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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-13
(54)【発明の名称】核酸組成物及びその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 48/00 20060101AFI20241106BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241106BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241106BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20241106BHJP
A61K 38/19 20060101ALI20241106BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20241106BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20241106BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20241106BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20241106BHJP
【ＦＩ】
A61K48/00
A61P35/00
A61P43/00 105
A61P37/04
A61K38/19
A61K39/395 N
A61K39/395 D
A61K9/08
A61K47/36
A61P35/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024528514
(86)(22)【出願日】2022-11-16
(85)【翻訳文提出日】2024-06-12
(86)【国際出願番号】 US2022050129
(87)【国際公開番号】W WO2023091503
(87)【国際公開日】2023-05-25
(31)【優先権主張番号】63/280,429
(32)【優先日】2021-11-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521470881
【氏名又は名称】サージ セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ゴールドバーグ， マイケル ソロモン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
【Ｆターム（参考）】
4C076AA09
4C076AA12
4C076BB11
4C076CC07
4C076CC27
4C076CC29
4C076EE10
4C076EE23
4C076EE37
4C076EE47
4C076EE50
4C076FF17
4C084AA02
4C084AA03
4C084AA13
4C084AA17
4C084BA35
4C084BA44
4C084CA53
4C084DA01
4C084MA02
4C084MA05
4C084MA16
4C084MA66
4C084NA06
4C084NA07
4C084NA10
4C084ZB071
4C084ZB072
4C084ZB091
4C084ZB092
4C084ZB211
4C084ZB212
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC411
4C084ZC412
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085CC03
4C085DD62
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG01
(57)【要約】
がん及び転移性腫瘍の治療及び／または予防に有用な組成物が提供される。例えば、提供される組成物は、それ自体が免疫調節経路を促進または阻害するように作用し得、及び／または免疫調節経路を促進または阻害し得るペプチドをコードし得る、１つ以上の核酸剤を含む生分解性足場または生体材料を含む。提供される組成物の作製方法、及びそれを提供するための材料を収容するキットも提供される。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
腫瘍切除術の対象における標的部位に、（ｉ）ポリマー生体材料と、
（ｉｉ）免疫調節ポリペプチドをコードまたは調節するポリヌクレオチド剤と、を含む組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項2】
前記ポリヌクレオチド剤が、自然免疫及び／または適応免疫を誘導するサイトカインをコードする、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ポリヌクレオチド剤が、自然免疫を誘導するパターン認識受容体を活性化する、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記ポリヌクレオチド剤が、免疫細胞の動員を誘導するケモカインをコードする、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記ポリヌクレオチド剤が、免疫チェックポイントの遮断または共刺激を媒介する抗体をコードする、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記標的部位が、腫瘍切除部位である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
前記標的部位が、前記腫瘍切除部位の近くの部位である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
前記標的部位が、センチネルリンパ節である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
前記投与するステップが、注射によるものである、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
前記組成物が、液体であり、前記ポリマー生体材料が、粘性ポリマー溶液である、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記組成物が、液体であり、前記ポリマー生体材料が、前記投与時に、前記標的部位で、インサイチュでポリマーネットワーク生体材料を形成する、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
前記ポリマーネットワーク生体材料が、架橋ポリマーネットワーク生体材料を含むか、またはそれである、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記ポリマーネットワーク生体材料が、非架橋ポリマーネットワーク生体材料を含むか、またはそれである、請求項１１に記載の方法。
【請求項14】
前記ポリマー生体材料が、前記ポリマー生体材料と前記ポリヌクレオチド剤との組み合わせをＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に配置することによってインビトロで試験された場合、前記ポリヌクレオチド剤の１００％未満が前記ポリマー生体材料から３時間以内に放出されることを特徴とする、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
前記ポリマー生体材料が、前記ポリマー生体材料と前記ポリヌクレオチド剤との組み合わせをマウス対象の乳房脂肪パッドに投与することによってインビボで試験された場合、前記ポリヌクレオチド剤の５０％以下が前記投与の８時間後にインビボで放出されることを特徴とする、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
前記ポリマー生体材料が、前記ポリマー生体材料と前記ポリヌクレオチド剤との組み合わせをマウス対象の乳房脂肪パッドに投与することによってインビボで試験された場合、前記ポリマー生体材料が、投与の２４時間後に評価された場合、前記ポリヌクレオチド剤が溶液中で投与された場合に観測されるよりも多くのポリヌクレオチド剤が前記乳房脂肪パッドに存在するように、前記ポリヌクレオチド剤の放出を延長することを特徴とする、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
前記ポリマー生体材料は、前記ポリヌクレオチド剤が、前記ポリマー生体材料から放出され、（ｉ）少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、前記ポリヌクレオチド剤によってコードされる前記免疫調節ポリペプチドを発現し、（ｉｉ）少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、前記ポリヌクレオチド剤によって誘導された自然免疫刺激に応答して、１型インターフェロンの発現の増加を有し、及び／または（ｉｉｉ）少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、前記免疫調節ポリペプチドのレベル及び／または活性の変化を有するように、局所細胞によって取り込まれることを特徴とする、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
前記ポリマー生体材料が、約１０Ｐａ～約５，０００Ｐａの貯蔵弾性率を特徴とする、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記ポリマー生体材料が、ヒドロゲルを含むか、またはそれである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
前記ポリマー生体材料が、正電荷ポリマーを含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記ポリマー生体材料が、ポリヌクレオチド剤担体を更に含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
前記ポリヌクレオチド剤が、前記ポリヌクレオチド剤担体に複合体化されている、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記ポリヌクレオチド剤が、前記ポリヌクレオチド剤担体に担持されている、請求項２１に記載の方法。
【請求項24】
前記ポリヌクレオチド剤担体が、カチオン性剤及び／または脂質を含む、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
前記投与するステップが、前記腫瘍切除術の対象への腫瘍抗原の投与を伴わない、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
前記投与するステップが、前記腫瘍切除術の対象への微粒子の投与を伴わない、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
前記投与するステップが、前記腫瘍切除術の対象への免疫細胞の養子移入を伴わない、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
前記組成物が、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤を更に含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
前記組成物が、自然免疫の活性化因子を更に含む、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
前記自然免疫の活性化因子が、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストであるか、またはそれを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記自然免疫の活性化因子が、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７及び／またはＴＬＲ８（「ＴＬＲ７／８」）アゴニストであるか、またはそれを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項32】
前記組成物が、適応免疫の活性化因子を更に含む、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
前記ポリマー生体材料が、マトリックスまたはデポを形成し、前記ポリヌクレオチド剤が、前記ポリマー生体材料内にある、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項34】
前記ポリヌクレオチド剤が、前記ポリマー生体材料を介した拡散によって放出される、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記ポリマー生体材料が、インビボで生分解性である、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
前記腫瘍切除部位が、肉眼的な残留腫瘍抗原の不在を特徴とする、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
前記腫瘍切除術の対象が、転移性癌に罹患している、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項38】
前記投与後、前記腫瘍切除術の対象における少なくとも１つの転移部位を監視するステップを更に含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
ポリマーネットワーク生体材料組成物を生成する方法であって、前記方法が、（ａ）ポリマーネットワーク生体材料の１つ以上の前駆体構成成分と、免疫調節ポリペプチドをコードまたは調節するポリヌクレオチド剤と、を含む組成物を提供するステップと、
（ｂ）前記前駆体構成成分が１０分未満でポリマーネットワーク生体材料を形成することを可能にするステップであって、前記ポリマーネットワーク生体材料は、
前記ポリマーネットワーク生体材料が、５，０００Ｐａ未満の貯蔵弾性率を有し、及び／または
前記ポリマーネットワーク生体材料と前記ポリヌクレオチド剤との組み合わせをＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に配置することによってインビトロで試験された場合、前記ポリヌクレオチド剤の１００％未満が、前記ポリマーネットワーク生体材料から３時間以内に放出され、
前記ポリマーネットワーク生体材料と前記ポリヌクレオチド剤との組み合わせをマウス対象の乳房脂肪パッドに投与することによってインビボで試験された場合、前記ポリヌクレオチド剤の５０％以下が前記投与の８時間後にインビボで放出され、
前記ポリマーネットワーク生体材料と前記ポリヌクレオチド剤との組み合わせをマウス対象の乳房脂肪パッドに投与することによってインビボで試験された場合、前記ポリマーネットワーク生体材料が、投与の２４時間後に評価された場合、前記ポリヌクレオチド剤が溶液中で投与された場合に観測されるよりも多くのポリヌクレオチド剤が前記乳房脂肪パッドに存在するように、前記ポリヌクレオチド剤の放出を延長し、及び／または
前記ポリマーネットワーク生体材料から放出された前記ポリヌクレオチド剤は、（ｉ）少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、前記ポリヌクレオチド剤によってコードされる前記免疫調節ポリペプチドを発現し、（ｉｉ）少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、前記ポリヌクレオチド剤によって誘導された自然免疫刺激に応答して、１型インターフェロンの発現の増加を有し、及び／または（ｉｉｉ）少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、前記免疫調節ポリペプチドのレベル及び／または活性の変化を有するように、局所細胞によって取り込まれること、を特徴とする、前記形成することを可能にするステップと、を含む、前記方法。
【請求項40】
前記ポリマーネットワーク生体材料が、架橋ポリマーネットワーク生体材料を含むか、またはそれである、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記ポリマーネットワーク生体材料が、非架橋ポリマーネットワーク生体材料を含むか、またはそれである、請求項３９に記載の方法。
【請求項42】
前記ポリマーネットワーク生体材料が、ヒドロゲルを含むか、またはそれである、請求項３９～４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項43】
前記ポリマーネットワーク生体材料が、ポリヌクレオチド剤担体を含む、請求項３９～４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項44】
前記ポリヌクレオチド剤が、前記ポリヌクレオチド剤担体に複合体化されている、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
前記ポリヌクレオチド剤が、前記ポリヌクレオチド剤担体に担持されている、請求項４３に記載の方法。
【請求項46】
前記ポリヌクレオチド剤担体が、カチオン性剤及び／または脂質を含む、請求項４３～４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項47】
ポリマーネットワーク生体材料組成物またはその構成成分（複数可）を特徴付ける方法であって、前記方法が、（ａ）インビトロで緩衝溶液中のポリマーネットワーク生体材料組成物を提供するステップであって、前記ポリマーネットワーク生体材料組成物が、候補ポリマー生体材料と、免疫調節ポリペプチドをコードまたは調節するポリヌクレオチド剤と、を含む、前記提供するステップと、
（ｂ）前記ポリヌクレオチド剤の１００％未満が、ポリマー生体材料から３時間以内に放出されるかどうかを決定するステップと、を含む、前記方法。
【請求項48】
前記緩衝溶液が、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含むか、またはそれである、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
前記決定するステップが、少なくとも３時間の期間にわたって所定の時点で前記ポリマー生体材料から放出された前記ポリヌクレオチド剤の量を測定することを更に含む、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項50】
前記決定するステップが、前記ポリマー生体材料からの前記ポリヌクレオチド剤の放出プロファイル動態を決定することを更に含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記ポリヌクレオチド剤の１００％未満が前記ポリマー生体材料から３時間以内に放出されることを特徴とするポリマーネットワーク生体材料組成物を選択することを更に含む、請求項４７～５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項52】
選択された前記ポリマーネットワーク生体材料組成物を細胞の集団と接触させることと、（ａ）前記候補ポリマー生体材料から放出された前記ポリヌクレオチド剤が免疫細胞によって取り込まれているかどうか、及び／または
（ｂ）前記ポリヌクレオチド剤を取り込む前記免疫細胞が、以下の生物学的活性：
（ｉ）前記ポリヌクレオチド剤によってコードされる前記免疫調節ポリペプチドを発現すること、
（ｉｉ）前記ポリヌクレオチド剤によって誘導された自然免疫刺激に応答して、１型インターフェロンの発現の増加を示すこと、及び／または
（ｉｉｉ）前記免疫調節ポリペプチドのレベル及び／または活性の変化を示すこと、のうちの少なくとも１つを示すかどうか、を決定することと、を更に含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
前記免疫細胞が、骨髄細胞及び／または形質細胞様樹状細胞を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
前記細胞が、非免疫細胞を更に含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項55】
前記非免疫細胞が、線維芽細胞及び／または内皮細胞を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項56】
（ａ）前記候補ポリマー生体材料から放出された前記ポリヌクレオチド剤が、非免疫細胞によって取り込まれているかどうか、及び／または（ｂ）前記ポリヌクレオチド剤が、前記非免疫細胞に悪影響を及ぼすかどうか、を決定することを更に含む、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項57】
ポリマーネットワーク生体材料組成物またはその構成成分（複数可）を特徴付ける方法であって、前記方法が、（ａ）ポリマーネットワーク組成物をインビボでマウス対象の標的部位に投与するステップであって、前記ポリマーネットワーク生体材料組成物が、候補ポリマー生体材料と、免疫調節ポリペプチドをコードまたは調節するポリヌクレオチド剤と、を含む、前記投与するステップと、
（ｂ）
（ｉ）前記候補ポリマー生体材料が、前記ポリマー生体材料を含まない溶液中の同じポリヌクレオチド剤の投与に対して、投与時に、前記標的部位での前記ポリヌクレオチド剤の放出を少なくとも２４時間延長するかどうか、及び／または
（ｉｉ）前記候補ポリマー生体材料からの前記ポリヌクレオチド剤の放出プロファイルは、前記ポリヌクレオチド剤の５０％以下が前記投与の８時間後にインビボで放出されることを特徴とするかどうか、を決定するステップと、を含む、前記方法。
【請求項58】
前記標的部位が、乳房脂肪パッドである、請求項５７に記載の方法。
【請求項59】
（ｉ）前記候補ポリマー生体材料が、前記ポリマー生体材料を含まない溶液中の同じポリヌクレオチド剤の投与に対して、投与時に、前記標的部位での前記ポリヌクレオチド剤の放出を少なくとも２４時間延長し、及び／または（ｉｉ）前記ポリヌクレオチド剤の５０％以下が前記投与の８時間後にインビボで前記候補ポリマー生体材料から放出されることを特徴とするポリマーネットワーク生体材料組成物を選択することを更に含む、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項60】
（ａ）前記候補ポリマー生体材料から放出された前記ポリヌクレオチド剤が免疫細胞によって取り込まれているかどうか、及び／または（ｂ）前記ポリヌクレオチド剤を取り込む前記免疫細胞が、以下の生物学的活性：
（ｉ）前記ポリヌクレオチド剤によってコードされた前記免疫調節ポリペプチドを発現すること、
（ｉｉ）前記ポリヌクレオチド剤によって誘導された自然免疫刺激に応答して、１型インターフェロンの発現の増加を示すこと、及び／または
（ｉｉ）前記免疫調節ポリペプチドのレベル及び／または活性の変化を示すこと、のうちの少なくとも１つを示すかどうか、を決定することを更に含む、請求項５７～５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項61】
（ｃ）前記候補ポリマー生体材料の不在下で前記細胞を前記ポリヌクレオチド剤と接触させた場合と比較して、前記候補ポリマー生体材料から放出された前記ポリヌクレオチド剤の細胞取り込みが遅延しているかどうか、及び／または（ｄ）前記候補ポリマー生体材料の不在下で前記細胞を前記ポリヌクレオチド剤と接触させた場合と比較して、前記ポリヌクレオチド剤によって誘導された前記生物学的活性のうちの少なくとも１つが遅延しているかどうか、を決定することを更に含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
前記免疫細胞が、骨髄細胞及び／または形質細胞様樹状細胞を含む、請求項６０または６１に記載の方法。
【請求項63】
（ｅ）前記候補ポリマー生体材料から放出された前記ポリヌクレオチド剤が非免疫細胞によって取り込まれているかどうか、及び／または（ｆ）前記ポリヌクレオチド剤が、前記非免疫細胞に悪影響を及ぼすかどうか、を決定することを更に含む、請求項６０～６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項64】
前記非免疫細胞が、線維芽細胞及び／または内皮細胞を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項65】
腫瘍切除術の対象における標的部位に、（ｉ）ポリヌクレオチド剤担体と、
（ｉｉ）免疫調節ポリペプチドをコードまたは調節するポリヌクレオチド剤と、を含む組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項66】
前記ポリヌクレオチド剤担体が、カチオン性剤及び／または脂質を含む、請求項６５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１１月１７日に出願された米国仮出願第６３／２８０，４２９号の利益を主張するものであり、その内容はそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年１１月１７日に出願された米国仮出願第６３／２８０，４２９号の利益を主張するものであり、その内容はそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
薬物、栄養剤、または他の物質の循環系への全身投与は、全身に影響を及ぼす。全身投与経路としては、経腸投与（例えば、消化管を介した薬物の吸収をもたらす経口投与）及び非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、及び皮下注射）が挙げられる。免疫治療薬の投与は、通常、これらの全身投与経路に依存しており、これは、望ましくない副作用をもたらし得る。いくつかの例において、ある特定の有望な治療薬は、付随する毒性ならびに現在の投与方法及び投与システムの限界に起因して、開発することが極めて困難である。
手術は、多くの場合、固形腫瘍癌の治療の第一選択であり、概して、抗がん療法の全身投与と組み合わせて使用される。しかしながら、手術誘導性免疫抑制は、様々な代謝及び内分泌応答の変化に起因する術後の敗血症合併症及び腫瘍転移の発症に関与しており、最終的に多くの患者の死亡をもたらしている（Ｓｍｙｔｈ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１６，１３，１４３－１５８）。
手術は、多くの場合、固形腫瘍癌の治療の第一選択であり、概して、抗がん療法の全身投与と組み合わせて使用される。しかしながら、手術誘導性免疫抑制は、様々な代謝及び内分泌応答の変化に起因する術後の敗血症合併症及び腫瘍転移の発症に関与しており、最終的に多くの患者の死亡をもたらしている（Ｓｍｙｔｈ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１６，１３，１４３－１５８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0003】
【非特許文献1】Ｓｍｙｔｈ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１６，１３，１４３－１５８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
免疫療法の全身投与は、有害な副作用、例えば、非腫瘍特異的免疫細胞などの非がん性細胞及び／または組織に望ましくない毒性を誘導すること、及び／または治療応答を誘導するための標的部位での十分な濃度を達成するために高用量を必要とすることをもたらし得、腫瘍の外科的切除は、免疫抑制をもたらし得る。手術はまた、細胞ストレスを誘導する可能性があり、これは、例えば、損傷後の創傷治癒を促進する１つ以上の生理学的応答の活性化を伴い得る。そのような応答には、例えば、神経、炎症性、及び／または血管新生促進シグナル伝達経路の活性化が含まれ、これはまた、がんの成長及び／または転移性拡散を促進する可能性がある。腫瘍切除後に手術部位で生じ得る炎症性の変化には、例えば、免疫及び／または炎症性細胞型（複数可）の動員、及び／または体液性因子（複数可）の放出が含まれ得る。局所炎症性創傷応答及び全身性炎症プロセスは、一緒になって、休止状態の微小転移を活性化するか、または残存がん細胞の増殖を誘導する場合があり、したがって、がん再発のリスクを増加させる。
【0005】
本開示は、とりわけ、例えば、がん治療に対するある特定の従来のアプローチを含む、ある特定の先行技術での問題の原因の特定を含む洞察を提供する。例えば、本開示は、免疫療法剤の全身投与に関連し得るある特定の有害事象（例えば、皮膚発疹、肝炎、下痢、大腸炎、下垂体炎、甲状腺炎、及び副腎機能不全）が免疫関連であり得、少なくとも部分的には、全身投与された免疫療法剤への非腫瘍特異的免疫細胞の曝露に起因し得ることを理解する。とりわけ、本開示は、所望の応答を誘導するための腫瘍における十分な濃度を達成するために全身投与に典型的に必要とされる高用量が、そのような望ましくない効果に寄与し得、及び／またはそのような望ましくない効果の原因となり得ることを理解する。本技術は、とりわけ、必要とされる薬物の作用を集中させることによって有効性を改善することができる免疫療法剤の局所送達を提供することによって、そのような問題を解決するシステムを提供する。本技術は、核酸を含むか、または核酸によってコードされる産物を含む免疫療法剤の局所的な送達を提供することによって、そのような問題を解決するシステムを提供する。
【0006】
更に、本開示は、自己免疫型の病理を治療するために伝統的に使用される特定の免疫調節剤が、本明細書に記載されるように投与された場合、そうでなければ、オフターゲット毒性が、抗がん免疫調節化合物に予想されるものとは対照的であると予想されていたにもかかわらず、がんの治療に有用であり得るという洞察を提供する。更に、本開示は、特定の免疫調節剤が核酸であり得るか、または核酸によってコードされる産物であり得ることを認識する。したがって、本開示は、以前は有用であるとは考えられていなかった薬剤のがん療法のための有用性を教示し、更に、これらの薬剤及び他の薬剤に対して特に有効であり、及び／または望ましい送達及び投薬戦略を教示する。
【0007】
一態様では、本開示は、腫瘍切除術の対象における標的部位に、（ｉ）ポリマー生体材料と、（ｉｉ）免疫調節ポリペプチドをコードまたは調節するポリヌクレオチド剤と、を含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド剤は、自然免疫及び／または適応免疫を誘導するサイトカインをコードする。いくつかでは、ポリヌクレオチド剤は、自然免疫を誘導するパターン認識受容体を活性化する。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド剤は、免疫細胞の動員を誘導するケモカインをコードする。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド剤は、免疫チェックポイントの遮断または共刺激を媒介する抗体をコードする。
【0008】
いくつかの実施形態では、標的部位は、腫瘍切除部位である。いくつかの実施形態では、標的部位は、腫瘍切除部位の近くの部位である。いくつかの実施形態では、標的部位は、センチネルリンパ節である。いくつかの実施形態では、投与するステップは、注射によるものである。
【0009】
いくつかの実施形態では、組成物は、液体であり、ポリマー生体材料は、粘性ポリマー溶液である。いくつかの実施形態では、組成物は、液体であり、ポリマー生体材料は、投与時に、標的部位で、インサイチュでポリマーネットワーク生体材料を形成する。いくつかの実施形態では、ポリマーネットワーク生体材料は、架橋ポリマーネットワーク生体材料を含むか、またはそれである。いくつかの実施形態では、ポリマーネットワーク生体材料は、非架橋ポリマーネットワーク生体材料を含むか、またはそれである。
【0010】
いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、ポリマー生体材料とポリヌクレオチド剤との組み合わせをＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に配置することによってインビトロで試験された場合、ポリヌクレオチド剤の１００％未満がポリマー生体材料から３時間以内に放出されることを特徴とする。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、ポリマー生体材料とポリヌクレオチド剤との組み合わせをマウス対象の乳房脂肪パッドに投与することによってインビボで試験された場合、ポリヌクレオチド剤の５０％以下が投与の８時間後にインビボで放出されることを特徴とする。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、ポリマー生体材料とポリヌクレオチド剤との組み合わせをマウス対象の乳房脂肪パッドに投与することによってインビボで試験された場合、ポリマー生体材料が、投与の２４時間後に評価された場合、ポリヌクレオチド剤が溶液中で投与された場合に観測されるよりも多くのポリヌクレオチド剤が乳房脂肪パッドに存在するように、ポリヌクレオチド剤の放出を延長することを特徴とする。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、ポリヌクレオチド剤が、ポリマー生体材料から放出され、（ｉ）少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、ポリヌクレオチド剤によってコードされる免疫調節ポリペプチドを発現し、（ｉｉ）少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、ポリヌクレオチド剤によって誘導された自然免疫刺激に応答して、１型インターフェロンの発現の増加を有し、及び／または（ｉｉｉ）少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、免疫調節ポリペプチドのレベル及び／または活性の変化を有するように、局所細胞によって取り込まれること、を特徴とする。
【0011】
いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、約１０Ｐａ～約５，０００Ｐａの貯蔵弾性率によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、ヒドロゲルを含むか、またはそれである。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、正電荷ポリマーを含む。
【0012】
いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、ポリヌクレオチド剤担体を更に含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド剤は、ポリヌクレオチド剤担体に複合体化されている。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド剤は、ポリヌクレオチド剤担体に担持されている。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド剤担体は、カチオン性剤及び／または脂質を含む。
【0013】
いくつかの実施形態では、投与するステップは、腫瘍切除術の対象への腫瘍抗原の投与を伴わない。いくつかの実施形態では、投与するステップは、腫瘍切除術の対象への微粒子の投与を伴わない。いくつかの実施形態では、投与するステップは、腫瘍切除術の対象への免疫細胞の養子移入を伴わない。
【0014】
いくつかの実施形態では、組成物は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤を更に含む。いくつかの実施形態では、組成物は、自然免疫の活性化因子を更に含む。いくつかの実施形態では、自然免疫の活性化因子は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、自然免疫の活性化因子は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７及び／またはＴＬＲ８（「ＴＬＲ７／８」）アゴニストであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、適応免疫の活性化因子を更に含む。
【0015】
いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、マトリックスまたはデポを形成し、ポリヌクレオチド剤は、ポリマー生体材料内にある。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド剤は、ポリマー生体材料を介した拡散によって放出される。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、インビボで生分解性である。
【0016】
いくつかの実施形態では、腫瘍切除部位は、肉眼的な残留腫瘍抗原の不在を特徴とする。いくつかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、転移性癌に罹患している。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍切除術の対象における標的部位への（ｉ）ポリマー生体材料と、（ｉｉ）免疫調節ポリペプチドをコードまたは調節するポリヌクレオチド剤と、を含む組成物の投与後に、腫瘍切除対象における少なくとも１つの転移部位を監視するステップを更に含む。
【0017】
一態様では、本開示は、ポリマーネットワーク生体材料組成物を生成する方法であって、方法が、（ａ）ポリマーネットワーク生体材料の１つ以上の前駆体構成成分と、免疫調節ポリペプチドをコードまたは調節するポリヌクレオチド剤と、を含む組成物を提供するステップと、（ｂ）前駆体構成成分が１０分未満でポリマーネットワーク生体材料を形成することを可能にするステップであって、ポリマーネットワーク生体材料が、ポリマーネットワーク生体材料が、５，０００Ｐａ未満の貯蔵弾性率を有し、及び／またはポリマーネットワーク生体材料とポリヌクレオチド剤との組み合わせをＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に配置することによってインビトロで試験された場合、ポリヌクレオチド剤の１００％未満がポリマーネットワーク生体材料から３時間以内に放出され、ポリマーネットワーク生体材料とポリヌクレオチド剤との組み合わせをマウス対象の乳房脂肪パッドに投与することによってインビボで試験された場合、ポリヌクレオチド剤の５０％以下が投与の８時間後にインビボで放出され、ポリマーネットワーク生体材料とポリヌクレオチド剤との組み合わせをマウス対象の乳房脂肪パッドに投与することによってインビボで試験された場合、ポリマーネットワーク生体材料が、投与の２４時間後に評価された場合、ポリヌクレオチド剤が溶液中で投与された場合に観測されるよりも多くのポリヌクレオチド剤が乳房脂肪パッドに存在するように、ポリヌクレオチド剤の放出を延長し、及び／またはポリマーネットワーク生体材料から放出されたポリヌクレオチド剤が、（ｉ）少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、ポリヌクレオチド剤によってコードされる免疫調節ポリペプチドを発現し、（ｉｉ）少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、ポリヌクレオチド剤によって誘導された自然免疫刺激に応答して、１型インターフェロンの発現の増加を有し、及び／または（ｉｉｉ）少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、免疫調節ポリペプチドのレベル及び／または活性の変化を有するように、局所細胞によって取り込まれること、を特徴とする、形成することを可能にするステップと、を含む、方法を提供する。
【0018】
いくつかの実施形態では、ポリマーネットワーク生体材料は、架橋ポリマーネットワーク生体材料を含むか、またはそれである。いくつかの実施形態では、ポリマーネットワーク生体材料は、非架橋ポリマーネットワーク生体材料を含むか、またはそれである。いくつかの実施形態では、ポリマーネットワーク生体材料は、ヒドロゲルを含むか、またはそれである。いくつかの実施形態では、ポリマーネットワーク生体材料は、ポリヌクレオチド剤担体を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド剤は、ポリヌクレオチド剤担体に複合体化されている。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド剤は、ポリヌクレオチド剤担体に担持されている。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド剤担体は、カチオン性剤及び／または脂質を含む。
【0019】
一態様では、本開示は、ポリマーネットワーク生体材料組成物またはその構成成分（複数可）を特徴付ける方法であって、方法が、（ａ）インビトロで緩衝溶液中のポリマーネットワーク生体材料組成物を提供するステップであって、ポリマーネットワーク生体材料組成物が、候補ポリマー生体材料と、免疫調節ポリペプチドをコードまたは調節するポリヌクレオチド剤と、を含む、提供するステップと、（ｂ）ポリヌクレオチド剤の１００％未満が、ポリマー生体材料から３時間以内に放出されるかどうかを決定するステップと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、緩衝溶液は、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含むか、またはそれである。いくつかの実施形態では、決定するステップは、少なくとも３時間の期間にわたって所定の時点でポリマー生体材料から放出されたポリヌクレオチド剤の量を測定することを更に含む。いくつかの実施形態では、決定するステップは、ポリマー生体材料からのポリヌクレオチド剤の放出プロファイル動態を決定することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、ポリヌクレオチド剤の１００％未満がポリマー生体材料から３時間以内に放出されることを特徴とするポリマーネットワーク生体材料組成物を選択することを更に含む。
【0020】
いくつかの実施形態では、方法は、選択されたポリマーネットワーク生体材料組成物を細胞集団と接触させることと、（ａ）候補ポリマー生体材料から放出されたポリヌクレオチド剤が免疫細胞によって取り込まれているかどうか、及び／または（ｂ）ポリヌクレオチド剤を取り込む免疫細胞が、以下の生物学的活性：（ｉ）ポリヌクレオチド剤によってコードされる免疫調節ポリペプチドを発現すること、（ｉｉ）ポリヌクレオチド剤によって誘導された自然免疫刺激に応答して、１型インターフェロンの発現の増加を示すこと、及び／または（ｉｉｉ）免疫調節ポリペプチドのレベル及び／または活性の変化を示すこと、のうちの少なくとも１つを示すかどうか、を決定することと、を更に含む。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、骨髄細胞及び／または形質細胞様樹状細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、非免疫細胞を更に含む。いくつかの実施形態では、非免疫細胞は、線維芽細胞及び／または内皮細胞を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）候補ポリマー生体材料から放出されたポリヌクレオチド剤が、非免疫細胞によって取り込まれているかどうか、及び／または（ｂ）ポリヌクレオチド剤が、非免疫細胞に悪影響を及ぼすかどうか、を決定することを更に含む。
【0021】
一態様では、本開示は、ポリマーネットワーク生体材料組成物またはその構成成分（複数可）を特徴付ける方法であって、方法が、（ａ）ポリマーネットワーク組成物をインビボでマウス対象の標的部位に投与するステップであって、ポリマーネットワーク生体材料組成物が、候補ポリマー生体材料と、免疫調節ポリペプチドをコードまたは調節するポリヌクレオチド剤と、を含む、投与するステップと、（ｂ）（ｉ）候補ポリマー生体材料が、ポリマー生体材料を含まない溶液中の同じポリヌクレオチド剤の投与に対して、投与時に、標的部位でのポリヌクレオチド剤の放出を少なくとも２４時間延長するかどうか、及び／または（ｉｉ）候補ポリマー生体材料からのポリヌクレオチド剤の放出プロファイルが、ポリヌクレオチド剤の５０％以下が投与の８時間後にインビボで放出されることを特徴とするかどうか、を決定するステップと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、標的部位は、乳房脂肪パッドである。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）候補ポリマー生体材料が、ポリマー生体材料を含まない溶液中の同じポリヌクレオチド剤の投与に対して、投与時に、標的部位でのポリヌクレオチド剤の放出を少なくとも２４時間延長し、及び／または（ｉｉ）ポリヌクレオチド剤の５０％以下が投与の８時間後にインビボで候補ポリマー生体材料から放出されることを特徴とするポリマーネットワーク生体材料組成物を選択することを更に含む。
【0022】
いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）候補ポリマー生体材料から放出されたポリヌクレオチド剤が免疫細胞によって取り込まれているかどうか、及び／または（ｂ）ポリヌクレオチド剤を取り込む免疫細胞が、以下の生物学的活性：（ｉ）ポリヌクレオチド剤によってコードされる免疫調節ポリペプチドを発現すること、（ｉｉ）ポリヌクレオチド剤によって誘導された自然免疫刺激に応答して、１型インターフェロンの発現の増加を示すこと、及び／または（ｉｉ）免疫調節ポリペプチドのレベル及び／または活性の変化を示すこと、のうちの少なくとも１つを示すかどうか、を決定することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、（ｃ）候補ポリマー生体材料の不在下で細胞をポリヌクレオチド剤と接触させた場合と比較して、候補ポリマー生体材料から放出されたポリヌクレオチド剤の細胞取り込みが遅延しているかどうか、及び／または（ｄ）候補ポリマー生体材料の不在下で細胞をポリヌクレオチド剤と接触させた場合と比較して、ポリヌクレオチド剤によって誘導された生物学的活性のうちの少なくとも１つが遅延しているかどうか、を決定することを更に含む。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、骨髄細胞及び／または形質細胞様樹状細胞を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（ｅ）候補ポリマー生体材料から放出されたポリヌクレオチド剤が、非免疫細胞によって取り込まれているかどうか、及び／または（ｆ）ポリヌクレオチド剤が、非免疫細胞に悪影響を及ぼすかどうか、を決定することを更に含む。いくつかの実施形態では、非免疫細胞は、線維芽細胞及び／または内皮細胞を含む。
【0023】
一態様では、本開示は、腫瘍切除術の対象における標的部位に、（ｉ）ポリヌクレオチド剤担体と、（ｉｉ）免疫調節ポリペプチドをコードまたは調節するポリヌクレオチド剤と、を含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド剤担体は、カチオン性剤及び／または脂質を含む。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【図1】生存分析のグラフ表示である。データは、４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞を同所的に接種した雌のＢＡＬＢ／ｃＪマウスの生存を示すカプラン－マイヤー生存曲線として示されている。これらの細胞に腫瘍を作製させ、その後、これらの腫瘍を外科的に切除した。腫瘍切除直後に、ポリマーネットワーク（架橋ヒアルロン酸ヒドロゲル）及び自然免疫系アゴニスト（ＲＩＧ－１アゴニスト）を含む例示的な組成物を腫瘍切除部位に移植した。局所化された組成物の投与は、活性剤（ＲＩＧ－１アゴニスト）の持続放出を促進し、活性剤を欠く対照の移植と比較した場合、動物の著しく増加した寿命をもたらした。
【図2】生存分析のグラフ表示である。データは、４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞を同所的に接種した雌のＢＡＬＢ／ｃＪマウスの生存を示すカプラン－マイヤー生存曲線として示されている。これらの細胞に腫瘍を作製させ、その後、これらの腫瘍を外科的に切除した。腫瘍切除直後に、ポリマーネットワーク（ポロキサマー及びヒアルロン酸ヒドロゲル）及び自然免疫系アゴニスト（ＲＩＧ－１アゴニスト）を含む例示的な組成物を腫瘍切除部位に注射した。局所化された組成物の投与は、活性剤（ＲＩＧ－１アゴニスト）の持続放出を促進し、活性剤を欠く対照の移植と比較した場合、動物の寿命の増加をもたらした。
【図3】生存分析のグラフ表示である。データは、４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞を同所的に接種した雌のＢＡＬＢ／ｃＪマウスの生存を示すカプラン－マイヤー生存曲線として示されている。これらの細胞に腫瘍を作製させ、その後、これらの腫瘍を外科的に切除した。腫瘍切除直後に、ポリマーネットワーク（架橋ヒアルロン酸ヒドロゲル）及び自然免疫系アゴニストをコードする核酸（インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）ｍＲＮＡ）を含む例示的な組成物を腫瘍切除部位に移植した。局所化された組成物の投与は、活性剤（ＩＬ－１５ ｍＲＮＡ）の持続放出を促進し、活性剤を欠く対照の移植と比較した場合、動物の寿命の増加をもたらした。
【図4】生存分析のグラフ表示である。データは、４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞を同所的に接種した雌のＢＡＬＢ／ｃＪマウスの生存を示すカプラン－マイヤー生存曲線として示されている。これらの細胞に腫瘍を作製させ、その後、これらの腫瘍を外科的に切除した。腫瘍切除直後に、ポリマーネットワーク（ポロキサマーヒドロゲルまたはポロキサマー及びヒアルロン酸ヒドロゲル）及び自然免疫系アゴニストをコードする核酸（インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）ｍＲＮＡ）を含む例示的な組成物を腫瘍切除部位に注射した。ヒアルロン酸を含有する局所化された組成物の投与は、ヒアルロン酸を欠く組成物と比較した場合、動物の寿命の増加をもたらした。
【発明を実施するための形態】
【0025】
ある特定の定義
本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物中の個々のポリマー構成成分の濃度は、各々％（ｗ／ｗ）または重量％で表されることに留意されたい。本明細書で使用される場合、ポリマー生体材料（複数可）調製物中のポリマー構成成分の濃度、％（重量）は、（ｉ）ポリマー生体材料（複数可）調製物中に存在する全ての個々のポリマー構成成分の総質量または総重量、及び（ｉｉ）ポリマー生体材料（複数可）調製物中に使用される総質量または重量の溶媒の合計に対するポリマー構成成分の質量または重量に基づいて決定される。
本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物中の個々のポリマー構成成分の濃度は、各々％（ｗ／ｗ）または重量％で表されることに留意されたい。本明細書で使用される場合、ポリマー生体材料（複数可）調製物中のポリマー構成成分の濃度、％（重量）は、（ｉ）ポリマー生体材料（複数可）調製物中に存在する全ての個々のポリマー構成成分の総質量または総重量、及び（ｉｉ）ポリマー生体材料（複数可）調製物中に使用される総質量または重量の溶媒の合計に対するポリマー構成成分の質量または重量に基づいて決定される。
【0026】
適応免疫応答の活性化因子：「適応免疫応答の活性化因子」という用語は、その薬剤が不在の場合と比較して、対象（例えば、それが投与される対象、及び／またはそれ以外の場合それを必要とする対象）における適応免疫系（及び／または適応免疫系の１つ以上の特徴）を活性化する（例えば、その活性を増加させる）薬剤を指す。そのような活性化は、例えば、阻害性免疫チェックポイントを中和し、及び／または共刺激受容体を誘発し、最終的に、がん細胞によって発現される免疫原性抗原に対するヘルパーＴ細胞応答及び／またはエフェクターＴ細胞応答を生成し、メモリーＢ細胞、及び／またはＴ細胞集団を産生することによって、抗腫瘍機能を回復または強化し得る。ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、適応免疫応答及び／または白血球輸送の調節を伴う。適応免疫応答の活性化因子の例としては、例えば、ＷＯ２０１８／０４５０５８に記載されるものが挙げられ、その内容は、本明細書に記載の目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0027】
自然免疫応答の活性化因子：「自然免疫応答の活性化因子」という用語は、その薬剤が不在の場合と比較して、対象（例えば、それが投与される対象、及び／またはそれ以外の場合それを必要とする対象）における自然免疫系（及び／または自然免疫系の１つ以上の特徴）を活性化する（例えば、その活性を増加させる）薬剤を指す。そのような活性化は、炎症応答（例えば、免疫刺激性炎症応答）を開始する、及び／または適応免疫応答を誘導するのに役立つ１つ以上の薬剤を刺激し得（例えば、その発現レベル及び／または活性を増加させ得る）、例えば、抗原特異的後天性免疫の発達をもたらす。いくつかの実施形態では、自然免疫系の活性化は、例えば、好中球、好塩基球、好酸球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、単球、及びマクロファージを含むが、これらに限定されない、関連する免疫細胞の動員、サイトカイン産生、白血球の増殖及び／または生存、ならびに、例えば、抗原提示細胞による抗原の提示及び／または共刺激分子の発現レベル及び／または活性の増加による、Ｔ細胞プライミングの改善をもたらし得る。自然免疫応答の活性化因子の例としては、例えば、ＷＯ２０１８／０４５０５８に記載されるものが挙げられ、その内容は本明細書に記載の目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0028】
投与：本明細書で使用される場合、「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、典型的には、治療される標的部位または部位への、組成物であるかもしくは組成物に含まれる、薬剤またはペイロードの送達を達成するために、組成物を対象に投与することを指す。当業者は、適切な状況において、対象、例えば、ヒトへの異なる薬剤の投与のために利用され得る様々な経路を知っているであろう。例えば、「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本明細書に記載の組成物を含む組成物を投与する文脈において、本明細書に記載の組成物の移植、吸収、摂取、注射、吸入、非経口投与、または他の方法で導入することを指すが、投与することは、いくつかの実施形態では、移植、またはいくつかの実施形態では、注射を指し得る。
【0029】
薬剤：本明細書で使用される場合、「薬剤」という用語は、物理的な実体または現象を指し得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、特定の特徴及び／または効果によって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、例えば、小分子、ポリペプチド、核酸、糖、脂質、金属、またはそれらの組み合わせもしくは複合体を含む任意の化学クラスの化合物、分子、または実体であり得る。いくつかの実施形態では、「薬剤」という用語は、ポリマーを含む化合物、分子、または実体を指し得る。いくつかの実施形態では、本用語は、１つ以上のポリマー部分を含む化合物または実体を指し得る。いくつかの実施形態では、「薬剤」という用語は、特定のポリマーまたはポリマー部分を実質的に含有しない化合物、分子、または実体を指し得る。いくつかの実施形態では、本用語は、任意のポリマーまたはポリマー部分を欠く、または実質的に含有しない、化合物、分子、または実体を指し得る。
【0030】
アゴニスト：当業者は、「アゴニスト」という用語が、その存在、レベル、程度、タイプ、または形態が、別の薬剤（すなわち、アゴナイズされた薬剤）のレベル及び／または活性の増加、及び／または１つ以上の生物学的事象の増加もしくは誘導と相関する薬剤、状態、または事象を指すために使用され得ることを理解するであろう。概して、アゴニストは、例えば、小分子、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、金属、無機結晶、及び／または関連する活性化活性を示す任意の他の実体を含む、様々な化学クラスの薬剤であり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態では、アゴニストは、直接的であり得（この場合、アゴニストは、その標的に直接その影響を及ぼす）、いくつかの実施形態では、アゴニストは、間接的であり得る（この場合、アゴニストは、その標的への結合以外によって、例えば、標的のレベルまたは活性が変化されるように標的の調節因子と相互作用することによって、その影響を及ぼす）。部分アゴニストは、完全アゴニストと競合してその標的及び／またはその調節因子と相互作用するため、完全アゴニストの存在下で競合アンタゴニストとして作用し得、それによって、完全アゴニスト単独で観察されたものと比較して、（ｉ）別の薬剤の１つ以上の効果の減少、及び／または（ｉｉ）１つ以上の生物学的事象の減少をもたらす。
【0031】
アンタゴニスト：当業者は、「アンタゴニスト」という用語が、その存在、レベル、程度、タイプ、または形態が、別の薬剤（すなわち、アンタゴナイズされた薬剤）のレベル及び／または活性の減少及び／または１つ以上の生物学的事象の減少または抑制に関連する薬剤、状態、または事象を指し得ることを理解するであろう。概して、アンタゴニストは、例えば、小分子、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、金属、及び／または関連する阻害活性を示す任意の他の実体を含む、様々な化学クラスの薬剤を含み得る。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは、その標的に直接結合するという点で「直接的アンタゴニスト」であり得、いくつかの実施形態では、アンタゴニストは、その標的に直接結合する以外の手段により、例えば、標的のレベルまたは活性が変化されるように標的の調節因子と相互作用することによって、その影響を及ぼすという点で「間接的アンタゴニスト」であり得る。
【0032】
抗体：本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、特定の標的抗原への特異的結合をもたらすのに十分である標準的な免疫グロブリン配列要素を含むポリペプチドを指す。当該技術分野において既知であるように、天然に産生される無傷の抗体は、互いに会合して「Ｙ字型」構造と一般的に称されるものになる、２つの同一の重鎖ポリペプチド（各約５０ｋＤ）及び２つの同一の軽鎖ポリペプチド（各約２５ｋＤ）から構成された、およそ１５０ｋＤの四量体剤である。各重鎖は、少なくとも４つのドメイン（各約１１０アミノ酸長）、すなわちアミノ末端可変（ＶＨ）ドメイン（Ｙ構造の先端に位置する）、続いて３つの定常ドメイン：ＣＨ１、ＣＨ２、及びカルボキシ末端ＣＨ３（Ｙのステムの基部に位置する）から構成される。「スイッチ」として知られている短い領域が、重鎖可変領域及び定常領域を接続する。「ヒンジ」は、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインを抗体の残りに接続する。このヒンジ領域における２箇所のジスルフィド結合は、無傷の抗体中で２個の重鎖ポリペプチドを互いに接続する。各軽鎖は、２つのドメイン、すなわち、別の「スイッチ」によって互いに分離されるアミノ末端可変（ＶＬ）ドメイン、続くカルボキシ末端定常（ＣＬ）ドメインから構成される。無傷の抗体四量体は、２つの重鎖－軽鎖二量体から構成されており、二量体同士が接続され、四量体が形成されるように、重鎖及び軽鎖が１つのジスルフィド結合によって互いに連結され、２つの他のジスルフィド結合が重鎖ヒンジ領域を互いに接続する。天然に産生された抗体もまた、典型的にはＣＨ２ドメイン上でグリコシル化される。天然抗体における各ドメインは、圧縮された反平行ベータバレルにおいて互いにパッケージングされた２つのベータシート（例えば、３本鎖、４本鎖、または５本鎖のシート）から形成される「免疫グロブリン折り畳み」によって特徴付けられる構造を有する。各可変ドメインは、「相補性決定領域」として知られる３つの超可変ループ（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）、及び４つの若干不変な「フレームワーク」領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４）を含有する。自然抗体が折り畳む場合、ＦＲ領域は、ドメインの構造フレームワークを提供するベータシートを形成し、重鎖と軽鎖の両方からのＣＤＲループ領域は、Ｙ構造の先端に位置する単一の超可変抗原結合部位を作製するように三次元空間でまとまる。天然に存在する抗体のＦｃ領域は、補体系の要素に結合し、また、例えば、細胞毒性を媒介するエフェクター細胞を含むエフェクター細胞上の受容体にも結合する。当該技術分野において既知であるように、Ｆｃ受容体に対するＦｃ領域の親和性及び／または他の結合特性は、グリコシル化または他の修飾を介して調節することができる。いくつかの実施形態では、本開示に従って産生され、及び／または利用される抗体は、修飾または操作されたそのようなグリコシル化を有するＦｃドメインを含む、グリコシル化Ｆｃドメインを含む。本開示の目的のために、ある特定の実施形態では、天然抗体において見出される十分な免疫グロブリンドメイン配列を含む任意のポリペプチドまたはポリペプチド複合体は、そのようなポリペプチドが、天然に産生される（例えば、抗原に反応する生物によって生成される）か、または組換え工学、化学合成、または他の人工系もしくは方法論によって産生されるかにかかわらず、「抗体」として称され、及び／または使用され得る。いくつかの実施形態では、抗体は、ポリクローナルであり、いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナルである。いくつかの実施形態では、抗体は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒト抗体に特徴的である定常領域配列を有する。いくつかの実施形態では、抗体配列要素は、当該技術分野において既知であるように、ヒト化、霊長類化、キメラなどである。更に、本明細書で使用される「抗体」という用語は、適切な実施形態では（別途明記されない限り、または文脈から明らかでない限り）、代替的な提示において抗体の構造的及び機能的特徴を利用するための当該技術分野において既知のまたは開発された構築物もしくは形式のうちのいずれかを指し得る。例えば、いくつかの実施形態では、本開示に従って利用される抗体は、限定されないが、無傷のＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥまたはＩｇＭ抗体；二重特異性または多重特異性抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）；Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ’断片、Ｆｄ断片、及び単離されたＣＤＲまたはそれらのセットなどの抗体断片；単鎖Ｆｖ；ポリペプチド－Ｆｃ融合物；単一ドメイン抗体、代替足場または抗体模倣物（例えば、抗カリン、ＦＮ３モノボディ、ＤＡＲＰｉｎｓ、Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ、Ａｆｆｉｌｉｎｓ、Ａｆｆｉｍｅｒｓ、Ａｆｆｉｔｉｎｓ、Ａｌｐｈａｂｏｄｉｅｓ、Ａｖｉｍｅｒｓ、Ｆｙｎｏｍｅｒｓ、Ｉｍ７、ＶＬＲ、ＶＮＡＲ、Ｔｒｉｍａｂ、ＣｒｏｓｓＭａｂ、Ｔｒｉｄｅｎｔ）；ナノボディ、ビナノボディ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｉ－ｓｄＦｖ、単一ドメイン抗体、三官能性抗体、ダイアボディ、及びミニボディなどから選択される形式である。いくつかの実施形態では、関連する形式は、Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｌｉｎｓ（登録商標）；Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）；Ａｖｉｍｅｒｓ（登録商標）；ＢｉＴＥ（登録商標）；ｃａｍｅｌｏｉｄ抗体；Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ（登録商標）；アンキリン反復タンパク質またはＤＡＲＰＩＮｓ（登録商標）；二重親和性再標的化（ＤＡＲＴ）剤；Ｆｙｎｏｍｅｒｓ（登録商標）；ＩｇＮＡＲなどのサメ単一ドメイン抗体；がんに対する免疫動員モノクローナルＴ細胞受容体（ＩｍｍＴＡＣ）；ＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）；ＭｉｃｒｏＰｒｏｔｅｉｎｓ；Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）ミニボディ；マスク抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））；Ｓｍａｌｌ Ｍｏｄｕｌａｒ ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（「ＳＭＩＰｓ（商標）」）；単鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＴＣＲ様抗体；Ｔｒａｎｓ－ｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；ＶＨＨｓであり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態では、抗体は、天然に産生された場合に有するであろう共有結合修飾（例えば、グリカンの結合）を欠いていてもよい。いくつかの実施形態では、抗体は、共有結合修飾（例えば、グリカン、ペイロード［例えば、検出可能な部分、治療部分、触媒部分など］、または他のペンダント基［例えば、ポリエチレングリコールなど］の結合）を含み得る。
【0033】
生体接着剤：「生体接着剤」という用語は、標的表面、例えば、組織表面に接着し得る生体適合性の薬剤を指す。いくつかの実施形態では、生体接着剤は、標的表面、例えば、組織表面に接着し得、例えば、一定期間、標的表面上に保持し得る。いくつかの実施形態では、生体接着剤は、生分解性であり得る。いくつかの実施形態では、生体接着剤は、例えば、単離または合成により調製または取得さ得る天然の薬剤であり得、いくつかの実施形態では、生体接着剤は、当業者によって理解されるように、例えば、人の手によって（例えば、薬剤に応じて処理、合成、及び／または組換え産生によって）設計及び／または製造され得る非天然の薬剤であり得る。いくつかの特定の実施形態では、生体接着剤は、例えば、糖などの複数のモノマーから構成され得るか、または含有し得るポリマー材料であり得るか、またはそれを含み得る。ある特定の例示的な生体接着剤としては、シアノアクリレート（Ｄｅｒｍａｂｏｎｄ、２－オクチルシアノアクリレート；Ｉｎｄｅｒｍｉｌ、ｎ－ブチル－２－シアノアクリレート；Ｈｉｓｔｏａｃｒｙｌ及びＨｉｓｔｏａｃｒｙｌ Ｂｌｕｅ、ｎ－ブチル－２－シアノアクリレート）、アルブミン及びグルタルアルデヒド（ＢｉｏＧｌｕｅ（商標）、ウシ血清アルブミン及び１０％グルタルアルデヒド）、フィブリン糊（Ｔｉｓｓｅｅｌ（商標）、プールされたヒト血漿フィブリノゲン及びトロンビン；Ｅｖｉｃｅｌ（商標）、プールされたヒト血漿フィブリノゲン及びトロンビン；Ｖｉｔａｇｅｌ（商標）、自己血漿フィブリノゲン及びトロンビン；Ｃｒｙｏｓｅａｌ（商標）システム、自己血漿フィブリノゲン及びトロンビン）、ホルムアルデヒド及び／またはグルタルアルデヒドにより架橋ゼラチン及び／またはレゾルシノール、多糖に基づく接着剤（例えば、アルギネート、キトサン、コラーゲン、デキストラン、及び／またはゼラチン）、ＰＥＧ、アクリレート、ポリアミン、もしくはウレタンバリアント（イソシアネート末端プレポリマー）、及び／またはそれらの組み合わせなどの様々なＦＤＡ認可の薬剤が挙げられる。例えば、Ｍｅｈｄｉｚａｄｅｈ ａｎｄ Ｙａｎｇ“Ｄｅｓｉｇｎ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅｓ”Ｍａｃｒｏｍｏｌ Ｂｉｏｓｃｉ １３：２７１－２８８（２０１３）に記載の当該技術分野において既知である生体接着剤の他の例が、本明細書に記載の方法の目的のために使用され得る。いくつかの実施形態では、生体接着剤は、分解性の生体接着剤であり得る。そのような分解性の生体接着剤の例としては、フィブリン糊、ゼラチン－レゾルシノール－ホルムアルデヒド／グルタルアルデヒド接着剤、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）に基づくヒドロゲル接着剤、多糖接着剤、ポリペプチド接着剤、ポリマー接着剤、生体模倣生体接着剤、及びＢｈａｇａｔ ａｎｄ Ｂｅｃｋｅｒ“Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｓｕｒｇｅｒｙ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ”Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １８：３００９－３０３９（２０１７）に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0034】
生体適合性：「生体適合性」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、インビボで生体組織と接触して配置された場合に、そのような組織に対する顕著な害を引き起こさない材料を指す。材料の生体適合性は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＳＯ）規格番号１０９９３、及び／またはＵ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）２３、及び／またはＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）ブルーブックメモランダム番号Ｇ９５－１「Ｕｓｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ＩＳＯ－１０９９３，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｐａｒｔ－１：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｅｓｔｉｎｇ．」に記載される生体適合性試験にそのような材料が合格する能力によって評価され得る。典型的には、これらの試験は、材料の毒性、感染性、発熱性、刺激可能性、反応性、溶血活性、発がん性、及び／または免疫原性を測定する。ある特定の実施形態では、材料は、それ自体が、その意図された使用のインビボ環境において細胞に毒性でない場合、「生体適合性」である。ある特定の実施形態では、材料は、それらのインビトロでの細胞への添加が２０％以下の細胞死をもたらす場合、及び／またはそれらのインビボでの投与が、本明細書に記載の目的に臨床的に望ましくない著しく重篤な炎症もしくは他のそのような有害作用を誘導しない場合、「生体適合性」である。当業者によって理解されるように、かかる著しく重篤な炎症は、手術または生体への異物の導入に通常伴う一過性の軽度炎症と区別可能である。更に、当業者は、本開示を読めば、いくつかの実施形態では、定義された期間にわたる免疫調節の程度（例えば、自然免疫アゴニズム）が、例えば、抗腫瘍免疫を提供するために臨床的に有益及び／または望ましい場合、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物及び／またはその個々のポリマー構成成分は、生体適合性であることを理解するであろう。
【0035】
生物製剤：「生物製剤」、「生物学的薬物」、及び「生物学的産物」という用語は、ワクチン、血液及び血液構成成分、アレルギー誘発物質、体細胞、遺伝子療法、組織、核酸、ならびにタンパク質などの広範囲の産物を指す。生物製剤は、糖、タンパク質、もしくは核酸、またはこれらの物質の複合組み合わせを含み得るか、または細胞及び組織などの生体実体であり得る。生物製剤は、様々な天然の供給源（例えば、ヒト、動物、微生物）から単離され得、及び／または生物工学的方法及び／または他の技術によって産生され得る。
【0036】
生物学的試料：「生物学的試料」は、生物学的供給源から得られた一次試料、及び／またはいくつかの実施形態では、それに由来する（例えば、処理による）試料を指す。当業者は、生物学的試料が、例えば、組織試料（組織切片及び組織の針生検など）、細胞試料（例えば、細胞学的塗抹標本（Ｐａｐまたは血液塗抹標本など）または顕微解剖によって得られた細胞の試料）、生物全体の試料（酵母または細菌の試料など）、または細胞画分、断片、または細胞小器官（細胞を溶解し、遠心分離または他の方法によってその構成成分を分離することによって得られたものなど）を含み得るか、またはそれらから選択され得ることを理解する。生物学的試料の他の例としては、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、外科的生検または針生検によって得られた）、乳頭吸引液、乳、膣液、唾液、スワブ（口腔スワブなど）、または第１の生物学的試料に由来する生体分子を含有する任意の材料が挙げられる。
【0037】
がん：「がん」という用語は、悪性腫瘍を指す（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２５ｔｈ ｅｄ．；Ｈｅｎｓｙｌ ｅｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９０）。本開示のいくつかの実施形態の文脈において特に興味深いのは、細胞死滅及び／または除去療法（例えば、外科的切除及び／または細胞毒性療法などのある特定の化学療法）によって治療されるがんである。いくつかの実施形態では、本開示に従って治療されるがんは、外科的に切除されているもの（すなわち、少なくとも１つの腫瘍が外科的に切除されているもの）である。いくつかの実施形態では、本開示に従って治療されるがんは、切除が標準治療であるものである。いくつかの実施形態では、本開示に従って治療されるがんは、転移したものである。ある特定の実施形態では、例示的ながんとしては、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫）、虫垂癌、良性単クローン性γグロブリン異常症、胆道癌（例えば、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ））、胆管癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌、骨癌、乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、乳房の髄様癌）、脳癌（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸直癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、結合組織癌、上皮癌、非浸潤性乳管癌、上衣腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症（ｆａｍｉｌｉａｒ ｈｙｐｅｒｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ）、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）、喉の癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌））、造血癌（例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び原発中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのＴ細胞ＮＨＬ、ならびに前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、及び未分化大細胞リンパ腫などのＴ細胞ＮＨＬ）などのリンパ腫、上記の１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物、多発性骨髄腫、重鎖疾患（例えば、アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患）、血管芽腫、組織球症、下咽頭癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝癌）、肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、黒色腫、正中線路癌、多発性内分泌腫瘍症候群、筋肉癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば、胃腸膵神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫（例えば、骨癌）、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、副甲状腺癌、乳頭腺癌、陰茎癌（例えば、陰茎と陰嚢のパジェット病）、咽頭癌、松果体腫、下垂体癌、胸膜肺芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、形質細胞腫瘍、腫瘍随伴症候群、上皮内腫瘍、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、網膜芽腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂瘍）、軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、胃癌、小腸癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）、胸腺癌、甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、子宮癌、膣癌、及び外陰癌（例えば、外陰のパジェット病）のうちの１つ以上が挙げられ得る。
【0038】
炭水化物ポリマー：「炭水化物ポリマー」という用語は、例えば、炭水化物骨格を有する１つ以上の炭水化物であるか、またはそれを含むポリマーを指す。例えば、いくつかの実施形態では、炭水化物ポリマーは、多糖もしくはオリゴ糖、または共有結合により連結された複数の単糖単位を含有するポリマーを指す。単糖単位は、全て同一であってもよく、または場合によっては、炭水化物ポリマー内に２つ以上のタイプの単糖単位が存在してもよい。ある特定の実施形態では、炭水化物ポリマーは、天然に存在する。ある特定の実施形態では、炭水化物ポリマーは、合成である（すなわち、天然に存在しない）。いくつかの実施形態では、炭水化物ポリマーは、化学修飾を含み得る。いくつかの実施形態では、炭水化物ポリマーは、線状ポリマーである。いくつかの実施形態では、炭水化物ポリマーは、分岐ポリマーである。
【0039】
化学療法剤：「化学療法剤」という用語は、がんのための化学療法に使用されるものであることが知られている治療薬を指す。例えば、いくつかの実施形態では、化学療法剤は、急速に成長するがん細胞の増殖を阻害し、及び／またはがん細胞を殺傷することができる。そのような化学療法剤の例としては、アルキル化剤、抗代謝物質、トポイソメラーゼ阻害剤、及び／または有糸分裂阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0040】
併用療法：本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、対象が２つ以上の治療レジメン（例えば、２つ以上の治療薬）に同時に曝露されるそれらの状況を指す。いくつかの実施形態では、２つ以上のレジメンは、同時に投与され得、いくつかの実施形態では、そのようなレジメンは、順次投与され得（例えば、第１のレジメンの全ての「用量」は、任意の用量の第２のレジメンの投与前に投与される）、いくつかの実施形態では、そのような薬剤は、重複した投薬レジメンで投与される。いくつかの実施形態では、併用療法の「投与」は、他の薬剤（複数可）またはモダリティ（複数可）を受けている対象に、組み合わせで、１つ以上の薬剤（複数可）またはモダリティ（複数可）を投与することを含み得る。明確にするために、併用療法は、個々の薬剤が単一の組成物中に一緒に（または必ずしも同時に）投与されることを必要としないが、いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤またはその活性部分は、併用組成物中、または更には併用化合物中（例えば、単一の化学複合体または共有結合体の一部として）に一緒に投与されてもよい。
【0041】
コロイド：本明細書で使用される場合、「コロイド」という用語は、連続培地（例えば、水性緩衝液系）を介して分散された粒子（例えば、ポリマー粒子）の均質な溶液または懸濁液を指す。いくつかの実施形態では、コロイドは、エマルションである。いくつかの実施形態では、コロイドは、ゾルである。いくつかの実施形態では、コロイドは、ゲルである。
【0042】
同等：本明細書で使用される場合、「同等」という用語は、２つ以上の薬剤、実体、状況、条件のセットなどであって、互いに同一でなくてもよいが、観察される差異または類似性に基づいて結論が合理的に導かれ得ることを当業者が理解するように、それらの間の比較を可能にするほど十分に類似する、当該２つ以上の薬剤、実体、状況、条件のセットなどを指す。いくつかの実施形態では、条件、状況、個体、または集団の同等なセットは、複数の実質的に同一の特徴及び１つまたは少数の様々な特徴によって特徴付けられる。当業者は、文脈における任意の所与の状況で、２つ以上のそのような薬剤、実体、状況、条件のセットなどが同等とみなされるために、どの程度の同一性が必要とされるかを理解するであろう。例えば、当業者は、得られた結果の差異または異なる状況、個人、もしくは集団の組の下でまたはそれらとともに観測された現象が、それらの特徴のバリエーションによって引き起こされる、もしくは示す、合理的な結論を保証するのに十分な数及びタイプの実質的に同一の特徴によって特徴付けられる場合、一連の状況、個人、または集団が互いに同等であることを理解するであろう。当業者はまた、「同等」という用語が２つ以上の値の比較の文脈において使用される場合、そのような値は、値の差異が、治療的な転帰、例えば、抗腫瘍免疫の誘導及び／または腫瘍再成長及び／または転移の発生率における重要な差異をもたらさないような互いに同等であることを理解するであろう。例えば、いくつかの実施形態では、同等な放出速度は、４８時間の期間にわたって１５％以内のそのような放出速度の値を指す。いくつかの実施形態では、同等な放出速度は、４８時間の期間にわたって２０％以内のそのような放出速度の値を指す。いくつかの実施形態では、同等な放出速度は、２４時間の期間にわたって１５％以内のそのような放出速度の値を指す。
【0043】
状態、疾患、または障害：「状態」、「疾患」、及び「障害」という用語は、互換的に使用される。
【0044】
臨界ゲル化温度：本明細書で使用される場合、「ＣＧＴ」と略される「臨界ゲル化温度」は、生体材料調製物（例えば、本明細書に記載のもの）の前駆体状態が本明細書に記載のポリマーネットワーク状態（例えば、ヒドロゲル状態）に移行する閾値温度またはそれを上回る温度を指す。いくつかの実施形態では、臨界ゲル化温度は、ソルゲル遷移温度に対応し得る。いくつかの実施形態では、臨界ゲル化温度は、より低い臨界溶液温度に対応し得る。熱応答性ゲルの一般的な説明については、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅｒｍｏｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ Ｇｅｌｓ”Ｇｅｌｓ（２０１７）３：４を参照されたく、これらの内容は、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。本開示に記載されるように、本明細書に記載の生体材料調製物のある特定の実施形態は、それが約３５～４０℃の温度に曝露されるときにポリマーネットワーク状態を形成することが示されている。当業者であれば、本開示を読めば、そのような生体材料調製物は、必ずしも約３５～４０℃のＣＧＴを有する必要はなく、むしろ３５～４０℃より低いＣＧＴを有する場合があることを理解するであろう。例えば、いくつかの実施形態では、提供される生体材料調製物は、約２０～２８℃のＣＧＴを有し得る。
【0045】
架橋：本明細書で使用される場合、「架橋」という用語は、ネットワークを形成するための一方の実体と別方の実体との間の相互作用及び／または連結を指す。例えば、いくつかの実施形態では、ポリマーネットワーク中に存在する架橋は、分子内架橋、分子間架橋、または両方であり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態では、架橋は、ポリマーネットワークを形成するための一方のポリマー鎖（複数可）と別方のポリマー鎖（複数可）との間の相互作用及び／または連結を含み得る。いくつかの実施形態では、架橋は、例えば、１つ以上の環境トリガー及び／または理化学的相互作用を含む、１つ以上の物理的架橋アプローチを使用して達成され得る。環境トリガーの例としては、ｐＨ、温度、及び／またはイオン強度が挙げられるが、これらに限定されない。理化学的相互作用の非限定的な例としては、疎水性相互作用、電荷相互作用、水素結合相互作用、立体錯体化、及び／または超分子化学が挙げられる。いくつかの実施形態では、架橋は、例えば、いくつかの実施形態では、シフ塩基を形成するアルデヒド及びアミンの反応、ヒドラジンを形成するアルデヒド及びヒドラジドの反応、及び／または二級アミンまたは硫化物を形成するアクリレートと一級アミンまたはチオールのいずれかとのマイケル反応を含み得る化学反応に基づく、１つ以上の共有結合架橋アプローチ（例えば、２つの実体間の連結が共有結合であるか、またはそれを含む）を使用して達成され得る。そのような共有結合架橋アプローチの例としては、小分子架橋及びポリマー－ポリマー架橋が挙げられるが、これらに限定されない。ポリマー鎖の物理的及び共有結合架橋のための様々な方法は、例えば、Ｈｏａｒｅ ａｎｄ Ｋｏｈａｎｅ，“Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ”Ｐｏｌｙｍｅｒ（２００８）４９：１９９３－２００７に記載されており、その全容は、本明細書に開示の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【0046】
架橋剤：本明細書で互換的に使用される、「架橋剤（ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｒ）」または「架橋剤（ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」という用語は、一方の実体（例えば、１つのポリマー鎖）を別方の実体（例えば、別のポリマー鎖）に連結する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、２つの実体間の連結（すなわち、「架橋」）は、共有結合であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、２つの実体間の連結は、イオン結合またはイオン相互作用であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、架橋剤は、例えば、いくつかの実施形態では、アルデヒドとアミノ基との間の共有結合の形成を誘導するための小分子（例えば、ジアルデヒドまたはゲニピン）であり得るか、またはそれを含み得る化学架橋剤である。いくつかの実施形態では、架橋剤は、感光性官能基を含む。いくつかの実施形態では、架橋剤は、ｐＨ感受性官能基を含む。いくつかの実施形態では、架橋剤は、熱感受性官能基を含む。
【0047】
疾患：本明細書で使用される場合、「疾患」という用語は、典型的には、対象（例えば、ヒト対象）の組織または系の正常な機能を損ない、典型的には、特徴的な徴候及び／または症状によって表される障害または状態を指す。本明細書で提供される技術に適する疾患の例としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的疾患及び神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される技術に適する疾患は、がんである。
【0048】
有効量：「有効量」は、所望の生物学的応答、例えば、対象が罹患する可能性がある状態の治療を誘発するのに十分な量である。当業者には理解されるであろうが、組成物または組成物に含まれる薬剤の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、組成物中の薬剤の物理的、化学的、及び／または生物学的特性（例えば、薬物動態及び／または分解）、治療されている状態、ならびに対象の年齢及び健康状態といったそのような要因に応じて変化し得る。いくつかの実施形態では、量は、治療的治療に有効であり得、代替的または追加的に、いくつかの実施形態では、量は、予防的治療に有効であり得る。例えば、がんの治療において、有効量は、腫瘍再成長を予防し得るか、腫瘍負荷を低減し得るか、または腫瘍の成長もしくは広がりを停止させ得る。有効量は、単一剤形に含有される必要はないことを当業者は理解するであろう。むしろ、有効量の投与は、潜在的に経時的な、（例えば、投薬レジメンに従った）複数回の用量の投与を伴い得る。例えば、いくつかの実施形態では、有効量は、関連する集団に投与された場合、統計的有意性を有する特定の結果を達成するために確立されている投薬レジメンで投与された量であり得る。
【0049】
水和物：「水和物」という用語は、本明細書で使用される場合、その技術分野で理解される意味を有し、化合物（例えば、化合物の塩形態であってもよい）と１つ以上の水分子との凝集体を指す。典型的には、化合物の水和物に含有される水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して明確な比率である。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ×ｘＨ２Ｏによって表され得、式中、Ｒは、化合物であり、ｘは０より大きい数である。所与の化合物は、例えば、一水和物（ｘは、１）、低水和物（ｘは、０よりも大きく１よりも小さい数、例えば、半水和物（Ｒ×０．５Ｈ２Ｏ））、及び多水化物（ｘは、１よりも大きい数、例えば、二水和物（Ｒ×２Ｈ２Ｏ）及び六水和物（Ｒ×６Ｈ２Ｏ））を含む、２つ以上のタイプの水和物を形成し得る。
【0050】
ヒドロゲル：「ヒドロゲル」という用語は、その技術分野で理解される意味を有し、親水性であるポリマー鎖のネットワークから形成された材料を指し、水相が分散媒体であるコロイドゲルとして見出されることがある。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルは、吸収性が高い（例えば、９０％超の水を吸収及び／または保持することができる）天然または合成のポリマーネットワークである。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルは、例えば、それらの顕著な含水量に起因する天然組織と同程度の柔軟度を有する。
【0051】
免疫療法：「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導、増強、または抑制することによって疾患の治療を促進する治療薬を指す。免疫反応を誘発または増幅するように設計された免疫療法は、活性化免疫療法に分類される一方で、免疫応答を低減または抑制する免疫療法は、抑制免疫療法に分類される。免疫療法は、通常は生物学的薬物であるが必ずしもそうとは限らない。多数の免疫療法ががんを治療するために使用される。これらには、モノクローナル抗体、養子細胞移入、サイトカイン、ケモカイン、ワクチン、核酸、小分子阻害剤、及び小分子アゴニストが含まれるが、これらに限定されない。例えば、有用な免疫療法としては、Ｉ型インターフェロンの誘導剤、インターフェロン、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、ＴＬＲ７／８アゴニスト、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ＣＯＸ阻害剤（例えば、ＣＯＸ－１阻害剤及び／またはＣＯＸ－２阻害剤）、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＤ１３７抗体、及び抗ＣＴＬＡ－４抗体が挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるある特定のポリマー生体材料（複数可）調製物は、それ自体が、免疫療法の不在下で免疫調節性（例えば、抗腫瘍免疫を誘導するのに十分）であり、したがって、本明細書に記載のそのような免疫療法の投与を含まない。
【0052】
免疫調節ペイロード：本明細書で使用される場合、「免疫調節ペイロード」という用語は、本明細書で提供及び／または利用されるものなどのポリマー生体材料（複数可）調製物によって担持され得るか、またはその中に分布され得る別個の免疫調節剤（例えば、小分子、ポリペプチド（例えば、サイトカインを含む）、核酸など）を指し、免疫調節剤は、対象における免疫応答の１つ以上の態様を調節または改変（例えば、誘導、増強、または抑制など）する治療効果を提供する。免疫調節ペイロードの例としては、適応免疫応答の活性化因子、自然免疫応答の活性化因子、炎症誘発性経路の阻害剤、免疫調節サイトカイン、または免疫調節治療薬、ならびにＷＯ２０１８／０４５０５８及びＷＯ２０１９／１８３２１６に記載されるもの、ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。前述の特許出願の内容は、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、免疫調節ペイロードは、自然免疫調節ペイロード（例えば、自然免疫及び／または自然免疫の１つ以上の特徴を誘導または刺激する免疫調節ペイロード）であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、自然免疫調節ペイロードは、自然免疫応答の活性化因子であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、免疫調節ペイロードは、適応免疫調節ペイロード、例えば、適応免疫応答の活性化因子であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、免疫調節ペイロードは、炎症誘発性経路の阻害剤、例えば、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、免疫調節ペイロードは、免疫調節サイトカインであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、免疫調節ペイロードは、免疫調節治療薬であるか、またはそれを含む。当業者には理解されるであろうように、免疫調節ペイロードは、例えば、分解など、例えば、化学的、酵素的、及び／または生物学的反応によって生成される（例えば、本明細書に記載及び／または利用される）ポリマー生体材料（複数可）調製物の構成成分（例えば、前駆体構成成分）及び／または副産物を含まない。
【0053】
移植：「移植可能な」、「移植」、「移植すること」、及び「移植する」という用語は、目的の組成物を、腫瘍切除部位内またはセンチネルリンパ節内などの対象における特定の位置に、典型的には一般的な外科的方法によって配置することを指す。
【0054】
増加、誘導、または低減：本明細書で使用される場合、これらの用語または文法的に同等な比較用語は、同等な参照測定値に対して相対的な値を示す。例えば、対象において達成された評価された値は、異なる条件下（例えば、事象の前もしくは後、または本明細書に記載及び／または利用される組成物もしくは調製物の投与などの事象の存在もしくは不在）での同じ対象において、または異なる、同等な対象において（例えば、条件への以前の曝露、例えば、本明細書に記載及び／または利用される組成物もしくは調製物の投与の不在における目的の対象とは異なる同等な対象において）、得られたものに対して「増加」され得る。いくつかの実施形態では、比較用語は、統計的に関連する差異（例えば、統計的関連性を達成するのに十分な発生率及び／または大きさのもの）を指す。当業者は、所与の文脈において、そのような統計的有意差を達成するのに必要であるか、または十分な差異の程度及び／または発生率を知っているか、または容易に決定することができるであろう。
【0055】
阻害する：「阻害する」または「阻害」という用語は、完全な阻害のみに限定されない。したがって、いくつかの実施形態では、部分阻害または相対的低減が、「阻害」という用語の範囲内に含まれる。例えば、標的のレベル（例えば、発現及び／または活性）を調節する文脈において、この用語は、いくつかの実施形態では、例えば、標的のベースラインレベルであり得る最初または他の適切な参照レベルよりも、再現可能で、及び／または統計的に著しく低いレベルまでの標的のレベル（例えば、発現及び／または活性）の低減を指す。いくつかの実施形態では、この用語は、例えば、標的のベースラインレベルであり得る最初のレベルの７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、または０．０００１％未満であるレベルまでの標的のレベル（例えば、発現及び／または活性）の低減を指す。腫瘍再発及び／または転移のリスク及び／または発生率の文脈において、この用語は、いくつかの実施形態では、例えば、本明細書に記載の組成物の投与の不在下または投与前における腫瘍再発及び／または転移のリスクまたは発生率のベースラインレベルであり得る最初または他の適切な参照レベルよりも、再現可能で、及び／または統計的に著しく低いレベルまでの腫瘍再発及び／または転移のリスクまたは発生率の低減を指す。いくつかの実施形態では、この用語は、例えば、本明細書に記載の組成物の投与の不在下での、または投与前の腫瘍再発及び／または転移のリスクまたは発生率のベースラインレベルであり得る最初のレベルの７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、または０．０００１％未満であるレベルまでの腫瘍再発及び／または転移のリスクまたは発生率の低減を指す。（例えば、標的の活性及び／または発現を阻害することによる）免疫細胞機能の調節の文脈において、この用語は、いくつかの実施形態では、例えば、本明細書に記載の組成物の不在下または投与前における標的のベースラインレベルの活性及び／または発現であり得る初期または他の適切な参照レベルよりも、再現可能で、及び／または統計的に著しく低いレベルまでの標的の活性及び／または発現の低減を指す。
【0056】
阻害剤：本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、その存在またはレベルが、調節される標的のレベルまたは活性の減少と相関する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、阻害剤は、直接的に作用し得（この場合、例えば、標的に結合することにより、直接的に当該標的に対する影響を及ぼす）、いくつかの実施形態では、阻害剤は、間接的に作用し得る（この場合、阻害剤は、標的のレベル及び／または活性が低減されるように当該標的の調節因子と相互作用すること、及び／または別様にそれを変化させることにより、その影響を及ぼす）。いくつかの実施形態では、阻害剤は、その存在またはレベルが、特定の参照レベルまたは活性（例えば、既知の阻害剤の存在、または本明細書に開示の阻害剤の不在などの適切な参照条件下で観察されるもの）に対して低減される標的レベルまたは活性と相関するものである。いくつかの実施形態では、阻害剤は、小分子、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、多糖、ポリペプチド、タンパク質、抗体、及び／またはその機能部分であり得る。
【0057】
炎症誘発性経路の阻害剤：本明細書で使用される場合、「炎症誘発性経路の阻害剤」という用語は、いくつかの実施形態では、免疫抑制に関連する炎症を阻害または低減する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、このような炎症誘発性経路の阻害剤は、免疫抑制性細胞の動員を防止するか、または急性炎症を防止する薬剤を指す。かかる急性炎症及び／または免疫抑制性細胞の動員は、手術により引き起こされるものが含まれる、局所的外傷の後に発生し得る。いくつかの実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、例えば、炎症性サイトカイン（例えば、ＴＧＦ－β及びＩＬ－１０を含むがこれらに限定されない）の産生、Ｍ２様マクロファージの活性の増加及び／または増殖、例えば、骨髄性細胞、好中球、及び肥満細胞などを含むがこれらに限定されない関連する免疫細胞の動員を含む、例えば、炎症を誘導する免疫応答を阻害し得る。炎症誘発性経路の阻害剤の例としては、例えば、国際出願第２０１９／１８３２１６号に記載されるものが挙げられ、その内容は、本明細書に記載の目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0058】
リンパ節：当該技術分野において既知のように、「リンパ節」という用語は、リンパ液が流れる体全体に位置する小さい構造であるリンパ系の構成成分を指す。リンパ節は、リンパ液からある特定の物質を濾過すると理解されている。リンパ節はまた、例えば、体全体の免疫反応に関与し得る免疫細胞を含有し得る。いくつかの実施形態では、リンパ節は、センチネルリンパ節（すなわち、がん細胞が原発腫瘍から最も広がる可能性が高いリンパ節）であり得るか、またはそれを含み得る。
【0059】
マーカー：マーカーは、本明細書で使用される場合、その存在またはレベルが特定の状態または事象の特徴である実体または部分を指す。いくつかの実施形態では、特定のマーカーの存在またはレベルは、疾患、障害、または状態の存在または病期の特徴であり得る。一例を挙げると、いくつかの実施形態では、この用語は、特定の腫瘍、腫瘍サブクラス、腫瘍の病期などの特徴である遺伝子発現産物を指す。代替的または追加的に、いくつかの実施形態では、特定のマーカーの存在またはレベルは、例えば、特定のクラスの腫瘍の特徴であり得る、特定のシグナル伝達経路の活性（または活性レベル）と相関する。マーカーの存在または不在の統計的有意性は、特定のマーカーに応じて変化し得る。いくつかの実施形態では、マーカーの検出は、それが腫瘍が特定のサブクラスである高い確率を反映している点で、非常に特異的である。そのような特異度は、感度を犠牲にして得られる場合がある（すなわち、腫瘍がマーカーを発現することが期待される腫瘍である場合でも、陰性の結果が起こる場合がある）。逆に、感度の高いマーカーは、より低い感度を有するものよりも特異的でない場合がある。当業者は、多くの実施形態では、有用なマーカーが１００％の精度で区別する必要はないことを理解するであろう。
【0060】
異性体：同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることもまた理解される必要がある。空間におけるそれらの原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【0061】
転移：「転移」、「転移性」、または「転移する」という用語は、原発腫瘍または元の腫瘍から別の器官または組織へのがん細胞の拡散または遊走を指し、典型的には、原発腫瘍または元の腫瘍の組織型のものであり、続発性（転移性）腫瘍が位置する器官または組織のものではない、「続発性腫瘍」または「続発性細胞塊」の存在により特定可能である。例えば、骨に移動した前立腺癌は、転移性前立腺癌と言われ、骨組織中で増殖するがん性の前立腺癌細胞を含む。
【0062】
微粒子：本明細書で使用される場合、「微粒子」という用語は、１マイクロメートル～１，０００マイクロメートル（μｍ）の最長寸法（例えば、直径）を有する粒子を指す。いくつかの実施形態では、微粒子は、１μｍ～５００μｍの最長寸法（例えば、直径）を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、微粒子は、１μｍ～１００μｍの最長寸法（例えば、直径）を特徴とし得る。多くの実施形態では、微粒子の集団は、約１，０００μｍ、約５００μｍ、約１００μｍ、約５０μｍ、約４０μｍ、約３０μｍ、約２０μｍ、または約１０μｍを下回り、多くの場合、約１μｍを上回る平均サイズ（例えば、最長寸法）を特徴とする。多くの実施形態では、微粒子は、（例えば、その最長寸法がその直径であり得るように）実質的に球状であり得る。
【0063】
単糖：本明細書で使用される場合、「単糖」という用語は、当該技術分野において使用されるその通常の意味を付与され、より小さい糖構成ブロックまたは部分に更に分解することができない単一の糖単位からなる単純な形態の糖を指す。単糖の一般的な例としては、例えば、グルコース（デキストロース）、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボースなどが挙げられる。単糖は、炭水化物の炭素原子の数に従って、例えば、グリセルアルデヒド及び／またはジヒドロキシアセトンなどの３つの炭素原子を有するトリオース；エリスロース、トレオース、及び／またはエリトルロースなどの４つの炭素原子を有するテトロース；アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、リブロース、及び／またはキシルロースなどの５つの炭素原子を有するペントース；アロース、アルトロース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、マンノース、タロース、フルクトース、プシコース、ソルボース、及び／またはタガトースなどの６つの炭素原子を有するヘキソース；マンノヘプツロース及び／またはセドヘプツロースなどの７つの炭素原子を有するヘプトース；２－ケト－３－デオキシ－マンノ－オクトネートなどの８つの炭素原子を有するオクトース；シアロース（ｓｉａｌｏｓｅ）などの９つの炭素原子を有するノノース；ならびに１０個の炭素原子を有するデコースに分類され得る。上記の単糖は、Ｄ－単糖及びＬ－単糖の両方を包含する。代替的に、単糖は、糖単位が、ヒドロキシル以外の１つ以上の置換基（例えば、デオキシ、Ｈ置換基、ヘテロ原子置換基（例えば、Ｓ、Ｃｌ、Ｆなど）など）を含む、単糖バリアントであり得る。かかるバリアントは、限定されるものではないが、エーテル、エステル、アミド、酸、ホスフェート、及びアミンであり得る。アミンバリアント（すなわち、アミノ糖）としては、例えば、グルコサミン、ガラクトサミン、フルクトサミン、及び／またはマンノサミンが挙げられる。アミドバリアントとしては、例えば、糖のＮ－アセチル化アミンバリアント（例えば、Ｎ－アセチルグルコサミン及び／またはＮ－アセチルガラクトサミン）が挙げられる。
【0064】
調節因子：本明細書で使用される場合、「調節因子」という用語は、目的の活性が観察される系におけるその存在またはレベルが、調節因子が不在である場合の他の同等な条件下で観察されるものと比較して、その活性のレベル及び／または性質の変化と相関する実体であり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態では、調節因子は、調節因子が不在である場合に、他の同等な条件下で観察されるものと比較して、目的の活性がその存在下で増加されるという点で、活性化因子またはアゴニストである。いくつかの実施形態では、調節因子は、調節因子が不在である場合に、他の同等な条件と比較して、目的の活性がその存在下で低減されるという点で、アンタゴニストまたは阻害剤である。いくつかの実施形態では、調節因子は、その活性が目的のものである標的実体と直接的に相互作用する。いくつかの実施形態では、調節因子は、その活性が目的のものである標的実体と間接的に相互作用する（例えば、標的実体と相互作用する及び／または関連付けられる１つ以上の実体と相互作用する）。いくつかの実施形態では、調節因子は、目的の標的実体のレベルに影響を及ぼし、代替的にまたは追加的に、いくつかの実施形態では、調節因子は、標的実体のレベルに影響を及ぼさずに目的の標的実体の活性に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、調節因子は、観察された活性の差異が、観察されたレベルの差異により全体的に説明されないか、または釣り合わないように、目的の標的実体のレベル及び活性の両方に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、調節因子は、低分子、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、多糖、ポリペプチド、タンパク質、抗体、及び／またはそれらの機能部分であり得る。
【0065】
マクロファージエフェクター機能の調節因子：「マクロファージエフェクター機能の調節因子」という用語は、マクロファージエフェクター機能を活性化するか、免疫抑制マクロファージまたはマクロファージ由来のサプレッサー細胞を枯渇させる薬剤を指す。そのような増強により、マクロファージ及び骨髄性構成成分を動員して、腫瘍脈管系を含む腫瘍及びその間質を破壊し得る。マクロファージを誘導して、抗腫瘍サイトカインを分泌し、及び／または抗体依存性細胞食作用を含む食作用を実施し得る。
【0066】
好中球機能の調節因子：本明細書で互換的に使用される場合、「好中球の調節因子」及び「好中球機能の調節因子」という用語は、好中球の１つ以上の生物学的機能及び／または表現型の調節因子を指す。例えば、いくつかの実施形態では、好中球機能の調節因子は、好中球の動員、生存、及び／または増殖を阻害し得る。追加的または代替的に、いくつかの実施形態では、好中球機能の調節因子は、１つ以上の免疫調節分子（例えば、免疫調節サイトカイン及び／またはケモカイン）の産生及び／または分泌の調節を含み得るがこれらに限定されない、好中球関連エフェクター機能を調節し得、及び／または好中球の細胞外マトリックス修飾能力を変化させ得る。いくつかの実施形態では、好中球機能の調節因子（例えば、本明細書に記載のもの）は、好中球のみに作用するか、または好中球のみを標的とし得る。いくつかの実施形態では、好中球機能の調節因子（例えば、本明細書に記載のもの）は、好中球ならびに少なくとも１つの追加のタイプの免疫細胞、例えば、骨髄由来抑制性細胞（ＭＤＳＣ）、マクロファージ、及び／または単球の他のサブセットに作用し得る。当業者は、好中球の少なくとも１つのサブセットが、ＭＤＳＣの１つ以上のある特定のサブセットと同様の免疫活性を示し得、したがって、多形核及び／または顆粒球ＭＤＳＣとみなされ得ることを理解するであろう（例えば、以下において記載されるように：Ｍｅｈｍｅｔｉ－Ａｊｒａｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ Ｇ－ＭＤＳＣｓ ａｒｅ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ａｔ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｓｔａｇｅｓ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ”Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｌｌｉａｎｃｅ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２１，２０２０、及びＢｒａｎｄａｕ ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｓｕｂｓｅｔ ｏｆ ｍａｔｕｒｅ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ｃｏｎｔａｉｎｓ ｔｈｅ ｓｔｒｏｎｇｅｓｔ ＰＭＮ－ＭＤＳＣ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ”Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｙ １，２０２０、その各々の内容は、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）。
【0067】
ナノ粒子：本明細書で使用される場合、「ナノ粒子」という用語は、１０００ナノメートル（ｎｍ）未満の最長寸法（例えば、直径）を有する粒子を指す。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、３００ｎｍ未満の最長寸法（例えば、直径）を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、１００ｎｍ未満の最長寸法（例えば、直径）を特徴とし得る。多くの実施形態では、ナノ粒子は、約１ｎｍ～約１００ｎｍ、または約１ｎｍ～約５００ｎｍ、または約１ｎｍ～１，０００ｎｍの最長寸法を特徴とし得る。多くの実施形態では、ナノ粒子の集団は、約１，０００ｎｍ、約５００ｎｍ、約１００ｎｍ、約５０ｎｍ、約４０ｎｍ、約３０ｎｍ、約２０ｎｍ、または約１０ｎｍを下回り、多くの場合、約１ｎｍを上回る平均サイズ（例えば、最長寸法）を特徴とする。多くの実施形態では、ナノ粒子は、その最長寸法がその直径であり得るように、実質的に球状であり得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈによって定義されるように、１００ｎｍ未満の直径を有する。
【0068】
新生物及び腫瘍：「新生物」及び「腫瘍」という用語は、本明細書において互換的に使用され、組織の異常な塊を指し、その塊の増殖は、正常組織の成長を上回り、それと協調しない。新生物または腫瘍は、以下の特徴に応じて「良性」または「悪性」であり得る：細胞分化の程度（形態学及び機能が含まれる）、成長速度、局所浸潤、及び転移。「良性新生物」は、一般に高分化であり、悪性新生物よりも特徴的に遅い成長を有し、発生部位に局在したままである。加えて、良性新生物は、遠位の部位に浸潤、侵入、または転移する能力を有さない。例示的な良性新生物としては、限定されるものではないが、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老年性血管腫、脂漏性角化症、黒子、及び皮脂腺過形成が挙げられる。場合によっては、ある特定の「良性」腫瘍は、後に悪性新生物を生じさせ得、これは、腫瘍の腫瘍細胞の亜集団における更なる遺伝子の変化の結果として生じ得、これらの腫瘍は、「前悪性新生物」と称される。前悪性新生物の一例は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は、一般に、低分化（退形成）であり、進行性の浸潤、侵入、及び周囲組織の破壊を伴う特徴的に急速な成長を有する。更に悪性新生物は、概して、遠位の部位に転移する能力を有する。
【0069】
核酸：本明細書で使用される「核酸」という用語は、その通常の意味と一致しており、またポリヌクレオチドとして表されてもよい。しかしながら、「核酸」または「少なくとも１つの核酸」として使用される場合、これは、単一の分子を指すのではなく、単一種の核酸を指す。
【0070】
ペイロード：概して、「ペイロード」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物に組み込まれ得る薬剤を指す。いくつかの実施形態では、ペイロードは、例えば、小分子、ペプチド、ポリペプチド、核酸、糖（例えば、多糖）、脂質、金属、またはそれらの組み合わせもしくは複合体を含む任意の化学クラスの化合物、分子、または実体であり得る。いくつかの実施形態では、ペイロードは、生物学的修飾因子、検出可能な薬剤（例えば、染料、フルオロフォア、放射性標識など）、検出剤、栄養素、治療薬、鉱物、成長因子、サイトカイン、抗体、ホルモン、細胞外マトリックスタンパク質（コラーゲン、ビトロネクチン、フィブリンなど）、細胞外マトリックス糖、化学誘引物質、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス分子、プラスミドなど）、微生物（例えば、ウイルス）など、またはそれらの組み合わせであり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態では、ペイロードは、治療薬であるか、またはそれを含む。治療薬の例としては、鎮痛剤、抗生物質、抗体、抗凝固剤、制吐剤、細胞、凝固剤、サイトカイン、成長因子、ホルモン、免疫調節剤、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス分子、プラスミドなど）、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ペイロードは、細胞もしくは生物、または、その画分、抽出物、もしくは構成成分であってもよいか、または、これを含んでもよい。代替的または追加的に、いくつかの実施形態では、ペイロードは、天然に見出される、及び／または天然から得られるという点で、天然産物であり得るか、またはそれを含み得る。代替的または追加的に、いくつかの実施形態では、この用語は、それが人の手の作用を介して設計され、操作され、及び／または産生され、及び／または天然には見出されないという点で人工的である１つ以上の実体を指すために使用され得る。いくつかの実施形態では、ペイロードは、単離された、または純粋な形態の薬剤であり得るか、またはそれを含み得、いくつかの実施形態では、そのような薬剤は、粗製形態であり得る。
【0071】
薬学的に許容される塩：「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなく、例えば、ヒト及び／または動物の組織との接触における使用に好適であり、かつ合理的な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に薬学的に許容される塩を詳細に記載し、その内容は、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。本開示のある特定の実施形態に従って利用され得る薬学的に許容される塩としては、例えば、好適な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸により、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸により、またはイオン交換などの当該技術分野において既知の他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－Ｃ４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。更なる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
【0072】
ポリヌクレオチド担体：「ポリヌクレオチド担体」、「ポリヌクレオチド剤担体」、または「核酸担体」という用語は、真核細胞による核酸のエンドサイトーシスを促進する任意の薬剤を指す。これらには、脂質、タンパク質、及び小分子が含まれ得るが、これらに限定されない。
【0073】
ポロキサマー：本明細書で使用される場合、「ポロキサマー」という用語は、１つ以上のポロキサマーのポリマー調製物、または１つ以上のポロキサマーを含むポリマー調製物を指す。いくつかの実施形態では、ポリマー調製物中のポロキサマーは、非コンジュゲートまたは非修飾であり得、例えば、ポリオキシエチレン（ポリエチレングリコール、ＰＥＧ）の２つの親水性鎖に隣接するポリオキシプロピレン（ポリプロピレングリコール、ＰＰＧ）の疎水性鎖を含む典型的なトリブロックコポリマーである。いくつかの実施形態では、１つ以上のポロキサマーのポリマー調製物または１つ以上のポロキサマーを含むポリマー調製物は、濾過されていなくてもよい（例えば、そのようなポリマー調製物は、濾過される同等のポリマー調製物と比較して、不純物及び／または比較的低分子量のポリマー分子を含有してもよい）。ポロキサマーの例としては、ポロキサマー１２４（Ｐ１２４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標） Ｌ４４ ＮＦとしても知られる）、ポロキサマー１８８（Ｐ１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８ＮＦとしても知られる）、ポロキサマー２３７（Ｐ２３７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７ ＮＦとしても知られる）、ポロキサマー３３８（Ｐ３３８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ ＮＦとしても知られる）、ポロキサマー４０７（Ｐ４０７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７ ＮＦとしても知られる）、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0074】
ポリマー：「ポリマー」という用語は、当該技術分野において使用されるその通常の意味を付与され、すなわち、共有結合によって連結された１つ以上の反復単位（モノマー）を含む分子構造である。反復単位は、全て同一であってもよく、または場合によっては、ポリマー（例えば、コポリマー）内に２つ以上のタイプの反復単位が存在してもよい。ある特定の実施形態では、ポリマーは、天然に存在する。ある特定の実施形態では、ポリマーは、合成である（すなわち、天然に存在しない）。いくつかの実施形態では、ポリマーは、線状ポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリマーは、分岐ポリマーである。いくつかの実施形態では、本開示に従って使用するためのポリマーは、ポリペプチドではない。いくつかの実施形態では、本開示に従う使用のためのポリマーは、核酸ではない。いくつかの実施形態では、本開示に従う使用のためのポリマーは、ポリペプチドではない。
【0075】
ポリマー組み合わせ調製物：本明細書で使用される場合、「ポリマー組み合わせ調製物」という用語は、少なくとも２つの異なるポリマー構成成分を含むポリマー生体材料を指す。例えば、多くの実施形態では、本明細書に記載のポリマー組み合わせ調製物は、第１のポリマー構成成分及び第２の第１のポリマー構成成分を含むポリマー生体材料であり、第１のポリマー構成成分は、少なくとも１つのポロキサマーであるか、またはそれを含み、第２のポリマー構成成分は、ポロキサマーではないポリマーであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー組み合わせ調製物は、前駆体状態のポリマー生体材料であり、これは、例えば、対象への投与に有用であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー組み合わせ調製物は、ポリマーネットワーク状態のポリマー生体材料である。
【0076】
ポリマー生体材料：本明細書に記載の「ポリマー生体材料」は、少なくとも１つのポリマーまたは少なくとも１つのポリマー部分であるか、またはそれを含み、かつ生体適合性である材料である。多数の実施形態では、ポリマー生体材料は、少なくとも１つのポリマーであるか、またはそれを含み、いくつかの実施形態では、ポリマーは、コポリマーであり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、少なくとも２つの異なるポリマー構成成分の調製物（例えば、ポロキサマー及びポロキサマーではない第２のポリマー構成成分を含有する調製物）であるか、またはそれを含む。当業者は、ある特定のポリマーが、様々な形態（例えば、長さ、分子量、電荷、トポグラフィ、表面化学、アルキル化、アシル化、四級化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化、チオール化、リン酸化、グリコシル化などの修飾の程度及び／またはタイプ）で存在し得、及び／または利用可能であり得ることを認識するであろうし、いくつかの実施形態では、そのようなポリマーの調製物は、そのような形態（複数可）の特定のレベル及び／または分布を含み得る。追加的または代替的に、いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料の１つ以上の免疫調節特性が、例えば、Ｍａｒｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．“Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ：Ｆｏｒｅｉｇｎ Ｂｏｄｉｅｓ ｏｒ Ｔｕｎｅｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ？”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１９，２０，６３６（その内容は、本明細書に記載の目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載のように、例えば、ポリマー生体材料（例えば、ポリマー生体材料の疎水性及び／または親水性部分、化学部分、及び／または電荷特性によって調節される）及び／またはポリマー生体材料のトポグラフィ（例えば、サイズ、形状、及び／または表面構造によって調節される）を含むその生体材料特性（複数可）によって調整され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、ポリマーネットワーク状態にあり得る。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、注射可能な形態、例えば、前駆体状態（例えば、粘性溶液）にあり得る。例えば、ポリマー生体材料は、（例えば、対象への投与時に）インサイチュで形成されるようにその前駆体構成成分を含み得る。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、液体であり得る。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、粘性溶液である。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、コロイドである。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、固体であり得る。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、結晶（例えば、無機結晶）であり得る。
【0077】
ポリマーネットワーク：「ポリマーネットワーク」という用語は、互いに相互作用しているポリマー鎖の集合を説明するために本明細書において使用される。いくつかの実施形態では、ポリマーネットワークは、三次元構造材料を形成する。いくつかの実施形態では、ポリマーネットワークは、（例えば、本明細書に記載の）架橋剤を使用してポリマー鎖を連結すること（「架橋ポリマーネットワーク」）によって形成され得る。いくつかの実施形態では、ポリマーネットワークは、それが臨界ゲル化温度以上の温度に曝露されるとき、前駆体状態から遷移し、ポリマーネットワーク状態は、前駆体状態の粘性を著しく上回る（例えば、少なくとも５０％以上）粘性を有し、ポリマーネットワーク状態は、前駆体状態に存在しない架橋を含む。いくつかの実施形態では、ポリマーネットワークは、例えば、水素結合を介して、ポリマー鎖の非共有結合性または非イオン性分子間会合によって形成され得る。いくつかの実施形態では、ポリマーネットワークは、ポリマー鎖を化学的に架橋することと、ポリマー鎖の非共有結合性または非イオン性分子間会合との組み合わせによって形成され得る。
【0078】
炎症誘発性サイトカイン：本明細書で使用される場合、「炎症誘発性サイトカイン」という用語は、炎症応答を誘導する細胞（例えば、免疫系の細胞）によって分泌される、タンパク質または糖タンパク質分子を指す。当業者によって理解されるように、炎症は、生物学的文脈に応じて免疫刺激性または免疫抑制性であり得る。
【0079】
炎症誘発性免疫応答：本明細書で使用される「炎症誘発性免疫応答」という用語は、例えば、炎症性サイトカインの産生（例えば、限定されるものではないが、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１８、及び／またはＴＮＦ－αを含む）、Ｔｈ１細胞の活性の増加及び／または増殖、骨髄性細胞の動員などが含まれる、炎症を誘導する免疫応答を指す。いくつかの実施形態では、炎症誘発性免疫応答は、急性炎症及び慢性炎症の一方または両方であり得る、またはこれらを含み得る。
【0080】
増殖性疾患：「増殖性疾患」は、細胞の増殖による異常な増殖または拡大に起因して生じる疾患を指す（Ｗａｌｋｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９０）。増殖性疾患は、１）通常は静止している細胞の病理学的増殖、２）それらの正常な位置からの細胞の病理学的移動（例えば、腫瘍細胞の転移）、３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、及びエラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病理学的発現、または４）増殖性網膜症及び腫瘍転移におけるような病理学的血管新生に関連している場合がある。例示的な増殖性疾患としては、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生または血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患が挙げられる。
【0081】
予防上有効量：「予防上有効量」は、状態を予防するのに十分な量である（例えば、それ／それらが、当該量の投与がないと予想される時点で検出されないように、例えば、状態の１つ以上の症状または特性の発病または再発を著しく遅延させる）。組成物の予防上有効量は、状態の予防において予防効果を提供する、単独または他の薬剤との組み合わせでの治療薬（複数可）の量を意味する。「予防上有効量」という用語は、予防全体を改善するか、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。予防上有効量は単一剤形に含有される必要はないことを当業者は理解するであろう。むしろ、有効量の投与は、潜在的に経時的な、（例えば、投薬レジメンに従った）複数回の用量の投与を伴い得る。
【0082】
リスク：文脈から理解されるであろうように、疾患、障害、及び／または状態の「リスク」は、特定の個体が疾患、障害、及び／または状態を発症するであろう可能性を指す。いくつかの実施形態では、リスクは、パーセンテージとして表される。いくつかの実施形態では、リスクは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０～１００％である。いくつかの実施形態では、リスクは、参照試料または参照試料の群に関連するリスクに対して相対的なリスクとして表される。いくつかの実施形態では、参照試料または参照試料の群は、疾患、障害、状態、及び／または事象の既知のリスクを有する。いくつかの実施形態では、参照試料または参照試料の群は、特定の個体と同等の個体からのものである。いくつかの実施形態では、相対リスクは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上である。いくつかの実施形態では、リスクは、例えば、個体を特定の疾患、障害、及び／または状態の発症（または非発症）に向かわせ得る１つ以上の遺伝的属性を反映し得る。いくつかの実施形態では、リスクは、１つ以上のエピジェネティック事象または属性及び／または１つ以上のライフスタイルまたは環境事象もしくは属性を反映し得る。
【0083】
塩：本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、ありとあらゆる塩を指し、薬学的に許容される塩を包含する。
【0084】
試料：本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、典型的には、本明細書に記載の目的の供給源から得られたか、またはそれに由来する材料のアリコートを指す。いくつかの実施形態では、対象となる供給源は、生物学的または環境的供給源である。いくつかの実施形態では、対象となる供給源は、細胞、または、微生物、植物、もしくは動物（例えば、ヒト）などの生物であり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態では、対象となる供給源は、生物学的組織または流体であるか、または、これを含む。いくつかの実施形態では、生物学的組織または流体は、羊水、房水、腹水、胆汁、骨髄、血液、母乳、脳脊髄液、耳垢、乳び、チャイム、射精液、内リンパ、滲出液、糞便、胃酸、胃液、リンパ、粘液、心膜液、外リンパ、腹膜液、胸膜液、膿、粘膜の分泌物、唾液、皮脂、精液、血清、恥垢、痰、滑液、汗、涙、尿、膣分泌物、硝子体液、嘔吐物、及び／またはそれらの組み合わせもしくは構成成分（複数可）であり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態では、生物学的流体は、細胞内液、細胞外液、血管内液（血漿）、間質液、リンパ液、及び／または、細胞透過液であることができるか、または、これを含むことができる。いくつかの実施形態では、生物学的流体は、植物滲出液であることができるか、または、これを含むことができる。いくつかの実施形態では、生物学的組織または試料は、例えば、吸引、生検（例えば、細針または組織生検）、スワブ（例えば、口腔、鼻、皮膚、または膣のスワブ）、掻爬、手術、洗浄（ｗａｓｈｉｎｇ）または洗浄（ｌａｖａｇｅ）（例えば、気管支肺胞、導管、鼻、眼、口腔、子宮、膣、または他の洗浄（ｗａｓｈｉｎｇ）または洗浄（ｌａｖａｇｅ））によって得られ得る。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、個体から得られた細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、試料は、任意の適切な手段によって目的の供給源から直接得られた「一次試料」である。いくつかの実施形態では、文脈から明らかであろうように、「試料」という用語は、一次試料を処理することによって（例えば、一次試料の１つ以上の構成成分を除去することによって、及び／または１つ以上の薬剤を添加することによって）得られる調製物を指す。例えば、半透膜を使用する濾過。そのような「処理された試料」は、例えば、試料から抽出されるか、または核酸の増幅もしくは逆転写、ある特定の構成成分の単離及び／または精製などの１つ以上の技術に一次試料を供することによって得られる核酸またはタンパク質を含み得る。
【0085】
小分子：「小分子」または「小分子治療薬」という用語は、天然に存在するか、または（例えば、化学合成により）人工的に作製されるかにかかわらず、比較的に低い分子量を有する分子を指す。典型的には、小分子は、有機化合物である（すなわち、それは炭素を含有する）。小分子は、複数の炭素－炭素結合、立体中心、及び他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、及び複素環など）を含有し得る。ある特定の実施形態では、低分子の分子量は、約１，０００ｇ／ｍｏｌ以下、約９００ｇ／ｍｏｌ以下、約８００ｇ／ｍｏｌ以下、約７００ｇ／ｍｏｌ以下、約６００ｇ／ｍｏｌ以下、約５００ｇ／ｍｏｌ以下、約４００ｇ／ｍｏｌ以下、約３００ｇ／ｍｏｌ以下、約２００ｇ／ｍｏｌ、または約１００ｇ／ｍｏｌ以下である。ある特定の実施形態では、小分子の分子量は、少なくとも約１００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約３００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約４００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約５００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約６００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約７００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約８００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約９００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約１，０００ｇ／ｍｏｌである。上記の範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌかつ約５００ｇ／ｍｏｌ以下）もまた可能である。ある特定の実施形態では、小分子は、薬物などの治療活性剤（例えば、Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）において提供されるようなＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎにより承認された分子）である。小分子は、１個以上の金属原子及び／または金属イオンと錯体を形成していてもよい。この例では、小分子は、「有機金属低分子」とも称される。好ましい小分子は、それらが動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて、生物学的効果をもたらすという点で生物学的に活性である。小分子としては、限定されるものではないが、放射性核種及びイメージング剤が挙げられる。ある特定の実施形態では、小分子は、薬物である。好ましくは、必ずしもではないが、薬物は、適切な政府機関または規制機関により、ヒトまたは動物における使用について安全かつ有効であると既にみなされているものである。例えば、ヒト使用のために承認された薬物は、参照により本明細書に組み込まれる、２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§３３０．５、３３１～３６１、及び４４０～４６０の下にＦＤＡによって列挙され、獣医使用のための薬物は、２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§５００～５８９の下にＦＤＡによって列挙され、この各々の内容は、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれ、そのような列挙された薬物は、典型的には、本開示に従う使用に許容されるとみなされる。
【0086】
溶媒和物：「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用される場合、その技術分野で理解される意味を有し、化合物（例えば、化合物の塩形態であってもよい）と１つ以上の溶媒原子または分子との凝集体を指す。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、液体である。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、固体形態（例えば、結晶形態）である。いくつかの実施形態では、固体形態の溶媒和物は、単離に適している。いくつかの実施形態では、溶媒原子（複数可）と溶媒和物中の化合物との間の会合は、非共有結合会合である。いくつかの実施形態では、そのような会合は、水素結合、ファンデルワールス相互作用、またはそれらの組み合わせであるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態では、溶媒和物に原子（複数可）が含まれる溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのうちの１つ以上であり得るか、またはそれらを含み得る。好適な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物であり得、いくつかの特定の実施形態では、溶媒和物は、水和物、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅｓ）、またはメタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅｓ）である。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論的溶媒和物または非化学量論的溶媒和物であり得る。
【0087】
対象：投与が企図される「対象」には、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））及び／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌなどの飼育動物、及び／またはトリ（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、及び／またはシチメンチョウ）が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、動物は、（例えば、任意の発達段階の）哺乳動物である。いくつかの実施形態では、動物（例えば、非ヒト動物）は、トランスジェニックまたは遺伝子操作された動物であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、腫瘍切除術の対象、例えば、最近、腫瘍切除を受けた対象である。いくつかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、本明細書に記載の組成物を受ける７２時間未満（例えば、４８時間未満、２４時間未満、１２時間未満、６時間未満、またはそれ以下を含む）前に腫瘍切除を受けた対象である。いくつかの実施形態では、腫瘍切除術対象は、本明細書に記載の組成物を受ける４８時間未満前に腫瘍切除を受けた対象である。いくつかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、本明細書に記載の組成物を投与される２４時間未満前に腫瘍切除を受けた対象である。いくつかの実施形態では、腫瘍切除術対象は、本明細書に記載の組成物を受ける１２時間未満前に腫瘍切除を受けた対象である。
【0088】
実質的に：本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、目的の特徴または特性の全体またはほぼ全体の範囲または程度を示す定性的な状態を指す。当業者は、目的の薬剤が、たとえあるとしても、絶対の結果を達成または回避すること、例えば、目的の薬剤は、免疫応答、例えば、炎症に対する効果を実際には有しないことを理解するであろう。したがって、「実質的に」という用語は、多数の生物学的効果及び化学的効果に内在する絶対性の欠如の可能性を表現するために本明細書において使用される。
【0089】
持続：本明細書において互換的に使用される場合、「持続」または「延長」という用語は、通常、効果及び／またはプロセスを所望の一定時間にわたって長引かせることを指す。例えば、持続的な免疫調節の文脈において（例えば、本明細書に記載される、及び／または本明細書に利用される組成物または調製物の存在下で）、そのような免疫調節効果は、生体材料調製物を含む組成物の状況において、及び本明細書に記載のそれ以外で、かかる生体材料調製物を含まない同じペイロードの投与で観察されるものと比較して、特定の免疫調節ペイロードの投与後、より長い期間観察され得る。本明細書に記載の組成物からの１つ以上の目的の薬剤（例えば、本明細書に記載の生体材料調製物に組み込まれる免疫調節ポリペプチドをコードまたは調節する１つ以上のポリヌクレオチド剤）の持続放出の文脈において、そのような放出は、約３０分から数週間以上の範囲内の時間スケールで生じ得る。いくつかの実施形態では、持続放出または徐放放出の程度は、インビトロまたはインビボで特徴付けられ得る。例えば、いくつかの実施形態では、放出動態は、本明細書に記載の調製物及び／または組成物を緩衝水溶液（例えば、ｐＨ７．４のＰＢＳ）中に配置することによってインビトロで試験され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物を緩衝水溶液（例えば、ｐＨ７．４のＰＢＳ）中に配置する場合、１００％未満またはそれより低い（例えば、９０％以下、８０％以下、７０％以下、５０％以下またはそれ以下を含む）１つ以上の目的の薬剤（例えば、本明細書に記載の生体材料調製物に組み込まれる免疫調節ポリペプチドをコードまたは調節する１つ以上のポリヌクレオチド剤）が、生体材料から３時間以内に放出される。いくつかの実施形態では、放出動態は、例えば、動物対象（例えば、マウス対象）の標的部位（例えば、乳房脂肪パッド）に組成物を投与する（例えば、移植する）ことによってインビボで試験され得る。いくつかの実施形態では、組成物が動物対象（例えば、マウス対象）の標的部位（例えば、乳房脂肪パッド）に投与される（例えば、移植される）場合、７０％以下またはそれより低い（例えば、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下またはそれ以下を含む）１つ以上の目的の薬剤（例えば、本明細書に記載の生体材料調製物に組み込まれる免疫調節ポリペプチドをコードまたは調節する１つ以上のポリヌクレオチド剤）が、その８時間後にインビボで放出される。
【0090】
標的化された薬剤：「標的化された薬剤」という用語は、抗がん剤に関して使用される場合、がんの成長、進行、及び／または拡散に関与する特定の分子（「分子標的」）を妨害することによって、がんの成長及び拡散を遮断するものを意味する。標的化された薬剤は、「標的化されたがん療法」、「分子標的化された薬物」、「分子標的化された療法」、または「精密医薬品」と称されることがある。標的化された薬剤は、典型的には、がん、及び／または特定の腫瘍もしくは腫瘍型、病期などに特異的に関連する特定の分子標的に作用するのに対し、多くの化学療法剤は、全ての急速に分裂する細胞（例えば、細胞ががん性であるかどうかにかかわらず）に作用するという点で、従来の化学療法とは異なる。標的化された薬剤は、それらの標的と相互作用するように意図的に選択または設計されるが、多くの標準的な化学療法は、細胞を殺傷するために特定される。
【0091】
互変異性体：「互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｓ）」または「互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ）」という用語は、水素原子の少なくとも１つの形式的な移動及び少なくとも１つの原子価の変化（例えば、単結合から二重結合へ、三重結合から単結合へ、またはその逆）から生じる２つ以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒される場合がある。例示的な互変異性化としては、ケト－エノール、アミド－イミド、ラクタム－ラクチム、エナミン－イミン、及びエナミン－（異なるエナミン）互変異性化が挙げられる。
【0092】
試験対象：本明細書で使用される場合、「試験対象」という用語は、本明細書で提供される技術が、実験研究のため、例えば、生体材料分解、及び／または抗腫瘍免疫における本明細書に記載の組成物及び／または調製物の有効性を評価するために適用される対象を指す。いくつかの実施形態では、試験対象は、ヒト試験対象またはヒト試験対象の集団であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、ヒト試験対象は、正常な健常対象であり得る。いくつかの実施形態では、ヒト試験対象は、腫瘍切除術の対象であり得る。いくつかの実施形態では、試験対象は、哺乳類の非ヒト動物または哺乳類の非ヒト動物の集団であり得る。そのような哺乳類の非ヒト動物の非限定的な例としては、マウス、ラット、イヌ、ブタ、ウサギなどが挙げられ、これらは、いくつかの実施形態では、正常な健常対象であり得、一方で、いくつかの実施形態では、腫瘍切除術対象であり得る。いくつかの実施形態では、哺乳類の非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子操作された動物であり得る。
【0093】
治療薬：「治療薬」という用語は、所望される通常有益な生理学的効果をもたらす１つ以上の特性を有する薬剤を指す。例えば、治療薬は、疾患を治療、改善、及び／または予防し得る。本開示を読む当業者は、本明細書で使用する場合、「治療薬」という用語は、規制機関が規制目的で薬剤を「治療効果がある」とみなすのに必要とされ得るような特定のレベルまたはタイプの治療活性を必要としないことを理解するであろう。当業者に理解されるであろうように、本開示を読めば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のある特定のポリマー生体材料（複数可）調製物（免疫調節ペイロードの不在下）は、所望の生理学的効果に寄与する、及び／またはそれを達成する１つ以上の特性を有し得、したがって、その用語が本明細書で使用される場合（そのような生体材料が任意の特定の規制当局によって薬学的に活性であるとみなされるか否かにかかわらず）、「治療薬」であるとみなされ得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の調製物、組成物、及び／または方法（例えば、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む）に利用され得る治療薬は、免疫調節ペイロードであり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の調製物、組成物、及び／または方法（例えば、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む）に利用され得る治療薬は、例えば、生物製剤、小分子、核酸、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせを含む非免疫調節ペイロードであり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の調製物、組成物、及び／または方法（例えば、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む）に利用され得る治療薬は、化学療法剤であり得るか、またはそれを含み得、いくつかの実施形態では、細胞傷害性剤であり得るか、またはそれを含み得る。
【0094】
治療上有効量：「治療上有効量」は、状態の治療において治療効果を提供するのに十分な量であり、治療効果は、例えば、頻度及び／または重症度の低減及び／または状態に関連する１つ以上の特徴もしくは症状の発病の遅延であり得るか、またはそれらを含み得る。治療上有効量は、状態の治療において治療効果を提供する、単独または他の治療法との組み合わせでの治療薬（複数可）の量を意味する。「治療上有効量」は、療法全体を改善するか、状態の症状もしくは原因を低減もしくは回避するか、または別の治療薬の治療有効性を増強する量を包含し得る。治療上有効量は単一剤形に含有される必要はないことを当業者は理解するであろう。むしろ、有効量の投与は、潜在的に経時的な、（例えば、投薬レジメンに従い、特に、関連する集団に適用された場合、所望の統計的信頼度で適切な効果をもたらすために確立されている投薬レジメンに従って）複数回の用量の投与を伴い得る。
【0095】
温度応答性：本明細書で使用される場合、「温度応答性」という用語は、温度応答性ポリマーまたは生体材料（例えば、ポリマー生体材料）の文脈において、臨界温度（例えば、臨界ゲル化温度）でその特性のうちの１つ以上の瞬間的または不連続的な変化を示すポリマーまたは生体材料（例えば、ポリマー生体材料）を指す。例えば、いくつかの実施形態では、そのような特性のうちの１つ以上は、特定の溶媒中のポリマーまたは生体材料の溶解性であるか、またはそれを含む。ほんの例として、いくつかの実施形態では、温度応答性ポリマーまたは生体材料（例えば、ポリマー生体材料）は、臨界温度（例えば、臨界ゲル化温度）を下回って安定であり、臨界温度（例えば、臨界ゲル化温度）に達したときまたは超えたときに瞬間的にポリマーネットワーク（例えば、ヒドロゲル）を形成する均質なポリマー溶液またはコロイドであることを特徴とする。いくつかの実施形態では、温度応答性ポリマーまたは生体材料（例えば、ポリマー生体材料）は、温度可逆的であり得、例えば、ポリマー溶液が臨界ゲル化温度以上の温度で瞬間的にポリマーネットワークを形成し得るいくつかの実施形態では、そのような結果として生じるポリマーネットワークは、温度が臨界ゲル化温度を下回って低減したときに瞬間的に均一なポリマー溶液に戻り得る。
【0096】
治療：「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載の「病理学的状態」（例えば、その１つ以上の徴候または症状を含む疾患、障害、または状態）、例えば、がんまたは腫瘍を逆転させるか、軽減するか、その発病を遅延させるか、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の徴候または症状が発症したか、または観察された後で投与され得る。治療は、例えば、再発及び／または拡散を遅延させるか、または予防するために、症状が消退した後も継続され得る。
【0097】
腫瘍：「腫瘍」及び「新生物」という用語は、本明細書において互換的に使用され、組織の異常な塊を指し、その塊の増殖は、正常組織の成長を上回り、それと協調しない。新生物または腫瘍は、以下の特徴に応じて「良性」または「悪性」であり得る：細胞分化の程度（形態学及び機能が含まれる）、成長速度、局所浸潤、及び転移。「良性新生物」は、一般に高分化であり、悪性新生物よりも特徴的に遅い成長を有し、発生部位に局在したままである。加えて、良性新生物は、遠位の部位に浸潤、侵入、または転移する能力を有さない。例示的な良性新生物としては、限定されるものではないが、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老年性血管腫、脂漏性角化症、黒子、及び皮脂腺過形成が挙げられる。場合によっては、ある特定の「良性」腫瘍は、後に悪性新生物を生じさせ得、これは、腫瘍の腫瘍細胞の亜集団における更なる遺伝子の変化の結果として生じ得、これらの腫瘍は、「前悪性新生物」と称される。前悪性新生物の一例は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は、一般に、低分化（退形成）であり、進行性の浸潤、侵入、及び周囲組織の破壊を伴う特徴的に急速な成長を有する。更に悪性新生物は、概して、遠位の部位に転移する能力を有する。
【0098】
腫瘍除去：本明細書で使用される場合、「腫瘍除去」という用語は、がん治療、例えば、外科的切除からもたらされ得る腫瘍の部分的または完全な除去を包含する。いくつかの実施形態では、腫瘍除去は、手術（すなわち、「腫瘍切除」）による腫瘍の一部または全ての物理的除去を指す。いくつかの実施形態では、腫瘍除去は、外科的腫瘍切除及びアジュバント療法（例えば、化学療法、免疫療法、及び／または放射線療法）からもたらされ得る。いくつかの実施形態では、アジュバント療法は、外科的腫瘍切除後に、例えば、外科的腫瘍切除の少なくとも２４時間以上後に投与され得る。
【0099】
腫瘍切除術の対象：本明細書で使用される場合、「腫瘍切除術の対象」という用語は、腫瘍切除を受けているか、または最近受けた対象を指す。いくつかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、腫瘍総重量のうちの少なくとも７０％以上（少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％以上（１００％を含む）を含む）が外科的切除により除去された対象である。場合によっては、腫瘍総重量のうちの全てが明らかに除去されていることを肉眼による肉眼検査が示す場合であっても、可視的な切除断端に顕微鏡的に存在する多少の残存がん細胞が存在し得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、切除断端陰性である（すなわち、例えば、腫瘍切除部位を囲む組織の組織学的評価に基づいて、顕微鏡的に切除断端にがん細胞がみられない）と決定され得る。いくつかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、切除断端陽性である（すなわち、例えば、腫瘍切除部位を囲む組織の組織学的評価に基づいて、顕微鏡的に切除断端にがん細胞がみられる）と決定され得る。いくつかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、手術に対する生理的反応により進行／増殖するように促進され得る、微小転移巣及び／または休眠中の播種性がん細胞を有し得る。いくつかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、腫瘍切除術が実施された直後に、（例えば、本明細書に記載及び／または利用される）組成物を投与される（例えば、手術中の投与）。いくつかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、例えば、１８時間以内、１２時間以内、６時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、３０分以内、またはそれ以下を含む、術後２４時間以内に（例えば、本明細書に記載及び／または利用される）組成物を受ける。
【0100】
腫瘍切除部位：「腫瘍切除部位」という用語は、概して、腫瘍の一部または全てが腫瘍切除を介して除去された、または除去されている部位を意味する。いくつかの実施形態では、腫瘍切除部位は、腫瘍総重量のうちの少なくとも７０％以上（少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはそれ以上（１００％を含む）を含む）が外科的切除によって除去された部位を指す。場合によっては、腫瘍総重量のうちの全てが明らかに除去されていることを肉眼による肉眼検査が示す場合であっても、可視的な切除断端に顕微鏡的に存在する多少の残存がん細胞が存在し得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、腫瘍切除部位は、切除断端陰性である（すなわち、例えば、腫瘍切除部位を囲む組織の組織学的評価に基づいて、顕微鏡的に切除断端にがん細胞がみられない）と決定され得る。いくつかの実施形態では、腫瘍切除部位は、切除断端陽性である（すなわち、例えば、腫瘍切除部位を囲む組織の組織学的評価に基づいて、顕微鏡的に切除断端にがん細胞がみられる）と決定され得る。
【0101】
バリアント：本明細書で使用される場合、「バリアント」という用語は、参照実体との顕著な構造的同一性を示すが、参照実体と比較して、１つ以上の化学部分の存在またはレベルにおいて参照実体と構造的に異なる実体を指す。多くの実施形態では、バリアントはまた、その参照実体と機能的にも異なる。概して、特定の実体が適切に参照実体の「バリアント」であるとみなされるかどうかは、参照実体との構造的同一性の程度に基づく。当業者によって理解されるように、任意の生物学的または化学的な参照実体は、ある特定の特徴的な構造要素を有する。バリアントは、定義上、１つ以上のそのような特徴的な構造要素を共有する異なる化学実体である。いくつかの例を挙げると、小分子のバリアントが、コア構造要素及び特徴的なペンダント部分を共有するものであるが、他のペンダント部分及び／またはコア内に存在する結合のタイプ（単一対二重、Ｅ対Ｚなど）において異なるように、小分子は、特徴的なコア構造要素（例えば、大環状コア）及び／または１つ以上の特徴的なペンダント部分を有してもよく、ポリペプチドは、線形または三次元空間において互いに対して指定された位置を有する、及び／または特定の生物学的機能に寄与する複数のアミノ酸から構成される特徴的な配列要素を有してもよく、核酸は、線形または３次元空間において他のヌクレオチド残基に対して指定された位置を有する複数のヌクレオチド残基から構成される特徴的な配列要素を有してもよい。例えば、バリアント生体材料（例えば、バリアントポリマーまたはバリアントポリマーを含むポリマー生体材料）は、バリアント生体材料（例えば、バリアントポリマーまたはそのようなバリアントポリマーを含むポリマー生体材料）が参照生体材料の所望の特性（複数可）及び／または機能（複数可）（例えば、免疫調節及び／または温度応答性）を保持し得ることを条件として、１つ以上の構造修飾（例えば、化学部分の付加、欠失、及び／または修飾、及び／またはグラフト化）の結果として、参照生体材料（例えば、参照ポリマーまたはポリマー生体材料）とは異なり得る。例えば、免疫調節生体材料のバリアントは、バリアント生体材料（例えば、バリアントポリマーまたはそのようなバリアントポリマーを含むポリマー生体材料）が、例えば、本明細書に記載の方法で使用される場合、免疫系に（例えば、自然免疫を刺激することによって）作用し得ることを条件として、１つ以上の構造修飾（例えば、化学部分の付加、欠失、及び／または修飾、及び／またはグラフト化）の結果として、参照免疫調節生体材料（例えば、参照ポリマーまたはポリマー生体材料）とは異なり得る。いくつかの実施形態では、バリアント免疫調節生体材料（例えば、バリアントポリマーまたはバリアントポリマーを含むポリマー生体材料）は、対象における標的部位へのそのようなバリアント免疫調節生体材料（例えば、バリアントポリマーまたはバリアントポリマーを含むポリマー生体材料）の投与の２４時間後に評価される場合、対象の標的部位及び／または体循環で観察される１つ以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、限定されないが、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１８、及び／またはＴＮＦ－α）の量が、参照生体材料（例えば、参照ポリマーまたはポリマー生体材料）が標的部位に投与された場合に観察される量の少なくとも６０％以上（例えば、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または最大１００％を含む）であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、バリアント免疫調節生体材料（例えば、バリアントポリマーまたはバリアントポリマーを含むポリマー生体材料）は、対象における標的部位へのそのようなバリアント生体材料（例えば、バリアントポリマーまたはバリアントポリマーを含むポリマー生体材料）の投与の２４時間後に評価される場合、対象の標的部位及び／または体循環で観察される１つ以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、限定されないが、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１８、及び／またはＴＮＦ－α）の量が、参照生体材料（例えば、参照ポリマーまたはポリマー生体材料）が標的部位に投与された場合に観察される量の少なくとも１．１倍以上（例えば、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍以上を含む）であることを特徴とする。
いくつかの実施形態では、バリアント生体材料（例えば、バリアントポリマー生体材料）は、参照生体材料（例えば、参照ポリマー生体材料）のものと異なる少なくとも１つの物理的特性を示す。例えば、いくつかの実施形態では、バリアント生体材料（例えば、バリアントポリマー生体材料）は、参照生体材料（例えば、参照ポリマー生体材料）の（例えば、生理的ｐＨでの）水溶性と比較して増加した水溶性を示し得る。いくつかの実施形態では、バリアントは、参照と比較して１０個、９つ、８つ、７つ、６つ、５つ、４つ、３つ、２つ、または１つの構造的修飾を有する。いくつかの実施形態では、バリアントは、少数（例えば、５つ未満、４つ、３つ、２つ、または１つ）の構造的修飾（例えば、アルキル化、アシル化、四級化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化、チオール化、リン酸化、グリコシル化など）を有する。いくつかの実施形態では、バリアントは、参照と比較して、５つ以下、４つ、３つ、２つ、または１つの化学部分の付加または欠失を有し、いくつかの実施形態では、付加または欠失を有さない。いくつかの実施形態では、バリアントは、化学的操作により参照から生成され得る物質である。いくつかの実施形態では、バリアントは、参照を生成するプロセスと実質的に類似する（例えば、複数のステップを共有する）合成プロセスの実施を介して生成され得る実体である。
いくつかの実施形態では、バリアント生体材料（例えば、バリアントポリマー生体材料）は、参照生体材料（例えば、参照ポリマー生体材料）のものと異なる少なくとも１つの物理的特性を示す。例えば、いくつかの実施形態では、バリアント生体材料（例えば、バリアントポリマー生体材料）は、参照生体材料（例えば、参照ポリマー生体材料）の（例えば、生理的ｐＨでの）水溶性と比較して増加した水溶性を示し得る。いくつかの実施形態では、バリアントは、参照と比較して１０個、９つ、８つ、７つ、６つ、５つ、４つ、３つ、２つ、または１つの構造的修飾を有する。いくつかの実施形態では、バリアントは、少数（例えば、５つ未満、４つ、３つ、２つ、または１つ）の構造的修飾（例えば、アルキル化、アシル化、四級化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化、チオール化、リン酸化、グリコシル化など）を有する。いくつかの実施形態では、バリアントは、参照と比較して、５つ以下、４つ、３つ、２つ、または１つの化学部分の付加または欠失を有し、いくつかの実施形態では、付加または欠失を有さない。いくつかの実施形態では、バリアントは、化学的操作により参照から生成され得る物質である。いくつかの実施形態では、バリアントは、参照を生成するプロセスと実質的に類似する（例えば、複数のステップを共有する）合成プロセスの実施を介して生成され得る実体である。
【0102】
ある特定の実施形態の詳細な説明
少なくとも１つ以上のポリマー生体材料と、１つ以上の核酸と、を含む組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、標的部位（例えば、腫瘍が除去されている、及び／または腫瘍細胞が、例えば、化学療法または放射線によって治療または殺傷されている部位、及び／または治療されていない腫瘍の中／近く）に、活性剤（例えば、免疫調節剤）をコードし得るか、または活性剤として直接機能し得る１つ以上の核酸の送達を局在化し得、それによって、活性剤の作用を、それを必要とする標的部位に集中させ得る。このような組成物は、がんの治療に特に有用であり得る。
少なくとも１つ以上のポリマー生体材料と、１つ以上の核酸と、を含む組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、標的部位（例えば、腫瘍が除去されている、及び／または腫瘍細胞が、例えば、化学療法または放射線によって治療または殺傷されている部位、及び／または治療されていない腫瘍の中／近く）に、活性剤（例えば、免疫調節剤）をコードし得るか、または活性剤として直接機能し得る１つ以上の核酸の送達を局在化し得、それによって、活性剤の作用を、それを必要とする標的部位に集中させ得る。このような組成物は、がんの治療に特に有用であり得る。
【0103】
いくつかの実施形態では、組成物は、ポリマー生体材料（複数可）、核酸（複数可）、及び任意選択で、１つ以上の追加の免疫調節分子を含み得る。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）、ならびに適応免疫応答の調節因子及び／または自然免疫応答の調節因子として機能する核酸（複数可）を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の免疫調節分子は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤（複数可）（例えば、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤）を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、自然免疫応答の活性化因子、サイトカイン、及び／またはケモカインを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、適応免疫応答の１つ以上の活性化因子を含み得る。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、追加の治療薬（例えば、炎症誘発性経路の追加の阻害剤、マクロファージエフェクター機能の調節因子、及び／または化学療法剤など）を更に含み得る。
【0104】
いくつかの実施形態では、組成物は、外傷または微小外傷によって（例えば、外科的腫瘍切除、鍵穴手術、または注射などの手術によって）誘導された炎症（例えば、慢性炎症）を媒介または阻害し得る治療薬（例えば、免疫調節剤として作用するか、または免疫調節剤をコードする核酸）を含み得、したがって、がん、特に固形腫瘍の治療のための独自のツールを提供する。いくつかの実施形態では、提供される治療薬は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の活性を修飾及び／または低減もしくは阻害し得る。いくつかの実施形態では、提供される治療薬は、好中球の活性を修飾及び／または低減もしくは阻害し得る。いくつかの実施形態では、提供される治療薬は、マクロファージの活性を修飾及び／または低減もしくは阻害し得る。いくつかの実施形態では、提供される治療薬は、免疫抑制性細胞の動員を修飾及び／または低減もしくは阻害し得る。いくつかの実施形態では、提供される治療薬は、急性炎症を修飾及び／または低減もしくは阻害し得る。いくつかの実施形態では、提供される治療薬は、自然免疫応答系及び／または適応免疫応答系を活性化し得る。本明細書で提供される組成物、方法、及びキットはまた、細胞の投与（例えば、養子細胞移入）、またはナノ粒子、微粒子、ある特定のペプチド、もしくは腫瘍抗原などの追加の構成成分の組み込みもしくは存在を必要としないという点で、既存の方法よりも有利である。
【0105】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、周術期環境におけるがん（例えば、固形腫瘍または転移）を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、組成物は、治療上必要な部位での組成物の移植または注射によって、免疫療法を、それを必要とする対象において送達し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、少なくとも、いくつかの実施形態では、全身投与を回避して、免疫調節剤（例えば、免疫調節剤として作用するか、または免疫調節剤をコードする核酸）を腫瘍切除部位に直接放出し得るため、既存の免疫療法よりも特に有利である。したがって、本明細書に記載の組成物のいくつかの実施形態は、免疫療法の従来の全身投与に関連付けられ得る潜在的な毒性を回避する、腫瘍切除部位での薬物送達のためのビヒクルを提供する。腫瘍切除部位で免疫療法を集中させることにより、同様に有効性が改善され得る。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、腫瘍成長を遅延及び／または阻害すること、がん再発を予防すること、腫瘍転移を予防すること、及び／または原発性腫瘍再成長を予防することに有用である。
【0106】
とりわけ、いくつかの実施形態では、本開示は、それ自体が追加の免疫抑制（例えば、ある特定のマクロファージ、好中球、及び／またはＭＤＳＣの活性）を発展させ得る免疫応答の抑制のための技術を提供する。
【0107】
任意の特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本開示は、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される技術は、慢性炎症（例えば、多くの場合、自己免疫疾患に関連する）の状況で一般的に観察されるが、本明細書に記載されるように、急性環境（すなわち、手術後）で活性化され得る一種の炎症を低減し得ることに留意する。本開示は、本明細書に記載の核酸の局所送達の力を利用することによる炎症を標的とする療法が、腫瘍切除後の状況において独自に有用であり得るという洞察を提供する。当業者は、自己免疫応答を改善または刺激するように設計され、及び／またはそれに有効な多くの治療戦略が、腫瘍進行表現型の悪化をもたらす可能性があるため、腫瘍切除の環境において破滅的であり得ることを理解するであろう。本開示は、この一般的な原理にもかかわらず、本明細書に記載の標的化及び／または局所化された核酸の投与を介したある特定の免疫調節経路の標的化が、がん治療の状況において驚くほど有用であることを教示する。
【0108】
いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料及び核酸を含む記載の組成物は、例えば、小分子またはペプチド投与を介した（例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはＴＬＲアゴニストなどの薬剤の投与を介した）自然免疫系の活性化／アゴニズムなどの、例えば、他の免疫調節戦略を含む療法と組み合わせてもよい。
【0109】
組成物
ポリマー生体材料
本明細書に記載の組成物は、概して、ポリマー生体材料（複数可）として全体を通して称される少なくとも１つの生体材料を含む。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、組成物内に含まれる追加の構成成分（例えば核酸）の少なくともいくつかの分散のための足場またはデポとして作用し得るポリマーネットワークを形成し得る。いくつかの実施形態では、足場またはデポは、本明細書に記載の組成物中の任意の治療薬の持続放出または徐放放出を含有及び促進するのに好適である任意の合成または天然に存在する材料を含む。したがって、ポリマー生体材料は、本明細書に記載の組成物の有利な特性（例えば、治療薬の貯蔵弾性率、生分解、及び／または放出プロファイル）のうちのいくつかを提供する物理的特性を有する可能性を有する。
ポリマー生体材料
本明細書に記載の組成物は、概して、ポリマー生体材料（複数可）として全体を通して称される少なくとも１つの生体材料を含む。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、組成物内に含まれる追加の構成成分（例えば核酸）の少なくともいくつかの分散のための足場またはデポとして作用し得るポリマーネットワークを形成し得る。いくつかの実施形態では、足場またはデポは、本明細書に記載の組成物中の任意の治療薬の持続放出または徐放放出を含有及び促進するのに好適である任意の合成または天然に存在する材料を含む。したがって、ポリマー生体材料は、本明細書に記載の組成物の有利な特性（例えば、治療薬の貯蔵弾性率、生分解、及び／または放出プロファイル）のうちのいくつかを提供する物理的特性を有する可能性を有する。
【0110】
ある特定の実施形態では、組成物は、溶液中の同じ治療薬の投与に対して、標的部位（例えば、腫瘍切除部位）に送達される場合、治療薬（例えば、核酸）の放出を延長することができる、ポリマー生体材料（複数可）を含む。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料（複数可）は、溶液中の同じ治療薬の投与に対して、腫瘍切除部位における治療薬の放出を、少なくとも５分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１８時間、２４時間、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週間、３週間、または４週間延長する。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料（複数可）は、投与後の特定の時点で評価される場合、治療薬が溶液中で投与される場合に観察されるレベルに対して、より多くの治療薬が腫瘍切除部位に存在するように、少なくとも１つの治療薬（例えば、免疫調節剤をコードするか、または免疫調節剤として作用する核酸）の放出を延長する。例えば、いくつかの実施形態では、投与の２４時間後に評価される場合、腫瘍切除部位に放出され、かつそこに存在する治療薬の量は、治療薬が溶液中で投与されたる場合に観察される量よりも少なくとも３０％多い（例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％以上を含む）。いくつかの実施形態では、投与の４８時間後に評価される場合、腫瘍切除部位に放出され、かつそこに存在する治療薬の量は、治療薬が溶液中で投与されたる場合に観察される量よりも少なくとも３０％多い（例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％以上を含む）。いくつかの実施形態では、投与の３日後に評価される場合、腫瘍切除部位に放出され、かつそこに存在する治療薬の量は、治療薬が溶液中で投与されたる場合に観察される量よりも少なくとも３０％多い（例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％以上を含む）。いくつかの実施形態では、投与の５日後に評価される場合、腫瘍切除部位に放出され、かつそこに存在する治療薬の量は、治療薬が溶液中で投与されたる場合に観察される量よりも少なくとも３０％多い（例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％以上を含む）。
【0111】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物（例えば、前駆体状態またはポリマーネットワーク状態）を含む組成物は、例えば、９０００ｍＰａ・ｓ以下、８０００ｍＰａ・ｓ以下、７０００ｍＰａ・ｓ以下、６０００ｍＰａ・ｓ以下、５０００ｍＰａ・ｓ以下、４０００ｍＰａ・ｓ以下、３５００ｍＰａ・ｓ以下、３０００ｍＰａ・ｓ以下、２５００ｍＰａ・ｓ以下、２０００ｍＰａ・ｓ以下、１５００ｍＰａ・ｓ以下、１０００ｍＰａ・ｓ以下、５００ｍＰａ・ｓ以下、２５０ｍＰａ・ｓ以下、２００ｍＰａ・ｓ以下、１５０ｍＰａ・ｓ以下、１００ｍＰａ・ｓ以下、７５ｍＰａ・ｓ以下、５０ｍＰａ・ｓ以下、２５ｍＰａ・ｓ以下、２０ｍＰａ・ｓ以下、１５ｍＰａ・ｓ以下、１０ｍＰａ・ｓ以下、またはそれ以下を含む、１０，０００ｍＰａ・ｓ以下、またはそれ以下の粘性を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物（例えば、前駆体状態またはポリマーネットワーク状態）を含む組成物は、例えば、少なくとも１０ｍＰａ・ｓ、少なくとも２０ｍＰａ・ｓ、少なくとも３０ｍＰａ・ｓ、少なくとも４０ｍＰａ・ｓ、少なくとも５０ｍＰａ・ｓ、少なくとも６０ｍＰａ・ｓ、少なくとも７０ｍＰａ・ｓ、少なくとも８０ｍＰａ・ｓ、少なくとも９０ｍＰａ・ｓ、少なくとも１００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１２５ｍＰａ・ｓ、少なくとも１５０ｍＰａ・ｓ、少なくとも１７５ｍＰａ・ｓ、少なくとも２５０ｍＰａ・ｓ、少なくとも５００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１５００ｍＰａ・ｓ、少なくとも２０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも２５００ｍＰａ・ｓ、少なくとも３０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも４０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも５０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも６０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも７０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも８０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも９０００ｍＰａ・ｓ以上を含む、少なくとも５ｍＰａ・ｓ以上の粘性を特徴とし得る。上述の範囲の組み合わせも可能である。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物（例えば、前駆体状態またはポリマーネットワーク状態）を含む組成物は、５ｍＰａ・ｓ～１０，０００ｍＰａ・ｓ、または１０ｍＰａ・ｓ～５０００ｍＰａ・ｓ、または５ｍＰａ・ｓ～２００ｍＰａ・ｓ、または２０ｍＰａ・ｓ～１００ｍＰａ・ｓ、または５ｍＰａ・ｓ～２０ｍＰａ・ｓの粘性を特徴とし得る。本開示を読む当業者は、場合によっては、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物の粘性が、例えば、投与経路（例えば、注射対移植）、注射量及び／または時間、及び／または自然免疫の刺激の影響持続時間に基づいて選択または調整され得ることを理解するであろう。また当業者により理解されるように、ポリマーの粘性は、例えば、試験試料における温度及びポリマーの濃度に依存する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物の粘性は、２０℃、例えば１０００ｓ－１の剪断速度で測定されてもよい。
【0112】
本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物がポリマーネットワーク状態にあるいくつかの実施形態では、そのようなポリマーネットワーク状態は、少なくとも１００Ｐａ、少なくとも２００Ｐａ、少なくとも３００Ｐａ、少なくとも４００Ｐａ、少なくとも５００Ｐａ、少なくとも６００Ｐａ、少なくとも７００Ｐａ、少なくとも８００Ｐａ、少なくとも９００Ｐａ、少なくとも１０００Ｐａ、少なくとも１１００Ｐａ、少なくとも１２００Ｐａ、少なくとも１３００Ｐａ、少なくとも１４００Ｐａ、少なくとも１５００Ｐａ、少なくとも１６００Ｐａ、少なくとも１７００Ｐａ、少なくとも１８００Ｐａ、少なくとも１９００Ｐａ、少なくとも２０００Ｐａ、少なくとも２１００Ｐａ、少なくとも２２００Ｐａ、少なくとも２３００Ｐａ、少なくとも２４００Ｐａ、少なくとも２５００Ｐａ、少なくとも２６００Ｐａ、少なくとも２７００Ｐａ、少なくとも２８００Ｐａ、少なくとも２９００Ｐａ、少なくとも３０００Ｐａ、少なくとも３５００Ｐａ、少なくとも４０００Ｐａ、少なくとも４５００Ｐａ、少なくとも５０００Ｐａ、少なくとも６０００Ｐａ、少なくとも７０００Ｐａ、少なくとも８０００Ｐａ、少なくとも９０００Ｐａ以上の貯蔵弾性率を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物のそのようなポリマーネットワーク状態は、１０ｋＰａ以下、９ｋＰａ以下、８ｋＰａ以下、７ｋＰａ以下、６ｋＰａ以下、またはそれ以下の貯蔵弾性率を特徴とし得る。上述の範囲の組み合わせも可能である。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物のそのようなポリマーネットワーク状態は、１００Ｐａ～１０ｋＰａ、または２００Ｐａ～５０００Ｐａ、または３００Ｐａ～２５００Ｐａ、または５００Ｐａ～２５００Ｐａ、または１００Ｐａ～５００Ｐａの貯蔵弾性率を特徴とし得る。当業者であれば、様々なレオロジー特性評価方法（例えば、Ｗｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ ｓｉｔｕ Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋａｂｌｅ Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ Ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ Ｏｘｉｄｉｚｅｄ Ｄｅｘｔｒａｎ ａｎｄ Ｎ－Ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ Ｃｈｉｔｏｓａｎ”Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，８：１１０９－１１１５（２００７）に記載のもの）を使用して、材料の貯蔵弾性率を測定することができ、場合によっては、材料の貯蔵弾性率は、レオメータ及び／または動的機械分析（ＤＭＡ）によって測定され得ることを理解するであろう。当業者はまた、レオロジー特性が周囲の条件、例えば、温度及び／またはｐＨによって変化し得ることを理解するであろう。したがって、いくつかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、対象の体温（例えば、ヒト対象の３７℃）、例えば、ｐＨ５～８、または生理学的ｐＨ（例えば、ｐＨ７）で測定される（例えば、本明細書に記載の）貯蔵弾性率を特徴とする。本明細書で提供される本開示を読む当業者には明らかであろうように、例えば粒子の形態で提供されるポリマー組み合わせ調製物の貯蔵弾性率は、集団中の粒子のバルク貯蔵弾性率を指す。
【0113】
ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料を含む組成物は、正電荷ポリマーから構成される。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、負電荷ポリマー（複数可）から構成される。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、中性ポリマー（複数可）から構成される。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、ヒアルロン酸、アルギネート、キトサン、キチン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、セルロース、多糖、フィブリン、ポリ－Ｌ－リジン、メチルセルロース、エチレン－ビニルアセテート（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール）酸（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ジスルフィド含有ＰＥＧＤＡ（ＰＥＧＳＳＤＡ）、ＰＥＧジメタクリレート（ＰＥＧＤＭＡ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）（ｐＨＥＭＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ベータ－アミノエステル）（ＰＢＡＥ）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（プロピレンフマレート）（ＰＰＦ）、ポリ（無水セバシン酸）（ＰＳＡ）、ポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ）、ポリ（デスアミノチロシルチロシンアルキルエステルカーボネート）（ＰＤＴＥ）、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］、ポリオキシメチレン、単層カーボンナノチューブ、ポリホスファゼン、ポリ無水物、ポリ（Ｎ－ビニル－２－ピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡ）、ポリアセタール、ポリ（アルファエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリリン酸エステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリセロール、ポリグルクロン酸、及び／またはそれらの組み合わせ及び／または誘導体を含む。
【0114】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのポリマー生体材料を含む組成物は、疎水性ポリマー生体材料（複数可）からなる。ある特定の実施形態では、疎水性ポリマー生体材料には、エチレン－ビニルアセテート（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール）酸（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（プロピレンフマレート）（ＰＰＦ）、ポリ（無水セバシン酸）（ＰＳＡ）、ポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ）、ポリ（デスアミノチロシルチロシンアルキルエステルカーボネート）（ＰＤＴＥ）、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］、ポリオキシメチレン、単層カーボナノチューブ、ポリホスファゼン、ポリ無水物、ポリ（Ｎ－ビニル－２－ピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡ）、ポリ（アルファエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリリン酸エステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、及び／またはポリヒドロキシアルカノエートが含まれる。いくつかの実施形態では、疎水性ポリマー生体材料の使用は、組成物中の治療薬（複数可）が親水性である場合に特に有用であり得る。ポリマー生体材料が疎水性であるいくつかの実施形態では、疎水性治療薬は、比較的短い期間（時間／日）ではなく、より長い期間（例えば、日／週）にわたって放出されることが予想される。したがって、ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料が疎水性ポリマーである場合、したがって組成物の治療薬（複数可）は、親水性分子である。加えて、ある特定の実施形態では、生体材料が疎水性ポリマーである場合、組成物の治療薬（複数可）は、疎水性及び／または中性分子である。
【0115】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのポリマー生体材料を含む提供される組成物は、架橋生物製剤を含む。ある特定の実施形態では、生物製剤は、自己犠牲架橋剤ジチオビス（エチル１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート）（ＤＩＣ）によって架橋される。ある特定の実施形態では、得られたポリマーネットワークまたはヒドロゲルには、小分子が担持される。ある特定の実施形態では、小分子は、核酸を含む。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリヌクレオチド及びポリヌクレオチド剤担体を含み得る。
【0116】
本明細書に記載の組成物に有用なポリマー生体材料は、生体適合性である。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、インビボで生分解性である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、体内などの生理学的環境内で、化学的及び／または生物学的に分解されることができる。提供される組成物の分解は、使用される構成成分及びポリマー生体材料に応じて、様々な速度で生じ得る。例えば、いくつかの実施形態では、提供される組成物の半減期（組成物の５０％がモノマー及び／または他の非ポリマー部分に分解される時間）は、数日、数週間、数か月、または数年のほどであり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、酵素活性または細胞機序によって、場合によっては、例えば、リゾチームへの曝露（例えば、比較的低いｐＨを有する）によって、または単純な加水分解によって生物学的に分解され得る。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、細胞に顕著な毒性作用を及ぼすことなく細胞が再利用または処分のいずれかを行うことができるモノマー及び／または他の非ポリマー部分に分解され得る。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、好適な長さの時間内に薬物を意図する標的に送達するように、インビボで安定である。
【0117】
ある特定の実施形態では、組成物は、架橋剤の添加の有無にかかわらずポリマーネットワークを形成し得るポリマー生体材料（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料（複数可）は、１０分未満でポリマーネットワーク生体材料を形成し得る。本明細書に記載の組成物の実施形態は、薬理学の分野で既知の任意の方法によって調製され得る。ある特定の実施形態では、そのような調製方法は、チオール修飾されたヒアルロン酸をモールドに添加するステップと、核酸（例えば、免疫応答の調節因子をコードするか、または調節因子として作用する核酸）を添加するステップと、任意選択で、適応免疫応答の活性化因子をモールドに添加するステップと、任意選択で、ケモカインまたはサイトカインをモールドに添加するステップと、任意選択で、自然免疫応答の活性化因子をモールドに添加するステップと、架橋剤をモールドに添加するステップ（例えば、チオール反応性ＰＥＧＤＡ架橋剤）と、混合物を固化のために、少なくとも１０分、少なくとも１５分、少なくとも２０分、少なくとも２５分、少なくとも３０分、少なくとも３５分、少なくとも４０分、少なくとも４５分、少なくとも５０分、少なくとも５５分、少なくとも１時間、少なくとも９０分、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、または少なくとも６時間静置させるステップと、を含む。
【0118】
ある特定の実施形態では、組成物は、少なくとも１つの生体材料を含み、生体材料（複数可）は、ポリマーネットワークを形成し得る。ある特定の実施形態では、ポリマーネットワークは、ヒドロゲルである。ある特定の実施形態では、ポリマーネットワークは、架橋されている。ポリマーネットワークまたはヒドロゲルは、当該技術分野において既知の任意の方法、例えば、化学架橋方法（例えば、天然の供給源に由来し得るかまたは合成され得る小分子架橋剤を使用することによって）、ポリ電解質架橋（例えば、ポリマーを反対の電荷を含む第２のポリマーと混合すること）、熱誘導架橋、光誘導架橋（例えば、ビニルスルホン、メタクリレート、アクリレートを使用する）、ｐＨ誘導架橋、及び酵素触媒架橋を使用して架橋され得る。いくつかの実施形態では、Ｐａｒｈｉ，Ａｄｖ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ．，Ｒｅｖｉｅｗ７（４）：５１５－５３０（２０１７）（本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載の１つ以上の架橋方法は、ポリマーネットワークまたはヒドロゲルを形成する際に使用され得る。いくつかの実施形態では、ポリマーネットワークまたはヒドロゲルは、非架橋ポリマーネットワークまたはヒドロゲルである。
【0119】
ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料（例えば、架橋または非架橋）を含む組成物は、ヒアルロン酸、アルギネート、キトサン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、セルロース、多糖、フィブリン、ポリ－Ｌ－リジン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ジスルフィド含有ＰＥＧＤＡ（ＰＥＧＳＳＤＡ）、ＰＥＧジメタクリレート（ＰＥＧＤＭＡ）、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）（ｐＨＥＭＡ）、ポリ（ベータ－アミノエステル）（ＰＢＡＥ）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリアセタール、ポリグリセロール、ポリグルクロン酸、及び／またはそれらの組み合わせを含む。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料がポリマーネットワークまたはヒドロゲルである場合、組成物の治療薬（複数可）は、親水性分子である。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料がポリマーネットワークまたはヒドロゲルである場合、組成物の治療薬（複数可）は、疎水性分子である。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料がポリマーネットワークまたはヒドロゲルである場合、組成物の治療薬（複数可）は、疎水性または親水性分子である。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料がポリマーネットワークまたはヒドロゲルである場合、組成物の治療薬（複数可）は、両親媒性分子（例えば、疎水性分子及び親水性分子の両方）である。
【0120】
ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料を含む組成物は、ヒアルロン酸、キトサン、及び／またはアルギネートから構成される。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、架橋ヒアルロン酸、架橋キトサン及び／または架橋アルギネートである。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、架橋ヒアルロン酸、架橋キトサン、または架橋アルギネートを含む。ある特定の実施形態では、ポリマーネットワークまたはヒドロゲルは、ヒアルロン酸、キトサン、またはアルギネートである。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、ヒアルロン酸を含む。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、架橋ヒアルロン酸を含む。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、ヒアルロン酸である。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、架橋ヒアルロン酸である。ある特定の実施形態では、ポリマーネットワークは、２つ以上の異なるポリマー生体材料から構成される。ある特定の実施形態では、ポリマーネットワークまたはヒドロゲルは、ヒアルロン酸及びポロキサマーを含む。
【0121】
例示的なポロキサマー及びそのバリアント
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれるポリマーは、ポロキサマーであり得るか、またはそれを含み得る。ポロキサマーは、典型的には、ポリオキシエチレン（例えば、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ、及び／またはポリ（エチレンオキシド）、ＰＥＯ）の２つの親水性鎖に隣接するポリオキシプロピレン（例えば、ポリプロピレングリコール、ＰＰＧ、及び／またはポリ（プロピレンオキシド）、ＰＰＯ）の疎水性鎖を含むブロックコポリマーである。ポロキサマーは、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、及び／またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒという商品名で知られている。概して、ポロキサマーは、非イオン性界面活性剤であり、いくつかの実施形態では、良好な可溶化能力、低毒性、及び／または細胞、体液、及び広範囲の化学物質との高い適合性を有し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれるポリマーは、ポロキサマーであり得るか、またはそれを含み得る。ポロキサマーは、典型的には、ポリオキシエチレン（例えば、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ、及び／またはポリ（エチレンオキシド）、ＰＥＯ）の２つの親水性鎖に隣接するポリオキシプロピレン（例えば、ポリプロピレングリコール、ＰＰＧ、及び／またはポリ（プロピレンオキシド）、ＰＰＯ）の疎水性鎖を含むブロックコポリマーである。ポロキサマーは、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、及び／またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒという商品名で知られている。概して、ポロキサマーは、非イオン性界面活性剤であり、いくつかの実施形態では、良好な可溶化能力、低毒性、及び／または細胞、体液、及び広範囲の化学物質との高い適合性を有し得る。
【0122】
いくつかの実施形態では、本開示に従う使用のためのポロキサマーは、当該技術分野において既知のポロキサマーであり得る。例えば、当業者には理解されるであろうように、ポロキサマーは、概して、文字Ｐ（ポロキサマーの場合）に続く３桁で命名される。最初の２桁に１００を掛けると、ポリオキシプロピレン鎖のおおよその分子量が得られ、最後の桁に１０を掛けると、ポリオキシエチレン含有量のパーセンテージが得られる。単なる例として、Ｐ４０７は、４０００ｇ／モルのポリオキシプロピレン分子量、及び７０％のポリオキシエチレン含有量を有するポロキサマーを指す。当業者はまた、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ及びＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃという商品名について、そのようなポロキサマーのコーディングは、室温でのその物理的形態を定義するための文字（例えば、Ｌ＝液体、Ｐ＝ペースト、Ｆ＝フレーク（固体））で始まり、２桁または３桁が続き、数値表記の最初の桁（３桁の数字のうちの２桁）に３００を掛けると、ポリオキシプロピレン鎖のおおよその分子量を示し、最後の桁に１０を掛けると、ポリオキシエチレン含有量のパーセンテージが得られることを理解するであろう。単なる例として、Ｌ６１は、１８００ｇ／モルのポリオキシプロピレン分子量、及び１０％のポリオキシエチレン含有量を有するポロキサマーの液体調製物を指す。加えて、当業者に明らかなように、ポロキサマー１８１（Ｐ１８１）は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６１及びＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥ／Ｌ６１と同等である。
【0123】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれ得るポロキサマーは、ポロキサマー１２４（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ４４ ＮＦ）、ポロキサマー１８８（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８ＮＦ）、ポロキサマー１８１（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６１）、ポロキサマー１８２（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６２）、ポロキサマー１８４（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６４）、ポロキサマー２３７（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７ ＮＦ）、ポロキサマー３３８（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ ＮＦ）、ポロキサマー３３１（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ１０１）、ポロキサマー４０７（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７ ＮＦ）、またはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるポリマー生体材料（複数可）調製物は、少なくとも２つ以上の異なるポロキサマーを含み得る。Ｒｕｓｓｏ ａｎｄ Ｖｉｌｌａ“Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（２０１９）１１（１２）：６７１（その内容は、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）の表１に記載される追加のポロキサマーもまた、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物に有用であり得る。
【0124】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれ得るポロキサマーは、ポロキサマー４０７（Ｐ４０７）であり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｐ４０７は、２つの親水性ＰＥＯブロックに隣接する疎水性ＰＰＯブロックを有するトリブロックポロキサマーコポリマーである。２つのＰＥＯブロックのおおよその長さは、典型的には１０１反復単位であり、一方ＰＰＯブロックのおおよその長さは、５６反復単位である。いくつかの実施形態では、Ｐ４０７は、約１２，６００Ｄａの平均分子量を有し、そのうちの約７０％はＰＥＯに対応する。いくつかの実施形態では、Ｐ４０７は、濃度及び周囲温度に応じて、容易に自己組織化してミセルを形成し得る。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ＰＥＯブロックの水和と組み合わせた疎水性ＰＰＯブロックの脱水は、球状ミセルの形成をもたらし得、その後のミセル構造のパッケージングは、ポロキサマーヒドロゲルの主構造を構成する３Ｄ立方格子をもたらす。それらはまた、非毒性であり、安定であり、したがって、治療薬の制御放出としての使用に好適である。当業者によって理解されるように、二元ポロキサマー／水混合物に基づくヒドロゲル製剤中のＰ４０７濃度は、典型的には、１６～２０ｗ／ｖ％の範囲であり、約１８ｗ／ｖ％の値が最も頻繁に使用される。例えば、Ｐｅｒｅｉａ ｅｔ ａｌ．“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７（登録商標）：Ｔｈｅｒｍｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｇｅｌ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ”Ｑｕｉｍ．Ｎｏｖａ，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．８，１１２１－１１２５（２０１３）を参照されたく、その内容は、本明細書に記載の目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0125】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれ得るポロキサマーは、２０２１年７月１７日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２１／４２１１０号に記載のポロキサマーであり得るか、またはそれを含み得、その全容は本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【0126】
いくつかの実施形態では、提供される温度応答性ポリマー生体材料（複数可）調製物は、第１のポリマー構成成分（例えば、本明細書に記載のポロキサマー）及びポロキサマーではない第２のポリマー構成成分を含む。いくつかの実施形態では、第２のポリマー構成成分は、提供されるポリマー生体材料（複数可）調製物中に、１５％（ｗ／ｗ）以下の濃度で存在し得る。いくつかの実施形態では、第２のポリマー構成成分は、提供されるポリマー生体材料（複数可）調製物中に、例えば、１０％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）以下の濃度を含む、１０％（ｗ／ｗ）以下の濃度で存在し得る。いくつかの実施形態では、第２のポリマー構成成分は、提供されるポリマー生体材料（複数可）調製物中に、例えば、少なくとも０．２％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．３％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．４％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．６％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．７％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．８％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．９％（ｗ／ｗ）、少なくとも１％（ｗ／ｗ）、少なくとも１．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも２％（ｗ／ｗ）、少なくとも２．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも３％（ｗ／ｗ）、少なくとも３．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも４％（ｗ／ｗ）、少なくとも４．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５％（ｗ／ｗ）、少なくとも６％（ｗ／ｗ）、少なくとも７％（ｗ／ｗ）、少なくとも８％（ｗ／ｗ）、少なくとも９％（ｗ／ｗ）、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）以上を含む、少なくとも０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し得る。いくつかの実施形態では、提供されるポリマー生体材料（複数可）調製物中の第２のポリマー構成成分は、０．１％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）、または０．１％（ｗ／ｗ）～８％（ｗ／ｗ）、または０．１％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）、または１％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し得る。いくつかの実施形態では、第２のポリマー構成成分は、提供されるポリマー生体材料（複数可）調製物中に０．５％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）、または０．５％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）、または１％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）、または１％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）、または２％～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し得る。
【0127】
いくつかの実施形態では、提供されるポリマー生体材料（複数可）調製物に含まれる第２のポリマー構成成分は、例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ以上を含む、少なくとも１つの生体適合性及び／または生分解性ポリマー構成成分であり得るか、またはそれを含み得る。そのような生体適合性及び／または生分解性ポリマー構成成分の例としては、免疫調節ポリマー、炭水化物ポリマー（例えば、炭水化物、例えば、キトサン、アルギネート、ヒアルロン酸、及び／またはそれらのバリアントを含む、例えば、炭水化物骨格であるか、またはそれを含むポリマー）、ポリアクリル酸、シリカゲル、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリホスファゼン、及び／またはそれらのバリアント）、セルロース、キチン、コンドロイチン硫酸、コラーゲン、デキストラン、ゼラチン、エチレン－ビニルアセテート（ＥＶＡ）、フィブリン、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール）酸（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ジスルフィド含有ＰＥＧＤＡ（ＰＥＧＳＳＤＡ）、ＰＥＧジメタクリレート（ＰＥＧＤＭＡ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）（ｐＨＥＭＡ）、ポリカルボキシベタイン（ＰＣＢ）、ポリスルホベタイン（ＰＳＢ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ベータ－アミノエステル）（ＰＢＡＥ）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（プロピレンフマレート）（ＰＰＦ）、ポリ（無水セバシン酸）（ＰＳＡ）、ポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ）、ポリ（デスアミノチロシルチロシンアルキルエステルカーボネート）（ＰＤＴＥ）、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］、ポリオキシメチレン、単層カーボンナノチューブ、ポリ無水物、ポリ（Ｎ－ビニル－２－ピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡ）、ポリアセタール、ポリ（アルファエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリリン酸エステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリセロール、ポリグルクロン酸、デンプン、それらのバリアント、及び／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0128】
いくつかの実施形態では、提供されるポリマー生体材料（複数可）調製物に含まれる第２のポリマー構成成分は、免疫調節ポリマー、例えば、免疫応答の１つ以上の態様を調節するポリマー（例えば、自然免疫アゴニズムを誘導するポリマー）であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、免疫調節ポリマーは、２０２０年５月１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０／３１１６９号（ＷＯ２０２０／２２３６９８Ａ１として公開される）に記載の自然免疫のポリマーアゴニストであり得るか、またはそれを含み得、その全容は、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【0129】
いくつかの実施形態では、提供されるポリマー生体材料（複数可）調製物に含まれる第２のポリマー構成成分は、炭水化物ポリマー、例えば、炭水化物、例えば、ヒアルロン酸、キトサン、及び／またはそれらのバリアントを含むがこれらに限定されない、例えば、炭水化物骨格であるか、またはそれを含むポリマーであり得るか、またはそれを含む。
【0130】
例示的なヒアルロン酸及びそのバリアント
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれるポリマーは、アニオン性ポリマーであり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態では、アニオン性ポリマーは、ヒアルロン酸またはそのバリアントであり得るか、またはそれらを含み得る。ヒアルロナンまたはヒアルロネートとしても知られるヒアルロン酸（ＨＡ）、体組織に広く分布するグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）として知られるポリマーのクラスの非硫酸化メンバーである。ＨＡは、細胞表面に細胞周囲コートを形成する組織の細胞外マトリックス構成成分として見出される。いくつかの実施形態では、ＨＡは、（Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ１１）ｎの分子式を有する多糖（いくつかの実施形態では、塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、及び／またはカルシウム塩として存在し得る）であり、式中、ｎは、供給源、単離手順、及び／または決定方法によって変化し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれるポリマーは、アニオン性ポリマーであり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態では、アニオン性ポリマーは、ヒアルロン酸またはそのバリアントであり得るか、またはそれらを含み得る。ヒアルロナンまたはヒアルロネートとしても知られるヒアルロン酸（ＨＡ）、体組織に広く分布するグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）として知られるポリマーのクラスの非硫酸化メンバーである。ＨＡは、細胞表面に細胞周囲コートを形成する組織の細胞外マトリックス構成成分として見出される。いくつかの実施形態では、ＨＡは、（Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ１１）ｎの分子式を有する多糖（いくつかの実施形態では、塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、及び／またはカルシウム塩として存在し得る）であり、式中、ｎは、供給源、単離手順、及び／または決定方法によって変化し得る。
【0131】
いくつかの実施形態では、本開示に従って有用であり得るＨＡは、単離され得るか、または多くの天然供給源に由来し得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＨＡは、例えば、ヒト臍帯、雄鶏のとさか、及び／または脊椎動物の結合マトリックスを含めて、単離されるか、またはそれ由来であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＡは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉなどの細菌のカプセル構成成分から単離されるか、またはそれ由来であり得る。例えば、Ｋｅｎｄａｌｌ ｅｔ ａｌ，（１９３７），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２７９，４０１－４０５を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＨＡ及び／またはそのバリアントは、微生物発酵を介して産生され得る。いくつかの実施形態では、ＨＡ及び／またはそのバリアントは、組換えＨＡまたはそのバリアントであり得、例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐ．、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｏｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ．、及び／またはＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ．を含むがこれらに限定されない、グラム陽性及び／またはグラム陰性細菌を宿主として使用して産生される。
【0132】
２０２０年５月１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０／３１１６９号において考察されているように、ＨＡの生物学的活性は、その分子量に応じて異なり、例えば、高分子量ＨＡ（高ＭＷＨＡ）は、抗炎症または免疫抑制活性を有し得、低分子量ＨＡ（低ＭＷＨＡ）は、炎症誘発または免疫刺激挙動を示し得る。例えば、Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．“Ａ ｌｏｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ｅｘｃｉｓｉｏｎａｌ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｂｙ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｐｒｏ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｃｏｌｌａｇｅｎ”ＩｎｔＪ．Ｍｏｌ Ｓｃｉ（２０１９）２０：３７２２、Ｃｙｐｈｅｒｔ ｅｔ ａｌ．“Ｓｉｚｅ Ｍａｔｔｅｒｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２０１５）２０１５：５６３８１８、Ｄｉｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ：Ａ ｓｉｍｐｌｅ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｗｉｔｈ ｄｉｖｅｒｓｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ”Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒ．（２０１４）１０：１５５８－１５７０、Ａｙａ ａｎｄ Ｓｔｅｒｎ“Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｉｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ：Ｒｅｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ ａ ｍａｊｏｒ ｐｌａｙｅｒ．”Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ．（２０１４）２２：５７９－５９３、及びＦｒｅｎｋｅｌ“Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｉｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ”Ｉｎｔ．ＷｏｕｎｄＪ．（２０１４）１１：１５９－１６３を参照されたく、これらの各々の全容は、本明細書に記載の目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれ得るＨＡまたはそのバリアントは、低分子量、例えば、４５０ｋＤａ、４００ｋＤａ、３５０ｋＤａ、３００ｋＤａ、２５０ｋＤａ、２００ｋＤａ、１５０ｋＤａ、１００ｋＤａ、５０ｋＤａ以下を含む、例えば、５００ｋＤａ以下の平均分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれ得るＨＡまたはそのバリアントは、約１００ｋＤａ～約１５０ｋＤａの平均分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれ得るＨＡまたはそのバリアントは、約３００ｋＤａ～約４００ｋＤａの平均分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物は、免疫調節ペイロードの不在下で、ポロキサマー（例えば、本明細書に記載のもの）及び低分子量ＨＡまたはそのバリアントを含み得、自然免疫アゴニズムを誘導するのに有用であり得る。
【0133】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれ得るＨＡまたはそのバリアントは、高分子量、例えば、５５０ｋＤａ、６００ｋＤａ、６５０ｋＤａ、７００ｋＤａ、７５０ｋＤａ、８００ｋＤａ、８５０ｋＤａ、９００ｋＤａ、９５０ｋＤａ、１Ｍｄａ、１．１Ｍｄａ、１．２Ｍｄａ、１．３Ｍｄａ、１．４Ｍｄａ、１．５Ｍｄａ、１．６Ｍｄａ、１．７Ｍｄａ、１．８Ｍｄａ、１．９Ｍｄａ、２Ｍｄａ、２．５Ｍｄａ、３Ｍｄａ、３．５Ｍｄａ、４Ｍｄａ、４．５ＭＤａ以上を含む、例えば、５００ｋＤａ以上より大きい平均分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、本開示に従って有用であり得るＨＡまたはそのバリアントは、約６００ｋＤａ～約９００ｋＤａの平均分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、本開示に従って有用であり得るＨＡまたはそのバリアントは、約１ＭＤａ～約３ＭＤａの平均分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物は、免疫調節ペイロードの不在下で、ポロキサマー（例えば、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる２０２０年７月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／０５３４８８号に記載されているもの）及びの高分子量ＨＡまたはそのバリアントを含み得、炎症（例えば、免疫抑制性炎症）を解決するのに有用であり得る。
【0134】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物は、ヒアルロン酸バリアントを含む。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸バリアントは、水溶性である。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸バリアントは、化学修飾されたヒアルロン酸であり得、例えば、いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸は、エステル化される。ヒアルロン酸への化学修飾の例としては、チオール、ハロアセテート、ブタンジオール、ジグリシジル、エーテル、ジヒドラジド、アルデヒド、グリカン、及び／またはチラミン官能基の付加が挙げられるが、これらに限定されない。追加のヒアルロン酸修飾及びバリアントは、当該技術分野において既知である。例えば、Ｈｉｇｈｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ（２０１６）Ａｕｇ ４０：３５－４０、Ｂｕｒｄｉｃｋ ＆ Ｐｒｅｓｔｗｉｃｈ，“Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ （２０１１）、Ｐｒｅｓｔｗｈｉｃｈ，“Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ－ｂａｓｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｏｒ ｃｅｌｌ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ”Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ（２０１１）Ｏｃｔ ３０；１５５（２）：１９３－１９９を参照されたく、これらの各々は、本明細書に記載の目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0135】
いくつかの実施形態では、ＨＡを含む本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物はまた、少なくとも１つのポロキサマーを含む。あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる２０２０年７月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／０５３４８８号において考察されるように、ＨＡ及びポロキサマーの組み合わせは、本明細書に記載の目的に対して特に有効であり得る。
【0136】
ある特定の実施形態では、ヒアルロン酸は、チオール（ＥＸＴＲＡＣＥＬ（登録商標）、ＨＹＳＴＥＭ（登録商標））、メタクリレート、ヘキサデシルアミド（ＨＹＭＯＶＩＳ（登録商標））、及びチラミン（ＣＯＲＧＥＬ（登録商標））を結合させることによって架橋され得る。ヒアルロン酸はまた、ホルムアルデヒド（ＨＹＬＡＮ－Ａ（登録商標））またはジビニルスルホン（ＨＹＬＡＮ－Ｂ（登録商標））と直接架橋され得る。
【0137】
ある特定の実施形態では、ヒアルロン酸は、チオール修飾されたヒアルロン酸及び架橋剤を含む。ある特定の実施形態では、ポリマーネットワークまたはヒドロゲルは、チオール修飾されたヒアルロン酸（例えば、ＧＬＹＣＯＳＩＬ（登録商標））、及びチオール反応性ＰＥＧＤＡ架橋剤（例えば、ＥＸＴＲＡＬＩＮＫ（登録商標））を含む。ある特定の実施形態では、チオール修飾されたヒアルロン酸及びチオール反応性ＰＥＧＤＡ架橋剤は、組み合わされて、本明細書に記載の組成物において有用な架橋ポリマーネットワークまたはヒドロゲルを形成する。
【0138】
ある特定の実施形態では、チオール修飾されたヒアルロン酸、チオール反応性ヒアルロン酸、及び架橋剤の量及び濃度を調節して、約５００Ｐａ～約３０００Ｐａの貯蔵弾性率を有するなどの所望の物理的特性を有する組成物を提供し得る。
【0139】
例示的なアルギネート及びそのバリアント
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つのポリマー生体材料を含む組成物は、アルギネートを含む。非塩形態のアルギネートは、アルギン酸及び／またはアルギンとして知られている。アルギネートは、褐藻の細胞壁に広く分布する多糖であり、親水性であり、水和されると粘性のガムを形成する。ナトリウム及びカルシウムなどの金属を利用してアルギネートを作製する。アルギン酸は、ヘテロ多糖の直鎖構造を有する。概して、アルギン酸は、ｄ－マンヌロン酸及びｌ－グルロン酸から構成される。アルギン酸は、多くの市場で塩、アルギン酸ナトリウムとして存在する。アルギネートは、カルボキシル基がそれらのポリマー鎖にあるため、双極イオン（カルシウムイオンなど）の存在下でゲルを形成する能力を有する。アルギン酸カルシウムゲルの多孔質構造及び高い吸水能力により、創傷包帯及び／または細胞の固定化における使用が以前に提案されている。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つのポリマー生体材料を含む組成物は、アルギネートを含む。非塩形態のアルギネートは、アルギン酸及び／またはアルギンとして知られている。アルギネートは、褐藻の細胞壁に広く分布する多糖であり、親水性であり、水和されると粘性のガムを形成する。ナトリウム及びカルシウムなどの金属を利用してアルギネートを作製する。アルギン酸は、ヘテロ多糖の直鎖構造を有する。概して、アルギン酸は、ｄ－マンヌロン酸及びｌ－グルロン酸から構成される。アルギン酸は、多くの市場で塩、アルギン酸ナトリウムとして存在する。アルギネートは、カルボキシル基がそれらのポリマー鎖にあるため、双極イオン（カルシウムイオンなど）の存在下でゲルを形成する能力を有する。アルギン酸カルシウムゲルの多孔質構造及び高い吸水能力により、創傷包帯及び／または細胞の固定化における使用が以前に提案されている。
【0140】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのポリマー生体材料を含む組成物は、ポリマー生体材料アルギネートから構成される。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、架橋アルギネートを含む。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、アルギネートである。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、架橋アルギネートである。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、ポリマーネットワークまたはヒドロゲルを形成し得、ポリマー生体材料は、アルギネートを含む。ある特定の実施形態では、ポリマーネットワークまたはヒドロゲルは、架橋アルギネートを含む。ある特定の実施形態では、ポリマーネットワークまたはヒドロゲルは、アルギネートである。ある特定の実施形態では、ポリマーネットワークまたはヒドロゲルは、架橋アルギネートである。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、アルギネートを含まない。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、アルギネートではない。ある特定の実施形態では、ポリマーネットワークまたはヒドロゲルは、アルギネートではない。ある特定の実施形態では、ポリマーネットワークまたはヒドロゲルは、アルギネートを含まない。
【0141】
ある特定の実施形態では、アルギネートは、架橋を促進する塩（例えば、塩化カルシウム）を添加することによって、イオン的に架橋され得る。
【0142】
ある特定の実施形態では、アルギネートは、アルギネート及び架橋剤（例えば、塩化カルシウム）を含む。ある特定の実施形態では、ポリマーネットワークまたはヒドロゲルは、アルギネート及び架橋剤（例えば、塩化カルシウム）を含む。ある特定の実施形態では、アルギネート及び塩化カルシウム（例えば、イオン架橋剤）は、組み合わされて、本明細書に記載の組成物において有用な架橋ポリマーネットワークまたはヒドロゲルを形成する。
【0143】
ある特定の実施形態では、アルギネート及び塩化カルシウムの量及び濃度は、約５００Ｐａ～約３０００Ｐａの貯蔵弾性率を有するなどの所望の物理的特性を有する組成物を提供するように調節され得る。
【0144】
例示的なキトサン及びそのバリアント
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物は、カチオン性ポリマーであり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態では、カチオン性ポリマーは、キトサンまたはそのバリアントであり得るか、またはそれを含み得る。本明細書に記載のポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るキトサン及び／またはそのバリアントの例としては、キトサン、キトサン塩（例えば、キトサンＨＣｌ、キトサンクロリド、キトサン乳酸塩、キトサン酢酸塩、キトサングルタミン酸塩）、アルキルキトサン、芳香族キトサン、カルボキシアルキルキトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン）、ヒドロキシアルキトサン（例えば、ヒドロキシプロピルキトサン、ヒドロキシエチルキトサン）、アミノアルキルキトサン、アシル化キトサン、リン酸化キトサン、チオール化キトサン、四級アンモニウムキトサン（例えば、Ｎ－（２－ヒドロキシル）プロピル－３－トリメチルアンモニウムキトサンクロリド）、グアニジニルキトサン、キトサンオリゴ糖化物、糖化キトサン（例えば、Ｎ－ジヒドロガラクトトサン）、及びそれらのバリアントまたは組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物は、カルボアルキルキトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン）を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物は、カチオン性ポリマーであり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態では、カチオン性ポリマーは、キトサンまたはそのバリアントであり得るか、またはそれを含み得る。本明細書に記載のポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るキトサン及び／またはそのバリアントの例としては、キトサン、キトサン塩（例えば、キトサンＨＣｌ、キトサンクロリド、キトサン乳酸塩、キトサン酢酸塩、キトサングルタミン酸塩）、アルキルキトサン、芳香族キトサン、カルボキシアルキルキトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン）、ヒドロキシアルキトサン（例えば、ヒドロキシプロピルキトサン、ヒドロキシエチルキトサン）、アミノアルキルキトサン、アシル化キトサン、リン酸化キトサン、チオール化キトサン、四級アンモニウムキトサン（例えば、Ｎ－（２－ヒドロキシル）プロピル－３－トリメチルアンモニウムキトサンクロリド）、グアニジニルキトサン、キトサンオリゴ糖化物、糖化キトサン（例えば、Ｎ－ジヒドロガラクトトサン）、及びそれらのバリアントまたは組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物は、カルボアルキルキトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン）を含む。
【0145】
場合によっては、キトサン及び／またはそのバリアントは、キチンの脱アセチルにより生成され得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載の）ポロキサマーを含むポリマー組み合わせ調製物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％以上（最大１００％を含む）を含む、少なくとも７０％またはそれを上回る脱アセチルの程度（すなわち、除去されたアセチル基のパーセント）を特徴とする。いくつかの実施形態では、キトサンまたはそのバリアントは、９９％以下、９５％以下、９０％以下、８５％以下、８０％以下、７５％以下、またはそれ以下の脱アセチルの程度を特徴とする。上述の範囲の組み合わせも可能である。例えば、キトサンまたはそのバリアントは、８０％～９５％、７０％～９５％、または７５％～９０％の脱アセチルの程度によって特徴付けられ得る。当業者によって理解されるように、脱アセチルの程度（ＤＡ％）は、当該技術分野において既知の様々な方法によって、例えば、場合によっては、ＮＭＲ分光法によって決定され得る。
【0146】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、例えば、少なくとも２０ｋＤａ、少なくとも３０ｋＤａ、少なくとも４０ｋＤａ、少なくとも５０ｋＤａ、少なくとも６０ｋＤａ、少なくとも７０ｋＤａ、少なくとも８０ｋＤａ、少なくとも９０ｋＤａ、少なくとも１００ｋＤａ、少なくとも１１０ｋＤａ、少なくとも１２０ｋＤａ、少なくとも１３０ｋＤａ、少なくとも１４０ｋＤａ、少なくとも１５０ｋＤａ、少なくとも１６０ｋＤａ、少なくとも１７０ｋＤａ、少なくとも１８０ｋＤａ、少なくとも１９０ｋＤａ、少なくとも２００ｋＤａ、少なくとも２１０ｋＤａ、少なくとも２２０ｋＤａ、少なくとも２３０ｋＤａ、少なくとも２４０ｋＤａ、少なくとも２５０ｋＤａ、少なくとも２６０ｋＤａ、少なくとも２７０ｋＤａ、少なくとも２８０ｋＤａ、少なくとも２９０ｋＤａ、少なくとも３００ｋＤａ、少なくとも３５０ｋＤａ、少なくとも４００ｋＤａ、少なくとも５００ｋＤａ、少なくとも６００ｋＤａ、少なくとも７００ｋＤａ、またはそれ以上を含む、例えば、少なくとも１０ｋＤａ以上を含む、少なくとも５ｋＤａ以上の平均分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、例えば、７００ｋＤａ以下、６００ｋＤａ以下、５００ｋＤａ以下、４００ｋＤａ以下、３００ｋＤａ以下、２００ｋＤａ以下、１００ｋＤａ以下、５０ｋＤａ以下、またはそれ以下を含む、７５０ｋＤａ以下またはそれ以下の平均分子量を有し得る。上述の範囲の組み合わせも可能である。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、１０ｋＤａ～７００ｋＤａ、または２０ｋＤａ～７００ｋＤａ、または３０ｋＤａ～５００ｋＤａ、または１５０ｋＤａ～６００ｋＤａ、または１５０ｋＤａ～４００ｋＤａ、または５０ｋＤａ～１５０ｋＤａ、または１０ｋＤａ～５０ｋＤａの平均分子量を特徴とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、２０ｋＤａ～７００ｋＤａ、または３０ｋＤａ～５００ｋＤａの平均分子量を特徴とする。本明細書に記載されるように、平均分子量は、数平均分子量、重量平均分子量、またはピーク平均分子量であり得る。
【0147】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、１０ｋＤａ～７００ｋＤａ、または２０ｋＤａもしくは７００ｋＤａ、または３０ｋＤａ～５００ｋＤａ、または１５０ｋＤａ～６００ｋＤａ、または１５０ｋＤａ～４００ｋＤａ、または５０ｋＤａ～１５０ｋＤａ、または１０ｋＤａ～５０ｋＤａの範囲の分子量分布を特徴とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、２０ｋＤａ～７００ｋＤａ、または３０ｋＤａ～５００ｋＤａの範囲の分子量分布を特徴とする。
【0148】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、例えば、３０００ｍＰａ・ｓ以下、２５００ｍＰａ・ｓ以下、２０００ｍＰａ・ｓ以下、１５００ｍＰａ・ｓ以下、１０００ｍＰａ・ｓ以下、５００ｍＰａ・ｓ以下、２５０ｍＰａ・ｓ以下、２００ｍＰａ・ｓ以下、１５０ｍＰａ・ｓ以下、１００ｍＰａ・ｓ以下、７５ｍＰａ・ｓ以下、５０ｍＰａ・ｓ以下、２５ｍＰａ・ｓ以下、２０ｍＰａ・ｓ以下、１５ｍＰａ・ｓ以下、１０ｍＰａ・ｓ以下、またはそれ以下を含む、３５００ｍＰａ・ｓ以下またはそれ以下の粘性を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、キトサンまたはそのバリアントは、例えば、少なくとも１０ｍＰａ・ｓ、少なくとも２０ｍＰａ・ｓ、少なくとも３０ｍＰａ・ｓ、少なくとも４０ｍＰａ・ｓ、少なくとも５０ｍＰａ・ｓ、少なくとも６０ｍＰａ・ｓ、少なくとも７０ｍＰａ・ｓ、少なくとも８０ｍＰａ・ｓ、少なくとも９０ｍＰａ・ｓ、少なくとも１００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１２５ｍＰａ・ｓ、少なくとも１５０ｍＰａ・ｓ、少なくとも１７５ｍＰａ・ｓ、少なくとも２５０ｍＰａ・ｓ、少なくとも５００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１５００ｍＰａ・ｓ、少なくとも２０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも２５００ｍＰａ・ｓ以上を含む、少なくとも５ｍＰａ・ｓ以上の粘性を特徴とし得る。上述の範囲の組み合わせも可能である。例えば、いくつかの実施形態では、キトサンもしくはそのバリアントのこのような粘性ポリマー溶液またはキトサンもしくはそのバリアントを含むこのような粘性ポリマー溶液は、５ｍＰａ・ｓ～３０００ｍＰａ・ｓ、または５ｍＰａ・ｓ～３００ｍＰａ・ｓ、５ｍＰａ・ｓ～２００ｍＰａ・ｓ、または２０ｍＰａ・ｓ～２００ｍＰａ・ｓ、または５ｍＰａ・ｓ～２０ｍＰａ・ｓの粘性を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のキトサンまたはそのバリアントの粘性は、２０℃の１％酢酸中で、１％で測定される。
【0149】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物は、少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３個以上）のキトサン及び／またはそのバリアント（例えば、修飾されたキトサン及び／または塩化物塩もしくはグルタミン酸塩などのキトサンもしくは修飾キトサンの塩を含む）を含む。例えば、いくつかの実施形態では、キトサン及び／またはそのバリアント（例えば、修飾されたキトサン及び／または塩化物塩もしくはグルタミン酸塩などのキトサンもしくは修飾キトサンの塩を含む）は、７０％～９５％、または７５％～９０％、または８０％～９５％、または９０％超の脱アセチルの程度を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、キトサン及び／またはそのバリアント（例えば、修飾されたキトサン及び／または塩化物塩もしくはグルタミン酸塩などのキトサンもしくは修飾キトサンの塩を含む）は、１０ｋＤａ～７００ｋＤａ、２０ｋＤａ～６００ｋＤａ、３０ｋＤａ～５００ｋＤａ、１５０ｋＤａ～４００ｋＤａ、または２００ｋＤａ～６００ｋＤａの平均分子量（例えば、キトサンまたはキトサン塩、例えば、キトサン酢酸塩として測定される）を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、キトサン及び／またはそのバリアント（例えば、修飾されたキトサン及び／または塩化物塩もしくはグルタミン酸塩などのキトサンもしくは修飾キトサンの塩を含む）は、１０ｋＤａ～７００ｋＤａ、２０ｋＤａ～６００ｋＤａ、３０ｋＤａ～５００ｋＤａ、１５０ｋＤａ～４００ｋＤａ、または２００ｋＤａ～６００ｋＤａの範囲の分子量分布（例えば、キトサンまたはキトサン塩、例えば、キトサン酢酸塩として測定される）を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、キトサン及び／またはそのバリアント（例えば、塩化物塩またはグルタミン酸塩などのその塩を含む）は、５～３０００ｍＰａ・ｓ、または５～３００ｍＰａ・ｓ、または２０～２００ｍＰａ・ｓの範囲の粘性を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、そのようなキトサン及び／またはそのバリアント（例えば、塩化物塩またはグルタミン酸塩などのその塩を含む）は、ＰＲＯＴＡＳＡＮ（商標）ＵｌｔｒａＰｕｒｅキトサン塩化物及び／またはキトサングルタミン酸塩（例えば、ＦＭＣ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎの事業単位であるＮｏｖｏＭａｔｒｉｘ（登録商標）から入手（現在はＤｕ Ｐｏｎｔの一部、製品番号：ＣＬ１１３、ＣＬ１１４、ＣＬ２１３、ＣＬ２１４、Ｇ１１３、Ｇ２１３、Ｇ２１４））であり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態では、そのようなキトサン及び／またはそのバリアント（例えば、塩化物塩またはグルタミン酸塩などのその塩を含む）は、例えば、Ｈｅｐｐｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｉｔｏｓａｎ ＧＭＢＨから入手される、キトサン、キトサンオリゴマー、及び／またはそれらのバリアント（例えば、キトサンＨＣｌ、カルボキシメチルキトサン、キトサン乳酸塩、キトサン酢酸塩を含む）（例えば、Ｃｈｉｔｏｃｅｕｔｉｃａｌｓ（登録商標）またはＣｈｉｔｏｓｃｉｅｎｃｅ（登録商標））であり得るか、またはそれを含み得る。
【0150】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、以下の特徴のうちの少なくとも１つまたは全てを特徴とするカルボキシアルキルキトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン）であるか、またはそれを含む：（１）８０％～９５％の脱アセチルの程度、（ｉｉ）３０ｋＤａ～５００ｋＤａの平均分子量、または３０ｋＤａ～５００ｋＤａの分子量分布、及び（ｉｉｉ）５～３００ｍＰａ・ｓの範囲の粘性。
【0151】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、（例えば、本明細書に記載の）キトサンのバリアントであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、そのようなキトサンのバリアントは、キトサン鎖の１つ以上の化学部分、例えば、ヒドロキシル及び／またはアミノ基の化学修飾（複数可）を含み得る。いくつかの実施形態では、そのようなキトサンのバリアントは、例えば、糖化キトサンなどであるがこれに限定されない修飾されたキトサン（例えば、その遊離アミノ基のうちの１つ以上に１つ以上の単糖またはオリゴ糖側鎖を付加することにより修飾されたキトサン）であるか、またはそれを含む。本明細書において有用である例示的な糖化キトサンとしては、例えば、ＵＳ５，７４７，４７５、ＵＳ６，７５６，３６３、ＷＯ２０１３／１０９７３２、ＵＳ２０１８／０３１２６１１、及びＵＳ２０１９／０００２５９４（これらの各々の内容は、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0152】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、水性環境におけるその溶解度を増加させるポリマー（例えば、ポリエチレングリコールなどの親水性ポリマー）とコンジュゲートされたキトサンであるか、またはそれを含む。
【0153】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、チオール化キトサンであるか、またはそれを含む。キトサンに対する様々な修飾、例えば、限定されないが、カルボキシル化、ＰＥＧ化、ガラクトシル化（または他の糖化）、及び／またはチオール化は、例えば、Ａｈｍａｄｉ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｓ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１０（１）：１－１６（２０１５）に記載されるように、当該技術分野において既知であり、その内容は、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。本開示を読む当業者は、他の修飾されたキトサンは、方法が実施される特定用途に有用であり得ることを理解するであろう。
【0154】
いくつかの実施形態では、キトサンまたはそのバリアントを含む本明細書に記載のポリマー生体材料（複数可）調製物を含む組成物はまた、少なくとも１つのポロキサマーを含む。あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる２０２０年７月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／０５３４８８号において考察されるように、キトサン及びポロキサマーの組み合わせは、本明細書に記載の目的に対して特に有効であり得る。
【0155】
免疫調節ポリペプチドをコードまたは調節するポリヌクレオチド剤（複数可）
提供される組成物は、少なくとも１つの核酸またはポリヌクレオチド剤を含む。ある特定の実施形態では、提供される核酸（複数可）は、デオキシリボ核酸（複数可）及び／またはリボ核酸（複数可）であり得る。ある特定の実施形態では、提供される核酸（複数可）は、安定性、機能、または他の特徴を変化させ得る方式で化学修飾され得る。ある特定の実施形態では、組成物は、免疫系を直接調節及び／または修飾するように作用する、及び／または免疫系を調節する、もしくは免疫調節ペプチドを調節する分子をコードする、少なくとも１つの核酸またはポリヌクレオチド剤を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、サイトカイン、ケモカイン、抗体、自然免疫系調節因子、適応免疫系調節因子、炎症誘発性ペプチド、抗炎症性ペプチド、成長因子、ホルモン、及び／またはこれらの任意のドメイン、組み合わせ、もしくはハイブリッド構築物を含む免疫調節ペプチドをコードまたは調節するように作用する。
提供される組成物は、少なくとも１つの核酸またはポリヌクレオチド剤を含む。ある特定の実施形態では、提供される核酸（複数可）は、デオキシリボ核酸（複数可）及び／またはリボ核酸（複数可）であり得る。ある特定の実施形態では、提供される核酸（複数可）は、安定性、機能、または他の特徴を変化させ得る方式で化学修飾され得る。ある特定の実施形態では、組成物は、免疫系を直接調節及び／または修飾するように作用する、及び／または免疫系を調節する、もしくは免疫調節ペプチドを調節する分子をコードする、少なくとも１つの核酸またはポリヌクレオチド剤を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、サイトカイン、ケモカイン、抗体、自然免疫系調節因子、適応免疫系調節因子、炎症誘発性ペプチド、抗炎症性ペプチド、成長因子、ホルモン、及び／またはこれらの任意のドメイン、組み合わせ、もしくはハイブリッド構築物を含む免疫調節ペプチドをコードまたは調節するように作用する。
【0156】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、パターン認識受容体を活性化することによって自然免疫を誘導する分子を調節またはコードする少なくとも１つのポリヌクレオチド剤を含む。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）のリガンドである。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）のアゴニストである。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体（ＮＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）、及び／またはＲＩＧ－１様受容体（ＲＬＲ）によって認識され得る。
【0157】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、サイトカインをコードする配列を含む少なくとも１つの核酸を含み得る。代替的には、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの核酸を含む組成物は、サイトカインを更に含み得る。
【0158】
サイトカインは、細胞シグナル伝達において重要である小タンパク質（約５～２０ｋＤａ）の広範なカテゴリーである。それらの放出は、周囲の細胞の挙動に影響を及ぼす。サイトカインは、自然免疫及び／または適応免疫を誘導し得る。サイトカインは、免疫調節剤としての自己分泌シグナル伝達、傍分泌シグナル伝達、及び内分泌シグナル伝達に関与する。サイトカインには、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンフォカイン、及び腫瘍壊死因子が含まれる。サイトカインは、マクロファージ、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、及び肥満細胞などの免疫細胞、ならびに内皮細胞、線維芽細胞、及び様々な間質細胞を含む広範囲の細胞によって産生される。それらは受容体を介して作用し、免疫系において重要な役割を果たす。サイトカインは、体液性と細胞に基づく免疫応答との間のバランスを調節し、特定の細胞集団の成熟、増殖、及び応答性を調節する。いくつかのサイトカインは、複雑な方式で他のサイトカインの作用を増強または阻害する。サイトカインは、感染、免疫応答、炎症、外傷、敗血症、がん、及び生殖に対する宿主応答において重要である。
【0159】
更に、当該技術分野において現在、送達、投薬、及びスケジューリングの方法、ならびに毒性関連の問題は、多くのサイトカイン及びケモカインの免疫刺激機能が十分に利用されることを可能にするように対処される必要があることが、知られている。
【0160】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、サイトカインをコードする少なくとも１つの核酸、及び／または少なくとも１つのサイトカインを含み、含まれるサイトカインは、ＩＬ－１、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－２スーパーカイン、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＡＭ００１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ＡＬＴ－８０３、ＮＩＺ９８５、ＩＬ－１６、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２１スーパーアゴニスト、デネニコキン、ＩＬ－２１スーパーアゴニスト抗体、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＧＭ－ＣＳＦ、サイトカイン融合体、ＲＧ７４６１、ＲＧ７８１３、Ｍ９２４１、ＮＫＴＲ－２１４、ＮＫＴＲ－２５５、ＢＭＳ－９８２４７０、ＢＧ－００００１、Ｆｌｔ３Ｌ、またはＣＤＸ－３０１であり、及び／またはヌクレオチド配列は、それらをコードする。
【0161】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、サイトカインをコードする少なくとも１つの核酸、及び／または少なくとも１つのサイトカインを含み、含まれるサイトカインは、ＡＬＴ－８０３、ＮＩＺ９８５、デネニコキン、ＲＧ７４６１、ＲＧ７８１３、Ｍ９２４１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、またはＩＦＮ－γであり、及び／またはヌクレオチド配列は、それらをコードする。
【0162】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、サイトカインをコードする少なくとも１つの核酸、及び／または少なくとも１つのサイトカインを含み、含まれるサイトカインは、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト及び／またはＩＬ－２１であり、及び／またはヌクレオチド配列は、それらをコードする。
【0163】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、サイトカインをコードする少なくとも１つの核酸、及び／または少なくとも１つのサイトカインを含み、含まれるサイトカインは、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ９、もしくはＣＸＣＬ１０であり、及び／またはヌクレオチド配列は、それらをコードする。ある特定の実施形態では、コードされる配列及び／またはサイトカインは、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、またはＩＦＮ－γである。
【0164】
ＩＬ－１５（インターロイキン１５）は、ＩＬ－２と構造的に類似したサイトカインであり、ウイルス（複数可）による感染後に単核食細胞によって分泌される。ＩＬ－１５は、ウイルス感染細胞を殺傷することを主たる役割とする細胞であるナチュラルキラー細胞の細胞増殖を誘導する。ＩＬ－１５と可溶性ＩＬ－１５Ｒαとの組み合わせは、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト（ＩＬ－１５ｓａ）と称される複合体を生成し、ＩＬ－１５単独よりも高い生物学的活性を有する。ＩＬ－１５ｓａは、ＮＫ及びメモリーＣＤ８＋Ｔ（ｍＣＤ８＋Ｔ）リンパ球を選択的に増殖させる能力のため、抗腫瘍及び抗ウイルス剤である。
【0165】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、サイトカインをコードする少なくとも１つの核酸、及び／または少なくとも１つのサイトカインを含み、含まれるサイトカインは、ＡＬＴ－８０３として知られるＩＬ－１５スーパーアゴニスであり、及び／またはヌクレオチド配列は、それをコードする。ＡＬＴ－８０３は、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を誘導し、自然免疫に関与する受容体を上方制御し、インターフェロンγを分泌し、抗原刺激の不在下で悪性細胞を殺傷する能力を獲得すると考えられている。したがって、ＡＬＴ－８０３は、それらを堅牢な抗悪性腫瘍活性を示す自然免疫エフェクター細胞に変換しながら、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖及び活性化を促進し得る。ＡＬＴ－８０３は、直接免疫調節剤として最近臨床試験に入ったＩＬ－１５変異体及びＩＬ－１５Ｒα／Ｆｃ複合体の融合タンパク質である。ＡＬＴ－８０３は、ＩＬ－１５と比較して、生物学的活性において２５倍超の増強を示す。
【0166】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、サイトカインをコードする少なくとも１つの核酸、及び／または少なくとも１つのサイトカインを含み、含まれるサイトカインは、ＮＩＺ９８５（ｈｅｔＩＬ－１５）であり、及び／またはヌクレオチド配列は、それをコードする。研究では、ｈｅｔＩＬ－１５投与が、腫瘍特異的Ｔ細胞を含むＣＤ８＋Ｔ細胞の腫瘍浸潤及び持続の増加を促進し得、ＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比の増加をもたらし得ることが示されている。腫瘍在中ＣＤ８＋Ｔ細胞は、エフェクター細胞の特徴を示し、増殖の増加（Ｋｉ６７＋）及び高い細胞傷害能（グランザイムＢ＋）を特徴とする。ｈｅｔＩＬ－１５の不在下では、腫瘍浸潤性Ｔ細胞のより小さい集団は、高レベルの消耗マーカーＰＤ－１を示し、潜在的にそれらの抗がん効果を制限する。ｈｅｔＩＬ－１５の提供により、ＰＤ－１のリンパ球発現の有意な減少がもたらされ得、消耗表現型の１つの潜在的な機序を軽減する。前臨床のがん研究は、調節細胞よりもエフェクターを優先することにより抗腫瘍応答の発達を促進する腫瘍免疫療法アプローチにおけるｈｅｔＩＬ－１５の使用を支持している。
【0167】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、サイトカインをコードする少なくとも１つの核酸、及び／または少なくとも１つのサイトカインを含み、含まれるサイトカインは、インターフェロンα（ＩＦＮ－α）であり、及び／またはヌクレオチド配列は、それをコードする。ＩＦＮ－αタンパク質は、白血球によって産生される。それらは、ウイルス感染症に対する自然免疫応答に主に関与する。
【0168】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、サイトカインをコードする少なくとも１つの核酸、及び／または少なくとも１つのサイトカインを含み、含まれるサイトカインは、インターフェロンβ（ＩＦＮ－β）であり、及び／またはヌクレオチド配列は、それをコードする。ＩＦＮ－βは、線維芽細胞によって産生されるタンパク質を含み、自然免疫応答に関与する。ＩＦＮ－βは、マクロファージ及びＮＫ細胞の両方を刺激して抗ウイルス応答を誘発し、腫瘍に対しても活性である。マウスにおいて、ＩＦＮ－βは、免疫細胞を阻害して成長因子を産生し、それによって腫瘍の成長を遅延させ、他の細胞が血管産生成長因子を産生することを阻害し、それによって腫瘍血管新生を遮断し、腫瘍が血管系に接続することを妨げる。
【0169】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、サイトカインをコードする少なくとも１つの核酸、及び／または少なくとも１つのサイトカインを含み、含まれるサイトカインは、インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）であり、及び／またはヌクレオチド配列は、それをコードする。ＩＦＮ－γ、またはＩＩ型インターフェロンは、自然免疫及び適応免疫に有用なサイトカインである。ＩＦＮ－γは、マクロファージの重要な活性化因子であり、クラスＩＩ主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）分子発現の誘導剤である。がん細胞におけるＩＦＮ－γのインビトロ研究は広範であり、結果は、概してアポトーシスによって誘導されるが、時には自食作用によって誘導される、成長阻害または細胞死をもたらすＩＦＮ－γの抗増殖活性を示す。ＩＦＮ－γの臨床投与により、卵巣癌、膀胱癌、黒色腫癌を有する患者の生存の改善がもたらされた。
【0170】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ケモカインをコードする少なくとも１つの核酸、及び／または少なくとも１つのケモカインを含む。ケモカインは、小さいサイトカインのファミリーである。ケモカインの主な役割は、細胞の遊走を誘導する化学誘引剤として作用することである。いくつかのケモカインは、リンパ球をリンパ節に指向するなど、免疫監視のプロセス中に免疫系の細胞を制御して、これらの組織に存在する抗原提示細胞と相互作用することによって病原体の侵入をスクリーニングし得る。これらは恒常性ケモカインとして知られており、それらの供給源細胞（複数可）を刺激する必要なしに産生及び分泌される。いくつかのケモカインは、発達において役割を果たし、血管新生（新しい血管の成長）を促進するか、または細胞の成熟に重要な特定のシグナルを提供する組織に細胞を誘導する。他のケモカインは炎症性であり、細菌、ウイルス、及び痛風で発生するシリカまたは尿酸結晶など物理的損傷を引き起こす薬剤に応答して多種多様な細胞から放出される。それらの放出は、多くの場合、インターロイキン１などの炎症誘発性サイトカインによって刺激される。炎症性ケモカインは、主に白血球の化学誘引剤として機能し、血液から感染または組織損傷の部位に単球、好中球、及び他のエフェクター細胞を動員する。特定の炎症性ケモカインは、細胞を活性化して免疫応答を開始するか、または創傷治癒を促進する。それらは、多くの異なる細胞型によって放出され、自然免疫系及び適応免疫系の両方の細胞を誘導するのに役立つ。
【0171】
更に、当該技術分野において現在、送達、投薬、及びスケジューリングの方法、ならびに毒性関連の問題は、多くのケモカインの免疫刺激機能が十分に利用されることを可能にするように対処される必要があることが、知られている。したがって、いくつかの実施形態では、提供される組成物は、免疫療法のためのケモカイン利用に対する既知の障壁の多くを解決し得る。
【0172】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ケモカインをコードする少なくとも１つの核酸、及び／または少なくとも１つのケモカインを含み、含まれるケモカインは、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１６、またはＣＸ３ＣＬ１であり、及び／またはヌクレオチド配列は、それらをコードする。
【0173】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核酸を含む提供される組成物は、炎症誘発性経路の調節因子（例えば、阻害剤）をコードする核酸を含み得る。いくつかの実施形態では、炎症誘発性経路の核酸にコードされた阻害剤は、抗体を含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の２つ以上の阻害剤を含み得る。いくつかの実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、免疫抑制性細胞の動員を予防し得る。いくつかの実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、急性炎症を予防し得る。いくつかの実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、例えば、１つ以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－アルファ、ＩＬ－１ベータ、及び／またはＩＬ－６）の産生、Ｔｈ１細胞の活性の増加及び／または増殖、骨髄性細胞の動員などを含む、炎症を誘導する免疫応答を阻害し得る。例えば、いくつかの実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＩＬ－１ベータの阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＩＬ－６の阻害剤であり得る。
【0174】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤として作用するか、または、炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得る。いくつかの実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、本明細書に記載のｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤である。
【0175】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、免疫抑制性細胞の動員を予防する炎症誘発性経路の阻害剤として作用するか、またはその炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得る。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＣＣＲ２、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＬ１２、またはＣＣＬ２の阻害剤、アンタゴニスト、または部分アゴニストである。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＬ１２、またはＣＣＬ２の阻害剤、アンタゴニスト、または部分アゴニストである。
【0176】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤として作用するか、または炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸と、ＣＣＲ２の阻害剤、アンタゴニスト、または部分アゴニストである炎症誘発性経路の任意選択の更なる阻害剤と、を含み得る。ある特定の実施形態では、ＣＣＲ２は、ｐ３８ＭＡＰＫ経路に関連する（例えば、Ｍｏｎｔａｇｕｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２０１８，１５：１０１、及びＸｕ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．２０１７，９，２８７８－２８９０に記載され、これらは各々、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）。ある特定の実施形態では、ＣＣＲ２の任意選択の阻害剤、アンタゴニスト、または部分アゴニストは、ＰＦ－０４１３６３０９、ＣＣＸ８７２－Ｂ、またはプロザリズマブである。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＰＦ－０４１３６３０９、ＣＣＸ８７２－Ｂ、またはプロザリズマブである。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＣＣＲ２の阻害剤、アンタゴニスト、または部分アゴニストではない。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＰＦ－０４１３６３０９ではない。
【0177】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤として作用するか、または炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＣＣＲ５の阻害剤、アンタゴニスト、または部分アゴニストである。ある特定の実施形態では、ＣＣＲ５は、ｐ３８ＭＡＰＫ経路に関連する（例えば、Ｌｅｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５，３２９，６１０－６１５、及びＭａｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００３，１９８，１３８１－１３８９に記載され、これらは各々、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）。ある特定の実施形態では、ＣＣＲ５の核酸にコードされた阻害剤、アンタゴニスト、または部分アゴニストは、任意選択で、マラビロク、ＤＡＰＴＡ、ＧＳＫ７０６７６９、ＩＮＣＢ００９４７１、ＧＷ８７３１４０、ビクリビロク、またはＰＲＯ１４０とカップリングされる。
【0178】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤として作用するか、または炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＣＣＲ２及び／またはＣＣＲ５の阻害剤、アンタゴニスト、または部分アゴニストである。ある特定の実施形態では、ＣＣＲ２及びＣＣＲ５の核酸にコードされた阻害剤、アンタゴニスト、または部分アゴニストは、任意選択で、ＰＦ－０４６３４８１７、セニクリビロク、またはＢＭＳ－８１３１６０とカップリングされる。
【0179】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤として作用するか、または炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＣＸＣＲ２の阻害剤、アンタゴニスト、または部分アゴニストである。ある特定の実施形態では、ＣＸＣＲ２の核酸にコードされた阻害剤、アンタゴニスト、または部分アゴニストは、任意選択で、ダニリキシン、ＱＢＭ０７６、ＳＸ－６８２、またはＳＢ２２５００２とカップリングされる。
【0180】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤として作用するか、または炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＣＸＣＲ４の阻害剤、アンタゴニスト、または部分アゴニストである。ある特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４は、ｐ３８ＭＡＰＫ経路に関連する（例えば、Ｌｅｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５，３２９，６１０－６１５、及びＴｒｕｓｈｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７，１７８，４８４６－４８５３に記載され、これらは各々、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）。ある特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４の核酸にコードされた阻害剤、アンタゴニスト、または部分アゴニストは、任意選択で、プレリキサホル、ＡＭＤ０７０、ＡＭＤ３４６５、ＡＭＤ１１０７０、ＬＹ２５１０９２４、ＭＳＸ－１２２、ＴＧ－００５４、ＣＸ－０１、Ｘ４Ｐ－００１、ＢＬ－８０４０、ＵＳＬ３１１、またはＳＰ０１Ａとカップリングされる。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＣＸＣＲ４の阻害剤、アンタゴニスト、または部分アゴニストではない。
【0181】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤として作用するか、または炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＣＸＣＬ１２の阻害剤、アンタゴニスト、または部分アゴニストである。ある特定の実施形態では、ＣＸＣＬ１２は、ｐ３８ＭＡＰＫ経路に関連する（例えば、Ｇａｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１８，１１，３１１９－３１２５に記載され、これは、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）。
【0182】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤として作用するか、または炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＣＣＬ２の阻害剤、アンタゴニスト、または部分アゴニストである。ある特定の実施形態では、ＣＣＬ２は、ｐ３８ＭＡＰＫ経路に関連する（例えば、Ｃｈｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２００８，１９９，９４－１０３、及びＭａｒｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４，２８７，Ｇ１８－２６に記載され、これらは各々、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）。ある特定の実施形態では、ＣＣＬ２の核酸にコードされた阻害剤、アンタゴニスト、または部分アゴニストは、任意選択でビンダリト（ｂｉｎｄａｒｉｔ）とカップリングされる。
【0183】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤として作用するか、または炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含んでもよく、炎症誘発性経路の阻害剤は、任意選択で、ＰＦ－０４１３６３０９、ＣＣＸ８７２－Ｂ、プロザリズマブ、マラビロク、ＤＡＰＴＡ、ＧＳＫ７０６７６９、ＩＮＣＢ００９４７１、ＧＷ８７３１４０、ビクリビロク、ＰＲＯ１４０、ＰＦ－０４６３４８１７、セニクリビロク、ＢＭＳ－８１３１６０、ダニリキシン、ＱＢＭ０７６、ＳＸ－６８２、ＳＢ２２５００２、プレリキサホル、ＡＭＤ０７０、ＡＭＤ３４６５、ＡＭＤ１１０７０、ＬＹ２５１０９２４、ＭＳＸ－１２２、ＴＧ－００５４、ＣＸ－０１、Ｘ４Ｐ－００１、ＢＬ－８０４０、ＵＳＬ３１１、またはＳＰ０１Ａとカップリングされる。
【0184】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤として作用するか、または炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含んでもよく、炎症誘発性経路の阻害剤は、任意選択で、ＣＣＸ８７２－Ｂ、プロザリズマブ、マラビロク、ＤＡＰＴＡ、ＧＳＫ７０６７６９、ＩＮＣＢ００９４７１、ＧＷ８７３１４０、ビクリビロク、ＰＲＯ１４０、ＰＦ－０４６３４８１７、セニクリビロク、ＢＭＳ－８１３１６０、ダニリキシン、ＱＢＭ０７６、ＳＸ－６８２、ＳＢ２２５００２、プレリキサホル、ＡＭＤ０７０、ＡＭＤ３４６５、ＡＭＤ１１０７０、ＬＹ２５１０９２４、ＭＳＸ－１２２、ＴＧ－００５４、ＣＸ－０１、Ｘ４Ｐ－００１、ＢＬ－８０４０、ＵＳＬ３１１、またはＳＰ０１Ａとカップリングされる。
【0185】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤として作用するか、または炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、急性炎症を予防する。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、抗ＩＬ－１α抗体、抗ＩＬ－１β抗体、抗ＩＬ－１Ｒ抗体、ＩＬ－１阻害剤、抗ＩＬ－６抗体、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、抗ＩＬ１７抗体、抗ＩＬ－１７Ａ抗体、抗ＩＬ－１７ＲＡ抗体、抗ＩＬ－２３／ＩＬ－１２抗体、または抗ＩＬ－２３抗体である。
【0186】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、抗ＩＬ－１α抗体である。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－１α抗体は、ＭＡＢｐ１である。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＭＡＢｐ１である。
【0187】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、抗ＩＬ－１β抗体である。ある特定の実施形態では、ＩＬ－１βは、ｐ３８ＭＡＰＫ経路に関連する（例えば、Ｋｕｌａｗｉｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１７，２９２，６２９１－６３０２、Ｒｏｖｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １９９９，１１，１１８－１２６、Ｌａｐｏｒｔｅ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７９，Ｌ９３２－Ｌ９４１、Ｂａｌｄａｓｓａｒｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９，１６２，５３６７－５３７３、及びＷｅｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．２０１０，３，ｃｍ１に記載され、これらは各々、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－１β抗体は、カナキヌマブである。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、カナキヌマブである。
【0188】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、抗ＩＬ－１Ｒ抗体である。ある特定の実施形態では、ＩＬ－１Ｒは、ｐ３８ＭＡＰＫ経路に関連する（例えば、Ｗｅｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．２０１０，３，ｃｍ１、及びＪａｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１８，９：３１８５に記載され、これらは各々、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－１Ｒ抗体は、アナキンラである。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、アナキンラである。
【0189】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＩＬ－１阻害剤である。ある特定の実施形態では、ＩＬ－１阻害剤は、リロナセプトである。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、リロナセプトである。
【0190】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、抗ＩＬ－６抗体である。ある特定の実施形態では、ＩＬ－６は、ｐ３８ＭＡＰＫ経路に関連する（例えば、Ｓｉｎｆｉｅｌｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１３，４３０，４１９－４２４、Ｓｕｚｕｋｉ，ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０００，４６５，２３－２７、及びＮｉｓｈｉｋａｉ－Ｙａｎ Ｓｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１７，１２，１－１７に記載され、これらは各々、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、オロキズマブ、クラザキズマブ、ＯＰＲ－００３、シルクマブ、ＡＲＧＸ－１０９、ＦＥ３０１、またはＦＭ１０１である。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、オロキズマブ、クラザキズマブ、ＯＰＲ－００３、シルクマブ、ＡＲＧＸ－１０９、ＦＥ３０１、またはＦＭ１０１である。
【0191】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体である。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、トシリズマブ、サリルマブ、またはボバリズマブである。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、トシリズマブ、サリルマブ、またはボバリズマブである。
【0192】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、抗ＩＬ－１７抗体である。ある特定の実施形態では、ＩＬ－１７は、ｐ３８ＭＡＰＫ経路に関連する（例えば、Ｎｏｕｂａｄｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１１，１１８，３２９０－３３００、Ｒｏｕｓｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，１８４，４５３１－４５３７、及びＭａｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１６，２９１，４９３９－４９５４に記載され、これらは各々、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－１７抗体は、イキセキズマブ、ビメキズマブ、ＡＬＸ－０７６１、ＣＪＭ１１２、ＣＮＴＯ６７８５、ＬＹ３０７４８２８、ＳＣＨ－９００１１７、またはＭＳＢ００１０８４１である。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、イキセキズマブ、ビメキズマブ、ＡＬＸ－０７６１、ＣＪＭ１１２、ＣＮＴＯ６７８５、ＬＹ３０７４８２８、ＳＣＨ－９００１１７、またはＭＳＢ００１０８４１である。
【0193】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、抗ＩＬ－１７Ａ抗体である。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１７Ａ抗体は、セクキヌマブである。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、セクキヌマブである。
【0194】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、抗ＩＬ－１７ＲＡ抗体である。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１７ＲＡ抗体は、ブロダルマブである。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、ブロダルマブである。
【0195】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、抗ＩＬ－２３／ＩＬ－１２抗体である。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－２３／ＩＬ－１２抗体は、ウステキヌマブまたはブリアキヌマブである。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、ウステキヌマブまたはブリアキヌマブである。
【0196】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、抗ＩＬ－２３抗体である。ある特定の実施形態では、ＩＬ－２３は、ｐ３８ＭＡＰＫ経路に関連する（例えば、Ｔａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１２，１３５，１１２－１２４、及びＣａｎａｖｅｓｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２０１１，Ｓ２：００２．ｄｏｉ：１０．４１７２／２１５５－９５５４に記載され、これらは各々、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、チルドラキズマブ、ＢＩ６５５０６６、またはグセルクマブである。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、チルドラキズマブ、ＢＩ６５５０６６、またはグセルクマブである。
【0197】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＭＡＢｐ１、カナキヌマブ、アナキンラ、リロナセプト、オロキズマブ、クラザキズマブ、ＯＰＲ－００３、シルクマブ、ＡＲＧＸ－１０９、ＦＥ３０１、トシリズマブ、サリルマブ、ボバリリズマブ、イキセキズマブ、ビメキズマブ、ソネロキマブ（ＡＬＸ－０７６１、ＭＳＢ００１０８４１）、ＣＪＭ１１２、ＣＮＴＯ６７８５、ミリキズマブ（ＬＹ３０７４８２８）、ＳＣＨ－９００１１７、セクキヌマブ、ブロダルマブ、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、チルドラキズマブ、リサンキズマブ（ＢＩ６５５０６６）、またはグセルクマブである。
【0198】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、炎症誘発性経路の阻害剤として作用するか、または炎症誘発性経路の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、炎症誘発性経路の阻害剤は、ＴＧＦβＲ阻害剤である。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβＲは、ｐ３８ＭＡＰＫ経路に関連する（例えば、Ｙｕ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯＪ．２００２，２１，３７４９－３７５９、Ｓａｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００２，１１８，７０４－７１１、及びＨａｎａｆｕｓａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，２７１６１－２７１６７に記載され、これらは各々、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）。ある特定の実施形態では、核酸にコードされるＴＧＦβＲ阻害剤は、任意選択で、ガルニセルチブとカップリングされる。ある特定の実施形態では、炎症誘発性経路の阻害剤は、ガルニセルチブである。
【0199】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、成長因子をコードする配列を含む少なくとも１つの核酸を含み得る。代替的には、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの核酸を含む組成物は、成長因子を更に含み得る。
【0200】
成長因子は、細胞増殖、創傷治癒、及び時には細胞分化の刺激に寄与する分子の広範なカテゴリーである。成長因子は、タンパク質及びステロイドホルモンを含み得る。成長因子は、細胞間のシグナル伝達に関与し、免疫系において重要な役割を果たす。
【0201】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、成長因子をコードする少なくとも１つの核酸、及び／または少なくとも１つの成長因子を含み、ヌクレオチド配列は、アドレノメデュリン、アンジオポエチン（例えば、アンジオポエチン－１、アンジオポエチン－２）、自己分泌運動因子、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）（例えば、ＢＭＰ１、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８ａ、ＢＭＰ８ｂ、ＢＭＰ１０、ＢＭＰ１１、またはＢＭＰ１５）、毛様体神経栄養因子ファミリータンパク質（例えば、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、またはインターロイキン－６（ＩＬ－６））、コロニー刺激因子（例えば、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、インターロイキン－３（ＩＬ－３）、またはプロメガポエチン）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エフリンリガンド（例えば、エフリンＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３）、エリスロポエチン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）（例えば、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７、ＦＧＦ８、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１０、ＦＧＦ１１、ＦＧＦ１２、ＦＧＦ１３、ＦＧＦ１４、ＦＧＦ１５、ＦＧＦ１６、ＦＧＦ１７、ＦＧＦ１８、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２０、ＦＧＦ２１、ＦＧＦ２２、またはＦＧＦ２３）、ウシ成長ホルモン（ＢＧＨ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーリガンド（例えば、ＧＤＮＦ、ニューチュリン、アルテミン、またはペルセフィン）、成長分化因子９（ＧＤＦ９）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、肝癌由来成長因子（ＨＤＧＦ）、インスリン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）（例えば、ＩＧＦ－１またはＩＧＦ－２）、インターロイキン（ＩＬ）（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、またはＩＬ－７）、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、マイトジェン刺激因子（ＭＳＦ）、マクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ニューレグリン（ＮＲＧ）（例えば、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＮＲＧ３、またはＮＲＧ４）、ニューロトロフィン（例えば、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン－３（ＮＴ－３）、またはニューロトロフィン－４（ＮＴ－４））、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、レナラーゼ（ＲＮＬＳ）、Ｔ細胞成長因子（ＴＣＧＦ）、形質転換因子（ＴＧＦ）（例えば、ＴＧＦ－α、及びＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２、またはＴＧＦ－β３）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、またはＷＮＴファミリータンパク質（例えば、ＷＮＴ１、ＷＮＴ２、ＷＮＴ３、ＷＮＴ４、ＷＮＴ５、ＷＮＴ６、ＷＮＴ７Ａ、ＷＮＴ７Ｂ、ＷＮＴ８Ａ、ＷＮＴ８Ｂ、ＷＮＴ９Ａ、ＷＮＴ９Ｂ、ＷＮＴ１０Ａ、ＷＮＴ１０Ｂ、ＷＮＴ１１、またはＷＮＴ１６）をコードし、及び／または含まれる成長因子は、それらである。
【0202】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ホルモンをコードする配列を含む少なくとも１つの核酸を含み得る。代替的には、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの核酸を含む組成物は、ホルモンを更に含み得る。
【0203】
ホルモンは、多細胞生物と互いに離れた細胞間のシグナル伝達において機能することができるシグナル伝達分子のクラスである。ホルモンは、ペプチドホルモン、アミノ酸誘導体ホルモン、ステロイドホルモン、及びエイコサノイドホルモンを含む分子の広いカテゴリーである。ホルモンは、リンパ球の輸送の調節、Ｔ細胞集団の分化の促進、ならびにＴ細胞及び抗原提示細胞活性の調節を含む重要な免疫調節の役割を果たし、例えば、Ｌｕｈｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｈｏｒｔ ｂｕｔ ｐｏｗｅｒｆｕｌ：ｓｈｏｒｔ ｐｅｐｔｉｄｅ ｈｏｒｍｏｎｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．（２００９）２７１（１－２）：１－７を参照されたく、その内容は、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、ホルモンは、天然に存在するホルモンまたは天然に存在するホルモンの合成類似体であり得る。
【0204】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ホルモンをコードする少なくとも１つの核酸、及び／または少なくとも１つのホルモンを含み、ヌクレオチド配列は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アミリン、アンジオテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ブラジキニン、カルシトニン、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ガストリン、グレリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）、グルカゴン様ペプチド－２（ＧＬＰ－２）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、成長ホルモン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インスリン、カリジン、レプチン、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、オキシトシン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、プロラクチン、レニン、ソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、バソプレスピン、または血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）をコードし、及び／または含まれるホルモンは、それらである。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ホルモンをコードする少なくとも１つの核酸、及び／または少なくとも１つのホルモンを含み、含まれるホルモンは、アバロパラチド、アバレリックス、アファメラノチド、アルビグルチド、アビプタジル、ブセレリン、カルベトシン、カルグトシン、カルペリチド、セトロレリックス、デガレリックス、デスロレリン、デスモプレシン、デュラグルチド、エルカトニン、エキセナチド、フェリプレシン、ガニレリックス、グレリン、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、イカチバント、ランレオチド、リュープロレリン、リラグルチド、リキシセナチド、ナファレリン、ネシリチド、オクトレオチド、オルニプレシン、パシレオチド、プラムリンチド、サララシン、タルチレリン、テデュグルチド、テリパラチド、テルリプレシン、テサモレリン、テトラコサクチド、チモペンチン、またはトリプトレリンであり、及び／またはヌクレオチド配列は、それらをコードする。
【0205】
ある特定の実施形態では、ホルモンをコードする少なくとも１つの核酸、及び／または少なくとも１つのホルモンを含む提供される組成物は、がんの治療において有用である。ある特定の実施形態では、ホルモンをコードする少なくとも１つの核酸、及び／または少なくとも１つのホルモンを含む提供される組成物は、非増殖性疾患の治療に有用である。ある特定の実施形態では、ホルモンをコードする少なくとも１つの核酸、及び／または少なくとも１つのホルモンを含む提供される組成物は、末端肥大症、急性非代償性心不全、出血性食道静脈瘤、乳癌、クッシング病、尿崩症、子宮内膜症、勃起不全、赤血球生成性プロトポルフィリン症、遺伝性血管浮腫、ＨＩＶ脂肪異栄養症、高カルシウム血症、低血糖症、神経内分泌腫瘍、夜間頻尿、骨粗鬆症、パジェット病、分娩後出血、思春期早発症、原発性無月経、前立腺癌、腎血管性高血圧、短腸症候群、脊髄小脳変性症、１型糖尿病、２型糖尿病、様々な自己免疫疾患、様々な感染症、様々な炎症疾患、血管拡張性ショック、またはウエスト症候群の治療に有用であり、例えば、Ｌａｕ ａｎｄ Ｄｕｎｎ．“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅｓ：ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｔｒｅｎｄｓ，ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ”Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２０１８）２６（１０）：２７００－２７０７を参照されたく、その内容は、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【0206】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、単一の免疫調節因子をコードする単一治療用核酸を含み得る。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、複数の異なる免疫調節因子をコードする複数の核酸を含み得る。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、同じ核酸鎖上で機能的に連結された複数の異なる免疫調節因子をコードする少なくとも１つの核酸を含み得る。ある特定の実施形態では、複数の核酸は各々、最終タンパク質またはＲＮＡ産物の一部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）または一部分（ｐａｒｔ）をコードし得、最終産物は、相同組換え、スプライシング、及び／または三次または四次アミノ酸配列の結果として作製される。
【0207】
ポリヌクレオチド剤担体（複数可）
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、少なくとも１つのポリマー生体材料、少なくとも１つの核酸、及び任意選択で１つ以上のポリヌクレオチド剤担体を含み得る。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、少なくとも１つの核酸及び１つ以上のポリヌクレオチド剤担体を含み得る。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも１つの核酸は、ポリヌクレオチド剤担体に複合体化される。いくつかの実施形態では、提供される核酸は、ポリヌクレオチド剤担体に担持される。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、脂質、リポプレックス、リポソーム、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、安定した核酸脂質粒子（ＳＮＡＬＰ）、イオン化可能な脂質に基づくＳＮＡＬＰ、リピドイド、ＤＯＴＡＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＯＰＥ、ＤＳＰＥ、ＤＯＤＭＡ、ＤＯＤＡＰ、ＤＯＧＳ、ＤＣ－Ｃｈｏｌ、ＰＣ、Ｃｈｏｌ、カチオン性ポリマー、両親媒性コポリマー（複数可）、ＰＥＧ、ポリアミノ酸、ポリ乳酸もしくはグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ（ベータ－アミノエステル）、プロタミン、ポリエチレンイミン、金、銀、ならびにそれらの組み合わせ及び／または誘導体であり得る少なくとも１つのポリヌクレオチド剤担体を含み、例えば、Ｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｌｉｆｅ（Ｂａｓｅｌ）２０１９；９（３）：５９を参照されたく、これらの内容は本明細書に記載の目的のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、１つ以上のポリヌクレオチド剤担体を含有しない。
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、少なくとも１つのポリマー生体材料、少なくとも１つの核酸、及び任意選択で１つ以上のポリヌクレオチド剤担体を含み得る。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、少なくとも１つの核酸及び１つ以上のポリヌクレオチド剤担体を含み得る。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも１つの核酸は、ポリヌクレオチド剤担体に複合体化される。いくつかの実施形態では、提供される核酸は、ポリヌクレオチド剤担体に担持される。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、脂質、リポプレックス、リポソーム、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、安定した核酸脂質粒子（ＳＮＡＬＰ）、イオン化可能な脂質に基づくＳＮＡＬＰ、リピドイド、ＤＯＴＡＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＯＰＥ、ＤＳＰＥ、ＤＯＤＭＡ、ＤＯＤＡＰ、ＤＯＧＳ、ＤＣ－Ｃｈｏｌ、ＰＣ、Ｃｈｏｌ、カチオン性ポリマー、両親媒性コポリマー（複数可）、ＰＥＧ、ポリアミノ酸、ポリ乳酸もしくはグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ（ベータ－アミノエステル）、プロタミン、ポリエチレンイミン、金、銀、ならびにそれらの組み合わせ及び／または誘導体であり得る少なくとも１つのポリヌクレオチド剤担体を含み、例えば、Ｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｌｉｆｅ（Ｂａｓｅｌ）２０１９；９（３）：５９を参照されたく、これらの内容は本明細書に記載の目的のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、１つ以上のポリヌクレオチド剤担体を含有しない。
【0208】
いくつかの実施形態では、例示的な組成物の核酸は、エンドサイトーシスされることなく機能し得る。いくつかの実施形態では、提供される核酸は、エンドサイトーシス後に機能し得る。いくつかの実施形態では、提供される例示的な組成物の核酸は、エンドサイトーシスのためのポリヌクレオチド剤担体を必要としない。いくつかの実施形態では、例示的な組成物の核酸のエンドサイトーシスは、ポリヌクレオチド剤担体によって補助される。例示的な薬物送達組成物の核酸がエンドサイトーシスされる実施形態では、エンドサイトーシス細胞は、トランスフェクションされていると言うことができる。トランスフェクションは、核酸担体の補助の有無にかかわらず生じ得る。
【0209】
ポリヌクレオチドは、概して、巨大分子であり、比較的複雑な超分子集合体を示しながら、高親水性／アニオン性であり得る。無傷のポリヌクレオチドを成功裏に細胞に送達するためには、重要な細胞内及び細胞外の障壁を克服する必要がある。最初に、ポリヌクレオチドは、細胞外（例えば、血清及び組織特異的）ヌクレアーゼによる生分解から保護される必要がある。核酸が細胞に到達すると、活性剤をコードする場合、主に疎水性相互作用を介して一緒に保持されているリン脂質、膜タンパク質、及びコレステロールからなる動的構造であるアニオン性形質膜二重層を透過する必要がある。次いで、トランスフェクションの所望の結果は、核酸が細胞内分解を逃れ、その機能を実行する場合にのみ観察され得る（例えば、直接的、またはコードされた産物の作製を介して、自然免疫系を活性化する）。最小限または無視できるほどの毒性にしながら、ポリヌクレオチドを全ての標的細胞に送達する方法が望ましい。当業者は、トランスフェクションのために開発された数多のアプローチがあるが、全ての細胞において最適に機能する普遍的に有効な材料及び／または方法がないことを認識するであろう。
【0210】
ある特定の実施形態では、エンドサイトーシス及び／またはトランスフェクションを補助するために、提供される組成物の核酸は、核酸安定性及びトランスフェクション効率を促進するように作用し得る様々な塩基、骨格、または糖修飾を介して修飾され得る。ある特定の実施形態では、化学修飾は、１、２、または３個全ての核酸構成成分、糖－リン酸骨格、糖部分、及び複素環式塩基部分に対して用いられ得る。ある特定の実施形態では、例示的な組成物の核酸は、以下の変化のうちのいずれか、全てを包含してもよく、またはいずれも包含しなくてもよい。糖リン酸骨格の修飾には、以下が含まれるがこれらに限定されない：ホスホロチオエート（ＰＳ）、ボラノホスフェート（ＢＰ）、ホスホノアセテート（ＰＡＣＥ）、モルホリノ（ＰＭＯ）、及びペプチド核酸（ＰＮＡ）。糖部分の修飾には、以下が含まれるがこれらに限定されない：２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－ＭＥ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）、２’－フルオロ（２’－Ｆ）、２’－デオキシ－２’－フルオロ－β－ｄ－アラビノ核酸（２’－ＦＡＮＡ）、４’－チオ（４’－Ｓ）、４’－Ｃ－アミノメチル－２’－Ｏ－Ｍｅ、ロック核酸（ＬＮＡ）、トリシクロＤＮＡ（ｔｃＤＮＡ）、ロック解除核酸（ＵＮＡ）。複素環式塩基の修飾には、以下が含まれるがこれらに限定されない：５－ブロモ－ウラシル、５－ヨード－ウラシル、２，６－ジアミノ－プリン、及び５－メチルシトシン。
【0211】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、少なくとも１つの核酸、及び少なくとも１つのポリヌクレオチド化学担体を含み得る。化学担体は、多くの場合、核酸が細胞に侵入するのを防ぐ細胞外及び細胞内の障害物に打ち勝つように合理的に設計されている。ポリヌクレオチド担体は、核酸のアニオン電荷を利用して、それらを内在化に好適な比較的小さいサイズに静電的に凝縮させるか、または物理的障壁の背後にカプセル化し、及び／または場合によっては、それらを表面に吸着させるいずれかを行い得る。これらの効果は、核酸上の負の電荷をマスクし得る。要約すると、これらの効果は、核酸をエンドヌクレアーゼから保護し、インターナショナリゼーションを促進し、場合によっては転写及び／または翻訳を促進し得る。
【0212】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、少なくとも１つの核酸及び少なくとも１つの細胞膜透過性ペプチド（ＣＰＰ）を含み得る。ＣＰＰは通常、細胞膜を越えてポリヌクレオチドを含む様々なカーゴを運ぶことができる多様な特性の比較的短い（５～３０アミノ酸長）ペプチドである。ＣＰＰは、リジン及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸が豊富なカチオン性ペプチド、ならびに親水性及び疎水性アミノ酸の両方を含有する両親媒性ペプチドに分類することができる。両親媒性ペプチドは、異なる周囲条件下での疎水性残基及び親水性残基の空間配置に応じて、異なる二次構造を取得し得る。当業者は、ＣＰＰの電荷数及び密度、サイズ、水素結合、ならびに二次構造が、細胞膜の異なる構成成分とのそれらの相互作用、したがってそれらの内在化を決定する際に重要な役割を果たし得ることを認識するであろう。担体として、ＣＰＰは、ポリヌクレオチドに直接コンジュゲートされるか、または核酸とイオン的に複合体化されるかのいずれかであり得る。共有コンジュゲーションアプローチにより、明確に定義された構造及び化学量論を有するコンジュゲートの生成が可能になる。インビボ安定性を更に改善するために、ＣＰＰは、脂肪酸またはコレステロールで修飾され得る。提供される組成物に含まれ得るＣＰＰの例としては、オリゴアルギニン（Ｒ９）、ペネトラチン、ラクトフェリン、ＰｅｐＦｅｃｔ６ペプチド、ｐｅｐＲ、ｐｅｐＭ、アルギニン、システイン、ゼラチン、及びＨＩＶ－１タンパク質Ｔａｔ由来ペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【0213】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、疎水性物質または脂質を含み得る。カチオン性疎水性分子は、比較的容易に合成され、異なる用途のために化学修飾され得るため、核酸送達のために一般的に使用されるビヒクルである。ある特定の実施形態では、例示的な組成物中に含まれるポリヌクレオチド剤担体は、市販のカチオン性脂質：Ｎ－［１－（２，３－ジオレオイルオキシ）－プロペル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ、リポフェクチン）、２，３－ジオレイルオキシ－Ｎ－［２－スペルミンカルボキサミド］エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－プロパンアンモニウムトリフルオロアセテート（ＤＯＳＰＡ）、１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウム－プロパン（ＤＯＴＡＰ）、Ｎ－［１－（２，３－ジミリスチルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）、３ｂ－［Ｎ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＤＣ－Ｃｈｏｌ）、ジオクタデシルアミドグリセリルスペルミン（ＤＯＧＳ、トランスフェクタム）、及び／またはジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）を含み得るが、これらに限定されない。カチオン性脂質は、安定な核酸脂質粒子（ＳＮＡＬＰ）として核酸を用いて製剤化され得る。
【0214】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、核酸のポリマー担体を含み得る。ある特定の実施形態では、ポリマー担体は、標的細胞へのそれらの送達を容易にするために、静電相互作用を介して化学的にコンジュゲートされ得るか、もしくは複合体化され得るか、または核酸の周りで包み込まれ得る。いくつかの実施形態では、核酸のポリマー担体は、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、キトサン、ＰＥＧ－ＰＰＬ＝ＰＬＬｅｕ、ＰＥＩ－ＣＧ－ＰＥＩ、ＰｇＰ、及び／またはそれらの任意の組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。
【0215】
自然免疫応答の調節因子
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、自然免疫応答の調節因子として作用するか、または自然免疫応答の調節因子をコードする少なくとも１つの核酸を含む。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、自然免疫応答の調節因子として作用するか、またはその調節因子をコードする２つ以上の核酸を含み得る。自然免疫応答の主な機能は、特化された化学メディエーター（例えば、サイトカイン）を含む化学因子の産生を介して感染部位に免疫細胞を動員することと、細菌を特定し、細胞を活性化し、抗体複合体または死細胞のクリアランスを促進するための補体カスケードの活性化と、特化された白血球による臓器、組織、血液、及びリンパに存在する異物の特定及び除去と、抗原提示として知られるプロセスによる適応免疫系の活性化と、感染剤に対する物理的及び化学的障壁（例えば、上皮表面、胃腸管）として作用することと、を含む。典型的には、白血球は、自然免疫系の作用を実施する白血球である。これらの細胞には、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞、好酸球、好塩基球、マクロファージ、好中球、及び樹状細胞が含まれる。これらの細胞は、感染を引き起こす可能性のある病原体を特定及び排除することによって、免疫系内で機能する。
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、自然免疫応答の調節因子として作用するか、または自然免疫応答の調節因子をコードする少なくとも１つの核酸を含む。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、自然免疫応答の調節因子として作用するか、またはその調節因子をコードする２つ以上の核酸を含み得る。自然免疫応答の主な機能は、特化された化学メディエーター（例えば、サイトカイン）を含む化学因子の産生を介して感染部位に免疫細胞を動員することと、細菌を特定し、細胞を活性化し、抗体複合体または死細胞のクリアランスを促進するための補体カスケードの活性化と、特化された白血球による臓器、組織、血液、及びリンパに存在する異物の特定及び除去と、抗原提示として知られるプロセスによる適応免疫系の活性化と、感染剤に対する物理的及び化学的障壁（例えば、上皮表面、胃腸管）として作用することと、を含む。典型的には、白血球は、自然免疫系の作用を実施する白血球である。これらの細胞には、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞、好酸球、好塩基球、マクロファージ、好中球、及び樹状細胞が含まれる。これらの細胞は、感染を引き起こす可能性のある病原体を特定及び排除することによって、免疫系内で機能する。
【0216】
自然免疫応答の阻害剤
本開示は、とりわけ、炎症応答を阻害することにより、がん再発のリスクが低減し得、したがって生存を延長し得ることを認識する。本開示は、とりわけ、標的部位（例えば、腫瘍切除部位）で、（例えば、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤として作用するか、またはｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤をコードする核酸の投与によって）ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答を阻害することにより、がん再発のリスクが低減し得、したがって生存を延長し得ることを認識する。ＭＡＰＫ標的化療法（例えば、ＢＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫモジュールの阻害）が、次いで、抗ＰＤ－１／Ｌ１がん療法に対する応答性に悪影響を及ぼし得る、抗ＰＤ－１免疫チェックポイント遮断療法に対する耐性に関連する転写シグネチャを誘導することが報告されたため、ＭＡＰＫの阻害が抗腫瘍免疫を促進し得ることは予想外である（例えば、Ｈｕｇｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２０１６，１６５，３５－４４を参照されたく、これは、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）。
本開示は、とりわけ、炎症応答を阻害することにより、がん再発のリスクが低減し得、したがって生存を延長し得ることを認識する。本開示は、とりわけ、標的部位（例えば、腫瘍切除部位）で、（例えば、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤として作用するか、またはｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤をコードする核酸の投与によって）ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答を阻害することにより、がん再発のリスクが低減し得、したがって生存を延長し得ることを認識する。ＭＡＰＫ標的化療法（例えば、ＢＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫモジュールの阻害）が、次いで、抗ＰＤ－１／Ｌ１がん療法に対する応答性に悪影響を及ぼし得る、抗ＰＤ－１免疫チェックポイント遮断療法に対する耐性に関連する転写シグネチャを誘導することが報告されたため、ＭＡＰＫの阻害が抗腫瘍免疫を促進し得ることは予想外である（例えば、Ｈｕｇｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２０１６，１６５，３５－４４を参照されたく、これは、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる）。
【0217】
したがって、いくつかの実施形態では、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤として作用するか、またはその炎症誘発性免疫応答の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含む組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤として作用するか、またはその炎症誘発性免疫応答の阻害剤をコードする２つ以上の核酸を含み得る。いくつかの実施形態では、該当する場合、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤は、特異的阻害剤をコードする核酸として送達され得る。
【0218】
ＭＡＰＫのｐ３８ファミリーは、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、及びｐ３８δアイソフォームを含む。ｐ３８ＭＡＰＫは、多数の免疫受容体によって活性化され、したがって、ｐ３８の上流または下流のいずれかで機能するシグナル伝達モジュールまたは調節標的の阻害は、それが媒介する分子経路及び炎症誘発性免疫応答を阻害する有効かつ選択的な方法を提供し得る。
【0219】
例えば、ｐ３８ＭＡＰＫは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ３（ＭＡＰ２Ｋ３）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ３Ｋ１）、及び／またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ４（ＭＡＰ３Ｋ４）によって活性化され得る。したがって、ｐ３８ＭＡＰＫの上流標的の阻害は、ｐ３８ＭＡＰＫ経路を阻害するのに有効であり得る。
【0220】
ｐ３８ＭＡＰＫの下流標的の阻害はまた、ｐ３８ＭＡＰＫ経路を阻害する有効な手段であり得る。ｐ３８ＭＡＰＫの下流、例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ相互作用プロテインキナーゼ１及び２（ＭＮＫ１及びＭＮＫ２）は、ｐ３８ＭＡＰＫ経路によって活性化される。ＭＮＫキナーゼは、ｍＲＮＡ翻訳の調節において重要な役割を果たし、その結果、発がん性進行、薬物耐性、炎症誘発性サイトカインの産生、及びサイトカインシグナル伝達の主要な媒介物である。マイトジェン及びストレス活性化キナーゼ１及び２（ＭＳＫ１及びＭＳＫ２）もまた、ｐ３８ＭＡＰＫの下流標的であり、炎症応答に影響を及ぼす。ＭＡＰキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２、３、及び５（ＭＫ２、ＭＫ３、ＭＫ５）は、ｐ３８ＭＡＰＫによって活性化され、細胞ストレス及び炎症応答に関与する。
【0221】
上記の観点から、ｐ３８ＭＡＰＫ経路の上流または下流の構成成分の阻害剤として作用するか、またはその阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を介したｐ３８ＭＡＰＫ経路の阻害は、がんの治療のための治療戦略を提供し得る。特に、局所炎症性創傷応答及び全身性炎症プロセスは、一緒になって、休止状態の微小転移を活性化するか、または残存がん細胞の増殖を誘導する場合があり、したがって、がん再発のリスクを増加させる。したがって、腫瘍切除部位でｐ３８ＭＡＰＫ経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答を阻害することは、がん再発のリスクを低減し、対象の生存を延長し得る。
【0222】
ある特定の実施形態では、ｐ３８ＭＡＰＫ経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤である。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、及び／またはｐ３８δＭＡＰキナーゼの阻害剤として作用するか、またはその阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得る。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として作用するか、またはｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、セマピモド、ペクスメチニブ、ＢＭＳ－５８２９４９、ロスマピモド、パマピモド、ラリメチニブ、ドラマピモド、ＶＸ－７０２、ＶＸ－７４５、ＴＡＫ－７１５、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＢ２０３５８０、ＳＣＩＯ４６９、ＰＨ－７９７８０４、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ－７９７、ＡＲＲＹ－６１４、ＡＶＥ－９９４０、ＬＹ３００７１１３、スケピノン－Ｌ、ＵＭ－１６４、ＳＣＩＯ３２３、ＳＸ－０１１、ＳＫ－Ｆ８６０００２、ＳＢ７０６５０４、ＳＢ６８１３２３、ＣＨＦ－６２９７、ＲＷＪ－６７６５７、Ｏｒｇ４８７６２－０、ＭＬ３４０３、ＪＸ－４０１、ＥＯ－１４２８、ＤＢＭ１２８５、ＡＭＧ－５４８、ＡＬ－８６９７、ＰＤ－１６９３１６、ＰＦ－０３７１５４５５、ＰＨ－７９７８０４、セロンセルチブ、ソラフェニブ、ジルマピモド、及び／またはこれらの任意の組み合わせを更に含み得る。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として作用するか、またはｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、キナゾリノン、ピリミドピリミドン、ピリドピリミドン、ピラゾール、キノリノン、ナフチリジノンコア構造、及び／またはそれらの任意の組み合わせを更に含み得る。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤ロスマピモドを更に含み得る。
【0223】
ある特定の実施形態では、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼのＡＴＰ結合部位に結合する。ある特定の実施形態では、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼのアロステリック阻害剤である。
【0224】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ｐ３８ＭＡＰＫ経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤として作用するか、またはその炎症誘発性免疫応答の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得、阻害剤は、ｐ３８ＭＡＰＫの上流エフェクターに作用する。ある特定の実施形態では、ｐ３８ＭＡＰＫ経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤として作用するか、またはその炎症誘発性免疫応答の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸は、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ３、ＲＩＰＫ４、ＲＡＣ１、ＣＤＣ４２、ＭＴＫ１、ＴＡＫ１、ＭＥＫＫ１、ＭＥＫＫ２、ＭＥＫＫ３、ＭＥＫＫ４、ＤＬＫ、ＭＬＫ２、ＴＡＯ１、ＴＡＯ２、ＴＬＰ２、ＴＰＬ２、ＡＳＫ１、ＭＫＫ３、ＭＫＫ４、及び／またはＭＫＫ６の阻害剤である。ある特定の実施形態では、ｐ３８ＭＡＰＫ経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤として作用するか、またはその炎症誘発性免疫応答の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸は、ｐ３８ＭＡＰＫの下流エフェクターの阻害剤である。ある特定の実施形態では、ｐ３８ＭＡＰＫ経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤として作用するか、またはその炎症誘発性免疫応答の阻害剤をコードする少なくとも１つの核酸は、ＭＫ２、ＭＫ３、ＭＮＫ１、ＭＮＫ２、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、ＭＳＫ３、ＲＳＫ、ＰＰ２Ａ、及び／またはｃＰＬＡ２の阻害剤である。
【0225】
自然免疫応答の活性化因子
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、自然免疫応答の活性化因子を含み得る。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、２つ以上の自然免疫応答の活性化因子を含み得る。いくつかの実施形態では、該当する場合、自然免疫応答の活性化因子は、特異的活性化因子として作用するか、または特異的活性化因子をコードする核酸として送達され得る。自然免疫応答の主な機能は、特化された化学メディエーター（例えば、サイトカイン）を含む化学因子の産生を介して感染部位に免疫細胞を動員することと、細菌を特定し、細胞を活性化し、抗体複合体または死細胞のクリアランスを促進するための補体カスケードの活性化と、特化された白血球による臓器、組織、血液、及びリンパに存在する異物の特定及び除去と、抗原提示として知られるプロセスによる適応免疫系の活性化と、感染剤に対する物理的及び化学的障壁（例えば、上皮表面、胃腸管）として作用することと、を含む。典型的には、白血球は、自然免疫系の作用を実施する白血球である。これらの細胞には、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞、好酸球、好塩基球、マクロファージ、好中球、及び樹状細胞が含まれる。これらの細胞は、感染を引き起こす可能性のある病原体を特定及び排除することによって、免疫系内で機能する。
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、自然免疫応答の活性化因子を含み得る。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、２つ以上の自然免疫応答の活性化因子を含み得る。いくつかの実施形態では、該当する場合、自然免疫応答の活性化因子は、特異的活性化因子として作用するか、または特異的活性化因子をコードする核酸として送達され得る。自然免疫応答の主な機能は、特化された化学メディエーター（例えば、サイトカイン）を含む化学因子の産生を介して感染部位に免疫細胞を動員することと、細菌を特定し、細胞を活性化し、抗体複合体または死細胞のクリアランスを促進するための補体カスケードの活性化と、特化された白血球による臓器、組織、血液、及びリンパに存在する異物の特定及び除去と、抗原提示として知られるプロセスによる適応免疫系の活性化と、感染剤に対する物理的及び化学的障壁（例えば、上皮表面、胃腸管）として作用することと、を含む。典型的には、白血球は、自然免疫系の作用を実施する白血球である。これらの細胞には、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞、好酸球、好塩基球、マクロファージ、好中球、及び樹状細胞が含まれる。これらの細胞は、感染を引き起こす可能性のある病原体を特定及び排除することによって、免疫系内で機能する。
【0226】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質によって媒介される炎症誘発性自然免疫応答の活性化を更に含み得る。
【0227】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、少なくとも１つの自然免疫応答の活性化因子を更に含み得る。
【0228】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）のリガンドである、自然免疫応答の活性化因子として作用するか、または自然免疫応答の活性化因子をコードする少なくとも１つの核酸を含む。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子として作用するか、または自然免疫応答の活性化因子をコードする少なくとも１つの核酸は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）のアゴニストである。
【0229】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、自然免疫応答の活性化因子として作用するか、または自然免疫応答の活性化因子をコードする少なくとも１つの核酸を含み、活性化因子は、Ｉ型インターフェロンの誘導剤である。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、組換えインターフェロンである。
【0230】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、自然免疫応答の活性化因子として作用するか、または自然免疫応答の活性化因子をコードする少なくとも１つの核酸を含み、活性化因子は、ＮＫ細胞の活性化及び／または増殖の有効な誘導剤である。ある特定の実施形態では、「有効な誘導剤」とは、ＮＫ細胞の活性化及び／または増殖を直接誘導する自然免疫応答の活性化因子を指す。
【0231】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、自然免疫応答の活性化因子として作用するか、または自然免疫応答の活性化因子をコードする少なくとも１つの核酸を含み、活性化因子は、樹状細胞の活性化及び／または成熟の有効な誘導剤である。ある特定の実施形態では、「有効な誘導剤」とは、樹状細胞の活性化及び／または成熟を直接誘導する自然免疫応答の活性化因子を指す。
【0232】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、自然免疫応答の活性化因子として作用するか、または自然免疫応答の活性化因子をコードする少なくとも１つの核酸を含み、活性化因子は、樹状細胞によるＩ型インターフェロンの有効な誘導剤である。ある特定の実施形態では、「有効な誘導剤」とは、樹状細胞によってＩ型インターフェロンを直接誘導する自然免疫応答の活性化因子を指す。
【0233】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、自然免疫の活性化因子として作用するか、またはその活性化因子をコードする少なくとも１つの核酸を含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、自然免疫の活性化因子として作用するかまたはその活性化因子をコードする少なくとも１つの核酸と、自然免疫応答の任意選択の追加の活性化因子と、を含み、追加の活性化因子は、小分子または生物製剤である。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、小分子である。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、生物製剤である。
【0234】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、細胞質ＤＮＡセンサー（ＣＤＳ）アゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）アゴニスト、ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）アゴニスト、ＲＩＧ－Ｉ型受容体（ＲＬＲ）アゴニスト、及び／またはインフラマソーム誘導剤である。
【0235】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、及び／またはＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）アゴニストである。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト及び／またはＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストである。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、及び／またはＴＬＲ８アゴニストである。
【0236】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、３´３´－ｃＧＡＭＰ、２´３´－ｃＧＡＭＰ、２´３´－ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｒｐ）、２´３´－ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）、２´２´－ｃＧＡＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｒｐ）、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＩＭＰ、ＨＳＶ－６０、ＩＳＤ、ＶＡＣＶ－７０、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）、ポリ（ｄＧ：ｄＣ）、加熱死菌、リポグリカン、リポリ糖類（ＬＰＳ）、リポテイコ酸、ペプチドグリカン（ＰＧＮｓ）、合成リポプロテイン、ポリ（Ａ：Ｕ）、ポリ（Ｉ：Ｃ）、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬＡ）、ＧＳＫ１７９５０９１、Ｇ１００、ＳＤ－１０１、ＭＧＮ１７０３、ＣＭＰ－００１、フラゲリン（ＦＬＡ）、ポリＵ、ポリ（ｄＴ）、ガルジキモド、イミキモド（Ｒ８３７）、塩基類似体、アデニン類似体、グアノシン類似体、プリン誘導体、ベノアゼピン類似体、イミダゾキノリン、チアゾキノリン、ロキソリビン、レシキモド（Ｒ８４８）、ダクトリシブ、スマニロール、Ｎ１－グリシニル［４－（（６－アミノ－２－（ブチルアミノ）－８－ヒドロキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ベンゾイル］スペルミン（ＣＬ３０７）、ＣＬ２６４、ＣＬ０９７、ＣＬ０７５、ＣＬ３４７、ＣＬ４０１、ＣＬ４１３、ＣＬ４１９、ＣＬ５３１、ＣＬ５５３、ＣＬ５７２、ＭＥＤＩ９１９７、ＭＥＤＩ５０８３、ヒポキサンチン、ＴＬ８－５０６、ＰＦ－４８７８６９１、イサトリビン、ＳＭ－３２４４０５、ＳＭ－３２４４０６、ＡＺ１２４４１９７０、ＡＺ１２４４３９８８、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、細菌ＤＮＡ、ベータグルカン、真菌及び細菌細胞壁由来のベータグルカン、γ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（ｉＥ－ＤＡＰ）、ｉＥ－ＤＡＰ誘導体、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、ＭＤＰ誘導体、５’三リン酸二本鎖ＲＮＡ、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）、ＡＴＰ、キトサン、アルミニウム硫酸カリウム、ピロリン酸カルシウム二水和物、二酸化シリカ、ＭｕｒＮＡｃ－Ｌ－Ａｌａ－γ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ）、キサンテノン類似体（例えば、ＤＭＸＡＡ、バジメザン）、ＴＲＥＸ１阻害剤、環状ジヌクレオチド、ＬＨＣ１６５、ＧＳＫ－２２４５０３５、ＲＧ７８５４、ＧＳ－９６２０、ＧＳ－９６８８、ＥＭＤ１２０１０８１、ＰＦ－３５１２６７６、ＢＯ－１１２、ＲＧＴ－１００、ＭＫ－１４５４、ＳＢ－１１２８５、ＮＫＴＲ－２６２、ＣＤＸ－３０１、２’３’－ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、ｃＡＩＭＰ、ｃＡＩＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）、それらの誘導体、及び／またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【0237】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、本明細書に記載の自然免疫応答活性化因子のうちのいずれかのフッ素化誘導体である。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ジフルオロ化ｃＡＩＭＰ（ｃ－（２’ＦｄＡＭＰ－２’ＦｄＩＭＰ））である。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ジフルオロ化ｃＡＩＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）である。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、上記活性化因子のうちのいずれかのＯ－メチル化誘導体である。
【0238】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、３´３´－ｃＧＡＭＰ、２´３´－ｃＧＡＭＰ、２´３´－ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２´３´－ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、２´２´－ｃＧＡＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＧＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＧＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、ｃ－ｄｉ－ＩＭＰ、レシキモド、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、ポリイノシン酸：ポリシチジル酸、ＬＨＣ１６５、ＧＳＫ－２２４５０３５、ＲＧ７８５４、ＧＳ－９６２０、ＧＳ－９６８８、ＥＭＤ１２０１０８１、ＰＦ－３５１２６７６、ＢＯ－１１２、ＲＧＴ－１００、ＭＫ－１４５４、ＳＢ－１１２８５、ＮＫＴＲ－２６２、ＣＤＸ－３０１、２’３’－ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、ｃＡＩＭＰ、ｃＡＩＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）、及び／またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【0239】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、３´３´－ｃＧＡＭＰ、２´３´－ｃＧＡＭＰ、２´３´－ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２´３´－ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、２´２´－ｃＧＡＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＧＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＧＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、ｃ－ｄｉ－ＩＭＰ、２’３’－ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、ｃＡＩＭＰ、ｃＡＩＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）、及び／またはそれらの薬学的に許容される塩のフッ素化誘導体である。
【0240】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、３´３´－ｃＧＡＭＰ、２´３´－ｃＧＡＭＰ、２´３´－ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２´３´－ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、２´２´－ｃＧＡＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＧＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＧＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｓｐ）、ｃ－ｄｉ－ＩＭＰ、及び／またはそれらの薬学的に許容される塩のＯ－メチル化誘導体である。
【0241】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２´３´－ｃＧＡＭＰ、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＭｕｒＮＡｃ－Ｌ－Ａｌａ－γ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ）、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、及び／またはレシキモドである。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２´３´－ｃＧＡＭＰ、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、ＭｕｒＮＡｃ－Ｌ－Ａｌａ－γ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ）、及び／またはレシキモドである。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２´３´－ｃＧＡＭＰ、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）、及び／またはレシキモドである。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）及び／またはレシキモドである。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ｃＡＩＭＰ及び／またはそのフッ素化誘導体である。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、二フッ素化ｃＡＩＭＰである。
【0242】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２’３’－ｃＧＡＭＰまたはその薬学的に許容される塩である。特に、２’３’－ｃＧＡＭＰ（環状［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］）は、内因性セカンドメッセンジャーとして機能し、ＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン応答を誘導するように記載されている。２’３’－ｃＧＡＭＰはまた、マウスにおける抗原特異的抗体及びＴ細胞応答の産生を促進する効果的なアジュバントであることが示されている。２’３’－ｃＧＡＭＰは、それが産生される細胞において抗ウイルス機能を発揮するが、受動的拡散によって細胞膜を横断し、隣接する細胞に効果を及ぼし得る。
【化1】
【0243】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）またはその薬学的に許容される塩である。２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）は、３’３’－環状アデノシンモノホスフェート（ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ）の２’３’ビスホスホロチオエート類似体のＲｐ，Ｒｐ異性体である。それはまた、ＳＴＩＮＧアゴニストでもある。
【化2】
【0244】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ｃＡＩＭＰ、その二フッ素化誘導体、その二フッ素化ビスホスホロチエート誘導体（ｃＡＩＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ））、及び／またはその薬学的に許容される塩である。ｃＡＩＭＰ及びその誘導体もまた、ＳＴＩＮＧアゴニストである。
【化3】
【化4】
【化5】
【0245】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＳＴＩＮＧアゴニストであり、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、環状ジヌクレオチドは、２０１８年１０月２３日に付与された米国特許第１０，１０６，５７４号に開示される任意の環状ジヌクレオチドであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、環状ジヌクレオチドは、２０１８年１１月２０日に付与された米国特許第１０，１３１，６８６号に開示される任意の環状ジヌクレオチドであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0246】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＭＫ－１４５４である。
【0247】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、細胞質ＤＮＡセンサー（ＣＤＳ）アゴニストである。ある特定の実施形態では、ＣＤＳアゴニストは、環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）アゴニストである。
【0248】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０１９年７月２日に付与された米国特許第１０，３３６，７８６号に開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストまたはｃＧＡＳアゴニストであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０１４年５月２日に出願された米国特許出願第１４／２６８，９６７号に開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストまたはｃＧＡＳアゴニストであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０１７年１２月１２日に付与された米国特許第９，８４０，５３３号に開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストまたはｃＧＡＳアゴニストであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０１９年１月８日に付与された米国特許第１０，１７６，２９２号に開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストまたはｃＧＡＳアゴニストであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0249】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０１１年６月１４日に出願された米国特許出願第１３／０５７，６６２号に開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０１７年７月４日に付与された米国特許第９，６９５，２１２号に開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０１６年５月１９日に出願された米国特許出願第１５／０３５，４３２号に開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０１８年１月１１日に出願された米国特許出願第１６／０６９，２０１号に開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０２０年３月３１日に付与された米国特許第１０，６０４，５４２号に開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０１４年５月１８日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３８５２５号に開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０１７年９月２６日に付与された米国特許第９，７７０，４６７号に開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０１６年１月１２日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５７２６５号に開示される任意のＳＴＩＮＧアゴニストであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0250】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＭｕｒＮＡｃ－Ｌ－Ａｌａ－γ－Ｄ－Ｇｌｕ－ｍＤＡＰ（Ｍ－ＴｒｉＤＡＰ）またはその薬学的に許容される塩である。Ｍ－ＴｒｉＤＡＰは、主にグラム陰性細菌に見られるペプチドグリカン（ＰＧＮ）分解産物である。Ｍ－ＴｒｉＤＡＰは、細胞内センサーＮＯＤ１（ＣＡＲＤ４）及びより低い程度のＮＯＤ２（ＣＡＲＤ１５）によって認識される。ＮＯＤ１／ＮＯＤ２によるＭ－ＴｒｉＤＡＰの認識は、ＮＦ－κＢの活性化ならびにＴＮＦ－α及びＩＬ－６などの炎症性サイトカインの産生をもたらすＩＫＫと相互作用するセリン／スレオニンＲＩＰ２（ＲＩＣＫ、ＣＡＲＤＩＡＫ）キナーゼを伴うシグナル伝達カスケードを誘導する。Ｍ－ＴｒｉＤＡＰは、Ｔｒｉ－ＤＡＰと同様のレベルでＮＦ－κＢの活性化を誘導する。
【0251】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＴＬＲ７アゴニストである。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＴＬＲ８アゴニストである。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＴＬＲ７アゴニスト及びＴＬＲ８アゴニストである。
【0252】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、免疫応答修飾因子（ＩＲＭ）である。
【0253】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、１９９８年２月３日に付与された米国特許第５，７１４，６０８号に開示される任意のＩＲＭであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０００年３月２１日に付与された米国特許第６，０３９，９６９号に開示される任意のＩＲＭであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０００年３月１３日に付与された米国特許第６，２００，５９２号に開示される任意のＩＲＭであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、１９８７年８月２５日に付与された米国特許第４，６８９，３３８号に開示される任意のＩＲＭであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、１９９５年８月２９日に付与された米国特許第５，４４６，１５３号に開示される任意のＩＲＭであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２００１年２月２日に付与された米国特許第６，１９４，４２５号に開示される任意のＩＲＭであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０００年８月２９日に付与された米国特許第６，１１０，９２９号に開示される任意のＩＲＭであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２００９年６月９日に付与された米国特許第７，５４４，６９７号に開示される任意のＩＲＭであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0254】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＣＬ３０７（Ｎ１－グリシニル［４－（（６－アミノ－２－（ブチルアミノ）－８－ヒドロキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）ベンゾイル］スペルミン）またはその薬学的に許容される塩である。ＣＬ３０７は、非常に強力なＴＬＲ７アゴニストである。滴定実験では、ＣＬ３０７が、２０ｎＭ（１０ｎｇ／ｍｌ）という低濃度であっても、堅牢なＮＦ－κＢ活性化を誘導することが示されている。
【化6】
【0255】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＣＬ２６４またはその薬学的に許容される塩である。ＣＬ２６４は、ＴＬＲ７発現細胞におけるＮＦ－κＢの活性化及びＩＦＮ－αの分泌を誘導する。ＣＬ２６４は、ＴＬＲ７特異的リガンドであり、高濃度（＞１０μｇ／ｍｌ）でさえもＴＬＲ８を刺激しない。ＴＬＲ７でトランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞において、ＣＬ２６４は、イミキモドより５～１０倍低い０．１μＭの濃度でＮＦ－κＢ活性化を誘発する。
【化7】
【0256】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ロキソリビンまたはその薬学的に許容される塩である。ロキソリビンは、Ｎ７位及びＣ８位で誘導体化されたグアノシン類似体である。このヌクレオシドは、免疫系の非常に強力な刺激因子である。ロキソリビンは、ＴＬＲ７を介して自然免疫系を活性化し、この活性化は、エンドソーム成熟を必要とする。ロキソリビン認識は、ＴＬＲ７に限定される。
【化8】
【0257】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ヒポキサンチンまたはその薬学的に許容される塩である。ヒポキサンチンは、天然に存在するプリン誘導体である。
【化9】
【0258】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＴＬ８－５０６またはその薬学的に許容される塩である。ＴＬ８－５０６は、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）アゴニストＶＴＸ－２３３７の類似体であるベンゾアゼピン化合物である。ＴＬ８－５０６は、Ｒ８４８及びＣＬ０７５よりもＴＬＲ８をより強力に活性化する。ＴＬ８－５０６は、それぞれ、ＴＬＲ８でトランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞におけるＮＦ－κＢ活性化の誘導において、Ｒ８４８及びＣＬ０７５よりも約５０倍及び約２５倍強力である。ＴＬ８－５０６は、ＴＬＲ８の選択的アゴニストである。
【化10】
【0259】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＰＦ－４８７８６９１、イサトリビン、ＳＭ－３２４４０５、ＳＭ－３２４４０６、ＡＺ１２４４１９７０、ＡＺ１２４４３９８８、ＧＳＫ－２２４５０３５、ＲＧ７８５４、ＧＳ－９６２０、ＬＨＣ１６５、ＮＫＴＲ－２６２、ＧＳ－９６８８、ＶＴＸ－２３３７、またはそれらの薬学的に許容される塩である。ＰＦ－４８７８６９１、イサトリビン、ＳＭ－３２４４０５、ＳＭ－３２４４０６、ＡＺ１２４４１９７０、ＡＺ１２４４３９８８、ＧＳＫ－２２４５０３５、ＲＧ７８５４、及びＧＳ－９６２０は、ＴＬＲ７アゴニストである。ＬＨＣ１６５及びＮＫＴＲ－２６２は、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８アゴニストの両方のアゴニストである。ＧＳ－９６８８及びＶＴＸ－２３３７は、ＴＬＲ８アゴニストである。
【0260】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ダクトリシブ、イミキモド、ガルジキモド、レシキモド、スマニロール、及びそれらの薬学的に許容される塩を含むイミダゾキノリン誘導体である。
【0261】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＣＬ０９７またはその薬学的に許容される塩である。ＣＬ０９７は、高度に水溶性の誘導体レシキモド（≧２０ｍｇ／ｍｌ）である。ＣＬ０９７は、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８リガンドである。ＴＬＲ７がトランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞において、０．４μＭ（０．１μｇ／ｍｌ）、及びＴＬＲ８がトランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞において４μＭ（１μｇ／ｍｌ）で、ＮＦ－κＢの活性化を誘導する。
【化11】
【0262】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＣＬ０７５またはその薬学的に許容される塩である。ＣＬ０７５（３Ｍ００２）は、ヒト末梢血単核細胞におけるＴＬＲ８を刺激するチアゾロキノロン誘導体である。ＮＦ－κＢを活性化し、優先的にＴＮＦ－α及びＩＬ－１２の産生を誘発する。ＣＬ０７５はまた、ＴＬＲ７を介してＩＦＮ－αの分泌を誘導するが、それよりも少ない程度である。ＴＬＲ８がトランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞において、０．４μＭ（０．１μｇ／ｍｌ）でＮＦ－κＢの活性化を誘導し、ＴＬＲ７がトランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞において、ＮＦ－κＢを活性化するためには、約１０倍多いＣＬ０７５が必要である。
【化12】
【0263】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＭＥＤＩ９１９７またはその薬学的に許容される塩である。ＭＥＤＩ９１９７（３Ｍ０５２）は、注射可能なＴＬＲ７及びＴＬＲ８アゴニストである。Ｃ１８脂質部分を有するイミダゾキノリン免疫応答修飾因子（ＩＲＭ）であり、適用部位からの流布が遅くなるように設計されている。
【化13】
【0264】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、レシキモド（Ｒ８４８）またはその薬学的に許容される塩である。特に、レシキモドは、免疫応答修飾因子として作用し、抗ウイルス及び抗腫瘍活性を有する薬剤である。単純ヘルペスウイルス及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫によって引き起こされるものなどの皮膚病変の治療に局所用ゲルとして使用される。また、ワクチンの有効性を増加させるためのアジュバントとしても使用される。Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）及び８（ＴＬＲ８）のアゴニストであり、オピオイド成長因子受容体の上方調節因子であるいくつかの作用機序を有する。
【化14】
【0265】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＴＬＲ７選択的アンテドラッグである。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＳＭ－３２４４０５、ＡＺ１２４４１９７０、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【0266】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＧＳ－９６２０である。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＰＦ－４８７８６９１である。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＮＫＴＲ－２６２である。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＬＨＣ１６５である。
【0267】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、インフラマソーム誘導剤である。インフラマソームは、感染及び内因性危険シグナルに対する宿主の防御に不可欠である多量体タンパク質複合体である。それらは、炎症誘発性サイトカインインターロイキン（ＩＬ）－１β及びＩＬ－１８の分泌を促進し、パイロトーシスと呼ばれる急速かつ炎症誘発性形態の細胞死を引き起こす。
【0268】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＮＬＲＰ３、ＡＩＭ２、ＮＬＲＣ４、またはＮＬＲＰ１インフラマソームの誘導剤である。
【0269】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈであるか、Ｒ１が、ブチル基であり、Ｒ２が、Ｈであるか、Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、－ＣＯ２ＣＨ３であるか、またはＲ１が、ブチル基であり、Ｒ２が、－ＣＯ２ＣＨ３である。
【化15】
【0270】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、イマダゾキノリン、イミダゾナフチリジン、ピラゾロピリジン、アリール置換イミダゾキノリン、１－アルコキシ１Ｈ－イミダゾ環系を有する化合物、オキサゾロ［４，５－ｃ］－キノリン－４－アミン、チアゾロ［４，５－ｃ］－キノリン－４－アミン、セレナゾロ［４，５－ｃ］－キノリン－４－アミン、イミダゾナフチリジン、イミダゾキノリンアミン、１－置換、２－置換１Ｈ－イミダゾ［４，５－Ｃ］キノリン－４－アミン、縮合シクロアルキルイミダゾピリジン、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－置換１Ｈ－イミダゾ－［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、イミダゾ－［４，５－Ｃ］キノリン－４－アミン、２－エチル１Ｈ－イミダゾ［４，５－シキノリン－４－アミン］、オルフェン性１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、６，７－ジヒドロ－８－（イミダゾール－１－イル）－５－メチル－１－オキソ－１Ｈ，５Ｈ－ベンゾ［ｉｊ］キノリジン－２－カルボン酸、ピリドキノキサリン－６－カルボン酸、６，７－ジヒドロ－８－（イミダゾール－１－イル）－５－メチル－１－オキソ－１Ｈ，５Ｈ－ベンゾ［ｉｊ］キノリジン－２－カルボン酸、置換ナフト［ｉｊ］キノリジン、置換ピリドキノキサリン－６－カルボン酸、７－ヒドロキシ－ベンゾ［ｉｊ］キノリジン－２－カルボン酸誘導体、置換ベンゾ［ｉｊ］キノリジン－２－カルボン酸、７－ヒドロキシ－ベンゾ［ｉｊ］キノリジン－２－カルボン酸、置換ピリド［１，２，３，－ｄｅ］－１，４－ベンゾオキサジン、テトラヒドロキノリンのＮ－メチレンマロネート、及び／またはその薬学的に許容される塩である。
【0271】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０１６年８月３１日に出願された米国特許出願第１５／２５３，２１５号に開示される任意のＮＬＲＰ３アゴニストであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0272】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＲＯＲγアゴニストである。ＲＯＲγアゴニストは、患者または細胞集団において、ＲＯＲγに結合して活性化するか、またはＲＯＲγの発現を増加させることなどによって、ＲＯＲγ活性を促進する薬剤である。ＲＯＲγアゴニストは、例えば、小有機分子、ポリペプチド、または核酸であり得る。様々なＲＯＲγアゴニストは、米国特許第９，３９４，３１５号、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１２）ｖｏｌ．８２，ｐａｇｅｓ ５８３－５９０、及びＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．ｉｎ ＡＣＳＣｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２０１０），ｖｏｌ．５，ｐａｇｅｓ１０２９－１０３４などの文献において報告されており、これらの各々は、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【0273】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、
及びそれらの薬学的に許容される塩などのＲＯＲγアゴニストである。
【化16】
【0274】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、以下の式（Ｉ）の化合物など、２０１６年７月１９日に付与された米国特許第９，３９４，３１５号に記載の一般的または特異的化合物であり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる：
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ａが、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－ＣＯ２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＮ、－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ１－４アルコキシ、－Ｃ１－４アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｃ１－４アルキレン－ＣＯ２Ｒ６、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｓ（Ｏ）ｐＣ１－６アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｘが、－Ｏ－［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－Ψ、－Ｏ－Ｃ（Ｒ６）２－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－Ｃ（Ｒ６）２－Ψ、－Ｏ－Ｃ（Ｒ６）２－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－Ψ、－Ｃ（Ｒ６）２－［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－Ψ、－Ｃ（Ｏ）－［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－Ψ、－Ｃ（Ｒ６）２－Ｎ（Ｒ８）－［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－Ψ、－Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ－Ψ、－Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ－Ψ、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）－Ψ、または－Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２－Ψであり、ψが、式Ｉにおけるスルホンアミド環窒素原子への結合であり、
Ｙが、－Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）または－Ｏ－アラルキルであり、当該アラルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－ＣＮ、－ＣＯ２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｓ（Ｏ）ｐＣ１－６アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ１が、各出現について独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－アラルキル、－Ｃ（Ｏ）－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ１－６アルコキシル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－シクロアルキル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ヘテロシクロアルキルであり、これらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－ＣＮ、－ＣＯ２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｓ（Ｏ）ｐＣ１－６アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ３が、水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５が各々、各出現について独立して、水素またはＣ１－６アルキルを表すか、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３～７員の複素環を形成し、
Ｒ６が、各出現について独立して、水素またはＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１－６アルキレン－ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１－４ヒドロキシアルキレン－ＣＯ２Ｒ６、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１－６ヒドロキシアルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２－Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であるか、またはＲ７が、ヘテロシクロアルキルもしくはＣ１－４アルキレン－ヘテロシクロアルキルであり、そのヘテロシクロアルキルが、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ８が、水素、Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルであり、
ｎが、１または２であり、
ｍ及びｐが、各々、各出現について独立して、０、１、または２で表される。
【化17】
Ａが、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－ＣＯ２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＮ、－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ１－４アルコキシ、－Ｃ１－４アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｃ１－４アルキレン－ＣＯ２Ｒ６、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｓ（Ｏ）ｐＣ１－６アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｘが、－Ｏ－［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－Ψ、－Ｏ－Ｃ（Ｒ６）２－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－Ｃ（Ｒ６）２－Ψ、－Ｏ－Ｃ（Ｒ６）２－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－Ψ、－Ｃ（Ｒ６）２－［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－Ψ、－Ｃ（Ｏ）－［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－Ψ、－Ｃ（Ｒ６）２－Ｎ（Ｒ８）－［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－Ψ、－Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ－Ψ、－Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ－Ψ、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）－Ψ、または－Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２－Ψであり、ψが、式Ｉにおけるスルホンアミド環窒素原子への結合であり、
Ｙが、－Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）または－Ｏ－アラルキルであり、当該アラルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－ＣＮ、－ＣＯ２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｓ（Ｏ）ｐＣ１－６アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ１が、各出現について独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－アラルキル、－Ｃ（Ｏ）－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ－ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ１－６アルコキシル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－シクロアルキル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ヘテロシクロアルキルであり、これらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－ＣＮ、－ＣＯ２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｓ（Ｏ）ｐＣ１－６アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ３が、水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５が各々、各出現について独立して、水素またはＣ１－６アルキルを表すか、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３～７員の複素環を形成し、
Ｒ６が、各出現について独立して、水素またはＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１－６アルキレン－ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１－４ヒドロキシアルキレン－ＣＯ２Ｒ６、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１－６ヒドロキシアルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２－Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であるか、またはＲ７が、ヘテロシクロアルキルもしくはＣ１－４アルキレン－ヘテロシクロアルキルであり、そのヘテロシクロアルキルが、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ８が、水素、Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、またはＣ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルであり、
ｎが、１または２であり、
ｍ及びｐが、各々、各出現について独立して、０、１、または２で表される。
【0275】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０１６年７月１９日に付与された米国特許第９，３９４，３１５号に開示される任意のＲＯＲγアゴニストであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、２０２０年１月１４日に付与された米国特許第１０，５３２，０８８号に開示される任意のＲＯＲγアゴニストであり、その全容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0276】
ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＲＩＧ－Ｉ様受容体（ＲＬＲ）アゴニストである。ある特定の実施形態では、自然免疫応答の活性化因子は、ＲＧＴ－１００である。
【0277】
適応免疫の調節因子
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、適応免疫応答の調節因子（複数可）をコードするか、または適応免疫応答の調節因子（複数可）として作用する核酸を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、適応免疫応答の調節因子（複数可）をコードするか、または適応免疫応答の調節因子（複数可）として作用する核酸を含む。
【0278】
適応免疫応答系は、後天性免疫系としても知られ、高度に特化された全身性細胞及び病原体増殖を排除または予防するプロセスを含む、全体的な免疫系のサブシステムである。適応免疫系は、脊椎動物に見られる２つの主要な免疫戦略のうちの１つである（他は自然免疫系である）。適応免疫は、特定の病原体に対する最初の応答の後に免疫学的記憶を生成し、その病原体とのその後の遭遇に対する増強された応答をもたらす。この後天性免疫のプロセスは、ワクチン接種の基礎である。自然系と同様に、適応系は、体液性免疫構成成分及び細胞媒介性免疫構成成分の両方を含む。自然免疫系とは異なり、適応免疫系は特定の病原体に高度に特異的である。
【0279】
適応免疫応答系は、病原体が自然免疫応答系を回避し、閾値レベルの抗原を生成し、樹状細胞を活性化する「ストレンジャー」または「デンジャー」シグナルを生成するときに、脊椎動物において誘発される。後天性免疫系の主な機能には、抗原提示プロセス中の「自己」の存在下での特定の「非自己」抗原の認識、特定の病原体または病原体感染細胞を排除するように調整された応答の生成、及び病原体がメモリーＢ細胞及びメモリーＴ細胞を介して「記憶」される免疫学的記憶の開発が含まれる。
【0280】
適応免疫応答の活性化因子
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、適応免疫応答の活性化因子をコードするか、または適応免疫応答の活性化因子として作用する１つ以上の核酸を含み得る。いくつかの実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、適応免疫系を直接活性化し得、及び／または適応免疫系の活性化因子をコードし得る核酸であるか、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、適応免疫応答の活性化因子をコードするか、または適応免疫応答の活性化因子として作用する１つ以上の核酸を含み得る。いくつかの実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、適応免疫系を直接活性化し得、及び／または適応免疫系の活性化因子をコードし得る核酸であるか、またはそれを含む。
【0281】
適応免疫応答系を活性化するための有用なアプローチ（例えば、治療用抗腫瘍免疫を活性化すること）には、免疫チェックポイントの遮断が含まれる。免疫チェックポイントは、自己耐性を維持し、側副組織損傷を最小限に抑えるために末梢組織における生理学的免疫応答の期間及び大きさを調節するために不可欠である免疫系に組み込まれた多数の阻害経路を指す。腫瘍は、ある特定の免疫チェックポイント経路を、特に腫瘍抗原に特異的なＴ細胞に対する免疫耐性の主要な機序として採用する。免疫チェックポイントの多くは、リガンド－受容体相互作用によって開始されるため、それらは、抗体によって容易に遮断され得るか、またはリガンドもしくは受容体の組換え形態によって調節され得る。細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）抗体は、ＦＤＡ承認を受けるこのクラスの免疫療法剤の最初のものであった（イピリムマブ）。プログラムされた細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）などの追加の免疫チェックポイントタンパク質の遮断剤による予備的な臨床所見は、持続的な臨床応答を産生する可能性を有する抗腫瘍免疫を増強する幅広く多様な機会を示している。
【0282】
免疫チェックポイントとして機能するＰＤ－１は、Ｔ細胞の活性化を予防することによって免疫系の下方調節における重要な役割を果たし、これにより自己免疫を低減し、自己耐性が促進される。ＰＤ－１の阻害効果は、リンパ節における抗原特異的Ｔ細胞におけるアポトーシス（プログラム細胞死）を促進すると同時に、調節Ｔ細胞（サプレッサーＴ細胞）におけるアポトーシスを低減させる二重の機序を介して達成される。ＰＤ－１を遮断する新しいクラスの治療薬、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）は、免疫系を活性化して腫瘍を攻撃し、したがって、いくつかのタイプのがんの治療に使用される。加えて、プログラムされた死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）の抗体は、適応免疫応答の活性化に対してＰＤ－１を標的とする抗体と同様の影響を提供する。したがって、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む組成物は、抗ＰＤ－１抗体を含む組成物と同様の治療効果を提供すると予想される。
【0283】
ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、小分子である。ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、生物製剤である。ある特定の実施形態では、生物製剤及び／または小分子は、核酸であるか、または核酸によってコードされるＲＮＡもしくはタンパク質産物である。ある特定の実施形態では、生物製剤は、タンパク質である。ある特定の実施形態では、生物製剤は、抗体またはその断片である。ある特定の実施形態では、生物製剤は、適応免疫応答の活性化因子として作用し得るタンパク質またはＲＮＡをコードする核酸である。
【0284】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、抗体をコードする少なくとも１つの核酸を含む。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、少なくとも１つの核酸を含み、任意選択で抗体を含む。ある特定の実施形態では、核酸は、適応免疫応答の活性化因子をコードするか、または抗体は適応免疫応答の活性化因子であり、コードされた活性化因子は、抗体である。ある特定の実施形態では、適応免疫の活性化因子は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ２８Ｈ抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３９抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ４３抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＤ４８抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ７３抗体、抗ＣＤ９６抗体、抗ＣＤ１２３抗体、抗ＣＤ１５５抗体、抗ＣＤ１６０抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＣＤ２４４抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＴＮＦＲＳＦ２５抗体、抗ＴＭＩＧＤ２抗体、抗ＤＮＡＭ１抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＬＩＧＨＴ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ抗体、抗ＧＡＬ１抗体、抗ＧＡＬ３抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＢＴＮＬ２（ブトロフィリン）抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗Ｂ７－Ｈ５抗体、抗Ｂ７－Ｈ６抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＬＩＲ抗体、抗ＩＬＴ抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ６抗体、抗ＭＩＣＡ抗体、抗ＭＩＣＢ抗体、抗ＮＫＧ２Ｄ抗体、抗ＮＫＧ２Ａ抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗Ｃ５ａＲ抗体、抗ＴＧＦβ抗体、抗ＴＧＦβＲ抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗ＣＸＣＬ１２抗体、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＩＬ－１０抗体、抗ＩＬ－１３抗体、抗ＩＬ－２３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ニューロピリン抗体、抗ＧａｌＣｅｒ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＶＥＧＦＡ抗体、抗ＶＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｔｉｅ２抗体、抗ＣＣＲ４抗体、抗ＴＲＡＩＬ－ＤＲ５抗体、及び／またはそれらの任意の組み合わせをコードする核酸である。
【0285】
ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、本明細書に列挙される抗体のうちのいずれかの断片をコードする少なくとも１つの核酸、及び／または本明細書に列挙される抗体のうちのいずれかの断片を含む。ある特定の実施形態。ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、本明細書に列挙される抗体のうちのいずれかのヒト化形態をコードする核酸である。ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、本明細書に列挙される抗体のうちのいずれかの一本鎖をコードする核酸である。ある特定の実施形態では、免疫応答の活性化因子は、本明細書に列挙される抗体のうちのいずれかの多量体形態（例えば、二量体ＩｇＡ分子、五価ＩｇＭ分子）をコードする核酸である。
【0286】
ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、抗ＰＤ－１抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ３、またはそれらの組み合わせをコードする核酸であるか、またはそれらである。ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体をコードする核酸である。ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、抗ＰＤ－１抗体をコードする核酸である。ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、抗ＣＴＬＡ－４抗体をコードする核酸である。ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体をコードする核酸である。ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、抗ＬＡＧ－３抗体をコードする核酸である。ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、抗ＴＩＭ３抗体をコードする核酸である。
【0287】
ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、抗体をコードする核酸であり、及び／または抗体である。ある特定の実施形態では、核酸は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＰＦ－０６８０１５９１、ウトミルマブ、ＰＤＲ００１、ＰＢＦ－５０９、ＭＧＢ４５３、ＬＡＧ５２５、ＡＭＰ－２２４、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、サマリズマブ、ＰＦ－０５０８２５６６、ウレルマブ、リリルマブ、ルリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＭＳ－９３６５６１、ＢＭＳ－９８６００４、ＢＭＳ－９８６０１２、ＢＭＳ－９８６０１６、ＢＭＳ－９８６１７８、ＩＭＰ３２１、ＩＰＨ２１０１、ＩＰＨ２２０１、ＩＰＨ５４０１、ＩＰＨ４１０２、ＩＰＨ４３０１、ＩＰＨ５２、ＩＰＨ５３、バリルマブ、ウロクプルマブ、モナリズマブ、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ０６８０、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ９４４７、ＡＭＧ２２８、ＡＭＧ８２０、ＣＣ－９０００２、ＣＤＸ－１１２７、ＣＧＥＮ１５００１Ｔ、ＣＧＥＮ１５０２２、ＣＧＥＮ１５０２９、ＣＧＥＮ１５０４９、ＣＧＥＮ１５０２７、ＣＧＥＮ１５０５２、ＣＧＥＮ１５０９２、ＣＸ－０７２、ＣＸ－２００９、ＣＰ－８７０８９３、ルカツムマブ、ダセツズマブ、Ｃｈｉ Ｌｏｂ ７／４、ＲＧ６０５８、ＲＧ７６８６、ＲＧ７８７６、ＲＧ７８８８、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ＩＭＣ－ＣＳ４、エマクツズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、オビヌツズマブ、カビラリズマブ、マルゲツキシマブ、エノブリツズマブ、モガムリズマブ、パニツムマブ、カルルマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、フレソリムマブ、デノスマブ、ＭＧＡ０１２、ＡＧＥＮ１８８４、ＡＧＥＮ２０３４、ＬＹ３３０００５４、ＪＴＸ－４０１４、テプリズマブ、ＦＰＡ１５０、ＰＦ－０４１３６３０９、ＰＦ－０６７４７１４３、ＡＺＤ５０６９、ＧＳＫ３３５９６０９、ＦＡＺ０５３、ＴＳＲ０２２、ＭＢＧ４５３、ＲＥＧＮ２８１０、ＲＥＧＮ３７６７、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＲＯ７００９７８９、ＢＭＳ９８６１５６、ＧＷＮ３２３、ＪＴＸ－２０１１、ＮＫＴＲ－２１４、ＧＳＫ３１７４９９８、ＤＳ－８２７３ａ、ＮＩＳ７９３、ＢＧＢ－Ａ３１７、及び／またはそれらの任意の組み合わせをコートするか、または抗体は、それらである。
【0288】
ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、抗体をコードする核酸であり、及び／または抗体である。ある特定の実施形態では、核酸は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＭＧＡ０１２、ＡＧＥＮ１８８４、ＡＧＥＮ２０３４、ＬＹ３３０００５４、ＪＴＸ－４０１４、アベルマブ、及び／またはそれらの任意の組み合わせをコードするか、または抗体は、それらである。
【0289】
ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、抗体模倣物もしくは抗体融合物、または抗体模倣物もしくは抗体融合物のいずれかをコードする核酸である。
【0290】
ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、二重特異性抗体をコードする核酸であり、及び／または二重特異性抗体である。ある特定の実施形態では、核酸は、ＲＧ７８０２（がん胎児性抗原（ＣＥＡ）及びＣＤ３受容体を標的とする抗体）、ＲＧ７８２８（Ｂ細胞上のＣＤ２０及びＴ細胞上のＣＤ３を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＲＧ７２２１（ＶＥＧＦ及びアンジオポエチン２を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＲＧ７３８６（ＦＡＰ及びＤＲ５を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＥＲＹ９７４（ＣＤ３及びグリピカン３を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＭＧＤ０１２（ＰＤ－１及びＬＡＧ－３を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＡＭＧ２１１（ＣＤ３及びＣＥＡを標的とする二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）、ＭＥＤＩ５７３（ＩＧＦ１及びＩＧＦ２を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＭＥＤＩ５６５（ＣＤ３及びＣＥＡを標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＦＳ１７（非開示標的）、ＦＳ１８（ＬＡＧ３及び非開示標的を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＦＳ２０（非開示標的）、ＦＳ２２（非開示標的）、ＦＳ１０１（ＥＧＦＲ及びＨＧＦを標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＦＳ１１７（非開示標的）、ＦＳ１１８（ＬＡＧ３及びＰＤ－Ｌ１を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＲＯ６９５８６８８（ＣＤ３及びＣＥＡを標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、ＭＣＬＡ－１２８（ＨＥＲ２及びＨＥＲ３を標的とする二重特異性モノクローナル抗体）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１及びＴＧＦβを標的とする二官能性融合タンパク質）、ＭＧＤ００９（Ｂ７－Ｈ３及びＣＤ３の両方を認識するヒト化抗体）、ＭＧＤ０１３（二重特異性ＰＤ－１及びＬＡＧ－３抗体）、及び／またはこれらの任意の組み合わせをコードするか、または二重特異性抗体は、それらである。
【0291】
ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、抗体－薬物コンジュゲートである。ある特定の実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、トラスツズマブエムタンシン、イノツズマブオゾガマイシン、ＰＦ－０６６４７０２０、ＰＦ－０６６４７２６３、ＰＦ－０６６５０８０８、ＲＧ７５９６、ＲＧ７８４１、ＲＧ７８８２、ＲＧ７９８６、ＤＳ－８２０１、ＡＢＢＶ－３９９、グレンバツムマブベドチン、イノツズマブオゾガイシン、ＭＥＤＩ４２７６、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【0292】
ある特定の実施形態では、適応免疫応答の活性化因子は、小分子である。ある特定の実施形態では、小分子は、ＩＤＯ阻害剤、ＴＧＦβＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＫＩＴ阻害剤、Ａ２ａＲ阻害剤、Ｔｉｅ２阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＨＩＦ１α阻害剤、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＰＧＥ２阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＲＯＮ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ阻害剤、β－カテニン阻害剤、ＧＳＫ３β阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＣＯＸ２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、血管新生阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＢＲＡＦ＋ＭＥＫ阻害剤、ｐａｎ－ＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、ＷＮＴ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、またはＦＧＦＲ３阻害剤である。
【0293】
ある特定の実施形態では、小分子は、セレコキシブ、スニチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ボルテゾミブ、ボリノスタット、ポマリドマイド、サリドマイド、レナリドマイド、エパカドスタット、インドキシミド、ＧＤＣ０９１９、ＢＭＳ９８６２０５、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ４６３５、ＣＰＩ－４４４、ＰＢＦ５０９、ＬＣＬ１６１、ＣＢ－８３９、ＣＢ－１１５８、ＦＰＡ００８、ＢＬＺ９４５、ＩＰＩ－５４９、ペキシダルチニブ、ガルニセルチブ、ビリナパント、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、エンサルチブ、ゲフィチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、ニンテダニブ、ＳＹＭ００４、ベリパリブ、オラパリブ、ＢＧＢ－２９０、エベロリムス、ＬＸＨ２５４、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン、ＲＲＸ００１、ＣＣ４８６、ロミデプシン、エンティノスタット、パノビノスタット、タモキシフェン、イブルチニブ、イデラリシブ、カプマチニブ、セルメチニブ、アベマシクリブ、パルボシクリブ、グラスデギブ、エンザルタミド、ＡＺＤ９１５０、ＰＦ－０６８４０００３、ＳＲＦ２３１、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＣＣ－９００００２、ＴＴＩ－６２１、ＷＮＴ９７４、ＢＧＪ３９８、ＬＹ２８７４４５５、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【0294】
追加の治療薬
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、「自然免疫応答の調節因子」または「適応免疫の調節因子」のセクションに特異的に開示されていない治療薬として作用するか、またはその治療薬をコードする核酸を含み得る。
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、「自然免疫応答の調節因子」または「適応免疫の調節因子」のセクションに特異的に開示されていない治療薬として作用するか、またはその治療薬をコードする核酸を含み得る。
【0295】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、マクロファージエフェクター機能の調節因子として作用するか、またはその調節因子をコードする少なくとも１つの核酸を含み得る。マクロファージは、循環する単球に由来し、全ての組織に存在し、病理学の多くの状態に関与する免疫細胞である。マクロファージは、腫瘍増殖を促進し得るが、治療用抗体の重要な免疫エフェクターとしての役割も果たし得るがんにおいて二分的な役割を果たす。マクロファージは、全てのクラスのＦｃγ受容体を発現し、抗体依存性細胞食作用のプロセスを介して腫瘍を破壊する可能性を有する。多くの研究が、マクロファージ食作用が、がんを治療するために承認された多くの抗体の主要な機序であることを示している。したがって、新しい標的の探索及び強化された機能を有する抗体の開発を含む、治療用抗体に対するマクロファージ応答を増強するためのいくつかのアプローチは、調査中である。抗体療法に対するマクロファージの応答は、操作されたＦｃバリアント、二重特異性抗体、または抗体－薬物コンジュゲートで増強され得る。マクロファージは、がん免疫療法のエフェクターとしての成功を示している。
【0296】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、マクロファージエフェクター機能の調節因子として作用するか、またはそれをコードする少なくとも１つの核酸を含み得、マクロファージエフェクター機能の調節因子は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）を含む、抑制性骨髄細胞の調節因子である。ある特定の実施形態では、マクロファージエフェクター機能の調節因子は、マクロファージ及び／またはＭＤＳＣを殺傷、枯渇、または増強し得る。ある特定の実施形態では、マクロファージエフェクター機能の調節因子は、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＳＦ１抗体、または抗ＣＳＦ１Ｒ抗体である。ある特定の実施形態では、マクロファージエフェクター機能の調節因子は、ＳＲＦ２３１、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＣＣ－９００００２、またはＴＴＩ－６２１（抗ＣＤ４７抗体）である。ある特定の実施形態では、マクロファージエフェクター機能の調節因子は、ＭＣＳ－１１０（抗ＣＳＦ１抗体）である。ある特定の実施形態では、マクロファージエフェクター機能の調節因子は、ＦＰＡ００８、ＲＧ７１５５、ＩＭＣ－ＣＳ４、ＡＭＧ８２０、またはＵＣＢ６３５２（抗ＣＳＦ１Ｒ抗体）である。
【0297】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、エフェクター機能の調節因子として作用するか、またはエフェクター機能の調節因子をコードする少なくとも１つの核酸、及び任意選択で追加の小分子を含み得る。ある特定の実施形態では、マクロファージエフェクター機能の任意選択の調節因子は、ＣＳＦ１Ｒの小分子阻害剤である。ある特定の実施形態では、マクロファージエフェクター機能の調節因子は、ＢＬＺ９４５、ＧＷ２５８０、またはＰＬＸ３３９７（ＣＳＦ１Ｒの小分子阻害剤）である。
【0298】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、少なくとも生体材料と、エフェクター機能の調節因子として作用するか、またはエフェクター機能の調節因子をコードする少なくとも１つの核酸と、を含み得、調節因子は、ＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋγ阻害剤、またはＰＩ３Ｋδ阻害剤である。
【0299】
ある特定の実施形態では、少なくとも生体材料及び核酸を含む提供される組成物は、腫瘍溶解性ウイルスを更に含み得る。ある特定の実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスには、単純ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ１７１６、ＯｎｃｏＶｅｘ ＧＭ－ＣＳＦ）、アデノウイルス（例えば、Ｈ１０１、Ｏｎｙｘ－１５）、ポリオウイルス（例えば、ＰＶ１（ＲＩＰＯ））、レオウイルス（例えば、レオリジン）、セネカウイルス（例えば、ＮＴＸ－０１０、ＳＶＶ－００１）、リグビルウイルス、マラバウイルス、麻疹、ニューカッスル病ウイルス、ワクシニア、またはＥＣＨＯウイルスが含まれるが、これらに限定されない。
【0300】
ある特定の実施形態では、少なくとも生体材料及び核酸を含む提供される組成物は、（例えば、分子の一部として、またはビーズ上に）放射性同位体を更に含み得る。ある特定の実施形態では、放射性同位体は、イットリウム－９０、パラジウム－１０３、ヨウ素－１２５、セシウム１３１、またはイリジウム１９２である。
【0301】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、少なくとも生体材料、及び化学療法剤であり得る核酸を含む。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、少なくとも生体材料、核酸、及び追加の任意の化学療法剤を含む。ある特定の実施形態では、化学療法剤には、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、及びメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴスクリン（ｇｏｓｃｒｃｌｉｎ）及びリュープロリド）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド及びビカルタミド）、光力学療法（例えば、ベルトポルフィン（ＢＰＤ－ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、及びデメトキシ－ヒポクレリンＡ（２ＢＡ－２－ＤＭＨＡ））、窒素マスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、及びメルファラン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン及びトレオスルファン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン及びテモゾロミド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン）、タキソイド（例えば、パクリタキセルまたはナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ－パクリタキセル、タキソプレキシン）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧ－パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、ＣＴ－２１０３、ＸＹＯＴＡＸ）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）ＡＮＧ１００５（パクリタキセルの３つの分子に結合したアンジオペプ－２）、パクリタキセル－ＥＣ－１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ－１に結合したパクリタキサキセル）、及びグルコース－コンジュゲートパクリタキセル、例えば、２’－パクリタキセル２－グルコピラノシルコハク酸メチル、ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、９－アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、及びマイトマイシンＣ）、代謝拮抗剤、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、及びエダトレキサート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ）、リボヌクロチドレダクターゼ阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素及びデフェロキサミン）、ウラシル類似体（例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド、テガフールウラシル、及びカペシタビン）、シトシン類似体（例えば、シタラビン（ａｒａ Ｃ）、シトシンアラビノシド、及びフルダラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン及びチオグアニン）、ビタミンＤ３類似体（例えば、ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３、及びＫＨ１０６０）、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１－メチル－４－フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、及びペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、及びミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤（例えば、タプシガルジン）、オブリマーセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリン、ヘキサメチルメラミン、及び／またはその薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。
【0302】
ある特定の実施形態では、化学療法剤は、免疫調節化学療法剤である。ある特定の実施形態では、化学療法剤は、既知の免疫調節機能（例えば、免疫原性細胞死の誘導または免疫抑制性調節免疫細胞の枯渇）を有する。ある特定の実施形態では、化学療法剤は、従来のがん細胞固有細胞傷害性化学療法としての使用ではなく、その免疫療法の特性により薬物送達組成物に含まれる。ある特定の実施形態では、薬物送達組成物は、化学療法剤を含まない。ある特定の実施形態では、薬物送達組成物は、細胞傷害性剤を含まない。
【0303】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、少なくとも生体材料、及び標的化された薬剤として作用するか、または標的化された薬剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得る。ある特定の実施形態では、標的化された薬剤は、ＩＤＯ阻害剤、ＴＧＦβＲ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＨＩＦ１α阻害剤、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＰＧＥ２阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＲＯＮ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ阻害剤、β－カテニン阻害剤、ＧＳＫ３β阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、Ａ２ＡＲ阻害剤、ＢＲＡＦ＋ＭＥＫ阻害剤、ｐａｎ－ＲＡＦ阻害剤、ＰＩ３Ｋγ阻害剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＷＮＴ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、またはＦＧＦＲ３阻害剤を含むが、これらに限定されない。
【0304】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、少なくとも生体材料、及び標的化された薬剤として作用するか、または標的化された薬剤をコードする少なくとも１つの核酸を含み得る。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、少なくとも生体材料、及び標的化された薬剤として作用するか、または標的化された薬剤をコードする少なくとも１つの核酸、ならびに任意選択で追加の標的化された薬剤を含み得る。いくつかの実施形態では、標的化された薬剤には、イマチニブ、サリドマイド、レナリドマイド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮＴＭ、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢＭＳ－３５４８２５）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ－５７１）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、セマキサニブ（セマキニブ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（登録商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ＥＮＭＤ－２０７６、ＰＣＩ－３２７６５、ＡＣ２２０、乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ－２５８）、ＢＩＢＷ２９９２（ＴＯＶＯＫＴＭ）、ＳＧＸ５２３、ＰＦ－０４２１７９０３、ＰＦ－０２３４１０６６、ＰＦ－２９９８０４、ＢＭＳ－７７７６０７、ＡＢＴ－８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ１１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ－２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ－２０３６、ＢＭＳ－６９０１５４、ＣＥＰ－１１９８１、チボザニブ（ＡＶ－９５１）、ＯＳＩ－９３０、ＭＭ－１２１、ＸＬ－１８４、ＸＬ－６４７、及び／またはＸＬ２２８）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ－００１）、リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＡＺＤ８０５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＧＴ２２６（Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ７６５（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＦ－４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ０９８０（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）、ＳＦ１１２６（Ｓｅｍａｆｏｅ）及びＯＳＩ－０２７（ＯＳＩ））、エパカドスタット、インドキシミド、ＧＤＣ０９１９、ＢＭＳ９８６２０５、ＡＺＤ４６３５、ＣＰＩ－４４４、ＰＢＦ５０９、ＬＣＬ１６１、ＣＢ－８３９、ＣＢ－１１５８、ＦＰＡ００８、ＢＬＺ９４５、ＩＰＩ－５４９、ペキシダルチニブ、ガルニセルチブ、ビリナパント、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、エンサルチブ、パゾパニブ、ニンテダニブ、ＳＹＭ００４、ベリパリブ、オラパリブ、ＢＧＢ－２９０、ＬＸＨ２５４、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン、ＲＲＸ００１、ＣＣ４８６、ロミデプシン、エンティノスタット、ボリノスタット、パノビノスタット、タモキシフェン、イブルチニブ、イデラリシブ、カプマチニブ、セルメチニブ、アベマシクリブ、パルボシクリブ、グラスデジブ、エンザルタミド、ＡＺＤ９１５０、ＰＦ－０６８４０００３、ＳＲＦ２３１、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＣＣ－９００００２、ＴＴＩ－６２１、ＷＮＴ９７４、ＢＧＪ３９８、ＬＹ２８７４４５５、抗Ｔｉｅ２抗体、またはそれらの薬学的に許容されるその塩が含まれるが、これらに限定されない。
【0305】
薬物送達組成物の実施形態
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、少なくとも１つのポリマー生体材料と、少なくとも１つの核酸と、を含む。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、多ポリマー生体材料と、少なくとも１つの核酸と、を含む。
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、少なくとも１つのポリマー生体材料と、少なくとも１つの核酸と、を含む。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、多ポリマー生体材料と、少なくとも１つの核酸と、を含む。
【0306】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、２つ以上の核酸と、を含む。
【0307】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、１つ以上の核酸と、１つ以上のポリヌクレオチド担体と、を含む。
【0308】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、少なくとも１つのポリマー生体材料と、ペプチドをコードする少なくとも１つの核酸と、を含む。
【0309】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ペプチドをコードする少なくとも１つの核酸と、少なくとも１つのポリヌクレオチド担体と、を含む。
【0310】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、１つ以上の核酸と、ポリヌクレオチド担体と、炎症誘発性経路の阻害剤と、を含む。
【0311】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、１つ以上の核酸と、ポリヌクレオチド担体と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、を含む。
【0312】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、１つ以上の核酸と、ポリヌクレオチド担体と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、自然免疫応答の追加の活性化因子と、を含む。
【0313】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、１つ以上の核酸と、ポリヌクレオチド担体と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、サイトカインと、を含む。
【0314】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、１つ以上の核酸と、ポリヌクレオチド担体と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、自然免疫応答の追加の活性化因子と、サイトカインと、を含む。
【0315】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、１つ以上の核酸と、ポリヌクレオチド担体と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、ケモカインと、を含む。
【0316】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、１つ以上の核酸と、ポリヌクレオチド担体と、炎症誘発性経路の核酸阻害剤または促進剤と、を含む。
【0317】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の核酸に基づく阻害剤または促進剤と、自然免疫応答の活性化因子と、を含む。
【0318】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、自然免疫応答の核酸に基づく阻害剤または促進剤と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫の活性化因子と、を含む
【0319】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ペプチドをコードする核酸と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、サイトカインと、を含む。
【0320】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ペプチドをコードする核酸と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、サイトカインと、を含む。
【0321】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ペプチドをコードする核酸と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、ケモカインと、を含む。
【0322】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、自然免疫応答の追加の活性化因子と、ケモカインと、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0323】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、サイトカインと、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0324】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、ケモカインと、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0325】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、適応免疫応答の活性化因子と、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0326】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、適応免疫応答の活性化因子と、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0327】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、自然免疫応答の追加の活性化因子と、適応免疫応答の活性化因子と、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0328】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、適応免疫応答の活性化因子と、適応免疫応答の追加の活性化因子と、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0329】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、適応免疫応答の活性化因子と、適応免疫応答の２つの追加の活性化因子と、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0330】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、サイトカインと、適応免疫応答の活性化因子と、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0331】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、自然免疫応答の追加の活性化因子と、サイトカインと、適応免疫応答の活性化因子と、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0332】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、サイトカインと、適応免疫応答の活性化因子と、適応免疫応答の追加の活性化因子と、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0333】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、自然免疫応答の追加の活性化因子と、サイトカインと、適応免疫応答の活性化因子と、適応免疫応答の追加の活性化因子と、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0334】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、ケモカインと、適応免疫応答の活性化因子と、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0335】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、自然免疫応答の追加の活性化因子と、ケモカインと、適応免疫応答の活性化因子と、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0336】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、ケモカインと、適応免疫応答の活性化因子と、適応免疫応答の追加の活性化因子と、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0337】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、自然免疫応答の活性化因子と、自然免疫応答の追加の活性化因子と、ケモカインと、適応免疫応答の活性化因子と、適応免疫応答の追加の活性化因子と、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0338】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、サイトカインと、適応免疫応答の活性化因子と、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0339】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、サイトカインと、適応免疫応答の活性化因子と、適応免疫応答の追加の活性化因子と、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0340】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、ケモカインと、適応免疫応答の活性化因子と、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0341】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤と、ケモカインと、適応免疫応答の活性化因子と、適応免疫応答の追加の活性化因子と、ケモカインと、を含み、構成成分のうちの少なくとも１つは、核酸であるか、または核酸によってコードされる。
【0342】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、免疫応答を活性化する核酸と、を含む。
【0343】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、免疫応答を阻害する核酸と、を含む。
【0344】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、免疫応答を活性化するペプチドをコードする核酸と、を含む。
【0345】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、免疫応答を阻害するペプチドをコードする核酸と、を含む。
【0346】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、免疫応答を活性化する核酸と、ポリヌクレオチド担体と、を含む。
【0347】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、免疫応答を阻害する核酸と、ポリヌクレオチド担体と、を含む。
【0348】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、免疫応答を活性化するペプチドをコードする核酸と、ポリヌクレオチド担体と、を含む。
【0349】
ある特定の実施形態では、薬物送達は、ポリマー生体材料（複数可）と、免疫応答を阻害するペプチドをコードする核酸と、ポリヌクレオチド担体と、を含む。
【0350】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、インターロイキンをコードする核酸と、を含む。
【0351】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、インターロイキンをコードする核酸と、ポリヌクレオチド担体と、を含む。
【0352】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、抗ＩＬ－１β抗体をコードするヌクレオチドと、を含む。
【0353】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、抗ＩＬ－６抗体をコードするヌクレオチドと、を含む。
【0354】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、抗ＩＬ－６Ｒ抗体をコードするヌクレオチドと、を含む。
【0355】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤をコードするか、またはその炎症誘発性免疫応答の阻害剤として作用する核酸と、を含む。
【0356】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤をコードする核酸と、を含む。
【0357】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ｐ３８ＭＡＰＫのＡＴＰ及び／またはアロステリック結合部位に結合するｐ３８α／βＭＡＰＫ阻害剤をコードする核酸と、を含む。
【0358】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ロスマピモドをコードする核酸と、を含む。
【0359】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ＴＧＦβＲ阻害剤をコードするか、またはＴＧＦβＲ阻害剤として作用する核酸と、を含む。
【0360】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ＣＣＲ２阻害剤をコードするか、またはＣＣＲ２阻害剤として作用する核酸と、を含む。
【0361】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ＣＸＣＲ４阻害剤をコードするか、またはＣＸＣＲ４阻害剤として作用する核酸と、を含む。
【0362】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、抗ＩＬ－１β抗体をコードする核酸と、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストと、を含む。
【0363】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、抗ＩＬ－６抗体をコードする核酸と、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストと、を含む。
【0364】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、抗ＩＬ－６Ｒ抗体をコードする核酸と、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストと、を含む。
【0365】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ＴＧＦβＲ阻害剤をコードするか、またはＴＧＦβＲ阻害剤として作用する核酸と、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストと、を含む。
【0366】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ＣＣＲ２阻害剤をコードするか、またはＣＣＲ２阻害剤として作用する核酸と、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストと、を含む。
【0367】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ＣＸＣＲ４阻害剤をコードするか、またはＣＸＣＲ４阻害剤として作用する核酸と、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストと、を含む。
【0368】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤をコードするか、またはその炎症誘発性免疫応答の阻害剤として作用する核酸と、ＴＬＲ７／８アゴニストと、を含む。
【0369】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤をコードするか、またはｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤として作用する核酸と、ＴＬＲ７／８アゴニストと、を含む。
【0370】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ｐ３８ＭＡＰＫのＡＴＰ及び／またはアロステリック結合部位に結合するｐ３８α／βＭＡＰＫ阻害剤をコードする核酸と、ＴＬＲ７／８アゴニストと、を含む。
【0371】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ロスマピモドをコードする核酸と、ＴＬＲ７／８アゴニストと、を含む。
【0372】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、抗ＩＬ－１β抗体をコードする核酸と、２’３’－ｃＧＡＭＰと、を含む。
【0373】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、抗ＩＬ－６抗体をコードする核酸と、２’３’－ｃＧＡＭＰと、を含む。
【0374】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、抗ＩＬ－６Ｒ抗体をコードする核酸と、２’３’－ｃＧＡＭＰと、を含む。
【0375】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、抗ＩＬ－１β抗体をコードする核酸と、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）と、を含む。
【0376】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、抗ＩＬ－６抗体をコードする核酸と、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）と、を含む。
【0377】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、抗ＩＬ－６Ｒ抗体をコードする核酸と、２´３´－ｃ－ｄｉ－ＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）と、を含む。
【0378】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、コードする核酸と、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤と、レシキモドと、を含む。
【0379】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤をコードする核酸と、レシキモドと、を含む。
【0380】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ｐ３８ＭＡＰＫのＡＴＰ及び／またはアロステリック結合部位に結合するｐ３８α／βＭＡＰＫ阻害剤をコードする核酸と、レシキモドと、を含む。
【0381】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、ロスマピモドをコードする核酸と、レシキモドと、を含む。
【0382】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマー生体材料（複数可）と、レシキモドをコードする核酸と、を含む。
【0383】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、アルギネート、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、及び抗ＰＤ－１抗体を含まない。
【0384】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、１，３，－ビス（２－クロロエチル）－１－ニトロソウレア（ＢＣＮＵ）及びエチレン－ビニルアセテートコポリマーを含まない。
【0385】
例示的な組成物の特性
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、任意の活性化刺激（例えば、温度、濃度、架橋剤）に曝露された場合、ポリマーネットワークを形成する、本明細書に記載の少なくとも１つのポリマー生体材料を含む。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、１０分未満でポリマーネットワークを形成する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物のポリマー生体材料は、５分未満、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、または１時間でポリマーネットワークを形成する。
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、任意の活性化刺激（例えば、温度、濃度、架橋剤）に曝露された場合、ポリマーネットワークを形成する、本明細書に記載の少なくとも１つのポリマー生体材料を含む。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、１０分未満でポリマーネットワークを形成する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物のポリマー生体材料は、５分未満、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、または１時間でポリマーネットワークを形成する。
【0386】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物内に含まれるポリマー生体材料は、１時間未満でポリマーネットワークを形成する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のポリマー生体材料は、１時間未満、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、または４時間でポリマーネットワークを形成する。
【0387】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物のポリマー生体材料（複数可）は、投与時に液体であり、インサイチュまたはインビボでポリマーネットワークを形成する。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、または１時間未満でインビボでポリマーネットワークを形成する。
【0388】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物のポリマー生体材料（複数可）は、投与時に液体であり、インサイチュまたはインビボでポリマーネットワークを形成する。ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、１時間未満、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、または４時間でインビボでポリマーネットワークを形成する。
【0389】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのポリマー生体材料及び少なくとも１つの核酸を含む提供される組成物は、少なくとも１つの核酸がポリマー生体材料から放出され、局所細胞によって取り込まれることを特徴とする。ある特定の実施形態では、少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、核酸によってコードされる免疫調節ポリペプチドに応答し、及び／または発現するように、核酸は、ポリマー生体材料から放出され、局所細胞によって取り込まれる。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、少なくとも局所免疫細胞のサブセットが核酸に応答し、及び／または核酸（複数可）によってコードされる免疫調節ポリペプチドを発現し、少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、ポリヌクレオチド剤によって誘導される自然免疫刺激に応答して１型インターフェロンの発現の増加を有するように、核酸がポリマー生体材料から放出され、局所細胞によって取り込まれることを特徴とする。
【0390】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのポリマー生体材料及び少なくとも１つの核酸を含む提供される組成物は、核酸がポリマー生体材料から放出され、局所細胞によって認識されることを特徴とする。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、核酸がポリマー生体材料から放出され、局所細胞によって認識され、当該細胞によって取り込まれることを特徴とする。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、それらの免疫応答（例えば、ＲＩＧ－１の活性化）を調節することによってポリヌクレオチドに応答するように、核酸がポリマー生体材料から放出され、局所細胞によって取り込まれることを特徴とする。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、それらの免疫応答（例えば、ＲＩＧ－１の活性化）を調節することによって核酸に応答し、少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、核酸によって誘導される自然免疫刺激に応答して、１型インターフェロンの発現の増加を有するように、ポリヌクレオチド剤がポリマー生体材料から放出され、局所細胞によって取り込まれることを特徴とする。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、それらの免疫応答（例えば、ＲＩＧ－１の活性化）を調節することによって核酸に応答し、少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、核酸によって誘導される自然免疫刺激に応答して、１型インターフェロンの発現の増加を有し、及び／または少なくとも局所免疫細胞のサブセットが、免疫調節ポリペプチドのレベル及び／または活性の変化を有するように、核酸がポリマー生体材料から放出され、局所細胞によって取り込まれることを特徴とする。
【0391】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核酸を含む提供される組成物は、核酸を取り込む免疫細胞が、以下の生物学的活性のうちの少なくとも１つを示すことを特徴とする：放出された核酸によってコードされる免疫調節ポリペプチドを発現すること、放出された核酸に応答して免疫調節経路を活性化すること、放出された核酸によって誘導される自然免疫刺激に応答して１型インターフェロンの発現の増加を示すこと、及び／または免疫調節ポリペプチドのレベル及び／または活性の変化を示すこと。
【0392】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核酸を含む提供される組成物は、放出された核酸を取り込む免疫細胞が、骨髄性及び／または形質細胞様樹状細胞を含むことを特徴とする。ある特定の実施形態では、放出された核酸を取り込む細胞は、非免疫細胞を含む。ある特定の実施形態では、放出された核酸を取り込む細胞は、非免疫細胞を含み、非免疫細胞は、線維芽細胞及び／または内皮細胞を含む。
【0393】
粘弾性材料における貯蔵弾性率は、材料の弾性部分の貯蔵エネルギーを測定する。貯蔵弾性率は、レオメータで測定され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される測定は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＡＲ－Ｇ２ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｂｅａｒｉｎｇ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを用いて室温で行った。薬物送達組成物の貯蔵弾性率は、組成物の構成成分に基づいて変化する。
【0394】
概して、チオール修飾ヒアルロン酸（例えば、ＧＬＹＣＯＳＩＬ（登録商標））及びチオール反応性ＰＥＧＤＡ架橋剤（例えば、ＥＸＴＲＡＬＩＮＫ（登録商標））の貯蔵弾性率及び濃度の関係は、直線的である（感度の限界を除く）。例えば、０．８％のＧＬＹＣＯＳＩＬ（登録商標）及び０．２％のＥＸＴＲＡＬＩＮＫ（登録商標）の製剤は、約１００Ｐａの貯蔵弾性率を有し、１．３％のＧＬＹＣＯＳＩＬ（登録商標）及び２％のＥＸＴＲＡＬＩＮＫ（登録商標）の製剤は、約１６００Ｐａの貯蔵弾性率を有する。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、液体または粘性ポリマー溶液である。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ポリマーネットワークまたはゲルである。
【0395】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、５０Ｐａ未満、少なくとも５０Ｐａ、少なくとも１００Ｐａ、少なくとも２００Ｐａ、少なくとも３００Ｐａ、少なくとも４００Ｐａ、少なくとも５００Ｐａ、少なくとも６００Ｐａ、少なくとも７００Ｐａ、少なくとも８００Ｐａ、少なくとも９００Ｐａ、少なくとも１０００Ｐａ、少なくとも１１００Ｐａ、少なくとも１２００Ｐａ、少なくとも１３００Ｐａ、少なくとも１４００Ｐａ、少なくとも１５００Ｐａ、少なくとも１６００Ｐａ、少なくとも１７００Ｐａ、少なくとも１８００Ｐａ、少なくとも１９００Ｐａ、少なくとも２０００Ｐａ、少なくとも２１００Ｐａ、少なくとも２２００Ｐａ、少なくとも２３００Ｐａ、少なくとも２４００Ｐａ、少なくとも２５００Ｐａ、少なくとも２６００Ｐａ、少なくとも２７００Ｐａ、少なくとも２８００Ｐａ、少なくとも２９００Ｐａ、または少なくとも３０００Ｐａの貯蔵弾性率を有する。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、約１０Ｐａ～約５００Ｐａの貯蔵弾性率を有する。
【0396】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、約５０Ｐａ～約１００，０００，０００Ｐａ、約５０Ｐａ～約１００，０００Ｐａ、約５０Ｐａ～約１０，０００Ｐａ、約５０Ｐａ～約３，０００Ｐａ、約１００Ｐａ～約３，０００Ｐａ、約１００Ｐａ～約２，０００Ｐａ、約５００Ｐａ～約３，０００Ｐａ、約５００Ｐａ～約２，０００Ｐａ、約１，０００Ｐａ～約２，０００Ｐａ、約１，２００Ｐａ～約１，８００Ｐａ、約１，３００Ｐａ～約１，７００Ｐａ、または約１，４００Ｐａ～約１，６００Ｐａの貯蔵弾性率を有する。
【0397】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、最大約６００Ｐａ、最大約７００Ｐａ、最大約８００Ｐａ、最大約９００Ｐａ、最大約１，０００Ｐａ、最大約１，１００Ｐａ、最大約１，２００Ｐａ、最大約１，３００Ｐａ、最大約１，４００Ｐａ、最大約１，５００Ｐａ、最大約１，６００Ｐａ、最大約１，７００Ｐａ、最大約１，８００Ｐａ、最大約１，９００Ｐａ、最大約２，０００Ｐａ、最大約２，５００Ｐａ、最大約３，０００Ｐａ、最大約５，０００Ｐａ、最大約１０，０００Ｐａ、最大約１００，０００Ｐａ、最大約１，０００，０００Ｐａ、最大約１０，０００，０００Ｐａ、または最大約１００，０００，０００Ｐａの貯蔵弾性率を有する。
【0398】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、少なくとも１つの活性／治療薬（例えば、核酸）と、マトリックスまたはデポとして作用するポリマーネットワークを形成する少なくとも１つのポリマー生体材料と、を含み、活性剤（複数可）の少なくともいくつか（例えば、自然免疫系の活性化因子もしくは調節剤、または適応免疫系の活性化因子もしくは調節剤として作用するかまたはそれをコードする核酸）は、ポリマーネットワーク内に分散される。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、体内などの生理学的条件下での１つ以上の治療薬の放出を促進する。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療薬の放出は、組成物の構成成分（例えば、ポリマーネットワークの同一性及び濃度）に応じて様々な速度で生じ得る。例えば、いくつかの実施形態では、１つ以上の治療薬の放出速度（治療薬（複数可）がもはや組成物またはデバイスの一部ではない時間）は、数分、数時間、数日、数週間、数か月、または数年ほどであってもよい。いくつかの実施形態では、治療薬は、様々な機序、例えば、拡散、化学活性、酵素活性、または細胞機構によって放出され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、それらが好適な時間内に薬物を意図された標的に送達するように、インビボで安定である。
【0399】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのポリマー生体材料及び少なくとも１つの活性剤（例えば、核酸）を含む組成物は、ポリマー生体材料及び活性剤の組成物を緩衝液（例えば、ＰＢＳｐＨ７．４）中に配置することによってインビトロで試験した場合、活性剤の１００％未満がポリマー生体材料から３時間以内に放出されることを特徴とする。ある特定の実施形態では、活性剤の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下が、組成物またはデバイスの形成及びＰＢＳ（ｐＨ７．４）中への配置後、４週間、３週間、２週間、１０日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１５分、または１０分以内にインビトロで放出される。
【0400】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのポリマー生体材料及び少なくとも１つの活性剤（例えば、核酸）を含む組成物は、提供された組成物をマウス対象の乳房脂肪パッドに投与することによってインビボで試験された場合、組成物は、投与の２４時間後に評価された場合、活性剤が溶液中で投与された場合に観察されるよりも多くの活性剤が乳房脂肪パッドに存在するように、活性剤の放出を拡張することを特徴とする。ある特定の実施形態では、活性剤の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下が、組成物の投与（例えば、対象マウスの乳房脂肪体内への移植または注射）後、４週間、３週間、２週間、１０日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１５分、または１０分以内にインビボで放出される。
【0401】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのポリマー生体材料及び少なくとも１つの核酸を含む組成物は、提供された組成物をマウス対象の乳房脂肪パッドに投与することによってインビボで試験された場合、組成物は、投与の２４時間後に評価された場合、核酸が溶液中で投与された場合に観察されるよりも多くの核酸が乳房脂肪パッドに存在するように、核酸の放出を拡張することを特徴とする。ある特定の実施形態では、核酸の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下が、組成物の投与（例えば、対象マウスの乳房脂肪体内への移植または注射）後、４週間、３週間、２週間、１０日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１５分、または１０分以内にインビボで放出される。
【0402】
ある特定の実施形態では、自然免疫系の活性化因子の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下が、組成物の投与（例えば、移植または注射）後、４週間、３週間、２週間、１０日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１５分、または１０分以内にインビボで放出される。
【0403】
ある特定の実施形態では、自然免疫系の活性化因子の９９％以上、９５％以上、９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２０％以上、１０％以上、５％以上、または１％以上が、組成物の投与（例えば、移植または注射）後、１日、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１５分、または１０分以内にインビボで放出される。
【0404】
ある特定の実施形態では、核酸にコードされた自然免疫系の活性化因子の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下が、組成物の投与（例えば、移植または注射）後、４週間、３週間、２週間、１０日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１５分、または１０分以内にインビボで放出される。
【0405】
ある特定の実施形態では、核酸にコードされた自然免疫系の活性化因子の９９％以上、９５％以上、９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２０％以上、１０％以上、５％以上、または１％以上が、組成物の投与（例えば、移植または注射）後、１日、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１５分、または１０分以内にインビボで放出される。
【0406】
ある特定の実施形態では、適応免疫系の活性化因子の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下が、組成物の投与（例えば、移植または注射）後、４週間、３週間、２週間、１０日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１５分、または１０分以内にインビボで放出される。
【0407】
ある特定の実施形態では、適応免疫系の活性化因子の９９％以上、９５％以上、９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２０％以上、１０％以上、５％以上、または１％以上が、組成物の投与（例えば、移植または注射）後、１日、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１５分、または１０分以内にインビボで放出される。
【0408】
ある特定の実施形態では、核酸にコードされた適応免疫系の活性化因子の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下が、組成物の投与（例えば、移植または注射）後、４週間、３週間、２週間、１０日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１５分、または１０分以内にインビボで放出される。
【0409】
ある特定の実施形態では、核酸にコードされた適応免疫系の活性化因子の９９％以上、９５％以上、９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２０％以上、１０％以上、５％以上、または１％以上が、組成物の投与（例えば、移植または注射）後、１日、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１５分、または１０分以内にインビボで放出される。
【0410】
ある特定の実施形態では、核酸の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下が、組成物の投与（例えば、移植または注射）後、４週間、３週間、２週間、１０日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１５分、または１０分以内にインビボで放出される。
【0411】
ある特定の実施形態では、核酸の９９％以上、９５％以上、９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２０％以上、１０％以上、５％以上、または１％以上が、組成物の投与（例えば、移植または注射）後、１日、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１５分、または１０分以内にインビボで放出される。
【0412】
ある特定の実施形態では、炎症性自然免疫応答の核酸の基づく調節因子（例えば、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤、あるいはインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストであるか、もしくはそれを含むか、またはＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７及び／またはＴＬＲ８（「ＴＬＲ７／８」）アゴニストであるか、もしくはそれを含む自然免疫の活性化因子として作用するか、あるいはそれをコードする核酸）の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下が、組成物の投与（例えば、移植または注射）後、４週間、３週間、２週間、１０日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１５分、または１０分以内にインビボで放出される。
【0413】
ある特定の実施形態では、炎症性自然免疫応答の核酸の基づく調節因子（例えば、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤、あるいはインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストであるか、もしくはそれを含むか、またはＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７及び／またはＴＬＲ８（「ＴＬＲ７／８」）アゴニストであるか、もしくはそれを含む自然免疫の活性化因子として作用するか、あるいはそれをコードする核酸）の９９％以上、９５％以上、９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２０％以上、１０％以上、５％以上、または１％以上が、組成物の投与（例えば、移植または注射）後、１日、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１５分、または１０分以内にインビボで放出される。
【0414】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の提供される組成物に有用なポリマー生体材料は、生体適合性である。いくつかの実施形態では、ポリマー生体材料は、生分解性である。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、体内などの生理学的環境内で、化学的及び／または生物学的に分解されることができる。いくつかの実施形態では、提供される組成物の分解は、使用される構成成分及びポリマーネットワークまたはヒドロゲルに応じて、様々な速度で生じ得る。例えば、いくつかの実施形態では、組成物の半減期（組成物の５０％がモノマー及び／または他の非ポリマー部分に分解される時間）は、数日、数週間、数か月、または数年ほどであり得る。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、例えば、酵素活性または細胞機序によって、場合によっては、例えば、リゾチームへの曝露（例えば、比較的低いｐＨを有する）によって、または単純な加水分解によって生物学的に分解され得る。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、細胞に顕著な毒性作用を及ぼすことなく細胞が再利用または処分のいずれかを行うことができるモノマー及び／または他の非ポリマー部分に分解され得る。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、好適な長さの時間内に薬物を意図する標的に送達するように、インビボで安定である。
【0415】
ある特定の実施形態では、提供される組成物の投与（例えば、移植または注射）の１２か月後に、インビボで、組成物の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が残存する。
【0416】
ある特定の実施形態では、提供される組成物の投与（例えば、移植または注射）の６か月後に、インビボで、組成物の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が残存する。
【0417】
ある特定の実施形態では、提供される組成物の投与（例えば、移植または注射）の５か月後に、インビボで、組成物の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が残存する。
【0418】
ある特定の実施形態では、提供される組成物の投与（例えば、移植または注射）の４か月後に、インビボで、組成物の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が残存する。
【0419】
ある特定の実施形態では、提供される組成物の投与（例えば、移植または注射）の３か月後に、インビボで、組成物の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が残存する。
【0420】
ある特定の実施形態では、提供される組成物の投与（例えば、移植または注射）の２か月後に、インビボで、組成物の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が残存する。
【0421】
ある特定の実施形態では、提供される組成物の投与（例えば、移植または注射）の１か月後に、インビボで、組成物の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が残存する。
【0422】
ある特定の実施形態では、提供される組成物の投与（例えば、移植または注射）の１週間後に、インビボで、組成物の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が残存する。
【0423】
ある特定の実施形態では、提供される組成物の投与（例えば、移植または注射）の１日後に、インビボで、組成物の９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下が残存する。
【0424】
提供される組成物の調製及び投与
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の治療薬（例えば、核酸）を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態では、治療薬は、疾患（例えば、がんなどの増殖性疾患）を治療及び／または予防するために、薬物送達組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態では、有効量は、特定の治療薬の治療上有効量である。ある特定の実施形態では、有効量は、特定の治療薬の予防上有効量である。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の治療薬（例えば、核酸）を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態では、治療薬は、疾患（例えば、がんなどの増殖性疾患）を治療及び／または予防するために、薬物送達組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態では、有効量は、特定の治療薬の治療上有効量である。ある特定の実施形態では、有効量は、特定の治療薬の予防上有効量である。
【0425】
本明細書に記載の組成物は、薬理学の分野において既知の任意の方法によって調製され得る。ある特定の実施形態では、そのような調製方法は、ポリマー生体材料（例えば、チオール修飾ヒアルロン酸）をモールドに添加するステップと、治療薬（例えば、免疫系の調節因子として作用するか、またはそれをコードする核酸）を添加するステップと、任意選択で、適応免疫応答の活性化因子をモールドに添加するステップと、任意選択で、ケモカインまたはサイトカインをモールドに添加するステップと、任意選択で、自然免疫応答の活性化因子をモールドに添加するステップと、任意選択な薬剤のいずれも、核酸を含み、架橋剤をモールドに添加するステップ（例えば、チオール反応性ＰＥＧＤＡ架橋剤）と、組成物を固化のために、少なくとも１０分、少なくとも１５分、少なくとも２０分、少なくとも２５分、少なくとも３０分、少なくとも３５分、少なくとも４０分、少なくとも４５分、少なくとも５０分、少なくとも５５分、少なくとも１時間、少なくとも９０分、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、または少なくとも６時間静置させるステップと、を含む。
【0426】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、少なくとも１つの核酸及び少なくとも１つの非正電荷ポリマー生体材料の粘性溶液を含む。ある特定の実施形態では、非正電荷ポリマー生体材料は、ヒアルロン酸である。ある特定の実施形態では、非正電荷ポリマー生体材料は、中性ポリマー（例えば、メチルセルロース、ＰＥＧなど）である。
【0427】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、少なくとも１つの核酸と、少なくとも１つの正電荷ポリマー生体材料との間のイオン架橋を受ける溶液を含む。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、注射のための調製物中に予め混合されるか、または二重バレルシリンジシステムを使用して注射され、架橋はインサイチュで生じる。ある特定の実施形態では、正電荷ポリマーは、キトサンである。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、注射時に混合され、インサイチュでイオン架橋され、組成物は、少なくとも１つの正電荷ポリマー生体材料（例えば、キトサンまたはアルギネート）、少なくとも１つの核酸、及び少なくとも１つの架橋促進剤（例えば、トリポリホスフェート、またはＣａ２＋）を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの核酸は、標的部位での注射の前に、架橋剤、またはポリマー生体材料のいずれかと溶液中で混合され得る。
【0428】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのポリマー生体材料（例えば、ポロキサマー）及び少なくとも１つの核酸を含む提供される組成物は、標的部位において注射後にインサイチュで熱誘導架橋を受ける。
【0429】
ある特定の実施形態では、ポリマー生体材料は、チオール修飾ヒアルロン酸（例えば、ＧＬＹＣＯＳＩＬ（登録商標））を含む。ある特定の実施形態では、チオール修飾ヒアルロン酸は、ポリマーネットワークまたはヒドロゲルの調製に好適な濃度で含まれ、重量／体積で、約１％～約１０％、約１％～約５％、約１％～約３％、または約１．５％～約２．５％であり、ポリマーネットワークまたはヒドロゲルの調製に使用されるチオール反応性ＰＥＧＤＡ架橋剤（例えば、ＥＸＴＲＡＬＩＮＫ（登録商標））の量は、重量／体積で、約０．５％～約２％、約１％～約３％、約１％～約２０％、約１０％～約２０％、約５％～約１５％、または約１０％～約１５％である。ある特定の実施形態では、チオール修飾ヒアルロン酸の濃度は、約２％ｗ／ｖであり、チオール反応性ＰＥＧＤＡ架橋剤の濃度は、約１２．５％ｗ／ｖである。ある特定の実施形態では、２％のチオール修飾ヒアルロン酸及び１２．５％の製剤は、約１０００Ｐａ～約２０００Ｐａの貯蔵弾性率を有するポリマーネットワークまたはヒドロゲルを提供する。ある特定の実施形態では、チオール修飾ヒアルロン酸の濃度は、約１％ｗ／ｖであり、チオール反応性ＰＥＧＤＡ架橋剤の濃度は、約０．５％ｗ／ｖである。
【0430】
当該技術分野において既知の標準的な組織工学的応用の調製の場合、チオール修飾ヒアルロン酸（例えば、ＧＬＹＣＯＳＩＬ（登録商標））の典型的な濃度は、約１％ｗ／ｖであり、チオール反応性ＰＥＧＤＡ架橋剤（例えば、ＥＸＴＲＡＬＩＮＫ（登録商標））の典型的な濃度は、約１％ｗ／ｖである。したがって、２％ｗ／ｖのチオール修飾ヒアルロン酸（例えば、ＧＬＹＣＯＳＩＬ（登録商標））及び１２．５％ｗ／ｖのチオール反応性ＰＥＧＤＡ架橋剤（例えば、ＥＸＴＲＡＬＩＮＫ（登録商標））の使用は、開示された薬物送達組成物において予想外に有用で有利な生体材料を提供する。
【0431】
ある特定の実施形態では、ポリマーネットワークまたはヒドロゲルの調製に使用されるアルギネートの濃度は、重量／体積で、約０．５％～約２．５％、約０．７５％～約２．０％、または約１．０％～約１．５％である。ある特定の実施形態では、ポリマーネットワークまたはヒドロゲルの調製に使用される１Ｍの塩化カルシウム架橋剤溶液の量は、約５μＬ～２５μＬ、約１０μＬ～２０μＬ、または約１５μＬである。ある特定の実施形態では、目的のペイロードは、約１０μＬ～７０μＬの溶媒（ＰＢＳまたはＤＭＳＯ）、２０μＬ～６０μＬの溶媒（ＰＢＳまたはＤＭＳＯ）、約３０μＬ～５０μＬの溶媒（ＰＢＳまたはＤＭＳＯ）、または約４０μＬの溶媒（ＰＢＳまたはＤＭＳＯ）中に担持され得る。
【0432】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、少なくとも１つの賦形剤を更に含み得る。ある特定の実施形態では、賦形剤は、リン酸緩衝生理食塩水、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、硝酸カルシウム、グルコース、ラクトース、トレハロース、スクロース、またはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態では、賦形剤は、リン酸緩衝生理食塩水、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、塩化ナトリウム、またはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態では、賦形剤は、リン酸緩衝生理食塩水である。
【0433】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ナノ粒子または微粒子を含まない。ある特定の実施形態では、薬物送達組成物は、シリカ微粒子、ポリエチレン微粒子、ポリスチレン微粒子、ポリエステル微粒子、ポリ無水物微粒子、ポリカプロラクトン微粒子、ポリカーボネート微粒子、またはポリヒドロキシブチレート微粒子を含まない。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、多孔質シリカ微粒子を含まない。
【0434】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、１つ以上の有機溶媒を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。
【0435】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、有機溶媒を含まない。ある特定の実施形態では、有機溶媒は組成物の調製に使用されない。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、有機溶媒を含有しない。ある特定の実施形態では、組成物は、有機溶媒を実質的に含有しない。ある特定の実施形態では、組成物は、１０重量％未満、５重量％未満、４％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、０．１重量％未満、０．０１重量％未満、０．００１重量％未満、または０．０００１重量％未満の有機溶媒を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、重量で、１０００ｐｐｍ未満、５００ｐｐｍ未満、４００ｐｐｍ未満、３００ｐｐｍ未満、２００ｐｐｍ未満、１００ｐｐｍ未満、５０ｐｐｍ未満、４０ｐｐｍ未満、３０ｐｐｍ未満、２０ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、１ｐｐｍ未満、１０ｐｐｂ未満、または１ｐｐｂ未満の有機溶媒を含む。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含まない。
【0436】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、有機溶媒（複数可）を含む。ある特定の実施形態では、有機溶媒は、シクロデキストリン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、及び／またはそれらの組み合わせである。
【0437】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、単回の単位用量として、及び／または複数回の単一単位用量として、バルクで調製、パッケージング、及び／または販売され得る。「単位用量」は、所定量の治療薬及び／または所定量の組成物を含む組成物の別個の量である。治療薬の量は、概して、対象に投与される治療薬の投薬量及び／またはそのような投薬量の好都合な画分、例えば、そのような投薬量の２分の１、３分の１、または４分の１などに等しい。
【0438】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物中のポリマー生体材料（複数可）、治療薬（複数可）、賦形剤（複数可）、及び／または任意の追加の成分の相対量は、治療される対象の同一性、サイズ、及び／または状態に応じて変化する。例として、組成物は、０．１％～９９％（ｗ／ｗ）、０．１％～９０％（ｗ／ｗ）、０．１％～８０％（ｗ／ｗ）、０．１％～７０％（ｗ／ｗ）、１％～５０％（ｗ／ｗ）、１０％～８０％（ｗ／ｗ）、１０％～９０％（ｗ／ｗ）、１０％～８０％（ｗ／ｗ）、２０％～８０％（ｗ／ｗ）、３０％～８０％（ｗ／ｗ）、３０％～７０％（ｗ／ｗ）、または４０％～６０％（ｗ／ｗ）の少なくとも１つの治療薬を含み得る。
【0439】
いくつかの実施形態では、追加の薬学的に許容される賦形剤は、提供される組成物の製造に使用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、これらは、不活性希釈剤、分散剤及び／または造粒剤、表面活性剤及び／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤、及び／または油を含む。カカオバター及び坐剤ワックス、着色剤、及び／またはコーティング剤などの賦形剤も、提供される組成物中に存在し得る。
【0440】
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉末糖、及び／またはそれらの混合物が挙げられる。
【0441】
例示的な造粒剤及び／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、及び木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファゲル化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ＶＥＥＧＵＭ）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、及び／またはそれらの混合物が挙げられる。
【0442】
例示的な表面活性剤及び／または乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、ウール脂肪、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）及びＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、モノステアレートグリセリル、及びモノステアレートプロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カルギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（ＭＹＲＪ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、及びソルトール）、スクロ－ス脂肪酸エステル、ポリエチエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＢＲＩＪ（登録商標）３０））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、エチルオレエート、オレイン酸、エチルラウレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ－６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ－１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドークサートナトリウム、及び／またはそれらの混合物が挙げられる。
【0443】
例示的な結合剤としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン及びデンプンペースト）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイルランドモスの抽出物、パンワーガム（ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガティガム、イサポール殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグム（ＶＥＥＧＵＭ）、及びラークアラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、蝋、水、アルコール、及び／またはそれらの混合物が挙げられる。
【0444】
例示的な防腐剤としては、酸化防止剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、及び／または他の防腐剤が挙げられる。ある特定の実施形態では、防腐剤は、酸化防止剤である。他の実施形態では、防腐剤は、キレート剤である。
【0445】
例示的な酸化防止剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び／または亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【0446】
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩及び水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩及び水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩及び水和物、リンゴ酸ならびにその塩及び水和物、リン酸ならびにその塩及び水和物、及び／またはそれらの任意の組み合わせ、ならびに酒石酸ならびにその塩及び水和物が挙げられる。例示的な抗菌防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及び／またはチメロサールが挙げられる。
【0447】
例示的な抗真菌防腐剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及び／またはソルビン酸が挙げられる。
【0448】
例示的なアルコール防腐剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸塩、及び／またはフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【0449】
例示的な酸性防腐剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及び／またはフィチン酸が挙げられる。
【0450】
他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ＧＬＹＤＡＮＴ ＰＬＵＳ、ＰＨＥＮＯＮＩＰ、メチルパラベン、ＧＥＲＭＡＬＬ１１５、ＧＥＲＭＡＢＥＮＩＩ、ＮＥＯＬＯＮＥ、ＫＡＴＨＯＮ、及び／またはＥＵＸＹＬが挙げられる。
【0451】
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、及び／またはそれらの混合物が挙げられる。
【0452】
例示的な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及び／またはそれらの混合物が挙げられる。
【0453】
例示的な天然油としては、アーモンド、アプリコットカーネル、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレントシード、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルバナ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、マツヨイグサ、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ひょうたん、ブドウの種、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、マロウ、マンゴーシード、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パームカーネル、ピーチカーネル、ピーナッツ、ポピーシード、パンプキンシード、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスカナ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ひまわり、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、及び小麦胚芽の油が挙げられる。例示的な合成油としては、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及び／またはそれらの混合物が挙げられる、これらに限定されない。
【0454】
本明細書で提供される組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に好適な組成物を対象とするが、そのような組成物は、概して、あらゆる種類の動物への投与に好適であることが当業者によって理解されるであろう。いくつかの実施形態では、ヒトへの投与に好適な提供される組成物は、様々な動物への投与に好適な組成物を提供するために修飾されてもよく、このプロセスの方法論はよく理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者は、通常の実験を用いてそのような修飾を設計及び／または実施し得る。
【0455】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、典型的には、投与を容易にするために、意図される使用（例えば、外科的移植または注射）に適切なサイズ（例えば、体積）及び重量で製剤化される。しかしながら、本開示の組成物の総量（例えば、移植または注射される組成物の数または量）は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象または生物に対する特定の治療上有効な用量レベルは、治療されている疾患及び障害の重症度、用いられる特定の活性成分の活性、用いられる特定の組成物、対象の年齢、体重、全般的な健康、性別、及び食生活、用いられる特定の活性成分の投与時間、投与経路、及び排出速度、治療の期間、用いられる特定の活性成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存するであろう。
【0456】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、外科的移植及び／または注射によって投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、提供される組成物は、腫瘍切除手術時に切除された腫瘍の空隙体積に外科的移植によって投与され得る。いくつかの実施形態では、切除された腫瘍の空隙体積における外科的移植は、原発性腫瘍切除術後に一度に行う。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、腫瘍切除時に切除された腫瘍の空隙体積に注射することによって投与され得る。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、腫瘍切除後の切除された腫瘍の空隙体積への注射によって投与され得る。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、腫瘍切除後１日未満、２日未満、３日未満、４日未満、５日未満、６日未満、または７日未満で標的部位（例えば、腫瘍切除部位）に注射される。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、腫瘍切除後１週間未満、２週間未満、３週間未満、４週間未満、１か月未満、３か月未満、６か月未満、または１２か月未満で標的部位（例えば、腫瘍切除部位）に注射される。
【0457】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、外科的移植によって投与され、生体接着剤で固定され得る。ある特定の実施形態では、組成物は、切除された腫瘍の空隙体積に生体接着剤で固定される。
【0458】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、切除された腫瘍の空隙体積の１００ｃｍ、９０ｃｍ、８０ｃｍ、７０ｃｍ、６０ｃｍ、５０ｃｍ、４０ｃｍ、３０ｃｍ、２０ｃｍ、１０ｃｍ、９ｃｍ、８ｃｍ、７ｃｍ、６ｃｍ、５ｃｍ、４ｃｍ、３ｃｍ、２ｃｍ、１ｃｍ、９ｍｍ、８ｍｍ、７ｍｍ、６ｍｍ、５ｍｍ、４ｍｍ、３ｍｍ、２ｍｍ、または１ｍｍ以内で、外科的移植または注射によって投与される。ある特定の実施形態では、切除された腫瘍の空隙体積は、腫瘍（例えば、肺、腎臓、膵臓、肝臓、結腸、精巣、卵巣、乳房、虫垂、膀胱）を有する切除された臓器の空隙体積である。ある特定の実施形態では、切除された腫瘍の空隙体積は、腫瘍（例えば、肺、腎臓、膵臓、肝臓、結腸、精巣、卵巣、乳房、虫垂、膀胱）を有する臓器の切除された部分の空隙体積である。
【0459】
ある特定の実施形態では、前駆体組成物構成成分、例えば、少なくとも１つのポリマー生体材料、少なくとも１つの核酸、及び任意選択の架橋剤（複数可）は、対象（例えば、腫瘍切除部位に）に別々に投与され、前駆体構成成分は、インビボで組成物を形成する。前駆体組成物構成成分、例えば、少なくとも１つのポリマー生体材料、少なくとも１つの核酸、及び任意選択の架橋剤（複数可）は、連続的に投与される。ある特定の実施形態では、前駆体組成物構成成分、例えば、少なくとも１つのポリマー生体材料、少なくとも１つの核酸、及び任意選択の架橋剤（複数可）は、同時に投与される。前駆体組成物構成成分、例えば、少なくとも１つのポリマー生体材料、少なくとも１つの核酸、及び任意選択の架橋剤（複数可）は、混合物として投与される。ある特定の実施形態では、投与は、注射によるものである。
【0460】
有効量を達成するために必要な治療薬の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び一般的な状態、副作用または障害の重症度、特定の薬剤（複数可）の同一性などに応じて、対象ごとに変化するであろう。
【0461】
ある特定の実施形態では、７０ｋｇの成人ヒトへの投与のために提供される組成物の有効量は、約０．０００１ｍｇ～約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１０００ｍｇを含み得る。
【0462】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、組成物中に存在する治療薬のうちのいずれかの１日当たり対象の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを送達して、所望の治療効果を得るのに十分な投薬量であり得る。
【0463】
本明細書に記載の用量範囲は、提供される組成物を成人に投与するためのガイダンスを提供することを理解されたい。例えば、小児または青年に投与される量は、医師または当業者によって決定され得、成人に投与される量より少ないか、または同じであり得る。
【0464】
また、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、１つ以上の追加の医薬品と組み合わせて投与され得ることも理解されるであろう。例えば、いくつかの実施形態では、提供される組成物は、それらの代謝を低減及び／または修飾し、それらの排泄を阻害し、及び／または体内でのそれらの分布を修飾する追加の医薬品と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態で、用いられる追加の療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得、及び／または異なる効果を達成し得ることも理解されよう。
【0465】
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、例えば、併用療法として有用であり得る、１つ以上の追加の医薬品と同時に、それより前に、またはそれより後に投与され得る。医薬品は、治療活性剤を含む。医薬品はまた、予防活性剤も含む。各追加の医薬品は、その医薬品について決定された用量及び／または時間スケジュールで投与され得る。追加の医薬品は、異なる用量及び／または異なる投与経路で別々に投与される。レジメンにおいて用いる特定の組み合わせは、提供される組成物と、追加の医薬品及び／または達成されるべき所望の治療及び／または予防効果との適合性を考慮に入れる。概して、組み合わせて利用される追加の医薬品は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低いであろう。
【0466】
例示的な追加の医薬品としては、抗増殖剤、抗がん剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬品としては、薬物化合物（例えば、Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ）に規定されているＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドもしくはタンパク質、タンパク質に連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び／または細胞などの小分子治療薬が挙げられる。
【0467】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、細胞を含まない。ある特定の実施形態では、組成物は、養子移入された細胞を含まない。ある特定の実施形態では、組成物は、Ｔ細胞を含まない。ある特定の実施形態では、追加の医薬品は、養子移入された細胞ではない。ある特定の実施形態では、追加の医薬品は、Ｔ細胞ではない。ある特定の実施形態では、組成物は、腫瘍抗原を含まない。ある特定の実施形態では、組成物は、エクスビボで担持された腫瘍抗原を含まない。
【0468】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、インビボ移植の直前に（例えば、手術室または近接で）調製される。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、インビボ移植の２４時間、１８時間、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、３０分、２０分、１０分、５分、または１分以内に調製される。
【0469】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、インビボ移植の前に調製される。ある特定の実施形態では、組成物は、インビボ移植の３１日、２８日、２１日、１４日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、または１日以内に調製される。
【0470】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、治療的環境におけるその使用の１年、１０か月、８か月、６か月、４か月、３か月、２か月、３１日、２８日、２１日、１４日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、または１日以内に調製される。
【0471】
キットもまた、本開示に包含される。提供されるキットは、本明細書に記載の組成物と、容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）と、を含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるキットは、任意選択で、本明細書に記載の医薬組成物または化合物を希釈または懸濁するための薬学的賦形剤を含む第２の容器を更に含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、組成物前駆体構成成分（例えば、ポリマー生体材料（複数可）及び核酸（複数可））を含む。
【0472】
ある特定の実施形態では、提供されるキットは、少なくとも１つのポリマー生体材料及び少なくとも１つの核酸から構成される組成物を含む。ある特定の実施形態では、提供されるキットは、少なくとも１つのポリマー生体材料、少なくとも１つの核酸、及び少なくとも１つのポリヌクレオチド担体剤から構成される組成物を含む。ある特定の実施形態では、提供されるキットは、少なくとも１つのポリマー生体材料、少なくとも１つの核酸から構成される組成物を含む。少なくとも１つのポリヌクレオチド担体剤、及び少なくとも１つの追加の免疫調節構成成分。ある特定の実施形態では、提供されるキットは、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の活性化因子（例えば、ＲＩＧ－１アゴニストまたは免疫系の調節因子をコードする核酸）とから構成される組成物を含む。ある特定の実施形態では、提供されるキットは、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の活性化因子（例えば、ＲＩＧ－１アゴニストまたは免疫系の調節因子をコードする核酸）と、ポリヌクレオチド剤担体とから構成される組成物を含む。ある特定の実施形態では、提供されるキットは、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤（例えば、ｐ３８ＭＡＰＫ経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤）と、自然免疫応答の活性化因子とから構成される組成物を含む。ある特定の実施形態では、提供されるキットは、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤（例えば、ｐ３８ＭＡＰＫ経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤）と、サイトカインとから構成される組成物を含む。ある特定の実施形態では、提供されるキットは、ポリマー生体材料（複数可）と、炎症誘発性経路の阻害剤（例えば、ｐ３８ＭＡＰＫ経路によって媒介される炎症誘発性免疫応答の阻害剤）と、適応免疫応答の活性化因子とから構成される組成物を含む。ある特定の実施形態では、キットは、自然免疫機能の活性化因子を更に含む。ある特定の実施形態では、キットは、サイトカインを更に含む。ある特定の実施形態では、キットは、核酸担体を更に含む。ある特定の実施形態では、キットは、適応免疫応答の活性化因子を更に含む。ある特定の実施形態では、キットは、マクロファージエフェクター機能の調節因子を更に含む。ある特定の実施形態では、キットは、適応免疫応答の追加の活性化因子を更に含む。ある特定の実施形態では、キットは、腫瘍溶解性ウイルス、放射性同位体、免疫調節化学療法剤、標的化された薬剤、またはそれらの組み合わせを更に含む。ある特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載の任意の組成物を含む。
【0473】
ある特定の実施形態では、キットは、化学療法剤を含まない。ある特定の実施形態では、キットは、細胞傷害性剤を含まない。
【0474】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のキットは、キットを使用するための説明書を更に含む。本明細書に記載のキットはまた、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）などの規制当局によって要求される情報を含み得る。ある特定の実施形態では、キットに含まれる情報は、処方する情報である。ある特定の実施形態では、キット及び説明書は、がんを治療するために提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のキットは、別個の組成物として本明細書に記載の１つ以上の追加の医薬品を含み得る。
【0475】
治療方法及び使用方法
本開示は、対象におけるがん（例えば、肉腫、癌腫、リンパ腫、胚細胞腫瘍、または芽細胞腫）などの増殖性疾患の治療及び／または予防のために、本明細書に記載の組成物を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、切除に適している腫瘍の治療における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、脾臓またはリンパ系の外側の組織、例えば、甲状腺または胃に存在するリンパ腫の治療における使用のためのものである。
本開示は、対象におけるがん（例えば、肉腫、癌腫、リンパ腫、胚細胞腫瘍、または芽細胞腫）などの増殖性疾患の治療及び／または予防のために、本明細書に記載の組成物を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、切除に適している腫瘍の治療における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、脾臓またはリンパ系の外側の組織、例えば、甲状腺または胃に存在するリンパ腫の治療における使用のためのものである。
【0476】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、転移性癌を含むがんの治療において有用である。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、がんの発病を遅延させるか、がんの進行を遅らせるか、またはがんの症状を改善するのに有用である。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、がんを予防するため、及び／または原発性腫瘍再成長を予防するために有用である。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、腫瘍転移を予防するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、がんを治療するために、他の化合物、薬物、または治療薬と組み合わせて投与される。
【0477】
ある特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、また転移性癌細胞を脱落させ得る固形腫瘍である。ある特定の実施形態では、がんは、肉腫、癌腫、リンパ腫、胚細胞腫瘍、芽細胞腫、またはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態では、腫瘍は、肉腫、癌腫、リンパ腫、胚細胞腫瘍、芽細胞腫、またはそれらの組み合わせである。
【0478】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、転移性癌を含むがんの治療に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫）、虫垂癌、良性単クローン性γグロブリン異常症、胆道癌（例えば、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ））、胆管癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌、骨癌、乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、乳房の髄様癌）、脳癌（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸直癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、結合組織癌、上皮癌、非浸潤性乳管癌、上衣腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症（ｆａｍｉｌｉａｒ ｈｙｐｅｒｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ）、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）、喉の癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌）、造血癌（例えば、リンパ腫、原発性肺リンパ腫、気管支関連リンパ組織リンパ腫、脾臓リンパ腫、結節辺縁帯リンパ腫、小児Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫）、血管芽腫、組織球症、下咽頭癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝癌）、肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、黒色腫、正中線路癌、多発性内分泌腫瘍症候群、筋肉癌、中皮腫、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば、胃腸膵神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫（例えば、骨癌）、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、副甲状腺癌、乳頭腺癌、陰茎癌（例えば、陰茎と陰嚢のパジェット病）、咽頭癌、松果体腫、下垂体癌、胸膜肺芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、形質細胞腫瘍、腫瘍随伴症候群、上皮内腫瘍、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、網膜芽腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂瘍）、軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、胃癌、小腸癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）、胸腺癌、甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、子宮癌、膣癌、及び外陰癌（例えば、外陰のパジェット病）、またはそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されないがんの治療に有用である。
【0479】
ある特定の実施形態では、がんは、乳癌である。ある特定の実施形態では、がんは、皮膚癌である。ある特定の実施形態では、がんは、黒色腫である。ある特定の実施形態では、がんは、肺癌である。ある特定の実施形態では、がんは、腎臓癌である。ある特定の実施形態では、がんは、肝臓癌である。ある特定の実施形態では、がんは、膵臓癌である。ある特定の実施形態では、がんは、大腸癌である。ある特定の実施形態では、がんは、膀胱癌である。ある特定の実施形態では、がんは、リンパ腫である。ある特定の実施形態では、がんは、前立腺癌である。ある特定の実施形態では、がんは、甲状腺癌である。
【0480】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫、虫垂癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、気管支癌、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、絨毛癌、脊索腫、結腸直腸直癌、結合組織癌、頭蓋咽頭腫、非浸潤性乳管癌、内皮肉腫、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、眼癌、家族性過好酸球増加症（ｆａｍｉｌｉａｒ ｈｙｐｅｒｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ）、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞癌、頭頸部癌、血管芽腫、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、上皮内腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、カポジ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、黒色腫、正中線路癌、多発性内分泌腫瘍症候群、筋肉癌、中皮腫、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経内分泌癌、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、腫瘍随伴症候群、副甲状腺癌、乳頭腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体腫、下垂体癌、胸膜肺芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、形質細胞腫瘍、前立腺癌、直腸癌、網膜芽細胞腫）、横紋筋肉腫、唾液腺癌、脂腺癌、皮膚癌、小腸癌（ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ ｃａｎｃｅｒ）、小腸癌（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、軟部組織肉腫、胃癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、血管癌、外陰癌、またはそれらの組み合わせの治療において有用である。
【0481】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、固形腫瘍及び転移の治療及び／または予防に有用である。
【0482】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、標的に投与される。いくつかの実施形態では、標的は、最近腫瘍切除を受けた対象における部位を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、転移性癌に罹患している。いくつかの実施形態では、腫瘍切除部位は、肉眼的な残留腫瘍抗原の不在を特徴とする。いくつかの実施形態では、投与標的部位は、腫瘍切除部位である。いくつかの実施形態では、標的部位は、腫瘍切除部位の近くの部位である。いくつかの実施形態では、腫瘍切除部位の近く部位は、腫瘍切除部位から４インチ以内である。いくつかの実施形態では、標的部位は、センチネルリンパ節である。いくつかの実施形態では、標的部位は、センチネルリンパ節の近くにある。いくつかの実施形態では、標的部位は、排液リンパ節である。いくつかの実施形態では、標的部位は、がん細胞が以前のがん療法、例えば、化学療法または放射線療法によって治療または殺傷された部位である。いくつかの実施形態では、更なる治療は、投与後、腫瘍切除対象における少なくとも１つの転移部位を監視するステップを含むことを含む。
【0483】
いくつかの実施形態では、標的部位に投与される提供される組成物は、予め形成されたゲルまたは半固体ポリマーネットワークとして投与され、組成物は、移植によって標的部位に投与され得る。いくつかの実施形態では、標的部位に投与される提供される組成物は、注射可能な形態（例えば、液体またはコロイド溶液）である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の投与は、本明細書に記載のゲルまたはコロイド溶液組成物を形成するために、インサイチュで相互作用または反応する１つ以上のポリマー生体材料前駆体構成成分の投与を伴い、いくつかのそのような実施形態では、そのような相互作用または反応は、いくつかの実施形態では、自発的に生じ得、いくつかの実施形態では、薬剤（例えば、触媒及び／または反応物）及び／または条件（例えば、熱、ｐＨ、圧力、特定の波長であり得る電磁放射のうちの１つ以上など）の適用によって引き起こされ得る架橋を伴う。
【0484】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象において、（例えば、本明細書に記載のポリマー生体材料ネットワークまたはその前駆体のセットの投与を介して）本明細書に記載の組成物の有効量を移植することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象において、本明細書に記載の組成物の有効量を外科的に移植することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、提供される組成物を腫瘍の外科的切除後に移植することを更に含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、提供される組成物を腫瘍切除部位に移植することを更に含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、提供される組成物を切除された腫瘍の空隙体積に移植することを更に含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、提供される組成物を腫瘍切除手術中に腫瘍切除部位に移植することを更に含む。
【0485】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、切除された腫瘍の５０重量％以上、５５重量％以上、６０重量％以上、６５重量％以上、７０重量％以上、７５重量％以上、８０重量％以上、８５重量％以上、９０重量％以上、９５重量％以上、９６重量％以上、９７重量％以上、９８重量％以上、または９９重量％以上の除去後に、提供された組成物を投与すること（例えば、移植または注射すること）を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、切除された腫瘍の５０体積％以上、５５体積％以上、６０体積％以上、６５体積％以上、７０体積％以上、７５体積％以上、８０体積％以上、８５体積％以上、９０体積％以上、９５体積％以上、９６体積％以上、９７体積％以上、９８体積％以上、または９９体積％以上の除去後に、提供された組成物を投与すること（例えば、移植または注射すること）を含む。
【0486】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、提供される組成物を腫瘍に隣接する部位に投与すること（例えば、移植または注射すること）を含まない。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、腫瘍を切除することなく、提供される組成物を腫瘍に隣接する投与すること（例えば、移植または注射すること）を含まない。
【0487】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、追加の治療薬は、抗がん剤である。
【0488】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、腫瘍切除術の対象への腫瘍抗原の投与を伴わず、投与するステップは、それを含まない。当業者は、腫瘍抗原が、限定されないが、以下を含むことを理解する：Ｍａｒｔ－１、ｇｐ１００、ＣＥＡ、ＣＤ１９、ＮＹ－ＥＳ０１、ＭＡＧＥ－Ａ３、ｈＴＥＲＴ、ＥＧＦＲ、メソテリン、ＨＰＶ、ＥＢＶ、ＭＣＣ、Ｍｕｍ－１、ベータ－カテニン、ＣＤＫ４、及びＥＲＢＢ２ＩＰ、例えば、Ｉｌｙａｓ ＆ Ｙａｎｇ，“Ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎｓ ｉｎ Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ”Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１５）１９５（１１）：５１１７－５１２２を参照されたく、その内容は、本明細書に記載の目的のために、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、腫瘍切除術の対象への養子免疫細胞の移入を伴わず、投与するステップは、それを含まない。当業者は、養子免疫細胞の移入が、限定されないが、以下の移入を含むことを理解する：ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、ガンマデルタＴ細胞など。
【0489】
ある特定の実施形態では、提供される組成物は、ナノ粒子または微粒子を含まない。ある特定の実施形態では、例示的な組成物の投与ステップは、腫瘍切除術の対象への微粒子の投与を伴わない。ナノ粒子は、１～１００ｎｍのサイズの粒子を含む。微粒子は、０．１～１００μｍのサイズの粒子を含む。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、シリカ微粒子、ポリエチレン微粒子、ポリスチレン微粒子、ポリエステル微粒子、ポリ無水物微粒子、ポリカプロラクトン微粒子、ポリカーボネート微粒子、またはポリヒドロキシブチレート微粒子を含まない。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、多孔質シリカ微粒子を含まない。
【0490】
ある特定の実施形態では、提供される組成物による治療は、（ｉ）候補ポリマー生体材料から放出された核酸（複数可）が非免疫細胞に取り込まれるかどうか、及び／または（ｉｉ）核酸（複数可）が非免疫細胞に悪影響を及ぼすかどうかを決定する更なるステップを含む。
【0491】
ある特定の実施形態では、治療されている対象は、哺乳動物である。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、ネオアジュバント（術前）化学療法を受けたヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、ネオアジュバント放射線療法を受けたヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、ネオアジュバント化学療法及び放射線療法を受けたヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、ネオアジュバント分子標的療法を受けたヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、免疫チェックポイント遮断（例えば、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、及び／または抗ＰＤ－Ｌ１）を含むネオアジュバント免疫療法を受けたヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、免疫チェックポイント遮断（例えば、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、及び／または抗ＰＤ－Ｌ１）を含むネオアジュバント免疫療法を受けていないヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、腫瘍がネオアジュバント療法に客観的に応答していない（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）または免疫関連Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（ｉｒＲＣ）によって定義される）（例えば、安定した疾患、進行性疾患）ヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、標的病変がネオアジュバント療法に客観的に応答した（例えば、部分奏効、完全奏効）ヒト患者である。非標的病変は、不完全反応、安定疾患、または進行を示し得る。ある特定の実施形態では、対象は、アジュバント（術後）環境における標準のケアとして免疫療法を受ける資格があるヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの飼育動物である。ある特定の実施形態では、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオン動物である。ある特定の実施形態では、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜動物である。ある特定の実施形態では、対象は、動物園の動物である。別の実施形態では、対象は、げっ歯類、ブタ、イヌ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある特定の実施形態では、対象は、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタなどの非ヒトトランスジェニック動物である。
【実施例】
【0492】
本明細書に記載の本発明をより十分に理解することができるようにするため、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例解的な目的のためだけのものであり、いかなる様式でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
【0493】
実施例１．がん治療のための例示的な核酸送達組成物の調製
本実施例は、がん治療のための腫瘍切除部位への投与に好適な核酸免疫調節剤を含む持続放出性組成物の作製を説明する。いくつかの実施形態では、そのような核酸免疫調節剤は、自然免疫系のアゴニストであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、そのような持続放出性組成物は、少なくとも１つのポリマー生体材料及び少なくとも１つの核酸、または少なくとも１つのポリマー生体材料、少なくとも１つの核酸、及び少なくとも１つの核酸担体を含む。
本実施例は、がん治療のための腫瘍切除部位への投与に好適な核酸免疫調節剤を含む持続放出性組成物の作製を説明する。いくつかの実施形態では、そのような核酸免疫調節剤は、自然免疫系のアゴニストであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、そのような持続放出性組成物は、少なくとも１つのポリマー生体材料及び少なくとも１つの核酸、または少なくとも１つのポリマー生体材料、少なくとも１つの核酸、及び少なくとも１つの核酸担体を含む。
【0494】
本明細書のいくつかの実施形態内に記載の組成物を調製するために、自然免疫系アゴニスト（例えば、核酸）は、核酸担体（例えば、トランスフェクション剤）と複合体化される。いくつかの実施形態では、構成成分は、体積比（例えば、１：１の比）で混合される。いくつかの実施形態では、構成成分は、糖溶液（例えば、グルコース溶液）中で調製される。いくつかの実施形態では、次いで、混合物を一定期間インキュベーションする。
【0495】
本明細書のいくつかの実施形態内に記載の組成物を調製するために、自然免疫系アゴニスト（例えば、ＲＩＧ－１アゴニスト、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ＃ｔｌｒｌ－ｈｐｒｎａ）を核酸担体（例えば、Ｉｎ ｖｉｖｏ－ｊｅｔＰＥＩ、ＰｏｌｙＰｌｕｓ＃２０１－１０Ｇ）と複合体化する。いくつかの実施形態では、構成成分は、体積比（例えば、１：１の比）で混合される。いくつかの実施形態では、これらのｉｎ ｖｉｖｏ－ｊｅｔＰＥＩ／ＲＩＧ－Ｉアゴニスト複合体は、５％のグルコース溶液中のＲＩＧ－Ｉアゴニスト（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ ＃ｔｌｒｌ－ｈｐｒｎａ）を、５％のグルコース溶液中のｉｎ ｖｉｖｏ－ｊｅｔＰＥＩ試薬（Ｎ／Ｐ＝６）（ＰｏｌｙＰｌｕｓ、＃２０１－１０Ｇ）と体積比１：１で混合することによって調製される。いくつかの実施形態では、次いで、混合物を室温で適切な期間（例えば、約１５分間）インキュベーションし、次いで、ポリマー生体材料またはポリマーネットワークに添加する。
【0496】
本明細書に記載のいくつかの実施形態による組成物を調製するために、ポリマーネットワークを、市販のキットを使用して調製した。本明細書に記載の代替実施形態では、ポリマーネットワークは、市販されていない独自のポリマーの組み合わせを使用して調製される。いくつかの実施形態では、ポリマーネットワークを作成する可能性を有するポリマー生体材料をモールド内に配置した。いくつかの実施形態では、次いで、核酸及び核酸担体成分をポリマー生体材料に添加した。いくつかの実施形態では、次いで、化学架橋剤を添加し、生成物をインキュベーションし、架橋ポリマーネットワークを作製した。いくつかの実施形態では、化学架橋剤は必要とされず、及びゲル化は、適切な条件（例えば、ゲル化を可能にする温度）下でのインキュベーション中に生じ、好適なポリマーネットワークを形成する。
【0497】
本明細書に記載のいくつかの実施形態による組成物を調製するために、Ｈｙｓｔｅｍヒドロゲルキット（ＥＳＩ Ｂｉｏ、ＧＳ１００４）を使用してポリマーネットワークを調製した。まず、１２０μＬのグリコシル（架橋性ヒアルロン酸、例えば、チオール修飾ヒアルロン酸）をテフロン（登録商標）モールド（直径９ｍｍ）に添加し、次いで、Ｉｎ ｖｉｖｏ－ｊｅｔＰＥＩ／ＲＩＧ－Ｉアゴニスト（２．５μｇ、７．５μｇ、または２０μｇ）を添加し、３０μＬの化学架橋剤（例えば、ポリエチレンジアクリレート、例えば、ＥＸＴＲＡＬＩＮＫ（登録商標）ポリエチレングリコールジアクリレート架橋剤などのチオール反応性架橋剤）を組み合わせ、生成物を１時間インキュベーションして、ポリマーネットワークが架橋するようにした。
【0498】
実施例２．インビボがん治療のための例示的な核酸送達組成物の使用
本実施例は、がん治療のための腫瘍切除部位での核酸免疫調節剤を含む持続放出性組成物の投与を説明する。いくつかの実施形態では、そのような核酸免疫調節剤は、自然免疫系のアゴニストであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、そのような持続放出性組成物は、少なくとも１つのポリマー生体材料及び少なくとも１つの核酸、または少なくとも１つのポリマー生体材料、少なくとも１つの核酸、及び少なくとも１つの核酸担体を含む。
本実施例は、がん治療のための腫瘍切除部位での核酸免疫調節剤を含む持続放出性組成物の投与を説明する。いくつかの実施形態では、そのような核酸免疫調節剤は、自然免疫系のアゴニストであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、そのような持続放出性組成物は、少なくとも１つのポリマー生体材料及び少なくとも１つの核酸、または少なくとも１つのポリマー生体材料、少なくとも１つの核酸、及び少なくとも１つの核酸担体を含む。
【0499】
いくつかの実施形態では、インビボ研究は、インビトロで成長した乳癌細胞株を利用した。いくつかの実施形態では、移植前に、ウシ胎仔血清及び適切な選択的薬剤を含有する培地中で乳癌細胞を培養した。いくつかの実施形態では、細胞を、既知の湿度、酸素、及びＣＯ２濃度を有する生理学的温度で培養した。
【0500】
いくつかの実施形態では、４Ｔ１－Ｌｕｃ２乳癌細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含む、ＲＰＭＩ－１６４０培地中で培養した。いくつかの実施形態では、細胞を、５％のＣＯ２で、３７℃加湿インキュベーター中で培養した。
【0501】
いくつかの実施形態では、インビボ動物研究は、マウスにおいて実施される。いくつかの実施形態では、マウスの乳房脂肪パッド中に乳癌細胞を同所的に接種する。いくつかの実施形態では、手術は、接種後の適切な時間に（例えば、腫瘍接種後約１０日目に）実施される。いくつかの実施形態では、腫瘍切除と同時に、自然免疫応答アゴニストを担持したポリマー生体材料またはポリマーネットワークを含む本明細書に記載の組成物を腫瘍切除部位に投与する。いくつかの実施形態では、自然免疫応答アゴニストを有しないポリマー生体材料またはポリマーネットワークは、相対的な陰性対照として作用するように、腫瘍切除部位に投与される。いくつかの実施形態では、自然免疫アゴニストの局所放出が延長された場合に、延長された生存の利益が観察される。
【0502】
いくつかの実施形態では、インビボ動物試験をマウスにおいて実施した。いくつかの実施形態では、マウスの乳房脂肪パッド中に乳癌細胞を同所的に接種した。いくつかの実施形態では、手術は、腫瘍接種の１０日後に実施された。いくつかの実施形態では、腫瘍切除と同時に、自然免疫応答アゴニストを担持したポリマー生体材料またはポリマーネットワークを含む本明細書に記載の組成物を腫瘍切除部位に投与した。いくつかの実施形態では、自然免疫応答アゴニストを有しないポリマー生体材料またはポリマーネットワークは、相対的な陰性対照として作用するように、腫瘍切除部位に投与された。いくつかの実施形態では、自然免疫アゴニストの局所放出が延長された場合に、延長された生存の利益が観察された。
【0503】
一実施形態では、インビボ動物研究は、６～８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃＪマウスで実施した。マウスの第４の乳房脂肪パッドに１０５個の４Ｔ１－Ｌｕｃ２乳癌細胞を同所的に接種した。マウスのサイズを一致させ、無作為に治療群に割り当て、腫瘍接種後１０日目に手術を実施した。一次腫瘍切除については、マウスを２％イソフルランで麻酔し、腫瘍を切除した。同時に、自然免疫応答アゴニスト（例えば、ＲＩＧ－１アゴニスト）を担持したポリマーネットワーク（例えば、架橋ヒアルロン酸）を含む本明細書に記載の組成物を腫瘍切除部位に移植した。空のポリマーネットワークを陰性対照として使用した。ＲＩＧ－１アゴニストの延長された局所放出時に、延長された生存の利益が観察された（図１）。生存曲線を、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）検定を用いたＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存分析を使用して分析した。陰性対照と比較して、７．５μｇのＲＩＧ－１アゴニストで治療した動物において、有意な生存の差が観察された（ｐ＝０．００６４）。
【0504】
一実施形態では、インビボ動物研究は、６～８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃＪマウスで実施した。マウスの第４の乳房脂肪パッドに１０５個の４Ｔ１－Ｌｕｃ２乳癌細胞を同所的に接種し、腫瘍を増殖させた。腫瘍接種後１０日目で、腫瘍のサイズを一致させ、マウスを治療群に無作為に割り当て、手術を実施した。一次腫瘍切除については、マウスを２％イソフルランで麻酔し、腫瘍を切除した。同時に、自然免疫応答アゴニスト（例えば、ＲＩＧ－１アゴニスト、例えば、いくつかの実施形態では、７．５μｇの用量で）を担持したポリマーネットワーク（例えば、ポロキサマー及びヒアルロン酸ヒドロゲルを含有する）を含む本明細書に記載の組成物を腫瘍切除部位に注射した。陰性対照として、ポリヌクレオチド剤担体（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ－ｊｅｔＰＥＩ）と複合体を形成したＲＩＧ－１アゴニスト（例えば、いくつかの実施形態では、７．５μｇの用量で）を腫瘍切除空洞に直接注射した。ＲＩＧ－１アゴニストの延長された局所放出時に、延長された生存の利益が観察された（図２）。
【0505】
実施例３．がん治療のための自然免疫アゴニスト送達組成物をコードする核酸から構成される例示的な組成物の調製。
本実施例は、がん治療のための腫瘍切除部位への移植に好適な核酸免疫調節剤を含む持続放出性組成物の作製について説明する。いくつかの実施形態では、そのような核酸免疫調節剤は、自然免疫系のアゴニストであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、自然免疫系のアゴニストは、核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、そのような持続放出性組成物は、少なくとも１つのポリマー生体材料及び少なくとも１つの核酸、または少なくとも１つのポリマー生体材料、少なくとも１つの核酸、及び少なくとも１つの核酸担体を含む。
本実施例は、がん治療のための腫瘍切除部位への移植に好適な核酸免疫調節剤を含む持続放出性組成物の作製について説明する。いくつかの実施形態では、そのような核酸免疫調節剤は、自然免疫系のアゴニストであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、自然免疫系のアゴニストは、核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、そのような持続放出性組成物は、少なくとも１つのポリマー生体材料及び少なくとも１つの核酸、または少なくとも１つのポリマー生体材料、少なくとも１つの核酸、及び少なくとも１つの核酸担体を含む。
【0506】
本明細書のいくつかの実施形態内に記載の組成物を調製するために、自然免疫系アゴニストをコードする核酸を、核酸担体（例えば、トランスフェクション剤）と複合体化する。いくつかの実施形態では、構成成分は、体積比（例えば、１：１の比）で混合される。いくつかの実施形態では、構成成分は、糖溶液（例えば、グルコース溶液）中で調製される。いくつかの実施形態では、次いで、混合物を一定期間インキュベーションする。
【0507】
本明細書のいくつかの実施形態内に記載の組成物を調製するために、Ｉｎ ｖｉｖｏ－ｊｅｔＰＥＩ／ＩＬ－１５ ｍＲＮＡ複合体を、ＩＬ－１５ ｍＲＮＡ（Ｐｈａｒｎａ、＃１３０４００１）の５％のグルコース溶液を、５％のグルコース溶液（ＰｏｌｙＰｌｕｓ、＃２０１－１０Ｇ）中のｉｎ ｖｉｖｏ－ｊｅｔＰＥＩ試薬（Ｎ／Ｐ＝６）と体積比１：１で混合することによって調製した。次いで、混合物を室温で１５分間インキュベーションしてから、ポリマーネットワークに添加した。
【0508】
本明細書に記載のいくつかの実施形態による組成物を調製するために、ポリマーネットワークを、市販のキットを使用して調製する。本明細書に記載の代替実施形態では、ポリマーネットワークは、市販されていない独自のポリマーの組み合わせを使用して調製される。いくつかの実施形態では、ポリマーネットワークを作成する可能性を有するポリマー生体材料をモールド内に配置する。いくつかの実施形態では、次いで、核酸及び核酸担体成分をポリマー生体材料に添加する。いくつかの実施形態では、次いで、化学架橋剤を添加し、生成物をインキュベーションし、架橋ポリマーネットワークを作製する。いくつかの実施形態では、化学架橋剤は必要とされず、及びゲル化は、適切な条件（例えば、ゲル化を可能にする温度）下でのインキュベーション中に生じ、好適なポリマーネットワークを形成する。
【0509】
本明細書に記載のいくつかの実施形態による組成物を調製するために、ポリマーネットワークを、市販のキットを使用して調製した。いくつかの実施形態では、ポリマーネットワークを作成する可能性を有するポリマー生体材料をモールド内に配置した。いくつかの実施形態では、次いで、核酸及び核酸担体成分をポリマー生体材料に添加した。いくつかの実施形態では、次いで、化学架橋剤を添加し、生成物をインキュベーションし、架橋ポリマーネットワークを作製した。
【0510】
本明細書に記載のいくつかの実施形態による組成物を調製するために、Ｈｙｓｔｅｍヒドロゲルキット（ＥＳＩ Ｂｉｏ、ＧＳ１００４）を使用してポリマーネットワークを調製した。まず、１２０μＬのグリコシル（架橋性ヒアルロン酸、例えば、チオール修飾ヒアルロン酸）をテフロンモールド（直径９ｍｍ）に添加し、次いで、Ｉｎ ｖｉｖｏ－ｊｅｔＰＥＩ／ＩＬ－１５（２．５μｇ、７．５μｇ、または７５μｇ）を添加し、３０μＬの化学架橋剤（例えば、ポリエチレンジアクリレート、例えば、ＥＸＴＲＡＬＩＮＫ（登録商標）ポリエチレングリコールジアクリレート架橋剤などのチオール反応性架橋剤）を組み合わせ、生成物を１時間インキュベーションして、ポリマーネットワークが架橋するようにした。
【0511】
実施例４．がん治療のための自然免疫アゴニストをコードする核酸から構成される例示的な核酸送達組成物の使用。
本実施例は、がん治療のための腫瘍切除部位での核酸免疫調節剤を含む持続放出性組成物の投与を説明する。いくつかの実施形態では、そのような核酸免疫調節剤は、自然免疫系のアゴニストであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、自然免疫系のアゴニストは、核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、そのような持続放出性組成物は、少なくとも１つのポリマー生体材料及び少なくとも１つの核酸、または少なくとも１つのポリマー生体材料、少なくとも１つの核酸、及び少なくとも１つの核酸担体を含む。
本実施例は、がん治療のための腫瘍切除部位での核酸免疫調節剤を含む持続放出性組成物の投与を説明する。いくつかの実施形態では、そのような核酸免疫調節剤は、自然免疫系のアゴニストであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、自然免疫系のアゴニストは、核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、そのような持続放出性組成物は、少なくとも１つのポリマー生体材料及び少なくとも１つの核酸、または少なくとも１つのポリマー生体材料、少なくとも１つの核酸、及び少なくとも１つの核酸担体を含む。
【0512】
いくつかの実施形態では、インビボ研究は、インビトロで成長した乳癌細胞株を利用した。いくつかの実施形態では、移植前に、ウシ胎仔血清及び選択的薬剤を含有する培地中で乳癌細胞を培養した。いくつかの実施形態では、細胞を、既知の湿度、酸素、及びＣＯ２濃度を有する生理学的温度で培養した。
【0513】
４Ｔ１－Ｌｕｃ２乳癌細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含む、ＲＰＭＩ－１６４０培地中で培養した。全ての細胞を、５％のＣＯ２で、３７℃加湿インキュベーター中で培養した。
【0514】
いくつかの実施形態では、インビボ動物研究は、マウスにおいて実施される。いくつかの実施形態では、マウスの乳房脂肪パッド中に乳癌細胞を同所的に接種する。いくつかの実施形態では、手術は、腫瘍接種後の好適な時間後に（例えば、腫瘍接種後の約１０日目に）実施される。いくつかの実施形態では、腫瘍切除と同時に、自然免疫応答アゴニストをコードする核酸を担持したポリマー生体材料またはポリマーネットワークを含む本明細書に記載の組成物を腫瘍切除部位に投与する。いくつかの実施形態では、自然免疫応答アゴニストをコードする核酸を有しないポリマー生体材料またはポリマーネットワークは、相対的な陰性対照として作用するように、腫瘍切除部位に投与される。いくつかの実施形態では、自然免疫応答アゴニストをコードする核酸の局所放出が延長された場合に、延長された生存の利益が観察される。
【0515】
いくつかの実施形態では、インビボ動物試験をマウスにおいて実施した。いくつかの実施形態では、マウスの乳房脂肪パッド中に乳癌細胞を同所的に接種した。いくつかの実施形態では、手術は、腫瘍接種の１０日後に実施された。いくつかの実施形態では、腫瘍切除と同時に、自然免疫応答アゴニストをコードする核酸を担持したポリマー生体材料またはポリマーネットワークを含む本明細書に記載の組成物を腫瘍切除部位に投与した。いくつかの実施形態では、自然免疫応答アゴニストをコードする核酸を有しないポリマー生体材料またはポリマーネットワークを、相対的な陰性対照として作用するように、腫瘍切除部位に投与した。いくつかの実施形態では、自然免疫応答アゴニストをコードする核酸の局所放出が延長された場合に、延長された生存の利益が観察された。
【0516】
いくつかの実施形態では、インビボ動物研究は、６～８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃＪマウスで実施した。マウスの第４の乳房脂肪パッドに１０５個の４Ｔ１－Ｌｕｃ２乳癌細胞を同所的に接種した。マウスのサイズを一致させ、無作為に治療群に割り当て、腫瘍接種後１０日目に手術を実施した。一次腫瘍切除については、マウスを２％イソフルランで麻酔し、腫瘍を切除した。同時に、自然免疫応答の活性化因子（例えば、ＩＬ－１５ ｍＲＮＡ）を担持したポリマーネットワーク（例えば、架橋ヒアルロン酸）を含む本明細書に記載の組成物を腫瘍切除部位に移植した。空のポリマーネットワークを陰性対照として使用した。ＩＬ－１５ ｍＲＮＡの延長された局所放出時に、延長された生存の利益が観察された（図３）。
【0517】
一実施形態では、インビボ動物研究は、６～８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃＪマウスで実施した。マウスの第４の乳房脂肪パッドに１０５個の４Ｔ１－Ｌｕｃ２乳癌細胞を同所的に接種し、腫瘍を増殖させた。腫瘍接種後１０日目で、腫瘍のサイズを一致させ、マウスを治療群に無作為に割り当て、手術を実施した。一次腫瘍切除については、マウスを２％イソフルランで麻酔し、腫瘍を切除した。同時に、自然免疫応答の活性化因子（例えば、ＩＬ－１５ ｍＲＮＡ、例えば、いくつかの実施形態では７５μｇの用量で）を担持したポリマーネットワーク（例えば、ポロキサマーヒドロゲルまたはポロキサマー及びヒアルロン酸ヒドロゲルを含有する）を含む本明細書に記載の組成物を腫瘍切除部位に注射した。ポロキサマー及びヒアルロン酸を含有する組成物による治療時に、延長された生存の有益が観察された（図４）。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ポロキサマー及びヒアルロン酸を含有するポリマーネットワークは、ポロキサマーよりもヒアルロン酸によるより長いポリマー鎖の形成による、及び／またはヒアルロン酸の免疫刺激効果による、自然免疫応答の活性化因子（例えば、ＩＬ－１５ ｍＲＮＡ）の延長された徐放放出により、ヒアルロン酸を含まず、ポロキサマーを含有するポリマーネットワークに対して、生存の増強をもたらすと仮定される。
【0518】
実施例５．がん治療のための免疫調節因子を含む例示的な核酸送達組成物の使用及び免疫応答分析。
本実施例は、がん治療のための腫瘍切除部位での本明細書に記載の核酸免疫調節剤を含む持続放出組成物の投与前、投与中、及び投与後の、免疫系に関連する分子の収集及び測定に関する。
本実施例は、がん治療のための腫瘍切除部位での本明細書に記載の核酸免疫調節剤を含む持続放出組成物の投与前、投与中、及び投与後の、免疫系に関連する分子の収集及び測定に関する。
【0519】
いくつかの実施形態では、インビボ研究は、インビトロで成長した乳癌細胞株を利用する。いくつかの実施形態では、移植前に、ウシ胎仔血清及び選択的薬剤を含有する培地中で乳癌細胞を培養する。いくつかの実施形態では、細胞を、既知の湿度、酸素、及びＣＯ２濃度を有する生理学的温度で培養する。
【0520】
４Ｔ１－Ｌｕｃ２乳癌細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含む、ＲＰＭＩ－１６４０培地中で培養する。全ての細胞を、５％のＣＯ２で、３７℃加湿インキュベーター中で培養する。
【0521】
いくつかの実施形態では、インビボ動物研究は、マウスにおいて実施される。いくつかの実施形態では、任意の追加の治療の前に、血液を、当該技術分野において既知である継続的な縦断的研究に好適な様式でマウスから採取し、血液を、当該技術分野において既知である後の分析のために保存する。次いで、マウスの乳房脂肪パッド中に乳癌細胞を同所的に接種した。固形腫瘍形成に適した期間（例えば、約６日、７日、８日、及び／または９日）の後、血液を、当該技術分野において既知である継続的な縦断的研究に好適な様式でマウスから採取し、血液を、当該技術分野において既知である後の分析のために保存する。腫瘍切除手術は、腫瘍接種後の好適な時間後に（例えば、腫瘍接種後の約１０日目に）実施される。いくつかの実施形態では、腫瘍切除と同時に、免疫応答調節因子をコードする核酸を担持したポリマー生体材料またはポリマーネットワークを含む本明細書に記載の組成物を腫瘍切除部位に投与する。いくつかの実施形態では、免疫応答調節因子をコードする核酸を有しないポリマー生体材料またはポリマーネットワークは、相対的な陰性対照として作用するように、腫瘍切除部位に投与される。腫瘍切除及び生体材料配置後の適切な時点（例えば、約１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、及び３か月）で、血液を、当該技術分野において既知である継続的な縦断的研究に好適な様式でマウスから採取し、血液を、当該技術分野において既知である後の分析のために保存する。自然免疫応答アゴニストをコードする核酸の局所放出が延焼された場合に、延長された生存の利益が観察される。
【0522】
実施例の生存部分の終了後、血液試料を分析し、免疫系に関連する分子及び細胞の測定を行う（例えば、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロッティング、及び／またはＭＳ／ＭＳ）。生存との相関について、免疫関連分子（例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－βなどのサイトカイン）及び循環免疫細胞サブセットの測定値及びレベルを比較する。生存の延長を示す動物は、循環免疫細胞及び免疫関連分子の最適レベルを示す。
【0523】
均等物及び範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対の指示されない限り、またはそうでなければ文脈から明らかでない限り、１つまたは１つ超を意味し得る。ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む特許請求の範囲または明細書は、反対の規定がない限り、または他のことが文脈から明らかでない限り、当該群のメンバーのうちの１つ、２つ以上、または全てが所与の製品またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはそうでなければそれらに関連する場合に該当するとみなされる。本発明は、群のうちの厳密に１つのメンバーが所与の製品またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはそうでなければそれらに関連する実施形態を含む。本発明は、群のメンバーのうちの２つ以上または全てが所与の製品またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはそうでなければそれらに関連する実施形態を含む。
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対の指示されない限り、またはそうでなければ文脈から明らかでない限り、１つまたは１つ超を意味し得る。ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む特許請求の範囲または明細書は、反対の規定がない限り、または他のことが文脈から明らかでない限り、当該群のメンバーのうちの１つ、２つ以上、または全てが所与の製品またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはそうでなければそれらに関連する場合に該当するとみなされる。本発明は、群のうちの厳密に１つのメンバーが所与の製品またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはそうでなければそれらに関連する実施形態を含む。本発明は、群のメンバーのうちの２つ以上または全てが所与の製品またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはそうでなければそれらに関連する実施形態を含む。
【0524】
更に本発明は、列挙された特許請求項のうちの１つ以上からの１つ以上の限定、要素、節、記述用語が別の特許請求項に導入されている全ての変形形態、組み合わせ、及び順列を包含する。例えば、別の特許請求項に従属する任意の特許請求項が、同じ基本特許請求項に従属する任意の他の特許請求項に見出される１つ以上の限定を含むように改変され得る。要素が、例えば、マーカッシュ群形式で列挙して提示される場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれの要素（複数可）も群から除去され得る。一般的に、本発明または本発明の態様が特定の要素及び／または特徴を含むとみなされる場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様は、かかる要素及び／または特徴からなるか、または本質的にそれらからなることを理解すべきである。簡潔さのために、それらの実施形態は、本明細書においてこの通りの言葉で具体的に記載されていない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を容認することにも留意されたい。範囲が与えられている場合、端点が含まれる。更に、別様に明記しない限り、または文脈及び当業者の理解から他のことが明らかでない限り、範囲として表現される値は、文脈が明らかに別様に指示しない限り、範囲の下限の単位の１０分の１までの、本発明の異なる実施形態において明示される範囲内の任意の特定の値または部分範囲を想定し得る。
【0525】
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、ジャーナル論文、及び他の刊行物を参照し、これらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。加えて、先行技術に該当する本開示の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のうちのいずれか１つ以上から明示的に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に既知であるとみなされるため、それらは、例外が本明細書に明示的に記載されていなくても除外され得る。本開示の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかにかかわらず、任意の理由で、任意の特許請求の範囲から除外され得る。
【0526】
当業者は、日常的な実験のみを使用して本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認することができるであろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載される通りである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義される本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に対する様々な変更及び修正が行われ得ることを理解するであろう。
【0527】
国際特許公開第２０１８／０４５０５８号の全容（例えば、組成物、デバイス、調製方法、使用方法、及びキット）は、本明細書に記載の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】