球サイズによる炎症誘発程度の差を確認した。

【0210】

炎症の誘発程度の観察のために摘出した投与部位を中性ホルマリンに固定および包埋過程を経た後、パラフィンブロックを製作して４～５μｍ厚さに薄切してＨＥ（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ・Ｅｏｓｉｎ）染色後、光学顕微鏡を利用して炎症細胞の浸潤、血管新生および線維組織形成程度を確認し、結果写真を図２に示した。

【0211】

下記表６で炎症細胞浸潤の程度は、染色した組織病理スライドを光学顕微鏡を利用して４００倍の倍率視野で任意に５ヶ所のフィールド（ｆｉｅｌｄ）を選定して炎症細胞の浸潤を確認してその数字が≦５（以下）である場合は「ｇｒａｄｅ ０」に、６～２０である場合は「ｇｒａｄｅ １」に、２１～５０である場合は「ｇｒａｄｅ ２」に、５０を超えた場合は「ｇｒａｄｅ ３」に判定し、表６は各群の平均値で記載した。また、線維結合組織の形成は、各群の総発生動物の個体数で表記した。

【0212】

【表6】

【0213】

図２の写真に示したように、急性炎症誘発段階である投与後３日目の投与部位および慢性炎症段階である投与８日目の投与部位で、２０μｍと６０μｍサイズのｐｌａｃｅｂｏ微粒球の投与群の全てで血管新生は観察されなかった。

【0214】

急性炎症誘発段階である投与後３日目の投与部位で２０μｍと６０μｍサイズのｐｌａｃｅｂｏ微粒球の投与群の全てで炎症細胞の浸潤および２０μｍのｐｌａｃｅｂｏ微粒球の投与群で弱い線維組織形成が観察され、慢性炎症段階である投与８日目の２０μｍと６０μｍサイズのｐｌａｃｅｂｏ投与群の全ての動物で類似する炎症細胞の浸潤、線維組織形成が投与部位で観察された。以上の結果を考慮時、２０μｍサイズのｐｌａｃｅｂｏ微粒球と６０μｍサイズのｐｌａｃｅｂｏ微粒球を単回皮下投与時、微粒球の投入による炎症誘発を確認した。

【0215】

実施例４：抗炎症性微粒球の併用投与による効能試験
実施例１－１で製造された、デキサメタゾンがフリーベース（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）として３６．８重量％封入されているデキサメタゾン微粒球（Ａ－１）を０．９４ｍｇ（活性成分含有量基準０．３５ｍｇ）または０．２３ｍｇ（活性成分含有量基準０．０８７ｍｇ）の用量で、実施例２－１で製造された２０μｍサイズのｐｌａｃｅｂｏ微粒球と６０μｍサイズのｐｌａｃｅｂｏ微粒球１２０ｍｇにそれぞれ混合して混合製剤を製造した。

【0216】

前記実施例３と実質的に同様な方法で、前記混合製剤をＳＤラット（ＳＤ ｒａｔ）の背中側皮下に投与し、投与後３日目および８日目にそれぞれ実験群別に２匹ずつを犠牲死した。前記犠牲死させたラットの投与部位を摘出して組織病理標本スライドを製作して急性炎症段階と慢性炎症段階でのデキサメタゾン投与および投与用量による抗炎症効能を試験した。

【0217】

前記実験結果を図３ａおよび図３ｂに示し、下記表７で投与部位で炎症細胞の浸潤の程度と線維組織形成を実施例２の評価と実質的に同様な方法で行った。

【0218】

【表7】

【0219】

図３ａおよび図３ｂの写真に示したように、急性炎症誘発段階である投与後３日目および慢性炎症段階である投与８日目の各投与部位で、実施例２－１で製造された２０μｍと６０μｍ平均粒径のｐｌａｃｅｂｏ微粒球と実施例１－１で製造されたデキサメタゾン抗炎症性微粒球を共に皮下注射した実験群の全てで血管新生は観察されなかった。

【0220】

前記実験結果、ｐｌａｃｅｂｏ微粒球とデキサメタゾン微粒球の混合製剤を投与した実験群Ｇ４－１～Ｇ４－４で、急性炎症誘発段階である投与後３日目に投与部位で炎症細胞浸潤はｐｌａｃｅｂｏ微粒球だけ投与したＧ３－１～Ｇ３－２に比べて、全て減少し、デキサメタゾン微粒球高用量（０．９４ｍｇ／ｈｅａｄ、デキサメタゾンフリーベース（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）として０．３５ｍｇ／ｈｅａｄ）を含む混合製剤を投与したＧ４－１およびＧ４－２で、デキサメタゾン微粒球低用量（０．２３ｍｇ／ｈｅａｄ、デキサメタゾンフリーベース（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）として０．０８７ｍｇ／ｈｅａｄ）を含む混合製剤を投与したＧ４－３およびＧ４－４よりも細胞浸潤減少効果は高く現れた。急性炎症誘発段階である投与後３日目に全ての実験群で、線維組織形成は観察されなかった。

【0221】

前記実験結果、ｐｌａｃｅｂｏ微粒球とデキサメタゾン微粒球の混合製剤を投与した実験群Ｇ４－１～Ｇ４－４で、慢性炎症誘発段階である投与後８日目に投与部位で炎症細胞浸潤はＧ４－１では起こらず、Ｇ４－２～Ｄ４－４で発生したが、ｐｌａｃｅｂｏ微粒球だけ投与したＧ３－１およびＧ３－２よりは減少した。慢性炎症誘発段階である投与後８日目に線維組織形成はＧ４－４群でだけ平均ｇｒａｄｅ０．５の線維組織形成が観察された。

【0222】

以上の結果を通じてデキサメタゾン微粒球を混合投与時、炎症誘発微粒球として使用されたｐｌａｃｅｂｏ微粒球だけ投与した時よりも炎症の発生程度が抑制されることを確認することができた。

【0223】

実施例５．抗炎症性微粒球の薬物放出プロファノイルの特性
実施例１の抗炎症性微粒球Ａ－２、Ａ－３、Ａ－４に対して、９週齢ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｙ）ラットを利用して薬物動態評価を実施した。ラットに実施例１の抗炎症性微粒球Ａ－２、Ａ－３、Ａ－４注射製剤を０．０６ｍｇ／ｈｅａｄに合わせて計測し、０．３ｍＬ分散溶剤に懸濁させた後、ＳＤラットに皮下注射した。予め計画された時間ごとに０．２５～０．５ｍＬ血液を採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して血中デキサメタゾン濃度を測定した。前記測定結果を図４ａ～図４ｃに示した。

【0224】

図４ａ～図４ｃに示したようにＡ－２抗炎症微粒球は１６８日まで、Ａ－３抗炎症微粒球は８４日まで、Ａ－４抗炎症微粒球は最大４２日までデキサメタゾン放出が起こることを確認した。Ａ－２抗炎症微粒球のＣｍａｘは０．５ｎｇ／ｍＬ、Ａ－３抗炎症微粒球のＣｍａｘは０．９ｎｇ／ｍＬ、Ａ－４抗炎症微粒球のＣｍａｘは０．７ｎｇ／ｍＬで、全て１ｎｇ／ｍＬ未満であることを確認し、特にＡ－２抗炎症微粒球とＡ－３抗炎症微粒球は緩やかな放出パターンのグラフを描くことを確認した。以上の結果から、Ａ－２、Ａ－３およびＡ－４微粒球の全てがデキサメタゾンを徐々に放出する製剤であることを確認した。

【0225】

実施例６．抗炎症性微粒球の効能試験
実施例２－１で製造した３０μｍのｐｌａｃｅｂｏ微粒球（Ｂ－１）を炎症誘発用微粒球として使用した。前記実施例３と実質的に同様な方法で、炎症誘発用微粒球単独（Ｇ６－１）またはデキサメタゾン微粒球の混合製剤で製造して（Ｇ６－２～Ｇ６－５）、ＳＤラットの背中側皮下に炎症誘発用微粒球を１２０ｍｇ／ｈｅａｄまたは２４０ｍｇ／ｈｅａｄの用量で投与した。

【0226】

投与したｐｌａｃｅｂｏ微粒球がほとんど全て生分解される時期までデキサメタゾンによる抗炎症効果が維持されるのかを確認するために実施例３の炎症確認時点である投与後３日および８日以外に、ｐｌａｃｅｂｏ微粒球の投与後３３日目を追加した。

【0227】

前記炎症誘発用微粒球と混合製剤で投与されるデキサメタゾン微粒球は０．２２ｍｇ／ｈｅａｄ（活性成分含有量基準０．０８ｍｇ／ｈｅａｄ）、０．８２ｍｇ／ｈｅａｄ（活性成分含有量基準０．３ｍｇ／ｈｅａｄ）または１．６３ｍｇ／ｈｅａｄ（活性成分含有量基準０．６ｍｇ／ｈｅａｄ）の用量で投与した。具体的実験群はＧ６－１～Ｇ６－５であり、下記表８に示した。各実験群に含まれている動物の個体数は１群当たり総１３匹ずつであり、各グループで３日目実験５匹、８日目実験４匹、３３日目実験４匹をそれぞれ割り当てた。

【0228】

下記表で、炎症誘発微粒球の投与用量は、微粒球基準ｍｇ／ｈｅａｄであり、抗炎症性微粒球の投与用量は、活性成分であるデキサメタゾン含有量基準ｍｇ／ｈｅａｄである。

【0229】

【表8】

【0230】

各確認時点に実施例３と同様な方法を利用して組織病理スライド標本を製作して炎症細胞の浸潤、血管新生、線維組織形成を確認した。また、組織病理スライド標本をコラーゲン染色を通じて投与部位のコラーゲン沈着などを確認した。前記染色された標本の写真を図５ａおよび図５ｂに示した。

【0231】

前記投与部位で炎症細胞の浸潤の程度と線維組織形成を実施例３の評価と実質的に同様な方法で行って、下記表９に記載した。

【0232】

【表9】

【0233】

前記表９の分析結果に示したように、３０μｍのｐｌａｃｅｂｏ １２０ｍｇ／ｈｅａｄだけを投与したＧ６－１群の場合、急性炎症が発生する投与後３日目に炎症細胞の浸潤が平均ｇｒａｄｅ３が観察され、慢性炎症が発生する８日目には平均ｇｒａｄｅ３の炎症細胞の浸潤と新生血管および線維組織の形成が全ての動物で観察された。

【0234】

炎症誘発用微粒球である３０μｍのｐｌａｃｅｂｏ微粒球（Ｂ－１）と、デキサメタゾン微粒球の混合製剤を投与したＧ６－２～Ｇ６－５は、急性炎症が発生する投与後３日目に全ての実験群で炎症細胞浸潤がｐｌａｃｅｂｏ微粒球だけ投与したＧ６－１に比べて低く現れ、デキサメタゾン活性成分の投与量が増加するほど炎症細胞浸潤のＧＲＡＤＥは低く現れ、血管新生および線維結合組織の形成は観察されなかった。

【0235】

慢性炎症が発生する投与後８日目には、デキサメタゾン微粒球を投与していないＧ６－１で平均ｇｒａｄｅ３の炎症細胞の浸潤と新生血管および線維組織の形成が全ての動物で観察されたが、混合製剤を投与したＧ６－２、Ｇ６－３、およびＧ６－５で低いｇｒａｄｅの炎症細胞浸潤が現れ、Ｇ６－４では炎症細胞浸潤が観察されなかった。

【0236】

３０μｍのｐｌａｃｅｂｏ微粒球２４０ｍｇ／ｈｅａｄとデキサメタゾン微粒球１．６３ｍｇ／ｈｅａｄ（活性成分含有量基準０．６ｍｇ／ｈｅａｄ）を投与したＧ６－５群の場合、急性炎症が発生する投与後３日目に平均ｇｒａｄｅ０．８の炎症細胞浸潤が観察され、慢性炎症誘発段階である投与後８日目の投与部位で平均ｇｒａｄｅ０．５の炎症細胞浸潤と１個体で血管新生が観察された。全ての投与群で観察された炎症関連症状は３３日目に全て回復した。

【0237】

以上の結果を通じて、炎症誘発微粒球とデキサメタゾン微粒球を併用投与時、炎症誘発微粒球だけ投与した群よりも急性および慢性炎症段階で炎症細胞の浸潤や新生血管の形成が抑制されたことを確認し、特に慢性炎症段階でデキサメタゾン微粒球を併用投与した群よりは線維結合組織の形成が完璧に抑制されることを確認した。

【0238】

実施例７．薬物微粒球と抗炎症性微粒球の併用投与による抗炎試験

【0239】

７－１：リュープロリド微粒球と抗炎症性微粒球の併用
薬物を含まないｐｌａｃｅｂｏ微粒球の投与により誘発された炎症に対してデキサメタゾン微粒球の併用投与時、炎症が緩和することを確認後、実際薬物が含まれている微粒球により誘発された炎症に対してもデキサメタゾン微粒球が抗炎症効果を示すのか確認するために本試験を行った。

【0240】

リュープロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）微粒球として、市販中である３ヶ月間薬効が維持されるリュープロリド微粒球であるリュープリン（Ｌｅｕｐｌｉｎ）を購入して微粒球Ｂ－１４と命名して本実験に使用した。雄９週齢ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｙ）ラットを９匹ずつ３つのグループに配分後、ラットの背中側にリュープリンを投与液量０．５ｍＬ／ｈｅａｄにして皮下に１回注射した。本実験は下記表１０でＧ７－１実験群で表示した。

【0241】

前記炎症誘発用リュープロリド微粒球２．７ｍｇ／ｈｅａｄ（リュープロリド遊離塩基の含有量基準）にデキサメタゾン微粒球０．２３ｍｇ／ｈｅａｄ（活性成分含有量基準０．０６ｍｇ／ｈｅａｄ）およびデキサメタゾン微粒球１．０４ｍｇ／ｈｅａｄ（活性成分含有量基準０．２７ｍｇ／ｈｅａｄ）を混合製剤で製造して（Ｇ７－２～Ｇ７－３）、０．５ｍＬ／ｈｅａｄの投与液量でＳＤラットの背中側皮下に単回皮下注射した。

【0242】

本実験は、下記表１０で実験群Ｇ７－１～Ｇ７－３であり、各実験群に含まれている動物の個体数は１群当たり９匹であり、１日目、４週、および１２週にそれぞれ３匹ずつを各グループ群に割り当てた。

【0243】

試験物質の投与後１日、４週および１２週目に各１群当たり３匹ずつを犠牲死後、投与部位の組織を摘出して残余微粒球を確認し、１０％中性緩衝ホルマリン溶液に固定パラフィン包埋およびブロックを製作して４～５μｍ厚さに薄切してＨＥ（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ・Ｅｏｓｉｎ）染色を行って炎症細胞の浸潤、血管新生および線維組織の形成など炎症の程度を評価した。前記染色された標本の写真を図６に示した。

【0244】

図６はリュープロリド微粒球と抗炎症性微粒球を実験動物の皮下に共に皮下注射して、投与部位に炎症をＨＥ（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ・Ｅｏｓｉｎ）染色後、光学顕微鏡を利用して炎症細胞の浸潤、血管新生および線維組織形成の程度を確認した写真である。

【0245】

各実験群にリュープロリド微粒球と抗炎症性微粒球を投与した後１日目、投与部位で炎症細胞の浸潤の程度と線維組織の形成を実施例２の評価と実質的に同様な方法で行って、下記表１０に記載した。下記表で、薬物微粒球の投与用量および抗炎症性微粒球の投与用量は活性成分含有量基準ｍｇ／ｈｅａｄである。

【0246】

【表10】

【0247】

リュープロリド微粒球２．７ｍｇ／ｈｅａｄ（活性成分含有量基準）単独投与したＧ７－１群の場合、急性炎症が誘発される投与後１日目に平均ｇｒａｄｅ３．３の炎症細胞浸潤が観察され、血管新生や線維結合組織の形成は観察されなかった。

【0248】

リュープロリド微粒球２．７ｍｇ／ｈｅａｄ（活性成分含有量基準）とデキサメタゾン微粒球０．２３ｍｇ／ｈｅａｄ（活性成分含有量基準０．０６ｍｇ／ｈｅａｄ）を投与したＧ７－２群の場合、急性炎症が誘発される投与後１日目に平均ｇｒａｄｅ２の炎症細胞浸潤が観察され、血管新生や線維結合組織の形成は観察されなかった。

【0249】

リュープロリド微粒球２．７ｍｇ／ｈｅａｄ（活性成分含有量基準）とデキサメタゾン微粒球１．０４ｍｇ／ｈｅａｄ（活性成分含有量基準０．２７ｍｇ／ｈｅａｄ）を投与したＧ７－３群の場合、急性炎症が誘発される投与後１日目に平均ｇｒａｄｅ１．３の炎症細胞浸潤が観察され、血管新生や線維結合組織の形成は観察されなかった。

【0250】

７－２：ｐｌａｃｅｂｏ微粒球とデキサメタゾン微粒球の併用
実施例２－１で製造した３０μｍのｐｌａｃｅｂｏ微粒球を炎症誘発用微粒球として使用した。前記実施例３と実質的に同様な方法で、炎症誘発用微粒球単独（Ｇ７－４）またはデキサメタゾン微粒球（Ａ－１）の混合製剤で製造した（Ｇ７－５、Ｇ７－６、Ｇ７－７）。

【0251】

前記で製造された実験用製剤をそれぞれＳＤラットの背中側皮下に炎症誘発用微粒球を１２０ｍｇ／ｈｅａｄ用量で投与した。前記炎症誘発用微粒球と混合製剤で投与されるデキサメタゾン微粒球（Ａ－１）は、０．０３３ｍｇ／ｈｅａｄ（活性成分含有量基準０．０１２ｍｇ／ｈｅａｄ）、０．１６４ｍｇ／ｈｅａｄ（活性成分含有量基準０．０６ｍｇ／ｈｅａｄ）、または０．８２ｍｇ／ｈｅａｄ（活性成分含有量基準０．３ｍｇ／ｈｅａｄ）用量で投与した。

【0252】

投与したｐｌａｃｅｂｏ微粒球がデキサメタゾンによる抗炎症効果が維持されるのかを確認するために、実施例３の炎症確認時点である投与後３日および８日目を確認した。各確認時点に実施例３と同様な方法を利用してＧ７－４～Ｇ７－７の組織病理スライド標本を製作し、炎症細胞の浸潤を確認してその結果を図７および表１１に示した。具体的に、組織病理スライド標本をＨＥ染色を通じて投与部位の炎症細胞浸潤を確認した。前記投与部位で炎症細胞の浸潤の程度を実施例３の評価と実質的に同様な方法で行った。

【0253】

７－３：ｐｌａｃｅｂｏ微粒球とデキサメタゾン薬物の併用
前記実施例７－２で炎症誘発用微粒球単独（Ｇ７－４）またはデキサメタゾン微粒球（Ａ－１）の混合製剤を使用したのとは異なり、本実験では微粒球に封入していないデキサメタゾンベース（ｂａｓｅ）またはデキサメタゾンアセテート（ａｃｅｔａｔｅ）を、炎症誘発用微粒球として実施例２－１で製造した３０μｍのｐｌａｃｅｂｏ微粒球を混合して試験製剤として製造した（Ｇ７－８、Ｇ７－９）。

【0254】

また、抗炎症性薬物として、微粒球に封入していないデキサメタゾンベース（ｂａｓｅ）とデキサメタゾンアセテート（ａｃｅｔａｔｅ）は活性成分含有量基準０．０６ｍｇ／ｈｅａｄ用量でそれぞれ投与した（Ｇ７－８、Ｇ７－９）。前記表１１に具体的実験群（Ｇ７－８およびＧ７－９）に関する詳細な情報を記入した。下記実験で各実験群で３日目の動物数はＧ７－８およびＧ７－９にそれぞれ４匹ずつ割り当てた。

【0255】

投与したｐｌａｃｅｂｏ微粒球がデキサメタゾンによる抗炎症効果が維持されるのかを確認するために、実施例３の炎症確認時点である投与後３日および８日目を確認した。各確認時点に実施例３と同様な方法を利用してＧ７－８およびＧ７－９の組織病理スライド標本を製作して炎症細胞の浸潤を確認し、その結果を図７と表１１に示した。

【0256】

【表11】

【0257】

前記表の分析結果に示したように、３０μｍのｐｌａｃｅｂｏ微粒球１２０ｍｇ／ｈｅａｄだけを投与したＧ７－４群の場合、急性炎症が発生する投与後３日目に炎症細胞の浸潤が平均ｇｒａｄｅ３が観察され、慢性炎症が発生する８日目にも平均ｇｒａｄｅ３の炎症細胞の浸潤が全ての動物で観察された。

【0258】

３０μｍのｐｌａｃｅｂｏ微粒球１２０ｍｇ／ｈｅａｄとデキサメタゾン微粒球０．０３ｍｇ／ｈｅａｄ（活性成分含有量基準０．０１２ｍｇ／ｈｅａｄ）、０．１６ｍｇ／ｈｅａｄ（活性成分含有量基準０．０６ｍｇ／ｈｅａｄ）、０．８２ｍｇ／ｈｅａｄ（活性成分含有量基準０．３ｍｇ／ｈｅａｄ）を混合投与したＧ７－５～Ｇ７－７群の場合、急性炎症が発生する投与後３日目に平均ｇｒａｄｅ０．７～１．７の炎症細胞浸潤が観察され、慢性炎症が発生する８日目には平均ｇｒａｄｅ０．８～１．３の炎症細胞浸潤が観察された。デキサメタゾンの量が増加するほど炎症細胞浸潤が減少する様相を確認することができた。

【0259】

また、投与部位の炎症反応に対する指標として、マクロファージ（大食細胞）マーカであるＣＤ６８染色を抗体染色を利用して投与部位で実施した。投与部位でマクロファージの浸潤程度を下記表１２に記載した。下記表１２で分布１の点数は顕微鏡写真でマクロファージの５～３０％陽性を示し、２の点数は３１～６０％、３の点数は６０％以上が陽性であることを示した。

【0260】

【表12】

【0261】

急性炎症反応が現れる３日目にマクロファージの浸潤程度は、Ｇ７－４と比較して、デキサメタゾン併用投与群Ｇ７－５～Ｇ７－９で全て減少していることを確認した。８日目にマクロファージの浸潤様相は、Ｇ７－４と比較して、デキサメタゾン併用投与群Ｇ７－５～Ｇ７－９で全て減少していることを確認し、ただし、Ｇ７－８およびＧ７－９は、デキサメタゾン薬物（薬物伝達体がない）を投与した群で、マクロファージの浸潤様相が３日目よりも増加したことを確認できる。

【0262】

全身炎症反応に対する指標として、血中ＴＧＦ－β２の濃度をＥＬＩＳＡ方法で確認し、血中ＴＧＦ－β２の濃度を図８に示した。

【0263】

前記試験結果、組織病理データと同様に、急性炎症が発生する３日目に、デキサメタゾンを投与した試験群Ｇ７－５～Ｇ７－９群の全てで血中ＴＧＦ－βが減少したことを確認し、８日目にも３０μｍのｐｌａｃｅｂｏ微粒球を単独投与したＧ７－４よりも血中ＴＧＦ－β２が減少していることを確認した。デキサメタゾンがＴＧＦ－β２の濃度を減少させる様相は、組織病理データの細胞浸潤程度を減少させるのと類似する様相を帯びる。８日目にデキサメタゾンの炎症抑制能は微粒球に封入されないデキサメタゾンに比べて、微粒球剤形のデキサメタゾンがより良いことが示された。

【0264】

実施例８：併用製剤の抗炎症効果の分析

【0265】

８－１：薬物微粒球と抗炎症性微粒球の併用製剤
薬物微粒球と抗炎症性微粒球の併用投与の有無によるラット動物の炎症誘発程度を確認した。薬物微粒球は、ドネペジル微粒球（Ｂ－２）、リバスチグミン微粒球（Ｂ－３）、フィナステリド微粒球（Ｂ－４）、セマグルチド微粒球（Ｂ－５）、リュープロリド微粒球（Ｂ－８、Ｂ－９）、オクトレオチド微粒球（Ｂ－７）、デスロレリン微粒球（Ｂ－１１、Ｂ－１２）を用い、デスロレリン微粒球とドネペジル微粒球は、それぞれＡ－２抗炎症性微粒球と併用投与し、リバスチグミン微粒球とフィナステリド微粒球は、それぞれＡ－４抗炎症性微粒球と、オクトレオチド微粒球はＡ－３抗炎症性微粒球と、セマグルチド微粒球とリュープロリド微粒球は、それぞれＡ－１０抗炎症性微粒球と併用投与した。

【0266】

動物実験は、動物実験倫理委員会の規定により行われ、具体的に雄６週齢ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｙ）ラットを購入して１週間純化した後、７週齢ラットに試験薬を投与した。ドネペジル微粒球とリバスチグミン微粒球、リュープロリド微粒球はラットの右側後足の大腿筋肉に投与し、その他の薬物微粒球はラットの背中側皮下に投与した。投与用量と投与液量、動物群の構成は次のとおりである。表１３で薬物投与用量で、前部に記載されたものは第２製剤の薬物投与用量であり、後部に記載されたものは第１製剤の抗炎症薬物の投与用量を意味する。また下記表１３で第２微粒球は第２薬物を含む微粒球であり、第１微粒球は第１製剤である抗炎症性薬物を含む微粒球を意味する。

【0267】

【表13】

【0268】

投与後３日目および８日目にそれぞれ群別に４匹ずつ犠牲死後、投与部位を摘出して急性炎症段階と慢性炎症段階での薬物微粒球に投与および抗炎症微粒球併用投与による炎症誘発程度の差を確認した。

【0269】

炎症の誘発程度の観察のために摘出した投与部位を中性ホルマリンに固定および包埋過程を経た後、パラフィンブロックを製作して４～５μｍ厚さに薄切してＨＥ（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ・Ｅｏｓｉｎ）染色後、光学顕微鏡を利用して炎症細胞の浸潤、血管新生および線維組織形成程度を確認した。

【0270】

下記表１４で炎症細胞浸潤、線維組織形成、血管新生の程度を示した。染色した組織病理スライドを光学顕微鏡を利用して４００倍の倍率視野で任意に３ヶ所のフィールド（ｆｉｅｌｄ）を選定して炎症細胞の浸潤を確認してその数字が≦５（以下）である場合は「ｇｒａｄｅ０」に、６～２０である場合は「ｇｒａｄｅ１」に、２１～５０である場合は「ｇｒａｄｅ２」に、５０を超える場合は「ｇｒａｄｅ３」に判定し、表１４は各群の平均値で記載した。また、線維組織形成と血管新生はない場合は「ｇｒａｄｅ０」に、弱い場合は「ｇｒａｄｅ１」に、中間である場合は「ｇｒａｄｅ２」に、強い場合は「ｇｒａｄｅ３」に、激しい場合は「ｇｒａｄｅ４」に判定した。

【0271】

【表14】

【0272】

薬物微粒球の投与３日目に、Ｇ８－１対照群に比べて試験物質を投与した群は皮下または筋肉の炎症細胞浸潤、血管新生および線維化が顕著に観察され、各試験物質により炎症反応の程度は差があった。炎症反応は、抗炎症微粒球の併用投与群で減少する傾向を示した。投与８日目の検査でも類似する傾向を示した。抗炎症剤であるデキサメタゾンが第２薬物伝達体に薬物と共に封入された場合も、デキサメタゾンが第１薬物伝達体に封入された後に第２薬物伝達体と併用微粒球に共に投与された場合と類似して炎症細胞浸潤、血管新生および線維化を減少させた。

【0273】

８－２：薬物微粒球と抗炎症薬物の併用製剤
セマグルチド微粒球とメロキシカム併用投与の有無によるラット動物の炎症誘発程度を確認した。具体的に雄８週齢ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｙ）ラットを購入して１週間純化した後、９週齢ラットに背中側皮下に試験物質を投与した。セマグルチド微粒球（Ｂ－６）は３．６ｍｇ／ｈｅａｄ、メロキシカムは１．５ｍｇ／ｈｅａｄを０．５ｍＬボリュームで投与した。

【0274】

投与後３日目に群別に１匹ずつ犠牲死後、投与部位を摘出して急性炎症段階の炎症誘発程度の差を確認した。実施例８－１のＨＥ方法で組織を染色し、同じ基準で炎症細胞の浸潤、血管新生および線維組織形成程度を確認した。

【0275】

下記表１５で炎症細胞浸潤、線維組織形成、血管新生の程度を示した。セマグルチド微粒球が起こした炎症をメロキシカム薬物自体が効果的に減少させる様相を確認した。

【0276】

【表15】

【0277】

実施例９．薬物放出調節効能の評価

【0278】

９－１：デキサメタゾンの生分解性高分子の分解遅延
実施例２－１で製造した３０μｍのｐｌａｃｅｂｏ微粒球単独（Ｇ９－１実験群）またはｐｌａｃｅｂｏ微粒球と実施例１で製造したデキサメタゾン微粒球（Ａ－１）の混合製剤（Ｇ７－５実験群）をＳＤラットの背中側皮下に投与した後、ｐｌａｃｅｂｏ微粒球の分解程度を比較した。Ｐｌａｃｅｂｏ微粒球またはｐｌａｃｅｂｏ微粒球とデキサメタゾン微粒球の混合製剤を投与した後１６日目に、投与部位の組織を摘出して残余微粒球を確認した結果、ｐｌａｃｅｂｏ微粒球を単独処理した群よりもｐｌａｃｅｂｏ微粒球とデキサメタゾン微粒球（Ａ－１）を併用投与した群で生分解性微粒球の分解が遅延することを確認した。前記実験結果で得たラットの写真を図９に示した。

【0279】

９－２：デキサメタゾンの薬物微粒球の分解遅延
前記実施例９－１と同様な方法で、リュープロリドが含まれている微粒球単独またはリュープロリド微粒球とデキサメタゾン微粒球（Ａ－１）の混合物を、ＳＤラットの背中側皮下に単回注射した。本実験は、下記表１７で実験群Ｇ９－３～Ｇ９－５であり、各実験群に含まれている動物の個体数は１群当たり３匹である。

【0280】

下記表１７で残余微粒球の量は、ｉｍａｇｅＪオープンソースソフトウェア（バージョン１．４５ｓ、ＮＩＨ）を通じて面積を計算して分析した。実験群Ｇ９－３での面積を１（＋で表示）にし、前記Ｇ９－３実験群の残量を基準として１～１００％増加は＋＋、１０１％～２００％増加は＋＋＋で表示した。前記実験結果で得たラットの写真を図１０に示した。下記表１６に使用された各実験群に含まれている動物は各３匹を使用した。

【0281】

【表16】

【0282】

試験物質の投与後４週目にラットを犠牲死した後、投与部位の組織を摘出して残余微粒球を確認した結果、リュープロリド微粒球を単独投与した群（Ｇ９－３）よりもデキサメタゾン微粒球を混合して投与した群（Ｇ９－４、Ｇ９－５）で残余微粒球の量が多いことを確認し、これはデキサメタゾンの量が増加するほど残余微粒球の量が多いことを確認した。この結果を通じてデキサメタゾンが薬物微粒球の分解を遅延させ、このような特性を活用して薬物微粒球の放出特性を調節可能であることを確認した。

【0283】

実施例１０．薬物微粒球と抗炎症性微粒球の併用投与による生体利用率（ＡＵＣ）の向上
実施例１で製造した抗炎症性微粒球Ａ－２、Ａ－３、およびＡ－４に対して、９週齢ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｙ）ラットを利用して、実施例２で製造したドネペジル微粒球（Ｂ－２）、リバスチグミン微粒球（Ｂ－３）、セマグルチド微粒球（Ｂ－５）、およびオクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）１ヶ月持続型微粒球として、市販中であるサンドスタチンＬａｒ（Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ Ｌａｒ）を購入して微粒球Ｂ－１５と命名して本実験に使用した。また、実施例７で記載したとおり、市販製品を購入したリュープロリド微粒球（Ｂ－１４）と併用投与薬物動態評価試験を行った。

【0284】

ドネペジル微粒球の場合、２６．０４ｍｇ／ｈｅａｄ（ＡＰＩ基準）と抗炎症性微粒球Ａ－２を０．３ｍｇ／ｈｅａｄ（ＡＰＩ基準）を混合して筋肉投与した。

【0285】

リバスチグミン微粒球の場合、８．６４ｍｇ／ｈｅａｄ（ＡＰＩ基準）と抗炎症性微粒球Ａ－４を０．０３ｍｇ／ｈｅａｄ（ＡＰＩ基準）および０．０１ｍｇ／ｈｅａｄ（ＡＰＩ基準）をそれぞれ混合して筋肉投与した。

【0286】

フィナステリド微粒球（Ｂ－４）の場合、８．４ｍｇ／ｈｅａｄ（ＡＰＩ基準）と抗炎症性微粒球Ａ－４を０．０１８ｍｇ／ｈｅａｄ（ＡＰＩ基準）を混合して皮下投与した。

【0287】

セマグルチド微粒球（Ｂ－５）の場合、３．６ｍｇ／ｈｅａｄ（ＡＰＩ基準）と抗炎症性微粒球Ａ－４を０．０５４ｍｇ／ｈｅａｄ（ＡＰＩ基準）を混合して皮下投与した。

【0288】

セマグルチド微粒球（Ｂ－５）の場合、３．６ｍｇ／ｈｅａｄ（ＡＰＩ基準）と抗炎症性微粒球Ａ－１０を０．０５４ｍｇ／ｈｅａｄ（ＡＰＩ基準）を混合して皮下投与した。

【0289】

オクトレオチド微粒球（Ｂ－１５）の場合、３ｍｇ／ｈｅａｄ（ＡＰＩ基準）と抗炎症性微粒球Ａ－４を０．０３ｍｇ／ｈｅａｄ（ＡＰＩ基準）を混合して筋肉投与した。

【0290】

リュープロリド微粒球（Ｂ－１４）の場合、４．５ｍｇ／ｈｅａｄ（ＡＰＩ基準）と抗炎症性微粒球Ａ－３を０．０７２ｍｇ／ｈｅａｄ（ＡＰＩ基準）を混合して皮下投与した。

【0291】

デスロレリン微粒球（Ｂ－１１）の場合、４．７ｍｇ／ｈｅａｄ（ＡＰＩ基準）と抗炎症性微粒球Ａ－２を０．０６ｍｇ／ｈｅａｄ（ＡＰＩ基準）を混合して皮下投与した。

【0292】

予め計画された時間ごとに０．２５～０．５ｍＬ血液を採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して血中薬物微粒球の濃度を測定して、図１１～図１６に表示されたグラフで示した。

【0293】

下記表１７で薬物微粒球の投与用量と抗炎症性微粒球の投与用量は、当該微粒球投与により投与される活性成分の含有量（ｍｇ／ｈｅａｄ）を示す。

【0294】

【表17】

【0295】

ドネペジル微粒球の場合、抗炎症性微粒球Ａ－２と併用投与した時（Ａ－２＆Ｂ－２）、単独投与群に比べてＡＵＣ向上が２７７％であり、薬物の放出機間が増加したことを確認した。リバスチグミン微粒球の場合、抗炎症性微粒球Ａ－４と併用投与した時（Ａ－４＆Ｂ－３）、単独投与群に比べてＡＵＣ向上が２６％であることを確認した。

【0296】

フィナステリド微粒球の場合、抗炎症性微粒球Ａ－４と併用投与した時（Ａ－４＆Ｂ－４）、単独投与群に比べてＡＵＣ向上が４６１％であることを確認した。

【0297】

セマグルチド微粒球の場合、抗炎症性微粒球Ａ－４と併用投与した時（Ａ－４＆Ｂ－５）、単独投与群に比べてＡＵＣ向上が２９０％であることを確認した。

【0298】

オクトレオチド微粒球の場合、抗炎症性微粒球Ａ－４併用投与した時（Ａ－４＆Ｂ－１５）、単独投与群に比べてＡＵＣ向上が２８７％であることを確認した。

【0299】

リュープロリド微粒球の場合、抗炎症性微粒球Ａ－３と併用投与した時（Ａ－３＆Ｂ－１４）、単独投与群に比べてＡＵＣ向上が２９３％に向上するだけでなく、薬物の放出期間まで増加することを確認した。

【0300】

デスロレリン微粒球の場合、抗炎症性微粒球Ａ－２併用投与した時（Ａ－２＆Ｂ－１１）、単独投与群に比べてＡＵＣ向上が５０９％であることを確認した。

【0301】

以上の結果から、抗炎症性微粒球であるＡ－２、Ａ－３、Ａ－４微粒球を薬物微粒球と併用投与した時、ドネペジル、リバスチグミン、フィナステリド、リュープロリド、セマグルチド、オクトレオチドおよびデスロレリンの生体利用率（ＡＵＣ）を向上させることを確認した。

【0302】

実施例１１．セマグルチド微粒球と抗炎症性薬物の併用投与による生体利用率ＡＵＣ）の向上
９週齢ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｙ）ラットを利用して、実施例２－６で製造したセマグルチド微粒球（Ｂ－６）と実施例１で製造した抗炎症性微粒球と併用投与によるセマグルチドの生体利用率の改善特性を試験した（下記表１８でＧ３～Ｇ６、Ｇ９に該当）。

【0303】

また、前記実験を実施例２－６で製造したセマグルチド微粒球（Ｂ－６）と、微粒球に封入しないデキサメタゾンベース（ｂａｓｅ）、デキサメタゾンアセテート（ａｃｅｔａｔｅ）またはメロキシカム（Ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）と混合製剤で製造して、併用投与によるセマグルチドの生体利用率の改善特性を試験した（下記表でＧ７、Ｇ８、Ｇ１２に該当）。

【0304】

前記実施例９と実質的に同様な方法で、混合製剤をラットに投与して２８日間予め計画された時間ごとに０．２５～０．５ｍＬの血液を採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して血中セマグルチドの濃度を測定した。前記測定された薬物濃度に基づいて、ＣｍａｘおよびＡＵＣを算出して下記表に示した。下記表でＧ１１およびＧ１２で用いたセマグルチド微粒球は実施例２で製造したＢ－５であり、Ｇ３～Ｇ８に用いられたセマグルチド微粒球は実施例２で製造したＢ－６である。

【0305】

前記実験結果を表１８および図１７に示した。

【0306】

【表18】

【0307】

前記表に示したように、抗炎症性微粒球または抗炎症性薬物と併用せず、セマグルチド微粒球単独投与した場合（Ｇ３）、ＡＵＣが４０２．０（ｎｇ＊ｄａｙ／ｍＬ）／（ｍｇ／ｋｇ）であったが、セマグルチド微粒球とデキサメタゾンアセテートを含有する微粒球の併用製剤である場合（Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６）、それぞれ１４２３．７、８８８．２、または１６０６．７（ｎｇ＊ｄａｙ／ｍＬ）／（ｍｇ／ｋｇ）であり、セマグルチド微粒球単独投与したＧ３に比べて顕著に高い値を示し、優れた生体利用率を示すことを確認した。

【0308】

また、デキサメタゾンアセテートを含有する微粒球を含む微粒球併用製剤であっても、抗炎症性微粒球に含まれている活性成分の含有量が高いＧ６が、デキサメタゾンアセテートとして０．０５４ｍｇ／ｈｅａｄで投与されるＧ４に比べて、より高い生体利用率を示すことを確認した。また、セマグルチド微粒球とデキサメタゾンアセテートを含有する微粒球の併用製剤であっても、１ヶ月剤形であるＧ４と７日剤形であるＧ５を比較する場合、デキサメタゾンアセテートとして０．０５４ｍｇ／ｈｅａｄで同一投与量にもかかわらず、１ヶ月剤形であるＧ４がより高いＡＵＣを示すことを確認した。

【0309】

また、セマグルチド微粒球（Ｂ－６）と微粒球に封入していないデキサメタゾンベース（ｂａｓｅ）、デキサメタゾンアセテート（ａｃｅｔａｔｅ）を含む併用製剤は（Ｇ７、Ｇ８）、投与される抗炎症性薬物の投与量０．１０８ｍｇ／ｈｅａｄで同一でもセマグルチド微粒球（Ｂ－６）とデキサメタゾンアセテートを含む微粒球（Ａ－１０）の併用製剤である実験群Ｇ６が、顕著に改善されたＡＵＣを示して、セマグルチド微粒球と抗炎症性微粒球の併用投与がより好ましいことを確認した。

【0310】

下記グラフにＧ６、Ｇ７、Ｇ８群のデキサメタゾン放出様相を示した。Ｇ７とＧ８の放出は短期間に終わるのに対し、Ｇ６群であるＡ－１０放出は３ｎｇ／ｈｅａｄ以下に２８日以上維持されることを確認できる。Ｇ６群のセマグルチドＡＵＣはＧ７、Ｇ８より約２倍以上増加した１６０６．７ｎｇ＊ｄａｙ／ｍＬ／ｍｇ／ｋｇ濃度であり、これを通じてデキサメタゾンの放出様相を低くかつ長く作った抗炎症微粒球のセマグルチドＡＵＣ向上能に優れているを確認できる。

【0311】

実施例１２．デスロレリン微粒球と抗炎症性薬物の併用投与による生体利用率ＡＵＣ）の向上
９週齢ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｙ）ラットを利用して、実施例２で製造したデスロレリン微粒球Ｂ－１１と実施例１で製造した抗炎症性微粒球と併用投与によるデスロレリンの生体利用率の改善特性を試験した。

【0312】

前記実施例９と実質的に同様な方法で、混合製剤をラットに投与して９８日間予め計画された時間ごとに０．２５～０．５ｍＬ血液を採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して血中デスロレリンの濃度を測定した。前記測定された薬物濃度に基づいて、ＣｍａｘおよびＡＵＣを算出して下記表に示した。デスロレリン微粒球単独投与群と比較して抗炎症性微粒球と併用投与したデスロレリンの生体利用率の向上が顕著であることを確認した。特に抗炎症性製剤の原料および微粒球の種類により多様なＰＫ様相が現れ、これら全てがデスロレリン微粒球単独投与群よりも顕著に向上したＡＵＣを示す。

【0313】

【表19】

【0314】

実施例１３．デキサメタゾンの毒性濃度の確認
下記表２０の微粒球Ａ－１３～Ａ－１６に該当するデキサメタゾン微粒球および微粒球Ａ－１７～Ａ－２２に該当するデキサメタゾンアセテート微粒球は、それぞれ抗炎症性微粒球Ａ－２（実施例１－１）およびＡ－５（実施例１－２）と実質的に同様な方法で製造するが、ただし、表２０に記載された条件により分散相製造条件および連続相使用量を別にして製造した。

【0315】

【表20】

【0316】

９週齢ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｙ）ラットに、前記製造されたデキサメタゾンアセテート微粒球またはデキサメタゾン微粒球を投与してデキサメタゾンの毒性濃度を確認した。実験Ａでは、デキサメタゾンアセテート微粒球を活性成分として０．３ｍｇ／ｈｅａｄの用量でラットの皮下に投与し、実験Ｂでは、デキサメタゾン微粒球を活性成分として１ｍｇ／ｈｅａｄで投与した。予め計画された時間ごとに０．２５～０．５ｍＬ血液を採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して血中デキサメタゾン濃度を測定した。また２８日間一週間ごとにラットの体重を測定して、ラットの体重およびデキサメタゾン放出様相を図１８、図１９、表２１と表２２に示した。

【0317】

【表21】

【0318】

【表22】

【0319】

図１８、図１９および前記表から確認できるように、実験ＡのＡ－１７、Ａ－１８、Ａ－１９、Ａ－２０、およびＡ－２１のようにデキサメタゾンの血中濃度が約４ｎｇ／ｍＬ以上で７日以上維持されるとラットの体重が減る様相を確認した。特に実験Ｂの高濃度試験でデキサメタゾンの血中濃度が１０ｎｇ／ｍＬの以上で７日以上維持されるとラットの体重が減少することを確認し、２０ｎｇ／ｍＬ以上で７日以上維持されるとラットの体重が激しく減少したり死亡することを確認した。また実験ＢのＡ－１６微粒球を確認した時、デキサメタゾン濃度が３ｎｇ／ｍＬに維持されると体重の減少を起こさないが、正常的な体重増量が起こらないことを確認した。実験ＡのＡ－２２微粒球試験群のようにデキサメタゾンの血中濃度は２ｎｇ／ｍＬ未満に維持された時、ラットの体重減少を起こさず、正常的な増量を示すと見られる。

【図1】

【図2】

【図3a】

【図3b】

【図4a】

【図4b】

【図4c】

【図5a】

【図5b】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【国際調査報告】