特表 2024-542115 リナプラザングルレートのメシラート塩の多形体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-13

(54)【発明の名称】リナプラザングルレートのメシラート塩の多形体

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20241106BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20241106BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 108

C07D471/04 CSP

A61K31/437

A61P1/04

A61P29/00

A61P31/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024526695

(86)(22)【出願日】2022-11-04

(85)【翻訳文提出日】2024-05-30

(86)【国際出願番号】 EP2022080849

(87)【国際公開番号】W WO2023079093

(87)【国際公開日】2023-05-11

(31)【優先権主張番号】2151355-1

(32)【優先日】2021-11-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】SE

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ

(71)【出願人】

【識別番号】522176768

【氏名又は名称】シンクルス・ファーマ・ホールディング・アクチエボラグ

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】シェル・ヤリング

(72)【発明者】

【氏名】トーマス・ラーション

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA03

4C086CB05

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA66

4C086ZA68

4C086ZB11

4C086ZB35

4C086ZC54

(57)【要約】

本発明は、５－｛２－［（｛８－［（２，６－ジメチルベンジル）アミノ］－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝カルボニル）－アミノ］エトキシ｝－５－オキソペンタン酸（リナプラザングルレート）のメシラート塩の多形体、より詳細には、リナプラザングルレートのメシラート塩の形態Ａ及び形態Ｂに関する。本発明はまた、このような多形体を含む医薬組成物、及び消化管炎症性疾患又は胃酸関連疾患、詳細には、びらん性胃食道逆流症（ｅＧＥＲＤ）の治療又は予防におけるこれらの多形体の使用にも関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

リナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【請求項2】

結晶性メシラート塩が室温にて９４％の相対湿度で安定である、請求項１に記載のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【請求項3】

非化学量論的水和物である、請求項１又は２に記載のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【請求項4】

７．５±０．２、９．１±０．２、１２．１±０．２、１６．０±０．２、１７．６±０．２、２１．９、２４．３±０．２、２４．６±０．２、及び２５．３±０．２からなるリストより選択される２θ値（°）に少なくとも２つのピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する形態Ａである、請求項３に記載のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【請求項5】

形態Ａが、７．５±０．２、９．１±０．２、１６．０±０．２、及び１７．６±０．２の２θ値（°）に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する、請求項４に記載のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【請求項6】

形態Ａが、７．５±０．２、９．１±０．２、１２．１±０．２、１６．０±０．２、１７．６±０．２、２１．９、２４．３±０．２、２４．６±０．２、及び２５．３±０．２の２θ値（°）に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する、請求項４に記載のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【請求項7】

実質的に図１又は図２に示す、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する形態Ａである、請求項３に記載のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【請求項8】

形態Ａが約１７５℃から約２００℃の間での吸熱を含むＤＳＣ曲線を有する、請求項４から７のいずれか一項に記載のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【請求項9】

６．４±０．２、７．０±０．２、９．４±０．２、１４．６±０．２、１５．６±０．２、１８．２±０．２、２１．８±０．２、２３．４±０．２、２４．４±０．２、及び２５．４±０．２からなるリストより選択される２θ値（°）に少なくとも２つのピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する形態Ｂである、請求項３に記載のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【請求項10】

形態Ｂが、６．４±０．２、７．０±０．２、９．４±０．２、及び１５．６±０．２の２θ値（°）に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する、請求項９に記載のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【請求項11】

形態Ｂが６．４±０．２、７．０±０．２、９．４±０．２、１５．６±０．２、１８．２±０．２、２３．４±０．２、及び２５．４±０．２の２θ値（°）に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する、請求項９に記載のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【請求項12】

実質的に図３に示す、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する形態Ｂである、請求項３に記載のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【請求項13】

形態Ｂが、約１００℃から約１３０℃の間での吸熱を含むＤＳＣ曲線を有する、請求項９から１２のいずれか一項に記載のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【請求項14】

９９％超の結晶化度を有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【請求項15】

１つ又は複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて、請求項１から１４のいずれか一項に記載のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩の治療的有効量を含む医薬組成物。

【請求項16】

療法における使用のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【請求項17】

消化管炎症性疾患又は胃酸関連疾患の治療又は予防における使用のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【請求項18】

消化管炎症性疾患又は胃酸関連疾患が、胃炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、びらん性胃食道逆流症（ｅＧＥＲＤ）、Ｈ・ピロリ感染症、ゾリンジャーエリソン症候群、消化性潰瘍疾患（胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を含む）、出血性胃潰瘍、胃食道逆流症の症状（胸焼け、吐き戻し及び悪心を含む）、ガストリノーマ、又は急性上部消化管出血である、請求項１７に記載の使用のためのリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【請求項19】

消化管炎症性疾患又は胃酸関連疾患が、びらん性胃食道逆流症（ｅＧＥＲＤ）である、請求項１７に記載の使用のためのリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１１月５日に出願されたスウェーデン国特許出願第２１５１３５５－１号の優先権を主張するものであり、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【0002】

本発明は、５－｛２－［（｛８－［（２，６－ジメチルベンジル）アミノ］－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝カルボニル）－アミノ］エトキシ｝－５－オキソペンタン酸（リナプラザングルレート（linaprazan glurate））のメシラート塩の多形体、より詳細には、リナプラザングルレートのメシラート塩の形態Ａ及び形態Ｂに関する。本発明はまた、このような多形体を含む医薬組成物、及び消化管炎症性疾患又は胃酸関連疾患、詳細には、びらん性胃食道逆流症（ｅＧＥＲＤ）の治療又は予防におけるこれらの多形体の使用にも関する。

【背景技術】

【0003】

化合物リナプラザングルレート（５－｛２－［（｛８－［（２，６－ジメチルベンジル）アミノ］－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝カルボニル）－アミノ］エトキシ｝－５－オキソペンタン酸、Ｘ８４２として以前から知られている）は、国際公開第２０１０／０６３８７６号に開示されている。その構造を、以下に示す。このリナプラザングルレートは、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（Ｐ－ＣＡＢ）であり、カリウムイオン競合型アシッドブロッカーは、壁細胞で胃水素カリウムポンプ（Ｈ^＋／Ｋ^＋ＡＴＰアーゼ）を競合的に阻害する。したがって、リナプラザングルレートは、胃において胃酸の分泌を制御するために使用されうる。

【0004】

【化1】

【0005】

リナプラザングルレートはリナプラザンのプロドラッグであり、これは国際公開第９９／５５７０６号に開示されており、以前、フェーズＩ試験及びフェーズＩＩ試験で研究された。これらの研究により、リナプラザンは、作用の速やかな発現及び初回の投与での最大効果と共に、良好な耐容性を示すことが示された。しかし、リナプラザンは急速に体外に排出され、酸抑制の持続時間が短すぎた。それに対し、リナプラザングルレートは、体内での半減期がより長く、リナプラザンと比較してより長い間胃酸生成の完全な制御を示す。臨床フェーズＩ試験により、リナプラザングルレートの単回用量を投与することによって、ｐＨ４を超える胃内酸性度が２４時間維持されうることが示された。したがって、リナプラザングルレートは、重度のびらん性胃食道逆流症（ｅＧＥＲＤ）の患者に適合する。

【0006】

医薬製剤における使用のために、医薬品有効成分（ＡＰＩ）は高結晶性形態であることが望ましい。非結晶性（すなわち、アモルファス）物質はより高いレベルの残留溶媒を含有することがあり、これは望ましくない。また、その化学的安定性及び物理的安定性がより低いために、結晶性物質と比較すると、アモルファス物質は、より速い分解を示すことがあり、自然発生的にさまざまな結晶化度を有する結晶を形成することがある。これによって、再現できない（unreproducible）溶解速度並びに物質を保存及び取り扱う上での困難となりうる。

【0007】

リナプラザングルレートの遊離塩基の２つの結晶性形態は、ＣＮ１０６２７９１５に開示されている。遊離塩基の形態Ａ及び形態Ｂは無水物（anhydrates）であることがわかり、形態Ａは非常に低い吸湿性を有することが示された。形態Ａは、良好な物理的安定性及び化学的安定性を有し、高い結晶化度で得ることができるものの、これはｐＨ６．８では実質的に水に不溶であり、ｐＨ１ではわずかに溶解する。溶解度が低いことによって、望ましい特性を有する製剤の開発が制限される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】国際公開第２０１０／０６３８７６号

【特許文献2】国際公開第９９／５５７０６号

【特許文献3】ＣＮ１０６２７９１５

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】R. Jenkins及びR. L. Snyder, "Introduction to X-ray powder diffractometry", John Wiley & Sons, 1996

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

したがって、アモルファスのリナプラザングルレート及び以前に開示されたその結晶性形態よりも良い特性を有するリナプラザングルレートのさらなる結晶性形態が必要とされている。特に、本発明の一つの目的は、良好な溶解度を有し、低いレベルの残留溶媒しか含有せず、高い化学的安定性及び低い吸湿性を有し、高いレベルの結晶化度で得ることができるリナプラザングルレートの安定した結晶性形態を提供することである。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】ＲＴにおいて２－プロパノール中のスラリーから得られる、リナプラザングルレートのメシラート塩の形態ＡのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す図である（「試料１」）。

【図2】ＲＴにおいてアセトン中のスラリーから得られる、リナプラザングルレートのメシラート塩の形態ＡのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す図である（「試料２」）。

【図3】ＭＴＢＥを貧溶媒として使用してエタノールから結晶化される、リナプラザングルレートのメシラート塩の形態ＢのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す図である。

【図4】形態Ａの試料１の熱重量分析（ＴＧＡ）質量損失曲線を示す図である。

【図5】形態Ａの試料２のＴＧＡ質量損失曲線を示す図である。

【図6】形態ＢのＴＧＡ質量損失曲線を示す図である。

【図7】形態Ａの試料１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。

【図8】形態Ａの試料２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。

【図9】形態Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。

【図10】形態Ａの試料１の動的蒸気収着（dynamic vapour sorption）（ＤＶＳ）質量変化プロット（Ａ）及びＤＶＳ等温線プロット（Ｂ）を示す図である。

【図11】形態Ａの試料２の動的蒸気収着（ＤＶＳ, dynamic vapour sorption）質量変化プロット（Ａ）及びＤＶＳ等温線プロット（Ｂ）を示す図である。

【図12】形態ＢのＤＶＳ質量変化プロット（Ａ）及びＤＶＳ等温線プロット（Ｂ）を示す図である。

【図13】胃液及び腸液（ＦａＳＳＩＦ－Ｖ２、ＦｅＳＳＩＦ－Ｖ２及びＦＥＤＧＡＳ）を模擬した培養液中の形態Ａの溶解度（μｇ／ｍＬ）を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

特定の条件下でリナプラザングルレートのメシラート塩は、安定した結晶性形態（多形体）を形成しうることが発見された。高い結晶化度及び高い化学的安定性に加えて、これらの多形体は、リナプラザングルレートの遊離塩基の形態Ａ及び形態Ｂよりも著しく高い溶解度を有する。したがって、この新規な多形体は、リナプラザングルレートの医薬組成物に有用であることが予想される。したがって、第１の態様において、本発明は、リナプラザングルレートの結晶性メシラート塩に関する。

【0013】

一部の実施形態において、本発明は、リナプラザングルレートの結晶性メシラート塩を提供し、結晶性メシラート塩は、室温にて９４％の相対湿度（ＲＨ）において安定である。このような結晶性メシラート塩は、少なくとも１日、１週間、１か月、３か月、６か月、１年、２年、３年又は更に長い間、これらの条件下で安定であることができる。

【0014】

一部の実施形態において、結晶性メシラート塩は水和物、例えば、非化学量論的水和物である。

【0015】

一実施形態において、結晶性水和物は形態Ａである。この高結晶性形態は、例えば、２－プロパノール、アセトン、ＭＥＫ、アセトニトリル、ＴＨＦ若しくはトルエン中のスラリーからのリナプラザングルレートのメシラート塩から；アセトン若しくはＴＨＦから、蒸発させることによって；ＤＭＦから及び酢酸エチル若しくはＭＴＢＥを貧溶媒として使用する貧溶媒結晶化によって；又は２－プロパノール、アセトン若しくはＴＨＦから冷却させることによって、調製されうる。一実施形態において、形態Ａは、７．５±０．２、９．１±０．２、１２．１±０．２、１６．０±０．２、１７．６±０．２、２１．９、２４．３±０．２、２４．６±０．２、及び２５．３±０．２からなるリストより選択される２θ値（°）において少なくとも２つのピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態において、形態Ａは、１６．０±０．２及び１７．６±０．２の２θ値（°）、又は７．５±０．２及び１７．６±０．２の２θ値（°）に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、形態Ａは、７．５±０．２、９．１±０．２、１２．１±０．２、１６．０±０．２、１７．６±０．２、２１．９、２４．３±０．２、２４．６±０．２及び２５．３±０．２からなるリストより選択される２θ値（°）に少なくとも４つのピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、形態Ａは、７．５±０．２、９．１±０．２、１６．０±０．２及び１７．６±０．２の２θ値（°）に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、形態Ａは、７．５±０．２、９．１±０．２、１２．１±０．２、１６．０±０．２、１７．６±０．２、２１．９、２４．３±０．２、２４．６±０．２及び２５．３±０．２からなるリストより選択される２θ値（°）に少なくとも６つのピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、形態Ａは、７．５±０．２、９．１±０．２、１２．１±０．２、１６．０±０．２、１７．６±０．２、２１．９、２４．３±０．２、２４．６±０．２及び２５．３±０．２の２θ値（°）に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する。特定の実施形態において、本発明は、実質的に図１又は図２に示されるＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する形態Ａに関する。別の特定の実施形態において、本発明は、実質的に表５又は表６に示すようなＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する形態Ａに関する。

【0016】

一部の実施形態において、形態Ａは、約１７５℃から約２００℃の間での吸熱を含むＤＳＣ曲線を有する。特定の実施形態において、形態Ａは、およそ１９０℃での吸熱を含むＤＳＣ曲線を有する。

【0017】

形態Ａの含水量は、相対湿度に応じて、約０から１．７％の間で変動しうる。水分取り込みは、相対湿度の上昇と共にほとんど直線的に増大する。したがって、結晶性非化学量論的水和物は、チャネル水和物（channel hydrate）として特徴付けることができる。形態Ａは、２－プロパノール及びアセトンをチャネル構造に取り込むということが示されている。一部の実施形態において、形態Ａは、２５℃の温度において最大９０％の相対湿度で安定である。

【0018】

別の実施形態において、結晶性水和物は形態Ｂである。この形態は、ＭＴＢＥを貧溶媒として使用してエタノールから結晶化することによって調製されうる。一実施形態において、形態Ｂは、６．４±０．２、７．０±０．２、９．４±０．２、１４．６±０．２、１５．６±０．２、１８．２±０．２、２１．８±０．２、２３．４±０．２、２４．４±０．２及び２５．４±０．２からなるリストより選択される２θ値において少なくとも２つのピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態において、形態Ｂは、６．４±０．２及び７．０±０．２の２θ値（°）に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、形態Ｂは、６．４±０．２、７．０±０．２、９．４±０．２、１４．６±０．２、１５．６±０．２、１８．２±０．２、２１．８±０．２、２３．４±０．２、２４．４±０．２及び２５．４±０．２からなるリストより選択される２θ値（°）に少なくとも４つのピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、形態Ｂは、６．４±０．２、７．０±０．２、９．４±０．２及び１５．６±０．２の２θ値（°）に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、形態Ｂは、６．４±０．２、７．０±０．２、９．４±０．２及び１５．６±０．２、並びに１４．６±０．２、１８．２±０．２、２１．８±０．２、２３．４±０．２、２４．４±０．２及び２５．４±０．２の１つ又は複数の２θ値（°）に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、形態Ｂは、６．４±０．２、７．０±０．２、９．４±０．２、１５．６±０．２、１８．２±０．２、２３．４±０．２及び２５．４±０．２の２θ値（°）に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、形態Ｂは、６．４±０．２、７．０±０．２、９．４±０．２、１４．６±０．２，１５．６±０．２、１８．２±０．２、２１．８±０．２，２３．４±０．２、２４．４±０．２及び２５．４±０．２の２θ値（°）に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、形態Ｂは、６．４±０．２、７．０±０．２、９．４±０．２、１４．６±０．２，１５．６±０．２、１８．２±０．２、２１．８±０．２，２３．４±０．２、２４．４±０．２及び２５．４±０．２、並びに１９．０±０．２、２０．６±０．２、２１．３±０．２、２３．８±０．２及び２７．０±０．２の１つ又は複数の２θ値（°）に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する。特定の実施形態において、本発明は、実質的に図３に示すようなＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する形態Ｂに関する。別の特定の実施形態において、本発明は、実質的に表５又は表７に示すＣｕＫα１放射線を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有する形態Ｂに関する。

【0019】

一部の実施形態において、形態Ｂは、約１００℃から約１３０℃の間に広い吸熱を含むＤＳＣ曲線を有する。

【0020】

０から９０％ＲＨの間で、形態Ｂの水分取り込みは、相対湿度の上昇と共にほとんど直線的に増大する。８０％ＲＨにおいて、形態Ｂの含水量は、約３．４％である。したがって、結晶性非化学量論的水和物は、チャネル水和物として特徴付けられる。形態Ｂは、エタノールをチャネル構造に取り込むことが示されている。一部の実施形態において、形態Ｂは、２５℃の温度において最大９０％の相対湿度で安定である。

【0021】

別の態様において、本発明は、１つ又は複数の薬学的に許容される添加剤と合わせて、本明細書に開示されるようなリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩の治療的有効量を含む医薬組成物に関する。添加剤には、充填剤、結合剤、界面活性剤、崩壊剤、流動促進剤（glidants）及び滑沢剤が例えば含まれうる。一部の実施形態において、リナプラザングルレートの結晶性メシラート塩は、形態Ａである。一部の実施形態において、リナプラザングルレートの結晶性メシラート塩は、形態Ｂである。

【0022】

一部の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約９０％の多形純度を有する形態Ａ又は形態Ｂ等のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩を含む。一部の実施形態において、多形純度は、少なくとも約９５％である。一部の実施形態において、多形純度は、少なくとも約９８％である。例えば、多形純度は、少なくとも約９９％等の、少なくとも約９９．５％等の、少なくとも約９９．８％等の、又は少なくとも約９９．９％等の、少なくとも９８．５％であってよい。一部の実施形態において、リナプラザングルレートの結晶性メシラート塩を含む医薬組成物は、リナプラザングルレートの他の形態を実質的に含まない。例えば、一部の実施形態において、形態Ａを含む医薬組成物は、リナプラザングルレートの形態Ｂ等のリナプラザングルレートの他の形態を実質的に含まない。一部の実施形態において、形態Ａは、約１５質量％未満のリナプラザングルレートの形態Ｂ又はリナプラザングルレートのその他の多形体を含有する。例えば、形態Ａは、約１４質量％未満、約１３質量％、約１２質量％、約１１質量％、約１０質量％、約９質量％、約８質量％、約７質量％、約６質量％、約５質量％、約４質量％、約３質量％、約２質量％、約１質量％又はそれ以下のリナプラザングルレートの形態Ｂ又はリナプラザングルレートのその他の多形体を含有する。他の実施形態において、形態Ｂは、約１５質量％未満のリナプラザングルレートの形態Ａ又はリナプラザングルレートのその他の多形体を含有する。例えば、形態Ｂは、約１４質量％未満、約１３質量％、約１２質量％、約１１質量％、約１０質量％、約９質量％、約８質量％、約７質量％、約６質量％、約５質量％、約４質量％、約３質量％、約２質量％、約１質量％又はそれ以下のリナプラザングルレートの形態Ａ又はリナプラザングルレートのその他の多形体を含有する。

【0023】

一部の実施形態において、医薬組成物は、約１質量％から約５０質量％の間等の、又は約１質量％から約２０質量％の間等の、約１質量％から約１００質量％の間のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩を含みうる。例えば、組成物は、約１質量％から約１０質量％の間、約５質量％から約１５質量％の間及び約１０質量％から約２０質量％の間等の、又は約１質量％から約５質量％の間、約５質量％から約１０質量％の間、約１０質量％から約１５質量％の間及び約１５質量％から約２０質量％の間等の、約１質量％から約１５質量％の間、又は約５質量％から約２０質量％の間のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩を含みうる。一部の実施形態において、組成物は、約２０質量％、約１９質量％、約１８質量％、約１７質量％、約１６質量％、約１５質量％、約１４質量％、約１３質量％、約１２質量％、約１１質量％、約１０質量％、約９質量％、約８質量％、約７質量％、約６質量％、約５質量％、約４質量％、約３質量％、約２質量％又は約１質量％のリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩を含む。

【0024】

一部の実施形態において、組成物は、リナプラザングルレートの結晶性メシラート塩の約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの単位用量を含む。例えば、組成物は、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの間、約５０ｍｇ～約７５ｍｇの間、約７５ｍｇ～約１００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇの間、又は約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇの間で含むことができる。一部の実施形態において、組成物は、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、又は約１５０ｍｇのリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩を含む。１日用量は、単回用量として又は２つ、３つ若しくはそれ以上の単位用量に分割して投与されてもよい。

【0025】

一部の実施形態において、医薬組成物は、界面活性剤を含む。界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤又は非イオン性界面活性剤であってもよい。カチオン性界面活性剤の例としては、セチルトリメチルアンモニウム臭化物（臭化セトリモニウム）及びセチルピリジニウム塩化物が挙げられるが、それだけに限定されない。アニオン性界面活性剤の例としては、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）及びドデシル硫酸アンモニウム（ラウリル硫酸アンモニウム）が挙げられるが、それだけに限定されない。非イオン性界面活性剤の例としては、グリセロールモノオレアート、グリセロールモノステアラート、ポリオキシルヒマシ油（Cremophor EL）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー４０７又はポロキサマー１８８）、ポリソルベート８０及びソルビタンエステル（Tween）が挙げられるが、それらに限定されない。

【0026】

一部の実施形態において、医薬組成物は、充填剤（フィラー）を含む。好適な充填剤の例としては、リン酸二カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate）、硫酸カルシウム、ラクトース（ラクトース一水和物等）、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、乾燥デンプン、加水分解デンプン及びアルファ化デンプンが含まれるが、それらに限定されない。

【0027】

一部の実施形態において、医薬組成物は、結合剤（バインダー）を含む。好適な結合剤の例としては、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、ブドウ糖、ラクトース及びソルビトール等）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然ゴム及び合成ゴム（アカシアゴム及びトラガカントゴム等）、アルギン酸ナトリウム、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（又はヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース及びエチルセルロース等）並びに合成ポリマー（アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸コポリマー並びにポリビニルピロリドン（ポビドン）等）が挙げられるが、それらに限定されない。

【0028】

一部の実施形態において、医薬組成物は、崩壊剤を含む。好適な崩壊剤の例には、乾燥デンプン、加工デンプン（（部分）アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウム（sodium carboxymethyl starch）等）、アルギン酸、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及び低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）等）並びに架橋ポリマー（カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム及び架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）等）が含まれるが、それらに限定されない。

【0029】

一部の実施形態において、医薬組成物は、流動促進剤又は滑沢剤を含む。好適な流動促進剤及び滑沢剤の例としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、コロイド状無水シリカ、水性二酸化ケイ素、合成ケイ酸マグネシウム、細粒状酸化ケイ素、デンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、ホウ酸、酸化マグネシウム、ワックス（カルナウバワックス等）、硬化油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、及び鉱物油が含まれるが、それらに限定されない。

【0030】

一般に、医薬組成物は、従来の添加剤を使用して従来の形態で調製できる。一部の実施形態において、製剤の成分は均一な混合物に混合され、ついで錠剤又はカプセル剤として製剤化される。成分の均一な混合物は、ロータリー打錠機等の従来の技術を使用して錠剤に圧縮されてもよい。成分の混合物は、造粒されてもよい。例えば、成分の混合物は、水及び／又は適切な有機溶媒（例えば、エタノール又はイソプロパノール）等の液体を添加することによって湿らせ、その後造粒し乾燥されてもよい。或いは、顆粒は、ローラー圧縮によってなどの、乾式造粒によって調製されてもよい。得られた顆粒は、従来の技術を使用して錠剤に圧縮されてもよい。カプセル剤は、成分の粉末混合物又は成分の小さな多粒子（multiparticulates）（顆粒、押し出されたペレット又はミニ錠剤（minitablets）等）を含んでもよい。望ましい場合には、上記の錠剤、カプセル剤、顆粒、押し出されたペレット及びミニ錠剤のいずれかは、１つ又は複数のコーティング層で被覆されてもよい。このようなコーティング層は、穴のあいたパン（perforated pans）及び流動床を含むフィルムコーティングによるなど、当分野で公知の方法によって施されてもよい。一部の実施形態において、製剤は錠剤の形態である。

【0031】

血流中への吸収に続いて、リナプラザングルレートは、活性代謝物であるリナプラザンへと急速に代謝される。リナプラザングルレートの血漿中濃度は非常に低く、測定することは困難であるが、代わりにリナプラザンの血漿中濃度を測定してもよい。フェーズＩ試験により、リナプラザングルレートの特定の用量によって、投与後ｐＨ４を超える胃内Ｐｈが２４時間維持されうるはずであることが示された。これには、２２時間後少なくとも約２４０ｎｍｏｌ／Ｌのリナプラザンの最小血漿中濃度（Ｃ_ｍｉｎ）が必要であると推定される。このような用量では、製剤の１日１回の経口投与で十分であろう。したがって、一部の実施形態において、リナプラザングルレートの医薬組成物の単回単位用量によって、ヒトへの医薬組成物の経口投与の後、２２時間後に少なくとも約２４０ｎｍｏｌ／Ｌの前記ヒトにおけるリナプラザンのＣ_ｍｉｎがもたらされる。他の実施形態において、リナプラザングルレートの医薬組成物の２単位用量の連日投与によって、ヒトへの医薬組成物の最後の単位用量の経口投与の後、１０時間後に少なくとも約２４０ｎｍｏｌ／Ｌの、ヒトにおけるリナプラザンのＣ_ｍｉｎがもたらされる。

【0032】

一つの側面において、本発明は、療法における使用のための本明細書に開示されるリナプラザングルレートのメシラート塩の結晶性形態に関する。

【0033】

本明細書に開示されるリナプラザングルレートのメシラート塩の結晶性形態は、胃酸分泌の抑制が必要であるか又は望ましい、疾患又は状態の治療又は予防、例えばＨ・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の根絶において使用されてもよい。このような疾患及び状態の例には、胃炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、びらん性胃食道逆流症（ｅＧＥＲＤ）、Ｈ・ピロリ感染症、ゾリンジャーエリソン症候群、消化性潰瘍疾患（胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を含む）、出血性胃潰瘍、胃食道逆流症の症状（胸焼け、吐き戻し及び悪心を含む）、ガストリノーマ及び急性上部消化管出血等の消化管炎症性疾患及び胃酸関連疾患が含まれる。

【0034】

したがって、一つの側面において、本発明は、必要とする対象における消化管炎症性疾患又は胃酸関連疾患の治療方法又は予防方法に関し、本明細書に開示されるようなリナプラザングルレートのメシラート塩の結晶性形態の治療的有効量を含む医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、リナプラザングルレートのメシラート塩の結晶性形態は、形態Ａである。一部の実施形態において、リナプラザングルレートのメシラート塩の結晶性形態は、形態Ｂである。

【0035】

一部の実施形態において、ＧＥＲＤの治療は、ＧＥＲＤのオンデマンド治療である。

【0036】

別の側面において、本発明は、消化管炎症性疾患又は胃酸関連疾患の治療又は予防における使用のための本明細書に開示されるリナプラザングルレートの結晶性メシラート塩の治療的有効量を含む医薬組成物に関する。

【0037】

本明細書では、「多形体」という用語は、結晶格子中の分子の順序の結果として、異なる物理的特性を有する同一の分子の結晶を指す。単一化合物の多形体は、１つ又は複数の互いに異なる化学的特性、物理的特性、機械的特性、電気的特性、熱力学的特性、及び／又は生物学的特性を有する。多形体によって示される物理的特性の差は、保存安定性、圧縮性、密度（組成物及び製品の製造において重要）、溶解速度（バイオアベイラビリティの測定における重要な因子）、溶解度、融点、化学的安定性、物理的安定性、粉末流動性、水分収着、圧密、及び粒子形態等の薬学的パラメータに影響を及ぼす場合がある。安定性の差は、化学的反応性における変化（例えば、１つの多形体からなる場合、別の多形体からなる場合よりも剤形が速く変色するような、異なった酸化）、若しくは機械的変化（例えば、動力学的に好まれる多形体が、熱力学的により安定な多形体に変質するように、保存時に結晶が変化する）又は両方（例えば、１つの多形体は、他の多形体よりも吸湿性である）により生じうる。溶解度／溶解の差の結果として、いくつかの転移は、効力及び／又は毒性に影響を及ぼす。更に、結晶の物理的特性は、加工において重要であることもあり、例えば、１つの多形体は、溶媒和物を形成する可能性が高いことがあるか、又は不純物を濾過し、洗い落とすことは困難なことがある（すなわち、粒子形状及び粒径分布が、１つの多形体と他の多形体との間で異なることがある）。「多形体」は、化合物のアモルファス形態を含まない。

【0038】

本明細書では、「アモルファス」という用語は、化合物の固体状態形態（solid state form）又は化合物の可溶化形態でありうる化合物の非結晶性形態を指す。例えば、「アモルファス」は、分子又は外表面（external face planes）の規則的に繰り返される配列を伴わない化合物を指す。

【0039】

本明細書では、リナプラザングルレートの多形体を含む組成物に関して使用される場合の「多形純度」という用語は、参照される組成物中のリナプラザングルレートの別の多形体又はアモルファス形態に対する１つの特定の多形体の割合を指す。例えば、多形純度９０％を有する形態Ａを含む組成物は、形態Ａを９０質量部及びリナプラザングルレートの他の結晶性形態及び／又はアモルファス形態を１０質量部含むことになる。

【0040】

本明細書では、「有効量」又は「治療的有効量」という用語は、対象へ投与の後、治療される疾患又は状態の１つ又は複数の症状をある程度緩和するであろうリナプラザングルレートの十分な量を指す。結果には、疾患の兆候、症状、若しくは原因の軽減及び／若しくは緩和、又は生体システムのその他の望ましい変化が含まれる。例えば、治療上の使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に顕著な減少をもたらすために必要とされるリナプラザングルレートの量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増試験等の任意の好適な技術を使用して決定される。

【0041】

本明細書では、「治療」、「治療する」及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載の疾患若しくは障害、若しくはその１つ若しくは複数の症状の発症を反転させること、緩和すること、遅延させること、又は本明細書に記載の疾患若しくは障害、若しくはその１つ若しくは複数の症状の進行を阻害することを指す。一部の実施形態において、治療は、１つ又は複数の症状が発症してから施されてもよい。他の実施形態において、治療は、症状の非存在下で施されてもよい。例えば、治療は、感染しやすい人に（例えば、症状の病歴を考慮して、及び／又は、遺伝因子若しくは他の感受性因子を考慮して）症状が発症するより前に施されてもよい。治療はまた、例えば、症状の再発を予防又は遅延させるために、症状が回復した後も継続されてもよい。

【0042】

本明細書では、「薬学的に許容される」という用語は、ヒトの薬学的使用に適し、一般に安全で、無毒性かつ生物学的にもその他の点でも望ましくないものではないこれらの化合物、物質、組成物及び／又は剤形を指す。

【0043】

本明細書では、化合物又は組成物は、この化合物又は組成物がその他の成分を有意な量で含有しない場合、１つ又は複数の他の成分を「実質的に含まない」。このような成分には、出発物質、残留溶媒等の不純物、又は本明細書で提供される化合物及び組成物の調製及び／若しくは単離によって生じる場合があるその他の不純物が含まれうる。一部の実施形態において、本明細書で提供される多形形態は、他の多形形態を実質的に含まない。一部の実施形態において、本明細書で提供される多形体は、不純物を「実質的に含まない」。特定の多形体の純度は、約９５％（ｗ／ｗ）超等、約９７％（ｗ／ｗ）超等、又は約９９％（ｗ／ｗ）超等、約９０％（ｗ／ｗ）超であることが好ましい。一部の実施形態において、特定の多形体の純度は、９９．５％（ｗ／ｗ）超、又は更には９９．９％（ｗ／ｗ）超である。一部の実施形態において、特定の多形体の不純物は、約０．５％（ｗ／ｗ）未満等、又は約０．１％（ｗ／ｗ）未満等、約１％（ｗ／ｗ）未満である。不純物の総量は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって測定される。

【0044】

一部の実施形態において、リナプラザングルレートの特定の多形体は、この特定の多形体が存在するリナプラザングルレートの少なくとも約９５質量％を構成する場合、他の多形体を「実質的に含まない」。一部の実施形態において、リナプラザングルレートの特定の多形体は、この特定の多形体が存在するリナプラザングルレートの少なくとも約９７質量％、約９８質量％、約９９質量％、又は約９９．５質量％を構成する場合、他の多形体を「実質的に含まない」。

【0045】

本明細書では、化合物は、例えば、この化合物の少なくとも約６０％質量、少なくとも約７０質量％、少なくとも約８０質量％、又は少なくとも約９０質量％がその多形体の形態である場合等、化合物の少なくとも約５０質量％がその多形体の形態である場合、所定の多形体として「実質的に存在する」。一部の実施形態において、化合物の少なくとも約９６質量％等、少なくとも約９７質量％等、少なくとも約９８質量％等、少なくとも約９９質量％等又は少なくとも約９９．５％等、少なくとも約９５質量％がその多形体の形態である。

【0046】

本明細書では、「安定な」という用語は、多形体が、経時的に１つ又は複数の多形形態（例えば、特定の形態の増加又は減少）、外見、ｐＨ、パーセント不純物、活性（in vitroアッセイによって測定される）、又はモル浸透圧濃度の変化を示さないことを意味する。一部の実施形態において、本明細書で提供される多形体は、少なくとも１、２、３、又は４週間安定である。例えば、多形体は、１つ又は複数の多形形態（例えば、特定の形態の増加又は減少）、外見、ｐＨ、パーセント不純物、活性（in vitroアッセイによって測定される）、又はモル浸透圧濃度の変化を、少なくとも１、２、３、又は４週間にわたって示さない。一部の実施形態において、本明細書で提供される多形体は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２か月間安定である。例えば、多形体は、１つ又は複数の多形形態（例えば、特定の形態の増加又は減少）、外見、ｐＨ、パーセント不純物、活性（in vitroアッセイによって測定される）、又はモル浸透圧濃度の変化を、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２か月間にわたって示さない。上記において、「変化を示さない」という語句は、当該の期間にわたるパラメータのいずれかについて測定される５％未満（例えば、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満）の変化を指す。

【0047】

リナプラザングルレートのメシラート塩の多形体の結晶化度は、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）法によって、又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）法によって測定されうる。本明細書において結晶性化合物について言及する場合には、結晶化度は、約８０％超、詳細には約９０％超、より詳細には約９５％超等、約７０％超であることが好ましい。一部の実施形態において、結晶化度は、約９８％超である。一部の実施形態において、結晶化度は、約９９％超である。％結晶化度は、結晶性である全試料質量の質量パーセントを指す。

【0048】

本明細書では、「約」という用語は、その値又はパラメータ自体を対象にする実施形態を含む（及び記載する）本明細書における値又はパラメータを指す。例えば、「約２０」を指す記述は、「２０」の記述を含む。数値範囲は、範囲を定義する数を含む。一般的に言えば、「約」という用語は、変数の表示値、及び表示値の実験誤差の範囲内（例えば、平均に関する９５％信頼区間の範囲内）又は表示値の１０％の範囲内であり、どちらか大きい方の変数の全ての値を指す。

【0049】

これから本発明を、いかなる点においても本発明を限定するものではない以下の実施例によって説明する。本明細書で言及される全ての引用された文献及び参照は、その全体が参照により組み込まれる。

【0050】

略語
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＭＥＫ メチルエチルケトン
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＭｅＯＨ メタノール
ＲＨ 相対湿度
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【0051】

実験方法
一般的方法
^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、２５℃においてＢｒｕｋｅｒ社の４００ＭＨｚ機器で記録し、使用した重水素化溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ_６（δ_Ｈ２．５０ｐｐｍ）中の残留プロトン性溶媒を基準とした。

【0052】

分析的ＨＰＬＣ－ＭＣを、エレクトロスプレーインターフェース（electrospray interface）及びＵＶダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ液体クロマトグラフィー／質量選択検出器（ＭＳＤ）（シングル四重極）を使用して行った。分析は、３分にわたり流量１ｍＬ／分で、０．１％水性ＴＦＡ中のアセトニトリルの勾配で、ＡＣＥ３Ｃ８（３．０×５０ｍｍ）カラムを使用して行った。

【0053】

溶解度研究のために、ＨＰＬＣを、ＤＡＤ分光計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを使用して行った。分析を、３０℃でＷａｔｅｒｓ社のＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（４．６×１００ｍｍ、２．５μｍ）を使用して行った。移動相：Ａ＝水中の０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸。流量０．８ｍＬ／分。移動相プログラムは以下に示す通りである。

【0054】

【表1】

【0055】

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析
分析を、Ｃｕ陽極（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を備えたＰａｎＡｌｙｔｉｃａｌ社のＸ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計、Ｋα－１ Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ単色光分光器（Ｋα－１ Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｏｒ）（１．５４０５９８Å）及びＰｉｘｃｅｌ検出器で行った。２θ範囲は、０．０１３°のステップサイズ及び０．１０°／ｓ（「６分走査」）又は０．０３°／ｓ（「２０分走査」）の走査速度を使用して２～３５°であった。低速スピン試料ホルダー（Slow spinning sample holders）を使用した。試料を、Ｓｉゼロバックグラウンドウェハに塗り付け、平らな粉末状の表面を得た。測定を、プログラム可能な入射発散スリット（incident divergency slit）を使用して行った。

【0056】

当分野において、測定条件（使用される装置、試料調製物又は機械等の）に応じて、１つ又は複数の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られることは公知である。特に、測定条件及び試料調製物に応じてＸＲＰＤパターンの強度が増減しうることは一般に公知である。例えば、ＸＲＰＤの当業者であれば、試験下の試料の配向、並びに使用される機器のタイプ及び設定に応じて、ピークの相対強度が変動しうることを理解するであろう。当業者であれば、試料が回折計中に位置する正確な高さ及び回折計のゼロ較正によって、反射の位置が影響されうることも理解するであろう。試料の表面平面性も小さな影響を及ぼすことがある。したがって、当業者であれば、本明細書に提示される回折パターンは、絶対的なものとして解釈するべきではなく、本明細書に開示される粉末回折パターンと実質的に同一である粉末回折パターンをもたらすいかなる結晶性形態も本開示の範囲内に入ることを理解するであろう（さらなる情報については、R. Jenkins及びR.L.Snyder, "Introduction to X-ray powder diffractometry", John Wiley & Sons, 1996を参照されたい）。

【0057】

熱重量分析（ＴＧＡ）
分析をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＴＧＡ７機器で行った。

【0058】

方法１：試料数ｍｇを、オープンＰｔパンに静かに入れ、１０℃／分の連続的なスキャンスピードを使用して２５～１４０℃で、続いて１４０℃にて６０分間等温工程で（乾燥過程が６０分前に完了した場合、手動で終了した）、不活性雰囲気を確実にするために乾燥窒素ガスの流量（２０ｍＬ／分）で、質量分析した。

【0059】

方法２：試料数ｍｇを、オープンＰｔパンに静かに入れ、１０℃／分の連続的なスキャンスピードを使用して２５～３０℃で、続いて３０℃にて１５分間等温工程で、不活性雰囲気を確実にするために乾燥窒素ガスの流量（２０ｍＬ／分）で、質量分析した。ついで、１０℃／分の連続的なスキャンスピードを使用して温度を３０～１１０℃に上昇させ、最終的に１１０℃にて４４分間の等温工程で終了した（分析は手動で終了した）。

【0060】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ, Differential scanning calorimetry）
分析は、Ｎｅｔｚｓｃｈ社のＤＳＣ２０４Ｆ１機器で行った。

【0061】

試料数ｍｇをＡｌパンに静かに入れ、秤量した。予め小さな穴が開けられた蓋をパンに適合させ圧着した。１０℃／分の加熱速度で従来のＤＳＣを用いた。最低温度（開始）は０℃であり、最高温度は２５０℃であった。

【0062】

動的蒸気収着（ＤＶＳ, Dynamic vapor sorption）
分析を、ＳＭＳ社のＤＶＳ－１機器で行った。

【0063】

方法１：物質数ｍｇをＡｌパンに入れ、開ループモードを使用して０－１０－２０－３０－４０－５０－６０－７０－８０－９０－８０－７０－６０－５０－４０－３０－２０－１０－０％ＲＨにしたがって、２つの同一の連続サイクルの間に段階的なＲＨ変化に曝露させた。実験を、２００ｍＬ／分のガス流量を使用し、２５℃で行った。１２時間の固定時間に設定した第１の段階を除いて、全ての工程について、適用したｄｍ／ｄｔ基準は、３６０分の最大許容時間及び１０分の最小許容時間の５分のウィンドウで０．００１質量％／分であった。

【0064】

方法２：物質数ｍｇをＡｌパンに入れ、開ループモードを使用して０－１０－２０－３０－４０－５０－６０－７０－８０－９０－８０－７０－６０－５０－４０－３０－２０－１０－０％ＲＨにしたがって、２つの同一の連続サイクルの間に段階的なＲＨ変化に曝露させた。実験を、２００ｍＬ／分のガス流量を使用し、２５℃で行った。全ての工程について、適用したｄｍ／ｄｔ基準は、３６０分の最大許容時間及び１０分の最小許容時間の５分のウィンドウで０．００１質量％／分であった。

【0065】

方法３：物質数ｍｇをＡｌパンに入れ、開ループモードを使用して０－１０－２０－３０－４０－５０－６０－７０－８０－９０－８０－７０－６０－５０－４０－３０－２０－１０－０％ＲＨにしたがって、２つの同一の連続サイクルの間に段階的なＲＨ変化に曝露させた。実験を、２００ｍＬ／分のガス流量を使用し、２５℃で行った。６時間の固定時間に設定した第１の段階を除いて、全ての工程について、適用したｄｍ／ｄｔ基準は、３６０分の最大許容時間及び１０分の最小許容時間の５分のウィンドウで０．００１質量％／分であった。

【実施例】

【0066】

（実施例１）
＜リナプラザングルレートのメシラート塩の調製＞
リナプラザングルレート（０．５００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、２２℃で２－プロパノール（２５ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を撹拌した。メチルスルホン酸（９９．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃まで加熱して、全ての固体を完全に溶解させた。ついでその溶液を、減圧下で濃縮した。収率：１０３％（０．６１５ｇ、無色の粉末）、ＬＣＭＳにより純度１００％。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.70 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 8.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51-6.98 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 4.42 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.44-2.21 (m, 15H), 1.74 (p, J = 7.4 Hz, 2H)。MS: (ESI+) m/z 481 (M+H)。

【0067】

（実施例２）
＜多形体スクリーニング＞
リナプラザングルレートのメシラート塩に対して、溶解度、多形性及び熱力学的安定性を測定するために、多形体スクリーニングを行った。

【0068】

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により、スクリーニングのために使用した製剤原料が完全にアモルファスであることが示された。結晶化実験の前に、製剤原料の溶解度を、＞２０の溶媒及び溶媒混合物中で測定した。

【0069】

＜スラリー実験＞：
スラリー実験を、様々な溶媒中で行った。およそ３０～１２０ｍｇの薬剤物質を、室温にて及び４０℃にて、多くの異なる純溶媒及び二成分溶媒中でスラリー化した。スラリーを調製する前に、全ての溶媒を、分子ふるいを添加することによって乾燥させた。別段の記載が無い限り、１３日後に固相を単離し、ＸＲＰＤで分析した。表１に示す実験で、結晶性固体形態を得た。

【0070】

【表2】

【0071】

＜蒸発実験＞：
実験を、リナプラザングルレートのメシラート塩が十分に高い溶解度を有することがわかった溶媒中で行った。溶液を調製する前に、全ての溶媒を、分子ふるいを添加することによって乾燥させた。およそ１０～２５ｍｇの薬剤物質を溶解し、ゆっくり蒸発するようにバイアル中又は直接ＸＲＰＤゼロバックグラウンドプレート上に放置した。実験を、室温にて、４０℃にて、又は４５℃にて、且つ環境中の相対湿度（ambient relative humidity）において行った。結晶性固体形態を、表２に示す実験で得た。

【0072】

【表3】

【0073】

＜貧溶媒結晶化＞：
リナプラザングルレートのメシラート塩がほとんど不溶性である特定の貧溶媒と共に、リナプラザングルレートのメシラート塩が高い溶解度を有することがわかった特定の溶媒から、結晶化を行った。実験を行う前に、全ての溶媒を、分子ふるいを添加することによって乾燥させた。薬剤物質を溶媒１及び溶媒２に溶解し、ついで０．２ｍＬずつ加えた。別段の記載がない限り、試料をＲＴ（室温）で保存した。表３に示す実験で、結晶性固体形態を得た。

【0074】

【表4】

【0075】

＜冷却実験＞：
対応するスラリー実験で固体物質が形成した選択された溶媒中で、冷却実験を行った。最初に約２５ｍｇの薬剤物質を室温で溶解し、又は部分的に溶解し、続いて固体物質を沈殿させた。沈殿の後、澄明な上澄みを新しいバイアルに移し、約４５℃まで加熱して、薬剤物質を完全に溶解させた。ついでバイアルを５℃の冷蔵庫に置いた。表４に示す実験で、結晶性固体形態を得た。

【0076】

【表5】

【0077】

ＲＴ（室温）において、２－プロパノール中のスラリーから得られる形態Ａ（「試料１」）のＸＲＰＤピークを、下の表５に記載している。形態Ａの試料１のディフラクトグラムを、図１に示している。

【0078】

【表6A】

【0079】

【表6B】

【0080】

ＲＴにおいてアセトン中のスラリーから得られる形態Ａ（「試料２」）のＸＲＰＤピークを、下の表６に記載している。形態Ａの試料２のディフラクトグラムを、図２に示す。

【0081】

【表7A】

【0082】

【表7B】

【0083】

ＭＴＢＥを貧溶媒として使用してエタノールから結晶化した形態ＢのＸＲＰＤピークを、下の表７に記載している。形態Ｂのディフラクトグラムを、図３に示す。

【0084】

【表8】

【0085】

ピリジン中のスラリー実験で得たピリジン溶媒和物は、高結晶性固体形態であったが、薬学的に実施可能であるとは考えられなかった。ＴＧＡ実験によって、この形態がリナプラザングルレートのメシラート塩の１モルあたりピリジン約２モルを含有することが確認された。

【0086】

（実施例３）
＜熱重量分析＞
方法１を使用して形態Ａを分析した。形態Ａの試料１及び試料２は、２５～１４０℃まで加熱すると、それぞれ１．２％及び１．１％の質量損失を示した。形態Ａは、非化学量論的溶媒和物／水和物であると結論づけた（１：１プロパノール溶媒和物は９％の質量損失があり、１：１水和物は３％の質量損失があったであろう）。形態Ａの試料１及び試料２のＴＧＡ質量損失曲線を、それぞれ図４及び図５に示す。

【0087】

ＴＧＡ実験の後、形態Ａの試料１のＸＲＰＤ分析によって、この形態が残っていたことが確認された（ディフラクトグラムは示していない）。

【0088】

方法２を使用して形態Ｂを分析した。試料（ＭＴＢＥを貧溶媒として使用してエタノールからの結晶化によって得た）を、緩い結合水を放出するために３０℃で等温的に乾燥させ、ついで可能性のある溶媒和物から溶媒を放出するために１１０℃で等温的に乾燥させた。緩い結合溶媒を除外した場合、形態Ｂの質量損失は２．９％と算出した。質量損失は、水分の放出に起因する。形態Ｂは、非化学量論的溶媒和物であると結論づけた（１：１エタノール溶媒和物は７．４％の質量損失があり、１：１ＭＴＢＥ溶媒和物は１３．３％の質量損失があったであろう）。形態ＢのＴＧＡ質量損失曲線を、図６に示す。

【0089】

（実施例４）
＜示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析＞
形態Ａの試料１（２－プロパノール中のスラリーから得た）は、およそ１９０℃（開始）において単一の吸熱イベントを示し、これは結晶の融解に起因しうる。形態Ａの試料２（アセトン中のスラリーから得た）を、凝集体を取り除くために軽く粉砕し、ついでＤＳＣるつぼにぎっしりと詰めた。試料は、およそ１８０℃（開始）において広域の吸熱を示し、融解温度領域における２つの重複するイベントを示唆した。形態Ａの試料１及び試料２のＤＳＣサーモグラムを、それぞれ図７及び図８に示す。

【0090】

形態Ｂの試料は、およそ１２０℃において１つの広域の吸熱イベントのみを示し、これは同時の溶媒放出及び融解として解釈される。形態ＢのＤＳＣサーモグラムを、図９に示す。

【0091】

（実施例５）
＜動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析＞
形態Ａの試料１（２－プロパノール中のスラリーから得た）の吸湿性を、方法１を使用して調べた。質量変化プロットは、２つの同時イベント、すなわち相対湿度の上昇に伴う直線的な水分取り込み及び溶媒（２－プロパノール）の放出を示す。直線的な収着（sorption）及び脱着（desorption）は、周囲雰囲気における湿度の変化に応じて、結晶構造が、水分が吸収されうるか又は放出されうるチャネル又は空隙を含んでいることを意味している。小さい溶媒分子（２－プロパノールのような）が、これらのチャネル又は空隙を占めるという可能性がある。ＤＶＳ実験において、最初に、溶媒分子は０％ＲＨで乾燥させることによって放出され、ついでＲＨが上昇するにつれて、水分子によって置換される。質量変化プロット及び収着等温線プロットを、それぞれ図１０Ａ及び図１０Ｂに示す。

【0092】

形態Ａの試料２（アセトン中のスラリーから得た）について、方法２を使用してＴＧＡ乾燥試料を調べた。質量変化曲線の２つのサイクルは同一ではない。第１のサイクルは、ＤＶＳ実験に先行するＴＧＡ乾燥手順によって影響されうる。昇温での乾燥によって、結晶構造がいくらか崩されたという可能性がある。ついで、第１のサイクルにおける収着の増加は、水分活性が増加するときの「純粋な」水分収着及び結晶構造の秩序性の組合せとして解釈されうる。第２のサイクルにおいて、「純粋な」水分の吸収及び脱着を記録する。直線的な収着及び脱着は、周囲雰囲気における湿度の変化に応じて、結晶構造が、水分が吸収されうるか又は放出されうるチャネル又は空隙を含んでいることを意味している。形態Ａの試料２についての質量変化プロット及び収着等温線プロットを、それぞれ図１１Ａ及び図１１Ｂに示す。

【0093】

ＤＶＳ分析の後、形態Ａの試料２のＸＲＰＤ分析によって、この形態が残っていたことが確認された（ディフラクトグラムは示していない）。

【0094】

方法３を使用して、形態Ｂの吸湿性を調べた。質量変化プロット及び収着等温線プロットに示されているように（それぞれ図１２Ａ及び図１２Ｂを参照されたい）、第１のサイクル及び第２のサイクルは明らかに異なる。第１のサイクルでは、水分活性が増大するにつれて、溶媒は水によって置換される。固体物質が、ＭＴＢＥ及びエタノールを用いて貧溶媒実験から得られたので、閉じ込められた溶媒はエタノールである可能性が最も高い。第２のサイクルにおいて、「純粋な」水分収着が現れる。第２のサイクルにおける直線的な水分の吸収及び脱着は、形態Ｂがチャネル水和物であることを示している。

【0095】

（実施例６）
＜溶解度研究＞
＜胃液及び腸液を模擬した培養液中の形態Ａの溶解度＞
中期段階の摂食状態模擬胃液（ＦＥＤＧＡＳ）、絶食状態模擬腸液の第２バージョン（ＦａＳＳＩＦ－２）、及び摂食状態模擬腸液の第２バージョン（ＦｅＳＳＩＦ－２）中での形態Ａの溶解度を研究した。

【0096】

緩衝用液の調製
＜ＦａＳＳＩＦ－Ｖ２＞：
ＭｉｌｌｉＱ水９０ｍＬにＮａＯＨ１３９ｍｇ、マレイン酸２２２ｍｇ、及びＮａＣｌ４０１ｍｇを添加し、得られた混合物を完全に溶解するまで撹拌した。ｐＨを、１Ｍ ＨＣｌ及び１Ｍ ＮａＯＨで６．５に調整し、ＭｉｌｌｉＱ水を用いて１００ｍＬとした。ＦａＳＳＩＦ－Ｖ２の１７９ｍｇ（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ社、Ｖ２ＦＡＳ－１０２０－Ａバッチ）を、調製した緩衝液１００ｍＬと混合し、完全に溶解するまで撹拌して、使用前の１時間、ＲＴ（室温）において平衡化させた。

【0097】

＜ＦｅＳＳＩＦ－Ｖ２＞：
ＭｉｌｌｉＱ水９０ｍＬにＮａＯＨ３２７ｍｇ、マレイン酸６３９ｍｇ及びＮａＣｌ７３３ｍｇを添加し、得られた混合物を完全に溶解するまで撹拌した。ｐＨを、１Ｍ ＨＣｌ及び１Ｍ ＮａＯＨで５．８に調整し、ＭｉｌｌｉＱ水を用いて１００ｍＬとした。ＦｅＳＳＩＦ－Ｖ２の９７６ｍｇ（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ社、Ｖ２ＦＥＳ－１０２０－Ａバッチ）を、調製した緩衝液１００ｍＬと混合し、完全に溶解するまで撹拌して、使用前の１時間、ＲＴにおいて平衡化させた。

【0098】

＜ＦＥＤＧＡＳ（中期段階、ｐＨ４．５）＞：
ＦＥＤＧＡＳ緩衝液濃縮物（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ社、ＦＥＤＢＵＦ４５－０１２２－Ａバッチ）３．６８ｇ、ＭｉｌｌｉＱ水７３．１ｇ、及びＦＥＤＧＡＳゲル（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ社、ＦＥＤＧＡＳ－０３２２－Ａバッチ）１５．３ｇを完全に混合した。その媒体を、使用前に３７℃において保存した。

【0099】

試料調製、分析及び結果
形態Ａの固定質量（過剰量）を異なる緩衝溶液のそれぞれ２ｍＬに添加することによって、４ｍＬバイアル中に飽和溶液を調製した。各実験を２度繰り返して行った。それらの溶液を、３７℃で２４時間、磁気撹拌子を用いて撹拌した。試料を１、３、６、及び２４時間後に採取した。各試料採取ポイントにて、試料溶液２００μＬを、０．２μｇＰＰシリンジレスフィルターを使用してろ過した。ろ過した試料溶液を、ＤＭＡを用いて２倍又は５倍に希釈し、ついでリナプラザングルレートの濃度を測定するためにＨＰＬＣ－ＵＶによって分析した。７つの較正標準品に基づく検量線から、濃度を算出した（原液１００及び２５０μｇ／ｍｌ、並びにその段階希釈）。

【0100】

ＦＥＤＧＡＳ中の形態Ａの溶解度は、ＦａＳＳＩＦ－Ｖ２中より約２０倍高く、ＦｅＳＳＩＦ－Ｖ２中より約７倍高いことがわかった。結果を図１３に示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図11A】

【図11B】

【図12A】

【図12B】

【図13】

【国際調査報告】